qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The safe use of abacavir in human pregnancy has not been established.
La sicurezza d’ impiego di abacavir durante la gravidanza umana non è stata stabilita.
Placental transfer of abacavir and/ or its related metabolites has been shown to occur in animals.
E’ stato dimostrato nell’ animale che si verifica un passaggio transplacentare di abacavir e/ o dei suoi metaboliti correlati.
Toxicity to the developing embryo and foetus occurred in rats, but not in rabbits (see section 5.3).
Nel ratto, ma non nel coniglio, si è verificata tossicità per l’ embrione in sviluppo e per il feto (vedere paragrafo 5.3).
The teratogenic potential of abacavir could not be established from studies in animals.
Non è stato possibile stabilire il potenziale teratogeno di abacavir dagli studi animali.
Abacavir and its metabolites are secreted into the milk of lactating rats.
Abacavir ed i suoi metaboliti sono secreti nel latte delle femmine di ratto che allattano.
It is expected that these will also be secreted into human milk, although this has not been confirmed.
Ci si aspetta che questi siano secreti anche nel latte umano, benché ciò non sia stato confermato.
There are no data available on the safety of abacavir when administered to babies less than three months old.
Non esistono dati disponibili sulla sicurezza dell’ abacavir somministrato a bambini di età inferiore a 3 mesi.
It is therefore recommended that mothers do not breast-feed their babies while receiving treatment with abacavir.
Pertanto si raccomanda che le madri non allattino al seno i loro bambini mentre vengono trattate con abacavir.
Additionally, it is recommended that HIV infected women do not breast-feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Inoltre, si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell’ HIV.
Hypersensitivity (see also section 4.4):
Ipersensibilità (vedere anche paragrafo 4.4):
Almost all patients developing hypersensitivity reactions will have fever and/ or rash (usually maculopapular or urticarial) as part of the syndrome, however reactions have occurred without rash or fever.
Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/ o rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) come parte della sindrome, tuttavia alcune reazioni si sono manifestate senza rash o febbre.
Fever, lethargy, malaise, oedema, lymphadenopathy,
febbre, stato di torpore, malessere, edema, linfoadenopatia, Varie ipotensione congiuntivite, anafilassi
8 hypotension, conjunctivitis, anaphylaxis
cefalea, parestesie Neurologia/ psichiatria
Headache, paraesthesia
linfopenia Ematologia
Elevated creatinine, renal failure
creatininemia elevata, insufficenza renale Urologia
Rash (81% vs 67% respectively) and gastrointestinal manifestations (70% vs 54% respectively) were more frequently reported in children compared to adults.
Rash (81% verso 67% rispettivamente) e manifestazioni gastrointestinali (70% verso 54% rispettivamente) sono stati più frequentemente riportati nei bambini in confronto agli adulti.
This delay in diagnosis of hypersensitivity has resulted in Ziagen being continued or re-introduced, leading to more severe hypersensitivity reactions or death.
Questo ritardo nella diagnosi di reazione di ipersensibilità ha comportato che la terapia con Ziagen sia stata continuata o iniziata di nuovo, con la conseguenza di una reazione di ipersensibilità più grave o di morte.
Symptoms usually appeared within the first six weeks (median time to onset 11 days) of initiation of treatment with abacavir, although these reactions may occur at any time during therapy.
I sintomi generalmente apparivano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall’ inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento della terapia.
It is likely that intermittent therapy may increase the risk of developing sensitisation and therefore occurrence of clinically significant hypersensitivity reactions.
9 E’ probabile che una terapia non continua possa incrementare il rischio di sviluppo di sensibilizzazione e quindi la comparsa di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative.
Consequently, patients should be advised of the importance of taking Ziagen regularly.
Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati dell’ importanza di assumere regolarmente Ziagen.
Restarting Ziagen following a hypersensitivity reaction results in a prompt return of symptoms within hours.
La riassunzione di Ziagen dopo una reazione di ipersensibilità, provoca un’ immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore.
Kivexa, Trizivir).
I pazienti che sviluppano questa reazione di ipersensibilità, devono interrompere Ziagen e non devono più essere trattati con Ziagen o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Trizivir).
Hypersensitivity reactions with rapid onset, including life-threatening reactions have occurred after restarting Ziagen in patients who had only one of the key symptoms of hypersensitivity (skin rash, fever, gastrointestinal, respiratory or constitutional symptoms such as lethargy and malaise) prior to stopping Ziagen.
Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che Ziagen era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere Ziagen, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell' ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi, quali stato di torpore e malessere).
For many of the other adverse reactions reported, it is unclear whether they are related to Ziagen, to the wide range of medicinal products used in the management of HIV infection or as a result of the disease process.
Per molte delle altre reazioni avverse riportate, non è chiaro se esse siano correlate a Ziagen, all' ampia gamma di medicinali usati nel trattamento dell’ infezione da HIV o come conseguenza della malattia stessa.
9 Many of those listed below occur commonly (nausea, vomiting, diarrhoea, fever, lethargy, rash) in patients with abacavir hypersensitivity.
Molti degli eventi riportati di seguito si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, rash) nei pazienti con ipersensibilità ad abacavir.
If Ziagen has been discontinued in patients due to experiencing any one of these symptoms and a decision is made to restart a medicinal product containing abacavir, this must be done in a setting where medical assistance is readily available (see section 4.4.).
Se Ziagen è stato sospeso nei pazienti a causa della presenza di uno di questi sintomi e viene deciso di riprendere un medicinale contenente abacavir, ciò deve essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico (vedere paragrafo 4.4).
Many of the adverse reactions have not been treatment limiting.
Molte delle reazioni avverse non sono state considerate una limitazione al trattamento.
The following convention has been used for their classification: very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000) very rare (< 1/ 10,000).
Le seguenti convenzioni sono state usate per la loro classificazione: molto comune (> 1/ 10), comune (> 1/ 100, < 1/10), non comune (> 1/ 1.000, < 1/100), raro (> 1/ 10.000, < 1/ 1.000), molto raro (< 1/ 10.000).
Metabolism and nutrition disorders Common: anorexia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: anoressia
Nervous system disorders Common: headache
Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea
Gastrointestinal disorders Common: nausea, vomiting, diarrhoea Rare: pancreatitis
Patologie gastrointestinali Comune: nausea, vomito, diarrea Raro: pancreatite
Skin and subcutaneous tissue disorders Common: rash (without systemic symptoms) Very rare: erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
10 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: rash (senza sintomi sistemici) Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens - Johnson e necrolisi epidermica tossica
General disorders and administration site conditions Common: fever, lethargy, fatigue
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: febbre, stato di torpore, affaticamento
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART) an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’ inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).
Laboratory abnormalities In controlled clinical studies laboratory abnormalities related to Ziagen treatment were uncommon, with no differences in incidence observed between Ziagen treated patients and the control arms.
Anomalie di laboratorio Negli studi clinici controllati erano infrequenti le anomalie di laboratorio correlate al trattamento con Ziagen, e la loro incidenza non era diversa nei pazienti trattati con Ziagen ed in quelli appartenenti ai gruppi di controllo.
10 4.9 Overdose
4.9 Sovradosaggio
No unexpected adverse reactions were reported.
Negli studi clinici sono state somministrate a pazienti dosi singole fino a 1200 mg e dosi giornaliere di abacavir fino a 1800 mg, senza rilevare reazioni avverse inattese.
Pharmacotherapeutic group: nucleoside reverse transcriptase inhibitors, ATC Code:
Categoria farmacoterapeutica: inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, codice ATC:
Abacavir is a NRTI.
Meccanismo d’ azione: abacavir è un NRTI.
It is a potent selective inhibitor of HIV-1 and HIV-2.
E’ un potente inibitore selettivo del virus HIV-1 e HIV-2.
Abacavir is metabolised intracellularly to the active moiety, carbovir 5’ - triphosphate (TP).
Abacavir è metabolizzato a livello intracellulare nella forma attiva carbovir 5’ -trifosfato (TP).
In vitro studies have demonstrated that its mechanism of action in relation to HIV is inhibition of the HIV reverse transcriptase enzyme, an event which results in chain termination and interruption of the viral replication cycle.
Gli studi in vitro hanno dimostrato che il suo meccanismo di azione in relazione all’ HIV consiste nella inibizione dell’ enzima trascrittasi inversa dell’ HIV, che conduce alla terminazione dell’ allungamento della catena ed alla interruzione del ciclo di replicazione virale.
It has been shown to be additive in combination with didanosine, lamivudine and stavudine.
Si è dimostrato avere effetti additivi in associazione a didanosina, lamivudina e stavudina.
Abacavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and are associated with specific genotypic changes in the reverse transcriptase (RT) codon region (codons M184V, K65R, L74V and Y115F).
11 (codoni M184V, K65R, L74V, e Y115F).
Viral resistance to abacavir develops relatively slowly in vitro, requiring multiple mutations for a clinically relevant increase in EC50 over wild-type virus.
La resistenza virale all’ abacavir si sviluppa in modo relativamente lento in vitro, poiché richiede mutazioni multiple per un aumento clinicamente rilevante nella EC50 sul virus selvaggio.
In vivo resistance (Therapy naïve patients) Isolates from most patients experiencing virological failure with a regimen containing abacavir in pivotal clinical trials showed either no NRTI-related changes from baseline (45%) or only M184V or M184I selection (45%).
Resistenza in vivo (pazienti naïve alla terapia): isolati dalla maggior parte dei pazienti che vanno incontro a fallimento virologico con un regime contenente abacavir negli studi clinici pivotal hanno mostrato sia nessun cambiamento relativo agli NRTI dal valore basale (45%) o la sola selezione di mutazioni M184V o M184I (45%).
The overall selection frequency for M184V or M184I was high (54%), and less common was the selection of L74V (5%), K65R (1%) and Y115F (1%).
La frequenza di selezione complessiva per M184V o M184I è risultata elevata (54%) e meno comune è risultata la selezione di mutazioni L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%).
0/ 40, without zidovudine:
0/ 40, senza zidovudina:
lamivudine + NNRTI
lamivudina +
PI (or PI/ ritonavir)
lamivudina + PI
Number of Virological Failures Number of
fallimenti virologici Numero di
3.
9 (4%)
11 TAMs might be selected when thymidine analogs are associated with abacavir.
Le mutazioni TAM potrebbero essere selezionate quando analoghi della timidina vengono associati ad abacavir.
In a meta-analysis of six clinical trials, TAMs were not selected by regimens containing abacavir without zidovudine (0/ 127), but were selected by regimens containing abacavir and the thymidine analogue zidovudine (22/ 86, 26%).
In una meta-analisi di sei studi clinici, le mutazioni TAM non sono state selezionate da regimi contenenti abacavir senza zidovudina (0/ 127), ma sono state selezionate da regimi contenenti abacavir e un analogo della timidina la zidovudina (22/ 86, 26%).
Clinically significant reduction of susceptibility to abacavir has been demonstrated in clinical isolates of patients with uncontrolled viral replication, who have been pre-treated with and are resistant to other nucleoside inhibitors.
Resistenza in vivo (Pazienti già sottoposti alla terapia): negli isolati clinici di pazienti con replicazione virale non controllata che sono stati pre-trattati con altri analoghi nucleosidi e ai quali sono resistenti, è stata dimostrata una riduzione clinicamente significativa della sensibilità ad abacavir.
In a meta-analysis of five clinical trials where abacavir was added to intensify therapy, of 166 subjects, 123 (74%) had M184V/ I, 50 (30%) had T215Y/ F, 45 (27%) had M41L, 30 (18%) had K70R and 25 (15%) had D67N.
In una meta analisi di 5 studi clinici dove abacavir è stato aggiunto ad una terapia di intensificazione, su 166 soggetti, 123 (74%) hanno sviluppato M184V/ I, 50 (30%) hanno sviluppato T215Y/ F, 45 (27%) hanno sviluppato M41L, 30 (18%) hanno sviluppato K70R e 25 (15%) hanno sviluppato D67N.
Logistic regression modelling of the predictive value for genotype (adjusted for baseline plasma HIV-1 RNA [vRNA], CD4+ cell count, number and duration of prior antiretroviral therapies), showed that the presence of 3 or more NRTI resistance-associated mutations was associated with reduced response at Week 4 (p=0.015) or 4 or more mutations at median Week 24 (p≤ 0.012).
Il modello di regressione logistica del valore predittivo del genotipo (aggiustato per la concentrazione plasmatica al basale dell’ HIV-1 RNA [vRNA], conta delle cellule CD4+, numero e durata delle precedenti terapie antiretrovirali) ha mostrato che la presenza di 3 o più mutazioni associate alla resistenza agli NRTI, era associata ad una ridotta risposta alla 4° settimana (p=0,015) o a 4 o più mutazioni alla 24°settimana di media (p≤ 0,012).
Week 4 Baseline (n = 166) Reverse
12 Mutazioni nella Settimana 4 Trascrittasi Inversa al (n = 166) basale Cambiamento Percentuale con della mediana
< 400 copies/ mL
< 400 copie/ mL vRNA
(log10 c/ mL)
Nessuna
associated mutations
NRTI associate
Four or more NRTI-
4 o più mutazioni NRTI-
associated mutations
associate
Phenotypic resistance to abacavir requires M184V with at least one other abacavir-selected mutation, or M184V with multiple TAMs.
Resistenza fenotipica e resistenza crociata: la resistenza fenotipica ad abacavir richiede la mutazione MI84V con almeno un’ altra mutazione selezionata da abacavir, o la mutazione M184V con mutazioni multiple TAMs.
The presence of M184V with K65R does give rise to cross-resistance between abacavir, tenofovir, didanosine and lamivudine, and M184V with L74V gives rise to cross-resistance between abacavir, didanosine and lamivudine.
La presenza di M184V con K65R fa emergere resistenza crociata tra abacavir, tenofovir, didanosina e lamivudina, e la presenza di M184V con L74V fa emergere resistenza crociata tra abacavir, didanosina e lamivudina.
PIs or NNRTIs) is unlikely.
E’ improbabile la resistenza crociata fra abacavir e antiretrovirali appartenenti ad altre classi (ad esempio i PI o gli NNRTI).
The demonstration of the benefit of Ziagen is mainly based on results of studies performed in adult treatment-naïve patients using a regimen of Ziagen 300 mg twice daily in combination with zidovudine and lamivudine.
La dimostrazione del beneficio di Ziagen è basata soprattutto sui risultati di studi condotti nei pazienti adulti naïve al trattamento al regime posologico di Ziagen 300 mg due volte al giorno in combinazione con zidovudina e lamivudina.
12 Twice daily (300 mg) administration:
Somministrazione due volte al giorno (300 mg):
• Therapy naïve adults
• Adulti naïve alla terapia
In adults treated with abacavir in combination with lamivudine and zidovudine the proportion of patients with undetectable viral load (< 400 copies/ ml) was approximately 70% (intention to treat analysis at 48 weeks) with corresponding rise in CD4 cells.
Negli adulti trattati con abacavir in associazione con lamivudina e zidovudina, la percentuale di pazienti con carica virale non rilevabile (< 400 copie/ ml) era approssimativamente del 70% (analisi intention to treat a 48 settimane) con un corrispondente aumento delle cellule CD4.
One randomised, double blind, placebo controlled clinical study in adults has compared the combination of abacavir, lamivudine and zidovudine to the combination of indinavir, lamivudine and zidovudine.
Uno studio clinico negli adulti, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ha confrontato l' associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina con l' associazione di indinavir, lamivudina e zidovudina.
Due to the high proportion of premature discontinuation (42% of patients discontinued randomised treatment by week 48), no definitive conclusion can be drawn regarding the equivalence between the treatment regimens at week 48.
A causa dell' alta proporzione di sospensioni premature (42% di pazienti hanno interrotto il trattamento randomizzato entro la 48a settimana) non può essere tratta nessuna conclusione definitiva riguardo all' equivalenza dei due regimi di trattamento alla 48a settimana.
Although a similar antiviral effect was observed between the abacavir and indinavir containing regimens in terms of proportion of patients with undetectable viral load (≤ 400 copies/ ml; intention to treat analysis (ITT), 47% versus 49%; as treated analysis (AT), 86% versus 94% for abacavir and indinavir combinations respectively), results favoured the indinavir combination, particularly in the subset of patients with high viral load (> 100,000 copies/ ml at baseline; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% for abacavir and indinavir respectively).
Benchè sia stato osservato un effetto antivirale simile tra i regimi contenenti abacavir ed indinavir, in termini di proporzione di pazienti con carica virale non rilevabile (< 400 copie/ml; analisi intention to treat (ITT), 47% versus 49%; come treated analysis (AT), 86% versus 94% per le associazioni abacavir e indinavir rispettivamente), i risultati favorivano la combinazione con indinavir in particolare nel gruppo di pazienti con alta carica virale (> 100.000 copie/ ml all' inizio del trattamento; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% per abacavir e indinavir rispettivamente).
In a multicentre, double-blind, controlled study (CNA30024), 654 HIV-infected, antiretroviral therapy-naïve patients were randomised to receive either abacavir 300 mg twice daily or zidovudine 300 mg twice daily, both in combination with lamivudine 150 mg twice daily and efavirenz 600 mg once daily.
13 In uno studio controllato, multicentrico, in doppio cieco (CNA30024), 654 pazienti con infezione da HIV, naïve alla terapia antiretrovirale sono stati randomizzati per ricevere abacavir 300 mg due volte al giorno oppure zidovudina 300 mg due volte al giorno, entrambi in combinazione a lamivudina 150 mg due volte al giorno ed efavirenz 600 mg una volta al giorno.
The duration of double-blind treatment was at least 48 weeks.
La durata del trattamento in doppio cieco è stata di almeno 48 settimane.
In the intent-to-treat (ITT) population, 70% of patients in the abacavir group, compared to 69% of patients in the zidovudine group, achieved a virologic response of plasma HIV-1 RNA ≤ 50 copies/ ml by Week 48 (point estimate for treatment difference:
Nella popolazione intent-to-treat (ITT) il 70% dei pazienti del gruppo in trattamento con abacavir, confrontato con il 69% dei pazienti del gruppo in trattamento con zidovudina, ha ottenuto una risposta virologica entro la 48a settimana, misurata come HIV-1 RNA plasmatico < a 50 copie/ ml (stima puntuale della differenza dei trattamenti:
0.8, 95% CI -6.3, 7.9).
0,8, 95% IC-6,3, 7,9).
In the as treated (AT) analysis the difference between both treatment arms was more noticeable (88% of patients in the abacavir group, compared to 95% of patients in the zidovudine group (point estimate for treatment difference: -6.8, 95% CI -11.8; - 1.7).
Nell’ analisi as treated (AT) la differenza tra entrambi i gruppi di trattamento è risultata più visibile (88% dei pazienti del gruppo di abacavir in confronto al 95% dei pazienti nel gruppo di zidovudina (stima puntuale della differenza dei trattamenti: -6,8, 95% IC -11,8; - 1,7).
However, both analyses were compatible with a conclusion of non-inferiority between both treatment arms.
Tuttavia entrambe le analisi sono risultate compatibili con una conclusione di non inferiorità tra entrambi i gruppi di trattamento.
At week 48 the proportion of subjects with HIV RNA < 50 copies/ ml were 63%, 80% and 86% for the ZDV/ 3TC/ ABC, ZDV/ 3TC/ EFV and ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV arms, respectively.
Alla 48a settimana la percentuale di soggetti con HIV RNA < 50 copie/ ml risultava pari al 63%, 80% e 86% rispettivamente per i gruppi ZDV/ 3TC/ ABC, ZDV/ 3TC/ EFV e ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV.
After a median follow-up of 144 weeks, 25% of subjects on the ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV arm and 26% on the ZDV/ 3TC/ EFV arm were categorised as having virological failure.
Dopo un follow-up mediano di 144 settimane, il 25% dei soggetti nel gruppo ZDV/ 3TC/ ABC/ EFV, il 26% dei soggetti nel gruppo ZDV/ 3TC/ EFV venivano identificati come aventi un fallimento virologico.
There was no significant difference in the time to first virologic failure (p=0.73, log-rank test) between the 2 arms.
Non vi è stata alcuna differenza significativa nel tempo di comparsa del primo fallimento virologico (p=0,73, log-rank test) tra i due gruppi di trattamento.
13 • Therapy naïve children
• Bambini naïve alla terapia
In a study comparing the unblinded NRTI combinations (with or without blinded nelfinavir) in children, a greater proportion treated with abacavir and lamivudine (71%) or abacavir and zidovudine (60%) had HIV-1 RNA ≤ 400 copies/ ml at 48 weeks, compared with those treated with lamivudine and zidovudine (47%)[ p=0.09, intention to treat analysis].
In uno studio che confrontava in aperto le combinazioni di NRTI (con o senza nelfinavir in cieco) nei bambini, una quota più ampia di bambini trattati con abacavir e lamivudina (71%) o con abacavir e zidovudina (60%) aveva HIV-1 RNA < 400 copie/ ml a 48 settimane rispetto a quelli trattati con lamivudina e zidovudina (47%) [p=0,09, analisi intention to treat].
Similarly, greater proportions of children treated with the abacavir containing combinations had HIV-1 RNA ≤ 50 copies/ ml at 48 weeks (53%, 42% and 28% respectively, p=0.07).
Allo stesso modo una quota più ampia di bambini trattati con regimi contenenti abacavir aveva HIV-1 RNA ≤ 50 copie/ ml a 48 settimane (53%, 42% e 28% rispettivamente, p=0,07).
• Therapy experienced patients
• Pazienti già sottoposti alla terapia
In adults moderately exposed to antiretroviral therapy the addition of abacavir to combination antiretroviral therapy provided modest benefits in reducing viral load (median change 0.44 log10 copies/ ml at 16 weeks).
Negli adulti esposti in maniera moderata alla terapia antiretrovirale, l’ aggiunta di abacavir alla terapia antiretrovirale di associazione ha fornito un modesto beneficio nella riduzione della carica virale (cambiamento mediano 0,44 log10 copie/ ml a 16 settimane).
In heavily NRTI pretreated patients the efficacy of abacavir is very low.
14 In pazienti pesantemente pretrattati con NRTI, l’ efficacia di abacavir è molto bassa.
The degree of benefit as part of a new combination regimen will depend on the nature and duration of prior therapy which may have selected for HIV-1 variants with cross-resistance to abacavir.
Il grado di beneficio come parte di un nuovo regime di associazione, dipenderà dalla natura e dalla durata della precedente terapia che potrebbe aver selezionato alcune varianti dell’ HIV-1 con una resistenza crociata all’ abacavir.
Once daily (600 mg) administration:
Somministrazione una volta al giorno (600 mg):
The once daily regimen of abacavir is supported by a 48 weeks multi-centre, double-blind, controlled study (CNA30021) of 770 HIV-infected, therapy-naïve adults.
Il regime posologico una volta al giorno di abacavir è supportato da uno studio controllato (CNA30021), multicentrico, in doppio cieco della durata di 48 settimane su 770 pazienti adulti con infezione da HIV, naïve alla terapia.
These were primarily asymptomatic HIV infected patients (CDC stage A).
Questi erano, per la maggior parte, pazienti asintomatici con infezione da HIV (CDC stadio A).
They were randomised to receive either abacavir 600 mg once daily or 300 mg twice daily, in combination with efavirenz and lamivudine given once daily.
I pazienti sono stati randomizzati per ricevere abacavir 600 mg una volta al giorno oppure 300 mg due volte al giorno, in combinazione con efavirenz e lamivudina somministrati una volta al giorno.
Similar clinical success (point estimate for treatment difference -1.7, 95% CI -8.4, 4.9) was observed for both regimens.
Per entrambi i regimi di trattamento è stato osservato un successo clinico (stima puntuale della differenza dei trattamenti – 1,7, 95% IC – 8,4, 4,9) simile.
From these results, it can be concluded with 95% confidence that the true difference is no greater than 8.4% in favour of the twice daily regimen.
Da questi risultati, con un intervallo di confidenza del 95%, si può concludere che la differenza reale non è maggiore dell’ 8,4% in favore del regime due volte al giorno.
Long term data with abacavir used as a once daily regimen (beyond 48 weeks) are currently limited.
I dati a lungo termine con abacavir impiegato al regime posologico di una volta al giorno (oltre le 48 settimane) sono al momento limitati.
In study CAL30001, 182 treatment-experienced patients with virologic failure were randomised and received treatment with either the fixed-dose combination of abacavir/ lamivudine (FDC) once daily or abacavir 300 mg twice daily plus lamivudine 300 mg once daily, both in combination with tenofovir and a PI or an NNRTI for 48 weeks.
Nello studio CAL30001, 182 pazienti già sottoposti al trattamento, in fallimento virologico, sono stati randomizzati e ricevevano un trattamento sia con la combinazione a dose fissa di abacavir/ lamivudina (FDC) una volta al giorno o con abacavir 300 mg due volte al giorno più lamivudina 300 mg una volta al giorno, entrambi i gruppi in combinazione con tenofovir e un PI o un NNRTI per 48 settimane.
Results indicate that the FDC group was non-inferior to the abacavir twice daily group, based on similar reductions in HIV-1 RNA as measured by average area under the curve minus baseline (AAUCMB, -1.65 log10 copies/ ml versus -1.83 log10 copies/ ml respectively, 95% CI -0.13, 0.38).
I risultati indicano che il gruppo di trattamento con FDC era non inferiore al gruppo di trattamento con abacavir due volte al giorno, sulla base di riduzioni simili dei livelli di HIV-1 RNA misurati come area media sotto la curva meno il basale (AAUCMB, -1,65 log10 copie/ ml verso -1,83 log10 copie/ ml rispettivamente, 95% IC -0,13, 0,38).
Results indicate that the FDC group was associated with a similar virologic outcome (non-
Nello studio ESS30008, 260 pazienti con soppressione virologica in prima linea di terapia con un regime contenente abacavir 300 mg più lamivudina 150 mg, entrambi somministrati al dosaggio di due volte al giorno e un PI o un NNRTI, sono stati randomizzati per continuare questo regime di trattamento o a passare al regime contenente abacavir/ lamivudina FDC più un PI o un NNRTI per 48 settimane.
14 inferior) compared to the abacavir plus lamivudine group, based on proportions of subjects with HIV- 1 RNA < 50 copies/ ml (90% and 85% respectively, 95% CI -2.7, 13.5).
I risultati mostrano che il gruppo contenente FDC ha ottenuto un risultato virologico simile (non inferiore) al gruppo trattato con abacavir più lamivudina, sulla base della percentuale di soggetti con HIV-1 RNA < 50 copie/ ml (90% e 85% rispettivamente, 95% IC– 2,7, 13,5).
Additional information:
Ulteriori informazioni:
The safety and efficacy of Ziagen in a number of different multidrug combination regimens is still not completely assessed (particularly in combination with NNRTIs).
La tollerabilità e l’ efficacia di Ziagen in diversi regimi di differenti associazioni di più farmaci, non sono state ancora completamente stabilite (in particolare nella combinazione con NNRTI).
Abacavir penetrates the cerebrospinal fluid (CSF) (see section 5.2), and has been shown to reduce HIV-1 RNA levels in the CSF.
15 Abacavir penetra nel liquido cefalorachidiano (vedere paragrafo 5.2) e ha mostrato di ridurre i livelli di HIV-1 RNA nel liquor.
However, no effects on neuropsychological performance were seen when it was administered to patients with AIDS dementia complex.
Tuttavia non si è visto alcun effetto sulle prestazioni neuropsicologiche quando esso veniva somministrato in pazienti con dementia complex da AIDS.
Absorption: abacavir is rapidly and well absorbed following oral administration.
Assorbimento: abacavir è ben assorbito ed in maniera rapida dopo somministrazione orale.
The absolute bioavailability of oral abacavir in adults is about 83%.
La biodisponibilità assoluta dell’ abacavir orale negli adulti è di circa l’ 83%.
Following oral administration, the mean time (tmax) to maximal serum concentrations of abacavir is about 1.5 hours for the tablet formulation and about 1.0 hour for the solution formulation.
Dopo somministrazione orale, il tempo medio (tmax) per il raggiungimento della concentrazione massima nel siero di abacavir è di circa 1,5 ore per la formulazione in compresse e di circa 1 ora per la formulazione in soluzione.
At therapeutic dosages a dosage of 300 mg twice daily, the mean (CV) steady state Cmax and Cmin of abacavir are approximately 3.00 μ g/ ml (30%) and 0.01 µg/ ml (99%), respectively.
Ai dosaggi terapeutici di 300 mg due volte al giorno, le medie (CV) allo steady state della Cmax e della Cmin di abacavir sono state di circa 3,00 μ g/ ml (30%) e 0,01 μ g/ ml (99%) rispettivamente.
The mean (CV) AUC over a dosing interval of 12 hours was 6.02 μ g. h/ ml (29%), equivalent to a daily AUC of approximately 12.0 μ g. h/ ml.
La media (CV) dell’ AUC in un intervallo posologico di 12 ore è stata di 6,02 μ g. ora/ ml (29%), equivalente ad una AUC giornaliera di circa 12,0 μ g. ora/ ml.
The Cmax value for the oral solution is slightly higher than the tablet.
Il valore di Cmax della soluzione orale è leggermente più elevato di quello delle compresse.
After a 600 mg abacavir tablet dose, the mean (CV) abacavir Cmax was approximately 4.26 μ g/ ml (28%) and the mean (CV) AUC ∞ was 11.95 μ g. h/ ml (21%).
Dopo una dose di una compressa da 600 mg la media (CV) della Cmax di abacavir è stata di circa 4,26 μ g/ ml (28%) e la media (CV) dell’ AUC∞ è stata di 11,95 μ g. ora/ ml (21%).
Food delayed absorption and decreased Cmax but did not affect overall plasma concentrations (AUC).
Il cibo ha ritardato l’ assorbimento e diminuito la Cmax di abacavir ma non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche globali (AUC).
Therefore Ziagen can be taken with or without food.
Pertanto Ziagen può essere assunto con o senza cibo.
Administration of crushed tablets with a small amount of semi-solid food or liquid would not be expected to have an impact on the pharmaceutical quality, and would therefore not be expected to alter the clinical effect.
La somministrazione delle compresse frantumate con una piccola quantità di cibo semi-solido o liquido non dovrebbe avere un impatto sulla qualità farmaceutica e pertanto non dovrebbe portare ad alterazione dell’ effetto clinico.
This conclusion is based on the physiochemical and pharmacokinetic data, assuming that the patient crushes and transfers 100% of the tablet and ingests immediately.
Questa conclusione si basa su dati chimico-fisici e di farmacocinetica presumendo che il paziente frantumi la compressa e la utilizzi al 100% e la ingerisca immediatamente.
Distribution: following intravenous administration, the apparent volume of distribution was about 0.8 l/ kg, indicating that abacavir penetrates freely into body tissues.
Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa, il volume apparente di distribuzione è risultato circa 0,8 l/ kg, ad indicare che abacavir penetra liberamente nei tessuti corporei.
Studies in HIV infected patients have shown good penetration of abacavir into the cerebrospinal fluid (CSF), with a CSF to plasma AUC ratio of between 30 to 44%.
Studi su pazienti con infezione da HIV hanno dimostrato la buona penetrazione dell’ abacavir nel liquido cefalorachidiano, con un rapporto delle AUC liquor/ plasma compreso fra 30 e 44%.
The observed values of the peak concentrations are 9 fold greater than the IC50 of abacavir of 0.08 µg/ ml or 0.26 µM when abacavir is given at 600 mg twice daily.
Quando abacavir è somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno, i valori osservati delle concentrazioni di picco sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir che è di 0,08 μ g/ ml o 0,26 μ M.
Plasma protein binding studies in vitro indicate that abacavir binds only low to moderately (~49%) to human plasma proteins at therapeutic concentrations.
Gli studi sul legame proteico in vitro indicano che abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) alle proteine plasmatiche a concentrazioni terapeutiche.
Metabolism: abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of the administered dose being renally excreted, as unchanged compound.
Metabolismo: abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato e approssimativamente il 2% della dose somministrata escreta dal rene, come composto immodificato.
The primary pathways of metabolism in man are by alcohol dehydrogenase and by glucuronidation to produce the 5’ -carboxylic acid and 5’ - glucuronide which account for about 66% of the administered dose.
Le vie metaboliche principali nell’ uomo sono rappresentate dall’ alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione di acido 5’ -carbossilico e del 5’ -glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose somministrata.
The metabolites are excreted in the urine.
I metaboliti sono escreti nelle urine.
Elimination: the mean half-life of abacavir is about 1.5 hours.
Eliminazione: l’ emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore.
15 Intracellular pharmacokinetics
Farmacocinetica intracellulare
In a study of 20 HIV-infected patients receiving abacavir 300 mg twice daily, with only one 300 mg dose taken prior to the 24 hour sampling period, the geometric mean terminal carbovir-TP intracellular half-life at steady-state was 20.6 hours, compared to the geometric mean abacavir plasma half-life in this study of 2.6 hours.
In uno studio su 20 pazienti con infezione da HIV, trattati con abacavir 300 mg due volte al giorno, con solo una dose da 300 mg assunta 24 ore prima del periodo di prelievo, la media geometrica dell’ emivita finale del carbovir-TP intracellulare allo steady-state è stata di 20,6 ore rispetto alla media
Overall, these data support the use of abacavir 600 mg once daily for the treatment of HIV infected patients.
Complessivamente questi dati supportano l’ impiego di abacavir 600 mg una volta al giorno per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV.
Additionally, the efficacy and safety of abacavir given once daily has been demonstrated in a pivotal clinical study (CNA30021- See section 5.1 Clinical experience).
Inoltre, l’ efficacia e la sicurezza di abacavir somministrato una volta al giorno, è stata dimostrata in uno studio clinico pivotal (CNA30021 vedere paragrafo 5.1 Esperienza clinica).
Hepatically impaired: abacavir is metabolised primarily by the liver.
Compromissione epatica: abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato.
The results showed that there was a mean increase of 1.89 fold [1.32; 2.70] in the abacavir AUC, and 1.58 [1.22; 2.04] fold in the elimination half-life.
I risultati mostravano che vi era un aumento medio di 1,89 volte [1,32; 2,70] nella AUC di abacavir, e di 1.58 volte [1,22; 2,04] nell’ emivita di eliminazione.
No recommendation on dosage reduction is possible in patients with mild hepatic impairment due to the substantial variability of abacavir exposure.
Non è possibile alcuna raccomandazione sulla riduzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve a causa della considerevole variabilità dell’ esposizione ad abacavir.
Renally impaired: abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of abacavir excreted unchanged in the urine.
Compromissione renale: abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine immodificato.
Therefore no dosage reduction is required in patients with renal impairment.
Pertanto nessuna riduzione della dose è richiesta in pazienti con compromissione renale.
Based on limited experience Ziagen should be avoided in patients with end-stage renal disease.
Sulla base di una limitata esperienza, Ziagen dovrebbe essere evitato nei pazienti con malattia renale all’ ultimo stadio.
Children: according to clinical trials performed in children abacavir is rapidly and well absorbed from an oral solution administered to children.
Bambini: secondo studi clinici condotti nei bambini, abacavir è rapidamente e ben assorbito in forma di soluzione orale somministrata ai bambini.
The overall pharmacokinetic parameters in children are comparable to adults, with greater variability in plasma concentrations.
I parametri farmacocinetici globali nei bambini sono confrontabili a quelli degli adulti, con una più ampia variabilità nelle concentrazioni plasmatiche.
The recommended dose for children from three months to 12 years is 8 mg/ kg twice daily.
La dose raccomandata per i bambini di età compresa fra tre mesi e 12 anni è di 8 mg/ kg due volte al giorno.
This will provide slightly higher mean plasma concentrations in children, ensuring that the majority will achieve therapeutic concentrations equivalent to 300 mg twice daily in adults.
Ciò comporterà una media leggermente più alta delle concentrazioni plasmatiche nei bambini assicurando che la maggior parte raggiunga le concentrazioni terapeutiche equivalenti ai 300 mg due volte al giorno negli adulti.
There are insufficient safety data to recommend the use of Ziagen in infants less than three months old.
Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’ uso di Ziagen nei bambini di età inferiore ai tre mesi.
The limited data available indicate that a dose of 2 mg/ kg in neonates less than 30 days old provides similar or greater AUCs, compared to the 8 mg/ kg dose administered to older children.
Dati limitati disponibili indicano che una dose di 2 mg/ kg nei neonati di età inferiore ai 30 giorni, fornisce AUC simili o maggiori rispetto alla dose di 8 mg/ kg somministrata ai bambini più grandi.
Elderly: the pharmacokinetics of abacavir have not been studied in patients over 65 years of age.
Anziani: la cinetica di abacavir non è stata studiata nei pazienti di età superiore a 65 anni.
Abacavir was not mutagenic in bacterial tests but showed activity in vitro in the human lymphocyte chromosome aberration assay, the mouse lymphoma assay, and the in vivo micronucleus test.
Abacavir non si è dimostrato mutageno nei test sui batteri, ma mostrava attività in vitro nel test di aberrazione cromosomica sui linfociti umani, nel test sul linfoma di topo, e nel test sul micronucleo in vivo.
These results indicate that abacavir has a weak potential to cause chromosomal damage both in vitro and in vivo at high test concentrations.
Tali risultati indicano che abacavir possiede una debole potenzialità di causare danno cromosomico in vitro ed in vivo ad alte concentrazioni.
Malignant tumours occurred in the preputial gland of males and the clitoral gland of females of both species, and in rats in the thyroid gland of males and the liver, urinary bladder, lymph nodes and the subcutis of females.
I tumori maligni si riscontravano nella ghiandola del prepuzio dei maschi e nella ghiandola del clitoride delle femmine di entrambe le specie e nei ratti nella ghiandola tiroide dei maschi, nel fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo delle femmine.
The systemic exposure at the no effect level in mice and rats was equivalent to 3
L’ esposizione sistemica senza effetti nel topo e nel ratto era equivalente a 3-7 volte l’ esposizione sistemica nell’ uomo durante la terapia.
In pre-clinical toxicology studies, abacavir treatment was shown to increase liver weights in rats and monkeys.
17 Negli studi di tossicologia preclinica, il trattamento con abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie.
Additionally, autoinduction of abacavir metabolism or induction of the metabolism of other medicinal products hepatically metabolised has not been observed in man.
Inoltre non è stata osservata nell’ uomo una autoinduzione del metabolismo di abacavir o induzione di altri farmaci metabolizzati a livello epatico.
In reproductive toxicity studies, embryo and foetal toxicity have been observed in rats but not in rabbits.
In studi di tossicologia della riproduzione è stata osservata tossicità embrionale e fetale nel ratto ma non nel coniglio.
These findings included decreased foetal body weight, foetal oedema, and an increase in skeletal variations/ malformations, early intra-uterine deaths and still births.
Queste osservazioni includevano diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale e incremento delle anomalie/ malformazioni dello scheletro, morti precoci intra-uterine e nati morti.
Microcrystalline cellulose Sodium starch glycollate Magnesium stearate Colloidal anhydrous silica
Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato Magnesio stearato Silice colloidale anidra.
Triacetin Methylhydroxypropylcellulose Titanium dioxide Polysorbate 80 Iron oxide yellow
Triacetina Metilidrossipropilcellulosa Titanio biossido Polisorbato 80 Ossido di ferro giallo.
Polyvinyl chloride/ foil blister packs containing 60 tablets.
Blister di PVC/ alluminio contenenti 60 compresse.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
18 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
8 July 1999
8 Luglio 1999
8 July 2004
8 Luglio 2004
Ziagen 20 mg/ ml oral solution
Ziagen 20 mg/ ml soluzione orale
Oral solution containing 20 mg/ ml of abacavir (as sulfate).
Soluzione orale contenente 20 mg/ ml di abacavir (come solfato).
Sorbitol (E420)340 mg/ ml Methyl parahydroxybenzoate (E218) 1.5 mg/ ml Propyl parahydroxybenzoate (E216) 0.18 mg/ ml
Sorbitolo (E420) 340 mg/ ml Metil paraidrossibenzoato (E218) 1,5 mg/ ml Propil paraidrossibenzoato (E216) 0,18 mg/ ml
The oral solution is clear to slightly opalescent yellowish, aqueous solution.
La soluzione orale è una soluzione acquosa giallastra da limpida a leggermente opalescente.
The demonstration of the benefit of Ziagen is mainly based on results of studies performed in treatment-naïve adult patients on combination therapy with a twice daily regimen (see section 5.1).
La dimostrazione dell’ utilità di Ziagen è soprattutto basata sui risultati di studi effettuati con un regime posologico due volte al giorno, in pazienti adulti mai sottoposti a trattamento (naïve) in terapia di combinazione (vedere paragrafo 5.1).
Adults and adolescents: the recommended dose of Ziagen is 600 mg daily (30 ml).
Adulti ed adolescenti: la dose raccomandata di Ziagen è di 600 mg (30 ml) al giorno.
This may be administered as either 300 mg (15 ml) twice daily or 600 mg (30 ml) once daily (see sections 4.4 and 5.1).
Questa può essere somministrata sia come 300 mg (15 ml) due volte al giorno che come 600 mg (30 ml) una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Patients changing to the once daily regimen should take 300 mg (15 ml) twice a day and switch to 600 mg (30 ml) once a day the following morning.
I pazienti che intendono passare alla somministrazione una volta al giorno devono assumere 300 mg (15 ml) due volte al giorno e passare a 600 mg (30 ml) una volta al giorno la mattina seguente.
Where an evening once daily regimen is preferred, 300 mg (15 ml) of Ziagen should be taken on the first morning only, followed by 600 mg (30 ml) in the evening.
Qualora si preferisca un’ unica somministrazione alla sera, devono essere assunti 300 mg (15 ml) di Ziagen solo alla prima mattina seguiti da 600 mg (30 ml) alla sera.
When changing back to a twice daily regimen, patients should complete the day's treatment and start 300 mg (15 ml) twice a day the following morning.
Se si intende ritornare alle due somministrazioni giornaliere, i pazienti devono completare il trattamento giornaliero e iniziare ad assumere 300 mg (15 ml) due volte al giorno la mattina seguente.
Children from three months to 12 years: the recommended dose is 8 mg/ kg twice daily up to a maximum of 600 mg (30 ml) daily.
20 Bambini dai tre mesi ai 12 anni di età: la dose raccomandata è di 8 mg/ kg due volte al giorno fino ad un massimo di 600 mg (30 ml) al giorno.
19 Children less than three months: the data available on the use of Ziagen in this age group are very limited (see section 5.2).
Bambini di età inferiore ai tre mesi: i dati disponibili sull’ uso di Ziagen in questo gruppo di età sono molto limitati (vedere paragrafo 5.2).
Ziagen is also available as a tablet formulation.
Ziagen è disponibile anche in compresse.
However, Ziagen should be avoided in patients with end-stage renal disease (see section 5.2).
Compromissione renale: non è necessario alcun aggiustamento della posologia di Ziagen in pazienti con disfunzione renale Tuttavia, Ziagen deve essere evitato in pazienti con malattia renale all’ ultimo stadio (vedere paragrafo 5.2).
Abacavir should not be used in patients known to carry the HLA-B*5701 allele, unless no other therapeutic option is available based on the treatment history and resistance testing (see section 4.1).
21 dei test di resistenza (vedere paragrafo 4.1).
20 management of patients and therefore should not be used in the clinical setting.
Il patch test sulla pelle è stato usato come strumento di ricerca per lo studio PREDICT-1 ma tale test non ha alcuna utilità nella gestione clinica dei pazienti e pertanto non deve essere usato nella pratica clinica.
Kivexa, Trizivir), MUST NEVER be restarted in patients who have stopped therapy due to a hypersensitivity reaction.
Ziagen, o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Trizivir), NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di una reazione di ipersensibilità.
Special care is needed for those patients simultaneously starting treatment with Ziagen and other medicinal products known to induce skin toxicity (such as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors - NNRTIs).
Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che iniziano contemporaneamente il trattamento con Ziagen e con altri farmaci noti per indurre tossicità cutanea (come gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa - NNRTI).
This is because it is currently difficult to differentiate between rashes induced by these products and abacavir related hypersensitivity reactions.
Questo perchè attualmente è difficile trovare una differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di ipersensibilità correlate ad abacavir.
• Management after an interruption of Ziagen therapy
22 • Gestione dopo interruzione della terapia con Ziagen