qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The safety profile in paediatric patients 6 months to 2 years of age did not change with treatment up to 3 months.
Con trattamenti fino a 3 mesi il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 2 anni si è mantenuto immutato.
The following adverse reactions have been reported in post-marketing use:
21 Con l’ uso commerciale del farmaco sono state riportate le seguenti reazioni avverse:
Blood and lymphatic system disorders: increased bleeding tendency.
Patologie del sistema emolinfopoietico: aumentata tendenza al sanguinamento.
21 Immune system disorders: hypersensitivity reactions including anaphylaxis, hepatic eosinophilic infiltration.
Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi, infiltrazione eosinofila a livello epatico.
Psychiatric disorders: dream abnormalities including nightmares, hallucinations, insomnia, psychomotor hyperactivity (including irritability, restlessness, agitation including aggressive behaviour, and tremor), depression, suicidal thinking and behaviour (suicidality) in very rare cases.
Disturbi psichiatrici: alterazione dell’ attività onirica inclusi incubi, allucinazioni, insonnia, iperattività psicomotoria (incluse irritabilità, irrequietezza, agitazione comprendente comportamento aggressivo, e tremore), depressione, pensieri e comportamenti suicidari (suicidalità) in casi molto rari.
Nervous system disorders: dizziness drowsiness, paraesthesia/ hypoesthesia, seizure.
Patologie del sistema nervoso: capogiro, sonnolenza, parestesia/ ipoestesia, convulsioni.
Cardiac disorders: palpitations.
Patologie cardiache: palpitazioni.
Gastrointestinal disorders: diarrhoea, dry mouth, dyspepsia, nausea, vomiting.
Patologie gastrointestinali: diarrea, bocca secca, dispepsia, nausea, vomito.
Hepatobiliary disorders: elevated levels of serum transaminases (ALT, AST), cholestatic hepatitis.
Patologie epatobiliari: livelli elevati delle transaminasi sieriche (ALT, AST), epatite colestatica.
Skin and subcutaneous tissue disorders: angiooedema, bruising, urticaria, pruritus, rash, erythema nodosum.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: angioedema, ecchimosi, orticaria, prurito, eruzione cutanea, eritema nodoso.
Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, myalgia including muscle cramps.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, mialgia inclusi crampi muscolari.
General disorders and administration site conditions: asthenia/ fatigue, malaise, oedema.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia/ affaticamento, malessere, edema.
Very rare cases of Churg-Strauss Syndrome (CSS) have been reported during montelukast treatment in asthmatic patients (see section 4.4).
Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Churg-Strauss (CSS) durante il trattamento con montelukast in pazienti asmatici (vedere paragrafo 4.4).
No specific information is available on the treatment of overdose with montelukast.
Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast.
In chronic asthma studies, montelukast has been administered at doses up to 200 mg/ day to adult patients for 22 weeks and in short term studies, up to 900 mg/ day to patients for approximately one week without clinically important adverse experiences.
In studi sull’ asma cronico, montelukast è stato somministrato ai pazienti adulti a dosaggi fino a 200 mg/ die per 22 settimane ed in studi a breve termine fino a 900 mg/ die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti.
There have been reports of acute overdose in post-marketing experience and clinical studies with montelukast.
Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto nell’ esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast.
These include reports in adults and children with a dose as high as 1000 mg (approximately 61 mg/ kg in a 42 month old child).
Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino a 1000 mg (circa 61 mg/ kg in un bambino di 42 mesi).
The clinical and laboratory findings observed were consistent with the safety profile in adults and paediatric patients.
I reperti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilo di sicurezza negli adulti e nei pazienti pediatrici.
There were no adverse experiences in the majority of overdose reports.
Non ci sono state esperienze avverse nella maggior parte dei casi di sovradosaggio.
The most frequently occurring adverse experiences were consistent with the safety profile of montelukast and included abdominal pain, somnolence, thirst, headache, vomiting, and psychomotor hyperactivity.
Le esperienze avverse osservate più di frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria.
It is not known whether montelukast is dialyzable by peritoneal- or hemo-dialysis.
Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
Pharmacotherapeutic group:
Gruppo farmacoterapeutico:
Leukotriene receptor antagonist ATC-code:
Antagonisti dei recettori leucotrienici Codice ATC:
The cysteinyl leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4) are potent inflammatory eicosanoids released from various cells including mast cells and eosinophils.
I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule ed eosinofili.
These important pro-asthmatic mediators bind to cysteinyl leukotriene receptors (CysLT) found in the human airway and cause airway actions, including bronchoconstriction, mucous secretion, vascular permeability, and eosinophil recruitment.
Questi importanti mediatori dell’ asma si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT), rilevati nell’ uomo nelle vie respiratorie, e causano diversi effetti sulle vie respiratorie che comprendono broncocostrizione, secrezione mucosa, permeabilità vascolare e reclutamento degli eosinofili.
Montelukast is an orally active compound which binds with high affinity and selectivity to the CysLT1 receptor.
Montelukast è un composto attivo per via orale, che si lega con elevata affinità e selettività al recettore CysLT1.
In clinical studies, montelukast inhibits bronchoconstriction due to inhaled LTD4 at doses as low as 5 mg.
Negli studi clinici, montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall’ inalazione di LTD4.
Bronchodilation was observed within 2 hours of oral administration.
La broncodilatazione è stata osservata entro due
The bronchodilation effect caused by a β -agonist was additive to that caused by montelukast.
L’ effetto broncodilatatore causato da un agonista beta-adrenergico è stato additivo a quello prodotto da montelukast.
Treatment with montelukast inhibited both early- and late-phase bronchoconstriction due to antigen challenge.
Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce che tardiva della broncocostrizione causata dall’ esposizione all’ antigene.
Montelukast, compared with placebo, decreased peripheral blood eosinophils in adult and paediatric patients.
Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia nei pazienti adulti che pediatrici.
In a separate study, treatment with montelukast significantly decreased eosinophils in the airways (as measured in sputum).
In uno studio separato, il trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofili delle vie respiratorie (come risultato dall’ esame dell’ espettorato).
In adult and paediatric patients 2 to 14 years of age, montelukast, compared with placebo, decreased peripheral blood eosinophils while improving clinical asthma control.
In pazienti adulti e in età pediatrica da 2 a 14 anni, montelukast, paragonato con il placebo, ha ridotto gli eosinofili nel sangue periferico, migliorando allo stesso tempo il controllo clinico dell’ asma.
22 In studies in adults, montelukast, 10 mg once daily, compared with placebo, demonstrated significant improvements in morning FEV1 (10.4% vs 2.7% change from baseline), AM peak expiratory flow rate (PEFR) (24.5 L/ min vs 3.3 L/ min change from baseline), and significant decrease in total β -agonist use (-26.1% vs -4.6% change from baseline).
In studi negli adulti vs placebo, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, migliora significativamente il FEV1 al mattino (variazioni dal basale 10,4% vs 2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/ min vs 3,3 l/ min), e diminuisce significativamente l’ impiego totale di agonisti β -adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs -4,6%).
Improvement in patient-reported daytime and nighttime asthma symptoms scores was significantly better than placebo.
Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo.
Studies in adults demonstrated the ability of montelukast to add to the clinical effect of inhaled corticosteroid (% change from baseline for inhaled beclomethasone plus montelukast vs beclomethasone, respectively for FEV1:
In studi negli adulti è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone per via inalatoria più montelukast vs beclometasone del FEV1:
5.43% vs 1.04%; β -agonist use: -8.70% vs 2.64%).
5,43% vs 1,04%, rispettivamente e dell’ uso di agonisti β -adrenergici: -8,70% vs 2,64%).
Compared with inhaled beclomethasone (200 µg twice daily with a spacer device), montelukast demonstrated a more rapid initial response, although over the 12-week study, beclomethasone provided a greater average treatment effect (% change from baseline for montelukast vs beclomethasone, respectively for FEV1:
E’ stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast è stata più rapida, rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 µg due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l’ intero periodo di studio di dodici settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone del FEV1:
7.49% vs 13.3%; β -agonist use: -28.28% vs -43.89%).
7,49% vs 13,3%, rispettivamente e dell’ uso di agonisti β -adrenergici: -28,28% vs -43,89%).
However, compared with beclomethasone, a high percentage of patients treated with montelukast achieved similar clinical responses (e. g., 50% of patients treated with beclomethasone achieved an improvement in FEV1 of approximately 11% or more over baseline while approximately 42% of patients treated with montelukast achieved the same response).
Comunque, un’ alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile a quella osservata con beclometasone (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l’ 11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta).
In an 8-week study in paediatric patients 6 to 14 years of age, montelukast 5 mg once daily, compared with placebo, significantly improved respiratory function (FEV1 8.71% vs 4.16% change from baseline; AM PEFR 27.9 L/ min vs 17.8 L/ min change from baseline) and decreased "as-needed" β -agonist use (-11.7% vs +8.2% change from baseline).
In uno studio di 8 settimane in pazienti pediatrici da 6 a 14 anni di età, montelukast 5 mg una volta al giorno, paragonato con il placebo, ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazione dal basale del FEV1 8.71% vs 4.16%; variazione dal basale dell’ AM PEFR 27,9 l/ min vs 17,8 l/ min) e ha ridotto l’ uso dei β -agonisti “ al bisogno” (variazione dal basale -11,7% vs +8,2%).
In a 12-month study comparing the efficacy of montelukast to inhaled fluticasone on asthma control in paediatric patients 6 to 14 years of age with mild persistent asthma, montelukast was non-inferior to fluticasone in increasing the percentage of asthma rescue-free days (RFDs), the primary endpoint.
In uno studio di confronto di 12 mesi sull’ efficacia di montelukast e di fluticasone per via inalatoria per il controllo dell’ asma in pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni con asma lieve persistente, montelukast è risultato non inferiore a fluticasone nell’ incrementare la percentuale di giorni senza necessità di terapia di salvataggio (RFD) l' endpoint primario.
Averaged over the 12-month treatment period, the percentage of asthma RFDs increased from 61.6 to 84.0 in the montelukast group and from 60.9 to 86.7 in the fluticasone group.
La percentuale media di RFD nel periodo di trattamento di 12 mesi è aumentata da 61,6 a 84,0 nel gruppo montelukast e da 60,9 a 86,7 nel gruppo fluticasone.
The between group difference in LS mean increase in the percentage of asthma RFDs was statistically significant (- 2.8 with a 95% CI of -4.7, -0.9), but within the limit pre-defined to be clinically not inferior.
La differenza fra i gruppi dell’ incremento della media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (LS) riferita alla percentuale di RFD è risultata statisticamente significativa (-2,8 con un IC 95% di -4,7, -0,9) ma all' interno del limite predefinito di non-inferiorità dal punto di vista clinico.
FEV1 increased from 1.83 L to 2.09 L in the montelukast group and from 1.85 L to 2.14 L in the fluticasone group.
Sia montelukast che fluticasone hanno migliorato il controllo dell’ asma anche sulle variabili secondarie valutate nel corso del periodo di trattamento di 12 mesi: il VEF1 è aumentato da 1,83 l a 2,09 l nel gruppo montelukast e da 1,85 l a 2,14 l nel gruppo fluticasone.
The between-group difference in LS mean increase in FEV1 was -0.02 L with a 95% CI of -0.06, 0.02.
La differenza dell’ aumento della media LS di VEF1 fra gruppi è risultata di -0,02 l, con un IC 95% di -0,06, 0,02.
The mean increase from baseline in% predicted FEV1 was 0.6% in the montelukast treatment group, and 2.7% in the fluticasone treatment group.
L’ aumento della percentuale attesa di VEF1 dal basale è risultato dello 0,6% nel gruppo di trattamento con montelukast, e del 2,7% nel gruppo di trattamento con fluticasone.
The difference in LS means for the change from baseline in the% predicted FEV1 was significant: -2.2% with a 95% CI of -3.6, -0.7.
La differenza fra medie LS per la variazione della percentuale attesa di VEF1 dal basale è stata significativa: -2,2%, con un IC 95% di -3,6, -0,7.
The percentage of days with β -agonist use decreased from 38.0 to 15.4 in the montelukast group, and from 38.5 to 12.8 in the fluticasone group.
La percentuale di giorni con uso di β -agonisti è diminuita da 38,0 a 15,4 nel gruppo montelukast, e da 38,5 a 12,8 nel gruppo fluticasone.
The between group difference in LS means for the percentage of days with β -agonist use was significant:
La differenza tra gruppi delle medie LS delle percentuali di giorni con uso di β -agonisti è stata significativa:
2.7 with a 95% CI of 0.9, 4.5.
2,7, con un IC 95% di 0,9, 4,5.
The percentage of patients with an asthma attack (an asthma attack being defined as a period of worsening asthma that required treatment with oral steroids, an unscheduled visit to the doctor’ s office, an emergency room visit, or hospitalization) was 32.2 in the montelukast group and 25.6 in the fluticasone group; the odds ratio (95% CI) being significant: equal to 1.38 (1.04, 1.84).
1,38 (1,04, 1,84).
The percentage of patients with systemic (mainly oral) corticosteroid use during the study period was 17.8% in the montelukast group and 10.5% in the fluticasone group.
La percentuale di pazienti con uso sistemico (prevalentemente per via orale) di corticosteroidi nel corso dello studio è stata di 17,8% nel gruppo montelukast e del 10,5% nel gruppo fluticasone.
7.3% with a 95%CI of 2.9; 11.7.
La differenza delle medie LS fra gruppi è stata significativa:7,3% con un IC 95% di 2,9, 11,7.
In a 12-week, placebo-controlled study in paediatric patients 2 to 5 years of age, montelukast 4 mg once daily improved parameters of asthma control compared with placebo irrespective of concomitant controller therapy (inhaled/ nebulized corticosteroids or inhaled/ nebulized sodium cromoglycate).
In uno studio di 12 settimane, controllato con placebo, in pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni, montelukast 4 mg una volta al giorno ha migliorato i parametri del controllo dell’ asma in confronto al placebo indipendentemente dall’ uso concomitante di terapie di controllo (corticosteroidi inalati/ nebulizzati o cromoglicato sodico inalato/ nebulizzato).
Sixty percent of patients were not on any other controller therapy.
Il 60% dei pazienti non era in trattamento con altre terapie di controllo.
Montelukast improved daytime symptoms (including coughing, wheezing, trouble breathing and activity limitation) and nighttime symptoms compared with placebo.
Montelukast paragonato con il placebo ha migliorato i sintomi diurni (inclusi tosse, sibili respiratori, difficoltà respiratoria e limitazione dell’ attività motoria) e sintomi notturni.
Montelukast also decreased "as-needed" β -agonist use and 23 corticosteroid rescue for worsening asthma compared with placebo.
Montelukast paragonato con il placebo ha anche ridotto l’ uso di β - agonisti “ al bisogno” e di corticosteroidi d’ urgenza per l’ asma ingravescente.
Patients receiving montelukast had more days without asthma than those receiving placebo.
Pazienti in terapia con montelukast sono stati per più giorni senza asma rispetto a quelli che ricevevano placebo.
A treatment effect was achieved after the first dose.
Il trattamento ha prodotto un effetto dopo la prima dose.
2.34 EE, respectively), [EE defined as ≥ 3 consecutive days with daytime symptoms requiring β -agonist use, or corticosteroids (oral or inhaled), or hospitalization for asthma].
In uno studio di 12 mesi controllato con placebo in pazienti pediatrici da 2 a 5 anni con asma lieve e riacutizzazioni episodiche, montelukast 4 mg in monosomministrazione giornaliera ha ridotto in misura significativa (p≤ 0,001) la frequenza annuale degli episodi di riacutizzazione (EE) rispetto al placebo (1,60 EE vs 2,34 EE, rispettivamente), [EE vengono definiti come ≥ 3 giorni consecutivi con sintomi diurni che richiedono l’ uso di β -agonisti, o di corticosteroidi (per via orale o inalatoria), o di ospedalizzazioni per asma].
The percentage reduction in yearly EE rate was 31.9%, with a 95% CI of 16.9, 44.1.
La percentuale di riduzione del tasso di EE annuali è stata del 31,9%, con un IC 95% di 16,9, 44,1.
Efficacy of montelukast is supported in paediatric patients 6 months to 2 years of age by extrapolation from the demonstrated efficacy in patients 2 years of age and older with asthma, and is based on similar pharmacokinetic data, as well as the assumption that the disease course, pathophysiology and the medicinal products’ s effect are substantially similar among these populations.
L’ efficacia di montelukast nei pazienti dai 6 mesi ai 2 anni è supportata dall’ estrapolazione dell’ efficacia dimostrata nei pazienti asmatici dai 2 anni in su e si basa su dati di farmacocinetica simili, oltre che sull’ assunzione che la storia naturale della patologia, la fisiopatologia e l’ effetto del medicinale in queste popolazioni siano sostanzialmente simili.
Significant reduction of exercise-induced bronchoconstriction (EIB) was demonstrated in a 12-week study in adults (maximal fall in FEV1 22.33% for montelukast vs 32.40% for placebo; time to recovery to within 5% of baseline FEV1 44.22 min vs 60.64 min).
44,22 min vs 60,64 min).
This effect was consistent throughout the 12- week study period.
Questo effetto si è ripetuto in maniera coerente per tutta la durata di 12 settimane dello studio.
Reduction in EIB was also demonstrated in a short term study in paediatric patients 6 to 14 years of age (maximal fall in FEV1 18.27% vs 26.11%; time to recovery to within 5% of baseline FEV1 17.76 min vs 27.98 min).
17,76 min vs 27,98 min).
The effect in both studies was demonstrated at the end of the once-daily dosing interval.
In entrambi gli studi l’ effetto è stato dimostrato alla fine dell’ intervallo di dosaggio della monosomministrazione giornaliera.
In aspirin-sensitive asthmatic patients receiving concomitant inhaled and/ or oral corticosteroids, treatment with montelukast, compared with placebo, resulted in significant improvement in asthma control (FEV1 8.55% vs -1.74% change from baseline and decrease in total β -agonist use -27.78% vs 2.09% change from baseline).
In pazienti asmatici sensibili all’ aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/ o per via orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell’ asma (variazioni percentuali dal basale del FEV1:
Montelukast is rapidly absorbed following oral administration.
Assorbimento Montelukast è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale.
For the 10 mg film-coated tablet, the mean peak plasma concentration (Cmax) is achieved 3 hours (Tmax) after administration in adults in the fasted state.
Per le compresse rivestite con film da 10 mg, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax), nell’ adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione a digiuno.
The mean oral bioavailability is 64%.
La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%.
The oral bioavailability and Cmax are not influenced by a standard meal.
Sicurezza ed
Safety and efficacy were demonstrated in clinical trials where the 10 mg film-coated tablet was administered without regard to the timing of food ingestion.
24 efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo.
For the 5 mg chewable tablet, the Cmax is achieved in 2 hours after administration in adults in the fasted state.
Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell’ adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno.
The mean oral bioavailability is 73% and is decreased to 63% by a standard meal.
La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard.
After administration of the 4 mg chewable tablet to paediatric patients 2 to 5 years of age in the fasted state, Cmax is achieved 2 hours after administration.
Dopo somministrazione della compressa masticabile da 4 mg a pazienti pediatrici da 2 a 5 anni a digiuno la C max viene raggiunta in 2 ore.
The mean Cmax is 66% higher while mean Cmin is lower than in adults receiving a 10 mg tablet.
La C max media è maggiore del 66% mentre la Cmin è minore di quella degli adulti che assumono una compressa da 10 mg.
The 4 mg granule formulation is bioequivalent to the 4 mg chewable tablet when administered to adults in the fasted state.
La formulazione in granulato da 4 mg somministrata ad adulti a digiuno è bioequivalente alla compressa masticabile da 4 mg.
In paediatric patients 6 months to 2 years of age, Cmax is achieved 2 hours after administration of the 4 mg granules formulation.
Nei pazienti pediatrici di età compresa fra 6 mesi e 2 anni, la Cmax viene raggiunta 2 ore dopo la somministrazione della formulazione in granulato da 4 mg.
Cmax is nearly 2-fold greater than in adults receiving a 10 mg tablet.
La Cmax in questi pazienti è superiore di circa due volte a quella degli adulti trattati con una compressa da 10 mg.
The co-administration of applesauce or a high-fat standard meal with the granule formulation did not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of montelukast as determined by AUC (1225.7 vs 1223.1 ng. hr/ mL with and without applesauce, respectively, and 1191.8 vs 1148.5 ng. hr/ mL with and without a high-fat standard meal, respectively).
La somministrazione concomitante di purea di mela e di un pasto standard ad alto contenuto di grassi con la formulazione in granulato non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di montelukast determinata con l’ AUC (1.225,7 vs 1.223,1 ng. h/ ml con e senza purea di mela, rispettivamente e 1.191,8 vs 1.148,5 ng. h/ ml con e senza un pasto standard ad alto contenuto di grassi, rispettivamente).
Montelukast is more than 99% bound to plasma proteins.
Distribuzione Più del 99% di montelukast è legato alle proteine plasmatiche.
The steady-state volume of distribution of montelukast averages 8-11 liters.
Il volume di distribuzione di montelukast allo stato di equilibrio è in media 8-11 litri.
Studies in rats with radiolabeled montelukast indicate minimal distribution across the blood-brain barrier.
Studi sul ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica.
24 Biotransformation.
Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti.
Montelukast is extensively metabolized.
Biotrasformazione Montelukast è ampiamente metabolizzato.
In studies with therapeutic doses, plasma concentrations of metabolites of montelukast are undetectable at steady state in adults and children.
In studi effettuati con dosaggi terapeutici, le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di montelukast non erano rilevabili allo stato di equilibrio sia nell’ adulto che nel bambino.
In vitro studies using human liver microsomes indicate that cytochrome P450 3A4, 2A6 and 2C9 are involved in the metabolism of montelukast.
Studi in vitro che hanno impiegato microsomi epatici umani, indicano che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo di montelukast.
Based on further in vitro results in human liver microsomes, therapeutic plasma concentrations of montelukast do not inhibit cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, or 2D6.
Sulla base di ulteriori risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6.
The contribution of metabolites to the therapeutic effect of montelukast is minimal.
Il contributo dei metaboliti nell’ effetto terapeutico di montelukast è minimo.
The plasma clearance of montelukast averages 45 ml/ min in healthy adults.
Eliminazione Nell’ adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/ min.
Following an oral dose of radiolabeled montelukast, 86% of the radioactivity was recovered in 5-day fecal collections and < 0.2% was recovered in urine.
Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l’ 86% della radioattività è stata rilevata all’ esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine.
Coupled with estimates of montelukast oral bioavailability, this indicates that montelukast and its metabolites are excreted almost exclusively via the bile.
Questi dati, insieme a quelli relativi alla biodisponibilità di montelukast dopo somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile.
No dosage adjustment is necessary for the elderly or mild to moderate hepatic insufficiency.
Caratteristiche dei pazienti Non è necessario nessun aggiustamento del dosaggio negli anziani o in quelli con insufficienza epatica lieve-moderata.
Studies in patients with renal impairment have not been undertaken.
Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale.
Because montelukast and its metabolites are eliminated by the biliary route, no dose adjustment is anticipated to be necessary in patients with renal impairment.
Poiché montelukast ed i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via biliare non è prevista la necessità di aggiustamenti del dosaggio in pazienti con insufficienza renale.
There are no data on the pharmacokinetics of montelukast in patients with severe hepatic insufficiency (Child-Pugh score > 9).
Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh > 9).
With high doses of montelukast (20- and 60-fold the recommended adult dose), a decrease in plasma theophylline concentration was observed.
25 A dosaggi elevati di montelukast (20 - 60 volte la dose raccomandata nell’ adulto) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina.
This effect was not seen at the recommended dose of 10 mg once daily.
Questo effetto non è stato osservato al dosaggio raccomandato di 10 mg una volta al giorno.
In animal toxicity studies, minor serum biochemical alterations in ALT, glucose, phosphorus and triglycerides were observed which were transient in nature.
Negli studi di tossicità sull’ animale sono state osservate alterazioni biochimiche sieriche di natura lieve e transitoria di SGPT (ALT), glucosio, fosforo e trigliceridi.
The signs of toxicity in animals were increased excretion of saliva, gastrointestinal symptoms, loose stools and ion imbalance.
I segni di tossicità nell’ animale erano: aumento della salivazione, sintomi gastrointestinali, perdita di feci e squilibrio elettrolitico.
These occurred at dosages which provided > 17-fold the systemic exposure seen at the clinical dosage.
Questi si sono verificati a dosaggi che fornivano un’ esposizione sistemica > 17 volte quella osservata con il dosaggio clinico.
In monkeys, the adverse effects appeared at doses from 150 mg/ kg/ day (> 232-fold the systemic exposure seen at the clinical dose).
Nella scimmia, gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosaggi di 150 mg/ kg/ die (> 232 volte l’ esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico).
In animal studies, montelukast did not affect fertility or reproductive performance at systemic exposure exceeding the clinical systemic exposure by greater than 24-fold.
In studi sull’ animale, montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva ad un’ esposizione sistemica eccedente l’ esposizione sistemica clinica di oltre 24 volte.
A slight decrease in pup body weight was noted in the female fertility study in rats at 200 mg/ kg/ day (> 69-fold the clinical systemic exposure).
Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosaggi di 200 mg/ kg/ die (> 69 volte l’ esposizione sistemica clinica) è stata osservata una lieve riduzione del peso ponderale dei neonati.
In studies in rabbits, a higher incidence of incomplete ossification, compared with concurrent control animals, was seen at systemic exposure > 24-fold the clinical systemic exposure seen at the clinical dose.
In studi sul coniglio è stata osservata un’ incidenza più elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un’ esposizione sistemica > 24 volte quella osservata con il dosaggio clinico.
No abnormalities were seen in rats.
Nel ratto non sono state osservate anormalità.
Montelukast has been shown to cross the placental barrier and is excreted in breast milk of animals.
E’ stato dimostrato che montelukast attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno degli animali.
No deaths occurred following a single oral administration of montelukast sodium at doses up to 5,000 mg/ kg in mice and rats (15,000 mg/ m2 and 30,000 mg/ m2 in mice and rats, respectively), the maximum dose tested.
In topi ed in ratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole fino a 5.000 mg/ kg, la dose massima testata (15.000 mg/ m2 e 30.000 mg/ m2 in topi e ratti, rispettivamente).
This dose is equivalent to 25,000 times the recommended daily adult human dose (based on an adult patient weight of 50 kg).
La dose è equivalente a 25.000 volte la dose umana raccomandata negli adulti (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto).
Montelukast was determined not to be phototoxic in mice for UVA, UVB or visible light spectra at doses up to 500 mg/ kg/ day (approximately > 200-fold based on systemic exposure).
E’ stato visto che nel topo montelukast a dosaggi fino a 500 mg/ kg/ die (circa 200 volte l’ esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce.
Montelukast was neither mutagenic in in vitro and in vivo tests nor tumorigenic in rodent species.
Nel roditore montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo, né oncogeno.
Mannitol Hyprolose (E 463) Magnesium stearate
Mannitolo, Iprolosa (E463), Magnesio stearato.
3 years.
3 anni.
Store in the original package in order to protect from light and moisture.
Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall' umidità.
Packaged in polyethylene/ aluminum/ polyester sachet in:
Confezionato in bustine in polietilene/ alluminio/ poliestere in:
Cartons of 7, 20, 28 and 30 sachets.
26 Astucci da 7, 20, 28 e 30 bustine.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
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SINGULAIR 4 MG CHEWABLE TABLETS
SINGULAIR 4 mg compresse masticabili
ONE CHEWABLE TABLET CONTAINS MONTELUKAST SODIUM, WHICH IS EQUIVALENT TO 4 MG MONTELUKAST.
Una compressa masticabile contiene montelukast sodico, equivalente a 4 mg di montelukast.
ASPARTAME (E 951) 1.2 MG PER TABLET.
Eccipiente: aspartame (E951) 1,2 mg per compressa.
FOR A FULL LIST OF EXCIPIENTS, SEE SECTION 6.1.
Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
CHEWABLE TABLET.
Compressa masticabile.
Pink, oval, bi-convex-shaped, SINGULAIR engraved on one side and MSD 711 on the other.
Di colore rosa, di forma ovale, biconvessa, con impresso SINGULAIR su un lato e MSD 711 sull’ altro.
SINGULAIR is indicated in the treatment of asthma as add-on therapy in those 2 to 5 year old patients with mild to moderate persistent asthma who are inadequately controlled on inhaled corticosteroids and in whom “ as-needed” short acting β -agonists provide inadequate clinical control of asthma.
SINGULAIR è indicato per il trattamento dell’ asma come terapia aggiuntiva in quei pazienti tra i 2 e i 5 anni di età con asma persistente di lieve/ moderata entità che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti β -adrenergici a breve durata d’ azione assunti “ al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato dell’ asma.
SINGULAIR may also be an alternative treatment option to low-dose inhaled corticosteroids for 2 to 5 year old patients with mild persistent asthma who do not have a recent history of serious asthma attacks that required oral corticosteroid use, and who have demonstrated that they are not capable of using inhaled corticosteroids (see section 4.2).
SINGULAIR può anche essere un’ opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i pazienti tra i 2 e i 5 anni di età con asma lieve persistente che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’ assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.2).
For children who have problems consuming a chewable tablet, a granule formulation is available (see SINGULAIR 4 mg granule SPC).
Per i bambini che hanno problemi nell' assumere una compressa masticabile, è disponibile una formulazione granulata (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di SINGULAIR 4 mg granulato).
The dosage for paediatric patients 2-5 years of age is one 4 mg chewable tablet daily to be taken in the evening.
Il dosaggio per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 5 anni è una compressa masticabile da 4 mg al giorno, assunta alla sera.
If taken in connection with food, SINGULAIR should be taken 1 hour before or 2 hours after food.
Se assunto in corrispondenza di un pasto, SINGULAIR deve essere assunto o 1 ora prima o 2 ore dopo di esso.
The SINGULAIR 4 mg chewable tablet formulation is not recommended below 2 years of age.
La formulazione SINGULAIR 4 mg compresse masticabili non è raccomandata al di sotto dei 2 anni di età.
General recommendations.
Raccomandazioni generali.
No dosage adjustment is necessary for patients with renal insufficiency, or mild to moderate hepatic impairment.
28 Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o con compromissione lieve-moderata della funzionalità epatica.
27 SINGULAIR as an alternative treatment option to low-dose inhaled corticosteroids for mild, persistent asthma:
SINGULAIR come un 'opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per l’ asma lieve persistente:
The use of montelukast as an alternative treatment option to low-dose inhaled corticosteroids for children with mild persistent asthma should only be considered for patients who do not have a recent history of serious asthma attacks that required oral corticosteroid use and who have demonstrated that they are not capable of using inhaled corticosteroids (see section 4.1).
L’ uso di montelukast come un' opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i bambini con asma lieve persistente deve essere preso in considerazione solo per quei pazienti che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’ assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere paragrafo 4.1).
4 mg granules are available for paediatric patients 6 months to 5 years of age.
E 'disponibile granulato da 4 mg per pazienti pediatrici tra i 6 mesi e i 5 anni di età.
4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’ impiego
Montelukast should not be abruptly substituted for inhaled or oral corticosteroids.
Montelukast non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria o per via orale.
There are no data demonstrating that oral corticosteroids can be reduced when montelukast is given concomitantly.
Non ci sono dati che dimostrino che la dose orale di corticosteroidi possa essere ridotta dalla concomitante somministrazione di montelukast.
In rare cases, patients on therapy with anti-asthma agents including montelukast may present with systemic eosinophilia, sometimes presenting with clinical features of vasculitis consistent with Churg- Strauss syndrome, a condition which is often treated with systemic corticosteroid therapy.
In rari casi, i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il montelukast possono manifestare una eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della 29 vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea.
28 SINGULAIR contains aspartame, a source of phenylalanine.
SINGULAIR contiene aspartame, una fonte di fenilalanina.
Patients with phenylketonuria should take into account that each 4 mg chewable tablet contains phenylalanine in an amount equivalent to 0.674 mg phenylalanine per dose.
I pazienti con fenilchetonuria devono tenere presente che ogni compressa masticabile da 4 mg contiene fenilalanina in una quantità equivalente a 0,674 mg di fenilalanina per dose.
SINGULAIR may be used in breast-feeding mothers only if it is considered to be clearly essential.
SINGULAIR può essere usato durante l' allattamento solo se ritenuto chiaramente essenziale.
Montelukast is not expected to affect a patient’ s ability to drive a car or operate machinery.
30 Non si ritiene che montelukast interferisca con la capacità di guidare o con l’ uso di macchinari.
10 mg film-coated tablets in approximately 4000 adult patients 15 years of age and older 5 mg chewable tablets in approximately 1750 paediatric patients 6 to 14 years of age, and 4 mg chewable tablets in 851 paediatric patients 2 to 5 years of age.
Montelukast è stato valutato negli studi clinici come segue: • Compresse rivestite con film da 10 mg in circa 4.000 pazienti adulti di età ≥ 15 anni • Compresse masticabili da 5 mg in circa 1.750 pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni, e • Compresse masticabili da 4 mg in 851 pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni.
29 The following drug-related adverse reactions in clinical studies were reported commonly (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) in patients treated with montelukast and at a greater incidence than in patients treated with placebo:
Le seguenti reazioni avverse correlate al farmaco sono state segnalate comunemente (da ≥ 1/ 100 a < 1/ 10) negli studi clinici in pazienti trattati con montelukast e con un’ incidenza superiore a quella segnalata con il placebo:
15 years and older
Pazienti pediatrici Pazienti pediatrici da 2 a 5 anni da 6 a 14 anni Pazienti Adulti da 15 anni in su (uno studio di (uno studio di
(one 8-week study;
Apparato
(two 12-week studies;
(due studi di 12 settimane;
n=201)
8 settimane; n=201)
n=461)
Patologie del
(two 56 week studies; n=615)
(due studi di 56 settimane n=615)
(one 48-week study; n=278)
n=461) (uno studio di 48 settimane, n=278)
disorders General disorders and
sistema nervoso Patologie gastrointestinali Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione
abdominal pain
cefalea Dolore addominale
administration site conditions
dolore addominale sete
The following adverse reactions have been reported in post-marketing use:
Con l’ uso commerciale del farmaco sono state riportate le seguenti reazioni avverse:
Immune system disorders: hypersensitivity reactions including anaphylaxis, hepatic eosinophilic infiltration.
Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi ed infiltrazione eosinofila a livello epatico.
Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, myalgia including muscle cramps.
31 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, mialgia inclusi crampi muscolari.
These include reports in adults and children with a dose as high as 1000 mg 30 (approximately 61 mg/ kg in a 42 month old child).
Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino 1000 mg (circa 61 mg/ kg in un bambino di 42 mesi).
Bronchodilation was observed within 2 hours of oral administration.
La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale.
In studies in adults, montelukast, 10 mg once daily, compared with placebo, demonstrated significant improvements in morning FEV1 (10.4% vs 2.7% change from baseline), AM peak expiratory flow rate (PEFR) (24.5 L/ min vs 3.3 L/ min change from baseline), and significant decrease in total β -agonist use (-26.1% vs -4.6% change from baseline).
In studi negli adulti vs placebo, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, migliora significativamente il FEV1 al mattino (variazioni dal basale 10,4% vs 2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/ min vs 3,3 l/ min), e diminuisce significativamente l’ impiego totale di agonisti β -adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs -4,6%).
Studies in adults demonstrated the ability of montelukast to add to the clinical effect of inhaled corticosteroid (% change from baseline for inhaled beclomethasone plus montelukast vs beclomethasone, respectively for FEV1:
32 In studi negli adulti è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone per via inalatoria più montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1:
5.43% vs 1.04%; β -agonist use: -8.70% vs 2.64%).
5,43% vs 1,04% e dell’ uso di agonisti β -adrenergici: -8,70% vs 2,64%).
Compared with inhaled beclomethasone (200 µg twice daily with a spacer device), montelukast demonstrated a more rapid initial response, although over the 12-week study, beclomethasone provided a greater average treatment effect (% change from baseline for montelukast vs beclomethasone, respectively for FEV1:
E’ stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast è stata più rapida rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 µg due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l’ intero periodo di studio di dodici settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone rispettivamente del FEV1:
7.49% vs 13.3%; β -agonist use: -28.28% vs -43.89%).
7,49% vs 13,3% e dell’ uso di agonisti β -adrenergici: -28,28% vs -43,89%).
Montelukast also decreased "as-needed" β -agonist use and
Montelukast paragonato con il placebo ha anche ridotto l’ uso di β - agonisti “ al bisogno” e di corticosteroidi d’ urgenza per l’ asma ingravescente.
In an 8-week study in paediatric patients 6 to 14 years of age, montelukast 5 mg once daily, compared with placebo, significantly improved respiratory function (FEV1 8.71% vs 4.16% change from baseline; AM PEFR 27.9 L/ min vs 17.8 L/ min change from baseline) and decreased "as-needed" β -agonist use (-11.7% vs +8.2% change from baseline).
In uno studio di 8 settimane in pazienti pediatrici da 6 a 14 anni di età, montelukast 5 mg una volta al giorno, paragonato con il placebo, ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazione dal basale del FEV1 8,71% vs 4,16%; variazione dal basale dell’ AM PEFR 27,9 l/ min vs 17,8 l/ min) e ha ridotto l’ uso dei β -agonisti “ al bisogno” (variazione dal basale -11,7% vs +8,2%).
In a 12-month study comparing the efficacy of montelukast to inhaled fluticasone on asthma control in paediatric patients 6 to 14 years of age with mild persistent asthma, montelukast was non-inferior to fluticasone in increasing the percentage of asthma rescue-free days (RFDs), the primary endpoint.
In uno studio di confronto di 12 mesi sull’ efficacia di montelukast e di fluticasone per via inalatoria per il controllo dell’ asma in pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni con asma lieve persistente, montelukast è risultato non inferiore a fluticasone nell’ incrementare la percentuale di giorni senza necessità di terapia di salvataggio (RFD), l' endpoint primario.
The between group difference in LS mean increase in the percentage of asthma RFDs was statistically significant (- 2.8 with a 95% CI of -4.7, -0.9), but within the limit pre-defined to be clinically not inferior.
La differenza fra gruppi dell’ incremento della media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (LS) riferita alla percentuale di RFD è risultata statisticamente significativa (-2,8 con un IC 95% di -4,7, -0,9) ma all' interno del limite predefinito di non inferiorità dal punto di vista clinico.
The difference in LS means for the change from baseline in the% predicted FEV1 was significant: -2.2% with a 95% CI of -3.6, -0.7.
La differenza fra medie LS per la variazione della percentuale attesa di VEF1 dal basale è stata significativa: -2,2%, con un IC 95% di
The between group difference in LS means was significant:
La differenza delle medie LS fra gruppi è stata significativa:
7.3% with a 95%CI of 2.9; 11.7.
7,3% con un IC 95% di 2,9, 11,7.
32 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche
The oral bioavailability and Cmax are not influenced by a standard meal.
Biodisponibilità orale e Cmax non sono influenzate da un pasto standard.
Safety and efficacy were demonstrated in clinical trials where the 10 mg film-coated tablet was administered without regard to the timing of food ingestion.
Sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo.
In addition, concentrations of radiolabeled material at 24 hours post-dose were minimal in all other tissues.
Inoltre, 24 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti.
Biotransformation.
Biotrasformazione
Montelukast is extensively metabolized.
34 Montelukast è ampiamente metabolizzato.