qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
For inclusion, patients should be male 18-75 years or post-menopausal/ non-fertile female patients aged 40-75 years with type 2 diabetes at least 3 months from diagnosis, clinically stable on oral hypoglycaemics and/ or dietary advice, and with incipient nephropathy (AER 20-300 ug/ min) at some time within a 6 month screening period prior to entry to the run-in and confirmed before randomisation, sitting DBP 90-110 mmHg during run-in, and anti-hypertensive treatment withdrawn at least 2-4 weeks before the start of run-in.
Sono stati ammessi alla sperimentazione uomini di età compresa tra i 18 e i 75 anni e donne in post-menopausa o non fertili di età compresa tra i 40 e i 75 anni, con diabete di tipo 2 diagnosticato da almeno 3 mesi e clinicamente stabilizzato con ipoglicemia orale e/ o regime dietetico, colpiti da nefropatia incipiente (AER 20-300 ug/ min) in un momento qualsiasi nei sei mesi di screening precedenti l’ ingresso nello studio fino alla fase di run-in, confermata prima della randomizzazione, con DBP di 90-110 mmHg misurata in posizione seduta durante il run-in e nei quali il trattamento antipertensivo fosse stato sospeso almeno 2-4 settimane prima dell’ avvio del run-in.
Lisinopril 10 mg od or nifedipine SR 20 mg bd was given orally.
Ai pazienti è stato somministrato per via orale lisinopril 10 mg/ die o nifedipina a rilascio prolungato 20 mg, due volte al dì.
The dose should be doubled if DBP was greater than 90 mmHg at any visit after randomisation, and changed back if at any subsequent time the investigator thought it appropriate.
La dose doveva essere raddoppiata se la DBP superava i 90 mmHg durante una qualsiasi visita successiva alla randomizzazione e in seguito veniva riportata al valore iniziale, in un qualsiasi momento, qualora lo sperimentatore lo giudicasse necessario.
Additional medication, frusemide, could be given if DBP was higher than 90 mmHg despite the higher treatment doses.
Era ammessa la somministrazione di un altro farmaco, frusemide, nell’ eventualità in cui la DBP avesse superato i 90 mmHg nonostante l’ aumento del dosaggio.
Patients with a sitting DBP ≥ 120 mmHg at any time during the study were withdrawn.
Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che, in un momento qualsiasi, avevano mostrato valori di DBP a riposo ≥ 120 mmHg.
The primary efficacy endpoints were the change from baseline to 12 months in urinary albumin excretion (AER) and BP.
Come endopoint primario per l’ efficacia è stata data la variazione del tasso di escrezione urinaria dell’ albumina (AER) e della pressione sanguigna rispetto alla linea di base a 12 mesi.
Secondary endpoints were HbA1C, creatinine clearance, lipids and haemostatic factors.
HbA 1C, clearance della creatinina, lipidi e fattori emostatici.
Primary efficacy outcomes Lisinopril-treated patients were shown to have a 20 ug/ min larger reduction in the median of AER, compared with nifedipine SR-treated patients at both 6 and 12 months (Table 4).
Risultati primari relativi all’ efficacia I pazienti trattati con lisinopril mostravano una riduzione dell’ AER medio superiore di 20 ug/ min rispetto ai pazienti trattati con nifedipina a rilascio prolungato, sia dopo 6 mesi sia dopo 12 mesi (cfr. tabella 4).
However, no difference was found in creatinine clearance between treatment groups (Table 5).
Tuttavia, non è stata registrata alcuna differenza nella clearance della creatinina tra i due gruppi trattati (cfr. tabella 5).
Table 4
Tabella 4:
AER (ug/ min) in the treatment groups
AER (ug/ min) nei gruppi trattati
Nifedipine SR
Differenza
Treatment difference
prolungato
(lisinopril-nifedipine)*
(braccio trattato con lisinopril o con nifedipina)*
Baseline
Linea di base
n=156; Mean=91.4 Median=65.5; Range=20-297
n=156; media=91,4 Media=65,5; Intervallo=20-297
n=158; Mean=86.6; Median=63.0; Range=20-289
n=158; media=86,6 Media=63,0; Intervallo=20-289
12 months
12 mesi
n=123; Mean=73.6; Median=39.0; Range=2-510
n=123; media=73,6 Media=39,0; Intervallo=2-510
n=123; Mean=100.0; Median=58.0; Range=9-1192
n=123; media=100,0; Media=58,0; Intervallo=9-1192
Change from baseline to
Variazione rispetto alla
-20 (median);
-20 (media);
6 months
linea di base a 6 mesi
Median= -24.5
Media= -24,5
Median= -8.0
Media= -8,0
95%
CI 95%: -30; -10 p=0,0002
CI: -30; -10 p=0.0002
Variazione rispetto alla
Change from baseline to
n=123;
n=123; n=123;
n=123;
12 months
linea di base a 12 mesi
Median= -17.0
Media= -17,0
Median= -2.0
Media= -2,0
95% CI: -32; -9 p=0.0006
CI 95%: -32; -9 p=0,0006
* The treatment difference was not lisinopril median - nifedipine median.
* La differenza tra i gruppi trattati non era media lisinopril – media nifedipina.
Table 5 Creatinine clearance (mean and SD)
Tabella 5:
Lisinopril
Clearance della creatinina (media±SD)
Nifedipine
Lisinopril
Baseline
Nifedipina
At 6 months At 12 months
Linea di base A 6 mesi A 12 mesi
Analysis of sitting BP showed numerical, although statistically not significant differences in the reduction of SBP and DBP between treatment groups after 12 months (13 and 9.5 mmHg in the lisinopril group, and 11 (p=0.27) and 10 mmHg (p=0.49) in the nifedipine SR group, respectively.
L’ analisi della pressione arteriosa in posizione seduta ha mostrato differenze numeriche, sia pur non statisticamente significative, della riduzione di SBP e DBP tra i gruppi dopo 12 mesi di trattamento
The highest allowed dose was used in 48% of lisinopril-treated patients (20 mg od) and in 46% of nifedipine SR-treated patients (40 mg bd) (p=0.6).
Il dosaggio massimo consentito è stato utilizzato nel 48% dei pazienti trattati con lisinopril (20 mg/ die) e nel 46% dei soggetti trattati con nifedipina a rilascio prolungato (40 mg, due volte al dì) (p=0,6).
However, a greater proportion of patients treated with lisinopril received additional frusemide (27%) compared with patients treated with nifedipine SR (17%; p=0.055).
Tuttavia, una percentuale maggiore di pazienti trattati con lisinopril ha ricevuto frusemide (27%) rispetto ai soggetti trattati con nifedipina a rilascio prolungato (17%; p=0,055).
HbA 1c increased slightly in both treatment groups from baseline to 12 months (7.5 to 7.8 in lisinopril group and 7.6 to 7.8 in nifedipine SR group, p=0.27).
L’ HbA 1c è lievemente aumentata rispetto alla linea di base dopo 12 mesi in entrambi i gruppi trattati (da 7,5 a 7,8 nel gruppo trattato con lisinopril e da 7,6 a 7,8 nel braccio trattato con nifedipina a rilascio prolungato, p=0,27).
Other data used to support the indication can be summarised as follows:
Gli altri dati presentati a conferma dell’ indicazione proposta possono essere così sintetizzati:
Normotensive IDDM A number of trials with different ACEi have been performed in this population and show reduced AER and reduced progression to macroalbuminuria.
Pazienti IDDM normotesi In questa popolazione è stata condotta una serie di studi con ACEi diversi, dai quali sono emersi una riduzione dell’ AER e un calo della progressione alla macroalbuminuria.
As far as is understood, there are no further ACEi trials focusing on retinopathy.
A quanto pare, non sono disponibili altri studi condotti con ACEi incentrati sulla retinopatia.
Hypertensive NIDDM The expert report makes reference to micro-HOPE (ramipril) and RENAAL (losartan), which provided clinical outcome data.
Pazienti NIDDM ipertesi La relazione degli esperti fa riferimento agli studi micro-HOPE (ramipril) e RENAAL (losartan), che hanno prodotto risultati clinici.
The IDNT and IRMA-2 (irbesartan) could also be taken into account
Anche l’ IDNT e l’ IRMA-2 (irbesartan) potrebbero essere tenuti in considerazione.
It is accepted that ACEi is established first-line therapy in patients with IDDM and any degree of hypertension.
Si conviene che il trattamento con gli ACE inibitori rappresenta la terapia di prima linea nei pazienti con IDDM e con forme anche lievi di ipertensione.
The definition of “ normotension” may be elusive in this population.
In questa popolazione, la definizione di “ normotensione” può essere elusiva.
Generically, ACEi reduce microalbuminuria in IDDM, to an extent that may not be fully accounted for by blood pressure reduction.
In generale, la riduzione della microalbuminuria indotta dagli ACEi nei pazienti con IDDM è tale da non poter essere del tutto associata alla riduzione della pressione sanguigna.
The documentation from EUCLID is considered too weak to warrant an indication specific to Zestril, however:
La documentazione prodotta sulla base dello studio EUCLID è ritenuta troppo poco significativa perché si possa concedere un’ indicazione specifica per Zestril.
Overall, reduction of AER vs. placebo in this trial was marginally significant when adjusted for BP, and efficacy could not be demonstrated in the target population with microalbuminuria at baseline, which was insufficiently represented in the trial.
Tuttavia, in generale, la riduzione dell’ AER rispetto al placebo in questo studio aveva una valenza marginale nel caso in cui si è proceduti a un adeguamento della pressione sanguigna; inoltre, l’ efficacia non è stata dimostrata nella popolazione bersaglio con microalbuminuria alla linea di base, insufficientemente rappresentata nella sperimentazione.
The effects on retinopathy in the study population were not convincing after adjustment for BP and glycaemic control and are not further supported by external data.
Gli effetti sulla retinopatia nella popolazione che ha partecipato allo studio non erano convincenti dopo l’ adeguamento della pressione sanguigna e il controllo glicemico e, inoltre, non sono corroborati da altri dati.
CPMP/ 423/ 04
©EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 Infarto acuto del miocardio
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Acute Myocardial Infarction Short-term (6 weeks) treatment of haemodynamically stable patients within 24 hours of an acute myocardial infarction.
Trattamento di breve termine (6 settimane) di pazienti emodinamicamente stabili entro 24 ore da un episodio di infarto acuto del miocardio.
Renal Complications of Diabetes Mellitus Treatment of renal disease in hypertensive patients with Type 2 diabetes mellitus and incipient nephropathy (see section 5.1).
Complicazioni renali del diabete mellito Trattamento dell’ insufficienza renale in pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia incipiente (cfr. sezione 5.1).
Section 4.2.
Sezione 4.2.
Posology and method of administration
Posologia e modalità di somministrazione
The MAH was requested to substantiate scientifically the divergent information across member states and justify a proposed common wording, especially with regard to therapeutic daily dose range.
È stato chiesto al titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio di motivare scientificamente le informazioni divergenti tra gli Stati membri e di giustificare una proposta di formulazione comune, soprattutto per quanto concerne il dosaggio terapeutico quotidiano.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zestril the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.2 Posology text:
Dopo una valutazione della documentazione fornita dal titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio e un’ analisi delle attuali pratiche cliniche diffuse nell’ UE per quanto concerne l’ uso di Zestril è stato elaborato il seguente testo, che si ritiene il più adatto per armonizzare la sezione 4.2 relativa alla posologia:
4.2 Posology and method of administration
4.2 Posologia e modalità di somministrazione
Zestril should be administered orally in a single daily dose.
Zestril deve essere somministrato per via orale in un' unica dose, una volta al giorno.
As with all other medication taken once daily, Zestril should be taken at approximately the same time each day.
Come per altri farmaci prescritti in dose unica giornaliera, si deve fare attenzione ad assumere Zestril ogni giorno alla stessa ora circa.
The absorption of Zestril tablets is not affected by food.
L’ assunzione di cibo non altera l’ assorbimento delle compresse di Zestril.
The dose should be individualised according to patient profile and blood pressure response (see section 4.4)
La dose deve essere prescritta in base al profilo del paziente e della risposta della pressione sanguigna (cfr. sezione 4.4)
Hypertension Zestril may be used as monotherapy or in combination with other classes of antihypertensive medicinal products.
Ipertensione Zestril può essere usato come monoterapia o associato ad altre classi di farmaci antipertensivi.
Starting dose In patients with hypertension the usual recommended starting dose is 10 mg.
Dose iniziale Nei pazienti ipertesi la dose iniziale raccomandata è di 10 mg.
Patients with a strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system (in particular, renovascular hypertension, salt and / or volume depletion, cardiac decompensation, or severe hypertension) may experience an excessive blood pressure fall following the initial dose.
Nei soggetti con un sistema renina- angiotensina-aldosterone fortemente attivato (in particolare, ipertensione renovascolare, deplezione di sali e/ o volume, scompenso cardiaco o grave ipertensione) si può osservare un calo eccessivo della pressione dopo la somministrazione della dose iniziale.
A starting dose of 2.5-5 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
Per questi pazienti si raccomanda un dosaggio iniziale di 2,5-5 mg; all’ inizio della terapia, inoltre, il paziente dovrebbe essere tenuto sotto controllo medico.
A lower starting dose is required in the presence of renal impairment (see Table 1 below).
Un dosaggio iniziale inferiore è necessario in presenza di compromissione renale (cfr. tabella 1 seguente).
The usual effective maintenance dosage is 20 mg administered in a single daily dose.
Dose di mantenimento Il dosaggio di mantenimento efficace è solitamente di 20 mg, somministrati giornalmente in dose unica.
In general if the desired therapeutic effect cannot be achieved in a period of 2 to 4 weeks on a certain dose level, the dose can be further increased.
In linea di massima, se nell’ arco di 2– 4 settimane di trattamento con un determinato dosaggio non si ottiene l’ effetto terapeutico desiderato, la dose può essere aumentata.
The maximum dose used in long-term, controlled clinical trials was 80 mg/ day.
La dose massima utilizzata negli studi clinici controllati di lungo termine è stata di 80 mg/ die.
Diuretic -Treated Patients Symptomatic hypotension may occur following initiation of therapy with Zestril.
Pazienti trattati con diuretici Dopo l’ avvio della terapia con Zestril può instaurarsi ipotensione sintomatica.
This is more likely in patients who are being treated currently with diuretics.
L’ evento è più probabile in pazienti contemporaneamente trattati con diuretici.
Caution is recommended therefore, since these patients may be volume and/ or salt depleted.
Si raccomanda pertanto di usare cautela, dal momento che questi soggetti possono essere affetti da carenze di volume e/ o sali.
If possible, the diuretic should be discontinued 2 to 3 days before beginning therapy with Zestril.
Se possibile, la terapia diuretica dovrebbe essere interrotta 2-3 giorni prima dell’ inizio del trattamento con Zestril.
In hypertensive patients in whom the diuretic cannot be discontinued, therapy with Zestril should be initiated with a 5 mg dose.
Nei pazienti ipertesi in cui non sia possibile interrompere la terapia con diuretici si raccomanda una dose iniziale di Zestril di 5 mg.
Renal function and serum potassium should be monitored.
Si consiglia di tenere sotto monitoraggio funzione renale e livello di potassio nel siero.
The subsequent dosage of Zestril should be adjusted according to blood pressure response.
Il successivo dosaggio di Zestril dovrebbe essere modificato secondo le
If required, diuretic therapy may be resumed (see section 4.4 and section 4.5).
Se necessario, è possibile riprendere la somministrazione di diuretici (cfr. sezione 4.4 e sezione 4.5).
Dosage Adjustment In Renal Impairment Dosage in patients with renal impairment should be based on creatinine clearance as outlined in Table 1 below.
Adeguamenti del dosaggio nei pazienti con compromessa funzione renale Nei pazienti con funzione renale compromessa l’ adeguamento della dose deve avvenire sulla base dei valori di clearance della creatinina, come specificato nella tabella 1 sottostante:
The dosage may be titrated upward until blood pressure is controlled or to a maximum of 40 mg daily.
Il dosaggio può essere adeguato per eccesso fino a riportare sotto controllo la pressione sanguigna o fino a un massimo di 40 mg/ die.
Heart Failure In patients with symptomatic heart failure, Zestril should be used as adjunctive therapy to diuretics and, where appropriate, digitalis or beta-blockers.
Insufficienza cardiaca Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica Zestril deve essere impiegato come terapia aggiuntiva ai diuretici e, se del caso, con digitale o beta-bloccanti.
Zestril may be initiated at a starting dose of 2.5 mg once a day, which should be administered under medical supervision to determine the initial effect on the blood pressure.
La terapia con Zestril può essere avviata con un dosaggio iniziale di 2,5 mg/ die in dose unica, da somministrare sotto controllo medico per monitorare l’ effetto iniziale sulla pressione sanguigna.
The dose of Zestril should be increased: • By increments of no greater than 10 mg • At intervals of no less than 2 weeks • To the highest dose tolerated by the patient up to a maximum of 35 mg once daily.
La dose di Zestril andrebbe aumentata: • con incrementi non superiori a 10 mg; • a intervalli di almeno 2 settimane; • fino alla dose massima tollerata dal paziente e comunque non oltre i 35 mg/ die in dose unica.
Dose adjustment should be based on the clinical response of individual patients.
L’ adeguamento del dosaggio dovrebbe avvenire sulla base della risposta clinic a del singolo paziente.
Patients at high risk of symptomatic hypotension e. g. patients with salt depletion with or without hyponatraemia, patients with hypovolaemia or patients who have been receiving vigorous diuretic therapy should have these conditions corrected, if possible, prior to therapy with Zestril.
I pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica, vale a dire i soggetti con deplezione di sali associata o meno a iponatriemia, i pazienti con ipovolemia o i pazienti sottoposti a un’ intensa terapia diuretica, devono correggere queste condizioni, se possibile, prima di iniziare il trattamento con Zestril.
Renal function and serum potassium should be monitored (see section 4.4).
Si consiglia di tenere sotto monitoraggio funzione renale e livello di potassio nel siero (cfr. sezione 4.4).
Acute Myocardial Infarction Patients should receive, as appropriate, the standard recommended treatments such as thrombolytics, aspirin, and beta-blockers.
Infarto acuto del miocardio I pazienti devono essere sottoposti, se del caso, ai trattamenti standard raccomandati quali trombolitici, aspirina e beta-bloccanti.
Intravenous or transdermal glyceryl trinitrate may be used together with Zestril.
Zestril può essere somministrato in concomitanza con trinitrato di glicerile introdotto per via intravenosa o percutanea.
Starting dose (first 3 days after infarction) Treatment with Zestril may be started within 24 hours of the onset of symptoms.
Dose iniziale (primi 3 giorni dall’ infarto) Il trattamento con Zestril può essere iniziato entro 24 ore dall’ insorgenza dei sintomi.
Treatment should not be started if systolic blood pressure is lower than 100 mm Hg.
La terapia non deve essere avviata in pazienti con pressione sistolica inferiore a 100 mm Hg.
The first dose of Zestril is 5 mg given CPMP/ 423/ 04
In caso di ipotensione (pressione sistolica inferiore o uguale a 100 mm Hg) è possibile somministrare una dose di mantenimento giornaliera di ©EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 5 mg, se necessario con riduzioni temporanee fino
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Patients with a low systolic blood pressure (120 mm Hg or less) when treatment is started or during the first 3 days after the infarction should be given a lower dose - 2.5 mg orally (see section 4.4).
In caso di ipotensione protratta (pressione
If prolonged hypotension occurs (systolic blood pressure less than 90 mm Hg for more than 1 hour) Zestril should be withdrawn.
sistolica inferiore a 90 mm Hg per oltre 1 ora) la somministrazione di Zestril deve essere sospesa.
Treatment should continue for 6 weeks and then the patient should be re-evaluated.
Il trattamento deve continuare per 6 settimane, terminate le quali il paziente deve essere nuovamente visitato.
Patients who develop symptoms of heart failure should continue with Zestril (see section 4.2).
I soggetti che sviluppano sintomi di insufficienza cardiaca devono continuare il trattamento con Zestril (cfr. sezione 4.2).
Renal Complications of Diabetes Mellitus In hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and incipient nephropathy, the dose is 10 mg Zestril once daily which can be increased to 20 mg once daily, if necessary, to achieve a sitting diastolic blood pressure below 90 mm Hg.
Complicazioni renali del diabete mellito Nei pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia incipiente la dose del farmaco è di 10 mg/ die in dose unica, con eventuali incrementi fino a 20 mg/ die in dose unica, se necessari per raggiungere una pressione diastolica a riposo inferiore a 90 mm Hg.
In cases of renal impairment (creatinine clearance < 80 ml/ min), the initial Zestril dosage should be adjusted according to the patient’ s creatinine clearance (see Table 1).
Nei casi di compromissione renale (clearance della creatinina < 80 ml/ min) la dose iniziale di Zestril deve essere determinata in base alla clearance della creatinina del paziente (cfr. tabella 1).
Paediatric Use Efficacy and safety of use in children has not been fully established.
Uso pediatrico L’ efficacia e la sicurezza d’ impiego nei bambini non sono state del tutto dimostrate.
Therefore, use in children is not recommended.
Pertanto, non si raccomanda l’ uso nei bambini.
Use In The Elderly In clinical studies, there was no age-related change in the efficacy or safety profile of the drug.
Pazienti anziani Gli studi clinici non hanno evidenziato variazioni del profilo di efficacia o sicurezza del medicinale correlate all’ età.
When advanced age is associated with decrease in renal function, however, the guidelines set out in Table 1 should be used to determine the starting dose of Zestril.
Se in un anziano in età avanzata si osserva un calo della funzione renale, tuttavia, per determinare la dose iniziale di Zestril è buona norma attenersi alle linee guida riportate nella tabella 1.
Thereafter, the dosage should be adjusted according to the blood pressure response.
In seguito la dose deve essere modificata in base alla risposta della pressione sanguigna.
Use in kidney transplant patients There is no experience regarding the administration of Zestril in patients with recent kidney transplantation.
Impiego nei pazienti sottoposti a trapianto di rene Non vi sono dati relativi alla somministrazione di Zestril in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene.
Treatment with Zestril is therefore not recommended.
Pertanto, non si consiglia il trattamento con Zestril in questi soggetti.
Safety issues
Aspetti relativi alla sicurezza
Section 4.3 Contraindications The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as the contraindications text was considered to differ to a large extent between Member States especially relating to: • Bilateral renal artery stenosis or unilateral renal artery stenosis in patients with only one kidney. • After kidney transplantation. • Systolic blood pressure < 100 mmHg before initiation of the treatment with lisinopril. • Haemodynamically relevant aortic or mitral valve stenosis or hypertrophic cardiomyopathy. • Pregnancy and lactation. • Concurrent use of lisinopril and poly (acrylonitrile, sodium-2-methylallyl-sulphonate) high- flux membranes (e. g.
Sezione 4.3 Controindicazioni È stato chiesto al titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio di proporre e di motivare scientificamente un ampio approccio comune europeo, dal momento che il testo relativo alle controindicazioni differiva notevolmente tra gli Stati membri, soprattutto per quanto riguarda: • stenosi bilaterale dell’ arteria renale o stenosi unilaterale dell’ arteria renale nei pazienti privi di un rene; • storia di trapianto di rene; • pressione sistolica < 100 mmHg prima dell’ avvio della terapia con lisinopril; • stenosi aortica o mitrale emodinamicamente significativa o cardiomiopatia ipertrofica; • gravidanza e allattamento; • uso concomitante di lisinopril con membrane ad alto flusso di poliacrilonitrile (acrilonitrile, sodio-2-metilallilsulfonato; per esempio, “ AN69”) per dialisi d’ urgenza; • shock cardiogeno; • grave compromissione renale; • dialisi; • pazienti emodinamicamente instabili dopo infarto acuto del miocardio.
AN 69) for emergency dialysis. • Cardiogenic shock. • Severe renal impairment. • Dialysis.
La formulazione dell’ RCP armonizzato non presenta, rispetto ai testi degli RCP attualmente approvati, differenze tali da rendere necessarie modifiche importanti delle prassi cliniche:
CPMP/ 423/ 04
©EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 4.3 Controindicazioni
Haemodynamically unstable patients after acute myocardial infarction.
- Ipersensibilità a Zestril, a uno qualsiasi degli convertitore dell' angiotensina (ACE);
- Hypersensitivity to Zestril, to any of the excipients or any other angiotensin converting enzyme
eccipienti o a un qualsiasi inibitore dell' enzima
- History of angioedema associated with previous ACE inhibitor therapy
- storia di angioedema associata a precedente terapia con ACE-inibitori;
- Hereditary or idiopathic angioedema
- angioedema idiopatico o ereditario;
- Second or third trimesters of pregnancy (see section 4.6)
- secondo o terzo trimestre di gravidanza (cfr. sezione 4.6).
Section 4.4.
Sezione 4,4.
Special warnings and precautions for use After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zestril, the most suitable harmonised Section 4.4 Special Warnings and Precautions for Use text was approved (See Annex III).
Avvertenze specifiche e precauzioni d’ uso Dopo una valutazione della documentazione fornita dal titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio e un’ analisi delle attuali prassi cliniche correnti nell’ Unione europea riguardo all’ uso di Zestril è stato approvato un testo che si ritiene il più adatto per armonizzare la sezione 4.4 relativa alle avvertenze specifiche e alle precauzioni d’ uso (cfr. allegato III).
The text in the harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices.
Il testo approvato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto armonizzato non si differenzia dai riassunti delle caratteristiche del prodotto attualmente approvati tanto da modificare in maniera significativa la prassi clinica.
All other sections of the SPC were harmonised as a result of the referral procedure (except See Below; Administrative Issues).
Tutte le altre sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto sono state armonizzate a seguito della procedura di deferimento (a eccezione degli aspetti amministrativi, vedi oltre).
Administrative issues
Aspetti amministrativi
MAH, MA number, date of first authorisation/renewal of authorisation, Date of revision of the text.
Quelle che seguono sono altre sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto che non sono state armonizzate e che dovranno essere applicate a livello nazionale dagli Stati membri al momento dell’ adozione del riassunto delle caratteristiche del prodotto armonizzato: titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio, numero di autorizzazione all’ immissione in commercio, data della prima autorizzazione/ del rinnovo dell’ autorizzazione, data di revisione del testo.
Benefit/Risk considerations Based on the documentation submitted by the MAH and the scientific discussion within the Committee, the CPMP considered that the benefit/risk ratio of Zestril is favourable for use relating to treatment-resistant schizophrenic patients and psychotic disorders occurring during the course of Parkinson’s disease in cases where standard treatment has failed.
Considerazioni sul rapporto rischi/ benefici In base alla documentazione presentata dal titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato, il CPMP ritiene positivo il rapporto rischi/ benefici di Zestril nella cura dei pazienti schizofrenici refrattari al trattamento e dei disturbi psicotici nei pazienti affetti da morbo di Parkinson nei casi in cui il trattamento standard non abbia dato esito positivo.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS
MOTIVI DELLA MODIFICA DEL/ DEI RIASSUNTO/ I DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
Whereas,
Considerato che
The scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, The Summary of Products Characteristic proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
il riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto dai titolari delle autorizzazioni all’immissione in commercio è stato valutato sulla base della documentazione presentata e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato,
The CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III of the Opinion.
il CPMP ha raccomandato la modifica delle autorizzazioni all’immissione in commercio, per le quali il riassunto delle caratteristiche del prodotto figura nell’allegato III del parere.
The divergences identified at the start of the referral have been resolved.
Le differenze individuate all’avvio della procedura di ricorso sono state eliminate.
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ALLEGATO 1II
This SPC is the one that was Annexed to the Commission Decision on this Article 30 referral for lisinopril containing medicinal products.
Questo SPC è quello precedentemente annesso alla Decisione della Commissione riguardo questo 'Community Referral' (Articolo 30) per prodotti medicinali contenenti lisinoprila.
The text was valid at that time.
Il testo era quello valido all'epoca.
After the Commission Decision, the Member State competent authorities will update the product information as required.
Una volta ottenuta la Decisione della Commissione, le autorità competenti degli Stati Membri aggiorneranno l'informazione relativa al prodotto come stabilito.
Therefore, this SPC may not necessarily represent the current text.
Questo SPC potrebbe perciò non rappresentare il testo attuale.
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©EMEA 2004
[Da implementare localmente]
Zestril, 2.5 mg, tablets.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Zestril, 5 mg, tablets.
Ogni compressa contiene lisinopril diidrato corrispondente a 5 mg di lisinopril anidro.
Zestril, 10 mg, tablets.
Ogni compressa contiene lisinopril diidrato corrispondente a 10 mg di lisinopril anidro.
Zestril, 20 mg, tablets.
Ogni compressa contiene lisinopril diidrato corrispondente a 20 mg di lisinopril anidro.
Zestril, 30 mg, tablets.
Ogni compressa contiene lisinopril diidrato corrispondente a 30 mg di lisinopril anidro.
Zestril, 40 mg, tablets.
Ogni compressa contiene lisinopril diidrato corrispondente a 40 mg di lisinopril anidro*.
[To be implemented nationally]
Per gli eccipienti, vedere il Paragrafo 6.1 Lista degli eccipienti [Da implementare localmente]
Tablets.
Compresse.
2. 5 mg tablets are white, round and biconvex.
Le compresse da 2,5 mg sono bianche, rotonde e biconvesse.
5 mg tablets are pink, round and biconvex.
Hanno un diametro di 6 mm. * Le compresse da 5 mg sono rosa, rotonde e biconvesse.
They have a diameter of 6 mm.
Hanno un diametro di 6 mm.
10 mg tablets are pink, round and biconvex.
Le compresse da 10 mg sono rosa, rotonde e biconvesse.
They have a diameter of 8 mm.
Hanno un diametro di 8 mm.
20 mg tablets are pink, round and biconvex.
Le compresse da 20 mg sono rosa, rotonde e biconvesse.
30 mg tablets are pink, round and biconvex.
Le compresse da 30 mg sono rosa, rotonde e biconvesse.
They have a diameter of 9 mm.
Hanno un diametro di 9 mm.
40 mg tablets are yellow, round and biconvex.
Le compresse da 40 mg sono gialle, rotonde e biconvesse.
They have a diameter of 9 mm.
Hanno un diametro di 9 mm. *
All tablets are marked on one side with a number denoting the tablet strength.
Tutte le compresse sono marcate da un lato con un numero che denota il dosaggio della compressa.
[To be implemented nationally]
[Da implementare localmente]
Hypertension Treatment of hypertension.
Ipertensione Trattamento dell’ipertensione.
Heart Failure Treatment of symptomatic heart failure.
Scompenso cardiaco Trattamento dello scompenso cardiaco sintomatico
Acute Myocardial Infarction Short-term (6 weeks) treatment of haemodynamically stable patients within 24 hours of an acute myocardial infarction.
Infarto miocardio acuto Trattamento a breve termine (6 settimane) dei pazienti con un infarto miocardio acuto emodinamicamente stabili entro le 24 ore
CPMP/423/04
©EMEA 2004 CPMP/423/04 Complicanze renali del diabete mellito
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Treatment of renal disease in hypertensive patients with Type 2 diabetes mellitus and incipient nephropathy (see section 5.1).
Trattamento delle complicanze renali nei pazienti ipertesi con diabete mellito di Tipo 2 e nefropatia incipiente (vedere paragrafo 5.1)
Zestril should be administered orally in a single daily dose.
Zestril deve essere somministrato per via orale in dose singola giornaliera.
As with all other medication taken once daily, Zestril should be taken at approximately the same time each day.
Come per tutti i farmaci da assumere una volta al giorno, Zestril deve essere assunto circa alla stessa ora ogni giorno.
The absorption of Zestril tablets is not affected by food.
L'assorbimento delle compresse di Zestril non è influenzato dal cibo.
The dose should be individualised according to patient profile and blood pressure response (see section 4.4)
(vedere paragrafo 4.4).
Hypertension Zestril may be used as monotherapy or in combination with other classes of antihypertensive medicinal products.
Ipertensione Zestril può essere usato in monoterapia o in combinazione con altre classi di prodotti medicinali antipertensivi.
Starting dose In patients with hypertension the usual recommended starting dose is 10 mg.
Dosaggio iniziale Nei pazienti con ipertensione la dose iniziale usuale raccomandata è 10 mg.
Patients with a strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system (in particular, renovascular hypertension, salt and /or volume depletion, cardiac decompensation, or severe hypertension) may experience an excessive blood pressure fall following the initial dose.
Nei pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone fortemente attivato (in particolare con ipertensione renovascolare, sodio e/o volume depleti, con scompenso cardiaco, o con ipertensione grave) potrebbe verificarsi un’eccessiva caduta della pressione sanguigna a seguito della dose iniziale.
A starting dose of 2.5-5 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision.
In questi pazienti è raccomandata una dose iniziale di 2,5-5 mg e l’inizio del trattamento deve avvenire sotto controllo del medico.
A lower starting dose is required in the presence of renal impairment (see Table 1 below).
In presenza di insufficienza renale si richiede una dose iniziale più bassa (vedere la sottostante tabella 1).
Maintenance dose The usual effective maintenance dosage is 20 mg administered in a single daily dose.
Dose di mantenimento Il dosaggio usuale di mantenimento è 20 mg somministrato in una singola dose giornaliera.
In general if the desired therapeutic effect cannot be achieved in a period of 2 to 4 weeks on a certain dose level, the dose can be further increased.
Qualora l'effetto terapeutico desiderato nei pazienti ipertesi non venga ottenuto nell'arco di almeno 2-4 settimane ad un determinato dosaggio, la dose può essere ulteriormente aumentata.
The maximum dose used in long-term, controlled clinical trials was 80 mg/day.
La massima dose impiegata negli studi clinici controllati, a lungo termine è stata di 80 mg/die.
This is more likely in patients who are being treated currently with diuretics.
Pazienti in trattamento con diuretici L'inizio della terapia con Zestril può causare ipotensione sintomatica; ciò è più probabile che si verifichi nei pazienti in trattamento con diuretici.
Caution is recommended therefore, since these patients may be volume and/or salt depleted.
Si raccomanda quindi cautela, dato che questi pazienti possono essere volume e/o sodio depleti.
If possible, the diuretic should be discontinued 2 to 3 days before beginning therapy with Zestril.
Se possibile, il diuretico deve essere sospeso 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con Zestril.
In hypertensive patients in whom the diuretic cannot be discontinued, therapy with Zestril should be initiated with a 5 mg dose.
Nei pazienti ipertesi nei quali il diuretico non possa essere sospeso, la terapia con Zestril deve essere iniziata con una dose di 5 mg.
Renal function and serum potassium should be monitored.
La funzionalità renale ed il potassio sierico devono essere controllati.
The subsequent dosage of Zestril should be adjusted according to blood pressure response.
Il successivo dosaggio di Zestril deve essere aggiustato in base alla risposta pressoria.
If required, diuretic therapy may be resumed (see section 4.4 and section 4.5).
Se necessario, la terapia diuretica può essere ripresa (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5).
Dosage Adjustment In Renal Impairment Dosage in patients with renal impairment should be based on creatinine clearance as outlined in Table 1 below.
Aggiustamenti posologici nell'insufficienza renale Il dosaggio nei pazienti con compromissione renale deve basarsi sulla clearance della creatinina come delineato nella successiva tabella 1.
Creatinine Clearance (ml/min) Less than 10 ml/min (including patients on dialysis)
Clearance della creatinina (ml/min) < 10 ml/min (inclusi i pazienti dializzati)
Starting Dose (mg/day) 2.5 mg*
Dose iniziale (mg/die) 2,5 mg1)
10-30 ml/min
10 - 30 ml/min 31 - 80 ml/min 1)
31-80 ml/min
2,5 - 5 mg 5 - 10 mg
* Dosage and/or frequency of administration should be adjusted depending on the blood pressure response.
Il dosaggio e/o la frequenza della somministrazione devono essere aggiustati a seconda della risposta pressoria.
CPMP/423/04
Il dosaggio può essere aumentato finché la pressione arteriosa non sia controllata o fino ad un massimo di 40 mg/die. ©EMEA 2004 CPMP/423/04 Scompenso cardiaco
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Heart Failure In patients with symptomatic heart failure, Zestril should be used as adjunctive therapy to diuretics and, where appropriate, digitalis or beta-blockers.
Nei pazienti con scompenso cardiaco sintomatico, Zestril deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ai diuretici e, ove appropriato, alla digitale o ai beta-bloccanti.
Zestril may be initiated at a starting dose of 2.5 mg once a day, which should be administered under medical supervision to determine the initial effect on the blood pressure.
Zestril può essere iniziato con una dose di 2,5 mg una volta al giorno, che deve essere somministrata sotto osservazione medica per determinare l’effetto iniziale sulla pressione sanguigna.
The dose of Zestril should be increased: • By increments of no greater than 10 mg • At intervals of no less than 2 weeks • To the highest dose tolerated by the patient up to a maximum of 35 mg once daily.
L’aggiustamento della dose deve essere effettuato: • con incrementi non superiori ai 10 mg • ad intervalli non inferiori alle due settimane • alla dose massima tollerata dal paziente, fino ad un massimo di 35 mg una volta al giorno L'aggiustamento della dose deve essere basato sulla risposta clinica individuale del paziente.
Patients at high risk of symptomatic hypotension e.g. patients with salt depletion with or without hyponatraemia, patients with hypovolaemia or patients who have been receiving vigorous diuretic therapy should have these conditions corrected, if possible, prior to therapy with Zestril.
Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, es. pazienti con deplezione salina con o senza iponatriemia, pazienti con ipovolemia o pazienti trattati con alte dosi di diuretici, la terapia con Zestril dovrebbe essere iniziata dopo la correzione delle suddette condizioni.
Renal function and serum potassium should be monitored (see section 4.4).
La funzionalità renale ed il potassio sierico devono essere attentamente controllati.
Acute Myocardial Infarction Patients should receive, as appropriate, the standard recommended treatments such as thrombolytics, aspirin, and beta-blockers.
Infarto miocardio acuto I pazienti infartuati devono ricevere, nel modo appropriato, i trattamenti standard raccomandati quali i trombolitici, aspirina e beta -bloccanti.
Intravenous or transdermal glyceryl trinitrate may be used together with Zestril.
Possono essere impiegati insieme a Zestril i nitrati sia per via endovenosa che per via transdermica.
Starting dose (first 3 days after infarction) Treatment with Zestril may be started within 24 hours of the onset of symptoms.
Dosaggio iniziale (primi 3 giorni dopo l’infarto) Il trattamento con Zestril può essere iniziato entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi.
Treatment should not be started if systolic blood pressure is lower than 100 mm Hg.
Il trattamento non deve essere iniziato qualora la pressione sistolic a fosse minore di 100 mmHg.
The first dose of Zestril is 5 mg given orally, followed by 5 mg after 24 hours, 10 mg after 48 hours and then 10 mg once daily.
Zestril deve essere somministrato alla dose iniziale di 5 mg per via orale, seguita da un’altra dose di 5 mg dopo 24 ore, di 10 dopo 48 ore e proseguita alla dose di 10 mg in monosomministrazione.
Patients with a low systolic blood pressure (120 mm Hg or less) when treatment is started or during the first 3 days after the infarction should be given a lower dose - 2.5 mg orally (see section 4.4).
Ai pazienti con valori bassi di pressione arteriosa sistolica (120 mmHg o meno) all’inizio del trattamento o durante i primi 3 giorni successivi all’infarto deve essere somministrata una dose ridotta di 2,5 mg per via orale (vedere paragrafo 4.4).
In cases of renal impairment (creatinine clearance < 80 ml/min), the initial Zestril dosage should be adjusted according to the patient’s creatinine clearance (see Table 1).
(vedere Tabella 1)
Maintenance dose The maintenance dose is 10 mg once daily.
Dose di mantenimento La dose di mantenimento è di 10 mg al giorno.
If hypotension occurs (systolic blood pressure less than or equal to 100 mm Hg) a daily maintenance dose of 5 mg may be given with temporary reductions to 2.5 mg if needed.
Se si verificasse ipotensione (pressione arteriosa sistolica inferiore od uguale a 100 mmHg) può essere somministrata una dose di mantenimento giornaliera di 5 mg con riduzione temporanea a 2,5 mg, se necessario.
If prolonged hypotension occurs (systolic blood pressure less than 90 mm Hg for more than 1 hour) Zestril should be withdrawn.
Qualora si verificasse una ipotensione prolungata (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg per più di un’ora) Zestril deve essere interrotto.
Treatment should continue for 6 weeks and then the patient should be re-evaluated.
Il trattamento deve continuare per 6 settimane e poi il paziente deve essere rivalutato.
Patients who develop symptoms of heart failure should continue with Zestril (see section 4.2).
I pazienti che sviluppano sintomi di scompenso cardiaco devono continuare la terapia con Zestril (vedere paragrafo 4.2).
Renal Complications of Diabetes Mellitus In hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and incipient nephropathy, the dose is 10 mg Zestril once daily which can be increased to 20 mg once daily, if necessary, to achieve a sitting diastolic blood pressure below 90 mm Hg.
Complicanze renali del diabete mellito Nei pazienti ipertesi affetti da diabete mellito di Tipo 2 e nefropatia incipiente, la dose giornaliera di Zestril è 10 mg 1 volta al giorno e può essere incrementata, se necessario, fino a 20 mg una volta al giorno per raggiungere una pressione diastolica in posizione seduta < 90 mmHg.
Paediatric Use Efficacy and safety of use in children has not been fully established.
Uso in pediatria La tollerabilità e l'efficacia di Zestril nei bambini non è stata pienamente stabilita.
Therefore, use in children is not recommended.
Pertanto, l’utilizzo nei bambini non è raccomandato.
Use In The Elderly CPMP/423/04
Uso nei pazienti anziani
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©EMEA 2004 CPMP/423/04
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In clinical studies, there was no age-related change in the efficacy or safety profile of the drug.
Negli studi clinici non si sono verificate variazioni correlate all'età per quanto riguarda l'efficacia o il profilo di tollerabilità del farmaco.
When advanced age is associa ted with decrease in renal function, however, the guidelines set out in Table 1 should be used to determine the starting dose of Zestril.
Tuttavia, quando l'età avanzata è associata ad una diminuzione della funzione renale, devono essere seguite le indicazioni riportate nella Tabella 1 per determinare la dose iniziale di Zestril.
Thereafter, the dosage should be adjusted according to the blood pressure response.
In seguito, il dosaggio deve essere aggiustato secondo la risposta pressoria.
Use in kidney transplant patients There is no experience regarding the administration of Zestril in patients with recent kidney transplantation.
Uso nei pazienti con trapianto di rene Non vi è esperienza circa la somministrazione di Zestril nei pazienti sottoposti a recente trapianto di rene.
Treatment with Zestril is therefore not recommended.
Il trattamento con Zestril non è, pertanto, raccomandato.
History of angioedema associated with previous ACE inhibitor therapy Hereditary or idiopathic angioedema Second or third trimesters of pregnancy (see section 4.6)
• Ipersensibilità a Zestril, ad ogni eccipiente o ad ogni altro inibitore dell’enzime convertitore dell’angiotensina (ACE). • Storia di edema angioneurotico correlato ad un precedente trattamento con un ACE inibitore. • Edema angioneurotico ereditario o idiopatico • Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
4.4 Special warnings and special precautions for use
4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Symptomatic Hypotension Symptomatic hypotension is seen rarely in uncomplicated hypertensive patients.
Ipotensione sintomatica Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata.
In hypertensive patients receiving Zestril, hypotension is more likely to occur if the patient has been volume-depleted e.g. by diuretic therapy, dietary salt restriction, dialysis, diarrhoea or vomiting, or has severe renin- dependent hypertension (see section 4.5 and section 4.8).
Nei pazienti ipertesi in trattamento con Zestril, l'ipotensione è più probabile che si verifichi nel paziente con ridotta volemia ad es. per terapia diuretica, restrizione salina nella dieta, dialisi, diarrea o vomito o con ipertensione grave renina-dipendente (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.8).
In patients with heart failure, with or without associated renal insufficiency, symptomatic hypotension has been observed.
Ipotensione sintomatica è stata osservata nei pazienti con insufficienza cardiaca, in presenza o meno di insufficienza renale associata.
This is most likely to occur in those patients with more severe degrees of heart failure, as reflected by the use of high doses of loop diuretics, hyponatraemia or functional renal impairment.
Ciò è più probabile che si verifichi in quei pazienti con forme gravi d’insufficienza cardiaca, caratterizzate dall'uso di dosi elevate di diuretici dell'ansa, dall'iponatriemia o da compromissione della funzionalità renale.
In patients at increased risk of symptomatic hypotension, initiation of therapy and dose adjustment should be closely monitored.
Nei pazienti con rischio aumentato d’ipotensione sistematica, l'inizio della terapia e l'aggiustamento della dose devono essere strettamente controllati.