qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
VISTIDE is formulated for intravenous infusion only and must not be administered by intraocular injection.
VISTIDE deve essere usato solamente per infusione endovenosa e non deve essere somministrato tramite iniezione endo-oculare.
VISTIDE should be infused only into veins with adequate blood flow to permit rapid dilution and distribution.
L’ infusione del farmaco deve essere praticata solamente in vene con adeguato flusso ematico che consenta una rapida diluizione e distribuzione.
Renal insufficiency/ Haemodialysis Treatment with VISTIDE must not be initiated in patients with creatinine clearance ≤ 55 ml/ min, or ≥ 2+ Proteinuria (≥ 100 mg/ dl), as the optimum induction and maintenance doses for patients with moderate to severe renal impairment are not known.
Insufficienza renale/ emodialiasi Il trattamento con VISTIDE non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina ≤ 55 ml/ min o con proteinuria ≥ 2+ (≥ 100 mg/ dl) perché non si conoscono i dosaggi ottimali per la terapia d’ attacco e di mantenimento nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave.
The efficacy and safety of cidofovir in such conditions has not been established.
L’ efficacia e la sicurezza di cidofovir in queste condizioni non sono state stabilite.
High flux haemodialysis has been shown to reduce the serum levels of cidofovir by approximately 75%.
E’ stato osservato che l’ emodialisi ad alto flusso riduce i livelli sierici di cidofovir di circa il 75%.
The fraction of the dose extracted during haemodialysis is 51.9 ± 11.0%.
La frazione della dose estratta durante l’ emodialisi è pari a 51,9 ± 11,0%.
Nephrotoxicity Dose-dependent nephrotoxicity is the major dose-limiting toxicity related to administration of cidofovir.
Nefrotossicità La nefrotossicità dose-dipendente è la principale tossicità dose-limitante correlata alla somministrazione di cidofovir.
The safety of cidofovir has not been evaluated in patients receiving other known potentially nephrotoxic agents (e. g. tenofovir, aminoglycosides, amphotericin B, foscarnet, intravenous pentamidine, adefovir and vancomycin).
La sicurezza di cidofovir non è stata valutata in pazienti in trattamento con altri agenti noti per essere potenzialmente nefrotossici (ad es. tenofovir, aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, pentamidina per via endovenosa, adefovir e vancomicina).
(See section 4.8).
Si raccomanda di interrompere la somministrazione degli agenti potenzialmente nefrotossici almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con cidofovir (vedere paragrafo 4.8).
Patients treated at 3.0 mg/ kg, 5.0 mg/ kg or 10 mg/ kg without concomitant probenecid developed evidence of proximal tubular cell injury, including glycosuria, and decreases in serum phosphate, uric
I pazienti in trattamento alla dose di 3,0 mg/ kg, 5,0 mg/ kg o 10 mg/ kg che non assumevano 3 contemporaneamente probenecid hanno sviluppato evidenze di danni a carico delle cellule tubulari prossimali, inclusa glicosuria, e riduzioni della fosfatasi sierica, acido urico e bicarbonato, ed aumenti della creatinina sierica.
3 acid and bicarbonate, and elevations in serum creatinine.
I segni di nefrotossicità sono stati parzialmente reversibili in alcuni pazienti.
Concomitant use of probenecid is essential for reducing the pronounced nephrotoxicity of cidofovir to an extent that results in an acceptable benefit/ risk balance of cidofovir therapy.
L’ uso concomitante di probenecid è essenziale per ridurre la nefrotossicità pronunciata di cidofovir in modo tale da ottenere una terapia a base di cidofovir con rapporto rischio/ beneficio accettabile.
Prevention of nephrotoxicity Therapy must be accompanied by administration of oral probenecid and adequate intravenous saline prehydration (see 6.6 for information on obtaining probenecid) with each cidofovir dose.
Prevenzione della nefrotossicità La terapia deve essere accompagnata dalla somministrazione di probenecid per via orale e da un’ adeguata pre-idratazione con soluzione fisiologica per via endovenosa (vedere paragrafo 6.6. per informazioni sulla fornitura di probenecid) insieme ad ogni dose di cidofovir.
All clinical trials relevant to clinical efficacy evaluation were performed using probenecid concomitantly with cidofovir.
Tutti gli studi clinici relativi alla valutazione della efficacia clinica sono stati eseguiti usando probenecid in concomitanza con cidofovir.
Two grams of probenecid should be administered 3 hours prior to the cidofovir dose and one gram administered at 2 and again at 8 hours after completion of the 1 hour cidofovir infusion (for a total of 4 grams).
Due grammi di probenecid devono essere somministrati 3 ore prima della dose di cidofovir e 1 grammo somministrato dopo 2 e 8 ore dal termine dell’ infusione di 1 ora di cidofovir (per un totale di 4 grammi).
In order to reduce the potential for nausea and/ or vomiting associated with administration of probenecid, patients should be encouraged to eat food prior to each dose of probenecid.
Al fine di ridurre la potenziale nausea e/ o vomito associato con la somministrazione di probenecid, i pazienti devono essere incoraggiati ad assumere cibo prima di ogni dose di probenecid.
The use of an anti-emetic may be necessary.
Potrebbe essere necessario l’ uso di anti-emetici.
In patients who develop allergic or hypersensitivity symptoms to probenecid (e. g., rash, fever, chills and anaphylaxis), prophylactic or therapeutic use of an appropriate antihistamine and/ or paracetamol should be considered.
In pazienti che sviluppano sintomi di allergia o ipersensibilità al probenecid (per esempio rash, febbre, brividi e anafilassi) occorre prendere in considerazione l’ impiego profilattico o terapeutico di un appropriato antistaminico e/ o paracetamolo.
Cidofovir administration is contraindicated in patients unable to receive probenecid because of a clinically significant hypersensitivity to the active substance or medicinal product or to other sulfa- containing medicines.
La somministrazione di cidofovir è controindicata in pazienti che non sono in grado di ricevere probenecid a causa di una ipersensibilità clinicamente significativa al principio attivo o al medicinale o ad altri medicinali contenenti zolfo.
Use of cidofovir without concomitant probenecid has not been clinically investigated.
L’ uso di cidofovir senza somministrazione concomitante di probenecid non è stato verificato clinicamente.
A probenecid desensitisation program is not recommended for use.
Non si raccomanda di utilizzare un programma di desensibilizzazione al probenecid.
In addition to probenecid, patients must receive a total of one litre of 0.9% (normal) saline solution intravenously immediately prior to each infusion of cidofovir.
In aggiunta al probenecid i pazienti devono ricevere un totale di 1 litro di soluzione salina allo 0,9% (isotonica) per via endovenosa immediatamente prima di ciascuna infusione di cidofovir.
Patients who can tolerate the additional fluid load may receive up to a total of 2 litres of 0.9% saline intravenously with each dose of cidofovir.
I pazienti che possono tollerare un carico di fluidi addizionale possono ricevere fino ad un totale di 2 litri di soluzione salina allo 0,9% per via endvenosa con ciascuna dose di cidofovir.
The first litre of saline solution should be infused over a 1 hour period immediately before the cidofovir infusion, and the second litre, if given, infused over a 1-3 hour period beginning simultaneously with the cidofovir infusion or starting immediately after the infusion of cidofovir.
Un primo litro di soluzione salina dovrebbe essere infuso in 1 ora immediatamente prima della infusione di cidofovir e un secondo litro, se somministrato, in 1-3 ore iniziando simultaneamente con l’ infusione di cidofovir o iniziando immediatamente dopo l’ infusione di cidofovir.
Cidofovir therapy should be discontinued and intravenous hydration is advised if serum creatinine increases by ≥ 44 µmol/ l (≥ 0.5 mg/ dl), or if persistent proteinuria ≥ 2+ develops.
La terapia con cidofovir dovrebbe essere interrotta ed è consigliata una idratazione per via endovenosa se la creatinina sierica aumenta di ≥ 44 μ mol/ l (≥ 0,5 mg/ dl) o se si sviluppa una proteinuria persistente ≥ 2+.
In patients exhibiting ≥ 2+ proteinuria, intravenous hydration should be performed and the test repeated.
Nei pazienti che mostrano proteinuria ≥ 2+ deve essere effettuata una idratazione endovenosa e ripetuto il test.
If following hydration, a ≥ 2+ proteinuria is still observed, cidofovir therapy should be discontinued.
Se in seguito ad idratazione si osserva ancora una proteinuria ≥ 2+ la terapia con cidofovir deve essere interrotta.
Continued administration of cidofovir to patients with persistent ≥ 2+ proteinuria following intravenous hydration may result in further evidence of proximal tubular injury, including glycosuria, decreases in serum phosphate, uric acid and bicarbonate, and elevations in serum creatinine.
La somministrazione continua di cidofovir a pazienti con proteinuria persistente ≥ 2+ seguita da idratazione endovenosa potrebbe condurre a una ulteriore evidenza di danno del tubulo prossimale, con glicosuria, diminuzione del fosfato sierico, acido urico e bicarbonato ed aumenti della creatinina sierica.
Interruption, and possibly discontinuation, is required for changes in renal function.
In caso di alterazioni della funzionalità renale è necessario sospendere ed eventualmente interrompere il trattamento.
For those patients who fully recover from cidofovir associated renal toxicity, the benefits-risk balance of reintroducing cidofovir has not yet been evaluated.
Per i pazienti che presentano una guarigione completa della tossicità renale associata al trattamento con cidofovir, il rapporto rischio-beneficio di una ripresa del trattamento non è stato ancora valutato.
Patient Monitoring Proteinuria appears to be an early and sensitive indicator of cidofovir-induced nephrotoxicity.
Monitoraggio del paziente La proteinuria sembra essere un indicatore precoce e sensibile della nefrotossicità indotta da cidofovir.
Patients receiving cidofovir must have their serum creatinine and urine protein levels determined on specimens obtained within 24 hours prior to the administration of each dose of cidofovir.
Nei pazienti in trattamento con cidofovir si devono determinare la creatinina sierica ed i livelli di proteinuria su campioni prelevati nelle 24 ore che precedono la somministrazione di ogni singola dose di cidofovir.
Differential white blood cell counts should also be performed prior to each dose of cidofovir (see section 4.8).
La conta differenziale dei leucociti deve essere anch’ essa eseguita prima di ogni dose di cidofovir (vedere paragrafo 4.8).
Ocular Events Patients receiving cidofovir should be advised to have regular follow-up ophthalmologic examinations for possible occurrence of Uveitis/ Iritis and Ocular Hypotony.
4 Eventi oculari Ai pazienti in trattamento con cidofovir devono essere richiesti esami oftalmologici di follow-up su base regolare per la possibile comparsa di uveite/ irite e ipotonia oculare.
In case of Uveitis/ Iritis cidofovir should be discontinued if there is no response to treatment with a topical corticosteroid or the condition worsens, or if iritis/ uveitis reoccurs after successful treatment.
In caso di uveite/ irite la somministrazione di cidofovir deve essere interrotta se non si ottiene risposta al trattamento con corticosteroidi somministrati per via topica, oppure se le condizioni peggiorano o se dopo un trattamento con risultati positivi, si ripresenta irite/ uveite.
4 Other Cidofovir should be considered a potential carcinogen in humans (see section 5.3 Preclinical safety data).
Altre precauzioni Il cidofovir deve essere considerato potenzialmente cancerogeno nell’ uomo (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Caution should be applied when considering cidofovir treatment of patients with diabetes mellitus due to the potential increased risk of developing ocular hypotony.
Occorre valutare con cautela se sia opportuno o meno instaurare una terapia con cidofovir in pazienti affetti da diabete mellito, in quanto si tratta di soggetti potenzialmente esposti ad un maggior rischio di sviluppare ipotonia oculare.
Male patients should be advised that cidofovir caused reduced testes weight and hypospermia in animals.
I pazienti di sesso maschile devono essere avvertiti che il cidofovir ha causato riduzione del peso testicolare e ipospermia nell’ animale.
Although not observed in clinical studies of cidofovir, such changes may occur in humans and cause infertility.
Sebbene queste alterazioni non siano state osservate negli studi clinici con cidofovir, tuttavia potrebbero verificarsi anche nei soggetti umani e provocare infertilità.
Appropriate precautions should continue to be employed to prevent transmission of HIV.
Deve proseguire l’ impiego delle necessarie misure precauzionali per prevenire la trasmissione dell’ HIV.
Probenecid increases the AUC of zidovudine.
Probenecid aumenta l’ AUC di zidovudina.
Patients receiving both drugs should be closely monitored for zidovudine induced haematological toxicity.
I pazienti in trattamento con entrambi i farmaci devono essere attentamente monitorati per il rischio di tossicità ematologica indotta da zidovudina.
For other NRTI drugs administered concomitantly with probenecid, reference should be made to their respective prescribing information for any appropriate recommendations.
Per le appropriate raccomandazioni degli altri NRTI somministrati insieme a probenecid, si rimanda ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.
Interactions of cidofovir/ probenecid and anti-HIV drugs or drugs used to treat common chronic viral infections in this population, such as HCV and HBV-related hepatitis, have not been investigated in clinical trials.
Le interazioni di cidofovir, probenecid e dei farmaci anti-HIV o dei farmaci impiegati per trattare le infezioni virali croniche in questa popolazione, come HCV ed epatite HBV correlata, non sono state studiate mediante sperimentazione clinica.
Probenecid is known to increase the exposure of many substances (e. g., paracetamol, acyclovir, angiotensin-converting enzyme inhibitors, aminosalicyclic acid, barbiturates, benzodiazepines, bumetanide, clofibrate, methotrexate, famotidine, furosemide, nonsteroidal anti-inflammatory agents, theophylline, and zidovudine).
E’ noto che probenecid aumenta l’ esposizione a molte sostanze (ad esempio, paracetamolo, aciclovir, inibitori dell’ enzima di conversione dell’ angiotensina, acido aminosalicilico, barbiturici, benzodiazepine, bumetamide, clofibrato, metotrexato, famotidina, furosemide, agenti anti-infiammatori non steroidei, teofillina e zidovudina).
Therefore, when co-prescribing cidofovir/ probenecid with other agents, it is important for prescribers to consult the current probenecid SPC (or an appropriate drug reference source) and the respective prescribing information of the other co-administered products for full information regarding drug interactions and other features of that product.
Pertanto, quando cidofovir/ probenecid vengono prescritti insieme ad altri farmaci, è importante che il medico consulti il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del probenecid (o un appropriato testo di riferimento sui farmaci) e le informazioni sulla prescrizione degli altri farmaci somministrati insieme per ottenere informazioni complete sulle interazioni con altri farmaci ed altre informazioni specifiche di quel prodotto.
Cidofovir is embryotoxic in rats and rabbits at subtherapeutic dose levels.
Il cidofovir, somministrato con dosaggio inferiore a quello terapeutico è embriotossico nei ratti e nei conigli.
A significantly increased foetal incidence of external, soft tissue and skeletal anomalies occurred in rabbits at 1.0 mg/ kg/ day, which was also maternally toxic.
Una significativa incidenza di anomalie fetali esterne, dei tessuti molli e dello scheletro, si è manifestata nei conigli trattati con 1,0 mg/ kg/ die, dose che è risultata tossica anche per la madre.
Pregnancy There are no studies of cidofovir in pregnant women.
Gravidanza Non esistono studi relativi agli effetti del cidofovir nelle donne in gravidanza.
VISTIDE should not be used during pregnancy.
VISTIDE non deve essere usato durante la gravidanza.
Women of childbearing potential should be advised to use effective contraception during and after treatment with cidofovir.
Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un mezzo efficace di contraccezione durante e dopo il trattamento con cidofovir.
Lactation It is not known whether cidofovir is excreted in human milk.
5 Allattamento Non è noto se il cidofovir venga escreto nel latte umano.
Because many substances are excreted in human milk, nursing mothers should be instructed to discontinue cidofovir or discontinue nursing if they continue to receive cidofovir.
In considerazione del fatto che molte sostanze vengono escrete nel latte umano, le madri che allattano e in trattamento con cidofovir devono essere informate della necessità di sospendere la terapia con cidofovir o di interrompere l’ allattamento.
Passage of the placenta barrier of cidofovir-related compound was observed in pregnant rats.
Nelle ratte gravide è stato osservato il passaggio della barriera placentare di un composto cidofovir- correlato.
Excretion of cidofovir-related material into milk of lactating animals was not examined.
L’ escrezione di materiale cidofovir-correlato nel latte di animali durante la lattazione non è stata studiata.
Refer to section 4.4 for further information
Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 4.4..
5 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
Adverse reactions such as asthenia may occur during cidofovir therapy.
Durante il trattamento con cidofovir è possibile che si verifichino reazioni avverse come ad esempio l’ astenia.
The physician is advised to discuss this issue with the patient, and based upon the condition of the disease and the tolerance of medication, give his recommendation in the individual case.
Si raccomanda al medico di parlare di questa eventualità con i pazienti e di consigliarli in base alle condizioni patologiche individuali e al grado di tolleranza al farmaco.
The table below lists the adverse reactions identified through clinical trials or post-marketing surveillance by system organ class (SOC) and frequency.
Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse identificate nel corso degli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing e suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza.
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
Nell’ ambito di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100) or not known (cannot be estimated from the available data).
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/ 10), comune (≥ 1/ 100 a < 1/ 10), non comune (≥ 1/ 1000 a < 1/ 100) o non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).
Adverse reactions identified from post-marketing experience are included in italics.
Le reazioni avverse identificate nella fase post-marketing sono riportate in corsivo.
Adverse reactions possibly or probably related to cidofovir based on clinical trial experience and post-marketing surveillance
Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate al cidofovir sulla base dell’ esperienza relativa agli studi clinici ed alla sorveglianza post-marketing
System Organ Class Blood and lymphatic system disorders
Classificazione per sistemi e organi Patologie del sistema emolinfopoietico
Very common Nervous system disorders
Molto comune Patologie del sistema nervoso
Very common Eye disorders
Molto comune Patologie dell' occhio
Common Ear and labyrinth disorders
Comune Patologie dell' orecchio e del labirinto
Iritis, uveitis, hypotony of the eye (see Section 4.4)
Irite, uveite, ipotonia dell’ occhio (vedere Paragrafo 4.4)
Not known Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Hearing impaired
Compromissione dell’ udito
Common Gastrointestinal disorders
Comune Patologie gastrointestinali
Dyspnea
Dispnea
Very common Not known Skin and subcutaneous tissue disorders
Molto comune Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Nausea, Vomiting Pancreatitis
Nausea, vomito Pancreatite
Very common Renal and urinary disorders
Molto comune
Very common
6 Patologie renali e urinarie Molto comune
Proteinuria, blood creatinine increased (see Section 4.4)
Proteinuria, aumento della creatinina (vedere paragrafo 4.4)
Renal failure Fanconi syndrome acquired
Insufficienza renale Sindrome di Fanconi acquisita
General disorders and administration site conditions Very common Common
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Comune
Asthenia, fever Chills
Astenia, febbre Brividi
Reports of renal failure (plus events possibly caused by renal failure, e. g. blood creatinine increased, proteinuria, glycosuria) received during post-marketing surveillance include some which were fatal.
eventi possibilmente causati dall’ insufficienza renale, ad es. aumento della creatinina, proteinuria, glicosuria), alcuni dei quali fatali.
Cases of acute renal failure have been reported after only one or two doses of cidofovir.
Sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta dopo solo una o due dosi di cidofovir.
The finding of any glycosuria, proteinuria/ aminoaciduria, hypouricemia, hypophosphatemia and/ or hypokalemia, should prompt for the consideration of cidofovir-related Fanconi syndrome.
In caso di glicosuria, proteinuria/ aminoaciduria, ipouricemia, ipofosfatemia e/ o ipopotassiemia è necessario prendere subito in considerazione un’ eventuale sindrome di Fanconi correlata al cidofovir.
6 The following table lists adverse reactions possibly or probably related to probenecid based on clinical trial experience:
Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate al probenecid sulla base dell’ esperienza relativa agli studi clinici:
System Organ Class Nervous system disorders
Classificazione per sistemi e organi Patologie del sistema nervoso
Very common Skin and subcutaneous tissue disorders
Molto comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Nausea, vomiting
Nausea, vomito
Fever Asthenia, chills
Febbre Astenia, brividi
In addition probenecid may also cause other adverse
Inoltre, il probenecid può anche causare altre reazioni avverse incluse anoressia, dolore gengivale, rossore al viso, alopecia, capogiri, anemia e pollachiuria.
Hypersensitivity reactions, with dermatitis, pruritus, urticaria and, rarely, anaphylaxis, and Stevens-Johnson syndrome have occurred.
Si sono verificate reazioni di ipersensibilità quali dermatite, prurito, orticaria e, raramente, anafilassi e sindrome di Stevens. Johnson.
There have been reports of leukopenia, hepatic necrosis, nephrotic syndrome, and aplastic anaemia.
Ci sono state segnalazioni di leucopenia, necrosi epatica, sindrome nefrotica e anemia aplastica.
Haemolytic anaemia has also occurred, and may be associated with G6DP deficiency.
Si è verificata anche anemia emolitica che può essere associata a carenza di G6PD.
Therefore, when co- prescribing probenecid with cidofovir, it is important for prescribers to consult the current probenecid SmPC (or an appropriate drug reference source) for full information on the safety profile and other features of that product.
Pertanto, quando probenecid viene somministrato insieme a cidofovir, è importante che il medico consulti il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del probenecid (o un appropriato testo di riferimento sui farmaci) per informazioni complete sul profilo di sicurezza del medicinale e sulle altre caratteristiche del prodotto.
Two cases of cidofovir overdose have been reported.
Sono stati riportati due casi di sovradosaggio di cidofovir.
In both cases, the overdose occurred during the first induction dose and no additional cidofovir therapy was administered.
In entrambi i casi, il sovradosaggio si è verificato durante la prima dose di induzione e non sono state somministrate altre dosi di cidofovir.
One patient received a single dose of 16.4 mg/ kg and the other patient received a single dose of 17.3 mg/ kg.
Un paziente aveva ricevuto una dose singola di 16,4 mg/ kg e l’ altro paziente aveva ricevuto una dose singola di 17,3 mg/ kg.
Both patients were hospitalised and received prophylactic oral probenecid and vigorous hydration for 3 to 7 days.
Entrambi i pazienti erano ospedalizzati e trattati con dosi profilattiche di probenecid per via orale e idratazione intensa per un periodo da 3 a 7 giorni.
One of these patients experienced a minor transient change in renal function, while the other patient had no change in renal function (see section 4.4).
Uno di questi pazienti aveva evidenziato una lieve alterazione transitoria della funzionalità renale, mentre nell’ altro paziente non era stata riscontrata alcuna alterazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4.).
Antiviral for systemic use, ATC Code:
Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, codice ATC:
General Cidofovir is a cytidine analogue with in vitro and in vivo activity against human cytomegalovirus (HCMV).
Caratteristiche generali Il cidofovir è un analogo della citidina, con azione in vitro e in vivo contro il citomegalovirus (CMV) patogeno nell’ uomo (HCMV).
HCMV strains resistant to ganciclovir may still be susceptible to cidofovir.
I ceppi resistenti al ganciclovir potrebbero essere sensibili al cidofovir.
Mechanism of action Cidofovir suppresses HCMV replication by selective inhibition of viral DNA synthesis.
Meccanismo di azione Il cidofovir sopprime la replicazione del HCMV tramite inibizione selettiva della sintesi del DNA virale.
Biochemical data support selective inhibition of HSV-1, HSV-2 and HCMV DNA polymerases by cidofovir diphosphate, the active intracellular metabolite of cidofovir.
I dati biochimici confermano l’ inibizione selettiva della DNA polimerasi di HSV-1, HSV-2 e HCMV ad opera del cidofovir difosfato, il metabolita intracellulare attivo del cidofovir.
Cidofovir diphosphate inhibits these viral polymerases at concentrations that are 8- to 600-fold lower than those needed to inhibit human cellular DNA polymerases alpha, beta, and gamma.
Il cidofovir difosfato inibisce queste polimerasi virali a concentrazioni che sono da 8 a 600 volte inferiori a quelle necessarie per inibire le DNA polimerasi alfa, beta e gamma del DNA delle cellule umane.
Incorporation of cidofovir into viral DNA results in reductions in the rate of viral DNA synthesis.
L’ incorporazione del cidofovir nel DNA virale riduce la velocità di sintesi del DNA virale.
Cidofovir enters cells by fluid-phase endocytosis and is phosphorylated to cidofovir monophosphate and subsequently to cidofovir diphosphate.
Il cidofovir penetra nelle cellule per endocitosi in fase fluida e viene fosforilato a cidofovir monofosfato e successivamente a cidofovir difosfato.
Prolonged antiviral effects of cidofovir are related to the half-lives of its metabolites; cidofovir diphosphate persists inside cells with a half-life of 17-65 hours and a cidofovir phosphate-choline adduct has a half-life of 87 hours.
Gli effetti antivirali prolungati del cidofovir sono collegati all’ emivita dei suoi metaboliti; cidofovir difosfato persiste nelle cellule con un’ emivita di 17-65 oreed un derivato fosfo-colinico ha un’ emivita di 87 ore.
7 Antiviral activity Cidofovir is active in vitro against HCMV, a member of the herpesviridae family.
Attività antivirale Il cidofovir è risultato attivo in vitro, contro il HCMV, un membro della famiglia herpes viridae.
Antiviral activity is seen at concentrations significantly below those which cause cell death.
L’ attività antivirale è riscontrabile a concentrazioni considerevolmente inferiori a quelle che causano la morte cellulare
The in vitro sensitivity to cidofovir is shown in the following table:
La sensibilità in vitro di alcuni ceppi virali al cidofovir sono illustrate nella tabella seguente:
Cidofovir Inhibition of Virus Multiplication in Cell Culture
Attività inibitoria del cidofovir sulla moltiplicazione virale in coltura cellulare
Virus wild-type CMV isolates ganciclovir-resistant CMV isolates foscarnet-resistant CMV isolates
Virus Ceppi di CMV wild type Ceppi di CMV resistenti al ganciclovir Ceppi di CMV resistenti al foscarnet
IC50 (µM) 0.7 (± 0.6) 7.5 (± 4.3) 0.59 (± 0.07)
IC50 (µM) 0,7 (± 0,6) 7,5 (± 4,3) 0,59 (± 0,07)
In vivo activity against HCMV was confirmed with controlled clinical studies of cidofovir for the treatment of CMV retinitis in patients with AIDS, which demonstrated statistically significant delays in time to CMV retinitis progression for patients on cidofovir when compared to control patients.
L’ azione in vivo contro HCMV nell’ uomo è stata confermata tramite studi clinici controllati relativi alla somministrazione di cidofovir per il trattamento della retinite da CMV in pazienti affetti da AIDS.
The median times to retinitis progression in the two efficacy studies (GS-93-106 and GS-93-105), were 120 days and not reached for the treatment arms vs.
Questi studi hanno dimostrato un rallentamento statisticamente significativo della progressione della retinite da CMV nei pazienti trattati con cidofovir rispetto ai gruppi di controllo.
22 days and 21 days for the untreated (deferred treatment) arms, respectively.
Il tempo mediano alla progressione della retinite in due studi di efficacia (studi GS-93-106 e GS-93- 105) è stato rispettivamente per il braccio di trattamento di 120 gg, contro 22 gg e 21 gg per i bracci non trattati (trattamento differito).
In study GS-93-107 conducted in patients who had relapsed after treatment with other agents, the median time to retinitis progression was 115 days.
Nello studio GS-93-107 condotto in pazienti che avevano avuto una ricaduta dopo il trattamento con altri farmaci, il tempo mediano di progressione della retinite è stato di 115 giorni.
Viral resistance Following in vitro selection of ganciclovir-resistant HCMV isolates, cross-resistance between ganciclovir and cidofovir was seen with ganciclovir-selected mutations in the HCMV DNA polymerase gene but not with mutations in the UL97 gene.
Resistenza virale A seguito della selezione in vitro di ceppi di HCMV resistenti al ganciclovir, la resistenza crociata tra ganciclovir e cidofovir è stata evidenziata da mutazioni selettive del ganciclovir nel gene della DNA polimerasi del HCMV ma non da mutazioni nel gene UL97.
No cross-resistance between foscarnet and cidofovir was seen with foscarnet-selected mutants.
Nessuna resistenza crociata tra foscarnet e cidofovir è stata evidenziata da mutanti selettivi del foscarnet.
Cidofovir-selected mutants had a mutation in the DNA polymerase gene and were cross-resistant to ganciclovir, but susceptible to foscarnet.
I mutanti selettivi del cidofovir hanno dimostrato una mutazione nel gene della DNA polimerasi e una resistenza crociata al ganciclovir, ma sono risultati suscettibili al foscarnet.
The major route of elimination of cidofovir was by renal excretion of unchanged drug by a combination of glomerular filtration and tubular secretion.
La principale via di eliminazione del cidofovir è risultata essere l’ escrezione renale del farmaco non metabolizzato, tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
In patients with normal renal function, 80 to 100% of the intravenous dose was recovered in the urine over 24 hours as unchanged cidofovir.
Nei pazienti con funzione renale normale, la dose endovenosa è stata recuperata nell’ urina in ragione dell’ 80 - 100% in 24 ore, sotto forma di cidofovir non metabolizzato.
No metabolites of cidofovir have been detected in serum or urine of patients.
Non sono stati individuati metaboliti del cidofovir nel siero o nell’ urina dei pazienti.
At the end of a one-hour infusion of cidofovir 5 mg/ kg administered with concomitant oral probenecid, the mean (± SD) serum concentration of cidofovir was 19.6 (± 7.18) mcg/ ml.
Al termine dell’ infusione di cidofovir somministrata nell’ arco di un’ ora in ragione di 5 mg/ kg + probenecid orale, la concentrazione sierica media (± DS) di cidofovir era di 19,6 (± 7,18) µg/ ml.
The mean values of total serum clearance, volume of distribution at steady-state and terminal elimination half-life were 138 (± 36) ml/ hr/ kg, 388 (± 125) ml/ kg and 2.2 (±0.5) hour, respectively.
I valori medi della clearance sierica totale, il volume di distribuzione allo stato stazionario e l’ emivita di eliminazione terminale sono risultati rispettivamente pari a 138 (± 36) ml/ ora/ kg, 388 (± 125) ml/ kg e 2,2 (± 0,5) ore.
Dose-independent kinetics were demonstrated with single doses of cidofovir given over the dose range 3 to 7.5 mg/ kg.
Le cinetiche dose-indipendenti sono state dimostrate per dosi singole di cidofovir comprese nell’ intervallo da 3 a 7,5 mg/ kg.
In vitro protein binding In vitro protein binding of cidofovir to plasma or serum protein was 10% or less over the cidofovir concentration range 0.25 to 25 mcg/ ml.
Legame proteico in vitro In vitro, il legame proteico del cidofovir con le proteine plasmatiche o sieriche è risultato pari al 10% o inferiore in un intervallo di concentrazione da cidofovir da 0,25 a 25 µg/ ml.
Preclinical animal studies demonstrated that nephrotoxicity was the major dose-limiting toxicity of cidofovir.
Studi preclinici condotti su animali da laboratorio hanno dimostrato che la nefrotossicità costituisce il principale aspetto tossico del cidofovir.
Evidence for a nephroprotective effect for probenecid was shown in a 52-week study conducted in cynomolgus monkeys administered cidofovir 2.5 mg/ kg once weekly intravenously with 1 g of probenecid given orally.
Evidenza dell’ azione nefroprotettiva di probenecid è stata evidenziata in uno studio condotto per 52 settimane nella scimmia cynomolgous trattata con cidofovir 2,5 mg/ kg per via endovenosa, una volta alla settimana e con probenecid 1 g, per via orale.
Carcinogenesis In a 26-week intravenous toxicity study, a significant increase in incidence of mammary adenocarcinomas was seen in female rats and of Zymbal’ s gland carcinomas in male and female rats at subtherapeutic plasma levels of cidofovir.
Cancerogenesi Uno studio di tossicità condotta per 26 settimane per via endovenosa, ha evidenziato un aumento significativo dell’ incidenza di adenocarcinoma mammario nelle femmine dei ratti e di carcinomi della ghiandola di Zymbal nei ratti maschi e femmine trattati con livelli plasmatici di cidofovir inferiori a quelli terapeutici.
In a separate study, once weekly subcutaneous injections of cidofovir for 19 consecutive weeks resulted in mammary adenocarcinomas in female rats at doses as low as 0.6 mg/ kg/ week.
In uno studio separato, iniezioni sottocutanee di cidofovir somministrate una volta alla settimana per 19 settimane consecutive, hanno causato lo sviluppo di adenocarcinomi mammari nelle femmine di ratti trattate a dosi basse pari a 0,6 mg/ kg/ settimana.
In both studies, tumours were observed within 3 months of dosing.
In entrambi gli studi, l’ insorgenza dei tumori è stata osservata entro 3 mesi dalla somministrazione del farmaco.
No tumours were observed in cynomolgus monkeys administered cidofovir intravenously once weekly for 52 weeks at doses up to 2.5 mg/ kg/ week.
Non sono stati riscontrati tumori nelle scimmie cynomolguos sottoposte a trattamento per via endovenosa con cidofovir per 52 settimane a dosi fino a 2,5 mg/ kg/ settimana, una volta la settimana.
Mutagenicity and reproductive toxicology Studies have shown that cidofovir is clastogenic in vitro at 100 µg/ ml and is embryotoxic in rats and rabbits.
Mutagenesi e tossicologia sulla riproduzione Studi hanno evidenziato che cidofovir è clastogenico in vitro a 100 µg/ ml ed è embriotossico nei ratti e nei conigli.
No mutagenic response was elicited by cidofovir at dose levels up to 5 mg/ plate, in the presence and absence of metabolic activation by rat liver S-9 fraction, in microbial assays involving Salmonella typhimurium for base pair substitutions or frameshift mutations (Ames) and Escherichia coli for reverse mutations.
Nessuna risposta mutagena è stata evidenziata da cidofovir a dosi fino a 5 mg/ piastra in presenza e assenza di attivazione metabolica con frazione epatica S-9 di ratto in saggi microbiologici che hanno utilizzato Salmonella typhimurium per sostituzioni di coppie di basi o mutazioni per spostamento del quadro di lettura (test di Ames) e Escherichia coli per mutazioni inverse.
An increase in formation of micronucleated polychromatic erythrocytes was observed in vivo in mice receiving a high, toxic intraperitoneal dose of cidofovir (≥ 2000 mg/ kg).
Un aumento nella formazione di eritrociti policromatofili micronucleati in vivo è stato osservato nei topi sottoposti a somministrazione intraperitoneale di dosi elevate tossiche di cidofovir (≥ 2000 mg/ kg).
Cidofovir induced chromosomal aberrations in human peripheral blood lymphocytes in vitro without metabolic activation (S-9 fraction).
In vitro, il cidofovir ha causato aberrazioni cromosomiche nei linfociti del sangue periferico umano, senza attivazione metabolica (frazione S-9).
At the 4 cidofovir levels (12.5 to 100 µg/ ml) tested, the percentage of damaged metaphases and number of aberrations per cell increased in a concentration-dependent manner.
9 100 µg/ ml), la percentuale di metafasi danneggiate e il numero di aberrazioni per cellula sono aumentati in relazione alla concentrazione.
No adverse effects on fertility or general reproduction were seen following once weekly intravenous injections of cidofovir in male rats for 13 consecutive weeks at doses up to 15 mg/ kg/ week.
Non sono stati osservati effetti indesiderati a carico della fertilità o della riproduzione in genere, a seguito di iniezioni endovenose di cidofovir somministrate una volta alla settimana a ratti maschi, per 13 settimane consecutive a dosi fino a 15 mg/ kg/ settimana.
Female rats dosed intravenously once weekly at 1.2 mg/ kg/ week or higher for up to 6 weeks prior to mating and for 2 weeks post mating had decreased litter sizes and live births per litter and increased early resorptions per litter.
Le femmine di ratti trattate per via endovenosa una volta alla settimana con dosi pari a 1,2 mg/ kg/ settimana o più elevate, per periodi fino a 6 settimane prima dell’ accoppiamento e per 2 settimane dopo l’ accoppiamento, hanno evidenziato una riduzione nel numero della prole e dei nati vivi per nidiata ed un aumento dei casi di riassorbimento precoce del feto per nidiata.
Peri- and post-natal development studies in which female rats received subcutaneous injections of cidofovir once daily at doses up to 1.0 mg/ kg/ day from day 7 of gestation through day 21 postpartum (approximately 5 weeks) resulted in no adverse effects on viability, growth, behaviour, sexual maturation or reproductive capacity in the offspring.
Gli studi sullo sviluppo perinatale e postnatale condotti su femmine di ratti trattate con iniezioni sottocutanee di cidofovir una volta al giorno a dosi fino a 1,0 mg/ kg/ die, a partire dal settimo giorno di gestazione fino al 21. mo giorno dopo il parto (circa 5 settimane), non hanno evidenziato effetti avversi a carico della vitalità, crescita, comportamento, sviluppo sessuale o capacità riproduttiva della prole.
Daily intravenous administration of cidofovir during the period of organogenesis led to reduced fetal body weights when administered to pregnant rats at 1.5 mg/ kg/ day and to pregnant rabbits at 1.0 mg/ kg/ day.
La somministrazione giornaliera di cidofovir per via endovenosa durante il periodo dell’ organogenesi, a dosi di 1,5 mg/ kg/ die nelle ratte gravide e a dosi di 1,0 mg/ kg/ die nelle coniglie gravide, ha causato una riduzione del peso corporeo del feto.
The no- observable-effect dosages for embryotoxicity was 0.5 mg/ kg/ day in rats and 0.25 mg/ kg/ day in rabbits.
Nessun effetto embriotossico è stato osservato alla dose di 0,5 mg/ kg/ die nelle ratte e 0,25 mg/ kg/ die nelle coniglie.
Sodium Hydroxide Hydrochloric Acid Water for Injection
Sodio idrossido Acido cloridrico Acqua per preparazioni iniettabili
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products or diluents except those mentioned in section 6.6.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
From a microbiological point of view, the product must be used immediately.
Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for up to 24 hours at 2 – 8ºC when dilution is performed under controlled and validated aseptic conditions.
La stabilità chimico-fisica durante l’ uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8°C quando la diluizione viene effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.
Storage beyond 24 hours or freezing is not recommended.
La conservazione per periodi superiori a 24 ore o il congelamento non sono raccomandati.
Refrigerated solutions should be allowed to warm to room temperature prior to use.
Prima dell’ uso, è necessario riportare a temperatura ambiente le soluzioni precedentemente conservate in frigorifero.
For storage conditions of the diluted medicinal product see section 6.3
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere paragrafo 6.3.
5 ml clear glass vials with a 5 ml nominal fill volume.
Flaconcini di vetro trasparente da 5 ml, con volume nominale di 5 ml.
Type I clear borosilicate glass vials, Teflon faced grey butyl plug stoppers, and aluminium crimp seals with a flip off plastic tab.
I componenti del contenitore e del tappo includono: flaconcino trasparente in vetro borosilicato Tipo I; tappi sigillanti di butile grigio rivestito di Teflon e guarnizioni aggraffate di alluminio con linguetta di plastica a strappo.
Each pack contains one 5 ml vial.
Ogni confezione contiene un flaconcino da 5 ml.
VISTIDE is supplied in single-use vials.
10 VISTIDE è confezionato in flaconcini monouso.
Partially used vials should be discarded.
I flaconcini parzialmente utilizzati devono essere eliminati.
6.6 Special precautions for disposal and other handling of the product
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione del prodotto
Method of preparation and administration VISTIDE vials should be visually inspected for particulate matter and discolouration prior to administration.
Metodo di preparazione e somministrazione I flaconcini di VISTIDE devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per verificare l’ eventuale presenza di particelle e di variazioni della colorazione.
With a syringe, transfer under aseptic conditions the appropriate dose of VISTIDE from the vial to an infusion bag containing 100 ml 0.9% (normal) saline solution, and mix thoroughly.
Con una siringa, estrarre il volume appropriato di VISTIDE dal flaconcino e trasferire in condizioni asettiche la dose in una sacca per infusione contenente 100 ml di soluzione salina isotonica allo 0,9%; mescolare accuratamente.
The entire volume should be infused intravenously into the patient at a constant rate over a period of 1 hour by use of a standard infusion pump.
Somministrare al paziente l’ intero volume per via endovenosa, a velocità costante nell’ arco di 1 ora, utilizzando una pompa per infusione standard.
VISTIDE should be administered by health care professionals adequately experienced in the care of AIDS patients.
La somministrazione di VISTIDE deve essere effettuata da personale sanitario con adeguata esperienza nella gestione di pazienti affetti da AIDS.
The chemical and physical stability of VISTIDE admixed with saline has been demonstrated in glass bottles, in infusion bags composed of either polyvinyl chloride (PVC) or ethylene/ propylene copolymer, and in PVC based vented I. V. administration sets.
La stabilità chimica e fisica di VISTIDE preparato con soluzione fisiologica è stata dimostrata in flaconi di vetro, in sacche per infusione in polivinilcloruro (PVC) o copolimero etilene/ propilene, e in set per somministrazione in PVC perforati per la somministrazione endovenosa.
Other types of I. V. set tubing and infusion bags have not been studied.
Non sono state studiate altre tipologie di set di tubi e sacche per infusione per la somministrazione endovenosa
Compatibility with Ringer’ s Solution, Lactated Ringer’ s Solution or bacteriostatic infusion fluids has not been evaluated.
Non è stata valutata la compatibilità di VISTIDE con la Soluzione di Ringer, la Soluzione di Ringer Lattato o con liquidi batteriostatici per infusione.
Handling and disposal Adequate precautions including the use of appropriate safety equipment are recommended for the preparation, administration and disposal of VISTIDE.
Manipolazione e smaltimento Si raccomanda di adottare adeguate misure di precauzione, incluso l’ uso di attrezzature di sicurezza appropriate per la preparazione, la somministrazione e lo smaltimento di VISTIDE.
The preparation of VISTIDE reconstituted solution should be done in a laminar flow biological safety cabinet.
La preparazione di VISTIDE soluzione ricostituita deve essere eseguita in una camera a flusso laminare.
Personnel preparing the reconstituted solution should wear surgical gloves, safety glasses and a closed front surgical-type gown with knit cuffs.
Il personale addetto alla preparazione della soluzione ricostituita deve indossare guanti chirurgici, occhiali di sicurezza e un camice per sala operatoria aperto dietro e munito di polsini.
If VISTIDE contacts the skin, wash membranes and flush thoroughly with water.
Se VISTIDE viene a contatto con la pelle o le mucose, lavare le zone colpite e sciacquarle abbondantemente con acqua.
Excess VISTIDE and all other materials used in the admixture preparation and administration
Per lo smaltimento, i residui di VISTIDE e di tutte le altre sostanze usate per la preparazione e la somministrazione della soluzione, devono essere posti in un contenitore a prova di tenuta e di perforazione.
Obtaining probenecid Probenecid is not supplied with VISTIDE and should be obtained via the Marketing Authorisation Holder of probenecid.
Fornitura di probenecid Probenecid non è fornito con VISTIDE e deve essere ottenuto tramite il Titolare dell’ Autorizzazione all’ Immissione in Commercio di probenecid.
However, in case of difficulty in obtaining probenecid the local representative of the Marketing Authorisation Holder of VISTIDE should be contacted for information (See also sections 4.2 and 4.4).
Comunque, in casi di difficoltà nell’ ottenere probenecid, contattare per informazione il Rappresentante locale del Titolare dell’ Autorizzazione all’ Immissione in Commercio di VISTIDE (vedere anche i paragrafi 4.2 e 4.4).
DATE OF RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE 11 Data di prima autorizzazione:
Date of first authorisation Date of last renewal.
Data dell’ ultimo rinnovo:
23 April 1997 08 June 2007
23 aprile 1997 8 giugno 2007
B CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
CONDIZIONI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
15 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
ETICHETTA
VISTIDE 75 mg/ ml concentrate for solution for infusion Cidofovir
VISTIDE 75 mg/ ml concentrato per soluzione per infusione Cidofovir
Cidofovir Each ml contains 75 mg cidofovir anhydrous.
Ogni ml contiene 75 mg di cidofovir anidro.
Each vial contains 375 mg/ 5ml cidofovir anhydrous.
Ogni flaconcino contiene 375 mg/ 5 ml di cidofovir anidro.
Concentrate for solution for infusion 5 ml vial
Concentrato per soluzione per infusione Flaconcino da 5 ml
For intravenous infusion only.
Solo per infusione endovenosa.
Dilute before use.
Diluire prima dell’ uso.
OTHER SPECIAL WARNING(S), IF NECESSARY
ALTRA(E) AVVERTENZA/ E PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
NAME AND ADDRESS OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO.
Batch number
Numero di lotto
VISTIDE 75 mg/ ml concentrate for solution for infusion Cidofovir For intravenous infusion only.
VISTIDE 75 mg/ ml concentrato per soluzione per infusione Cidofovir Solo per infusione endovenosa.
Should not be administered by intraocular injection.
Non deve essere somministrato per iniezione intraoculare.
5 ml vial.
flaconcino da 5 ml