qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In view of this, the benefit-risk profile for the use of CASODEX is not considered favourable in this group of patients.
In base a ciò, il profilo rischio-beneficio per l’ uso di Casodex non viene considerato favorevole in questo gruppo di pazienti.
17 ANNEX IV
17 ALLEGATO IV
18 National Competent Authorities (NCA), coordinated by the Reference Member State (RMS), shall ensure that the following conditions are fulfilled by the Marketing Authorisation Holders:
18 Le autorità nazionali competenti (NCA), coordinate dallo Stato membro di riferimento (RMS), garantiscono che i titolari dell’ AIC rispetteranno le seguenti condizioni:
- A new pharmacoepidemiological study(ies) should be undertaken to get a better understanding of
- Un nuovo studio o nuovi studi di farmacoepidemiologia dovranno essere intrapresi per consentire di
cardiovascular risk.
meglio comprendere il rischio cardiovascolare.
The aim of the study should be to estimate the incidence of heart failure, cardiovascular morbidity and mortality in patients with prostate cancer, compared to the general population.
Lo scopo dello studio dovrà essere quello di valutare l’ incidenza dello scompenso cardiaco, della morbilità cardiovascolare e della mortalità nei pazienti con cancro prostatico rispetto alla popolazione generale.
Further, the study should include prostate cancer subgroups to include those on bicalutamide, and those treated with LHRH analogues, orchidectomy, and other hormonal therapies.
Lo studio inoltre dovrà comprendere sottogruppi di pazienti con cancro prostatico, in modo da includere quelli in terapia con bicalutamide e quelli trattati con analoghi dell’ LHRH, orchiectomia e altre terapie ormonali.
The results should be reported to the RMS and the NCAs where bicalutamide 150 mg is authorised.
I risultati dovranno essere inviati all’ RMS e alle NCA degli Stati nei quali bicalutamide 150 mg è autorizzata.
- The outcome of the 4th analysis of the EPC data should be provided to the RMS and the NCAs where
I risultati della 4ª analisi dell’ EPC dovranno essere inviati all’ RMS e alle NCA degli Stati nei quali
bicalutamide 150 mg is authorised.
bicalutamide 150 mg è autorizzata.
- For all MAHs, in addition to routine pharmacovigilance activities, identified and potential risks
- Per tutti i titolari dell’ AIC le attività routinarie di farmacovigilanza, i rischi noti e quelli potenziali
highlighted for increased monitoring and follow-up should include:
evidenziati dal monitoraggio intensivo e dal follow-up devono comprendere:
Heart failure Hepatic failure Interstitial lung disease Breast cancer Reports concerning pregnancy in partners of patients taking bicalutamide
Scompenso cardiaco Insufficienza epatica Patologia polmonare interstiziale Cancro della mammella Relazioni relative a gravidanze di partner di pazienti in terapia con bicalutamide
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTES OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEI DOSAGGI, DELLE VIE DI SOMMINISTRAZIONE, DEI RICHIEDENTI NEGLI STATI MEMBRI
Marketing Authorisation Holder
Titolare dell’ autorizzazi one all’ immissione in commercio
Content (concentrati on)
Contenuto (concentrazi one)
Bleomycin „ Pharmachemie“ 15000 I. E. - Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Bleomycin „ Pharmachemie“ 15000
15 U (USP)/ vial
15 U (USP)/ flaconcino
powder for solution for injection
polvere per soluzione
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Local injection
Iniezione intramuscolare Iniezione sottocutanea
BLEOMYCINE TEVA 15U poeder voor oplossing voor injectie
BLEOMYCINE TEVA 15U poeder voor
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Iniezione intramuscolare Iniezione sottocutanea
Box 552 2003 RN Haarlem, The Netherlands
Box 552 2003 RN Haarlem, Paesi Bassi
powder for solution for injection
polvere per soluzione iniettabile
15 U (USP)/ vial
Iniezione intramuscolare 15 U Iniezione sottocutanea (USP)/ flacon Somministrazione endovenosa cino Somministrazione endoarteriosa Somministrazione intrapleurica Somministrazione intraperitoneale Iniezione locale/ intratumorale
Bleomycin-Teva 15U, práš ek pro př ípravu injekč ního roztoku
Bleomycin-Teva 15U, práš ek pro př ípravu
Swensweg 5 P. O.
P. O.
Bleomycin “ Teva”
injekč ního roztoku
15 U (USP)/ vial
iniettabile
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Somministrazione endovenosa cino Somministrazione endoarteriosa
2
2 Stato membro EU/ EEA
Pharmaceutical Route of administration Form
Via di somministrazione
Estonia
Danimarca
Box 552 2003 RN Haarlem, The Netherlands
Bleomycin “ Teva” Swensweg 5
Box 552 2003 RN Haarlem, The Netherlands
Bleomycine TEVA 15 000 UI, poudre pour
Bleo-TEVA 15 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
15 U (USP)/ flaconcino
powder for solution for injection
Box 552 2003 RN Haarlem, Paesi Bassi
Intramuscular injection Intravenous administration Intra-pleural injection
Somministrazione endovenosa cino Somministrazione endoarteriosa Somministrazione intrapleurica Somministrazione
Bleomicina TEVA, 15 U 15 U (USP)/ vial polvere per soluzione iniettabile
Bleomicina TEVA, 15 U 15 U polvere per soluzione (USP)/ flaconcino
3
Box 552
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration
Iniezione intramuscolare Iniezione sottocutanea Somministrazione endovenosa
15 U (USP)/ vial
15 U (USP)/ flacon cino
Member State EU/ EEA
4 Stato membro EU/ EEA
Route of administration Local/ Intratumoral injections
Via di somministrazione
Lithuania
Lussemburgo
Bleomycin Teva Swensweg 5 P. O.
Swensweg 5
15 U (USP)/ vial
BLEOMYCINE TEVA 15 U 15U poudre pour solution (USP)/ flaconcino
Box 552 2003 RN Haarlem, The Netherlands
Bleomycine 15 U (USP), poeder voor oplossing
BLEOMYCINE TEVA 15 U (USP)/ vial 15U poudre pour solution injectable
15 U (USP)/ flaconcino
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Local/ Intratumoral injections
Iniezione intramuscolare Iniezione sottocutanea
Bleomycine 15 U (USP), 15 U (USP)/ vial poeder voor oplossing voor injectie
voor injectie
powder for solution for injection
iniettabile
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Somministrazione endovenosa cino Somministrazione endoarteriosa Somministrazione intrapleurica Somministrazione intraperitoneale Iniezione locale/ intratumorale
Norway
polvere per
Pharmachemie B. V.
Iniezione intramuscolare 15 U
Bleomycin Teva, Pulver 15 U (USP)/ vial og væske til injeksjonsvæske, oppløsning
injeksjonsvæske, oppløsning
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Somministrazione endovenosa cino Somministrazione endoarteriosa Somministrazione intrapleurica Somministrazione intraperitoneale
15 U (USP)/ vial
Contenuto (concentrazi one)
Swensweg 5 P. O.
Bleomycin Teva Swensweg 5
Bleomycin Teva 15 U (USP)/ vial
15 U (USP)/ flaconcino
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection
Iniezione intramuscolare Iniezione sottocutanea
4
P. O.
Marketing Authorisation Holder
Box 552 2003 RN Haarlem, Paesi Bassi
Applicant
iniettabile
Route of administration Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Somministrazione endovenosa cino Somministrazione endoarteriosa Somministrazione intrapleurica Somministrazione intraperitoneale Iniezione locale/ intratumorale
Bleomicin Teva 15 U (USP), praš ek za raztopino za injiciranje
Bleomicin Teva 15 U (USP), praš ek za
Bleomicina Teva 15 UI polvo para solución inyectable EFG
Bleomicina Teva
15 U (USP)/ vial
15 UI 15 U
powder for solution for injection
polvere per
Intramuscular injection Subcutaneous injection Intravenous administration Intra-arterial administration Intra-pleural injection Intraperitoneal administration Local/ Intratumoral injections
Iniezione intramuscolare
5 ANNEX II
Swensweg 5
SCIENTIFIC CONCLUSIONS
Iniezione sottocutanea
6 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF BLEOMYCIN PHARMACHEMIE AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
ALLEGATO I)
Bleomycin belongs to the cytostatic antibiotics: it is a mixture of structurally related, alkaline, water soluble, glycopeptide antibiotics with a cytostatic effect.
Si tratta di una miscela di antibiotici glicopeptidi strutturalmente correlati, alcalini e idrosolubili con proprietà citostatiche.
The effect of bleomycin rests on intercalation with single and double strands of DNA, resulting in single and double strand ruptures, which inhibit cell division, growth and DNA synthesis.
L’ effetto della bleomicina si basa sull’ intercalazione con filamenti singoli e doppi di DNA che induce rotture nei filamenti singoli e doppi con conseguente inibizione della divisione cellulare, della crescita e della sintesi del DNA.
In a lower degree bleomycin also affects the RNA and protein synthesis.
In minor grado, la bleomicina agisce anche sull’ RNA e sulla sintesi proteica.
The administration of bleomycin almost always takes place in combination with other cytostatic drugs and/ or radiation therapy.
La somministrazione della bleomicina avviene quasi sempre in associazione ad altri citostatici e/ o a radioterapia.
In the Netherlands bleomycin is currently approved for the following indications:
Nei Paesi Bassi la bleomicina è attualmente approvata per le seguenti indicazioni:
- Squamous cell carcinoma of Head and neck (SCCHN)
- Carcinoma a cellule squamose di testa e collo (SCCHN)
- Squamous cell carcinoma of external genitalia: penile carcinoma, cervix carcinoma.
- Carcinoma a cellule squamose dei genitali esterni: carcinoma del pene e carcinoma del collo
- (Non-)Hodgkin´s lymphoma and other malignant lymphomas
- Linfoma (non) Hodgkin e altri linfomi maligni
- Testis carcinoma
- Carcinoma del testicolo
- Intrapleural therapy of malignant pleural effusion.
- Terapia intrapleurica di effusione pleurica maligna.
The Application for Bleomycin Pharmachemie was submitted as a generic application based on the marketing authorisation granted for the reference product in the Netherlands on 18 November 1997.
La domanda per Bleomycin Pharmachemie è stata presentata come “ domanda generica” in base all’ autorizzazione all’ immissione in commercio rilasciata per il prodotto di riferimento nei Paesi Bassi il 18 novembre 1997.
Concerns were raised on the proposed indications by an objecting member state, Germany.
Timori sono stati sollevati in merito alle indicazioni proposte da uno Stato membro dissenziente, la Germania.
Because the benefit/ risk assessment for these indications was negative for the originator product and because the indications were consequently deleted from the authorised indications for all bleomycin-containing products in Germany, the indications were regarded as new indications, and the objecting member state considered that the submitted data was insufficient for granting a marketing authorisation for the proposed new indications.
Siccome la valutazione del rapporto rischi/ benefici del prodotto originator per tali indicazioni era sfavorevole e siccome le indicazioni sono state successivamente cassate dalle indicazioni autorizzate in Germania per tutti i prodotti contenenti bleomicina, le indicazioni sono state considerate come nuove indicazioni e lo Stato membro dissenziente ha ritenuto che i dati presentati non fossero sufficienti per il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per le nuove indicazioni proposte.
Although the applicant was willing to remove the indications objected to by the objecting CMS, the RMS and the other positive CMSs were in favour of retaining these indications.
Sebbene il richiedente fosse disposto a rimuovere le indicazioni contestate dallo Stato membro dissenziente, lo Stato membro di riferimento e gli altri Stati membri interessati e non dissenzienti erano a favore del mantenimento di tali indicazioni.
Because consensus could not be reached, the CMD(h) referred the procedure to the CHMP.
Nell’ impossibilità di raggiungere un accordo il CMD(h) ha deferito la questione al CHMP.
The CHMP assessed the available data in order to establish whether the two indications can be supported.
Il CHMP ha valutato i dati disponibili al fine di stabilire se le due indicazioni possano essere confermate.
The CHMP noted that bleomycin is in clinical use since the 1960ies, thereby explaining the lack of a clinical development programme.
Il CHMP ha osservato che la bleomicina viene usata in ambito clinico fin dagli anni ’ 60, il che spiega l’ assenza di un programma di sviluppo clinico.
Most of the presented data describe bleomycin as component of multi- drug chemotherapy including cisplatin and therefore the individual contribution of bleomycin cannot be unequivocally determined, however a number of studies and publications clearly indicate that bleomycin demonstrates efficacy.
La maggior parte dei dati presentati descrive la bleomicina come parte di chemioterapie multifarmaco comprendenti cisplatino e pertanto il contributo singolo della bleomicina non può essere determinato in modo inequivocabile; tuttavia esiste una serie di studi e di pubblicazioni che indicano chiaramente una dimostrata efficacia della bleomicina.
Regarding the indication in Head and Neck cancer, the CHMP is of the opinion that although bleomycin has obvious disadvantages related to its toxicity (pulmonitis, pulmonary fibrosis, stomatitis and skin changes), there is still a role for bleomycin in (neoadjuvant) treatment of the disease.
Per quanto riguarda l’ indicazione per il cancro del collo e della testa, il CHMP è del parere che, sebbene la bleomicina presenti ovvi svantaggi collegati alla sua tossicità (polmonite, fibrosi polmonare, stomatite e variazioni a livello cutaneo), la bleomicina mantiene comunque una funzione nel trattamento (neoadiuvante) della malattia.
In addition to the documentation already provided during the decentralised procedure, supporting a modest but certain role for bleomycin in the treatment of SCCHN, a number of recent reports support the role of bleomycin in conjunction with other chemotherapeutic moieties, identifying both a recovery ratio (RR) of 34% in second line treatment and the improvement of loco-regional control and survival in patients with advanced HNC through concomitant postoperative radio- and chemotherapeutical treatment with mitomycin C and bleomycin.
Oltre alla documentazione già fornita nel corso della procedura decentralizzata e che suffraga un ruolo certo seppur modesto della bleomicina nel trattamento di SCCHN, una serie di resoconti recenti suffraga il ruolo della bleomicina in associazione ad altri gruppi di chemioterapici, individuando sia un tasso di recupero (RR) del 34% nel trattamento di seconda linea e il miglioramento del controllo in sede loco-regionale nonché della sopravvivenza nei pazienti con cancro avanzato di testa e collo tramite concomitante trattamento radioterapico e chemioterapico postoperatorio con mitomicina C e bleomicina.
Although bleomycin is currently not regarded as an essential component in the first line systemic treatment of SCCHN, it still constitutes a treatment option for (concomitant) chemotherapy, or in conjunction with RT, and can therefore not be considered obsolete for this indication.
Sebbene attualmente la bleomicina non sia considerata un componente essenziale del trattamento sistemico di prima linea di SCCHN, essa costituisce comunque un’ opzione terapeutica per la chemioterapia (concomitante), oppure in associazione a radioterapia, e pertanto non può essere considerata obsoleta per tale indicazione.
The CHMP therefore considered the indication to be acceptable.
Il CHMP ha quindi ritenuto accettabile l’ indicazione.
Regarding the indication in Epidermoid carcinoma of external genitalia, the CHMP noted that bleomycin is currently still in use in cervical cancer, and it was agreed that although the clinical efficacy is modest in
9 Per quanto riguarda l’ indicazione nel carcinoma epidermoide dei genitali esterni, il CHMP ha osservato che la bleomicina è tuttora in uso nella cura del cancro della cervice uterina e, sebbene l’ efficacia clinica per tale indicazione, come per il carcinoma del pene, sia modesta, il CHMP ha ritenuto che vari studi recenti abbiano evidenziato il ruolo della bleomicina per tali indicazioni.
The combination of bleomycin, vindesine, mitomycin C and cisplatin in patients with recurrent and/ or metastatic squamous cell carcinoma of the cervix was recently shown to be of benefit with regards to survival and a phase II study showed bleomycin to be part of a clinically relevant alternative treatment regimen for cisplatin, in patients with recurrent cervical cancer.
Recentemente è stato dimostrato che la combinazione di bleomicina, vindesina, mitomicina C e cisplatino nei pazienti con carcinoma a cellule squamose della cervice uterina recidivante e/ o metastatico presenta benefici in termini di sopravvivenza e uno studio di fase II ha dimostrato che la bleomicina fa parte di un regime terapeutico alternativo al cisplatino clinicamente rilevante nei pazienti con cancro recidivante della cervice uterina.
Although response rates are in general higher with bleomycin containing regimens, the added toxicity is readily acknowledged.
Sebbene i tassi di risposta ottenuti con i regimi contenenti bleomicina siano in genere più elevati, la maggiore tossicità si manifesta rapidamente.
Furthermore the difficulty to assess the sole efficacy of bleomycin when results are obtained with combination regimens is recognized, however the overall favourable efficacy of bleomycin containing regimen supports the indication for bleomycin.
Inoltre, pur riconoscendo la difficoltà di valutare l’ efficacia individuale della bleomicina laddove i risultati sono ottenuti con regimi di associazione, nel complesso l’ efficacia dei regimi contenenti bleomicina sostiene tale indicazione per la bleomicina.
The CHMP considered that although bleomycin is not an obvious first line component for systemic treatment of cervical cancer, bleomycin remains a useful cytostatic drug that has to remain available to patients for this indication.
Il CHMP ha ritenuto che, sebbene la bleomicina non costituisca un componente di prima linea scontato nel trattamento sistemico del cancro della cervice uterina, la bleomicina è comunque un citostatico utile che deve continuare ad essere disponibile per i pazienti e per tale indicazione.
The same is applicable for the indication penile cancer; the indication is supported by reports suggesting a modest efficacy for this disease.
Lo stesso vale per l’ indicazione del cancro del pene; tale indicazione è sostenuta da resoconti che suggeriscono una modesta efficacia per tale patologia.
Therefore, despite overt toxicity and modest efficacy, the CHMP considered that bleomycin is a valuable treatment option for systemic treatment, if deemed necessary for these indications.
Pertanto, nonostante la manifesta tossicità e la modesta efficacia, il CHMP ha ritenuto che la bleomicina costituisca una valida opzione di trattamento sistemico, qualora sia ritenuto necessario per tali indicazioni.
In the combination therapy bleomycin is also of value, even though the evidence of the sole contribution of bleomycin is not assessable.
La bleomicina è valida anche nelle terapie di associazione, sebbene le prove sul contributo specifico della bleomicina non siano valutabili.
The CHMP also noted that bleomycin is still in use and also mentioned in current treatment guidelines in Europe and North America, such as the SCCHN:
Il CHMP ha inoltre osservato che la bleomicina continua ad essere utilizzata ed è anche richiamata nelle linee guida terapeutiche attualmente in vigore in Europa e nel Nordamerica, come per SCCHN:
Practice Guidelines in Oncology-v.2.2008 (HCCN, USA), the CCO (Cancer Care Ontario) Formulary, revised 2006/ 2007, and the Guidelines on penile cancer (March 2004) of the European Association of Urology.
Practice Guidelines in Oncology-v.2.2008 (HCCN, USA), il CCO (Cancer Care Ontario) Formulary, revisione del 2006/ 2007 e le Guidelines on penile cancer (marzo 2004) dell’ Associazione europea di urologia.
In conclusion, the CHMP considered that this efficacy outweighs the toxicity of the product, and that the benefit/ risk balance is positive.
In conclusione il CHMP ha ritenuto che tale efficacia superi la tossicità del prodotto e che il rapporto rischi/ benefici sia favorevole.
Therefore the CHMP is of the opinion that bleomycin is still a valuable chemotherapeutic drug, and adopted the totality of the proposed indications, for Bleomycin Pharmachemie:
Pertanto il CHMP è del parere che la bleomicina permanga un valido farmaco chemioterapico e ha adottato tutte le indicazioni proposte per Bleomycin Pharmachemie:
Bleomycin is intended for the treatment of:
La bleomicina è destinata al trattamento di:
- Squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck, external genitalia and cervix.
- carcinoma a cellule squamose (SCC) della testa e del collo, dei genitali esterni e della cervice
- Hodgkin’ s lymphoma.
- linfoma di Hodgkin;
- Non-Hodgkin’ s lymphoma of intermediate and high malignancy in adults.
- linfoma non Hodgkin dell’ adulto di malignità intermedia ed elevata;
- Testis carcinoma (seminoma and non-seminoma).
- carcinoma del testicolo (seminoma e non seminoma);
- Intrapleural therapy of malignant pleural effusion.
- terapia intrapleurica di effusione pleurica maligna.
8 GROUNDS FOR OPINION
10 MOTIVAZIONI DEL PARERE
- the observed toxicity risks are outweighed by the established efficacy of bleomycin,
- i rischi della tossicità osservata sono superati dalla dimostrata efficacia della bleomicina;
- the efficacy of bleomycin can be considered as established through published literature and current
- l’ efficacia della bleomicina può essere considerata un dato acquisito in base alla letteratura pubblicata e
treatment guidelines in Europe and North America
alle linee guida terapeutiche vigenti in Europa e Nord America;
- and taking into account the current therapeutic use of bleomycin,
- e tenendo presente l’ attuale uso terapeutico della bleomicina,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet remain as per the final versions achieved during the Coordination Group procedure as mentioned in Annex III for Bleomycin Pharmachemie and associated names (see Annex I).
il CHMP ha raccomandato il rilascio delle autorizzazioni all’ immissione in commercio, per le quali vengono mantenute le versioni finali del riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’ etichettatura e del foglio illustrativo concordate nel corso della procedura del gruppo di coordinamento, come menzionato nell’ allegato III per Bleomycin Pharmachemie e denominazioni associate (cfr. allegato I).
11
11 ALLEGATO III
EMEA/ CHMP/ 191900/ 2009 EMEA/ H/ A-29/ 1096
EMEA/ 189572/ 2009 EMEA/ H/ A-29/ 1096
Questions and answers on the referral for Bleomycin, powder for solution for injection, 15 U/ Vial, from Pharmachemie BV
Domande e risposte in merito al deferimento di Bleomycin, polvere per soluzioni iniettabili, 15 U/ flac., della Pharmachemie BV
The European Medicines Agency (EMEA) has completed a referral procedure following a disagreement among Member States of the European Union regarding the authorisation of the medicine Bleomycin injection, from Pharmachemie BV.
L’ Agenzia europea per i medicinali (EMEA) ha portato a termine una procedura di deferimento a seguito di disaccordi tra Stati membri dell’ Unione europea in merito all’ autorizzazione del medicinale Bleomycin preparazione per iniezioni della Pharmachemie BV.
The Agency’ s Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has concluded that the benefits of Bleomycin injection, from Pharmachemie BV, outweigh its risks, and the marketing authorisation can be granted in the Member States of the European Union and the European Economic Area.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’ Agenzia ha concluso che i benefici di Bleomycin preparazione per iniezioni, della Pharmachemie BV, sono superiori ai suoi rischi e che l’ autorizzazione all’ immissione in commercio può essere rilasciata negli Stati membri dell’ Unione europea e dello Spazio economico europeo.
The review was carried out under an ‘ Article 29’ referral1 procedure.
L’ esame è stato condotto nel quadro di una procedura di deferimento ai sensi dell’ articolo 291.
What is Bleomycin?
Che cos’ è Bleomycin?
Bleomycin is an anti-cancer medicine used to treat certain forms of cancer of the head or the neck, cervix (the neck of the womb) and external sexual organs; certain forms of lymphoma (cancer of the lymphatic system) such as Hodgkin's disease; and to treat cancer of the testicles.
Bleomycin è un farmaco antitumorale usato nel trattamento di determinate forme di cancro della testa e del collo, della cervice uterina (collo dell’ utero) e degli organi sessuali esterni; di determinate forme di linfoma (cancro del sistema linfatico) come il morbo di Hodgkin; e per il trattamento del cancro del testicolo.
Bleomycin can also be used by injection directly inside the chest cavity to treat fluid accumulation in the lungs as a result of cancer.
Bleomycin può inoltre essere usato tramite iniezione praticata direttamente nella cavità toracica in caso di accumulo di liquido nei polmoni causato dal cancro.
Bleomycin is almost always used in combination with anti-cancer drugs or in combination with radiation.
Bleomycin viene usato quasi sempre in associazione a farmaci antitumorali o radioterapia.
Bleomycin is a cytostatic substance; this means that it stops the growth of cells.
Bleomycin è una sostanza citostatica, ovvero arresta l’ accrescimento delle cellule.
As a result the cells cannot multiply.
Bleomycin si inserisce tra i filamenti del DNA, ovvero il materiale genetico delle cellule, spezzandoli, e rendendo così impossibile la moltiplicazione cellulare.
Why was Bleomycin reviewed?
Perché Bleomycin è stato riesaminato?
Pharmachemie BV submitted a Marketing Authorisation Application for Bleomycin powder for solution for injection 15 U/ vial in the decentralised procedure on 10 July 2007, the Netherlands acting as the reference member state.
Il 10 luglio 2007, nell’ ambito della procedura decentralizzata, Pharmachemie BV ha presentato domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio per Bleomycin polvere per la preparazione di soluzioni iniettabili 15 U/ flaconcino; Stato membro di riferimento erano i Paesi Bassi.
The company wanted the authorisation to be granted in Austria, Belgium, Bulgaria, the Czech Republic, Denmark, Estonia, France, Germany, Italy, Latvia, Lithuania, Luxembourg, Norway, Poland, Portugal, Slovakia, Slovenia and Spain (the concerned Member States).
La ditta chiedeva la concessione dell’ autorizzazione in Austria, Belgio, Bulgaria, Danimarca, Estonia, Francia, Germania, Italia, Lettonia, Lituania, Lussemburgo, Norvegia, Polonia, Portogallo, Repubblica ceca, Slovacchia, Slovenia e Spagna (ovvero gli Stai membri interessati).
On 3 November 2008, the Netherlands medicines regulatory agency, the Medicines Evaluation Board, referred the matter to the CHMP.
Non avendo detti Stati membri raggiunto un accordo, il 3 novembre 2008 l’ agenzia regolatoria dei Paesi Bassi per i farmaci, il Medicines Evaluation Board, ha deferito la questione al CHMP.
The grounds for the referral were that Germany was not in a position to accept some of the anti-cancer indications because they were not recognised as acceptable for bleomycin in the country.
Il deferimento era motivato dal fatto che la Germania non era in grado di accettare alcune delle indicazioni antitumorali in quanto, in Germania, non erano riconosciute accettabili per la bleomicina.
The indications ‘ head and neck carcinoma’ and ‘ epidermoid carcinoma of external genitalia such as penile carcinoma, or cervix’ had been deleted from the authorised indications for all bleomycin-containing products in Germany because the balance of benefit/ risk for bleomycin in these indications was considered negative.
In Germania le indicazioni “ carcinoma della testa e del collo” e “ carcinoma epidermoide dei genitali esterni, come carcinoma del pene o della cervice uterina” erano state rimosse dalle indicazioni autorizzate di tutti i prodotti contenenti bleomicina in quanto il rapporto rischi/ benefici relativo alla bleomicina in tali indicazioni era considerato negativo.
The RMS and the other positive CMSs were in favour of retaining these indications.
La Germania ha ritenuto che i dati presentati non fossero sufficienti per il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per le indicazioni proposte.
Because consensus could not be reached, the procedure was
Lo Stato membro di riferimento e gli altri Stati membri interessati e non
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. referred to the CHMP.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. dissenzienti erano favorevoli al mantenimento di tali indicazioni.
The CHMP assessed the available data in order to establish whether the two indications can be supported.
Nell’ impossibilità di raggiungere un accordo la procedura è stata deferita al CHMP.
Based on evaluation of the currently available data, including published literature and current treatment guidelines, and the scientific discussion within the Committee, the CHMP concluded that the benefits of Bleomycin injection, from Pharmachemie BV, outweigh its risks, and therefore the marketing authorisation for Bleomycin should be granted in all concerned member states.
Sulla base della valutazione dei dati attualmente disponibili, ivi comprese la letteratura pubblicata e le attuali linee guida terapeutiche, nonché sulla scorta della discussione scientifica in seno al comitato, il CHMP ha concluso che i benefici di Bleomycin preparazione per iniezioni della Pharmachemie BV sono superiori ai suoi rischi e che pertanto l’ autorizzazione all’ immissione in commercio di Bleomycin va concessa in tutti gli Stati membri interessati.
The European Commission issued a decision on 12 March 2009.
Il 12 marzo 2009 la Commissione europea ha emesso una decisione.
Barbara van Zwieten-Boot (NL) Harald Enzmann (DE) 20 November 2008 18 December 2008
Barbara van Zwieten-Boot (NL) Harald Enzmann (DE) 20 novembre 2008 18 dicembre 2008
The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use
The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Valutazione pre-autorizzazione dei medicinali per uso umano
London, 20 August 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03/ en
Londra, 20 agosto 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03/ it
COMMITTEE FOR PROPRIETARY MEDICINAL PRODUCTS (CPMP) SUMMARY INFORMATION ON REFERRAL OPINION FOLLOWING ARBITRATION PURSUANT TO ARTICLE 29 OF COUNCIL DIRECTIVE 2001/ 83/ EC FOR
SINTESI DI UN PARERE SU DEFERIMENTO A SEGUITO DI UN ARBITRATO, AI SENSI DELL’ ARTICOLO 29 DELLA DIRETTIVA 2001/ 83/ CE, PER
Clostridium botulinum type A neurotoxin complex
Principio attivo: complesso di neurotossina di Clostridium Botulinum di tipo A
Botox [Clostridium botulinum toxin type A neurotoxin complex] inhibits the release of acetylcholine at the presynaptic membrane on cholinergic neurons.
Botox [il complesso di neurotossina di Clostridium Botulinum di tipo A] inibisce il rilascio dell’ acetilcolina a livello della membrana presinaptica dei neuroni colinergici.
Botox was first licensed in the European Union in 1994 for neuromuscular disorders via intramuscular route.
Botox è stato inizialmente autorizzato nell’ Unione europea nel 1994 per il trattamento di disturbi neuromuscolari per via intramuscolare.
In June 2002, the Marketing Authorisation Holder, Allergan Pharmaceuticals (Ireland) Ltd applied for a new indication through Mutual Recognition Procedure (MRP), for Botox for the treatment of axillary hyperhidrosis.
Nel giugno 2002 il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio, la ditta Allergan Pharmaceuticals (Ireland) Ltd, ha presentato domanda, nell’ ambito della procedura di mutuo riconoscimento, per una nuova indicazione di Botox, ossia il trattamento dell’ iperidrosi ascellare.
Primary hyperhydrosis is a chronic idiopathic disorder of excessive and uncontrolled sweating.
L’ iperidrosi primaria è un disturbo idiopatico cronico con sudorazione eccessiva e incontrollata.
The mechanism of action of Botox in hyperhidrosis is thought to be the inhibition of cholinergically-induced excessive sweating by blockage of autonomic sympathetic nerve fibres innervating sweat glands.
Si ritiene che Botox agisca sull’ iperidrosi inibendo la sudorazione eccessiva indotta per via colinergica mediante il blocco delle fibre nervose simpatiche autonome delle ghiandole sudoripare.
The Reference Member State for this MRP was Ireland with Austria, Belgium, Denmark, Germany, Greece, Finland, Iceland, Italy, Luxembourg, Norway, Portugal, Spain, and Sweden as Concerned Member States.
Lo Stato membro di riferimento della procedura di mutuo rinoscimento è l’ Irlanda, mentre gli Stati membri interessati sono Austria, Belgio, Danimarca, Germania, Grecia, Finlandia, Islanda, Italia, Lussemburgo, Norvegia, Portogallo, Spagna e Svezia.
On September 3rd 2002 a referral for arbitration according to article 29 of Directive 2001/ 83/ EC was triggered by Germany and Italy regarding the major objections on the clinical safety and efficacy of this new indication for the medicinal product Botox.
Il 3 settembre 2002 la Germania e l’ Italia hanno presentato un deferimento per arbitrato, ai sensi dell’ articolo 29 della direttiva 2001/ 83/ CE, in ragione di obiezioni essenziali sulla sicurezza ed efficacia clinica della nuova indicazione del medicinale Botox.
The procedure started on 17 October 2002.
La procedura è stata avviata il 17 ottobre 2002.
Supplementary information was provided by the Marketing Authorisation Holder on 11 November 2002 and further written explanations on 5 February 2003.
Ulteriori informazioni sono state fornite dal titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio l’ 11 novembre 2002 e altri chiarimenti sono stati forniti per iscritto il 5 febbraio 2003.
The CPMP, having considered the points of disagreement and the responses provided by the Marketing Authorisation Holder, was of the opinion that the objections raised by Germany and Italy should not prevent the granting of a Marketing Authorisation for the new indication “ persistent severe primary hyperhidrosis of the axillae, which interferes with the activities of daily living and is resistant to topical treatment ” subject to certain essential conditions for the safe and effective use of the medicinal product.
Il CPMP, dopo aver esaminato i punti di disaccordo e le esplicazioni fornite dal titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio, è stato del parere che le obiezioni della Germania e dell’ Italia non siano tali da impedire la concessione dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per la nuova indicazione, a talune condizioni essenziali per l' uso sicuro ed efficace del medicinale.
The CPMP adopted a positive opinion on 20 February 2003.
Il CPMP ha adottato un parere positivo il 20 febbraio 2003.
The scientific conclusions and the grounds for the amendment of the Summary of Product Characteristics are set out in Annex II.
Le conclusioni scientifiche e i motivi della modifica del riassunto delle caratteristiche del prodotto figurano nell’ allegato II.
The final opinion was converted into a decision by the European Commission on 25 June 2003.
Il parere definitivo è stato convertito in decisione dalla Commissione europea il 25 giugno 2003.
LIST OF THE NAME, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT MARKETING AUTHORISATION HOLDER, PACKAGING AND PACKAGE SIZE IN THE MEMBER STATES
ELENCO DEI NOMI DEL MEDICINALE, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEI DOSAGGI, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEI TITOLARI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO, DEI CONTENITORI E DEI CONTENUTI DELLE CONFEZIONI NEGLI STATI MEMBRI
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 EMEA 2003
Contenitore
Marketing Authorisation Holder
Nome di fantasia Dosaggio
Applicant
Forma farmaceutica
Invented name
Via di sommini-
Strength
Contenuto della
Pharmaceutical Form
dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio
Route of administration
/ Denominazione
Packaging
strazione
Package- size
confezione
100 units
100 Unità
Powder for Solution for Injection
Polvere per soluzione Uso intradermico iniettabile
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Marketing Authorisation Applicant Holder
Richiedente
Invented Strength name
Nome di fantasia Dosaggio
Route of administration
Via di sommini-
BOTOX 100 units
100 Unità
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CPMP/ 4260/ 03 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
 EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03 CONCLUSIONI SCIENTIFICHE
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OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF BOTOX
RIASSUNTO GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI BOTOX
- Safety and efficacy issues
- Problemi di sicurezza e efficacia
The pivotal trial plus its open extension demonstrates that Botox in the 50U/ axial dose is efficacious in the symptomatic treatment of primary axilar hyperhidrosis.
Lo studio cardine e la sua estensione in aperto dimostrano che Botox alla dose di 50 U/ ascella è efficace nel trattamento sintomatico dell’ iperidrosi ascellare primaria.
It is acknowledge that the recommended dose did not result from a dose-finding study but rather from a confirmatory study (the pivotal trial).
Si riconosce che la dose raccomandata è il frutto non già di uno studio sulla determinazione del dosaggio quanto di uno studio di conferma (studio cardine).
The choice of dose used in the pivotal trial was based on common practice of off-label use.
La scelta del dosaggio utilizzato nello studio cardine era dettata dalla prassi corrente di uso off-label.
The dose proved to be efficacious with an acceptable safety profile.
Il dosaggio si è dimostrato efficace, con un profilo di sicurezza accettabile.
The efficacy and safety of Botox, on repetitive use for primary axillary hyperhidrosis is not firmly established by direct data.
L’ efficacia e la sicurezza di Botox nell’ uso ripetitivo per il trattamento dell’ iperidrosi primaria delle ascelle, non sono corroborate da dati diretti.
However taking into consideration the large database generated by the use in other indications and the lack of evidence to the contrary, it is accepted that the Benefit/ Risk of Botox for long-term use is favourable.
Ciò nonostante, se si considerano l’ ampio database generato dall’ utilizzo del farmaco per altre indicazioni e la mancanza di prove contrarie, si deduce un rapporto rischi/ benefici favorevole all’ uso del medicinale nel lungo termine.
It is also important to recognise that Botox duration of effect in primary hyperhidrosis is longer than in focal dystonias, which would imply a very long (several years) clinical trial if efficacy of repetitive injections was to be established by such a clinical study.
È anche importante sottolineare che la durata dell’ effetto di Botox nell’ iperidrosi primaria è maggiore che non nelle distonie focali; ciò significa che, per determinare l’ efficacia di inoculi ripetuti, sarebbe necessario realizzare uno studio clinico estremamente lungo (alcuni anni).
Benefit/ Risk Intradermal injection of Botox, 50 U per axilla in a placebo-controlled clinical trial setting reduced mean sweat production to physiological levels within one week of administration and benefit was maintained on average for 30.6 weeks.
Rapporto rischi/ benefici L’ inoculazione di Borox per via intradermica, in una dose di 50U per ascella durante uno studio clinico controllato verso placebo, ha ridotto la produzione media di sudore a livelli fisiologici entro una settimana dall’ inoculo; inoltre, l’ effetto benefico si è protratto in media per 30,6 settimane.
These clinical findings, along with the high levels of patient satisfaction with treatment, were consistently statistically significantly superior to those seen with placebo.
Dal punto di vista statistico i risultati clinici, confermati dall’ elevato numero di pazienti soddisfatti della terapia, erano statisticamente notevolmente superiori a quelli registrati nel gruppo dei pazienti trattati con placebo.
In addition, the safety profile of this treatment was remarkably benign, with no serious treatment related adverse events seen among over 440 exposures to treatment, no statistically significant difference in overall adverse events compared with placebo and no change of adverse event profile with repeat exposures.
Inoltre, il profilo di sicurezza di questo trattamento è stato straordinariamente benigno, privo cioè di episodi gravi imputabili alla terapia tra gli oltre 440 soggetti coinvolti; rispetto al gruppo trattato con placebo non sono state registrate differenze statisticamente rilevanti in termini di episodi avversi.
Therefore, the benefit-risk profile of Botox in the proposed indication can be considered as favourable.
Pertanto, il profilo rischi/ benefici di Botox per l’ indicazione proposta può essere considerato favorevole.
- it is acknowledged that no specific dose-finding study was conducted, the data available is
- non essendo disponibile uno studio specifico per la determinazione del dosaggio del medicinale, i
considered to be sufficient to support the 50U/ axilae proposed by the applicant.
dati esistenti sono sufficienti per confermare la dose di 50U/ ascella proposta dal richiedente;
- there is a lack of data on repetitive use and the number of patients studied in this indication is small,
- mancando i dati relativi all’ uso ripetuto del medicinale ed essendo limitato il numero di pazienti
the available data is considered to be sufficient to support the efficacy of Botox in primary axillary hyperhidrosis.
studiati per questa indicazione, i dati disponibili possono essere considerati sufficienti a confermare l’ efficacia di Botox nell’ iperidrosi ascellare primaria.
Botox has now been used on thousands of patients for different indications and the safety data generated by the total use in all of the indications is reassuring taking into account the data generated specifically for this application.
Botox è stato impiegato finora su migliaia di pazienti per indicazioni diverse; i dati relativi alla sicurezza prodotti dall’ uso del farmaco per tutte le indicazioni sono rassicuranti, tenuto conto di quelli prodotti specificamente per questo impiego;
- the data generated by the 30 patients in the present dossier can be considered small to support the
- i dati prodotti dai 30 pazienti che hanno partecipato allo studio menzionato nel presente documento
indication, considering all the data available on maintenance of efficacy over repetitive treatments with Botox; the duration of follow – up to support the efficacy of repeat doses is considered to be adequate.
possono essere considerati poco numerosi per sostenere questa indicazione, in considerazione dell’ insieme dei dati relativi al mantenimento dell’ efficacia nel corso di trattamenti ripetuti con Botox; la durata del follow– up a sostegno dell’ efficacia di dosi ripetute è considerata sufficiente;
- the safety database to support repeat intermittent use of Botox and the suitability of the safety
- il database sulla sicurezza a sostegno di un uso intermittente reiterato di Botox e dell’ idoneità dei
parameters recorded in the pivotal study is small, when taken together with the supportive data it is considered to be adequate since the dose used is well in the range of the established indications and the safety profile seen in the pivotal trial does not suggest that in primary hyperhidrosis there are any specific side-effects.
parametri di sicurezza registrati nello studio cardine è piccolo, ma, se considerato insieme ai dati favorevoli all’ indicazione, è adeguato, poiché la dose utilizzata rientra ampiamente nella gamma delle
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 EMEA 2003
indicazioni stabilite e il profilo di sicurezza osservato nello studio cardine non suggerisce l’ esistenza di effetti collaterali specifici nell’ iperidrosi primaria,
AMENDED SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS OF THE REFERENCE MEMBER STATE
il CPMP ha raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Botox, il cui riassunto delle caratteristiche del prodotto è riportato nell’ allegato III (cfr. allegato I).
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 EMEA 2003
 EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 4260/ 03
BOTOX 100 Units Powder for solution for injection
BOTOX 100 Unità Polvere per soluzione iniettabile
Clostridium botulinum type A neurotoxin complex (900 kD), 100 unit/ vial.
Un flacone contiene: complesso di neurotossina di Clostridium Botulinum di tipo A (900 kD), 100 unità per flacone.
One unit corresponds to the median lethal dose (LD50) when the reconstituted product is injected intraperitoneally into mice under defined conditions.
Una unità della tossina corrisponde alla dose letale media (DL50) del prodotto ricostituito iniettato per via intraperitoneale nel topo, in condizioni definite.
These units are specific to BOTOX and are not applicable to other botulinum toxin preparations.
Tali unità sono specifiche di BOTOX e non sono applicabili ad altre preparazioni a base di tossina botulinica.
For excipients, see 6.1.
Per gli eccipienti, vedere il Paragrafo 6.1.
BOTOX is indicated for the management of:
BOTOX è indicato per il trattamento:
Blepharospasm, hemifacial spasm and associated focal dystonias.
- del blefarospasmo, dello spasmo emifacciale e delle distonie focali associate;
Idiopathic rotational cervical dystonia (spasmodic torticollis).
- della distonia cervicale rotazionale idiopatica (torcicollo spasmodico);
Focal spasticity,
- della spasticità focale:
- associated with dynamic equinus foot deformity due to spasticity in ambulant paediatric
associata a deformità dinamica del piede equino in pazienti pediatrici deambulanti con paralisi cerebrale, di età superiore a due anni;
cerebral palsy patients, two years of age or older.
del polso e della mano in pazienti adulti colpiti da ictus cerebrale.
- of the wrist and hand in adult post stroke patients.
- Iperidrosi primaria persistente e severa delle ascelle che interferisce con le normali attività
Persistent severe primary hyperhidrosis of the axillae, which interferes with the activities of daily living and is resistant to topical treatment.
quotidiane ed è resistente al trattamento topico.
Doses recommended for BOTOX are not interchangeable with other preparations of botulinum toxin.
Le dosi consigliate per BOTOX non sono intercambiabili con quelle di altre preparazioni a base di tossina botulinica.
Dosages for the elderly are as for other adults.
I dosaggi nei pazienti anziani sono come quelli per i pazienti adulti.
The safety and effectiveness of BOTOX in the treatment of blepharospasm, hemifacial spasm, or idiopathic cervical dystonia in children (under 12 years) have not been demonstrated.
La sicurezza e l’ efficacia di BOTOX nel trattamento del blefarospasmo, dello spasmo emifacciale o della distonia cervicale idiopatica non sono state dimostrate nei bambini (al di sotto dei 12 anni).
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 EMEA 2003
BOTOX deve essere somministrato solamente da medici appropriatamente qualificati e con documentata esperienza nel trattamento e nell’ uso delle attrezzature richieste.
Generally valid optimum dose levels and number of injection sites per muscle have not been established.
Non sono stati stabiliti livelli ottimali di validità generale per il dosaggio e il numero di sedi per l’ iniezione in ciascun muscolo.
Individual treatment regimens should therefore be drawn up by the physician.
Quindi devono essere stabiliti regimi individuali di trattamento da parte del medico.
Optimum dose levels should be determined by titration.
I livelli ottimali per il dosaggio devono essere determinati mediante titolazione.