qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
5 34* 39 49* 55 4 39*
4* 39 49* 55 4
57* 4 39*
39* 57* 4 39*
No statistical comparisons to placebo were made at week 24 in studies 2 and 4 because the original placebo group began receiving Enbrel 25 mg BIW or 50 mg once weekly from week 13 to week 24. b.
*p ≤ 0,0001 rispetto al placebo a. Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e 4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg bisettimanalmente o 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24. b.
Clear or almost clear defined as 0 or 1 on a 0 to 5 scale.
Dermatologist Static Global Assessment. “ Clear” o “ Almost clear” definito come 0 o 1 su una scala da 0 a 5.
Among patients with plaque psoriasis who received Enbrel, significant responses relative to placebo were apparent at the time of the first visit (2 weeks) and were maintained through 24 weeks of therapy.
Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte significative rispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) e si sono mantenute per le 24 settimane di terapia.
23 Study 2 also had a drug withdrawal period during which patients who achieved a PASI improvement of at least 50% at week 24 had treatment stopped.
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50% alla settimana 24 interrompevano il trattamento.
Patients were observed off treatment for the occurrence of rebound (PASI  150% of baseline) and for the time to relapse (defined as a loss of at least half of the improvement achieved between baseline and week 24).
Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sotto osservazione per il verificarsi di eventi “ rebound” (PASI ≥ 150% del basale) e per il tempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà del miglioramento ottenuto tra il basale e la settimana 24).
During the withdrawal period, symptoms of psoriasis gradually returned with a median time to disease relapse of 3 months.
Durante il periodo di sospensione, i sintomi della psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla ricaduta di malattia di 3 mesi.
No rebound flare of disease and no psoriasis-related serious adverse events were observed.
Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “ rebound” e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi.
There was some evidence to support a benefit of re-treatment with Enbrel in patients initially responding to treatment.
Ci sono state alcune evidenze a supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che erano inizialmente responsivi al trattamento.
In study 3, the majority of patients (77%) who were initially randomised to 50 mg twice weekly and had their Enbrel dose decreased at week 12 to 25 mg twice weekly maintained their PASI 75 response through week 36.
Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti (77%) che all’ inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e che hanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte alla settimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36.
For patients who received 25 mg twice weekly throughout the study, the PASI 75 response continued to improve between weeks 12 and 36.
Per i pazienti che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, la risposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36.
In study 4, the Enbrel-treated group had a higher proportion of patients with PASI 75 at week 12 (38%) compared to the placebo-treated group (2%) (p < 0.0001).
Nello studio 4, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una più alta proporzione di pazienti con PASI 75 alla settimana 12 (38%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p < 0,0001).
For patients who received 50 mg once weekly throughout the study, the efficacy responses continued to improve with 71% achieving PASI 75 at week 24.
Per i pazienti che hanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha continuato a migliorare con il 71% dei pazienti che ha ottenuto un PASI 75 alla settimana 24.
Paediatric patients with plaque psoriasis
Pazienti pediatrici con psoriasi a placche
The efficacy of Enbrel was assessed in a randomised, double-blind, placebo-controlled study in 211 paediatric patients aged 4 to 17 years with moderate to severe plaque psoriasis (as defined by a sPGA score ≥ 3, involving ≥ 10% of the BSA, and PASI ≥ 12).
23 L’ efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su 211 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a severa (definita da un punteggio sPGA ≥ 3, con interessamento del 10% o più del BSA, e PASI ≥ 12).
Eligible patients had a history of receiving phototherapy or systemic therapy, or were inadequately controlled on topical therapy.
I pazienti elegibili avevano una storia di trattamentp con fototerapia o terapia sistemica o non erano adeguatamente controllati da una terapia topica.
Patients received Enbrel 0.8 mg/ kg (up to 50 mg) or placebo once weekly for 12 weeks.
I pazienti hanno ricevuto Enbrel 0,8 mg pro chilo (fino a 50 mg) o placebo una volta a settimana per 12 settimane.
PASI 75) than those randomised to placebo.
Alla dodicesima settimana, un maggior numero di pazienti ha avuto risposte di efficacia positiva (cioè PASI 75) nel gruppo randomizzato con Enbrel rispetto al gruppo randomizzato con placebo.
Paediatric Plaque Psoriasis Outcomes at 12 Weeks Enbrel 0.8 mg/ kg Once
Risultati a 12 settimane nella psoriasi pediatrica a placche Enbrel 0,8 mg/ kg 1 volta a
Weekly
settimana
(53%)a
sPGA “ clear” or “ minimal”, n (%) Abbreviazioni: sPGA-Static Physician Global Assessment. a. p < 0,0001 rispetto al placebo
After the 12-week double-blind treatment period, all patients received Enbrel 0.8 mg/ kg (up to 50 mg) once weekly for additional 24 weeks.
Dopo il periodo di trattamento di 12 settimane in doppio cieco, tutti i pazienti hanno ricevuto 0,8mg pro chilo di Enbrel (fino a 50 mg) una volta a settimana per ulteriori 24 settimane.
Responses observed during the open-label period were similar to those observed in the double-blind period.
Le risposte osservate durante il periodo in aperto sono state simili a quelle osservate nel periodo in doppio cieco.
During a randomised withdrawal period, significantly more patients re-randomised to placebo experienced disease relapse (loss of PASI 75 response) compared with patients re-randomised to Enbrel.
Durante un periodo di sospensione randomizzato, il numero di pazienti che hanno avuto una recidiva della malattia (perdita di risposta PASI 75) è stato significativamente maggiore nel gruppo di pazienti re-randomizzati con placebo rispetto a quello del gruppo di pazienti re-randomizzati con Enbrel.
With continued therapy, responses were maintained up to 48 weeks.
Con la terapia continua, le risposte sono state mantenute fino a 48 settimane.
24 Antibodies to Enbrel
Anticorpi anti Enbrel
Antibodies to etanercept have been detected in the sera of some subjects treated with etanercept.
Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattati con etanercept.
These antibodies have all been non-neutralising and are generally transient.
Questi anticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sono generalmente transitori.
There appears to be no correlation between antibody development and clinical response or adverse events.
Non sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
In subjects treated with approved doses of etanercept in clinical trials for up to 12 months, cumulative rates of anti-etanercept antibodies were approximately 6% of subjects with rheumatoid arthritis, 7.5% of subjects with psoriatic arthritis, 2% of subjects with ankylosing spondylitis, 7% of subjects with psoriasis, 9.7% of subjects with paediatric psoriasis, and 3% of subjects with juvenile idiopathic arthritis.
Durante gli studi clinici in soggetti trattati con dosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quantità cumulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con artrite reumatoide, 7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2% in soggetti con spondilite alchilosante, 7% in soggetti con psoriasi, 9,7% in soggetti con psoriasi pediatrica e 3% in soggetti con artrite giovanile idiopatica.
The proportion of subjects who developed antibodies to etanercept in longer-term trials (of up to 3.5 years) increases over time, as expected.
La proporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli studi più a lungo termine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto.
However, due to their transient nature, the incidence of antibodies detected at each assessment point was typically less than 7% in rheumatoid arthritis subjects and psoriasis subjects.
Tuttavia, grazie alla loro natura transitoria, l’ incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto di valutazione è stata generalmente inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoide ed in soggetti con psoriasi.
In a long-term psoriasis study in which patients received 50 mg twice weekly for 96 weeks, the incidence of antibodies observed at each assessment point was up to approximately 9%.
In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 settimane, l’ incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata approssimativamente sino al 9%.
5.2 Pharmacokinetic properties
24 5.2 Proprietà farmacocinetiche
Etanercept serum values were determined by an ELISA method, which may detect ELISA-reactive degradation products as well as the parent compound.
I valori sierici di etanercept sono stati valutati con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti di degradazione che reagiscono con l’ ELISA, sia il composto progenitore.
Etanercept is slowly absorbed from the site of subcutaneous injection, reaching maximum concentration approximately 48 hours after a single dose.
L’ etanercept viene lentamente assorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massima concentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose.
The absolute bioavailability is 76%.
La biodisponibiltà assoluta è del 76%.
With twice weekly doses, it is anticipated that steady-state concentrations are approximately twice as high as those observed after single doses.
Con due dosi settimanali si prevede che le concentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due volte maggiori rispetto a quelle osservate dopo dosi singole.
After a single subcutaneous dose of 25 mg Enbrel, the average maximum serum concentration observed in healthy volunteers was 1.65  0.66  g/ ml, and the area under the curve was 235  96.6  g hr/ ml.
Dopo una singola dose sottocutanea di 25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in volontari sani è stata di 1,65 ± 0,66 µg/ ml e l’ area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6 µg• ora/ ml.
Dose proportionality has not been formally evaluated, but there is no apparent saturation of clearance across the dosing range.
Non è stata formalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c’ è una evidente saturazione della clearance lungo il range di dosaggio.
A biexponential curve is required to describe the concentration time curve of etanercept.
Per descrivere la curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale.
The central volume of distribution of etanercept is 7.6 l, while the volume of distribution at steady-state is 10.4 l.
Il volume di distribuzione centrale dell’ etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume di distribuzione allo steady-state è di 10,4 litri.
Etanercept is cleared slowly from the body.
L’ etanercept viene eliminato lentamente dall’ organismo.
The half-life is long, approximately 70 hours.
Ha una lunga emivita, di circa 70 ore.
Clearance is approximately 0.066 l/ hr in patients with rheumatoid arthritis, somewhat lower than the value of 0.11 l/ hr observed in healthy volunteers.
La clearance è approssimativamente di 0,066 litri/ ora in pazienti affetti da artrite reumatoide, un po 'più bassa del valore di 0,11 litri/ ora osservato in volontari sani.
Additionally, the pharmacokinetics of Enbrel in rheumatoid arthritis patients, ankylosing spondylitis and plaque psoriasis patients are similar.
Inoltre, la farmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide e spondilite anchilosante e psoriasi a placche è simile.
Mean serum concentration profiles at steady state in treated RA patients were Cmax of 2.4 mg/ l vs 2.6 mg/ l, Cmin of 1.2 mg/ l vs 1.4 mg/ l, and partial AUC of 297 mgh/ l vs 316 mgh/ l for 50 mg Enbrel once weekly (n=21) vs 25 mg Enbrel twice weekly (n=16), respectively.
Nei pazienti con artrite reumatoide trattati, i profili della concentrazione media sierica allo steady state sono stati Cmax di 2.4 mg/ l vs 2.6 mg/ l, Cmin di 1,2 mg/ l vs 1.4 mg/ l, e l’ AUC parziale di 297 mgh/ l vs 316 mgh/ l rispettivamente per 50 mg 1 volta a settimana (n=21) vs 25 mg Enbrel due volte a settimana (n=16).
In an open-label, single-dose, two- treatment, crossover study in healthy volunteers, etanercept administered as a single 50 mg/ ml injection was found to be bioequivalent to two simultaneous injections of 25 mg/ ml.
In uno studio in aperto, a dose singola, a due-trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/ ml è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ ml.
In a population pharmacokinetics analysis in ankylosing spondylitis patients the etanercept steady state AUCs were 466  g hr/ ml and 474  g  hr/ ml for 50 mg Enbrel once weekly (N= 154) and 25 mg twice weekly (N = 148), respectively.
In un’ analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCs allo steady state di etanercept erano 466 µg*ora/ ml e 474 µg*ora/ ml, rispettivamente, per Enbrel 50 mg una volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente.
25 Although there is elimination of radioactivity in urine after administration of radiolabelled etanercept to patients and volunteers, increased etanercept concentrations were not observed in patients with acute renal or hepatic failure.
Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta.
The presence of renal and hepatic impairment should not require a change in dosage.
La presenza di insufficienza renale o epatica non dovrebbe richiedere alcuna modifica del dosaggio.
There is no apparent pharmacokinetic difference between males and females.
Non c’ è apparente differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine.
Methotrexate has no effect on the pharmacokinetics of etanercept.
Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell’ etanercept.
The effect of Enbrel on the human pharmacokinetics of methotrexate has not been investigated.
Non è stato valutato l’ effetto di Enbrel sulla farmacocinetica umana del metotressato.
Elderly patients
Pazienti anziani
The impact of advanced age was studied in the population pharmacokinetic analysis of etanercept serum concentrations.
L’ influenza dell’ età avanzata è stata studiata tramite un’ analisi farmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell’ ambito di una popolazione di tale fascia di età.
Clearance and volume estimates in patients aged 65 to 87 years were similar to estimates in patients less than 65 years of age.
La clearance ed il volume valutati in pazienti di età compresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate in pazienti con meno di 65 anni.
Paediatric patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis
Pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica
In a polyarticular juvenile idiopathic arthritis trial with Enbrel, 69 patients (aged 4 to 17 years) were administered 0.4 mg Enbrel/ kg twice weekly for three months.
In uno studio con Enbrel sulla artrite giovanile poliarticolare idiopatica, 69 pazienti (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,4 mg pro chilo di Enbrel, due volte a settimana per tre mesi.
Serum concentration profiles were similar to those seen in adult rheumatoid arthritis patients.
L’ andamento delle concentrazioni sieriche fu simile a quello osservato in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide.
The youngest children (4 years of age) had reduced clearance (increased clearance when normalised by weight) compared with older children (12 years of age) and adults.
I bambini più giovani (4 anni di età), avevano una clearance ridotta (clearance aumentata quando normalizzata per il peso) in confronto con bambini più grandi (12 anni di età) ed adulti.
Simulation of dosing suggests that while older children (10-17 years of age) will have serum levels close to those seen in adults, younger children will have appreciably lower levels.
Una simulazione di dosaggio suggerisce che mentre i bambini più grandi (10-17 anni di età)
Paediatric patients with plaque psoriasis
Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche
Patients with paediatric plaque psoriasis (aged 4 to 17 years) were administered 0.8 mg/ kg (up to a maximum dose of 50 mg per week) of etanercept once weekly for up to 48 weeks.
Pazienti pediatrici affetti da psoriasi a placche (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,8 mg pro chilo di etanercept (fino ad una dose massima di 50mg a settimana) una volta a settimana per 48 settimane.
The mean serum steady state trough concentrations ranged from 1.6 to 2.1 mcg/ ml at weeks 12, 24, and 48.
Le concentrazioni sieriche medie allo steady state variavano da 1,6 a 2,1 mcg/ ml alle settimane 12, 24 e 48.
These mean concentrations in patients with paediatric plaque psoriasis were similar to the concentrations observed in patients with juvenile idiopathic arthritis (treated with 0.4 mg/ kg etanercept twice weekly, up to maximum dose of 50 mg per week).
Queste concentrazioni medie sieriche nei pazienti con psoriasi pediatrica a placche sono simili a quelle osservate nei pazienti con artrite giovanile idiopatica (trattati con 0,4 mg pro chilo di etanercept, due volte a settimana, fino ad una dose massima di 50 mg a settimana).
These mean concentrations were similar to those seen in adult patients with plaque psoriasis treated with 25 mg etanercept twice weekly.
Queste concentrazioni medie sono simili a quelle osservate nei pazienti adulti con psoriasi a placche trattati con 25 mg di etanercept una volta a settimana.
In the toxicological studies with Enbrel, no dose-limiting or target organ toxicity was evident.
Durante gli studi tossicologici condotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od organo bersaglio.
Enbrel was considered to be non-genotoxic from a battery of in vitro and in vivo studies.
Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro ed in vivo.
Carcinogenicity studies, and standard assessments of fertility and postnatal toxicity, were not performed with Enbrel due to the development of neutralising antibodies in rodents.
A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono stati condotti con Enbrel studi di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità e della tossicità postnatale.
Enbrel did not induce lethality or notable signs of toxicity in mice or rats following a single subcutaneous dose of 2000 mg/ kg or a single intravenous dose of 1000 mg/ kg.
Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di 2.000 mg/ Kg o di una singola dose endovenosa di 1.000 mg/ Kg.
Enbrel did not elicit dose-limiting or target organ toxicity in cynomolgus monkeys following twice weekly subcutaneous administration for 4 or 26 consecutive weeks at a dose (15 mg/ kg) that resulted in AUC-based serum drug concentrations that were over 27-fold higher than that obtained in humans at the recommended dose of 25 mg.
Enbrel non ha provocato una tossicità dose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di una somministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimane consecutive ad una dose (15 mg/ Kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmaco basate sull’ AUC che erano più di 27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negli uomini alla dose raccomandata di 25 mg.
Mannitol Sucrose Trometamol.
Mannitolo Saccarosio Trometamolo.
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.
In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
After reconstitution, immediate use is recommended.
E’ raccomandato l’ uso immediato dopo ricostituzione.
Chemical and physical stability has been demonstrated for 48 hours at 2 C – 8 C.
La stabilità chimica e fisica, è stata dimostrata per 48 ore a 2°C - 8°C.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immeditamente.
If not used immediately, storage times are the responsibility of the user and should normally not be longer that 6 hours at 2 C - 8 C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se non è usato immediatamente, i tempi di conservazione sono responsabilità dell’ utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente più lunghi di 6 ore a 2°C - 8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
6.4 Special precautions for storage
26 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Store in a refrigerator (2 C – 8 C).
Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C).
For storage conditions of the reconstituted medicinal product see section 6.3.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito vedere paragrafo 6.3
Clear glass vial (4 ml, type I glass) with rubber stoppers, aluminium seals, and flip-off plastic caps.
Flaconcini di vetro trasparente (4 ml, vetro di tipo I) con tappi in gomma, sigilli in alluminio e cappucci in plastica rimovibili.
Enbrel is supplied with pre-filled syringes containing water for injections.
Enbrel è dotato di siringhe preriempite che contengono acqua per preparazioni iniettabili.
The syringes are type I glass-fitted with stainless steel needles.
Le siringhe sono di vetro-composto di tipo I, con aghi di acciaio inossidabile.
Cartons contain 4 vials of Enbrel with 4 pre-filled solvent syringes and 8 alcohol swabs.
Le confezioni contengono 4 flaconcini di Enbrel con 4 siringhe preriempite di solvente ed 8 tamponi con alcol.
Enbrel is reconstituted with 1 ml water for injections before use, and administered by subcutaneous injection.
Enbrel viene ricostituito in 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili prima dell’ uso, e somministrato per via sottocutanea.
Enbrel contains no antibacterial preservative, and therefore, solutions prepared with water for injections should be administered as soon as possible and within 6 hours following reconstitution.
Enbrel non contiene conservante antibatterico e pertanto le soluzioni preparate con acqua per preparazioni iniettabili, devono essere somministrate prima possibile e comunque entro sei ore dalla ricostituzione.
Some white foam may remain in the vial – this is normal.
La soluzione deve essere trasparente e priva di colore o di colore giallo pallido senza grumi, flocculati o particelle Alcune bolle bianche possono rimanere nel flaconcino – ciò è normale.
Enbrel should not be used if all the powder in the vial is not dissolved within 10 minutes.
Enbrel non deve essere utilizzato se tutta la polvere nel flaconcino non si discioglie entro 10 minuti dalla ricostituzione.
Start again with another vial.
Ripetete l’ operazione con un altro flaconcino.
27 Comprehensive instructions for the preparation and administration of the reconstituted Enbrel vial are given in the package leaflet, section 7, "Instructions for preparation and giving an injection of Enbrel."
Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, ” Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’ iniezione di Enbrel”.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH United Kingdom
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Regno Unito
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMER(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (I)ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
3 February 2005
Data della prima autorizzazione :3 Febbraio 2000 Data dell’ ultimo rinnovo:3 Febbraio 2005
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
27 Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
Enbrel 25 mg powder for solution for injection.
Enbrel 25 mg polvere per soluzione iniettabile.
Etanercept is a human tumour necrosis factor receptor p75 Fc fusion protein produced by recombinant DNA technology in a Chinese hamster ovary (CHO) mammalian expression system.
Etanercept è una proteina di fusione del recettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’ Fc, ottenuta tramite tecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressione in cellule ovariche di criceto Cinese (CHO).
The potency is determined by measuring the ability of etanercept to neutralise the TNF -mediated growth inhibition of A375 cells.
La potenza viene determinata misurando la capacità di etanercept di neutralizzare l’ inibizione della crescita mediata dal TNFα della linea cellulare A375.
Powder for solution for injection.
Polvere per soluzione iniettabile.
Enbrel in combination with methotrexate is indicated for the treatment of moderate to severe active rheumatoid arthritis in adults when the response to disease-modifying antirheumatic drugs, including methotrexate (unless contraindicated), has been inadequate.
Enbrel in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’ artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia, metotressato incluso (a meno che controindicato) è risultata inadeguata.
Enbrel, alone or in combination with methotrexate, has been shown to reduce the rate of progression of joint damage as measured by X-ray and to improve physical function.
Enbrel, da solo o in combinazione con metotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno delle articolazioni, come misurato radigraficamente, e di migliorare la funzione fisica.
29 Polyarticular juvenile idiopathic arthritis
29 Artrite psoriasica
Treatment of active and progressive psoriatic arthritis in adults when the response to previous disease- modifying antirheumatic drug therapy has been inadequate.
Trattamento dell’ artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultata inadeguata.
Treatment of adults with moderate to severe plaque psoriasis who failed to respond to, or who have a contraindication to, or are intolerant to other systemic therapy including cyclosporine, methotrexate or PUVA (see section 5.1).
Trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto, o presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina. metotressato o PUVA (vedere paragrafo 5.1).
Enbrel is available in strengths of 25 and 50 mg.
Enbrel è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg..
Comprehensive instructions for the preparation and administration of the reconstituted Enbrel vial are given in the package leaflet, section 7, "Instructions for preparation and giving an injection of Enbrel."
Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo, ” Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’ iniezione di Enbrel”.
Alternatively, 50 mg administered once weekly has been shown to be safe and effective (see section 5.1)
La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel, da somministrare due volte a settimana Alternativamente 50 mg somministrati una volta a settimanahanno dimostrato di essere sicure ed efficaci (vedere paragrafo 5.1).
Psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis
Artrite Psoriasica e spondilite anchilosante
The recommended dose is 25 mg Enbrel administered twice weekly, or 50 mg administered once weekly.
La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana, o 50 mg somministrati una volta a settimana.
30 Plaque psoriasis
Psoriasi a placche
The recommended dose of Enbrel is 25 mg administered twice weekly or 50 mg administered once weekly.
La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a settimana o di 50 mg somministrati una volta a settimana..
Alternatively, 50 mg given twice weekly may be used for up to 12 weeks followed, if necessary, by a dose of 25 mg twice weekly or 50 mg once weekly.
In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a 30 settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana..
Treatment with Enbrel should continue until remission is achieved, for up to 24 weeks.
Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento della remissione, per un massimo di 24 settimane.
31 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Serious infections, sepsis, tuberculosis, and opportunistic infections, including invasive fungal infections, have been reported with the use of Enbrel (see section 4.8).
Sono state riportate, con l’ uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche, incluse infezioni fungine invasive (vedere paragrafo 4.8).
In some cases, particular fungal and other opportunistic infections have not been recognised, resulting in delay of appropriate treatment and sometimes death.
In alcuni casi, particolari funghi o altre infezioni opportunistiche non sono stati riconosciuti, causando un ritardo nel trattamento appropriato e in alcuni
In evaluating patients for infections, the patient ’ s risk for relevant opportunistic infections (e. g., exposure to endemic mycoses) should be considered.
Nell’ esaminare i pazienti per valutare infezioni, deve essere considerato il rischio per il paziente di rilevanti infezioni opportunistiche (es. esposizione a micosi endemiche).
Patients who develop a new infection while undergoing treatment with Enbrel should be monitored closely.
I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati.
32 Worsening of hepatitis C
Peggioramento dell’ Epatite C
In clinical studies, concurrent administration of abatacept and Enbrel resulted in increased incidences of serious adverse events.
32 Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’ aumentata incidenza di eventi avversi seri.
Allergic reactions
Reazioni allergiche
The safety and efficacy of Enbrel in patients with immunosuppression or chronic infections have not been evaluated.
Non sono state valutate la sicurezza e l’ efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione o infezioni croniche
However, the occurrence was rare, and the follow-up period of placebo patients was shorter than for patients receiving TNF-antagonist therapy.
Nelle parti controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di linfoma nei pazienti riceventi un anti – TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
It is recommended that juvenile idiopathic arthritis patients, if possible, be brought up to date with all immunisations in agreement with current immunisation guidelines prior to initiating Enbrel therapy.
Si raccomanda che i pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica, prima di iniziare la terapia con Enbrel abbiano, se possibile, completato tutte le immunizzazioni in accordo alle vigenti linee guida sull’ immunizzazione.
Treatment with Enbrel may result in the formation of autoimmune antibodies (see section 4.8).
33 Il trattamento con Enbrel può causare la formazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8).
Haematologic reactions
Reazioni ematologiche
All patients and parents/ caregivers should be advised that if the patient develops signs and symptoms suggestive of blood dyscrasias or infections (e. g. persistent fever, sore throat, bruising, bleeding, paleness) whilst on Enbrel, they should seek immediate medical advice.
Tutti i pazienti e genitori/ personale sanitario devono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppassesegni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico.
There have been rare reports of CNS demyelinating disorders in patients treated with Enbrel (see section 4.8) Although no clinical trials have been performed evaluating Enbrel therapy in patients with multiple sclerosis, clinical trials of other TNF antagonists in patients with multiple sclerosis have shown increases in disease activity.
Sebbene non siano stati realizzati studi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti con sclerosi multipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti del TNF hanno mostrato un aumento dell’ attività della malattia.
The long- term safety of Enbrel in combination with other disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) has not been established.
Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) Nel trattamento della psoriasi, l’ uso di Enbrel in combinazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato.
There have been postmarketing reports of worsening of CHF, with and without identifiable precipitating factors, in patients taking Enbrel.
Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramento dellla CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel.
The incidence of non-cutaneous malignancies of various types was significantly higher in patients treated with Enbrel than in the control group.
L’ incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamente più alta nei 34 pazienti trattati con Enbrel rispetto al gruppo di controllo.
Adult patients treated with Enbrel and anakinra were observed to have a higher rate of serious infection when compared with patients treated with either Enbrel or anakinra alone (historical data).
Nei pazienti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservata una maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente o con Enbrel o con anakinra (dati storici).
In addition, in a double-blind placebo-controlled trial in adult patients receiving background methotrexate, patients treated with Enbrel and anakinra were observed to have a higher rate of serious infections (7%) and neutropenia than patients treated with Enbrel (see sections 4.4 and 4.8).
Inoltre, in uno studio clinico in doppio cieco placebo-controllato effettuato su pazienti già in trattamento con methotrexate, i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza di infezioni gravi (7%) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Concurrent Enbrel and sulfasalazine treatment
Trattamento contemporaned con Enbrel e sulfasalazina
In a clinical study of adult patients who were receiving established doses of sulfasalazine, to which Enbrel was added, patients in the combination group experienced a statistically significant decrease in mean white blood cell counts in comparison to groups treated with Enbrel or sulfasalazine alone.
In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo trattato con l’ associazione hanno mostrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con Enbrel o solo con sulfasalazina.
The clinical significance of this interaction is unknown.
Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto.
In clinical trials, no interactions have been observed when Enbrel was administered with glucocorticoids, salicylates (except sulfasalazine), nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), analgesics, or methotrexate.
Non interazioni Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati( ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato.
Because immunoglobulins, in common with many medicinal products, can be excreted in human milk, a decision should be made whether to discontinue breast-feeding or to discontinue Enbrel while breast-feeding.
Poiché le immunoglobuline, così come molti altri medicinali, possono essere secreti nel latte materno, si deve decidere se interrompere l’ allattamento al seno o interrompere la somministrazione di Enbrel durante l’ allattamento al seno.
4.8 Undesirable effects
35 4.8 Effetti indesiderati
This experience includes 2 placebo-controlled studies (349 Enbrel patients and 152 placebo patients) and 2 active-controlled trials, one active-controlled trial comparing Enbrel to methotrexate (415 Enbrel patients and 217 methotrexate patients) amd another active-controlled trial comparing Enbrel (223 patients), methotrexate (228 patients) and Enbrel in combination with methotrexate (231 patients).
Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo attivo, uno studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato). ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in combinazione con metotressato (231 pazienti).
The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse events was the same in both the Enbrel and placebo treatment groups; in the first active-controlled trial, the dropout rate was significantly higher for methotrexate (10%) than for Enbrel (5%).
La percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in entrambi i gruppi trattati con Enbrel o con placebo; nel primo studio clinico con controllo attivo, il tasso di interruzioni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%).
Additionally, Enbrel has been studied in240 psoriatic arthritis patients who participated in 2 double-blind placebo- controlled studies and an open-label extension study Five hundred and eight (508) ankylosing spondylitis patients were treated with Enbrel in 4 double-blind placebo-controlled studies.
Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studi placebo-controllati in doppio cieco.
Enbrel has also been studied in 1,180 patients with plaque psoriasis for up to 6 months in 4 double-blind placebo-controlled studies.
Enbrel è stato studiato anche in 1.180 pazienti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi in quattro studi in doppio cieco, placebo-controllati.
36 placebo-controlled trials, serious adverse events occurred at a frequency of 4% in 349 patients treated with Enbrel compared with 5% of 152 placebo-treated patients.
Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi, con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con placebo.
In the second active-controlled trial the rate of serious adverse events after 2 years of treatment was similar among the three treatment groups (Enbrell 16%, methotrexate 15% and Enbrel in combination with methotrexate 17%).
Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di eventi avversi seri dopo due anni di trattamento è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in combinazione con metotressato 17%).
Among patients with plaque psoriasis treated in placebo-controlled trials, the frequency of serious adverse events was about 1.2% of 1,029 patients treated with Enbrel compared with 1.5% of 460 placebo-treated patients.
Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo- controllati, la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l’ 1,2% nei 1.029 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’ 1,5% nei 460 pazienti trattati con placebo.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency (number of patients expected to experience the reaction), using the following categories: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1000 ,< 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/ 1000); very rare (< 1/10 ,000); not known (could not be accurately estimated through clinical studies).
All’ interno dei diversi sistemi e apparati, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni (> 1/ 10); comuni (> 1/ 100, < 1/10); non comuni (> 1/ 1000, < 1/100); rare (> 1/ 10.000, < 1/ 1000); molto rare (< 1/ 10.000); non nota (non è stato possibile valutarla accuratamente durante gli studi clinici)..
Very rare:
Trombocitopenia
Thrombocytopenia Anaemia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia* Aplastic anaemia*
Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia* Molto rare:
37 Skin and subcutaneous tissue disorders:
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Pruritus Angioedema, urticaria, rash, psoriasiform rash, psoriasis (including new onset and pustular, primarily palms & soles)
Prurito Angioedema, orticaria, rash, rash psoriasiforme, psoriasi (inclusa nuova insorgenza e pustulare, primariamente ai palmi e alle piante dei piedi), sindrome di Steven-Johnson, eritema multiforme
Toxic epidermal necrolysis
Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica)Molto rare: necrolisi epidermale tossica
Subacute cutaneous lupus erythematosus, discoid lupus erythematosus, lupus-like syndrome
Lupus eritematoso cutaneo subacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupus- simile Alterazioni generali e legate al sito di iniezione:
Injection site reactions (including bleeding, bruising, erythema, itching, pain, swelling)* Common:
Reazioni al sito di iniezione (inclusi sanguinamento, ecchimosi, eritema,
Among rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and plaque psoriasis patients in placebo-controlled, active-controlled, and open-label trials of Enbrel, serious adverse events reported included malignancies (see below), asthma, infections (see below), heart failure, myocardial infarction, myocardial ischaemia, chest pain, syncope, cerebral ischaemia, hypertension, hypotension, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinal haemorrhage, bursitis, confusion, depression, dyspnoea, abnormal healing, renal insufficiency, kidney calculus, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, membranous glomerulonephropathy, polymyositis, thrombophlebitis, liver damage, leucopenia, paresis, paresthesia, vertigo, allergic alveolitis, angioedema, scleritis, bone fracture, lymphadenopathy, ulcerative colitis, intestinal obstruction, eosinophilia, haematuria, and sarcoidosis.
37 Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da spondilite anchilosante e da psoriasi a placche trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere sotto), asma, infezioni (vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica, dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite, emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione, insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa, occlusione intestinale, eosinofilia, ematuria e sarcoidosi.
One hundred and twenty-nine new malignancies of various types were observed in 4,114 rheumatoid arthritis patients treated in clinical trials with Enbrel for up to approximately 6 years, including 231 patients treated with Enbrel in combination with methotrexate in the 2-year active-controlled study.
Durante gli studi clinici condotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da artrite reumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione con metotressato, in uno studio con controllo attivo di due anni sono stati osservati centoventinove nuovi tumori maligni di vario tipo.
A total of 2 malignancies were reported in clinical studies of approximately 2 years duration involving 240 Enbrel-treated psoriatic arthritis patients.
Un totale di 2 tumori maligni sono stati registrati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel..
Twenty-three malignancies were reported in plaque psoriasis patients treated with Enbrel in double-blind and open-label studies of up to 15 months involving 1,261 Enbrel-treated patients.
In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel. Ventitre tumori maligni sono stati riportati in pazienti con psoriasi a placche trattati fino a 15 mesi con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto che hanno coinvolto 1261 pazienti trattati con Enbrel.
38 There were a total of 15 lymphomas reported in 5,966 patients treated with Enbrel in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and psoriasis clinical trials.
Sono stati registrati un totale di 15 linfomi in 5.996 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici nell’ artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi.
Injection site reactions usually occurred in the first month.
Le reazioni nel sito di iniezione, se presentatesi, si sono di solito verificate durante il primo mese.
In controlled trials in patients with plaque psoriasis, approximately 14.5% of patients treated with Enbrel developed injection site reactions compared with 5.2% of placebo-treated patients during the first 12 weeks of treatment.
Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinici controllati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 14,5% dei pazienti trattati con Enbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 5,2% dei pazienti trattati con placebo.
These included abscess (at various sites), bacteraemia, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (suspected), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, leg ulcer, mouth infection, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, sepsis, septic arthritis, sinusitis, skin infection, skin ulcer, urinary tract infection, vasculitis, and wound infection.
Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui
In the 2-year active-controlled study where patients were treated with either Enbrel alone, methotrexate alone or Enbrel in combination with methotrexate, the rates of serious infections were similar among the treatment groups.
38 i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con Enbrel in combinazione con metotresato il tasso di infezioni serie è risultato essere simile tra i gruppi trattati.