qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Additional information on the individual components Adverse drug reactions previously reported with one of the individual components (amlodipine or valsartan) may be potential undesirable effects with Copalia as well, even if not observed in clinical trials or during the post-marketing period.
Ulteriori informazioni sui singoli componenti Le reazioni avverse al farmaco già riportate per uno dei singoli componenti (amlodipina o valsartan) possono essere potenziali effetti indesiderati anche di Copalia, pur non essendo stati osservati negli studi clinici o durante la fase di commercializzazione.
Vomiting.
Amlodipina Vomito.
Alopecia, altered bowel habits, dyspepsia, dyspnoea, rhinitis, gastritis, gingival hyperplasia, gynaecomastia, hyperglycaemia, impotence, increased urinary frequency, leucopenia, malaise, mood changes, myalgia, peripheral neuropathy, pancreatitis, hepatitis, thrombocytopenia, vasculitis, angioedema and erythema multiforme.
Comune Alopecia, alterate abitudini intestinali, dispepsia, dispnea, rinite, gastrite, iperplasia Non comune gengivale, ginecomastia, iperglicemia, impotenza, aumento della frequenza urinaria, leucopenia, malessere, mutamenti dell’ umore, mialgia, neuropatia periferica, pancreatite, epatite, trombocitopenia, vasculite, angioedema ed eritema multiforme.
Arrhythmia, myocardial infarction.
Aritmia, infarto miocardio.
Rarely, patients, particularly those with severe obstructive coronary artery disease, have developed increased frequency, duration or severity of angina or acute myocardial infarction on starting calcium channel blocker therapy or at the time of dosage increase.
Raramente, i pazienti, in particolare quelli con grave Raro malattia coronarica ostruttiva hanno sviluppato un aumento della frequenza, della durata o gravità dell’ angina o infarto miocardico acuto all’ inizio della terapia con calcio antagonista o in occasione dell’ aumento della dose.
Arrhythmia (including ventricular tachycardia and atrial fibrillation) has also been reported.
Sono state riportate anche aritmie (compresa tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale).
Very rare
Questi eventi
Cholestatic jaundice, AST and ALT increase, purpura, rash and pruritus.
Ittero colestatico, aumento di AST e ALT, porpora, eruzione cutanea e prurito.
Exceptional cases of extrapyramidal syndrome have been reported.
Sono Molto raro stati riportati casi eccezionali di sindrome extrapiramidale.
Decrease in haemoglobin, decrease in haematocrit, neutropenia, thrombocytopenia, increase of serum potassium, elevation of liver function values including increase of serum bilirubin, renal failure and impairment, elevation of serum creatinine, angioedema, myalgia, vasculitis, hypersensitivity including serum sickness.
Valsartan Diminuzione dell’ emoglobina, diminuzione dell’ ematocrito, neutropenia, Non noto trombocitopenia, aumento del potassio sierico, innalzamento dei valori della funzionalità epatica compresa bilirubina sierica, insufficienza e alterazione renale, innalzamento della creatinina sierica, angioedema, mialgia, vasculite, ipersensibilità compresa malattia da siero.
Symptoms There is no experience of overdose with Copalia.
Sintomi Non si ha esperienza di sovradosaggio con Copalia.
The major symptom of overdose with valsartan is possibly pronounced hypotension with dizziness.
Il principale sintomo di sovradosaggio con valsartan potrebbe essere una marcata ipotensione con capogiri.
Overdose with amlodipine may result in excessive peripheral vasodilation and, possibly, reflex tachycardia.
Il sovradosaggio con amlodipina può portare ad una eccessiva vasodilatazione periferica ed, eventualmente, a tachicardia riflessa.
Marked and potentially prolonged systemic hypotension up to and including shock with fatal outcome have been reported.
E’ stata riportata marcata e probabilmente prolungata ipotensione sistemica fino ad includere casi di shock ad esito fatale.
Treatment If ingestion is recent, induction of vomiting or gastric lavage may be considered.
Trattamento In caso di assunzione recente devono essere considerati l’ induzione di vomito o la lavanda gastrica.
Administration of activated charcoal to healthy volunteers immediately or up to two hours after ingestion of amlodipine has been shown to significantly decrease amlodipine absorption.
E’ stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo a volontari sani, immediatamente o entro due ore dall’ assunzione di amlodipina, riduce in maniera significativa l’ assorbimento di amlodipina.
Clinically significant hypotension due to Copalia overdose calls for active cardiovascular support, including frequent monitoring of cardiac and respiratory function, elevation of extremities, and attention to circulating fluid volume and urine output.
Un’ ipotensione clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio di Copalia richiede un attivo sostegno cardiovascolare, comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, l' innalzamento delle estremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi.
A vasoconstrictor may be helpful in restoring vascular tone and blood pressure, provided that there is no contraindication to its use.
Per il ristabilimento del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni al suo impiego.
Intravenous calcium gluconate may be beneficial in reversing the effects of calcium channel blockade.
La somministrazione per via endovenosa di calcio gluconato può rivelarsi utile nel neutralizzare gli effetti del blocco dei canali del calcio.
Both valsartan and amlodipine are unlikely to be removed by haemodialysis.
Sia amlodipina che valsartan sono difficilmente eliminabili mediante dialisi.
Pharmacotherapeutic group: angiotensin II antagonists, plain (valsartan), combinations with dihydropyridine derivatives (amlodipine), ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell’ angiotensina II, non associati (valsartan), associazioni con derivati diidropiridinici (amlodipina), codice ATC:
Copalia combines two antihypertensive compounds with complementary mechanisms to control blood pressure in patients with essential hypertension: amlodipine belongs to the calcium antagonist class and valsartan to the angiotensin II antagonist class of medicines.
Copalia associa due farmaci antiipertensivi con meccanismo complementare per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale: l’ amlodipina appartiene alla classe dei calcio antagonosti ed il valsartan alla classe dei medicinali antagonisti dell’ angiotensina II.
The combination of these substances has an additive antihypertensive effect, reducing blood pressure to a greater degree than either component alone.
L’ associazione di queste sostanze ha un effetto antiipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in grado maggiore rispetto ad entrambi i singoli componenti.
Amlodipine The amlodipine component of Copalia inhibits the transmembrane entry of calcium ions into cardiac and vascular smooth muscle.
Amlodipina La componente amlodipina di Copalia inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio a livello della muscolatura liscia cardiaca e vasale.
The mechanism of the antihypertensive action of amlodipine is due to a direct relaxant effect on vascular smooth muscle, causing reductions in peripheral vascular resistance and in blood pressure.
Il meccanismo dell’ azione antiipertensiva dell’ amlodipina è dovuto ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa.
Experimental data suggest that amlodipine binds to both dihydropyridine and non-dihydropyridine binding sites.
I risultati sperimentali suggeriscono che l’ amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici.
The contractile processes of cardiac muscle and vascular smooth muscle are dependent upon the movement of extracellular calcium ions into these cells through specific ion channels.
I processi contrattili della muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni calcio extracellulari all’ interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici.
Following administration of therapeutic doses to patients with hypertension, amlodipine produces vasodilation, resulting in a reduction of supine and standing blood pressures.
8 A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’ amlodipina determina vasodilatazione, con conseguente riduzione della pressione clinostatica ed ortostatica.
These decreases in blood pressure are not accompanied by a significant change in heart rate or plasma catecholamine levels with chronic dosing.
Con la somministrazione cronica, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.
Plasma concentrations correlate with effect in both young and elderly patients.
Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all’ effetto sia in pazienti giovani che anziani.
In hypertensive patients with normal renal function, therapeutic doses of amlodipine resulted in a decrease in renal vascular resistance and an increase in glomerular filtration rate and effective renal plasma flow, without change in filtration fraction or proteinuria.
In pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.
8 generally demonstrated a small increase in cardiac index without significant influence on dP/ dt or on left ventricular end diastolic pressure or volume.
Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o sotto pacing) nei pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina hanno generalmente evidenziato un piccolo aumento dell’ indice cardiaco senza influire in modo significativo sul dP/ dt o sulla pressione o sul volume telediastolico del ventricolo sinistro.
In haemodynamic studies, amlodipine has not been associated with a negative inotropic effect when administered in the therapeutic dose range to intact animals and humans, even when co-administered with beta blockers to humans.
In studi emodinamici, l’ amlodipina non è stata associata ad effetto inotropo negativo quando somministrata nell’ intervallo di dosaggio terapeutico nell' animale intatto e nell' uomo ed anche quando somministrata in associazione a beta bloccanti nell’ uomo.
Amlodipine does not change sinoatrial nodal function or atrioventricular conduction in intact animals or humans.
L’ amlodipina non modifica la funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare nell’ animale intatto o nell’ uomo.
In clinical studies in which amlodipine was administered in combination with beta blockers to patients with either hypertension or angina, no adverse effects on electrocardiographic parameters were observed.
Negli studi clinici in cui l’ amlodipina è stata somministrata in associazione con beta bloccanti a pazienti con ipertensione o con angina, non si sono osservati effetti avversi sui parametri elettrocardiografici.
Valsartan Valsartan is an orally active, potent and specific angiotensin II receptor antagonist.
Valsartan Valsartan è un antagonista potente e specifico dei recettori dell’ angiotensina II, attivo per via orale.
It acts selectively on the receptor subtype AT1, which is responsible for the known actions of angiotensin II.
Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile degli effetti dell’ angiotensina II.
The increased plasma levels of angiotensin II following AT1 receptor blockade with valsartan may stimulate the unblocked receptor subtype AT2, which appears to counterbalance the effect of the AT1 receptor.
L’ aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT2 e ciò sembra controbilanciare l’ azione dei recettori AT1.
Valsartan does not exhibit any partial agonist activity at the AT1 receptor and has much (about 20,000-fold) greater affinity for the AT1 receptor than for the AT2 receptor.
Valsartan non esplica alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha un’ affinità molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2.
Valsartan does not inhibit ACE, also known as kininase II, which converts angiotensin I to angiotensin II and degrades bradykinin.
Il Valsartan non inibisce l’ ACE, noto anche come chinasi II, che converte l’ angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina.
Since there is no effect on ACE and no potentiation of bradykinin or substance P, angiotensin II antagonists are unlikely to be associated with coughing.
Poiché non esercitano alcun effetto sull’ ACE e non c’ è un potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è poco probabile che gli antagonisti dell’ angiotensina II siano associati a tosse.
In clinical trials where valsartan was compared with an ACE inhibitor, the incidence of dry cough was significantly (p < 0.05) lower in patients treated with valsartan than in those treated with an ACE inhibitor (2.6% versus 7.9%, respectively).
Nelle sperimentazioni cliniche in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, l’ incidenza di tosse secca è stata significativamente (p < 0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%).
In a clinical trial of patients with a history of dry cough during ACE inhibitor therapy, 19.5% of trial subjects receiving valsartan and 19.0% of those receiving a thiazide diuretic experienced coughing, compared to 68.5% of those treated with an ACE inhibitor (p < 0.05).
In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (p < 0,05).
Valsartan does not bind to or block other hormone receptors or ion channels known to be important in cardiovascular regulation.
Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.
Administration of valsartan to patients with hypertension results in a drop in blood pressure without affecting pulse rate.
La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.
In most patients, after administration of a single oral dose, onset of antihypertensive activity occurs within 2 hours, and the peak drop in blood pressure is achieved within 4– 6 hours.
Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l’ inizio dell’ attività antiipertensiva si verifica entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4-6 ore.
The antihypertensive effect persists over 24 hours after administration.
L’ effetto antiipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione.
During repeated administration, the maximum reduction in blood pressure with any dose is generally attained within 2– 4 weeks and is sustained during long-term therapy.
In caso di somministrazione ripetuta, con qualsiasi dose, la riduzione massima della pressione arteriosa viene generalmente ottenuta entro 2-4 settimane e si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine.
Abrupt withdrawal of valsartan has not been associated with rebound hypertension or other adverse clinical events.
La brusca sospensione di valsartan non è stata associata ad ipertensione di rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.
Amlodipine/ Valsartan Over 1,400 hypertensive patients received Copalia once daily in two placebo-controlled trials.
9 Amlodipina/ Valsartan Oltre 1.400 pazienti ipertesi hanno ricevuto Copalia una volta al giorno in due sperimentazioni controllate verso placebo.
Adults with mild to moderate uncomplicated essential hypertension (mean sitting diastolic blood pressure ≥ 95 and < 110 mmHg) were enrolled.
Sono stati arruolati pazienti adulti con ipertensione essenziale non complicata da lieve a moderata (pressione diastolica media in posizione seduta ≥ 95 e < 110 mmHg).
Patients with high cardiovascular risks – heart failure, type I and poorly controlled type II diabetes and history of myocardial infarction or stroke within one year – were excluded.
Sono stati esclusi i pazienti con elevati rischi cardiovascolari – insufficienza cardiaca, diabete di tipo I, diabete di tipo II scarsamente controllato e infarto miocardico o colpo apoplettico verificatisi nell’ anno precedente.
The combination of amlodipine and valsartan produces dose-related additive reduction in blood pressure across its therapeutic dose range.
Nell’ intervallo di dosaggio terapeutico, l’ associazione di amlodipina e valsartan determina una riduzione additiva dose-dipendente della pressione arteriosa.
The antihypertensive effect of a single dose of the combination persisted for 24 hours.
L’ effetto antiipertensivo di una singola dose dell’ associazione persiste 24 ore.
A multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, parallel-group trial showed normalisation of blood pressure (trough sitting diastolic blood pressure < 90 mmHg at the end of the trial) in patients not adequately controlled on valsartan 160 mg in 75% of patients treated with amlodipine/ valsartan 10 mg/ 160 mg and 62% of patients treated with amlodipine/ valsartan 5 mg/ 160 mg, compared to 53% of patients remaining on valsartan 160 mg.
In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, in pazienti non adeguatamente controllati con valsartan 160 mg, è stata dimostrata la normalizzazione della pressione arteriosa (alla fine dello studio pressione diastolica in posizione seduta < 90 mmHg) nel 75% dei pazienti trattati con amlodipina/ valsartan 10 mg/ 160 mg e nel 62% dei pazienti trattati con amlodipina/ valsartan 5 mg/ 160 mg, rispetto al 53% dei pazienti rimasti in trattamento con valsartan 160 mg.
The addition of amlodipine 10 mg and 5 mg produced an additional reduction in systolic/ diastolic blood pressure of 6.0/ 4.8 mmHg and 3.9/ 2.9 mmHg, respectively, compared to patients who remained on valsartan 160 mg only.
L’ aggiunta di amlodipina 10 mg e 5 mg ha determinato un’ ulteriore riduzione della pressione sistolica/ diastolica rispettivamente di 6,0/ 4,8 mmHg e 3,9/ 2,9 mmHg, rispetto ai pazienti rimasti in trattamento solo con valsartan 160 mg.
9 A multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, parallel-group trial showed normalisation of blood pressure (trough sitting diastolic blood pressure < 90 mmHg at the end of the trial) in patients not adequately controlled on amlodipine 10 mg in 78% of patients treated with amlodipine/ valsartan 10 mg/ 160 mg, compared to 67% of patients remaining on amlodipine 10 mg.
In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, in pazienti non adeguatamente controllati con amlodipina 10 mg, è stata dimostrata la normalizzazione della pressione arteriosa (alla fine dello studio pressione diastolica in posizione seduta < 90 mmHg) nel 78% dei pazienti trattati con amlodipina/ valsartan 10 mg/ 160 mg, rispetto al 67% dei pazienti rimasti in trattamento con amlodipina 10 mg.
The addition of valsartan 160 mg produced an additional reduction in systolic/ diastolic blood pressure of 2.9/ 2.1 mmHg compared to patients who remained on amlodipine 10 mg only.
L’ aggiunta di valsartan 160 mg ha determinato un’ ulteriore riduzione della pressione sistolica/ diastolica di 2,9/ 2,1 mmHg, rispetto ai pazienti rimasti in trattamento solo con amlodipina 10 mg.
Copalia was also studied in an active-controlled study of 130 hypertensive patients with diastolic blood pressure ≥ 110 mmHg and < 120 mmHg.
Copalia è stato anche studiato in uno studio controllato condotto su 130 pazienti ipertesi con pressione diastolica ≥ 110 mmHg e < 120 mmHg.
In this study (baseline blood pressure 171/ 113 mmHg), an Copalia regimen of 5 mg/ 160 mg titrated to 10 mg/ 160 mg reduced sitting blood pressure by 36/ 29 mmHg as compared to 32/ 28 mmHg with a regimen of lisinopril/ hydrochlorothiazide 10 mg/ 12.5 mg titrated to 20 mg/ 12.5 mg.
In questo studio (pressione basale 171/ 113 mmHg), la terapia con Copalia 5 mg/ 160 mg titolato a 10 mg/ 160 mg ha ridotto la pressione in posizione seduta di 36/ 29 mmHg rispetto alla riduzione di 32/ 28 mmHg di una terapia con lisinopril/ idroclorotiazide 10 mg/ 12,5 mg titolati a 20 mg/ 12,5 mg.
In two long-term follow-up studies the effect of Copalia was maintained for over one year.
In due studi di follow-up a lungo termine, l’ effetto di Copalia è stato mantenuto per oltre un anno.
Abrupt withdrawal of Copalia has not been associated with a rapid increase in blood pressure.
La brusca sospensione di Copalia non è stata associata ad un rapido innalzamento della pressione arteriosa.
In patients not adequately controlled on amlodipine 5 mg, amlodipine/ valsartan 5 mg/ 80 mg may achieve blood pressure control similar to amlodipine 10 mg with less oedema.
In pazienti non adeguatamente controllati da amlodipina 5 mg, con amlodipina/ valsartan 5 mg/ 80 mg si può ottenere un controllo della pressione arteriosa simile a quello ottenuto con amlodipina 10 mg ma con meno edema.
In patients adequately controlled on amlodipine 10 mg but who experience unacceptable oedema, amlodipine/ valsartan 5 mg/ 80 mg may achieve similar blood pressure control with less oedema.
In pazienti adeguatamente controllati con amlodipina 10 mg, ma nei quali si sia verificato un edema non accettabile, con amlodipina/ valsartan 5 mg/ 80 mg si può raggiungere uno stesso controllo pressorio con meno edema.
Age, gender and race did not influence the response to Copalia.
Età, sesso e razza non influenzano la risposta a Copalia.
Amlodipine has been studied in patients with chronic stable angina, vasospastic angina and angiographically documented coronary artery disease.
Valsartan è stato studiato in pazienti con infarto miocardico recente e insufficienza cardiaca, Amlodipina è stata studiata in pazienti con angina cronica stabile, angina vasospastica e coronaropatie angiograficamente documentate.
Linearity Amlodipine and valsartan exhibit linear pharmacokinetics.
Linearità Amlodipina e valsartan presentano una farmacocinetica lineare.
After oral administration of therapeutic doses of amlodipine alone, peak plasma concentrations of amlodipine are reached in 6– 12 hours.
10 Amlodipina Assorbimento: dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina viene raggiunto in 6-12 ore.
Absolute bioavailability has been calculated as between 64% and 80%.
La biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere tra 64% e 80%.
Amlodipine bioavailability is unaffected by food ingestion.
La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’ ingestione di cibo.
Volume of distribution is approximately 21 l/ kg.
Distribuzione: il volume di distribuzione è circa 21 l/ kg.
In vitro studies with amlodipine have shown that approximately 97.5% of circulating drug is bound to plasma proteins in hypertensive patients.
Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che nei pazienti ipertesi circa il 97,5% del farmaco in circolo è legato alle proteine plasmatiche.
Amlodipine is extensively (approximately 90%) metabolised in the liver to inactive metabolites.
Biotrasfornazione: l’ amlodipina è estesamente (circa il 90%) metabolizzata nel fegato a metaboliti attivi.
Amlodipine elimination from plasma is biphasic, with a terminal elimination half-life of approximately 30 to 50 hours.
Eliminazione: l’ eliminazione di amlodipina dal plasma è bifasica, con un’ emivita finale di eliminazione da 30 a 50 ore circa.
Steady-state plasma levels are reached after continuous administration for 7– 8 days.
Livelli plasmatici allo stato stazionario sono raggiunti dopo 7-8 giorni di somministrazione continua.
Ten per cent of original amlodipine and 60% of amlodipine metabolites are excreted in urine.
Il dieci per cento dell’ amlodipina originale ed il 60% dei metaboliti dell’ amlodipina sono escreti nell’ urina.
Following oral administration of valsartan alone, peak plasma concentrations of valsartan are reached in 2– 4 hours.
Valsartan Assorbimento: dopo somministrazione orale di valsartan da solo, il picco di concentrazione plasmatica di valsartan viene raggiunto in 2-4 ore.
Mean absolute bioavailability is 23%.
La biodisponibilità assoluta media è del 23%.
Valsartan shows multiexponential decay kinetics (t½α < 1 h and t½ß about 9 h).
Il valsartan presenta una cinetica di decadimento multiesponenziale (t½α < 1 ora e t½ß di circa 9 ore).
Food decreases exposure (as measured by AUC) to valsartan by about 40% and peak plasma concentration (Cmax) by about 50%, although from about 8 h post dosing plasma valsartan concentrations are similar for the fed and fasted groups.
Il cibo diminuisce l’ esposizione (misurata mediante l’ AUC) a valsartan di circa il 40% e il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di circa il 50%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno.
This reduction in AUC is not, however, accompanied by a clinically significant reduction in the therapeutic effect, and valsartan can therefore be given either with or without food.
Tuttavia, questa riduzione dell’ AUC non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell’ effetto terapeutico e valsartan può quindi essere somministrato sia con che senza cibo.
The steady-state volume of distribution of valsartan after intravenous administration is about 17 litres, indicating that valsartan does not distribute into tissues extensively.
Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 17 litri, a dimostrazione che valsartan non si distribuisce estesamente nei tessuti.
Valsartan is highly bound to serum proteins (94– 97%), mainly serum albumin.
Valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all’ albumina sierica.
Valsartan is not transformed to a high extent as only about 20% of dose is recovered as metabolites.
Biotrasformazione: il valsartan non viene estesamente metabolizzato, in quanto solo il 20% della dose viene ritrovata sotto forma di metaboliti.
A hydroxy metabolite has been identified in plasma at low concentrations (less than 10% of the valsartan AUC).
Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell’ AUC di valsartan).
This metabolite is pharmacologically inactive.
Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.
Valsartan is primarily eliminated in faeces (about 83% of dose) and urine (about 13% of dose), mainly as unchanged drug.
Eliminazione: il valsartan viene eliminato soprattutto nelle feci (circa 83% della dose) e nell’ urina (circa 13% della dose), principalmente come metabolita inattivo.
Following intravenous administration, plasma clearance of valsartan is about 2 l/ h and its renal clearance is 0.62 l/ h (about 30% of total clearance).
Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/ ora e la sua clearance renale è 0,62 l/ ora (circa il 30% della clearance totale).
The half-life of valsartan is 6 hours.
L’ emivita di valsartan è di 6 ore.
Amlodipine/ Valsartan Following oral administration of Copalia, peak plasma concentrations of valsartan and amlodipine are reached in 3 and 6– 8 hours, respectively.
Amlodipina/ Valsartan Dopo somministrazione orale di Copalia, i picchi di concentrazione plasmatica di valsartan e amlodipina vengono raggiunti in 3 e 6-8 ore, rispettivamente.
The rate and extent of absorption of Copalia are equivalent to the bioavailability of valsartan and amlodipine when administered as individual tablets.
La velocità e l’ entità dell’ assorbimento di Copalia sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipina quando somministrati in compresse individuali.
Special populations Paediatric patients (age below 18 years) No pharmacokinetic data are available in the paediatric population.
Gruppi speciali di pazienti Pazienti pediatrici (età inferiore a 18 anni) Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.
Elderly (age 65 years or over) Time to peak plasma amlodipine concentrations is similar in young and elderly patients.
Anziani (65 anni di età ed oltre) Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti giovani ed anziani.
In elderly patients, amlodipine clearance tends to decline, causing increases in the area under the curve (AUC) and elimination half-life.
L’ AUC
Mean systemic AUC of valsartan is higher by 70% in the elderly than in the young therefore caution is required when increasing the dosage.
11 sistemica media del valsartan è superiore del 70% negli anziani rispetto ai giovani, è necessaria quindi cautela quando si aumentano le dosi.
Renal impairment The pharmacokinetics of amlodipine are not significantly influenced by renal impairment.
Compromissione della funzionalità renale La farmacocinetica dell’ amlodipina non è significativamente influenzata da una compromissione della funzionalità renale.
As expected for a compound where renal clearance accounts for only 30% of total plasma clearance, no correlation was seen between renal function and systemic exposure to valsartan.
Come prevedibile per un farmaco la cui clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non è stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalità renale e l’ esposizione sistemica a valsartan.
Hepatic impairment Patients with hepatic insufficiency have decreased clearance of amlodipine with resulting increase of approximately 40– 60% in AUC.
Compromissione della funzionalità epatica La clearance dell’ amlodipina è inferiore nei pazienti con insufficienza epatica, con conseguente aumento dell’ AUC di circa il 40-60%.
On average, in patients with mild to moderate chronic liver disease exposure (measured by AUC values) to valsartan is twice that found in healthy volunteers (matched by age, sex and weight).
In media, in pazienti con malattia epatica cronica da lieve a moderata, l’ esposizione a valsartan (misurata mediante i valori di AUC) è il doppio rispetto a quella riscontrata nei volontari sani (confrontati per età, sesso e peso).
Caution should be exercised in patients with liver disease (see section 4.2).
Nei pazienti con malattia epatica si deve prestare cautela (vedere paragrafo 4.2).
Adverse reactions observed in animal studies with possible clinical relevance were as follows:
Le reazioni avverse con possibile rilevanza clinica osservate negli studi su animali sono state le seguenti.
Histopathological signs of inflammation of the glandular stomach was seen in male rats at an exposure of about 1.9 (valsartan) and 2.6 (amlodipine) times the clinical doses of 160 mg valsartan and 10 mg amlodipine.
In ratti maschi, ad una esposizione di circa 1,9 (valsartan) e 2,6 (amlodipina) volte le dosi cliniche di 160 mg di valsartan e 10 mg di amlodipina, sono stati osservati segni istopatologici di infiammazione dello stomaco ghiandolare.
At higher exposures, there were ulceration and erosion of the stomach mucosa in both females and males.
Ad esposizioni superiori si sono verificate ulcerazione ed erosione della mucosa dello stomaco sia in ratti maschi che femmine.
Similar changes were also seen in the valsartan alone group (exposure 8.5– 11.0 times the clinical dose of 160 mg valsartan).
Simili cambiamenti sono stati osservati anche nel gruppo trattato con valsartan da solo (esposizione a 8,5-11,0 volte la dose clinica di 160 mg di valsartan).
An increased incidence and severity of renal tubular basophilia/ hyalinisation, dilation and casts, as well as interstitial lymphocyte inflammation and arteriolar medial hypertrophy were found at an exposure of 8– 13 (valsartan) and 7– 8 (amlodipine) times the clinical doses of 160 mg valsartan and 10 mg amlodipine.
Ad una esposizione di 8-13 (valsartan) e 7-8 (amlodipina) volte la dose clinica di 160 mg di valsartan e 10 mg di amlodipina sono state riscontrate una maggiore incidenza e severità di basofilia/ ialinizzazione dei tubuli renali, dilatazione e formazione di cilindri renali, così come infiammazione interstiziale linfocitaria ed ipertrofia della media arteriolare.
Similar changes were found in the valsartan alone group (exposure 8.5– 11.0 times the clinical dose of 160 mg valsartan).
Simili cambiamenti si sono riscontrati nel gruppo trattato con valsartan da solo (esposizione a 8.5-11,0 volte la dose clinica di 160 mg valsartan).
11 In an embryo-foetal development study in the rat, increased incidences of dilated ureters, malformed sternebrae, and unossified forepaw phalanges were noticed at exposures of about 12 (valsartan) and 10 (amlodipine) times the clinical doses of 160 mg valsartan and 10 mg amlodipine.
Negli studi di sviluppo embrio-fetale nel ratto, ad esposizioni di circa 12 (valsartan) e 10 (amlodipina) volte le dosi cliniche di 160 mg di valsartan and 10 mg di amlodipina, sono stati osservati aumentata incidenza di ureteri dilatati, malformazione delle sternebre e mancata ossificazione delle falangi delle zampe anteriori.
Dilated ureters were also found in the valsartan alone group (exposure 12 times the clinical dose of 160 mg valsartan).
Ureteri dilatati sono stati osservati anche nel gruppo trattato con valsartan da solo (esposizione a 12 volte la dose clinica di 160 mg divalsartan).
There were only modest signs of maternal toxicity (moderate reduction of body weight) in this study.
Solo segni modesti di tossicità materna (moderata riduzione del peso corporeo) sono stati osservati in questo studio.
The no-observed-effect-level for developmental effects was observed at 3- (valsartan) and 4- (amlodipine) fold the clinical exposure (based on AUC).
La concentrazione massima alla quale non si sono riscontrati effetti sullo sviluppo (no-observed-effect-level) è risultata essere a 3-(valsartan) e 4- (amlodipina) volte l’ esposizione clinica (in base all' AUC).
For the single compounds there was no evidence of mutagenicity, clastogenicity or carcinogenicity.
Per i singoli componenti non si è riscontrata alcuna evidenza di mutagenicità, clastogenicità o carcinogenicità.
Cellulose microcrystalline Crospovidone Type A Silica, colloidal anhydrous Magnesium stearate
Cellulosa microcristallina Crospovidone tipo A Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Coating:
12 Rivestimento:
Hypromellose Titanium dioxide (E171) Iron oxide, yellow (E172) Macrogol 4000 Talc
Ipromellosa Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Macrogol 4000 Talco
PVC/ PVDC blisters.
Blister di PVC/ PVDC.
One blister contains 7, 10 or 14 film-coated tablets.
Un blister contiene 7, 10 o 14 compresse rivestite con film.
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 or 280 film-coated tablets.
7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 o 280 compresse rivestite con film.
PVC/ PVDC perforated unit dose blisters.
Blister divisibile per dose unitaria di PVC/ PVDC.
56, 98 or 280 film-coated tablets and multipacks containing 280 (4x70) film-coated tablets.
56, 98 o 280 compresse rivestite con film e in confezioni multiple contenenti 280 (4x70) compresse rivestite con film.
12 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
EU/ 1/ 06/ 372/ 001 EU/ 1/ 06/ 372/ 002 EU/ 1/ 06/ 372/ 003 EU/ 1/ 06/ 372/ 004 EU/ 1/ 06/ 372/ 005 EU/ 1/ 06/ 372/ 006 EU/ 1/ 06/ 372/ 007 EU/ 1/ 06/ 372/ 008 EU/ 1/ 06/ 372/ 025 EU/ 1/ 06/ 372/ 026 EU/ 1/ 06/ 372/ 027 EU/ 1/ 06/ 372/ 034
EU/ 1/ 06/ 372/ 001 EU/ 1/ 06/ 372/ 002 EU/ 1/ 06/ 372/ 003 EU/ 1/ 06/ 372/ 004 EU/ 1/ 06/ 372/ 005 13 EU/ 1/ 06/ 372/ 006 EU/ 1/ 06/ 372/ 007 EU/ 1/ 06/ 372/ 008 EU/ 1/ 06/ 372/ 025 EU/ 1/ 06/ 372/ 026 EU/ 1/ 06/ 372/ 027 EU/ 1/ 06/ 273/ 034
Copalia 5 mg/ 160 mg film-coated tablets
Copalia 5 mg/ 160 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 5 mg of amlodipine (as amlodipine besylate) and 160 mg of valsartan.
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 160 mg di valsartan.
Dark yellow, oval film-coated tablet, imprinted with “ NVR” on one side and “ ECE” on the other side.
Compressa rivestita con film di colore giallo scuro, ovale, con impresso “ NVR” su un lato e “ ECE” sul lato opposto.
Copalia 5 mg/ 160 mg may be administered in patients whose blood pressure is not adequately controlled with amlodipine 5 mg or valsartan 160 mg alone.
Copalia 5 mg/ 160 mg può essere somministrato a pazienti la cui pressione non è adeguatamente controllata con 5 mg di amlodipina o 160 mg di valsartan da soli.
Elderly (age 65 years or over) In elderly patients, caution is required when increasing the dosage.
15 Anziani (65 anni di età ed oltre) Quando si aumenta la dose nei pazienti anziani è necessaria cautela.
14 Children and adolescents Copalia is not recommended for use in patients aged below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
Bambini e adolescenti L’ uso di Copalia non è raccomandato nei pazienti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.
In patients with mild to moderate hepatic impairment without cholestasis, the maximum recommended dose is 80 mg valsartan.
16 In pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è 80 mg.
15 Primary hyperaldosteronism Patients with primary hyperaldosteronism should not be treated with the angiotensin II antagonist valsartan as their renin-angiotensin system is affected by the primary disease.
Iperaldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l’ antagonista dell’ angiotensina II valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone è già alterato dalla malattia di base.
Interactions linked to valsartan Concomitant use not recommended Lithium Reversible increases in serum lithium concentrations and toxicity have been reported during concurrent use of ACE inhibitors.
17 Interazioni relative al valsartan Uso contemporaneo non raccomandato Litio In caso di uso contemporaneo con ACE inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio.
16 Potassium-sparing diuretics, potassium supplements, salt substitutes containing potassium and other substances that may increase potassium levels If a medicinal product that affects potassium levels is to be prescribed in combination with valsartan, monitoring of potassium plasma levels is advised.
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio Se sono prescritti in associazione con valsartan medicinali che modificano i livelli di potassio, si raccomanda di controllare frequentemente i livelli ematici di potassio.
AIIRAs therapy exposure during the second and third trimesters is known to induce human foetotoxicity (decreased renal function, oligohydramnios, skull ossification retardation) and neonatal toxicity (renal failure, hypotension, hyperkalaemia) (see also section 5.3).
18 E’ noto che nella donna l’ esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3).
17 indicate no adverse effects of amlodipine and other calcium receptor antagonists on the health of the foetus.
I dati su un numero limitato di esposizioni in gravidanza indicano assenza di effetti indesiderati dell’ amlodipina e di altri antagonisti dei recettori del calcio sulla salute del feto.
19 4.9 Overdose
4.9 Sovradosaggio
Following administration of therapeutic doses to patients with hypertension, amlodipine produces vasodilation, resulting in a reduction of supine and standing blood pressures.
21 A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l’ amlodipina determina vasodilatazione, con conseguente riduzione della pressione clinostatica ed ortostatica.
20 generally demonstrated a small increase in cardiac index without significant influence on dP/ dt or on left ventricular end diastolic pressure or volume.
Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o sotto pacing) nei pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina hanno generalmente evidenziato un piccolo aumento dell’ indice cardiaco senza influire in modo significativo sul dP/ dt o sulla pressione o sul volume telediastolico del ventricolo sinistro.
Amlodipine/ Valsartan Over 1,400 hypertensive patients received Copalia once daily in two placebo-controlled trials.
22 Amlodipina/ Valsartan Oltre 1.400 pazienti ipertesi hanno ricevuto Copalia una volta al giorno in due sperimentazioni controllate verso placebo.
21 A multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, parallel-group trial showed normalisation of blood pressure (trough sitting diastolic blood pressure < 90 mmHg at the end of the trial) in patients not adequately controlled on amlodipine 10 mg in 78% of patients treated with amlodipine/ valsartan 10 mg/ 160 mg, compared to 67% of patients remaining on amlodipine 10 mg.
In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, in pazienti non adeguatamente controllati con amlodipina 10 mg, è stata dimostrata la normalizzazione della pressione arteriosa (alla fine dello studio pressione diastolica in posizione seduta < 90 mmHg) nel 78% dei pazienti trattati con amlodipina/ valsartan 10 mg/ 160 mg, rispetto al 67% dei pazienti rimasti in trattamento con amlodipina 10 mg.
After oral administration of therapeutic doses of amlodipine alone, peak plasma concentrations of amlodipine are reached in 6– 12 hours.
23 Amlodipina Assorbimento: dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina viene raggiunto in 6-12 ore.
Mean systemic AUC of valsartan is higher by 70% in the elderly than in the young therefore caution is required when increasing the dosage.
24 sistemica media del valsartan è superiore del 70% negli anziani rispetto ai giovani, è necessaria quindi cautela quando si aumentano le dosi.
23 In an embryo-foetal development study in the rat, increased incidences of dilated ureters, malformed sternebrae, and unossified forepaw phalanges were noticed at exposures of about 12 (valsartan) and 10 (amlodipine) times the clinical doses of 160 mg valsartan and 10 mg amlodipine.
Negli studi di sviluppo embrio-fetale nel ratto, ad esposizioni di circa 12 (valsartan) e 10 (amlodipina) volte le dosi cliniche di 160 mg di valsartan and 10 mg di amlodipina, sono stati osservati aumentata incidenza di ureteri dilatati, malformazione delle sternebre e mancata ossificazione delle falangi delle zampe anteriori.
Coating:
25 Rivestimento:
24 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
EU/ 1/ 06/ 372/ 009 EU/ 1/ 06/ 372/ 010 EU/ 1/ 06/ 372/ 011 EU/ 1/ 06/ 372/ 012 EU/ 1/ 06/ 372/ 013 EU/ 1/ 06/ 372/ 014 EU/ 1/ 06/ 372/ 015 EU/ 1/ 06/ 372/ 016 EU/ 1/ 06/ 372/ 028 EU/ 1/ 06/ 372/ 029 EU/ 1/ 06/ 372/ 030 EU/ 1/ 06/ 372/ 035
EU/ 1/ 06/ 372/ 009 EU/ 1/ 06/ 372/ 010 EU/ 1/ 06/ 372/ 011 EU/ 1/ 06/ 372/ 012 EU/ 1/ 06/ 372/ 013 26 EU/ 1/ 06/ 372/ 014 EU/ 1/ 06/ 372/ 015 EU/ 1/ 06/ 372/ 016 EU/ 1/ 06/ 372/ 028 EU/ 1/ 06/ 372/ 029 EU/ 1/ 06/ 372/ 030 EU/ 1/ 06/ 273/ 035
Copalia 10 mg/ 160 mg film-coated tablets
Copalia 10 mg/ 160 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 10 mg of amlodipine (as amlodipine besylate) and 160 mg of valsartan.
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato) e 160 mg di valsartan.
Light yellow, oval film-coated tablet, imprinted with “ NVR” on one side and “ UIC” on the other side.
Compressa rivestita con film di colore giallo chiaro, ovale, con impresso “ NVR” su un lato e “ UIC” sul lato opposto.
Copalia 10 mg/ 160 mg may be administered in patients whose blood pressure is not adequately controlled with amlodipine 10 mg or valsartan 160 mg alone or with Copalia 5 mg/ 160 mg.
Copalia 10 mg/ 160 mg può essere sooministrato a pazienti la cui pressione non è adeguatamente controllata con 10 mg di amlodipina o 160 mg di valsartan da soli o con Copalia 5 mg/ 160 mg.
Elderly (age 65 years or over) In elderly patients, caution is required when increasing the dosage.
28 Anziani (65 anni di età ed oltre) Quando si aumenta la dose nei pazienti anziani è necessaria cautela.
26 Children and adolescents Copalia is not recommended for use in patients aged below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
Bambini e adolescenti L’ uso di Copalia non è raccomandato nei pazienti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.
In patients with mild to moderate hepatic impairment without cholestasis, the maximum recommended dose is 80 mg valsartan.
29 In pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è 80 mg.
27 Primary hyperaldosteronism Patients with primary hyperaldosteronism should not be treated with the angiotensin II antagonist valsartan as their renin-angiotensin system is affected by the primary disease.
Iperaldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con l’ antagonista dell’ angiotensina II valsartan in quanto il loro sistema renina-angiotensina-aldosterone è già alterato dalla malattia di base.
Interactions linked to valsartan Concomitant use not recommended Lithium Reversible increases in serum lithium concentrations and toxicity have been reported during concurrent use of ACE inhibitors.
30 Interazioni relative al valsartan Uso contemporaneo non raccomandato Litio In caso di uso contemporaneo con ACE inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio.
28 Potassium-sparing diuretics, potassium supplements, salt substitutes containing potassium and other substances that may increase potassium levels If a medicinal product that affects potassium levels is to be prescribed in combination with valsartan, monitoring of potassium plasma levels is advised.
Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio ed altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio Se sono prescritti in associazione con valsartan medicinali che modificano i livelli di potassio, si raccomanda di controllare frequentemente i livelli ematici di potassio.
AIIRAs therapy exposure during the second and third trimesters is known to induce human foetotoxicity (decreased renal function, oligohydramnios, skull ossification retardation) and neonatal toxicity (renal failure, hypotension, hyperkalaemia) (see also section 5.3).
31 E’ noto che nella donna l’ esposizione ad AIIRA durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3).
29 other angiotensin II antagonists (see section 5.3).
Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva di valsartan/ amlodipina in linea con quanto è stato descritto per valsartan e altri antagonisti dell’ angiotensina II (vedere paragrafo 5.3).
Data on a limited number of exposed pregnancies indicate no adverse effects of amlodipine and other calcium receptor antagonists on the health of the foetus.
I dati su un numero limitato di esposizioni in gravidanza indicano assenza di effetti indesiderati dell’ amlodipina e di altri antagonisti dei recettori del calcio sulla salute del feto.