qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The CPMP agreed to generalise the use of pravastatin to men and women at high risk of cardiovascular events such as family history of early cardiovascular events, continued smoking, constant hypertension, diabetes mellitus, low HDL-cholesterol levels.
Il CPMP concorda di generalizzare l’ uso della pravastatina a uomini e donne ad alto rischio di patologie cardiovascolari come in caso di famigliarità per eventi cardiovascolari precoci, persistenza dell’ abitudine al fumo, ipertensione costante, diabete mellito, ridotti livelli di colesterolo HDL.
However, the CPMP did not want to include any reference to “ myocardial revascularisation procedure” as the techniques used depend on medical practice and cannot be considered as a “ hard” endpoint contrary to both other criteria: fatal and non-fatal myocardial infarction.
Il CPMP tuttavia non intende includere un qualsiasi riferimento alle “ procedure di rivascolarizzazione  EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03
 EMEA 2004
Infine, nella sezione 4.1 è stato inserito un riferimento incrociato alla sezione 5.1 relativa alla farmacodinamica che descrive la metodologia e i principali risultati dello studio WOSCOPS, dato che si è ritenuto opportuno portare queste informazioni all’ attenzione dei prescrittori per rendere noti i reali benefici prevedibili utilizzando le statine per questa indicazione.
Secondary prevention of coronary heart disease
Prevenzione secondaria della malattia coronarica
PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), PLAC II (Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the Carotid Arteries), REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study), KAPS (Kuopio Atherosclerosis Prevention Study), CARE and LIPID studies.
Questa indicazione si basa sui risultati di sei studi controllati: gli studi PLAC I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), PLAC II (Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the Carotid Arteries), REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study), KAPS (Kuopio Atherosclerosis Prevention Study), CARE e LIPID.
The "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" study was a randomised, double-blind, placebo- controlled study comparing, the effects of pravastatin (40 mg OD) on coronary heart disease death and nonfatal myocardial infarction for an average of 4.9 years in 4159 patients aged 21 to 75 years, with normal total cholesterol levels (baseline mean total cholesterol < 240 mg/ dl), who had experienced a myocardial infarction in the preceding 3 to 20 months.
Lo studio CARE (Cholesterol and Recurrent Events) è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato gli effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) sulla mortalità per malattia coronarica e sull' infarto miocardico non fatale in media per 4,9 anni su 4159 pazienti, di età compresa tra i 21 ed i 75 anni, con colesterolemia totale normale (colesterolo medio totale basale < 240 mg/ dl) e con storia di infarto miocardico nei 3-20 mesi precedenti.
Treatment with pravastatin significantly reduced:
Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente:
-  the rate of a recurrent coronary event (either coronary heart disease death or nonfatal MI) by 24%
- il tasso di recidive di eventi coronarici (morte per malattia coronarica o infarto miocardico non
(p = 0.003, placebo 13.3%, pravastatin 10.4%);
fatale) del 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatina 10,4%);
- the relative risk of undergoing revascularisation procedures (coronary artery bypass grafting or
- il rischio relativo di ricorso a procedure di rivascolarizzazione (bypass coronarico o angioplastica
percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 27% (p < 0.001)., The relative risk of stroke was also reduced by 32% (p = 0.032), and stroke or transient ischaemic attack (TIA) combined by 27% (p = 0.02).
Anche il rischio relativo di ictus è stato ridotto del 32% (p = 0,032), mentre il rischio di ictus o di attacco ischemico transitorio (TIA) combinati è stato ridotto del 27% (p = 0,02).
Based on the CARE study, the secondary prevention indication was extended to include the reduction of cardiovascular and cerebrovascular events in patients at risk with normal cholesterol levels.
Sulla base dei risultati dello studio CARE l’ indicazione per la prevenzione secondaria è stata estesa a comprendere la riduzione degli eventi cardiovascolari e cerebrovascolari nei pazienti a rischio con colesterolemia normale.
The "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" was a multi-center, randomised, double-blind, placebo-controlled study comparing the effects of pravastatin (40 mg OD) with placebo in 9014 patients aged 31 to 75 years for an average duration of 5.6 years with normal to elevated serum cholesterol levels (baseline total cholesterol = 155 to 271 mg/ dl [4.0-7.0 mmol/ l], mean total cholesterol = 219 mg/ dl [5.66 mmol/ l]) and with variable triglyceride levels of up to 443 mg/ dl [5.0 mmol/ l] and with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris in the preceding 3 to 36 months.
Lo studio LIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato, per una durata media di 5,6 anni, gli effetti della pravastatina (40 mg una volta al giorno) rispetto al placebo su 9014 pazienti tra i 31 e i 75 anni di età, con colesterolemia da normale a elevata (colesterolo totale basale = 155-271 mg/ dl [4,0-7,0 mmol/ l], colesterolo totale medio = 219 mg/ dl [5,66 mmol/ l]), con trigliceridemia variabile fino a 443 mg/ dl [5,0 mmol/ l] e con storia di infarto miocardico o angina instabile nei 3-36 mesi precedenti.
Treatment with pravastatin significantly reduced the relative risk of CHD death by 24% (p = 0.0004, with an absolute risk of 6.4% in the placebo group, and 5.3% in pravastatin treated patients), the relative risk of coronary events (either CHD death or nonfatal MI) by 24% (p < 0.0001) and the relative risk of fatal or nonfatal myocardial infarction by 29% (p < 0.0001).
La terapia con pravastatina ha permesso di ottenere una riduzione significativa del rischio relativo di morte per malattia coronarica del 24% (p = 0,0004, con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo placebo e del 5,3% nei pazienti trattati con pravastatina), del rischio relativo di eventi coronarici (morte per malattia coronarica o infarto del miocardio non fatale) del 24% (p < 0,0001) e del rischio relativo di infarto miocardico fatale o non fatale del 29% (p < 0,0001).
- a reduction in the relative risk of total mortality by 23% (p < 0.0001) and cardiovascular mortality by
- riduzione del rischio relativo di mortalità totale del 23% (p < 0,0001) e di mortalità cardiovascolare
25% (p < 0.0001);
del 25% (p < 0,0001);
- a reduction in the relative risk of undergoing myocardial revascularisation procedures (coronary
- riduzione del rischio relativo di ricorso a procedure di rivascolarizzazione miocardica (bypass
artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 20% (p < 0.0001);
coronarico o angioplastica coronarica transluminale percutanea) del 20% (p < 0,0001);
- a reduction in the relative risk of stroke by 19% (p = 0.048).
- riduzione del rischio relativo di ictus del 19% (p = 0,048).
Based on this study, the secondary prevention indication was extended to include patients with unstable angina pectoris.
Sulla base dei dati di questo studio l’ indicazione relativa alla prevenzione secondaria è stata estesa a comprendere i pazienti con angina instabile.
The benefit of the treatment on the above criteria is not known in patients over the age of 75 years, who could not be included in the CARE and LIPID studies.
Il beneficio della terapia, secondo i criteri sopra indicati, non è noto nei pazienti di età superiore ai 75 anni, in quanto questi non sono stati inclusi negli studi CARE e LIPID.
 EMEA 2004
- Necessità di un intervento di rivascolarizzazione miocardica (CARE, LIPID)
In the CARE study, treatment with pravastatin significantly reduced the rate of a recurrent coronary event (either coronary heart disease death or non-fatal MI) by 24% (p = 0.003) and was associated with a decrease in the rate of coronary bypass surgery by 14.1% in the pravastatin group, compared to 18.8% in the placebo group (coronary bypass surgery or angioplasty).
14,1% nel gruppo trattato con pravastatina rispetto al 18,8% del gruppo placebo (interventi di bypass o angioplastica).
In the LIPID study, a decrease in 13% in myocardial revascularisation (bypass or angioplasty) in the pravastatin group compared to 15.7% in the placebo group, was observed.
13% nel gruppo trattato con pravastatina rispetto al 15,7% del gruppo placebo.
However, as for primary prevention, the CPMP disagreed to mention “ myocardial revascularisation” in the indication section as the effects of revascularisation depends on medical practice and should be considered as a consequence of the myocardial infarction reduction risk.
Così come per la prevenzione primaria, tuttavia, il CPMP non condivide la menzione della "rivascolarizzazione miocardica" nella sezione relativa alle indicazioni, dato che i risultati della rivascolarizzazione dipendono dalla pratica medica e vanno considerati una conseguenza della riduzione del rischio di infarto miocardico.
- Stroke, transient ischaemic attack
- Ictus, attacco ischemico transitorio
A separate analysis of AIT (transient strokes) and AVC as secondary criteria was performed by a specific Committee board as a post-hoc analysis in the CARE study.
Una commissione specifica del Comitato ha effettuato, come analisi post hoc dello studio CARE, un’ analisi separata degli attacchi ischemici transitori e degli accidenti cerebrovascolari.
In this study, the population was not considered representative of a high-risk population of strokes (prevalence of 43% of patients with hypertension compared to a 60% rate in an at risk population).
In questo studio la popolazione non è stata considerata rappresentativa di una popolazione ad alto rischio di ictus (prevalenza del 43% di pazienti ipertesi rispetto al 60% in una popolazione a rischio).
In the LIPID study, an analysis of strokes and non-haemorrhagic strokes was also performed as secondary criteria.
Nello studio LIPID è stata effettuata un’ analisi degli ictus e degli ictus non emorragici considerati come criteri secondari.
- Reduction of the number of hospitalisation
- Riduzione del numero dei ricoveri ospedalieri
The effects of pravastatin treatment in the number of hospitalisation (both in frequency and duration) were studied in the WOSCOPS study.
Lo studio WOSCOPS ha valutato l’ effetto della terapia con pravastatina sul numero di ricoveri ospedalieri (in termini sia di frequenza sia di durata).
Pravastatin treatment had no effect on hospital admissions for any non-cardiovascular category, relative to the placebo group.
Rispetto al gruppo placebo la terapia con pravastatina non influenzava i ricoveri ospedalieri in qualsiasi categoria senza problemi cardiovascolari.
However, for cardiovascular causes (1,234 or 28% of the total), there was a significant 10.8% reduction in admissions (95% CI [4-17.4], p = 0.01) in the pravastatin group.
Tuttavia per le cause cardiovascolari (1234 ovvero il 28% del totale) si è assistito a una riduzione significativa del 10,8% dei ricoveri (IC al 95% [4-17,4], p = 0,01) nel gruppo della pravastatina.
A similar analysis was performed in the LIPID study (hospital days and the number of admissions).
Un’ analisi simile è stata effettuata nello studio LIPID (durata e numero di ricoveri).
However, as it was a secondary prevention population there were more admissions for cardiovascular causes.
In questo caso, dato che si trattava di una popolazione in prevenzione secondaria, si sono verificati più ricoveri per cause cardiovascolari.
In the pravastatin group there were 12516 fewer hospital days and 1075 fewer admissions.
Nel gruppo della pravastatina sono stati calcolati 12.516 giorni di ricovero in meno e 1075 ricoveri in meno.
The mean number of hospitalisation days per 100 person-years of follow-up in the placebo group was 349 days compared to 296 days in the pravastatin group (a 15% reduction; p < 0.001).
Il numero medio di giorni di ricovero per 100 pazienti/ anno di follow-up nel gruppo placebo era 349 giorni rispetto ai 296 giorni del gruppo della pravastatina (una riduzione del 15%; p < 0,001).
In fact, this was not due to shorter but more frequent admissions in the pravastatin group, as the median number of admissions (two) was the same in both groups.
Di fatto, ciò era dovuto a ricoveri non più brevi ma più frequenti nel gruppo della pravastatina, dato che il numero medio di ricoveri (due) era lo stesso in entrambi i gruppi.
Solid organ transplant
Trapianto d’ organo solido
Hyperlipidaemia is a common post transplantation concern and untreated it can lead to death and/ or loss of the graft from accelerated atherosclerosis or generalised vascular morbidity and mortality.
L’ iperlipidemia è un problema frequente dopo un trapianto d’ organo e, se non trattata, può portare a morte e/ o perdita dell' organo trapiantato a causa di un processo aterosclerotico accelerato o di una morbilità e mortalità vascolare sistemica.
The treatment of post-transplantation hyperlipidaemia (PTHL) in the transplant population has become the primary focus in the management of the patient, as improvements in immunosuppressant therapy have significantly reduced acute rejection episodes.
Il trattamento dell’ iperlipidemia post-trapianto nella popolazione di trapiantati è diventata l' obiettivo terapeutico principale, poiché i progressi nella terapia immunosoppressiva hanno ridotto in modo significativo gli episodi di rigetto acuto.
PTHL typically develops 3-6 months post- transplantation.
L’ iperlipidemia post-trapianto si verifica tipicamente dopo 3- 6 mesi dal trapianto.
It is a particularly atherogenic mixture of elevated LDL-cholesterol and VLDL- cholesterol.
Si tratta di una miscela particolarmente aterogenica di colesterolo LDL e VLDL elevati.
The incidence is particularly high in heart transplant patients (80%), who needed a transplant because of atherosclerotic heart disease in the native heart.
L’ incidenza è alta, soprattutto nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco (80%) che hanno avuto bisogno del trapianto a causa di una cardiopatia aterosclerotica sul cuore nativo.
CPMP/ 6214/ 03
L’ iperlipidemia  EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03
 EMEA 2004
Trapianto cardiaco
Results showed that 12 months after transplantation, the pravastatin group had lower mean (+/ -) SD cholesterol levels than the control group (193 + 36 versus 248 + 49 mg/ dL, p < 0.001), less frequent cardiac rejection accompagnied by haemodynamic compromise (3 versus 14 patients, p= 0.005), better survival (94% versus 78%, p=0.025) and a lower incidence of coronary vasculopathy in the transplant as determined by angiography and by autopsy (3 versus 10 patients, p=0.049).
Dai risultati emerge che 12 mesi dopo il trapianto il gruppo della pravastatina aveva una colesterolemia media (±DS) inferiore rispetto al gruppo di controllo (193 + 36 rispetto a 248 + 49 mg/ dl, p < 0,001), minore frequenza di rigetto cardiaco associato a compromissione emodinamica (3 pazienti rispetto a 14, p = 0,005), maggiore sopravvivenza (94% rispetto a 78%, p = 0,025) e minore incidenza di vasculopatia coronarica dell’ organo trapiantato, rilevata sia con angiografia che in sede autoptica (3 pazienti rispetto a 10, p = 0,049).
Furthermore, in a subgroup of study patients, intracoronary ultrasound measurements at baseline and one year after transplantation showed less progression in the pravastatin group in maximal intimal thickness, 0,11+/ - 0,09 mm versus 0,23+/ -0,16 mm in the control group; p=0.002).
Inoltre, in un sottogruppo di pazienti dello studio, le valutazioni con ecografia intracoronarica al basale e un anno dopo il trapianto hanno dimostrato una minor progressione dello spessore massimale dell’ intima nel gruppo della pravastatina, 0,11 ± 0,09 mm rispetto a 0,23 ± 0,16 mm nel gruppo di controllo; p = 0.002).
Survival was an objective end point and the findings on intracoronary ultrasonography were interpreted blindly.
La sopravvivenza rappresentava un endpoint oggettivo e i risultati dell’ ecografia intracoronarica sono stati interpretati in cieco.
These results showed that if pravastatin did not change the overall incidence of cardiac rejection, it decreased the rate of rejection accompanied by haemodynamic compromise, resulting in better survival.
Questi risultati hanno dimostrato che, se la pravastatina non modifica l’ incidenza totale del rigetto cardiaco, essa riduce la frequenza del rigetto accompagnato a compromissione emodinamica, inducendo quindi una migliore sopravvivenza.
Furthermore, a 5-year follow-up of this study was also performed.
In questo studio è stato inoltre portato a termine un follow-up a 5 anni.
After the first year of the study, 71% of the placebo-treated patients switched to a pravastatin treatment based on first results of the study.
Dopo il primo anno di studio il 71% dei pazienti trattati con placebo è passato alla pravastatina sulla base dei risultati preliminari.
Five year survival continues to be superior in the pravastatin group with greater divergence in survival compared to the first year and the intimal area of the plaque was significantly reduced relative to the patient’ s baseline (see table below).
La sopravvivenza a 5 anni continua a essere superiore nel gruppo della pravastatina con maggior divergenza nella sopravvivenza rispetto al primo anno e lo strato intimale della placca è stato ridotto significativamente rispetto al basale per il singolo paziente (vedi la tabella riportata di seguito).
The safety profile of pravastatin was similar to placebo.
Il profilo di sicurezza della pravastatina è risultato simile al placebo.
Delta IVUS (baseline to 5 years)
5 anni
survival
sopravvivenza
freedom form
assenza di
TCAD and/ or death _______________________________________________________________________________ Pravastatin Group
TCAD e/ o morte _______________________________________________________________________________ Gruppo pravastatina
* P < 0,05; IVUS intravascular ultrasound; IA intimal area; II intimal index; LA lumen area/ TCAD = transplant coronary artery disease
* P < 0,05; IVUS, ecografia intravascolare; AI, area intimale; II, indice intimale; AL, area del lume; TCAD, coronaropatia da trapianto
In conclusion, the use of pravastatin early after heart transplantation appears to have continued benificial effects in survival, rejection, and the development of TCAD 5 years after a transplantation.
In conclusione, l' uso della pravastatina subito dopo il trapianto cardiaco pare avere effetti positivi persistenti sulla sopravvivenza, sul rigetto e sullo sviluppo di una coronaropatia da trapianto 5 anni dopo il trapianto stesso.
A large cross over to pravastatin from the control group suggests that early use of pravastatin appears important for good outcome.
L’ ampio passaggio alla pravastatina da parte del gruppo di controllo suggerisce che un uso precoce di questo farmaco sia importante per un esito positivo.
- Renal transplantation
Trapianto renale
Only one study (Katznelson and al.) was performed in this indication.
Relativamente a questa indicazione è stato eseguito soltanto uno studio (Katznelson et al.).
All patients were immunosuppressed with cyclosporine and prednisone.
In questo studio prospettico e non in cieco, eseguito su 48 cadaveri consecutivi di pazienti sottoposti a trapianto renale (una struttura simile allo studio effettuato sui pazienti sottoposti a trapianto cardiaco), i pazienti sono stati randomizzati alla terapia alternata con pravastatina 20 mg al giorno (n = 24) o placebo (gruppo di controllo; n = 24).
No study was provided to support the indication after liver transplantation.
Tutti i pazienti erano in terapia immunosoppressiva con ciclosporina e
CPMP/ 6214/ 03 4.1 Therapeutic indications
 EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03
 EMEA 2004
prednisone.
Hypercholesterolemia
- Trapianto epatico
Treatment of primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e. g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Inoltre il trattamento dell’ iperlipidemia dopo il trapianto di fegato è scarsamente documentato in letteratura.
Primary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with moderate or severe hypercholesterolemia and at high risk of a first cardiovascular event, as an adjunct to diet (see section 5.1).
Prevenzione primaria Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con ipercolesterolemia da moderata a grave e ad alto rischio di primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedi la sezione 5.1).
Secondary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris and with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors (see section 5.1).
Prevenzione secondaria Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con storia di infarto miocardico o angina instabile e con colesterolemia normale o elevata, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedi la sezione 5.1).
(see sections 4.2, 4.5 and 5.1).
Post-trapianto Riduzione dell’ iperlipidemia post-trapianto in pazienti in terapia immunosoppressiva dopo trapianto d’ organo solido (vedi le sezioni 4.2, 4.5 e 5.1).
Different dose recommendations have been approved by Member States with regards the starting dose, daily dose, dosing in the elderly and dosing during moderate renal and hepatic impairment.
Gli Stati membri hanno approvato dosi raccomandate diverse a seconda di dose iniziale, dose giornaliera, dosaggio nell’ anziano e dosaggio in caso di disfunzioni renali ed epatiche moderate.
The MAH was requested to substantiate scientifically the divergent information across member states and justify a proposed common wording, especially with regard to therapeutic daily dose range.
È stato chiesto al titolare dell’ AIC di motivare scientificamente le informazioni discordanti tra gli Stati membri e di giustificare una proposta di formulazione comune, soprattutto per quanto concerne il range di dosaggio terapeutico giornaliero.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Pravachol the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.2 Posology text:
Dopo una valutazione della documentazione fornita dal titolare dell’ AIC e un’ analisi delle attuali pratiche cliniche diffuse nell’ UE per quanto concerne l’ uso di Pravachol è stato elaborato il seguente testo, che si ritiene il più adatto per uniformare la sezione 4.2 relativa alla posologia:
The recommended dose range is 10-40 mg once daily.
Prima di iniziare la terapia con < (NOME COMMERCIALE) > dovranno essere escluse le cause secondarie di ipercolesterolemia e i pazienti dovranno essere sottoposti a una dieta ipolipemizzante standard da continuare durante il trattamento.
CPMP/ 6214/ 03
 EMEA 2004 CPMP/ 6214/ 03 < (NOME COMMERCIALE) > è somministrato per via orale sera, con o senza cibo.
16/ 28
16/ 30 una volta al giorno, preferibilmente la
 EMEA 2004
La risposta terapeutica si evidenzia entro una settimana e l’ effetto pieno a una data dose si ottiene entro quattro settimane; perciò si dovranno effettuare valutazioni periodiche del quadro lipidico e il dosaggio andrà adattato di conseguenza.
Depending on the response of the lipid parameters, the dose may be adjusted up to 40 mg under close medical supervision (see section 4.5).
Prevenzione cardiovascolare: in tutti gli studi clinici sulla prevenzione di morbilità e mortalità l' unica dose iniziale e di mantenimento studiata è stata di 40 mg al giorno.
The documentation on efficacy and safety in patients less than 18 years old is limited; therefore, the use of< (TRADENAME) > is not recommended in these patients.
Bambini: la documentazione sull' efficacia e la sicurezza in pazienti di età inferiore ai 18 anni è limitata, quindi in questi pazienti l' uso di < (NOME COMMERCIALE) > non è raccomandato.
There is no dose adjustment necessary in these patients unless there are predisposing risk factors (see section 4.4 Muscle disorders).
Pazienti anziani: in questi pazienti non è necessario alcun adeguamento del dosaggio, a meno che siano presenti fattori di rischio predisponenti (vedi la sezione 4.4 relativa alle patologie muscolari).
A starting dose of 10 mg a day is recommended in patients with moderate or severe renal impairment or significant hepatic impairment.
Insufficienza renale o epatica: in pazienti con insufficienza renale moderata o grave o con insufficienza epatica significativa si raccomanda una dose iniziale di 10 mg al giorno.
The dosage should be adjusted according to the response of lipid parameters and under medical supervision.
Il dosaggio deve essere adattato in base alla risposta dei parametri lipidici e sotto controllo medico.
The lipid lowering effects of< (TRADENAME) > on total cholesterol and LDL-cholesterol are enhanced when combined with a bile acid-binding resin (e.g. cholestyramine, colestipol). < (TRADENAME) > should be given either one hour before or at least four hours after the resin (see section 4.5).
Terapia in associazione: gli effetti ipolipemizzanti di < (NOME COMMERCIALE) > su colesterolo totale e colesterolo LDL sono potenziati quando il farmaco è somministrato in associazione a una resina sequestrante gli acidi biliari (per esempio, colestiramina o colestipolo). < (NOME COMMERCIALE) > deve essere somministrato 1 ora prima o almeno 4 ore dopo la resina (vedi la sezione 4.5).
For patients taking cyclosporin with or without other immunosuppressive medicinal products, treatment should begin with 20 mg of pravastatin once daily and titration to 40 mg should be performed with caution (see section 4.5).
Per quanto riguarda i pazienti in terapia con ciclosporina, con o senza altri medicinali immunosoppressori, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina una volta al giorno e il progressivo aumento del dosaggio fino a 40 mg deve essere attuato con cautela (vedi la sezione 4.5).
Safety issues
- Aspetti relativi alla sicurezza
The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as the contraindications text was considered to differ to a large extent between Member States especially relating to:
È stato chiesto al titolare dell’ AIC di proporre e di giustificare scientificamente un ampio approccio comune a livello europeo, dal momento che il testo relativo alle controindicazioni differiva notevolmente tra gli Stati membri, soprattutto per quanto riguarda:
the use in children severe renal impairment liver disease pregnancy lactation myopathy.
uso nei bambini grave insufficienza renale epatopatie gravidanza allattamento miopatie
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Pravachol, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.3 Contraindications, the text in the harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices:
La formulazione dell’RCP così armonizzato non presenta, rispetto ai testi degli RCP attualmente approvati, differenze tali da rendere necessarie modifiche importanti della pratica clinica:
4.3 Contraindications
EMEA 2004 CPMP/6214/03 4.3 Controindicazioni
- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
17/30
- Active liver disease including unexplained persistent elevations of serum transaminase elevation
- -
exceeding 3 x the upper limit of normal (ULN) (see section 4.4).
Epatopatie in fase attiva, compreso l’aumento persistente delle transaminasi sieriche oltre 3 volte i limiti superiori della norma di natura non determinata (vedi la sezione 4.4).
- Pregnancy and lactation (see section 4.6).
Gravidanza e allattamento (vedi la sezione 4.6).
The text in the CPMP/6214/03
Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Dopo una valutazione della documentazione fornita dal titolare dell’AIC e un’analisi della pratica clinica corrente nell’Unione europea riguardo all’uso di Pravachol è stato approvato un testo che si ritiene il più adatto per uniformare la sezione 4.4 relativa alle avvertenze specifiche e alle precauzioni d’impiego (vedi l’allegato III).
harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices.
Il testo approvato nell’RCP uniformato non è tanto diverso dagli RCP attualmente approvati da modificare in maniera significativa la pratica clinica.
All other sections of the SPC were harmonised as a result of the referral procedure (except See Below; Administrative Issues).
Tutte le altre sezioni dell’RCP sono state uniformate in seguito alla procedura di deferimento (a eccezione degli aspetti amministrativi, vedi oltre).
- Administrative issues
Aspetti amministrativi
MAH, MA number, date of first authorisation/renewal of authorisation, Date of revision of the text.
Quelle che seguono sono altre sezioni dell’RCP che non sono state uniformate e che dovranno essere introdotte a livello nazionale dagli Stati membri al momento dell’adozione dell’RCP uniformato: titolare dell’AIC, numero dell’AIC, data della prima autorizzazione o del rinnovo dell’autorizzazione, data di revisione del testo.
Benefit/Risk considerations Based on the documentation submitted by the MAH and the scientific discussion within the Committee, the CPMP considered that the benefit/risk ratio of Pravachol is favourable for use relating to:
Considerazioni sul rapporto rischi/benefici Sulla base della documentazione presentata dal titolare dell’AIC e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato il CPMP ritiene che il rapporto rischi/benefici di Pravachol sia favorevole nella terapia per:
Hypercholesterolemia Treatment of primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e.g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Ipercolesterolemia Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando sia risultata inadeguata la risposta alla dieta o ad altre terapie non farmacologiche (per esempio, esercizio fisico, riduzione del peso corporeo).
Post transplantation Reduction of post transplantation hyperlipidaemia in patients receiving immunossupressive therapy following solid organ transplantation.
Post-trapianto Riduzione dell’iperlipidemia post-trapianto in pazienti in terapia immunosoppressiva dopo trapianto d’organo solido (vedi le sezioni 4.2, 4.5 e 5.1).
(see sections 4.2, 4.5 and 5.1).
EMEA 2004 CPMP/6214/03
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS
MOTIVI DELLA MODIFICA DEL/DEI RIASSUNTO/I DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
Whereas
Considerato che,
• the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, • the Summary of Products Characteristic proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
• lo scopo della procedura di ricorso era l’armonizzazione del Riassunto delle caratteristiche del prodotto; • il Riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto dai titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio è stato valutato sulla base della documentazione presentata e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato,
the CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III of the CPMP Opinion for Pravachol and associated names (see Annex I).
il CPMP ha raccomandato la modifica delle autorizzazioni all’immissione in commercio, per le quali il Riassunto delle caratteristiche del prodotto figura nell’allegato III del parere del CPMP per Pravachol e denominazioni associate (vedi l’allegato I).
The divergences identified at the start of the referral have been resolved.
Le principali differenze individuate all’avvio della procedura di deferimento sono state eliminate.
EMEA 2004
EMEA 2004 CPMP/6214/03
ANNEX III
ALLEGATO 1II
Note:
19/30
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO NB:
19/28
ESSO NON È SUCCESSIVAMENTE MANTENUTO O AGGIORNATO DA PARTE DELL’ EMEA, E POTREBBE PERCIÒ NON RAPPRESENTARE IL TESTO ATTUALE.
< (PRAVACHOL and associated names) > < (strength) > mg tablets.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
[See Annex I.
< (TRADENAME) > < (STRENGTH) > mg compresse [See Annex I.
Each tablet contains < (STRENGTH) > mg pravastatin sodium.
Ogni compressa contiene < (STRENGTH) > mg di pravastatin sale sodico.
To be implemented nationally] For excipients, see section 6.1.
To be implemented nationally] Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Hypercholesterolemia Treatment of primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e.g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Ipercolesterolemia Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici (es.: esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) sia risultata inadeguata.
Primary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with moderate or severe hypercholesterolemia and at high risk of a first cardiovascular event, as an adjunct to diet (see section 5.1).
Prevenzione primaria Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con ipercolesterolemia da moderata a grave e ad alto rischio di primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere 5.1).
Secondary prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris and with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors (see section 5.1).
Prevenzione secondaria Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con storia di infarto del miocardio o angina pectoris instabile e con livelli normali o elevati di colesterolo, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere 5.1).
(see sections 4.2, 4.5 and 5.1).
Post-trapianto Riduzione dell'iperlipidemia post-trapianto in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva a seguito di trapianto d'organo solido (vedere 4.2, 4.5 e 5.1).
4.2 Posology and method of administration
4.2 Polosologia e modo di somministrazione
Prior to initiating < (TRADENAME) >, secondary causes of hypercholesterolaemia should be excluded and patients should be placed on a standard lipid-lowering diet which should be continued during treatment. < (TRADENAME) > is administered orally once daily preferably in the evening with or without food.
Prima di iniziare la terapia con < (TRADENAME) >, devono essere escluse cause secondarie diipercolesterolemia ed i pazienti devono essere posti a dieta standard ipolipidemizzante da continuare durante il trattamento.
The recommended dose range is 10-40 mg once daily.
Ipercolesterolemia: l'intervallo di dosaggio raccomandato è 10-40 mg in unica somministrazione giornaliera.
The therapeutic response is seen within a week and the full effect of a given dose occurs within four weeks, therefore periodic lipid determinations should be performed and the dosage adjusted accordingly.
La risposta terapeutica si evidenzia entro una settimana ed il pieno effetto di una certa dose si ottiene entro quattro settimane, perciò si dovranno effettuare periodiche valutazioni del quadro lipidico ed il dosaggio deve essere aggiustato di conseguenza.
The maximum daily dose is 40mg.
La dose massima giornaliera è di 40 mg.
In all preventive morbidity and mortality trials, the only studied starting and maintenance dose was 40mg daily.
Prevenzione cardiovascolare: in tutti gli studi clinici di prevenzione di morbilità e mortalità, l'unica dose di partenza e di mantenimento studiata è stata di 40 mg giornalieri.
Depending on the response of the lipid parameters, the dose may be adjusted up to 40 mg under close medical supervision (see section 4.5).
In base alla risposta dei parametri lipidici, la dose può essere aggiustata fino a 40 mg sotto stretto controllo medico (vedere 4.5).
The documentation on efficacy and safety in patients less than 18 years old is limited; therefore, the use of < (TRADENAME) > is not recommended in these patients.
Bambini: la documentazione sull'efficacia e la sicurezza in pazienti di età inferiore ai 18 anni è limitata, quindi in questi pazienti l'uso di < (TRADENAME) > non è raccomandato.
There is no dose adjustment necessary in these patients unless there are predisposing risk factors (see section 4.4 Muscle disorders).
Pazienti anziani: in questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio, a meno che non ci siano dei fattori di rischio predisponenti (vedere 4.4).
A starting dose of 10 mg a day is recommended in patients with moderate or severe renal impairment or significant hepatic impairment.
Insufficienza renale o epatica: in pazienti con insufficienza renale moderata o grave o con insufficienza epatica significativa, si raccomanda una dose iniziale di 10 mg al giorno.
The dosage should be adjusted according to the response of lipid parameters and under medical supervision.
Il dosaggio deve essere aggiustato in base alla risposta dei parametri lipidici e sotto controllo medico.
The lipid lowering effects of < (TRADENAME) > on total cholesterol and LDL-cholesterol are enhanced when combined with a bile acid-binding resin (e.g. cholestyramine, colestipol). < (TRADENAME) > should be given either one hour before or at least four hours after the resin (see section 4.5).
Terapia concomitante: gli effetti ipolipidemizzanti di < (TRADENAME) > su colesterolo totale e colesterolo LDL sono potenziati quando somministrato in combinazione con una resina sequestrante gli acidi biliari (es.: colestiramina, colestipol). < (TRADENAME) > deve essere somministrato 1 ora prima o almeno 4 ore dopo la resina (vedere 4.5).
For patients taking cyclosporin with or without other immunosuppressive medicinal products, treatment should begin with 20 mg of pravastatin once daily and titration to 40 mg should be performed with caution (see section 4.5).
Per quanto riguarda i pazienti in terapia con ciclosporina, con o senza altri medicinali immunosoppressori, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatin una volta al giorno ed il progressivo aumento del dosaggio fino a 40 mg deve essere attuato con cautela (vedere 4.5).
- Active liver disease including unexplained persistent elevations of serum transaminase elevation
- Epatopatie in fase attiva inclusi innalzamenti persistenti di natura non accertata delle
exceeding 3 x the upper limit of normal (ULN) (see section 4.4).
transaminasi sieriche eccedenti 3 volte i limiti superiori della norma (vedere 4.4).
- Pregnancy and lactation (see section 4.6).
- Gravidanza e allattamento (vedere 4.6).
4.4 Special warnings and special precautions for use
4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d'impiego
Pravastatin has not been evaluated in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia.
Pravastatin non è stato valutato su pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote.
Therapy is not suitable when hypercholesterolaemia is due to elevated HDL-Cholesterol.
Il trattamento non è adatto quando l'ipercolesterolemia è dovuta a colesterolo HDL elevato.
As for others HMG-CoA reductase inhibitors, combination of pravastatin with fibrates is not recommended.
Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la combinazione di pravastatin con fibrati non è raccomandata (vedere 4.5).
As with other lipid-lowering agents, moderate increases in liver transaminase levels have been observed.
Disturbi epatici: così come per altri farmaci ipolipidemizzanti, sono stati descritti moderati incrementi delle transaminasi epatiche.
In the majority of cases, liver transaminase levels have returned to their baseline value without the need for treatment discontinuation.
Nella maggior parte dei casi, i livelli delle transaminasi epatiche sono tornati al loro valore basale senza dover interrompere il trattamento.
Special attention should be given to patients who develop increased transaminase levels and therapy should be discontinued if increases in alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) exceed three times the upper limit of normal and persist.
Si deve fare particolare attenzione a quei pazienti che sviluppino aumenti dei livelli delle transaminasi e la terapia deve essere interrotta nel caso in cui gli aumenti dell'alanina aminotransferasi (ALT) e dell'aspartato aminotransferasi (AST) eccedano di 3 volte i limiti superiori della norma e siano persistenti.
Caution should be exercised when pravastatin is administered to patients with a history of liver disease or heavy alcohol ingestion.
Si dovrà usare cautela nel somministrare pravastatin a pazienti con storia di epatopatia o alcolismo.
As with others HMG-CoA Reductase inhibitors (statins), pravastatin has been associated with the onset of myalgia, myopathy and very rarely, rhabdomyolysis.
Disturbi muscolari: come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine), pravastatin è stato associato all'insorgenza di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi.
Myopathy must be considered in any patient under statin therapy presenting with unexplained muscle symptoms such as pain or tenderness, muscle weakness, or muscle cramps.
Una miopatia deve essere considerata in tutti i pazienti in terapia con statine che presentino sintomi muscolari di natura sconosciuta come dolore o tensione, debolezza muscolare o crampi muscolari.
In such cases creatine kinase (CK) levels should be measured (see below).
In tali casi si deve procedere al controllo dei livelli di creatin chinasi (CK) (vedere di seguito).
Statin therapy should be temporarily interrupted when CK levels are > 5 x ULN or when there are severe clinical symptoms.
La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta se i livelli di CK sono > 5 volte i limiti superiori della norma o in caso di sintomi clinici gravi.
Very rarely (in about 1 case over 100 000 patient-years), rhabdomyolysis occurs, with or without secondary renal insufficiency.
Molto raramente (in circa 1 caso su 100.000 paziente-anni) si è verificata rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria.
EMEA 2004
La rabdomiolisi è una condizione acuta, potenzialmente fatale, del muscolo scheletrico che si può sviluppare in qualsiasi momento durante il EMEA 2004 CPMP/6214/03
The risk of myopathy with statins appears to be exposure-dependent and therefore may vary with individual drugs (due to lipophilicity and pharmacokinetic differences), including their dosage and potential for drug interactions.
Il rischio di miopatia con l'uso delle statine sembra essere dipendente dall'esposizione e perciò può variare in relazione alle caratteristiche individuali dei farmaci (a causa di differenze della lipofilia e della farmacocinetica), compresi il dosaggio e il potenziale di interazione farmacologica.
Although there is no muscular contraindication to the prescription of a statin, certain predisposing factors may increase the risk of muscular toxicity and therefore justify a careful evaluation of the benefit/risk and special clinical monitoring.
Sebbene non vi sia alcuna controindicazione muscolare alla prescrizione di una statina, alcuni fattori predisponenti possono aumentare il rischio di tossicità muscolare e perciò giustificare un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio ed un particolare controllo clinico.
CK measurement is indicated before starting statin therapy in these patients (see below).
In tali pazienti è indicato il controllo di CK prima di iniziare il trattamento con le statine (vedere di seguito).
The risk and severity of muscular disorders during statin therapy is increased by the co-administration of interacting medicines.
Il rischio e la gravità di disturbi muscolari durante la terapia con una statina sono aumentati dalla co- somministrazione di medicinali interagenti con essa.
The use of fibrates alone is occasionally associated with myopathy.
Occasionalmente l'uso dei soli fibrati è associato a miopatia.
The combined use of a statin and fibrates should generally be avoided.
L'uso combinato di una statina con fibrati deve essere generalmente evitato.
The co-administration of statins and nicotinic acid should be used with caution.
La co- somministrazione di statine ed acido nicotinico deve essere attuata con cautela.
An increase in the incidence of myopathy has also been described in patients receiving other statins in combination with inhibitors of cytochrome P450 metabolism.
Un aumento nell'incidenza di miopatia è stato descritto anche in pazienti che ricevevano altre statine in combinazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450.
This may result from pharmacokinetic interactions that have not been documented for pravastatin (see section 4.5) When associated with statin therapy, muscle symptoms usually resolve following discontinuation of statin therapy.
Quando associati al trattamento con statine, i sintomi muscolari generalmente si risolvono con l'interruzione della terapia.
Creatine kinase measurement and interpretation:
Livelli della creatin chinasi e loro interpretazione:
Routine monitoring of creatine kinase (CK) or other muscle enzyme levels is not recommended in asymptomatic patients on statin therapy.
In pazienti asintomatici in terapia con statine non è raccomandato il controllo periodico dei livelli di creatin chinasi (CK) o di altri enzimi muscolari.
However, measurement of CK is recommended before starting statin therapy in patients with special predisposing factors, and in patients developing muscular symptoms during statin therapy, as described below.
Tuttavia, si raccomanda il controllo di CK prima di iniziare la terapia con una statina in pazienti con specifici fattori predisponenti ed in pazienti che hanno sviluppato sintomi muscolari durante terapia con una statina, come descritto di seguito.
If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5 x ULN), CK levels should be re measured about 5 to 7 days later to confirm the results.
Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte i limiti superiori della norma), questi dovranno essere misurati nuovamente da 5 a 7 giorni dopo per confermare i risultati.
When measured, CK levels should be interpreted in the context of other potential factors that can cause transient muscle damage, such as strenuous exercise or muscle trauma.
Una volta misurati, i livelli di CK devono essere interpretati nel contesto di altri fattori potenziali che possono causare danno muscolare transitorio, come esercizio strenuo o traumi muscolari.
Caution should be used in patients with predisposing factors such as renal impairment, hypothyroidism, previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate, personal or familial history of hereditary muscular disorders, or alcohol abuse.
Prima di iniziare il trattamento: si dovrà usare cautela in pazienti con fattori predisponenti come insufficienza renale, ipotiroidismo, storia pregressa di tossicità muscolare con una statina o con fibrati, storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari o alcolismo.
In these cases, CK levels should be measured prior to initiation of therapy.
In questi casi i livelli di CK dovranno essere misurati prima di iniziare la terapia.
CK measurement should also be considered before starting treatment in persons over 70 years of age especially in the presence of other predisposing factors in this population.
Si deve anche prendere in considerazione la misurazione dei livelli di CK prima di iniziare il trattamento nelle persone di età superiore ai 70 anni, soprattutto in presenza di altri fattori predisponenti in questa popolazione.
If CK levels are significantly elevated (> 5 x ULN) at baseline, treatment should not be started and the results should be re-measured after 5-7 days.
Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 volte i limiti superiori della norma), il trattamento non deve essere iniziato ed i livelli dovranno essere misurati nuovamente dopo 5-7 giorni.