qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The concomitant use of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with zidovudine or abacavir, results in a significant decrease in plasma concentration of these nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs).
L’ uso concomitante di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con zidovudina o abacavir, determina un significativo calo della concentrazione plasmatica di questi inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).
Therefore, the concomitant use of zidovudine or abacavir with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is not-recommended unless there are no other available NRTIs suitable for patient management (see section 4.5).
Pertanto l’ uso concomitante di zidovudina o abacavir con APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è consigliato se non in mancanza di altri NRTI disponibili adatti alla cura del paziente (vedere paragrafo 4.5).
Protease inhibitors:
Inibitori della Proteasi:
Concomitant use of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with the protease inhibitors amprenavir, lopinavir or saquinavir (each co-administered with low dose ritonavir) in a dual-boosted regimen, results in significant decreases in plasma concentrations of these protease inhibitors.
L’ uso concomitante di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con gli inibitori della proteasi amprenavir, lopinavir o saquinavir (ciascuno associato a ritonavir a basso dosaggio) in un regime dual-boosted, determina una diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della proteasi.
A significant decrease in plasma concentrations of atazanavir and a marked increase of tipranavir and ritonavir concentrations was observed when APTIVUS, associated with low dose ritonavir, was co-administered with atazanavir (see section 4.5).
Quando APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, è stato co-somministrato con atazanavir sono stati osservati una diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir ed un aumento marcato delle concentrazioni di tipranavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
No data are currently available on interactions of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with protease inhibitors other than those listed above.
Al momento non sono disponibili dati sulle interazioni di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con inibitori della proteasi diversi da quelli sopra elencati.
Therefore, the co-administration of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with protease inhibitors is not recommended.
Pertanto la co-somministrazione di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con gli inibitori della proteasi non è raccomandato.
6 Oral contraceptives and oestrogens:
Contraccettivi orali ed estrogeni:
Since levels of ethinyl oestradiol are decreased, the co- administration of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir is not recommended.
La co-somministrazione di APTIVUS/ ritonavir non è raccomandata data la riduzione dei livelli ematici di etinil estradiolo.
Alternative or additional contraceptive measures are to be used when oestrogen based oral contraceptives are co- administered with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir (see section 4.5).
Misure contraccettive alternative od addizionali devono essere assunte quando contraccettivi orali a base di estrogeni sono somministrati in concomitanza ad APTIVUS in associazione a ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.5).
Patients using oestrogens as hormone replacement therapy should be clinically monitored for signs of oestrogen deficiency.
Le pazienti in trattamento con estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere tenute sotto controllo clinico per segni di deficienza estrogenica.
Women using oestrogens may have an increased risk of non serious rash.
Le donne che assumono estrogeni possono incorrere in un aumentato rischio di rash cutaneo non grave.
Anticonvulsants:
Anticonvulsionanti:
Caution should be used when prescribing carbamazepine, phenobarbital, and phenytoin.
La prescrizione di carbamazepina, fenobarbital e fenitoina deve essere effettuata con cautela.
APTIVUS may be less effective due to decreased tipranavir plasma concentrations in patients taking these agents concomitantly.
APTIVUS può essere meno efficace a causa delle ridotte concentrazioni di tipranavir nel plasma dei pazienti che assumono questi medicinali in concomitanza.
Halofantrine, Lumefantrine:
Halofantrina, Lumefantrina:
Due to their metabolic profile and inherent risk of inducing torsades de pointes, administration of halofantrine and lumefantrine with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, is not recommended.
A causa del loro profilo metabolico e dell’ intrinseco rischio di indurre torsione di punta, la somministrazione di halofantrinia e lumefantrina con APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata.
Disulfiram/ metronidazole:
Disulfiram/ Metronidazolo:
APTIVUS soft capsules contain alcohol (7% ethanol, ie 100 mg per capsule or up to 200 mg per dose) which can produce disulfiram-like reactions when co-administered with disulfiram or other medicinal products which produce this reaction (eg metronidazole).
APTIVUS capsule molli contiene alcool (etanolo 7%, cioè 100 mg per capsula o fino a 200 mg per dose) che può indurre reazioni tipiche del disulfiram quando somministrato in concomitanza a disulfiram od altri farmaci che producono questa reazione (es. metronidazolo).
Concomitant use of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing's syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
L’ uso di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e fluticasone od altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato a meno che il beneficio atteso non superi il rischio di effetti sistemici corticosteroidi, inclusa la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
Atorvastatin:
Omeprazolo:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases the plasma concentrations of atorvastatin (see section 4.5).
APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, riduce le concentrazioni plasmatiche di omeprazolo ed esomeprazolo (vedere paragrafo 4.5).
The combination is not recommended.
Pertanto l’ uso combinato di APTIVUS/ ritonavir con omeprazolo o esomeprazolo non è raccomandato.
Other HMG-CoA reductase inhibitors should be considered such as pravastatin, fluvastatin or rosuvastatin.
Se non può essere evitato, può essere preso in considerazione un aumento della posologia sia di omeprazolo che di esomeprazolo sulla base della risposta clinica alla terapia.
However, if atorvastatin is specifically required for patient management, careful monitoring is necessary.
Indicazioni sui dosaggi massimi di omeprazolo o esomeprazolo sono disponibili nelle corrispondenti informazioni sui medicinali.
Omeprazole:
7 Atorvastatina:
APTIVUS co-administered with low dose ritonavir decreases the plasma concentrations of omeprazole and esomeprazole (see section 4.5).
APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Therefore, the combined use of APTIVUS/ ritonavir with either omeprazole or esomeprazole is not recommended.
La co-somministrazione non è raccomandata.
If unavoidable, upward dose adjustments for either omeprazole or esomeprazole may be considered based on clinical response to therapy.
Devono essere presi in considerazione altri inibitori dell’ HMG-CoA riduttasi quali pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
Recommendations for maximal doses of omeprazole or esomeprazole are found in the corresponding product information.
Tuttavia, se per la cura del paziente fosse richiesta in modo specifico la atorvastatina, è necessario un attento monitoraggio.
Due to APTIVUS containing small amounts of sorbitol, patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine.
Poiché APTIVUS contiene piccole quantità di sorbitolo, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo farmaco.
The interaction profile of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is complex and requires special attention in particular in combination with other antiretroviral agents.
Il profilo di interazione di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, è complesso e richiede una particolare attenzione soprattutto in combinazione con altri agenti antiretrovirali.
Metabolic profile of tipranavir:
Profilo metabolico di tipranavir:
Tipranavir is a substrate, an inducer and an inhibitor of cytochrome P450 CYP3A.
Tipranavir è un substrato, un induttore e un inibitore del CYP3A del citocromo P450.
When co- administered with ritonavir at the recommended dosage (see section 4.2) there is a net inhibition of P450 CYP3A.
Quando somministrato in associazione a ritonavir al dosaggio raccomandato (vedere paragrafo 4.2), si verifica una netta inibizione del CYP3A del P450.
Co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with agents primarily metabolised by CYP3A may result in changed plasma concentrations of tipranavir or the other agents, which could alter their therapeutic and adverse effects (see list and details of considered agents, below).
La co-somministrazione di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con agenti metabolizzati principalmente dal CYP3A può determinare modifiche delle concentrazioni plasmatiche di tipranavir o degli altri agenti che potrebbero alterarne gli effetti terapeutici ed avversi (vedere più sotto l’ elenco ed i dettagli degli agenti considerati).
Agents that are contraindicated specifically due to the expected magnitude of interaction and potential for serious adverse reactions are detailed in this section, and listed in section 4.3.
Gli agenti controindicati in modo specifico a causa della importanza attesa delle interazioni e del potenziale di reazioni avverse, sono descritti in questo paragrafo ed elencati nel paragrafo 4.3.
A cocktail study was conducted in 16 healthy volunteers with twice-daily APTIVUS/ ritonavir 500/ 200 mg capsule administration for 10 days to assess the net effect on the activity of hepatic CYP 1A2
Uno studio cocktail è stato effettuato in 16 volontari sani trattati due volte al giorno con APTIVUS/ ritonavir 500/ 200 mg capsule per 10 giorni per valutare l’ effetto netto sull’ attività di CYP 1A2 (caffeina), 2C9 (warfarina), 2D6 (destrometorfano) epatici, di CYP 3A4 (midazolam) intestinale ed epatico e P-glicoproteina (P-gp) (digossina).
At steady state, there was a significant induction of CYP 1A2 and a slight induction on CYP 2C9.
Allo steady-state, si è verificata una significativa induzione di CYP 1A2 e una lieve induzione di CYP 2C9.
Potent inhibition of CYP 2D6 and both hepatic and intestinal CYP 3A4 activities were observed.
È stata osservata una potente inibizione di CYP 2D6 e delle attività del CYP 3A4 sia epatico che intestinale.
Pgp activity is significantly inhibited after the first dose, but there was a slight induction at steady state.
L’ attività della glicoproteina P è significativamente inibita dopo la prima dose, ma si osserva una lieve induzione allo steady-state.
Practical recommendations deriving from this study are displayed below.
Le raccomandazioni pratiche che derivano da questo studio sono esposte di seguito.
Studies in human liver microsomes indicated tipranavir is an inhibitor of CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 and CYP 2D6.
Studi effettuati in microsomi epatici umani indicano che tipranavir è un inibitore del CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 e CYP 2D6.
The potential net effect of tipranavir/ ritonavir on CYP 2D6 is inhibition, because ritonavir is also a CYP 2D6 inhibitor.
L’ effetto potenziale netto di tipranavir/ tritonavir sul CYP 2D6 è inibitorio, perché ritonavir è un inibitore del CYP 2D6.
The in vivo net effect of tipranavir/ ritonavir on CYP 1A2, CYP 2C9 and CYP 2C19, indicates, through a preliminary study, an inducing potential of APTIVUS/ ritonavir on CYP1A2 and, to a lesser extent, on CYP2C9 and P-gp after several days of treatment.
L’ effetto netto in vivo di tipranavir/ ritonavir sul CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 indica, in uno studio preliminare, un potenziale di induzione di APTIVUS/ ritonavir su CYP 1A2 e in minore misura su CYP 2C9 e sulla glicoproteina P dopo numerosi giorni di trattamento.
Data are not available to indicate whether tipranavir inhibits or induces glucuronosyl transferases.
Non sono disponibili dati che indichino se tipranavir inibisca o induca la glucuronosil transferasi.
In vitro studies show that tipranavir is a substrate and also an inhibitor of Pgp.
Gli studi in vitro dimostrano che tipranavir è un substrato ed anche un inibitore della glicoproteina P.
It is difficult to predict the net effect of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir on oral bioavailability and plasma concentrations of agents that are dual substrates of CYP3A and Pgp.
È difficile prevedere l’ effetto netto di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, sulla biodisponibilità orale e sulla concentrazione plasmatica di agenti che sono doppi substrati sia per il CYP3A che per la glicoproteina P.
The net effect will vary depending on the relative affinity of the co-administered drugs for CYP3A and Pgp, and the extent of intestinal first-pass metabolism/ efflux.
L’ effetto netto varierà in funzione dell’ affinità relativa dei farmaci co-somministrati per il CYP3A e per la glicoproteina P e della misura del metabolismo/ efflusso di primo passaggio intestinale.
Co-administration of APTIVUS and agents that induce CYP3A and/ or Pgp may decrease tipranavir concentrations and reduce its therapeutic effect (see list and details of considered agents, below).
La co-somministrazione di APTIVUS con agenti che inducono il CYP3A e/ o la glicoproteina P può ridurre le concentrazioni di tipranavir e il suo effetto terapeutico (vedere più sotto l’ elenco e i dettagli degli agenti considerati).
Co- administration of APTIVUS and medicinal products that inhibit Pgp may increase tipranavir plasma concentrations.
La co-somministrazione di APTIVUS e farmaci che inibiscono la glicoproteina P può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tipranavir.
Nucleoside reverse transcriptase inhibitors:
8 Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa:
Since there is no significant impact of nucleoside and nucleotide analogues on the P450 enzyme system no dosage adjustment of APTIVUS is required when co-administered with these agents.
Poiché non vi è impatto significativo degli analoghi nucleosidici e nucleotidici sul sistema dell’ enzima P450 non è richiesto un aggiustamento posologico di APTIVUS quando somministrato con questi agenti.
Abacavir and Zidovudine:
Abacavir e Zidovudina:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, decreases the AUC of abacavir by approximately 40% and the AUC of zidovudine by approximately 35%.
APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, riduce l’ AUC di abacavir di circa il 40% e l’ AUC di zidovudina di circa il 35%.
There is no impact on glucuronidated-ZDV levels.
Non c’ è impatto sui livelli di ZDV- glucuronidata.
The clinical relevance of these reductions has not been established, but may decrease the efficacy of these antiretroviral agents.
Non è stata stabilita la rilevanza clinica di queste riduzioni, ma può decrescere l’ efficacia di questi agenti antiretrovirali.
Therefore the concomitant use of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, with either abacavir or zidovudine is not recommended unless there are no other available NRTIs suitable for patient management.
Pertanto l’ uso concomitante di tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, sia con abacavir o zidovudina non è raccomandato a meno che nessun altro NRTI disponibile sia indicato per la cura del paziente.
In such cases no dosage adjustment of abacavir or zidovudine can be recommended.
In tal caso non può essere raccomandato alcun aggiustamento posologico di abacavir o zidovudina.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, causes a reduction in the AUC of didanosine.
APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, causa una riduzione dell’ AUC di didanosina.
The clinical relevance of the reduction in didanosine levels has not been established.
Non è stata stabilita la rilevanza clinica della riduzione dei livelli di didanosina.
Dosing of enteric-coated didanosine and APTIVUS soft capsules, co-administered with low dose ritonavir, should be separated by at least 2 hours to avoid formulation incompatibility.
Tra la somministrazione di didanosina in formulazione gastroresistente e la somministrazione di APTIVUS capsule molli, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, devono trascorrere almeno due ore per evitare incompatibilità tra le formulazioni.
Lamivudine and stavudine:
Lamivudina e stavudina:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, does not cause a significant change in the AUC of lamivudine or stavudine.
Tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non causa una alterazione significativa dell’ AUC di lamivudina o stavudina.
No dosage adjustment of lamivudine or stavudine is recommended.
Non è raccomandato alcun aggiustamento posologico di lamivudina o stavudina.
Nucleotide reverse transcriptase inhibitors:
Inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, did not cause a significant change in the plasma concentrations of tenofovir.
APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non provoca una modifica significativa delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir.
No dosage adjustment of tenofovir is recommended.
Non è raccomandato alcun aggiustamento posologico di tenofovir.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI):
Steady-state efavirenz 600 mg qd co-administered with steady-state APTIVUS and low- dose ritonavir (500/ 200 mg bid) did not significantly alter tipranavir AUC and Cmax and increased Cp12h by 19.2% which is not considered as clinically relevant.
Allo steady-state 600 mg di efavirenz una volta al giorno co-somministrato con APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio (500/ 200 mg due volte al giorno) entrambi allo steady- state non modifica in maniera significativa l’ AUC e la Cmax di tipranavir e aumenta la Cp12h del 19,2%, tali variazioni non sono considerate clinicamente significative.
APTIVUS, co-administered with low-dose ritonavir, had no significant impact on the Cmin of efavirenz.
APTIVUS in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non ha un impatto significativo sulla Cmin di efavirenz.
No specific drug-drug interaction study has been performed between APTIVUS and low- dose ritonavir (500/ 200 mg bid) with nevirapine.
Non è stato condotto nessun studio specifico di interazione tra APTIVUS in associazione a ritonavir a basso dosaggio (500/ 200 mg due volte al giorno) e nevirapina.
However, the limited data available from a phase IIa study in HIV-infected patients suggest that no significant interaction is expected between nevirapine and APTIVUS co-administered with low dose ritonavir.
Tuttavia, i limitati dati disponibili da uno studio di fase IIa condotto in pazienti infetti da HIV suggeriscono che non sia attesa un’ interazione significativa fra nevirapina e APTIVUS in associazione a ritonavir a basso dosaggio.
Moreover a study with APTIVUS and low dose ritonavir and another NNRTI (efavirenz) did not show any clinically relevant interaction (see above).
Inoltre uno studio con APTIVUS in associazione a ritonavir a basso dosaggio ed un altro NNRTI (efavirenz) non ha mostrato alcuna significativa interazione (vedere sopra).
Therefore no dose adjustments are necessary.
Pertanto non sono necessari aggistamenti posologici.
Protease Inhibitors:
Inibitori della proteasi:
In a clinical study of dual-boosted protease inhibitor combination therapy in multiple-treatment experienced HIV-positive adults, APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, caused a 55%, 70% and 78% reduction in the Cmin of amprenavir, lopinavir and saquinavir, respectively.
In uno studio clinico condotto in pazienti HIV positivi pretrattati con regimi antiretrovirali contenenti inibitori della proteasi e ritonavir a basso dosaggio, APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, ha provocato una riduzione del 55%, 70%, 78% rispettivamente della Cmin di amprenavir, lopinavir e saquinavir.
Therefore the concomitant administration of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with amprenavir/ ritonavir, lopinavir/ ritonavir or saquinavir/ ritonavir, is not recommended, as the clinical relevance of the reduction in their levels has not been established.
Pertanto la somministrazione concomitante di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con amprenavir/ ritonavir, lopinavir/ ritonavir o saquinavir/ ritonavir non è raccomandata poiché non è stata stabilita la rilevanza clinica della riduzione dei loro livelli.
If the combination is nevertheless considered necessary, a monitoring of the plasma levels of these protease inhibitors is strongly encouraged.
Se la combinazione è comunque considerata necessaria, è fortemente raccomandato un monitoraggio dei livelli plasmatici di questi inibitori della proteasi.
Co-administration of Tipranavir/ ritonavir and Atazanavir/ ritonavir:
Co-somministrazione di Tipranavi/ ritonavir e Atazanavir/ ritonavir:
In a study performed in healthy volunteers co-administration of atazanavir 300 mg with TPV/ r 500/ 100 mg bid resulted on one hand in a marked increase of Tipranavir exposure (notably Cp12h ratio of 1.75 with 90% CI [1.39-2.20]) and ritonavir exposure (AUC ratio of 1.51 with 90% CI [1.24- 1.83] and Cmax ratio of 1.38 with 90% CI [1.13-1.67]) associated with a risk of over-toxicity and on the other hand on a marked decrease of atazanavir exposure associated with a risk of loss of efficacy (AUC0-24h ratio of 0.32 with 90% CI [0.29-0.36], Cmax ratio of 0.43 with 90% CI [0.38-0.50] and Cp24h ratio of 0.19 with 90% CI [0.15-0.24]).
In uno studio condotto in volontari sani la co-somministrazione di atazanavir 300 mg con TPV/ r 500/ 100 mg bid ha determinato da una parte un marcato aumento dell’ esposizione a tipranavir (in particolare rapporto della Cp12h 1,75 con un CI del 90% [1,39-2,20]) e dell’ esposizione a ritonavir (rapporto dell’ AUC 1,51 con un CI del 90% [1,24-1,83] e rapporto della Cmax 1,38 con un CI del 90%
Consequently, this co-administration is not recommended.
Di conseguenza questa co-somministrazione non è raccomandata.
If the co-administration is nevertheless considered necessary, a close monitoring of the safety of tipranavir and a monitoring of plasma concentrations of atazanavir are strongly encouraged.
Se tuttavia fosse considerata necessaria, sono fortemente raccomandati uno stretto controllo della sicurezza con tipranavir e delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir.
No data are currently available on interactions of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with protease inhibitors other than those listed above.
Non sono attualmente disponibili dati sulle interazioni di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con inibitori della proteasi diversi da quelli sopra elencati.
Hence their combination with tipranavir co- administered with low dose ritonavir, is not recommended (see section 4.4).
Pertanto la loro combinazione con tipranavir, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Fusion inhibitors:
Inibitore di fusione:
In studies where tipranavir co-administered with low-dose ritonavir was used with or without enfuvirtide, it has been observed that the steady-state plasma tipranavir trough concentration of patients receiving enfuvirtide were 45% higher as compared to patients not receiving enfuvirtide.
Negli studi in cui tipranavir, somministrato con ritonavir a basso dosaggio, è stato somministrato con o senza enfuvirtide, si è osservato allo steady-state un aumento della concentrazione plasmatica di valle di tipranavir pari al 45% nei pazienti trattati con enfuvirtide, rispetto ai pazienti che non ricevevano enfuvirtide.
No information is available for the parameters AUC and Cmax.
Non sono disponibili informazioni sui parametri AUC e Cmax.
A pharmacokinetic interaction is mechanistically unexpected and the interaction has not been confirmed in a controlled interaction study.
Un’ interazione farmacocinetica non è attesa e l’ interazione non è stata confermata in uno studio controllato di interazione.
The clinical impact of the observed data, especially regarding the tipranavir/ ritonavir safety profile, remains unknown.
L’ impatto clinico di tali dati, soprattutto riguardo il profilo di sicurezza di tipranavir/ ritonavir, rimane sconosciuto.
Nevertheless, the clinical data available from the RESIST trials did not suggest any significant alteration of the tipranavir/ ritonavir safety profile when combined with enfuvirtide as compared to patients treated with tipranavir/ ritonavir without enfuvirtide.
Ciononostante i dati clinici disponibili dagli studi RESIST non evidenziano alcuna alterazione significativa del profilo di sicurezza di tipranavir/ ritonavir quando associato a enfuvirtide rispetto a pazienti trattati con tipranavir/ ritonavir senza enfuvirtide.
Carbamazepine, phenobarbital, and phenytoin induce CYP3A4 and should be used with caution in combination with APTIVUS/ ritonavir.
Carbamazepina, fenobarbital e fenitoina inducono il CYP3A4 e devono essere utilizzati con cautela in associazione con APTIVUS/ ritonavir.
Concomitant use of carbamazepine at a dose of 200mg BID resulted in decreased concentrations of tipranavir (Cmin decreased by 61% compared to historical controls), which may result in decreased effectiveness.
L’ uso concomitante di carbamazepina ad una dose di 200 mg BID determina una riduzione delle concentrazioni di tipranavir (Cmin ridotta del 61% rispetto ai controlli storici), che possono determinare una minor efficacia.
Higher doses of carbamazepine may result in even larger decreases in tipranavir plasma concentrations.
Dosi maggiori di carbamazepina possono determinare riduzioni anche più ampie delle concentrazioni plasmatiche di tipranavir.
The total Cmin of carbamazepine and its active metabolite Cmin is increased by 23% which is not expected to have clinical consequences.
La Cmin totale di carbamazepina e del suo metabolita attivo aumentano del 23% senza conseguenze cliniche.
Antifungals:
Antifungini:
Fluconazole:
Fluconazolo:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, does not substantially affect the steady-state pharmacokinetics of fluconazole.
APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non altera in modo sostanziale la farmacocinetica di fluconazolo allo steady-state.
9 56% and 104%, respectively, when compared to historical data.
Fluconazolo aumenta l’ AUC e la Cmin di tipranavir rispettivamente del 56% e del 104%, quando confrontato con i dati storici.
No dosage adjustments are recommended.
Non sono raccomandati aggiustamenti posologici.
Fluconazole doses > 200 mg/ day are not recommended.
Non sono raccomandate dosi di fluconazolo > 200 mg/ die.
Itraconazole/ ketoconazole:
Itraconazolo/ ketoconazolo:
Based on theoretical considerations APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is expected to increase itraconazole or ketoconazole concentrations.
Sulla base di considerazioni teoriche si prevede che APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenti le concentrazioni di itraconazolo o ketoconazolo.
Itraconazole or ketoconazole should be used with caution (doses > 200 mg/ day are not recommended).
Itraconazolo o ketoconazolo devono essere utilizzati con cautela (non sono raccomandate dosi > 200 mg/ die).
Voriconazole:
Voriconazolo:
Due to multiple enzyme systems being involved in voriconazole metabolism, it is difficult to predict the interaction.
A causa dei multipli sistemi enzimatici coinvolti nel metabolismo di voriconazolo, è difficile prevederne le interazioni.
10 HMG CoA reductase inhibitors:
Inibitori dell’ HMG-CoA Riduttasi:
Simvastatin and lovastatin:
Simvastatina e lovastatina:
The HMG-CoA reductase inhibitors simvastatin and lovastatin are highly dependent on CYP3A for metabolism, thus concomitant use of APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, with simvastatin or lovastatin are contra-indicated due to an increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis (see section 4.3).
Il metabolismo degli inibitori dell’ HMG-CoA riduttasi simvastatina e lovastatina è fortemente dipendente dal CYP3A, pertanto l’ uso concomitante di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con simvastatina e lovastatina è controindicato a causa di un rischio aumentato di miopatia, inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases the plasma concentrations of single dose atorvastatin by approximately 8-10 fold and reduces the AUCs of its metabolites by approximately 85%.
APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenta le concentrazioni plasmatiche di dosi singole di atorvastatina di circa 8-10 volte e riduce le AUC dei suoi metaboliti di circa l’ 85%.
Atorvastatin does not significantly change the AUC, Cmax or Cmin of tipranavir.
Atorvastatina non altera in modo significativo l’ AUC, la Cmax o la Cmin di tipranavir.
The combination is not recommended.
L’ associazione non è raccomandata.
Other HMG-CoA reductase inhibitors should be considered such as pravastatin, fluvastatin or rosuvastatin.
Si devono prendere in considerazione altri inibitori dell’ HMG- CoA riduttasi quali pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
However, if atorvastatin is specifically required for patient management, careful monitoring is necessary (see section 4.4).
10 in modo specifico per la cura del paziente, è necessario un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).
CYP isoenzyme inducers:
Induttori dell’ Isoenzima CYP:
Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause profound decreases in concentrations of other protease inhibitors which can result in virological failure and resistance development.
La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza.
The combination of rifampicin with APTIVUS with concomitant low-dose ritonavir is contraindicated (see section 4.3).
L’ associazione di rifampicina con APTIVUS e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases plasma concentrations of rifabutin by up to 3 fold, and its active metabolite by up to 20 fold.
APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggi, aumenta le concentrazioni plasmatiche di rifabutina fino a 3 volte e fino a 20 volte quelle del suo metabolita attivo.
Rifabutin increases the Cmin of tipranavir by 16%.
Rifabutina aumenta la Cmin di tipranavir del 16%.
Dosage reductions of rifabutin by at least 75% of the usual 300 mg/ day are recommended (ie 150 mg on alternate days, or three times per week).
Si raccomanda una riduzione del dosaggio usuale di rifabutina di 300 mg/ die di almeno il 75% (cioè 150 mg a giorni alterni o tre volte alla settimana).
Patients receiving rifabutin with APTIVUS/ ritonavir should be closely monitored for emergence of adverse events associated with rifabutin therapy.
I pazienti in trattamento con rifabutina e APTIVUS/ ritonavir devono essere strettamente controllati per l’ insorgenza di eventi avversi associati alla terapia con rifabutina.
Further dosage reduction may be necessary.
Possono essere necessari ulteriori aggiustamenti posologici.
St John’ s wort (Hypericum perforatum):
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum):
Plasma levels of tipranavir can be reduced by concomitant use of the herbal preparation St John’ s wort (Hypericum perforatum).
I livelli plasmatici di tipranavir possono essere ridotti dall’ uso concomitante di preparati a base di piante medicinali contenenti l’ erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
This is due to induction of drug metabolising enzymes by St John’ s wort.
Preparazioni a base di piante medicinali contenenti l’ erba di S.
Herbal preparations containing St John’ s wort should not be used concomitantly with APTIVUS.
Se un paziente sta già prendendo l’ erba di S.
If a patient is already taking St John’ s wort, stop St John’ s wort, check viral levels and if possible tipranavir levels.
Giovanni, interromperne l’ assunzione, controllare i livelli virali e se possibile i livelli di tipranavir.
Tipranavir levels may increase on stopping St John’ s wort, and the dose of APTIVUS may need adjusting.
I livelli di tipranavir possono aumentare interrompendo l’ assunzione dell’ erba di S.
The inducing effect of St John’ s wort may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment (see section 4.3).
Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’ interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3).
CYP isoenzyme inhibitors:
Inibitori dell’ isoenzima CYP:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, increases the AUC and Cmin of clarithromycin by 19% and 68%, respectively, and decreases the AUC of the 14-hydroxy active metabolite by over 95%.
APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, aumenta l’ AUC e la Cmin di claritromicina rispettivamente del 19% e del 68% e diminuisce l’ AUC del metabolita attivo 14-idrossi di più del 95%.
Whilst the changes in clarithromycin parameters are not considered clinically relevant, the reduction in the 14-OH metabolite AUC should be considered for the treatment of infections caused by Haemophilus influenzae in which the 14-OH metabolite is most active.
Mentre le alterazioni dei parametri di claritromicina non sono considerate clinicamente significative, la riduzione dell’ AUC del metabolita 14-OH deve essere tenuta in considerazione per il trattamento delle infezioni da Haemophilus influenzae nelle quali il metabolita 14-OH è il più attivo.
Clarithromycin increases the Cmin of tipranavir by more than 100%.
Claritomicina aumenta la Cmin di tipranavir di più del 100%.
This large increase in Cmin may be clinically relevant.
Questo elevato incremento della Cmin può essere clinicamente rilevante.
Patients using clarithromycin at doses higher than 500 mg twice daily should be carefully monitored for signs of toxicity.
I pazienti in trattamento con claritromicina a dosaggi superiori a 500 mg due volte al giorno devono essere controllati con attenzione per rilevare segni di tossicità.
For patients with renal impairment the following dosage adjustments should be considered:
Per i pazienti con compromissione renale devono essere considerati i seguenti aggiustamenti posologici:
For patients with CLCR 30 to 60 ml/ min the dose of clarithromycin should be reduced by 50%.
Per pazienti con CLCR da 30 a 60 ml/ min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%.
For patients with CLCR < 30 ml/ min the dose of clarithromycin should be decreased by 75%.
Per pazienti con CLCRn < 30 ml/ min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%.
No dosage adjustments for patients with normal renal function are necessary.
Non è necessario alcun aggiustamento posologico per pazienti con funzionalità renale normale.
Other agents:
Altri agenti:
These active substances include antiarrhythmics (amiodarone, bepridil, quinidine), antihistamines (astemizole, terfenadine), ergot derivatives (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastointestinal motility agents (cisapride), neuroleptics (pimozide, sertindole) and sedatives/ hypnotics (triazolam) (see section 4.3).
Queste sostanze attive includono antiaritmici (amiodarone, bepridile, chinidina), antistaminici (astemizolo, terfenafina), derivati della ergotina (diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), agenti procinetici gastrointestinali (cisapride), neurolettici (pimozide, sertindolo) e sedativi/ ipnotici (triazolam) (vedere paragrafo 4.3).
11 In addition, co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir, with drugs that are highly dependent on CYP2D6 for clearance, such as the antiarrhythmics flecainide, propafenone and metoprolol given in heart failure, is contraindicated (see section 4.3).
Inoltre è controindicata la co-somministrazione di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con farmaci la cui clearance dipenda fortemente dal CYP2D6 come gli antiaritmici flecainide, propafenone e metoprololo utilizzati per il trattamento dell’ insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.3).
Some anti-infectives are not recommended (halofantrine, lumefantrine) as well as miscellaneous agents (tolterodine) (see section 4.4).
11 Alcuni anti-infettivi non sono raccomandati (alofantrina, lumefantrina) come anche agenti eterogenei (tolterodina) (vedere paragrafo 4.4).
Oral contraceptives/ oestrogens:
Contraccettivi orali/ estrogeni:
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, decreases the AUC and Cmax of ethinyl-oestradiol by 50%, but does not significantly alter the pharmacokinetic behaviour of norethindrone.
APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, riduce l’ AUC e la Cmax etinil-estradiolo del 50%, ma non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico del noretindrone.
The concomitant administration with APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is not recommended.
La somministrazione concomitante con APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, non è raccomandata.
Alternative or additional contraceptive measures are to be used when oestrogen based oral contraceptives are co-administered with APTIVUS and low dose ritonavir.
Si deve ricorrere a misure anticoncezionali alternative od aggiuntive quando contraccettivi orali a base di estrogeni sono somministrati contestualmente ad APTIVUS e ritonavir a basso dosaggio.
Patients using oestrogens as hormone replacement therapy should be clinically monitored for signs of oestrogen deficiency (see section 4.4 and section 4.6).
Le pazienti in trattamento con estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere mantenute sotto controllo clinico per segni di carenza estrogenica (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6).
Phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitors Sildenafil and vardenafil:
Sildenafil e vardenafil:
Particular caution should be used when prescribing the phosphodiesterase (PDE5) inhibitors sildenafil or vardenafil in patients receiving APTIVUS co-administered with low dose ritonavir.
Gli inibitori della fosfodiesterasi (PDE5) sildenafil o vardenafil devono essere prescritti con particolare cautela a pazienti in trattamento con APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio.
Co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with PDE5 inhibitors is expected to substantially increase PDE5 concentrations and may result in an increase in PDE5 inhibitor-associated adverse events including hypotension, visual changes and priapism.
La co-somministrazione di APTIVUS e ritonavir a basso dosaggio con gli inibitori della PDE5 può aumentare sostanzialmente le concentrazioni di PDE5 e può indurre un aumento degli eventi avversi associati agli inibitori della PDE5 inclusi ipotensione, alterazioni della vista e priapismo.
In a pharmacokinetic study performed in healthy male volunteers, co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with single dose tadalafil increased tadalafil exposure (AUC increased by 2.3 fold) at the first dose and did not change tadalafil exposure at steady-state.
In uno studio di farmacocinetica condotto in volontari maschi, sani, la co-somministrazione di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio con una dose singola di tadalafil ha aumentato l’ esposizione a tadalafil (AUC aumentata di 2,3 volte) alla prima dose ma non ha modificato l’ esposizione a tadalafil allo steady-state.
Therefore it is recommended to prescribe tadalafil after at least 7 days of APTIVUS/ ritonavir dosing.
Pertanto la prescrizione di tadalafil è raccomandata dopo almeno 7 giorni dalla somministrazione di APTIVUS/ ritonavir.
Narcotic analgesics (Methadone/ Meperidine):
Analgesici narcotici (Metadone/ Meperidina):
Co-administration of APTIVUS and low dose ritonavir with single dose methadone was demonstrated to decrease methadone pharmacokinetic parameters (AUC0-24h ratio of 0.47 with 90% CI [0.44; 0.51] and Cmax ratio of 0.45 with 90% CI [0.41; 0.49]), in a study conducted in fasted healthy subjects.
In uno studio condotto in soggetti sani digiuni, la co- somministrazione di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, con una dose singola di metadone, ha dimostrato di diminuire i parametri farmacocinetici di metadone (rapporto dell’ AUC0-24 0,47 con un CI del 90% [0,44-0,51] e rapporto della Cmax 0,45 con CI del 90% [0,41-0,49]).
Therefore in such cases, patients should be monitored for opiate withdrawal syndrome.
Pertanto in tali casi i pazienti devono essere monitorati per sindrome da astinenza da oppiacei.
Dosage of methadone may need to be increased.
Può risultare necessario aumentare il dosaggio di metadone.
APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, is expected to decrease meperidine concentrations and increase normeperidine metabolite concentrations.
APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, può diminuire le concentrazioni di meperidina ed aumentare quelle del metabolita normeperidina.
Dosage increase and long-term use of meperidine with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir are not recommended due to the increased concentrations of the metabolite normeperidine which has both analgesic activity and CNS stimulant activity (eg seizures).
Non è raccomandato né un aumento del dosaggio né un uso a lungo termine di meperidina con APTIVUS in associazione a ritonavir a basso dosaggio a causa dell’ aumento della concentrazione del metabolita normeperidina che esercita sia un’ attività analgesica che un’ attività stimolante del SNC (es. accessi convulsivi).
Immunosuppressants (cyclosporin, tacrolimus, sirolimus):
Immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus):
Concentrations of cyclosporin, tacrolimus, or sirolimus cannot be predicted when co-administered with APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, due to conflicting effect of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, on CYP 3A and Pgp.
Non sono prevedibili le concentrazioni di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus quando co-somministrati con APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, per gli effetti opposti esercitati da APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, sul CYP 3A e sulla glicoproteina P.
More frequent concentration monitoring of these medicinal products is recommended until blood levels have been stabilised.
È raccomandato un controllo più frequente delle concentrazioni di questi farmaci fino a che i livelli ematici non si siano stabilizzati.
Warfarin and other oral anticoagulants:
Warfarina ed altri anticoagulanti orali:
Co-administration of APTIVUS with low dose ritonavir and warfarin may alter the metabolism of S-warfarin (initial inhibition and after 10 days a net induction was observed).
La co-somministrazione di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e warfarina può alterare il metabolismo della S-warfarina (è stata osservata un’ inibizione iniziale e dopo 10 giorni una netta induzione).
Consequently, APTIVUS co-administered with low dose ritonavir, may be associated with changes in INR (International Normalised Ratio) values, and may affect anticoagulation (thrombogenic effect) or increase the risk of bleeding.
Di conseguenza, APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, può essere associato ad alterazioni dei valori di INR (International Normalised Ratio) e può influire sull’ effetto anticoagulante (effetto trombogenico) o aumentare il rischio di sanguinamento.
Close clinical and biological (INR measurement) monitoring is recommended when these medicinal products are combined.
Quando questi farmaci sono associati, si raccomanda il frequente monitoraggio clinico e biologico (misurazione dell’ INR).
Antacids:
Antiacidi:
When APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, was co-administered with 20 ml of aluminium- and magnesium-based liquid antacid, tipranavir AUC12h, Cmax and Cmin were reduced by 25-29%.
Quando APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, è stato co-somministrato a 20 ml di liquido antiacido a base di alluminio e magnesio, l’ AUC12h, la Cmax e la Cmin di tipranavir erano ridotte del 25-29%.
Dosing of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, with antacids should be separated by at least a two hours time interval.
La somministrazione di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, e di antiacidi deve essere separata da un intervallo di tempo di almeno due ore.
12 Proton pump inhibitors:
12 Inibitori della pompa acida:
In clinical pharmacokinetic studies of tipranavir/ ritonavir in combination with omeprazole (40 mg qd), no clinically important changes in tipranavir/ ritonavir plasma concentrations were observed and thus no tipranavir/ ritonavir dose adjustment is required.
Omeprazolo: negli studi clinici di farmacocinetica eseguiti con tipranavir/ ritonavir associati a omeprazolo (40 mg qd), non sono state osservate alterazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di tipranavir/ ritonavir e pertanto non è stato necessario un aggiustamento posologico.
Tipranavir/ ritonavir at steady state resulted in decreases in omeprazole AUC and Cmax by 71% and 73%, respectively.
Tipranavir/ ritonavir allo steady state determinavano una riduzione dell’ AUC e della Cmax dell’ omeprazolo rispettivamente del 71% e del 73%.
Similar effects were observed for the S-enantiomer, esomeprazole.
Effetti simili sono stati osservati per l’ S- enantiomero, esomeprazolo.
Therefore, the combined use of tipranavir/ ritonavir with either omeprazole or esomeprazole is not recommended (see section 4.4).
Pertanto l’ uso combinato di tipranavir/ ritonavir con omeprazolo o esomeprazolo non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
If unavoidable, upward dose adjustments for either omeprazole or esomeprazole may be considered based on clinical response to therapy.
Se non può essere evitato, può essere preso in considerazione un aumento della posologia sia di omeprazolo che di esomeprazolo sulla base della risposta clinica alla terapia.
There are no data available indicating that omeprazole or esomeprazole dose adjustments will overcome the observed pharmacokinetic interaction.
Non sono disponibili dati che indichino che l’ aggiustamento posologico di omeprazolo o di esomeprazolo risolva l’ interazione farmacocinetica osservata.
Recommendations for maximal doses of omeprazole or esomeprazole are found in the corresponding product information.
Indicazioni sui dosaggi massimi di omeprazolo o esomeprazolo sono disponibili nelle corrispondenti informazioni sui medicinali.
H2-receptor antagonists:
Antagonisti dei recettori H2:
No data are available for H2-receptor antagonists in combination with tipranavir and low dose ritonavir.
Non sono disponibili dati per gli antagonisti dei recettori H2 in associazione a tipranavir e ritonavir a basso dosaggio.
An increase in gastric pH that may result from H2-receptor antagonist therapy is not expected to have an impact on tipranavir plasma concentrations.
L’ aumento del pH gastrico che può derivare dalla terapia con gli antagonisti dei recettori H2 non sembra avere influenza sulle concentrazioni plasmatiche di tipranavir.
Caution should be exercised when such drugs are combined with tipranavir and low dose ritonavir.
Si deve prestare attenzione quando questi medicinali sono somministrati in associazione a tipranavir e ritonavir a basso dosaggio.
Theophylline:
Teofillina:
Based on data from the cocktail study where caffeine (CYP1A2 substrate) AUC was reduced by 43%, APTIVUS/ ritonavir is expected to decrease theophylline concentrations.
Sulla base dei dati ottenuti dallo studio cocktail in cui l’ AUC della caffeina (substrato di CYP1A2) era ridotta del 43%, si può prevedere che APTIVUS/ ritonavir diminuisca le concentrazioni di teofillina.