qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Lipodystrophy and metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with the redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients.
Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistruzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
A connection between visceral lipomatosis and Protease Inhibitors and lipoatrophy and NRTIs has been hypothesised.
É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI’ s).
Lipid disorders should be managed as clinically appropriate (see section 4.8).
I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere sezione 4.8).
There is evidence that mitochondrial DNA toxicity may be associated with specific features of lipoatrophy in patients using stavudine.
Si ha evidenza che la tossicità del DNA mitocondriale possa essere associata a segni di lipoatrofia in pazienti in trattamento con stavudina.
This should be taken into account when considering initiation of combination antiretroviral therapy with stavudine.
Di questo di dovrà tenere conto nel caso si debba iniziare una terapia antiretrovirale di combinazione con stavudina.
Zerit has not been specifically investigated in patients over the age of 65.
Zerit non è stato specificamente studiato in pazienti con più di 65 anni di età.
Infants under the age of 3 months: safety data is available from clinical trials up to 6 weeks of treatment in 179 newborns and infants < 3 months of age (see section 4.8).
Bambini di età inferiore ai 3 mesi: sono disponibili dati di sicurezza da studi clinici fino a 6 settimane di trattamento in 179 neonati e bambini di età inferiore ai 3 mesi (vedere sezione 4.8).
Special consideration should be given to the antiretroviral treatment history and the resistance profile of the HIV strain of the mother.
Si deve porre particolare attenzione alla storia del trattamento antiretrovirale ed al profilo di resistenza del ceppo HIV della madre.
Mitochondrial dysfunction: nucleoside and nucleotide analogues have been demonstrated in vitro and in vivo to cause a variable degree of mitochondrial damage.
4 Disfunzione mitocondriale: in vitro ed in vivo, gli analoghi nucleosidici e nucleotidici hanno dimostrato di provocare danno mitocondriale di vario grado.
There have been reports of mitochondrial dysfunction in HIV-negative infants exposed in utero and/ or post-natally to nucleoside analogues (see also section 4.8).
Ci sono stati casi di disfunzione mitocondriale in bambini HIV-negativi esposti in utero e/ o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici (vedere anche sezione 4.8).
The main adverse events reported are haematological disorders (anaemia, neutropenia), metabolic disorders (hyperlactatemia, hyperlipasemia).
I principali eventi avversi riportati sono i disordini ematologici (anemia, neutropenia) ed i disordini metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia).
These events are often transitory.
Questi effetti sono spesso transitori.
Some late-onset neurological disorders have been reported (hypertonia, convulsion, abnormal behaviour).
Sono stati riportati alcuni disordini neurologici tardivi (ipertonia, convulsioni, disturbi del comportamento).
Whether the neurological disorders are transient or permanent is currently unknown.
Attualmente non è noto se i disordini neurologici sono transitori o permanenti.
Any child exposed in utero to nucleoside and nucleotide analogues, even HIV-negative children, should
Tutti i bambini, esposti in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche bambini HIV-negativi, devono essere sottoposti periodicamente ad esami clinici e di laboratorio e devono essere completamente esaminati, in caso di importanti segni o sintomi, per possibile disfunzione mitocondriale.
These findings do not affect current national recommendations to use antiretroviral therapy in pregnant women to prevent vertical transmission of HIV.
Questi risultati non pregiudicano le attuali raccomandazioni locali sull' uso della terapia antiretrovirale su donne incinte per prevenire la trasmissione verticale del virus dell' HIV.
Not recommended combinations: pancreatitis (fatal and nonfatal) and peripheral neuropathy (severe in some cases) have been reported in HIV infected patients receiving stavudine in association with hydroxyurea and didanosine.
Combinazioni non raccomandate: in pazienti infetti dal virus HIV, in trattamento con stavudina in associazione con idrossiurea e didanosina, sono state riportate pancreatite (fatale e non fatale) e neuropatia periferica (in alcuni casi grave).
Hepatotoxicity and hepatic failure resulting in death were reported during postmarketing surveillance in HIV infected patients treated with antiretroviral agents and hydroxyurea; fatal hepatic events were reported most often in patients treated with stavudine, hydroxyurea and didanosine.
Durante la farmacovigilanza post-marketing, in pazienti infetti dal virus HIV, trattati con agenti antiretrovirali ed idrossiurea, sono state riportate epatotossicità ed insufficienza epatica che hanno causato morte; eventi epatici fatali sono stati riportati più spesso in pazienti trattati con stavudina, idrossiurea e didanosina.
Hence, hydroxyurea should not be used in the treatment of HIV infection.
Per questo motivo, idrossiurea non deve essere usata nel trattamento dell' infezione da HIV.
Lactose intolerance: the hard capsule contains lactose (120 mg).
Intolleranza al lattosio: la capsula rigida contiene lattosio (120 mg).
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption, should not take this medicine.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit di lattasi di Lapp o di malassorbimento di glucosio/ galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Since stavudine is actively secreted by the renal tubules, interactions with other actively secreted medicinal products are possible, e. g. with trimethoprim.
Dal momento che la stavudina è attivamente escreta dai tubuli renali, sono possibili interazioni con altri farmaci attivamente escreti per la stessa via, ad es. con trimetoprim.
No clinically relevant pharmacokinetic interaction has, however, been seen with lamivudine.
Tuttavia, non si è osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con lamivudina.
Zidovudine and stavudine are phosphorylated by the cellular enzyme (thymidine kinase), which preferentially phosphorylates zidovudine, thereby decreasing the phosphorylation of stavudine to its active triphosphate form.
La zidovudina e la stavudina sono fosforilate dall' enzima cellulare (timidina chinasi), che fosforila preferenzialmente la zidovudina, diminuendo perciò la fosforilazione della stavudina alla forma attiva trifosfato.
Zidovudine is therefore not recommended to be used in combination with stavudine.
Perciò la zidovudina non è raccomandata per l’ uso in combinazione con la stavudina.
In vitro studies indicate that the activation of stavudine is inhibited by doxorubicin and ribavirin but not by other medicinal products used in HIV infection which are similarly phosphorylated, (e. g. didanosine, zalcitabine, ganciclovir and foscarnet) therefore, coadministration of stavudine with either doxorubicin or ribavirin should be undertaken with caution.
Gli studi in vitro indicano che l’ attivazione della stavudina è inibita dalla doxorubicina e dalla ribavirina ma non da altri farmaci usati nell’ infezione da HIV che sono similarmente fosforilati (p. e. didanosina, zalcitabina, ganciclovir e foscarnet), comunque, la co-somministrazione di stavudina con doxorubicina o ribavirina deve essere effettuata con cautela.
Stavudine’ s influence on the phosphorylation kinetics of nucleoside analogues other than zidovudine has not been investigated.
L’ influenza della stavudina sulla cinetica della fosforilazione degli analoghi nucleosidici diversi dalla zidovudina non è stata studiata.
Clinically significant interactions of stavudine or stavudine plus didanosine with nelfinavir have not been observed.
Non si sono osservate interazioni clinicamente significative della stavudina o della stavudina più la didanosina con il nelfinavir.
Stavudine does not inhibit the major cytochrome P450 isoforms CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4; therefore, it is unlikely that clinically significant drug interactions will occur with drugs metabolised through these pathways.
La stavudina non inibisce le principali isoforme del citocromo P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4; perciò è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente significative con farmaci metabolizzati attraverso queste vie.
Because stavudine is not protein-bound, it is not expected to affect the pharmacokinetics of protein-bound drugs.
Dato che la stavudina non è legata alle proteine, non si pensa possa influenzare la farmacocinetica di farmaci legati alle proteine.
There have been no formal interaction studies with other medicinal products.
Non ci sono stati studi specifici di interazione con altri medicinali.
Zerit should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
5 Zerit non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Clinical experience in pregnant women is limited, but congenital anomalies and abortions have been reported.
L’ esperienza clinica nelle donne incinte è limitata, ma sono state riportate anomalie congenite ed aborti.
In study AI455-094, performed in South-Africa, 362 mother-infant pairs were included in a prevention of mother-to-child-transmission study.
Nello studio AI455-094 di prevenzione della trasmissione dalla madre al bambino, condotto in Sud Africa, sono state incluse 362 coppie madre-figlio.
Antiretroviral prophylaxis,
Donne incinte mai trattate in precedenza sono state arruolate nello studio alla 34a-36a settimana di gravidanza ed hanno ricevuto terapia antiretrovirale fino al parto.
5 the same medications as given to the mother, was given to the new-born infant within 36 hours of delivery and continued for 6 weeks.
Profilassi antiretrovirale, con gli stessi farmaci somministrati alla madre, è stata somministrata al neonato entro 36 ore dal parto e per le successive 6 settimane.
In the stavudine containing arms, the neonates were treated for 6 weeks with stavudine 1 mg/ kg BID.
Nei bracci di studio con stavudina, i neonati sono stati trattati per 6 settimane con stavudina 1 mg/ kg BID.
The follow-up time was up to 24 weeks of age.
Il periodo di follow-up ha coperto fino alle 24 settimane di età.
The mother-infant pairs were randomised to receive either stavudine (N= 91), didanosine (N= 94), stavudine + didanosine (N= 88) or zidovudine (N= 89).
Le coppie madre-figlio sono state randomizzate in modo da ricevere sia stavudina (N= 91), che didanosina (N= 94), che stavudina + didanosina (N= 88) o zidovudina (N= 89).
95% Confidence intervals for the mother-to-child-transmission rates were 5.4-19.3% (stavudine), 5.2-18.7% (didanosine); 1.3-11.2% (stavudine + didanosine); and 1.9-12.6% for zidovudine.
5,4-19,3% (stavudina); 5,2-18,7% (didanosina); 1,3-11,2% (stavudina + didanosina) e 1,9-12,6% per la zidovudina.
Preliminary safety data from this study (see also section 4.8), showed an increased infant mortality in the stavudine + didanosine (10%) treatment group compared to the stavudine (2%), didanosine (3%) or zidovudine (6%) groups, with a higher incidence of stillbirths in the stavudine + didanosine group.
Dati preliminari di sicurezza da questo studio, (vedere anche sezione 4.8), hanno dimostrato un aumento della mortalità dei bambini nel gruppo di trattamento stavudina + didanosina (10%) rispetto ai gruppi in trattamento con stavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), con una maggiore incidenza di bambini nati morti nel gruppo stavudina + didanosina.
Data on lactic acid in serum were not collected in this study.
Non sono stati raccolti in questo studio dati sul livello di acido lattico sierico.
However, lactic acidosis (see section 4.4), sometimes fatal, has been reported in pregnant women who received the combination of didanosine and stavudine with or without other anti-retroviral treatment.
Comunque, in donne in gravidanza in trattamento con una combinazione di dinanosina e stavudina con o senza altra terapia anti-retrovirale è stata riportata acidosi lattica, talvolta fatale (vedere sezione 4.4).
Embryo-foetal toxicities were seen only at high exposure levels in animals.
Tossicità embrio-fetale è stata osservata solo negli animali esposti ad alti dosaggi.
Preclinical studies showed placental transfer of stavudine (see section 5.3).
Studi preclinici hanno dimostrato il passaggio della stavudina attraverso la placenta (vedere sezione 5.3).
Until additional data become available, Zerit should be given during pregnancy only after special consideration; there is insufficient information to recommend Zerit for prevention of mother-to-child transmission of HIV.
Finchè non siano disponibili dati ulteriori, Zerit deve essere usato in gravidanza solo dopo opportune considerazioni; non ci sono informazioni sufficienti per raccomandare Zerit nella prevenzione della trasmissione dell’ HIV da madre a figlio.
Furthermore, the combination of stavudine and didanosine should be used with caution during pregnancy and is recommended only if the potential benefit clearly outweighs the potential risk.
Inoltre, la combinazione di stavudina e didanosina deve essere usata con cautela durante la gravidanza ed è raccomandata solo se il potenziale beneficio supera chiaramente il potenziale rischio.
It is recommended that HIV infected women should not breast-feed under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Si raccomanda che donne infette dall’ HIV non allattino al seno in alcun caso al fine di evitare la trasmissione del virus.
The data available on stavudine excretion into human breast milk are insufficient to assess the risk to the infant.
I dati disponibili sull' escrezione di stavudina nel latte materno non sono sufficienti per determinare il rischio nel bambino.
Studies in lactating rats showed that stavudine is excreted in breast milk.
Studi sui ratti in allattamento hanno mostrato che la stavudina è escreta nel latte materno.
Therefore, mothers should be instructed to discontinue breast-feeding prior to receiving Zerit.
Perciò, le madri devono essere avvisate di interrompere l' allattamento al seno prima di assumere Zerit.
Based on the pharmacodynamic properties of stavudine it is unlikely that Zerit affects the ability to drive or operate machinery.
Sulla base delle proprietà farmacodinamiche della stavudina è improbabile che Zerit abbia effetti sulla capacità di guidare o sull’ uso di macchinari.
Adults: extensive safety experience is available for Zerit used as monotherapy and in combination regimens.
Adulti: è disponibile una vasta esperienza sulla sicurezza d' uso delle formulazioni di Zerit in monoterapia e in combinazione.
Many of the serious undesirable effects with stavudine were consistent with the course of HIV infection or with the side effects of concomitant therapies.
Molti degli effetti indesiderati gravi riportati con stavudina sono riferibili al decorso dell' infezione da HIV o agli effetti indesiderati di terapie concomitanti.
In combination studies of Zerit with lamivudine plus efavirenz, the frequency of peripheral neurologic symptoms was 19% (6% for moderate to severe) with a rate of discontinuation due to neuropathy of 2%.
Neuropatia periferica: negli studi clinici di combinazione con Zerit e lamivudina più efavirenz, la frequenza dei sintomi neurologici periferici è stata del 19% (6% da moderata a grave) con una media di interruzione dovuta a neuropatia del 2%.
Dose-related peripheral neuropathy occurred in monotherapy trials with Zerit (see sections 4.2 and 4.4).
Neuropatia periferica dose correlata si è manifestata negli studi in monoterapia con Zerit (vedere sezioni 4.2 e 4.4).
The patients usually experienced resolution of symptoms after dose reduction or interruption.
I pazienti hanno mostrato la risoluzione dei sintomi generalmente dopo la riduzione o l’ interruzione della terapia.
Pancreatitis: pancreatitis, occasionally fatal, has been reported in up to 2-3% of patients enrolled in monotherapy clinical studies (see section 4.4).
6 Pancreatite: è stata riportata pancreatite, a volte fatale, fino al 2-3% dei pazienti coinvolti in studi clinici in monoterapia (vedere sezione 4.4).
Pancreatitis was reported in < 1% of patients in combination therapy studies with Zerit.
È stata riportata pancreatite in < 1% dei pazienti trattati con Zerit in studi di terapia combinata.
Lactic acidosis: cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues (see section 4.4).
Acidosi lattica: con l' uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere sezione 4.4).
Hepatitis or liver failure, which was fatal in some cases, has been reported with the use of stavudine and with other nucleoside analogues (see section 4.4).
Con l' uso di stavudina e altri analoghi nucleosidici è stata riportata epatite o insufficienza epatica, che in alcuni casi è risultata fatale (vedere sezione 4.4).
6 Immune reactivation syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’ inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedi sezione 4.4).
Lipodystrophy and metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’ aumento del grasso addominale e viscerale, l’ ipertrofia mammaria e l’ accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo) (rari).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattemia (molto rare; vedere sezione 4.4).
The frequency of adverse reactions listed below is defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
La frequenza delle reazioni avverse riportate sotto è definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); rara (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto rara (< 1/ 10.000).
Undesirable effects (moderate to severe) were reported from 467 patients treated with Zerit in combination with lamivudine and efavirenz in two randomised clinical trials and an ongoing long-term follow-up study (total follow-up: median 56 weeks ranging up to 119 weeks).
Effetti indesiderati (da moderati a gravi) sono stati riportati in 467 pazienti trattati con Zerit in combinazione con lamivudina ed efavirenz in due studi clinici randomizzati ed in uno studio di follow- up in corso a lungo termine (follow-up totale: mediana di 56 settimane con un range fino a 119 settimane).
The following undesirable effects considered possibly related to study regimen based on investigators’ attribution, have been identified:
Sono stati identificati i seguenti effetti indesiderati, considerati possibilmente correlati alla terapia, in base al giudizio dell' investigatore:
Endocrine disorders:
7 Alterazioni del sistema endocrino:
uncommon: gynaecomastia
non comune: ginecomastia
common: diarrhoea, abdominal pain, nausea, dyspepsia uncommon: pancreatitis, vomiting
comune: diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia non comuni: pancreatite, vomito
common: fatigue uncommon: asthenia
comune: stanchezza non comune: astenia
uncommon: hepatitis or jaundice
non comune: epatite o ittero
common: lipoatrophy, * lipodystrophy uncommon: lactic acidosis (in some cases involving motor weakness), anorexia
comune: lipoatrofia*, lipodistrofia non comune: acidosi lattica (in alcuni casi con debolezza motoria), anoressia
Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Alterazioni dell' apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
uncommon: arthralgia, myalgia
non comune: mialgia, artralgia
common: peripheral neurologic symptoms including peripheral neuropathy, paresthesia, and peripheral neuritis; dizziness; abnormal dreams; headache, insomnia; abnormal thinking; somnolence
comune: sintomi neurologici periferici, inclusa neuropatia periferica, parestesie e neurite periferica; vertigini; alterazioni dell' attività onirica; cefalea; insonnia; disturbi del pensiero; sonnolenza
common: depression uncommon: anxiety, emotional lability
comune: depressione non comune: ansia, labilità emozionale
common: rash, pruritus uncommon: urticaria
comune: rash, prurito non comune: orticaria
7 *Lipoatrophy was observed in a long-term follow-up study of stavudine in combination with lamivudine and efavirenz (total follow-up: median 148 weeks ranging up to 207 weeks).
* E 'stata osservata lipoatrofia in uno studio a lungo termine di follow-up con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz (follow-up totale: da una media di148 settimane fino a 207 settimane)
Discontinuation due to undesirable events was 7% for the patients treated with Zerit.
Per i pazienti trattati con Zerit l' interruzione per effetti indesiderati è stata del 7%.
Laboratory abnormalities reported in these two trials and an ongoing follow-up study included elevations of ALT (> 5 x ULN) in 3%, of AST (> 5 x ULN) in 3%, of lipase (≥ 2.1 ULN) in 3% of the patients in the Zerit group.
Le alterazioni dei test di laboratorio riportate in questi due studi ed in uno studio in corso di follow-up hanno incluso rialzi delle ALT (> 5 volte i limiti superiori della norma) nel 3%, delle AST (> 5 volte i limiti superiori della norma) nel 3%, della lipasi (≥ 2,1 volte i limiti superiori della norma) nel 3% dei pazienti nel gruppo di trattamento Zerit.
Neutropenia (< 750 cells/ mm3) was reported in 5%, thrombocytopenia (platelets < 50,000/ mm3) in 2%, and low haemoglobin (< 8 g/ dl) in < 1% of patients receiving Zerit.
Nel 5% dei pazienti in trattamento con Zerit è stata riportata neutropenia (< 750 cell/ mm3), nel 2% è stata riportata trombocitopenia (piastrine < 50.000/ mm3) e in < 1% bassi livelli di emoglobina (< 8 g/ dl).
Macrocytosis was not evaluated in these trials, but was found to be associated with Zerit in an earlier trial (MCV > 112 fl occurred in 30% of patients treated with Zerit).
La macrocitosi in questi studi non è stata valutata, ma è stata trovata associata a Zerit in un precedente studio clinico (MCV > 112 fl nel 30% dei pazienti trattati con Zerit).
Adolescents, children and infants: undesirable effects and serious laboratory abnormalities reported to occur in paediatric patients ranging in age from birth through adolescence who received stavudine in clinical studies were generally similar in type and frequency to those seen in adults.
Adolescenti, bambini e prima infanzia: gli effetti indesiderati e le anormalità gravi di laboratorio segnalate come occorse in pazienti pediatrici in un range di età dalla nascita all' adolescenza che hanno ricevuto stavudina negli studi clinici sono stati generalmente simili, come tipo e frequenza, a quelli riscontrati negli adulti.
However, clinically significant peripheral neuropathy is less frequent.
Comunque, una neuropatia periferica clinicamente rilevante è meno frequente.
These studies include ACTG 240, where 105 paediatric patients ages 3 months to 6 years received Zerit 2 mg/ kg/ day for a median of 6.4 months; a controlled clinical trial where 185 newborns received Zerit 2 mg/ kg/ day either alone or in combination with didanosine from birth through 6 weeks of age; and a clinical trial where 8 newborns received Zerit 2 mg/ kg/ day in combination with didanosine and nelfinavir from birth through 4 weeks of age.
Questi studi includono l' ACTG 240, dove 105 pazienti pediatrici da 3 mesi a 6 anni di età hanno ricevuto Zerit 2 mg/ kg/ die per una mediana di 6,4 mesi; uno studio clinico controllato dove 185 neonati hanno ricevuto Zerit 2 mg/ kg/ die o da solo o in combinazione con didanosina dalla nascita fino a 6 settimane di vita; e uno studio clinico dove 8 neonati hanno ricevuto Zerit 2mg/ kg/ die in combinazione con didanosina e nelfinavir dalla nascita fino a 4 settimane di età.
In study AI455-094 (see also section 4.6), the safety follow-up period was restricted to only six months, which may be insufficient to capture long-term data on neurological adverse events and mitochondrial toxicity.
8 Nello studio AI455-094, (vedere anche sezione 4.6), il periodo di follow-up sulla sicurezza è stato ristretto a soli sei mesi, il che potrebbe essere insufficiente ai fini della valutazione dei dati a lungo termine sugli eventi avversi neurologici e sulla tossicità mitocondriale.
Relevant grade 3-4 laboratory abnormalities in the 91 stavudine treated infants were low neutrophils in 7%, low hemoglobin in 1%, ALT increase in 1% and no lipase abnormality.
Anormalità di laboratorio rilevanti di grado 3-4 riscontrate nei 91 bambini trattati con stavudina sono state: abbassamento dei neutrofili (7%), dell’ emoglobina (1%), aumento della ALT (1%) e nessuna anormalità della lipasi.
Data on lactic acid in serum were not collected.
Non sono stati raccolti dati sul livello dell’ acido lattico sierico.
No notable differences in the frequency of adverse drug reactions were seen between treatment groups.
Non sono state notate differenze nella frequenza di reazioni avverse tra i due gruppi di trattamento.
There was, however, an increased infant mortality in the stavudine + didanosine (10%) treatment group compared to the stavudine (2%), didanosine (3%) or zidovudine (6%) groups, with a higher incidence of stillbirths in the stavudine + didanosine group.
Tuttavia, si è rilevato un aumento della mortalità dei bambini nel gruppo di trattamento stavudina + didanosina (10%) rispetto ai gruppi di trattamento con stavudina (2%), didanosina (3%) o zidovudina (6%), con una maggiore incidenza di nascite di bambini nati morti nel gruppo stavudina + didanosina.
Postmarketing
Esperienza postmarketing
The following events have been reported spontaneously during postmarketing experience:
Durante l' esperienza postmarketing sono stati riportati spontaneamente i seguenti eventi:
Not known: thrombocytopenia
non noto: trombocitopenia
Metabolic and nutrition disorders:
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:
Common: asymptomatic hyperlactatemia, Not known: lactic acidosis
comune: iperlattatemia asintomatica; non noto: acidosi lattica
Not known: liver failure, hepatitis and hepatic steatosis
non noto: insufficienza epatica, epatite e steatosi epatica
Not known: motor weakness (most often reported in the setting of symptomatic hyperlactatemia or lactic acidosis syndrome)
non noto: debolezza motoria (molto spesso riportata in caso di iperlattatemia sintomatica o della sindrome da acidosi lattica
Mitochondrial dysfunction: review of the postmarketing safety database shows that adverse events indicative of mitochondrial dysfunction have been reported in the neonate and infant population exposed to one or more nucleoside analogues (see also section 4.4).
Disfunzione mitocondriale: la revisione dei dati di sicurezza postmarketing mostra che eventi avversi indicativi di disfunzione mitocondriale sono stati riportati nei neonati e nei bambini esposti ad uno o più analoghi nucleosidici (vedere anche sezione 4.4).
The HIV status for the newborns and infants ≤ 3 months of age was negative, for older infants it tended to be positive.
Lo stato di HIV per i neonati ed i bambini di età uguale o inferiore a tre mesi è stato negativo, mentre per bambini più grandi tendeva ad essere positivo.
The profile of the adverse events for newborns and infants ≤ 3 months of age showed increases in lactic acid levels, neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, hepatic transaminase increases and increased lipids, including hypertriglyceridaemia.
Il profilo degli eventi avversi per i neonati ed i bambini di età uguale o inferiore a tre mesi ha mostrato aumenti nei livelli dell’ acido lattico, neutropenia, anemia, trombocitopenia, aumento delle transaminasi epatiche e dei lipidi, inclusa l’ ipertrigliceridemia.
The number of reports in older infants was too small to identify a pattern.
Il numero di segnalazioni nei bambini più grandi è stato troppo esiguo per identificare un modello.
Experience in adults treated with up to 12 times the recommended daily dosage revealed no acute toxicity.
Esperienze in adulti trattati fino a 12 volte la dose giornaliera raccomandata non hanno dimostrato tossicità acuta.
Complications of chronic overdosage could include peripheral neuropathy and hepatic dysfunction.
Complicazioni del sovradosaggio cronico potrebbero includere neuropatia periferica e disfunzione epatica.
The mean haemodialysis clearance of stavudine is 120 ml/ min.
L’ eliminazione media della stavudina per emodialisi è di 120 ml/ min.
The contribution of this to the total elimination in an overdose situation is unknown.
Il contributo di ciò all’ eliminazione totale in caso di sovradosaggio non è noto.
It is not known whether stavudine is removed by peritoneal dialysis.
Non è noto se la stavudina sia eliminata per dialisi peritoneale.
Nucleoside reverse transcriptase inhibitor, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: nucleoside inibitore della trascrittasi inversa Codice ATC:
Stavudine, a thymidine analogue, is an antiviral agent with in vitro activity against HIV in human cells.
La stavudina, un analogo timidinico, è un agente antivirale con attività in vitro nelle cellule umane contro il virus HIV.
It is phosphorylated by cellular kinases to stavudine triphosphate which inhibits HIV reverse transcriptase by competing with the natural substrate, thymidine triphosphate.
È fosforilata dalle chinasi cellulari a stavudina trifosfato che inibisce la transcriptasi inversa dell' HIV competendo con il substrato naturale, la timidina trifosfato.
It also inhibits viral DNA synthesis by causing DNA chain termination due to a lack of the 3’ -hydroxyl group necessary for DNA elongation.
Anche la DNA polimerasi γ cellulare è
Cellular DNA polymerase γ is also sensitive to inhibition by stavudine triphosphate, while cellular polymerases α and β are inhibited at concentrations 4,000-fold and 40-fold higher, respectively, than that needed to inhibit HIV reverse transcriptase.
9 sensibile all' inibizione da parte della stavudina trifosfato, mentre le polimerasi α e β sono inibite rispettivamente a concentrazioni 4.000 e 40 volte superiori a quelle necessarie per l' inibizione della trascrittasi inversa dell' HIV.
Stavudine treatment can select for and/ or maintain mutations associated with zidovudine resistance.
Il trattamento con stavudina può selezionare e/ o mantenere mutazioni associate alla resistenza con zidovudina.
Isolates containing these mutations remain sensitive to stavudine.
Gli isolati che contengono queste mutazioni rimangono sensibili alla stavudina.
The activity of stavudine is affected by multi-drug resistance associated mutations such as Q151 M.
L' attività della stavudina è influenzata da mutazioni associate ad una resistenza a più farmaci come la Q151 M.
A more than 10-fold reduced sensitivity to stavudine has been reported for some strains with reduced sensitivity to zidovudine and lamivudine.
Per alcuni ceppi con una sensibilità ridotta alla zidovudina e alla lamivudina è stata riportata una sensibilità alla stavudina ridotta di più di 10 volte.
No mutations associated with high degree resistance specifically to stavudine have been revealed in vivo.
Non si sono osservate in vivo mutazioni con alto grado di resistenza, specifiche per la stavudina.
Zerit has been studied in combination with other antiretroviral agents, e. g. didanosine, lamivudine, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz, and nelfinavir.
Zerit è stato studiato in combinazione con altri agenti antiretrovirali, come didanosina, lamivudina, ritonavir, indinavir, saquinavir, efavirenz e nelfinavir.
Study AI455-099 was a 48-week, randomised, double-blind study with Zerit (40 mg twice daily), in combination with lamivudine (150 mg twice daily) plus efavirenz (600 mg once daily), in 391 treatment-naive patients, with a median CD4 cell count of 272 cells/ mm3 (range 61 to 1,215 cells/ mm3) and a median plasma HIV-1 RNA of 4.80 log10 copies/ ml (range 2.6 to 5.9 log 10 copies/ ml) at baseline.
Lo studio AI455-099 è stato uno studio di 48 settimane, randomizzato, in doppio cieco con Zerit (40 mg due volte al giorno) in combinazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) più efavirenz (600 mg una volta al giorno), in 391 pazienti non precedentemente trattati con una conta mediana delle cellule CD4 di 272 cell/ mm3 (intervallo da 61 a 1.215 cellule/ mm3) e una mediana dell' HIV-1 RNA plasmatico di 4,80 log10 copie/ ml (intervallo da 2,6 a 5,9 log10 copie/ ml) al basale.
Patients were primarily males (70%) and non-white (58%) with a median age of 33 years (range 18 to 68 years).
I pazienti erano principalmente maschi (70%) e non bianchi (58%) con un' età mediana di 33 anni (intervallo da 18 a 68 anni).
Study AI455-096 was a 48-week, randomised, double-blind study with Zerit (40 mg twice daily), in combination with lamivudine (150 mg twice daily) plus efavirenz (600 mg once daily), in 76 treatment-naive patients, with a median CD4 cell count of 261 cells/ mm3 (range 63 to 962 cells/ mm3) and a median plasma HIV-1 RNA of 4.63 log10 copies/ ml (range 3.0 to 5.9 log10 copies/ ml) at baseline.
Lo studio AI455-096 è stato uno studio di 48 settimane, randomizzato, in doppio cieco con Zerit (40 mg due volte al giorno) in combinazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) più efavirenz (600 mg una volta al giorno), in 76 pazienti non precedentemente trattati con una conta mediana delle cellule CD4 di 261cell/ mm3 (intervallo da 63 a 962 cellule/ mm3) e una mediana dell' HIV-1 RNA plasmatico di 4,63 log10 copie/ ml (intervallo da 3,0 a 5,9 log10 copie/ ml) al basale.
Patients were primarily males (76%) and white (66%) with a median age of 34 years (range 22 to 67 years).
I pazienti erano principalmente maschi (76%) e bianchi (66%) con un' età mediana di 34 anni (intervallo da 22 a 67 anni)
9 The results of AI455-099 and AI455-096 are presented in the table below:
I risultati dell' AI455-099 e dell' AI455-096 sono mostrati nella tabella sottostante:
Percent of Percent of
Percentuale di Percentuale di
HIV RNA
Modificazioni
CD4 Mean
Modificazioni
AI455-099 (48 weeks) b
AI455-099 (48 settimane)b
patients with HIV patients with HIV Mean Change RNA < 400 RNA < 50 from Baseline copies/ ml copies/ ml (log10 Treatment Treatment copies/ ml) response (%)a response (%)a
pazienti con HIV pazienti con HIV medie dell' HIV- RNA RNA RNA rispetto al < 400 copie/ ml < 50 copie/ ml basale Risposta al Risposta al (log10 copie/ ml) trattamento (%)a trattamento (%)a
change from Baseline (cells/ mm3)
medie dei CD4 rispetto al basale (cell/ mm3)
73 55 -2.83
73 55 -2,83
66 38 -2.64
66 38 -2,64
Percent of patients who have HIV RNA < 400 c/ ml or < 50 c/ ml and do not meet any criteria for treatment failure including the occurrence of a new AIDS-defining diagnosis. b These studies were designed to compare two formulations of Zerit.
Percentuale di pazienti con HIV RNA < 400 copie/ ml o < 50 copie/ ml e che non rientrano in alcun criterio che definisca un insuccesso terapeutico inclusa l' evenienza di una nuova diagnosi che definisca AIDS. b Questi studi sono stati disegnati per confrontare le due formulazioni di Zerit.
Only the data from the marketed formulation is presented.
Vengono presentati solo i dati relativi alla formulazione commercializzata.
In adolescents, children and infants, use of stavudine is supported by evidence from adequate and well-controlled studies in adults with additional pharmacokinetic and safety data in paediatric patients (see also sections 4.8 and 5.2).
Negli adolescenti, nei bambini e nella prima infanzia, l' uso della stavudina è supportato dall' evidenza di studi adeguati e ben controllati negli adulti con l' aggiunta di dati farmacocinetici e di sicurezza nei pazienti pediatrici (vedere anche sezioni 4.8 e 5.2).
Absorption: the absolute bioavailability is 86±18%.
Assorbimento: la biodisponibilità assoluta è 86±18%.
After multiple oral administration of 0.5-0.67 mg/ kg doses, a Cmax value of 810±175 ng/ ml was obtained.
Dopo somministrazione di dosi multiple orali di 0,5-0,67 mg/ kg, è stato rilevato un valore di Cmax di 810±175 ng/ ml.
Cmax and AUC increased proportionally with dose in the dose ranges, intravenous 0.0625-0.75 mg/ kg, and oral 0.033-4.0 mg/ kg.
Cmax e AUC sono risultate aumentate proporzionalmente alle dosi comprese nei limiti 0,0625-0,75 mg/ kg (endovena) e 0,033-4,0 mg/ kg (per os).
In eight patients receiving 40 mg twice daily in the fasted state, steady-state AUC0-12h was 1284±227 ng⋅ h/ ml (18%) (mean ± SD [% CV]), Cmax was 536±146 ng/ ml (27%), and Cmin was 9±8 ng/ ml (89%).
In 8 pazienti trattati con 40 mg due volte al giorno a stomaco vuoto, l' AUC allo steady-state è stato 1284±227 ng⋅ h/ ml (18%) (media ± DS [% CV]), la Cmax è stata 536±146 ng/ ml (27%), la Cmin è stata 9±8 ng/ ml (89%).
A study in asymptomatic patients demonstrated that systemic exposure is similar while Cmax is lower and Tmax is prolonged when stavudine is administered with a standardised, high-fat meal compared with fasting conditions.
Uno studio in pazienti asintomatici ha dimostrato che l’ esposizione sistemica è simile mentre Cmax è minore e Tmax è prolungato quando la stavudina è somministrata con un pasto standard ad alto contenuto di grassi, rispetto alla condizione a digiuno.
The clinical significance of this is unknown.
Il significato clinico di ciò non è noto.
Distribution: the apparent volume of distribution at steady state is 46±21 l.
Distribuzione: allo stato stazionario il volume di distribuzione apparente è 46±21 l.
It was not possible to detect stavudine in cerebrospinal fluid until at least 2 hours after oral administration.
Non è stato possibile individuare la stavudina nel liquido cerebrospinale prima di 2 ore dalla somministrazione orale.
Four hours after administration, the CSF/ plasma ratio was 0.39±0.06.
Quattro ore dopo la somministrazione il rapporto liquido cerebrospinale/ plasma è risultato 0,39±0,06.
No significant accumulation of stavudine is observed with repeated administration every 6, 8, or 12 hours.
Nessun significativo accumulo di stavudina è stato osservato dopo somministrazione ripetuta ogni 6, 8 o 12 ore.
Binding of stavudine to serum proteins was negligible over the concentration range of 0.01 to 11.4 µg/ ml.
Il legame della stavudina alle proteine sieriche è risultato trascurabile in un intervallo di concentrazione da 0,01 a 11,4 μ g/ ml.
Stavudine distributes equally between red blood cells and plasma.
La stavudina si distribuisce egualmente tra globuli rossi e plasma.
Metabolism: the metabolism of stavudine has not been elucidated in humans.
Metabolismo: il metabolismo della stavudina non è stato ancora chiarito nell' uomo.
Studies in monkeys indicate that approximately 50% is excreted unchanged in the urine, most of the remainder is hydrolysed to thymine and sugar.
Studi condotti sulle scimmie indicano che circa il 50% viene escreto immodificato nelle urine, la maggior parte del rimanente viene idrolizzata a timina e zucchero.
Elimination: the terminal elimination half-life is 1.3±0.2 hours after a single dose, and 1.4±0.2 hours after multiple doses, and is independent of dose.
Eliminazione: l' emivita terminale di eliminazione è di 1,3±0,2 ore dopo dose singola, e 1,4±0,2 ore dopo dosi multiple ed è dose indipendente.
In vitro, stavudine triphosphate has an intracellular half-life of 3.5 hours in CEM T-cells (a human T-lymphoblastoid cell line) and peripheral blood mononuclear cells, supporting twice daily dosing.
In vitro, la stavudina trifosfato ha un' emivita intracellulare di 3,5 ore nelle cellule-T CEM (una linea cellulare T-linfoblastoide umana) e nelle cellule mononucleate del sangue periferico, che giustifica la somministrazione due volte al giorno.
Total clearance of stavudine is 594±164 ml/ min, and renal clearance is 237±98 ml/ min, indicating active tubular secretion in addition to glomerular filtration.
La clearance totale della stavudina è di 594±164 ml/ min e la clearance renale è di 237±98 ml/ min, dimostrando che c'è una secrezione attiva tubulare in aggiunta alla filtrazione glomerulare.
After intravenous administration, 42±7% of dose is excreted unchanged in the urine.
Dopo somministrazione endovenosa, il 42±7% della dose viene escreta immodificata nell' urina.
The corresponding values after oral single and multiple dose administration are 34±5% and 40±12%, respectively.
I corrispondenti valori dopo somministrazione orale singola e multipla sono rispettivamente 34±5% e 40±12%.
The remaining 60% of the drug is presumably eliminated by endogenous pathways.
Il rimanente 60% del farmaco è probabilmente eliminato per via metabolica endogena.
The half-life of stavudine is approximately 2 hours.
L' emivita della stavudina è di circa 2 ore.
Intra- and interindividual variation in
La farmacocinetica della stavudina è risultata tempo indipendente, dato che il rapporto tra AUC(ss) allo stato stazionario e l' AUC(0-t) dopo la prima dose è risultato circa uguale a 1.
10 pharmacokinetic characteristics of stavudine is low, approximately 15% and 25%, respectively, after oral administration.
La variazione intra- ed interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche della stavudina dopo somministrazione orale è bassa, circa 15% e 25% rispettivamente.
Adolescents, children and infants: total exposure to stavudine was comparable between adolescents, children and infants ≥ 14 days receiving the 2 mg/ kg/ day dose and adults receiving 1 mg/ kg/ day.
Adolescenti, bambini e prima infanzia:. l’ esposizione totale alla stavudina era comparabile tra adolescenti, bambini e neonati di età maggiore o uguale a 14 giorni che avevano ricevuto una dose di 2 mg/ kg/ die e adulti che avevano ricevuto una dose di 1 mg/ kg/ die.
Apparent oral clearance was approximately 14 ml/ min/ kg for infants ages 5 weeks to 15 years, 12 ml/ min/ kg for infants ages 14 to 28 days, and 5 ml/ min/ kg for infants on the day of birth.
La clearance orale apparente è stata approssimativamente di 14 ml/ min/ kg per i bambini di età compresa tra 5 settimane e 15 anni, 12 ml/ min/ kg per i bambini di età compresa tra 14 a 28 giorni e 5 ml/ min/ kg per i bambini nel giorno della nascita.
Two to three hours post-dose, CSF/ plasma ratios of stavudine ranged from 16% to 125% (mean of 59%±35%).
Da due a tre ore dopo la somministrazione, il rapporto CSF/ plasma della stavudina variava dal 16% al 125% (con una media del 59% ±35%).
Renal impairment: the clearance of stavudine decreases as creatinine clearance decreases; therefore, it is recommended that the dosage of Zerit be adjusted in patients with reduced renal function (see section 4.2).
Insufficienza renale: la clearance della stavudina diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina; perciò si raccomanda di aggiustare il dosaggio di Zerit nei pazienti con ridotta funzionalità renale (vedere sezione 4.2).
Hepatic impairment: stavudine pharmacokinetics in patients with hepatic impairment were similar to those in patients with normal hepatic function.
11 Insufficienza epatica: la farmacocinetica della stavudina nei pazienti con insufficienza epatica è risultata simile a quella dei pazienti con normale funzionalità epatica.
Animal data showed embryo-foetal toxicity at very high exposure levels.
Dati sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale a livelli molto elevati di esposizione.
An ex vivo study using a term human placenta model demonstrated that stavudine reaches the foetal circulation by simple diffusion.
Uno studio ex vivo che usa un modello di placenta umana, ha dimostrato che la stavudina raggiunge la circolazione fetale per semplice diffusione.
A rat study also showed placental transfer of stavudine, with the foetal tissue concentration approximately 50% of the maternal plasma concentration.
Uno studio sui ratti ha anche dimostrato il passaggio della stavudina attraverso la placenta, con una concentrazione nei tessuti fetali approssimativamente del 50% della concentrazione plasmatica materna.
Stavudine was genotoxic in in vitro tests in human lymphocytes possessing triphosphorylating activity (in which no no-effect level was established), in mouse fibroblasts, and in an in vivo test for chromosomal aberrations.
Stavudina si è dimostrata genotossica in test in vitro su linfociti umani con attività fosforilante (in cui non era stato identificato il livello di non effetto), in fibroblasti di topo ed in un test in vivo per le aberrazioni cromosomiali.
Similar effects have been observed with other nucleoside analogues.
Effetti simili sono stati osservati con altri analoghi nucleosidici.
Stavudine was carcinogenic in mice (liver tumours) and rats (liver tumours: cholangiocellular, hepatocellular, mixed hepatocholangiocellular, and/ or vascular; and urinary bladder carcinomas) at very high exposure levels.
A dosaggi estremamente alti, la stavudina si è dimostrata carcinogenica nei topi (tumori epatici) e nei ratti (tumori epatici: colangiocellulare, epatocellulare, misto epatocolangiocellulare, e/ o vascolare; e carcinomi della vescica urinaria).
No carcinogenicity was noted at doses of 400 mg/ kg/ day in mice and 600 mg/ kg/ day in rats, corresponding to exposures ~ 39 and 168 times the expected human exposure, respectively, suggesting an insignificant carcinogenic potential of stavudine in clinical therapy.
Non è stata osservata alcuna carcinogenicità a dosi di 400 mg/ kg/ die nei topi e di 600 mg/ kg/ die nei ratti, corrispondenti a dosi rispettivamente di circa 39 e 168 volte l' esposizione attesa nell' uomo, il che suggerisce un potenziale carcinogenico della stavudina insignificante nella terapia clinica.
Lactose Magnesium stearate Microcrystalline cellulose Sodium starch glycolate
Lattosio Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato
Gelatin Iron oxide colorant (E172) Silicon dioxide Sodium laurilsulphate Titanium dioxide (E171)
Gelatina Ferro ossido colorante (E172) Silicio diossido Sodio laurilsolfato Titanio diossido (E171)
Shellac Propylene Glycol Purified Water
Gli involucri delle capsule sono marchiati con inchiostro nero edibile contenente:
11 Potassium Hydroxide Iron Oxide (E172)
Shellac Glicole propilenico Acqua depurata Potassio idrossido Ferro ossido (E172)
High-density polyethylene (HDPE) bottles with child resistant screw cap (60 hard capsules per bottle), or
Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo a vite a prova di bambino (60 capsule rigide per flacone), o
aclar/ aluminum blisters with 14 hard capsules per card and 4 cards (56 hard capsules) per carton.
blister di aclar/ alluminio con 14 capsule rigide ciascuno e 4 blister (56 capsule rigide) per confezione.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
08 May 1996 Date of last renewal:
8 maggio 1996 Data dell' ultimo rinnovo:
08 June 2006
8 giugno 2006
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell' Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
Zerit 20 mg hard capsule
Zerit 20 mg capsula rigida