qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The prescriber must ensure that: • The patient complies with the conditions for pregnancy prevention as listed above, including confirmation that she has an adequate level of understanding. • The patient has acknowledged the aforementioned conditions. • The patient has used at least one and preferably two methods of effective contraception including a barrier method for at least 1 month prior to starting treatment and is continuing to use effective contraception throughout the treatment period and for at least 1 month after cessation of treatment. • Negative pregnancy test results have been obtained before, during and 5 weeks after the end of treatment.
Il medico prescrittore deve assicurarsi che: • La paziente soddisfi i requisiti di prevenzione della gravidanza precedentemente riportati, compresa la conferma di un adeguato livello di comprensione. • La paziente abbia confermato di aver compreso i requisiti summenzionati. • La paziente abbia utilizzato almeno uno e preferibilmente due metodi di efficace contraccezione, tra cui un metodo di barriera per almeno 1 mese prima dell’ inizio della terapia, durante tutto il periodo del trattamento e per almeno 1 mese dopo il termine del trattamento. • I risultati negativi dei test di gravidanza siano stati ottenuti prima, durante e 5 settimane dopo la fine del trattamento.
The dates and results of pregnancy tests should be documented.
Le date ed i risultati dei test devono essere documentati.
Contraception Female patients must be provided with comprehensive information on pregnancy prevention and should be referred for contraceptive advice if they are not using effective contraception.
Contraccezione Alle pazienti devono essere fornite informazioni complete sulla prevenzione della gravidanza e dovrebbe essere fornita una consulenza sulla contraccezione se non utilizzano un metodo efficace di contraccezione.
As a minimum requirement, female patients at potential risk of pregnancy must use at least one effective method of contraception.
Come requisito minimo le pazienti a potenziale rischio di gravidanza devono utilizzare almeno un metodo efficace di contraccezione.
Preferably the patient should use two complementary forms of contraception including a barrier method.
Le pazienti dovrebbero utilizzare preferibilmente due metodi complementari di contraccezione, tra cui un metodo di barriera.
Contraception should be continued for at least 1 month after stopping treatment with isotretinoin, even in patients with amenorrhea.
La contraccezione deve essere proseguita per almeno 1 mese dopo il termine del trattamento con isotretinoina, anche nelle pazienti che presentino amenorrea.
Pregnancy testing According to local practice, medically supervised pregnancy tests with a minimum sensitivity of 25mIU/ mL are recommended to be performed in the first 3 days of the menstrual cycle, as follows.
Test di gravidanza Secondo la pratica medica, si raccomanda di eseguire nei primi tre giorni del ciclo mestruale, sotto supervisione del medico, test di gravidanza con un limite minimo di sensibilità di 25 mIU/ ml, come segue.
Prior to starting therapy:
Prima di iniziare la terapia:
In order to exclude the possibility of pregnancy prior to starting contraception, it is recommended that an initial medically supervised pregnancy test should be performed and its date and result recorded.
Prima di iniziare la terapia, per escludere la possibilità di una gravidanza, si raccomanda l’ esecuzione, con supervisione del medico, di un test di gravidanza di cui siano registrati data di esecuzione e risultato.
In patients without regular menses, the timing of this pregnancy test should reflect the sexual activity of the patient and should be undertaken approximately 3 weeks after the patient last had unprotected sexual intercourse.
Nelle pazienti con mestruazioni irregolari, il momento di questo test di gravidanza dovrebbe riflettere l’ attività sessuale della paziente e dovrebbe essere eseguito circa 3 settimane dall’ ultimo rapporto sessuale non protetto.
The prescriber should educate the patient about contraception.
Il medico prescrittore dovrebbe spiegare alla paziente i concetti della contraccezione.
A medically supervised pregnancy test should also be performed during the consultation when isotretinoin is prescribed or in the 3 days prior to the visit to the prescriber, and should have been delayed until the patient had been using effective contraception for at least 1 month.
Un test di gravidanza, con supervisione del medico, dovrebbe essere eseguito anche alla prescrizione iniziale o nei 3 giorni precedenti la visita di prescrizione, e dovrebbe essere eseguito dopo che la paziente ha utilizzato una contraccezione efficace per almeno 1 mese.
This test should ensure the patient is not pregnant when she starts treatment with isotretinoin.
Questo test di gravidanza dovrebbe fornire la certezza che la paziente non è gravida al momento di iniziare la terapia con isotretinoina.
Follow-up visits Follow-up visits should be arranged at 28 day intervals.
Rinnovi della prescrizione Le successive visite dovrebbero essere fissate ogni 28 giorni.
The need for repeated medically supervised pregnancy tests every month should be determined according to local practice including consideration of the patient’ s sexual activity and recent menstrual history (abnormal menses, missed periods or amenorrhea).
La necessità di test di gravidanza mensili ripetuti, con supervisione del medico, dovrebbe essere determinata sulla base delle regolamentazioni locali, considerando l’ attività sessuale della paziente e l’ anamnesi mestruale recente (cicli irregolari, cicli saltati o amenorrea).
Where indicated, follow-up pregnancy tests should be performed on the day of the prescribing visit or in the 3 days prior to the visit to the prescriber.
Se indicati, i successivi test di gravidanza dovrebbero essere eseguiti il giorno della visita o nei 3 giorni precedenti la visita.
End of treatment Five weeks after stopping treatment, women should undergo a final pregnancy test to exclude pregnancy.
Termine del trattamento Cinque settimane dopo il termine del trattamento, le pazienti dovrebbero sottoporsi a un test di gravidanza finale per escludere la gravidanza.
CPMP/ 2846/ 03 Prescribing and dispensing restrictions
 EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03 Prescrizione e restrizioni della dispensazione
 EMEA 2003
fertile è limitata a un mese di terapia e la
Prescriptions of isotretinoin for women of childbearing potential should be limited to 30 days of treatment and continuation of treatment requires a new prescription.
prosecuzione della terapia necessita di una nuova prescrizione.
Ideally, pregnancy testing, issuing a prescription and dispensing of isotretinoin should occur on the same day.
Il test di gravidanza, la consegna della prescrizione e la dispensazione di isotretinoina devono avvenire preferibilmente lo stesso giorno.
Dispensing of isotretinoin should occur within a maximum of 7 days of the prescription.
La dispensazione di isotretinoina dovrebbe avvenire entro un massimo di 7 giorni dalla data di prescrizione.
There is no evidence to suggest that the fertility or offspring of male patients will be affected by them taking isotretinoin.
Pazienti maschi Non vi sono dati che suggeriscano che la fertilità dei pazienti maschi o la loro prole siano influenzate dall’ assunzione di isotretinoina.
However, male patients should be reminded that they must not share their medication with anyone, particularly not females.
I pazienti maschi dovrebbero comunque ricordare di non dare mai questo medicinale ad altre persone, particolarmente alle donne.
Additional precautions Patients should be instructed never to give this medicinal product to another person and to return any unused capsules to their pharmacist at the end of treatment.
Alla fine del trattamento le capsule non utilizzate devono essere restituire al farmacista.
Patients should not donate blood during therapy and for 1 month following discontinuation of isotretinoin because of the potential risk to the foetus of a pregnant transfusion recipient.
I pazienti non devono donare il sangue durante il trattamento e per 1 mese dopo la sospensione del farmaco a causa del potenziale rischio per il feto di una donna gravida che dovesse ricevere tale sangue.
Educational material In order to assist prescribers, pharmacists and patients in avoiding foetal exposure to isotretinoin the Marketing Authorisation Holder will provide educational material to reinforce the warnings about the teratogenicity of isotretinoin, to provide advice on contraception before therapy is started and to provide guidance on the need for pregnancy testing.
Materiale educativo Per aiutare medici prescrittori, farmacisti e pazienti ad evitare l’ esposizione del feto all’ isotretinoina, il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio fornisce del materiale educativo mirato a rafforzare le avvertenze circa la teratogenicità dell’ isotretinoina, a dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e a dare indicazioni sulla necessità del test di gravidanza.
Full patient information about the teratogenic risk and the strict pregnancy prevention measures as specified in the Pregnancy Prevention Programme should be given by the physician to all patients, both male and female.
A tutti i pazienti, uomini e donne, devono essere date dal medico informazioni complete sul rischio di teratogenicità e le rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come dettagliato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza.
Psychiatric disorders Depression, psychotic symptoms and, rarely, suicide attempts and suicide have been reported patients treated with isotretinoin (see section 4.8 “ Undesirable effects”).
Disturbi psichiatrici In pazienti in trattamento con isotretinoina sono stati segnalati depressione, sintomi psicotici e, raramente, tentativi di suicidio e suicidio (vedere paragrafo 4.8 “ Effetti indesiderati”).
Particular care needs to taken in patients with a history of depression and all patients should be monitored for signs depression and referred for appropriate treatment if necessary.
È necessario porre particolare attenzione ai pazienti con precedenti di depressione e i segni della depressione vanno ricercati in tutti i pazienti che, se necessario, devono essere indirizzati verso un trattamento appropriato.
However, discontinuation isotretinoin may be insufficient to alleviate symptoms and therefore further psychiatric psychological evaluation may be necessary.
La sospensione del trattamento, comunque, può non essere sufficiente per ridurre la sintomatologia psichiatrica e può quindi rendersi necessaria un’ ulteriore valutazione psichiatrica o psicologica.
Skin and subcutaneous tissues disorders Acute exacerbation of acne is occasionally seen during the initial period but this subsides with continued treatment, usually within 7 - 10 days, and usually does not require dose adjustment.
Cute e annessi Un aggravamento dell’ acne può verificarsi occasionalmente nel periodo iniziale di terapia, ma il fenomeno si risolve con il proseguimento della terapia, generalmente entro 7-10 giorni, e di solito non richiede un aggiustamento della dose.
Exposure to intense sunlight or to UV rays should be avoided.
Evitare l’ esposizione prolungata ai raggi solari o alle radiazioni UV.
Where necessary a sun-protection product with a high protection factor of at least SPF 15 should be used.
Se necessario, utilizzare un prodotto antisolare ad alto fattore di protezione (almeno 15).
Aggressive chemical dermabrasion and cutaneous laser treatment should be avoided in patients on isotretinoin for a period of 5-6 months after the end of the treatment because of the risk of hypertrophic scarring in atypical areas and more rarely post inflammatory hyper or hypopigmentation in treated areas.
Evitare la dermoabrasione aggressiva o la laserterapia nei pazienti trattati con isotretinoina per un periodo di 5-6 mesi dopo la fine del trattamento a causa del rischio di cicatrici ipertrofiche in zone atipiche e, più raramente, ipo- o iper-pigmentazione postinfiammatoria nelle aree trattate.
Wax depilation should be avoided in patients on isotretinoin for at least a period of 6 months after treatment because of the risk of epidermal stripping.
Evitare di utilizzare la ceretta depilatoria nei pazienti trattati con isotretinoina per un periodo di almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento per il rischio di lacerazioni cutanee.
Concurrent administration of isotretinoin with topical keratolytic or exfoliative anti-acne agents should be avoided as local irritation may increase.
Evitare la somministrazione concomitante di isotretinoina e di prodotti topici antiacne ad azione cheratolitica o esfoliante in quanto si può avere un aumento dell’ irritazione locale.
CPMP/ 2846/ 03 Eye disorders
 EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03 Raccomandare ai pazienti l’ uso di una pomata grassa può provocare secchezza della cute e delle labbra.
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15/ 22 dall’ inizio del trattamento in quanto isotretinoina
 EMEA 2003
Disturbi oculari
Dry eyes, corneal opacities, decreased night vision and keratitis usually resolve after discontinuation of therapy.
La secchezza degli occhi, le opacità corneali, la riduzione della visione notturna e la cheratite solitamente si risolvono dopo la sospensione del trattamento.
Dry eyes can be helped by the application of a lubricating eye ointment or by the application of tear replacement therapy.
La secchezza degli occhi si può prevenire applicando un blando unguento oculare o delle lacrime artificiali.
Intolerance to contact lenses may occur which may necessitate the patient to wear glasses during treatment.
Durante il trattamento si può verificare intolleranza alle lenti a contatto per cui il paziente può essere costretto a portare gli occhiali.
Decreased night vision has also been reported and the onset in some patients was sudden (see section 4.7 “ Effects on ability to drive and to use machines”).
E’ stata segnalata anche la riduzione della visione notturna (vedere paragrafo 4.7 “ Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari”).
Withdrawal of isotretinoin may be necessary.
I pazienti con problemi visivi devono essere indirizzati a una visita oculistica e si deve prendere in esame la possibilità di sospendere isotretinoina.
Musculo-skeletal and connective tissue disorders Myalgia, arthralgia and increased serum creatine phosphokinase values have been reported in patients receiving isotretinoin, particularly in those undertaking vigorous physical activity (see section 4.8 “ Undesirable effects”).
Disturbi dell’ apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Sono stati segnalati casi di mialgia, artralgia e aumento dei valori sierici di CPK in pazienti in trattamento con isotretinoina, soprattutto tra coloro che intraprendono attività fisiche intense (vedere paragrafo 4.8 “ Effetti indesiderati”).
Bone changes including premature epiphyseal closure, hyperostosis, and calcification of tendons and ligaments have occurred after several years of administration at very high doses for treating disorders of keratinisation.
Si sono verificate alterazioni ossee tra cui saldatura epifisaria prematura, iperostosi e calcificazione dei tendini e dei legamenti dopo diversi anni di somministrazione ad alte dosi per il trattamento dei disturbi della cheratinizzazione.
The dose levels, duration of treatment and total cumulative dose in these patients generally far exceeded those recommended for the treatment of acne.
I dosaggi, la durata del trattamento e la dose cumulativa totale in questi pazienti generalmente hanno superato di molto quelli raccomandati per il trattamento dell’ acne.
Benign intracranial hypertension Cases of benign intracranial hypertension have been reported, some of which involved concomitant use of tetracyclines (see sections 4.3 “ Contraindications” and 4.5 “ Interactions with other medicinal products and other forms of interaction”).
Ipertensione endocranica benigna Sono stati segnalati casi di ipertensione endocranica benigna, alcuni dei quali concernevano l’ uso concomitante di tetracicline (vedere paragrafi 4.3 “ Controindicazioni” e 4.5 “ Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione”).
Signs and symptoms of benign intracranial hypertension include headache, nausea and vomiting, visual disturbances and papilloedema.
I segni e i sintomi di ipertensione endocranica benigna sono cefalea, nausea e vomito, disturbi della vista e papilledema.
Patients who develop benign intracranial hypertension should discontinue isotretinoin immediately.
Nei pazienti che sviluppano ipertensione endocranica benigna si deve far interrompere immediatamente il trattamento con isotretinoina.
Hepatobiliary disorders Liver enzymes should be checked before treatment, 1 month after the start of treatment, and subsequently at 3 monthly intervals unless more frequent monitoring is clinically indicated.
Disturbi epatobiliari Gli enzimi epatici devono essere controllati prima dell’ inizio della terapia e 1 mese dopo, e successivamente ogni 3 mesi a meno che per motivi clinici non sia indicato un monitoraggio più frequente.
Transient and reversible increases in liver transaminases have been reported.
Sono stati segnalati aumenti transitori e reversibili delle transaminasi epatiche.
In many cases these changes have been within the normal range and values have returned to baseline levels during treatment.
In molti casi queste alterazioni sono rimaste nell’ ambito dei valori normali e i valori sono ritornati ai livelli iniziali nel corso del trattamento.
However, in the event of persistent clinically relevant elevation of transaminase levels, reduction of the dose or discontinuation of treatment should be considered.
Tuttavia, in caso di persistenti elevati livelli delle transaminasi, dovrebbe essere presa in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.
Renal insufficiency Renal insufficiency and renal failure do not affect the pharmacokinetics of isotretinoin.
Insufficienza renale L’ insufficienza renale e lo scompenso renale non influenzano la farmacocinetica di isotretinoina.
Therefore, isotretinoin can be given to patients with renal insufficiency.
Pertanto, isotretinoina può essere somministrata a pazienti affetti da insufficienza renale.
However, it is recommended that patients are started on a low dose and titrated up to the maximum tolerated dose (see section 4.2 “ Posology and Method of Administration”).
Si raccomanda, comunque, che in questi pazienti il trattamento sia iniziato con una dose ridotta e poi aumentata fino alla dose massima tollerata (vedere paragrafo 4.2 “ Posologia e modo di somministrazione”).
Lipid Metabolism Serum lipids (fasting values) should be checked before treatment, 1 month after the start of treatment, and subsequently at 3 monthly intervals unless more frequent monitoring is clinically indicated.
Metabolismo Lipidico I lipidi sierici (valori a digiuno) devono essere controllati prima dell’ inizio della terapia e 1 mese dopo, e successivamente ogni 3 mesi a meno che per motivi clinici non sia indicato un monitoraggio più frequente.
Elevated serum lipid values usually return to normal on reduction of the dose or discontinuation of treatment and may also respond to dietary measures.
Solitamente i lipidi sierici ritornano entro i valori normali riducendo la dose o sospendendo il trattamento e possono risolversi anche con una modificazione della dieta.
Isotretinoin should be discontinued if hypertriglyceridaemia cannot be controlled at an acceptable level or if symptoms of pancreatitis occur (see section 4.8 “ Undesirable effects”).
Dal momento che è stata collegata a un aumento dei livelli dei trigliceridi, isotretinoina deve essere sospesa nel caso in cui non sia possibile mantenere la trigliceridemia a un livello accettabile o in presenza di sintomi della pancreatite (vedere paragrafo 4.8 “ Effetti Indesiderati”).
Levels in excess of 800mg/ dL or 9mmol/ L are sometimes associated with acute pancreatitis, which may be fatal.
Livelli superiori a 800 mg/ dL o 9 mmol/ l si associano a volte alla pancreatite acuta, che alle volte può essere fatale.
CPMP/ 2846/ 03 Gastrointestinal disorders
 EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03 Disturbi gastrointestinali
Isotretinoin has been associated with inflammatory bowel disease (inluding regional ileitis) in patients without a prior history of intestinal disorders.
Isotretinoina è stata associata a patologie infiammatorie dell’ intestino (tra cui ileite regionale) in pazienti con anamnesi patologica negativa per disturbi intestinali.
Patients experiencing severe (hemorrhagic) diarrhea should discontinue isotretinoin immediately.
I pazienti che dovessero lamentare una diarrea grave (emorragica) devono interrompere immediatamente il trattamento con isotretinoina.
Allergic reactions Anaphylactic reactions have been rarely reported, in some cases after previous topical exposure to retinoids.
Reazioni allergiche Sono stati segnalati rari casi di reazione anafilattica, in alcuni casi dopo esposizione topica ai retinoidi.
Allergic cutaneous reactions are reported infrequently.
Casi di reazioni allergiche cutanee non sono frequentemente segnalate.
Serious cases of allergic vasculitis, often with purpura (bruises and red patches) of the extremities and extracutaneous involvement have been reported.
Sono stati segnalati casi gravi di vasculite allergica spesso con porpora (ecchimosi e chiazze rosse) agli arti e con interessamento non solo cutaneo.
Severe allergic reactions necessitate interruption of therapy and careful monitoring.
Le reazioni allergiche gravi comportano l’ interruzione della terapia e un accurato controllo del paziente.
High Risk Patients In patients with diabetes, obesity, alcoholism or a lipid metabolism disorder undergoing treatment with isotretinoin, more frequent checks of serum values for lipids and/ or blood glucose may be necessary.
Pazienti ad Alto Rischio Nei pazienti affetti da diabete, obesità, alcolismo o disturbi del metabolismo lipidico trattati con isotretinoina può essere necessario effettuare controlli più ravvicinati dei valori dei lipidi sierici (valori a digiuno) e/ o della glicemia.
Elevated fasting blood sugars have been reported, and new cases of diabetes have been diagnosed during isotretinoin therapy.
Sono stati segnalati casi di glicemia elevata a digiuno e nuovi casi di diabete sono stati diagnosticati nel corso del trattamento con isotretinoina.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Patients should not take vitamin A as concurrent medication due to the risk of developing hypervitaminosis A.
La contemporanea assunzione di vitamina A e isotretinoina è da evitare per il rischio di insorgenza di ipervitaminosi A.
Cases of benign intracranial hypertension (pseudotumor cerebri) have been reported with concomitant use of isotretinoin and tetracyclines.
Durante l’ assunzione contemporanea di isotretinoina e di tetracicline sono stati segnalati casi di ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri).
Therefore, concomitant treatment with tetracyclines must be avoided (see section 4.3 “ Contraindications” and section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”).
Quindi è da evitare il trattamento concomitante con le tetracicline (vedere paragrafi 4.3 “ Controindicazioni” e 4.4 “ Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’ impiego”).
4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza ed allattamento
Pregnancy is an absolute contraindication to treatment with isotretinoin (see section 4.3 “ Contraindications”).
(vedere paragrafo 4.3 “ Controindicazioni”).
If pregnancy does occur in spite of these precautions during treatment with isotretinoin or in the month following, there is a great risk of very severe and serious malformation of the foetus.
Se nonostante queste precauzioni si verificasse una gravidanza durante il trattamento con isotretinoina o nel mese successivo, ci sarebbe un alto rischio di gravissime e serie malformazioni fetali.
The foetal malformations associated with exposure to isotretinoin include central nervous system abnormalities (hydrocephalus, cerebellar malformation/ abnormalities, microcephaly), facial dysmorphia, cleft palate, external ear abnormalities (absence of external ear, small or absent external auditory canals), eye abnormalities (microphthalmia), cardiovascular abnormalities (conotruncal malformations such as tetralogy of Fallot, transposition of great vessels, septal defects), thymus gland abnormality and parathyroid gland abnormalities.
Le malformazioni fetali associate al trattamento con isotretinoina comprendono anomalie del sistema nervoso centrale (idrocefalo, malformazioni/ anomalie cerebellari microcefalia), dismorfismo facciale, palatoschisi, anomalie dell’ orecchio esterno (assenza dell’ orecchio esterno, canali uditivi esterni piccoli o assenti), anomalie oculari (microftalmia), anomalie cardiovascolari (malformazioni del cono- tronco, come la tetralogia di Fallot, la trasposizione dei grossi vasi, i difetti del setto), anomalie del timo e anomalie delle paratiroidi.
There is also an increased incidence of spontaneous abortion.
È presente anche un’ aumentata incidenza di aborti spontanei
If pregnancy occurs in a woman treated with isotretinoin, treatment must be stopped and the patient should be referred to a physician specialised or experienced in teratology for evaluation and advice.
Se si dovesse verificare una gravidanza durante il trattamento con isotretinoina, il trattamento deve essere interrotto e la paziente dovrebbe essere inviata da un medico specialista o con esperienza in teratologia per valutazione e consulto.
Lactation:
Allattamento:
Isotretinoin is highly lipophilic, therefore the passage of isotretinoin into human milk is very likely.
Dal momento che l’ isotretinoina è altamente lipofila, il passaggio del farmaco nel latte materno è molto probabile.
Due to the potential for adverse effects in the mother and exposed child, the use of isotretinoin is contraindicated in nursing mothers.
Per la possibilità di effetti indesiderati per la madre e il bambino, si deve evitare l’ uso di isotretinoina nelle donne che allattano.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
A number of cases of decreased night vision have occurred during isotretinoin therapy and in rare instances have persisted after therapy (see section 4.4 “ Special warnings and special precautions for
Poiché in alcuni pazienti
Because the onset in some patients was sudden, patients should be advised of this potential problem and warned to be cautious when driving or operating machines.
l’ insorgenza è stata improvvisa, è necessario avvisare i pazienti di questa possibile evenienza e suggerire loro di fare attenzione nella guida e nell’ uso di macchinari.
4.8 Undesirable effects
4.8 Effetti indesiderati
The following symptoms are the most commonly reported undesirable effects with isotretinoin: dryness of the mucosa e. g. of the lips, cheilitis, the nasal mucosa, epistaxis, and the eyes, conjunctivitis, dryness of the skin.
I seguenti sintomi sono gli effetti indesiderati di isotretinoina segnalati più comunemente: secchezza delle mucose, per esempio delle labbra, cheilite, della mucosa nasale, epistassi e degli occhi, congiuntivite, secchezza della cute.
Some of the side effects associated with the use of isotretinoin are dose-related.
Alcuni degli effetti indesiderati associati all’ uso di isotretinoina sono correlati alla dose.
The side effects are generally reversible after altering the dose or discontinuation of treatment, however some may persist after treatment has stopped.
Gli effetti indesiderati sono in genere reversibili dopo la riduzione della dose o la sospensione del trattamento, alcuni comunque, possono persistere dopo la sospensione del trattamento.
Infections:
Infezioni:
(≤ 1/ 10 000) and lymphatic
Infezioni batteriche (mucocutanee) da Gram positivi Molto rari (≤ 1/ 10.000):
Gram positive (mucocutaneous) bacterial infection
Disturbi del sangue e sistema linfatico:
disorders:
Anemia, aumento della VES, trombocitopenia, trombocitosi Molto comuni (≥ 1/ 10):
Very common (≥ 1/ 10)
Neutropenia Comuni(≥ 1/ 100, < 1/ 10) Linfoadenopatia Molto rari (≤ 1/ 10.000):
Anemia, Red blood cell sedimentation rate increased, Thrombocytopenia, Thrombocytosis
del
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Immune system disorders:
sistema
Neutropenia Lymphadenopathy
Reazione allergica della cute, reazioni anafilattiche, ipersensibilità
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) Metabolism and nutrition disorders:
Rari (≥ 1/ 10.000 < 1/ 1000):
Allergic skin reaction, Anaphylactic reactions, Hypersensitivity
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Psychiatric disorders:
Diabete mellito, Iperuricemia Molto rari (≤ 1/ 10.000):
Diabetes mellitus, Hyperuricaemia
Disturbi psichiatrici:
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Nervous system disorders:
Depressione Rari (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000):
Depression Abnormal behaviour, Psychotic disorder, Suicide attempt, Suicide
Anomalie comportamentali, disturbi psicotici, tentativi di suicidio, Molto rari (≤ 1/ 10.000): suicidio Disturbi del sistema nervoso:
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Eye disorders:
Cefalea Comuni (≥ 1/ 100, < 1/ 10):
Headache Benign intracranial hypertension, Convulsions, Drowsiness
Disturbi oculari:
Very common (≥ 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Ear and labyrinth disorders:
Blefarite, congiuntivite, secchezza degli occhi, Irritazione oculare Molto comuni (≥ 1/ 10):
Blepharitis, Conjunctivitis, Dry eye, Eye irritation Blurred vision, Cataract, Colour blindness (colour vision deficiencies), Contact lens intolerance, Corneal opacity, Decreased night vision, Keratitis, Papilloedema (as sign of benign intracranial hypertension), Photophobia
Cecità notturna, cataratta, cecità ai colori (deficit della visione dei Molto rari (≤ 1/ 10.000): colori), intolleranza alle lenti a contatto, opacità corneale, ridotta visione notturna cheratite, papilledema (come segno di ipertensione endocranica benigna), fotofobia Disturbi dell’ apparato uditivo e vestibolare:
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Vascular disorders:
Riduzione dell’ udito Molto rari (≤ 1/ 10.000):
Hearing impaired
Disturbi vascolari:
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Vasculite, (per esempio granulomatosi di Wegener, vasculite Molto rari (≤ 1/ 10.000): allergica) Disturbi respiratori, del torace e del mediastino:
Vasculitis (for example Wegener’ s granulomatosis, allergic vasculitis)
Epistassi, secchezza nasale, nasofaringite Comuni (≥ 1/ 100, < 1/ 10):
Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000) Gastrointestinal disorders:
Broncospasmo (particolarmente in pazienti asmatici), raucedine Molto rari (≤ 1/ 10.000):
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Hepatobiliary disorders:
Disturbi gastrointestinale:
Colitis, Ileitis, Dry throat, Gastrointestinal haemorrhage, haemorrhagic diarrhoea and inflammatory bowel disease, Nausea, Pancreatitis (see section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”)
dell’ apparato
Very common (≥ 1/ 10)
Colite, ileite, secchezza della gola, emorragia gastrointestinale,
Transaminase increased (see section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use”)
Molto rari (≤ 1/ 10.000): diarrea emorragica, malattia infiammatoria intestinale, nausea, pancreatite (vedere paragrafo 4.4 “ Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’ impiego”) Disturbi epatobiliari Aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4 “ Avvertenze Molto comuni (≥ 1/ 10): speciali e opportune precauzioni d’ impiego”)
Very Rare (≤ 1/ 10 000)
 EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03 Molto rari (≤ 1/ 10.000):
Hepatitis
Disturbi della cute e annessi
CPMP/ 2846/ 03
Epatite
17/ 21  EMEA 2003
18/ 22
Rare (≥ 1/ 10 000, < 1/ 1000) Very Rare (≤ 1/ 10 000)
Cheilite, dermatite, secchezza della cute, esfoliazione localizzata, Molto comuni (≥ 1/ 10): prurito, eruzione eritematosa, fragilità cutanea (rischio di traumi da frizione) Alopecia Rari (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000):
Alopecia Acne fulminans, Acne aggravated (acne flare), Erythema (facial), Exanthema, Hair disorders, Hirsutism, Nail dystrophy, Paronychia, Photosensitivity reaction, Pyogenic granuloma, Skin hyperpigmentation, Sweating increased
Acne fulminante, aggravamento dell’ acne (esacerbazione Molto rari (≤ 1/ 10.000): dell’ acne), eritema (facciale), esantema, disturbi a carico dei capelli, irsutismo, distrofia ungueale, paronichia, reazioni di fotosensibilità, granuloma piogeno, iperpigmentazione cutanea, aumento della sudorazione Disturbi
connective
dell’ apparato
Very common (≥ 1/ 10) Very Rare (≤ 1/ 10 000)
muscoloscheletrico e tessuto connettivo:
Arthralgia, Myalgia, Back pain (particularly adolescent patients) Arthritis, Calcinosis (calcification of ligaments and tendons), Epiphyses premature fusion, Exostosis, (hyperostosis), Reduced bone density, Tendonitis
Artralgia, mialgia, mal di schiena (particolarmente nei pazienti Molto comuni (≥ 1/ 10): adolescenti) Artrite, calcinosi (dei legamenti e dei tendini), saldatura prematura Molto rari (≤ 1/ 10.000): epifisaria, esostosi (iperostosi), ridotta densità ossea, tendinite Disturbi del sistema urinario Glomerulonefrite Molto Rari (≤ 1/ 10.000):
Renal and urinary disorders:
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione:
Very Rare (≤ 1/ 10 000) General disorders administration site conditions:
Tessuto di granulazione (aumentata formazione di), malessere Molto Rari (≤ 1/ 10.000):
Very Rare (≤ 1/ 10 000) Investigations:
Ricerche:
decreased Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Aumento della trigliceridemia, riduzione delle lipoproteine ad alta Molto comuni (≥ 1/ 10): densità Aumento della colesterolemia, aumento della glicemia, ematuria, Comuni (≥ 1/ 100, < 1/ 10): proteinuria Aumento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi Molto Rari (≤ 1/ 10.000):
The incidence of the adverse events was calculated from pooled clinical trial data involving 824 patients and from post-marketing data.
L’ incidenza degli eventi avversi è stata calcolata dall’ insieme dei dati degli studi clinici relativi a 824 pazienti e dai dati raccolti dopo la commercializzazione del farmaco.
4.9 Overdose
4.9 Sovradosaggio
Isotretinoin is a derivative of vitamin A.
Isotretinoina è un derivato della vitamina A.
Although the acute toxicity of isotretinoin is low, signs of hypervitaminosis A could appear in cases of accidental overdose.
Benché la tossicità acuta di isotretinoina sia bassa, in caso di sovradosaggio accidentale si possono manifestare segni di ipervitaminosi A.
Manifestations of acute vitamin A toxicity include severe headache, nausea or vomiting, drowsiness, irritability and pruritus.
Le manifestazioni di di tossicità acuta da vitamina A comprendono cefalea intensa, nausea o vomito, confusione, irritabilità e prurito.
Signs and symptoms of accidental or deliberate overdosage with isotretinoin would probably be similar.
Segni e sintomi di sovradosaggio accidentale o deliberato di isotretinoina sono molto probabilmente identici.
These symptoms would be expected to be reversible and to subside without the need for treatment.
E’ prevedibile che i sintomi siano reversibili e non richiedano un trattamento.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Pharmacodynamic properties
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Pharmacotherapeutic group: anti-acne preparations for systemic use ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: preparato antiacne per uso sistemico, codice ATC:
Mechanism of action Isotretinoin is a stereoisomer of all-trans retinoic acid (tretinoin).
Meccanismo d’ azione L’ isotretinoina è uno stereoisomero dell’ acido all-trans retinoico (tretinoina).
The exact mechanism of action of isotretinoin has not yet been elucidated in detail, but it has been established that the improvement observed in the clinical picture of severe acne is associated with suppression of sebaceous gland activity and a histologically demonstrated reduction in the size of the sebaceous glands.
L’ esatto meccanismo d’ azione di isotretinoina non è ancora stato chiarito nei dettagli, ma è stato accertato che il miglioramento che si osserva nel quadro clinico dell’ acne grave è associato all’ inibizione dell’ attività delle ghiandole sebacee e a una riduzione dimostrata istologicamente delle dimensioni delle ghiandole sebacee.
Furthermore, a dermal anti-inflammatory effect of isotretinoin has been established.
Inoltre è stato accertato un effetto antinfiammatorio dell’ isotretinoina a livello cutaneo.
This is followed by formation of a comedone
Efficacia
 EMEA 2003
Una eccessiva corneificazione del rivestimento epiteliale dell’ unità pilosebacea porta alla deposizione di cellule cornee all’ interno del dotto e al blocco dello stesso da parte della cheratina e dell’ eccesso di sebo.
and, eventually, inflammatory lesions.
Ne consegue la formazione di un comedone e, alla fine, lo sviluppo di lesioni infiammatorie.
Isotretinoin inhibits proliferation of sebocytes and appears to act in acne by re-setting the orderly program of differentiation.
Isotretinoina inibisce la proliferazione delle cellule che producono il sebo e sembra agire nei confronti dell’ acne ripristinando il normale processo di differenziazione cellulare.
Sebum is a major substrate for the growth of Propionibacterium acnes so that reduced sebum production inhibits bacterial colonisation of the duct.
Il sebo costituisce il principale substrato per la crescita del Propionibacterium acnes per cui la riduzione della produzione di sebo inibisce la colonizzazione batterica del dotto.
5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche
The absolute bioavailability of isotretinoin has not been determined, since the compound is not available as an intravenous preparation for human use, but extrapolation from dog studies would suggest a fairly low and variable systemic bioavailability.
Assorbimento L’ assorbimento dell’ isotretinoina attraverso il tratto gastroenterico è variabile e dose-lineare oltre l’ intervallo terapeutico; la biodisponibilità assoluta dell’ isotretinoina non è stata determinata, dal momento che il principio attivo non è disponibile come preparazione iniettabile per via endovenosa per uso umano., ma l’ estrapolazione da studi condotti su cani suggeriscono una biodisponibilità sistemica molto bassa e variabile.
When isotretinoin is taken with food, the bioavailability is doubled relative to fasting conditions.
Se il farmaco viene assunto con il cibo la biodisponibilità dell’ isotretinoina raddoppia rispetto all’ assunzione a digiuno.
Distribution Isotretinoin is extensively bound to plasma proteins, mainly albumin (99.9%).
Distribuzione L’ isotretinoina è legata in larga misura alle proteine plasmatiche, principalmente all’ albumina (99,9%).
The volume of distribution of isotretinoin in man has not been determined since isotretinoin is not available as an intravenous preparation for human use.
Il volume di distribuzione dell’ isotretinoina nell’ uomo non è stata determinata dal momento che l’ isotretinoina non è disponibile come preparazione iniettabile per via endovenosa per uso umano.
In humans little information is available on the distribution of isotretinoin into tissue.
Pochi dati sono disponibili circa la distribuzione tissutale dell’ isotretinoina nell’ uomo.
Concentrations of isotretinoin in the epidermis are only half of those in serum.
Le concentrazioni di isotretinoina nell’ epidermide sono solo la metà di quelle sieriche.
Plasma concentrations of isotretinoin are about 1.7 times those of whole blood due to poor penetration of isotretinoin into red blood cells.
Le concentrazioni plasmatiche di isotretinoina sono circa di 1.7 volte quelle del sangue intero per la scarsa penetrazione di isotretinoina nei globuli rossi.
Metabolism After oral administration of isotretinoin, three major metabolites have been identified in plasma:
Metabolismo In seguito alla somministrazione orale di isotretinoina, nel plasma sono stati identificati tre metaboliti principali:
4- oxo-isotretinoin, tretinoin, (all-trans retinoic acid), and 4-oxo-tretinoin.
4-ossi-isotretinoina, tretinoina (acido all-trans retinoico) e 4-ossi-tretinoina.
These metabolites have shown biological activity in several in vitro tests.
I metaboliti dell’ isotretinoina hanno mostrato di essere biologicamente attivi in diversi studi in vitro.
4-oxo-isotretinoin has been shown in a clinical study to be a significant contributor to the activity of isotretinoin (reduction in sebum excretion rate despite no effect on plasma levels of isotretinoin and tretinoin).
Uno studio clinico ha dimostrato che la 4-ossi-isotretinoina somministrata per via orale contribuisce significativamente all’ attività dell’ isotretinoina (riduzione significativa del tasso di secrezione sebacea, senza effetti sulle concentrazioni plasmatiche di isotretinoina e tretinoina).
Other minor metabolites includes glucuronide conjugates.
Altri metaboliti minori comprendono i derivati glucuronati.
The major metabolite is 4-oxo-isotretinoin with plasma concentrations at steady state, that are 2.5 times higher than those of the parent compound.
Il maggior metabolita è 4-ossi-isotretinoina con concentrazioni plasmatiche allo steady-state di 2,5 volte superiori a quelle del farmaco originale
Isotretinoin and tretinoin (all-trans retinoic acid) are reversibly metabolised (interconverted), and the metabolism of tretinoin is therefore linked with that of isotretinoin.
Isotretinoina e tretinoina (acido all-trans retinoico) presentano un metabolismo reversibile (interconversione), il metabolismo della tretinoina è perciò legato a quello dell’ isotretinoina.
It has been estimated that 20-30% of an isotretinoin dose is metabolised by isomerisation.
Si stima che circa il 20-30% di una dose di isotretinoina sia metabolizzato per isomerizzazione.
Enterohepatic circulation may play a significant role in the pharmacokinetics of isotretinoin in man.
La circolazione enteroepatica può giocare un ruolo significativo nella farmacocinetica di isotretinoina nell’ uomo.
In vitro metabolism studies have demonstrated that several CYP enzymes are involved in the metabolism of isotretinoin to 4-oxo-isotretinoin and tretinoin.
Studi metabolici in vitro hanno dimostrato che diversi enzimi CYP sono coinvolti nella trasformazione metabolica dell’ isotretinoina in 4-ossi-isotretinoina e tretinoina.
No single isoform appears to have a predominant role.
Non sembra esserci una forma isomerica predominante sulle altre.
Isotretinoin and its metabolites do not significantly affect CYP activity.
Isotretinoina e i suoi metaboliti non influenzano significativamente l’ attività CYP.
Elimination After oral administration of radiolabelled isotretinoin approximately equal fractions of the dose were recovered in urine and faeces.
Eliminazione Dopo somministrazione orale di isotretinoina marcata, nelle urine e nelle feci sono state ritrovate quote del farmaco all’ incirca uguali.
Following oral administration of isotretinoin, the terminal elimination half-life of unchanged drug in patients with acne has a mean value of 19 hours.
Dopo somministrazione orale di isotretinoina, l’ emivita di eliminazione terminale del farmaco immodificato in pazienti affetti da acne è in media di 19 ore.
The terminal elimination half-life of 4-oxo-isotretinoin is longer, with a mean value of 29 hours.
L’ emivita di eliminazione terminale della 4-ossi-isotretinoina è più lunga, in media pari a 29 ore.
Isotretinoin is a physiological retinoid and endogenous retinoid concentrations are reached within approximately two weeks following the end of isotretinoin therapy.
L’ isotretinoina è un retinoide fisiologico e le concentrazioni dei retinoidi endogeni vengono raggiunte all’ incirca entro due settimane dopo la fine del trattamento con isotretinoina.
Renal failure does not significantly reduce the plasma clearance of isotretinoin or 4-oxo-isotretinoin.
Farmacocinetica in speciali gruppi di pazienti
CPMP/ 2846/ 03 Acute toxicity
 EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03
 EMEA 2003
5.3 Dati preclinici di sicurezza
The acute oral toxicity of isotretinoin was determined in various animal species.
Tossicità acuta La tossicità acuta orale di isotretinoina è stata determinata in diverse specie animali.
LD50 is approximately 2000 mg/ kg in rabbits, approximately 3000 mg/ kg in mice, and over 4000 mg/ kg in rats.
La DL50 è circa 2000 mg/ kg nel coniglio, circa 3000 mg/ kg nel topo e oltre 4000 mg/ kg nel ratto.
Chronic toxicity A long-term study in rats over 2 years (isotretinoin dosage 2, 8 and 32 mg/ kg/ d) produced evidence of partial hair loss and elevated plasma triglycerides in the higher dose groups.
Tossicità cronica Uno studio a lungo termine condotto sul ratto per oltre 2 anni (con dosaggi di isotretinoina 2, 8, 32 mg/ kg/ die) ha prodotto evidenze di parziale perdita del pelo e innalzamento dei livelli ematici di trigliceridi nel gruppo trattato con la dose più elevata.
The side effect spectrum of isotretinoin in the rodent thus closely resembles that of vitamin A, but does not include the massive tissue and organ calcifications observed with vitamin A in the rat.
Lo spettro di effetti indesiderati di isotretinoina nei roditori ricorda perciò da vicino quello provocato dalla vitamina A, ma non comprende le imponenti calcificazioni a livello di tessuti e organi osservate con la somministrazione di vitamina A nel ratto.
The liver cell changes observed with vitamin A did not occur with isotretinoin.
Le modificazioni osservate negli epatociti con vitamina A non si sono verificate con isotretinoina.
All observed side effects of hypervitaminosis A syndrome were spontaneously reversible after withdrawal of isotretinoin.
Tutti gli effetti secondari dell’ ipervitaminosi A osservati sono risultati reversibili spontaneamente alla sospensione del trattamento.
Even experimental animals in a poor general state had largely recovered within 1– 2 weeks.
Anche gli animali da esperimento in scarse condizioni generali hanno recuperato nel corso di 1-2 settimane.
Teratogenicity Like other vitamin A derivatives, isotretinoin has been shown in animal experiments to be teratogenic and embryotoxic.
Teratogenicità Come altri derivati della vitamina A, isotretinoina è stata dimostrata essere teratogena ed embriotossica negli animali da esperimento.
Due to the teratogenic potential of isotretinoin there are therapeutic consequences for the administration to women of a childbearing age (see section 4.3 “ Contraindications”, section 4.4 “ Special warnings and special precautions for use” and section 4.6 “ Pregnancy and lactation”).
Considerato il potenziale teratogeno di isotretinoina vi sono conseguenze terapeutiche per la somministrazione in pazienti in età fertile (vedere paragrafi 4.3 “ Controindicazioni”, 4.4 “ Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’ impiego” e 4.6 “ Gravidanza ed allattamento”).
Fertility Isotretinoin, in therapeutic dosages, does not affect the number, motility and morphology of sperm and does not jeopardise the formation and development of the embryo on the part of the men taking isotretinoin.
Fertilità Isotretinoina, a dosi terapeutiche, non influenza il numero, la motilità e la morfologia degli spermatozoi e non mette a rischio la formazione e lo sviluppo dell’ embrione per quanto compete il maschio che assuma isotretinoina.
Mutagenicity Isotretinoin has not been shown to be mutagenic nor carcinogenic in in vitro or in vivo animal tests respectively.
Mutagenicità Isotretinoina non si è dimostrata essere mutagena né cancerogena nelle prove in vitro o nelle prove in vivo su animali.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 List of excipients
6.1 Elenco degli eccipienti
6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilità
Not applicable.
Non pertinente.
6.3 Shelf life
6.3 Periodo di validità
< 3 years > < 26 months >
< 3 anni > < 26 mesi >
(To be implemented nationally)
(Da completare a livello locale)
CPMP/ 2846/ 03
 EMEA 2003 CPMP/ 2846/ 03 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
 EMEA 2003
Conservare a temperatura non superiore ai 25°C.
< Store capsules in the blisters and keep blisters in the outer carton in order to protect from light and moisture. >
< Conservare le capsule nei blister e tenere i blister nell’astuccio di cartone per tenerli al riparo dalla luce e dall’umidità. >
6.5 Nature and contents of container
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Not all pack sizes may be marketed.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate
6.6 Instructions for use and handling< and disposal >
6.6 Istruzioni per l’ impiego e la manipolazione < e per lo smaltimento >
No special requirements.
Nessuna istruzione particolare.