qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Trazodone: in a pharmacokinetic study performed in healthy volunteers, concomitant use of low dose ritonavir (200 mg twice daily) with a single dose of trazodone led to an increase in plasma concentrations of trazodone (AUC increased by 2.4 fold).
Trazodone: in uno studio farmacocinetico eseguito su volontari sani, l’ uso concomitante di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al giorno) e di una dose singola di trazodone ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di trazodone (l’ AUC è aumentata di 2,4 volte).
Adverse events of nausea, dizziness, hypotension and syncope were observed following co-administration of trazodone and ritonavir in this study.
In questo studio, in seguito alla somministrazione di trazodone e ritonavir, sono stati osservati i seguenti eventi avvresi: nausea, vertigini, ipotensione e sincope.
However, it is unknown whether the combination of lopinavir/ ritonavir cause a similar increase in trazodone exposure.
Tuttavia, non è noto se l’ associazione di lopinavir/ ritonavir sia in grado di determinare lo stesso tipo di incremento dei valori di trazodone.
The combination should be used with caution and a lower dose of trazodone should be considered.
Tale associazione deve essere impiegata con cautela considerando la possibilità di ridurre il dosaggio del trazodone.
Digoxin: plasma concentrations of digoxin may be increased when co-administered with Kaletra.
Digossina: le concentrazioni plasmatiche di digossina potrebbero subire un aumento in caso di co- somministrazione con Kaletra.
Caution is warranted and therapeutic drug monitoring of digoxin concentrations, if available, is recommended in case of co-administration of Kaletra and digoxin.
In caso di somministrazione concomitante di Kaletra e digossina, si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina.
Particular caution should be used when prescribing Kaletra in patients taking digoxin as the acute inhibitory effect of ritonavir on Pgp is expected to significantly increase digoxin levels.
La prescrizione di Kaletra in pazienti già in terapia con digossina deve essere eseguita con particolare cautela, in quanto ci si attende che l’ effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla Pgp determini un incremento significativo dei livelli di digossina.
The increased digoxin level may lessen over time as Pgp induction develops.
L’ incremento dei livelli di digossina può ridursi nel tempo a causa della progressiva induzione della Pgp.
Initiation of digoxin in patients already taking Kaletra is expected to result in lower increase of digoxin concentrations.
Ci si attende che l’ inizio della terapia con digossina in pazienti che già assumono Kaletra determini un incremento delle concentrazioni di digossina di minore entità.
(e. g. felodipine, nifedipine, nicardipine): may have their serum concentrations increased by Kaletra.
Calcio-antagonisti diidropiridinici (es. felodipina, nifedipina, nicardipina): le concentrazioni sieriche di queste sostanze possono essere incrementate dall’ uso concomitante di Kaletra.
HMG-CoA reductase inhibitors which are highly dependent on CYP3A4 metabolism, such as lovastatin and simvastatin, are expected to have markedly increased plasma concentrations when co-administered with Kaletra.
Agenti ipolipemizzanti: gli inibitori della riduttasi HMG-CoA, il cui metabolismo è altamente dipendente dal CYP3A4, quali lovastatina e simvastatina, manifestano notevoli innalzamenti delle loro concentrazioni plasmatiche quando somministrati contemporaneamente al Kaletra.
Since increased concentrations of HMG-CoA reductase inhibitors may cause myopathy, including rhabdomyolysis, the combination of these medicinal products with Kaletra is not recommended.
Dal momento che l’ aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi, si sconsiglia la contemporanea somministrazione di questi con Kaletra.
Atorvastatin is less dependent on CYP3A for metabolism.
Il metabolismo di atorvastatina è dipendente in misura minore dal CYP3A.
When atorvastatin was given concurrently with Kaletra, a mean 4.7-fold and 5.9-fold increase in atorvastatin Cmax and AUC, respectively, was observed.
Quando atorvastatina è stata somministrata contemporaneamente a Kaletra, si
When used with Kaletra, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered.
Se usata in concomitanza con Kaletra, si devono somministrare le dosi minori possibili di atorvastatina.
Rosuvastatin is not dependent on CYP3A.
La rosuvastatina non è dipendente dal CYP3A.
However, when given concurrently with Kaletra a mean 5-fold and 2-fold increase in rosuvastatin Cmax and AUC, respectively, was observed.
Tuttavia, in caso di cosomministrazione con Kaletra, si è osservato un incremento della Cmax e dell’ AUC della rosuvastatina di 5 volte e 2 volte, rispettivamente.
Caution should be exercised when Kaletra is co-administered with rosuvastatin.
In caso di cosomministrazione di Kaletra e rosuvastatina, è necessario prestare molta cautela.
Results from an interaction study with Kaletra and pravastatin reveal no clinically significant interaction.
Uno studio di interazione con Kaletra e pravastatina non ha rivelato interazioni clinicamente significative.
The metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent on CYP3A4, and interactions are not expected with Kaletra.
Il metabolismo della pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A4, pertanto non sono previste interazioni con Kaletra.
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended.
Se fosse necessaria una terapia con inibitori della riduttasi HMG-CoA, è consigliato l’ uso di pravastatina o fluvastatina.
Dexamethasone: may induce CYP3A4 and may decrease lopinavir concentrations.
Dexametasone: può influenzare il CYP3A4 e diminuire le concentrazioni di lopinavir.
Phosphodiesterase inhibitors: phosphodiesterase inhibitors which are dependent on CYP3A4 metabolism, such as tadalafil and sildenafil, are expected to result in an approximately 2-fold and 11-fold increase in AUC respectively, when co-administered with ritonavir containing regimens including Kaletra and may result in an increase in PDE5 inhibitor associated adverse reactions including hypotension, synope, visual changes and prolonged erection.
Inibitori della Fosfodiesterasi: si presume che a carico degli inibitori della fosfodiesterasi che risultano dipendenti dal metabolismo del CYP3A4, come tadalafil e sildenafil, si possa verificare un aumento dell’ AUC di circa due volte ed undici volte rispettivamente, qualora vengano somministrati in concomitanza a regimi terapeutici contenenti ritonavir, compreso Kaletra con conseguente aumento delle reazioni avverse associate all’ inibitore PDE5 quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista ed erezione prolungata.
Particular caution must be used when prescribing sildenafil or tadalafil in patients receiving Kaletra with increased monitoring for adverse events.
Particolare cautela deve essere utilizzata nel prescrivere sildenafil o tadalafil a pazienti in terapia con Kaletra; si deve effettuare un monitoraggio più frequente degli eventi avversi.
Co-administration of vardenafil with rtionavir containing regimens including Kaletra is expected to result in 49-fold increase in vardenafil AUC.
Ci si attende che la co- somministrazione di vardenafil con schemi terapeutici contenenti ritonavir, compreso Kaletra, determini un incremento di 49 volte dell’ AUC di vardenafil.
The use of vardenafil with Kaletra is contraindicated (see section 4.3).
L’ impiego di vardenafil e Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Cyclosporin, sirolimus (rapamycin) and tacrolimus: concentrations may be increased when co-administered with Kaletra.
Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) e tacrolimus: è probabile che le concentrazioni aumentino in caso di somministrazione contemporanea con il Kaletra.
More frequent therapeutic concentration monitoring is recommended until plasma levels of these products have been stabilised.
Si consiglia un monitoraggio più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi prodotti.
9 Ketoconazole and itraconazole: may have serum concentrations increased by Kaletra.
Ketoconazolo e itraconazolo: le concentrazioni sieriche possono aumentare in seguito ad assunzione concomitante di Kaletra.
High doses of ketoconazole and itraconazole (> 200 mg/ day) are not recommended.
Si sconsigliano dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/ die).
Voriconazole: due to the potential for reduced voriconazole concentrations, co-administration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) as contained in Kaletra should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk to patient justifies the use of voriconazole.
Voriconazolo: a causa della potenziale riduzione delle concentrazioni di voriconazolo, la somministrazione concomitante di voriconazolo e di basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), così come risulta contenuto in Kaletra, deve essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/ beneficio per il paziente non giustifichi l’ uso di voriconazolo.
Clarithromycin: moderate increases in clarithromycin AUC are expected when co-administered with Kaletra.
Claritromicina: si presumono moderati aumenti della AUC della claritromicina quando somministrata contemporaneamente al Kaletra.
For patients with renal or hepatic impairment dose reduction of clarithromycin should be considered (see section 4.4).
Si deve considerare una riduzione della dose di claritromicina per pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 4.4).
Buprenorphine: buprenorphine (dosed at 16 mg daily) co-administered with lopinavir/ ritonavir (dosed at 400/ 100 mg twice daily) showed no clinically significant interaction.
Buprenorfina: la buprenorfina (ad un dosaggio pari a 16 mg al giorno) somministrata in associazione a lopinavir/ ritonavir (ad un dosaggio pari a 400/ 100 mg due volte al giorno) non ha mostrato interazioni significative dal punto di vista clinico.
Kaletra can be co-administered with buprenorphine with no dose adjustment.
Kaletra può essere somministrato in associazione alla buprenorfina senza ricorrere ad alcun aggiustamento del dosaggio.
Kaletra was demonstrated to lower plasma concentrations of methadone.
Metadone: è stato dimostrato che Kaletra riduce le concentrazioni plasmatiche del metadone.
Monitoring plasma concentrations of methadone is recommended.
Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche del metadone.
Contraceptives: levels of ethinyl oestradiol were decreased when oestrogen-based oral contraceptives were co-administered with Kaletra.
Contraccettivi: la somministrazione contemporanea di Kaletra con un contraccettivo orale può determinare una riduzione dei livelli di etinilestradiolo.
In case of co-administration of Kaletra with contraceptives containing ethinyl oestradiol (whatever the contraceptive formulation e. g. oral or patch), alternative methods of contraception are to be used.
In caso di somministrazione concomitante di Kaletra e contraccettivi contenenti etinilestradiolo (indipendentemente dalla formulazione del contraccettivo, sia orale sia sotto forma di cerotto), si deve ricorrere a metodi anticoncezionali alternativi.
Rifabutin: when rifabutin and Kaletra were co-administered for 10 days, rifabutin (parent substance and active 25-O-desacetyl metabolite) Cmax and AUC were increased by 3.5- and 5.7-fold, respectively.
11 Rifabutina: quando rifabutina e Kaletra sono state somministrate contemporaneamente per 10 giorni, il Cmax e l’ AUC della rifabutina (molecola base e il suo metabolita attivo 25-O-desacetil) risultarono aumentate rispettivamente di 3,5 e 5,7 volte.
On the basis of these data, a rifabutin dose reduction of 75% (i. e.
Sulla base di questi dati, si consiglia una riduzione del 75% della dose di rifabutina (p. es.
150 mg every other day or 3 times per week) is recommended when administered with Kaletra.
150 mg a giorni alterni o 3 volte a settimana) se somministrata contemporaneamente a Kaletra.
Further reduction may be necessary.
Possono essere necessarie ulteriori riduzioni.
Rifampicin: co-administration of Kaletra with rifampicin is not recommended.
La co-somministrazione di Kaletra e rifampicina non è raccomandata.
Rifampicin administered with Kaletra causes large decreases in lopinavir concentrations which may in turn significantly decrease the lopinavir therapeutic effect.
La rifampicina in combinazione con Kaletra determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui può conseguire una significativa riduzione dell’ effetto terapeutico di lopinavir.
A dose adjustment of Kaletra 400 mg/ 400 mg twice daily has allowed compensating for the CYP 3A4 inducer effect of rifampicin.
Un aggiustamento della dose di Kaletra 400 mg/ 400 mg due volte al giorno permette di compensare l’ effetto induttore di rifampicina sul CYP 3A4.
However, such a dose adjustment might be associated with ALT/ AST elevations and with increase in gastrointestinal disorders.
Tuttavia, tale aggiustamento di dose si può associare ad innalzamenti dei valori di ALT/ AST e ad un incremento dei disordini gastrointestinali.
Therefore, this co-administration should be avoided unless judged strictly necessary.
Per ciò questa co-somministrazione deve essere evitata a meno che non sia giudicata strettamente necessaria.
If this co-administration is judged unavoidable, increased dose of Kaletra at 400 mg/ 400 mg twice daily may be administered with rifampicin under close safety and therapeutic drug monitoring.
Nel caso in cui si stabilisca che la cosomministrazione è inevitabile, si può somministrare un dosaggio aumentato di Kaletra pari a 400 mg/ 400 mg due volte al giorno sotto stretto monitoraggio dei parametri di sicurezza e dei livelli di concentrazione del farmaco.
The Kaletra dose should be titrated upward only after rifampicin has been initiated(see section 4.4).
Il dosaggio di Kaletra deve essere aumentato soltanto dopo l’ inizio del trattamento con rifampicina (vedere paragrafo 4.4).
St John’ s wort: serum levels of lopinavir and ritonavir can be reduced by concomitant use of the herbal preparation St John’ s wort (Hypericum perforatum).
Erba di San Giovanni: l’ uso concomitante con preparazioni di erboristeria contenenti l’ erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) può ridurre i livelli sierici di lopinavir e ritonavir.
This is due to the induction of drug metabolising enzymes by St John’ s wort.
Quest’ effetto è dovuto ad una induzione da parte dell’ erba di San Giovanni sugli enzimi che metabolizzano il farmaco.
Herbal preparations containing St John’ s wort should therefore not be combined with lopinavir and ritonavir.
Le preparazioni di erboristeria contenenti l’ erba di San Giovanni non devono pertanto essere associate con lopinavir e ritonavir.
If a patient is already taking St John’ s wort, stop St John’ s wort and if possible check viral levels.
Se un paziente sta già assumendo l’ erba di San Giovanni, deve interromperne l’ assunzione e se possibile, effettuare un controllo dela carica virale.
Lopinavir and ritonavir levels may increase on stopping St John’ s wort.
I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l’ erba di San Giovanni.
The dose of Kaletra may need adjusting.
Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di Kaletra.
The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St John’ s wort (see section 4.3).
L’ effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’ interruzione del trattamento con l’ erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3).
Midazolam: midazolam is extensively metabolised by CYP3A4.
Midazolam: midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4.
Co-administration with Kaletra may cause a large increase in the concentration of this benzodiazepine.
La somministrazione concomitante di midazolam e Kaletra può determinare un forte aumento della concentrazione di questa benzodiazepina.
A phenotyping cocktail study in 14 healthy volunteers showed an increase of AUC by about 13 fold with oral midazolam and an increase by about 4 fold with parenteral midazolam.
Uno studio effettuato con un cocktail di fenotipi su 14 volontari sani ha evidenziato che l’ AUC subisce un aumento di circa 13 volte quando midazolam viene somministrato per via orale ed un aumento di circa 4 volte quando midazolam viene somministrato per via parenterale.
Therefore, Kaletra should not be co-administered with orally administered midazolam (see section 4.3), whereas caution should be used with co-administration of Kaletra and parenteral midazolam.
Di conseguenza, Kaletra non deve essere somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre si deve usare la massima cautela quando la somministrazione di Kaletra deve avvenire in concomitanza a midazolam assunto per via parenterale.
If Kaletra is co-administered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/ or prolonged sedation.
Nel caso in cui Kaletra debba essere somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via parenterale, tale somministrazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva (ICU) o in ambienti simili in grado di assicurare un attento monitoraggio ed un’ adeguata gestione clinica in caso di attività respiratoria depressa e/ o sedazione prolungata.
Dosage adjustment for midazolam should be considered especially if more than a single dose of midazolam is administered.
Occorre prendere in considerazione la possibilità di un aggiustamento del dosaggio di midazolam, soprattutto in caso di somministrazione di più di una dose di midazolam.
10 Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules twice daily were co − administered with 50 μ g intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for seven days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82 − 89%).
82- 89%).
Greater effects may be expected when fluticasone propionate is inhaled.
E’ possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato.
Systemic corticosteroid effects including Cushing's syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway eg budesonide.
In pazienti in cui ritonavir è stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la sopressione surrenalica; ciò potrebbe verificarsi anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide.
Consequently, concomitant administration of Kaletra and these glucocorticoids is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
Di conseguenza, non è raccomandata la somministrazione concomitante di Kaletra e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia
A dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (eg beclomethasone).
Si deve considerare una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con uno stretto monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio beclometasone).
Moreover, in case of withdrawal of glucocorticoids progressive dose reduction may have to be performed over a longer period.
Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, la riduzione progressiva del dosaggiopotrebbe dover essere effettuata in un periodo di tempo più lungo.
The effects of high fluticasone systemic exposure on ritonavir plasma levels is yet unknown.
Gli effetti dell’ elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti.
Based on known metabolic profiles, clinically significant interactions are not expected between Kaletra and fluvastatin, dapsone, trimethoprim/ sulfamethoxazole, azithromycin or fluconazole.
In base ai profili metabolici conosciuti, non vi sono interazioni clinicamente significative fra Kaletra e fluvastatina, dapsone, trimetoprim/ sulfametoxazolo, azitromicina, eritromicina, o fluconazolo.
There are no data from the use of Kaletra in pregnant women.
Non ci sono dati sull’ uso di Kaletra in donne in stato di gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Studi in animali hanno dimostrato tossicità nella riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Non è noto il potenziale rischio per l’ uomo.
Kaletra should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Kaletra non deve essere usato durante la gravidanza se non chiaramente necessario.
Studies in rats revealed that lopinavir is excreted in the milk.
Studi sui ratti rivelano che il lopinavir è escreto nel latte.
It is not known whether this medicinal product is excreted in human milk.
Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano.
HIV infected women must not breast-feed their infants under any circumstances to avoid transmission of HIV.
Le donne con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull' uso di macchinari
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati condotti studi sugli effetti che il farmaco può avere sulla capacità di guidare e di utilizzare macchinari.
Patients should be informed that nausea has been reported during treatment with Kaletra (see section 4.8).
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Kaletra è stata riportata nausea (vedere paragrafo 4.8).
The safety of Kaletra has been investigated in 612 patients in Phase II/ III clinical trials, of which 442 have received a dose of 400/ 100 mg (3 capsules) twice daily.
La sicurezza di Kaletra è stata valutata in studi clinici di fase II/ III, su 612 pazienti: di questi 442 hanno assunto una dose di 400/ 100 mg (3 capsule) due volte al giorno.
In some studies, Kaletra was used in combination with efavirenz or nevirapine.
In alcuni studi Kaletra è stato usato in associazione con efavirenz o nevirapina.
The most common adverse event associated with Kaletra therapy was diarrhoea and was generally of mild to moderate severity.
Il più comune effetto collaterale associato a Kaletra è stata la diarrea ed era di gravità da lieve a moderata.
Discontinuation due to adverse reactions was 4.5% (naïve patients) and 9% (experienced patients) over a 48 week period.
La sospensione della terapia a causa di eventi avversi si è avuta nel 4,5% (pazienti mai trattati precedentemente) e nel 9% (pazienti pre-trattati) in un periodo di 48 settimane.
It is important to note that cases of pancreatitis have been reported in patients receiving Kaletra, including those who developed hypertriglyceridaemia.
E’ importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite in pazienti in terapia con Kaletra, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia.
Furthermore, rare increases in PR interval have been reported during Kaletra therapy (see section 4.4: sections pancreatitis and lipid elevations).
Sono stati riportati inoltre rari casi di aumento dell’ intervallo PR durante la terapia con Kaletra (vedere paragrafo 4.4: sezioni Pancreatite ed Aumento dei livelli lipidici).
Increased CPK, myalgia, myositis, and rarely, rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
La terapia con inibitori della proteasi, specialmente in associazione a inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa ha dato luogo a aumenti della creatinfosfochinasi, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi.
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata, in pazienti HIV, alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) incluso il calo del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ginecomastia ed accumulo del grasso nella zona dorsocervicale (gobba di bufalo).
11 Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata con anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’ insulina, iperglicemia e iperlattosemia (vedere paragrafo 4.4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
13 All’ inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui.
Adverse reactions:
Pazienti adulti Reazioni avverse:
The following adverse reactions of moderate to severe intensity with possible or probable relationship to Kaletra have been reported.
Sono state riportate le seguenti reazioni avverse di grado da moderato a grave con una possibile o probabile relazione con Kaletra.
The adverse reactions are displayed by system organ class.
Le reazioni avverse sono riportate per tipologia di organo.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness: very common > 1/ 10, common > 1/ 100 ,< 1/10, uncommon > 1/ 1000, < 1/ 100.
In ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in base ad un ordine decrescente di gravità: molto comuni > 1/ 10, comuni > 1/ 100, < 1/10, rari > 1/ 1000, < 1/ 100.
Undesirable effects in clinical studies in adult patients Infections and infestations
Effetti Indesiderati verificatisi in Pazienti Adulti durante Studi Clinici
Uncommon
Raro
Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacterial infection, viral infections
Otite media, bronchite, sinusite, foruncolosi, infezione batterica, infezione virale
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Neoplasie benigne, maligne ed aspecifiche (incluso le cisti e i polipi)
Skin benign neoplasm, cyst
Neoplasia benigna cutanea, cisti
Blood and lymphatic system disorders
Disturbi ematici e a carico del sistema linfatico
Anaemia, leucopenia and lymphadenopathy
Anemia, leucopenia e linfoadenopatia
Endocrine disorders
Disturbi endocrini
Hypogonadism male, Cushing syndrome, hypothyroidism
Ipogonadismo maschile, sindrome di Cushing, ipotiroidismo
Metabolic and nutritional disorders
Disturbi metabolici e nutrizionali
Avitaminosis, dehydration, oedema, increased appetite, lactic acidosis, obesity, anorexia, diabetes, mellitus, hyperglycaemia, hypocholesteremia
Avitaminosi, disidratazione, edema, aumento dell’ appetito, acidosi lattica, obesità, anoressia, diabete mellito, iperglicemia, ipocolesterolemia
Psychiatric disorder
Disturbi psichiatrici
Uncommon
Comuni Rari
Abnormal dreams, agitation, anxiety, confusion, depression, dyskenesia, emotional liability, decreased libido, nervousness, abnormal thinking
Insonnia Sogni anormali, agitazione, ansia, confusione, depressione, discinesia, instabilità emotiva, diminuzione della libido, nervosismo, alterazione del pensiero.
Common
Comuni Rari
Headache, parathesia
Disturbi visivi Disturbi dell’ orecchio e del labirinto Disturbi cardiaci
Uncommon
Rari Rari Rari
Dizziness, amnesia, ataxia, encephalopathy, facial paralysis, hypertonia, neuropathy, peripheral neuritis, somnolence, tremor, taste perversion, migraine, extrapyramidal syndrome
Visione anomala, disturbi oculari Tinnito Palpitazione, edema polmonare, infarto del miocardio1
Eye disorders Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Vascular disorders
Disturbi vascolari
Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon
Rari
Abnormal vision, eye disorder Tinnitus Palpitation, lung oedema, myocardial infarct1 Hypertension, thrombophebitis, vasculitis, varicose vein, deep thrombophlebitis, vascular disorder
Ipertensione, tromboflebite, vasculite, vene varicose, tromboflebite profonda, disturbi vascolari
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici
Uncommon
Rari
Dyspnoea, rhinitis, cough increased
Dispnea, rinite, aumento della tosse
12 Gastrointestinal disorders
Disturbi gastrointestinali
Very Common
Molto comuni Comuni
Nausea, vomiting, abdominal pain, abnormal stools, dyspepsia, flatulence, gastrointestinal disorder
Diarrea Nausea, vomito, dolore addominale, feci anormali, dispepsia, flatulenza, disturbi gastrointestinali
Abdomen enlarged, constipation, dry mouth, dysphagia, enterocolitis, eructation, oesophagitis, faecal incontinence, gastritis, gastroenteritis, haemorrhagic colitis, mouth ulcerations, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulcerative stomatitis, periodontitis
Aumento del volume addominale, costipazione, secchezza delle fauci, disfagia, enterocolite, eruttazione, esofagite, incontinenza fecale, gastrite, gastroenterite, colite emorragica, ulcere buccali, pancreatiti*2, scialoadenite, stomatiti, stomatiti ulcerative, periodontiti
Hepatobiliary disorders
Disturbi epatobiliari
Cholecystitis, hepatitis, hepatomegaly, liver fatty deposit, liver tenderness
Colecisti, epatiti, epatomegalia, steatosi epatica, insufficienza epatica
Skin and subcutaneous tissue disorders
Disturbi dei tessuti cutanei e sottocutanei
Rash, lipodystrophy, acne
Rash, lipodistrofia, acne
Alopecia, dry skin, eczema, exfoliative dermatitis, maculopapular rash, nail disorder, pruritis, seborrhoea, skin discoloration, skin ulcer, face oedema, sweating, skin striae
Alopecia, pelle secca, eczema, dermatite esfoliante, rash maculopapuloso, alterazione delle unghie, prurito, seborrea, decolorazione cutanea, ulcere cutanee, edema facciale, sudorazione, strie cutanee
Musculoskeletal and connective tissue disorder
Disturbi dell’ apparato muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo
Arthralgia, arthrosis, myalgia, back pain, joint disorder
Artralgia, artrosi, mialgia, dolore alla schiena, disturbi alle articolazioni
Renal and urinary disorders
Disturbi renali ed urinari
Kidney calculus, urine abnormality, albuminuria, hypercalcinuria, hyperuricemia
Calcoli renali, anomalie urinarie, albuminuria, ipercalciuria, iperuricemia
Reproductive system and breast disorders
Disturbi del sistema riproduttivo e del seno
Abnormal ejaculation, breast enlargement, gynecomastia, impotence, menorrhagia
Eiaculazione anormale, ingrossamento del seno, ginecomastia, impotenza, menorragia
General disorders and administration site conditions
Disturbi generali e della sede di somministrazione
Asthenia, pain
Astenia, dolore
Chest pain, chest pain substernal, chills, fever, flu syndrome, malaise, peripheral oedema, drug interactions
Dolore toracico, dolore toracico retrosternale, brividi, febbre, sindrome influenzale, malessere, edema periferico, interazioni tra farmaci
Investigations
Parametri di laboratorio
Very common (Grade 3 or 4)
Molto comuni (grado 3 o 4)
Increased triglycerides, increased total cholesterol, increased GGT
Aumento dei trigliceridi, aumento del colesterolo totale, aumento GGT
Common (Grade 3 or 4)
Comuni (grado 3 o 4)
Increased glucose, increased amylase, increased SGOT/ AST, increased SGPT/ ALT, liver function tests abnormal
Aumento del glucosio, aumento dell’ amilasi, aumento della SGOT e SGPT, alterazione dei tests di funzionalità epatica
This event had a fatal outcome
Può essere fatale
Decreased glucose tolerance, weigh gain, weight loss, increased bilirubin, hormone level altered, lab test abnormal
Diminuzione della tolleranza al glucosio, aumento di peso, perdita di peso, aumento della bilirubina, alterazione dei livelli ormonali, anomalie nei tests di laboratorio
See Section 4.4 pancreatitis and lipids
Pancreatiti e lipidi
13 Paediatric patients
15 Pazienti pediatrici
In children 2 years of age and older, the nature of the safety profile is similar to that seen in adults.
In bambini di 2 anni di età o maggiori, la natura del profilo di sicurezza è simile a quello osservato negli adulti.
Undesirable effects in clinical studies in paediatric patients Infections and infestations
Effetti Indesiderati verificatisi in Pazienti Pediatrici durante Studi Clinici
Gastrointestinal disorders Hepatobiliary disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Infezioni e infestazioni Disturbi del sistema nervoso Disturbi gastrointestinali Disturbi epatobiliari Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo
Common Common Common
Comuni Comuni Comuni Comuni Comuni
Constipation, vomiting, pancreatitis Hepatomegaly Rash, Dry skin
Infezione virale Alterazione del gusto Costipazione, vomito, pancreatite* Epatomegalia Rash, pelle secca
Increased activated partial thromboplastin time, decreased haemoglobin, decreased platelets, increased sodium, increased potassium, increased calcium, increased bilirubin, increased SGPT/ ALT, increased SGOT/ AST, increased total cholesterol, increased amylase, increased uric acid, decreased sodium, decreased potassium, decreased calcium, decreased neutrophils
Aumento del tempo di protrombina parziale, diminuzione dell’ emoglobina, diminuzione della conta delle piastrine, aumento del sodio, aumento del potassio, aumento del calcio, aumento della bilirubina, aumento della SGOT, aumento della SGPT, aumento del colesterolo totale, aumento dell’ amilasi, aumento dell’ acido urico, diminuzione del sodio, diminuzione del potassio, diminuzione del calcio, diminuzione dei neutrofili
*see section 4.4: pancreatitis and lipids
* vedere paragrafo 4.4: pancreatiti e lipidi
Post marketing experience
Esperienza post-marketing
Hepatitis, and rarely jaundice, have been reported in patients on Kaletra therapy in the presence or absence of identifiable risk factors for hepatitis.
In presenza o assenza di fattori di rischio identificabili per l’ epatite, sono state riportate epatiti, e raramente ittero, in pazienti in terapia con Kaletra.
Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme have been reported.
Sono stati riportati sindrome di Stevens- Johnson e eritema multiforme.
To date, there is limited human experience of acute overdose with Kaletra.
A tutt’ oggi, l' esperienza di sovradosaggio acuto di Kaletra nell’ uomo è limitata.
The adverse clinical signs observed in dogs included salivation, emesis and diarrhoea/ abnormal stool.
Le reazioni avverse di rilevanza clinica osservate nei cani comprendono la salivazione, l’ emesi e la diarrea/ evacuazione anormale.
The signs of toxicity observed in mice, rats or dogs included decreased activity, ataxia, emaciation, dehydration and tremors.
I segni di tossicità osservati nei topi, nei ratti e nei cani comprendono ridotta attività, atassia, pallore, disidratazione e tremori.
There is no specific antidote for overdose with Kaletra.
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da Kaletra.
Treatment of overdose with Kaletra is to consist of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient.
Il trattamento consisterà in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’ osservazione dello stato clinico
If indicated, elimination of unabsorbed active substance is to be achieved by emesis or gastric lavage.
16 del paziente.
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed active substance.
Se necessario, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con emesi, lavanda gastrica o con somministrazione di carbone vegetale attivo.
Since Kaletra is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the active substance.
Poiché Kaletra è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del farmaco.
Pharmaco-therapeutic group: protease inhibitor, ATC code:
Codice ATC:
Lopinavir provides the antiviral activity of Kaletra.
Meccanismo d’ azione: il lopinavir determina l’ azione antivirale del Kaletra.
Lopinavir is an inhibitor of the HIV-1 and HIV-2 proteases.
Il lopinavir è un inibitore della proteasi dell’ HIV-1 e HIV-2.
Inhibition of HIV protease prevents cleavage of the gag-pol polyprotein resulting in the production of immature, non-infectious virus.
L’ inibizione della proteasi dell’ HIV rende l’ enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione.
Effects on the electrocardiogram:
Effetti sull’ elettrocardiogramma:
QTcF interval was evaluated in a randomised, placebo and active (moxifloxacin 400 mg once daily) controlled crossover study in 39 healthy adults, with 10 measurements over 12 hours on Day 3.
L’ intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato, crossover, controllato verso placebo e farmaco attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) condotto su 39 adulti sani, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’ arco di 12 ore al Giorno 3.
The maximum mean (95% upper confidence bound) differences in QTcF from placebo were 3.6 (6.3) and 13.1(15.8) for 400/ 100 mg twice daily and supratherapeutic 800/ 200 mg twice daily LPV/ r, respectively.
Le differenze medie massime (95% margine superiore di confidenza) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo sono risultate pari a 3,6 (6,3) e 13,1(15,8) per il dosaggiodi LPV/ r 400/ 100 mg due volte al giorno e quello sovraterapeutico di 800/ 200 mg due volte al giorno, rispettivamente.
The induced QRS interval prolongation from 6 ms to 9.5 ms with high dose lopinavir/ ritonavir (800/ 200 mg twice daily) contributes to QT prolongation.
L’ induzione del prolungamento dell’ intervallo QRS da 6 ms a 9,5 ms con un alto dosaggio lopinavi/ ritonavir (800/ 200 mg due volte al giorno) contribuisce al prolungamento QT.
The two regimens resulted in exposures on Day 3 which were approximately 1.5 and 3-fold higher than those observed with recommended once daily or twice daily LPV/ r doses at steady state.
Al Giorno 3 i due regimi hanno determinato una esposizione rispetto a quella osservata con la dose raccomandata, una volta al giorno o due volte al giorno, allo steady-state più elevata di circa 1,5 e 3 volte.
No subject experienced an increase in QTcF of ≥ 60 msec from baseline or a QTcF interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
Nessun soggetto ha presentato un incremento del QTcF di ≥ 60 msec rispetto al valore al basale o un intervallo QTcF la cui misurazione superava la soglia potenzialmente significativa da un punto di vista clinico di 500 msec.
Modest prolongation of the PR interval was also noted in subjects receiving lopinavir/ ritonavir in the same study on Day 3.
Nello stesso studio nei soggetti che assumevano lopinavir/ ritonavir si è altresi osservato al Giorno 3 un modesto prolungamento dell’ intervallo PR.
The mean changes from baseline in PR interval ranged from 11.6 ms to 24.4 ms in the 12 hour interval post dose.
Le variazioni medie rispetto al basale dell’ intervallo PR variavano – nell’ intervalo di 12 h post-dose - da 11,6 ms a 24,4 ms.
Maximum PR interval was 286 msec and no second or third degree heart block was observed (see section 4.4).
La misurazione più elevata dell’ intervallo PR è stata di 286 msec e non si è accompagnata all’ osservazione di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).
Antiviral activity in vitro: the in vitro antiviral activity of lopinavir against laboratory and clinical HIV strains was evaluated in acutely infected lymphoblastic cell lines and peripheral blood lymphocytes, respectively.
Attività antivirale in vitro: l’ attività antivirale in vitro del lopinavir contro ceppi di HIV clinici e di laboratorio è stata testata rispettivamente in una linea cellulare linfoblastica con infezione acuta e in linfociti periferici.
In the absence of human serum, the mean IC50 of lopinavir against five different HIV-1 laboratory strains was 19 nM.
In assenza di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro cinque ceppi di laboratorio differenti di HIV-1 è stata di 19 nM.
In the absence and presence of 50% human serum, the mean IC50 of lopinavir against HIV-1IIIB in MT4 cells was 17 nM and 102 nM, respectively.
In assenza e presenza del 50% di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro l’ HIV- 1IIIB nelle cellule MT4 è stata rispettivamente di 17 nM e 102 nM.
In the absence of human serum, the mean IC50 of lopinavir was 6.5 nM against several HIV-1 clinical isolates.
In assenza di siero umano, la IC50 media del lopinavir è di 6,5 nM contro ceppi clinici isolati di HIV-1.
In vitro selection of resistance:
Selezione di resistenze in vitro:
HIV-1 isolates with reduced susceptibility to lopinavir have been selected in vitro.
Sono stati selezionati i ceppi HIV con sensibilità ridotta al lopinavir in vitro.
HIV-1 has been passaged in vitro with lopinavir alone and with lopinavir plus ritonavir at concentration ratios representing the range of plasma concentration ratios observed during Kaletra therapy.
Il virus è stato posto in vitro con il lopinavir e con il lopinavir più ritonavir a concentrazioni che rappresentano il range delle concentrazioni plasmatiche osservate durante la terapia con Kaletra.
Genotypic and phenotypic analysis of viruses selected in these passages suggest that the presence of ritonavir, at these concentration ratios, does not measurably influence the selection of lopinavir-resistant viruses.
L’ analisi del virus sia genotipica che fenotipica indica che la presenza del ritonavir, a questi livelli di concentrazione non influisce in maniera determinante nella selezione dei virus resistenti al lopinavir.
Overall, the in vitro characterisation of phenotypic cross-resistance between lopinavir and other protease inhibitors suggest that decreased susceptibility to lopinavir correlated closely with decreased susceptibility to ritonavir and indinavir, but did not correlate closely with decreased susceptibility to amprenavir, saquinavir, and nelfinavir.
17 sensibilità al lopinavir strettamente correlata con la diminuzione della sensibilità al ritonavir o all’ indinavir, ma non strettamente correlata a una diminuzione della sensibilità all’ amprenavir, saquinavir e nelfinavir.
Analysis of resistance in ARV-naïve patients:
Analisi della resistenza nei pazienti che non sono mai stati sottoposti a terapia con farmaci antiretrovirali:
In a Phase II study (M97-720) through 204 weeks of treatment, genotypic analysis of viral isolates was successfully conducted in 11 of 16 patients with confirmed HIV RNA above 400 copies/ ml revealed no primary or active site mutations in protease (amino acids at positions 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 and 90) or protease inhibitor phenotypic resistance.
In uno studio di fase II (M97-720) della durata di 204 settimane, l’ analisi genotipica eseguita con successo in 11 dei 16 pazienti con valore confermato di HIV- RNA superiore a 400 copie/ ml, non ha evidenziato mutazioni primarie o al sito attivo della proteasi (aminoacidi alle posizioni 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 e 90), o resistenza fenotipica all’ inibitore della proteasi.
In a Phase III study (M98-863) of 653 patients randomised to receive stavudine plus lamivudine with either lopinavir/ ritonavir or nelfinavir, 113 nelfinavir-treated subjects and 74 lopinavir/ ritonavir- treated subjects had an HIV RNA above 400 copies/ ml while on treatment from Week 24 through Week 96.
In uno studio di Fase III (M98-863) eseguito su 653 pazienti randomizzati ad assumere stavudina più lamivudina in associazione a lopinavir/ ritonavir o nelfinavir, è stato documentato una HIV- RNA superiore alle 400 copie/ ml in 113 soggetti trattati con nelfinavir ed in 74 soggetti in corso di trattamento tra la 24a settimana fino alla 96a settimana.
Of these, isolates from 96 nelfinavir-treated subject and 51 lopinavir/ ritonavir-treated
Di questi pazienti, i campioni provenienti da 96 soggetti del braccio di trattamento con nelfinavir e in 51 soggetti nel braccio di trattamento con lopinavir/ ritonavir hanno potuto essere amplificati per l’ esecuzione del test di resistenza.
Resistance to nelfinavir, defined as the presence of the D30N or L90M mutation in protease, was observed in 41/ 96 (43%) subjects.
Resistenza a nelfinavir, definita come presenza della mutazione D30N o L90M nella proteasi, è stata evidenziata in 41 soggetti su 96 (43%).
Resistance to lopinavir, defined as the presence of any primary or active site mutations in protease (see above), was observed in 0/ 51 (0%) subjects.
Resistenza a lopinavir, definita come presenza di qualsiasi mutazione primaria o mutazione nel sito attivo della proteasi (vedere sopra), è stata osservata in 0 soggetti su 51 (0%).
Lack of resistance to lopinavir was confirmed by phenotypic analysis.
L’ assenza di resistenza a lopinavir è stata confermata dall’ analisi fenotipica.
Analysis of resistance in PI-experienced patients:
Analisi della resistenza nei pazienti già trattati con Inibitori della Proteasi:
The selection of resistance to lopinavir in patients having failed prior protease inhibitor therapy was characterised by analysing the longitudinal isolates from 19 protease inhibitor-experienced subjects in 2 Phase II and one Phase III studies who either experienced incomplete virologic suppression or viral rebound subsequent to initial response to Kaletra and who demonstrated incremental in vitro resistance between baseline and rebound (defined as emergence of new mutations or 2-fold change in phenotypic susceptibility to lopinavir).
La selezione della resistenza a lopinavir nei pazienti che avevano fallito una precendente terapia con inibitore della proteasi è stata caratterizzata mediante analisi longitudinale degli isolati provenienti da 19 soggetti già trattati con inibitori della proteasi in due studi di Fase II e di Fase III che avevano presentato una soppressione virologica incompleta o un rebound virale dopo iniziale risposta a Kaletra e che hanno dimostrato in vitro una resistenza incrementale tra il basale e il rebound (definita come emergenza di nuove mutazioni o cambiamento di 2-volte della sensibilità fenotipica a lopinavir).
Incremental resistance was most common in subjects whose baseline isolates had several protease inhibitor-associated mutations, but < 40-fold reduced susceptibility to lopinavir at baseline.
La resistenza incrementale è risultata più comune nei soggetti il cui isolati al basale presentavano numerosi mutazioni associate agli inibitori della proteasi, ma presentavano una sensibilità a lopinavir ridotta < 40 volte rispetto allo basale.
Mutations V82A, I54V and M46I emerged most frequently.
Le mutazioni V82A, I54V e M46I sono comparse più frequentemente.
Mutations L33F, I50V and V32I combined with I47V/ A were also observed.
Sono state anche osservate le mutazioni L33F, I50V e V32I associate alla I47V/ A.
The 19 isolates demonstrated a 4.3-fold increase in IC50 compared to baseline isolates (from 6.2- to 43-fold, compared to wild-type virus).
I 19 isolati hanno dimostrato un aumento dell’ IC50 pari a 4,3 volte rispetto agli isolati al basale (da 6,2 volte a 43 volte, rispetto al virus wild- type).
Genotypic correlates of reduced phenotypic susceptibility to lopinavir in viruses selected by other protease inhibitors.
Correlazioni genotipiche della ridotta sensibilità fenotipica al lopinavir in virus selezionati da altri inibitori della proteasi.