qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The cumulative rate of cardiac end-points (cardiac death and non-fatal myocardial infarction) during a 5 year follow-up was 27.3/ 1000 in the gemfibrozil group (56 subjects) and 41.4/ 1000 in the placebo group (84 subjects) showing a relative risk reduction of 34.0% (95% confidence interval 8.2 to 52.6, p < 0.02) and an absolute risk reduction of 1.4% in the gemfibrozil group compared to placebo.
La frequenza cumulativa degli endpoint cardiaci (morte cardiaca e infarto miocardico non fatale) nel corso del follow-up durato 5 anni è stata 27,3/ 1000 nel gruppo trattato con gemfibrozil (56 soggetti) e 41,4/ 1000 nel gruppo placebo (84 soggetti), con una riduzione del rischio relativo del 34,0% (intervallo di confidenza al 95% da 8,2 a 52,6; p < 0,02) e una riduzione del rischio assoluto dell’ 1,4% nei soggetti trattati con gemfibrozil rispetto a quelli trattati con placebo.
There was a 37% reduction in non-fatal myocardial infarction and a 26% reduction in cardiac deaths.
Gli infarti miocardici non fatali si sono ridotti del 37% e le morti cardiache del 26%.
The number of deaths from all causes was, however, not different (44 in the gemfibrozil group and 43 in the placebo group).
Il numero di morti per tutte le cause, tuttavia, non era diverso (44 nel gruppo con gemfibrozil e 43 nel gruppo placebo).
Diabetes patients and patients with severe lipid fraction deviations showed a 68% and 71% reduction of CHD endpoints, respectively.
Nei pazienti diabetici e in quelli con dislipidemia grave si è osservata una riduzione rispettivamente del 68% e del 71% negli endpoint relativi alla cardiopatia coronarica.
The study is only carried out in men between 40 and 55 years of age in a Finland, where at that time men were at particularly high risk for ischemic heart disease.
Lo studio è stato effettuato soltanto su soggetti maschi tra i 40 e i 55 anni di età in Finlandia, dove in quel periodo gli uomini avevano un rischio di cardiopatia ischemica particolarmente elevato.
This hampers the external validity to the general population.
Risulta pertanto difficile estrapolarne i risultati alla popolazione generale.
Patients were selected on the basis of non-HDL cholesterol with an acceptance level ≥ 5.2 mmol/ l without specifying levels of LDL- and HDL-cholesterol and triglycerides), Subgroup analysis showed that benefit was most pronounced in the patients who probably fitted more in the patients with hypertriglyceridaemia and mixed dyslipidaemia than in those with hypercholesterolemia.
I pazienti sono stati scelti sulla base della colesterolemia non-HDL con un livello di accettazione > 5,2 mmol/ l senza specificare i livelli di colesterolo LDL e HDL e di trigliceridi.
Statins are the products of choice to treat patients with isolated hypercholesterolemia.
L’ analisi dei sottogruppi ha dimostrato che l’ effetto positivo era più spiccato nei pazienti con un profilo lipidico più simile all’ ipertrigliceridemia e alla dislipidemia mista rispetto a quelli con ipercolesterolemia.
Lopid is indicated as an adjunct to diet and other non-pharmacological treatment (e. g. exercise, weight reduction) for the following:
Le statine sono i farmaci di scelta per la terapia dei pazienti con ipercolesterolemia isolata.
CHMP/ 1268/ 04 Treatment of dyslipidemia
 EMEA 2004 CHMP/ 1268/ 04 4.1 Indicazioni terapeutiche
 EMEA 2004
Lopid è indicato in aggiunta alla dieta e ad altre
Mixed dyslipidaemia characterised by hypertriglyceridaemia and/ or low HDL-cholesterol.
Terapia delle dislipidemie Dislipidemia mista caratterizzata da ipertrigliceridemia e/ o bassa colesterolemia HDL.
Primary hypercholesterolaemia, particularly when a statin is considered inappropriate or is not tolerated.
Ipercolesterolemia primaria, soprattutto nei casi in cui le statine si considerino non adatte o non siano tollerate.
Primary prevention Reduction of cardiovascular morbidity in males with increased non-HDL cholesterol and at high risk for a first cardiovascular event, particularly when a statin is considered inappropriate or is not tolerated (see section 5.1).
Prevenzione primaria Riduzione della morbilità cardiovascolare con aumento del colesterolo non-HDL e alto rischio di primo evento cardiovascolare, soprattutto nei casi in cui le statine si considerino non adatte o non siano tollerate (vedi sezione 5.1).
Little divergences were identified between dose recommendations.
Negli Stati membri non sono stati autorizzati tutti i dosaggi e sono state identificate piccole discrepanze tra le diverse dosi raccomandate.
More importantly, no Member States recommended a maximum dose < 1,200 mg/ day (the dose used in Helsinki Heart Trial).
È importante notare che in nessuno Stato membro la dose massima raccomandata fosse < 1200 mg/ die (dose utilizzata nello Helsinki Heart Study).
Where a maximum dose was recommended, it was consistently 1,500 mg.
Nei casi in cui veniva raccomandata una dose massima, questa era generalmente 1500 mg.
It was proposed to rationalise the authorised strengths of Lopid.
È stato proposto di razionalizzare i dosaggi autorizzati di Lopid.
Therefore the 300 mg capsule and 450 mg, 600 mg and 900 mg tablets will still be authorised.
Le compresse da 1200 mg e le formulazioni in bustine sono già state o saranno ritirate dal mercato; resteranno pertanto in commercio le capsule da 300 mg e le compresse da 450 mg, 600 mg e 900 mg.
The recommended dosage is 1200 mg per day with a 900 mg minimum dose and a maximum recommended dose of 1500 mg.
La dose raccomandata è di 1200 mg al giorno con una dose minima raccomandata di 900 mg e una massima di 1500 mg.
Medical practice over the years has established the use of combinations of the smaller dosage sizes to achieve the recommended daily dose even though higher strengths have been approved.
Nel corso degli anni si è affermato nella pratica clinica l’ uso di una combinazione di somministrazioni a dosaggio inferiore per raggiungere la dose giornaliera raccomandata, nonostante fossero state approvate formulazioni a dosaggio maggiore.
The proposed posology fits into the current recommendations.
La posologia proposta si adegua alle raccomandazioni attuali.
In addition to the recommended maintenance dose, the CPMP considered it appropriate to recommend both a minimum and a maximum dose as well.
Oltre alla dose di mantenimento consigliata il CPMP ha ritenuto opportuno raccomandare anche una dose minima e una massima.
As the two major clinical outcome studies, Helsinki Heart Study and the VA- HIT study have been carried out with a 1200 mg daily dose (2x600 mg), the CPMP considered that 1200 mg should be the recommended daily dose.
Dato che i due principali studi sugli esiti (Helsinki Heart Study e VA-HIT) sono stati condotti con una dose di 1200 mg/ die (600 mg x 2), il CPMP ha concluso che 1200 mg dovesse essere la dose giornaliera raccomandata.
Some recommendations were introduced for patients with patients with mild to moderate renal impairment.
Per i pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata sono state introdotte alcune raccomandazioni aggiuntive.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Lopid the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.2 Posology and method of administration text:
Dopo una valutazione della documentazione fornita dal titolare dell’ autorizzazione all’ immissionme in commercio e un’ analisi delle attuali pratiche cliniche diffuse nell’ UE per quanto concerne l’ uso di Lopid è stato elaborato il seguente testo, che si ritiene il più adatto per armonizzare la sezione 4.2 relativa alla posologia e alle modalità di somministrazione:
Prior to initiating gemfibrozil, other medical problems such as hypothyroidism and diabetes mellitus must be controlled as best as possible and patients should be placed on a standard lipid-lowering diet, which should be continued during treatment.
Prima di iniziare il trattamento con gemfibrozil si deve tendere a un controllo ottimale della malattia per quanto concerne altre condizioni mediche come l’ ipotiroidismo e il diabete mellito; i pazienti devono seguire una dieta ipolipemizzante standard da proseguire nel corso della terapia.
Lopid should be taken orally.
Lopid va assunto per via orale.
Adult The dose range is 900 mg to 1200 mg daily.
Adulti Il range di dosaggio è 900-1200 mg al giorno.  EMEA 2004 CHMP/ 1268/ 04 L’ unico dosaggio con un effetto documentato sulla
The only dose with documented effect on morbidity is 1200 mg daily.
12/ 24 morbilità è 1200 mg al giorno.
The 1200 mg dose is taken as 600 mg twice daily, half an hour before breakfast and half an hour before the evening meal.
La dose di 1200 mg va assunta in due somministrazioni da 600 mg, mezz’ ora prima di colazione e mezz’ ora prima del pasto serale.
The 900 mg dose is taken as a single dose half an hour before the evening meal.
La dose di 900 mg va assunta in un' unica somministrazione mezz’ ora prima del pasto serale.
Elderly (over 65 years old) As for adults
Anziani (età superiore ai 65 anni) Come negli adulti.
Gemfibrozil therapy has not been investigated in children.
Bambini e adolescenti La terapia con gemfibrozil non è stata studiata nei bambini.
Due to the lack of data the use of Lopid in children is not recommended.
A causa della mancanza di dati l’ uso di Lopid nei bambini non è raccomandato.
Renal impairment In patients with mild to moderate renal impairment (Glomerular filtration rate 50 - 80 and 30 - < 50 ml/ min/ 1.73 m2, respectively), start treatment at 900 mg daily and assess renal function before increasing dose.
Insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (tasso di filtrazione glomerulare rispettivamente di 50 - 80 e 30 - < 50 ml/ min/ 1,73 m2) iniziare la terapia con 900 mg al giorno e valutare la funzione renale prima di aumentare la dose.
Lopid should not be used in patients with severely impaired renal function (see section 4.3).
Lopid non va utilizzato in pazienti con grave insufficienza renale (vedi sezione 4.3).
Hepatic impairment Gemfibrozil is contraindicated in hepatic impairment (see section 4.3).
Insufficienza epatica Il gemfibrozil è controindicato nell' insufficienza epatica (vedi sezione 4.3).
The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as the contraindications text was nor harmonised between Member States especially relating to the use in patients with: • (severe) liver and renal disease and gallbladder disease.
È stato chiesto al titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio di proporre e di giustificare scientificamente un approccio comune a livello europeo, dal momento che il testo relativo alle controindicazioni non era uniforme tra gli Stati membri, soprattutto in riferimento all’ impiego nei pazienti con: • (grave) epato-/ nefropatia e colelitiasi.
A recently reported drug interaction with repaglinide has been added to the contraindications.
Alle controindicazioni è stata aggiunta l’ interazione, riscontrata recentemente, con repaglinide.
The combination of gemfibrozil with repaglinide resulted in an 8-fold increased exposure of repaglinide, resulting in hypoglycaemia.
L’ associazione di gemfibrozil con repaglinide ha comportato un aumento di 8 volte dell’ esposizione alla repaglinide con conseguente ipoglicemia.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Lopid, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.3 Contraindications:
Dopo una valutazione della documentazione fornita dal titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio e un’ analisi delle attuali pratiche cliniche diffuse nell’ UE per quanto concerne l’ uso di Lopid è stato elaborato il seguente testo, che si ritiene il più adatto per armonizzare la sezione 4.3 relativa alle controindicazioni:
Hypersensitivity to gemfibrozil or any of the excipients.
Ipersensibilità al gemfibrozil o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Severe renal impairment.
Grave insufficienza renale.
History of/ or pre-existing gall bladder or biliary tract disease, including gallstones Concomitant use of repaglinide (see section 4.5).
Uso contemporaneo di repaglinide (vedi sezione 4.5).
Patients with previous history of photoallergy or phototoxic reaction during treatment with fibrates.
Pazienti con anamnesi di fotosensibilizzazione o reazioni fototossiche durante la terapia con fibrati.
In addition, recently reported interactions with other medicinal products have been added to the SPC for Lopid.
Avvertenze speciali e precauzioni d' impiego
In addition, CHMP/ 1268/ 04
 EMEA 2004 CHMP/ 1268/ 04
 EMEA 2004
Nel riassunto delle caratteristiche di Lopid, inoltre, sono state aggiunte ulteriori interazioni con altri farmaci segnalate recentemente.
recently reported interactions with other medicinal products have been added to the SPC for Lopid.
Nel riassunto delle caratteristiche di Lopid, inoltre, sono state aggiunte ulteriori interazioni con altri farmaci segnalate recentemente.
The risk of interaction with other medicinal products (esp. with those products metabolised through CYP2C9 and CYP2C8) was further emphasised in the harmonised SPC.
Il rischio di interazioni con altri farmaci (soprattutto quelli metabolizzati attraverso i citocromi CYP2C9 e CYP2C8) è stato ulteriormente sottolineato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto uniformato.
All other sections of the SPC were harmonised as a result of the referral procedure (except See Below; Administrative Issues).
Tutte le altre sezioni del riassutno delle caratteristiche del prodotto sono state uniformate in seguito alla procedura di deferimento (a eccezione degli aspetti amministrativi, vedi oltre).
Finally, the CPMP considered that all presentations may be useful to treat the patients in the approved indications.
Infine il CPMP ritiene che tutte le presentazioni possano essere utili per la terapia dei pazienti relativamente alle indicazioni approvate.
Benefit/ Risk considerations Based on the documentation submitted by the MAH and the scientific discussion within the Committee, the CPMP considered that the benefit/ risk ratio of Lopid is favourable for use relating to:
Considerazioni sul rapporto rischi/ benefici Sulla base della documentazione presentata dal titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato, il CPMP ritiene che il rapporto rischi/ benefici di Lopid sia favorevole nella terapia nei seguenti casi:
Lopid as an adjunct to diet and other non-pharmacological treatment (e. g. exercise, weight reduction) for the following:
Lopid in aggiunta alla dieta e ad altre terapie non farmacologiche (per esempio, esercizio fisico o calo ponderale) nelle seguenti condizioni:
Treatment of dyslipidemia Mixed dyslipidaemia characterised by hypertriglyceridaemia and/ or low HDL-cholesterol.
Terapia delle dislipidemie Dislipidemia mista caratterizzata da ipertrigliceridemia e/ o bassa colesterolemia HDL.
GROUNDS FOR AMENDMENT CHARACTERISTICS
MOTIVI DELLA MODIFICA DEL/ DEI RIASSUNTO/ I DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
SUMMARY(IES) OF
Considerato che,
PRODUCT
• scopo del deferimento era l’ armonizzazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto; • il riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto dai titolari delle autorizzazioni all’ immissione in commercio è stato valutato sulla base della documentazione presentata e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato; • nel riassunto delle caratteristiche del prodotto sono state inserite nuove importanti informazioni sulle interazioni con alcuni farmaci,  EMEA 2004 CHMP/ 1268/ 04
Whereas,
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the CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III of the Opinion for Lopid and associated names (see Annex I).
il CPMP ha raccomandato la modifica delle autorizzazioni all’ immissione in commercio per le quali il riassunto delle caratteristiche del prodotto figura nell’ allegato III del parere relativo a Lopid e denominazioni associate (vedi l’ allegato I).
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 EMEA 2004
ALLEGATO III
This SPC is the one that was Annexed to the Commission Decision on this Article 30 referral for gemfibrozil containing medicinal products.
Questo SPC è quello precedentemente annesso alla Decisione della Commissione riguardo questo 'Community Referral '(Articolo 30) per prodotti medicinali contenenti gemfibrozila.
< (LOPID and associated names) > < (strength) > mg< tablets > < capsules > < granules > < film-coated tablets > < coated tablets >
< (LOPID e nomi associati) > < (dosaggio) > mg < compresse > < capsule > < granulare > < compresse rivestite con film > < compresse rivestite >
[See Annex I.
[Vedere Allegato I.
To be implemented nationally]
Completare con i dati nazionali]
Each film-coated tablet contains 450 mg, 600 mg or 900 mg gemfibrozil.
Ogni capsula contiene 300 mg di gemfibrozil Ogni compressa rivestita con film contiene 450 mg, 600 mg o 900 mg di gemfibrozil
For excipients, see 6.1.
Per gli eccipienti, vedere sezione 6.1.
< Capsule > < Film-coated tablet > < Tablet > < Granules > < Coated tablet >
< Capsule > < Compresse rivestite con film > < Compresse > < Granulare > < Compresse rivestite >
Prior to initiating gemfibrozil, other medical problems such as hypothyroidism and diabetes mellitus must be controlled as best as possible and patients should be placed on a standard lipid-lowering diet, which should be continued during treatment.
Prima di iniziare il trattamento con gemfibrozil è necessario che altri problemi medici come l’ ipotiroidismo ed il diabete mellito siano controllati nel miglior modo possibile ed i pazienti devono essere sottoposti ad una dieta standard ipolipidica che dovrà proseguire durante il trattamento.
Lopid should be taken orally.
Lopid deve essere assunto per via orale.
Adult The dose range is 900 mg to 1200 mg daily.
Adulti Il regime posologico è di 900 mg-1200 mg al giorno.
The only dose with documented effect on morbidity is 1200 mg daily.
La sola dose per la quale siano stati documentati gli effetti sulla morbilità è di 1200 mg al giorno.
CHMP/ 1268/ 04 Elderly (over 65 years old) As for adults
 EMEA 2004 CHMP/ 1268/ 04
 EMEA 2004
La dose da 900 mg deve essere assunta in dose singola mezz’ ora prima del pasto serale.
Children and adolescents
Anziani (età superiore ai 65 anni) Stessa posologia impiegata negli adulti.
Gemfibrozil therapy has not been investigated in children.
Bambini ed adolescenti La terapia con gemfibrozil non è stata valutata nei bambini.
Renal impairment In patients with mild to moderate renal impairment (Glomerular filtration rate 50 - 80 and 30 - < 50 ml/ min/ 1.73 m2, respectively), start treatment at 900 mg daily and assess renal function before increasing dose.
Compromissione renale In pazienti con compromissione renale lieve-moderata (velocità di filtrazione glomerulare rispettivamente 50 - 80 e 30 - < 50 ml/ min/ 1.73 m2), iniziare il trattamento alla dose giornaliera di 900 mg e prima di aumentare la dose valutare la funzionalità renale.
Lopid should not be used in patients with severely impaired renal function (see section 4.3).
Lopid non deve essere impiegato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedere Sezione 4.3).
Hepatic impairment Gemfibrozil is contraindicated in hepatic impairment (see section 4.3).
Compromissione epatica Gemfibrozil è controindicato in pazienti con compromissione epatica (vedere Sezione 4.3).
Hypersensitivity to gemfibrozil or any of the excipients.
Ipersensibilità al gemfibrozil o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Hepatic impairment.
Compromissione epatica.
Severe renal impairment.
Grave compromissione renale.
History of/ or pre-existing gall bladder or biliary tract disease, including gallstones Concomitant use of repaglinide (see section 4.5).
Uso concomitante di repaglinide (vedere Sezione 4.5).
Patients with previous history of photoallergy or phototoxic reaction during treatment with fibrates.
Pazienti con storia di fotoallergia o reazioni fototossiche durante il trattamento con fibrati.
Special warnings and special precautions for use
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d' impiego
Muscle disorders (myopathy/ rhabdomyolysis) There have been reports of myositis, myopathy and markedly elevated creatine phosphokinase associated with gemfibrozil.
Disturbi muscolari (miopatia/ rabdomiolisi) In associazione all’ uso di gemfibrozil sono stati segnalati casi di miosite, miopatia ed aumento marcato di creatinfosfochinasi.
Rhabdomyolysis has also been reported rarely.
Raramente è stata segnalata anche rabdomiolisi.
Muscle damage must be considered in any patient presenting with diffuse myalgia, muscle tenderness and/ or marked increase in muscle CPK levels (> 5x ULN); under these conditions treatment must be discontinued.
In tutti i pazienti che presentano mialgia diffusa, dolorabilità muscolare e/ o un aumento marcato dei livelli di CPK muscolari (> 5x ULN) deve essere presa in considerazione la possibilità di danno muscolare; in queste condizioni il trattamento deve essere interrotto.
Concomitant HMG CoA reductase inhibitors The risk of muscle damage may be increased in the event of combination with an HMG-CoA reductase inhibitor.
Assunzione concomitante degli inibitori della HMG CoA reduttasi Il rischio di danno muscolare può aumentare in caso di somministrazione concomitante di un inibitore della HMG CoA reduttasi.
Pharmacokinetic interactions may also be present (see also section 4.5) and dosage adjustments may be necessary.
Possono verificarsi anche interazioni farmacocinetiche (vedere anche Sezione 4.5) e potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio.
The benefit of further alterations in lipid levels by the combined use of gemfibrozil and HMG-CoA reductase inhibitors should be carefully weighed against the potential risks of such combinations and clinical monitoring is recommended.
Il beneficio di ulteriori modifiche dei livelli lipidici a seguito della somministrazione concomitante di gemfibrozil e di un inibitore della HMG CoA reduttasi deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi derivanti da tali associazioni e si raccomanda un monitoraggio clinico.
A creatine phosphokinase (CPK) level should be measured before starting such a combination in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis as follows: • renal impairment • hypothyroidism • alcohol abuse • age > 70 years • personal or family history of hereditary muscular disorders • previous history of muscular toxicity with another fibrate or HMG-CoA reductase inhibitor
Il livello della creatinfosfochinasi (CPK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento con questa associazione in pazienti con fattori predisponenti la rabdomiolisi, come i seguenti: • Compromissione renale • Ipotiroidismo • Abuso di alcool • Età > 70 anni • Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari  EMEA 2004 CHMP/ 1268/ 04 • Storia personale di tossicità muscolare reduttasi
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18/ 24 con un altro fibrato o con un inibitore della HMG-CoA
 EMEA 2004
Uso in pazienti affetti da litiasi biliare
suspected, gallbladder studies are indicated.
Casi di colelitiasi sono stati segnalati in corso di trattamento con gemfibrozil.
Gemfibrozil therapy should be discontinued if gallstones are found.
Il trattamento con gemfibrozil deve essere interrotto se viene riscontrata la presenza di calcoli.
Monitoring serum lipids Periodic determinations of serum lipids are necessary during treatment with gemfibrozil.
Monitoraggio dei lipidi sierici E’ necessario effettuare un controllo periodo dei lipidi sierici durante il trattamento con gemfibrozil.
Sometimes a paradoxical increase of (total and LDL) cholesterol can occur in patients with hypertriglyceridaemia.
Talvolta può verificarsi un aumento paradossale del colesterolo (totale ed LDL) in pazienti con ipertrigliceridemia.
If the response is insufficient after 3 months of therapy at recommended doses treatment should be discontinued and alternative treatment methods considered.
Se la risposta al trattamento è insufficiente dopo 3 mesi di terapia alle dosi raccomandate, il trattamento deve essere interrotto e devono essere presi in considerazione metodi di trattamento alternativi.
These are usually reversible when gemfibrozil is discontinued.
Monitoraggio della funzionalità renale Sono stati segnalati livelli elevati di ALAT, ASAT, fosfatasi alcalina, LDH, CK e bilirubina che sono di solito reversibili quando il trattamento con gemfibrozil viene sospeso.
Therefore liver function tests should be performed periodically.
Pertanto, dovranno essere periodicamente effettuati i test di funzionalità epatica.
Gemfibrozil therapy should be terminated if abnormalities persist.
La terapia con gemfibrozil deve essere interrotta se queste alterazioni persistono.
Monitoring blood counts Periodic blood count determinations are recommended during the first 12 months of gemfibrozil administration.
Monitoraggio dell’ emocromo con formula leucocitaria Si raccomanda di effettuare determinazioni periodiche dell’ emocromo con formula leucocitaria durante i primi 12 mesi di trattamento con gemfibrozil.
Anaemia, leucopenia, thrombocytopenia, eosinophilia and bone marrow hypoplasia have been reported rarely (see section 4.8).
Raramente sono stati segnalati anemia, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia e ipoplasia del midollo osseo (vedere Sezione 4.8).
Interactions with other medicinal products (see also sections 4.3 and 4.5).
Interazioni con altri medicinali (vedere anche Sezioni 4.3 e 4.5)
The interaction profile of gemfibrozil is complex resulting in increased exposure of many medicinal products if administered concomitantly with gemfibrozil.
Uso concomitante con i substrati del CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 e UGTA3 Il profilo d’ interazione di gemfibrozil è complesso e determina un aumento dell’ esposizione a molti medicinali quando somministrati insieme al gemfibrozil.
Gemfibrozil potently inhibits CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 and UGTA3 enzymes (see section 4.5)
Gemfibrozil inibisce potentemente gli enzimi del CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 e UGTA3 (vedere Sezione 4.5).
Concomitant use with hypoglycaemic agents There have been reports of hypoglycaemic reactions after concomitant use with gemfibrozil and hypoglycaemic agents (oral agents and insulin).
Uso concomitante con farmaci ipoglicemizzanti Sono stati segnalati casi di crisi ipoglicemiche in seguito all’ uso concomitante di gemfibrozil e farmaci ipoglicemizzanti (agenti orali ed insulina).
Monitoring of glucose levels is recommended.
Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di glucosio.
Concomitant oral anticoagulants Gemfibrozil may potentiate the effects of oral anticoagulants, which necessitates careful monitoring of the anticoaglant dosing.
Uso concomitante di anticoagulanti orali Gemfibrozil può potenziare gli effetti degli anticoagulanti orali e ciò richiede un attento monitoraggio dei dosaggi degli anticoagulanti.
Caution should be exercised when anticoagulants are given in conjunction with gemfibrozil.
Si deve fare attenzione quando gli anticoagulanti vengono somministrati in associazione a gemfibrozil.
The dosage of the anticoagulant may need to be reduced to maintain desired prothrombin time levels (see Section 4.5.)
Può essere necessario ridurre il dosaggio degli anticoagulanti per mantenere i livelli desiderati di protrombina (vedere Sezione 4.5).
Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione
The interaction profile of gemfibrozil is complex.
Il profilo di interazione di gemfibrozil è complesso.
In vivo studies indicate that gemfibrozil is a potent inhibitor of CYP2C8 (an enzyme important for the metabolism of e. g. repaglinide, rosiglitazone and paclitaxel).
Gli studi in vivo indicano che gemfibrozil è un inibitore potente del CYP2C8 (un enzima importante per il metabolismo, p. es. di repaglinide, rosiglitazone e paclitaxel).
In vitro studies have shown that gemfibrozil is a strong inhibitor of CYP2C9 (an enzyme involved in the metabolism of e. g. warfarin and glimepiride), but also of CYP 2C19, CYP1A2 and UGTA1 and UGTA3 (see Section 4.4).
Gli studi in vitro hanno evidenziato che gemfibrozil è un forte inibitore del CYP2C9 (un enzima coinvolto nel metabolismo, p. es. di warfarin e glimepiride), ma anche del CYP2C19, CYP1A2 e UGTA1 e UGTA3 (vedere Sezione 4.4).
Repaglinide The combination of gemfibrozil with repaglinide is contra-indicated (see Section 4.3).
Repaglinide
CHMP/ 1268/ 04 HMG CoA reductase inhibitors
 EMEA 2004 CHMP/ 1268/ 04
 EMEA 2004
La somministrazione concomitante dei due farmaci ha determinato un incremento di 8 volte delle concentrazioni plasmatiche della repaglinide, probabilmente a causa dell’ inibizione dell’ enzima CYP2C8, con conseguenti crisi ipoglicemiche.
The combined use of gemfibrozil and a statin should generally be avoided (see section 4.4).
La somministrazione concomitante di rosiglitazone ha determinato un incremento di 2.3 volte nell’ esposizione sistemica di rosiglitazone, probabilmente a causa dell’ inibizione dell’ enzima CYP2C8 (vedere Sezione 4.4.).
The use of fibrates alone is occasionally associated with myopathy.
Inibitori della HMG CoA reduttasi L’ uso concomitante di gemfibrozil e di una statina deve essere generalmente evitato (vedere Sezione 4.4.).
An increased risk of muscle related adverse events, including rhabdomyolysis, has been reported when fibrates are co-administered with statins.
Quando i fibrati vengono somministrati insieme alle statine, è stato segnalato un maggiore rischio di eventi avversi muscolari, inclusa rabdomiolisi.
Gemfibrozil has also been reported to influence the pharmacokinetics of simvaststin, lovastatin, pravastatin and rosuvastatin.
E’ stato inoltre osservato che gemfibrozil influenza la farmacocinetica di simvastatina, lovastatina, pravastatina e rosuvastatina.
Gemfibrozil caused an almost 3-fold increased in AUC of simvastatin acid possibly due to inhibition of glucoronidation via UGTA1 and UGTA3, and a 3-fold increase in pravastatin AUC which may be due to interference with transport proteins.
Gemfibrozil ha causato un incremento di circa 3 volte nella AUC della simvastatina, forse a causa dell’ inibizione della glucuronidazione attraverso UGTA1 e UGTA3, ed un aumento di 3 volte nella AUC di pravastatina che può essere dovuto all’ interferenza con le proteine di trasporto.
One study indicated that the co-administration of a single rosuvastatin dose of 80 mg to healthy volunteers on gemfibrozil (600 mg twice daily) resulted in a 2.2-fold increase in mean Cmax and a 1.9-fold increase in mean AUC of rosuvastatin.
Uno studio ha indicato che la somministrazione concomitante di una singola dose di rosuvastatina da 80 mg in volontari sani in trattamento con gemfibrozil (600 mg due volte al giorno) ha causato un incremento pari a 2.2 volte la Cmax media ed un incremento pari ad 1.9 volte la AUC media di rosuvastatina.
Oral anticoagulants Gemfibrozil may potentiate the effects of oral anticoagulants, which necessitates careful monitoring of the anticoagulant dosing (see section 4.4).
Anticoagulanti orali Gemfibrozil può potenziare gli effetti degli anticoagulanti orali e ciò richiede un monitoraggio attento della dose degli anticoagulanti (vedere Sezione 4.4.).
Bexarotene Concomitant administration of gemfibrozil with bexarotene is not recommended.
Bexarotene La somministrazione concomitante di gemfibrozil con bexarotene non è raccomandata.
A population analysis of plasma bexarotene concentrations in patients with cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) indicated that concomitant administration of gemfibrozil resulted in substantial increases in plasma concentrations of bexarotene.
Un’ analisi condotta sulla popolazione per valutare le concentrazioni plasmatiche di bexarotene in pazienti con linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) ha indicato che la somministrazione concomitante di gemfibrozil aumenta in modo considerevole le concentrazioni plasmatiche di bexarotene.
Bile Acid – Binding Resins Reduced bioavailability of gemfibrozil may result when given simultaneously with resin-granule drugs such as colestipol.
Resine leganti gli acidi biliari Quando gemfibrozil viene somministrato insieme a farmaci a base di resine, come il colestipolo, può verificarsi una riduzione della biodisponibilità di gemfibrozil.
Administration of the products two hours or more apart is recommended.
Si raccomanda di effettuare la somministrazione a distanza di due o più ore.
Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza ed allattamento
Pregnancy There are no adequate data on use of Lopid in pregnant women.
Gravidanza Non vi sono studi adeguati sull’ uso di Lopid in donne in gravidanza.
Animal studies are insufficiently clear to allow conclusions to be drawn on pregnancy and foetal development (see section 5.3).
Gli studi su animali sono insufficienti per trarre conclusioni in merito agli effetti sulla gravidanza e sullo sviluppo fetale (vedere Sezione 5.3).
Lopid should not be used during pregnancy unless it is clearly necessary.
Lopid non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Lactation There are no data on excretion of gemfibrozil in milk.
Allattamento Non sono disponibili dati sull’ escrezione di gemfibrozil nel latte materno.
Lopid should not be used when breast feeding.
Lopid non deve essere utilizzato durante l’ allattamento.
In isolated cases dizziness and visual disturbances can occur which may negatively influence driving.
In casi isolati si possono verificare capogiri e disturbi della vista che possono influire in modo negativo sulla capacità di guidare.
Most commonly reported adverse reactions are of gastrointestinal character and are seen in approximately 7% of the patients.
Gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza sono di tipo gastrointestinale e si osservano in circa il 7% dei pazienti.
These adverse reactions do not usually lead to discontinuation of the treatment.
Queste reazioni avverse generalmente non richiedono l’ interruzione del trattamento.
Adverse reactions are ranked according to frequency using the following convention:
Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione:
Very common (> 1/ 10), Common (> 1/ 100 ,< 1/10), Uncommon (> 1/ 1,000 ,< 1/100), Rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000), Very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports:
Molto comuni (> 1/ 10), Comuni (> 1/ 100, < 1/10), Non comuni (> 1/ 1.000, < 1/100), Rari (> 1/ 10.000, < 1/ 1.000), Molto rari (< 1/ 10.000), incluse le segnalazioni di casi singoli:
Platelet, bleeding and clotting disorders Rare: thrombocytopenia.
Piastrine e disturbi della coagulazione Rari: trombocitopenia
Rare: severe anaemia.
Alterazioni degli eritrociti Rari: anemia grave.
Self-limiting, mild haemoglobin and haematocrit decrease have been observed on initiating gemfibrozil therapy.
Una riduzione lieve dell’ emoglobina e dell’ ematocrito è stata osservata nella fase iniziale del trattamento con gemfibrozil.
White cell and reticuloendothelial system disorders Rare: leucopoenia, eosinophilia, bone marrow hypoplasia.
Alterazioni dei leucociti e disturbi del sistema reticoloendoteliale Rari: leucopenia, eosinofilia, ipoplasia del midollo osseo.
Self-limiting, white cell decrease has been observed on initiating gemfibrozil therapy.
Una riduzione dei leucociti è stata osservata nella fase iniziale del trattamento con gemfibrozil.
Central and peripheral nervous system Common: vertigo, headache.
Sistema nervoso centrale e periferico Comuni: vertigini, cefalea.
Rare: dizziness, somnolence, paresthesia, peripheral neuritis, decreased libido.
Rari: capogiri, sonnolenza, parestesia, nevrite periferica, riduzione della libido.
Vision disorders Rare: blurred vision.
Disturbi della vista Rari: offuscamento della vista.
Heart rate and rhythm disorders Uncommon: atrial fibrillation.
Disturbi della frequenza cardiaca e del ritmo cardiaco Non comuni: fibrillazione atriale.
Gastro-intestinal system disorders Very common: dyspepsia.
Disturbi del sistema gastrointestinale Molto comuni: dispepsia.
Common: abdominal pain, diarrhoea, flatulence, nausea, vomiting, constipation.
Comuni: dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea, vomito, stipsi.
Rare: pancreatitis, acute appendicitis.
Rari: pancreatite, appendicite acuta.
Liver and biliary system disorders Rare: cholestatic jaundice, disturbed liver function, hepatitis, cholelithiasis, cholecystitis.
Disturbi del fegato e delle vie biliari Rari: ittero colestatico, funzionalità epatica alterata, epatite, colelitiasi, colecistite.
Skin and appendages disorders Common: eczema, rash.
Disturbi della cute e degli annessi cutanei Comuni: eczema, rash.
Rare: exfoliative dermatitis, dermatitis, pruritus, alopecia.
Rari: dermatite esfoliativa, dermatite, prurito, alopecia.
Musculoskeletal disorders Rare: arthralgia, synovitis, myalgia, myopathy, myasthenia, painful extremities and myositis accompanied by increase in creatine kinase (CK), rhabdomyolysis.
Disturbi muscoloscheletrici Rari: artralgia, sinovite, mialgia, miopatia, miastenia, dolore alle estremità e miosite associata ad un incremento della creatinchinasi (CK), rabdomiolisi.
Urinary system disorders Rare: impotence.
Disturbi delle vie urinarie Rari: impotenza.
Body as a whole-general disorders Common: fatigue.
Disturbi generali Comuni: affaticamento.  EMEA 2004 CHMP/ 1268/ 04
Rare: photosensitivity, angioedema, laryngeal edema, urticaria.
Rari: fotosensibilità, angioedema, edema della laringe, orticaria.
Overdose has been reported.
Sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Non-specific symptoms reported were nausea and vomiting.
I sintomi non specifici segnalati sono stati nausea e vomito.
The patients fully recovered.
I pazienti si sono ripresi completamente.
Symptomatic supportive measures should be taken if overdose occurs.
In caso di sovradosaggio si dovranno adottare le misure sintomatiche di supporto.
Pharmacotherapeutic group:
Categoria farmacoterapeutica: farmaci ipolipemizzanti.
Serum-lipid lowering agent Chemical subgroup:
Fibrati.
Fibrates ATC code:
Codice ATC:
C10A B04
C10A B04.
Gemfibrozil is a non-halogenated phenoxypentanoic acid.
Gemfibrozil è un acido fenossipentanoico non alogenato.
Gemfibrozil is a lipid regulating agent which regulates lipid fractions.
Gemfibrozil è un agente che regola i livelli dei lipidi e le frazioni lipidiche.
Gemfibrozil's mechanism of action has not been definitively established.
Il meccanismo d’ azione del gemfibrozil non è stato stabilito definitivamente.
In man, gemfibrozil stimulates the peripheral lipolysis of triglyceride rich lipoproteins such as VLDL and cholymicrons (by stimulation of LPL).
Nell’ uomo, gemfibrozil stimola la lipolisi periferica delle lipoproteine ricche di trigliceridi come le VLDL e i chilomicroni (attraverso la stimolazione delle LPL).
Gemfibrozil also inhibits synthesis of VLDL in the liver.
Gemfibrozil inibisce anche la sintesi delle VLDL nel fegato.
Gemfibrozil increases the HDL2 and HDL3 subfractions as well as apolipoprotein A-I and A-II.
Gemfibrozil aumenta le sottofrazioni di HDL2 e HDL3 come anche della apolipoproteina A-I ed A-II.
Animal studies suggest that the turnover and removal of cholesterol from the liver is increased by gemfibrozil.
Gli studi condotti sugli animali suggeriscono che il ricambio e la rimozione del colesterolo dal fegato vengono aumentati dal gemfibrozil.
In the Helsinki Heart Study, which was a large placebo-controlled study with 4081 male subjects, 40 to 55 years of age, with primary dyslipidaemia (predominantly raised non-HDL cholesterol +/ - hypertriglyceridaemia), but no previous history of coronary heart disease, gemfibrozil 600 mg twice daily, produced a significant reduction in total plasma triglycerides, total and low density lipoprotein cholesterol and a significant increase in high density lipoprotein cholesterol.
Nello studio Helsinki Heart Study, un ampio studio controllato verso placebo condotto su 4081 soggetto maschi, di età compresa tra 40 e 55 anni, con dislipidemia primaria (principalmente con un aumento del colesterolo non-HDL +/ - ipertrigliceridemia), ma senza precedenti di coronaropatia, la somministrazione di gemfibrozil 600 mg due volte al giorno ha determinato una riduzione significativa dei trigliceridi plasmatici totali, del colesterolo totale e delle lipoproteine a bassa densità ed un significativo incremento delle lipoproteine ad alta densità.
The cumulative rate of cardiac end-points (cardiac death and non-fatal myocardial infarction) during a 5 year follow-up was 27.3/ 1000 in the gemfibrozil group (56 subjects) and 41.4/ 1000 in the placebo group (84 subjects) showing a relative risk reduction of 34.0% (95% confidence interval 8.2 to 52.6, p < 0.02) and an absolute risk reduction of 1.4% in the gemfibrozil group compared to placebo.
Il rapporto cumulativo degli endpoint cardiaci (mortalità cardiaca ed infarto del miocardio non fatale) nel corso del follow-up a 5 anni è stato di 27.3/ 1000 nel gruppo in trattamento con gemfibrozil (56 soggetti) e di 41.4/ 1000 nel gruppo placebo (84 soggetti) evidenziando una riduzione del rischio relativo pari a 34.0% (95% intervallo di confidenza; da 8.2 a 52.6, p < 0.02) ed una riduzione del rischio assoluto pari a 1.4% nel gruppo in trattamento con gemfibrozil rispetto al placebo.
There was a 37% reduction in non-fatal myocardial infarction and a 26% reduction in cardiac deaths.
E’ stata osservata una riduzione del 37% dei casi di infarto del miocardio non fatale ed una riduzione del 26% dei casi di morte cardiaca.
The number of deaths from all causes was, however, not different (44 in the gemfibrozil group and 43 in the placebo group).
Tuttavia, il numero di decessi per tutte le cause è stato sovrapponibile (44 nel gruppo gemfibrozil e 43 nel gruppo placebo).
Diabetes patients and patients with severe lipid fraction deviations showed a 68% and 71% reduction of CHD endpoints, respectively.
I pazienti diabetici e quelli con severe alterazioni delle frazioni lipidiche hanno evidenziato rispettivamente una riduzione del 68% e del 71% negli endpoint cardiaci.
Absorption Gemfibrozil is well absorbed from the gastro-intestinal tract after oral administration with a bioavailability close to 100%.
Assorbimento Gemfibrozil viene bene assorbito dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale con una biodisponibilità vicina al 100%.
As the presence of food alters the bioavailability slightly gemfibrozil should be taken 30 minutes before a meal.
Poiché la presenza di cibo altera lievemente la biodisponibilità, gemfibrozil deve essere assunto 30 minuti prima dei pasti.
Peak plasma levels occur in one to two hours.
I livelli di picco plasmatico vengono raggiunti in 1-2 ore.
After administration of 600 mg twice daily a Cmax in the range 15 to 25 mg/ ml is obtained.
Dopo la somministrazione di 600 mg due volte al giorno, si ottiene una Cmax nel range di 15-25 mg/ ml.
Distribution Volume of distribution at steady state is 9-13 l.
Distribuzione Il volume di distribuzione allo steady-state è di 9-13 l.
The plasma protein binding of gemfibrozil and its main metabolite are at least 97%.
Il legame del gemfibrozil con le proteine plasmatiche ed il suo principale metabolita è di almeno il 97%.
Biotransformation Gemfibrozil undergoes oxidation of a ring methyl group to form successively a hydroxymethyl and a carboxyl metabolite (the main metabolite).
Gemfibrozil viene sottoposto ad ossidazione di un gruppo dell’ anello metilico per formare successivamente un metabolita idrossimetilico e carbossilico (il principale metabolita).
This metabolite has a low activity compared to the mother compound gemfibrozil and an elimination half-life of approximately 20 hours.
Questo metabolita ha un’ attività bassa rispetto al composto originario del gemfibrozil ed un’ emivita di eliminazione di circa 20 ore.
The enzymes involved in the metabolism of gemfibrozil are not known.
Gli enzimi coinvolti nel metabolismo del gemfibrozil non sono noti.
The interaction profile of gemfibrozil is complex (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
Il profilo d’ interazione di gemfibrozil è complesso (vedere Sezioni 4.3, 4.4. e 4.5).
In vitro and in vivo studies have shown that gemfibrozil inhibits CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 and UGTA3.
Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che gemfibrozil inibisce il CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 e UGTA3.
Elimination Gemfibrozil is eliminated mainly by metabolism.
Eliminazione Gemfibrozil viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo.
Approximately 70% of the administered human dose is excreted in the urine, mainly as conjugates of gemfibrozil and its metabolites.
Circa il 70% della dose somministrata nell’ uomo viene escreta nelle urine, principalmente sotto forma di coniugati del gemfibrozil e dei suoi metaboliti.
Less than 6% of the dose is excreteed unchanged in the urine.
Meno del 6% della dose viene escreto immodificato nelle urine.
Six percent of the dose is found in faeces.
Il 6% della dose si ritrova nelle feci.
The total clearance of gemfibrozil is in the range 100 to 160 ml/ min, and the elimination half-life is in the range 1.3 to 1.5 hours.
La clearance totale del gemfibrozil è nell’ ordine di 100-160 ml/ min e l’ emivita di eliminazione è nel range di 1.3-1.5 ore.
The pharmacokinetics is linear within the therapeutic dose range.
La farmacocinetica è lineare nell’ ambito del range delle dosi terapeutiche.
Special patient groups No pharmacokinetic studies have been performed in patients with impaired hepatic function.
Gruppi particolari di pazienti Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.
There are limited data on patients with mild, moderate and non-dialysed severe renal impairment.
Ci sono dati limitati sui pazienti con compromissione lieve e moderata della funzionalità renale e su quelli con compromissione renale grave non dializzati.
The limited data support the use of up to 1200 mg a day in patients with mild to moderate renal failure not receiving another lipid lowering drug.
Dati limitati supportano l’ uso di dosaggi fino a 1200 mg al giorno in pazienti con insufficienza renale lieve-moderata che non sono in trattamento con un altro farmaco ipolipemizzante.
In a 2-year study of gemfibrozil, subcapsular bilateral cataracts occurred in 10%, and unilateral in 6.3%, of male rats treated at 10 times the human dose.
In uno studio a 2 anni con gemfibrozil, nei ratti maschi trattati con dosaggi 10 volte superiori alla dose umana, si sono verificati casi di cataratta bilaterale subcapsulare nel 10% dei ratti e nel 6.3% si sono verificate forme unilaterali.
In a mouse carcinogenicity study at dosages corresponding to 0.1 and 0.7 times the clinical exposure (based on AUC), there were no significant differences from controls in the incidence of tumors.
In uno studio di carcinogenesi sul topo a dosaggi pari 0.1 e 0.7 volte l’ esposizione clinica (calcolata sulla AUC) non sono state rilevate differenze significative rispetto ai controlli nell’ incidenza dei tumori.
In a rat carcinogenicity study at dosages corresponding to 0.2 and 1.3 times the clinical exposure (based on AUC), the incidence of benign liver nodules and liver carcinomas was significantly increased in high dose males, and the incidence of liver carcinomas increased also in the low dose males, but this increase was not statistically significant.
In uno studio di carcinogenesi sul ratto a dosaggi pari 0.2 e 1.3 volte l’ esposizione clinica (calcolata sulla AUC) l’ incidenza di noduli benigni del fegato e carcinoma epatici è aumentata significativamente nei ratti maschi trattati con dosaggi elevati e l’ incidenza di carcinoma epatico è aumentata anche nei ratti trattati con basse dosi, ma questo aumento non è stato statisticamente significativo.
Liver tumours induced by gemfibrozil and other fibrates in small rodents are generally considered to be related to the extensive proliferation of peroxisomes in these species and, consequently, of minor clinical relevance.
I casi di tumori epatici indotti dal gemfibrozil ed altri fibrati nei piccoli roditori sono generalmente correlati alla proliferazione diffusa di perossisomi in queste specie e di conseguenza sono di minore rilevanza clinica.
In the male rat, gemfibrozil also induced benign Leydig cell tumors.
Nel ratto maschio, gemfibrozil ha inoltre causato tumori benigni delle cellule di Leydig.
The clinical relevance of this finding is minimal.
La rilevanza clinica di questo dato è di rilevanza minima.