qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Since the CAPRIE trial was not powered to evaluate efficacy of individual subgroups, it is not clear whether the differences in relative risk reduction across qualifying conditions are real, or a result of chance.
Dato che lo studio CAPRIE non è stato dimensionato per valutare l’ efficacia nei singoli sottogruppi, non risulta chiaro se le differenze nella riduzione del rischio relativo per le varie patologie qualificanti siano reali oppure siano dovute al caso.
Acute coronary syndrome
Sindrome coronarica acuta
The CURE study included 12,562 patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction), and presenting within 24 hours of onset of the most recent episode of chest pain or symptoms consistent with ischaemia.
Lo studio CURE è stato condotto su 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), che avevano
Patients were required to have either ECG changes compatible with new ischaemia or elevated cardiac enzymes or troponin I or T to at least twice the upper limit of normal.
I pazienti dovevano presentare o modificazioni ECG compatibili con nuova ischemia o elevazione degli enzimi cardiaci o della troponina I o T almeno 2 volte il limite superiore della norma.
Patients were randomised to clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg/ day, N=6,259) or placebo (N=6,303), both given in combination with ASA (75-325 mg once daily) and other standard therapies.
I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg/ die, N=6259) o con placebo (N=6303), entrambi somministrati in associazione con ASA (75-325 mg una volta al giorno) e altre terapie standard.
Patients were treated for up to one year.
I pazienti sono stati trattati fino ad un anno.
In CURE, 823 (6.6%) patients received concomitant GPIIb/ IIIa receptor antagonist therapy.
Nello studio CURE, 823 pazienti (6,6%) hanno ricevuto una terapia concomitante di antagonisti dei recettori GPIIb/ IIIa.
Heparins were administered in more than 90% of the patients and the relative rate of bleeding between clopidogrel and placebo was not significantly affected by the concomitant heparin therapy.
Eparina è stata somministrata in più del 90% dei pazienti e la relativa percentuale di sanguinamento tra clopidogrel e placebo non è stata significativamente influenzata dalla terapia concomitante con eparina.
12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) and 14% (CI: -31.6, 44.2), during the 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 and 9-12 month study intervals, respectively.
Il numero di pazienti che ha manifestato l’ endpoint primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, o ictus) è stato di 582 (9,3%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 719 (11,4%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 20% (IC 95% da 10% a 28%; p=0,00009) per il gruppo clopidogrel (17% di riduzione del rischio relativo quando i pazienti sono stati trattati in modo conservativo, 29% quando sono stati sottoposti a angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA) con o senza stent e 10% quando sono stati sottoposti a innesto di bypass aortocoronarico (CABG) Sono stati prevenuti nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario) con una riduzione del rischio relativo del 22% (IC: da 8,6 a 33,4), 32% (IC: da 12,8 a 46,4), 4% (IC: da -26,9 a 26,7), 6% (IC: da -33,5 a 34,3) e 14% (IC: da -31,6 a 44,2), durante gli intervalli dello studio 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-12 mesi, rispettivamente.
Thus, beyond 3 months of treatment, the benefit observed in the clopidogrel + ASA group was not further increased, whereas the risk of haemorrhage persisted (see section 4.4).
Pertanto, oltre a 3 mesi di trattamento, il beneficio osservato nel gruppo clopidogrel + ASA non era ulteriormente aumentato mentre il rischio di emorragia persisteva (vedere paragrafo 4.4).
24.3%, 57.5%) and GPIIb/ IIIa inhibitors (RRR = 18.2%; CI:
L’ uso di clopidogrel nel CURE era associato con una diminuzione della necessità di un trattamento trombolitico (RRR = 43,3%; IC: da 24,3% a 57,5%) e inibitori di GPIIb/ IIIa (RRR = 18,2%; IC:
6.5%, 28.3%).
6,5%, 28,3%).
The number of patients experiencing the co-primary endpoint (CV death, MI, stroke or refractory ischaemia) was 1,035 (16.5%) in the clopidogrel-treated group and 1,187 (18.8%) in the placebo- treated group, a 14% relative risk reduction (95% CI of 6%-21%, p=0.0005) for the clopidogrel- treated group.
Il numero di pazienti che ha manifestato l’ endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1.035 (16,5%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 1.187 (18,8%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 14% (IC 95% da 6% a 21%, p=0,0005) per il gruppo trattato con clopidogrel.
This benefit was mostly driven by the statistically significant reduction in the incidence of MI [287 (4.6%) in the clopidogrel treated group and 363 (5.8%) in the placebo treated group].
Questo beneficio è stato principalmente determinato da una riduzione statisticamente significativa dell’ incidenza dell’ infarto miocardico [287 (4,6%) nel gruppo trattato con clopidogrel e 363 (5,8%) nel gruppo trattato con placebo].
There was no observed effect on the rate of rehospitalisation for unstable angina.
Non si è osservato nessun effetto sulla percentuale di riospedalizzazione per angina instabile.
The results obtained in populations with different characteristics (e. g. unstable angina or non-Q-wave MI, low to high risk levels, diabetes, need for revascularisation, age, gender, etc.) were consistent with the results of the primary analysis.
I risultati ottenuti nelle popolazioni con caratteristiche differenti (per es. angina instabile o infarto miocardico senza onde Q, livelli di rischio basso o alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso, ecc.) si sono rivelati coerenti con i risultati dell’ analisi primaria.
In particular, in a post-hoc analysis in 2,172 patients (17% of the total CURE population) who underwent stent placement (Stent-CURE), the data showed that clopidogrel compared to placebo, demonstrated a significant RRR of 26.2% favouring clopidogrel for the co-primary endpoint (CV death, MI, stroke) and also a significant RRR of 23.9% for the second co-primary endpoint (CV death, MI, stroke or refractory ischaemia).
In particolare, in un’ analisi a posteriori in 2.172 pazienti (17% della popolazione totale dello studio CURE) che erano stati sottoposti a posizionamento di stent (Stent-CURE), i dati hanno mostrato una significativa RRR del 26,2% a favore di clopidogrel rispetto a placebo per l’ endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) ed una significativa RRR del 23,9% per il secondo endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria).
Moreover, the safety profile of clopidogrel in this subgroup of patients did not raise any particular concern.
Inoltre, il profilo di sicurezza di clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha evidenziato particolari problemi.
Thus, the results from this subset are in line with the overall trial results.
Pertanto, i risultati ottenuti da questo sottogruppo sono in linea con i risultati complessivi dello studio.
The benefits observed with clopidogrel were independent of other acute and long-term cardiovascular therapies (such as heparin/ LMWH, GPIIb/ IIIa antagonists, lipid lowering medicinal products, beta blockers, and ACE-inhibitors).
Il beneficio osservato con clopidogrel si è dimostrato indipendente dall’ utilizzo di altre terapie cardiovascolari in acuto e a lungo termine (come eparina/ EBPM, antagonisti della glicoproteina IIb/ IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta bloccanti, e ACE inibitori).
The efficacy of clopidogrel was observed independently of the dose of ASA (75-325 mg once daily).
L’ efficacia di clopidogrel è risultata indipendente dalla dose di ASA (75-325 mg una volta al giorno).
In patients with acute ST-segment elevation MI, safety and efficacy of clopidogrel have been evaluated in 2 randomised, placebo-controlled, double-blind studies, CLARITY and COMMIT.
Nei pazienti con IM acuto con innalzamento del tratto ST, la sicurezza e l’ efficacia di clopidogrel sono state valutate in 2 studi, CLARITY e COMMIT, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo.
The CLARITY trial included 3,491 patients presenting within 12 hours of the onset of a ST elevation MI and planned for thrombolytic therapy.
Lo studio CLARITY ha arruolato 3.491 pazienti che si presentavano entro 12 ore dall’ esordio di un IM con innalzamento del tratto ST ed erano candidati alla terapia trombolitica.
Patients received clopidogrel (300 mg loading dose, followed by 75 mg/ day, n=1,752) or placebo (n=1,739), both in combination with ASA (150 to 325 mg as a loading dose, followed by 75 to 162 mg/ day), a fibrinolytic agent and, when appropriate, heparin.
9 (n=1739), entrambi in associazione con ASA (dose di carico da 150 a 325 mg, seguita da 75-162 mg/ die), un farmaco fibrinolitico e, laddove necessario, eparina.
The patients were followed for 30 days.
I pazienti sono stati osservati per 30 giorni.
The primary endpoint was the occurrence of the composite of an occluded infarct-related artery on the predischarge angiogram, or death or recurrent MI before coronary angiography.
L’ endpoint primario era rappresentato dalla comparsa di uno dei seguenti eventi: occlusione dell’ arteria correlata all’ infarto, riscontrabile all’ angiografia pre-dimissione, oppure la morte, oppure una recidiva di IM prima dela coronarografia.
For patients who did not undergo angiography, the primary endpoint was death or recurrent myocardial infarction by Day 8 or by hospital discharge.
Per i pazienti che non sono stati sottoposti a coronarografia, l’ endpoint primario era rappresentato da morte o recidiva di IM entro il giorno 8 oppure entro la dimissione dall’ ospedale.
The patient population included 19.7% women and 29.2% patients ≥ 65 years.
La popolazione dei pazienti includeva il 19,7% di donne e il 29,2% di pazienti di età ≥ 65 anni.
A total of 99.7% of patients received fibrinolytics (fibrin specific:
Globalmente il 99,7% dei pazienti hanno ricevuto fibrinolitici (fibrino specifici:
68.7%, non-fibrin specific:
68,7%, non fibrino specifici:
31.1%), 89.5% heparin, 78.7% beta blockers, 54.7% ACE inhibitors and 63% statins.
31,1%), l’ 89,5% eparina, il 78,7% beta bloccanti, il 54,7% ACE inibitori e il 63% statine.
Fifteen percent (15.0%) of patients in the clopidogrel group and 21.7% in the placebo group reached the primary endpoint, representing an absolute reduction of 6.7% and a 36% odds reduction in favor of clopidogrel (95% CI:
L’ incidenza dell’ endpoint primario è stata del quindici percento (15,0%) nei pazienti del gruppo trattato con clopidogrel e del 21,7% nei pazienti del gruppo placebo, con una riduzione assoluta del 6,7% ed una riduzione del rischio del 36% a favore di clopidogrel (95% CI:
24, 47%; p < 0.001), mainly related to a reduction in occluded infarct-related arteries.
24, 47%; p < 0,001), principalmente correlata ad una riduzione delle occlusioni delle arterie correlate all’ infarto.
This benefit was consistent across all prespecified subgroups including patients’ age and gender, infarct location, and type of fibrinolytic or heparin used.
Tale beneficio è stato coerente in tutti i sottogruppi prespecificati inclusi i sottogruppi per età e sesso, localizzazione dell’ infarto e tipo di fibrinolitico o eparina utilizzati.
ST elevation, ST depression or left bundle-branch block).
Lo studio COMMIT con disegno fattoriale 2x2 ha arruolato 45.852 pazienti che si presentavano entro le 24 ore dall’ inizio dei sintomi di sospetto IM, con il supporto di anomalie all’ ECG (ad es. innalzamento del tratto ST, abbassamento del tratto ST oppure blocco di branca sinistro).
Patients received clopidogrel (75 mg/ day, n=22,961) or placebo (n=22,891), in combination with ASA (162 mg/ day), for 28 days or until hospital discharge.
I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/ die, n=22,961) oppure placebo (n=22,891), in associazione con ASA (162 mg/ die), per 28 giorni o fino alla dimissione dall’ ospedale.
The co-primary endpoints were death from any cause and the first occurrence of re-infarction, stroke or death.
Gli endpoints co-primari erano morte da qualsiasi causa e la prima comparsa di re-infarto, ictus o morte.
The population included 27.8% women, 58.4% patients ≥ 60 years (26% ≥ 70 years) and 54.5% patients who received fibrinolytics.
La popolazione ha incluso il 27,8% di donne, il 58,4% di pazienti di età ≥ 60 anni (26% ≥ 70 anni) e il 54,5% di pazienti ha ricevuto fibrinolitici.
Clopidogrel significantly reduced the relative risk of death from any cause by 7% (p = 0.029), and the relative risk of the combination of re-infarction, stroke or death by 9% (p = 0.002), representing an absolute reduction of 0.5% and 0.9%, respectively.
Clopidogrel ha ridotto in modo significativo del 7% (p = 0,029) il rischio relativo di morte da qualsiasi causa, e del 9% (p = 0,002) il rischio relativo della combinazione di re-infarto, ictus o morte, con una riduzione assoluta dello 0,5% e dello 0,9%, rispettivamente.
This benefit was consistent across age, gender and with or without fibrinolytics, and was observed as early as 24 hours.
Tale beneficio è stato coerente per età, sesso e utilizzo o meno di fibrinolitici ed è stato osservato già nelle prime 24 ore.
After repeated oral doses of 75 mg per day, clopidogrel is rapidly absorbed.
Dopo dosi orali ripetute di 75 mg/ die, clopidogrel viene rapidamente assorbito.
However, plasma concentrations of the parent compound are very low and below the quantification limit (0.00025 mg/ l) beyond 2 hours.
Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche del farmaco come tale sono molto basse e al di sotto del limite quantificabile (0,00025 mg/ l) oltre le due ore dopo la somministrazione.
Absorption is at least 50%, based on urinary excretion of clopidogrel metabolites.
L' assorbimento è almeno del 50% sulla base dell’ escrezione urinaria dei metaboliti di clopidogrel.
Clopidogrel is extensively metabolised by the liver and the main metabolite, which is inactive, is the carboxylic acid derivative, which represents about 85% of the circulating compound in plasma.
Clopidogrel è metabolizzato principalmente dal fegato ed il suo maggior metabolita, inattivo, è il derivato carbossilico acido che rappresenta circa 1’ 85% del prodotto circolante nel plasma.
3mg/ l after repeated 75 mg oral doses) occurred approximately 1 hour after dosing.
Il picco plasmatico di questo metabolita (circa 3 mg/ l dopo dosi orali ripetute di 75 mg) si manifesta circa un' ora dopo la somministrazione.
Clopidogrel is a prodrug.
Clopidogrel è un profarmaco.
The active metabolite, a thiol derivative, is formed by oxidation of clopidogrel to 2-oxo-clopidogrel and subsequent hydrolysis.
Il metabolita attivo, un derivato tiolico, è formato dall’ ossidazione di clopidogrel in 2-oxo-clopidogrel e successiva idrolisi.
The oxidative step is regulated primarily by Cytochrome P450 isoenzymes 2B6 and 3A4 and to a lesser extent by 1A1, 1A2 and 2C19.
Il passaggio ossidativo è regolato principalmente dagli isoenzimi 2B6 e 3A4 del Citocromo P450 e in misura inferiore dagli isoenzimi 1A1, 1A2 e 2C19.
The active thiol metabolite, which has been isolated in vitro, binds rapidly and irreversibly to platelet receptors, thus inhibiting platelet aggregation.
Il metabolita tiolico attivo che è stato isolato in vitro, si lega rapidamente ed irreversibilmente ai recettori piastrinici, con conseguente inibizione dell’ aggregazione piastrinica.
This metabolite has not been detected in plasma.
Questo metabolita non è stato rilevato nel plasma.
The kinetics of the main circulating metabolite were linear (plasma concentrations increased in proportion to dose) in the dose range of 50 to 150 mg of clopidogrel.
La cinetica del principale metabolita circolante è lineare (le concentrazioni plasmatiche aumentano in proporzione alla dose) nell' intervallo di dosi 50-150 mg di clopidogrel.
Clopidogrel and the main circulating metabolite bind reversibly in vitro to human plasma proteins (98% and 94% respectively).
In vitro, clopidogrel ed il suo principale metabolita si legano in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94%, rispettivamente).
The binding is non-saturable in vitro over a wide concentration range.
Il legame non è saturabile in vitro entro un ampio intervallo di concentrazioni.
Following an oral dose of 14C-labelled clopidogrel in man, approximately 50% was excreted in the urine and approximately 46% in the faeces in the 120-hour interval after dosing.
10 Nell’ uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione.
The elimination half- life of the main circulating metabolite was 8 hours after single and repeated administration.
L’ emivita di eliminazione del principale metabolita circolante è di otto ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.
After repeated doses of 75 mg clopidogrel per day, plasma levels of the main circulating metabolite were lower in subjects with severe renal disease (creatinine clearance from 5 to 15 ml/ min) compared to subjects with moderate renal disease (creatinine clearance from 30 to 60 ml/ min) and to levels observed in other studies with healthy subjects.
Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/ die di clopidogrel i livelli plasmatici del principale metabolita circolante sono più bassi in soggetti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/ min) rispetto a soggetti con moderata disfunzione (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/ min) e ai livelli plasmatici osservati in altri studi condotti in volontari sani.
Although inhibition of ADP-induced platelet aggregation was lower (25%) than that observed in healthy subjects, the prolongation of bleeding was similar to that seen in healthy subjects receiving 75 mg of clopidogrel per day.
Sebbene l’ inibizione dell’ aggregazione piastrinica indotta da ADP fosse più bassa (25%) di quella osservata in soggetti sani, il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato in soggetti sani che avevano ricevuto 75 mg/ die di clopidogrel.
In addition, clinical tolerance was good in all patients.
In aggiunta la tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.
The pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel were assessed in a single and multiple dose study in both healthy subjects and those with cirrhosis (Child-Pugh class A or B).
La farmacocinetica e la farmacodinamica di clopidogrel sono state valutate in uno studio di dose singola e ripetuta sia in soggetti sani che in pazienti con cirrosi (classe Child-Pugh A o B).
Daily dosing for 10 days with clopidogrel 75 mg/ day was safe and well tolerated.
La dose giornaliera di 75 mg per 10 giorni di clopidogrel è risultata sicura e ben tollerata.
Clopidogrel Cmax for both single dose and steady state for cirrhotics was many fold higher than in normal subjects.
Il Cmax di clopidogrel nei pazienti cirrotici, tanto dopo dose singola che allo steady state, è stato di molte volte più elevato rispetto a quello nei soggetti normali.
However, plasma levels of the main circulating metabolite together with the effect of clopidogrel on ADP-induced platelet aggregation and bleeding time were comparable between these groups.
Tuttavia, sia i livelli plasmatici del principale metabolita circolante sia l’ effetto di clopidogrel sulla aggregazione piastrinica indotta da ADP e sul tempo di sanguinamento sono risultati paragonabili in questi gruppi.
10 5.3 Preclinical safety data
5.3 Dati preclinici di sicurezza
During non clinical studies in rat and baboon, the most frequently observed effects were liver changes.
Nel corso di studi non-clinici condotti nel ratto e nel babbuino, la modificazione dei parametri epatici è stato l’ effetto più frequentemente osservato.
These occurred at doses representing at least 25 times the exposure seen in humans receiving the clinical dose of 75 mg/ day and were a consequence of an effect on hepatic metabolising enzymes.
Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose clinica corrispondente, di 75 mg/ die, somministrata nell’ uomo, ed era conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici.
No effect on hepatic metabolising enzymes was observed in humans receiving clopidogrel at the therapeutic dose.
Nessun effetto di clopidogrel sugli enzimi metabolici epatici è stato osservato nell’ uomo alle dosi terapeutiche.
At very high doses, a poor gastric tolerability (gastritis, gastric erosions and/ or vomiting) of clopidogrel was also reported in rat and baboon.
A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità gastrica (gastriti, erosioni gastriche e/ o vomito).
There was no evidence of carcinogenic effect when clopidogrel was administered for 78 weeks to mice and 104 weeks to rats when given at doses up to 77 mg/ kg per day (representing at least 25 times the exposure seen in humans receiving the clinical dose of 75 mg/ day).
Non è stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/ kg/ die (il che rappresenta almeno 25 volte l’ esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/ die nell’ uomo).
Clopidogrel has been tested in a range of in vitro and in vivo genotoxicity studies, and showed no genotoxic activity.
Clopidogrel valutato in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo, non ha mostrato alcuna attività genotossica.
Clopidogrel was found to have no effect on the fertility of male and female rats and was not teratogenic in either rats or rabbits.
Clopidogrel non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità in ratti maschi e femmine e non ha mostrato alcun effetto teratogeno nè nel ratto nè nel coniglio.
When given to lactating rats, clopidogrel caused a slight delay in the development of the offspring.
Quando somministrato in ratti che allattavano clopidogrel ha causato un leggero ritardo nello sviluppo della prole.
Specific pharmacokinetic studies performed with radiolabelled clopidogrel have shown that the parent compound or its metabolites are excreted in the milk.
Studi farmacocinetici specifici condotti con clopidogrel marcato hanno permesso di osservare che il composto principale e i suoi metaboliti sono escreti nel latte.
Consequently, a direct effect (slight toxicity), or an indirect effect (low palatability) cannot be excluded.
Conseguentemente non può essere escluso un effetto diretto (lieve tossicità) o indiretto (scarsa palatabilità).
Mannitol (E421) Macrogol 6000 Microcrystalline cellulose Hydrogenated castor oil Low substituted hydroxypropylcellulose
Nucleo: mannitolo (E421) macrogol 6000 cellulosa microcristallina olio di ricino idrogenato idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione
Coating:
Rivestimento: ipromellosa (E464)
Hypromellose (E464) Lactose Triacetin (E1518) Titanium dioxide (E171) Red iron oxide (E172) Carnauba wax
11 lattosio triacetina (E1518) titanio diossido (E171) ferro ossido rosso (E172) cera carnauba
In PVC/ PVDC/ aluminium blisters, store below 30°C.
In blister PVC/ PVDC/ alluminio, conservare a temperatura inferiore a 30°C.
In all aluminium blisters, this medicinal product does not require any special storage conditions.
In blister alluminio/ alluminio, questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
11 6.5 Nature and content of container
6.5 Natura e contenuto del contenitore
PVC/ PVDC/ Aluminium blisters or all aluminium blisters in cardboard cartons containing 7, 14, 28, 30, 84, 90 and 100 film-coated tablets.
Blister PVC/ PVDC/ alluminio o blister alluminio/ alluminio in astuccio di cartone contenenti 7, 14, 28, 30, 84, 90 e 100 compresse rivestite con film.
PVC/ PVDC/ Aluminium or all aluminium perforated unit-dose blister packs in cardboard cartons containing 50x1 film-coated tablets.
Blister PVC/ PVDC/ alluminio o blister monodose perforati di alluminio in astuccio di cartone contenenti 50x1 compresse rivestite con film.
Bristol Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Regno Unito
EU/ 1/ 08/ 464/ 001 - Cartons of 14 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 002 - Cartons of 14 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 003 - Cartons of 28 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 004 - Cartons of 28 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 005 - Cartons of 30 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 006 - Cartons of 30 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 007 - Cartons of 50x1 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 008 - Cartons of 50x1 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 009 - Cartons of 84 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 010 - Cartons of 84 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 011 - Cartons of 90 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 012 - Cartons of 90 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 013 - Cartons of 100 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 014 - Cartons of 100 film-coated tablets in all aluminium blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 018 - Cartons of 7 film-coated tablets in PVC/ PVDC/ Alu blisters EU/ 1/ 08/ 464/ 019 - Cartons of 7 film-coated tablets in all aluminium blisters
EU/ 1/ 08/ 464/ 001 – Astuccio di 14 compresse rivestite con film in blister PVC/ PVDC/ Al EU/ 1/ 08/ 464/ 002 – Astuccio di 14 compresse rivestite con film in blister alluminio/ alluminio EU/ 1/ 08/ 464/ 003 - Astuccio di 28 compresse rivestite con film in blister PVC/ PVDC/ Al EU/ 1/ 08/ 464/ 004 - Astuccio di 28 compresse rivestite con film in blister alluminio/ alluminio EU/ 1/ 08/ 464/ 005 - Astuccio di 30 compresse rivestite con film in blister PVC/ PVDC/ Al EU/ 1/ 08/ 464/ 006 - Astuccio di 30 compresse rivestite con film in blister alluminio/ alluminio EU/ 1/ 08/ 464/ 007 - Astuccio di 50x1 compresse rivestite con film in blister PVC/ PVDC/ Al EU/ 1/ 08/ 464/ 008 - Astuccio di 50x1 compresse rivestite con film in blister alluminio/ alluminio EU/ 1/ 08/ 464/ 009 - Astuccio di 84 compresse rivestite con film in blister PVC/ PVDC/ Al EU/ 1/ 08/ 464/ 010 - Astuccio di 84 compresse rivestite con film in blister alluminio/ alluminio EU/ 1/ 08/ 464/ 011 - Astuccio di 90 compresse rivestite con film in blister PVC/ PVDC/ Al EU/ 1/ 08/ 464/ 012 - Astuccio di 90 compresse rivestite con film in blister alluminio/ alluminio
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
Clopidogrel BMS 300 mg film-coated tablets
Clopidogrel BMS 300 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 300 mg of clopidogrel (as hydrogen sulphate).
Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di clopidogrel (come idrogenosolfato).
Excipients: each tablet contains 12 mg lactose and 13.2 mg hydrogenated castor oil.
Eccipienti: ogni compressa contiene 12 mg di lattosio e 13,2 mg di olio di ricino idrogenato
Pink, oblong, engraved with « 300 » on one side and « 1332 » on the other side.
Rosa, oblunga, con inciso su un lato “ 300” e sull’ altro lato “ 1332”.
This 300 mg tablet of clopidogrel is intended for use as a loading dose in patients suffering from acute coronary syndrome: − Non-ST segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction): clopidogrel treatment should be initiated with a single 300 mg loading dose and then continued at 75 mg once a day (with acetylsalicylic acid (ASA) 75 mg-325 mg daily).
miocardico senza onde Q): il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una singola dose di carico di 300 mg e quindi continuato con 75 mg una volta al giorno (in associazione ad acido acetilsalicilico (ASA) 75 mg -325 mg al giorno).
For patients over 75 years of age clopidogrel, should be initiated without a loading dose.
infarto miocardico acuto con innalzamento del tratto ST: clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg iniziando con una dose di carico di 300 mg in associazione ad ASA, con o senza trombolitici.
Combined therapy should be started as early
Nei pazienti di età superiore ai 75 anni clopidogrel deve essere iniziato senza dose di carico.
as possible after symptoms start and continued for at least four weeks.
La terapia combinata deve essere iniziata il prima possibile dal momento della comparsa dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane.
For the maintenance dose, clopidogrel should be given as a single daily dose of 75 mg with or without food.
Come dose di mantenimento, clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera da 75 mg, durante o lontano dai pasti.
For this dose, tablets containing 75 mg are available.
Per questo dosaggio, sono disponibili compresse da 75 mg.
• Paediatric patients The safety and efficacy of clopidogrel in children and adolescents have not yet been established.
• Pazienti pediatrici La sicurezza e l’ efficacia di clopidogrel nei bambini e negli adolescenti non sono ancora state stabilite.
Due to the risk of bleeding and haematological undesirable effects, blood cell count determination and/or other appropriate testing should be promptly considered whenever clinical symptoms suggestive of bleeding arise during the course of treatment (see section 4.8).
A causa del rischio di sanguinamento e di effetti indesiderati di tipo ematologico, l’ esecuzione di un esame emocromocitometrico e/ o di altri esami appropriati, deve subito essere presa in considerazione ogni volta si presentino sintomi clinici che suggeriscono sanguinamento durante il trattamento (vedere paragrafo 4.8).
As with other antiplatelet agents, clopidogrel should be used with caution in patients who may be at risk of increased bleeding from trauma, surgery or other pathological conditions and in patients receiving treatment with ASA, heparin, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, or non-steroidal anti-inflammatory drugs including Cox-2 inhibitors.
Così come per altri farmaci antiaggreganti piastrinici, clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e nei pazienti in trattamento con ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/ IIIa, o farmaci antinfiammatori non steroidei compresi gli inibitori della COX-2,.
Patients should be followed carefully for any signs of bleeding including occult bleeding, especially during the first weeks of treatment and/or after invasive cardiac procedures or surgery.
I pazienti devono essere accuratamente seguiti per individuare ogni segno di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, in particolare durante le prime settimane di trattamento e/ o dopo procedure cardiache invasive o interventi chirurgici.
TTP is a potentially fatal condition requiring prompt treatment including plasmapheresis.
15 La PTT è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento immediato compresa la plasmaferesi.
In view of the lack of data, clopidogrel cannot be recommended during the first 7 days after acute ischaemic stroke.
Per la mancanza di dati, clopidogrel non può essere consigliato durante i primi 7 giorni successivi a ictus ischemico acuto.
14 Experience is limited in patients with moderate hepatic disease who may have bleeding diatheses.
L’ esperienza terapeutica con clopidogrel è limitata in pazienti con moderata disfunzione epatica che possono avere una diatesi emorragica.
Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: clopidogrel should be used with caution in patients who may be at risk of increased bleeding from trauma, surgery or other pathological conditions that receive concomitant glycoprotein IIb/IIIa inhibitors (see section 4.4).
Inibitori della glicoproteina IIb/ IIIa: clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di aumentato sanguinamento in seguito a trauma, chirurgia o altre condizioni patologiche e che ricevono in concomitanza inibitori della glicoproteina IIb/ IIIa (vedere paragrafo 4.4).
Other concomitant therapy: a number of other clinical studies have been conducted with clopidogrel and other concomitant medicinal products to investigate the potential for pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions.
16 Altre terapie concomitanti: parecchi altri studi clinici sono stati condotti con clopidogrel ed altre terapie concomitanti per studiare potenziali interazioni di tipo farmacodinamico e farmacocinetico.
No clinically significant pharmacodynamic interactions were observed when clopidogrel was co-administered with atenolol, nifedipine, or both atenolol and nifedipine.
Non si sono osservate interazioni farmacodinamiche di rilievo quando clopidogrel veniva somministrato con atenololo o nifedipina da soli o in associazione.
Furthermore, the pharmacodynamic activity of clopidogrel was not significantly influenced by the co- administration of phenobarbital, cimetidine, or oestrogen.
Inoltre, l' attività farmacodinamica di clopidogrel non era influenzata in modo significativo dalla somministrazione contemporanea di fenobarbital, cimetidina o estrogeni.
However, patients entered into clinical trials with clopidogrel received a variety of concomitant medicinal products including diuretics, beta blockers, ACEI, calcium antagonists, cholesterol lowering agents, coronary vasodilators, antidiabetic agents (including insulin), antiepileptic agents and GPIIb/IIIa antagonists without evidence of clinically significant adverse interactions.
Tuttavia, i pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel hanno ricevuto diverse terapie concomitanti inclusi diuretici, beta bloccanti, ACE inibitori, calcio antagonisti, ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa insulina), farmaci antiepilettici, e antagonisti della glicoproteina IIb/ IIIa senza evidenza di interazioni negative clinicamente significative.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/ fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Overall, clopidogrel 75 mg/day was comparable to ASA 325 mg/day in CAPRIE regardless of age, gender and race.
Nello studio CAPRIE clopidogrel, alla dose di 75 mg/ die, è risultato, nel complesso, comparabile a ASA 325 mg/ die indipendentemente dall’ età, sesso e razza dei pazienti.
In CURE, the major bleeding event rate for clopidogrel+ASA was dose-dependent on ASA (< 100mg:
17 Nello studio CURE l’ incidenza di sanguinamenti maggiori per clopidogrel + ASA è risultata correlata al dosaggio di ASA (< 100 mg:
The risk of bleeding (life-threatening, major, minor, other) decreased during the course of the trial:
Il rischio di sanguinamento (con rischio per la vita, maggiore, minore o di altro tipo) diminuiva durante lo svolgimento dello studio:
2.3%), 3-6 months (clopidogrel:
2,3%), 3-6 mesi (clopidogrel:
This was
L’ incidenza di sanguinamenti maggiori è risultata simile nei gruppi (1,3% verso 1,1% per il gruppo clopidogrel + ASA ed il gruppo placebo + ASA, rispettivamente).
16 consistent across subgroups of patients defined by baseline characteristics, and type of fibrinolytic or heparin therapy.
Questo risultato è stato coerente nei sottogruppi di pazienti definiti sulla base delle caratteristiche al basale e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinica.
Their frequency is defined using the following conventions: common (≥1/100 to < 1/10); uncommon (≥1/1,000 to < 1/100); rare (≥1/10,000 to < 1/1,000); very rare (< 1/10,000).
La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto raro (< 1/ 10.000).
Ear and labyrinth disorders
Sanguinamento intraoculare (congiuntivale, oculare, retinico)
Vertigo
18
Vascular disorders
Classificazione per Sistemi e Organi
Haematoma
Comune
Epistaxis
Non comune
Respiratory tract bleeding (haemoptysis, pulmonary haemorrhage), bronchospasm, interstitial pneumonitis
Raro
17
Molto raro
System Organ Class
Patologie dell’ orecchio e del labirinto
Common
Vertigine
Uncommon
Patologie vascolari
Rare
Ematoma
Very rare
Emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione
4.9 Overdose
19 4.9 Sovradosaggio
Clopidogrel selectively inhibits the binding of adenosine diphosphate (ADP) to its platelet receptor, and the subsequent ADP-mediated activation of the GPIIb/IIIa complex, thereby inhibiting platelet aggregation.
Clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell' adenosina-difosfato (ADP) al suo recettore piastrinico, e di conseguenza inibisce l' attivazione del complesso GPIIb-IIIa mediata dall' ADP, pertanto l' aggregazione piastrinica risulta inibita.
Biotransformation of clopidogrel is necessary to produce inhibition of platelet aggregation.
E ` necessaria la biotrasformazione di clopidogrel per indurre inibizione dell’ aggregazione piastrinica.
Clopidogrel also inhibits platelet aggregation induced by other agonists by blocking the
Clopidogrel inibisce anche l' aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti bloccando l' amplificazione dell' attivazione piastrinica esercitata dal rilascio di ADP.
Patients were randomised to clopidogrel 75 mg/day or ASA 325 mg/day, and were followed for 1 to 3 years.
I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel 75 mg/ die oppure con ASA 325 mg/ die, e osservati per un periodo da l a 3 anni.
In a subgroup analysis by qualifying condition (myocardial infarction, ischaemic stroke, and PAD) the benefit appeared to be strongest (achieving statistical significance at p = 0.003) in patients enrolled due to PAD (especially those who also had a history of myocardial infarction) (RRR = 23.7%; CI:
20 Nell’ analisi dei sottogruppi eseguita per patologia qualificante (infarto miocardico, ictus ischemico ed arteriopatia obliterante periferica) il beneficio è apparso essere più consistente (raggiungendo la significatività statistica a p = 0,003) nei pazienti arruolati per arteriopatia obliterante periferica (in special modo per quelli con precedenti di infarto miocardico) (RRR = 23,7%; IC: da 8,9 a 36,2) e meno consistente (non significativamente diverso da ASA) nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; IC: da
In addition, a subgroup analysis by age suggested that the benefit of clopidogrel in patients over 75 years was less than that observed in patients ≤75 years.
Inoltre una analisi dei sottogruppi per età ha indicato che il beneficio di clopidogrel nei pazienti oltre 75 anni è stato inferiore a quello osservato nei pazienti di età ≤ 75 anni.
The CURE study included 12,562 patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction), and presenting within 24 hours of onset of the most recent episode of chest pain or symptoms consistent with ischaemia.
Lo studio CURE è stato condotto su 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q), che avevano presentato l’ inizio del loro più recente episodio di dolore toracico o sintomi coerenti con ischemia nelle 24 ore precedenti.
Patients were randomised to clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg/day, N=6,259) or placebo (N=6,303), both given in combination with ASA (75-325 mg once daily) and other standard therapies.
I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con clopidogrel (dose di carico 300 mg seguita da 75 mg/ die, N=6259) o con placebo (N=6303), entrambi somministrati in associazione con ASA (75-325 mg una volta al giorno) e altre terapie standard.
In CURE, 823 (6.6%) patients received concomitant GPIIb/IIIa receptor antagonist therapy.
Nello studio CURE, 823 pazienti (6,6%) hanno ricevuto una terapia concomitante di antagonisti dei recettori GPIIb/ IIIa.
24.3%, 57.5%) and GPIIb/IIIa inhibitors (RRR = 18.2%; CI:
L’ uso di clopidogrel nel CURE era associato con una diminuzione della necessità di un trattamento trombolitico (RRR = 43,3%; IC: da 24,3% a 57,5%) e inibitori di GPIIb/ IIIa (RRR = 18,2%; IC:
The number of patients experiencing the co-primary endpoint (CV death, MI, stroke or refractory ischaemia) was 1,035 (16.5%) in the clopidogrel-treated group and 1,187 (18.8%) in the placebo-treated group, a 14% relative risk reduction (95% CI of 6%-21%, p=0.0005) for the clopidogrel-treated group.
Il numero di pazienti che ha manifestato l’ endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1.035 (16,5%) nel gruppo trattato con clopidogrel e di 1.187 (18,8%) nel gruppo trattato con placebo, con una riduzione del rischio relativo del 14% (IC 95% da 6% a 21%, p=0,0005) per il gruppo trattato con clopidogrel.
The results obtained in populations with different characteristics (e.g. unstable angina or non-Q-wave MI, low to high risk levels, diabetes, need for revascularisation, age, gender, etc.) were consistent with the results of the primary analysis.
I risultati ottenuti nelle popolazioni con caratteristiche differenti (per es. angina instabile o infarto miocardico senza onde Q, livelli di rischio basso o alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso, ecc.) si sono rivelati coerenti con i risultati dell’ analisi primaria.
In particular, in a post-hoc analysis in 2,172 patients (17% of the total CURE population) who underwent stent placement (Stent-CURE), the data showed that clopidogrel compared to placebo, demonstrated a significant RRR of 26.2% favouring clopidogrel for the co-primary endpoint (CV death, MI, stroke) and also a significant RRR of 23.9% for the second co-primary endpoint (CV death, MI, stroke or refractory ischaemia).
21 sottoposti a posizionamento di stent (Stent-CURE), i dati hanno mostrato una significativa RRR del 26,2% a favore di clopidogrel rispetto a placebo per l’ endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) ed una significativa RRR del 23,9% per il secondo endpoint co-primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus o ischemia refrattaria).
The benefits observed with clopidogrel were independent of other acute and long-term cardiovascular therapies (such as heparin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonists, lipid lowering medicinal products, beta blockers, and ACE-inhibitors).
Il beneficio osservato con clopidogrel si è dimostrato indipendente dall’ utilizzo di altre terapie cardiovascolari in acuto e a lungo termine (come eparina/ EBPM, antagonisti della glicoproteina IIb/ IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta bloccanti, e ACE inibitori).
Patients received clopidogrel (300 mg loading dose, followed by 75 mg/day, n=1,752) or placebo (n=1,739), both in combination with ASA (150 to 325 mg as a loading dose, followed by 75 to 162 mg/day), a fibrinolytic agent and, when appropriate, heparin.
I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da 75 mg/ die, n=1752) oppure placebo (n=1739), entrambi in associazione con ASA (dose di carico da 150 a 325 mg, seguita da 75- 162 mg/ die), un farmaco fibrinolitico e, laddove necessario, eparina.
Fifteen percent (15.0%) of patients in the clopidogrel group and 21.7% in the placebo group reached the primary endpoint, representing an absolute reduction of 6.7% and a 36% odds reduction in favor of clopidogrel (95% CI:
L’ incidenza dell’ endpoint primario è stata del quindici percento (15,0%) nei pazienti del gruppo trattato con clopidogrel e del 21,7% nei pazienti del gruppo placebo, con una riduzione assoluta del 6,7% ed una riduzione del rischio del 36% a favore di clopidogrel (IC 95%:
Patients received clopidogrel (75 mg/day, n=22,961) or placebo (n=22,891), in combination with ASA (162 mg/day), for 28 days or until hospital discharge.
I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/ die, n=22,961) oppure placebo (n=22,891), in associazione con ASA (162 mg/ die), per 28 giorni o fino alla dimissione dall’ ospedale.
However, plasma concentrations of the parent compound are very low and below the quantification limit (0.00025 mg/l) beyond 2 hours.
Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche del farmaco come tale sono molto basse e al di sotto del limite quantificabile (0,00025 mg/ l) oltre le due ore dopo la somministrazione.
Clopidogrel is extensively metabolised by the liver and the main metabolite, which is inactive, is the carboxylic acid derivative, which represents about 85% of the circulating compound in plasma.
22 Clopidogrel è metabolizzato principalmente dal fegato ed il suo maggior metabolita, inattivo, è il derivato carbossilico acido che rappresenta circa 1’ 85% del prodotto circolante nel plasma.
3mg/l after repeated 75 mg oral doses) occurred approximately 1 hour after dosing.
Il picco plasmatico di questo metabolita (circa 3 mg/ l dopo dosi orali ripetute di 75 mg) si manifesta circa un' ora dopo la somministrazione.
Following an oral dose of 14C-labelled clopidogrel in man, approximately 50% was excreted in the urine and approximately 46% in the faeces in the 120-hour interval after dosing.
Nell’ uomo dopo una dose orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci entro 120 ore dalla somministrazione.
The elimination half-life of the main circulating metabolite was 8 hours after single and repeated administration.
L’ emivita di eliminazione del principale metabolita circolante è di otto ore sia dopo somministrazione di dose singola che ripetuta.
After repeated doses of 75 mg clopidogrel per day, plasma levels of the main circulating metabolite were lower in subjects with severe renal disease (creatinine clearance from 5 to 15 ml/min) compared to subjects with moderate renal disease (creatinine clearance from 30 to 60 ml/min) and to levels observed in other studies with healthy subjects.
Dopo dosi giornaliere ripetute di 75 mg/ die di clopidogrel i livelli plasmatici del principale metabolita circolante sono più bassi in soggetti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/ min) rispetto a soggetti con moderata disfunzione renale (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/ min) e ai livelli plasmatici osservati in altri studi condotti in volontari sani.
Daily dosing for 10 days with clopidogrel 75 mg/day was safe and well tolerated.
La dose giornaliera di 75 mg per 10 giorni di clopidogrel è risultata sicura e ben tollerata.
21 5.3 Preclinical safety data
5.3 Dati preclinici di sicurezza
These occurred at doses representing at least 25 times the exposure seen in humans receiving the clinical dose of 75 mg/day and were a consequence of an effect on hepatic metabolising enzymes.
Ciò si è verificato per dosi superiori di almeno 25 volte alla dose clinica corrispondente, di 75 mg/ die, somministrata nell’ uomo, ed era conseguenza di un effetto sugli enzimi metabolici epatici.
At very high doses, a poor gastric tolerability (gastritis, gastric erosions and/or vomiting) of clopidogrel was also reported in rat and baboon.
A dosi molto elevate, è stata riportata nel ratto e nel babbuino una scarsa tollerabilità gastrica (gastriti, erosioni gastriche e/ o vomito).
There was no evidence of carcinogenic effect when clopidogrel was administered for 78 weeks to mice and 104 weeks to rats when given at doses up to 77 mg/kg per day (representing at least 25 times the exposure seen in humans receiving the clinical dose of 75 mg/day).
Non è stato osservato alcun effetto carcinogenico in seguito a somministrazione di clopidogrel nel topo per 78 settimane e nel ratto per 104 settimane fino alla dose di 77 mg/ kg/ die (il che rappresenta almeno 25 volte l’ esposizione che si verifica alla dose clinica di 75 mg/ die nell’ uomo).