qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In these patients, the addition of ribavirin to IntronA increased by as much as 10-fold the efficacy of IntronA used alone in the treatment of chronic hepatitis C (48.6% vs.
I livelli sierici erano scesi a valori non misurabili rispettivamente 16 e 24 ore dopo l’ iniezione.
This enhancement in efficacy included loss of serum HCV (< 100 copies/ml by PCR), improvement in hepatic inflammation, and normalisation of ALT, and was sustained when measured 6 months after the end of treatment.
La biodisponibilità è risultata maggiore del 100% sia con la somministrazione sottocutanea sia con quella intramuscolare.
Long-Term efficacy data In a large study, 1,071 patients were enrolled after treatment in a prior non pegylated interferon alfa-2b or non pegylated interferon alfa-2b/ribavirin study to evaluate the durability of sustained virologic response and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
Con somministrazione endovenosa i livelli sierici di interferone hanno raggiunto il picco (da 135 a 273 UI/ ml) entro il termine dell’ infusione ed hanno poi mostrato un declino leggermente più rapido di quello osservato con somministrazione sottocutanea o intramuscolare del farmaco; quattro ore dopo l’ infusione erano scesi a valori non misurabili.
462 patients completed at least 5 years of long-term follow-up and only 12 sustained responders' out of 492 relapsed during this study.
L’ emivita di eliminazione è stata di circa due ore.
However, this does not preclude the occurrence of hepatic events in patients with cirrhosis (including hepatocarcinoma).
Con ognuna delle tre vie di somministrazione i livelli di interferone nelle urine erano inferiori al valore minimo misurabile.
A total of 118 patients were enrolled:
Bambini e adolescenti:
The population enrolled mainly consisted in children with mild to moderate hepatitis C.
Le proprietà farmacocinetiche di dosaggi multipli di IntronA iniettabile e ribavirina capsule in bambini e adolescenti fra i 5 e i 16 anni di età con epatite cronica C sono riassunte nella Tabella 6.
Due to the lack of data in children with severe
Le farmacocinetiche di IntronA e ribavirina (a dosi normalizzate) sono simili in pazienti adulti e in bambini o adolescenti.
 270, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
Tabella 6 Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di IntronA e ribavirina capsule somministrati in bambini o adolescenti con epatite cronica C PARAMETRO
Study results are summarized in Table 5.
Ribavirina
Table 5.
3 MUI/ m2
Virological response in previously untreated paediatric patients IntronA 3 MIU/m2 3 times a week + ribavirin 15 mg/kg/day
IntronA 3 volte la settimana
Overall Response1
15 mg/ kg/ die in 2 dosi separate
(n=118) 54 (46 %)*
(n = 54)
33 (36 %)*
T max (h)
21 (81 %)*
1,9 (83)
Parameter
5,9 (36)
Ribavirin
C max (ng/ ml)
T max (hr)
3.275 (25)
1.9 (83)
51 (48)
C
294
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
295 Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
1.2 ml of solution (corresponding to 30 MIU) in a pen made of a cartridge (type I glass) sealed at one end with an cap (aluminium) containing a liner (bromobutyl rubber) and at the other end by a plunger (bromobutyl rubber) with 12 injection needles and12 cleansing swabs Pack sizes of 1, 2 or 8 Not all pack sizes may be marketed.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
The pen is designed to deliver its contents of 30 million IU in doses ranging from 2.5 to 10 million IU.
La penna è disegnata per rilasciare il suo contenuto di 30 milioni UI in dosi che variano da 2,5 a 10 milioni UI.
Detailed instructions for the use of the product is provided with the package leaflet (refer to “How to self inject IntronA”).
Con il foglio illustrativo sono fornite istruzioni dettagliate per l’ uso sottocutaneo del prodotto (far riferimento al paragrafo “ Come autosomministrarsi IntronA”).
Each pen is intended for a maximum four-week use period and must then be discarded.
Per ogni penna è previsto un uso massimo di quattro settimane quindi deve essere gettata.
 273 As with all parenteral medicinal products, prior to administration inspect IntronA, solution for injection, visually for particulate matter and discolouration.
Come tutti i prodotti parenterali, prima della somministrazione controllare visivamente IntronA soluzione iniettabile per verificare la presenza di particelle e scolorimento.
 274 1.
297 1.
IntronA 60 million IU solution for injection, multidose pen
IntronA 60 milioni UI soluzione iniettabile, penna multidose
One cartridge contains 60 million IU of recombinant interferon alfa-2b produced in E.coli by recombinant DNA technology, in 1.2 ml.
Una cartuccia contiene 60 milioni UI di interferone alfa-2b ricombinante prodotto da E. coli con tecnologia DNA ricombinante, in 1,2 ml.
One ml contains 50 million IU of interferon alfa-2b.
Un ml contiene 50 milioni UI di interferone alfa-2b
The pen is designed to deliver its contents of 60 million IU in doses ranging from 5 to 20 million IU.
La penna è costruita per rilasciare il suo contenuto di 60 milioni UI in dosi che variano tra 5 e 20 milioni UI.
The pen will deliver a maximum of 12 doses of 5 million IU over a period not to exceed 4 weeks.
La penna rilascerà un massimo di 12 dosi da 5 milioni UI in un periodo non superiore a 4 settimane.
 275 Clinical experience indicates that a haematological and cytogenetic major/minor response is obtainable in the majority of patients treated.
298 L’ esperienza clinica indica che nella maggior parte dei pazienti trattati è ottenibile una maggiore/ minore risposta ematologica e citogenetica.
For all patients, if no improvement on serum HBV-DNA is observed after 3 to 4 months of treatment (at the maximum tolerated dose), discontinue IntronA therapy.
299 Per tutti i pazienti, se non si verifica alcun miglioramento dell’ HBV-DNA nel siero dopo tre o quattro mesi di trattamento (alla dose massima tollerata), sospendere la terapia con IntronA.
Genotype 2/3:
300 Genotipi 2/ 3:
 277 most patients with Hairy Cell Leukaemia, normalisation of one or more haematological variables occurs within one to two months of IntronA treatment.
Per la gran parte dei pazienti con Leucemia a Cellule Capellute, la normalizzazione di uno o più parametri ematologici si manifesta entro uno - due mesi di trattamento con IntronA.
Some patients have been shown to benefit from IntronA 5 million IU/m2 administered daily subcutaneously in association with cytarabine (Ara -C) 20 mg/m2 administered daily subcutaneously for 10 days per month (up to a maximum daily dose of 40 mg).
Alcuni pazienti hanno tratto beneficio dalla somministrazione giornaliera di 5 milioni UI/ m2 di IntronA somministrati per via sottocutanea in associazione con citarabina (Ara-C) 20 mg/ m2 somministrata giornalmente per via sottocutanea per 10 giorni al mese (fino a una dose giornaliera massima di 40 mg).
Although the optimal (minimum) dose for full clinical benefit is unknown, patients must be treated at the recommended dose, with dose reduction for toxicity as described.
301 Sebbene il dosaggio ottimale (minimo) per un completo beneficio clinico non sia noto, i pazienti devono essere trattati al dosaggio raccomandato, con una riduzione della dose per tossicità, in accordo a quanto descritto.
If such a reaction develops, discontinue the medication and institute appropriate medical therapy.
302 comparsa interrompere il trattamento ed istituire l’ appropriata terapia medica.
IntronA must be used cautiously in patients with debilitating medical conditions, such as those with a history of pulmonary disease (e.g., chronic obstructive pulmonary disease) or diabetes mellitus prone  279 to ketoacidosis.
IntronA deve essere utilizzato con cautela in pazienti in condizioni mediche debilitanti, come quelli con una anamnesi positiva di malattie polmonari (ad es. malattia ostruttiva polmonare cronica) o diabete mellito facile alle chetoacidosi.
Adult patients with a history of congestive heart failure, myocardial infarction and/or previous or current arrhythmic disorders, who require IntronA therapy, must be closely monitored.
303 I pazienti adulti con anamnesi positiva di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/ o con aritmie pregresse o in atto nei quali sia necessario un trattamento con IntronA devono essere attentamente controllati.
 280 Discontinue treatment with IntronA in patients with chronic hepatitis who develop prolongation of coagulation markers which might indicate liver decompensation.
Sospendere il trattamento con IntronA in pazienti con epatite cronica che sviluppino allungamento degli indici di coagulazione, in quanto ciò può indicare scompenso epatico.
Supplemental monitoring specific for children and adolescents Thyroid Monitoring:
304 Monitoraggio supplementare specifico per bambini e adolescenti Monitoraggio della funzionalità tiroidea:
 281 Administration of IntronA in combination with other chemotherapeutic agents (e.g., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) may lead to increased risk of toxicity (severity and duration), which may be life-threatening or fatal as a result of the concomitantly administered medicinal product.
Ara-C, ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide) può aumentare il rischio di tossicità (gravità e durata), che può essere pericolosa o fatale per la vita del paziente proprio a causa dell’ uso concomitante dei farmaci.
Standard haematological tests and blood chemistries (complete blood count and differential, platelet count, electrolytes, liver enzymes, serum protein, serum bilirubin and serum creatinine) are to be conducted in all patients prior to and periodically during systemic treatment with IntronA.
305 creatininemia) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima di una terapia sistemica con IntronA e poi a intervalli periodici.
 282 (Also see ribavirin SPC if IntronA is to be administered in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C).
(Vedere anche il RCP di ribavirina se IntronA deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C.)
Combination therapy with ribavirin:
306 Terapia di associazione con ribavirina:
Immune system disorders§
Disturbi del sistema immunitario§ Molto raro:
Sarcoidosis, exacerbation of sarcoidosis Systemic lupus erythematosus, vasculitis, rheumatoid arthritis (new or aggravated), Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, acute hypersensitivity reactions including urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis§
Leucopenia Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia Anemia aplastica Aplasia delle cellule della serie rossa, porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica Sarcoidosi o sua esacerbazione Lupus eritematoso sistemico, vasculite, artrite reumatoide (nuova o aggravata), sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, 307
Metabolism and nutrition disorders
Ipocalcemia, disidratazione, iperuricemia, sete Comune:
Hypothyroidism§, hyperthyroidism§ Diabetes, aggravated diabetes
Iperglicemia, ipertrigliceridemia§, aumento dell’ appetito Molto raro:
Psychiatric disorders§
Patologie dell’ occhio Visione confusa Molto comune:
Anorexia Hypocalcaemia, dehydration, hyperuricemia, thirst Hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia§, increased appetite
Patologie cardiache Palpitazioni, tachicardia Comune:
Very common:
Cardiomiopatia Raro:
Depression, insomnia, anxiety, emotional lability*, agitation, nervousness
Infarto miocardico, ischemia cardiaca Molto raro:
Confusion, sleep disorder, libido decreased Suicide ideation Suicide, suicide attempts, aggressive behaviour (sometimes directed against others), psychosis including hallucinations
Epistassi, disturbi respiratori, congestione nasale, rinorrea, Comune: tosse non produttiva Infiltrati polmonari§, polmonite interstiziale§ Molto raro:
Nervous system disorders§
Patologie epatobiliari Epatomegalia Comune:
Homicidal ideation, mental status change§, mania, bipolar disorders
Questi effetti indesiderati sono stati osservati anche con IntronA in monoterapia.
Very common:
Gli effetti indesiderati osservati nell’ epatite C sono rappresentativi di quelli riportati quando IntronA è somministrato in altre indicazioni, con alcuni previsti aumenti dose-dipendenti nell’ incidenza.
Dizziness, headache, concentration impaired, mouth dry Tremor, paresthesia, hypoesthesia, migraine, flushing, somnolence, taste perversion
Anche la gravità è aumentata con la terapia ad alte dosi (Grado OMS 3 e 4, nel 66% e nel 14% dei pazienti, rispettivamente), in confronto con la gravità lieve-moderata di solito associata alle dosi più basse.
Very rarely:
Gli effetti indesiderati sono stati di solito controllati con l’ aggiustamento della dose.
Peripheral neuropathy Cerebrovascular haemorrhage, cerbrovascular ischaemia, seizure, impaired consciousness, encephalopathy
È stata riportata raramente cardiomiopatia, che può essere reversibile dopo interruzione di interferone alfa, in pazienti senza precedenti esperienze di patologia cardiaca (vedere paragrafo 4.4).
Eye disorders
È stata riportata con interferoni alfa una gran varietà di patologie autoimmuni e disturbi immunomediati comprendenti disturbi tiroidei, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova o aggravata), porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica, vasculite, neuropatie inclusa mononeuropatia (vedere anche paragrafo 4.4).
Mononeuropathies, coma§
È stata riportata pancitopenia di grado moderato e di solito reversibile.
Common:
Pazienti pediatrici
Vision blurred Conjunctivitis, vision abnormal, lacrimal gland disorder, eye pain
Modifiche della dose sono state richieste nel 30% dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia.
Ear and labyrinth
Le reazioni avverse elencate nella Tabella 2 sono emerse dall’ esperienza derivante dagli studi clinici in pediatria.
Retinal haemorrhages§, retinopathies (including macular oedema), retinal artery or vein obstruction§, optic neuritis, papilloedema, loss of visual acuity or visual field, cotton- wool spots§
All’ interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Very rarely:
310 Tabella 2
Vertigo, tinnitus Hearing loss, hearing disorder
Reazioni avverse molto comuni e comuni riportate negli studi clinici in pediatria Molto comune (≥ 1/ 10) – Comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Common:
Classificazione per sistemi e organi Infezioni ed infestazioni Molto comune:
Vascular disorders
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune:
Palpitation, tachycardia Cardiomyopathy Myocardial infarction, cardiac ischaemia Arrhythmia
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune:
Hypertension
Patologie endocrine Molto comune:
 Very rarely:
Comune:
284 Peripheral ischaemia, hypotension§
Comune: § Disturbi psichiatrici Molto comune:
Dyspnoea*, coughing* Epistaxis, respiratory disorder, nasal congestion, rhinorrhea, cough nonproductive
Patologie del sistema nervoso§ Molto comune:
Gastrointestinal disorders
Patologie dell’ occhio Comune:
Pulmonary infiltrates§, pneumonitis§
Patologie vascolari Comune:
Nausea/vomiting, abdominal pain, diarrhoea, stomatitis, dyspepsia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune:
Stomatitis ulcerative, right upper quadrant pain, glossitis, gingivitis, constipation, loose stools
Patologie epatobiliari Comune:
Very rarely:
Reazioni avverse Infezione virale, faringite Infezioni fungine, infezione batterica, infezione polmonare, otite media, ascesso dentale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite Neoplasia (non specificata) Anemia, neutropenia Trombocitopenia, linfoadenopatia Ipotiroidismo§ Ipertiroidismo§, virilismo Anoressia Ipertrigliceridemia§, iperuricemia, aumento dell’ appetito Depressione, labilità emotiva, insonnia Ideazione suicidaria, reazioni aggressive, confusione, disturbi del comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia Cefalea, capogiri Ipercinesia, tremori, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, diminuzione della concentrazione, sonnolenza Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali Malattia di Raynaud, vampate di calore, pallore Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione nasale, irritazione nasale, rinorrea, starnuti Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale Ulcerazione alla bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi al retto, disturbi gastrointestinali, stipsi, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali Anormalità della funzionalità epatica
Pancreatitis, ischaemic colitis, ulcerative colitis, gingival bleeding
311 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, rash Molto comune:
Hepatobiliary disorders
4.9 Sovradosaggio
Periodontal disorder NOS, dental disorder NOS§
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio che abbiano portato a manifestazioni cliniche acute.
Common:
5.
Skin and subcutaneous tissue disorders
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
Hepatomegaly Hepatotoxicity, (including fatality)
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Very common:
Categoria farmacoterapeutica:
Alopecia, pruritus*, skin dry*, rash*, sweating increased Psoriasis (new or aggravated)§, rash maculopapular, rash erythematous, eczema, erythema, skin disorder
IntronA è una preparazione, sterile, stabile di interferone alfa-2b altamente purificato prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante.
Musculoskeletal and connective tissue disorders
L’ interferone alfa-2b ricombinante è una proteina idrosolubile con peso molecolare di circa 19.300 daltons.
Stevens Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme
L’ attività di IntronA è espressa in UI, 1 mg di proteina interferone alfa-2b ricombinante corrisponde a 2,6 x 108 UI.
Renal and urinary disorders
Le Unità Internazionali vengono determinate in base al confronto dell’ attività
Myalgia, arthralgia, musculoskeletal pain Arthritis Rhabdomyolysis, myositis, leg cramps, back pain
312 dell’ interferone alfa-2b ricombinante con quella di una preparazione di riferimento internazionale di interferone estratto da leucociti umani, definita dall’ Organizzazione Mondiale della Sanità.
Reproductive system and breast disorders
Gli interferoni sono una famiglia di piccole molecole proteiche di peso molecolare compreso tra circa 15.000 e 21.000 daltons.
Micturition frequency Renal failure, renal insufficiency, nephrotic syndrome
Sono prodotti e secreti dalle cellule, in risposta a infezioni virali o a vari induttori sintetici e biologici.
General disorders and administration site conditions
Sono state individuate tre classi principali di interferoni: alfa, beta e gamma.
Amenorrhea, breast pain, dysmenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder
Tali classi non sono omogenee e possono contenere numerose differenti specie molecolari di interferone.
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue, rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise
Sono stati identificati non meno di 14 interferoni alfa umani geneticamente distinti.
Investigations
IntronA è stato classificato come interferone alfa-2b ricombinante.
Injection site pain Injection site necrosis, face oedema
I recettori per l’ inteferone umano isolati da cellule linfoblastoidi umane (Daudi) sembrano essere proteine altamente asimmetriche.
*These events were only common with IntronA alone § See section 4.4
La loro selettività per gli interferoni umani, ma non per quelli murini, è indicativa di specie-specificità.
These undesirable effects have also been reported with IntronA alone.
La dimostrazione di specie-specificità è stata ottenuta in studi relativi ad altri interferoni.
The undesirable effects seen with hepatitis C are representative of those reported when IntronA is administered in other indications, with some anticipated dose-related increases in incidence.
I risultati di numerosi studi indicano che, una volta legato alla membrana cellulare, l’ interferone innesca una complessa sequenza di eventi intracellulari che includono l’ induzione di alcuni enzimi.
For example, in a trial of high-dose adjuvant IntronA treatment in patients with melanoma, incidences of fatigue, fever, myalgia, neutropaenia/anaemia, anorexia, nausea and vomiting, diarrhoea, chills, flu- like symptoms, depression, alopecia, altered taste, and dizziness were greater than in the hepatitis C trials.
Si ritiene che tale processo sia, almeno in parte, responsabile delle varie risposte cellulari all’ interferone, tra cui l’ inibizione della replicazione virale in cellule infettate con virus, la soppressione della proliferazione cellulare e azioni immunomodulanti quali incremento dell’ attività fagocitaria dei macrofagi e aumento della citotossicità specifica dei linfociti nei confronti delle cellule bersaglio.
Severity also increased with high dose therapy (WHO Grade 3 and 4, in 66% and 14% of
Ognuna di tali attività, da sola o insieme alle altre, potrebbe contribuire agli effetti terapeutici dell’ interferone.
 285 patients, respectively), in comparison with the mild to moderate severity usually associated with lower doses.
L’ interferone alfa-2b ricombinante ha dimostrato effetti antiproliferativi in studi nei quali si sono impiegati sistemi di colture cellulari sia umane sia di animali e allotrapianti di tumori umani nell’ animale.
Undesirable effects were usually managed by dose adjustment.
È stata dimostrata significativa attività immunomodulante in vitro.
Additional adverse events were reported rarely (> 1/10,000, < 1/1,000) or very rarely (< 1/10,000) Cardiovascular (CVS) adverse events, particularly arrhythmia, appeared to be correlated mostly with pre-existing CVS disease and prior therapy with cardiotoxic agents (see section 4.4).
Sebbene il meccanismo di azione antivirale esercitata dall’ interferone alfa-2b ricombinante sia sconosciuto, sembra attuarsi mediante alterazione del metabolismo della cellula ospite.
Cardiomyopathy, that may be reversible upon discontinuation of interferon alpha, has been reported rarely in patients without prior evidence of cardiac disease (see section 4.4).
Attraverso tale azione, la replicazione virale viene inibita o, se si verifica, dà origine a virioni incapaci di lasciare la cellula.
A wide variety of autoimmune and immune-mediated disorders have been reported with alpha interferons including thyroid disorders, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis (new or aggravated), idiopathic and thrombotic thrombocytopenic purpura, vasculitis, neuropathies including mononeuropathies (see also section 4.4).
Nei pazienti adulti con perdita di HBeAg e di HBV- DNA, è stata osservata una significativa riduzione della morbidità e della mortalità.
Clinically significant laboratory abnormalities, most frequently occurring at doses greater than 10 million IU daily, include reduction in granulocyte and white blood cell counts; decreases in haemoglobin level and platelet count; increases in alkaline phosphatase, LDH, serum creatinine and serum urea nitrogen levels.
È stato somministrato Interferone alfa-2b (6 MUI/ m2 tre volte alla settimana per 6 mesi) a bambini con epatite cronica B attiva.
Moderate and usually reversible pancytopenia has been reported.
A causa di difetti metodologici, non è stato possibile dimostrarne l’ efficacia.
Increase in serum ALT/AST (SGPT/SGOT) levels have been noted as an abnormality in some non-hepatitis subjects and also in some patients with chronic hepatitis B coincident with clearance of viral DNAp.
Inoltre nei bambini trattati con interferone alfa-2b si è verificata riduzione della crescita e in alcuni casi depressione.
Paediatric population
Epatite cronica C:
Children and adolescents – Chronic Hepatitis C In clinical trials of 118 children or adolescents 3 to 16 years of age, 6% discontinued therapy due to adverse events.
In pazienti adulti che ricevono interferone in combinazione a ribavirina il tasso di risposta sostenuta ottenuto è il 47%.
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric specific concern regarding growth inhibition as decrease in height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%) percentile were observed during treatment (see section 4.4).
Una superiore efficacia è stata dimostrata con l’ associazione di interferone pegilato e ribavirina (tasso di risposta sostenuta di 61% ottenuto in uno studio in pazienti mai trattati in precedenza che hanno ricevuto una dose di ribavirina > 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month follow-up after treatment.
Pazienti adulti:
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e.g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina è stato valutato in 4 studi clinici randomizzati di Fase III condotti in 2.552 pazienti con epatite cronica C mai trattati in precedenza con interferone.
In addition, injection site disorders, fever, anorexia, vomiting, and emotional lability occurred more frequently in children and adolescents compared to adult patients.
Gli studi hanno confrontato l’ efficacia di IntronA utilizzato in monoterapia o in associazione a ribavirina.
Dose modifications were required in 30% of patients, most commonly for anaemia and neutropaenia.
L’ efficacia è stata definita come risposta virologica sostenuta a 6 mesi dopo
The adverse reactions listed in Table 2 are based on experience from paediatric clinical trials.
La maggior parte dei pazienti in questi studi clinici sono stati trattati per un anno.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100, < 1/10).
Tutti i pazienti sono stati monitorati per ulteriori 6 mesi dopo la fine del trattamento allo scopo di valutare la risposta virologica sostenuta.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Le percentuali di risposta virologica sostenuta nei gruppi di trattamento che hanno ricevuto per un anno IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina (dati derivanti dai due studi) sono riportate nella Tabella 3.
Table 2 Adverse reactions very commonly and commonly reported in paediatric clinical trials Very common (≥1/10) - Common (≥1/100, < 1/10) System Organ Class Infection and infestations
La somministrazione concomitante di IntronA e ribavirina ha aumentato l’ efficacia di IntronA di almeno due volte nell’ epatite cronica C in pazienti mai trattati in precedenza.
Adverse Reactions
32% nello studio C/ I98-580).
Common:
Tabella 3
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, bacterial infection, pulmonary infection, otitis media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection, vaginitis, gastroenteritis
Percentuale di risposta virologica sostenuta con IntronA + ribavirina (un anno di trattamento) secondo genotipo e carica virale
Common:
Genotipo HCV
Blood and lymphatic system disorders
I I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580
Neoplasm (unspecified)
Tutti i Genotipi

16%
286
41%
Common:
47%
Very common:
Genotipo 1
Hypothyroidism§, Hyperthyroidism§, virilism
9%
Common:
29%
Anorexia Hypertriglyceridemia§, hyperuricemia, increased appetite
33%
Eye disorders
 2 milioni di copie/ ml Genotipo 1
Headache, dizziness Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
25%
Raynaud’s disease, flushing, pallor
> 2 milioni di copie/ ml
Common:
27%
Hepatic function abnormal
Genotipo 2/ 3
Common:
31%
Alopecia, rash Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased
65%
Very common:
79%
Arthralgia, myalgia, musculoskeletal pain
I IntronA (3 MUI tre volte alla settimana) I/ R IntronA (3 MUI tre volte alla settimana) + ribavirina (1.000/ 1.200 mg/ die)
Reproductive system and breast disorders
Pazienti co-infettati HCV/ HIV Sono stati condotti due studi in pazienti co-infettati con HIV e HCV.
Enuresis, micturition disorder, urinary incontinence
La risposta al trattamento in entrambi questi studi è riportata nella Tabella 4.
General disorders and administration site conditions
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere o interferone alfa-2b pegilato (1,5 µg/ kg/ settimana) più
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder Male: testicular pain
314 ribavirina (800 mg/ die) o IntronA (3 MIU tre volte alla settimana) più ribavirina (800 mg/ die) per 48 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi.
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
Lo Studio 2 (P02080) era randomizzato, si è svolto in un solo centro ed ha arruolato 95 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C co-infettati con HIV.
Common:
Tabella 4
Chest pain, asthenia, oedema, injection site pain
Risposta virologica sostenuta sulla base del genotipo dopo trattamento con IntronA in combinazione a ribavirina in confronto a interferone alfa-2b pegilato in combinazione con ribavirina in pazienti co-infettati con HCV/ HIV Studio 11 Studio 22 Interferone interferone alfa-2b alfa-2b pegilato (100 o 150c IntronA pegilato µg/ settimana) (3 MUI TIW) (1,5 µg/ kg/ IntronA + ribavirina + ribavirina settimana) + (3 MIU TIW) + valore (800- (800- ribavirina ribavirina valore di pb a d d 1.200 mg) 1.200 mg) (800 mg) (800 mg) di p
 Investigations
Tutti i pazienti 27% (56/ 205) 20% Genotipo 1, 4 17% (21/ 125) Genotipo 2, 3 44% (35/ 80)
Injury and poisoning
(41/ 205) 0,047 44% 6% (8/ 129) 43% (33/ 76)
Growth rate decrease (height and/or weight decrease for age)§
(23/ 52) 0,006 38% (12/ 32) 0,88 53% (10/ 19)
Common: § See section 4.4
21% (9/ 43) 7% (2/ 27) 47% (7/ 15)
Skin laceration
0,017 0,007 0,730
4.9 Overdose
MUI = milioni di unità internazionali; TIW = tre volte alla settimana. a: valore di p in base al test del Chi quadro di Cochran-Mantel Haenszel. b: valore di p in base al test del Chi quadro. c: i soggetti di peso < 75 kg hanno ricevuto 100 µg/ settimana di interferone alfa-2b pegilato e i soggetti di peso ≥ 75 kg hanno ricevuto 150 µg/ settimana di interferone pegilato alfa-2b. d: il dosaggio di ribavirina è stato 800 mg per i pazienti di peso < 60 kg, 1.000 mg per i pazienti di peso fra 60 e 75 kg, e 1 .200 mg per i pazienti di peso > 75 kg.
No case of overdose has been reported that has led to acute clinical manifestations.
JAMA 2004; 292(23):
5.
2839-2848.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al.
5.1 Pharmacodynamic properties
F27-F36.
Pharmacotherapeutic group:
Pazienti con recidive:
Immunostimulants, cytokines and immunomodulators, interferons, interferon alfa-2b, ATC code:
In questi pazienti, l’ aggiunta di ribavirina ad IntronA ha aumentato di 10 volte l’ efficacia di IntronA usato in monoterapia nell’ epatite cronica C (48,6% vs.
L03A B05
4,7%).
IntronA is a sterile, stable, formulation of highly purified interferon alfa-2b produced by recombinant DNA techniques.
Dati di efficacia a lungo termine 1.071 pazienti trattati in precedenza con interferone alfa-2b non pegilato o interferone alfa-2b non pegilato/ ribavirina, sono stati arruolati in un ampio studio per valutare la durata della risposta virologica sostenuta e l’ impatto della continua negatività virale sugli esiti clinici.
Recombinant interferon alfa-2b is a water-soluble protein with a molecular weight of approximately 19,300 daltons.
462 pazienti hanno completato almeno 5 anni di follow-up a lungo termine e solo 12 soggetti sui 492 con una risposta sostenuta hanno avuto una recidiva durante questo studio.
It is obtained from a clone of E. coli, which harbours a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes.
La valutazione Kaplan-Meier per la risposta sostenuta continua in 5 anni per tutti i pazienti è 97% con un intervallo di confidenza di 95% [95%, 99%].
The activity of IntronA is expressed in terms of IU, with 1 mg of recombinant interferon alfa-2b protein corresponding to 2.6 x l08 IU.
315 La risposta virologica sostenuta dopo trattamento dell’ epatite cronica C con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza ribavirina) risulta in una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’ infezione epatica ed alla ‘ guarigione’ clinica dall’ epatite cronica C.
International Units are determined by comparison of the activity of the recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte interferon established by the World Health Organisation.
Tuttavia, ciò non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma).
The interferons are a family of small protein molecules with molecular weights of approximately 15,000 to 21,000 daltons.
Studi clinici in pazienti pediatrici con epatite cronica C:
They are produced and secreted by cells in response to viral infections or various synthetic and biological inducers.
57% maschi, 80% caucasici e 78% genotipo 1, 64%  12 anni di età.
Three major classes of interferons have been identified: alpha, beta and gamma.
La popolazione arruolata consisteva prevalentemente di bambini con epatite C da lieve a moderata.
These three main classes are themselves not homogeneous and may contain several different molecular species of interferon.
Il grado di risposta virologica sostenuta in bambini e adolescenti è risultato simile a quello negli adulti.
IntronA has been classified as recombinant interferon alfa-2b.
A causa della mancanza di dati in bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, in questa popolazione deve essere attentamente valutato il rapporto beneficio/ rischio dell’ associazione di ribavirina e interferone alfa-2b (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 4.8).
Interferons exert their cellular activities by binding to specific membrane receptors on the cell surface.
I risultati degli studi sono riassunti nella Tabella 5.
Human interferon receptors, as isolated from human lymphoblastoid (Daudi) cells, appear to be highly asymmetric proteins.
Risposta virologica: bambini e adolescenti mai trattati in precedenza IntronA 3 MUI/ m2 3 volte la settimana + ribavirina 15 mg/ kg/ die
Studies with other interferons have demonstrated species specificity.
Risposta generale1 (n=118)
However, certain monkey species, eg, rhesus monkeys, are susceptible to pharmacodynamic stimulation upon exposure to human type 1 interferons.
Genotipo 1 (n=92)
The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
33 (36 %)*
It has demonstrated significant immunomodulatory activity in vitro.
Genotipo 2/ 3/ 4 (n=26) *Numero (%) di pazienti
 288 Recombinant interferon alfa-2b also inhibits viral replication in vitro and in vivo.
21 (81 %)*
Chronic hepatitis B:
1.
In adult patients with loss of HBeAg and HBV-DNA, a significant reduction in morbidity and mortality has been observed.
Definita come HCV-RNA inferiore al limite di determinazione utilizzando un test sperimentale RT-PCR alla fine del trattamento e durante il periodo di osservazione.
Because of a methodological flaw, efficacy could not be demonstrated.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
In adult patients receiving interferon in combination with ribavirin, the achieved sustained response rate is 47%.
La farmacocinetica di IntronA è stata studiata in volontari sani dopo dosi singole di 5 milioni UI/ m2 e 10 milioni UI somministrate per via sottocutanea, 5 milioni UI/ m2 somministrati per via intramuscolare e per infusione venosa in 30 minuti.
Superior efficacy has been demonstrated with the combination of pegylated interferon with ribavirin (sustained response rate of 61% achieved in a study performed in naïve patients with a ribavirin dose > 10.6 mg/kg, p < 0.01).
Le concentrazioni sieriche medie osservate dopo somministrazione sottocutanea e dopo somministrazione intramuscolare erano confrontabili.
IntronA alone or in combination with ribavirin has been studied in 4 randomised Phase III clinical trials in 2,552 interferon-naïve patients with chronic hepatitis C.
La C max è stata raggiunta dopo tre-dodici ore con la dose più bassa e dopo sei-otto ore con quella più alta.
The trials compared the efficacy of IntronA used alone or in combination with ribavirin.
L’ emivita di eliminazione dell’ interferone era rispettivamente di circa due-tre ore e di circa sei-sette ore.
Efficacy was defined as sustained virologic response, 6 months after the end of treatment.
I livelli sierici erano scesi a valori non misurabili rispettivamente 16 e 24 ore dopo l’ iniezione.
Eligible patients for these trials had chronic hepatitis C confirmed by a positive HCV-RNA polymerase chain reaction assay (PCR) (> 100 copies/ml), a liver biopsy consistent with a histologic diagnosis of chronic hepatitis with no other cause for the chronic hepatitis, and abnormal serum ALT.
La biodisponibilità è risultata maggiore del 100% sia con la somministrazione sottocutanea sia con quella intramuscolare.
IntronA was administered at a dose of 3 MIU 3 times a week as monotherapy or in combination with ribavirin.
Con somministrazione endovenosa i livelli sierici di interferone hanno raggiunto il picco (da 135 a 273 UI/ ml) entro il termine dell’ infusione ed hanno poi mostrato un declino leggermente più rapido di quello osservato con somministrazione sottocutanea o intramuscolare del farmaco; quattro ore dopo l’ infusione erano scesi a valori non misurabili.
The majority of patients in these clinical trials were treated for one year.
L’ emivita di eliminazione è stata di circa due ore.
All patients were followed for an additional 6 months after the end of treatment for the determination of sustained virologic response.
Con ognuna delle tre vie di somministrazione i livelli di interferone nelle urine erano inferiori al valore minimo misurabile.
HCV genotype and baseline virus load are prognostic factors which are known to affect response rates.
Le proprietà farmacocinetiche di dosaggi multipli di IntronA iniettabile e ribavirina capsule in bambini e adolescenti fra i 5 e i 16 anni di età con epatite cronica C sono riassunte nella Tabella 6.
The increased response rate to the combination of IntronA + ribavirin, compared with IntronA alone, is maintained across all subgroups.
Le farmacocinetiche di IntronA e ribavirina (a dosi normalizzate) sono simili in pazienti adulti e in bambini o adolescenti.
Regardless of genotype, patients who received IntronA in combination with ribavirin and received  80% of their treatment had a higher sustained response 6 months after 1 year of treatment than those who took < 80% of their treatment (56% vs.
Tabella 6 Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di IntronA e ribavirina capsule somministrati in bambini o adolescenti con epatite cronica C PARAMETRO
32% in trial C/I98-580).
Ribavirina
Table 3
3 MUI/ m2
virologic response rates with IntronA + ribavirin (one year of treatment) by genotype and viral load
IntronA 3 volte la settimana
HCV Genotype
15 mg/ kg/ die in 2 dosi separate
N=503
(n = 17)
N=505
(n = 54)
N=505
T max (h)
C/I98-580
1,9 (83)
Genotype 1
C max (ng/ ml)
25%
3.275 (25)
33%
51 (48)
45%
AUC*
> 2 million copies/ml
29.774 (26)
3%
622 (48)
Genotype 2/3
Non valutata
I IntronA (3 MIU 3 times a week) I/R IntronA (3 MIU 3 times a week) + ribavirin (1,000/1,200 mg/day)
*AUC 12 (ng. h/ ml) per Ribavirina; AUC 0-24 (UI. h/ ml) per IntronA
Overall, in both studies, patients who received IntronA plus ribavirin, were less likely to respond than patients who received pegylated interferon alfa-2b with ribavirin.
Prove per la ricerca di fattori neutralizzanti l’ interferone sono state effettuate su campioni sierici di pazienti trattati con IntronA in studi clinici seguiti da Schering-Plough.
The response to treatment in both of these trials is presented in Table 4.
I fattori neutralizzanti l’ interferone sono anticorpi che neutralizzano l’ attività antivirale dell’ interferone.
Study 1 (RIBAVIC; P01017) was a randomized, multicentre study which enrolled 412 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV.
L’ incidenza clinica della comparsa di anticorpi neutralizzanti è del 2,9% nei pazienti oncologici trattati per via sistemica e del 6,2% nei pazienti con epatite cronica.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (1.5 µg/kg/week) plus ribavirin (800 mg/day) or IntronA (3 MIU TIW) plus ribavirin (800 mg/day) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
I titoli anticorpali rilevabili erano bassi nella grande maggioranza dei casi e non sempre erano correlati con perdita di efficacia o con altri fenomeni autoimmunitari.
Study 2 (P02080) was a randomized, single centre study that enrolled 95 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV.
Nei pazienti con epatite apparentemente non si è osservata riduzione della risposta, per i bassi livelli anticorpali.
 290 Table 4
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Sustained virological res ponse based on genotype ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in HCV/HIV co-infected patients
Iniezioni di interferone alfa-2b ricombinante umano per periodi fino a tre mesi non hanno evidenziato tossicità in topi, ratti e conigli.
after IntronA in combination with combination with ribavirin in
Tossicità è stata dimostrata in scimmie trattate con 100 x 106 UI/ kg/ die per 3 mesi.
Study 11
Studi sull’ impiego di interferone in primati non umani hanno evidenziato anomalie del ciclo mestruale (vedere paragrafo 4.4).
Study 22 pegylated
È noto che elevati dosaggi di altre forme di interferoni alfa e beta producono effetti anovulari ed abortificanti nelle scimmie rhesus.
alfa-2b (100
Gli studi di mutagenesi condotti con interferone alfa-2b non hanno rivelato eventi avversi.
alfa-2b
Non sono stati condotti studi in animali giovani allo scopo di valutare gli effetti del trattamento con interferone alfa-2b sulla crescita, lo sviluppo, la maturità sessuale e il comportamento (vedere paragrafo 4.4 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Rebetol qualora IntronA venga somministrato in associazione a ribavirina).
IntronA
317 6.
(1.5 µg/kg/
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
150c µg/week) (3 MIU TIW)
6.1 Elenco degli eccipienti
week) +
Disodio fosfato anidro, Sodio fosfato monobasico monoidrato, Sodio edetato, Sodio cloruro, M-cresolo, Polisorbato 80, Acqua per preparazioni iniettabili q. b. i.
(3 MIU TIW) +
6.2 Incompatibilità
+ ribavirin
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
(800 mg) (800 mg)
6.3 Periodo di validità
1,200 mg)
18 mesi.
27% (56/205) 20% (41/205) 0.047 44% (23/52) 17% (21/125) 6% (8/129) 0.006 38% (12/32)
La stabilità chimica e fisica durante l’ uso è stata dimostrata per 27 giorni a 2°C - 8°C.
21% (9/43) 7% (2/27)
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
0.017 0.007
Conservare in frigorifero (2°C e 8°C).
Genotype 2, 3
Non congelare.
44% (35/80)
6.5 Natura e contenuto del contenitore
43% (33/76)
Confezioni da 1, 2 o 8.
0.88
La penna rilascerà un massimo di 12 dosi da 5 milioni UI in un periodo non superiore a 4 settimane.
53% (10/19)
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
2839-2848.
Per alcune indicazioni non tutti i dosaggi e le concentrazioni sono appropriati.
F27-F36.
Assicurarsi di selezionare un dosaggio e una concentrazione appropriati.
A total of 345 interferon alpha relapse patients were treated in two clinical trials with IntronA monotherapy or in combination with ribavirin.
IntronA, soluzione iniettabile, penna multidose è iniettato per via sottocutanea dopo inserimento dell’ ago per iniezione e l’ impostazione della dose prescritta.
4.7%).
La penna deve essere estratta dal frigorifero circa 30 minuti prima dell’ utilizzo per consentire alla soluzione iniettabile di raggiungere la temperatura ambiente (non più di 25°C).
This enhancement in efficacy included loss of serum HCV (< 100 copies/ml by PCR), improvement in hepatic inflammation, and normalisation of ALT, and was sustained when measured 6 months after the end of treatment.
Con il foglio illustrativo sono fornite istruzioni dettagliate per l’ uso sottocutaneo del prodotto (far riferimento al paragrafo “ Come autosomministrarsi IntronA”).
Long-Term efficacy data In a large study, 1,071 patients were enrolled after treatment in a prior non pegylated interferon alfa-2b or non pegylated interferon alfa-2b/ribavirin study to evaluate the durability of sustained virologic response and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
Per ogni uso deve essere utilizzato un nuovo ago per iniezione.
462 patients completed at least 5 years of long-term follow-up and only 12 sustained responders' out of 492 relapsed during this study.
Dopo ogni uso l’ ago per iniezione deve essere gettato in modo sicuro e la penna deve essere posta immediatamente in frigorifero.
The Kaplan-Meier estimate for continued sustained response over 5 years for all patients is 97% with a 95% Confidence Interval of [95%, 99%].
È consentita un’ esposizione massima di 48 ore (due giorni) fino a 25°C nel corso delle quattro settimane per coprire un accidentale ritardo nel riporre la penna in frigorifero.
SVR after treatment of chronic HCV with non pegylated interferon alfa-2b (with or without ribavirin) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure' from chronic HCV.
È fornito un sufficiente numero di aghi e di tamponcini affinché IntronA penna possa essere somministrato alle più piccole dosi misurabili.
However, this does not preclude the occurrence of hepatic events in patients with cirrhosis (including hepatocarcinoma).
Informare il paziente che tutti gli aghi e tutti i tamponcini eventualmente avanzati dopo la somministrazione dell’ ultima dose della penna devono essere gettati in modo appropriato e sicuro.
Sustained virological response rates in children and adolescents were similar to those in adults.
Come tutti i prodotti parenterali, prima della somministrazione controllare visivamente IntronA soluzione iniettabile per verificare la presenza di particelle e scolorimento.
Due to the lack of data in children with severe
La soluzione deve essere trasparente ed incolore.
 291, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
Study results are summarized in Table 5.
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgio
Table 5.
8.
Virological response in previously untreated paediatric patients IntronA 3 MIU/m2 3 times a week + ribavirin 15 mg/kg/day
EU/ 1/ 99/ 127/ 037 EU/ 1/ 99/ 127/ 038 EU/ 1/ 99/ 127/ 039
Overall Response1
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
(n=118) 54 (46 %)*
Data della prima autorizzazione:
Genotype 1 (n=92)
23 Maggio 2005
Genotype 2/ 3/4 (n=26) *Number (%) of patients
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
21 (81 %)*
319 ALLEGATO II
Defined as HCV-RNA below limit of detection using a research based RT-PCR assay at end of treatment and during follow-up period
PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
5.2 Pharmacokinetic properties
CONDIZIONI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
The pharmacokinetics of IntronA were studied in healthy volunteers following single 5 million IU/m2 and 10 million IU doses administered subcutaneously, at 5 million IU/m2 administered intramuscularly and as a 30-minute intravenous infusion.
320 A.