qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
If lymphopenia occurs, they are to continue the prophylaxis until recovery of lymphopenia to grade ≤ 1.
Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado ≤ 1.
4 There may be a higher occurrence of PCP when TMZ is administered during a longer dosing regimen.
Si può riscontrare una più ampia ricorrenza di PCP quando TMZ viene somministrato in un regime posologico più prolungato.
However, all patients receiving TMZ, particularly patients receiving steroids, should be observed closely for the development of PCP, regardless of the regimen.
Comunque, tutti i pazienti trattati con TMZ, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico.
Malignancies
Neoplasie
Cases of myelodysplastic syndrome and secondary malignancies, including myeloid leukaemia, have also been reported very rarely (see section 4.8).
Sono stati riportati molto raramente anche casi di sindrome mielodisplastica e tumori maligni secondari, compresa leucemia mieloide (vedere paragrafo 4.8).
Anti-emetic therapy
Terapia antiemetica
Nausea and vomiting are very commonly associated with TMZ.
Nausea e vomito sono molto comuni con TMZ.
Anti-emetic therapy may be administered prior to or following administration of TMZ.
Prima o dopo la somministrazione di TMZ, può essere indicata una terapia antiemetica.
Anti-emetic prophylaxis is recommended prior to the initial dose of concomitant phase and it is strongly recommended during the monotherapy phase.
È raccomandata una profilassi antiemetica prima della dose iniziale della fase in concomitanza mentre è fortemente raccomandata durante la fase in monoterapia.
Patients with recurrent or progressive malignant glioma
Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione
Patients who have experienced severe (Grade 3 or 4) vomiting in previous treatment cycles may require anti-emetic therapy.
Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, può essere necessaria una terapia antiemetica.
Laboratory parameters
Parametri di laboratorio
Prior to dosing, the following laboratory parameters must be met:
Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio:
ANC ≥ 1.5 x 109/l and platelet count ≥ 100 x 109/l.
ANC ≥ 1,5 x 109/l e conta piastrinica ≥ 100 x 109/l.
A complete blood count should be obtained on Day 22 (21 days after the first dose) or within 48 hours of that day, and weekly until ANC > 1.5 x 109/l and platelet count > 100 x 109/l.
Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finché ANC sia > 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia > 100 x 109/l.
If ANC falls to < 1.0 x 109/l or the platelet count is < 50 x 109/l during any cycle, the next cycle should be reduced one dose level (see section 4.2).
Se ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine è < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello (vedere paragrafo 4.2).
Dose levels include 100 mg/m2, 150 mg/m2, and 200 mg/m2.
I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2.
The lowest recommended dose is 100 mg/m2.
La dose più bassa raccomandata è di 100 mg/m2.
Paediatric use
Uso in pediatria
There is no clinical experience with use of TMZ in children under the age of 3 years.
5 Non c’è esperienza clinica in merito all’uso di TMZ in bambini al di sotto dei 3 anni di età.
Experience in older children and adolescents is very limited (see sections 4.2 and 5.1).
L’esperienza clinica in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Elderly patients (> 70 years of age)
Pazienti anziani (> 70 anni di età)
Elderly patients appear to be at increased risk of neutropenia and thrombocytopenia, compared with younger patients.
I pazienti anziani sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli più giovani.
Therefore, special care should be taken when TMZ is administered in elderly patients.
Pertanto TMZ deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani.
Male patients
Pazienti di sesso maschile
Men being treated with TMZ should be advised not to father a child up to 6 months after receiving the last dose and to seek advice on cryoconservation of sperm prior to treatment (see section 4.6).
Gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.6).
This medicinal product contains lactose.
Questo medicinale contiene lattosio.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.
5 In a separate phase I study, administration of TMZ with ranitidine did not result in alterations in the extent of absorption of temozolomide or the exposure to its active metabolite monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).
In uno studio separato di fase I, la somministrazione di TMZ con ranitidina non produce alterazioni sull’assorbimento della temozolomide né sull’esposizione al suo metabolita attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC).
Administration of TMZ with food resulted in a 33% decrease in Cmax and a 9% decrease in area under the curve (AUC).
La somministrazione di TMZ con il cibo determina un calo del 33% nella Cmax e del 9% nell’area sotto la curva (AUC).
As it cannot be excluded that the change in Cmax is clinically significant, Temodal should be administered without food.
Poiché non si può escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temodal deve essere somministrato senza cibo.
Based on an analysis of population pharmacokinetics in phase II trials, co-administration of dexamethasone, prochlorperazine, phenytoin, carbamazepine, ondansetron, H2 receptor antagonists, or phenobarbital did not alter the clearance of TMZ.
Dalla valutazione farmacocinetica della popolazione di studi di fase II è emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance di TMZ.
Co-administration with valproic acid was associated with a small but statistically significant decrease in clearance of TMZ.
La contemporanea somministrazione di acido valproico è associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance di TMZ.
No studies have been conducted to determine the effect of TMZ on the metabolism or elimination of other medicinal products.
Non sono stati effettuati studi per determinare l’effetto di TMZ sul metabolismo o eliminazione degli altri farmaci.
However, since TMZ does not undergo hepatic metabolism and exhibits low protein binding, it is unlikely that it would affect the pharmacokinetics of other medicinal products (see section 5.2).
Tuttavia, poiché TMZ non subisce metabolismo epatico ed è caratterizzata da un basso legame proteico, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri prodotti medicinali (vedere paragrafo 5.2).
Use of TMZ in combination with other myelosuppressive agents may increase the likelihood of myelosuppression.
L’uso di TMZ in associazione con altri agenti mielosoppressivi può incrementare la possibilità di mielosoppressione.
There are no data in pregnant women.
Non sono disponibili dati su donne gravide.
In preclinical studies in rats and rabbits receiving 150 mg/m2 TMZ, teratogenicity and/or foetal toxicity were demonstrated (see section 5.3).
È stata dimostrata la tossicità teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2 di TMZ (vedere paragrafo 5.3).
Temodal hard capsules should not be administered to pregnant women.
Temodal capsule rigide non deve essere somministrato a donne gravide.
If use during pregnancy must be considered, the patient should be apprised of the potential risk to the foetus.
Le donne in età
Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception to avoid pregnancy while they are receiving TMZ.
6 fertile devono essere avvisate di utilizzare efficaci metodi contraccettivi per evitare la gravidanza in corso di trattamento con TMZ.
It is not known whether TMZ is excreted in human milk; thus, breast-feeding should be discontinued while receiving treatment with TMZ.
Non è noto se TMZ sia escreta nel latte umano; pertanto l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con TMZ.
Male fertility
Fertilità maschile
TMZ can have genotoxic effects.
TMZ può avere effetti genotossici.
Therefore, men being treated with it should be advised not to father a child up to 6 months after receiving the last dose and to seek advice on cryoconservation of sperm prior to treatment, because of the possibility of irreversible infertility due to therapy with TMZ.
Pertanto gli uomini in trattamento con TMZ devono essere avvertiti di non procreare fino a 6 mesi dopo l’ultima dose e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilità legata alla terapia con TMZ.
The ability to drive and use machines may be impaired in patients treated with TMZ due to fatigue and somnolence.
La capacità di guidare veicoli ed utilizzare macchine può essere ridotta nei pazienti trattati con TMZ per l’insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza.
Clinical trial experience
Esperienza dagli studi clinici
In patients treated with TMZ, whether used in combination with RT or as monotherapy following RT for newly-diagnosed glioblastoma multiforme, or as monotherapy in patients with recurrent or progressive glioma, the reported very common adverse reactions were similar: nausea, vomiting, constipation, anorexia, headache and fatigue.
Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e affaticabilità.
Convulsions were reported very commonly in the newly- diagnosed glioblastoma multiforme patients receiving monotherapy, and rash was reported very
Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva.
Most haematologic adverse reactions were reported commonly or very commonly in both indications (Tables 4 and 5);the frequency of grade 3-4 laboratory findings is presented after each table.
La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3-4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella.
In the tables undesirable effects are classified according to System Organ Class and frequency.
Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza.
Frequency groupings are defined according to the following convention:
Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni:
Very common (≥ 1/10); Common (≥ 1/100 to < 1/10); Uncommon (≥ 1/1,000 to < 1/100).
Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100).
Newly-diagnosed glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme di prima diagnosi
Table 4 provides treatment-emergent adverse events in patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme during the concomitant and monotherapy phases of treatment.
La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.
Treatment-emergent events during concomitant and monotherapy treatment phases in patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme
Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi Classificazione sistemica organica Infezioni ed infestazioni
monotherapy n=224
TMZ in monoterapia n=224
Infection, Herpes simplex, wound infection, pharyngitis, candidiasis oral
Infezione, herpes simplex, infezione della Infezione, candidiasi orale ferita, faringite, candidiasi orale
Uncommon:
7 Non comune:
Herpes simplex, herpes zoster, influenza–like symptoms
Herpes simplex, herpes zoster, sintomi di tipo influenzale
Blood and lymphatic system disorders Common:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Febril neutropenia, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia
Neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia, leucopenia
Febrile neutropenia, anaemia
Neutropenia febbrile, anemia
Lymphopenia, petechiae
Linfopenia, petecchie
Cushingoid disorders
Sindrome Cushingoide
Cushingoid
Sindrome Cushingoide
Anorexia Hyperglycaemia, weight decreased Hypokalemia, alkaline phosphatase increased, weight increased
Anoressia Iperglicemia, diminuzione di peso Ipopotassiemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di peso
Anorexia Weight decreased Hyperglycaemia, weight increased
Anoressia Diminuzione di peso Iperglicemia, aumento di peso
Anxiety, emotional lability, insomnia
Ansia, labilità emotiva, insonnia
Anxiety, depression, emotional lability, insomnia
Ansia, depressione, labilità emotiva, insonnia
Agitation, apathy, behaviour disorder, depression, hallucination
Agitazione, apatia, disturbi del comportamento, depressione, allucinazioni
Hallucination, amnesia
Allucinazioni, amnesia
7 Common:
Comune:
Convulsions, consciousness decreased, somnolence, aphasia, balance impaired, dizziness, confusion, memory impairment, concentration impaired, neuropathy, paresthesia, speech disorder, tremor
Cefalea Convulsioni, diminuzione dello stato di coscienza, sonnolenza, afasia, disturbi dell’equilibrio, vertigini, confusione, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, neuropatia, parestesia, disturbi della parola, tremore
Hemiparesis, aphasia, balance impaired, somnolence, confusion, dizziness, memory impairment, concentration impaired, dysphasia, neurological disorder (NOS), neuropathy, peripheral neuropathy, paresthesia, speech disorder, tremor
Convulsioni, cefalea Emiparesi, afasia, disturbi dell’equilibrio, sonnolenza, confusione, vertigini, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, disfasia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia, neuropatia periferica, parestesia, disturbi della parola, tremore
Status epilepticus, extrapyramidal disorder, hemiparesis, ataxia, cognition impaired, dysphasia, gait abnormal, hyperesthesia, hypoesthesia, neurological disorder (NOS), peripheral neuropathy
Stato epilettico, disturbi extrapiramidali, emiparesi, atassia, disturbi cognitivi, disfasia, andatura anormale, iperestesia, ipoestesia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia periferica
Hemiplegia, ataxia, coordination abnormal, gait abnormal, hyperesthesia, sensory disturbance
Emiplegia, atassia, disturbi della coordinazione, andatura anormale, iperestesia, disturbi sensoriali
Vision blurred
Visione confusa
Visual field defect, vision blurred, diplopia
Alterazioni del campo visivo, visione confusa, diplopia
Hemianopia, visual acuity reduced, vision disorder, visual field defect, eye pain
Emianopia, ridotta acutezza visiva, disturbi della vista, alterazioni del campo visivo, dolore agli occhi
Visual acuity reduced, eye pain, eyes dry
Ridotta acutezza visiva, dolore agli occhi, occhi secchi
Ear and labyrinth disorders Common:
Patologi e dell’orecchio
Hearing impairment
e del labirinto
Hearing impairment, tinnitus
Comune:
Otitis media, tinnitus, hyperacusis, earache
Disturbi dell’ udito Otite media, tinnitus, iperacusia, otalgia
Deafness, vertigo, earache
Disturbi dell’udito, tinnitus Sordità, vertigini, otalgia
Cardiac disorders Uncommon:
Non comune:
Palpitation
Palpitazione
Haemorrhage, oedema, oedema leg
Emorragia, edema, edema agli arti inferiori
Haemorrhage, deep venous thrombosis, oedema leg
Emorragia, trombosi venosa profonda, edema agli arti inferiori
Cerebral haemorrhage, hypertension
Emorragia cerebrale, ipertensione
Embolism pulmonary, oedema, oedema peripheral
Embolia polmonare, edema, edema periferico
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common:
Patologie respiratorie,
Dyspnoea, coughing
toraciche e mediastiniche
Dyspnoea, coughing
Comune:
Pneumonia, upper respiratory infection, nasal congestion
Dispnea, tosse Polmonite, infezione delle alte vie respiratorie, congestione nasale
Pneumonia, sinusitis, upper respiratory infection, bronchitis
Dispnea, tosse Polmonite, sinusite, infezione delle alte vie respiratorie, bronchite
Gastrointestinal disorders Very common:
8
Constipation, nausea, vomiting
Patologie gastrointestinali Molto comune:
Stomatitis, diarrhoea, abdominal pain, dyspepsia, dysphagia
Stipsi, nausea, vomito Stomatite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, disfagia
Abdominal distension, fecal incontinence, gastrointestinal disorder (NOS), gastroenteritis, haemorrhoids
Stipsi, nausea, vomito Stomatite, diarrea, dispepsia, disfagia, secchezza delle fauci Distensione addominale, incontinenza fecale, disturbi gastrointestinali (NOS), gastroenterite, emorroidi
Dermatitis, dry skin, erythema, pruritus
Rash, alopecia Dermatite, secchezza della cute, eritema, prurito
Dry skin, pruritus
Rash, alopecia Secchezza della cute, prurito
Skin exfoliation, photosensitivity reaction, pigmentation abnormal
Esfoliazione cutanea, reazione di fotosensibilità, pigmentazione anormale
Erythema, pigmentation abnormal, sweating increased
Eritema, pigmentazione anormale, aumento della sudorazione
Muscle weakness, arthralgia
Debolezza muscolare, artralgia
Muscle weakness, arthralgia, musculoskeletal pain, myalgia
Debolezza muscolare, artralgia, dolore muscoloscheletrico, mialgia
Myopathy, back pain, musculoskeletal pain, myalgia
Miopatia, mal di schiena, dolore muscoloscheletrico, mialgia
Myopathy, back pain
Miopatia, mal di schiena
Micturition frequency, urinary incontinence
Minzione frequente, incontinenza urinaria
Urinary incontinence
Incontinenza urinaria Disuria
Reproductive system and breast disorders Uncommon:
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune:
Impotence
Impotenza
Vaginal haemorrhage, menorrhagia, amenorrhea, vaginitis, breast pain
Emorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginiti, mastodinia
Allergic reaction, fever, radiation injury, face oedema, pain, taste perversion
Affaticamento Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, edema facciale, dolore, alterazione del gusto
Allergic reaction, fever, radiation injury, pain, taste perversion
Affaticamento Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, dolore, alterazione del gusto
Asthenia, face oedema, pain, condition aggravated, rigors, tooth disorder, taste perversion
Astenia, arrossamento, vampate di calore, Astenia, edema facciale, dolore, peggioramento delle condizioni generali, peggioramento delle condizioni rigidità, scolorimento della lingua, generali, rigidità, disturbi dentali, alterazione dell’olfatto, sete alterazione del gusto
Hepatic enzymes increased, Gamma GT increased, AST increased
Aumento delle ALT Aumento delle ALT Aumento degli enzimi epatici, aumento della Gamma GT, aumento della AST
*A patient who was randomised to the RT arm only, received TMZ + RT.
*Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT.
Laboratory results
Risultati di laboratorio
Myelosuppression (neutropenia and thrombocytopenia), which is known dose-limiting toxicity for most cytotoxic agents, including TMZ, was observed.
È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ.
When laboratory abnormalities and adverse events were combined across concomitant and monotherapy treatment phases, Grade 3 or Grade 4 neutrophil abnormalities including neutropenic events were observed in 8% of the patients.
Quando l’alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8% dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici.
Grade 3 or Grade 4 thrombocyte abnormalities, including thrombocytopenic events were observed in 14% of the patients who received TMZ.
Nel 14% dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.
Recurrent or progressive malignant glioma
Glioma maligno in recidiva o progressione
These reactions were usually
Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43%) e vomito (36%).
9 Grade 1 or 2 (0 – 5 episodes of vomiting in 24 hours) and were either self-limiting or readily controlled with standard anti-emetic therapy.
Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale.
The incidence of severe nausea and vomiting was 4%.
L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4%.
Table 5 includes adverse reactions reported during clinical trials for recurrent or progressive malignant glioma and following the marketing of Temodal.
9 Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di Temodal.
Adverse reactions in patients with recurrent or progressive malignant glioma Infections and infestations
Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione Infezioni ed infestazioni
Opportunistic infections, including PCP
Infezioni opportunistiche, compresa PCP
Anorexia Weight decrease
Anoressia Calo ponderale
Headache Somnolence, dizziness, paresthesia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Cefalea Sonnolenza, vertigini, parestesia
Vomiting, nausea, constipation Diarrhoea, abdominal pain, dyspepsia
Vomito, nausea, stipsi Diarrea, dolore addominale, dispepsia
Rash, pruritus, alopecia Erythema multiforme, erythroderma, urticaria, exanthema
Rash, prurito, alopecia Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria, esantema
Fatigue Fever, asthenia, rigors, malaise, pain, taste perversion Allergic reactions, including anaphylaxis, angioedema
Reazioni allergiche, compresa anafilassi, angioedema
Grade 3 or 4 thrombocytopenia and neutropenia occurred in 19% and 17% respectively, of patients treated for malignant glioma.
Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19% e 17% dei pazienti trattati per glioma maligno.
This led to hospitalisation and/or discontinuation of TMZ in 8% and 4%, respectively.
Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8% e 4% dei pazienti.
Myelosuppression was predictable (usually within the first few cycles, with the nadir between Day 21 and Day 28), and recovery was rapid, usually within 1-2 weeks.
La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane.
No evidence of cumulative myelosuppression was observed.
Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa.
The presence of thrombocytopenia may increase the risk of bleeding, and the presence of neutropenia or leukopenia may increase the risk of infection.
La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.
In a population pharmacokinetics analysis of clinical trial experience there were 101 female and 169 male subjects for whom nadir neutrophil counts were available and 110 female and 174 male subjects for whom nadir platelet counts were available.
In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir.
There were higher rates of Grade 4 neutropenia (ANC < 0.5 x 109/l), 12% vs 5%, and thrombocytopenia (< 20 x 109/l), 9% vs 3%, in women vs men in the first cycle of therapy.
Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 109/l), 12% vs 5%, e di trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9% vs 3%, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia.
In a 400 subject recurrent glioma data set, Grade 4 neutropenia occurred in 8% of female vs 4% of male subjects and Grade 4 thrombocytopenia in 8% of female vs 3% of male
In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8% di soggetti femmine vs il 4% di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8% di soggetti femmine vs il 3% di maschi, al primo ciclo di terapia.
In a study of 288 subjects with newly-diagnosed glioblastoma multiforme, Grade 4 neutropenia occurred in 3% of female vs 0% of male subjects and Grade 4 thrombocytopenia in 1% of female vs 0% of male subjects in the first cycle of therapy.
In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3% dei soggetti femmine vs lo 0% dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1% di soggetti femmine vs lo 0% di maschi, al primo ciclo di terapia.
Post-Marketing Experience
Esperienza post-marketing
Antineoplastic agents, and notably alkylating agents, have been associated with a potential risk of myelodysplastic syndrome (MDS) and secondary malignancies, including leukaemia.
10 Agenti antineoplastici, e in particolare gli agenti alchilanti, sono stati associati ad un potenziale rischio di sindrome mielodisplastica (MDS) e di tumori secondari, compresa leucemia.
Very rare cases of MDS and secondary malignancies, including myeloid leukaemia have been reported in patients treated with regimens that included TMZ.
Casi molto rari di MDS e tumori secondari, compresa leucemia mieloide, sono stati riportati in pazienti trattati con regimi che comprendevano TMZ.
Prolonged pancytopenia, which may result in aplastic anaemia has been reported very rarely.
Molto raramente è stata segnalata prolungata pancitopenia, che può portare ad anemia aplastica.
Cases of toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome have been reported very rarely.
Sono stati riportati molto raramente casi di necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens- Johnson.
Cases of interstitial pneumonitis/pneumonitis have been reported very rarely.
Molto raramente sono stati riportati casi di polmonite interstiziale/polmonite.
Doses of 500, 750, 1,000, and 1,250 mg/m2 (total dose per cycle over 5 days) have been evaluated clinically in patients.
Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose totale per ciclo nei 5 giorni).
Dose-limiting toxicity was haematological and was reported with any dose but is expected to be more severe at higher doses.
La tossicità ematologica è stata dose-limitante ed è stata riportata ad ogni dose ma è attesa come più grave alle dosi più alte.
An overdose of 10,000 mg (total dose in a single cycle, over 5 days) was taken by one patient and the adverse reactions reported were pancytopenia, pyrexia, multi- organ failure and death.
Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e le reazioni avverse riportate sono state pancitopenia, piressia, insufficienza multifunzionale e morte.
There are reports of patients who have taken the recommended dose for more than 5 days of treatment (up to 64 days) with adverse events reported including bone marrow suppression, with or without infection, in some cases severe and prolonged and resulting in death.
Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per più di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano ablazione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte.
In the event of an overdose, haematological evaluation is needed.
In caso di sovradosaggio, è necessaria valutazione ematologica.
Supportive measures should be provided as necessary.
Misure di supporto devono essere istituite secondo necessità.
Antineoplastic agents - Other alkylating agents, ATC code:
Agenti antineoplastici - Altri agenti alchilanti, codice ATC:
Temozolomide is a triazene, which undergoes rapid chemical conversion at physiologic pH to the active monomethyl triazenoimidazole carboxamide (MTIC).
La temozolomide è un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC).
The cytotoxicity of MTIC is thought to be due primarily to alkylation at the O6 position of guanine with additional alkylation also occurring at the N7 position.
Si pensa che la citotossicità dell’MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con un’ulteriore alchilazione alla posizione N7.
Cytotoxic lesions that develop subsequently are thought to involve aberrant repair of the methyl adduct.
Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell’addotto metilico.
A total of 573 patients were randomised to receive either TMZ + RT (n=287) or RT alone (n=286).
Un totale di 573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o TMZ + RT (n=287) o RT da sola (n=286).
Patients in the TMZ + RT arm received concomitant TMZ (75 mg/m2) once daily, starting the first day of RT until the last day of RT, for 42 days (with a maximum of 49 days).
I pazienti nel braccio TMZ + RT hanno ricevuto in concomitanza TMZ (75 mg/m2) una volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino all’ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni).
This was followed by monotherapy TMZ (150 - 200 mg/m2) on Days 1 - 5 of every 28-day cycle for up to 6 cycles, starting 4 weeks after the end of RT.
Questa fase è stata seguita dalla somministrazione di TMZ in monoterapia (150 - 200 mg/m2) nei Giorni 1 - 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT.
Patients in the control arm received RT only.
I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT.
Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) prophylaxis was required during RT and combined TMZ therapy.
Durante la RT e la terapia combinata con TMZ è stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis Carinii (PCP).
TMZ was administered as salvage therapy in the follow-up phase in 161 patients of the 282 (57%) in the RT alone arm, and 62 patients of the 277 (22%) in the TMZ + RT arm.
TMZ è stata somministrata come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57%) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22%) nel braccio TMZ + RT.
11 The hazard ratio (HR) for overall survival was 1.59 (95% CI for HR=1.33 -1.91) with a log-rank p < 0.0001 in favour of the TMZ arm.
L’hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale è stato 1,59 (95% CI per HR=1,33 – 1,91) con un log-rank p < 0,0001 a favore del braccio TMZ.
The estimated probability of surviving 2 years or more (26% vs 10%) is higher for the RT + TMZ arm.
La probabilità stimata di sopravvivenza a 2 o più anni (26% vs 10%) è più alta nel braccio di RT + TMZ.
The addition of concomitant TMZ to RT, followed by TMZ monotherapy in the treatment of patients with newly-diagnosed glioblastoma multiforme demonstrated a statistically significant improvement in overall survival (OS) compared with RT alone (Figure 1).
L’aggiunta di TMZ concomitante a RT, seguita da TMZ in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi, ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale (OS) rispetto a RT da sola (Figura 1).
Figure 1
11 Figura 1
Kaplan-Meier curves for overall survival (intent-to-treat population)
Curve di Kaplan-Meyer per la sopravvivenza totale (popolazione ITT)
The results from the trial were not consistent in the subgroup of patients with a poor performance status (WHO PS=2, n=70), where overall survival and time to progression were similar in both arms.
I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso performance status (WHO PS=2, n=70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci.
However, no unacceptable risks appear to be present in this patient group.
Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile.
Data on clinical efficacy in patients with glioblastoma multiforme (Karnofsky performance status [KPS] ≥ 70), progressive or recurrent after surgery and RT, were based on two clinical trials with oral TMZ.
I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (performace status secondo Karnofsky [KPS] ≥ 70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e RT, sono stati ottenuti in due studi clinici con TMZ orale.
One was a non-comparative trial in 138 patients (29% received prior chemotherapy), and the other was a randomised active-controlled trial of TMZ vs procarbazine in a total of 225 patients (67% received prior treatment with nitrosourea based chemotherapy).
Uno condotto su 138 pazienti (il 29% dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non-comparativo e l’altro, condotto con TMZ vs procarbazina su 225 pazienti (il 67% dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato con controllo attivo.
In both trials, the primary endpoint was progression-free survival (PFS) defined by MRI scans or neurological worsening.
In entrambi gli studi l’endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico.
In the non- comparative trial, the PFS at 6 months was 19%, the median progression-free survival was 2.1 months, and the median overall survival 5.4 months.
Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19%, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale è stata di 5,4 mesi.
The objective response rate (ORR) based on MRI scans was 8%.
L’incidenza della risposta obiettiva (ORR) basata sulla MRI è stata pari all’8%.
In the randomised active-controlled trial, the PFS at 6 months was significantly greater for TMZ than for procarbazine (21% vs 8%, respectively – chi-square p = 0.008) with median PFS of 2.89 and 1.88 months respectively (log rank p = 0.0063).
Nello studio randomizzato con controllo attivo, la PFS a 6 mesi è stata significativamente maggiore per TMZ che per la procarbazina (21% verso 8%, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS mediana rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063).
The median survival was 7.34 and 5.66 months for TMZ and procarbazine, respectively (log rank p = 0.33).
La sopravvivenza mediana per TMZ e procarbazina è stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33).
At 6 months, the fraction of surviving patients was significantly higher in the TMZ arm (60%) compared with the procarbazine arm (44%) (chi-square p = 0.019).
A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi è stata significativamente maggiore nel braccio di TMZ (60%) che in quello della procarbazina (44%) (chi-quadrato p = 0,019).
In patients with prior chemotherapy a benefit was indicated in those with a KPS ≥ 80.
Un beneficio è stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS ≥ 80.
Data on time to worsening of neurological status favoured TMZ over procarbazine as did data on time to worsening of performance status (decrease to a KPS of < 70 or a decrease by at least 30 points).
I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per TMZ rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti).
The median times to progression in these endpoints ranged from 0.7 to 2.1 months longer for TMZ than for procarbazine (log rank p = < 0.01 to 0.03).
I tempi mediani di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi più lunghi per TMZ che per la procarbazina (test log rank p = < 0,01 a 0,03).
12 Recurrent anaplastic astrocytoma
Astrocitoma anaplastico ricorrente
In a multicentre, prospective phase II trial evaluating the safety and efficacy of oral TMZ in the treatment of patients with anaplastic astrocytoma at first relapse, the 6 month PFS was 46%.
In uno studio multicentrico, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di TMZ orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la PFS a 6 mesi è stata pari al 46%.
The median PFS was 5.4 months.
La PFS mediana è stata di 5,4 mesi.
Median overall survival was 14.6 months.
La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi.
Response rate, based on the central reviewer assessment, was 35% (13 CR and 43 PR) for the intent-to-treat population (ITT) n=162.
Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, è stato del 35% (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat (ITT) n=162.
In 43 patients stable disease was reported.
La
The 6-month event-free survival for the ITT population was 44% with a median event-free survival of 4.6 months, which was similar to the results for the progression-free survival.
12 sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, è stata del 44% con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione.
For the eligible histology population, the efficacy results were similar.
Per quanto riguarda la popolazione eleggibile per istologia, i risultati di efficacia sono stati simili.
Achieving a radiological objective response or maintaining progression-free status was strongly associated with maintained or improved quality of life.
L’ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell’assenza di progressione è stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualità della vita.
Oral TMZ has been studied in paediatric patients (age 3-18 years) with recurrent brainstem glioma or recurrent high grade astrocytoma, in a regimen administered daily for 5 days every 28 days.
TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco cerebrale o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni.
Tolerance to TMZ is similar to adults.
La tolleranza a TMZ è risultata simile agli adulti.
TMZ is spontaneously hydrolyzed at physiologic pH primarily to the active species, 3-methyl-(triazen- 1-yl)imidazole-4-carboxamide (MTIC).
TMZ viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico primariamente nella forma attiva, 3-metil- (triazen-1-yl)imidazolo-4-carbossamide (MTIC).
MTIC is spontaneously hydrolyzed to 5-amino-imidazole-4- carboxamide (AIC), a known intermediate in purine and nucleic acid biosynthesis, and to methylhydrazine, which is believed to be the active alkylating species.
MTIC viene spontaneamente idrolizzato a 5-amino- imidazolo-4-carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell’acido nucleico, ed a metilidrazina, che è ritenuto essere la forma alchilante attiva.
The cytotoxicity of MTIC is thought to be primarily due to alkylation of DNA mainly at the O6 and N7 positions of guanine.
Si ritiene che la citotossicità del MTIC sia dovuta primariamente all’alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina.
Relative to the AUC of TMZ, the exposure to MTIC and AIC is ~ 2.4% and 23%, respectively.
Per quanto riguarda la AUC di TMZ, l’esposizione a MTIC e AIC è ~ 2,4% e 23%, rispettivamente.
In vivo, the t1/2 of MTIC was similar to that of TMZ, 1.8 hr.
In vivo, t1/2 di MTIC è risultato simile a quello di TMZ, e pari a 1,8 h.
After oral administration to adult patients, TMZ is absorbed rapidely, with peak concentrations reached as early as 20 minutes post-administration (mean time between 0.5 and 1.5 hours).
Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, TMZ viene assorbita rapidamente, con concentrazioni massime raggiunte già 20 minuti dopo la dose (tempi me di fra 0,5 e 1,5 ore).
After oral administration of 14C-labelled TMZ, mean faecal excretion of 14C over 7 days post-dose was 0.8% indicationg complete absorption.
Dopo somministrazione orale di TMZ marcata con 14C, l’escrezione fecale media di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8% a dimostrazione di un completo assorbimento.
TMZ demonstrates low protein binding (10% to 20%), and thus it is not expected to interact with highly protein-bound substances.
TMZ è caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine (dal 10% al 20%) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine.
PET studies in humans and preclinical data suggest that TMZ crosses the blood-brain barrier rapidly and is present in the CSF.
Gli studi PET nell’uomo ed i dati preclinici suggeriscono che TMZ attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed è presente nel fluido cerebrospinale CSF.
CSF penetration was confirmed in one patient; CSF exposure based on AUC of TMZ was approximately 30% of that in plasma, which is consistent with animal data.
La penetrazione nel CSF è stata confermata in un paziente; l’esposizione del CSF calcolata sulla base dell’AUC di TMZ, era circa il 30% di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell’animale.
The half-life (t1/2) in plasma is approximately 1.8 hours.
L’emivita (t1/2) nel plasma è di circa 1,8 ore.
The major route of 14C elimination is renal.
La via principale di eliminazione di 14C è la renale.
Following oral administration, approximately 5% to 10% of the dose is recovered unchanged in the urine over 24 hours, and the remainder excreted as temozolomide acid, 5-aminoimidazole-4- carboxamide (AIC) or unidentified polar metabolites.
In seguito a somministrazione orale circa il 5% - 10% della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5-aminoimidazolo-4-carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati.
Plasma concentrations increase in a dose-related manner.
Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato.
Plasma clearance, volume of distribution and half-life are independent of dose.
Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose.
13 Analysis of population-based pharmacokinetics of TMZ revealed that plasma TMZ clearance was independent of age, renal function or tobacco use.
L’analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica di TMZ era indipendente dall’età, dalla funzione renale e dall’uso di tabacco.
In a separate pharmacokinetic study, plasma pharmacokinetic profiles in patients with mild to moderate hepatic impairment were similar to those observed in patients with normal hepatic function.
In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica in pazienti con insuficienza epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale.
Paediatric patients had a higher AUC than adult patients; however, the maximum tolerated dose (MTD) was 1,000 mg/m2 per cycle both in children and in adults.
13 I pazienti pediatrici avevano una AUC più alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti.
Single-cycle (5-day dosing, 23 days non-treatment), 3- and 6-cycle toxicity studies were conducted in rats and dogs.
Sono stati condotti studi di tossicità per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per 3 e 6 cicli nel ratto e nel cane.
The primary targets of toxicity included the bone marrow, lymphoreticular system, testes, the gastrointestinal tract and, at higher doses, which were lethal to 60% to 100% of rats and dogs tested, degeneration of the retina occurred.
I bersagli primari di tossicità includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100% dei ratti e cani esaminati, si è verificata degenerazione della retina.
Most of the toxicity showed evidence of reversibility, except for adverse events on the male reproductive system and retinal degeneration.
La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica.
However, because the doses implicated in retinal degeneration were in the lethal dose range, and no comparable effect has been observed in clinical studies, this finding was not considered to have clinical relevance.
Tuttavia, poiché le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell’intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non è stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato.
TMZ is an embryotoxic, teratogenic and genotoxic alkylating agent.
TMZ è un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico.
TMZ is more toxic to the rat and dog than to humans, and the clinical dose approximates the minimum lethal dose in rats and dogs.
TMZ è più tossica nel ratto e nel cane che nell’uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale per ratto e cane.
Dose- related reductions in leukocytes and platelets appear to be sensitive indicators of toxicity.
La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicità.
A variety of neoplasms, including mammary carcinomas, keratocanthoma of the skin and basal cell adenoma were observed in the 6-cycle rat study while no tumours or pre-neoplastic changes were evident in dog studies.
Nello studio a 6 cicli nel ratto sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati né tumori né alterazioni pre-neoplastiche.
Rats appear to be particularly sensitive to oncogenic effects of TMZ, with the occurrence of first tumours within 3 months of initiating dosing.
I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni di TMZ, i primi tumori compaiono entro 3 mesi dall’inizio della somministrazione.
This latency period is very short even for an alkylating agent.
Questo periodo di latenza è molto breve anche per un agente alchilante.
Results of the Ames/salmonella and Human Peripheral Blood Lymphocyte (HPBL) chromosome aberration tests showed a positive mutagenicity response.
I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicità.
Capsule content: anhydrous lactose, colloidal anhydrous silica, sodium starch glycolate type A, tartaric acid, stearic acid.
Contenuto della capsula: lattosio anidro, silice colloidale anidra, sodio amido glicolato tipo A, acido tartarico, acido stearico.
Capsule shell: gelatin, titanium dioxide (E 171), sodium laurilsulfate, yellow iron oxide (E 172), indigo carmine (E 132),
Involucro della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), sodio lauril solfato, ossido di ferro giallo (E 172), indaco carminio (E 132),