qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Transplant patients receiving immunosuppressive regimens (e. g. systemic tacrolimus) are at increased risk for developing lymphoma; therefore patients who receive Protopy and who develop lymphadenopathy should be monitored to ensure that the lymphadenopathy resolves.
Pazienti trapiantati trattati con una terapia immunosoppressiva (ad esempio tacrolimus sistemico) presentano maggior rischio di sviluppo di linfomi; quindi pazienti che ricevono Protopy e che sviluppano linfoadenopatie devono essere controllati per assicurare che le linfoadenopatie si risolvano.
3 the absence of a clear aetiology for the lymphadenopathy or in the presence of acute infectious mononucleosis, discontinuation of Protopy should be considered.
In assenza di una chiara eziologia delle linfoadenopatie o in presenza di mononucleosi infettiva acuta si deve considerare l’ interruzione del trattamento con Protopy.
The use of Protopy ointment under occlusion has not been studied in patients.
Non è stato studiato l’ uso di Protopy unguento in pazienti con bendaggi occlusivi.
Occlusive dressings are not recommended.
to di bendaggi occlusivi.
As with any topical medicinal product, patients should wash their hands after application if the hands are not intended for treatment.
Come per tutti i prodotti medicinali per uso topico, si consiglia al paziente di lavarsi le mani dopo
Tacrolimus is extensively metabolised in the liver and although blood concentrations are low
za l’ applicazione, se non si intende trattare le mani stesse.
ed following topical therapy, the ointment should be used with caution in patients with hepatic failure (see section 5.2).
riz Tacrolimus è ampiamente metabolizzato nel fegato e sebbene le concentrazioni ematiche a seguito di terapia topica siano basse, l’ unguento deve essere usato con prudenza nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2).
is The use of Protopy ointment in patients with genetic epidermal barrier defects such as Netherton’ s
to L’ uso di Protopy unguento in pazienti con difetti genetici della barriera epidermica come la sindrome
or syndrome is not recommended due to the potential for permanently increased systemic absorption of tacrolimus.
au di Netherton non è consigliato a causa di un potenziale aumento permanente dell’ assorbimento sistemico di tacrolimus.
The safety of Protopy ointment has not been established in patients with generalised
La sicurezza di Protopy unguento non è stata stabilita in pazienti con eritroderma generalizzato. ù pi
th erythroderma.
E’ necessario prestare attenzione se si applica Protopy in pazienti con un interessamento cutaneo esteso per un lungo periodo di tempo, in particolar modo nei bambini (vedere paragrafo 4.2). n no
au Care should be exercised if applying Protopy to patients with extensive skin involvement over an extended period of time, especially in children (see section 4.2).
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione
er 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Non sono stati condotti studi di interazione di farmaci per uso topico con tacrolimus unguento. le
ng Formal topical drug interaction studies with tacrolimus ointment have not been conducted. lo Tacrolimus is not metabolised in human skin, indicating that there is no potential for percutaneous interactions that could affect the metabolism of tacrolimus. no
percutanee potenziali, che potrebbero interessare il metabolismo dello stesso tacrolimus. i
Systemically available tacrolimus is metabolised via the hepatic Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
P450 3A4 (CYP3A4).
Systemic exposure from topical application of tacrolimus ointment is low (< 1.0 ng/ ml) and is unlikely ct
L’ esposizione sistemica a seguito dell’ applicazione topica dell’ unguento di ed
to be affected by concomitant use of substances known to be inhibitors of CYP3A4.
tacrolimus è bassa (< 1,0 ng/ ml) ed è improbabile che sia influenzata dall’ uso concomitante di sostanze note per essere inibitori di CYP3A4.
However, the possibility of interactions cannot be ruled out and the concomitant systemic administration of known du
Tuttavia, la possibilità di interazioni non può essere esclusa e la concomitante somministrazione sistemica di noti inibitori del CYP3A4 (ad esempio M
CYP3A4 inhibitors (e. g. erythromycin, itraconazole, ketoconazole and diltiazem) in patients with widespread and/ or erythrodermic disease should be done with caution. ro
eritromicina, itraconazolo, chetoconazolo e diltiazem) nei pazienti con patologia diffusa e/ o malattia eritrodermica deve essere fatta con cautela.
A potential interaction between vaccination and application of Protopy ointment has not been lp
Una potenziale interazione tra vaccinazioni e l’ applicazione di Protopy unguento non è stata studiata.
In case of live attenuated vaccination, this a
A causa del potenziale rischio di fallimento della vaccinazione, quest’ ultima deve essere somministrata prima di iniziare il trattamento, o durante un intervallo libero dal trattamento di 14 giorni tra l’ ultima applicazione di Protopy e la vaccinazione.
period should be extended to 28 days or the use of alternative vaccines should be considered. in ic
In caso di vaccini vivi attenuati, questo periodo deve essere esteso a 28 giorni o deve essere considerato l’ uso di vaccini alternativi.
4.6 Pregnancy and lactation ed
4.6 Gravidanza e allattamento
The potential M
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva dopo somministrazione sistemica (vedere paragrafo 5.3).
risk for humans is unknown.
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Protopy ointment should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
4 Protopy unguento non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Although clinical data have shown that systemic exposure from application of tacrolimus ointment is low, breast-feeding during treatment with Protopy ointment is not recommended.
Anche se dati clinici hanno evidenziato che l’ esposizione sistemica dovuta all’ applicazione dell’ unguento di tacrolimus è minima, non si consiglia l’ allattamento nel periodo del trattamento con Protopy unguento.
Protopy ointment is administered topically and is unlikely to have an effect on the ability to drive or use machines.
Protopy unguento viene applicato topicamente ed è improbabile un suo effetto sulla capacità di guidare o sull’ uso di macchinari.
4.8 Undesirable effects
to 4.8 Effetti indesiderati
In clinical studies approximately 50% of patients experienced some type of skin irritation adverse reaction at the site of application.
za Durante gli studi clinici, circa il 50% dei pazienti ha riscontrato, quale reazione avversa, un qualche tipo di irritazione cutanea nella zona dell’ applicazione.
Burning sensation and pruritus were very common, usually mild to moderate in severity and tended to resolve within one week of starting treatment.
riz comuni, solitamente di gravità da lieve a moderata e con tendenza a risolversi entro una settimana dall’ inizio del trattamento.
Sensation of warmth, pain, paraesthesia and rash at the site of application were also commonly observed.
Sono stati anche comunemente osservati, nella zona dell’ applicazione, sensazione di calore, dolore,
Alcohol intolerance (facial flushing or skin irritation after
Comune è l’ intolleranza all’ alcool (vampate facciali o irritazioni della cute dopo il consumo di bevande alcoliche).
Patients may be at an increased risk of folliculitis, acne and herpes viral infections.
au Il rischio di follicoliti, acne e infezioni virali da herpes potrebbe essere maggiore.
is Adverse reactions with suspected relationship to treatment are listed below by system organ class.
Reazioni avverse con sospetta relazione al trattamento sono elencate di seguito e suddivise come ù classificazione per organi e sistemi.
or Frequencies are defined as very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10) and uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100).
(> 1/ 100, < 1/10) e non comune (> 1/ 1.000, < 1/ 100).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of
All’ interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. n no
au General disorders and administration site conditions Very common:
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune:
Application site burning, application site pruritus Application site warmth, application site erythema, application site pain,
Bruciore al sito di applicazione, prurito al sito di applicazione Calore al sito di applicazione, eritema al sito di applicazione, dolore al sito di le
er application site irritation, application site paraesthesia, application site rash
applicazione, irritazione al sito di applicazione, parestesia al sito di applicazione, esantema al sito di applicazione na
Infections and infestations Common: ng Herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes lo simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform eruption) no
Infezioni virali da herpes (dermatite da herpes simplex [eczema erpetico], herpes
Uncommon:
M
Folliculitis, pruritus Acne ct
Follicolite, prurito
Nervous system disorders du
Non comune:
Common:
Alterazioni del sistema nervoso Comune:
Paraesthesias and dysaesthesias (hyperaesthesia, burning sensation) ro
Parestesia e disestesia (iperestesia, sensazione di bruciore)
Alcohol intolerance (facial flushing or skin irritation after consumption of an lp
Intolleranza all’ alcool (vampate facciali o irritazione della cute dopo il consumo di bevande alcoliche)
alcoholic beverage)
Durante l’ attività
The following adverse reactions have been reported during post-marketing experience: a
di sorveglianza postmarketing sono state rilevate le seguenti reazioni avverse:
Rosacea in ic
Acne rosacea
Post-marketing: cases of malignancies, including cutaneous and other types of lymphoma, and skin cancers, have been reported in patients using tacrolimus ointment (see section 4.4). ed
5 Post-commercializzazione: casi di neoplasie maligne, comprese le forme cutanee e altri tipi di linfomi, e carcinomi della cute, sono stati segnalati in pazienti che usavano tacrolimus unguento (vedere paragrafo 4.4).
Mechanism of action and pharmacodynamic effects The mechanism of action of tacrolimus in atopic dermatitis is not fully understood.
riz Il meccanismo d’ azione di tacrolimus nella dermatite atopica non è completamente conosciuto.
Via its binding to a specific cytoplasmic immunophilin (FKBP12), tacrolimus inhibits calcium-
to Attraverso il suo legame con una immunofillina citoplasmatica specifica (FKBP12), tacrolimus inibisce le vie di trasduzione del segnale calcio-dipendente nei linfociti T, prevenendo così la
ed dependent signal transduction pathways in T cells, thereby preventing the transcription and synthesis of IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 and other cytokines such as GM-CSF, TNF-α and IFN-γ.
au trascrizione e la sintesi di IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e di altre citochine quali GM-CSF, TNF-α e IFN-γ.
In vitro, in Langerhans cells isolated from normal human skin, tacrolimus reduced the stimulatory
In vitro, nelle cellule del Langerhans isolate dalla cute umana sana, tacrolimus riduce l’ attività ù stimolante verso le cellule T.
Tacrolimus has also been shown to inhibit the release of inflammatory
Tacrolimus ha dimostrato di inibire il rilascio di mediatori infiammatori dai mastociti cutanei, basofili ed eosinofili. pi
In animals, tacrolimus ointment suppressed inflammatory reactions in experimental and spontaneous
Tacrolimus unguento non ha ridotto lo n
th dermatitis models that resemble human atopic dermatitis.
spessore cutaneo e non ha causato atrofia cutanea negli animali. no
au In patients with atopic dermatitis, improvement of skin lesions during treatment with tacrolimus ointment was associated with reduced Fc receptor expression on Langerhans cells and a reduction of their hyperstimulatory activity towards T cells.
Nei pazienti con dermatite atopica, il miglioramento delle lesioni della cute durante il trattamento con Protopy unguento è associato ad una ridotta espressione dei recettori Fc sulle cellule del Langerhans e ad una riduzione della loro attività iperstimolatoria verso le cellule T.
Tacrolimus ointment does not affect collagen synthesis
Tacrolimus unguento non ha le
Results from clinical studies in patients
nessun effetto sulla sintesi del collagene nell’ uomo. na
The efficacy and safety of Protopy was assessed in
Risultati di studi clinici nei pazienti L’ efficacia e la sicurezza di Protopy sono state valutate in più di 13.500 pazienti trattati con tacrolimus i
ointment in Phase I to Phase III clinical trials.
unguento in studi clinici di Fase da I a III.
The primary endpoint was the response rate at month 3 ct
Vengono presentati di seguito i dati dei quattro studi clinici ic
The response rate in the 0.1% tacrolimus du
principali. ed
The response rates at month 6 were comparable to the 3-month results. ro
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 6 mesi, tacrolimus unguento è stato applicato due volte al giorno ad adulti con dermatite atopica da moderata a grave ed è stato confrontato con un trattamento basato su un corticosteroide topico (idrocortisone butirrato 0,1% su M
Table 1
tronco e arti, idrocortisone acetato 1% su viso e collo).
Efficacy at month 3 lp
6 Tabella 1
a
Efficacia a 3 mesi
Topical corticosteroid regimen§
Trattamento con corticosteroide topico§ (N=485)
(N=485) Response rate of ≥ 60% in
Grado di risposta pari a un miglioramento ≥ 60% nel mEASI (obiettivo primario)§§
Endpoint)§§ Improvement ≥ 90% in Physician’ s 28.5% ed
Miglioramento ≥ 90% nella valutazione globale del medico
Global Evaluation § Topical corticosteroid regimen = 0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1% M
§ trattamento con corticosteroide topico = idrocortisone butirrato 0,1% sul tronco e sulle estremità, idrocortisone acetato 1% sul viso e sul collo §§ valori più alti = maggiore miglioramento
hydrocortisone acetate on face and neck §§ higher values = greater improvement
L’ incidenza e la natura della maggior parte degli eventi avversi è stata simile nei due gruppi di trattamento.
The incidence and nature of most adverse events were similar in the two treatment groups.
Non si sono
Skin burning, herpes simplex, alcohol intolerance (facial flushing or skin sensitivity after alcohol intake), skin tingling, hyperaesthesia, acne and fungal dermatitis occurred more often in the tacrolimus treatment group.
za verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segni vitali in entrambi i gruppi di trattamento nel corso dello studio.
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the study.
riz Nel secondo studio, bambini di età compresa tra 2 e 15 anni con dermatite atopica da moderata a grave
6 In the second trial, children aged from 2 to 15 years with moderate to severe atopic dermatitis received twice daily treatment for three weeks of 0.03% tacrolimus ointment, 0.1% tacrolimus ointment or 1% hydrocortisone acetate ointment.
L’ obiettivo primario, nel corso dello studio, era
The primary endpoint was the area-under-the-curve (AUC) of the mEASI as a percentage of baseline averaged over the treatment period.
au il valore medio dell’ AUC (area sotto la curva) come percentuale del punteggio mEASI rispetto alla valutazione basale.
The results of this multicentre, double-blind, randomised trial showed that tacrolimus ointment, 0.03% and 0.1%, is significantly more effective (p < 0.001 for both) than 1% hydrocortisone acetate ointment (Table 2).
I risultati di questo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato hanno dimostrato che tacrolimus unguento 0,03% e 0,1%, è significativamente più efficace (p < 0,001 per ù entrambi) di idrocortisone acetato unguento 1% (Tabella 2). pi
Efficacy at week 3
Efficacia alla terza settimana n
Hydrocortisone acetate 1% (N=185)
acetato 1%
ed Median mEASI as Percentage of Baseline mean AUC (Primary Endpoint)§
(N=185) Mediana del mEASI come percentuale dell’ AUC media al basale (obiettivo le
is Improvement ≥ 90% in Physician’ s
Miglioramento ≥ 90% nella valutazione 15,7% globale del medico § valori più bassi = maggiore miglioramento i ic
th The incidence of local skin burning was higher in the tacrolimus treatment groups than in the
L’ incidenza del bruciore cutaneo locale è stata più alta nei gruppi in trattamento con tacrolimus ed
au hydrocortisone group.
rispetto al gruppo in trattamento con idrocortisone.
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the clinical trial.
nei valori di laboratorio o nei segni vitali in ciascun gruppo di trattamento nel corso dello studio.
er The purpose of the third multicentre, double-blind, randomised study was the assessment of efficacy ng and safety of 0.03% tacrolimus ointment applied once or twice a day relative to twice daily administration of 1% hydrocortisone acetate ointment in children with moderate to severe atopic lo dermatitis.
L’ obiettivo del terzo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato era la valutazione dell’ efficacia e sicurezza di tacrolimus unguento 0,03% applicato una o due volte al giorno in confronto all’ applicazione due volte al giorno di idrocortisone acetato unguento 1% in bambini con dermatite atopica da moderata a grave.
Treatment duration was for up to three weeks. no
La durata del trattamento era superiore a tre settimane.
Hydrocortisone acetate 1% ct
Idrocortisone acetato 1% Due volte al giorno (N=207)
Median mEASI Percentage Decrease (Primary Endpoint)§ ro
Mediana dell’ mEASI come diminuzione percentuale (obiettivo primario)§
Improvement ≥ 90% in Physician’ s Global Evaluation lp
Miglioramento ≥ 90% nella valutazione globale del medico
§ higher values = greater improvement a
§ valori più alti = maggiore miglioramento
The primary endpoint was defined as the percentage decrease in mEASI from the baseline to end of in
L’ obiettivo primario era definito come il decremento percentuale del mEASI dal basale alla fine del trattamento.
A statistically significant better improvement was shown for once daily and twice daily 0.03% tacrolimus ointment compared to twice daily hydrocortisone acetate ointment (p < 0.001 for ic
to 0,03% una o due volte al giorno rispetto a idrocortisone acetato unguento due volte al giorno (p < 0,001 per entrambi).
Twice daily treatment with 0.03% tacrolimus ointment was more effective than once daily ed
Il trattamento con tacrolimus unguento 0,03% due volte al giorno è risultato più
administration (Table 3).
za efficace dell’ applicazione una volta al giorno (Tabella 3).
There were no clinically relevant changes in the laboratory values or vital signs in either treatment group throughout the study.
riz Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segni vitali in ciascun gruppo di trattamento nel corso dello studio.
M
to Nel quarto studio, in aperto, di lunga durata per la valutazione della sicurezza, approssimativamente
In the fourth trial, approximately 800 patients (aged ≥ 2 years) received 0.1% tacrolimus ointment intermittently or continuously in an open-label, long-term safety study for up to four years, with 300 patients receiving treatment for at least three years and 79 patients receiving treatment for a minimum of 42 months.
au 800 pazienti (età ≥ 2 anni) hanno ricevuto tacrolimus unguento per periodi fino a quattro anni, in modo intermittente o continuato, con 300 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per almeno tre anni e 79 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per un minimo di 42 mesi.
Based on changes from baseline in EASI score and body surface area affected, patients regardless of age had improvement in their atopic dermatitis at all subsequent time points.
In base alla variazione rispetto al ù basale del punteggio EASI e dell’ area corporea affetta, i pazienti, indipendentemente dall’ età, hanno pi mostrato un miglioramento della loro dermatite atopica a tutte le rilevazioni temporali successive.
The overall incidence of adverse events tended to decrease as the study progressed for all patients independent of age.
L’ incidenza globale degli eventi avversi ha mostrato tendenza a decrescere al progredire dello studio per tutti i n
The three most common adverse events reported were flu-like symptoms (cold, common cold,
I tre più comuni eventi avversi riportati sono stati sintomi simil- no
7 influenza, upper respiratory infection, etc.), pruritus and skin burning.
influenzali (sindrome da raffreddamento, raffreddore, influenza, infezioni delle vie respiratorie superiori, ecc.), prurito e bruciore cutaneo.
No adverse events previously unreported in shorter duration and/ or previous studies were observed in this long-term study.
In questo studio di lunga durata non sono stati osservati eventi avversi non riportati in studi di breve durata e/ o osservati negli studi precedenti. le
5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche na
Clinical data have shown that tacrolimus concentrations in systemic circulation after topical administration are low and, when measurable, transient.
Dati clinici hanno dimostrato che le concentrazioni di tacrolimus nella circolazione sistemica dopo i ic
Absorption Data from healthy human subjects indicate that there is little or no systemic exposure to tacrolimus following single or repeated topical application of tacrolimus ointment.
Assorbimento Dati provenienti da volontari sani, indicano che l’ esposizione sistemica a tacrolimus, conseguente M
When observed, blood concentrations exceeding
La maggior parte dei pazienti (adulti e bambini) trattati per dermatite atopica con una o più applicazioni di unguento di tacrolimus (0,03 - 0,1%) e dei neonati a partire dai 5 mesi di età, trattati con tacrolimus unguento (0,03%) presentavano concentrazioni ematiche < 1,0 ng/ ml.
is 1.0 ng/ ml were transient.
I casi in cui la concentrazione ematica era superiore a 1,0 ng/ ml erano di natura transitoria.
However, both
L’ esposizione sistemica aumenta con l’ aumentare delle aree trattate.
or the extent and the rate of topical absorption of tacrolimus decrease as the skin heals.
Tuttavia, sia la quantità che la velocità di assorbimento topico di tacrolimus decrescono con la riparazione della cute.
AUC) of tacrolimus
Sia negli adulti che nei bambini con una media del 50% di superficie corporea trattata, l’ esposizione sistemica (cioè AUC) di tacrolimus da Protopy è approssimativamente 30 volte minore di quella vista con un dosaggio orale immunosoppressivo in pazienti trapiantati di fegato o di rene.
th from Protopy is approximately 30-fold less than that seen with oral immunosuppressive doses in kidney and liver transplant patients.
La più bassa concentrazione ematica di tacrolimus con la quale l’ effetto sistemico può essere osservato è sconosciuta.
The lowest tacrolimus blood concentration at which systemic
Non c’ è stata evidenza di accumulo sistemico di tacrolimus in pazienti (adulti e bambini) trattati per lunghi periodi (fino ad un anno) con tacrolimus unguento.
There was no evidence of systemic accumulation of tacrolimus in patients (adults and children) treated for prolonged periods (up to one year) with tacrolimus ointment.
8 Distribuzione A causa della bassa esposizione sistemica di tacrolimus unguento, l’ elevato legame di tacrolimus (> 98,8%) con le proteine del plasma non è considerato clinicamente rilevante.
er Distribution ng As systemic exposure is low with tacrolimus ointment, the high binding of tacrolimus (> 98.8%) to plasma proteins is considered not to be clinically relevant. lo Following topical application of tacrolimus ointment, tacrolimus is selectively delivered to the skin with minimal diffusion into the systemic circulation. no
A seguito di applicazioni topiche di tacrolimus unguento, tacrolimus è selettivamente rilasciato sulla cute con una minima diffusione nella circolazione sistemica.
Systemically available tacrolimus is ct
Metabolismo Non è stato rilevato metabolismo di tacrolimus da parte della cute umana.
extensively metabolised in the liver via CYP3A4. du
Tacrolimus disponibile per via sistemica è prevalentemente metabolizzato nel fegato dal CYP3A4.
The ro
Eliminazione Nella somministrazione endovenosa, tacrolimus è risultato un farmaco a lenta velocità di eliminazione.
average total body clearance is approximately 2.25 l/ h.
La clearance corporea media è circa 2,25 l/ h.
The hepatic clearance of systemically available tacrolimus could be reduced in subjects with severe hepatic impairment, or in subjects who are co- lp
L’ eliminazione epatica di tacrolimus disponibile per via sistemica può essere ridotta nei soggetti con grave insufficienza epatica, o nei soggetti che sono trattati concomitantemente con farmaci che sono potenti inibitori di CYP3A4.
Following repeated topical application of the ointment the average half-life of tacrolimus was estimated to be 75 hours for adults and 65 hours for children. a in
to A seguito di ripetute applicazioni locali dell’ unguento l’ emivita media di tacrolimus è stata stimata essere di 75 ore negli adulti e 65 ore nei bambini.
5.3 Preclinical safety data ic
za 5.3 Dati preclinici di sicurezza
Repeated dose toxicity and local tolerance ed
riz Tossicità dopo trattamenti ripetuti e tollerabilità locale L’ applicazione topica ripetuta di tacrolimus unguento, oppure del suo veicolo, nei ratti, conigli e
M
Nei ratti il trattamento topico di lunga durata con tacrolimus ha portato ad uno stato di tossicità
Long-term topical treatment of rats with tacrolimus led to systemic toxicity including alterations of kidneys, pancreas, eyes and nervous system.
au sistemica, che ha comportato alterazioni a carico di reni, pancreas, occhi e sistema nervoso.
Slightly lower body weight gain in females was the only systemic change observed in micropigs at high ointment concentrations (3%).
L’ unica variazione di natura sistemica osservata nei porcellini nani, per ù elevate concentrazioni di unguento (3%), è stata un aumento del peso corporeo leggermente inferiore pi
Rabbits were shown to be especially sensitive to intravenous administration of tacrolimus, reversible cardiotoxic effects being observed.
I conigli si sono dimostrati particolarmente sensibili alla somministrazione di tacrolimus per via n
Mutagenicity In vitro and in vivo tests did not indicate a genotoxic potential of tacrolimus.
Mutagenicità I test in vitro ed in vivo non hanno indicato un potenziale di genotossicità di tacrolimus. le
Carcinogenicity
Carcinogenicità na
8 Systemic carcinogenicity studies in mice (18 months) and rats (24 months) revealed no carcinogenic potential of tacrolimus.
Gli studi sulla carcinogenicità nei topi (18 mesi) e nei ratti (24 mesi) non hanno evidenziato l’ esistenza di potenziali carcinogenici di tacrolimus. i
In a 24-month dermal carcinogenicity study performed in mice with 0.1% ointment, no skin tumours were observed.
Nello studio di carcinogenicità dermica, della durata di 24 mesi, eseguito sui topi con l’ applicazione di ic
In the same study an increased incidence of lymphoma was detected in association with high systemic exposure.
osservata un’ accresciuta incidenza del linfoma, associata a una elevata esposizione sistemica.
Animals treated with tacrolimus ointment showed a statistically significant reduction in time to skin tumour (squamous cell carcinoma) development and an increase in the number of tumours.
mostrato una riduzione statisticamente significativa nel tempo di sviluppo di tumori cutanei (carcinoma a cellule squamose) e nell’ incremento del numero di tumori.
ed Reproduction toxicity Embryo/ foetal toxicity was observed in rats and rabbits, but only at doses that caused significant
Tossicità della riproduzione Tossicità embrio/ fetale è stata osservata nei ratti e nei conigli, ma soltanto a dosi che hanno prodotto una significativa tossicità nelle madri.
Reduced sperm function was noted in male rats at high subcutaneous
Ridotta funzionalità spermatica era stata rilevata nei ratti maschi ad alte dosi sottocutanee di tacrolimus.
er White soft paraffin Liquid paraffin Propylene carbonate White beeswax ng lo Hard paraffin no
Vaselina bianca Paraffina liquida Carbonato di propilene Cera d’ api bianca Paraffina solida
Not applicable. ct
Non pertinente.
6.3 Shelf life du
6.3 Periodo di validità
3 years ro
to 3 anni
6.4 Special precautions for storage lp
za 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Do not store above 25°C. a
riz Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
6.5 Nature and contents of container in ic
to 6.5 Natura e contenuto del contenitore
10 g, 30 g and 60 g.
au Tubo laminato con rivestimento interno di polietilene a bassa densità, chiuso con tappo a vite in polipropilene bianco. ù Confezioni da 10 g, 30 g e 60 g.
M
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. pi
6.6 Special precautions for disposal
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento n no
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. le na
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO i
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
Astellas Pharma GmbH ic
61 D-81673 München Germany
61 ed
th Date of first authorisation:
Data della prima autorizzazione:
er {DD/ MM/ YYYY} ng lo Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu no ct du ro
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dellaAgenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
ic ed M
to za riz to au ù pi n no le na i ic ed M
Protopy 0.1% ointment
Protopy 0,1% unguento
1 g of Protopy 0.1% ointment contains 1.0 mg of tacrolimus as tacrolimus monohydrate (0.1%).
1 g di Protopy 0,1% unguento contiene 1,0 mg di tacrolimus come tacrolimus monoidrato (0,1%).
er Treatment of moderate to severe atopic dermatitis in adults who are not adequately responsive to or ng are intolerant of conventional therapies such as topical corticosteroids. lo 4.2 Posology and method of administration no
to Trattamento della dermatite atopica, da moderata a grave negli adulti che non rispondono
Protopy should be initiated by physicians with experience in the diagnosis and treatment of atopic dermatitis. ct
Protopy deve essere iniziato da medici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica. n no
Treatment should be intermittent and not continuous. du
Il trattamento deve essere intermittente e non continuo.
Protopy ointment may be used on any part of the body, including face, neck and flexure areas, except on mucous membranes. ro
essere applicato su tutte le parti del corpo, compresi il viso, il collo e le zone soggette a flessione, ad eccezione delle membrane mucose.
Protopy ointment should not be applied under occlusion (see section 4.4). lp
bendaggi occlusivi (vedere paragrafo 4.4). i
Each affected region of the skin should be treated with Protopy until clearance occurs and then treatment should be discontinued.
Trattare con Protopy ogni area affetta della cute, fino a completa scomparsa della lesione e poi ic
Generally, improvement is seen within one week of starting a
Generalmente, si osservano miglioramenti entro la prima settimana ed
treatment.
dall’ inizio del trattamento.
At the in
Ai primi segnali di M
first signs of recurrence (flares) of the disease symptoms, treatment should be reinitiated. ic
ricomparsa dei sintomi della malattia (arrossamenti), il trattamento deve essere ripreso.
Protopy is not recommended for use in children below age of 2 years until further data are available. ed
L’ uso di Protopy unguento non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 2 anni fino a che non saranno disponibili ulteriori dati.
Use in adults (16 years of age and above) M
Uso negli adulti (dai 16 anni di età in poi) Protopy è disponibile in due dosaggi, Protopy 0,03% e Protopy 0,1% unguento.
Protopy should not be used in patients with congenital or acquired immunodeficiencies or in patients on therapy that cause immunosuppression.
Protopy non deve essere utilizzato in pazienti con immunodeficienze congenite o acquisite o in pazienti sottoposti a terapie che causano immunosoppressione.
ed Exposure of the skin to sunlight should be minimised and the use of ultraviolet (UV) light from a solarium, therapy with UVB or UVA in combination with psoralens (PUVA) should be avoided
to Durante l’ uso di Protopy unguento si consiglia di ridurre l’ eccessiva esposizione della cute alla luce
is during use of Protopy ointment (see section 5.3).
za del sole e di evitare l’ uso della luce ultravioletta (UV) emessa da solarium, la terapia con UVB o UVA in combinazione con psoraleni (PUVA) (vedere paragrafo 5.3).
Physicians should advise patients on appropriate sun
Il medico deve suggerire al paziente
or protection methods, such as minimisation of the time in the sun, use of a sunscreen product and covering of the skin with appropriate clothing.
riz un appropriato metodo di protezione solare, come la minimizzazione del tempo di esposizione al sole, l’ uso di un prodotto con filtro di protezione e la copertura della cute con un indumento appropriato.
Protopy ointment should not be applied to lesions that
Protopy unguento non deve essere applicato su lesioni che sono considerate potenzialmente maligne o
th are considered to be potentially malignant or pre-malignant.
to pre-maligne.
au Emollients should not be applied to the same area within 2 hours of applying Protopy ointment.
au Non possono essere applicati emollienti sulla stessa area nelle 2 ore precedenti o successive all’ applicazione di Protopy unguento.
There is no experience with concomitant use of systemic steroids or immunosuppressive agents.
Non ci sono esperienze sull’ uso concomitante di steroidi sistemici o di agenti ù immunosoppressivi. pi
er Protopy ointment has not been evaluated for its efficacy and safety in the treatment of clinically ng infected atopic dermatitis.
Protopy unguento non è stato valutato per la sua sicurezza ed efficacia nel trattamento di dermatiti n
Before commencing treatment with Protopy ointment, clinical infections at treatment sites should be cleared.
Prima di iniziare il trattamento con Protopy unguento, le zone infette devono essere no
Patients with atopic dermatitis are predisposed to superficial skin lo infections.
Pazienti con dermatite atopica sono predisposti a infezioni superficiali della cute.
Treatment with Protopy may be associated with an increased risk of herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform no
Il trattamento con Protopy può essere associato con un aumento del rischio di infezioni virali da herpes (dermatite da herpes simplex [eczema erpetico], herpes simplex [herpes febbrile], eruzione le
eruption).
varicelliforme di Kaposi).
In the presence of these infections, the balance of risks and benefits associated with Protopy use should be evaluated.
In presenza di queste infezioni, deve essere valutato il rapporto tra rischio e beneficio associato con l’ uso di Protopy. na
malignancies) in the long term (i. e. over a period of years) is unknown (see section 5.1). du
Il potenziale di immunosoppressione locale (risultante in infezioni o tumori cutanei) non è noto nel lungo termine (cioè durante un certo numero di anni) (vedere paragrafo 5.1). i ic
In transplant patients, prolonged systemic exposure to intense immunosuppression following systemic administration of ro
Nei pazienti trapiantati ed
calcineurin inhibitors has been associated with an increased risk of developing lymphomas and skin malignancies.
la prolungata esposizione sistemica a una intensa immunosoppressione dopo somministrazione sistemica di inibitori della calcineurina è stata associata a un aumentato rischio di sviluppo di linfomi e di neoplasie maligne della cute.
In patients using tacrolimus ointment, cases of malignancies, including cutaneous and lp
In pazienti che utilizzavano tacrolimus unguento, sono stati riportati M
other types of lymphoma, and skin cancers have been reported (see section 4.8).
casi di neoplasie maligne, comprese neoplasie cutanee e altri tipi di linfomi, e carcinomi della cute (vedere paragrafo 4.8).
Patients with atopic dermatitis treated with Protopy have not been found to have significant systemic tacrolimus levels. a
I pazienti con dermatite atopica trattati con Protopy non hanno dimostrato avere concentrazioni sistemiche significative di tacrolimus.
The majority of these cases in
Le linfoadenopatie riportate negli studi clinici erano poco comuni (0,8%).
related to infections (skin, respiratory tract, tooth) and resolved with appropriate antibiotic therapy. ic
La maggior parte di questi casi era correlata ad infezioni (cute, tratto respiratorio, denti) e si era risolta con un’ appropriata terapia antibiotica.
Transplant patients receiving immunosuppressive regimens (e. g. systemic tacrolimus) are at increased risk for developing lymphoma; therefore patients who receive Protopy and who develop ed
Pazienti trapiantati trattati con una terapia immunosoppressiva (ad esempio tacrolimus sistemico) presentano maggior rischio di sviluppo di linfomi; quindi pazienti che ricevono Protopy e che sviluppano linfoadenopatie devono essere controllati per assicurare che le linfoadenopatie si risolvano.
lymphadenopathy should be monitored to ensure that the lymphadenopathy resolves.
Le linfoadenopatie presenti al momento di cominciare la terapia devono essere valutate e tenute sotto osservazione.
In M
In casi di linfoadenopatie persistenti ne deve essere studiata l’ eziologia.
In the absence of a clear aetiology for the lymphadenopathy or in the presence of acute infectious mononucleosis, discontinuation of Protopy should be considered.
In assenza di una chiara eziologia delle linfoadenopatie o in presenza di mononucleosi infettiva acuta si deve considerare l’ interruzione del trattamento con Protopy.
The use of Protopy ointment in patients with genetic epidermal barrier defects such as Netherton’ s syndrome is not recommended due to the potential for permanently increased systemic absorption of tacrolimus.
L’ uso di Protopy unguento in pazienti con difetti genetici della barriera epidermica come la sindrome di Netherton non è consigliato a causa di un potenziale aumento permanente dell’ assorbimento sistemico di tacrolimus.
The safety of Protopy ointment has not been established in patients with generalised erythroderma.
La sicurezza di Protopy unguento non è stata stabilita in pazienti con
Care should be exercised if applying Protopy to patients with extensive skin involvement over an extended period of time, especially in children (see section 4.2).
za E’ necessario prestare attenzione se si applica Protopy in pazienti con un interessamento cutaneo esteso per un lungo periodo di tempo, in particolar modo nei bambini (vedere paragrafo 4.2).
ed 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
riz 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione
is Formal topical drug interaction studies with tacrolimus ointment have not been conducted.
to Non sono stati condotti studi di interazione di farmaci per uso topico con tacrolimus unguento.
or Tacrolimus is not metabolised in human skin, indicating that there is no potential for percutaneous
au Tacrolimus non viene metabolizzato nella cute umana; ciò indica che non sussistono interazioni percutanee potenziali, che potrebbero interessare il metabolismo dello stesso tacrolimus. ù Tacrolimus, quando disponibile per via sistemica, viene metabolizzato dal citocromo epatico pi
au Systemically available tacrolimus is metabolised via the hepatic Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
P450 3A4 (CYP3A4).
Systemic exposure from topical application of tacrolimus ointment is low (< 1.0 ng/ ml) and is unlikely to be affected by concomitant use of substances known to be inhibitors of CYP3A4.
L’ esposizione sistemica a seguito dell’ applicazione topica dell’ unguento di tacrolimus è bassa (< 1,0 ng/ ml) ed è improbabile che sia influenzata dall’ uso concomitante di n
However, the
sostanze note per essere inibitori di CYP3A4.
er possibility of interactions cannot be ruled out and the concomitant systemic administration of known CYP3A4 inhibitors (e. g. erythromycin, itraconazole, ketoconazole and diltiazem) in patients with ng widespread and/ or erythrodermic disease should be done with caution. lo A potential interaction between vaccination and application of Protopy ointment has not been investigated.
esclusa e la concomitante somministrazione sistemica di noti inibitori del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, itraconazolo, chetoconazolo e diltiazem) nei pazienti con patologia diffusa e/ o malattia eritrodermica deve essere fatta con cautela. le
Because of the potential risk of vaccination failure, vaccination should be administered no
A causa del potenziale rischio di fallimento della vaccinazione, quest’ ultima deve essere somministrata prima di iniziare il trattamento, o durante un intervallo libero dal trattamento di i
prior to commencement of treatment, or during a treatment-free interval with a period of 14 days between the last application of Protopy and the vaccination.
In caso di vaccini vivi attenuati, ic
In case of live attenuated vaccination, this period should be extended to 28 days or the use of alternative vaccines should be considered. ct
questo periodo deve essere esteso a 28 giorni o deve essere considerato l’ uso di vaccini alternativi. ed
4.6 Pregnancy and lactation du
4.6 Gravidanza e allattamento M
Studies in animals ro
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso del tacrolimus in donne in gravidanza..
have shown reproductive toxicity following systemic administration (see section 5.3).
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva dopo somministrazione sistemica (vedere paragrafo 5.3).
The potential risk for humans is unknown. lp
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Protopy ointment should not be used during pregnancy unless clearly necessary. a
Protopy unguento non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Human data demonstrate that, after systemic administration, tacrolimus is excreted into breast milk. in
Dati rilevati sull’ essere umano indicano che, in seguito a somministrazione sistemica, il tacrolimus viene escreto nel latte materno.
Although clinical data have shown that systemic exposure from application of tacrolimus ointment is ic
Anche se dati clinici hanno evidenziato che l’ esposizione sistemica dovuta all’ applicazione dell’ unguento di tacrolimus è minima, non si consiglia l’ allattamento nel periodo del trattamento con Protopy unguento.
4.7 Effects on ability to drive and use machines M
14 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
Sensation of warmth, pain, paraesthesia and rash at the site of
Sono stati anche comunemente osservati, nella zona dell’ applicazione, sensazione di calore, dolore, parestesia ed esantema.
Patients may be at an increased risk of folliculitis, acne and herpes viral infections.
to Il rischio di follicoliti, acne e infezioni virali da herpes potrebbe essere maggiore.
Adverse reactions with suspected relationship to treatment are listed below by system organ class.
za Reazioni avverse con sospetta relazione al trattamento sono elencate di seguito e suddivise come classificazione per organi e sistemi.
Frequencies are defined as very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10) and uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100).
riz (> 1/ 100, < 1/10) e non comune (> 1/ 1.000, < 1/ 100).
General disorders and administration site conditions Very common:
to Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune:
Application site burning, application site pruritus
Bruciore al sito di applicazione, prurito al sito di applicazione
ed Common:
Comune:
Application site warmth, application site erythema, application site pain, application site irritation, application site paraesthesia, application site rash
Calore al sito di applicazione, eritema al sito di applicazione, dolore al sito di applicazione, irritazione al sito di applicazione, parestesia al sito di applicazione, esantema al sito di applicazione ù pi
is Infections and infestations
Infezioni e infestazioni Comune:
or Common:
Infezioni virali da herpes (dermatite da herpes simplex [eczema erpetico], herpes n
Herpes viral infections (herpes simplex dermatitis [eczema herpeticum], herpes simplex [cold sores], Kaposi’ s varicelliform eruption)
simplex [herpes febbrile], eruzione varicelliforme di Kaposi) no
th Skin and subcutaneous tissue disorders
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comune:
au Common:
Follicolite, prurito le
Folliculitis, pruritus Acne
Acne na
er Nervous system disorders Common:
Alterazioni del sistema nervoso Comune:
Metabolism and nutrition disorders ng lo Common:
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione ed
Alcohol intolerance (facial flushing or skin irritation after consumption of an alcoholic beverage) no
Intolleranza all’ alcool (vampate facciali o irritazione della cute dopo il consumo di bevande alcoliche)
The following adverse reactions have been reported during post-marketing experience:
Durante l’ attività di sorveglianza postmarketing sono state rilevate le seguenti reazioni avverse:
Rosacea ct
Acne rosacea
cancers, have been reported in patients using tacrolimus ointment (see section 4.4). ro
Post-commercializzazione: casi di neoplasie maligne, comprese le forme cutanee e altri tipi di linfomi, e carcinomi della cute, sono stati segnalati in pazienti che usavano tacrolimus unguento (vedere paragrafo 4.4).
4.9 Overdose lp
4.9 Sovradosaggio
Due to the nature of the ointment vehicle, induction of a
In caso di ingestione, possono essere richieste misure di supporto generiche, fra cui il monitoraggio dei segni vitali e l’ osservazione dello stato clinico.
vomiting or gastric lavage is not recommended. in ic
A causa della natura del veicolo dell’ unguento, si sconsigliano l’ induzione del vomito e la lavanda gastrica.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES ed
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
14 In vitro, in Langerhans cells isolated from normal human skin, tacrolimus reduced the stimulatory activity towards T cells.
to stimolante verso le cellule T.
In animals, tacrolimus ointment suppressed inflammatory reactions in experimental and spontaneous dermatitis models that resemble human atopic dermatitis.
za Negli animali, tacrolimus unguento ha soppresso le reazioni infiammatorie in modelli di dermatite sperimentale e spontanea, simili alla dermatite atopica umana.
Tacrolimus ointment did not reduce skin thickness and did not cause skin atrophy in animals.
Tacrolimus unguento non ha ridotto lo
In patients with atopic dermatitis, improvement of skin lesions during treatment with tacrolimus ointment was associated with reduced Fc receptor expression on Langerhans cells and a reduction of their hyperstimulatory activity towards T cells.
Nei pazienti con dermatite atopica, il miglioramento delle lesioni della cute durante il trattamento con Protopy unguento è associato ad una ridotta espressione dei recettori Fc sulle cellule del Langerhans e
Tacrolimus ointment does not affect collagen synthesis in humans.
au nessun effetto sulla sintesi del collagene nell’ uomo.
ed Results from clinical studies in patients The efficacy and safety of Protopy was assessed in more than 13,500 patients treated with tacrolimus ointment in Phase I to Phase III clinical trials.
Risultati di studi clinici nei pazienti ù L’ efficacia e la sicurezza di Protopy sono state valutate in più di 13.500 pazienti trattati con tacrolimus unguento in studi clinici di Fase da I a III.
Data from four major trials are presented here.
Vengono presentati di seguito i dati dei quattro studi clinici pi
is In a six-month multicentre double-blind randomised trial, 0.1% tacrolimus ointment was administered
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 6 mesi, tacrolimus unguento è stato n
or twice-a-day to adults with moderate to severe atopic dermatitis and compared to a topical corticosteroid based regimen (0.1% hydrocortisone butyrate on trunk and extremities, 1%
confrontato con un trattamento basato su un corticosteroide topico (idrocortisone butirrato 0,1% su tronco e arti, idrocortisone acetato 1% su viso e collo).