qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In a study (RUTH) of postmenopausal women with documented coronary heart disease or at increased risk for coronary events, an additional adverse reaction of cholelithiasis occurred in 3.3% of patients treated with raloxifene and 2.6% of patients treated with placebo.
In uno studio (RUTH) condotto su donne dopo la menopausa con cardiopatia coronarica documentata o ad aumentato rischio di eventi coronarici, una reazione indesiderata aggiuntiva di colelitiasi si è verificata nel 3,3% delle pazienti trattate con raloxifene e nel 2,6% delle pazienti trattate con placebo.
Cholecystectomy rates for raloxifene (2.3%) were not statistically significantly different from placebo (2.0%).
Le percentuali di colecistectomia nelle pazienti trattate con raloxifene (2,3%) non sono state diverse in maniera statisticamente significativa da quelle rilevate nelle pazienti trattate con placebo (2,0%).
EVISTA (n = 317) was compared with continuous combined (n = 110) hormone replacement therapy (HRT) or cyclic (n = 205) HRT patients in some clinical trials.
In alcuni studi clinici il trattamento con EVISTA (n = 317) fu confrontato con la terapia ormonale sostitutiva (HRT) effettuata in maniera combinata continua (n = 110) o ciclica (n = 205).
The incidence of breast symptoms and uterine bleeding in raloxifene treated women was significantly lower than in women treated with either form of HRT.
Nelle donne trattate con raloxifene l’ incidenza di sintomi a carico della mammella e di sanguinamento uterino è stata significativamente più bassa rispetto alle donne trattate con entrambi i tipi di HRT.
The adverse reactions reported in post-marketing experience and are presented in the table below.
Le reazioni avverse riportate nel periodo di post-marketing sono rappresentate nella seguente tabella.
Blood and lymphatic system disorders Very rare: thrombocytopenia Gastrointestinal disorders Very rare:
6 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro: trombocitopenia Patologie gastrointestinali Molto raro:
Gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, abdominal pain, dyspepsia General disorders and administration site conditions Rare: peripheral oedema Investigations Very rare:
Sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, dolore addominale, dispepsia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro: edema periferico Esami diagnostici Molto raro:
Increased blood pressure Nervous system disorders Very rare:
Aumentata pressione sanguigna Patologie del sistema nervoso Molto raro:
Headache, including migraine Skin and subcutaneous tissue disorders Very rare:
Cefalea, inclusa l’ emicrania Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro:
Rash Reproductive system and breast disorders Very rare:
Eruzione cutanea Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella Molto raro:
Mild breast symptoms such as pain, enlargement and tenderness Vascular disorders Rare: venous thromboembolic reaction Very rare: arterial thromboembolic reaction
Lievi sintomi a carico della mammella come dolore, ingrossamento e tensione Patologie vascolari Raro: reazione tromboembolica venosa Molto raro: reazione tromboembolica arteriosa
6 4.9 Overdose
4.9 Sovradosaggio
In some clinical trials, daily doses were given up to 600 mg for 8 weeks and 120 mg, for 3 years.
In alcuni studi clinici, sono state somministrate dosi giornaliere fino a 600 mg per 8 settimane e 120 mg per 3 anni.
No cases of raloxifene overdose were reported during clinical trials.
Durante gli studi clinici non sono stati riportati casi di sovradosaggio da raloxifene.
In adults, symptoms of leg cramps and dizziness have been reported in patients who took more than 120 mg as a single ingestion.
In pazienti adulti, che avevano assunto dosi superiori a 120 mg in somministrazione singola, sono stati riportati sintomi quali crampi alle gambe e capogiro.
In accidental overdose in children younger than 2 years of age, the maximum reported dose has been 180 mg.
Nel sovradosaggio accidentale in bambini di età inferiore ai 2 anni, la dose massima riportata è stata 180 mg.
In children, symptoms of accidental overdose included ataxia, dizziness, vomiting, rash, diarrhea, tremor, and flushing, and elevation in alkaline phosphatase.
Nei bambini, i sintomi di sovradosaggio accidentale comprendevano atassia, capogiro, vomito, eruzione cutanea, diarrea, tremore, e vampate di calore, così come un aumento della fosfatasi alcalina.
The highest overdose has been approximately 1.5 grams.
Il sovradosaggio più alto è stato approssimativamente di 1,5 grammi.
No fatalities associated with overdose have been reported.
Non sono stati riportati decessi associati al sovradosaggio.
There is no specific antidote for raloxifene hydrochloride.
Non esiste uno specifico antidoto per il raloxifene cloridrato.
Pharmaco-therapeutic group:
Categoria farmacoterapeutica:
Selective Oestrogen Receptor Modulator, ATC code:
Codice ATC:
As a selective oestrogen receptor modulator (SERM), raloxifene has selective agonist or antagonist activities on tissues responsive to oestrogen.
Come modulatore selettivo del recettore estrogenico (SERM), il raloxifene esplica attività selettive, agonista o antagonista, sui tessuti sensibili all’ estrogeno.
It acts as an agonist on bone and partially on cholesterol metabolism (decrease in total and LDL-cholesterol), but not in the hypothalamus or in the uterine or breast tissues.
Esso agisce come un agonista sull’ osso e parzialmente sul metabolismo del colesterolo (diminuzione del colesterolo totale e del colesterolo LDL), ma non sull’ ipotalamo o sui tessuti mammario od uterino.
Raloxifene's biological actions, like those of oestrogen, are mediated through high affinity binding to oestrogen receptors and regulation of gene expression.
Le azioni biologiche del raloxifene, come quelle degli estrogeni, sono mediate da un legame ad alta affinità con i recettori estrogenici e dalla regolazione dell’ espressione genica.
This binding results in differential expression of multiple oestrogen-regulated genes in different tissues.
Nei diversi tessuti questo legame comporta espressioni differenziate dei molteplici geni regolati dagli estrogeni.
Recent data suggests that the oestrogen receptor can regulate gene expression by at least two distinct pathways which are ligand-, tissue-, and/ or gene-specific.
Dati recenti suggeriscono che il recettore estrogenico può regolare l’ espressione genica attraverso almeno due vie distinte che sono legame-, tessuto- e/ o gene specifiche.
a) Skeletal Effects
7 a) Effetti sull’ apparato scheletrico
The decrease in oestrogen availability which occurs at menopause, leads to marked increases in bone resorption, bone loss and risk of fracture.
La ridotta disponibilità estrogenica che si verifica alla menopausa porta ad un marcato aumento del riassorbimento osseo, alla perdita ossea ed al rischio di frattura.
Bone loss is particularly rapid for the first 10 years after menopause when the compensatory increase in bone formation is inadequate to keep up with resorptive losses.
La perdita ossea é particolarmente rapida nei primi 10 anni dopo la menopausa quando l’ aumento compensatorio della neoformazione ossea è inadeguato a bilanciare le perdite dovute al riassorbimento.
Other risk factors which may lead to the development of osteoporosis include early menopause; osteopenia (at least 1 SD below peak bone mass); thin body build; Caucasian or Asian ethnic origin; and a family history of osteoporosis.
Altri fattori di rischio che possono portare allo sviluppo dell’ osteoporosi comprendono: menopausa precoce; presenza di osteopenia (almeno una Deviazione Standard al di sotto dei valori del picco di massa ossea); costituzione esile; razza caucasica od asiatica; familiarità per l’ osteoporosi.
Replacement therapies generally reverse the excessive resorption of bone.
In genere, le terapie sostitutive impediscono l’ eccessivo riassorbimento osseo.
In postmenopausal women with osteoporosis, EVISTA reduces the incidence of vertebral fractures, preserves bone mass and increases bone mineral density (BMD).
Nelle donne in post-menopausa con osteoporosi, EVISTA riduce l’ incidenza delle fratture vertebrali, mantiene la massa ossea ed aumenta la densità minerale ossea (BMD).
Based on these risk factors, prevention of osteoporosis with EVISTA is indicated for women within ten years of menopause, with BMD of the spine between 1.0 and 2.5 SD below the mean value of a normal young population, taking into account their high lifetime risk for osteoporotic fractures.
In base a questi fattori di rischio, la prevenzione dell’ osteoporosi con EVISTA è indicata nelle donne entro i 10 anni dalla menopausa, con BMD della colonna vertebrale tra 1.0 e 2.5 di Deviazione Standard al di sotto del valore medio della popolazione giovane normale, considerando l’ elevato rischio di fratture da osteoporosi nell’ arco della loro vita.
Likewise, EVISTA is indicated for the treatment of osteoporosis or established osteoporosis in women with BMD of the spine 2.5 SD below the mean value of a normal young population and/ or with vertebral fractures, irrespective of BMD.
Allo stesso modo, EVISTA è indicato per il trattamento dell’ osteoporosi o dell’ osteoporosi stabilizzata in donne con BMD della colonna vertebrale con 2.5 di Deviazione Standard al di sotto del valore medio della popolazione giovane normale e/ o con fratture vertebrali, senza tener conto della BMD.
i) Incidence of fractures.
i) Incidenza delle fratture.
Forty five women with osteoporosis or 15 women with
In uno studio su 7.705 donne in post-menopausa con un’ età media di 66 anni e con osteoporosi o con osteoporosi associata alla presenza di frattura, il trattamento per 3 anni con EVISTA ha ridotto l’ incidenza delle fratture vertebrali rispettivamente del 47% (Rischio Relativo 0.53, Intervallo di Confidenza 0.35, 0.79, p < 0,001) e del 31% (Rischio Relativo 0.69, Intervallo di Confidenza 0.56, 0.86; p < 0,001).
7 osteoporosis with an existing fracture would need to be treated with EVISTA for 3 years to prevent one or more vertebral fractures.
Per prevenire una o più fratture vertebrali dovrebbero essere trattate per 3 anni con EVISTA 45 donne con osteoporosi o 15 donne con osteoporosi associata alla presenza di frattura.
EVISTA treatment for 4 years reduced the incidence of vertebral fractures by 46% (RR 0.54, CI 0.38, 0.75) and 32% (RR 0.68, CI 0.56, 0.83) in patients with osteoporosis or osteoporosis with an existing fracture respectively.
Il trattamento con EVISTA per 4 anni ha ridotto l’ incidenza delle fratture vertebrali del 46% (Rischio Relativo 0.54, Intervallo di Confidenza 0.38, 0.75) e del 32% (Rischio Relativo 0.68, Intervallo di Confidenza 0.56, 0.83) rispettivamente nelle pazienti con osteoporosi o con osteoporosi associata alla presenza di frattura.
In the 4th year alone, EVISTA reduced the new vertebral fracture risk by 39% (RR 0.61, CI 0.43, 0.88).
Nel 4° anno da solo, EVISTA ha ridotto il rischio di nuova frattura vertebrale del 39% (Rischio Relativo 0.61, Intervallo di Confidenza 0.43, 0.88).
An effect on non-vertebral fractures has not been demonstrated.
Non è stato dimostrato un effetto sulle fratture non vertebrali.
From the 4th to the 8th year, patients were permitted the concomitant use of bisphosphonates, calcitonin and fluorides and all patients in this study received calcium and vitamin D supplementation.
Dal 4° all' 8° anno, le pazienti sono state autorizzate ad un uso concomitante di bisfosfonati, calcitonina e fluoruri e in questo studio tutte le pazienti hanno ricevuto un supplemento di calcio e Vitamina D.
In the RUTH study overall clinical fractures were collected as a secondary endpoint.
Nello studio RUTH tutte le fratture cliniche sono state registrate come un endpoint secondario.
EVISTA reduced the incidence of clinical vertebral fractures by 35% compared with placebo (HR 0.65, CI 0.47 0.89).
EVISTA ha ridotto l' incidenza delle fratture vertebrali cliniche del 35% in confronto al placebo (HR 0.65, Intervallo di Confidenza 0.47, 0.89).
These results may have been confounded by baseline differences in BMD and vertebral fractures.
Questi risultati possono essere stati influenzati dalle differenze al basale nella BMD e nelle fratture vertebrali.
There was no difference between treatment groups in the incidence of new nonvertebral fractures.
Non vi è stata differenza tra i gruppi di trattamento nell' incidenza di nuove fratture non vertebrali.
During the whole length of the study concomitant use of other bone-active medications was permitted.
Durante tutto il periodo di durata dello studio è stato consentito l' uso contemporaneo di altri trattamenti attivi sull' osso.
ii) Bone Mineral Density (BMD):
ii) Densità Minerale Ossea (BMD).
The efficacy of EVISTA once daily in postmenopausal women aged up to 60 years and with or without a uterus was established over a two-year treatment period.
L’ efficacia di EVISTA somministrato una sola volta al giorno a donne in post-menopausa di età fino a 60 anni e con o senza utero è stata dimostrata in un periodo di trattamento della durata di due anni.
The women were 2 to 8 years postmenopausal.
Le donne erano in post-menopausa da un periodo di tempo variabile da 2 a 8 anni.
Three trials included 1,764 postmenopausal women who were treated with EVISTA and calcium or calcium supplemented placebo.
Tre studi clinici hanno incluso 1.764 donne in post-menopausa le quali sono state trattate con EVISTA e calcio o placebo addizionato con calcio.
In one of these trials the women had previously undergone hysterectomy.
In uno di questi studi le donne erano state precedentemente sottoposte ad isterectomia.
EVISTA produced significant increases in bone density of hip and spine as well as total body mineral mass compared to placebo.
EVISTA ha determinato un aumento significativo della densità minerale ossea a livello del femore prossimale e della colonna vertebrale così come un aumento significativo della massa ossea dello scheletro in toto, rispetto al placebo.
This increase was generally a 2% increase in BMD compared to placebo.
Questo aumento della BMD fu generalmente del 2% rispetto al placebo.
A similar increase in BMD was seen in the treatment population who received EVISTA for up to 7 years.
Un simile aumento nella BMD è stato osservato nella popolazione in trattamento che ha ricevuto EVISTA per un periodo fino a 7 anni.
In the prevention trials, the percentage of subjects experiencing an increase or decrease in BMD during raloxifene therapy was: for the spine 37% decreased and 63% increased; and for the total hip 29% decreased and 71% increased.
Negli studi di prevenzione, la percentuale di soggetti che hanno dimostrato un aumento o una diminuzione in termini di BMD durante la terapia con raloxifene è stata: a livello della colonna vertebrale 37% con diminuzione e 63% con aumento; a livello del femore prossimale totale 29% con diminuzione e 71% con aumento.
iii) Calcium kinetics.
8 iii) Dati di cinetica del calcio.
EVISTA and oestrogen affect bone remodelling and calcium metabolism similarly.
EVISTA e gli estrogeni agiscono sul rimodellamento osseo e sul metabolismo del calcio in maniera simile.
EVISTA was associated with reduced bone resorption and a mean positive shift in calcium balance of 60 mg per day, due primarily to decreased urinary calcium losses.
EVISTA è risultato associato ad un ridotto riassorbimento osseo e ad una modificazione in senso positivo del bilancio calcico pari a 60 mg al giorno, dovuta essenzialmente ad una riduzione delle perdite urinarie di calcio.
iv) Histomorphometry (bone quality).
iv) Istomorfometria (qualità dell’ osso).
In a study comparing EVISTA with oestrogen, bone from patients treated with either medicinal product was histologically normal, with no evidence of mineralisation defects, woven bone or marrow fibrosis.
In uno studio di confronto tra EVISTA ed estrogeni, il tessuto osseo delle pazienti trattate con l’ uno o l’ altro prodotto medicinale è risultato istologicamente normale, con nessun segno di difetti di mineralizzazione, di osso non lamellare o di fibrosi midollare.
Raloxifene decreases resorption of bone; this effect on bone is manifested as reductions in the serum and urine levels of bone turnover markers, decreases in bone resorption based on radiocalcium kinetics studies, increases in BMD and decreases in the incidence of fractures.
Questo effetto sull’ osso è rivelato da riduzioni nei livelli sierici ed urinari dei markers del turnover osseo, diminuzioni nel riassorbimento osseo valutati tramite studi cinetici con calcio radioattivo, aumenti della BMD e riduzione dell’ incidenza di fratture.
b) Effects on lipid metabolism and cardiovascular risk
b) Effetti sul metabolismo lipidico e rischio cardiovascolare
Clinical trials showed that a 60 mg daily dose of EVISTA significantly decreased total cholesterol (3 to 6%), and LDL cholesterol (4 to 10%).
Studi clinici hanno dimostrato che una dose giornaliera di 60 mg di EVISTA riduce significativamente il colesterolo totale (dal 3 al 6%) ed il colesterolo LDL (dal 4 al 10%).
Women with the highest baseline cholesterol levels had the greatest decreases.
Le pazienti con i più alti livelli basali di colesterolo presentarono le maggiori riduzioni.
HDL cholesterol and triglyceride concentrations did not change significantly.
Le concentrazioni del colesterolo HDL e dei trigliceridi non si modificarono in maniera significativa.
After 3 years therapy EVISTA decreased fibrinogen (6.71%).
Dopo 3 anni di terapia EVISTA ridusse il fibrinogeno (6,71%).
In the osteoporosis treatment study, significantly fewer EVISTA-treated patients required initiation of hypolipidaemic therapy compared to placebo.
In uno studio di trattamento dell’ osteoporosi, un numero significativamente più basso di pazienti trattate con EVISTA rispetto a quelle trattate con placebo richiesero l’ inizio di una terapia ipolipemica.
EVISTA therapy for 8 years did not significantly affect the risk of cardiovascular events in patients enrolled in the osteoporosis treatment study.
La terapia con EVISTA per 8 anni non ha influenzato in maniera significativa il rischio di eventi cardiovascolari nelle pazienti arruolate nello studio di trattamento dell’ osteoporosi.
Similarly, in the RUTH study, raloxifene did not affect the incidence of myocardial infarction, hospitalized acute coronary syndrome, stroke or overall mortality, including overall cardiovascular mortality, compared to placebo (for the increase in risk of fatal stroke see section 4.4).
Analogamente, nello studio RUTH, il raloxifene non ha influenzato l' incidenza di infarto del miocardio, delle ospedalizzazioni dovute a sindrome coronarica acuta, di ictus cerebrale o di mortalità complessiva, compresa la mortalità totale cardiovascolare, in confronto al placebo (per l' aumento di rischio di ictus cerebrale fatale, vedere paragrafo 4.4).
The relative risk of venous thromboembolic events observed during raloxifene treatment was 1.60 (CI 0.95, 2.71) when compared to placebo, and was 1.0 (CI 0.3, 6.2) when compared to oestrogen or
Il rischio relativo di eventi tromboembolici venosi osservati durante la terapia con raloxifene fu di 1.60 (Intervallo di Confidenza 0.95, 2.71) rispetto al placebo, e di 1.0 (Intervallo di Confidenza 0.3, 6.2) rispetto agli estrogeni o alla terapia ormonale sostitutiva.
The risk of a thromboembolic event was greatest in the first four months of therapy.
Il rischio di un evento tromboembolico fu più grande nei primi quattro mesi di terapia.
c) Effects on the endometrium and on the pelvic floor
c) Effetti sull’ endometrio e sul pavimento pelvico
In clinical trials, EVISTA did not stimulate the postmenopausal uterine endometrium.
In studi clinici, EVISTA non ha stimolato l’ endometrio uterino nella post-menopausa.
Compared to placebo, raloxifene was not associated with spotting or bleeding or endometrial hyperplasia.
Rispetto al placebo, raloxifene non è stato associato a perdite, od a sanguinamento, od a iperplasia dell’ endometrio.
Nearly 3,000 transvaginal ultrasound (TVUs) examinations were evaluated from 831 women in all dose groups.
Quasi 3.000 ecografie transvaginali con ultrasuoni (TVU) sono state considerate su 831 donne distribuite in tutti i gruppi di dosaggio.
Raloxifene treated women consistently had an endometrial thickness which was indistinguishable from placebo.
Le donne trattate con raloxifene presentarono costantemente uno spessore endometriale indistinguibile da quello riscontrato nelle donne trattate con placebo.
After 3 years of treatment, at least a 5 mm increase in endometrial thickness, assessed with transvaginal ultrasound, was observed in 1.9% of the 211 women treated with raloxifene 60 mg/ day compared to 1.8% of the 219 women who received placebo.
Dopo 3 anni di trattamento, è stato osservato un aumento di almeno 5 mm dello spessore endometriale, accertato con ecografia transvaginale, nell’ 1,9% di 211 donne trattate con 60 mg al giorno di raloxifene rispetto all’ 1,8% di 219 donne che avevano ricevuto placebo.
There were no differences between the raloxifene and placebo groups with respect to the incidence of reported uterine bleeding.
Non ci furono differenze tra i due gruppi con raloxifene e placebo per quanto concerne l’ incidenza dei sanguinamenti uterini riportati.
Endometrial biopsies taken after six months therapy with EVISTA 60 mg daily demonstrated non- proliferative endometrium in all patients.
Biopsie endometriali effettuate dopo sei mesi di terapia con EVISTA 60 mg al giorno hanno dimostrato un endometrio non proliferativo in tutte le pazienti.
In addition, in a study with 2.5 x the recommended daily dose of EVISTA there was no evidence of endometrial proliferation and no increase in uterine volume.
In aggiunta, in uno studio dove sono stati usati dosaggi di EVISTA 2,5 volte superiori alla dose giornaliera consigliata, non c’ è stata evidenza di una proliferazione endometriale e nessun aumento del volume uterino.
In the osteoporosis treatment trial, endometrial thickness was evaluated annually in a subset of the study population (1,644 patients) for 4 years.
Nello studio di trattamento dell’ osteoporosi, lo spessore dell’ endometrio fu valutato annualmente per un periodo di 4 anni in un sottogruppo dello studio di popolazione (1.644 pazienti).
Endometrial thickness measurements in EVISTA treated women were not different from baseline after 4 years of therapy.
Dopo 4 anni di terapia, le misurazioni dello spessore endometriale nelle donne trattate con EVISTA non risultarono diverse dal valore basale.
There was no difference between EVISTA and placebo treated women in the incidences of vaginal bleeding (spotting) or vaginal discharge.
9 placebo nelle incidenze di sanguinamento vaginale (spotting) o di perdita vaginale.
Fewer EVISTA treated women than placebo treated women required surgical intervention for uterine prolapse.
Meno donne trattate con EVISTA rispetto a quelle trattate con placebo dovettero ricorrere all’ intervento chirurgico per prolasso uterino.
Safety information following 3 years of raloxifene treatment suggests that raloxifene treatment does not increase pelvic floor relaxation and pelvic floor surgery.
Dopo 3 anni di trattamento con raloxifene il profilo di sicurezza del prodotto indica che il trattamento con raloxifene non aumenta il rilassamento del pavimento pelvico nè l’ intervento chirurgico sul pavimento pelvico.
After 4 years, raloxifene did not increase the risk of endometrial or ovarian cancer.
Dopo 4 anni, il raloxifene non ha aumentato il rischio di carcinoma dell’ endometrio o dell’ ovaio.
d) Effects on breast tissue
d) Effetti sul tessuto mammario
EVISTA does not stimulate breast tissue.
EVISTA non stimola il tessuto mammario.
Across all placebo-controlled trials, EVISTA was indistinguishable from placebo with regard to frequency and severity of breast symptoms (no swelling, tenderness and breast pain).
In tutti gli studi clinici controllati con placebo, EVISTA è risultato indistinguibile dal placebo per quanto concerne frequenza e gravità dei sintomi mammari (nessun ingrossamento, tensione e dolore mammario).
Over the 4 years of the osteoporosis treatment trial (involving 7705 patients), EVISTA treatment compared to placebo reduced the risk of total breast cancer by 62% (RR 0.38; CI 0.21, 0.69), the risk of invasive breast cancer by 71% (RR 0.29, CI 0.13, 0.58) and the risk of invasive oestrogen receptor (ER) positive breast cancer by 79% (RR 0.21, CI 0.07, 0.50).
Al termine dei 4 anni dello studio di trattamento dell’ osteoporosi (comprendente 7.705 pazienti), rispetto al placebo il trattamento con EVISTA ha ridotto il rischio di carcinoma mammario totale del 62% (Rischio Relativo 0.38, Intervallo di Confidenza 0.21, 0.69), il rischio di carcinoma mammario invasivo del 71% (Rischio Relativo 0.29, Intervallo di Confidenza 0.13, 0.58) ed il rischio di un carcinoma mammario invasivo positivo per il recettore degli estrogeni (ER) del 79% (Rischio Relativo 0.21, Intervallo di Confidenza 0.07, 0.50).
EVISTA has no effect on the risk of ER negative breast cancers.
EVISTA non ha effetto sul rischio di carcinomi mammari negativi per ER.
These observations support the conclusion that raloxifene has no intrinsic oestrogen agonist activity in breast tissue.
Queste osservazioni supportano la conclusione che raloxifene non possiede un’ intrinseca attività estrogeno agonista sul tessuto mammario.
e) Effects on cognitive function
e) Effetti sulla funzione cognitiva
No adverse effects on cognitive function have been seen.
Nessun effetto avverso è stato osservato sulla funzione cognitiva.
Absorption
Assorbimento
Raloxifene is absorbed rapidly after oral administration.
Il raloxifene viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale.
Approximately 60% of an oral dose is absorbed.
Approssimativamente, è assorbito il 60% di una dose orale.
Presystemic glucuronidation is extensive.
La glucuronidazione pre-sistemica è ampia.
Absolute bioavailability of raloxifene is 2%.
La biodisponibilità assoluta del raloxifene è il 2%.
The time to reach average maximum plasma concentration and bioavailability are functions of systemic interconversion and enterohepatic cycling of raloxifene and its glucuronide metabolites.
Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima media e la biodisponibilità dipendono dalla conversione sistemica e dal circolo entero-epatico del raloxifene e dei suoi metaboliti glucuronidi.
Distribution
Distribuzione
Raloxifene is distributed extensively in the body.
Il raloxifene si distribuisce ampiamente in tutto il corpo.
The volume of distribution is not dose dependent.
Il volume di distribuzione non è dose- dipendente.
Raloxifene is strongly bound to plasma proteins (98-99%).
Il raloxifene si lega fortemente alle proteine plasmatiche (98 - 99%).
Raloxifene undergoes extensive first pass metabolism to the glucuronide conjugates: raloxifene-4'- glucuronide, raloxifene-6-glucuronide, and raloxifene-6, 4′ -diglucuronide.
Il raloxifene viene sottoposto ad un marcato processo metabolico di primo passaggio ai seguenti coniugati glucuronidi: raloxifene-4'-glucuronide, raloxifene-6-glucuronide e raloxifene-6,4'- diglucuronide.
No other metabolites have been detected.
Nessun altro metabolita è stato scoperto.
Raloxifene comprises less than 1% of the combined concentrations of raloxifene and the glucuronide metabolites.
Il raloxifene comprende meno dell’ 1% delle concentrazioni combinate di raloxifene e metaboliti glucuronidi.
Raloxifene levels are maintained by enterohepatic recycling, giving a plasma half-life of 27.7 hours.
I livelli di raloxifene sono mantenuti dal ricircolo entero-epatico, con un’ emivita plasmatica di 27,7 ore.
Results from single oral doses of raloxifene predict multiple dose pharmacokinetics.
I risultati della somministrazione di singole dosi orali di raloxifene sono predittivi dei profili farmacocinetici indotti da somministrazioni multiple.
Increasing doses of raloxifene result in slightly less than proportional increase in the area under the plasma time concentration curve (AUC).
L’ aumento delle dosi di raloxifene comporta un aumento quasi sovrapponibile al proporzionale nell’ area sotto la curva (AUC) concentrazione plasmatica/ tempo.
Excretion
10 Eliminazione
The majority of a dose of raloxifene and glucuronide metabolites are excreted within 5 days and are found primarily in the faeces, with less than 6% excreted in urine.
La maggior parte di una dose di raloxifene e di metaboliti glucuronidi viene eliminata entro 5 giorni, ritrovandosi essenzialmente nelle feci, mentre una quota inferiore al 6% viene eliminata con le urine.
Renal insufficiency - Less than 6% of the total dose is eliminated in urine.
Insufficienza renale - Meno del 6% della dose totale viene eliminata con le urine.
In a population pharmacokinetic study, a 47% decrease in lean body mass adjusted creatinine clearance resulted in a 17% decrease in raloxifene clearance and a 15% decrease in the clearance of raloxifene conjugates.
In uno studio di farmacocinetica di popolazione, una riduzione del 47% della clearance della creatinina corretta per la massa magra ha determinato una riduzione della clearance del raloxifene e dei coniugati del 17% e 15%, rispettivamente.
Hepatic insufficiency - The pharmacokinetics of a single dose of raloxifene in patients with cirrhosis and mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) have been compared to that in healthy individuals.
Insufficienza epatica - Le cinetiche di una dose singola di raloxifene nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza epatica (di classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) sono state confrontate con quelle di soggetti sani.
Plasma raloxifene concentrations were approximately 2.5-fold higher than in controls and correlated with bilirubin concentrations.
Le concentrazioni plasmatiche di raloxifene sono state 2,5 volte più alte rispetto ai controlli e sono risultate correlate alle concentrazioni di bilirubina.
In a 2-year carcinogenicity study in rats, an increase in ovarian tumors of granulosa/ theca cell origin was observed in high-dose females (279 mg/ kg/ day).
In uno studio di carcinogenicità della durata di due anni effettuato su ratti, è stato osservato un aumento dei tumori dell’ ovaio di origine da cellule della granulosa/ teca in esemplari di sesso femminile trattati con alte dosi (279 mg/ kg al giorno).
Systemic exposure (AUC) of raloxifene in this group was approximately 400 times that in postmenopausal women administered a 60 mg dose.
In questo gruppo l’ assorbimento totale (AUC) del raloxifene è stato circa 400 volte superiore a quello delle donne in post-menopausa trattate con una dose di 60 mg.
In a 21-month carcinogenicity study in mice, there was an increased incidence of testicular interstitial cell tumours and prostatic adenomas and adenocarcinomas in males given 41 or 210 mg/ kg, and prostatic leiomyoblastoma in males given 210 mg/ kg.
In uno studio di carcinogenicità della durata di 21 mesi effettuato su topi, è stata osservata un’ aumentata incidenza di tumori a cellule interstiziali del testicolo, di adenomi prostatici e di adenocarcinomi in esemplari di sesso maschile cui erano stati somministrati 41 o 210 mg/ kg, e di leiomioblastomi prostatici in esemplari di sesso maschile che avevano ricevuto 210 mg/ kg.
In female mice, an increased incidence of ovarian tumours in animals given 9 to 242 mg/ kg (0.3 to 32 times the AUC in humans) included benign and malignant tumours of granulosa/ theca cell origin and benign tumours of epithelial cell origin.
In topi di sesso femminile, fu riscontrata un’ aumentata incidenza di tumori ovarici negli animali che avevano ricevuto da 9 a 242 mg/ kg (da 0,3 a 32 volte l’ AUC nell’ uomo), inclusi i tumori benigni e maligni di origine da cellule della granulosa/ teca e tumori benigni di origine da cellule epiteliali.
The female rodents in these studies were treated during their reproductive lives, when their ovaries were functional and highly responsive to hormonal stimulation.
In questi studi, i roditori di sesso femminile furono trattati durante la loro vita riproduttiva, quando le loro ovaie erano funzionali ed altamente sensibili alla stimolazione ormonale.
In contrast to the highly responsive ovaries in this rodent model, the human ovary after menopause is relatively unresponsive to reproductive hormonal stimulation.
In contrasto all’ elevata sensibilità delle ovaie in questo modello di roditore, l’ ovaio umano dopo la menopausa risulta relativamente insensibile alla stimolazione con ormoni sessuali.
Raloxifene was not genotoxic in any of the extensive battery of test systems applied.
Raloxifene non è risultato genotossico in nessuno dei numerosi test effettuati.
10 The reproductive and developmental effects observed in animals are consistent with the known pharmacological profile of raloxifene.
Gli effetti sulla riproduzione e sviluppo osservati negli animali sono in accordo con il profilo farmacologico noto del raloxifene.
At doses of 0.1 to 10 mg/ kg/ day in female rats, raloxifene disrupted estrous cycles of female rats during treatment, but did not delay fertile matings after treatment termination and only marginally reduced litter size, increased gestation length, and altered the timing of events in neonatal development.
A dosi variabili da 0,1 a 10 mg/ kg al giorno somministrate a ratti femmine, il raloxifene ne ha interrotto i cicli di estro durante il periodo di trattamento, ma non ha ritardato i periodi di accoppiamento fertile dopo la sospensione del trattamento e solo marginalmente ha determinato una riduzione della prole, un allungamento della gestazione, ed ha alterato la durata degli eventi nello sviluppo neonatale.
When given during the preimplantation period, raloxifene delayed and disrupted embryo implantation resulting in prolonged gestation and reduced litter size but development of offspring to weaning was not affected.
Quando è stato somministrato nel periodo precedente l’ annidamento, il raloxifene ha ritardato e interrotto l’ annidamento dell’ embrione determinando una gestazione prolungata ed una riduzione della prole ma non ha influenzato lo sviluppo della prole allo svezzamento.
Teratology studies were conducted in rabbits and rats.
Studi teratologici sono stati effettuati in conigli e ratti.
In rabbits, abortion and a low rate of ventricular septal defects (≥ 0.1 mg/ kg) and hydrocephaly (≥ 10 mg/ kg) were seen.
Nei conigli, sono stati osservati aborto ed una bassa percentuale di difetti del setto ventricolare (≥ 0,1 mg/ kg) e idrocefalo (≥ 10 mg/ kg).
In rats retardation of foetal development, wavy ribs and kidney cavitation occurred (≥ 1 mg/ kg).
Nei ratti si sono verificati ritardo dello sviluppo del feto, malformazioni costali e cisti renali (≥ 1 mg/ kg).
Raloxifene is a potent antioestrogen in the rat uterus and prevented growth of oestrogen-dependent mammary tumours in rats and mice.
Raloxifene è un potente anti-estrogeno sull’ utero di ratto ed è risultato capace di prevenire la crescita dei tumori mammari estrogeno-dipendenti nei ratti e nei topi.
Povidone Polysorbate 80 Anhydrous lactose Lactose monohydrate Crospovidone Magnesium stearate
Povidone Polisorbato 80 Lattosio anidro Lattosio monoidrato Crospovidone Magnesio stearato
Titanium dioxide (E 171) Polysorbate 80 Hypromellose Macrogol 400 Carnauba wax
Biossido di titanio (E 171) Polisorbato 80 Metilidrossipropilcellulosa Macrogol 400 Cera carnauba
Ink:
Coloranti per stampa:
Shellac Propylene glycol Indigo carmine (E 132)
Shellac Glicole propilenico Indigo carmine (E 132)
EVISTA tablets are packed either in PVC/ PE/ PCTFE blisters or in high density polyethylene bottles.
Le compresse di EVISTA sono confezionate sia in blister di PVC/ PE/ PCTFE che in flaconi di polietilene ad alta densità.
Blister boxes contain 14, 28, or 84 tablets.
Le confezioni in blister contengono 14, 28 o 84 compresse.
Bottles contain 100 tablets.
I flaconi contengono 100 compresse.
Not all pack sizes may be marketed in all countries.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate in tutti i Paesi.
11 6.6 Special precautions for disposal
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 D-81379 Munich Germany
Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 D-81379 Munich Germania
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
5 August 1998 Date of last renewal:
5 Agosto 1998 Data di ultimo rinnovo:
8 August 2008
8 Agosto 2008
Lilly SA Avda de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid Spain
Avda. de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid Spagna
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARDS TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
• CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’ USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE
The Marketing Authorisation Holder will provide the PSUR at 3-yearly intervals.
Il Titolare dell’ Autorizzazione all’ Immissione in Commercio presenterà le Relazioni periodiche di valutazione sulla sicurezza a scadenza triennale.
16 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
ETICHETTATURA
BOTTLE LABEL, BOTTLE CARTON:
ETICHETTA DEL FLACONE, ASTUCCIO DEL FLACONE:
EVISTA 60 mg film coated tablets raloxifene hydrochloride
EVISTA 60 mg compresse rivestite con film raloxifene cloridrato
Each film coated tablet contains 60 mg raloxifene hydrochloride, equivalent to 56 mg raloxifene
Ogni compressa rivestita con film contiene 60 mg di raloxifene cloridrato, equivalenti a 56 mg di raloxifene
Also includes lactose
Contiene inoltre lattosio
See leaflet for further information
Leggere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni
100 film coated tablets
100 compresse rivestite con film
For oral use
Uso orale
18 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
19 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
BLISTER BOX FILM COATED TABLETS:
ASTUCCIO DEL BLISTER CONTENENTE COMPRESSE RIVESTITE CON FILM:
14 film coated tablets 28 film coated tablets 84 film coated tablets
14 compresse rivestite con film 28 compresse rivestite con film 84 compresse rivestite con film
Do not freeze.
20 Non congelare.
EU/ 1/ 98/ 073/ 001 14 film coated tablets EU/ 1/ 98/ 073/ 002 28 film coated tablets EU/ 1/ 98/ 073/ 003 84 film coated tablets
EU/ 1/ 98/ 073/ 001 14 compresse rivestite con film EU/ 1/ 98/ 073/ 002 28 compresse rivestite con film EU/ 1/ 98/ 073/ 003 84 compresse rivestite con film
20 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
21 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP
BLISTER (ALL BLISTER PACKS):
BLISTER (TUTTE LE CONFEZIONI IN BLISTER):
22 PACKAGE LEAFLET:
FOGLIO ILLUSTRATIVO
INFORMATION FOR THE USER
23 FOGLIO ILLUSTRATIVO:
Read all of this leaflet carefully before you start taking your medicine. • Keep this leaflet.
Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale. • Conservi questo foglio.
It may harm them, even if their symptoms are the same as yours. • If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
Infatti, per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi. • Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
Before you take EVISTA 3.
3.
How to take EVISTA 4.
Come prendere EVISTA.
Further information
Altre informazioni.
WHAT EVISTA IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS’ E’ EVISTA E A CHE COSA SERVE
EVISTA belongs to a group of non-hormonal medicines called Selective Oestrogen Receptor Modulators (SERMs).
EVISTA appartiene ad un gruppo di farmaci non ormonali chiamati Modulatori Selettivi del Recettore Estrogenico (SERM).
When a woman reaches the menopause, the level of the female sex hormone oestrogen goes down.
Allorquando una donna raggiunge la menopausa il livello dell’ ormone sessuale femminile, l’ estrogeno, diminuisce.
EVISTA mimics some of the helpful effects of oestrogen after the menopause.
EVISTA riproduce alcuni degli effetti benefici dell’ estrogeno dopo la menopausa.
EVISTA is used to treat and prevent osteoporosis in postmenopausal women.
EVISTA è usato per trattare e prevenire l’ osteoporosi nelle donne dopo la menopausa.
EVISTA reduces the risk of vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis.
EVISTA riduce il rischio di fratture vertebrali nelle donne con osteoporosi post-menopausale.
A reduction in the risk of hip fractures has not been shown.
Non è stata dimostrata riduzione del rischio delle fratture del femore.
Osteoporosis is a disease that causes your bones to become thin and fragile - this disease is especially common in women after the menopause.
L’ osteoporosi è una malattia che fa si che le ossa divengano sottili e fragili - questa malattia è particolarmente comune nelle donne dopo la menopausa.
Although it may have no symptoms at first, osteoporosis makes you more likely to break bones, especially in your spine, hips and wrists and may cause back pain, loss of height and a curved back.
Sebbene nelle fasi iniziali la malattia possa non essere accompagnata da sintomi, l’ osteoporosi predispone alle fratture, specie a carico della colonna vertebrale, dei femori e dei polsi e può essere causa di mal di schiena, riduzione dell’ altezza e schiena ricurva.
BEFORE YOU TAKE EVISTA
PRIMA DI PRENDERE EVISTA
• If you are allergic (hypersensitive) to raloxifene or any of the ingredients of EVISTA. • If there is still a possibility that you can get pregnant, EVISTA could harm your unborn child. • If you are being treated or have been treated for blood clots (deep vein thrombosis, pulmonary embolism or retinal vein thrombosis). • If you have liver disease (examples of liver disease include cirrhosis, mild hepatic impairment or cholestatic jaundice). • If you have any unexplained vaginal bleeding.
Non prenda EVISTA: • Se è allergica (ipersensibile) al raloxifene o ad uno qualsiasi degli eccipienti di EVISTA. • Se è ancora possibile che possa rimanere in stato di gravidanza, EVISTA potrebbe casare danni al nascituro. • Se è in trattamento od è stata trattata per trombosi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare o trombosi venosa retinica). • Se ha una malattia al fegato (esempi di malattia al fegato sono la cirrosi, una moderata insufficienza epatica o l’ ittero colestatico). • Se ha un sanguinamento vaginale dubbio.
This must be investigated by your doctor. • If you have active uterine cancer, as there is insufficient experience of EVISTA use in women with this disease. • If you have severe kidney problems.
In questo caso si rivolga al medico per accertamenti. • Se ha un tumore maligno in atto all’ utero, poichè non c’ è una sufficiente esperienza sull’ uso di EVISTA nelle donne con questa malattia. • Se ha gravi problemi ai reni.
23 Take special care with EVISTA
24 Faccia particolare attenzione con EVISTA:
The following are reasons why this product may not be suitable for you.
Di seguito riportiamo i motivi per cui questo prodotto può non essere adatto a lei.
If any of them apply to you, talk to your doctor before you take the medicine.
Se qualcuno di essi la riguarda, consulti il medico prima di prendere il medicinale.
• If you are immobilised for some time such as being wheel-chair bound, needing to be admitted to a hospital or having to stay in bed while recovering from an operation or an unexpected illness. • If you are receiving oral oestrogen therapy. • If you are suffering from breast cancer, as there is insufficient experience of EVISTA use in women with this disease. • If you have had a cerebrovascular accident (e. g. stroke), or if your doctor has told you that you are at high risk of having one.
• Se è immobilizzata per un certo periodo di tempo, così come l’ essere costretta su una sedia a rotelle, la necessità di essere ricoverata in ospedale o di essere costretta a letto durante una convalescenza post-operatoria o una malattia imprevista. • Se sta ricevendo una terapia con estrogeni per via orale. • Se sta soffrendo per un tumore maligno alla mammella, poichè c’ è un’ insufficiente esperienza sull’ uso di EVISTA nelle donne con questa malattia. • Se ha avuto un accidente cerebrovascolare (ad esempio un ictus), o se il medico le ha riferito che vi è un alto rischio per lei di averne uno.
It is unlikely that EVISTA will cause vaginal bleeding.
E’ improbabile che EVISTA causi sanguinamento vaginale.
So any vaginal bleeding while you take EVISTA is unexpected.
Pertanto non ci si aspetta che si verifichi un sanguinamento vaginale quando prende EVISTA.
You should have this investigated by your doctor.
Si rivolga al medico per accertamenti.
EVISTA does not treat postmenopausal symptoms, such as hot flushes.
EVISTA non allevia i sintomi post-menopausali, come le vampate di calore.
EVISTA lowers total cholesterol and LDL ("bad") cholesterol.
EVISTA abbassa il colesterolo totale ed il colesterolo LDL (quello "cattivo").
In general, it does not change triglycerides or HDL ("good") cholesterol.
In genere, non modifica il valore dei trigliceridi o del colesterolo HDL (quello "buono").
However, if you have taken oestrogen in the past and had extreme elevations in triglycerides, you should talk to your doctor before taking EVISTA.
Comunque, se ha assunto estrogeni in passato ed ha avuto aumenti elevati dei valori dei trigliceridi, consulti il medico prima di prendere EVISTA.
If you are taking digitalis medicines for your heart or anticoagulants like warfarin to thin your blood, your doctor may need to adjust your dose of these medicines.
Se sta assumendo farmaci digitalici per il cuore od anticoagulanti come warfarin per migliorare la fluidità del sangue, il medico può aver bisogno di modificare il dosaggio di questi medicinali.
Tell your doctor if you are taking cholestyramine which is mainly used as lipid-lowering medicine.
Riferisca al medico se sta assumendo colestiramina, che viene usata principalmente come medicinale che riduce i grassi nel sangue.
Pregnancy and breast-feeding EVISTA is for use only by postmenopausal women and must not be taken by women who could still have a baby.
Gravidanza e allattamento EVISTA è di uso esclusivo nelle donne dopo la menopausa e non deve essere assunto da donne che potrebbero ancora avere figli.
Evista could harm your unborn child.
EVISTA potrebbe causare danni al nascituro.
Do not take EVISTA if you are breast-feeding as it might be excreted in mother's milk.
Non prenda EVISTA se sta allattando poiché il farmaco potrebbe essere eliminato con il latte materno.
Driving and using machines EVISTA has no known effects on driving or using machines.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari EVISTA non ha effetti noti sulla guida di veicoli o sull’ uso di macchinari.
Important information about some ingredients of EVISTA If you have been told by your doctor that you have an intolerance to lactose, a type of sugar, contact your doctor before taking this medicinal product.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti di EVISTA Se il medico le ha detto che ha un’ intolleranza al lattosio, un particolare tipo di zucchero, prima di prendere questo farmaco lo contatti.
HOW TO TAKE EVISTA
COME PRENDERE EVISTA
Always take this product exactly as your doctor has told you.
Prenda sempre questo medicinale seguendo esattamente le istruzioni del medico.
You should check with your doctor or pharmacist if you are not sure.
Se ha dubbi, deve consultare il medico o il farmacista.
The dose is one tablet a day.
La dose è una compressa al giorno.
It does not matter what time of day you take your tablet but taking the tablet at the same time each day will help you remember to take it.
Non ha importanza in quale momento della giornata prende la compressa, ma assumere la compressa ogni giorno alla stessa ora l’ aiuterà a ricordare di prenderla.
You may take it with or without food.
Può prenderla indipendentemente dai pasti.
24 The tablets are for oral use.
Le compresse sono per uso orale.
Swallow the tablet whole.
25 Inghiotta la compressa per intero.
If you wish you may take a glass of water with it.
Se lo preferisce, può ingerirla con un bicchiere d’ acqua.
Your doctor will tell you how long you should continue to take EVISTA.
Il medico le dirà per quanto tempo dovrà continuare a prendere EVISTA.
The doctor may also advise you to take calcium and vitamin D supplements.
Il medico può anche consigliarle di assumere supplementi di calcio e vitamina D.
If you stop taking EVISTA You should talk to your doctor first.
Se interrompe il trattamento con EVISTA Si consulti prima con il medico.