qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
When the white blood cell count is controlled, administer the maximum tolerated dose of IntronA (4 to 5 million IU/m2 daily) to maintain haematological remission.
Una volta ottenuto il controllo della conta leucocitaria, somministrare la dose massima tollerata di IntronA (da 4 a 5 milioni UI/ m2 al giorno) per mantenere la remissione ematologica.
In patients who are in the plateau phase (more than 50% reduction of myeloma protein) following initial induction chemotherapy, interferon alfa-2b may be administered as monotherapy, subcutaneously, at a dose of 3 million IU/m2 three times a week (every other day).
Nei pazienti in fase di plateau (riduzione delle proteine di origine mielomatosa maggiore del 50%) dopo chemioterapia di induzione iniziale, interferone alfa- 2b può essere somministrato come monoterapia alla dose di 3 milioni UI/ m2 per via sottocutanea tre volte alla settimana (a giorni alterni).
As induction therapy, interferon alfa-2b is administered intravenously at a dose of 20 million IU/m2 daily for five days a week for a four-week period; the calculated interferon alfa-2b dose is added to sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection and administered as a 20- minute infusion (see section 6.6).
Come terapia di induzione, interferone alfa-2b è somministrato per via endovenosa ad un dosaggio giornaliero di 20 milioni UI/ m2 per cinque giorni alla settimana per un periodo di quattro settimane; la dose calcolata di interferone alfa-2b viene aggiunta ad una soluzione per iniezione di sodio cloruro 9 mg/ ml (0,9%) e somministrata per infusione in 20 minuti (vedere paragrafo 6.6).
As maintenance treatment, the recommended dose is 10 million IU/m2 administered subcutaneously three days a week (every other day) for 48 weeks.
Come terapia di mantenimento, la dose raccomandata è di 10 milioni UI/ m2 somministrata sottocute tre volte alla settimana (a giorni alterni) per 48 settimane.
If severe adverse events develop during interferon alfa-2b treatment, particularly if granulocytes decrease to < 500/mm3 or alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (ALT/AST) rises to > 5 x upper limit of normal, discontinue treatment temporarily until the adverse event abates.
Se durante il trattamento con interferone alfa-2b insorgono gravi eventi avversi, in particolare se la conta dei granulociti diminuisce a < 500/ mm3 o i livelli di alanina amminotransferasi/ aspartato amminotransferasi (ALT/ AST) aumentano di oltre 5 volte il limite superiore normale, sospendere temporaneamente il trattamento, fino a risoluzione dell’ evento.
If intolerance persists after dose adjustment or if granulocytes decrease to < 250/mm3 or ALT/AST rises to > 10 x upper limit of normal, discontinue interferon alfa-2b therapy.
Se dopo l’ aggiustamento della dose l’ intolleranza persiste, o se la conta dei granulociti diminuisce a < 250/ mm3 o i livelli di ALT/ AST aumentano di oltre 10 volte il limite superiore normale, sospendere la terapia con interferone alfa-2b.
4.3 Contraindications
27 4.3 Controindicazioni
- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.  Anamnesi di grave patologia cardiaca preesistente, es. scompenso cardiaco congestizio non controllato, infarto miocardico recente, gravi aritmie.  Grave disfunzione renale o epatica; compresa quella causata da metastasi.  Epilessia e/ o funzionalità compromessa del sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 4.4).  Epatite cronica in presenza di cirrosi epatica scompensata.  Epatite cronica in pazienti contemporaneamente o recentemente trattati con agenti immunosoppressivi, salvo nel caso di interruzione di una terapia corticosteroidea a breve termine.  Epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattia autoimmune; pazienti trapiantati immunodepressi.  Patologia tiroidea preesistente, salvo quando controllata con terapia convenzionale.
 26 Children and adolescents:
Bambini e adolescenti:
As in adult patients, children and adolescents experienced other psychiatric adverse events (e.g., depression, emotional lability, and somnolence).
Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altri eventi avversi di tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza).
Acute hypersensitivity reactions (e.g., urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) to interferon alfa-2b have been observed rarely during IntronA therapy.
Reazioni di ipersensibilità acuta all’ interferone alfa-2b (quali orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi) sono state osservate raramente durante terapia con IntronA.
Moderate to severe adverse experiences may require modification of the patient's dosage regimen, or in some cases, termination of IntronA therapy.
28 Effetti indesiderati di grado da moderato a grave possono richiedere una modifica dello schema posologico di IntronA o, in qualche caso, l’ interruzione del trattamento.
IntronA must be used cautiously in patients with debilitating medical conditions, such as those with a history of pulmonary disease (e.g., chronic obstructive pulmonary disease) or diabetes mellitus prone to ketoacidosis.
IntronA deve essere utilizzato con cautela in pazienti in condizioni mediche debilitanti, come quelli con una anamnesi positiva di malattie polmonari (ad es. malattia ostruttiva polmonare cronica) o diabete mellito facile alle chetoacidosi.
Caution must be observed also in patients with coagulation disorders (e.g., thrombophlebitis, pulmonary embolism) or severe myelosuppression.
Si deve prestare particolare cautela anche nei pazienti con disordini della coagulazione (ad es. tromboflebite, embolia polmonare) o grave mielodepressione.
 27 Pulmonary infiltrates, pneumonitis, and pneumonia, occasionally resulting in fatality, have been observed rarely in interferon alpha treated patients, including those treated with IntronA.
Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti trattati con interferone alfa, compresi quelli trattati con IntronA.
Adult patients with a history of congestive heart failure, myocardial infarction and/or previous or current arrhythmic disorders, who require IntronA therapy, must be closely monitored.
I pazienti adulti con anamnesi positiva di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/ o con aritmie pregresse o in atto nei quali sia necessario un trattamento con IntronA devono essere attentamente controllati.
It is recommended that those patients who have pre-existing cardiac abnormalities and/or are in advanced stages of cancer have electrocardiograms taken prior to and during the course of treatment.
Si raccomanda che nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache e/ o con tumori di stadio avanzato siano eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento.
Hypertriglyceridemia and aggravation of hypertriglyceridemia, sometimes severe, have been observed.
29 Sono stati osservati casi di ipertrigliceridemia e di aggravamento di ipertrigliceridemia, talvolta di grave entità.
 28 Appropriate vaccination (hepatitis A and B) should be considered for patients in regular/repeated receipt of human plasma-derived albumin.
Per i pazienti che ricevono regolarmente/ ripetutamente albumina derivata da plasma umano, deve essere valutata l’ opportunità di una appropriata vaccinazione (epatite A e B).
Standard measures to prevent infections resulting from the use of medicinal products prepared from human blood or plasma include selection of donors, screening of individual donations and plasma pools for specific markers of infection and the inclusion of effective manufacturing steps for the inactivation/removal of viruses.
Le misure standard preventive di infezioni risultanti dall’ uso di prodotti medicinali derivati da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, la valutazione di ogni singola donazione e del plasma totale ottenuto per marker specifici di infezione e l’ inclusione di fasi di produzione efficaci per l’ inattivazione/ eliminazione dei virus.
All patients in the chronic hepatitis C studies had a liver biopsy before inclusion, but in certain cases (i.e. patients with genotype 2 and 3), treatment may be possible without histological confirmation.
Tutti i pazienti con epatite cronica C inclusi negli studi clinici, venivano sottoposti a biopsia epatica prima dell’ inclusione ma, in alcuni casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento è attuabile senza conferma istologica.
Any thyroid abnormality detected at that time must be treated with conventional therapy.
30 tiroidea evidenziata dal controllo deve essere trattata con la terapia convenzionale.
If thyroid abnormalities are detected, the patient’s thyroid status should be evaluated and treated as clinically appropriate.
Se si rilevano anomalia della funzionalità tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato.
Children and adolescents should be monitored every 3 months for evidence of thyroid dysfunction (e.g.
I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (es.
A general reversal of these trends was noted during the 6 months follow-up post treatment.
Una generale inversione di questa tendenza è stata notata nei 6 mesi di osservazione dopo il trattamento.
However, based on interim data from a long-term follow-up study, 12 (14%) of 84 children had a > 15 percentile decrease in rate of linear growth, of whom 5 (6%) children had a > 30 percentile decrease despite being off treatment for more than 1 year.
Tuttavia, sulla base di dati provvisori da uno studio di osservazione a lungo termine, 12 (14%) su 84 bambini hanno avuto un decremento nella percentuale di crescita lineare > 15; di questi 5 (6%) bambini hanno avuto un decremento > 30 percentile nonostante fossero fuori dal trattamento da più di 1 anno.
Therefore, the risk/benefit of the combined use of interferon alfa-2b and
Pertanto è necessario valutare il rischio/ beneficio dell’ uso combinato di interferone alfa-2b e ribavirina nei bambini piccoli, prima dell’ inizio della terapia.
HCV/HIV Coinfection:
Coinfezione HCV/ HIV:
Administration of IntronA in combination with other chemotherapeutic agents (e.g., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) may lead to increased risk of toxicity (severity and duration), which may be life-threatening or fatal as a result of the concomitantly administered medicinal product.
Ara-C, ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide) può aumentare il rischio di tossicità (gravità e durata), che può essere pericolosa o fatale per la vita del paziente proprio a causa dell’ uso concomitante dei farmaci.
In addition, dry mouth could have a damaging effect on teeth and mucous membranes of the mouth during long-term treatment with the combination of IntronA and ribavirin.
31 durante il trattamento a lungo termine con l’ associazione di IntronA e ribavirina.
Interferons may affect the oxidative metabolic process.
Gli interferoni possono influenzare il processo metabolico ossidativo.
This must be considered during concomitant therapy with medicinal products metabolised by this route, such as the xanthine derivatives
Di questa possibilità si deve tener conto durante la concomitante terapia con farmaci metabolizzati per tale via, quali i derivati xantinici teofillina e aminofillina.
Administration of IntronA in combination with other chemotherapeutic agents (e.g., Ara-C, cyclophosphamide, doxorubicin, teniposide) may lead to increased risk of toxicity (severity and duration) (see section 4.4).
Ara-C, ciclofosfamide, doxorubicina, teniposide) può aumentare il rischio di tossicità (gravità e durata) (vedere paragrafo 4.4).
There are no adequate data from the use of interferon alfa-2b in pregnant women.
32 Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso di interferone alfa-2b in donne in gravidanza.
In clinical trials conducted in a broad range of indications and at a wide range of doses (from 6 MIU/m2/week in hairy cell leukaemia up to 100 MIU/m2/week in melanoma), the most commonly reported undesirable effects were fever, fatigue, headache and myalgia.
Negli studi clinici condotti in un ampio spettro di indicazioni e con un esteso intervallo di dosi (da 6 MUI/ m2/ settimana nella leucemia a cellule capellute fino a 100 MUI/ m2/ settimana nel melanoma), gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza sono stati febbre, spossatezza, cefalea e mialgia.
In Table 1 the frequency of patients reporting (treatment related) undesirable effects is presented from clinical trials in naïve patients treated for one year.
Nella Tabella 1 è riportata la frequenza degli effetti indesiderati (correlati al trattamento) riportati dai pazienti degli studi clinici condotti in pazienti mai trattati in precedenza e sottoposti ad un anno di terapia.
The adverse reactions listed in Table 1 are based on experience from clinical trials and post-
Le reazioni avverse elencate nella Tabella 1 sono emerse dall’ esperienza derivante dagli studi clinici e dalla commercializzazione.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100, < 1/10); uncommon (≥1/1,000, < 1/100); rarely (≥1/10,000, < 1/1,000); very rarely (< 1/10,000); not known.
All’ interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto raro (< 1/ 10.000); non nota.
Common:
33 Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia Molto comune:
Metabolism and nutrition disorders
Diabete, diabete aggravato Molto raro:
Hypothyroidism§, hyperthyroidism§ Diabetes, aggravated diabetes
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Molto comune:
Psychiatric disorders§
Ipocalcemia, disidratazione, iperuricemia, sete Comune:
Depression, insomnia, anxiety, emotional lability*, agitation, nervousness
Iperglicemia, ipertrigliceridemia§, aumento dell’ appetito Molto raro:
Confusion, sleep disorder, libido decreased Suicide ideation Suicide, suicide attempts, aggressive behaviour (sometimes directed against others), psychosis including hallucinations
Disturbi psichiatrici§ Depressione, insonnia, ansia, labilità emotiva*, agitazione, Molto comune: nervosismo Confusione, disturbi del sonno, diminuzione della libido Comune:
Nervous system disorders§
Ideazione suicidaria Raro:
Homicidal ideation, mental status change§, mania, bipolar disorders
Suicidio, tentativi di suicidio, comportamento aggressivo Molto raro:
Dizziness, headache, concentration impaired, mouth dry Tremor, paresthesia, hypoesthesia, migraine, flushing, somnolence, taste perversion
(talvolta rivolto verso gli altri), psicosi, comprese allucinazioni Ideazione omicida, variazione dello stato mentale§, mania, Non nota: disturbi bipolari Patologie del sistema nervoso§ Capogiri, cefalea, diminuzione della concentrazione, Molto comune: secchezza della bocca Tremore, parestesia, ipoestesia, emicrania, vampate di Comune: calore, sonnolenza, alterazione del gusto Neuropatia periferica Non comune:
Peripheral neuropathy Cerebrovascular haemorrhage, cerbrovascular ischaemia, seizure, impaired consciousness, encephalopathy
Emorragia cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, Molto raro: attacco epilettico, stato di coscienza compromesso, encefalopatia Mononeuropatie, coma§ Non nota:
Vision blurred Conjunctivitis, vision abnormal, lacrimal gland disorder, eye pain
Patologie dell’ occhio Visione confusa Molto comune:
Retinal haemorrhages§, retinopathies (including macular oedema), retinal artery or vein obstruction§, optic neuritis, papilloedema, loss of visual acuity or visual field, cotton-
Congiuntivite, visione anormale, disturbi alle ghiandole Comune: lacrimali, dolore agli occhi Emorragie retiniche§, retinopatie (compreso edema Raro: maculare), ostruzioni arteriose o venose retiniche§, nevrite ottica, papilledema, perdita dell’ acuità visiva o del campo visivo, macule visive§ Patologie dell’ orecchio e del labirinto Vertigini, tinnito Comune:
Cardiac disorders
Perdita dell’ udito, disturbi dell’ udito Molto raro:
Vertigo, tinnitus Hearing loss, hearing disorder
Patologie cardiache Palpitazioni, tachicardia Comune:
Very rarely:
Cardiomiopatia Raro:
Hypertension Peripheral ischaemia, hypotension§
Infarto miocardico, ischemia cardiaca Molto raro:
Very rarely:
34 Non nota:
Gastrointestinal disorders
Patologie vascolari Comune:
Nausea/vomiting, abdominal pain, diarrhoea, stomatitis, dyspepsia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune:
Pancreatitis, ischaemic colitis, ulcerative colitis, gingival bleeding
Patologie gastrointestinali Molto comune:
Not known:
Comune:
Common:
Molto raro:
Very rarely:
Non nota:
Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie epatobiliari Comune:
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune:
Myalgia, arthralgia, musculoskeletal pain Arthritis Rhabdomyolysis, myositis, leg cramps, back pain
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune:
Reproductive system and breast disorders
Patologie renali e urinarie Comune:
General disorders and administration site conditions
Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella Comune:
Amenorrhea, breast pain, dysmenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune:
Injection site pain Injection site necrosis, face oedema
Esami diagnostici Molto comune:
Very common:
Aritmia Ipertensione Ischemia periferica, ipotensione§ Dispnea*, tosse* Epistassi, disturbi respiratori, congestione nasale, rinorrea, tosse non produttiva Infiltrati polmonari§, polmonite interstiziale§ Nausea/ vomito, dolore addominale, diarrea, stomatite, dispepsia Stomatite ulcerativa, dolore al quadrante superiore destro, glossite, gengivite, costipazione, perdita di feci Pancreatite, colite ischemica, colite ulcerativa, sanguinamento gengivale Disturbi periodontali NOS, disturbi dentali NOS§ Epatomegalia Epatotossicità (anche con esito fatale) Alopecia, prurito*, secchezza cutanea*, rash*, aumento della sudorazione Psoriasi (nuova o aggravata)§, rash maculopapulare, rash eritematoso, eczema, eritema, disturbi della pelle Sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme Mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletrico Artrite Rabdomiolisi, miosite, crampi alle gambe, dolore alla schiena Minzione frequente Compromissione renale, insufficienza renale, sindrome nefrosica Amenorrea, dolore al seno, dismenorrea, menorragia, disordini mestruali, disturbi vaginali Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione*, affaticamento, rigidità, febbre§, sintomi di tipo influenzale§, astenia, irritabilità, dolore al petto, malessere Dolore al sito di iniezione Necrosi al sito di iniezione, edema facciale Perdita di peso
*These events were only common with IntronA alone § See section 4.4
*Questi eventi sono stati comuni solo con IntronA in monosomministrazione§ § Vedere paragrafo 4.4
The undesirable effects seen with hepatitis C are representative of those reported when IntronA is administered in other indications, with some anticipated dose-related increases in incidence.
35 Gli effetti indesiderati osservati nell’ epatite C sono rappresentativi di quelli riportati quando IntronA è somministrato in altre indicazioni, con alcuni previsti aumenti dose-dipendenti nell’ incidenza.
Adverse Reactions
36 Tabella 2
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Reazioni avverse molto comuni e comuni riportati negli studi clinici in pediatria Molto comune (≥ 1/ 10) – Comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Blood and lymphatic system disorders
Classificazione per sistemi e organi Infezioni ed infestazioni Molto comune:
Anaemia, neutropaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune:
Metabolism and nutrition disorders
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune:
Very common:
Patologie endocrine Molto comune:
Conjunctivitis, eye pain, abnormal vision, lacrimal gland disorder
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Comune: § Disturbi psichiatrici Molto comune:
Hepatobiliary disorders
Patologie del sistema nervoso§ Molto comune:
Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie dell’ occhio Comune:
Very common:
Patologie vascolari Comune:
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune:
Arthralgia, myalgia, musculoskeletal pain
Patologie gastrointestinali Molto comune:
 Reproductive system and breast disorders
Patologie epatobiliari Comune:
35
Reazioni avverse Infezione virale, faringite Infezioni fungine, infezione batterica, infezione polmonare, otite media, ascesso dentale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite Neoplasia (non specificata) Anemia, neutropenia Trombocitopenia, linfoadenopatia Ipotiroidismo§ Ipertiroidismo§, virilismo Anoressia Ipertrigliceridemia§, iperuricemia, aumento dell’ appetito Depressione, labilità emotiva, insonnia Ideazione suicidaria, reazioni aggressive, confusione, disturbi del comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia Cefalea, capogiri Ipercinesia, tremori, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, diminuzione della concentrazione, sonnolenza Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali Malattia di Raynaud, vampate di calore, pallore Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione nasale, irritazione nasale, rinorrea, starnuti Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale Ulcerazione alla bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi al retto, disturbi gastrointestinali, stipsi, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali Anormalità della funzionalità epatica
General disorders and administration site conditions
37 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, rash Molto comune:
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder Male: testicular pain
Patologie renali e urinarie Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria Comune Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, disturbi vaginali Comune:
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
Esami diagnostici Decremento del tasso di crescita (altezza e/ o calo ponderale in Molto comune: rapporto all’ età)§ Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Lacerazione della cute Comune: § Vedere paragrafo 4.4
International Units are determined by comparison of the activity of the recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte interferon established by the World Health Organisation.
38 dell’ interferone alfa-2b ricombinante con quella di una preparazione di riferimento internazionale di interferone estratto da leucociti umani, definita dall’ Organizzazione Mondiale della Sanità.
 36 The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
I risultati di numerosi studi indicano che, una volta legato alla membrana cellulare, l’ interferone innesca una complessa sequenza di eventi intracellulari che includono l’ induzione di alcuni enzimi.
IntronA was administered at a dose of 3 MIU 3 times a week as monotherapy or in combination with ribavirin.
39 IntronA è stato somministrato alla dose di 3 MUI tre volte alla settimana in monoterapia o in associazione a ribavirina.
Response rates in these trials were increased with compliance.
Le percentuali di risposta in questi studi clinici erano aumentate con la compliance.
Regardless of genotype, patients who received IntronA in combination with ribavirin and received  80% of their treatment had a higher
Indipendentemente dal genotipo, i pazienti che hanno ricevuto  80% del loro trattamento con IntronA in associazione a ribavirina, avevano una più alta risposta sostenuta a 6 mesi dopo 1 anno di trattamento rispetto a quelli che avevano assunto  80% del loro trattamento (56% vs.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (1.5 µg/kg/week) plus ribavirin (800 mg/day) or IntronA (3 MIU TIW) plus ribavirin (800 mg/day) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
40 ribavirina (800 mg/ die) o IntronA (3 MIU tre volte alla settimana) più ribavirina (800 mg/ die) per 48 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi.
Sustained virological response based on genotype ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in HCV/HIV co-infected patients
Risposta virologica sostenuta sulla base del genotipo dopo trattamento con IntronA in combinazione a ribavirina in confronto a interferone alfa-2b pegilato in combinazione con ribavirina in pazienti co-infettati con HCV/ HIV Studio 11 Studio 22 Interferone interferone alfa-2b alfa-2b pegilato (100 o 150c IntronA pegilato µg/ settimana) (3 MUI TIW) (1,5 µg/ kg/ IntronA + ribavirina + ribavirina settimana) + (3 MIU TIW) + valore (800- (800- ribavirina ribavirina valore di pb a d d 1.200 mg) 1.200 mg) (800 mg) (800 mg) di p
27% (56/205) 20% (41/205) 0.047 44% (23/52)
Tutti i pazienti 27% (56/ 205) 20% Genotipo 1, 4 17% (21/ 125) Genotipo 2, 3 44% (35/ 80)
6% (8/129)
(41/ 205) 0,047 44% 6% (8/ 129) 43% (33/ 76)
38% (12/32)
(23/ 52) 0,006 38% (12/ 32) 0,88 53% (10/ 19)
43% (33/76)
21% (9/ 43) 7% (2/ 27) 47% (7/ 15)
53% (10/19)
0,017 0,007 0,730
SVR after treatment of chronic HCV with non pegylated interferon alfa-2b (with or without ribavirin) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure' from chronic HCV.
41 La risposta virologica sostenuta dopo trattamento dell’ epatite cronica C con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza ribavirina) risulta in una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’ infezione epatica ed alla ‘ guarigione’ clinica dall’ epatite cronica C.
Clinical trials in paediatric patients with chronic hepatitis C:
Studi clinici in pazienti pediatrici con epatite cronica C:
Overall Response1 (n=118)
Risposta generale1 (n=118)
Children and adolescents:
42 Bambini e adolescenti:
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for IntronA and ribavirin capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
43 Tabella 6 Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di IntronA e ribavirina capsule somministrati in bambini o adolescenti con epatite cronica C PARAMETRO
24 mg of powder (corresponding to 3 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) and 1 ml of water for injections in an ampoule (type I glass) with 1 injection syringe, 2 injection needles and 1 cleansing swab.
24 mg di polvere (corrispondenti a 3 MUI) in un flaconcino (vetro di tipo I), con un tappo (gomma butilica) in una ghiera asportabile (alluminio) con una capsula di chiusura (polipropilene) e 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili in una fiala (vetro di tipo I) con 1 siringa per iniezione, 2 aghi per iniezione e 1 tampone detergente.
Pack sizes of 1
Confezioni da 1.
24 mg of powder (corresponding to 3 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) and 1 ml of water for injections in an ampoule (type I glass) Pack sizes of 6 Not all pack sizes may be marketed.
Confezioni da 6.
IntronA is supplied as a powder at strengths of 3 million IU/ml for single-dose use.
45 IntronA è fornito come polvere ai dosaggi di 3 milioni UI/ ml per dose singola.
Using a sterilised injection syringe and injection needle, inject 1 ml water for injections into the vial of IntronA.
Con l’ uso di una siringa per iniezione e di un ago per iniezione sterilizzati introdurre nel flaconcino di IntronA 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
 42 As for all parenteral medicinal products, inspect the reconstituted solution visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Come ogni altro preparato per uso parenterale, prima della somministrazione la soluzione ricostituita deve essere controllata visivamente per verificare l’ assenza di particelle estranee o scolorimento.
Preparation of IntronA for intravenous infusion:
Preparazione di IntronA per infusione endovenosa:
The calculated amount of interferon for the appropriate dose then is withdrawn from the vial(s), added to 100 ml of 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride solution for injection and administered over 20 minutes.
L’ esatto quantitativo di interferone, corrispondente alla dose appropriata, deve quindi essere prelevato dal flaconcino(i), aggiunto a 100 ml di una soluzione per iniezione di sodio cloruro 9 mg/ ml (0,9%) e quindi somministrato in 20 minuti.
 43 1.
46 1.
IntronA 5 million IU/ml powder and solvent for solution for injection or infusion
IntronA 5 milioni UI/ ml polvere e solvente per soluzione iniettabile o per infusione
One vial of powder contains 5 million IU of interferon alfa-2b produced in E.coli by recombinant DNA technology.
Un flaconcino di polvere contiene 5 milioni UI di interferone alfa-2b prodotto da E. coli con tecnologia DNA ricombinante.
After reconstitution, 1 ml contains 5 million IU of interferon alfa-2b.
Dopo ricostituzione, 1 ml contiene 5 milioni UI di interferone alfa-2b.
 44 Combination therapy:
47 Terapia di associazione:
Children 3 years of age or older and adolescents:
48 Bambini da 3 anni e più e adolescenti:
 45 (See ribavirin capsule SPC for dose of ribavirin capsules and dosage modification guidelines for combination therapy.
(Vedere il RCP della ribavirina capsule per il dosaggio di ribavirina capsule e le linee guida per l’ aggiustamento posologico per la terapia di associazione.
Hairy Cell Leukaemia:
49 Leucemia a Cellule Capellute:
 46 Chronic Myelogenous Leukaemia:
Leucemia Mieloide Cronica:
Interferon alfa -2b treatment is to be restarted at 50% of the previous dose.
Il trattamento con interferone alfa-2b deve ricominciare al 50% del dosaggio precedente.
If intolerance persists after dose adjustment or if granulocytes decrease to < 250/mm3 or ALT/AST rises to > 10 x upper limit of normal, discontinue interferon alfa -2b therapy.
Se dopo l’ aggiustamento della dose l’ intolleranza persiste, o se la conta dei granulociti diminuisce a < 250/ mm3 o i livelli di ALT/ AST aumentano di oltre 10 volte il limite superiore normale, sospendere la terapia con interferone alfa-2b.
4.3 Contraindications
50 4.3 Controindicazioni
 47 Children and adolescents:
Bambini e adolescenti:
If such symptoms appear, the potential seriousness of these undesirable effects must be borne in mind by the prescribing physician and the need for adequate therapeutic management should be considered.
Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati siala necessità di una adeguata gestione terapeutica.
Moderate to severe adverse experiences may require modification of the patient's dosage regimen, or in some cases, termination of IntronA therapy.
51 Effetti indesiderati di grado da moderato a grave possono richiedere una modifica dello schema posologico di IntronA o, in qualche caso, l’ interruzione del trattamento.
 48 Pulmonary infiltrates, pneumonitis, and pneumonia, occasionally resulting in fatality, have been observed rarely in interferon alpha treated patients, including those treated with IntronA.
Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti trattati con interferone alfa, compresi quelli trattati con IntronA.
Hypertriglyceridemia and aggravation of hypertriglyceridemia, sometimes severe, have been observed.
52 Sono stati osservati casi di ipertrigliceridemia e di aggravamento di ipertrigliceridemia, talvolta di grave entità.
 49 Appropriate vaccination (hepatitis A and B) should be considered for patients in regular/repeated receipt of human plasma-derived albumin.
Per i pazienti che ricevono regolarmente/ ripetutamente albumina derivata da plasma umano, deve essere valutata l’ opportunità di una appropriata vaccinazione (epatite A e B).
Any thyroid abnormality detected at that time must be treated with conventional therapy.
53 tiroidea evidenziata dal controllo deve essere trattata con la terapia convenzionale.
In addition, dry mouth could have a damaging effect on teeth and mucous membranes of the mouth during long-term treatment with the combination of IntronA and ribavirin.
54 durante il trattamento a lungo termine con l’ associazione di IntronA e ribavirina.
There are no adequate data from the use of interferon alfa-2b in pregnant women.
55 Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso di interferone alfa-2b in donne in gravidanza.
Rarely:
Raro::
Common:
56 Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia Molto comune:
Leukopaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy, lymphopenia Aplastic anaemia Pure red cell aplasia, idiopathic thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura
Aplasia delle cellule della serie rossa, porpora Non nota: trombocitopenica idiopatica e trombotica DsturbiDisturbi del sistema immunitario§ Molto raro:
Not known:
Molto raro:
Endocrine disorders
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune:
Metabolism and nutrition disorders
Disturbi psichiatrici§ Molto comune:
Common:
Raro:
Very rarely: § Psychiatric disorders
Molto raro:
Very common:
Non nota:
Depression, insomnia, anxiety, emotional lability*, agitation, nervousness
Patologie del sistema nervoso§ Molto comune:
Rarely:
Non comune:
Nervous system disorders§
Patologie dell’ occhio Molto comune:
Very rarely:
Patologie dell’ orecchio e del labirinto Comune:
Mononeuropathies, coma
Patologie cardiache Comune:
Retinal haemorrhages§, retinopathies (including macular oedema), retinal artery or vein obstruction§, optic neuritis, papilloedema, loss of visual acuity or visual field, cotton-
Sarcoidosi o sua esacerbazione Lupus eritematoso sistemico, vasculite, artrite reumatoide (nuova o aggravata), sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, reazioni acute di ipersensibilità compresi orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi§ Ipotiroidismo§, ipertiroidismo§ Diabete, diabete aggravato Anoressia Ipocalcemia, disidratazione, iperuricemia, sete Iperglicemia, ipertrigliceridemia§, aumento dell’ appetito Depressione, insonnia, ansia, labilità emotiva*, agitazione, nervosismo Confusione, disturbi del sonno, diminuzione della libido Ideazione suicidaria Suicidio, tentativi di suicidio, comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri), psicosi, comprese allucinazioni Ideazione omicida, variazione dello stato mentale§, mania, disturbi bipolari Capogiri, cefalea, diminuzione della concentrazione, secchezza della bocca Tremore, parestesia, ipoestesia, emicrania, vampate di calore, sonnolenza, alterazione del gusto Neuropatia periferica Emorragia cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, attacco epilettico, stato di coscienza compromesso, encefalopatia Mononeuropatie, coma§ Visione confusa Congiuntivite, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali, dolore agli occhi Emorragie retiniche§, retinopatie (compreso edema maculare), ostruzioni arteriose o venose retiniche§, nevrite ottica, papilledema, perdita dell’ acuità visiva o del campo visivo, macule visive§ Vertigini, tinnito Perdita dell’ udito, disturbi dell’ udito Palpitazioni, tachicardia Cardiomiopatia Infarto miocardico, ischemia cardiaca
Vascular disorders
Patologie vascolari Comune:
Hypertension Peripheral ischaemia, hypotension§
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune:
Pulmonary infiltrates§, pneumonitis§
Patologie gastrointestinali Molto comune:
Hepatobiliary disorders
Patologie epatobiliari Comune:
Hepatomegaly Hepatotoxicity, (including fatality)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune:
Stevens Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune:
Renal and urinary disorders
Patologie renali e urinarie Comune:
Investigations
Esami diagnostici Molto comune:
Injection site pain Injection site necrosis, face oedema
Aritmia Ipertensione Ischemia periferica, ipotensione§ Dispnea*, tosse* Epistassi, disturbi respiratori, congestione nasale, rinorrea, tosse non produttiva Infiltrati polmonari§, polmonite interstiziale§ Nausea/ vomito, dolore addominale, diarrea, stomatite, dispepsia Stomatite ulcerativa, dolore al quadrante superiore destro, glossite, gengivite, costipazione, perdita di feci Pancreatite, colite ischemica, colite ulcerativa, sanguinamento gengivale Disturbi periodontali NOS, disturbi dentali NOS§ Epatomegalia Epatotossicità (anche con esito fatale) Alopecia, prurito*, secchezza cutanea*, rash*, aumento della sudorazione Psoriasi (nuova o aggravata)§, rash maculopapulare, rash eritematoso, eczema, eritema, disturbi della pelle Sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme Mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletrico Artrite Rabdomiolisi, miosite, crampi alle gambe, dolore alla schiena Minzione frequente Compromissione renale, insufficienza renale, sindrome nefrosica Amenorrea, dolore al seno, dismenorrea, menorragia, disordini mestruali, disturbi vaginali Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione*, affaticamento, rigidità, febbre§, sintomi di tipo influenzale§, astenia, irritabilità, dolore al petto, malessere Dolore al sito di iniezione Necrosi al sito di iniezione, edema facciale Perdita di peso
Weight decrease
*Questi eventi sono stati comuni solo con § Vedere paragrafo 4.4
*These events were only common with IntronA alone § See section 4.4
IntronA in monosomministrazione
These undesirable effects have also been reported with Intron A alone.
Questi effetti indesiderati sono stati osservati anche con IntronA in monoterapia.
The undesirable effects seen with hepatitis C are representative of those reported when IntronA is administered in other indications, with some anticipated dose-related increases in incidence.
58 Gli effetti indesiderati osservati nell’ epatite C sono rappresentativi di quelli riportati quando IntronA è somministrato in altre indicazioni, con alcuni previsti aumenti dose-dipendenti nell’ incidenza.
Very common:
59 Tabella 2
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, bacterial infection, pulmonary infection, otitis media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection, vaginitis, gastroenteritis
Reazioni avverse molto comuni e comuni riportate negli studi clinici in pediatria Molto comune (≥ 1/ 10) – Comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Hypothyroidism§, Hyperthyroidism§, virilism
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune:
Vascular disorders
Patologie endocrine Molto comune:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune:
Raynaud’s disease, flushing, pallor
Comune: § Disturbi psichiatrici Molto comune:
Very common:
Patologie del sistema nervoso§ Molto comune:
Hepatic function abnormal
Patologie vascolari Comune:
56
Reazioni avverse Infezione virale, faringite Infezioni fungine, infezione batterica, infezione polmonare, otite media, ascesso dentale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite Neoplasia (non specificata) Anemia, neutropenia Trombocitopenia, linfoadenopatia Ipotiroidismo§ Ipertiroidismo§, virilismo Anoressia Ipertrigliceridemia§, iperuricemia, aumento dell’ appetito Depressione, labilità emotiva, insonnia Ideazione suicidaria, reazioni aggressive, confusione, disturbi del comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia Cefalea, capogiri Ipercinesia, tremori, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, diminuzione della concentrazione, sonnolenza Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali Malattia di Raynaud, vampate di calore, pallore Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione nasale, irritazione nasale, rinorrea, starnuti Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale Ulcerazione alla bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi al retto, disturbi gastrointestinali, stipsi, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali Anormalità della funzionalità epatica
General disorders and administration site conditions
60 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, rash Molto comune:
International Units are determined by comparison of the activity of the recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte interferon established by the World Health Organisation.
61 dell’ interferone alfa-2b ricombinante con quella di una preparazione di riferimento internazionale di interferone estratto da leucociti umani, definita dall’ Organizzazione Mondiale della Sanità.
 57 The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
I risultati di numerosi studi indicano che, una volta legato alla membrana cellulare, l’ interferone innesca una complessa sequenza di eventi intracellulari che includono l’ induzione di alcuni enzimi.
IntronA was administered at a dose of 3 MIU 3 times a week as monotherapy or in combination with ribavirin.
62 IntronA è stato somministrato alla dose di 3 MUI tre volte alla settimana in monoterapia o in associazione a ribavirina.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (1.5 µg/kg/week) plus ribavirin (800 mg/day) or IntronA (3 MIU TIW) plus ribavirin (800 mg/day) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
63 ribavirina (800 mg/ die) o IntronA (3 MIU tre volte alla settimana) più ribavirina (800 mg/ die) per 48 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi.
SVR after treatment of chronic HCV with non pegylated interferon alfa-2b (with or without ribavirin) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure' from chronic HCV.
64 La risposta virologica sostenuta dopo trattamento dell’ epatite cronica C con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza ribavirina) risulta in una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’ infezione epatica ed alla ‘ guarigione’ clinica dall’ epatite cronica C.
Children and adolescents:
65 Bambini e adolescenti:
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for IntronA and ribavirin capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
66 Tabella 6 Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di IntronA e ribavirina capsule somministrati in bambini o adolescenti con epatite cronica C PARAMETRO
24 mg of powder (corresponding to 5 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) and 1 ml water for injections in an ampoule (type I glass) with 1 injection syringe, 2 injection needles and 1 cleansing swab.
24 mg di polvere (corrispondenti a 5 MUI) in un flaconcino (vetro di tipo I), con un tappo (gomma butilica) in una ghiera asportabile (alluminio) con una capsula di chiusura (polipropilene) e 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili in una fiala (vetro di tipo I) con 1 siringa per iniezione, 2 aghi per iniezione e 1 tampone detergente.
24 mg of powder (corresponding to 5 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) and 1 ml water for injections in an ampoule (type I glass) Pack sizes of 6 Not all pack sizes may be marketed.
Confezioni da 6.
IntronA is supplied as a powder at strengths of 5 million IU/ml for single-dose use.
68 IntronA è fornito come polvere ai dosaggi di 5 milioni UI/ ml per dose singola.
 63 As for all parenteral medicinal products, inspect the reconstituted solution visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Come ogni altro preparato per uso parenterale, prima della somministrazione la soluzione ricostituita deve essere controllata visivamente per verificare l’ assenza di particelle estranee o scolorimento.
 64 1.
69 1.
IntronA 10 million IU/ml powder and solvent for solution for injection or infusion
IntronA 10 milioni UI/ ml polvere e solvente per soluzione iniettabile o per infusione
One vial of powder contains 10 million IU of interferon alfa-2b produced in E.coli by recombinant DNA technology.
Un flaconcino di polvere contiene 10 milioni UI di interferone alfa-2b prodotto da E. coli con tecnologia DNA ricombinante.
After reconstitution, 1 ml contains 10 million IU of interferon alfa-2b.
Dopo ricostituzione, 1 ml contiene 10 milioni UI di interferone alfa-2b.
 65 Combination therapy:
70 Terapia di associazione:
Children 3 years of age or older and adolescents:
71 Bambini da 3 anni e più e adolescenti:
 66 (See ribavirin capsule SPC for dose of ribavirin capsules and dosage modification guidelines for combination therapy.
(Vedere il RCP della ribavirina capsule per il dosaggio di ribavirina capsule e le linee guida per l’ aggiustamento posologico per la terapia di associazione.
Hairy Cell Leukaemia:
72 Leucemia a Cellule Capellute:
 67 Chronic Myelogenous Leukaemia:
Leucemia Mieloide Cronica:
As induction therapy, interferon alfa -2b is administered intravenously at a dose of 20 million IU/m2 daily for five days a week for a four-week period; the calculated interferon alfa-2b dose is added to sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection and administered as a 20- minute infusion (see section 6.6).
Come terapia di induzione, interferone alfa-2b è somministrato per via endovenosa ad un dosaggio giornaliero di 20 milioni UI/ m2 per cinque giorni alla settimana per un periodo di quattro settimane; la dose calcolata di interferone alfa-2b viene aggiunta ad una soluzione per iniezione di sodio cloruro 9 mg/ ml (0,9%) e somministrata per infusione in 20 minuti (vedere paragrafo 6.6).
4.3 Contraindications
73 4.3 Controindicazioni
 68 Children and adolescents:
Bambini e adolescenti:
Moderate to severe adverse experiences may require modification of the patient's dosage regimen, or in some cases, termination of IntronA therapy.
74 Effetti indesiderati di grado da moderato a grave possono richiedere una modifica dello schema posologico di IntronA o, in qualche caso, l’ interruzione del trattamento.
 69 Pulmonary infiltrates, pneumonitis, and pneumonia, occasionally resulting in fatality, have been observed rarely in interferon alpha treated patients, including those treated with IntronA.
Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti trattati con interferone alfa, compresi quelli trattati con IntronA.
Hypertriglyceridemia and aggravation of hypertriglyceridemia, sometimes severe, have been observed.
75 Sono stati osservati casi di ipertrigliceridemia e di aggravamento di ipertrigliceridemia, talvolta di grave entità.
 70 Appropriate vaccination (hepatitis A and B) should be considered for patients in regular/repeated receipt of human plasma-derived albumin.
Per i pazienti che ricevono regolarmente/ ripetutamente albumina derivata da plasma umano, deve essere valutata l’ opportunità di una appropriata vaccinazione (epatite A e B).
Infrequently, adult patients treated for chronic hepatitis C with IntronA developed thyroid abnormalities, ei ther hypothyroidism or hyperthyroidism.
In rari casi, pazienti adulti trattati con IntronA per epatite cronica C hanno manifestato alterazioni tiroidee di tipo sia ipo- che ipertiroideo.
Any thyroid abnormality detected at that time must be treated with conventional therapy.
76 tiroidea evidenziata dal controllo deve essere trattata con la terapia convenzionale.