qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Adults ART-naïve patients The recommended dosage of PREZISTA is 800 mg once daily (q.d.) taken with ritonavir 100 mg q.d. and with food.
Adulti Pazienti naïve alla ART La dose raccomandata di PREZISTA è di 800 mg una volta al giorno (q.d.), assunti unitamente a una dose di ritonavir da 100 mg q.d. accompagnati da cibo.
Patients should be instructed to take PREZISTA with low dose ritonavir within 30 minutes after completion of a meal.
I pazienti devono essere istruiti ad assumere PREZISTA con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto.
The type of food does not affect the exposure to darunavir (see sections 4.4, 4.5 and 5.2).
Il tipo di alimenti assunti non influisce sull’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).
ART-experienced patients For dosage recommendations in ART-experienced patients see the Summary of Product Characteristics for PREZISTA 300 mg and 600 mg tablets.
Pazienti pre-trattati con ART Per istruzioni sul dosaggio in pazienti pre-trattati conART consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA compresse da 300 mg e 600 mg.
After therapy with PREZISTA has been initiated, patients should be advised not to alter the dosage or discontinue therapy without instruction of their physician.
Dopo l’inizio della terapia con PREZISTA, i pazienti devono essere avvisati di non cambiare il dosaggio o sospendere la terapia senza previa istruzione del medico.
Children and adolescents PREZISTA is not recommended for use in children and adolescents because due to insufficient data on safety, efficacy and pharmacokinetics.
Bambini e adolescenti L'impiego di PREZISTA non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti, a causa di insufficienti dati di sicurezza, efficacia e farmacocinetica.
23 Limited information is available in this population and therefore PREZISTA should be used with caution in this age group (see sections 4.4 and 5.2).
25 Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi PREZISTA deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Hepatic impairment Darunavir is metabolised by the hepatic system.
Insufficienza epatica Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico.
No dose adjustment is recommended in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment, however, PREZISTA should be used with caution in these patients.
Non è raccomandato l’aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque PREZISTA deve essere usato con cautela in questi pazienti.
Severe hepatic impairment could result in an increase of darunavir exposure and a worsening of its safety profile.
Una grave insufficienza epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza.
Therefore, PREZISTA should not be used in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) (see sections 4.3, 4.4 and 5.2).
Quindi PREZISTA non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Renal impairment No dose adjustment is required in patients with renal impairment (see sections 4.4 and 5.2).
Insufficienza renale Nei pazienti affetti da insufficienza renale, non occorre apportare alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
If an 800/100 mg once daily dose of PREZISTA/ritonavir is missed within 12 hours of the time it is usually taken, patients should be instructed to take the prescribed dose of PREZISTA and ritonavir with food as soon as possible.
Se viene dimenticata una dose di PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma immediatamente la dose saltata insieme al cibo.
If this is noticed later than 12 hours of the time it is usually taken, the missed dose should not be taken and the patient should resume the usual dosing schedule.
Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.
This guidance is based on the 15 hour half-life of darunavir in the presence of ritonavir and the recommended dosing interval of approximately 24 hours.
Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di ritonavir, che è di circa 15 ore; l’intervallo tra le dosi raccomandato è quindi di circa 24 ore.
Combination of rifampicin with PREZISTA with concomitant low dose ritonavir is contraindicated (see section 4.5).
L’associazione di rifampicina con PREZISTA e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
The combination product lopinavir/ritonavir should not be used with PREZISTA because co-administration causes large decreases in darunavir concentrations, which may in turn significantly decrease the darunavir therapeutic effect (see section 4.5).
Il farmaco contenente la combinazione lopinavir/ritonavir non dovrebbe essere utilizzato con PREZISTA poiché la co-somministrazione provoca una notevole diminuzione nelle concentrazioni di darunavir, che potrebbe tradursi in una significativa diminuzione dell’effetto terapeutico di darunavir (vedere paragrafo 4.5) Le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere impiegate durante l’assunzione di PREZISTA, a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di darunavir (vedere paragrafo 4.5).
Co-administration of PREZISTA with 100 mg ritonavir, with active substances that are highly dependent on CYP3A for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/or life-threatening events is contraindicated.
È controindicata la co-somministrazione di PREZISTA e di ritonavir 100 mg con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente.
These active substances include e.g. antiarrhythmics (amiodarone, bepridil, quinidine, systemic lidocaine), antihistamines (astemizole, terfenadine), ergot derivatives (e.g. dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastrointestinal motility agents (cisapride), neuroleptics (pimozide, sertindole), sedatives/hypnotics [triazolam, midazolam administered orally (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5)] and HMG-CoA reductase inhibitors (simvastatin and lovastatin) (see section 4.5).
Questi principi attivi comprendono ad esempio antiaritmici (amiodarone, bepridile, chinidina, lidocaina sistemica), antiistaminici (astemizolo, terfenadina), alcaloidi della segale cornuta (quali ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), pro-cinetici gastrointestinali (cisapride), neurolettici (pimozide, sertindolo), sedativi/ipnotici [triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)] inibitori del HMG-CoA riduttasi (simvastatina e lovastatina) (vedere paragrafo 4.5).
Patients should be advised that current antiretroviral therapy does not cure HIV and has not been proven to prevent the transmission of HIV to others through blood or sexual contact.
È necessario informare i pazienti che la presente terapia antiretrovirale non cura l’infezione da H IV e non è stato dimostrato che riesca a impedirne la trasmissione ad altri attraverso il contatto di origine ematica o sessuale.
PREZISTA should only be used in combination with 100 mg of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer (see section 5.2).
26 PREZ ISTA deve essere impiegato esclusivamente in co-somministrazione con 100 mg di ritonavir, come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).
Increasing the dose of ritonavir from that recommended in section 4.2 did not significantly affect darunavir concentrations and is not recommended.
L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir e non è quindi raccomandato.
As limited information is available on the use of PREZISTA in patients aged 65 and over, caution should be exercised in the administration of PREZISTA in elderly patients, reflecting the greater frequency of decreased hepatic function and of concomitant disease or other therapy (see sections 4.2 and 5.2).
Pazienti anziani: dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di PREZISTA nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di PREZISTA nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Darunavir binds predominantly to α1-acid glycoprotein.
Darunavir si lega prevalentemente alla α1-glicoproteina acida.
Therefore, protein displacement of medicinal products highly bound to α1-acid glycoprotein cannot be ruled out.
Pertanto, non si può escludere lo spiazzamento di altri farmaci fortemente legati alla α1-glicoproteina acida.
Severe skin rash, which may be accompanied with fever and/or elevations of transaminases, has occurred in 0.5% of patients treated with PREZISTA.
Si sono verificate eruzioni cutanee gravi, anche accompagnate da febbre e/o innalzamento delle transaminasi, nello 0.5% dei pazienti trattati con PREZISTA.
Treatment with PREZISTA should be discontinued if such a condition develops.
Sono stati osservati raramente (< 0.1%) eritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson Il trattamento con PREZISTA deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi una delle precedenti condizioni.
Darunavir contains a sulphonamide moiety.
Darunavir contiene una porzione sulfonamidica.
PREZISTA should be used with caution in patients with a known sulphonamide allergy.
PREZ ISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi..
Due to an increase in the unbound darunavir plasma concentrations, PREZIST A should be used with caution in patients with mild or moderate hepatic impairment (see sections 4.2, 4.3 and 5.2).
A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero PREZISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse events.
I pazienti affetti da epatite B o C cronica e trattati con un’associazione terapeutica antiretrovirale, sono esposti a un maggiore rischio di manifestare a livello epatico eventi avversi gravi e potenzialmente fatali.
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer to the relevant product information for these medicinal products.
In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto di questi medicinali.
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
I pazienti con disfunzione epatica preesistente, compresa l’epatite cronica, evidenziano un aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nel corso dell’associazione terapeutica con farmaci antiretrovirali ed è quindi necessario che vengano monitorati in base alla pratica clinica.
If there is evidence of worsening liver disease in such patients, interruption or discontinuation of treatment should be considered.
Nel caso in cui tali pazienti mostrino evidenze cliniche di un peggioramento della patologia epatica, è necessario prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento.
As darunavir and ritonavir are highly bound to plasma proteins, it is unlikely that they will be significantly removed by haemodialysis or peritoneal dialysis.
Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.
In some patients additional factor VIII was given.
Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore V III.
A causal relationship has been suggested, although the mechanism of action has not been elucidated.
È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito.
Diabetes mellitus/Hyperglycaemia New onset diabetes mellitus, hyperglycaemia, or exacerbation of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving antiretroviral therapy, including PIs.
27 Casi di diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito preesistente sono stati segnalati nei pazienti in terapia con antiretrovirali, compresi gli IP.
In some of these patients the hyperglycaemia was severe and in some cases also associated with ketoacidosis.
In alcuni di questi pazienti, l’iperglicemia era grave e in alcuni casi anche associata a chetoacidosi.
25 Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV infected patients.
Ridistribuzione della massa grassa e disturbi metabolici La terapia antiretrovirale combinata è stata associata ad una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV.
Knowledge about the mechanism is incomplete.
La conoscenza in merito al meccanismo d’azione è incompleta.
A connection between visceral lipomatosis and PIs and lipoatrophy and NRTIs has been hypothesised.
È stata ipotizzata una correlazione fra lipomatosi viscerale e gli IP e tra lipoatrofia e gli NRTI.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata e di fattori correlati ai farmaci, come la maggiore durata del trattamento antiretrovirale e i disturbi metabolici associati.
Clinical examination should include evaluation for physical signs of fat redistribution.
L’esame clinico deve comprendere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Osteonecrosis Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV disease and/or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Immune reactivation syndrome In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Sindrome da ricostituzione immunitaria Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale combinata (CART - combination antiretroviral therapy), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi.
Typically, such reactions have been observed within the first weeks or months of initiation of CART.
Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/or focal mycobacterial infections and pneumonia caused by Pneumocystis jiroveci (formerly known as Pneumocystis carinii).
Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii).
In addition, reactivation of herpes simplex and herpes zoster has been observed in clinical studies with PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir.
Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati PREZISTA e ritonavir 100 mg, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.
Co-administration of darunavir and ritonavir and medicinal products primarily metabolised by CYP3A4 may result in increased systemic exposure to such medicinal products, which could increase or prolong their therapeutic effect and adverse reactions.
La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri prodotti medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A4 può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali prodotti che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir must not be combined with medicinal products that are highly dependent on CYP3A4 for clearance and for which increased systemic exposure is associated with serious and/or life-threatening events (narrow therapeutic index).
Tali medicinali includono amiodarone, bepridile, chinidina,
These medicinal products include amiodarone, bepridil, quinidine, systemic lidocaine, astemizole, terfenadine, midazolam administered orally, triazolam, cisapride, pimozide, sertindole, simvastatin, lovastatin and the ergot alkaloids (e.g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine and methylergonovine) (see section 4.3).
28 lidocaina sistemica, astemizolo, terfenadina, midazolam somministrato oralmente, triazolam, cisapride, pimozide, sertindolo, simvastatina, lovastatina, alcaloidi della segale cornuta (per esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (vedere paragrafo 4.3).
The overall pharmacokinetic enhancement effect by ritonavir was an approximate 14-fold increase in the systemic exposure of darunavir when a single dose of 600 mg darunavir was given orally in combination with ritonavir at 100 mg b.i.d.
L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in combinazione con 100 mg di ritonavir b.i.d.
A clinical study utilising a cocktail of drugs that are metabolised by cytochromes CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 demonstrated an increase in CYP2C9 and CYP2C19 activity and inhibition of CYP2D6
Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di farmaci metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di PREZISTA/rtv, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir.
Although the effect on CYP2C8 has only been studied in vitro, co-administration of darunavir and ritonavir and medicinal products primarily metabolised by CYP2C8 (such as paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) may result in decreased systemic exposure to such medicinal products, which could decrease or shorten their therapeutic effect.
Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.
Medicinal products that affect darunavir/ritonavir exposure Darunavir and ritonavir are metabolised by CYP3A.
Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A.
Medicinal products that induce CYP3A activity would be expected to increase the clearance of darunavir and ritonavir, resulting in lowered plasma concentrations of darunavir and ritonavir (e.g. rifampicin, St John’s wort, lopinavir).
Ci si aspetta che i prodotti medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir).
Co-administration of darunavir and ritonavir and other medicinal products that inhibit CYP3A may decrease the clearance of darunavir and ritonavir and may result in increased plasma concentrations of darunavir and ritonavir (e.g. indinavir, systemic azoles like ketoconazole and clotrimazole).
La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri farmaci che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli sistemici come chetoconazolo e clotrimazolo).
Interaction table Interactions between darunavir/ritonavir and protease inhibitors, antiretroviral agents other than protease inhibitors and other non-antiretroviral medicinal products are listed in the tables below (increase is indicated as “↑”, decrease as “↓”, no change as “↔”, not determined as “ND”, twice daily as “b.i.d.”, once daily as “q.d.” and once every other day as “q.o.d.”).
Tabella delle Interazioni Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli inibitori della proteasi, gli agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e gli altri prodotti medicinali non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (aumento è indicato con il simbolo “↑”, diminuzione con il simbolo “↓”, nessuna modifica con il simbolo “↔”, non determinato con “N.D.”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d. e a giorni alterni come “q.o.d.”).
Interactions – Darunavir/ritonavir with Protease Inhibitors The efficacy and safety of the use of PREZISTA with 100 mg ritonavir and any other PI (e.g.
Interazioni – Darunavir/ritonavir con Inibitori della Proteasi L’efficacia e la sicurezza dell’impiego di PREZISTA con 100 mg di ritonavir ed altri Inibitori della Proteasi (ad es.
400/100 b.i.d.
400/100 b.i.d.
400/100 b.i.d.# Indinavir
400/100 b.i.d.#
When used in combination with PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir, dose adjustment of indinavir from 800 mg b.i.d. to 600 mg b.i.d. may be warranted in case of intolerance.
Quando usato in combinazione con PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento di dose di indinavir da 800 mg b.i.d. a 600 mg b.i.d..
Interactions – Darunavir/ritonavir with Antiretroviral Agents other than Protease Inhibitors
Interazioni – Darunavir/ ritonavir con altri Agenti Antiretrovirali oltre agli Inibitori della Proteasi
Efavirenz decreases the plasma concentrations of darunavir as a result of CYP3A4 induction.
Efavirenz diminuisce la concentrazione plasmatica di darunavir come risultato della induzione del CYP3A4.
600/
37%
Zidovudine Zalcitabine Emtricitabine Stavudine Lamivudine Abacavir
30 Zidovudina Zalcitabina Emtricitabina Stavudina Lamivudina Abacavir
Maraviroc ↑ 305% ND Darunavir ↔ ND The maraviroc dose should be 150 mg twice daily when co-administered with PREZISTA with low dose ritonavir.
Maraviroc ND ↔ Darunavir ND Quando utilizzato con PREZISTA co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, la dose di maraviroc deve essere di 150 mg due volte al giorno.
Antiarrhythmics
Antiaritmici ↑ 60% Digossina
Digoxin
0,4 mg dose
600/100 b.
600/100
Darunavir/ritonavir increases the plasma concentrations of clarithromycin as a result of CYP3A4 inhibition and possible Pgp inhibition.
Darunavir/ritonavir aumenta la concentrazione plasmatica della claritromicina come risultato dell’inibizione del CYP3A4 e la possibile inibizione del Pgp.
200 b.i.d.
200 b.i.d 600/100 b.i.d.
600/100 b.i.d.
Carbamazepina ↔ ↔ Darunavir
Carbamazepine ↑ 45% ↑ 54% Darunavir ↔ ↔ Exposure to darunavir, co-administered with ritonavir, was unaffected by carbamazepine.
31 L’esposizione a darunavir co-somministrato con ritonavir, non è influenzata dalla carbamazepina.
Voriconazole
Antifungini Voriconazolo
400/100 b.i.d.# Ketoconazole
Se è necessaria una co- somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg.
29 Clotrimazole
Clotrimazolo
HMG Co-A Reductase Inhibitors Lovastatin Simvastatin
Inibitori della HMG Co-A Riduttasi Lovastatina Simvastatina
Pravastatin
32 0-5 volte ↑ Pravastatina
600/100 b
600/100
(dosed for 7 days)
(somministrato per 7 giorni) Sulla base di conclusioni farmacocinetiche e cliniche non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio di metadone, quando si inizia la co-somministrazione con PREZISTA/ritonavir.
Concomitant use of PDE-5 inhibitors with PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir should be done with caution.
L’uso concomitante di inibitori della PDE-5 con PREZ ISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir deve essere fatto con cautela.
The combination of rifampicin and PREZISTA with concomitant low dose ritonavir is contraindicated (see section 4.3).
L’associazione di rifampicina con PREZISTA e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutin Sedatives/Hypnotics
33 1.6 volte ↑ Rifabutina
Rifabutin* 1.6 ND times ↑ ↑ 53% Darunavir ↑ 68% * sum of active moieties of rifabutin (parent drug + 25-O-desacetyl metabolite) A dosage reduction of rifabutin by 75% of the usual dose of 300 mg/day [i.e. rifabutin 150 mg q.o.d.
* somma di tutti i metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice è il metabolita + 25-O-deacetile) Si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die [ad es. rifabutina 150 mg q.o.d.
Parenteral midazolam
Sedativi/Ipnotici Midazolam per via parenterale
Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)
Inibitori selettivi del Reuptake della serotonina (SSRIs) Paroxetina
400/100 b.i.
400/100 b.i.d.#
Sertraline 50 q.d.
Sertralina Darunavir
In addition, patients on a stable dose of sertraline or paroxetine who start treatment with PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir should be monitored for antidepressant response.
Steroidi
Steroids Fluticasone propionate Budesonide
34 Fluticasone propionato Budesonide
Breast-feeding It is not known whether darunavir is excreted in human milk.
Allattamento Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno.
Because of both the potential for HIV transmission and the potential for adverse reactions in breast-fed infants, mothers should be instructed not to breast-feed under any circumstances if they are receiving PREZISTA.
A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo PREZISTA.
4.7 Effects on ability to drive and use machines 32 No studies on the effects of PREZISTA in combination with ritonavir on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sugli effetti esercitati da PREZISTA in associazione a ritonavir sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
The adverse drug reactions are derived from Phase IIb and Phase III trials, in which a total of 1,968 treatment-experienced patients initiated therapy with the recommended dose of PREZISTA 600 mg with ritonavir 100 mg twice daily.Median exposure to PREZISTA/ritonavir in this group was 37.3 weeks.
La mediana dell’esposizione a PREZISTA/ritonavir in questo gruppo è stata di 37,3 settimane.
Nervous system disorders 33 common
Patologie del sistema nervoso
uncommon Vascular disorders
Non comuni Patologie vascolari
34 uncommon
Non comune
In these treatment naïve-patients, the following adverse drug reactions were identified:
38 In questi pazienti naïve al trattamento, sono state identificate le seguenti reazioni avverse:
35 increased alanine aminotransferase, rash (including maculopapular, papular rash), alopecia, dry skin, pruritus, fatigue.
Comuni: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, anoressia, insonnia, cefalea, capogiri, disgeusia, vomito, dolore addominale, malessere addominale, distensione addominale, flatulenza, aumento di alanina aminotrasferasi, eruzioni cutanee (incluse eruzioni cutanee maculopapulari e papulari), alopecia, secchezza della pelle, prurito, affaticamento.
Uncommon: upper respiratory tract infection, diabetes mellitus, hyperlipidaemia, abnormal dreams, hypoaesthesia, disturbance in attention, somnolence, dyspepsia, eructation, increased aspartate aminotransferase, allergic dermatitis, urticaria, dermatitis, night sweats, myalgia, muscle spasms, asthenia.
Non comuni: infezioni delle vie aeree superiori, diabete mellito, iperlipidemia, sogni anormali, ipoestesia, disturbi di attenzione, sonnolenze, dispepsia, eruttazione, aumento di aspartato aminotrasferasi, dermatite allergica, orticaria, dermatite, sudorazione notturna, mialgia, spasmi muscolari, astenia.
Combination antiretroviral therapy has also been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
La terapia antiretrovirale combinata è stata anche associata ad anomalie metaboliche, quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).
Increased CPK, myalgia, myositis and rarely, rhabdomyolysis have been reported with the use of protease inhibitors, particularly in combination with NRTIs.
Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRT I.
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di H IV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
PROPRIETÀ FARMACO LOGICHE
36 Darunavir is an inhibitor of the dimerisation and of the catalytic activity of the HIV-1 protease (KD of 4.5 x 10-12M).
Meccanismo d’azione Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’ HIV-1 (KD of 4.5 x 10-12M).
The EC50 value of darunavir increases by a median factor of 5.4 in the presence of human serum.
Il valore di EC50 di darunavir aumenta di un fattore mediano di 5,4 in presenza di siero umano.
In the 48 week analysis of the ARTEMIS trial (see Clinical experience subsection ART-naïve patients), 9.9% virologic failures were observed in patients receiving PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d.
Nell’analisi a 48 settimane dello studio ARTEMIS (consultare il sotto-paragrafo Esperienza Clinica in pazienti naïve alla ART), sono stati osservati 9,9% di fallimenti virologici in pazienti che assumevano PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d.
In these virologic failures no developing PI RAMs were identified.
Non sono state identificate Mutazioni Associate a Resistenza (RAM) per gli IP in alcuno di questi fallimenti virologici.
In 1 virologic failure of the PREZISTA/ritonavir group, 1 developing NRTI RAM at position 184 was identified, which was associated with a decreased susceptibility to emtricitabine included in the background regimen.
In 1 fallimento virologico nel gruppo PREZISTA/ritonavir, è stata identificata 1 RAM per NRTI in posizione 184, che era associata a diminuita suscettibilità ad emtricitabina, inclusa nel regime di base.
In a pooled analysis of the POWER 1, 2 and 3 (see Clinical experience subsection ART-experienced patients) and DUET 1 and 2 (TMC125-C206 and TMC125-C216) trials the amino acid substitutions identified that developed on PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) in ≥ 20% of the isolates from subjects who experienced virologic failure by rebound were V32I, I54L and L89V.
40 sostituzioni aminoacidiche identificate che si sono sviluppate durante il trattamento con darunavir co- somministrato con ritonavir (600/100 bid) in ≥ 20% degli isolati da soggetti che avevano sperimentato fallimento virologico con re-innalzamento della carica virale erano la V32I, la I54L e la L89V.
In the same group of patients, 71% of viruses that were susceptible to tipranavir at baseline remained susceptible after treatment.
Prendendo in considerazione i virus isolati dai pazienti che avevano sperimentato fallimento virologico con re-innalzamento della carica virale nel gruppo di trattamento con PREZISTA in co- somministrazione con ritonavir 600/100 mg b.i.d. negli studi POWER e DUET, nell’85% di quelli che erano sensibili a darunavir al basale, si è avuto un decremento di suscettibilità a darunavir durante il trattamento.Nello stesso gruppo di pazienti, il 71% dei virus che erano sensibili a tipranavir al basale, lo sono rimasti dopo il trattamento.
In the virologic failures of the ARTEMIS trial no cross-resistance with other PIs was observed.
Nei fallimenti virologicici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri IP
37 Clinical experience Efficacy of PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir in ART-naïve patients The evidence of efficacy of PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. is based on the analyses of 48 week data from the ongoing, randomised, controlled, open-label Phase III trial ARTEMIS in antiretroviral treatment-naïve HIV-1 infected patients comparing PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. with lopinavir/ritonavir 800/200 mg per day (given as a twice-daily or as a once-daily regimen).
L’evidenza dell’efficacia di PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. si basa sull’analisi dei dati a 48 settimane dello studio ARTEMIS in corso, randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta PREZISTA/ritonavir 800/100 mg q.d. con lopinavir/ritonavir 800/200mg al giorno (somministrato due volte al giorno o una volta al giorno).
Both arms used a fixed background regimen consisting of tenofovir disoproxil fumarate 300 mg q.d. and emtricitabine 200 mg q.d.
In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso consistente di tenofovir diproxil fumarato 300 mg q.d. ed emtricitabina 200 mg q.d.
HIV-1 infected patients who were eligible for this trial had plasma HIV-1 RNA > 5,000 copies/ml.
I pazienti infetti con HIV-1 che erano eleggibili per questo studio, presentavano HIV-1 RNA plasmatico > 5.000 copie/ml.
Randomisation was stratified by screening plasma viral load and screening CD4+ cell count.
La randomizzazione è stata stratificata allo screening della carica virale e della conta delle cellule CD4+.
The mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.86 log10 copies/ml and the median baseline CD4+ cell count was 228 x 106 cells/l (range 4–750 x 106 cells/l).
HIV-1 RNA plasmatico medio al basale era 4,86 log10 copie/ml e la conta basale mediana di cellule CD4+ era 228 x 106 cell/l (range 4–750 x 106 cell/l).
The table below shows the efficacy data of the 48 week analyses from the ARTEMIS trial:
La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 settimane dello studio ARTEMIS
ARTEMIS Outcomes
ARTEMIS Risultati HIV-1 RNA < 50 copie/mla
PREZISTA/rtv 800/100 mg q.d.
PREZISTA/rtv 800/100 mg q.d.
N=343
N=343 287 (83,7%)
lopinavir/rtv 800/200 mg per day N=346
lopinavir/rtv 800/200 mg al giorno N=346 271 (78,3%)
treatment difference (95% CI of difference)
Differenza nei trattamenti (IC 95% di differenza) 5,3 (-0,5; 11,2)b
HIV-1 RNA < 50 copies/mla HIV-1 RNA < 400 copies/mla
HIV-1 RNA < 400 copie/mla
mean HIV-1 RNA log change from baseline (log10 copies/ml)c
HIV-1 RNA log variazione media dal basale (log10 copie/ml)c
median CD4+ cell count change from baseline (x 106/l)c a
V ariazione mediana della conta di cellule CD4+ dal basale (x 106/l)c
Imputations according to the TLOVR algorithm b Based on normal approximation to the difference in% response c Non-completer is failure imputation: patients who discontinued prematurely are imputed with a change equal to 0 d Difference in means
41 a Dati imputati secondo algoritmo TLOVR b Basato sulla approssimazione normale di% di differenza di risposta c Dati imputati come Non-completati uguali a fallimento: i dati dei pazienti che hanno interrotto prematuramente lo studio sono stati imputati come cambiamento uguale a 0 d Differenza delle medie
In the 48 week analysis, the virologic response (HIV-1 RNA < 50 copies/ml) for the PREZISTA/ritonavir arm was 83.7% and for the lopinavir/rtv arm 78.3%.
Nell’analisi a 48 settimane, la risposta virologica (HIV-1 RNA < 50 copie/ml) nel braccio PREZISTA/ritonavir è stata 83,7% e nel braccio lop inavir/rtv 78,3%.
Non-inferiority in virologic response, defined as the percentage of subjects with plasma HIV-1 RNA level < 50 copies/ml, was demonstrated (at the pre-defined 12% non-inferiority margin) for both Intent-To-Treat and On Protocol populations.
La non-inferiorità nella risposta virologica, definita come percentuale di soggetti con livelli plasmatici di HIV-RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata (con il margine di non-inferiorità pre-definito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat che On Protocol.
Efficacy of PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir in ART-experienced patients The evidence of efficacy of PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) in treatment-experienced patients is based on the 48 weeks analysis of the Phase III trial TITAN in treatment-experienced lopinavir naïve patients and on the analyses of 96 weeks data from the Phase IIb trials POWER 1, 2 and 3 in patients with high level of PI resistance.
T ITAN in pazienti pre-trattati ma naïve a lopinavir e sull’analisi dei dati a 96 settimane degli studi di Fase IIb POWER 1, 2 e 3 in pazienti con alto grado di resistenza agli IP.
38 Outcomes
PREZISTA/rtv
HIV-1 RNA < 400 copies/mla
HIV RNA < 400 copie/mla
HIV-1 RNA < 50 copies/mla
HIV RNA < 50 copie/mla
mean HIV-1 RNA log change from baseline (log10 copies/ml)c
HIV-1 RNA Log10 variazione media rispetto al c basale (log10 copie/ml)
median CD4+ cell count change from baseline (x 106/l)c a
Conta delle cellule CD4+ variazione mediana rispetto al basale (x 106/l)b
Imputations according to the TLOVR algorithm b Based on a normal approximation of the difference in% response c NC=F d Difference in means
a Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo al fallimento virologico) b Basato su una approssimazione normale della differenza in% di risposta c NC=F (Non Completi=Fallimento) d Differenza delle medie
POWER 1 and POWER 2 are randomised, controlled trials consisting of an initial dose-finding part and a second long-term part in which all patients randomised to PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir received the recommended dose of 600/100 mg b.i.d.
POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici controllati, randomizzati, costituiti da una parte iniziale di individuazione del dosaggio e una seconda parte a lungo termine in cui tutti i pazienti randomizzati a PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir 100 mg hanno ricevuto la dose raccomandata di 600/100 mg b.i.d.
Baseline characteristics
Caratteristiche basali HIV-1 RNA plasmatici, valore medio Conta delle cellule CD4+ valore mediano
153 x 106 cells/l (PREZISTA/ritonavir) 163 x 106 cells/l (control)
POWER 1 e POWER 2 dati aggregati Risultati a 48 settimane 4.61 log10 copie/ml (PREZISTA/ritonavir) 4.49 log10 copie/ml (controllo) 153 x 106 cells/l (PREZISTA/ritonavir) 163 x 106 cells/l (controllo)
120 x 106 cells/l
POWER 3 4.58 log10 copie/ml 120 x 106 cells/l
< 400 copies/mlc
40,4% (29,8%; 51,1%)d
(29.8%; 51.1%)d
18 3 (54,8%)
Treatment with PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) resulted in 56.5% (POWER 1 and 2) and 52.2% (POWER 3) of responders with a decrease of at least 1 log10 in HIV RNA from baseline, 38.9% (POWER 1 and 2) and 42.1% (POWER 3) of subjects with an HIV RNA level < 50 copies/ml and 49.6% (POWER 1 and 2) and 50.0% (POWER 3) respectively of subjects with an HIV RNA level less than 400 copies/ml.
Il trattamento con PREZISTA co-somministrato con ritonavir (600/100 mg b.i.d.) è risultato nel 56.5% (POWER 1 e 2) e 52.2% (POWER 3) di risposta definita come una diminuzione di almeno 1 log10 in HIV RNA rispetto al basale, 38.9% (POWER 1 e 2) e 42.1% (POWER 3) di soggetti con valori di HIV RNA < 50 copie/ml e 49.6% (POWER 1 e 2) e 50.0% (POWER 3) rispettivamente, di soggetti con valori di HIV RNA inferiori a 400 copie/ml.
The mean decrease in HIV RNA level compared to baseline was 1.58 (POWER 1 and 2) and 1.43 (POWER 3) log10 copies/ml and a mean increase in CD4+ cell count of 133 x 106 cells/l (POWER 1 and 2) and 103 x 106 cells/l (POWER 3) was observed.
La diminuzione media dei valori di HIV RNA in confronto al basale è stata di 1.58 (POWER 1 e 2) e 1.43 (POWER 3) log10 copie/ml ed inoltre è stato osservato un incremento medio nella conta di cellule CD4+ di 133 x 106 cell/l (POWER 1 e 2) e 103 x 106 cell/l (POWER 3).
Baseline genotype or phenotype and virologic outcome In a pooled analysis of the 600/100 mg b.i.d. groups of the POWER and DUET trials, the presence at baseline of 3 or more of mutations V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V was associated with a decreased virologic response to PREZISTA co-administered with 100 mg ritonavir.
43 Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico In una analisi combinata dei gruppi di trattamento con 600/100 mg b.i.d. negli studi POWER e DUET la presenza al basale di 3 o più mutazioni V11I, V32I, L33F, I47V, I50V I54L o M, T74P, L76V, I84V or L89V è stata associata a una riduzione della risposta virologica a PREZISTA co- somministrato con 100 mg di ritonavir.
Response (HIV-1 RNA < 50 copies/ml at week 24) to PREZISTA co-administered with ritonavir (600/100 mg b.i.d.) by baseline genotype * and by use of enfuvirtide (ENF):
Risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) a PREZISTA co-somministrato con ritonavir 600/100 mg b.i.d. per genotipo basale* e per uso di enfuvirtide (ENF):
45% 455/1,014
45% 4 55/1.014
29% 35/120
29% 3 5/120
* Number of mutations from the list of mutations associated with a diminished response to PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I 50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V or L89V)
* Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)
40 Baseline darunavir phenotype
Soggetti naïve all’uso di ENF
The pharmacokinetic properties of darunavir, co-administered with ritonavir, have been evaluated in healthy adult volunteers and in HIV-1 infected patients.
Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1.
Exposure to darunavir was higher in HIV-1 infected patients than in healthy subjects.
L’aumento
The increased exposure to darunavir in HIV-1 infected patients compared to healthy subjects may be explained by the higher concentrations of alpha-1-acid glycoprotein (AAG) in HIV-1 infected patients, resulting in higher darunavir binding to plasma AAG and, therefore, higher plasma concentrations.
44 dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’alfa-1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.
Elderly Population pharmacokinetic analysis in HIV infected patients showed that darunavir pharmacokinetics are not considerably different in the age range (18 to 75 years) evaluated in HIV infected patients (see section 4.4).
Pazienti anziani L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (vedere paragrafo 4.4).
Gender Population pharmacokinetic analysis showed a slightly higher darunavir exposure in HIV infected females compared to males.
45 Genere L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini.
The clinical relevance of this increase is unknown therefore, PREZISTA should be used with caution.
La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi PREZ ISTA deve essere utilizzato con cautela.
In repeated-dose toxicology studies in mice, rats and dogs, there were only limited effects of treatment with darunavir.
Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir.
Up to same dose levels, there was no teratogenicity with darunavir in rats and rabbits when treated alone nor in mice when treated in combination with ritonavir.
Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir.
In a pre- and
I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo.
42 postnatal development assessment in rats, darunavir with and without ritonavir, caused a transient reduction in body weight gain of the offspring pre-weaning and there was a slight delay in the opening of eyes and ears.
In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co- somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie.
Darunavir in combination with ritonavir caused a reduction in the number of pups that exhibited the startle response on day 15 of lactation and a reduced pup survival during lactation.
Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento.
In juvenile rats receiving darunavir up to days 23-26, increased mortality was observed with convulsions in some animals.
Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con
6.3 Shelf life
6.3 Periodo di va lidità
43 2 years
2 anni
This medicinal product does not require any special storage conditions.
47 Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Opaque, white, high density polyethylene (HDPE) plastic, 160 ml bottle containing 60 tablets, fitted with polypropylene (PP) child resistant closure.
Flacone bianco opaco di polietilene ad alta densità (HDPE) da 160 ml contenente 60 compresse, dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITO LARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
PREZISTA 600 mg film-coated tablets
PREZISTA 600 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 600 mg of darunavir (as ethanolate).
Ogni compressa rivestita contiene 600 mg di darunavir (come etanolato).
Each tablet contains 2.750 mg sunset yellow FCF (E110).
Eccipiente: ogni compressa contiene 2,750 mg di giallo tramonto FCF (E110).
Orange oval shaped tablet, debossed with “600MG” on one side and “TMC” on the other side.
Compressa arancione di forma ovale, con “600MG” inciso da un lato e “TMC” dall’altro.