qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Rosiglitazone did not stimulate pancreatic insulin secretion or induce hypoglycaemia in rats and mice.
Rosiglitazone non ha stimolato la secrezione pancreatica di insulina o indotto ipoglicemia nei ratti e nei topi.
The major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) with high affinity to the soluble human PPARγ, exhibited relatively high potency in a glucose tolerance assay in obese mice.
Il principale metabolita (para-idrossisolfato) con alta affinità per il PPARγ umano solubile, ha mostrato una potenza relativamente alta in un test di tolleranza al glucosio nel topo obeso.
The clinical relevance of this observation has not been fully elucidated.
La rilevanza clinica di questa osservazione non è stata completamente chiarita.
In clinical trials, the glucose lowering effects observed with rosiglitazone are gradual in onset with near maximal reductions in fasting plasma glucose (FPG) evident following approximately 8 weeks of therapy.
In studi clinici, l’ effetto di riduzione della glicemia osservato con rosiglitazone si instaura gradualmente; la riduzione nei valori di glicemia a digiuno (FPG) è pressoché massimale dopo circa 8 settimane di terapia.
The improved glycaemic control is associated with reductions in both fasting and post- prandial glucose.
Il miglioramento del controllo glicemico è associato con la riduzione della glicemia sia a digiuno che post-prandiale.
12 Rosiglitazone was associated with increases in weight.
13 Rosiglitazone è stato associato ad un aumento di peso corporeo.
In mechanistic studies, the weight increase was predominantly shown to be due to increased subcutaneous fat with decreased visceral and intra-hepatic fat.
Studi sul meccanismo d’ azione hanno dimostrato che l’ aumento di peso era dovuto principalmente ad aumento del grasso sottocutaneo, con riduzione sia di quello viscerale che di quello intra-epatico.
Consistent with the mechanism of action, rosiglitazone reduced insulin resistance and improved pancreatic ß-cell function.
In accordo con il meccanismo d’ azione, rosiglitazone ha ridotto la resistenza all’ insulina ed ha migliorato la funzionalità delle cellule β pancreatiche.
Improved glycaemic control was also associated with significant decreases in free fatty acids.
Il miglioramento del controllo glicemico è stato anche associato a significative diminuzioni degli acidi grassi liberi.
As a consequence of different but complementary mechanisms of action, dual oral therapy of rosiglitazone with a sulphonylurea or metformin resulted in additive effects on glycaemic control in type 2 diabetic patients.
In conseguenza di un differente, ma complementare, meccanismo d’ azione, la terapia orale duplice di rosiglitazone con una sulfanilurea o con metformina ha prodotto effetti sinergici sul controllo glicemico nei pazienti diabetici di tipo 2.
In studies with a maximal duration of three years, rosiglitazone given once or twice daily produced a sustained improvement in glycaemic control (FPG and HbA1c).
In studi della durata massima di tre anni, rosiglitazone somministrato una o due volte al giorno ha determinato un persistente miglioramento del controllo glicemico (glicemia a digiuno e HbA1c).
A more pronounced glucose-lowering effect was observed in obese patients.
Un più marcato effetto di riduzione della glicemia è stato osservato nei pazienti obesi.
An outcome study has not been completed with rosiglitazone, therefore the long-term benefits associated with improved glycaemic control have not been demonstrated.
Non essendo stato completato uno studio a lungo termine con rosiglitazone, non sono stati ancora dimostrati i benefici a lungo termine correlati al miglioramento del controllo glicemico.
At 18 months, in an ongoing long term comparator study, rosiglitazone in dual oral therapy with metformin or a sulphonylurea was non-inferior to the combination of sulphonylurea plus metformin for lowering HbA1c.
A 18 mesi, in uno studio di confronto a lungo termine tuttora in corso, rosiglitazone in terapia orale duplice con metformina o una sulfanilurea è risultato essere non inferiore alla associazione sulfanilurea più metformina nel ridurre l’ HbA1c.
There are no studies completed assessing long-term cardiovascular outcome in patients receiving rosiglitazone.
Non sono disponibili studi completati che valutano gli effetti a lungo termine sulla funzionalità cardiovascolare in pazienti trattati con rosiglitazone.
Glimepiride Glimepiride is an orally active hypoglycaemic substance belonging to the sulphonylurea group.
Glimepiride La glimepiride è una sostanza ipoglicemizzante orale appartenente al gruppo delle sulfaniluree.
It may be used in non-insulin dependent diabetes mellitus.
Essa può essere impiegata nel diabete mellito non insulino-dipendente.
Glimepiride acts mainly by stimulating the release of insulin from the beta cells of the pancreas.
La glimepiride agisce principalmente stimolando il rilascio di insulina dalle cellule β pancreatiche.
As with other sulphonylureas, this effect is based on an improvement in responsiveness of pancreatic beta cells to the physiological glucose stimulus.
Come per le altre sulfaniluree questo effetto è il risultato di una aumentata risposta delle cellule β pancreatiche allo stimolo fisiologico del glucosio.
In addition, glimepiride seems to have pronounced extrapancreatic effects, also postulated for other sulphonylureas.
Inoltre, la glimepiride sembra possedere pronunciati effetti extrapancreatici ipotizzati anche per altre sulfaniluree.
Sulphonylureas regulate insulin secretion by closing the ATP-dependent potassium channels in the beta cell membrane.
Le sulfaniluree regolano la secrezione di insulina bloccando i canali del potassio ATP-dipendenti situati nelle membrane delle cellule beta.
Closure of the potassium channels leads to depolarisation of the beta cell and results by opening of the calcium channels – to an increased influx of calcium into the cell.
La chiusura dei canali del potassio induce la depolarizzazione delle cellule beta col risultato - a seguito dell' apertura del canale del calcio - di un aumentato afflusso di calcio nelle cellule.
This leads to a release of insulin by exocytosis.
Questo determina liberazione di insulina per esocitosi.
Glimepiride binds with a high exchange rate to a beta cell membrane protein which is associated with the ATP-sensitive potassium channel but which differs from the usual sulphonylurea binding site.
La glimepiride si lega, con un alto tasso di scambio, alle proteine della membrana delle cellule beta collegate con il canale del potassio ATP-dipendente ma con sito di legame diverso da quello usuale per le sulfaniluree.
Extrapancreatic effects include an improvement in insulin sensitivity of peripheral tissue and a reduction in hepatic uptake of insulin.
Gli effetti extrapancreatici includono un' aumentata sensibilità dei tessuti periferici per l' insulina e una riduzione di assorbimento della stessa da parte del fegato.
Glimepiride very rapidly increases the number of active glucose transport molecules in the plasma membranes of muscle and fat cells, resulting in stimulation of glucose uptake.
La glimepiride aumenta molto rapidamente il numero delle molecole attive nel trasporto del glucosio nella membrana plasmatica delle cellule muscolari e del tessuto adiposo col risultato finale di una stimolazione dell’ uptake di glucosio.
Glimepiride increases the activity of glycosyl-phosphatidylinositol-specific phospholipase C, which may be associated with drug-induced lipogenesis and glycogenesis in isolated fat and muscle cells.
La glimepiride aumenta l' attività della glicosil-fosfatidilinositolo-fosfolipasi C specifica che può essere correlata alla lipogenesi e glicogenesi indotte dal farmaco in cellule adipose e muscolari isolate.
Glimepiride inhibits the hepatic glucose production by increasing the intracellular concentration of fructose-2,6 bisphosphate, which in turn inhibits gluconeogenesis.
La glimepiride inibisce la produzione del glucosio nel fegato aumentando la concentrazione intracellulare del fruttosio 2,6-bifosfato che, a sua volta, inibisce la gluconeogenesi.
The minimum effective oral dose is approximately 0.6 mg.
La dose orale minima efficace è di circa 0,6 mg.
The effect of glimepiride is dose- dependent and reproducible.
L' effetto della glimepiride è dose-dipendente e riproducibile.
The physiological response to acute physical exercise, a reduction in insulin secretion, is maintained during treatment with glimepiride.
La risposta fisiologica in acuto ad un esercizio fisico, ovvero la riduzione di secrezione di insulina, è mantenuta durante il trattamento con glimepiride.
There was no significant difference in the effect regardless of whether the drug was taken 30 minutes before or immediately before a meal.
Non sono state notate significative differenze degli effetti, a prescindere dal fatto che il farmaco venga assunto 30 minuti prima o immediatamente prima di un pasto.
In diabetic patients, good metabolic control over 24 hours can be achieved with a single daily dose.
Nei pazienti diabetici si può ottenere un buon controllo metabolico per 24 ore con una singola dose giornaliera.
Although the hydroxy metabolite of glimepiride caused a small but significant reduction in serum glucose, it accounts for only a minor part of the total drug effect.
14 Sebbene il metabolita idrossilico della glimepiride causi una piccola ma significativa riduzione del glucosio sierico, esso è responsabile soltanto per una minima parte dell' effetto finale del farmaco.
Single oral doses of glimepiride in 14 healthy adult subjects had no clinically significant effect on the steady-state pharmacokinetics of rosiglitazone.
Singole dosi orali di glimepiride in 14 volontari sani adulti non hanno mostrato un effetto clinico significativo sulla farmacocinetica allo stato stazionario di rosiglitazone.
No clinically significant reductions in glimepiride AUC and Cmax were observed after repeat doses of rosiglitazone for eight days in healthy adult subjects.
Dopo somministrazione di dosi ripetute di rosiglitazone per otto giorni in soggetti adulti sani non si è osservata alcuna riduzione clnicamente significativa nella AUC e Cmax della glimepiride.
In a bioequivalence study under fasted conditions, the AUC and Cmax of rosiglitazone and the AUC of glimepiride following a single dose of a 4 mg/ 4 mg combination tablet were bioequivalent to concomitant administration of rosiglitazone 4 mg and glimepiride 4 mg.
In uno studio di bioequivalenza in condizioni di digiuno, AUC e Cmax di rosiglitazone e AUC di glimepiride in seguito a singolo dosaggio di una compressa di associazione di 4 mg/ 4 mg erano bioequivalenti alla somministrazione concomitante di rosiglitazone 4mg e glimepiride 4 mg.
In the fed state, the rate and extent of absorption of the rosiglitazone-glimepiride 4 mg/ 4 mg combination were equivalent to concomitant administration of 4 mg rosiglitazone and 4 mg glimepiride.
A stomaco pieno, la velocità ed il grado di assorbimento della combinazione di rosiglitazone- glimepiride 4 mg/ 4 mg si sono dimostrati equivalenti alla somministrazione concomitante di 4 mg di rosiglitazone e 4 mg di glimepiride.
Administration of the 4 mg/ 4 mg combination with food led to an increase in glimepiride exposure compared to that observed on administration in the fasted state.
La somministrazione dell’ associazione di 4mg/ 4mg con del cibo ha portato ad un aumento dell’ esposizione a glimepiride se confrontata con quanto osservato con la somministrazione a digiuno.
Glimepiride AUC0-t, AUC0-inf and Cmax were increased by 30%, 19% and 55% respectively, on average.
L’ AUC0-t, AUC0-inf e Cmax della glimepiride sono aumentate in media rispettivamente del 30%, 19% e 55%.
For rosiglitazone, Cmax values were decreased by approximately 32% with food.
Per rosiglitazone i valori di Cmax sono diminuiti del 32%circa in associazione con il cibo.
The AUC and Cmax of glimepiride increased in a dose-proportional manner following administration of rosiglitazone-glimepiride 4 mg/ 1 mg, 4 mg/ 2 mg, and 4 mg/ 4 mg.
L’ AUC e Cmax della glimepiride sono aumentate proporzionalmente alla dose in seguito a somministrazione di rosiglitazone- glimepiride 4 mg/ 1 mg, 4 mg/ 2 mg e 4 mg/ 4 mg.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual components of AVAGLIM.
I seguenti paragrafi riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli componenti di AVAGLIM.
Rosiglitazone Absorption Absolute bioavailability of rosiglitazone following both a 4 and an 8 mg oral dose is approximately 99%.
Rosiglitazone Assorbimento La biodisponibilità assoluta di rosiglitazone a seguito di somministrazione orale di una dose sia da 4 che da 8 mg è approssimativamente del 99%.
Rosiglitazone plasma concentrations peak at around 1 h after dosing.
Il picco di concentrazione plasmatica di rosiglitazone viene raggiunto dopo circa 1 ora dalla somministrazione.
Plasma concentrations are approximately dose proportional over the therapeutic dose range.
Nell’ intervallo di dosaggio terapeutico, le concentrazioni plasmatiche sono all’ incirca proporzionali alla dose.
Administration of rosiglitazone with food resulted in no change in overall exposure (AUC), although a small decrease in Cmax (approximately 20-28%) and a delay in tmax (approximately 1.75 h) were observed compared to dosing in the fasted state.
1,75 ore) in confronto con la somministrazione a digiuno.
These small changes are not clinically significant and, therefore, it is not necessary to administer rosiglitazone at any particular time in relation to meals.
Queste piccole variazioni non sono clinicamente significative e, pertanto, non è necessario somministrare rosiglitazone in alcun particolare momento in relazione ai pasti.
The absorption of rosiglitazone is not affected by increases in gastric pH.
L’ assorbimento di rosiglitazone non è influenzato da aumenti del pH gastrico.
Distribution The volume of distribution of rosiglitazone is approximately 14 l in healthy volunteers.
Distribuzione Il volume di distribuzione di rosiglitazone è di circa 14 litri nei volontari sani.
Plasma protein binding of rosiglitazone is high (approximately 99.8%) and is not influenced by concentration or age.
Il legame di rosiglitazone alle proteine plasmatiche è elevato (circa 99,8%) e non è influenzato dalla concentrazione o dall’ età.
The protein binding of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) is very high (> 99.99%).
Il legame proteico del principale metabolita (para-idrossisolfato) è molto elevato (> 99,99%).
Metabolism Metabolism of rosiglitazone is extensive with no parent compound being excreted unchanged.
Metabolismo Il metabolismo di rosiglitazone è esteso e nessuno dei suoi metaboliti viene escreto immodificato.
The major routes of metabolism are N-demethylation and hydroxylation, followed by conjugation with sulphate and glucuronic acid.
Le principali vie metaboliche sono la N-demetilazione e l’ idrossilazione, seguite da coniugazione con solfato e acido glucuronico.
The contribution of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) to the overall antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has not been fully elucidated in man and it cannot be ruled out that the metabolite may contribute to the activity.
Il contributo del principale metabolita (para-idrossisolfato) all’ attività antidiabetica globale di rosiglitazone non è stato completamente chiarito nell’ uomo e non si può escludere che il metabolita possa contribuire all’ attività del farmaco.
However, this raises no safety concern regarding target or special populations as hepatic impairment is contraindicated and the phase III clinical studies included a considerable number of elderly patients and patients with mild to moderate renal impairment.
Tuttavia, ciò non costituisce motivo di preoccupazione riguardo a particolari categorie di pazienti dal momento che la compromissione della funzionalità epatica è motivo di controindicazione e gli studi clinici di fase III
In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with a minor contribution by CYP2C9.
Studi in vitro dimostrano che rosiglitazone è metabolizzato prevalentemente dall’ isoenzima CYP2C8, con un minor contributo da parte dell’ isoenzima CYP2C9.
14 Since there is no significant in vitro inhibition of CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A or 4A with rosiglitazone, there is a low probability of significant metabolism-based interactions with substances metabolised by these P450 enzymes.
Dato che non sussiste una significativa inibizione in vitro degli isoenzimi CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A o 4A con rosiglitazone, esiste scarsa probabilità di significative interazioni metaboliche con sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del citocromo P450.
Rosiglitazone showed moderate inhibition of CYP2C8 (IC50 18 µM) and low inhibition of CYP2C9 (IC50 50 µM) in vitro (see section 4.5).
Rosiglitazone ha mostrato una moderata inibizione dell’ isoenzima CYP2C8 (IC50 18 μ M) e una bassa inibizione dell’ isoenzima CYP2C9 (IC50 50 μ M) in vitro (vedere paragrafo 4.5).
An in vivo interaction study with warfarin indicated that rosiglitazone does not interact with CYP2C9 substrates in vivo.
Uno studio di interazione in vivo con warfarin ha indicato che rosiglitazone non interagisce con i substrati dell’ isoenzima CYP2C9 in vivo.
Elimination Total plasma clearance of rosiglitazone is around 3 l/ h and the terminal elimination half-life of rosiglitazone is approximately 3-4 h.
Eliminazione La clearance plasmatica totale di rosiglitazone è di circa 3 litri/ ora e l’ emivita di eliminazione terminale di rosiglitazone è di circa 3-4 ore.
There is no evidence for unexpected accumulation of rosiglitazone after once or twice daily dosing.
Non c’ è alcuna evidenza che suggerisca un inatteso accumulo di rosiglitazone dopo una o due somministrazioni al giorno.
The major route of excretion is the urine with approximately two-thirds of the dose being eliminated by this route, whereas faecal elimination accounts for approximately 25% of dose.
Esso viene escreto principalmente per via urinaria, essendo i due terzi circa della dose eliminati attraverso questa via, mentre l’ eliminazione fecale rende conto di circa il 25% della dose.
No intact active substance is excreted in urine or faeces.
Nelle urine o nelle feci non viene escreto farmaco immodificato.
The terminal half-life for radioactivity was about 130 h indicating that elimination of metabolites is very slow.
L’ emivita terminale per la radioattività è risultata di circa 130 ore, indicando che l’ eliminazione dei metaboliti è molto lenta.
Accumulation of the metabolites in plasma is expected upon repeated dosing, especially that of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) for which an 8-fold accumulation is anticipated.
A seguito di somministrazioni ripetute, si prevede un accumulo dei metaboliti nel plasma, specialmente del metabolita principale (para- idrossisolfato), per il quale sono attese concentrazioni plasmatiche otto volte maggiori.
Glimepiride Absorption After oral administration, glimepiride is completely (100%) absorbed from the gastrointestinal tract.
Glimepiride Assorbimento Dopo somministrazione orale, la glimepiride è completamente assorbita dal tratto gastrointestinale (100%).
Studies with single oral doses in normal subjects and with multiple oral doses in patients with type 2 diabetes mellitus have shown significant absorption of glimepiride within 1 h after administration and Cmax at approximately 2.5 h.
Studi in soggetti sani con singole dosi orali e con dosi orali multiple in pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno evidenziato un significativo assorbimento di glimepiride entro 1 ora dalla somministrazione ed una Cmax a circa 2,5 ore.
There is a linear relationship between dose and both Cmax and AUC.
Esiste una correlazione lineare tra la dose, la Cmax e l’ AUC.
Distribution After intravenous dosing in normal subjects, the volume of distribution was 8.8 l (113 ml/ kg), and the total body clearance was 47.8 ml/ min.
Distribuzione Dopo somministrazione endovenosa in soggetti sani il volume di distribuzione era 8,8 litri (113 ml/ kg) e la clearance corporea totale era 47,8 ml/ min.
Protein binding was greater than 99.5%.
Il legame con le proteine era superiore a 99,5%.
Metabolism Glimepiride is completely metabolised by oxidative biotransformation after either an intravenous or oral dose.
Metabolismo La glimepiride è metabolizzata completamente tramite biotrasformazione ossidativa sia dopo somministrazione endovenosa che per via orale.
The major metabolites are the cyclohexyl hydroxy methyl derivative (M1) and the carboxyl derivative (M2).
I metaboliti principali sono il cicloesil idrossi metil derivato (M1) ed il carbossil derivato (M2).
CYP2C9 has been shown to be involved in the biotransformation of glimepiride to M1.
CYP2C9 è coinvolto nella biotrasformazione della glimepiride a M1.
M1 is further metabolised to M2 by one or several cytosolic enzymes.
M1 è successivamente metabolizzato ad M2 da uno o più enzimi citosolici.
M1, but not M2, possesses about 1/ 3 of the pharmacological activity as compared to its parent in an animal model.
Nei modelli animali M1, ma non M2, possiede circa 1/ 3 dell’ attività farmacologica rispetto al composto progenitore.
The clinical significance of the glucose-lowering effect of M1 is unclear.
Il significato clinico dell’ attività di riduzione del glucosio di M1 non è chiaro.
Elimination The elimination half-life of glimepiride is approximately 5 to 8 h.
Eliminazione L’ emivita di eliminazione della glimepiride varia circa da 5 a 8 ore.
When 14C-glimepiride was given orally, approximately 60% of the total radioactivity was recovered in the urine in seven days and M1 (predominant) and M2 accounted for 80 to 90% of that recovered in the urine.
Quando 14C-glimepiride viene somministrata oralmente, circa il 60% della riadioattività totale si ritrova nelle urine in sette giorni e M1(prevalentemente) ed M2 rendono conto per l’ 80-90% di quanto ritrovato nelle urine.
Approximately 40% of the total radioactivity was recovered in faeces and M1 and M2 (predominant) accounted for about 70% of that recovered in faeces.
Circa il 40% della radioattività totale si ritrova nelle feci ed M1 e M2 (prevalentemente) rendono conto per circa il 70% di quanto si ritrova nelle feci.
No parent drug was recovered from urine or faeces.
Non si è ritrovata traccia di glimepiride immodificata nelle urine o nelle feci.
After intravenous dosing in patients, no significant biliary excretion of glimepiride or its M1 metabolite was observed.
Dopo somministrazione endovenosa nei pazienti, non è stata osservata una significativa escrezione biliare di glimepiride o del suo metabolita M1.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, there were no marked differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone or glimepiride between males and females.
Popolazioni speciali Sesso: dall’ analisi dei dati aggregati di farmacocinetica della popolazione studiata, non sono state rilevate marcate differenze nella farmacocinetica di rosiglitazone o glimepiride tra soggetti maschi e femmine.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, age was not found to influence the pharmacokinetics of rosiglitazone or glimepiride to any significant extent.
16 Anziani: dall’ analisi dei dati aggregati di farmacocinetica della popolazione studiata, non è stata evidenziata un’ influenza significativa dell’ età sulla farmacocinetica di rosiglitazone o glimepiride.
Following rosiglitazone treatment in cirrhotic patients with moderate (Child- Pugh B) hepatic impairment, unbound Cmax and AUC were 2- and 3-fold higher than in normal subjects.
Insufficienza epatica: dopo somministrazione di rosiglitazone in pazienti cirrotici con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh B), la Cmax e l’ AUC del prodotto non legato sono state 2 e 3 volte più elevate che nei soggetti normali.
The inter-subject variability was large, with a 7-fold difference in unbound AUC between patients.
La variabilità interindividuale è risultata elevata, con valori dell’ AUC del prodotto non legato che differiscono fino a 7 volte tra paziente e paziente.
No adequate pharmacokinetic studies of glimepiride have been conducted in subjects with functional hepatic impairment.
Non sono stati condotti adeguati studi farmacocinetici con glimepiride in pazienti con insufficienza epatica.
Therefore AVAGLIM should not be used in patients with hepatic impairment (see section 4.3)
Pertanto AVAGLIM non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).
There are no clinically significant differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone in patients with renal impairment or end stage renal disease on chronic dialysis.
Insufficienza renale: non ci sono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di rosiglitazone in pazienti con insufficienza renale o malattia renale allo stadio terminale in dialisi cronica.
There are no data from the use of glimepiride in patients on renal dialysis (see section 4.3).
Non esistono dati sull’ uso di glimepiride in pazienti in dialisi renale (vedere paragrafo 4.3).
A multiple-dose titration study with glimepiride conducted in 16 patients with type 2 diabetes mellitus with renal impairment using doses ranging from 1 to 8 mg daily for three months showed that all patients with a creatinine clearance less than 22 ml/ min had adequate control of their glucose levels with a dosage regimen of only 1 mg daily (see section 4.2 and 4.4).
Uno studio di titolazione con dose multipla condotto con glimepiride in 16 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ed insufficienza renale con dosi variabili da 1 ad 8 mg al giorno per tre mesi ha evidenziato che tutti i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 22 ml/ min presentavano un controllo adeguato dei loro livelli di glucosio usando un trattamento posologico pari a solo 1mg al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
No animal studies have been conducted with the combined products in AVAGLIM.
Non sono stati effettuati studi sugli animali con l’ associazione AVAGLIM.
The following data are findings in studies performed with rosiglitazone or glimepiride individually.
I seguenti dati derivano da studi effettuati con rosiglitazone o glimepiride singolarmente.
An increase in plasma volume accompanied by decrease in red cell parameters and increase in heart weight.
Rosiglitazone Effetti indesiderati di possibile rilevanza nell’ uso clinico, osservati negli studi sull’ animale, sono stati i seguenti: aumento del volume plasmatico accompagnato da una riduzione dei parametri eritrocitari ed aumento della massa cardiaca.
Increases in liver weight, plasma ALT (dog only) and fat tissue were also observed.
Sono stati osservati, inoltre, aumenti del peso del fegato, dei livelli plasmatici di ALT (solo nel cane) e della massa adiposa.
Similar effects have been seen with other thiazolidinediones.
Effetti simili sono stati osservati con altri tiazolidinedioni.
In reproductive toxicity studies, administration of rosiglitazone to rats during mid-late gestation was associated with foetal death and retarded foetal development.
Negli studi di tossicità riproduttiva, la somministrazione di rosiglitazone a ratti durante le fasi intermedia ed avanzata della gestazione è risultata associata a morte fetale e ritardo dello sviluppo fetale.
In addition, rosiglitazone inhibited ovarian oestradiol and progesterone synthesis and lowered plasma levels of these hormones resulting in effects on oestrus/ menstrual cycles and fertility (see section 4.4).
Sempre nell’ animale, rosiglitazone inibisce la sintesi ovarica di estradiolo e progesterone e riduce i livelli plasmatici di questi ormoni, con effetti sui cicli estro/ mestruali e sulla fertilità (vedere paragrafo 4.4).
In an animal model for familial adenomatous polyposis (FAP), treatment with rosiglitazone at 200 times the pharmacologically active dose increased tumour multiplicity in the colon.
In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP) il trattamento con rosiglitazone ad una dose ben 200 volte superiore alla dose farmacologicamente attiva ha aumentato l’ insorgenza di tumori multipli del colon.
The relevance of this finding is unknown.
La rilevanza di questo fenomeno è sconosciuta.
However, rosiglitazone promoted differentiation and reversal of mutagenic changes in human colon cancer cells in vitro.
Tuttavia, in test in vitro, rosiglitazone ha provocato differenziazione e il rientro delle modifiche mutagene in cellule tumorali di colon umano.
In addition, rosiglitazone was not genotoxic in a battery of in vivo and in vitro genotoxicity studies and there was no evidence of colon tumours in lifetime studies of rosiglitazone in two rodent species.
Inoltre, rosiglitazone non è risultato genotossico in una serie di studi di genotossicità in vivo ed in vitro e non si sono evidenziati tumori del colon in studi a vita con rosiglitazone in due specie di roditori.
Glimepiride Preclinical effects were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use or were caused by the pharmacodynamic effect (hypoglycaemia) of the substance.
Glimepiride Effetti preclinici sono stati osservati solo ad esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione nell’ uomo, segno di scarso rilievo rispetto all’ uso clinico o sono stati provocati dall’ effetto farmacodinamico della sostanza (ipoglicemia).
This was based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenicity, and fertility.
Ciò si basa su studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta, genotossicità, cancerogenesi e fertilità.
Studies on embryofoetal development and pre-and postnatal development revealed eye malformations, skeletal anomalies, abortions, and an increased foetal death rate.
Studi sullo sviluppo embriofetale, pre e post natale hanno rilevato malformazioni oculari, anomalie scheletriche, aborti ed un’ aumentata frequenza di morte fetale.
Reproduction toxicology findings may be related to the pharmacodynamic action of glimepiride.
I risultati di tossicologia riproduttiva possono essere correlati all’ azione farmacodinamica della glimepiride.
Glimepiride is excreted into the milk of lactating rats.
La glimepiride è escreta nel latte dei ratti.
High doses given to mother rats cause hypoglycaemia in suckling young rats (see section 4.6).
Alte dosi somministrate ai ratti femmina che allattano causano ipoglicemia nella prole (vedere paragrafo 4.6).
4/ 4 Tablet core:
4/ 4 Nucleo della compressa:
Sodium starch glycolate Type A Hypromellose (E464) Microcrystalline cellulose (E460) Lactose monohydrate Magnesium stearate.
Sodio amido glicolato Tipo A Ipromellosa (E464) Cellulosa microcristallina (E460) Lattosio monoidrato Magnesio stearato
Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 400 Iron oxide black (E172) Iron oxide red (E172).
Film di rivestimento Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol 400 Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172)
Opaque blisters (PVC/ PVDC/ aluminium).
Confezioni in blister opaco (PVC/ PVDC/ alluminio).
Packs of 14, 28, 56, 84 or 112 tablets.
Confezioni da 14, 28, 56, 84 o 112 compresse.
Any unused product should be disposed of in accordance with local requirements.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, United Kingdom.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Regno Unito.
27 June 2006
27 Giugno 2006 18 10.
AVAGLIM 8 mg/ 4 mg film-coated tablets.
AVAGLIM 8mg/ 4mg compresse rivestite con film.
Each tablet contains rosiglitazone maleate corresponding to 8 mg rosiglitazone and 4 mg glimepiride.
Ciascuna compressa contiene rosiglitazone maleato equivalente a 8 mg di rosiglitazone e 4 mg di glimepiride.
- contains lactose (approximately 235 mg)
- contiene lattosio (circa 235 mg)
Red, biconvex, rounded triangular tablet with “ gsk” debossed on one side and “ 8/ 4” on the other side
Compressa di color rosso, biconvesse, a forma di triangolo arrotondato con inciso“ GSK” su un lato e “ 8/ 4” sull’ altro lato.
The dose of the rosiglitazone component can be increased after 8 weeks if required.
20 La dose del componente rosiglitazone può essere aumentata, se necessario, dopo 8 settimane.
Patients with renal impairment Mild or moderate renal impairment (creatinine clearance 30 to 80 ml/ min): -Patients changing to AVAGLIM from sulphonylurea therapies other than glimepiride may be at an increased risk of hypoglycaemia (see section 4.4).
Pazienti con insufficienza renale Insufficienza renale di grado lieve e moderato (clearance della creatinina da 30 ad 80 ml/ min):
− hypersensitivity to rosiglitazone, glimepiride, other sulphonylureas or sulphonamides or to any of the excipients − cardiac failure or history of cardiac failure (NYHA class I to IV) − an Acute Coronary Syndrome (unstable angina, NSTEMI and STEMI) (see section 4.4) − hepatic impairment − severe renal impairment i. e. creatinine clearance less than 30 ml/ min (including renal dialysis). − insulin dependant diabetes − diabetic ketoacidosis or diabetic coma.
- insufficienza cardiaca o precedenti episodi di insufficienza cardiaca (NYHA classe I-IV)
19 Fluid retention and cardiac failure Thiazolidinediones can cause fluid retention which may exacerbate or precipitate signs or symptoms of congestive heart failure.
Ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca I tiazolidinedioni possono causare ritenzione di liquidi che può aggravare o scatenare la comparsa di segni o sintomi di scompenso cardiaco congestizio.
Heart failure was also reported more frequently in patients with a history of heart failure; oedema and heart failure was also reported more frequently in elderly patients and in patients with mild or moderate renal failure.
Insufficienza cardiaca è stata inoltre segnalata con maggior frequenza in pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca, edema ed insufficienza cardiaca sono stati inoltre riportati più frequentemente in pazienti anziani ed in pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato.
Insulin should only be added to established rosiglitazone therapy in exceptional cases and under close supervision.
L’ insulina può essere somministrata in pazienti già in terapia con rosiglitazone solo in casi eccezionali e sotto stretta supervisione del medico.
If ALT levels remain > 3X the upper limit of normal, therapy should be discontinued.
Gli
If any patient develops symptoms suggesting hepatic dysfunction, which may include unexplained nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, anorexia and/ or dark urine, liver enzymes should be checked.
22 enzimi epatici devono essere controllati nel caso in cui un paziente manifesti sintomi di disfunzione epatica, che possono includere nausea di natura non determinata, vomito, dolori addominali, affaticamento, anoressia e/ o urine ipercromiche.
20 oedema if patients report disturbances in visual acuity and appropriate ophthalmologic referral should be considered.
Non è chiaro se esista o meno un’ associazione diretta tra rosiglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l’ opportunità di una appropriata visita oftalmologica.
Weight gain In clinical trials with rosiglitazone there was evidence of dose-related weight gain, which was greater when used in combination with insulin.
Aumento di peso Negli studi clinici con rosiglitazone si è evidenziato aumento di peso corporeo correlato alla dose, che risultava essere maggiore in caso di combinazione con insulina.
Glimepiride should be used with caution during concomitant administration of CYP2C9 inhibitors (e. g. fluconazole) or inducers (see section 4.5).
Glimepiride deve essere 23 usata con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (ad es. fluconazolo) o induttori (vedi paragrafo 4.5) dell’ isoenzima CYP2C9.
21 Rosiglitazone In vitro studies demonstrate that rosiglitazone is predominantly metabolised by CYP2C8, with CYP2C9 as only a minor pathway.
Rosiglitazone Studi in vitro dimostrano che rosiglitazone viene prevalentemente metabolizzato dall’ isoenzima CYP2C8, mentre l’ isoenzima CYP2C9 rappresenta soltanto una via metabolica secondaria.
Potentiation of the blood-glucose-lowering effect and, thus, in some instances hypoglycaemia may occur when one of the following drugs is taken, for example:
24 Ad esempio con l’ assunzione di uno dei seguenti farmaci può verificarsi un potenziamento dell’ effetto di riduzione dei livelli di glucosio nel sangue e pertanto, in alcuni casi, ipoglicemia:
22 Weakening of the blood-glucose-lowering effect and, thus raised blood glucose levels may occur when one of the following drugs is taken, for example:
di riduzione dei livelli di glucosio nel sangue e pertanto un incremento dei livelli di glucosio nel sangue:
For AVAGLIM no preclinical or clinical data on exposed pregnancies or lactation are available.
Per AVAGLIM non sono disponibili dati clinici o pre-clinici di esposizione in corso di gravidanza o allattamento al seno.
Therefore, AVAGLIM should not be used during pregnancy and the use of insulin is recommended.
25 Pertanto, AVAGLIM non deve essere usato in gravidanza e si raccomanda l’ uso di insulina.
Both rosiglitazone and glimepiride have been detected in the milk of experimental animals.
La presenza di rosiglitazone e glimepiride è stata rilevata nel latte degli animali da laboratorio.
23 AVAGLIM Data from double-blind studies confirm that the safety profile of concomitant rosiglitazone and glimepiride is similar to that of the combined adverse reaction profile for the two active substances.
Dati ottenuti da studi in doppio cieco confermano che il profilo di sicurezza di rosiglitazone e glimepiride assunti contemporaneamente è simile al profilo combinato delle reazioni avverse dei due principi attivi.
Adverse reaction
26 Reazioni avverse
24 *The frequency category for the background incidence of this event, as taken from placebo group data from clinical trials, is'common '.
*La categoria di frequenza per l’ incidenza naturale di questi eventi, ricavata dai dati degli studi clinici riferiti al gruppo trattato con placebo, è 'comune '.
3 In a retrospective analysis of data from 42 pooled short-term clinical studies, the overall incidence of events typically associated with cardiac ischaemia was higher for rosiglitazone containing regimens, 1.99% versus combined active and placebo comparators, 1.51% [Hazard ratio 1.31 (95% confidence interval 1.01 - 1.70)].
3 In un’ analisi retrospettiva dei dati ricavati da un gruppo di 42 studi clinici a breve termine, l’ incidenza complessiva di eventi tipicamente associati a ischemia cardiaca è risultata più elevata per i regimi contenenti rosiglitazone, ovvero 1,99% verso 1,51% rispetto ai comparatori attivi combinati e
This risk was increased when rosiglitazone was added to established insulin and in patients receiving nitrates for known ischaemic heart disease.
Tale rischio è risultato maggiore quando rosiglitazone veniva aggiunto a pazienti già in terapia con insulina e in pazienti che ricevevano nitrati per cardiopatia ischemica già nota.
25 Table 2.
Tabella 2.
angioedema skin reactions (e. g. urticaria, pruritis, rash)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo (vedere Disturbi del sistema immunitario) angioedema reazioni cutanee (ad esempio orticaria, prurito, rash)
Rare cases of elevated liver enzymes and hepatocellular dysfunction have been reported. marketing experience.
28 5 Sono stati segnalati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare.
26 Table 3.
Tabella 3.
Cross-allergenicity with sulphonylureas, sulphonamides or related substances is possible.
E’ possibile allergia crociata con sulfaniluree, sulfonamidi o sostanze correlate.
7 Mild hypersensitivity reactions may develop into serious reactions with dyspnoea, fall in blood pressure and sometimes shock.
7 Reazioni lievi di ipersensibilità possono evolvere in reazioni gravi quali dispnea, caduta della pressione arteriosa e talvolta shock.
8 Based on what is known of other sulphonylureas, hypoglycaemia may be prolonged.
29 8 Sulla base di quanto noto per le altre sulfaniluree l’ ipoglicemia può essere prolungata.
11 Hypersensitivity reactions of the skin may occuras itching, rash and urticaria.
11 Possono verificarsi reazioni di ipersensibiltà cutanea quali prurito, eruzioni cutanea ed orticaria.
Transient visual disturbances may occur especially on initiation of treatment, due to changes in blood glucose levels.
In particolare all’ inizio del trattamento possono verificarsi disturbi transitori della vista, in seguito a variazioni dei livelli di glucosio ematico.
27 4.9 Overdose
4.9 Sovradosaggio
Rosiglitazone did not stimulate pancreatic insulin secretion or induce hypoglycaemia in rats and mice.
Rosiglitazone non ha 30 stimolato la secrezione pancreatica di insulina o indotto ipoglicemia nei ratti e nei topi.
Rosiglitazone was associated with increases in weight.
Rosiglitazone è stato associato ad un aumento di peso corporeo.
28 Consistent with the mechanism of action, rosiglitazone reduced insulin resistance and improved pancreatic ß-cell function.
In accordo con il meccanismo d’ azione, rosiglitazone ha ridotto la resistenza all’ insulina ed ha migliorato la funzionalità delle cellule β pancreatiche.
Glimepiride inhibits the hepatic glucose production by increasing the intracellular concentration of fructose-2,6 bisphosphate, which in turn inhibits gluconeogenesis.
31 La glimepiride inibisce la produzione del glucosio nel fegato aumentando la concentrazione intracellulare del fruttosio 2,6-bifosfato che, a sua volta, inibisce la gluconeogenesi.
Although the hydroxy metabolite of glimepiride caused a small but significant reduction in serum glucose, it accounts for only a minor part of the total drug effect.
Sebbene il metabolita idrossilico della glimepiride causi una piccola ma significativa riduzione del glucosio sierico, esso è responsabile soltanto per una minima parte dell' effetto finale del farmaco.
In a bioequivalence study under fasted conditions, the AUC and Cmax of rosiglitazone and the AUC of glimepiride following a single dose of a 4 mg/ 4 mg combination tablet were bioequivalent to concomitant administration of rosiglitazone 4 mg and glimepiride 4 mg.
In uno studio di bioequivalenza in condizioni di digiuno, AUC e Cmax di rosiglitazone e AUC di glimepiride in seguito a singolo dosaggio di una compressa di associazione di 4mg/ 4mg erano bioequivalenti alla somministrazione concomitante di rosiglitazone 4 mg e glimepiride 4 mg.
Metabolism Metabolism of rosiglitazone is extensive with no parent compound being excreted unchanged.
32 Metabolismo Il metabolismo di rosiglitazone è esteso e nessuno dei suoi metaboliti viene escreto immodificato.
However, this raises no safety concern regarding target or special populations as hepatic impairment is contraindicated and the phase III clinical studies included a considerable number of elderly patients and patients with mild to moderate renal impairment.
Tuttavia, ciò non costituisce motivo di preoccupazione riguardo a particolari categorie di pazienti dal momento che la compromissione della funzionalità epatica è motivo di controindicazione e gli studi clinici di fase III hanno incluso un considerevole numero di pazienti anziani e di pazienti affetti da insufficienza renale da lieve a moderata.
30 metabolised by these P450 enzymes.
Dato che non sussiste una significativa inibizione in vitro degli isoenzimi CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A o 4A con rosiglitazone, esiste scarsa probabilità di significative interazioni metaboliche con sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del citocromo P450.
When 14C-glimepiride was given orally, approximately 60% of the total radioactivity was recovered in the urine in seven days and M1 (predominant) and M2 accounted for 80 to 90% of that recovered in the urine.
Circa il 40%
Approximately 40% of the total radioactivity was recovered in faeces and M1 and M2 (predominant) accounted for about 70% of that recovered in faeces.
33 della radioattività totale si ritrova nelle feci ed M1 e M2 (prevalentemente) rendono conto per circa il 70% di quanto si ritrova nelle feci.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, age was not found to influence the pharmacokinetics of rosiglitazone or glimepiride to any significant extent.
Anziani: dall’ analisi dei dati aggregati di farmacocinetica della popolazione studiata, non è stata evidenziata un’ influenza significativa dell’ età sulla farmacocinetica di rosiglitazone o glimepiride.
Glimepiride Preclinical effects were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use or were caused by the pharmacodynamic effect (hypoglycaemia) of the substance.
34 Glimepiride Effetti preclinici sono stati osservati solo ad esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione nell’ uomo, segno di scarso rilievo rispetto all’ uso clinico o sono stati provocati dall’ effetto farmacodinamico della sostanza (ipoglicemia).
8/ 4 Tablet core:
8/ 4 Nucleo della compressa:
Sodium starch glycolate Type A Hypromellose (E464) Microcrystalline cellulose (E460) Lactose monohydrate Magnesium stearate.
Sodio amido glicolato Tipo A Ipromellosa (E464) Cellulosa microcristallina (E460) Lattosio monoidrato Magnesio stearato.
Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Macrogol 400 Iron oxide red (E172).
Film di rivestimento Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol 400 Ossido di ferro rosso (E172).
27 June 2006
27 Giugno 2006
33 ANNEX II
36 ALLEGATO II
Avenida de Extremadura, 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spain
Avenida de Extremadura, 3 09400 Aranda de Duero Burgos Spain
Not aplicable.
Non pertinente
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance is in place and functioning before the product is placed on the market.
Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza sia attivo e funzionante prima di immettere il prodotto sul mercato.
The MAH commits to perform the studies and the additional Pharmacovigliance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan.
Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le attività addizionali di Farmacovigilanza dettagliate nel Piano di Farmacovigilanza.
AVAGLIM 4 mg/ 4 mg film-coated tablets. rosiglitazone/ glimepiride
AVAGLIM 4 mg/ 4 mg compresse rivestite con film rosiglitazone/ glimepiride
Each tablet contains rosiglitazone maleate corresponding to 4 mg rosiglitazone and 4 mg glimepiride.
Ogni compressa contiene rosiglitazone maleato pari a 4 mg di rosiglitazone e 4 mg di glimepiride.
Contains lactose, see leaflet for further information
Contiene lattosio, vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni.
film-coated tablets
compresse rivestite con film
14 tablets 28 tablets 56 tablets 84 tablets 112 tablets
14 compresse 28 compresse 56 compresse 84 compresse 112 compresse
Oral use Use only as directed by your doctor Read the package leaflet before use
Uso orale Usare solo come indicato dal medico curante Leggere il foglio illustrativo prima dell’ uso
38 9.
41 9.
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS United Kingdom
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Regno Unito
14 tablets 28 tablets 56 tablets 112 tablets 84 tablets
14 compresse 28 compresse 56 compresse 112 compresse 84 compresse
AVAGLIM 4 mg/ 4 mg
avaglim 4 mg/ 4 mg
39 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
42 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O STRIP
40 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
43 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
AVAGLIM 8 mg/ 4 mg film-coated tablets. rosiglitazone/ glimepiride
AVAGLIM 8 mg/ 4 mg compresse rivestite con film rosiglitazone/ glimepiride
Each tablet contains rosiglitazone maleate corresponding to 8 mg rosiglitazone and 4 mg glimepiride.
Ogni compressa contiene rosiglitazone maleato pari a 8 mg di rosiglitazone e 4 mg di glimepiride.
AVAGLIM 8 mg/ 4 mg
avaglim 8 mg/ 4 mg
42 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
45 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O STRIP