qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
If serum creatinine rises to > 2 mg/ dl (Table 3), Rebetol and peginterferon alfa-2b/ interferon alfa-2b must be discontinued.
Se la creatinina sierica aumenta a livelli maggiori di 2 mg/ dl (Tabella 3), Rebetol e peginterferone alfa-2b/ interferone alfa-2b devono essere sospesi.
Use in hepatic impairment:
5 Uso in pazienti con alterata funzionalità epatica:
No pharmacokinetic interaction appears between ribavirin and hepatic function (see section 5.2).
Non sembra esserci interazione farmacocinetica fra la ribavirina e la funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2).
Therefore, no dose adjustment of Rebetol is required in patients with hepatic impairment.
Pertanto nei pazienti con funzionalità epatica alterata non è richiesto un aggiustamento della dose di Rebetol.
There does not appear to be a significant age-related effect on the pharmacokinetics of ribavirin.
Non sembra esserci un significativo effetto correlato all’ età sulla farmacocinetica della ribavirina.
However, as in younger patients, renal function must be determined prior to administration of Rebetol (see section 5.2).
Tuttavia come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di Rebetol (vedere paragrafo 5.2).
Rebetol as capsules or oral solution may be used in combination with interferon alfa-2b in children (3 years of age and older) and adolescents.
Rebetol in capsule o soluzione orale può essere usato in associazione con interferone alfa-2b in bambini (di 3 anni o più) e adolescenti.
The selection of formulation is based on individual characteristics of the patient (see section 4.1).
La scelta della formulazione si basa sulle caratteristiche individuali del paziente (vedere paragrafo 4.1).
Safety and effectiveness of Rebetol with pegylated or other forms of interferon (i. e. not alfa-2b) in these patients have not been evaluated.
La sicurezza e l’ efficacia di Rebetol con interferone pegilato o altre forme di interferone (cioè non alfa-2b) in questi pazienti non è stata valutata.
Patients co-infected with HCV/ HIV:
Pazienti coinfettati con HCV/ HIV:
Patients taking NRTI treatment in association with ribavirin and interferon alfa-2b or peginterferon alfa-2b may be at increased risk of mitochondrial toxicity, lactic 5 acidosis and hepatic decompensation (see section 4.4).
I pazienti che ricevono una terapia NRTI in associazione a ribavirina e interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b possono presentare un maggior rischio di tossicità mitocondriale, acidosi lattica e scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4).
Please refer also to the relevant product information for antiretroviral medicinal products.
Fare riferimento anche alle informazioni relative ai prodotti medicinali antiretrovirali.
Rebetol must not be initiated until a report of a
− Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. − Donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.3).
with creatinine clearance < 50 ml/ minute and/ or on haemodialysis.
In pazienti di sesso femminile in età fertile, Rebetol non deve essere assunto fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’ inizio della terapia. − Donne in allattamento. − Una anamnesi positiva di grave malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4). − Situazioni cliniche gravemente debilitanti includenti pazienti con insufficienza renale cronica, pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/ min e/ o in emodialisi. − Disfunzione epatica grave o cirrosi scompensata del fegato. − Emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme). − Iniziare la terapia con peginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti con HCV/ HIV con cirrosi e un punteggio Child-Pugh ≥ 6.
- Haemoglobinopathies (e. g., thalassemia, sickle-cell anaemia).
Bambini e adolescenti:
- Initiation of peginterferon alfa-2b is contraindicated in HCV/ HIV patients with cirrhosis and a
- Evidenza o anamnesi di grave condizione psichiatrica in particolare depressione grave,
Children and adolescents:
ideazione suicidaria o tentativo di suicidio.
- Existence of, or history of severe psychiatric condition, particularly severe depression, suicidal
A causa della somministrazione concomitante di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b: − Epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattie autoimmuni
ideation, or suicide attempt.
6 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Severe CNS effects, particularly depression, suicidal ideation and attempted suicide have been observed in some patients during Rebetol combination therapy with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b, and even after treatment discontinuation mainly during the 6-month follow-up period.
Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, e anche dopo l’ interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up.
Among children and adolescents, treated with Rebetol in combination with interferon alfa-2b, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% versus 1%) during treatment and during the 6-month follow-up after treatment.
Fra i bambini e gli adolescenti, trattati con Rebetol in associazione ad interferone alfa-2b, ideazione suicidaria o tentato suicidio sono stati osservati più frequentemente in confronto a pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento.
As in adult patients, children and adolescents experienced other psychiatric adverse events (e. g., depression, emotional lability, and somnolence).
Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altri effetti indesiderati di tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza).
Other CNS effects including aggressive behaviour (sometimes directed against others), confusion and alterations of mental status have been observed with alpha interferons.
Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri), confusione e alterazioni dello stato mentale.
If such symptoms appear, the potential seriousness of these undesirable effects must be borne in mind by the prescribing physician and the need for adequate therapeutic management should be considered.
Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione, da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di una adeguata gestione terapeutica.
If psychiatric symptoms persist or worsen, or suicidal ideation is identified, it is recommended that treatment with Rebetol and peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b be discontinued, and the patient followed, with psychiatric intervention as appropriate.
Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b e che il pazientie sia seguito, se necessario, con un trattamento psichiatrico.
Patients with existence of or history of severe psychiatric conditions:
Pazienti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi:
If treatment with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b is judged necessary in adult patients with existence or history of severe psychiatric conditions, this should only be initiated after having ensured appropriate individualised diagnostic and therapeutic management of the psychiatric condition.
Se il trattamento con Rebetol in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave, questo deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata una appropriata diagnosi individuale e una gestione terapeutica della condizione psichiatrica.
The use of Rebetol and interferon alfa-2b in children and adolescents with existence of or history of severe psychiatric conditions is contraindicated (see section 4.3).
L’ uso di Rebetol e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Based on results of clinical trials, the use of ribavirin as monotherapy is not effective and Rebetol must not be used alone.
I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che la ribavirina utilizzata in monoterapia non è efficace e Rebetol non deve essere somministrato da solo.
The safety and efficacy of this combination have been established only using ribavirin capsules together with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b solution for injection.
La sicurezza e l’ efficacia di questa associazione è stata stabilita solo utilizzando ribavirina in capsule in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b soluzione iniettabile.
All patients in the chronic hepatitis C studies had a liver biopsy before inclusion, but in certain cases (i. e. patients with genotype 2 and 3), treatment may be possible without histological confirmation.
Tutti i pazienti negli studi sull’ epatite cronica C avevano una biopsia epatica prima dell’ inclusione, ma in certi casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento può essere possibile senza conferma istologica.
6 Current treatment guidelines should be consulted as to whether a liver biopsy is needed prior to commencing treatment.
Le linee guida attuali di trattamento devono essere consultate per valutare se la biopsia epatica sia necessaria prima di iniziare il trattamento.
Teratogenic risk:
Rischio teratogeno:
Female patients:
Pazienti di sesso femminile:
Rebetol must not be used by women who are pregnant (see section 4.3).
Rebetol non deve essere utilizzato da donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients (see sections 4.6 and 5.3).
Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell’ evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Male patients and their female partners:
Pazienti di sesso maschile e loro partner:
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in partners of male patients taking Rebetol (see sections 4.6 and 5.3).
Le partner di uomini in trattamento con Rebetol devono porre estrema attenzione nell’ evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Haemolysis:
Emolisi:
A decrease in haemoglobin levels to < 10 g/ dl was observed in up to 14% of adult patients and 7% of children and adolescents treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b (adults only) or interferon alfa-2b (adults and children or adolescents) in clinical trials.
Negli studi clinici è stato osservato un calo del livello di emoglobina a < 10 g/ dl nel 14% circa dei pazienti adulti e nel 7% dei bambini e adolescenti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b (solo adulti) o interferone alfa-2b (adulti e bambini o adolescenti).
Although ribavirin has no direct cardiovascular effects, anaemia associated with Rebetol may result in deterioration of cardiac function, or exacerbation of the symptoms of coronary disease, or both.
Sebbene la ribavirina non abbia effetti cardiovascolari diretti, l’ anemia associata a Rebetol può portare ad un deterioramento della funzionalità cardiaca o esacerbazione dei sintomi della malattia coronarica od entrambi.
Thus, Rebetol must be administered with caution to patients with pre-existing cardiac disease (see section 4.3).
Pertanto, Rebetol deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattia cardiaca pre-esistente (vedere paragrafo 4.3).
Cardiac status must be assessed before start of therapy and monitored clinically during therapy; if any deterioration occurs, therapy must be stopped (see section 4.2).
Le condizioni cardiache devono essere valutate prima dell’ inizio della terapia e controllate clinicamente durante il trattamento; se si verifica un qualsiasi peggioramento il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2).
Cardiovascular:
7 Pazienti cardiopatici:
Adult patients with a history of congestive heart failure, myocardial infarction and/ or previous or current arrhythmic disorders must be closely monitored.
I pazienti adulti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/ o con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente controllati.
It is recommended that those patients who have pre-existing cardiac abnormalities have electrocardiograms taken prior to and during the course of treatment.
Nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache devono essere eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento.
Cardiac arrhythmias (primarily supraventricular) usually respond to conventional therapy but may require discontinuation of therapy.
Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’ interruzione del trattamento.
If an acute hypersensitivity reaction (e. g., urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) develops, Rebetol must be discontinued immediately and appropriate medical therapy instituted.
Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Rebetol deve essere sospeso immediatamente e istituita una appropriata terapia medica.
Transient rashes do not necessitate interruption of treatment.
Esantemi transitori non necessitano di interruzione del trattamento.
Ocular changes:
Reazioni a livello oculare:
Ribavirin is used in combination therapy with alpha interferons.
Ribavirina viene usata in terapia di associazione con gli interferoni alfa.
Retinopathy including retinal haemorrhages, cotton wool spots, papilloedema, optic neuropathy and retinal artery or vein obstruction which may result in loss of vision have been reported in rare instances with combination therapy with alpha interferons.
In rari casi con la terapia di associazione con interferoni alfa sono stati osservati retinopatia comprese emorragie retiniche, macule visive, papilledema, neuropatia ottica e ostruzione arteriosa o venosa retinica che può portare a perdita della vista.
Any patient complaining of decrease or loss of vision must have a prompt and complete eye examination.
Ogni paziente che segnali diminuzione o perdita della vista deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica.
Patients with preexisting ophthalmologic disorders (e. g., diabetic or hypertensive retinopathy) should receive periodic ophthalmologic exams during combination therapy with alpha interferons.
I pazienti con preesistenti disturbi oftalmici (come retinopatia diabetica o ipertensiva) deve essere sottoposto a periodici esami oculistici nel corso della terapia di associazione con interferoni alfa.
Combination therapy with alpha interferons should be discontinued in patients who develop new or worsening ophthalmologic disorders.
La terapia di associazione con interferoni alfa deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici.
Any patient developing significant liver function abnormalities during treatment must be monitored closely.
Ogni paziente che durante il trattamento sviluppi alterazioni significative della funzionalità epatica, deve essere strettamente controllato.
Discontinue treatment in patients who develop prolongation of coagulation markers which might indicate liver decompensation.
Nei pazienti che evidenziano un prolungamento di quei marker che possono indicare uno scompenso epatico, il trattamento deve essere interrotto.
Supplemental monitoring specific for children and adolescents
Monitoraggio supplementare specifico per bambini e adolescenti
In addition, preclinical juvenile toxicity results have demonstrated a minor, dose-related decrease in overall growth in neonatal rats dosed with ribavirin (see section 5.3).
Inoltre, studi preclinici di tossicità negli animali giovani hanno dimostrato nei ratti neonati trattati con ribavirina, una minore e dose dipendente diminuzione della crescita in generale (vedere paragrafo 5.3).
Therefore, the risk/ benefit of the combined use of Rebetol and interferon alfa-2b should be assessed in young children prior to the initiation of therapy.
Pertanto è necessario valutare il rischio/ beneficio dell’ uso combinato di Rebetol e interferone alfa-2b nei bambini piccoli, prima dell’ inizio della terapia.
Physicians are advised to monitor the growth of children taking Rebetol in combination with interferon alfa-2b.
I medici devono monitorare la crescita dei bambini che assumono Rebetol in associazione con interferone alfa-2b.
7 Thyroid Monitoring:
Monitoraggio della funzionalità tiroidea:
Approximately 12% of children treated with Rebetol and interferon alfa-2b developed increase in TSH.
Approssimativamente il 12% dei bambini trattati con Rebetol e interferone alfa-2b ha sviluppato incremento del TSH.
Prior to initiation of interferon alfa-2b therapy, TSH levels must be evaluated and any thyroid abnormality detected at that time must be treated with conventional therapy.
Prima dell’ inizio della terapia con interferone alfa-2b, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale.
Interferon alfa-2b therapy may be initiated if TSH levels can be maintained in the normal range by medication.
La terapia con interferone alfa-2b può essere iniziata se i livelli di TSH possono essere mantenuti nella norma con la terapia farmacologica.
Thyroid dysfunction during treatment with Rebetol and interferon alfa-2b has been observed.
Disfunzioni della tiroide sono state osservate durante il trattamento Rebetol e con interferone alfa-2b.
If thyroid abnormalities are detected, the patient ’ s thyroid status should be evaluated and treated as clinically appropriate.
Se si rilevano anomalie della funzionalità tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato.
TSH).
I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (ad esempio TSH).
HCV/ HIV Co-infection:
Co-infezione da HCV/ HIV:
Mitochondrial toxicity and lactic acidosis:
Tossicità mitocondriale e acidosi lattica:
Caution should be taken in HIV-positive subjects co-infected with HCV who receive nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) treatment (especially ddI and d4T) and associated interferon alfa-2b/ ribavirin treatment.
Deve essere posta particolare attenzione a soggetti HIV-positivi co-infettati con HCV che ricevono un trattamento con un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa (NRTI) (soprattutto ddI e d4T) a
In the HIV-positive population receiving an NRTI regimen, physicians should carefully monitor markers of mitochondrial toxicity and lactic acidosis when ribavirin is administered.
Nella popolazione HIV-positiva che riceve un regime di trattamento con NRTI, il medico deve monitorare attentamente i marker di tossicità mitocondriale e di acidosi lattica qualora sia somministrata ribavirina.
In particular:
In particolare:
- co-administration of Rebetol and didanosine is not recommended due to the risk of
- non è raccomandata la somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina a causa del
mitochondrial toxicity (see section 4.5).
rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5)
- co-administration of Rebetol and stavudine should be avoided to limit the risk of overlapping
- deve essere evitata la somministrazione concomitante di Rebetol e stavudina al fine di limitare il
mitochondrial toxicity.
rischio di sovrapposizione di tossicità mitocondriale.
Hepatic decompensation in HCV/ HIV co-infected patients with advanced cirrhosis:
Scompenso epatico in pazienti coinfettati con HCV/ HIV con cirrosi avanzata:
Co-infected patients with advanced cirrhosis receiving HAART may be at increased risk of hepatic decompensation and death.
I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia HAART possono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte.
Other baseline factors in co-infected patients that may be associated with a higher risk of hepatic decompensation include treatment with didanosine and elevated bilirubin serum concentrations.
Altri fattori basali nei pazienti coinfettati che possono essere associati ad un più alto rischio di scompenso epatico comprendono un trattamento con didanosina ed un’ elevata concentrazione plasmatica di albumina.
Co-infected patients receiving both antiretroviral (ARV) and anti-hepatitis treatment should be closely monitored, assessing their Child-Pugh score during treatment.
I pazienti coinfettati che ricevono sia una terapia antiretrovirale (ARV) sia un trattamento anti-epatite devono essere strettamente monitorati, valutando il loro punteggio Child-Pugh durante il trattamento.
Haematological abnormalities in HCV/ HIV co-infected patients:
Alterazioni ematologiche in pazienti coinfettati con HCV/ HIV:
HCV/ HIV co-infected patients receiving peginterferon alfa-2b/ ribavirin treatment and HAART may be at increased risk to develop haematological abnormalities (as neutropenia, thrombocytopenia and anaemia) compared to HCV mono-infected patients.
I pazienti coinfettati con HCV/ HIV in trattamento con peginterferone alfa-2b/ ribavirina e HAART potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare alterazioni ematologiche (come neutropenia, trombocitopenia e anemia) rispetto ai pazienti infettati solo da HCV.
Patients treated with ribavirin and zidovudine are at increased risk of developing anaemia; therefore, the concomitant use of ribavirin with zidovudine is not recommended (see section 4.5).
I pazienti trattati con ribavirina e zidovudina presentano un rischio maggiore di sviluppare anemia, pertanto l’ uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
In patients co-infected with HCV/ HIV, limited efficacy and safety data (N = 25) are available in subjects with CD4 counts less than 200 cells/ µl.
In pazienti coinfettati con HCV/ HIV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza (N = 25) in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cell/μ l.
Please refer to the respective Summary of Product Characteristics of the antiretroviral medicinal products that are to be taken concurrently with HCV therapy for awareness and management of toxicities specific for each product and the potential for overlapping toxicities with Rebetol and peginterferon alfa-2b.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con Rebetol e peginterferone alfa- 2b.
In addition, dry mouth could have a damaging effect on teeth and mucous
Disturbi dentali e periodontali: in pazienti che hanno ricevuto una terapia di associazione con Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti.
8 membranes of the mouth during long-term treatment with the combination of Rebetol and peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b.
Inoltre, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’ associazione di Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.
Laboratory tests:
Esami di laboratorio:
Standard haematologic tests and blood chemistries (complete blood count [CBC] and differential, platelet count, electrolytes, serum creatinine, liver function tests, uric acid) must be conducted in all patients prior to initiating therapy.
Gli esami ematologici ed ematochimici (esame emocromocitometrico completo e con formula leucocitaria, conta delle piastrine, dosaggio di elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima dell’ inizio della terapia.
Acceptable baseline values that may be considered as a guideline prior to initiation of Rebetol therapy:
I valori basali che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare il trattamento con Rebetol sono:
Adult: ≥ 12 g/dl (females); ≥ 13 g/dl (males) Paediatric: ≥ 11 g/dl (females); ≥ 12 g/dl (males)
• Adulti: ≥ 12 g/ dl (femmine); ≥ 13 g/ dl (maschi) Emoglobina Bambini: ≥ 11 g/ dl (femmine); ≥ 12 g/ dl (maschi) ≥ 100.000/ mm3 • Piastrine
≥ 100,000/mm3 ≥ 1,500/mm3
9 ≥ 1.500/ mm3 • Neutrofili
Laboratory evaluations are to be conducted at weeks 2 and 4 of therapy, and periodically thereafter as clinically appropriate.
Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e periodicamente se clinicamente indicato.
For females of childbearing potential:
Pazienti di sesso femminile in età fertile:
Female patients must have a routine pregnancy test performed monthly during treatment and for four months thereafter.
Le pazienti di sesso femminile devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei quattro mesi successivi.
Female partners of male patients must have a routine pregnancy test performed monthly during treatment and for seven months thereafter (see section 4.6).
Le partner di sesso femminile dei pazienti maschi, devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei sette mesi successivi (vedere paragrafo 4.6).
Uric acid may increase with Rebetol due to haemolysis; therefore, the potential for development of gout must be carefully monitored in pre-disposed patients.
L’ acido urico può aumentare con Rebetol a causa dell’ emolisi, pertanto deve essere attentamente valutata la possibilità di sviluppo di gotta nei pazienti predisposti.
Use in patients with rare hereditary disorders:
Uso in pazienti con rare patologie ereditarie:
Each Rebetol capsule contains 40 mg of lactose.
Ogni capsula di Rebetol contiene 40 mg di lattosio.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi di Lapp o con malassorbimento di lattosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.
Results of in vitro studies using both human and rat liver microsome preparations indicated no cytochrome P450 enzyme mediated metabolism of ribavirin.
I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate preparazioni di microsomi epatici sia umani che di ratto non indicavano nessun metabolismo della ribavirina mediato dall’ enzima citocromo P450.
Ribavirin does not inhibit cytochrome P450 enzymes.
La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450.
There is no evidence from toxicity studies that ribavirin induces liver enzymes.
Non c’ è riscontro negli studi di tossicità che la ribavirina provochi induzione degli enzimi epatici.
Therefore, there is a minimal potential for P450 enzyme-based interactions.
Pertanto la possibilità di interazioni basate sull’ enzima P450 è bassa.
No interaction studies have been conducted with Rebetol and other medicinal products, except for peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b and antacids.
Non sono stati effettuati studi di interazione della ribavirina con altri prodotti medicinali fatta eccezione per il peginterferone, l’ interferone alfa-2b e gli antiacidi.
Interferon alfa-2b:
Interferone alfa-2b:
No pharmacokinetic interactions were noted between Rebetol and peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b in a multiple-dose pharmacokinetic study.
In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.
Antacid:
Antiacidi:
The bioavailability of ribavirin 600 mg was decreased by co-administration with an antacid containing magnesium aluminium and simethicone; AUCtf decreased 14%.
La somministrazione contemporanea di 600 mg di ribavirina con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilità; l’ AUCtf diminuiva del 14%.
It is possible that the decreased bioavailability in this study was due to delayed transit of ribavirin or modified pH.
È possibile che il calo di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato.
This interaction is not considered to be clinically relevant.
Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante.
Nucleoside analogs:
Analoghi nucleosidici:
Co-administration of Rebetol and didanosine is not recommended.
La somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina non è raccomandata.
Reports of mitochondrial toxicity, in particular lactic acidosis and pancreatitis, of which some fatal, have been reported (see section 4.4).
Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere paragrafo 4.4).
The concomitant use of
Esacerbazione di anemia dovuta alla ribavirina è stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina, sebbene l’ esatto meccanismo sia ancora da chiarire.
9 ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of anaemia (see section 4.4).
L’ uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4).
This would be particularly important in patients with a known history of zidovudine induced anaemia.
Questo sarebbe particolarmente importante per quei pazienti con una storia conosciuta di anemia indotta da zidovudina.
Any potential for interactions may persist for up to two months (five half-lives for ribavirin) after cessation of Rebetol therapy due to the long half-life (see section 5.2).
Ogni potenziale di interazione può persistere fino a due mesi (cinque emi-vite della ribavirina) dopo sospensione della terapia con Rebetol a causa della prolungata emivita (vedere paragrafo 5.2).
The re is no evidence that ribavirin interacts with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors or protease inhibitors.
Non è stato dimostrato che la ribavirina interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa o con gli inibitori della proteasi.
4.6 Pregnancy and lactation
10 4.6 Gravidanza e allattamento
The use of Rebetol is contraindicated during pregnancy.
L’ uso di Rebetol è controindicato durante la gravidanza.
Preclinical data:
Dati preclinici:
- Fertility:
- Fertilità:
In animal studies, ribavirin produced reversible effects on spermatogenesis (see section
Negli studi condotti in animali, la ribavirina ha determinato effetti reversibili sulla
5.3).
spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3).
- Teratogenicity:
- Teratogenicità:
Significant teratogenic and/or embryocidal potential have been demonstrated for
In tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi, è stato dimostrato un
ribavirin in all animal species in which adequate studies have been conducted, occurring at doses as low as one twentieth of the recommended human dose (see section 5.3).
significativo potenziale teratogeno e/ o embriocida della ribavirina, a dosi pari ad un ventesimo della dose raccomandata nell’ uomo (vedere paragrafo 5.3).
- Genotoxicity:
- Genotossicità:
Ribavirin induces genotoxicity (see section 5.3).
La ribavirina induce genotossicità (vedere paragrafo 5.3).
Rebetol must not be used by females who are pregnant (see sections 4.3, 4.4 and 5.3).
Rebetol non deve essere utilizzato in corso di gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3).
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients.
Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell’ evitare la gravidanza.
Rebetol therapy must not be initiated until a report of a negative pregnancy test has been obtained immediately prior to initiation of therapy.
La terapia con Rebetol non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’ inizio della terapia.
Females of childbearing potential and their partners must each use an effective contraceptive during treatment and for four months after treatment has been concluded; routine monthly pregnancy tests must be performed during this time (see section 4.4).
Sia le femmine in età fertile che i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei quattro mesi dopo il termine del trattamento; in questo periodo, il test di gravidanza deve essere ripetuto mensilmente (vedere paragrafo 4.4).
If pregnancy does occur during treatment or within four months from stopping treatment, the patient must be advised of the significant teratogenic risk of ribavirin to the foetus.
Se dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento o nei quattro mesi successivi alla sospensione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno della ribavirina per il feto.
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in partners of male patients taking Rebetol (see sections 4.3, 4.4 and 5.3).
Le partner di uomini in trattamento con Rebetol devono porre estrema attenzione nell’ evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3).
Ribavirin accumulates intracellularly and is cleared from the body very slowly.
La ribavirina si accumula nelle cellule ed è eliminata molto lentamente dall’ organismo.
It is unknown whether the ribavirin that is contained in sperm will exert its potential teratogenic or genotoxic effects on the human embryo/foetus.
Non è noto se la ribavirina contenuta nello sperma sia in grado di esercitare i suoi potenziali effetti teratogeni o genotossici sull’ embrione/ feto umano.
Although data on approximately 300 prospectively followed pregnancies with paternal exposure to ribavirin have not shown an increased risk of malformation compared to the general population, nor any specific pattern of malformation, male patients and their female partners of childbearing age must be counseled to each use an effective contraceptive during treatment with Rebetol and for seven months after treatment Men whose partners are pregnant must be instructed to use a condom to minimise delivery of ribavirin to the partner.
Agli uomini le cui partner siano gravide deve essere raccomandato l’ utilizzo di un preservativo per ridurre al minimo il rischio di cessione della ribavirina alla partner.
It is not known whether ribavirin is excreted in human milk.
Non è noto se la ribavirina sia escreta nel latte materno.
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants, nursing must be discontinued prior to initiation of treatment.
A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l’ allattamento deve essere sospeso prima dell’ inizio del trattamento.
Rebetol has no or negligible influence on the ability to drive and use machines; however, peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b used in combination may have an effect.
Rebetol non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia l’ uso in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b può avere un effetto.
Thus, patients who develop fatigue, somnolence, or confusion during treatment must be cautioned to avoid driving or operating machinery.
Pertanto i pazienti che avvertono spossatezza, sonnolenza o confusione durante il trattamento devono essere avvertiti di evitare di guidare veicoli ed utilizzare macchinari.
10 The safety of Rebetol capsules is evaluated from data from three clinical trials in patients with no previous exposure to interferon (interferon-naïve patients): two trials studied Rebetol in combination with interferon alfa-2b, one trial studied Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b.
La sicurezza di Rebetol capsule è stata valutata in tre studi clinici condotti in pazienti mai esposti ad interferone: in due studi Rebetol è stato studiato in associazione con interferone alfa-2b ed in uno in associazione con peginterferone alfa-2b.
Patients who are treated with interferon alfa-2b and ribavirin after previous relapse from interferon therapy or who are treated for a shorter period are likely to have an improved safety profile than that described below.
È probabile un miglioramento del profilo di sicurezza rispetto a quello più sotto descritto nei pazienti che sono stati trattati con interferone alfa-2b e ribavirina in seguito a recidiva da terapia con interferone o che sono stati trattati per un periodo di tempo inferiore.
The adverse reactions listed in Table 4 are based on experience from clinical trials in adult naïve patients treated for 1 year and post-marketing use.
Le reazioni avverse elencate nella Tabella 4 sono basate sull’ esperienza derivante dagli studi clinici in pazienti adulti naïve trattati per 1 anno e dall’ uso post-commercializzazione.
A certain number of adverse reactions, generally attributed to interferon therapy but that have been reported in the context of hepatitis C therapy (in combination with ribavirin) are also listed for reference in Table 4.
11 interferone ma che sono state osservate nel contesto della terapia dell’ epatite C (in associazione con ribavirina).
Also, refer to peginterferon alfa-2b and interferon alfa-2b SPCs for adverse reactions that may be attributable to interferon monotherapy.
Inoltre, fare riferimento ai RCP di peginterferone alfa-2b e interferone alfa-2b per le reazioni avverse attribuibili alla monoterapia con interferone.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100 to < 1/10); uncommon (≥1/1,000 to < 1/100); rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); very rare (< 1/10,000); not known.
All’ interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto raro (< 1/ 10.000); non nota.
Adverse reactions reported during clinical trials or following the marketing use of Rebetol with pegylated interferon alfa-2b or interferon alfa-2b injection
Effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici o a seguito della commercializzazione di Rebetol con interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b iniettabile
System Organ Class and infestations
Classificazione per sistemi e organi
Adverse Reactions
Effetti indesiderati
Very common:
Infezioni ed infestazioni Molto comune:
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, otitis media, herpes simplex, urinary tract infection
Infezione virale, faringite Infezione fungina, otite media, herpes simplex, infezione del tratto urinario
Pneumonia*
Polmonite*
Neoplasm unspecified
Neoplasia non specificata
Anaemia, neutropenia Thrombocytopenia, lymphadenopathy, lymphopenia Aplastic anaemia* Pure red cell aplasia, idiopathic thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura
Anemia, neutropenia Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia Anemia aplastica* Aplasia delle cellule della serie rossa, porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica
Sarcoidosis* Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis (new or aggravated), vasculitis, acute hypersensitivity reactions including urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis
Sarcoidosi* Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova o peggiorata), vasculite, reazioni acute di ipersensibilità compresa orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi
Hypothyroidism, hyperthyroidism Diabetes
Ipotiroidismo, ipertiroidismo Diabete
Hyperglycaemia, hyperuricaemia, hypocalcaemia, dehydration, increased appetite, thirst
Anoressia Iperglicemia, iperuricemia, ipocalcemia, disidratazione, aumento dell’ appetito, sete
Hypertriglyceridemia*
Ipertrigliceridemia*
Depression, insomnia, anxiety, emotional lability Suicidal ideation, psychosis, aggressive behaviour, confusion, agitation, nervousness, sleep disorder, abnormal dreaming, abnormal crying, apathy, decreased libido
Depressione, insonnia, ansia, labilità emotiva Ideazione suicidaria, psicosi, comportamento aggressivo, confusione, agitazione, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, pianto anormale, apatia, diminuzione della libido
Suicide* Mental status change
Tentativi di suicidio Allucinazioni Suicidio* Alterazione dello stato mentale
Common:
12 Comune:
Headache, dizziness, dry mouth, concentration impaired Ataxia, tremor, paresthaesia, dysphonia, taste loss, hypoaesthesia, hyperaesthesia, somnolence, migraine, hypertonia, dysgeusia
Atassia, tremore, parestesia, disfonia, perdita del gusto, ipoestesia, iperestesia, sonnolenza, emicrania, ipertonia, disgeusia
Seizure (convulsion)*, peripheral neuropathy* Cerebrovascular haemorrhage*, cerebrovascular ischaemia*, encephalopathy*, polyneuropathy*
Crisi epilettica (convulsione)*, neuropatia periferica* Emorragia cerebrovascolare*, ischemia cerebrovascolare*, encefalopatia*, polineuropatia*
Facial palsy, neuropathies (including mononeuropathies)
Paralisi facciale, neuropatie (comprese mononeuropatie)
Blurred vision, conjunctivitis, eye pain, abnormal vision, lacrimal gland disorder
Visione offuscata, congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali
Retinal haemorrhages*, retinopathies (including macular oedema)*, retinal artery obstruction*, retinal vein obstruction*, optic neuritis*, papilloedema*, loss of visual acuity or visual field*, cotton wool spots*
Emorragie retiniche*, retinopatie (compreso edema maculare)*, ostruzione arteriosa o venosa retinica*, nevrite ottica*, papilledema*, perdita dell’ acuità visiva o del campo visivo*, macule visive*
Vertigo, hearing impairment/loss, tinnitus, earache
Vertigini, diminuzione/ perdita dell’ udito, tinnito, dolore alle orecchie
Palpitation, tachycardia Cardiomyopathy*, arrhythmia* Myocardial infarction*, cardiac ischaemia*
Palpitazioni, tachicardia Cardiomiopatia*, aritmia* Infarto del miocardio*, ischemia cardiaca*
Hypotension, hypertension, syncope, flushing Peripheral ischaemia*
Ipotensione, ipertensione, sincope, vampate di calore Ischemia periferica*
Dyspnoea, coughing Sinusitis, bronchitis, epistaxis, rhinitis, respiratory disorder, nasal congestion, rhinorrhea, nonproductive cough
Dispnea, tosse Sinusite, bronchite, epistassi, rinite, disturbi respiratori, congestione nasale, rinorrea, tosse non produttiva
Pulmonary infiltrates*, pneumonitis*, interstitial pneumonitis*
Patologie gastrointestinali
Gastro-intestinal disorders
Infiltrati polmonari*, polmonite*, polmonite interstiziale*
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Ulcerative stomatitis, stomatitis, colitis, upper right quadrant pain, dyspepsia, gastroesophogeal reflux*, glossitis, gingival bleeding, gingivitis, loose stools, constipation, flatulence
Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale Stomatite ulcerativa, stomatite, colite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, reflusso gastroesofageo*, glossite, gengive sanguinanti, gengivite, perdita di feci, costipazione, flatulenza
Not Known:
Non nota:
Pancreatitis* Ischaemic colitus*, ulcerative colitus* Periodontal disorder, dental disorder
Pancreatite* Colite ischemica*, colite ulcerativa* Disturbi periodontali, disturbi dentali
Hepatomegaly, jaundice, hyperbilirubinemia* Hepatotoxicity (including fatalities)*
Epatomegalia, ittero, iperbilirubinemia* Epatotossicità (compresi eventi fatali)*
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Molto comune:
Alopecia, pruritus, skin dry, rash Psoriasis, aggravated psoriasis, eczema, photosensitivity reaction, maculopapular rash, erythematous rash, dermatitis, acne, furunculosis*, erythema, skin disorder, bruise, sweating increased, abnormal hair texture, nail disorder* 12
Alopecia, prurito, secchezza della pelle, rash Psoriasi, peggiornamento della psoriasi, eczema, reazione di fotosensibilità, rash maculopapulare, rash eritematoso, dermatite, acne, foruncolosi*, eritema, disturbi della pelle, ematomi, aumento della sudorazione, alterazione della consistenza del capello, disturbi delle unghie*
Stevens Johnson syndrome*, toxic epidermal necrolysis*, erythema multiforme*
Sindrome di Stevens Johnson*, necrolisi tossica epidermica*, eritema multiforme*
Musculoskeletal and connective tissue disorders
13 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune:
Arthralgia, myalgia, musculoskeletal pain Arthritis Rhabdomyolysis*, myositis*
Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico Artrite Rabdomiolisi*, miosite*
Micturition frequency, polyuria Renal failure*, renal insufficiency* Nephrotic syndrome*
Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella
Reproductive system and breast disorders
Minzione frequente, poliuria Danno renale*, insufficienza renale* Sindrome nefrotica*
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, dysmenorrhea, breast pain, ovarian disorder, vaginal disorder.
Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, dismenorrea, dolore al seno, disturbi ovarici, disturbi vaginali.
Male: impotence, prostatitis Sexual dysfunction (not specified)*
Uomini: impotenza, prostatite Disfunzione sessuale (non specificata)*
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever, flu-like symptoms, asthenia, irritability
Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, febbre, sintomi di tipo influenzale, astenia, irritabilità
Chest pain, peripheral oedema, malaise, injection site pain, face oedema*
Dolore toracico, edema periferico, malessere, dolore al sito di iniezione, edema facciale*
Injection site necrosis
Necrosi al sito di iniezione
Weight decrease Cardiac murmur, urine abnormal
Calo ponderale Soffio cardiaco, anomalie urinarie
* Since ribavirin is always prescribed with an alpha interferon product, and the listed adverse drug reactions included reflecting post-marketing experience do not allow precise quantification of frequency, the frequency reported above is from clinical trials using ribavirin in combination with interferon alfa-2b (pegylated or nonpegylated).
*Poichè la ribavirina è sempre prescritta con un interferone alfa e gli eventi avversi elencati riflettendo l’ esperienza post- commercializzazione non permettono una precisa quantificazione della frequenza, la frequenza riportata sopra deriva dagli studi clinici con ribavirina in associazione a interferone alfa-2b (pegilato o non pegilato).
A reduction in haemoglobin concentrations by > 4 g/dl was observed in 30% of patients treated with Rebetol and peginterferon alfa-2b and 37% of patients treated with Rebetol + interferon alfa-2b.
Una riduzione della concentrazione di emoglobina > 4 g/ dl, è stata osservata nel 30% dei pazienti trattati con Rebetol e peginterferone alfa-2b e nel 37% dei pazienti trattati con Rebetol + interferone alfa-2b.
Haemoglobin levels dropped below 10 g/dl in up to 14% of adult patients and 7% of children and adolescents treated with Rebetol in combination with either peginterferon alfa-2b (adults only) or interferon alfa-2b.
I livelli di emoglobina sono scesi sotto i 10 g/ dl nel 14% dei pazienti adulti e nel 7% dei bambini e adolescenti trattati con Rebetol in associazione sia con il peginterferone alfa-2b (solo adulti) che con l’ interferone alfa-2b.
Most cases of anaemia, neutropaenia, and thrombocytopaenia were mild (WHO grades 1 or 2).
La maggior parte dei casi di anemia, neutropenia e trombocitopenia sono stati di grado lieve (grado 1 o 2 della scala WHO).
There were some cases of more severe neutropenia in patients treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b (WHO grade 3:
Si sono verificati alcuni casi di neutropenia di maggiore gravità in pazienti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b (grado 3 della scala WHO:
13 of 186 [7%]); WHO grade 3 leukopenia was also reported in 7% of this treatment group.
13 su 186 [7%]); nel 7% di questo gruppo di trattamento è stata inoltre riportata leucopenia di grado 3 WHO.