qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
InductOs should also not be used in the following situations: • patients who are still growing; • patients diagnosed with or being treated for cancer; • patients with an active infection at the surgery site; • patients with an inadequate blood supply at the fracture site; • treating a fracture that is related to a disease such as Paget’ s disease or cancer.
InductOs non deve inoltre essere somministrato a: • pazienti ancora in fase di crescita; • pazienti a cui è stato diagnosticato un cancro o che si stanno sottoponendo a una terapia antitumorale; • pazienti con un focolaio di infezione nel punto dell’ intervento chirurgico; • pazienti la cui zona con frattura non è irrorata da una sufficiente quantità di sangue; • pazienti con fratture correlate ad altre malattie, per esempio, fratture dovute al morbo di Paget o a tumori.
Why has InductOs been approved?
Perché è stato approvato InductOs?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that InductOs’ s benefits are greater than its risks for single-level (L4 - S1) anterior lumbar spine fusion as a substitute for autogenous bone graft and for the treatment of acute tibia fractures in adults, as an adjunct to standard care.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di InductOs sono superiori ai suoi rischi per la fusione spinale anteriore lombare a livello singolo (L4 - S1) in sostituzione del trapianto osseo autogeno e per il trattamento di fratture traumatiche della tibia in pazienti adulti, in aggiunta al consueto trattamento.
The Committee recommended that InductOs be given marketing authorisation.
Il comitato ha pertanto raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per il prodotto.
Other information about InductOs:
2/ 3 Altre informazioni su InductOs:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for InductOs to Wyeth Europa Ltd on 9 September 2002.
Il 9 settembre 2002 la Commissione europea ha rilasciato alla Wyeth Europa Ltd. un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per InductOs, valida in tutta l’ Unione europea.
The marketing authorisation was renewed on 9 September 2007.
L’ autorizzazione all’ immissione in commercio è stata rinnovata il 9 settembre 2007.
The full EPAR for InductOs is available here.
Per la versione completa dell’ EPAR di InductOs cliccare qui.
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS 1 NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
InductOs 12 mg kit for implant
InductOs 12 mg kit per impianto.
One vial contains 12 mg dibotermin alfa*.
Un flaconcino contiene 12 mg di dibotermina alfa*.
After reconstitution, InductOs contains 1.5 mg/ ml dibotermin alfa.
Dopo ricostituzione InductOs contiene dibotermina alfa alla concentrazione di 1,5 mg/ ml.
*dibotermin alfa (recombinant human Bone Morphogenetic Protein-2; rhBMP-2) is a human protein derived from a recombinant Chinese Hamster Ovary (CHO) cell line.
* dibotermina alfa (proteina-2 ossea morfogenica ricombinante di origine umana; rhBMP-2) è una proteina umana prodotta da una linea cellulare ovarica di criceto cinese (CHO).
For a full list of excipients, see section 6.1.
Per l’ elenco completo degli eccipienti consultare il paragrafo 6.1.
Kit for implant.
Kit per impianto.
The kit consists of a white powder for solution, a clear colourless solvent and a white matrix.
Il Kit è composto da una polvere bianca per soluzione, da un solvente limpido e incolore e da una matrice bianca.
InductOs is indicated for single-level (L4 – S1) anterior lumbar spine fusion as a substitute for autogenous bone graft in adults with degenerative disc disease who have had at least 6 months of non- operative treatment for this condition.
InductOs è indicato per la fusione spinale anteriore lombare a livello singolo (L4-S1) in sostituzione del trapianto osseo autogeno in adulti con disturbo degenerativo del disco che hanno ricevuto almeno 6 mesi di trattamento non operativo per questa condizione.
InductOs is indicated for the treatment of acute tibia fractures in adults, as an adjunct to standard care using open fracture reduction and intramedullary unreamed nail fixation.
InductOs è indicato per il trattamento di fratture traumatiche della tibia nell’ adulto, in aggiunta al consueto trattamento di riduzione delle fratture esposte e di fissazione di chiodi endomidollari non alesati.
See section 5.1.
Vedere paragrafo 5.1.
InductOs should be used by an appropriately qualified surgeon.
InductOs deve essere usato da un chirurgo specializzato nel settore.
The directions for preparation for each kit should be followed exactly using the appropriate amount of InductOs for the intended indication.
Le indicazioni per la preparazione di ciascun kit devono essere seguite esattamente usando la dose appropriata di InductOs per l’ indicazione voluta.
InductOs is prepared immediately prior to use from a kit containing all necessary components.
InductOs viene preparato immediatamente prima dell’ uso, utilizzando tutti i componenti necessari contenuti nel kit.
Once prepared, InductOs contains dibotermin alfa at a concentration of 1.5 mg/ ml (12 mg per vial).
Una volta preparato InductOs contiene dibotermina alfa alla concentrazione di 1,5 mg/ ml (12 mg per flaconcino).
InductOs should not be used in concentrations higher than 1.5 mg/ ml (see section 4.9).
InductOs non deve essere usato a concentrazioni superiori a 1,5 mg/ ml (vedere paragrafo 4.9).
There is very limited experience of the efficacy and safety of the medicinal product in the elderly (> 65 years of age).
Esiste un’ esperienza molto limitata dell’ efficacia e della tollerabilità di questo medicinale negli anziani (con età > ai 65 anni).
2 Paediatric use is not recommended until further data become available.
2 L’ uso pediatrico non è raccomandato finché non saranno disponibile ulteriori dati.
Product preparation
Preparazione del prodotto
In the non-sterile field
In campo non sterile
Using sterile technique, place one syringe, one needle and the matrix inner package in the sterile field.
Usando la tecnica sterile, collocare nel campo sterile una siringa, un ago e la matrice nella sua confezione.
Disinfect the stoppers of the dibotermin alfa and solvent vials.
Disinfettare i tappi dei flaconcini di dibotermina alfa e del solvente.
Using the remaining syringe and needle from the kit, reconstitute the dibotermin alfa vial with 8.4 ml of solvent.
Usando la siringa rimanente e l’ ago dal kit, ricostituire il contenuto del flaconcino di dibotermina alfa con 8,4 ml di solvente.
Slowly inject the solvent into the vial containing the lyophilised dibotermin alfa.
Iniettare lentamente il solvente nel flaconcino contenente la dibotermina alfa liofilizzata.
Swirl the vial gently to aid reconstitution.
Ruotare delicatamente il flaconcino per facilitare la ricostituzione.
Discard syringe and needle after use.
Dopo l’ uso eliminare questa siringa e l’ ago.
Disinfect the stopper of the reconstituted dibotermin alfa vial.
Disinfettare il tappo del flaconcino di dibotermina alfa ricostituito.
In the sterile field
In campo sterile 5.
Peel open the interior package of the matrix and leave the matrix in its tray.
Sollevando il lato superiore, aprire la confezione contenente la matrice e lasciare la matrice nel suo vassoio.
Using aseptic transfer technique and the syringe and needle from step 1, withdraw 8 ml of the reconstituted dibotermin alfa solution from the vial in the non-sterile field holding up the inverted vial to facilitate withdrawal.
Utilizzando la tecnica del trasferimento asettico e la siringa e l’ ago della fase 1, prelevare 8 ml di soluzione di dibotermina alfa ricostituita dal flaconcino del campo non sterilesollevando il flaconcino capovolto per facilitare il prelievo.
Leaving the matrix in its tray, UNIFORMLY distribute the dibotermin alfa solution on the matrix following the pattern in the figure below.
Lasciando la matrice nel vassoio, distribuire UNIFORMEMENTE la soluzione di dibotermina alfa sulla matrice seguendo lo schema indicato nella figura sottostante.
3 8.
3 Dibotermina alfa
The product must be used within 2 hours after preparation.
Aspettare ALMENO 15 minuti prima di utilizzare il prodotto InductOs così preparato. Il prodotto deve essere usato entro due ore dalla preparazione.
To prevent overloading the matrix, it is important to reconstitute the dibotermin alfa and to wet the entire sponge as described above.
Per evitare di sovraccaricare la matrice, è importante ricostituire la dibotermina alfa e bagnare la spugna come descritto in precedenza.
Follow instructions relevant to the planned surgery – anterior lumbar spine fusion or acute tibia fracture repair.
Seguire le istruzioni relative all’ intervento chirurgico pianificato- fusione spinale anteriore lombare o riparazione della frattura traumatica della tibia.
Instructions for use in anterior lumbar spine fusion surgery
Istruzioni per l’ uso nell’ intervento di fusione spinale anteriore lombare
InductOs should not be used alone for this indication, but must be used with the LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device.
Inductos non deve essere usato da solo per questa indicazione, ma deve essere utilizzato con il Dispositivo LT-Cage Lumbar Tapered Fusion.
Failure to follow the product preparation instructions for InductOs may compromise its safety and effectiveness.
Una eventuale omissione nel seguire le istruzioni di preparazione del prodotto per InductOs potrebbe compromettere la sua sicurezza ed efficacia.
(see section 4.4)
Attenzione e cautela devono essere utilizzate per prevenire un riempimento eccessivo del dispositivo e/ o dello spazio intervertebrale (vedere paragrafo 4.4).
Pre-Implantation
Pre -impianto
Cut the wetted matrix of InductOs into 6 equal (approximately 2.5 x 5 cm) pieces.
Tagliare la matrice bagnata di InductOs in 6 porzioni uguali (all’incirca 2,5 X 5 cm).
During cutting and handling, avoid excessive fluid loss from InductOs.
Durante il taglio e nel maneggiare la matrice, evitare un’eccessiva perdita di fluido da InductOs.
Do not squeeze.
Non strizzare.
The number of pieces of InductOs required is determined by the size of the LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device being used.
Il numero di porzioni di InductOs necessari è determinato dalla grandezza del Dispositivo LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion utilizzato.
Using the table below, identify the number of 2.5 x 5 cm pieces of InductOs required for the size of LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device.
Usando la tabella qui sotto, identificare il numero di porzioni di InductOs da 2,5 X 5 cm richiesti dalla grandezza del Dispositivo LT- CAGE Lumbar Tapered Fusion.
LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device size (lead diameter x length)
Lumbar Tapere Fusion (diametro principale x lunghezza)
Number of 2.5 x 5 cm pieces of InductOs per LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device
Numero di porzioni di InductOs di 2.5 x 5 cm per il dispositivo LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion
14 mm x 20 mm 14 mm x 23 mm 16 mm x 20 mm 16 mm x 23 mm 16 mm x 26 mm 18 mm x 23 mm 18 mm x 26 mm
1 4 mm x 20 mm 14 mm x 23 mm 16 mm x 20 mm
1 1 1 2 2 2 2
1 1 1
Implantation
Impianto
4 Using forceps to avoid excessive squeezing, carefully roll the required number of InductOs pieces for each LT-CAGE device and insert each roll into the matching LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device, as shown in the figure below.
Usando le pinze chirurgiche per evitare un eccessivo strizzamento, con attenzione arrotolare il numero richiesto di porzioni di InductOs per ogni dispositivo LT-CAGE ed inserire ogni rotolo nel corrispettivo Dispositivo LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion, come descritto nella figura sottostante.
For instructions of implantation of the LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device, please refer to the package leaflet for the LT-CAGE device.
Per le istruzioni su come impiantare il Dispositivo LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion, fare riferimento al foglietto illustrativo del dispositivo LT-CAGE.
Post-Implantation
Post –impianto
Once InductOs and the LT-CAGE device are implanted, do not irrigate the wound region.
Una volta impiantati InductOs e il dispositivo LT-CAGE, non irrigare la zona della ferita.
If a surgical drain is required, place the drain remote from the implantation site or, preferably, one layer superficial to the implantation site.
Se è necessario un drenaggio chirurgico, posizionare il drenaggio lontano dal sito dell’impianto o, preferibilmente, ad uno strato superficiale al sito dell’impianto.
Instructions for use in acute tibia fractures
Istruzioni per l’uso nelle fratture traumatiche della tibia
Pre-Implantation
Pre-impianto
− Achieve definitive fracture reduction, fixation, and hemostasis prior to InductOs implantation.
Prima di procedere all’impianto di InductOs occorre ridurre completamente la frattura, stabilizzarla ed indurre emostasi.
− InductOs does not provide mechanical stability and should not be used to fill spaces in the presence of compressive forces.
InductOs non fornisce stabilità meccanica e non deve essere usato per riempire spazi in presenza di forze di compressione.
− Fold or cut InductOs as needed prior to implantation.
Piegare o tagliare InductOs come necessario prima di procedere all’impianto.
During handling, avoid excessive fluid loss from InductOs.
Durante la manipolazione evitare una eccessiva perdita di liquido da InductOs.
If the surgical setting requires that only a portion of the product is needed, first prepare the entire InductOs product (following steps 1-8 above), and then cut the product to the desired size and discard the unused portion.
Se l’intervento chirurgico richiede che solo una porzione del prodotto sia utilizzata, prima preparare l’intero prodotto InductOs (seguendo i punti da 1 a 8 sopra riportati), e poi tagliare il prodotto nel formato desiderato e gettare le porzioni non utilizzate.
InductOs is implanted after the completion of standard fracture and wound management, i. e. at the time of soft-tissue closure.
Si procede all’impianto di InductOs dopo aver completato il trattamento standard della frattura e della ferita, vale a dire quando si procede alla chiusura dei tessuti molli.
The number of InductOs kits to use and the volume of InductOs to be implanted are determined by the fracture anatomy and the ability to close the wound without overly packing or compressing the product.
In genere è sufficiente il
Generally, each fracture site is treated with the contents of one kit.
5 contenuto di un kit per trattare una frattura.
The maximum dosage of InductOs is limited to 2 kits.
Il dosaggio massimo di InductOs è limitato a due kits.
To the extent possible, the accessible surface area of the fracture (fracture lines and defects) should be covered with InductOs.
Per quanto possibile, con InductOs va ricoperta la superficie accessibile della frattura (linee di frattura e difetti).
Place InductOs so that it bridges the fracture region and makes good contact with the major proximal and distal fragments.
Disporre InductOs in modo che vada a colmare l’area della frattura e sia bene a contatto con i frammenti distali e prossimali maggiori.
It is not necessary to overlay the contents of multiple kits to achieve the desired effect.
Per ottenere l’effetto desiderato non è necessario sovrapporre il contenuto di più kit.
During implantation, use forceps to handle InductOs to avoid excessive loss of fluid.
Utilizzare pinze chirurgiche durante l’impianto di InductOs per evitare la perdita eccessiva di liquido.
5 InductOs may be placed into a void (loosely packed), folded, rolled, or wrapped, as the geometry of the fracture requires.
InductOs può essere collocato in uno spazio vuoto (poco compresso), piegato, arrotolato o avvolto a seconda della geometria della frattura.
Post-Implantation
Post l’impianto
Once InductOs is implanted, do not irrigate the wound.
Dopo aver proceduto all’impianto di InductOs, non irrigare la ferita. •
If a surgical drain is required, place the drain remote from the implantation site or, preferably, one layer superficial to the implantation site.
Se è necessario un drenaggio chirurgico, collocare il drenaggio in un punto lontano dal sito • dell’impianto o, preferibilmente, ad uno strato più superficiale rispetto al sito dell’impianto.
In order to achieve maximum potential efficacy, it is important to achieve complete soft-tissue coverage of InductOs following its implantation.
Al fine di ottenere la massima potenza di efficacia, è importante fare in modo che InductOs dopo il • suo impianto risulti completamente coperto da tessuti molli.
InductOs is contraindicated for patients with: • Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Skeletal immaturity • Any active malignancy or patient undergoing treatment for a malignancy • An active infection at the operative site • Persistent compartment syndrome or neurovascular residua of compartment syndrome • Pathological fractures such as those observed in (but not limited to) Paget’ s disease or in metastatic bone
Fratture patologiche quali quelle osservate (ma non limitate ad esse) nel morbo di Paget o delle ossa con metastasi.
4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Care and caution should be used to prevent overfilling of the construct and/ or intervertebral space.
Attenzione e cautela devono essere utilizzate per prevenire un eccessivo riempimento del dispositivo e/o dello spazio intervertebrale.
Localised oedema associated with the use of InductOs has been reported in patients undergoing cervical spine surgery.
Edema localizzato associato all’uso di InductOs è stato riportato in pazienti sottoposti a chirurgia spinale cervicale.
The oedema was delayed in onset and, in some cases, severe enough to result in airway compromise.
L’insorgenza dell’edema era tardiva e, in alcuni casi, abbastanza grave da provocare una compromissione delle vie respiratorie.
The safety and efficacy of InductOs in cervical spine surgery have not been established and InductOs should not be used in this condition.
La sicurezza e l’efficacia dell’uso di InductOs in chirurgia spinale cervicale non è stata stabilita e InductOs non deve essere utilizzato in tale situazione.
Formation of fluid collections (pseudocysts, localised oedema, implant site effusion), sometimes encapsulated, in some cases resulting in nerve compression and pain has been reported in patients undergoing spine surgery associated with the use of InductOs.
Formazione di raccolte di liquidi (pseudocisti, edema localizzato, essudato nella sede dell’impianto), a volte incapsulate, in alcuni casi provocanti compressione dei nervi e dolore sono state riportate in pazienti sottoposti a chirurgia spinale associata con l’ uso di InductOs.
Many of these reports have occurred when InductOs was used in unapproved approaches/ devices or in a manner inconsistent with the instructions for use.
Molte di queste segnalazioni si sono verificate quando InductOs veniva usato in schemi terapeutici/dispositivi non approvati o in modo non coerente alle istruzioni per l’uso.
Clinical intervention (aspiration and/ or surgical removal) may be required if symptoms persist (see section 4.8).
Un intervento clinico (aspirazione e/o rimozione chirurgica) potrebbe essere richiesto se i sintomi persistono (vedere paragrafo 4.8).
There are no data on the efficacy and safety of the product in concomitant use with bone graft.
Non esistono dati sull’efficacia e la sicurezza del prodotto nell’uso concomitante a innesti ossei.
In the absence of any experience, the repeated use of the medicinal product is not recommended.
In assenza completa di esperienza, l’uso ripetuto del medicinale non è raccomandato.
Nerve compression associated with ectopic bone formation and InductOs use has been reported.
6 È stata riportata una compressione dei nervi associata a formazione ectopica dell’osso e all’utilizzo di InductOs.
Additional surgical intervention may be required.
Può rendersi necessario un intervento chirurgico aggiuntivo.
InductOs can cause initial resorption of surrounding trabecular bone.
InductOs può causare inizialmente il riassorbimento dell’osso trabecolare circostante.
Therefore, in the absence of clinical data, the product should not be used for direct applications to trabecular bone when transient bone resorption may create a risk of bone fragility.
Pertanto, in assenza di dati clinici, il prodotto non deve essere usato per una applicazione diretta sull’osso trabecolare quando il transitorio riassorbimento può creare rischi di fragilità dell’osso.
When InductOs was used with the LT-CAGE device (section 4.2) in clinical trials for anterior lumbar spine fusion, the frequency and severity of resorption of bone as evidenced by radiolucencies and/ or device migration was similar to that observed for patients treated with autogenous bone graft.
Quando InductOs è stato utilizzato con il dispositivo LT-CAGE (vedere paragrafo 4.2) in studi clinici per la fusione spinale anteriore lombare, la frequenza e la gravità di riassorbimento dell’osso, come evidenziato dalle iperdiafanie radiologiche e/o dalla migrazione del dispositivo,erano simili a quelle osservate nei pazienti trattati con trapianto osseo autogeno.
6 Use of InductOs may cause heterotopic ossification in the surrounding tissues, which can result in complications.
L’uso di InductOs può causare ossificazioni eterotopiche nei tessuti circostanti che possono causare complicazioni.
Exuberant bone formation at the site of implantation and ectopic bone formation have been observed.
Sono state osservate ossificazioni al sito dell’impianto e una formazione ectopica dell’osso.
The safety and efficacy of the use of InductOs in patients with known autoimmune disease have not been established.
La sicurezza e l’efficacia dell’uso di InductOs in pazienti con malattie autoimmuni accertate non è stata stabilita.
These autoimmune diseases include rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, scleroderma, Sjögren's syndrome and dermatomyositis/ polymyositis.
Queste malattie autoimmuni includono artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, sindrome di Sjögren e dermatomiositi/polimiositi.
The safety and efficacy of InductOs have not been demonstrated in patients with metabolic bone diseases.
La sicurezza e l’efficacia di InductOs non sono state dimostrate in pazienti con diturbi metabolici ossei.
No studies have been performed in patients with hepatic or renal impairment.
Non sono stati condotti studi sui pazienti con ridotta funzionalità epatica o renale.
Both dibotermin alfa and bovine Type I collagen have been found to elicit immune responses in patients.
Sia la dibotermina alfa che il collagene bovino di Tipo I hanno provocato reazioni immunitarie nel paziente.
In anterior lumbar spine fusion studies, 0.7% of patients receiving InductOs developed antibodies vs 0.8% of patients receiving autogenous bone graft.
-Anticorpi anti-dibotermina alfa: negli studi di fusione spinale anteriore lombare, lo 0,7% dei pazienti che hanno ricevuto InductOs hanno sviluppato anticorpi contro lo 0,8% dei pazienti che hanno ricevuto il trapianto autogeno dell’osso.
In acute tibia fracture studies, 4.4% of patients receiving InductOs developed antibodies vs 0.6% in the control group.
Negli studi sulla frattura traumatica della tibia il 4,4% dei pazienti che ricevevano InductOs hanno sviluppato anticorpi, contro lo 0,6% osservato nel gruppo di controllo.
In anterior lumbar spine fusion studies, 19% of patients receiving InductOs developed antibodies to bovine Type I collagen vs.
-Anticorpi anti-collagene bovino di Tipo I: negli studi di fusione spinale anteriore lombare, il 19% dei pazienti che hanno ricevuto InductOs hanno sviluppato anticorpi al collagene bovino di Tipo I contro il 13% dei pazienti che hanno ricevuto il trapianto autogeno dell’osso.
In acute tibia fracture studies,15.7% of patients receiving InductOs developed antibodies to bovine Type I collagen vs.
Negli studi sulla frattura traumatica della tibia il 15,7% dei pazienti che ricevevano InductOs hanno sviluppato anticorpi, contro l’ 11,8% nel gruppo di controllo.
In either of the 2 indications, no patients who tested positive for anti-bovine Type I collagen antibodies developed antibodies to human Type I collagen.
In entrambe le indicazioni, nessun paziente risultato positivo agli anticorpi anti-bovino del collagene di Tipo I ha sviluppato anticorpi al collagene umano di Tipo I.
Although no clear association with clinical outcome or undesirable effects could be observed in clinical studies, the possibility of developing neutralising antibodies or hypersensitivity-type reactions cannot be excluded.
Sebbene negli studi condotti nell’uomo non siano stati osservati manifestazioni cliniche o effetti collaterali, la possibilità che si sviluppino anticorpi neutralizzanti o reazioni di ipersensibilità non è esclusa.
Special consideration of risks and benefits should be given for patients who have previously received injectable collagen (see section 4.3).
Per i pazienti che in precedenza hanno ricevuto collagene per via sistemica deve essere fatta una oculata valutazione del rischio/beneficio (vedere paragrafo 4.3).
The possibility of an immune response to the product should be evaluated in cases where an undesirable effect with immunological background is suspected.
Nei casi in cui si sospetta che il manifestarsi di reazioni avverse sia legato a precedenti problemi di origine immunologica, occorre valutare la possibilità che il prodotto possa provocare una reazione immunitaria.
Special warnings and precautions for use specific to anterior lumbar spine fusion
Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego specifiche per la fusione spina le anteriore lombare
The safety and efficacy of InductOs have not been established in the following conditions: • used with spinal implants other than the LT-CAGE device • implanted at locations other than L4 – S1 in the lower lumbar spine • used in surgical techniques other than anterior open or anterior laparoscopic approaches
7 La sicurezza e l’efficacia di InductOs non è stata stabilita nelle seguenti condizioni: • usato con impianti spinali diversi dal dispositivo LT-CAGE • impiantato in siti diversi dal livello lombare inferiore L4-S1 • usato in tecniche chirurgiche diverse da approcci anteriori aperti o laparascopici anteriori
When degenerative disc disease was treated by a posterior lumbar interbody fusion procedure with cylindrical threaded cages and dibotermin alfa, posterior bone formation was observed in some instances.
Quando il disturbo degenerativo del disco è stato trattato con una procedura di fusione intersomatica posteriore lombare con gabbiette cilindriche filettate e dibotermina alfa, in alcuni casi è stata osservata un’ossificazione posteriore dell’osso.
Special warnings and precautions for use specific to acute tibia fractures
Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego specifiche per le fratture traumatiche della tibia
InductOs is intended for use in patients with the following: • adequate fracture reduction and stabilization to ensure mechanical stability • adequate neurovascular status (e. g. absence of compartment syndrome, low risk of amputation) • adequate hemostasis (providing a relatively dry implantation site)
InductOs è concepito per l’uso in pazienti con le seguenti caratteristiche: • Riduzione e stabilizzazione della frattura ,adeguate, per garantire la stabilità meccanica. • Stato neurovascolare adeguato (ad es. assenza della sindrome da compartimento, basso rischio di amputazione). • Emostasi adeguata (che consenta di disporre di una superficie per l’impianto relativamente asciutta). • Assenza di esteso difetto di riparazione delle ossa lunghe, in cui può verificarsi una notevole compressione dei tessuti molli.
The implant may only be administered to the fracture site under adequate vision and with utmost care (see section 4.2).
L’impianto deve essere posizionato sulla frattura sotto una adeguata visione e con la massima cura (vedere paragrafo 4.2).
Efficacy information in tibia fracture is available only from controlled clinical trials in which open tibial fractures were treated using intramedullary nail fixation (see section 5.1).
Informazioni relative all’efficacia sulla frattura della tibia provengono soltanto da studi clinici controllati nei quali sono state trattate fratture esposte della tibia con inserimento di chiodi endomidollari nell’osso (vedere paragrafo 5.1).
In a clinical study in which the intramedullary canal was reamed to cortical chatter, an increased rate of infection was observed in the InductOs-treated group versus the standard of care control group (see section 4.8).
In uno studio clinico in cui il canale endomidollare era alesato a “chatter” corticale, è stato osservato un aumento dell’incidenza di infezione nel gruppo trattato con InductOs rispetto al gruppo di controllo sottoposto al trattamento standard (vedere paragrafo 4.8).
The use of InductOs with reamed nails in open tibial fracture repair is not recommended.
Non si raccomanda l’utilizzo di InductOs con chiodi alesati nella riparazione delle fratture esposte della tibia.
InductOs does not provide mechanical stability and should not be used to fill space in the presence of compressive forces.
InductOs non fornisce stabilità meccanica e non deve essere usato per riempire spazi vuoti in presenza di forze di compressione.
Long-bone fracture and soft-tissue management procedures should be based on standard practice, including control of infection.
Il trattamento della frattura di ossa lunghe e dei tessuti molli deve basarsi sulle terapie standard, compreso il controllo dell’infezione.
No interaction studies have been performed.
Non sono stati eseguiti studi di interazione.
As dibotermin alfa is a protein and has not been identified in the general circulation, it is an unlikely candidate for pharmacokinetic drug-drug interactions.
Poiché dibotermina alfa è una proteina e non viene riscontrata nella circolazione corporea, è un candidato improbabile per un’interazione farmacocinetica farmaco-farmaco.
Information from clinical studies in acute tibia fractures, indicated that the use of InductOs in patients receiving glucocorticoids was not associated with any apparent adverse effect.
Informazioni da studi clinici sulle fratture traumatiche della tibia indicano che l’uso di InductOs in pazienti sottoposti a terapia con glucocorticoidi non è stato associato alla comparsa di alcun effetto negativo evidente.
In preclinical studies, concurrent administration of glucocorticoids depressed bone repair (measured as a% change from control), but the effects of InductOs were not altered.
In studi preclinici la somministrazione contemporanea di glucocorticoidi ha ridotto la ricostruzione dell’osso (misurata come percentuale nei confronti di un gruppo controllo), ma l’efficacia di InductOs non è stata alterata.
In acute tibia fracture clinical trials, more InductOs patients receiving concomitant NSAIDs for 14 consecutive days experienced mild or moderate adverse events related to wound healing (e.g. wound drainage) than InductOs patients not taking NSAIDs.
In studi clinici sulla frattura traumatica della tibia in cui i pazienti trattati con InductOs ricevevano per un periodo di 14 giorni consecutivi FANS in associazione, si sono manifestati effetti indesiderati medi o moderati correlati alla guarigione (ad esempio con il drenaggio della ferita) in numero maggiore rispetto a quello osservato nei pazienti trattati con InductOs ma che non assumevano FANS.
Although patient outcome was not affected, an interaction between NSAIDs and InductOs cannot be excluded.
Sebbene il risultato finale per il paziente non sia stato modificato non si può escludere un’interazione tra FANS e InductOs.
Pregnancy There are no adequate data from the use of dibotermin alfa in pregnant women.
8 Gravidanza Non vi sono dati adeguati provenienti dall’utilizzo di dibotermina alfa nelle donne in stato di gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Gli studi su animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Il rischio potenziale per le donne è sconosciuto.
Animal studies have been conducted that cannot rule out effects of anti-dibotermin alfa antibodies on embryo-foetal development (see section 5.3).
Sono stati eseguiti studi su gli animali che non possono escludere effetti degli anticorpi anti- dibotermina alfa sullo sviluppo embrio-fetale (vedere paragrafo 5.3).
Due to the unknown risks to the fetus associated with the potential development of neutralising antibodies to dibotermin alfa, InductOs should not be used during pregnancy unless clearly necessary (see section 4.4).
Poiché non si conoscono i rischi per il feto associati al potenziale sviluppo di anticorpi neutralizzanti per la dibotermina alfa, InductOs non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (vedere paragrafo 4.4).
Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception up to at least 12 months after treatment.
Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare un efficace metodo contraccettivo per almeno 12 mesi dopo il trattamento.
The excretion of dibotermin alfa has not been studied in animals.
Allattamento Non è noto se dibotermina alfa è escreta nel latte umano.
Lactation is not recommended during treatment with InductOs.
L’escrezione di dibotermina alfa non è stata studiata negli animali,l’allattamento non è raccomandato durante il trattamento con InductOs.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed, but since InductOs has no systemic effect, it is not likely to interfere with the ability to drive or use machinery.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine, ma considerando che InductOs non ha effetti sistemici, è improbabile che possa influire sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
Over 1490 patients have been evaluated in clinical studies, of which more than 955 received InductOs treatment.
Negli studi clinici sono stati valutati oltre 1490 pazienti dei quali più di 955 sono stati trattati con InductOs.
In the long bone fracture studies, over 418 patients received InductOs.
I pazienti con frattura delle ossa lunghe trattati con InductOs sono stati oltre 418.
In the anterior lumber spine fusion studies, over 288 patients received InductOs.
Negli studi di fusione spinale anteriore lombare, oltre 288 pazienti sono stati trattati con InductOs.
There have been post-marketing reports of localised oedema in patients undergoing cervical spine surgery associated with the use of InductOs.
Sono stati riportati casi post-marketing di edema localizzato in pazienti sottoposti a chirurgia spinale cervicale associata con l’uso di InductOs.
The oedema was delayed in onset and, in some cases, severe enough to result in airway compromise (see section 4.4).
L’edema aveva una insorgenza ritardata ed, in alcuni casi, era abbastanza grave da provocare una compromissione delle vie respiratorie (vedere paragrafo 4.4).
There have been post-marketing reports of formation of fluid collections (pseudocysts, localised oedema, implant site effusion), sometimes encapsulated, in some cases resulting in nerve compression and pain in patients undergoing spine surgery with Inductos (see section 4.4).
Ci sono stati report post-marketing di formazione di raccolte di liquidi (pseudocisti, edema localizzato,essudato nella sede dell’impianto), a volte incapsulati, in alcuni casi provocanti compressione dei nervi e dolore in pazienti sottoposti a chirurgia spinale con InductOS (vedere paragrafo 4.4).
Nerve compression associated with ectopic bone formation has been reported in patients undergoing spine surgery with InductOs (see section 4.4).
Una compressione dei nervi associata ad una formazione ectopica di osso è stata riportata in pazienti sottosposti a chirurgia spinale con InductOs (vedere paragrafo 4.4).
Placement of InductOs can cause initial resorption of trabecular bone (see section 4.4 and section 5.1).
Effetti indesiderati specifici all’ uso nella fusione spinale anteriore lombare.
Undesirable effects specific to use in anterior lumbar spine fusion The undesirable effects observed in anterior lumbar spine fusion patients were generally representative of the morbidity associated with spine fusion using autogenous bone graft taken from the iliac crest.
Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti con fusione spinale anteriore lombare erano generalmente quelli tipici associabili alla fusione spinale nel trapianto autogeno dell’osso prelevato dalla cresta iliaca.
Very common (≥1/10) undesirable effects: accidental injury, neuralgia, back pain and bone disorder, were similar in both control and InductOs treatment groups.
Effetti indesiderati molto comuni( > 1/10): ferita accidentale, nevralgia, dolore lombare e disturbi ossei erano simili sia nel gruppo controllo che nel gruppo trattato con InductOs.
Undesirable effects specific to use in acute tibia fractures
Effetti indesiderati specifici all’uso nella frattura traumatica della tibia
The undesirable effects observed in long bone fracture patients were generally representative of the morbidity associated with either orthopaedic trauma or the surgical procedure.
9 Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti con fratture delle ossa lunghe erano generalmente quelli tipici associabili tanto al trauma ortopedico quanto all’intervento chirurgico.
Localised infection specific to the fractured limb occurred in > 1/10 patients in a clinical study in which the intramedullary canal was reamed to cortical chatter.
Una infezione localizzata specifica dell’arto fratturato si è verificata in > 1/10 pazienti in uno studio clinico in cui il canale endomidollare era alesato a “chatter” corticale.
Common (≥1/100 to < 1/10) undesirable effects were observed with equal incidence in control and InductOs treatment groups, with the following four exceptions which were observed significantly more frequently in the InductOs treatment group than in the control group: • blood amylase increased (without overt signs of pancreatitis in InductOs treated patients), • tachycardia, • hypomagnesemia, • headache.
Gli effetti indesiderati comuni (da ≥1/100 a < 1/10) sono stati osservati con la medesima incidenza nel gruppo controllo e nel gruppo trattato con InductOs, con le seguenti quattro eccezioni che sono state osservate significativamente più frequentemente nel gruppo trattato con InductOs rispetto a quello di controllo: • aumento dell’amilasi nel sangue (senza evidenti segni di pancreatite nei pazienti trattati con InductOs) • tachicardia • ipomagnesiemia • mal di testa
Use of InductOs in patients undergoing cervical spine surgery in concentrations or amounts greater than those recommended in section 4.2 for the approved indications has been associated with reports of localised oedema (see section 4.4).
L’uso di InductOs in pazienti sottoposti a chirurgia spinale cervicale in concentrazioni o quantità maggiori di quelle raccomandate nel paragrafo 4.2 per le indicazioni approvate, è stato associato a casi di edema localizzato (vedere paragrafo 4.4).
In the case of patients receiving concentrations or amounts greater than those recommended, treatment should be supportive.
Nel caso di pazienti riceventi concentrazioni o quantità maggiori di quelle raccomandate, il trattamento deve essere di supporto.
9 5 PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
Bone Morphogenetic Proteins, ATC code:
Proteina ossea morfogenetica, codice ATC:
M05BC01
M05BC01.
Dibotermin alfa is an osteoinductive protein that results in the induction of new bone tissue at the site of implantation.
Dibotermina alfa è una proteina osteoinduttiva che stimola l'osteogenesi nel sito dell’impianto.
Dibotermin alfa binds to receptors on the surface of mesenchymal cells and causes cells to differentiate into cartilage- and bone-forming cells.
Dibotermina alfa si lega ai recettori presenti sulla superficie delle cellule mesenchimali e ne promuove la differenziazione in cellule cartilaginee ed ossee.
The differentiated cells form trabecular bone as the matrix is degraded, with vascular invasion evident at the same time.
Con la degradazione della matrice le cellule differenziate formano l’osso trabecolare determinando al tempo stesso una evidente vascolarizzazione.
The bone formation process develops from the outside of the implant towards the center until the entire InductOs implant is replaced by trabecular bone.
L'osteogenesi si sviluppa partendo dalla parte esterna dell’impianto verso il centro finché tutto l’impianto di InductOs è sostituito da osso trabecolare.
Remodeling of the surrounding trabecular bone occurs in a manner that is consistent with the biomechanical forces placed on it.
Il rimodellamento dell’osso trabecolare avviene secondo modalità conformi alle forze biomeccaniche esercitate sulla parte.
Placement of InductOs into trabecular bone resulted in transient resorption of the bone surrounding the implant, followed by replacement with new, more dense bone.
L'applicazione di InductOs nell’osso trabecolare determina un riassorbimento transitorio dell’osso che circonda l’impianto, che in seguito viene sostituito da neoformazione ossea più densa.
The ability of InductOs to support bone remodeling may be responsible for the biological and biomechanical integration of the new bone induced by InductOs with that of the surrounding bone.
La capacità di InductOs di sostenere l’osso in fase di rimodellamento può determinare l’integrazione biologica e biomeccanica della neoformazione ossea indotta da InductOs con quella dell’osso circostante.
Radiographic, biomechanical, and histologic evaluation of the induced bone indicates that it functions biologically and biomechanically as native bone.
Valutazioni radiografiche, biomeccaniche e istologiche dell’osso indotto indicano che funziona biologicamente e biomeccanicamente come l’osso autologo.
Furthermore, preclinical studies have indicated that the bone induced by InductOs, if fractured, can repair itself in a manner indistinguishable from native bone.
Inoltre studi preclinici hanno indicato che l’osso indotto da InductOs, se fratturato, si ripara in modo indistinguibile rispetto all’osso autologo.
Preclinical studies have suggested that bone formation initiated by InductOs is a self-limiting process, forming a well-defined volume of bone.
10 Studi preclinici hanno suggerito che l' osteogenesi prodotta da InductOs è un processo autolimitante, capace cioè di costituire soltanto un volume ben preciso di osso.
This self-limitation is likely due to the loss of dibotermin alfa from the implant site, as well as the presence of BMP inhibitors in the surrounding tissues.
Questa autolimitazione è dovuta probabilmente alla perdita di dibotermina alfa dal sito dell’impianto nonché dalla presenza di inibitori delle BMP nei tessuti circostanti.
In addition, several preclinical studies indicate that there is a negative feedback mechanism at the molecular level that limits bone induction by BMPs.
Inoltre numerosi studi preclinici indicano che vi è un meccanismo di feedback negativo a livello molecolare che limita la osteoinduzione da parte delle BMP.
Clinical pharmacology studies demonstrate that the matrix alone is not osteoinductive and is no longer present in biopsies taken as early as 16 weeks post-implantation.
Studi di farmacologia clinica dimostrano che la matrice da sola non è osteoinduttiva e che non è più presente in biopsie effettuate a sole 16 settimane dalla data dell’impianto.
Pharmacodynamic information specific to anterior lumbar spine fusion studies
Informazioni farmacodinamiche specifiche agli studi sulla fusione spinale anteriore lombare
The efficacy and safety of InductOs were demonstrated in a randomised, controlled, multicenter, non- inferiority study of 279 patients aged 19 – 78 years undergoing an open anterior lumbar interbody fusion procedure.
L’efficacia e la sicurezza di InductOs sono state dimostrate in uno studio randomizzato, controllato, multicentrico, di non inferiorità su 279 pazienti di età compresa tra i 19-78 anni, sottoposti a una procedura in aperto di fusione anteriore lombare.
Patients had received at least six months of non-operative treatment prior to treatment with InductOs for anterior lumbar spine fusion.
I pazienti ricevevano almeno 6 mesi di trattamento non operativo prima di ricevere InductOs per la fusione spinale anteriore lombare.
Patients were randomised to receive the LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion Device filled with either InductOs or autogenous bone graft taken from the iliac crest.
I pazienti venivano randomizzati a ricevere il dispositivo LT-CAGE Lumbar Tapered Fusion riempito con InductOs o con il trapianto autogeno dell’osso prelevato dalla cresta iliaca.
At 24 months post-operation, InductOs was demonstrated to be statistically non-inferior to autogenous bone graft.
24 mesi dopo l’intervento, InductOs si è dimostrato statisticamente non inferiore al trapianto autogeno dell’osso.
The success rate for radiologically determined fusion was 94.4% for InductOs versus 88.9% (95% two-sided CI of the difference: -1.53, 12.46) for autogenous bone graft.
La percentuale di successo della fusione valutata radiologicamente era del 94,4% per InductOs contro l’88,9% (intervallo di confidenza della differenza:-1,53, 12,46; 95% test a due code) per il trapianto autogeno dell’osso.
For pain and disability (Oswestry score), the success rate was 72.9% versus 72.5% (95% two-sided CI of the difference: -11.2, 12.0).
Per il dolore e l’invalidità (punteggio Oswestry), la percentuale di successo era del 72,9% contro il 72,5% (intervallo di confidenza della differenza:- 11,2, 12,0; 95% test a due code).
A single, multi-component endpoint, known as overall success was the primary variable of the study.
Un endpoint singolo, multi composito definito come successo globale era la prima variabile dello studio.
Overall success consists of the following primary efficacy and safety considerations:
Il successo globale consisteva delle seguenti valutazioni primarie di efficacia e di sicurezza:
No additional surgical procedure performed that was classified as a “failure”
1 Fusione dimostrata radiologicamente 2 Miglioramento del punteggio Oswestry per il dolore e l’invalidità 3 Mantenimento o miglioramento dello stato neurologico 4 Nessuno evento avverso classificato di grado 3 o di grado 4 valutato come associato all’impianto o alla procedura di impianto/chirurgica 5 Nessuna procedura aggiuntiva chirurgica eseguita e classificata come un “insuccesso”
At 24 months post-operation, the overall success rate was 57.5% for InductOs versus 55.8% (95% two-sided CI of the difference: -10.72, 14.01) for autogenous bone graft.
24 mesi dopo l’operazione, il tasso di successo globale era del 57,5% per InductOs contro il 55,8% (intervallo di confidenza della differenza:-10, 72, 14, 01; 95% test a due code) per il trapianto autogeno dell’osso.
An additional, non-comparative study of 134 patients who received anterior lumbar interbody fusion procedures via a laparoscopic surgical technique yielded similar success rates of 92.9% for fusion, 85.6% for pain and disability and 90.3% for neurological status.
Uno studio ulteriore, non comparativo di 134 pazienti che hanno ricevuto trattamento di fusione intersomatica anteriore lombare tramite tecniche chirurgiche laparoscopiche, ha prodotto la stessa percentuale di successo rispettivamente di 92,9% per la fusione, 85,6% per dolore e invalidità e 90,3% per gli stati neurologici.
The study confirmed the applicability of anterior lumbar spine fusion using InductOs via laparoscopic surgical implantation techniques.
Lo studio ha confermato l’applicabilità della fusione spinale anteriore lombare utilizzante InductOs tramite tecniche chirurgiche di impianto laparoscopico.
Pharmacodynamic information specific to acute tibia fracture studies
Informazioni farmacodinamiche specifiche agli studi sulla frattura traumatica della tibia
The efficacy of InductOs was demonstrated in a multinational, randomized, controlled, single-blind study of 450 patients (age range 18 to 87 years; 81% male) with open tibial shaft fractures requiring surgical management.
L’efficacia di InductOs era stata dimostrata in uno studio multinazionale, randomizzato, controllato, in singolo cieco, condotto su 450 pazienti (di età tra 18 e 87 anni; 81% maschi) con fratture esposte della tibia che richiedevano una terapia chirurgica.