qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Infections In the placebo-controlled clinical trials, infections at least possibly related to treatment were reported in 23.2% of abatacept-treated patients and 19.5% of placebo-treated patients.
Infezioni Negli studi clinici controllati con placebo, le infezioni almeno possibilmente correlate al trattamento sono state riportate nel 23,2% dei pazienti trattati con abatacept e nel 19,5% dei pazienti trattati con placebo.
Serious infections at least possibly related to treatment were reported in 1.8% of abatacept-treated patients and 1.0% of placebo-treated patients.
7 Infezioni gravi almeno possibilmente correlate al trattamento sono state riportate rispettivamente nell’ 1,8% dei pazienti trattati con abatacept e nell’ 1,0% dei pazienti trattati con placebo.
Serious infections reported in at least one patient treated with abatacept (0.05% of patients) included the following: pneumonia; bronchitis; cellulitis; acute pyelonephritis; urinary tract infection; diverticulitis, intestinal abscess; localised infection; skin abscess; musculoskeletal infections; sepsis; empyema; hepatitis E; and tuberculosis (see section 4.4).
Infezioni gravi riportate in almeno 1 paziente trattato con abatacept (0,05% dei pazienti) includevano le seguenti: polmonite; bronchite; cellulite; pielonefrite acuta; infezione del tratto urinario; diverticolite, ascesso dell’ intestino; infezione localizzata; ascesso della cutae; infezioni muscolo-scheletriche; sepsi; empiema; epatite E; e tubercolosi (vedere paragrafo 4.4).
Malignancies In placebo-controlled clinical trials, malignancies were reported in 27 of 1,955 abatacept-treated patients observed during 1,687 patient-years, and in 11 of 989 placebo-treated patients observed during 794 patient-years.
Neoplasie Negli studi clinici controllati con placebo, le neoplasie sono state riportate in 27 dei 1.955 pazienti trattati con abatacept osservati in 1.687 pazienti-anno, e in 11 dei 989 pazienti trattati con placebo osservati in 794 pazienti-anno.
In double-blind and open-label clinical trials, malignancies were reported in 66 of 2,688 abatacept-treated patients during 4,764 patient-years.
Negli studi clinici in doppio cieco e in aperto, le neoplasie maligne sono state riportate in 66 dei 2.688 pazienti trattati con abatacept in 4.764 pazienti-anno.
This included 33 patients with non-melanoma skin cancers, 28 with solid organ cancers, and 6 with hematologic malignancies (4 with lymphomas and 2 with myelodysplastic syndromes).
Questo includeva 33 pazienti con tumori della pelle non-melanoma, 28 con tumori solidi degli organi, e 6 con tumori ematologici (4 con linfomi e 2 con sindromi mielodisplastiche).
The most commonly reported solid organ cancer was lung cancer (11 cases).
Il tumore solido riportato più frequentemente è stato il tumore del polmone (11 casi).
The type and pattern of malignancies reported during the open-label period of the trials were similar to those reported for the double-blind experience.
Il tipo e la distribuzione dei tumori riportati durante il periodo in aperto degli studi erano simili a quelli riportati dall’ osservazione in doppio cieco.
The number of observed malignancies was consistent with that expected in an age- and gender-matched rheumatoid arthritis population (see section 4.4).
Il numero dei tumori osservati era consistente con quello atteso in una popolazione affetta da artrite reumatoide simile per età e per sesso (vedere paragrafo 4.4).
Infusion-related reactions Acute infusion-related events (adverse reactions occurring within 1 hour of the start of the infusion) in Studies II, III, and IV (see section 5.1) were more common in the abatacept-treated patients than the
Reazioni relative all’ infusione Eventi avversi acuti relativi all’ infusione (eventi avversi che si verificano entro 1 ora dall’ inizio dell’ infusione) negli Studi II, III, e IV (vedere paragrafo 5.1) sono stati più comuni nei pazienti trattati con abatacept rispetto a quelli trattati con placebo (9,8% per abatacept, 6,7% per placebo).
The most frequently reported events with abatacept (1-2%) were dizziness, headache, and hypertension.
Gli eventi avversi riportati più frequentemente con abatacept (1-2%) sono stati vertigini, mal di testa, e ipertensione.
Acute infusion-related events that were reported in > 0.1% and ≤ 1% of patients treated with abatacept included cardiopulmonary symptoms such as hypotension, increased blood pressure, decreased blood pressure, and dyspnea; other symptoms included nausea, flushing, urticaria, cough, hypersensitivity, pruritus, rash, and wheezing.
Eventi acuti realtivi all’ infusione che erano riportati in una percentuale > 0,1% e ≤ 1% dei pazienti trattati con abatacept includevano sintomi cardiopolmonari quali ipotensione, aumento della pressione del sangue, diminuzione della pressione del sangue e dispnea; altri sintomi includevano nausea, rossore, orticaria, tosse, ipersensibilità, prurito, rash e dispnea.
Most of these reactions were mild to moderate.
La maggior parte di queste reazioni erano da lievi a moderate.
Hypersensitivity reactions were uncommon.
Le reazioni di ipersensibilità sono state non comuni.
In 2,688 abatacept-treated patients during 4,764 patient-years, there was 1 case of anaphylaxis.
In 2.688 pazienti trattati con abatacept durante 4.764 pazienti-anno, si è verificato 1 caso di anafilassi.
Other events potentially associated with hypersensitivity to the medicinal product, such as hypotension, urticaria, and dyspnea, each occurred in less than 0.6% of abatacept-treated patients.
Altri eventi potenzialmente associati con ipersensibilità al prodotto medicinale, sono stati ipotensione, orticaria, e dispnea ognuno dei quali è stato rilevato in meno dello 0,6% dei pazienti trattati con abatacept.
Discontinuation due to an acute infusion-related reaction occurred in 0.4% of patients receiving abatacept and in 0.2% of placebo-treated patients.
L’ interruzione del trattamento a causa di una reazione acuta relativa all’ infusione è stata rilevata nello 0,4% dei pazienti che ricevevano abatacept e nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo.
Adverse drug reactions in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) In Study IV, there were 37 patients with COPD treated with abatacept and 17 treated with placebo.
Reazioni avverse al farmaco in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (MPOC) Nello Studio IV vi erano 37 pazienti con MPOC trattati con abatacept e 17 trattati con placebo.
The COPD patients treated with abatacept developed adverse drug reactions more frequently than those treated with placebo (51.4% vs.
I pazienti con MPOC trattati con abatacept hanno sviluppato reazioni avverse al farmaco più frequentemente di quelli trattatti con placebo (51,4% vs.
47.1%, respectively).
47,1%, rispettivamente).
5.9%, respectively); these included COPD exacerbation, and dyspnea.
Alterazioni respiratorie sono state riportate più frequentemente in pazienti trattati con abatacept che in pazienti trattati con placebo (10,8% vs 5,9%, rispettivamente); queste includevano riacutizzazione di MPOC, e dispnea.
0%), including COPD exacerbation (1 of 37 patients [2.7%]) and bronchitis (1 of 37 patients [2.7%]).
Una percentuale maggiore di pazienti con MPOC trattati con abatacept rispetto ai pazienti trattati con placebo, ha sviluppato una reazione avversa grave (5,4% vs 0%), incluso riacutizzazione di MPOC (1 paziente su 37 [2,7%]) e bronchite (1 paziente su 37 [2,7%]).
Autoantibodies Abatacept therapy did not lead to increased formation of autoantibodies, i. e., antinuclear and anti- dsDNA antibodies, compared with placebo.
Autoanticorpi La terapia con abatacept non ha portato ad un aumento della formazione di autoanticorpi, per esempio anticorpi antinucleo e anticorpi anti-dsDNA, rispetto al placebo.
Immunogenicity Antibodies directed against the abatacept molecule were assessed by ELISA assays in rheumatoid arthritis patients treated for up to 3 years with abatacept.
8 Immunogenicità Gli anticorpi diretti contro la molecola di abatacept sono stati valutati attraverso analisi ELISA nei pazienti con artrite reumatoide trattati fino a 3 anni con abatacept.
Sixty-two of 2,237 (2.8%) patients developed binding antibodies.
Sessantadue dei 2.237 pazienti (2,8%) hanno sviluppato anticorpi leganti.
In patients assessed for antibodies at least 56 days after discontinuation of abatacept, 15 of 203 (7.4%) developed antibodies.
In pazienti valutati per la presenza di anticorpi almeno 56 giorni dopo l’ interruzione di abatacept, 15 su 203 (7,4%) hanno sviluppato anticorpi.
Samples with confirmed binding activity to CTLA-4 were assessed for the presence of neutralizing antibodies.
Campioni con confermata attività di legame al CTLA-4 sono stati valutati per la presenza di anticorpi neutralizzanti.
Eight of 13 evaluable patients were shown to possess neutralizing antibodies.
Otto su 13 pazienti valutabili hanno mostrato di possedere anticorpi neutralizzanti.
Overall, there was no apparent correlation of antibody development to clinical response or adverse events.
Complessivamente non c’ era alcuna apparente correlazione tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
However, the number of patients that developed antibodies was too limited to make a definitive assessment.
Comunque, il numero dei pazienti che ha sviluppato anticorpi è stato troppo limitato per poter fare una valutazione definitiva.
The potential clinical relevance of neutralizing antibody formation is not known.
La potenziale rilevanza clinica della formazione degli anticorpi neutralizzanti non è nota.
Because immunogenicity analyses are product-specific, comparison of antibody rates with those from other products is not appropriate.
Poiché le analisi di immunogenicità sono prodotto-specifiche, un confronto dei livelli anticorpali con quelli di altri prodotti non è appropriato.
Safety information related to the pharmacological class Abatacept is the first selective co-stimulation modulator.
Informazioni sulla sicurezza relative alla classe farmacologica Abatacept è il primo modulatore selettivo della costimolazione.
Information on the relative safety in a clinical trial versus infliximab is summarized in section 5.1.
Informazioni sulla sicurezza relativa in uno studio clinico verso infliximab sono state riassunte nel paragrafo 5.1.
Doses up to 50 mg/ kg have been administered without apparent toxic effect.
Dosi superiori a 50 mg/ kg sono state somministrate senza effetti tossici apparenti.
In case of overdose, it is recommended that the patient be monitored for any signs or symptoms of adverse reactions and appropriate symptomatic treatment instituted.
Nel caso di sovradosaggio, è raccomandato che il paziente sia monitorato per segni o sintomi di reazioni avverse e che venga istituito il trattamento sintomatico appropriato.
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressants, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressore selettivo, codice ATC:
Abatacept is a fusion protein that consists of the extracellular domain of human cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) linked to a modified Fc portion of human immunoglobulin G1 (IgG1).
Abatacept è una proteina di fusione costituita dal dominio extracellulare dell’ antigene 4 associato al linfocita T citotossico umano (CTLA-4) legato alla porzione Fc modificata della immunoglobulina G1 umana (IgG1).
Abatacept is produced by recombinant DNA technology in Chinese hamster ovary cells.
Abatacept è prodotto attraverso la tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.
Mechanism of action Abatacept selectively modulates a key costimulatory signal required for full activation of T lymphocytes expressing CD28.
Meccanismo d’ azione Abatacept modula selettivamente un segnale chiave di costimolazione necessario per la piena attivazione dei linfociti T che esprimono il CD28.
Full activation of T lymphocytes requires two signals provided by antigen presenting cells: recognition of a specific antigen by a T cell receptor (signal 1) and a second, costimulatory signal.
La piena attivazione dei linfociti T richiede due segnali che vengono forniti dalle cellule presentanti l’ antigene: il riconoscimento di un antigene specifico da parte di un recettore T cellulare (segnale 1) e un secondo segnale di costimolazione.
A major costimulatory pathway involves the binding of CD80 and CD86 molecules on the surface of antigen presenting cells to the CD28 receptor on T lymphocytes (signal 2).
Una delle maggiori vie di costimolazione coinvolge il legame delle molecole CD80 e CD86 sulla superficie delle cellule presentanti l’ antigene al recettore CD28 sui linfociti T (segnale 2).
Abatacept selectively inhibits this costimulatory pathway by specifically binding to CD80 and CD86.
Abatacept inibisce selettivamente questa via di costimolazione attraverso il legame specifico al CD80 ed al CD86.
Studies indicate that naive T lymphocyte responses are more affected by abatacept than memory T lymphocyte responses.
Studi indicano che le risposte dei linfociti T naive sono maggiormente influenzate da abatacept rispetto alle risposte dei linfociti T della memoria.
Studies in vitro and in animal models demonstrate that abatacept modulates T lymphocyte-dependent antibody responses and inflammation.
Studi in vitro e in modelli animali dimostrano che abatacept modula le risposte anticorpali linfocita T dipendenti e l’ infiammazione.
In vitro, abatacept attenuates human T lymphocyte activation as measured by decreased proliferation and cytokine production.
In vitro, abatacept attenua l’ attivazione del linfocita T umano come misurato dalla diminuzione della proliferazione e dalla produzione di citochine.
Abatacept decreases antigen specific TNFα, interferon-γ, and interleukin-2 production by T lymphocytes.
Abatacept riduce il TNFα antigene specifico, l’ interferone-γ e la produzione di interleuchina-2 da parte dei linfociti T.
Pharmacodynamic effects Dose-dependent reductions were observed with abatacept in serum levels of soluble interleukin-2 receptor, a marker of T lymphocyte activation; serum interleukin-6, a product of activated synovial macrophages and fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis; rheumatoid factor, an autoantibody produced by plasma cells; and C-reactive protein, an acute phase reactant of inflammation.
Effetti farmacodinamici Riduzioni dose dipendenti sono state osservate con abatacept per i livelli sierici del recettore solubile dell’ interleuchina-2, un marker dell’ attivazione del linfocita T; per l’ interleuchina-6 sierica, un prodotto dei macrofagi sinoviali attivati e dei sinoviociti fibroblasto-simili nell’ artrite reumatoide; per il fattore reumatoide, un autoanticorpo prodotto dalle plasmacellule; e per la proteina C reattiva, un
In addition, serum levels of matrix metalloproteinase-3, which produces cartilage destruction and tissue remodelling, were decreased.
Inoltre, i livelli sierici della metalloproteinasi-3 della matrice, che determina distruzione cartilaginea e rimodellamento tissutale, erano diminuiti.
Reductions in serum TNFα were also observed.
Sono state anche osservate riduzioni del TNFα nel siero.
Clinical efficacy and safety The efficacy and safety of abatacept were assessed in randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trials in adult patients with active rheumatoid arthritis diagnosed according to American College of Rheumatology (ACR) criteria.
Efficacia e sicurezza clinica L’ efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in studi clinici randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo in pazienti adulti con artrite reumatoide attiva diagnosticata secondo i criteri dell’ American College of Rheumathology (ACR).
Studies I, II, III, and V required patients to have at least 12 tender and 10 swollen joints at randomization.
Gli Studi I, II, III e V prevedevano pazienti con almeno 12 articolazioni dolorabili e 10 articolazioni tumefatte alla randomizzazione.
Study IV did not require any specific number of tender or swollen joints.
Lo Studio IV non ha richiesto nessun numero specifico di articolazioni dolorabili o tumefatte.
In Studies I, II, and V the efficacy and safety of abatacept compared to placebo were assessed in patients with an inadequate response to methotrexate and who continued on their stable dose of methotrexate.
Negli Studi I, II e V l’ efficacia e la sicurezza di abatacept confrontato con placebo sono state valutate in pazienti con una risposta inadeguata al metotressato e che continuavano la loro dose stabile di metotressato.
In addition, Study V investigated the safety and efficacy of abatacept or infliximab relative to placebo.
Inoltre, nello Studio V l’ efficacia e la sicurezza di abatacept o infliximab sono state valutate rispetto al placebo.
In Study III the efficacy and safety of abatacept were assessed in patients with an inadequate response to a TNF blocking agent, with the TNF blocking agent discontinued prior to randomization; other DMARDs were permitted.
Nello Studio III l’ efficacia e la sicurezza di abatacept sono state valutate in pazienti con una risposta inadeguata agli inibitori del TNF, e che interrompevano l’ inibitore del TNF prima della randomizzazione; altri DMARDs erano permessi.
Study IV primarily assessed safety in patients with active rheumatoid arthritis requiring additional intervention in spite of current therapy with non-biological and/ or biological DMARDs; all DMARDs used at enrollment were continued.
Nello Studio IV è stata valutata principalmente la sicurezza di abatacept in pazienti con artrite reumatoide attiva che avevano bisogno di ulteriori trattamenti nonostante fossero in terapia con un DMARDs biologico e/ o non biologico; tutti i DMARDs utilizzati all’ arruolamento sono stati continuati.
Study I patients were randomized to receive abatacept 2 or 10 mg/ kg or placebo for 12 months.
Nello Studio I i pazienti sono stati randomizzati a ricevere abatacept 2 o 10 mg/ kg o placebo per 12 mesi.
Study II, III, and IV patients were randomized to receive a fixed dose approximating 10 mg/ kg of abatacept or placebo for 12 (Studies II and IV) or 6 months (Study III).
Negli Studi II, III, e IV i pazienti sono stati randomizati a ricevere una dose fissa approssimativamente di 10 mg/ kg di abatacept o placebo per 12 mesi (Studi II e IV) o per 6 mesi (Studio III).
The dose of abatacept was 500 mg for patients weighing less than 60 kg, 750 mg for patients weighing 60 to 100 kg, and 1 gram for patients weighing greater than 100 kg.
La dose di abatacept era di 500 mg nei pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg, 750 mg per pazienti con un peso corporeo compreso tra 60 e 100 kg, e 1 grammo per pazienti con un peso corporeo superiore a 100 kg.
Study V patients were randomized to receive this same fixed dose of abatacept or 3 mg/ kg infliximab or placebo for 6 months.
Nello Studio V i pazienti erano randomizzati per ricevere questa stessa dose fissa di abatacept oppure infliximab 3 mg/ kg oppure placebo per 6 mesi.
Study V continued for an additional 6 months with the abatacept and infliximab groups only.
Lo Studio V è proseguito per altri 6 mesi soltanto con i gruppi in terapia con abatacept e infliximab.
9 Studies I, II, III, IV, and V evaluated 339, 638, 389, 1,441, and 431 patients, respectively.
Negli Studi I, II, III, IV e V sono stati valutati rispettivamente 339, 638, 389, 1.441, e 431 pazienti.
Clinical response
Risposta clinica
ACR response The percent of abatacept-treated patients achieving ACR 20, 50, and 70 responses in Study II (patients with inadequate response to methotrexate) and Study III (patients with inadequate response to TNF blocking agent) are shown in Table 3.
Risposta ACR La percentuale di pazienti trattati con abatacept che ha ottenuto risposte ACR 20, 50 e 70 nello Studio II (pazienti con una risposta inadeguata al metotressato) e nello Studio III (pazienti con una risposta inadeguata ad inibitori del TNF) è riportata nella Tabella 3.
In abatacept-treated patients in Studies II and III, statistically significant improvement in the ACR 20 response versus placebo was observed after administration of the first dose (day 15), and this improvement remained significant for the duration of the studies.
Negi Studi II e III in pazienti trattati con abatacept è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della risposta ACR 20 rispetto al placebo dopo la somministrazione della prima dose (giorno 15), e questo miglioramento è rimasto significativo per la durata degli studi.
In Study II, 43% of the patients who had not achieved an ACR 20 response at 6 months developed an ACR 20 response at 12 months.
Nello Studio II, il 43% dei pazienti che non ha ottenuto una risposta ACR 20 a 6 mesi ha sviluppato una risposta ACR 20 a 12 mesi.
Table 3:
10 Tabella 3:
Responses in Placebo-Controlled Trials
Risposte ACR in Studi Controllati con Placebo
Percent of Patients Inadequate Response to Inadequate Response to Methotrexate (MTX) TNF Blocking Agent Study II Study III a
Percentuale di Pazienti Risposta Inadeguata a Risposta Inadeguata ad Metotressato (MTX) Inibitori del TNF Studio II Studio III Abatacepta Abatacepta
Response Rate ACR 20
Tasso di Risposta ACR 20
n = 424 n = 214 n = 256
n = 424 n = 214 n = 256 23%* 18%**
Day 15 Month 6 Month 12 ACR 50
6 Mesi 12 Mesi ACR 50
23%* 14% 18%** 68%*** 40% 50%*** 73%*** 40% NAd
40% 73%*** NDd 40% 40%*** 20%***
5% 20% NAd
20% NDd
Month 6 Month 12 ACR 70
6 Mesi 12 Mesi ACR 70
40%*** 17% 20%*** 48%*** 18% NAd
17% 48%*** NDd 18% 20%*** 10%**
4% NAd
4% NDd
Month 6 Month 12 Major Clinical
6 Mesi 12 Mesi Risposta Clinica
20%*** 7% 10%** 29%*** 6% NAd
7% 29%*** NDd 6%
2% NAd
2% NDd
Responsec *
Maggiore c *
14%*** 2% NAd
14%*** NDd 2%
p < 0.05, abatacept vs. placebo. ** p < 0.01, abatacept vs. placebo. *** p < 0.001, abatacept vs. placebo. a Fixed dose approximating 10 mg/ kg (see section 4.2). b Concurrent DMARDs included one or more of the following: methotrexate, chloroquine/ hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, gold, and anakinra. c Major clinical response is defined as achieving an ACR 70 response for a continuous 6-month period. d After 6 months, patients were given the opportunity to enter an open-label study.
p < 0,01, abatacept vs. placebo. *** p < 0,001, abatacept vs. placebo. a Dose fissa approssimativamente 10 mg/ kg (vedere paragrafo 4.2). b DMARDs concomitanti includono uno o più dei seguenti medicinali: metotressato, clorochina/ idrossiclorochina, sulfasalazina, leflunomide, azatioprina, sali d’ oro, e anakinra. c Si definisce risposta clinica maggiore il raggiungimento di una risposta ACR 70 per un periodo continuativo di 6 mesi. d Dopo 6 mesi, veniva data ai pazienti l’ opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio.
In the open-label extension of Studies I, II, and III durable and sustained ACR 20, 50, and 70 responses have been observed through 48, 24, and 18 months, respectively, of abatacept treatment.
Nelle fasi di estensione in aperto degli Studi I, II, e III di trattamento con abatacept sono state osservate risposte ACR 20, 50, e 70 durature e sostenute durante 48, 24, e 18 mesi, rispettivamente.
In study I, ACR 20 responses were observed in 71% (42/ 59) of patients, ACR 50 in 41% (24/ 59), and ACR 70 in 31% (18/ 58) at 48 months.
Nello Studio I, risposte ACR 20 sono state osservate nel 71% (42/ 59) dei pazienti, risposte ACR 50 nel 41% (24/ 59), e risposte ACR 70 nel 31% (18/ 58) a 48 mesi.
In study II, ACR 20 responses were observed in 88% (291/ 332) of patients, ACR 50 in 62% (205/ 332), and ACR 70 in 38% (127/ 334) at 24 months.
Nello Studio II risposte ACR 20 sono state osservate nell’ 88% (291/ 332) dei pazienti, risposte ACR 50 nel 62% (205/ 332), e risposte ACR 70 nel 38% (127/ 334) a 24 mesi.
In study III, ACR 20 responses were observed in 70% (118/ 167) of patients, ACR 50 in 43% (73/ 168), and ACR 70 in 22% (37/ 169) at 18 months.
Nello Studio III risposte ACR 20 sono state osservate nel 70% (118/ 167) dei pazienti, risposte ACR 50 nel 43% (73/ 168), e risposte ACR 70 nel 22% (37/ 169) a 18 mesi.
10 Greater improvements were seen with abatacept than with placebo in other measures of rheumatoid arthritis disease activity not included in the ACR response criteria, such as morning stiffness.
Miglioramenti maggiori sono stati osservati con abatacept rispetto al placebo in altre misurazioni di attività di malattia dell’ artrite reumatoide non incluse nei criteri di risposta ACR, come per esempio la rigidità mattutina.
DAS28 response Disease activity was also assessed using the Disease Activity Score 28 (DAS28 ESR).
Risposta DAS28 L’ attività della malattia è stata anche valutata usando il Disease Activity Score 28 (DAS28 VES).
There was a significant improvement of DAS in Studies II, III, and V as compared to placebo.
Negli Studi II, III, e V vi è stato un significativo miglioramento del DAS rispetto al placebo.
Study V: abatacept or infliximab versus placebo A randomized, double-blind study was conducted to assess the safety and efficacy of abatacept or infliximab versus placebo in patients with an inadequate response to methotrexate (Study V).
Studio V: abatacept o infliximab versus placebo E’ stato condotto uno Studio randomizzato in doppio cieco per valutare la sicurezza e l’ efficacia di abatacept o infliximab versus placebo in pazienti con risposta inadeguata al metotressato (Studio V).
The primary outcome was the mean change in disease activity in abatacept- treated patients compared to placebo-treated patients at 6 months with a subsequent double-blind assessment of safety and efficacy of abatacept and infliximab at 12 months.
L’ obiettivo primario era la variazione media dell’ attività di malattia nei pazienti trattati con abatacept rispetto a quelli trattati con placebo a 6 mesi, con una successiva valutazione in doppio cieco della sicurezza e dell’ efficacia di abatacept e infliximab a 12 mesi.
Greater improvement (p < 0.001) in DAS28 was observed with abatacept and with infliximab compared to placebo at six months in the placebo-controlled portion of the trial; the results between the abatacept and infliximab groups were similar.
Un miglioramento maggiore (p < 0,001) nel DAS28 è stato osservato con abatacept e con infliximab rispetto al placebo a sei mesi nella parte
The ACR responses in Study V were consistent with the DAS28 score.
Le risposte ACR nello Studio V erano coerenti con il punteggio del DAS28.
Further improvement was observed at 12 months with abatacept.
Un ulteriore miglioramento è stato osservato con abatacept a 12 mesi.
At 6 months, the incidence of AE of infections were 48.1% (75), 52.1% (86), and 51.8% (57) and the incidence of serious AE of infections were 1.3% (2), 4.2% (7), and 2.7% (3) for abatacept, infliximab and placebo groups, respectively.
A 6 mesi, l’ incidenza di eventi avversi da infezioni è stata del 48,1% (75), del 52,1% (86) e del 51,8% (57) e l’ incidenza di eventi avversi gravi da infezioni è stata dell’ 1,3% (2), del 4,2% (7) e del 2,7% (3) per abatacept, infliximab e gruppo placebo, rispettivamente.
At 12 months, the incidence of AE of infections were 59.6% (93), 68.5% (113), and the incidence of serious AE of infections were 1.9% (3) and 8.5% (14) for abatacept and infliximab groups, respectively.
A 12 mesi, l’ incidenza di eventi avversi da infezioni è stata del 59,6% (93) e del 68,5% (113), mentre l’ incidenza di eventi avversi gravi da infezioni è stata dell’ 1,9% (3) e dell’ 8,5% (14) per i gruppi abatacept ed infliximab, rispettivamente.
Radiographic response Structural joint damage was assessed radiographically over a two-year period in Study II.
Risposta radiografica Il danno strutturale articolare è stato valutato radiograficamente per un periodo di due anni nello Studio II.
The results were measured using the Genant-modified total Sharp score (TSS) and its components, the erosion score and joint space narrowing (JSN) score.
I risultati sono stati misurati utilizzando il punteggio totale Sharp (TSS) modificato secondo Genant ed i suoi componenti, il punteggio di erosione e il punteggio di riduzione della rima articolare (JSN).
The baseline median TSS was 31.7 in abatacept-treated patients and 33.4 in placebo-treated patients.
La mediana del TSS al basale era di 31,7 nei pazienti trattati con abatacept e di 33,4 nei pazienti trattati con placebo.
Abatacept/ methotrexate reduced the rate of progression of structural damage compared to placebo/ methotrexate after 12 months of treatment as shown in Table 4.
Abatacept/ metotressato ha inibito il tasso di progressione del danno strutturale rispetto a placebo/ metotressato dopo 12 mesi di trattamento come mostrato nella Tabella 4.
The rate of progression of structural damage in year 2 was significantly lower than that in year 1 for patients randomized to abatacept (p < 0.0001).
Il tasso di progressione del danno strutturale nel secondo anno era significativamente minore rispetto al primo anno per i pazienti randomizzati ad abatacept (p < 0,0001).
Mean Radiographic Changes Over 12 Months in Study II Abatacept/ MTX Placebo/ MTX
Variazioni radiografiche medie per 12 mesi nello Studio II Abatacept/ MTX Placebo/ MTX Valore Pa
Parameter Total Sharp score Erosion score JSN score a
Parametro Punteggio totale Sharp Punteggio di erosione Punteggio JSN a
n = 391 n = 195 P-valuea 1.21 2.32 0.012 0.63 1.14 0.029 0.58 1.18 0.009
n = 391 n = 195 1,21 2,32 0,012 0,63 1,14 0,029 0,58 1,18 0,009
Based on non-parametric analysis.
Basato su analisi non-parametrica.
Physical function response Improvement in physical function was measured by the Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) in Studies II, III, IV and V and the modified HAQ-DI in Study I.
Funzione fisica Il miglioramento della funzione fisica è stato misurato attraverso l’ Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) negli Studi II, III, IV, e V e attraverso l’ HAQ-DI modificato nello Studio I.
The results from Studies II and III are shown in Table 5.
I risultati degli Studi II e III sono riportati nella Tabella 5.
Table 5:
Tabella 5: c
Improvement in Physical Function in Placebo-Controlled Trials Inadequate Response to Inadequate Response Methotrexate TNF Blocking Agent Study II Study III
Miglioramento della funzione Fisica in Studi Controllati con Placebo Risposta inadeguata a Risposta Inadeguata ad Metotressato inibitori del TNF Studio II Studio III a Abatacepta Abatacept Placebo Placebo +DMARDsb +DMARDsb
to
HAQ Indice di Disabilità Basale (media) Media di miglioramento dal basale
Abatacepta Placebo Abatacepta
+MTX +MTX 1,69 1,69 1,83 1,82 (n = 422) (n = 212) (n = 249) (n = 130) 0,59*** 0,45***
Placebo
6 Mesi
Index Baseline (Mean) Mean Improvement from Baseline
0,40 0,11 (n = 420) (n = 211) (n = 249) (n = 130) 0,66*** NDe NDe
+MTX 1.69 (n = 422)
12 Mesi Proporzione di pazienti con un miglioramento
+MTX 1.69 (n = 212)
0,37 (n = 422) (n = 212)
+DMARDsb 1.82 (n = 130)
clinicamente significativod
Month 6
6 Mesi
0.59*** (n = 420)
61%***
0.40 (n = 211)
45%
0.45*** (n = 249)
47%***
0.11 (n = 130)
23%
0.37 (n = 212)
***
NAe
e
Month 6 Month 12
12 Mesi
61%*** 64%***
64%
47%*** NAe
ND
23% NAe
p <
p < 0.001, abatacept vs. placebo. a Fixed dose approximating 10 mg/ kg (see section 4.2). b Concurrent DMARDs included one or more of the following: methotrexate, chloroquine/ hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, gold, and anakinra. c Health Assessment Questionnaire; 0 = best, 3 = worst; 20 questions; 8 categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. d Reduction in HAQ-DI of ≥ 0.3 units from baseline. e After 6 months, patients were given the opportunity to enter into an open-label study.
Dose fissa approssimativamente 10 mg/ kg (vedere paragrafo 4.2). b DMARDs concomitanti includevano uno o più dei seguenti: metotressato, clorochina/ idrossiclorochina, sulfasalazina leflunomide, azatioprina, sali d’ oro, e anakinra. c Health Assessment Questionnaire; 0 = migliore, 3 = peggiore; 20 domande; 8 categorie: vestirsi e prepararsi, alzarsi, mangiare, camminare, igiene, raggiungere, afferrare, e attività. d Riduzione nell’ HAQ-DI ≥ 0,3 unità dal basale. e Dopo 6 mesi, ai pazienti veniva data l’ opportunità di entrare nella fase in aperto dello studio.
In Study II, among patients with clinically meaningful improvement at month 12, 88% retained the response at month 18, and 85% retained the response at month 24.
Nello Studio II, tra i pazienti con miglioramento clinicamente significativo a 12 mesi, l’ 88% conservava la risposta a 18 mesi, e l’ 85% conservava la risposta a 24 mesi.
During the open-label period of Studies I, II, and III, the improvement in physical function has been maintained through 48, 24, and 18 months, respectively.
Durante il periodo in aperto degli Studi I, II, e III, il miglioramento della funzione fisica è stato mantenuto durante 48, 24 e 18 mesi, rispettivamente.
Health-related outcomes and quality of life Health-related quality of life was assessed by the SF-36 questionnaire at 6 months in Studies I, II, and III and at 12 months in Studies I and II.
La qualità di vita correlata alla salute è stata valutata attraverso il questionario SF-36 a 6 mesi negli Studi I, II, e III e a 12 mesi negli Studi I e II.
In these studies, clinically and statistically significant improvement was observed in the abatacept group as compared with the placebo group in all 8 domains of the SF-36 (4 physical domains: physical function, role physical, bodily pain, general health; and 4 mental domains: vitality, social function, role emotional, mental health), as well as the Physical Component Summary and the Mental Component Summary.
In questi studi, è stato osservato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo nel gruppo con abatacept rispetto al gruppo con placebo in tutti e 8 i domini dell’ SF-36 (4 domini fisici: funzione fisica, ruolo fisico, dolore fisico, salute generale; e 4 domini mentali: vitalità, funzione sociale, ruolo emozionale, salute mentale), così come nel Riassunto della Componente Fisica e nel Riassunto della Componente Mentale.
After multiple intravenous infusions (days 1, 15, 30, and every 4 weeks thereafter), the pharmacokinetics of abatacept in rheumatoid arthritis patients showed dose-proportional increases of Cmax and AUC over the dose range of 2 mg/ kg to 10 mg/ kg.
Dopo infusioni endovenose multiple (giorni 1, 15, 30, e ogni 4 settimane a seguire), la farmacocinetica di abatacept in pazienti con artrite reumatoide ha mostrato incrementi proporzionali alla dose di Cmax e dell’ AUC per un intervallo di dose compreso tra 2 mg/ kg e 10 mg/ kg.
At 10 mg/ kg, the mean terminal half-life was 13.1 days, ranging from 8 to 25 days.
A 10 mg/ kg, l’ emivita terminale media era di 13,1 giorni in un intervallo da 8 a 25 giorni.
The mean distribution volume (Vss) was 0.07 l/ kg and ranged from 0.02 to 0.13 l/ kg.
Il volume di distribuzione medio (Vss) era di 0,07 l/ kg e compreso in un intervallo tra 0,02 e 0,13 l/ kg.
The systemic clearance was approximately 0.22 ml/ h/ kg.
La clearance sistemica era approssimativamente 0,22 ml/ h/ kg.
Mean steady-state trough concentrations were approximately 25 μ g/ ml, and mean Cmax concentrations were approximately 290 μ g/ ml.
Le concentrazioni medie allo stato stazionario erano approssimativamente di 25 μ g/ ml, e le concentrazioni medie di Cmax erano approssimativamente di 290 μ g/ ml.
No systemic accumulation of abatacept occurred upon continued repeated treatment with 10 mg/ kg at monthly intervals in rheumatoid arthritis patients.
Non si è verificato nessun accumulo sistemico di abatacept dopo un trattamento ripetuto continuo con 10 mg/ kg ad intervalli mensili nei pazienti affetti da artrite reumatoide.
Population pharmacokinetic analyses revealed that there was a trend toward higher clearance of abatacept with increasing body weight.
13 Analisi farmacocinetiche di popolazione hanno rilevato che vi è stata una tendenza verso una clearance più alta di abatacept con l’ aumento del peso corporeo.
Age and gender (when corrected for body weight) did not 12 affect clearance.
Età e sesso (quando corretti per il peso corporeo) non influenzavano la clearance.
Methotrexate, NSAIDs, corticosteroids, and TNF blocking agents were not found to influence abatacept clearance.
Non è stato dimostrato che metotressato, FANS, corticosteroidi, e inibitori del TNF influenzino la clearance di abatacept.
The pharmacokinetics of abatacept have not been studied in children and adolescents.
La farmacocinetica di abatacept non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti.
No studies were conducted to examine the effects of either renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of abatacept.
Non sono stati condotti studi per esaminare gli effetti dell’ insufficienza sia renale che epatica sulla farmacocinetica di abatacept.
No mutagenicity or clastogenicity was observed with abatacept in a battery of in vitro studies.
Nessuna mutagenicità o clastogenicità è stata osservata con abatacept in una serie di studi in vitro.
In a mouse carcinogenicity study, increases in the incidence of malignant lymphomas and mammary gland tumours (in females) occurred.
In uno studio di carcinogenicità nel topo si sono verificati incrementi di incidenza di linfomi maligni e di tumori della ghiandola mammaria (nelle femmine).
The increased incidence of lymphomas and mammary tumours observed in mice treated with abatacept may have been associated with decreased control of murine leukaemia virus and mouse mammary tumour virus, respectively, in the presence of long-term immunomodulation.
L’ aumentata incidenza di linfomi e di tumori mammari osservati nei topi trattati con abatacept può essere associata con il controllo ridotto del virus della leucemia murina e del virus del tumore mammario del topo, rispettivamente, in presenza di una immunomodulazione a lungo termine.
In a one-year toxicity study in cynomolgus monkeys, abatacept was not associated with any significant toxicity.
In uno studio di un anno sulla tossicità condotto sulle scimmie cynomolgus, abatacept non è stato associato ad alcuna tossicità significativa.
Reversible pharmacological effects consisted of minimal transient decreases in serum IgG and minimal to severe lymphoid depletion of germinal centres in the spleen and/ or lymph nodes.
Effetti farmacologici reversibili consistevano in minimi decrementi transitori delle IgG sieriche ed in una deplezione linfoide da minima a severa nei centri germinativi a livello della milza e/ o dei linfonodi.
No evidence of lymphomas or preneoplastic morphological changes was observed, despite the presence of a virus, lymphocryptovirus, which is known to cause such lesions in immunosuppressed monkeys within the time frame of this study.
Nessuna evidenza di linfoma o di modificazioni morfologiche preneoplastiche è stata osservata, nonostante la presenza di un virus, il linfocriptovirus, che è noto causare le suddette lesioni nelle scimmie immunodepresse entro il periodo di tempo di questo studio.
The relevance of these findings to the clinical use of ORENCIA is unknown.
La pertinenza di questi risultati con l’ uso clinico di ORENCIA non è nota.
In rats, abatacept had no undesirable effects on male or female fertility.
Nei ratti, abatacept non ha avuto alcun effetto indesiderato sulla fertilità maschile o femminile.
Embryo-foetal development studies were conducted with abatacept in mice, rats, and rabbits at doses up to 20 to 30 times a human 10 mg/ kg dose and no undesirable effects were observed in the offspring.
Studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti con abatacept in topi, ratti, e conigli a dosi fino a 20- 30 volte superiori alla dose umana di 10 mg/ kg, e nessun effetto indesiderato è stato osservato nella prole.
In rats and rabbits, abatacept exposure was up to 29-fold a human 10 mg/ kg exposure based on AUC.
Nei ratti e nei conigli, l’ esposizione ad abatacept è stata fino a 29 volte superiore rispetto all’ esposizione umana di 10 mg/ kg in base all’ AUC.
Abatacept was shown to cross the placenta in rats and rabbits.
E’ stato dimostrato che abatacept attraversa la placenta nei ratti e nei conigli.
In a pre- and postnatal development study with abatacept in rats, no undesirable effects were observed in pups of dams given abatacept at doses up to 45 mg/ kg, representing 3-fold a human 10 mg/ kg exposure based on AUC.
In uno studio con abatacept sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, non sono stati osservati effetti indesiderati della prole di madri che hanno ricevuto abatacept a dosi fino a 45 mg/ kg, che rappresentano 3 volte l’ esposizione alla dose umana di 10 mg/ kg in base all’ AUC.
At a dose of 200 mg/ kg, representing 11-fold a human exposure at 10 mg/ kg based on AUC, limited changes in immune function (a 9-fold increase in the mean T-cell-dependent antibody response in female pups and inflammation of the thyroid of 1 female pup out of 10 male and 10 female pups evaluated at this dose) were observed.
Alla dose di 200 mg/ kg, che rappresenta 11 volte l’ esposizione umana a 10 mg/ kg basata sull’ AUC, sono state osservate modifiche limitate della funzione immunitaria (un incremento di 9 volte della media della risposta anticorpale dipendente dalle cellule T nei cuccioli femmina e infiammazione della tiroide in 1 cucciolo femmina tra 10 maschi e 10 femmine valutati a questo dosaggio).
Maltose Sodium dihydrogen phosphate monohydrate Sodium chloride
Maltosio Sodio diidrogeno fosfato monoidrato Sodio cloruro
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.
In assenza di studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.
ORENCIA should not be infused concomitantly in the same intravenous line with other medicinal products.
ORENCIA non deve essere infuso, contemporaneamente nella stessa linea endovenosa con altri prodotti medicinali.
ORENCIA should NOT be used with siliconised syringes (see section 6.6).
ORENCIA NON deve essere usato con siringhe che contengono silicone (vedere paragrafo 6.6).
6.3 Shelf life
14 6.3 Periodo di validità
Unopened vial:
Flaconcino prima dell’ apertura:
After reconstitution: chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 2°C - 8°C.
Dopo ricostituzione: la stabilità chimica e fisica in uso della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 24 ore ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
From a microbiological point of view, the reconstituted solution should be diluted immediately.
Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere diluita immediatamente.
13 After dilution: when the reconstituted solution is diluted immediately, the chemical and physical in-use stability of the diluted infusion solution has been demonstrated for 24 hours at 2°C - 8°C.
Dopo diluizione: quando la soluzione ricostituita viene diluita immediatamente, la stabilità chimica e fisica in uso della soluzione diluita per l’ infusione è stata dimostrata per 24 ore ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
250 mg powder in a vial (Type 1 glass) with a stopper (halobutyl-rubber) and flip off seal (aluminium) with a silicone-free syringe (polyethylene).
250 mg di polvere in un flaconcino (vetro Tipo I) con un tappo (gomma di alobutile) e una ghiera a strappo (alluminio) con una siringa priva di silicone (polietilene).
Packs of 1, 2, or 3 vials (each 15 ml) and 1, 2, or 3 silicone-free syringes, respectively.
Confezioni da 1, 2 o 3 flaconcini (15 ml ognuno) e 1, 2, o 3 siringhe prive di silicone, rispettivamente.
Reconstitution and dilution should be performed in accordance with good practices rules, particularly with respect to asepsis.
La ricostituzione e la diluizione devono avvenire seguendo le regole di buona pratica di preparazione, in particolare in condizioni asettiche.
Reconstitution 1.
Ricostituzione 1.
Determine the dose and the number of ORENCIA vials needed (see section 4.2).
Determinare la dose ed il numero di flaconcini di ORENCIA di cui vi è necessità (vedere paragrafo 4.2).
Under aseptic conditions, reconstitute each vial with 10 ml of water for injections, using the silicone free-disposable syringe provided with each vial (see section 6.2) and an 18-21 gauge needle.
In condizioni asettiche, ricostituire ogni flaconcino con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, usando la siringa monouso priva di silicone fornita con ogni flaconcino (vedere paragrafo 6.2) ed un ago di calibro 18-21 gauge.
- Remove the flip-top from the vial and wipe the top with an alcohol swab.
- Rimuovere la linguetta dal flaconcino e pulire il tappo con un batuffolo di cotone imbevuto di alcool.
- Insert the syringe needle into the vial through the centre of the rubber stopper and direct the stream
- Inserire l’ ago della siringa nel flaconcino attraverso il centro del tappo di gomma e dirigere il flusso
of water for injections to the glass wall of the vial.
di acqua per preparazioni iniettabili verso la parete di vetro del flaconcino.
- Do not use the vial if the vacuum is not present.
- Non usare il flaconcino se non è sottovuoto.
- Remove the syringe and needle after 10 ml of water for injections have been injected into the vial.
- Rimuovere la siringa e l’ ago dopo che 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili sono stati iniettati
- To minimise foam formation in solutions of ORENCIA, the vial should be rotated with gentle
- Per minimizzare la formazione di schiuma nella soluzione di ORENCIA, far ruotare delicatamente il
swirling until the contents are completely dissolved.
flaconcino girando fino a quando il contenuto non sia completamente disciolto.
Avoid prolonged or vigorous agitation.
Non scuotere energicamente o per lungo tempo.
- Upon complete dissolution of the powder, the vial should be vented with a needle to dissipate any
- Al momento della dissoluzione completa della polvere, il flaconcino deve essere ventilato con un ago
foam that may be present.
per dissolvere la schiuma che può essere presente.
- After reconstitution the solution should be clear and colourless to pale yellow.
- Dopo la ricostituzione la soluzione deve essere limpida da incolore a giallo pallido.
Do not use if opaque
Non usare se
particles, discolouration, or other foreign particles are present.
sono presenti particelle opache, alterazioni della colorazione o altri corpi estranei.
Dilution 3.
Diluizione 3.
Immediately after reconstitution, the product must be further diluted to 100 ml with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Immediatamente dopo la ricostituzione, il prodotto deve essere ulteriormente diluito fino a 100 ml con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ ml (0,9%).
- From a 100 ml infusion bag or bottle, withdraw a volume of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%)
- Da una sacca o bottiglia per infusione da 100 ml, prelevare un volume di soluzione iniettabile di
solution for injection equal to the volume of the reconstituted vials (for 2 vials remove 20 ml, for 3 vials remove 30 ml, for 4 vials remove 40 ml).
sodio cloruro 9 mg/ ml (0,9%) pari al volume dei flaconcini ricostituiti (per 2 flaconcini prelevare 20 ml, per 3 flaconcini prelevare 30 ml, per 4 flaconcini prelevare 40 ml).
- Slowly add the reconstituted ORENCIA solution from each vial to the infusion bag or bottle using
- Aggiungere lentamente la soluzione ricostituita di ORENCIA da ogni flaconcino alla sacca o
the same silicone-free disposable syringe provided with each vial.
bottiglia per infusione usando la stessa siringa monouso priva di silicone fornita con ogni flaconcino.
- Gently mix.
- Miscelare delicatamente.
The concentration of the fully diluted ORENCIA solution in the infusion bag or bottle
La concentrazione della soluzione completamente diluita di ORENCIA
will be approximately 5, 7.5, or 10 mg of abatacept per ml of solution depending on whether 2, 3, or 4 vials of abatacept are used.
nella sacca per infusione o nella bottiglia sarà approssimativamente di 5, 7,5 o 10 mg di abatacept per ml di soluzione a seconda se sono stati usati 2, 3 o 4 flaconcini di abatacept.
- Any unused portion in the vials must be immediately discarded in accordance with local
- La soluzione non utilizzata deve essere immediatamente eliminata in accordo con la normativa locale
requirements.
vigente.
When reconstitution and dilution are performed under aseptic conditions ORENCIA infusion solution can be used immediately or within 24 hours if stored refrigerated at 2°C to 8°C.
Quando la ricostituzione e la diluizione di ORENCIA sono avvenute in condizioni asettiche la soluzione per infusione può essere usata immediatamente o entro le 24 ore se conservata ad una temperatura refrigerata tra 2°C e 8°C.