qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Severe liver toxicity was observed in dogs treated for 2 weeks, with elevated liver enzymes, hepatocellular necrosis, bile duct necrosis, and bile duct hyperplasia.
È stato osservato un grave livello di tossicità epatica nei cani sottoposti a terapia per 2 settimane, con elevati valori degli enzimi epatici, necrosi epatocellulare, necrosi ed iperplasia dei dotti biliari.
Renal toxicity was observed in monkeys treated for 2 weeks, with focal mineralisation and dilation of the renal tubules and tubular nephrosis.
Sono stati riscontrati fenomeni di tossicità renale nelle scimmie sottoposte a terapia per 2 settimane, con mineralizzazione focale e dilatazione dei tubuli renali e nefropatia tubolare.
Increased blood urea nitrogen (BUN) and creatinine were observed in several of these animals.
In numerosi di questi animali è stato osservato un aumento dei livelli di azoto dell' urea ematica (BUN) e della creatinina.
In rats, hyperplasia of the transitional epithelium in the renal papilla and in the urinary bladder was observed at doses ≥ 6 mg/ kg in the 13-week study, without changes in serum or urinary parameters.
Nei topi è stata riscontrata un’ iperplasia dell’ epitelio di transizione nella papilla renale e nella vescica urinaria a dosaggi ≥ 6 mg/ kg in uno studio di 13 settimane, senza riportare alcun cambiamento nei parametri del siero e dell’ urina.
An increased rate of opportunistic infections was observed with chronic imatinib treatment.
Con il trattamento cronico di imatinib, è osservato un aumento del tasso d’ infezioni opportunistiche.
In a 39-week monkey study, no NOAEL (no observed adverse effect level) was established at the lowest dose of 15 mg/ kg, approximately one-third the maximum human dose of 800 mg based on body surface.
In uno studio di 39 settimane condotto sulle scimmie, non è stato stabilito alcun NOAEL (livello senza osservazione di effetto avverso) alla dose minima di 15 mg/ kg, che corrisponde approssimativamente ad un terzo della dose umana massima di 800 mg. calcolata in base alla superficie corporea.
Treatment resulted in worsening of normally suppressed malarial infections in these animals.
La terapia condotta su questi animali ha comportato un peggioramento delle infezioni malariche normalmente soppresse.
Imatinib was not considered genotoxic when tested in an in vitro bacterial cell assay (Ames test), an in vitro mammalian cell assay (mouse lymphoma) and an in vivo rat micronucleus test.
Imatinib non è stato considerato genotossico quando testato con un’ analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames), con un’ analisi delle cellule di mammiferi in vitro (linfoma del topo) e con un test del micronucleo del topo in vivo.
Positive genotoxic effects were obtained for imatinib in an in vitro mammalian cell assay (Chinese hamster ovary) for clastogenicity (chromosome aberration) in the presence of metabolic activation.
Si sono ottenuti effetti genotossici positivi per imatinib in un’ analisi delle cellule di mammifero in vitro (ovaia di criceto cinese) per la clastogenicità (aberrazione cromosomica) in presenza di attivazione metabolica.
One of these intermediates was also positive in the mouse lymphoma assay.
Due composti intermedi del processo di preparazione, che sono presenti anche nel prodotto finale, si sono dimostrati positivi alla mutagenesi nel test di Ames ed uno di questi è risultato inoltre positivo all’ analisi del linfoma di topo.
In a study of fertility, in male rats dosed for 70 days prior to mating, testicular and epididymal weights and percent motile sperm were decreased at 60 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
In uno studio sulla fertilità condotto su topi maschi, con dosi corrispondenti approssimativamente alla dose clinica massima giornaliera di 800 mg, determinata in base alla superficie corporea, somministrate per 70 giorni prima dell’ accoppiamento, il peso dei testicoli, quello dell’ epididimo e la percentuale di sperma mobile sono scesi a 60 mg/ kg.
This was not seen at doses ≤ 20 mg/ kg.
Tale fenomeno non è stato rilevato a dosaggi ≤ 20 mg/ kg.
A slight to moderate reduction in spermatogenesis was also observed in the dog at oral doses ≥ 30 mg/ kg.
Una riduzione da lieve a moderata della spermatogenesi è stata inoltre osservata nel cane con somministrazione orale di dosi ≥ 30 mg/ kg.
When female rats were dosed 14 days prior to mating and through to gestational day 6, there was no effect on mating or on number of pregnant females.
Quando è stato somministrato il dosaggio a topi femmina per 14 giorni, prima dell’ accoppiamento e fino al sesto giorno di gestazione, non si è manifestato alcun effetto sull’ accoppiamento o sul numero delle gravidanze.
At a dose of 60 mg/ kg, female rats had significant post- implantation foetal loss and a reduced number of live foetuses.
Con dosi di 60 mg/ kg, i topi femmina hanno presentato una perdita del feto successiva all’ impianto significativa ed un minor numero di feti vivi.
This was not seen at doses ≤ 20 mg/ kg.
Questo non è stato riscontrato a dosaggi ≤ 20 mg/ kg.
In an oral pre- and postnatal development study in rats, red vaginal discharge was noted in the 45 mg/ kg/ day group on either day 14 or day 15 of gestation.
24 In uno studio di interferenza sullo sviluppo pre e postnatale condotto nel ratto, con somministrazione orale, è stata osservata una perdita vaginale di colore rosso nel gruppo trattato con 45 mg/ kg/ die, al giorno 14 o al giorno 15 della gestazione.
At the same dose, the number of stillborn pups as well as those dying between postpartum days 0 and 4 was increased.
Alla stessa dose, aumentava il numero dei feti nati morti e dei soggetti che morivano tra i giorni 0 e 4 dopo il parto.
In the F1 offspring, at the same dose level, mean body weights were reduced from birth until terminal sacrifice and the number of litters achieving criterion for preputial separation was slightly decreased.
Allo stesso livello di dose, nella prole F1 diminuiva il peso medio corporeo dalla nascita fino al sacrificio terminale e si riduceva di poco il numero dei soggetti che raggiungevano i criteri di separazione del prepuzio.
F1 fertility was not affected, while an increased number of resorptions and a decreased number of viable foetuses was noted at 45 mg/ kg/ day.
La fertilità della generazione F1 non veniva influenzata mentre è stato notato alla dose di 45 mg/ kg/ die un aumento del numero dei riassorbimenti e una diminuzione del numero dei feti vitali.
The no observed effect level (NOEL) for both the maternal animals and the F1 generation was 15 mg/ kg/ day (one quarter of the maximum human dose of 800 mg).
Sia per le madri che per la generazione F1, il livello senza osservazione di effetto (NOEL) era 15 mg/ kg/ die (un quarto della dose massima di 800 mg somministrata all’ uomo).
Imatinib was teratogenic in rats when administered during organogenesis at doses ≥ 100 mg/ kg, approximately equal to the maximum clinical dose of 800 mg/ day, based on body surface area.
Imatinib si è rivelato teratogenico nei topi quando somministrato durante l’ organogenesi a dosaggi ≥ 100 mg/ kg, che equivalgono approssimativamente alla dose clinica massima di 800 mg/ die, determinata in relazione alla superficie corporea.
Teratogenic effects included exencephaly or encephalocele, absent/ reduced frontal and absent parietal bones.
Gli effetti teratogenici includevano exencefalia o encefalocele, assenza/ riduzione delle ossa frontali ed assenza delle ossa parietali.
These effects were not seen at doses ≤ 30 mg/ kg.
Tali effetti non sono stati osservati a dosaggi ≤ 30 mg/ kg.
23 In the 2-year rat carcinogenicity study administration of imatinib at 15, 30 and 60 mg/ kg/ day resulted in a statistically significant reduction in the longevity of males at 60 mg/ kg/ day and females at ≥ 30 mg/ kg/ day.
Uno studio di carcinogenesi della durata di 2 anni in ratti trattati con dosi di 15, 30 e 60 mg/ kg/ die di imatinib ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa della longevità dei maschi trattati alla dose di 60 mg/ kg/ die e delle femmine trattate a dosi ≥ 30 mg/ kg/ die.
Histopathological examination of decedents revealed cardiomyopathy (both sexes), chronic progressive nephropathy (females) and preputial gland papilloma as principal causes of death or reasons for sacrifice.
L’ esame istopatologico dei cadaveri ha rivelato come cause principali di morte o come motivo del sacrificio la cardiomiopatia (entrambi i sessi), la nefropatia cronica progressiva (femmine) ed il papilloma della ghiandola prepuziale.
Target organs for neoplastic changes were the kidneys, urinary bladder, urethra, preputial and clitoral gland, small intestine, parathyroid glands, adrenal glands and non- glandular stomach.
Gli organi bersaglio per cambiamenti neoplastici sono stati i reni, la vescica urinaria, l’ uretra, la ghiandola prepuziale e clitoridea, l’ intestino tenue, le ghiandole paratiroidee, le ghiandole surrenali e la parte non ghiandolare dello stomaco.
Papilloma/ carcinoma of the preputial/ clitoral gland were noted from 30 mg/ kg/ day onwards, representing approximately 0.5 or 0.3 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 0.4 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Papillomi/ carcinomi delle ghiandole prepuziali e clitoridee sono stati osservati a dosi da 30 mg/ kg/ die in avanti che rappresentano 0,5 o 0,3 volte circa l’ esposizione giornaliera nell’ uomo rispettivamente a 400 mg/ die o a 800 mg/ die (sulla base dell’ AUC), e 0,4 volte l’ esposizione giornaliera nei bambini a 340 mg/ m2/ die (sulla base dell’ AUC).
The no observed effect level (NOEL) was 15 mg/ kg/ day.
Il livello senza osservazione di effetto (NOEL) è stato di 15 mg/ kg/ die.
The renal adenoma/ carcinoma, the urinary bladder and urethra papilloma, the small intestine adenocarcinomas, the parathyroid glands adenomas, the benign and malignant medullary tumours of the adrenal glands and the non-glandular stomach papillomas/ carcinomas were noted at 60 mg/ kg/ day, representing approximately 1.7 or 1 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 1.2 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
L’ adenoma/ carcinoma renale, il papilloma della vescica urinaria e dell’ uretra, gli adenocarcinomi dell’ intestino tenue, gli adenomi delle ghiandole parotidee, i tumori benigni e maligni della porzione midollare delle ghiandole surrenali ed i papillomi/ carcinomi della parte non ghiandolare dello stomaco sono stati osservati a 60 mg/ kg/ die che rappresenta 1,7 o 1 volta circa l’ esposizione giornaliera nell’ uomo rispettivamente a 400 mg/ die o a 800 mg/ die (sulla base dell’ AUC), e 1,2 volte l’ esposizione giornaliera nei bambini a 340 mg/ m2/ die (sulla base dell’ AUC).
The no observed effect level (NOEL) was 30 mg/ kg/ day.
Il livello senza osservazione di effetto (NOEL) è stato di 30 mg/ kg/ die.
The mechanism and relevance of these findings in the rat carcinogenicity study for humans are not yet clarified.
Per l’ uomo il meccanismo e la rilevanza di questi risultati emersi nello studio di carcinogenesi condotto nel ratto non sono ancora chiariti.
Non-neoplastic lesions not identified in earlier preclinical studies were the cardiovascular system, pancreas, endocrine organs and teeth.
Lesioni non neoplastiche non identificate nei precedenti studi preclinici sono state a carico del sistema cardiovascolare, del pancreas, degli organi endocrini e dei denti.
The most important changes included cardiac hypertrophy and dilatation, leading to signs of cardiac insufficiency in some animals.
I cambiamenti più importanti hanno compreso l’ ipertrofia e la dilatazione cardiaca che hanno portano a segni di insufficienza cardiaca in alcuni animali.
Cellulose microcrystalline Crospovidone Magnesium stearate Silica colloidal, anhydrous
Cellulosa microcristallina Crospovidone Magnesio stearato Silice colloidale, anidra
Capsule shell:
25 Involucro della capsula:
Gelatin Iron oxide, yellow (E172) Titanium dioxide (E171)
Gelatina Ferro ossido giallo (E172) Titanio diossido (E171)
Printing ink:
Inchiostro di stampa:
Iron oxide, red (E172) Shellac Soya lecithin
Ferro ossido rosso (E172) Gommalacca Lecitina di soia
24 6.4 Special precautions for storage
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
PVC/ aluminium blisters
Blister in PVC/ alluminio
Packs containing 30 capsules.
Confezioni da 30 capsule.
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB UNITED KINGDOM
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB REGNO UNITO
07.11.2001 Date of first renewal:
07.11.2001 Data del primo rinnovo:
Glivec 100 mg hard capsules
Glivec 100 mg capsule rigide
Each capsule contains 100 mg imatinib (as mesilate).
Ogni capsula contiene 100 mg di imatinib (come mesilato).
White to yellow powder in an orange to greyish-orange opaque capsule, marked “ NVR SI”.
Polvere di colore da bianco a giallo in una capsula opaca di colore da arancione a grigio-arancione, con la scritta “ NVR SI”.
The effect of Glivec on the outcome of bone marrow transplantation has not been determined.
L’ effetto di Glivec sull’ esito del trapianto di midollo osseo non è stata determinato.
In adult and paediatric patients, the effectiveness of Glivec is based on overall haematological and cytogenetic response rates and progression-free survival in CML, on haematological and cytogenetic response rates in Ph+ ALL, MDS/ MPD, on haematological response rates in HES/ CEL and on objective response rates in adult patients with GIST and DFSP.
Nei pazienti adulti e pediatrici, l’ 'efficacia di Glivec si basa sui valori globali di risposta ematologica e citogenetica e di sopravvivenza libera da progressione nella LMC, su valori di risposta ematologica e citogenetica nella LLA Ph+, MDS/ MPD, su valori di risposta ematologica nelle HES/ LEC e su valori di risposta obiettiva nei pazienti adulti con GIST e nel DFSP.
4.2 Posology and method of administration
27 4.2 Posologia e modo di somministrazione
Doses of 400 mg or 600 mg should be administered once daily, whereas a daily dose of 800 mg should be administered as 400 mg twice a day, in the morning and in the evening.
Dosi di 400 mg e di 600 mg devono essere somministrate in un’ unica somministrazione giornaliera, mentre una dose giornaliera di 800 mg deve essere somministrata come 400 mg due volte al giorno, al mattino e alla sera..
Dose increases from 340 mg/ m2 daily to 570 mg/ m2 daily (not to exceed the total dose of 800 mg) may be considered in children in the absence of severe adverse drug reaction and severe non-leukaemia- related neutropenia or thrombocytopenia in the following circumstances: disease progression (at any time); failure to achieve a satisfactory haematological response after at least 3 months of treatment; failure to achieve a cytogenetic response after 12 months of treatment; or loss of a previously achieved haematological and/ or cytogenetic response.
E’ possibile aumentare la dose giornaliera da 340 mg/ m2 a 570 mg/ m2 (non superare la dose totale di 800 mg) nella popolazione pediatrica in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento, mancato ottenimento di una risposta citogenetica dopo 12 mesi di 28 trattamento; o perdita di una risposta ematologica e/ o citogenetica precedentemente ottenuta.
27 Treatment schedule:
Schema di trattamento:
Thereafter, treatment can be resumed as appropriate depending on the initial severity of the event.
In seguito il trattamento può essere ripreso in modo 29 appropriato, a seconda della gravità iniziale dell’ evento.
In adults the dose should be reduced from 400 to 300 mg or from 600 to 400 mg, or from 800 mg to 600 mg, and in children from 340 to 260 mg/ m2/ day.
Negli adulti la dose deve essere ridotta da 400 a300 mg o da 600 a 400 mg, o da 800 mg a 600 mg e nei bambini da 340 a 260 mg/ m2/ die.
Haematological adverse reactions Dose reduction or treatment interruption for severe neutropenia and thrombocytopenia are 28 recommended as indicated in the table below.
Reazioni avverse ematologiche Si raccomanda una riduzione della dose o l’ interruzione del trattamento in caso di grave neutropenia e trombocitopenia, come indicato nella tabella seguente.
If cytopenia is unrelated to leukaemia, reduce dose of Glivec to 260 mg/ m2.
Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di Glivec a 260 mg/ m2.
In the event of recurrence of ANC < 1.0 x 109/ l and/ or platelets < 50 x 109/ l, repeat step 1 and resume Glivec at reduced dose of 400 mg.
In caso si ripresenti ANC < 1,0 x 109/ l e/ o piastrine < 50 x 109/ l, ripetere il punto 1 e riprendere Glivec ad un dosaggio ridotto di 400 mg.
There is limited experience in children with Ph+ ALL and very limited experience in children with MDS/ MPD and DFSP.
C’ è limitata esperienza nei bambini con LLA Ph+ e molto limitata esperienza nei bambini con MDS/ MPD e DFSP.
No specific dose recommendation is necessary in the elderly.
Non è 31 necessaria una specifica raccomandazione della dose nei pazienti anziani.
If either is abnormal, follow-up with a cardiology specialist and the prophylactic use of systemic steroids (1– 2 mg/ kg) for one to two weeks concomitantly with imatinib should be considered at the initiation of therapy.
Se uno dei due è fuori dalla norma, si devono considerare, all’ inizio della terapia, il controllo periodico di un cardiologo e l’ uso profilattico di steroidi per via 32 sistemica (1-2 mg/ kg) da una a due settimane in concomitanza con l’ inizio della terapia.
Substances that inhibit the cytochrome P450 isoenzyme CYP3A4 activity (e. g. ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin) could decrease metabolism and increase imatinib concentrations.
Le sostanze che inibiscono l’ attività dell’ isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (esempio ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina) potrebbero ridurre il metabolismo ed aumentare le concentrazioni di imatinib.
There was a significant increase in exposure to imatinib (the mean Cmax and AUC of imatinib rose by 26% and 40%, respectively) in healthy subjects when it was co-administered with a single dose of ketoconazole (a CYP3A4 inhibitor).
E’ stato riscontrato un significativo aumento dell’ esposizione a imatinib (i valori medi di Cmax e di AUC di imatinib sono aumentati rispettivamente del 26% e del 40%) nei soggetti sani in caso di somministrazione contemporanea di una singola dose di chetoconazolo (un inibitore di CYP3A4).
Therefore, caution is recommended when administering Glivec with CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic window (e. g. cyclosporin or pimozide).
Si raccomanda quindi cautela nella somministrazione di Glivec con substrati del CYP3A4 con una stretta finestra terapeutica 33 (es. ciclosporina e pimozide).
Glivec may increase plasma concentration of other CYP3A4 metabolised drugs (e. g. triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calcium channel blockers, certain HMG-CoA reductase inhibitors, i. e. statins, etc.).
Glivec potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati da CYP3A4 (es. triazolo-benzodiazepina, didiropiridina, bloccanti dei canali del calcio, alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, es. statine etc.).
Therefore, caution should be recommended when driving a car or operating machinery.
Perciò si raccomanda attenzione durante la guida di veicoli e durantre l' uso di macchinari.
4.8 Undesirable effects
34 4.8 Effetti indesiderati
Patients with advanced stages of malignancies may have numerous confounding medical conditions that make causality of adverse reactions difficult to assess due to the variety of symptoms related to the underlying disease, its progression, and the co-administration of numerous medicinal products.
I pazienti con tumori in stadi avanzati potrebbero presentare numerose condizioni cliniche poco chiare che rendono difficile valutare la causa delle reazioni avverse data la varietà di sintomi correlati alla malattia di base, alla sua progressione e alla somministrazione contemporanea di numerosi medicinali.
In clinical trials in CML, drug discontinuation for drug-related adverse reactions was observed in 2.4% of newly diagnosed patients, 4% of patients in late chronic phase after failure of interferon therapy, 4% of patients in accelerated phase after failure of interferon therapy and 5% of blast crisis patients after failure of interferon therapy.
Negli studi clinici sulla LMC la sospensione del farmaco per reazioni avverse associati al farmaco stesso è stata osservata nel 2,4% dei pazienti di nuova diagnosi, nel 4% dei pazienti in fase cronica avanzata dopo fallimento della terapia con interferone, nel 4% dei pazienti in fase accelerata dopo fallimento della terapia con interferone e nel 5% dei pazienti con crisi blastica dopo fallimento della terapia con interferone.
Superficial oedemas were a common finding in all studies and were described primarily as periorbital or lower limb oedemas.
In tutti gli studi sono stati comunemente riscontrati edemi superficiali, descritti primariamente come edemi preorbitali o agli arti inferiori.
33 When imatinib was combined with high dose chemotherapy in Ph+ ALL patients, transient liver toxicity in the form of transaminase elevation and hyperbilirubinaemia were observed.
Quando imatinib è stato associato a chemioterapia ad alte dosi nei pazienti con LLA Ph+, si è osservata tossicità epatica transitoria in termini di aumento delle transaminasi ed iperbilirubinemia.
Weight increased Weight decreased Blood creatinine increased, blood creatine phosphokinase increased, blood lactate dehydrogenase increased, blood alkaline phosphatase increased
Aumento di peso Diminuzione di peso Aumento della creatinina ematica, aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della lattato deidrogenasi ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica 35
Cardiac disorders
Aumento dell’ amilasi ematica Patologie cardiache Palpitazioni, tachicardia, scompenso cardiaco congestizio1, edema polmonare Non comune:
34 Common:
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune:
Joint swelling Joint and muscle stiffness Muscular weakness, arthritis disorders Anorexia Hypokalaemia, increased appetite, hypophosphataemia, decreased appetite, dehydration, gout, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglycaemia, hyponatraemia
e della nutrizione Anoressia Ipokaliemia, aumento dell’ appetito, ipofosfatemia, diminuzione dell’ appetito, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia
Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia7, sinusitis, cellulites, upper respiratory tract infection, influenza, urinary tract infection, gastroenteritis, sepsis
Iperkaliemia, ipomagnesiemia Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringite, polmonite7, sinusite, cellulite, infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, infezione del tratto urinario, gastroenterite, sepsi
Table 2
37 Tabella 2
Tumour haemorrhage/ tumour necrosis
Emorragia tumorale/ necrosi tumorale
36 Laboratory test abnormalities Haematology In CML, cytopenias, particularly neutropenia and thrombocytopenia, have been a consistent finding in all studies, with the suggestion of a higher frequency at high doses ≥ 750 mg (phase I study).
Ematologia Nella LMC, le citopenie, ed in particolare la neutropenia e la trombocitopenia, sono state di riscontro comune in tutti gli studi, con l’ indicazione di una maggiore frequenza ad alte dosi ≥ 750 mg (studio fase I).
Biochemistry Severe elevation of transaminases (< 5%) or bilirubin (< 1%) was seen in CML patients and was usually managed with dose reduction or interruption (the median duration of these episodes was approximately one week).
38 Biochimica Nei pazienti con LMC è stato osservato un grave innalzamento delle transaminasi (< 5%) o della bilirubina (< 1%) e generalmente è stato gestito con una riduzione della dose o con una interruzione del trattamento (la durata media di questi episodi è stata approssimativamente di una settimana).
Treatment was discontinued permanently because of liver laboratory abnormalities in less than 1% of CML patients.
Il trattamento è stato sospeso permanentemente in meno dell’ 1% dei pazienti con LMC a causa di anormalie nelle analisi epatiche di laboratorio.
In GIST patients (study B2222), 6.8% of grade 3 or 4 ALT (alanine aminotransferase) elevations and 4.8% of grade 3 or 4 AST (aspartate aminotransferase) elevations were observed.
Nei pazienti con GIST (studio B2222) è stato osservato nel 6,8% un aumento della ALT (alanina aminotrasferasi) di grado 3 o 4 e nel 4,8% un aumento della AST (aspartato aminotrasferasi) di grado 3 o 4.
Except in newly diagnosed chronic phase CML, there are no controlled trials demonstrating a clinical benefit, such as improvement in disease-related symptoms or increased survival.
Ad eccezione della LMC di nuova diagnosi in fase cronica non ci sono sperimentazioni cliniche controllate che dimostrino un beneficio clinico, inteso come 39 miglioramento dei sintomi correlati alla malattia o un aumento della sopravvivenza.
One large, open-label, multicentre, international randomised phase III study has been conducted in patients with newly diagnosed Ph+ CML.
E’ stato condotto un grande studio internazionale di fase III, randomizzato e in aperto in pazienti con LMC Ph+ di nuova diagnosi.
Patients showing lack of response (lack of complete haematological response (CHR) at 6 months, increasing WBC, no major cytogenetic response (MCyR) at 24 months), loss of response (loss of CHR or MCyR) or severe intolerance to treatment were allowed to cross over to the alternative treatment arm.
Ai pazienti che non hanno risposto (assenza di risposta ematologica completa (REC) a 6 mesi, aumento del numero dei globuli bianchi (WBC), nessuna risposta citogenetica maggiore (MCR) a 24 mesi), che hanno manifestato una perdita della risposta (perdita della REC e della MCR - o una grave intolleranza al trattamento, è stato consentito di passare al trattamento alternativo.
IFN+Ara-C
IFN+Ara-C
(Best response rates) Haematological response
(Migliori percentuali di risposta) Risposta ematologica
CHR rate n (%)
REC n (%)
Molecular response Major response at 12 months (%) Major response at 24 months (%) * p < 0.001, Fischer’ s exact test
Risposta molecolare Risposta maggiore a 12 mesi (%) Risposta maggiore a 24 mesi (%) * p < 0,001, test esatto di Fischer
** insufficient data, only two patients available with samples Haematological response criteria (all responses to be confirmed after ≥ 4 weeks):
** dati insufficienti, disponibili solo due pazienti con 40
A major response (0– 35%) combines both complete and partial responses.
La risposta maggiore (0– 35%) combina sia le risposte complete che parziali.
Of these 11 patients, 4 patients escalated up to 800 mg daily, 2 of whom regained a cytogenetic response (1 partial and 1 complete, the latter also achieving a molecular response), while of the 7 patients who did not escalate the dose, only one regained a complete cytogenetic response.
Di questi 11 pazienti, 4 pazienti avevano avuto un aumento della dose fino a 800 mg al giorno, 2 di questi con 41 recupero della risposta citogenetica (1 parziale ed 1 completa, raggiungendo quest’ ultimo anche la risposta molecolare), mentre dei 7 pazienti che non avevano avuto l’ aumento della dose, solo uno aveva recuperato la risposta citogenetica completa.
The more frequent adverse reactions included gastrointestinal haemorrhages, conjunctivitis and elevation of transaminases or bilirubin.
Le reazioni avverse più frequenti hanno compreso emorragie gastrointestinali, congiuntiviti ed innalzamento delle transaminasi o bilirubina.
The primary efficacy variable was the rate of haematological response, reported as either complete haematological response, no evidence of leukaemia, or return to chronic phase CML using the same criteria as for the study in accelerated phase.
La variabile di efficacia primaria era il tasso di risposta ematologica, riportato come risposta ematologica completa, nessuna evidenza di leucemia o ritorno alla LMC in fase cronica, utilizzando gli stessi criteri dello studio per la fase accelerata.
40 response was also higher in the patients treated at 600 mg (33%) as compared to the patients treated at 400 mg (16%, p=0.0220).
Il tasso di risposta è risultato quindi più elevato nei pazienti trattati con 600 mg (33%) rispetto ai pazienti trattati con 400 mg (16%, p=0,0220).
Table 4
42 Tabella 4
% of patients (CI95%) 1 Haematological response Complete haematological response (CHR)
% di pazienti (CI95%) 1 Risposta ematologica Risposta ematologica completa (REC)
41 majority of patients who achieved a CCyR developed the CCyR between months 3 and 10 with a median time to response based on the Kaplan-Meier estimate of 5.6 months.
Nella maggioranza dei pazienti che aveva raggiunto una risposta citogenetica completa (CCyR), la CCyR si era manifestata tra il mese 3 ed il mese 10°con un tempo mediano di risposta, basato sulla stima Kaplan-Meier, di 43 5,6 mesi.
All patients received imatinib and consolidation chemotherapy (see Table 5) after induction and the levels of bcr-abl transcripts were identical in the two arms at 8 weeks.
Tutti i pazienti avevano ricevuto imatinib e chemioterapia di consolidamento (vedere Tabella 5) dopo la fase d’ induzione ed i livelli del trascritto bcr-abl alla settimana 8 risultavano identici in entrambi i bracci.
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; VCR 2 mg i. v., days 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/ m2 i. v., days 6-7, 13-14
giorni 3-5; MTX 15 mg per via intratecale, giorno 1; metilprednisolone 40 mg per via intratecale, giorno 1 DEX 10 mg/ m2 per via orale, giorni 1-5; CP 200 mg/ m2 i. v., giorni 3-5; MTX 15 mg per via intratecale, giorno 1 DEX 10 mg/ m2 per via orale, giorni 1-5; VCR 2 mg i. v., giorni 6, 13, 20; 44 daunorubicina 45 mg/ m2 i. v., giorni 6-7, 13-14 CP 1 g/ m2 i. v.
VCR 1.3 g/ m2 i. v., day 1; prednisolone 60 mg/ m2 oral, days 1-5
(q 12 h), giorni 2-3, per 4 cicli VCR 1,3 g/ m2 i. v., giorno 1; prednisolone 60 mg/ m2 per via orale, giorni 1-5 Schema posologico Hyper-CVAD:
The same publication reported long term follow-up data from 12 MDS/ MPD patients with PDGFR gene rearrangements (5 patients from study B2225).
45 La stessa pubblicazione ha riportato i dati di follow-up a lungo termine di 12 pazienti (di cui 5 pazienti dello studio B2225) affetti da MDS/ MPD con riarrangiamenti del gene PDGFR.
Clinical studies in HES/ CEL One open-label, multicentre, phase II clinical trial (study B2225) was conducted testing Glivec in diverse populations of patients suffering from life-threatening diseases associated with Abl, Kit or PDGFR protein tyrosine kinases.
Studi clinici nelle HES/ LEC E’ stato condotto uno studio clinico di fase II, in aperto, multicentrico (studio B2225) per valutare Glivec in diverse popolazioni di pazienti affetti da patologie gravi associate alle proteine tirosin chinasi Abl, Kit o PDGFR.
patients who had stable disease at the time of the interim analysis achieved a partial response with longer treatment (median follow-up 31 months).
Un numero 46 significativo di pazienti che ha avuto una stabilizzazione della malattia al momento dell' analisi ad interim ha raggiunto una risposta parziale con un trattamento più lungo (follow-up mediano di 31 mesi).
44 In two clinical studies (study B2222 and an intergroup study S0033) the daily dose of Glivec was escalated to 800 mg in patients progressing at the lower daily doses of 400 mg or 600 mg.
Nei due studi clinici (studio B2222 e lo studio intergruppo S0033) la dose giornaliera di Glivec è stata aumentata fino a 800 mg nei pazienti in progressione alle dosi giornaliere più basse di 400 mg o 600 mg.
From the safety data available, escalating the dose to 800 mg daily in patients progressing at lower doses of 400 mg or 600 mg daily does not seem to affect the safety profile of Glivec.
Dai dati di sicurezza disponibili, il profilo di sicurezza di Glivec non sembra essere influenzato dall’ aumento della dose giornaliera a 800 mg nei pazienti in progressione alle dosi giornaliere più basse di 400 mg o 600 mg.
The plasma protein binding of the N-demethylated metabolite is similar to that of the parent compound.
Il legame con le proteine plasmatiche del 47 metabolita N-demetilato è simile a quello del composto originale.
45 Imatinib was shown in vitro to be a competitive inhibitor of marker substrates for CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4/ 5.
Imatinib in vitro si è rivelato un inibitore competitivo dei substrati marcati per il CYP2C9, il CYP2D6 ed il CYP3A4/ 5.
Pharmacokinetics in children As in adult patients, imatinib was rapidly absorbed after oral administration in paediatric patients in both phase I and phase II studies.
48 Farmacocinetica nei bambini Come nei pazienti adulti, imatinib è stato rapidamente assorbito in pazienti pediatrici dopo somministrazione orale in studi sia di fase I che di fase II.
The increase is approximately 1.5- to 2-fold, corresponding to a 1.5-fold elevation of plasma AGP, to which imatinib binds strongly.
L’ aumento è da 1,5 a 2 volte circa, corrispondente ad un innalzamento di 1,5 volte della AGP plasmatica, a cui imatinib si lega fortemente.
46 5.3 Preclinical safety data
5.3 Dati preclinici di sicurezza
An increased rate of opportunistic infections was observed with chronic imatinib treatment.
Con il trattamento cronico di imatinib, si è osservato un aumento del tasso d’ infezioni opportunistiche.
Two intermediates of the manufacturing process, which are also present in the final product, are positive for mutagenesis in the Ames assay.
Due composti intermedi del processo di
One of these intermediates was also positive in the mouse lymphoma assay.
49 preparazione, che sono presenti anche nel prodotto finale, si sono dimostrati positivi alla mutagenesi nel test di Ames ed uno di questi è risultato inoltre positivo all’ analisi del linfoma di topo.
In an oral pre- and postnatal development study in rats, red vaginal discharge was noted in the 45 mg/ kg/ day group on either day 14 or day 15 of gestation.
In uno studio di interferenza sullo sviluppo pre e postnatale condotto nel ratto, con somministrazione orale, è stata osservata una perdita vaginale di colore rosso nel gruppo trattato con 45 mg/ kg/ die, al giorno 14 o al giorno 15 della gestazione.
47 In the 2-year rat carcinogenicity study administration of imatinib at 15, 30 and 60 mg/ kg/ day resulted in a statistically significant reduction in the longevity of males at 60 mg/ kg/ day and females at ≥ 30 mg/ kg/ day.
Uno studio di carcinogenesi della durata di 2 anni in ratti trattati con dosi di 15, 30 e 60 mg/ kg/ die di imatinib ha evidenziato una riduzione statisticamente significativa della longevità dei maschi trattati alla dose di 60 mg/ kg/ die e delle femmine trattate a dosi ≥ 30 mg/ kg/ die.
Papilloma/ carcinoma of the preputial/ clitoral gland were noted from 30mg/ kg/ day onwards, representing approximately 0.5 or 0.3 times the human daily exposure (based on AUC) at 400 mg/ day or 800 mg/ day, respectively, and 0.4 times the daily exposure in children (based on AUC) at 340 mg/ m2/ day.
Papillomi/ carcinomi delle ghiandole prepuziali e clitoridee sono stati osservati a dosi da 30 mg/ kg/ die in avanti che rappresentano 0,5 o 0,3 volte circa l’ esposizione giornaliera nell’ uomo rispettivamente a 400 mg/ die o a 800 mg/ die (sulla base dell’ AUC), e 0,4 volte l’ esposizione giornaliera nei bambini a 340 mg/ m2/ die (sulla base dell’ AUC).
The most important changes included cardiac hypertrophy and dilatation, leading to signs of cardiac insufficiency in some animals.
I cambiamenti più importanti hanno 50 compreso l’ ipertrofia e la dilatazione cardiaca che hanno portano a segni di insufficienza cardiaca in alcuni animali.
Gelatin Iron oxide, red (E172) Iron oxide, yellow (E172) Titanium dioxide (E171)
Gelatina Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Titanio diossido (E171)
48 6.4 Special precautions for storage
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
PVC/ aluminium blisters
Blister in PVC / alluminio
Packs containing 24, 48, 96, 120 and 180 capsules.
Confezioni da 24, 48, 96, 120 e 180 capsule.
Glivec 100 mg film-coated tablets
Glivec 100 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 100 mg imatinib (as mesilate).
Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di imatinib (come mesilato).
Very dark yellow to brownish-orange film-coated tablet, round with “ NVR” on one side and “ SA” and score on the other side.
Compressa rivestita con film di colore da giallo molto scuro ad arancio brunastro, rotonda con “ NVR” su un lato e con “ SA” e linea di frattura sull’ altro lato.
Except in newly diagnosed chronic phase CML, there are no controlled trials demonstrating a clinical benefit or increased survival for these diseases.
Non ci sono sperimentazioni cliniche controllate che dimostrano un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza per queste le patologie, ad eccezione di quelle condotte nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica.
50 4.2 Posology and method of administration
53 4.2 Posologia e modo di somministrazione
Therapy should be initiated by a physician experienced in the treatment of patients with haematological malignancies and malignant sarcomas, as appropriate.
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con tumori ematologici e sarcomi maligni, come appropriato.
For doses of 400 mg and above (see dosage recommendation below) a 400 mg tablet (not divisible) is available.
Per dosaggi uguali o superiori a 400 mg è disponibile una compressa non divisibile da 400 mg (vedere le raccomandazioni sul dosaggio sotto riportate).
For patients unable to swallow the film-coated tablets, the tablets may be dispersed in a glass of mineral water or apple juice.
Per i pazienti che non riescono ad deglutire le compresse rivestite con film, le compresse possono essere sciolte in un bicchiere di acqua non gassata o succo di mela.
The required number of tablets should be placed in the appropriate volume of beverage (approximately 50 ml for a 100 mg tablet, and 200 ml for a 400 mg tablet) and stirred with a spoon.
Il numero di compresse necessario deve essere posto in volume appropriato di bevanda (circa 50 ml per una compressa da 100 mg e 200 ml per una compressa da 400 mg) e mescolato con un cucchiaio.
The suspension should be administered immediately after complete disintegration of the tablet(s).
La sospensione deve essere somministrata subito dopo la completa dissoluzione della(e) compressa(e).
Treatment can be given as a once daily dose or alternatively the daily dose may be split into two administrations – one in the morning and one in the evening.
La dose giornaliera totale nei bambini non deve comunque superare la dose equivalente somministrata negli adulti, rispettivamente 400 e 600 mg.
Dose increases from 340 mg/ m2 daily to 570 mg/ m2 daily (not to exceed the total dose of 800 mg) may be considered in children in the absence of severe adverse drug reaction and severe non-leukaemia- related neutropenia or thrombocytopenia in the following circumstances: disease progression (at any 51 time); failure to achieve a satisfactory haematological response after at least 3 months of treatment; failure to achieve a cytogenetic response after 12 months of treatment; or loss of a previously achieved haematological and/ or cytogenetic response.
E’ possibile aumentare la dose giornaliera da 340 mg/ m2 a 570 mg/ m2 (non superare la dose totale di 800 mg) nella popolazione pediatrica in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave 54 neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento, mancato ottenimento di una risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o perdita di una risposta ematologica e/ o citogenetica precedentemente ottenuta.
Limited data exist on the effect of dose increases from 400 mg to 600 mg or 800 mg in patients progressing at the lower dose (see section 5.1).
Esistono dati limitati sull' effetto degli aumenti della dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg nei pazienti che progrediscono con il trattamento alla dose più bassa (vedere paragrafo 5.1).
Dose adjustment for adverse reactions Non-haematological adverse reactions If a severe non-haematological adverse reaction develops with Glivec use, treatment must be withheld until the event has resolved.
55 Adeguamento della dose in caso di reazioni avverse Reazioni avverse non ematologiche Se dovesse presentarsi una reazione avversa non ematologica con l' uso di Glivec, il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’ evento.
Thereafter, treatment can be resumed as appropriate depending on the initial severity of the event.
In seguito il trattamento può essere ripreso in modo appropriato, a seconda della gravità iniziale dell’ evento.
52 If elevations in bilirubin > 3 x institutional upper limit of normal (IULN) or in liver transaminases > 5 x IULN occur, Glivec should be withheld until bilirubin levels have returned to < 1.5 x IULN and transaminase levels to < 2.5 x IULN.
Se si verificano innalzamenti dei livelli di bilirubina superiori a 3 volte il normale limite massimo istituzionale (“ Institutional upper limit of normal” IULN) o dei livelli di transaminasi epatiche superiori a 5 volte il limite IULN, Glivec deve essere sospeso fintanto che i livelli di bilirubina siano tornati a valori inferiori a 1,5 volte i limiti IULN e i livelli di transaminasi inferiori a 2,5 volte il limite IULN.
Haematological adverse reactions Dose reduction or treatment interruption for severe neutropenia and thrombocytopenia are recommended as indicated in the table below.
Reazioni avverse ematologiche Si raccomanda una riduzione della dose o l’ interruzione del trattamento in caso di grave neutropenia e trombocitopenia, come indicato nella tabella seguente.
a
56
If cytopenia persists for 4 weeks and is still unrelated to leukaemia, stop Glivec until ANC ≥ 1 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l, then resume treatment at 300 mg.
Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla leucemia, sospendere Glivec finché ANC ≥ 1 x 109/ l e le piastrine ≥ 20 x 109/ l, quindi riprendere il
Paediatric accelerated phase CML and blast
trattamento a 300 mg. a ANC < 0,5 x 109/ l LMC in fase accelerata e crisi blastica in
If cytopenia persists for 4 weeks and is still unrelated to leukaemia, stop Glivec until ANC ≥ 1 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l, then resume treatment at
Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla leucemia, sospendere Glivec finché ANC ≥ 1 x 109/ l e le piastrine ≥ 20 x 109/ l, quindi riprendere il trattamento a 200 mg/ m2.
200 mg/ m2.
Sospendere Glivec fino a ANC ≥ 1,5 x 109/ l e piastrine ≥ 75 x 109/ l.
DFSP (at dose 800 mg)
(dose 800 mg)
ANC < 1.0 x 109/ l and/ or platelets < 50 x 109/ l
piastrine < 50 x 109/ l
Elderly patients:
57 Pazienti anziani:
No specific dose recommendation is necessary in the elderly.
Non è necessaria una specifica raccomandazione della dose nei pazienti anziani.
Concomitant use of imatinib and medicinal products that induce CYP3A4 (e. g. dexamethasone,
L’ uso concomitante di imatinib e di medicinali che inducono il CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l’ esposizione a Glivec, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico.
In patients with hepatic dysfunction (mild, moderate or severe), peripheral blood counts and liver enzymes should be carefully monitored (see sections 4.2, 4.8 and 5.2).
Nei pazienti con disfunzione epatica (lieve, moderata o grave), l' esame del sangue periferico e gli enzimi epatici devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.2, 4.8 e 5.2).
Occurrences of severe fluid retention (pleural effusion, oedema, pulmonary oedema, ascites, superficial oedema) have been reported in approximately 2.5% of newly diagnosed CML patients taking Glivec.
Sono stati segnalati casi di grave ritenzione di liquidi (effusione pleurica, edema, edema polmonare, ascite, edema superficiale) approssimativamente nel 2,5% dei pazienti con LMC di nuova diagnosi trattati con Glivec.
Evaluation by a cardiology specialist, performance of an echocardiogram and determination of serum troponin should therefore be considered in patients with HES/ CEL, and in patients with MDS/ MPD associated with high eosinophil levels before imatinib is administered.
Pertanto nei pazienti con HES/ LEC e 58 nei pazienti con MDS/ MPD associate a livelli elevati di eosinofili, prima della somministrazione di imatinib, si deve considerare la valutazione di un cardiologo, l’ esecuzione di un ecocardiogramma e la determinazione della troponina sierica.
If either is abnormal, follow-up with a cardiology specialist and the prophylactic use of systemic steroids (1– 2 mg/ kg) for one to two weeks concomitantly with imatinib should be considered at the initiation of therapy.
Se uno dei due è fuori dalla norma, si devono considerare, all’ inizio della terapia, il controllo periodico di un cardiologo e l’ uso profilattico di steroidi per via sistemica (1-2 mg/ kg) da una a due settimane in concomitanza con l’ inizio della terapia.
However, the occurrence of these cytopenias is likely to be related to the stage of the disease being treated and they were more frequent in patients with accelerated phase CML or blast crisis as compared to patients with
Tuttavia il verificarsi di queste citopenie è probabilmente correlato allo stadio della malattia trattata ed è risultato più frequente nei pazienti con LMC in fase accelerata o crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica.
Treatment with Glivec may be interrupted or the dose may be reduced, as recommended in section 4.2.
Il trattamento con Glivec può essere interrotto o la dose può essere ridotta come raccomandato nel paragrafo 4.2.
John’ s Wort) may significantly reduce exposure to Glivec, potentially increasing the risk of therapeutic failure.
La somministrazione contemporanea con farmaci che stimolano il CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale, fosfenitoina, primidone o hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l’ esposizione a Glivec, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico.
Active substances that may have their plasma concentration altered by Glivec Imatinib increases the mean Cmax and AUC of simvastatin (CYP3A4 substrate) 2- and 3.5-fold, respectively, indicating an inhibition of the CYP3A4 by imatinib.
59 Principi attivi la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da Glivec Imatinib aumenta i valori medi Cmax e AUC della simvastatina (substrato del CYP3A4) rispettivamente di 2 e 3,5 volte, indicando un' inibizione del CYP3A4 da parte di imatinib.
Therefore, caution is recommended when administering Glivec with CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic window (e. g. cyclosporin or pimozide).
Si raccomanda quindi cautela nella somministrazione di Glivec con substrati del CYP3A4 con una stretta finestra terapeutica (es. ciclosporina e pimozide).
56 Caution should therefore be exercised when using Glivec and paracetamol concomitantly, especially with high doses of paracetamol.
Deve essere pertanto prestata attenzione quanto Glivec è usato in concomitanza a paracetamolo, specialmente ad alte dosi di paracetamolo.
4.8 Undesirable effects
60 4.8 Effetti indesiderati
Patients with advanced stages of malignancies may have numerous confounding medical conditions that make causality of adverse reactions difficult to assess due to the variety of symptoms related to the underlying disease, its progression, and the co-administration of numerous medicinal products.
I pazienti con tumori in stadi avanzati potrebbero presentare numerose condizioni cliniche di confondimento che rendono difficile valutare la causalità delle reazioni avverse data la varietà di sintomi correlati alla malattia di base, alla sua progressione e alla somministrazione contemporanea di numerosi medicinali.