qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Co-administration with inducers of metabolic enzymes Limited data suggest that an increase in the daily dose of CANCIDAS to 70 mg, following the 70 mg loading dose, should be considered when co-administering CANCIDAS in adult patients with certain inducers of metabolic enzymes (see section 4.5).
Co-somministrazione con induttori degli enzimi metabolici Dati limitati suggeriscono un aumento del dosaggio giornaliero di CANCIDAS fino a 70 mg, dopo la dose da carico di 70 mg, quando CANCIDAS viene somministrato in pazienti adulti in concomitanza ad alcuni induttori degli enzimi metabolici (vedere paragrafo 4.5).
When CANCIDAS is co-administered to paediatric patients (12 months to 17 years of age) with these same inducers of metabolic enzymes (see section 4.5), a CANCIDAS dose of 70-mg/ m2 daily (not to exceed an actual daily dose of 70 mg) should be considered.
Quando CANCIDAS è
N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17):1098 (letter)
N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17):1098 (letter)
3 4.3 Contraindications
4.3 Controindicazioni
Limited data suggest that less common non-Candida yeasts and non-Aspergillus moulds are not covered by caspofungin.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Dati limitati suggeriscono che i lieviti non-Candida e le muffe non-Aspergillus meno comuni non sono coperti da caspofungin.
The efficacy of caspofungin against these fungal pathogens has not been established.
L’ efficacia di caspofungin nei confronti di questi funghi patogeni non è stata accertata.
Concomitant use of CANCIDAS with cyclosporin has been evaluated in healthy adult volunteers and in adult patients.
L’ uso concomitante di CANCIDAS con ciclosporina è stato valutato in volontari sani adulti ed in pazienti adulti.
Some healthy adult volunteers who received two 3 mg/ kg doses of cyclosporin with caspofungin showed transient increases in alanine transaminase (ALT) and aspartate transaminase (AST) of less than or equal to 3-fold the upper limit of normal (ULN) that resolved with discontinuation of the treatment.
Alcuni volontari sani adulti che hanno ricevuto due dosi di ciclosporina da 3 mg/ kg con caspofungin hanno mostrato aumenti transitori della alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) inferiori o uguali a 3 volte il limite superiore della norma (LSN), che si sono risolti con la sospensione del trattamento.
In a retrospective study of 40 patients treated during marketed use with CANCIDAS and cyclosporin for 1 to 290 days (median 17.5 days), no serious hepatic adverse events were noted.
In uno studio retrospettivo su 40 pazienti trattati da 1 a 290 giorni (mediana 17,5 giorni) con CANCIDAS e ciclosporina dopo l’ immissione in commercio del prodotto, non sono stati osservati eventi avversi seri a livello epatico..
These data suggest that CANCIDAS can be used in patients receiving cyclosporin when the potential benefit outweighs the potential risk.
Questi dati suggeriscono che CANCIDAS può essere utilizzato in pazienti trattati con ciclosporina quando i benefici potenziali sono superiori ai rischi potenziali.
Close monitoring of liver enzymes should be considered if CANCIDAS and cyclosporin are used concomitantly.
In caso di somministrazione concomitante di CANCIDAS e ciclosporina si deve optare per un attento monitoraggio degli enzimi epatici.
In adult patients with mild and moderate hepatic impairment, the AUC is increased about 20 and 75%, respectively.
In pazienti adulti con insufficienza epatica lieve e moderata, l’ AUC è aumentata di circa il 20 ed il 75%, rispettivamente.
A reduction of the daily dose to 35 mg is recommended for adults with moderate hepatic impairment.
Nell’ insufficienza epatica moderata, si raccomanda per gli adulti una riduzione a 35 mg della dose giornaliera.
There is no clinical experience in adults with severe hepatic insufficiency or in paediatric patients with any degree of hepatic insufficiency.
Non vi sono dati clinici negli adulti con insufficienza epatica grave o in pazienti pediatrici con qualsiasi grado di insufficienza epatica.
A higher exposure than in moderate hepatic insufficiency is expected and CANCIDAS should be used with caution in these patients (see sections 4.2 and 5.2).
E’ prevedibile una esposizione maggiore rispetto a quella dell’ insufficienza epatica moderata e CANCIDAS deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
The safety information on treatment durations longer than 4 weeks is limited.
Le informazioni sulla sicurezza per trattamenti di durata superiore a 4 settimane sono limitate Questo farmaco contiene saccarosio.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance or sucrase– isomaltase insufficiency should not take this medicinal product.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.
Studies in vitro show that caspofungin acetate is not an inhibitor of any enzyme in the cytochrome P450 (CYP) system.
Gli studi in vitro mostrano che caspofungin acetato non è un inibitore di alcun enzima del sistema del citocromo P450 (CYP).
In clinical studies, caspofungin did not induce the CYP3A4 metabolism of other substances.
Negli studi clinici, caspofungin non ha indotto il metabolismo di altri medicinali mediato dal CYP3A4.
Caspofungin is not a substrate for P-glycoprotein and is a poor substrate for cytochrome P450 enzymes.
Caspofungin non è un substrato della glicoproteina P ed ha una debole azione di substrato per gli enzimi del citocromo P450.
However, caspofungin has been shown to interact with other medicinal products in pharmacological and clinical studies (see below).
E’ stato tuttavia dimostrato in studi clinici e farmacologici che caspofungin interagisce con altri medicinali (vedere più avanti).
In two clinical studies performed in healthy adult subjects, cyclosporin A (one 4 mg/ kg dose or two 3 mg/ kg doses 12 hours apart) increased the AUC of caspofungin by approximately 35%.
In due studi clinici condotti in soggetti sani adulti, la ciclosporina A (1 dose da 4 mg/ kg o 2 dosi da 3 mg/ kg a distanza di 12 ore) ha aumentato la AUC del caspofungin di circa il 35%.
These AUC increases are probably due to reduced uptake of caspofungin by the liver.
Questi aumenti della AUC sono probabilmente dovuti alla ridotta captazione di caspofungin da parte del fegato.
CANCIDAS did not increase the plasma levels of cyclosporin.
CANCIDAS non ha aumentato i livelli plasmatici di ciclosporina.
There were transient increases in liver ALT and AST of less than or equal to 3-fold the upper limit of normal (ULN) when CANCIDAS and cyclosporin were co-administered, that resolved with discontinuation of the medicinal products.
Quando CANCIDAS è stato somministrato insieme alla ciclosporina, sono stati osservati incrementi transitori delle ALT e AST epatiche minori o uguali a 3 volte i limiti superiori della norma (LSN), che si sono risolti con l’ interruzione della terapia.
In a retrospective study of 40 patients treated during marketed use with CANCIDAS and cyclosporin for 1 to 290 days (median 17.5 days), no serious hepatic adverse events were noted (see section 4.4).
In uno studio retrospettivo su 40 pazienti trattati da 1 a 290 giorni (mediana 17,5 giorni) con CANCIDAS e ciclosporina dopo l’ immissione in commercio del prodotto, non sono stati osservati eventi avversi seri a livello epatico (vedere paragrafo 4.4).
Close monitoring of liver enzymes should be considered if the two medicinal products are used concomitantly.
In caso di somministrazione concomitante dei due medicinali si deve optare per un attento monitoraggio degli enzimi epatici.
CANCIDAS reduced the trough concentration of tacrolimus by 26% in healthy adult volunteers.
4 CANCIDAS ha ridotto del 26% la concentrazione minima di tacrolimus in volontari sani adulti.
For patients receiving both therapies, standard monitoring of tacrolimus blood concentrations and appropriate tacrolimus dosage adjustments are mandatory.
Per i pazienti che ricevono entrambe le terapie si raccomanda il monitoraggio standard delle concentrazioni ematiche di tacrolimus e gli aggiustamenti appropriati di dosaggio di tacrolimus.
Clinical studies in healthy adult volunteers show that the pharmacokinetics of CANCIDAS are not altered to a clinically relevant extent by itraconazole, amphotericin B, mycophenolate, nelfinavir, or tacrolimus.
Studi clinici effettuati su volontari sani hanno mostrato come la farmacocinetica di CANCIDAS non venga modificata a livelli significativi dal punto di vista clinico da itraconazolo, amfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus.
Caspofungin did not influence the pharmacokinetics of amphotericin B, itraconazole,
Caspofungin non ha influenzato la farmacocinetica di amfotericina B, itraconazolo, rifampicina o micofenolato mofetile.
Although safety data are limited it appears that no special precautions are needed when amphotericin B, itraconazole, nelfinavir or mycophenolate mofetil are co-administered with caspofungin.
Sebbene i dati di sicurezza siano limitati, non sembra siano necessarie precauzioni particolari quando amfotericina B, itraconazolo, nelfinavir o micofenolato mofetile vengono somministrati insieme a caspofungin.
Rifampicin caused a 60% increase in AUC and 170% increase in trough concentration of caspofungin on the first day of co-administration when both medicinal products were initiated together in healthy adult volunteers.
Rifampicina ha causato un aumento del 60% nell’ AUC ed un aumento del 170% nella concentrazione minima di caspofungin al primo giorno di somministrazione concomitante quando la terapia con i due medicinali è stata iniziata contemporaneamente in volontari sani adulti.
Caspofungin trough levels gradually decreased upon repeated administration.
I livelli minimi di caspofungin sono diminuiti gradualmente dopo somministrazione ripetuta.
After two weeks’ administration rifampicin had limited effect on AUC, but trough levels were 30% lower than in adult subjects who received caspofungin alone.
Rifampicina ha avuto un effetto limitato sull’ AUC dopo due settimane di somministrazione ma i livelli minimi sono risultati minori del 30% rispetto ai soggetti adulti ai quali è stato somministrato caspofungin da solo.
The mechanism of interaction could possibly be due to an initial inhibition and subsequent induction of transport proteins.
Il meccanismo alla base dell’ interazione potrebbe in qualche modo essere dovuto ad una inibizione iniziale ed alla susseguente induzione di proteine di trasporto.
A similar effect could be expected for other medicinal products that induce metabolic enzymes.
Si può prevedere un effetto simile per altri medicinali che inducono enzimi metabolici.
Limited data from population pharmacokinetics studies indicate that concomitant use of CANCIDAS with the inducers efavirenz, nevirapine, rifampicin, dexamethasone, phenytoin, or carbamazepine may result in a decrease in caspofungin AUC.
Dati limitati di farmacocinetica di popolazione indicano che l’ uso concomitante di CANCIDAS con gli induttori efavirenz, nevirapina, rifampicina, dasametasone, fenitoina o carbamazepina, può risultare in una diminuzione dell’ AUC di caspofungin.
When co-administering inducers of metabolic enzymes, an increase in the daily dose of CANCIDAS to 70 mg, following the 70 mg loading dose, should be considered in adult patients (see section 4.2).
Nel caso di somministrazione concomitante di induttori degli enzimi metabolici si deve prendere in considerazione in pazienti adulti un aumento del dosaggio giornaliero di CANCIDAS fino a 70 mg, a seguito della dose da carico di 70 mg (vedere paragrafo 4.2).
In paediatric patients, results from regression analyses of pharmacokinetic data suggest that co-administration of dexamethasone with CANCIDAS may result in clinically meaningful reductions in caspofungin trough concentrations.
In pazienti pediatrici, i risultati derivanti dalle analisi di regressione di dati di farmacocinetica suggeriscono che la somministrazione concomitante di desametasone con CANCIDAS può causare riduzioni clinicamente significative delle concentrazioni di valle del caspofungin.
This finding may indicate that paediatric patients will have similar reductions with inducers as seen in adults.
Questa constatazione può indicare che i pazienti pediatrici avranno con gli induttori riduzioni simili a quelle viste negli adulti.
When CANCIDAS is co-administered to paediatric patients (12 months to 17 years of age) with inducers of drug clearance, such as rifampicin, efavirenz, nevirapine, phenytoin, dexamethasone, or carbamazepine, a CANCIDAS dose of 70-mg/ m2 daily (not to exceed an actual daily dose of 70 mg) should be considered.
Quando CANCIDAS viene somministrato in pazienti pediatrici (da 12 mesi a 17 anni di età) in concomitanza a induttori della clearance del farmaco, quali rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoina, desametasone, o carbamazepina, si deve prendere in considerazione una dose di CANCIDAS di 70 mg/ m2 al giorno (non si deve superare una dose effettiva di 70 mg al giorno).
For CANCIDAS, no clinical data on exposed pregnancies are available.
Non sono disponibili dati clinici sull’ esposizione in gravidanza con CANCIDAS.
Caspofungin should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Caspofungin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.
There are no adequate data from the use of caspofungin in pregnant women.
Non ci sono dati adeguati sull’ uso di caspofungin nelle donne in gravidanza.
Developmental studies in animals have shown adverse effects (see section 5.3).
Studi sull’ accrescimento negli animali hanno mostrato la presenza di eventi avversi (vedere paragrafo 5.3).
Caspofungin has been shown to cross the placental barrier in animal studies.
Negli studi sull’ animale, è stato dimostrato che caspofungin attraversa la barriera placentare.
The potential risk to the human foetus is unknown.
Non è noto il rischio potenziale per il feto umano.
Caspofungin is excreted in milk of lactating animals.
Caspofungin è escreto nel latte di animali durante l’ allattamento.
It is not known whether it is excreted in human milk.
Non è noto se caspofungin sia escreto nel latte umano.
Women receiving caspofungin should not breast-feed.
Le donne che assumono caspofungin non devono allattare.
Adult patients In clinical studies, 1440 adult individuals received single or multiple doses of CANCIDAS:
Pazienti adulti Negli studi clinici, 1.440 persone adulte sono state trattate con dosi singole o multiple di CANCIDAS:
564 febrile neutropaenic patients (empirical therapy study), 125 patients with invasive candidiasis, 72 patients with invasive aspergillosis, 285 patients with localised Candida infections, and 394 individuals enrolled in Phase I studies.
5 invasiva, 72 pazienti con aspergillosi invasiva, 285 pazienti con infezioni localizzate da Candida, e 394 persone arruolate negli studi clinici di fase I.
In the empirical therapy study patients had received chemotherapy for malignancy or had undergone hematopoietic stem-cell transplantation (including 39 allogeneic transplantations).
Nello studio sulla terapia empirica i pazienti erano stati trattati con chemioterapia per neoplasia maligna o erano stati sottoposti a trapianto con cellule ematopoietiche staminali (inclusi 39 trapianti allogenici).
In the studies involving patients with documented Candida infections, the majority of the patients with invasive Candida infections had serious underlying medical conditions (e. g., haematologic or other malignancy, recent major surgery, HIV) requiring multiple concomitant medications.
Negli studi con i pazienti con infezioni documentate da Candida, la maggior parte dei pazienti con infezioni invasive da Candida avevano serie condizioni mediche di base (ad es.: ematopatie maligne od altre condizioni oncologiche, recenti importanti interventi chirurgici, HIV), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi farmaci.
Patients in the non-comparative Aspergillus study often had serious predisposing medical conditions (e. g., bone marrow or peripheral stem cell transplants, haematologic malignancy, solid tumours or organ transplants) requiring multiple concomitant medications.
I pazienti nello studio non comparativo sull' Aspergillus avevano spesso gravi patologie di base predisponenti (ad es.: trapianto di midollo o di cellule staminali periferiche, ematopatie maligne, tumori solidi o trapianti d’ organo), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi farmaci.
Phlebitis was a commonly reported local injection-site adverse reaction in all patient populations.
La flebite è stata una reazione avversa frequentemente riportata al sito di iniezione in tutte le popolazioni di pazienti.
Other local reactions included erythema, pain/ tenderness, itching, discharge, and a burning sensation.
Altre reazioni localizzate sono state eritema, dolore/ dolorabilità, prurito, secrezione e sensazione di bruciore.
5 Reported clinical and laboratory abnormalities among all adult patients treated with CANCIDAS (total 989) were typically mild and rarely led to discontinuation.
Le anormalità cliniche e di laboratorio riportate nel totale dei pazienti adulti trattati con CANCIDAS (in tutto 989 pazienti) sono state tipicamente lievi ed hanno raramente condotto alla interruzione della terapia.
The following adverse reactions were reported:
Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse:
[Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10)]
[Molto comuni (≥ 1/ 10), Comuni (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Common: anaemia
Comuni: anemia
Common: headache
Comuni: cefalea
Common: tachycardia
Comuni: tachicardia
Common: phlebitis/ thrombophlebitis, flushing
Comuni: flebite/ tromboflebite, arrossamento
Common: dyspnoea
Comuni: dispnea
Common: abdominal pain, nausea, diarrhoea, vomiting
Comuni: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito
Common: rash, pruritus, sweating
Comuni: rash, prurito, sudorazione
Very common: fever Common: pain, chills, infused-vein complications
Molto comuni: febbre Comuni: dolore, brivido, complicanze a carico della vena di infusione
Common: elevated liver values (AST, ALT, alkaline phosphatase, direct and total bilirubin), increased serum creatinine, decreased haemoglobin, decreased haematocrit, blood potassium decreased, hypomagnesaemia, low albumin, decreased white blood cells, increased eosinophils, platelet count decreased, decreased neutrophils, increased urinary red blood cells, increased partial thromboplastin time, decreased total serum protein, increased urinary protein, increased prothrombin time, blood sodium decreased, increased urinary white blood cells and low calcium.
Comuni: incremento degli indicatori di funzionalità epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina, bilirubina diretta e totale), aumento della creatininemia, diminuzione della emoglobinemia, diminuzione dell’ ematocrito, diminuzione della kaliemia, ipomagnesiemia, ipoalbuminemia, leucopenia, eosinofilia, piastrinopenia, neutropenia, aumento della quantità di emazie nelle urine, aumento del tempo di tromboplastina parziale, diminuzione delle proteine sieriche totali, aumento delle proteine urinarie, aumento del tempo di protrombina, iponatriemia, aumento dei leucociti nelle urine, e ipocalcemia.
High calcium has been reported as uncommon (≥ 1/ 1000, < 1/ 100).
L’ ipercalcemia è stata riportata come evento non comune (≥ 1/ 1000, < 1/ 100).
Possible histamine-mediated symptoms have been reported including reports of rash, facial swelling, pruritus, sensation of warmth, or bronchospasm.
6 Sono stati riportati possibili sintomi mediati dal rilascio di istamina incluse segnalazioni di rash, gonfiore del viso, prurito, sensazione di calore o broncospasmo.
Anaphylaxis has been reported during administration of CANCIDAS.
E’ stata segnalata anafilassi durante la somministrazione di CANCIDAS.
Also reported in patients with invasive aspergillosis were pulmonary oedema, adult respiratory distress syndrome (ARDS), and radiographic infiltrates.
In pazienti con aspergillosi invasiva sono stati riportati inoltre edema polmonare, sindrome da distress respiratorio dell’ adulto (ARDS) ed infiltrati radiografici.
Paediatric Patients In clinical studies, 171 paediatric patients received single or multiple doses of CANCIDAS:
Pazienti pediatrici Negli studi clinici, 171 pazienti pediatrici hanno ricevuto dosi singole o multiple di CANCIDAS:
The overall safety profile of CANCIDAS in paediatric patients is generally comparable to that in adult patients.
104 pazienti neutropenici, febbrili; 56 pazienti con candidiasi invasiva; 1 paziente con candidiasi esofagea; e 10 pazienti con aspergillosi invasiva, Il profilo generale di sicurezza del CANCIDAS in pazienti pediatrici è generalmente comparabile con quello dei pazienti adulti.
6 [Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10)]
Molto comuni (≥ 1/ 10), Comuni (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Common: flushing, hypotension
Comuni: arrossamento, ipotensione
Elevated liver enzyme levels (AST, ALT)
Comuni: incremento degli enzimi di funzionalità epatica (AST, ALT)
Common: rash, pruritus
Comuni: rash, prurito
Very Common: fever Common: chills, catheter site pain
Molto comuni: febbre Comuni: brividi, dolore nel sito di inserzione del catetere
Common: decreased potassium, hypomagnesemia, increased glucose, decreased phosphorus, increased phosphorus, and increased eosinophils.
Comuni: diminuzione della kaliemia, ipomagniesiemia, aumento della glicemia, riduzione della fosforemia, aumento della fosforemia, ed eosinofilia.
As in adult patients, similar histamine-mediated symptoms have also been reported in paediatric patients.
Come nei pazienti adulti anche nei pazienti pediatrici sono stati riportati sintomi mediati dal rilascio di istamina.
The following post-marketing adverse events have been reported:
Esperienza post-marketing Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi post-marketing:
Hepatic dysfunction
Disfunzione epatica.
Swelling and peripheral oedema
Gonfiore ed edema periferico.
Hypercalcaemia
Ipercalcemia.
4.9 Overdose
7 4.9 Sovradosaggio
Inadvertent administration of up to 140 mg of caspofungin in one day has been reported.
E’ stata segnalata la somministrazione accidentale di caspofungin fino a 140 mg in un giorno.
These occurrences did not result in clinically important adverse experiences.
Tali evenienze non hanno dato luogo ad esperienze avverse clinicamente significative.
Caspofungin is not dialysable.
Caspofungin non è dializzabile.
Pharmacotherapeutic group: antimycotics for systemic use, ATC Code:
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, codice ATC:
J02AX04
J 02 AX 04
Caspofungin acetate is a semi-synthetic lipopeptide (echinocandin) compound synthesised from a fermentation product of Glarea lozoyensis.
Caspofungin acetato è un lipopeptide semisintetico (echinocandina) sintetizzato da un prodotto di fermentazione di Glarea lozoyensis.
Caspofungin acetate inhibits the synthesis of beta (1,3)-D-glucan, an essential component of the cell wall of many filamentous fungi and yeast.
Caspofungin acetato inibisce la sintesi del beta (1,3)-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare di molti funghi filamentosi e lieviti.
Beta (1,3)-D-glucan is not present in mammalian cells.
Il beta (1,3)-D- glucano non è presente nelle cellule dei mammiferi.
7 Fungicidal activity with caspofungin has been demonstrated against Candida yeasts.
L’ attività fungicida di caspofungin è stata dimostrata contro i lieviti del genere Candida.
Studies in vitro and in vivo demonstrate that exposure of Aspergillus to caspofungin results in lysis and death of hyphal apical tips and branch points where cell growth and division occur.
Studi in vitro ed in vivo dimostrano che l’ esposizione di Aspergillus a caspofungin dà luogo a lisi e morte delle estremità delle ife apicali e dei punti di ramificazione dove hanno luogo crescita e divisione cellulare.
Caspofungin has in vitro activity against Aspergillus species (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52], and Aspergillus candidus [N = 3]).
Caspofungin possiede attività in vitro nei confronti delle specie di Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8] e Aspergillus terreus [N = 52]) e Aspergillus Candidus [N=3].
Caspofungin also has in vitro activity against Candida species (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1], and Candida tropicalis [N = 258]), including isolates with multiple resistance transport mutations and those with acquired or intrinsic resistance to fluconazole, amphotericin B, and 5-flucytosine.
Caspofungin possiede inoltre attività in vitro nei confronti delle specie di Candida (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215]), Candida rugosa [N = 1] e Candida tropicalis [N = 258], inclusi gli isolati con mutazioni di trasporto con resistenza multipla e quelli con resistenza acquisita o intrinseca a fluconazolo, amfotericina B e 5-flucitosina.
Susceptibility testing was performed according to a modification of both the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, formerly known as the National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) method M38-A (for Aspergillus species) and method M27-A (for Candida species).
I test di sensibilità sono stati eseguiti in base a modifiche ad entrambi i metodi M38-A (per le specie di Aspergillus) e M27-A (per le specie di Candida) del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, precedentemente conosciuto come National Committee for Clinical Laboratory Standards [(NCCLS]).
Mutants of Candida with reduced susceptibility to caspofungin have been identified in some patients during treatment.
Durante il trattamento sono stati identificati in alcuni pazienti mutanti di Candida con sensibilità ridotta per caspofungin.
However, standardised techniques for susceptibility testing for antifungal agents, including beta (1,3)-D-glucan synthesis inhibitors, have not been established.
Non sono tuttavia state riconosciute tecniche standardizzate per testare la sensibilità agli agenti antifungini, inclusi gli inibitori della sintesi del beta (1,3)-D-glucano.
MIC values for caspofungin should not be used to predict clinical outcome, since a correlation between MIC values and clinical outcome has not been established.
I dati di MIC per caspofungin non devono essere utilizzati per la previsione degli esiti clinici poiché non è stata accertata una correlazione fra valori di MIC ed esiti clinici.
Development of in vitro resistance to caspofungin by Aspergillus species has not been identified.
Non è stato studiato lo sviluppo della resistenza in vitro a caspofungin da parte di Aspergillus sp..
In limited clinical experience, resistance to caspofungin in patients with invasive aspergillosis has not been observed.
Nel corso di limitate esperienze cliniche, non è stata osservata resistenza a caspofungin in pazienti con aspergillosi invasiva.
The incidence of resistance to caspofungin by various clinical isolates of Candida and Aspergillus is unknown.
L’ incidenza della resistenza a caspofungin in vari isolati clinici di Candida ed Aspergillus non è nota.
Two hundred thirty-nine patients were enrolled in a study to compare caspofungin and amphotericin B for the treatment of invasive candidiasis.
Candidiasi invasiva in Pazienti Adulti: sono stati arruolati duecentotrentanove pazienti in uno studio volto a confrontare caspofungin ed amfotericina B nel trattamento della candidiasi invasiva.
Twenty-four patients had neutropaenia.
Ventiquattro pazienti erano affetti da neutropenia.
The most frequent diagnoses were bloodstream infections (candidaemia) (77%, n=186) and Candida peritonitis (8%, n=19); patients with Candida endocarditis, osteomyelitis, or meningitis were excluded from this study.
Le diagnosi più frequenti sono state di infezioni del circolo ematico (candidemia) (77%, n=186) e di peritonite da Candida (8%, n=19); i pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida sono stati esclusi dallo studio.
Caspofungin 50 mg once daily was administered following a 70 mg loading dose, while amphotericin B was administered at 0.6 to 0.7 mg/ kg/ day to non-neutropaenic patients or 0.7 to 1.0 mg/ kg/ day to neutropaenic patients.
Caspofungin è stato somministrato al dosaggio di 50 mg in monosomministrazione giornaliera dopo una dose da carico di 70 mg, mentre amfotericina B è stata somministrata al dosaggio di 0,6 -– 0,7 mg/ kg/ die in pazienti non neutropenici o al dosaggio di 0,7-1,0 mg/ kg/ die in pazienti neutropenici.
The mean duration of intravenous therapy was 11.9 days, with a range of 1 to 28 days.
La durata media della terapia endovenosa è stata di 11,9 giorni, con una variabilità da 1 a 28 giorni.
A favourable response required both symptom resolution and microbiological clearance of the Candida infection.
Per considerare una risposta come favorevole sono stati richiesti sia la risoluzione dei sintomi che la scomparsa dell’ infezione da Candida dal punto di vista microbiologico.
Two hundred twenty-four patients were included in the primary efficacy analysis (MITT analysis) of response at the end of IV study therapy; favourable response rates for the treatment of invasive candidiasis were comparable for caspofungin (73% [80/ 109]) and amphotericin B (62% [71/ 115]) [% difference 12.7 (95.6% CI -0.7, 26.0)].
Duecentoventiquattro pazienti sono stati inclusi nell’ analisi primaria sull’ efficacia (analisi MITT) della risposta alla fine della terapia endovenosa; i tassi di risposta favorevole per il trattamento della candidiasi invasiva fra caspofungin (73% [80/ 109]) e amfotericina B (62% [71/ 115]) [differenza percentuale 12,7 (95,6% IC -0,7, 26,0)] sono risultati
Among patients with candidaemia, favourable response rates at the end of IV study therapy were comparable for caspofungin (72% [66/ 92]) and amphotericin B (63% [59/ 94]) in the primary efficacy analysis (MITT analysis) [% difference 10.0 (95.0% CI -4.5, 24.5)].
Fra i pazienti con candidemia, i tassi di risposta favorevole alla fine della terapia endovenosa in studio sono stati paragonabili fra caspofungin(72% [66/ 92]) e amfotericina B (63% [59/ 94]) nell’ analisi primaria di efficacia (analisi MITT) [differenza percentuale 10,0 (95,0% IC – 4,5, 24,5)].
Data in patients with non-blood sites of infection were more limited.
I dati provenienti da pazienti con sito di infezione non ematologico sono stati più limitati.
Favourable response rates in neutropaenic patients were 7/ 14 (50%) in the caspofungin group and 4/ 10 (40%) in the amphotericin B group.
I tassi di risposta faverevole nei pazienti neutropenici sono stati 7/ 14 (50%) nel gruppo caspofungin e 4/ 10 (40%) nel gruppo amfotericina B.
These limited data are supported by the outcome of the empirical therapy study.
Tali dati limitati sono suffragati dall’ esito dello studio sulla terapia empirica.
Sixty-nine adult patients (age 18-80) with invasive aspergillosis were enrolled in an open-label, non-comparative study to evaluate the safety, tolerability, and efficacy of caspofungin.
Aspergillosi invasiva in Pazienti Adulti: sono stati arruolati in uno studio non comparativo in aperto 69 pazienti adulti (età compresa tra 18 e 80 anni) con aspergillosi invasiva per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’ efficacia di caspofungin.
Patients had to be either refractory to (disease progression or failure to improve with other antifungal therapies given for at least 7 days) (84% of the enrolled patients) or intolerant of (16% of enrolled patients) other standard antifungal therapies.
I pazienti arruolati erano o refrattari (malattia in evoluzione o mancato miglioramento con altre terapie antifungine somministrate per almeno 7 giorni) (84% dei pazienti arruolati) o intolleranti (16% dei pazienti arruolati) ad altre terapie antifungine standard.
Most patients had underlying conditions (haematologic malignancy [N = 24], allogeneic bone marrow transplant or stem cell transplant [N = 18], organ transplant [N = 8], solid tumour [N = 3], or other conditions [N = 10]).
La maggior parte dei pazienti presentava patologie di base (emopatie maligne [N = 24], trapianto allogenico del midollo o trapianto di cellule staminali [N = 18], trapianto d’ organo [N = 8], tumore solido [N = 3] o altre patologie [N = 10]).
Stringent definitions, modelled after the Mycoses Study Group Criteria, were used for diagnosis of invasive aspergillosis and for response to therapy (favourable response required clinically significant improvement in radiographs as well as in signs and symptoms).
Per la diagnosi di aspergillosi invasiva e per la risposta alla terapia (per una risposta favorevole era necessario un miglioramento clinicamente significativo sia nelle immagini radiografiche che nei segni e nei sintomi) sono state usate definizioni rigorose, formulate seguendo le indicazioni del Mycoses Study Group Criteria.
The mean duration of therapy was 33.7 days, with a range of 1 to 162 days.
La durata media della terapia è stata di 33,7 giorni, con una variabilità fra 1 e 162 giorni.
An independent expert panel determined that 41% (26/ 63) of patients receiving at least one dose of caspofungin had a favourable response.
Un comitato indipendente di specialisti ha valutato che il 41% (26/ 63) dei pazienti ai quali era stata somministrata almeno una dose di caspofungin ha risposto in modo favorevole.
For those patients who received more than 7 days of therapy with caspofungin, 50% (26/ 52) had a favourable response.
Tra i pazienti ai quali era stato somministrato caspofungin per più di 7 giorni, il 50% (26/ 52) ha avuto una risposta favorevole.
8 were 36% (19/ 53) and 70% (7/ 10), respectively.
I tassi di risposta favorevole per i pazienti refrattari od intolleranti alle terapie precedenti sono stati del 36% (19/ 53) e del 70% (7/ 10), rispettivamente.
Although the doses of prior antifungal therapies in 5 patients enrolled as refractory were lower than those often administered for invasive aspergillosis, the favourable response rate during therapy with caspofungin was similar in these patients to that seen in the remaining refractory patients (2/ 5 versus 17/ 48, respectively).
Sebbene in 5 pazienti arruolati come refrattari le dosi delle terapie antifungine precedenti fossero inferiori a quelle spesso somministrate per il trattamento dell’ aspergillosi invasiva, il tasso di risposte favorevoli durante la terapia con caspofungin in questi pazienti è risultato simile a quello osservato negli altri pazienti refrattari (2/ 5 vs 17/ 48, rispettivamente).
The response rates among patients with pulmonary disease and extrapulmonary disease were 47% (21/ 45) and 28% (5/ 18), respectively.
I tassi di risposta favorevole fra i pazienti con malattia polmonare ed extrapolmonare sono stati del 47% (21/ 45) e del 28% (5/ 18), rispettivamente.
Among patients with extrapulmonary disease, 2 of 8 patients who also had definite, probable, or possible CNS involvement had a favourable response.
Fra i pazienti con malattia extrapolmonare, hanno avuto una risposta favorevole anche 2 su 8 pazienti con coinvolgimento del SNC certo, probabile o possibile.
A total of 1111 patients with persistent fever and neutropaenia were enrolled in a clinical study and treated with either caspofungin 50 mg once daily following a 70 mg loading dose or liposomal amphotericin B 3.0 mg/ kg/ day.
Terapia empirica in pazienti adulti neutropenici con febbre: un totale di 1111 pazienti con febbre persistente e neutropenia sono stati arruolati in uno studio clinico e trattati o con caspofungin 50 mg in monosomministrazione giornaliera dopo una dose da carico di 70 mg o con amfotericina B liposomiale 3,0 mg/ kg/ die.
Eligible patients had received chemotherapy for malignancy or had undergone hematopoietic stem-cell transplantation, and presented with neutropaenia (< 500 cells/mm3 for 96 hours) and fever (> 38.0°C) not responding to ≥ 96 hours of parenteral antibacterial therapy.
I pazienti eleggibili erano stati trattati con chemioterapia per neoplasie maligne o erano stati sottoposti a trapianto con cellule staminali ematopoietiche, presentavano neutropenia (< 500 cellule/mm3 per 96 ore) e febbre (> 38,0°C) che non aveva risposto a ≥ 96 ore di trattamento antibatterico parenterale.
Patients were to be treated until up to 72 hours after resolution of neutropaenia, with a maximum duration of 28 days.
I pazienti dovevano essere trattati fino ad un massimo di 72 ore dopo la risoluzione della neutropenia, per una durata massima di 28 giorni.
However, patients found to have a documented fungal infection could be treated longer.
I pazienti con infezione fungina documentata potevano tuttavia essere trattati più a lungo.
If the drug was well tolerated but the patient’ s fever persisted and clinical condition deteriorated after 5 days of therapy, the dosage of study drug could be increased to 70 mg/ day of caspofungin (13.3% of patients treated) or to 5.0 mg/ kg/ day of liposomal amphotericin B (14.3% of patients treated).
In caso di buona tolleranza al farmaco ma di persistenza della febbre e di deterioramento delle condizioni cliniche dopo 5 giorni di terapia, il dosaggio del farmaco in studio poteva essere aumentato a 70 mg/ die di caspofungin (13,3% dei pazienti trattati) o a 5,0 mg/ kg/ die di amfotericina B liposomiale (14,3% dei pazienti trattati).
An overall favourable response required meeting each of 5 criteria:
Nell’ analisi di efficacia primaria modificata per intenzione di trattamento (MITT) sulla risposta favorevole globale erano inclusi 1095 pazienti; caspofungin (33,9%) è risultato efficace quanto amfotericina B liposomiale (33,7%) [% differenza 0,2 (95,2% IC – 5,6, 6,0)]. Per una risposta globale favorevole veniva richiesto di soddisfare i 5 seguenti criteri:
(1) successful treatment of any baseline fungal infection (caspofungin 51.9% [14/ 27], liposomal amphotericin B 25.9% [7/ 27]), (2) no breakthrough fungal infections during administration of study drug or within 7 days after completion of treatment (caspofungin 94.8% [527/ 556], liposomal amphotericin B 95.5% [515/ 539]), (3) survival for 7 days after completion of study therapy (caspofungin 92.6% [515/ 556], liposomal amphotericin B 89.2% [481/ 539]), (4) no discontinuation from the study drug because of drug-related toxicity or lack of efficacy (caspofungin 89.7% [499/ 556], liposomal amphotericin B 85.5% [461/ 539]), and (5) resolution of fever during the period of neutropaenia (caspofungin 41.2% [229/ 556], liposomal amphotericin B 41.4% [223/ 539]).
(1) trattamento soddisfacente di qualsiasi infezione fungina al basale (caspofungin 51,9% [14/ 27], amfotericina B liposomiale 25,9% [7/ 27]), (2) assenza di nuove infezioni fungine nel corso della somministrazione del farmaco in studio o entro 7 giorni dal completamento della terapia (caspofungin 94,8% [527/ 556], amfotericina B liposomiale 95,5% [515/ 539]), (3) sopravvivenza per 7 giorni dopo il completamento della terapia in studio (caspofungin 92,6% [515/ 556], amfotericina B liposomiale 89,2% [481/ 539]), (4) assenza di interruzioni dalla terapia in studio a causa di tossicità correlata al farmaco o di mancanza di efficacia (caspofungin 89,7% [499/ 556], amfotericina B liposomiale 85,5% [461/ 539]), e (5) risoluzione della febbre durante il periodo di neutropenia (caspofungin 41,2% [229/ 556], amfotericina B liposomiale
Response rates to caspofungin and liposomal amphotericin B for baseline infections caused by Aspergillus species were, respectively, 41.7% (5/ 12) and 8.3% (1/ 12), and by Candida species were 66.7% (8/ 12) and 41.7% (5/ 12).
I tassi di risposta a caspofungin e amfotericina B liposomiale per le infezioni al basale causate da Aspergillus sp. sono state, rispettivamente, 41,7% (5/ 12) e 8,3% (1/ 12), e per Candida sp. sono state 66,7% (8/ 12) e 41,7% (5/ 12).
Patients in the caspofungin group experienced breakthrough infections due to the following uncommon yeasts and moulds:
(1), Mucor sp.
Trichosporon species (1), Fusarium species (1), Mucor species (1), and Rhizopus species (1).
(1).
Paediatric Patients The safety and efficacy of CANCIDAS was evaluated in paediatric patients 3 months to 17 years of age in two prospective, multicenter clinical trials.
Pazienti pediatrici La sicurezza e l' efficacia di CANCIDAS sono state valutate in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 17 anni in due studi clinici prospettici, multicentrici.
The study design, diagnostic criteria, and criteria for efficacy assessment were similar to the corresponding studies in adult patients (see section 5.1).
Il disegno dello studio, i criteri diagnostici, ed i criteri per la valutazione dell' efficacia erano simili a quelli dei corrispondenti studi effettuati nei pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1).
The first study, which enrolled 82 patients between 2 to 17 years of age, was a randomized, double- blind study comparing CANCIDAS (50 mg/ m2 IV once daily following a 70-mg/ m2 loading dose on Day 1 [not to exceed 70 mg daily]) to liposomal amphotericin B (3 mg/ kg IV daily) in a 2:1 treatment fashion (56 on caspofungin, 26 on liposomal amphotericin B) as empirical therapy in paediatric patients with persistent fever and neutropenia.
Il primo studio, in cui sono stati arruolati 82 pazienti di età compresa tra i 2 e i 17 anni, era uno studio randomizzato, doppio cieco volto a confrontare CANCIDAS [50 mg/ m2 EV al giorno susseguente ad una dose da carico di 70 mg/ m2 al Giorno 1 (non era consentito superare i 70 mg al giorno)] e amfotericina B liposomale (3 mg/ kg EV al giorno) in uno schema di trattamento 2:1 (56 pazienti trattati con caspofungin e 26 con amfotericina B liposomale) come terapia empirica in pazienti pediatrici con persistente febbre e neutropenia.
The overall success rates in the MITT analysis results, adjusted by risk strata, were as follows:
I tassi globali di successo terapeutico in base ai risultati della analisi MITT, aggiustata per strati di rischio, sono stati i seguenti:
46.6% (26/ 56) for CANCIDAS and 32.2% (8/ 25) for liposomal amphotericin B.
46,6% (26/ 56) per CANCIDAS e 32,2% (8/ 25) per amfotericina B liposomale.
The second study was a prospective, open-label, non-comparative study estimating the safety and efficacy of caspofungin in paediatric patients (ages 6 months to 17 years) with invasive candidiasis, esophageal candidiasis, and invasive aspergillosis (as salvage therapy).
Il secondo studio era prospettico, in aperto, non comparativo atto a valutare la sicurezza e l' efficacia di caspofungin in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 mesi e 17 anni) con candidiasi invasiva, candidiasi esofagea e aspergillosi invasiva (come terapia di salvataggio).
Forty-nine patients were enrolled and received CANCIDAS at 50 mg/ m2 IV once daily following a 70-mg/ m2 loading dose on Day 1 (not to exceed 70 mg daily), of whom 48 were included in the MITT analysis.
Sono stati arruolati quarantanove pazienti che sono stati trattati con CANCIDAS 50 mg/ m2 EV una volta al giorno dopo una dose da carico di 70 mg/ m2 al Giorno 1 (non era consentito superare i 70 mg al giorno), di questi 48 sono stati inclusi nell' analisi MITT.
Of these, 37 had invasive candidiasis, 10 had invasive aspergillosis, and 1 patient had esophageal candidiasis.
Di questi pazienti 37 avevano candidiasi invasiva, 10 avevano aspergillosi invasiva e 1 paziente aveva candidiasi esofagea.
The favorable response rate, by indication, at the end of caspofungin therapy was as follows in the MITT
Il tasso di risposta favorevole, per indicazione, alla fine della terapia con caspofungin è stato nell' analisi MITT il seguente:
81% (30/ 37) in invasive candidiasis, 50% (5/ 10) in invasive aspergillosis, and 100% (1/ 1) in esophageal candidiasis.
81% (30/ 37) nella candidiasi invasiva, 50% (5/ 10) nella aspergillosi invasiva e 100% (1/ 1) nella candidiasi esofagea.
Distribution Caspofungin is extensively bound to albumin.
Distribuzione Il caspofungin si lega ampiamente all’ albumina.
The unbound fraction of caspofungin in plasma varies from 3.5% in healthy volunteers to 7.6% in patients with invasive candidiasis.
La frazione plasmatica non legata di caspofungin varia dal 3,5% nei volontari sani al 7,6% in pazienti con candidiasi invasiva.
Distribution plays the prominent role in caspofungin plasma pharmacokinetics and is the rate-controlling step in both the alpha- and beta-disposition phases.
La distribuzione gioca un ruolo prominente nella farmacocinetica plasmatica di caspofungin ed è la fase critica di passaggio in entrambe le fasi di disposizione alfa e beta.
The distribution into tissues peaked at 1.5 to 2 days after dosing when 92% of the dose was distributed into tissues.
La distribuzione tissutale ha raggiunto il picco da 1,5 a 2 giorni dopo la dose quando il 92% della dose era distribuita all’ interno dei tessuti.
It is likely that only a small fraction of the caspofungin taken up into tissues later returns to plasma as parent compound.
E’ probabile che solo una piccola parte del caspofungin assorbito dai tessuti torni successivamente nel plasma come composto immodificato.
Therefore, elimination occurs in the absence of a distribution equilibrium, and a true estimate of the volume of distribution of caspofungin is currently impossible to obtain.
Di conseguenza, l’ eliminazione avviene in assenza di un equilibrio di distribuzione ed una stima reale del volume di distribuzione di caspofungin è attualmente impossibile da ottenere.
Metabolism Caspofungin undergoes spontaneous degradation to an open ring compound.
Metabolismo Caspofungin va incontro ad un processo spontaneo di degradazione in un composto ad anello aperto.
Further metabolism involves peptide hydrolysis and N-acetylation.
Il metabolismo successivo comprende idrolisi peptidica ed N-acetilazione.
Two intermediate products, formed during the degradation of caspofungin to this open ring compound, form covalent adducts to plasma proteins resulting in a low-level, irreversible binding to plasma proteins.
Due prodotti intermedi, formati durante la degradazione di caspofungin a tale composto ad anello aperto, formano addotti covalenti con le proteine plasmatiche determinando un legame di basso livello, irreversibile, con le proteine plasmatiche.
In vitro studies show that caspofungin is not an inhibitor of cytochrome P450 enzymes 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 or 3A4.
Studi in vitro mostrano che caspofungin non è un inibitore degli enzimi 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del citocromo P450.
In clinical studies, caspofungin did not induce or inhibit the CYP3A4 metabolism of other medicinal products.
Negli studi clinici il caspofungin non ha indotto o inibito il metabolismo di altri medicinali mediato dal citocromo CYP3A4.
Caspofungin is not a substrate for P-glycoprotein and is a poor substrate for cytochrome P450 enzymes.
Caspofungin non è un substrato della glicoproteina P e ha scarsa attività di substrato per gli enzimi del citocromo P450.
Elimination and excretion The elimination of caspofungin from plasma is slow with a clearance of 10-12 ml/ min.
10 Eliminazione ed escrezione L’ eliminazione di caspofungin dal plasma è lenta con una clearance di 10-12 ml/ min.
Plasma concentrations of caspofungin decline in a polyphasic manner following single 1-hour intravenous infusions.
Le concentrazioni plasmatiche di caspofungin diminuiscono secondo un andamento polifasico a seguito di infusioni endovenose singole della durata di 1 ora.
A short alpha-phase occurs immediately post-infusion, followed by a beta-phase with a half- life of 9 to 11 hours.
Una breve fase alfa si verifica immediatamente dopo l’ infusione endovenosa, seguita da una fase beta con emivita dalle 9 alle 11 ore.
An additional gamma-phase also occurs with a half-life of 45 hours.
Si verifica anche una fase gamma addizionale con una emivita di 45 ore.
Distribution, rather than excretion or biotransformation, is the dominant mechanism influencing plasma clearance.
Il meccanismo dominante sulla clearance plasmatica è rappresentato dalla distribuzione piuttosto che dalla escrezione o dalla biotrasformazione.
Approximately 75% of a radioactive dose was recovered during 27 days:
E’ stato recuperato all’ incirca il 75% della dose radioattiva nell’ arco di 27 giorni: