qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
By preventing the breakdown of bones, ibandronic acid helps to reduce the levels of calcium released into the blood.
I pazienti affetti da tumori possono presentare livelli ematici elevati di calcio, che viene rilasciato dalle ossa.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Impedendo la decomposizione delle ossa, l’ acido ibandronico contribuisce a ridurre i livelli di 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. calcio rilasciato nel sangue.
How has Bondronat been studied?
Quali studi sono stati effettuati su Bondronat?
Bondronat has been studied in the treatment of hypercalcaemia due to cancer in three four-week studies involving a total of 343 patients.
Bondronat è stato studiato nel trattamento dell’ ipercalcemia da cancro tramite tre studi di quattro settimane che hanno coinvolto un totale di 343 pazienti.
Bondronat was not compared to any other treatment.
Bondronat non è stato confrontato con altri trattamenti.
The main measure of effectiveness was the change in the blood calcium levels.
Il parametro principale dell’ efficacia era costituito dalla variazione dei livelli ematici di calcio.
The effectiveness of Bondronat in preventing skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases has been studied in 1,312 patients in three studies, one with the injection (466 patients) and two with the tablet (846 patients).
L’ efficacia di Bondronat nella prevenzione degli eventi scheletrici nei pazienti con cancro al seno e metastasi ossee è stato oggetto di tre studi che hanno coinvolto 1 312 pazienti, uno studio sulla somministrazione con iniezione (466 pazienti) e due sulla somministrazione con compresse (846 pazienti).
In all three studies, Bondronat was compared with placebo (a dummy treatment) over 96 weeks.
In tutti e tre gli studi, Bondronat è stato confrontato con un placebo (trattamento fittizio) nel corso di 96 settimane.
The main measure of effectiveness was based on the number of new bone complications.
Il parametro principale dell’ efficacia si basava sul numero di nuove complicanze ossee.
These included vertebral (spine) fractures, non-vertebral fractures and any bone complication that needed treatment either with radiotherapy or surgery.
Queste comprendevano fratture delle vertebre (della spina dorsale), fratture non vertebrali e qualsiasi complicazione ossea necessitante di trattamento radioterapico o chirurgico.
What benefit has Bondronat shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato Bondronat nel corso degli studi?
Bondronat was effective in treating hypercalcaemia due to cancer.
Bondronat è risultato efficace nel trattamento dell’ ipercalcemia indotta da cancro.
About a half to two thirds of the patients responded to a 2 mg dose of Bondronat, with blood calcium levels returning to within the normal range.
Una quota di pazienti compresa tra la metà e due terzi ha risposto ad una dose di Bondronat da 2 mg, con un ritorno alla normalità dei livelli ematici di calcio.
About three quarters responded to a 4 mg dose.
Circa tre quarti dei pazienti ha risposto alla dose da 4 mg.
Bondronat was more effective than placebo as measured by the number of bone complications.
Bondronat è risultato più efficace del placebo, in base al numero di complicazioni ossee.
It took longer for patients on Bondronat injection or tablets to develop a new bone complication than for patients on placebo (50 to 76 weeks, compared with 33 to 48 weeks).
Nei pazienti trattati con Bondronat tramite iniezione o compresse l’ insorgenza di nuove complicanze ossee è stata ritardata rispetto ai pazienti trattati con il placebo (50-76 settimane rispetto a 33-48 settimane).
Bondronat reduced the risk of having a skeletal related event by about 40%, compared with placebo.
Bondronat ha ridotto il rischio di eventi scheletrici correlati di circa il 40% rispetto al placebo.
What is the risk associated with Bondronat?
Qual è il rischio associato a Bondronat?
The most common side effect with Bondronat (seen in more than 1 patient in 10) is pyrexia (rise in body temperature).
L’ effetto indesiderato più comune associato a Bondronat (osservato in più di 1 paziente su 10) è la piressia (aumento della temperatura corporea).
For the full list of all side effects reported with Bondronat, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Bondronat, si rimanda al foglio illustrativo.
Bondronat should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to ibandronic acid or any of the other ingredients, or in patients who are sensitive to other bisphosphonates.
Bondronat non va usato nei pazienti che potrebbero essere ipersensibili (allergici) all’ acido ibandronico o a uno qualsiasi degli altri componenti nonché nei pazienti sensibili ad altri bifosfonati.
Bondronat should not be used in children.
Bondronat non deve essere somministrato ai bambini.
As with all bisphosphonates, patients taking Bondronat may be at risk of osteonecrosis (death of bone tissue) in the jaw.
Bondronat, come tutti i bifosfonati, può comportare un rischio di osteonecrosi (morte del tessuto osseo) nella mandibola.
Why has Bondronat been approved?
Perché è stato approvato Bondronat?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Bondronat’ s benefits are greater than its risks for the prevention of skeletal events (pathological fractures, bone complications requiring radiotherapy or surgery) in patients with breast cancer and bone metastases, and the treatment of tumour-induced hypercalcaemia with or without metastases.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di Bondronat superano i rischi nella prevenzione degli eventi scheletrici (fratture dovute a malattia, complicazioni ossee necessitanti radioterapia o intervento chirurgico) nei pazienti con cancro al seno e metastasi ossee e per il trattamento dell’ ipercalcemia da tumore con o senza metastasi.
The Committee recommended that Bondronat be given marketing authorisation.
Il comitato ha raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Bondronat.
Other information about Bondronat:
Altre informazioni su Bondronat:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union to Roche Registration Limited for Bondronat on 25 June 1996.
Il 25 giugno 1996 la Commissione europea ha rilasciato a Roche Registration Limited un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Bondronat, valida in tutta l’ Unione europea.
The marketing authorisation was renewed on 25 June 2001 and on 25 June 2006.
Tale autorizzazione è stata rinnovata il 25 giugno 2001 e il 25 giugno 2006.
The full EPAR for Bondronat is available here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Bondronat cliccare qui.
Strength
Dosaggio 2 mg 1
Concentrate for solution for infusion
Concentrato per soluzione per infusione
1 vial
1 flaconcino
Film-coated tablet Film-coated tablet
Compressa rivestita con film
blister (alu/ alu) blister (alu/ alu)
blister (alu/ alu)
28 tablets 84 tablets
84 compresse
5 vials
5 flaconcini
10 vials
10 flaconcini
1 1 ml of solution contains 1.125 mg ibandronic acid, monosodium salt, monohydrate, corresponding to 1mg ibandronic acid.
1 1 ml di soluzione contiene 1,125 mg di acido ibandronico, sale monosodico, monoidrato, corrispondenti a 1 mg di acido ibandronico.
Bondronat 2 mg Concentrate for solution for infusion
Bondronat 2 mg concentrato per soluzione per infusione
One vial with 2 ml concentrate for solution for infusion contains 2 mg ibandronic acid (as 2.25 mg ibandronic acid, monosodium salt, monohydrate).
Un flaconcino da 2 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 2 mg di acido ibandronico (pari a 2,25 mg di acido ibandronico, sale monosodico, monoidrato).
Concentrate for solution for infusion.
Concentrato per soluzione per infusione.
Clear, colourless solution.
Soluzione limpida e incolore
Bondronat is indicated for
Bondronat è indicato per:
- Prevention of skeletal events (pathological fractures, bone complications requiring radiotherapy
- Prevenzione degli eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono
or surgery) in patients with breast cancer and bone metastases.
l’ uso della radioterapia o della chirurgia) in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee.
- Treatment of tumour-induced hypercalcaemia with or without metastases.
- Trattamento dell’ ipercalcemia indotta da tumori con o senza metastasi.
Bondronat therapy should only be initiated by physicians experienced in the treatment of cancer.
La terapia con Bondronat deve essere iniziata solamente da medici esperti nel trattamento dei tumori.
For intravenous administration.
Per somministrazione endovenosa.
For single use only.
Solo per dose singola.
Only clear solution without particles should be used.
La soluzione deve essere usata solo se si presenta limpida e priva di particelle.
Prevention of Skeletal Events in Patients with Breast Cancer and Bone Metastases
Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee
The recommended dose for prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases is 6 mg intravenous injection given every 3-4 weeks.
Il dosaggio raccomandato per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee è di 6 mg per iniezione endovenosa somministrati ogni 3-4 settimane.
The dose should be infused over at least 15 minutes.
La dose deve essere infusa nell’ arco di almeno 15 minuti.
For infusion, the contents of the vial(s) should only be added to 100 ml isotonic sodium chloride solution or 100 ml 5% glucose solution.
Per l’ infusione, il contenuto del(dei) flaconcino(i) deve essere aggiunto solamente a 100 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o 100 ml di una soluzione al 5% di glucosio.
A shorter (i. e.
Un tempo di infusione inferiore (ad es.
15 min) infusion time should only be used for patients with normal renal function or mild renal impairment.
15 minuti) deve essere utilizzato solamente in pazienti con una funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve.
There are no data available characterizing the use of a shorter infusion time in patients with creatinine clearance below 50 ml/ min.
Non vi sono dati disponibili che sostengano l’ utilizzo di un tempo di infusione inferiore nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/ min.
Prescribers should consult the section Patients with Renal Impairment (Section 4.2) for recommendations on dosing and administration in this patient group.
I medici devono consultare il paragrafo Pazienti con insufficienza renale (paragrafo 4.2) per le raccomandazioni relative al dosaggio e alla somministrazione del farmaco in questa popolazione di pazienti.
Treatment of Tumour-Induced Hypercalcaemia
Trattamento dell’ ipercalcemia indotta da tumori
Prior to treatment with Bondronat the patient should be adequately rehydrated with 9 mg/ ml (0.9%) sodium chloride.
2 Prima del trattamento con Bondronat il paziente deve essere adeguatamente reidratato con 9 mg/ ml di cloruro di sodio (0,9%).
Consideration should be given to the severity of the hypercalcaemia as well as the tumour type.
Vanno considerati sia la gravità dell’ ipercalcemia sia il tipo di tumore.
In general patients with osteolytic bone metastases require lower doses than patients with
In generale, pazienti con metastasi osteolitiche richiedono dosi inferiori rispetto ai pazienti con ipercalcemia di tipo umorale.
In most patients with severe hypercalcaemia (albumin-corrected serum calcium* ≥ 3 mmol/ l or ≥ 12 mg/ dl) 4 mg is an adequate single dosage.
Nella maggior parte dei pazienti con grave ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina* ≥ 3 mmol/ l o ≥ 12 mg/ dl), 4 mg costituiscono una dose adeguata, come singola somministrazione.
In patients with moderate hypercalcaemia (albumin-corrected serum calcium < 3 mmol/ l or < 12 mg/ dl) 2 mg is an effective dose.
Nei pazienti con moderata ipercalcemia (calcemia corretta per i valori di albumina < 3 mmol/ l o < 12 mg/ dl), 2 mg costituiscono un dosaggio efficace.
The highest dose used in clinical trials was 6 mg but this dose does not add any further benefit in terms of efficacy.
La più alta dose usata negli studi clinici è stata di 6 mg, ma questo dosaggio non determina un ulteriore beneficio in termini di efficacia.
* Note albumin-corrected serum calcium concentrations are calculated as follows:
* Si noti che le concentrazioni di calcio plasmatiche corrette per i valori di albumina sono calcolate come segue:
Albumin-corrected serum calcium (mmol/ l)
Calcemia [mmol/ l] corretta per i valori di albumina
serum calcium (mmol/ l) - [0.02 x albumin (g/ l)] + 0.8
calcemia [mmol/ l] - [0,02 × valori di albumina (g/ l)] + 0,8
Albumin-corrected serum calcium (mg/ dl)
Oppure Calcemia [mg/ dl] corretta per i valori di albumina
serum calcium (mg/ dl) + 0.8 x [4 - albumin (g/ dl)]
calcemia [mg/ dl] + 0,8 x [4 - valori di albumina (g/ dl)]
To convert the albumin-corrected serum calcium in mmol/ l value to mg/ dl, multiply by 4.
Per convertire i valori di calcemia corretta per i valori di albumina da mmol/ l a mg/ dl, moltiplicare per 4.
In most cases a raised serum calcium level can be reduced to the normal range within 7 days.
Nella maggior parte dei casi un’ aumentata calcemia può venire riportata a valori normali entro 7 giorni.
The median time to relapse (return of albumin-corrected serum calcium to levels above 3 mmol/ l) was 18 - 19 days for the 2 mg and 4 mg doses.
Il tempo mediano della ricaduta (reincremento della calcemia corretta per i valori di albumina superiore a 3 mmol/ l) è stato di 18-19 giorni per le dosi di 2 mg e 4 mg.
The median time to relapse was 26 days with a dose of 6 mg.
Per la dose di 6 mg il tempo mediano della ricaduta è stato di 26 giorni.
A limited number of patients (50 patients) have received a second infusion for hypercalcaemia.
Un numero limitato di pazienti (50 pazienti) ha ricevuto una seconda infusione per il ripresentarsi dell’ ipercalcemia.
Repeated treatment may be considered in case of recurrent hypercalcaemia or insufficient efficacy.
Sono possibili trattamenti ripetuti in caso di ipercalcemia ricorrente o per insufficiente efficacia.
Bondronat concentrate for solution for infusion should be administered as an intravenous infusion.
Bondronat concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato come infusione endovenosa.
For this purpose, the contents of the vials are to be added to 500 ml isotonic sodium chloride solution (or 500 ml 5% dextrose solution) and infused over two hours.
A questo scopo, il contenuto dei flaconcini va aggiunto a 500 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio (o 500 ml di una soluzione al 5% di destrosio) e infuso nell’ arco di due ore.
As the inadvertent intra-arterial administration of preparations not expressly recommended for this purpose as well as paravenous administration can lead to tissue damage, care must be taken to ensure that Bondronat concentrate for solution for infusion is administered intravenously.
Poichè una involontaria somministrazione endoarteriosa di preparati non espressamente raccomandati per questo scopo o una somministrazione paravenosa possono provocare danni tissutali, bisogna assicurarsi che Bondronat concentrato per soluzione per infusione venga somministrato per via endovenosa.
Patients with hepatic impairment No dosage adjustment is required (see section 5.2).
Pazienti con insufficienza epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Patients with renal impairment There is no evidence of a reduction in tolerability associated with an increase in exposure to ibandronate in patients with various degrees of renal impairment.
Pazienti con insufficienza renale Nelle pazienti con insufficienza renale di vari gradi non vi sono evidenze di una riduzione della tollerabilità associata ad una aumentata esposizione a ibandronato.
However, for the prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases the following recommendations should be followed:
Inoltre, per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee si raccomandano le seguenti modalità di somministrazione:
Creatinine Clearance
Clearance della creatinina (ml/ min)
(ml/ min)
Volume di infusione2
≥ 50
≥ 50 30 ≤ CLcr < 50 < 30
1
6 mg/ 15 minuti 6 mg/ 1 ora 2 mg/ 1 ora
Administration every 3 to 4 week 2 0.9% sodium chloride solution or 5% glucose solution
Somministrazione ogni 3-4 settimane 2 Soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio
A 15 minute infusion time has not been studied in cancer patients with CLCr < 50 mL/ min.
3 Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/ min.
Elderly No dose adjustment is required.
Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
3 Children and adolescents Bondronat is not recommended for patients below age 18 years due to insufficient data on safety and efficacy.
Bambini e adolescenti Bondronat non è raccomandato in pazienti di età inferiore ai 18 anni a causa di insufficienti dati sulla sicurezza e sull’ efficacia.
Caution is to be taken in patients with known hypersensitivity to other bisphosphonates.
Fare attenzione nel caso di pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bifosfonati.
Bondronat should not be used in children.
Bondronat non deve essere utilizzato nei bambini.
Clinical studies have not shown any evidence of deterioration in renal function with long term Bondronat therapy.
Gli studi clinici non hanno dimostrato evidenze di deterioramento della funzionalità renale durante la terapia a lungo termine con Bondronat.
Nevertheless, according to clinical assessment of the individual patient, it is recommended that renal function, serum calcium, phosphate and magnesium should be monitored in patients treated with Bondronat.
Nondimeno, in accordo con la valutazione clinica del singolo paziente, si raccomanda che la funzionalità renale e i livelli serici di calcio, fosfato e magnesio siano controllati nei pazienti trattati con Bondronat.
As no clinical data are available, dosage recommendations cannot be given for patients with severe hepatic insufficiency.
Poichè non sono disponibili dati clinici, non possono essere raccomandati i dosaggi per pazienti con grave insufficienza epatica.
Overhydration should be avoided in patients at risk of cardiac failure.
L’ iperidratazione va evitata nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.
Hypocalcemia and other disturbances of bone and mineral metabolism should be effectively treated before starting Bondronat therapy for metastatic bone disease.
L’ ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con Bondronat per la malattia metastatica ossea.
Adequate intake of calcium and vitamin D is important in all patients.
È importante un’ adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutti i pazienti.
Patients should receive supplemental calcium and/ or vitamin D if dietary intake is inadequate.
I pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/ o vitamina D se l’ assunzione con gli alimenti è inadeguata.
Osteonecrosis of the jaw, generally associated with tooth extraction and/ or local infection (including osteomyelitis) has been reported in patients with cancer receiving treatment regimens including primarily intravenously administered bisphosphonates.
L’ osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/ o infezioni locali (compresa l' osteomielite), è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con bifosfonati somministrati per via endovenosa.
A dental examination with appropriate preventive dentistry should be considered prior to treatment with bisphosphonates in patients with concomitant risk factors (e. g. cancer, chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids, poor oral hygiene).
Si deve considerare una visita odontoiatrica con un' appropriata profilassi dentale prima del trattamento con bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (ad es. tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale).
Bondronat should not be mixed with calcium containing solutions
Bondronat non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio.
No interaction was observed when co-administered with melphalan/ prednisolone in patients with multiple myeloma.
4 Non si è osservata alcuna interazione quando Bondronat è stato somministrato contemporaneamente a melfalan/ prednisolone in pazienti affetti da mieloma multiplo.
Other interaction studies in postmenopausal women have demonstrated the absence of any interaction potential with tamoxifen or hormone replacement therapy (oestrogen).
Altri studi di interazione in donne in postmenopausa hanno dimostrato l’ assenza di ogni potenziale interazione con tamoxifen o terapia ormonale sostitutiva (estrogeni).
4 In relation to disposition, no drug interactions of clinical significance are likely.
Per quanto riguarda l’ eliminazione, non sono probabili interazioni farmacologiche di rilevanza clinica.
Ibandronic acid is eliminated by renal secretion only and does not undergo any biotransformation.
L’ acido ibandronico è eliminato solamente per secrezione renale e non soggiace ad alcuna biotrasformazione.
The secretory pathway does not appear to include known acidic or basic transport systems involved in the excretion of otheractive substances.
La via secretoria non sembra comprendere sistemi di trasporto acidi o basici noti coinvolti nell’ escrezione di altre sostanze attive.
In addition, ibandronic acid does not inhibit the major human hepatic P450 isoenzymes and does not induce the hepatic cytochrome P450 system in rats.
Inoltre, l’ acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi P450 epatici umani e non induce il sistema del citocromo P450 epatico nei ratti.
Plasma protein binding is low at therapeutic concentrations and ibandronic acid is therefore unlikely to displace other active substances.
Il legame alle proteine plasmatiche è basso alle concentrazioni terapeutiche ed è perciò improbabile che l’ acido ibandronico possa spiazzare altre sostanze attive.
Caution is advised when bisphosphonates are administered with aminoglycosides, since both agents can lower serum calcium levels for prolonged periods.
È necessario essere prudenti quando si somministrano bifosfonati assieme ad aminoglicosidi perché ambedue i principi attivi possono abbassare la calcemia per periodi di tempo prolungati.
Attention should also be paid to the possible existence of simultaneous hypomagnesaemia.
Bisogna anche tenere conto di un’ eventuale contemporanea ipomagnesemia.
In clinical studies, Bondronat has been administered concomitantly with commonly used anticancer agents, diuretics, antibiotics and analgesics without clinically apparent interactions occurring.
Negli studi clinici, Bondronat è stato somministrato contemporaneamente a farmaci antitumorali, diuretici, antibiotici e analgesici comunemente utilizzati, senza che si manifestassero interazioni di significato clinico.
Interaction studies have only been performed in adults.
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
There are no adequate data from the use of ibandronic acid in pregnant women.
Non vi sono dati sufficienti sull’ uso di acido ibandronico nelle donne in gravidanza.
Studies in rats have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Il rischio potenziale per l’ uomo è sconosciuto.
Therefore, Bondronat should not be used during pregnancy.
Di conseguenza, Bondronat non deve essere somministrato durante la gravidanza.
It is not known whether ibandronic acid is excreted in human milk.
Non è noto se l’ acido ibandronico venga escreto nel latte materno.
Studies in lactating rats have demonstrated the presence of low levels of ibandronic acid in the milk following intravenous administration.
Studi condotti nei ratti in fase di allattamento hanno dimostrato la presenza di bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa.
Bondronat should not be used during lactation.
Bondronat non deve essere usato durante l’ allattamento.
Adverse reactions are ranked under heading of frequency, the most frequent first, using the following convention: very common (≥ 10%), common (≥ 1% and < 10%), uncommon (≥ 0.1% and < 1%), rare (≥ 0.01% and < 0.1%), and very rare (≤ 0.01%).
Le reazioni avverse sono raggruppate in base alla loro frequenza, ponendo come prima la più frequente e utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 10%), comune (≥ 1% e < 10%), non comune (≥ 0,1% e < 1%), rara (≥ 0,01% e < 0,1%) e molto rara (≤ 0,01%).
Treatment of Tumour Induced Hypercalcaemia The safety profile for Bondronat in tumour-induced hypercalcaemia is derived from controlled clinical trials in this indication and after the intravenous administration of Bondronat at the recommended doses.
Trattamento dell’ ipercalcemia indotta da tumori Il profilo di sicurezza per Bondronat nell’ ipercalcemia indotta da tumori si basa su studi clinici controllati condotti nell’ ambito di questa indicazione e dopo somministrazione endovenosa di Bondronat alle dosi raccomandate.
Treatment was most commonly associated with a rise in body temperature.
Il trattamento è stato generalmente associato ad un aumento della temperatura corporea.
Occasionally, a flu- like syndrome consisting of fever, chills, bone and/ or muscle ache-like pain was reported.
Occasionalmente è stata osservata una sindrome simil-influenzale con febbre, brividi e dolori ossei e/ o muscolari.
In most cases no specific treatment was required and the symptoms subsided after a couple of hours/ days.
Nella maggior parte dei casi, non è stato richiesto alcun trattamento specifico e i sintomi sono scomparsi entro qualche ora/ giorno.
Table 1
La tabella 1 elenca le reazioni avverse registrate negli studi (gli eventi sono stati registrati indipendentemente da una determinazione di causalità).
Number (percentage) of Patients Reporting Adverse Reactions in Controlled Clinical Trials in Tumour-Induced Hypercalcaemia after Treatment with Bondronat
Numero (percentuale) di pazienti che hanno riportato reazioni avverse negli studi clinici controllati condotti nell’ ambito dell’ ipercalcemia indotta da tumori, dopo trattamento con Bondronat
System Organ
Classificazione sistemica organica/ Reazione avversa
Class / Adverse reaction Frequency Number (%) (n=352)
Numero e
Metabolism and nutrition disorders Common:
frequenza (%) (n=352) Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comune:
Hypocalcaemia
ipocalcemia
5 System Organ Class / Adverse reaction Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Alterazioni dell’ apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comune:
Common:
Non comune:
Bone Pain Uncommon:
dolore osseo mialgia
General disorders and administration site conditions:
e alterazioni del sito di
Pyrexia Uncommon:
Non comune:
Influenza-like illness Rigors
piressia sindrome simil-influenzale Rigidità
Data for both the 2 mg and 4 mg doses of ibandronic acid are pooled.
Nota: sono stati raggruppati i risultati ottenuti sia con la dose di acido ibandronico da 2 mg che con quella da 4 mg.
Events were recorded irrespective of a determination of causality.
Gli eventi sono stati registrati indipendentemente dalla determinazione o meno della causalità.
Frequently, decreased renal calcium excretion is accompanied by a fall in serum phosphate levels not requiring therapeutic measures.
Spesso, una diminuzione dell’ escrezione renale del calcio viene accompagnata da una riduzione dei livelli serici del fosfato che, comunque, non richiede interventi terapeutici.
The serum calcium level may fall to hypocalcaemic values.
I livelli serici di calcio possono scendere a valori di ipocalcemia.
Other reactions reported at lower frequency are as follows:
Altre reazioni riportate con minore frequenza sono le seguenti:
Hypersensitivity
ipersensibilità
Angioneurotic oedema
edema angioneurotico
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Alterazioni dell’ apparato respiratorio, del torace e del mediastino:
Bronchospasm
broncospasmo
of other bisphosphonates has been associated with broncho-constriction in
La somministrazione di altri bifosfonati è stata associata a broncocostrizione in pazienti asmatici sensibili all’ acido acetilsalicilico.
acetylsalicylic acid-sensitive asthmatic patients.
Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee Il profilo di sicurezza per Bondronat endovena in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee si basa su uno studio clinico controllato condotto nell’ ambito di questa indicazione e dopo somministrazione endovenosa di Bondronat alla dose raccomandata.
Prevention of Skeletal Events in Patients with Breast Cancer and Bone Metastases The safety profile of intravenous Bondronat in patients with breast cancer and bone metastases is derived from a controlled clinical trial in this indication and after the intravenous administration of Bondronat at the recommended dose.
La tabella 2 elenca le reazioni avverse del principale studio di fase III (152 pazienti trattati con Bondronat 6 mg), in particolare gli eventi avversi con una remota, possibile o probabile correlazione al farmaco in studio, verificatisi comunemente e con maggiore frequenza nel gruppo del trattamento attivo rispetto al gruppo trattato con placebo.
Table 2 lists adverse reactions from the pivotal phase III study (152 patients treated with Bondronat 6 mg), i. e. adverse events with a remote, possible, or probable relationship to study medication, occurring commonly and more frequently in the active treatment group than in placebo.
Reazioni avverse verificatesi comunemente e con maggiore frequenza che nel gruppo trattato con placebo nei pazienti affetti da malattia metastatica ossea indotta dal tumore della mammella e trattati con Bondronat 6 mg somministrato per via endovenosa
Adverse Reaction
Infezioni e infestazioni:
Infections and Infestations:
Infezioni Alterazioni del sistema endocrino:
Parathyroid disorder System disorders:
Disturbi delle paratiroidi Alterazioni del sistema nervoso:
Headache Dizziness Dysgeusia (taste perversion)
Cefalea Vertigini Disgeusia (alterazioni del gusto) Disturbi oculari:
Cataract Cardiac disorders:
Cataratta Alterazioni cardiache:
Bundle branch block Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
Blocco di branca Alterazioni dell’ apparato respiratorio, del torace e del mediastino:
Pharyngitis Gastrointestinal disorders:
Mal di gola Alterazioni dell’ apparato gastrointestinale:
Diarrhoea Dyspepsia Vomiting Gastrointestinal pain Tooth disorder Skin and subcutaneous tissue disorders:
Diarrea Dispepsia Vomito Dolore gastrointestinale Disordini dentari Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Skin disorder Ecchymosis Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Disturbi cutanei Ecchimosi Alterazioni dell’ apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:
Myalgia Arthralgia Joint disorder Osteoarthritis General disorders:
Mialgia Artralgia Disturbi articolari Artrosi Disordini generali:
Asthenia Influenza-like illness Oedema peripheral Thirst Investigations:
Astenia Sindrome simil-influenzale Edemi periferici Sete eccessiva Indagini diagnostiche:
Gamma-GT increased Creatinine increased
Aumento delle gamma-GT Aumento della creatinina
Other adverse reactions reported at a lower frequency are as follows:
Altre reazioni avverse che si sono verificate con una frequenza minore sono le seguenti:
Infection and infestation: cystitis, vaginitis, oral candidiasis Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps): benign skin neoplasm Blood and lymphatic system: anaemia, blood dyscrasia Metabolism and nutrition disorders: hypophosphataemia Psychiatric disorders: sleep disorder, anxiety, affection lability Nervous system disorders: cerbrovascular disorder, nerve root lesion, amnesia, migraine, neuralgia, hypertonia, hyperaestesia, paraesthesia circumoral, parosmia.
Infezioni e infestazioni: cistite, vaginite, candidiasi orale Neoplasie benigne e maligne (compresi cisti e polipi): neoplasia benigna della cute Sangue e sistema linfatico: anemia, discrasia ematica Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: ipofosfatemia Disturbi psichiatrici: disturbi del sonno, ansia, labilità affettiva Alterazioni del sistema nervoso: disturbi cerebrovascolari, lesione delle radici nervose, amnesia, emicrania, nevralgia, ipertonia, iperestesie, parestesie periorali, parosmia Alterazioni dell’ apparato uditivo e vestibolare: sordità Alterazioni cardiache: ischemia del miocardio, disturbi cardiovascolari, palpitazioni Alterazioni del sistema vascolare: ipertensione, linfedema, vene varicose Alterazioni dell’ apparato respiratorio, del torace e del mediastino: edema polmonare, stridore
Ear and labyrinth disorders: deafness Cardiac disorders: myocardial ischaemia, cardiovascular disorder, palpitations Vascular disorders: hypertension, lymphoedema, varicose veins Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: lung oedema, stridor Gastrointestinal disorders: gastroenteritis, dysphagia, gastritis, mouth ulceration, cheilitis Hepato-biliary disorders: cholelithiasis Skin and subcutaneous tissue disorders: rash, alopecia Renal and urinary disorders: urinary retention, renal cyst Reproductive system and breast disorders: pelvic pain General disorders and administration site conditions: hypothermia Investigations: blood alkaline phosphatase increase, weight decrease Injury, poisoning and procedural complications: injury, injection site pain
7 Alterazioni dell’ apparato gastrointestinale: gastroenterite, disfagia, gastrite, ulcerazioni del cavo orale, cheilite Alterazioni del sistema epatobiliare: colelitiasi Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea, alopecia Alterazioni renali e delle vie urinarie: ritenzione urinaria, cisti renale Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: dolore pelvico Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: ipotermia Indagini diagnostiche: aumento delle fosfatasi alcaline plasmatiche, riduzione del peso corporeo Lesioni, avvelenamento e complicazioni di procedure terapeutiche: trauma, dolore al sito di iniezione
7 Osteonecrosis of the jaw has been reported in patients treated by bisphosphonates.
L’ osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti in trattamento con bifosfonati.
Up to now there is no experience of acute poisoning with Bondronat concentrate for solution for infusion.
Fino ad ora non si è venuti a conoscenza di casi di intossicazione acuta con Bondronat concentrato per soluzione per infusione.
Since both the kidney and the liver were found to be target organs for toxicity in preclinical studies with high doses, kidney and liver function should be monitored.
Poichè, durante gli studi preclinici, effettuati con dosaggi elevati, sia i reni che il fegato sono risultati essere organi bersaglio per la tossicità, devono essere controllate la funzionalità renale e quella epatica.
Clinically relevant hypocalcaemia should be corrected by intravenous administration of calcium gluconate.
L’ ipocalcemia rilevante dal punto di vista clinico deve venire corretta tramite la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.
Bisphosphonate, ATC Code:
Categoria farmacoterapeutica: bifosfonati, codice ATC:
Ibandronic acid belongs to the bisphosphonate group of compounds which act specifically on bone.
L’ acido ibandronico appartiene al gruppo dei bifosfonati, una categoria di farmaci che agisce in maniera specifica sulla sostanza ossea.
Their selective action on bone tissue is based on the high affinity of bisphosphonates for bone mineral.
La loro selettività nei confronti del tessuto osseo è dovuta all’ elevata affinità dei bifosfonati nei confronti dei componenti minerali.
Bisphosphonates act by inhibiting osteoclast activity, although the precise mechanism is still not clear.
Il meccanismo d’ azione dei bifosfonati si basa sull’ inibizione dell’ attività osteoclastica, anche se il meccanismo preciso non è ancora stato chiarito.
In vivo, ibandronic acid prevents experimentally-induced bone destruction caused by cessation of gonadal function, retinoids, tumours or tumour extracts.
In vivo, l' acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente attraverso l’ interruzione della funzione delle gonadi, retinoidi, tumori o estratti di tumori.
The inhibition of endogenous bone resorption has also been documented by 45Ca kinetic studies and by the release of radioactive tetracycline previously incorporated into the skeleton.
L’ inibizione dell’ assorbimento di sostanza ossea endogena è anche stata documentata attraverso studi cinetici con 45 Ca e con la liberazione di tetracicline radioattive precedentemente incorporate nello scheletro.
At doses that were considerably higher than the pharmacologically effective doses, ibandronic acid did not have any effect on bone mineralisation.
A dosaggi considerevolmente più elevati rispetto a quelli farmacologicamente efficaci, l' acido ibandronico non ha evidenziato alcun effetto sulla mineralizzazione ossea.
Bone resorption due to malignant disease is characterized by excessive bone resorption that is not balanced with appropriate bone formation.
Il riassorbimento osseo dovuto alla malattia maligna è caratterizzato da un eccesso di riassorbimento osseo non bilanciato da un’ appropriata deposizione di osso.
Ibandronic acid selectively inhibits osteoclast activity, reducing bone resorption and thereby reducing skeletal complications of the malignant disease.
L’ acido ibandronico inibisce selettivamente l’ attività osteoclastica, riducendo il riassorbimento osseo e riducendo perciò le complicazioni scheletriche della malattia maligna.
Clinical Studies in the Treatment of Tumour-Induced Hypercalcemia Clinical studies in hypercalcaemia of malignancy demonstrated that the inhibitory effect of ibandronic acid on tumour-induced osteolysis, and specifically on tumour-induced hypercalcaemia, is characterised by a decrease in serum calcium and urinary calcium excretion.
Studi clinici nel trattamento dell’ ipercalcemia indotta da tumori Studi clinici condotti sull’ ipercalcemia da neoplasie hanno dimostrato che l’ effetto inibitore dell’ acido ibandronico nei confronti dell’ osteolisi indotta da tumori e specificatamente nell’ ipercalcemia indotta da tumori è caratterizzato da una diminuzione dei livelli sierici e dell’ escrezione urinaria del calcio.
In the dose range recommended for treatment, the following response rates with the respective confidence intervals have been shown in clinical trials for patients with baseline albumin-corrected serum calcium ≥ 3.0 mmol/ l after adequate rehydration.
8 Durante gli studi clinici, nell’ intervallo di dosaggi raccomandati per il trattamento, sono state osservate, in pazienti con un valore basale di calcemia corretta per i valori di albumina ≥ 3,0 mmol/ l, dopo adeguata reidratazione, le seguenti percentuali di risposta con i rispettivi intervalli di confidenza.
40
50 44 40 6mg 30
ibandronic ac id dos e
acido ibandronico dose
low 90% c onf idenc e int erv al
limite percentuale di superiore limite risposta dell' intervallo inferiore di confidenza al 90% dell' intervallo di confidenza al 90%
For these patients and dosages, the median time to achieve normocalcaemia was 4 to 7 days.
Per questi pazienti e a queste dosi, il tempo mediano per raggiungere la normocalcemia è stato di 4-7 giorni.
The median time to relapse (return of albumin-corrected serum calcium above 3.0 mmol/ l) was 18 to 26 days.
Il tempo medio della ricaduta (reincremento della calcemia sierica corretta per i valori di albumina superiore a 3,0 mmol/ l) è stato di 18-26 giorni.
Clinical Studies in the Prevention of Skeletal Events in Patients with Breast Cancer and Bone Metastases Clinical studies in patients with breast cancer and bone metastases have shown that there is a dose dependent inhibitory effect on bone osteolysis, expressed by markers of bone resorption, and a dose dependent effect on skeletal events.
Studi clinici nella prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee Studi clinici condotti su pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee hanno dimostrato che esiste un effetto inibitorio dose-dipendente sull’ osteolisi dell’ osso, espressa dai marcatori del riassorbimento osseo, e un effetto dose-dipendente sugli eventi scheletrici.
Prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases with Bondronat 6 mg administered intravenously was assessed in one randomized placebo controlled phase III trial with duration of 96 weeks.
La prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee con Bondronat 6 mg somministrato per via endovenosa è stata valutata in uno studio di fase III randomizzato e controllato verso placebo della durata di 96 settimane.
Female patients with breast cancer and radiologically confirmed bone metastases were randomised to receive placebo (158 patients) or 6 mg Bondronat (154 patients).
Le pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee confermate radiologicamente sono state randomizzate a ricevere placebo (158 pazienti) o Bondronat 6 mg (154 pazienti).
The results from this trial are summarised below.
I risultati di questo studio sono riassunti più sotto.
Primary Efficacy Endpoints The primary endpoint of the trial was the skeletal morbidity period rate (SMPR).
Endpoint principali di efficacia L’ endpoint principale dello studio è stato il tasso di morbilità scheletrica per periodo (SMPR).
This was a composite endpoint which had the following skeletal related events (SREs) as sub-components:
Questo è un endpoint composito che ha i seguenti eventi scheletrici correlati (SRE) come sotto-componenti:
- radiotherapy to bone for treatment of fractures/ impending fractures
- radioterapia dell’ osso per il trattamento/ prevenzione di fratture
- surgery to bone for treatment of fractures
- chirurgia ossea per il trattamento di fratture
- vertebral fractures
- fratture vertebrali
- non-vertebral fractures.
- fratture non vertebrali
The analysis of the SMPR was time-adjusted and considered that one or more events occurring in a single 12 week period could be potentially related.
L’ analisi del SMPR è stata aggiustata per il tempo e ha considerato che uno o più eventi verificatisi in un singolo periodo di 12 settimane potessero essere potenzialmente correlati.
Multiple events were therefore counted only once for the purposes of the analysis.
Ai fini dell’ analisi, eventi multipli sono stati perciò contati una volta sola.
Data from this study demonstrated a significant advantage for intravenous Bondronat 6 mg over placebo in the reduction in SREs measured by the time-adjusted SMPR (p=0.004).
9 dimostrato un vantaggio significativo per Bondronat 6 mg per via endovenosa rispetto a placebo nella riduzione degli SRE misurati con il SMPR aggiustato per il tempo (p=0,004).
The number of SREs was also significantly reduced with Bondronat 6 mg and there was a 40% reduction in the risk of a SRE over placebo (relative risk 0.6, p = 0.003).
Anche il numero di SRE è stato significativamente ridotto dal trattamento con Bondronat 6 mg e vi è stata una riduzione del 40% del rischio di un SRE rispetto a placebo (rischio relativo 0,6; p=0,003).
Efficacy results are summarised in Table 3.
I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 3.
9 Table 3
Tabella 3
Efficacy Results (Breast Cancer Patients with Metastatic Bone Disease)
Risultati di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)
All Skeletal Related Events (SREs) Placebo Bondronat 6 mg p-value n=158 n=154
Tutti gli eventi scheletrici correlati (SRE) Placebo Bondronat 6 mg valore di p n=158 n=154
SMPR (per patient year)
SMPR (per paziente-anno)
Number of events (per patient)
Numero di eventi (per paziente)
3.64
3,64
2.65
2,65
SRE relative risk
Rischio relativo SRE
Secondary Efficacy Endpoints A statistically significant improvement in bone pain score was shown for intravenous Bondronat 6 mg compared to placebo.
Endpoint secondari di efficacia È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio del dolore osseo per Bondronat 6 mg per via endovenosa nei confronti del placebo.
The pain reduction was consistently below baseline throughout the entire study and accompanied by a significantly reduced use of analgesics.
La riduzione del dolore è stata consistentemente inferiore al valore basale per tutta la durata dello studio e accompagnata da una riduzione significativa nell’ uso di analgesici.
The deterioration in Quality of Life was significantly less in Bondronat treated patients compared with placebo.
Il deterioramento della qualità della vita è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con Bondronat rispetto al placebo.
A tabular summary of these secondary efficacy results is presented in Table 4.
Un riassunto di questi risultati secondari di efficacia è presentato nella tabella 4.
Table 4
Tabella 4
cancer Patients with Metastatic Bone Disease)
Risultati secondari di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)
Bondronat 6 mg p-value n=154
Placebo Bondronat 6 mg valore di p n=158 n=154
Bone pain *
Dolore osseo*
0.21
0,21
-0.28 p < 0.001
p < 0,001
Analgesic use *
Utilizzo di analgesici*
Quality of Life *
Qualità della vita*
-45.4
-45,4
* Mean change from baseline to last assessment.
* Media della variazione dal basale all’ ultima valutazione.
There was a marked depression of urinary markers of bone resorption (pyridinoline and deoxypyridinoline) in patients treated with Bondronat that was statistically significant compared to placebo.
I pazienti trattati con Bondronat hanno presentato una marcata riduzione dei markers urinari di riassorbimento osseo (piridinolina e deossipiridinolina) che è risultata statisticamente significativa rispetto a placebo.
In a study in 130 patients with metastatic breast cancer the safety of Bondronat infused over 1 hour or 15 minutes was compared.
La sicurezza di Bondronat infuso nell’ arco di tempo di 1 ora o di 15 minuti è stata confrontata in uno studio con 130 pazienti affette da carcinoma mammario metastatico.
No difference was observed in the indicators of renal function.
Non è stata osservata nessuna differenza negli indicatori della funzionalità renale.
The overall adverse event profile of ibandronic acid following the 15 minute infusion was consistent with the known safety profile over longer infusion times and no new safety concerns were identified relating to the use of a 15 minute infusion time.
Il profilo globale delle reazioni avverse di acido ibandronico dopo un tempo di infusione di 15 minuti è risultato essere in accordo con il profilo di sicurezza conosciuto con tempi di infusione più lunghi e nessun nuovo problema di sicurezza è stato identificato relativamente all’ utilizzo di un tempo di infusione di 15 minuti.
A 15 minute infusion time has not been studied in cancer patients with a creatinine clearance of < 50ml/ min.
Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/ min.
After a 2 hour infusion of 2, 4 and 6 mg ibandronic acid pharmacokinetic parameters are dose proportional.
10 Dopo un’ infusione di 2 ore di 2, 4 e 6 mg di acido ibandronico, i parametri farmacocinetici sono risultati proporzionali alla dose.
Distribution After initial systemic exposure, ibandronic acid rapidly binds to bone or is excreted into urine.
Distribuzione Dopo l’ esposizione sistemica iniziale, l’ acido ibandronico si lega rapidamente all’ osso o è escreto nelle urine.
Protein binding in human plasma is
Nell’ uomo, il volume apparente terminale di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’ osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante.
10 approximately 87% at therapeutic concentrations, and thus drug-drug interaction due to displacement is unlikely.
Il legame alle proteine plasmatiche nell’ uomo è approssimativamente dell’ 87% a concentrazioni terapeutiche e perciò sono improbabili interazioni tra farmaci dovute a fenomeni di spiazzamento.