qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Metabolic interactions are not considered likely, since ibandronic acid does not inhibit the major human hepatic P450 isoenzymes and has been shown not to induce the hepatic cytochrome P450 system in rats.
Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili in quanto l’ acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici del citocromo P450 umano ed è stato dimostrato che non induce il sistema epatico del citocromo P450 nel ratto.
Furthermore, plasma protein binding is approximately 85% - 87% (determined in vitro at therapeutic ibandronic acid concentrations), and thus there is a low potential for interaction with other medicinal products due to displacement.
Inoltre, il legame alle proteine plasmatiche è approssimativamente dell’ 85 - 87% (determinato in vitro a concentrazioni terapeutiche di acido ibandronico) e vi è quindi un basso rischio di interazione con altri medicinali dovuta a spiazzamento.
Ibandronic acid is eliminated by renal excretion only and does not undergo any biotransformation.
L’ acido ibandronico è eliminato solamente per escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione.
The secretory pathway appears not to include known acidic or basic transport systems involved in the excretion of other active substances.
La via secretoria non sembra comprendere alcuno dei sistemi acidi o basici di trasporto coinvolti nell’ escrezione di altre sostanze attive.
Pharmacokinetic interaction studies in postmenopausal women have demonstrated the absence of any interaction potential with tamoxifen or hormone replacement therapy (oestrogen).
Gli studi di interazione farmacocinetica in donne in post-menopausa hanno dimostrato l’ assenza di qualunque rischio di interazione con il tamoxifene o con la terapia ormonale sostitutiva (estrogeni).
No interaction was observed when co-administered with melphalan/ prednisolone in patients with multiple myeloma.
Non sono state osservate interazioni in caso di somministrazione concomitante con melfalan/ prednisone nelle pazienti con mieloma multiplo.
Pregnancy There are no adequate data from the use of ibandronic acid in pregnant women.
Gravidanza Non vi sono dati adeguati per valutare l’ utilizzo di acido ibandronico in donne in gravidanza.
Studies in rats have shown some reproductive toxicity (see section 5.3).
Gli studi condotti nei ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Il potenziale rischio per gli esseri umani non è noto.
Bondenza should not be used during pregnancy.
Bondenza non deve essere utilizzato durante la gravidanza.
Bondenza should not be used during lactation.
Bondenza non deve essere utilizzato nelle pazienti che allattano.
The safety of oral treatment with ibandronic acid 2.5 mg once daily was evaluated in 1251 patients treated in 4 placebo-controlled clinical studies; 73% of these patients came from the pivotal three-year treatment study (MF 4411).
La sicurezza del trattamento orale con 2,5 mg di acido ibandronico una volta al giorno è stata valutata su 1251 pazienti complessivamente trattati nel corso di 4 studi clinici controllati verso placebo; il 73% di questi pazienti proveniva dallo studio principale di trattamento della durata di tre anni (MF 4411).
The overall proportion of patients who experienced an adverse reaction, i. e. adverse event with a possible or probable relationship to trial medicinal product, in the pivotal treatment study (MF 4411) was 19.8% for ibandronic acid and 17.9% for placebo.
Nello studio principale di trattamento (MF 4411), la percentuale globale di pazienti che ha lamentato una reazione avversa, cioè un evento avverso con una relazione possibile o probabile con il medicinale in studio, è stata del 19,8% nel gruppo trattato con acido ibandronico e del 17,9% nel gruppo trattato con placebo.
In the pivotal two-year study in postmenopausal women with osteoporosis (BM16550), the overall safety of intravenous injection of Bondenza 3 mg every 3 months and oral ibandronic acid 2.5 mg daily were shown to be similar.
Nello studio principale della durata di due anni in donne in post-menopausa con osteoporosi (BM16550), la sicurezza complessiva dell’ iniezione endovenosa di 3 mg di Bondenza ogni 3 mesi è risultata simile a quella di 2,5 mg di acido ibandronico orale al giorno.
The overall proportion of patients who experienced an adverse reaction was 26.0% and 28.6% for Bondenza 3 mg injection every 3 months and 20.4% and 22.6% for oral ibandronic acid 2.5 mg daily after one year and two years, respectively.
La percentuale complessiva delle pazienti che hanno manifestato una reazione avversa è stata del 26,0% e del 28,6% con l’ iniezione di 3 mg di Bondenza ogni 3 mesi e del 20,4% e 22,6% con 2,5 mg di acido ibandronico orale al giorno, rispettivamente dopo uno e due anni.
The majority of adverse reactions were mild to moderate in intensity.
Le reazioni avverse sono risultate in gran parte di intensità da lieve a moderata e nella maggioranza dei casi non hanno comportato l’ interruzione del trattamento.
Most cases of adverse reactions did not lead to cessation of therapy.
La tabella 1 e la tabella 2 riportano l’ elenco degli eventi avversi rispettivamente dopo uno e due anni di trattamento nello studio principale di fase III BM16550, riferiti come possibilmente o
Table 1 and table 2 list adverse events after one year and two years of treatment, respectively, from the pivotal phase III trial BM16550, reported as possibly or probably related to trial medicinal product, in more than 1% of the patients treated with either intravenous injection of Bondenza 3 mg every 3 months or intravenous injection of placebo plus oral ibandronic acid 2.5 mg daily.
18 probabilmente correlati con il medicinale in studio in più dell' 1% delle pazienti trattate con l’ iniezione endovenosa di 3 mg di Bondenza ogni 3 mesi, oppure con l’ iniezione endovenosa di placebo più 2,5 mg di acido ibandronico orale al giorno.
Adverse reactions reported in patients treated with Bondenza 3 mg injection at a frequency equal to or less than that in orally treated patients, are not included.
Sono state escluse le reazioni avverse riscontrate nelle pazienti trattate con l’ iniezione di Bondenza da 3 mg con una frequenza uguale o inferiore a quella riscontrata nelle pazienti trattate per via orale.
Tables 1 and 2 also show adverse reactions in patients treated for 3 years with oral ibandronic acid 2.5 mg daily in the anti-fracture study (MF4411).
Le tabelle 1 e 2 mostrano anche le reazioni avverse nelle pazienti trattate per 3 anni con 2,5 mg al giorno di acido ibandronico orale nello studio di efficacia anti-fratturativa (MF4411).
For both studies, adverse reactions are listed which occurred with a higher incidence in ibandronic acid -treated
Per entrambi gli studi, sono elencate le reazioni avverse che si sono verificate con un’ incidenza più elevata nelle pazienti trattate con acido ibandronico rispetto alle pazienti trattate con placebo nello studio MF4411.
Common adverse reactions (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) in the phase III osteoporosis study BM16550 after one year of treatment and in the phase III anti-fracture study MF 4411 (three-year study), that were considered by the investigator to be possibly or probably related to study medicinal product.
Tabella 1: reazioni avverse comuni (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) nello studio di fase III sull’ osteoporosi BM16550 dopo un anno di trattamento e nello studio di fase III di efficacia anti-fratturativa MF4411 (studio a tre anni), considerate dallo sperimentatore possibilmente o probabilmente correlate al medicinale in studio.
One year data in study BM
Dati a tre anni nello studio MF4411
16550
Classificazione
Three year data in 4411
Iniezione di Iniezione di
study MF
orale 2,5 mg al
System Organ Class/ Adverse reaction Gastrointestinal disorders
organica/ Reazione avversa
Bondenza injection 3 mg every 3 months (N=469) ADR No.
ibandronico orale 2,5 mg al giorno
(%)
(n=465)
Placebo injection + oral ibandronic acid 2.5 mg daily (N=465) ADR No.
(n=977)
(%)
(n=975)
Oral ibandronic acid 2.5 mg daily (N=977) ADR No.
Numero di reazioni avverse Numero di
(%)
reazioni avverse (%)
Placebo (N=975) ADR No.
(%) reazioni avverse (%)
Gastritis Diarrhoea Abdominal pain Dyspepsia Nausea Constipation Musculoskeletal disorders
Alterazioni dell’ apparato gastrointestinale
5 (1.1) 5 (1.1) 13 (2.8) 12 (2.6) 8 (1.7) 5 (1.1)
4 (0,9)
Musculo-skeletal pain
(2,1) (4,1) (1,8) (0,3)
Arthralgia Myalgia General System disorders
Artralgia Mialgia Disordini generali
11 (2.3) 8 (1.7)
11 (2,3) 8 (1,7)
4 (0.4) 18 (1.8)
4 18
4 (0.4) 8 (0.8)
4 (0,4) 8 (0,8)
Influenza-like illness*
Sindrome simil- influenzale*
Fatigue Nervous System disorders
Affaticamento Alterazioni del sistema nervoso
Headache Skin disorders
Cefalea Alterazioni della cute
Rash MedDRA version 7.0
Eruzioni cutanee
* Transient, influenza-like symptoms have been reported in patients receiving intravenous injection of Bondenza 3 mg every 3 months, typically in association with the first dose.
* Sintomi transitori simil-influenzali sono stati riferiti in pazienti trattate con l’ iniezione endovenosa da 3 mg di Bondenza ogni 3 mesi, di solito in concomitanza con la prima dose.
Influenza-like illness includes events reported as acute phase reaction or symptoms, including myalgia, arthralgia, fever, chills, fatigue, nausea, loss of appetite, and bone pain.
La sindrome simil-influenzale include eventi riferiti come reazioni o sintomi di fase acuta, tra i quali mialgia, artralgia, febbre, brividi, affaticamento, nausea, perdita dell’ appetito e dolore osseo.
Such symptoms were generally of short duration, mild or moderate in intensity, and resolved during continuing treatment without requiring remedial measures.
Tali sintomi sono stati in genere di breve durata, di intensità lieve o moderata e si sono risolti con la prosecuzione del trattamento, senza bisogno di interventi terapeutici.
Common adverse reactions (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) in the phase III osteoporosis study BM16550 after two years of treatment (cumulative data) and in the phase III anti-fracture study MF 4411 (three- year study), that were considered by the investigator to be possibly or probably related to study medicinal product.
Tabella 2: reazioni avverse comuni (> 1/ 100, ≤ 1/ 10) nello studio di fase III sull’ osteoporosi BM16550 dopo due anni di trattamento (dati cumulativi) e nello studio di fase III di efficacia anti-fratturativa MF4411 (studio a tre anni), considerate dallo sperimentatore possibilmente o probabilmente correlate al medicinale in studio.
Two year data in study BM 16550
Dati a tre anni nello studio MF4411
Bondenza injection Placebo injection 3 mg every 3 + oral ibandronic months acid 2.5 mg daily (N=469) (N=465) ADR No.
ibandronico orale 2,5 mg al giorno
(%) ADR No.
(n=977)
6 (1.3) 4 (0.9) 5 (1.1) 3 (0.6) 17 (3.6) 21 (4.5) 14 (3.0) 19 (4.1) 8 (1.7) 13 (2.8) 5 (1.1) 7 (1.5)
4 (0,9) 7 (0,7)
Musculo-skeletal pain
Dolore muscoloscheletrico
5 (1.1) 2 (0.4)
2 (0,4)
Arthralgia Myalgia Back pain General System disorders
Mialgia Lombalgia Disordini generali
13 (2.8) 4 (0.9) 8 (1.7) 4 (0.9) 5 (1.1) 1 (0.2)
4 (0,9) 1 (0,2)
4 (0.4) 18 (1.8) 3 (0.3)
18 (1,8) 3 (0,3)
4 (0.4) 8 (0.8) 2 (0.2)
8 (0,8) 2 (0,2)
21 (4.5) 4 (0.9)
4 (0,9)
6 (1.3) 3 (0.6)
6 (1,3)
Rash MedDRA version 8.0
Eruzioni cutanee
4 (0.9) 4 (0.9)
4 (0,9)
Adverse reactions occurring at a frequency of ≤ 1% in study BM16650:
Reazioni avverse segnalate con una frequenza ≤ 1% nello studio BM16550:
Uncommon (> 1/ 1,000 and < 1/ 100) Musculoskeletal disorders
Non comuni (> 1/ 1.000 e < 1/ 100) Alterazioni dell’ apparato muscoloscheletrico:
General disorders and administration site conditions
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione:
Asthenia Injection site reactions
dolore osseo astenia reazioni nella sede di iniezione
19 Vascular Disorders
Alterazioni del sistema vascolare:
Phlebitis/ thrombophlebitis
flebite/ tromboflebite
Rare (> 1/ 10,000 and < 1/ 1,000)
Rare (> 1/ 10.000 e < 1/ 1.000)
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Hypersensitivity reactions Angioedema Facial swelling/ oedema Urticaria
reazioni di ipersensibilità edema angioneurotico gonfiore/ edema del viso orticaria
Laboratory test findings In the pivotal three-year study with oral ibandronic acid 2.5 mg daily (MF 4411) there was no difference compared with placebo for laboratory abnormalities indicative of hepatic or renal dysfunction, impaired haematologic system, hypocalcaemia or hypophosphataemia.
Risultati degli esami di laboratorio Nello studio principale della durata di tre anni con 2,5 mg al giorno di acido ibandronico orale (MF 4411), non sono emerse differenze rispetto al placebo per quanto riguarda anomalie di laboratorio indicative di disturbo epatico o renale, sistema ematologico malfunzionante, ipocalcemia o ipofosfatemia.
Similarly, no differences were noted between the groups in the pivotal study with Bondenza 3 mg injection every 3 months (BM 16550).
Ugualmente, non sono emerse differenze tra i gruppi nello studio principale con l’ iniezione di 3 mg di Bondenza ogni 3 mesi (BM 16550).
No specific information is available on the treatment of overdosage with Bondenza.
Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con Bondenza.
Based on knowledge of this class of compounds, intravenous overdosage may result in hypocalcaemia, hypophosphataemia, and hypomagnesaemia.
Sulla base della conoscenza di questa classe di farmaci, il sovradosaggio per via endovenosa può comportare ipocalcemia, ipofosfatemia e ipomagnesiemia.
Clinically relevant reductions in serum levels of calcium, phosphorus, and magnesium should be corrected by intravenous administration of calcium gluconate, potassium or sodium phosphate, and magnesium sulfate, respectively.
Le riduzioni clinicamente rilevanti dei livelli sierici di calcio, fosforo e magnesio devono essere corrette con la somministrazione endovenosa rispettivamente di calcio gluconato, fosfato di potassio o di sodio e solfato di magnesio.
Mechanism of action Ibandronic acid is a highly potent bisphosphonate belonging to the nitrogen-containing group of bisphosphonates, which act selectively on bone tissue and specifically inhibit osteoclast activity without directly affecting bone formation.
21 Meccanismo d’ azione Acido ibandronico è un bisfosfonato estremamente potente che appartiene al gruppo dei bisfosfonati contenenti azoto, che agisce selettivamente sul tessuto osseo e specificamente inibisce l’ attività osteoclastica senza influenzare direttamente la formazione dell’ osso.
Ibandronic acid leads to progressive net gains in bone mass and a decreased incidence of fractures through the reduction of elevated bone turnover towards premenopausal levels in postmenopausal women.
L’ acido ibandronico induce progressivi incrementi netti della massa ossea e una diminuzione dell’ incidenza delle fratture attraverso la riduzione ai valori pre-menopausali dell’ elevato turnover osseo delle donne in post-menopausa.
Pharmacodynamic effects The pharmacodynamic action of ibandronic acid is inhibition of bone resorption.
Effetti farmacodinamici L’ azione farmacodinamica di acido ibandronico è l’ inibizione del riassorbimento osseo.
In vivo, ibandronic acid prevents bone destruction experimentally induced by cessation of gonadal function, retinoids, tumours or tumour extracts.
In vivo, acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente dalla cessazione dell’ attività gonadica, da retinoidi, da tumori o da estratti tumorali.
Animal models confirm that ibandronic acid is a highly potent inhibitor of osteoclastic activity.
Modelli animali hanno confermato che acido ibandronico è un inibitore molto potente dell’ attività osteoclastica.
In growing rats, there was no evidence of impaired mineralisation even at doses greater than 5,000 times the dose required for osteoporosis treatment.
Nei ratti in crescita, non vi sono evidenze di un difetto di mineralizzazione anche con dosi 5.000 volte superiori a quella richiesta per il trattamento dell’ osteoporosi.
Both daily and intermittent (with prolonged dose-free intervals) long-term administration in rats, dogs and monkeys was associated with formation of new bone of normal quality and maintained or
La somministrazione a lungo termine, giornaliera e intermittente (con intervalli prolungati liberi dal trattamento), nei ratti, cani e scimmie è stata associata con la formazione di osso nuovo di qualità normale e di resistenza meccanica conservata o aumentata, anche con dosi nell’ intervallo di tossicità.
In humans, the efficacy of both daily and intermittent administration with a dose-free interval of 9 - 10 weeks of ibandronic acid was confirmed in a clinical trial (MF 4411), in which ibandronic acid demonstrated anti-fracture efficacy.
Nell’ uomo l’ efficacia della somministrazione giornaliera e di quella intermittente di acido ibandronico con un intervallo libero dal trattamento di 9-10 settimane è stata confermata in uno studio clinico (MF 4411) nel quale l’ acido ibandronico ha dimostrato la sua efficacia nei confronti delle fratture.
In animal models ibandronic acid produced biochemical changes indicative of dose-dependent inhibition of bone resorption, including suppression of urinary biochemical markers of bone collagen degradation (such as deoxypyridinoline, and cross-linked N-telopeptides of type I collagen (NTX)).
In modelli animali, l’ acido ibandronico determina modificazioni biochimiche indicative di una inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo, tra cui la soppressione dei markers biochimici urinari della degradazione del collagene osseo (quali la deossipiridinolina e gli N-telopeptidi a catena crociata del collagene di tipo I (NTX)).
Both daily, intermittent (with a dose-free interval of 9 - 10 weeks per quarter) oral doses as well as intravenous doses of ibandronic acid in postmenopausal women produced biochemical changes indicative of dose-dependent inhibition of bone resorption.
Nelle donne in post-menopausa, la somministrazione orale giornaliera e intermittente (con un intervallo libero dal trattamento di 9-10 settimane a trimestre) e quella endovenosa di acido ibandronico hanno determinato modificazioni biochimiche indicative di un’ inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo.
Bondenza intravenous injection decreased levels of serum C-telopeptide of the alpha chain of Type I collagen (CTX) within 3 - 7 days of starting treatment and decreased levels of osteocalcin within 3 months.
L’ iniezione endovenosa di Bondenza ha ridotto i livelli sierici del C-telopeptide della catena alfa del collagene di tipo I (CTX) entro 3-7 giorni dall’ inizio del trattamento e quelli dell’ osteocalcina entro 3 mesi.
Following treatment discontinuation, there is a reversion to the pathological pre-treatment rates of elevated bone resorption associated with postmenopausal osteoporosis.
Alla sospensione della terapia si assiste a un ritorno ai livelli patologici pre-trattamento di elevato riassorbimento osseo, che si associano all’ osteoporosi post-menopausale.
The histological analysis of bone biopsies after two and three years of treatment of postmenopausal women with doses of oral ibandronic acid 2.5 mg daily and intermittent intravenous doses of up to 1 mg every 3 months showed bone of normal quality and no indication of a mineralisation defect.
L’ analisi istologica delle biopsie ossee dopo due e tre anni di trattamento con acido ibandronico in donne in post-menopausa, alle dosi di 2,5 mg orali al giorno e fino a 1 mg ogni 3 mesi per via endovenosa intermittente, ha evidenziato un tessuto osseo di qualità normale e l’ assenza di difetti della mineralizzazione.
An expected decrease in bone turnover, normal quality of bone and absence of defects in mineralization were also seen after two years of treatment with Bondenza 3 mg injection.
Una prevista riduzione del turnover dell’ osso, una qualità normale dell’ osso e un’ assenza di difetti della mineralizzazione sono state osservate anche dopo due anni di trattamento con 3 mg di Bondenza iniettabile.
Bondenza 3 mg injection every 3 months
Bondenza iniettabile 3 mg ogni 3 mesi
Bone mineral density (BMD)
22 Densità minerale ossea (BMD, Bone Mineral Density)
Bondenza 3 mg intravenous injection, administered every 3 months, was shown to be at least as effective as oral ibandronic acid 2.5 mg daily in a 2-year, randomised, double-blind, multicentre, non- inferiority study (BM16550) of postmenopausal women (1386 women aged 55 - 80) with osteoporosis (lumbar spine BMD T-score below -2.5 SD at baseline).
L’ iniezione endovenosa da 3 mg di Bondenza, somministrata ogni 3 mesi, ha dimostrato di essere efficace almeno quanto 2,5 mg di acido ibandronico orale al giorno in uno studio della durata di 2 anni, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di non inferiorità (BM16550), condotto su donne in post-menopausa (1386 donne di età compresa tra 55 e 80 anni) con osteoporosi (T score della BMD della colonna vertebrale lombare inferiore a -2,5 DS al basale).
This was demonstrated in both the primary analysis at one year and in the confirmatory analysis at two years endpoint (Table 3).
Ciò è stato dimostrato sia dall’ analisi primaria ad un anno che dall’ analisi di conferma a due anni (tabella 3).
The primary analysis of data from study BM16550 at one year and the confirmatory analysis at 2 years demonstrated the non-inferiority of 3 mg every 3 months injection dosing regimen compared to 2.5 mg oral daily dosing regimen, in terms of mean increases in BMD at lumbar spine, total hip, femoral neck and trochanter (Table 3).
L’ analisi primaria dei dati dello studio BM16550 ad un anno e l’ analisi di conferma a 2 anni hanno dimostrato la non inferiorità del regime posologico da 3 mg ogni 3 mesi per via endovenosa rispetto a quello da 2,5 mg orali al giorno, in termini di incrementi medi della BMD a livello della colonna vertebrale lombare, dell’ anca in toto, del collo del femore e del trocantere (tabella 3).
Mean relative change from baseline of lumbar spine, total hip, femoral neck and trochanter BMD after one year (primary analysis) and two years of treatment (Per-Protocol Population) in study BM 16550.
Tabella 3: variazioni medie relative rispetto al basale della BMD della colonna vertebrale lombare, dell’ anca in toto, del collo del femore e del trocantere dopo un anno (analisi primaria) e due anni di trattamento (popolazione per protocollo) nello studio BM 16550.
Two year data in study BM 16550
Dati a due anni nello studio Dati a un anno nello studio BM16550 BM16550 Variazioni medie relative
ibandronic acid
acido
Bondenza ibandro
Bondenza acido
ibandronic acid Bondenza ibandronic
acido Bondenza acido
from baseline% [95% CI]
rispetto al basale% [IC al 95%]
2.5 mg daily (N=377)
ibandronico 2,5 mg al giorno (N=377)
3 mg injection every 3 months (N=365)
iniettabile 3 mg ogni 3 mesi (N=365)
acid 2.5 mg daily (N=334)
ibandronico 2,5 mg al giorno (N=334)
3 mg injection every 3 months (N=334)
iniettabile 3 mg ogni 3 mesi (N=334)
Lumbar spine L2-L4 BMD
BMD della colonna vertebrale lombare L2-L4
3.8 [3.4, 4.2]
3,8 [3,4-4,2]
4.8 [4.5, 5.2]
4,8 [4.5-5.2]
4.8 [4.3, 5.4]
4,8 [4,3-5,4]
6.3 [5.7, 6.8]
6,3 [5,7-6,8]
Total hip BMD
BMD dell’ anca in toto
1.8 [1.5, 2.1]
1,8 [1,5-2,1]
2.4 [2.0, 2.7]
2,4 [2,0-2,7]
2.2 [1.8, 2.6]
2,2 [1,8-2,6]
3.1 [2.6, 3.6]
3,1 [2,6-3,6]
Femoral neck BMD
BMD del collo del femore
1.6 [1.2, 2.0]
1,6 [1,2-2,0]
2.3 [1.9, 2.7]
2,3 [1,9-2,7]
2.2 [1.8, 2.7]
2,2 [1,8-2,7]
2.8 [2.3, 3.3]
2,8 [2,3-3,3]
Trochanter BMD
BMD del trocantere
3.0 [2.6, 3.4]
3,0 [2,6-3,4]
3.8 [3.2, 4.4]
3,8 [3,2-4,4]
3.5 [3.0, 4.0]
3,5 [3,0-4,0]
4.9 [4.1, 5.7]
4,9 [4,1-5,7]
Furthermore, Bondenza 3 mg injection every 3 months was proven superior to oral ibandronic acid 2.5 mg daily for increases in lumbar spine BMD in a prospectively planned analysis at one year, p < 0.001, and at two years, p < 0.001.
Inoltre, l’ iniezione da 3 mg di Bondenza ogni 3 mesi ha dimostrato di essere superiore ai 2,5 mg al giorno di acido ibandronico orale relativamente all’ aumento della BMD della colonna vertebrale lombare in un’ analisi pianificata in modo prospettico ad un anno, p < 0,001, e a due anni, p < 0,001.
For lumbar spine BMD, 92.1% of patients receiving 3 mg injection every 3 months increased or maintained their BMD after 1 year of treatment (i. e. were responders) compared with 84.9% of patients receiving oral 2.5 mg daily (p=0.002).
Per quanto riguarda la BMD della colonna vertebrale lombare, il 92,1% delle pazienti trattate con l’ iniezione da 3 mg ogni 3 mesi ha incrementato o mantenuto la loro BMD dopo 1 anno di trattamento (responder al trattamento) rispetto all’ 84,9% delle pazienti trattate con 2,5 mg orali al giorno (p=0,002).
After 2 years of treatment, 92.8% of patients receiving 3 mg injections and 84.7% of patient receiving 2.5 mg oral therapy had increased or maintained lumbar spine BMD (p=0.001).
Dopo 2 anni di trattamento, il 92,8% delle pazienti trattate con le iniezioni da 3 mg e l’ 84,7% delle pazienti trattate con la terapia orale da 2,5 mg ha incrementato o mantenuto la BMD della colonna vertebrale lombare (p=0,001).
For total hip BMD, 82.3% of patients receiving 3 mg injection every 3 months were responders at one year, compared with 75.1% of patients receiving 2.5 mg daily orally (p=0.02).
Per quanto riguarda la BMD dell’ anca in toto, a un anno ha risposto l’ 82,3% delle pazienti trattate con l’ iniezione da 3 mg ogni 3 mesi, rispetto al 75,1% delle pazienti trattate con 2,5 mg orali al giorno (p=0,02).
After 2 years of treatment, 85.6% of patients receiving 3 mg injections and 77.0% of patient receiving 2.5 mg oral therapy had increased or maintained total hip BMD (p=0.004).
Dopo 2 anni di trattamento, l’ 85,6% delle pazienti trattate con le iniezioni da 3 mg e il 77,0% delle pazienti trattate con la terapia orale da 2,5 mg ha incrementato o mantenuto la BMD dell’ anca in toto (p=0,004).
The proportion of patients who increased or maintained their BMD at one year at both lumbar spine and total hip was 76.2% in the 3 mg injection every 3 months arm and 67.2% in the 2.5 mg daily orally arm (p=0.007).
23 3 mesi per via endovenosa e del 67,2% nel gruppo trattato con 2,5 mg orali al giorno (p=0,007).
At two years, 80.1% and 68.8% of patients met this criterion in the 3 mg every 3 months injection arm and the 2.5 mg daily arm (p=0.001).
A due anni, ha soddisfatto questo criterio l’ 80,1% e il 68,8% delle pazienti nel gruppo dell’ iniezione da 3 mg ogni 3 mesi e nel gruppo dei 2,5 mg orali al giorno, rispettivamente (p=0,001).
Biochemical markers of bone turn-over
Marcatori biochimici del turnover osseo
Clinically meaningful reductions in serum CTX levels were observed at all time points measured.
Riduzioni clinicamente rilevanti dei livelli sierici di CTX sono state osservate a tutti i tempi di rilevazione.
At 12 months median relative changes from baseline were – 58.6% for the intravenous injection of 3 mg every 3 months regimen and – 62.6% for oral 2.5 mg daily regimen.
A 12 mesi le variazioni mediane relative rispetto al basale sono state pari al -58,6% per il regime endovenoso da 3 mg ogni 3 mesi e al -62,6% per il regime dei 2,5 mg orali al giorno.
In addition, 64.8% of patients receiving 3 mg every 3 months injection were identified as responders (defined as a decrease ≥ 50% from baseline), compared with 64.9% of patients receiving 2.5 mg daily orally.
Inoltre, il 64,8% delle pazienti trattate con l’ iniezione da 3 mg ogni 3 mesi è stato identificato come responder (definito come riduzione ≥ 50% rispetto al basale), rispetto al 64,9% delle pazienti trattate con 2,5 mg orali al giorno.
Serum CTX reduction was maintained over the 2 years, with more than half of the patients identified as responders in both treatment groups.
La riduzione del CTX sierico si è mantenuta nei 2 anni, con oltre la metà delle pazienti identificate come responder in entrambi i gruppi di trattamento.
Based on the results of study BM 16550, Bondenza 3 mg intravenous injection, administered every 3 months is expected to be at least as effective in preventing fractures as the oral regimen of ibandronic acid 2.5 mg daily.
Sulla base dei risultati dello studio BM 16550, si prevede che l’ iniezione endovenosa da 3 mg di Bondenza ogni 3 mesi sia efficace almeno quanto il regime orale da 2,5 mg di acido ibandronico al giorno nella prevenzione delle fratture.
22 Ibandronic acid 2.5 mg daily tablets
Acido ibandronico compresse 2,5 mg al giorno
In the initial three-year, randomised, double-blind, placebo-controlled, fracture study (MF 4411), a statistically significant and medically relevant decrease in the incidence of new radiographic morphometric and clinical vertebral fractures was demonstrated (table 4).
Nello studio iniziale sulle fratture della durata di tre anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (MF 4411), è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante nell’ incidenza di nuove fratture vertebrali dal punto di vista radiologico, morfometrico e clinico (tabella 4).
In this study, ibandronic acid was evaluated at oral doses of 2.5 mg daily and 20 mg intermittently as an exploratory regimen.
In questo studio, l’ acido ibandronico è stato valutato alle dosi orali di 2,5 mg al giorno e 20 mg intermittenti come regime sperimentale.
The study enrolled women aged 55 to 80 years, who were at least 5 years postmenopausal, who had a BMD at the lumbar spine of -2 to -5 SD below the premenopausal mean (T-score) in at least one vertebra [L1-L4], and who had one to four prevalent vertebral fractures.
Lo studio ha arruolato donne di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, che erano in post-menopausa da almeno 5 anni, che hanno presentato una BMD a livello della colonna vertebrale lombare da -2 a -5 DS sotto il valore medio pre-menopausale (T-score) in almeno una vertebra (L1-L4) e che hanno presentato da una a quattro fratture vertebrali prevalenti.
Efficacy was evaluated in 2,928 patients.
L’ efficacia è stata valutata in 2.928 pazienti.
Ibandronic acid 2.5 mg administered daily, showed a statistically significant and medically relevant reduction in the incidence of new vertebral fractures.
2,5 mg di acido ibandronico somministrati una volta al giorno hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante nell’ incidenza di nuove fratture vertebrali.
This regimen reduced the occurrence of new radiographic vertebral fractures by 62% (p=0.0001) over the three year duration of the study.
Questo regime ha ridotto l’ incidenza di nuove fratture vertebrali apprezzabili radiologicamente del 62% (p=0,0001) nei tre anni di durata dello studio.
A relative risk reduction of 61% was observed after 2 years (p=0.0006).
Una riduzione del rischio relativo del 61% è stata osservata dopo 2 anni (p=0,0006).
The anti-fracture effect was consistent over the duration of the study.
L’ effetto antifratturativo è risultato costante per tutta la durata dello studio.
There was no indication of a waning of the effect over time.
Non sono emerse indicazioni di una riduzione dell’ effetto nel tempo.
The incidence of clinical vertebral fractures was also significantly reduced by 49% after 3 years (p=0.011).
Anche l’ incidenza di fratture vertebrali cliniche è stata ridotta significativamente del 49% dopo 3 anni (p=0,011).
The strong effect on vertebral fractures was furthermore reflected by a statistically significant reduction of height loss compared to placebo (p < 0.0001).
Il forte effetto sulle fratture vertebrali si è anche riflesso in una riduzione statisticamente significativa della perdita di statura rispetto al placebo (p < 0,0001).
Table 4:
Tabella 4:
Results from 3 years fracture study MF 4411 (%, 95% CI)
Risultati dello studio sulle fratture della durata di 3 anni MF 4411 (%, 95% IC)
Relative risk reduction New morphometric vertebral fractures
Placebo (N=974)
49%
4,68% (3,2-6,2) 49% (14,03-69,49)
vertebral fracture
Incidenza di nuove fratture vertebrali cliniche
(14.03, 69.49)
2,75% (1,61-3,89)
Incidence of clinical vertebral fracture
BMD – modificazione media relativa a 3 anni rispetto al basale - colonna vertebrale lombare
5.33% (3.73, 6.92)
1,26% (0,8-1,7)
2.75% (1.61, 3.89)
6,54% (6,1-7,0)
BMD – mean change relative to baseline lumbar spine at year 3
24
1.26% (0.8, 1.7)
Placebo (N=974)
6.54% (6.1, 7.0)
acido ibandronico 2,5 mg al giorno (N=977)
BMD – mean change relative to baseline total hip at year 3
BMD – modificazione media relativa a 3 anni rispetto al basale - anca in toto
The treatment effect of ibandronic acid was further assessed in an analysis of the subpopulation of patients who, at baseline, had a lumbar spine BMD T-score below – 2.5 (table 5).
L’ effetto del trattamento con acido ibandronico è stato ulteriormente valutato con un’ analisi della sottopopolazione di pazienti che al basale hanno presentato un T-score della BMD della colonna vertebrale lombare inferiore a -2,5 (tabella 5).
Table 5:
Tabella 5:
Results from 3 years fracture study MF 4411 (%, 95% CI) for patients with lumbar spine BMD T-score below – 2.5 at baseline
Risultati dello studio sulle fratture della durata di 3 anni MF 4411 (%, 95% IC) nelle pazienti che al basale hanno presentato un T score della BMD della colonna vertebrale lombare inferiore a -2,5
5.36% (3.31, 7.41)
12,54% (9,53-15,55)
50% (9.49, 71.91)
5,36% (3,31-7,41) 50% (9,49-71,91)
Incidence of clinical vertebral fracture
Incidenza di fratture vertebrali cliniche BMD – modificazione media relativa a 3 anni rispetto al basale - colonna vertebrale lombare
6.97% (4.67, 9.27)
6,97% (4,67-9,27) 1,13% (0,6-1,7)
3.57% (1.89, 5.24)
3,57% (1,89-5,24) 7,01% (6,5-7,6)
Daily oral treatment with ibandronic acid 2.5 mg tablets resulted in progressive increases in BMD at vertebral and nonvertebral sites of the skeleton.
Il trattamento orale giornaliero con 2,5 mg di acido ibandronico incompresse ha dato come risultato un progressivo aumento della BMD dello scheletro a livello vertebrale e non vertebrale.
Three-year lumbar spine BMD increase compared to placebo was 5.3% and 6.5% compared to baseline.
A tre anni l’ aumento della BMD della colonna vertebrale lombare in confronto a placebo è risultato del 5,3% e del 6,5% rispetto al valore basale.
Increases at the hip compared to baseline were 2.8% at the femoral neck, 3.4% at the total hip, and 5.5% at the trochanter.
Gli aumenti a livello dell’ anca rispetto al basale sono stati 2,8% al collo femorale, 3,4% per l’ anca in toto e 5,5% al trocantere.
Biochemical markers of bone turnover (such as urinary CTX and serum Osteocalcin) showed the expected pattern of suppression to premenopausal levels and reached maximum suppression within a period of 3 - 6 months of using 2.5 mg ibandronic acid daily.
I marcatori biochimici di turnover osseo (quali CTX urinario e l’ osteocalcina sierica) hanno mostrato l’ atteso quadro di soppressione ai livelli premenopausali e hanno raggiunto un massimo di soppressione in un periodo di 3-6 mesi dall’ inizio dell’ assunzione giornaliera di 2,5 mg di acido ibandronico.
A clinically meaningful reduction of 50% of biochemical markers of bone resorption was observed as early as one month after starting treatment with ibandronic acid 2.5 mg.
È stata osservata una riduzione clinicamente significativa del 50% dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo già a un mese dall’ inizio del trattamento con 2,5 mg di acido ibandronico.
The primary pharmacological effects of ibandronic acid on bone are not directly related to actual plasma concentrations, as demonstrated by various studies in animals and humans.
Gli effetti farmacologici principali di acido ibandronico sull’ osso non sono direttamente legati alle effettive concentrazioni plasmatiche, come dimostrato da vari studi condotti sull’ animale e sull’ uomo.
Plasma concentrations of ibandronic acid increase in a dose-proportional manner after intravenous administration of 0.5 mg to 6 mg.
Dopo somministrazione endovenosa da 0,5 mg a 6 mg, le concentrazioni plasmatiche dell’ acido ibandronico aumentano in modo proporzionale alla dose.
Absorption Not applicable
25 Assorbimento Non pertinente.
Distribution After initial systemic exposure, ibandronic acid rapidly binds to bone or is excreted into urine.
Distribuzione Dopo l’ iniziale esposizione sistemica, l’ acido ibandronico si lega rapidamente all’ osso o è escreto con le urine.
In humans, the apparent terminal volume of distribution is at least 90 l and the amount of dose reaching the bone is estimated to be 40 – 50% of the circulating dose.
Nell’ uomo, il volume terminale apparente di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che arriva all’ osso è stimata essere il 40 - 50% della dose circolante.
Protein binding in human plasma is approximately 85% - 87% (determined in vitro at therapeutic ibandronic acid concentrations), and thus there is a low potential for interaction with other medicinal products due to displacement.
Il legame proteico nel plasma umano è approssimativamente dell’ 85 %-87% (determinato in vitro a concentrazioni terapeutiche di acido ibandronico), e perciò vi è un basso potenziale per interazioni farmacologiche dovute a spiazzamento.
Metabolism There is no evidence that ibandronic acid is metabolised in animals or humans.
Metabolismo Non vi sono evidenze che acido ibandronico sia metabolizzato negli animali o nell’ uomo.
Elimination Ibandronic acid is removed from the circulation via bone absorption (estimated to be 40 – 50% in postmenopausal women) and the remainder is eliminated unchanged by the kidney.
Eliminazione L’ acido ibandronico viene rimosso dalla circolazione attraverso l’ assorbimento osseo (stimato essere del 40 – 50% nelle donne in post-menopausa), mentre il resto viene eliminato immodificato dal rene.
The range of observed apparent half-lives is broad, the apparent terminal half-life is generally in the range of 10 - 72 hours.
L’ intervallo di emivite apparenti osservate è ampio, l’ emivita terminale apparente è generalmente nell’ ambito delle 10 - 72 ore.
As the values calculated are largely a function of the duration of study, the dose used, and assay sensitivity, the true terminal half-life is likely to be substantially longer, in common with other bisphosphonates.
Dal momento che i valori calcolati dipendono in gran parte dalla durata dello studio, dal dosaggio impiegato e dalla sensibilità del test, è probabile che l’ emivita terminale reale sia notevolmente più lunga, come avviene per altri bisfosfonati.
Early plasma levels fall quickly, reaching 10% of the peak values within 3 and 8 hours after intravenous or oral administration, respectively.
I livelli plasmatici iniziali diminuiscono rapidamente, raggiungendo il 10% dei valori di picco rispettivamente entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale.
24 Total clearance of ibandronic acid is low with average values in the range 84 - 160 ml/ min.
La clearance totale di acido ibandronico è bassa con valori medi nell’ intervallo 84-160 ml/ min.
Renal clearance (about 60 ml/ min in healthy postmenopausal females) accounts for 50 – 60% of total clearance, and is related to creatinine clearance.
La clearance renale (circa 60 ml/ min in donne sane in post-menopausa) costituisce il 50 - 60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina.
The difference between the apparent total and renal clearances is considered to reflect the uptake by bone.
La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale è considerata riflettere la captazione da parte dell’ osso.
Gender Pharmacokinetics of ibandronic acid are similar in men and women.
Sesso La farmacocinetica dell’ acido ibandronico è simile negli uomini e nelle donne.
Race There is no evidence for any clinically relevant inter-ethnic differences between Asians and Caucasians in ibandronic acid disposition.
Razza Non esistono evidenze di qualsiasi differenza interetnica clinicamente rilevante tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico.
There is limited data available on patients of African origin.
Sono disponibili dati limitati su pazienti di origine africana.
Patients with renal impairment Renal clearance of ibandronic acid in patients with various degrees of renal impairment is linearly related to creatinine clearance (CLcr).
Pazienti con insufficienza renale La clearance renale di acido ibandronico nelle pazienti che presentano vari gradi di insufficienza renale è correlata linearmente alla clearance della creatinina.
No dose adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment (CLcr equal or above 30 ml/ min).
Non sono necessari aggiustamenti di dose per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina uguale o superiore a 30 ml/ min).
Subjects with severe renal impairment (CLcr less than 30 ml/ min) receiving daily oral administration of 10 mg ibandronic acid for 21 days, had 2 - 3 fold higher plasma concentrations than subjects with normal renal function and total clearance of ibandronic acid was 44 ml/ min.
I soggetti affetti da insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/ min) che assumevano una dose giornaliera orale di acido ibandronico di 10 mg per 21 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche 2 - 3 volte superiori rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale, e la clearance totale di acido ibandronico è stata di 44 ml/ min.
After intravenous administration of 0.5 mg of ibandronic acid, total, renal, and non-renal clearances decreased by 67%, 77% and 50%, respectively, in subjects with severe renal failure, but there was no reduction in tolerability associated with the increase in exposure.
Dopo somministrazione endovenosa di 0,5 mg di acido ibandronico, le clearance totali, renale e non renale sono diminuite del 67%, 77% e 50%, rispettivamente, in soggetti affetti da insufficienza renale grave, ma non si è verificata una riduzione della tollerabilità associata con l’ aumento dell’ esposizione.
Due to the limited clinical experience, Bondenza is not recommended in patients with severe renal impairment (see section 4.2 and section 4.4).
Per la limitata esperienza clinica, l’ uso di Bondenza non è raccomandato nelle pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
The pharmacokinetics of ibandronic acid in patients with end-stage renal disease was only assessed in a small number of patients managed by haemodialysis, therefore, the pharmacokinetics of ibandronic acid in the patients not undergoing haemodialysis is unknown.
Nella nefropatia terminale, la farmacocinetica dell’ acido ibandronico è stata valutata solo in un numero limitato di pazienti in emodialisi, per cui la farmacocinetica dell’ acido ibandronico nei
Due to the limited data available, ibandronic acid should not be used in all patients with end-stage renal disease.
A causa della limitatezza dei dati disponibili, l’ acido ibandronico non deve essere utilizzato nelle pazienti con nefropatia terminale.
Patients with hepatic impairment There are no pharmacokinetic data for ibandronic acid in patients who have hepatic impairment.
Pazienti con insufficienza epatica Non esistono dati di farmacocinetica per acido ibandronico in pazienti affetti da insufficienza epatica.
The liver has no significant role in the clearance of ibandronic acid, which is not metabolised but is cleared by renal excretion and by uptake into bone.
Il fegato non svolge un ruolo significativo nell’ eliminazione di acido ibandronico, che non è metabolizzato ma è eliminato tramite escrezione renale e captazione da parte dell’ osso.
Therefore dose adjustment is not necessary in patients with hepatic impairment.
Perciò non sono necessari aggiustamenti del dosaggio in pazienti affetti da insufficienza epatica.
Elderly Population In a multivariate analysis, age was not found to be an independent factor of any of the pharmacokinetic parameters studied.
Popolazione anziana In un’ analisi multivariata, l’ età non è risultata un fattore indipendente per nessuno dei parametri farmacocinetici studiati.
As renal function decreases with age, renal function is the only factor to take into consideration (see renal impairment section).
Dato che la funzione renale diminuisce con l’ età, la funzione renale è l’ unico fattore da tenere in considerazione (vedere paragrafo sull’ insufficienza renale).
Paediatric Population There are no data on the use of Bondenza in these age groups.
Popolazione pediatrica Non esistono dati sull’ uso di Bondenza in questi gruppi di età.
Toxic effects, e. g. signs of renal damage, were observed in dogs only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure, indicating little relevance to clinical use.
Nel cane sono stati osservati effetti tossici, ad esempio segni di danno renale, soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’ esposizione massima nell’ uomo, il che depone per una scarsa rilevanza clinica di tale osservazione.
Tests for genotoxicity revealed no evidence of genetic activity for ibandronic acid.
I test per la genotossicità non hanno rilevato alcuna evidenza di attività genetica di acido ibandronico.
Specific studies for the 3-monthly dosing regimen have not been performed.
Tossicità riproduttiva Non sono stati effettuati studi specifici per il regime posologico trimestrale.
In studies with daily i. v. dosing regimen, there was no evidence for a direct foetal toxic or teratogenic effect of ibandronic acid in rats and rabbits.
Negli studi con il regime posologico endovenoso giornaliero, non sono emerse evidenze di un effetto tossico fetale diretto o teratogeno dell’ acido ibandronico in ratti e conigli.
Body weight gain was decreased in F1 offspring in rats.
Nei ratti è stata osservata una riduzione dell’ aumento di peso nella prole F1.
Other adverse reactions to ibandronic acid in reproductive toxicity studies in the rat were those observed with bisphosphonates as a class.
Altre reazioni avverse ad acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono state quelle osservate con i bisfosfonati come classe di farmaci.
They include a decreased number of implantation sites, interference with natural delivery (dystocia), and an increase in visceral variations (renal pelvis ureter syndrome).
Hanno compreso un ridotto numero di siti d’ impianto, interferenza con il parto naturale (distocia) e un aumento delle alterazioni viscerali (sindrome reno-pelvico-ureterale).
Sodium chloride Glacial acetic acid Sodium acetate trihydrate Water for injections
Sodio cloruro Acido acetico glaciale Sodio acetato triidrato Acqua per preparazioni iniettabili
Bondenza solution for injection must not be mixed with calcium-containing solutions or other intravenously administered medicinal products.
Bondenza soluzione iniettabile non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio o con altri medicinali somministrati per via endovenosa.
6.4 Special precautions for storage
27 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Pre-filled syringes (5 ml) made of colourless type I glass, the grey rubber plunger stopper and tip cap are made of fluororesin-laminated butyl rubber, containing 3 ml of solution for injection.
Siringhe preriempite (5 ml) in vetro di tipo I incolore, contenenti 3 ml di soluzione iniettabile; il tappo del pistone e la capsula di chiusura in gomma grigia sono di gomma butilica laminata con un film di fluororesina.
Packs of 1 pre-filled syringe and 1 injection needle or 4 pre-filled syringes and 4 injection needles.
Confezioni da 1 siringa preriempita e 1 ago per iniezione o 4 siringhe preriempite e 4 aghi per iniezione.
Where the product is administered into an existing intravenous infusion line, the infusate should be restricted to either isotonic saline or 50 mg/ ml (5%) glucose solution.
Qualora il prodotto venga somministrato in una linea di infusione endovenosa pre-esistente, utilizzare solo soluzione fisiologica o soluzione di glucosio 50 mg/ ml (5%).
This also applies to solutions used to flush butterfly and other devices.
Questo vale anche per le soluzioni utilizzate per irrigare il butterfly o altri dispositivi.
Any unused solution for injection, syringe and injection needle should be disposed of in accordance with local requirements.
La soluzione iniettabile, le siringhe e gli aghi per iniezione non utilizzati devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
27 ANNEX II
28 ALLEGATO II
28 A MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
29 A TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
Film-coated tablet:
Compresse rivestite con film: