qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Dose interval adjustments are recommended for patients with creatinine clearance between 30 and 49 ml/ min.
Adattamenti dell’ intervallo tra le dosi sono raccomandati nei pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/ min.
These dose adjustments have not been confirmed in clinical studies and the clinical response to treatment should be closely monitored in these patients (see sections 4.4 and 5.2).
Questi adattamenti di dose non sono stati confermati in studi clinici e, in questi pazienti, la risposta clinica al trattamento deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Mild renal impairment (creatinine clearance 50-80 ml/ min):
Compromissione renale lieve (clearance della creatinina tra 50 e 80 ml/ min):
Limited data from clinical studies support once daily dosing of Truvada in patients with mild renal impairment (see section 4.4).
Pochi dati da studi clinici supportano la somministrazione di una dose unica giornaliera di Truvada nei pazienti con lieve compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).
Moderate renal impairment (creatinine clearance 30-49 ml/ min):
Compromissione renale moderata (clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/ min):
Administration of Truvada every 48 hours is recommended, based on modelling of single-dose pharmacokinetic data for emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate in non-HIV infected subjects with varying degrees of renal impairment (see section 4.4). Severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) and haemodialysis patients:
La somministrazione di Truvada ogni 48 ore è raccomandata sulla base dei modelli elaborati da dati di farmacocinetica a dose singola con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, in soggetti non infetti da HIV con diversi livelli di compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).
Truvada is not recommended for patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) and in patients who require haemodialysis because appropriate dose reductions cannot be achieved with the combination tablet.
Truvada non è raccomandato in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/ min) e in pazienti che richiedono emodialisi, in quanto l’ appropriata riduzione di dosaggio non può essere ottenuta con le compresse della combinazione.
Hepatic impairment:
Compromissione della funzione epatica:
The pharmacokinetics of Truvada and emtricitabine have not been studied in patients with hepatic impairment.
La farmacocinetica di Truvada ed emtricitabina non è stata studiata nei pazienti con compromissione della funzione epatica.
The pharmacokinetics of tenofovir have been studied in patients with hepatic impairment and no dose adjustment is required for tenofovir disoproxil fumarate in these patients.
La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica per i quali non è richiesta alcuna modifica della dose di tenofovir disoproxil fumarato.
Based on minimal hepatic metabolism and the renal route of elimination for emtricitabine, it is unlikely that a dose adjustment would be required for Truvada in patients with hepatic impairment (see sections 4.4 and 5.2).
Sulla base del metabolismo minimo epatico e della via di eliminazione renale di emtricitabina, è improbabile che sia necessaria una modifica della dose di Truvada nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
If Truvada is discontinued in patients co-infected with HIV and HBV, these patients should be closely monitored for evidence of exacerbation of hepatitis (see section 4.4).
Se la terapia con Truvada viene interrotta in pazienti co-infetti con virus HIV e HBV, questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell’ epatite (vedere paragrafo 4.4).
Method of administration If patients have difficulty in swallowing, Truvada can be disintegrated in approximately 100 ml of water, orange juice or grape juice and taken immediately.
Modo di somministrazione Se i pazienti hanno difficoltà a deglutire, Truvada può essere disciolto in circa 100 ml di acqua, succo d’ arancia o succo d’ uva e assunto immediatamente.
Hypersensitivity to the active substances emtricitabine, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarate or to any of the excipients.
Ipersensibilità ai principi attivi emtricitabina, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Truvada should not be administered concomitantly with other medicinal products containing emtricitabine, tenofovir disoproxil (as fumarate) or other cytidine analogues, such as lamivudine and zalcitabine (see section 4.5).
Truvada non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil (come fumarato) o altri analoghi della citidina, come lamivudina e zalcitabina (vedere paragrafo 4.5).
Triple nucleoside therapy:
Terapia con 3 nucleosidi:
There have been reports of a high rate of virological failure and of emergence of resistance at an early stage when tenofovir disoproxil fumarate was combined with lamivudine and abacavir as well as with lamivudine and didanosine as a once daily regimen.
Quando tenofovir disoproxil fumarato è stato dato in associazione con lamivudina ed abacavir, così come con lamivudina e didanosina in regime di trattamento da assumere una volta al giorno, si è osservata un’ alta percentuale di fallimenti virologici e l’ insorgenza precoce di resistenze.
There is close structural similarity between lamivudine and emtricitabine and similarities in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of these two agents.
Vi è una stretta similarità strutturale tra lamivudina ed emtricitabina e similarità nella
Therefore, the same problems may be seen if Truvada is administered with a third nucleoside analogue.
Pertanto, potrebbero insorgere gli stessi problemi qualora Truvada venisse somministrato con un terzo analogo nucleosidico.
Patients receiving Truvada or any other antiretroviral therapy may continue to develop opportunistic infections and other complications of HIV infection, and therefore should remain under close clinical observation by physicians experienced in the treatment of patients with HIV associated diseases.
I pazienti che ricevono Truvada o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell’ infezione da HIV, pertanto devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’ HIV.
Patients must be advised that antiretroviral therapies, including Truvada, have not been proven to prevent the risk of transmission of HIV to others through sexual contact or contamination with blood.
I pazienti devono essere informati che le terapie antiretrovirali, incluso Truvada, non prevengono il rischio di trasmissione dell’ HIV ad altri attraverso rapporti sessuali o contaminazione con il sangue.
3 Renal impairment:
Compromissione renale:
Emtricitabine and tenofovir are primarily excreted by the kidneys by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion.
Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente dai reni tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva.
Renal failure, renal impairment, elevated creatinine, hypophosphataemia and proximal tubulopathy (including Fanconi syndrome) have been reported with the use of tenofovir disoproxil fumarate in clinical practice (see section 4.8).
Con l’ impiego di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).
It is recommended that creatinine clearance is calculated in all patients prior to initiating therapy with Truvada and renal function (creatinine clearance and serum phosphate) is also monitored every four weeks during the first year and then every three months.
Si raccomanda la misurazione della clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Truvada e la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) deve essere monitorata ogni quattro settimane durante il primo anno e in seguito ogni tre mesi.
In patients at risk for renal impairment, including patients who have previously experienced renal events while receiving adefovir dipivoxil, consideration should be given to more frequent monitoring of renal function.
Nei pazienti a rischio di compromissione renale inclusi i pazienti con precedenti esperienze di eventi renali durante l’ assunzione di adefovir dipivoxil, occorre tenere in considerazione un controllo più frequente della funzionalità renale.
Patients with renal impairment (creatinine clearance < 80 ml/ min), including haemodialysis patients:
Pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina < 80 ml/ min), inclusi i pazienti in emodialisi:
Renal safety with Truvada has only been studied to a very limited degree in patients with impaired renal function (creatinine clearance < 80 ml/ min).
La sicurezza renale con Truvada è stata studiata solo limitatamente in pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/ min).
Dose interval adjustments are recommended for patients with creatinine clearance 30-49 ml/ min (see section 4.2).
Adattamenti dell’ intervallo tra le dosi sono raccomandati nei pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/ min (vedere paragrafo 4.2).
Limited clinical study data suggest that the prolonged dose interval is not optimal and could result in increased toxicity and possibly inadequate response.
Pochi dati provenienti da studi clinici suggeriscono che il prolungamento degli intervalli tra le somministrazioni non sia ottimale e potrebbe portare ad un aumento della tossicità e ad una possibile risposta inadeguata.
Furthermore, in a small clinical study, a subgroup of patients with creatinine clearance between 50 and 60 ml/ min who received tenofovir disoproxil fumarate in combination with emtricitabine every 24 hours had a 2-4-fold higher exposure to tenofovir and worsening of renal function (see section 5.2).
Inoltre, in un piccolo studio clinico, un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina tra 50 e 60 ml/ min in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con emtricitabina ogni 24 ore ha avuto un’ esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte più elevata ed un peggioramento della funzione renale (vedere paragrafo 5.2).
Therefore, a careful benefit-risk assessment is needed when Truvada is used in patients with creatinine clearance < 60 ml/ min, and renal function should be closely monitored.
Pertanto, una valutazione accurata del rapporto rischio-beneficio è necessaria quando Truvada viene utilizzato nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/ min, e la funzione renale deve essere attentamente controllata.
In addition, the clinical response to treatment should be closely monitored in patients receiving Truvada at a prolonged dosing interval.
Inoltre, nei pazienti che assumono Truvada ad intervalli di dose prolungati, deve essere strettamente monitorata la risposta clinica al trattamento..
The use of Truvada is not recommended in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) and in patients who require haemodialysis since appropriate dose reductions cannot be achieved with the combination tablet (see sections 4.2 and 5.2).
L’ uso di Truvada non è raccomandato in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/ min) e in pazienti che richiedono emodialisi, dal momento che l’ appropriata riduzione di dosaggio non può essere ottenuta con le compresse della combinazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
If serum phosphate is < 1.5 mg/ dl (0.48 mmol/ l) or creatinine clearance is decreased to < 50 ml/ min in any patient receiving Truvada, renal function should be re-evaluated within one week, including measurements of blood glucose, blood potassium and urine glucose concentrations (see section 4.8, proximal tubulopathy).
Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/ dl (0,48 mmol/ l) o la clearance della creatinina risulta inferiore a 50 ml/ min in ciascun paziente che assume Truvada, la funzione renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio e potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale).
Consideration should also be given to interrupting treatment with Truvada in patients with creatinine clearance decreased to < 50 ml/ min or decreases in serum phosphate to < 1.0 mg/ dl (0.32 mmol/ l).
Si deve anche prendere in considerazione l’ interruzione del trattamento con Truvada in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/ min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/ dl (0,32 mmol/ l).
Use of Truvada should be avoided with concurrent or recent use of a nephrotoxic medicinal product (see section 4.5).
L’ uso di Truvada deve essere evitato con l’ uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5).
Truvada should be avoided in antiretroviral-experienced patients with HIV-1 harbouring the K65R mutation (see section 5.1).
L’ uso di Truvada deve essere evitato in pazienti con esperienze di trattamento antiretrovirale che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R (vedere paragrafo 5.1).
In a 144-week controlled clinical study that compared tenofovir disoproxil fumarate with stavudine in combination with lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naïve patients, small decreases in bone mineral density of the hip and spine were observed in both treatment groups.
4 Effetti a livello osseo: in uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato comparato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea nell’ anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi.
Decreases in bone mineral density of spine and changes in bone biomarkers from baseline were significantly greater in the tenofovir disoproxil fumarate treatment group at 144 weeks.
Le diminuzioni della densità minerale ossea nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato alla 144a settimana.
Decreases in bone mineral density of hip were significantly greater in this group until 96 weeks.
Le diminuzioni della densità minerale ossea nell’ anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana.
4 Patients with HIV and hepatitis B or C virus co-infection:
Pazienti con HIV co-infetti con virus dell’ epatite B o C:
Patients with chronic hepatitis B or C treated with antiretroviral therapy are at an increased risk for severe and potentially fatal hepatic adverse reactions.
I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.
Physicians should refer to current HIV treatment guidelines for the optimal management of HIV infection in patients co-infected with hepatitis B virus (HBV).
I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell’ infezione HIV in pazienti co-infetti con virus dell’ epatite B (HBV).
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer also to the relevant Summary of Product Characteristics for these medicinal products.
In caso di terapia antivirale concomitante per l’ epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di queste specialità medicinali.
The safety and efficacy of Truvada have not been established for the treatment of chronic HBV infection.
La sicurezza e l’ efficacia di Truvada non sono state stabilite per il trattamento dell’ infezione cronica da HBV.
Limited clinical experience suggests that emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate have anti-HBV activity when used in antiretroviral combination therapy to control HIV infection.
La limitata esperienza clinica suggerisce che emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato abbiano un’ attività anti-HBV quando usati in combinazione nella terapia antiretrovirale di combinazione per controllare l’ infezione da HIV.
Discontinuation of Truvada therapy in patients co-infected with HIV and HBV may be associated with severe acute exacerbations of hepatitis.
Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’ interruzione della terapia con Truvada può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’ epatite.
Patients co-infected with HIV and HBV who discontinue Truvada should be closely monitored with both clinical and laboratory follow-up for at least several months after stopping treatment.
I pazienti co-infetti con HIV e HBV, che hanno interrotto la somministrazione di Truvada devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’ interruzione del trattamento.
If appropriate, resumption of hepatitis B therapy may be warranted.
Se appropriato, può essere giustificata, la ripresa della terapia per l’ epatite B.
Liver disease:
Malattia epatica:
The safety and efficacy of Truvada have not been established in patients with significant underlying liver disorders.
La sicurezza e l’ efficacia di Truvada non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale.
The pharmacokinetics of Truvada and emtricitabine have not been studied in patients with hepatic impairment.
La farmacocinetica di Truvada ed emtricitabina non è stata studiata in pazienti con alterazione della funzione epatica.
The pharmacokinetics of tenofovir have been studied in patients with hepatic impairment and no dose adjustment is required in these patients.
La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e per essa non è richiesta una modifica della dose.
Based on minimal hepatic metabolism and the renal route of elimination for emtricitabine, it is unlikely that a dose adjustment would be required for Truvada in patients with hepatic impairment (see section 5.2).
Considerato il metabolismo epatico minimo e la via di eliminazione renale di emtricitabina, è improbabile che sia necessaria una modifica della dose di Truvada nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis, have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’ epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di combinazione mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica.
If there is evidence of worsening liver disease in such patients, interruption or discontinuation of treatment must be considered.
Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’ eventualità di interrompere o sospendere il trattamento.
Lactic acidosis:
5 Acidosi lattica:
A connection between visceral 5 lipomatosis and protease inhibitors and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors has been hypothesised.
È stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’ età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e delle alterazioni metaboliche associate.
Tenofovir is structurally related to nucleoside analogues hence the risk of lipodystrophy cannot be excluded.
Essendo tenofovir correlato strutturalmente agli analoghi nucleosidici, non si può escludere il rischio di lipodistrofia.
However, 144-week clinical data from antiretroviral-naïve patients indicate that the risk of lipodystrophy was lower with tenofovir disoproxil fumarate than with stavudine when administered with lamivudine and efavirenz.
Tuttavia, i dati clinici, rilevati alla 144a settimana di trattamento in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, indicano che il rischio di lipodistrofia è stato inferiore con tenofovir disoproxil fumarato comparato a stavudina quando somministrati con lamivudina ed efavirenz.
Nucleoside and nucleotide analogues have been demonstrated in vitro and in vivo to cause a variable degree of mitochondrial damage.
È stato dimostrato, sia in vivo che in vitro, che analoghi nucleosidici e nucleotidici causano livelli variabili di danno mitocondriale.
There have been reports of mitochondrial dysfunction in HIV negative infants exposed in utero and/ or postnatally to nucleoside analogues.
Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/ o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici.
The main adverse events reported are haematological disorders (anaemia, neutropenia), metabolic disorders (hyperlactataemia, hyperlipasaemia).
I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), alterazioni metaboliche (iperlactatemia, iperlipasemia).
Immune Reactivation Syndrome:
Sindrome da riattivazione immunitaria:
In HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/ or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis jiroveci pneumonia.
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/ o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci.
Osteonecrosis:
6 Osteonecrosi:
Co-administration of tenofovir disoproxil fumarate and didanosine: is not recommended.
Somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina: non è raccomandata.
Co-administration of tenofovir disoproxil fumarate and didanosine results in a 40-60% increase in systemic exposure to didanosine that may increase the risk of didanosine-related adverse events (see section 4.5).
La somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell’ esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di eventi avversi correlati alla didanosina (vedere paragrafo 4.5).
A decreased dosage of 250 mg didanosine co-administered with tenofovir disoproxil fumarate therapy has been associated with reports of high rates of virological failure within several tested combinations.
Una dose ridotta di didanosina (250 mg) è stata sperimentata al fine di evitare una sovraesposizione alla didanosina in caso di co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato, ma questa è stata associata a segnalazioni di alte percentuali di fallimenti virologici e di insorgenza di resistenza allo stadio iniziale con molte delle combinazioni provate.
Truvada contains lactose monohydrate.
Truvada contiene lattosio monoidrato.
Consequently, patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Di conseguenza, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi, o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
6 The steady-state pharmacokinetics of emtricitabine and tenofovir were unaffected when emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate were administered together versus each medicinal product dosed alone.
La farmacocinetica dello steady state di emtricitabina e di tenofovir non è stata modificata dalla somministrazione contemporanea rispetto ai singoli farmaci dosati singolarmente.
In vitro and clinical pharmacokinetic interaction studies have shown the potential for CYP450 mediated interactions involving emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate with other medicinal products is low.
Studi in vitro e di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale di interazioni mediate da CYP450 fra emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ed altri medicinali è basso.
Interactions relevant to emtricitabine:
Interazioni di rilievo con emtricitabina:
In vitro, emtricitabine did not inhibit metabolism mediated by any of the following human CYP450 isoforms:
In vitro emtricitabina non ha inibito il metabolismo mediato da una qualsiasi delle seguenti isoforme umane del CYP450:
There are no clinically significant interactions when emtricitabine is co-administered with indinavir, zidovudine, stavudine or famciclovir.
Non esistono interazioni clinicamente significative quando emtricitabina è somministrata congiuntamente a indinavir, zidovudina, stavudina o famciclovir.
With the exception of famciclovir and tenofovir disoproxil fumarate, the effect of co-administration of emtricitabine with medicinal products that are excreted by the renal route, or other medicinal products known to affect renal function, has not been evaluated.
Con l’ eccezione di famciclovir e tenofovir disoproxil fumarato, non è stato valutato l’ effetto della co-somministrazione di emtricitabina con medicinali escreti per via renale o altri medicinali noti per influire sulla funzionalità renale.
Co-administration of Truvada with medicinal products that are eliminated by active tubular secretion may lead to an increase in serum concentrations of either emtricitabine or a co-administered medicinal product due to competition for this elimination pathway.
La co-somministrazione di Truvada e medicinali eliminati attraverso secrezione tubulare attiva può comportare un aumento delle concentrazioni sieriche sia di emtricitabina che del farmaco co-somministrato, a causa della competizione per questa via di eliminazione.
There is no clinical experience with the co-administration of emtricitabine and cytidine analogues.
7 Non ci sono ancora esperienze cliniche sulla co-somministrazione di emtricitabina e analoghi della citidina.
Consequently, Truvada should not be administered in combination with lamivudine or zalcitabine for the treatment of HIV infection (see section 4.4).
Di conseguenza, Truvada non deve essere somministrato in combinazione con lamivudina o zalcitabina per il trattamento dell’ infezione da HIV (vedere paragrafo 4.4).
Interactions relevant to tenofovir:
Interazioni di rilievo con tenofovir:
Co-administration of lamivudine, indinavir, efavirenz, nelfinavir or saquinavir (ritonavir boosted) with tenofovir disoproxil fumarate did not result in any clinically relevant interaction.
La co-somministrazione di lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir o saquinavir (boosterato con ritonavir) con tenofovir disoproxil fumarato non ha prodotto alcuna interazione clinicamente significativa.
When tenofovir disoproxil fumarate was administered with lopinavir/ ritonavir, no changes were observed in the pharmacokinetics of lopinavir and ritonavir.
Quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato con lopinavir/ ritonavir non sono stati osservati cambiamenti nella farmacocinetica di lopinavir e ritonavir.
Tenofovir AUC was increased by approximately 30% when tenofovir disoproxil fumarate was administered with lopinavir/ ritonavir.
L’ AUC di tenofovir è aumentata di circa il 30% quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato con lopinavir/ ritonavir.
Higher tenofovir concentrations could potentiate tenofovir associated adverse events, including renal disorders.
Concentrazioni più elevate di tenofovir potrebbero potenziare gli eventi avversi correlabili a tenofovir, incluse le patologie renali.
When didanosine gastro-resistant capsules were administered 2 hours prior to or concurrently with tenofovir disoproxil fumarate, the AUC for didanosine was on average increased by 48% and 60% respectively.
Quando le capsule gastroresistenti di didanosina sono state somministrate 2 ore prima di o in concomitanza con tenofovir disoproxil fumarato, l’ AUC della didanosina è in media aumentata del 48% e 60% rispettivamente.
The mean increase in the AUC of didanosine was 44% when the buffered tablets were administered 1 hour prior to tenofovir.
L’ aumento medio nella AUC di didanosina è stato del 44% quando le compresse tamponate sono state somministrate 1 ora prima di tenofovir.
In both cases the pharmacokinetic parameters for tenofovir administered with a light meal were unchanged.
In entrambi i casi i parametri di farmacocinetica per tenofovir somministrato con un pasto leggero sono rimasti invariati.
The co-administration of tenofovir disoproxil fumarate and didanosine is not recommended (see section 4.4).
La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
When tenofovir disoproxil fumarate was administered with atazanavir, a decrease in concentrations of atazanavir was observed (decrease of 25% and 40% of AUC and Cmin respectively compared to atazanavir 400 mg).
Quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato con atazanavir, si è osservata una diminuzione nella concentrazione di atazanavir (diminuzione del 25% e 40% dell’ AUC e della Cmin rispettivamente comparata con atazanavir 400 mg).
When ritonavir was added to atazanavir, the negative impact of tenofovir on atazanavir Cmin was significantly reduced, whereas the decrease of AUC was of the same magnitude (decrease of 25% and 26% of AUC and Cmin respectively compared to atazanavir/ ritonavir 300/ 100 mg).
Quando ritonavir è stato somministrato con atazanavir l’ influenza negativa di tenofovir sulla Cmin di atazanavir si è ridotta significativamente, mentre la riduzione dell’ AUC è stata dello stesso ordine di grandezza (riduzione del 25% e 26% dell’ AUC e Cmin rispettivamente comparate con atazanavir/ ritonavir 300/ 100 mg).
The co-administration of atazanavir/ ritonavir with tenofovir resulted in increased exposure to tenofovir.
La co-somministrazione di atazanavir/ ritonavir con tenofovir ha portato ad un aumento dell’ esposizione a tenofovir.
Tenofovir is excreted renally, both by filtration and active secretion via the human organic anion transporter 1 (hOAT1).
Tenofovir viene escreto per via renale, sia per filtrazione sia per secrezione attiva attraverso il trasportatore anionico (hOAT1).
Co-administration of tenofovir disoproxil fumarate with other medicinal
La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e di altri medicinali secreti attivamente attraverso il trasportatore anionico (ad es. cidofovir) può portare all’ innalzamento delle concentrazioni di tenofovir o del farmaco co-somministrato.
Tenofovir disoproxil fumarate has not been evaluated in patients receiving nephrotoxic medicinal products (e. g. aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycin, cidofovir or interleukin-2).
Tenofovir disoproxil fumarato non è stato valutato in pazienti che assumono medicinali nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2).
Use of tenofovir disoproxil fumarate should be avoided with concurrent or recent use of a nephrotoxic medicinal product.
L’ uso di tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato con l’ uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici.
If concomitant use of Truvada and nephrotoxic agents is unavoidable, renal function should be monitored weekly (see section 4.4).
Nel caso in cui l’ uso concomitante di Truvada ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, è opportuno controllare settimanalmente la funzione renale (vedere paragrafo 4.4).
Co-administration of tenofovir disoproxil fumarate and methadone, ribavirin, rifampicin, adefovir dipivoxil or the hormonal contraceptive norgestimate/ ethinyl oestradiol did not result in any pharmacokinetic interaction.
La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, metadone, ribavirina, rifampicina, adefovir dipivoxil o del contraccettivo ormonale norgestimato etinilestradiolo non ha prodotto alcuna interazione farmacocinetica.
Interactions relevant to Truvada:
Interazioni pertinenti a Truvada:
Co-administration of tacrolimus with the combination product emtricitabine/ tenofovir disoproxil fumarate did not result in any clinically significant interactions.
La co-somministrazione di tacrolimus con il prodotto di combinazione emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato non ha comportato alcuna interazione clinicamente significativa.
4.6 Pregnancy and lactation
8 4.6 Gravidanza e allattamento
For emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate, insufficient data on exposed pregnancies are available.
Per emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, non sono disponibili dati sufficienti su gravidanze esposte alla terapia.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects of emtricitabine or tenofovir disoproxil fumarate with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato su gravidanza, sviluppo embrionale/ fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
However, Truvada should not be used during pregnancy unless no other alternative is available.
Tuttavia, Truvada non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che non vi siano alternative.
The use of Truvada must be accompanied by the use of effective contraception.
L’ impiego di Truvada deve essere associato all’ applicazione di un metodo contraccettivo efficace.
It is not known whether emtricitabine or tenofovir are excreted in human milk.
Non è noto se emtricitabina o tenofovir vengano escreti nel latte umano.
It is recommended that HIV infected women do not breast-feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV to the infant.
Si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri figli, in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione del virus HIV al bambino.
However, patients should be informed that dizziness has been reported during treatment with both emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate.
Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono stati riportati episodi di capogiri durante il trattamento sia con emtricitabina sia con tenofovir disoproxil fumarato.
In an open-label randomised clinical study in antiretroviral-naïve patients (GS-01-934; see section 5.1), patients received emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate and efavirenz for 144 weeks (administered as the combination formulation Truvada, plus efavirenz from week 96).
In uno studio clinico in aperto randomizzato in pazienti non precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (GS-01-934; vedere paragrafo 5.1), i pazienti sono stati trattati con emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato ed efavirenz per 144 settimane (somministrati a partire dalla 96a settimana nella formulazione di combinazione Truvada più efavirenz).
The safety profile of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate was consistent with the previous experience with these agents when each was administered with other antiretroviral agents.
Il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato è risultato essere coerente a quello precedentemente sperimentato con gli stessi agenti somministrati singolarmente con altri antiretrovirali.
The most frequently reported adverse reactions considered possibly or probably related to emtricitabine and/ or tenofovir disoproxil fumarate were nausea (12%) and diarrhoea (7%).
Le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate ad emtricitabina e/ o tenofovir disoproxil fumarato sono state nausea (12%) e diarrea (7%).
The adverse reactions considered at least possibly related to treatment with the components of Truvada from clinical trial and post-marketing experience are listed below by body system organ class and absolute frequency.
Le reazioni avverse da studi clinici e dall’ esperienza post-marketing, considerate perlomeno possibilmente correlate al trattamento con i componenti di Truvada, sono elencate di seguito, suddivisi per classificazione per organi e sistemi e per frequenza assoluta.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10),
All’ interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
8 uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) or very rare (< 1/ 10,000) including isolated reports, or not known (identified through post-marketing safety surveillance and the frequency cannot be estimated from the available data).
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/ 10), comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10), non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000) o molto raro (< 1/ 10.000), comprese le segnalazioni isolate o non nota (reazione avversa identificata tramite sorveglianza post-marketing la cui frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Blood and lymphatic system disorders:
Alterazioni del sangue e sistema linfatico:
Common: allergic reaction
Comune: reazione allergica
Very common: hypophosphataemia Common: hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia Rare: lactic acidosis Not known: hypokalaemia
Molto comune: ipofosfatemia Comuni: iperglicemia, ipertrigliceridemia Raro: acidosi lattica
Lactic acidosis, usually associated with hepatic steatosis, has been reported with the use of nucleoside analogues (see section 4.4).
Acidosi lattica, usualmente associata con steatosi epatica, è stata osservata con l’ uso di analoghi nucleosidici (vedere paragrafo 4.4).
Common: insomnia, abnormal dreams
Comuni: insonnia, incubi
Very common: headache, dizziness
Molto comuni: cefalea, capogiri
Very rare: dyspnoea
Molto raro: dispnea
Very common: diarrhoea, vomiting, nausea Common: elevated serum lipase, elevated amylase including elevated pancreatic amylase, abdominal pain, dyspepsia, flatulence Rare: pancreatitis
Molto comuni: diarrea, vomito, nausea Comuni: aumento della lipasi sierica, aumento dell’ amilasi inclusa elevata amilasi pancreatica, dolori addominali, dispepsia, flatulenza Raro: pancreatite
Hepatobiliary disorders:
Alterazioni del sistema epatobiliare:
Common: increased transaminases, hyperbilirubinaemia Very rare: hepatitis Not known: hepatic steatosis
Comuni: aumento delle transaminasi, iperbilirubinemia Molto raro: epatite Frequenza non nota: steatosi epatica
Common: urticaria, vesiculobullous rash, pustular rash, maculopapular rash, pruritus, rash and skin discolouration (increased pigmentation)
Comuni: orticaria, rash vescicolobolloso, rash pustoloso, rash maculopapuloso, prurito, rash e alterazione del colorito cutaneo (iperpigmentazione)
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Alterazione dell’ apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:
Very common: elevated creatine kinase Not known: rhabdomyolysis, osteomalacia (manifested as bone pain and infrequently contributing to fractures), muscular weakness, myopathy
Molto comune: creatinchinasi elevata Frequenza non nota: rabdomiolisi, osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture), debolezza muscolare, miopatia
Rare: renal failure (acute and chronic), proximal renal tubulopathy including Fanconi syndrome, increased creatinine, proteinuria Very rare: acute tubular necrosis Not known: nephritis (including acute interstitial nephritis), nephrogenic diabetes insipidus.
Rari: insufficienza renale (acuta e cronica), tubulopatia renale prossimale inclusa la sindrome di Fanconi, aumento della creatinina, proteinuria Molto raro: necrosi tubulare acuta Frequenza non nota: nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta), diabete insipido nefrogenico
Common: pain, asthenia
Comuni: dolore, astenia
9 The following adverse reactions, listed under the body system headings above, may occur as a consequence of proximal renal tubulopathy: rhabdomyolysis, osteomalacia (manifested as bone pain and infrequently contributing to fractures), hypokalaemia, muscular weakness, myopathy and hypophosphataemia.
Le seguenti reazioni avverse, elencate attraverso la classificazione per organi e sistemi, possono verificarsi come conseguenza della tubulopatia renale prossimale: rabdomiolisi, osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture), ipocaliemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia.
In addition anaemia was common and skin discolouration (increased pigmentation) was very common when emtricitabine was administered to paediatric patients.
In aggiunta, nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazioni del colore cutaneo (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina.
HIV/ HBV or HCV co-infected patients:
Pazienti co-infetti HIV/ HBV o HCV:
Only a limited number of patients were co-infected with HBV (n=13) or HCV (n=26) in study GS-01-934.
Nello studio GS-01-934 solo un numero limitato di pazienti era co-infetto da HBV (n=13) o HCV (n=26).
The adverse reaction profile of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate in patients co-infected with HIV/ HBV or HIV/ HCV was similar to that observed in patients infected with HIV without co-infection.
Tuttavia, come prevedibile in questa
However, as would be expected in this patient population, elevations in AST and ALT occurred more frequently than in the general HIV infected population.
10 popolazione di pazienti, l’ innalzamento di AST e ALT si è verificato più frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV.
If overdose occurs the patient must be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all’ occorrenza, applicare l’ usuale terapia di supporto.
Up to 30% of the emtricitabine dose and approximately 10% of the tenofovir dose can be removed by haemodialysis.
Fino al 30% della dose di emtricitabina e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir possono essere eliminate per emodialisi.
It is not known whether emtricitabine or tenofovir can be removed by peritoneal dialysis.
Non è noto se emtricitabina possa essere eliminata per dialisi peritoneale.
Mechanism of action and pharmacodynamic effects:
Meccanismo d’ azione ed effetti farmacodinamici:
Both emtricitabine and tenofovir have activity that is specific to human immunodeficiency virus (HIV-1 and HIV-2) and hepatitis B virus.
Sia emtricitabina che tenofovir hanno un’ attività specifica nei confronti del virus dell’ immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e del virus dell’ epatite B.
10 Emtricitabine and tenofovir are phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine triphosphate and tenofovir diphosphate, respectively.
Emtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato.
Both emtricitabine triphosphate and tenofovir diphosphate are weak inhibitors of mammalian DNA polymerases and there was no evidence of toxicity to mitochondria in vitro and in vivo.
Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori delle DNA polimerasi dei mammiferi e non vi è stata evidenza di tossicità per i mitocondri né in vitro né in vivo.
Synergistic antiviral activity was observed with the combination of emtricitabine and tenofovir in vitro.
Con la combinazione di emtricitabina e tenofovir è stata osservata in vitro un’ attività antivirale sinergica.
Additive to synergistic effects were observed in combination studies with protease inhibitors, and with nucleoside and non-nucleoside analogue inhibitors of HIV reverse transcriptase.
Negli studi di combinazione con inibitori della proteasi e con analoghi nucleosidici e non-nucleosidici inibitori della transcrittasi inversa dell’ HIV, sono stati osservati effetti sinergici addizionali.
Resistance:
11 Resistenza:
Resistance has been seen in vitro and in some HIV-1 infected patients due to the development of the M184V/ I mutation with emtricitabine or the K65R mutation with tenofovir.
In vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1 è stata osservata resistenza a causa dello sviluppo della mutazione M184V/ I con emtricitabina o della mutazione K65R con tenofovir.
Emtricitabine-resistant viruses with the M184V/ I mutation were cross-resistant to lamivudine, but retained sensitivity to didanosine, stavudine, tenofovir, zalcitabine and zidovudine.
I virus resistenti a emtricitabina con mutazione M184V/ I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, stavudina, tenofovir, zalcitabina e zidovudina.
The K65R mutation can also be selected by abacavir, didanosine or zalcitabine and results in reduced susceptibility to these agents plus lamivudine, emtricitabine and tenofovir.
La mutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir, didanosina, o zalcitabina e risultare in una ridotta suscettibilità a questi agenti più lamivudina, emtricitabina e tenofovir.
Tenofovir disoproxil fumarate should be avoided in patients with HIV-1 harbouring the K65R mutation.
Tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato in pazienti HIV-1 che presentano la mutazione K65R.
Patients with HIV-1 expressing three or more thymidine analogue associated mutations (TAMs) that included either the M41L or L210W reverse transcriptase mutation showed reduced susceptibility to tenofovir disoproxil fumarate.
I pazienti con HIV-1 che presentano 3 o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs) che includono sia le mutazioni M41L o L210W della transcrittasi inversa hanno dimostrato ridotta suscettibilità al tenofovir disoproxil fumarato.
In vivo resistance (antiretroviral-naïve patients):
Resistenza in vivo (pazienti non precedentemente trattati con antiretrovirali):
In an open-label randomised clinical study (GS-01-934) in antiretroviral-naïve patients, genotyping was performed on plasma HIV-1 isolates from all patients with confirmed HIV RNA > 400 copies/ ml at weeks 48, 96 or 144 or at the time of early study drug discontinuation.
In uno studio clinico randomizzato, in aperto, (GS-01-934) in pazienti mai trattati con antiretrovirali, l’ analisi genotipica è stata effettuata su campioni di HIV-1 plasmatico isolati da tutti i pazienti con HIV RNA confermato > 400 copie/ ml alla 48a, 96a o 144a settimana o al momento dell’ interruzione prematura del trattamento.
As of week 144:
A partire dalla 144a settimana: