qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 8 hours at 2°C - 8°C and protected from light.
E’ stata dimostrata la stabilità chimica e fisica del radiomarcato per 8 ore a 2-8°C e al riparo dalla luce.
Store in the original package in order to protect from light.
Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce.
For storage conditions of the radiolabeled product see section 6.3.
Per le condizioni di conservazione del medicinale radiomarcato, vedere paragrafo 6.3.
Storage should be in accordance with local requirements for radioactive materials.
La conservazione deve essere realizzata in accordo alla normativa locale vigente per le sostanze radioattive.
2 ml of solution of ibritumomab tiuxetan in a vial (type I glass) with a rubber stopper (teflon-lined bromobutyl)
2 ml di soluzione di ibritumomab tiuxetano in un flaconcino (vetro di tipo I) con un tappo di gomma (bromobutile rivestita di teflon)
2 ml of solution of sodium acetate solution in a vial (type I glass) with a rubber stopper (teflon-lined bromobutyl)
2 ml di soluzione di sodio acetato in un flaconcino (vetro di tipo I) con un tappo di gomma (bromobutile rivestita di teflon)
10 ml of formulation buffer in a vial (type I glass) with a rubber stopper (teflon-lined bromobutyl)
10 ml di soluzione tampone in un flaconcino (vetro di tipo I) con un tappo di gomma (bromobutile rivestita di teflon)
10 ml empty reaction vial (type I glass) with a rubber stopper (teflon-lined bromobutyl)
un flaconcino vuoto per reazione da 10 ml (vetro di tipo I) con un tappo di gomma (bromobutile rivestita di teflon)
Pack size of 1 kit
12 Confezione da 1 kit.
Preparation
Preparazione
Proper aseptic technique and precautions for handling of radioactive materials should be employed.
E’ necessario adottare, in condizioni di sterilità, le opportune precauzioni per la manipolazione di materiale radioattivo.
Waterproof gloves should be utilised in the preparation and during the determination of radiochemical purity of [90Y]-radiolabelled Zevalin.
Durante la preparazione e la determinazione della purezza radiochimica di Zevalin radiomarcato con [90Y] devono essere indossati guanti impermeabili.
For instructions for preparation, see section 12.
Per le istruzioni sulla preparazione, vedere il paragrafo 12.
Radiation protection
Protezione dalle radiazioni
Radiation protection precaution in accordance with local regulations must be taken, since administration of radiopharmaceuticals creates risks for other persons from external radiation or contamination from spills of urine, vomiting, etc..
Poiché la somministrazione di radiofarmaci presenta dei rischi per altre persone derivanti dalla radiazione esterna o dalla contaminazione provocata da versamenti accidentali di urina, vomito etc., è necessario adottare tutte le misure previste dalle disposizioni nazionali vigenti per la protezione dalle radiazioni.
Contaminated materials must be disposed of as radioactive waste by the authorised route.
Il materiale contaminato deve essere smaltito come residuo radioattivo in accordo alle normative vigenti.
Bayer Schering Pharma AG 13342 Berlin Germany
Bayer Schering Pharma AG 13342 Berlino Germania
16.
Data della prima autorizzazione:
January 2004
16 gennaio 2004
Yttrium-90 decays by the emission of high-energy beta particles, with a physical half-life of 64.1 hours (2.67 days).
L’ ittrio-90 decade per emissione di particelle beta ad alta energia con un’ emivita fisica di 64,1 ore (2,67 giorni).
The product of radioactive decay is stable zirconium-90.
Il prodotto del decadimento radioattivo è lo zirconio-90 stabile.
The path length of beta emission (χ 90) by yttrium-90 in tissue is 5 mm.
La penetrazione dell’ emissione beta (χ 90) da parte dell’ ittrio-90 nei tessuti è di 5 mm.
Analyses of estimated radiation absorbed dose were carried out using quantitative imaging with the gamma-emitter [111In]-radiolabelled Zevalin, blood sampling, and the MIRDOSE3 software program.
Sono state eseguite analisi su campioni di sangue per valutare la dose di radiazione assorbita utilizzando, per l’ imaging, Zevalin radiomarcato con [111In] gamma emittente e il programma del software MIRDOSE3.
The imaging dose of [111In]-radiolabelled Zevalin was always given immediately following an infusion with rituximab at 250 mg/ m² to deplete peripheral CD20+ cells and to optimise bio-distribution.
La dose di Zevalin radiomarcato con [111In] rilevata mediante imaging è stata sempre somministrata subito dopo un’ infusione di rituximab alla dose di 250 mg/ m² allo scopo di eliminare le cellule periferiche CD20+ e di ottimizzare la biodistribuzione.
Following administration of [111In]-radiolabelled Zevalin, whole body scans were performed at up to eight time-points, acquiring both anterior and posterior images.
Dopo la somministrazione di Zevalin radiomarcato con [111In], sono state eseguite scansioni su tutto il corpo fino a otto intervalli di tempo, acquisendo immagini sia anteriori che posteriori.
Blood samples, used to calculate residence times for red marrow, were drawn up to eight time-points.
Per calcolare i tempi di permanenza nel midollo rosso, sono stati prelevati campioni di sangue fino ad otto volte in un intervallo di tempo.
13 Based upon dosimetry studies with [111In]-radiolabelled Zevalin, the estimated radiation dosimetry for individual organs following administration of [90Y]-radiolabelled Zevalin at activities of 15 MBq/ kg and 11 MBq/ kg was calculated according to Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) (Table 2).
Sulla base di studi di dosimetria con Zevalin radiomarcato con [111In], la quantità stimata di radiazione ai singoli organi dopo la somministrazione di Zevalin radiomarcato con [90Y] alle dosi di 15 MBq/ kg e di 11 MBq/ kg è stata calcolata secondo la Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) (Tabella 2).
The estimated radiation-absorbed doses to normal organs were substantially below recognised upper safety limits.
Le dosi stimate di radiazione assorbita dagli organi sani sono risultate sostanzialmente inferiori ai limiti superiori di sicurezza.
Individual patient dosimetry results were not predictive for [90Y]-radiolabelled Zevalin toxicity.
I risultati relativi alla dosimetria su singoli pazienti non sono risultati predittivi della tossicità di Zevalin radiomarcato con [90Y].
Estimated Radiation Absorbed Doses From [90Y]-Zevalin
Stima delle dosi di radiazione assorbita dopo Zevalin radiomarcato con [90Y]
Range
Intervallo
Spleen1 Liver1
Milza1 Fegato1 Parete dell’ intestino
9.4 4.8
9,4 4,8
1.8 - 20.0 2.9 - 8.1
1,8 - 20,0 2,9 - 8,1
Lower Large Intestinal Wall
crasso inferiore 1 Parete dell’ intestino
3.1 – 8.2
3,1 – 8,2
Upper Large Intestinal Wall Heart Wall1 Lungs1 Testes1 Small Intestine1 2
crasso superiore1
3.6 2.9 2.0 1.5 1.4
3,6
2.0 – 6.7 1.5 - 3.2 1.2 - 3.4 1.0 – 4.3 0.8 – 2.1
2,0 – 6,7
Red Marrow
Parete del cuore1 Polmoni1 Testicoli1 Intestino tenue1 Midollo rosso2
1.3
2,9 2,0 1,5 1,4 1,3
0.6 - 1.8
1,5 - 3,2 1,2 – 3,4 1,0 - 4,3 0,8 – 2,1 0,6 – 1,8
Urinary Bladder Wall 2
Parete della vescica 2
0.7 - 1.3
0,7 – 1,3
Bone Surfaces Ovaries3 Uterus3 Adrenals3 Brain3 3
Ovario3 Utero3 Ghiandola surrenale3 Cervello3 3
0.9 0.4 0.4 0.3 0.3
0,4 0,4 0,3 0,3
0.5 - 1.2 0.3 - 0.5 0.3 - 0.5 0.2 - 0.5 0.2 - 0.5
0,3 – 0,5 0,3 – 0,5 0,2 – 0,5 0,2 – 0,5
Breasts 3
Parete della colecisti3 Muscolo3 Pancreas3 3
0.2 - 0.5
0,2 – 0,5 0,2 – 0,5 0,2 – 0,5
Gallbladder Wall Muscle3 Pancreas3 Skin3 Stomach3 3
Cute 3
0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
0,3
0.2 - 0.5 0.2 - 0.5 0.2 - 0.5 0.2 - 0.5 0.2 - 0.5
0,2 – 0,5
Thymus 3
Stomaco 3
0.2 - 0.5
0,2 – 0,5
Thyroid 1
Timo
Kidneys Total Body3
Tiroide3 Reni1 Tutto il corpo3
0.1 0.5
0,3 0,1 0,5
0.0 - 0.3 0.4- 0.7
0,2 – 0,5 0,0 – 0,3 0,4 – 0,7
Organ region of interest 2 Sacrum region of interest 3 Whole body region of interest
2 Area di interesse: osso sacro 3 Area di interesse: tutto l’ organismo
Read complete directions thoroughly before starting the preparation procedure.
Leggere attentamente e per intero le istruzioni prima di iniziare la procedura di preparazione.
Proper aseptic technique and precautions for handling radioactive materials should be employed.
E’ necessario adottare, in condizioni di sterilità, le opportune precauzioni per la manipolazione di materiale radioattivo.
Characteristics of yttrium-90
Caratteristiche dell’ ittrio-90
• The following minimum yttrium-90 characteristics are recommended:
• Si raccomandano le seguenti caratteristiche minime per l’ ittrio-90:
Radioactivity concentration at time of use
Concentrazione radioattiva al momento dell’ uso
1.67 to 3.34 GBq/ ml
1,67 - 3,34 GBq/ ml
Total extractable activity to deliver at time of use
≥ 1,48 GBq pari a 0,44 - 0,89 ml di
≥ 1.48 GBq corresponding to 0.44 ml to 0.89 ml of yttrium-90 solution
soluzione di ittrio-90
HCl concentration
Concentrazione HCl
Chloride identification
Identificazione del cloruro
Yttrium identification
Identificazione dell’ ittrio
Radiochemical purity of the yttrium-90 chloride solution
Purezza radiochimica della soluzione di ittrio-90 cloruro
≥ 95% of free ionic yttrium-90
≥ 95% di ittrio-90 ionico libero
≤ 150 EU/ ml
≤ 150 EU/ ml Endotossine batteriche
Sterility
Sterilità
No growth
Nessuna crescita
Radionuclidic purity strontium-90 content
Purezza del radionuclide contenuto in stronzio-90
≤ 0.74 MBq strontium-90 / 37 GBq yttrium-90
≤ 0,74 MBq stronzio-90 / 37 GBq ittrio-90
≤ 50 ppm
15 Impurezze metalliche ≤ 50 ppm Metalli totali*
≤ 10 ppm each
≤ 10 ppm ciascuno Metalli singoli*
* Metals to be included need to be based on the specific manufacturing process.
* I metalli da includere dipendono da specifici processi di fabbricazione.
Control of these metals can be achieved either through process validation or release test.
Il controllo di questi metalli può essere effettuato sia durante la convalida di processo sia durante i test di rilascio.
• Additional testing that might be required for suitability assessment:
• Ulteriori test che potrebbero essere richiesti per la valutazione dell’ idoneità:
Process-specific impurities:
Residui del processo (ammoniaca, nitrati)
Total organic carbon (e. g. organic chelators) Process residuals (e. g. ammonia, nitrate) Total Alpha impurities Total other Beta impurities (non-strontium-90) Total Gamma impurities
Altre impurezze beta totali (non stronzio-90)
Below limit of quantitation* Below limit of quantitation* Below limit of quantitation* Below limit of quantitation* Below limit of quantitation*
Inferiore al limite di determinazione quantitativa*
16 * Needs to be included as release test or controlled through process validation if above limit of quantitation
* Deve essere incluso come test di rilascio oppure controllato
Directions for radio-labelling of Zevalin with yttrium-90:
Istruzioni per la radiomarcatura di Zevalin con ittrio-90
Sterile, pyrogen-free yttrium-90 chloride of the above specified quality must be used for the preparation of [90Y]-radiolabelled Zevalin.
Per la preparazione di Zevalin radiomarcato con [90Y] è necessario usare ittrio-90 cloruro sterile e apirogeno secondo le caratteristiche di cui sopra.
Before radiolabelling, bring refrigerated Zevalin cold kit to room temperature 25°C.
Prima di radiomarcare, portare il kit freddo Zevalin a temperatura ambiente di 25°C.
Clean the rubber stopper of all cold kit vials and the yttrium-90 chloride vial with a suitable alcohol swab and allow to air dry.
Pulire i tappi di gomma di tutti i flaconcini del kit freddo e del flaconcino di ittrio-90 cloruro con un batuffolo imbevuto di alcol e lasciare asciugare all’ aria
Place cold kit reaction vial in a suitable dispensing shield (plastic enclosed in lead).
Trasferire il flaconcino per reazione del kit freddo dentro una schermatura idonea (plastica rivestita di piombo).
Step 1:
Passaggio 1:
Transfer sodium acetate solution to the reaction vial
Trasferire la soluzione di sodio acetato nel flaconcino di reazione
Using a 1-ml sterile syringe, transfer sodium acetate solution to reaction vial.
Usando una siringa sterile da 1 ml, trasferire la soluzione di sodio acetato nel flaconcino per reazione.
The volume of sodium acetate solution added is equivalent to 1.2 times the volume of yttrium-90 chloride to be transferred in step 2.
Il volume della soluzione di sodio acetato deve essere 1,2 volte il volume di ittrio-90 cloruro da trasferire nel passaggio 2.
Step 2:
Passaggio 2:
Transfer yttrium-90 chloride to the reaction vial
Trasferire l’ ittrio-90 cloruro nel flaconcino di reazione
Aseptically transfer 1500 MBq of yttrium-90 chloride with a 1 ml sterile syringe to the reaction vial containing the sodium acetate solution transferred in step 1.
Trasferire asetticamente 1500 MBq di ittrio-90 cloruro con una siringa sterile da 1 ml nel flaconcino per reazione contenente sodio acetato trasferito nel passaggio precedente.
Mix completely by coating the entire inner surface of the reaction vial.
Miscelare completamente, rivestendo l’ intera superficie interna del flaconcino.
Mix by inversion, rolling the container, avoid foaming or agitating the solution.
Miscelare invertendo e roteando il contenitore, evitando di provocare schiuma o di agitare la soluzione
Step 3:
Passaggio 3:
Transfer ibritumomab tiuxetan solution to the reaction vial
Trasferire la soluzione di ibritumomab tiuxetano nel flaconcino di reazione.
Using a 2-3 ml sterile syringe, transfer 1.3 ml ibritumomab tiuxetan solution to the reaction vial.
16 Usando una siringa sterile da 2-3 ml, trasferire 1,3 ml di soluzione di ibritumomab tiuxetano nel flaconcino per reazione.
Mix completely by coating the entire inner surface of the reaction vial.
Miscelare completamente permeando l’ intera superficie interna del flaconcino.
Mix by inversion, rolling the container, avoid foaming or agitating the solution.
Miscelare invertendo e roteando il contenitore, evitando di provocare schiuma o di agitare la soluzione.
Incubate the yttrium-90 chloride/ acetate/ ibritumomab tiuxetan solution at room temperature for five minutes.
Incubare la soluzione di ittrio-90 cloruro/ acetato/ ibritumomab tiuxetano a temperatura ambiente per cinque minuti.
Labelling time longer than six minutes or shorter than four minutes will result in inadequate radioincorporation.
Un tempo di marcatura superiore a sei minuti o inferiore a quattro minuti risulteranno in una radioincorporazione non idonea.
Step 4:
Passaggio 4:
Add the formulation buffer to the reaction vial
Aggiungere la soluzione tampone al flaconcino di reazione
Using a 10-ml syringe with a large bore needle (18-20 G), draw formulation buffer that will result in a combined total volume of 10 ml.
Usando una siringa da 10 ml con un ago di grande calibro (18-20 G), prelevare la soluzione tampone che risulterà in un volume complessivo di 10 ml.
After the five-minute incubation period, add the formulation buffer to the reaction vial terminating incubation.
Dopo cinque minuti di incubazione, aggiungere la soluzione tampone al flaconcino, e terminare l’ incubazione.
Immediately prior to this addition withdraw an equal volume of air from the reaction vial in order to normalise pressure.
Immediatamente prima di quest’ ultima aggiunta, eliminare un volume uguale di aria dal flaconcino per reazione, in modo da normalizzare la pressione.
Gently add the formulation buffer down the side of the reaction vial.
Delicatamente, aggiungere la soluzione tampone lasciandola colare lungo le pareti del flaconcino per reazione.
Do not foam, shake, or agitate the mixture.
Non provocare schiuma, scuotere o agitare la miscela.
Step 5:
Passaggio 5:
Assay the [90Y]-radiolabelled Zevalin solution for its specific radioactivity
Analizzare la soluzione di Zevalin radiomarcato con [90Y] per la sua radioattività specifica.
Radiochemical purity of the radiolabelled preparation applies as long as more than 95% of yttrium-90 is incorporated into the monoclonal antibody.
La purezza radiochimica della preparazione radiomarcata è valida se più del 95% dell’ ittrio-90 è legato all’ anticorpo monoclonale.
17 Before administration to the patient, the percent radioincorporation of the prepared [90Y]-radiolabelled Zevalin must be checked according to the procedure outlined below.
Prima della somministrazione al paziente, deve essere controllata la percentuale di radioincorporazione del preparato Zevalin radiomarcato con [90Y] secondo la procedura seguente.
Patient dose not to exceed 1200 MBq.
La dose per il paziente non deve eccedere 1200 MBq.
Instructions for determining the percent radioincorporation.
Istruzioni per determinare la percentuale di radioincorporazione.
The radioincorporation assay for radiochemical purity, is performed by Instant Thin Layer Chromatography (ITLC) and should be carried out according to the following procedure.
Il test di radioincorporazione per il controllo della purezza radiochimica viene eseguito mediante Cromatografia su Strato Sottile Istantanea - Instant Thin Layer Chromatography (ITLC) - e deve essere eseguito nel modo seguente.
Required materials not supplied in the Zevalin kit:
Materiale necessario non fornito nel kit di Zevalin:
- Developing chamber for chromatography
- Cella di sviluppo per cromatografia
- Mobile phase: sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution, bacteriostatic-free
- Fase mobile: soluzione di sodio cloruro 9 mg/ ml (0,9%), non batteriostatica
No.
- Lastra per ITLC (es. piastre di gel di silice ITLC (SG) Art. n.
Michigan, USA or equivalent; dimensions:
Arbor, Michigan, USA o equivalente; dimensioni:
0.5 cm x 6 cm, origin:
0,5 x 6 cm, origine:
1.4 cm, cut line:
1,4 cm, linea di taglio:
3.5 cm, solvent front:
3,5 cm, fronte del solvente:
- Scintillation vials
- Flaconi per scintillazione
- Liquid scintillation cocktail (e. g.
- Miscela liquida per scintillazione (es.
Ultima Gold, catalog No.
Ultima Gold, catalog n.
equivalent)
USA o equivalente)
Assay procedure:
Procedura analitica:
1.) Add approximately 0.8 ml 0.9% sodium chloride solution to developing chamber assuring the liquid will not touch the 1.4 cm origin mark on the ITCL strip.
1) Trasferire circa 0,8 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0,9% nella cella di sviluppo assicurandosi che il liquido non tocchi la linea di origine di 1,4 cm sulla lastra per ITLC.
2.) Using a 1 ml insulin syringe with a 25- to 26-G needle, place a hanging drop (7-10 µl) of [90Y]- radiolabelled Zevalin onto the ITLC strip at its origin.
2) Usando una siringa per insulina da 1 ml, con ago da 25 a 26 G, depositare una goccia (7-10 µL) di Zevalin radiomarcato con [90Y] sulla linea di origine della lastra ITLC.
Spot one strip at a time and run three ITLC strips.
Eseguire tre cromatografie ITLC una per volta.
It may be necessary to perform a dilution (1:100) before application of the [90Y]-radiolabelled Zevalin to the ITLC strips.
Può essere necessario diluire (1:100) prima dell’ applicazione di Zevalin radiomarcato con [90Y] sulle lastre ITLC.
3.) Place ITLC strip in the developing chamber and allow the solvent front to migrate past the 5.4 cm mark.
17 3) Trasferire la lastra ITLC nella cella di sviluppo e lasciare che il fronte del solvente migri fino a superare il segno di 5,4 cm.
4.) Remove ITLC strip and cut in half at the 3.5 cm cut line.
4) Rimuovere la lastra ITLC e tagliarla a metà in corrispondenza della linea di taglio a 3,5 cm.
Place each half into separate scintillation vials to which 5 ml LSC cocktail should be added (e. g.
Disporre ciascuna metà in flaconi singoli per scintillazione ai quali devono essere aggiunti 5 ml di liquido per scintillazione (es.
Ultima Gold, catalog No.
Ultima Gold, catalogo n.
6013329, Packard Instruments, USA or equivalent).
6013329, Packard Instruments, USA o equivalente).
Count each vial in a beta counter or in an appropriate counter for one minute (CPM), record net counts, corrected for background.
Eseguire le conte per ciascun flacone con un contatore beta, o con un contatore appropriato, per un minuto (CPM), registrare le conte nette, corrette per il rumore di fondo.
5.) Calculate the average Radiochemical Purity (RCP) as follows:
5) Calcolare la purezza radiochimica media (RCP) come segue:
6.) Average% RCP =
6) Media% RCP =
net CPM bottom half x 100
metà inferiore dei CPM netti x 100
net CPM top half + net CPM bottom half
metà superiore dei CPM netti + metà inferiore dei CPM netti
7.) If the average radiochemical purity is less than 95%, the preparation should not be administered.
7) Se la purezza radiochimica media risulta inferiore al 95%, la preparazione non deve essere somministrata.
18 ANNEX II
18 ALLEGATO II
Name and address of the manufacturer of the biological active substance(s)
Nome ed indirizzo del produttore del(i) principio(i) attivo(i) biologico(i)
Bayer Schering Pharma AG Müllerstrasse 178 13342 Berlin GERMANY
Bayer Schering Pharma AG Müllerstrasse 178 13342 Berlino GERMANIA
Risk Management Plan
ALTRE CONDIZIONI
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.1 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2 of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di Gestione del Rischio (Risk Management Plan, RMP) Il titolare dell’ autorizzazione all' immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel piano di farmacovigilanza, come concordato nella versione 1.1 del RMP incluso nel Modulo 1.8.2 della domanda di autorizzazione all' immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento del RMP approvato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).
22 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
22 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
Zevalin 1.6 mg/ ml Kit for radiopharmaceutical preparation for infusion Ibritumomab tiuxetan
Zevalin 1,6 mg/ ml Kit per preparazione radiofarmaceutica per infusione Ibritumomab tiuxetano
One ml contains ibritumomab* tiuxetan.
1 ml contiene ibritumomab tiuxetano*
1.6 mg per ml
1,6 g mg per ml
One vial contains 3.2 mg of ibritumomab tiuxetan
1 flaconcino contiene 3,2 mg di ibritumomab tiuxetano
Kit for radiopharmaceutical preparation for infusion (in vials):
Kit per preparazione radiofarmaceutica per infusione (in flaconcini):
3.2 mg ibritumomab tiuxetan in sodium chloride solution
3,2 mg di ibritumomab tiuxetano in soluzione di sodio cloruro
2 ml of sodium acetate solution
2 ml di soluzione di sodio acetato
10 ml of formulation buffer: human albumin solution, sodium chloride, disodium phosphate dodecahydrate, sodium hydroxide, potassium dihydrogen phosphate, potassium chloride, pentetic acid, hydrochloric acid diluted, water for injections
10 ml di soluzione tampone: soluzione di albumina umana, sodio cloruro, sodio fosfato dibasico dodecaidrato, sodio idrossido, potassio fosfato monobasico, potassio cloruro, acido pentetico, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili
Empty reaction vial (10 ml)
Flaconcino per reazione vuoto (10 ml)
Must be combined with yttrium-90 prior to intravenous administration.
Deve essere combinato con ittrio-90 prima della somministrazione endovenosa.
Refer to Summary of Product Characteristics of yttrium-90 for instructions on preparation and use.
Riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’ ittrio-90 per le istruzioni sulla preparazione e sull’ uso.
Must be administered by authorised personnel only
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini
EXP {MM/ YYYY}
{MM/ AAAA} Si raccomanda l’ uso immediato dopo la radiomarcatura.
Store at 2°C – 8°C (in a refrigerator) Do not freeze Store in the original container in order to protect from light
Conservare a 2°C-8°C (in frigorifero) Non congelare Conservare nel contenitore originale al riparo dalla luce.
Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlin, Germany
Bayer Schering Pharma AG, 13342 Berlino, Germania
24 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS (VIAL)
24 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI (FLACONCINO)
Zevalin 1.6 mg/ ml i. v.
Zevalin 1,6 mg/ ml e. v.
Ibritumomab tiuxetan solution
Soluzione di ibritumomab tiuxetano
3.2 mg/ 2 ml
3,2 mg/ 2 ml
25 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS (VIAL)
25 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI (FLACONCINO)
Sodium acetate solution
Soluzione di sodio acetato
26 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS (VIAL)
26 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI (FLACONCINO)
Formulation buffer solution
Soluzione tampone
27 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS (VIAL)
27 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI (FLACONCINO)
Reaction vial
Flaconcino di reazione
empty
Vuoto
Zevalin 1.6 mg/ ml Kit for radiopharmaceutical preparation for infusion Ibritumomab tiuxetan
Zevalin 1,6 mg/ ml, kit per preparazione radiofarmaceutica per infusione Ibritumomab tiuxetano
Read all of this leaflet carefully before this medicine is given to you.
Legga attentamente questo foglio prima della somministrazione di questo medicinale
What Zevalin is and what it is used for 2.
Che cos'è Zevalin e a che cosa serve 2.
Before you are given Zevalin 3.
Prima della somministrazione di Zevalin 3.
How to use Zevalin 4.
Come usare Zevalin 4.
How to store Zevalin 6.
Come conservare Zevalin 6.
What Zevalin is and what it is used for
CHE COS’ È ZEVALIN E A CHE COSA SERVE
Zevalin is supplied as a kit for the preparation of yttrium-90 radiolabelled ibritumomab tiuxetan.
Zevalin è fornito come kit per la preparazione di ibritumomab tiuxetano da radiomarcare con ittrio-90.
Zevalin is one of a family of medicines (called selective monoclonal antibodies) which target certain body cells.
Zevalin fa parte di una categoria di farmaci (denominati anticorpi monoclonali selettivi) che agiscono su determinate cellule dell’ organismo.
It is used with a radioactive substance called yttrium, which gives Zevalin a tiny radioactive charge to use when it reaches its target.
Si presenta sotto forma di soluzione, in un kit contenente quattro flaconcini e viene utilizzato legato ad una sostanza radioattiva chiamata ittrio, la quale conferisce a Zevalin una leggera carica radioattiva che agisce una volta raggiunto il bersaglio.
This is a malignant disease of certain white blood cells called lymphocytes.
Zevalin viene usato per trattare pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin, una patologia maligna di un tipo di globuli bianchi chiamati linfociti.
Zevalin is used following (successful) remission induction or if an earlier treatment has not worked, or has stopped working.
Zevalin viene usato dopo che una induzione di remissione della malattia abbia avuto successo (cioè dopo un miglioramento della malattia) o laddove un trattamento precedente non sia risultato efficace, oppure ha cessato di essere efficace.
The white blood cells called lymphocytes normally take part in the body’ s fight against disease.
All’ interno dell’ organismo i linfociti normalmente hanno un ruolo di difesa contro le malattie.
In people with non-Hodgkin’ s lymphoma, the body produces too many abnormal lymphocytes, which do not work properly and which can displace healthy cells in the bone marrow (where most new blood cells are formed) and in the blood.
I pazienti affetti da linfoma non-Hodgkin presentano un numero elevato di linfociti anormali che non funzionano in modo appropriato e che si possono sostituire alle cellule sane nel midollo osseo (dove si formano la maggior parte delle nuove cellule del sangue) e nel sangue.
This can lead to infections, anaemia, bruising, excessive bleeding or even organ failure.
Ne possono conseguire infezioni, anemia, ecchimosi, emorragia e anche insufficienza a carico di alcuni organi.
The illness may also cause the lymph nodes and other organs such as liver and spleen to increase in size.
Spesso la malattia può causare un aumento delle dimensioni dei linfonodi e di altri organi quali il fegato o la milza.
Zevalin is a targeted treatment which fixes to the abnormal white cells.
Zevalin ha una azione mirata in quanto si fissa ai globuli bianchi anormali.
After being combined with the radioactive substance yttrium, Zevalin takes tiny doses of radiation to the sites of the abnormal cell growth and kills the abnormal cells.
Dopo il legame con la sostanza radioattiva ittrio, Zevalin trasporta in modo specifico piccolissime dosi di radioattività sui siti di crescita tumorale, dove distrugge le cellule anormali.
Before you are given Zevalin itself, you are given another medicine – called rituximab.
Prima della somministrazione di Zevalin, le sarà somministrato un altro farmaco – chiamato rituximab.
Therefore please also refer to the package leaflet of rituximab for further information regarding treatment and possible effects of rituximab.
Per ulteriori informazioni relative al trattamento e ai possibili effetti indesiderati di rituximab si prega pertanto di fare riferimento al relativo foglio illustrativo.
Before you are given Zevalin
PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI ZEVALIN
Do not use Zevalin:
Non usi Zevalin:
If you are allergic (hypersensitive) to ibritumomab tiuxetan, to yttrium chloride, to rituximab, to other mouse-derived proteins, or to any of the other ingredients of Zevalin, see ingredients listed in section 6..
se è allergico (ipersensibile) verso l’ibritumomab tiuxetano, l’ittrio cloruro, il rituximab, altre proteine di origine murina o uno qualsiasi degli altri eccipienti di Zevalin, consulti la lista riportata nel paragrafo 6.
If you are pregnant or could be pregnant.
In caso di gravidanza accertata o sospetta.
You must not have Zevalin if you are pregnant; see the detailed advice in section ‘ Pregnancy precautions’.
Zevalin non deve essere somministrato durante la gravidanza; legga i consigli dettagliati nella sezione ‘Precauzioni relative alla gravidanza’.
If you are breast-feeding.
Durante l’allattamento.
You must not have Zevalin if you are breast-feeding; see the detailed advice in section ‘ Breast-feeding’.
Zevalin non deve essere somministrato durante l’allattamento; legga i consigli dettagliati nella sezione ‘Allattamento’.
Tell your doctor.
Si rivolga al medico.
► Tell your doctor, if you think that any of this may apply to you.
► Informi il medico se pensa che una delle condizioni descritte possa essere valida per lei.
Take special care with Zevalin:
Faccia attenzione con Zevalin soprattutto:
If you notice any tiredness, frequent infections, more bleeding than usual after injury or fever, tell your doctor.
Se nota spossatezza, infezioni frequenti, maggiore sanguinamento del solito dopo una ferita o febbre, si rivolga al medico.
Most patients treated with Zevalin experience a severely reduced number of blood cells, which needs some time to normalise again after treatment.
La maggior parte dei pazienti trattati con Zevalin presentano una grave riduzione dei globuli rossi, che richiede un certo tempo per normalizzarsi dopo il trattamento.
If you receive Zevalin 4 months or less after another chemotherapy which included the medicine fludarabine, you may have a higher risk to develop a reduced number of blood cells.
Se prende Zevalin entro 4 mesi da un'altra chemioterapia che ha incluso il farmaco fludarabina, potrà presentare un rischio superiore di avere un numero ridotto di globuli rossi.
If you are especially prone to develop such symptoms, which may even be life-threatening, then you should not receive Zevalin.
Se è particolarmente incline a sviluppare tali sintomi, che possono anche comportare pericolo di vita, non deve ricevere Zevalin.
Before starting with Zevalin following chemotherapy, the number of your blood platelets should be more than 150,000/ mm3 and the number of your white blood cells should be more than 1,500/ mm3.
Prima di iniziare il trattamento con Zevalin dopo la chemioterapia, il numero delle piastrine nel sangue deve essere superiore a 150.000/mm3 e il numero dei globuli bianchi nel sangue deve essere superiore a 1.500/mm3.
Your doctor will need to think carefully whether to give you Zevalin in some cases:
In alcuni casi particolari il medico dovrà valutare attentamente l’opportunità di somministrarle Zevalin:
If more than a quarter of your bone marrow contains malignant abnormal cells.
Se più del 25% del suo midollo osseo contiene cellule anormali maligne
If you have had external beam radiation (a type of radiotherapy) to more than a quarter of your bone marrow.
Nel caso abbia eseguito precedente radioterapia coinvolgente più del 25% del midollo osseo
If you receive Zevalin alone and the number of your blood platelets is fewer than 100,000/ mm3
Se lei viene trattato solo con Zevalin e il numero delle sue piastrine è inferiore a 100.000/mm3
If the number of your blood platelets is fewer than 150,000/ mm3 after chemotherapy
Se il numero delle sue piastrine nel sangue dopo la chemioterapia è inferiore a 150.000/mm3
If the number of your white blood cells is fewer than 1,500/ mm3
Se il numero dei suoi globuli bianchi è inferiore a 1.500/mm3 •
If you have had a bone marrow transplant or have received blood stem cells in the past.
Se lei ha subito in passato un trapianto di midollo osseo o infusione di cellule staminali.
If you have had certain other types of antibody treatment before starting Zevalin, you may be more likely to have an allergic reaction (hypersensitivity).
Se lei è stato trattato precedentemente con anticorpi di altro tipo prima del trattamento con Zevalin, avrà maggiori possibilità di presentare una reazione allergica (di ipersensibilità).
You may therefore need to be tested for special antibodies.
In tale evenienza lei dovrà essere sottoposto a test per la ricerca di particolari anticorpi.
Your doctor will tell you if this applies to you.
Il medico le dirà se questo è il suo caso.
After treatment with Zevalin, and if you your doctor plans to treat you with some other antibody, please tell the doctor about your treatment with Zevalin.
Se, dopo la terapia con Zevalin, il medico decidesse di trattarla con altri anticorpi, lo informi di avere già ricevuto Zevalin.
This will help avoid a possible allergic reaction (hypersensitivity).
Ciò potrebbe infatti essere utile per prevenire una eventuale reazione allergica (di ipersensibilità).
31 During or after you are treated with rituximab severe infusion reactions may occur.
31 Durante o dopo il trattamento con rituximab possono verificarsi gravi reazioni verso l’infusione.
Rituximab is the medication which is given to you on day 1 or directly before Zevalin treatment (see 3.
Rituximab è il medicinale che Le viene somministrato il 1° giorno o immediatamente prima del trattamento con Zevalin (vedere paragrafo 3.
How to use Zevalin).
Come usare Zevalin).
Symptoms associated with such infusion reactions may include pain in the breast, heart failure, heart attack, breathing difficulties, severe breathlessness, bronchospasm, accumulation of tissue fluid causing swelling mostly in the face (angioneurotic edema), flushing, reduction of blood pressure.
I sintomi associati alle suddette reazioni all’infusione possono comprendere dolori nel petto, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, difficoltà respiratoria, grave mancanza d’aria, broncospasmo, accumulo di liquido nei tessuti con conseguente gonfiore del volto (edema angioneurotico), vampate di calore, diminuzione della pressione arteriosa.
If you get any of these symptoms, inform your doctor immediately.
Se manifesta qualcuno di questi sintomi, si rivolga immediatamente al medico.
The appearance of such infusion-related symptoms during or after you are treated with Zevalin is less frequent and less severe.
La manifestazione di tali sintomi associati all’infusione durante o dopo il trattamento con Zevalin sarà meno frequente e meno grave.
This is because in rare instances such reactions have been reported to develop into severe cases, even with the possibility of death.
Se nota la comparsa di una reazione cutanea e delle mucose durante o dopo il trattamento con Zevalin, chiami immediatamente il medico poiché è stato riferito che in rari casi tali reazioni sono sfociate in forme gravi, possibilmente anche ad esito fatale.
Such a reaction may occur days or months after you have been given Zevalin and/ or rituximab.
Tali reazioni possono comparire giorni o mesi dopo la somministrazione di Zevalin e/o retuximab.
If you experience a reaction of your skin and mucous membrane, your doctor should stop to give you any further components of the Zevalin regimen.
In presenza di una reazione sulla pelle e sulle mucose, il medico deve interrompere la somministrazione qualsiasi ulteriore componente della terapia con Zevalin.
The safety of immunisation with any vaccine, particularly live viral vaccines, following therapy with Zevalin has not been studied.
Non è stata studiata la sicurezza dell’immunizzazione con nessun vaccino, in particolar modo con quelli virali vivi, dopo la terapia con Zevalin.
The ability of the body to respond to any vaccine has also not been studied.
Non è stata studiata neanche la capacità di risposta dell'organismo ai vaccini.
If you notice pain, burning, stinging or another reaction at the infusion site during the Zevalin treatment, tell your doctor.
Se, durante il trattamento con Zevalin, avverte dolore, bruciore, dolore acuto o un’altra reazione in corrispondenza della sede di infusione, informi il medico.
He will immediately stop the infusion and restart it using another vein.
Il medico interromperà immediatamente l’infusione e continuerà il trattamento usando un'altra vena.
Your doctor will closely monitor you during the infusion of Zevalin to avoid that leakage to the surrounding tissue (extravasation).
Il medico la controllerà attentamente durante l’infusione di Zevalin, per evitare una fuoriuscita del medicinale nei tessuti circostanti (stravaso).
There is no experience with Zevalin in patients with lymphoma of the brain and/ or spinal cord.
Non vi è alcuna esperienza con Zevalin nel linfoma del cervello e/o del midollo spinale.
Using any other medicines:
Uso di Zevalin con qualsiasi altro medicinale:
This includes especially: • growth factor such as G-CSF, as your doctor should interrupt this therapy already (two weeks) before giving you Zevalin
Ciò riguarda in particolare: • fattori di crescita come il G-CSF; il medico deve aver già interrotto questo trattamento (da due settimane) prima della somministrazione di Zevalin
Taking Zevalin with food and drink:
Assunzione di Zevalin con cibi e bevande:
Zevalin is infused into a vein.
Zevalin è infuso in vena.
An influence by food or drinks is thus not to be expected.
Non si prevede pertanto nessuna influenza con cibo o bevande.
If you could get pregnant, use reliable contraception (e. g. pill, implants, caps, condoms or IUDs).
• Le donne in età fertile, devono adottare un metodo anticoncezionale idoneo (es. pillola, impianto, diaframma, profilattico o dispositivo intrauterino).
Pregnancy should be excluded before you start treatment, during treatment and for a year after treatment.
La gravidanza deve essere esclusa prima dell’inizio del trattamento, per tutta la durata del trattamento e nei 12 mesi successivi.
Men who have been given Zevalin and who could become fathers must use reliable contraception during and for a year after stopping treatment.
• Gli uomini in età fertile devono adottare un metodo anticoncezionale sicuro per tutta la durata del trattamento e per i 12 mesi successivi.
Talk to your doctor before starting breast-feeding after the end of treatment because antibodies are excreted in human milk.
Si rivolga al medico prima di iniziare l’allattamento dopo la fine del trattamento con Zevalin poiché gli anticorpi sono escreti nel latte.
32 Children and adolescents:
32 Guida di veicoli e utilizzo di macchinari:
Children and adolescents should not be given Zevalin.
Zevalin non deve essere somministrato a bambini e adolescenti.
The safety and how it works in them have not yet been tested.
Non sono ancora stati eseguiti studi sulla sicurezza e sul meccanismo d’azione.nei bambini e negli adolescenti.
How to use Zevalin
COME USARE ZEVALIN
You will only be given Zevalin by an experienced professional and it will only be handled by properly qualified staff in hospital.
Zevalin le verrà somministrato esclusivamente da parte di un professionista esperto ed il prodotto verrà maneggiato soltanto da personale opportunamente qualificato all’interno dell’ospedale.
Before you are given Zevalin itself, you are given another medicine – called rituximab – to improve the effect of Zevalin.
Prima della somministrazione di Zevalin le verrà somministrato un altro medicinale - chiamato rituximab – per favorire l’effetto di Zevalin.
The first two infusions of your treatment are actually rituximab.
In realtà, le prime due infusioni del trattamento saranno di rituximab.
You will make 2 hospital visits, a week apart.
Lei sarà sottoposto a 2 visite in ospedale a distanza di una settimana. • Alla prima visita (1° giorno) lei riceverà o una infusione di rituximab
On your first visit (day 1) you will be given o One rituximab infusion
•
On your second visit (day 7, 8, or 9) you will be given o One rituximab infusion o One Zevalin infusion straight afterwards.
Alla seconda visita (7°, 8°o 9° giorno) lei riceverà o la seconda infusione di rituximab o seguita immediatamente dopo, dall’infusione di Zevalin.
That will be the end of the treatment.
Complessivamente lei riceverà 3 infusioni, e quindi il trattamento sarà concluso. ”infusione” significa che il medicinale viene somministrato in vena mediante flebo.
Zevalin infusions usually take about 10 minutes.
Le infusioni di Zevalin generalmente hanno una durata di circa 10 minuti.
Rituximab infusions can take an hour or two.
Le infusioni di rituximab possono avere una durata anche di una o due ore.
This depends on your body weight and the number of your blood platelets.
Quanto Zevalin deve essere somministrato Il medico calcolerà la dose adatta per lei sulla base del suo peso corporeo e del numero delle piastrine.
The amount of radiation that your body will be exposed to during a course of Zevalin is smaller than it would be in radiotherapy.
Dopo la somministrazione di Zevalin La quantità di radiazioni alle quali verrà esposto il suo organismo durante la terapia con Zevalin è minore di quella a cui sarebbe sottoposto durante un ciclo di radioterapia.
With this type of radioactivity, there is no direct effect of radiation outside the body.
Questo tipo di radioattività non ha alcun effetto diretto all’esterno dell’organismo e pertanto lei non espone altre persone al rischio di radiazioni.
A small part of the radioactivity will leave your body through your urine.
Solo una modesta quantità di radioattività viene eliminata dall’organismo attraverso le urine.
The remainder will decay within the body, leaving no radioactive remains.
La parte rimanente decadrà all’interno dell’organismo stesso senza lasciare residui di radioattività.
There is one simple precaution because of the radioactivity:
E' necessario prendere solo una semplice precauzione a causa della radioattività ricevuta:
Wash your hands especially thoroughly after urinating for a week after the Zevalin infusion.
Per una settimana dopo l’infusione con Zevalin, lavi con cura particolare le mani dopo avere urinato.
These tend to show shortages around day 60 after start of treatment.
Il medico la sottoporrà a piccoli prelievi di sangue a intervalli regolari allo scopo di monitorare i livelli delle piastrine e dei globuli bianchi, che tendono a ridursi dopo circa 60 giorni dall’inizio del trattamento.
In connection with this, your physician will ensure that all measures are taken in case of infectious events.
Qualora si verificassero infezioni a seguito di ciò, il medico interverrà in modo appropriato.
In case you have had too much Zevalin administered, your doctor will stop the administration of Zevalin and treat your symptoms (e. g. with growth factors).
Se ha ricevuto più Zevalin di quanto deve Se le è stata somministrata una quantità eccessiva di Zevalin, il medico interromperà la somministrazione di Zevalin e tratterà i suoi sintomi (ad es. con fattori di crescita).
In such a case you also may receive stem cells to manage the toxic effects on your blood cells.
In tal caso, potrà anche ricevere cellule staminali per contrastare gli effetti tossici sulle cellule del sangue.
In case you may have received only the radioactive substance yttrium, your doctor will treat you as described in the product information of yttrium-90.
Se ha
33 4.
33 ricevuto solo la sostanza radioattiva ittrio, il medico la tratterà come descritto nella scheda informativa dell’ittrio-90.
Like all medicines, Zevalin can cause side effects, although not everybody gets them.
Come tutti i medicinali, Zevalin può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
Because many side effects resemble the effects of the illness, it is not always clear if a reaction seen in clinical trials was due to Zevalin or not.
Poiché molti effetti indesiderati assomigliano agli effetti della malattia stessa, non sempre appare chiaro se una reazione osservata durante gli studi clinici sia da attribuire o meno al trattamento con Zevalin.
If you are worried by any of these side effects, ask your doctor for advice.
Se lei è preoccupato per qualcuno di questi effetti collaterali, si rivolga al medico per un consiglio.
For a few side effects even death has been reported either in clinical trials or in post marketing experience.
Per alcuni effetti collaterali, in sperimentazioni cliniche o nell’esperienza post-marketing è stata riportata anche morte.
These side effects are marked with an asterisk (*).
Tali effetti indesiderati sono contrassegnati da un asterisco (*).
You should tell your doctor immediately, if you notice any of the symptoms of these side effects as described below.
Si rivolga immediatamente al medico se nota uno dei sintomi degli effetti indesiderati descritti di seguito.
► Tell your doctor immediately:
► Informi immediatamente il medico
if you notice an infection (e.g. fever, chills), symptoms of blood poisoning (e.g. fever and chills, changes in mental status, rapid breathing, increased heart rate, decreased urine output, low blood pressure, shock, problems with bleeding or clotting), or breathing difficulties.
se nota un’infezione (ad es. febbre, brividi), sintomi di intossicazione del sangue (ad es. febbre e brividi, alterazioni dello stato mentale, respiro rapido, aumento della frequenza cardiaca, ridotta escrezione di urine, bassa pressione arteriosa, shock, perdite di sangue o coaguli), o difficoltà a respirare.
if you notice any unusual bruising, more bleeding then usual after injury, fever, or if you feel unusually tired or breathless.
se nota lividi inusuali, perdite di sangue più abbondanti del solito in seguito a ferite, febbre, o se si sente stranamente stanco o le manca il respiro
In a small percentage of cancer patients participating in certain Zevalin studies, other types of cancer have been reported that relate to the blood: myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukaemia (AML), which can even lead to death.
In una piccola percentuale di pazienti oncologici inseriti in determinati studi con Zevalin, sono stati osservati altri tumori correlati al sangue: sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta (LMA), che possono anche portare alla morte.
The risk of these secondary cancers occurring after therapy with alkylating agents is already well- known to doctors.
Il rischio di tumori secondari in seguito a una terapia con agenti alchilanti è ben noto ai medici.
However, as previous treatment with alkylating agents is widespread prior to Zevalin treatment, one does not know the exact role of Zevalin when these cancers occur after treatment with Zevalin, since radiation may potentially also cause these cancers.
Tuttavia, dal momento che il trattamento con agenti alchilanti prima del trattamento con Zevalin è molto diffuso, il ruolo esatto di Zevalin nella comparsa di tali tumori dopo il trattamento con Zevalin non è noto, in quanto anche le radiazioni possono potenzialmente causare tali tumori.
Your doctor will carefully balance the potential risks with Zevalin against the expected benefits before treating your disease with Zevalin.
Prima di trattarla con Zevalin, il medico valuterà con cura i potenziali rischi del trattamento con Zevalin e i benefici attesi.
Below we list possible side effects by the parts of the body they affect and by how common they are.
Di seguito viene riportato un elenco di possibili effetti indesiderati raggruppati per distretto corporeo e per frequenza.