qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
For patients with acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndromes, prophylaxis with Noxafil should start several days before the anticipated onset of neutropenia and continue for 7 days after the neutrophil count rises above 500 cells per mm3.
In pazienti con leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi con Noxafil deve iniziare parecchi giorni prima dell’ attesa comparsa della neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è salita sopra le 500 cellule per mm3.
There are limited pharmacokinetic data in patients with severe gastrointestinal dysfunction (such as severe diarrhoea).
Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica in pazienti con gravi disfunzioni gastrointestinali (quali diarrea grave).
Patients who have severe diarrhoea or vomiting should be monitored closely for breakthrough fungal infections.
I pazienti con diarrea grave o vomito devono essere attentamente monitorati per le infezioni fungine intercorrenti.
The oral suspension must be shaken well before use.
La sospensione orale deve essere agitata bene prima dell’ uso.
An effect of renal impairment on the pharmacokinetics of posaconazole is not expected and no dose adjustment is recommended (see section 5.2).
Uso in pazienti con alterata funzionalità renale: non ci si aspetta un effetto del danno renale sulla farmacocinetica del posaconazolo e non viene raccomandato un aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2).
There are limited pharmacokinetic data in patients with hepatic impairment; therefore, no recommendation for dose adjustment can be made.
Uso in pazienti con alterata funzionalità epatica: sono disponibili pochi dati di farmacocinetica in pazienti con danno epatico; per questo motivo non vengono date raccomandazioni per aggiustamenti posologici.
In the small number of subjects studied who had hepatic impairment, there was an increase in exposure and half-life with a decrease in hepatic function (see sections 4.4 and 5.2).
Nel basso numero di soggetti studiati che avevano danno epatico, si è avuto un aumento dell’ esposizione e dell’ emivita con una diminuzione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Safety and efficacy in children and adolescents below the age of 18 years have not been established.
Uso nei bambini: la sicurezza e l’ efficacia in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite.
Therefore posaconazole is not recommended for use in patients below 18 years of age (see sections 5.1 and 5.2).
Per questo motivo posaconazolo non è raccomandato per l’ uso nei pazienti con meno di 18 anni di età (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Co-administration with ergot alkaloids (see section 4.5).
Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5).
Co-administration with the CYP3A4 substrates terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine or quinidine since this may result in increased plasma concentrations of these medicinal products, leading to QTc prolongation and rare occurrences of torsades de pointes (see sections 4.4 and 4.5).
3 Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina poichè può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, portando ad un prolungamento dell’ intervallo QTc e a rari casi di torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Co-administration with the HMG-CoA reductase inhibitors simvastatin, lovastatin and atorvastatin (see section 4.5).
Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).
There is no information regarding cross-sensitivity between posaconazole and other azole antifungal agents.
Ipersensibilità: non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici.
Caution should be used when prescribing Noxafil to patients with hypersensitivity to other azoles.
Deve essere usata cautela quando Noxafil viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici.
Hepatic reactions (e. g. mild to moderate elevations in ALT, AST, alkaline phosphatase, total bilirubin and/ or clinical hepatitis) have been reported during treatment with posaconazole.
Tossicità epatica: reazioni epatiche (ad esempio da lieve a moderato innalzamento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/ o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo.
Elevated liver function tests were generally reversible on discontinuation of therapy and in some instances these tests normalised without interruption of therapy.
Elevati parametri di funzionalità epatica erano generalmente reversibili dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere la terapia.
Rarely, more severe hepatic reactions with fatal outcomes have been reported.
Reazioni epatiche più gravi con esito fatale sono state riportate raramente.
Posaconazole should be used with caution in patients with severe hepatic impairment.
Posaconazolo deve essere usato con cautela in pazienti con grave disfunzione epatica.
In these patients, the prolonged elimination half-life may lead to increased exposure.
In questi pazienti, la prolungata emivita di eliminazione può portare a un aumento dell’ esposizione al farmaco.
Patients who develop abnormal liver function tests during Noxafil therapy must be routinely monitored for the development of more severe hepatic injury.
Monitoraggio della funzionalità epatica: i pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con Noxafil, devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di danno epatico più grave.
Patient management should include laboratory evaluation of hepatic function (particularly liver function tests and bilirubin).
La gestione del paziente deve comprendere la valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare test della funzionalità del fegato e bilirubina).
Discontinuation of Noxafil should be considered if clinical signs and symptoms are consistent with development of liver disease.
Deve essere presa in considerazione l’ interruzione di Noxafil se i segni e sintomi clinici sono corrispondenti allo sviluppo di malattia epatica.
Some azoles have been associated with prolongation of the QTc interval.
Prolungamento dell’ intervallo QTc: alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’ intervallo QTc.
Noxafil must not be administered with medicinal products that are substrates for CYP3A4 and are known to prolong the QTc interval (see sections 4.3 and 4.5).
Noxafil non deve essere somministrato con farmaci che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l’ intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Noxafil should be administered with caution to patients with pro-arrhythmic conditions such as: • Congenital or acquired QTc prolongation • Cardiomyopathy, especially in the presence of cardiac failure • Sinus bradycardia • Existing symptomatic arrhythmias • Concomitant use with medicinal products known to prolong the QTc interval (other than those mentioned in section 4.3).
Noxafil deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali: • prolungamento congenito o acquisito dell’ intervallo QTc • cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca • bradicardia sinusale • preesistenti aritmie sintomatiche • uso concomitante di farmaci che notoriamente prolungano l’ intervallo QTc (oltre quelli citati al paragrafo 4.3).
Electrolyte disturbances, especially those involving potassium, magnesium or calcium levels, should be monitored and corrected as necessary before and during posaconazole therapy.
I disordini degli elettroliti, soprattutto quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo.
Posaconazole is an inhibitor of CYP3A4 and should only be used under specific circumstances during treatment with other medicinal products that are metabolised by CYP3A4 (see section 4.5).
Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri farmaci che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Concomitant use with posaconazole should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk (see section 4.5).
Rifabutina: l’ uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).
Posaconazole concentrations may be significantly lowered in combination; therefore, concomitant use with posaconazole should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk (see section 4.5).
Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone), efavirenz e cimetidina: le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in combinazione; per questo motivo, l’ uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).
This medicinal product contains approximately 1.75 g of glucose per 5 ml of suspension.
4 Questo prodotto medicinale contiene approssimativamente 1,75 g di glucosio ogni 5 ml di sospensione.
Patients with glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
I pazienti con problemi di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Effects of other medicinal products on posaconazole:
Effetti di altri farmaci su posaconazolo:
Posaconazole is metabolised via UDP glucuronidation (phase 2 enzymes) and is a substrate for p- glycoprotein (P-gp) efflux in vitro.
Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronazione dell’ UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per la p-glicoproteina (P-gp) in vitro.
Therefore, inhibitors (e. g. verapamil, ciclosporin, quinidine, clarithromycin, erythromycin, etc.) or inducers (e. g. rifampicin, rifabutin, certain anticonvulsants, etc.) of these clearance pathways may increase or decrease posaconazole plasma concentrations, respectively.
Per questo motivo, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.
4 Rifabutin (300 mg once a day) decreased the Cmax (maximum plasma concentration) and AUC (area under the plasma concentration time curve) of posaconazole to 57% and 51%, respectively.
Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’ AUC (area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica) di posaconazolo al 57% e 51%, rispettivamente.
Concomitant use of posaconazole and rifabutin and similar inducers (e. g. rifampicin) should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
L’ uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
See also below regarding the effect of posaconazole on rifabutin plasma levels.
Vedere anche più sotto per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.
Efavirenz (400 mg once a day) decreased the Cmax and AUC of posaconazole by 45% and 50%, respectively.
Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’ AUC di posaconazolo del 45% e 50%, rispettivamente.
Concomitant use of posaconazole and efavirenz should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
L’ uso concomitante di posaconazolo e efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Phenytoin (200 mg once a day) decreased the Cmax and AUC of posaconazole by 41% and 50%, respectively.
Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’ AUC di posaconazolo del 41% e 50%, rispettivamente.
Concomitant use of posaconazole and phenytoin and similar inducers (e. g. carbamazepine, phenobarbital, primidone) should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
L’ uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Posaconazole plasma concentrations (Cmax and AUC) were reduced by 39% when posaconazole was administered with cimetidine (400 mg twice a day) due to reduced absorption possibly secondary to a decrease in gastric acid production.
Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica: le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo (Cmax e AUC) sono state ridotte del 39% quando posaconazolo è stato somministrato con cimetidina (400 mg due volte al giorno) a causa del ridotto assorbimento possibilmente secondario a una diminuzione della produzione di acido gastrico.
Concomitant use of posaconazole and cimetidine should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
L’ uso concomitante di posaconazolo e cimetidina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
The effect of other H2 receptor antagonists (e. g. famotidine, ranitidine) and proton pump inhibitors (e. g. omeprazole) that may suppress gastric acidity for several hours on plasma levels of posaconazole has not been studied but a reduction in bioavailability may occur so that co- administration should be avoided if possible.
Non è stato studiato l’ effetto sui livelli plasmatici di posaconazolo di altri antagonisti del recettore H2 (ad esempio famotidina, ranitidina) e inibitori della pompa protonica (ad esempio omeprazolo) che possono eliminare l’ acidità gastrica per diverse ore, ma può verificarsi una riduzione della biodisponibilità per cui la somministrazione concomitante, se possibile, deve essere evitata.
Effects of posaconazole on other medicinal products:
Effetti di posaconazolo su altri farmaci:
Posaconazole is a potent inhibitor of CYP3A4.
Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4.
Co-administration of posaconazole with CYP3A4 substrates may result in large increases in exposure to CYP3A4 substrates as exemplified by the effects on tacrolimus, sirolimus, atazanavir and midazolam below.
La somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’ esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam.
Caution is advised during co- administration of posaconazole with CYP3A4 substrates administered intravenously and the dose of the CYP3A4 substrate may need to be reduced.
È raccomandata cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4.
If posaconazole is used concomitantly with CYP3A4 substrates that are administered orally, and for which an increase in plasma concentrations may be associated with unacceptable adverse events, plasma concentrations of the CYP3A4 substrate and/ or adverse events should be closely monitored and the dose adjusted as needed.
Se posaconazolo viene usato in concomitanza a substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a eventi avversi inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/ o gli eventi avversi devono essere attentamente monitorati e, se necessario, la dose deve essere aggiustata.
Several of the interaction studies were conducted in healthy volunteers in whom a higher exposure to posaconazole occurs compared to patients administered the same dose.
Diversi studi di interazione sono stati condotti in volontari sani nei quali si è verificata una più elevata esposizione a posaconazolo in confronto ai pazienti trattati con la stessa dose.
The effect of posaconazole on CYP3A4 substrates in patients might be somewhat lower than that observed in healthy volunteers, and is expected to be variable between patients due to the variable posaconazole exposure in patients.
L’ effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti potrebbe essere un po’ più basso rispetto a quello osservato nei volontari sani, ed è prevedibile che sia variabile fra i pazienti stessi a causa della variabile esposizione a posaconazolo.
The effect of co- administration with posaconazole on plasma levels of CYP3A4 substrates may also be variable within a patient, unless posaconazole is administered in a strictly standardised way with food, given the large food effect on posaconazole exposure (see section 5.2).
L’ effetto della somministrazione concomitante con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 può essere variabile anche nello stesso paziente, a meno che posaconazolo venga somministrato in modo strettamente standardizzato col cibo, dato il considerevole effetto del cibo sull’ esposizione a posaconazolo (vedere paragrafo 5.2).
Co-administration of posaconazole and terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, halofantrine or quinidine is contraindicated.
5 Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4): la somministrazione concomitante di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata.
Co-administration may result in increased plasma concentrations of these medicinal products, leading to QTc prolongation and rare occurrences of torsades de pointes (see section 4.3).
La somministrazione concomitante può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, portando ad un prolungamento dell’ intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3).
Posaconazole may increase the plasma concentration of ergot alkaloids (ergotamine and dihydroergotamine), which may lead to ergotism.
Alcaloidi derivati dalla segale cornuta: posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo.
Co-administration of posaconazole and ergot alkaloids is contraindicated (see section 4.3).
La somministrazione concomitante di posaconazolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Treatment with these HMG-CoA reductase inhibitors
Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina): posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4.
5 should be discontinued during treatment with posaconazole as increased levels have been associated with rhabdomyolysis (see section 4.3).
Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante la somministrazione concomitante con posaconazolo poiché l’ aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Posaconazole may increase the plasma concentration of vinca alkaloids (e. g. vincristine and vinblastine), which may lead to neurotoxicity.
Alcaloidi della vinca: posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina), il che può provocare neurotossicità.
Therefore, concomitant use of posaconazole and vinca alkaloids should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk.
Per questo motivo, l’ uso concomitante di posaconazolo e alcaloidi della vinca deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
If co-administered, then it is recommended that dose adjustment of vinca alkaloids be considered.
In caso di somministrazione concomitante, si raccomanda di prendere in considerazione un aggiustamento della dose degli alcaloidi della vinca.
Posaconazole increased the Cmax and AUC of rifabutin by 31% and 72%, respectively.
Rifabutina: posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’ AUC di rifabutina del 31% e 72%, rispettivamente.
Concomitant use of posaconazole and rifabutin should be avoided unless the benefit to the patient outweighs the risk (see also above regarding the effect of rifabutin on plasma levels of posaconazole).
L’ uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche più sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo).
If these medicinal products are co-administered, careful monitoring of full blood counts and adverse events related to increased rifabutin levels (e. g. uveitis) is recommended.
Se questi farmaci vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e gli effetti indesiderati correlati all’ aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite).
In heart transplant patients on stable doses of ciclosporin, posaconazole 200 mg once daily increased ciclosporin concentrations requiring dose reductions.
Ciclosporina: in pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina richiedendo riduzioni della dose.
Cases of elevated ciclosporin levels resulting in serious adverse events, including nephrotoxicity and one fatal case of leukoencephalopathy, were reported in clinical efficacy studies.
In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di elevati livelli di ciclosporina che hanno provocato gravi effetti indesiderati, compresa nefrotossicità ed un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale.
When initiating treatment with posaconazole in patients already receiving ciclosporin, the dose of ciclosporin should be reduced (e. g. to about three quarters of the current dose).
Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo in pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad esempio a circa tre quarti della dose assunta).
Thereafter blood levels of ciclosporin should be monitored carefully during co-administration, and upon discontinuation of posaconazole treatment, and the dose of ciclosporin should be adjusted as necessary.
I livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione concomitante, e all’ interruzione del trattamento con posaconazolo, e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità.
Posaconazole increased Cmax and AUC of tacrolimus (0.05 mg/ kg body weight single dose) by 121% and 358%, respectively.
Tacrolimus: posaconazolo ha aumentato Cmax e AUC di tacrolimus (0,05 mg/ kg di peso corporeo in dose unica) del 121% e 358%, rispettivamente.
Clinically significant interactions resulting in hospitalisation and/ or posaconazole discontinuation were reported in clinical efficacy studies.
In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all’ ospedalizzazione e/ o all’ interruzione di posaconazolo.
When initiating posaconazole treatment in patients already receiving tacrolimus, the dose of tacrolimus should be reduced (e. g. to about one third of the current dose).
Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo in pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta).
Thereafter blood levels of tacrolimus should be monitored carefully during co-administration, and upon discontinuation of posaconazole, and the dose of tacrolimus should be adjusted as necessary.
Quindi i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la somministrazione concomitante e all’ interruzione di posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, secondo necessità.
Repeat dose administration of oral posaconazole (400 mg twice daily for 16 days) increased the Cmax and AUC of sirolimus (2 mg single dose) an average of 6.7-fold and 8.9-fold (range 3.1 to 17.5-fold), respectively, in healthy subjects.
Sirolimus: la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo per via orale (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato la Cmax e l’ AUC di sirolimus (singola dose di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte) rispettivamente, nei soggetti sani.
The effect of posaconazole on sirolimus in patients is unknown, but is expected to be variable due to the variable posaconazole exposure in patients.
L’ effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa della variabile esposizione a posaconazolo nei pazienti.
Co- administration of posaconazole with sirolimus is not recommended and should be avoided whenever possible.
La somministrazione concomitante di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile.
If it is considered that co-administration is unavoidable, then it is recommended that the dose of sirolimus should be greatly reduced at the time of initiation of posaconazole therapy and that there should be very frequent monitoring of trough concentrations of sirolimus in whole blood.
Nel caso la somministrazione concomitante venga considerata inevitabile, allora si raccomanda di ridurre ampiamente la dose di sirolimus al 6 momento dell’ inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la minima concentrazione di sirolimus nel sangue intero.
Sirolimus concentrations should be measured upon initiation, during co-administration, and at discontinuation of posaconazole treatment, with sirolimus doses adjusted accordingly.
Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’ inizio, durante la somministrazione concomitante e all’ interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus.
It should be noted that the relationship between sirolimus trough concentration and AUC is changed during co-administration with posaconazole.
Bisogna notare che la relazione fra minima concentrazione e AUC di sirolimus è variata durante la somministrazione concomitante di posaconazolo.
As a result, sirolimus trough concentrations that fall within the usual therapeutic range may result in sub-therapeutic levels.
Di conseguenza, le minime concentrazioni di sirolimus che cadono all’ interno dell’ abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico.
Therefore trough concentrations that fall in the upper part of the usual therapeutic range should be targetted and careful attention should be paid to clinical signs and symptoms, laboratory parameters and tissue biopsies.
Per questo motivo, le minime concentrazioni che cadono nella parte superiore dell’ abituale range terapeutico devono essere considerate come obiettivo e deve essere posta attenzione a segnali e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti.
As HIV protease inhibitors are CYP3A4 substrates, it is expected that posaconazole will increase plasma levels of these antiretroviral agents.
Inibitori di HIV proteasi: poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, ci si aspetta che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali.
Following co-administration of oral posaconazole (400 mg twice daily) with atazanavir (300 mg once daily) for 7 days in healthy subjects Cmax and AUC of atazanavir increased by an average of 2.6-fold and 3.7-fold (range 1.2 to 26- fold), respectively.
A seguito di somministrazione concomitante di posaconazolo per via orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’ AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte), rispettivamente.
Following co-administration of oral posaconazole (400 mg twice daily) with atazanavir and ritonavir (300/ 100 mg once daily) for 7 days in healthy subjects Cmax and AUC of atazanavir increased by an average of 1.5-fold and 2.5-fold (range 0.9 to 4.1-fold), respectively.
A seguito di somministrazione concomitante di posaconazolo per via orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/ 100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’ AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte) rispettivamente.
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related
L’ aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina.
6 to antiretroviral agents that are substrates of CYP3A4 is recommended during co-administration with posaconazole.
Durante la somministrazione concomitante con posaconazolo è raccomandato un frequente monitoraggio degli eventi avversi e della tossicità correlati agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4.
In a study in healthy volunteers posaconazole (200 mg once daily for 10 days) increased the exposure (AUC) of IV midazolam (0.05 mg/ kg) by 83%.
Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4: in uno studio in volontari sani posaconazolo (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’ esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/ kg) dell’ 83%.
In another study in healthy volunteers, repeat dose administration of oral posaconazole (200 mg twice daily for 7 days) increased the Cmax and AUC of IV midazolam (0.4 mg single dose) by an average of 1.3- and 4.6-fold (range 1.7 to 6.4-fold), respectively; Posaconazole 400 mg twice daily for 7 days increased the IV midazolam Cmax and AUC by 1.6 and 6.2-fold (range 1.6 to 7.6-fold), respectively.
In un altro studio in volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo per via orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’ AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte) rispettivamente; posaconazolo 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’ AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), rispettivamente.
Both doses of posaconazole increased Cmax and AUC of oral midazolam (2 mg single oral dose) by 2.2 and 4.5-fold, respectively.
Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’ AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte rispettivamente.
In addition, oral posaconazole (200 mg or 400 mg) prolonged the mean terminal half-life of midazolam from approximately 3-4 hours to 8- 10 hours during co-administration.
Inoltre, posaconazolo per via orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’ emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la somministrazione concomitante.
Due to the risk of prolonged sedation it is recommended that dose adjustments should be considered when posaconazole is administered concomitantly with any benzodiazepine that is metabolised by CYP3A4 (e. g. midazolam, triazolam, alprazolam).
A causa del rischio di una prolungata sedazione si raccomanda di prendere in considerazione aggiustamenti della dose in caso posaconazolo venga somministrato in concomitanza con tutte le benzodiazepine che vengono metabolizzate attraverso CYP3A4 (ad esempio: midazolam, triazolam, alprazolam).
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to calcium channel blockers is recommended during co-administration with posaconazole.
Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina): durante la somministrazione concomitante con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio degli effetti indesiderati e della tossicità correlata ai calcio-antagonisti.
Dose adjustment of calcium channel blockers may be required.
Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti.
Administration of other azoles has been associated with increases in digoxin levels.
Digossina: la somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina.
Therefore, posaconazole may increase plasma concentration of digoxin and digoxin levels need to be monitored when initiating or discontinuing posaconazole treatment.
Per questo motivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di diossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando venga iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo.
Glucose concentrations decreased in some healthy volunteers when glipizide was co- administered with posaconazole.
Sulfaniluree: le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo.
Monitoring of glucose concentrations is recommended in diabetic patients.
Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio.
There is insufficient information on the use of posaconazole in pregnant women.
7 Non vi sono sufficienti informazioni sull’ uso di posaconazolo in donne in gravidanza.
Posaconazole must not be used during pregnancy unless the benefit to the mother clearly outweighs the potential risk to the foetus.
Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.
Posaconazole is excreted into the milk of lactating rats (see section 5.3).
Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3).
The excretion of posaconazole in human breast milk has not been investigated.
L’ escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata.
Breast-feeding must be stopped on initiation of treatment with posaconazole.
L’ allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo.
No studies on the effects of posaconazole on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi con posaconazolo sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
The safety of posaconazole has been assessed in > 2,400 patients and healthy volunteers enrolled in clinical trials and from post-marketing experience.
La sicurezza di posaconazolo è stata valutata in > 2.400 pazienti e volontari sani arruolati negli studi clinici e dall’ esperienza post-marketing.
The most frequently reported serious related adverse events included nausea, vomiting, diarrhoea, pyrexia, and increased bilirubin.
Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento riportati più frequentemente comprendevano nausea, vomito, diarrea, febbre e aumento della bilirubina.
Treatment-related adverse events (TRAE) by body system and frequency Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000)
Effetti indesiderati correlati al trattamento (TRAE) suddivisi secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza Comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000) Patologie del sistema emolinfopoietico Comune:
neutropenia thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, eosinophilia, lymphadenopathy
neutropenia trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia
Uncommon:
Disturbi del sistema immunitario Non comune:
allergic reaction hypersensitivity reaction
sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia reazione allergica reazione da ipersensibilità
adrenal insufficiency, blood gonadotropin decreased
Raro: insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina sierica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune:
electrolyte imbalance, anorexia hyperglycaemia
Disturbi psichiatrici
Psychiatric disorders
squilibrio elettrolitico, anoressia iperglicemia
psychotic disorder, depression
disturbi psicotici, depressione
paresthesia, dizziness, somnolence, headache convulsion, neuropathy, hypoaesthesia, tremor cerebrovascular accident, encephalopathy, peripheral neuropathy, syncope
parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope
blurred vision diplopia, scotoma
visione offuscata diplopia, scotoma
Cardiac disorders
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
long QT syndrome§, electrocardiogram abnormal§, palpitations
ipertensione, ipotensione embolismo polmonare, trombosi venosa profonda ipertensione polmonare, polmonite interstiziale,
Vascular disorders
Patologie gastrointestinali
torsade de pointes, sudden death, ventricular tachycardia, cardio-respiratory arrest, cardiac failure, myocardial infarction
polmonite
vomiting, nausea, abdominal pain, diarrhoea, dyspepsia, dry mouth, flatulence
vomito, nausea, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza
pancreatitis gastrointestinal haemorrhage, ileus
pancreatite emorragia gastrointestinale, ileo
liver function tests raised (ALT increased, AST increased, bilirubin increased, alkaline phosphatase increased, GGT increased)
test di funzionalità epatica elevati (compresi aumenti di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT)
hepatocellular damage*, hepatitis, jaundice, hepatomegaly hepatic failure, hepatitis cholestatic, cholestasis,
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
8 hepatosplenomegaly, liver tenderness, asterixis
insufficienza epatica, epatite colestatica, colestasi, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, tremori a battito d’ ala d’ uccello
Skin and subcutaneous tissue disorders Common:
Comune:
rash mouth ulceration, alopecia Stevens Johnson syndrome, vesicular rash
rash ulcerazione alla bocca, alopecia sindrome di Stevens Johnson, rash vescicolare
back pain
dolore alla schiena
acute renal failure, renal failure, blood creatinine increased renal tubular acidosis, interstitial nephritis
acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale
Reproductive system and breast disorders Uncommon:
Non comune:
menstrual disorder breast pain
disturbi mestruali dolore mammario
pyrexia (fever), asthenia, fatigue oedema, pain, chills, malaise tongue oedema, face oedema
piressia (febbre), astenia, affaticamento edema, dolore, brividi, malessere edema alla lingua, edema facciale
Uncommon: § See section 4.4.
Non comune: § Vedere paragrafo 4.4.
* During post-marketing surveillance severe
alterazione dei livelli di farmaco
hepatic injury with fatal outcome has been reported (see section 4.4).
9 * Nel corso del monitoraggio post-marketing è stato riportato grave danno epatico con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
During clinical trials, patients who received posaconazole doses up to 1,600 mg/ day experienced no different adverse reactions from those reported with patients at the lower doses.
Nel corso degli studi clinici, i pazienti che hanno ricevuto posaconazolo a dosi fino a 1.600 mg/ die non hanno avuto reazioni avverse diverse da quelle riportate con i pazienti trattati a dosi più basse.
Accidental overdose was noted in one patient who took 1,200 mg twice a day for 3 days.
Un sovradosaggio accidentale è stato riscontrato in un paziente che aveva assunto 1.200 mg due volte al giorno per tre giorni.
No adverse reactions were noted by the investigator.
Non sono state notate reazioni avverse dallo sperimentatore.
Posaconazole is not removed by haemodialysis.
Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi.
Antimycotics for systemic use-triazole derivatives, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico - derivati del triazolo, codice ATC:
Mechanism of action Posaconazole inhibits the enzyme lanosterol 14α -demethylase (CYP51), which catalyses an essential step in ergosterol biosynthesis.
Meccanismo di azione Posaconazolo inibisce l’ enzima lanosterol 14α -demetilasi (CYP51), che catalizza un passaggio essenziale nella biosintesi dell’ ergosterolo.
9 Microbiology Posaconazole has been shown in vitro to be active against the following microorganisms:
Microbiologia Posaconazolo ha dimostrato di essere attivo in vitro verso i seguenti microorganismi:
Aspergillus species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, and species of Fusarium, Rhizomucor, Mucor, and Rhizopus.
(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi e specie di Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus.
The microbiological data suggest that posaconazole is active against Rhizomucor, Mucor, and Rhizopus, however the clinical data are currently too limited to assess the efficacy of posaconazole against these causative agents.
I dati microbiologici suggeriscono che il posaconazolo è attivo verso Rhizomucor, Mucor e Rhizopus tuttavia i dati clinici sono troppo limitati per stabilire l’ efficacia di posaconazolo nei confronti di questi agenti.
Resistance Clinical isolates with decreased susceptibility to posaconazole have been identified.
Resistenza Sono stati identificati ceppi clinici isolati con diminuita sensibilità a posaconazolo.
The principle mechanism of resistance is the acquisition of substitutions in the target protein, CYP51.
Il principale meccanismo di resistenza è l’ acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51.
Combination with other antifungal agents The use of combination antifungal therapies should not decrease the efficacy of either posaconazole or the other therapies; however, there is currently no clinical evidence that combination therapy will provide an added benefit.
Associazione con altri agenti antifungini L’ uso di terapie antifungine in associazione non deve diminuire l’ efficacia né del posaconazolo né delle altre terapie; tuttavia, attualmente non vi è evidenza clinica che la terapia di combinazione procuri un beneficio aggiuntivo.
A correlation between total medicinal product exposure divided by MIC (AUC/ MIC) and clinical outcome was observed.
Rapporto farmacocinetica / farmacodinamica È stata osservata una correlazione fra l’ esposizione totale al medicinale diviso la MIC (AUC/ MIC) e il risultato clinico.
The critical ratio for subjects with Aspergillus infections was ~200.
Il rapporto critico per i soggetti con infezioni da Aspergillus è risultato ~200.
It is particularly important to try to ensure that maximal plasma levels are achieved in patients infected with Aspergillus (see sections 4.2 and 5.2 on recommended dose regimens and the effects of food on absorption).
Ciò è particolarmente importante nel tentativo di assicurare che siano raggiunti i massimi livelli plasmatici nei pazienti infettati con Aspergillus (vedere paragrafi 4.2 e 5.2 sul regime posologico raccomandato e sugli effetti del cibo sull’ assorbimento).
Clinical experience Invasive aspergillosis Oral posaconazole 800 mg/ day in divided doses was evaluated for the treatment of invasive aspergillosis in patients with disease refractory to amphotericin B (including liposomal formulations) or itraconazole or in patients who were intolerant of these medicinal products in a non-comparative salvage therapy trial.
10 Posaconazolo orale 800 mg/ die in dosi separate è stato valutato per il trattamento dell’ aspergillosi invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B (comprese le formulazioni liposomiali) o itraconazolo o in pazienti che si sono dimostrati intolleranti a questi farmaci in uno studio non comparativo come terapia di salvataggio.
Clinical outcomes were compared with those in an external control group derived from a retrospective review of medical records.
I risultati clinici sono stati confrontati, in parallelo e in cieco, con quelli derivanti da un’ analisi retrospettiva condotta su un gruppo esterno di controllo.
The external control group included 86 patients treated with available therapy (as above) mostly at the same time and at the same sites as the patients treated with posaconazole.
Il gruppo esterno di controllo includeva 86 pazienti trattati con la terapia disponibile (come detto sopra) nello stesso periodo e nei medesimi centri dei pazienti trattati con posaconazolo.
Most of the cases of aspergillosis were considered to be refractory to prior therapy in both the posaconazole group (88%) and in the external control group (79%).
La maggior parte dei casi di aspergillosi è stata considerata refrattaria alla precedente terapia sia nel gruppo posaconazolo (88%) sia nel gruppo di controllo esterno (79%).
As shown in Table 3, a successful response (complete or partial resolution) at the end of treatment was seen in 42% of posaconazole-treated patients compared to 26% of the external group.
Come mostrato nella Tabella 3, una risposta positiva (risoluzione completa o parziale) alla fine del trattamento è stata osservata nel 42% dei pazienti trattati con posaconazolo in confronto al 26% del gruppo esterno di controllo.
However, this was not a prospective, randomised controlled study and so all comparisons with the external control group should be viewed with caution.
Tuttavia, questo non è stato uno studio prospettico, controllato randomizzato e quindi tutti i confronti con il gruppo esterno di controllo devono essere valutati con cautela.
Overall efficacy of posaconazole at the end of treatment for invasive aspergillosis in comparison to an external control group Overall Response Success by Species All mycologically confirmed
Efficacia complessiva di posaconazolo alla fine del trattamento per aspergillosi invasiva in confronto a un gruppo di controllo esterno
11 of 24 patients who had proven or probable fusariosis were successfully treated with posaconazole 800 mg/ day in divided doses for a median of 124 days and up to 212 days.
11 di 24 pazienti con accertata o probabile fusariosi sono stati trattati con successo con posaconazolo 800 mg/ die in dosi separate per una mediana di 124 giorni e fino a un massimo di 212 giorni.
Among eighteen patients who were intolerant or had infections refractory to amphotericin B or itraconazole, seven patients were classed as responders.
Su diciotto pazienti che si sono dimostrati intolleranti o hanno avuto infezioni resistenti ad anfotericina B o itraconazolo, sette sono stati classificati come responders.
Chromoblastomycosis/ Mycetoma:
Cromoblastomicosi/ Micetoma:
9 of 11 patients were successfully treated with posaconazole 800 mg/ day in divided doses for a median of 268 days and up to 377 days.
9 di 11 pazienti sono stati trattati con successo con posaconazolo 800 mg/ die in dosi separate per una mediana di 268 giorni e fino a un massimo di 377 giorni.
Five of these patients had chromoblastomycosis due to Fonsecaea pedrosoi and 4 had mycetoma, mostly due to Madurella species.
Cinque di questi pazienti avevano cromoblastomicosi causata da Fonsecaea pedrosoi e 4 avevano micetoma, per lo più causato da Madurella specie.
Coccidioidomycosis:
Coccidioidomicosi:
11 of 16 patients were successfully treated (at the end of treatment complete or partial resolution of signs and symptoms present at baseline) with posaconazole 800 mg/ day in divided doses for a median of 296 days and up to 460 days.
11 di 16 pazienti sono stati trattati con successo (risoluzione completa o parziale alla fine del trattamento dei segni e sintomi presenti alla visita iniziale) con posaconazolo 800 mg/ die in dosi separate per una mediana di 296 giorni e fino ad un massimo di 460 giorni.
Treatment of azole-susceptible Oropharyngeal Candidiasis (OPC) A randomised, evaluator-blind, controlled study was completed in HIV-infected patients with azole- susceptible oropharyngeal candidiasis (most patients studied had C. albicans isolated at baseline).
Trattamento di Candidiasi Orofaringea sensibile agli azolici (OPC) Uno studio controllato, randomizzato e in cieco per il valutatore è stato completato in pazienti infetti con HIV con candidiasi orofaringea sensibile agli azolici (la maggior parte dei pazienti dello studio aveva C. albicans isolata al basale).
The primary efficacy variable was the clinical success rate (defined as cure or improvement) after 14 days of treatment.
La variabile primaria di efficacia consisteva nella percentuale di successo clinico (definito come guarigione o miglioramento) dopo 14 giorni di trattamento.