qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In patients on chronic warfarin therapy, the INR should be monitored closely during treatment with EMEND and for 2 weeks following each 3-day course of EMEND for chemotherapy induced nausea and vomiting (see section 4.5).
Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, l’ INR deve essere strettamente monitorato durante il trattamento con EMEND e per 2 settimane dopo ogni ciclo di trattamento di 3 giorni con EMEND per nausea e vomito indotti da chemioterapia (vedere paragrafo 4.5).
The efficacy of hormonal contraceptives may be reduced during and for 28 days after administration of EMEND.
L’ efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante e per 28 giorni dopo la somministrazione di EMEND.
Alternative or back-up methods of contraception should be used during treatment with EMEND and for 2 months following the last dose of EMEND (see section 4.5).
Nel corso del trattamento con EMEND e per 2 mesi dopo la somministrazione dell’ ultima dose di EMEND devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi o sostitutivi (vedere paragrafo 4.5).
Concomitant administration of EMEND with active substances that inhibit CYP3A4 activity (e. g. ritonavir, ketoconazole, clarithromycin, telithromycin) should be approached cautiously as the combination results in increased plasma concentrations of aprepitant (see section 4.5).
La somministrazione concomitante di EMEND con principi attivi che inibiscono l’ attività del CYP3A4 (es.: ritonavir, ketoconazolo, claritromicina, telitromicina) devono essere affrontate con cautela in quanto l’ associazione dà luogo ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere paragrafo 4.5).
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose- galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicine.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.
Aprepitant (125 mg/ 80 mg) is a substrate, a moderate inhibitor, and an inducer of CYP3A4.
L’ aprepitant (125 mg/ 80 mg) è un substrato, un moderato inibitore, ed un induttore del CYP3A4.
Aprepitant is also an inducer of CYP2C9.
L’ aprepitant è anche un induttore del CYP2C9.
During treatment with EMEND, CYP3A4 is inhibited.
Durante il trattamento con EMEND vi è una inibizione del CYP3A4.
After the end of treatment, EMEND causes a transient moderate induction of CYP2C9 and a transient mild induction of CYP3A4 and glucuronidation.
Dopo la fine del trattamento, EMEND causa una transitoria, moderata induzione del CYP2C9 ed una transitoria, lieve induzione del CYP3A4 e della glucuronidazione.
Effect of CYP3A4 inhibition by aprepitant on the pharmacokinetics of other active substances As a moderate inhibitor of CYP3A4, aprepitant (125 mg/ 80 mg) can increase plasma concentrations of co-administered active substances that are metabolised through CYP3A4.
13 Come inibitore moderato del CYP3A4, l’ aprepitant (125 mg/ 80 mg) può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei principi attivi metabolizzati dal CYP3A4 somministrati in concomitanza.
The area under the curve (AUC) of orally administered CYP3A4 substrates may increase up to approximately 3-fold during the 3-day treatment with EMEND; the effect of aprepitant on the plasma concentrations of intravenously administered CYP3A4 substrates is expected to be smaller.
L’ area sotto la curva (AUC) dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale in concomitanza può aumentare fino a circa 3 volte durante il trattamento di 3 giorni con EMEND; l’ effetto atteso dell’ aprepitant sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa è minore.
Caution is advised during concomitant administration of EMEND and CYP3A4 substrates.
Si consiglia cautela nel corso della somministrazione di EMEND e dei substrati del CYP3A4.
EMEND must not be used concurrently with pimozide, terfenadine, astemizole, or cisapride (see section 4.3).
EMEND non deve essere utilizzato in concomitanza a pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.3).
Inhibition of CYP3A4 by aprepitant could result in elevated plasma concentrations of theseactive substances, potentially causing serious or life-threatening reactions.
L’ inibizione del CYP3A4 da parte dell’ aprepitant può risultare in concentrazioni plasmatiche elevate di questiprincipi attivi, causa potenziale di reazioni gravi e pericolose per la vita.
13 Induction As a moderate inducer of CYP2C9 and a mild inducer of CYP3A4 and glucuronidation, aprepitant can decrease plasma concentrations of substrates eliminated by these routes.
Induzione Come induttore moderato del CYP2C9 e induttore lieve del CYP3A4 e della glucuronidazione, l’ aprepitant può diminuire le concentrazioni plasmatiche dei substrati eliminati attraverso queste vie metaboliche.
This effect may become apparent only after the end of treatment with EMEND.
Questo effetto può risultare evidente solo dopo la fine del trattamento con EMEND.
For CYP2C9 and CYP3A4 substrates, the induction is transient with a maximum effect reached 3-5 days after end of the EMEND 3-day treatment.
Per i substrati del CYP2C9 e del CYP3A4 l’ induzione è transitoria con effetto massimo a 3-5 giorni dopo la conclusione del trattamento di 3 giorni con EMEND.
The effect is maintained for a few days, thereafter slowly declines and is clinically insignificant by two weeks after end of EMEND treatment.
L’ effetto viene mantenuto per alcuni giorni, diminuisce in seguito lentamente ed è clinicamente non significativo dopo due settimane dopo la fine del trattamento con EMEND.
Mild induction of glucuronidation is also seen with 80 mg oral aprepitant given for 7 days.
Una lieve induzione della glucuronidazione viene anche osservata con 80 mg di aprepitant per os somministrato per 7 giorni.
Data are lacking regarding effects on CYP2C8 and CYP2C19.
Vi è carenza di dati riguardo agli effetti sul CYP2C8 ed sul CYP2C19.
Caution is advised when warfarin, acenocoumarol, tolbutamide, phenytoin or other active substances that are known to be metabolised by CYP2C9 are administered during this time period.
Si consiglia cautela in caso di somministrazione in questo intervallo temporale di warfarin, acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina od altri principi attivi noti per essere metabolizzati dal CYP2C9.
The usual oral dexamethasone dose should be reduced by approximately 50% when co-administered with EMEND 125 mg/ 80 mg regimen.
Desametasone: il dosaggio orale abituale di desametasone deve essere ridotto di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante di regime terapeutico con EMEND 125 mg/ 80 mg.
The dose of dexamethasone in chemotherapy induced nausea and vomiting clinical trials was chosen to account for active substance interactions (see section 4.2).
Il dosaggio di desametasone negli studi clinici su nausea e vomito indotti da chemioterapia è stato scelto tenendo conto delle interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.2).
EMEND, when given as a regimen of 125 mg with dexamethasone co-administered orally as 20 mg on Day 1, and EMEND when given as 80 mg/ day with dexamethasone co- administered orally as 8 mg on Days 2 through 5, increased the AUC of dexamethasone, a CYP3A4 substrate, 2.2-fold on Days 1 and 5.
EMEND, somministrato con un regime terapeutico di 125 mg con 20 mg di desametasone in associazione per via orale al giorno 1, ed EMEND somministrato al dosaggio di 80 mg/ die con 8 mg di desametasone in associazione per via orale dal giorno 2 al giorno 5, ha aumentato la AUC di desametasone, un substrato del CYP3A4, di 2,2 volte nei giorni 1 e 5.
The usual intravenously administered methylprednisolone dose should be reduced approximately 25%, and the usual oral methylprednisolone dose should be reduced approximately 50% when co-administered with EMEND 125 mg/ 80 mg regimen.
Metilprednisolone: la dose abituale di metilprednisolone per via endovenosa deve essere ridotta di circa il 25% e la dose orale abituale di metilprednisolone deve essere ridotta di circa il 50% in caso di somministrazione concomitante di regime terapeutico con EMEND 125 mg/ 80 mg.
EMEND, when given as a regimen of 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, increased the AUC of methylprednisolone, a CYP3A4 substrate, by 1.3-fold on Day 1 and by 2.5-fold on Day 3, when methylprednisolone was co-administered intravenously as 125 mg on Day 1 and orally as 40 mg on Days 2 and 3.
EMEND, in caso di somministrazione nel contesto di un regime terapeutico di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/ die nei giorni 2 e 3, ha aumentato la AUC del metilprednisolone, un substrato del CYP3A4, di 1,3 volte al giorno 1 e di 2,5 volte al giorno 3, quando il metilprednisolone è stato somministrato in concomitanza per via endovenosa a dosi di 125 mg al giorno 1 e per via orale a dosi di 40 mg nei giorni 2 e 3.
During continuous treatment with methylprednisolone, the AUC of methylprednisolone may decrease at later time points within 2 weeks following initiation of dosing with EMEND, due to the inducing effect of aprepitant on CYP3A4.
Nel corso nel trattamento continuato con metilprednisolone, l’ AUC di metilprednisolone può subire una diminuzione tardiva entro le 2 settimane dopo l’ inizio della terapia con EMEND, a causa dell’ effetto induttore di aprepitant sul CYP3A4.
This effect may be expected to be more pronounced for orally administered methylprednisolone.
E’ prevedibile che tale effetto risulti più pronunciato con la somministrazione di metilprednisolone per via orale.
In pharmacokinetic studies, EMEND, when given as a regimen of 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, did not influence the pharmacokinetics of docetaxel administered intravenously on Day 1 or vinorelbine administered intravenously on Day 1 or Day 8.
Farmaci chemioterapici: negli studi di farmacocinetica EMEND, somministrato in regime di dosaggio di 125 mg/ die al giorno 1 e di 80 mg/ die ai giorni 2 e 3, non ha modificato la farmacocinetica di docetaxel somministrato endovena al giorno 1 o di vinorelbina somministrata endovena al giorno 1 o al giorno 8.
Because the effect of EMEND on the pharmacokinetics of orally administered CYP3A4 substrates is greater than the effect of EMEND on the pharmacokinetics of intravenously administered CYP3A4 substrates, an interaction with orally administered chemotherapeutic agents metabolised primarily or in part by CYP3A4 (e. g. etoposide, vinorelbine) cannot be excluded.
Poiché l' effetto di EMEND sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale è superiore all' effetto di EMEND sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa, un' interazione con i farmaci chemioterapici somministrati per via orale metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (per es.: etoposide, vinorelbina) non può
Caution is advised and additional monitoring may be appropriate in patients receiving such agents orally (see section 4.4).
Si consiglia di agire con cautela, ed è appropriato un ulteriore monitoraggio nei pazienti ai quali vengono somministrati questi farmaci per via orale (vedere paragrafo 4.4).
The potential effects of increased plasma concentrations of midazolam or other benzodiazepines metabolised via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) should be considered when co- administering these agents with EMEND (125 mg/ 80 mg).
Midazolam: gli effetti potenziali dell’ aumento delle concentrazioni di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate attraverso il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere presi in considerazione in caso di somministrazione concomitante di questi farmaci con EMEND (125 mg/ 80 mg).
EMEND increased the AUC of midazolam, a sensitive CYP3A4 substrate, 2.3-fold on Day 1 and 3.3- fold on Day 5, when a single oral dose of 2 mg midazolam was co-administered on Days 1 and 5 of a regimen of EMEND 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 to 5.
EMEND ha aumentato l’ AUC di midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4, di 2,3 volte al giorno 1 e di 3,3 volte al giorno 5, quando una dose singola di 2 mg di midazolam è stata somministrata al giorno 1 ed al giorno 5 di un corso di terapia con EMEND 125 mg al giorno 1 e 80 mg/ die dal giorno 2 al giorno 5.
In another study with intravenous administration of midazolam, EMEND was given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, and 2 mg midazolam was given intravenously prior to the administration of the 3-day regimen of EMEND and on Days 4, 8, and 15.
In un altro studio con la somministrazione endovenosa di midazolam, EMEND è stato somministrato al dosaggio di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/ die ai giorni 2 e 3, e 2 mg di midazolam sono stati somministrati per via endovenosa prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3 giorni con EMEND ed ai giorni 4, 8, e 15.
EMEND increased the AUC of midazolam 25% on Day 4 and decreased the AUC of midazolam 19% on Day 8 and 4% on Day 15.
EMEND ha aumentato la AUC di midazolam del 25% al giorno 4 ed ha diminuito la AUC di midazolam del 19% al giorno 8 e del 4% al giorno 15.
These effects were not considered clinically important.
Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico.
14 In a third study with intravenous and oral administration of midazolam, EMEND was given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, together with ondansetron 32 mg Day 1, dexamethasone 12 mg Day 1 and 8 mg Days 2-4.
In un terzo studio con la somministrazione di midazolam per via endovenosa ed orale, EMEND è stato somministrato al dosaggio di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg ai giorni 2 e 3 insieme a ondansetron 32 mg al giorno 1, desametasone 12 mg al giorno 1 e 8 mg ai giorni 2-4.
EMEND, ondansetron and dexamethasone) decreased the AUC of oral midazolam 16% on Day 6, 9% on Day 8, 7% on Day 15 and 17% on Day 22.
Questa associazione (EMEND, ondansetron e desametasone) ha diminuito l’ AUC di midazolam per os del 16% al giorno 6, del 9% al giorno 8, del 7% al giorno 15 e del 17% al giorno 22.
An additional study was completed with intravenous administration of midazolam and EMEND.
Un ulteriore studio è stato completato con la somministrazione endovenosa di midazolam ed EMEND.
Intravenous 2 mg midazolam was given 1 hour after oral administration of a single dose of EMEND 125 mg.
2 mg di midazolam per via endovenosa sono stati somministrati 1 ora dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di EMEND 125 mg.
The plasma AUC of midazolam was increased by 1.5-fold.
La AUC plasmatica di midazolam è aumentata di 1,5 volte.
This effect was not considered clinically important.
Questo effetto non è stato considerato clinicamente importante.
In patients on chronic warfarin therapy, the prothrombin time (INR) should be monitored closely during treatment with EMEND and for 2 weeks following each 3-day course of EMEND for chemotherapy induced nausea and vomiting (see section 4.4).
Warfarin: nei pazienti in terapia cronica con warfarin, il tempo di protrombina (INR) deve essere strettamente monitorato durante il trattamento con EMEND e per 2 settimane dopo ogni ciclo di trattamento di 3 giorni con EMEND per la prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia (vedere paragrafo 4.4).
When a single 125 mg dose of EMEND was administered on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3 to healthy subjects who were stabilised on chronic warfarin therapy, there was no effect of EMEND on the plasma AUC of R(+) or S(-) warfarin determined on Day 3; however, there was a 34% decrease in S(-) warfarin (a CYP2C9 substrate) trough concentration accompanied by a 14% decrease in INR 5 days after completion of dosing with EMEND.
Quando una dose singola da 125 mg di EMEND è stata somministrata al giorno 1 ed una dose di 80 mg/ die è stata somministrata ai giorni 2 e 3 in persone sane stabilizzate con terapia cronica con warfarin, non vi è stato alcun effetto di EMEND sulle AUC plasmatiche del R(+) o dell’ (S-) warfarin determinate al giorno 3; c’ è stato tuttavia un decremento del 34% della concentrazione di valle dell’ S(-) warfarin (un substrato del CYP2C9), accompagnata da una diminuzione del 14% dell’ INR 5 giorni dopo il termine del trattamento con EMEND.
EMEND, when given as 125 mg on Day 1 and 80 mg/ day on Days 2 and 3, decreased the AUC of tolbutamide (a CYP2C9 substrate) by 23% on Day 4, 28% on Day 8, and 15% on Day 15, when a single dose of tolbutamide 500 mg was administered orally prior to the administration of the 3-day regimen of EMEND and on Days 4, 8, and 15.
EMEND, in caso di somministrazione ad un dosaggio di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/ die ai giorni 2 e 3, ha diminuito l’ AUC della tolbutamide (un substrato del CYP2C9) del 23% al giorno 4, del 28% al giorno 8, e del 15% al giorno 15, quando una dose singola di tolbutamide 500 mg è stata somministrata per via orale prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3 giorni con EMEND ed ai giorni 4, 8 e 15.
The efficacy of hormonal contraceptives may be reduced during and for 28 days after administration of EMEND.
Contraccettivi orali: l’ efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta nel corso e per 28 giorni dopo la somministrazione di EMEND.
Alternative or back-up methods of contraception should be used during treatment with EMEND and for 2 months following the last dose of EMEND.
Nel corso del trattamento con EMEND e per 2 mesi dopo la somministrazione dell’ ultima dose di EMEND devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi o sostitutivi.
Aprepitant, when given once daily for 14 days as a 100 mg capsule with an oral contraceptive containing 35 μ g of ethinyl estradiol and 1 mg of norethindrone, decreased the AUC of ethinyl estradiol by 43%, and decreased the AUC of norethindrone by 8%.
Aprepitant in monosomministrazione giornaliera in capsule da 100 mg per 14 giorni con un contraccettivo orale contenente 35 μ g di etinilestradiolo ed 1 mg di noretindrone, ha diminuito l’ AUC di etinilestradiolo del 43% e ha diminuito l’ AUC del noretindrone dell’ 8%.
In another study, single doses of an oral contraceptive containing ethinyl estradiol and norethindrone were administered on Days 1 through 21 with EMEND, given as a regimen of 125 mg on Day 8 and 80 mg/ day on Days 9 and 10 with ondansetron 32 mg intravenouslyon Day 8 and oral dexamethasone given as 12 mg on Day 8 and 8 mg/ day on Days 9, 10, and 11.
15 In un altro studio, dosi singole di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e noretindrone sono state somministrate al giorno 1 fino al giorno 21 con EMEND, in un regime di 125 mg al giorno 8 e 80 mg/ die nei giorni 9 e 10 con ondansetron 32 mg per via endovenosa al giorno 8 e desametasone orale somministrato in dosi di 12 mg al giorno 8 e 8 mg/ die nei giorni 9, 10 e 11.
During days 9 through 21 in this study, there was as much as a 64% decrease in ethinyl estradiol trough concentrations and as much as a 60% decrease in norethindrone trough concentrations.
Durante i giorni 9 fino a 21 in questo studio vi è stata una diminuzione fino al 64% delle concentrazioni di valle di etinilestradiolo e diminuzione fino al 60% delle concentrazioni di valle del noretindrone.
Aprepitant does not seem to interact with the P-glycoprotein transporter, as suggested by the lack of interaction of aprepitant with digoxin.
Aprepitant non sembra interagire con il trasportatore della glicoproteina P, come suggerito dalla mancanza di interazione tra aprepitant e digossina.
Effect of other agents on the pharmacokinetics of aprepitant Concomitant administration of EMEND with active substances that inhibit CYP3A4 activity (e. g., ritonavir, ketoconazole, clarithromycin, telithromycin) should be approached cautiously, as the combination results in increased plasma concentrations of aprepitant.
Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica di aprepitant La somministrazione concomitante di EMEND con principi attivi inibitori dell’ attività del CYP3A4 (es.: ritonavir, ketoconazolo, claritromicina, telitromicina) deve essere considerata con cautela, poiché l’ associazione dà luogo ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant.
Concomitant administration of EMEND with active substances that strongly induce CYP3A4 activity (e. g. rifampicin, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) should be avoided as the combination results in reductions of the plasma concentrations of aprepitant that may result in decreased efficacy of EMEND.
La somministrazione concomitante di EMEND con principi attivi forti induttori dell’ attività del CYP3A4 (es.: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) deve essere evitata poiché l’ associazione dà luogo a riduzioni delle concentrazioni plasmatiche dell’ aprepitant che possono risultare in una minore efficacia di EMEND.
Concomitant administration of EMEND herbal preparations containing St.
La somministrazione concomitante di EMEND con preparazioni erboristiche contenenti l’ erba di S.
When a single 125 mg dose of aprepitant was administered on Day 5 of a 10-day regimen of 400 mg/ day of ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, the AUC of aprepitant increased approximately 5-fold and the mean terminal half-life of aprepitant increased approximately 3-fold.
Ketoconazolo: con la somministrazione di una dose singola di aprepitant da 125 mg al giorno 5 di un ciclo di terapia di 10 giorni con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, al dosaggio di 400 mg/ die, l’ AUC di aprepitant è aumentata di circa 5 volte e l’ emivita media terminale di aprepitant è aumentata di circa 3 volte.
The potential for reproductive toxicity of aprepitant has not been fully characterized, since exposure levels above the therapeutic exposure in humans at the 125 mg/ 80 mg dose were not attained in animal studies.
Il potenziale per la tossicità riproduttiva di aprepitant non è stato pienamente caratterizzato, in quanto non sono stati raggiunti in studi sugli animali livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici al dosaggio di 125 mg/ 80 mg nell’ uomo.
These studies did not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Questi studi non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti in relazione a gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Aprepitant is excreted in the milk of lactating rats.
L’ aprepitant viene escreto nel latte dei ratti durante la lattazione.
No studies on the effects of EMEND on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi con EMEND sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
Adverse reactions considered as drug-related by the investigator were reported in approximately 17% of patients treated with the aprepitant regimen compared with approximately 13% of patients treated with standard therapy in patients receiving highly emetogenic chemotherapy.
16 Reazioni avverse considerate correlate all’ uso del farmaco dai ricercatori sono state segnalate in circa il 17% dei pazienti trattati con aprepitant rispetto a circa il 13% dei pazienti trattati con terapia standard in pazienti che ricevevano un trattamento chemioterapico altamente emetogeno.
Aprepitant was discontinued due to adverse reactions in 0.6% of patients treated with the aprepitant regimen compared with 0.4% of patients treated with standard therapy.
La terapia con aprepitant è stata interrotta a causa di reazioni avverse nello 0,6% dei pazienti trattati con aprepitant rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con la terapia standard.
In a clinical study of patients receiving moderately emetogenic chemotherapy, clinical adverse reactions were reported in approximately 21% of patients treated with the aprepitant regimen compared with approximately 20% of patients treated with standard therapy.
In uno studio clinico su pazienti che ricevevano un trattamento chemioterapico moderatamente emetogeno, le reazioni avverse cliniche sono state riportate in circa il 21% dei pazienti trattati con aprepitant rispetto al 20% circa di pazienti trattati con terapia standard.
Aprepitant was discontinued due to adverse reactions in 1.1% of patients treated with the aprepitant regimen compared with 0.5% of patients treated with standard therapy.
La terapia con aprepitant è stata interrotta a causa di reazioni avverse nello 1,1% dei pazienti trattati con aprepitant rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con la terapia standard.
The most common adverse reactions reported at a greater incidence in patients treated with the aprepitant regimen than with standard therapy in patients receiving highly emetogenic chemotherapy were: hiccups (4.6% versus 2.9%), asthenia/ fatigue (2.9% versus 1.6%), alanine aminotransferase (ALT) increased (2.8% versus 1.5%), constipation (2.2% versus 2.0%), headache (2.2% versus 1.8%), and anorexia (2.0% versus 0.5%).
Le reazioni avverse più comuni riportate ad una incidenza maggiore nei pazienti trattati con aprepitant rispetto al trattamento con la terapia standard in pazienti che ricevevano trattamento chemioterapico altamente emetogeno sono state: singhiozzo (4,6% versus 2,9%), astenia/ faticabilità (2,9% versus 1,6%), aumento della alanina amino transferasi (ALT) (2,8% versus 1,5%), stipsi (2,2% versus 2,0%), cefalea (2,2% versus 1,8%), e anoressia (2,0% versus 0,5%).
The most common adverse reaction reported at a greater incidence in patients treated with the aprepitant regimen than with standard therapy in patients receiving moderately emetogenic chemotherapy was fatigue (2.5% versus 1.6%).
La reazione avversa più comune riportata con incidenza superiore nei pazienti trattati con aprepitant rispetto alla terapia standard in pazienti che ricevevano un trattamento chemioterapico moderatamente emetogeno è stata la faticabilità (2,5% versus 1,6%).
The following adverse reactions were observed in patients treated with the aprepitant regimen and at a greater incidence than with standard therapy:
Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con aprepitant e ad una incidenza superiore a quella osservata con la terapia standard:
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) and very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Frequenze definite come: molto comuni (≥ 1/ 10) comuni (≥ 1/ 100, < 1/ 10) non comuni (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) rare (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000) e molto rare (< 1/ 10.000), non note (non possono essere stimate dai dati disponibili).
ALT increased, AST increased
aumenti della ALT, aumenti della AST
common
Comune
alkaline phosphatase increased, hyperglycaemia, microscopic haematuria, hyponatraemia, weight decreased
aumento della fosfatasi alcalina, iperglicemia, microematuria, iponatriemia, calo ponderale
Cardiac disorders Blood and lymphatic system disorders
Patologie cardiache
bradycardia febrile neutropenia, anaemia
Patologie del emolinfopoietico
Uncommon Uncommon
neutropenia febbrile, anemia
headache, dizziness
cefalea, capogiro
dream abnormality, cognitive disorder
anormalità dell’ attività onirica, disturbi cognitivi
conjunctivitis
congiuntivite
Uncommon
non comune
Ear and labyrinth disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Patologie dell' orecchio e del tinnito labirinto
tinnitus hiccups
non comune
Uncommon common
Patologie respiratorie, toraciche singhiozzo e mediastiniche
pharyngitis, sneezing, cough, postnasal drip, throat irritation
faringite, starnuto, tosse, secrezione mucosa postnasale, irritazione alla gola
Gastrointestinal disorders
Patologie gastrointestinali stipsi, diarrea, dispepsia, eruttazione
perforating duodenal ulcer, nausea*, vomiting*, acid reflux, dysgeusia, epigastric discomfort, obstipation, gastroesophageal reflux disease, abdominal pain, dry mouth, enterocolitis, flatulence, stomatitis
ulcera duodenale perforata, nausea*, vomito*, reflusso acido, disgeusia, malessere a livello epigastrico, costipazione, reflusso gastroesofageo, dolore addominale, secchezza delle fauci, enterocolite, flatulenza, stomatite
Renal and urinary disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie renali e urinarie poliuria, disuria, pollachiuria
polyuria, dysuria, pollakiuria rash, acne, photosensitivity, hyperhidrosis, oily skin, pruritus, skin lesion
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Uncommon Uncommon
rash, acne, fotosensibilità, iperidrosi, cute grassa, prurito, lesione cutanea
muscle cramp, myalgia
crampi muscolari, mialgia
anorexia
anoressia
weight gain, polydipsia
aumento ponderale, polidipsia
Infection and infestations Vascular disorders General disorders and administration site conditions
Infezioni ed infestazioni Patologie vascolari Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di
candidiasis, staphylococcal infection flushing/ hot flush asthaenia/ fatigue
candidiasi, infezioni da stafilococco arrossamento/ vampata di calore astenia/ faticabilità
uncommon
non comune non comune commune
Psychiatric disorders
somministrazione Disturbi psichiatrici
disorientation, euphoria, anxiety
edema, dolore toracico, letargia, sete disorientamento, euforia, ansia
Uncommon
non comune non comune
*Nausea and vomiting were efficacy parameters in the first 5 days of post-chemotherapy treatment and were reported as adverse reactions only thereafter.
*Nausea e vomito erano parametri di efficacia nei primi 5 giorni successivi al trattamento chemioterapico e sono stati riportati come eventi avversi solo successivamente.
The adverse reactions profiles in the Multiple-Cycle extension for up to 5 additional cycles of chemotherapy were generally similar to those observed in Cycle 1.
Il profilo delle reazioni avverse nell’ estensione a ciclo multiplo fino a 5 cicli addizionali di chemioterapia è stato generalmente simile a quello osservato nel ciclo 1.
Additional adverse reactions were observed in patients treated with aprepitant (40 mg) for postoperative nausea and vomiting and a greater incidence than with ondansetron: abdominal pain upper, bowel sounds abnormal, dysarthria, dyspnoea, hypoaesthesia, insomnia, miosis, nausea, sensory disturbance, stomach discomfort, visual acuity reduced, wheezing.
Ulteriori reazioni avverse sono state osservate nei pazienti trattati con aprepitant (40 mg) per la nausea ed il vomito postoperatori ad un’ incidenza superiore a quella riportata con ondansetron: dolore addominale alto, anormalità del reperto auscultatorio dell’ addome, disartria, dispnea, ipoestesia, insonnia, miosi, nausea, disturbi del sensorio, fastidio gastrico, riduzione dell’ acutezza visiva, sibilo respiratorio.
In addition, two serious adverse reactions were reported in clinical studies in postoperative nausea and vomiting (PONV) in patients taking a higher dose of aprepitant: one case of constipation, and one case of sub-ileus.
Sono state inoltre riportate due esperienze avverse gravi nel corso degli studi su nausea e vomito postoperatori (PONV) in pazienti che assumevano i dosaggi più elevati di aprepitant: un caso di stipsi, e un caso di subocclusione.
One case of Stevens-Johnson syndrome was reported as a serious adverse event in a patient receiving aprepitant with cancer chemotherapy.
E’ stato riportato un caso di sindrome di Stevens-Johnson come evento avverso grave in un paziente trattato con aprepitant e chemioterapia per neoplasia maligna.
17 One case of angioedema and urticaria was reported as a serious adverse event in a patient receiving aprepitant in a non-CINV/ non-PONV study.
E’ stato segnalato un caso di angioedema e orticaria come evento avverso grave in un paziente cui veniva somministrato aprepitant in uno studio non-CINV/ non-PONV.
In the event of overdose, EMEND should be discontinued and general supportive treatment and monitoring should be provided.
18 In caso di sovradosaggio, il trattamento con EMEND deve essere interrotto, il paziente va monitorato e devono essere prese misure di supporto generali.
A04A D12
A04A D 12
Aprepitant is a selective high-affinity antagonist at human substance P neurokinin 1 (NK1) receptors.
L’ aprepitant è un antagonista della sostanza P umana, selettivo ad alta affinità per i recettori NK1 (neurochinina 1).
In 2 randomised, double-blind studies encompassing a total of 1,094 patients receiving chemotherapy that included cisplatin ≥ 70 mg/ m2, aprepitant in combination with an ondansetron/ dexamethasone regimen (see section 4.2) was compared with a standard regimen (placebo plus ondansetron 32 mg intravenously administered on Day 1 plus dexamethasone 20 mg orally on Day 1 and 8 mg orally twice daily on Days 2 to 4).
In 2 studi randomizzati, a doppio cieco su di un totale di 1.094 pazienti trattati con chemioterapia che includeva il cisplatino ≥ 70 mg/ m2, l’ aprepitant in associazione con un trattamento con ondansetron/ desametasone (vedere paragrafo 4.2) è stato paragonato ad una terapia standard (placebo più ondansetron 32 mg endovena somministrato al giorno 1 più desametasone 20 mg per via orale al giorno 1 ed 8 mg due volte al giorno ai giorni 2 e 4).
Efficacy was based on evaluation of the following composite measure: complete response (defined as no emetic episodes and no use of rescue therapy) primarily during Cycle 1.
L’ efficacia è stata basata sulla valutazione della seguente misura composita: risposta completa (definita come assenza di episodi di emesi e nessun uso di terapia di salvataggio) principalmente nel corso del ciclo 1.
The results were evaluated for each individual study and for the 2 studies combined.
I risultati sono stati valutati per ciascuno studio individuale e per i due studi combinati.
A summary of the key study results from the combined analysis is shown in Table 1.
19 Un riassunto dei principali risultati degli studi sulla base dell’ analisi combinata è illustrato in tabella 1.
Standard Therapy
Tabella 1 Percentuale dei pazienti che ricevevano un trattamento chemioterapico altamente emetogeno e che hanno risposto al trattamento per gruppo e fase di trattamento - Ciclo 1
Differences*
Differenze*
COMPOSITE MEASURES
VALUTAZIONE
(N= 524) †%
(N= 524)%
Complete Response (no emesis and no
Risposta completa (assenza di emesi o di terapia di salvataggio)
Overall (0-120 hours) 0-24 hours 25-120 hours
Totale (0-120 ore) 0-24 ore 25-120 ore
INDIVIDUAL MEASURES No Emesis (no emetic episodes regardless of use of rescue therapy)
MISURE DI VALUTAZIONE INDIVIDUALI Assenza di emesi (nessun episodio di emesi indipendentemente dall’ uso di terapia di salvataggio)
No Significant Nausea (maximum VAS < 25 mm on a scale of 0-100 mm)
Assenza di nausea significativa (VAS massima < 25 mm su di una scala di 0-100 mm)
Overall (0-120 hours) 25-120 hours
Totale (0-120 ore) 25-120 ore
* The confidence intervals were calculated with no adjustment for gender and concomitant chemotherapy, which were included in the primary analysis of odds ratios and logistic models. † One patient in the Aprepitant Regimen only had data in the acute phase and was excluded from the overall and delayed phase analyses; one patient in the Standard Regimen only had data in the delayed phase and was excluded from the overall and acute phase analyses.
* Gli intervalli di confidenza sono stati calcolati senza gli aggiustamenti per sesso e chemioterapia concomitante precedentemente inclusi nella analisi primaria delle odd ratio e dei modelli logistici. † Un paziente nel gruppo di trattamento con Aprepitant ha avuto soltanto dati relativi alla fase acuta ed è stato escluso dall' analisi globale e da quella della fase ritardata; un paziente nel gruppo di trattamento Standard ha avuto dati solo nella fase ritardata ed è stato escluso dall' analisa globale e dalla analisi della fase acuta.
The estimated time to first emesis in the combined analysis is depicted by the Kaplan-Meier plot in Figure 1.
1.
Figure 1 Percent of Patients Receiving Highly Emetogenic Chemotherapy Who Remain Emesis Free Over Time – Cycle 1
Figura 1 Percentuale di pazienti in trattamento chemioterapico altamente emetogeno senza emesi nell’ intervallo di tempo considerato – Ciclo 1
Percent of Patients
Percentuale di pazienti
Aprepitant Regimen (N=520) Standard Therapy (N=523)
Aprepitant (N=520) Terapia standard (N=523)
Time (hours)
Tempo (ore)
Statistically significant differences in efficacy were also observed in each of the 2 individual studies.
Differenze di efficacia significative sono state osservate anche in ciascuno dei 2 studi individuali.
In the same 2 clinical studies, 851 patients continued into the Multiple-Cycle extension for up to 5 additional cycles of chemotherapy.
Nei medesimi 2 studi clinici, 851 pazienti hanno continuato nell’ estensione a ciclo multiplo fino a 5 ulteriori cicli di chemioterapia.
The efficacy of the aprepitant regimen was apparently maintained during all cycles.
L’ efficacia della terapia con aprepitant è stata apparentemente mantenuta durante tutti i cicli.
19 In a randomised, double-blind study in a total of 866 patients (864 females, 2 males) receiving chemotherapy that included cyclophosphamide 750-1500 mg/ m2; or cyclophosphamide 500- 1500 mg/ m2 and doxorubicin (< 60 mg/ m2) or epirubicin (< 100 mg/ m2), aprepitant in combination with an ondansetron/ dexamethasone regimen (see section 4.2) was compared with standard therapy (placebo plus ondansetron 8 mg orally (twice on Day 1, and every 12 hours on Days 2 and 3) plus dexamethasone 20 mg orally on Day 1).
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, su un totale di 866 pazienti (864 donne e 2 uomini) che ricevevano un trattamento chemioterapico con ciclofosfamide 750-1500 mg/ m2, o ciclofosfamide 500- 1500 mg/ m2 e doxorubicina (≤ 60 mg/ m2) o epirubicina (≤ 100 mg/ m2), l’ aprepitant in associazione con ondansetron/ desametasone (vedere paragrafo 4.2) è stato confrontato con terapia standard – placebo più ondansetron 8 mg per os (2 volte il giorno 1 e ogni 12 ore nei giorni 2 e 3) più desametasone 20 mg per os il giorno 1–.
Efficacy was based on evaluation of the composite measure: complete response (defined as no emetic episodes and no use of rescue therapy) primarily during Cycle 1.
L’ efficacia è stata valutata sulla base di una misura composita: risposta completa (definita come assenza di episodi di emesi e non utilizzo di terapia di salvataggio) principalmente durante il ciclo 1.
A summary of the key study results is shown in Table 2.
Un sommario dei risultati chiave dello studio è mostrato nella tabella 2.
Table 2 Percent of Patients Responding by Treatment Group and Phase — Cycle 1 Moderately Emetogenic Chemotherapy
21 Tabella 2 Percentuale dei pazienti che ricevevano un trattamento chemioterapico moderatamente emetogeno e che hanno risposto al trattamento per gruppo e fase di trattamento - Ciclo 1
Aprepitant Regimen
MISURE COMPOSITE DI
Standard Therapy
Terapia Standard
Complete Response (no emesis and no rescue therapy)
Risposta completa (assenza di emesi o di terapia di salvataggio)
Overall (0-120 hours) 0-24 hours 25-120 hours
Totale (0-120 ore) 0-24 ore
* The confidence intervals were calculated with no adjustment for age category (< 55 years, ≥ 55 years) and investigator group, which were included in the primary analysis of odds ratios and logistic models. † One patient in the Aprepitant Regimen only had data in the acute phase and was excluded from the overall and delayed phase analyses.
* Gli intervalli di confidenza sono stati calcolati senza gli aggiustamenti per categorie di età (< 55 anni, ≥ 55 anni) e gruppo di ricercatori inclusi nella analisi primaria delle odd ratio e dei modelli logistici. † Un paziente nel gruppo di trattamento con Aprepitant ha avuto soltanto dati relativi alla fase acuta ed è stato escluso dall' analisi globale e da quella della fase ritardata.
20 The estimated time to first emesis in the study is depicted by the Kaplan-Meier plot in Figure 2.
Il tempo stimato al primo episodio di emesi nello studio è descritto dalla curva di Kaplan-Meier nella figura 2.
Aprepitant Regimen (N=432) Standard Therapy (N=424) 90%
22 Figura 2 Percentuale di pazienti in trattamento chemioterapico moderatamente emetogeno senza emesi nell’ intervallo di tempo considerato – Ciclo 1 100% Aprepitant (N=432) Terapia standard (N=424) 90%
80% Percent of Patients
80% Percentuale di pazienti
In the same clinical study, 744 patients continued into the Multiple-Cycle extension for up to 3 additional cycles of chemotherapy.
Nello stesso studio clinico, 744 pazienti hanno continuato l’ estensione a ciclo multiplo fino a 3 ulteriori cicli di chemioterapia.
Aprepitant displays non-linear pharmacokinetics.
L’ aprepitant presenta un farmacocinetica non lineare.
Oral administration of the capsule with an approximately 800 Kcal standard breakfast resulted in an up to 40% increase in AUC of aprepitant.
La somministrazione per via orale della capsula con una prima colazione standard da 800 Kcal ha dato luogo ad un aumento fino al 40% nell’ AUC di aprepitant.
This increase is not considered clinically relevant.
Questo aumento non viene ritenuto rilevante dal punto di vista clinico.
The pharmacokinetics of aprepitant is non-linear across the clinical dose range.
La farmacocinetica di aprepitant è non lineare per tutto il range dei dosaggi clinici.
In healthy young adults, the increase in AUC0-∞ was 26% greater than dose proportional between 80 mg and 125 mg single doses administered in the fed state.
In giovani adulti sani, l’ aumento dell’ AUC0-∞ fra gli 80 mg ed i 125 mg in singole dosi somministrate ad individui a stomaco pieno è stato superiore del 26% rispetto alla proporzionalità con la dose.
Following oral administration of a single 125 mg dose of EMEND on Day 1 and 80 mg once daily on Days 2 and 3, the AUC0-24hr (mean±SD) was 19.6±2.5 microgram x h/ ml and 21.2±6.3 microgram x h/ ml on Days 1 and 3, respectively.
Dopo la somministrazione di una dose singola di EMEND da 125 mg al giorno 1 e di 80 mg in monosomministrazione giornaliera ai giorni 2 e 3, l’ AUC0-24h (media±DS) è stata di 19,6±2,5 microgrammi x ora/ ml e di 21,2±6,3 microgrammi x ora/ ml ai giorni 1 e 3, rispettivamente.
Cmax was 1.6±0.36 microgram/ ml and 1.4±0.22 microgram/ ml on Days 1 and 3, respectively.
La Cmax è stata di 1,6±0,36 microgrammi/ ml e di 1,4±0,22 microgrammi/ ml ai giorni 1 e 3, rispettivamente.
Distribution Aprepitant is highly protein bound, with a mean of 97%.
Distribuzione L’ aprepitant è legato in larga misura alle proteine, con una media del 97%.
21 Metabolism Aprepitant undergoes extensive metabolism.
23 Metabolismo L’ aprepitant viene ampiamente metabolizzato.
In healthy young adults, aprepitant accounts for approximately 19% of the radioactivity in plasma over 72 hours following a single intravenous administration 100 mg dose of [14C]-fosaprepitant, a prodrug for aprepitant, indicating a substantial presence of metabolites in the plasma.
In giovani adulti sani, è ascrivibile ad aprepitant circa il 19% della radioattività presente nel plasma nel corso di 72 ore dopo la somministrazione di una dose da 100 mg di [14C]-fosaprepitant, un profarmaco di aprepitant, indicando una sostanziale presenza di metaboliti nel plasma.
Following a single intravenously administered 100 mg dose of [14C]- fosaprepitant, a prodrug for aprepitant, to healthy subjects, 57% of the radioactivity was recovered in urine and 45% in faeces.
Dopo una dose singola endovena da 100 mg di [14C] fosaprepitant, un profarmaco di aprepitant, a persone sane, il 57% della radioattività è stata rinvenuta a livello urinario ed il 45% a livello fecale.
The plasma clearance of aprepitant is dose-dependent, decreasing with increased dose and ranged from approximately 60 to 72 ml/ min in the therapeutic dose range.
La clearance plasmatica dell’ aprepitant è dose dipendente, diminuisce all’ aumentare della dose e varia da circa 60 a 72 ml/ min all’ interno della finestra terapeutica.
The terminal half-life ranged from approximately 9 to 13 hours.
L’ emivita terminale è compresa tra circa 9 e 13 ore.
The half-life of aprepitant is 25% lower in females as compared with males and its tmax occurs at approximately the same time.
L’ emivita di aprepitant è inferiore del 25% nelle donne rispetto agli uomini ed il suo tmax viene raggiunto all’ incirca allo stesso tempo.
Mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) does not affect the pharmacokinetics of aprepitant to a clinically relevant extent.
Compromissione epatica: la compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A) non influenza la farmacocinetica di aprepitant in misura clinicamente rilevante.
There are no clinical or pharmacokinetic data in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C).
Non vi sono dati clinici o di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh classe C).
Due to modest decreases in protein binding of aprepitant in patients with renal disease, the AUC of pharmacologically active unbound aprepitant was not significantly affected in patients with renal impairment compared with healthy subjects.
A causa delle diminuzioni modeste nel legame proteico di aprepitant nei pazienti con patologia renale, l’ AUC del farmaco non legato farmacologicamente attivo non è stata modificata significativamente nei pazienti con compromissione renale rispetto alle persone sane.
No dose adjustment for EMEND is necessary for patients with renal impairment or for patients with ESRD undergoing haemodialysis.
24 Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di EMEND per i pazienti con compromissione renale o per i pazienti con ESRD sottoposti ad emodialisi.
22 Relationship between concentration and effect Using a highly specific NK1-receptor tracer, positron emission tomography (PET) studies in healthy young men have shown that aprepitant penetrates into the brain and occupies NK1 receptors in a dose- and plasma- concentration-dependent manner.
Relazione fra concentrazione ed effetto: studi con la tomografia ad emissione di positroni (PET) su uomini sani giovani condotti utilizzando traccianti altamente specifici per i recettori NK1 hanno mostrato che aprepitant penetra a livello dell’ encefalo ed occupa i recettori NK1 in misura dipendente dalla dose e dalla concentrazione nel plasma.
Pre-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of single and repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, and toxicity to reproduction.
I dati non clinici non rivelano particolari rischi per l’ uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi singole e ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, e tossicità riproduttiva.
However, it should be noted that systemic exposure in rodents was similar or even lower than therapeutic exposure in humans at the 125 mg/ 80 mg dose.
Deve essere notato che l’ esposizione sistemica nei roditori è risultata simile o anche minore dell’ esposizione terapeutica nell’ uomo al dosaggio di 125 mg/ 80 mg.
In particular, although no adverse effects were noted in reproduction studies at human exposure levels, the animal exposures are not sufficient to make an adequate risk assessment in man.
In particolare, sebbene non siano stati osservati effetti avversi ai livelli di esposizione nell’ uomo, le esposizioni negli animali non sono sufficienti per elaborare una adeguata valutazione del rischio nell’ uomo.
Capsule shell Gelatin Sodium laurilsulfate and silica colloidal anhydrous may be used Titanium dioxide (E 171)
Involucro della capsula Gelatina Possono essere utilizzati sodio laurilsolfato e silice colloidale anidro Titanio diossido (E 171)
Different pack sizes including different strengths are available.
Sono disponibili diversi tipi di confezione comprendenti diverse formulazioni:
Aluminium blister containing one 80 mg capsule.
Blister in alluminio con una capsula da 80 mg.
Aluminium blister containing two 80 mg capsules.
25 Blister in alluminio con due capsule da 80 mg.
5 Aluminium blisters each containing one 80 mg capsule.
5 Blister in alluminio ciascuno con una capsula da 80 mg.
23 6.6 Special precautions for disposal
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
EMEND 125 mg hard capsules
EMEND 125 mg capsule rigide
Each capsule contains 125 mg of aprepitant.
Ogni capsula contiene 125 mg di aprepitant.
125 mg sucrose.
125 mg saccarosio.
Capsules are opaque with a white body and pink cap with “ 462” and “ 125 mg” printed radially in black ink on the body.
Le capsule sono opache con corpo bianco e copertura rosa con “ 462” e “ 125 mg” stampati radialmente sul corpo in inchiostro nero.
EMEND 125 mg is given as part of combination therapy (see section 4.2).
EMEND 125 mg viene somministrato nel contesto di una terapia di associazione (vedere paragrafo 4.2).