qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
VFEND is also available as 50 mg film-coated tablets, 200 mg powder for solution for infusion and 40 mg/ ml powder for oral suspension.
VFEND è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg, in polvere per soluzione per infusione da 200 mg e in polvere per sospensione orale da 40 mg/ ml.
22 Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
24 Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:
If patient response is inadequate, the maintenance dose may be increased to 300 mg twice daily for oral administration.
Aggiustamento posologico Se la risposta del paziente è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale.
A four hour haemodialysis session does not remove sufficient amount of voriconazole to warrant dose adjustement.
Una seduta di emodialisi di quattro ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.
23 It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’ impiego di VFEND alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).
VFEND has not been studied in patients with severe chronic hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
25 L’ impiego di VFEND in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.
Patients with hepatic impairment must be carefully monitored for drug toxicity (see also section 4.8).
I pazienti con compromissione epatica devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere anche il paragrafo 4.8).
Coadministration of VFEND with high dose ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated because ritonavir significantly decreases plasma voriconazole concentrations in healthy subjects at this dose (see section 4.5, for lower doses see section 4.4).
La somministrazione concomitante di VFEND e alti dosaggi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) è controindicata perché ritonavir a questi dosaggi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosaggi inferiori vedere paragrafo 4.4.).
24 Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
26 La somministrazione concomitante degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, è controindicata in quanto l’ aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).
Caution should be used in prescribing VFEND to patients with hypersensitivity to other azoles (see also section 4.8).
Si raccomanda cautela quando VFEND viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche il paragrafo 4.8).
Instances of hepatic reactions were noted to occur primarily in patients with serious underlying medical conditions (predominantly haematological malignancy).
Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche).
Transient hepatic reactions, including hepatitis and jaundice, have occurred among patients with no other identifiable risk factors.
Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio.
Patients being treated with voriconazole are likely to be treated concomitantly with nephrotoxic medications and have concurrent conditions that may result in decreased renal function (see section 4.8).
27 vengano trattati contemporaneamente con farmaci nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
25 Monitoring of renal function:
Monitoraggio della funzionalità renale:
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g fentanyl and sufentanil) should be considered when co-administered with voriconazole (see section 4.5).
La riduzione della dose di alfentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (p. es. fentanile e sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
As the half-life of alfentanil is prolonged in a four-fold manner in combination with voriconazole, a longer respiratory monitoring period may be necessary).
Poiché l’ emivita di alfentanile viene prolungata di 4 volte quando alfentanile viene somministrato insieme a voriconazolo, in questi casi può essere necessario un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria.
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.5, for higher doses see section 4.3).
La somministrazione concomitante di voriconazolo e bassi dosaggi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/ beneficio giustifichi l’ uso di voriconazolo (vedere paragrafo 4.5, per dosaggi superiori vedere paragrafo 4.3).
Efavirenz (CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
28 Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4):
When voriconazole is coadministered with efavirenz the dose of voriconazole should be increased to 400 mg every 12 hours and that of efavirenz should be decreased to 300 mg every 24 hours (see sections 4.2 and 4.5).
Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e quella di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafo 4.2 e 4.5.
26 This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Questo paragrafo concerne gli effetti di altri medicinali su voriconazolo, gli effetti di voriconazolo su altri medicinali e le interazioni reciproche.
Effects of other medicinal products on voriconazole
Effetti di altri medicinali su voriconazolo
Voriconazole is metabolised by cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
The effect of the coadministration of voriconazole (200 mg twice daily) and high dose (400 mg) and low dose (100 mg) oral ritonavir was investigated in two separate studies in healthy volunteers.
L’ effetto della somministrazione concomitante di voriconazolo orale (200 mg al giorno) e alti dosaggi (400 mg) e bassi dosaggi (100 mg) di ritonavir orale è stato studiato in due studi separati condotti in volontari sani.
Administration of voriconazole did not have a significant effect on mean Cmax and AUCτ of ritonavir in the high dose study although a minor decrease in steady state Cmax and AUCτ of ritonavir with an average of 25% and 13% respectively was observed in the low dose ritonavir interaction study.
La somministrazione di voriconazolo non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sulla AUCτ medie di ritonavir nello studio effettuato con alti dosaggi, sebbene una riduzione minima della Cmax e della AUCτ di ritonavir, rispettivamente in media del 25% e 13%, sia stata osservata nello studio di interazione con bassi dosaggi di rinotavir.
Coadministration of voriconazole and high doses of ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) è controindicata.
Cimetidine (non-specific CYP450 inhibitor and increases gastric pH):
29 Cimetidina (inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico):
27 Voriconazole should be administered with caution in patients with concomitant medication that is known to prolong QT interval.
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’ intervallo QT.
When there is also a potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by CYP3A4 isoenzymes (certain antihistamines, quinidine, cisapride, pimozide) co-administration is contraindicated (see section 4.3).
La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).
In subjects receiving a methadone maintenance dose (32-100 mg once daily) coadministration of oral voriconazole (400 mg twice daily for 1 day, then 200 mg twice daily for four days) increased the Cmax and AUC of pharmacologically active R-methadone by 31% and 47%, respectively, whereas the Cmax and AUC of the S-enantiomer increased by approximately 65% and 103%, respectively.
30 determinato un aumento della Cmax e della AUCτ del R-metadone farmacologicamente attivo rispettivamente del 31% e 47%, mentre la Cmax e la AUCτ dell’ enantiomero-S sono aumentate rispettivamente del 65% e del 103%.
Short Acting Opiates (CYP3A4 substrate): steady-state administration of oral voriconazole increased the AUCτ of a single dose of alfentanil by 6-fold.
La somministrazione di voriconazolo allo steady- state ha aumentato di 6 volte la AUCτ di una dose singola di alfentanile.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4, (e. g. fentanyl and sufentanil) should be considered when coadministered with voriconazole (see section 4.4).
La riduzione della dose di alfentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (p. es. fentanile e sufentanile), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).
28 Other oral anticoagulants e. g. phenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9, CYP3A4 substrates):
Altri anticoagulanti orali, p. es. fenprocumone, acenocumarolo (substrati del CYP2C9, CYP3A4): sebbene questa interazione non sia stata studiata, è noto che il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei cumarinici e pertanto può causare un aumento del tempo di protrombina.
If patients receiving coumarin preparations are treated simultaneously with voriconazole, the prothrombin time should be monitored at close intervals and the dosage of anticoagulants adjusted accordingly.
Se i pazienti in trattamento con preparati cumarinici vengono trattati contemporaneamente con voriconazolo, il tempo di protrombina deve essere monitorato ad intervalli ravvicinati ed il dosaggio degli anticoagulanti dovrà essere aggiustato di consegueenza.
Vinca Alkaloids (CYP3A4 substrates):
31 Vinca alcaloidi (substrati del CYP3A4):
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (CYP2C9 substrates):
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (substrati del CYP2C9):
Phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 5 mg / kg intravenously twice daily or from 200 mg to 400 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see section 4.2.
La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/ kg due volte al giorno per via endovenosa o da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg due volte al giorno per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
29 rifabutin, the Cmax and AUCτ of voriconazole at 350 mg twice daily were 96% and 68% of the levels when administered alone at 200 mg twice daily.
Durante la somministrazione concomitante di rifabutina, la Cmax e la AUCτ di voriconazolo (350 mg due volte al giorno) sono aumentate rispettivamente del 96% e 68%, rispetto ai valori raggiunti quando voriconazolo è stato somministrato da solo alla dose di 200 mg due volte al giorno.
Omeprazole (CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 and CYP3A4 substrate):
32 Omeprazolo (Inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4):
Coadministration of voriconazole and an oral contraceptive (1 mg norethisterone and 0.035 mg ethinylestradiol; once daily) in healthy female subjects resulted in increases in the Cmax and AUC of ethinylestradiol (36% and 61% respectively) and norethisterone (15% and 53% respectively).
La somministrazione concomitante di voriconazolo e di un contraccettivo orale (1 mg di noretisterone e 0,035 mg di etinilestradiolo; una volta al giorno) in donne sane ha determinato un aumento di Cmax e AUCτ dell’ etinilestradiolo (rispettivamente 36% e 61%) e del noretisterone (rispettivamente 15% e 53%).
Standard doses of voriconazole and standard doses of efavirenz must not be coadministered.
Dosi standard di voriconazolo e di efavirenz non devono essere somministrate insieme.
Steady-state efavirenz (400 mg orally once daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 61% and 77%, respectively, in healthy subjects.
Efavirenz allo steady-state (400 mg una volta al giorno per via orale) ha ridotto la Cmax e la AUCτ di voriconazolo allo steady-state in soggetti sani di circa il 61% e 77% rispettivamente.
In a separate study in healthy subjects, voriconazole dose of 300 mg BID in combination with low dose efavirenz (300 mg once daily) did not lead to sufficient voriconazole exposure.
In uno studio condotto in soggetti sani, la somministrazione di una dose di voriconazolo 300 mg due volte al giorno insieme a bassi dosaggi di efavirenz (300 mg una volta al giorno) non ha determinato un’ esposizione sufficiente al voriconazolo.
When voriconazole is coadministered with efavirenz, voriconazole maintenance dose should be increased to 400 mg twice daily and the efavirenz dose should be reduced by 50%, i. e. to 300 mg once daily (see section 4.2).
Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta del 50%, quindi a 300 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).
Although not studied, the metabolism of voriconazole may be induced by nevirapine.
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, il metabolismo di
Dose adjustments are required when voriconazole is co-administered with efavirenz (see sections 4.2 and 4.4).
Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.2 e 4.4.).
Pregnancy No adequate information on the use of VFEND in pregnant women is available.
Gravidanza Non sono disponibili informazioni adeguate sull’ uso di voriconazolo in donne in gravidanza.
In the table below, since the majority of the studies were of an open nature all causality adverse events, by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 and < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1000 and < 1/ 100, rare, ≥ 1/ 10 000 and < 1/ 1000 and very rare, < 1/ 10 000) if possibly causally related are listed.
Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencati tutti gli eventi avversi che possono avere una relazione di causalità e sono suddivisi per classificazione sistemica organica e frequenza (molto comune ≥ 1/ 10, comune ≥ 1/ 100 e < 1/ 10, non comune ≥ 1/ 1.000 e < 1/ 100, raro (≥ 1/ 10.000 e < 1/ 1.000 e molto raro < 1/ 10.000).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order
Nell’ ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
The most commonly reported adverse events were visual disturbances, pyrexia, rash, vomiting, nausea, diarrhoea, headache, peripheral oedema and abdominal pain.
Gli eventi avversi riportati più comunemente sono stati disturbi della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico e dolore addominale.
Undesirable effects reported in subjects receiving voriconazole:
34 Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:
Visual disturbances (including blurred vision (see Section 4.4), chromotopsia and photophobia)
Disturbi della vista (inclusi offuscamento della vista (vedere paragrafo 4.4.), cromatopsia e fotofobia)
Papilloedema (see Section 4.4), optic nerve disorder (including optic neuritis, see Section 4.4), nystagmus, scleritis, blepharitis
Papilledema (vedere paragrafo 4.4.), disturbo del nervo ottico (inclusa neurite, vedere paragrafo 4.4.), nistagmo, sclerite, blefarite
Ear and labyrinth disorders Rare Hypoacusis, tinnitus
Ipoacusia, tinnito
32 Gastrointestinal disorders Very common Uncommon
Patologie gastrointestinali
Renal and urinary disorders Common Uncommon Rare
35 Patologie renali e urinarie Comune Non comune Raro
33 Hepato-biliary disorders Common Uncommon
Patologie epatobiliari Comune Non comune
34 could not be excluded) were reported: photosensitivity reaction (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), blood bilirubin increased (1), hepatic enzymes increased (1), rash (1) and papilloedema (1).
Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi (per i quali non può essere eslcusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1).
All occurred in paediatric patients, who received up to five times the recommended intravenous dose of voriconazole.
37 cinque volte superiore alla massima dose raccomandata.
In vitro, voriconazole displays broad-spectrum antifungal activity with antifungal potency against Candida species (including fluconazole resistant C. krusei and resistant strains of C. glabrata and C. albicans) and fungicidal activity against all Aspergillus species tested.
Meccanismo d’ azione Il voriconazolo in vitro mostra un’ attività antimicotica ad ampio spettro con un’ elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C. krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un’ attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate.
Microbiology
Microbiologia L’ efficacia clinica (con risposta parziale o completa, vedere di seguito il paragrafo Esperienza Clinica) è stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A. flavus, A. fumigatus, A. terreus.
Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
A. niger, A nidulans; per Candida spp., incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis, C. inconspicua, e C. guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi S. apiospermum, S. prolificans e per Fusarium spp.
In vitro activity against clinical isolates has been observed for Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, with most strains being inhibited by concentrations of voriconazole in the range 0.05 to 2µg/ ml.
L’ attività in vitro nei confronti dei ceppi batterici isolati è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 μ g/ ml.
35 In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
È stata dimostrata l’ attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico:
Clinical isolates with decreased susceptibility to voriconazole have been identified.
38 Sono stati identificati ceppi fungini provenienti da isolamento clinico che presentano una ridotta sensibilità al voriconazolo.
Clinical Experience
Esperienza clinica Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa.
Successful outcome in this section is defined as complete or partial response.
Infezioni da Aspergillus – efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta
Candidaemia in non-neutropenic patients.
Candidemia in pazienti non neutropenici
The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
L’ efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto.
In the primary analysis, successful response as assessed by a Data Review Committee (DRC) blinded to study medication was defined as resolution/ improvement in all clinical signs and symptoms of infection with eradication of Candida from blood and infected deep tissue sites at 12 weeks after the end of therapy (EOT).
Nell’ analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD), è stato definito come risoluzione/ miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti 12 settimane dopo il termine del trattamento.
36 Timepoint _
Visita prevista
Experience in paediatric patients Sixty one paediatric patients aged 9 months up to 15 years who had definite or probable invasive fungal infections, were treated with voriconazole.
Esperienza nei pazienti pediatrici Sessantuno pazienti pediatrici di età compresa tra 9 mesi e 15 anni con infezioni micotiche invasive accertate o probabili sono stati trattati con voriconazolo.
37 Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
40 Studi clinici sull’ intervallo QT E’ stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l’ effetto sull’ intervallo QT in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale.
No subject in any group had an increase in QTc of ≥ 60 msec from baseline.
Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’ intervallo QTc ≥ 60 msec rispetto al basale.
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable oriconazole concentrations in all patients.
I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.
Metabolism In vitro studies showed that voriconazole is metabolised by the hepatic cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Metabolismo Gi studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
Studies conducted in Caucasian and Japanese healthy subjects have shown that poor metabolisers have, on average, 4-fold higher voriconazole exposure (AUCτ) than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
41 media, un’ esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUCτ) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.
38 Excretion Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism with less than 2% of the dose excreted unchanged in the urine.
Escrezione Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene eliminato immodificato nelle urine.
After administration of a radiolabelled dose of voriconazole, approximately 80% of the radioactivity is recovered in the urine after multiple intravenous dosing and 83% in the urine after multiple oral dosing.
Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’ 80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’ 83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale.
Gender In an oral multiple dose study, Cmax and AUCτ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Sesso di appartenenza In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCτ in donne sane giovani sono state rispettivamente dell’ 83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18-45 anni).
Elderly In an oral multiple dose study Cmax and AUCτ in healthy elderly males (≥ 65 years) were 61% and 86% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Anziani In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCτ in soggetti sani anziani (età ≥ 65 anni) sono state del 61% e 86% rispettivamente più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani giovani (18-45 anni).
Paediatric The recommended oral dose in paediatrics is based on a population pharmacokinetic analysis of data obtained from 47 immunocompromised paediatric patients aged 2 to < 12 years old who were evaluated in a pharmacokinetic study examining multiple oral suspension doses of 4 and 6 mg/ kg twice daily.
42 Pazienti pediatrici La dose orale raccomandata in età pediatrica si basa su un’ analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 47 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni valutati in uno studio di farmacocinetica effettuato con dosi multiple di sospensione orale da 4 e 6 mg/ kg due volte al giorno.
In paediatric patients there is a general trend towards low bioavailability at lower body weights and high bioavailability at higher body weights (approaching the extent
Nei pazienti pediatrici si osserva la tendenza generale ad una bassa biodisponibilità con pesi corporei più bassi ed un’ elevata biodisponibilità con pesi corporei maggiori (in una misura che si avvicina a quella osservata negli adulti).
Renal impairment In an oral single dose (200 mg) study in subjects with normal renal function and mild (creatinine clearance 41-60 ml/ min) to severe (creatinine clearance < 20 ml/ min) renal impairment, the pharmacokinetics of voriconazole were not significantly affected by renal impairment.
Compromissione renale In uno studio in dose singola per via orale (200 mg) effettuato in soggetti con normale funzionalità renale e in soggetti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 41-60 ml/ min) o grave (clearance della creatinina < 20 ml/ min), la farmacocinetica di voriconazolo non è stata modificata in modo significativo dalla compromissione renale.
In reproduction studies, voriconazole was shown to be teratogenic in rats and embryotoxic in rabbits at systemic exposures equal to those obtained in humans with therapeutic doses.
Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che il voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’ uomo.
40 Film-coat:
Ricopertura:
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dellaAgenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.
VFEND 200 mg powder for solution for infusion
VFEND 200 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa
Each ml contains 10 mg of voriconazole after reconstitution (see section 6.6) - once reconstituted further dilution is required before administration.
Ogni ml contiene 10 mg di voriconazolo dopo ricostituzione (vedere paragrafo 6.6.) – dopo la ricostituzione è necessaria un’ ulteriore diluizione prima della somministrazione.
Each vial contains 200 mg of voriconazole.
Ogni flaconcino contiene 200 mg di voriconazolo.
Excipient: each vial contains 217.6 mg sodium For a full list of excipients, see section 6.1.
Eccipienti: ogni flaconcino contiene 217,6 mg di sodio.
White lyophilised powder
Polvere bianca liofilizzata.
Treatment of candidemia in non-neutropenic patients
Trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici.
Treatment of fluconazole-resistant serious invasive Candida infections (including C. krusei)
Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei).
VFEND requires reconstitution and dilution (see section 6.6) prior to administration as an intravenous infusion.
VFEND deve essere ricostituito e diluito (vedere paragrafo 6.6) prima della somministrazione sotto forma di infusione endovenosa.
Not for bolus injection.
Non deve essere somministrato in bolo.
It is recommended that VFEND is administered at a maximum rate of 3 mg/ kg per hour over 1 to 2 hours.
Si raccomanda di somministrare VFEND ad una velocità massima di infusione di 3 mg/ kg/ hr nell’ arco di 1-2 ore.
VFEND must not be infused into the same line or cannula concomitantly with other intravenous products.
VFEND non deve essere somministrato attraverso la stessa linea di infusione o cannula insieme ad infusioni endovenose di altri medicinali.
VFEND must not be administered simultaneously with any blood product or any short-term infusion of concentrated solutions of electrolytes, even if the two infusions are running in separate lines.
VFEND non deve essere somministrato contemporaneamente a emoderivati o a qualsiasi infusione a breve termine di soluzioni concentrate di elettroliti, anche se le due somministrazioni vengono effettuate in linee di infusione separate.
Total parenteral nutrition (TPN) need not be discontinued when prescribed with VFEND, but does need to be infused through a separate line (see section 6.2).
Non è necessario che la nutrizione parenterale totale venga interrotta quando prescritta insieme a VFEND, ma deve essere somministrata attraverso una linea diversa (vedere paragrafo 6.2).
42 VFEND is also available as 50 mg and 200 mg film-coated tablets and 40 mg/ ml powder for oral suspension.
46 VFEND è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg e in polvere per sospensione orale da 40 mg/ ml.
Detailed information on dosage recommendations is provided in the following table:
Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:
6 mg/ kg every 12 hours
200 mg ogni 12 ore 400 mg ogni 12 ore 6 mg/ kg ogni 12 ore Dose da carico (per le prime 24 ore) (per le prime 24 ore) (per le prime 24 ore) (prime 24 ore)
Regimen (first 24 hours)
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore)
Dosage adjustment If patients are unable to tolerate treatment at 4 mg/ kg twice daily, reduce the intravenous dose to 3 mg/ kg twice daily.
Se i pazienti non tollerano il trattamento alla dose di 4 mg/ kg due volte al giorno, la dose endovenosa dovrà essere ridotta a 3 mg/ kg due volte al giorno.
Rifabutin or phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 5 mg/ kg intravenously twice daily, see sections 4.4 and 4.5.
La rifabutina o la fenitoina possono essere somministrate insieme a voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo per via endovenosa viene aumentata a 5 mg/ kg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
The duration of treatment with the intravenous formulation should be no longer than 6 months (see section 5.3).
La durata del trattamento con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere paragrafo 5.3).
Use in patients with renal impairment In patients with moderate to severe renal dysfunction (creatinine clearance < 50 ml/ min), accumulation of the intravenous vehicle, SBECD, occurs.
Uso in pazienti con compromissione renale In pazienti con disfunzione renale moderata-grave (clearance della creatinina < 50 ml/ min), si verifica un accumulo dell’ eccipiente per la solubilità endovenosa (SBECD).
Oral voriconazole should be administered to these patients, unless an assessment of the risk benefit to the patient justifies the use of intravenous voriconazole.
In questi pazienti si deve somministrare voriconazolo per via orale, a meno che la valutazione del rapporto rischio-beneficio per il paziente giustifichi l’ uso del voriconazolo per via endovenosa.
Serum creatinine levels should be closely monitored in these patients and, if increases occur, consideration should be given to changing to oral voriconazole therapy (see section 5.2).
Il livelli di creatinina sierica devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e, qualora si verificasse un aumento di questi livelli, bisognerà valutare la possibilità di passare al trattamento per via orale (vedere paragrafo 5.2).
The intravenous vehicle, SBECD, is haemodialysed with a clearance of 55 ml/ min.
L’ eccipiente per la solubilità endovenosa (SBECD) viene eliminato attraverso la dialisi con una frequenza di 55 ml/ min.
43 Use in patients with hepatic impairment No dose adjustment is necessary in patients with acute hepatic injury, manifested by elevated liver function tests (ALAT, ASAT) (but continued monitoring of liver function tests for further elevations is recommended).
47 Uso in pazienti con compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con danno epatico acuto, dimostrato da un aumento degli indici di funzionalità epatica (ALAT, ASAT) (si raccomanda tuttavia il monitoraggio continuo degli indici di funzionalità epatica per verificare eventuali ulteriori aumenti).
It is recommended that the standard loading dose regimens be used but that the maintenance dose be halved in patients with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) receiving VFEND (see section 5.2).
In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’ impiego di VFEND alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).
VFEND has not been studied in patients with severe chronic hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
L’ impiego di VFEND in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.
VFEND has been associated with elevations in liver function tests and clinical signs of liver damage, such as jaundice, and must only be used in patients with severe hepatic impairment if the benefit outweighs the potential risk.
L’ impiego di VFEND è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto VFEND deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica solo se i benefici superano i potenziali rischi.
Patients with severe hepatic impairment must be carefully monitored for drug toxicity (see also section 4.8).
I pazienti devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere anche paragrafo 4.8).
No oral or intraveneous loading dose is recommended
Non è raccomandato l’ impiego di una dose da carico endovena o Dose da carico orale
If paediatric patients are unable to tolerate an intravenous dose of 7 mg/ kg twice daily, a dose reduction from 7 mg/ kg to 4 mg/ kg twice daily may be considered based on the population pharmacokinetic analysis and previous clinical experience.
Se i pazienti pediatrici non tollerano una dose endovena da 7 mg/ kg due volte al giorno, sulla base dell’ analisi di farmacocinetica di popolazione e della precedente esperienza clinica può essere presa in considerazione una riduzione della dose da 7 mg/ kg a 4 mg/ kg due volte al giorno.
This provides equivalent exposure to 3 mg/ kg twice daily in adults (see section 4.2 use in adults).
Questa riduzione della dose garantisce un’ esposizione equivalente a quella ottenuta negli adulti con l’ impiego di una dose da 3 mg/ kg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2 Uso negli adulti).
Coadministration of VFEND with rifampicin, carbamazepine and phenobarbital is contraindicated since these medicinal products are likely to decrease plasma voriconazole concentrations significantly (see section 4.5).
48 La somministrazione concomitante di VFEND con rifamipicina, carbamazepina e fenobarbital è controindicata perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
44 Coadministration of VFEND with high dose ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated because ritonavir significantly decreases plasma voriconazole concentrations in healthy subjects at this dose (see section 4.5, for lower doses see section 4.4).
La somministrazione concomitante di VFEND e alti dosaggi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) è controindicata perché a questi dosaggi ritonavir riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosaggi inferiori vedere paragrafo 4.4.).
Coadministration of ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine), which are CYP3A4 substrates, is contraindicated since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to ergotism (see section 4.5).
La somministrazione concomitante degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, è controindicata in quanto l’ aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).
Coadministration of voriconazole and sirolimus is contraindicated, since voriconazole is likely to increase plasma concentrations of sirolimus significantly (see section 4.5).
La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata perché è probabile che voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).
There have been rare cases of torsades de pointes in patients taking voriconazole who had risk factors, such as history of cardiotoxic chemotherapy, cardiomyopathy, hypokalaemia and concomitant medications that may have been contributory.
Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto.
Voriconazole should be administered with caution to patients with potentially proarrhythmic conditions, such as  Congenital or acquired QT-prolongation  Cardiomyopathy, in particular when heart failure is present  Sinus bradycardia  Existing symptomatic arrhythmias  Concomitant medication that is known to prolong QT interval Electrolyte disturbances such as hypokalaemia, hypomagnesaemia and hypocalcaemia should be monitored and corrected, if necessary, prior to initiation and during voriconazole therapy (see section 4.2).
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’ aritmia quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’ intervallo QT • Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca • Bradicardia sinusale • Aritmia sintomatica pre-esistente • Assunzione concomitante di farmaci che prolungano l’ intervallo QT Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2).
A study has been conducted in healthy volunteers which examined the effect on QT interval of single doses of voriconazole up to four times the usual daily dose.
E’ stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’ effetto di voriconazolo sull’ intervallo QT con somministrazione di dosi singole fino a quattro volte superiori la dose giornaliera abituale.
Infusion-related reactions:
Reazioni correlate all’ infusione endovenosa:
Infusion-related reactions, predominantly flushing and nausea, have been observed during administration of the intravenous formulation of voriconazole.
Le reazioni collegate all’ infusione endovenosa, principalmente arrossamento cutaneo e nausea, sono state osservate durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo.
Depending on the severity of symptoms, consideration should be given to stopping treatment (see section 4.8).
In base alla gravità dei sintomi, dovrà essere presa in considerazione la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Transient hepatic reactions, including hepatitis and jaundice, have occurred among patients with no other identifiable risk factors.
Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati indentificati altri fattori di rischio.
Monitoring of hepatic function:
49 Monitoraggio della funzionalità epatica:
Patients at the beginning of therapy with voriconazole and patients who develop abnormal liver function tests during VFEND therapy must be routinely monitored for the development of more severe hepatic injury.
I pazienti che hanno appena iniziato la terapia ed i pazienti che sviluppano indici alterati della funzionalità epatica durante il trattamento con VFEND devono essere sottoposti ad un monitoraggio di routine perché potrebbero sviluppare un danno epatico più grave.
45 Renal adverse events:
Eventi avversi renali:
Patient being treated with voriconazole are likely to be treated concomitantly with nephrotoxic medications and have concurrent conditions that may result in decreased renal function (see section 4.8).
È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con farmaci nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
Monitoring of renal function:
Monitoraggio della funzionalità renale:
Concomitant use of voriconazole and phenytoin should be avoided unless the benefit outweighs the risk (see section 4.5).
Quando la fenitoina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina L’ uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).
Careful monitoring of full blood counts and adverse events to rifabutin (e. g. uveitis) is recommended when rifabutin is coadministered with voriconazole.
Quando la rifabutina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e degli eventi avversi causati dalla rifabutina (p. es. uveite).
Short Acting Opiates (CYP3A4 substrate):
50 Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4):
As the half-life of alfentanil is prolonged in a four-fold manner when alfentanyl is coadministered with voriconazole, a longer respiratory monitoring period may be necessary.
Poiché l’ emivita di alfentanile viene prolungata di 4 volte quando alfentanile viene somministrato insieme a voriconazolo, in questi casi può essere necessario un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria.
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk justifies the use of voriconazole (see section 4.5, for higher doses see section 4.3).
La somministrazione concomitante di voriconazolo e bassi dosaggi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio-beneficio giustifichi l’ uso di voriconazolo (vedere paragrafo 4.5, per dosaggi superiori vedere paragrafo 4.3).
Efavirenz (CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4):
When voriconazole is coadministered with efavirenz the dose of voriconazole should be increased to 400 mg every 12 hours and that of efavirenz should be decreased to 300 mg every 24 hours (see sections 4.2 and 4.5).
Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e quella di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Sodium content:
Contenuto di sodio:
Each vial of VFEND contains 217.6 mg of sodium.
Ogni flaconcino di VFEND contiene 217,6 mg di sodio.
This should be taken into consideration for patients on a controlled sodium diet.
Ciò deve essere tenuto in considerazione per i pazienti la cui dieta prevede un controllo attento dell’ assunzione di sodio.
46 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Questo paragrafo concerne gli effetti di altri medicinali su voriconazolo, gli effetti di voriconazolo su altri medicinali e le interazioni reciproche.
The interactions for the first two sections are presented in the following order: contraindications, those requiring dosage adjustment and careful clinical and/ or biological monitoring and finally those that have no significant pharmacokinetic interaction but may be of clinical interest in this therapeutic field.
Le interazioni per i primi due paragrafi vengono presentate nel seguente ordine: associazioni controindicate, associazioni che richiedono un aggiustamento posologico, associazioni che richiedono un attento monitoraggio clinico e/ o biologico e infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo settore terapeutico.
The effect of the coadministration of oral voriconazole (200 mg twice daily) and high dose (400 mg) and low dose (100 mg) oral ritonavir (400 mg and 100 mg) was investigated in two separate studies in healthy volunteers.
L’ effetto della somministrazione concomitante di voriconazolo orale (200 mg al giorno) e alti dosaggi (400 mg) e bassi dosaggi (100 mg) di ritonavir orale è stato studiato in due studi separati condotti in volontari sani.
High doses of ritonavir (400 mg twice daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of oral voriconazole by an average of 66% and 82%, whereas low doses of ritonavir (100 mg twice daily) decreased the Cmax and AUCτ of oral voriconazole by an average of 24% and 39% respectively.
Alti dosaggi di ritonavir (400 mg due volte al giorno) hanno ridotto la Cmax e la AUCτ di voriconazolo orale allo steady-state rispettivamente in media del 66% e dell’ 82%, mentre bassi dosaggi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) hanno ridotto la Cmax e la AUCτ di voriconazolo rispettivamente in media del 24% e 39%.
Administration of voriconazole did not have a significant effect on mean Cmax and AUCτ in the high dose study although a minor decrease in steady state Cmax and AUCτ of ritonavir with an average of 25% and 13% respectively was observed in the low dose ritonavir interaction study.
La somministrazione ripetuta di dosi orali di voriconazolo non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sulla AUCτ medie nello studio effettuato con alti dosaggi, sebbene una riduzione minima della Cmax e della AUCτ di ritonavir, rispettivamente in media del 25% e 13%, sia stata osservata nello studio di interazione con bassi dosaggi di rinotavir.
One outlier subject with raised voriconazole levels was identified in each of the ritonavir interaction studies.
La somministrazione concomitante di
Coadministration of voriconazole and high doses of ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated).
51 voriconazolo e alti dosaggi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) è controindicata.