qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In GIST the study drug was discontinued for drug-related adverse reactions in 4% of patients.
Negli studi sui GIST la somministrazione del farmaco è stata interrotta nel 4% dei pazienti a causa di reazioni avverse correlate al farmaco.
The adverse reactions were similar in all indications, with two exceptions.
Le reazioni avverse erano simili in tutte le indicazioni, con due eccezioni.
There was more myelosuppression seen in CML patients than in GIST, which is probably due to the underlying disease.
Vi è stata maggiore mielosoppressione osservata nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con GIST, che probabilmente è dovuta alla malattia di base.
In the GIST clinical trial, 7 (5%) patients experienced CTC grade 3/ 4 GI bleeds (3 patients), intra-tumoural bleeds (3 patients) or both (1 patient).
Nello studio clinico sui GIST, in 7 pazienti (5%) si sono verificati sanguinamenti GI di grado 3/ 4 CTC (3 pazienti), sanguinamenti intra-tumorali (3 pazienti) o entrambi (1 paziente).
GI tumour sites may have been the source of the GI bleeds (see section 4.4).
La localizzazione dei tumori GI potrebbe essere stata la causa dei sanguinamenti GI (vedere paragrafo 4.4).
GI and tumoural bleeding may be serious and sometimes fatal.
Il sanguinamento GI ed il sanguinamento tumorale potrebbero essere seri e alcune volte fatali.
The most commonly reported (≥ 10%) drug-related adverse reactions in both settings were mild nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, fatigue, myalgia, muscle cramps and rash.
Le reazioni avverse associate al farmaco segnalate più comunemente (≥ 10%) in entrambe le patologie sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolori addominali, fatica, mialgia, crampi muscolari ed eruzioni cutanee.
Superficial oedemas were a common finding in all studies and were described primarily as periorbital or lower limb oedemas.
In tutti gli studi sono stati comunemente riscontrati edemi superficiali, descritti primariamente come edemi periorbitali o agli arti inferiori.
However, these oedemas were rarely severe and may be managed with diuretics, other supportive measures, or by reducing the dose of Glivec.
Tuttavia raramente questi edemi sono risultati gravi e possono essere gestiti con diuretici, altre misure di supporto o riducendo la dose di Glivec.
9 When imatinib was combined with high dose chemotherapy in Ph+ ALL patients, transient liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinaemia were observed.
Quando imatinib è stato associato a chemioterapia ad alte dosi nei pazienti con LLA Ph+, si è osservata tossicità epatica transitoria in termini di aumento delle transaminasi ed iperbilirubinemia.
Miscellaneous adverse reactions such as pleural effusion, ascites, pulmonary oedema and rapid weight gain with or without superficial oedema may be collectively described as “ fluid retention”.
Varie reazioni avverse come effusione pleurica, ascite, edemi polmonari e rapido aumento del peso corporeo con o senza edemi superficiali possono essere descritte collettivamente come “ ritenzione di fluidi”.
These reactions can usually be managed by withholding Glivec temporarily and with diuretics and other appropriate supportive care measures.
Queste reazioni possono essere gestite generalmente sospendendo temporaneamente il trattamento con Glivec e con diuretici e altre misure terapeutiche di supporto adeguate.
However, some of these reactions may be serious or life- threatening and several patients with blast crisis died with a complex clinical history of pleural effusion, congestive heart failure and renal failure.
Alcune di queste reazioni, tuttavia, possono essere gravi o rischiose per la vita dei soggetti e diversi pazienti con crisi blastica sono deceduti con un complesso quadro clinico di effusione pleurica, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale.
There were no special safety findings in paediatric clinical trials.
Nessun particolare aspetto di safety è emerso dagli studi clinici condotti in pazienti pediatrici.
Adverse reactions Adverse reactions reported as more than an isolated case are listed below, by system organ class and by frequency.
Reazioni avverse Le reazioni avverse riportate come più di un caso isolato, sono elencate di seguito, secondo classificazione sistemica organica e frequenza.
Frequencies are defined as: very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100, ≤ 1/ 10), uncommon (> 1/ 1,000, ≤ 1/ 100), rare (≤ 1/ 1,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Le frequenze sono classificate: molto comune (> 1/ 10), comune (> 1/ 100, ≤ 1/ 10), non comune (> 1/ 1.000, ≤ 1/ 100), raro (≤ 1/ 1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of frequency, the most frequent first.
All’ interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di frequenza, il più frequente per primo.
Adverse reactions and their frequencies reported in Table 1 are based on the main registration studies.
Le reazioni avverse e le loro frequenze riportate nella Tabella 1 si basano sui principali studi registrativi.
Adverse reactions in clinical studies
Reazioni avverse in studi clinici
Investigations Very common:
Esami diagnostici Molto comune:
Weight increased Weight decreased Blood creatinine increased, blood creatine phosphokinase increased, blood lactate dehydrogenase increased, blood alkaline phosphatase increased
Aumento di peso Diminuzione di peso Aumento della creatinina ematica, aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della lattato deidrogenasi ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica
Blood amylase increased
Aumento dell’ amilasi ematica
Uncommon:
Palpitazioni, tachicardia, scompenso cardiaco congestizio1, edema polmonare Non comune:
Blood and lymphatic system disorders Very common:
Aritmia, fibrillazione atriale, arresto cardiaco, infarto miocardico, angina pectoris, effusione pericardica Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune:
Haemolytic anaemia
Neutropenia, trombocitopenia, anemia Pancitopenia, neutropenia febbrile Trombocitemia, linfopenia, depressione midollare, eosinofilia, linfoadenopatia Anemia emolitica
Nervous system disorders Very common:
Patologie del sistema nervoso Cefalea2 Molto comune:
Headache2 Dizziness, paraesthesia, taste disturbance, hypoaesthesia Migraine, somnolence, syncope, peripheral neuropathy, memory impairment, sciatica, restless leg syndrome, tremor, cerebral haemorrhage
Capogiri, parestesia, alterazioni del gusto, ipoestesia Emicrania, sonnolenza, sincope, neuropatia periferica, indebolimento della memoria, sciatalgia, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, emorragia cerebrale
Increased intracranial pressure, convulsions, optic neuritis
Aumento della pressione intracranica, convulsioni, neurite ottica
Eyelid oedema, lacrimation increased, conjunctival haemorrhage, conjunctivitis, dry eye, blurred vision
Edema delle palpebre, aumento della lacrimazione, emorragia congiuntivale, congiuntivite, secchezza oculare, offuscamento della visione
Eye irritation, eye pain, orbital oedema, scleral haemorrhage, retinal haemorrhage, blepharitis, macular oedema
Irritazione oculare, dolore oculare, edema orbitale, emorragia della sclera, emorragia retinica, blefarite, edema maculare
Cataract, glaucoma, papilloedema
Cataratta, glaucoma, papilledema
Ear and labyrinth disorders Uncommon:
Patologie dell' orecchio e del labirinto Non comune:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Vertigini, acufeni, perdita di udito
10 Common:
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune:
Dyspnoea, epistaxis, cough Pleural effusion3, pharyngolaryngeal pain, pharyngitis Pleuritic pain, pulmonary fibrosis, pulmonary hypertension, pulmonary haemorrhage
Dolore pleuritico, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, emorragia polmonare
Gastrointestinal disorders Very common:
Patologie gastrointestinali Nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali4 Molto comune:
Stomatitis, mouth ulceration, gastrointestinal haemorrhage5, eructation, melaena, oesophagitis, ascites, gastric ulcer, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis
Flatulenza, distensione addominale, reflusso gastroesofageo, stipsi, secchezza delle fauci, gastrite Stomatite, ulcerazione della bocca, emorragia gastrointestinale5, eruttazione, melena, esofagite, ascite, ulcera gastrica, ematemesi, cheilite, disfagia, pancreatite
Colitis, ileus, inflammatory bowel disease
Colite, ileo, malattia infiammatoria intestinale
Renal pain, haematuria, renal failure acute, urinary frequency increased
Dolore renale, ematuria, insufficienza renale acuta, pollachiuria
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune:
Periorbital oedema, dermatitis/ eczema/ rash Pruritus, face oedema, dry skin, erythema, alopecia, night sweats, photosensitivity reaction
Edema periorbitale, dermatite/ eczema/ eruzione cutanea Prurito, edema facciale, secchezza della cute, eritema, alopecia, sudorazione notturna, reazioni di fotosensibilità
Rash pustular, contusion, sweating increased, urticaria, ecchymosis, increased tendency to bruise, hypotrichosis, skin hypopigmentation, dermatitis exfoliative, onychoclasis, folliculitis, petechiae, psoriasis, purpura, skin hyperpigmentation, bullous eruptions
Eruzione cutanea pustolosa, contusioni, aumento della sudorazione, orticaria, ecchimosi, aumento della tendenza a sviluppare lividi, ipotricosi, ipopigmentazione cutanea, dermatite esfoliativa, onicoclasia, follicolite, petecchie, psoriasi, porpora, iperpigmentazione cutanea, eruzioni bollose
Acute febrile neutrophilic dermatosis (Sweet’ s syndrome), nail discolouration, angioneurotic oedema, rash vesicular, erythema multiforme, leucocytoclastic vasculitis, Stevens-Johnson syndrome
Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), alterazione del colore delle unghie, edema angioneurotico, eruzione cutanea vescicolare, eritema multiforme, vasculite leucocitoclastica, sindrome di Stevens-Johnson
Musculoskeletal and connective tissue disorders Very common:
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune:
Muscle spasm and cramps, musculoskeletal pain including myalgia, arthralgia, bone pain6
Spasmi e crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico incluso mialgia, artralgia, dolore osseo6
Metabolism and nutrition Common:
Disturbi del metabolismo Comune:
Joint swelling Joint and muscle stiffness Muscular weakness, arthritis disorders Anorexia Hypokalaemia, increased appetite, hypophosphataemia, decreased appetite, dehydration, gout, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglycaemia, hyponatraemia
Ipokaliemia, aumento dell’ appetito, ipofosfatemia, diminuzione dell’ appetito, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia
Infections and infestations Uncommon:
Infezioni e infestazioni Non comune:
Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia7, sinusitis, cellulitis, upper respiratory tract infection, influenza, urinary tract infection, gastroenteritis, sepsis
Iperkaliemia, ipomagnesiemia Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringite, polmonite7, sinusite, cellulite, infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, infezione del tratto urinario, gastroenterite, sepsi
Vascular disorders8
Patologie vascolari8
Fungal infection
Infezione micotica
Flushing, haemorrhage Hypertension, haematoma, peripheral coldness, hypotension, Raynaud’ s phenomenon
Vampate, emorragia Ipertensione, ematoma, raffreddamento delle estremità, ipotensione, fenomeno di Raynaud
General disorders and administration site conditions Very common:
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune:
Fluid retention and oedema, fatigue Weakness, pyrexia, anasarca, chills, rigors Chest pain, malaise
Ritenzione idrica ed edema, affaticamento Debolezza, febbre, anasarca, brividi, tremore Dolore toracico, malessere
Increased hepatic enzymes Hyperbilirubinaemia, hepatitis, jaundice Hepatic failure9, hepatic necrosis
Aumento degli enzimi epatici Iperbilirubinemia, epatite, ittero Insufficienza epatica9, necrosi epatica
Reproductive system and breast disorders
Patologie dell' apparato riproduttivo e della mammella Non comune:
Gynaecomastia, erectile dysfunction, menorrhagia, menstruation irregular, sexual dysfunction, nipple pain, breast enlargement, scrotal oedema
Ginecomastia, disfunzione erettile, menorragia, mestruazioni irregolari, disfunzione sessuale, dolore al capezzolo, ingrossamento della mammella, edema scrotale
Insomnia Depression, libido decreased, anxiety Confusional state
Insonnia Depressione, riduzione della libido, ansia Stato confusionale
1 On a patient-year basis, cardiac events including congestive heart failure were more commonly observed in patients with transformed CML than in patients with chronic CML.
1 Su base paziente-anno, gli eventi cardiaci incluso lo scompenso cardiaco congestizio sono stati osservati più comunemente nei pazienti con LMC avanzata rispetto ai pazienti con LMC cronica.
2 Headache was the most common in GIST patients.
2 La cefalea è stata più comune nei pazienti con GIST.
3 Pleural effusion was reported more commonly in patients with GIST and in patients with transformed CML (CML-AP and CML-BC) than in patients with chronic CML.
3 Effusione pleurica è stata segnalata più comunemente nei pazienti con GIST e nei pazienti con LMC avanzata (LMC-AP e LMC-BC) rispetto ai pazienti con LMC cronica.
4+5 Abdominal pain and gastrointestinal haemorrhage were most commonly observed in GIST patients.
4+5 Dolore addominale ed emorragia gastrointestinale sono stati osservati più comunemente nei pazienti con GIST.
6 Musculoskeletal pain and related events were more commonly observed in patients with CML than in GIST patients.
6 Dolore muscoloscheletrico ed eventi correlati sono stati osservati più comunemente nei pazienti con LMC che nei pazienti con GIST.
7 Pneumonia was reported most commonly in patients with transformed CML and in patients with GIST.
7 Polmonite è stata segnalata più comunemente nei pazienti con LMC avanzata e nei pazienti con GIST.
8 Flushing was most common in GIST patients and bleeding (haematoma, haemorrhage) was most common in patients with GIST and with transformed CML (CML-AP and CML-BC).
8 Le vampate sono state più comuni nei pazienti con GIST ed il sanguinamento (ematoma, emorragia) è stato più comune nei pazienti con GIST e con LMC avanzata (LMC-AP e LMC- BC).
9 Some fatal cases of hepatic failure and of hepatic necrosis have been reported.
9 Sono stati segnalati alcuni casi fatali di insufficienza epatica e di necrosi epatica.
The following types of reactions have been reported mainly from post-marketing experience with Glivec.
I seguenti tipi di reazioni sono stati segnalati principalmente dall’ esperienza dopo la commercializzazione di Glivec.
This includes spontaneous case reports as well as serious adverse events from ongoing studies, the expanded access programmes, clinical pharmacology studies and exploratory studies in unapproved indications.
Comprendono segnalazioni spontanee ed eventi avversi gravi riportati in studi in corso, programmi di accesso allargato, studi di farmacologia clinica e studi esplorativi in indicazioni non approvate.
Because these reactions are reported from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to imatinib exposure.
Poiché tali reazioni sono segnalate in una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l’ esposizione ad imatinib.
Adverse reactions from post-marketing reports
Reazioni avverse da segnalazioni dopo la commercializzazione
Neoplasm benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Not known:
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non noto:
Tumour haemorrhage/ tumour necrosis
Emorragia tumorale/ necrosi tumorale 12
Not known:
Disturbi del sistema immunitario Non noto:
Anaphylactic shock
Shock anafilattico
Not known:
Non noto:
Pericarditis, cardiac tamponade
Pericardite, tamponamento cardiaco
Nervous system disorders Not known:
Patologie del sistema nervoso Non noto:
Cerebral oedema
Edema cerebrale
Vitreous haemorrhage
Emorragia del vitreo
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Not known:
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Insufficienza respiratoria acuta1, malattia polmonare interstiziale Non noto:
Gastrointestinal disorders Not known:
Patologie gastrointestinali Non noto:
Ileus/ intestinal obstruction, gastrointestinal perforation, diverticulitis
Ileo/ ostruzione intestinale, perforazione gastrointestinale, diverticolite
Skin and subcutaneous tissue disorders Not known:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non noto:
Lichenoid keratosis, lichen planus Toxic epidermal necrolysis
Cheratosi lichenoide, lichen planus Necrolisi epidermica tossica
Musculoskeletal and connective tissue disorders Not known:
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non noto:
Avascular necrosis/ hip necrosis
Necrosi avascolare/ necrosi dell’ anca
Thrombosis/ embolism
Trombosi/ embolia
1 Fatal cases have been reported in patients with advanced disease, severe infections, severe neutropenia and other serious concomitant conditions.
1 Sono stati riportati casi fatali in pazienti con malattia avanzata, gravi infezioni, grave neutropenia ed altre gravi condizioni concomitanti.
12 Laboratory test abnormalities Haematology In CML, cytopenias, particularly neutropenia and thrombocytopenia, have been a consistent finding in all studies, with the suggestion of a higher frequency at high doses ≥ 750 mg (phase I study).
Ematologia Nella LMC, le citopenie, ed in particolare la neutropenia e la trombocitopenia, sono state di riscontro comune in tutti gli studi, con l’ indicazione di una maggiore frequenza ad alte dosi ≥ 750 mg (studio fase I).
However, the occurrence of cytopenias was also clearly dependent on the stage of the disease, the frequency of grade 3 or 4 neutropenias (ANC < 1.0 x 109/ l) and thrombocytopenias (platelet count < 50 x 109/ l) being between 4 and 6 times higher in blast crisis and accelerated phase (59– 64% and 44– 63% for neutropenia and thrombocytopenia, respectively) as compared to newly diagnosed patients in chronic phase CML (16.7% neutropenia and 8.9% thrombocytopenia).
Tuttavia la comparsa di citopenia è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia, la frequenza di neutropenia (ANC < 1,0 x 109/ l) e trombocitopenia (conteggio delle piastrine < 50 x 109/ l) di grado 3 o 4 è risultata di 4 e 6 volte superiore nei pazienti in crisi blastica e in fase accelerata (59– 64% e 44– 63% rispettivamente per la neutropenia e la trombocitopenia) rispetto ai pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica (16,7% neutropenia e 8,9% trombocitopenia).
In newly diagnosed chronic phase CML grade 4 neutropenia (ANC < 0.5 x 109/ l) and thrombocytopenia (platelet count < 10 x 109/ l) were observed in 3.6% and < 1% of patients, respectively.
Nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica, la neutropenia (ANC < 0,5 x 109/ l) e la trombocitopenia (conteggio delle piastrine < 10 x 109/ l) di grado 4 sono state osservate rispettivamente nel 3,6% e in meno dell’ 1% dei pazienti.
The median duration of the neutropenic and thrombocytopenic episodes usually ranged from 2 to 3 weeks, and from 3 to 4 weeks, respectively.
La durata media degli episodi neutropenici e trombocitopenici variava in genere rispettivamente da 2 a 3 settimane e da 3 a 4 settimane.
These events can usually be managed with either a reduction of the dose or an interruption of treatment with Glivec, but can in rare cases lead to permanent discontinuation of treatment.
Tuttavia in casi rari possono portare ad una sospensione permanente del trattamento.
In paediatric CML patients the most frequent toxicities observed were grade 3 or 4 cytopenias involving neutropenia, thrombocytopenia and anaemia.
Nei pazienti pediatrici con LMC le tossicità osservate con maggiore frequenza sono state citopenie di grado 3 o 4 comprendenti neutropenia, trombocitopenia ed anemia.
These generally occur within the first several months of therapy.
Di solito si manifestavano entro i primi mesi di terapia.
In patients with GIST, grade 3 and 4 anaemia was reported in 5.4% and 0.7% of patients, respectively, and may have been related to gastrointestinal or intra-tumoural bleeding in at least some of these patients.
Nei pazienti con GIST, è stata riportata anemia di grado 3 e 4 rispettivamente nel 5,4% e nello 0,7% dei pazienti, che potrebbe essere correlata al sanguinamento gastrointestinale o intra-tumorale almeno in alcuni di questi pazienti.
Grade 3 and 4 neutropenia was seen in 7.5% and 2.7% of patients, respectively, and grade 3 thrombocytopenia in 0.7% of patients.
E 'stata osservata neutropenia di grado 3 e 4 rispettivamente nel 7,5% e nel 2,7% dei pazienti, e trombocitopenia di grado 3 nello 0,7% dei pazienti.
No patient developed grade 4 thrombocytopenia.
Nessun paziente ha sviluppato trombocitopenia di grado 4.
The decreases in white blood cell (WBC) and neutrophil counts occurred mainly during the first six weeks of therapy, with values remaining relatively stable thereafter.
La diminuzione dei leucociti (WBC) e della conta dei neutrofili si è verificata per lo più durante le prime sei settimane di terapia, con valori che si sono mantenuti relativamente stabili successivamente.
Biochemistry Severe elevation of transaminases (< 5%) or bilirubin (< 1%) was seen in CML patients and was usually managed with dose reduction or interruption (the median duration of these episodes was approximately one week).
Biochimica Nei pazienti con LMC è stato osservato un grave innalzamento delle transaminasi (< 5%) o della bilirubina (< 1%) e generalmente è stato gestito con una riduzione della dose o con una interruzione del trattamento (la durata media di questi episodi è stata approssimativamente di una settimana).
Treatment was discontinued permanently because of liver laboratory abnormalities in less than 1% of CML patients.
Il trattamento è stato sospeso permanentemente in meno dell’ 1% dei pazienti con LMC a causa di anomalie nelle analisi epatiche di laboratorio.
In GIST patients (study B2222), 6.8% of grade 3 or 4 ALT (alanine aminotransferase) elevations and 4.8% of grade 3 or 4 AST (aspartate aminotransferase) elevations were observed.
Nei pazienti con GIST (studio B2222) è stato osservato 13 nel 6,8% un aumento della ALT (alanina aminotrasferasi) di grado 3 o 4 e nel 4,8% un aumento della AST (aspartato aminotrasferasi) di grado 3 o 4.
Bilirubin elevation was below 3%.
L’ aumento della bilirubina è stato inferiore al 3%.
There have been cases of cytolytic and cholestatic hepatitis and hepatic failure; in some of them outcome was fatal, including one patient on high dose paracetamol.
Ci sono stati casi di epatite citolitica e colestatica e di insufficienza epatica; alcuni dei quali l’ esito è stato fatale, incluso un paziente in trattamento con dosi elevate di paracetamolo.
Experience with doses greater than 800 mg is limited.
L' esperienza con dosi superiori a 800 mg è limitata.
Isolated cases of Glivec overdose have been reported.
Sono stati riportati casi sporadici di sovradosaggio con Glivec.
A patient with myeloid blast crisis inadvertently took Glivec 1,200 mg for 6 days and experienced Grade 1 elevations of serum creatinine, Grade 2 ascites and elevated liver transaminase levels, and Grade 3 elevations of bilirubin.
Un paziente con crisi blastica mieloide ha assunto inavvertitamente 1.200 mg di Glivec per 6 giorni e ha manifestato aumenti di creatinina sierica di Grado 1, asciti di Grado 2 e aumento dei livelli di transaminasi epatiche, e aumenti di bilirubina di Grado 3.
Treatment was temporarily interrupted and there was complete reversal of all abnormalities within one week.
Il trattamento è stato temporaneamente interrotto e vi è stata una completa regressione di tutte le anormalità entro una settimana.
Treatment was resumed at a dose of 400 mg without recurrence of problems.
Il trattamento è stato ripreso alla dose di 400 mg senza la ricomparsa dei problemi.
Another patient developed severe muscle cramps after taking Glivec 1,600 mg daily for six days.
Un altro paziente ha avuto crampi muscolari gravi dopo l’ assunzione di 1.600 mg di Glivec al giorno per sei giorni.
Following interruption of treatment, complete resolution of muscle cramps occurred, treatment was subsequently resumed.
Dopo l’ interruzione del trattamento, vi è stata una completa risoluzione dei crampi muscolari e il trattamento è stato di conseguenza ripreso.
In the event of overdose, the patient should be observed and appropriate supportive treatment given.
Nel caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto in osservazione e sottoposto ad un adeguato trattamento di supporto.
Pharmacotherapeutic group: protein-tyrosine kinase inhibitor, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della protein-tirosin chinasi, codice ATC:
Imatinib is a protein-tyrosine kinase inhibitor which potently inhibits the Bcr-Abl tyrosine kinase at the in vitro, cellular and in vivo levels.
Imatinib è un inibitore della protein-tirosin chinasi che inibisce potentemente la tirosin-chinasi Bcr- Abl ai livelli in vitro, a livello cellulare e in vivo.
The compound selectively inhibits proliferation and induces apoptosis in Bcr-Abl positive cell lines as well as fresh leukaemic cells from Philadelphia chromosome positive CML and acute lymphoblastic leukaemia (ALL) patients.
Il composto inibisce selettivamente la proliferazione e induce l' apoptosi nelle linee cellulari positive Bcr-Abl e nelle cellule leucemiche fresche prelevate da pazienti affetti da LMC positiva al cromosoma Philadelphia e da leucemia linfoblastica acuta (ALL).
In vivo the compound shows anti-tumour activity as a single agent in animal models using Bcr-Abl positive tumour cells.
In vivo il composto evidenzia una attività antitumorale come agente singolo nei modelli animali con cellule tumorali positive a Bcr-Abl.
Imatinib is also an inhibitor of the receptor tyrosine kinases for platelet-derived growth factor (PDGF), PDGF-R, and stem cell factor (SCF), c-Kit, and inhibits PDGF- and SCF-mediated cellular events.
Imatinib è anche un inibitore del recettore delle tirosin chinasi per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), PDGF-R, e per il fattore della cellula staminale (SCF), c-Kit, e inibisce gli eventi cellulari mediati da PDGF e SCF.
In vitro, imatinib inhibits proliferation and induces apoptosis in gastrointestinal stromal tumour (GIST) cells, which express an activating kit mutation.
In vitro, imatinib inibisce la proliferazione e induce apoptosi nelle cellule dei tumori stromali del tratto gastro-intestinale (GIST), che esprimono una mutazione attiva di kit.
Constitutive activation of the PDGF receptor or the Abl protein tyrosine kinases as a consequence of fusion to diverse partner proteins or constitutive production of PDGF have been implicated in the pathogenesis of MDS/ MPD, HES/ CEL and DFSP.
Nella patogenesi delle MDS/ MPD, della HES/ LEC e del PDSP sono state coinvolte l’ attivazione costitutiva del recettore del PDGF o delle proteine tirosin chinasi Abl come conseguenza della fusione di diverse proteine patners o della produzione costitutiva di PDGF.
Imatinib inhibits signalling and proliferation of cells driven by dysregulated PDGFR and Abl kinase activity.
Imatinib inibisce il segnale e la proliferazione di cellule guidate dalla deregolazione del PDGFR e dall’ attività chinasica di Abl.
Clinical studies in chronic myeloid leukaemia The effectiveness of Glivec is based on overall haematological and cytogenetic response rates and progression-free survival.
Studi clinici nella leucemia mieloide cronica L' efficacia di Glivec si basa sui valori globali di risposta ematologica e citogenetica e sopravvivenza libera da progressione della malattia.
Except in newly diagnosed chronic phase CML, there are no controlled trials demonstrating a clinical benefit, such as improvement in disease-related symptoms or increased survival.
Ad eccezione della LMC di nuova diagnosi in fase cronica, non ci sono sperimentazioni cliniche controllate che dimostrino un beneficio clinico, inteso come miglioramento dei sintomi correlati alla malattia o un aumento della sopravvivenza.
Three large, international, open-label, non-controlled phase II studies were conducted in patients with Philadelphia chromosome positive (Ph+) CML in advanced, blast or accelerated phase disease, other Ph+ leukaemias or with CML in the chronic phase but failing prior interferon-alpha (IFN) therapy.
Sono stati condotti tre grandi studi internazionali fase II, aperti, non controllati, in pazienti con LMC positiva al cromosoma Philadelphia (Ph+) con la malattia in fase avanzata, accelerata o in crisi blastica, altre leucemie Ph+ o con la LMC in fase cronica, ma che non hanno tratto beneficio da una precedente terapia con interferone-alfa (IFN).
One large, open-label, multicentre, international randomised phase III study has been conducted in patients with newly diagnosed Ph+ CML.
E’ stato condotto un grande studio internazionale di 14 fase III, randomizzato e in aperto in pazienti con LMC Ph+ di nuova diagnosi.
In addition, children have been treated in two phase I studies and one phase II study.
Inoltre, in due studi di fase I ed uno di fase II sono stati trattati pazienti pediatrici.
In all clinical studies 38– 40% of patients were ≥ 60 years of age and 10– 12% of patients were ≥ 70 years of age.
In tutti gli studi clinici il 38– 40% dei pazienti era di età ≥ 60 anni e il 10– 12% dei pazienti era di età ≥ 70 anni.
Chronic phase, newly diagnosed:
Fase cronica, nuova diagnosi:
This phase III study in adult patients compared treatment with either single-agent Glivec or a combination of interferon-alpha (IFN) plus cytarabine (Ara-C).
Questo studio di fase III condotto in pazienti adulti ha messo a confronto il trattamento con il solo Glivec e la combinazione di interferone-alfa (IFN) e citarabina (Ara-C).
Patients showing lack of response (lack of complete haematological response (CHR) at 6 months, increasing WBC, no major cytogenetic response (MCyR) at 24 months), loss of response (loss of CHR or MCyR) or severe intolerance to treatment were allowed to cross over to the alternative treatment arm.
Ai pazienti che non hanno risposto (assenza di risposta ematologica completa (REC) a 6 mesi, aumento del numero dei globuli bianchi (WBC), nessuna risposta citogenetica maggiore (MCR) a 24 mesi, che hanno manifestato una perdita della risposta (perdita della REC e della MCR -o una grave intolleranza al trattamento, è stato consentito di passare al trattamento alternativo.
In the Glivec arm, patients were treated with 400 mg daily.
Nel braccio in trattamento con Glivec, i pazienti sono stati trattati con dosi giornaliere di 400 mg.
In the IFN arm, patients were treated with a target dose of IFN of 5 MIU/ m2/ day subcutaneously in combination with subcutaneous Ara-C 20 mg/ m2/ day for 10 days/ month.
Nel braccio in trattamento con IFN, ai pazienti sono state somministrate per via sottocutanea dosi di IFN di 5 MIU/ m2/ die in associazione a Ara-C alla dose di 20 mg/ m2/ die, per 10 giorni al mese.
A total of 1,106 patients were randomised, 553 to each arm.
Sono stati randomizzati complessivamente 1.106 pazienti, 553 per ogni braccio.
Baseline characteristics were well balanced between the two arms.
Le caratteristiche basali dei due gruppi erano simili.
Median age was 51 years (range 18– 70 years), with 21.9% of patients ≥ 60 years of age.
L’ età mediana era 51 anni (range 18– 70 anni), con il 21,9% dei pazienti di età ≥ 60 anni.
There were 59% males and 41% females; 89.9% caucasian and 4.7% black patients.
Il 59% erano maschi e il 41% femmine; l’ 89,9% era di razza caucasica e il 4,7% di razza nera.
Five years after the last patient had been recruited, the median duration of first-line treatment was 60 and 8 months in the Glivec and IFN arms, respectively.
Dopo cinque anni dall’ arruolamento dell’ ultimo paziente, la durata mediana del trattamento di prima linea è stata rispettivamente di 60 e 8 mesi nel braccio Glivec e nel braccio IFN.
The median duration of second-line treatment with Glivec was 45 months.
La durata mediana del trattamento di seconda linea con Glivec è stata 45 mesi.
Overall, in patients receiving first-line Glivec, the average daily dose delivered was 389 ± 71 mg.
Complessivamente, nei pazienti in trattamento di prima linea con Glivec, la dose media giornaliera somministrata è stata 389 ± 71 mg.
The primary efficacy endpoint of the study is progression-free survival.
L’ obiettivo principale dello studio in termini di efficacia è la sopravvivenza libera da progressione.
Progression was defined as any of the following events: progression to accelerated phase or blast crisis, death, loss of CHR or MCyR, or in patients not achieving a CHR an increasing WBC despite
La progressione è stata definita come uno dei seguenti eventi: progressione verso una fase accelerata o una crisi blastica, morte, perdita della risposta ematologica completa (REC) o della risposta citogenica maggiore (MCR) o, nei pazienti che non raggiungono una REC, un aumento del numero dei globuli bianchi malgrado una appropriata gestione terapeutica.
Major cytogenetic response, haematological response, molecular response (evaluation of minimal residual disease), time to accelerated phase or blast crisis and survival are main secondary endpoints.
I principali obiettivi secondari sono la risposta citogenetica maggiore, la risposta ematologica, la risposta molecolare (valutazione della malattia minima residua), il tempo alla fase accelerata ed alla crisi blastica e la sopravvivenza.
Response data are shown in Table 3.
I risultati sono riportati nella Tabella 3.
Response in newly diagnosed CML Study (60-month data)
(dati a 60 mesi)
Glivec
Glivec n=553
(Best response rates) Haematological response
(Migliori percentuali di risposta) Risposta ematologica REC n (%)
534 (96.6%)*
534(96,6%)*
Cytogenetic response Major response n (%)
Risposta citogenetica Risposta maggiore n (%)
[95% CI] Complete CyR n (%) Partial CyR n (%)
[95% CI] CyR completa n (%) CyR parziale n (%)
Molecular response Major response at 12 months (%) Major response at 24 months (%) * p < 0.001, Fischer’ s exact test
Risposta maggiore a 24 mesi (%) * p < 0,001, test esatto di Fischer
** insufficient data, only two patients available with samples Haematological response criteria (all responses to be confirmed after ≥ 4 weeks):
** dati insufficienti, disponibili solo due pazienti con campioni Criteri della risposta ematologica (tutte le risposte devono essere confermate dopo almeno 4 settimane):
WBC < 10 x 109/ l, platelet < 450 x 109/ l, myelocyte+metamyelocyte < 5% in blood, no blasts and promyelocytes in blood, basophils < 20%, no extramedullary involvement Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases), partial (1– 35%), minor (36– 65%) or minimal (66– 95%).
WBC < 10 x 109/ l, piastrine < 450 x 109/ l, mielociti+metamielociti < 5% nel sangue, assenza di blasti e di promielociti nel sangue, basofili < 20%, nessun coinvolgimento extramidollare Criteri della risposta citogenetica: completa (0% metafasi Ph+), parziale (1– 35%), minore (36– 65%) o minima (66– 95%).
A major response (0– 35%) combines both complete and partial responses.
La risposta maggiore (0– 35%) combina sia le risposte complete che 15 parziali.
Major molecular response criteria: in the peripheral blood reduction of ≥ 3 logarithms in the amount of Bcr-Abl transcripts (measured by real-time quantitative reverse transcriptase PCR assay) over a standardised baseline.
Criteri della risposta molecolare maggiore: nel sangue periferico riduzione ≥ di 3 logaritmi del trascritto di Bcr-Abl (misurato mediante RT-PCR quantitativa a transcriptasi inversa) rispetto al basale standardizzato.
Rates of complete haematological response, major cytogenetic response and complete cytogenetic response on first-line treatment were estimated using the Kaplan-Meier approach, for which non- responses were censored at the date of last examination.
I tassi di risposta ematologica completa, risposta citogenetica maggiore e risposta citogenetica completa nel trattamento di prima linea erano stati calcolati secondo il metodo Kaplan-Meier, in base al quale le non risposte sono state troncate alla data dell’ ultima valutazione.
Using this approach, the estimated cumulative response rates for first-line treatment with Glivec improved from 12 months of therapy to 60 months of therapy as follows:
Con questo metodo, le percentuali di risposte cumulative, stimate per il trattamento di prima linea con Glivec, sono risultate migliori passando da 12 mesi a 60 mesi di terapia come di seguito riportato:
CHR from 96.4% to 98.4% and CCyR from 69.5% to 86.7%, respectively.
CHR rispettivamente da 96,4% a 98,4% e CCyR rispettivamente da 69,5% a 86,7%.
With 5 years follow-up, there were 86 (15.6%) progression events in the Glivec arm:
Dopo 5 anni di follow-up c’ erano stati 86 (15,6%) eventi di progressione nel braccio Glivec:
35 (6.3%) involving progression to accelerated phase/ blast crisis, 28 (5.1%) loss of MCyR, 14 (2.5%) loss of CHR or increase in WBC, and 9 (1.6%) CML unrelated deaths.
35 (6,3%) di progressione a fase accelerata/ crisi blastica, 28 (5,1%) di perdita di MCyR, 14 (2,5%) di perdita di CHR o aumento dei globuli bianchi e 9 casi (1,6%) di morte non correlata alla LMC.
In contrast, there were 155 (28.0%) events in the IFN+Ara-C arm, of which 128 occurred during first-line treatment with IFN+Ara-C.
Ci sono stati invece 155 eventi (28,0%) nel braccio di trattamento IFN+Ara-C, di cui 128 insorti durante il trattamento di prima linea con IFN+Ara-C.
The estimated rate of patients free of progression to accelerated phase or blast crisis at 60 months was significantly higher in the Glivec arm compared to the IFN arm (92.9% versus 86.2%, p < 0.001).
La frequenza stimata di pazienti liberi da progressione verso una fase accelerata o una crisi blastica a 60 mesi è stata significativamente più alta nel braccio Glivec rispetto al braccio IFN (92,9% verso 86,2%, p < 0,001).
The annual rate of progression to accelerated phase or blast crisis decreased with time on therapy and was less than 1% annually in the fourth and fifth years.
La frequenza annuale di progressione a fase accelerata o crisi blastica diminuiva all’ aumentare della durata della terapia e su base annuale risultava minore dell’ 1% nel quarto e nel quinto anno.
The estimated rate of progression-free survival at 60 months was 83.2% in the Glivec arm and 64.1% in the control arm (p < 0.001).
La frequenza stimata di sopravvivenza libera da progressione a 60 mesi è stata dell’ 83,2% nel braccio Glivec e del 64,1% nel braccio di controllo (p < 0,001).
The yearly rates of progression of any type for Glivec also decreased over time.
Anche il tasso annuale di qualsiasi tipo di progressione per Glivec era diminuito nel tempo.
A total of 57 (10.3%) and 73 (13.2%) patients died in the Glivec and IFN+Ara-C groups, respectively.
Ci sono stati 57 (10,3%) e 73 (13,2%) casi di morte rispettivamente nei bracci Glivec e IFN+Ara-C.
85.6% (82, 89) in the randomised Glivec and the IFN+Ara-C groups, respectively (p=0.049, log-rank test).
La sopravvivenza globale stimata a 60 mesi è rispettivamente 89,4% (86, 92) nel braccio di randomizzazione Glivec e 85,6% (82, 89) nel braccio IFN+Ara-C (log-rank test p=0,049).
This time-to-event endpoint is strongly affected by the high crossover rate from IFN+Ara-C to Glivec.
L’ end point tempo all’ evento risulta altamente influenzato dall’ alta percentuale di cross-over dal braccio IFN+Ara- C al braccio Glivec.
The effect of Glivec treatment on survival in chronic phase, newly diagnosed CML has been further examined in a retrospective analysis of the above reported Glivec data with the primary data from another Phase III
L’ effetto del trattamento di Glivec sulla sopravvivenza nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica è stato ulteriormente valutato mediante un’ analisi retrospettiva dei dati di Glivec sopra riportati e dei dati primari di un altro studio di Fase III che utilizzava IFN+Ara-C (n=325) con un identico schema posologico.
In this retrospective analysis, the superiority of Glivec over IFN+Ara-C in overall survival was demonstrated (p < 0.001); within 42 months, 47 (8.5%) Glivec patients and 63 (19.4%) IFN+Ara-C patients had died.
In questa analisi retrospettiva è stata dimostrata la superiorità di Glivec nei confronti di IFN+Ara-C in termini di sopravvivenza globale (p < 0,001); nell’ arco di 42 mesi ci sono stati 47 (8,5%) casi di morte nel braccio Glivec e 63 (19,4%) nel braccio IFN+Ara-C.
The degree of cytogenetic response and molecular response had a clear effect on long-term outcomes in patients on Glivec.
Il grado di risposta citogenetica e di risposta molecolare aveva avuto un effetto evidente sui risultati a lungo termine nei pazienti in trattamento con Glivec.
Whereas an estimated 97% (93%) of patients with CCyR (PCyR) at 12 months were free of progression to accelerated phase/ blast crisis at 60 months, only 81% of patients without MCyR at 12 months were free of progression to advanced CML at 60 months (p < 0.001 overall, p=0.20 between CCyR and PCyR).
Mentre il 97% stimato (93%) dei pazienti con CCyR (PCyR) a 12 mesi risultava libero da progressione a fase accelerata/ crisi blastica a 60 mesi, solo 81% dei pazienti senza MCyR a 12 mesi risultava libero da progressione a LMC in fase avanzata a 60 mesi (globale p < 0,001, tra CCyR e PCyR p=0,20).
For patients with CCyR and reduction in Bcr-Abl transcripts of at least 3 logarithms at 12 months, the probability of remaining free from progression to accelerated phase/ blast crisis was 100% at 60 months.
Per i pazienti con CCyR e riduzione dei trascritti Bcr-Abl di almeno 3 logaritmi a 12 mesi, la probabilità di rimanere liberi da progressione a fase accelerata/ crisi blastica a 60 mesi era del 100%.
Similar findings were found based on a 18-months landmark analysis.
Basandosi sulla valutazione a 18 mesi si erano trovate evidenze simili.
In this study, dose escalations were allowed from 400 mg daily to 600 mg daily, then from 600 mg daily to 800 mg daily.
In questo studio, gli aumenti di dose autorizzati sono stati da 400 mg al giorno a 600 mg al giorno, quindi da 600 mg al giorno a 800 mg al giorno.
After 42 months of follow-up, 11 patients experienced a confirmed loss (within 4 weeks) of their cytogenetic response.
Dopo 42 mesi di follow-up, 11 pazienti avevano sperimentato una perdita confermata (in 4 settimane) della loro risposta citogenetica.
Of these 11 patients, 4 patients escalated up to 800 mg daily, 2 of whom regained a cytogenetic response (1 partial and 1 complete, the latter also achieving a molecular response), while of the 7 patients who did not escalate the dose, only one regained a complete cytogenetic response.
Di questi 11 pazienti, 4 pazienti avevano avuto un aumento della dose fino a 800 mg al giorno, 2 di questi con recupero della risposta citogenetica (1 parziale ed 1 completa, raggiungendo quest’ ultimo anche la risposta molecolare), mentre dei 7 pazienti che non avevano avuto l’ aumento della dose, solo uno aveva recuperato la risposta citogenetica completa.
The percentage of some adverse reactions was higher in the 40 patients in whom the dose was increased to 800 mg daily compared to the population of patients before dose increase (n=551).
La percentuale di alcune reazioni avverse è stata più alta nei 40 pazienti nei quali la dose giornaliera è stata aumentata a 800 mg rispetto alla popolazione di pazienti prima dell’ aumento della dose (n=551).
The more frequent adverse reactions included gastrointestinal haemorrhages, conjunctivitis and elevation of transaminases or bilirubin.
Le reazioni avverse più frequenti hanno compreso emorragie gastrointestinali, congiuntiviti ed innalzamento delle transaminasi o 16 bilirubina.
Other adverse reactions were reported with lower or equal frequency.
Sono state riportate altre reazioni avverse con uguale o minore frequenza.
Chronic phase, Interferon failure:
Fase cronica, fallimento della terapia con interferone:
532 adult patients were treated at a starting dose of 400 mg.
532 pazienti adulti sono stati trattati con una dose iniziale di 400 mg.
The patients were distributed in three main categories: haematological failure (29%), cytogenetic failure (35%), or intolerance to interferon (36%).
I pazienti erano distribuiti in tre categorie principali: insufficienza ematologica (29%), insufficienza citogenetica (35%) o intolleranza all’ interferone (36%).
Patients had received a median of 14 months of prior IFN therapy at doses ≥ 25 x 106 IU/ week and were all in late chronic phase, with a median time from diagnosis of 32 months.
I pazienti erano stati precedentemente sottoposti mediamente ad una terapia di 14 mesi con IFN a dosi ≥ 25 x 106 IU/ settimana e si trovavano tutti in fase cronica avanzata, con un tempo medio di 32 mesi dalla diagnosi.
The primary efficacy variable of the study was the rate of major cytogenetic response (complete plus partial response, 0 to 35% Ph+ metaphases in the bone marrow).
La variabile primaria di efficacia dello studio era il tasso di risposta citogenetica maggiore (risposta completa più parziale, metafasi Ph+ dallo 0 al 35% a livello del midollo osseo).
In this study 65% of the patients achieved a major cytogenetic response that was complete in 53% (confirmed 43%) of patients (Table 4).
In questo studio il 65% dei pazienti ha raggiunto una risposta citogenetica maggiore che è risultata completa nel 53% dei pazienti (confermata per il 43%) (Tabella 4).
A complete haematological response was achieved in 95% of patients.
Una risposta ematologica completa è stata ottenuta nel 95% dei pazienti.
235 adult patients with accelerated phase disease were enrolled.
Fase accelerata: sono stati arruolati nello studio 235 pazienti adulti con la malattia in fase accelerata.
The first 77 patients were started at 400 mg, the protocol was subsequently amended to allow higher dosing and the remaining 158 patients were started at 600 mg.
I primi 77 pazienti hanno cominciato il trattamento a 400 mg, in seguito il protocollo è stato corretto per permettere dosi maggiori ed i restanti 158 pazienti hanno cominciato il trattamento a 600 mg.
The primary efficacy variable was the rate of haematological response, reported as either complete haematological response, no evidence of leukaemia (i. e. clearance of blasts from the marrow and the blood, but without a full peripheral blood recovery as for complete responses), or return to chronic phase CML.
La variabile primaria di efficacia era il tasso di risposta ematologica, riportato come risposta ematologica completa, nessuna evidenza di leucemia (vale a dire clearance dei blasti dal midollo e dal sangue ma senza un pieno recupero ematico periferico come si ha invece per le risposte complete), oppure ritorno alla LMC in fase cronica.
A confirmed haematological response was achieved in 71.5% of patients (Table 4).
Una risposta ematologica confermata è stata ottenuta nel 71,5% dei pazienti (Tabella 4).
Importantly, 27.7% of patients also achieved a major cytogenetic response, which was complete in 20.4% (confirmed 16%) of patients.
Fatto importante, nel 27,7% dei pazienti è stata raggiunta anche una rilevante risposta citogenetica, che è risultata completa nel 20,4% dei pazienti (confermata per il 16%).
For the patients treated at 600 mg, the current estimates for median progression-free-survival and overall survival were 22.9 and 42.5 months, respectively.
Per i pazienti trattati a 600 mg, le attuali stime di sopravvivenza mediana libera da progressione e di sopravvivenza globale sono state rispettivamente di 22,9 e di 42,5 mesi.
Myeloid blast crisis:
Crisi blastica mieloide:
260 patients with myeloid blast crisis were enrolled.
Sono stati arruolati 260 pazienti con crisi blastica mieloide.
95 (37%) had received prior chemotherapy for treatment of either accelerated phase or blast crisis (“ pretreated patients”) whereas 165 (63%) had not (“ untreated patients”).
95 (37%) erano stati precedentemente sottoposti a chemioterapia per il trattamento della malattia in fase accelerata o crisi blastica (“ pazienti pretrattati”), mentre 165 (63%) non era stato trattato (“ pazienti non trattati”).