qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The rate of major molecular response (all 25 treated patients with a CCyR) was 52% at 24 months.
La percentuale della maggiore risposta molecolare (sui 25 pazienti trattati con una CCyR) è stata del 52% a 24 mesi.
Of note, major haematologic responses (MaHR) were achieved quickly (most within 35 days of first dasatinib administration for patients with lymphoid blast CML, and within 55 days for patients with Ph+ ALL).
Da notare che le risposte ematologiche maggiori (MaHR) sono state ottenute rapidamente (la maggior parte entro 35 giorni dalla prima somministrazione di dasatinib per pazienti con LMC linfoide blastica ed entro 55 giorni per pazienti con LLA Ph+).
Table 5:
L’ efficacia di SPRYCEL negli studi di fase II a braccio singoloa Tabella 5:
Efficacy in Phase II SPRYCEL Single-Arm
Mieloide
Clinical Studiesa Myeloid Lymphoid
Linfoide
Chronic
Cronica
Accelerated
Accelerata
Blast Blast
Blastica (n= 48)
Ph+ ALL
LLA Ph+
Haematologic Response Rateb (%) MaHR (95% CI)
Percentuale di Risposta Ematologicab (%) MaHR (95% IC) CHR (95% IC)
CHR (95% CI) NEL (95% CI)
NEL (95% IC)
Duration of MaHR (%; Kaplan-Meier Estimates)
Durata del MaHR (%; Stima Kaplan-Meier)
1 Year 2 Year
1 anno 2 anni
Cytogenetic Response (%) MCyR (95% CI) CCyR (95% CI)
Risposta Citogeneticac (%) MCyR (95% IC)
Survival (%; Kaplan-Meier Estimates) Progression-Free
Sopravvivenza (%; Stima Kaplan-Meier) Libera da Progressione
Overall a
Totale a
Numbers in bold font are the results of primary endpoints. b Haematologic response criteria (all responses confirmed after 4 weeks):
I numeri in grassetto sono i risultati degli endpoint primari. b Criteri della Risposta Ematologica (tutte le risposte confermate dopo 4 settimane):
Major haematologic response:
Risposta emetologica maggiore:
(MaHR) = complete haematologic response (CHR) + no evidence of leukemia (NEL).
(MaHR) = risposta ematologia completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia (NEL).
WBC ≤ institutional ULN, platelets < 450,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood < 20%, and no extramedullary involvement.
CHR (LMC cronica): globuli bianchi ≤ ULN, piastrine < 450.000/ mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico < 20%, e assenza di coinvolgimento extra midollare.
CHR (advanced CML/ Ph+ ALL):
CHR (LMC avanzata/ LLA Ph+):
WBC ≤ institutional ULN, ANC ≥ 1000/ mm3, platelets ≥ 100,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, bone marrow blasts ≤ 5%, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood < 20%, and no extramedullary involvement.
WBC ≤ ULN, ANC ≥ 1.000/ mm3, piastrine ≥ 100.000/ mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, blasti nel midollo osseo ≤ 5%, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico < 20%, e assenza di coinvolgimento extra midollare.
NEL: same criteria as for CHR but ANC ≥ 500/ mm3 and< 1000/mm3, or platelets ≥ 20,000/mm3 and ≤ 1 00,000/mm3. c Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases) or partial (> 0%– 35%).
NEL: stessi criteri come per CHR ma ANC ≥ 500/ mm3 e < 1. 000/mm3, o piastrine ≥ 20.000/mm3 e ≤ 100.000/mm3. c Criteri della Risposta Citogenetica: completa (0% di metafasi Ph+) o parziale (> 0%– 35%).
MCyR (0% – 35%) combines both complete and partial responses. n/ a = not applicable CI = confidence interval ULN = upper limit normal range.
Risposta citogenetica maggiore (MCyR) (0 %– 35%) comprende sia le risposte complete che quelle parziali. n/ a = non applicabile IC = intervallo di confidenza ULN = limite superiore della norma.
The outcome of patients with bone marrow transplantation after dasatinib treatment has not been fully evaluated.
L' effetto dopo il trattamento con dasatinib su pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo non è stato pienamente valutato.
Phase III Clinical Trials Two randomised, open-label studies were conducted to evaluate the efficacy of dasatinib administered once daily compared with dasatinib administered twice daily:
Studi clinici di fase III Due Studi aperti randomizzati sono stati condotti per valutare l' efficacia di dasatinib somministrato una volta al giorno rispetto a dasatinib somministrato due volte al giorno:
1- In the study of chronic phase CML, the primary endpoint was MCyR in imatinib-resistant patients.
1- Nello studio condotto nella LMC in fase cronica, l' obiettivo primario era la MCyR in pazienti resistenti all’ imatinib.
The main secondary endpoint was MCyR by total daily dose level in the imatinib-resistant patients.
Come principale obiettivo secondario è stata studiata la MCyR in rapporto alla dose totale giornaliera nei pazienti resistenti all’ imatinib.
Other secondary endpoints included duration of MCyR, progression-free survival, and overall survival.
Sono state inoltre valutate la durata della MCyR, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale.
A total of 670 patients, of whom 498 were imatinib-resistant, were randomised to the dasatinib 100 mg once daily, 140 mg once daily, 50 mg twice daily, or 70 mg twice daily group.
Un totale di 670 pazienti, di 17 cui 498 resistenti all’ imatinib, sono stati randomizzati a ricevere dasatinib 100 mg una volta al giorno, 140 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno, o 70 mg due volte al giorno.
Median duration of treatment was approximately 8 months (range < 1– 15 months).
La durata mediana di trattamento era approssimativamente 8 mesi (range < 1-15 mesi).
16 Response rates are presented in Table 6.
Le percentuali di risposta sono riportate nella Tabella 6.
Efficacy was achieved across all dasatinib treatment groups with the once daily schedule demonstrating comparable efficacy (non-inferiority) to the twice daily schedule on the primary efficacy endpoint (difference in MCyR 2.8%; 95% confidence interval [-6% - 11.6%]).
L' efficacia è stata raggiunta in tutti i gruppi in trattamento con la schedula giornaliera dimostrando un’ efficacia paragonabile (non inferiorità) alla schedula due volte al giorno rispetto all’ obiettivo primario sull’ efficacia (differenza in MCyR 2,8%; intervallo di confidenza del 95% [-6% - 11,6%]).
The main secondary endpoint of the study also showed comparable efficacy (non-inferiority) between the 100 mg total daily dose and the 140 mg total daily dose (difference in MCyR -0.8%; 95% confidence interval [-9.6% - 8.0%]).
Anche per quanto riguarda il principale obiettivo secondario dello studio, è stata riportata un’ efficacia paragonabile (non inferiorità) tra la schedula con 100 mg dose totale giornaliera e 140 mg dose totale giornaliera (differenza in MCyR -0,8%; intervallo di confidenza del 95% [-9,6% - 8,0%]).
Durations of MCyR, progression-free survival, and overall survival were similar across the four treatment groups.
La durata della MCyR, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale sono risultate simili nei quattro gruppi di trattamento.
The median overall survival had not been reached for any of the four treatment groups.
La mediana della sopravvivenza globale non è stata raggiunta per nessuno dei quattro gruppi di trattamento.
Efficacy of SPRYCEL in Phase III Dose-Optimisation Study: Chronic 100 mg once daily 50 mg twice daily 140 mg once daily n = 167 n = 168 n = 167
LMC in fase cronica
Phase CML 70 mg twice daily n = 168
140 mg una volta 70 mg due volte
b
Percentuale (%) di pazienti Percentuale di risposta ematologicaa (%) CHR Risposta citogeneticab (%) MCyR Tutti i pazienti
Cytogenetic Response (%) MCyR All Patients (95% CI) Imatinib-
(95%IC) Pazienti resistenti
resistant patients (n/ N) CCyR
ad imatinib (n/ N) CCyR
All Patients Imatinib-
Tutti i pazienti Pazienti resistenti
resistant patients (n/ N) a
ad imatinib (n/ N) a
Haematologic response criteria (all responses confirmed after 4 weeks):
Criteri della risposta ematologia (tutte le risposte confermate dopo 4 settimane):
WBC ≤ institutional ULN, platelets < 450,000/ mm3, no blasts or promyelocytes in peripheral blood, < 5% myelocytes plus metamyelocytes in peripheral blood, basophils in peripheral blood< 20%, and no extramedullary involvement. b Cytogenetic response criteria: complete (0% Ph+ metaphases) or partial (> 0%–35%).
CHR (LMC cronica): globuli bianchi ≤ limite superiore della norma, piastrine < 450.000/ mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico < 2 0%, e assenza di coinvolgimento extra-midollare. b Criteri della risposta citogenetica: completa (0% metafasi Ph+) o parziale (> 0%– 35%).
MCyR (0% – 35%) combines both complete and partial responses.
Risposta citogenetica maggiore MCyR (0 %– 35%) comprende sia le risposte complete che quelle parziali.
2- In the study of advanced phase CML and Ph+ALL, the primary endpoint was MaHR.
2- Nello Studio condotto nella LMC in fase avanzata e LLA Ph+ l' obiettivo primario era MaHR.
A total of 611 patients were randomised to either the dasatinib 140 mg once daily or 70 mg twice daily group.
Un totale di 611 pazienti sono stati randomizzati a ricevere dasatinib 140 mg una volta al giorno o con 70 mg due volte al giorno.
Median duration of treatment was approximately 6 months (range < 1-16 months).
La durata mediana del trattamento è stata approssimativamente di 6 mesi (range < 1-16 mesi).
The once daily schedule demonstrated comparable efficacy (non-inferiority) to the twice daily schedule on the primary efficacy endpoint (difference in MaHR 0.2%; 95% confidence interval [-7.8% - 8.1%]).
La schedula una volta al giorno ha dimostrato un’ efficacia paragonabile (non inferiorità) alla schedula due volte al giorno rispetto all’ obiettivo primario sull’ efficacia (differenza in MaHR 0,2%; intervallo di confidenza del 95%[-7,8% - 8,1%]).
However, with a follow-up of 6 months, the duration of response seems to favor the twice daily schedule across the different phases of advanced disease, particularly phases with lymphoid transformation.
Tuttavia ad un follow-up a 6 mesi, la durata della risposta sembra favorire la schedula due volte al giorno in tutte le fasi avanzate della malattia, in particolare in quelle con trasformazioni linfoidi.
Therefore 70 mg twice daily remains the recommended dose schedule in imatinib-resistant or intolerant patients with advanced phase CML and Ph+ALL.
Pertanto 70 mg due volte al giorno rimane la schedula raccomandata in pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+ resistenti o intolleranti all’ imatinib.
The pharmacokinetics of dasatinib were evaluated in 229 adult healthy subjects and in 84 patients.
La farmacocinetica di dasatinib è stata valutata in 229 soggetti adulti sani ed in 84 pazienti.
Absorption:
18 Assorbimento:
Dasatinib is rapidly absorbed in patients following oral administration, with peak concentrations between 0.5-3 hours.
A seguito di somministrazione orale, dasatinib è rapidamente assorbito nei pazienti, con picchi di concentrazione tra 0,5 e 3 ore.
17 approximately proportional to the dose increment across doses ranging from 25 mg to 120 mg twice daily.
A seguito di somministrazione orale, l' aumento nell' esposizione media (AUCτ) è approssimativamente proporzionale all' aumento della dose per dosi variabili da 25 a 120 mg due volte al giorno.
The overall mean terminal half-life of dasatinib is approximately 5-6 hours in patients.
L' emivita terminale media totale di dasatinib nei pazienti è approssimativamente di 5-6 ore.
Data from healthy subjects administered a single, 100 mg dose of dasatinib 30 minutes following a high-fat meal indicated a 14% increase in the mean AUC of dasatinib.
I dati relativi alla somministrazione in soggetti sani di una dose singola da 100 mg di dasatinib, 30 minuti dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, mostrano un aumento del 14% dell' AUC media del dasatinib.
A low-fat meal 30 minutes prior to dasatinib resulted in a 21% increase in the mean AUC of dasatinib.
La somministrazione 30 minuti prima di un pasto a basso contenuto di grassi ha mostrato un aumento del 21% dell' AUC media del dasatinib.
The observed food effects do not represent clinically relevant changes in exposure.
Gli effetti del cibo osservati non rappresentano cambiamenti clinicamente rilevanti sull' esposizione.
In patients, dasatinib has a large apparent volume of distribution (2,505 l) suggesting that the medicinal product is extensively distributed in the extravascular space.
Dasatinib ha mostrato nei pazienti un ampio volume apparente di distribuzione (2.505 l) suggerendo che il medicinale è largamente distribuito nello spazio extravascolare.
At clinically relevant concentrations of dasatinib, binding to plasma proteins was approximately 96% on the basis of in vitro experiments.
Alle concentrazioni clinicamente rilevanti di dasatinib, il legame alle proteine plasmatiche, sulla base degli esperimenti in vitro, è stato approssimativamente del 96%.
Dasatinib is extensively metabolized in humans with multiple enzymes involved in the generation of the metabolites.
Dasatinib è largamente metabolizzato nell' uomo con molteplici enzimi coinvolti nella generazione dei metaboliti.
In healthy subjects administered 100 mg of [14C]-labelled dasatinib, unchanged dasatinib represented 29% of circulating radioactivity in plasma.
A seguito di somministrazione di 100 mg di dasatinib [14C]-marcato in soggetti sani, il dasatinib immodificato rappresentava il 29% della radioattività plasmatica circolante.
Plasma concentration and measured in vitro activity indicate that metabolites of dasatinib are unlikely to play a major role in the observed pharmacology of the product.
La concentrazione plasmatica e l' attività misurata in vitro indicano che i metaboliti di dasatinib verosimilmente non giocano un ruolo principale nella farmacologia osservata del prodotto.
CYP3A4 is a major enzyme responsible for the metabolism of dasatinib.
CYP3A4 è l' enzima principale responsabile del metabolismo del dasatinib.
Elimination is predominantly in the faeces, mostly as metabolites.
L' eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, la maggior parte in forma di metaboliti.
Following a single oral dose of [14C]-labelled dasatinib, approximately 89% of the dose was eliminated within 10 days, with 4% and 85% of the radioactivity recovered in the urine and faeces, respectively.
A seguito di una dose orale singola di dasatinib [14C]-marcato, approssimativamente l' 89% della dose è stata eliminata entro 10 giorni, con il 4% e l' 85% della radioattività ritrovata rispettivamente nelle urine e nelle feci.
Unchanged dasatinib accounted for 0.1% and 19% of the dose in urine and faeces, respectively, with the remainder of the dose as metabolites.
Dasatinib immodificato rappresentava lo 0,1% ed il 19% della dose rispettivamente nell' urina e nelle feci, con la restante quota costituita da metaboliti.
Hepatic and renal impairment:
Insufficienza epatica e renale:
Dasatinib and its metabolites are minimally excreted via the kidney.
Dasatinib e i suoi metaboliti non sono escreti in misura significativa attraverso i reni.
Exposure to dasatinib may be expected to increase if liver function is impaired (see section 4.4).
In caso di disfunzione epatica ci si può aspettare un aumento dell' esposizione al dasatinib (vedere paragrafo 4.4).
The non-clinical safety profile of dasatinib was assessed in a battery of in vitro and in vivo studies in mice, rats, monkeys, and rabbits.
Il profilo non-clinico di sicurezza del dasatinib è stato valutato in una serie di studi in vitro ed in vivo su topi, ratti, scimmie e conigli.
The primary toxicities occurred in the gastrointestinal, haematopoietic, and lymphoid systems.
Le tossicità principali si sono verificate a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico.
Gastrointestinal toxicity was dose-limiting in rats and monkeys, as the intestine was a consistent target organ.
La tossicità gastrointestinale è stata dose limitante nei ratti e nelle scimmie, in quanto l' intestino era un organo bersaglio costante.
In rats, minimal to mild decreases in erythrocyte parameters were accompanied by bone marrow changes; similar changes occurred in monkeys at a lower incidence.
Nei ratti, le diminuzioni da minime a lievi nei parametri degli eritrociti sono state accompagnate da cambiamenti del midollo osseo; variazioni simili si sono verificate con incidenza più bassa nelle scimmie.
Lymphoid toxicity in rats consisted of lymphoid depletion of the lymph nodes, spleen, and thymus, and decreased lymphoid organ weights.
Tossicità linfoide nei ratti si è manifestata come deplezione linfoide dei linfonodi, della milza e del timo e diminuzione di peso degli organi linfatici.
Changes in the gastrointestinal, haematopoietic and lymphoid systems were reversible following cessation of treatment.
Le modifiche a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico erano reversibili dopo interruzione del trattamento.
Renal changes in monkeys treated for up to 9 months were limited to an increase in background kidney mineralization.
I cambiamenti renali nelle scimmie trattate fino a 9 mesi sono stati limitati ad un aumento della mineralizzazione renale di fondo.
Cutaneous haemorrhage was observed in an acute, single-dose oral study in monkeys but was not observed in repeat-dose studies in either monkeys or rats.
In uno studio con dose singola orale, nelle scimmie è stata osservata emorragia cutanea non osservata in studi con dosi ripetute sia nelle scimmie che nei ratti.
In rats, dasatinib inhibited platelet aggregation in vitro and prolonged cuticle bleeding time in vivo, but did not invoke spontaneous haemorrhage.
In vitro, dasatinib ha inibito nei ratti l' aggregazione piastrinica e prolungato in vivo il tempo di sanguinamento cuticulare, ma non ha causato emorragie spontanee.
Dasatinib activity in vitro in hERG and Purkinje fiber assays suggested a potential for prolongation of cardiac ventricular repolarization (QT interval).
19 L' attività in vitro di dasatinib nell' analisi dei canali delle fibre hERG e del Purkinje ha suggerito un potenziale per il prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT).
However, in an in vivo single-dose study in conscious telemetered monkeys, there were no changes in QT interval or ECG wave form.
Comunque, in uno studio con dose singola in vivo su scimmie vigili monitorate per telemetria, non ci sono stati cambiamenti nell' intervallo dell' intervallo QT o nella forma dell' onda elettrocardiografica.
18 Dasatinib was not mutagenic in in vitro bacterial cell assays (Ames test) and was not genotoxic in an in vivo rat micronucleus study.
Dasatinib non si è dimostrato mutagenico quando testato con un' analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames) né genotossico in uno studio in vivo con un test del micronucleo di topo.
Dasatinib was clastogenic in vitro to dividing Chinese Hamster Ovary (CHO) cells.
Dasatinib è stato considerato clastogenico in vitro su cellule di Ovaio di Criceto Cinese (CHO) in divisione.
Dasatinib did not affect male or female fertility in a conventional rat fertility and early embryonic development study, but induced embryolethality at dose levels approximating human clinical exposures.
In uno studio sullo sviluppo embrionale precoce e sulla fertilità nel ratto, dasatinib non ha influenzato la fertilità maschile o femminile ma ha indotto embrioletalità a dosi similari a quelli di esposizione clinica nell’ uomo.
In embryofoetal development studies, dasatinib likewise induced embryolethality with associated decreases in litter size in rats, as well as foetal skeletal alterations in both rats and rabbits.
Negli studi sullo sviluppo embriofetale, dasatinib ha, allo stesso modo, indotto lesioni embrionali con associata diminuzione della dimensione della cucciolata nei ratti così come alterazioni scheletriche fetali sia nei ratti sia nei conigli.
These effects occurred at doses that did not produce maternal toxicity, indicating that dasatinib is a selective reproductive toxicant from implantation through the completion of organogenesis.
Questi effetti si sono verificati a dosi che non hanno prodotto tossicità materna, indicando che dasatinib è un agente tossico selettivo per la riproduzione dall’ impianto sino al complementamento dell’ organogenesi.
In mice, dasatinib induced immunosuppression, which was dose-related and effectively managed by dose reduction and/ or changes in dosing schedule.
Nei topi, dasatinib ha indotto immunosoppressione dose correlata ed efficacemente gestita riducendo la dose e/ o modificando lo schema posologico.
Dasatinib had phototoxic potential in an in vitro neutral red uptake phototoxicity assay in mouse fibroblasts.
Dasatinib ha dimostrato un potenziale fototossico in un test in vitro mediante l' assunzione di rosso neutro nei fibroblasti del topo.
Dasatinib was considered to be non-phototoxic in vivo after a single oral administration to female hairless mice at exposures up to 3-fold the human exposure following administration of the recommended therapeutic dose (based on AUC).
In vivo, dasatinib è stato considerato non-fototossico dopo una somministrazione singola orale su topi femmina glabri con esposizione 3 volte superiore all' esposizione umana a seguito di somministrazione della dose terapeutica raccomandata (in base all' AUC).
No carcinogenesis studies were conducted with dasatinib.
Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi con dasatinib.
Lactose monohydrate Cellulose, microcrystalline Croscarmellose sodium Hydroxypropyl cellulose Magnesium stearate
Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Idrossipropilcellulosa Magnesio stearato
Hypromellose Titanium dioxide Macrogol 400
Ipromellosa Titanio biossido Macrogol 400
Alu/ Alu blisters (calendar blisters and unit dose blisters) and high-density polyethylene (HDPE) bottle with child resistant closure of polypropylene.
Blister Alu/ Alu (blister calendario e blister per dose unitaria) e flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino.
Cartons containing 56 film-coated tablets in 4 blisters of 14 film-coated tablets each.
Astucci contenenti ognuno 56 compresse rivestite con film in 4 blister ciascuno da 14 compresse rivestite con film.
Cartons containing 60 film-coated tablets in perforated unit dose blisters.
Astucci contenenti 60 compresse rivestite con film in blister divisibili per dose unitaria.
19 Cartons containing one bottle with 60 film-coated tablets.
Astucci contenenti 1 flacone con 60 compresse rivestite con film.
The tablets consist of a core tablet, surrounded by a film coating to prevent exposure of health care professionals to the active substance.
Le compresse hanno un nucleo rivestito con un film per evitare l' esposizione del personale sanitario alla sostanza attiva.
However, if the tablets are unintentionally crushed or broken, health care professionals should wear disposable chemotherapy gloves for appropriate disposal in order to minimize the risk of dermal exposure.
Tuttavia, in caso le compresse siano inavvertitamente schiacciate o rotte, il personale sanitario deve indossare guanti monouso per chemioterapia così da minimizzare il rischio di esposizione cutanea.
EU/ 1/ 06/ 363/ 004 - 56 film-coated tablets (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 007 - 60 x 1 film-coated tablets (unit-dose blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 001 - 60 film-coated tablets (bottle)
EU/ 1/ 06/ 363/ 004 - 56 compresse rivestite con film (blister) EU/ 1/ 06/ 363/ 007 - 60 x 1 compresse rivestite con film (blister per dose unitaria) EU/ 1/ 06/ 363/ 001 - 60 compresse rivestite con film (flacone)
SPRYCEL 50 mg film-coated tablets
SPRYCEL 50 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 50 mg dasatinib (as monohydrate).
Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di dasatinib (come monoidrato).
Excipients: each tablet contains 67.5 mg of lactose monohydrate.
Eccipienti: ogni compressa contiene 67,5 mg di lattosio monoidrato.
White to off-white, biconvex, oval tablet with "BMS" debossed on one side and "528" on the other side.
Compressa da bianca a quasi bianca, biconvessa, ovale con impresso "BMS" su un lato e "528" sull' altro lato.
21 Dose escalation:
22 Aumento della dose:
Non-haematological adverse reactions:
23 Reazioni avverse non ematologiche:
22 Hepatic impairment: no clinical trials were conducted with SPRYCEL in patients with moderate to severe hepatic impairment (trials excluded patients with ALT and/ or AST > 2.5 times the upper limit of the normal range and/ or total bilirubin > 2 times the upper limit of the normal range).
Insufficienza epatica: non sono stati effettuati studi clinici con SPRYCEL in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (negli studi sono stati esclusi pazienti con ALT e/ o AST > 2,5 volte il limite superiore del range normale e/ o la bilirubina totale > 2 volte il limite superiore del range normale).
Thus, H2 antagonists and proton pump inhibitors are not recommended and aluminium hydroxide/ magnesium hydroxide products should be administered up to 2 hours prior to, or 2 hours following the administration of dasatinib (see section 4.5).
24 raccomandati e i prodotti contenenti alluminio idrossido/ magnesio idrossido devono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di dasatinib (vedere paragrafo 4.5).
23 reversible and usually managed by withholding dasatinib temporarily or by dose reduction (see sections 4.2 and 4.8).
La mielodepressione è stata generalmente reversibile e di solito è stata gestita interrompendo temporaneamente dasatinib o riducendone la dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Dasatinib should be administered with caution to patients who have or may develop prolongation of QTc.
25 pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell' intervallo QTc.
24 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Active substances that may have their plasma concentrations altered by dasatinib Concomitant use of dasatinib and a CYP3A4 substrate may increase exposure to the CYP3A4 substrate.
26 Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da dasatinib L' uso concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare l' esposizione al substrato stesso.
25 Lactation There is insufficient/ limited information on the excretion of dasatinib in human or animal breast milk.
Allattamento Ci sono informazioni insufficienti/ limitate sull' escrezione del dasatinib nel latte materno umano o animale.
Other severe haemorrhage occurred in 2%
Emorragia gastrointestinale grave si è verificata nel 4% dei pazienti e generalmente ha richiesto l' interruzione del trattamento e trasfusioni.
26 of patients.
Altre emorragie gravi si sono verificate nel 2% dei pazienti.
Table 2a:
28 Tabella 2a:
27 Table 2b:
Tabella 2b:
Selected Adverse Drug Reactions Reported in Phase III Dose-Optimisation Study:
Selezione di reazioni avverse da farmaco riportate in uno Studio di fase III per la definizione della dose ottimale:
Advanced Phase CML and Ph+ALL 140 mg once daily 70 mg twice daily n = 304 n = 305 All Grades Grade 3/ 4 All Grades Grade 3/ 4
LMC in fase avanzata e LLA Ph+ 140 mg una volta al giorno 70 mg due volte al giorno n = 304 n = 305 Ogni Grado Grado 3/ 4 Ogni Grado Grado 3/ 4
The following adverse reactions were reported in patients in SPRYCEL clinical trials.
29 Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti trattati con SPRYCEL negli studi clinici.
Adverse Drug Reactions (ADR) reported ≥ 5%
Reazioni avverse da farmaco (ADR) riportate in ≥ 5% dei pazienti negli studi clinici Tutti i pazienti (n= 2.182) Percentuale (%) di Pazienti Ogni Grado Grado 3/ 4
in clinical trials
Patologie del
myalgia Metabolism and nutrition disorders
30 Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common: pulmonary oedema, lung infiltration, pneumonitis Uncommon: bronchospasm, pulmonary hypertenstion, asthma Rare: acute respiratory distress syndrome
31 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: edema polmonare, infiltrazione polmonare, polmonite Non comune: broncospasmo, ipertensione polmonare, asma Raro: sindrome da stress respiratorio acuto
30 General disorders and administration site conditions Common: generalised oedema, chills Uncommon: malaise Rare: temperature intolerance
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: edema generalizzato, brividi Non comune: malessere Raro: disturbi della termoregolazione
Reproductive system and breast disorders Uncommon: gynecomastia, irregular menstruation
32 Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella Non comune: ginecomastia, irregolarità mestruali
Electrocardiogram:
33 Eletrocardiogramma:
32 Phase II clinical trials in CML:
Studi clinici di fase II nella LMC:
33 2- An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients resistant or intolerant to imatinib (i. e. patients who experienced significant toxicity during treatment with imatinib that precluded further treatment).
2 - E 'stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti resistenti o intolleranti a imatinib (cioè pazienti che hanno riportato tossicità significativa durante il trattamento con imatinib che ha impedito un ulteriore trattamento).
A total of 387 patients received dasatinib 70 mg twice daily (288 resistant and 99 intolerant).
35 In totale 387 pazienti hanno ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib (288 resistenti e 99 intolleranti).
The rate of major molecular response (all 22 treated patients with a CCyR) was 50% at 24 months.
36 con una CCyR) è stata del 50% a 24 mesi.
34 treatment on dasatinib was 3 months with 7% of patients treated for > 24 months to date.
La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 3 mesi con il 7% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi.
A total of 670 patients, of whom 498 were imatinib-resistant, were randomised to the dasatinib 100 mg once daily, 140 mg once daily, 50 mg twice daily, or 70 mg twice daily group.
Un totale di 670 pazienti, di 37 cui 498 resistenti all’ imatinib, sono stati randomizzati a ricevere dasatinib 100 mg una volta al giorno, 140 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno, o 70 mg due volte al giorno.
35 Response rates are presented in Table 6.
Le percentuali di risposta sono riportate nella Tabella 6.
Absorption:
38 Assorbimento:
36 approximately proportional to the dose increment across doses ranging from 25 mg to 120 mg twice daily.
A seguito di somministrazione orale, l' aumento nell' esposizione media (AUCτ) è approssimativamente proporzionale all' aumento della dose per dosi variabili da 25 a 120 mg due volte al giorno.
Dasatinib activity in vitro in hERG and Purkinje fiber assays suggested a potential for prolongation of cardiac ventricular repolarization (QT interval).
39 L' attività in vitro di dasatinib nell' analisi dei canali delle fibre hERG e del Purkinje ha suggerito un potenziale per il prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT).
37 Dasatinib was not mutagenic in in vitro bacterial cell assays (Ames test) and was not genotoxic in an in vivo rat micronucleus study.
Dasatinib non si è dimostrato mutagenico quando testato con un' analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames) né genotossico in uno studio in vivo con un test del micronucleo di topo.
6.5 Nature and contents of container
40 6.5 Natura e contenuto del contenitore
38 Cartons containing one bottle with 60 film-coated tablets.
Astucci contenenti 1 flacone con 60 compresse rivestite con film.
EU/ 1/ 06/ 363/ 005 - 56 film-coated tablets (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 008 - 60 x 1 film-coated tablets (unit-dose blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 002 - 60 film-coated tablets (bottle)
EU/ 1/ 06/ 363/ 005 - 56 compresse rivestite con film (blister) EU/ 1/ 06/ 363/ 008 - 60 x 1 compresse rivestite con film (blister per dose unitaria) EU/ 1/ 06/ 363/ 002 - 60 compresse rivestite con film (flacone)
SPRYCEL 70 mg film-coated tablets
SPRYCEL 70 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 70 mg dasatinib (as monohydrate).
Ogni compressa rivestita con film contiene 70 mg di dasatinib (come monoidrato).
Excipients: each tablet contains 94.5 mg of lactose monohydrate.
Eccipienti: ogni compressa contiene 94,5 mg di lattosio monoidrato.
White to off-white, biconvex, round tablet with "BMS" debossed on one side and "524" on the other side.
Compressa da bianca a quasi bianca, biconvessa, rotonda con impresso "BMS" su un lato e "524" sull' altro lato.
40 Dose escalation:
42 Aumento della dose:
Non-haematological adverse reactions:
43 Reazioni avverse non ematologiche:
41 Hepatic impairment: no clinical trials were conducted with SPRYCEL in patients with moderate to severe hepatic impairment (trials excluded patients with ALT and/ or AST > 2.5 times the upper limit of the normal range and/ or total bilirubin > 2 times the upper limit of the normal range).
Insufficienza epatica: non sono stati effettuati studi clinici con SPRYCEL in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (negli studi sono stati esclusi pazienti con ALT e/ o AST > 2,5 volte il limite superiore del range normale e/ o la bilirubina totale > 2 volte il limite superiore del range normale).
Thus, H2 antagonists and proton pump inhibitors are not recommended and aluminium hydroxide/ magnesium hydroxide products should be administered up to 2 hours prior to, or 2 hours following the administration of dasatinib (see section 4.5).
44 raccomandati e i prodotti contenenti alluminio idrossido/ magnesio idrossido devono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di dasatinib (vedere paragrafo 4.5).
42 reversible and usually managed by withholding dasatinib temporarily or by dose reduction (see sections 4.2 and 4.8).
La mielodepressione è stata generalmente reversibile e di solito è stata gestita interrompendo temporaneamente dasatinib o riducendone la dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Dasatinib should be administered with caution to patients who have or may develop prolongation of QTc.
45 pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell' intervallo QTc.
43 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Active substances that may have their plasma concentrations altered by dasatinib Concomitant use of dasatinib and a CYP3A4 substrate may increase exposure to the CYP3A4 substrate.
46 Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da dasatinib L' uso concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare l' esposizione al substrato stesso.
44 Lactation There is insufficient/ limited information on the excretion of dasatinib in human or animal breast milk.
Allattamento Ci sono informazioni insufficienti/ limitate sull' escrezione del dasatinib nel latte materno umano o animale.
45 of patients.
Altre emorragie gravi si sono verificate nel 2% dei pazienti.
Table 2a:
48 Tabella 2a:
46 Table 2b:
Tabella 2b:
The following adverse reactions were reported in patients in SPRYCEL clinical trials.
49 Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti trattati con SPRYCEL negli studi clinici.
myalgia Metabolism and nutrition disorders
50 Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common: pulmonary oedema, lung infiltration, pneumonitis Uncommon: bronchospasm, pulmonary hypertenstion, asthma Rare: acute respiratory distress syndrome
51 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: edema polmonare, infiltrazione polmonare, polmonite Non comune: broncospasmo, ipertensione polmonare, asma Raro: sindrome da stress respiratorio acuto
49 General disorders and administration site conditions Common: generalised oedema, chills Uncommon: malaise Rare: temperature intolerance
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: edema generalizzato, brividi Non comune: malessere Raro: disturbi della termoregolazione
Reproductive system and breast disorders Uncommon: gynecomastia, irregular menstruation
52 Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella Non comune: ginecomastia, irregolarità mestruali
Electrocardiogram:
53 Eletrocardiogramma:
51 Phase II clinical trials in CML:
Studi clinici di fase II nella LMC:
52 2- An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients resistant or intolerant to imatinib (i. e. patients who experienced significant toxicity during treatment with imatinib that precluded further treatment).
2 - E 'stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti resistenti o intolleranti a imatinib (cioè pazienti che hanno riportato tossicità significativa durante il trattamento con imatinib che ha impedito un ulteriore trattamento).
A total of 387 patients received dasatinib 70 mg twice daily (288 resistant and 99 intolerant).
55 In totale 387 pazienti hanno ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib (288 resistenti e 99 intolleranti).
The rate of major molecular response (all 22 treated patients with a CCyR) was 50% at 24 months.
56 con una CCyR) è stata del 50% a 24 mesi.
53 treatment on dasatinib was 3 months with 7% of patients treated for > 24 months to date.
La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 3 mesi con il 7% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi.
A total of 670 patients, of whom 498 were imatinib-resistant, were randomised to the dasatinib 100 mg once daily, 140 mg once daily, 50 mg twice daily, or 70 mg twice daily group.
Un totale di 670 pazienti, di 57 cui 498 resistenti all’ imatinib, sono stati randomizzati a ricevere dasatinib 100 mg una volta al giorno, 140 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno, o 70 mg due volte al giorno.
54 Response rates are presented in Table 6.
Le percentuali di risposta sono riportate nella Tabella 6.
Absorption:
58 Assorbimento:
55 approximately proportional to the dose increment across doses ranging from 25 mg to 120 mg twice daily.
A seguito di somministrazione orale, l' aumento nell' esposizione media (AUCτ) è approssimativamente proporzionale all' aumento della dose per dosi variabili da 25 a 120 mg due volte al giorno.
Dasatinib activity in vitro in hERG and Purkinje fiber assays suggested a potential for prolongation of cardiac ventricular repolarization (QT interval).
59 L' attività in vitro di dasatinib nell' analisi dei canali delle fibre hERG e del Purkinje ha suggerito un potenziale per il prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT).
56 Dasatinib was not mutagenic in in vitro bacterial cell assays (Ames test) and was not genotoxic in an in vivo rat micronucleus study.
Dasatinib non si è dimostrato mutagenico quando testato con un' analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames) né genotossico in uno studio in vivo con un test del micronucleo di topo.
6.5 Nature and contents of container
60 6.5 Natura e contenuto del contenitore
57 Cartons containing one bottle with 60 film-coated tablets.
Astucci contenenti 1 flacone con 60 compresse rivestite con film.
EU/ 1/ 06/ 363/ 006 - 56 film-coated tablets (blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 009 - 60 x 1 film-coated tablets (unit-dose blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 003 - 60 film-coated tablets (bottle)
EU/ 1/ 06/ 363/ 006 - 56 compresse rivestite con film (blister) EU/ 1/ 06/ 363/ 009 - 60 x 1 compresse rivestite con film (blister per dose unitaria) EU/ 1/ 06/ 363/ 003 - 60 compresse rivestite con film (flacone)
SPRYCEL 100 mg film-coated tablets
SPRYCEL 100 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 100 mg dasatinib (as monohydrate).
Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di dasatinib (come monoidrato).
Excipients: each tablet contains 135.0 mg of lactose monohydrate.
Eccipienti: ogni compressa contiene 135,0 mg di lattosio monoidrato.
White to off-white, biconvex, oval tablet with "BMS 100" debossed on one side and "852" on the other side.
Compressa da bianca a quasi bianca, biconvessa, ovale con impresso "BMS 100" su un lato e "852" sull' altro lato.
59 Dose escalation:
62 Aumento della dose:
Non-haematological adverse reactions:
63 Reazioni avverse non ematologiche:
60 Hepatic impairment: no clinical trials were conducted with SPRYCEL in patients with moderate to severe hepatic impairment (trials excluded patients with ALT and/ or AST > 2.5 times the upper limit of the normal range and/ or total bilirubin > 2 times the upper limit of the normal range).
Insufficienza epatica: non sono stati effettuati studi clinici con SPRYCEL in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (negli studi sono stati esclusi pazienti con ALT e/ o AST > 2,5 volte il limite superiore del range normale e/ o la bilirubina totale > 2 volte il limite superiore del range normale).
Thus, H2 antagonists and proton pump inhibitors are not recommended and aluminium hydroxide/ magnesium hydroxide products should be administered up to 2 hours prior to, or 2 hours following the administration of dasatinib (see section 4.5).
64 raccomandati e i prodotti contenenti alluminio idrossido/ magnesio idrossido devono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di dasatinib (vedere paragrafo 4.5).
61 reversible and usually managed by withholding dasatinib temporarily or by dose reduction (see sections 4.2 and 4.8).
La mielodepressione è stata generalmente reversibile e di solito è stata gestita interrompendo temporaneamente dasatinib o riducendone la dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Dasatinib should be administered with caution to patients who have or may develop prolongation of QTc.
65 pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell' intervallo QTc.
Active substances that may have their plasma concentrations altered by dasatinib Concomitant use of dasatinib and a CYP3A4 substrate may increase exposure to the CYP3A4 substrate.
66 Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da dasatinib L' uso concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare l' esposizione al substrato stesso.
63 Lactation There is insufficient/ limited information on the excretion of dasatinib in human or animal breast milk.
Allattamento Ci sono informazioni insufficienti/ limitate sull' escrezione del dasatinib nel latte materno umano o animale.
64 of patients.
Altre emorragie gravi si sono verificate nel 2% dei pazienti.
Table 2a:
68 Tabella 2a:
65 Table 2b:
Tabella 2b:
The following adverse reactions were reported in patients in SPRYCEL clinical trials.
69 Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti trattati con SPRYCEL negli studi clinici.
myalgia Metabolism and nutrition disorders
70 Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common: pulmonary oedema, lung infiltration, pneumonitis Uncommon: bronchospasm, pulmonary hypertenstion, asthma Rare: acute respiratory distress syndrome
71 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: edema polmonare, infiltrazione polmonare, polmonite Non comune: broncospasmo, ipertensione polmonare, asma Raro: sindrome da stress respiratorio acuto
68 General disorders and administration site conditions Common: generalised oedema, chills Uncommon: malaise Rare: temperature intolerance
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: edema generalizzato, brividi Non comune: malessere Raro: disturbi della termoregolazione
Reproductive system and breast disorders Uncommon: gynecomastia, irregular menstruation
72 Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella Non comune: ginecomastia, irregolarità mestruali
Electrocardiogram:
73 Eletrocardiogramma:
70 Phase II clinical trials in CML:
Studi clinici di fase II nella LMC:
71 2- An open-label, single-arm, multicenter study was conducted in patients resistant or intolerant to imatinib (i. e. patients who experienced significant toxicity during treatment with imatinib that precluded further treatment).
2 - E 'stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti resistenti o intolleranti a imatinib (cioè pazienti che hanno riportato tossicità significativa durante il trattamento con imatinib che ha impedito un ulteriore trattamento).
A total of 387 patients received dasatinib 70 mg twice daily (288 resistant and 99 intolerant).
75 In totale 387 pazienti hanno ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib (288 resistenti e 99 intolleranti).
The rate of major molecular response (all 22 treated patients with a CCyR) was 50% at 24 months.
76 con una CCyR) è stata del 50% a 24 mesi.
72 treatment on dasatinib was 3 months with 7% of patients treated for > 24 months to date.
La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 3 mesi con il 7% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi.
A total of 670 patients, of whom 498 were imatinib-resistant, were randomised to the dasatinib 100 mg once daily, 140 mg once daily, 50 mg twice daily, or 70 mg twice daily group.
Un totale di 670 pazienti, di 77 cui 498 resistenti all’ imatinib, sono stati randomizzati a ricevere dasatinib 100 mg una volta al giorno, 140 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno, o 70 mg due volte al giorno.
73 Response rates are presented in Table 6.
Le percentuali di risposta sono riportate nella Tabella 6.
Absorption:
78 Assorbimento:
74 approximately proportional to the dose increment across doses ranging from 25 mg to 120 mg twice daily.
A seguito di somministrazione orale, l' aumento nell' esposizione media (AUCτ) è approssimativamente proporzionale all' aumento della dose per dosi variabili da 25 a 120 mg due volte al giorno.
Dasatinib activity in vitro in hERG and Purkinje fiber assays suggested a potential for prolongation of cardiac ventricular repolarization (QT interval).
79 L' attività in vitro di dasatinib nell' analisi dei canali delle fibre hERG e del Purkinje ha suggerito un potenziale per il prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT).
75 Dasatinib was not mutagenic in in vitro bacterial cell assays (Ames test) and was not genotoxic in an in vivo rat micronucleus study.
Dasatinib non si è dimostrato mutagenico quando testato con un' analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames) né genotossico in uno studio in vivo con un test del micronucleo di topo.
6.5 Nature and contents of container
80 6.5 Natura e contenuto del contenitore
Alu/ Alu blisters (unit dose blisters) and high-density polyethylene (HDPE) bottle with child resistant closure of polypropylene.
Blister Alu/ Alu (blister per dose unitaria) e flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino.
Cartons containing 30 film-coated tablets in perforated unit dose blisters.
Astucci contenenti 30 compresse rivestite con film in blister divisibili per dose unitaria.
Cartons containing one bottle with 30 film-coated tablets.
Astucci contenenti 1 flacone con 30 compresse rivestite con film.
76 Not all pack sizes may be marketed.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
EU/ 1/ 06/ 363/ 011 - 30 x 1 film-coated tablets (unit-dose blisters) EU/ 1/ 06/ 363/ 010 - 30 film-coated tablets (bottle)
EU/ 1/ 06/ 363/ 011 - 30 x 1 compresse rivestite con film (blister per dose unitaria) EU/ 1/ 06/ 363/ 010 - 30 compresse rivestite con film (flacone)
77 ANNEX II
81 ALLEGATO II
Summary of Product Characteristics, 4.2).
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, 4.2).
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 2.5 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 2.5 inclusa nel modulo 1.8.1. della domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.