qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
When doses higher than 9.5 mg/ 24 h were used in the above-mentioned study, dizziness, insomnia, agitation, decreased appetite, atrial fibrillation and cardiac failure were observed more frequently than
Quando, nello studio sopra menzionato, sono state usate dosi superiori a 9,5 mg/ 24 ore, si sono osservati capogiri, insonnia, agitazione, calo dell’ appetito, fibrillazione atriale ed insufficienza cardiaca più frequentemente che con 9,5 mg/ 24 ore o placebo, suggerendo una relazione dose-effetto.
However, these events did not occur at a higher frequency with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches than with placebo.
Comunque, con Exelon 9,5 mg/ 24 ore cerotti transdermici questi eventi non si sono verificati ad una frequenza superiore rispetto al placebo.
Dizziness (very common); agitation, somnolence, malaise, tremor, confusion, sweating increased (common); insomnia, accidental fall, elevated liver function tests (uncommon); seizures, duodenal ulcers, angina pectoris (rare); cardiac arrhythmia (e. g. atrio-ventricular block, atrial fibrillation and tachycardia), hypertension, pancreatitis, gastrointestinal haemorrhage, hallucination (very rare); and some cases of severe vomiting were associated with oesophageal rupture (unknown).
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate solo con Exelon capsule e soluzione orale e non negli studi clinici con Exelon 9,5 mg/ 24 ore cerotti transdermici: capogiri (molto comune); agitazione, sonnolenza, malessere, tremore, confusione, aumento della sudorazione (comune); insonnia, cadute accidentali, innalzamento dei valori di funzionalità epatica (non comune); crisi convulsive, ulcere duodenali, angina pectoris (raro); aritmia cardica (es. blocco atrio-ventricolare, fibrillazione atriale e tachicardia), ipertensione, pancreatite, emorragia gastrointestinale, allucinazioni (molto raro); alcuni casi di vomito grave sono stati associati a rottura esofagea (frequenza non nota).
Skin irritation In clinical trials, skin reactions were measured at each visit using a skin irritation rating scale that rated the degree of erythema, oedema, scaling, fissures, pruritus and pain/ stinging/ burning at the application site.
Irritazione cutanea Negli studi clinici ad ogni visita sono state misurate le reazioni cutanee usando una scala di valutazione di irritazione cutanea che valutava il grado di eritema, edema, desquamazione, screpolature, prurito e delle sensazioni di dolore/ puntura/ bruciore al sito di applicazione.
The most commonly observed symptom was erythema which disappeared within 24 hours in the vast majority of patients.
Il sintomo osservato più comunemente è stato l’ eritema, che scompariva entro 24 ore nella grande maggioranza dei pazienti.
In a 24-week double-blind study, the most commonly observed symptoms (skin irritation rating scale) with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches were very slight (21.8%), mild (12.5%) or moderate (6.5%) erythema or very slight (11.9%), mild (7.3%) or moderate (5.0%) pruritus.
In uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane, i sintomi osservati più comunemente (scala di valutazione di irritazione cutanea) con Exelon 9,5 mg/ 24 ore cerotti transdermici sono stati eritema molto lieve (21,8%), lieve (12,5%) o moderato (6,5%) o prurito molto lieve (11,9%), lieve (7,3%) o moderato (5,0%).
The most commonly observed severe symptoms with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches were pruritus (1.7%) and erythema (1.1%).
I sintomi gravi osservati più comunemente con Exelon 9,5 mg/ 24 ore cerotti transdermici sono stati prurito (1,7%) ed eritema (1,1%).
Most skin reactions were limited to the application site and resulted in discontinuation in only 2.4% of the patients in the Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patch group.
La maggior parte delle reazioni cutanee erano limitate al sito di applicazione ed hanno portato alla sospensione della terapia solo nel 2,4% dei pazienti nel gruppo Exelon 9,5 mg/ 24 ore cerotti transdermici.
4.9 Overdose
76 4.9 Sovradosaggio
Symptoms Most cases of accidental overdose of oral rivastigmine have not been associated with any clinical signs or symptoms and almost all of the patients concerned continued rivastigmine treatment.
Sintomi La maggior parte degli episodi di sovradosaggio accidentale con rivastigmina per via orale sono stati asintomatici e quasi tutti i pazienti interessati hanno proseguito il trattamento con rivastigmina.
Where symptoms have occurred, they have included nausea, vomiting and diarrhoea, hypertension or hallucinations.
Nei casi di sovradosaggio sintomatico si sono osservati: nausea, vomito e diarrea, ipertensione o allucinazioni.
Due to the known vagotonic effect of cholinesterase inhibitors on heart rate, bradycardia and/ or syncope may also occur.
A causa del noto effetto vagotonico degli inibitori delle colinesterasi sul battito cardiaco, si possono verificare anche episodi di bradicardia e/ o sincope.
Ingestion of 46 mg of oral rivastigmine occurred in one case; following conservative management the patient fully recovered within 24 hours.
Si è verificato un caso di ingestione di 46 mg di rivastigmina per via orale; dopo un trattamento conservativo il paziente si è completamente ripreso in 24 ore.
There are currently no data on overdose with Exelon transdermal patches.
Attualmente non sono disponibili dati relativi ad un sovradosaggio con Exelon cerotti transdermici.
Treatment As rivastigmine has a plasma half-life of about 3.4 hours and a duration of acetylcholinesterase inhibition of about 9 hours, it is recommended that in cases of asymptomatic overdose all Exelon transdermal patches should be removed immediately and no further transdermal patch should be applied for the next 24 hours.
Trattamento Poiché la rivastigmina ha una emivita plasmatica di circa 3,4 ore e la durata dell’ inibizione dell’ acetilcolinesterasi è di circa 9 ore, in caso di sovradosaggio asintomatico si raccomanda di togliere immediatamente tutti i cerotti transdermici di Exelon e di non applicarne altri nelle successive 24 ore.
An initial dose of 0.03 mg/ kg intravenous atropine sulphate is recommended, with subsequent doses based on clinical response.
Si raccomanda una dose iniziale di 0,03 mg/ kg per via endovenosa di solfato di atropina, con successivi adeguamenti posologici conformemente alla risposta clinica.
Rivastigmine is an acetyl- and butyrylcholinesterase inhibitor of the carbamate type, thought to facilitate cholinergic neurotransmission by slowing the degradation of acetylcholine released by functionally intact cholinergic neurones.
La rivastigmina è un inibitore dell’ acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico, che facilita la neurotrasmissione colinergica rallentando l’ inattivazione dell’ acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici funzionalmente integri.
Thus, rivastigmine may have an ameliorative effect on
La rivastigmina può quindi esercitare un miglioramento dei deficit cognitivi a mediazione colinergica nella demenza associata alla malattia di Alzheimer.
In healthy young men, an oral 3 mg dose decreases acetylcholinesterase (AChE) activity in CSF by approximately 40% within the first 1.5 hours after administration.
Nei giovani volontari sani, una dose orale di 3 mg riduce l’ attività dell’ acetilcolinesterasi (AChE) nel liquido cerebrospinale di circa il 40% nella prima ora e mezza dalla somministrazione.
In patients with Alzheimer’ s disease, inhibition of AChE in CSF by oral rivastigmine was dose-dependent up to 6 mg given twice daily, the highest dose tested.
Nei pazienti con malattia di Alzheimer, l’ inibizione dell’ AChE nel liquido cerebrospinale ad opera della rivastigmina somministrata per via orale è risultata dipendente dalla dose fino a 6 mg somministrati due volte al giorno, corrispondenti alla massima dose testata.
Inhibition of butyrylcholinesterase activity in CSF of 14 Alzheimer patients treated by oral rivastigmine was similar to that of AChE.
In 14 pazienti con malattia di Alzheimer trattati con rivastigmina per via orale l’ inibizione dell’ attività della butirrilcolinesterasi nel liquido cerebrospinale è risultata simile a quella osservata per l’ AChE.
Clinical studies in Alzheimer’ s dementia The efficacy of Exelon transdermal patches in patients with Alzheimer’ s dementia has been demonstrated in a 24-week double-blind core study and its open-label extension phase.
Studi clinici nella demenza di Alzheimer L’ efficacia di Exelon cerotti transdermici nei pazienti con demenza di Alzheimer è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane e nella sua fase di estensione in aperto.
Patients involved in this study had an MMSE (Mini-Mental State Examination) score of 10– 20.
I pazienti coinvolti in questo studio avevano un punteggio al MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 20.
Efficacy was established by the use of independent, domain-specific assessment tools which were applied at regular intervals during the 24-week treatment period.
L’ efficacia è stata valutata mediante l’ uso di strumenti di valutazione indipendenti e dominio-specifici, utilizzati ad intervalli regolari durante il periodo di trattamento di 24 settimane.
These include the ADAS-Cog (a performance-based measure of cognition) and the ADCS-CGIC (a comprehensive global assessment of the patient by the physician incorporating caregiver input), and the ADCS-ADL (a caregiver-rated assessment of the activities of daily living including personal hygiene, feeding, dressing, household chores such as shopping, retention of ability to orient oneself to surroundings as well as involvement in activities related to finances).
Questi strumenti sono la ADAS-Cog (una valutazione della capacità cognitiva), la valutazione generale ADCS-CGIC (una scala di valutazione globale del paziente da parte del medico, comprensiva anche di quanto riferito dal “ caregiver”), e la ADCS-ADL (una valutazione effettuata dal
The 24-week results for the three assessment tools are summarised in Table 2.
I risultati delle 24 settimane per i tre strumenti di valutazione sono riassunti nella Tabella 2.
transdermal patches
cerotti transdermici
capsules
capsule
12 mg/ day
12 mg/ die
ITT-LOCF population ADAS-Cog
ITT - popolazione LOCF ADAS-Cog
Mean baseline ± SD Mean change at week 24 ± SD p-value versus placebo ADCS-CGIC
Variazione media alla 24ma settimana ± DS
27.0 ± 10.3 -0.6 ± 6.4 0.005*1
-0,6 ± 6,2
27.9 ± 9.4 -0.6 ± 6.2 0.003*1
P verso placebo ADCS-CGIC
Mean score ± SD p-value versus placebo ADCS-ADL
Punteggio medio ± DS P verso placebo ADCS-ADL
Mean baseline ± SD Mean change at week 24 ± SD p-value versus placebo * p≤ 0.05 versus placebo
Variazione media alla 24ma settimana ± DS
50.1 ± 16.3 -0.1 ± 9.1 0.013*1
-2,3 ± 9,4
49.3 ± 15.8 49.2 ± 16.0 -0.5 ± 9.5 -2.3 ± 9.4 0.039*1
P verso placebo * p≤ 0,05 verso placebo
Last Observation Carried Forward 1 Based on ANCOVA with treatment and country as factors and baseline value as a covariate.
Last Observation Carried Forward 1 In base all’ ANCOVA con il trattamento e il Paese come fattori e la valutazione basale come covariata.
Negative ADAS-Cog changes indicate improvement.
Un cambiamento negativo dell’ ADAS-Cog indica miglioramento.
Positive ADCS-ADL changes indicate improvement.
Un cambiamento positivo dell’ ADCS-ADL indica miglioramento.
2 Based on CMH test (van Elteren test) blocking for country.
2 In base al test CMH (test di van Elteren) suddiviso per Paese.
ADCS-CGIC scores < 4 indicate improvement.
Un punteggio ADCS-CGIC < 4 indica miglioramento.
The results for clinically relevant responders from the 24-week study are provided in Table 3.
I risultati dei pazienti con risposta clinicamente significativa ricavati dallo studio della durata di 24 settimane sono indicati nella Tabella 3.
Clinically relevant improvement was defined a priori as at least 4-point improvement on the ADAS- Cog, no worsening on the ADCS-CGIC, and no worsening on the ADCS-ADL.
Un miglioramento clinicamente significativo era stato definito a priori come un miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog, nessun peggioramento della ADCS-CGIC e nessun peggioramento della ADCS-ADL.
62 Table 3
78 Tabella 3
Patients with clinically significant response (%)
Pazienti con risposta clinicamente significativa (%)
9.5
9,5 mg/ 24 ore
ITT-LOCF population At least 4 points improvement on ADAS-Cog with no worsening on ADCS- CGIC and ADCS-ADL
ITT - popolazione LOCF
*p < 0.05 versus placebo
*p < 0,05 verso placebo
As suggested by compartmental modelling, 9.5 mg/ 24 h transdermal patches exhibited exposure similar to that provided by an oral dose of 12 mg/ day.
Come suggerito da modelli a compartimenti, i cerotti transdermici da 9,5 mg/ 24 ore hanno mostrato un’ esposizione simile a quella fornita da una dose orale di 12 mg/ die.
Absorption Absorption of rivastigmine from Exelon transdermal patches is slow.
Assorbimento L’ assorbimento della rivastigmina rilasciata da Exelon cerotti transdermici è lento.
After the first dose, detectable plasma concentrations are observed after a lag time of 0.5-1 hour.
Dopo la prima applicazione, si osservano concentrazioni plasmatiche rilevabili dopo un arco di tempo di 0,5-1 ora.
Cmax is reached after 10-16 hours.
Dopo 10-16 ore si raggiunge la Cmax.
After the peak, plasma concentrations slowly decrease over the remainder of the 24-hour period of application.
Dopo il picco, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono lentamente per il rimanente periodo di applicazione di 24 ore.
With multiple dosing (such as at steady state), after the previous transdermal patch is replaced with a new one, plasma concentrations initially decrease slowly for about 40 minutes on average, until absorption from the newly applied transdermal patch becomes faster than elimination, and plasma levels begin to rise again to reach a new peak at approximately 8 hours.
Con applicazioni multiple (come avviene allo steady state), dopo che il precedente cerotto transdermico è stato sostituito da uno nuovo, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono dapprima lentamente per circa 40 minuti in media, fino a quando l’ assorbimento dal cerotto transdermico appena applicato diventa più veloce dell’ eliminazione ed i livelli plasmatici iniziano nuovamente ad aumentare fino a raggiungere un nuovo picco all’ 8 a ora circa.
At steady state, trough levels are approximately 50% of peak levels, in contrast to oral administration, with which concentrations fall off to virtually zero between doses.
Allo steady state, i livelli di valle sono il 50% circa dei livelli di picco, contrariamente a quanto avviene con la somministrazione orale, a seguito della quale le concentrazioni scendono praticamente a zero nell’ intervallo tra le dosi.
Although less pronounced than with the oral formulation, exposure to rivastigmine (Cmax and AUC) increased over-proportionally by a factor of 2.6 when escalating from 4.6 mg/ 24 h to 9.5 mg/ 24 h.
Sebbene in modo meno pronunciato che con la formulazione orale, l’ esposizione alla rivastigmina (Cmax e AUC) aumenta in maniera sovraprporzionale (di un fattore di 2,6) passando da 4,6 mg/ 24 ore a 9,5 mg/ 24 ore.
The fluctuation index (FI), a measure of the relative difference between peak and trough concentrations((Cmax-Cmin)/ Cavg), was 0.58 for Exelon 4.6 mg/ 24 h transdermal patches and 0.77 for Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches, thus demonstrating a much smaller fluctuation between trough and peak concentrations than for the oral formulation (FI = 3.96 (6 mg/ day) and 4.15 (12 mg/ day)).
L’ indice di fluttuazione (IF), una misura della differenza relativa tra le concentrazioni al picco e a valle ((Cmax-Cmin)/ Cavg), è risultata rispettivamente di 0,58 e 0,77 per Exelon 4,6 mg/ 24 ore cerotti transdermici e Exelon 9,5 mg/ 24 ore cerotti transdermici, dimostrando così una fluttuazione molto minore tra le concentrazioni al picco e a valle rispetto a quella ottenuta con la formulazione orale (IF = 3,96 (6 mg/ die) e 4,15 (12 mg/ die)).
The dose of rivastigmine released from the transdermal patch over 24 hours (mg/ 24 h) cannot be directly equated to the amount (mg) of rivastigmine contained in a capsule with respect to plasma concentration produced over 24 hours.
La dose di rivastigmina rilasciata dai cerotti transdermici nelle 24 ore (mg/ 24 ore) non può essere direttamente equiparata alla quantità (mg) di rivastigmina contenuta in una capsula per quanto riguarda le concentrazioni plasmatiche prodotte nelle 24 ore.
The single-dose inter-subject variability in rivastigmine pharmacokinetic parameters (normalised to dose/ kg bodyweight) was 43% (Cmax) and 49% (AUC0-24h) after transdermal administration versus 74% and 103%, respectively, after the oral form.
La variabilità tra soggetti per i parametri farmacocinetici della rivastigmina in dose singola (normalizzata per dose/ kg di peso corporeo) è risultata del 43% (Cmax) e del 49% (AUC0-24h) in seguito alla somministrazione transdermica, in confronto rispettivamente al 74% e al 103% della forma orale.
The inter-patient variability in a steady-state study in Alzheimer’ s dementia was at most 45% (Cmax) and 43% (AUC0-24h) after use of the transdermal patch, and 71% and 73%, respectively, after administration of the oral form.
La variabilità tra-pazienti in uno studio allo steady-state nella demenza di Alzheimer è stata al massimo del 45% (Cmax) e del 43% (AUC0-24h) in seguito all’ applicazione del cerotto transdermico, e del 71% e 73%, rispettivamente in seguito a somministrazione orale.
A relationship between active substance exposure at steady state (rivastigmine and metabolite NAP226-90) and bodyweight was observed in Alzheimer’ s dementia patients.
Nei pazienti con malattia di Alzheimer è stata osservata una relazione tra l’ esposizione al principio attivo allo steady state (rivastigmina e metabolita NAP226-90) ed il peso corporeo.
Compared to a patient with a body weight of 65 kg, the rivastigmine steady-state concentrations in a patient with a body weight of 35 kg would be approximately doubled, while for a patient with a body weight of 100 kg the concentrations would be approximately halved.
L’ effetto del peso corporeo
The effect of bodyweight on active substance exposure suggests special attention to patients with very low body weight during up-titration (see section 4.4).
79 sull’ esposizione al principio attivo suggerisce, nella fase di titolazione, una speciale attenzione per i pazienti con peso corporeo molto basso (vedere paragrafo 4.4).
63 Exposure (AUC ∞) to rivastigmine (and metabolite NAP266-90) was highest when the transdermal patch was applied to the upper back, chest, or upper arm and approximately 20– 30% lower when applied to the abdomen or thigh.
L’ esposizione (AUC∞) alla rivastigmina (e al metabolita NAP266-90) è risultata superiore quando il cerotto transdermico veniva applicato alla parte superiore della schiena, del torace o del braccio e del 20-30% circa inferiore quando veniva applicato all’ addome o alla coscia.
There was no relevant accumulation of rivastigmine or the metabolite NAP226-90 in plasma in patients with Alzheimer’ s disease, except that plasma levels were higher on the second day of transdermal patch therapy than on the first.
Nei pazienti con malattia di Alzheimer non è stato osservato un rilevante accumulo di rivastigmina o del metabolita NAP266-90 nel plasma, ad eccezione del fatto che i livelli plasmatici del secondo giorno di trattamento con i cerotti transdermici sono risultati superiori a quelli del primo.
Distribution Rivastigmine is weakly bound to plasma proteins (approximately 40%).
Distribuzione La rivastigmina si lega debolmente alle proteine plasmatiche (circa il 40%).
It readily crosses the blood-brain barrier and has an apparent volume of distribution in the range of 1.8-2.7 l/ kg.
Essa attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica e ha un volume apparente di distribuzione compreso tra 1,8 e 2,7 l/ kg.
Metabolism Rivastigmine is rapidly and extensively metabolised with an apparent elimination half-life in plasma of approximately 3.4 hours after removal of the transdermal patch.
Metabolismo La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso con un’ apparente emivita di eliminazione plasmatica di circa 3,4 ore dopo la rimozione del cerotto transdermico.
Elimination was absorption rate limited (flip-flop kinetics), which explains the longer t½ after transdermal patch (3.4 h) versus oral or intravenous administrations (1.4 to 1.7 h).
L’ eliminazione è risultata limitata dalla velocità di assorbimento (cinetica flip-flop), fatto che spiega un t½ più lungo (3,4 ore) in seguito alla somministrazione per via transdermica rispetto a quella orale o intravenosa (da 1,4 a 1,7 ore).
Metabolism is primarily via cholinesterase-mediated hydrolysis to the metabolite NAP226-90.
Il metabolismo porta al metabolita NAP226-90, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi.
Based on evidence from in vitro and animal studies, the major cytochrome P450 isoenzymes are minimally involved in rivastigmine metabolism.
In base agli studi in vitro e sugli animali, i principali isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti in misura trascurabile nel metabolismo della rivastigmina.
Total plasma clearance of rivastigmine was approximately 130 litres/ h after a 0.2 mg intravenous dose and decreased to 70 litres/ h after a 2.7 mg intravenous dose, which is consistent with the non-linear, over-proportional pharmacokinetics of rivastigmine due to saturation of its elimination.
Dopo somministrazione endovenosa di 0,2 mg la clearance totale plasmatica di rivastigmina è di circa 130 l/ h e si riduce a 70 l/ h dopo somministrazione endovenosa di 2,7 mg, coerentemente alla farmacocinetica non lineare, sovraproporzionale della rivastigmina, causata dalla saturazione della sua eliminazione.
The metabolite-to-parent AUC∞ ratio was around 0.7 after transdermal patch versus 3.5 after oral administration, indicating that much less metabolism occurred after dermal compared to oral treatment.
Il rapporto delle AUC∞ metabolita-farmaco è risultato circa 0,7 dopo somministrazione transdermica, rispetto a 3,5 dopo somministrazione orale, rivelando che la quota di metabolizzazione è molto minore in seguito a somministrazione transdermica, rispetto a quella orale.
Less NAP226-90 is formed following application of the transdermal patch, presumably because of the lack of presystemic (hepatic first pass) metabolism, in contrast to oral administration.
In seguito all’ applicazione di un cerotto transdermico si forma meno NAP226-90, probabilmente a causa della mancanza di metabolismo presistemico (primo passaggio epatico), contrariamente a quanto avviene con la somministrazione orale.
Elimination Unchanged rivastigmine is found in trace amounts in the urine; renal excretion of the metabolites is the major route of elimination after transdermal patch administration.
Eliminazione Tracce di rivastigmina immodificata sono state rilevate nell’ urina; l’ escrezione renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione dopo somministrazione transdermica.
Following administration of oral 14C- rivastigmine, renal elimination was rapid and essentially complete (> 90%) within 24 hours.
Dopo la somministrazione di 14C-rivastigmina, l’ eliminazione renale è risultata rapida e praticamente completa (> 90%) nelle 24 ore.
Less than 1% of the administered dose is excreted in the faeces.
Meno dell’ 1% della dose somministrata viene escreto con le feci.
Elderly subjects Age had no impact on the exposure to rivastigmine in Alzheimer’ s disease patients treated with Exelon transdermal patches.
Soggetti anziani L’ età non influenza l’ esposizione alla rivastigmina nei pazienti con malattia di Alzheimer trattati con Exelon cerotti transdermici.
Subjects with hepatic impairment No study was conducted with Exelon transdermal patches in subjects with hepatic impairment.
Soggetti con compromissione della funzionalità epatica Non sono stati condotti studi con Exelon cerotti transdermici in soggetti con compromissione della funzionalità epatica.
After oral administration, the Cmax of rivastigmine was approximately 60% higher and the AUC of rivastigmine was more than twice as high in subjects with mild to moderate hepatic impairment than in healthy subjects.
Dopo somministrazione orale, i valori di Cmax della rivastigmina sono risultati del 60% circa più elevati e i valori di AUC più di due volte superiori nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.
Subjects with renal impairment No study was conducted with Exelon transdermal patches in subjects with renal impairment.
80 Soggetti con compromissione della funzionalità renale Non sono stati condotti studi con Exelon cerotti transdermici in soggetti con compromissione della funzionalità renale.
After oral administration, Cmax and AUC of rivastigmine were more than twice as high in Alzheimer patients with moderate renal impairment compared with healthy subjects; however there were no changes in Cmax and AUC of rivastigmine in Alzheimer patients with severe renal impairment.
Dopo somministrazione orale, i valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono risultati più di due volte superiori nei pazienti Alzheimer con insufficienza renale moderata rispetto ai soggetti sani; tuttavia i valori di Cmax e AUC della rivastigmina in pazienti Alzheimer con insufficienza renale grave non hanno subito variazioni.
Oral and topical repeated-dose toxicity studies in mice, rats, rabbits, dogs and minipigs revealed only effects associated with an exaggerated pharmacological action.
Studi di tossicità a dosi ripetute per via orale e topica condotti su ratti, topi, conigli, cani e cavie hanno dimostrato effetti attribuibili soltanto ad un’ eccessiva azione farmacologica.
Oral and topical dosing in animal studies was limited due to the sensitivity of the animal models used.
A causa della sensibilità dei modelli animali usati, la somministrazione orale e topica negli studi sugli animali è stata limitata.
64 Rivastigmine was not mutagenic in a standard battery of in vitro and in vivo tests, except in a chromosomal aberration test in human peripheral lymphocytes at a dose exceeding 104 times the foreseen clinical exposure.
La rivastigmina è risultata priva di attività mutagena in una batteria standard di tests in vitro e in vivo, ad eccezione di un test di aberrazione cromosomica in linfociti periferici umani ad una dose superiore di 104 volte la dose prevista per la somministrazione in clinica.
No evidence of carcinogenicity was found in oral and topical studies in mice and in an oral study in rats at the maximum tolerated dose.
Non è emersa alcuna evidenza di carcinogenicità negli studi per via orale e topica nei topi e negli studi per via orale nei ratti alla dose massima tollerata.
The exposure to rivastigmine and its metabolites was approximately equivalent to human exposure with highest doses of rivastigmine capsules and transdermal patches.
L’ esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti è stata approssimativamente equivalente all’ esposizione nell’ uomo con le massime dosi di rivastigmina capsule e cerotti transdermici.
Oral studies in pregnant rats and rabbits gave no indication of teratogenic potential on the part of rivastigmine.
Studi per via orale in femmine di ratto e coniglio gravide non hanno fornito indicazioni sul potenziale teratogenico della rivastigmina.
Specific dermal studies in pregnant animals have not been conducted.
Non sono stati eseguiti specifici studi dermatologici in animali gravidi.
Rivastigmine transdermal patches were not phototoxic.
I cerotti transdermici di rivastigmina non sono risultati fototossici.
In some other dermal toxicity studies, a mild irritant effect on the skin of laboratory animals, including controls, was observed.
In alcuni altri studi di tossicità dermica è stato osservato un lieve effetto irritante sulla cute degli animali da laboratorio, compresi i controlli.
This may indicate a potential for Exelon transdermal patches to induce mild erythema in patients.
Ciò può indicare una potenziale induzione di lieve eritema nei pazienti, causata da Exelon cerotti transdermici.
When administered to rabbit eyes in primary eye irritation studies, rivastigmine caused reddening and swelling of the conjunctiva, corneal opacities and miosis which persisted for 7 days.
La rivastigmina, somministrata negli occhi di conigli nel corso di studi di irritazione oculare primaria, ha provocato arrossamento ed edema congiuntivali, opacità corneali e miosi che persistevano per 7 giorni.
Therefore, the patient/ caregiver should avoid contact with the eyes after handling of the patch (see section 4.4).
Pertanto, il paziente ed il “ caregiver” devono evitare il contatto con gli occhi dopo aver maneggiato il cerotto (vedere paragrafo 4.4).
Backing layer:
Film di copertura:
- polyethylene terephthalate film, lacquered.
- film di polietilene tereftalato, laccato.
Medicinal product matrix:
Matrice con principio attivo:
- alpha-tocopherol,
- alfa-tocoferolo,
- poly(butylmethacrylate, methyl-methacrylate),
- poli(butilmetacrilato, metil-metacrilato),
- acrylic copolymer.
- copolimero acrilico.
Adhesive matrix:
Matrice adesiva:
- silicone oil,
- olio di silicone,
- dimethicone.
- dimeticone.
Release liner:
Lamina di rilascio:
- polyester film, fluoropolymer-coated.
- film di poliestere, rivestito da fluoropolimero.
6.2 Incompatibilities
81 6.2 Incompatibilità
To prevent interference with the adhesive properties of the transdermal patch, no cream, lotion or powder should be applied to the skin area where the medicinal product is to be applied.
Per prevenire interferenze con le proprietà adesive del cerotto transdermico, non applicare creme, lozioni o polveri sull’ area cutanea dove sarà applicato il medicinale.
Keep the transdermal patch in the sachet until use.
Tenere il cerotto transdermico nella bustina fino al momento dell’ utilizzo.
65 6.5 Nature and contents of container
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Primary packaging material Each child-resistant sachet is made of a paper/ polyester/ aluminium/ polyacrylonitrile multilaminated material.
Materiale di confezionamento primario Ogni bustina a prova di bambino è costituita da un materiale multilaminato composta da carta/ poliestere/ alluminio/ poliacrilonitrile.
One sachet contains one transdermal patch.
Una bustina contiene un cerotto transdermico.
Secondary packaging material The sachets are packed in a carton.
Materiale di confezionamento secondario Le bustine sono confezionate in una scatola.
Available in packs containing 7 or 30 sachets and in multipacks containing 60 (2x 30) or 90 (3x 30) sachets.
Sono disponibili confezioni contenenti 7 o 30 bustine e confezioni multiple contenenti 60 (2x 30) o 90 (3x 30) bustine.
Used transdermal patches should be folded in half, with the adhesive side inwards, placed in the original sachet and discarded safely and out of the reach and sight of children.
Dopo essere stati usati, i cerotti transdermici devono essere piegati a metà con le parti adesive all’ interno, messi nella bustina originale ed eliminati in modo sicuro e fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Any used or unused transdermal patches should be disposed of in accordance with local requirements or returned to the pharmacy.
Tutti i cerotti transdermici usati o inutilizzati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente o riportati in farmacia.
66 1.
82 1.
Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patch
Exelon 9,5 mg/ 24 ore cerotto transdermico
Each transdermal patch releases 9.5 mg of rivastigmine per 24 hours.
Ogni cerotto transdermico rilascia 9,5 mg di rivastigmina in 24 ore.
Each transdermal patch of 10 cm2 contains 18 mg of rivastigmine.
Ogni cerotto transdermico da 10 cm2 contiene 18 mg di rivastigmina.
The outside of the backing layer is beige and labelled with “ Exelon”, “ 9.5 mg/ 24 h” and “ BHDI”.
Il lato esterno del film di copertura è beige e marcato con “ Exelon”, “ 9.5 mg/ 24 h” e “ BHDI”.
Switching from capsules or oral solution to transdermal patches Based on comparable exposure between oral and transdermal rivastigmine (see section 5.2), patients 67 treated with Exelon capsules or oral solution can be switched to Exelon transdermal patches as follows: • A patient on a dose of 3 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches. • A patient on a dose of 6 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches. • A patient on a stable and well tolerated dose of 9 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 9.5 mg/ 24 h transdermal patches.
Sulla base dei dati di esposizione comparativa tra rivastigmina orale e transdermica (vedere paragrafo 5.2), i pazienti trattati con Exelon capsule o soluzione orale possono passare a Exelon cerotti transdermci nel seguente modo: • Un paziente che riceve una dose di 3 mg/ die di rivastigmina per via orale può passare ai cerotti transdermici da 4,6 mg/ 24 ore. • Un paziente che riceve una dose di 6 mg/ die di rivastigmina per via orale può passare ai cerotti transdermici da 4,6 mg/ 24 ore. • Un paziente che riceve una dose stabile e ben tollerata di 9 mg/ die di rivastigmina per via orale può passare ai cerotti transdermici da 9,5 mg/ 24 ore.
4.4 Special warnings and precautions for use
84 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Gastrointestinal disorders such as nausea and vomiting are dose-related, and may occur when initiating treatment and/ or increasing the dose (see section 4.8).
Disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito sono dose-dipendenti e si possono verificare all’ inizio del trattamento e/ o in occasione di incrementi posologici (vedere paragrafo 4.8).
68 Care must be taken when prescribing Exelon transdermal patches: • to patients with sick sinus syndrome or conduction defects (sino-atrial block, atrio-ventricular block) (see section 4.8) • to patients with active gastric or duodenal ulcers or patients predisposed to these conditions because rivastigmine may cause increased gastric secretions (see section 4.8) • to patients predisposed to urinary obstruction and seizures because cholinomimetics may induce or exacerbate these diseases. • to patients with a history of asthma or obstructive pulmonary disease.
Si deve prestare attenzione alla prescrizione di Exelon cerotti transdermici: • a pazienti con sindrome del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.8) • a pazienti con ulcera gastrica o duodenale in fase attiva o a pazienti predisposti a queste condizioni, in quanto la rivastigmina può provocare un aumento delle secrezioni gastriche (vedere paragrafo 4.8) • a pazienti predisposti a ostruzioni urinarie e crisi convulsive in quanto i colinomimetici possono causare o aggravare queste patologie • a pazienti con anamnesi di asma o broncopneumopatia ostruttiva.
Concomitant administration of rivastigmine with commonly prescribed medicinal products, such as antacids, antiemetics, antidiabetics, centrally acting antihypertensives, beta blockers, calcium channel blockers, inotropic agents, antianginals, non-steroidal anti-inflammatory agents, oestrogens, analgesics, benzodiazepines and antihistamines, was not associated with an alteration in the kinetics of rivastigmine or an increased risk of clinically relevant untoward effects.
85 agenti inotropi, antianginosi, antiinfiammatori non steroidei, estrogeni, analgesici, benzodiazepine ed antistaminici, non è stata associata ad un’ alterazione della cinetica della rivastigmina o ad un aumentato rischio di effetti indesiderati clinicamente rilevanti.
69 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
Table 1
86 Tabella 1
4.9 Overdose
87 4.9 Sovradosaggio
72 Table 3
89 Tabella 3
The effect of bodyweight on active substance exposure suggests special attention to patients with very low body weight during up-titration (see section 4.4).
90 sull’ esposizione al principio attivo suggerisce, nella fase di titolazione, una speciale attenzione per i pazienti con peso corporeo molto basso (vedere paragrafo 4.4).
73 Exposure (AUC ∞) to rivastigmine (and metabolite NAP266-90) was highest when the transdermal patch was applied to the upper back, chest, or upper arm and approximately 20– 30% lower when applied to the abdomen or thigh.
L’ esposizione (AUC∞) alla rivastigmina (e al metabolita NAP266-90) è risultata superiore quando il cerotto transdermico veniva applicato alla parte superiore della schiena, del torace o del braccio e del 20-30% circa inferiore quando veniva applicato all’ addome o alla coscia.
Subjects with renal impairment No study was conducted with Exelon transdermal patches in subjects with renal impairment.
91 Soggetti con compromissione della funzionalità renale Non sono stati condotti studi con Exelon cerotti transdermici in soggetti con compromissione della funzionalità renale.
74 Rivastigmine was not mutagenic in a standard battery of in vitro and in vivo tests, except in a chromosomal aberration test in human peripheral lymphocytes at a dose exceeding 104 times the foreseen clinical exposure.
La rivastigmina è risultata priva di attività mutagena in una batteria standard di tests in vitro e in vivo, ad eccezione di un test di aberrazione cromosomica in linfociti periferici umani ad una dose superiore di 104 volte la dose prevista per la somministrazione in clinica.
6.2 Incompatibilities
92 6.2 Incompatibilità
75 6.5 Nature and contents of container
6.5 Natura e contenuto del contenitore
76 ANNEX II
93 ALLEGATO II
77 A.
94 A.
Capsule, hard Novartis Farmacéutica, S. A.
Capsula rigida Novartis Farmacéutica, S. A.
Planta de Producción Ronda de Santa Maria 158 E-08210 Barberà del Vallès, Barcelona Spain
Planta de Producción Ronda de Santa Maria 158 E-08210 Barberà del Vallès, Barcelona Spagna
Oral solution Novartis Pharma S. A. S.
Soluzione orale Novartis Pharma S. A. S.
Transdermal patch Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nuremberg Germany
Cerotto transdermico Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Norimberga Germania
The Marketing Authorisation Holder will submit PSURs every six months for a period of two years after the Commission Decision on the extension of the indication to treat symptomatic mild to moderately severe dementia in patients with idiopathic Parkinson’ s disease, then yearly for two years and then every three years thereafter.
Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio presenterà le Relazioni Periodiche di Aggiornamento sulla Sicurezza (PSURs) ogni sei mesi per un periodo di due anni dopo la decisione della Commissione sull’ estensione delle indicazioni per i trattamento sintomatico della demenza da lieve a moderatamente grave in pazienti con malattia di Parkinson idiopatica, quindi annualmente per due anni e quindi ogni tre anni successivamente.
The Marketing Authorization Holder ensures that the system of pharmacovigilance, as described in version 2 dated 22 July 2008 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorization, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema di farmacovigilanza Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 2 (datata 22 luglio 2008) presentata nel modulo 1.8.1 della domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.
The Marketing Authorization Holder commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.1 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorization Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di gestione del rischio (Risk Management Plan, RMP) Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritte nel piano di farmacovigilanza, come concordato nella versione 1.1 del RMP incluso nel modulo 1.8.2. della domanda di autorizzazione all’ immissione in
78 ANNEX III
96 ALLEGATO III
79 A.
97 A.
80 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
98 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
FOLDING BOX
SCATOLA PIEGHEVOLE
Exelon 1.5 mg hard capsules Rivastigmine
Exelon 1,5 mg capsule rigide Rivastigmina
1 capsule contains rivastigmine 1.5 mg present as rivastigmine hydrogen tartrate.
1 capsula contiene rivastigmina 1,5 mg presente come rivastigmina idrogeno tartrato.
28 hard capsules 56 hard capsules 112 hard capsules
28 capsule rigide 56 capsule rigide 112 capsule rigide
To be swallowed whole without crushing or opening.
Inghiottire la capsula intera senza schiacciarla o aprirla.
81 10.
99 10.
82 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
100 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP
83 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
101 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
FOLDING BOX AND BOTTLE LABEL
SCATOLA PIEGHEVOLE E ETICHETTA DEL FLACONE
250 hard capsules
250 capsule rigide
84 10.
102 10.
Exelon 1.5 mg [folding box only]
Exelon 1,5 mg [solo scatola pieghevole]
85 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
103 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
Exelon 3.0 mg hard capsules Rivastigmine
Exelon 3,0 mg capsule rigide Rivastigmina
1 capsule contains rivastigmine 3.0 mg present as rivastigmine hydrogen tartrate.
1 capsula contiene rivastigmina 3,0 mg presente come rivastigmina idrogeno tartrato.
86 10.
104 10.
87 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
105 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP
88 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
106 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
89 10.
107 10.
Exelon 3.0 mg [folding box only]
Exelon 3,0 mg [solo scatola pieghevole]
90 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
108 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
Exelon 4.5 mg hard capsules Rivastigmine
Exelon 4,5 mg capsule rigide Rivastigmina
1 capsule contains rivastigmine 4.5 mg present as rivastigmine hydrogen tartrate.
1 capsula contiene rivastigmina 4,5 mg presente come rivastigmina idrogeno tartrato.
91 10.
109 10.
92 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
110 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP
93 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
111 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
94 10.
112 10.
Exelon 4.5 mg [folding box only]
Exelon 4,5 mg [solo scatola pieghevole]
95 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
113 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
Exelon 6.0 mg hard capsules Rivastigmine
Exelon 6,0 mg capsule rigide Rivastigmina
1 capsule contains rivastigmine 6.0 mg present as rivastigmine hydrogen tartrate.
1 capsula contiene rivastigmina 6,0 mg presente come rivastigmina idrogeno tartrato.
96 10.
114 10.
97 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
115 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP
98 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
116 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
99 10.
117 10.
Exelon 6.0 mg [folding box only]
Exelon 6,0 mg [solo scatola pieghevole]
100 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
118 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
Exelon 2 mg/ ml oral solution Rivastigmine
Exelon 2 mg/ ml soluzione orale Rivastigmina
Each ml contains 2.0 mg rivastigmine present as rivastigmine hydrogen tartrate.
Ogni ml contiene 2,0 mg di rivastigmina presente come rivastigmina idrogeno tartrato.
Also contains: sodium benzoate, citric acid, sodium citrate, quinoline yellow dye (E104) and purified water.
Contiene anche: sodio benzoato, acido citrico, sodio citrato, colorante giallo di chinolina (E104) e acqua purificata.
Store in an upright position.
Conservare in posizione eretta.
101 10.
119 10.
Use Exelon oral solution within 1 month of opening the bottle.
Usare Exelon soluzione orale entro 1 mese dall' apertura del flacone.
Exelon 2 mg/ ml [folding box only]
Exelon 2 mg/ ml [solo scatola pieghevole]
102 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
120 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTON FOR UNIT PACK
SCATOLA PER LA CONFEZIONE SINGOLA
Exelon 4.6 mg/ 24 h transdermal patch rivastigmine
Exelon 4,6 mg/ 24 ore cerotto transdermico rivastigmina
1 transdermal patch of 5 cm2 contains 9 mg rivastigmine and delivers 4.6 mg/ 24 h.
1 cerotto transdermico da 5 cm2 contiene 9 mg di rivastigmina e rilascia 4,6 mg/ 24 ore.
Also contains: polyethylene terephthalate film lacquered, alpha-tocopherol, poly(butylmethacrylate, methyl-methacrylate), acrylic copolymer, silicone oil, dimethicone, polyester film fluoropolymer- coated.
Contiene anche: film di polietilene tereftalato laccato, alfa-tocoferolo, poli(butilmetacrilato, metil- metacrilato), copolimero acrilico, olio di silicone, dimeticone, film di poliestere rivestito da fluoropolimero.
7 transdermal patches 30 transdermal patches
7 cerotti transdermici 30 cerotti transdermici
Transdermal use.
Uso transdermico.
Keep the patch in the sachet until use.
Tenere il cerotto nella bustina fino al momento dell’ utilizzo.
104 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
122 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
CARTON FOR INTERMEDIATE PACK
SCATOLA PER LA CONFEZIONE INTERMEDIA
Also contains: polyethylene terephthalate film lacquered, alpha-tocopherol, poly(butylmethacrylate, methyl-methacrylate), acrylic copolymer, silicone oil, dimethicone, polyester film fluoropolymer- coated.
Contiene anche: film di polietilene tereftalato, laccato, alfa-tocoferolo, poli(butilmetacrilato, metil- metacrilato), copolimero acrilico, olio di silicone, dimeticone, film di poliestere, rivestito da fluoropolimero.
30 transdermal patches Component of a multipack comprising 2 cartons, each containing 30 sachets.
30 cerotti transdermici Componente di una confezione multipla comprendente 2 scatole, contenenti ciascuna 30 bustine.
Component of a multipack comprising 3 cartons, each containing 30 sachets.
Componente di una confezione multipla comprendente 3 scatole, contenenti ciascuna 30 bustine.
60 transdermal patches 90 transdermal patches
60 cerotti transdermici 90 cerotti transdermici
106 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
124 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
OUTER CARTON OF MULTIPACK (INCLUDING BLUE BOX)
SCATOLA ESTERNA DELLA CONFEZIONE MULTIPLA (COMPRESO IL BLUE BOX)
Multipack comprising 2 cartons, each containing 30 sachets.
Confezione multipla comprendente 2 scatole, contenenti ciascuna 30 bustine.
Multipack comprising 3 cartons, each containing 30 sachets.
Confezione multipla comprendente 3 scatole, contenenti ciascuna 30 bustine.
60 transdermal patches 90 transdermal patches
60 cerotti transdermic 90 cerotti transdermici
108 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
126 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
SACHET
BUSTINA
Transdermal use Read the package leaflet before use.
Uso transdermico Leggere il foglio illustrativo prima dell’ uso.
1 transdermal patch per sachet
1 cerotto transdermico per bustina
109 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
127 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patch rivastigmine
Exelon 9,5 mg/ 24 ore cerotto transdermico rivastigmina
1 transdermal patch of 10 cm2 contains 18 mg rivastigmine and delivers 9.5 mg/ 24 h.
1 cerotto transdermico da 10 cm2 contiene 18 mg di rivastigmina e rilascia 9,5 mg/ 24 ore.
111 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
129 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
113 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
131 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
115 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
133 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
116 B.
134 B.
117 PACKAGE LEAFLET:
135 FOGLIO ILLUSTRATIVO:
Exelon 1.5 mg hard capsules Exelon 3.0 mg hard capsules Exelon 4.5 mg hard capsules Exelon 6.0 mg hard capsules Rivastigmine
Exelon 1,5 mg capsule rigide Exelon 3,0 mg capsule rigide Exelon 4,5 mg capsule rigide Exelon 6,0 mg capsule rigide Rivastigmina
What Exelon is and what it is used for 2.
Che cos'è Exelon e a che cosa serve 2.
Before you take Exelon 3.
Prima di prendere Exelon 3.
How to take Exelon 4.
Come prendere Exelon 4.
How to store Exelon 6.
Come conservare Exelon 6.