qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Through Week 240 in nucleoside-naive studies, genotypic evidence of ETVr substitutions at rtT184, rtS202, or rtM250 was identified in 3 patients treated with entecavir, 2 of whom experienced virologic breakthrough (see table).
Negli studi clinici fino a 240 settimane, in pazienti mai trattati con nucleosidici l' evidenza genotipica delle sostituzioni di ETVr in rtT184, rtS202 o rtM250 è stata identificata in 3 dei pazienti in terapia con entecavir, 2 dei quali hanno anche avuto breakthrough virologico (vedere tabella).
These substitutions were observed only in the presence of LVDr substitutions (rtM204V and rtL180M).
Queste sostituzioni sono state osservate solo in presenza di sostituzioni LVDr (rtM204V e rtL180M).
Emerging Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Nucleoside-Naive Studies a
Emergenza di resistenza genotipica ad entecavir durante 5 anni in studi su pazienti mai trattati con nucleosidici a
Year 1
Anno 1
Year 2
Anno 2
Year 3
Anno 3
Patients treated and monitored for b resistance Patients in specific year with:
Pazienti trattati e controllati per la b resistenza Pazienti / anno con:
c - emerging genotypic ETVr
- emergenza di resistenza c genotipica ad ETV
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough Cumulative probability of:
c - ETV genotipica con d breakthrough virologico Probabilità cumulativa di:
- emerging genotypic ETVr
- emergenza di resistenza c genotipica ad ETV
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough a
c - ETV genotipica con d breakthrough virologico a
Results reflect use of a 1-mg dose of entecavir for 147 of 149 patients in Year 3 and all patients in Years 4 and 5 and of combination entecavir-lamivudine therapy (followed by long-term entecavir therapy) for a median of 20 weeks for 130 of 149 patients in Year 3 and for 1 week for 1 of 121 patients in Year 4 in a rollover study. b Includes patients with at least one on-therapy HBV DNA measurement by PCR at or after week 24 through week 58 (Year 1), after week 58 through week 102 (Year 2), after week 102 through week 156 (Year 3), after week 156 through week 204 (Year 4), or after week 204 through week 252 (Year 5). c Patients also have LVDr substitutions. d ≥ 1 log10 increase above nadir in HBV DNA by PCR, confirmed with successive measurements or at the end of the windowed time point.
I risultati riflettono l' uso di una dose da 1mg di entecavir per 147 dei 149 pazienti al 3° anno, per tutti i pazienti al 4° e 5° anno e una terapia combinata entecavir-lamivudine (seguita da una terapia a lungo termine con entecavir) per una mediana di 20 settimane per 130 dei 149 pazienti al 3° anno e per 1 settimana per 1 dei 121 pazienti al 4° anno nello studio di rollover. b Include i pazienti con almeno una misurazione, durante il trattamento, di HBV DNA mediante PCR a 24 settimane o fino a 58 settimane (Anno 1), dopo 58 settimane fino a 102 settimane (Anno 2), dopo 102 settimane fino a 156 settimane (Anno 3), dopo 156 settimane fino a 204 settimane (Anno 4) o dopo 204 settimane fino a 252 settimane (anno 5). c Pazienti che hanno avuto anche sostituzioni LVDr. d aumento ≥ 1 log10 al di sopra del nadir in HBV DNA con PCR, confermato con misurazioni successive o alla fine del windowed time point.
ETVr substitutions (in addition to LVDr substitutions rtM204V/ I ± rtL180M) were observed at baseline in isolates from 10/ 187 (5%) lamivudine-refractory patients treated with entecavir and monitored for resistance, indicating that prior lamivudine treatment can select these resistance substitutions and that they can exist at a low frequency before entecavir treatment.
Sostituzioni ETVr (oltre alle sostituzioni LVDr rtM204V/ I ± rtL180M) sono state osservate al basale in isolati da 10/ 187 (5%) pazienti resistenti alla lamivudina trattati con entecavir e monitorati per la resistenza, indicando che il precedente trattamento con lamivudina può selezionare queste sostituzioni di resistenza e che esse possono esistere ad una bassa frequenza prima del trattamento con entecavir.
Through Week 240, 3 of the 10 patients experienced virologic breakthrough (≥ 1 log10 increase above nadir).
Durante le 240 settimane, 3 dei 10 pazienti hanno presentato rebound virologico (aumento ≥ 1 log10 al di sopra del nadir).
Emerging entecavir resistance in lamivudine-refractory studies through Week 240 is summarized in the table.
L' insorgenza di resistenza ad entecavir in studi su pazienti refrattari alla lamivudina durante 240 settimane è riassunta nella tabella che segue.
11 Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Lamivudine-Refractory Studies
12 Emergenza di resistenza genotipica ad entecavir durante 5 anni in studi su pazienti refrattari alla lamivudina
Year 3a
Anno 3a Anno 4a
Year 5 a
Anno 5a
- emerging genotypic ETVr
- emergenza di resistenza c genotipica a ETV
c - genotypic ETVr with virologic d breakthrough Cumulative probability of:
- resistenza genotipica a ETV con breakthrough virologico
- emerging genotypic ETVr
Probabilità cumulativa di:
c
-
36.3%
36,3
46.6%
46,6
51.45%
51,45%
1.1%
e
e 10.7%
10,7%
e 41.3%
41,3%
43.6%
43,6%
Results reflect use of combination entecavir-lamivudine therapy (followed by long-term entecavir therapy) for a median of 13 weeks for 48 of 80 patients in Year 3, a median of 38 weeks for 10 of 52 patients in Year 4, and for 16 weeks for 1 of 33 patients in Year 5 in a rollover study. b Includes patients with at least one on-therapy HBV DNA measurement by PCR at or after week 24 through week 58 (Year 1), after week 58 through week 102 (Year 2), after week 102 through week 156 (Year 3), after week 156 through week 204 (Year 4), or after week 204 through week 252 (Year 5). c Patients also have LVDr substitutions. d ≥ 1 log10 increase above nadir in HBV DNA by PCR, confirmed with successive measurements or at the end of the windowed time point. e ETVr occurring in any year; virologic breakthrough in specified year.
I risultati riflettono l' uso di una terapia combinata entecavir-lamivudina (seguita da una terapia a lungo termine con entecavir) per una mediana di 13 settimane per 48 degli 80 pazienti nello studio a 3 anni, una mediana di 38 settimane per 10 dei 52 pazienti nello studio a 4 anni e di 16 settimane per 1 dei 33 pazienti nello studio di rollover a 5 anni. b Include i pazienti con almeno una misurazione, durante il trattamento, di HBV DNA mediante PCR a o dopo 24 settimane fino a 58 settimane (Anno 1), dopo 58 settimane fino a 102 settimane (Anno 2), dopo 102 settimane fino a 156 settimane (Anno 3), dopo 156 settimane fino a 204 settimane (Anno 4) o dopo 204 settimane fino a 256 settimane (Anno 5). c Pazienti che hanno avuto anche sostituzioni LVDr. d aumento ≥ 1 log10 al di sopra del nadir in HBV DNA con PCR, confermato con misurazioni successive o alla fine del windowed time point. e Emergenza di resistenza ad ETV ogni anno; rebound virologico/ anno.
Among lamivudine-refractory patients with baseline HBV DNA < 107 log10 copies/ ml, 64% (9/ 14) achieved HBV DNA < 300 copies/ ml at Week 48.
Tra i pazienti refrattari alla lamivudina con HBV DNA < 107 log10 copie/ ml al basale, il 64% (9/ 14) ha raggiunto HBV DNA < 300 copie/ ml a 48 settimane.
These 14 patients had a lower rate of genotypic entecavir resistance (cumulative probability 18.8% through 5 years of follow-up) than the overall study population (see table).
Questi 14 pazienti avevano un tasso inferiore di resistenza genotipica a entecavir (18.8% di probabilità cumulativa durante i 5 anni di follow-up) rispetto alla popolazione complessiva studiata (vedere tabella).
Also, lamivudine-refractory patients who achieved HBV DNA < 104 log10 copies/ ml by PCR at Week 24 had a lower rate of resistance than those who did not (5-year cumulative probability 17.6% [n=50] versus 60.5% [n=135], respectively).
Inoltre, i pazienti refrattari alla lamivudina che a 24 settimane hanno raggiunto un valore di HBV DNA < 104 log10 copie/ ml mediante PCR, avevano un tasso inferiore di comparsa di resistenza rispetto a quelli che non l' avevano effettuata (rispettivamente 17,6% di probabilità cumulativa a 5 anni [n=50] verso 60,5% [n=135]).
Absorption: entecavir is rapidly absorbed with peak plasma concentrations occurring between 0.5-1.5 hours.
Assorbimento: entecavir è assorbito rapidamente con concentrazioni del picco plasmatico tra 0,5 e 1,5 ore.
The absolute bioavailability has not been determined.
La biodisponibilità assoluta non è stata determinata.
Based on urinary excretion of unchanged drug, the bioavailability has been estimated to be at least 70%.
In base alla escrezione urinaria del farmaco immodificato, si stima che la biodisponibilità sia almeno del 70%.
There is a dose- proportionate increase in Cmax and AUC values following multiple doses ranging from 0.1-1 mg.
A seguito di somministrazioni multiple da 0,1 a 1 mg, si verifica un aumento proporzionato nei valori di Cmax ed AUC.
Steady-state is achieved between 6-10 days after once daily dosing with ≈ 2 times accumulation.
Lo steady-state viene raggiunto tra i 6 e i 10 giorni dopo somministrazione unica giornaliera con ≈ 2 volte il tempo di accumulo.
Cmax and Cmin at steady-state are 4.2 and 0.3 ng/ ml, respectively, for a dose of 0.5 mg, and 8.2 and 0.5 ng/ ml, respectively, for 1 mg.
Cmax e Cmin allo steady-state rispettivamente sono pari a 4,2 e 0,3 ng/ ml per il dosaggio da 0,5 mg e rispettivamente 8,2 e 0,5 ng/ ml per quello da 1 mg.
The tablet and oral solution were bioequivalent in healthy subjects; therefore, both forms may be used interchangeably.
La compressa e la soluzione orale sono state equivalenti in soggetti sani; pertanto, ambedue le forme farmaceutiche possono essere intercambiate.
0.75 hour fasted), a decrease in Cmax of 44-46%, and a decrease in AUC of 18-20%.
La somministrazione di 0,5 mg di entecavir con un pasto standard ad alto contenuto di grassi (945 kcal, 54,6 g di grasso) o con un pasto leggero (379 kcal, 8,2 g di grasso) ha provocato un ritardo minimo nell' assorbimento (1 - 1,5 ore a stomaco pieno vs 0,75 ore a stomaco vuoto), una diminuzione della Cmax del 44 - 46% e una diminuzione dell' AUC del 18 - 20%.
The lower Cmax and AUC when taken with food is not considered to be of clinical relevance in nucleoside-naive patients but could affect efficacy in lamivudine-refractory patients (see section 4.2).
L' abbassamento della Cmax e dell' AUC con l' assunzione con il cibo non è considerato di rilevanza clinica nei pazienti mai trattati con nucleosidi ma potrebbe influire sull' efficacia nei pazienti resistenti alla lamivudina (vedere paragrafo 4.2).
Distribution: the estimated volume of distribution for entecavir is in excess of total body water.
13 Distribuzione: il volume stimato di distribuzione per entecavir è in eccesso rispetto all' acqua totale corporea.
Protein binding to human serum protein in vitro is ≈ 13%.
Il legame plasmatico alle proteine sieriche umane in vitro è ≈ 13%.
Metabolism: entecavir is not a substrate, inhibitor or inducer of the CYP450 enzyme system.
Metabolismo: entecavir non è un substrato, inibitore o induttore del sistema dell' enzima CPYP450.
Following administration of 14C-entecavir, no oxidative or acetylated metabolites and minor amounts of the phase II metabolites, glucuronide and sulfate conjugates, were observed.
A seguito di somministrazione di 14C-entecavir, non sono stati osservati metaboliti ossidativi o acetilati e minori quantità di metaboliti di fase II, glucuronide e suoi coniugati solfati.
12 Elimination: entecavir is predominantly eliminated by the kidney with urinary recovery of unchanged drug at steady-state of about 75% of the dose.
Eliminazione: entecavir è eliminato prevalentemente per via renale con recupero urinario del farmaco immodificato allo steady-state di circa il 75% della dose.
Renal clearance is independent of dose and ranges between 360-471 ml/ min suggesting that entecavir undergoes both glomerular filtration and net tubular secretion.
La clearance renale è indipendente dalla dose e varia tra 360 e 471 ml/ min suggerendo che entecavir subisce sia una filtrazione glomerulare che una netta secrezione tubulare.
After reaching peak levels, entecavir plasma concentrations decreased in a bi-exponential manner with a terminal elimination half-life of ≈ 128-149 hours.
Dopo aver raggiunto i picchi dei livelli, la concentrazione plasmatica di entecavir è diminuita in modo bi-esponenziale con una emivita terminale di eliminazione di ≈ 128 - 149 ore.
The observed drug accumulation index is ≈ 2 times with once daily dosing, suggesting an effective accumulation half-life of about 24 hours.
L' indice di accumulo osservato del farmaco è ≈ 2 volte col dosaggio unico giornaliero, suggerendo un' effettiva emivita di accumulo di circa 24 ore.
Hepatic impairment: pharmacokinetic parameters in patients with moderate or severe hepatic impairment were similar to those in patients with normal hepatic function.
Epatopatie: i parametri farmacocinetici in pazienti con malattia epatica da moderata a grave sono simili a quelli in pazienti con funzione epatica normale.
Renal impairment: entecavir clearance decreases with decreasing creatinine clearance.
Insufficienza renale: la clearance dell' entecavir diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina.
A 4 hour period of haemodialysis removed ≈ 13% of the dose, and 0.3% was removed by CAPD.
In una seduta di emodialisi di 4 ore è stato rimosso ≈ 13% della dose e lo 0,3% è stato rimosso con il CAPD.
The pharmacokinetics of entecavir following a single 1 mg dose in patients (without chronic hepatitis B infection) are shown in the table below:
I dati di farmacocinetica di entecavir a seguito di una dose singola da 1 mg (in pazienti senza infezione da epatite B cronica) sono riportati nella tabella che segue:
Baseline Creatinine Clearance (ml/ min)
Clearance della creatinina al basale (ml/ min)
Unimpaired
Intatto
Moderate
Moderato
20-
20- <
< 30
30
Haemodialysis
trattato con Emodialisi
with CAPD
trattato con CAPD
Post-Liver transplant: entecavir exposure in HBV-infected liver transplant recipients on a stable dose of cyclosporine A or tacrolimus (n = 9) was ≈ 2 times the exposure in healthy subjects with normal renal function.
Trapianto di fegato: l' esposizione di entecavir in pazienti infettati dall' HBV che hanno subito il trapianto epatico in terapia con un dosaggio stabile di ciclosporina A o tacrolimo (n = 9) è stata ≈ 2 volte l' esposizione in soggetti sani con funzione renale normale.
Altered renal function contributed to the increase in entecavir exposure in these patients (see section 4.4).
L' alterata funzione renale ha contribuito ad aumentare l' esposizione di entecavir in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
AUC was 14% higher in women than in men, due to differences in renal function and weight.
Sesso: l' AUC è stato del 14% più alto nelle donne che negli uomini, a causa delle differenze nella funzione renale e nel peso.
After adjusting for differences in creatinine clearance and body weight there was no difference in exposure between male and female subjects.
Dopo aggiustamenti nelle differenze della clearance della creatinina e del peso corporeo non ci sono state differenze nell' esposizione tra maschi e femmine.
Elderly: the effect of age on the pharmacokinetics of entecavir was evaluated comparing elderly subjects in the age range 65-83 years (mean age females 69 years, males 74 years) with young subjects in the age range 20-40 years (mean age females 29 years, males 25 years).
Anziani: l' effetto sull' età nella farmacocinetica di entecavir è stato valutato confrontando soggetti anziani con un range di età compreso tra 65 e 83 anni (età media nelle femmine 69 anni, nei maschi 74) con soggetti giovani con un range di età compreso tra 20 e 40 anni (età media nelle femmine
AUC was 29% higher in elderly than in young subjects, mainly due to differences in renal function and weight.
L' AUC è stato del 29% più alto negli anziani che nei soggetti giovani, dovuto soprattutto alle differenze nella funzione renale e nel peso.
After adjusting for differences in creatinine clearance and body weight, elderly subjects had a 12.5% higher AUC than young subjects. The population pharmacokinetic analysis covering patients in the age range 16-75 years did not identify age as significantly influencing entecavir pharmacokinetics.
L' analisi farmacocinetica della popolazione comprendente pazienti con età tra 16 e 75 anni non ha dimostrato che l' età influenza significativamente la farmacocinetica di entecavir.
Race: the population pharmacokinetic analysis did not identify race as significantly influencing entecavir pharmacokinetics.
Razza: l' analisi farmacocinetica della popolazione non ha dimostrato che la razza influenza significativamente la farmacocinetica di entecavir.
However, conclusions can only be drawn for the Caucasian and Asian groups as there were too few subjects in the other categories.
Comunque, si possono trarre conclusioni solo per i gruppi caucasici ed asiatici in quanto vi erano troppi pochi soggetti di altre categorie.
In repeat-dose toxicology studies in dogs, reversible perivascular inflammation was observed in the central nervous system, for which no-effect doses corresponded to exposures 19 and 10 times those in humans (at 0.5 and 1 mg respectively).
Tale infiammazione non è stata però rilevata con dosi 9 e 10 volte superiori a quelle per gli esseri umani (somministrando rispettivamente dosi da 0,5 ed 1 mg).
This finding was not observed in repeat-dose studies in other species, including monkeys administered entecavir daily for 1 year at exposures ≥ 100 times those in humans.
Tale effetto non si è verificato negli studi a dose ripetuta in altre specie, incluse scimmie trattate con entecavir giornalmente per 1 anno a dosi ≥ 100 volte rispetto alle dosi somministrate negli esseri umani.
In reproductive toxicology studies in which animals were administered entecavir for up to 4 weeks, no evidence of impaired fertility was seen in male or female rats at high exposures.
In studi di tossicologia riproduttiva in cui agli animali è stato somministrato entecavir per 4 settimane, non è stata osservata una perdita della fertilità in ratti maschi o femmine con dosi elevate.
Testicular changes (seminiferous tubular degeneration) were evident in repeat-dose toxicology studies in rodents and dogs at exposures ≥ 26 times those in humans.
Modifiche ai testicoli (degenerazione tubulare seminifera) sono state osservate in studi di tossicologia con dose ripetuta sui roditori e sui cani con dosi superiori a ≥ 26 volte rispetto alle dosi somministrate negli esseri umani.
No testicular changes were evident in a 1-year study in monkeys.
Modifiche ai testicoli non sono state osservate in uno studio di 1 anno sulle scimmie.
In pregnant rats and rabbits administered entecavir, no effect levels for embryotoxicity and maternal toxicity corresponded to exposures ≥ 21 times those in humans.
Nei ratti e conigli gravidi a cui è stato somministrato entecavir, nessun livello effettivo di embriotossicità o tossicità materna corrispondeva a dosi ≥ 21 volte rispetto alle dosi somministrate negli esseri umani.
In rats, maternal toxicity, embryo- foetal toxicity (resorptions), lower foetal body weights, tail and vertebral malformations, reduced ossification (vertebrae, sternebrae, and phalanges), and extra lumbar vertebrae and ribs were observed at high exposures.
Ad alte dosi sono state osservati i seguenti effetti, nei ratti: tossicità materna, tossicità embrio-fetale (riassorbimento), riduzioni del peso del corpo del feto, malformazioni della coda e delle vertebre, ridotta ossificazione (delle vertebre, sternebre, e falangi), e vertebre extra lombari.
In rabbits, embryo-foetal toxicity (resorptions), reduced ossification (hyoid), and an increased incidence of 13th rib were observed at high exposures.
Ad alte dosi sono state osservati i seguenti effetti, nei conigli: tossicità embrio-fetale (riassorbimento), ridotta ossificazione (dell’ osso ioide), un aumento dei casi di 13a costola.
In a peri-postnatal study in rats, no adverse effects on offspring were observed.
In uno studio peri-post natale sui ratti non è stato osservato alcun evento avverso sulla prole.
In a separate study wherein entecavir was administered to pregnant lactating rats at 10 mg/ kg, both foetal exposure to entecavir and secretion of entecavir into milk were demonstrated.
In uno studio a parte in cui è stato somministrato, a ratti femmina in gravidanza ed allattamento, entecavir in dose di 10 mg/ kg, sono state osservate sia esposizione fetale all’ entecavir che secrezione di entecavir nel latte.
No evidence of genotoxicity was observed in an Ames microbial mutagenicity assay, a mammalian- cell gene mutation assay, and a transformation assay with Syrian hamster embryo cells.
Non è stata osservata genotossicità sia tramite il test di mutagenicità microbica di Ames, che il test di mutazione del gene della cellula di mammifero, che il test di trasformazione con cellule embrionali di criceto siriano.
A micronucleus study and a DNA repair study in rats were also negative.
Sia uno studio sul micronucleo che uno studio sulla riparazione del DNA nei ratti, sono stati negativi.
Entecavir was clastogenic to human lymphocyte cultures at concentrations substantially higher than those achieved clinically.
Entecavir si è dimostrato clastogenico nelle colture di linfociti umani a concentrazioni sostanzialmente più alte di quelle raggiunte in ambito clinico.
Two-year carcinogenicity studies: in male mice, increases in the incidences of lung tumours were observed at exposures ≥ 4 and ≥ 2 times that in humans at 0.5 mg and 1 mg respectively.
Negli studi di carcenogenità a due anni: sui topi maschi, un aumento dei casi di tumori al polmone, con dosi ≥ 4 e ≥ 2 volte le dosi negli esseri umani, rispettivamente con dosi da 0,5 mg e 1 mg.
Tumour development was preceded by pneumocyte proliferation in the lung which was not observed in rats, dogs, or monkeys, indicating that a key event in lung tumour development observed in mice likely was species-specific.
Lo sviluppo di tumore è stato preceduto da proliferazione dei pneumociti nel polmone, che non è stata comunque osservata nei ratti, nei cani o nelle scimmie, suggerendo che l' evento chiave nello sviluppo di tumore al polmone nei topi è probabilmente specie-specifico.
Increased incidences of other tumours including brain gliomas in male and female rats, liver carcinomas in male mice, benign vascular tumours in female mice, and liver adenomas and carcinomas in female rats were seen only at high lifetime exposures.
Sono stati osservati i seguenti effetti con somministrazioni per lunghi periodi di tempo: un aumento dei casi di altri tipi di tumore incluso glioma al cervello in ratti maschi e femmine, cancro al fegato in topi maschi, tumori benigni vasculari in topi femmine ed adenomi e carcinomi al fegato in ratti femmine.
However, the no effect levels could not be precisely established.
Comunque non può essere stabilito precisamente nessun effetto sui livelli.
The predictivity of the findings for humans is not known.
La predittività di tali osservazioni sull’ uomo non è nota.
Crospovidone Lactose monohydrate Magnesium stearate Cellulose, Microcrystalline Povidone
Nucleo della compressa: crospovidone lattosio monoidrato magnesio stearato cellulosa microcristallina povidone
Titanium dioxide Hypromellose Macrogol 400 Polysorbate 80 (E433)
Rivestimento della compressa: titanio diossido ipromellosa macrogol 400 Polisorbato 80 (E433)
Store in the original carton.
Conservare nella scatola originale.
Each carton contains either:
Ogni scatola contiene:
30 x 1 film-coated tablets; 3 blister cards of 10 x 1 film-coated tablets each in Alu/ Alu perforated unit dose blisters, or 90 x 1 film-coated tablets; 9 blister cards of 10 x 1 film-coated tablets each in Alu/ Alu perforated unit dose blisters.
90 x 1 compresse rivestite con film; 9 blister da 10 x 1 compresse rivestite con film, ogni blister in Alu/ Alu divisibile per dose unitaria
High-density polyethylene (HDPE) bottle with child resistant polypropylene closure containing 30 film-coated tablets.
Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino in polipropilene, contenente 30 compresse rivestite con film.
Each carton contains one bottle.
Ogni scatola contiene un flacone.
Not all pack sizes and container types may be marketed.
E’ possibile che non tutte le confezioni ed i tipi di contenitori siano commercializzati.
EU/ 1/ 06/ 343/ 003 EU/ 1/ 06/ 343/ 006
EU/ 1/ 06/ 343/ 003 Blister:
EU/ 1/ 06/ 343/ 001
EU/ 1/ 06/ 343/ 006 EU/ 1/ 06/ 343/ 001 Flacone:
26 June 2006
26 giugno 2006
Baraclude 1 mg film-coated tablets
Baraclude 1 mg compresse rivestite con film
Each tablet contains 1 mg entecavir (as monohydrate).
Ogni compressa contiene 1 mg di entecavir (come monoidrato).
Excipients: each tablet contains 241 mg lactose.
Eccipienti: ogni compressa contiene 241 mg di lattosio
Pink and triangular-shaped tablet with “ BMS ” debossed on one side and “ 1612” on the other.
Compressa rosa e di forma triangolare marcata con "BMS" su un lato e "1612" sull' altro.
In HBeAg negative patients, treatment should be administered at least until HBs seroconversion or there is evidence of loss of efficacy.
Il trattamento si può interrompere: in pazienti HBeAg positivi, il trattamento deve essere continuato almeno fino alla sieroconversione dell' HBe (perdita dell' HBeAg e negativizzazione dell' HBV DNA con comparsa di anti HBe in 2 misurazioni sieriche consecutive ripetute ad almeno 3 - 6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione dell' HBs o in caso di perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4.). in pazienti HBeAg negativi, il trattamento deve essere continuato almeno fino alla sieroconversione dell' HBs o se c'è evidenza di perdita di efficacia.
With prolonged treatment for more than 2 years, regular reassessment is recommended to confirm that continuing the selected therapy remains appropriate for the patient.
Nei trattamenti prolungati per più di 2 anni si raccomanda un aggiustamento per confermare che la continuazione della terapia scelta rimanga adatta per il paziente.
Baraclude is not recommended for use in children below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
18 Bambini e adolescenti: l' uso di Baraclude non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.
After initiating antiviral therapy, serum ALT may increase in some patients as serum HBV DNA levels decline (see section 4.8).
Dopo l' inizio della terapia antivirale, in alcuni pazienti possono aumentare le ALT sieriche come diminuire i livelli di HBV DNA (vedere paragrafo 4.8).
In patients with compensated liver disease, these increases in serum ALT are generally not accompanied by an increase in serum bilirubin concentrations or hepatic decompensation.
19 incrementi delle ALT sieriche generalmente non sono accompagnati da un aumento delle concentrazioni di bilirubina sierica o da scompenso epatico.
18 Acute exacerbation of hepatitis has also been reported in patients who have discontinued hepatitis B therapy.
E 'stata riportata riacutizzazione acuta di epatite anche in pazienti che avevano interrotto la terapia per l' epatite B.
Liver transplant recipients: there are limited data on efficacy and safety of entecavir in liver transplant recipients.
Trapianto di fegato: ci sono dati limitati sull' efficacia e sulla sicurezza di entecavir per coloro che subiscono un trapianto di fegato.
Renal function should be carefully evaluated before and during entecavir therapy in liver transplant recipients receiving cyclosporine or tacrolimus (see section 5.2).
La funzione renale deve essere attentamente valutata prima e durante
Co-infection with hepatitis C or D: there are no data on the efficacy of entecavir in patients co-infected with hepatitis C or D virus.
20 la terapia con entecavir nei trapiantati di fegato in terapia con ciclosporina o tacrolimo (vedere paragrafo 5.2).
Human immunodeficiency virus (HIV)/ HBV co-infected patients not receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not
Co-infezione con epatite C o D: non ci sono dati sull' efficacia di entecavir in pazienti co-infetti dai virus dell' epatite C o D.
19 concurrently receiving effective HIV treatment.
Pazienti co-infetti da virus dell' immunodeficienza umana (HIV)/ HIV non sottoposti contemporaneamente a terapia antiretrovirale: entecavir non è stato valutato in pazienti co-infetti da HIV/ HBV non sottoposti contemporaneamente ad un efficace trattamento per l' HIV.
Lactose: this medicinal product contains 241 mg of lactose in each 1 mg daily dose.
Lattosio: ogni 1 mg di dose giornaliera di questo medicinale contiene 241 mg di lattosio.
There are no data on the effect of entecavir on transmission of HBV from mother to newborn infant.
Non ci sono dati sugli effetti di entecavir sulla trasmissione dell' HBV dalla madre al neonato.
Therefore, appropriate interventions should be used to prevent neonatal acquisition of HBV.
21 Pertanto, si deve intervenire in modo appropriato per prevenire l' acquisizione neonatale dell' HBV.
20 4.8 Undesirable effects
4.8 Effetti indesiderati
Nervous system disorders:
molto comune: cefalea Patologie del sistema nervoso:
Gastrointestinal disorders:
22 comune: capogiro, sonnolenza
common: vomiting, diarrhoea, nausea, dyspepsia
comune: vomito, diarrea, nausea, dispepsia Patologie gastrointestinali:
21 Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Trattamento oltre le 48 settimane: il trattamento con entecavir continuato per una durata mediana di 96 settimane non ha mostrato alcun nuovo segnale sulla sicurezza.
Decompensated cirrhosis: a higher rate of serious hepatic adverse events has been observed in patients with decompensated cirrhosis compared with rates in patients with compensated liver function.
23 Cirrosi scompensata: una percentuale superiore di gravi eventi avversi epatici è stata osservata in pazienti con cirrosi decompensata in confronto alle percentuali di pazienti con funzione epatica conservata.
Resistance in cell culture: relative to wild-type HBV, LVDr viruses containing rtM204V and rtL180M substitutions within the reverse transcriptase exhibit 8-fold decreased susceptibility to entecavir.
Resistenza in coltura cellulare: relativamente all' HBV wild-type, i virus LVDr contenenti le sostituzioni rtM204V e rtL180M all' interno della transcrittasi inversa mostrano una diminuzione della
23 (LVD) in HBeAg positive (022) and HBeAg negative (027) patients are presented in the table.
I risultati di studi randomizzati, in doppio cieco, a 48 settimane, di confronto tra entecavir (ETV) e lamivudina (LVD) in pazienti HBeAg positivi (022) e pazienti HBeAg negativi (027) sono riportati nella tabella che segue:
0.5 mg
0,5 mg una 100 mg una 0,5 mg una 100 mg una n
100 mg 0.5 mg
volta al volta al giorno giorno 314a 314a
0.5 mg 100 mg 0.5 mg
volta al giorno 296a
100 mg
volta al giorno 287a
once daily once daily once daily a a a
Miglioramento istologicob Miglioramento dello score di Ishak per la fibrosi
once daily
70%* 36%
n Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
Peggioramento dello score di Ishak per la fibrosi
314 314 296 72%* 62% 70%* 39% 35% 36% 8% 10% 12% 354 355 325 -6.86* -5.39 -5.04* 67%* 36% 90%*
12%
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
25 *p valore vs lamivudina < 0,05 a pazienti con istologia valutabile al basale (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b obiettivo primario c Saggio Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 copie/ ml)
Patients in response were followed for an additional 24 weeks off-
I criteri di risposta sono stati la soppressione virologica dell' HBV (HBV DNA < 0,7 MEq/ ml con il bDNA) e perdita di HBeAg (in pazienti HBeAg positivi) o delle ALT < 1,25 volte il limite massimo della norma (in pazienti HBeAg negativi).
24 treatment.
I pazienti che hanno risposto alla terapia sono stati seguiti per ulteriori 24 settimane fuori trattamento.
HBeAg negative (study 027): treatment with entecavir up to 96 weeks (n = 325) resulted in cumulative response rates of 94% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 89% for ALT normalisation versus 77% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 84% for ALT normalisation for lamivudine-treated patients (n = 313).
26 HBeAg negativi (studio 027): il trattamento con entecavir fino a 96 settimane (n = 325) è risultato in una percentuale di risposta cumulativa del 94% per HBV DNA < 300 copie/ ml con il PCR e dell' 89% per la normalizzazione delle ALT verso il 77% per HBV DNA < 300 copie/ ml con il PCR e dell' 84% per la normalizzazione delle ALT per i pazienti trattati con lamivudina (n = 313).
25 HIV/ HBV co-infected patients not receiving concomitant HAART: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Pazienti co-infetti da HIV/ HBV non in concomitante terapia con HAART: entecavir non è stato valutato in pazienti co-infetti HIV/ HBV non sottoposti contemporaneamente ad un efficace trattamento per l' HIV.
Patients with decompensated liver disease: a randomised open-label study (048) comparing entecavir 1.0 mg once daily with adefovir 10 mg once daily in patients with hepatic decompensation is ongoing.
27 Pazienti con malattia non compensata del fegato: è tuttora in corso uno studio randomizzato, in aperto, di confronto (048) con entecavir 1,0 mg una volta al giorno e adefovir 10 mg una volta al giorno, in pazienti con scompenso epatico.
26 Genotypic Entecavir Resistance Through Year 5, Lamivudine-Refractory Studies
28 Emergenza di resistenza genotipica ad entecavir durante 5 anni in studi su pazienti refrattari alla lamivudina
Distribution: the estimated volume of distribution for entecavir is in excess of total body water.
29 Distribuzione: il volume stimato di distribuzione per entecavir è in eccesso rispetto all' acqua totale corporea.
27 Elimination: entecavir is predominantly eliminated by the kidney with urinary recovery of unchanged drug at steady-state of about 75% of the dose.
Eliminazione: entecavir è eliminato prevalentemente per via renale con recupero urinario del farmaco immodificato allo steady-state di circa il 75% della dose.
28 5.3 Preclinical safety data
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Titanium dioxide Hypromellose Macrogol 400 Iron oxide red
Rivestimento della compressa: titanio diossido ipromellosa macrogol 400 Ossido di ferro rosso
EU/ 1/ 06/ 343/ 004 EU/ 1/ 06/ 343/ 007
EU/ 1/ 06/ 343/ 004 Blister:
EU/ 1/ 06/ 343/ 002
EU/ 1/ 06/ 343/ 007 EU/ 1/ 06/ 343/ 002 Flacone:
Baraclude 0.05 mg/ ml oral solution
Baraclude 0,05 mg/ ml soluzione orale
Each ml oral solution contains 0.05 mg entecavir (as monohydrate).
Ogni ml di soluzione orale contiene 0,05 mg di entecavir (come monoidrato).
650 mg maltitol liquid/ ml 2 mg methylhydroxybenzoate/ ml 0.28 mg propylhydroxybenzoate/ ml
650 mg/ ml maltitolo liquido 2 mg/ ml metilidrossibenzoato 0,28 mg/ ml propilidrossibenzoato
of excipients, see section 6.1.
Per l’ elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Clear, colourless to pale yellow solution
Soluzione limpida, da incolore a giallo pallido
It is recommended that the dosing spoon be rinsed with water after each daily dose.
Si raccomanda di sciacquare con acqua il cucchiaio dosatore dopo ogni somministrazione giornaliera.
Duration of therapy: the optimal duration of treatment is unknown.
Durata della terapia: la durata ottimale del trattamento non è nota.
In HBeAg positive patients, treatment should be administered at least until HBe seroconversion (HBeAg loss and HBV DNA loss with anti-HBe detection on two consecutive serum samples at least 3-6 months apart) or until HBs seroconversion or there is loss of efficacy (see section 4.4).
Il trattamento si può interrompere: in pazienti HBeAg positivi, il trattamento deve essere continuato almeno fino alla sieroconversione dell' HBe (perdita dell' HBeAg e negativizzazione dell' HBV DNA con comparsa di anti HBe in 2 misurazioni sieriche consecutive ripetute ad almeno 3 - 6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione dell' HBs o in caso di perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4.).
In HBeAg negative patients, treatment should be administered at least until HBs seroconversion or there is evidence of loss of efficacy.
34 in pazienti HBeAg negativi, il trattamento deve essere continuato almeno fino alla sieroconversione dell' HBs o se c'è evidenza di perdita di efficacia.
With prolonged treatment for more than 2 years, regular
Nei trattamenti prolungati per più di 2 anni si raccomanda un aggiustamento per confermare che la continuazione della terapia scelta rimanga adatta per il paziente.
Baraclude is not recommended for use in children below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
Bambini e adolescenti: l’ uso di Baraclude non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.
Baraclude dosage
Dosaggio di Baraclude
0.5 mg every 48 hours
0,25 mg una volta al giorno o 0,5 mg ogni 48 ore
0.5 mg every 72 hours
0,15 mg una volta al giorno o 0,5 mg ogni 72 ore
0.5 mg every 48 hours
mg una volta al giorno o 0,5 mg ogni 48 ore
0.05 mg once daily
0,05 mg una volta al giorno
0.1 mg once daily
0,1
Haemodialysis or
mg una volta al giorno
OR
in em
CAPD**
odialisi o CAPD** o
0.5 mg every 5-7 days
0,5 mg ogni 5 - 7 giorni
0.5 mg every 72 hours
0,5 mg ogni 72 ore
**on haemodialysis days, administer entecavir after haemodialysis.
** nei giorni di emodialisi, somministrare entecavir dopo l' emodialisi.
After initiating antiviral therapy, serum ALT may increase in some patients as serum HBV DNA levels decline (see section 4.8).
35 alcuni pazienti possono aumentare le ALT sieriche come diminuire i livelli di HBV DNA (vedere paragrafo 4.8).
Patients with cirrhosis
In pazienti con malattia epatica compensata, questi incrementi delle ALT sieriche generalmente non sono accompagnati da un aumento delle concentrazioni di bilirubina sierica o da scompenso epatico.
33 may be at a higher risk for hepatic decompensation following hepatitis exacerbation, and therefore should be monitored closely during therapy.
I pazienti con cirrosi possono essere a più alto rischio di scompenso epatico a seguito di riacutizzazione dell' epatite, e quindi dovranno essere strettamente controllati durante la terapia.
Acute exacerbation of hepatitis has also been reported in patients who have discontinued hepatitis B therapy.
E 'stata riportata riacutizzazione acuta di epatite anche in pazienti che avevano interrotto la terapia per l' epatite B.
Resistance and specific precaution for lamivudine-refractory patients: mutations in the HBV polymerase that encode lamivudine-resistance substitutions may lead to the subsequent emergence of secondary substitutions, including those associated with entecavir associated resistance (ETVr).).
Resistenza e precauzione particolare per pazienti resistenti alla lamivudina: mutazioni nella polimerasi dell' HBV che decodifica le sostituzioni della resistenza alla lamivudina possono condurre alla conseguente insorgenza di sostituzioni secondarie, incluse quelle associate a resistenza ad entecavir (ETVr).
Patients with lamivudine-resistant HBV are at higher risk of developing subsequent entecavir resistance than patients without lamivudine-resistance.
Pazienti con HBV resistenti alla lamivudina sono ad alto rischio di sviluppare una successiva resistenza a entecavir rispetto a pazienti non resistenti alla lamivudina.
Liver transplant recipients: there are limited data on efficacy and safety of entecavir in liver transplant recipients.
36 Trapianto di fegato: ci sono dati limitati sull' efficacia e sulla sicurezza di entecavir per coloro che subiscono un trapianto di fegato.
34 Human immunodeficiency virus (HIV)/ HBV co-infected patients not receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Pazienti co-infetti da virus dell' immunodeficienza umana (HIV)/ HBV non sottoposti contemporaneamente a terapia antiretrovirale: entecavir non è stato valutato in pazienti co-infetti da HIV/ HBV non sottoposti contemporaneamente ad un efficace trattamento per l' HIV.
Maltitol:
Maltitolo:
Baraclude oral solution contains maltitol (13 g maltitol liquid per 20 ml dose).
Baraclude soluzione orale contiene maltitolo (13 g di maltitolo liquido ogni dose da 20 ml).
Baraclude may have a mild laxative effect.
Baraclude può avere un lieve effetto lassativo.
Calorific value 2.3 kcal/ g maltitol.
Il valore calorico del maltitolo è pari a 2,3 kcal/ g.
Baraclude tablets do not contain maltitol and can be taken by patients with fructose intolerance.
Baraclude compresse non contiene maltitolo e può essere assunto dai pazienti con intolleranza al fruttosio.
Parahydroxybenzoates:
Paraidrossibenzoati:
Baraclude oral solution contains the preservatives methylhydroxybenzoate and propylhydroxybenzoate, that may cause allergic reactions (possibly delayed).
Baraclude soluzione orale contiene i conservanti metilidrossibenzoato e propilidrossibenzoato che possono causare reazioni allergiche (possibilmente ritardate).
Studies in animals have shown reproductive toxicity at high doses (see section 5.3).
Il rischio
The potential risk for humans is unknown.
37 potenziale per gli esseri umani non è noto.
35 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
38 Trattamento oltre le 48 settimane: il trattamento con entecavir continuato per una durata mediana di 96 settimane non ha mostrato alcun nuovo segnale sulla sicurezza.
Nervous system disorders:
molto comune: cefalea Patologie del sistema nervoso: comune: capogiro, sonnolenza
In studies with lamivudine-refractory patients, on treatment ALT elevations > 10 times ULN and > 2 times baseline occurred in 2% of entecavir treated patients vs 11% of lamivudine treated patients.
In studi su pazienti resistenti alla lamivudina, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT > 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali nel 2% dei pazienti trattati con entecavir verso l’ 11% di pazienti trattati con lamivudina.
Experience in patients co-infected with HIV: the safety profile of entecavir in a limited number of HIV/ HBV co-infected patients on lamivudine-containing HAART (highly active antiretroviral therapy) regimens was similar to the safety profile in monoinfected HBV patients (see section 4.4).
39 Esperienza in pazienti co-infettati con HIV: il profilo di sicurezza dell' entecavir in un numero limitato di pazienti co-infettati con HIV/ HBV sottoposti ad un trattamento HAART (terapia antiretrovirale altamente attiva) è stato simile al profilo di sicurezza di pazienti monoinfettati con HBV (vedere paragrafo 4.4).
Decompensated cirrhosis: a higher rate of serious hepatic adverse events has been observed in patients with decompensated cirrhosis compared with rates in patients with compensated liver function.
Cirrosi scompensata: una percentuale superiore di gravi eventi avversi epatici è stata osservata in pazienti con cirrosi decompensata in confronto alle percentuali di pazienti con funzione epatica conservata.
Pharmacotherapeutic group: nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: nucleosidi e nucleotidi inibitori della transcriptasi inversa Codice ATC:
By competing with the natural substrate deoxyguanosine TP, entecavir-TP functionally inhibits the 3 activities of the viral polymerase:
Competendo con il substrato naturale deossiguanosina TP, entecavit-TP funzionalmente inibisce le 3 attività della polimerasi virale:
An analysis of the inhibitory activity of entecavir against a panel of laboratory and clinical HIV-1 isolates using a variety of cells and assay conditions yielded EC50 values ranging from 0.026 to > 10 µM; the lower EC50 values were observed when decreased levels of virus were used in the assay.
Una analisi dell' attività inibitoria di entecavir verso un pannello di laboratorio ed isolati clinici di HIV- 1 eseguita utilizzando differenti cellule e metodiche ha prodotto valori di EC50 oscillanti dallo 0,026 a > 10 μ M; i valori più bassi di EC50 sono stati osservati quando nel test sono stati utilizzati bassi livelli di virus.
In cell culture, entecavir selected for an M184I substitution at micromolar concentrations, confirming inhibitory pressure at high entecavir concentrations.
In coltura cellulare, entecavir ha selezionato una sostituzione M184I a concentrazioni micromolari, confermando la pressione inibitoria di entecavir ad alte concentrazioni.
In HBV combination assays in cell culture, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir or zidovudine were not antagonistic to the anti-HBV activity of entecavir over a wide range of concentrations.
40 Nel saggio di combinazione HBV in coltura cellulare, abacavir, didanosina, lamivudina, stavudina, tenofovir o zidovudina non sono stati antagonisti dell' attività anti-HBV dell' entecavir su una vasta percentuale di concentrazioni.
Resistance in cell culture: relative to wild-type HBV, LVDr viruses containing rtM204V and rtL180M substitutions within the reverse transcriptase exhibit 8-fold decreased susceptibility to entecavir.
Resistenza in coltura cellulare: relativamente all' HBV wild-type, i virus LVDr contenenti le sostituzioni rtM204V e rtL180M all' interno della transcrittasi inversa mostrano una diminuzione della suscettibilità all' entecavir di 8 volte.
Baseline ALT levels ≥ 2 x ULN and baseline HBV DNA ≤ 9.0 log10 copies/ ml were
Alti punteggi dell' indice di attività istologica Knodell (HAI) (> 10) al basale erano associati ad un maggior miglioramento istologico in pazienti mai trattati con nucleosidi.
38 both associated with higher rates of virologic response (Week 48 HBV DNA < 400 copies/ ml) in nucleoside-naive HBeAg-positive patients.
In pazienti HBeAg positivi mai trattati con nucleosidi i livelli di ALT al basale ≥ 2 volte il limite superiore della norma e di HBV DNA al basale ≤ 9,0 log10 copie/ ml erano ambedue associati ad alte percentuali di risposta virologica (settimana 48 HBV DNA < 400 copie/ ml).
Results at 48 weeks of randomised, double blind studies comparing entecavir (ETV) to lamivudine (LVD) in HBeAg positive (022) and HBeAg negative (027) patients are presented in the table.
I risultati di studi randomizzati, in doppio cieco, a 48 settimane, di confronto tra entecavir (ETV) e lamivudina (LVD) in pazienti HBeAg positivi (022) e pazienti HBeAg negativi (027) sono riportati nella tabella che segue:
0.5 mg
volta al volta al giorno giorno 314a 314a
100 mg 0.5 mg
volta al giorno 296a
once daily
72%* 62% 39% 35%
once daily once daily
70%* 36%
once daily
61% 38%
n Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n
Peggioramento dello score di Ishak per la fibrosi
314a 314a 72%* 62% 39% 35% 8% 10% 354 355
8% 10%
296a 70%* 36% 12% 325
12%
287a 61% 38% 15% 313
15%
Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
n Riduzione della carica virale (log10 copie/ ml)c
-6.86* 67%*
325 -5,04*
-5.39 36%
67%* 36%
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
pazienti con istologia valutabile al basale (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b obiettivo primario c Saggio Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 copie/ ml)
Lamivudine-refractory HBeAg positive (study 026) n
resistenti alla lamivudina HBeAg positivi (studio 026)
LVD 100 mg once daily 116a
LVD 100 mg
Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n
Miglioramento istologicob Miglioramento dello score di Ishak per la fibrosi
55%* 34%* 11% 141
11%
28% 16% 26% 145
26%
Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
n Riduzione della carica virale (log10 copie/ ml)c HBV DNA non rintracciabile (< 300 copie/ ml attraverso PCR)c
-5.11* 19%*
141 -5,11* 19%*
-0.48 1%
145 -0,48 1%
39 Results beyond 48 weeks of treatment:
Risultati oltre le 48 settimane di trattamento: