qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Maize starch Pregelatinised starch Sodium starch glycollate Povidone Glycerol dibehenate Magnesium stearate
Nucleo della compressa Amido di mais Amido pregelatinizzato Sodio amido-glicolato Povidone Dibeenato di glicerina Magnesio stearato
Hypromellose Glycerol triacetate Talc Titanium dioxide (E171) Iron oxide yellow (E172) Iron oxide red (E172) Ethylcellulose
Rivestimento Ipromellosa Triacetato di glicerina Talco Diossido di titanio (E171) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Etilcellulosa
18 Do not store above 30°C.
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
PVC/PE/PVDC/aluminium-blisters containing 14 film-coated tablets.
Blister in PVC/ PE/ PVDC/ alluminio contenenti 14 compresse rivestite con film.
Cartons contain 14, 56 or 112 film-coated tablets.
Astucci di cartone contengono 14, 56 o 112 compresse rivestite con film
6.6 Special precautions for disposal and other handling
20 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road London W4 4AL United Kingdom
Actelion Registration Ltd BSI Building 13th Floor 389 Chiswick High Road Londra W4 4AL Regno Unito
Date of first authorisation:15 May 2002
15 Maggio 2002
Date of renewal:
Data del rinnovo:
15 May 2007
15 Maggio 2007 10.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Informazioni su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia Europea per i Medicinali (EMEA) http: www. emea. europa. eu/.
Tracleer 125 mg film-coated tablets
Tracleer 125 mg compresse rivestite con film.
Each film-coated tablet contains 125 mg bosentan (as monohydrate).
Ogni compressa rivestita con film contiene 125 mg di bosentan (sotto forma di monoidrato).
Orange-white, oval, biconvex, film-coated tablets, embossed with “125” on one side.
Compresse rivestite con film bianco-arancioni, ovali, biconvesse con “ 125” impresso in rilievo su un lato.
Efficacy has been shown in: • Primary (idiopathic and familial) PAH • PAH secondary to scleroderma without significant interstitial pulmonary disease • PAH associated with congenital systemic-to-pulmonary shunts and Eisenmenger’s physiology
E’ stato dimostrato che Tracleer è efficace per: • ipertensione arteriosa polmonare primitiva (idiopatica e familiare) • ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa • ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger
In the case of clinical deterioration (e.g., decrease in 6-minute walk test distance by at least 10% compared with pre-treatment measurement) despite Tracleer treatment for at least 8 weeks (target dose for at least 4 weeks), alternative therapies should be considered.
In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) avvenuto nonostante il trattamento con Tracleer per almeno 8 settimane (dose di mantenimento per almeno 4 settimane), si devono considerare terapie alternative.
In the case of late clinical deterioration despite treatment with Tracleer (i.e., after several months of treatment), the treatment should be re-assessed.
22 In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la terapia con Tracleer (cioè dopo diversi mesi di trattamento), è necessario rivalutare il trattamento.
Some patients not responding well to 125 mg twice daily of Tracleer may slightly improve their exercise capacity when the dose is increased to 250 mg twice daily.
Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta ad un dosaggio di 125 mg di Tracleer somministrato due volte al giorno potrebbero migliorare la propria capacità di esercizio se la dose viene aumentata a 250 mg due volte al giorno.
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration that the liver toxicity is dose dependent (see sections 4.4 and 5.1).
È indicato effettuare un’ attenta valutazione dei rischi/ benefici tenendo in considerazione il fatto che la tossicità epatica è dose dipendente (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).
20 Discontinuation of treatment
Sospensione del trattamento
The patient’s response to treatment and need for continued therapy should be re-evaluated on a regular basis.
La risposta del paziente al trattamento e la necessità di una terapia continuativa dovrebbero essere rivalutate ad intervalli regolari.
A careful risk/benefit assessment should be made, taking into consideration the liver toxicity of bosentan (see sections 4.4 and 4.8).
Deve essere effettuata una attenta valutazione rischio/ beneficio prendendo in considerazione la tossicità epatica del bosentan (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
No dose adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment (i.e., Child-Pugh class A) (see section 5.2).
Non è necessario modificare la dose per i pazienti affetti da lieve alterazione della funzionalità epatica (cioè classe A di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2).
The following dosing regimen was used in study AC-052-356 (BREATHE-3):
23 Il seguente schema posologico è stato utilizzato nello studio AC-052-356 (BREATHE-3):
However the safety of higher doses has not been established in children.
Tuttavia la sicurezza per dosaggi maggiori non è stata stabilita nei bambini.
There is no experience in children below 3 years.
Non ci sono esperienze nei bambini con età inferiore ai 3 anni.
- Systemic sclerosis with ongoing digital ulcer disease:
Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Child-Pugh Class B or C, i.e., moderate to severe hepatic impairment (see section 5.2) • Baseline values of liver aminotransferases, i.e., aspartate aminotransferases (AST) and/or alanine aminotransferases (ALT), greater than 3 times the upper limit of normal (see section 4.4) • Concomitant use of cyclosporine A (see section 4.5) • Pregnancy • Women of childbearing potential who are not using reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.5 and 4.6)
• Ipersensibilità al principio attivoo ad uno qualsiasi degli eccipienti • Classe B o C di Child-Pugh, cioè alterata funzionalità epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 5.2) • Valori basali di aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi (AST) e/ o alanina aminotransferasi (ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4) • Uso concomitante della ciclosporina A (vedere paragrafo 4.5) • Gravidanza • Donne in età fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile (vedere paragrafo 4.4, 4.5 e 4.6)
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (e.g., epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
È necessario considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia (ad es. epoprostenolo) nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).
The benefit/risk balance of bosentan has not been established in patients with WHO class I functional status of pulmonary arterial hypertension.
Non è stato determinato l’ equilibrio tra benefici e rischi del bosentan nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) I.
Elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases (AST and/or ALT), associated with bosentan are dose dependent.
Aumenti dell’ aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT) associati al bosentan sono dose correlati.
Liver enzyme changes typically occur within the first 26 weeks of treatment but may also occur late in treatment (see section 4.8).
24 normalmente entro le prime 26 settimane del trattamento però potrebbe anche verificarsi più tardi nel trattamento (vedere paragrafo 4.8).
The se increases may be partly due to competitive inhibition of the elimination of bile salts from hepatocytes but other mechanisms, which have not been clearly established, are probably also involved in the occurrence of liver dysfunction.
È probabile che tali aumenti siano in parte dovuti all’ inibizione competitiva dell’ eliminazione dei sali biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramente definiti, contribuiscono probabilmente all’ insorgenza della disfunzione epatica.
Liver dysfunction risk may also be increased when medicinal products that are inhibitors of the bile salt export pump (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamide and cyclosporine A (see sections 4.3 and 4.5), are co- administered with bosentan, but limited data are available.
Sono però disponibili pochi dati a riguardo.
Recommendations in case of ALT/AST elevations
Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/ AST
22 ALT/AST levels > 3 and ≤ 5 × ULN
Livelli di ALT/ AST > 3 e ≤ 5 × ULN
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i.e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
In caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico, cioè nausea, vomito, febbre, dolori addominali, itterizia, letargia o affaticamento insoliti, sindromi simili all’ influenza (artralgia, mialgia, febbre) sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia con Tracleer.
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4–12 weeks of treatment.
Negli studi placebo-controllati queste diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al bosentan non sono state progressive e si sono stabilizzate dopo le prime 4– 12 settimane di trattamento.
Therefore, women of child-bearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but should use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Perciò, donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica, ed impiantabile) come il solo metodo di contraccezione ma deve utilizzare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo.
23 Pulmonary veno-occlusive disease
Malattia veno-occlusiva polmonare
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]).
Tuttavia, 1.611 pazienti (804 trattati con Tracleer e 807 trattati con placebo) affetti da grave insufficienza cardiaca cronica (CHF) sono stati trattati per un periodo medio di 1,5 anni durante uno studio controllato con placebo (studio AC-052-301/ 302 [ENABLE 1 & 2]).
Consequently, it is recommended that patients be monitored for signs of fluid retention (e.g., weight gain), especially if they concomitantly suffer from severe systolic dysfunction.
Si consiglia di controllare i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi (per es. aumento di peso), soprattutto se soffrono anche di una disfunzione sistolica severa.
No specific interaction studies between bosentan and antiretroviral medicinal products have been performed.
Non sono stati effettuati studi specifici di interazione tra bosentan e farmaci antiretrovirali.
Due to the potential for such interactions especially related to the inducing effect of bosentan on CYP450 (see section 4.5), which could affect the efficacy of antiretroviral therapy, these patients should be monitored carefully regarding control of their HIV infection.
26 all’ effetto di induzione del bosentan sul CYP450 (vedere paragrafo 4.5), che potrebbero influire sull’ efficacia della terapia antiretrovirale, questi pazienti dovrebbero essere seguiti attentamente per quanto riguarda il controllo dell’ infezione da HIV.
The possibility 24 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
Bisogna considerare la possibilità che l’ efficacia delle specialità medicinali metabolizzate da questi isoenzimi venga alterata.
Cyclosporine A: co-administration of Tracleer and cyclosporine A (a calcineurin inhibitor) is contraindicated (see section 4.3).
Perciò i contraccettivi a base di ormoni da soli, a prescindere della via di somministrazione (es. in forma orale, iniettabile, transdermica, ed impiantabile), non sono considerati metodi contraccettivi affidabili (vedere paragrafi 4.4, 4.6). Ciclosporina A: la cosomministrazione di Tracleer e di ciclosporina A (un inibitore della calcineurina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
At steady state, bosentan plasma concentrations were 3- to 4-fold higher than with bosentan alone.
All’ equilibrio dinamico (steady state), le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3– 4 volte maggiori di quelle di solo bosentan.
Tacrolimus, sirolimus: co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer has not been studied in man but co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer may result in increased plasma concentrations of bosentan in analogy to co-administration with cyclosporine A.
27 Tacrolimus, sirolimus: la cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e Tracleer non è stata studiata nell’ uomo, ma la cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e Tracleer può determinare l’ aumento concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla cosomministrazione di ciclosporina A.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β-hydroxy acid metabolite by 34% 25 and 46%, respectively.
Simvastatina: la cosomministrazione di 125 mg di Tracleer due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina (un substrato di CYP3A4) e del suo metabolita attivo β -idrossiacido rispettivamente del 34% e del 46%.
Epoprostenol: limited data obtained from a study (AC-052-356, BREATHE-3) in which 10 paediatric patients received the combination of Tracleer and epoprostenol indicate that after both single- and multiple-dose administration, the Cmax and AUC values of bosentan were similar in patients with or without continuous infusion of epoprostenol (see section 5.1).
28 somministrazioni, i valori di Cmax e AUC del bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3 A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Rifampicina: la cosomministrazione, in 9 soggetti sani, di Tracleer 125 mg due volte al giorno per 7 giorni e rifampicina, un potente induttore di CYP2C9 e CYP3A4, ha diminuito la concentrazione plasmatica di bosentan del 58% e questa diminuzione ha raggiunto quasi il 90% in un soggetto.
Data on other CYP3 A4 inducers, e.g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Dati su altri induttori di CYP3A4, ad esempio carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina e l’ erba di San Giovanni (iperico) sono mancanti, ma la loro concomitante somministrazione dovrebbe portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bosentan.
The re are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Sono disponibili pochissimi dati sull’ uso di Tracleer in gravidanza.
The potential risk for humans is still unknown.
Poiché non si conosce ancora il rischio potenziale per l’ uomo.
Tracleer is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Tracleer è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Therefore, women of childbearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but must use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Perciò, donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale,, iniettabile, transdermica, ed impiantabile) come il solo metodo di contraccezione ma devono utilizzare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment, and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento con Tracleer e considerando che l’ ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza ogni mese durante tutto il periodo di trattamento con Tracleer per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza.
26 Use during lactation
Allattamento
4.8 Undesirable effects
29 4.8 Effetti indesiderati
In tegrated findings from placebo-controlled trials
Conclusioni integrate dai trial placebo-controllati
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Trial placebo-controllati nella PAH idiopatica / familiare e nella PAH associata a malattie del connettivo
No.%
N.
Upper respiratory tract infection Nasopharyngitis Respiratory tract infection
Infezione delle vie respiratorie superiori Nasofaringite Polmonite Sinusite Patologie del sistema emolinfopoietico
Arthralgia General disorders and administration site conditions
Artralgia Patologie sistemiche e condizioni relative alle sede di somministrazione
At the recommended maintenance dose or double the dose (i.e., 125 or 250 mg twice daily) the adverse drug reactions that occurred more frequently with Tracleer than with placebo (in ≥ 3% of Tracleer-treated patients, with ≥ 2% difference) were upper respiratory tract infection, hypotension, and anaemia.
30 Alla dose di mantenimento raccomandata oppure alla dose doppia (cioè 125 o 250 mg due volte al giorno) le reazioni avverse verificatesi più frequentemente in seguito all’ uso di Tracleer rispetto al placebo (in ≥ 3% dei pazienti trattati con Tracleer con una differenza di ≥ 2%) sono state infezioni delle vie aeree superiori, ipotensione ed anemia.
Adverse drug reactions that occurred in ≥ 1% and < 3% of these patients and more frequently on Tracleer than on placebo (≥ 2% difference) were hepatic enzyme increased (2.7% on Tracleer versus 0% on placebo) and flushing (2.7% on Tracleer versus 0.6% on placebo).
Le reazioni avverse verificatesi in ≥ 1% e in < 3% di questi pazienti e più frequentemente con Tracleer rispetto al placebo (differenza di ≥ 2%) sono risultate elevazioni degli enzimi epatici (2,7% dovute a Tracleer rispetto allo 0% del placebo) e rossore (2,47% dovuto a Tracleer rispetto allo 0,6% del placebo).
Placebo-controlled trials in digital ulcers
Trial placebo-controllato nelle ulcere digitali
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 mg twice daily) in the two pivotal placebo-controlled trials in digital ulcers, and which were more frequent in Tracleer-treated patients:
La tabella sotto riporta le reazioni avverse accadute in ≥ 3% dei pazienti trattati con Tracleer (125 mg due volte al giorno) nei due trial principali placebo-controllati nelle ulcere digitali e che sono stati più frequenti nei pazienti trattati con Tracleer:
Body system / Adverse event
Apparati / Eventi avversi Infezioni ed infestazioni
Placebo N = 133
Placebo N = 133 N.%
Tracleer (all) N = 175
Tracleer N = 175 N.%
No.%
(tutti)
5 3%
3%
Diarrhoea Gastrointestinal reflux disease Abdominal pain Constipation Skin and subcutaneous tissue disorders
31 Patologie gastrointestinali Diarrea Reflusso gastrointestinale Dolore addominale Costipazione Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
The y returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
Nel corso del programma clinico tali livelli sono ritornati, in tutti i casi, a quelli osservati prima del trattamento, senza sequele, in un periodo variabile da pochi giorni a 9 settimane, o spontaneamente o in seguito alla riduzione della dose o alla sospensione della terapia.
Eight-fold increases were seen in 3.7% of pulmonary arterial hypertension patients on 125 mg twice daily and 7.1% of pulmonary arterial hypertension patients on 250 mg twice daily.
32 arteriosa polmonare che ricevevano 125 mg due volte al giorno e nel 7,1% dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare e sottoposti a trattamento con 250 mg due volte al giorno.
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 1 29).
Nei due studi su pazienti con ulcere digitali l’ incidenza di aminotransferasi epatiche elevate (> 3 × ULN) è stata del 11,3% nel gruppo di pazienti trattati con bosentan (N=168) rispetto allo 0,8% del gruppo di pazienti in placebo (N=129).
29 Haemoglobin
Emoglobina
In the post-marketing period rare cases of unexplained hepatic cirrhosis were reported after prolonged therapy with Tracleer in patients with multiple co-morbidities and drug therapies.
33 Durante il periodo post-marketing, dopo terapie prolungate con Tracleer sono stati riportati rari casi di inspiegate cirrosi epatiche in pazienti con molteplici comorbidità e terapie farmacologiche.
There have also been rare reports of liver failure.
Ci sono stati rari casi di insufficienza epatica.
Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 32 (Study AC-052-351) and 213 (Study AC-052-352, BREATHE-1) adult patients with WHO functional class III–IV pulmonary arterial hypertension (primary pulmonary hypertension or pulmonary hypertension secondary mainly to scleroderma).
34 Efficacia in pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare Due trial multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo sono stati condotti su 32 (studio AC-052-351) e 213 (studio AC-052-352, BREATHE-1) pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (ipertensione polmonare primitiva o ipertensione polmonare secondaria soprattutto a sclerodermia) in classe funzionale III-IV OMS.
31 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
Le differenze tra i due gruppi di 125 mg due volte al giorno e di 250 mg due volte al giorno non sono risultate statisticamente significative ma si è notata una tendenza a favore di una maggiore capacità a fare esercizio fisico nel gruppo trattato con 250 mg due volte al giorno.
In a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trial (AC-052-364; EARLY),185 PAH patients in WHO functional class II (mean baseline 6-minute walk distance of 435 metres) received bosentan 62.5 mg b.i.d. for 4 weeks followed by 125 mg b.i.d.
In un trial randomizzato, doppio-cieco, multi-centrico, controllato con placebo (AC-052-364; EARLY), 185 pazienti con PAH in classe funzionale WHO II (distanza media percorsa nel test dei 6 minuti di marcia al baseline di 435 metri) hanno ricevuto, per 6 mesi, bosentan 62,5 mg b. i. d. per 4 settimane proseguendo poi con 125 mg b. i. d.
Enrolled patients were PAH-treatment-naïve (n = 156) or on a stable dose of sildenafil (n = 29).
35 specificatamente (n = 56) o erano pazienti trattati con dosi stabili di sildenafil (n = 29).
The table below illustrates the pre- specified protocol analyses.
La tabella sotto illustra le analisi pre specificate del protocollo.
The re was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
E 'avvenuto solo un decesso per ogni gruppo di trattamento durante i sei mesi in doppio cieco dello studio, pertanto non si possono trarre conclusioni sulla sopravvivenza.
32 bosentan did not worsen hypoxemia.
2,8%) dimostrando che bosentan non ha peggiorato l’ ipossiemia.
The re are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
Non ci sono studi che dimostrino effetti benefici del trattamento con Tracleer sulla sopravvivenza.
In this total population, Kaplan-Meier estimates of survival were 93% and 84% after 1 and 2 years after the start of treatment with Tracleer, respectively.
36 sopravvivenza secondo Kaplan-Meier erano del 93% e del 84% rispettivamente dopo 1 e 2 anni dall’ inizio del trattamento con Tracleer.
Study performed in children with pulmonary arterial hypertension One study has been conducted in children with pulmonary hypertension.
Studio condotto in pazienti in età pediatrica affetti da ipertensione arteriosa polmonare Uno studio è stato condotto in pazienti in età pediatrica affetti da ipertensione polmonare.
33 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
Due studi randomizzati, doppio cieco, multicentrici, placebo-controllati sono stati condotti in 122 (Studio AC-052-401, RAPIDS-1) e 190 (Studio AC-052-331, RAPIDS-2) pazienti adulti con sclerosi sistemica e ulcere digitali (ulcere digitali in atto o una storia clinica di ulcere digitali entro l’ ultimo anno).
In study AC-052-401, during 16 weeks of double-blind therapy, patients in the bosentan group developed a mean of 1.4 new digital ulcers vs.
Nello studio AC-052-401, durante le 16 settimane del trattamento in doppio cieco, i
2.7 new digital ulcers in the placebo group (p = 0.0042).
37 pazienti nel gruppo bosentan hanno sviluppato in media 1,4 nuove ulcere digitali contro 2,7 nuove ulcere digitali dei pazienti del gruppo placebo (p=0,0042).
In both studies, patients on bosentan were less likely to develop multiple new digital ulcers during the study and took longer to develop each successive new digital ulcer than did those on placebo.
In entrambi gli studi nei pazienti trattati con bosentan era meno probabile lo sviluppo di nuove ulcere digitali multiple durante lo studio inoltre era maggiore il tempo per lo sviluppo di ogni nuova ulcera digitale successiva rispetto ai pazienti in placebo.
34 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
In seguito a dosaggio multiplo, le concentrazioni plasmatiche di bosentan diminuiscono gradualmente al 50 %– 65% di quelle riscontrate dopo la somministrazione di una singola dose.
Bosentan is an inducer of CYP2C9 and CYP3A4 and possibly also of CYP2C19 and the P-glycoprotein.
38 Il bosentan è un induttore del CYP2C9 e del CYP3A4 e possibilmente anche del CYP2C19 e della P- glicoproteina.
In vitro data demonstrated that bosentan had no relevant inhibitory effect on the CYP isoenzymes tested (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
In vitro i dati hanno dimostrato che il bosentan non ha un’ azione inibitrice rilevante sugli isoenzimi CYP testati (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
In rats, oral administration of bosentan for 2 years produced a small, significant increase in the combined incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 9 to 14 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Nei ratti, la somministrazione orale di bosentan per un periodo di 2 anni ha prodotto un piccolo aumento significativo dell’ incidenza combinata di adenomi e carcinomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi, ma non nelle femmine, trattati a concentrazioni plasmatiche di circa 9– 14 volte quelle ottenute con la dose
The re was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
E’ stato osservato un lieve squilibrio ormonale tiroideo indotto dal bosentan nei ratti.
The effect of bosentan on mitochondrial function is unknown.
Non è conosciuto l’ effetto del bosentan sulla funzione mitocondriale.
36 6.4 Special precautions for storage
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Cartons contain 56 or 112 film-coated tablets.
Astucci di cartone contengono 56 o 112 compresse rivestite con film
No t all pack sizes may be marketed.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
15 May 2002
15 Maggio 2002
15 May 2007
15 Maggio 2007
37 ANNEX II
41 ALLEGATO II
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Basler Strasse 63-65 79100 Freiburg Germany
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH Basler Strasse 63-65 79111 Freiburg Germania
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
• CONDIZIONI O RESTRIZIONI RELATIVE ALL’ UTILIZZO SICURO ED EFFICACE DEL FARMACO
The MAH shall agree the details of a controlled distribution system with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that prior to prescribing all health care professionals who intend to prescribe and/or dispense Tracleer are provided with a Prescriber Kit containing the following:
Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio concorderà i dettagli del sistema di distribuzione controllato con le Autorità Nazionali Competenti e deve implementare tale programma a livello nazionale per assicurare che prima di prescrivere tutti i professionisti sanitari autorizzati che intendono prescrivere e/ o dispensare Tracleer siano provvisti di un Prescriber Kit contenente quanto segue:
Information about Tracleer Patient Information Booklet/Patient Reminder Card
Informazioni su Tracleer Libretto di informazioni per il paziente/ Scheda promemoria per il paziente
The MAH shall set up a surveillance programme/registry to collect information on the demographics, safety and outcome data from patients prescribed Tracleer to reduce the number of new digital ulcers in patients with systemic sclerosis and ongoing digital ulcer disease.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio approntarà un programma/registro di sorveglianza per raccogliere informazioni su: dati demografici, dati di sicurezza e dati emergenti dai pazienti ai quali è stato prescritto Tracleer per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive.
The data to be collected shall be agreed with the CHMP.
I dati da raccogliere saranno concordati con il CHMP.
Details of the operation of the surveillance programme/registry shall be agreed with the National Competent Authorities in each Member State.
I dettagli dell’effettuazione del programma/registro di sorveglianza saranno concordati con le Autorità Nazionali Competenti in ognuno degli Stati Membri.
The information provided about Tracleer shall contain the following key elements:
Le informazioni da rendere disponibili su Tracleer conterranno i seguenti elementi chiave:
That Tracleer is teratogenic in animals o Use in pregnant women is contraindicated o The need for effective contraception o That there is an interaction with hormonal contraceptives o Monthly pregnancy tests in women of child bearing potential are recommended.
Che Tracleer è teratogeno negli animali L’utilizzo in gravidanza è controindicato o Necessità di contraccezione efficace o Esiste una interazione con i contraccettivi ormonali o É raccomandato l’esame di gravidanza mensile per le donne in età fertile o
Confirm levels and if confirmed, reduce the daily dose or stop treatment and monitor liver function at least every 2 weeks. > 5 and ≤ 8 x ULN:
Che Tracleer è epatotossico Tracleer non va utilizzato in classe B o C di Child Pugh, es.: insufficienza epatica o da moderata a severa Necessità di effettuare test di funzionalità epatica o Prima di iniziare il trattamento Ad intervalli mensili per l’intera durata del trattamento Due settimane dopo ogni aumento di dose Necessità di effettuare uno stretto monitoraggio e di aggiustare il dosaggio se i o livelli di aminotraferasi aumentano oltre 3 volte il valore più alto della norma (ULN): > 3 e ≤ 5 x ULN:
In the above circumstances, if the levels return to pre-treatment values, continuing or re-introducing Tracleer may be considered.
Confermare i livelli e, se confermati, ridurre la dose giornaliera o sospendere il trattamento e controllare la funzionalità epatica almeno ogni 2 settimane.
39 > 8 x ULN or any of the above with associated clinical symptoms of liver injury:
43 > 5 e ≤ 8 x ULN Confermare i livelli e, se confermati, sospendere il trattamento e controllare la funzionalità epatica almeno ogni 2 settimane.
Treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
Nelle circostanze sopra descritte, se i livelli ritornano a valori pre- trattamento, può essere considerata la continuazione o la reintroduzione di Tracleer. > 8 x ULN o altro valore sopra questo associato a sintomi clinici di danno epatico: il trattamento deve essere sospeso e la re-introduzione di Tracleer non deve essere considerata.
That treatment with Tracleer is associated with a decrease in haemoglobin. o Need for blood monitoring Prior to initiation of treatment Monthly during the first 4 months Quarterly thereafter.
Necessità di monitoraggio ematico o Prima dell’inizio del trattamento Mensilmente durante i primi 4 mesi Successivamente ogni tre mesi
That co-administration of Tracleer with cyclosporine is contraindicated.
Che la cosomministrazione di Tracleer e ciclosporina è controindicata.
That the safety database of Tracleer in the indication to reduce the number of new digital ulcers in patients with systemic sclerosis and ongoing digital ulcer disease is limited and physicians are encouraged to enrol patients in the surveillance programme/registry to further increase knowledge about the product.
Che il database di sicurezza per Tracleer nell’indicazione di ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive è limitato e i medici sono incoraggiati ad arruolare pazienti nel programma/registro di sorveglianza per aumentare ulteriormente la conoscenza del prodotto.
The surveillance programme/registry should prompt doctors to report adverse reactions.
Il programma/registro di sorveglianza dovrebbe suggerire ai medici di fare report delle reazioni avverse
The patient information shall contain the following information:
Le informazioni per il paziente conterranno le seguenti informazioni:
That Tracleer is teratogenic in animals That pregnant women must not take Tracleer That women of child bearing potential must use effective contraception That hormonal contraceptives on their own are not effective The need for regular pregnancy tests That Tracleer causes a decrease in haemoglobin and the need for regular blood tests That Tracleer is hepatotoxic and the need for regular monitoring of liver function
Che Tracleer è teratogeno negli animali Che le donne in gravidanza non devono assumere Tracleer Che le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace Che i contraccettivi ormonali, da soli, non sono efficaci Che è necessario effettuare regolarmente test di gravidanza Che Tracleer causa una diminuzione di emoglobina ed è necessario effettuare regolarmente test ematici
The MAH shall agree with each National Competent Authority the content of a "Reminder Letter" to all known prescribers of Tracleer, reminding them of the safety concerns with Tracleer in relation to pregnancy.
Il Titolare della Autorizzazione all’Immissione in Commercio concorderà con ciascuna Autorità Nazionale Competente il contenuto di una “Lettera promemoria” per tutti i prescrittori noti di Tracleer, ricordando loro gli aspetti di sicurezza circa Tracleer in relazione alla gravidanza.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version dated 23 May 2008 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le attività addizionali di farmacovigilanza dettagliate nel Piano di Farmacovigilanza come concordato nella versione datata 23 maggio 2008 del Piano di Gestione del Rischio (RMP) inclusa nel Modulo 1.8.2. della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento del RMP approvato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).
At the request of the EMEA
su richiesta dell'EMEA.
The MAH will submit 6-monthly PSURs including liver reports, unless otherwise specified by the CHMP.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio presenterà ogni semestre gli PSUR, con inclusi i reports sul fegato, a meno ché sia diversamente specificato dal CHMP.
40 ANNEX III
45 ALLEGATO III
42 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING [62.5 mg: boxes with 14, 56 and 112 tablets]
[62,5 mg: confezioni da 14, 56 et 112 compress]
Tracleer 62.5 mg film-coated tablets
Tracleer 62,5 mg compresse rivestite con film
One film-coated tablet contains 62.5 mg bosentan (as monohydrate)
Una compressa rivestita con film contiene 62,5 mg di bosentan (sotto forma di monoidrato)
14 film-coated tablets 56 film-coated tablets 112 film-coated tablets
14 compresse rivestite con film 56 compresse rivestite con film 112 compresse rivestite con film
SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT OF THE REACH AND SIGHT OF CHILDREN
6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVE DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE
48 MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
44 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING [125 mg: boxes with 56 and 112 tablets]
[125 mg: confezioni da 56 et 112 compresse]
Tracleer 125 mg film-coated tablets
Tracleer 125 mg compresse rivestite con film
One film-coated tablet contains 125 mg bosentan (as monohydrate)
Una compressa rivestita con film contiene 125 mg di bosentan (sotto forma di monoidrato)
56 film-coated tablets 112 film-coated tablets
56 compresse rivestite con film 112 compresse rivestite con film
46 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS [62.5 mg]
51 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS [62,5 mg]
Tracleer 62.5 mg tablets
Tracleer 62,5 mg compresse
47 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS [125 mg]
52 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS [125 mg]
Tracleer 125 mg tablets
Tracleer 125 mg compresse
48 PATIENT REMINDER CARD
53 SCHEDA PROMEMORIA DEL PAZIENTE
((Front cover)) Important Safety Reminders for Patients taking
((Prima di copertina)) Aspetti Importanti sulla Sicurezza per i Pazienti che assumono Tracleer (bosentan) Questa scheda contiene informazioni importanti su Tracleer.
((Back cover)) Contraception
Legga questa scheda
Please read this card
((Ultima di copertina)) Contraccezione Lei abitualmente prende o usa contraccettivi?
Yes No
Si_______________________ No
carefully before starting your treatment with Tracleer.
attentamente prima di iniziare il trattamento con Tracleer.
Your name: __________________________________________________ Prescribing doctor: ________________________________________
Nome: _________________________________________________ Medico prescrittore:______________________________________
______________________________________ ______________________________________
Se si, scriva i loro nomi qui: _____________________________________________ _____________________________________________
If you have questions about Tracleer ask your doctor.
Rivolgersi al medico in caso si abbiano domande relative a Tracleer.
Take this card to your doctor or your gynaecologist at your next visit and he/she will be able to advise you on whether you need to use additional or alternative contraceptive methods.
Porti questa scheda al suo medico curante o ginecologo alla prossima visita e lui/lei sarà in grado di consigliarla sulla necessità di usare metodi contraccettivi addizionali o alternativi.
((Inside 1)) If you are a female patient of child bearing age read this page carefully Pregnancy Tracleer may harm the development of the foetus.
((Interno di copertina 1)) Se lei è una paziente di sesso femminile in età fertile, legga questa pagina con attenzione Gravidanza Tracleer può danneggiare lo sviluppo del feto.
Therefore, you should not take Tracleer if you are pregnant and you should also not become pregnant while taking Tracleer.
Quindi lei non deve assumere Tracleer se è in gravidanza e non deve restare in gravidanza mentre assume Tracleer.
Moreover, if you are treated with Tracleer for pulmonary hypertension disease, the occurrence of a pregnancy can severely deteriorate the symptoms of your
Inoltre, se lei è in terapia con Tracleer per ipertensione polmonare la gravidanza può aggravare severamente i sintomi della malattia.
((Inside 2)) Blood Test for Liver Function Some patients taking Tracleer were found to have abnormal liver function tests.
((Interno copertina 2)) Analisi del sangue per la funzione epatica E stato riscontrato che alcuni pazienti sottoposti al trattamento con Tracleer presentavano esiti anomali negli esami per la funzionalità epatica.
During treatment with Tracleer, your doctor will arrange for regular blood tests to check for changes in your liver function.
Durante il trattamento con Tracleer il medico provvederà a richiedere esami del sangue al fine di controllare con regolarità eventuali cambiamenti della funzionalità epatica..
Remember to have your liver blood test every month.
Ricordare di fare ogni mese l’esame del sangue per la funzionalità epatica.
After an increase in dose, an additional test will be done after 2 weeks.
Dopo un aumento della dose, verrà effettuato un esame addizionale dopo 2 settimane.
If you suspect you may be pregnant, tell your doctor or gynaecologist.
La contraccezione di tipo ormonale - come i contraccettivi orali o pillole contraccetive, ormoni per via iniettiva, impianti o cerotti cutanei contraccettivi, non prevengono in maniera affidabile la gravidanza nelle donne che assumono Tracleer.
Contraception Birth control based on hormones – such as oral contraceptives or birth control
Lei ha bisogno di usare un metodo di barriera contraccettivo – come il profilattico, il diaframma o la
Your monthly liver blood test schedule:
Data del primo esame mensile:________________________________ Il suo programma mensile di analisi del sangue per il fegato:
Jan ______ May ______ Sep _____
Gen _______ Mag ___________ Set ________
pills, hormone injections, implants, or birth control skin patches don’t reliably prevent pregnancy in women who are taking Tracleer.
spugna vaginale – in aggiunta a ciascuno di questi tipi di contraccettivi ormonali.
You need to use a
Si assicuri di discutere ogni possibile domanda con il suo medico curante o con il
Feb ______ Jun ______ Oct _____
Feb _______ Giu ___________ Ott ________
Be sure to discuss
ginecologo – completi i dati richiesti sul retro di questa scheda e la porti al suo medico curante o ginecologo alla prossima visita.
Mar ______ Jul ______ Nov _____
Mar ____ Lug ____________ Nov ________
You should have a pregnancy test before initiation of Tracleer and every month during the treatment even if you think that you are not pregnant.
Lei deve effettuare un test di gravidanza prima di iniziare Tracleer e ogni mese durante il trattamento anche se non pensa di essere in gravidanza.
Date of first monthly test:
Data del primo test mensile:
Apr ______ Aug ______ Dec _____
Apr _________ Ago ____________ Dic _________
50 PACKAGE LEAFLET:
55 FOGLIO ILLUSTRATIVO:
Tracleer 62.5 mg film-coated tablets Bosentan
Tracleer 62,5 mg compresse rivestite con film Bosentan
Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine.
Legga attentamente questo foglio prima di assumere questo medicinale .- Conservi questo foglio.
if their symptoms are the same as yours.
individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi.
What Tracleer is and what it is used for 2.
Che cos'è Tracleer e a che cosa serve 2.
Before you take Tracleer 3.
Prima di prendere Tracleer 3.
How to take Tracleer 4.
Come prendere Tracleer 4.
Tests during treatment 5.
Esami durante il trattamento 5.
How to store Tracleer 7.
Come conservare Tracleer 7.
WHAT TRACLEER IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS'È TRACLEER E A CHE COSA SERVE
Tracleer tablets are indicated in pulmonary hypertension (high blood pressure in the blood vessels in the lungs).
Le compresse di Tracleer sono indicate per l’ipertensione polmonare (elevata pressione nei vasi sanguigni arteriosi dei polmoni).
Tracleer brings down blood pressure by widening these vessels.
Tracleer riduce la pressione arteriosa allargando questi vasi.
Tracleer tablets belong to the class of medicines called endothelin receptor antagonists.
Le compresse di Tracleer appartengono alla classe di farmaci chiamati antagonisti dei recettori dell’endotelina.
Tracleer tablets are also indicated in digital ulcers (ulcers of the fingers) in people with a condition called scleroderma.
Le compresse di Tracleer sono anche indicate per le ulcere digitali (ulcere delle dita) in persone con una condizione patologica chiamata sclerodermia.
Tracleer reduces the number of new finger ulcers that appear.
Tracleer riduce numericamente il manifestarsi di nuove ulcere alle dita.
BEFORE YOU TAKE TRACLEER
PRIMA DI PRENDERE TRACLEER
Do not take Tracleer… • if you are allergic (hypersensitive) to bosentan or any of the other ingredients of the tablet • if you have liver problems (ask your doctor) • if you are pregnant, or could get pregnant because you are not using reliable contraceptive methods (hormonal contraceptives alone are not effective when you take Tracleer) • if you are taking cyclosporine A (a medicine used after a transplant or to treat psoriasis)
Non prenda Tracleer: • se è allergico (ipersen sibile) al bosentan o ad uno qualsiasi degli eccipienti della compressa • se ha disturbi epatici (chiedere al proprio medico) • se è in stato di gravidanza o lo può diventare poiché non usa metodi anticoncezionali affidabili (i contraccettivi ormonali da soli non sono efficaci quando lei assume Tracleer). • • se è in trattamento con ciclosporina A (un farmaco usato dopo un trapianto d’organo o per il trattamento della psoriasi)
Tests your doctor will do before treatment • A blood test for liver function • A blood test for anaemia • A pregnancy test
Esami richiesti dal medico prima del trattamento con Tracleer • Esame del sangue per verificare la funzionalità epatica • Esame del sangue per verificare la presenza di anemia • Test di gravidanza
Taking other medicines Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
Si raccomanda di infomare il medico o il farmacista nel caso lei stia assumendo o abbia recentemente assunto altri medicinalidi assunzione anche quelli acquistati senza prescrizione medica.
It is especially important to tell your doctor if you are taking: • hormonal contraceptives (as these are not effective as the sole method of contraception when you take Tracleer).
È soprattutto importante informare il medico in caso si assumano: • contraccettivi ormonali (che non sono efficaci come unico metodo di contraccezione quando lei assume Tracleer).