qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Neutropenia/ Agranulocytosis/ Thrombocytopenia/ Anaemia Neutropenia/ agranulocytosis, thrombocytopenia and anaemia have been reported in patients receiving ACE inhibitors.
Riduzione dell’ emoglobina e dell’ ematocrito, trombocitopenia, leucopenia/ neutropenia, episodi di agranulocitosi o pancitopenia sono stati segnalati molto raramente.
Some of these
In pazienti affetti da una deficienza congenita di G-6PDH, sono stati segnalati episodi molto rari di anemia emolitica (vedere paragrafo 4.4: “ Avvertenze speciali e opportune precauzionidi impiego”).
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03
Esami biologici:
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Raramente è stato segnalato un aumento degli enzimi epatici e della bilirubina.
 EMEA 2003
Sovradosaggio
Race ACE inhibitors cause a higher rate of angioedema in black patients than in non-black patients.
Sono disponibili dati clinici limitati relativi al sovradosaggio.
Cough Cough has been reported with the use of ACE inhibitors.
I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere ipotensione, shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, senso di vertigine, ansia e tosse.
Characteristically, the cough is non- productive, persistent and resolves after discontinuation of therapy.
In caso di sovradosaggio si consiglia il trattamento con una infusione endovenosa di soluzione fisiologica.
ACE inhibitor-induced cough should be considered as part of the differential diagnosis of cough.
Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock.
Surgery/ Anaesthesia In patients undergoing major surgery or during anaesthesia with agents that produce hypotension ,< COVERSYL and associated names > may block angiotensin II formation secondary to compensatory renin release.
Ove disponibile, può inoltre essere preso in considerazione il trattamento con un’ infusione endovenosa di angiotensina II e/ o di catecolamine.
Hyperkalaemia
Il perindopril può essere rimosso dal circolo generale con l’ emodialisi (vedere paragrafo 4.4: “ Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego– Pazienti in emodialisi”).
If concomitant use of the above- mentioned agents is deemed appropriate, regular monitoring of serum potassium is recommended.
L’ impiego di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente alla terapia.
Pregnancy and lactation (See section 4.3 “ Contraindications” and section 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
Si devono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina.
Potassium sparing diuretics (e. g. spironolactone, triamterene, or
PROPRIETA 'FARMACOLOGICHE
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03
 EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 5.1.
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 EMEA 2003
Codice ATC:
Therefore the combination of perindopril with the above-mentioned drugs is not recommended (see section 4.4).
Il perindopril è un inibitore dell’ enzima di conversione (ACE) dell’ angiotensina I in angiotensina II.
Lithium Reversible increases in serum lithium concentrations and toxicity have been reported during concomitant administration of lithium with ACE inhibitors.
L’ enzima di conversione o chinasi, è un’ esopeptidasi che consente la conversione dell’ angiotensina I in angiotensina II, agente vasocostrittore, e la degradazione della bradichinina, agente vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo.
Concomitant use with nitroglycerin and other nitrates, or other vasodilators, may further reduce blood pressure.
L’ inibizione dell’ ACE provoca una riduzione dell’ angiotensina II nel plasma che conduce ad un aumento di attività della renina plasmatica (per inibizione del meccanismo di feedback negativo del rilascio di renina) e ad una ridotta secrezione di aldosterone.
Antidiabetic agents Epidemiological studies have suggested that concomitant administration of ACE inhibitors and antidiabetic medicines (insulins, oral hypoglycaemic agents) may cause an increased blood-glucose lowering effect with risk of hypoglycaemia.
Poiché l’ ACE inattiva la bradichinina l’ inibizione dell’ ACE determina altresì un aumento di attività del sistema callicreina-chinina a livello circolatorio e locale (e quindi anche una attivazione delle prostaglandine).
Sympathomimetics Sympathomimetics may reduce the antihypertensive effects of ACE inhibitors.
E’ probabile che tale meccanismo contribuisca alla riduzione della pressione arteriosa da parte degli ACE inibitori e che sia parzialmente responsabile di certi effetti collaterali (p. e. tosse).
When a pregnancy is planned or confirmed, the switch to an alternative treatment should be initiated as soon as possible.
Il perindopril agisce attraverso il suo metabolita attivo, il perindoprilato.
Controlled studies with ACE inhibitors have not been done in humans, but in a limited number of cases with first trimester exposure there do not appear to have been any malformations consistent with human foetotoxicity as described below.
Gli altri metaboliti non mostrano in vitro inibizione dell’ attività dell’ ACE.
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 Lactation
Ipertensione Il perindopril è attivo a tutti gli stadi dell’ ipertensione: leggera, moderata, grave; è stata osservata una riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica in clinostatismo e in ortostatismo.
It is not known whether perindopril is excreted into human breast milk.
Il perindopril riduce le resistenze vascolari periferiche provocando una riduzione della pressione arteriosa.
Therefore the use of< COVERSYL and associated names > is not recommended in women who are breast-feeding.
Di conseguenza si verifica un aumento del flusso sanguigno periferico, senza alcun effetto sulla frequenza cardiaca.
4.7 Effects on ability to drive and use machines When driving vehicles or operating machines it should be taken into account that occasionally dizziness or weariness may occur.
Il flusso sanguigno renale di regola aumenta, mentre il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) rimane generalmente immodificato.
4.8 Undesirable effects The following undesirable effects have been observed during treatment with perindopril and ranked under the following frequency:
Il picco dell’ effetto antiipertensivo sopraggiunge 4-6 ore dopo somministrazione singola e l’ efficacia antiipertensiva si mantiene per almeno 24 ore: l’ efficacia intermedia è compresa tra l’ 87 e il 100% dell’ effetto di picco.
Uncommon: mood or sleep disturbances Nervous system disorders:
La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente.
Common: rash, pruritus Uncommon: angioedema of face, extremities, lips, mucous membranes, tongue, glottis and/ or larynx, urticaria (see 4.4 Special warnings and special precautions for use).
Nei pazienti che rispondono, la normalizzazione pressoria è raggiunta dopo un mese di trattamento e si mantiene senza comparsa di tachifilassi.
Common: asthenia Uncommon: sweating Blood and the lymphatic system disorders:
L’ arresto del trattamento non è accompagnato da fenomeni di rebound.
Elevation of liver enzymes and serum bilirubin have been reported rarely.
Il perindopril riduce l’ ipertrofia ventricolare sinistra.
4.9 Overdose Limited data are available for overdosage in humans.
E’ stato clinicamente dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatrici.
The recommended treatment of overdosage is intravenous infusion of normal saline solution.
Migliora l’ elasticità dei grossi tronchi arteriosi e riduce il rapporto media/ lume delle piccole arterie.
If hypotension occurs, the patient should be placed in the shock position.
L’ aggiunta di un diuretico tiazidico determina una sinergia di tipo additivo.
If available, treatment with angiotensin II infusion and/ or intravenous catecholamines may also be considered.
L’ associazione di un ACE inibitore e di un tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokalemia indotta dal trattamento diuretico.
Perindopril may be removed from the general circulation by haemodialysis.
Insufficienza cardiaca < COVERSYL e marchi correlati > riduce il lavoro del cuore attraverso una riduzione del pre-carico e del post-carico.
(See 4.4 Special warnings and special precautions for use, Haemodialysis Patients.) Pacemaker therapy is indicated for therapy-resistant bradycardia.
Gli studi condotti in pazienti affetti da insufficienza cardiaca hanno evidenziato:
Vital signs, serum electrolytes and creatinine concentrations should be monitored continuously.
- una riduzione della pressione di riempimento ventricolare sinistro e destro,
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
- una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche totali,
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The combination of an ACE inhibitor and a thiazide also decreases the risk of hypokalaemia induced by the diuretic treatment.
- un aumento della portata cardiaca e un miglioramento dell’ indice cardiaco.
- decreased left and right ventricular filling pressures,
In studi di confronto la prima somministrazione di 2 mg di < COVERSYL e marchi correlati > in pazienti affetti da insufficienza cardiaca da lieve a moderata non ha comportato alcuna riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.
- reduced total peripheral vascular resistance,
Proprietà farmacocinetiche
5.2 Pharmacokinetic properties After oral administration, the absorption of perindopril is rapid and the peak concentration complete within 1 hour.
Per via orale, l' assorbimento del perindopril è rapido e il picco di concentrazione è completo entro 1 ora.
Bioavailability is 65 to 70%.
La biodisponibilità è del 65-70%.
About 20% of the total quantity of perindopril absorbed is converted into perindoprilat, the active metabolite.
Circa il 20% della quantità totale di perindopril assorbito è convertito in perindoprilato, il metabolita attivo.
In addition to active perindoprilat, perindopril yields five metabolites, all inactive.
In aggiunta al perindoprilato attivo, il perindopril produce 5 metaboliti tutti inattivi.
The plasma half-life of perindopril is equal to 1 hour.
L’ emivita plasmatica del perindopril è di 1 ora.
The peak plasma concentration of perindoprilat is achieved within 3 to 4 hours.
Il picco di concentrazione plasmatica del perindoprilato viene raggiunto in 3-4 ore.
As ingestion of food decreases conversion to perindoprilat, hence bioavailability ,< COVERSYL and associated names > should be administered orally in a single daily dose in the morning before a meal.
Poiché l’ assunzione di cibo riduce la conversione a perindoprilato e dunque la biodisponibilità, < COVERSYL e marchi correlati > deve essere somministrato per via orale in un’ unica dose giornaliera al mattino prima di un pasto.
The volume of distribution is approximately 0.2 l/ kg for unbound perindoprilat.
Il volume di distribuzione del perindoprilato libero è di circa 0,2 l/ Kg.
Protein binding is slight (binding of perindoprilat to angiotensin converting enzyme is less than 30%), but is concentration-dependent.
Il legame con le proteine è modesto (il legame del perindoprilato all’ enzima di conversione dell’ angiotensina è inferiore al 30%), ma è concentrazione-dipendente.
Perindoprilat is eliminated in the urine and the half-life of the unbound fraction is approximately 3 to 5 hours.
Il perindoprilato è eliminato con le urine e l’ emivita della frazione libera è di circa 3-5 ore.
Dissociation of perindoprilat bound to angiotensin converting enzyme leads to an “ effective” elimination half-life of 25 hours, resulting in steady-state within 4 days.
La dissociazione del perindoprilato legato all’ enzima di conversione dell’ angiotensina conduce ad una emivita “ effettiva” di eliminazione di 25 ore, con il raggiungimento dello steady-state entro 4 giorni.
After repeated administration, no accumulation of perindopril is observed.
Non è stato osservato accumulo di perindopril in seguito a somministrazioni ripetute.
Elimination of perindoprilat is decreased in the elderly, and also in patients with heart or renal failure.
L’ eliminazione del perindoprilato è ridotta nell’ anziano, come pure nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale.
Dosage adjustment in renal insufficiency is desirable depending on the degree of impairment (creatinine clearance).
Nell’ insufficienza renale è auspicabile un aggiustamento della posologia in funzione del grado dell’ insufficienza (clearance della creatinina).
Dialysis clearance of perindoprilat is equal to 70 ml/ min.
La clearance di dialisi del perindoprilato è di 70 ml/ min.
Perindopril kinetics are modified in patients with cirrhosis: hepatic clearance of the parent molecule is reduced by half.
Nel paziente cirrotico la cinetica del perindopril viene modificata: la clearance epatica della molecola madre è ridotta della metà.
However, the quantity of perindoprilat formed is not reduced and therefore no dosage adjustment is required (see also sections 4.2 “ Posology and method of administration” and 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
Tuttavia, la quantità di perindoprilato formatasi non viene ridotta e non è quindi necessario un adattamento della posologia (vedere anche paragrafi 4.2: “ Posologia e modo di somministrazione” e 4.4.: “ Avvertenze speciali e opportune precauzionidi impiego”).
EMEA/ CPMP/ 32703/ 03 5.3 Preclinical safety data
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
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 EMEA 2003
Elenco degli eccipienti
No mutagenicity has been observed in in vitro or in vivo studies.
< [da implementare localmente] >
6.
6.2.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
Incompatibilità
6.1 List of excipients< [To be implemented nationally] >
< [da implementare localmente] >
6.2 Incompatibilities< [To be implemented nationally] >
Periodo di validità:
6.3 Shelf life< [To be implemented nationally] >
< [da implementare localmente] >
6.4 Special precautions for storage< [To be implemented nationally] >
< [da implementare localmente] >
6.5 Nature and contents of container< [To be implemented nationally] >
< [da implementare localmente] >
6.6 Instructions for use and handling< [To be implemented nationally] >
< [da implementare localmente] >
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO:
< [See Annex 1 - to be implemented nationally] >
< [vedere allegato I – da implementare localmente] >
< [To be implemented nationally] >
< [da implementare localmente] >
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF AUTHORISATION
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
DATE OF (PARTIAL) REVISION OF THE TEXT
DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
7 November 2005 CHMP/ 408150/ 2005
7 novembre 2005 CHMP/ 408150/ 2005
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 6 (12) REFERRAL
COMITATO PER I MEDICINALI PER SUO UMANO PARERE A SEGUITO DI UN DEFERIMENTO AI SENSI DELL'ARTICOLO 6, PARAGRAFO 12
Perindopril tert-butylamine salt
Sale di perindopril tert-butilamina
Coversyl and associated names contain perindopril, a well-known, potent angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I), currently indicated for the treatment of hypertension and symptomatic heart failure.
Coversyl e denominazioni associate contengono perindopril, un noto e potente inibitore dell’ enzima che trasforma l’ angiotensina (ACE-I), attualmente indicato per il trattamento dell’ ipertensione e dell’ insufficienza cardiaca congestizia.
It is licensed in the EU through the Mutual Recognition Procedure (MRP) and was first marketed in France in 1988 as Coversyl 2 and 4 mg.
È autorizzato nell’ UE con la procedura di mutuo riconoscimento ed è stato commercializzato per la prima volta in Francia nel 1988 sotto forma di Coversyl 2 e 4 mg.
It is currently marketed in the entire European Union and world-wide in more than 10 countries, including USA and Japan.
Attualmente è in commercio in tutta l’ Unione europea ed a livello mondiale in più di 10 paesi, tra cui Stati Uniti e Giappone.
This Referral procedure relates to a request for Arbritation concerning a type II variation for a new indication in the “ reduction of risk of cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease”.
Questa procedura di deferimento riguarda una richiesta di arbitrato relativa ad una variazione di tipo II per una nuova indicazione nella “ riduzione del rischio di eventi cardiovascolari in pazienti affetti da coronaropatia stabile”.
At the end of the MRP procedure there was a discrepancy between different MS regarding the wording of the indication that adequately reflects the clinical data submitted by the company, and an official referral for arbitration according to Article 6(12) of Commission Regulation EC No 1084/ 2003, as amended, was notified by the Netherlands to the CHMP on 17.03.2005.
1084/ 2003 della Commissione e successive modifiche.
The arbitration procedure was discussed and initiated by the CHMP at its plenary meeting in April 2005, and a Rapporteur (Dr Gonzalo Calvo Rojas) and Co-Rapporteur (Dr.
Gonzalo Calvo Rojas) e di un corelatore (dr.
The questions identified pertained to the inclusion of a specific group of revascularised patients in the proposed indication, the justification of the beneficial effect of perindopril beyond a mere reduction of myocardial infarction, and an overall justification of the claimed indication based on the results of relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
I problemi riguardavano l’ inclusione di un gruppo specifico di pazienti rivascolarizzati nell’ indicazione proposta, la giustificazione dell’ effetto benefico del perindopril, non soltanto per quanto riguarda la riduzione dell’ infarto miocardico, ed una giustificazione generale dell’ indicazione proposta, basata sui risultati della letteratura pubblicata in merito su altri ACE-I in termini di pazienti da includere e di obiettivi terapeutici.
The company responded to these points on 20 May 2005.
La ditta ha risposto a queste domande il 20 maggio 2005.
Based on the evaluation of the currently available data and the (Co-)Rapporteurs’ assessment reports, the CHMP adopted an opinion on 27 July 2005 recommending the variation of the Marketing Authorisations for the addition of the following new indication:
Sulla base dell’ esame dei dati attualmente disponibili e delle relazioni di valutazione del relatore e del corelatore, il 27 luglio 2005 il CHMP ha adottato un parere in cui raccomanda la variazione delle autorizzazioni all’ immissione in commercio con l’ aggiunta della nuova indicazione seguente:
Stable coronary artery disease:
Coronaropatia stabile:
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Riduzione del rischio di eventi cardiaci in pazienti con anamnesi di infarto del miocardio e/ o rivascolarizzazione.
The scientific conclusions are provided in Annex II and the amended Summary of Product Characteristics in Annex III.
L’ elenco delle denominazioni interessate si trova nell’ allegato I, le conclusioni scientifiche sono riportate nell’ allegato II e la nuova versione del riassunto delle caratteristiche del prodotto nell’ allegato III.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 7 November 2005.
Il parere definitivo è stato convertito in decisione dalla Commissione europea il 7 novembre 2005.
Notes:
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eudra. org http: / /www. eudra. org/ emea. html  EMEA 2005 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Note:
The information given in this document and Annexes reflect only the CHMP Opinion dated 27 July 2005.
Le informazioni riportate in questo documento e negli allegati rispecchiano esclusivamente il parere del CHMP del 27 luglio 2005.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
ELENCO DEI NOMI DEL MEDICINALE, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEI DOSAGGI, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEI TITOLARI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI
1  EMEA 2005 Marketing Authorisation
1  EMEA 2005 Stato Membro
Member State
Titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio
Oral use
Stato Membro
2  EMEA 2005 Marketing Authorisation
Titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio
United Kingdom United Kingdom
Regno Unito
Tablets Tablets
Compresse
3  EMEA 2005 ANNEX II
3  EMEA 2005 ALLEGATO II
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA SCIENTIFIC CONCLUSIONS
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRESENTATI DALL’ EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF COVERSYL AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI COVERSYL E DENOMINAZIONI ASSOCIATE (vedi allegato I)
Coversyl and associated names contain perindopril, a well-known, potent angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I), marketed in France as Coversyl 2 and 4 mg since 1988, the entire European Union, and world-wide in more than 10 countries including USA and Japan.
Coversyl e denominazioni associate contengono perindoprile, un noto e potente enzima convertitore dell’ angiotensina (ACE-I) commercializzato in Francia come Coversyl 2 e 4 mg dal 1988, nell’ intera Unione europea, e in più di 10 paesi terzi, compresi USA e Giappone.
Perindopril is currently indicated for the treatment of hypertension and symptomatic heart failure”.
Il perindropile è attualmente indicato per il trattamento dell’ ipertensione e dell’ insufficienza cardiaca sintomatica.
Reduction of risk of cardiovascular events in patients with stable coronary artery disease”.
Informazioni generali sulla modifica di tipo II attraverso la procedura di mutuo riconoscimento Nel fascicolo originario sulla modifica di tipo II presentato con procedura di muto riconoscimento (FR/ H/ 246/ 01-02/ 001) il richiedente propone la seguente indicazione: “ Coronaropatia stabile: riduzione del rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con coronaropatia stabile”.
This wording was based on a significant relative risk reduction (RRR) of 20% (95% CI [9.4; 28.6] p=0.0003) in the primary combined endpoint of cardiovascular mortality, non-fatal myocardial infarction (MI) or cardiac arrest with successful resuscitation observed in the EUROPA study.
Questa dicitura si basa su una significativa riduzione del rischio relativo (RRR) del 20% (CI 95% [9,4; 28,6] p=0,0003) nell’ endpoint primario combinato di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non letale o arresto cardiaco con rianimazione riuscita osservato nello studio EUROPA.
A beneficial effect of perindopril was observed for all individual subcomponents of the primary combined endpoint, although only the risk reduction in “ non-fatal MI” reached statistical significance.
Un effetto benefico di perindoprile è stato rilevato per tutte le sottocomponenti individuali dell’ endpoint primario combinato, sebbene soltanto la riduzione del rischio nell’“ infarto miocardico non letale” abbia raggiunto un' importanza statistica.
In the Final Assessment report (dated on 14.02.2005), the indication proposed by the RMS was restricted to “ Reduction of risk of recurrent MI in patients with a history of MI” considering that the risk reduction was only demonstrated on the “ non fatal MI” component of the primary endpoint and that the effect of perindopril was only clearly established in patients with previous MI.
Nella relazione sulla valutazione finale (del 14 febbraio 2005) l’ indicazione proposta dallo Stato membro relatore era limitata a “ Riduzione del rischio di infarto miocardico ricorrente in pazienti con storia di infarto del miocardio”, in base alla considerazione che la riduzione del rischio era soltanto dimostrata per la componente “ infarto miocardico non letale” dell’ endpoint primario e che l’ effetto del perindoprile è stato chiaramente rilevato solo nei pazienti con pregresso infarto miocardico.
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation”.
Di conseguenza, il 23 febbraio 2005 il richiedente ha inviato un documento programmatico a tutti gli Stati membri, dichiarando che l’ indicazione proposta dallo Stato membro relatore non era accettabile, e che sarebbe stato necessario approvare un’ indicazione più ampia, che potesse riflettere la popolazione oggetto dello studio, vale a dire: “ Coronaropatia stabile: riduzione del rischio di eventi cardiaci nei pazienti con una storia di infarto miocardico e/ o rivascolarizzazione”.
This indication was endorsed by several CMS.
L’ indicazione è stata approvata da alcuni Stati membri interessati.
At the end of the MRP procedure there was a discrepancy between CMS regarding the wording of the indication that adequately reflects the EUROPA data.
Al termine della procedura di mutuo riconoscimento sono emerse discrepanze tra gli Stati membri interessati in merito alla dicitura dell’ indicazione, che dovrebbe adeguatamente rispecchiare i dati di EUROPA.
An official referral for arbitration was notified by the Netherlands to the CHMP on 17.03.2005.
Un deferimento ufficiale per arbitrato è stato notificato al CHMP dai Paesi Bassi il 17 marzo 2005.
The following LoQ was adopted by the CHMP in April 2005:
Nell’ aprile 2005 il CHMP ha adottato il seguente limite di quantificazione:
1. - The Applicant should justify the proposed indication based on the results of the EUROPA trial and relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
1. - Il richiedente deve giustificare l’ indicazione proposta sulla base dei risultati dello studio EUROPA e della letteratura pertinente pubblicata riguardante altri ACE-I in termini di pazienti da inserire nello studio e obiettivi della terapia.
The Applicant should focus in particular on the patients with a history of revascularisation but without history of MI, as this population is heterogeneous in terms of severity of lesions, revascularisation technique and concomitant treatments.
Il richiedente deve in particolare focalizzarsi sui pazienti con una storia di rivascolarizzazione ma senza episodi di infarto miocardico alle spalle, poiché questa popolazione è eterogenea in termini di gravità delle lesioni, tecnica di rivascolarizzazione e trattamenti concomitanti.
Results in this population are less convincing and further differentiation of risk may be needed before this patient group can be included in the wording of the indication.
I risultati raccolti in questa popolazione sono meno convincenti e potrebbe essere necessaria un’ ulteriore differenziazione del rischio prima di inserire questo gruppo di pazienti nella formulazione dell’ indicazione.
2. - The second issue addresses the question whether the beneficial effect may extend beyond a mere reduction of MI to a reduction of cardiac events.
2. - La seconda questione riguarda la possibilità o meno di estendere l’ effetto benefico al di là della mera riduzione dell’ infarto miocardico, ossia alla riduzione degli eventi cardiaci.
Consistency was noted between the various components of the primary endpoint although significance was only reached for prevention of MI.
Tra le varie componenti dell’ endpoint primario è stata notata una certa coerenza, sebbene siano stati raggiunti risultati significativi soltanto per la prevenzione dell’ infarto miocardico.
A significant effect was noted on the occurrence of heart failure.
Significativo era anche l’ effetto rilevato sull’ incidenza dell’ insufficienza cardiaca.
This needs point further discussion.
Questo punto richiede una discussione più approfondita.
5  EMEA 2005 Evaluation of Clinical Efficacy The indication under review is based on the results of the EUROPA study, a trial designed to evaluate the ability of Perindopril to reduce the risk of the combined endpoint of cardiovascular death, non-fatal acute MI and cardiac arrest with successful resuscitation in patients with stable coronary heart disease, without evidence of heart failure.
5  EMEA 2005 Valutazione dell’ efficacia clinica L’ indicazione in fase di revisione si fonda sui risultati dello studio EUROPA, concepito per valutare la capacità del perindoprile di ridurre il rischio dell’ endpoint combinato di morte cardiovascolare, infarto miocardico acuto non letale e arresto cardiaco con rianimazione riuscita in pazienti con coronaropatia stabile senza segni di insufficienza cardiaca.
The results showed that treatment with perindopril once daily resulted in a significant absolute reduction in the primary endpoint.
I risultati dello studio dimostrano che il trattamento con perindoprile somministrato una volta al giorno ha determinato una significativa riduzione assoluta nell’ endpoint primario.
This benefit was statistically significant for non-fatal MI, one of the components of the combined endpoint.
Il beneficio era statisticamente significativo per l’ infarto del miocardio non letale, uno degli elementi dell’ endpoint combinato.
A non-statistically significant favourable trend was observed in the other two components.
Una tendenza favorevole, sia pur non statisticamente significativa, è stata invece osservata per le altre due componenti.
As it was expected that the subgroup of patients with a history of revascularisation but with no history of MI was heterogeneous in terms of severity of lesions, revascularisation technique and concomitant treatments, the Applicant was asked to address this issue in order to justify the inclusion of this specific group of patients in the proposed indication.
Dal momento che si prevedeva che il sottogruppo di pazienti con una storia di rivascolarizzazione ma senza episodi pregressi di infarto miocardico fosse eterogeneo in termini di gravità delle lesioni, tecnica di rivascolarizzazione e trattamenti concomitanti, è stato suggerito al richiedente di studiare tale aspetto per giustificare l’ inclusione di questo specifico gruppo di pazienti nell’ indicazione proposta.
The Company has provided data showing that this population is not so heterogeneous but quite similar to the whole population included in EUROPE study, at least in terms of revascularisation techniques and concomitant treatments.
In base ai dati forniti dalla società questa popolazione non sarebbe così eterogenea, bensì abbastanza simile alla popolazione inserita nello studio EUROPA, perlomeno in termini di tecniche di rivascolarizzazione e di trattamenti concomitanti.
60.5%) would reflect serious coronary lesions in the group of patients with a history of revascularisation and with no history of MI.
La più alta percentuale di pazienti con un restringimento di almeno il 70% di una o più grosse arterie (82,4% contro il 60,5%) rifletterebbe la presenza di lesioni coronariche gravi nel gruppo di pazienti con una storia di rivascolarizzazione ma senza episodi pregressi di infarto miocardico.
The Applicant was also requested to justify the indication based on the results of relevant published literature on other ACE-Is in terms of patients to be included and goals of therapy.
Al richiedente è stato inoltre chiesto di giustificare l’ indicazione sulla base dei risultati della letteratura pertinente pubblicata per altri ACE-I in termini di numero di pazienti da includere e obiettivi della terapia.
Difficulties in making comparisons among the different trials are recognised as they include a different population and use different endpoints.
Si ammette la difficoltà di fare confronti tra i vari studi, che utilizzano una popolazione diversa e impiegano endpoint diversi.
Nevertheless the Applicant has tried to address the results of two studies (PEACE and HOPE) where patients with stable CAD and normal fraction ejection were included.
Ciò nonostante il richiedente ha provato ad esaminare i risultati di due studi (PEACE e HOPE), in cui sono stati coinvolti pazienti con coronaropatia stabile e frazione di eiezione normale.
The results of the HOPE and PEACE trials seem to support the beneficial effect of perindopril observed in the EUROPA study for patients with medium to high risk of cardiac events.
I risultati degli studi HOPE e PEACE sembrano confermare l’ effetto benefico del perindoprile osservato nello studio EUROPA per pazienti con rischio di eventi cardiaci da medio ad alto.
Patients with a history of revascularisation would be included in these groups of patients.
I pazienti con una storia di rivascolarizzazione sarebbero inclusi in questi gruppi.
The Applicant was also requested to justify the beneficial effect of Perindopril beyond a mere reduction of MI.
È stato infine chiesto al richiedente di giustificare l’ effetto benefico del perindoprile al di là della mera riduzione dell’ infarto del miocardio.
Although a statistically significant benefit was not shown for two of the three components of the composite endpoint due to the smaller number of occurrences, a positive tendency in favour of perindopril was observed.
Sebbene per due dei tre elementi dell’ endpoint composito non sia stato dimostrato un beneficio statisticamente significativo, a causa del numero limitato di casi, è stata comunque osservata una tendenza in favore del perindoprile.
Consistency for secondary variables was also observed and even a significant effect was shown on the occurrence of heart failure in the overall population.
Inoltre si è notata una coerenza con le variabili secondarie, nonché addirittura un effetto significativo sull’ incidenza dell' insufficienza cardiaca nella popolazione in generale.
The CHMP believes that the lack of a statistically significant difference for two of the three components of the composite endpoint in the EUROPA study is not a reason to restrict the indication to a single component, given that a positive and fully consistent trend for these two components is observed.
Il CHMP è del parere che l’ assenza di una differenza statisticamente significativa per due dei tre elementi dell’ endpoint composito nello studio EUROPA non sia un motivo sufficiente per limitare l’ indicazione a un’ unica componente, data anche la tendenza positiva e perfettamente coerente che è stata osservata per queste due componenti.
As further consistency is shown for the secondary variables, it is reasonable to extend the indication from “ reduction of MI” to “ reduction of cardiac events”, a term that includes patients with a history of MI and/ or a history of revascularisation.
Poiché è dimostrata un’ ulteriore coerenza per le variabili secondarie, è ragionevole estendere l’ indicazione da “ riduzione dell’ infarto miocardico” a “ riduzione degli eventi cardiaci”, espressione questa che comprende i pazienti con una storia di infarto miocardico e/ o di rivascolarizzazione.
This wording would be in line with the general CHMP policy regarding products using composite endpoints for evaluation of efficacy.
Questa dicitura sarebbe in linea con la politica generale del CHMP sui prodotti che impiegano endpoint compositi per la valutazione dell’ efficacia.
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation” is adequately supported by the information provided.
Alla luce di quanto esposto il CHMP conclude che l’ indicazione proposta per Coversyl “ Coronaropatia stabile: riduzione del rischio di eventi cardiaci nei pazienti con una storia di infarto miocardico e/ o rivascolarizzazione” sia adeguatamente confortata dalle informazioni fornite.
At its meeting of 25-28 July 2005, the CHMP considered the data on efficacy presented by the MAHs and concluded that it had been shown that Coversyl and associated names was effective in the reduction of risk of cardiac events in patients with stable coronary artery disease with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Conclusioni generali sul rapporto rischi/ benefici Durante la riunione del 25-28 luglio 2005 il CHMP ha valutato i dati sull’ efficacia presentati dai titolari dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio, concludendo che è stato dimostrato che Coversyl e denominazioni associate è efficace nella riduzione del rischio di eventi cardiaci in pazienti con coronaropatia stabile e con una storia di infarto miocardico e/ o rivascolarizzazione.
The CHMP recommended the granting of the type II variation to extend the indication.
6  EMEA 2005 Il CHMP ha raccomandato che fosse concessa la modifica di tipo II al fine di estendere l’ indicazione.
6  EMEA 2005 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
7  EMEA 2005 MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
Whereas, • the CHMP considered the referral made under article 6.12 of Commission Regulation (EC) No 1084/ 2003, for Coversyl and associated names (see Annex I), • The MAH has implemented the text proposed by the CHMP in the SPC: • It is proposed to add the following indication in section 4.1: “ Stable coronary artery disease:
Considerato che, • il CHP ha esaminato il deferimento presentato ai sensi dell’ articolo 6, paragrafo 12, del regolamento (CE) n.
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation .”
1084/ 2003 della Commissione per Coversyl e denominazioni associate (vedi allegato I); • il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio ha inserito nell’ RCP il testo proposto dal CHMP, vale a dire: • Si propone di aggiungere la seguente indicazione nella sezione 4.1: “ Coronaropatia stabile: riduzione del rischio di eventi cardiaci nei pazienti con una storia di infarto miocardico e/ o rivascolarizzazione”.
• The posology in Section 4.2 has been updated as follows:
• La posologia nella sezione 4.2 deve essere così aggiornata:
COVERSYL should be introduced at a dose of 4 mg once daily for two weeks, then increased to 8 mg once daily, depending on renal function and provided that the 4 mg dose is well tolerated.
La terapia con COVERSYL deve essere avviata con una dose di 4 mg una volta al dì per due settimane, successivamente portata a 8 mg una volta al dì, a seconda della funzionalità renale e purché la dose di 4 mg sia ben tollerata.
Elderly patients should receive 2 mg once daily for one week, then 4 mg once daily the next week, before increasing the dose up to 8 mg once daily depending on renal function (see Table 1 “ Dosage adjustment in renal impairment”).
Ai pazienti anziani va somministrata la dose di 2 mg una volta al dì per una settimana, portata a 4 mg una volta al dì nella seconda settimana, prima di aumentare la dose a un massimo di 8 mg una volta al dì, sempre a seconda della funzionalità renale (vedi la Tabella 1 “ Adeguamenti del dosaggio nei pazienti con compromessa funzione renale”).
The dose should be increased only if the previous lower dose is well tolerated.
La dose andrebbe aumentata soltanto se la precedente dose somministrata è stata ben tollerata.
• A warning has been introduced in Section 4.4:
• Nella sezione 4.4 è stata inserita un’ avvertenza:
If an episode of unstable angina pectoris (major or not) occurs during the first month of perindopril treatment, a careful appraisal of the benefit/ risk should be performed before treatment continuation.
Se nel primo mese di trattamento con perindoprile si verifica un episodio di angina instabile (maggiore o no), prima di continuare la terapia deve essere valutato con attenzione il rapporto rischi/ benefici.
• The following description of the observed side-effects has been added in Section 4.8:
• La seguente descrizione degli effetti collaterali osservati è stata aggiunta nella sezione 4.8:
During the randomised period of the EUROPA study, only serious adverse events were collected.
Durante il periodo randomizzato dello studio EUROPA sono stati registrati soltanto eventi avversi gravi.
Few patients experienced serious adverse events:
Alcuni pazienti hanno subito eventi avversi gravi:
16 (0.3%) of the 6122 perindopril patients and 12 (0.2%) of the 6107 placebo patients.
16 (0,3%) dei 6122 pazienti trattati con perindoprile e 12 (0,2%) dei 6107 pazienti trattati con placebo.
In perindopril-treated patients, hypotension was observed in 6 patients, angioedema in 3 patients and sudden cardiac arrest in 1 patient.
Nei pazienti trattati con perindoprile si è osservato: ipotensione in 6 soggetti, angioedema in 3 soggetti e arresto cardiaco improvviso in 1 soggetto.
More patients withdrew for cough, hypotension or other intolerance on perindopril than on placebo, 6.0% (n=366) versus 2.1% (n=129) respectively.
È più alto il numero di pazienti che si è ritirato dallo studio per tosse, ipotensione o altri fenomeni di intolleranza al perindoprile rispetto al placebo, vale a dire del 6,0% (n=366) rispetto al 2,1% (n=129).
• Section 5.1 has been updated to include the results of the EUROPA trial as follows:
• La sezione 5.1 è stata così aggiornata allo scopo di includere i risultati dello studio EUROPA:
Patients with stable coronary artery disease:
Pazienti con coronaropatia stabile:
The EUROPA study was a multicentre, international, randomised, double-blind, placebo- controlled clinical trial lasting 4 years.
Lo studio EUROPA era uno studio clinico multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto nell’ arco di 4 anni.
Twelve thousand two hundred and eighteen (12218) patients aged over 18 were randomised to perindopril 8 mg (n=6110) or placebo (n=6108).
I pazienti randomizzati al perindoprile 8 mg (n=6110) o al placebo (n=6108) sono stati dodicimiladuecentodiciotto (12.218), tutti di maggiore età.
The trial population had evidence of coronary artery disease with no evidence of clinical signs of heart failure.
La popolazione dello studio era affetta da coronaropatia senza tuttavia mostrare segni clinici di insufficienza cardiaca.
Overall, 90% of the patients had a previous myocardial infarction and/ or a previous coronary revascularisation.
Nel complesso, il 90% dei pazienti riferiva all’ anamnesi un infarto miocardico e/ o pregressa rivascolarizzazione coronaria.
Most of the patients received the study medication on top of conventional therapy including platelet inhibitors, lipid lowering agents and beta-blockers.
La maggior parte dei pazienti ha ricevuto il farmaco oggetto dello studio in aggiunta alla terapia convenzionale, costituita, tra le altre cose, da inibitori piastrinici, agenti ipolipidici e betabloccanti.
The main efficacy criterion was the composite of cardiovascular mortality, non fatal myocardial infarction and/ or cardiac arrest with successful resuscitation.
Il principale criterio per misurare l’ efficacia era l’ endpoint composito di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non letale e/ o arresto cardiaco con rianimazione riuscita.
The treatment with perindopril 8 mg once daily resulted in a significant absolute reduction in the primary endpoint of 1.9% (relative risk reduction of 20%, 95%CI [9.4; 28.6] – p < 0.001).
8  EMEA 2005 significativa nell’ endpoint primario dell’ 1,9% (riduzione del rischio relative del 20%, CI 95% [9,4; 28,6] – p < 0,001).
In patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation, an absolute reduction of 2.2% corresponding to a RRR of 22.4% (95%CI [12.0; 31.6] – p < 0.001) in the primary endpoint was observed by comparison to placebo.
Nei pazienti con una storia di infarto del miocardio e/ o rivascolarizzazione, è stata osservata rispetto al placebo una riduzione assoluta del 2,2% pari a una RRR del 22,4% (CI 95% [12,0; 31,6] – p < 0,001) nell’ endpoint primario;
7  EMEA 2005 • no untoward safety findings related to the extension of the indication have been identified.
• non sono stati individuati elementi pregiudizievoli per la sicurezza in riferimento all’ estensione dell’ indicazione,
• the CHMP, as a consequence, considered the benefit/ risk balance for the above-mentioned extension of indication to be favourable,
• di conseguenza, il CHMP considera positivo il rapporto rischi/ benefici per il summenzionato ampliamento dell’ indicazione.
The CHMP has recommended the granting of the variation of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III for Coversyl and related names (see Annex I).
Il CHMP raccomanda di accordare la variazione delle autorizzazioni all’ immissione in commercio; il relativo Riassunto delle caratteristiche del prodotto per Coversyl e denominazioni associate (vedi allegato I) figura nell’ allegato III.
8  EMEA 2005 ANNEX III
9  EMEA 2005 ALLEGATO III
< COVERSYL and associated names (see Annex I) > ,< strength >, tablets
< COVERSYL e marchi correlati (vedere allegato I) > < dosaggio >, compresse
< [See Annex I - to be completed nationally] >
[vedere Allegato I – completare con i dati nazionali]
< COVERSYL and associated names > 2 mg:
< COVERSYL e marchi correlati > 2 mg:
2 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 1.669 mg perindopril
2 mg di perindopril tert-butilamina, equivalenti a 1,669 mg di perindopril
2 mg perindopril tert-butylamine salt, equivalent to 1.669 mg perindopril< [To be completed nationally] >
Ogni compressa contiene: perindopril tert-butilamina mg 2, equivalenti a mg 1,669 di perindopril < [completare con i dati nazionali] >
For excipients, see section 6.1.
Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1
< [To be completed nationally] >
< [completare con i dati nazionali] >
Treatment of hypertension
Trattamento dell’ ipertensione
Treatment of symptomatic heart failure
Trattamento dell’ insufficienza cardiaca congestizia.
Reduction of risk of cardiac events in patients with a history of myocardial infarction and/ or revascularisation.
Riduzione del rischio di eventi cardiaci in pazienti con una anamnesi di infarto miocardico e/ o rivascolarizzazione.
It is recommended that< COVERSYL and associated names > is taken once daily in the morning before a meal.
Si raccomanda di somministrare < COVERSYL e marchi correlati > in una dose singola giornaliera al mattino prima di un pasto.
The dose should be individualised according to the patient profile (see 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”) and blood pressure response.
La posologia deve essere individualizzata in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4: “ Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’ impiego”) e alla risposta pressoria.
Hypertension :< COVERSYL and associated names > may be used in monotherapy or in combination with other classes of antihypertensive therapy.
Ipertensione: < COVERSYL e marchi correlati > può essere usato in monoterapia o in associazione con altre classi di antiipertensivi.
The recommended starting dose is 4 mg given once daily in the morning.
La posologia iniziale raccomandata è di 4 mg in un’ unica somministrazione al mattino.
Patients with a strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system (in particular, renovascular hypertension, salt and/ or volume depletion, cardiac decompensation or severe hypertension) may experience an excessive drop in blood pressure following the initial dose.
Nei pazienti con forte stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (in particolare ipertensione renovascolare, deplezione idrosalina, scompenso cardiaco o ipertensione grave) si può verificare una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa in seguito all’ assunzione della dose iniziale.
A starting dose of 2 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
In questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento alla posologia di 2 mg e sotto controllo medico.
10  EMEA 2005 The dose may be increased to 8 mg once daily after one month of treatment.
11  EMEA 2005 Dopo un mese di trattamento la posologia può essere aumentata fino a 8 mg in un’ unica assunzione quotidiana.
Symptomatic hypotension may occur following initiation of therapy with< COVERSYL and associated names >; this is more likely in patients who are being treated concurrently with diuretics.
Si può avere ipotensione sintomatica in seguito all’ inizio della terapia con < COVERSYL e marchi correlati >; ciò è più probabile che si verifichi in pazienti che sono al momento trattati con diuretici.
Caution is therefore recommended since these patients may be volume and/ or salt depleted.
Dunque, si raccomanda cautela, dato che questi pazienti possono presentare deplezione idrosalina.
If possible, the diuretic should be discontinued 2 to 3 days before beginning therapy with< COVERSYL and associated names > (see section 4.4 “Special warnings and special precautions for use”).
Ove possibile, il diuretico deve essere interrotto 2 o 3 giorni prima di iniziare il trattamento con < COVERSYL e marchi correlati > (vedi paragrafo 4.4: “ Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego”).