qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min)
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/ min).
Severe hepatic impairment.
Insufficienza epatica grave.
4.4 Special warnings and precautions for use
4.4.
Ropinirole should not be used to treat neuroleptic akathisia, tasikinesia (neuroleptic-induced compulsive tendency to walk), or secondary Restless Legs Syndrome (e. g. caused by renal failure, iron deficiency anaemia or pregnancy).
Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego Ropinirolo non deve essere usato per il trattamento di acatisia neurolettica e tasichinesia (tendenza compulsiva a camminare, indotta da neurolettici), o di sindrome delle gambe senza riposo secondaria (causata per esempio da insufficienza renale, anemia da carenza di ferro o gravidanza).
During treatment with ropinirole, paradoxical worsening of Restless Legs Syndrome symptoms occurring with earlier onset (augmentation), and reoccurrence of symptoms in the early morning hours (early morning rebound), may be observed.
Durante il trattamento con ropinirolo si può osservare un peggioramento paradosso dei sintomi della sindrome delle gambe senza riposo, sintomi che compaiono più precocemente (augmentation), e che si ripresentano nelle prime ore della mattina (rebound del mattino presto).
If this occurs, treatment should be reviewed and dosage adjustment or discontinuation of treatment may be considered.
Se ciò accade, il trattamento deve essere rivisto e può essere preso in considerazione un aggiustamento posologico o la sospensione del trattamento.
In Parkinson’ s disease, ropinirole has been associated uncommonly with somnolence and episodes of sudden sleep onset (see section 4.8) however, in Restless Legs Syndrome, this phenomenon is very rare.
Nella malattia di Parkinson, ropinirolo è stato associato non comunemente a sonnolenza e ad episodi di attacchi di sonno improvvisi (vedere paragrafo 4.8), tuttavia, nella sindrome delle gambe senza riposo, questo fenomeno è molto raro.
Nevertheless, patients must be informed of this phenomenon and advised to exercise caution while driving or operating machines during treatment with ropinirole.
Ciononostante i pazienti devono essere informati di tale fenomeno e consigliati di prestare attenzione durante la guida o l’ utilizzo di macchinari nel corso del trattamento con ropinirolo.
Patients who have experienced somnolence and/ or an episode of sudden sleep onset must refrain from driving or operating machines.
Pazienti che hanno riscontrato sonnolenza e/ o episodi di attacchi di sonno improvvisi devono astenersi dalla guida o dall’ utilizzo di macchinari durante il trattamento con ropinirolo.
Furthermore, a reduction of dosage or termination of therapy may be considered.
Inoltre, è opportuno considerare una riduzione del dosaggio o l’ interruzione della terapia.
Patients with major psychotic disorders should not be treated with dopamine agonists unless the potential benefits outweigh the risks.
I pazienti affetti da disturbi psicotici maggiori devono essere trattati con agonisti della dopamina solo se il potenziale beneficio è superiore al rischio.
24/ 94 Ropinirole should be administered with caution to patients with moderate hepatic impairment.
24/ 90 Ropinirolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata.
Undesirable effects should be closely monitored.
Si devono attentamente monitorare gli effetti indesiderati.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, quali deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.
Due to the risk of hypotension, patients with severe cardiovascular disease (in particular coronary insufficiency) should be treated with caution.
In considerazione del rischio di ipotensione, i pazienti con gravi malattie cardiovascolari (in particolare insufficienza coronarica) devono essere trattati con cautela.
Ropinirole is principally metabolised by the cytochrome P450 isoenzyme CYP1A2.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Ropinirolo viene metabolizzato principalmente dall’ isoenzima CYP1A2 del citocromo P450.
A pharmacokinetic study (with a ropinirole dose of 2 mg, three times a day) revealed that ciprofloxacin increased the Cmax and AUC of ropinirole by 60% and 84% respectively, with a potential risk of adverse events.
Uno studio di farmacocinetica (con ropinirolo alla dose di 2 mg, tre volte al giorno) ha evidenziato che ciprofloxacina aumenta la Cmax e l’ AUC di ropinirolo del 60% e 84% rispettivamente, con un potenziale rischio di eventi avversi.
Hence, in patients already receiving ropinirole, the dose of ropinirole may need to be adjusted when medicinal products known to inhibit CYP1A2, e. g. ciprofloxacin, enoxacin or fluvoxamine, are introduced or withdrawn.
Pertanto, in pazienti già in trattamento con ropinirolo, potrebbe essere necessario un aggiustamento della posologia qualora farmaci noti come inibitori del CYP1A2, ad esempio ciprofloxacina, enoxacina o fluvoxamina, venissero introdotti o sospesi.
A pharmacokinetic interaction study between ropinirole (at a dose of 2 mg, three times a day) and theophylline, a substrate of CYP1A2, revealed no change in the pharmacokinetics of either ropinirole or theophylline.
Uno studio di interazione farmacocinetica tra ropinirolo (alla dose di 2 mg, tre volte al giorno) e teofillina, un substrato del CYP1A2, non ha mostrato alcuna modifica della farmacocinetica sia di ropinirolo che di teofillina.
Therefore, it is not expected that ropinirole will compete with the metabolism of other medicinal products which are metabolised by CYP1A2.
Pertanto non ci si attende che ropinirolo competa con il metabolismo di altri farmaci che sono metabolizzati dal CYP1A2.
Based on in-vitro data, ropinirole has little potential to inhibit cytochrome P450 at therapeutic doses.
Sulla base di dati in vitro, ropinirolo alle dosi terapeutiche ha un ridotto potenziale di inibizione del citocromo P450.
Hence, ropinirole is unlikely to affect the pharmacokinetics of other medicinal products, via a cytochrome P450 mechanism.
Pertanto è improbabile che ropinirolo influenzi la farmacocinetica di altri farmaci mediante un meccanismo mediato dal citocromo P450.
Smoking is known to induce CYP1A2 metabolism, therefore if patients stop or start smoking during treatment with ropinirole, dose adjustment maybe required.
E’ noto che il fumo di sigaretta induce il metabolismo del CYP1A2, pertanto, se i pazienti iniziano o smettono di fumare durante il trattamento con ropinirolo, può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio.
Increased plasma concentrations of ropinirole have been observed in patients treated with hormone replacement therapy.
Aumentate concentrazioni plasmatiche di ropinirolo sono state osservate in soggetti trattati con terapia ormonale sostitutiva.
In patients already receiving hormone replacement therapy, ropinirole treatment may be initiated in the usual manner.
In soggetti già sottoposti a terapia ormonale sostitutiva, il trattamento con ropinirolo può essere iniziato secondo i normali schemi terapeutici.
However, it may be necessary to adjust the ropinirole dose, in accordance with clinical response, if hormone replacement therapy is stopped or introduced during treatment with ropinirole.
Tuttavia se la terapia ormonale sostitutiva viene iniziata o interrotta durante il trattamento con ropinirolo, i dosaggi di quest' ultimo potrebbero richiedere eventuali aggiustamenti, in funzione della risposta clinica.
No pharmacokinetic interaction has been seen between ropinirole and domperidone (a medicinal product used to treat nausea and vomiting) that would necessitate dosage adjustment of either medicinal product.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra ropinirolo e domperidone (farmaco usato per il trattamento di nausea e vomito), tali da richiedere un aggiustamento della posologia dell’ uno o dell’ altro farmaco.
Domperidone antagonises the dopaminergic actions of ropinirole peripherally and does not cross the blood-brain barrier.
Domperidone antagonizza le azioni dopaminergiche periferiche di ropinirolo e non attraversa la barriera emato-encefalica.
Hence its value as an anti-emetic in patients treated with centrally acting dopamine agonists.
Da qui il suo valore come anti-emetico in pazienti trattati con agonisti della dopamina che agiscono centralmente.
Neuroleptics and other centrally active dopamine antagonists, such as sulpiride or metoclopramide, may diminish the effectiveness of ropinirole and, therefore, concomitant use of these medicinal products with ropinirole should be avoided.
I neurolettici ed altri antagonisti della dopamina con attività centrale, quali sulpiride o metoclopramide, possono diminuire l’ efficacia di ropinirolo e, pertanto, deve essere evitato l’ uso concomitante di tali farmaci con ropinirolo.
4.6 Pregnancy and lactation
4.6.
There are no adequate data from the use of ropinirole in pregnant women.
Gravidanza e allattamento Non vi sono dati adeguati provenienti dall’ uso di ropinirolo in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
As the potential risk for humans is unknown, it is recommended that ropinirole is not used during pregnancy unless the potential benefit to the patient outweighs the potential risk to the fetus.
Poiché non è noto il rischio potenziale nell’ uomo, si raccomanda di non utilizzare ropinirolo durante la gravidanza, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i potenziali rischi per il feto.
25/ 94 Ropinirole should not be used in nursing mothers as it may inhibit lactation.
Ropinirolo non deve essere usato nelle madri che allattano, in quanto può inibire la lattazione.
Patients being treated with ropinirole and presenting with somnolence and/ or sudden sleep episodes must be informed to refrain from driving or engaging in activities where impaired alertness may put themselves or others at risk of serious injury or death (e. g. operating machines) until such effects have resolved (see also Section 4.4).
25/ 90 Pazienti in trattamento con ropinirolo che presentano sonnolenza e/ o episodi di attacchi di sonno improvvisi devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’ intraprendere attività in cui una diminuita attenzione può mettere essi stessi o gli altri a rischio di gravi danni o decesso (per esempio operare su macchinari) fino a quando tali episodi non si siano risolti (vedere anche paragrafo 4.4).
Adverse drug reactions are listed below by system organ class and frequency.
Effetti indesiderati Le reazioni avverse sono elencate di seguito suddivise per classificazione sistemica organica e frequenza.
Frequencies from clinical trials are determined as excess incidence over placebo and are classed as very common (> 1/ 10) or common (> 1/ 100 ,< 1/10) or uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100).
Le frequenze nel corso degli studi clinici sono determinate come incidenze in eccesso rispetto al placebo e sono classificate molto comuni (> 1/ 10), comuni (> 1/ 100, < 1/10), o non comuni (> 1/ 1.000, < 1/ 100).
Use of ropinirole in Restless Legs Syndrome
All’ interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
In Restless Legs Syndrome clinical trials the most common adverse drug reaction was nausea (approximately 30% of patients).
Uso del ropinirolo nella sindrome delle gambe senza riposo Negli studi clinici condotti nella sindrome delle gambe senza riposo la più comune reazione avversa è stata la nausea (circa il 30% dei pazienti).
Undesirable effects were normally mild to moderate and experienced at the start of therapy or on increase of dose and few patients withdrew from the clinical studies due to undesirable effects.
Gli effetti indesiderati sono stati generalmente da lievi a moderati e sono comparsi all’ inizio della terapia o al momento dell’ incremento della dose e pochi pazienti hanno interrotto lo studio clinico a causa degli effetti indesiderati.
Table 2 lists the adverse drug reactions reported for ropinirole in the 12-week clinical trials at ≥ 1.0% above the placebo rate or those reported uncommonly but known to be associated with ropinirole.
La tabella 2 elenca le reazioni avverse riportate per ropinirolo negli studi clinici della durata di 12 settimane con incidenze > 1,0% rispetto a placebo o quelle non comuni ma note per essere associate a ropinirolo.
Table 2
Tabella 2:
Adverse drug reactions reported in 12-week Restless Legs Syndrome clinical trials
Reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici della durata di 12 settimane nella sindrome delle gambe senza riposo (ropinirolo=309, placebo=307)
Psychiatric disorders Common Uncommon Nervous system disorders
Disturbi psichiatrici Comuni Non comuni Alterazioni del sistema nervoso
Nervousness Confusion
Nervosismo Confusione
Common Vascular disorders
Comuni Alterazioni del sistema vascolare
Syncope, somnolence, dizziness (including vertigo)
Sincope, sonnolenza, vertigini.
Uncommon Gastrointestinal disorders
Non comuni Alterazioni dell’ apparato gastrointestinale
Postural hypotension, hypotension
Ipotensione posturale, ipotensione.
Very common Common
Molto comuni Comuni Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Vomiting, nausea Abdominal pain
Vomito, nausea, Dolore addominale
General disorders and administration site conditions Common
Comuni
Hallucinations were reported uncommonly in the open label long-term studies.
Negli studi a lungo termine in aperto sono state riportate non comunemente allucinazioni.
Paradoxical worsening of Restless Legs Syndrome symptoms occurring with earlier onset (augmentation), and reoccurrence of symptoms in the early morning hours (early morning rebound), may be observed during treatment with ropinirole.
Durante il trattamento con ropinirolo può essere osservato un peggioramento paradosso dei sintomi della sindrome delle gambe senza riposo, sintomi che compaiono più precocemente (augmentation), e che si ripresentano nelle prime ore della mattina (rebound del mattino presto).
Dose reduction should be considered if patients experience significant undesirable effects.
Trattamento degli eventi avversi Se i pazienti presentano effetti indesiderati significativi, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose.
If the undesirable effect abates, gradual up-titration can be re-instituted.
Se gli effetti indesiderati cessano, può essere attuato di nuovo un graduale incremento della dose.
Anti-nausea medicinal products that are not centrally active dopamine antagonists, such as domperidone, may be used, if required.
Farmaci anti-nausea antagonisti della dopamina non attivi centralmente, quali il domperidone, possono essere usati se necessario.
Ropinirole is also indicated for the treatment of Parkinson's disease.
Altre esperienze con ropinirolo Ropinirolo è indicato anche nel trattamento della malattia di Parkinson.
The adverse drug reactions reported in patients with Parkinson's disease on ropinirole monotherapy and adjunct therapy at doses up to 24 mg/ day at an excess incidence over placebo are described below.
Le reazioni avverse riportate nei pazienti con malattia di Parkinson in trattamento con ropinirolo in monoterapia e con terapia
Table 3
Tabella 3:
24
Reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici nella malattia di Parkinson a dosi fino a 24 mg al giorno
Hallucinations, confusion Increased libido
Allucinazioni, confusione Aumento della libido
Very common Gastrointestinal disorders
Molto comuni Alterazioni dell’ apparato gastrointestinale
Syncope, dyskinesia, somnolence
Sincope, discinesia, sonnolenza.
Nausea Vomiting, abdominal pain, heartburn
Nausea Vomito, dolore addominale, pirosi gastrica
Leg oedema
Edema agli arti inferiori
Post marketing reports
Segnalazioni post-marketing
In Parkinson’ s disease, ropinirole is associated with somnolence and has been associated uncommonly (> 1/ 1,000, < 1/ 100) with excessive daytime somnolence and sudden sleep onset episodes, however, in Restless Legs Syndrome, this phenomenon is very rare (< 1/ 10,000).
Nella malattia di Parkinson, ropinirolo è stato associato a sonnolenza e non comunemente (> 1/ 1.000, < 1/ 100) ad eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di attacchi improvvisi di sonno, tuttavia, nella sindrome delle gambe senza riposo, questo fenomeno è molto raro (< 1/ 10.000).
Following ropinirole therapy, postural hypotension or hypotension has been reported uncommonly (> 1/ 1,000, < 1/ 100), rarely severe.
A seguito di terapia con ropinirolo è stata riportata non comunemente (> 1/ 1.000, < 1/ 100) ipotensione posturale o ipotensione, raramente grave.
Very rare cases of hepatic reactions (< 1/ 10,000), mainly increase of liver enzymes, have been reported.
Sono stati riportati casi molto rari (< 1/ 10.000) di reazioni epatiche, soprattutto aumento degli enzimi epatici.
It is anticipated that the symptoms of ropinirole overdose will be related to its dopaminergic activity.
Sovradosaggio Si può prevedere che i sintomi di sovradosaggio con ropinirolo siano correlati alla sua attività dopaminergica.
These symptoms may be alleviated by appropriate treatment with dopamine antagonists such as neuroleptics or metoclopramide.
Tali sintomi possono essere alleviati da un appropriato trattamento con antagonisti della dopamina quali neurolettici o metoclopramide.
5 PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
PROPRIETA 'FARMACOLOGICHE
Pharmacotherapeutic group:
Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:
Dopamine agonist, ATC code:
Dopamino agonisti, Codice ATC:
27/ 94 Ropinirole is a non ergoline D2/ D3 dopamine agonist which stimulates striatal dopamine receptors.
Meccanismo di azione Ropinirolo è un agonista D2/ D3 della dopamina non ergolino simile che stimola i recettori striatali della dopamina.
ADARTREL should only be prescribed to patients with moderate to severe idiopathic Restless Legs Syndrome.
Efficacia clinica ADARTREL deve essere prescritto solo a pazienti con sindrome delle gambe senza Riposo idiopatica da moderata a grave.
Moderate to severe idiopathic Restless Legs Syndrome is typically represented by patients who suffer with insomnia or severe discomfort in the limbs.
La sindrome idiopatica da moderata a grave delle gambe senza riposo è rappresentata tipicamente da quei pazienti che soffrono di insonnia o fastidio intenso agli arti.
In the four 12-week efficacy studies, patients with Restless Legs Syndrome were randomised to ropinirole or placebo, and the effects on the IRLS scale scores at week 12 were compared to baseline.
In quattro studi di efficacia di 12 settimane, i pazienti con sindrome delle gambe senza riposo sono stati randomizzati a ropinirolo o a placebo, e gli effetti sulla scala International Restless Legs Syndrome (IRLS) sono stati valutati alla settimana 12 in confronto al basale.
The mean dose of ropinirole for the moderate to severe patients was 2.0 mg/ day.
La dose media di ropinirolo per i pazienti moderato-gravi è stata di 2 mg al giorno.
In a combined analysis of moderate to severe Restless Legs Syndrome patients from the four 12-week studies, the adjusted treatment difference for the change from baseline in IRLS scale total score at week 12 Last Observation Carried Forward (LOCF) Intention To Treat population was -4.0 points (95% CI -5.6, - 2.4, p < 0.0001; baseline and week 12 LOCF mean IRLS points: ropinirole 28.4 and 13.5; placebo 28.2 and 17.4).
In un’ analisi combinata dei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo moderata-grave, condotta sui quattro studi a 12 settimane, la differenza aggiustata in base al trattamento della variazione rispetto al basale nel punteggio totale della
A 12-week placebo-controlled polysomnography study in Restless Legs Syndrome patients examined the effect of treatment with ropinirole on periodic leg movements of sleep.
Uno studio di polisomnografia di 12 settimane controllato con placebo in pazienti con sindrome delle gambe senza riposo, ha esaminato l’ effetto del trattamento con ropinirolo sui movimenti periodici delle gambe nel sonno.
A statistically significant difference in the periodic leg movements of sleep was seen between ropinirole and placebo from baseline to week 12.
E’ stata riscontrata una differenza statisticamente significativa, tra ropinirolo e placebo alla settimana 12 rispetto al basale, sui movimenti periodici delle gambe nel sonno.
Although sufficient data are not available to adequately demonstrate the long term efficacy of ropinirole in Restless Legs Syndrome (see section 4.2), in a 36-week study, patients who continued on ropinirole demonstrated a significantly lower relapse rate compared with patients randomised to placebo (33% versus 58%, p=0.0156).
Sebbene non siano disponibili dati sufficienti per dimostrare adeguatamente l’ efficacia a lungo termine di ropinirolo nella sindrome delle gambe senza riposo (vedere paragrafo 4.2), in uno studio di 36 settimane, i pazienti che hanno continuato il trattamento con ropinirolo hanno mostrato una percentuale di ricadute significativamente inferiore a quelle dei pazienti randomizzati a placebo (33% in confronto a 58%, p=0,0156).
A combined analysis of data from moderate to severe Restless Legs Syndrome patients, in the four 12-week placebo-controlled studies, indicated that ropinirole-treated patients reported significant improvements over placebo on the parameters of the Medical Outcome Study Sleep Scale (scores on 0-100 range except sleep quantity).
Un’ analisi combinata dei dati dei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo moderata-grave, condotta sui quattro studi a 12 settimane controllati con placebo, ha indicato che i pazienti trattati con ropinirolo riportavano miglioramenti significativi rispetto al placebo nei parametri della Medical Outcome Study Sleep Scale (punteggi nel range 0-100 eccetto che per la quantità di sonno).
The adjusted treatment differences between ropinirole and placebo were: sleep disturbance (-15.2, 95% CI -19.37, -10.94; p < 0.0001), sleep quantity (0.7 hours, 95% CI 0.49, 0.94); p < 0.0001), sleep adequacy (18.6, 95% CI 13.77, 23.45; p < 0.0001) and daytime somnolence (-7.5, 95% CI -10.86, -4.23; p < 0.0001).
Le differenze aggiustate per il trattamento tra ropinirolo e placebo sono state: disturbi del sonno (-15,2; 95% IC -19,37; -10,94; p < 0,0001), quantità di sonno (0,7 ore, 95% IC 0,49; 0,94; p < 0,0001), adeguatezza di sonno (18,6; 95% IC 13,77; 23,45; p < 0,0001) e sonnolenza diurna (-7,5; 95% IC - 10,86; -4,23; p < 0,0001).
In clinical trials, although the average IRLS total scores 7-10 days after withdrawal of therapy were higher in ropinirole-treated patients than in placebo-treated patients, the severity of symptoms following withdrawal of therapy generally did not exceed the baseline assessment in ropinirole-treated patients.
Negli studi clinici, sebbene il punteggio medio totale IRLS 7-10 giorni dopo la sospensione della terapia fosse più alto nei pazienti trattati con ropinirolo rispetto a quelli trattati con placebo, la gravità dei sintomi a seguito della sospensione della terapia non superava in genere i valori basali dei pazienti trattati con ropinirolo.
In clinical studies most patients were of Caucasian origin.
Negli studi clinici la maggior parte dei pazienti era di origine caucasica.
Absorption
Proprietà farmacocinetiche
The bioavailability of ropinirole is about 50% (36% to 57%), with Cmax reached on average 1.5 hours after the dose.
Assorbimento La biodisponibilità di ropinirolo è di circa il 50% (36 - 57%), e la Cmax viene raggiunta in media 1,5 ore dopo la somministrazione della dose.
In the presence of food, Cmax is delayed by about 2.6 hours and the peak plasma level is reduced by 25%, with no effect on the bioavailable quantity.
In presenza di cibo la Cmax è ritardata fino a circa 2,6 ore ed i livelli plasmatici di picco si riducono del 25%, senza alcun effetto sulla quantità biodisponibile.
The bioavailability of ropinirole varies greatly between individuals.
La biodisponibilità di ropinirolo varia ampiamente tra individuo e individuo.
28/ 94 The binding of ropinirole to plasma proteins is not high (< 40%), with no effect on the distribution, which is very extensive (volume of distribution in the order of 7 l/ kg).
Distribuzione Il legame di ropinirolo con le proteine plasmatiche non è elevato (< 40%), senza alcun effetto sulla distribuzione che è molto ampia (volume di distribuzione dell’ ordine di 7 litri/ kg).
Ropinirole is mainly metabolised by the isoform CYP1A2 of cytochrome P450.
Metabolismo Il ropinirolo è principalmente metabolizzato dall’ isoenzima CYP1A2 del citocromo P450.
None of the many metabolites formed are involved in the resulting activity of the product and the main metabolite is 100 times less potent than ropinirole in animal models examining dopaminergic function.
Nessuno dei vari metaboliti che si formano è coinvolto nella attività finale del prodotto ed il principale metabolita è 100 volte meno potente di ropinirolo nei modelli animali impiegati per lo studio della funzione dopaminergica.
Unchanged ropinirole and the metabolites are mainly excreted through the kidneys.
Eliminazione Ropinirolo immodificato ed i suoi metaboliti sono escreti prevalentemente attraverso i reni.
The elimination half-life of ropinirole is 6 hours on average.
L’ emivita di eliminazione di ropinirolo è in media di 6 ore.
Linearity
Linearità
The pharmacokinetics of ropinirole are linear overall (Cmax and AUC) in the therapeutic range between 0.25 mg and 4 mg, after a single dose and after repeated dosing.
28/ 90 La farmacocinetica di ropinirolo è nel complesso lineare (Cmax e AUC) nel range terapeutico compreso tra 0,25 mg e 4 mg, dopo singola dose e dopo dosi ripetute.
In patients over 65 years of age, a reduction in the systemic clearance of ropinirole by about 30% is possible.
Caratteristiche correlate alla popolazione Nei pazienti al di sopra dei 65 anni di età, è possibile una riduzione della clearance sistemica di ropinirolo di circa il 30%.
In patients with mild to moderate renal impairment (creatinine clearance between 30 and 50 ml/ min), no change in the pharmacokinetics of ropinirole is observed.
Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina tra 30 e 50 ml/ min), non si osservata alcuna modifica nella farmacocinetica di ropinirolo.
No data are available in patients with severe renal impairment.
Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza renale grave.
The toxicology profile is principally determined by the pharmacological activity of the drug: behavioural changes, hypoprolactinaemia, decrease in blood pressure and heart rate, ptosis and salivation.
Dati preclinici di sicurezza Tossicologia: il profilo tossicologico è principalmente determinato dall’ attività farmacologica del farmaco: modifiche del comportamento, ipoprolattinemia, diminuizione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, ptosi e salivazione.
In the albino rat only, retinal degeneration was observed in a long term study at a high dose (50 mg/ kg), probably associated with an increased exposure to light.
Solo nel ratto albino, è stata osservata una degenerazione retinica in uno studio a lungo termine a dosi elevate (50 mg/ kg), probabilmente associata ad un aumento dell’ esposizione alla luce.
Genotoxicity was not observed in the usual battery of in vitro and in vivo tests.
Genotossicità: non è stata osservata genotossicità nella usuale batteria di test in vitro ed in vivo.
From two-year studies conducted in the mouse and rat at dosages up to 50 mg/ kg there was no evidence of any carcinogenic effect in the mouse.
Cancerogenesi: da studi di due anni condotti nel topo e nel ratto a dosaggi fino a 50 mg/ kg non è stato evidenziato alcun effetto cancerogeno nel topo.
In the rat, the only drug-related lesions were Leydig cell hyperplasia and testicular adenoma resulting from the hypoprolactinaemic effect of ropinirole.
Nel ratto, le uniche lesioni correlate al farmaco sono state iperplasia delle cellule di Leydig e adenoma testicolare, causate dall’ effetto ipoprolattinemico di ropinirolo.
These lesions are considered to be a species specific phenomenon and do not constitute a hazard with regard to the clinical use of ropinirole.
Tali lesioni sono da considerarsi un fenomeno specie specifico e non costituiscono un rischio relativamente all’ impiego clinico di ropinirolo.
Administration of ropinirole to pregnant rats at maternally toxic doses resulted in decreased foetal body weight at 60 mg/ kg (approximately 15 times the AUC at the maximum dose in humans), increased foetal death at 90 mg/ kg (approximately 25 times the AUC at the maximum dose in humans) and digit malformations at 150 mg/ kg (approximately 40 times the AUC at the maximum dose in humans).
Tossicità riproduttiva: la somministrazione di ropinirolo a ratte gravide a dosi tossiche per la madre ha dato luogo a riduzione del peso corporeo a 60 mg/ kg (circa 15 volte la AUC alla dose massima nell’ uomo), ad aumento delle morti fetali a 90 mg/ kg (circa 25 volte la AUC alla dose massima nell’ uomo) ed a malformazioni digitali a 150 mg/ kg (circa 40 volte la AUC alla dose massima nell’ uomo).
There were no teratogenic effects in the rat at 120 mg/ kg (approximately 30 times the AUC at the maximum dose in humans) and no indication of an effect on development in the rabbit.
Non vi sono stati effetti teratogeni nel ratto fino a 120 mg/ kg (circa 30 volte la AUC alla dose massima nell’ uomo) e nessuna indicazione di un effetto sullo sviluppo nel coniglio.
29/ 94 6.1 List of excipients
Elenco degli eccipienti
Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Magnesium stearate.
Nucleo della compressa: lattosio monoidrato cellulosa microcristallina croscarmellosio sodico magnesio stearato
Hypromellose Macrogol 400 Titanium dioxide (E171) Polysorbate 80 (E433).
Film di rivestimento: ipromellosa macrogol 400 titanio diossido (E 171) polisorbato 80 (E 433)
Not applicable.
Incompatibilità Non pertinente.
6.4 Special precautions for storage
Periodo di validità
Do not store above 25 °C.
29/ 90 2 anni.
Store in the original package.
Speciali precauzioni per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
6.5 Nature and contents of container
Conservare nella confezione originale.
PVC/ PCTFE/ Aluminium blister.
Natura e contenuto del contenitore Blister PVC/ PCTFE/ alluminio.
Packs of 2 or 12 tablets.
Confezioni di 2 o 12 compresse.
6.6 Special precautions for disposal
Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.
7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles 78163 Marly-le-Roi Cedex 30/ 94 France tel +33 1 39 178000
Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles 78163 Marly-le-Roi Cedex Francia Tel +33 1 39 178000
[See Annex I- to be completed nationally]
[Vedere Allegato I – completare con i dati nazionali]
8 MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
[To be completed nationally]
[completare con i dati nazionali] 9.
9 DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO AUTORIZZAZIONE
{DD month YYYY}
{GG mese AAAA}
[To be completed nationally]
[completare con i dati nazionali]
31/ 94 1 NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
ADARTREL 0.5 mg film-coated tablets.
ADARTREL 0,5 mg compresse rivestite con film.
Each film-coated tablet contains 0.5 mg of ropinirole (as hydrochloride).
Ogni compressa rivestita con film contiene 0,5 mg di ropinirolo (come cloridrato) Eccipienti:
Yellow oval-shaped, marked "GS" on one side and "TES" on the other.
Gialle, di forma ovale, con impresso “ GS” su di un lato e “ TES” sull’ altro lato.
In clinical
In alcuni pazienti, per raggiungere il miglioramento ottimale, la dose può essere aumentata gradualmente fino ad un massimo di 4 mg una volta al giorno.
32/ 94 trials the dose was increased by 0.5 mg each week to 3 mg once a day and then by 1 mg up to the maximum recommended dose of 4 mg once a day as shown in table 1.
Negli studi clinici la dose è stata aumentata di 0,5 mg ogni settimana fino a 3 mg una volta al giorno e successivamente di 1 mg fino alla dose massima raccomandata di 4 mg una volta al giorno, come riportato in tabella 1.
Table 1
Settimana Dose (mg)/ una volta al giorno 1
3
3 1,5
4
4 2
5*
5* 2,5
6*
6* 3
Patients who have experienced
Pazienti che hanno riscontrato sonnolenza e/ o episodi di attacchi di sonno improvvisi devono astenersi dalla guida o dall’ utilizzo di macchinari durante il trattamento con ropinirolo.
Furthermore, a reduction of dosage or termination of therapy may be considered.
32/ 90 I pazienti affetti da disturbi psicotici maggiori devono essere trattati con agonisti della dopamina solo se il potenziale beneficio è superiore al rischio.
Ropinirole should be administered with caution to patients with moderate hepatic impairment.
Ropinirolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata.
34/ 94 There are no adequate data from the use of ropinirole in pregnant women.
Gravidanza e allattamento Non vi sono dati adeguati provenienti dall’ uso di ropinirolo in donne in gravidanza.
As the potential risk for humans is unknown, it is recommended that ropinirole is not used during pregnancy unless the potential benefit to the patient outweighs the potential risk to the foetus.
Poiché non è noto il rischio potenziale nell’ uomo, si raccomanda di non utilizzare ropinirolo durante la gravidanza, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i potenziali rischi per il feto.
Ropinirole should not be used in nursing mothers as it may inhibit lactation.
Ropinirolo non deve essere usato nelle madri che allattano, in quanto può inibire la lattazione.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
33/ 90 4.7.
Patients being treated with ropinirole and presenting with somnolence and/ or sudden sleep episodes must be informed to refrain from driving or engaging in activities where impaired alertness may put themselves or others at risk of serious injury or death (e. g. operating machines) until such effects have resolved (see also Section 4.4).
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari Pazienti in trattamento con ropinirolo che presentano sonnolenza e/ o episodi di attacchi di sonno improvvisi devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’ intraprendere attività in cui una diminuita attenzione può mettere essi stessi o gli altri a rischio di gravi danni o decesso (per esempio operare su macchinari) fino a quando tali episodi non si siano risolti (vedere anche paragrafo 4.4).
35/ 94 Paradoxical worsening of Restless Legs Syndrome symptoms occurring with earlier onset (augmentation), and reoccurrence of symptoms in the early morning hours (early morning rebound), may be observed during treatment with ropinirole.
Durante il trattamento con ropinirolo può essere osservato un peggioramento paradosso dei sintomi della sindrome delle gambe senza riposo, sintomi che compaiono più precocemente (augmentation), e che si ripresentano nelle prime ore della mattina (rebound del mattino presto).
Other experience with ropinirole
Altre esperienze con ropinirolo
Ropinirole is also indicated for the treatment of Parkinson's disease.
34/ 90 Ropinirolo è indicato anche nel trattamento della malattia di Parkinson.
The adverse drug reactions reported in patients with Parkinson's disease on ropinirole monotherapy and adjunct therapy at doses up to 24 mg/ day at an excess incidence over placebo are described below.
Le reazioni avverse riportate nei pazienti con malattia di Parkinson in trattamento con ropinirolo in monoterapia e con terapia aggiuntiva a dosi fino a 24 mg al giorno, con incidenza superiore a quella osservata con placebo, sono descritte di seguito.
36/ 94 Pharmacotherapeutic group:
Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:
Ropinirole is a non ergoline D2/ D3 dopamine agonist which stimulates striatal dopamine receptors.
Meccanismo di azione Ropinirolo è un agonista D2/ D3 della dopamina non ergolino simile che stimola i recettori striatali della dopamina.
In a combined analysis of moderate to severe Restless Legs Syndrome patients from the four 12-week studies, the adjusted treatment difference for the change from baseline in IRLS scale total score at week 12 Last Observation Carried Forward (LOCF) Intention To Treat population was -4.0 points (95% CI -5.6, - 2.4, p < 0.0001; baseline and week 12 LOCF mean IRLS points: ropinirole 28.4 and 13.5; placebo 28.2 and 17.4).
35/ 90 con sindrome delle gambe senza riposo moderata-grave, condotta sui quattro studi a 12 settimane, la differenza aggiustata in base al trattamento della variazione rispetto al basale nel punteggio totale della scala IRLS alla settimana 12, Last Observation Carried Forward (LOCF), nella popolazione Intention To Treat è stata -4,0 punti (95% IC -5,6; -2,4; p < 0,0001; valore iniziale e settimana 12 LOCF media punti IRLS: ropinirolo 28,4 e 13,5; placebo 28,2 e 17,4).
In the presence of food, Cmax is delayed by about 2.6 hours and the peak plasma level is
In presenza di cibo la Cmax è ritardata fino a circa 2,6 ore ed i livelli plasmatici di picco si riducono del 25%, senza alcun effetto sulla quantità biodisponibile.
The binding of ropinirole to plasma proteins is not high (< 40%), with no effect on the distribution, which is very extensive (volume of distribution in the order of 7 l/ kg).
Distribuzione Il legame di ropinirolo con le proteine plasmatiche non è elevato (< 40%), senza alcun effetto sulla distribuzione che è molto ampia (volume di distribuzione dell’ ordine di 7 litri/ kg).
The pharmacokinetics of ropinirole are linear overall (Cmax and AUC) in the therapeutic range between 0.25 mg and 4 mg, after a single dose and after repeated dosing.
36/ 90 Linearità La farmacocinetica di ropinirolo è nel complesso lineare (Cmax e AUC) nel range terapeutico compreso tra 0,25 mg e 4 mg, dopo singola dose e dopo dosi ripetute.
38/ 94 6 PHARMACEUTICAL PARTICULARS
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
Tablet cores:
Elenco degli eccipienti
Hypromellose Macrogol 400 Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) Iron oxide red (E172) Indigo carmine aluminium lake (E132).
Film di rivestimento: ipromellosa macrogol 400 titanio diossido (E 171) ferro ossido giallo (E 172) ferro ossido rosso (E 172) indigotina lacca (E 132) 6.2.
Not applicable.
37/ 90 Non pertinente.
6.4 Special precautions for storage
Periodo di validità 2 anni.
Do not store above 25 °C.
Speciali precauzioni per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Packs of 28 or 84 tablets.
Confezioni di 28 o 84 compresse.
39/ 94 7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles 78163 Marly-le-Roi Cedex France tel +33 1 39 178000
Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles 78163 Marly-le-Roi Cedex Francia Tel +33 1 39 178000
40/ 94 1 NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
ADARTREL 1 mg film-coated tablets.
ADARTREL 0,5 mg compresse rivestite con film.
Each film-coated tablet contains 1 mg of ropinirole (as hydrochloride).
Ogni compressa rivestita con film contiene 0,5 mg di ropinirolo (come cloridrato) Eccipienti:
Green oval-shaped, marked "GS" on one side and "SJG" on the other.
Verdi, di forma ovale, con impresso “ GS” su di un lato e “ SJG” sull’ altro lato.
In some patients, to achieve optimal
La dose può poi essere aumentata di 0,5 mg a settimana, nel corso delle due settimane successive, fino ad una dose di 2 mg una volta al giorno.
41/ 94 improvement, the dose may be increased gradually up to a maximum of 4 mg once a day.
In alcuni pazienti, per raggiungere il miglioramento ottimale, la dose può essere aumentata gradualmente fino ad un massimo di 4 mg una volta al giorno.
Patients who have experienced 42/ 94 somnolence and/ or an episode of sudden sleep onset must refrain from driving or operating machines.
Pazienti che hanno riscontrato sonnolenza e/ o episodi di attacchi di sonno improvvisi devono astenersi dalla guida o dall’ utilizzo di macchinari durante il trattamento con ropinirolo.
Ropinirole should be administered with caution to patients with moderate hepatic impairment.
40/ 90 Ropinirolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata.
43/ 94 There are no adequate data from the use of ropinirole in pregnant women.
Gravidanza e allattamento Non vi sono dati adeguati provenienti dall’ uso di ropinirolo in donne in gravidanza.
Patients being treated with ropinirole and presenting with somnolence and/ or sudden sleep episodes must be informed to refrain from driving or engaging in activities where impaired alertness may put themselves or others at risk of serious injury or death (e. g. operating machines) until such effects have resolved (see also Section 4.4).
41/ 90 Pazienti in trattamento con ropinirolo che presentano sonnolenza e/ o episodi di attacchi di sonno improvvisi devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’ intraprendere attività in cui una diminuita attenzione può mettere essi stessi o gli altri a rischio di gravi danni o decesso (per esempio operare su macchinari) fino a quando tali episodi non si siano risolti (vedere anche paragrafo 4.4).
44/ 94 Paradoxical worsening of Restless Legs Syndrome symptoms occurring with earlier onset (augmentation), and reoccurrence of symptoms in the early morning hours (early morning rebound), may be observed during treatment with ropinirole.
Durante il trattamento con ropinirolo può essere osservato un peggioramento paradosso dei sintomi della sindrome delle gambe senza riposo, sintomi che compaiono più precocemente (augmentation), e che si ripresentano nelle prime ore della mattina (rebound del mattino presto).
45/ 94 Pharmacotherapeutic group:
Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:
The pharmacokinetics of ropinirole are linear overall (Cmax and AUC) in the therapeutic range between 0.25 mg and 4 mg, after a single dose and after repeated dosing.
44/ 90 La farmacocinetica di ropinirolo è nel complesso lineare (Cmax e AUC) nel range terapeutico compreso tra 0,25 mg e 4 mg, dopo singola dose e dopo dosi ripetute.
47/ 94 6 PHARMACEUTICAL PARTICULARS
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Magnesium stearate.
Nucleo della compressa: lattosio monoidrato cellulosa microcristallina croscarmellosio sodic magnesio stearato
Hypromellose Macrogol 400 Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) Indigo carmine aluminium lake (E132).
Film di rivestimento: ipromellosa macrogol 400 titanio diossido (E 171) ferro ossido giallo (E 172) indigotina lacca (E 132)
6.3 Shelf life
45/ 90 6.3.
48/ 94 7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
49/ 94 1 NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
ADARTREL 2 mg film-coated tablets.
ADARTREL 0,5 mg compresse rivestite con film.
Each film-coated tablet contains 2 mg of ropinirole (as hydrochloride).
Ogni compressa rivestita con film contiene 0,5 mg di ropinirolo (come cloridrato) Eccipienti:
Pink oval-shaped, marked "GS" on one side and "GYG" on the other.
Rosa, di forma ovale, con impresso “ GS” su di un lato e “ GYG” sull’ altro lato.
50/ 94 improvement, the dose may be increased gradually up to a maximum of 4 mg once a day.
In alcuni pazienti, per raggiungere il miglioramento ottimale, la dose può essere aumentata gradualmente fino ad un massimo di 4 mg una volta al giorno.
Patients who have experienced 51/ 94 somnolence and/ or an episode of sudden sleep onset must refrain from driving or operating machines.
Pazienti che hanno riscontrato sonnolenza e/ o episodi di attacchi di sonno improvvisi devono astenersi dalla guida o dall’ utilizzo di macchinari durante il trattamento con ropinirolo.
Patients with major psychotic disorders should not be treated with dopamine agonists unless the potential benefits outweigh the risks.
48/ 90 I pazienti affetti da disturbi psicotici maggiori devono essere trattati con agonisti della dopamina solo se il potenziale beneficio è superiore al rischio.
52/ 94 There are no adequate data from the use of ropinirole in pregnant women.
Gravidanza e allattamento Non vi sono dati adeguati provenienti dall’ uso di ropinirolo in donne in gravidanza.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
49/ 90 4.7.
53/ 94 Paradoxical worsening of Restless Legs Syndrome symptoms occurring with earlier onset (augmentation), and reoccurrence of symptoms in the early morning hours (early morning rebound), may be observed during treatment with ropinirole.
Durante il trattamento con ropinirolo può essere osservato un peggioramento paradosso dei sintomi della sindrome delle gambe senza riposo, sintomi che compaiono più precocemente (augmentation), e che si ripresentano nelle prime ore della mattina (rebound del mattino presto).
Ropinirole is also indicated for the treatment of Parkinson's disease.
50/ 90 Ropinirolo è indicato anche nel trattamento della malattia di Parkinson.
54/ 94 Pharmacotherapeutic group:
Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:
In a combined analysis of moderate to severe Restless Legs Syndrome patients from the four 12-week studies, the adjusted treatment difference for the change from baseline in IRLS scale total score at week 12 Last Observation Carried Forward (LOCF) Intention To Treat population was -4.0 points (95% CI -5.6, - 2.4, p < 0.0001; baseline and week 12 LOCF mean IRLS points: ropinirole 28.4 and 13.5; placebo 28.2 and 17.4).
51/ 90 con sindrome delle gambe senza riposo moderata-grave, condotta sui quattro studi a 12 settimane, la differenza aggiustata in base al trattamento della variazione rispetto al basale nel punteggio totale della scala IRLS alla settimana 12, Last Observation Carried Forward (LOCF), nella popolazione Intention To Treat è stata -4,0 punti (95% IC -5,6; -2,4; p < 0,0001; valore iniziale e settimana 12 LOCF media punti IRLS: ropinirolo 28,4 e 13,5; placebo 28,2 e 17,4).
The pharmacokinetics of ropinirole are linear overall (Cmax and AUC) in the therapeutic range between 0.25 mg and 4 mg, after a single dose and after repeated dosing.
52/ 90 Linearità La farmacocinetica di ropinirolo è nel complesso lineare (Cmax e AUC) nel range terapeutico compreso tra 0,25 mg e 4 mg, dopo singola dose e dopo dosi ripetute.
56/ 94 6 PHARMACEUTICAL PARTICULARS
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
Hypromellose Macrogol 400 Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) Iron oxide red (E172).
Film di rivestimento: ipromellosa macrogol 400 titanio diossido (E 171) ferro ossido giallo (E 172) ferro ossido rosso (E 172) 6.2.
6.3 Shelf life
53/ 90 6.3.
No special requirements.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER 57/ 94 Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles 78163 Marly-le-Roi Cedex France tel +33 1 39 178000
Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles 78163 Marly-le-Roi Cedex Francia Tel +33 1 39 178000
58/ 94 B.
54/ 90 B.
59/ 94 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
55/ 90 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL’ IMBALLAGGIO ESTERNO
ADARTREL 0.25 mg film-coated tablets Ropinirole
ADARTREL 0,25 mg compresse rivestite con film Ropinirolo
Each tablet contains 0.25 mg of ropinirole (as hydrochloride)
Ogni compressa contiene ropinirolo 0,25 mg (come cloridrato)
This product contains lactose See leaflet for further information
Questo prodotto contiene lattosio Vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni
2 film-coated tablets 12 film-coated tablets
2 compresse rivestite con film 12 compresse rivestite con film
To be taken as directed by your doctor.
Da assumere secondo le disposizioni del medico
exp {MM YYYY}
{MM AAAA}
Do not store above 25°C Store in the original package
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C Conservare nella confezione originale
60/ 94 11.
56/ 90 Non pertinente
Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles 78163 Marly-le-Roi Cedex France
Laboratoire GlaxoSmithKline 100, route de Versailles 78163 Marly-le-Roy Cedex Francia
{See Annex I- to be completed nationally}
[Vedere Allegato I – completare con i dati nazionali]
{To be completed nationally}
[completare con i dati nazionali]
61/ 94 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
57/ 90 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP