qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.3 and 4.4).
La somministrazione concomitante di voriconazolo e bassi dosaggi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/ beneficio per il paziente giustifichi l’ uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4.).
Although not studied, carbamazepine or phenobarbital is likely to significantly decrease plasma voriconazole concentrations.
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina o il fenobarbital riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
Cimetidine (non-specific CYP450 inhibitor and increases gastric pH):
Cimetidina (inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico):
47 St John’ s Wort (CYP450 inducer; P-gp inducer):
Giovanni (iperico - induttore del CYP450; induttore P-gp):
Effects of voriconazole on other medicinal products
Effetti di voriconazolo su altri medicinali
Voriconazole inhibits the activity of cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Voriconazolo inibisce l’ attività degli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
Voriconazole should be administered with caution in patients with concomitant medication that is known to prolong QT interval.
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’ intervallo QT.
Voriconazole increased sirolimus (2 mg single dose) Cmax and AUCτ by 556% and 1014%, respectively.
Il voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax e AUCτ del sirolimus (2 mg in dose singola) rispettivamente del 556% e 1014%.
Although not studied, voriconazole may increase the plasma concentrations of ergot alkaloids (ergotamine and dihydroergotamine) and lead to ergotism.
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è noto che voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina e diidroergotamina) e può causare ergotismo.
Ciclosporin (CYP3A4 substrate):
52 Ciclosporina (substrato del CYP3A4):
In stable, renal transplant recipients, voriconazole increased ciclosporin Cmax and AUCτ by at least 13% and 70%, respectively.
In pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene, la somministrazione di voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax ed AUCτ della ciclosporina di almeno il 13% e 70% rispettivamente.
In subjects receiving a methadone maintenance dose (32-100 mg once daily) coadministration of oral voriconazole (400 mg twice daily for 1 day, then 200 mg twice daily for four days) increased the Cmax and AUC of pharmacologically active R-methadone by 31% and 47%, respectively, whereas the Cmax and AUC of the S-enantiomer increased by approximately 65% and 103%, respectively.
Nei soggetti trattati con una dose di mantenimento di metadone (32-100 mg una volta al giorno) la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg due volte al giorno per 1 giorno, seguiti da 200 mg due volte al giorno per quattro giorni) ha determinato un aumento della Cmax e della AUCτ del R-metadone farmacologicamente attivo rispettivamente del 31% e 47%, mentre la Cmax e la AUCτ dell’ enantiomero-S sono aumentate rispettivamente del 65% e del 103%.
Steady-state administration of oral voriconazole increased the AUC∞ of a single dose of alfentanil by 6-fold.
La somministrazione di voriconazolo allo steady- state ha aumentato di 6 volte la AUCτ di una dose singola di alfentanile.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g fentanyl and sufentanil), should be considered when coadministered with voriconazole (see section 4.4).
La riduzione della dose di alfentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (p. es. fentanile e sufentanile), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).
48 Tacrolimus (CYP3A4 substrate):
Tacrolimus (substrato del CYP3A4):
Other oral anticoagulants e. g. phenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9, CYP3A4 substrates):
Altri anticoagulanti orali, p. es. fenprocumone, acenocumarolo (substrati del CYP2C9, CYP3A4): sebbene questa interazione non sia stata studiata, è noto che il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei cumarinici e pertanto può causare un aumento del tempo di protrombina.
Although not studied, voriconazole may increase the plasma levels of sulphonylureas (e. g. tolbutamide, glipizide, and glyburide) and therefore cause hypoglycaemia.
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici delle sulfaniluree (p. es. tolbutamide, glipizide e gliburide) e pertanto può causare ipoglicemia.
Therefore, voriconazole is likely to increase plasma levels of statins that are metabolised by CYP3A4.
Pertanto, è probabile che voriconazolo possa aumentare i livelli plasmatici delle statine metabolizzate
Therefore, voriconazole is likely to increase the plasma levels of benzodiazepines that are metabolised by CYP3A4 (e. g. midazolam and triazolam) and lead to a prolonged sedative effect.
Pertanto, è probabile che voriconazolo possa aumentare i livelli plasmatici delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (midazolam e triazolam) e causare un effetto sedativo prolungato.
Vinca Alkaloids (CYP3A4 substrates):
Vinca alcaloidi (substrati del CYP3A4):
Phenytoin (300 mg once daily)
L’ uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi.
49 decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole by 49% and 69%, respectively.
La fenitoina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e la AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 49% e del 69%.
Concomitant use of voriconazole and rifabutin should be avoided unless the benefit outweighs the risk. Rifabutin (300 mg once daily) decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole at 200 mg twice daily by 69% and 78%, respectively.
La rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e la AUCτ del voriconazolo (200 mg due volte al giorno) rispettivamente del 69% e 78%.
During coadministration with rifabutin, the Cmax and AUCτ of voriconazole at 350 mg twice daily were 96% and 68% of the levels when administered alone at 200 mg twice daily.
Durante la somministrazione concomitante con rifabutina, la Cmax e la AUCτ di voriconazolo (350 mg due volte al giorno) sono aumentate rispettivamente del 96% e 68%, rispetto ai valori raggiunti quando voriconazolo è stato somministrato da solo alla dose di 200 mg due volte al giorno.
At a voriconazole dose of 400 mg twice daily C max and AUCτ were 104% and 87% higher, respectively, compared with voriconazole alone at 200 mg twice daily.
Durante la cosomministrazione di dosi di voriconazolo di 400 mg due volte al giorno la Cmax e la AUCτ di voriconazolo sono aumentate rispettivamente del 104% e 87%, rispetto ai valori raggiunti quando voriconazolo è stato 54 somministrato da solo alla dose di 200 mg due volte al giorno.
If rifabutin coadministration with voriconazole is justified then the maintenance dose of voriconazole may be increased to 5 mg/ kg intravenously twice daily or from 200 mg to 350 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40kg) (see section 4.2).
Se la somministrazione concomitante di rifabutina e voriconazolo è giustificata allora la dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/ kg due volte al giorno per via endovenosa o da 200 mg a 350 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg per via orale due volte al giorno in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
Omeprazole (CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 and CYP3A4 substrate):
Omeprazolo (Inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4):
Omeprazole (40 mg once daily) increased voriconazole Cmax and AUCτ by 15% and 41%, respectively.
L’ omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento della Cmax e AUCτ del voriconazolo rispettivamente del 15% e 41%.
Voriconazole increased omeprazole Cmax and AUCτ by 116% and 280%, respectively.
Voriconazolo ha aumentato la Cmax e AUCτ di omeprazolo del 116% e 280% rispettivamente.
Indinavir (800 mg three times daily) had no significant effect on voriconazole Cmax, Cmin and AUCτ.
L’ indinavir (800 mg tre volte al giorno) non ha avuto effetti significativi su Cmax, Cmin e AUCτ di voriconazolo.
Voriconazole did not have a significant effect on Cmax and AUCτ of indinavir (800 mg three times daily).
Voriconazolo non ha avuto effetti significativi su Cmax e AUCτ dell’ indinavir (800 mg tre volte al giorno).
However results of the combination of voriconazole with other HIV protease inhibitors cannot be
Gli studi in vitro dimostrano inoltre che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’ HIV.
50 predicted in humans only from in vitro studies.
Tuttavia solo sulla base degli studi in vitro non è possibile prevedere nell’ uomo i risultati della combinazione di voriconazolo con altri inibitori delle proteasi dell’ HIV.
In a separate study in healthy subjects voriconazole dose of 300 mg BID in combination with low dose efavirenz (300 mg once daily) did not lead to sufficient voriconazole exposure.
55 bassi dosaggi di efavirenz (300 mg una volta al giorno) non ha determinato un’ esposizione sufficiente al voriconazolo.
Following coadministration of voriconazole 400 mg twice daily with efavirenz 300 mg orally once daily, in healthy subjects, the AUCτ of voriconazole was decreased by 7% and Cmax was increased by 23%, compared to voriconazole 200 mg twice daily alone.
A seguito di somministrazione concomitante di voriconazolo 400 mg due volte al giorno ed efavirenz 300 mg una volta al giorno per via orale in soggetti sani, il valore della AUCτ di voriconazolo si è ridotto del 7% e la Cmax è aumentata del 23%, rispetto a quando voriconazolo è stato somministrato da solo alla dose di 200 mg due volte al giorno.
In vitro studies show that the metabolism of voriconazole may be inhibited by delavirdine.
Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo del voriconazolo può essere inibito dalla delavirdina.
Although not studied, the metabolism of voriconazole may be induced by nevirapine.
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, il metabolismo del voriconazolo può essere indotto da nevirapina.
It may cause transient and reversible changes to vision, including blurring, altered/ enhanced visual perception
Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/ potenziata e/ o fotofobia.
The safety profile of voriconazole is based on an integrated safety database of more than 2000 subjects (1655 patients in therapeutic trials).
Il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (1655pazienti arruolati in studi terapeutici).
This represents a heterogeneous population, containing patients with haematological malignancy, HIV infected patients with oesophageal candidiasis and refractory fungal infections, non-neutropenic patients with candidaemia or aspergillosis and healthy volunteers.
56 include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.
Headache Dizziness, confusional state, tremor, agitation, paraesthesia Brain oedema, ataxia, diplopia, vertigo, hypoaesthesia Convulsion, encephalopathy, Guillain-Barre syndrome, extrapyramidal symptoms, somnolence during infusion
Edema cerebrale, atassia, diplopia, vertigini, ipoestesia Convulsioni, encefalopatia, sindrome di Guillain-Barre, sintomi extrapiramidali, sonnolenza in corso di infusione
52 Eye disorders Visual disturbances (including blurred vision (see Section Very common 4.4), chromotopsia and photophobia) Uncommon
Disturbi della vista (inclusi offuscamento della vista (vedere paragrafo 4.4.), cromatopsia e fotofobia)
Papilloedema (se Section 4.4), optic nerve disorder (including optic neuritis, see Section 4.4), nystagmus, scleritis, blepharitis
Papilledema (vedere paragrafo 4.4.), disturbo del nervo ottico (inclusa neurite ottica, vedere paragrafo 4.4.), nistagmo, sclerite, blefarite
Gastrointestinal disorders Very common Uncommon
Patologie gastrointestinali
Renal and urinary disorders Common Uncommon Rare
Patologie renali e urinarie Comune Non comune Raro
Infections and infestation Common Rare
58 Infezioni ed infestazioni Comune Raro
53 Vascular disorders Common Rare
Patologie vascolari
Hepato-biliary disorders Common Uncommon
Patologie epatobiliari Comune Non comune
Visual disturbances In clinical trials, voriconazole treatment-related visual disturbances were very common.
Negli studi clinici i disturbi della vista correlati al trattamento con voriconazolo sono stati molto comuni.
There was evidence of attenuation with repeated doses of voriconazole.
Questi disturbi della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell’ arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista.
Visual disturbances may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
E’ stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo.
In a study in healthy volunteers investigating the impact of voriconazole on retinal function, voriconazole caused a decrease in the electroretinogram (ERG) waveform amplitude.
I disturbi della vista sono stati generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a sequele a lungo termine.
The ERG changes did not progress over 29 days of treatment and were fully reversible on withdrawal of voriconazole.
I disturbi della vista possono essere associati ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/ o delle dosi.
Dermatological reactions Dermatological reactions were common in patients treated with voriconazole in clinical trials, but these patients had serious underlying diseases and were receiving multiple concomitant medications.
Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma si è trattato di pazienti che presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci.
Liver function test abnormalities may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatche e/ o delle dosi.
The majority of abnormal liver function tests either resolved during treatment without dose adjustment or following
La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica
54 dose adjustment, including discontinuation of therapy.
59 si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento del dosaggio, inclusa la sospensione del trattamento.
Infusion-Related Reactions During infusion of the intravenous formulation of voriconazole in healthy subjects, anaphylactoid-type reactions, including flushing, fever, sweating, tachycardia, chest tightness, dyspnoea, faintness, nausea, pruritus and rash have occurred.
Durante l’ infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani sono state riportate reazioni anafilattoidi incluse arrossamento cutaneo, febbre, sudorazione, tachicardia, senso di costrizione toracica, dispnea, senso di debolezza, nausea, prurito e rash.
Symptoms appeared immediately upon initiating the infusion (see also section 4.4).
I sintomi sono comparsi immediatamente quando è iniziata l’ infusione endovenosa (vedere anche paragrafo 4.4.).
In the 22 patients less than 2 years old who received voriconazole in a compassionate use programme, the following adverse events (for which a relationship to voriconazole could not be excluded) were reported: photosensitivity reaction (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), blood bilirubin increased (1), hepatic enzymes increased (1), rash (1) and papilloedema (1).
Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi (per i quali non può essere eslcusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1).
The intravenous vehicle, SBECD, is haemodialysed with a clearance of 55 ml/ min.
L’ eccipiente per la solubilità endovenosa, SBECD, viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 55 ml/ min.
In an overdose, haemodialysis may assist in the removal of voriconazole and SBECD from the body.
In caso di sovradosaggio, l’ emodialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo e l’ eccipiente SBECD dall’ organismo.
J02A C03 Antimycotics for Systemic Use – Triazole derivatives
J02A C02 Antimicotici per Uso Sistemico – Derivati triazolici.
In animal studies there is a correlation between minimum inhibitory concentration values and efficacy against experimental mycoses.
60 Negli studi sugli animali è stata rilevata una correlazione tra i valori delle concentrazioni minime inibenti e l’ efficacia nei confronti delle infezioni micotiche sperimentali.
55 Microbiology Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
A. niger, A nidulans; per Candida spp., incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis C. inconspicua, e C. guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi S. apiospermum, S. prolificans e per Fusarium spp.
Other treated fungal infections (with often partial or complete response, see below under Clinical Experience) included isolated cases of Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. including P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis and Trichosporon spp. including T. beigelii infections.
Le altre infezioni micotiche trattate (con risposta spesso parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluso P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp. incluse le infezioni da T. beigelii.
In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
È stata dimostrata l’ attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico:
Curvularia spp. and Sporothrix spp.
Curvularia spp., e Sporothrix spp.
Clinical isolates with decreased susceptibility to voriconazole have been identified.
Sono stati identificati ceppi fungini provenienti da isolamento clinico che presentano una ridotta sensibilità a voriconazolo.
Correlation of in vitro activity with clinical outcome is difficult owing to the complexity of the patients studied in clinical trials; breakpoints for voriconazole remain to be established.
È difficile stabilire la correlazione tra attività in vitro ed esito clinico a causa della complessità del quadro clinico dei pazienti inclusi negli studi; i breakpoint per voriconazolo non sono stati ancora stabiliti.
Clinical Experience Succesful outcome in this section is defined as complete or partial response.
Esperienza clinica Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa.
Aspergillus infections – efficacy in aspergillosis patients with poor prognosis Voriconazole has in vitro fungicidal activity against Aspergillus spp.
Infezioni da Aspergillus – efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta Voriconazolo possiede un’ attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp.
The 84-day survival rate for voriconazole was statistically significantly higher than that for the comparator and a clinically and statistically significant benefit was shown in favour of voriconazole for both time to death and time to discontinuation due to toxicity.
La percentuale di sopravvivenza per voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore rispetto a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l’ intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.
This study confirmed findings from an earlier, prospectively designed study where there was a positive outcome in subjects with risk factors for a poor prognosis, including graft versus host disease, and, in particular, cerebral infections (normally associated with almost 100% mortality).
61 Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ ospite e, in particolare, le localizzazioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100%).
56 age) with documented candidaemia were included in the study, of whom 248 were treated with voriconazole.
Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo.
Timepoint
Visita prevista
Serious refractory Candida infections The study comprised 55 patients with serious refractory systemic Candida infections (including candidaemia, disseminated and other invasive candidiasis) where prior antifungal treatment, particularly with fluconazole, had been ineffective.
Infezioni gravi da Candida refrattarie Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace.
Scedosporium and Fusarium infections Voriconazole was shown to be effective against the following rare fungal pathogens:
62 Infezioni da Scedosporium e Fusarium È stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:
Successful response to voriconazole therapy was seen in 16 (6 complete, 10 partial responses) of 28 patients with S. apiospermum and in 2 (both partial response) of 7 patients with S. prolificans infection.
Scedosporium spp. - Una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 29 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans.
Duration of treatment In clinical trials, 561 patients received voriconazole therapy for greater than 12 weeks, with 136 patients receiving voriconazole for over 6 months.
Durata del trattamento Negli studi clinici, 561 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 12 settimane e 136 di questi hanno assunto il farmaco per oltre 6 mesi.
57 Experience in paediatric patients Sixty one paediatric patients aged 9 months up to 15 years who had definite or probable invasive fungal infections, were treated with voriconazole.
Esperienza nei pazienti pediatrici Sessantuno pazienti pediatrici di età compresa tra 9 mesi e 15 anni con infezioni micotiche invasive accertate o probabili sono stati trattati con voriconazolo.
Therapeutic studies included 5 patients aged 12-15 years, the remaining patients received voriconazole in the compassionate use programmes.
Gli studi clinici hanno incluso 5 pazienti di età 12-15 anni, mentre gli altri pazienti hanno ricevuto voriconazolo nell’ ambito dei programmi sull’ uso compassionevole.
When the recommended intravenous or oral loading dose regimens are administered, plasma concentrations close to steady state are achieved within the first 24 hours of dosing.
Quando si somministrano le dosi da carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state vengono raggiunte entro
The absolute bioavailability of voriconazole after oral administration is estimated to be 96%.
È stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96%.
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable voriconazole concentrations in all patients.
I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un prgramma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.
58 The inter-individual variability of voriconazole pharmacokinetics is high.
La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.
This metabolite has minimal antifungal activity and does not contribute to the overall efficacy of voriconazole
Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’ efficacia complessiva di voriconazolo.
The terminal half-life of voriconazole depends on dose and is approximately 6 hours at 200 mg (orally).
L’ emivita terminale del voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale).
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic relationships In 10 therapeutic studies, the median for the average and maximum plasma concentrations in individual subjects across the studies was 2425 ng/ ml (inter-quartile range 1193 to 4380 ng/ ml) and 3742 ng/ ml (inter-quartile range 2027 to 6302 ng/ ml), respectively.
Negli studi clinici non è
A positive association between mean, maximum or minimum plasma voriconazole concentration and efficacy in therapeutic studies was not found.
64 stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia.
59 In the therapeutic studies no dosage adjustment was made on the basis of age.
Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento del dosaggio in base all’ età.
Paediatrics The recommended intravenous dose in paediatric patients is based on a population pharmacokinetic analysis of data pooled from 82 immunocompromised paediatric patients aged 2 to < 12 years old who were evaluated in three pharmacokinetic studies (examining single intravenous doses of 3 and 4 mg/ kg twice daily, multiple intravenous doses of 3, 4, 6 and 8 mg/ kg twice daily and multiple oral suspension doses of 4 and 6 mg/ kg twice daily).
Bambini La dose endovena raccomandata in pazienti pediatrici si basa su un’ analisi dei dati aggregati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 82 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni valutati in tre studi di farmacocinetica (sono state valutate singole dosi endovena da 3 e 4 mg/ kg due volte al giorno, dosi multiple per via endovenosa da 3, 4, 6 e 8 mg/ kg due volte al giorno e dosi multiple di sospensione orale da 4 e 6 mg/ kg due volte al giorno).
The majority of patients received more than one dose level with a maximum duration of dosing of 30 days.
La maggior parte dei pazienti ha ricevuto più di una dose con una durata massima del trattamento di 30 giorni.
A comparison of the paediatric and adult population pharmacokinetic data indicated that in order to obtain comparable exposures to those obtained in adults following intravenous maintenance doses of 4 mg/ kg twice daily, intravenous maintenance doses of 7 mg/ kg twice daily are required in paediatric patients.
Un confronto dei dati di farmacocinetica tra le popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha dimostrato che per ottenere esposizioni comparabili a quelle ottenute negli adulti a seguito di dosi di mantenimento per via endovenosa da 4 mg/ kg due volte al giorno, nei pazienti pediatrici è necessario somministrare dosi di mantenimento per via endovenosa da 7 mg/ kg due volte al giorno.
The higher intravenous maintenance dose in paediatric patients relative to adults reflects the higher elimination capacity in paediatric patients due to a greater liver mass to body mass ratio.
La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e peso corporeo.
In order to obtain comparable exposures to those obtained in adults following intravenous maintenance doses of 3 mg/ kg twice daily, intravenous maintenance doses of 4 mg/ kg twice daily are required in paediatric patients.
Per ottenere nei pazienti pediatrici esposizioni paragonabili a quelle ottenute negli adulti a seguito di dosi di mantenimento per via endovenosa da 3 mg/ kg due volte al giono, sono necessarie dosi di mantenimento per via endovenosa da 4 mg/ kg due volte al giorno.
Based on the population pharmacokinetic analysis, no loading dose or dosage adjustment according to age is warranted in patients aged 2 to < 12 years old.
Sulla base dell’ analisi di farmacocinetica di popolazione non è giustificata una dose da carico o un aggiustamento del dosaggio in base all’ età nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni.
Renal impairment In patients with moderate to severe renal dysfunction (serum creatinine levels > 2.5 mg / dl), accumulation of the intravenous vehicle, SBECD, occurs.
Compromissione renale In pazienti con disfunzione renale moderata-grave (livelli della creatinina sierica > 2.5 mg/ dl), si verifica un accumulo dell’ eccipiente per la solubilità endovenosa, SBECD.
Hepatic impairment After an oral single dose (200 mg), AUC was 233% higher in subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) compared with subjects with normal hepatic function.
65 Compromissione epatica Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era del 233% maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica.
In rats, mice and dogs, voriconazole also induced minimal adrenal changes.
Nel ratto, nel topo e nel cane, voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali.
In reproduction studies, voriconazole was shown to be teratogenic in rats and embryotoxic in rabbits at systemic exposures equal to those obtained in humans with therapeutic doses.
Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’ uomo.
60 Preclinical data on the intravenous vehicle, SBECD indicated that the main effects were vacuolation of urinary tract epithelium and activation of macrophages in the liver and lungs in the repeated-dose toxicity studies.
I dati preclinici sull’ eccipiente per la solubilità endovenosa, SBECD, hanno indicato che i principali effetti sono stati la vacuolizzazione dell’ epitelio del tratto urinario e l’ attivazione dei macrofagi nel fegato e polmoni negli studi di tossicità con dosi ripetute.
As GPMT (guinea pig maximisation test) result was positive, prescribers should be aware of the hypersensitivity potential of the intravenous formulation.
Poiché il risultato al test GMPT (test di massimizzazione della cavia) è stato positivo, i medici dovranno essere consapevoli del potenziale di ipersensibilizzazione della formulazione endovenosa.
Standard genotoxicity and reproduction studies with the excipient SBECD reveal no special hazard for humans.
Gli studi convenzionali di genotossicità e riproduzione condotti con l’ eccipiente SBECD non hanno evidenziato particolari rischi per l’ uomo.
Carcinogenicity studies were not performed with SBECD.
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con l’ eccipiente SBECD.
An impurity, present in SBECD, has been shown to be an alkylating mutagenic agent with evidence for carcinogenicity in rodents.
E’ stato dimostrato che un’ impurezza presente nell’ eccipiente SBECD rappresenta un agente mutageno alchilante con evidenze di cancerogenesi nei roditori.
This impurity should be considered a substance with carcinogenic potential in humans.
Questa impurezza dovrà essere considerata quale sostanza dotata di potenziale cancerogeno nell’ uomo.
In the light of these data the duration of treatment of the intravenous formulation should be no longer than 6 months.
Alla luce di questi dati la durata del trattamento con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi.
Sulphobutylether beta cyclodextrin sodium (SBECD)
Sulfobutiletere beta ciclodestrina sodica.
When the VFEND infusion is complete, the line may be used for administration of other intravenous products.
Quando l’ infusione di VFEND è stata completata, la linea di infusione può essere utilizzata per la somministrazione di altri prodotti per via endovenosa.
Blood products and short-term infusion of concentrated solutions of electrolytes:
Emoderivati e infusione a breve termine di soluzioni concentrate di elettroliti:
Electrolyte disturbances such as hypokalemia, hypomagnesemia and hypocalcemia should be corrected prior to initiation of voriconazole therapy (see section 4.2 and section 4.4).
VFEND non deve essere
VFEND must not be administered simultaneously with any blood product or any short-term infusion of concentrated solutions of electrolytes, even if the two infusions are running in separate lines.
66 somministrato contemporaneamente ad emoderivati o infusioni a breve termine di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le due somministrazioni vengono effettuate in line di infusione separate.
Total parenteral nutrition:
Nutrizione parenterale totale:
Total parenteral nutrition (TPN) need not be discontinued when prescribed with VFEND, but does need to be infused through a separate line.
Non è necessario che la nutrizione parenterale totale venga interrotta quando prescritta insieme a VFEND, ma deve essere somministrata attraverso una linea diversa.
If infused through a multiple-lumen catheter, TPN needs to be administered using a different port from the one used for VFEND.
Se l’ infusione viene effettuata attraverso un catetere a più vie, la nutrizione parenterale totale deve essere somministrata impiegando una via d’ accesso diversa da quella utilizzata per la somministrazione di VFEND.
VFEND must not be diluted with 4.2% Sodium Bicarbonate Infusion.
VFEND non deve essere diluito con la Soluzione di Bicarbonato di Sodio 4,2%.
Compatibility with other concentrations is unknown.
La compatibilità di VFEND con altri diluenti non è nota.
VFEND powder for solution for infusion:
VFEND polvere per soluzione per infusione endovenosa:
VFEND is a single dose unpreserved sterile lyophile.
VFEND è una polvere liofilizzata sterile per somministrazione singola.
Therefore, from a microbiological point of view, once reconstituted, the product must be used immediately.
Pertanto, dal punto di vista microbiologico, una volta ricostituito, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C to 8°C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, è compito di chi ne fa uso verificare i tempi e le condizioni di conservazione e normalmente il prodotto non deve essere conservato per oltre 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 2°C to 8°C.
La stabilità chimica e fisica del prodotto dopo prima apertura è stata dimostrata per un periodo di 24 ore ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
Store at 2°C-8°C for up to 24 hours (in a refrigerator).
Concentrato ricostituito: conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C fino a 24 ore (in frigorifero).
61 6.5 Nature and contents of container
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Packs of 1 single use 30 ml clear Type I glass vials with rubber stoppers and aluminium caps with plastic seals.
Confezioni contenenti 1 flaconcino monouso da 30 ml in vetro trasparente di Tipo I con stopper di gomma e tappi di alluminio dotati di sigilli in plastica.
The powder is reconstituted with 19 ml of Water for Injections to obtain an extractable volume of 20 ml of clear concentrate containing 10 mg/ ml of voriconazole.
La polvere viene ricostituita con 19 ml di Acqua per Preparazioni Iniettabili per ottenere un volume estraibile pari a 20 ml di un concentrato trasparente contenente 10 mg/ ml di voriconazolo.
Discard the VFEND vial if vacuum does not pull the diluent into the vial.
Non utilizzare il flaconcino di VFEND se la pressione negativa di vuoto interna non aspira il diluente dentro il flaconcino stesso.
It is recommended that a standard 20 ml (non-automated) syringe be used to ensure that the exact amount (19.0 ml) of Water for Injections is dispensed.
Si raccomanda di utilizzare una siringa standard da 20 ml (non automatica) in modo da garantire la somministrazione della quantità esatta di Acqua per Preparazioni Iniettabili (19.0 ml).
This medicinal product is for single use only and any unused solution should be discarded and only clear solutions without particles should be used.
Questo medicinale è solo per somministrazione singola e la soluzione non utilizzata deve essere eliminata; devono essere utilizzate solo le soluzioni trasparenti prive di particelle.
For administration, the required volume of the reconstituted concentrate is added to a recommended compatible infusion solution (detailed below) to obtain a final voriconazole solution containing 0.5-5 mg/ ml.
67 Il volume del concentrato ricostituito necessario per la somministrazione viene aggiunto ad una delle soluzioni per infusione compatibili (riportate di seguito) in modo da ottenere una soluzione finale di voriconazolo contenente 0,5-5 mg/ ml.
Required Volumes of 10 mg/ ml VFEND Concentrate
Volumi necessari di Concentrato di VFEND da 10 mg/ ml
Volume of VFEND Concentrate (10 mg/ ml) required for:
Volume del Concentrato di VFEND (10 mg/ ml) necessario per:
3 mg/ kg dose (number of vials) - - - - 9.0 ml (1) 10.5 ml (1) 12.0 ml (1) 13.5 ml (1) 15.0 ml (1) 16.5 ml (1) 18.0 ml (1) 19.5 ml (1) 21.0 ml (2) 22.5 ml (2) 24.0 ml (2) 25.5 ml (2) 27.0 ml (2) 28.5 ml (2) 30.0 ml (2)
9,0 ml (1) 10,5 ml (1) 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 15,0 ml (1)
4 mg/ kg dose (number of vials) 4.0 ml (1) 6.0 ml (1) 8.0 ml (1) 10.0 ml (1) 12.0 ml (1) 14.0 ml (1) 16.0 ml (1) 18.0 ml (1) 20.0 ml (1) 22.0 ml (2) 24.0 ml (2) 26.0 ml (2) 28.0 ml (2) 30.0 ml (2) 32.0 ml (2) 34.0 ml (2) 36.0 ml (2) 38.0 ml (2) 40.0 ml (2)
12,0 ml (1) 14,0 ml (1) 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 20,0 ml (1)
6 mg/ kg dose (number of vials) - - - - 18.0 ml (1) 21.0 ml (2) 24.0 ml (2) 27.0 ml (2) 30.0 ml (2) 33.0 ml (2) 36.0 ml (2) 39.0 ml (2) 42.0 ml (3) 45.0 ml (3) 48.0 ml (3) 51.0 ml (3) 54.0 ml (3) 57.0 ml (3) 60.0 ml (3)
18,0 ml (1) 21,0 ml (2) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 30,0 ml (2)
7 mg/ kg dose (number of vials) 7.0 ml (1) 10.5 ml (1) 14.0 ml (1) 17.5 ml (1) 21.0 ml (2) 24.5 ml (2) 28.0 ml (2) 31.5 ml (2) 35.0 ml (2) - - - - - - - - - -
21,0 ml (2) 24,5 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 35,0 ml (2) -
Voriconazole is a single dose unpreserved sterile lyophile.
Voriconazolo è una polvere sterile liofilizzata in dose singola.
Therefore, from a microbiological point of view, the reconstituted solution must be used immediately.
Pertanto, da un punto di vista microbiologico è necessario che la soluzione ricostituita venga utilizzata immediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8°C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se non viene utilizzata immediatamente, le condizioni di conservazione prima e dopo apertura della confezione sono responsabilità del personale sanitario ed il prodotto non deve essere utilizzato dopo 24 ore dall’ apertura della confezione conservata alla temperatura di 2-8°C, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.
62 The reconstituted solution can be diluted with:
La soluzione ricostituita può essere diluita con:
9 mg/ ml (0.9%) Sodium Chloride for Infusion Lactated Ringer’ s Intravenous Infusion 5% Glucose and Lactated Ringer’ s Intravenous Infusion 5% Glucose and 0.45% Sodium Chloride Intravenous Infusion 5% Glucose Intravenous Infusion 5% Glucose in 20 mEq Potassium Chloride Intravenous Infusion 0.45% Sodium Chloride Intravenous Infusion 5% Glucose and 0.9% Sodium Chloride Intravenous Infusion
Cloruro di Sodio 9 mg/ ml (0,9%) per Infusione Endovenosa Lattato di Ringer per Infusione Endovenosa Glucosio 5% e Lattato di Ringer per Infusione Endovenosa Glucosio 5% e Cloruro di Sodio 0,45% per Infusione Endovenosa Glucosio 5% per Infusione Endovenosa Glucosio 5% in 20mEq di Cloruro di Potassio per Infusione Endovenosa Cloruro di Sodio 0,45% per Infusione Endovenosa Glucosio 5% e Cloruro di Sodio 0,9% per Infusione Endovenosa
The compatibility of voriconazole with diluents other than described above or in section 6.2 is unknown.
Non si conosce la compatibilità di voriconazolo con diluenti diversi da quelli sopra descritti o menzionati nel paragrafo 6.2.
VFEND 40 mg/ ml powder for oral suspension
VFEND 40 mg/ ml polvere per sospensione orale
Each ml of oral suspension contains 40 mg of voriconazole when reconstituted with water (see section 6.6).
Ogni ml di sospensione orale contiene 40 mg di voriconazolo dopo ricostituzione con acqua (vedere paragrafo 6.6.).
Each bottle contains 3 g of voriconazole.
Ogni flacone contiene 3 g di voriconazolo.
Each ml of suspension contains 0.54 g of sucrose.
Eccipienti: ogni ml di sospensione contiene 0,54 g di saccarosio
White to off-white powder
Polvere da bianca a biancastra.
Treatment of invasive aspergillosis
Trattamento dell’ aspergillosi invasiva.
VFEND oral suspension is to be taken at least one hour before, or two hours following, a meal.
VFEND polvere per sospensione orale deve essere assunta almeno un’ ora prima o due ore dopo i pasti.
VFEND is also available as 50 mg and 200 mg film-coated tablets and 200 mg powder for solution for injection.
VFEND è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg e in polvere per soluzione per infusione da 200 mg.
64 Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
70 Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:
Intravenous
Endovena
Oral Suspension
Pazienti di peso
Patients less than 40 kg
inferiore ai 40 kg
200 mg (5 ml) every 12
400 mg (10 ml) ogni 12 200 mg (5 ml) ogni 6 mg/ kg ogni 12 ore Dose da carico 12 ore (per le prime (prime 24 ore)
hours (for the first 24
ore (per le prime 24 ore)
(first 24 hours)
24 ore)
24 hours)
(dopo le prime 24 ore)
200 mg (5 ml) twice
200
100 mg (2.5 ml) twice
100 mg (2.5 ml) due
(after first 24 hours)
volte/ die
daily
volte/ die
daily
Aggiustamento posologico
Dosage adjustment If patient response is inadequate, the maintenance dose may be increased to 300 mg twice daily for oral administration.
Se la risposta del paziente è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale.
65 It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
71 In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’ impiego di VFEND alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).
Oral Suspension**
Sospensione Orale**
Use in paediatric patients aged 2 to < 12 years with hepatic or renal insufficiency has not been studied (see section 4.8 and section 5.2).
L’ impiego del prodotto in pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafo 4.8 e 5.2).
It is therefore recommended to use the oral suspension formulation in children 2- < 12.
Si raccomanda pertanto l’ impiego della sospensione orale nei bambini di età compresa tra 2 e < 12 anni.
Coadministration of VFEND with high dose ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated because ritonavir significantly decreases plasma voriconazole concentrations in healthy subjects at this dose (see section 4.5, for lower doses see section 4.4).
La somministrazione concomitante di VFEND e alti dosaggi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) è controindicata perché ritonavir a questi dosaggi riduce significativamente le concentrazioni
66 Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
La somministrazione concomitante degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, è controindicata in quanto l’ aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).
Voriconazole should be administered with caution to patients with potentially proarrhythmic conditions, such as  Congenital or acquired QT-prolongation  Cardiomyopathy, in particular when heart failure is present  Sinus bradycardia  Existing symptomatic arrhythmias  Concomitant medication that is known to prolong QT interval Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.2).
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’ aritmia quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’ intervallo QT • Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca • Bradicardia sinusale • Aritmia sintomatica pre-esistente • Assunzione concomitante di farmaci che prolungano l’ intervallo QT Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.).
Renal adverse events:
73 Eventi avversi renali:
Patients being treated with voriconazole are likely to be treated concomitantly with nephrotoxic medications and have concurrent conditions that may result in decreased renal function (see section 4.8).
È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con farmaci nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
67 Monitoring of pancreatic function:
Monitoraggio della funzione pancreatica:
In addition VFEND has been associated with photosensitivity skin reaction especially during long-term therapy.
Inoltre, l’ impiego di VFEND è stato associato a reazioni cutanee da fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine.