qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
On average, the levels of haemoglobin increased by 0.26 g per decilitre and platelet counts increased by 8.29 million per millilitre.
È stato inoltre rilevato un aumento medio della concentrazione di emoglobina di 0,26 g per decilitro, così come un aumento della conta delle piastrine di 8,29 milioni per millilitro.
The benefits of Zavesca were maintained over three years of continuous treatment.
Gli effetti benefici di Zavesca sono rimasti invariati nel corso di tre anni di trattamento continuo.
In the study of Niemann-Pick type C disease, the improvement in eye movements was similar in patients treated with and without Zavesca.
Nello studio della malattia di Niemann-Pick di tipo C, il miglioramento dei movimenti oculari è stato analogo nei pazienti trattati con e senza Zavesca.
However, there were signs of improvement in swallowing ability and intellectual function in the patients treated with Zavesca.
Tuttavia, si sono rilevati segni di miglioramento nella capacità di deglutire e nelle funzioni intellettive nei pazienti trattati con Zavesca.
The survey showed that Zavesca led to a stabilisation or a decrease in the rate at which symptoms got worse in about three-quarters of the patients.
L’ indagine ha mostrato che il medicinale ha reso stabile o ridotto il grado di peggioramento dei sintomi per circa tre quarti dei pazienti.
What is the risk associated with Zavesca?
Qual è il rischio associato a Zavesca?
The most common side effects with Zavesca (seen in more than 1 patient in 10) are weight loss, tremor (shaking), diarrhoea, flatulence (gas) and abdominal pain (stomach ache).
Gli effetti collaterali più frequenti associati a Zavesca (osservati in più di 1 paziente su 10) sono perdita di peso, tremore, diarrea, flatulenza e dolori addominali (mal di stomaco).
For the full list of all side effects reported with Zavesca, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Zavesca, si rimanda al foglio illustrativo.
Zavesca should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to miglustat or any of the other ingredients.
Zavesca non deve essere usato nei pazienti che potrebbero essere ipersensibili (allergici) al miglustat o a uno qualsiasi degli altri componenti.
Why has Zavesca been approved?
Perché è stato approvato Zavesca?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Zavesca’ s benefits are greater than its risks for the oral treatment of adult patients with mild to moderate type 1 Gaucher disease for whom ERT is unsuitable, and of progressive neurological manifestations in adult and paediatric patients with Niemann-Pick type C disease.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici mostrati da Zavesca sono superiori ai rischi per quanto riguarda il trattamento, per via orale, della malattia di Gaucher di tipo 1 in forma lieve o moderata nei pazienti adulti non idonei a essere trattati con la terapia di sostituzione enzimatica (ERT) e delle progressive manifestazioni neurologiche in pazienti adulti e pediatrici con malattia di Niemann-Pick di tipo C.
The Committee recommended that Zavesca be given marketing authorisation.
Il comitato ha pertanto raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Zavesca.
Zavesca has been authorised under ‘ Exceptional Circumstances’ because, as the disease is rare, it has not been possible to obtain complete information on the medicine.
2/ 3 Zavesca è stato autorizzato “ in circostanze eccezionali” in quanto, trattandosi di una malattia rara, non è stato possibile ottenere dati completi sul medicinale.
Every year, the European Medicines Agency (EMEA) will review any new information that may become available and this summary will be updated as necessary.
L’ Agenzia europea dei medicinali (EMEA) procederà ogni anno a esaminare eventuali nuovi dati divenuti disponibili nel frattempo, aggiornando se necessario la presente sintesi.
2/ 3 What information is still awaited for Zavesca?
Quali informazioni sono ancora attese per Zavesca?
The company that makes Zavesca will complete the following studies to address the product’ s effectiveness and safety in type 1 Gaucher disease:  a post-marketing plan to inform doctors on how to use Zavesca and to get patients to report information on the safety of the medicine;  a study to follow up patients already in clinical trials, to continue assessment of the medicine’ s safety and effectiveness and to find out more about the neurological aspects of the disease;  a study to look at the effectiveness and safety of Zavesca in patients who switch from ERT;  a further study of the natural history of the disease, together with the European Working Group for Gaucher Disease (EWGGD).
La ditta produttrice di Zavesca si è impegnata a portare a termine gli studi seguenti circa l’ efficacia e la sicurezza del prodotto per quanto riguarda la malattia di Gaucher di tipo 1:  un programma successivo alla commercializzazione del prodotto per informare i medici sull’ uso di Zavesca e per fare in modo che i pazienti riferiscano gli aspetti relativi alla sicurezza del medicinale;  uno studio di follow-up su pazienti già coinvolti in test clinici, per continuare la valutazione della sicurezza e dell’ efficacia del medicinale nonché per avere maggiori riscontri circa gli aspetti neurologici della malattia;  uno studio sull’ efficacia e la sicurezza di Zavesca nei pazienti che passano a Zavesca dopo la terapia di sostituzione enzimatica;  un ulteriore studio sulla storia naturale della malattia, condotto congiuntamente con il gruppo di lavoro europeo sulla malattia di Gaucher (EWGGD).
Other information about Zavesca:
Altre informazioni su Zavesca:
The marketing authorisation holder is Actelion Registration Ltd.
Il 20 novembre 2002 la Commissione europea ha rilasciato alla Actelion Registration Ltd un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Zavesca, valida in tutta l’ Unione europea.
The marketing authorisation was renewed on 20 November 2007.
L’ autorizzazione all’ immissione in commercio è stata rinnovata il 20 novembre 2007.
The records of Zavesca’ s designation as an orphan medicine are available here (type 1 Gaucher disease) and here (Niemann-Pick type C disease).
Per le registrazioni della qualifica di medicinale orfano di Zavesca cliccare qui (per la malattia di Gaucher di tipo 1) e qui (per la malattia di Niemann-Pick di tipo C).
The full EPAR for Zavesca can be found here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Zavesca, cliccare qui.
Zavesca 100 mg hard capsules.
Zavesca 100 mg, capsule rigide
Each capsule contains 100 mg miglustat.
Ciascuna capsula contiene 100 mg di miglustat.
White capsules with “ OGT 918” printed in black on the cap and “ 100” printed in black on the body.
Capsule bianche con la dicitura "OGT 918" stampata in nero sul tappo e il numero "100" stampato in nero sul corpo.
Zavesca is indicated for the oral treatment of adult patients with mild to moderate type 1 Gaucher disease.
Zavesca è indicato per il trattamento orale della malattia di Gaucher di tipo 1 di pazienti adulti con sintomatologia da lieve a moderata.
Zavesca may be used only in the treatment of patients for whom enzyme replacement therapy is unsuitable (see sections 4.4 and 5.1).
Zavesca può solo essere utilizzato per il trattamento di pazienti per i quali la terapia di sostituzione enzimatica non è appropriata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Zavesca is indicated for the treatment of progressive neurological manifestations in adult patients and paediatric patients with Niemann-Pick type C disease (see sections 4.4, and 5.1).
Zavesca è indicato per il trattamento delle manifestazioni neurologiche progressive in pazienti adulti ed in pazienti in età pediatrica affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Therapy should be directed by physicians who are knowledgeable in the management of Gaucher disease or Niemann-Pick type C disease, as appropriate.
La terapia deve essere eseguita da medici esperti nella gestione della malattia di Gaucher o della malattia di Nemann-Pick di tipo C, a seconda del caso.
Zavesca can be taken with or without food.
Zavesca può essere assunto con o senza cibo.
Dosage in type 1 Gaucher disease
Dosaggio nella malattia di Gaucher di tipo 1
The recommended starting dose for the treatment of adult patients with type 1 Gaucher disease is 100 mg three times a day.
La dose iniziale raccomandata per il trattamento di pazienti adulti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 è di 100 mg tre volte al giorno.
Temporary dose reduction to 100 mg once or twice a day may be necessary in some patients because of diarrhoea.
Episodi diarroici hanno resa necessaria, in alcuni pazienti, la temporanea riduzione della dose a 100 mg una o due volte al giorno.
There is no experience with the use of Zavesca in patients with type 1 Gaucher disease under the age of 18.
Non si hanno dati relativi alla somministrazione di Zavesca a pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo I con età inferiore ai 18 anni.
The use of Zavesca is therefore not recommended in children or adolescents with type 1 Gaucher disease.
L’ utilizzo di Zavesca non è raccomandato nei bambini o adolescenti.
There is no experience with the use of Zavesca in patients over the age of 70.
Nella somministrazione di Zavesca non c’ è esperienza su pazienti che hanno più di 70 anni.
Dosage in Niemann-Pick type C disease
Dosaggio nella malattia di Niemann-Pick di tipo C
The recommended dose for the treatment of adult and adolescent patients with Niemann-Pick type C disease is 200 mg three times a day.
La dose raccomandata per il trattamento di pazienti adulti e adolescenti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C è di 200 mg tre volte al giorno.
Dosing in patients under the age of 12 years should be adjusted on the basis of body surface area as illustrated below:
2 Il dosaggio in pazienti sotto i 12 anni deve essere modificato sulla base dell’ area della superficie corporea come da tabella sottostante:
Body surface area (m2)
Area superficie corporea (m²)
Recommended dose
Dosaggio raccomandato
200 mg three times a day 200 mg twice a day 100 mg three times a day 100 mg twice a day 100 mg once a day
200 mg tre volte al giorno 200 mg due volte al giorno 100 mg tre volte al giorno 100 mg due volte al giorno 100 mg una volta al giorno
Temporary dose reduction may be necessary in some patients because of diarrhoea.
A causa di episodi diarroici può essere necessaria la riduzione temporanea del dosaggio.
The benefit to the patient of treatment with Zavesca should be evaluated on a regular basis (see section 4.4).
Il beneficio per il paziente conseguente al trattamento con Zavesca deve essere valutato su una base regolare (vedere paragrafo 4.4)
There is limited experience with the use of Zavesca in Niemann-Pick type C disease patients under the age of 4 years.
Nell’ uso di Zavesca in pazienti in età inferiore a 4 anni affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo c’ è un esperienza limitata.
Renal Impairment
Compromissione renale
Pharmacokinetic data indicate increased systemic exposure to miglustat in patients with renal impairment.
I dati farmacocinetici indicano una maggiore esposizione sistemica al miglustat nei pazienti con compromissione renale.
In patients with an adjusted creatinine clearance of 50– 70 ml/ min/ 1.73 m2, administration should commence at a dose of 100 mg twice daily in patients with type 1 Gaucher disease and at a dose of 200 mg twice daily (adjusted for body surface area in patients below the age of 12) in patients with Niemann-Pick type C disease.
In pazienti con clearance della creatinina normalizzata pari a 50-70 ml/ min/ 1,73 m2, la somministrazione di Zavesca deve iniziare con una dose di 100 mg due volte al giorno nei pazienti con malattia di Gaucher tipo 1 e con una dose di 200 mg due volte al giorno (modificata sulla base della superficie corporea per i pazienti sotto i 12 anni di età) nei pazienti con malattia di Niemann-Pick tipo C.
In patients with an adjusted creatinine clearance of 30– 50 ml/ min/ 1.73 m2, administration should commence at a dose of 100 mg once daily in patients with type 1 Gaucher disease and at a dose of 100 mg twice daily (adjusted for body surface area in patients below the age of 12) in patients with Niemann-Pick type C disease.
In pazienti con clearance della creatinina normalizzata pari a 30-50 ml/ min/ 1,73 m2, la somministrazione deve iniziare al dosaggio di 100 mg una volta al giorno nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e al dosaggio di 100 mg due volte al giorno (modificato sulla base della superficie corporea per i pazienti sotto i 12 anni di età) nei pazienti affetti dalla malattia di Nemann- Pick di tipo C.
Use in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min/ 1.73 m2) is not recommended (see sections 4.4 and 5.2).
Se ne sconsiglia la somministrazione a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/ min/ 1,73 m2) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Hepatic Impairment
Compromissione epatica
Zavesca has not been evaluated in patients with hepatic impairment.
Zavesca non è stato valutato in pazienti con compromissione epatica.
Although no direct comparisons with Enzyme Replacement Therapy (ERT) have been performed in treatment-naive patients with type 1 Gaucher disease, there is no evidence of Zavesca having an efficacy or safety advantage over ERT.
Sebbene non siano stati compiuti confronti diretti con la terapia di sostituzione enzimatica (ERT) nel trattamento di pazienti naive affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1, non vi sono prove di vantaggi che ha Zavesca in termini di efficacia o di sicurezza rispetto alla ERT.
ERT is the standard of care for patients who require treatment for type 1 Gaucher disease (see section 5.1).
La ERT rappresenta lo standard terapeutico dei pazienti che necessitano di trattamento per la malattia di Gaucher di tipo 1 (vedere paragrafo 5.1).
The efficacy and safety of Zavesca has not been specifically evaluated in patients with severe Gaucher disease.
L' efficacia e la sicurezza di Zavesca non sono state specificatamente valutate in pazienti affetti da una forma grave di malattia di Gaucher.
Approximately 38% of patients in clinical trials in type 1 Gaucher disease, and 58% of patients in a clinical trial in Niemann-Pick type C disease reported tremor on treatment.
In fase di trattamento, circa il 38% dei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e 58% dei pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C negli studi clinici hanno riportato tremore.
In type 1 Gaucher disease, these tremors were described as an exaggerated physiological tremor of the hands.
Nella malattia di Gaucher di tipo 1, questi tremori sono stati descritti come tremore fisiologico eccessivo delle mani.
Tremor usually began within the first month, and in many cases resolved during treatment after between 1 and 3 months.
3 nell’ arco di 1-3 mesi nel corso del trattamento.
Dose reduction may ameliorate the tremor, usually within days, but discontinuation of treatment may sometimes be required.
La riduzione della dose può migliorare il tremore, solitamente entro pochi giorni, ma talvolta può rivelarsi necessario interrompere il trattamento.
Regular monitoring of vitamin B12 level is recommended because of the high prevalence of vitamin B12 deficiency in patients with type 1 Gaucher disease.
Si raccomanda il regolare monitoraggio della vitamina B12 in ragione dell' elevata diffusione della carenza di vitamina B12 nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1.
Peripheral B
Sono stati riportati casi di neuropatia periferica in pazienti trattati con Zavesca in presenza o in assenza di condizioni concomitanti, quali la carenza di vitamina BB12 e la gammopatia monoclonale.
neuropathy seems to be more common in patients with type 1 Gaucher disease compared to the general population.
Le neuropatie periferiche sembrano essere più comuni tra i pazienti con malattia di Gaucher tipo 1 rispetto al resto della popolazione.
All patients should undergo baseline and repeat neurological evaluation.
Tutti i pazienti devono essere sottoposti ad una valutazione neurologica di base e ripetuta.
Patients who develop symptoms such as numbness and tingling should have a careful re-assessment of risk-benefit.
È necessario che i pazienti che mostrano sintomi quali torpore e formicolio siano sottoposti ad un' attenta rivalutazione del rapporto rischi-benefici.
Gastrointestinal events, mainly diarrhoea, have been observed in more than 80% of patients, either at the outset of treatment or intermittently during treatment (see section 4.8).
Eventi gastrointestinali, principalmente diarrea, sono stati osservati in più dell’ 80% dei pazienti, sia nei momenti iniziali del trattamento, che in maniera intermittente, durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8).
The mechanism is probably inhibition of disaccharidases in the gastrointestinal tract.
Probabilmente il meccanismo è una inibizione delle disaccaridasi nel tratto gastrointestinale.
The majority of cases are mild and are expected to resolve spontaneously on therapy.
La maggioranza dei casi è lieve ed è prevedibile che si risolva spontaneamente durante la terapia.
In clinical practice, diarrhoea has been observed to respond to diet modification (reduction of lactose and other carbohydrate intake), to taking Zavesca away from meals, and/ or to anti-diarrhoeal medicinal products such as loperamide.
Nella pratica clinica si è osservato che la diarrea risponde: a modificazione della dieta (riduzione dell’ apporto di lattosio ed altri carboidrati), al mantenimento dell’ assunzione di Zavesca lontano dai pasti e/ o a medicinali antidiarroici come la loperamide.
In some patients, temporary dose reduction may be necessary.
In alcuni pazienti può essere necessaria una temporanea riduzione della dose.
Patients with chronic diarrhoea or other persistent gastrointestinal events that do not respond to these interventions should be investigated according to clinical practice.
I pazienti con diarrea cronica o altri eventi persistenti a livello gastrointestinale che non rispondono a questi provvedimenti dovrebbero essere studiati clinicamente.
Zavesca has not been evaluated in patients with a history of significant gastrointestinal disease, including inflammatory bowel disease.
Zavesca non è stato valutato in pazienti con una storia significativa di malattia gastrointestinale inclusi stati infiammatori dell’ intestino.
Male patients should maintain reliable contraceptive methods while taking Zavesca.
Durante l' assunzione di Zavesca, è necessario che i pazienti di sesso maschile adottino affidabili metodi contraccettivi.
Studies in the rat have shown that miglustat adversely affects spermatogenesis and sperm parameters, and reduces fertility (see sections 4.6 and 5.3).
Studi condotti sui ratti hanno dimostrato che il miglustat agisce negativamente sulla spermatogenesi, e sui parametri spermatici, e riduce la fertilità (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Until further information is available, before seeking to conceive, male patients should cease Zavesca and maintain reliable contraceptive methods for a further 3 months.
Fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni, prima di tentare la procreazione i pazienti di sesso maschile dovrebbero interrompere il trattamento con Zavesca e adottare affidabili metodi contraccettivi per i successivi 3 mesi.
Due to limited experience, Zavesca should be used with caution in patients with renal or hepatic impairment.
A causa della scarsa disponibilità di informazioni su questo farmaco, utilizzare Zavesca con prudenza su pazienti con compromissione renale o epatica.
There is a close relationship between renal function and clearance of miglustat, and exposure of miglustat is markedly increased in patients with severe renal impairment (see section 5.2).
Vi è uno stretto rapporto tra la funzione renale e la clearance del miglustat e l' esposizione del miglustat è notevolmente maggiore in pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
At present, there is insufficient clinical experience in these patients to provide dosing recommendations.
Attualmente, l' esperienza clinica acquisita su questi pazienti non è sufficiente per fornire raccomandazioni in merito al dosaggio.
Use of Zavesca in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min/ 1.73 m2) is not recommended.
Si sconsiglia la somministrazione di Zavesca a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/ min/ 1,73 m2).
Niemann-Pick type C disease
Malattia di Niemann-Pick di tipo C
The benefit of treatment with Zavesca for neurological manifestations in patients with Niemann-Pick type C disease should be evaluated on a regular basis, e. g. every 6 months; continuation of therapy should be re-appraised after at least 1 year of treatment with Zavesca.
Il beneficio del trattamento con Zavesca per le manifestazioni neurologiche in pazienti con malattia di Niemann-Pick di tipo C deve essere valutato su base regolare, per esempio ogni 6 mesi; il proseguimento della terapia deve essere rivalutato dopo almeno 1 anno di trattamento con Zavesca.
Reduced growth has been reported in some paediatric patients with Niemann-Pick type C disease in the early phase of treatment with miglustat where the initial reduced weight gain may be accompanied or followed by reduced height gain.
Nella prima fase di trattamento con miglustat è stata riportata una crescita ridotta in alcuni pazienti in età pediatrica affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C ove l’ iniziale ridotto aumento di peso può essere accompagnato o seguito da un ridotto aumento dell’ altezza.
Growth should be monitored in paediatric and adolescent patients during treatment with Zavesca; the benefit/ risk balance should be re-assessed on an individual basis for continuation of therapy.
Durante il trattamento con Zavesca l’ accrescimento deve essere controllato nei pazienti in età pediatrica e negli adolescenti; la continuazione della terapia deve essere rivalutata per ogni individuo sulla base del rapporto beneficio/ rischio.
Mild reductions in platelet counts without association to bleeding were observed in some patients with Niemann-Pick type C disease treated with Zavesca.
Riduzioni lievi nella conta delle piastrine, senza associazione col sanguinamento, sono state osservate in alcuni pazienti con la malattia di Niemann-Pick di tipo C trattati con Zavesca.
In patients included in the clinical trial, 40%-50% of patients had platelet counts below the lower limit of normal at baseline.
Tra i pazienti inclusi nello studio clinico, il 40%-50% dei pazienti aveva una conta delle piastrine sotto il livello più basso
Monitoring of platelet counts is recommended in these patients.
Il monitoraggio della conta delle piastrine è raccomandato in questi pazienti.
Limited data suggest that co-administration of Zavesca and Cerezyme in patients with type 1 Gaucher disease may result in decreased exposure to miglustat (approximate reductions of 22% in Cmax and 14% in AUC were observed in a small parallel-group study).
I pochi dati disponibili indicano che la somministrazione concomitante di Zavesca e Cerezyme nei pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 può determinare una riduzione dell' esposizione al miglustat (in un piccolo studio a gruppi paralleli è stata osservata una riduzione di circa il 22% nella Cmax e 14% nell' AUC).
This study also indicated that Zavesca has no or limited effect on the pharmacokinetics of Cerezyme.
Questo studio ha indicato inoltre che Zavesca non ha alcun effetto o solo un effetto limitato sulla farmacocinetica del Cerezyme.
4 There are no adequate data from the use of miglustat in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’ uso del miglustat in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity, including dystocia (see section 5.3).
Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva, compresa la distocia (vedere paragrafo 5.3).
Miglustat crosses the placenta and should not be used during pregnancy.
Il miglustat attraversa la placenta e non dovrebbe essere utilizzato durante la gravidanza.
Contraceptive measures should be used by women of childbearing potential.
Le donne in età fertile dovranno adottare opportune misure contraccettive.
It is not known if miglustat is secreted in breast milk.
Non è noto se il miglustat venga secreto nel latte materno.
Zavesca should not be used during breast-feeding.
Si sconsiglia l' assunzione di Zavesca durante l' allattamento.
Male patients should maintain reliable contraceptive methods while taking Zavesca and for 3 months after finishing treatment (see sections 4.4 and 5.3)
Pazienti maschi dovranno continuare ad utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante l’ assunzione di Zavesca e per 3 mesi dopo la conclusione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
No studies on the effects of Zavesca on the ability to drive or use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Zavesca sulla capacità di guidare veicoli o sull' uso di macchinari.
However, dizziness has been reported as a very common adverse event, and patients suffering from dizziness should not drive or operate machinery.
Sono state tuttavia riportate vertigini come evento avverso molto comune e i pazienti che soffrono di vertigini devono pertanto astenersi dal guidare veicoli o fare uso di macchinari.
In nine clinical trials in different indications 206 patients were treated with Zavesca at dosages of 50- 200 mg t. i. d. for an average duration of 2.2 years.
In nove studi clinici su differenti indicazioni sono stati trattati con Zavesca 206 pazienti a dosaggi tra i 50 e i 200 mg tre volte al giorno con una durata media del trattamento di 2.2 anni.
Of these patients, 90 had type 1 Gaucher disease, and 40 had Niemann-Pick type C disease.
Di questi pazienti 90 avevano la malattia di Gaucher tipo 1 e 40 avevano la malattia di Niemann-Pick di tipo C.
Adverse reactions were generally of mild to moderate severity and occurred with similar frequency across indications and dosages tested.
Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata e sono avvenute con una frequenza simile in tutte le indicazioni e i dosaggi provati.
The most common adverse reactions were gastrointestinal, with diarrhoea and other abdominal complaints, and weight loss.
Le reazioni avverse più comuni sono state a livello gastrointestinale con diarrea, altri disagi fisici addominali e perdita di peso.
Adverse drug reactions, defined as treatment-emergent adverse events reported as related to treatment by the investigator and occurring in > 1% of patients, are listed in the table below by body system and frequency (very common: ≥ 1/ 10, common: ≥ 1/ 100 < 1/ 10).
Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse, definite come eventi avversi emergenti dal trattamento e riportate come correlate al trattamento dagli investigatori, che sono avvenute in > 1% dei pazienti, classificate per sistema corporeo e frequenza (molto comune: > 1/ 10, comune: > 1/ 100, < 1/ 10).
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
All’ interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Blood and lymphatic system disorders Common
Disturbi del sangue e del sistema linfatico Comune
Metabolism and Nutrition Disorders Very common Common
Disturbi del Metabolismo e Nutrizionali Molto comune Comune
Weight loss Anorexia, decreased appetite
Perdita ponderale Anoressia, calo dell' appetito
Insomnia, libido decreased
Insonnia, calo della libido
Nervous System Disorders Very common Common
5 Disturbi del Sistema Nervoso Molto comune Comune
Tremor, Peripheral neuropathy, headache, paraesthesia, dizziness, ataxia, hypoaesthesia
Tremore Neuropatia periferica, cefalea, parestesia, capigiro, atassia, ipoestesia
Gastrointestinal Disorders Very common Common
Disturbi Gastrointestinali
Diarrhoea, flatulence, abdominal pain Nausea, vomiting, abdominal distension/ discomfort, constipation, dyspepsia
Diarrea, flatulenza, dolori addominali Nausea, vomito, distensione/ disagio addominale, costipazione, dispepsia
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common
Disordini muscolo-scheletrici e del tessuto connettivo Comune
Investigations
Disturbi generali e affezioni del sito di somministrazione Comune
Fatigue, asthenia
Faticabilità, astenia
5
Accertamenti diagnostici
Nerve conduction studies abnormal,
Risultati anomali negli studi sulla conduzione nervosa
Weight loss has been observed in approximately 60% of patients.
In circa il 60% dei pazienti è stata osservata perdita ponderale.
The greatest effect was at 12 months, with a mean weight loss of 6– 7% of body weight, with a subsequent tendency for an increase in weight towards the baseline value.
L’ effetto più importante si è verificato dopo 12 mesi con una perdita media del 6-7% del peso corporeo, con successiva tendenza ad un incremento ponderale verso il valore di base.
Zavesca has been studied in indications where certain events reported as adverse drug reactions, such as neurological symptoms/ signs and thrombocytopenia could also be due to the underlying conditions.
Zavesca è stato studiato per indicazioni dove certi eventi riportati come reazioni avverse (ADR), come segni e sintomi neurologici e trombocitopenia, possono anche essere dovuti alle patologie di base.
Isolated cases of cognitive dysfunction have been reported during clinical trials of Zavesca in type 1 Gaucher disease.
Casi isolati di disfunzione cognitiva sono stati riportati durante trial clinici con Zavesca in pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1.
A causal relationship to Zavesca has not been established.
Una relazione causale con Zavesca non è stata stabilita.
No acute symptoms of overdose have been identified.
Non sono stati rilevati sintomi acuti di sovradosaggio.
Zavesca has been administered at doses of up to 3000 mg/ day for up to six months in HIV positive patients during clinical trials.
Durante trial clinici, Zavesca è stato somministrato a pazienti HIV positivi a dosi che hanno raggiunto i 3000 mg/ giorno per un periodo massimo di sei mesi.
Adverse events observed included granulocytopenia, dizziness and paraesthesia.
Tra gli eventi avversi osservati rientravano: granulocitopenia, vertigini e parestesia.
Leukopenia and neutropenia have also been observed in a similar group of patients receiving 800 mg/ day or higher dose.
In un gruppo simile di pazienti, a cui venivano somministrate dosi di 800 mg/ giorno di farmaco o superiori, sono state riscontrate leucopenia e neutropenia.
1 Pharmacodynamic properties
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Pharmacotherapeutic group:
Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti per il tubo digerente e il metabolismo.
Other alimentary tract and metabolism products, ATC Code:
Codice ATC:
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
L’ autorizzazione di questo medicinale è stata rilasciata in “ Circostanze Eccezionali”.
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Questo significa che a causa della rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
Type 1 Gaucher disease
Malattia di Gaucher di tipo 1
Gaucher disease is an inherited metabolic disorder caused by a failure to degrade glucosylceramide resulting in lysosomal storage of this material and widespread pathology.
La malattia di Gaucher è un disturbo metabolico ereditario provocato dall' incapacità di degradare il glucosilceramide risultante in un accumulo lisosomiale di questa sostanza ed in una patologia diffusa.
Miglustat is an inhibitor of glucosylceramide synthase, the enzyme responsible for the first step in the synthesis of most glycolipids.
Il miglustat è un inibitore della glucosilceramide sintetasi, l' enzima responsabile della prima fase della sintesi della maggior parte dei glicolipidi.
In vitro, glucosylceramide synthase is inhibited by miglustat with an IC50 of 20-37 µM.
In vitro, la glucosilceramide sintetasi è inibita dal miglustat con una IC50 di 20-37 µM.
In addition, inhibitory action on a non-lysosomal glycosylceramidase has been demonstrated experimentally in vitro The inhibitory action on glucosylceramide synthase forms the rationale for substrate reduction therapy in Gaucher disease.
L’ azione inibitoria sulla glucosilceramide sintetasi costituisce il razionale della terapia per la riduzione del substrato nella malattia di Gaucher.
The pivotal trial of Zavesca was conducted in patients unable or unwilling to receive ERT.
Il principale trial relativo a Zavesca è stato condotto su pazienti incapaci o non disposti a sottoporsi alla ERT.
Reasons for not receiving ERT included the burden of intravenous infusions and difficulties in venous access.
Tra i motivi che hanno portato a non eseguire la ERT rientravano l' onere delle infusioni endovenose e le difficoltà di accesso venoso.
Twenty-eight patients with mild to moderate type 1 Gaucher disease were enrolled in this 12-month non-comparative study, and 22 patients completed the study.
In questo studio non comparativo della durata di 12 mesi sono stati arruolati 28 pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 da lieve a moderata, 22 dei quali lo hanno portato a termine.
At 12 months, there was a mean reduction in liver organ volume of 12.1% and a mean reduction in spleen volume of 19.0%.
Alla conclusione dei 12 mesi previsti, sono state riscontrate una riduzione media del volume del fegato pari al 12,1% e una riduzione media del volume della milza pari al 19,0%.
A mean increase in haemoglobin concentration of 0.26 g/ dl and a mean platelet count increase of 8.29 × 109/ l were observed.
Sono inoltre stati osservati un incremento medio della concentrazione di emoglobina pari a 0,26 g/ dl nonché un incremento medio della conta piastrinica pari a 8,29 x 109/ l.
Eighteen patients then continued to receive Zavesca under an optional extended treatment protocol.
Diciotto pazienti hanno poi continuato ad assumere Zavesca nell' ambito di un protocollo facoltativo di trattamento esteso.
Clinical benefit has been assessed at 24 and 36 months in 13 patients.
In 13 pazienti sono stati valutati i benefici clinici a distanza di 24 e 36 mesi.
After 3 years of continuous Zavesca treatment, mean reductions in liver and spleen organ volume were 17.5% and 29.6%, respectively.
Dopo 3 anni di trattamento continuo con Zavesca, le riduzioni medie del volume del fegato e della milza sono risultate rispettivamente pari al 17,5% e al 29,6%.
There was a mean increase of 22.2 × 109/ l in platelet count, and a mean increase of 0.95 g/ dl in haemoglobin concentration.
Sono stati riscontrati un incremento medio del 22,2 x 109/ l nella conta piastrinica e un incremento medio di 0,95 g/ dl nella concentrazione dell' emoglobina.
6 A second open, controlled study randomised 36 patients who had received a minimum of 2 years of treatment with ERT, into three treatment groups: continuation with Cerezyme, Cerezyme in combination with Zavesca, or switch to Zavesca.
In un secondo studio controllato in aperto 36 pazienti, che erano stati sottoposti per almeno 2 anni al trattamento con ERT, sono stati randomizzati in 3 gruppi di trattamento: un gruppo avrebbe continuato ad assumere Cerezyme, un altro avrebbe assunto Cerezyme in combinazione con Zavesca e l' ultimo sarebbe passato a Zavesca.
This study was conducted over a 6-month randomised comparison period followed by 18 months extension where all patients received Zavesca monotherapy.
Questo studio, controllato e randomizzato, è proseguito per un periodo di 6 mesi per continuare nell’ estensione di 18 mesi durante i quali tutti i pazienti sono stati sottoposti a monoterapia con Zavesca.
In the first 6 months in patients who were switched to Zavesca, liver and spleen organ volumes and haemoglobin levels were unchanged.
Durante i primi 6 mesi nei pazienti che erano passati a Zavesca il volume del fegato e della milza ed il livello di emoglobina sono rimasti invariati.
In some patients there were reductions in platelet count and increases in chitotriosidase activity indicating that Zavesca monotherapy may not maintain the same control of disease activity in all patients.
In alcuni pazienti si sono presentate riduzioni della conta piastrinica e incrementi dell' attività della chitotriosidasi, che indicano che la monoterapia a base di Zavesca potrebbe non mantenere lo stesso controllo dell' attività della malattia in tutti i pazienti.
29 patients continued in the extension period.
29 pazienti hanno continuato nel periodo di estensione.
When compared to the measurements at 6 months, disease control was unchanged after 18 and 24 months of Zavesca monotherapy (20 and 6 patients, respectively).
Se si prendono come termine di paragone le valutazioni a 6 mesi, il controllo della malattia era rimasto invariato anche dopo 18 e 24 mesi di monoterapia con Zavesca (rispettivamente 20 e 6 pazienti).
No patient showed rapid deterioration of type 1 Gaucher disease following the switch to Zavesca monotherapy.
Nessun paziente ha dimostrato un rapido deterioramento della Malattia di Gaucher tipo I a seguito del passaggio alla monoterapia con Zavesca.
A total daily dose of 300 mg Zavesca administered in three divided doses was used in the above two studies.
Nei 2 studi summenzionati è stata somministrata una dose giornaliera complessiva di Zavesca pari a 300 mg, suddivisa in 3 diverse somministrazioni.
An additional monotherapy study was performed in 18 patients at a total daily dose of 150 mg, and results indicate reduced efficacy compared to a total daily dose of 300 mg.
Su 18 pazienti è stato condotto un ulteriore studio in monoterapia, in cui è stata somministrata una dose giornaliera complessiva di 150 mg dai risultati indicano una ridotta efficacia rispetto ad una dose giornaliera complessiva di 300 mg.
Bone manifestations of type 1 Gaucher disease were evaluated in 3 open-label clinical studies in patients treated with miglustat 100 mg t. i. d. for up to 2 years (n = 72).
Le manifestazioni ossee della Malattia di Gaucher tipo I sono state valutate in 3 studi clinici in aperto; tali studi sono stati condotti su pazienti trattati con miglustat 100 mg t. i. d. per periodi di tempo fino a due anni (n=72).
In a pooled analysis of uncontrolled data, bone mineral density Z-scores at the lumbar spine and femoral neck increased by more than 0.1 units from baseline in 27 (57%) and 28 (65%) of the patients with longitudinal bone density measurements.
In un’ analisi su dati non controllati raggruppati, la densità minerale ossea Z-score a livello lombare spinale e a livelllo del collo femorale, è risultata aumentata di più di 0,1 unità rispetto all’ inizio studio in 27 (57%) e 28 (65%) pazienti su cui erano state effettuate misurazioni longitudinali della densità ossea.
There were no events of bone crisis, avascular necrosis or fracture during the treatment period.
Durante il periodo di trattamento non ci sono stati eventi quali: crisi ossea, necrosi avascolare o frattura.
Niemann-Pick type C disease
7 Malattia di Niemann Pick di tipo C
Niemann-Pick type C disease is a very rare, invariably progressive and eventually fatal neurodegenerative disorder characterised by impaired intracellular lipid trafficking.
La malattia di Niemann Pick di tipo C è un disordine neurodegenerativo molto raro, invariabilmente progressivo e fatale caratterizzato da un alterata veicolazione intracellulare dei lipidi.
The neurological manifestations are considered secondary to the abnormal accumulation of glycosphingolipids in neuronal and glial cells.
Le manifestazioni neurologiche sono considerate secondarie all’ accumulo anormale di glicosfingolipidi nelle cellule nervose e gliali.
Data to support safety and efficacy of Zavesca in Niemann-Pick type C disease come from a prospective open-label clinical trial and a retrospective survey.
I dati per supportare sicurezza ed efficacia di Zavesca nella malattia di Niemann Pick di tipo C provengono sia da uno studio clinico prospettico in aperto che da una raccolta di dati clinici retrospettiva.
The clinical trial included 29 adult and juvenile patients in a 12-month controlled period, followed by extension therapy for an average total duration of 3.9 years and up to 5.6 years.
Lo studio clinico ha arruolato 29 pazienti in età adulta e giovanile, ad un periodo di controllo di 12 mesi è seguito un periodo di terapia prolungata fino a 5.6 anni con una durata media totale di 3.9 anni.
In addition 12 paediatric patients were enrolled in an uncontrolled substudy for an overall average duration of 3.1 years and up to 4.4 years.
In un sotto-studio non controllato sono stati arruolati 12 pazienti in età pediatrica per una durata del trattamento fino a 4,4 anni e come media complessiva 3.1 anni.
Among the 41 patients enrolled in the trial 14 patients were treated with Zavesca for more than 3 years.
Tra i 41 pazienti arruolati nello studio 14 pazienti sono stati trattati con Zavesca per più di 3 anni.
The survey included a case series of 66 patients treated with Zavesca outside of the clinical trial for a mean duration of 1.5 years.
La raccolta di dati clinici retrospettiva ha valutato una serie di casi di 66 pazienti trattati con Zavesca per una durata media di 1,5 anni, tali pazienti erano fuori dallo studio clinico.
Both data sets included paediatric, adolescent and adult patients with an age range of 1 year to 43 years.
Studio clinico e raccolta retrospettiva hanno compreso entrambi set di dati di pazienti in età pediatrica, adolescenti e adulti con un range di età da un anno a 43 anni.
The usual dose of Zavesca in adult patients was 200 mg t. i. d., and was adjusted according to body surface area in paediatric patients.
La dose usuale di Zavesca nei pazienti adulti era di 200 mg 3 volte al giorno, e nei pazienti pediatrici è stata aggiustata secondo l’ area della superficie corporea.
Overall the data show that treatment with Zavesca can reduce the progression of clinically relevant neurological symptoms in patients with Niemann-Pick type C disease.
Complessivamente i dati mostrano che il trattamento con Zavesca può ridurre la progressione dei sintomi neurologici clinicamente rilevanti in pazienti con la malattia di Neimann pick di tipo C.
The benefit of treatment with Zavesca for neurological manifestations in patients with Niemann-Pick type C disease should be evaluated on a regular basis, e. g. every 6 months; continuation of therapy should be re-appraised after at least 1 year of treatment with Zavesca, (see section 4.4).
Il beneficio del trattamento con Zavesca per le manifestazioni neurologiche in pazienti con malattia di Niemann Pick di tipo C deve essere valutato su base regolare, per esempio ogni 6 mesi; la continuazione della terapia deve essere rivalutata dopo almeno 1 anno di trattamento con Zavesca (vedere paragrafo 4.4.)
Pharmacokinetic parameters of miglustat were assessed in healthy subjects, in a small number of patients with type 1 Gaucher disease, Fabry disease, HIV-infected patients, and in adults, adolescents and children with Niemann-Pick type C disease or type 3 Gaucher disease.
I parametri farmacocinetici di miglustat sono stati esaminati su volontari sani, in un esiguo campione di pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1, nella malattia di Fabry in pazienti affetti da HIV e in adulti adolescenti e bambini con malattia di Neimann-Pick di tipo C o malattia di Gaucher di tipo 3.
The kinetics of miglustat appear to be dose linear and time independent.
La cinetica di miglustat appare lineare rispetto alla dose e non dipendente dal tempo.
In healthy subjects miglustat is rapidly absorbed.
Nei volontari sani miglustat viene assorbito velocemente.
Absolute bioavailability has not been determined.
Le concentrazioni massime nel plasma si raggiungono dopo circa 2 ore dalla somministrazione.
Concomitant administration of food decreases the rate of
Non è stata determinata la biodisponibilità assoluta.
7 absorption (Cmax was decreased by 36% and tmax delayed 2 hours), but has no statistically significant effect on the extent of absorption of miglustat (AUC decreased by 14%).
La somministrazione concomitante di cibo riduce il tasso di assorbimento (riduzione di Cmax del 36% e ritardo di tmax di 2 ore), ma non presenta alcun effetto statisticamente significativo sul grado di assorbimento di miglustat (riduzione dell' AUC del 14%).
The apparent volume of distribution of miglustat is 83 l.
Il volume apparente di distribuzione di miglustat è di 83 l.
Miglustat does not bind to plasma proteins.
Miglustat non si lega alle proteine del plasma.
Miglustat is mainly eliminated by renal excretion, with urinary recovery of unchanged drug accounting for 70-80% of the dose.
Il miglustat è eliminato principalmente attraverso l’ escrezione renale, con una raccolta nelle urine di farmaco immodificato pari al 70-80% della dose.
The average half-life is 6– 7 hours.
La clearance orale apparente (CL/ F) è di 230 ± 39 ml/ min., mentre l' emivita media è di 6-7 ore.
Following administration of a single dose of 100 mg 14C-miglustat to healthy volunteers, 83% of the radioactivity was recovered in urine and 12% in faeces.
A seguito della somministrazione di una dose singola di 100 mg di 14C-miglustat a volontari sani l’ 83% della radioattività è stata raccolta nelle urine e il 12% nelle feci.
Several metabolites were identified in urine and faeces.
Molti metaboliti sono stati identificati nelle urine e nelle feci.
The most abundant metabolite in urine was miglustat glucuronide accounting for 5% of the dose.
Il metabolita più abbondante nelle urine è stato il miglustat glucoronato in quantità pari al 50% della dose.
The terminal half-life of radioactivity in plasma was 150 h suggesting the presence of one or more metabolites with very long half-life.
La emivita terminale della radioattività nel plasma è stata di 150 ore e ciò ha suggerito la presenza di uno o più metaboliti con una emivita molto lunga.
The metabolite accounting for this has not been identified, but may accumulate and reach concentrations exceeding those of miglustat at steady state.
Il metabolita responsabile di ciò non è stato identificato ma potrebbe accumularsi e raggiungere concentrazioni superiori a quelle del miglustat allo steady state.
The pharmacokinetics of miglustat is similar in adult type 1 Gaucher disease patients and Niemann-Pick type C disease patients when compared to healthy subjects.
8 Se vengono presi come paragone i volontari sani, la farmacocinetica del miglustat è simile in pazienti adulti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1 e in pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C.
Pharmacokinetic data were obtained in paediatric patients with type 3 Gaucher disease aged 3 to 15 years, and patients with Niemann-Pick type C disease aged 5– 16 years.
Dati farmacocinetici sono stati ottenuti in pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 3 con età comprese tra i 3 e i 15 anni e in pazienti affetti dalla malattia di Niemann-Pick di tipo C con età comprese tra i 5 e i 16 anni.
Dosing in children at 200 mg t. i. d. adjusted for body surface area resulted in Cmax and AUCτ values which were approximately two-fold those attained after 100 mg t. i. d. in type 1 Gaucher disease patients, consistent with the dose-linear pharmacokinetics of miglustat.
Al dosaggio nei bambini di 200 mg tre volte al giorno modificato sulla base della superficie corporea sono conseguite una Cmax e una AUC che erano approssimativamente due volte quelle ottenute dopo 100 mg tre volte al giorno somministrati ai pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 1, ciò è consistente con la farmacocinetica lineare del miglustat.
At steady state, the concentration of miglustat in cerebrospinal fluid of six type 3 Gaucher disease patients was 31.4– 67.2% of that in plasma.
Allo steady state la concentrazione del miglustat nel fluido cerebrospinale di 6 pazienti affetti dalla malattia di Gaucher di tipo 3 è stata del 31,4-67,2% di quella del plasma.
Limited data in patients with Fabry disease and impaired renal function showed that CL/ F decreases with decreasing renal function.
Le scarse informazioni disponibili sui pazienti affetti dalla malattia di Fabry e con funzione renale compromessa hanno evidenziato che la CL/ F diminuisce al diminuire della funzionalità renale.