qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
There are no adequate and well-controlled data from studies in pregnant women, however transient B-cell depletion and lymphocytopenia have been reported in some infants born to mothers exposed to rituximab during pregnancy.
Non ci sono dati adeguati e ben controllati di studi su donne in gravidanza, comunque in neonati nati da madri esposte a rituximab durante la gravidanza sono state riportate transitoria deplezione delle cellule-B e linfocitopenia.
For these reasons MabThera should not be administered to pregnant women unless the possible benefit outweighs the potential risk.
Per questo motivo non si deve somministrare MabThera in donne in gravidanza ad eccezione che il possibile beneficio superi il potenziale rischio.
Due to the long retention time of rituximab in B cell depleted patients, women of childbearing potential should use effective contraceptive methods during treatment and for 12 months following MabThera therapy.
Dato che rituximab ha un lungo tempo di ritenzione nei pazienti con deplezione di cellule B, donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci nel corso del trattamento e fino a 12 mesi dal completamento della terapia con MabThera.
Developmental toxicity studies performed in cynomolgus monkeys revealed no evidence of embryotoxicity in utero.
Studi di tossicità nelle fasi di sviluppo, condotti nelle scimmie cynomolgus, non hanno rilevato alcuna evidenza di embriotossicità in utero.
New born offspring of maternal animals exposed to MabThera were noted to have depleted B cell populations during the post natal phase.
Nella prole delle madri animali esposte a MabThera è stata osservata la deplezione delle cellule B durante la fase postnatale.
Lactation Whether rituximab is excreted in human milk is not known.
Allattamento Non si sa se il rituximab è escreto nel latte materno.
However, because maternal IgG is excreted in human milk, and rituximab was detectable in milk from lactating monkeys, women should not breastfeed while treated with MabThera and for 12 months following MabThera treatment.
Tuttavia, poiché le IgG materne sono escrete nel latte umano e il rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie che allattano, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con MabThera e nei 12 mesi successivi al trattamento con MabThera.
9 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
No studies on the effects of MabThera on the ability to drive and use machines have been performed, although the pharmacological activity and adverse events reported to date do not indicate that such an effect is likely.
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di MabThera sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari, anche se l' attività farmacologica e gli eventi avversi ad oggi riportati non danno indicazione che tali effetti siano probabili.
Experience from non-Hodgkin’ s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia.
Esperienza nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica
The overall safety profile of MabThera in non-Hodgkin’ s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia is based on data from patients from clinical trials and from post-marketing surveillance.
Il profilo di sicurezza globale di MabThera nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica si basa su dati di pazienti in studi clinici e sulla sorveglianza post-marketing.
These patients were treated either with MabThera monotherapy (as induction treatment or maintenance treatment following induction treatment) or in combination with chemotherapy.
Questi pazienti sono stati trattati con MabThera in monoterapia (come trattamento di induzione o come trattamento di mantenimento post-induzione) o in associazione a chemioterapia.
The most frequently observed adverse drug reactions (ADRs) in patients receiving MabThera were infusion-related reactions which occurred in the majority of patients during the first infusion.
Le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate più frequentemente in pazienti che hanno ricevuto MabThera sono state le reazioni correlate all’ infusione che sono avvenute nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione.
The incidence of infusion-related symptoms decreases substantially with subsequent infusions and is less than 1% after eight doses of MabThera.
L’ incidenza di sintomi correlati all’ infusione diminuisce significativamente con le successive infusioni ed è meno dell’ 1% dopo otto dosi di MabThera.
Infectious events (predominantly bacterial and viral) occurred in approximately 30-55% of patients during clinical trials in patients with NHL and in 30-50% of patients during clinical trial in patients with CLL
Gli eventi infettivi (soprattutto batterici e virali) si sono verificati nel 30-55% circa dei pazienti con LNH trattati in studi clinici e nel 30-50% circa dei pazienti con LLC trattati in studi clinici.
The most frequent reported or observed serious adverse drug reactions were: • Infusion-related reactions (including cytokine-release syndrome, tumour-lysis syndrome), see section 4.4. • Infections, see section 4.4. • Cardiovascular events, see section 4.4.
Le reazioni avverse al farmaco gravi più frequentemente riportate o osservate sono state: • Reazioni correlate all’ infusione (incluse la sindrome da rilascio di citochine e la sindrome da lisi tumorale), vedere paragrafo 4.4. • Infezioni, vedere paragrafo 4.4. • Eventi cardiovascolari, vedere paragrafo 4.4.
Other serious ADRs reported include hepatitis B reactivation and PML (see section 4.4.)
Altre ADR gravi riportate includono la riattivazione di epatite B e la PML (vedere paragrafo 4.4).
The frequencies of ADRs reported with MabThera alone or in combination with chemotherapy are summarised in the tables below.
Le frequenze delle ADR riportate con MabThera in monoterapia o in associazione con chemioterapia sono riassunte nelle tabelle sottostanti.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
All’ interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100) and rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000).
La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/ 10), comune (da ≥ 1/ 100 a < 1/ 10), non comune (da ≥ 1/ 1000 a < 1/ 100) e raro (da ≥ 1/ 10000 a < 1/ 1000).
The ADRs identified only during post-marketing surveillance, and for which a frequency could not be estimated, are listed under “ unknown”.
Le ADR identificate solo durante la sorveglianza post-marketing e per le quali non è possibile stimare una frequenza, sono elencate come “ sconosciute”.
ADRs reported in clinical trials or during postmarketing surveillance in patients with NHL and CLL disease treated with MabThera monotherapy/ maintenance or in combination with chemotherapy
ADR riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing in pazienti con LNH e LLC trattati con MabThera in monoterapia/ mantenimento o in associazione a chemioterapia
System Organ
Molto comune
Very
Comune +
Uncommon
Sconosciuta
Unknown
Infezioni ed
Class
infezioni batteriche,
Common
sepsi, polmonite, +
Infections and
Infezioni virali gravi1,
bacterial
infestazioni
sepsis, +
infezioni virali,
serious viral
infezione febbrile,
infestations
bronchite
infections,
Patologie del
infection1,
anemia,
viral
disturbi della
febrile infection, +
neutropenia tardiva2,
hepatitis B
sistema
infections, + bronchitis
leucopenia,
herpes zoster, + respiratory tract infection, fungal infections, infections of unknown aetiology, +acute bronchitis, + sinusitis
trombocitopenia,
reactivation1
coagulazione,
Very
emolinfopoietico
Common
neutropenia
Uncommon
pancitopenia
Unknown
anemia aplastica,
Class
aumento
Common
febbrile
Blood and lymphatic system disorders
anemia emolitica, linfoadenopatia
neutropenia, anaemia, leucopenia, thrombocytopenia, +febrile +
transitorio dei livelli sierici di IgM2
coagulation disorders, aplastic anaemia,
Disturbi del sistema immunitario
Late neutropenia2, transient increase
reazioni correlate all’ infusione,
pancytopenia neutropenia
ipersensibilità
haemolytic anaemia, lymphadenopathy
sindrome da lisi tumorale3,
in serum IgM levels2
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Immune system disorders
angioedema
infusion hypersensitivity related reactions, angioedema
iperglicemia, perdita di peso, edema periferico, edema facciale, aumento della LDH, ipocalcemia
tumour lysis syndrome3, cytokine release syndrome3, serum sickness, anaphylaxis
sindrome da rilascio di citochine3, malattia da siero, anafilassi
Metabolism and nutrition disorders
depressione, Disturbi psichiatrici nervosismo Patologie del sistema nervoso
hyperglycaemia, weight decrease, peripheral oedema, face
parestesia, ipoestesia, agitazione, insonnia, vasodilatazione, capogiro, ansia
oedema, increased LDH, hypocalcaemia Psychiatric disorders
disgeusia
depression, nervousness,
neuropatia dei nervi cranici, neuropatia periferica, paralisi del nervo facciale4, perdita di altri sensi4
Nervous system disorders
Patologie dell' occhio
paraesthesia, hypoaesthesia, agitation, insomnia, vasodilatation, dizziness, anxiety
disturbi della lacrimazione, congiuntivite
Dysgeusia
perdita grave della vista4
cranial neuropathy, peripheral neuropathy facial nerve palsy4, loss of other senses4
11 Classificazione per sistemi e organi
Eye disorders
Molto comune
lacrimation disorder, conjunctivitis
Non comune
severe vision loss4
Sconosciuta
tinnitus, ear pain
Tinnito, otalgia
hearing loss4
perdita dell’ udito4
myocardial infarction3 and 5,
insufficienza
left ventricular failure, + supraventricular
insufficienza cardiaca3 e 5,
heart failure3 and 5, severe cardiac
miocardico,
arrhythmia, +atrial
del ventricolo
tachycardia, +
aritmia, +
events 3 and 5
sinistro, +
fibrillation, tachycardia, + cardiac disorder
Patologie vascolari Patologie respiratorie,
ventricular tachycardia, +angina, + myocardial ischaemia, bradycardia,
fibrillazione atriale, tachicardia, + disturbi cardiaci ipertensione, ipotensione ortostatica, ipotensione broncospasmo, patologie
hypertension, orthostatic hypotension, hypotension
tachicardia sopraventricolare, + tachicardia ventricolare, + angina, + ischemia miocardica, bradicardia asma, bronchiolite obliterante,
vasculitis (predominately cutaneous), leukocytoclastic vasculitis
vasculite (sprattutto cutanea), vasculite leucocitoclasti ca insufficienza respiratoria3,
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
toraciche e
bronchospasm3, respiratory disease, chest pain, dyspnoea, increased cough, rhinitis
respiratorie, dolore
asthma, bronchiolitis obliterans, lung disorder, hypoxia
mediastiniche
respiratory failure3, pulmonary infiltrates, interstitial pneumonitis
toracico, dispnea,
System Organ
polmonari,
Very
polmonari,
Common
incremento della
Uncommon
ipossia
Unknown
polmonite
Class
tosse, rinite
Common
interstiziale
vomiting, diarrhoea, abdominal pain, dysphagia, stomatitis, constipation, dyspepsia, anorexia, throat irritation
dolore addominale, disfagia, stomatite, constipazione, dispepsia, anoressia, irritazione della gola
abdominal enlargement
addominale
gastro-intestinal perforation6
gastro- intestinale6
Skin and subcutaneous
Patologie della cute
pruritis, rash, +
prurito, rash, +
urticaria, sweating, night
orticaria,
severe bullous skin reactions,
reazioni
tissue disorders Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
e del tessuto
sweats, +skin disorder hypertonia, myalgia, arthralgia, back pain, neck pain, pain
sudorazione,
toxic epidermal necrolysis6
sottocutaneo
Renal and urinary disorders
sudorazioni
renal failure3
bollose gravi,
General disorders and administration
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa Patologie renali e urinarie
fever, chills, asthenia,
notturne, +disordini della cute Ipertonia, mialgia, artralgia, dolore alla schiena, dolore al collo, dolore
tumour pain, flushing, malaise, cold syndrome, +
necrolisi epidermica tossica6 insufficienza renale3
pain at the infusion site
12 Classificazione per sistemi e organi
site conditions
Sconosciuta
headache
febbre, brividi,
fatigue, + shivering, + multi-organ failure3
dolore in sede
Investigations
dolore al sito di
decreased IgG levels
astenia, cefalea diminuzione dei livelli di IgG
For each term, the frequency count was based on reactions of all grades (from mild to severe), except for terms marked with "+" where the frequency count was based only on severe (≥ grade 3 NCI common toxicity criteria) reactions.
Per ciascuna voce, la frequenza si è basata sulle reazioni di qualsiasi grado (da lieve a grave) ad eccezione delle voci contrassegnate con "+" dove la frequenza si è basata solo sulle reazioni gravi (≥ di grado 3 secondo i criteri di tossicità comuni NCI).
Only the highest frequency observed in the trials is reported 1 see also section infection below 2 see also section haematologic adverse reactions below 3 see also section infusion-related reactions below.
E’ riportata solo la frequenza più elevata osservata negli studi 1 vedere anche la sottostante sezione infezione 2 vedere anche la sottostante sezione reazioni avverse ematologiche 3 vedere anche la sottostante sezione reazioni avverse correlate all’ infusione.
Rarely fatal cases reported 4 signs and symptoms of cranial neuropathy.
Raramente riportati casi fatali 4 segni e sintomi di neuropatia dei nervi cranici.
Occurred at various times up to several months after completion of MabThera therapy 5 observed mainly in patients with prior cardiac condition and/ or cardiotoxic chemotherapy and were mostly associated with infusion-related reactions 6 includes fatal cases
Si è manifestata in tempi diversi fino a diversi mesi dal completamento della terapia con MabThera 5 osservate soprattutto in pazienti con precedenti patologie cardiache e/ o chemioterapia cardiotossica e sono state soprattutto associate con reazioni correlate all’ infusione 6 inclusi casi fatali
The following terms have been reported as adverse events during clinical trials, however, were reported at a similar or lower incidence in the MabThera-arms compared to control arms: haematotoxicity, neutropenic infection, urinary tract infection, sensory disturbance, pyrexia.
I seguenti termini sono stati riportati come eventi avversi durante gli studi clinici, tuttavia, sono stati riportati con un’ incidenza simile o inferiore nei bracci MabThera rispetto ai bracci di controllo: tossicità ematologia, infezione neutropenica, infezione del tratto urinario, disturbi del sensorio, piressia.
Infusion-related reactions Signs and symptoms suggestive of an infusion-related reaction were reported in more than 50% of patients in clinical trials, and were predominantly seen during the first infusion, usually in the first one to two hours.
Reazioni correlate all’ infusione Segni e sintomi caratteristici di una reazione correlata all’ infusione sono stati riportati in più del 50% dei pazienti in studi clinici e sono stati osservati soprattutto durante la prima infusione, generalmente nelle prime due ore.
These symptoms mainly comprised fever, chills and rigors.
Questi sintomi comprendono soprattutto febbre, brividi e rigidità.
Other symptoms included flushing, angioedema, bronchospasm, vomiting, nausea, urticaria/ rash, fatigue, headache, throat irritation, rhinitis, pruritus, pain, tachycardia, hypertension, hypotension, dyspnoea, dyspepsia, asthenia and features of tumor lysis syndrome.
Altri sintomi includono vampate, angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/ rash, stanchezza, cefalea, irritazione della gola, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione, ipotensione, dispnea, dispepsia, astenia e sintomi della sindrome da lisi tumorale.
Severe infusion-related reactions (such as bronchospasm, hypotension) occurred in about 10% of the cases.
Reazioni gravi correlate all’ infusione (come broncospasmo, ipotensione) si sono verificate nel 10% circa dei casi.
Additional reactions reported in some cases were myocardial infarction, atrial fibrillation and pulmonary oedema.
Ulteriori reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto del miocardio, fibrillazione atriale ed edema polmonare.
Exacerbations of pre-existing cardiac conditions such as angina pectoris or congestive heart failure or severe cardiac
Esacerbazione di condizioni cardiache preesistenti come angina pectoris o insufficienza cardiaca congestizia oppure eventi cardiaci severi (insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, fibrillazione striale), edema polmonare, insufficienza multi-organo, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio da citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria sono state riportate con una frequenza inferiore o sconosciuta.
The incidence of infusion-related symptoms decreased substantially with subsequent infusions and is < 1% of patients by the eighth cycle of MabThera(-containing) treatment.
L’ incidenza di sintomi correlati all’ infusione è diminuita sostanzialmente con le infusioni successive ed è < 1% dei pazienti dall’ ottavo ciclo di trattamento contenente MabThera.
Infections MabThera induces B-cell depletion in about 70-80% of patients, but was associated with decreased serum immunoglobulins only in a minority of patients.
Infezioni MabThera induce deplezione delle cellule B nel 70-80% circa dei pazienti, ma questo evento è stato associato ad una diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza di pazienti.
Localized candida infections as well as Herpes zoster was reported at a higher incidence in the MabThera-containing arm of randomized studies.
Infezioni localizzate da candida come da Herpes zoster sono state riportate con una incidenza più elevata nel braccio contenente MabThera in studi randomizzati.
Severe infections were reported in about 4% of patients.
Infezioni gravi sono state riportate nel 4% circa dei pazienti.
Higher frequencies of infections overall, including grade 3 or 4 infections, were observed during MabThera maintenance treatment up to 2 years when compared to observation. There was no cumulative toxicity in terms of infections reported over a 2-year treatment period.
Non si è verificata tossicità cumulativa in termini di infezioni riportate nel periodo di trattamento della durata di due anni.
In addition, other serious viral infections either new, reactivated or exacerbated, some of which were fatal, have been reported with MabThera treatment.
In aggiunta, durante il trattamento con MabThera sono state riportate altre infezioni virali gravi, sia nuove, che riattivate o esacerbate, alcune delle quali sono state fatali.
The majority of patients had received MabThera in combination with chemotherapy or as part of a hematopoetic stem cell transplant.
Esempi di queste
Examples of these serious viral infections are infections caused by the herpes viruses (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus and Herpes Simplex Virus), JC virus (progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)) and hepatitis C virus.
13 infezioni virali gravi sono infezioni causate da virus herpetici (Citomegalovirus, Virus Varicella Zoster e Herpes Simplex), JC virus (leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)) e virus dell’ epatite C.
Cases of hepatitis B reactivation, have been reported, the majority of which were in subjects receiving MabThera in combination with cytotoxic chemotherapy.
Sono stati riportati casi di riattivazione di epatite B, la maggior parte dei quali si sono verificati in soggetti che hanno ricevuto MabThera in associazione con chemioterapia citotossica.
Progression of Kaposi’ s sarcoma has been observed in rituximab-exposed patients with pre-existing Kaposi’ s sarcoma.
Si è osservata progressione del sarcoma di Kaposi in pazienti esposti a rituximab con sarcoma di Kaposi pre- esistente.
These cases occurred in non-approved indications and the majority of patients were HIV positive.
Questi casi si sono verificati in indicazioni non approvate e la maggior parte dei pazienti erano HIV positivi.
Haematologic Adverse Reactions In clinical trials with MabThera monotherapy given for 4 weeks, haematological abnormalities occurred in a minority of patients and were usually mild and reversible.
Reazioni avverse ematologiche Negli studi clinici con impiego di MabThera in monoterapia somministrato per 4 settimane, anomalie ematologiche si sono verificate in una minoranza di pazienti e sono state generalmente lievi e reversibili.
Severe (grade 3/ 4) neutropenia was reported in 4.2%, anaemia in 1.1% and thrombocytopenia in 1.7% of the patients.
Neutropenia grave (grado 3/ 4) è stata riportata nel 4,2% dei pazienti, anemia nell’ 1,1% e trombocitopenia nell’ 1,7% dei pazienti.
4%, grade 3/ 4) were reported at a higher incidence when compared to observation.
Durante il trattamento di mantenimento con MabThera della durata di due anni, leucopenia (5% vs 2%, grado 3/ 4) e neutropenia (10% vs 4%, grado 3/ 4) sono state riportate con un’ incidenza più elevata quando confrontata con l’ osservazione.
The incidence of thrombocytopenia was low (< 1, grade 3/ 4%) and was not different between treatment arms.
L’ incidenza di trombocitopenia è stata bassa (< 1%, grado 3/ 4) e non è stata differente tra i bracci di trattamento.
FC 1%) were reported higher frequencies when compared to chemotherapy alone.
Negli studi con MabThera in associazione con chemioterapia, leucopenia di grado 3/ 4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, R-FC 30% vs FC 19%), pancitopenia (R-FC 3% vs FC 1%) sono state riportate con frequenze più elevate quando confrontate con chemioterapia da sola.
However, the higher incidence of neutropenia in patients treated with MabThera and chemotherapy was not associated with a higher incidence of infections and infestations compared to patients treated with chemotherapy alone and the neutropenia was not prolonged in the MabThera group.
Comunque, l’ incidenza più elevata di neutropenia in pazienti trattati con MabThera e chemioterapia non è stata associata ad una incidenza più alta di infezioni e infestazioni se confrontata con pazienti trattati con sola chemioterapia e la neutropenia non è stata prolungata nel gruppo MabThera.
There were no differences reported for the incidence of thrombocytopenia or anaemia.
Non sono state riportate differenze nell’ incidenza di trombocitopenia o anemia.
Some cases of late neutropenia occurring more than four weeks after the last infusion of MabThera were reported.
Sono stati riportati alcuni casi di neutropenia tardiva che si sono verificati più di quattro settimane dopo l’ ultima infusione di MabThera.
FC 71%).
Nello studio di prima linea sulla LLC, i pazienti in stadio Binet C hanno manifestato più eventi avversi nel braccio R-FC rispetto al braccio FC (R-FC 83% vs FC 71%).
In studies of MabThera in patients with Waldenstrom’ s macroglobulinaemia, transient increases in serum IgM levels have been observed following treatment initiation, which may be associated with hyperviscosity and related symptoms.
Negli studi con MabThera in pazienti con macroglobulinemia di Waldestrom, aumenti transitori dei livelli sierici di IgM sono stati osservati dopo l’ inizio del trattamento, i quali possono essere associati con iperviscosità e sintomi correlati.
The transient IgM increase usually returned to at least baseline level within 4 months.
L’ aumento transitorio di IgM generalmente ritorna almeno al livello basale entro 4 mesi.
Cardiovascular reactions Cardiovascular reactions during clinical trials with MabThera monotherapy were reported in 18.8% of patients with the most frequently reported events being hypotension and hypertension.
Reazioni cardiovascolari Negli studi clinici con MabThera in monoterapia sono state riportate reazioni cardiovascolari nel 18,8% dei pazienti con ipotensione e ipertensione quali eventi più frequentemente riportati.
Cases of grade 3 or 4 arrhythmia (including ventricular and supraventricular tachycardia) and angina pectoris during infusion were reported.
Sono stati riportati durante l’ infusione casi di aritmia di grado 3 o 4 (incluse tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina pectoris.
During maintenance treatment, the incidence of grade 3/ 4 cardiac disorders was comparable between patients treated with MabThera and observation.
Durante il trattamento di mantenimento, l’ incidenza di disordini cardiaci di grado 3/ 4 è stata paragonabile tra i pazienti trattati con MabThera e l’ osservazione.
In studies evaluating MabThera in combination with chemotherapy, the incidence of
Eventi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi seri (inclusa la fibrillazione atriale, l’ infarto del miocardio, l’ insufficienza ventricolare sinistra, l’ ischemia del miocardio) nel 3% dei pazienti trattati con MabThera confrontato con < 1% dell’ osservazione.
13 grade 3 and 4 cardiac arrhythmias, predominantly supraventricular arrhythmias such as tachycardia and atrial flutter/ fibrillation, was higher in the R-CHOP group (14 patients, 6.9%) as compared to the CHOP group (3 patients, 1.5%).
Negli studi di valutazione di MabThera in associazione con chemioterapia, l’ incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, soprattutto aritmie sopraventricolari come la tachicardia e il flutter/ fibrillazione atriali, è stata più elevata nel gruppo R- CHOP (14 pazienti, 6,9%) se confrontato con il gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5%).
All of these arrhythmias either occurred in the context of a MabThera infusion or were associated with predisposing conditions such as fever, infection, acute myocardial infarction or pre-existing respiratory and cardiovascular disease.
Tutte queste aritmie si sono verificate nel contesto dell’ infusione di MabThera o sono state associate con condizioni predisponesti quali febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o patologia respiratoria e cardiovascolare preesistente.
No difference between the R-CHOP and CHOP group was observed in the incidence of other grade 3 and 4 cardiac events including heart failure, myocardial disease and manifestations of coronary artery disease.
Non è stata osservata differenza tra il gruppo R-CHOP e CHOP in termini di incidenza di altri eventi cardiaci di grado 3 e 4 inclusi l’ insufficienza cardiaca, la patologia del miocardio e le manifestazioni di patologia delle arterie coronariche.
In the CLL first-line study, the overall incidence of grade 3 or 4 cardiac disorders was low (4% R-FC, 3% FC).
Nello studio di prima linea sulla LLC, l’ incidenza globale di disordini cardiaci di grado 3 o 4 è stata bassa (4% R-FC, 3% FC).
Neurologic events During the treatment period, four patients (2%) treated with R-CHOP, all with cardiovascular risk factors, experienced thromboembolic cerebrovascular accidents during the first treatment cycle.
Eventi neurologici Durante il periodo di trattamento, quattro pazienti (2%) trattati con R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolare hanno manifestato accidenti tromboembolici cerebrovascolari durante il primo ciclo di trattamento.
There was no difference between the treatment groups in the incidence of other thromboembolic events.
Non c’ è stata differenza tra i gruppi di trattamento in termini di incidenza di altri eventi tromboembolici.
In contrast, three patients (1.5%) had cerebrovascular events in the CHOP group, all of which occurred during the follow-up period.
14 gruppo CHOP, i quali si sono manifestati tutti durante il periodo di follow-up.
In the CLL first-line study, the overall incidence of grade 3 or 4 nervous system disorders was low (4% R-FC, 4% FC).
Nello studio di prima linea sulla LLC, l’ incidenza globale di disordini del sistema nervoso di grado 3 o 4 è stata bassa (4% R-FC, 4% FC).
Gastrointestinal Disorders Gastrointestinal perforation in some cases leading to death has been observed in patients receiving MabThera for treatment of non Hodgkin lymphoma.
Disordini gastro-intestinali E’ stata osservata perforazione gastrointestinale che in alcuni casi ha portato a morte in pazienti che ricevevano MabThera per il trattamento di linfoma non-Hodgkin.
In the majority of these cases, MabThera was administered with chemotherapy.
Nella maggior parte di questi casi, MabThera era somministrato con la chemioterapia.
IgG levels In the clinical trial evaluating MabThera maintenance treatment, median IgG levels were below the lower limit of normal (LLN) (< 7 g/ L) after induction treatment in both the observation and the MabThera groups.
Livelli di IgG Nello studio clinico che ha valutato MabThera nel trattamento di mantenimento la mediana dei livelli di IgG è stata sotto il limite inferiore di normalità (LLN) (< 7 g/ l) dopo il trattamento di induzione sia nel gruppo osservazione che nel gruppo MabThera.
In the observation group, the median IgG level subsequently increased to above the LLN, but remained constant in the MabThera group.
Nel gruppo osservazione, la mediana dei livelli di IgG è aumentata successivamente sopra il LLN, ma è rimasta costante nel gruppo MabThera.
The proportion of patients with IgG levels below the LLN was about 60% in the MabThera group throughout the 2 year treatment period, while it decreased in the observation group (36% after 2 years).
La percentuale di pazienti con livelli di IgG sotto il LLN è stata del 60% circa nel gruppo MabThera nei due anni del periodo di trattamento, mentre è diminuita nel gruppo osservazione (36% dopo due anni).
Patient subpopulations (MabThera monotherapy) Elderly patients(≥ 65 years):
Pazienti anziani (≥ 65 anni):
The incidence of ADRs of all grades and grade 3 / 4 ADR was similar in elderly patients compared to younger patients (< 65 years).
L’ incidenza delle ADR di tutti i gradi e di grado 3/ 4 è stata simile nei pazienti anziani rispetto a pazienti più giovani (< 65 anni).
15.4%).
Malattia bulky Si è verificata un’ incidenza più elevata di ADR di grado 3/ 4 in pazienti con malattia bulky rispetto a pazienti senza malattia bulky (25,6% vs 15,4%).
The incidence of ADRs of any grade was similar in these two groups.
L’ incidenza di ADR di ogni grado è stata simile in questi due gruppi.
Re-treatment The percentage of patients reporting ADRs upon re-treatment with further courses of MabThera was similar to the percentage of patients reporting ADRs upon initial exposure (any grade and grade 3/ 4 ADRs).
Ritrattamento La percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante il ritrattamento con ulteriori cicli di MabThera è stata simile alla percentuale di pazienti che hanno riportato ADR durante l’ esposizione iniziale (ADR di ogni grado e di grado 3/ 4).
Experience from rheumatoid arthritis
Esperienza nell’ artrite reumatoide
The overall safety profile of MabThera in rheumatoid arthritis is based on data from patients from clinical trials and from post-marketing surveillance.
Il profilo di sicurezza globale di MabThera nell’ artrite reumatoide si basa sui dati provenienti da pazienti trattati in studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing.
The clinical efficacy of MabThera, given together with methotrexate was studied in three double blind controlled clinical trials (one phase III two phase II trials) in patients with rheumatoid arthritis.
L’ efficacia clinica di MabThera, somministrato insieme a metotressato, è stata studiata in tre studi clinici controllati, in doppio cieco (uno di fase III, due di fase II) in pazienti con artrite reumatoide.
More than 1000 patients received at least one treatment course and were followed for periods ranging from 6 months to over 3 years; nearly 600 patients received two or more courses of treatment during the follow up period.
Più di 1000 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento e sono stati seguiti per un periodo variabile da 6 mesi a più di 3 anni; circa 600 pazienti hanno ricevuto due o più cicli di trattamento durante il periodo di follow up.
14 Patients received 2 x 1000 mg of MabThera separated by an interval of two weeks; in addition to methotrexate (10-25 mg/ week).
I pazienti hanno ricevuto 2 dosi da 1000 mg di MabThera separate da un intervallo di due settimane, in associazione a metotressato (10-25 mg/ settimana).
MabThera infusions were administered after an intravenous infusion of 100 mg methylprednisolone; patients also received treatment with oral prednisone for 15 days.
Le infusioni di MabThera sono state somministrate dopo infusione endovenosa di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche ricevuto un trattamento con prednisone orale per 15 giorni.
ADRs, which occurred with at least a 2% difference compared to the control arm and more frequently by patients who had received at least one infusion of MabThera than among patients that had received placebo in the phase III trial and the combined population included in phase II studies, are listed in the Table below.
Le reazioni avverse, che si sono verificate con almeno una differenza del 2% rispetto al braccio di controllo e più frequentemente nei pazienti che avevano ricevuto almeno un’ infusione di MabThera rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo nello studio di fase III e rispetto alla popolazione combinata compresa negli studi di fase II, sono elencate nella tabella sottostante.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10) and common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/ 10) e comune (≥ 1/ 100 a < 1/ 10).
The most frequent adverse reactions considered due to receipt of 2x1000 mg MabThera in Phase II and III studies were acute infusion reactions.
Le reazioni infusionali si sono
Infusion reactions occurred in 15% patients following the first infusion of rituximab and 5% in placebo patients.
15 verificate nel 15% dei pazienti in seguito alla prima infusione di rituximab e nel 5% dei pazienti trattati con placebo.
Infusion reactions decreased to 2% following the second infusion in both rituximab and placebo groups.
Le reazioni infusionali sono diminuite al 2% in seguito alla seconda infusione sia nel gruppo rituximab sia nel gruppo placebo.
The safety information collected during post marketing experience reflects the expected adverse reaction profile as seen in clinical trials for MabThera (see section 4.4).
Le informazioni sulla sicurezza raccolte durante l’ esperienza post-marketing riflettono il profilo previsto delle reazioni avverse, come da studi clinici con MabThera (vedere paragrafo 4.4).
Summary of Adverse Drug Reactions Reported in Clinical Trials or During Postmarketing Surveillance Occurring in Patients with Rheumatoid Arthritis receiving MabThera
Riassunto delle reazioni avverse da farmaco riportate negli studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing che si sono verificate nei pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto MabThera
System Organ Infections and Infestations
Molto comune
Class Very Common Common any infection, upper urinary tract respiratory tract infections infection
Comune
Immune System Disorders General disorders and administration site conditions
qualsiasi infezione,
*Infusion related reactions (nausea, chills, rhinitis, urticaria hot flush) hypertension, rash, pyrexia, pruritus, throat irritation and hypotension
infezioni del tratto
*Infusion related reactions (generalized oedema, bronchospasm, wheezing, laryngeal oedema, angioneurotic oedema, generalized pruritis, anaphylaxis, anaphylactoid reaction)
Infestazioni
Metabolism and Nutritional Disorders
infezione del tratto respiratorio superiore
hypercholesterolemia
urinario
Nervous System disorders Gastrointestinal Disorders
Disturbi del sistema immunitario Reazioni da infusione* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Patologie del sistema nervoso Patologie gastrointestinali Patologie del sistema muscoloscheletri co
Paraesthesia, migraine dyspepsia
Reazioni correlate all’ infusione (nausea, brividi, rinite, orticaria, vampate) ipertensione, rash, febbre, prurito, irritazione della gola e ipotensione
Musculo skeletal disorders
i ipercolesterolemia Parestesia, emicrania dispepsia artralgia / dolore muscoloscheletrico, osteoartrite
arthralgia / musculoskeletal pain, osteoarthritis
Reazioni correlate all’ infusione (edema generalizzato, broncospasmo, dispnea, edema laringeo, edema angioneurotico, prurito generalizzato, anafilassi, reazione anafilattoide)
*Reactions occurring during or within 24 hours of infusion.
* Reazioni che si verificano durante o entro le 24 ore dall’ infusione.
See also infusion-related reactions below.
Vedere anche sotto reazioni correlate all’ infusione.
Infusion related reactions may occur as a result of hypersensitivity and/ or to the mechanism of action.
Le reazioni correlate all’ infusione possono anche dipendere da ipersensibilità e/ o dal meccanismo d’ azione.
The following terms have been reported as adverse events during clinical trials, however, were reported at a similar incidence in the MabThera-arms compared to control arms: lower respiratory tract infections/ pneumonia, abdominal pain upper, muscle spasms and asthenia.
Le seguenti voci sono state riportate come eventi avversi durante gli studi clinici; tuttavia, sono state riportate con un’ incidenza simile nei bracci con MabThera rispetto ai bracci di controllo: infezioni del tratto respiratorio inferiore/ polmonite, dolore della parte superiore dell’ addome, spasmi muscolari e astenia.
Multiple Courses The limited clinical trial data on multiple courses of treatment of RA patients seem to be associated with a similar ADR profile to that observed following first exposure.
Cicli ripetuti I limitati dati di studi clinici relativi a cicli ripetuti di trattamento su pazienti con artrite reumatoide sembrano essere associati ad un profilo di reazioni avverse simile a quello osservato in seguito alla prima esposizione.
However, worsening of infusion or allergic reactions and failure to B cell deplete following rituximab cannot be excluded in HACA positive patients after repeated exposure to rituximab on the basis of available data.
Comunque, sulla base dei dati disponibili, il peggioramento delle reazioni infusionali o allergiche e la mancata deplezione delle cellule B dopo trattamento con rituximab non possono essere esclusi in pazienti HACA positivi dopo esposizioni ripetute a rituximab.
The incidence of acute infusion reactions following subsequent treatment courses was generally lower than the incidence following the first infusion of MabThera.
L’ incidenza di reazioni infusionali acute in seguito a cicli di trattamenti successivi è generalmente inferiore all’ incidenza osservata dopo la prima infusione di MabThera.
15 Infusion-related reactions Symptoms suggesting an acute infusion reaction (e. g. pruritis, fever, urticaria/ rash, chills, pyrexia, rigors, sneezing, angioneurotic edema, throat irritation, cough and bronchospasm, with or without associated hypotension or hypertension) were observed in 79/ 540 (15%) patients following their first exposure to MabThera; In a study comparing the effect of glucocorticoid regimen, these events were observed in 5/ 149 (3%) of patients following their first rituximab placebo infusion and 42/ 192 (22%) of patients receiving their first infusion of 1000 mg rituximab.
In uno studio che confronta l’ effetto dei glucocorticoidi, questi eventi sono stati osservati in 5 su 149 (3%) pazienti in seguito alla loro prima infusione di rituximab placebo e in 42 su 192 (22%) pazienti che hanno ricevuto la loro prima infusione di 1000 mg di rituximab.
Premedication with intravenous glucocorticoid significantly reduced the incidence and severity of these events.
La premedicazione con glucocorticoidi endovena ha ridotto significativamente l’ incidenza e la severità di questi eventi.
Of the patients who received 1000 mg rituximab without premedication with glucocorticoids, 18/ 65 (28%) experienced an acute infusion reaction, compared with 24/ 127 (19%) in patients given intravenous glucocorticoid premedication, respectively.
Dei pazienti che hanno ricevuto 1000 mg di rituximab senza premedicazione con glucocorticoidi, 18 su 65 (28%) hanno manifestato una reazione infusionale acuta, rispetto a 24 su 127 (19%) pazienti che hanno ricevuto la premedicazione con glucocorticoidi endovena, rispettivamente.
Infections The rate of infection was approximately 0.9 per patient year in MabThera treated patients.
Infezioni L’ incidenza di infezioni era circa dello 0,9 per paziente/ anno nel gruppo trattato con MabThera.
The infections consisted mostly of upper respiratory tract infections and urinary tract infections.
Le infezioni comprendevano principalmente infezioni delle vie aeree superiori e del tratto urinario.
The incidence of clinically significant infection, some of which were fatal, was 0.05 per patient year in MabThera treated patients.
L’ incidenza delle infezioni clinicamente significative, alcune delle quali sono state fatali, era dello 0,05 per paziente/ anno nel gruppo trattato con MabThera.
Cases of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy with fatal outcome have been reported following use of MabThera for the treatment of autoimmune diseases.
Casi di PML con esito fatale sono stati riportati in seguito all’ uso di MabThera per il trattamento di patologie autoimmuni.
This includes Rheumatoid Arthritis and off-label autoimmune diseases, including Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Vasculitis.
Queste includono l’ artrite reumatoide e patologie autoimmuni fuori indicazione, quali il LES e la vasculite.
All the reported cases had multiple risk factors for PML, including either the underlying disease and or long-term immunosuppressive therapy or chemotherapy.
Tutti i casi riportati avevano più fattori di rischio per la PML, inclusa sia la patologia di base che la terapia immunosoppressiva a lungo termine o la chemioterapia.
Malignancies The clinical data, particularly the number of repeated courses, are too limited to assess the potential incidence of malignancies following exposure to rituximab, although present data do not seem to suggest any increased risk.
Neoplasie I dati clinici, in particolare il numero dei cicli ripetuti, sono troppo limitati per valutare l’ incidenza potenziale di neoplasie in seguito a esposizione a rituximab, sebbene i dati attuali non sembrino suggerire un incremento di tale rischio.
Long-term safety evaluations are ongoing.
Le valutazioni di sicurezza a lungo termine sono in corso.
Cardiovascular Cardiac events were observed in 11% patients in clinical studies with MabThera.
Eventi cardiovascolari Eventi cardiaci sono stati osservati nell’ 11% dei pazienti negli studi clinici con MabThera.
In placebo controlled studies, serious cardiac events were reported equally in MabThera and placebo treated patients (2%).
Negli studi controllati verso placebo, eventi cardiaci gravi sono stati riportati in ugual misura nei pazienti trattati con MabThera e con placebo (2%).
There has been no experience of overdose in human clinical trials.
Non si hanno segnalazioni di sovradosaggio nell' uomo nel corso degli studi clinici.
However, single doses higher than 1000 mg have not been tested in controlled clinical trials.
Comunque, non sono stati testati dosaggi singoli superiori a 1000 mg in studi clinici controllati.
Pharmacotherapeutic group: monoclonal antibodies, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: anticorpi monoclonali, codice ATC:
Rituximab binds specifically to the transmembrane antigen, CD20, a non-glycosylated phosphoprotein, located on pre-B and mature B lymphocytes.
Rituximab si lega in modo specifico all' antigene transmembranico CD20, una fosfoproteina non glicosilata, che si trova sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi.
The antigen is expressed on > 95% of all B cell non-Hodgkin’ s lymphomas.
L' antigene viene espresso su oltre il 95% di tutti i linfomi non-Hodgkin a cellule B (NHLs).
CD20 is found on both normal and malignant B cells, but not on haematopoietic stem cells, pro- B cells, normal plasma cells or other normal tissue.
Il CD20 si ritrova nelle cellule B normali e neoplastiche, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali.
This antigen does not internalise upon antibody binding and is not shed from the cell surface.
L' antigene non viene internalizzato dopo legame anticorpale e non viene disseminato dalla superficie cellulare.
CD20 does not circulate in the plasma as a free antigen and, thus, does not compete for antibody binding.
Il CD20 non circola nel sangue come antigene libero e quindi non compete con il legame degli anticorpi.
16 The Fab domain of rituximab binds to the CD20 antigen on B lymphocytes and the Fc domain can recruit immune effector functions to mediate B cell lysis.
I
Possible mechanisms of effector-mediated cell lysis include complement-dependent cytotoxicity (CDC) resulting from C1q binding, and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) mediated by one or more of the Fcγ receptors on the surface of granulocytes, macrophages and NK cells.
17 meccanismi possibili della lisi cellulare mediata dall’ effettore comprendono la citotossicità complemento-dipendente (CDC) attraverso il legame con il C1q e la citotossicità cellulare anticorpo- dipendente (ADCC) mediata da uno o più recettori Fcγ sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK.
Rituximab binding to CD 20 antigen on B lymphocytes has also been demonstrated to induce cell death via apoptosis.
E’ stato anche dimostrato che il legame del rituximab all’ antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare per apoptosi.
Peripheral B cell counts declined below normal following completion of the first dose of MabThera.
La conta delle cellule B periferiche è scesa al di sotto dei valori normali successivamente alla somministrazione della prima dose di MabThera.
In patients treated for hematological malignancies, B cell repletion began within 6 months of treatment returning to normal levels between 9 and 12 months after completion of therapy.
Nei pazienti trattati per tumori ematologici, il ripristino delle cellule B è iniziato entro 6 mesi dal trattamento, ritornando ai livelli di normalità tra i mesi 9 e 12 dopo il completamento della terapia.
In rheumatoid arthritis patients, immediate depletion of B cells in the peripheral blood was observed following two infusions of 1000 mg MabThera separated by a 14 day interval.
Nei pazienti con artrite reumatoide, la deplezione immediata delle cellule B nel sangue periferico è stata osservata in seguito a due infusioni da 1000 mg ciascuna di MabThera, separate da un intervallo di 14 giorni.
Peripheral blood B cell counts begin to increase from week 24 and evidence for repopulation is observed in the majority of patients by week 40, whether MabThera was administered as monotherapy or in combination with methotrexate.
La conta periferica delle cellule B inizia ad aumentare dalla settimana 24 e segnali di ripristino si osservano nella maggior parte dei pazienti dalla settimana 40, sia quando MabThera è somministrato in monoterapia, sia quando è somministrato in associazione a metotressato.
Clinical Experience in Non-Hodgkin’ s lymphoma and in chronic lymphocytic leukaemia
Esperienza clinica nel linfoma non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica
Monotherapy Initial treatment, weekly for 4 doses In the pivotal study, 166 patients with relapsed or chemoresistant low-grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as an intravenous infusion once weekly for four weeks.
Monoterapia Trattamento iniziale, settimanale per 4 dosi Nello studio pivotal, 166 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto 375 mg/ m2 di MabThera in infusione endovenosa una volta alla settimana per quattro settimane.
The overall response rate (ORR) in the intent-to-treat (ITT) population was 48% (CI95% 41% - 56%) with a 6% complete response (CR) and a 42% partial response (PR) rate.
La percentuale di risposte globali (ORR) nella popolazione valutata secondo l’ intent to treat analysis (ITT) è stata del 48% (CI95% 41% - 56%) con un 6% di risposte complete (CR) e un 42% di risposte parziali (PR).
The projected median time to progression (TTP) for responding patients was 13.0 months.
La proiezione della mediana del tempo alla progressione (TTP) per i pazienti che hanno risposto è stata di 13,0 mesi.
38%), and higher in patients with chemosensitive relapse as compared to chemoresistant (defined as duration of response < 3 months) relapse (50% vs.
In un’ analisi per sottogruppi, l’ ORR è stata più elevata in pazienti con sottotipi istologici IWF B, C e D rispetto a quelli con sottotipo istologico IWF A (58% contro 12%), in pazienti con diametro maggiore della lesione < 5 cm rispetto a quelli con diametro > 7 cm (53% contro 38%) e in pazienti con ricaduta chemiosensibile rispetto a quelli con ricaduta chemioresistente (definita come durata della risposta < 3 mesi) (50% contro 22%).