qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In the subgroup of patients with at least 2 acute organ dysfunctions at baseline, the mortality was 26.5% in the Xigris group (168 out of 634) and 33.9% in the placebo group (216 out of 637).
Nel sottogruppo di pazienti con almeno 2 disfunzioni d’ organo acute in condizioni basali, la mortalità è stata del 26,5% nel gruppo trattato con Xigris (168 su 634) e del 33,9% nel gruppo trattato con placebo (216 su 637).
No significant death reduction was observed in the subgroup of patients with less than 2 acute organ dysfunctions at baseline.
Nessuna significativa riduzione della mortalità è stata osservata nel sottogruppo di pazienti con meno di 2 disfunzioni d’ organo acute in condizioni basali.
A consistent treatment effect on mortality with Xigris administration was observed across patient subgroups defined by age, gender and infection type.
Con la somministrazione di Xigris è stato osservato un effetto terapeutico sulla mortalità coerente nei sottogruppi di pazienti individuati sulla base di età, sesso e tipo d’ infezione.
PROWESS Follow-up Study Survival status was assessed in a follow-up study of PROWESS survivors.
Follow-up allo studio PROWESS In uno studio di follow-up sui pazienti sopravvissuti che erano stati inclusi nello studio PROWESS è stata valutata la sopravvivenza.
In-hospital and 3 month survival status was reported for 98% and 94% of the 1690 PROWESS subjects respectively.
La sopravvivenza intraospedaliera e a 3 mesi è stata riportata rispettivamente per il 98% e il 94% dei 1690 soggetti inclusi nello studio PROWESS.
In the overall population, the in-hospital mortality was significantly lower in patients on Xigris than in patients on placebo (29.4% vs.
Nella popolazione complessiva, la mortalità intraospedaliera è stata significativamente più bassa nei pazienti trattati con Xigris che in quelli trattati con placebo (29,4% vs.
Survival through 3 months was also better in the Xigris group compared to placebo (log rank p=0.048).
Anche la sopravvivenza nell’ arco di 3 mesi è stata migliore nel gruppo trattato con Xigris rispetto a quello trattato con placebo (log rank p=0,048).
These data confirmed that the benefit of Xigris is limited to the more severely affected sepsis patients such as patients with multiple organ failure and shock.
Questi dati hanno confermato che l’ utilità di Xigris è limitata ai pazienti più gravemente interessati dalla sepsi come sono i pazienti con due o più insufficienze d’ organo e quelli con shock.
Further Clinical Experience In a Phase 3b international, single-arm, open-label clinical trial (ENHANCE), 2378 adult patients with severe sepsis received drotrecogin alfa (activated).
Altra esperienza clinica In uno studio clinico internazionale di Fase 3b (ENHANCE), in braccio singolo e in aperto, 2378 pazienti adulti con sepsi grave hanno ricevuto drotrecogin alfa (attivato).
The entry criteria were similar to those employed in PROWESS.
I criteri di inclusione sono stati simili a quelli applicati nello studio PROWESS.
Patients received drotrecogin alfa (activated) within 48 hours of onset of the first sepsis- induced organ dysfunction.
I pazienti hanno ricevuto drotrecogin alfa (attivato) entro 48 ore dall’ esordio della prima disfunzione d’ organo indotta da sepsi.
The median duration of organ dysfunction prior to treatment was 25 hours.
La durata media della disfunzione d’ organo prima del trattamento è stata di 25 ore.
At 28 days, the mortality rate in the Phase 3b study was 25.3%.
A 28 giorni, la percentuale di mortalità nello studio di Fase 3b è stata del 25,3%.
The mortality rate was lower for patients treated within 24 hours of organ dysfunction compared to those treated after 24 hours, even after adjustment for differences in disease severity.
La percentuale di mortalità è stata più bassa per i pazienti trattati entro 24 ore dall’ esordio della disfunzione d’ organo che per i pazienti trattati dopo 24 ore dall’ esordio della disfunzione d’ organo, anche dopo gli aggiustamenti per le differenze nella gravità della malattia.
A total of 2640 adult patients with severe sepsis who were at low risk of death (e. g. patients with APACHE II < 25 or with only one sepsis-induced organ failure) were enrolled in a randomised, double- blind, placebo-controlled trial (ADDRESS).
Un totale di 2640 pazienti adulti con sepsi grave a basso rischio di morte (ad esempio, pazienti con punteggio APACHE II < 25 o con una sola insufficienza d’ organo indotta da sepsi), sono stati arruolati in uno studio clinico (ADDRESS) controllato con placebo, randomizzato in doppio cieco.
The trial was stopped after an interim analysis due to a low likelihood of demonstrating a significant difference in 28-day mortality by the end of the trial.
Lo studio è stato interrotto dopo un’ analisi ad interim a causa della bassa probabilità di dimostrare una differenza significativa della mortalità a 28 giorni entro la fine dello studio.
The ADDRESS trial did enrol 872 patients with multiple organ dysfunction.
Lo studio ADDRESS ha arruolato 872 pazienti con disfunzione d’ organo multipla.
Compared to multiple organ dysfunction patients in PROWESS, those in ADDRESS had organ dysfunction for longer prior to receiving study drug (median 25 vs.
Rispetto ai pazienti dello studio PROWESS con disfunzione d’ organo multipla, quelli dello studio ADDRESS hanno avuto la disfunzione d’ organo per un tempo più lungo prima di ricevere il farmaco in studio (in media 25 vs.
18 hours), had lower APACHE II scores (median 20 vs.
18 ore), hanno avuto punteggi APACHE II più bassi (in media 20 vs.
25) and were more likely to have two organ dysfunctions (76% vs.
25) e hanno avuto una maggiore probabilità di avere due disfunzioni d’ organo (76% vs.
At 28 days, the mortality rates for multiple organ dysfunction patients in ADDRESS were 20.7% versus 21.9% for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
Le percentuali di mortalità a 28 giorni nei pazienti con disfunzione d’ organo multipla dello studio ADDRESS sono state, rispettivamente, del 20,7% per i pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) e del 21,9% per i pazienti trattati con placebo.
In-hospital mortality rates were 23.1% and 25.3% respectively.
Le percentuali di mortalità intraospedaliera sono state rispettivamente del 23,1% e del 25,3%.
In the subgroup with two organ dysfunctions, the results were similar to those seen in the PROWESS trial.
Nel sottogruppo con due disfunzioni d’ organo, i risultati sono stati simili a quelli osservati nello studio PROWESS.
9 In placebo controlled clinical trials, the treatment effect was most evident at sites enrolling larger numbers of patients.
Negli studi clinici controllati con placebo, l’ effetto del trattamento è stato più evidente nei centri che hanno arruolato un maggiore numero di pazienti.
Drotrecogin alfa (activated) and endogenous human Activated Protein C are inactivated in plasma by endogenous protease inhibitors but the mechanism by which they are cleared from plasma is unknown.
Il drotrecogin alfa (attivato) e la Proteina C Attivata umana endogena sono inattivate nel plasma da inibitori delle proteasi endogene, ma non è conosciuto il meccanismo con cui vengono rimosse dal plasma.
Plasma concentrations of endogenous Activated Protein C in healthy subjects and patients with severe sepsis are usually below detection limits (< 5 ng/ ml) and do not significantly influence the pharmacokinetic properties of drotrecogin alfa (activated).
Le concentrazioni plasmatiche di Proteina C Attivata endogena in soggetti sani e in pazienti con sepsi grave sono normalmente inferiori ai limiti di rilevabilità (< 5 ng/ ml) e non influenzano significativamente le proprietà farmacocinetiche del drotrecogin alfa (attivato).
In healthy subjects, greater than 90% of the steady state condition is attained within 2 hours following the start of a constant-rate intravenous infusion of Xigris.
In soggetti sani viene raggiunto un valore superiore al 90% della concentrazione all’ equilibrio entro 2 ore dall’ inizio dell’ infusione endovenosa di Xigris a velocità costante.
Following the completion of an infusion, the decline in plasma drotrecogin alfa (activated) concentrations is biphasic and is comprised of a rapid initial phase (t1/ 2 α =13 minutes) and a slower second phase (t1/ 2 β =1.6 hours).
Al termine del periodo di infusione, la riduzione delle concentrazioni plasmatiche di drotrecogin alfa (attivato) è bifasica ed è costituita da una fase iniziale rapida (t1/ 2 α =13 minuti) e da una seconda fase più lenta (t1/ 2 β =1,6 ore).
The short half-life of 13 minutes accounts for approximately 80% of the area under the plasma concentration curve and governs the initial rapid accrual of plasma drotrecogin alfa (activated) concentrations towards the steady-state.
La breve emivita di 13 minuti rende conto di circa l’ 80% dell’ area sotto la curva di concentrazione plasmatica e determina il rapido iniziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di drotrecogin alfa (attivato) verso la concentrazione all’ equilibrio.
Plasma drotrecogin alfa (activated) steady-state concentrations are proportional to the infusion rate over a range of infusion rates from 12 µg/ kg/ hr to 48 µg/ kg/ hr.
Le concentrazioni plasmatiche di drotrecogin alfa (attivato) all’ equilibrio sono proporzionali alla velocità d’ infusione compresa in un range da 12 μ g/ kg/ ora a 48 μ g/ kg/ ora.
The mean steady-state plasma concentration of drotrecogin alfa (activated) in healthy subjects receiving 24 µg/ kg/ hr is 72 ng/ ml.
In soggetti sani che ricevono 24 μ g/ kg/ ora, la concentrazione plasmatica media di drotrecogin alfa (attivato) all’ equilibrio è 72 ng/ ml.
In patients with severe sepsis, infusion of drotrecogin alfa (activated) from 12 µg/ kg/ hr to 30 µg/ kg/ hr rapidly produced steady-state plasma concentrations that were proportional to infusion rates.
In pazienti con sepsi grave, infusioni di drotrecogin alfa (attivato) da 12 μ g/ kg/ ora a 30 μ g/ kg/ ora hanno prodotto rapidamente concentrazioni plasmatiche all’ equilibrio che erano proporzionali alle velocità d’ infusione.
In the Phase 3 trial, the pharmacokinetics of drotrecogin alfa (activated) were evaluated in 342 patients with severe sepsis administered a 96-hour continuous infusion at 24 µg/ kg/ hr.
Nello studio di Fase 3, le cinetiche di drotrecogin alfa (attivato) sono state determinate in 342 pazienti con sepsi grave sottoposti ad un’ infusione continua di 24 μ g/ kg/ ora per 96 ore.
The pharmacokinetics of drotrecogin alfa (activated) were characterised by attainment of steady-state plasma concentration within 2 hours following the start of the infusion.
Le cinetiche di drotrecogin alfa (attivato) sono state caratterizzate dal raggiungimento delle concentrazioni all’ equilibrio entro 2 ore dall’ inizio dell’ infusione.
In the majority of patients, measurements of Activated Protein C beyond 2 hours after termination of the infusion were below the quantifiable limit, suggesting rapid elimination of drotrecogin alfa (activated) from the systemic circulation.
Nella maggior parte dei pazienti, i valori di Proteina C Attivata oltre 2 ore dopo la fine dell’ infusione erano inferiori al limite quantificabile, suggerendo una rapida eliminazione di drotrecogin alfa (attivato) dalla circolazione sistemica.
The plasma clearance of drotrecogin alfa (activated) is approximately 41.8 l/ hr in sepsis patients as compared with 28.1 l/ hr in healthy subjects.
La clearance plasmatica di drotrecogin alfa (attivato) è circa 41,8 l/ ora in pazienti con sepsi rispetto a 28,1 l/ ora in soggetti sani.
In patients with severe sepsis, the plasma clearance of drotrecogin alfa (activated) was significantly decreased by renal impairment and hepatic dysfunction, but the magnitude of the differences in clearance (< 30%) does not warrant any dosage adjustment.
Nei pazienti con sepsi grave, la clearance plasmatica del drotrecogin alfa (attivato) è stata significativamente ridotta dall’ insufficienza renale e dalla disfunzione epatica, ma la grandezza delle differenze di clearance (< 30%) non giustifica nessun aggiustamento del dosaggio.
Changes observed in monkeys at, or in small excess of, the maximum human exposure during repeated dose studies, were all related to the pharmacological effect of Xigris and include beside the expected prolongation of APTT, decreases in haemoglobin, erythrocytes and haematocrit, and increases in reticulocyte count and PT.
Le variazioni osservate nelle scimmie durante studi a dosaggi ripetuti con un’ esposizione uguale o di poco superiore a quella massima per l’ uomo, sono state tutte ben correlate all’ effetto farmacologico di Xigris e includono oltre all’ atteso prolungamento dell’ APTT, una riduzione dei valori dell’ emoglobina, degli eritrociti e dell’ ematocrito ed un aumento del numero dei reticolociti e del PT.
Drotrecogin alfa (activated) was not mutagenic in an in vivo micronucleus study in mice or in an in vitro chromosomal aberration study in human peripheral blood lymphocytes with or without rat liver metabolic activation.
Il drotrecogin alfa (attivato) non è risultato mutagenico in uno studio in vivo su micronuclei nel topo o in uno studio in vitro di aberrazione cromosomica su linfociti di sangue periferico umano con o senza attivazione metabolica di fegato di ratto.
Carcinogenicity studies and animal reproduction studies have not been conducted with Xigris.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità e sulla riproduzione animale con Xigris.
However, with respect to the latter, the potential risk for humans being unknown, Xigris should not be used during pregnancy unless clearly necessary (see section 4.6).
Tuttavia, in relazione a questo aspetto, non essendo noto il rischio potenziale per l’ uomo, Xigris non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (vedere paragrafo 4.6).
Sucrose Sodium chloride Sodium citrate Citric acid Hydrochloric acid Sodium hydroxide
Saccarosio Sodio cloruro Sodio citrato Acido citrico Acido cloridrico Idrossido di sodio
After reconstitution, immediate use is recommended.
Dopo ricostituzione, si raccomanda l’ uso immediato.
However, the reconstituted solution in the vial may be held for up to 3 hours at room temperature (15ºC-30ºC).
Tuttavia, la soluzione ricostituita nel flaconcino può essere tenuta a temperatura ambiente (15°C - 30°C) fino a 3 ore.
After preparation, the intravenous infusion solution can be used at room temperature (15ºC-30ºC) for a period up to 14 hours.
La soluzione per l’ infusione endovenosa, dopo la preparazione, può essere usata a temperatura ambiente (15°C - 30°C) per un periodo fino a 14 ore.
Powder in Type I glass vial.
Polvere in un flaconcino di vetro Tipo I.
Use appropriate aseptic technique during the preparation of Xigris for intravenous administration.
Durante la preparazione di Xigris per somministrazione endovenosa usare le tecniche standard di asepsi.
Calculate the dose and the number of Xigris vials needed.
Calcolare la dose e il numero di flaconcini di Xigris necessari.
Each Xigris vial contains 20 mg of drotrecogin alfa (activated).
Ogni flaconcino di Xigris contiene 20 mg di drotrecogin alfa (attivato).
The vial contains an excess of drotrecogin alfa (activated) to facilitate delivery of the label amount.
Il flaconcino contiene un eccesso di drotrecogin alfa (attivato) per agevolare la fuoriuscita della quantità indicata in etichetta.
Prior to administration, 20 mg vials of Xigris must be reconstituted with 10 ml of Sterile Water for Injection, resulting in a solution with a concentration of approximately 2 mg/ ml drotrecogin alfa (activated).
Prima della somministrazione, i flaconcini di Xigris da 20 mg devono essere ricostituiti con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili per dare una soluzione con una concentrazione di drotrecogin alfa (attivato) approssimativamente di 2 mg/ ml.
Slowly add the Sterile Water for Injection to the vial and avoid inverting or shaking the vial.
Aggiungere lentamente l’ acqua sterile per preparazioni iniettabili al flaconcino ed evitare di capovolgere o agitare il flaconcino.
The solution of reconstituted Xigris must be further diluted with sterile 0.9% Sodium Chloride Injection to a final concentration of between 100 µg/ ml and 200 µg/ ml.
La soluzione di Xigris ricostituito deve essere ulteriormente diluita con una soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili fino ad una concentrazione finale compresa tra 100 μ g/ ml e 200 μ g/ ml.
Slowly withdraw the appropriate amount of reconstituted drotrecogin alfa (activated) solution from the vial.
12 di drotrecogin alfa (attivato) ricostituito dal flaconcino.
Add the reconstituted drotrecogin alfa (activated) into a prepared infusion bag of sterile 0.9% Sodium Chloride Injection.
Aggiungere il drotrecogin alfa (attivato) ricostituito in una sacca per infusione contenente una soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili.
When adding the reconstituted drotrecogin alfa (activated) into the infusion 11 bag, direct the stream to the side of the bag to minimise the agitation of the solution.
Durante l’ aggiunta del drotrecogin alfa (attivato) ricostituito nella sacca per infusione, dirigere il flusso lungo la parete della sacca per ridurre al minimo il movimento della soluzione.
Gently invert the infusion bag to obtain a homogeneous solution.
Capovolgere con delicatezza la sacca per infusione per ottenere una soluzione omogenea.
Do not transport the infusion bag between locations using mechanical delivery systems.
Non trasportare la sacca per infusione da un luogo all’ altro utilizzando sistemi di trasporto meccanici.
However, the reconstituted solution in the vial may be held for up to 3 hours at room temperature (15 to 30ºC).
Tuttavia, la soluzione ricostituita nel flaconcino può essere tenuta a temperatura ambiente (15-30°C) fino a 3 ore.
After preparation, the intravenous infusion solution can be used at room temperature (15 to 30ºC) for a period up to 14 hours.
La soluzione per l’ infusione endovenosa, dopo la preparazione, può essere usata a temperatura ambiente (15-30°C) per un periodo fino a 14 ore.
Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Prima della somministrazione, i farmaci per uso parenterale devono essere controllati visivamente per la presenza di particelle e variazioni di colore.
The solution of reconstituted Xigris should be diluted into an infusion bag containing sterile 0.9% Sodium Chloride Injection to a final concentration of between 100 µg/ ml and 200 µg/ ml.
La soluzione di Xigris ricostituito deve essere diluita ad una concentrazione finale tra 100 μ g/ ml e 200 μ g/ ml in una sacca per infusione contenente una soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili.
When administering drotrecogin alfa (activated) at low flow rates (less than approximately 5 ml/ hr), the infusion set must be primed for approximately 15 minutes at a flow rate of approximately 5 ml/ hr.
Quando il drotrecogin alfa (attivato) è somministrato con basse velocità d’ infusione (inferiori approssimativamente a 5 ml/ ora), il dispositivo per infusione deve essere regolato ad una velocità di flusso approssimativamente di 5 ml/ ora per circa 15 minuti.
Xigris should be administered via a dedicated intravenous line or a dedicated lumen of a multilumen central venous catheter.
Xigris deve essere somministrato attraverso una via endovenosa dedicata o attraverso un lume dedicato di un catetere venoso centrale multilume.
The ONLY other solutions that can be administered through the same line are 0.9% Sodium Chloride Injection, Lactated Ringer’ s Injection, Dextrose or Dextrose and Saline mixtures.
Le UNICHE altre soluzioni che possono essere somministrate attraverso la stessa via di somministrazione endovenosa sono cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili, Ringer lattato per preparazioni iniettabili, destrosio o miscele sia saline che di destrosio.
Avoid exposing drotrecogin alfa (activated) solutions to heat and/ or direct sunlight.
Evitare di esporre le soluzioni di drotrecogin alfa (attivato) al calore e/ o alla luce solare diretta.
No incompatibilities have been observed between drotrecogin alfa (activated) and glass infusion bottles or infusion bags made of polyvinylchloride, polyethylene, polypropylene, or polyolefin.
Non è stata osservata nessuna incompatibilità tra il drotrecogin alfa (attivato) e flaconi per infusione di vetro o sacche per infusione di polivinilcloruro, polietilene, polipropilene o poliolefine.
The use of other types of infusion sets could have a negative impact on the amount and potency of drotrecogin alfa (activated) administered.
L’ uso di altri tipi di dispositivi di infusione potrebbe avere un impatto negativo sulla quantità e sulla potenza di drotrecogin alfa (attivato) somministrato.
Care should be taken to administer Xigris at the appropriate rate, calculated based on kg of bodyweight and infused for the correct duration.
Fare attenzione a somministrare Xigris alla velocità appropriata, calcolata in base ai kg di peso corporeo e con la corretta durata del periodo di infusione.
It is recommended that the bag be labelled accordingly.
Si raccomanda che la sacca per l’ infusione sia contrassegnata con un’ etichetta in maniera adeguata.
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, The Netherlands
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Paesi Bassi
MARKETING AUTHORISATION NUMBER (S)
NUMERO DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
22 August 2002.
22 agosto 2002.
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/ 12 1.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
Xigris 5 mg powder for solution for infusion
Xigris 5 mg polvere per soluzione per infusione
Each vial contains 5 mg of Drotrecogin alfa (activated).
Ogni flaconcino contiene 5 mg di Drotrecogin alfa (attivato).
After reconstitution with 2.5 ml of Water for Injection each ml contains 2 mg of Drotrecogin alfa (activated).
Dopo ricostituzione con 2,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili ogni ml contiene 2 mg di Drotrecogin alfa (attivato).
Each vial contains approximately 17 mg sodium.
Ogni flaconcino contiene circa 17 mg di sodio.
Xigris is supplied as a lyophilised, white to off-white powder.
Polvere per soluzione per infusione. Xigris viene fornito sotto forma di polvere liofilizzata di colore variabile da bianco a bianco sporco
Paediatrics:
15 Pazienti in età pediatrica:
Data from a placebo-controlled clinical trial which was stopped for futility after 477 patients 0 to 17 years-old had received the study treatment did not establish efficacy of Xigris in paediatric patients and showed a higher rate of central nervous system bleeding in the Xigris versus
I dati ottenuti da uno studio clinico controllato con placebo che è stato interrotto per futilità dopo che 477 pazienti di età compresa tra 0 e 17 anni avevano ricevuto il farmaco, non hanno stabilito l’ efficacia di Xigris nei pazienti in età pediatrica ed hanno mostrato una percentuale di sanguinamenti a livello del sistema nervoso centrale più alta nel gruppo trattato con Xigris rispetto a quello trattato con placebo.
• Recent administration (within 3 days) of thrombolytic therapy • Recent administration (within 7 days) of oral anticoagulants • Recent administration (within 7 days) of aspirin or other platelet inhibitors • Recent (within 3 months) ischaemic stroke • Any other condition in which the physician considers significant bleeding is likely
• Terapia trombolitica di recente somministrazione (entro i 3 giorni) • Recente somministrazione (entro i 7 giorni) di anticoagulanti orali 16 • Recente somministrazione (entro i 7 giorni) di aspirina o di altri inibitori piastrinici • Recente evento cerebrovascolare acuto di origine ischemica (entro i 3 mesi) • Qualsiasi altra condizione in cui il medico ritiene sia probabile un sanguinamento importante
Xigris may be restarted 12 hours after major invasive procedures or surgery if adequate haemostasis has been achieved.
Xigris può essere ricominciato 12 ore dopo procedimenti invasivi maggiori o interventi di chirurgia se è stata ottenuta un’ adeguata emostasi.
The incidence of serious bleeding events with Xigris was higher in patients with recent [within 30 days] surgery than in “ medical” patients without surgery (see section 4.8).
L’ incidenza di episodi seri di sanguinamento con Xigris è stata più alta nei pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico recente (entro 30 giorni) che nei pazienti non sottoposti ad intervento chirurgico recente (vedere paragrafo 4.8).
14 Bleeding risk should be taken into account when considering the risk benefit for individual patients.
Il rischio di sanguinamento deve essere preso in considerazione nella valutazione rischio/ beneficio per ogni singolo paziente.
There was no evidence that the antibodies detected represented a specific immune response to drotrecogin alfa (activated) therapy.
Non c’ è stata evidenza che gli anticorpi rilevati rappresentassero una risposta immunitaria specifica alla terapia con drotrecogin alfa (attivato).
However, a small number of patients in severe sepsis controlled clinical trials received a prior course of drotrecogin alfa (activated).
17 clinici controllati sulla sepsi grave avevano ricevuto un precedente ciclo di drotrecogin alfa (attivato).
15 Data from a placebo-controlled clinical trial did not establish efficacy of Xigris in paediatric patients suffering from severe sepsis, acute infection, systemic inflammation and respiratory and cardiovascular organ dysfunction.
I dati ottenuti da uno studio clinico controllato con placebo non hanno stabilito l’ efficacia di Xigris nei pazienti in età pediatrica con sepsi grave, infezione acuta, infiammazione sistemica e disfunzione d’ organo respiratoria e cardiovascolare.
This medicinal product contains approximately 17 mg sodium per vial.
Questo medicinale contiene circa 17 mg di sodio per flaconcino.
In a randomised study of heparin versus placebo (XPRESS) in 1935 adult severe sepsis patients, all treated with drotrecogin alfa (activated), prophylactic heparin did not adversely affect mortality (heparin 28.3% versus placebo 31.9% in the overall ITT population, and heparin 30.3% versus placebo 26.9% in patients with multiple organ dysfunction treated within 24 hours of their first sepsis-induced organ dysfunction (n=890)).
In uno studio randomizzato (XPRESS) di eparina versus placebo condotto su 1935 pazienti adulti con sepsi grave, tutti trattati con drotrecogin alfa (attivato), l’ eparina somministrata per profilassi non ha avuto un effetto negativo sulla mortalità (28,3% nei pazienti trattati con eparina versus 31,9% nell’ intera popolazione ITT e 30,3% nei pazienti trattati con eparina versus 26,9% nei pazienti con disfunzione d’ organo multipla trattati entro 24 ore dalla loro prima disfunzione d’ organo indotta da sepsi (n=890)) Nel sottogruppo di 885 pazienti che erano già in trattamento con eparina a dosaggio profilattico al momento della randomizzazione, la mortalità è stata del 26,9% nel gruppo di pazienti randomizzati per continuare il trattamento con eparina rispetto al 35,6% del gruppo di pazienti per i quali la randomizzazione (a placebo) ha
In the subgroup of 885 patients who were already receiving prophylactic heparin at study entry, mortality was 26.9% in the group randomised to continue heparin versus 35.6% in the group whose randomisation (to placebo) led to the discontinuation of heparin.
18 comportato l’ interruzione del trattamento con eparina.
Additionally there was no increased risk of serious bleeding, including central nervous system (CNS) bleeding.
Inoltre non si è verificato un aumentato rischio di gravi episodi di sanguinamento, inclusi gli episodi di sanguinamento a livello del sistema nervoso centrale (SNC)).
The Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (PROWESS) involved 850 drotrecogin alfa (activated)-treated and 840 placebo-treated patients.
Nello studio clinico internazionale (PROWESS) di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sono stati coinvolti 850 pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) e 840 pazienti trattati con placebo.
Serious bleeding events during the infusion period The following table lists the percent of patients in PROWESS and ENHANCE experiencing serious bleeding events by site of haemorrhage during the study drug infusion period (defined as the duration of infusion plus the next full calendar day following the end of the infusion).
19 Episodi seri di sanguinamento durante il periodo di infusione La tabella che segue elenca le percentuali di pazienti che negli studi PROWESS ed ENHANCE hanno presentato episodi seri di sanguinamento in base alla sede di emorragia durante il periodo di infusione del farmaco in studio (definito come il periodo di durata dell’ infusione più l’ intero giorno di calendario successivo alla fine dell’ infusione).
17
Drotrecogin alfa Placebo Drotrecogin alfa (attivato)
Drotrecogin alfa (activated)
Sede dell’ emorragia
During the infusion period in PROWESS and ENHANCE the incidence of serious bleeding events with Xigris was numerically higher in patients with recent [within 30 days] surgery than in patients without surgery (PROWESS:
Durante il periodo di infusione, negli studi PROWESS e ENHANCE, l’ incidenza di episodi seri di sanguinamento con Xigris è stata numericamente più alta nei pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico recente (entro 30 giorni) che nei pazienti non sottoposti ad intervento chirurgico recente (studio PROWESS:
18 In the open-label ENHANCE study, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 6.5%, and the incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 1.5%.
Nello studio in aperto ENHANCE, l’ incidenza di episodi seri di sanguinamento durante il periodo di studio di 28 giorni è stata del 6,5% e l’ incidenza di sanguinamenti a livello del Sistema Nervoso Centrale durante il periodo di studio di 28 giorni è stata dell’ 1,5%.
Mechanism of Action Xigris is a recombinant version of the natural plasma-derived activated Protein C, from which it differs only by unique oligosaccharides in the carbohydrate portion of the molecule.
21 Meccanismo d’ azione Xigris è una versione ricombinante della Proteina C Attivata naturale plasma derivata, dalla quale differisce solamente per dei singoli oligosaccaridi nella parte della molecola costituita da carboidrati.
Additionally, patients with severe
Xigris ha ristabilito anche il potenziale fibrinolitico endogeno come evidenziato da una più rapida tendenza verso la normalizzazione dei livelli di plasminogeno e da una più rapida diminuzione dei livelli di inibitore dell’ attivatore del plasminogeno di tipo 1.
19 sepsis treated with Xigris had a more rapid decline in interleukin-6 levels, a global marker of inflammation, consistent with a reduction in the inflammatory response.
Inoltre, pazienti con sepsi grave trattati con Xigris hanno presentato una più rapida diminuzione dei livelli di interleuchina-6, un marker generale dell’ infiammazione, significativa di una riduzione della risposta infiammatoria.
In the PROWESS trial, treatment was initiated within 48 hours of onset of the first sepsis-induced organ dysfunction.
Nello studio PROWESS il trattamento è stato iniziato entro 48 ore dall’ esordio della prima disfunzione d’ organo indotta da sepsi.
20 Further Clinical Experience In a Phase 3b international, single-arm, open-label clinical trial (ENHANCE), 2378 adult patients with severe sepsis received drotrecogin alfa (activated).
Altra esperienza clinica In uno studio clinico internazionale di Fase 3b (ENHANCE), in braccio singolo e in aperto, 2378 pazienti adulti con sepsi grave hanno ricevuto drotrecogin alfa (attivato).
In placebo controlled clinical trials, the treatment effect was most evident at sites enrolling larger numbers of patients.
Negli studi clinici controllati con placebo, l’ effetto del trattamento è stato più evidente nei centri che hanno arruolato un maggiore numero di pazienti.
21 In patients with severe sepsis, the plasma clearance of drotrecogin alfa (activated) was significantly decreased by renal impairment and hepatic dysfunction, but the magnitude of the differences in clearance (< 30%) does not warrant any dosage adjustment.
Nei pazienti con sepsi grave, la clearance plasmatica del drotrecogin alfa (attivato) è stata significativamente ridotta dall’ insufficienza renale e dalla disfunzione epatica, ma la grandezza delle differenze di clearance (< 30%) non giustifica nessun aggiustamento del dosaggio.
Sucrose, Sodium chloride Sodium citrate Citric acid Hydrochloric acid Sodium hydroxide
Saccarosio Sodio cloruro Sodio citrato Acido citrico Acido cloridrico Idrossido di sodio
However, the reconstituted solution in the vial may be held for up to 3 hours at room temperature (15ºC - 30ºC).
Tuttavia, la soluzione ricostituita nel flaconcino può essere tenuta a temperatura ambiente (15°C - 30°C) fino a 3 ore.
After preparation, the intravenous infusion solution can be used at room temperature (15ºC - 30ºC) for a period up to 14 hours.
La soluzione per l’ infusione endovenosa, dopo la preparazione, può essere usata a temperatura ambiente (15°C - 30°C) per un periodo fino a 14 ore.
Keep the vial in the outer carton in order to protect it from light.
Tenere il flaconcino nell’ imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Each Xigris vial contains 5 mg of drotrecogin alfa (activated).
Ogni flaconcino di Xigris contiene 5 mg di drotrecogin alfa (attivato).
Prior to administration, 5 mg vials of Xigris must be reconstituted with 2.5 ml of Sterile Water for Injection, resulting in a solution with a concentration of approximately 2 mg/ ml drotrecogin alfa (activated).
Prima della somministrazione, i flaconcini di Xigris da 5 mg devono essere ricostituiti con 2,5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili per dare una soluzione con una concentrazione di drotrecogin alfa (attivato) approssimativamente di 2 mg/ ml.
Slowly withdraw the appropriate amount of reconstituted drotrecogin alfa (activated) solution from the vial.
25 di drotrecogin alfa (attivato) ricostituito dal flaconcino.
When adding the reconstituted drotrecogin alfa (activated) into the infusion bag, direct the stream to the side of the bag to minimise the agitation of the solution.
Durante l’ aggiunta del drotrecogin alfa (attivato) ricostituito nella sacca per infusione, dirigere il flusso lungo la parete della sacca per ridurre al minimo il movimento della soluzione.
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
24 ANNEX II
27 ALLEGATO II
KG Teichweg 3 D-35396 Giessen Germany
KG Teichweg 3 D-35396 Giessen Germania
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in the version dated 18 April 2006 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di Gestione del Rischio Il Titolare dell' Autorizzazione all' immissione in Commercio si impegna ad effettuare gli studi e le altre attività di farmacovigilanza descritte nel Piano di Farmacovigilanza, così come concordato nel Piano di Gestione del Rischio del 18 Aprile 2006 presentato nel Modulo 1.8.2 dell’ Autorizzazione all’ Immissione in Commercio, e in qualsiasi successivo aggiornamento del Piano di Gestione del Rischio concordato con il CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
In accordo alle Linee Guida del CHMP sui Sistemi di Gestione del Rischio per i medicinali per uso umano, deve essere presentato un Piano di Gestione del Rischio aggiornato contestualmente al prossimo rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Entro 60 giorni da quando è stato raggiunto un importante risultato fondamentale (farmacovigilanza o minimizzazione del rischio)
26 The Marketing Authorisation Holder will continue to submit yearly PSURs.
Il Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio continuerà a presentare gli PSUR annualmente.
SPECIFIC OBLIGATIONS TO BE FULFILLED BY THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
OBBLIGHI SPECIFICI PER IL TITOL ARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Clinical aspects 1. “ Further to uncertain conclusions of the XPRESS study investigating the possible interaction between Xigris and heparin, additional clarifications on the benefit/ risk balance of Xigris are required.
A seguito delle conclusioni incerte dello studio XPRESS che ha valutato la possibile interazione tra Xigris ed eparina, sono necessari ulteriori chiarimenti sul rapporto rischio/beneficio di Xigris.
MOD or vasopressor dependent septic shock) when treated within a strictly defined time window, to assert the benefit/ risk profile of Xigris .”
Pertanto per valutare il profilo rischio/beneficio di Xigris deve essere condotto uno studio controllato con placebo in pazienti (che hanno ricevuto eparina a basso dosaggio a scopo profilattico o che non sono stati sottoposti a nessuna profilassi per trombosi) con sepsi grave e documentata insufficienza d’organo (per esempio disfunzione d’organo multipla o shock settico dipendente da agenti vasopressori) trattati entro un periodo di tempo strettamente definito.
29 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER CARTON TEXT
32 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
Xigris 20 mg powder for solution for infusion drotrecogin alfa (activated)
Xigris 20 mg polvere per soluzione per infusione drotrecogin alfa (attivato)
Excipients: sucrose, sodium chloride, sodium citrate, citric acid, hydrochloric acid and sodium hydroxide.
Eccipienti: saccarosio, sodio cloruro, sodio citrato, acido citrico, acido cloridrico e idrossido di sodio.
1 vial, powder for solution for infusion.
1 flaconcino, polvere per soluzione per infusione.
Keep the vial in the outer carton in order to protect it from light.
Tenere il flaconcino nell’astuccio per proteggere il medicinale dalla luce.
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, The Netherlands
Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Paesi Bassi
31 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS VIAL TEXT
34 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
Xigris 20 mg powder for infusion For intravenous infusion after reconstitution and dilution
Xigris 20 mg polvere per infusione
32 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING OUTER CARTON TEXT
35 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
Xigris 5 mg powder for solution for infusion drotrecogin alfa (activated)
Xigris 5 mg polvere per soluzione per infusione drotrecogin alfa (attivato)
34 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS VIAL TEXT
37 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
Xigris 5 mg powder for infusion For intravenous infusion after reconstitution and dilution
Xigris 5 mg polvere per infusione
Xigris 20 mg powder for solution for infusion Drotrecogin alfa (activated)
Xigris 20 mg polvere per soluzione per infusione Drotrecogin alfa (attivato)
Please read all of this leaflet carefully.
Legga attentamente questo foglio.
Please remember that you cannot take Xigris by yourself because both your illness and the use of this medicine need constant medical care.
Tenga presente che non può prendere Xigris da solo, perché la sua malattia e l’uso di questo medicinale richiedono una supervisione costante del medico.
What Xigris is and what it is used for 2.
Che cos’è Xigris e a che cosa serve 2.
Before you are given Xigris 3.
Prima che sia somministrato Xigris 3.
How Xigris is used 4.
Come viene usato Xigris 4.
How to store Xigris 6.
Come conservare Xigris 6.
WHAT XIGRIS IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS’È XIGRIS E A CHE COSA SERVE
Xigris is very similar to a protein that occurs naturally in your blood.
Xigris è molto simile ad una proteina normalmente presente nel suo sangue.
This protein helps to control blood clotting and inflammation.
Questa proteina aiuta a controllare la coagulazione del sangue e l’infiammazione.
When your body has a severe infection, clots can form in your blood.
Quando il suo organismo presenta una grave infezione, nel suo sangue possono formarsi dei coaguli.
These can block the blood supply to important parts of your body such as the kidneys and lungs.
Questi possono bloccare l’afflusso di sangue a parti importanti del suo organismo come i reni e i polmoni.
This causes an illness called severe sepsis which can make you very ill.
Questo causa una malattia chiamata sepsi grave che può farla stare molto male.
Some people will die from this illness.
Alcune persone possono morire a causa di questa malattia.
Xigris helps your body to get rid of the clots and also reduces the inflammation caused by the infection.
Xigris aiuta il suo organismo ad eliminare i coaguli ed inoltre riduce l’infiammazione causata dall’infezione.
Xigris is used to treat adults with severe sepsis.
Xigris è usato per il trattamento della sepsi grave negli adulti.
BEFORE YOU ARE GIVEN XIGRIS
PRIMA CHE SIA SOMMINISTRATO XIGRIS
You should not be given Xigris:
Non deve ricevere Xigris:
- if you are allergic (hypersensitive) to drotrecogin alfa (activated) or any of the other ingredients
- se è allergico (ipersensibile) al drotrecogin alfa (attivato)o ad uno qualsiasi degli eccipienti di
of Xigris, or bovine (cattle-derived) thrombin (protein)
Xigris o alla trombina (proteina) di origine bovina (di derivazione animale)
- if you have internal bleeding
- se presenta un sanguinamento interno
- if you have a brain tumour, or pressure on the brain
- se presenta una tumefazione al cervello o una compressione sul cervello
- if you are being given heparin at the same time (≥ 15 International Units/ kg/ hr)
- se nello stesso periodo è in trattamento con eparina (≥ 15 Unità Internazionali/kg/ora)
- if you have a bleeding tendency which is not related to sepsis
- se presenta una tendenza al sanguinamento che non è correlata alla sepsi
- if you have a long-standing, severe problem with your liver
- se presenta da tempo un grave problema al fegato
- if your platelet (a type of cell in your blood) count is low, even if this has been increased by a
- se l a quantità delle piastrine (cellule del sangue) è bassa, anche nel caso che questa sia stata
transfusion
aumentata da una trasfusione
- if you are at high risk of bleeding (for example):
- se è ad alto rischio di sanguinamento (per esempio):
you have had surgery within the last twelve hours before you receive Xigris, or you are bleeding from a previous surgery, or you might have surgery while you receive Xigris
ha avuto un intervento chirurgico nell’arco delle ultime 12 ore prima di ricevere Xigris o sta sanguinando per un precedente intervento chirurgico o potrebbe essere sottoposto ad un intervento chirurgico mentre riceve Xigris
you have been in hospital with a severe injury to your head, or you have had surgery on your brain or spine, or you have had a bleed in your brain (haemorrhagic stroke) within the past three months, or you have abnormal blood vessels in your brain, or a mass in your head; you have an epidural catheter (a tube in your spine)
è stato in ospedale con un grave trauma alla testa, ha avuto un intervento chirurgico al cervello o alla colonna vertebrale o ha avuto un sanguinamento interno al cervello (ictus
you have been born with bleeding tendencies you have bled from your bowels within the last six weeks, unless treated adequately you have had a major accident and are at increased risk of bleeding
ha avuto un grave infortunio e presenta un aumentato rischio di sanguinamento
Special care should be taken with Xigris if you are at risk of bleeding, for example:
Faccia particolare attenzione con Xigris soprattutto se è a rischio di sanguinamento, ad esempio:
- if you are taking other medicines which affect how your blood clots (for example medicines that
- se sta assumendo altri medicinali che agiscono sul meccanismo di coagulazione del sangue (per
dissolve blood clots, thin the blood, or medicines that inhibit platelets such as aspirin)
esempio medicinali che sciolgono i coaguli del sangue, fluidificano il sangue o medicinali che inibiscono l’aggregazione piastrinica come l’aspirina)
- if within the last three months, you have had a stroke caused by a blood clot
- se negli ultimi 3 mesi ha avuto un ictus causato da un coagulo del sangue
- if you have a known problem with bleeding
- se presenta un problema di sanguinamento noto
Xigris should not be used if you have a less severe form of sepsis (only one organ failure) and have recently had a surgical operation.
Xigris non deve essere usato se ha una forma meno grave di sepsi (una sola insufficienza d’organo) e se è stato recentemente sottoposto ad un intervento chirurgico.
Xigris is not recommended in children below the age of 18 and therefore it should not be used in children.
Xigris non è raccomandato nei pazienti sotto i 18 anni e pertanto non deve essere usato in questi pazienti.
Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
Assunzione di Xigris con altri medicinali Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.
Caution should be employed when Xigris is used with other medicines that affect how your blood clots (for example medicines that dissolve blood clots, thin the blood, or medicines that inhibit platelets such as aspirin, non-steroidal anti-inflammatory medicines, or clopidogrel).
Deve essere usata cautela quando Xigris è usato con altri medicinali che agiscono sul meccanismo di coagulazione del sangue (per esempio medicinali che sciolgono i coaguli del sangue, fluidificano il sangue o medicinali che inibiscono l’aggregazione piastrinica come l’aspirina, gli antinfiammatori non steroidei o il clopidogrel).
Pregnancy and breast-feeding It is not known whether drotrecogin alfa (activated) causes damage to an unborn child or affects your ability to have babies.
Gravidanza e allattamento Non è noto se il drotrecogin alfa (attivato) causi danni al nascituro o comprometta la sua capacità di avere bambini.
If you are pregnant your doctor will only give you Xigris if necessary.
Se lei è in gravidanza, il suo medico le darà Xigris solo se necessario.
It is not known whether drotrecogin alfa (activated) appears in human milk and therefore you should not breast-feed whilst treated with Xigris.
Non è noto se il drotrecogin alfa (attivato) viene escreto nel latte materno e pertanto non deve allattare mentre è in trattamento con Xigris.
Important information about some of the ingredients of Xigris This medicinal product contains approximately 68 mg sodium per vial.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti di Xigris Questo medicinale contiene circa 68 mg di sodio per flaconcino.
HOW XIGRIS IS USED
COME VIENE USATO XIGRIS
The recommended dose of Xigris is 24 micrograms (µg) per kilogram (kg) of body weight each hour for 96 hours.
La dose raccomandata di Xigris è 24 microgrammi (μg) per kilogrammo (kg) di peso corporeo ogni ora per 96 ore.
A hospital pharmacist, nurse or doctor will have dissolved the Xigris powder in water for injection and sodium chloride solution.
Un farmacista ospedaliero, un infermiere o un medico avrà solubilizzato la polvere di Xigris in acqua per preparazioni iniettabili e soluzione di cloruro di sodio.
This liquid is then passed from a bag through a tube into one of your veins for a period of 96 hours.
Successivamente, tramite una cannula, questo liquido viene infuso da una sacca in una sua vena per 96 ore.