qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
However, at the lower dose, IgG antibodies may play a role with respect to GL-3 clearance in some patients.
Tuttavia, alla dose inferiore, gli anticorpi IgG potrebbero svolgere un ruolo nella clearance di GL-3 in alcuni pazienti.
300 minutes and at a dose of 1 mg/ kg body weight, biweekly, mean Cmax plasma concentrations ranged from 2000 – 3500 ng/ ml, while the AUCinf ranged from 370-780 μ g. min/ ml.
A seguito della somministrazione dell’ agalsidasi beta a pazienti adulti con un tempo di infusione di circa 300 minuti e a una dose bisettimanale di 1mg/ kg di peso corporeo, le concentrazioni plasmatiche Cmax sono variate da 2000 a 3500 ng/ ml, mentre il valore AUCinf è variato da 370 a 780 μ g. min/ ml.
Fabrazyme pharmacokinetics was also evaluated in 15 paediatric patients (8.5 to 16 years old weighing 27.1 to 64.9 kg).
La farmacocinetica di Fabrazyme è stata inoltre valutata in 15 pazienti pediatrici (fra 8,5 e 16 anni, ccon peso corporeo fra 27,1 e 64,9 kg).
Baseline clearance was 77 ml/ min with a volume of distribution at steady-state (Vss) of 2.6 l; half-life was 55 min.
La clearance dell’ agalsidasi non è stata influenzata dal peso corporeo in questa popolazione di pazienti La clearance basale era 77 ml/ min, con volume di distribuzione allo steady-state (Vss) di 2,6 l, mentre l’ emivita risultava essere 55 min.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of safety pharmacology, single dose toxicity, repeated dose toxicity and embryonal/ foetal toxicity.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’ uomo sulla base degli studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dose unica, tossicità a dosi ripetute e tossicità embrionale/ fetale.
Fabrazyme 5 mg is supplied in clear Type I glass 5 ml vials.
Fabrazyme 5 mg è contenuto in flaconcini di vetro trasparente Tipo I da 5 ml.
Reconstitute each vial of Fabrazyme 5 mg with 1.1 ml water for injections.
Ricostituire ciascun flaconcino Fabrazyme 5 mg con 1,1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
17 wise addition of the water for injection down the inside of the vial and not directly onto the lyophilized cake.
Per farlo, aggiungere goccia a goccia l’ acqua per preparazioni iniettabili, lungo le pareti del flaconcino e non direttamente sul farmaco liofilizzato.
Do not invert, swirl or shake the vial.
Non capovolgere, ruotare forte né agirare il flaconcino.
Dilution
Diluizione
Slowly, withdraw 1.0 ml (equal to 5 mg) of the reconstituted solution from each vial up to the total volume required for the patient dose.
Aspirare lentamente 1,0 ml di soluzione ricostituita da ogni flaconcino (pari a 5 mg), fino a giungere al volume totale richiesto per la dose da somministrare al paziente.
For doses lower than 35 mg use a minimum of 50 ml, for doses 35 to 70 mg use a minimum of 100 ml, for doses 70 to 100 mg use a minimum of 250 ml and for doses greater than 100 mg use only 500 ml.
Per dosi inferiori a 35 mg, usare un minimo di 50 ml; per dosi fra 35 e 70 mg, usare un minimo di 100 ml; per dosi fra 70 e 100 mg usare un minimo di 250 ml; per dosi oltre 100 mg, usare solo 500 ml..
After patient tolerance is established, the infusion rate may be increased gradually with subsequent infusions.
Dopo aver appurato la tolleranza del paziente è possibile accrescere gradualmente il tasso di infusione nelle successive infusioni..
19 ANNEX II
19 10.
MANUFACTURERS OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.
20 A.
20 ALLEGATO II
MANUFACTURER(S) OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE(S) AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
37 Hollands Road Haverhill Suffolk CB9 8PU United Kingdom
37 Hollands Road Haverhill Suffolk CB9 8PU Regno Unito
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
CONDIZIONI DELL’ AUTORIZZAZIONE COMMERCIO
PSURs should be submitted three-yearly.
I Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSURS) dovranno essere inoltrati tre volte l’ anno.
22 A.
22 ALLEGATO III
23 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
ETICHETTATURA
OUTER CARTON, 1 VIAL, 5 VIALS, 10 VIALS
IMBALLAGGIO ESTERNO, 1 FLACONCINO, 5 FLACONCINI, 10 FLACONCINI
Fabrazyme 35 mg powder for concentrate for solution for infusion agalsidase beta
Fabrazyme 35 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione agalsidasi beta
One vial of powder contains 35 mg of agalsidase beta.
Un flaconcino di polvere contiene 35 mg di agalsidasi beta.
Excipients: mannitol sodium phosphate monobasic, monohydrate sodium phosphate dibasic, heptahydrate.
Eccipienti: mannitolo fosfato di sodio monobasico, monoidrato fosfato di sodio dibasico, eptaidrato.
1 vial of powder for concentrate for solution for infusion.
1 flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione.
5 vials of powder for concentrate for solution for infusion.
5 flaconcini di polvere per concentrato per soluzione per infusione.
10 vials of powder for concentrate for solution for infusion.
10 flaconcini di polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Any unused solution should be discarded.
Gettare tutta la soluzione non utilizzata.
Gooimeer 10 NL-1411DD Naarden The Netherlands
Gooimeer 10 NL-1411DD Naarden Paesi Bassi
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
Fabrazyme 35 mg powder for concentrate for solution for infusion agalsidase beta For intravenous use.
Fabrazyme 35 mg polvere per concentrato soluzione per infusione agalsidasi beta Uso endovenoso.
Genzyme Europe B. V. -NL
Genzyme Europe B. V. – NL Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
26 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
27 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
Fabrazyme 5 mg powder for concentrate for solution for infusion agalsidase beta
Fabrazyme 5 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione agalsidasi beta
One vial of powder contains 5 mg of agalsidase beta.
Un flaconcino di polvere contiene 5 mg di agalsidasi beta.
28 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
29 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
Fabrazyme 5 mg powder for concentrate for solution for infusion agalsidase beta For intravenous use.
Fabrazyme 5 mg polvere per concentrato soluzione per infusione agalsidasi beta Uso endovenoso.
Genzyme Europe B. V. - NL
Genzyme Europe B. V. – NL Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
30 PACKAGE LEAFLET:
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Fabrazyme 35 mg powder for concentrate for solution for infusion Agalsidase beta
Fabrazyme 35 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa Agalsidasi beta
What Fabrazyme is and what it is used for 2.
Che cos'è Fabrazyme e a che cosa serve 2.
Before you use Fabrazyme 3.
Prima di usare Fabrazyme 3.
How to use Fabrazyme 4.
Come usare Fabrazyme 4.
How to store Fabrazyme 6.
Come conservare Fabrazyme 6.
WHAT FABRAZYME IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS'È FABRAZYME E A CHE COSA SERVE
Fabrazyme is used as enzyme replacement therapy in Fabry disease, where the level of α - galactosidase enzyme activity is absent or lower than normal.
Fabrazyme è usato quale terapia enzimatica sostitutiva nella malattia di Fabry, dove il livello di attività dell’ enzima α -galattosidasi è assente o inferiore alla norma.
If you suffer from Fabry disease a fat substance, called globotriaosylceramide (GL-3), is not removed from the cells of your body and starts to accumulate in the walls of the blood vessels of your organs.
Se lei soffre della malattia di Fabry, una sostanza adiposa chiamata globotriaosilceramide (GL-3) non viene eliminata dalle cellule del suo organismo e va ad accumularsi sulle pareti dei vasi sanguigni dei suoi organi.
Fabrazyme is indicated for use as long-term enzyme replacement therapy in patients with a confirmed diagnosis of Fabry disease.
Fabrazyme è indicato per l’ uso come terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine nei pazienti con diagnosi confermata di malattia di Fabry.
BEFORE YOU USE FABRAZYME
PRIMA DI USARE FABRAZYME
Do not use Fabrazyme If you have experienced an allergic anaphylactic reaction to agalsidase beta or if you are allergic (hypersensitive) to any of the other ingredients of Fabrazyme.
Non usi Fabrazyme Se ha avuto una reazione allergica anafilattica all’ agalsidasi beta o in caso di allergia (ipersensibilità) ad uno qualsiasi degli eccipienti di Fabrazyme.
Take special care with Fabrazyme If you are treated with Fabrazyme, you may develop infusion associated reactions.
Faccia particolare attenzione con Fabrazyme Se viene trattato con Fabrazyme, potrebbe sviluppare reazioni correlate all’ infusione.
An infusion- associated reaction is any side effect occurring during the infusion or until the end of the infusion day (See 4 “ Possible Side Effects”).
Una reazione correlata all’ infusione è un qualsiasi effetto indesiderato che si manifesta durante l’ infusione o entro la fine del giorno in cui viene effettuata l’ infusione (vedere paragrafo 4 “ Possibili effetti indesiderati”).
If you experience a reaction like this, you should tell your doctor immediately.
Se lei accusa una reazione di questo tipo, contatti immediatamente il suo medico.
You may need to be given additional medicines to prevent such reactions from occurring.
Potrebbe dover ricevere ulteriori medicinali per prevenire l’ insorgenza di tali reazioni.
Different groups of patients using Fabrazyme The information in this leaflet applies to all patient groups including children, adolescents, adults and the elderly.
Diversi gruppi di pazienti trattati con Fabrazyme Le informazioni contenute in questo foglio illustrativo riguardano tutti i gruppi di pazienti, compresi bambini, adolescenti, adulti e anziani.
31 Using other medicines There are no known interactions with other medicinal products.
Uso di Fabrazyme con altri medicinali Non ci sono interazioni note con altri medicinali.
Fabrazyme should not be administered with chloroquine, amiodarone, benoquin or gentamicin due to a theoretical risk of decreased agalsidase beta activity.
32 Fabrazyme non va somministrato con clorochina, amiodarone, benoquin o gentamicina a causa di un aumentato rischio teorico di riduzione dell' attività dell' agalsidasi beta.
Using Fabrazyme with food and drink Interactions with food and drink are unlikely.
Uso di Fabrazyme con cibi e bevande Sono improbabili interazioni del farmaco con cibi e bevande.
Pregnancy and breast-feeding Use of Fabrazyme during pregnancy is not recommended.
Gravidanza e allattamento L’ uso di Fabrazyme durante la gravidanza è sconsigliato.
There is no experience with the use of Fabrazyme in pregnant women.
Non si ha esperienza dell’ uso di Fabrazyme fra donne in gravidanza.
Fabrazyme may get into breast milk.
Fabrazyme potrebbe essere escreto nel latte materno.
Use of Fabrazyme during breast- feeding is not recommended.
L’ uso di Fabrazyme durante l’ allattamento è sconsigliato.
Ask your doctor or pharmacist for advice before taking this medicine.
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.
HOW TO USE FABRAZYME
COME USARE FABRAZYME
Fabrazyme is given through a drip into a vein (by intravenous infusion).
Fabrazyme viene somministrato mediante fleboclisi in una vena (infusione endovenosa).
It is supplied as a powder which will be mixed with sterile water before it is given (see information for Health Care Professionals)
Viene fornito sotto forma di polvere, che deve essere miscelata ad acqua sterile prima della somministrazione (vedere le informazioni per i professionisti sanitari).
Fabrazyme is only used under the supervision of a doctor who is knowledgeable in the treatment of Fabry disease.
Fabrazyme viene utilizzato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattia di Fabry.
The recommended dose of Fabrazyme for adults and children 8 – 16 years is 1 mg/ kg body weight, once every 2 weeks.
La dose consigliata di Fabrazyme per adulti e bambini da 8 a 16 anni è 1 mg/ kg di peso corporeo, somministrato una volta ogni 2 settimane.
No changes in dose are necessary for patients with kidney disease.
Non sono richieste regolazioni di dose nei pazienti affetti da malattia renale.
If you use more Fabrazyme than you should There are no cases of overdose of Fabrazyme reported.
Se usa più Fabrazyme di quanto deve Non si sono riferiti casi di sovradosaggio con Fabrazyme.
Doses up to 3 mg/ kg body weight have shown to be safe.
Dosi di fino a 3 mg/ kg di peso corporeo si sono dimostrate sicure.
If you forget to use Fabrazyme If you have missed an infusion of Fabrazyme, please contact your doctor.
Se dimentica di usare Fabrazyme Se non effettua una infusione di Fabrazyme, si rivolga al suo medico.
Like all medicines, Fabrazyme can cause side effects, although not everybody gets them.
Come tutti i medicinali, Fabrazyme può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino.
In clinical studies side effects were mainly seen while patients were being given the medicine or shortly after.
Negli studi clinici gli effetti indesiderati sono stati osservati principalmente durante la somministrazione del medicinale o subito dopo.
If you experience any serious side effect or side effects not listed, please tell your doctor immediately.
Se lei accusa un qualsiasi effetto indesiderato grave o un effetto indesiderato non elencato, informi immediatamente il suo medico.
32 In clinical trials the following side effects were reported:
33 Negli studi clinici sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:
Very common (occurring in more than 1 in 10 patients): • chills
Molto comuni (osservati in più di 1 su 10 pazienti): • brividi
abnormal touch feeling (pins and needles)
• sensazione di anormalità al tatto (formicolio)
• feeling cold
• sensazione di freddo
• fever • headache
• febbre • mal di testa
nausea vomiting
• nausea • vomito
Common (occurring in 1 in 100 to 1 in 10 patients): • chest pain
Comuni (osservato in da 1 su 100 a 1 su 10 pazienti): • dolore al petto •
• chest pain • sleepiness •
• sonnolenza • aumento della frequenza cardiaca
•
fatica flushing
• increased heart beat
• difficoltà di respiro • pallore
• • increased heart beat •
• dolore addominale • dolore di schiena
flushing
• •
• difficulty in breathing • abdominal pain •
dolore senso di oppressione della gola
pain
• prurito
• pallor
• eruzione cutanea
• back pain
capogiri
• pallor • back pain •
• lacrimazione anormale
throat tightness
• bassa frequenza cardiaca
• itching
•
• rash
palpitazioni
• itching • rash •
• senso di debolezza
dizziness
• letargia
• abnormal tear
ridotta sensibilità al dolore
• low heart rate
• tinnito
• abnormal tear • low heart rate •
• sincope
palpitations
•
secretion • feeling weak
sensazione di bruciore
• lethargy • dec
• congestione nasale
• feeling weak • lethargy •
• diarrea
decreased sensitivity to pain
• disturbi addominali
• tinnitus
•
• syncope
orticaria
• tinnitus • syncope •
• arrossamento
burning sensation
• gonfiore del viso
• nasal congestion
dolore delle estremità
• cough
• dolore muscolare
• nasal congestion • cough •
• dolore articolare
• diarrhoea
nasofaringite
• abdominal discomfort
• aumento della pressione del sangue
• diarrhoea • abdominal discomfort •
• diminuzione della pressione del sangue
• redness
vampate
• swelling face •
• improvviso gonfiore del viso e della gola
• redness • swelling face •
• senso di fastidio toracico
pain at the extremities
sensazione di caldo
• muscle pain
• edema delle estremità
• joint pain
• edema del viso
• muscle pain • joint pain •
ipertermia
nasopharyngitis
• vertigini
• increased blood
• aumento delle difficoltà
• decreased blood pressur
calo della sensibilità della
• increased blood • decreased blood pressure •
• disturbi di stomaco
hot flush
respiratorie
pressure •
bocca
sudden swelling of the • chest discomfort face or throat
• spasmi muscolari
• feeling hot
• tensione muscolare
oedema in extremities • face oedema vertigo • exacerbated difficulty in breathing
rigidità muscoloscheletrica
• hyperthermia • decreased mouth sensitivity
Non comuni (osservati in da 1 su
• •
1000 a 1 su 100 pazienti):
stomach discomfort • muscle tightness muscle spasms
• tremiti
• musculoskeletal stiffness
• prurito agli occhi
Uncommon (occurring in 1 in 1000 to 1 in 100 patients): • tremor
•
• itching eyes • low heart rate due t
bassa frequenza cardiaca a causa di disturbi della conduzione
• tremor • itching eyes •
• occhi arrossati • mal d’orecchio
low h eart rate due to conduction disturbances
• gonfiore delle orecchie • broncospasmo
• ear swelling • incr
maggiore sensibilità al dolore congestione delle vie respiratorie superiori
• red eyes • ear swelling •
• mal di gola
increased sensitivity to pain
• naso gocciolante
• bronchospasm • upper res
eruzione cutanea di colore rosso
• ear pain • bronchospasm •
• respiro affannoso
upper respiratory tract congestion
• bruciore di stomaco
• throat pain
• eruzione cutanea pruriginosa
• runny nose
• fastidio cutaneo
• throat pain • runny nose •
scoloramento della pelle (chiazze violacee)
red rash
• sensazione di freddo e caldo • difficoltà nella deglutizione
• fast breathing
• dolore muscoloscheletrico • rinite
• itchy rash • feeling hot and cold • difficulty swallowing • infusion site pain • infusion site reaction
freddo alle estremità coaguli di sangue nel punto dell’iniezione
• skin discomfort • • musculoskeletal pain • • rhinitis • • influenza-like illness • • malaise •
• dolore nel punto dell’infusione
(mottled purplish) skin discoloration coldness of the extremities injection site blood clotting skin discoloration oedema
• malattia simil -influenzale
Unknown frequency •
depigmentazione della pelle
Serious allergic reactions
• reazione nel punto dell’infusione
serious inflammation of the vessels
• grave infiammazione dei vasi sanguigni
If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
34 Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
HOW TO STORE FABRAZYME
COME CONSERVARE FABRAZYME
Keep out of the reach and sight of children.
Tenere Fabrazyme fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Unopened vials Store in a refrigerator (2 °C – 8 °C).
Flaconcini intatti Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Do not use Fabrazyme after the expiry date which is stated on the labelling after the letters ‘EXP’.
Non usi Fabrazyme dopo la data di scadenza che è riportata sull’etichetta dopo la dicitura ‘Scad.:’.
What Fabrazyme contains
Cosa contiene Fabrazyme
- The active substance is agalsidase beta, one vial contains 35 mg.
- Il principio attivo è agalsidasi beta, un flaconcino contiene 35 mg.
Mannitol Sodium phosphate monobasic, monohydrate Sodium phosphate dibasic, heptahydrate.
Mannitolo Sodio fosfato monobasico, monoidrato Sodio fosfato di basico, eptaidrato.
After reconstitution it is a clear, colourless liquid, free from foreign matter.
Descrizione dell’aspetto di Fabrazyme e contenuto della confezione Fabrazyme è fornito come polvere di colore da bianco a biancastro.Dopo la ricostituzione si presenta come un liquido limpido e incolore, privo di materiale estraneo.
Marketing Authorisation Holder and Manufacturer
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore(i)
Marketing authorisation holder Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411DD Naarden, The Netherlands.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411DD Naarden, Paesi Bassi.
Manufacturer Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, United Kingdom.
Titolare dell’autorizzazione alla produzione responsabile del rilascio dei lotti Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Regno Unito.
34 For any information about this medicinal product, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder:
35 Per ulteriori informazioni su Fabrazyme, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio.
España Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670
România España Genzyme, S.L., Tel: +34 91 6591670
România Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40 21 243 42 28
Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru Romania Tel: +40 21 243 42 28
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Questo foglio è stato approvato l'ultima volta il
There are also links to other websites about rare diseases and treatments.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/ Inoltre sono riportati link ad altri siti web su malattie rare e relativi trattamenti terapeutici.
35 The following information is intended for medical or healthcare professionals only:
36 Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente ai professionisti medici e sanitari
Instructions for use – reconstitution, dilution and administration
Istruzioni per l’uso – ricostituzione, diluizione e somministrazione
The powder for concentrate for solution for infusion has to be reconstituted with water for injections, diluted with 0.9% sodium chloride intravenous solution and then administered by intravenous infusion.
La polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili, diluita ulteriormente con soluzione di cloruro di sodio 0,9% per somministrazione endovenosa e infine somministrata con infusione endovenosa.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.
If not used immediately, in-use storage and conditions are the responsibility of the user.
Se non viene utilizzato immediatamente, la conservazione e le condizioni durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
The reconstituted solution cannot be stored and should be promptly diluted; only the diluted solution can be held for up to 24 hours at 2ºC -8º C.
La soluzione ricostituita non può essere conservata e deve essere prontamente diluita; solo la soluzione diluita può essere mantenuta a 2ºC -8º C per un massimo di 24 ore.
Use Aseptic Technique
Usare una tecnica asettica.
Determine the number of vials to be reconstituted based on the individual patient's weight and remove the required vials from the refrigerator in order to allow them to reach room temperature (in approximately 30 minutes).
Determinare il numero di flaconcini che occorre ricostituire, sulla base del peso del singolo paziente, quindi togliere dal frigorifero il necessario numero di flaconcini, affinché raggiungano la temperatura ambiente (nel giro di circa 30 minuti).
Each vial of Fabrazyme is intended for single use only.
Fabrazyme non deve essere mescolato con altri prodotti nell’ambito della stessa infusione.
Avoid forceful impact of the water for injections on the powder and avoid foaming.
Aggiungere lentamente l’acqua per preparazioni iniettabili sulla polvere ed evitare la formazione di schiuma.
This is done by slow drop- wise addition of the water for injection down the inside of the vial and not directly onto the lyophilized cake.
Per farlo, aggiungere goccia a goccia l’acqua per preparazioni iniettabili, lungo le pareti del flaconcino e non direttamente sul farmaco liofilizzato.
The reconstituted solution contains 5 mg agalsidase beta per ml, and appears as a clear colourless solution.
La soluzione ricostituita contiene 5 mg di agalsidasi beta per ogni ml ed ha l’aspetto di una soluzione trasparente ed incolore.
Before further dilution, visually inspect the reconstituted solution in each vial for particulate matter and discoloration.
Prima dell’ulteriore diluizione, ispezionare a vista la soluzione ricostituita all’interno di ciascun flaconcino per escludere la presenza di materiale particellare e di scolorimento.
After reconstitution it is recommended to promptly dilute the vials, to minimize protein particle formation over time.
Dopo la ricostituzione, si consiglia di diluire tempestivamente i flaconcini, per minimizzare la 4. formazione di particelle col passare del tempo.
Remove the airspace within the infusion bag to minimize the air/liquid interface.
Aspirare l’aria presente nella sacca per infusione, per minimizzare l’interfaccia aria/liquido.
Then slowly inject the reconstituted solution directly into the 0.9% sodium chloride intravenous solution (not in any remaining airspace) to a final concentration between 0.05 mg/ml and 0.7 mg/ml.
In seguito, iniettare lentamente la soluzione ricostituita direttamente nella soluzione di cloruro di sodio 0,9% per somministrazione endovenosa (non nell’eventuale spazio vuoto rimasto), sino ad ottenere una concentrazione finale tra 0,05 mg/ml e 0,7 mg/ml.
Determine the total volume of sodium chloride 0.9% solution for infusion (between 50 and 500 ml) based on the individual dose.
Determinare il volume totale di soluzione di cloruro di sodio 0,9% per infusione (tra 50 e 500 ml) sulla base della dose
36 Administration
Somministrazione
It is recommended to administer the diluted solution through an in-line low protein-binding 0.2 µm filter to remove any protein particles which will not lead to any loss of agalsidase beta activity.
Si consiglia di somministrare la soluzione diluita attraverso un filtro in linea a basso legame proteico di 0,2 μm, per asportare qualunque particella proteica che non causi perdita di attività dell’agalsidasi beta.
The initial infusion rate should be no more than 0.25 mg/min (15 mg/hour) to minimise the potential occurrence of infusion -associated reactions.
L’iniziale tasso di infusione non deve superare 0,25 mg/min (15 mg/ora), per ridurre al minimo il rischio di reazioni connesse all’infusione.
37 PACKAGE LEAFLET:
38 FOGLIO ILLUSTRATIVO:
Fabrazyme 5 mg powder for concentrate for solution for infusion Agalsidase beta
Fabrazyme 5 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa Agalsidasi beta
Fabrazyme is used as enzyme replacement therapy in Fabry disease, where the level of α- galactosidase enzyme activity is absent or lower than normal.
Fabrazyme è usato quale terapia enzimatica sostitutiva nella malattia di Fabry, dove il livello di attività dell’enzima α-galattosidasi è assente o inferiore alla norma.
If you suffer from Fabry disease a fat substance, called globotriaosylceramide (GL-3), is not removed from the cells of your body and starts to accumulate in the walls of the blood vessels of your organs.
Se lei soffre della malattia di Fabry, una sostanza adiposa chiamata globotriaossilceramide (GL-3) non viene eliminata dalle cellule del suo organismo e va ad accumularsi sulle pareti dei vasi sanguigni dei suoi organi.
Fabrazyme is indicated for use as long-term enzyme replacement therapy in patients with a confirmed diagnosis of Fabry disease.
Fabrazyme è indicato per l’uso come terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine nei pazienti con diagnosi confermata di malattia di Fabry.
Do not use Fabrazyme If you have experienced an allergic anaphylactic reaction to agalsidase beta or if you are allergic (hypersensitive) to any of the other ingredients of Fabrazyme.
Non usi Fabrazyme Se ha avuto una reazione allergica anafilattica all’agalsidasi beta o in caso di allergia (ipersensibilità) ad uno qualsiasi degli eccipienti di Fabrazyme.
Take special care with Fabrazyme If you are treated with Fabrazyme, you may develop infusion associated reactions.
Faccia particolare attenzione con Fabrazyme Se viene trattato con Fabrazyme, potrebbe sviluppare reazioni correlate all’infusione.
An infusion- associated reaction is any side effect occurring during the infusion or until the end of the infusion day (See 4 “Possible Side Effects”).
Una reazione correlata all’infusione è un qualsiasi effetto indesiderato che si manifesta durante l’infusione o entro la fine del giorno in cui viene effettuata l’infusione (vedere paragrafo 4 “Possibili effetti indesiderati”).
You may need to be given additional medicines to prevent such reactions from occurring.
Potrebbe dover ricevere ulteriori medicinali per prevenire l’insorgenza di tali reazioni.
38 Using other medicines There are no known interactions with other medicinal products.
Uso di Fabrazyme con altri medicinali Non ci sono interazioni note con altri medicinali.
Fabrazyme should not be administered with chloroquine, amiodarone, benoquin or gentamicin due to a theoretical risk of decreased agalsidase beta activity.
Fabrazyme non va somministrato con clorochina, amiodarone, benoquin o gentamicina a causa di un aumentato rischio teorico di riduzione dell'attività dell'agalsidasi beta.
Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
39 Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.
Pregnancy and breast-feeding Use of Fabrazyme during pregnancy is not recommended.
Gravidanza e allattamento L’uso di Fabrazyme durante la gravidanza è sconsigliato.
There is no experience with the use of Fabrazyme in pregnant women.
Non si ha esperienza dell’uso di Fabrazyme fra donne in gravidanza.
Use of Fabrazyme during breast- feeding is not recommended.
L’uso di Fabrazyme durante l’allattamento è sconsigliato.
The recommended dose of Fabrazyme for adults and children 8 – 16 years is 1 mg/kg body weight, once every 2 weeks.
La dose consigliata di Fabrazyme per adulti e bambini da 8 a 16 anni è 1 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni 2 settimane.
Doses up to 3 mg/kg body weight have shown to be safe.
Dosi di fino a 3 mg/kg di peso corporeo si sono dimostrate sicure.
If you forget to use Fabrazyme If you have missed an infusion of Fabrazyme, please contact your doctor.
Se dimentica di usare Fabrazyme Se ha dimenticato di effettuare un’infusione di Fabrazyme, contatti il suo medico.
39 In clinical trials the following side effects were reported:
40 Negli studi clinici sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:
abnormal touch feeling (pins and needles)
sensazione di anormalità al tatto (formicolio)
nausea vomiting
nausea vomito
Common (occurring in 1 in 100 to 1 in 10 patients): • chest pain
Comuni (osservato in da 1 su 100 a 1 su 10 pazienti): •
• sleepiness
dolore al petto
• increased heart beat
sonnolenza aumento della frequenza cardiaca
• • increased heart beat •
• fatica • flushing
• difficulty in breathing • abdominal pain •
difficoltà di respiro pallore prurito lacrimazione anormale
• pallor
• • • •
• back pain
dolore addominale dolore di schiena eruzione cutanea bassa frequenza cardiaca
• pallor • back pain •
• dolore • senso di oppressione della gola • capogiri • palpitazioni
throat tightness
• • • • • • •
• itching
• • • • • • •
• rash
letargia sincope tosse disturbi addominali gonfiore del viso dolore articolare diminuzione della pressione del sangue
• itching • rash •
• ridotta sensibilità al dolore • sensazione di bruciore • sibilo • orticaria • dolore delle estremità • nasofaringite • vampate
dizziness
•
• abnormal tear
improvviso gonfiore del viso e della gola
• low heart rate
senso di fastidio toracico
• abnormal tear • low heart rate •
• sensazione di caldo
palpitations
• edema delle estremità • edema del viso • vertigini • aumento delle difficoltà • disturbi di stomaco respiratorie
secretion • feeling weak
• ipertermia • calo della sensibilità della bocca
• lethargy • dec
• spasmi muscolari • tensione muscolare
• feeling weak • lethargy •
• rigidità muscoloscheletrica
decreased sensitivity to pain
Non comuni (osservati in da 1 su 1000 a 1 su 100 pazienti):
• syncope
tremiti
• nasal congestion
• prurito agli occhi
• nasal congestion • cough •
bassa frequenza cardiaca a causa di disturbi della conduzione
• diarrhoea
occhi arrossati
• abdominal discomfort
• gonfiore delle orecchie
• redness
maggiore sensibilità al dolore
• swelling face •
• • •
• redness • swelling face •
mal d’orecchio mal di gola respiro affannoso
pain at the extremities
• broncospasmo • naso gocciolante • bruciore di stomaco
• increased blood • decreased blood pressure •
congestione delle vie respiratorie superiori eruzione cutanea di colore rosso
sudden swelling of the • chest discomfort face or throat
eruzione cutanea pruriginosa
• feeling hot
• fastidio cutaneo
• hyperthermia • decreased mouth sensitivity
depigmentazione della pelle (chiazze violacee)
• musculoskeletal stiffness
sensazione di caldo e freddo
Uncommon (occurring in 1 in 1000 to 1 in 100 patients): • tremor
• dolore muscoloscheletrico
• tremor • itching eyes •
freddo alle estremità
low heart rate due to conduction disturbances
•
• red eyes
difficoltà nella deglutizione
• ear swelling • incr
• rinite
increased sensitivity to pain
coaguli di sangue nel punto dell’iniezione
• bronchospasm • upper res
dolore nel punto dell’infusione
• ear pain • bronchospasm •
• malattia simil- influenzale
• throat pain • runny nose •
scolorimento della pelle
• fast breathing
reazione nel punto dell’infusione
• heart burn
• malessere
• skin discomfort • • musculoskeletal pain • • rhinitis • • influenza-like illness • • malaise •
edema
Unknown frequency •
Frequenza non nota •
Serious allergic reactions
gravi reazioni allergiche
If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
41 Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
- The active substance is agalsidase beta, one vial contains 5 mg.
- Il principio attivo è agalsidasi beta, un flaconcino contiene 5 mg.
What Fabrazyme looks like and contents of the pack Fabrazyme is supplied as a white to off-white powder.
Descrizione dell’aspetto di Fabrazyme e contenuto della confezione Fabrazyme è fornito come polvere liofilizzata, di colore da bianco a biancastro.
After reconstitution it is a clear, colourless liquid, free from foreign matter.
Dopo la ricostituzione si presenta come un liquido limpido e incolore, privo di materiale estraneo.
41 For any information about this medicinal product, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder:
42 Per ulteriori informazioni su Fabrazyme, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio.
42 The following information is intended for medical or healthcare professionals only:
43 Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente ai professionisti medici e sanitari
43 Administration
Somministrazione
The initial infusion rate should be no more than 0.25 mg/min (15 mg/hour) to minimise the potential occurrence of infusion-associated reactions.
L’iniziale tasso di infusione non deve superare 0,25 mg/min (15 mg/ora), per ridurre al minimo il rischio di reazioni connesse all’infusione.
What is Fareston?
Che cos’ è Fareston?
Fareston is a medicine that contains the active substance toremifene.
Fareston è un medicinale contenente il principio attivo toremifene.
It is available as white, round tablets (60 mg).
È disponibile sotto forma di compresse rotonde di colore bianco (da 60 mg).
What is Fareston used for?
Per che cosa si usa Fareston?
Fareston is used to treat hormone-dependent metastatic breast cancer in women who have been through the menopause. ‘ Metastatic ’ means that the cancer has spread to other parts of the body.
Il termine “ metastatico” indica che il tumore si è diffuso ad altre parti del corpo.
Fareston is not recommended for patients with oestrogen-receptor-negative tumours (where the cancer cells do not have receptors for the hormone oestrogen on their surface).
Fareston non è raccomandato in pazienti affette da tumori negativi al recettore per l’ estrogeno (quando cioè le cellule tumorali sono prive di recettori per l’ ormone estrogeno sulla loro superficie).
How is Fareston used?
Come si usa Fareston?
The recommended dose of Fareston is one tablet once a day.
La dose raccomandata di Fareston è di una compressa una volta al giorno.
It should be used with caution in patients who have problems with their liver.
Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei soggetti con disturbi al fegato.
How does Fareston work?
Come agisce Fareston?
Most types of breast cancer grow in response to the hormone oestrogen.
La maggior parte dei tumori della mammella cresce in risposta all’ ormone estrogeno.
The active substance in Fareston, toremifene, is an anti-oestrogen.
Il principio attivo di Fareston, toremifene, è un antiestrogeno.
It attaches to the receptors for oestrogen on the surface of cells, where its main effect is to block the effects of the hormone.
Esso si lega ai recettori per gli estrogeni presenti sulla superficie delle cellule, dove agisce principalmente bloccando gli effetti dell’ ormone.
As a result, the tumour cells are not stimulated to grow by oestrogen and the growth of the tumour is reduced.
Di conseguenza, le cellule tumorali non vengono stimolate a crescere dall’ estrogeno e la proliferazione del carcinoma è quindi ridotta.
How has Fareston been studied?
Quali studi sono stati effettuati su Fareston?
The effects of Fareston were first tested in experimental models before being studied in humans.
Gli effetti di Fareston sono stati analizzati in modelli sperimentali prima di essere studiati sugli esseri umani.
Fareston has been studied in 1,869 postmenopausal women with metastatic breast cancer in four main studies.
Fareston è stato esaminato in quattro studi principali condotti su 1 869 pazienti in post-menopausa affette da carcinoma mammario metastatico.
The effects of Fareston were compared with those of tamoxifen (another anti-oestrogen used to treat breast cancer).
Gli effetti di Fareston sono stati confrontati con quelli di tamoxifen (un altro antiestrogeno utilizzato nel trattamento del carcinoma mammario).
The main measures of effectiveness were response rate (the number of patients whose tumours responded to treatment), time to progression (the length of time until the disease got worse) and survival.
I principali parametri dell’ efficacia erano il tasso di risposta (numero di pazienti il cui tumore ha risposto al trattamento), il tempo alla progressione (tempo trascorso prima che la malattia peggiori) e l’ aumento della sopravvivenza.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. progression and survival rates as the patients taking tamoxifen.
Quali benefici ha mostrato Fareston nel corso degli studi?
This was confirmed in the fourth study.
L’ efficacia di Fareston e di tamoxifen è risultata equivalente.
What is the risk associated with Fareston?
Qual è il rischio associato a Fareston?
The most common side effects with Fareston (seen in more than 1 patient in 10) are hot flushes and sweating.
Gli effetti indesiderati più comuni con Fareston (osservati in più di 1 paziente su 10) sono vampate di calore e sudorazione.
For the full list of all side effects reported with Fareston, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Fareston, si rimanda al foglio illustrativo.
Fareston should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to toremifene or any of the other ingredients.
Fareston non deve essere usato in pazienti che potrebbero essere ipersensibili (allergiche) al toremifene o a una qualsiasi delle altre sostanze.
It must not be used on a long-term basis in patients who have endometrial hyperplasia (thickening of the lining of the womb) or severe liver problems.
Non deve essere utilizzato a lungo in pazienti affette da iperplasia dell’ endometrio (ispessimento della mucosa dell’ utero) o gravi problemi epatici.
Fareston must not be used in patients with ‘ QT prolongation’ (a disruption of the electrical activity of the heart), electrolyte disturbances (altered levels of salts in the blood) especially hypokalaemia (low potassium levels), bradycardia (a very slow heart rate), heart failure (an inability of the heart to pump enough blood to the rest of the body) or a history of symptomatic arrhythmias (abnormal heart rhythms), or in patients also taking other medicines that can cause QT prolongation.
Fareston non deve essere somministrato a pazienti affette da “ prolungamento dell’ intervallo QT” (una alterazione dell’ attività elettrica del cuore), disturbi elettrolitici (variazioni anomale dei livelli di sali nel sangue) in particolare ipopotassiemia (bassi livelli di potassio nel sangue), bradicardia (frequenza cardiaca molto bassa), insufficienza cardiaca (incapacità del cuore di pompare sufficiente sangue nell’ organismo) o con anamnesi di aritmie sintomatiche (anomalia del ritmo cardiaco) o in pazienti che assumono anche altri farmaci che possono provocare un prolungamento dell’ intervallo QT.
A list of these medicines is given in the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo di tali medicinali si rimanda al foglio illustrativo.
Why has Fareston been approved?
Perché è stato approvato Fareston?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) concluded that the benefits and risks of Fareston were comparable to those of tamoxifen in women with oestrogen-receptor-positive tumours.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha concluso che i benefici e i rischi di Fareston sono paragonabili a quelli di tamoxifen in donne affette da tumori positivi al recettore per l’ estrogeno.
Therefore, the Committee decided that Fareston’ s benefits are greater than its risks for the first line hormone treatment of hormone-dependent metastatic breast cancer in postmenopausal patients.
Pertanto, il comitato ha deciso che i benefici di Fareston sono superiori ai suoi rischi per il trattamento ormonale di prima linea del carcinoma mammario metastatico ormone-dipendente, in pazienti in post- menopausa.
The Committee recommended that Fareston be given marketing authorisation.
Il comitato ha raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Fareston.
Other information about Fareston:
Altre informazioni su Fareston:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Fareston on 14 February 1996.
Il 14 febbraio 1996 la Commissione europea ha rilasciato un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Fareston, valida in tutta l’ Unione europea.
The marketing authorisation was renewed on 14 February 2001 and on 14 February 2006.
L’ autorizzazione all’ immissione in commercio è stata rinnovata il 14 febbraio 2001 e il 14 febbraio 2006.
The marketing authorisation holder is Orion Corporation.
Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio è la ditta Orion Corporation.
The full EPAR for Fareston can be found here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Fareston, cliccare qui.
EU/ 1/ 96/ 004/ 002
Uso orale Uso orale
100 Tablets
30 Compresse 100 Compresse
Fareston 60 mg tablets
Fareston 60 mg compresse
Each tablet contains 60 mg toremifene (as citrate).
Ciascuna compressa contiene 60 mg di toremifene (come citrato).
30 mg lactose per tablet.
30 mg di lattosio in ogni compressa.
White, round, flat, bevelled edge tablet with TO 60 on one side.
Bianca, rotonda, piatta, smussata ai bordi con dicitura TO 60 su un lato.
First line hormone treatment of hormone-dependent metastatic breast cancer in postmenopausal patients.
Trattamento ormonale di prima linea del carcinoma mammario metastatico ormone-dipendente, in pazienti in post-menopausa.
Fareston is not recommended for patients with estrogen receptor negative tumours.
Fareston non è raccomandato in pazienti affette da tumori con recettore per l’ estrogeno negativo.
The recommended dose is 60 mg daily.
La dose raccomandata è di 60 mg al giorno.
Renal impairment No dose adjustment is needed in patients with renal insufficiency.
Danno renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale.
Hepatic impairment Toremifene should be used cautiously in patients with liver impairment (see section 5.2).
Danno epatico Toremifene deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
Pediatric use There is no relevant indication for use of Fareston in children.
Uso pediatrico Non sono disponibili indicazioni relative all’ uso di Fareston nei bambioni.
Method of administration
Modo di somministrazione Toremifene è somministrato per via orale.
Toremifene can be taken with or without food.
Toremifene può essere assunto durante o lontano dai pasti.
- Pre-existing endometrial hyperplasia and severe hepatic failure are contra-indications in long-term use
- Una pregressa iperplasia dell’ endometrio e una grave insufficienza epatica rappresentano
of toremifene.
controindicazioni all’ impiego a lungo termine del toremifene.
- Hypersensitivity to toremifene or to any of the excipients.
- Ipersensibilità al toremifene o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Both in preclinical investigations and in humans, changes in cardiac electrophysiology have been
- Sia nelle sperimentazioni precliniche che nell’ uomo, a seguito dell’ esposizione a toremifene,
observed following exposure to toremifene, in the form of QT prolongation.
sono state osservate variazioni nell’ elettrofisiologia cardiaca, sotto forma di prolungamento dell’ intervallo QT.
For reasons of drug safety, toremifene is therefore contraindicated in patients with:
Per ragioni di sicurezza, toremifene è quindi controindicato in pazienti con:
-
sinistra
Previous history of symptomatic arrhythmias.
- Precedente anamnesi di aritmia sintomatica.
Toremifene should not be used concurrently with other drugs that prolong the QT interval (see also section 4.5).
Toremifene non deve essere usato in concomitanza ad altri farmaci che prolungano l’ intervallo QT (vedere anche paragrafo 4.5).
Gynaecological examination should be performed before treatment administration, closely looking at pre-existing endometrial abnormality.
Prima dell’ inizio del trattamento deve essere effettuata una visita ginecologica, prestando particolare attenzione a pre-esistenti anormalità dell’ endometrio.
Afterwards gynaecological examination should be repeated at least once a year.
Successivamente la visita ginecologica deve essere ripetuta almeno una volta l’ anno.
Patients with additional risk of endometrial cancer, e. g. patients suffering from hypertension or diabetes, having high BMI (> 30) or history of hormone replacement therapy should be closely monitored (see also section 4.8).
Le pazienti che presentano in aggiunta un rischio di tumore dell’ endometrio, es. pazienti ipertese o diabetiche, con elevato BMI (> 30) o trattate precedentemente con terapia ormonale sostitutiva, devono essere attentamente controllate (vedere anche paragrafo 4.8).
Patients with a history of severe thromboembolic disease should generally not be treated with toremifene (see also section 4.8).
Pazienti con anamnesi positiva per grave malattia tromboembolica, in generale, non devono essere trattate con toremifene (vedere anche paragrafo 4.8).
Fareston has been shown to prolong the QTc interval on the electrocardiogram in some patients in a dose- related manner.
Fareston ha mostrato di prolungare l’ intervallo QTc nell’ elettrocardiogramma di alcuni pazienti in modo dose-dipendente.
The following information regarding QT-prolongation is of special importance (for contraindications see section 4.3).
Le seguenti informazioni sul prolungamento del QT sono di particolare importanza (per le controindicazioni vedere paragrafo 4.3).
A QT clinical study with a 5-arm parallel design (placebo, moxifloxacin 400 mg, toremifene 20 mg, 80 mg, and 300 mg) has been performed in 250 male patients to characterize the effects of toremifene on the QTc interval duration.
È stato condotto uno studio clinico con un disegno a 5 bracci paralleli (placebo, moxifloxacina 400 mg, toremifene 20 mg, 80 mg e 300 mg) in 250 pazienti maschi per caratterizzare gli effetti di toremifene sulla durata dell’ intervallo QTc.
The results of this study show a clear positive effect of toremifene in the 80 mg group with mean prolongations of 21 - 26 ms.
I risultati di questo studio evidenziano un chiaro effetto positivo di toremifene nel gruppo 80 mg con un prolungamento medio di 21-26 msec.