qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Caution should be exercised when ziconotide is administered to patients who are receiving systemic chemotherapy (see section 4.5).
Si deve usare cautela nel somministrare lo ziconotide a pazienti sottoposti a chemioterapia sistemica (vedere paragrafo 4.5).
Elevations in creatine kinase, which are usually asymptomatic, are common amongst patients on intrathecal ziconotide.
Aumenti dei valori della creatin-chinasi, generalmente asintomatici, sono comuni nei pazienti trattati con ziconotide intratecale.
Progressive elevation of the creatine kinase is uncommon.
Un aumento progressivo della creatin-chinasi non è comune.
However monitoring of creatine kinase is recommended.
Tuttavia, si raccomanda di monitorare i livelli della creatin-chinasi.
In the event of progressive elevation, or clinically significant elevation in association with clinical features of myopathy or rhabdomyolysis, discontinuation of ziconotide should be considered.
In caso di un aumento progressivo, o di un aumento clinicamente significativo associato a caratteristiche cliniche di miopatia o rabdomiolisi, si deve considerare la sospensione dello ziconotide.
Hypersensitivity reactions including anaphylaxis have not been observed during clinical trials and the immunogenicity of ziconotide administered by the IT route appears to be low.
3 Nelle sperimentazioni cliniche non sono state osservate reazioni di ipersensibilità fra cui anafilassi, e l’ immunogenicità dello ziconotide somministrato per via intratecale appare bassa.
However, the potential for severe allergic reactions cannot be excluded.
Tuttavia, non si può escludere la possibilità di reazioni allergiche gravi.
3 Cognitive and neuropsychiatric adverse reactions, particularly confusion, are common in patients treated with ziconotide.
Reazioni avverse di tipo cognitivo e neuropsichiatrico, specialmente confusione, sono comuni nei pazienti trattati con ziconotide.
Cognitive impairment typically appears after several weeks of treatment.
Il deficit cognitivo compare tipicamente dopo varie settimane di trattamento.
Episodes of acute psychiatric disturbances, such as hallucinations, paranoid reactions, hostility, delirium, psychosis and manic reactions have been reported in patients treated with ziconotide.
In pazienti trattati con ziconotide sono stati segnalati episodi di disturbi psichiatrici acuti, quali allucinazioni, reazioni paranoidi, atteggiamento ostile, delirio, psicosi e reazioni maniacali.
The ziconotide dose should be reduced or discontinued if signs or symptoms of cognitive impairment or neuropsychiatric adverse reactions develop, but other contributing causes should also be considered.
La dose di ziconotide deve essere diminuita o sospesa in caso di presenza di segni o sintomi di deficit cognitivo o di reazioni avverse di tipo psichiatrico, ma devono essere prese in considerazione anche altre cause contribuenti.
The cognitive effects of ziconotide are typically reversible within 1 - 4 weeks after discontinuation of the medicinal product, but may persist in some cases.
Gli effetti dello ziconotide a livello cognitivo sono tipicamente reversibili entro 1 – 4 settimane dalla sospensione del medicinale, ma in alcuni casi questi possono persistere.
Patients have experienced depressed levels of consciousness while receiving ziconotide.
Alcuni pazienti hanno presentato un abbassamento dei livelli di coscienza durante il trattamento con ziconotide.
The patient usually remains conscious and breathing is not depressed.
Abitualmente il paziente rimane cosciente e la respirazione non risulta depressa.
The event may be self limited, but ziconotide should be discontinued until the event resolves.
L’ episodio può essere limitato a sé stesso, tuttavia lo ziconotide deve essere sospeso fino alla cessazione dell’ episodio stesso.
The re-introduction of ziconotide is not recommended in these patients.
In tali pazienti si sconsiglia la reintroduzione di ziconotide.
Withdrawal of concomitant CNS depressant medicinal products should also be considered as they may contribute to the reduced level of arousal.
Si deve anche considerare la sospensione di altri medicinali che deprimono il SNC somministrati contemporaneamente, poiché questi possono contribuire al livello ridotto di reattività.
In patients with severe chronic pain there is a higher incidence of suicide and suicide attempts than in the general population.
Nei pazienti con dolore cronico severo esiste una più elevata incidenza di suicidi e di tentativi di suicidio rispetto alla popolazione generale.
Ziconotide may cause or worsen depression with the risk of suicide in susceptible patients.
Lo ziconotide può provocare o peggiorare la depressione con rischio di suicidio nei pazienti predisposti.
Specific clinical medicinal product interaction studies have not been conducted with ziconotide.
Non sono stati condotti con ziconotide studi clinici specifici sulle interazioni del prodotto con altri medicinali.
However, low plasma ziconotide concentrations, metabolism by ubiquitous peptidases and relatively low plasma protein binding (see section 5.2) make metabolic-based interactions or plasma protein displacement type interactions between ziconotide and other medicinal products unlikely.
Tuttavia, le basse concentrazioni di ziconotide nel plasma, il metabolismo da parte di peptidasi ubiquitarie ed il legame relativamente basso delle proteine del plasma (vedere paragrafo 5.2) rendono improbabili fra lo ziconotide ed altri medicinali le interazioni di tipo metabolico o quelle del tipo di spiazzamento delle proteine del plasma.
No clinical data are available on the interaction between IT chemotherapy and IT ziconotide.
Non sono disponibili dati clinici sulle interazioni fra chemioterapia intratecale e la somministrazione di ziconotide intratecale.
Ziconotide is contraindicated in combination with IT chemotherapy (see section 4.3).
L’ uso di ziconotide è controindicato in associazione con la chemioterapia intratecale (vedere paragrafo 4.3).
Only a small number of patients have received systemic chemotherapy and IT ziconotide.
Soltanto un numero modesto di pazienti è stato trattato con chemioterapia sistemica e ziconotide intratecale.
Caution should be exercised when ziconotide is administered to patients who are receiving systemic chemotherapy (see section 4.4).
Si deve usare cautela nel somministrare ziconotide a pazienti sottoposti a chemioterapia sistemica (vedere paragrafo 4.4).
Medicinal products that affect specific peptidases/ proteases would not be expected to impact upon ziconotide plasma exposure.
Non si prevede che i medicinali che agiscono su peptidasi/ proteasi specifiche possano avere qualche effetto sull’ esposizione plasmatica allo ziconotide.
Based on very limited clinical investigations, both angiotensin converting enzyme inhibitors (e. g., benazepril, lisinopril and moexipril) and HIV protease inhibitors (e. g., ritonavir, saquinavir, indinavir), have no readily apparent effect on plasma ziconotide exposure.
Sulla base di studi clinici molto limitati, né gli inibitori dell’ enzima di conversione dell’ angiotensina (quali benazepril, lisinopril e moexipril) né gli inibitori della proteasi dell’ HIV (quali ritonavir, saquinavir, indinavir), hanno alcun effetto immediatamente evidente sull’ esposizione del plasma allo ziconotide.
Ziconotide does not interact with opiate receptors.
Lo ziconotide non interagisce con i recettori degli oppiati.
If discontinuing opiates when initiating ziconotide therapy, opiate withdrawal should be gradual.
In caso di interruzione della somministrazione di oppiati in occasione dell’ inizio della terapia con ziconotide, la loro sospensione deve essere graduale.
For patients being withdrawn from IT opiates, the IT opiate infusion dose should be gradually tapered over a few weeks and replaced with a pharmacologically equivalent dose of oral opiates.
Per i pazienti in cui viene sospesa la somministrazione di oppiati per via intratecale, l’ infusione di oppiati per via intratecale deve essere diminuita gradualmente nell’ arco di poche settimane, sostituendo il prodotto con una dose farmacologicamente equivalente di oppiati per via orale.
Adding IT ziconotide to stable doses of IT morphine (see section 5.1), is possible but requires special attention, as a high rate of neuropsychiatric adverse events (confusion/ thinking abnormal, paranoid reactions and hallucinations, and abnormal gait), some of them serious, was observed in Study 202 despite a low dose of ziconotide.
Sono stati osservati anche vomito e anoressia, ed edema
Vomiting and anorexia, and peripheral edema were also observed when IT ziconotide was added to IT morphine.
4 periferico quando veniva aggiunto ziconotide per via intratecale a morfina intratecale.
The addition of IT morphine to stable doses of IT ziconotide is better tolerated (pruritis has been reported).
L' aggiunta di morfina intratecale a dosi stabili di ziconotide per via intratecale è meglio tollerata (è stato riportato prurito).
(See section 5.1).
(Vedere paragrafo 5.1).
An increased incidence of somnolence has been observed when ziconotide is administered concomitantly with systemic baclofen, clonidine, bupivacaine or propofol.
E’ stato osservato un aumento dell’ incidenza di sonnolenza nei pazienti dopo la contemporanea somministrazione di ziconotide con baclofen, clonidina, bupivacaina o propofol per via sistemica.
No data are available regarding the concomitant use of partial opioid agonists (e. g. buprenorphine) with ziconotide.
Non sono disponibili dati sull’ uso contemporaneo di agonisti parziali degli oppiodi (es. buprenorfina) con ziconotide.
There are no adequate data from the use of ziconotide in pregnant women.
Non esistono dati adeguati sull’ uso dello ziconotide in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità per la funzione riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Ziconotide should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Lo ziconotide non dev’ essere utilizzato durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità.
It is not known whether ziconotide is excreted in breast milk, therefore it should not be administered to breast-feeding women unless clearly necessary.
Non è noto se lo ziconotide venga escreto nel latte materno, quindi esso non deve essere somministrato a donne che allattano al seno se non in caso di effettiva necessità.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati condotti studi circa gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
Ziconotide may cause confusion, somnolence and other neurological adverse reactions, therefore patients must be advised not to drive or operate machines if affected.
Lo ziconotide può causare confusione, sonnolenza ed altre reazioni avverse di tipo neurologico, quindi i pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari.
The safety of ziconotide administered as a continuous intrathecal infusion has been evaluated in more than 1,400 patients participating in acute and chronic pain clinical trials.
La sicurezza dello ziconotide somministrato sotto forma di infusione intratecale continua è stata valutata in più di 1400 pazienti che hanno partecipato a sperimentazioni cliniche sul dolore acuto e cronico.
The duration of treatment has ranged from one-hour bolus infusion to continuous use for more than 6 years.
La durata del trattamento variava da un’ infusione di un’ ora di un bolo intratecale ad un uso continuo per oltre 6 anni.
The median exposure time was 43 days.
Il tempo medio di esposizione è stato di 43 giorni.
The infusion dose rate ranged from 0.03 - 912 μ g/ day, with a median final dose rate of 7.2 μ g/ day.
Il dosaggio dell’ infusione era compreso fra 0,03 e 912 μ g/ die con un dosaggio finale medio pari a 7,2 μ g/ die.
In clinical trials, 88% of patients experienced adverse drug reactions (ADRs).
Nelle sperimentazioni cliniche, l’ 88% dei pazienti ha presentato reazioni avverse al medicinale.
The most commonly reported ADRs reported in long-term clinical trials were dizziness (42%), nausea (30%), nystagmus (23%), confusional state (25%), gait abnormal (16%), memory impairment (13%), vision blurred (14%), headache (12%), asthenia (13%), vomiting (11%), and somnolence (10%).
Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state capogiro (42%), nausea (30%), nistagmo (23%), stato confusionale (25%), andatura anomala (16%), deficit della memoria (13%), offuscamento della vista (14%), mal di testa (12%), astenia (13%), vomito (11%), e sonnolenza (10%).
Most ADRs were mild to moderate in severity and resolved over time.
La maggior parte delle reazioni avverse è stata di grado da lieve a moderato e si è risolta con il tempo.
All ADRs reported in the intrathecal clinical trials with ziconotide (short- and long-term exposure) are listed below in order of frequency.
Tutti gli effetti segnalati nelle sperimentazioni cliniche con ziconotide somministrato per via intratecale (esposizione sia a breve sia a lungo termine) sono riportati di seguito in ordine di frequenza.
Very Common (> 1/ 10), Common (> 1/ 100 ,< 1/10), Uncommon (> 1/ 1,000, < 1/ 100)
Molto comune (> 1/ 10), Comune (> 1/ 100, < 1/10), Non comune (> 1/ 1,000, < 1/ 100)
Infections and Infestations
Infezioni e infestazioni
Uncommon: sepsis, meningitis
Non comuni: sepsi, meningite
Common: appetite decreased, anorexia
Comuni: diminuzione dell’ appetito, anoressia
Psychiatric disorders
5 Disturbi psichiatrici
Very common: confusional state
Molto comuni: stato confusionale
Common: anxiety, auditory hallucination, insomnia, agitation, disorientation, hallucination, visual hallucination, depression, paranoia, irritability, depression aggravated, nervousness, affect lability, mental status changes, anxiety aggravated, confusion aggravated
Comuni: ansia, allucinazioni uditive, insonnia, agitazione, disorientamento, allucinazioni, allucinazioni visive, depressione, paranoia, irritabilità, aggravamento di una depressione, nervosismo, alterazioni dell’ emotività, alterazioni dello stato mentale, aggravamento dell’ ansia e degli stati confusionari
Uncommon: delirium, psychotic disorder, suicidal ideation, suicide attempt, thought blocking, abnormal dreams
Non comuni: delirio, disturbi psicotici, ideazioni suicidarie, tentativi di suicidio, blocco del pensiero, sogni anomali
5 Nervous system disorders
Alterazioni del sistema nervoso
Very Common: dizziness, nystagmus, memory impairment, headache, somnolence
Molto comuni: capogiro, nistagmo, deficit della memoria, cefalea, sonnolenza
Common: dysarthria, amnesia, dysgeusia, tremor, balance impaired, ataxia, aphasia, burning sensation, sedation, paraesthesia, hypoaesthesia, disturbance in attention, speech disorder, areflexia, coordination abnormal, dizziness postural, cognitive disorder, hyperaesthesia, hyporeflexia, ageusia, depressed level of consciousness, dysaesthesia, parosmia, mental impairment
Comuni: distartria, amnesia, disgeusia, tremore, alterazione dell’ equilibrio, atassia, afasia, sensazione di bruciore, sedazione, parestesie, ipoestesia, disturbi dell’ attenzione, disturbi del linguaggio, areflessia, anomalie del coordinamento, vertigine posturale, disturbi cognitivi, iperestesia, iporeflessia, ageusia, depressione del livello di coscienza, disestesia, parosmia, deficit mentale
Uncommon: incoherence, loss of consciousness, coma, stupor, convulsions, cerebrovascular accident, encephalopathy
Non comuni: incoerenza, perdita di coscienza, coma, stupore, convulsioni, ictus, encefalopatia
Very Common: vision blurred
Molto comuni: offuscamento della vista
Common: diplopia, visual disturbance, photophobia
Comuni: diplopia, disturbi visivi, fotofobia
Common: vertigo, tinnitus
Comuni: vertigine, tinnito
Uncommon: atrial fibrillation
Non comuni: fibrillazione atriale
Common: orthostatic hypotension, hypotension
Comuni: ipotensione ortostatica, ipotensione
Uncommon: respiratory distress
Non comuni: disturbo respiratorio
Very Common: nausea, vomiting
Molto comuni: nausea, vomito
Common: diarrhoea, dry mouth, constipation, nausea aggravated, upper abdominal pain
Comuni: diarrea, secchezza delle fauci, stipsi, aggravamento della nausea, dolore all’ addome superiore
Uncommon: dyspepsia
Non comuni: dispepsia
Skin and subcutaneous tissue disorders
6 Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Common: pruritus, sweating increased
Comuni: prurito, aumentata sudorazione
Uncommon: rash
Non comuni: rash cutaneo
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Alterazioni dell’ apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo
Common: pain in limb, myalgia, muscle spasms, muscle cramp, muscle weakness, arthralgia, peripheral swelling
Comuni: dolore agli arti, mialgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, edema periferico
Uncommon: rhabdomyolysis, myositis, back pain, muscle twitching, neck pain
Non comuni: rabdomiolisi, miosite, mal di schiena, contrazioni muscolari, dolore al collo
6 Renal and urinary disorders
Alterazioni renali e delle vie urinarie
Common: urinary retention, urinary hesitation, dysuria, urinary incontinence
Comuni: ritenzione urinaria, difficoltà della minzione, disuria, incontinenza urinaria
Uncommon: acute renal failure
Non comuni: insufficienza renale acuta
Very Common: gait abnormal, asthenia
Molto comuni: andatura anomala, astenia
Common: fatigue, pyrexia, lethargy, oedema peripheral, rigors, fall, chest pain, feeling cold, pain, feeling jittery, pain exacerbated
Comuni: spossatezza, febbre, letargia, edema periferico, rigidità, cadute, dolore toracico, sensazione di freddo, dolori, stato di tensione nervosa, esacerbazione del dolore
Uncommon: difficulty in walking
Non comuni: difficoltà deambulatorie
Common: blood creatine phosphokinase increased, weight decreased
Comuni: aumento dei valori della creatin fosfochinasi nel sangue, diminuzione del peso corporeo
Uncommon: electrocardiogram abnormal, aspartate aminotransferase increased, blood creatine phosphokinase MM increased, body temperature increased
Non comuni: anomalie elettrocardiografiche, aumento dell’ aminotransferasi-aspartato, della creatin fosfochinasi MM ematica e della temperatura corporea
Specific comments and particular caution regarding meningitis, elevations of creatine kinase, and CNS adverse events can be found in Section 4.4.
Commenti specifici e avvertenze speciali riguardo a meningite, aumento dei valori della creatin- chinasi e reazioni avverse a carico del SNC sono riportati nel paragrafo 4.4.
In intravenous infusion studies, healthy male volunteers received ziconotide at doses of up to 70,000 μ g/ day or 3,200 times the maximum recommended daily intrathecal infusion dose.
In studi con infusione endovenosa, volontari maschi sani hanno ricevuto ziconotide in dosi fino a 70.000 μ g/ die ovvero una quantità di 3200 volte superiore alla dose quotidiana massima raccomandata per l’ infusione intratecale.
Postural hypotension was observed in almost all subjects who received high intravenous doses of ziconotide.
Ipotensione posturale è stata osservata in quasi tutti i soggetti che avevano ricevuto dosi elevate di ziconotide per via endovenosa.
The maximum recommended intrathecal dose is 21.6 μ g/ day.
La dose massima raccomandata da somministrare per via intratecale è pari a 21,6 μ g/ die.
The maximum intended intrathecal dose of ziconotide in clinical trials was 912 μ g/ day following upward titration over 7 days.
La dose massima prevista per lo ziconotide in somministrazione intratecale nelle sperimentazioni cliniche era pari a 912 μ g/ die dopo un adattamento del dosaggio verso l’ alto in un arco di 7 giorni.
In one clinical study a male cancer patient received an accidental IT ziconotide overdose of 744 μ g over a 24-hour period (31 μ g/ hour) and resumed treatment at the intended dose after experiencing a reduction in Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) from 82 to 2.5 mm.
In uno studio clinico un paziente maschio ammalato di cancro ha ricevuto un sovradosaggio intratecale accidentale di ziconotide di 744 μ g in un periodo di 24 ore (31 μ g/ ora) ed ha ripreso il trattamento al dosaggio previsto dopo aver presentato una diminuzione della Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) da 82 a 2,5 mm.
In some patients who received intrathecal doses greater than the maximum recommended dose, exaggerated pharmacological effects, e. g., ataxia, nystagmus, dizziness, stupor, depressed level of consciousness, muscle spasms, confusional state, sedation, hypotension, aphasia, speech disorder, nausea and vomiting were observed.
In alcuni pazienti che avevano ricevuto una dose intratecale superiore alla dose massima raccomandata, è stato osservato un potenziamento degli effetti farmacologici, quali atassia, nistagmo, capogiro, stupore, depressione del livello di coscienza, spasmo muscolare, stato confusionale, sedazione, ipotensione, afasia, disturbi del linguaggio, nausea e vomito.
There was no indication of respiratory depression.
Non vi è stata alcuna indicazione di depressione respiratoria.
Most patients under observation recovered within 24 hours of withdrawal of the medicinal product.
La maggior parte dei pazienti sotto osservazione si è ripresa entro 24 ore dopo la sospensione del medicinale.
General medical supportive measures should be administered to patients who receive an overdose until the exaggerated pharmacological effects of the medicinal product have resolved.
7 Ai pazienti che hanno ricevuto un sovradosaggio del prodotto devono essere praticate le terapie mediche generali di supporto fino alla risoluzione degli effetti potenziati.
Analgesics ATC code:
Analgesici, codice ATC:
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information, which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
L’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
7 Ziconotide is a synthetic analogue of a ω -conopeptide, MVIIA, found in the venom of the Conus magus marine snail.
Lo ziconotide è un analogo sintetico di un ω -conopeptide, la MVIIA, trovato nel veleno prodotto dalla lumaca marina Conus magus.
It is an N-type calcium channel blocker (NCCB).
E’ un agente bloccante dei canali del calcio di tipo N (NCCB).
NCCs regulate neurotransmitter release in specific neuronal populations responsible for the spinal processing of pain.
Gli NCC regolano il rilascio dei neurotrasmettitori in specifiche popolazioni di neuroni responsabili dell’ elaborazione del dolore a livello spinale.
In binding to these neuronal NCCs ziconotide inhibits the voltage sensitive calcium current into primary nociceptive afferents terminating in the superficial layers of the dorsal horn of the spinal cord.
Legandosi a tali NCC neuronali, lo ziconotide inibisce la corrente del calcio voltaggio-sensibile negli afferenti nocicettivi primari che terminano negli strati superficiali del corno dorsale del midollo spinale.
In turn, this inhibits their release of neurotransmitters (including Substance P) and therefore, the spinal signalling of pain.
A sua volta, questo inibisce il loro rilascio di neurotrasmettitori (compresa la sostanza P) e di conseguenza la trasmissione spinale del dolore.
Though statistically significant relationships and reasonable correlation between cerebrospinal fluid (CSF) exposure (AUC, Cmax) and clinical response measures have been observed following 1 hour IT administration, no well-defined dose-concentration-response relationships have yet been identified.
Sebbene siano state osservate delle relazioni statisticamente significative ed una ragionevole correlazione fra esposizione del liquido cerebrospinale (LCS) (AUC, Cmax) e risposta clinica dopo somministrazione del prodotto per via intratecale nell’ arco di 1 ora, non sono state ancora identificate delle relazioni dose-concentrazione-risposta ben definite.
Many responsive patients obtain near-maximal analgesia within a few hours of delivery of an appropriate dose.
Molti pazienti responsivi ottengono un’ analgesia prossima al massimo entro poche ore dalla somministrazione di una dose appropriata.
However, maximal effects may be delayed for approximately 24 hours in some patients.
Tuttavia, in alcuni pazienti, gli effetti massimi possono essere ritardati di circa 24 ore.
Given the occurrence of analgesia and adverse drug reactions at similar doses, the recommended interval between dose increases is 48 hours or more.
Dato l’ ottenimento sia dell’ analgesia sia di effetti indesiderati con lo stesso dosaggio, l’ intervallo raccomandato fra gli incrementi del dosaggio è di 48 ore o più.
If necessary the dose can be decreased by any amount (including stopping the infusion) for the management of adverse drug reactions.
Se necessario, la dose può essere ridotta in qualsiasi misura (compresa la sospensione del medicinale) per il trattamento degli effetti indesiderati.
Nervous system adverse reactions, particularly dizziness, nausea and abnormal gait appear to be correlated with CSF exposure, though a definitive relationship has not been established.
Le reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale, specialmente capogiro, nausea e l’ andatura irregolare sembrano essere correlate ad un’ esposizione del LCS, sebbene una relazione definitiva non sia stata stabilita.
Low plasma exposure occurs during IT infusion due to the low recommended IT infusion rates and relatively rapid plasma clearance (see section 5.2).
Durante l’ infusione intratecale avviene una esposizione plasmatica modesta a causa delle basse velocità d’ infusione raccomandate ed alla clearance plasmatica relativamente veloce (vedere paragrafo 5.2).
Therefore, pharmacological effects related to systemic exposure should be minimal.
Quindi, gli effetti farmacologici legati ad un’ esposizione sistemica devono essere minimi.
The median dose at response is approximately 6.0 μ g/ day and approximately 75% of responsive patients require ≤ 9.6 μ g/ day.
La dose mediana alla risposta è di circa 6,0 μ g/ die e circa il 75% dei pazienti responsivi richiede ≤ 9,6 μ g/ die.
To limit the occurrence of serious adverse drug reactions, a maximum dose of 21.6 μ g/ day is recommended.
Per limitare la manifestazione di reazioni avverse serie, si raccomanda una dose massima di 21,6 μ g/ die.
However, in clinical trials it has been observed that patients who tolerate doses of 21.6 μ g/ day following slow titration over a 3 to 4-week period, generally tolerate higher doses up to 48.0 μ g/ day.
Tuttavia, nelle sperimentazioni cliniche, è stato osservato che i pazienti che tollerano dosi pari a 21,6 μ g/ die, dopo un lento adattamento del dosaggio in un periodo da 3 a 4 settimane, generalmente tollerano dosi più elevate fino a 48,0 μ g/ die.
There is no evidence of the development of pharmacological tolerance to ziconotide in patients.
Non esiste prova di sviluppo di una tolleranza farmacologica allo ziconotide nei pazienti.
However, in view of limited data, the development of tolerance cannot be excluded.
Tuttavia, alla luce della limitatezza dei dati, non si può escludere lo sviluppo di tolleranza.
Examination of the patency of the intrathecal catheter should be considered if the required ziconotide dose continually increases and there is no benefit or increase in drug reactions.
Se la dose di ziconotide necessaria aumenti continuamente senza che si ottenga alcun beneficio o alcun aumento nelle reazioni da parte del farmaco, si deve considerare l’ esame della pervietà del catetere intratecale.
There were three placebo-controlled clinical trials of IT ziconotide.
Sono stati condotte tre sperimentazioni cliniche controllate con placebo su ziconotide intratecale.
Two short-term studies, 95-001 (malignant pain) and 96-002 (non malignant pain), involving 366 patients, demonstrated the efficacy of IT ziconotide in severe chronic pain using the percent change in Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) as the primary efficacy measure.
8 Due studi di breve durata, 95-001 (dolore maligno) e 96-002 (dolore non maligno), condotti su 366 pazienti, dimostrano l’ efficacia di ziconotide somministrato per via intratecale per il trattamento del dolore cronico di grado severo usando la variazione delle percentuali nella Visual Analog Scale of Pain Intensità (VASPI) come principale misura dell’ efficacia.
These studies were of short duration, 5 and 6 days respectively, and used a more rapid dose escalation and higher doses than recommended in Section 4.2.
Tali studi sono stati di breve durata, 5 e 6 giorni rispettivamente, ed hanno fatto uso un più rapido aumento progressivo delle dosi e di dosi più elevate rispetto a quanto raccomandato nel paragrafo 4.2.
8 Efficacy results from study 95-001
Risultati sull’ efficacia emersi dallo studio 95-001
Initial Treatment Assignment
Trattamento assegnato all’ inizio
Ziconotide (n = 71)
Ziconotide (n = 71)
p-value
Valore P
Mean VASPI score at baseline in mm (SD)
medio iniziale
Mean VASPI score at end of initial titration in mm (SD)
Punteggio medio VASPI al termine dell’ adattamento iniziale del dosaggio in mm (SD)
% improvement in VASPI score at end of initial titration (SD)
% miglioramento nel punteggio VASPI al termine dell’ adattamento iniziale del dosaggio (SD)
< 0.001
0,001
Respondera n (%) Dose at end of titration (μ g/ hr)
Respondera n (%) Dose alla fine dell’ adattamento del dosaggio (μ g/ hr)
Mean Median Range
Media Mediana Range
Responders were defined as those patients who 1) experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline; 2) had stable or decreased concomitant opioid analgesics; and 3) had opiate type unchanged from preinfusion if receiving opiates.
Sono stati definiti come Responders i pazienti che 1) hanno presentato una diminuzione ≥ 30% nel punteggio VASPI rispetto al valore iniziale; 2) hanno ricevuto contemporaneamente analgesici oppioidi in misura stabile o ridotta; e 3) non hanno ricevuto oppiati di tipo diverso rispetto a prima dell’ infusione, se trattati con oppiati.
SD – Standard Deviation.
SD – Deviazione Standard.
Efficacy results from study 96-002
9 Risultati sull’ efficacia emersi dallo studio 96-002
Initial Treatment Assignment
Trattamento assegnato all’ inizio Ziconotide (n = 169)b
Responders were defined as those patients who 1) experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline; 2) had stable or decreased concomitant opioid analgesics; and 3) had opiate type unchanged from preinfusion if receiving opiates. b 164 patients provided VASPI scores for ziconotide at the end of titration.
Sono stati definiti come Responders i pazienti che 1) hanno presentato una diminuzione ≥ 30% nel punteggio VASPI rispetto al valore iniziale; 2) hanno ricevuto contemporaneamente analgesici oppioidi in misura stabile o ridotta; e 3) non hanno ricevuto oppiati di tipo diverso rispetto a prima dell’ infusione, se trattati con oppiati. b 164 pazienti hanno fornito un punteggio VASPI per ziconotide alla fine dell’ adattamento della dose.
The aetiologies of pain in studies 95-001 (malignant pain) and 96-002 (non-malignant pain) were varied and included bone pain (n = 38) mostly due to bone metastases (n = 34), myelopathy (n = 38), half of whom had spinal cord injury with paralysis (n = 19), neuropathy (n = 79), radiculopathy (n = 24), spinal pain (n = 91) mostly due to failed back surgery (n = 82), and other aetiologies (n = 82).
Le eziologie del dolore negli studi 95-001 (dolore maligno) e 96-002 (dolore non maligno) sono risultate varie e comprendevano dolore osseo (n = 38) principalmente dovuto a metastasi ossee (n = 34), mielopatia (n = 38), metà dei quali con lesioni al midollo osseo con paralisi (n = 19), neuropatia (n = 79), radicolopatia (n = 24), dolore spinale (n = 91) principalmente dovuto a fallimento chirurgico alla schiena (n = 82), ed altre cause (n = 82).
Some patients had more than one cause of pain.
Alcuni pazienti presentavano più di una causa di dolore.
The efficacy of IT ziconotide was apparent in all groups.
L’ efficacia di ziconotide intratecale era evidente in tutti i gruppi di studio.
Study 301 (n = 220) was of longer duration (21 days), involved more cautious up-titration and lower doses of IT ziconotide, and enrolled the most refractory population of patients studied in the three studies.
Lo studio 301 (n = 220) di durata più lunga (21giorni), comprendeva un aumento del dosaggio più prudente e dosi più basse di ziconotide intratecale ed ha arruolato la popolazione di pazienti più refrattari nei tre studi.
The
Tutti i pazienti dello studio 301 avevano fallito con la terapia intratecale con analgesici in associazione ed i loro medici ritenevano che il 97% di essi fosse refrattario ai trattamenti attualmente disponibili.
9 majority had spinal pain (n = 134), especially failed back surgery (n = 110); a lower proportion had neuropathy (n = 36).
La maggior parte di essi presentava dolore spinale (n = 134), principalmente per fallimento chirurgico alla schiena (n = 110); un numero minore presentava neuropatia (n = 36).
Only five had malignant pain.
Soltanto cinque soggetti presentava dolore maligno.
The primary endpoint was the percent change in VASPI score.
L’ endpoint principale era la percentuale di variazione nel punteggio VASPI.
The efficacy of IT ziconotide in study 301 was lower than in the previous two, short-term studies.
L’ efficacia dello ziconotide intratecale nello studio 301 era inferiore a quanto osservato nei due studi precedenti di breve durata.
The frequency and severity of adverse events were also lower.
Anche la frequenza e la gravità degli effetti avversi erano minori.
Efficacy results from study 301
10 Risultati sull’ efficacia emersi dallo studio 301
Mean VASPI score at baseline in mm (SD)
Punteggio medio iniziale VASPI in mm (SD)
Responders were defined as those who experienced a ≥ 30% drop in VASPI score compared to baseline.
Sono stati definiti come Responders i pazienti che 1) hanno presentato una diminuzione ≥ 30% nel punteggio VASPI rispetto al valore iniziale.
SD – Standard Deviation.
SD – Deviazione Standard
Combination studies with IT Morphine
Studi di combinazione con morfina per via intratecale
Clinical studies 201 and 202 indicate that the combination of IT ziconotide and IT morphine may effectively reduce pain and decrease systemic opioid use over a sustained period of time for patients whose pain was inadequately controlled with their maximum tolerated dose of IT ziconotide (median 8.7 μ g/ day, mean 25.7 μ g/ day – study 201) or with IT morphine (study 202) alone.
Gli studi clinici 201 e 202 indicano che la combinazione di ziconotide e morfina per via intratecale potrebbe ridurre efficacemente il dolore e diminuire l' uso di oppioidi per via sistemica per un periodo di tempo prolungato per i pazienti il cui dolore veniva controllato in maniera inadeguata con la propria dose massima tollerata di ziconotide per via intratecale (mediana 8,7 μ g/ die, media 25,7 μ g/ die – studio 201) o con la sola morfina per via intratecale (studio 202).
When adding IT ziconotide to stable doses of IT morphine, as with the initiation of IT ziconotide monotherapy, the appearance of psychotic adverse events (e. g., hallucinations, paranoid reactions) or discontinuation due to increased adverse events may occur.
Con l' aggiunta di ziconotide per via intratecale a dosi stabili di morfina intratecale, come pure con l' inizio della monoterapia con ziconotide per via intratecale, potrebbe verificarsi la comparsa di eventi avversi psicotici (es., allucinazioni, reazioni paranoidi) o potrebbe rendersi necessaria la sospensione del trattamento a causa di un peggioramento degli eventi avversi.
The CSF pharmacokinetics of ziconotide have been studied following one-hour IT infusions of 1 - 10 μ g of ziconotide in patients with chronic pain.
La farmacocinetica dello ziconotide nel liquido cerebrospinale è stato studiato dopo un’ infusione intratecale di 1 ora di 1 - 10 μ g di ziconotide in pazienti con dolore cronico.
The plasma pharmacokinetics following intravenous doses (0.3 – 10 μ g/ kg/ 24 hr) were also studied.
E’ stata anche studiata la farmacocinetica plasmatica dopo dosi (0,3 – 10 μ g/ kg/ 24 ora) somministrate per via endovenosa.
IT and intravenous pharmacokinetics data are summarised below.
I dati farmacocinetici dopo somministrazione intratecale ed endovenosa del medicinale sono riassunti di seguito.
CSF and Plasma Pharmacokinetics of Ziconotide [mean ± SD (median)]
Farmacocinetica dello Ziconotide nel LCS e nel Plasma [media ± DS (mediana)]
Route of
Modalità di
Fluid
Substrato
t½ (hr)
t½ (ore)
matrix
liquido
of
di
patients Intrathecal
pazienti Intratecale
CSF
LCS
0.38 ± 0.56 (0.26)
0,38 ± 0.56 (0.26)
30,460 ± 6,366 (29,320)
30460 ± 6366 (29320)
CL = clearance; Vd = distribution volume; t½ = half life
CL = clearance; Vd = volume di distribuzione; t½ = emivita
Absorption:
11 Assorbimento:
Following one-hour IT administration (1 – 10 μ g), both cumulative exposure (AUC; range:
Dopo la somministrazione intratecale di 1 ora (1 – 10 μ g), i valori sia dell’ esposizione complessiva (AUC; range:
83.6 – 608 ng/ h/ ml) and peak exposure (Cmax; range:
83,6 – 608 ng/ h/ ml) sia dell’ esposizione massima (Cmax; range:
Plasma concentrations
16,4 - 132 ng/ ml) sono risultati variabili e dose-dipendenti, ma sono apparsi proporzionali alla dose soltanto in misura approssimata.
10 following continuous (≥ 48 h) IT infusion (≤ 21.6 μ g/ day) appear to be relatively low and typically undetectable (i. e., about 80% of plasma samples collected from pain patients contain no quantifiable medicinal product; < 0.04 ng/ ml).
Le concentrazioni plasmatiche dopo infusione intratecale continua (≥ 48 h) (≤ 21,6 μ g/ die) appaiono relativamente basse e tipicamente irrilevabili (ovvero circa l’ 80% dei campioni plasmatici raccolti dai pazienti con dolore non contiene alcun medicinale in misura quantificabile; < 0,04 ng/ ml).
No accumulation of ziconotide in plasma following long-term IT administration (up to 9 months) has been observed.
Non è stato osservato alcun accumulo di ziconotide nel plasma dopo somministrazione intratecale per periodi lunghi (fino a 9 mesi).
Median ziconotide CSF volume of distribution (Vd:
La mediana del volume di distribuzione dello ziconotide per il LCS (Vd:
99 ml) is between the spinal cord CSF volume (approximately 75 ml) and total CSF volume (approximately 130 ml).
99 ml) è compresa fra il volume del LCS del midollo spinale (circa 75 ml) ed il volume complessivo del LCS (circa 130 ml).
Ziconotide appears to distribute mainly within the CSF until transferred to the systemic circulation.
Lo ziconotide sembra distribuirsi principalmente all’ interno del LCS fino al suo passaggio nella circolazione sistemica.
Upon reaching the systemic circulation, ziconotide appears to be more extensively distributed, based on a plasma distribution volume of approximately 30 l and is only about 53% bound (non-specifically) to human plasma proteins.
Una volta raggiunta la circolazione sistemica, lo ziconotide sembra distribuirsi più ampiamente, sulla base di un volume di distribuzione plasmatico di circa 30 l e si lega (non specificamente) alle proteine plasmatiche umane soltanto per il 53%.
Ziconotide is a peptide consisting of 25 naturally-occurring amino acids of the L-configuration, and does not appear to be appreciably metabolised in the CSF.
Lo ziconotide è un peptide che consiste di 25 amminoacidi naturali con configurazione L e non sembra essere metabolizzato in misura apprezzabile nel LCS.
Following passage into the systemic circulation, ziconotide is expected to be primarily susceptible to proteolytic cleavage by various ubiquitous peptidases/ proteases present in most organs (e. g., kidney, liver, lung, muscle, etc.), and thus degraded to peptide fragments and its individual constituent free amino acids.
Dopo il suo passaggio nella circolazione sistemica, si prevede che lo ziconotide vada in primo luogo incontro a taglio proteolitico ad opera di varie peptidasi/ proteasi ubiquitarie presenti nella maggior parte degli organi (come reni, fegato, polmoni, muscoli etc.), e che venga degradato a frammenti di peptidi ed ai singoli amminoacidi liberi di cui esso è costituito.
The generated free amino acids are expected to be taken up by cellular carrier systems and either subjected to normal intermediary metabolism or used as substrates for constitutive biosynthetic processes.
Si presume che gli amminoacidi liberi prodotti vengano raccolti da particolari sistemi cellulari e che vadano incontro ad un normale metabolismo intermedio oppure che vengano utilizzati come substrato per processi di biosintesi costitutiva.
Due to the wide distribution of these peptidases it is not expected that hepatic or renal impairment would affect the systemic clearance of ziconotide.
A causa dell’ ampia distribuzione di tali peptidasi, non si prevede che un’ insufficienza renale o epatica possa pregiudicare la clearance sistemica dello ziconotide.
The biological activity of the various expected proteolytic degradation products has not been assessed.
L’ attività biologica dei vari prodotti della degradazione proteolitica attesi non è stata valutata.
It is unlikely that the degradation products of ziconotide will have significant biological activity, as peptides consisting of the individual peptide loop structures have been found to have binding affinities for N-type voltage sensitive calcium channels that are several orders of magnitude lower than that of the parent (ziconotide) compound.
E’ improbabile che i prodotti di degradazione dello ziconotide potranno avere un’ attività biologica significativa, poiché è stato osservato che alcuni peptidi che sono costituiti da singole strutture ad ansa del peptide possiedono affinità di legame per i canali del calcio voltaggio-sensibili di tipo N che sono di gran lunga inferiori a quello del composto d’ origine (ziconotide).
Mean ziconotide CL (0.38 ml/ min) approximates adult human CSF turnover rate (0.3 - 0.4 ml/ min).
La CL media dello ziconotide (0,38 ml/ min) si avvicina ai valori del turnover per il LCS dell’ uomo adulto (0,3 – 0,4 ml/ min).
Hence, ziconotide appears to be mainly eliminated from the CSF (mean t½ = 4.6 hr) by bulk flow of CSF out of the CNS through the arachnoid villi with subsequent transfer into the systemic circulation.
Quindi, lo ziconotide sembra essere eliminato principalmente dal LCS (t½ media= 4,6 ore) per flusso del LCS dal SNC attraverso i villi dell’ aracnoide con successivo passaggio nella circolazione sistemica.
Very low circulating plasma concentrations of ziconotide may be observed following IT administration due to both the low IT infusion rate and relatively rapid plasma clearance.
Dopo somministrazione intratecale, si possono osservare concentrazioni molto basse di ziconotide nel circolo plasmatico, sia per la bassa velocità d’ infusione intratecale stessa, sia per la clearance plasmatica relativamente rapida.
The mean plasma elimination half-life (t½) is 1.3 hr.
L’ emivita media d’ eliminazione plasmatica (t½) è di 1,3 ore.
Ziconotide is a relatively small molecular weight peptide (MW = 2,639) and is filtered by the kidney glomerulus, but only minimal amounts of ziconotide (< 1%) are recovered in human urine following intravenous infusion.
Lo ziconotide è un peptide di peso molecolare relativamente modesto (PM = 2639) ed è filtrato dai glomeruli renali, ma dopo infusione endovenosa soltanto quantità minime di ziconotide (< 1%) vengono recuperate nelle urine dell’ uomo.
This is because almost all of the filtered active substance is rapidly endocytosed and ultimately transported back to the systemic circulation.
Questo è dovuto al fatto che quasi tutta la sostanza attiva filtrata subisce un rapido processo di endocitosi e viene infine reimmessa nella circolazione sistemica.
Specific populations:
Popolazioni specifiche:
Although only limited data are available, there is no obvious effect of race, height, weight, gender or age on CSF ziconotide exposure after IT administration.
Sebbene siano disponibili soltanto dati limitati, non risulta alcun effetto evidente legato a razza, altezza, peso, sesso o età per quanto riguarda l’ esposizione del LCS allo ziconotide dopo somministrazione intratecale del prodotto.
No formal studies assessing the impact of renal or hepatic dysfunction have been conducted; however, given that peptidases are present in various body organs, it is not anticipated that renal or hepatic dysfunction will significantly impact systemic exposure of ziconotide.
Non sono stati condotti studi formali per valutare l’ impatto di una disfunzione renale o epatica; tuttavia, poiché le peptidasi sono presenti in vari organi, non si prevede che una disfunzione renale o epatica possa avere un effetto significativo ai fini dell’ esposizione sistemica dello ziconotide.
Preclinical toxic effects related to ziconotide administration were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the human exposure to indicate little risk in clinical use.
Gli effetti tossici preclinici legati alla somministrazione di ziconotide sono stati osservati soltanto con esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’ esposizione umana e tali da indicare un rischio modesto nell’ uso clinico nell’ uomo.
In subchronic continuous intrathecal infusion studies in rats and dogs, behavioural effects were seen at doses ≥ 8-fold the maximum recommended clinical intrathecal infusion dose of 21.6 μ g/ day (on a mg/ kg basis).
12 In studi con infusione intratecale continua a ratti e cani, gli effetti sul comportamento sono stati osservati con dosi ≥ 8-volte la massima dose clinica raccomandata per infusione intratecale pari a 21,6 μ g/ die (su base mg/ kg).
These effects were defined by exaggerated pharmacological actions of ziconotide and not by neurotoxic lesions or target organ toxicity.
Tali effetti sono stati definiti dalle azioni farmacologiche potenziate dello ziconotide e non dalle lesioni neurotossiche o dalla tossicità su organi bersaglio.
Observations included transient and reversible neurological effects consisting of tremors, uncoordinated movements and hyper- and hypoactivity.
Le osservazioni comprendono effetti neurologici transitori e reversibili rappresentati da tremori, movimenti non coordinati ed iper- e ipoattività.
The long-term consequences to neuronal function of continuous N-type calcium-channel block have not been demonstrated in experimental animals.
Le conseguenze a lungo termine per la funzione neuronale di un blocco continuo dei canali per il calcio di tipo N non sono state dimostrate negli animali da esperimento.
Changes in neurological signalling have not been studied in experimental animals.
Non sono state studiate le alterazioni nella trasmissione neurologica negli animali da esperimento.
Ziconotide did not induce bacterial gene mutation and was not
Lo ziconotide non ha indotto mutazione genica nei batteri e non è risultato genotossico.
Chronic animal studies have not been performed to assess the carcinogenic potential of ziconotide.
Non sono stati condotti studi cronici su animali per valutare il potenziale carcinogenico dello ziconotide.
However, ziconotide did not induce cell transformation in the in vitro Syrian hamster embryo (SHE) assay and did not increase cell proliferation (pre-neoplastic lesion formation) or apoptosis after subchronic intrathecal exposure in dogs.
Tuttavia, lo ziconotide non ha indotto trasformazione cellulare nel saggio in vitro con cellule di embrione di hamster siriano (SHE) e non ha fatto aumentare la proliferazione cellulare (formazione di lesione pre-cancerosa) o l’ apoptosi dopo esposizione intratecale subcronica nei cani.
In rat fertility studies, there were no effects in males while reductions in corpora lutea; implantation sites and number of live embryos were observed in females.
In studi sulla fertilità condotti con ratti non è stato osservato alcun effetto nei maschi mentre nelle femmine è stata osservata una diminuzione nel numero dei corpi lutei, dei siti d’ impianto e degli embrioni vivi.
No adverse effects on female reproduction and post-natal development in rats were seen at systemic exposures up to 2,300 times human exposures at the maximum recommended intrathecal dose.
Non è stato osservato alcun effetto indesiderato sulla riproduzione nelle femmine e sullo sviluppo post-natale nei ratti dopo esposizione generale fino a 2300 volte la dose massima raccomandata per la somministrazione intratecale all’ uomo.
Ziconotide was not teratogenic in rats and rabbits at exposures < 100 times human plasma levels.
Lo ziconotide non è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli con esposizioni < 100 volte ai livelli plasmatici umani.