qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In patients with mild to moderate heart failure, enalapril retarded progressive cardiac dilatation/ enlargement and failure, as evidenced by reduced left ventricular end diastolic and systolic volumes and improved ejection fraction.
In pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata l' enalapril ha rallentato la progressione della dilatazione/ ingrandimento del cuore e dell' insufficienza cardiaca, come evidenziato dalla riduzione dei volumi sistolico e telediastolico del ventricolo sinistro e ha migliorato la frazione di eiezione.
A multicenter, randomised, double-blind, placebo-controlled trial (SOLVD Prevention trial) examined a population with asymptomatic left ventricular dysfunction (LVEF < 35%).
Uno studio, multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo (Studio di prevenzione SOLVD) ha esaminato una popolazione con disfunzione ventricolare sinistra (LVEF < 35%).
4228 patients were randomized to receive either placebo (n=2117) or enalapril (n=2111).
4228 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n=2117) o enalapril (n=2111).
In the placebo group, 818 patients had heart failure or died (38.6%) as compared with 630 in the enalapril group (29.8%) (risk reduction:
Nel gruppo placebo, hanno sviluppato insufficienza cardiaca o sono deceduti 818 pazienti (38,6%) rispetto a 630 nel gruppo enalapril (29,8%) (riduzione del rischio:
29%; 95% CI; 21 - 36%; p < 0.001).
29%; IC 95%; 21-36%; p < 0,001).
518 patients in the placebo group (24.5%) and 434 in the enalapril group (20.6%) died or were hospitalized for new or worsening heart failure (risk reduction 20%; 95% CI; 9 - 30%; p < 0.001).
518 pazienti nel gruppo placebo (24,5%) e 434 nel gruppo enalapril (20,6%) sono deceduti
 EMEA 2003
o sono stati ospedalizzati per peggioramento o inizio di insufficienza cardiaca (riduzione del rischio 20%; IC 95%; 9 – 30%; p < 0,001).
the risk of myocardial infarction by 23% (95% CI, 11 – 34%; p < 0.001) and reduced the risk of hospitalization for unstable angina pectoris by 20% (95% CI, 9 – 29%; p < 0.001).
Globalmente, nello studio SOLVD, in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, < Renitec > ha ridotto il rischio di infarto del miocardio del 23% (IC 95%, 11 – 34%; p < 0,001) e ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per angina pectoris instabile del 20% (IC 95%, 9 – 29%; p < 0,001).
There is limited experience of the use in hypertensive pediatric patients > 6 years.
Vi è esperienza d’ uso limitata in pazienti pediatrici ipertesi di età superiore ai 6 anni.
In a clinical study involving 110 hypertensive pediatric patients 6 to 16 years of age with a body weight ≥ 20 kg and a glomerular filtration rate > 30 ml/ min/ 1.73 m2, patients who weighed < 50 kg received either 0.625, 2.5 or 20 mg of enalapril daily and patients who weighed ≥ 50 kg received either 1.25, 5 or 40 mg of enalapril daily.
In uno studio clinico su 110 pazienti pediatrici ipertesi dai 6 ai 16 anni con peso corporeo ≥ 20 kg ed un tasso di filtrazione glomerulare > 30ml/ min/ 1,73 m2, ai pazienti con peso corporeo < 50 kg sono stati somministrati 0,625, 2,5 o 20 mg di enalapril/ die ed ai pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg sono stati somministrati 1,25, 5 o 40 mg di enalapril/ die.
Enalapril administration once daily lowered trough blood pressure in a dose-dependent manner.
La somministrazione di enalapril una volta al giorno ha abbassato la misura del valore di valle della pressione arteriosa secondo una funzione dose-dipendente.
The dose-dependent antihypertensive efficacy of enalapril was consistent across all subgroups (age, Tanner stage, gender, race).
L’ efficacia antiipertensiva dose-dipendente di enalapril è risultata essere costante per tutti i sottogruppi (età, stadio di Tanner, sesso, razza).
However, the lowest doses studied, 0.625 mg and 1.25 mg, corresponding to an average of 0.02 mg/ kg once daily, did not appear to offer consistent antihypertensive efficacy.
Le dosi più basse studiate, 0,625 mg e 1,25 mg, corrispondenti ad una media di 0,02 mg/ kg in monosomministrazione giornaliera, non hanno tuttavia apparentemente mostrato una risposta antiipertensiva costante.
The maximum dose studied was 0.58 mg/ kg (up to 40 mg) once daily.
Il maggior dosaggio studiato è stato di 0,58 mg/ kg (fino a 40 mg) in monosomministrazione giornaliera.
The adverse experience profile for pediatric patients is not different from that seen in adult patients.
Il profilo degli eventi avversi per i pazienti pediatrici non è diverso da quello osservato nei pazienti adulti.
Oral enalapril is rapidly absorbed, with peak serum concentrations of enalapril occurring within one hour.
L' enalapril per via orale è rapidamente assorbito; il picco di concentrazione sierica di enalapril viene raggiunto entro un' ora dalla somministrazione.
Based on urinary recovery, the extent of absorption of enalapril from oral enalapril tablet is approximately 60%.
Basandosi sulla quantità escreta con le urine, la percentuale di assorbimento di enalapril da < Renitec > compresse è approssimativamente del 60%.
The absorption of oral< Renitec > is not influenced by the presence of food in the gastrointestinal tract.
L’ assorbimento di < Renitec > per via orale non è influenzato dalla presenza di alimenti a livello del tratto gastrointestinale.
Following absorption, oral enalapril is rapidly and extensively hydrolyzed to enalaprilat, a potent angiotensin converting enzyme inhibitor.
Dopo l' assorbimento l' enalapril per via orale viene rapidamente ed in larga misura idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell' enzima di conversione dell' angiotensina.
Peak serum concentrations of enalaprilat occur about 4 hours after an oral dose of enalapril tablet.
Il picco di concentrazione sierica di enalaprilato si verifica circa 4 ore dopo una dose orale di < Renitec > compresse.
The effective half-life for accumulation of enalaprilat following multiple doses of oral enalapril is 11 hours.
L' emivita effettiva di accumulo di enalaprilato, dopo multiple dosi di enalapril, è di 11 ore.
In subjects with normal renal function, steady-state serum concentrations of enalaprilat were reached after 4 days of treatment.
In individui con funzione renale normale, le concentrazioni sieriche di enalaprilato allo stato stazionario sono state raggiunte dopo 4 giorni di trattamento..
Over the range of concentrations which are therapeutically relevant, enalaprilat binding to human plasma proteins does not exceed 60%.
Nell’ ambito di un range di concentrazioni rilevanti da un punto di vista terapeutico, l’ enalaprilato che si lega alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%.
Except for conversion to enalaprilat, there is no evidence for significant metabolism of enalapril.
Eccetto che per la conversione ad enalaprilato, non ci sono evidenze di un metabolismo significativo di enalapril.
Excretion of enalaprilat is primarily renal.
L' enalaprilato viene eliminato essenzialmente per via renale.
The principal components in urine are enalaprilat, accounting for about 40% of the dose, and intact enalapril (about 20%).
I principali composti nelle urine sono l' enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l' enalapril immodificato (circa il 20%).
Renal impairment The exposure of enalapril and enalaprilat is increased in patients with renal insufficiency.
L’ esposizione ad enalapril ed enaprilat è aumentata in pazienti con insufficienza renale.
In patients with mild to moderate renal insufficiency (creatinine clearance 40-60 ml/ min) steady state AUC of enalaprilat was approximately two-fold higher than in patients with normal renal function after administration of 5 mg once daily.
In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/ min), l’ AUC di enalaprilat allo stadio stazionario è risultata di due volte maggiore rispetto a pazienti con funzione renale normale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno.
The effective half-life of enalaprilat following multiple doses of enalapril maleate is prolonged at this level of renal insufficiency and time to steady state is delayed.
L’ emivita effettiva di enalaprilat dopo dosi multiple di enalapril maleato risulta prolungata a questo stadio dell’ insufficienza renale ed il tempo necessario a raggiungere lo stadio stazionario è maggiore.
(See 4.2 Posology and method of administration.) Enalaprilat may be removed from the general circulation by hemodialysis.
L’ enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale attraverso emodialisi.
The dialysis clearance is 62 ml/ min.
La clearance della dialisi è di 62ml/ min.
Children and adolescents A multiple dose pharmacokinetic study was conducted in 40 hypertensive male and female pediatric patients aged 2 months to ≤ 16 years following daily oral administration of 0.07 to 0.14 mg/ kg enalapril maleate.
Bambini e adolescenti Uno studio di farmacocinetica a dose multipla è stato condotto su pazienti pediatrici ipertesi di sesso maschile e femminile da 2 mesi a ≤ 16 anni dopo somministrazione orale giornaliera di enalapril maleato da 0,07 a 0,14 mg/ kg.
There were no major differences in the pharmacokinetics of enalaprilat in children compared with historic data in adults.
Non vi sono state importanti differenze nella farmacocinetica di enalaprilato nei bambini rispetto a quanto osservato in dati storici sugli adulti.
At steady state, the mean effective half-life for accumulation of enalaprilat was 14 hours.
I dati indicano un aumento dell’ AUC (normalizzata al dosaggio per peso corporeo) con l’ aumento dell’ età; non viene tuttavia osservato un aumento dell’ AUC quando i dati vengono normalizzati per area di superficie corporea.
12/ 13
Allo stato stazionario, l’ emivita media effettiva di accumulo di enalaprilat è risultata di 14 ore.
humans based on conventional studies of safety
5.3 Dati preclinici di sicurezza
pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity and carcinogenic potential.
I dati preclinici di sicurezza non mettono in rilievo rischi speciali per l’ uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Reproductive toxicity studies suggest that enalapril has no effects on fertility and reproductive performance in rats, and is not teratogenic.
Studi di tossicità riproduttiva suggeriscono che l’ enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulla performance riproduttiva nel ratto e non è teratogeno.
In a study in which female rats were dosed prior to mating through gestation, an increased incidence of rat pup deaths occurred during lactation.
In uno studio in cui il farmaco è stato somministrato a ratti femmina prima dell’ accoppiamento fino alla gestazione, si è verificato un aumento nel tasso di decessi nella prole durante l’ allattamento.
The compound has been shown to cross the placenta and is secreted in milk.
E’ stato dimostrato che il composto attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno.
Angiotensin converting enzyme inhibitors, as a class, have been shown to be fetotoxic (causing injury and/ or death to the fetus) when given in the second or third trimester.
Gli inibitori degli enzimi convertitori dell’ angiotensina, come classe, hanno mostrato di essere fetotossici (provocando danni e/ o morte del feto) se somministrati durante il secondo o il terzo trimestre.
[See Annex I - to be implemented nationally]
[Da implementare localmente]
6.6 Instructions for use and handling
6.6 Istruzioni per l' impiego e la manipolazione < e per lo smaltimento >
[To be implemented nationally]
 EMEA 2003 CPMP/ 3175/ 03 [Da implementare localmente]
[See Annex I -to be implemented nationally]
[Vedere Appendice I – da implementare localmente]
MARKETING AUTHORIZATION NUMBER
NUMERO DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
London, 10 May 2005 EMEA/ CHMP/ 94618/ 2005
London, 10 Maggio 2005 EMEA/ CHMP/ 94618/ 2005
OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 29(2) REFERRAL Rigevidon International Non-Proprietary Name (INN): levonorgestrel and ethinylestradiol
Rigevidon Denominazione comune internazionale (DCI): levonorgestrel e ethinilestradiolo
Rigevidon is a combined oral contraceptive (COC) containing 150µg levonorgestrel (LNG) and 30µ g ethinylestradiol (EE2).
Rigevidon è un contraccettivo orale combinato (COC) contenente 150 mg di levonorgestrel (LNG) e 30 mg di etinilestradiolo (EE2).
A Marketing Authorisation for Rigevidon was granted to Medimpex France SA by Denmark on 10 March 2003.
Un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per il Rigevidon è stata rilasciata dalle autorità danesi alla Medimpex France SA, il 10 marzo 2003.
The application for Mutual Recognition for Rigevidon was submitted to Denmark and the Mutual Recognition Procedure started on 30 April 2004.
La domanda di mutuo riconoscimento per il Rigevidon è stata presentata alle autorità danesi, con avvio dell’ iter relativo il 30 aprile 2004.
The referral procedure was triggered by the Netherlands, in relation to the acceptance criteria, in bioequivalence studies, of pharmacokinetics parameters, which may need to be tightened, if Rigevidon could be considered as a medicinal product with a narrow therapeutic range.
A sua volta, la procedura di differimento è stata instaurata dalle autorità olandesi riguardo in merito ad un’ eventuale restrizione dei criteri di accettazione dei parametri farmacocinetici, negli studi di bioequivalenza, ove il Rigevidon fosse inserito nella categoria dei farmaci con un indice terapeutico ristretto.
The arbitration procedure started on 16 September 2004.
La procedura di arbitrato ha preso avvio il 16 settembre 2004.
During its January 2005 meeting, the CHMP, in the light of the overall data submitted and the scientific discussion within the Committee, was of the opinion that a marketing authorisation should be granted.
Nel corso della riunione di gennaio 2005, il CHMP, tenuto conto dei dati generali presentati e del dibattito scientifico svolto al suo interno, ha espresso il parere che un’ autorizzazione all’ immissione in commercio dovesse venire rilasciata.
A positive opinion was therefore adopted on 20 January 2005.
Il 20 gennaio 2005 è stato quindi adottato un parere favorevole.
The list of product names concerned is given in the Annex I.
L’ elenco delle denominazioni di prodotto interessate si trova accluso all’ allegato I.
The scientific conclusions are provided in the Annex II, together with the Summary of Product Characteristics in the Annex III.
Le conclusioni scientifiche sono altresì riportate all’ allegato II, unitamente al riassunto delle caratteristiche del prodotto contenute nell’ allegato III.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 10 May 2005.
Il parere definitivo è stato convertito in decisione dalla Commissione europea il 10 Maggio 2005.
Powder and solvent for prolonged-release suspension for injection
Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato
Powder and solvent for Intramuscular use solution for injection
Polvere e solvente per
25 mg / 2 ml
Uso intramuscolare
Belgium
25 mg / 2 ml
Belgium
Roderveldlaan 1, 2600 Berchem, Belgium
Powder and solvent for Intramuscular use solution for injection
Polvere e solvente per soluzione iniettabile
37.5mg / 2 ml
37,5mg / 2 ml
Janssen-Cilag International NV, Risperdal Consta Belgium Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgium
Janssen-Cilag International NV, Belgium Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgium
Powder for suspension for injection
Polvere e solvente per soluzione iniettabile
Janssen-Cilag International NV, Risperdal Consta Belgium Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgium
Janssen-Cilag International NV, Belgium Turnhoutseweg 30,
Intramuscular use
Risperdal Consta
Janssen-Cilag s. r. o.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile
Risperdal Consta
Uso intramuscolare
3
3 Stato membro
Republic
Repubblica Ceca
Karla Engliš e 3201/ 6, 15000 Praha 5, Czech Republic
Karla Engliš e 3201/ 6, 15000 Praha 5, Czech Republic
suspension for injection
Polvere e solvente per sospensione iniettabile
Powder and solvent for Intramuscular use suspension for injection
Polvere e solvente per sospensione iniettabile
Jansen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland
Jansen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland
Powder and solvent for Intramuscular use prolonged-release suspension for injection
Polvere e solvente per Uso intramuscolare sospensione iniettabile a rilascio prolungato
12.5 mg / 2 ml
12,5 mg / 2 ml
02130 Espoo Finland
Jansen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 Espoo Finland
suspension for injection
Polvere e solvente per Uso intramuscolare sospensione iniettabile a rilascio prolungato
Powder for suspension Intramuscular use for injection
Polvere per sospensione Uso intramuscolare iniettabile
8 41470 Neuss Germany
8 41470 Neuss Germany
Powder and solvent for Intramuscular use suspension for injection
Polvere e solvente per Uso intramuscolare sospensione iniettabile
8 41470 Neuss Germany
8
Janssen-Cilag Pharmaceuticals Aebe Eirinis Avenue 56, Pefki, 15121, Greece
Janssen-Cilag Pharmaceuticals Aebe Eirinis Avenue 56, Pefki, 15121, Greece
50 mg/ 2 ml
37,5 mg/ 2 ml
Aebe Eirinis Avenue 56, Pefki, 15121, Greece
15121, Greece
Iceland
Grecia
Janssen-Cilag AB c/ oVistor hf. Hörgatúni 2 Garðabær, Iceland
Janssen-Cilag Pharmaceuticals Aebe Eirinis Avenue 56, Pefki, 15121, Greece
Janssen-Cilag AB c/ oVistor hf. Hörgatúni 2 Garðabær, Iceland
Janssen-Cilag AB c/ oVistor hf. Hörgatúni 2 Garðabær, Iceland
Powder for Suspension Intramuscular use for Injection
Polvere per sospensione Uso intramuscolare iniettabile
Italy
Cologno Monzese, 20093, Milano, Italy
23 Cologno Monzese, 20093, Milano, Italy
23 Cologno Monzese, 20093, Milano, Italy
Powder for Suspension Intramuscular use for Injection
Polvere per sospensione Uso iniettabile
UAB Johnson & Johnson, Š eimyniš kiu g.1A, Vilnius, Lithuania
UAB Johnson & Johnson, Š eimyniš kiu g.1A, Vilnius, Lithuania
Prolonged release powder and solvent for suspension for injection
Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato
1A, LT-09312 Vilnius, Lithuania
1A, LT-09312 Vilnius, Lithuania
Prolonged-release powder and solvent for solution for injection
Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato
Powder for suspension for injection
Polvere per sospensione iniettabile
25mg/ 2ml
25 mg/ 2ml
Powder for suspension Intramuscular use for injection
Polvere per sospensione iniettabile
37.5mg/ 2ml
37,5 mg/ 2ml
50mg/ 2ml
50 mg/ 2ml
Paul Janssenweg 150 PO Box 90240 5000 LT Tilburg The Netherlands
Paul Janssenweg 150 PO Box 90240 5000 LT Tilburg The Netherlands
Powder and solution for Intramuscular use suspension and injection
Polvere e soluzione per sospensione iniettabile
Prolonged-release Intramuscular use powder (microspheres) and a solvent for suspension for injection
Polvere a rilascio prolungato (microsfere)
Hoffsveien 1D 0275 Oslo Norway
0275 Oslo Norway
powder (microspheres) and a solvent for suspension for injection
Polvere a rilascio prolungato (microsfere) e solvente per sospensione iniettabile
Janssen-Cilag AS Hoffsveien 1D 0275 Oslo Norway
Janssen-Cilag AS Hoffsveien 1D 0275 Oslo Norway
Prolonged-release powder (microspheres) and a solvent for suspension for injection
Polvere a rilascio prolungato (microsfere) e solvente per sospensione iniettabile
Prolonged-release microcapsule and solvent for suspension for injection
Microcapsule a rilascio prolungato e solvente per sospensione iniettabile
Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgium
Rispolept Consta Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgium
Plynárenská 7/ B Bratislava Slovak Republic
Risperdal Consta Plynárenská 7/ B Bratislava Slovak Republic
Powder and solvent for Intramuscural use suspension for injection
Polvere e solvente per sospensione iniettabile
Johnson & Johnson d. o. o., Š martinska 53, Ljubljana, Slovenia
Johnson & Johnson d. o. o., Š martinska 53, Ljubljana, Slovenia
Prolonged release Intramuscural use powder and solvent for suspension for injection
Polvere a rilascio prolungato e solvente per sospensione iniettabile
Johnson & Johnson d. o. o.,
Johnson & Johnson d. o. o., Š martinska 53, Ljubljana, Slovenia
Prolonged release Intramuscural use
Polvere a rilascio prolungato e solvente per sospensione iniettabile
11 Member State
Uso intramuscolare
Invented Name
37,5 mg/ 2 ml
JANSSEN CILAG, SA Paseo de las 12 estrellas, 5-7 Madrid, Spain
JANSSEN CILAG, SA Paseo de las 12 estrellas, 5-7 Madrid, Spain
Janssen-Cilag AB Box 7073 192 07 Sollentuna Sweden
Janssen-Cilag AB Box 7073 192 07 Sollentuna Sweden
Janssen-Cilag AB Box 7073 192 07 Sollentuna Sweden
Janssen-Cilag AB
Powder and solvent for Intramuscular use prolonged-release suspension for injection
Polvere e solvente per
Saunderton High-Wycombe Buckinghamshire HP 14 4HJ United Kingdom
Saunderton High-Wycombe Buckinghamshire HP 14 4HJ United Kingdom
Invented Name
Regno Unito
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR THE AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEI RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, DELL’ ETICHETTATURA E DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO PRESENTATI DALL’ EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF RISPERDAL CONSTA AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
ALLEGATO I)
Risperdal Consta (risperidone) is a benzisoxazole derivative with potent combined serotonin 5HT2A and dopamine D2 receptor-blocking properties.
Risperdal Consta (risperidone) è un derivato del benzisoxazolo con potenti proprietà antagonistiche combinate verso i recettori serotoninergici 5HT2A e verso quelli dopaminici D2.
It is an effective atypical antipsychotic that is well tolerated, based on extensive clinical experience including long-term use.
Si tratta di un efficace antipsicotico atipico che risulta ben tollerato in base alla consistente esperienza clinica maturata, anche nell’ uso di lungo periodo.
The authorised formulation of Risperdal Consta is a prolonged-release formulation for intramuscular (i. m.) injection containing 12.5, 25, 37.5, or 50 mg risperidone.
La formulazione autorizzata di Risperdal Consta è una formulazione a rilascio prolungato per iniezione intramuscolare (i. m.) contenente 12,5, 25, 37,5 o 50 mg di risperidone.
The intramuscular long-acting injection (LAI) formulation provides slow and steady release of risperidone over a period of several weeks.
La formulazione per iniezione intramuscolare ad azione prolungata (LAI) consente di ottenere un rilascio lento e costante di risperidone nell’ arco di alcune settimane.
The Referral procedure under Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended for Risperdal Consta was initiated in order to resolve divergences amongst the nationally authorised Product Information texts across the EU and EEA Member States, in particular with respect to indications, special warnings and precautions for use and interaction with other medicinal products and other forms of interaction.
La procedura di deferimento ex articolo 30 della direttiva 2001/ 83/ CE e successive modifiche per Risperdal Consta è stata avviata al fine di comporre le divergenze tra i testi con le informazioni sul prodotto autorizzati nei vari Stati membri dell’ UE e del SEE, in particolare per quanto riguarda le sezioni sulle indicazioni, le avvertenze speciali e le precauzioni per l’ uso e le interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
The CHMP assessed the proposed wording provided by the MAH, and particular attention was given to the following issues:
Il CHMP ha valutato i testi proposti forniti dal titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio, con particolare attenzione per le seguenti questioni:
For section 4.1, the indication “ schizophrenic disorders” was assessed in details, as the existing divergences were likely to have implications for the selection of the treatment population and for the dose regiment and concomitant treatments.
Per il paragrafo 4.1, l’ indicazione “ disturbi schizofrenici” è stata oggetto di una dettagliata valutazione, dato che le divergenze esistenti potevano verosimilmente avere implicazioni sulla selezione della popolazione di pazienti destinatari del trattamento, sul regime posologico e sui trattamenti concomitanti.
The CHMP assessed the MAH responses and the submitted data, noting that Risperdal Consta was developed for the maintenance treatment of schizophrenia and adopting a harmonised wording that conveys the concept of a therapy to be administered after a disease has been brought under control.
Il CHMP ha valutato le risposte del titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio e i dati presentati, osservando che Risperdal Consta è stato sviluppato per il trattamento di mantenimento della schizofrenia e adottando una formulazione testuale armonizzata che chiarisce che si tratta di una terapia da somministrare una volta che la malattia è controllata.
It was considered shown that it is not mandatory for patients to have been stabilised on oral medications, and even preferable that patients be switched to the long-acting injectable Risperdal Consta treatment, to increase adherence to the treatment.
Si è ritenuto che fosse stato dimostrato che il paziente non deve necessariamente essere stato stabilizzato tramite medicinali orali, e che sia addirittura preferibile che i pazienti passino al trattamento con Risperdal Consta iniettabile ad azione prolungata, per aumentare l’ aderenza al trattamento.
However, the CHMP requested the MAH to further discuss the proposed wording of the indication, and the need to establish tolerability with oral risperidone prior to initiating treatment with Risperdal Consta.
Tuttavia il CHMP ha chiesto al titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio di approfondire il discorso sul testo proposto per l’ indicazione e sulla necessità di accertare la tolleranza al risperidone orale prima di iniziare il trattamento con Risperdal Consta.
The MAH provided further justifications, being of the position that restricting the use of Risperdal Consta to patients with an initial treatment response to oral risperidone would be unjustified and would introduce an unnecessary and potentially prolonged additional step for the prescribing physicians, delaying access of Risperdal Consta to those patients who may not be adherent to their oral medication and who may be among the most suitable candidates for a long-acting injectable medication.
Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio ha presentato ulteriori giustificazioni che indicano che la limitazione dell’ uso di Risperdal Consta ai pazienti in cui si sia avuta una risposta al trattamento iniziale con risperidone orale non sarebbe giustificata e introdurrebbe un ulteriore passaggio non necessario e potenzialmente lungo per il medico che prescrive il medicinale, ritardando l’ accesso di Risperdal Consta a quei pazienti che potrebbero non rispettare l’ aderenza al trattamento con il medicinale orale e che potrebbero costituire i candidati più idonei per il medicinale iniettabile ad azione prolungata.
Based on the submitted data, the CHMP was of the opinion that the presented clinical data show that patients stabilised with any antipsychotic medication (oral or depot formulations) can safely be switched to Risperdal Consta and achieve a clinical benefit similar to that seen in patients being switched from oral risperidone and without a higher incidence of clinical deterioration.
In base ai dati presentati, il CHMP era del parere che i dati clinici forniti mostrino che i pazienti stabilizzati con un qualsiasi antipsicotico (in formulazione orale o depot) possono effettuare lo switch (passaggio) a Risperdal Consta in tutta sicurezza e ottenere un beneficio clinico simile a quello osservato nei pazienti che passano da risperidone orale e senza una maggiore incidenza di peggioramento clinico.
The CHMP agreed that no non-inferiority study is required and the following wording for section 4.1 was adopted:
Il CHMP ha deciso che non sono necessari studi di non inferiorità e ha adottato il seguente testo per il paragrafo 4.1:
“ Risperdal Consta is indicated for the maintenance treatment of schizophrenia in patients currently stabilised with oral antipsychotics”.
“ Risperdal Consta è indicato nella terapia di mantenimento contro la schizofrenia nei pazienti attualmente stabilizzati con antipsicotici orali”.
The CHMP further assessed data from patients switched to Risperdal Consta without stabilisation on oral risperidone, and concluded that sufficient antipsychotic coverage should be ensured during a lag period following the first Risperdal Consta injection.
Il CHMP ha inoltre valutato i dati relativi a pazienti passati a Risperdal Consta senza stabilizzazione con risperidone orale, concludendo che occorre assicurare una sufficiente copertura con antipsicotici durante un periodo di attesa successivo alla prima iniezione di Risperdal Consta.
The length of the oral supplementation period was also discussed and the CHMP concluded that 3 weeks is the most appropriate length, leading neither to an overdose at the end of the oral supplementation period in those patients who have a relatively early release, nor to clinically relevant ‘ underdosing’ in patients for whom the main release starts from 4 weeks onwards only, given the relatively long half-life of the active moiety following oral risperidone.
Anche la durata del periodo di integrazione per os è stata oggetto di discussione e il CHMP ha concluso che la durata più appropriata è di 3 settimane, che non causa né un sovradosaggio alla fine del periodo di integrazione per via orale nei pazienti con rilascio relativamente precoce, né un ipodosaggio clinicamente rilevante nei pazienti nei quali la fase principale di rilascio inizia solo dopo quattro settimane, in considerazione dell’ emivita relativamente lunga della frazione attiva a seguito di risperidone orale.
According to various treatment guidelines of schizophrenia, the switch of antipsychotic treatment in patients with schizophrenia requires “ per se” the increased
15 È stata discussa la necessità di un maggiore monitoraggio del paziente durante il periodo di switch del farmaco e il CHMP ha ritenuto che i dati forniti non indicassero un peggioramento dei sintomi clinici dopo l’ inizio della terapia con risperidone ad azione prolungata.
15 monitoring of therapy by qualified physicians and the CHMP was therefore of the opinion that due to nature of the illness and long-term experience with treatment of schizophrenia by atypical antipsychotics, proper monitoring of therapy after switching antipsychotic treatment can be expected, without being explicitly mentioned in the SPC.
In base a varie linee guida per il trattamento della schizofrenia, lo switch del trattamento antipsicotico nei pazienti con schizofrenia richiede di per se stesso un rafforzamento del monitoraggio della terapia da parte di medici qualificati e il CHMP era pertanto del parere che, a causa della natura della malattia e in considerazione della lunga esperienza nel trattamento della schizofrenia con antipsicotici atipici, è prevedibile che dopo lo switch del trattamento antipsicotico venga instaurato un monitoraggio appropriato della terapia anche senza che sia esplicitamente menzionato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto.
For section 4.2, the CHMP discussed the Risperdal Consta starting dose (25 mg, intramuscular, every 2 weeks), considering the data provided by the MAH, and was of the opinion that the recommendation in the SPC that treatment should be started with the dose of 25 mg every two weeks should be maintained.
In merito al paragrafo 4.2, il CHMP ha discusso la dose iniziale di Risperdal Consta (25 mg per i. m. ogni 2 settimane) esaminando i dati forniti dal titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio ed era del parere che andasse mantenuta la raccomandazione contenuta nel riassunto delle caratteristiche del prodotto per un inizio del trattamento alla dose di 25 mg ogni 2 settimane.
Relatively constant dose-response after Risperdal Consta treatment using doses from 25 to 75 mg is considered to be established and the CHMP agreed that good medical practice would be to start patients at the lowest effective dose and to increase the dose only if the response is insufficient.
Si ritiene che sia stata determinata una dose-risposta relativamente costante a seguito di trattamento con Risperdal Consta in dosi variabili da 25 a 75 mg e il CHMP ha deciso che una corretta prassi medica sarebbe quella di iniziare la terapia alla minima dose efficace e di aumentarla solo in caso di risposta insufficiente.
This was supported by results from the switching studies and since this product has been on the market for several years already, its efficacy and safety have been already confirmed.
Tale approccio è stato suffragato dai risultati degli studi sullo switch e dal fatto che, essendo il prodotto presente sul mercato ormai da alcuni anni, l’ efficacia e la sicurezza sono già state confermate.
The CHMP was also of the opinion that the proposed wording of the SPC gives enough flexibility to the treating physician to start with the dose of 25 mg or higher.
Il CHMP era anche del parere che il testo proposto per il riassunto delle caratteristiche del prodotto dia un margine sufficiente al medico curante per decidere se iniziare con una dose di 25 mg o superiore.
Regarding the precise correspondence of an oral risperidone dose to a specific dose of Risperdal Consta, a wording in the SPC was adopted, reflecting the available efficacy and safety data and the results of clinical studies, to guide the choice of starting dose of Risperdal Consta:
Per quanto riguarda la corrispondenza precisa tra una dose orale di risperidone e una dose specifica di Risperdal Consta, è stato adottato un testo per il riassunto delle caratteristiche del prodotto che rispecchia i dati di efficacia e sicurezza disponibili e i risultati di studi clinici, in modo da guidare nella scelta della dose iniziale di Risperdal Consta:
“ For most patients the recommended dose is 25 mg intramuscular every two weeks.
“ Per la maggior parte dei pazienti la dose raccomandata è di 25 mg per intramuscolo ogni 2 settimane.
For those patients on a fixed dose of oral risperidone for two weeks or more, the following conversion scheme should be considered.
Per i pazienti trattati con una dose fissa di risperidone orale per 2 settimane o più va considerato lo schema di conversione che segue.
Patients treated with a dosage of 4 mg or less oral risperidone should receive 25 mg Risperdal Consta, while patients treated with higher oral doses should be considered for the higher Risperdal Consta dose of 37.5 mg.
Ai pazienti trattati con una dose di 4 mg o meno di risperidone orale devono essere somministrati 25 mg di Risperdal Consta, mentre per i pazienti trattati con dosi orali maggiori va presa in considerazione la dose di 37,5 mg di Risperdal Consta.
Where patients are not currently taking oral risperidone, the oral pre-treatment dosage should be considered when choosing the i. m. starting dose.
Nei casi in cui il paziente non sia già in trattamento con risperidone orale, nella scelta della dose iniziale per i. m. va considerata la dose orale di pretrattamento.
The recommended starting dose is 25 mg Risperdal Consta every two weeks.
La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di Risperdal Consta ogni 2 settimane.
Patients on higher dosages of the used oral antipsychotic should be considered for the higher Risperdal Consta dose of 37.5 mg .”
Per i pazienti che assumevano dosi maggiori di antipsicotico orale va presa in considerazione la dose superiore di Risperdal Consta di 37,5 mg .”
The CHMP also assessed the proposed 12.5 mg dosing, in particular with regards to the elderly population, and considered that the 12.5 mg dose of Risperdal Consta would provide additional dosing flexibility but stressed that this dose is intended only as a lower initial dose to establish tolerability, to be used mainly for patients with a higher sensitivity to the effects of the drug, either because of reduced metabolism/ excretion, or in patients with an intrinsic lower tolerability to psychotropic medication.
Il CHMP ha inoltre valutato il proposto dosaggio di 12,5 mg, in particolare in riferimento alla popolazione dei pazienti anziani, e ha ritenuto che la dose da 12,5 mg di Risperdal Consta consentisse un’ ulteriore flessibilità nel dosaggio, sottolineando tuttavia che tale dose è intesa solo come dose iniziale minore per determinare la tolleranza, da usarsi principalmente nei pazienti maggiormente sensibili agli effetti del farmaco a causa di una riduzione del metabolismo o dell’ escrezione o nei pazienti intrinsecamente meno tolleranti all’ antipsicotico.
This was reflected in the harmonised wording of the SPC, along with the statement “ The efficacy of the 12.5 mg dose has not been investigated in clinical trials”.
Tale aspetto è stato accolto nel testo armonizzato del riassunto delle caratteristiche del prodotto assieme alla frase “ Non sono stati condotti studi clinici sull’ efficacia della dose da 12,5 mg”.
Furthermore, the PK of Risperdal Consta in the elderly population was adequately described, and it was shown that the pharmacokinetics in the population > 65 years are comparable to the population < 65 years.
Inoltre la farmacocinetica di Risperdal Consta nella popolazione anziana è stata sufficientemente descritta ed è stato dimostrato che essa è simile nella popolazione > 65 anni e nella popolazione < 65 anni.
Due to the known efficacy and safety profile of risperidone, this additional dose is approvable without its own efficacy data and can be based solely on the PK data.
Essendo noto il profilo di efficacia e sicurezza del risperidone, tale dose aggiuntiva è autorizzabile pur in assenza di dati sull’ efficacia specifica a questa dose, solamente sulla base dei dati farmacocinetici.
The CHMP assessed the need for a warning, advising against the use of Risperdal Consta in acute exacerbations of schizophrenia, but considered it to potentially raise a safety concern that is not valid or clinically justified and that there are no particular risks associated with using Risperdal Consta in acute exacerbations of schizophrenia that warrant a warning.
Il CHMP ha valutato la necessità di un’ avvertenza che sconsigli l’ uso di Risperdal Consta nelle esacerbazioni acute della schizofrenia, ritenendo tuttavia che potrebbe sollevare timori per la sicurezza non validi né clinicamente giustificati e che non esistono particolari rischi associati all’ uso
If Risperdal Consta is used in accordance with the SPC recommendations for dosing, no particular safety or efficacy risks for the patient would be foreseen, even if acutely ill.
Se Risperdal Consta viene usato conformemente alle raccomandazioni sul dosaggio contenute nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, non sono prevedibili particolari rischi in termini di sicurezza o efficacia per il paziente, anche se con malattia acuta.
The CHMP adopted the following text in section 4.2:
Il CHMP ha adottato per il paragrafo 4.2 il testo seguente:
“ Risperdal Consta should not be used in acute exacerbations of schizophrenia without ensuring sufficient antipsychotic coverage with oral risperidone or the previous antipsychotic during the three- week lag period following the first Risperdal Consta injection .”
“ Risperdal Consta non va usato nelle esacerbazioni acute della schizofrenia senza che sia assicurata una copertura antipsicotica sufficiente con risperidone orale o l’ antipsicotico precedente durante il periodo di attesa di tre settimane successivo alla prima iniezione di Risperdal Consta .”
Finally, the CHMP discussed the use of Risperdal Consta in patients previously treated with oral risperidone at doses ≥ 6mg/ day and noted that the provided efficacy data of these patients, when
Infine il CHMP ha discusso l’ uso di Risperdal Consta nei pazienti trattati in precedenza con risperidone orale a dosi ≥ 6 mg/ die, osservando che i dati forniti sull’ efficacia in questi pazienti, passati al trattamento con Risperdal Consta, non erano diversi dai dati ottenuti dopo precedente trattamento con risperidone orale, nonostante l’ elevata probabilità di concentrazioni plasmatiche inferiori di risperidone.
In addition, long-acting risperidone offers an advantage in increased compliance to the treatment, which could result in more stable plasma levels of risperidone.
Inoltre il trattamento con risperidone ad effetto prolungato offre un vantaggio in termini di maggiore compliance al trattamento, con conseguente possibile maggiore stabilità dei livelli plasmatici di risperidone.
The CHMP was also of the opinion that doses of risperidone > 8 mg/ day should not be routinely used and should be restricted to certain group of patients.
Il CHMP era inoltre del parere che le dosi di risperidone > 8 mg/ die non andassero usate abitualmente ma andassero limitate a determinati gruppi di pazienti.
In conclusion, the CHMP was not in favour of restricting the use of long-acting risperidone for patients who were administered with 6 mg risperidone per day.
In conclusione, il CHMP non era favorevole alla limitazione dell’ uso del risperidone ad azione prolungata nei pazienti trattati con 6 mg di risperidone/ die.
The CHMP assessed the data provided on the use of Risperdal Consta in elderly patients and was of the opinion that no significant trend of increased adverse events according to the age of patients or dose of Risperdal Consta were identified.
Il CHMP ha valutato i dati forniti sull’ uso di Risperdal Consta nei pazienti anziani ed era del parere che non fosse ravvisabile alcuna tendenza significativa all’ aumento degli eventi avversi in base all’ età dei pazienti o alla dose di Risperdal Consta.
All differences were accordingly justified and the proposed wording in the SPC is acceptable.
Tutte le differenze sono state debitamente giustificate e il testo proposto per il riassunto delle caratteristiche del prodotto può essere accettato.
The MAH presented a table summarising the results of total PANSS score from RIS-INT-61, broken down by dose level for the dose groups 25 mg, 50 mg and 75 mg.
Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio ha presentato una tabella che riassume i risultati del punteggio PANSS complessivo ottenuto nello studio RIS-INT-61, scomposti per livello di dose nei gruppi 25 mg, 50 mg e 75 mg.
Two additional tables provided data showing that treatment is non-inferior to risperidone oral treatment for the changes in positive and negative symptoms subscales of PANSS.
Due ulteriori tabelle contenevano dati indicanti la non inferiorità del trattamento al risperidone orale per quanto riguarda le variazioni nelle sottoscale di valutazione dei sintomi positivi e negativi (PANSS).
The CHMP considered that the requested efficacy analysis had been provided and that the efficacy of Risperdal Consta was shown in all doses separately.
Il CHMP ha ritenuto che l’ analisi di efficacia richiesta fosse stata fornita e che l’ efficacia di Risperdal Consta fosse stata dimostrata separatamente per tutte le dosi.
For section 4.3, the CHMP discussed the relevance of a Contraindication warning for patients with high risk factors for cerebrovasular adverse events.
In merito al paragrafo 4.3, il CHMP ha discusso la rilevanza di un’ avvertenza di controindicazione per i pazienti con elevati fattori di rischio per eventi avversi cerebrovascolari.
Because Risperdal Consta has not been studied in elderly patients with dementia, it is therefore not indicated for use in this group of patients, as stated in Section 4.4 of the proposed SPC and in line with the current CHMP SPC guideline.
Siccome Risperdal Consta non è stato studiato nei pazienti anziani affetti da demenza, esso non è indicato in tale gruppo di pazienti, come indicato nel paragrafo 4.4 del riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto e conformemente alla linea guida corrente del CHMP sui riassunti delle caratteristiche del prodotto.
The CHMP agreed that the presence of cerebrovascular risk factors is poorly predictive for a risperidone-mediated increased cerebrovascular risk and was therefore of the opinion that a contraindication for Risperdal Consta in patients with high risk factors for cerebrovascular events was not justified.
Il CHMP ha ritenuto che la presenza di fattori di rischio cerebrovascolare sia scarsamente predittiva di un maggiore rischio cerebrovascolare risperidone-mediato ed era pertanto del parere che una controindicazione per Risperdal Consta nei pazienti con elevati fattori di rischio per eventi cerebrovascolari non fosse giustificata.
For section 4.4, the CHMP implemented the wording on tardive dyskinesia, agreed upon by the Pharmacovigilance Working Party.
In merito al paragrafo 4.4, il CHMP ha inserito il testo sulla discinesia tardiva concordato dal gruppo di lavoro sulla farmacovigilanza.
The CHMP further assessed the need for special mention of hyperprolactinaemia and stimulation of cell growth in breast tumours linked to prolactin.
Il CHMP ha successivamente valutato la necessità di uno speciale accenno all’ iperprolattinemia e alla stimolazione della crescita cellulare nei tumori del seno collegati alla prolattina.
The CHMP considered the MAH responses and agreed that although data may suggest that prolactin is involved in breast cancer etiology, further studies are required to establish a formal link, and therefore adopted the following wording, addressing the potential risks of hyperprolactinaemia, although without specific inclusion of prolactinoma and breast cancer:
Il CHMP ha esaminato le risposte del titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio, concordando sul fatto che, sebbene i dati possano suggerire un ruolo della prolattina nell’ eziologia del carcinoma mammario, sono necessari ulteriori studi per stabilire l’ esistenza di un collegamento formale, e ha pertanto adottato il testo seguente che riguarda i potenziali rischi di iperprolattinemia, pur senza riferimento specifico a “ prolattinoma” e “ carcinoma mammario”:
“ Tissue culture studies suggest that cell growth in human breast tumours may be stimulated by prolactin.
“ Gli studi di coltura tissutale suggeriscono che nell’ essere umano la crescita cellulare nei tumori del seno possa essere stimolata dalla prolattina.
Although no clear association with the administration of antipsychotics has so far been demonstrated in clinical and epidemiological studies, caution is recommended in patients with a relevant medical history.
Risperdal va usato con cautela
Risperdal should be used with caution in patients with pre-existing hyperprolactinaemia and in patients with possibly prolactin-dependent tumours .”
17 nei pazienti con preesistente iperprolattinemia e nei pazienti che potrebbero avere tumori prolattino- dipendenti .”
For section 4.6, the CHMP discussed the wording, moving the mention of galactorrhea to section 4.8 and adopting the following harmonised wording:
In merito al paragrafo 4.6, il CHMP ha discusso il testo, spostando al paragrafo 4.8 l’ accenno alla galattorrea e adottando il seguente testo armonizzato:
“ It has been demonstrated that risperidone and 9-hydroxy-risperidone are also excreted in human breast-milk in small quantities.
“ È stato dimostrato che il risperidone e il 9-idrossi-risperidone vengono escreti anche nel latte materno umano in quantità ridotte.
Therefore, the advantage of breast-feeding should be weighed against the potential risks for the child .”
Non esistendo dati sugli effetti avversi nei neonati allattati al seno, occorre valutare il vantaggio dell’ allattamento al seno rispetto ai potenziali rischi per il bambino .”
For section 4.8, the CHMP assessed and harmonised the wording.
In merito al paragrafo 4.8, il CHMP ne ha valutato e armonizzato il testo.
The CHMP predominantly agreed to the proposed grouping of terms of adverse events, but nevertheless considered that “ bundle branch block left” should not be separated from “ bundle block right” as the different clinical management is not essential. “ Sedation” should be separated from “ somnolence” and not grouped by the term “ sedation”.
Il CHMP era prevalentemente d’ accordo sull’ organizzazione proposta per i termini degli eventi avversi, ma ha tuttavia considerato che il “ blocco di branca sinistro” non vada separato dal “ blocco di branca destro” in quanto una diversa gestione clinica non è essenziale. “ Sedazione” e “ sonnolenza” devono essere separati e non raggruppati sotto il termine “ sedazione”.
Furthermore, « Anxiety » and « nervousness » should be separated and not grouped by the term “ anxiety”.
Anche “ ansia” e “ nervosismo” vanno separati e non raggruppati assieme sotto il termine “ ansia”.