qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
When 1000mg paracetamol was given with 10 µg BYETTA (0 h) and 1h, 2h and 4h after BYETTA injection, paracetamol AUCs were decreased by 21%, 23%, 24% and 14% respectively; Cmax was decreased by 37%, 56%, 54% and 41%, respectively; tmax was increased from 0.6h in the control period to 0.9h, 4.2h, 3.3h, and 1.6h, respectively.
Quando 1000 mg di paracetamolo sono stati somministrati insieme a 10 µg di BYETTA, al tempo 0 (zero) e 1 ora, 2 ore e 4 ore dopo l’ iniezione di BYETTA, l’ AUC di paracetamolo si è ridotta rispettivamente del 21%, 23% 24% e 14%; la Cmax si è ridotta rispettivamente del 37%, 56%, 54% e 41%; il Tmax è aumentato da 0.6 ore nel periodo di controllo a, rispettivamente, 0.9 ore, 4.2 ore, 3.3 ore e 1.6 ore.
Paracetamol AUC, Cmax and tmax were not significantly changed when paracetamol was given 1 hour before BYETTA injection.
L’ AUC, la Cmax e il Tmax del paraceamolo non sono variati in maniera significativa quando il paracetamolo è stato somministrato 1 ora prima dell’ iniezione di BYETTA.
No adjustment to paracetamol dosing is required based on these study results.
In base ai risultati di questo studio non è richiesto un aggiustamento del dosaggio di paracetamolo.
In the 30-week placebo-controlled clinical trials, concomitant use of BYETTA and HMG CoA reductase inhibitors was not associated with consistent changes in lipid profiles (see section 5.1).
Inibitori della HMG CoA reduttasi L’ AUC e la Cmax di lovastatina sono diminuite rispettivamente di circa il 40% e 28%, e il Tmax è stato ritardato di circa 4 ore quando BYETTA (10 µg due volte al giorno) è stato somministrato in associazione con una singola dose di lovastatina (40 mg) rispetto a lovastatina somministrata da sola.
Lipid profiles should be monitored regularly.
Negli studi clinici a 30 settimane, controllati con placebo, l’ uso concomitante di BYETTA con inibitori della HMG CoA reduttasi non è stato associato ad una corrispondente variazione del profilo lipidico (vedere paragrafo 5.1).
Digoxin, lisinopril and warfarin A delay in tmax of about 2h was observed when digoxin, lisinopril or warfarin was administered 30 min after exenatide.
Digossina, lisinopril e warfarin Quando digossina, lisinopril e warfarin sono stati somministrati 30 minuti dopo exenatide, è stato osservato un ritardo del Tmax di circa 2 ore.
No clinically relevant effects on Cmax or AUC were observed.
Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla Cmax o l’ AUC.
However, since market introduction, increased INR has been reported during concomitant use of warfarin and BYETTA.
Tuttavia, dall’ introduzione sul mercato, è stato riportato un aumentato valore dell’ INR durante l’ uso concomitante di warfarin e BYETTA.
INR should be closely monitored during initiation and dose increase of BYETTA therapy in patients on warfarin and/ or cumarol derivatives (see section 4.8).
L’ INR deve essere tenuto sotto stretto controllo all’ inizio della terapia e durante l’ aumento del dosaggio di BYETTA nei pazienti in trattamento con warfarin e/ o derivati cumarinici (vedere paragrafo 4.8).
Ethinyl estradiol and levonorgestrel Administration of a combination oral contraceptive (30 µg ethinyl estradiol plus 150 µg levonorgestrel) one hour before BYETTA (10 µg BID) did not alter the AUC, Cmax or Cmin of either ethinyl estradiol or levonorgestrel.
Etinilestradiolo e levonorgestrel La somministrazione di un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo più 150 µg di levonorgestrel) un' ora prima di BYETTA (10 µg due volte al giorno) non ha modificato l' AUC, la Cmax o la Cmin di etinilestradiolo o levonorgestrel.
Administration of the oral contraceptive 30 minutes after BYETTA did not affect AUC but resulted in a reduction of the Cmax of ethinyl estradiol by 45%, and Cmax of levonorgestrel by 27-41%, and a delay in tmax by 2-4 h due to delayed gastric emptying.
La somministrazione del contraccettivo orale combinato 30 minuti dopo BYETTA non ha modificato l' AUC, ma ha determinato una riduzione del 45% della Cmax di etinilestradiolo, una riduzione del 27-41% della Cmax di levonorgestrel ed un ritardo di 2-4 ore del Tmax dovuto ad uno svuotamento gastrico più lento.
The reduction in Cmax is of limited clinical relevance and no adjustment of dosing of oral contraceptives is required.
La riduzione della Cmax è di limitata rilevanza clinica e non è necessario nessun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali.
There are no adequate data from the use of BYETTA in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’ uso di BYETTA in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
BYETTA should not be used during pregnancy and the use of insulin is recommended.
BYETTA non deve essere usato durante la gravidanza ed è raccomandato l’ uso di insulina.
If a patient wishes to become pregnant, or pregnancy occurs, treatment with BYETTA should be discontinued.
Se una paziente desidera iniziare una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento con BYETTA deve essere interrotto.
It is unknown whether exenatide is excreted in human milk.
Non è noto se exenatide passi nel latte umano.
BYETTA should not be used if breast feeding.
BYETTA non deve essere usato durante l’ allattamento.
When BYETTA is used in combination with a sulphonylurea, patients should be advised to take precautions to avoid hypoglycaemia while driving and using machines.
Quando BYETTA viene usato in associazione ad una sulfonilurea, i pazienti devono essere informati di
Table 1 lists adverse reactions reported from Phase 3 studies.
La tabella 1 elenca le reazioni avverse riportate nel corso degli studi di Fase 3.
The table presents adverse reactions that occurred with an incidence ≥ 5% and more frequently among BYETTA-treated patients than insulin- or placebo-treated patients.
La tabella riporta le reazioni avverse che si sono verificate con un’ incidenza ≥ 5% e che sono avvenute più frequentemente nei pazienti trattati con BYETTA rispetto ai pazienti trattati con insulina o placebo.
The table also includes adverse reactions that occurred with an incidence ≥ 1% and with a statistically significantly higher and/ or ≥ 2X incidence among BYETTA-treated patients than insulin- or placebo-treated patients.
La tabella include anche le reazioni avverse che si sono verificate con un’ incidenza ≥ 1% e con un’ incidenza, dal punto di vista statistico, significativamente più alta e/ o ≥ 2X nei pazienti trattati con BYETTA rispetto ai pazienti trattati con insulina o placebo.
The reactions are listed below as MedDRA preferred term by system organ class and absolute frequency.
Le reazioni sono di seguito elencate secondo i termini stabiliti dal MedDRA sulla base della classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza assoluta.
Patient frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10) and common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
La frequenza è così definita: molto comune (≥ 1/ 10) e comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
5 Table 1:
6 Tabella 1:
Adverse reactions reported in long term phase 3 controlled studies1
Reazioni avverse riportate negli studi a lungo termine di Fase 3 controllati1
Body system/ adverse reaction terms
Sistema corporeo/ reazione avversa
Frequency of occurrence
Frequenza
Reactions
Reazioni
Very common
Molto comune
Metabolism and nutrition disorders Hypoglycaemia (with metformin and a sulphonylurea) 2
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia (con metformina e una 2 sulfonilurea)
Hypoglycaemia (with a sulphonylurea) Decreased appetite Nervous system disorders
Ipoglicemia (con una sulfonilurea) Riduzione dell’ appetito Patologie del sistema nervoso
Headache 2 Dizziness Gastrointestinal disorders
Cefalea 2 Vertigini Patologie gastrointestinali
Nausea Vomiting Diarrhoea Dyspepsia Abdominal pain Gastroesophageal reflux disease Abdominal distension Skin and subcutaneous tissue disorders
Nausea Vomito Diarrea Dispepsia Dolore addominale Malattia da reflusso gastroesofageo Distensione addominale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Hyperhidrosis 2 General disorders and administrative site conditions
Iperidrosi 2 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
1
Nervosismo Astenia 2
Data from Phase 3 comparator-controlled studies versus placebo, insulin glargine or 30% soluble insulin aspart/ 70% insulin aspart protamine crystals (biphasic insulin aspart) in which patients also received metformin, thiazolidinediones or sulphonylurea in addition to BYETTA or comparator.
N= 1788 pazienti trattati con BYETTA nel campione “ intent-to-treat (ITT )” 1 Dati da studi di Fase 3 controllati con comparatore verso placebo, con insulina glargine o con insulina aspart bifasica (30% insulina aspart solubile/ 70% cristalli di insulina aspart protaminata) nei quali i pazienti ricevevano anche metformina, tiazolidindioni o una sulfonilurea in aggiunta a BYETTA o al comparatore.
2 In insulin-comparator controlled studies in which metformin and a sulphonylurea were concomitant medicinal products, the incidence for these adverse reactions was similar for insulin- and BYETTA- treated patients.
2 In studi controllati con insulina come comparatore, in cui metformina e una sulfonilurea sono stati somministrati in associazione, l’ incidenza per queste reazioni avverse è stata simile nei pazienti trattati con insulina e con BYETTA.
Hypoglycaemia In studies in patients treated with BYETTA and a sulphonylurea (with or without metformin), the incidence of hypoglycaemia was increased compared to placebo (23.5% and 25.2% versus 12.6% and 3.3%) and appeared to be dependent on the doses of both BYETTA and the sulphonylurea.
Ipoglicemia Nel corso degli studi clinici su pazienti trattati con BYETTA e una sulfonilurea (con o senza metformina), l’ incidenza dell’ ipoglicemia è stata maggiore rispetto al placebo (23,5% e 25,2% contro 12,6% e 3,3%) ed è apparsa essere dipendente dalle dosi sia di BYETTA che della sulfonilurea.
Most episodes of hypoglycaemia were mild to moderate in intensity, and all resolved with oral administration of carbohydrate.
La maggior parte degli episodi di ipoglicemia sono stati di intensità da lieve a moderata e si sono tutti risolti con la somministrazione di carboidrati per via orale.
Nausea The most frequently reported adverse reaction was nausea.
Nausea La reazione avversa riportata più frequentemente è stata la nausea.
In patients treated with 5 µg or 10 µg BYETTA, generally 40-50% reported at least one episode of nausea.
Nei pazienti trattati con 5 µg o 10 µg di BYETTA, generalmente il 40-50% ha riportato almeno un episodio di nausea.
Most episodes of nausea were mild to moderate and occurred in a dose-dependent fashion.
La maggior parte degli episodi di nausea sono stati da lievi a moderati e si sono verificati con modalità dose- dipendente.
With continued therapy, the frequency and severity decreased in most patients who initially experienced nausea.
Con il prosieguo della terapia, la frequenza e la gravità si sono ridotte nella maggior parte dei pazienti che inizialmente avevano avuto la nausea.
The incidence of withdrawal due to adverse events was 8% for BYETTA-treated patients, 3% for placebo-treated and 1% for insulin-treated patients in the long-term controlled trials (16 weeks or longer).
7 L’ incidenza della sospensione della terapia a causa degli eventi avversi è stata dell’ 8% nei pazienti trattati con BYETTA, del 3% nei pazienti trattati con placebo e dell’ 1% nei pazienti trattati con insulina negli studi controllati a lungo termine (16 settimane o più).
The most common adverse events leading to withdrawal for BYETTA-treated patients were nausea (4% of patients) and vomiting (1%).
Gli eventi avversi più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento per i pazienti trattati con BYETTA sono stati la nausea (4% dei pazienti) e il vomito (1% dei pazienti).
For placebo-treated or insulin-treated patients, < 1% withdrew due to nausea or vomiting.
La sospensione a causa della nausea o del vomito è stata < 1% nei pazienti trattati con placebo o con insulina.
6 BYETTA-treated patients in the open-label extension studies at 82 weeks experienced similar types of adverse events observed in the controlled trials.
I pazienti trattati con BYETTA in studi clinici di estensione in aperto a 82 settimane hanno mostrato eventi avversi simili a quelli osservati negli studi controllati.
Injection site reactions Injection site reactions have been reported in approximately 5.1% of subjects receiving BYETTA in long-term (16 weeks or longer) controlled trials.
Reazioni a livello del sito di iniezione Sono state riportate reazioni a livello del sito di iniezione in circa il 5,1% dei soggetti che hanno ricevuto BYETTA negli studi controllati a lungo termine (16 settimane o più).
These reactions have usually been mild and usually did not result in discontinuation of BYETTA.
Queste reazioni sono state normalmente lievi e non hanno causato un’ interruzione del trattamento con BYETTA.
Immunogenicity Consistent with the potentially immunogenic properties of protein and peptide pharmaceuticals, patients may develop anti-exenatide antibodies following treatment with BYETTA.
Immunogenicità In linea con la potenziale immunogenicità dei farmaci proteici e peptidici, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-exenatide a seguito del trattamento con BYETTA.
In most patients who develop antibodies, antibody titres diminish over time and remain low through 82 weeks.
Nella maggior parte dei pazienti che sviluppano anticorpi, il titolo anticorpale diminuisce nel tempo e rimane basso per tutte le 82 settimane di osservazione.
Overall the percentage of antibody positive patients was consistent across clinical trials.
La percentuale complessiva dei pazienti con positività anticorpale è stata consistente in tutti gli studi clinici.
Patients who developed anti-exenatide antibodies had similar rates and types of adverse events as those with no anti-exenatide antibodies.
I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-exenatide hanno manifestato eventi avversi di incidenza e tipo simili ai pazienti che non hanno sviluppato anticorpi.
In the three placebo-controlled trials (n=963) 38% of patients had low titre anti-exenatide antibodies at 30 weeks.
Nei tre studi studi clinici controllati con placebo (n=963), il 38% dei pazienti ha avuto un titolo basso di anticorpi anti-exenatide a 30 settimane.
For this group, the level of glycaemic control (HbA1c) was generally comparable to that observed in those without antibody titres.
Per questo gruppo, il livello di controllo glicemico (HbA1c) è stato generalmente paragonabile a quello osservato nei pazienti senza risposta anticorpale.
An additional 6% of patients had higher titre antibodies at 30 weeks.
Un ulteriore 6% dei pazienti ha avuto un titolo anticorpale più alto a 30 settimane.
About half of this 6% (3% of the total patients given BYETTA in the controlled studies), had no apparent glycaemic response to BYETTA.
In circa la metà di questo 6% (3% del totale dei pazienti a cui è stato somministrato BYETTA nel corso degli studi clinici), la risposta glicemica a BYETTA è risultata assente.
In two insulin- comparator controlled trials (n=475) comparable efficacy and adverse events were observed in BYETTA-treated patients regardless of antibody titre.
In due studi clinici controllati con insulina come comparatore (n=475), nei pazienti trattati con BYETTA sono stati osservati efficacia ed eventi avversi confrontabili indipendentemente dal titolo anticorpale.
Examination of antibody-positive specimens from one long-term uncontrolled study revealed no significant cross-reactivity with similar endogenous peptides (glucagon or GLP-1).
L’ esame di campioni anticorpo-positivi da uno studio non controllato a lungo termine non ha evidenziato alcuna significativa reattività crociata con peptidi endogeni simili (glucagone o GLP-1).
Spontaneous reports Since market introduction of BYETTA, the following additional adverse reactions have been reported:
Casi spontanei Dall’ introduzione di BYETTA sul mercato sono state riportate le seguenti ulteriori reazioni avverse:
Immune system disorders: anaphylactic reaction, very rarely.
Disturbi del sistema immunitario: molto raramente reazione anafilattica.
Metabolism and nutritional disorders: dehydration, generally associated with nausea, vomiting and/ or diarrhoea.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: disidratazione, generalmente associata a nausea, vomito e/ o diarrea.
Nervous system disorders: dysgeusia, somnolence.
Patologie del sistema nervoso: disgeusia, sonnolenza.
Gastrointestinal disorders: eructation, constipation, flatulence, acute pancreatitis (see section 4.4).
Patologie gastrointestinali: eruttazione, costipazione, flatulenza, pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.4).
Renal and urinary disorders: altered renal function, including acute renal failure, worsened chronic renal failure, renal impairment, increased serum creatinine (see section 4.4).
Patologie renali e urinarie: alterata funzione renale, comprendente insufficienza renale acuta, peggioramento dell’ insufficienza renale cronica, deterioramento della funzione renale, aumento della creatininemia (vedere paragrafo 4.4).
Skin and subcutaneous tissue disorders: macular rash, papular rash, pruruitis, urticaria, angioneurotic oedema.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: rash maculare, rash papulare, prurito, orticaria, edema angioneurotico.
Investigations: international normalised ratio increased with concomitant warfarin, some reports associated with bleeding (see section 4.5).
8 Esami diagnostici: aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in associazione all’ uso di warfarin, in alcuni casi accompagnato da sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
Signs and symptoms of overdose may include severe nausea, severe vomiting and rapidly declining blood glucose concentrations.
Segni e sintomi di sovradosaggio possono includere nausea grave, vomito grave e rapida riduzione della glicemia.
In the event of overdose, appropriate supportive treatment (possibly given parenterally) should be initiated according to the patient ’ s clinical signs and symptoms.
In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto (possibilmente somministrato per via parenterale) a seconda dei segni clinici e dei sintomi manifestati dal paziente.
Other blood glucose lowering drugs, excl. insulins, ATC code:
Codice ATC:
Mechanism of action Exenatide is an incretin mimetic that exhibits several antihyperglycaemic actions of glucagon-like peptide-1 (GLP-1).
Meccanismo di azione Exenatide è un incretino-mimetico che mostra numerose azioni antiiperglicemiche del glucagon-like- peptide-1 (GLP-1).
The amino acid sequence of exenatide partially overlaps that of human GLP-1.
La sequenza degli aminoacidi di exenatide si sovrappone in parte a quella del GLP-1 umano.
Exenatide has been shown to bind to and activate the known human GLP-1 receptor in vitro, its mechanism of action mediated by cyclic AMP and/ or other intracellular signaling pathways.
Exenatide ha mostrato in vitro di legarsi al recettore del GLP-1 umano e di attivarlo con un meccanismo di azione mediato dall’ AMP ciclico e/ o da altre vie di segnalazione intracellulare.
Exenatide increases, on a glucose-dependent basis, the secretion of insulin from pancreatic beta cells.
Exenatide aumenta la secrezione di insulina dalle cellule beta del pancreas con una modalità glucosio- dipendente.
As blood glucose concentrations decrease, insulin secretion subsides.
Man mano che la glicemia diminuisce, la secrezione di insulina rallenta.
(see section 4.4).
Quando exenatide è stato usato in combinazione con metformina da sola, non è stato osservato nessun aumento dell’ incidenza di ipoglicemia rispetto al placebo in combinazione con metformina, ciò può essere dovuto a questo meccanismo insulinotropico glucosio-dipendente (vedere paragrafo 4.4).
Exenatide suppresses glucagon secretion which is known to be inappropriately elevated in type 2 diabetes.
Exenatide sopprime la secrezione di glucagone che è noto essere inappropriatamente elevata nei pazienti con diabete di tipo 2.
Lower glucagon concentrations lead to decreased hepatic glucose output.
Concentrazioni più basse di glucagone determinano una riduzione dell’ output epatico di glucosio.
However, exenatide does not impair the normal glucagon response and other hormone responses to hypoglycaemia.
Tuttavia, exenatide non altera la normale risposta del glucagone e le altre risposte ormonali all’ ipoglicemia.
Exenatide slows gastric emptying thereby reducing the rate at which meal-derived glucose appears in the circulation.
Exenatide rallenta lo svuotamento gastrico e di conseguenza riduce la velocità con cui il glucosio introdotto con il pasto compare in circolo.
Pharmacodynamic effects BYETTA improves glycaemic control through the immediate and sustained effects of lowering both postprandial and fasting glucose concentrations in patients with type 2 diabetes.
Effetti farmacodinamici BYETTA migliora il controllo glicemico attaraverso gli effetti immediati e prolungati sulla riduzione della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete di tipo 2.
Clinical efficacy The clinical studies comprised 3945 subjects (2997 treated with exenatide), 56% men and 44% women, 319 subjects (230 treated with exenatide) were ≥ 70 years of age and 34 subjects (27 treated with exenatide) were ≥ 75 years of age.
Efficacia clinica Gli studi clinici hanno coinvolto 3945 soggetti (2997 trattati con exenatide), 56% uomini e 44% donne, 319 soggetti (230 trattati con exenatide) avevano un’ età ≥ 70 anni e 34 soggetti (27 trattati con exenatide) avevano un’ età ≥ 75 anni.
BYETTA reduced HbA1c and body weight in patients treated for 30 weeks in three placebo-controlled studies, whether the BYETTA was added to metformin, a sulphonylurea or a combination of both.
BYETTA ha ridotto l’ HbA1c e il peso corporeo nei pazienti trattati per 30 settimane in tre studi controllati con placebo quando BYETTA è stato aggiunto a metformina, ad una sulfonilurea o ad una combinazione di entrambe.
These reductions in HbA1c were generally observed at 12 weeks after initiation of treatment.
Queste riduzioni dell’ HbA1c sono state osservate generalmente dopo 12 settimane dall’ inizio del trattamento.
See Table 2.
Vedere la Tabella 2.
The reduction in HbA1c was sustained and the weight loss continued for at least 82 weeks in the subset of 10 µg BID patients completing both the placebo-controlled studies and the uncontrolled study extensions (n=137).
La riduzione dell’ HbA1c è stata mantenuta nel tempo e la diminuzione di peso è continuata per almeno 82 settimane nel sottogruppo di pazienti trattati con 10 µg BID che hanno completato gli studi controllati con placebo e lo studio di estensione non controllato (n=137).
8 Table 2:
9 Tabella 2:
Combined results of the 30 week placebo controlled studies (intent to treat patients)
Risultati combinati degli studi controllati con placebo a 30 settimane (campione di pazienti “ intent to treat”)
BYETTA 5µg BID
BYETTA 5µg BID
BYETTA 10µg BID
BYETTA 10µg BID
N Baseline HbA1c(%) HbA1c(%) change from base line
N HbA1c(%) basale Variazione dall’ HbA1c dal basale(%)
Proportion of patients (%) achieving HbA1c ≤ 7%
Percentuale di pazienti che hanno ottenuto un HbA1c≤ 7%
Proportion of patients (%) achieving HbA1c ≤ 7% (patients completing studies)
Percentuale di pazienti che hanno ottenuto un HbA1c≤ 7% (pazienti che hanno completato gli studi)
Baseline weight(kg) Change of weight from baseline(kg)
Peso corporeo basale (kg) Variazione del peso corporeo dal basale (kg)
In a placebo-controlled study of 16 weeks duration, BYETTA (n=121) or placebo (n=112) was added to existing thiazolidinedione treatment, with or without metformin.
In uno studio controllato con placebo della durata di 16 settimane, BYETTA (n=121) o placebo (n=112) è stato aggiunto al trattamento in atto con un tiazolidindione, con o senza metformina.
BYETTA (5 µg BID for 4 weeks, followed by 10 µg BID) resulted in statistically significant reductions from baseline HbA1c compared to placebo (-0.8% versus +0.1%) as well as significant reductions in body weight (-1.5 versus -0.2 kg).
BYETTA (5 µg BID per 4 settimane, seguito da 10 µg BID) ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell’ HbA1c basale rispetto al placebo (-0,8% contro +0,1%) così come è stata osservata anche una significativa riduzione del peso corporeo (-1,5 contro -0,2 kg).
When BYETTA was used in combination with a thiazolidinedione, the incidence of hypoglycaemia was similar to that of placebo in combination with a thiazolidinedione.
Quando BYETTA è stato usato in associazione a un tiazolidindione, l’ incidenza dell’ ipoglicemia è stata simile a quella osservata con placebo in associazione a un tiazolidindione.
The experience in patients > 65 years and in patients with impaired renal function is limited.
L’ esperienza in pazienti con età > 65 anni e nei pazienti con insufficienza renale è limitata.
In insulin-comparator studies BYETTA (5 µg BID for 4 weeks, followed by 10 µg BID) in combination with metformin and sulphonylurea significantly (statistically and clinically) improved glycaemic control, as measured by decrease in HbA1c.
Negli studi di confronto con insulina, BYETTA (5 µg BID per 4 settimane, seguiti da 10 µg BID) in associazione a metformina e una sulfonilurea ha migliorato in maniera significativa (statistica e clinica) il controllo glicemico, come dimostrato dalla riduzione dell’ HbA1c.
This treatment effect was comparable to that of insulin glargine in a 26-week study (mean insulin dose 24.9 IU/ day, range 4-95 IU/ day, at the end of study) and biphasic insulin aspart in a 52-week study (mean insulin dose 24.4 IU/ day, range 3-78 IU/ day, at the end of study).
Questo effetto del trattamento è stato paragonabile a quello di insulina glargine in uno studio a 26 settimane (dose media di insulina 24,9 UI/ die, range 4-95 UI/ die, alla fine dello studio) e di insulina aspart bifasica in uno studio a 52 settimane (dose media di insulina 24,4 UI/ die, range 3-78 UI/ die, alla fine dello studio).
BYETTA lowered HbA1c from 8.21 (n=228) and 8.6% (n=222) by 1.13 and 1.01% while insulin glargine lowered from 8.24 (n=227) by 1.10% and biphasic insulin aspart from 8.67 (n=224) by 0.86%.
BYETTA ha ridotto l’ HbAc1 da un valore basale di 8,21% (n=228) e 8,6% (n=222) dell’ 1,13% e 1,01%, mentre l’ insulina glargine ha ridotto l’ HbAc1 da un valore basale di 8,24% (n=227) dell’ 1,10% e l’ insulina aspart bifasica da un valore basale di 8,67% (n=224) dello 0,86%.
Weight loss of 2.3 kg (2.6%) was achieved with BYETTA in the 26 week study and a loss of 2.5 kg (2.7%) in a 52-week study whereas treatment with insulin was associated with weight gain.
Una riduzione del peso corporeo di 2,3 kg (2,6%) è stato ottenuto con BYETTA nello studio a 26 settimane ed una riduzione di 2,5 Kg (2,7%) in uno studio a 52 settimane, mentre il trattamento con insulina è stato associato con un aumento di peso.
Treatment differences (BYETTA minus comparator) were -4.1 kg in the 26-week study and – 5.4 kg in the 52-week study.
Le differenze correlate al trattamento (BYETTA meno il comparatore) sono state -4,1 kg nello studio a 26 settimane e -5,4 kg nello studio a 52 settimane.
Seven-point self monitored blood glucose profiles (before and after meals and at 3 am) demonstrated significantly reduced glucose values compared to insulin in the postprandial periods after BYETTA injection.
I profili glicemici a 7 punti automisurati (prima e dopo i pasti e alle 3 di notte) hanno evidenziato valori di glicemia significativamente ridotti rispetto all’ insulina nei periodi post-prandiali dopo l’ iniezione di BYETTA.
Premeal blood glucose concentrations were generally lower in patients taking insulin compared to BYETTA.
I valori della glicemia precedenti il pasto sono stati generalmente più bassi nei pazienti trattati con insulina rispetto ai pazienti trattati con BYETTA.
Mean daily blood glucose values were similar between BYETTA and insulin.
I valori medi giornalieri della glicemia sono stati simili tra BYETTA e l’ insulina.
In these studies the incidence of hypoglycaemia was similar for BYETTA and insulin treatment.
In questi studi l’ incidenza dell’ ipoglicemia è stata simile tra i due trattamenti con BYETTA e con insulina.
BYETTA has shown no adverse effects on lipid parameters.
BYETTA non ha mostrato effetti avversi sui parametri lipidici.
A trend for a decrease in triglycerides has been observed with weight loss.
Con la riduzione del peso corporeo è stata osservata una tendenza ad una riduzione dei trigliceridi.
Clinical studies with BYETTA have indicated improved beta-cell function, using measures such as the homeostasis model assessment for beta-cell function (HOMA-B) and the proinsulin to insulin ratio.
Gli studi clinici con BYETTA hanno indicato un miglioramento della funzione beta-cellulare, documentata tramite indicatori quali l’” homeostasis model assessment” (HOMA-B) per la funzione beta-cellulare e il rapporto proinsulina/ insulina.
A pharmacodynamic study demonstrated in patients with type 2 diabetes (n=13) a restoration of first phase insulin secretion and improved second phase insulin secretion in response to an intravenous bolus of glucose.
Uno studio farmacodinamico ha dimostrato nei pazienti con diabete di tipo 2 (n=13) il ripristino della prima fase di secrezione insulinica e un
A reduction in body weight was seen in patients treated with BYETTA irrespective of the occurrence of nausea although the reduction was larger in the group with nausea (mean reduction 2.4kg versus 1.7kg) in the long term controlled studies of up to 52 weeks.
Una riduzione del peso corporeo è stato osservato nei pazienti trattati con BYETTA indipendentemente dal manifestarsi di nausea, sebbene la riduzione sia maggiore nel gruppo di pazienti con nausea (riduzione media 2,4 kg contro 1,7 kg) negli studi controllati a lungo termine fino a 52 settimane.
Administration of exenatide has been shown to reduce food intake, due to decreased appetite and increased satiety.
E’ stato dimostrato che la somministrazione di exenatide riduce l’ assunzione di cibo, a seguito di una riduzione dell’ appetito ed un aumento del senso di sazietà.
9 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Absorption Following subcutaneous administration to patients with type 2 diabetes, exenatide reaches median peak plasma concentrations in 2 h.
Assorbimento Dopo somministrazione sottocutanea a pazienti con diabete di tipo 2, exenatide raggiunge il picco mediano della concentrazione plasmatica in 2 ore.
Mean peak exenatide concentration (Cmax) was 211 pg/ ml and overall mean area under the curve (AUC0-inf) was 1036 pg • h/ ml following subcutaneous administration of a 10 µg dose of exenatide.
Il picco medio di concentrazione di exenatide (Cmax) è stato 211 pg/ ml e l’ intera area sotto la curva (AUC0-inf) è stata di 1036 pg• h/ ml dopo la somministrazione sottocutanea di una dose di 10 µg di exenatide.
Exenatide exposure increased proportionally over the therapeutic dose range of 5 µg to 10 µg.
L’ esposizione ad exenatide è aumentata proporzionalmente all’ incremento della dose terapeutica da 5 µg a 10 µg.
Similar exposure is achieved with subcutaneous administration of exenatide in the abdomen, thigh, or arm.
Un’ esposizione simile viene ottenuta con la somministrazione sottocutanea di exenatide nell’ addome, nella coscia o nelle braccia.
Distribution The mean apparent volume of distribution of exenatide following subcutaneous administration of a single dose of exenatide is 28 l.
Distribuzione Il volume apparente medio di distribuzione di exenatide dopo somministrazione sottocutanea di una singola dose di exenatide è 28 l.
Metabolism and Elimination Nonclinical studies have shown that exenatide is predominantly eliminated by glomerular filtration with subsequent proteolytic degradation.
Metabolismo ed eliminazione Studi non-clinici hanno mostrato che exenatide è eliminato principalmente per filtrazione glomerulare con successiva degradazione proteolitica.
In clinical studies the mean apparent clearance of exenatide is 9 l/ h and the mean terminal half-life is 2.4 h.
Negli studi clinici la clearance apparente media di exenatide è 9 l/ h e l’ emivita media terminale è di 2,4 h.
These pharmacokinetic characteristics of exenatide are independent of the dose.
Queste caratteristiche farmacocinetiche di exenatide sono indipendenti dalla dose.
Special populations Patients with renal impairment In patients with mild (creatinine clearance 50 to 80 ml/ min) or moderate renal impairment (creatinine clearance 30 to 50 ml/ min), exenatide clearance was mildly reduced compared to clearance in individuals with normal renal function (13% reduction in mild and 36% reduction in moderate renal impairment).
Popolazioni particolari Pazienti con insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/ min) o moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/ min), la clearance di exenatide è stata lievemente ridotta rispetto alla clearance in individui con funzione renale normale (riduzione del 13% e del 36% rispettivamente nell’ insufficienza renale lieve e moderata).
Clearance was significantly reduced by 84% in patients with end-stage renal disease receiving dialysis (see section 4.2).
La clearance è stata significativamente ridotta per l’ 84% nei pazienti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2).
Patients with hepatic insufficiency No pharmacokinetic study has been performed in patients with hepatic insufficiency.
Pazienti con insufficienza epatica Nei pazienti con insufficienza epatica non sono stati condotti studi di farmacocinetica.
Exenatide is cleared primarily by the kidney, therefore hepatic dysfunction is not expected to affect blood concentrations of exenatide.
Exenatide è eliminato principalmente per via renale, pertanto non è atteso che una disfunzione epatica alteri le concentrazioni plasmatiche di exenatide.
Gender and race Gender and race have no clinically relevant influence on exenatide pharmacokinetics.
Sesso e razza Sesso e razza non hanno un’ influenza clinicamente rilevante sulle proprietà farmacocinetiche di exenatide.
Elderly Data in elderly are limited, but suggest no marked changes in exenatide exposure with increased age up to about 75 years old.
Anziani I dati nei pazienti anziani sono limitati, ma non suggeriscono alcuna variazione marcata nell’ esposizione ad exenatide con un aumento dell’ età fino a circa 75 anni.
There are no pharmacokinetic data in patients > 75 years.
Non esistono dati di farmacocinetica nei pazienti con più di 75 anni.
Children and adolescents In a single-dose pharmacokinetic study in 13 patients with type 2 diabetes and between the ages of 12 and 16 years, administration of exenatide (5µg) resulted in slightly lower mean AUC (16% lower) and Cmax (25% lower) compared to those observed in adults.
11 Bambini e adolescenti In uno studio di farmacocinetica condotto su 13 pazienti con diabete di tipo 2 di età compresa tra i 12 e 16 anni, la somministrazione di exenatide (5µg) in dose singola ha determinato valori leggermente inferiori dell' AUC media (16% inferiore) e della Cmax (25% inferiore) rispetto a quelli osservati in pazienti adulti.
Non-clinical data reveal no special hazards for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeat-dose toxicity, or genotoxicity.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’ uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute o genotossicità.
In female rats given exenatide for 2 years, an increased incidence of benign thyroid C− cell adenomas was observed at the highest dose, 250 µg/ kg/ day, a dose that produced an exenatide plasma exposure 130-fold the human clinical exposure.
In ratti femmina a cui è stato somministrato exenatide per 2 anni, è stato osservato un aumento dell’ incidenza di adenomi benigni a cellule C tiroidee alla dose più alta, 250 µg/ kg/ die, una dose che ha prodotto un’ esposizione plasmatica ad exenatide 130 volte superiore all’ esposizione clinica nell’ uomo.
This incidence was not statistically significant when adjusted for survival.
Questa incidenza non ha avuto una significatività statistica quando aggiustata per la sopravvivenza.
There was no tumorigenic response in male rats or either sex of mice.
Non c’ è stata una risposta cancerogenica nei ratti maschio o nei topi di ambo i sessi.
10 Animal studies did not indicate direct harmful effects with respect to fertility or pregnancy.
Gli studi su animali non hanno indicato effetti dannosi diretti su fertilità o gravidanza.
High doses of exenatide during mid-gestation caused skeletal effects and reduced foetal growth in mice and reduced foetal growth in rabbits.
Alte dosi di exenatide durante il periodo intermedio di gravidanza hanno causato effetti sullo scheletro e ridotto lo sviluppo fetale nel topo, hanno inoltre ridotto lo sviluppo fetale nei conigli.
Neonatal growth was reduced in mice exposed to high doses during late gestation and lactation.
Lo sviluppo neonatale è stato ridotto nel topo esposto ad alte dosi durante la fase finale della gravidanza e l’ allattamento.
metacresol mannitol glacial acetic acid sodium acetate trihydrate water for injections
metacresolo mannitolo acido acetico glaciale sodio acetato triidrato acqua per preparazioni iniettabili
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.
Shelf life for pen in use:
Periodo di validità per la penna in uso:
Store in a refrigerator (2 ºC - 8 ºC).
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
In use Store below 25 ºC.
Durante l’ uso Conservare a temperatura inferiore a 25°C.
The pen should not be stored with the needle attached.
La penna non deve essere conservata con l’ ago inserito.
Replace cap on pen in order to protect from light.
Riposizionare il cappuccio sulla penna per proteggerla dalla luce.
Type I glass cartridge with a (bromobutyl) rubber plunger, rubber disc, and aluminium seal.
Cartuccia di vetro di Tipo I con un pistone di gomma (bromobutile), disco di gomma e ghiera di alluminio.
Each cartridge is assembled into a disposable pen-injector (pen).
Ogni cartuccia è assemblata in un dispositivo di iniezione a penna (penna).
Each pre-filled pen contains 60 doses of sterile preserved solution (approximately 1.2ml)
12 Ogni penna preriempita contiene 60 dosi di soluzione sterile con conservante (circa 1,2 ml).
Pack size of 1 and 3 pens.
Confezione da 1 e 3 penne.
Injection needles are not included.
Gli aghi da iniezione non sono inclusi.
29, 30 or 31 gauge (diameter 0.25 - 0.33mm) and 12.7, 8 or 5mm length.
Esempi di aghi usa e getta che possono essere usati con la penna di BYETTA sono i seguenti: aghi da 29, 30, 31 gauge (0,25 - 0,33 mm di diametro) e 12,7 mm, 8 mm o 5 mm di lunghezza.
6.6 Special precautions for disposal and other handling.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
The patient should be instructed to discard the needle after each injection.
Il paziente deve essere informato di gettare via l’ ago dopo ogni iniezione.
Any unused medicinal product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Instructions for use BYETTA is for use by one person only.
Istruzioni per l’ uso BYETTA deve essere usato da una sola persona.
11 The instructions for using the pen, included with the leaflet, must be followed carefully.
Le istruzioni per usare la penna, riportate con il foglio illustrativo, devono essere seguite attentamente.
The pen is stored without needle.
La penna deve essere conservata senza l’ ago.
BYETTA should not be used if particles appear or if the solution is cloudy and/ or coloured.
BYETTA non deve essere usato in presenza di particelle o se la soluzione appare torbida e/ o colorata.
BYETTA that has been frozen must not be used.
BYETTA non deve essere usato se è stato congelato.
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, The Netherlands.
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Paesi Bassi.
BYETTA 10 micrograms solution for injection, prefilled pen
BYETTA 10 microgrammi soluzione iniettabile, penna preriempita
Each dose contains 10 micrograms(µg) synthetic exenatide in 40 microlitres(µl), (0.25 mg exenatide per ml).
Ogni dose contiene 10 microgrammi (µg) di exenatide di sintesi in 40 microlitri (µl), (0,25 mg di exenatide per ml).
Each dose contains 88 µg metacresol.
Ogni dose contiene 88 µg di metacresolo.
The dose of BYETTA does not need to be adjusted on a day-by-day basis depending on self- monitored glycaemia.
14 Il dosaggio di BYETTA non ha bisogno di essere aggiustato giorno per giorno sulla base dell’ automonitoraggio dei livelli di glicemia.
13 Limited experience exists concerning the combination of BYETTA with thiazolidinediones (see section 5.1).
Esiste un’ esperienza limitata relativamente all’ uso di BYETTA in combinazione con tiazolidindioni (vedere paragrafo 5.1).
Some of these events occurred in patients experiencing events that may affect hydration, including nausea, vomiting, and/ or diarrhoea and/ or receiving pharmacological agents known to affect renal function/ hydration status.
15 verificati in pazienti che presentavano effetti in grado di alterare lo stato di idratazione, inclusi nausea, vomito e/ o diarrea e/ o che erano in trattamento con agenti farmacologici noti per alterare lo stato di idratazione/ la funzione renale.
14 There have been rare, spontaneously reported events of acute pancreatitis.
Sono stati riportati rari casi spontanei di pancreatite acuta.
Gastroresistant formulations containing substances sensitive for degradation in the stomach, such as proton pump inhibitors, should be taken at least 1 hour before or more than 4 hours after BYETTA injection.
16 Formulazioni gastroresistenti contenenti sostanze sensibili alla degradazione gastrica, come gli inibitori della pompa protonica, devono essere assunti almeno 1 ora prima o più di 4 ore dopo l’ iniezione di BYETTA.
The table also includes adverse reactions that occurred with an incidence ≥ 1% and with a statistically significantly higher and/ or ≥ 2X incidence among BYETTA-treated patients than insulin- or placebo-treated patients.
La tabella include anche le reazioni avverse che si sono verificate con un’ incidenza ≥ 1% e con un’ incidenza, dal punto vista statistico, significativamente più alta e/ o ≥ 2X nei pazienti trattati con BYETTA rispetto ai pazienti trattati con insulina o placebo.
16 Table 1:
18 Tabella 1:
Headache 2 Dizziness Gastrointestinal disorders
Cefalea 2 Vertigini Patologie gastrointestinale
The incidence of withdrawal due to adverse events was 8% for BYETTA-treated patients, 3% for placebo-treated and 1% for insulin-treated patients in the long-term controlled trials (16 weeks or longer).
19 insulina negli studi controllati a lungo termine (16 settimane o più).
17 BYETTA-treated patients in the open-label extension studies at 82 weeks experienced similar types of adverse events observed in the controlled trials.
I pazienti trattati con BYETTA in studi clinici di estensione in aperto a 82 settimane hanno mostrato eventi avversi simili a quelli osservati negli studi controllati.
Investigations: international normalised ratio increased with concomitant warfarin, some reports associated with bleeding (see section 4.5).
Esami diagnostici: aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in associazione all’ uso di warfarin, in alcuni casi accompagnato da sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
4.9 Overdose
20 4.9 Sovradosaggio
19 Table 2:
21 Tabella 2:
20 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Children and adolescents In a single-dose pharmacokinetic study in 13 patients with type 2 diabetes and between the ages of 12 and 16 years, administration of exenatide (5µg) resulted in slightly lower mean AUC (16% lower) and Cmax (25% lower) compared to those observed in adults.
23 Bambini e adolescenti In uno studio di farmacocinetica condotto su 13 pazienti con diabete di tipo 2 di età compresa tra i 12 e 16 anni, la somministrazione di exenatide (5µg) in dose singola ha determinato valori leggermente inferiori dell' AUC media (16% inferiore) e della Cmax (25% inferiore) rispetto a quelli osservati in pazienti adulti.
21 Animal studies did not indicate direct harmful effects with respect to fertility or pregnancy.
Gli studi su animali non hanno indicato effetti dannosi diretti su fertilità o gravidanza.
Each pre-filled pen contains 60 doses of sterile preserved solution (approximately 2.4ml)
24 Ogni penna preiempita contiene 60 dosi di soluzione sterile con conservante (circa 2,4 ml)
29, 30 or 31 gauge (diameter 0.25 - 0.33mm) and 12.7, 8 or 5mm length.
Esempi di aghi usa e getta che possono essere usati con la penna di BYETTA sono i seguenti: aghi da 29, 30, 31 gauge (0,25 – 0,33 mm di diametro) e 12,7 mm, 8 mm o 5 mm di lunghezza.
22 The instructions for using the pen, included with the leaflet, must be followed carefully.
Le istruzioni per usare la penna, riportate con il foglio illustrativo, devono essere seguite attentamente.
23 ANNEX II
25 ALLEGATO II
KG Teichweg 3 35396 Giessen Germany
KG Teichweg 3 35396 Giessen Germania
Not aplicable.
Non pertinente.
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance is in place and functioning before the product is placed on the market and for as long as the marketed product remains in use.
Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza sia attivo e funzionante prima che il prodotto medicinale sia in commercio e per tutto il periodo in cui il prodotto medicinale in commercio è utilizzato.
25 ANNEX III
27 ALLEGATO III
27 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
29 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
{CARTON OF ONE} {CARTON OF THREE}
{ASTUCCIO DI 1 PENNA} {ASTUCCIO DI 3 PENNE}
Byetta 5 micrograms solution for injection, prefilled pen Exenatide
Byetta 5 microgrammi soluzione iniettabile, penna preriempita Exenatide
Each dose contains 5 micrograms exenatide.
Ogni dose contiene 5 microgrammi di exenatide.
Mannitol, glacial acetic acid, sodium acetate trihydrate, water for injections.
Mannitolo, acido acetico glaciale, acetato di sodio triidrato, acqua per preparazioni iniettabili.
Contains metacresol.
Contiene metacresolo.
See leaflet for further information.
Per ulteriori informazioni vedere il foglio illustrativo.
Solution for injection, pre-filled pen 1 pen (60 doses) 3 pens (3 X 60 doses)
1 penna (60 dosi) 3 penne (3 X 60 dosi)
Read the package leaflet and pen user manual before use.
Leggere il foglio illustrativo e il manuale per l’ utilizzatore della penna prima dell’ uso.
If the seal is broken before first use, contact your pharmacist.
Se al momento del primo impiego la chiusura appare rotta, contattare il farmacista.
EXP {MM/ YYYY} Discard pen 30 days after first use.
30 9.
Once in use:
Una volta in uso:
Store below 25 ºC for 30 days.
Conservare a temperatura inferiore a 25°C per 30 giorni.
Do not store with needle attached.
Non conservare con l’ ago inserito.
Recap pen to protect from light.
Riposizionare il cappuccio sulla penna per proteggerla dalla luce.
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten The Netherlands
Grootslag 1-5, 3991 RA Houten Paesi Bassi
Lot {No.}
Lotto
29 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
31 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
{PRE-FILLED PEN LABEL}
{ETICHETTA PENNA PRERIEMPITA}
Byetta 5 µg injection Exenatide Subcutaneous use
BYETTA 5 µg preparazione iniettabile Exenatide Uso sottocutaneo
Lot {No}
Lot.
60 doses (1.2ml)
60 dosi (1,2 ml)
30 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
32 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
Byetta 10 micrograms solution for injection, prefilled pen Exenatide
Byetta 10 microgrammi soluzione iniettabile, penna preriempita Exenatide
Each dose contains 10 micrograms exenatide.
Ogni dose contiene 10 microgrammi di exenatide.
EXP {MM/ YYYY} Discard pen 30 days after first use.
{MM/ AAAA} Eliminare la penna 30 giorni dopo il primo impiego.
Store below 25 ºC for 30 days. Do not store with needle attached.
Conservare a temperatura inferiore a 25°C per 30 giorni.
32 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
34 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI