qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Following conversion to any alternative formulation, therapeutic drug monitoring must be performed and dose adjustments made to ensure that systemic exposure to tacrolimus is maintained.
Dopo il trasferimento a una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere effettuato un monitoraggio terapeutico del farmaco e devono essere effettuati aggiustamenti di dose per assicurare che sia mantenuta l’ esposizione sistemica a tacrolimus.
General considerations The recommended initial doses presented below are intended to act solely as a guideline.
Considerazioni generali Le dosi iniziali raccomandate, presentate qui di seguito, devono servire soltanto come indicazione generale.
Advagraf is routinely administered in conjunction with other immunosuppressive agents in the initial post- operative period.
Nella fase iniziale del periodo post-operatorio Advagraf viene normalmente somministrato in associazione ad altri farmaci immunosoppressivi.
The dose may vary depending upon the immunosuppressive regimen chosen.
La dose può variare in base al regime immunosoppressivo prescelto.
Advagraf dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each patient individually aided by blood level monitoring (see below under “ Target whole blood trough concentration recommendations”).
Il dosaggio di Advagraf deve innanzitutto essere basato sulle valutazioni dei segni clinici di rigetto e sulla tollerabilità del singolo paziente, con l’ ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito ‘’ Concentrazioni ematiche di valle
2 exposure (AUC0-24) for Advagraf is similar to that of Prograf.
Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione.
When converting from Prograf capsules to Advagraf tacrolimus trough levels should be measured prior to conversion and within two weeks after conversion.
In pazienti stabilizzati trasferiti da Prograf (due volte al giorno) ad Advagraf (una volta al giorno) su una base di dose giornaliera totale di 1:1 (mg: mg), l’ esposizione sistemica a tacrolimus (AUC0-24) per Advagraf era approssimativamente il 10% inferiore a quella di Prograf.
Dose adjustments should be made to ensure that similar systemic exposure is maintained.
Se si vuole eseguire un trasferimento da Prograf capsule ad Advagraf, i livelli di valle di tacrolimus devono essere misurati prima del trasferimento stesso ed entro le prime 2 settimane successive.
In de novo kidney and liver transplant patients AUC0-24 of tacrolimus for Advagraf on Day 1 was 30% and 50% lower respectively, when compared with that for Prograf at equivalent doses.
Nei pazienti trapiantati di rene e fegato de novo l’ AUC0-24 di tacrolimus per Advagraf al Giorno 1 era il 30% e il 50% rispettivamente più bassa quando comparata a quella di Prograf a dosi equivalenti.
By Day 4, systemic exposure as measured by trough levels is similar for both kidney and liver transplant patients with both formulations.
Al Giorno 4, l’ esposizione sistemica, misurata sulla base dei livelli di valle, risulta simile per entrambe le formulazioni sia per i pazienti con trapianto di rene che per quelli con trapianto di fegato.
Careful and frequent monitoring of tacrolimus trough levels is recommended in the first two weeks post-transplant with Advagraf to ensure adequate drug exposure in the immediate post-transplant period.
Con Advagraf, si raccomanda un accurato e frequente controllo dei livelli di valle di tacrolimus durante le prime 2 settimane dal trapianto, per assicurare un’ adeguata esposizione al farmaco nell’ immediato periodo post-trapianto.
As tacrolimus is a substance with low clearance, adjustments to the Advagraf dose regimen may take several days before steady state is achieved.
Dato che tacrolimus è una sostanza a bassa clearance, gli aggiustamenti verso un regime di dose di Advagraf possono richiedere diversi giorni prima che venga raggiunto lo steady state.
In patients unable to take oral medicinal products during the immediate post-transplant period, tacrolimus therapy can be initiated intravenously (Prograf 5 mg/ ml Concentrate for Infusion) at a dose approximately 1/ 5th of the recommended oral dose for that indication.
Nei pazienti che non sono in grado di assumere medicinali per via orale nel periodo immediatamente seguente al trapianto, la terapia con tacrolimus può essere cominciata per via endovenosa (Prograf 5mg/ ml concentrato per soluzione per infusione) a una dose di circa 1/ 5 di quella orale consigliata per quella indicazione.
Method of administration It is recommended that the oral daily dose of Advagraf be administered once daily in the morning.
Modo di somministrazione Si consiglia di somministrare la quotidiana dose orale di Advagraf una volta al giorno, al mattino.
Advagraf prolonged-release capsules should be taken immediately following removal from the blister.
Le capsule a rilascio prolungato di Advagraf devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister.
Patients should be advised not to swallow the desiccant.
I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il disidratante.
The capsules should be swallowed with fluid (preferably water).
Le capsule devono essere assunte con un liquido (preferibilmente acqua).
Advagraf should generally be administered on an empty stomach or at least 1 hour before or 2 to 3 hours after a meal, to achieve maximal absorption (see section 5.2).
Per raggiungere un assorbimento ottimale, generalmente Advagraf deve essere assunto a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima oppure 2– 3 ore dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2).
A forgotten morning dose should be taken as soon as possible on the same day.
Una dose del mattino dimenticata deve essere assunta il prima possibile lo stesso giorno.
A double dose should not be taken on the next morning.
Non si deve assumere una dose doppia il mattino successivo.
Duration of dosing To suppress graft rejection, immunosuppression must be maintained; consequently, no limit to the duration of oral therapy can be given.
Durata della terapia Per impedire il rigetto dell’ organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.
Dose recommendations - Kidney transplantation Prophylaxis of transplant rejection Oral Advagraf therapy should commence at a dose of 0.20 - 0.30 mg/ kg/ day administered once daily in the morning.
Dosi consigliate – Trapianto di Rene Profilassi del rigetto del trapianto La terapia per via orale con Advagraf deve cominciare con una dose pari a 0,20 – 0,30 mg/ kg/ die somministrata una volta al giorno, al mattino.
Administration should commence within 24 hours after the completion of surgery.
La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell’ intervento chirurgico.
Dose adjustment during post-transplant period Advagraf doses are usually reduced in the post-transplant period.
Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto Le dosi di Advagraf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to Advagraf monotherapy.
E’ possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Advagraf.
Post-transplant improvement in the condition of the patient may alter the pharmacokinetics of tacrolimus and may necessitate further dose adjustments.
I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.
Dose recommendations - Liver transplantation Prophylaxis of transplant rejection Oral Advagraf therapy should commence at a dose of 0.10 - 0.20 mg/ kg/ day administered once daily in the morning.
Dosi consigliate – Trapianto di Fegato Profilassi del rigetto del trapianto La terapia per via orale con Advagraf deve cominciare con una dose pari a 0,10 – 0,20 mg/ kg/ die somministrata una volta al giorno, al mattino.
Administration should commence approximately 12-18 hours after the completion of surgery.
La somministrazione deve cominciare circa 12 – 18 ore dopo il termine dell’ intervento chirurgico.
Dose adjustment during post-transplant period Advagraf doses are usually reduced in the post-transplant period.
3 Le dosi di Advagraf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to Advagraf monotherapy.
E’ possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Advagraf.
Dose recommendations – Conversion of Prograf treated patients to Advagraf Allograft transplant patients maintained on twice daily Prograf capsules dosing requiring conversion to once daily Advagraf should be converted on a 1:1 (mg: mg) total daily dose basis.
Dosi consigliate – Trasferimento dei pazienti trattati con Prograf ad Advagraf I pazienti sottoposti a trapianto allogenico, in terapia con un dosaggio di Prograf capsule due volte al giorno, che richiedano il trasferimento ad Advagraf una volta al giorno, devono essere trasferiti su una base di dose giornaliera totale di 1:1 (mg: mg).
Advagraf should be administered in the morning.
Advagraf deve essere somministrato al mattino.
Following conversion, tacrolimus trough levels should be monitored and if necessary dose adjustments made to maintain similar systemic exposure.
Dopo il trasferimento, i livelli di valle di tacrolimus devono essere monitorati e se necessario devono essere effettuati degli aggiustamenti posologici per mantenere la medesima esposizione sistemica.
3 Dose recommendations - Rejection therapy Increased doses of tacrolimus, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/ polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Dosi consigliate – Terapia antirigetto Per controllare eventuali episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’ aumento del dosaggio di tacrolimus, l’ associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’ introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/ policlonali.
If signs of toxicity are noted (e. g. pronounced adverse reactions - see section 4.8) the dose of Advagraf may need to be reduced.
La comparsa di segni di tossicità (ad esempio eventi avversi rilevanti - vedere paragrafo 4.8) potrebbe rendere necessaria la diminuzione della dose di Advagraf.
For information on conversion from ciclosporin to Advagraf, see below under “ Dose adjustments in specific patient populations”.
Per informazioni sulla conversione da ciclosporina ad Advagraf, vedere di seguito il paragrafo “ Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”.
Kidney and liver transplantation For conversion from other immunosuppressants to once daily Advagraf, treatment should begin with the initial oral dose recommended in kidney and liver transplantation respectively for prophylaxis of transplant rejection.
Trapianto di rene e di fegato Per la conversione da altri immunosoppressori ad Advagraf una volta al giorno, la terapia deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per la profilassi e per il rigetto del trapianto rispettivamente per il trapianto di rene e di fegato.
Heart transplantation In adult patients converted to Advagraf, an initial oral dose of 0.15 mg/ kg/ day should be administered once daily in the morning.
Trapianto di cuore In pazienti adulti trasferiti ad Advagraf, deve essere somministrata una dose iniziale per via orale pari a 0,15 mg/ kg/ die una volta al giorno, al mattino.
Other allografts transplantation Although there is no clinical experience with Advagraf in lung-transplanted, pancreas-transplanted and intestine-transplanted patients, Prograf has been used in lung-transplanted patients at an initial oral dose of 0.10 - 0.15 mg/ kg/ day, in pancreas-transplanted patients at an initial oral dose of 0.2 mg/ kg/ day and in intestinal transplantation at an initial oral dose of 0.3 mg/ kg/ day.
Altri allotrapianti Nonostante non ci sia esperienza clinica con Advagraf in pazienti sottoposti a trapianto di polmone, di pancreas e di intestino, Prograf è stato utilizzato in pazienti sottoposti a trapianto di polmone a una dose iniziale per via orale pari a 0,10 – 0,15 mg/ kg/ die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas a una dose iniziale per via orale pari a 0,2 mg/ kg/ die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino a una dose iniziale per via orale pari a 0,3 mg/ kg/ die.
Dose adjustments in specific patient populations Patients with liver impairment Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment in order to maintain the blood trough levels within the recommended target range.
Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti Pazienti con compromissione epatica Per mantenere i livelli ematici di valle nei limiti raccomandati, nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose.
Patients with kidney impairment As the pharmacokinetics of tacrolimus are unaffected by renal function, no dose adjustment should be required.
Pazienti con compromissione renale Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale, non è necessario un aggiustamento posologico.
However, owing to the nephrotoxic potential of tacrolimus careful monitoring of renal function is recommended (including serial serum creatinine concentrations, calculation of creatinine clearance and monitoring of urine output).
Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse valutazioni periodiche della creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi).
Race In comparison to Caucasians, black patients may require higher tacrolimus doses to achieve similar trough levels.
Razza Rispetto ai caucasici i pazienti di colore possono richiedere dosi più alte di tacrolimus per raggiungere livelli di valle simili.
Gender There is no evidence that male and female patients require different doses to achieve similar trough levels.
Genere Non è stato evidenziato che pazienti maschi e femmine richiedano dosi differenti per raggiungere livelli di valle simili.
Elderly patients There is no evidence currently available to indicate that dosing should be adjusted in elderly patients.
Pazienti anziani Attualmente i dati disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nei pazienti anziani.
Conversion from ciclosporin to Advagraf Care should be taken when converting patients from ciclosporin-based to tacrolimus-based therapy (see sections 4.4 and 4.5).
Conversione da ciclosporina ad Advagraf Occorre prestare particolare attenzione prima di trasferire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con tacrolimus (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Advagraf therapy should be initiated after considering ciclosporin blood concentrations and the clinical condition of the patient.
La terapia a base di Advagraf deve essere iniziata soltanto dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni
Dosing should be delayed in the presence of elevated ciclosporin blood levels.
In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata.
In practice, tacrolimus-based therapy has been initiated 12 - 24 hours after discontinuation of ciclosporin.
In pratica, la terapia a base di tacrolimus viene iniziata 12 - 24 ore dopo la interruzione di ciclosporina.
Monitoring of ciclosporin blood levels should be continued following conversion as the clearance of ciclosporin might be affected.
Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo la conversione alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina può esserne influenzata.
Target whole blood trough concentration recommendations Dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each individual patient aided by whole blood tacrolimus trough level monitoring.
Concentrazioni ematiche di valle raccomandate La dose deve essere principalmente basata sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità di ogni singolo paziente con l’ aiuto del monitoraggio dei livelli di valle di tacrolimus nel sangue intero.
As an aid to optimise dosing, several immunoassays are available for determining tacrolimus concentrations in whole blood.
Quale aiuto per ottimizzare il dosaggio, sono disponibili vari test immunologici per determinare i livelli di tacrolimus nel sangue intero.
Comparisons of concentrations from the published literature to individual values in clinical practice should be assessed with care and knowledge of the assay methods employed.
Il confronto dei livelli ematici del singolo paziente con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza del metodo d’ analisi impiegato.
In current clinical practice, whole blood levels are monitored using immunoassay methods.
Nella pratica clinica attuale, i livelli ematici di tacrolimus sono determinati con immunodosaggio su sangue intero.
The relationship between tacrolimus trough levels (C24) and systemic exposure (AUC 0-24) is similar between the two formulations Advagraf and Prograf.
La relazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C24) e l’ esposizione sistemica (AUC0-24) è simile tra le due formulazioni Advagraf e Prograf.
Blood trough levels of tacrolimus should be monitored during the post-transplantation period.
I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto.
Blood trough levels for Advagraf should be drawn approximately 24 hours post-dosing, just prior to the next dose.
I livelli ematici di valle di Advagraf devono essere rilevati dopo 24 ore circa dall’ ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva.
Frequent trough level monitoring in the initial two weeks post transplantation is recommended, 4 followed by periodic monitoring during maintenance therapy.
Si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli di valle nelle prime due settimane post-trapianto, seguito da controlli periodici durante la terapia di mantenimento.
Blood trough levels of tacrolimus should also be monitored following conversion from Prograf to Advagraf, dose adjustment, changes in the immunosuppressive regimen, or co-administration of substances which may alter tacrolimus whole blood concentrations (see section 4.5).
I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati anche in seguito al trasferimento da Prograf ad Advagraf, ad aggiustamenti della dose, a cambiamenti nel regime immunosoppressivo, o a co-somministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedere paragrafo 4.5).
The frequency of blood level monitoring should be based on clinical needs.
La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche.
As Advagraf is a medicinal product with low clearance, adjustments to the Advagraf dose regimen may take several days before steady state is achieved.
Poiché Advagraf è un medicinale a bassa clearance, gli aggiustamenti al regime posologico di Advagraf possono richiedere diversi giorni prima che sia raggiunto lo steady state.
Clinical study analysis suggests that the majority of patients can be successfully managed if tacrolimus blood trough levels are maintained below 20 ng/ ml.
L’ analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 ng/ ml.
It is necessary to consider the clinical condition of the patient when interpreting whole blood levels.
È necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano le concentrazioni ematiche.
In clinical practice, whole blood trough levels have generally been in the range 5 - 20 ng/ ml in liver transplant recipients and 10 - 20 ng/ ml in kidney and heart transplant patients in the early post- transplant period.
Nella pratica clinica, nell’ immediato periodo post trapianto, i livelli ematici di valle sono generalmente compresi nell’ intervallo tra i 5 - 20 ng/ ml nei pazienti trapiantati di fegato, e nell’ intervallo tra i 10 - 20 ng/ ml nei pazienti trapiantati di rene e di cuore.
During subsequent maintenance therapy, blood concentrations have generally been in the range of 5 - 15 ng/ ml in liver, kidney and heart transplant recipients.
Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell’ intervallo tra i 5 - 15 ng/ ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.
Hypersensitivity to tacrolimus or other macrolides or to any of the excipients.
Ipersensibilità a tacrolimus o ad altri macrolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Medication errors, including inadvertent, unintentional or unsupervised substitution of immediate- or prolonged-release tacrolimus formulations, have been observed.
Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus.
This has led to serious adverse events, including graft rejection, or other side effects which could be a consequence of either under- or over- exposure to tacrolimus.
Ciò ha portato a eventi avversi gravi compreso il rigetto dell’ organo o altri effetti indesiderati che possono essere la conseguenza della sottoesposizione o della sovraesposizione a tacrolimus.
Patients should be maintained on a single formulation of tacrolimus with the corresponding daily dosing regimen; alterations in formulation or regimen should only take place under the close supervision of a transplant specialist (see sections 4.2 and 4.8).
I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime di dosaggio giornaliero; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
There is limited experience in non-Caucasian patients and patients at elevated immunological risk (e. g. retransplantation, evidence of panel reactive antibodies (PRA)).
Nei pazienti non caucasici e a elevato rischio immunologico (cioè, secondo trapianto, evidenze di un pannello di anticorpi reattivi (PRA)) l’ esperienza clinica è limitata.
For treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products in adult patients clinical data are not yet available for the prolonged-release formulation Advagraf.
Per la terapia del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressivi in pazienti adulti, non sono ancora disponibili dati clinci sulla formulazione a rilascio prolungato Advagraf.
For prophylaxis of transplant rejection in adult heart allograft recipients and for paediatric allograft recipients clinical data are not yet available for the prolonged-release formulation Advagraf.
5 Per la profilassi del rigetto del trapianto in pazienti adulti riceventi trapianto di cuore e in pazienti pediatrici riceventi trapianto allogenico non sono ancora disponibili dati clinici per la formulazione a rilascio prolungato Advagraf.
During the initial post-transplant period, monitoring of the following parameters should be undertaken on a routine basis: blood pressure, ECG, neurological and visual status, fasting blood glucose levels, electrolytes (particularly potassium), liver and renal function tests, haematology parameters, coagulation values, and plasma protein determinations.
Durante il periodo iniziale post-trapianto, è richiesto il monitoraggio routinario dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia (a digiuno), elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche.
If clinically relevant changes are seen, adjustments of the immunosuppressive regimen should be considered.
Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) or other herbal preparations should be avoided when taking Advagraf due to the risk of interactions that lead to decrease in blood concentrations of tacrolimus and reduced clinical effect of tacrolimus (see section 4.5).
L’ assunzione di preparazioni di origine vegetale che contengano l’ erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o altre preparazioni di origine vegetale devono essere evitate durante la terapia con Advagraf a causa del fatto che possono provocare la diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue e possono ridurre l’ efficacia di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).
Since levels of tacrolimus in blood may significantly change during diarrhoea episodes, extra monitoring of tacrolimus concentrations is recommended during episodes of diarrhoea.
Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si consiglia un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante gli episodi di diarrea.
The combined administration of ciclosporin and tacrolimus should be avoided and care should be taken when administering tacrolimus to patients who have previously received ciclosporin (see sections 4.2 and 4.5).
La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione deve essere evitata ed è necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).
Ventricular hypertrophy or hypertrophy of the septum, reported as cardiomyopathies, have been observed in Prograf treated patients on rare occasions and may therefore also occur with Advagraf.
In rari casi, in pazienti trattati con Prograf, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie, che possono quindi verificarsi anche con Advagraf.
Most cases have been reversible, occurring with tacrolimus blood trough concentrations much higher than the recommended maximum levels.
Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili, dato che si sono manifestate in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto più alti dei livelli massimi consigliati.
Other factors observed to increase the risk of these clinical 5 conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and oedema.
Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema.
Accordingly, high-risk patients receiving substantial immunosuppression should be monitored, using such procedures as echocardiography or ECG pre- and post-transplant (e. g. initially at 3 months and then at 9 -12 months).
Analogalmente i pazienti ad alto rischio, devono essere controllati con esami strumentali quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente dopo 3 mesi e poi dopo 9-12 mesi).
If abnormalities develop, dose reduction of Advagraf therapy, or change of treatment to another immunosuppressive agent should be considered.
In caso di alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di Advagraf oppure il trasferimento al trattamento con un altro farmaco immunosoppressivo.
Tacrolimus may prolong the QT interval but at this time lacks substantial evidence for causing Torsades de Pointes.
Tacrolimus può causare il prolungamento dell’ intervallo QT ma attualmente non ci sono prove sostanziali che possa causare Torsades de pointes.
Caution should be exercised in patients with diagnosed or suspected Congenital Long QT Syndrome.
Si raccomanda cautela nell’ utilizzo del farmaco in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell’ Intervallo QT.
Patients treated with tacrolimus have been reported to develop EBV-associated lymphoproliferative disorders.
Ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disordini linfoproliferativi EBV-associati.
A combination of immunosuppressives such as antilymphocytic antibodies given concomitantly increases the risk of EBV-associated lymphoproliferative disorders.
Una combinazione con immunosoppressivi, quali gli anticorpi anti- linfociti somministrati in concomitanza, aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi EBV- associati.
EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative patients have been reported to have an increased risk of developing lymphoproliferative disorders.
E’ stato segnalato che pazienti EBV-Antigene Capsidico Virale(VCA)-negativi corrono un rischio maggiore di sviluppare disordini linfoproliferativi.
Therefore, in this patient group, EBV-VCA serology should be ascertained before starting treatment with Advagraf.
Di conseguenza, in tale gruppo di pazienti si deve verificare la sierologia EBV-VCA prima di cominciare il trattamento con Advagraf.
During treatment, careful monitoring with EBV- PCR is recommended.
Durante il trattamento si consiglia uno stretto monitoraggio con EBV-PCR.
Positive EBV-PCR may persist for months and is per se not indicative of lymphoproliferative disease or lymphoma.
EBV-PCR positive possono persistere per mesi e ciò non è di per sè indicativo di disordini linfoproliferativi o di linfoma.
Patients treated with immunosuppressants, including Advagraf are at increased risk for opportunistic infections (bacterial, fungal, viral and protozoal).
I pazienti trattati con immunosoppressori, Advagraf incluso, sono esposti a un maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi).
Among these conditions are BK virus associated nephropathy and JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
Tra queste patologie sono annoverate la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associate al virus JC.
These infections are often related to a high total immunosuppressive burden and may lead to serious or fatal conditions that physicians should consider in the differential diagnosis in immunosuppressed patients with deteriorating renal function or neurological symptoms.
Tali infezioni sono spesso correlate a un alto carico immunosoppressivo totale e possono avere esiti gravi o addirittura fatali, esiti che il personale medico deve tenere in considerazione durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici.
As with other immunosuppressive agents, owing to the potential risk of malignant skin changes, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
6 Come con altri farmaci immunosoppressivi, che hanno in sè il rischio di poter causare variazioni maligne a livello della pelle, l’ esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando vestiti che proteggono e utilizzando uno schermo solare con un fattore ad alta protezione.
As with other potent immunosuppressive compounds, the risk of secondary cancer is unknown (see section 4.8).
Come nel caso di altri potenti farmaci immunosoppressivi, non è noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria (vedere paragrafo 4.8).
Patients treated with tacrolimus have been reported to develop posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES).
Sono stati segnalati casi di pazienti in terapia con tacrolimus che hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome - PRES).
If patients taking tacrolimus present with symptoms indicating PRES such as headache, altered mental status, seizures, and visual disturbances, a radiological procedure (e. g.
Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi da PRES quali cefalea, stato mentale alterato, convulsioni, disturbi visivi, deve essere effettuata una indagine radiologica (per esempio una risonanza magnetica).
If PRES is diagnosed, adequate blood pressure and seizure control and immediate discontinuation of systemic tacrolimus is advised.
Se la PRES viene diagnosticata, si raccomanda un opportuno controllo della pressione sanguigna e delle convulsioni insieme all’ immediata sospensione di tacrolimus sistemico.
Most patients completely recover after appropriate measures are taken.
La maggior parte dei pazienti si sono ristabiliti completamente dopo che le opportune misure sono state adottate.
As Advagraf prolonged-release capsules contain lactose, special care should be taken in patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Dal momento che le capsule a rilascio prolungato di Advagraf contengono lattosio, particolare attenzione deve essere utilizzata in pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con carenza della lattasi di Lapp o con sindrome da malassorbimento di glucosio/ galattosio.
Metabolic interactions Systemically available tacrolimus is metabolised by hepatic CYP3A4.
Interazioni metaboliche Il tacrolimus disponibile a livello sistemico è metabolizzato dal sistema microsomiale epatico del CYP3A4.
There is also evidence of gastrointestinal metabolism by CYP3A4 in the intestinal wall.
Inoltre, esistono prove di un metabolismo gastrointestinale da parte di CYP3A4 nella parete intestinale.
Concomitant use of medicinal products or herbal remedies known to inhibit or induce CYP3A4 may affect the metabolism of tacrolimus and thereby increase or decrease tacrolimus blood levels.
L’ uso concomitante di medicinali o di prodotti di origine vegetale, notoriamente in grado di provocare una inibizione o una induzione di CYP3A4, può influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne il livello ematico.
It is therefore recommended to monitor tacrolimus blood levels whenever substances which have the potential to alter CYP3A metabolism are used concomitantly and to adjust the tacrolimus dose as appropriate in order to maintain similar tacrolimus exposure (see sections 4.2 and 4.4).
Si consiglia quindi di monitorare i livelli ematici di tacrolimus quando sostanze in grado di alterare il metabolismo di CYP3A vengano utilizzate simultaneamente e di aggiustare la dose di tacrolimus in maniera appropriata per mantenere una costante esposizione a tacrolimus (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).
Strong interactions have been observed with antifungal agents such as ketoconazole, fluconazole, itraconazole and voriconazole, the macrolide antibiotic erythromycin or HIV protease inhibitors (e. g.
Inibitori del metabolismo Nella clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di incrementare i livelli ematici di tacrolimus: sono state osservate forti interazioni con farmaci antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo, l’ antibiotico macrolide eritromicina o gli inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir).
Concomitant use of these substances may require decreased tacrolimus doses in nearly all patients.
L’ uso concomitante di tali sostanze può richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, la diminuzione delle dosi di tacrolimus.
Pharmacokinetics studies have indicated that the increase in blood levels is mainly a result of increase in oral bioavailability of tacrolimus owing to the inhibition of gastrointestinal metabolism.
Studi di farmacocinetica hanno indicato che l’ aumento nei livelli ematici è principalmente il risultato dell’ aumento nella biodisponibilità orale di tacrolimus dovuta all’ inibizione del metabolismo gastrointestinale.
Effect on hepatic clearance is less pronounced.
L’ effetto sulla clearance epatica è meno pronunciato.
Weaker interactions have been observed with clotrimazole, clarithromycin, josamycin, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazole and nefazodone.
Interazioni più deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo e nefazodone.
In vitro the following substances have been shown to be potential inhibitors of tacrolimus metabolism: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.
In vitro le seguenti sostanze hanno dimostrato di essere potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nivaldipina, noretindrone, chinidina, tamoxifene, (triacetil)oleandomicina.
Grapefruit juice has been reported to increase the blood level of tacrolimus and should therefore be avoided.
È stato riportato che l’ assunzione di succo di pompelmo provoca un aumento del livello ematico di tacrolimus, e deve quindi essere evitata.
Lansoprazol and ciclosporin may potentially inhibit CYP3A4-mediated metabolism of tacrolimus and thereby increase tacrolimus whole blood concentrations.
Lansoprazolo e ciclosporina possono inibire potenzialmente il metabolismo di tacrolimus mediato da CYP3A4 e quindi aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) which may require increased tacrolimus doses in almost all patients.
Induttori del metabolismo Nella clinica le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus: sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina, erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) che possono richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, dosi superiori di tacrolimus.
Clinically significant interactions have also been observed with phenobarbital.
Interazioni clinicamente rilevanti sono state riportate anche con fenobarbital.
Maintenance doses of corticosteroids have been shown to reduce tacrolimus blood levels.
I corticosteroidi alle dosi di mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus.
High dose prednisolone or methylprednisolone administered for the treatment of acute rejection have the potential to increase or decrease tacrolimus blood levels.
7 Alte dosi di prednisolone o di metilprednisolone, somministrate per il trattamento del rigetto acuto, hanno il potenziale di aumentare o diminuire i livelli di tacrolimus nel sangue.
Carbamazepine, metamizole and isoniazid have the potential to decrease tacrolimus concentrations.
Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono diminuire le concentrazioni di tacrolimus.
Effect of tacrolimus on the metabolism of other medicinal products Tacrolimus is a known CYP3A4 inhibitor; thus concomitant use of tacrolimus with medicinal products known to be metabolised by CYP3A4 may affect the metabolism of such medicinal products.
Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri prodotti medicinali Tacrolimus è noto quale inibitore di CYP3A4; quindi l’ uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati da CYP3A4 può interferire con il metabolismo di tali prodotti medicinali.
The half-life of ciclosporin is prolonged when tacrolimus is given concomitantly.
L' emivita di ciclosporina aumenta in caso di contemporanea somministrazione di tacrolimus.
In addition, synergistic/ additive nephrotoxic effects can occur.
Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/ additivi.
For these reasons, the combined administration of ciclosporin and tacrolimus is not recommended and care should be taken when administering tacrolimus to patients who have previously received ciclosporin (see sections 4.2 and 4.4).
Per questo motivo la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è consigliata e si raccomanda attenzione quando tacrolimus viene somministrato in pazienti precedentemente in trattamento con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Tacrolimus has been shown to increase the blood level of phenytoin.
È stato dimostrato che tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina.
As tacrolimus may reduce the clearance of steroid-based contraceptives leading to increased hormone exposure, particular care should be exercised when deciding upon contraceptive measures.
Poiché tacrolimus potrebbe ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi portando ad una aumentata esposizione ormonale, occorre prestare particolare attenzione al momento di decidere le misure anticoncezionali.
Limited knowledge of interactions between tacrolimus and statins is available.
Sono disponibili dati limitati riguardo le interazioni di tacrolimus con le statine.
Clinical data suggest that the pharmacokinetics of statins are largely unaltered by the co-administration of tacrolimus.
I dati clinici suggeriscono che la farmacocinetica delle statine è in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus.
Animal data have shown that tacrolimus could potentially decrease the clearance and increase the half- life of pentobarbital and antipyrine.
Dati derivati dagli studi nell’ animale hanno mostrato che tacrolimus potrebbe potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l’ emivita di pentobarbital e di antipirina.
Other potential interactions that may increase systemic exposure of tacrolimus Prokinetic agents such as metoclopramide and cisapride.
Altre interazioni potenziali che possono aumentare l’ esposizione sistemica a tacrolimus Agenti procinetici quali metoclopramide e cisapride.
Magnesium-aluminum-hydroxide.
Magnesio-alluminio Idrossido.
Other interactions which have led to clinically detrimental effects Concurrent use of tacrolimus with medicinal products known to have nephrotoxic or neurotoxic effects may increase these effects (e. g., aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, cotrimoxazole, NSAIDs, ganciclovir or aciclovir).
Altre interazioni che possono avere condotto a effetti clinicamente negativi L' uso contemporaneo di tacrolimus con medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici possono aumentare questi effetti (ad esempio aminoglucosidi, inibitori della girasi, vancomicina, cotrimossazolo, anti-infiammatori non steroidei, ganciclovir o aciclovir).
Enhanced nephrotoxicity has been observed following the administration of amphotericin B and ibuprofen in conjunction with tacrolimus.
Un’ accresciuta nefrotossicità è stata osservata durante la somministrazione di amfotericina B e ibuprofene in co-somministrazione con tacrolimus.
As tacrolimus treatment may be associated with hyperkalaemia, or may increase pre-existing hyperkalaemia, high potassium intake, or potassium-sparing diuretics (e. g., amiloride, triamterene, or spironolactone) should be avoided.
Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato con la comparsa di iperkaliemia o con l’ aumento di iperkaliemia pre-esistente, occorre evitare l’ assunzione di potassio a dosi elevate oppure l’ assunzione di diuretici potassio-risparmiatori (amiloride, triamterene, spironolattone).
Immunosuppressants may affect the response to vaccination and vaccination during treatment with tacrolimus may be less effective.
Gli immunosoppressivi possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace.
The use of live attenuated vaccines should be avoided.
Deve essere evitato l' impiego di vaccini vivi attenuati.
Protein binding considerations 7 Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
Considerazioni sul legame con le proteine Tacrolimus è ampiamente legato alle proteine plasmatiche.
Possible interactions with other medicinal products known to have high affinity for plasma proteins should be considered (e. g., NSAIDs, oral anticoagulants, or oral antidiabetics).
Devono essere considerate le possibili interazioni con altri medicinali noti per la grande affinità con le proteine plasmatiche (per esempio anti-infiammatori non steroidei, anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali).
Human data show that tacrolimus crosses the placenta.
I dati nell' uomo hanno dimostrato che tacrolimus attraversa la placenta.
Limited data from organ transplant recipients show no evidence of an increased risk of adverse events on the course and outcome of pregnancy under tacrolimus treatment compared with other immunosuppressive medicinal products.
I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto d’ organo dimostrano che non c’ è evidenza di un aumentato rischio di eventi avversi sul decorso e sull’ esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus in confronto ad altri medicinali immunosoppressivi.
To date, no other relevant epidemiological data are available.
Non sono disponibili, ad oggi, ulteriori dati epidemiologici di rilievo.
Tacrolimus treatment can be considered in pregnant women, when there is no safer alternative and when the perceived benefit justifies the potential risk to the foetus.
La terapia con tacrolimus può essere presa in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste nessuna alternativa più sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto.
In case of in utero exposure, monitoring of the newborn for the potential adverse events of tacrolimus is recommended (in particular effects on the kidneys). There is a risk for premature delivery (< 37 week) as well as for hyperkalaemia in the newborn (incidence 8 of 111 neonates, i. e.
Esiste
7.2%) which, however normalises spontaneously.
8 un rischio di parto prematuro (< 37 settimana) come anche di iperkaliemia nel neonato (incidenza 8 su 111 neonati, cioè del 7,2%), la quale comunque si normalizza spontaneamente.
In rats and rabbits, tacrolimus caused embryofoetal toxicity at doses which demonstrated maternal toxicity (see section 5.3).
Nei ratti e nei conigli tacrolimus ha causato tossicità embrionale a dosi che hanno dimostrato tossicità materna (vedere paragrafo 5.3).
Tacrolimus affected fertility in male rats (see section 5.3).
Nei ratti, tacrolimus ha prodotto modificazioni della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
Lactation Human data demonstrate that tacrolimus is excreted in breast milk.
Allattamento I dati sull’ uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno.
As detrimental effects on the newborn cannot be excluded, women should not breast-feed whilst receiving Advagraf.
Poiché non si possono escludere effetti negativi sul neonato, le madri in terapia con Advagraf non devono allattare.
Tacrolimus may cause visual and neurological disturbances.
Tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici.
This effect may be enhanced if Advagraf is administered in association with alcohol.
Questi disturbi possono accentuarsi nel caso di concomitante uso di Advagraf e di alcolici.
The adverse reaction profile associated with immunosuppressive agents is often difficult to establish owing to the underlying disease and the concurrent use of multiple medications.
Il profilo delle reazioni avverse associate con l’ impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell’ uso concomitante di molti altri farmaci.
Many of the adverse reactions stated below are reversible and/ or respond to dose reduction.
Molte delle reazioni avverse di seguito riportate sono reversibili e/ o rispondono ad una riduzione della dose.
Adverse reactions are listed below in descending order by frequency of occurrence: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Le reazioni avverse di seguito riportate sono indicate in ordine di frequenza decrescente di comparsa: molto comune (≥ 1/ 10), comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10), non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto raro (< 1/ 10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Cardiac disorders common: uncommon:
Patologie cardiache comune: non comune: