qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Personal or strong family history of thromboembolism, or recurrent spontaneous abortion, should be investigated in order to exclude a thrombophilic predisposition.
Un’ anamnesi personale o familiare positiva per episodi tromboembolici, oppure la presenza di aborti spontanei, sono tutte eventualita’ che devono essere ben valutate al fine di escludere una predisposizione trombofilica.
Until a thorough evaluation of thrombophilic factors has been made or anticoagulant treatment initiated, use of HRT in such patients should be viewed as contraindicated.
Finche’ non sia stata terminata la valutazione completa dei fattori trombofilici o iniziata una terapia anticoagulante, il ricorso alla TOS in tali donne è da considerare controindicato.
Those women already on anticoagulant treatment require careful consideration of the benefit-risk of use of HRT.
Le donne gia’ in trattamento con anticoagulanti necessitano di un’ attenta considerazione del rapporto rischio/ beneficio della TOS.
The risk of VTE may be temporarily increased with prolonged immobilisation, major trauma or major surgery.
Il rischio di TEV puo’ aumentare transitoriamente in caso di immobilizzazione prolungata, grossi traumi o interventi chirurgici importanti.
As in all postoperative patients, scrupulous attention should be given to prophylactic measures to prevent VTE following surgery.
Come in tutti i pazienti, nel periodo post-operatorio va posta particolare attenzione alle misure di prevenzione della TEV secondaria ad interventi chirurgici.
Where prolonged immobilisation is liable to follow elective surgery, particularly abdominal or orthopaedic surgery to the lower limbs, consideration should be given to temporarily stopping HRT four to six weeks earlier, if possible.
Qualora dopo un intervento chirurgico si ritenga di dover ricorrere a lunghi periodi di immobilizzazione, soprattutto in caso di chirurgia addominale o ortopedica a carico degli arti inferiori, è opportuno prendere in considerazione una sospensione temporanea della TOS 4-6 settimane prima, se possibile.
Treatment should not be restarted until the woman is completely mobilised.
Il trattamento non deve essere ripreso fino alla completa mobilizzazione della donna.
If VTE develops after initiating therapy, the drug should be discontinued.
Se la TEV si sviluppa dopo aver iniziato la terapia, è bene sospendere subilto il trattamento.
Patients should be told to contact their doctors immediately when they are aware of a potential thromboembolic symptom (e.g. painful swelling of a leg, sudden pain in the chest, dyspnea).
Alle donne, qualora si presentino sintomi riferibili a possibili episodi tromboembolici (ad esempio tensione dolorosa alle gambe, dolore toracico improvviso, dispnea), deve essere raccomandato di contattare immediatamente il proprio medico.
Coronary artery disease (CAD) There is no evidence from randomised controlled trials of cardiovascular benefit with continuous combined conjugated oestrogens and medroxyprogesterone acetate (MPA).
Dagli studi randomizzati controllati disponibili non emergono evidenze su possibili benefici cardiovascolari nel trattamento combinato continuo con estrogeni coniugati e medrossiprogeserone acetato (MPA).
Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) showed a possible increased risk of cardiovascular morbidity in the first year of use and no overall benefit.
Due grandi studi clinici (WHI e HERS ovvero Heart and Estrogen/ progestin Replacement Study) hanno dimostrato un possibile aumento del rischio di morbidita’ cardiovascolare nel primo anno di trattamento e assenza di benefici.
For other HRT products there are only limited data from randomised controlled trials examining effects in cardiovascular morbidity or mortality.
Per altri prodotti TOS ci sono soltanto dati limitati provenienti da studi randomizzati controllati che hanno esaminato gli effetti sulla morbidita’ o mortalita’ cardiovascolare.
Therefore, it is uncertain whether these findings also extend to other HRT products.
Pertanto, non è sicuro che tali conclusioni siano applicabili anche ad altri prodotti TOS.
Stroke One large randomised clinical trial (WHI-trial) found, as a secondary outcome, an increased risk of ischaemic stroke in healthy women during treatment with continuous combined conjugated oestrogens and MPA.
Un vasto studio randomizzato (WHI-trial) ha dimostrato, come effetto secondario, un aumento del rischio di ictus ischemico in donne sane durante terapia combinata continua con estrogeni coniugati e MPA.
For women who do not use HRT, it is estimated that the number of cases of stroke that will occur over a 5 year period is about 3 per 1000 women aged 50-59 years and 11 per 1000 women aged 60-69 years.
Nelle donne non trattate con TOS, si stima che il numero di casi di ictus che si possono verificare in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di 50-59 anni e 11 per 1000 donne di 60-69 anni.
It is estimated that for women who use conjugated oestrogens and MPA for 5 years, the number of additional cases will be between 0 and 3 (best estimate = 1) per 1000 users aged 50-59 years and between 1 and 9 (best estimate = 4) per 1000 users aged 60-69 years.
Si stima che per le donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi sia compreso tra 0 e 3 (stima migliore = 1) per 1000 donne di 50-59 anni e tra 1 e 9 (stima migliore = 4) per 1000 donne di 60-69 anni.
It is unknown whether the increased risk also extends to other HRT products.
Non è noto se tale incremento del rischio sia da estendersi anche ad altri prodotti della TOS.
Ovarian cancer Long-term (at least 5-10 years) use of oestrogen-only HRT products in hysterectomised women has been associated with an increased risk of ovarian cancer in some epidemiological studies.
In alcuni studi epidemiologici è stato dimostrato che l’ utilizzo a lungo termine (almeno 5-10 anni) di prodotti della TOS contenenti solo estrogeni in donne isterectomizzate si associa ad un aumento del rischio di carcinoma ovarico.
It is uncertain whether long-term use of combined HRTs confers to a different risk than oestrogen-only products.
Non è certo che un uso prolungato di TOS combinate possa provocare un differente rischio rispetto ai prodotti contenenti solo estrogeni.
Other conditions Oestrogens may cause fluid retention, and therefore patients with cardiac or renal dysfunction should be carefully observed.
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e quindi è opportuno monitorare attentamente le donne affette da cardiopatie o nefropatie.
Patients with terminal renal insufficiency should be closely observed, since it is expected that the level of circulating active ingredients in Activelle will increase.
Le donne con insufficienza renale terminale devono essere osservate con particolare attenzione poiché ci si può aspettare un aumento delle concentrazioni circolanti delle sostanze attive contenute in Activelle.
Women with pre-existing hypertriglyceridemia should be followed closely during oestrogen replacement or hormone replacement therapy, since rare cases of large increases of plasma triglycerides leading to pancreatitis have been reported with oestrogen therapy in this condition.
Anche le donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere attentamente monitorate durante tutto il periodo di trattamento estrogenico o di TOS, poiché sono stati riportati rari casi di forte incremento delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi con conseguente pancreatite.
Oestrogens increase thyroid binding globulin (TBG), leading to increased circulating total thyroid hormone, as measured by protein-bound iodine (PBI), T4 levels (by column or by radio- immunoassay) or T3 levels (by radio-immunoassay).
Gli estrogeni inducono un aumento della globulina legante gli ormoni tiroidei (TBG), favorendo un incremento dei livelli circolanti di ormoni tiroidei totali, misurato come proteina legante lo iodio (PBI), i livelli di T4 (mediante cromatografia su colonna o dosaggio radioimmunologico) o i livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico).
T3 resin uptake is decreased, reflecting the
L’ uptake su resina di T3 è ridotto: ,cio’ riflette l’ incremento della TBG.
Free T4 and free T3 concentrations are unaltered.
Le concentrazioni di T4 e T3 liberi restano inalterate.
Other binding proteins may be elevated in serum, i.e. corticoid binding globulin (CBG), sex-hormone-binding globulin (SHBG) leading to increased circulating corticosteroids and sex steroids, respectively.
Nel siero possono essere aumentate anche altre proteine di legame sieriche come la globulina legante i corticosteroidi (CBG), la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), inducendo un aumento dei livelli circolanti di corticosteroidi e ormoni sessuali, rispettivamente.
Free or biological active hormone concentrations are unchanged.
Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi sono inalterate.
Other plasma proteins may be increased (angiotensinogen/renin substrate, alpha-I-antitrypsin, and ceruloplasmin).
Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato renina/ angiotensina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
There is no conclusive evidence for improvement of cognitive function.
Non c’ è evidenza conclusiva di un miglioramento della funzione cognitiva.
There is some evidence from the WHI trial of increased risk of probable dementia in women who start using continuous combined CEE and MPA after the age of 65.
Dallo studio WHI c’ è una qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano la terapia combinata continua CEE e MPA dopo i 65 anni.
It is unknown whether the findings apply to younger post- menopausal women or other HRT products.
Non è noto se i risultati possono applicarsi alle donne più giovani in post menopausa o ad altri prodotti per TOS.
Activelle contains lactose monohydrate.
Activelle contiene lattosio monoidrato.
Patients with any of the following rare hereditary diseases should not take this medicine: galactose intolerance, lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di Lapp-lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione
The metabolism of oestrogens and progestagens may be increased by concomitant use of substances known to induce drug-metabolising enzymes, specifically cytochrome P450 enzymes such as anticonvulsants (e.g. phenobarbital, phenytoin, carbamazepin) and anti-infectives (e.g. rifampicin, rifabutin, nevirapine, efavirenz).
Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici puo’ aumentare con l’ utilizzo concomitante di sostanze note nell’ indurre gli enzimi del metabolismo dei farmaci, in particolare gli enzimi del citocromo P450, come gli anticonvulsivi (es. fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavir and nelfinavir, although known as strong inhibitors, by contrast exhibit inducing properties when used concomitantly with steroid hormones.
Ritonavir e nelfinavir, sebbene conosciuti come forti inibitori, di contro presentano proprieta’ inducenti quando usati in associazione con ormoni steroidei.
Herbal preparations containing St John’s Wort (Hypericum perforatum) may induce the metabolism of oestrogens and progestagens.
Preparazioni erboristiche contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici.
Clinically, an increased metabolism of oestrogens and progestagens may lead to decreased effect and changes in the uterine bleeding profile.
Clinicamente, un incremento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici puo’ portare ad un effetto ridotto ed a variazioni del profilo di sanguinamento uterino.
Active substances that inhibit the activity of hepatic microsomal drug metabolizing enzymes e.g. ketoconazole, may increase circulating levels of the active substances in Activelle.
Le sostanze attive che inibiscono l’ attività degli enzimi microsomiali epatici deputati al metabolismo dei farmaci, es. ketoconazolo, possono aumentare i livelli circolanti dei principi attivi di Activelle.
4.6 Pregnancy and lactation
19 4.6 Gravidanza e allattamento
Activelle is not indicated during pregnancy.
Activelle non è indicato durante la gravidanza.
If pregnancy occurs during medication with Activelle, treatment should be withdrawn immediately.
Se una gravidanza inizia durante il trattamento con Activelle compresse, il trattamento deve essere sospeso immediatamente.
Data on a limited number of exposed pregnancies indicate adverse effects of norethisterone on the foetus.
I dati su un numero limitato di gravidanze esposte riportano effetti avversi del noretisterone sul feto.
At doses higher than normally used in OC and HRT formulations masculinisation of female foetuses was observed.
A dosi più elevate di quelle usate nella contraccezione orale e nella TOS è stata osservata una mascolinizzazione dei feti femmina.
The results of most epidemiological studies to date relevant to inadvertent foetal exposure to combinations of oestrogens and progestagens indicate no teratogenic or foetotoxic effect.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici su esposizioni fetali involontarie a combinazioni di estrogeni e progestinici indicano che non sussistono effetti teratogeni o fetotossici.
Lactation Activelle is not indicated during lactation
Activelle non è indicato durante l’ allattamento.
The most frequently reported adverse reaction in the clinical trial with Activelle was vaginal bleeding.
Le reazioni avverse più frequenti riportate negli studi clinici con Activelle sono stati i sanguinamenti vaginali.
11% of women at month 1, 15% of women at month 4 and 11% of women at the end of the 6 month trial reported bleeding or spotting.
L’ 11% delle donne nel primo mese, il 15% delle donne al quarto mese e l’ 11% delle donne alla fine dello studio di 6 mesi, hanno riportato sanguinamento o spotting.
All adverse reactions observed with a higher frequency in patients treated with Activelle compared to placebo and which on an overall judgement are possible related to treatment are presented below.
In basso sono presentate tutte le reazioni avverse osservate con una frequenza più elevata nelle pazienti trattate con Activelle rispetto al placebo e che su giudizio globale sono verosimilmente correlati al trattamento.
18 System organ class Infections and infestations
Classe organico- sistemica
Very common ≥1/10
Molto comune ≥ 1/ 10
Common ≥1/100; < 1/10 Vulvovaginal mycotic infection, see also “Reproductive system and breast disorders
Comune ≥ 1/ 100; < 1/ 10
Uncommon ≥1/1,000; < 1/100
Non comune ≥ 1/ 1.000; < 1/ 100
Immune system disorders
Infezioni ed infestazioni
Hypersensitivity, see also “Skin and subcutaneous tissue disorders
Infezione micotica vulvovaginale, vedi anche “ Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella”
Metabolism and nutrition disorders
Ipersensibilità, vedi anche Disturbi del sistema “ Patologie della cute e del immunitario tessuto sottocutaneo”
Fluid retention, see also “General disorders and administration site conditions
Ritenzione idrica, vedi Disturbi del anche “ Patologie metabolismo e della sistemiche e condizioni nutrizione relative alla sede di somministrazione”
Psychiatric disorders
Comune ≥ 1/ 100; < 1/ 10
Depression or depression aggravated Nervousness
Non comune ≥ 1/ 1.000; < 1/ 100
Migraine Dizziness
Emicrania Vertigini
Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie gastrointestinali
Abdominal pain Nausea
Dispepsia Nausea
Abdominal distension Dyspepsia Pruritus or urticaria Alopecia Acne
Prurito o orticaria Patologie della cute e del tessuto Alopecia sottocutaneo
Musculoskeletal and connective
Acne
Back pain
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Leg cramps
Dorsalgia Dolore al collo
tissue disorders
Crampi alle gambe
Neck pain Pain in extremity
Dolori agli arti
Vaginal haem orrhage
Emorragia vaginale
Endometrial thickening Vulvovaginal mycotic infection
Ispessimento endometriale
Breast pain Breast discomfort
Dolore mammario
19 System organ class General disorders and administration site conditions
Infezione micotica vulvovaginale
Very c ommon ≥1/10
Fastidio al seno
Common ≥1/100; < 1/10
Patologie sistemiche e
Uncommon ≥1/1,000; < 1/100 Oedema peripheral
Edema periferico
Rare ≥1/10,000; < 1/1,000
condizioni relative alla sede di somministrazione
According to evidence from a large number of epidemiological studies and one randomised placebo- controlled trial, the Women’s Health Initiative (WHI), the overall risk of breast cancer increases with increasing duration of HRT use in current or recent HRT users.
In accordo con le evidenze provenienti da un gran numero di studi epidemiologici e da uno studio randomizzato controllato verso placebo, il Women’ s Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l’ aumentare della durata e/ o della TOS in utilizzatrici in atto o recenti.
For oestrogen-only HRT, estimates of relative risk (RR) from a reanalysis of original data from 51 epidemiological studies (in which > 80% of HRT use was oestrogen-only HRT) and from the epidemiological Million Women Study (MWS) are similar at 1.35 (95%CI 1.21 – 1.49) and 1.30 (95%CI 1.21 – 1.40), respectively.
Per la TOS con i soli estrogeni, si stima che il rischio relativo (RR) evidenziato da una ri-analisi dei dati originali provenienti da 51 studi epidemiologici (nei quali > 80% era in TOS con soli estrogeni) e provenienti dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS), è simile a 1,35 (95%IC 1,21 – 1,49) e 1,30 (95%IC 1,21 – 1,40) rispettivamente.
F or oestrogen plus progestagen combined HRT, several epidemiological studies have reported an overall higher risk for breast cancer than with oestrogens alone.
Il MWS ha riportato che, rispetto a chi non ha mai effettuato la terapia, l’ utilizzo di vari tipi di TOS combinate estro-progestiniche era associato ad un rischio più elevato di carcinoma mammario (RR=2,00,
The MWS reported that, compared to never users, the use of various types of oestrogen-progestagen combined HRT was associated with a higher risk of breast cancer (RR = 2.00, 95%CI 1.88 – 2.12) than use of oestrogens alone (RR = 1.30, 95%CI 1.21 – 1.40) or use of tibolone (RR=1.45, 95%CI 1.25 – 1.68).
21 95%IC 1,88 – 2,12) rispetto l’ utilizzo di soli estrogeni (RR=1,30, 95%IC 1,21 – 1,40) o l’ utilizzo del tibolone (RR=1,45, 95%IC 1,25 – 1,68).
The WHI trial reported a risk estimate of 1.24 (95%CI 1.01 – 1.54) after 5.6 years of use of oestrogen- progestagen combined HRT (CEE + MPA) in all users compared with placebo.
Lo studio WHI ha riportato un rischio stimato di 1,24 (95%IC 1,01 – 1,54) dopo 5,6 anni di TOS combinata estro-progestinica (CEE+MPA) in tutte le utilizzatrici rispetto al placebo.
The absolute risks calculated from the MWS and the WHI trial are presented below:
Il MWS ha stimato, sulla base dell’ incidenza media conosciuta del carcinoma mammario nei paesi sviluppati, che:
The MWS has estimated, from the known average incidence of breast cancer in developed countries, that: • For women not using HRT, about 32 in every 1000 are expected to have breast cancer diagnosed between the ages of 50 and 64 years.
• Per donne che non utilizzano la TOS ci si attende un carcinoma mammario diagnosticato tra i 50 ed i 64 anni in circa 32 ogni 1000.
• For 1000 current or recent users of HRT, the number of additional cases during the corresponding period will be
• Per 1000 utilizzatrici di TOS in atto o recenti, il numero di casi aggiuntivi durante il periodo corrispondente sarà
For users of oestrogen-only replacement therapy
Per le utilizzatrici della terapia sostitutiva con i soli estrogeni o
Between 0 and 3 (best estimate = 1.5) for 5 years’ use
Tra 0 e 3 (stima migliore = 1,5) per un uso di 5 anni
Between 3 and 7 (best estimate = 5) for 10 years’ use.
Tra 3 e 7 (stima migliore = 5) per un uso di 10 anni.
For users of oestrogen plus progestagen combined HRT,
o Per le utilizzatrici di TOS combinata estrogeni più progestinici
Between 5 and 7 (best estimate = 6) for 5 years’ use
tra 5 e 7 (stima migliore = 6) per un uso di 5 anni
Between 18 and 20 (best estimate = 19) for 10 years’ use.
tra 18 e 20 (stima migliore = 19) per un uso di 10 anni.
The WHI trial estimated that after 5.6 years of follow-up of women between the ages of 50 and 79 years, an additional 8 cases of invasive breast cancer would be due to oestrogen-progestagen combined HRT (CEE + MPA) per 10,000 women years.
Lo studio WHI ha stimato che dopo 5,6 anni di follow-up di donne tra i 50 ed i 79 anni, ulteriori 8 casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero dovuti alla TOS combinata estro-progestinica (CEE+MPA) su 10.000 donne/ anno.
20 According to calculations from the trial data, it is estimated that:
In accordo con i calcoli effettuati con i dati dello studio clinico, si stima che:
For 1000 women in the placebo group,
Per 1000 donne nel gruppo placebo (non in trattamento con TOS),
About 16 cases of invasive breast cancer would be diagnosed in 5 years.
Circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo sarebbero diagnosticati entro 5 anni. o
1000
Per 1000 donne che hanno utilizzato TOS combinata estrogeni + progestinici (CEE + MPA), il numero di casi aggiuntivi sarebbero
Between 0 and 9 (best estimate = 4) for 5 years’ use.
tra 0 e 9 (stima migliore = 4) per un uso di 5 anni. o
The number of additional cases of breast cancer in women who use HRT is broadly similar for women who start HRT irrespective of age at start of use (between the ages of 45-65) (see section 4.4).
Il numero di casi aggiuntivi di carcinoma mammario in donne che utilizzano TOS è per lo più simile per le donne che iniziano TOS a prescindere dall’ età di inizio (tra i 45 ed i 65) (vedere paragrafo 4.4).
Endometrial cancer:
Carcinoma endometriale
According to data from epidemiological studies, the best estimate of the risk is that for women not using HRT about 5 in every 1000 are expected to have endometrial cancer diagnosed between the ages of 50 and 65.
In donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma endometriale aumenta con l’ aumentare della durata dell’ utilizzo di estrogeni non bilanciati. In accordo con i dati degli studi epidemiologici, la stima migliore del rischio è che in circa 5 donne non utilizzatrici di TOS ogni mille ci si aspetterà una diagnosi di carcinoma endometriale tra i 50 ed i 65 anni.
Depending on the duration of treatment and oestrogen dose, the reported increase in endometrial cancer risk among unopposed oestrogen users varies from 2-to 12-fold greater compared with non-users.
A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni, l’ aumento del rischio di carcinoma endometriale riportato tra le utilizzatrici di estrogeni non bilanciati, varia da 2 a 12 volte maggiore rispetto alle non utilizzatrici.
Adding a progestagen to oestrogen-only therapy greatly reduces this increased risk.
Aggiungendo un progestinico alla terapia con soli estrogeni, si riduce notevolmente tale elevato rischio.
Post marketing experience:
22 Esperienza post-marketing:
In addition to the above mentioned adverse drug reactions, those presented below have been spontaneously reported, and are by an overall judgement considered possibly related to Activelle 1 mg/0.5 mg treatment.
Oltre alle citate reazioni avverse al farmaco, vengono presentate di seguito le reazioni avverse riportate spontaneamente e considerate, secondo un giudizio complessivo, possibilmente correlate al trattamento con Activelle.
The reporting rate of these spontaneous adverse drug reactions is very rare (< 1/10,000 patient years).
L’ incidenza di tali reazioni avverse è molto rara (< 1/ 10.000 pazienti per anno).
Post-marketing experience is subject to underreporting especially with regard to trivial and well known adverse drug reactions.
Nella fase post-marketing le segnalazioni sono normalmente meno frequenti soprattutto per quel che riguarda le reazioni avverse banali e ben note.
The presented frequencies should be interpreted in that light:
Le frequenze presentate devono perciò essere interpretate alla luce di ciò:
Endometrial cancer
• Neoplasie benigne e maligne (inclusi cisti e polipi): carcinoma endometriale
Insomnia, anxiety, libido decreased, libido increased
• Disturbi psichiatrici: insonnia, ansia, riduzione della libido, aumento della libido
Dizziness
• Patologie del sistema nervoso: vertigini
Visual disturbances
• Patologie dell’ occhio: disturbi della vista
Hypertension aggravated
• Patologie vascolari: ipertensione aggravata
Dyspepsia, vomiting
• Patologie gastrointestinali: dispepsia, vomito
Gallbladder disease, cholelithiasis, cholelithiasis aggravated, cholelithiasis re-occurrence
• Patologie epatobiliari: malattia della colecisti, colelitiasi, colelitiasi aggravata, colelitiasi recidivante
Seborrhoea, rash, angioneurotic oedema
• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: seborrea, rash, edema angioneurotico
Hyperplasia endometrial, vulvovaginal pruritus
• Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella: iperplasia endometriale, prurito vulvovaginale
Weight decreased, blood pressure increased
• Esami diagnostici: calo ponderale, incremento della pressione arteriosa
21 The following adverse reactions have been reported in the literature in association with oestrogen/progestagen treatment:
Altre reazioni avverse sono state riportate in letteratura in associazione con altri trattamenti estro- progestinici:
Oestrogen-dependent neoplasms benign and malignant, e.g. endometrial cancer
• Neoplasie benigne e maligne estrogeno-dipendenti, es. carcinoma endometriale
Venous thromboembolism, i.e. deep leg or pelvic venous thrombosis and pulmonary embolism, is more frequent among hormone replacement therapy users than among non-users (For further information, see sections 4.3 and 4.4)
(Per maggiori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
Myocardial infarction and stroke
• Infarto del miocardio ed ictus
Gall bladder disease
• Malattie della colecisti
Skin and subcutaneous disorders: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vascular purpura
• Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare
Probable dementia (For further information, see section 4.4)
• Probabile demenza (per maggiori informazioni, vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
Overdose may be manifested by nausea and vomiting.
Il sovradosaggio può manifestarsi con nausea e vomito.
Progestogens and estrogens, fixed combinations, ATC code:
Categoria farmacoterapuetica: progestinici ed estrogeni, combinazione fissa, codice ATC:
Oestrogen and progestagen for continuous combined hormone replacement therapy (HRT).
Estrogeno e progestinico per terapia ormonale sotitutiva combinata continua (TOS).
The active ingredient, synthetic 17β-estradiol, is chemically and biologically identical to endogenous human estradiol.
Estradiolo: il principio attivo, il 17β -estradiolo di sintesi, è chimicamente e biologicamente identico all’ estradiolo umano endogeno.
It substitutes for the loss of oestrogen production in menopausal women, and alleviates menopausal symptoms.
Sostituisce la perdita della produzione estrogenica in donne in menopausa ed allevia i sintomi della menopausa.
As oestrogens promote the growth of the endometrium, unopposed oestrogens increase the risk of endometrial hyperplasia and cancer.
Noretisterone acetato: poiché gli estrogeni stimolano la crescita dell’ endometrio, la somministrazione di estrogeni non bilanciata aumenta il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale.
The addition of a progestagen reduces, but does not completely eliminate, the oestrogen-induced risk of endometrial hyperplasia in non- hysterectomised women.
L’ aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina il rischio di iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni nelle donne non isterectomizzate.
Relief of menopausal symptoms is achieved during the first few weeks of treatment.
La remissione dei sintomi menopausali si ottiene durante le prime settimane di trattamento.
By Week 3, the decrease in mean number of moderate to severe hot flushes for the 0.5 mg estradiol treatment group was statistically significant (p≤0.001) when compared to the placebo group.
Dalla terza settimana, la diminuizione del numero medio di vampate di calore di intensità moderata e grave nel gruppo di trattamento con 0,5 mg di estradiolo era statisticamente significativo (p≤ 0.001) rispetto al gruppo trattato con placebo.
This reduction remained until the conclusion of the study at week 24.
Questa riduzione è rimasta fino alla conclusione dello studio (24 settimane).
Activelle is a continuous combined HRT product containing 17β-estradiol and norethisterone acetate with the intent of avoiding the regular withdrawal bleeding associated with cyclic or sequential HRT.
Activelle è una preparazione per la TOS combinata continua contenente 17β estradiolo e noretisterone acetato che si somministra con l’ obiettivo di evitare i sanguinamenti regolari associati con TOS cicliche o sequenziali.
Amenorrhoea (no bleeding or spotting) was seen in 89% of the women in month 6 of treatment.
Sanguinamenti e/ o spotting sono comparsi nel 11%-15% delle donne durante i primi 6 mesi di terapia.
Following oral administration of Activelle, 17β-estradiol is absorbed from the gastrointestinal tract, undergoes a first-pass metabolism in the liver and other enteric organs, and reaches a peak plasma concentration within 5-8 hours.
Dopo la somministrazione orale di Activelle, 17β -estradiolo in forma micronizzata, si assiste ad un rapido assorbimento dal tratto gastrointestinale.
After administration of two Activelle tablets, the average peak plasma
Il 17β -estradiolo subisce una prima estesa metabolizzazione a livello epatico e di altri organi enterici e raggiunge il picco di concentrazione plasmatica entro 5-8 ore.
The half-life of 17β-estradiol is about 15 hours.
Dopo la somministazione di due compresse di Activelle il picco medio della concentrazione plasmatica è di 24 pg/ ml (CV 38%).
It circulates bound to SHBG (37%) and to albumin (61%), while only approximately 1-2% is unbound.
L’ emivita del 17β -estradiolo è di circa 15 ore; circola legato alla SHBG (37%) ed all’ albumina (61%), mentre circa solo l’ 1-2% circola in forma libera.
Metabolism of 17β-estradiol, occurs mainly in the liver and gut but also in target organs, and involves the formation of less active or inactive metabolites, including estrone, catecholestrogens and several oestrogen sulphates and glucuronides.
Il metabolismo del 17β -estradiolo avviene prevalentemente nel fegato e nell’ intestino, ma anche in altri organi bersaglio, e coinvolge la formazione di metaboliti meno attivi o inattivi, compreso l’ estrone, i catecolestrogeni e diversi estrogeni solfati e glucuronidi.
Conjugated oestrogens are excreted with the bile, where they are hydrolysed and reabsorbed (enterohepatic circulation), and mainly in urine in biologically inactive form.
Gli estrogeni coniugati vengono escreti per via biliare, dove vengono idrolizzati e riassorbiti (circolazione enteroepatica), e soprattutto nelle urine in forma biologicamente inattiva.
After oral administration of an Activelle tablet, norethisterone acetate is rapidly absorbed and transformed to norethisterone (NET).
Dopo la somministrazione per via orale di una compressa di Activelle, il noretisterone acetato viene rapidamente assorbito e trasformato in noretisterone (NET).
It undergoes first-pass metabolism in the liver and other enteric organs, and reaches a peak plasma concentration of approximately 2.4 ng/ml CV 41% (after administration of two Activelle tablets) within 0.5 -1.5 hour.
Questo subisce una prima metabolizzazione a livello epatico e di altri organi enterici e raggiunge il picco di concentrazione plasmatica di circa 2,4 ng/ ml CV 41% (dopo la somministrazione di due compresse di Activelle) entro 0,5-1,5 ore.
The terminal half-life of NET is about 9- 11 hours.
L’ emivita terminale del NET è di circa 9-11 ore.
NET binds to SHBG (36%) and to albumin (61%).
Circola legato alla SHBG (36%) ed all’ albumina (61%).
The most important metabolites are isomers of 5α-dihydro-NET and of tetrahydro-NET, which are excreted mainly in the urine as sulfate or glucuronide conjugates.
I metaboliti più importanti sono isomeri del 5α -diidro-NET e del tetraidro-NET, che vengono escreti soprattutto nelle urine come coniugati solfati e glucuronidi.
The pharmacokinetics of estradiol is not influenced by norethisterone acetate.
La farmacocinetica dell’ estradiolo non è influenzata dal noretisterone acetato.
5.3 Preclinical safety data
La farmacocinetica nelle donne anziane non è stata studiata.
The acute toxicity of estrogens is low.
24 5.3 Dati preclinici di sicurezza La tossicità acuta degli estrogeni è bassa.
Due to the large differences between animal species and between animals and humans preclinical results are of limited value for predicting the effect on humans.
A causa delle marcate differenze tra le specie animali, e tra gli animali e gli esseri umani, i risultati preclinici presentano un valore predittivo limitato se applicati all’ uso degli estrogeni negli umani.
Animal studies have shown embryo -lethal effects of estradiol or estradiol valerate even at relatively low doses; malformations of the urogenital tract and feminization of male fetuses were observed.
Negli animali da esperimento, l’ estradiolo e l’ estradiolo valerato mostrano un effetto letale per l’ embrione già a dosi relativamente basse; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e la femminilizzazione dei feti maschi.
Like other progestogens norethisterone causes virilization of female fetuses in rats and monkeys.
Il noretisterone, come gli altri progestinici, ha causato la virilizzazione dei feti femmina nei ratti e nelle scimmie.
At high doses of norethisterone embryo-lethal effects were observed.
Dopo la somministrazione di dosi elevate di noretisterone, sono stati osservati effetti letali per l’ embrione.
Non-clinical data based on conventional studies of safety pharmacology, genotoxicity and carcinogenic potential reveal no special hazard for humans apart from those already discussed in other sections of the summary of product characteristics.
Dati preclinici basati su studi convenzionali di tossicità ripetuta della dose, genotossicità e potenziale carcinogenico non hanno rivelato nessun particolare rischio per gli umani oltre quelli già discussi in altri paragrafi del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Lactose monohydrate Maize starch Hydroxypropylcellulose Talc Magnesium stearate
Lattosio monoidrato Amido di mais Idrossipropilcellulosa Talco Magnesio stearato
Hypromellose Triacetin Talc
Ipromellosa Triacetina Talco
23 6.3 Shelf life
6.3 Periodo di validità
1 x 28 tablets or 3 x 28 tablets in calendar dial packs.
1 x 28 compresse o 3 x 28 compresse in confezione-calendario.
The calendar dial pack with 28 tablets consists of the following 3 parts:
La confezione calendario con 28 compresse è costituita dalle seguenti 3 parti:
- The base made of coloured non-transparent polypropylene
– La base di polipropilene colorata non trasparente
- The ring-shaped lid made of transparent polystyrene
– La copertura rotonda di polistirene trasparente
- The centre-dial made of coloured non-transparent polystyrene
25 – Il disco centrale di polistirene colorato non trasparente
[See Annex I – To be completed nationally]
[Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
{Name and address} < {tel} > < {fax} > < {e-mail} >
{Nome e indirizzo} < {tel} > < {fax} > < {e-mail} >
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO
26 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
26 ETICHETTATURA
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
Activelle e denominazioni associate (vedere Allegato I) 0,5mg/ 0,1 mg compresse rivestite con film [Vedere Allegato I - Completare con i dati nazionali]
estradiol/norethisterone acetate
estradiolo/ noretisterone acetato
Each film-coated tablet contains: estradiol 0.5 mg (as hemihydrate), norethisterone acetate 0.1 mg
Ogni compressa rivestita con film contiene: estradiolo 0,5 mg (come emiidrato), noretisterone acetato 0,1 mg
Activelle contains lactose.
Activelle contiene lattosio.
See leaflet for further information.
Vedere il foglio illustrativo per altre informazioni.
Film-coated tablet 1 x 28 film-coated tablets 3 x 28 film-coated tablets
Compressa rivestita con film 1x28 compresse rivestite con film 3x28 compresse rivestite con film
Read the package leaflet before use Oral use
Leggere il foglio illustrativo prima dell' uso Uso orale
Do not store above 25°C Do not refrigerate Keep the container in the outer carton, in order to protect from light
Non conservare al di sopra di 25°C Non conservare in frigorifero Conservare il contenitore nell’ imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
[See Annex I – To be completed nationally]
[Vedere Allegato I - Completare con i dati nazionali]
[To be completed nationally]
Medicinale soggetto a prescrizione medica
DISPENSER LABEL
ETICHETTA
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
Activelle e denominazione associate (vedere Allegato I) 0,5 mg/ 0,1 mg compresse rivestite con film [Vedere Allegato I - Completare con i dati nazionali]
estradiol/norethisterone acetate Oral use
Estradiolo, noretisterone acetato Uso orale
CONTENT BY WEIGHT, BY VOLUME OR BY UNIT
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
MANUFACTURER
PRODUTTORE
30 PACKAGE LEAFLET:
30 FOGLIO ILLUSTRATIVO
INFORMATION FOR THE USER
31 FOGLIO ILLUSTRATIVO:
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally] Estradiol/norethisterone acetate
Activelle e denominazioni associate (vedere Allegato I) 0,5 mg/ 0,1 mg compresse rivestite con film [Vedere Allegato I - Completare con i dati nazionali] Estradiolo/ noretisterone acetato
Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine. • Keep this leaflet.
Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale. • Conservi questo foglio illustrativo.
You may need to read it again • If you have further questions, ask your doctor or pharmacist • This medicine has been prescribed for you.
Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. • Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista. • Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente.
It may harm them, even if their symptoms are the same as yours • If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
Infatti, per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi. • Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
What Activelle is and what it is used for 2.
Cosa è Activelle e per che cosa è utilizzato 2.
Before you take Activelle 3.
Prima di usare Activelle 3.
How to use Activelle 4.
Come usare Activelle 4.
How to store Activelle 6.
Come conservare Activelle 6.
WHAT ACTIVELLE IS AND WHAT IT IS USED FOR
COSA E’ ACTIVELLE E A CHE COSA SERVE
Activelle belongs to a group of hormone replacement therapy (HRT) medicines, called continuous combined HRT which are taken every day without interruptions.
Activelle appartiene ad un gruppo di medicinali per la terapia ormonale sostitutiva (TOS), chiamata terapia ormonale sostitutiva combinata continua, che si prendono ogni giorno senza interruzione.
Activelle is prescribed to relieve unpleasant symptoms like hot flushes, night sweats and vaginal dryness, which occur when the oestrogen levels decline and the periods stop (menopause).
Activelle è prescritto per alleviare sintomi spiacevoli, come vampate, sudorazione notturna, secchezza vaginale, che si verificano quando i livelli di estrogeno diminuiscono e i cicli mestruali terminano (menopausa).
Activelle is prescribed for women who have not had their womb removed, and whose periods stopped more than a year ago.
Activelle viene prescritto a donne a cui non è stato rimosso l’ utero e i cui cicli mestruali sono terminati da più di un anno.
There is only limited experience of treating women older than 65 years with Activelle.
L’ esperienza nel trattamento con Activelle in donne oltre i 65 anni è limitata.
BEFORE YOU TAKE ACTIVELLE
PRIMA DI PRENDERE ACTIVELLE
Do not take Activelle If any of the following applies to you, talk to your doctor.
Non prenda Activelle
Do not start taking Activelle: • If you are allergic (hypersensitive) to estradiol, norethisterone acetate or any of the other ingredients of Activelle (listed in section 6,“Further information”). • If you have or have had breast cancer, or if it is suspected • If you have cancer of the womb lining (endometrium), or if such an oestrogen dependent cancer is suspected • If you have any vaginal bleeding, which has not been diagnosed by your doctor • If you have endometrial hyperplasia (excessive growth of the womb lining) that is not being treated • If you have a blood clot (like deep vein thrombosis or lung embolism) or previously have had a blood clot without obvious cause, e.g. in connection with surgery or pregnancy • If you have recently had a heart attack, stroke, or have angina • If you have or have had a liver disorder and your liver tests have not returned to normal • If you have porphyria (a liver enzyme disease)
Non assuma Activelle: • se è allergica (ipersensibile) all’ estradiolo, al noretisterone acetato o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Activelle (elencati nella paragrafo 6 “ Altre informazioni”). • se ha o ha avuto o vi è il sospetto che abbia un tumore al seno • se ha o ha avuto un tumore alla mucosa dell’ utero (endometrio) o se si sospetta la presenza di un tumore estrogeno-dipendente • se ha sanguinamento vaginale che non è stato diagnosticato dal medico • se ha o ha avuto un’ iperplasia dell’ endometrio (ispessimento della mucosa dell’ utero) che non è stata trattata
Take special care with Activelle
Faccia particolare attenzione con Activelle
31 If you have (or have had) any of the following conditions, tell your doctor.
Se è (o è stata) in una delle condizioni elencate di seguito, avverta il medico.
Your doctor may then want to follow your treatment up more closely.
Il medico potrebbe controllarla più frequentemente.
Rarely, these conditions may come back or get worse during treatment with Activelle:
Raramente, queste condizioni potrebbero riproporsi o peggiorare durante il trattamento con Activelle:
• If you have any condition affecting the womb lining, such as myoma (benign tissue tumour), endometriosis (presence of womb lining tissue outside the womb) or have had endometrial hyperplasia (excessive growth of the womb lining) • If you have a history of blood clots (thrombosis) or have risk factors for blood clots (these risk factors and symptoms for a blood clot are listed in section 4,“Other side effects of combined HRT”) • If any of your immediate family has had breast cancer, or other cancers related to oestrogen (endometrial cancer) • If you have high blood pressure • If you have a liver disorder such as liver adenoma (a benign tumour) • If you have a kidney or heart disorder • If you have diabetes or gallstone disease • If you have epilepsy or asthma • If you get migraines or severe headaches • If you have systemic lupus erythematosus (SLE, autoimmune collagen disease, which may affect many organ systems) • If you have high levels of fat in the blood (hypertriglyceridemia) • If you have otosclerosis (hearing loss sometimes linked to pregnancy).
• se ha delle condizioni che interessano la mucosa uterina, come il mioma (tumore benigno dei tessuti), endometriosi (presenza di mucosa uterina in sedi anomale) o ha avuto iperplasia endometriale (eccessiva crescita del rivestimento uterino) • se ha avuto in passato trombi (trombosi) o ha fattori di rischio per trombi (questi fattori di rischio e sintomi sono elencati nella paragrafo 4, “ Altri effetti indesiderati della TOS combinata”) • se un parente stretto ha avuto un tumore al seno o altri tumori estrogeno-dipendenti (tumore endometriale) • se ha la pressione alta • se ha disturbi al fegato, come un adenoma epatico (un tumore benigno) • se ha insufficenza renale o cardiaca • se ha il diabete o calcoli biliari • se ha l’ epilessia o l’ asma • se ha emicranie o forti mal di testa • se è affetto da lupus eritematoso sistemico (SLE, malattia autoimmune del collagene che può interessare diversi organi) • se ha un alto livello di grassi nel sangue (ipertrigliceridemia) • se è affetta da otosclerosi (perdita dell’ udito, talvolta legata alla gravidanza)
Medical check-ups Before you start taking Activelle, your doctor will inform you about the risks and benefits of the treatment (see also section 4, “Other side effects of combined HRT”).
Controlli medici Prima di iniziare a prendere Activelle, il medico la informerà dei rischi e dei benefici del trattamento (veda anche paragrafo 4, “ Effetti secondari della TOS combinata”).
Before you start treatment and regularly during treatment, your doctor will evaluate whether Activelle is a suitable treatment for you.
Prima dell’ inizio e regolarmente durante la terapia, il medico valuterà se Activelle è un opportuno trattamento per lei.
Your doctor will tell you how often you should go for periodic check-ups, taking into account your general state of health.
Il medico le dirà quando deve effettuare periodici controlli considerando il suo generale stato di salute.
If you have any close relative (mother, sister, maternal or paternal grandmother), who has suffered from serious illness, e.g. blood clot or breast cancer, you might also be at increased risk.
Se ha parenti stretti (madre, sorella, nonna materna o paterna) che soffrono di malattie gravi, ad esempio presenza di coaguli nel sangue o tumore al seno, il rischio potrebbe essere aumentato.
You should therefore always tell your doctor about any close relative suffering from serious illness, and you should also tell your doctor about any changes, you might find in your breasts.
Pertanto deve sempre dire al suo medico che dei parenti stretti sono affetti da gravi malattie e deve anche informare il medico di ogni alterazione che potrebbe trovare al seno.
As well as regular check-ups with your doctor, be sure to: • Regularly check your breasts for any changes, such as dimpling or sinking of the skin, changes in the nipple, or any lumps you can see or feel • Go for regular breast screening (mammography) and cervical smear tests.
Oltre a sottoporsi ai controlli regolari del medico, si assicuri di: • Controllare regolamente il seno per rilevarne eventuali cambiamenti, come fossette o cedimenti della cute, alterazioni del capezzolo o qualsiasi indurimento che vede o sente. • Effettuare ad intervalli regolari il monitoraggio del seno (mammografia) e l’ analisi del muco cervicale.
If you need a blood test, tell your doctor that you are taking Activelle, since oestrogen can affect the results of certain laboratory tests.
Se necessita di un’ analisi del sangue, informi il medico che sta assumendo Activelle poiché l’ estrogeno potrebbe alterare i risultati di alcuni test di laboratorio.
If you are going to have surgery, talk to your doctor.
Se sta per essere sottoposta ad un’ operazione chirurgica, informi il medico.
You may need to stop taking these tablets 4 to 6 weeks before the operation, to reduce the risk of a blood clot.
Potrebbe essere necessario sospendere le compresse per 4 o 6 settimane prima dell’ operazione per ridurre il rischio di coaguli del sangue.
Your doctor will tell you when you can start treatment again.
Il medico la informerà su quando iniziare nuovamente il trattamento.