qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Transplant patients receiving immunosuppressive regimens (e. g. systemic tacrolimus) are at increased risk for developing lymphoma; therefore patients who receive Protopic and who develop lymphadenopathy should be monitored to ensure that the lymphadenopathy resolves.
Pazienti trapiantati trattati con una terapia immunosoppressiva (ad esempio tacrolimus sistemico) presentano maggior rischio di sviluppo di linfomi; quindi pazienti che ricevono Protopic e che sviluppano linfoadenopatie devono essere controllati per assicurare che le linfoadenopatie si risolvano.
Lymphadenopathy present at initiation of therapy should be investigated and kept under review.
Le linfoadenopatie presenti al momento di cominciare la terapia devono essere valutate e tenute sotto osservazione.
In
In casi di linfoadenopatie persistenti ne deve essere studiata l’ eziologia.
3 the absence of a clear aetiology for the lymphadenopathy or in the presence of acute infectious mononucleosis, discontinuation of Protopic should be considered.
In assenza di una chiara eziologia delle linfoadenopatie o in presenza di mononucleosi infettiva acuta si deve considerare l’ interruzione del trattamento con Protopic.
Care should be taken to avoid contact with eyes and mucous membranes.
Deve essere evitato il contatto con gli occhi e con membrane mucose.
If accidentally applied to these areas, the ointment should be thoroughly wiped off and/ or rinsed off with water.
Se dovesse essere accidentalmente applicato su queste zone, occorrerà ripulire la zona con cura e/ oppure sciacquarla con acqua.
The use of Protopic ointment under occlusion has not been studied in patients.
Non è stato studiato l’ uso di Protopic unguento in pazienti con bendaggi occlusivi.
Occlusive dressings are not recommended.
È sconsigliato l’ uso di bendaggi occlusivi.
As with any topical medicinal product, patients should wash their hands after application if the hands are not intended for treatment.
Come per tutti i prodotti medicinali per uso topico, si consiglia al paziente di lavarsi le mani dopo l’ applicazione, se non si intende trattare le mani stesse.
Tacrolimus is extensively metabolised in the liver and although blood concentrations are low following topical therapy, the ointment should be used with caution in patients with hepatic failure (see section 5.2).
Tacrolimus è ampiamente metabolizzato nel fegato e sebbene le concentrazioni ematiche a seguito di terapia topica siano basse, l’ unguento deve essere usato con prudenza nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2).
The use of Protopic ointment in patients with genetic epidermal barrier defects such as Netherton’ s syndrome is not recommended due to the potential for permanently increased systemic absorption of tacrolimus.
L’ uso di Protopic unguento in pazienti con difetti genetici della barriera epidermica come la sindrome di Netherton non è consigliato a causa di un potenziale aumento permanente dell’ assorbimento sistemico di tacrolimus.
The safety of Protopic ointment has not been established in patients with generalised erythroderma.
La sicurezza di Protopic unguento non è stata stabilita in pazienti con eritroderma generalizzato.
Care should be exercised if applying Protopic to patients with extensive skin involvement over an extended period of time, especially in children (see section 4.2).
E’ necessario prestare attenzione se si applica Protopic in pazienti con un interessamento cutaneo esteso per un lungo periodo di tempo, in particolar modo nei bambini (vedere paragrafo 4.2).
Formal topical drug interaction studies with tacrolimus ointment have not been conducted.
Non sono stati condotti studi di interazione di farmaci per uso topico con tacrolimus unguento.
Tacrolimus is not metabolised in human skin, indicating that there is no potential for percutaneous interactions that could affect the metabolism of tacrolimus.
Tacrolimus non viene metabolizzato nella cute umana; ciò indica che non sussistono interazioni percutanee potenziali, che potrebbero interessare il metabolismo dello stesso tacrolimus.
Systemically available tacrolimus is metabolised via the hepatic Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
Tacrolimus, quando disponibile per via sistemica, viene metabolizzato dal citocromo epatico P450 3A4 (CYP3A4).
Systemic exposure from topical application of tacrolimus ointment is low (< 1.0 ng/ ml) and is unlikely to be affected by concomitant use of substances known to be inhibitors of CYP3A4.
L’ esposizione sistemica a seguito dell’ applicazione topica dell’ unguento di tacrolimus è bassa (< 1,0 ng/ ml) ed è improbabile che sia influenzata dall’ uso concomitante di sostanze note per essere inibitori di CYP3A4.
However, the possibility of interactions cannot be ruled out and the concomitant systemic administration of known CYP3A4 inhibitors (e. g. erythromycin, itraconazole, ketoconazole and diltiazem) in patients with widespread and/ or erythrodermic disease should be done with caution.
Tuttavia, la possibilità di interazioni non può essere esclusa e la concomitante somministrazione sistemica di noti inibitori del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, itraconazolo, chetoconazolo e diltiazem) nei pazienti con patologia diffusa e/ o malattia eritrodermica deve essere fatta con cautela.
A potential interaction between vaccination and application of Protopic ointment has not been investigated.
Una potenziale interazione tra vaccinazioni e l’ applicazione di Protopic unguento non è stata studiata.
Because of the potential risk of vaccination failure, vaccination should be administered prior to commencement of treatment, or during a treatment-free interval with a period of 14 days between the last application of Protopic and the vaccination.
A causa del potenziale rischio di fallimento della vaccinazione, quest’ ultima deve essere somministrata prima di iniziare il trattamento, o durante un intervallo libero dal trattamento di 14 giorni tra l’ ultima applicazione di Protopic e la vaccinazione.
In case of live attenuated vaccination, this period should be extended to 28 days or the use of alternative vaccines should be considered.
In caso di vaccini vivi attenuati, questo periodo deve essere esteso a 28 giorni o deve essere considerato l’ uso di vaccini alternativi.
There are no adequate data from the use of tacrolimus ointment in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso del tacrolimus in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity following systemic administration (see section 5.3).
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva dopo somministrazione sistemica (vedere paragrafo 5.3).
Protopic ointment should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
4 Protopic unguento non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Human data demonstrate that, after systemic administration, tacrolimus is excreted into breast milk.
Dati rilevati sull’ essere umano indicano che, in seguito a somministrazione sistemica, il tacrolimus viene escreto nel latte materno.
Although clinical data have shown that systemic exposure from application of tacrolimus ointment is low, breast-feeding during treatment with Protopic ointment is not recommended.
Anche se dati clinici hanno evidenziato che l’ esposizione sistemica dovuta all’ applicazione dell’ unguento di tacrolimus è minima, non si consiglia l’ allattamento nel periodo del trattamento con Protopic unguento.
4 No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
Protopic ointment is administered topically and is unlikely to have an effect on the ability to drive or use machines.
Protopic unguento viene applicato topicamente ed è improbabile un suo effetto sulla capacità di guidare o sull’ uso di macchinari.
In clinical studies approximately 50% of patients experienced some type of skin irritation adverse reaction at the site of application.
Durante gli studi clinici, circa il 50% dei pazienti ha riscontrato, quale reazione avversa, un qualche tipo di irritazione cutanea nella zona dell’ applicazione.
Burning sensation and pruritus were very common, usually mild to moderate in severity and tended to resolve within one week of starting treatment.
Sensazioni di bruciore e prurito sono molto comuni, solitamente di gravità da lieve a moderata e con tendenza a risolversi entro una settimana dall’ inizio del trattamento.
Erythema was a common skin irritation adverse reaction.
Un’ altra comune reazione avversa di irritazione cutanea è l’ eritema.
Sensation of warmth, pain, paraesthesia and rash at the site of application were also commonly observed.
Sono stati anche comunemente osservati, nella zona dell’ applicazione, sensazione di calore, dolore, parestesia ed esantema.
Alcohol intolerance (facial flushing or skin irritation after consumption of an alcoholic beverage) was common.
Comune è l’ intolleranza all’ alcool (vampate facciali o irritazioni della cute dopo il consumo di bevande alcoliche).
Patients may be at an increased risk of folliculitis, acne and herpes viral infections.
Il rischio di follicoliti, acne e infezioni virali da herpes potrebbe essere maggiore.
Adverse reactions with suspected relationship to treatment are listed below by system organ class.
Reazioni avverse con sospetta relazione al trattamento sono elencate di seguito e suddivise come classificazione per organi e sistemi.
Frequencies are defined as very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10) and uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100).
Le frequenze sono definite come molto comune (> 1/ 10), comune (> 1/ 100, < 1/10) e non comune (> 1/ 1.000, < 1/ 100).
Application site burning, application site pruritus Application site warmth, application site erythema, application site pain, application site irritation, application site paraesthesia, application site rash
Bruciore al sito di applicazione, prurito al sito di applicazione Calore al sito di applicazione, eritema al sito di applicazione, dolore al sito di applicazione, irritazione al sito di applicazione, parestesia al sito di applicazione, esantema al sito di applicazione
Infections and infestations Common:
Infezioni e infestazioni Comune:
Herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform eruption)
Infezioni virali da herpes (dermatite da herpes simplex [eczema erpetico], herpes simplex [herpes febbrile], eruzione varicelliforme di Kaposi)
Skin and subcutaneous tissue disorders Common:
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comune:
Folliculitis, pruritus Acne
Follicolite, prurito Acne
Nervous system disorders Common:
Alterazioni del sistema nervoso Comune:
Paraesthesias and dysaesthesias (hyperaesthesia, burning sensation)
Parestesia e disestesia (iperestesia, sensazione di bruciore)
Metabolism and nutrition disorders Common:
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comune:
Alcohol intolerance (facial flushing or skin irritation after consumption of an alcoholic beverage)
Intolleranza all’ alcool (vampate facciali o irritazione della cute dopo il consumo di bevande alcoliche)
The following adverse reactions have been reported during post-marketing experience:
di sorveglianza postmarketing sono state rilevate le seguenti reazioni avverse:
Rosacea
Acne rosacea
Post-marketing: cases of malignancies, including cutaneous and other types of lymphoma, and skin cancers, have been reported in patients using tacrolimus ointment (see section 4.4).
5 Post-commercializzazione: casi di neoplasie maligne, comprese le forme cutanee e altri tipi di linfomi, e carcinomi della cute, sono stati segnalati in pazienti che usavano tacrolimus unguento (vedere paragrafo 4.4).
Overdosage following topical administration is unlikely.
Il sovradosaggio nell’ applicazione topica è improbabile.
These may include monitoring of vital signs and observation of clinical status.
In caso di ingestione, possono essere richieste misure di supporto generiche, fra cui il monitoraggio dei segni vitali e l’ osservazione dello stato clinico.
Due to the nature of the ointment vehicle, induction of vomiting or gastric lavage is not recommended.
A causa della natura del veicolo dell’ unguento, si sconsigliano l’ induzione del vomito e la lavanda gastrica.
5 Pharmacotherapeutic group:
Categoria farmacoterapeutica:
Other dermatologicals, ATC code:
Altri dermatologici, codice ATC:
Mechanism of action and pharmacodynamic effects The mechanism of action of tacrolimus in atopic dermatitis is not fully understood.
Meccanismo d’ azione ed effetti farmacodinamici Il meccanismo d’ azione di tacrolimus nella dermatite atopica non è completamente conosciuto.
While the following have been observed, the clinical significance of these observations in atopic dermatitis is not known.
Mentre sono stati osservati i seguenti meccanismi d’ azione, il loro significato clinico nella dermatite atopica non è conosciuto.
Via its binding to a specific cytoplasmic immunophilin (FKBP12), tacrolimus inhibits calcium- dependent signal transduction pathways in T cells, thereby preventing the transcription and synthesis of IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 and other cytokines such as GM-CSF, TNF-α and IFN-γ.
Attraverso il suo legame con una immunofillina citoplasmatica specifica (FKBP12), tacrolimus inibisce le vie di trasduzione del segnale calcio-dipendente nei linfociti T, prevenendo così la trascrizione e la sintesi di IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e di altre citochine quali GM-CSF, TNF-α e IFN-γ.
In vitro, in Langerhans cells isolated from normal human skin, tacrolimus reduced the stimulatory activity towards T cells.
In vitro, nelle cellule del Langerhans isolate dalla cute umana sana, tacrolimus riduce l’ attività stimolante verso le cellule T.
Tacrolimus has also been shown to inhibit the release of inflammatory mediators from skin mast cells, basophils and eosinophils.
Tacrolimus ha dimostrato di inibire il rilascio di mediatori infiammatori dai mastociti cutanei, basofili ed eosinofili.
In animals, tacrolimus ointment suppressed inflammatory reactions in experimental and spontaneous dermatitis models that resemble human atopic dermatitis.
Negli animali, tacrolimus unguento ha soppresso le reazioni infiammatorie in modelli di dermatite sperimentale e spontanea, simili alla dermatite atopica umana.
Tacrolimus ointment did not reduce skin thickness and did not cause skin atrophy in animals.
Tacrolimus unguento non ha ridotto lo spessore cutaneo e non ha causato atrofia cutanea negli animali.
In patients with atopic dermatitis, improvement of skin lesions during treatment with tacrolimus ointment was associated with reduced Fc receptor expression on Langerhans cells and a reduction of their hyperstimulatory activity towards T cells.
Nei pazienti con dermatite atopica, il miglioramento delle lesioni della cute durante il trattamento con Protopic unguento è associato ad una ridotta espressione dei recettori Fc sulle cellule del Langerhans e ad una riduzione della loro attività iperstimolatoria verso le cellule T.
Tacrolimus ointment does not affect collagen synthesis in humans.
Tacrolimus unguento non ha nessun effetto sulla sintesi del collagene nell’ uomo.
Results from clinical studies in patients The efficacy and safety of Protopic was assessed in more than 13,500 patients treated with tacrolimus ointment in Phase I to Phase III clinical trials.
Risultati di studi clinici nei pazienti L’ efficacia e la sicurezza di Protopic sono state valutate in più di 13.500 pazienti trattati con tacrolimus unguento in studi clinici di Fase da I a III.
Data from four major trials are presented here.
Vengono presentati di seguito i dati dei quattro studi clinici principali.
In a six-month multicentre double-blind randomised trial, 0.1% tacrolimus ointment was administered twice-a-day to adults with moderate to severe atopic dermatitis and compared to a topical corticosteroid based regimen (0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1% hydrocortisone acetate on face and neck).
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 6 mesi, tacrolimus unguento è stato applicato due volte al giorno ad adulti con dermatite atopica da moderata a grave ed è stato confrontato con un trattamento basato su un corticosteroide topico (idrocortisone butirrato 0,1% su tronco e arti, idrocortisone acetato 1% su viso e collo).
The primary endpoint was the response rate at month 3 defined as the proportion of patients with at least 60% improvement in the mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) between baseline and month 3.
L’ obiettivo primario era il grado di risposta dopo tre mesi, definito come la percentuale di pazienti che presentava un miglioramento di almeno il 60% nel mEASI (Indice modificato di severità e area dell’ eczema) al terzo mese rispetto al basale.
The response rate in the 0.1% tacrolimus group (71.6%) was significantly higher than that in the topical corticosteroid based treatment group (50.8%; p < 0.001; Table 1).
Il grado di risposta nel gruppo trattato con tacrolimus 0,1% (71,6%) è stato significativamente superiore rispetto a quello del gruppo trattato con corticosteroide topico (50,8%; p < 0,001; Tabella 1).
The response rates at month 6 were comparable to the 3-month results.
Il grado di risposta dopo 6 mesi è risultato confrontabile ai risultati ottenuti dopo 3 mesi.
Table 1
6 Tabella 1
Efficacy at month 3
Efficacia a 3 mesi
Topical corticosteroid regimen§ (N=485)
Trattamento con corticosteroide topico§ (N=485)
Response rate of ≥ 60% improvement in mEASI (Primary Endpoint)§§
Grado di risposta pari a un miglioramento ≥ 60% nel mEASI (obiettivo primario)§§
Improvement ≥ 90% in Physician’ s 28.5% Global Evaluation
Miglioramento ≥ 90% nella valutazione globale del medico
§ Topical corticosteroid regimen = 0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1% hydrocortisone acetate on face and neck §§ higher values = greater improvement
§ trattamento con corticosteroide topico = idrocortisone butirrato 0,1% sul tronco e sulle estremità, idrocortisone acetato 1% sul viso e sul collo §§ valori più alti = maggiore miglioramento
The incidence and nature of most adverse events were similar in the two treatment groups.
L’ incidenza e la natura della maggior parte degli eventi avversi è stata simile nei due gruppi di trattamento.
Skin burning, herpes simplex, alcohol intolerance (facial flushing or skin sensitivity after alcohol intake), skin tingling, hyperaesthesia, acne and fungal dermatitis occurred more often in the tacrolimus treatment group.
Bruciore della cute, herpes simplex, intolleranza all’ alcool (vampate facciali o irritazione della cute dopo il consumo di bevande alcoliche), sensazione di formicolio, iperestesia, acne e dermatiti fungine si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato con tacrolimus.
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the study.
Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segni vitali in entrambi i gruppi di trattamento nel corso dello studio.
In the second trial, children aged from 2 to 15 years with moderate to severe atopic dermatitis received twice daily treatment for three weeks of 0.03% tacrolimus ointment, 0.1% tacrolimus ointment or 1% hydrocortisone acetate ointment.
Nel secondo studio, bambini di età compresa tra 2 e 15 anni con dermatite atopica da moderata a grave sono stati trattati, due volte al giorno per tre settimane, con tacrolimus unguento 0,03%, tacrolimus unguento 0,1% o idrocortisone acetato unguento 1%.
The primary endpoint was the area-under-the-curve (AUC) of the mEASI as a percentage of baseline averaged over the treatment period.
L’ obiettivo primario, nel corso dello studio, era il valore medio dell’ AUC (area sotto la curva) come percentuale del punteggio mEASI rispetto alla valutazione basale.
The results of this multicentre, double-blind, randomised trial showed that tacrolimus ointment, 0.03% and 0.1%, is significantly more effective (p < 0.001 for both) than 1% hydrocortisone acetate ointment (Table 2).
I risultati di questo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato hanno dimostrato che tacrolimus unguento 0,03% e 0,1%, è significativamente più efficace (p < 0,001 per entrambi) di idrocortisone acetato unguento 1% (Tabella 2).
6 Table 2
Tabella 2
Efficacy at week 3
Efficacia alla terza settimana
Hydrocortisone acetate 1% (N=185)
Idrocortisone acetato 1% (N=185)
Median mEASI
Mediana del mEASI come percentuale dell’ AUC media al basale (obiettivo primario)§
Baseline mean AUC (Primary Endpoint)§ Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation § lower values = greater improvement
Miglioramento ≥ 90% nella valutazione 15,7% globale del medico § valori più bassi = maggiore miglioramento
The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment groups than in the hydrocortisone group.
L’ incidenza del bruciore cutaneo locale è stata più alta nei gruppi in trattamento con tacrolimus rispetto al gruppo in trattamento con idrocortisone.
Pruritus decreased over time in the tacrolimus groups but not in the hydrocortisone group.
Il prurito è diminuito nel tempo nei gruppi con tacrolimus ma non nel gruppo con idrocortisone.
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the clinical trial.
Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segni vitali in ciascun gruppo di trattamento nel corso dello studio.
The purpose of the third multicentre, double-blind, randomised study was the assessment of efficacy and safety of 0.03% tacrolimus ointment applied once or twice a day relative to twice daily administration of 1% hydrocortisone acetate ointment in children with moderate to severe atopic dermatitis.
L’ obiettivo del terzo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato era la valutazione dell’ efficacia e sicurezza di tacrolimus unguento 0,03% applicato una o due volte al giorno in confronto all’ applicazione due volte al giorno di idrocortisone acetato unguento 1% in bambini con dermatite atopica da moderata a grave.
Treatment duration was for up to three weeks.
La durata del trattamento era superiore a tre settimane.
Table 3
7 Tabella 3
Hydrocortisone acetate 1% Twice daily (N=207)
Idrocortisone acetato 1% Due volte al giorno (N=207)
Tacrolimus 0.03% Once daily (N=207)
Tacrolimus 0,03% Una volta al giorno (N=207)
Tacrolimus 0.03% Twice daily (N=210)
Tacrolimus 0,03% Due volte al giorno (N=210)
Median mEASI
Mediana dell’ mEASI come diminuzione percentuale (obiettivo primario)§
Decrease (Primary Endpoint)§ Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation
Miglioramento ≥ 90% nella valutazione globale del medico
§ higher values = greater improvement
§ valori più alti = maggiore miglioramento
The primary endpoint was defined as the percentage decrease in mEASI from the baseline to end of treatment.
L’ obiettivo primario era definito come il decremento percentuale del mEASI dal basale alla fine del trattamento.
A statistically significant better improvement was shown for once daily and twice daily 0.03% tacrolimus ointment compared to twice daily hydrocortisone acetate ointment (p < 0.001 for both).
Un miglioramento statisticamente significativo è stato osservato con tacrolimus unguento 0,03% una o due volte al giorno rispetto a idrocortisone acetato unguento due volte al giorno (p < 0,001 per entrambi).
Twice daily treatment with 0.03% tacrolimus ointment was more effective than once daily administration (Table 3).
Il trattamento con tacrolimus unguento 0,03% due volte al giorno è risultato più efficace dell’ applicazione una volta al giorno (Tabella 3).
The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment groups than in the hydrocortisone group.
L’ incidenza di bruciore cutaneo locale è stata superiore nei gruppi in trattamento con tacrolimus rispetto al gruppo trattato con idrocortisone.
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the study.
Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segni vitali in ciascun gruppo di trattamento nel corso dello studio.
In the fourth trial, approximately 800 patients (aged ≥ 2 years) received 0.1% tacrolimus ointment intermittently or continuously in an open-label, long-term safety study for up to four years, with 300 patients receiving treatment for at least three years and 79 patients receiving treatment for a minimum of 42 months.
Nel quarto studio, in aperto, di lunga durata per la valutazione della sicurezza, approssimativamente 800 pazienti (età ≥ 2 anni) hanno ricevuto tacrolimus unguento per periodi fino a quattro anni, in modo intermittente o continuato, con 300 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per almeno tre anni e 79 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per un minimo di 42 mesi.
Based on changes from baseline in EASI score and body surface area affected, patients regardless of age had improvement in their atopic dermatitis at all subsequent time points.
In base alla variazione rispetto al basale del punteggio EASI e dell’ area corporea affetta, i pazienti, indipendentemente dall’ età, hanno mostrato un miglioramento della loro dermatite atopica a tutte le rilevazioni temporali successive.
In addition, there was no evidence of loss of efficacy throughout the duration of the clinical trial.
Inoltre, non si è evidenziata perdita di efficacia per tutta la durata dello studio clinico.
The overall incidence of adverse events tended to decrease as the study progressed for all patients independent of age.
L’ incidenza globale degli eventi avversi ha mostrato tendenza a decrescere al progredire dello studio per tutti i pazienti indipendentemente dall’ età.
The three most common adverse events reported were flu-like symptoms (cold, common cold, influenza, upper respiratory infection, etc.), pruritus and skin burning.
I tre più comuni eventi avversi riportati sono stati sintomi simil- influenzali (sindrome da raffreddamento, raffreddore, influenza, infezioni delle vie respiratorie superiori, ecc.), prurito e bruciore cutaneo.
No adverse events previously unreported in shorter duration and/ or previous studies were observed in this long-term study.
In questo studio di lunga durata non sono stati osservati eventi avversi non riportati in studi di breve durata e/ o osservati negli studi precedenti.
Clinical data have shown that tacrolimus concentrations in systemic circulation after topical administration are low and, when measurable, transient.
Dati clinici hanno dimostrato che le concentrazioni di tacrolimus nella circolazione sistemica dopo somministrazione topica sono minime e, quando misurabili, transitorie.
7 Absorption Data from healthy human subjects indicate that there is little or no systemic exposure to tacrolimus following single or repeated topical application of tacrolimus ointment.
Assorbimento Dati provenienti da volontari sani, indicano che l’ esposizione sistemica a tacrolimus, conseguente all’ applicazione topica singola o ripetuta di tacrolimus unguento, è scarsa o nulla.
Most atopic dermatitis patients (adults and children) treated with single or repeated application of tacrolimus ointment (0.03 - 0.1%), and infants from age of 5 months treated with tacrolimus ointment (0.03%) had blood concentrations < 1.0 ng/ ml.
La maggior parte dei pazienti (adulti e bambini) trattati per dermatite atopica con una o più applicazioni di unguento di tacrolimus (0,03 - 0,1%) e dei neonati a partire dai 5 mesi di età, trattati con tacrolimus unguento (0,03%) presentavano concentrazioni ematiche < 1,0 ng/ ml.
When observed, blood concentrations exceeding 1.0 ng/ ml were transient.
I casi in cui la concentrazione ematica era superiore a 1,0 ng/ ml erano di natura transitoria.
Systemic exposure increases with increasing treatment areas.
L’ esposizione sistemica aumenta con l’ aumentare delle aree trattate.
However, both the extent and the rate of topical absorption of tacrolimus decrease as the skin heals.
Tuttavia, sia la quantità che la velocità di assorbimento topico di tacrolimus decrescono con la riparazione della cute.
AUC) of tacrolimus from Protopic is approximately 30-fold less than that seen with oral immunosuppressive doses in kidney and liver transplant patients.
Sia negli adulti che nei bambini con una media del 50% di superficie corporea trattata, l’ esposizione sistemica (cioè AUC) di tacrolimus da Protopic è approssimativamente 30 volte minore di quella vista con un dosaggio orale immunosoppressivo in pazienti trapiantati di fegato o di rene.
The lowest tacrolimus blood concentration at which systemic effects can be observed is not known.
La più bassa concentrazione ematica di tacrolimus con la quale l’ effetto sistemico può essere osservato è sconosciuta.
There was no evidence of systemic accumulation of tacrolimus in patients (adults and children) treated for prolonged periods (up to one year) with tacrolimus ointment.
Non c’ è stata evidenza di accumulo sistemico di tacrolimus in pazienti (adulti e bambini) trattati per lunghi periodi (fino ad un anno) con tacrolimus unguento.
Distribution As systemic exposure is low with tacrolimus ointment, the high binding of tacrolimus (> 98.8%) to plasma proteins is considered not to be clinically relevant.
8 Distribuzione A causa della bassa esposizione sistemica di tacrolimus unguento, l’ elevato legame di tacrolimus (> 98,8%) con le proteine del plasma non è considerato clinicamente rilevante.
Following topical application of tacrolimus ointment, tacrolimus is selectively delivered to the skin with minimal diffusion into the systemic circulation.
A seguito di applicazioni topiche di tacrolimus unguento, tacrolimus è selettivamente rilasciato sulla cute con una minima diffusione nella circolazione sistemica.
Metabolism Metabolism of tacrolimus by human skin was not detectable.
Metabolismo Non è stato rilevato metabolismo di tacrolimus da parte della cute umana.
Systemically available tacrolimus is extensively metabolised in the liver via CYP3A4.
Tacrolimus disponibile per via sistemica è prevalentemente metabolizzato nel fegato dal CYP3A4.
Elimination When administered intravenously, tacrolimus has been shown to have a low clearance rate.
Eliminazione Nella somministrazione endovenosa, tacrolimus è risultato un farmaco a lenta velocità di eliminazione.
The average total body clearance is approximately 2.25 l/ h.
La clearance corporea media è circa 2,25 l/ h.
The hepatic clearance of systemically available tacrolimus could be reduced in subjects with severe hepatic impairment, or in subjects who are co- treated with drugs that are potent inhibitors of CYP3A4.
L’ eliminazione epatica di tacrolimus disponibile per via sistemica può essere ridotta nei soggetti con grave insufficienza epatica, o nei soggetti che sono trattati concomitantemente con farmaci che sono potenti inibitori di CYP3A4.
Following repeated topical application of the ointment the average half-life of tacrolimus was estimated to be 75 hours for adults and 65 hours for children.
A seguito di ripetute applicazioni locali dell’ unguento l’ emivita media di tacrolimus è stata stimata essere di 75 ore negli adulti e 65 ore nei bambini.
Repeated dose toxicity and local tolerance Repeated topical administration of tacrolimus ointment or the ointment vehicle to rats, rabbits and micropigs was associated with slight dermal changes such as erythema, oedema and papules.
Tossicità dopo trattamenti ripetuti e tollerabilità locale L’ applicazione topica ripetuta di tacrolimus unguento, oppure del suo veicolo, nei ratti, conigli e porcellini nani è risultata essere associata a lievi variazioni della cute, quali eritema, edema e papule.
Long-term topical treatment of rats with tacrolimus led to systemic toxicity including alterations of kidneys, pancreas, eyes and nervous system.
Nei ratti il trattamento topico di lunga durata con tacrolimus ha portato ad uno stato di tossicità sistemica, che ha comportato alterazioni a carico di reni, pancreas, occhi e sistema nervoso.
The changes were caused by high systemic exposure of rodents resulting from high transdermal absorption of tacrolimus.
Le variazioni sono dovute all’ elevata esposizione dei roditori, risultante dall’ elevato assorbimento transdermico di tacrolimus.
Slightly lower body weight gain in females was the only systemic change observed in micropigs at high ointment concentrations (3%).
L’ unica variazione di natura sistemica osservata nei porcellini nani, per elevate concentrazioni di unguento (3%), è stata un aumento del peso corporeo leggermente inferiore nelle femmine.
Rabbits were shown to be especially sensitive to intravenous administration of tacrolimus, reversible cardiotoxic effects being observed.
I conigli si sono dimostrati particolarmente sensibili alla somministrazione di tacrolimus per via endovenosa, in quanto hanno manifestato effetti cardiotossici reversibili.
Mutagenicity In vitro and in vivo tests did not indicate a genotoxic potential of tacrolimus.
Mutagenicità I test in vitro ed in vivo non hanno indicato un potenziale di genotossicità di tacrolimus.
Carcinogenicity Systemic carcinogenicity studies in mice (18 months) and rats (24 months) revealed no carcinogenic potential of tacrolimus.
Carcinogenicità Gli studi sulla carcinogenicità nei topi (18 mesi) e nei ratti (24 mesi) non hanno evidenziato l’ esistenza di potenziali carcinogenici di tacrolimus.
In a 24-month dermal carcinogenicity study performed in mice with 0.1% ointment, no skin tumours were observed.
Nello studio di carcinogenicità dermica, della durata di 24 mesi, eseguito sui topi con l’ applicazione di unguento allo 0,1%, non si sono manifestati tumori della cute.
In the same study an increased incidence of lymphoma was detected in association with high systemic exposure.
Nel corso dello stesso studio, è stata osservata un’ accresciuta incidenza del linfoma, associata a una elevata esposizione sistemica.
In a photocarcinogenicity study, albino hairless mice were chronically treated with tacrolimus ointment and UV radiation.
Nell’ ambito di uno studio sulla fotocarcinogenicità, topi albini glabri sono stati trattati cronicamente con tacrolimus unguento e radiazioni UV.
Animals treated with tacrolimus ointment showed a statistically significant reduction in time to skin tumour (squamous cell carcinoma) development and an increase in the
Gli animali trattati con tacrolimus unguento avevano mostrato una riduzione statisticamente significativa nel tempo di sviluppo di tumori cutanei (carcinoma a cellule squamose) e nell’ incremento del numero di tumori.
It is unclear whether the effect of tacrolimus is due to systemic immunosuppression or a local effect.
Non è chiaro se l’ effetto di tacrolimus sia dovuto a un’ immunosoppressione sistemica o a un effetto locale.
The risk for humans cannot be completely ruled out as the potential for local immunosuppression with the long-term use of tacrolimus ointment is unknown.
Non è possibile escludere completamente un rischio per gli esseri umani dal momento che il potenziale di immunosoppressione locale nell’ uso a lungo termine di tacrolimus unguento è sconosciuto.
Reproduction toxicity Embryo/ foetal toxicity was observed in rats and rabbits, but only at doses that caused significant toxicity in maternal animals.
Tossicità della riproduzione Tossicità embrio/ fetale è stata osservata nei ratti e nei conigli, ma soltanto a dosi che hanno prodotto una significativa tossicità nelle madri.
Reduced sperm function was noted in male rats at high subcutaneous doses of tacrolimus.
Ridotta funzionalità spermatica era stata rilevata nei ratti maschi ad alte dosi sottocutanee di tacrolimus.
White soft paraffin Liquid paraffin Propylene carbonate White beeswax Hard paraffin
Vaselina bianca Paraffina liquida Carbonato di propilene Cera d’ api bianca Paraffina solida
Laminate tube with an inner lining of low-density-polyethylene fitted with a white polypropylene screw cap.
Tubo laminato con rivestimento interno di polietilene a bassa densità, chiuso con tappo a vite in polipropilene bianco.
10 g, 30 g and 60 g.
Confezioni da 10 g, 30 g e 60 g.
28/ 02/ 2002 Date of renewal:
28/ 02/ 2002 Data del rinnovo:
Protopic 0.1% ointment
Protopic 0,1% unguento
1 g of Protopic 0.1% ointment contains 1.0 mg of tacrolimus as tacrolimus monohydrate (0.1%).
1 g di Protopic 0,1% unguento contiene 1,0 mg di tacrolimus come tacrolimus monoidrato (0,1%).
Use in adults (16 years of age and above) Protopic is available in two strengths, Protopic 0.03% and Protopic 0.1% ointment.
Uso negli adulti (dai 16 anni di età in poi) Protopic è disponibile in due dosaggi, Protopic 0,03% e Protopic 0,1% unguento.
Use in elderly (65 years of age and above) Specific studies have not been conducted in elderly patients.
12 Uso negli anziani (oltre i 65 anni) Non sono stati condotti studi specifici sull’ anziano.
11 As clinical efficacy studies were performed with abrupt cessation of treatment, no information is available on whether tapering of the dosage would reduce recurrence rate.
Poiché gli studi clinici di efficacia prevedevano una repentina interruzione del trattamento, non sono disponibili informazioni se la graduale riduzione del dosaggio riduca l’ incidenza di recidive.
Lymphadenopathy was uncommonly (0.8%) reported in clinical trials.
Le linfoadenopatie riportate negli studi clinici erano poco comuni (0,8%).
In case of persistent lymphadenopathy, the aetiology of the lymphadenopathy should be investigated.
In casi di linfoadenopatie persistenti ne deve essere studiata l’ eziologia.
In the absence of a clear aetiology for the lymphadenopathy or in the presence of acute infectious mononucleosis, discontinuation of Protopic should be considered.
In assenza di una chiara eziologia delle linfoadenopatie o in presenza di mononucleosi infettiva acuta si deve considerare l’ interruzione del trattamento con Protopic.
Care should be taken to avoid contact with eyes and mucous membranes.
13 Deve essere evitato il contatto con gli occhi e con membrane mucose.
12 Tacrolimus is extensively metabolised in the liver and although blood concentrations are low following topical therapy, the ointment should be used with caution in patients with hepatic failure (see section 5.2).
Tacrolimus è ampiamente metabolizzato nel fegato e sebbene le concentrazioni ematiche a seguito di terapia topica siano basse, l’ unguento deve essere usato con prudenza nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2).
There are no adequate data from the use of tacrolimus ointment in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso del tacrolimus in donne in gravidanza..
Protopic ointment should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Protopic unguento non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Sensation of warmth, pain, paraesthesia and rash at the site of
Un’ altra comune reazione avversa di irritazione cutanea è l’ eritema.
13 application were also commonly observed.
Sono stati anche comunemente osservati, nella zona dell’ applicazione, sensazione di calore, dolore, parestesia ed esantema.
Post-marketing: cases of malignancies, including cutaneous and other types of lymphoma, and skin cancers, have been reported in patients using tacrolimus ointment (see section 4.4).
Post-commercializzazione: casi di neoplasie maligne, comprese le forme cutanee e altri tipi di linfomi, e carcinomi della cute, sono stati segnalati in pazienti che usavano tacrolimus unguento (vedere paragrafo 4.4).
14 In vitro, in Langerhans cells isolated from normal human skin, tacrolimus reduced the stimulatory activity towards T cells.
In vitro, nelle cellule del Langerhans isolate dalla cute umana sana, tacrolimus riduce l’ attività stimolante verso le cellule T.
Skin burning, herpes simplex, alcohol intolerance (facial flushing or skin sensitivity after alcohol intake), skin tingling, hyperaesthesia, acne and fungal dermatitis occurred more often in the tacrolimus treatment group.
Non si sono
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the study.
16 verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segni vitali in entrambi i gruppi di trattamento nel corso dello studio.
15 Table 2
Tabella 2
In the fourth trial, approximately 800 patients (aged ≥ 2 years) received 0.1% tacrolimus ointment intermittently or continuously in an open-label, long-term safety study for up to four years, with 300 patients receiving treatment for at least three years and 79 patients receiving treatment for a minimum of 42 months.
Nel quarto studio, in aperto, di lunga durata per la valutazione della sicurezza, approssimativamente 800 pazienti (età ≥ 2 anni) hanno ricevuto tacrolimus unguento per periodi fino a quattro anni, in modo intermittente o continuato, con 300 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per almeno tre anni e 79
Absorption Data from healthy human subjects indicate that there is little or no systemic exposure to tacrolimus 16 following single or repeated topical application of tacrolimus ointment.
Assorbimento Dati provenienti da volontari sani, indicano che l’ esposizione sistemica a tacrolimus, conseguente all’ applicazione topica singola o ripetuta di tacrolimus unguento, è scarsa o nulla.
Distribution As systemic exposure is low with tacrolimus ointment, the high binding of tacrolimus (> 98.8%) to plasma proteins is considered not to be clinically relevant.
Distribuzione A causa della bassa esposizione sistemica di tacrolimus unguento, l’ elevato legame di tacrolimus (> 98,8%) con le proteine del plasma non è considerato clinicamente rilevante.
The changes were caused by high systemic exposure of rodents resulting from high transdermal absorption of tacrolimus.
Le variazioni sono dovute all’ elevata esposizione dei roditori, risultante dall’ elevato assorbimento
It is unclear whether the effect of tacrolimus is due to systemic
Gli animali trattati con tacrolimus unguento avevano mostrato una riduzione statisticamente significativa nel tempo di sviluppo di tumori cutanei (carcinoma a cellule squamose) e nell’ incremento del numero di tumori.
17 immunosuppression or a local effect.
Non è chiaro se l’ effetto di tacrolimus sia dovuto a un’ immunosoppressione sistemica o a un effetto locale.
20 A MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
21 A TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
PROTOPIC 0.03% OINTMENT (10 g, 30 g, 60 g CARTON)
24 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO PROTOPIC 0,03% UNGUENTO (ASTUCCIO DA 10 g, 30 g, 60 g)
Protopic 0.03% Ointment Tacrolimus monohydrate
Protopic 0,03% Unguento Tacrolimus monoidrato
1 g ointment contains:
1 g di unguento contiene:
0.3 mg tacrolimus (as monohydrate),
0,3 mg di tacrolimus (come monoidrato),
white soft paraffin, liquid paraffin, propylene carbonate, white beeswax, hard paraffin.
vaselina bianca, paraffina liquida, carbonato di propilene, cera d’ api bianca, paraffina solida.
PROTOPIC 0.03% OINTMENT (10 g TUBE)
PROTOPIC 0,03% UNGUENTO (TUBO DA 10 g)
Protopic 0.03% Ointment Tacrolimus monohydrate Cutaneous use
Protopic 0,03% Unguento Tacrolimus monoidrato Uso cutaneo
26 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
27 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO
PROTOPIC 0.03% OINTMENT (30 g, 60 g TUBE)
PROTOPIC 0,03% UNGUENTO (TUBO DA 30 g, 60 g)
PROTOPIC 0.1% OINTMENT (10 g, 30 g, 60 g CARTON)
29 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO PROTOPIC 0,1% UNGUENTO (ASTUCCIO DA 10 g, 30 g, 60 g)
Protopic 0.1% Ointment Tacrolimus monohydrate
Protopic 0,1% Unguento Tacrolimus monoidrato
1.0 mg tacrolimus (as monohydrate),
1,0 mg di tacrolimus (come monoidrato),
PROTOPIC 0.1% OINTMENT (10 g TUBE)
PROTOPIC 0,1% UNGUENTO (TUBO DA 10 g)
Protopic 0.1% Ointment Tacrolimus monohydrate Cutaneous use
Protopic 0,1% Unguento Tacrolimus monoidrato Uso cutaneo
31 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
32 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO
PROTOPIC 0.1% OINTMENT (30 g, 60 g TUBE)
PROTOPIC 0,1% UNGUENTO (TUBO DA 30 g, 60 g)
Protopic 0.03% Ointment Tacrolimus monohydrate
Protopic 0,03% unguento Tacrolimus monoidrato
What Protopic is and what it is used for 2.
Che cos’ è Protopic e a che cosa serve 2.
Before you use Protopic 3.
Prima di usare Protopic 3.
How to use Protopic 4.
Come usare Protopic 4.
How to store Protopic 6.
Come conservare Protopic 6.
WHAT PROTOPIC IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS’ È PROTOPIC E A CHE COSA SERVE
The active substance of Protopic, tacrolimus monohydrate, is an immunomodulating agent.
Il principio attivo di Protopic, tacrolimus monoidrato, è un agente immunomodulante.
Protopic 0.03% ointment is used to treat moderate to severe atopic dermatitis (eczema) in adults who are not adequately responsive to or are intolerant of conventional therapies such as topical corticosteroids and in children (2 years of age and older) who failed to respond adequately to conventional therapies such as topical corticosteroids.
Protopic 0,03% unguento è indicato per il trattamento della dermatite atopica, da moderata a grave (eczema) negli adulti che non rispondono adeguatamente o che sono intolleranti alle terapie convenzionali quali i corticosteroidi topici e nei bambini (dai 2 anni in poi) che non hanno risposto adeguatamente alle terapie convenzionali quali i corticosteroidi topici.
In atopic dermatitis, an over-reaction of the skin’ s immune system causes skin inflammation (itchiness, redness, dryness).
Nella dermatite atopica si ha un’ iperreazione del sistema immunitario della pelle che provoca infiammazione cutanea (prurito, rossore, secchezza).
Protopic alters the abnormal immune response and relieves the skin inflammation and the itch.
Protopic modifica la risposta immunitaria anomala e allevia l’ infiammazione cutanea e il prurito.
BEFORE YOU USE PROTOPIC
PRIMA DI USARE PROTOPIC
Do not use Protopic
Non usi Protopic
- If you are allergic (hypersensitive) to tacrolimus or any of the other ingredients of Protopic or to
- Se è allergico (ipersensibile) a tacrolimus o ad uno degli eccipienti di Protopic o agli antibiotici
macrolide antibiotics (e. g. azithromycin, clarithromycin, erythromycin).
macrolidi (ovvero azitromicina, claritromicina, eritromicina).
Take special care with Protopic
Faccia attenzione con Protopic soprattutto
- Protopic ointment is not approved for children younger than 2 years of age.
- Protopic unguento non è approvato per l’ uso nei bambini al di sotto dei 2 anni di età.
Therefore it should
Non deve
not be used in this age group.
essere quindi utilizzato in questo gruppo di età.
Please consult your doctor.
Per favore consulti il medico.
- The effect of treatment with Protopic on the developing immune system in children, especially
- L’ effetto del trattamento con Protopic nello sviluppo del sistema immunitario dei bambini,
the young, has not been established.
specialmente dei giovani, non è stato stabilito.
- The safety of using Protopic for a long time is not known.
- La sicurezza dell’ uso di Protopic per un lungo periodo di tempo non è nota.
A very small number of people who
Un numero molto
have used Protopic ointment have had malignancies (for example, skin or lymphoma).
limitato di persone che hanno utilizzato Protopic unguento hanno avuto tumori maligni (ad esempio, della pelle o linfomi).
However, a link to Protopic ointment treatment has not been shown.
Tuttavia, non è stato dimostrato un legame con il trattamento con Protopic unguento.
- If you have infected lesions.
- Se ha lesioni infette.
Do not apply the ointment to infected lesions.
Non applicare l’ unguento su lesioni infette.
- If you have liver failure.
- Se ha insufficienza epatica.
Talk to your doctor before using Protopic.
Si rivolga al medico prima di usare Protopic.
- Also speak to your doctor before using Protopic if you have any skin malignancies (tumours) or
- Se ha una qualsiasi neoplasia della pelle (tumore) o un sistema immunitario indebolito
if you have a weakened immune system (immuno-compromised) whatever the cause.
(immunocompromesso) qualsiasi sia la causa, ne discuta anche con il medico prima di utilizzare Protopic.
- If you have an inherited skin barrier disease such as Netherton’ s syndrome or if you suffer from
- Se ha patologie congenite della pelle come la sindrome di Netherton o se soffre di eritroderma
generalised erythroderma (inflammatory reddening and scaling of the entire skin).
generalizzato (arrossamento da infiammazione e desquamazione di tutta la pelle).