qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Cisplatin is given at a recommended dose of 70 mg/m2 on Day 1 following gemcitabine or day 2 of each 28-day cycle.
La dose di cisplatino generalmente consigliata è di 70 mg/m2, da somministrare il giorno seguente la somministrazione di gemcitabina oppure il giorno 2 di ciascun ciclo di 28 giorni.
This 4-week cycle is then repeated.
Questo ciclo di 4 settimane può essere ripetuto.
Dosage reduction with each cycle or within a cycle may be applied based upon the grade of toxicity experienced by the patient.
La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente.
This should be repeated once weekly for up to 7 weeks followed by a week of rest.
Carcinoma del pancreas La dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1.000 mg/m2, da somministrare per via endovenosa in 30 minuti, una volta a settimana per 7 settimane consecutive facendo poi seguire una settimana di riposo.
Subsequent cycles should consist of injections once weekly for 3 consecutive weeks out of every 4 weeks.
I cicli successivi dovranno consistere di somministrazioni una volta a settimana per 3 settimane consecutive, facendo poi seguire una settimana di riposo.
Non small Cell lung cancer Monotherapy The recommended dose of gemcitabine is 1000 mg/m2, given by 30-minute intravenous infusion.
Carcinoma del Polmone Non a Piccole Cellule Gemcitabina in monoterapia La dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1.000 mg/m2, da somministrare per via endovenosa in 30 minuti, una volta a settimana per 3 settimane consecutive (giorni 1-8-15), facendo poi seguire una settimana di riposo.
This should be repeated once weekly for 3 weeks, followed by a 1-week rest period.
Questo ciclo di 4 settimane può essere ripetuto.
Combination use The recommended dose for gemcitabine is 1250 mg/m2 body surface area given as a 30-minute intravenous infusion on Day 1 and 8 of the treatment cycle (21 days).
Gemcitabina in combinazione La dose di gemcitabina generalmente consigliata è di 1.250 mg/m2, da somministrare per via endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni.
Cisplatin has been used at doses between 75-100 mg/m2 once every 3 weeks.
La dose di cisplatino generalmente consigliata è di 75-100 mg/m2, da somministrare una volta ogni 3 settimane.
Breast cancer Combination use Gemcitabine in combination with paclitaxel is recommended using paclitaxel (175 mg/m2) administered on Day 1 over approximately 3-hours as an intravenous infusion, followed by gemcitabine (1250 mg/m2) as a 30-minute intravenous infusion on Days 1 and 8 of each 21-day cycle.
Carcinoma della mammella Gemcitabina in combinazione Gemcitabina in combinazione con paclitaxel è raccomandata somministrando paclitaxel (175 mg/m2) per infusione endovenosa della durata di circa 3 ore il giorno 1, seguita da gemcitabina (1.250 mg/m2) per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni.
Dose reduction with each cycle or within a cycle may be applied based upon the grade of toxicity experienced by the patient.
La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco nel paziente.
Patients should have an absolute granulocyte count of at least 1,500 (x 106/l) prior to initiation of gemcitabine + paclitaxel combination.
I pazienti devono avere una conta assoluta dei granulociti di almeno 1.500/mm3 prima di iniziare la somministrazione di gemcitabina associata a paclitaxel.
Ovarian cancer Combination use Gemcitabine in combination with carboplatin is recommended using gemcitabine 1000 mg/m2 administered on Days 1 and 8 of each 21-day cycle as a 30-minute intravenous infusion.
20 Carcinoma dell’Ovaio Gemcitabina in combinazione La dose di gemcitabina consigliata in combinazione con carboplatino è di 1.000 mg/m2, da somministrare per infusione endovenosa in 30 minuti, nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni.
After gemcitabine, carboplatin will be given on Day 1 consistent with a target Area under curve (AUC) of 4.0 mg/ml·min.
Il carboplatino verrà somministrato dopo la gemcitabina il giorno 1 in modo tale da raggiungere una AUC di 4,0 mg/ml per minuto.
Dosage reduction with each cycle or within a cycle may be applied based upon the grade of toxicity experienced by the patient.
La riduzione del dosaggio nell’ambito di un ciclo o durante cicli successivi di terapia può essere effettuata in base al grado di tossicità causata dal farmaco sul paziente.
Monitoring for toxicity and dose modification due to toxicity
Monitoraggio per motivi di tossicità e variazione del dosaggio dovuta alla tossicità
Dose modification due to non haematological toxicity Periodic physical examination and checks of renal and hepatic function should be made to detect non- 19 haematological toxicity.
Variazione del dosaggio dovuta a tossicità non ematologica Una visita medica periodica e controlli della funzionalità renale ed epatica devono essere effettuati per accertare una tossicità non ematologica.
Dosage reduction with each cycle or within a cycle may be applied based upon the grade of toxicity experienced by the patient.
In base al grado di tossicità presentato dal paziente può essere attuata una riduzione del dosaggio ogni ciclo o nell’ambito di un solo ciclo.
In general, for severe (Grade 3 or 4) non- haematological toxicity, except nausea/vomiting, therapy with gemcitabine should be withheld or decreased depending on the judgement of the treating physician.
In generale, per una tossicità non ematologica grave (Grado 3 o 4), con eccezione per la nausea/vomito, la terapia con gemcitabina deve essere sospesa o ridotta a seconda del giudizio del medico curante.
Doses should be withheld until toxicity has resolved in the opinion of the physician.
Le dosi devono essere sospese fino a quando, secondo il parere del medico, la tossicità non sia risolta.
For cisplatin, carboplatin, and paclitaxel dosage adjustment in combination therapy, please refer to the corresponding Summary of Product Characteristics.
Per un aggiustamento del dosaggio di cisplatino, carboplatino e paclitaxel somministrati in associazione terapeutica, si consiglia di fare riferimento al corrispondente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Dose modification due to haematological toxicity Initiation of a cycle For all indications, the patient must be monitored before each dose for platelet and granulocyte counts.
Variazione del dosaggio dovuta a tossicità ematologica Inizio di un ciclo In tutte le indicazioni, prima della somministrazione di ogni dose il paziente deve essere monitorato per quanto riguarda la conta dei granulociti e delle piastrine.
Patients should have an absolute granulocyte count of at least 1,500 (x 106/l) and platelet account of 100,000 (x 106/l) prior to the initiation of a cycle.
I pazienti devono avere una conta dei granulociti in valore assoluto di almeno 1.500 (106/l) e una conta delle piastrine di 100.000 (106/l) prima dell’inizio di un ciclo.
Within a cycle Dose modifications of gemcitabine within a cycle should be performed according to the following tables:
Nell’ambito di un ciclo Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo devono essere effettuate secondo la seguente tabella:
Dose modification of gemcitabine within a cycle for bladder cancer, NSCLC and pancreatic cancer, given in monotherapy or in combination with cisplatin
Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo per il carcinoma della vescica, NSCLC e il carcinoma del pancreas, somministrata in monoterapia o in associazione con cisplatino Valore assoluto della conta dei granulociti (106/l) > 1.000 e
Absolute granulocyte count (x 106/l)
Conta
Platelet count (x 106/l)
delle piastrine (106/l) > 100.000
Percentage of st andard dose of Gemzar (%)
Percentuale standard di
100
del d osaggio Gemzar (%) 100
500-1,000
500-1.000
50,000-100,000
50.000-100.000
< 50,000
< 50.000
Omit dose *
Omissione
*Treatment omitted will not be re-instated within a cycle before the absolute granulocyte count reaches at least 500 (x106/l) and the platelet count reaches 50,000 (x106/l).
*Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata prima che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 500 (106/l) e la conta delle piastrine torni a 50.000 (106/l).
Dose modification of gemcitabine within a cycle for breast cancer, given in combination with paclitaxel
21 Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo per il carcinoma della mammella, somministrata in associazione con paclitaxel Valore assoluto della conta dei granulociti (106/l) ≥ 1.200 e 1.000- < 1.200 o 700- < 1.000 e
Absolute granulocyte count (x 106/l)
Conta delle piastrine (106/l) > 75.000 50.000-75.000 ≥ 50.000
100
del dosaggio Gemzar (%) 100 75 50
< 700
< 700 o
or
< 50.000
< 50,000
Omissione
Omit dose*
della dose*
*Treatment omitted will not be re-instated within a cycle.
*Nell’ambito di un ciclo l’omissione del trattamento non sarà riconsiderata.
Treatment will start on day 1 of the next cycle once the absolute granulocyte count reaches at least 1,500 (x106/l) and the platelet count reaches 100,000 (x106/l).
Il trattamento inizierà il giorno 1 del ciclo successivo una volta che il valore assoluto della conta dei granulociti raggiunga almeno 1.500 (106/l) e la conta delle piastrine torni a 100.000 (106/l).
Dose modification of gemcitabine within a cycle for ovarian cancer, given in combination with carboplatin
Variazioni del dosaggio di gemcitabina nell’ambito di un ciclo per il carcinoma dell’ovaio, somministrata in associazione con carboplatino Valore assoluto della conta dei granulociti (106/l) > 1.500 e
Platelet count (x 106/l)
delle piastrine (106/l) ≥ 100.000
1000-1,500
1.000- 1.500
75,000-100,000
75.000-100.000
< 1000
< 1.000
< 75,000
< 75.000
Omit dose*
Omissione della dose*
20 Dose modifications due to haematological toxicity in subsequent cycles, for all indications The gemcitabine dose should be reduced to 75% of the original cycle initiation dose, in the case of the following haematological toxicities:
Variazione del dosaggio dovuta a tossicità ematologica in cicli successivi, in tutte le indicazioni Il dosaggio di gemcitabina deve essere ridotto al 50% della dose iniziale del primo ciclo, in presenza delle seguenti tossicità ematologiche:
• Absolute granulocyte count < 500 x 106/l for more than 5 days • Absolute granulocyte count < 100 x 106/l for more than 3 days • Febrile neutropaenia • Platelets < 25,000 x 106/l • Cycle delay of more than 1 week due to toxicity
Valore assoluto della conta dei granulociti < 500 106/l per più di 5 giorni Valore assoluto della conta dei granulociti < 100 106/l per più di 3 giorni Neutropenia febbrile Piastrine < 25.000 106/l Ritardo del ciclo di oltre una settimana a causa della tossicità
Gemzar is tolerated well during infusion and may be administered ambulant.
Gemzar è ben tollerato durante l’infusione e può essere somministrato in ambito ambulatoriale.
If extravasation occurs, generally the infusion must be stopped immediately and started again in another blood vessel.
Se si verifica uno stravaso, abitualmente l’infusione deve essere interrotta immediatamente e ricominciata in un altro vaso sanguigno.
The patient should be monitored carefully after the administration.
Il paziente deve essere attentamente monitorato dopo la somministrazione.
For instructions on reconstitution, see section 6.6
Per le istruzioni sulla ricostituzione, vedere paragrafo 6.6.
Patients with renal or hepatic impairment Gemcitabine should be used with caution in patients with hepatic or renal insufficiency as there is insufficient information from clinical studies to allow for clear dose recommendations for these patient populations (see sections 4.4 and 5.2).
Pazienti con compromissione renale e/o epatica La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale, in quanto le informazioni insufficienti provenienti da studi clinici non consentono di raccomandare una dose precisa per questa categoria di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Elderly population( > 65 years) Gemcitabine has been well tolerated in patients over the age of 65.
Pazienti anziani (> 65 anni) La gemcitabina è stata ben tollerata in pazienti sopra i 65 anni di età.
There is no evidence to suggest that dose adjustments, other than those already recommended for all patients, are necessary in the elderly (see section 5.2).
Non c’è evidenza che indichi che nell’anziano siano necessari aggiustamenti della dose oltre a quelli già consigliati per tutti i pazienti
Paediatric population (< 18 years) Gemcitabine is not recommended for use in children under 18 years of age due to insufficient data on safety and efficacy.
Pazienti pediatrici (< 18 anni) L’uso di gemcitabina nei pazienti sotto i 18 anni non è raccomandato poiché i dati di sicurezza ed efficacia sono insufficienti.
Breast-feeding (see section 4.6).
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Prolongation of the infusion time and increased dosing frequency have been shown to increase toxicity.
Il prolungamento del tempo di infusione ed un'aumentata frequenza di somministrazioni possono determinare un aumento della tossicità del farmaco.
Haematological toxicity Gemcitabine can suppress bone marrow function as manifested by leucopaenia, thrombocytopaenia and anaemia.
Tossicità ematologica La gemcitabina può determinare riduzione della funzionalità midollare, come evidenziato dalla comparsa di leucopenia, piastrinopenia ed anemia.
Patients receiving gemcitabine should be monitored prior to each dose for platelet, leucocyte and granulocyte counts.
Nei pazienti in terapia con gemcitabina prima di ogni somministrazione devono essere effettuate la conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti.
Suspension or modification of therapy should be considered when drug-induced bone marrow depression is detected (see section 4.2).
In caso di riduzione della funzionalità midollare secondaria alla somministrazione del farmaco, dovrebbe essere valutata la possibilità di modificare o interrompere la terapia (vedere paragrafo 4.2).
However, myelosuppression is short lived and usually does not result in dose reduction and rarely in discontinuation.
Comunque la riduzione della funzionalità midollare è di breve durata e generalmente non richiede riduzioni di dosaggio e solo raramente può comportare interruzione del trattamento.
Peripheral blood counts may continue to deteriorate after gemcitabine administration has been stopped.
Gli elementi cellulari ematologici periferici possono continuare ad abbassarsi anche dopo interruzione della terapia.
In patients with impaired bone marrow function, the treatment should be started with caution.
La terapia deve essere iniziata con cautela nei pazienti con funzionalità midollare compromessa.
As with other cytotoxic treatments, the risk of cumulative bone-marrow suppression must be considered when gemcitabine treatment is given together with other chemotherapy
Come per altri antitumorali, quando la gemcitabina viene usata in combinazione o in sequenza con altri chemioterapici deve essere tenuta in considerazione la possibilità di una riduzione della funzionalità midollare cumulativa.
21 Hepatic insufficiency Administration of gemcitabine in patients with concurrent liver metastases or a pre-existing medical history of hepatitis, alcoholism or liver cirrhosis may lead to exacerbation of the underlying hepatic insufficiency.
Insufficienza epatica La somministrazione di gemcitabina a pazienti con presenza di metastasi epatiche o con precedenti anamnestici di epatite, alcolismo, o cirrosi epatica può condurre ad una esacerbazione dell’insufficienza epatica di base.
Laboratory evaluation of renal and hepatic function (including virological tests) should be performed periodically.
Controlli della funzionalità epatica e renale (comprendenti test virologici) devono essere effettuati periodicamente.
Gemcitabine should be used with caution in patients with hepatic insufficiency or with impaired renal function as there is insufficient information from clinical studies to allow clear dose recommendation for this patient population (see section 4.2).
La gemcitabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale, in quanto le informazioni insufficienti provenienti da studi clinici non consentono di raccomandare una dose precisa per questa categoria di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Toxicity has been reported (see section 4.5 for details and recommendations for use).
Radioterapia concomitante Radioterapia concomitante (effettuata contemporaneamente o separatamente entro un intervallo di tempo ≤ a 7 giorni):è stata riportata tossicità (vedere paragrafo 4.5 per dettagli e raccomandazioni d’uso).
Live vaccinations Yellow fever vaccine and other live attenuated vaccines are not recommended in patients treated with gemcitabine (see section 4.5).
Vaccini vivi Nei pazienti in trattamento con gemcitabina non sono consigliati il vaccino per la febbre gialla e altri vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5).
Cardiovascular Due to the risk of cardiac and/or vascular disorders with gemcitabine, particular caution must be exercised with patients presenting a history of cardiovascular events.
23 Manifestazioni cardiovascolari A causa del rischio di patologie cardiache e/o vascolari con gemcitabina, si deve fare particolare attenzione nei pazienti che presentano una storia di eventi cardiovascolari.
Pulmonary Pulmonary effects, sometimes severe (such as pulmonary oedema, interstitial pneumonitis or adult respiratory distress syndrome (ARDS)) have been reported in association with gemcitabine therapy.
Manifestazioni polmonari Manifestazioni polmonari, talvolta gravi (come l’edema polmonare, la polmonite interstiziale, o la sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS), sono state riscontrate durante terapia con gemcitabina.
The aetiology of these effects is unknown.
La causa di tali manifestazioni non è nota.
If such effects develop, consideration should be made to discontinuing gemcitabine therapy.
Se si verificano tali manifestazioni, considerare la possibilità di interrompere il trattamento con gemcitabina.
Early use of supportive care measure may help ameliorate the condition.
L’impiego tempestivo di misure di supporto adeguate può contribuire a migliorare il quadro clinico.
Renal Clinical findings consistent with the haemolytic uraemic syndrome (HUS) were rarely reported in patients receiving gemcitabine (see section 4.8).
Manifestazioni renali Nei pazienti in trattamento con gemcitabina sono state raramente riportate segnalazioni cliniche compatibili con una sindrome uremica emolitica (HUS) (vedere paragrafo 4.8).
Gemcitabine should be discontinued at the first signs of any evidence of microangiopathic haemolytic anaemia, such as rapidly falling haemoglobin with concomitant thrombocytopaenia, elevation of serum bilirubin, serum creatinine, blood urea nitrogen, or LDH.
Il trattamento con gemcitabina deve essere interrotto ai primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell’emoglobina associata a trombocitopenia, innalzamento della bilirubinemia, della creatininemia, dell’uremia, o della LDH.
Renal failure may not be reversible with discontinuation of therapy and dialysis may be required.
Il danno renale potrebbe non essere reversibile anche dopo l’interruzione del trattamento ed in tali casi dovrà essere preso in considerazione il ricorso alla dialisi.
Fertility In fertility studies gemcitabine caused hypospermatogenesis in male mice (see section 5.3).
Fertilità Studi preclinici sulla fertilità hanno dimostrato che la gemcitabina causa una ipospermatogenesi nel topo maschio (vedere paragrafo 5.3).
Therefore, men being treated with gemcitabine are advised not to father a child during and up to 6 months after treatment and to seek further advice regarding cryoconservation of sperm prior to treatment because of the possibility of infertility due to therapy with gemcitabine (see section 4.6).
A seguito della possibilità che il trattamento con gemcitabina causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di crioconservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Sodium Gemzar 200 mg contains 3.5 mg (< 1 mmol) sodium per vial.
Sodio Gemzar 200 mg contiene 3,5 mg (< 1 mmol) di sodio per flaconcino.
This should be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Ciò deve essere tenuto in considerazione da pazienti che seguono una dieta sodio controllata.
Gemzar 1000 mg contains 17.5 mg (< 1 mmol) sodium per vial.
Gemzar 1.000 mg contiene 17,5 mg (< 1 mmol) di sodio per flaconcino.
No specific interaction studies have been performed (see section 5.2)
Non sono stati effettuati specifici studi di interazione (vedere paragrafo 5.2)
Radiotherapy Concurrent (given together or ≤ 7 days apart) - Toxicity associated with this multimodality therapy is dependent on many different factors, including dose of gemcitabine, frequency of gemcitabine administration, dose of radiation, radiotherapy planning technique, the target tissue, and target volume.
Radioterapia Radioterapia concomitante (effettuata contemporaneamente o separatamente entro un intervallo di tempo ≤ a 7 giorni) - La tossicità associata con questa terapia multimodale dipende da diversi fattori, inclusi dose e frequenza di somministrazione della gemcitabina, dose della radiazione, piano di trattamento radioterapico e tecnica applicata, tipo e volume di tessuto irradiato.
Pre-clinical and clinical studies have shown that gemcitabine has radiosensitising activity.
Studi clinici e preclinici hanno dimostrato un’attività radiosensibilizzante della gemcitabina.
In a single trial, where gemcitabine at a dose of 1,000 mg/m2 was administered concurrently for up to 6 consecutive weeks with therapeutic thoracic radiation to patients with non-small cell lung cancer, significant toxicity in the form of severe, and potentially life threatening mucositis, especially oesophagitis, and pneumonitis was observed, particularly in patients receiving large volumes of radiotherapy [median treatment volumes 4,795 cm3].
Durante una singola sperimentazione clinica in cui la gemcitabina è stata somministrata alla dose di 1.000 mg/m2 per 6 settimane consecutive in concomitanza con una radioterapia toracica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, è stata osservata una tossicità significativa manifestatasi con gravi mucositi, in particolare esofagiti e polmoniti, potenzialmente a rischio di vita per i pazienti, particolarmente quelli trattati con radioterapia su campi estesi [volumi medi di trattamento 4.795 cm3].
Studies done subsequently have suggested that it is feasible to administer gemcitabine at lower doses with concurrent radiotherapy with predictable toxicity, such as a phase II study in non-small cell lung cancer, where thoracic radiation doses of 66 Gy were applied concomitantly with an administration with gemcitabine (600 mg/m2, four times) and cisplatin (80 mg/m2 twice) during 6 weeks.
Radioterapia al torace a dosi di 66Gy è stata
The optimum regimen for safe administration of gemcitabine with therapeutic doses of radiation has not yet been determined in all tumour types.
24 somministrata in concomitanza con gemcitabina (600 mg/m2, quattro volte) e cisplatino (80 mg/m2, due volte) nel corso di 6 settimane.
Non-concurrent (given > 7 days apart)- Analysis of the data does not indicate any enhanced toxicity when gemcitabine is administered more than 7 days before or after radiation, other than radiation recall.
Radioterapia non concomitante (effettuata separatamente in un periodo di tempo superiore ai 7 giorni): l’analisi dei dati non suggerisce alcun aggravamento della tossicità nel caso in cui la gemcitabina sia somministrata fino a 7 giorni prima o dopo l’effettuazione della radioterapia, ad eccezione del fenomeno di “recall” da radiazione.
Data suggest that gemcitabine can be started after the acute effects of radiation have resolved or at least one week after radiation.
I dati indicano che la terapia con gemcitabina può essere iniziata dopo che gli effetti acuti della radioterapia si sono risolti o almeno dopo una settimana dalla sua effettuazione.
Radiation injury has been reported on targeted tissues (e.g. oesophagitis, colitis, and pneumonitis) in association with both concurrent and non-concurrent use of gemcitabine.
Lesioni da radiazione sono state osservate su tessuti bersaglio (es. esofagiti, coliti e polmoniti) in associazione con l’uso, sia concomitante che non, di gemcitabina.
Others Yellow fever and other live attenuated vaccines are not recommended due to the risk of systemic, possibly fatal, disease, particularly in immunosuppressed patients.
Altre L’uso contemporaneo del vaccino per la febbre gialla e di vaccini vivi attenuati non è consigliato a causa del rischio di malattia sistemica, eventualmente con esito fatale, particolarmente nei pazienti che sono già immunodepressi.
Pregnancy There are no adequate data from the use of gemcitabine in pregnant women.
Gravidanza Non esistono dati sufficienti sull’uso della gemcitabina in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Studi sperimentali condotti negli animali hanno evidenziato una tossicità sull’attività riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Based on results from animal studies and the mechanism of action of gemcitabine, this substance should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Sulla base dei risultati degli studi su animali e sul meccanismo di azione della gemcitabina, questa non deve essere usata durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Women should be advised not to become pregnant during treatment with gemcitabine and to warn their attending physician immediately, should this occur after all.
Nel caso in cui la paziente rimanga incinta deve informare immediatamente il medico.
Breast-feeding It is not known whether gemcitabine is excreted in human milk and adverse effects on the suckling child cannot be excluded.
Allattamento Non è noto se la gemcitabina viene eliminata nel latte materno e non possono essere escluse reazioni avverse nei lattanti.
Breast-feeding must be discontinued during gemcitabine therapy.
L’allattamento deve essere interrotto durante la terapia con gemcitabina.
Fertility In fertility studies gemcitabine caused hypospermatogenesis in male mice (see section 5.3).
Fertilità La gemcitabina causa nel topo maschio una ipospermatogenesi (vedere paragrafo 5.3).
Therefore, men being treated with gemcitabine are advised not to father a child during and up to 6 months after treatment and to seek further advice regarding cryoconservation of sperm prior to treatment because of the possibility of infertility due to therapy with gemcitabine.
A seguito della possibilità che il trattamento con gemcitabina causi un’infertilità irreversibile, si consiglia agli uomini di chiedere informazioni sulle modalità di crioconservazione dello sperma prima di cominciare il trattamento.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.
However, gemcitabine has been reported to cause mild to moderate somnolence, especially in combination with 23 alcohol consumption.
È stato tuttavia riportato che la gemcitabina causa sonnolenza da lieve a moderata, specialmente in associazione al consumo di alcolici.
Patients should be cautioned against driving or operating machinery until it is established that they do not become somnolent.
Pertanto i pazienti devono essere messi in guardia per quanto riguarda la guida di veicoli e l’uso di macchinari finché non è sicuro che il trattamento con gemcitabina non ha causato sonnolenza.
The most commonly reported adverse drug reactions associated with Gemzar treatment include: nausea with or without vomiting, raised liver transaminases (AST/ALT) and alkaline phosphatase, reported in approximately 60% of patients; proteinuria and haematuria reported in approximately 50% patients; dyspnoea reported in 10-40% of patients (highest incidence in lung cancer patients); allergic skin rashes occur in approximately 25% of patients and are associated with itching in 10% of patients.
25 alcalina, osservati in circa il 60% dei pazienti; proteinuria e ematuria osservati in circa il 50% dei pazienti; dispnea osservata nel 10-40% dei pazienti (l’incidenza più alta è stata osservata nei pazienti affetti da carcinoma polmonare); reazioni allergiche cutanee sono state osservate in circa il 25% dei pazienti e sono state associate a prurito nel 10% dei pazienti.
The frequency and severity of the adverse reactions are affected by the dose, infusion rate and intervals between doses (see section 4.4).
La frequenza e gravità delle reazioni avverse sono influenzate dalla dose, velocità di infusione e intervalli tra le dosi (vedere paragrafo 4.4).
Dose-limiting adverse reactions are reductions in thrombocyte, leucocyte and granulocyte counts (see section 4.2).
Una riduzione della conta delle piastrine, dei leucociti e dei granulociti sono reazioni avverse dose-limitanti (vedere paragrafo 4.2).
Very common (≥1/10), Common (≥1/100 to < 1/10), Uncommon (≥1/1000 to < 1/100), Rare (≥1/10,000 to < 1/1000), Very Rare (< 1/10,000).
Risultati di studi clinici Definizione della frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000).
The following table of undesirable effects and frequencies is based on data from clinical trials.
La tabella sottostante fornisce la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati che sono stati riportati da studi clinici.
System Organ Class Blood and lymphatic system disorders
Classificazione Sistemica organica Patologie del sistema emolinfopoietico
Frequency grouping Very common • Leucopaenia (Neutropaenia Grade 3 = 19.3%; Grade 4 = 6%).
Frequenza Molto comune • Leucopenia (Neutropenia di grado 3 = 19,3%; grado 4 = 6%).
Bone-marrow suppression is usually mild to moderate and mostly affects the granulocyte count (see section 4.2) • Thrombocytopaenia • Anaemia
La riduzione della funzionalità midollare varia da lieve a moderata ed è più pronunciata per la conta dei granulociti (vedere paragrafo 4.2) • Trombocitopenia • Anemia
Common • Febrile neutropaenia Very rare • Thrombocytosis
Comune • Neutropenia febbrile Molto raro • Trombocitosi
Very Rare • Anaphylactoid reaction
Molto raro • Reazione anafilattoide
Common • Anorexia
Comune • Anoressia
Common • Headache • Insomnia • Somnolence
Comune • Cefalea • Insonnia • Sonnolenza
Rare • Myocardial infarct
Raro • Infarto del miocardio
Rare • Hypotension
Raro • Ipotensione
24 System Organ Class Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
26 Classificazione Sistemica organica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Frequency grouping Very common • Dyspnoea –usually mild and passes rapidly without treatment
Frequenza Molto comune • Dispnea –di solito lieve e di rapida risoluzione senza trattamento
Common • Cough • Rhinitis
Comune • Tosse • Rinite
Uncommon • Interstitial pneumonitis (see section 4.4) • Bronchospasm –usually mild and transient but may require parenteral treatment Gastrointestinal disorders
Non comune • Polmonite interstiziale (vedere paragrafo 4.4) • Broncospasmo –di solito lieve e transitorio potendo richiedere trattamento parenterale Patologie gastrointestinali
Very common • Vomiting • Nausea
Molto comune • Vomito • Nausea
Common • Diarrhoea • Stomatitis and ulceration of the mouth • Constipation
Comune • Diarrea • Stomatite e ulcerazione della bocca • Stipsi
Very common • Elevation of liver transaminases (AST and ALT) and alkaline phosphatase
Molto comune • Aumento delle transaminasi epatiche (AST e ALT) e della fosfatasi alcalina
Common • Increased bilirubin
Comune • Aumento della bilirubina
Increased gamma-glutamyl transferase (GGT)
Aumento della gamma- glutamiltrasferasi (GGT)
Skin and subcutaneous tissue disorders
27 Classificazione Sistemica organica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Very common • Allergic skin rash frequently associated with pruritus • Alopecia
Frequenza Molto comune • Eruzione cutanea allergica frequentemente associata a prurito • Alopecia
Common • Itching • Sweating
Comune • Prurito • Sudorazione
Ulceration Vesicle and sore formation Scaling
Ulcerazione Formazione di vescicole ed ulcere Desquamazione
Very rare • Severe skin reactions, including desquamation and bullous skin eruptions Musculoskeletal and connective tissue disorders
Molto raro • Reazioni cutanee gravi, che includono desquamazione ed eruzioni bollose cutanee Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Common • Back pain • Myalgia
Comune • Mal di schiena • Mialgia
System Organ Class Renal and urinary disorders
Patologie renali e urinarie
Frequency grouping Very Common • Haematuria • Mild proteinuria
Molto comune • Ematuria • Lieve proteinuria
Very common • Influenza-like symptoms - the most common symptoms are fever, headache, chills, myalgia, asthenia and anorexia.
Molto comune • Sintomi simil-influenzali – i sintomi più comuni sono febbre, cefalea, tremori, mialgia, astenia e anoressia.
Cough, rhinitis, malaise, perspiration and sleeping difficulties have also been reported. • Oedema/peripheral oedema- including facial oedema.
Sono stati anche riportati tosse, rinite, malessere, perspirazione e difficoltà ad addormentarsi. • Edema/edema periferico-incluso edema facciale.
Oedema is usually reversible after stopping treatment
L’edema è di solito reversibile dopo interruzione del trattamento
Common • Fever • Asthenia • Chills
Comune • Febbre • Astenia • Tremori
Injury, poisoning, and procedural Complications
Reazioni nel sito d’iniezione- di natura tendenzialmente lieve
Radiation toxicity (see section 4.5).
Tossicità da radiazioni (vedere paragrafo Traumatismo, avvelenamento e 4.5). complicazioni da procedura
Postmarketing experience (spontaneous reports) frequency not known (can’t be estimated from the available data)
28 Esperienza postmarketing (segnalazioni spontanee) frequenza non nota (non può essere valutata in base ai dati disponibili)
Nervous system disorders Cerebrovascular accident
Patologie del sistema nervoso Ictus
Cardiac disorders Arrythmias, predominantly supraventricular in nature Heart failure
Patologie cardiache Aritmie, essenzialmente di natura sopraventricolare Insufficienza cardiaca
Vascular disorders Clinical signs of peripheral vasculitis and gangrene
Patologie vascolari Segni clinici di vasculite periferica e gangrena
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Pulmonary oedema Adult respiratory distress syndrome (see section 4.4)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Edema polmonare Sindrome da distress respiratorio dell’adulto (vedere paragrafo 4.4)
Gastrointestinal disorders Ischaemic colitis
Patologie gastrointestinali Colite ischemica
Hepatobiliary disorders Serious hepatotoxicity, including liver failure and death
Patologie epatobiliari Grave tossicità epatica, comprendente insufficienza epatica e morte
Skin and subcutaneous tissue disorders Severe skin reactions, including desquamation and bullous skin eruptions, Lyell’s Syndrome, Steven- Johnson Syndrome
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Reazioni cutanee gravi, comprendenti desquamazione ed eruzioni cutanee bollose, Sindrome di Lyell, Sindrome di Steven-Johnson
26 Renal and urinary disorders Renal failure (see section 4.4) Haemolytic uraemic syndrome (see section 4.4)
Patologie renali e urinarie Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4) Sindrome uremica emolitica (vedere paragrafo 4.4)
Injury, poisoning and procedural complications Radiation recall
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Recall da radiazioni
Combination use in breast cancer The frequency of grade 3 and 4 haematological toxicities, particularly neutropaenia, increases when gemcitabine is used in combination with paclitaxel.
Impiego in associazione nel carcinoma della mammella La frequenza di tossicità ematologiche di grado 3 e 4, soprattutto neutropenia, aumenta quando la gemcitabina è usata in associazione con paclitaxel.
However, the increase in these adverse reactions is not associated with an increased incidence of infections or haemorrhagic events.
Tuttavia l’aumento di queste reazioni avverse non si associa con un aumento dell’incidenza di infezioni o di eventi emorragici.
Fatigue and febrile neutropaenia occur more frequently when gemcitabine is used in combination with paclitaxel.
L’affaticamento e la neutropenia febbrile si verificano con maggior frequenza quando la gemcitabina viene usata in associazione con paclitaxel.
Fatigue, which is not associated with anaemia, usually resolves after the first cycle.
L’affaticamento, che non si associa ad anemia, si risolve abitualmente dopo il primo ciclo di terapia.
Grade 3 and 4 Adverse Events Paclitaxel versus gemcitabine plus paclitaxel
29 Eventi avversi di grado 3 e 4 Paclitaxel versus gemcitabina in associazione a paclitaxel
Number (%) of Patients
Numero (%) dei pazienti
Paclitaxel arm
Braccio di trattamento con Paclitaxel
Gemcitabine plus
Braccio di trattamento con Gemcitabina in
Paclitaxel arm (N=262)
associazione a Paclitaxel (N=262)
Laboratory
Relativi ad analisi di laboratorio
Grade 3
Grado
Non-laboratory
Non relativi ad analisi di laboratorio
Febrile neutropaenia
Neutropenia febbrile
1(0.4)
1 (0,4)
Fatigue Diarrhoea
Affaticamento Diarrea
3 (1.2) 5 (1.9)
3 (1, 2) 5 (1,9)
1 (0.4) 0
1 (0,4) 0
15 (5.7) 8 (3.1)
15 (5,7) 8 (3,1)
2 (0.8) 0
2 (0,8) 0
Motor neuropathy
Neuropatia motoria
0.8) 0
0,8) 0
6(2.3)
6 (2,3)
Sensory neuropathy
Neuropatia sensoriale
9(3.5)
9 (3,5)
14(5.3)
14 (5,3)
*Grade 4 neutropaenia lasting for more than 7 days occurred in 12.6% of patients in the combination arm and 5.0% of patients in the paclitaxel arm.
*La neutropenia di grado 4 che persiste per più di 7 giorni si verificava nel 12,6% dei pazienti nel braccio di trattamento di associazione e nel 5% dei pazienti nel braccio di trattamento con paclitaxel.
27 Combination use in bladder cancer
Impiego in associazione nel carcinoma della vescica
Grade 3 and 4 Adverse Events MVAC versus Gemcitabine plus cisplatin
Eventi avversi di grado 3 e 4 MVAC versus Gemcitabina in associazione a cisplatino
MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) arm (N=196)
Braccio di trattamento con MVAC
Gemcitabine plus cisplatin arm (N=200)
associazione a cisplatino (N=200)
Laboratory
Relativi
Anaemia Thrombocytopaenia Non-laboratory
Anemia Trombocitopenia
4(2) 47(24) 25(13) 57(29)
4 (2) 47 (24) 25 (1 3) 57 (29)
Nausea and vomiting Diarrhoea Infection Stomatitis
Nausea e vomito Diarrea Infezione Stomatite
3(2) 44(22) 1(1) 6(3) 10(5) 4(2) 8(4) 2(1)
44 (22) 6 (3) 4 (2) 2 (1)
Combination use in ovarian cancer
30 Impiego in associazione nel carcinoma dell’ovaio
Grade 3 and 4 Adverse Events Carboplatin versus Gemcitabine plus carboplatin Number (%) of Patients
Eventi avversi di grado 3 e 4 Carboplatino versus Gemcitabina in associazione a carboplatino Numero (%) dei pazienti
Carboplatin arm (N=174)
Braccio di trattamento con Carboplatino (N=174)
Gemcitabine plus carboplatin arm (N=175)
Braccio di trattamento con Gemcitabina in associazione a carboplatino (N=175)
Grade 3
ad analisi di laboratorio
Grade 4 Grade 3
Grado 3 Grado 4
Grade 4
Grado 3 Grado 4
39(22.3)
Anemia Neutropenia
Neutropaenia
10 (5,7) 4 (2,3) 19 (10,9) 2 (1,1)
50(28.6)
39 (22,3) 9 (5,1) 73(41,7) 50 (2 8,6)
18(10.3)
18 (10,3)
2(1.1)
2 (1,1)
53(30.3)
53 (30,3)
8(4.6)
8 (4,6)
11(6.3)
11 (6,3)
1(0.6)
1 (0,6)
84(48.0)
84 (48,0)
9 (5.1)
9 (5,1)
0(0.0) 0(0.0)
0 (0,0) 0 (0,0)
3 (1.8)
3 (1,8)
(0.0)
(0,0)
2(1.1)
2 (1.1)
Infection without neutropaenia
Infezione senza
(0.0) (0.0)
0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
Sensory neuropathy was also more frequent in the combination arm than with single agent carboplatin
neutropenia La neuropatia sensoriale è stata anche più frequente nel braccio di trattamento in associazione rispetto a quello con impiego del solo carboplatino
There is no known antidote for overdose of gemcitabine.
Non esistono antidoti per il sovradosaggio di gemcitabina.
Doses as high as 5700 mg/m2 have been administered by intravenous infusion over 30-minutes every 2 weeks with clinically acceptable toxicity.
Dosi uniche fino a 5.700 mg/m2 sono state somministrate per infusione endovenosa in 30 minuti ogni 2 settimane con una tossicità clinicamente accettabile.
In the event of suspected overdose, the patient should be monitored with appropriate blood counts and receive supportive therapy, as necessary.
In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente dovrebbe essere sottoposto ad appropriati esami ematologici e ricevere, se necessario, terapia di supporto.
Pharmacotherapeutic group: pyrimidine analogues ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: analoghi della pirimidina, codice ATC:
Cytotoxic activity in cell cultures Gemcitabine shows significant cytotoxic effects against a variety of cultured murine and human tumour cells.
Attività citotossica in vitro La gemcitabina mostra una significativa attività citotossica verso varie colture cellulari tumorali murine ed umane.
Its action is phase-specific such that gemcitabine primarily kills cells that are undergoing DNA synthesis (S-phase) and, under certain circumstances, blocks the progression of cells at the junction of the G1/S phase boundary.
Presenta una specificità a seconda della fase del ciclo cellulare, uccidendo soprattutto quelle cellule che si trovano nella fase di sintesi del DNA (fase S) e bloccando, in particolari condizioni, il passaggio delle cellule dalla fase G1 alla fase S.
In vitro, the cytotoxic effect of gemcitabine is dependent on both concentration and time.
L'azione citotossica in vitro della gemcitabina dipende sia dalla concentrazione che dal tempo di esposizione.
Antitumoral activity in preclinical models In animal tumour models, antitumoural activity of gemcitabine is schedule-dependent.
Attività antitumorale in modelli preclinici In modelli tumorali su animali, l’attività antitumorale di gemcitabina dipende dallo schema di dosaggio.
When gemcitabine is administered daily, high mortality among the animals but minimal antitumoural activity is observed.
Quando gemcitabina è somministrata giornalmente, si rileva un’alta mortalità tra gli animali ma una minima attività antitumorale.
If, however, gemcitabine is given every third or fourth day, it can be administered in non- lethal doses with substantial antitumoural activity against a broad spectrum of mouse tumours.
Se, tuttavia, gemcitabina è somministrata ogni terzo o quarto giorno, può
Mechanism of action Cellular metabolism and mechanism of action:
31 essere somministrata in dosi non letali ma con notevole attività antitumorale nei confronti di un ampio spettro di tumori murini.
Gemcitabine (dFdC), which is a pyrimidine antimetabolite, is metabolised intracellularly by nucleoside kinase to the active diphosphate (dFdCDP) and triphosphate (dFdCTP) nucleosides.
Gemcitabina (dFdC), che è un antimetabolita della pirimidina, viene metabolizzata a livello intracellulare dalla nucleoside-chinasi nei nucleosidi attivi difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP).
The cytotoxic effect of gemcitabine is due to inhibition of DNA synthesis by two mechanisms of action by dFdCDP and dFdCTP.
L'attività citotossica della gemcitabina è dovuta all'inibizione della sintesi del DNA cellulare ad opera dei suoi due metaboliti attivi, la difluorodeossicitidindifosfato (dFdCDP) e la difluorodeossicitidintrifosfato (dFdCTP).
First, dFdCDP inhibits ribonucleotide reductase, which is uniquely responsible for catalysing the reactions that produce deoxynucleoside triphosphates (dCTP) for DNA synthesis.
Inizialmente, la dFdCDP inibisce la ribonucleotide reduttasi, che è l'unico enzima responsabile della catalizzazione delle reazioni producenti i trifosfati deossinucleosidici necessari per la sintesi del DNA.
Inhibition of this enzyme by dFdCDP reduces the concentration of deoxynucleosides in general and, in particular, dCTP.
L'inibizione di questo enzima da parte della dFdCDP causa una riduzione della concentrazione dei deossinucleosidi in generale e, in particolare, della dCTP.
Second, dFdCTP competes with dCTP for incorporation into DNA (self-potentiation).
Secondariamente, la dFdCTP compete con la dCTP per l'incorporazione nel DNA (autopotenziamento).
Likewise, a small amount of gemcitabine may also be incorporated into RNA.
Analogamente, una piccola quantità di gemcitabina può anche essere incorporata nel RNA.
Thus, the reduced intracellular concentration of dCTP potentiates the incorporation of dFdCTP into DNA.
Di conseguenza, la ridotta concentrazione intracellulare della dCTP potenzia l'incorporazione della dFdCTP nel DNA.
DNA polymerase epsilon lacks the ability to eliminate gemcitabine and to repair the growing DNA strands.
La DNA ε-polimerasi è essenzialmente incapace di rimuovere la gemcitabina e riparare le catene di DNA in replicazione.
After gemcitabine is incorporated into DNA, one additional nucleotide is added to the growing DNA strands.
Dopo che la gemcitabina è stata incorporata nel DNA, un nucleotide supplementare viene aggiunto alle catene di DNA in replicazione.
After this addition there is essentially a complete inhibition in further DNA synthesis (masked chain termination).
Dopo questa aggiunta, si verifica una completa inibizione dell'ulteriore sintesi del DNA (mascheramento della catena terminale).
After incorporation into DNA, gemcitabine appears to induce the programmed cell death process known as apoptosis.
Dopo essere stata incorporata nel DNA, la gemcitabina appare indurre il programmato processo di morte cellulare conosciuto come apoptosi.
Clinical data Bladder cancer A randomised phase III study of 405 patients with advanced or metastatic urothelial transitional cell carcinoma showed no difference between the two treatment arms, gemcitabine/cisplatin versus methotrexate/vinblastine/adriamycin/cisplatin (MVAC), in terms of median survival (12.8 and 14.8 months respectively, p=0.547), time to disease progression (7.4 and 7.6 months respectively, p=0.842) and response rate (49.4% and 45.7% respectively, p=0.512).
Efficacia clinica Carcinoma della vescica Uno studio randomizzato di fase III su 405 pazienti con carcinoma a cellule di transizione uroteliali avanzato o metastatico non ha mostrato differenza tra i due bracci di trattamento, gemcitabina/cisplatino vs. metotrexate/vinblastina/adriamicina/cisplatino (MVAC), in termini di sopravvivenza media (12,8 e 14,8 mesi rispettivamente, con p = 0.547), di tempo alla progressione della malattia (7,4 e 7,6 mesi rispettivamente, con p = 0.842) e percentuale di risposta (49,4% e 45,7% rispettivamente, con p = 0.512).
However, the combination of gemcitabine and cisplatin had a better toxicity profile than MVAC.
Comunque, l’associazione di gemcitabina e cisplatino dimostrava un miglior profilo di tossicità rispetto al trattamento MVAC.
Pancreatic cancer In a randomised phase III study of 126 patients with advanced or metastatic pancreatic cancer, gemcitabine showed a statistically significant higher clinical benefit response rate than 5-fluorouracil (23.8% and 4.8% respectively, p=0.0022).
Carcinoma del pancreas In uno studio randomizzato di fase III su 126 pazienti con carcinoma del pancreas avanzato o metastatico, la gemcitabina ha mostrato una percentuale di risposta nel beneficio clinico significativamente più alta da un punto di vista statistico rispetto al 5-fluorouracile (23,8% e 4,8% rispettivamente, con p = 0.0022).
Also, a statistically significant prolongation of the time to progression from 0.9 to 2.3 months (log-rank p < 0.0002) and a statistically significant prolongation of median survival from 4.4 to 5.7 months (log-rank p < 0.0024) was observed in patients treated with gemcitabine compared to patients treated with 5-fluorouracil.
Inoltre, un prolungamento statisticamente significativo del tempo della progressione da 0,9 a 2,3 mesi (log-rank p < 0.0002) e un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza media da 4,4 a 5,7 mesi (log-rank p < 0.0024) sono stati osservati in pazienti trattati con gemcitabina rispetto a quelli trattati con 5-fluorouracile.