qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
These antibodies have been shown to cross-react with all erythropoietic proteins, and patients suspected or confirmed to have ng neutralising antibodies to erythropoietin should not be switched to darbepoetin alfa (see section 4.8). lo Active liver disease was an exclusion criteria in all studies of Nespo, therefore no data are available from patients with impaired liver function.
Questo dato è stato segnalato prevalentemente in pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) trattati per via sottocutanea.
Since the liver is thought to be the principal route of no
E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività crociata con tutte le M
elimination of Nespo and r-HuEPO, Nespo should be used with caution in patients with liver disease.
proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetina alfa (vedere paragrafo 4.8).
Nespo should also be used with caution in those patients with sickle cell anaemia or epilepsy. ct
Poichè si pensa che il fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con cautela in pazienti con malattie epatiche.
This du
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
may be associated with life-threatening complications of the cardiovascular system. ro
6 L’ uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell' ematocrito.
The needle cover of the pre-filled syringe contains dry natural rubber (a derivative of latex), which may cause allergic reactions. lp
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato pericolo di vita.
In patients with chronic renal failure, maintenance haemoglobin concentration should not exceed the a
Il cappuccio dell’ ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche.
In clinical studies, an in
Nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica, l’ emoglobina deve essere mantenuta a un livello che non superi il limite superiore della concentrazione di emoglobina target raccomandata nel paragrafo 4.2.
increased risk of death, serious cardiovascular events, and vascular access thrombosis was observed when erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) were administered to target a haemoglobin of greater ic
Negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di morte, eventi cardiovascolari gravi e trombosi degli accessi vascolari in caso di somministrazione di fattori stimolanti l’ eritropoiesi (ESA) tesa al raggiungimento di un valore di emoglobina superiore a
than 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). ed
to 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
epoetins when haemoglobin concentration is increased beyond the level necessary to control symptoms of anaemia and to avoid blood transfusion.
za Gli studi clinici controllati non hanno mostrato alcun beneficio significativo attribuibile alla somministrazione di epoetine, quando la concentrazione di emoglobina sia stata aumentata al di là del livello necessario a controllare i sintomi dell’ anemia ed evitare trasfusioni di sangue.
Nespo should be used with caution in patients with epilepsy.
riz Nespo deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti da epilessia.
Convulsions have been reported in patients receiving Nespo.
Sono stati riportati episodi convulsivi in pazienti che ricevevano Nespo.
Chronic renal failure patients
to Pazienti con insufficienza renale cronica
Supplementary iron therapy is recommended for all patients with serum ferritin values below 100 µg/ l or whose transferrin saturation is below 20%.
au Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a 100 µg/ l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%. ù In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o pi insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso per caso.
In these patients an upper limit of 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) should be aimed for, unless severe symptoms (e. g. angina) dictate otherwise.
In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/ dl (7,5 mmol/ l), a meno che una sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti. n
Serum potassium levels should be monitored regularly during Nespo therapy.
In no
Potassium elevation has been reported in a few patients receiving Nespo, though causality has not been established.
alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia stata accertata la correlazione al trattamento.
If an elevated or rising potassium level is observed then consideration should be given to ceasing Nespo administration until the level has been corrected.
Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in aumento, deve essere considerata l’ opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla e
Cancer patients
correzione di tale livello. al
ed Effect on tumour growth
Pazienti affetti da tumore in
Erythropoietin
Effetto sulla progressione tumorale ic
is receptors may be expressed on the surface of a variety of tumour cells.
Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano primariamente la produzione di globuli rossi.
As with all growth factors,
Come per ed
or there is a concern that epoetins could stimulate the growth of tumours.
tutti i fattori di crescita, c’ è il timore che le epoetine possano stimolare la crescita di tumori.
In several controlled studies, epoetins have not been shown to improve overall survival or decrease the risk of tumour progression
In diversi studi clinici controllati, non è stato dimostrato che le epoetine migliorino la sopravvivenza globale, né riducano il rischio di una progressione tumorale in pazienti affetti da anemia associata a M
th in patients with anaemia associated with cancer.
neoplasie maligne.
au In controlled clinical studies, use of Nespo and other erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) have shown:
In studi clinici controllati con somministrazione di Nespo e di altri fattori stimolanti l’ eritropoiesi (ESA) è stato dimostrato quanto segue:
• er shortened time to tumour progression in patients with advanced head and neck cancer receiving ng radiation therapy when administered to target a haemoglobin of greater than 14 g/ dl (8.7 mmol/ l), ESAs are not indicated for use in this patient population. lo
• Riduzione del tempo alla progressione tumorale in pazienti affetti da tumore della testa e del collo in stadio avanzato trattati con radioterapia, nel caso in cui gli ESA siano stati somministrati per il raggiungimento di un valore target di emoglobina superiore a 14 g/ dl (8,7 mmol/ l); l’ utilizzo di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.
patients with metastatic breast cancer receiving chemotherapy when administered to target a haemoglobin of 12-14 g/ dl (7.5-8.7 mmol/ l) ct
7 • Riduzione della sopravvivenza globale ed incremento delle morti attribuite alla progressione della malattia a 4 mesi in pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico trattati con chemioterapia, nel caso in cui gli ESA siano somministrati per il raggiungimento di un valore target di emoglobina di 12-14 g/ dl (7,5-8,7 mmol/ l).
• increased risk of death when administered to target a haemoglobin of 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) in patients with active malignant disease receiving neither chemotherapy nor radiation du
• Aumento del rischio di morte in caso di posologia finalizzata al raggiungimento di un valore di emoglobina di 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) in pazienti affetti da neoplasie maligne attive non trattati con chemioterapia, né con radioterapia.
therapy. ESAs are not indicated for use in this patient population. ro
L’ utilizzo di ESA non è indicato in questa popolazione di pazienti.
The decision to administer recombinant lp
La decisione di
Factors that should be considered a
to somministrare eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficio- rischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in considerazione lo specifico
in this assessment should include the type of tumour and its stage; the degree of anaemia; life- in
I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l’ aspettativa di vita, l’ ambiente nel quale il paziente è
expectancy; the environment in which the patient is being treated; and patient preference (see section ic
riz trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1).
In patients with solid tumours or lymphoproliferative malignancies, if the haemoglobin value exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), the dosage adaptation described in section 4.2 should be closely respected, in M
La conta piastrinica e il livello di
order to minimise the potential risk of thromboembolic events.
au emoglobina devono essere controllati a intervalli regolari.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione ù I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze. pi
The clinical results obtained so far do not indicate any interaction of Nespo with other substances.
Peraltro, esiste la possibilità di un' interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli rossi, come ciclosporina e tacrolimus.
However, there is potential for an interaction with drugs that are highly bound to red blood cells e. g. cyclosporin, tacrolimus.
Se darbepoetina alfa viene somministrato in concomitanza con uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata n
If darbepoetin alfa is given concomitantly with any of these drugs, blood levels of these drugs should be monitored and the dosage adjusted as the haemoglobin rises.
in base all' incremento di emoglobina. no
7 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza e allattamento
For Nespo no clinical data on exposed pregnancies are available.
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull' esposizione in gravidanza. e al
Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/ fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. in
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza. ic
As there is no clinical experience with lactating women Nespo should not be administered to women who are breast-feeding.
Poichè non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne che stanno allattando.
When Nespo therapy is absolutely indicated women must stop breast-feeding.
Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l' allattamento deve ed
ed 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
There have been no observed effects with Nespo on the ability to drive and use machines.
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
is or 4.8 Undesirable effects
4.8 Effetti indesiderati
th General
Generali
au There have been reports of serious allergic reactions including anaphylactic reaction, angioedema, dyspnoea, skin rash and urticaria associated with darbepoetin alfa.
Sono stati segnalati casi di reazioni allergiche gravi che includevano reazioni anafilattiche, angioedema, dispnea, rash cutaneo e orticaria associati a darbepoetina alfa.
Clinical Trial Experience er ng Chronic renal failure patients lo
8 Pazienti con insufficienza renale cronica
Data presented from controlled studies included 1357 patients, 766 who received Nespo and 591 no
I dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1357 pazienti, 766 trattati con Nespo e 591 pazienti trattati con r-HuEPO.
In the Nespo group, 83% were receiving dialysis and 17% were not receiving dialysis. ct
Nel gruppo Nespo, l’ 83% dei pazienti ricevevano una terapia dialitica ed il 17% non erano in dialisi.
Injection site pain was reported as attributable to treatment in studies where Nespo was administered via subcutaneous injection.
Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione è stato considerato attribuibile al trattamento.
The injection site du
Ciò è stato riscontrato più di frequente che con r-HuEPO.
discomfort was generally mild and transient in nature and occurred predominantly after the first injection. ro
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava prevalentemente dopo la prima iniezione.
Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical lp
to L’ incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici controllati è la seguente:
MedDRA system organ class in
za Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
Subject Incidence
Frequenza
Adverse Drug Reaction
Effetto indesiderato
Cardiac Disorders ic
riz Patologie cardiache Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Very Common (≥ 1/ 10)
Molto Comune (≥ 1/ 10) Comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Rash/ Erythema
Ipertensione Eruzioni cutanee/ eritema
Vascular disorders M
to Disordini vascolari
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100)
Non Comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Thromboembolic Events
Eventi tromboembolici
General Disorders and Administration Site Conditions
au Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Pazienti affetti da tumore
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10) ù pi
Injection site pain
Dolore a livello del sito di iniezione
Adverse reactions were determined based on pooled data from seven randomised, double-blind, placebo-controlled studies of Nespo with a total of 2112 patients (Nespo 1200, placebo 912).
Negli n
Patients with solid tumours (e. g., lung, breast, colon, ovarian cancers) and lymphoid malignancies (e. g., lymphoma, multiple myeloma) were enrolled in the clinical studies.
mammella, del colon e dell’ ovaio) e neoplasie linfoidi (ad esempio linfoma, mieloma multiplo).
8 Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical studies are:
L’ incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici controllati è la seguente: e al
MedDRA system organ class Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
Subject Incidence Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Frequenza
Adverse Drug Reaction Rash/ Erythema
Effetto indesiderato
Vascular disorders
tessuto sottocutaneo Disordini vascolari ic
Thromboembolic events, including pulmonary embolism
Eventi tromboembolici,
General Disorders and Administration Site Conditions
incluse embolie polmonari Patologie sistemiche e ed
Very Common (≥ 1/ 10)
Molto Comune (≥ 1/ 10)
Injection site pain
iniezione
ed Postmarketing Experience
Esperienza post-marketing
is The following adverse reactions have been identified during postmarketing use of Nespo:
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate nel corso dell’ utilizzo post-marketing:
or th • Pure Red Cell Aplasia.
• Aplasia pura della serie rossa.
In isolated cases, neutralising anti-erythropoietin antibody mediated pure red cell aplasia (PRCA) associated with Nespo therapy have been reported predominantly in
In casi isolati, è stata riportata aplasia pura della serie rossa (PRCA) da anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina associata alla terapia con Nespo, prevalentemente segnalati in pazienti con IRC trattati per via sottocutanea.
In case PRCA is diagnosed, therapy with Nespo must be discontinued and patients should not be switched to another recombinant erythropoietic protein (see section 4.4).
Nel caso venga fatta diagnosi di PRCA, la terapia con Nespo deve essere interrotta ed i pazienti non devono essere avviati al trattamento con un’ altra proteina eritropoietica ricombinante (vedere paragrafo 4.4).
• er Allergic reactions, including anaphylactic reaction, angioedema, skin rash and urticaria. ng • Convulsions. lo
• Episodi convulsivi.
4.9 Overdose no
4.9 Sovradosaggio
The therapeutic margin of Nespo is very wide.
Il margine terapeutico di Nespo è molto ampio.
Even at very high serum levels, no symptoms of overdose have been observed. ct du
Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio anche a livelli sierici molto elevati.
In the event of polycythaemia, Nespo should be temporarily withheld (see section 4.2).
In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere paragrafo 4.2).
If clinically indicated, phlebotomy may be performed. ro lp
Se clinicamente indicato, può essere praticata una flebotomia.
5.
to za 5.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES a
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Pharmacodynamic properties in
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Pharmacotherapeutic group:
riz Gruppo farmacoterapeutico:
Anti-anaemic ATC Code:
Antianemici, Codice ATC:
The production of erythropoietin primarily occurs in and is regulated by the M
to L’ eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’ eritropoiesi attraverso l’ interazione specifica con il recettore dell’ eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi
kidney in response to changes in tissue oxygenation.
La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello renale in risposta a variazioni dell’ ossigenazione tessutale.
Production of endogenous erythropoietin is impaired in patients with chronic renal failure and the primary cause of their anaemia is due to erythropoietin deficiency.
La produzione di eritropoietina endogena è ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria dell' anemia in questi pazienti.
In patients with cancer receiving chemotherapy the etiology of anaemia is multifactorial.
Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l' eziologia ù dell' anemia è multifattoriale.
In these patients, erythropoietin deficiency and a reduced response of erythroid progenitor cells to endogenous erythropoietin both contribute significantly towards their anaemia.
In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle pi cellule progenitrici eritroidi all’ eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi significativamente all' anemia. n
Darbepoetin alfa stimulates erythropoiesis by the same mechanism as the endogenous hormone.
Darbepoetina alfa stimola l’ eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ ormone endogeno. no
Darbepoetin alfa has five N-linked carbohydrate chains whereas the endogenous hormone and recombinant human erythropoietins (r-HuEPO) have three.
Darbepoetina alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’ estremità N-terminale, mentre l’ ormone endogeno e le eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre.
The additional sugar residues are molecularly indistinct from those on the endogenous hormone.
I residui glucidici addizionali non sono distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ ormone endogeno.
Due to its increased carbohydrate content darbepoetin alfa has a longer terminal half-life than r-HuEPO and consequently a greater
A causa del maggiore contenuto di carboidrati, darbepoetina alfa ha un’ emivita terminale più lunga e
9 in vivo activity.
rispetto a r-HuEPO e quindi una maggiore attività in vivo.
Despite these molecular changes, darbepoetin alfa retains a very narrow specificity for the erythropoietin receptor.
Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetina alfa mantiene un’ elevatissima specificità per il recettore dell’ eritropoietina. al
Cancer patients receiving chemotherapy
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia in
In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 314 lung cancer patients receiving platinum containing chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements (p < 0.001).
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314 ic
Clinical studies have demonstrated that darbepoetin alfa had similar effectiveness when administered as a single injection either once every three weeks, once every two weeks, or weekly without any increase in total dose requirements.
Studi clinici hanno dimostrato che darbepoetina alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola iniezione una volta ogni 3 settimane, una volta ogni due settimane o settimanalmente senza M
ed The safety and effectiveness of once every three weeks dosing of Nespo therapy in reducing the requirement for red blood cell transfusions in patients undergoing chemotherapy was assessed in a
necessità di aumentare la dose totale.
is randomised, double-blind, multinational study.
La tollerabilità e l’ efficacia della somministrazione della terapia con Nespo una volta ogni 3 settimane nel ridurre la necessità di trasfusioni, in pazienti sottoposti a chemioterapia, è stata valutata in uno studio internazionale randomizzato, in doppio cieco.
This study was conducted in 705 anaemic patients with
Questo studio è stato condotto in 705 pazienti anemici con neoplasie non mieloidi e sottoposti a diversi cicli di chemioterapia.
In both groups, the dose was
I pazienti venivano randomizzati a ricevere Nespo a dosi di 500 µg una volta ogni 3 settimane o a dosi di 2,25 µg/ kg una volta alla settimana.
th reduced by 40% of the previous dose (e. g., for first dose reduction, to 300 μ g in the once every three weeks group and 1.35 μ g / kg in the once weekly group) if haemoglobin increased by more than 1 g/ dl
Nel gruppo trattato una volta ogni 3 settimane,
In the once every three weeks group, 72% of patients required dose reductions.
10 il 72% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose.
In the once weekly group, 75% of patients required dose reductions.
Nel gruppo trattato una volta alla settimana, il 75% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose.
This study supports 500 μ g once
Questo studio dimostra che la somministrazione di 500 µg ogni 3 settimane è paragonabile alla somministrazione una volta alla settimana, per quanto riguarda l’ incidenza di pazienti che richiedono almeno una trasfusione nel periodo compreso tra la 5a settimana e la fine del trattamento.
er every three weeks being comparable to once weekly administration with respect to the incidence of subjects receiving at least one red blood cell transfusion from week 5 to the end of treatment phase. ng In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 344 anaemic lo patients with lymphoproliferative malignancies receiving chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements and an improvement in haemoglobin response (p < 0.001). no
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344 pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta emoglobinica (p < 0,001).
Improvement in fatigue, as measured by the Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue (FACT-fatigue) scale, was also observed. ct
È stato inoltre osservato un miglioramento nell’ affaticamento, misurato con la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue).
Erythropoetin is a growth factor that primarily stimulates red blood cell production.
to L’ eritropoietina è un fattore di crescita che stimola primariamente la produzione di globuli rossi.
Erythropoietin receptors may be expressed on the surface of a variety of tumour cells. du
I recettori dell’ eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di diverse cellule tumorali.
Survival and tumour progression have been examined in five large controlled studies involving a total ro
za La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state valutate in cinque ampi studi clinici controllati che comprendevano un totale di 2833 pazienti; quattro dei quali erano studi controllati con placebo ed
of 2833 patients, of which four were double-blind placebo-controlled studies and one was an open- label study.
riz in doppio cieco ed uno era in aperto.
The lp
Due di questi studi hanno arruolato pazienti che venivano trattati con chemioterapia.
target haemoglobin concentration in two studies was > 13 g/ dl; in the remaining three studies it was 12-14 g/ dl.
La concentrazione target di emoglobina era superiore a 13 g/ dl in due studi; nei rimanenti tre studi era 12-14g/ dl.
In the open-label study there was no difference in overall survival between patients treated a
Nello studio in aperto non sono state osservate differenze nella
with recombinant human erythropoietin and controls.
to sopravvivenza globale tra pazienti trattati con eritropoietine umane ricombinanti e pazienti di controllo.
In the four placebo-controlled studies the hazard in
Nei quattro studi controllati con placebo gli “ Hazard Ratio” per la sopravvivenza globale
ratios for overall survival ranged between 1.25 and 2.47 in favour of controls.
au erano compresi tra 1,25 e 2,47 a favore del gruppo controllo.
These studies have shown a consistent unexplained statistically significant excess mortality in patients who have anaemia ic
Questi studi hanno mostrato, rispetto ai controlli, un costante ed inspiegabile aumento statisticamente significativo della mortalità nei pazienti affetti da anemia associata a vari tipi di tumori comuni e che ricevevano eritropoietina ricombinante umana.
Overall survival outcome in the trials could not be satisfactorily explained by differences in the incidence of thrombosis and related complications between those given recombinant human M
L’ esito di sopravvivenza globale in questi studi non ha potuto essere spiegato in maniera ù soddisfacente sulla base della differenza di incidenza di trombosi e di associate complicazioni tra i pi pazienti trattati con eritropoietina ricombinante umana e quelli del gruppo di controllo.
erythropoietin and those in the control group.
E’ stata condotta inoltre un’ analisi sistematica di 57 studi clinici comprendenti più di 9.000 pazienti n
A systematic review has also been performed involving more than 9000 cancer patients participating in 57 clinical trials.
oncologici.
Meta-analysis of overall survival data produced a hazard ratio point estimate of 1.08 in favour of controls (95% CI:
La meta-analisi dei dati di sopravvivenza globale ha evidenziato una stima puntuale dell’ Hazard Ratio di 1,08 a favore dei controlli (IC al 95%:
0.99, 1.18; 42 trials and 8167 patients).
0,99 - 1,18; 42 studi e 8.167 pazienti). no
An increased relative risk of thromboembolic events (RR 1.67, 95% CI:
Un aumento del rischio relativo di eventi tromboembolici (RR 1,67, IC al 95%:
1.35, 2.06, 35 trials and 6769 patients) was observed in patients treated with recombinant human erythropoietin.
Vi è e
There is therefore consistent evidence to suggest that there may be significant harm to patients with cancer who are treated with recombinant human erythropoietin.
pertanto una coerente evidenza che suggerisce che vi possa essere un danno significativo nei pazienti con tumore trattati con eritropoietina ricombinante umana.
The extent to which these outcomes might apply to the administration of recombinant human erythropoietin to patients with cancer, treated with
siano applicabili alla somministrazione con eritropoietina ricombinante umana a pazienti affetti da tumore, sottoposti a chemioterapia, per conseguire concentrazioni di emoglobina inferiori a 13 g/ dl in
10 chemotherapy to achieve haemoglobin concentrations less than 13 g/ dl, is unclear because few patients with these characteristics were included in the data reviewed.
poiché nei dati analizzati sono stati inclusi pochi pazienti con queste caratteristiche. ic
5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche ed
Due to its increased carbohydrate content the level of darbepoetin alfa in the circulation remains above the minimum stimulatory concentration for erythropoiesis for longer than the equivalent molar dose of r-HuEPO, allowing darbepoetin alfa to be administered less frequently to achieve the same biological response.
Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetina alfa in circolo si mantiene al di sopra della concentrazione minima stimolante l’ eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetina alfa per ottenere la M
ed The pharmacokinetics of darbepoetin alfa has been studied clinically in chronic renal failure patients following intravenous and subcutaneous administration.
La farmacocinetica di darbepoetina alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea.
The terminal half-life of darbepoetin alfa is 21 hours (SD 7.5) when administered intravenously.
L’ emivita terminale di darbepoetina alfa è di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa.
is (SD 0.56) and the volume of distribution (Vss) is approximately equal to plasma volume (50 ml/ kg).
La clearance di darbepoetina alfa è 1,9 ml/ ora/ kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/ kg).
or Bioavailability is 37% with subcutaneous administration.
La biodisponibilità è del 37% per somministrazione sottocutanea.
th 73 hours (SD 24).
Dopo somministrazione sottocutanea mensile di darbepoetina alfa, a dosi da 0,6 a 2,1 µg/ kg, l’ emivita terminale è stata di 73 ore (DS 24).
In clinical studies, minimal
La cinetica di assorbimento sottocutaneo determina un’ emivita
au accumulation was observed with either route of administration.
Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con entrambe le vie di somministrazione.
In preclinical studies it has been shown that renal clearance is minimal (up to 2% of total clearance), and does not affect the serum half-life.
Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’ emivita sierica.
er Data from 809 patients receiving Nespo in European clinical studies were analysed to assess the dose ng required to maintain haemoglobin; no difference was observed between the average weekly dose administered via the intravenous or subcutaneous routes of injection. lo
I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell' ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per definire la dose richiesta per mantenere l' emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea.
who were either receiving or not receiving dialysis determined pharmacokinetic profiles for sampling periods up to 1 week (168 hours) after a single subcutaneous or intravenous dose.
La valutazione dei dati farmacocinetici di darbepoetina alfa in pazienti pediatrici (3-16 anni), con IRC sia in dialisi sia non in dialisi, ha determinato il profilo farmacocinetico per periodi di campionamento fino ad una settimana (168 ore) dopo singola dose sottocute o endovena.
Compared with pharmacokinetic data from adults with CRF where the same sampling duration was used, the ct
Rispetto ai dati
comparison showed that the pharmacokinetics of darbepoetin alfa were similar for paediatric and adult patients with CRF.
to farmacocinetici negli adulti con IRC, valutati sullo stesso arco di tempo, il profilo farmacocinetico di darbepoetina alfa è risultato simile nei pazienti pediatrici e nei pazienti adulti con IRC.
Following intravenous administration, an approximate 25% difference between du
Dopo
paediatric and adult patients in the area under the curve from time 0 to infinity (AUC[0-∞]) was observed; however, this difference was less than the 2-fold range in AUC(0- ∞) observed for the ro
za somministrazione endovenosa, si è osservata una differenza di circa il 25% tra pazienti pediatrici ed adulti per l’ area sottesa alla curva da 0 a infinito (AUC[0-∞]); tuttavia questa differenza è risultata essere inferiore al doppio del range di AUC[0-∞] osservato nei pazienti pediatrici.
AUC(0-∞) was similar between adult and paediatric patients with CRF following subcutaneous administration.
La AUC[0-∞] dopo
CRF following both intravenous and subcutaneous administration. a
riz somministrazione sottocutanea era simile in pazienti adulti e pediatrici con IRC.
Cancer patients receiving chemotherapy in
Anche l’ emivita era simile in pazienti adulti e pediatrici con IRC sia dopo somministrazione endovenosa che sottocutanea.
Following subcutaneous administration of 2.25 µg/ kg to adult cancer patients a mean peak ic
to Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
concentration of 10.6 ng/ ml (SD 5.9) of darbepoetin alfa was reached at a mean time of 91 hours ed
au Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/ kg a pazienti adulti affetti da tumore, una concentrazione di picco media di 10,6 ng/ ml (DS 5,9) di darbepoetina alfa è stata raggiunta dopo un tempo medio di 91 ore (DS 19,7).
Pharmacokinetic parameters did not M
Questi parametri erano in accordo con una farmacocinetica lineare in relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/ kg settimanali e da 3 a 9 µg/ kg ogni ù due settimane).
change on multiple dosing over 12 weeks (dosing every week or every two weeks).
I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni pi multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane).
There was an expected moderate (< 2 fold) increase in serum concentration as steady state was approached, but no unexpected accumulation upon repeated administration.
Uno studio di n
A pharmacokinetic study in patients with chemotherapy-induced anaemia treated with 6.75 µg/ kg darbepoetin alfa administered SC every 3 weeks in combination with chemotherapy was conducted which allowed for full characterisation of the terminal half-life.
farmacocinetica, condotto in pazienti con anemia indotta da chemioterapia trattati con 6,75 µg/ kg di darbepoetina alfa somministrato, per via sottocutanea ogni 3 settimane, in combinazione con la no
In this study, mean (SD) terminal half-life was 74 (SD 27) hours.
In questo studio, l’ emivita terminale media (DS) era di 74 (DS 27) ore. e
5.3 Preclinical safety data
5.3 Dati preclinici di sicurezza al
In all studies in rats and dogs Nespo produced marked increases in haemoglobin, haematocrits, red blood cell counts and reticulocytes, which correspond to the expected pharmacological effects.
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi.
Adverse events at very high doses were all considered to be related to an exaggerated pharmacological
Gli eventi avversi in
11 effect (decreased tissue perfusion due to increased blood viscosity).
Questi eventi ic
These included myelofibrosis and splenic hypertrophy as well as broadening of the ECG-QRS complex in dogs but no dysrhythmia and no effect on the QT interval were observed.
includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso ECG-QRS all' elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia nè alcun effetto sull' intervallo QT. ed
Nespo did not reveal any genotoxic potential nor did it have any effect on the proliferation of non- haematological cells in vitro or in vivo.
Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico nè ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o in vivo di cellule non ematologiche.
In the chronic toxicity studies no tumourigenic or unexpected mitogenic responses were observed in any tissue type.
mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto.
The carcinogenic potential of darbepoetin alfa has not been evaluated in long-term animal studies.
Il potenziale carcinogenico di darbepoetina alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
In studies performed in rats and rabbits no clinically relevant evidence of harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development was observed.
In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/ fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Placental transfer was minimal.
Il passaggio transplacentare era minimo.
No alteration of fertility was detected.
Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.
or 6.1 List of excipients
6.1 Elenco degli eccipienti
au Sodium chloride Polysorbate 80
Sodio fosfato monobasico Sodio fosfato bibasico Sodio cloruro Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili
for injections Incompatibilities
to 6.2 Incompatibilità
In the absence of incompatibility studies, Nespo should not be mixed or administered as an infusion with other medicinal products. no
za In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per infusione con altri medicinali.
6.3 Shelf life ct
riz 6.3 Periodo di validità
2 years. du
to 2 anni.
6.4 Special precautions for storage ro
au 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Do not freeze. lp
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Keep the container in the outer carton, in order to protect from light. a
Non congelare. ù Tenere il contenitore nell' imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. pi
For the purpose of ambulatory use, Nespo may be removed from storage once for a maximum single in
Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola volta e per un periodo massimo di sette giorni.
Once a syringe has been removed from the ic
Una volta che la siringa è stata tolta dal frigorifero ed n
refrigerator and has reached room temperature (up to 25°C) it must either be used within 7 days or disposed of. ed
ha raggiunto la temperatura ambiente (fino a 25°C) deve essere usata entro 7 giorni oppure smaltita. no
6.5 Nature and contents of container M
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Package containing one or four pre-filled syringe(s) of a 10 µg Nespo solution for injection in 0.4 ml (25 µg/ ml).
Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 10 µg in e
The syringes may be presented in either blistered (1- & 4-pack) or non-blistered packaging (1-pack only).
Le siringhe possono essere confezionate con blister (confezioni da 1 e 4 siringhe) o senza blister (solo confezioni da 1 siringa). in
The syringes are made from type 1 glass with stainless steel 27 gauge needles.
Le siringhe sono di vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio inossidabile.
The needle cover of the pre-filled syringe contains dry natural rubber (a derivative of latex).
della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice).
See section 4.4.
Vedere paragrafo 4.4. ed
Not all packs may be marketed.
M
12 6.6 Special precautions for disposal
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nespo is a sterile but unpreserved product.
Nespo è un prodotto sterile, ma non contiene conservanti.
Do not administer more than one dose per syringe.
Non somministrare più di una dose per siringa.
Any medicinal product remaining in the pre-filled syringe should be disposed of.
Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata.
Before administration the Nespo solution should be inspected for visible particles.
Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere verificata l’ assenza di particelle visibili.
Only solutions which are colourless, clear or slightly opalescent, should be injected.
Si devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti.
Allow the pre- filled syringe to reach room temperature before injecting.
Permettere alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
Rotate the injection sites and inject slowly to avoid discomfort at the site of injection.
13 Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione.
ed Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
or Dompé Biotec S. p. A.
Dompè Biotec S. p. A.
th Via San Martino 12 I-20122 Milan
Via San Martino 12 I-20122 Milano Italia
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS er ng EU/ 1/ 01/ 184/ 001 1 Pack Blister lo EU/ 1/ 01/ 184/ 002 4 Pack Blister EU/ 1/ 01/ 184/ 033 1 Pack Unblistered no
za EU/ 1/ 01/ 184/ 001 1 pezzo con blister EU/ 1/ 01/ 184/ 002 4 pezzi con blister
9.
to 9.
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION ct
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
Date of first authoristion:
au Data della prima autorizzazione:
8 June 2001 du
8 Giugno 2001 Data dell’ ultimo rinnovo:
19 May 2006 ro
19 Maggio 2006 ù 10.
DATE OF REVISION OF THE TEXT
DATA DI REVISIONE DEL TESTO pi
Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ ed M
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/. n no e al in ic ed M
Nespo 15 micrograms solution for injection in a pre-filled syringe.
Nespo 15 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Each pre-filled syringe contains 15 micrograms of darbepoetin alfa in 0.375 ml (40 µg/ ml).
Ogni siringa preriempita contiene 15 microgrammi di darbepoetina alfa in 0,375 ml (40 µg/ ml).
Treatment with Nespo is divided into two stages – correction and maintenance phase.
15 Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento.
14 Adult patients with chronic renal failure
Pazienti adulti con insufficienza renale cronica
M
16 Dopo ogni aggiustamento della dose o dello schema posologico, l’ emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
15 individual variability, titration to optimal therapeutic doses is expected for individual patients.
za dover modulare la dose fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente.
The initial ic
17 alla settimana possono passare ad una somministrazione di Nespo ogni due settimane.
16 increase, the dose should be temporarily withheld until the haemoglobin begins to decrease, at which point therapy should be reinitiated at approximately 25% lower than the previous dose.
riz della dose, il valore dell’ emoglobina continuasse ad aumentare, si dovrà sospendere temporaneamente la somministrazione fino ad osservare una diminuizione dell’ emoglobina, ricominciando quindi la terapia ad una dose di circa il 25% inferiore alla dose precedente.
Once the therapeutic objective for an individual patient has been achieved, the dose should be reduced ro
18 Una volta raggiunto l’ obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta del 25-50% per essere certi di utilizzare la più bassa dose di Nespo approvata per mantenere l’ emoglobina a un livello che controlli i sintomi dell’ anemia.
17 4.4 Special warnings and precautions for use
to 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego
may be associated with life-threatening complications of the cardiovascular system. ro
19 L’ uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell' ematocrito.
patients with metastatic breast cancer receiving chemotherapy when administered to target a haemoglobin of 12-14 g/ dl (7.5-8.7 mmol/ l) ct
20 • Riduzione della sopravvivenza globale ed incremento delle morti attribuite alla progressione della malattia a 4 mesi in pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico trattati con chemioterapia, nel caso in cui gli ESA siano somministrati per il raggiungimento di un valore target di emoglobina di 12-14 g/ dl (7,5-8,7 mmol/ l).
19 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza e allattamento
Clinical Trial Experience er ng Chronic renal failure patients lo
21 Pazienti con insufficienza renale cronica
20 Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical studies are:
L’ incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici controllati è la seguente: e al
In the event of polycythaemia, Nespo should be temporarily withheld (see section 4.2).
to In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere paragrafo 4.2).
5.1 Pharmacodynamic properties in
riz 5.1 Proprietà farmacodinamiche
Pharmacotherapeutic group:
to Gruppo farmacoterapeutico:
The production of erythropoietin primarily occurs in and is regulated by the M
au L’ eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’ eritropoiesi attraverso l’ interazione specifica con il recettore dell’ eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi del midollo osseo.
Production of endogenous erythropoietin is impaired in patients with chronic renal failure and the primary cause of their anaemia is due to erythropoietin deficiency.
La produzione di eritropoietina endogena è ù ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria pi dell' anemia in questi pazienti.
In patients with cancer receiving chemotherapy the etiology of anaemia is multifactorial.
Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l' eziologia dell' anemia è multifattoriale.
In these patients, erythropoietin deficiency and a reduced response of erythroid progenitor cells to endogenous erythropoietin both contribute significantly towards their anaemia.
In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle cellule progenitrici eritroidi all’ eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi n
Darbepoetin alfa stimulates erythropoiesis by the same mechanism as the endogenous hormone.
Darbepoetina alfa stimola l’ eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ ormone endogeno.
Darbepoetin alfa has five N-linked carbohydrate chains whereas the endogenous hormone and recombinant human erythropoietins (r-HuEPO) have three.
I residui glucidici e
The additional sugar residues are molecularly indistinct from those on the endogenous hormone.
addizionali non sono distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ ormone endogeno.
Due to its increased carbohydrate content darbepoetin alfa has a longer terminal half-life than r-HuEPO and consequently a greater
A causa del maggiore contenuto di carboidrati, darbepoetina alfa ha un’ emivita terminale più lunga al
21 in vivo activity.
rispetto a r-HuEPO e quindi una maggiore attività in vivo.
Despite these molecular changes, darbepoetin alfa retains a very narrow specificity for the erythropoietin receptor.
Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetina alfa mantiene un’ elevatissima specificità per il recettore dell’ eritropoietina. in
Cancer patients receiving chemotherapy
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia ic
In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 314 lung cancer patients receiving platinum containing chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements (p < 0.001).
M
Clinical studies have demonstrated that darbepoetin alfa had similar effectiveness when administered as a single injection either once every three weeks, once every two weeks, or weekly without any increase in total dose requirements.
Studi clinici hanno dimostrato che darbepoetina alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola iniezione una volta ogni 3 settimane, una volta ogni due settimane o settimanalmente senza necessità di aumentare la dose totale.
ed The safety and effectiveness of once every three weeks dosing of Nespo therapy in reducing the requirement for red blood cell transfusions in patients undergoing chemotherapy was assessed in a
La tollerabilità e l’ efficacia della somministrazione della terapia con Nespo una volta ogni 3 settimane nel ridurre la necessità di trasfusioni, in pazienti sottoposti a chemioterapia, è stata valutata in uno studio internazionale randomizzato, in doppio cieco.