qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
When switching patients between oral solution and tablet formulations, it is recommended to give the same dose and to verify the sirolimus trough concentration 1 to 2 weeks later to assure that it remains within recommended target ranges.
Quando i pazienti passano dalla soluzione orale alle compresse, si raccomanda di dare la stessa dose e di controllare la concentrazione pre-dose di sirolimus 1 o 2 settimane dopo per assicurare che rimanga entro il target range raccomandato.
Also when switching between different tablet strengths, verification of trough concentrations is recommended.
Il controllo delle concentrazioni ematiche è consigliato anche nel caso di cambiamento tra compresse di diverso dosaggio.
In 24 healthy volunteers receiving Rapamune tablets with a high-fat meal, Cmax, tmax and AUC showed increases of 65%, 32%, and 23%, respectively.
In 24 volontari sani che hanno ricevuto le compresse di Rapamune con un pasto ricco di grassi, la Cmax, il tmax e l' AUC hanno mostrato un aumento del 65%, 32% e 23%, rispettivamente.
To minimise variability, Rapamune tablets should be taken consistently with or without food.
Allo scopo di minimizzare la variabilità, le compresse di Rapamune devono essere assunte sempre nelle stesse condizioni, o in coincidenza dei pasti o lontano dai pasti.
Grapefruit juice affects CYP3A4-mediated metabolism and must, therefore, be avoided.
Il succo di pompelmo influenza il metabolismo mediato dal CYP3A4 e, pertanto deve essere evitato.
Sirolimus concentrations, following the administration of Rapamune tablets (5 mg) to healthy subjects as single doses are dose proportional between 5 and 40 mg.
Le concentrazioni di sirolimus, dopo la somministrazione delle compresse (5 mg) di Rapamune a dosi singole a soggetti sani sono dose proporzionali tra 5 e 40 mg.
In most patients receiving Rapamune tablets with a loading dose of 6 mg followed by an initial maintenance dose of 2 mg, whole blood sirolimus trough concentrations rapidly achieved steady-state concentrations within the recommended target range (4 to 12 ng/ ml, chromatographic assay).
Terapia iniziale (fino a 2-3 mesi dopo il trapianto): nella maggior parte dei pazienti che ricevono le compresse di Rapamune con una dose di carico di 6 mg seguita da una dose iniziale di mantenimento di 2 mg, le concentrazioni ematiche pre-dose di sirolimus hanno rapidamente raggiunto le concentrazioni allo steady-state comprese nel target range raccomandato (da 4 a 12 ng/ ml, analisi cromatografica).
Sirolimus pharmacokinetic parameters following daily doses of 2 mg Rapamune tablets administered in combination with ciclosporin microemulsion (4 hours prior to Rapamune tablets) and corticosteroids in 13 renal transplant patients, based on data collected at months 1 and 3 after transplantation, were:
I parametri farmacocinetici di sirolimus dopo dosi giornaliere di 2 mg di Rapamune compresse, somministrate in associazione con ciclosporina in microemulsione (4 ore prima delle compresse di Rapamune) e corticosteroidi in 13 pazienti trapiantati di rene, basati sui dati raccolti al primo e al terzo mese dopo il trapianto, sono stati:
Cmin, ss, 7.39  2.18 ng/ ml; Cmax, ss, 15.0  4.9 ng/ ml; tmax, ss, 3.46  2.40 h; AUC, ss, 230  67 ng h/ ml; CL/ F/ WT, 139  63 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Cmin, ss 7,39 ±2,18 ng/ ml; Cmax, ss 15,0 ±4,9 ng/ ml; tmax, ss 3,46 ±2,40 h; AUC τ, ss 230 ± 67 ng• h/ ml; CL/ F/ WT, 139 ±63 ml/ h/ kg (parametri calcolati dai risultati ottenuti con il test LC-MS/ MS).
The corresponding results for the oral solution in the same clinical trial were Cmin, ss 5.40  2.50 ng/ ml, Cmax, ss 14.4  5.3 ng/ ml, tmax, ss 2.12  0.84 h, AUC, ss 194  78 ng h/ ml, CL/ F/ W 173  50 ml/ h/ kg.
I corrispondenti risultati per la soluzione orale nello stesso studio clinico sono stati Cmin, ss 5,40 ± 2,50 ng/ ml, Cmax, ss 14,4 ± 5,3 ng/ ml, tmax, ss 2,12 ± 0,84 h, AUCτ, ss 194 ± 78 ng• h/ ml, CL/ F/ W 173 ± 50 ml/ h/ kg.
Whole blood trough sirolimus concentrations, as measured by LC/ MS/ MS, were significantly correlated (r2 = 0.85) with AUC , ss.
Le concentrazioni ematiche pre-dose di sirolimus, misurate mediante LC/ MS/ MS, erano significativamente correlate (r2 = 0,85) con l' AUCτ, ss.
Based on monitoring in all patients during the period of concomitant therapy with ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 8.6  3.0 ng/ ml (5.0 to 13 ng/ ml) and 2.1  0.70 mg (1.5 to 2.7 mg), respectively (see section 4.2).
In base al monitoraggio in tutti i pazienti durante il periodo della concomitante terapia con ciclosporina, i valori medi (10°, 90° percentile) dei livelli ematici pre-dose (espressi come valori ottenuti dall’ analisi cromatografica) e dei dosaggi giornalieri sono stati pari a 8,6 ±3,0 ng/ ml (da 5,0 a 13 ng/ ml) e 2,1 ± 0,70 mg (da 1,5 a 2,7 mg), rispettivamente (vedi paragrafo 4.2).
From month 3 to month 12, following discontinuation of ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 19  4.1 ng/ ml (14 to 24 ng/ mL) and 8.2  4.2 mg (3.6 to 13.6 mg), respectively (see section 4.2).
Terapia di mantenimento: dal 3° al 12° mese, in seguito all' interruzione della ciclosporina, i valori medi (10°, 90° percentile) dei livelli ematici pre-dose (espressi come valori ottenuti dall’ analisi cromatografica) e dei dosaggi giornalieri sono stati pari a 19 ± 4,1 ng/ ml (da 14 a 24 ng/ ml) e 31 8,2 ± 4,2 mg (da 3,6 a 13,6 mg), rispettivamente (vedi paragrafo 4.2).
Therefore, the sirolimus dose was approximately 4-fold higher to account for both the absence of the pharmacokinetic interaction with ciclosporin (2-fold increase) and the augmented immunosuppressive requirement in the absence of ciclosporin (2-fold increase).
Pertanto, il dosaggio di sirolimus è stato approssimativamente 4 volte più elevato per controbilanciare sia l' assenza di interazione farmacocinetica con la ciclosporina (aumento di 2 volte), sia l' aumentata necessità di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di 2 volte).
31 Carcinogenicity studies conducted in mouse and rat showed increased incidences of lymphomas (male and female mouse), hepatocellular adenoma and carcinoma (male mouse) and granulocytic leukaemia (female mouse).
Studi di carcinogenicità condotti nel topo e nel ratto hanno mostrato un’ aumentata incidenza di linfomi (topo maschio e femmina), adenoma e carcinoma epatocellulare (topo maschio) e leucemia granulocitica (topo femmina).
Lactose monohydrate Macrogol Magnesium stearate Talc.
Lattosio monoidrato Macrogol Magnesio stearato Talco
Red opacode S-1-15095 (shellac glaze ~45% in ethanol, red iron oxide (E172), isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, propylene glycol, ammonium hydroxide, simethicone).
Macrogol Gliceril monooleato Lacca farmaceutica Calcio solfato anidro Cellulosa microcristallina Saccarosio Titanio biossido Poloxamero 188 α -tocoferolo Povidone Cera carnauba Red opacode S-1-15095 (lacca shellac ~45% in etanolo, ossido di ferro rosso (E172), alcool isopropilico, alcool n-butilico, glicol propilenico, ammonio idrossido, simeticone).
Keep the blister in the outer carton in order to protect from light.
Conservare il blister nell’ astuccio di cartone per tenerlo al riparo dalla luce.
32 6.5 Nature and contents of container
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Clear polyvinyl chloride (PVC)/ polyethylene (PE)/ polychlorotrifluoroethylene (Aclar) aluminium blister packages of 30 and 100 tablets.
Blister trasparente di polivinilcloruro (PVC)/ polietilene (PE)/ policlorotrifluoroetilene (Aclar) e alluminio in confezioni da 30 e 100 compresse.
EU/ 1/ 01/ 171/ 007-8
EU/ 01/ 171007-8
14 March 2001 Date of latest renewal:
14 marzo 2001 Data dell’ ultimo rinnovo:
Rapamune 2 mg coated tablets.
Rapamune 2 mg compresse rivestite
Each tablet contains 2 mg sirolimus.
Ogni compressa contiene 2 mg di sirolimus.
For a full list of excipients, see section 6.1.
Per un elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Yellow to beige coloured, triangular-shaped coated tablet marked “ RAPAMUNE 2 mg ” on one side.
Compressa rivestita di colore giallo tendente al beige, di forma triangolare, contrassegnata su un lato con “ RAPAMUNE 2 mg”.
Rapamune may be continued as maintenance therapy with corticosteroids only if ciclosporin microemulsion can be progressively discontinued (see sections 4.2 and 5.1).
Rapamune può essere continuato come terapia di mantenimento in associazione a corticosteroidi soltanto se la ciclosporina in microemulsione può essere progressivamente eliminata (vedere sezioni 4.2 e 5.1).
Ciclosporin should be progressively discontinued over 4 to 8 weeks and the Rapamune dose should be adjusted to obtain whole blood trough levels of 12 to 20 ng/ ml
Terapia di mantenimento: la ciclosporina deve essere progressivamente eliminata nell’ arco di 4 – 8 settimane e la dose di Rapamune deve essere aggiustata per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 12 e 20 ng/ ml (analisi cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco).
34 (chromatographic assay; see Therapeutic drug monitoring).
Rapamune deve essere somministrato con i corticosteroidi.
Rapamune should be given with corticosteroids.
Nei pazienti nei quali la sospensione della ciclosporina non è riuscita o non può essere tentata, la associazione di ciclosporina e
In patients for whom ciclosporin withdrawal is either unsuccessful or cannot be attempted, the combination of ciclosporin and Rapamune should not be maintained for more than 3 months post-transplantation.
34 Rapamune non deve essere prolungata per più di 3 mesi dopo il trapianto.
The available data on safety and efficacy are not sufficient to recommend the use of Rapamune in children and adolescents less than 18 years of age (see sections 4.8 and 5.1).
Uso nei bambini e adolescenti (età < 18 anni): i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia non sono sufficienti a raccomandare l' uso di Rapamune nei bambini e adolescenti con età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
To minimise variability, Rapamune should be taken at the same time in relation to ciclosporin, 4 hours after the ciclosporin dose, and consistently either with or without food (see section 5.2).
Per minimizzare la variabilità, Rapamune deve essere assunto sempre allo stesso momento in relazione alla ciclosporina, 4 ore dopo la dose di ciclosporina, e in modo coerente sempre con o senza cibo (vedere 5.2).
It is recommended that a trough concentration be taken 1 or 2 weeks after switching formulations or tablet strength to confirm that the trough concentration is within the recommended target range.
Si raccomanda di controllare la concentrazione pre-dose 1 o 2 settimane dopo il cambio di formulazione o di cambiamento tra compresse di diverso dosaggio per assicurare che essa sia entro il target range raccomandato.
Ciclosporin inhibits the metabolism of sirolimus, and
35 Dopo l’ interruzione della terapia con ciclosporina, si raccomanda un target range pre-dose compreso tra 12 e 20 ng/ ml (analisi cromatografica).
35 consequently, sirolimus levels will decrease when ciclosporin is discontinued unless the sirolimus dose is increased.
La ciclosporina inibisce il metabolismo di sirolimus e di conseguenza, i livelli di sirolimus diminuiranno quando la terapia con ciclosporina viene interrotta, a meno che la dose di sirolimus non venga aumentata.
The recommended ranges 24-hour trough concentration for sirolimus are based on chromatographic methods.
I range raccomandati della concentrazione pre-dose nell’ arco delle 24 ore di sirolimus sono basati su metodi cromatografici.
Adjustments to the targeted range should be made according to the assay being utilised to determine the sirolimus trough concentrations.
Gli aggiustamenti del target range devono essere eseguiti in base al tipo di analisi utilizzato per determinare le concentrazioni pre-dose di sirolimus.
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
Ipersensibilità al principio attivo sirolimus o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Rapamune has not been adequately studied in patients at high immunological risk (see section 5.1).
Rapamune non è stato adeguatamente studiato in pazienti ad alto rischio immunologico (vedere paragrafo 5.1)
Immunosuppressants may affect response to vaccination.
36 Gli agenti immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione.
36 In hepatically impaired patients, it is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored.
In pazienti con compromissione epatica si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre- dose di sirolimus.
The safety and efficacy of Rapamune as immunosuppressive therapy have not been established in liver or lung transplant patients, and therefore, such use is not recommended.
In pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di polmone, non sono state stabilite la sicurezza e l' efficacia di Rapamune come terapia immunosoppressiva, pertanto tale uso non è raccomandato.
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis, have been associated with the administration of sirolimus (see section 4.8).
Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattico/ anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite allergica sono state associate alla somministrazione di sirolimus (vedereparagrafo 4.8).
Cases of Pneumocystis carinii pneumonia have been reported in patients not receiving antimicrobial prophylaxis.
37 Casi di polmonite da Pneumocystis carinii sono stati riportati in pazienti che non hanno ricevuto la profilassi antimicrobica.
37 Cytomegalovirus (CMV) prophylaxis is recommended for 3 months after transplantation, particularly for patients at increased risk for CMV disease.
Si raccomanda di eseguire la profilassi per il citomegalovirus (CMV) nei 3 mesi successivi al trapianto, particolarmente nei pazienti ad aumentato rischio di malattia da CMV.
In those patients with a history of sucrase insufficiency, isomaltase insufficiency, fructose intolerance, glucose malabsorption, galactose malabsorption, galactose intolerance (e. g., galactosemia), or Lapp lactase deficiency, a careful risk/ benefit assessment should be performed prior to prescribing sirolimus tablets.
In quei pazienti con una storia di insufficienza di saccarasi, insufficienza di isomaltasi, intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio, malassorbimento di galattosio, intolleranza al galattosio (galattosemia) o carenza di Lapp lattasi, deve essere effettuata un’ attenta valutazione del rischio/ beneficio prima di prescrivere le compresse di Sirolimus.
Sirolimus is extensively metabolised by the CYP3A4 isozyme in the intestinal wall and liver.
38 Sirolimus viene estensivamente metabolizzato dall' isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e nel fegato.
Inhibitors of CYP3A4 (such as ketoconazole, voriconazole, itraconazole,
Gli inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) diminuiscono il metabolismo del sirolimus e ne aumentano i livelli.
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 4.4-fold, 1.4-fold, and 4.2-fold, respectively.
39 rispettivamente, di 4,4 volte, 1,4 volte e 4,2 volte.
39 the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Moderati e deboli inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e aumentarne i livelli ematici (es. calcio antagonisti: nicardipina; antifungini: clotrimazolo, fluconazolo; antibiotici: troleandomicina; altre sostanze: bromocriptina, cimetidina, danazolo, inibitori delle proteasi).
John's wort, (Hypericum perforatum), anticonvulsants: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin).
Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina).
The most commonly reported adverse drug reactions (occurring in > 10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
40 Le reazioni avverse più comunemente riportate (che si verificano in più del 10% dei pazienti) sono trombocitopenia, anemia, febbre, ipertensione, ipokaliemia, ipofosfatemia, infezioni del tratto urinario, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia, dolore addominale, linfocele, edema periferico, artralgia, acne, diarrea, dolore, costipazione, nausea, mal di testa, aumento della creatinina nel sangue e aumento della latticodeidrogenasi nel sangue (LDH).
40 Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
Le reazioni avverse provenienti dall’ esperienza degli studi clinici e dall’ esperienza post-marketing sono presentate nella tabella sotto riportata suddivise per classificazione sistemica organica.
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis (see section 4.4)
Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattico/ anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite
41 System Organ Class
41 allergica (vedere paragrafo 4.4) Ipokaliemia Disturbi del Ipofosfatemia metabolismo e della Ipercolesterolemia nutrizione Iperglicemia Ipertrigliceridemia
Very common ( 1/ 10)
Mal di testa Disturbi del sistema nervoso Patologie cardiache
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Tachicardia
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Effusione pericardica (incluse effusioni emodinamicame nte significative in bambini ed adulti)
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Patologie vascolari
Nervous system disorders
Linfocele
Headache
Trombosi venosa
Liver function tests abnormal
Anomalie dei test di Patologie epatobiliari funzionalità epatica
Musculoskeletal Arthralgia and connective tissue disorders
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Osteonecrosis
Artralgia
Renal and urinary disorders General Oedema peripheral disorders and Pyrexia administration Pain site conditions
Patologie renali e urinarie
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased
dell’ aspartato aminotransferasi Aumento dell’ alanina aminotransferasi
42 Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
42 Casi di nefropatia associata al virus BK, così come casi di leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC, sono stai riportati in pazienti trattati con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune.
Hepatotoxicity has been reported, the risk may increase as the trough sirolimus level increases.
È stata riportata epatotossicità, il rischio puo’ aumentare con l’ aumentare del livello pre-dose di sirolimus.
Rare reports of fatal hepatic necrosis have been reported with elevated trough sirolimus levels.
Con elevati livelli per-dose di sirolimus sono stati riportati rari casi di necrosi epatica fatale.
There was a higher rate of serious adverse events including pneumonia, acute rejection, graft loss and death in this sirolimus treatment arm (n=60, median time post-transplant 36 months).
In questo braccio trattato con sirolimus(n=60, tempo medio dopo il trapianto 36 mesi) si è verificata una maggiore incidenza di eventi avversi gravi fra i quali polmonite, rigetto acuto, perdita dell’ organo trapiantato e morte.
In another study enrolling renal transplant patients  20 years of age that was intended to assess the safety of progressive corticosteroid withdrawal (beginning at six months post-transplantation) from an immunosuppressive regimen initiated at transplantation that included full-dose immunosuppression with both Rapamune and a calcineurin inhibitor in combination with basiliximab induction, of the 274 patients enrolled, 19 (6.9%) were reported to have developed post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).
In un altro studio, che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età inferiore ai 20 anni volto a valutare la sicurezza dell’ eliminazione progressiva dei corticosteroidi (iniziando sei mesi dopo il trapianto) da un regime immunosoppressivo iniziato al momento del trapianto comprendente
43 Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
Tra gli 89 pazienti conosciuti come EBV sieronegativi prima del trapianto, è stato riportato che 13 (15,6%) hanno sviluppato PLTD.
In general, the adverse effects of overdose are consistent with those listed in section 4.8.
In generale, gli effetti indesiderati da sovradosaggio sono compatibili con quelli riportati alla paragrafo 4.8.
4.2%, respectively).
44 randomizzazione a 12 mesi (9,8% vs 4,2%, rispettivamente).
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported (see section 4.8).
E’ stata riportata anche l’ insorgenza di nefrosi (sindrome nefrotica)(vedere paragrafo 4.8).
In two multi-centre clinical studies, de novo renal transplant patients treated with Rapamune, mycophenolate mofetil (MMF), corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist had significantly higher acute rejection rates and numerically higher death rates compared to patients treated with a calcineurin inhibitor, MMF, corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist (see section 4.4).
In due studi clinici multicentrici, i pazienti de novo trapiantati di rene trattati con Rapamune, micofenolato mofetile (MMF), corticosteroidi, e un antagonista del recettore IL-2 avevano tassi significativamente più elevati di rigetto acuto e incidenza di decessi numericamente più elevate rispetto ai pazienti trattati con un inibitore della calcineurina, MMF, corticosteroidi, ed un antagonista del recettore IL-2 (vedere paragrafo 4.4).
An unacceptably high frequency of PTLD was seen in a paediatric clinical transplant study when full dose Rapamune was administered to children and adolescents in addition to full dose calcineurin inhibitors with basiliximab and corticosteroids (see section 4.8).
45 Negli studi clinici pediatrici di pazienti sottoposti a trapianto è stata osservata un alta frequenza di PLTD inaccettabile quando una piena dose di Rapamune è somministrata a bambini e adolescenti in aggiunta ad una piena dose di inbitori della calcineurina con basiliximab e corticosteroidi.
45 Much of the general pharmacokinetic information was obtained using the oral solution, which is summarised first.
Gran parte delle informazioni generali di farmacocinetica sono state ottenute utilizzando la soluzione orale, e queste vengono riassunte per prime.
Oral solution Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
Soluzione Orale Dopo somministrazione della soluzione orale, sirolimus viene rapidamente assorbito con un tempo alla concentrazione di picco di 1 ora in soggetti sani che hanno ricevuto dosi singole, e un tempo di 2 ore in pazienti rene-trapiantati stabilizzati che hanno ricevuto dosi multiple.
In mild and moderate hepatically impaired patients (Child-Pugh classification A or B), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 61% and 43%, respectively, and CL/ F was decreased 33% compared to normal healthy subjects.
46 In pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (classificazione Child-Pugh tipo A o B), i valori medi dell’ AUC e il t1/ 2 del sirolimus erano aumentati del 61% e del 43%, rispettivamente, e la CL/ F era diminuita del 33% in confronto a soggetti normali sani.
46 Oral Tablet In healthy subjects, the mean extent of bioavailability of sirolimus after single-dose administration of the tablet formulation is about 27% higher relative to the oral solution.
Compressa orale In soggetti sani, il valore medio della biodisponibilità di sirolimus dopo la somministrazione a dose singola della formulazione in compressa è circa il 27% più elevato rispetto alla soluzione orale.
The difference in bioavailability was less marked upon steady-state administration to renal transplant recipients, and therapeutic equivalence has been demonstrated in randomised study of 477 patients.
La differenza nella biodisponibilità è stata meno marcata nel caso di somministrazione allo steady-state in pazienti rene- trapiantati, e l' equivalenza terapeutica è stata dimostrata in uno studio randomizzato di 477 pazienti.
Cmin, ss, 7.39  2.18 ng/ ml; Cmax, ss, 15.0  4.9 ng/ ml; tmax, ss, 3.46  2.40 h; AUC, ss, 230  67 ng h/ ml; CL/ F/ WT, 139  63 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Cmin, ss 7,39 ±2,18 ng/ ml; Cmax, ss, 15,0 ±4,9 ng/ ml; tmax, ss 3,46 ±2,40 h; AUC τ, ss 230 ± 67 ng• h/ ml; CL/ F/ WT, 139 ±63 ml/ h/ kg (parametri calcolati dai risultati ottenuti con il test LC-MS/ MS).
Based on monitoring in all patients during the period of concomitant therapy with ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 8.6  3.0 ng/ ml (5.0 to 13 ng/ ml) and 2.1  0.70 mg (1.5 to 2.7 mg), respectively (see section 4.2).
In base al monitoraggio in tutti i pazienti durante il periodo della concomitante terapia con ciclosporina, i valori medi (10°, 90° percentile) dei livelli ematici pre-dose (espressi come valori ottenuti dall’ analisi cromatografica) e dei dosaggi giornalieri sono stati pari a 8,6 ± 3,0 ng/ ml (da 5,0 a 13 ng/ ml) e 2,1 ± 0,70 mg (da 1,5 a 2,7 mg), rispettivamente (vedi paragrafo 4.2).
From month 3 to month 12, following discontinuation of ciclosporin, mean (10th, 90th percentiles) troughs (expressed as chromatographic assay values) and daily doses were 19  4.1 ng/ ml (14 to 24 ng/ ml) and 8.2  4.2 mg (3.6 to 13.6 mg), respectively (see section 4.2).
47 cromatografica) e dei dosaggi giornalieri sono stati pari a 19 ± 4,1 ng/ ml (da 14 a 24 ng/ ml) e 8,2 ± 4,2 mg (da 3,6 a 13,6 mg), rispettivamente (vedi paragrafo 4.2).
Sirolimus was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation assays, the Chinese hamster ovary cell chromosomal aberration assay, the mouse lymphoma cell forward mutation assay, or the in vivo mouse micronucleus assay.
Sirolimus non ha mostrato effetto mutageno nei test di retro-mutazione batterica in vitro, nel test di aberrazione cromosomiale condotto sulla cellula ovarica di criceto cinese, nel test di mutazione primaria sulla cellula di linfoma del topo o nel test sul nucleolo del topo in vivo.
47 Carcinogenicity studies conducted in mouse and rat showed increased incidences of lymphomas (male and female mouse), hepatocellular adenoma and carcinoma (male mouse) and granulocytic leukaemia (female mouse).
Studi di carcinogenicità condotti nel topo e nel ratto hanno mostrato un’ aumentata incidenza di linfomi (topo maschio e femmina), adenoma e carcinoma epatocellulare (topo maschio) e leucemia granulocitica (topo femmina).
Macrogol Glyceryl monooleate Pharmaceutical glaze Anhydrous calcium sulphate Microcrystalline cellulose Sucrose Titanium dioxide Brown iron oxide (E172) Yellow iron oxide (E172) Poloxamer 188  -tocopherol Povidone Carnauba wax Red opacode S-1-15095 (shellac glaze ~45% in ethanol, red iron oxide (E172), isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, propylene glycol, ammonium hydroxide, simethicone).
Macrogol Gliceril monooleato Lacca farmaceutica Calcio solfato anidro Cellulosa microcristallina Saccarosio Titanio biossido Ossido di ferro marrone (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Poloxamero 188 α -tocoferolo Povidone
23 months.
23 mesi
Do not store above 25ºC.
Conservare a temperatura non superiore ai 25 C°.
48 6.5 Nature and contents of container
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Any unused product or waste material would be disposed of in accordance with local requirements.
Qualsiasi prodotto non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.
15 March 2006
15 marzo 2006
49 ANNEX II
49 ALLEGATO II
Wyeth Pharmaceuticals New Lane, Havant, Hampshire, PO9 2NG United Kingdom
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hampshire, P09 2NG Regno Unito
The printed package leaflet of the medicinal product must state the name and address of the manufacturer responsible for the release of the concerned batch
Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’ indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione
The Marketing Authorisation Holder will continue to submit annual PSURs.
Rapporto Periodico di Aggiornamento sulla Sicurezza (PSUR): il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio continuerà a presentare PSUR annuali.
51 ANNEX III
51 ALLEGATO III
53 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING TEXT FOR 60 ml OUTER CARTON (CONTAINING SYRINGES/ BOTTLE IN CARTON)
FLACONE DA 60 ML
Rapamune 1 mg/ ml oral solution Sirolimus
Rapamune 1 mg/ ml soluzione orale Sirolimus
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI 2.
Each ml of Rapamune contains 1 mg sirolimus.
Ogni ml di Rapamune contiene 1 mg di sirolimus.
Also contains: ethanol (1.5% to 2.5%), propylene glycol, soya fatty acids.
Inoltre contiene: etanolo (1,5% - 2,5%), glicol propilenico, acidi grassi della soia.
60 ml oral solution 30 dosing syringes 1 syringe adapter 1 carrying case
60 ml soluzione orale 30 siringhe dosatrici 1 adattatore per siringa 1 contenitore per il trasporto.
Store in the original bottle in order to protect from light.
Conservare nel flacone originale in modo da proteggerlo dalla luce.
The bottle containing Rapamune can be removed from the carton and stored directly in the refrigerator.
L’ astuccio con il flacone contenente Rapamune può essere rimosso dall’ imballaggio esterno e può essere conservato direttamente in frigorifero.
Use within 30 days after opening bottle.
Utilizzare entro 30 giorni dall’ apertura del flacone.
Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH United Kingdom
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Regno Unito
55 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING TEXT FOR RAPAMUNE INTERMEDIATE CARTON:
55 INFORMAZIONI DA RIPORTARE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO TESTO DELL’ IMBALLAGGIO INTERMEDIO ESTERNO (CONTENENTE IL FLACONE):
60 ml BOTTLE
FLACONE DA 60 ML
60 ml oral solution
60 ml soluzione orale
57 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING TEXT FOR RAPAMUNE FIX-A-FORM BOTTLE LABEL:
57 INFORMAZIONI DA RIPORTARE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO TESTO DELL’ ETICHETTA DEL FLACONE DI RAPAMUNE:
Peel back for further information
Sollevare per ulteriori informazioni.
Date opened
Data di apertura:
59 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING CARTONS – PACK SIZES 30 AND 100 TABLETS
59 INFORMAZIONI DA APPORRE SULCONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO – CONFEZIONI DA 30 E 100 COMPRESSE
Rapamune 1 mg coated tablets Sirolimus
Rapamune 1 mg compresse rivestite Sirolimus
Each Rapamune tablet contains 1 mg sirolimus
Ogni compressa di Rapamune contiene 1 mg di sirolimus.
Also contains: lactose monohydrate, sucrose
Inoltre contiene: lattosio monoidrato, saccarosio
30 coated tablets 30 x 1 mg 100 coated tablets 100 x 1 mg
30 compresse rivestite 30 x 1 mg 100 compresse rivestite 100 x 1 mg
Oral use Read the package leaflet before use
Leggere il foglio illustrativo prima dell’ uso
Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH United Kingdom
Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL6 0PH, Regno Unito.
EU/ 1/ 01/ 171/ 007 30 tablets EU/ 1/ 01/ 171/ 008 100 tablets
EU/ 1/ 01/ 171/ 007 30 compresse EU/ 1/ 01/ 171/ 008 100 compresse
Rapamune 1 mg
Rapamune 1 mg compresse
61 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
61 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
Rapamune 1 mg tablets Sirolimus
Rapamune 1 mg compresse Sirolimus
62 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING CARTONS – PACK SIZES 30 AND 100 TABLETS
62 INFORMAZIONI DA APPORRE SULCONFEZIONAMENTO ESTERNO E SULCONFEZIONAMENTO PRIMARIO – CONFEZIONI DA 30 E 100 COMPRESSE
Rapamune 2 mg coated tablets Sirolimus
Rapamune 2 mg compresse rivestite Sirolimus
Each Rapamune tablet contains 2 mg sirolimus
Ogni compressa di Rapamune contiene 2 mg di sirolimus.
30 coated tablets 30 x 2 mg 100 coated tablets 100 x 2 mg
30 compresse rivestite 30 x 2 mg 100 compresse rivestite 100 x 2 mg
EU/ 1/ 01/ 171/ 009 30 tablets EU/ 1/ 01/ 171/ 010 100 tablets
EU/ 1/ 01/ 171/ 009 30 compresse EU/ 1/ 01/ 171/ 010 100 compresse
Rapamune 2 mg
Rapamune 2 mg cpr
64 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
64 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
Rapamune 2 mg tablets Sirolimus
Rapamune 2 mg compresse Sirolimus
66 PACKAGE LEAFLET:
66 FOGLIO ILLUSTRATIVO:
Rapamune 1mg/ ml oral solution Sirolimus
Rapamune 1 mg/ ml soluzione orale Sirolimus
Please read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine.  Keep this leaflet.
Legga attentamente tutto il foglio illustrativo prima di prendere questo medicinale.
It may harm them, even if their symptoms are the same as yours.  If any of the side effects gets serious, or if you notice any other effects not mentioned in this leaflet, please inform your doctor or pharmacist.
indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
In this leaflet:
Contenuto di questo foglio illustrativo:
What Rapamune is and what it is used for 2.
Che cos'è Rapamune e a che cosa serve 2.
Before you take Rapamune 3.
Prima di prendere Rapamune 3.
How to take Rapamune 4.
Come prendere Rapamune 4.
How to store Rapamune 6.
Come conservare Rapamune 6.
WHAT RAPAMUNE IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS'È RAPAMUNE E A CHE COSA SERVE
Rapamune belongs to a group of medicines called immunosuppressants.
Rapamune appartiene ad un gruppo di farmaci definiti immunosoppressori.
It helps to control your body’ s immune system after you have received an organ transplant.
Aiuta a controllare il sistema immunitario del suo organismo dopo che lei ha ricevuto un trapianto d’ organo.
It is used to prevent your body from rejecting transplanted kidneys and is normally used with medicines called corticosteroids and initially with ciclosporin.
E’ utilizzato per impedire che il suo organismo rigetti i reni trapiantati ed è normalmente usato in associazione a farmaci chiamati corticosteroidi e inizialmente con ciclosporina.
BEFORE YOU TAKE RAPAMUNE
PRIMA DI ASSUMERE RAPAMUNE
Do not take Rapamune  if you are allergic (hypersensitive) to sirolimus or any of the other ingredients of Rapamune.
- se è allergico (ipersensibile) a sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Rapamune.
Take special care with Rapamune  if you have any liver problems or have had a disease which may have affected your liver, please tell your doctor as this may affect the dose of Rapamune that you receive.  immunosuppressive medicines may decrease your body ’ s ability to fight infection, and may increase the risk of developing cancer of the lymphoid tissues and skin.
medico, poiché questo può influenzare la dose di Rapamune che lei riceve.
Your doctor will perform tests to monitor the levels of Rapamune in your blood.
Il medico effettuerà degli esami per controllare i livelli di Rapamune nel suo sangue.
Your doctor will also perform tests to monitor your kidney function and, possibly, your liver function, during therapy with Rapamune.
Il medico effettuerà inoltre dei tests per controllare la funzionalità dei suoi reni ed, eventualmente, del suo fegato durante la terapia con Rapamune.
Exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor because of the increased risk for skin cancer.
Deve essere limitata l’ esposizione alla luce solare e alla luce UV indossando un abbigliamento protettivo e utilizzando una crema solare dotata di elevato fattore di protezione, poiché è aumentato il rischio di una neoplasia cutanea.
Taking other medicines Please tell your doctor or pharmacist if you are taking, or have recently taken any other medicines, including those obtained without a prescription.
Assunzione di altri farmaci Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha assunto recentemente qualsiasi altro farmaco, anche quelli senza prescrizione medica Alcuni farmaci possono interferire con l’ azione di Rapamune.
Some medicines can interfere with the action of
- qualsiasi altro agente immunosoppressivo esclusi ciclosporina o corticosteroidi
67 Rapamune.
67
In particular, you should inform your doctor or pharmacist if you are taking any of the following:  any other immunosuppressive agents excluding ciclosporin or corticosteroids.  antibiotics or antifungal medicines used to treat infection e. g. rifampicin, clarithromycin, erythromycin, telithromycin, troleandomycin, rifabutin, clotrimazole, fluconazole, itraconazole, ketoconazole and voriconazole.  high blood pressure medicines or medicines for heart problems including nicardipine, verapamil and diltiazem.  anti-epileptic medicines including carbamazepine, phenobarbital, phenytoin.  medicines used to treat-ulcers or other gastrointestinal disorders such as cisapride, cimetidine, metoclopramide.  bromocriptine (used in the treatment of Parkinsons’ disease and various hormonal disorders), danazol (used in the treatment of gynaecological disorders), or protease inhibitors (used in the treatment of HIV).  St.
rifampicina, claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina, rifabutina, clotrimazolo, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo e voriconazolo
John’ s Wort (Hypericum perforatum).
- iperico (Hypericum perforatum)
The use of Rapamune may lead to increased blood concentrations of cholesterol and triglycerides that may require treatment.
L’ uso di Rapamune può causare un aumento delle concentrazioni ematiche di colesterolo e trigliceridi che possa richiedere un trattamento.
Medicines known as “ statins” and “ fibrates” used to treat elevated cholesterol and triglycerides have been associated with an increased risk of muscle breakdown (rhabdomyolysis).
Farmaci conosciuti come “ statine” e “ fibrati” usati per colesterolo e trigliceridi elevati sono stati associati ad un aumentato rischio di collasso muscolare (rabdomiolisi).
Please inform your doctor if you are taking drugs to lower your blood fats.
Informi il medico se sta assumendo farmaci per abbassare i livelli dei grassi nel sangue.
Taking Rapamune with food and drink Rapamune should be taken consistently, either with or without food.
Assunzione di Rapamune con cibo e bevande Rapamune deve essere assunto sempre nelle stesse condizioni, in coincidenza dei pasti o lontano dai pasti.
Rapamune should be diluted only with water or orange juice.
Rapamune deve essere diluito solo con acqua o con succo d’ arancia.
Do not take Rapamune with grapefruit juice.
Non assuma Rapamune con succo di pompelmo.
Pregnancy and breast feeding You must use effective contraception methods during treatment with Rapamune and for 12 weeks after treatment has stopped.
Gravidanza e allattamento Durante il trattamento con Rapamune e nelle 12 settimane successive all’ interruzione del trattamento deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace.
If you are unsure, or think you may have become pregnant, talk to your doctor.
Se Lei è in dubbio, o ritiene di poter essere in stato di gravidanza, ne parli al medico.
Ask your doctor or pharmacist for advice before taking any medicine.
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di assumere qualsiasi medicinale.
Decreased sperm count has been associated with the use of Rapamune and usually resolves after discontinuation.
Una diminuzione della conta spermatica è stata associata con l’ assunzione di Rapamune e generalmente si risolve dopo interruzione.
It is not known whether Rapamune passes into breast milk.
Non è noto se Rapamune passa nel latte materno.
Patients taking Rapamune should discontinue breast-feeding.
Le pazienti che assumono Rapamune devono interrompere l’ allattamento al seno.
Use in children and adolescents There is limited experience with the administration of Rapamune in children and adolescents.
Utilizzo nei bambini e negli adolescenti C’ è una esperienza limitata per quanto riguarda l’ utilizzo di Rapamune nei bambini e negli adolescenti.
Driving and using machines No specific studies on the effects of Rapamune on the ability to drive and use machines have been conducted.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Non sono stati condotti studi specifici sugli effetti di Rapamune sull’ abilità alla guida e sull’ utilizzo di macchinari.
Although Rapamune treatment is not expected to affect your ability to drive, if you have any concerns please consult your doctor.
Sebbene non si preveda che il trattamento con Rapamune influenzi l’ abilità alla guida, se Lei ha qualche dubbio consulti il medico.
This medicine contains 1.5% to 2.5% ethanol.
Informazioni importanti su un eccipiente di Rapamune ATTENZIONE: questo medicinale contiene dall’ 1,5% al 2,5% di etanolo.
Each 2 mg dose contains up to 50 mg of alcohol.
Ogni dose da 2 mg contiene fino a 50 mg di alcool.
Alcohol may be harmful for those suffering from alcoholism, epilepsy, brain injury or disease as well as for pregnant women and children.
L’ alcool può essere dannoso per chi soffre di alcoolismo, epilessia, lesione o malattia cerebrale così come per le donne in stato di gravidanza e per i bambini.
Alcohol may modify or increase the effect of other medicines.
L’ alcool può modificare o aumentare l’ effetto di altri farmaci.
HOW TO TAKE RAPAMUNE
COME ASSUMERE RAPAMUNE
Rapamune is for oral use only.
Rapamune è solo per uso orale.
Always take Rapamune exactly as your doctor has told you.
Assuma sempre Rapamune esattamente come le ha detto il medico.
You should check with your doctor or pharmacist if you are not sure.
Se ha dei dubbi, deve chiedere al medico o al farmacista.
Your doctor will decide exactly what dose of Rapamune you must take and how often to take it.
68 Il medico deciderà esattamente quale dose di Rapamune Lei deve assumere e con quale frequenza.
Follow your doctor’ s instructions exactly and never change the dose yourself.
Segua esattamente le istruzioni del medico e non cambi mai la dose di sua iniziativa.
Do not stop taking your medicine unless your doctor tells you to.
Non smetta di assumere il farmaco senza che Le venga detto dal medico.
If you stop taking your medicine, you risk losing your transplant.
Se Lei interrompe l’ assunzione di questo farmaco rischia di perdere l’ organo trapiantato.
Usually for an adult your doctor will give you an initial dose of 6 mg at the time of the kidney transplant operation.
Generalmente per un adulto il medico prescriverà, al momento dell’ intervento di trapianto renale, una dose iniziale di 6 mg.
Then you will need to take 2 mg of Rapamune each day, unless otherwise directed by your doctor.
In seguito lei avrà bisogno di assumere, ogni giorno, una dose di 2 mg di Rapamune, a meno che il medico non disponga diversamente.
Your dose will be adjusted depending on the level of Rapamune in your blood.
La sua dose sarà modificata in funzione della concentrazione di Rapamune nel suo sangue.
Your doctor will need to perform a blood test to measure Rapamune concentrations.
Il medico avrà bisogno di effettuare un test ematico per determinare le concentrazioni di Rapamune.
If you are also taking ciclosporin, then you must take the two medicines approximately 4 hours apart.
Se sta assumendo anche la ciclosporina, allora deve assumere i due farmaci a circa 4 ore di distanza l’ uno dall’ altro.
Instructions on how to dilute Rapamune
Istruzioni su come diluire Rapamune
Remove the safety cap from the bottle by squeezing the tabs on the cap and twisting.
Tolga il tappo di sicurezza dal flacone premendo le linguette sul tappo e svitando.
Insert the syringe adapter into the bottle until it is flush with the top of the bottle.
Inserisca l’ adattatore per siringa nel flacone fino a che non sia in linea con il margine superiore del flacone.
Do not attempt to remove the syringe adapter from the bottle once inserted.
Non provi a rimuovere l’ adattatore per siringa dal flacone una volta inserito.
With the plunger fully depressed, insert one of the dosing syringes into the opening in the adapter.
Con lo stantuffo completamente abbassato, inserisca una delle siringhe dosatrici nell’ apertura dell’ adattatore.
Withdraw the exact amount of Rapamune oral solution as prescribed by your doctor by gently pulling out the plunger of the dosing syringe until the bottom of the black line of the plunger is level with the appropriate mark on the dosing syringe.
Prelevi l’ esatta quantità di Rapamune soluzione orale, come prescritta dal medico, estraendo delicatamente lo stantuffo della siringa dosatrice fino a che la parte inferiore della linea nera dello stantuffo sia allineata con il segno appropriato sulla siringa dosatrice.
The bottle should remain in an upright position when withdrawing the solution.
Durante il prelievo della soluzione, il flacone deve rimanere in posizione verticale.
If bubbles form in the dosing syringe during withdrawal, empty the Rapamune solution back into the bottle and repeat the withdrawal procedure.
Se durante il prelievo si formano delle bolle d’ aria nella siringa dosatrice, vuotare la soluzione di Rapamune di nuovo nel flacone e ripetere la procedura di prelievo.
You may have been instructed to take your Rapamune oral solution at a particular time of day.
Le può essere stato prescritto di assumere la soluzione orale di Rapamune ad una particolare ora del giorno.
If it is necessary to carry your medication with you, fill the dosing syringe to the appropriate mark and place a cap securely on it – the cap should snap into place.
Se è necessario portare con sé il suo farmaco, riempia la siringa dosatrice fino al segno appropriato e la chiuda accuratamente con un tappo– il tappo deve fare uno scatto.
Then place the capped dosing syringe in the carrying case provided.
Metta poi la siringa dosatrice chiusa nel contenitore fornito per il trasporto.
Once in the syringe the medication may be kept at room temperature (not exceeding 25 C) or refrigerated and should be used within 24 hours.
Una volta messo nella siringa, il farmaco può essere tenuto a temperatura ambiente (non superiore a 25°C) o conservato in frigorifero e deve essere utilizzato entro 24 ore.
Empty the contents of the dosing syringe into only a glass or plastic container holding at least 60 ml of water or orange juice.
69 Versi il contenuto della siringa dosatrice in un contenitore che sia soltanto di vetro o di plastica, contenente almeno 60 ml di acqua o di succo d’ arancia.
Stir well for one minute and drink immediately.
Mescoli bene per un minuto e beva immediatamente.
Refill the glass with at least 120 ml of water or orange juice, stir well, and drink immediately.
Riempia nuovamente il bicchiere con almeno 120 ml di acqua o di succo d’ arancia, mescoli bene e beva immediatamente.
No other liquids, including grapefruit juice, should be used for dilution.
Nessun altro liquido, incluso il succo di pompelmo, deve essere usato per la diluizione.
The dosing syringe and cap are to be used once and then discarded.
La siringa dosatrice ed il tappo devono essere utilizzati una sola volta e poi eliminati.
When refrigerated the solution in the bottle may develop a slight haze.
Quando refrigerata la soluzione nel flacone può sviluppare una lieve opacità.
If this occurs, simply bring your Rapamune 1 mg/ 1 ml oral solution to room temperature and shake gently.
Se ciò si verificasse, porti semplicemente Rapamune soluzione orale 1mg/ ml a temperatura ambiente e agiti delicatamente.
The presence of this haze does not affect the quality of Rapamune.
La presenza di questa opacità non pregiudica la qualità di Rapamune.