qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This refers to two indications (treatment of locally advanced prostatic carcinoma without metastases, for which surgical castration or other type of medical intervention is not indicated or unacceptable; and as monotherapy in early treatment or as an adjunct to treatment with radiotherapy or radical prostatectomy in patients with prostatic carcinoma (T3-T4, any Stage N, M0) and this was considered to be of serious public health concern.
Ciò concerne due indicazioni (il trattamento del carcinoma prostatico localmente avanzato senza metastasi, per il quale la castrazione chirurgica o altri tipi di intervento medico non sono indicati o sono inacettabili, e quale monoterapia nel trattamento precoce o quale integrazione al trattamento con radioterapia o prostatectomia radicale in pazienti con carcinoma prostatico (T3-T4, qualsiasi stadio N, M0)) che sono state ritenute gravemente preoccupanti per la salute pubblica.
The Rapporteur was Dr Ondrej Slanar and Co-Rapporteur was Dr Matthew Thatcher.
Il relatore era il Dr Ondej Slanar e il correlatore il Dr Matthew Thatcher.
The Marketing Authorisation Holder provided written explanations on 20 July 2007.
Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio ha presentato chiarimenti per iscritto il 20 luglio 2007.
During their September 2007 meeting, the CHMP, in the light of the overall data submitted and the scientific discussion within the Committee, was of the opinion that the benefit/ risk ratio is favourable for Bicaluplex and associated names, that the objections raised by Germany should not prevent the granting of a Marketing Authorisation and that the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet of the Reference Member State should be amended.
Nella riunione di settembre 2007, il CHMP, alla luce di tutti i dati presentati e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato, si è dichiarato del parere che il rapporto beneficio/ rischio sia favorevole per Bicaluplex e denominazioni associate, che le obiezioni sollevate dalla Germania non debbano impedire il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio e che il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’ etichettatura e il foglio illustrativo dello Stato membro di riferimento debbano essere modificati.
A positive opinion was adopted by consensus on 20 September 2007.
Il 20 settembre 2007 è stato adottato all’ unanimità un parere favorevole.
1 Article 29(4) of Directive 2001/ 83/ EC, as amended.
1 Articolo 29, paragrafo 4 della direttiva 2001/ 83/ CE e successive modifche.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 13 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged
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London, 16 August 2007 EMEA/ 378451/ 2007
Londra, 16 agosto 2007 EMEA/ 378451/ 2007
SUMMARY INFORMATION ON REFERRAL OPINION PURSUANT TO ARTICLE 31 OF COUNCIL DIRECTIVE 2001/ 83/ EC, AS AMENDED, FOR
INFORMAZIONI SINTETICHE SUL PARERE DI DEFERIMENTO AI SENSI DELL’ ARTICOLO 31 DELLA DIRETTIVA 2001/ 83/ CE DEL CONSIGLIO E SUCCESSIVE MODIFICHE PER
Bicalutamide 150 mg-containing medicinal products (See Annex 1)
medicinali contenenti bicalutamide 150 mg (cfr. l’ allegato 1)
Bicalutamide is an oral anti-androgen used in the management of prostate cancer.
La bicalutamide è un antiandrogeno orale utilizzato nel trattamento del cancro prostatico.
It is also approved in Norway and Iceland.
La bicalutamide 150 mg è commercializzata nell’ UE sulla base di procedure nazionali e di mutuo riconoscimento ed è stata approvata anche in Norvegia e Islanda.
Its authorised indications include the treatment of patients with locally advanced prostate cancer, as an immediate therapy either alone or as adjuvant to treatment by radical prostatectomy or radiotherapy.
Le sue indicazioni autorizzate comprendono il trattamento di pazienti con cancro prostatico localmente avanzato, come terapia immediata da sola o come adiuvante dopo prostatectomia radicale o radioterapia.
Locally advanced prostate cancer refers to larger tumours or tumours with spread to lymph nodes, but not involving spread to other organs.
Il cancro prostatico localmente avanzato è costituito da tumori di grosse dimensioni o tumori diffusi ai linfonodi, ma senza interessamento di altri organi.
On 27 July 2006, Belgium presented a referral to the EMEA under Article 31 of Directive 2001/ 83, as amended.
Il 27 luglio 2006 il Belgio ha presentato all’ EMEA una procedura di deferimento ai sensi dell’ articolo 31 della direttiva 2001/ 83/ CE e successive modifiche.
The reasons for referral concerned a review of the benefit/ risk profile of medicinal products containing bicalutamide 150 mg.
Le ragioni del deferimento riguardavano una revisione del rapporto rischi/ benefici dei medicinali contenenti bicalutamide 150 mg.
The 4 issues raised in the referral concerned the analyses of the Early Prostate Cancer Programme (EPC):
I 4 aspetti sollevati nel deferimento concernevano l’ esame del programma Early Prostate Cancer (Cancro prostatico precoce - EPC):
- the lack of an overall survival benefit versus adverse events in ‘ locally advanced prostate cancer’;
- la mancanza di un beneficio globale sulla sopravvivenza rispetto agli eventi avversi nel “ cancro
- statistical concerns regarding multiplicity;
- le preoccupazioni statistiche relative all’ analisi di molteplicità;
- the standard of care for the placebo group in the relevant studies;
- lo standard di cura dei gruppi placebo negli studi pertinenti;
- the number of deaths due to cardiac failure.
- il numero di morti per scompenso cardiaco.
The referral procedure started on 27 July 2006.
La procedura di deferimento è stata avviata il 27 luglio 2006.
The Rapporteur and Co-Rapporteur appointed were Dr Julia Dunne and Dr Ingemar Persson, respectively.
Ingemar Persson sono stati nominati, rispettivamente, relatrice e correlatore.
Written explanations were provided by the Marketing Authorisation Holders on 20 October 2006, 22 March 2007 and on 15 May 2007.
I titolari dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio hanno fornito chiarimenti scritti in data 20 ottobre 2006, 22 marzo 2007 e 15 maggio 2007.
Oral explanations were given on 22 May 2007.
Il 22 maggio 2007 sono state fornite spiegazioni orali.
Based on evaluation of the available data and the Rapporteurs’ assessment reports, the CHMP considered that the benefit/ risk profile of bicalutamide 150 mg-containing medicinal products remains favourable, and therefore adopted an opinion on 24 May 2007 recommending the maintenance or the granting, as appropriate, of the Marketing Authorisations with amendments to the relevant sections of the Summary of Product Characteristics, for bicalutamide 150 mg-containing medicinal products.
In base all’ esame dei dati disponibili e alla luce delle relazioni di valutazione dei relatori, il CHMP ha ritenuto che il rapporto rischi/ benefici dei medicinali contenenti bicalutamide 150 mg continui a essere favorevole e, pertanto, con parere adottato il 24 maggio 2007, ha raccomandato di confermare o c0oncedere, a seconda dei casi, le autorizzazioni all’ immissione in commercio per i medicinali contenenti bicalutamide 150 mg, con le modifiche alle relative sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto.
The CHMP considered that bicalutamide 150 mg is effective in the treatment of locally advanced prostate cancer; however the CHMP considered that the therapeutic indication should be restricted to treatment of patients at high risk of disease progression.
Il CHMP ha concluso che la bicalutamide 150 mg è efficace nella terapia del cancro prostatico localmente avanzato; tuttavia ha ritenuto che l’ indicazione terapeutica debba essere limitata al trattamento dei pazienti con alto rischio di progressione della malattia.
To address this concern, a new epidemiological study will be performed, as part of an agreed Risk Management Plan.
Alla luce dei dati a disposizione, il CHMP ha concluso che non si può escludere una potenziale associazione tra l’ uso di bicalutamide 150 mg e lo scompenso cardiaco, e quindi ha ritenuto che fosse ancora necessario un ulteriore studio su morbilità e mortalità cardiovascolare.
The scientific conclusions are provided in the Annex II, together with the amended relevant sections of the Summary of Product Characteristics in the Annex III, and the conditions of the marketing authorisations in the Annex IV.
Per soddisfare questa necessità sarà effettuato un nuovo studio epidemiologico nel contesto del piano concordato per la gestione dei rischi.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int ©. EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged * Note:
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int ©. EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged L’ elenco delle denominazioni del medicinale è disponibile nell’ allegato I.
The information given in this document and Annexes reflect only the CHMP Opinion dated 24 May 2007.
Le informazioni contenute in questo documento e nei suoi allegati riflettono unicamente il parere del CHMP del 24 maggio 2007.
The Member States’ competent authorities will continue to keep the product under regular review.
Le autorità competenti degli Stati membri continueranno a riesaminare periodicamente il farmaco.
16 August, 2007
1 ottobre 2007
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLA FORMA FARMACEUTICA, DEL DOSAGGIO, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEI RICHIEDENTI, DEI TITOLARI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI
1 Marketing Authorisation Holders
1 Titolari dell’ Autorizzazione all’ Immissione in Commercio
film-coated tablet
compresse rivestite
oral use
con film
Ratiopharm Arzneimittel Vertriebs- GmbH Albert-Schweitzer Gasse 3 1140 Wien
Ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-
CS - Czech Republic
CS -
617 00 Brno CY - Cyprus
617 00 Brno Ceca CY - Cipro
AstraZeneca A/ S Roskildevej 22 2620 Albertslund
AstraZeneca A/ S
Astrazeneca SA 4 Theotocopoulou & Astronauton 151 25 Marousi-Athens
Astrazeneca SA
Athens
Dermos Meπε -pharmaceitica
Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany
Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany
Avansor Pharma Oy Tekniikantie 14 02150 Espoo
Avansor Pharma Oy
Synthon B V Microweg 22 6545 GN Nijmegen The Netherlands
Synthon B V
20 Queen Frederiks Street, Office 301 1066 Nicosia, Cyprus FI - Finland
20 Queen Frederiks Street, Office 301 1066 Nicosia, Cyprus FI - Finlandia
Orion Corporation Orionintie 1, PO Box 65 02101 Espoo
Orion Corporation
Helm Pharmaceuticals GmbH Nordkanalstr.
Helm Pharmaceuticals GmbH
20097 Hamburg, Germany FI - Finland
20097 Hamburg, Germany FI - Finlandia
film-coated tablet
compresse rivestite con film
HU - Hungary
con film
Pharmaconsult Kft.:
HU - Ungheria Pharmaconsult Kft.:
AstraZeneca KFt.
HU - Ungheria AstraZeneca KFt.
H-2045 IS - Iceland
H-2045 IS - Islanda
Astrazeneca S. P. A.
Astrazeneca S. p. A.
LU - Luxembourg
LU -
NV AstraZeneca SA 110 rue E.
NV AstraZeneca SA
LV - Latvia
con film
AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA United Kingdom
LV - Lettonia AstraZeneca UK Limited Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA United Kingdom
NO - Norway AstraZeneca AS Boks 200 Vinderen 0319 Oslo
NO - Norvegia AstraZeneca AS Boks 200 Vinderen 0319 Oslo
PL - Poland AstraZeneca UK Limited
AstraZeneca UK Limited PL - Polonia
Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA United Kingdom PT - Portugal
Silk Road Business Park Macclesfield Cheshire SK10 2NA United Kingdom
Farma-APS, Produtos Farmacêuticos, S. A.
Farma-APS, Produtos Farmacêuticos,
RO-Romania
RO-Romania
SK – Slovakia
SK – Slovacchia
8 Member State
8 Stato membro
UK - United Kingdom
UK - Regno
UK - United Kingdom
Unito
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF BICALUTAMIDE 150 mg CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS (see Annex I)
SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DEI MEDICINALI CONTENENTI BICALUTAMIDE 150 mg (Vedi Allegato I)
Background
Antefatti
Bicalutamide 150 mg is marketed in the EU following national and Mutual Recognition application procedures.
La bicalutamide 150 mg è commercializzata nell’ UE sulla base di procedure nazionali e di mutuo riconoscimento.
Its authorised indications include the treatment of patients with locally advanced prostate cancer, as an immediate therapy either alone or as adjuvant to treatment by radical prostatectomy or radiotherapy.
Le sue indicazioni autorizzate comprendono il trattamento di pazienti con cancro prostatico localmente avanzato come terapia immediata, da sola o come adiuvante dopo prostatectomia radicale o radioterapia.
Locally advanced prostate cancer refers to larger tumours or tumours with spread to lymph nodes, but not involving spread to other organs.
Il cancro prostatico localmente avanzato è costituito da tumori di grosse dimensioni o tumori diffusi ai linfonodi ma senza interessamento di altri organi.
In 2004, 2 publications were published detailing a pre-planned 2nd analysis of the Casodex (bicalutamide) Early Prostate Cancer (EPC) study programme.
Nel 2004 sono uscite 2 pubblicazioni riguardanti una 2a analisi pre-pianificata del programma di studio Early Prostate Cancer (cancro prostatico precoce - EPC) su Casodex (bicalutamide).
These same data were considered by the UK, the Reference Member State (RMS) for the Mutual Recognition Procedure (MRP), in 2003.
Questi stessi dati sono stati presi in considerazione nel 2003 dal Regno Unito, lo Stato membro di riferimento (RMS), per la procedura di muto riconoscimento (MRP).
At that time, the RMS concluded that Casodex (bicalutamide) 150 mg should not be used in the treatment of ‘ localised’ prostate cancer, however, it was concluded that the benefit/ risk balance remained positive for selected patients in ‘ locally advanced’ prostate cancer, as immediate therapy either alone or as adjuvant to treatment by radical prostatectomy or radiotherapy.
Lo Stato membro di riferimento all’ epoca aveva concluso che Casodex (bicalutamide) 150 mg non dovesse essere utilizzato nel trattamento del cancro prostatico “ localizzato”, pur ritenendo che il rapporto rischi/ benefici rimanesse positivo in pazienti selezionati con cancro prostatico “ localmente avanzato” come terapia immediata, da sola o come terapia adiuvante dopo prostatectomia radicale o radioterapia.
Section 5.1 of the SPC was amended to note that the optimum medical strategy for a patient at low risk of disease progression, particularly in the adjuvant setting following radical prostatectomy, might be to defer hormonal therapy until signs that the disease is progressing.
Il paragrafo 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto è stato modificato per evidenziare che la strategia medica ottimale per un paziente a basso rischio di progressione della malattia, soprattutto nell’ ambito della terapia adiuvante successiva a prostatectomia radicale, potrebbe essere quella di rimandare la terapia ormonale fino alla comparsa di segni che indichino la progressione della malattia.
Following their own review of these data carried out in 2004 and due to their resulting concerns over the benefit/ risk balance of bicalutamide 150 mg in locally advanced prostate cancer, the Belgian Regulatory Authority suspended their national Marketing Authorisation for Casodex (bicalutamide) 150 mg in August 2005.
Dopo la loro revisione di questi dati effettuata nel 2004 e a causa delle conseguenti proprie preoccupazioni sul rapporto rischi/ benefici di bicalutamide 150 mg nel cancro prostatico localmente avanzato, nell’ agosto 2005 l’ autorità regolatoria belga ha sospeso la propria autorizzazione nazionale all’ immissione in commercio per Casodex (bicalutamide) 150 mg.
In view of the concerns related to safety and efficacy for bicalutamide 150 mg the National Competent Authority (NCA) in Belgium considered it to be in the interest of public health to perform a new benefit/ risk assessment.
In considerazione delle preoccupazioni relative alla sicurezza ed all’ efficacia di bicalutamide 150 mg, l’ autorità nazionale competente (NCA) del Belgio ha ritenuto di procedere a una nuova valutazione del rapporto rischi/ benefici nell’ interesse della salute pubblica.
Therefore, Belgium referred the issue on 27 July 2006 for consideration by CHMP under Article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended.
Il 27 luglio 2006, perciò, il Belgio ha deferito la questione al CHMP ai sensi dell’ articolo 31 della direttiva 2001/ 83/ CE e successive modifiche.
The 4 issues raised in the referral concern the analyses of the Early Prostate Cancer Programme (EPC):
I quattro aspetti sollevati nel deferimento riguardano le analisi del programma “ Cancro prostatico precoce” (EPC):
- the lack of an overall survival benefit versus adverse events in ‘ locally advanced prostate cancer’;
- mancanza di un beneficio globale sulla sopravvivenza rispetto agli eventi avversi nel “ cancro prostatico
- statistical concerns regarding multiplicity;
- preoccupazioni statistiche relative all’ analisi di molteplicità;
- the standard of care for the placebo group in the relevant studies;
- livelli di cure dei gruppi placebo negli studi pertinenti;
- the number of deaths due to cardiac failure.
- numero di morti per scompenso cardiaco.
Based on the concerns raised, the following questions were posed to the Applicants/ MAHs as part of the consolidated CHMP List of Questions, the responses to which were the basis of the CHMP reassessment of the benefit/ risk balance:
Sulla base delle preoccupazioni sollevate, le seguenti domande sono state poste ai richiedenti/ titolari dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio nell’ ambito dell’“ Elenco di domande” consolidato del CHMP, le cui risposte hanno formato la base per la rivalutazione del rapporto rischi/ benefici da parte dello stesso CHMP.
1/ How does the company justify the indication of bicalutamide 150 mg for locally advanced prostate cancer knowing the absence of statistically significant overall survival and the important side effects?
1/ Come giustifica la ditta l’ indicazione di bicalutamide 150 mg per il cancro prostatico localmente avanzato, essendo al corrente dell’ assenza di una sopravvivenza globale statisticamente significativa e dell’ esistenza di importanti effetti collaterali?
2/ How does the company justify the absence of adjustment for tests of multiplicity in the analysis of the EPC results?
2/ Come giustifica la ditta l’ assenza di correzione per le analisi di molteplicità nella valutazione dei risultati del cancro prostatico precoce?
3/ How does the company justify that the placebo arm did not receive an adequate treatment according to the present standard of care and why this is not taken into account in the analysis of the EPC results?
Come giustifica la ditta il fatto che il braccio placebo non abbia ricevuto un trattamento adeguato secondo l’ attuale pratica medica standard e perché questo fatto non è stato tenuto in considerazione nell’ analisi dei risultati dello studio sul cancro prostatico precoce?
4/ How can the company rule out any role of bicalutamide 150 mg in the increased mortality due to heart failure in the Casodex arm of the EPC trial?
Come può escludere la ditta il ruolo della bicalutamide 150 mg nell’ aumento della mortalità da scompenso cardiaco nel braccio trattato con Casodex nello studio sul cancro prostatico precoce?
Further, the referral concerned only
Lo scopo del deferimento ha incluso tutte le domande di Autorizzazione all' immissione in commercio pendenti cosi 'come tutte le autorizzazioni per specialita' medicinali contenenti 150 mg di bicaludine.
11 the locally advanced prostate cancer indication based on the Early Prostate Cancer study programme, and the directly related wording in sections 4.1 and 5.1 of the SPC.
Inoltre, il deferimento ha riguardato solamente l' indicazione per il cancro avanzato alla prostata sulla base del programma dello studio Early Prostate Cancer e il testo direttamente correlato nelle sezioni 4.1 e 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Other aspects of the SPC and the other indication for bicalutamide 150 mg, which is approved in some EU member states, were not within the scope of the referral.
Altri aspetti del riassunto delle caratteristiche del prodotto e l' altra indicazione per la bicalutamide 150 mg approvata in alcuni Stati Membri non erano compresi nello scopo del deferimento.
Benefit/ Risk considerations
Considerazioni sul rapporto rischi/ benefici
When the EPC programme was initiated more than 8 years ago, the aim was to document the benefit of early bicalutamide therapy versus placebo as monotherapy or adjuvant therapy to surgery or radiotherapy.
Quando è iniziato il programma sul cancro prostatico precoce (EPC) più di 8 anni fa, lo scopo era quello di documentare il beneficio della terapia precoce con bicalutamide rispetto al placebo in monoterapia o come terapia adiuvante dopo chirurgia o radioterapia.
The lack of broad consensus in the standard of care for early prostate cancer makes it difficult to study.
La mancanza di un vasto consenso nella terapia standard per il cancro prostatico precoce ne ha reso difficile lo studio.
The EPC study was an empirical design, that is to say, it generally compared Casodex (bicalutamide) to the standard of care in each region involved.
Lo studio EPC rappresentava un progetto empirico, ossia comparava generalmente Casodex (bicalutamide) alla terapia standard in ciascuna regione interessata.
It is acknowledged that overall there is no statistically significant survival benefit in locally advanced prostate cancer.
È riconosciuto che, in generale, nel cancro prostatico localmente avanzato non si ha un beneficio statisticamente significativo.
However, the EPC study was positive for the primary progression free survival (PFS) endpoint, both overall and in the locally advanced subgroups.
Tuttavia, lo studio ha fornito risultati positivi per l’ endpoint primario della sopravvivenza senza progressione, sia in generale sia nei sottogruppi con patologia localmente avanzata.
At the initial authorisation of the early prostate cancer indication, the data for overall survival were too immature to allow an analysis, however it makes sense to subsequently analyse this endpoint in the same subgroups, and there are favourable trends in overall survival for patients with locally advanced disease receiving Casodex (bicalutamide) alone, and for patients also receiving radiotherapy.
Al momento dell’ autorizzazione iniziale per l’ indicazione del cancro prostatico precoce, i dati di sopravvivenza globale erano troppo precoci per essere analizzati; tuttavia, la successiva analisi di questo endpoint negli stessi sottogruppi ha senso e si osservano tendenze favorevoli nella sopravvivenza globale nei pazienti con malattia localmente avanzata trattati con Casodex (bicalutamide) in monoterapia e nei pazienti trattati anche con radioterapia.
As regards the multiplicity issue raised, it is considered appropriate to look at subgroups from a statistical viewpoint, as they have helped to narrow the indication to patients with a more favourable benefit/ risk balance for bicalutamide 150 mg.
In riferimento alla questione sollevata della molteplicità, si considera appropriato valutare i sottogruppi da un punto di vista statistico, dato che essi hanno permesso di restringere l’ indicazione ai pazienti con un rapporto rischi/ benefici più favorevole per bicalutamide 150 mg.
These are also not arbitrary subgroups, but are implicit in the proposed indication, correspond to the way prostate cancer is classified, managed and studied, and the results are consistent with what might be expected.
Per di più, questi non sono sottogruppi arbitrari, ma sono impliciti nell’ indicazione proposta e corrispondono alla classificazione, al trattamento e allo studio del cancro prostatico; i risultati sono coerenti con le aspettative.
It seems intuitive that for good prognosis patients who have also received treatment of curative intent, the addition of bicalutamide might confer less benefit than in other patients.
Sembra intuitivo il fatto che l’ aggiunta di bicalutamide nei pazienti con prognosi favorevole, sottoposti anche a trattamenti con intento terapeutico, possa conferire un beneficio minore rispetto ad altri pazienti.
In addition, the survival advantage observed in patients with locally advanced disease receiving radiotherapy appears to be consistent with that seen in previous studies, and a synergistic effect with radiotherapy is plausible.
Inoltre, il vantaggio di sopravvivenza osservato nei pazienti con malattia localmente avanzata trattati con radioterapia appare coerente con quello osservato negli studi precedenti ed è plausibile la presenza di un effetto sinergico con la radioterapia stessa.
It is difficult to obtain overall survival data in patients with early prostate cancer due to its insidious course.
Nei pazienti con cancro prostatico precoce, a causa del suo decorso insidioso, è difficile ottenere dati di sopravvivenza.
For these reasons, the CHMP considers that the progression-free survival results are important and can be considered on their merits.
Per questi motivi il CHMP ritiene che i risultati di sopravvivenza senza progressione siano importanti e possano essere considerati per il loro valore positivo.
Disease progression may be associated with problems such as painful bone metastases, cord compression, pathological fractures and urinary obstruction.
La progressione della malattia può essere associata a problemi come metastasi ossee dolorose, compressione midollare, fratture patologiche e ostruzione urinaria.
The PFS results are given again below:
I risultati della sopravvivenza senza progressione sono illustrati in appresso.
Progression-free survival in locally advanced disease by therapy sub-group
Sopravvivenza senza progressione nella malattia localmente avanzata per sottogruppo terapeutico
Analysis population
Popolazione studiata
Events (%) in Casodex patients
Eventi (%) nei pazienti
Events (%) in placebo patients
placebo
Hazard ratio (95% CI)
CI 95%
Watchful waiting Radiotherapy Radical prostatectomy
Vigile attesa Radioterapia
193/ 335 (57.6) 66/ 161 (41.0) 179/ 870 (20.6)
193/ 335 (57,6) 66/ 161 (41,0)
222/ 322 (68.9) 86/ 144 (59.7) 213/ 849 (25.1)
(68,9) 86/ 144 (59,7)
0.60 (0.49 to 0.73) 0.56 (0.40 to 0.78) 0.75 (0.61 to 0.91)
0,60 (da 0,49 a 0,73) 0,56 (da 0,40 a 0,78)
In particular, there is a statistically significant and clinically meaningful improvement in progression-free survival in the patients with locally advanced prostate cancer who received Casodex (bicalutamide) as compared to placebo (58% versus 69% progressors in patients who were not receiving adjuvant surgery or radiotherapy).
12 In particolare, per quanto riguarda la sopravvivenza senza progressione si osserva un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente importante nei pazienti con cancro prostatico localmente avanzato trattati con Casodex (bicalutamide) rispetto al placebo (progressione del 58% rispetto al 69% nei pazienti che non sono stati trattati con terapie adiuvanti chirurgiche o radioterapiche).
Benefit is generally a function of risk progression and in patients with locally advanced disease; benefit is reduced after surgery or in cases where radiotherapy is likely to be curative.
Il beneficio è solitamente una funzione della progressione del rischio e nei pazienti con malattia localmente avanzata il beneficio è ridotto dopo l’ intervento chirurgico o nei casi in cui la radioterapia ha probabilità di essere curativa.
With reference to the adequacy of treatment in the placebo group in the EPC studies, given that at the time of initiation of these studies there was no widely agreed standard of care in locally advanced prostate cancer (something which remains the case), the empirical design of the studies, which compared Casodex (bicalutamide) 150mg or placebo when given as an adjunct to “ standard care” is considered reasonable.
Il disegno empirico degli studi che hanno confrontato Casodex (bicalutamide) 150mg o placebo somministrati in aggiunta alla “ terapia standard” si considera ragionevole in riferimento all’ adeguatezza della terapia nel gruppo placebo degli studi EPC, in quanto al momento dell’ inizio di questi studi non esisteva una terapia standard ampiamente condivisa nel cancro prostatico localmente avanzato (fatto che persiste tuttora).
12 None of the EPC trials mandated that treatment be withheld from patients in the placebo group until clinical progression.
Nessuno degli studi EPC richiedeva, nei pazienti del gruppo placebo, di sospendere il trattamento fino alla progressione clinica.
The median PSA levels on initiation of active therapy for each subgroup are above the thresholds in current European Association of Urology (EAU) guidance.
I livelli mediani di PSA per l’ inizio della terapia attiva per ciascun sottogruppo sono al di sopra della soglia indicata nelle linee guida attuali della European Association of Urology (EAU, Associazione europea di urologia).
These results should of course be balanced against the well-known tolerability issues of Casodex (bicalutamide).
Questi risultati devono naturalmente essere controbilanciati dai noti problemi di tollerabilità di Casodex (bicalutamide).
Gynaecomastia and breast pain have been highlighted (mainly in the 1st year of intake) and can be managed in many patients.
Sono stati messi in evidenza ginecomastia e dolore mammario (soprattutto durante il 1° anno di assunzione), che in molti pazienti possono essere trattati.
In the clinical studies this was severe in around 5% of patients.
Negli studi clinici questi effetti avversi erano gravi nel 5% dei pazienti.
Gynaecomastia may not resolve spontaneously following cessation of therapy, particularly after prolonged treatment.
La ginecomastia può non risolversi spontaneamente dopo la sospensione della terapia, soprattutto dopo un trattamento prolungato.
EAU guidelines suggest the use of prophylactic breast radiation, tamoxifen or aromatase inhibitors to manage these symptoms, although they are not licensed in this use.
Le linee guida dell’ EAU suggeriscono, per trattare questi sintomi, di utilizzare un’ irradiazione mammaria preventiva, tamoxifene o inibitori dell’ aromatasi, anche se questi farmaci non sono autorizzati per questo impiego.
The requested additional analyses of the EPC trial data confirm an increased risk for deaths coded as heart failures (however, with no overall excess risk in the cardiovascular system), an increased risk of urogenital symptoms (including gynaecomastia and breast pain) mainly during the first year of intake, and further indicate the absence of an adverse effect on thromboembolic events during the follow-up (supported by a pattern of events inconsistent with hormonal effects).
Le ulteriori analisi richieste sui dati dello studio EPC confermano l’ aumento del rischio di morte classificata come scompenso cardiaco (senza tuttavia un eccesso di rischio globale sul sistema cardiovascolare) e un aumento del rischio di sintomi urogenitali (compresi ginecomastia e dolore mammario), soprattutto durante il primo anno di assunzione; tali analisi indicano inoltre l’ assenza di effetti avversi sugli eventi tromboembolici durante il follow-up (sostenuti da un gruppo di eventi non correlati agli effetti ormonali).
There was no evidence of an overall excess mortality.
Non si sono osservate prove di un eccesso di mortalità globale.
With reference to heart failure mortality, the MAHs have submitted a limited amount of new data since this issue was last assessed, namely results from a further clinical study, an updated literature review and an updated review of their safety database.
Facendo riferimento alla mortalità per scompenso cardiaco, da quando è stato sollevato questo problema i titolari dell’ autorizzazione al commercio hanno inoltrato alcuni nuovi dati, in particolare i risultati di un ulteriore studio clinico, una revisione aggiornata della letteratura e una revisione aggiornata della loro banca dati sulla sicurezza.
The numbers involved are relatively small, there is no consistent pattern for heart failure deaths over the longer term, and there is some unreliability in selecting this as a cause of death.
Il numero di pazienti interessati è relativamente piccolo, non c’ è un tipo uniforme di morte per scompenso cardiaco sul lungo periodo e si osserva una certa inaffidabilità nella scelta di questa causa come causa di morte.
However, an association with bicalutamide cannot be ruled out.
Non è possibile escludere tuttavia un’ associazione con la bicalutamide.
Whilst the pattern of adverse events argues against a role for raised oestrogen levels, it is known that the myocardium has androgen receptors, and it might be affected by long-term androgen deprivation.
Benché questa tipologia di eventi avversi deponga contro un ruolo dell’ aumentato livello estrogenico, è noto che il miocardio contiene recettori per gli androgeni e potrebbe essere interessato dalla deprivazione androgenica a lungo termine.
However, the numbers of cases involved are relatively small, and there is no clear temporal relationship.
Il numero di casi interessati, tuttavia, è relativamente piccolo e non esiste una chiara relazione temporale.
The majority of patients with heart failure had confounding factors at study entry, and the causality assessment of investigators for all deaths ascribed to heart failure was “ not related”.
Al momento dell’ ingresso nello studio la maggior parte dei pazienti con scompenso cardiaco aveva fattori di confondimento e la valutazione della causalità effettuata dai ricercatori per tutte le morti relativamente allo scompenso cardiaco concludeva “ non correlato”.
Regarding the heart failure deaths, the allocation of cause of death is known to be unreliable, and very few post-mortems were done.
In riferimento alle morti per scompenso cardiaco, è noto che l’ assegnazione della causa di morte non è affidabile e sono state effettuate pochissime autopsie.
Due to a small number of relevant subjects, no conclusions could be drawn regarding the contribution of tamoxifen or radiotherapy to cardiovascular outcomes, or on whether tamoxifen exposure had a synergistic effect on efficacy.
A causa del numero limitato di soggetti pertinenti non è stato possibile trarre alcuna conclusione riguardo al contributo di tamoxifene o radioterapia sugli esiti cardiovascolari o sul fatto che l’ esposizione al tamoxifene avesse un effetto sinergico con l’ efficacia.
However, it is not possible to entirely “ rule out” thromboembolic events as contributory explanation of increased cardiovascular mortality.
Tuttavia non è possibile escludere completamente gli eventi tromboembolici come spiegazione concomitante dell’ aumento della mortalità cardiovascolare.
The need to further study cardiovascular morbidity and mortality remains.
Permane quindi la necessità di studiare ulteriormente la morbilità e la mortalità cardiovascolare.
A new pharmacoepidemiological study will be undertaken as part of an agreed Risk Management Plan (RMP), a post-opinion commitment to get a better understanding of cardiovascular risk.
Un nuovo studio di farmacoepidemiologia sarà intrapreso nel contesto di un piano concordato per la gestione del rischio (RMP), un impegno successivo al parere per una migliore comprensione del rischio cardiovascolare.
The aim of the study is to estimate the incidence of heart failure, cardiovascular morbidity and mortality in patients with prostate cancer, compared to the general population.
13 mortalità cardiovascolare nei pazienti con cancro prostatico rispetto alla popolazione generale.
Further, the study will include prostate cancer subgroups to include those on Casodex (bicalutamide), and those treated with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) analogues, orchidectomy, and other hormonal therapies.
Lo studio, inoltre, comprenderà sottogruppi di pazienti con cancro prostatico in modo da includere i pazienti trattati con Casodex (bicalutamide) e quelli trattati con analoghi dell’ ormone rilasciante l’ ormone luteinizzante (LHRH), orchiectomia e altre terapie ormonali.
The 4th analysis of the EPC data will also be provided when available.
Anche la 4ª analisi dei dati dell’ EPC sarà inoltrata quando disponibile.
In conclusion, the heart failure data remain a concern and are inconclusive, but do not significantly alter the benefit/ risk balance in locally advanced prostate cancer patients.
In conclusione, i dati relativi allo scompenso cardiaco continuano a destare preoccupazione e non sono conclusivi, ma non alterano significativamente il rapporto rischi/ benefici nei pazienti con cancro prostatico localmente avanzato.
However, these data do support the Committee’ s position that the indication should be restricted to selected patients with locally advanced prostate cancer at high risk of disease progression.
Questi dati, tuttavia, sostengono la posizione del comitato sul fatto che l’ indicazione debba essere limitata a pazienti selezionati con cancro prostatico localmente avanzato ad alto rischio di progressione.
How such patients are identified could be based on criteria such as PSA levels, Gleason score and stage of disease.
L’ identificazione di questi pazienti si potrebbe basare su criteri come i livelli di PSA, il punteggio di Gleason e lo stadio della malattia.
A more specific target population is hard to define from the EPC data, and the general term “ high risk” better accommodates wide differences in local practice and inevitable changes in the standard of care, and takes into account the many variables in the individual patient which may contribute to risk of progression.
Una popolazione bersaglio più specifica è difficile da definire sulla base dei dati dell’ EPC e il termine generico “ alto rischio” si adatta meglio a grandi differenze di pratica locale e variazioni inevitabili dello standard di cura, e tiene conto delle numerose variabili del singolo paziente che possono contribuire al rischio di progressione.
Patients and clinicians should decide on the most appropriate treatment on an individual basis, discussing efficacy and tolerability aspects of all available treatments, all available risk factors for disease progression, and taking into account the lifestyle of the patient.
I pazienti e i medici devono decidere la terapia più adeguata al singolo individuo, discutere l’ efficacia e la tollerabilità di tutti i trattamenti a disposizione, nonché tutti i fattori di rischio di progressione della malattia, e tenere in considerazione lo stile di vita del paziente.
Therefore, clinicians may
Il riassunto delle caratteristiche del prodotto è stato modificato conformemente e, al paragrafo 5.1, fa presente che nei pazienti con malattia localmente avanzata “ [u]na riduzione del rischio di progressione obiettiva della malattia […] era più evidente nei pazienti con il maggior rischio di progressione”.
13 decide that the optimum medical strategy for a patient at low risk of disease progression, particularly in the adjuvant setting following radical prostatectomy, may be to defer hormonal therapy until signs that the disease is progressing .” Section 5.1 of the SPC also includes a summary of the efficacy results from the EPC study.
La sezione 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto comprende anche la sintesi dei risultati sull’ efficacia desunti dallo studio EPC.
-
- il Comitato ha preso in esame il deferimento richiesto ai sensi dell’ articolo 31 della direttiva
The Committee considered the referral made under article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, for medicinal products containing bicalutamide 150 mg.
2001/ 83/ CE e successive modifiche per i medicinali contenenti bicalutamide 150 mg;
The Committee considered that bicalutamide 150 mg is effective in the treatment of locally advanced prostate cancer; however the CHMP considered that the therapeutic indication should be restricted to treatment of patients at high risk of disease progression.
- il Comitato ha concluso che la bicalutamide 150 mg è efficace nella terapia del cancro
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- alla luce dei dati a disposizione, il CHMP ha concluso che non si possa escludere una
In view of the available data, the CHMP concluded that a potential association between the use of bicalutamide 150 mg and heart failure cannot be ruled out and therefore considered that the need to further study cardiovascular morbidity and mortality remains.
potenziale associazione tra l’ uso di bicalutamide 150 mg e lo scompenso cardiaco, e quindi ha ritenuto che fosse ancora necessario un ulteriore studio su morbilità e mortalità cardiovascolare.
To address this concern, a new epidemiological study will be performed, as part of an agreed Risk Management Plan.
Per soddisfare questa necessità sarà effettuato un nuovo studio epidemiologico nel contesto del piano concordato per la gestione dei rischi;
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- il CHMP ha concluso che il rapporto rischi/ benefici dei medicinali contenenti bicalutamide
The CHMP concluded that the benefit/ risk balance of bicalutamide 150 mg containing medicinal products in the agreed restricted indication is favourable.
150 mg è favorevole per le limitate indicazioni concordate.
As a consequence, the CHMP has recommended to maintain the Marketing Authorisations for all medicinal products and to grant Marketing Authorisations for all applications referred to in Annex I of the Opinion in accordance with the amendments to the relevant sections of the Summary of Product Characteristics, set out in Annex III of the Opinion.
Di conseguenza il CHMP ha raccomandato di mantenere le autorizzazioni all’ immissione in commercio per tutti i prodotti medicinali e di concedere le autorizzazioni all’ immissione in commercio per tutti i richiedenti citati nell’ allegato I del parere, conformemente alle modifiche ai relativi paragrafi del riassunto delle caratteristiche del prodotto riportato nell’ allegato III del parere.
AMENDMENTS TO THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
EMENDAMENTI AL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
The text was valid at that time.
Nota: il presente allegato III (modifiche del riassunto delle caratteristiche del prodotto) è lo stesso che figurava in allegato alla decisione della Commissione relativa al deferimento ai sensi dell’ articolo 31 per i medicinali contenenti bicalutamide 150 mg Il testo era valido in quel momento.
After the Commission Decision, the Member State competent authorities will update Annex III as required.
Dopo la decisione della Commissione, le autorità competenti degli Stati membri aggiorneranno come richiesto l’ allegato III.
Therefore, Annex III may not necessarily represent the current text.
Pertanto, tale allegato può non rappresentare il testo attuale.
15 AMENDMENTS TO BE INCLUDED IN THE RELEVANT SECTION OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS FOR BICALUTAMIDE 150MG CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS
15 EMENDAMENTI CHE DEVONO ESSERE INSERITI NELLA RELATIVA SEZIONE DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO DEI PRODOTTI MEDICINALI CHE CONTENGONO BICALUTAMIDE 150 MG
[Invented name] 150mg is indicated either alone or as adjuvant to radical prostatectomy or radiotherapy in patients with locally advanced prostate cancer at high risk for disease progression (see section 5.1).
[Nome di fantasia] 150 mg è indicato in monoterapia o come adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia in pazienti affetti da carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1).
CASODEX (Bicalutamide) 150 mg was studied as a treatment for patients with localised (T1-T2, N0 or NX, M0) or locally advanced (T3-T4, any N, M0; T1-T2, N+, M0) non-metastatic prostate cancer in a combined analysis of 3 placebo controlled double-blind studies in 8113 patients, where CASODEX was given as immediate hormonal therapy or as adjuvant to radical prostatectomy or radiotherapy, (primarily external beam radiation).
Casodex (bicalutamide) 150 mg è stato valutato come trattamento di pazienti affetti da carcinoma della prostata localizzato (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzato (T3– T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0) non metastatico in un’ analisi congiunta di 3 studi controllati verso placebo in doppio cieco su 8113 pazienti, nei quali il farmaco è stato somministrato come terapia ormonale di prima scelta o come trattamento adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia, (principalmente esterna).
At 7.4 years median follow up, 27.4% and 30.7% of all CASODEX and placebo-treated patients, respectively, had experienced objective disease progression.
A 7,4 anni di follow up mediano, il 27,4% e il 30,7% di tutti i pazienti trattati rispettivamente con Casodex e con placebo, hanno mostrato progressione obiettiva della malattia.
A reduction in risk of objective disease progression was seen across most patient groups but was most evident in those at highest risk of disease progression.
Una riduzione del rischio di progressione obiettiva della malattia è stata osservata nella maggior parte dei gruppi di pazienti, ma è stata più evidente in quelli con il più alto rischio di progressione della malattia.
Therefore, clinicians may decide that the optimum medical strategy for a patient at low risk of disease progression, particularly in the adjuvant setting following radical prostatectomy, may be to defer hormonal therapy until signs that the disease is progressing.
Pertanto, i medici possono decidere che la strategia medica ottimale per un paziente con un basso rischio di progressione della malattia, particolarmente nel contesto di terapia adiuvante a seguito di prostatectomia radicale, possa essere quella di rimandare la terapia ormonale fino alla comparsa di segnali di progressione della malattia.
No overall survival difference was seen at 7.4 years median follow up with 22.9% mortality (HR=0.99; 95% CI 0.91 to1.09).
Non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale al follow up mediano di 7,4 anni con il 22,9% di mortalità (HR= 0,99; 95% IC 0,91-1,09).
However, some trends were apparent in exploratory subgroup analyses.
Tuttavia, alcuni andamenti sono stati evidenziati in analisi esploratorie di sottogruppi.
Progression-free survival and overall survival data for patients with locally advanced disease are summarised in the following tables:
I dati di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale per i pazienti con malattia localmente avanzata sono riportati nelle tabelle qui di seguito:
Progression-free survival in locally advanced disease by therapy sub-group
Sopravvivenza libera da progressione nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia
Events (%) in Events (%) in placebo Hazard ratio CASODEX patients patients (95% CI)
Hazard ratio (95% IC)
Watchful waiting Radiotherapy
Vigile attesa Radioterapia Prostatectomia radicale
193/ 335 (57.6) 222/ 322 (68.9) 0.60 (0.49 to 0.73) 66/ 161 (41.0) 86/ 144 (59.7) 0.56 (0.40 to 0.78)
193/ 335 (57,6) 66/ 161 (41,0) 179/ 870 (20,6)
179/ 870 (20.6)
222/ 322 (68,9) 86/ 144 (59,7) 213/ 849 (25,1)
213/ 849 (25.1)
0,60 (0,49-0,73) 0,56 (0,40-0,78) 0,75 (0,61-0,91)
0.75 (0.61 to 0.91)
16
Overall survival in locally advanced disease by therapy sub-group
Sopravvivenza globale nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia
Deaths (%) in Deaths (%) in placebo Hazard ratio CASODEX patients patients (95% CI)
Hazard ratio (95% IC)
164/ 335 (49.0) 183/ 322 (56.8) 0.81 (0.66 to 1.01) 49/ 161 (30.4) 61/ 144 (42.4) 0.65 (0.44 to 0.95)
164/ 335 (49,0) 49/ 161 (30,4) 137/ 870 (15,7)
1.09 (0.85 to 1.39)
0,81 (0,66-1,01) 0,65 (0,44-0,95) 1,09 (0,85-1,39)
In these patients there was also a trend toward decreased survival compared with
Nei pazienti con malattia localizzata trattati con Casodex in monoterapia, non vi è stata una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione.
16 placebo patients (HR=1.16; 95% CI 0.99 to 1.37).
In questi pazienti vi è stata inoltre una tendenza verso una ridotta sopravvivenza confrontata con i pazienti trattati con placebo (HR= 1,16; 95% IC 0,99- 1,37).