qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Assessment of adverse reactions from clinical study data is based on experience in two double-blind comparative controlled studies in which 641 patients with chronic hepatitis B and compensated liver disease received treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) daily (n = 426) or adefovir dipivoxil 10 mg daily (n = 215) for 48 weeks.
La valutazione delle reazioni avverse da dati di studi clinici si basa sull’ esperienza di due studi comparativi controllati in doppio cieco in 641 pazienti con epatite cronica B e malattia epatica compensata trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) al giorno (n = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg al giorno (n = 215) per 48 settimane.
The adverse reactions with suspected (at least possible) relationship to treatment are listed below by body system organ class and frequency.
Le reazioni avverse con sospetta (almeno possibile) correlazione al trattamento sono di seguito elencate suddivise per classi sistemiche organiche e frequenza.
Frequencies are defined as common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Le frequenze sono definite come comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
See also Post-marketing experience below.
Vedere anche “ Esperienza post-marketing” sotto riportata.
Common: headache
Comune: mal di testa
Common: diarrhoea, vomiting, abdominal pain, nausea, abdominal distension, flatulence
Comune: diarrea, vomito, dolore addominale, nausea, distensione addominale, flatulenza
ALT increase
Comune: aumento delle ALT
General disorders and administration site conditions:
11 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Common: fatigue
Comune: affaticamento
Exacerbations during treatment:
Esacerbazioni durante il trattamento:
In studies with nucleoside-naïve patients, on-treatment ALT elevations > 10 times ULN (upper limit of normal) and > 2 times baseline occurred in 2.6% of tenofovir disoproxil fumarate-treated patients versus 1.9% of adefovir dipivoxil-treated patients.
Negli studi con pazienti non pretrattati con nucleosidi, durante il trattamento si è verificato un aumento delle ALT > 10 volte rispetto al limite superiore normale e > 2 volte rispetto al basale, nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato verso 1,9% dei pazienti trattati con adefovir dipivoxil.
Among tenofovir disoproxil fumarate-treated patients, on-treatment ALT elevations had a median time to onset of 8 weeks, resolved with continued treatment, and, in a majority of cases, were associated with a ≥ 2 log10 copies/ ml reduction in viral load that preceded or coincided with the ALT elevation.
Nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato, l’ aumento delle ALT in trattamento ha avuto una durata media di 8 settimane, si è risolto con il proseguimento della terapia, e, nella maggioranza dei casi, è stato associato ad una riduzione ≥ 2 log10 copie/ ml della carica virale che ha preceduto o coincideva con l’ incremento delle ALT.
Periodic monitoring of hepatic function is recommended during treatment.
Si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica durante il trattamento.
In addition to adverse reaction reports from clinical studies the following possible adverse reactions have also been identified during post-marketing safety surveillance of tenofovir disoproxil fumarate.
In aggiunta alle segnalazioni di reazioni avverse da studi clinici, durante la sorveglianza post-marketing di tenofovir disoproxil fumarato, sono state identificate anche le seguenti possibili reazioni avverse.
Frequencies are defined as rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) or very rare (< 1/ 10,000) including isolated reports.
Le frequenze vengono definite come rare (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000) o molto rare (< 1/ 10.000) incluse segnalazioni isolate.
Because these events have been reported voluntarily from a population of unknown size, estimates of frequency cannot always be made.
Poiché tali eventi sono stati riportati volontariamente da una popolazione di dimensioni non note, non può esserne stimata la frequenza.
Rare: lactic acidosis Not known: hypokalaemia
Raro: acidosi lattica Frequenza non nota: ipocaliemia
Rare: pancreatitis
Raro: pancreatite
Rare: increased transaminases Very rare: hepatitis Not known: hepatic steatosis
Raro: aumento delle transaminasi Molto raro: epatite Frequenza non nota: stetosi epatica
Rare: rash
Raro: rash
11 Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Not known: rhabdomyolysis, osteomalacia (manifested as bone pain and infrequently contributing to fractures), muscular weakness, myopathy
Frequenza non nota: rabdomiolisi, osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture), debolezza muscolare, miopatia.
Rare: acute renal failure, renal failure, proximal renal tubulopathy (including Fanconi syndrome), increased creatinine Very rare: acute tubular necrosis Not known: nephritis (including acute interstitial nephritis), nephrogenic diabetes insipidus
Insufficienza renale acuta, deficit renale, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), aumento della creatinina Molto raro: necrosi tubulare acuta Frequenza non nota: nefrite (incluso nefrite interstiziale acuta) e diabete insipido nefrogenico
Very rare: asthenia
Molto raro: astenia
The following adverse reactions, listed under the body system headings above, may occur as a consequence of proximal renal tubulopathy: rhabdomyolysis, osteomalacia (manifested as bone pain and infrequently contributing to fractures), hypokalaemia, muscular weakness, myopathy and hypophosphataemia.
Le seguenti reazioni avverse, sopra elencate per classi sistemiche organiche, possono verificarsi come conseguenza della tubulopatia renale prossimale: rabdomiolisi, osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture), ipocaliemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia.
4.9 Overdose
12 4.9 Sovradosaggio
If overdose occurs the patient must be monitored for evidence of toxicity (see sections 4.8 and 5.3), and standard supportive treatment applied as necessary.
In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafi 4.8 e 5.3) e, all’ occorrenza, applicare l’ usuale terapia di supporto.
Tenofovir can be removed by haemodialysis; the median haemodialysis clearance of tenofovir is 134 ml/ min.
Tenofovir può essere rimosso per emodialisi; la clearance mediana per emodialisi è 134 ml/ min.
The elimination of tenofovir by peritoneal dialysis has not been studied.
L’ eliminazione di tenofovir per emodialisi peritoneale non è stata studiata.
Tenofovir disoproxil fumarate is the fumarate salt of the prodrug tenofovir disoproxil.
Tenofovir disoproxil fumarato è il sale fumarato del profarmaco tenofovir disoproxil.
Tenofovir disoproxil is absorbed and converted to the active substance tenofovir, which is a nucleoside monophosphate (nucleotide) analogue.
Tenofovir disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide).
Tenofovir is then converted to the active metabolite, tenofovir diphosphate, an obligate chain terminator, by constitutively expressed cellular enzymes.
Tenofovir viene quindi convertito nel metabolita attivo tenofovir difosfato, un terminatore obbligato della catena, mediante enzimi cellulari espressi costitutivamente.
Tenofovir diphosphate has an intracellular half-life of 10 hours in activated and 50 hours in resting peripheral blood mononuclear cells (PBMCs).
Tenofovir difosfato ha una emivita intracellulare di 10 ore nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) attivate e di 50 ore in quelle a riposo.
Tenofovir diphosphate inhibits HIV-1 reverse transcriptase and the HBV polymerase by direct binding competition with the natural deoxyribonucleotide substrate and, after incorporation into DNA, by DNA chain termination.
Tenofovir difosfato inibisce la transcrittasi inversa HIV-1 e le HBV polimerasi virali legandosi in diretta competizione con il substrato naturale deossiribonucleotide e mediante la catena terminale del DNA dopo essersi incorporato nel DNA stesso.
Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of cellular polymerases α, β, and γ.
Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle polimerasi cellulari α, β e γ.
At concentrations of up to 300 µmol/ l, tenofovir has also shown no effect on the synthesis of mitochondrial DNA or the production of lactic acid in in vitro assays.
Tenofovir non ha dimostrato alcun effetto sulla sintesi del DNA mitocondriale o sulla produzione di acido lattico in test in vitro, a concentrazioni fino a 300 µmol/ l.
Data pertaining to HIV:
Dati relativi all’ HIV:
HIV antiviral activity in vitro:
Attività in vitro degli antivirali HIV:
The concentration of tenofovir required for 50% inhibition (EC50) of the wild-type laboratory strain HIV-1IIIB is 1-6 µmol/ l in lymphoid cell lines and 1.1 µmol/ l against primary HIV-1 subtype B isolates in PBMCs.
La concentrazione di tenofovir necessaria per l’ inibizione del 50% (EC50) del wild-type di laboratorio HIV-1IIIB è 1-6 µmol/ l nelle linee di cellule linfoidi e 1,1 µmol/ l contro gli isolati del sottotipo B di HIV-1 primario nelle PBMC.
Tenofovir is also active against HIV-1 subtypes A, C, D, E, F, G, and O and against HIVBaL in primary monocyte/ macrophage cells.
Il tenofovir è anche attivo contro i sottotipi di HIV-1 A, C, D, E, F, G e O e contro HIVBaL nelle cellule primarie monocite/ macrofaghe.
Tenofovir shows activity in vitro against HIV-2, with an EC50 of 4.9 µmol/ l in MT-4 cells.
Tenofovir è attivo in vitro contro HIV-2, con EC50 di 4,9 µmol/ l in cellule MT-4.
Strains of HIV-1 with reduced susceptibility to tenofovir and a K65R mutation in reverse transcriptase have been selected in vitro and in some patients (see Clinical results).
Sono stati selezionati in vitro e in alcuni pazienti (vedere Risultati clinici) ceppi di HIV-1 aventi suscettibilità al tenofovir inferiore e una mutazione K65R nella transcrittasi inversa.
Tenofovir 12 disoproxil fumarate should be avoided in antiretroviral experienced patients with strains harbouring the K65R mutation (see section 4.4).
Tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato in pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali che presentano la mutazione K65R (vedere paragrafo 4.4).
Clinical studies in treatment-experienced patients have assessed the anti-HIV activity of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) against strains of HIV-1 with resistance to nucleoside inhibitors.
Studi clinici in pazienti precedentemente trattati hanno stimato l’ attività anti-HIV di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) contro ceppi di HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici.
The results indicate that patients whose HIV expressed 3 or more thymidine-analogue associated mutations (TAMs) that included either the M41L or L210W reverse transcriptase mutation showed reduced response to tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) therapy.
I risultati indicano che i pazienti con HIV che presentavano 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (TAMs) che includevano sia la mutazione della transcrittasi inversa M41L o L210W hanno mostrato una ridotta suscettibilità alla terapia con 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).
Clinical results:
Risultati clinici:
The effects of tenofovir disoproxil fumarate in treatment-experienced and treatment-naïve HIV-1 infected adults have been demonstrated in trials of 48 weeks duration in treatment-experienced HIV-1 infected adults.
La dimostrazione dell’ attività di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti infetti da HIV-1 con precedenti esperienze di trattamento e in pazienti non pretrattati è stata dimostrata in studi clinici della durata di 48 settimane.
In study GS-99-907, 550 treatment-experienced patients were treated with placebo or tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) for 24 weeks.
Nello studio GS-99-907, a 550 pazienti aventi precedente esperienza di trattamenti è stato somministrato placebo o tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato) per 24 settimane.
The mean baseline CD4 cell count was 427 cells/ mm3, the mean baseline plasma HIV-1 RNA was 3.4 log10 copies/ ml (78% of patients had a viral load of < 5,000 copies/ ml) and the mean duration of prior HIV treatment was 5.4 years.
L’ analisi genotipica basale di isolati HIV
Baseline genotypic analysis of HIV isolates from 253 patients revealed that 94% of patients had HIV-1 resistance mutations associated with nucleoside reverse transcriptase inhibitors, 58% had mutations associated with protease inhibitors and 48% had mutations associated with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
13 raccolti da 253 pazienti ha rivelato che il 94% dei pazienti dimostrava mutazioni dell’ HIV-1 in senso di resistenza associata a inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa, il 58% dimostrava mutazioni associate a inibitori della proteasi ed il 48% dimostrava mutazioni associate a inibitori non nucleosidici di transcrittasi inversa.
At week 24 the time-weighted average change from baseline in log10 plasma HIV-1 RNA levels (DAVG24) was -0.03 log10 copies/ ml and -0.61 log10 copies/ ml for the placebo and tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) recipients (p < 0.0001).
Alla 24a settimana il cambiamento della media ponderata nel tempo rispetto al basale dei livelli di HIV-1 RNA del plasma log10 (DAVG24) era di -0,03 log10 copie/ ml e -0,61 log10 copie/ ml per i soggetti che assumevano placebo e tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato) (p < 0,0001).
A statistically significant difference in favour of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was seen in the time-weighted average change from baseline at week 24 (DAVG24) for CD4 count (+13 cells/ mm3 for tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) versus -11 cells/ mm3 for placebo, p-value = 0.0008).
Una differenza statisticamente significativa in favore del tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato) è stata notata nel cambiamento della media ponderata nel tempo, rispetto al basale, alla 24a settimana (DAVG24) per la conta di CD4 (+13 cellule/ mm3 per il tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato) rispetto a -11 cellule/ mm3 per il placebo, valore p = 0,0008).
The antiviral response to tenofovir disoproxil fumarate was durable through 48 weeks (DAVG48 was -0.57 log10 copies/ ml, proportion of patients with HIV-1 RNA below 400 or 50 copies/ ml was 41% and 18% respectively).
La risposta antivirale a tenofovir disoproxil fumarato è stata durevole per 48 settimane (DAVG48 è stata – 0,57 log10 copie/ ml, la proporzione di pazienti con HIV-1 RNA al di sotto di 400 o 50 copie/ ml era rispettivamente 41% e 18%).
Eight (2%) tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) treated patients developed the K65R mutation within the first 48 weeks.
Otto pazienti (2%) trattati con 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) hanno sviluppato la mutazione K65R entro le prime 48 settimane.
The 144-week, double-blind, active controlled phase of study GS-99-903 evaluated the efficacy and safety of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) versus stavudine when used in combination with lamivudine and efavirenz in HIV-1 infected patients naïve to antiretroviral therapy.
La fase dello studio GS-99-903 della durata di 144 settimane, in doppio cieco, controllato, ha valutato l’ efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) versus stavudina, quando utilizzata in combinazione con lamivudina e efavirenz in pazienti infetti da HIV-1 non precedentemente trattati con terapia antiretrovirale.
The mean baseline CD4 cell count was 279 cells/ mm3, the mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.91 log10 copies/ ml, 19% of patients had symptomatic HIV-1 infection and 18% had AIDS.
La conta media basale di cellule CD4 era 279 cellule/ mm3, 1’ HIV-1 RNA plasmatico medio basale era 4,91 log10 copie/ ml, 19% dei pazienti avevano una infezione da HIV sintomatica e il 18% presentava AIDS.
Patients were stratified by baseline HIV-1 RNA and CD4 count.
I pazienti sono stati stratificati per HIV-1 RNA e conta CD4 basale.
Forty-three percent of patients had baseline viral loads > 100,000 copies/ ml and 39% had CD4 cell counts < 200 cells/ ml.
Il 43% dei pazienti aveva una carica virale basale > 100.000 copie/ ml e 39% aveva una conta di cellule CD4 < 200 cellule/ ml.
By intent to treat analysis (Missing data and switch in antiretroviral therapy (ART) considered as failure), the proportion of patients with HIV-1 RNA below 400 copies/ ml and 50 copies/ ml at 48 weeks of treatment was 80% and 76% respectively in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) arm, compared to 84% and 80% in the stavudine arm.
Dall’ analisi “ intent to treat” (i dati mancanti e gli switch nella terapia antiretrovirale (ART) sono stati considerati come fallimenti), la proporzione dei pazienti con HIV-1 RNA al di sotto di 400 copie/ ml e 50 copie/ ml a 48 settimane di trattamento era rispettivamente 80% e 76% nel braccio trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) a confronto con 84% e 80% nel braccio trattato con stavudina.
At 144 weeks, the proportion of patients with HIV-1 RNA below 400 copies/ ml and 50 copies/ ml was 71% and 68% respectively in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) arm, compared to 64% and 63% in the stavudine arm.
Alla 144a settimana la percentuale di pazienti con HIV-1 RNA al di sotto delle 400 copie/ ml e 50 copie/ ml è stata rispettivamente 71% e 68% nel braccio trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) verso 64% e 63% nel braccio trattato con stavudina.
The average change from baseline for HIV-1 RNA and CD4 count at 48 weeks of treatment was similar in both treatment groups (-3.09 and -3.09 log10 copies/ ml; +169 and 167 cells/ mm3 in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) and stavudine groups, respectively).
La variazione media dal basale per HIV-1 RNA e la conta di CD4 alla 48a settimana di trattamento era simile in entrambi i gruppi (-3,09 e -3,09 log10 copie/ ml; +169 e 167 cellule/ mm3 rispettivamente nel gruppo tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) e nel gruppo stavudina).
At 144 weeks of treatment, the average change from baseline remained similar in both treatment groups (-3.07 and -3.03 log10 copies/ ml; +263 and +283 cells/ mm3 in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) and stavudine groups, respectively).
A 144 settimane di trattamento, la variazione mediana dal basale è rimasta simile in entrambi i gruppi (-3,07 e -3,03 log10 copie/ ml; +263 e +283 cellule/ mm3 rispettivamente nei gruppi tenofovir disoproxil (come fumarato) e stavudina.
A consistent response to treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was seen regardless of baseline HIV-1 RNA and CD4 count.
Una risposta consistente al trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stata vista indipendentemente dai valori dell’ HIV-1 RNA e della conta di CD4 al basale.
13 The K65R mutation occurred in a slightly higher percentage of patients in the tenofovir disoproxil fumarate group than the active control group (2.7% versus 0.7%).
La mutazione K65R si è verificata in una percentuale leggermente più alta di pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato rispetto al gruppo del controllo attivo (2,3% verso 0,7%).
Efavirenz or lamivudine resistance either preceded or was coincident with the development of K65R in all cases.
In tutti i casi la resistenza ad efavirenz o lamivudina o ha preceduto o è stata coincidente con lo sviluppo di K65R.
Eight patients had HIV that expressed K65R in the tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) arm, 7 of these occurred during the first 48 weeks of treatment and the last one at week 96.
Otto pazienti hanno presentato virus HIV con K65R nel braccio tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato); in 7 di questi si è verificato durante le prime 48 settimane di trattamento e nell’ ultimo alla 96a settimana.
No further K65R development was observed up to week 144.
Non è stato osservato lo sviluppo di altre K65R fino a 144 settimane.
From both the genotypic and phenotypic analyses there was no evidence for other pathways of resistance to tenofovir.
Sia dall’ analisi genotipica sia fenotipica non sono emerse evidenze di altre resistenze al tenofovir.
Data pertaining to HBV:
Dati relativi all’ HBV:
HBV antiviral activity in vitro:
Attività antivirale HBV in vitro:
The in vitro antiviral activity of tenofovir against HBV was assessed in the HepG2 2.2.15 cell line.
L’ attività antivirale in vitro di tenofovir verso l’ HBV è stata valutata nella linea cellulare HepG2 2.2.15.
The EC50 values for tenofovir were in the range of 0.14 to 1.5 µmol/ l, with CC50 (50% cytotoxicity concentration) values > 100 µmol/ l.
I valori di EC50 per tenofovir erano nell’ intervallo tra 0,14 a 1,5 µmol/ l, con valori di CC50 (50% della concentrazione citotossica) > 100 µmol/ l.
No HBV mutations associated with tenofovir disoproxil fumarate resistance have been identified (see Clinical results).
Non sono state identificate mutazioni HBV associabili a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato (vedere Risultati clinici).
In cell based assays, HBV strains expressing the rtV173L, rtL180M, and rtM204I/ V mutations associated with resistance to lamivudine and telbivudine showed a susceptibility to tenofovir ranging from 0.7- to 3.4-fold that of wild-type virus.
14 rtV173L, rtL180M e rtM204I/ V associate a resistenza a lamivudina e telbivudina hanno mostrato suscettibilità a tenofovir nell’ intervallo da 0,7 a 3,4 volte rispetto al virus di tipo selvaggio.
HBV strains expressing the rtL180M, rtT184G, rtS202G/ I, rtM204V and rtM250V mutations associated with resistance to entecavir showed a susceptibility to tenofovir ranging from 0.6- to 6.9-fold that of wild- type virus.
Ceppi HBV con espressione delle mutazioni rtL180M, rtT184G, rtS202G/ I, rtM204V e rtM250V associati a resistenza ad entecavir hanno mostrato suscettibilità a tenofovir nell’ intervallo da 0,6 a 6,9 volte rispetto al virus di tipo selvaggio.
HBV strains expressing the adefovir-associated resistance mutations rtA181V and rtN236T showed a susceptibility to tenofovir ranging from 2.9- to 10-fold that of wild-type virus.
Ceppi HBV con espressione di mutazioni rtA181V e rtN236T associate a resistenza ad adefovir dipivoxil hanno mostrato suscettibilità a tenofovir nell’ intervallo da 2,9 a 10 volte rispetto al virus di tipo selvaggio.
Viruses containing the rtA181T mutation remained susceptible to tenofovir with EC50 values 1.5-fold that of wild-type virus.
I virus che contengono la mutazione rtA181T rimangono sensibili a tenofovir con valori di EC50 1,5 volte rispetto al virus di tipo selvaggio.
The demonstration of benefit of tenofovir disoproxil fumarate is based on histological, virological, biochemical and serological responses mainly in treatment-naïve adults with HBeAg positive and HBeAg negative chronic hepatitis B with compensated liver disease.
La dimostrazione dei benefici di tenofovir disoproxil fumarato si basa sulle risposte istologiche, virologiche, biochimiche e sierologiche principalmente nel trattamento di adulti non pretrattati con epatite cronica B HBeAg positiva e HBeAg negativa con malattia epatica compensata.
Results through 48 weeks from two randomised, phase 3 double-blind studies comparing tenofovir disoproxil fumarate to adefovir dipivoxil in patients with compensated liver disease are presented in Table 2 below.
I risultati a 48 settimane da due studi randomizzati di fase III in doppio cieco di confronto tra tenofovir disoproxil e adefovir dipivoxil in pazienti con malattia epatica compensata sono presentati nella Tabella 2 sottostante.
Study GS-US-174-0103 was conducted in 266 (randomised and treated) HBeAg positive patients while study GS-US-174-0102 was conducted in 375 (randomised and treated) patients negative for HBeAg and positive for HBeAb.
Lo studio GS-US-174-0103 è stato condotto in 266 pazienti HBeAg positivi (randomizzati e trattati) mentre lo studio GS-US-174-0102 è stato condotto in 375 pazienti (randomizzati e trattati) negativi per HBeAg e positivi per HBeAb.
In both of these studies tenofovir disoproxil fumarate was significantly superior to adefovir dipivoxil for the primary efficacy endpoint of complete response (defined as HBV DNA levels < 400 copies/ ml and Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis).
In entrambi questi studi tenofovir disoproxil fumarato è risultato essere significativamente superiore ad adefovir dipivoxil relativamente all’ obiettivo primario di efficacia di risposta completa (definita come livelli di HBV DNA < 400 copie/ ml e miglioramento dell’ indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi).
Treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was also associated with significantly greater proportions of patients with HBV DNA < 400 copies/ ml, when compared to adefovir dipivoxil 10 mg treatment.
Il trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stato anche associato a percentuali di pazienti significativamente più elevate con HBV DNA < 400 copie/ ml, se confrontate con il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg.
Both treatments produced similar results with regard to histological response (defined as Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis) at week 48 (see Table 2 below).
Entrambi i trattamenti hanno prodotto risultati simili per quanto riguarda la risposta istologica (definita come miglioramento all’ indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi) alla 48a settimana (vedere la Tabella 2 sottostante).
In study GS-US-174-0103 a significantly greater proportion of patients in the tenofovir disoproxil fumarate group than in the adefovir dipivoxil group had normalised ALT and achieved HBsAg loss at week 48 (see Table 2 below).
Nello studio GS-US-174-0103 una percentuale significativamente più alta di pazienti in terapia con tenofovir disoproxil fumarato rispetto al gruppo trattato con adefovir dipivoxil ha raggiunto la normalizzazione delle ALT e la perdita di HBsAg alla 48a settimana (vedere la Tabella 2 sottostante).
14 Table 2:
15 Tabella 2
Efficacy parameters in compensated HBeAg positive and HBeAg negative patients at week 48
Parametri di efficacia a 48 settimane in pazienti compensati HBeAg negativi
Study 174-0102 (HBeAg negative)
Studio 174-0102 (HBeAg negativi)
Study 174-0103 (HBeAg positive)
Studio 174-0103 (HBeAg positivi)
disoproxil 245 mg (as fumarate)
disoproxil 245 mg (come fumarato) n = 250
10
10 mg disoproxil 245 mg (come fumarato) n = 125 n = 176
Complete response (%)a Histology
Risposta completa (%)a Istologia
Histological response (%)b
Risposta istologica (%)b
Median HBV DNA reduction from baselinec (log10 copies/ ml) HBV DNA (%)
Riduzione media di HBV DNA rispetto al basalec (log10 copie/ ml HBV DNA (%)
< 400 copies/ ml (< 69 IU/ ml) ALT (%)
< 400 copie/ ml (< 69 UI/ ml) ALT (%)
Normalised ALTd Serology (%)
ALT normalizzated Sierologia (%)
HBeAg loss/ seroconversion
Perdita HBeAg / sieroconversione
HBsAg loss/ seroconversion
Perdita HBsAg / sieroconversione
* p-value versus adefovir dipivoxil < 0.05, a Complete response defined as HBV DNA levels < 400 copies/ ml and Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis, b Knodell necroinflammatory score improvement of at least 2 points without worsening in Knodell fibrosis, c Median change from baseline HBV DNA merely reflects the difference between baseline HBV DNA and the limit of detection (LOD) of the assay, d The population used for analysis of ALT normalisation included only patients with ALT above ULN at baseline.
* valore p versus adefovir dipivoxil < 0,05, a Risposta completa definita come livelli di HBV DNA < 400 copie/ ml e miglioramento dell’ indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi di Knodell, b Miglioramento dell’ indice necroinfiammatorio di Knodell di almeno 2 punti senza peggioramento della fibrosi di Knodell, c Il cambiamento medio dal basale di HBV DNA riflette meramente la differenza tra l’ HBV DNA al basale e il limite di identificazione (Limit of Detection, LOD) del test, d La popolazione impiegata per le analisi della normalizzazione delle ALT includeva solo pazienti con ALT superiori ai livelli normali (ULN) al basale.
Tenofovir disoproxil fumarate was associated with significantly greater proportions of patients with undetectable HBV DNA (< 169 copies/ ml [< 29 IU/ ml]; the limit of quantification of the Roche Cobas Taqman HBV assay), when compared to adefovir dipivoxil (study GS-US-174-0102; 91%, 56% and study GS-US-174-0103; 69%, 9%), respectively.
Tenofovir disoproxil fumarato è stato associato ad una percentuale significativamente più elevata di pazienti con HBV DNA non rilevabile (< 169 copie/ ml [< 29 UI/ ml], il limite di quantificazione del test HBV di Roche Cobas Taqman), quando paragonato ad adefovir dipivoxil (nello studio GS-US-174-0102; 91%, 56% e nello studio GS-US-174-0103; 69%, 9%) rispettivamente.
Response to treatment with tenofovir disoproxil fumarate was comparable in nucleoside-experienced (n = 51) and nucleoside-naïve (n = 375) patients and in patients with normal ALT (n = 21) and abnormal ALT (n = 405) at baseline when studies GS-US-174-0102 and GS-US-174-0103 were combined.
Quando gli studi GS-US-174-0102 e GS-US-174-0103 sono stati combinati la risposta al trattamento con tenofovir disoproxil fumarato è risultata comparabile nei pazienti pretrattati con nucleosidi (n = 51), nei pazienti non pretrattati con nucleosidi (n = 375) e nei pazienti con ALT nella norma (n = 21) e non nella norma (n = 405) al basale.
Forty-nine of the 51 nucleoside-experienced patients were previously treated with lamivudine.
Quarantanove dei 51 pazienti pretrattati con nucleosidi erano stati precedentemente trattati con lamivudina.
Seventy-three percent of nucleoside-experienced and 69% of nucleoside-naïve patients achieved complete response to treatment; 90% of nucleoside-naïve and 88% of nucleoside-experienced patients achieved HBV DNA suppression < 400 copies/ ml.
Il settantatre percento dei pazienti pretrattati con nucleosidi e il 69% dei pazienti non pretrattati hanno raggiunto la risposta completa al trattamento; il 90% dei pazienti non pretrattati con nucleosidi e l’ 88% dei pazienti pretrattati ha raggiunto una soppressione di HBV DNA < 400 copie/ ml.
All patients with normal ALT at baseline and 88% of patients with abnormal ALT at baseline achieved HBV DNA suppression < 400 copies/ ml.
Tutti i pazienti con livelli di ALT normali al basale e l’ 88% dei pazienti con ALT non nella norma al basale hanno raggiunto una soppressione di HBV DNA < 400 copie/ ml.
In a randomised, 48-week double-blind, controlled study of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) in patients co-infected with HIV-1 and chronic hepatitis B with prior lamivudine experience (study ACTG 5127), the mean serum HBV DNA levels at baseline in patients randomised to the tenofovir
In uno studio randomizzato, controllato in doppio cieco a 48 settimane di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) in pazienti co-infetti con HIV-1 ed epatite cronica B con precedente trattamento con lamivudina (studio ACTG 5127), i livelli medi plasmatici di HBV DNA al basale nei pazienti
15 arm were 9.45 log10 copies/ ml (n = 27).
16 randomizzati nel braccio tenofovir sono stati 9,45 log10 copie/ ml (n = 27).
Treatment with tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) was associated with a mean change in serum HBV DNA from baseline, in the patients for whom there was 48-week data, of -5.74 log10 copies/ ml (n = 18).
Il trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) è stato associato ad un cambiamento medio di HBV DNA sierico rispetto al basale, nei pazienti per i quali erano disponibili dati a 48 settimane, di -5,74 log10 copie/ ml (n = 18).
In addition, 61% of patients had normal ALT at week 48.
Inoltre, a 48 settimane il 61% dei pazienti risultava avere livelli di ALT normali.
Experience in patients with persistent viral replication:
Esperienza nei pazienti con replicazione virale persistente:
The efficacy and safety of tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) or tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) plus 200 mg emtricitabine is being evaluated in a randomised, double-blind study (study GS-US-174-0106), in HBeAg positive and HBeAg negative patients who had persistent viraemia (HBV DNA ≥ 1,000 copies/ ml) while receiving adefovir dipivoxil 10 mg for more than 24 weeks.
L’ efficacia e la sicurezza di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) o tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) più 200 mg di emtricitabina è in valutazione in uno studio randomizzato, in doppio cieco (studio GS-US-174-0106) in pazienti HBeAg positivi e HBeAg negativi con viremia persistente (HBV DNA ≥ 1.000 copie/ ml) durante il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg per più di 24 settimane.
Overall at week 24, treatment with a tenofovir-containing regimen resulted in 77% (46/ 60) of patients with HBV DNA < 400 copies/ ml (< 69 IU/ ml) and 62% (37/ 60) of patients with undetectable HBV DNA (below 169 copies/ ml [< 29 IU/ ml]; the limit of quantification of the Roche Cobas TaqMan HBV assay).
Complessivamente a 24 settimane, il trattamento con un regime contenente tenofovir ha determinato nel 77% (46/ 60) dei pazienti valori di HBV DNA < 400 copie/ ml (< 69 UI/ ml) e nel 62% (37/ 60) dei pazienti valori non rilevabili di HBV DNA (sotto 169 copie/ ml [< 29 UI/ ml]; il limite di quantificazione del test HBV di Roche Cobas Toqman).
In addition, at week 24, the percentage of patients who had normal ALT was 68% (42/ 62).
Inoltre, a 24 settimane, la percentuale di pazienti con livelli di ALT nella norma è stata del 68% (42/ 62).
Four hundred and twenty-six HBeAg negative (GS-US-174-0102, n = 250) and HBeAg positive (GS-US-174-0103, n = 176) patients were evaluated for genotypic changes in HBV polymerase.
Quattrocentoventisei pazienti HBeAg negativi (GS-US-174-0102, n = 250) e HBeAg positivi (GS-US-174-0103, n = 176) sono stati valutati per modifiche genotipiche dell’ HBV polimerasi.
Genotypic evaluations were performed on all patients with HBV DNA > 400 copies/ ml at week 48.
Le valutazioni genotipiche sono state eseguite in tutti i pazienti con HBV DNA > 400 copie/ ml a 48 settimane.
No mutations associated with tenofovir disoproxil fumarate resistance have been identified.
Non è stata identificata alcuna mutazione associabile a resistenza a tenofovir disoproxil fumarato.
Tenofovir disoproxil fumarate is a water soluble ester prodrug which is rapidly converted in vivo to tenofovir and formaldehyde.
Tenofovir disoproxil fumarato è un estere solubile in acqua, profarmaco che viene rapidamente convertito in vivo in tenofovir e formaldeide.
Tenofovir is converted intracellularly to tenofovir monophosphate and to the active component, tenofovir diphosphate.
Nella cellula, tenofovir viene convertito in tenofovir monofosfato e nel componente attivo, il tenofovir difosfato.
Absorption Following oral administration of tenofovir disoproxil fumarate to HIV infected patients, tenofovir disoproxil fumarate is rapidly absorbed and converted to tenofovir.
Assorbimento In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato a pazienti infetti da HIV, questo composto viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir.
Administration of multiple doses of tenofovir disoproxil fumarate with a meal to HIV infected patients resulted in mean (%CV) tenofovir Cmax, AUC0-∞, and Cmin values of 326 (36.6%) ng/ ml, 3,324 (41.2%) ng·h/ ml and 64.4 (39.4%) ng/ ml, respectively.
La somministrazione di dosi multiple di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto a pazienti con infezione da HIV ha indotto in media (%CV) valori di tenofovir Cmax, AUC0-∞ e Cmin rispettivamente di 326 (36,6%) ng/ ml, 3.324 (41,2%) ng·h/ ml e 64,4 (39,4%) ng/ ml.
Maximum tenofovir concentrations are observed in serum within one hour of dosing in the fasted state and within two hours when taken with food.
Le concentrazioni massime di tenofovir sono state osservate nel siero entro 1 ora dall’ assunzione a digiuno ed entro 2 ore quando assunto con il cibo.
The oral bioavailability of tenofovir from tenofovir disoproxil fumarate in fasted patients was approximately 25%.
La biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir disoproxil fumarato in pazienti a digiuno è stata approssimativamente del 25%.
Administration of tenofovir disoproxil fumarate with a high fat meal enhanced the oral bioavailability, with an increase in tenofovir AUC by approximately 40% and Cmax by approximately 14%.
La somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto ricco di grassi ha aumentato la biodisponibilità orale, con un incremento dell’ AUC di tenofovir di circa il 40% e una Cmax approssimativamente del 14%.
Following the first dose of tenofovir disoproxil fumarate in fed patients, the median Cmax in serum ranged from 213 to 375 ng/ ml.
A seguito della prima somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti dopo l’ assunzione del pasto, la Cmax mediana nel siero è risultata essere compresa in un range tra 213 e 375 ng/ ml.
However, administration of tenofovir disoproxil fumarate with a light meal did not have a significant effect on the pharmacokinetics of tenofovir.
Tuttavia, la somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto leggero non ha indotto effetti significativi sulla farmacocinetica di tenofovir.
Distribution Following intravenous administration the steady-state volume of distribution of tenofovir was estimated to be approximately 800 ml/ kg.
Distribuzione A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di stato stazionario di tenofovir è stato stimato in circa 800 ml/ kg.
After oral administration of tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir is distributed to most tissues with the highest concentrations occurring in the kidney, liver and the intestinal contents (preclinical studies).
In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato, il tenofovir viene distribuito alla maggioranza dei tessuti, con maggiore concentrazione nei reni, nel fegato e nel contenuto intestinale (studi preclinici).
Biotransformation In vitro studies have determined that neither tenofovir disoproxil fumarate nor tenofovir are substrates for the CYP450 enzymes.
Biotrasformazione Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450.
Tenofovir disoproxil fumarate at a concentration of 100 µmol/ l had no
Inoltre, a concentrazioni considerevolmente superiori (circa 300 volte) di quelle
16 effect on any of the CYP450 isoforms, except CYP1A1/ 2, where a small (6%) but statistically significant reduction in metabolism of CYP1A1/ 2 substrate was observed.
A concentrazioni di 100 µmol/ l, tenofovir disoproxil fumarato non ha avuto alcun effetto sulle isoforme CYP450, tranne che su CYP1A1/ 2, in cui è stata notata una riduzione lieve (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo del substrato CYP1A1/ 2.
Based on these data, it is unlikely that clinically significant interactions involving tenofovir disoproxil fumarate and medicinal products metabolised by CYP450 would occur.
Sulla base di questi dati è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente significative tra tenofovir disoproxil fumarato e medicinali metabolizzati tramite CYP450.
Elimination Tenofovir is primarily excreted by the kidney by both filtration and an active tubular transport system with approximately 70-80% of the dose excreted unchanged in urine following intravenous administration.
Eliminazione Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nell’ urina a seguito di somministrazione endovenosa.
Total clearance has been estimated to be approximately 230 ml/ h/ kg (approximately 300 ml/ min).
La clearance totale è stata valutata attorno a 230 ml/ ora/ kg (circa 300 ml/ min).
Renal clearance has been estimated to be approximately 160 ml/ h/ kg (approximately 210 ml/ min), which is in excess of the glomerular filtration rate.
La clearance renale è stata valutata attorno a 160 ml/ ora/ kg (circa 210 ml/ min), valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare.
This indicates that active tubular secretion is an important part of the elimination of tenofovir.
L’ indicazione che se ne ricava è che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’ eliminazione del tenofovir.
Following oral administration the terminal half-life of tenofovir is approximately 12 to 18 hours.
In seguito a somministrazione orale, l’ emivita terminale del tenofovir è di circa 12-18 ore.
Studies have established the pathway of active tubular secretion of tenofovir to be influx into proximal tubule cell by the human organic anion transporters (hOAT) 1 and 3 and efflux into the urine by the multidrug resistant protein 4 (MRP 4).
Gli studi hanno individuato la via della secrezione tubulare attiva di tenofovir che afferisce nelle cellule tubulari prossimali tramite i trasportatori (hOAT) anionici organici umani 1 e 3 ed affluisce nelle urine tramite le proteine 4 (MRP 4) resistenti a più farmaci.
Linearity/ non-linearity The pharmacokinetics of tenofovir were independent of tenofovir disoproxil fumarate dose over the dose range 75 to 600 mg and were not affected by repeated dosing at any dose level.
Linearità e non linearità Nel range delle dosi tra 75 e 600 mg, le proprietà farmacocinetiche di tenofovir sono risultate indipendenti dalla dose di tenofovir disoproxil fumarato e qualsiasi dose ripetuta non ha influito su di esse.
Age and gender Limited data on the pharmacokinetics of tenofovir in women indicate no major gender effect.
Età e sesso I limitati dati disponibili sulla farmacocinetica del tenofovir nelle donne, non indicano nessun effetto importante relativamente al sesso.
Pharmacokinetic studies have not been performed in children and adolescents (under 18) or in the elderly (over 65).
Non sono stati ancora svolti studi farmacocinetici su bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni) o su anziani (di età superiore ai 65 anni).
Pharmacokinetics have not been specifically studied in different ethnic groups.
Non è stata studiata in modo specifico la farmacocinetica nei vari gruppi etnici.
Renal impairment Pharmacokinetic parameters of tenofovir were determined following administration of a single dose of tenofovir disoproxil 245 mg to 40 non-HIV, non-HBV infected patients with varying degrees of renal impairment defined according to baseline creatinine clearance (CrCl) (normal renal function when CrCl > 80 ml/ min; mild with CrCl = 50-79 ml/ min; moderate with CrCl = 30-49 ml/ min and severe with CrCl = 10-29 ml/ min).
Insufficienza renale I parametri farmacocinetici di tenofovir sono stati determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose di tenofovir disoproxil 245 mg a 40 pazienti non infetti da HIV e HBV con vari gradi di deterioramento renale definito in base alla clearance della creatinina (CrCl) (funzione renale normale quando CrCl > 80 ml/ min; media con CrCl = 50-79 ml/ min; moderata con CrCl = 30-49 ml/ min e grave con CrCl = 10-29 ml/ min).
Compared with patients with normal renal function, the mean (%CV) tenofovir exposure increased from 2,185 (12%) ng·h/ ml in subjects with CrCl > 80 ml/ min to respectively 3,064 (30%) ng·h/ ml, 6,009 (42%) ng·h/ ml and 15,985 (45%) ng·h/ ml in patients with mild, moderate and severe renal impairment.
In confronto a pazienti con funzione renale normale, la concentrazione media (%CV) è aumentata da 2.185 (12%) ng·h/ ml nei soggetti con CrCl > 80 ml/ min a 3.064 (30%) ng·h/ ml, 6.009 (42%) ng·h/ ml e 15.985 (45%) ng·h/ ml rispettivamente in pazienti con lieve, moderata e grave insufficienza renale.
The dosing recommendations in patients with renal impairment, with increased dosing interval, are expected to result in higher peak plasma concentrations and lower Cmin levels in patients with renal impairment compared with patients with normal renal function.
Le raccomandazioni relative al dosaggio in pazienti con deterioramento renale, con aumentati intervalli di somministrazione, portano come risultato atteso a più alti livelli picchi di concentrazioni plasmatiche e più bassi livelli di Cmin rispetto a quanto si osserva con normale funzione renale.
The clinical implications of this are unknown.
Le implicazioni cliniche di tutto ciò sono sconosciute.
In patients with end-stage renal disease (ESRD) (CrCl < 10 ml/ min) requiring haemodialysis, between dialysis tenofovir concentrations substantially increased over 48 hours achieving a mean Cmax of 1,032 ng/ ml and a mean AUC0-48h of 42,857 ng·h/ ml.
Nei pazienti con insufficienza renale all’ ultimo stadio (end-stage renal disease, ESRD) (CrCl < 10 ml/ min) che richiede emodialisi, le concentrazioni di tenofovir durante la dialisi sono sostanzialmente aumentate per 48 ore raggiungendo una Cmax media di 1.032 ng/ ml e una media AUC0-48h di 42.857 ng·h/ ml.
It is recommended that the dosing interval for tenofovir disoproxil 245 mg (as fumarate) is modified in patients with creatinine clearance < 50 ml/ min or in patients who already have ESRD and require dialysis (see section 4.2).
(vedere paragrafo 4.2).
The pharmacokinetics of tenofovir in non-haemodialysis patients with creatinine clearance < 10 ml/ min and in patients with ESRD managed by peritoneal or other forms of dialysis have not been studied.
18 Non è stata studiata la farmacocinetica di tenofovir in pazienti non emodializzati con clearance della creatinina < 10 ml/ min e in pazienti con ESRD controllata tramite dialisi peritoneale o altre forme di dialisi.
17 Hepatic impairment A single 245 mg dose of tenofovir disoproxil was administered to non-HIV, non-HBV infected patients with varying degrees of hepatic impairment defined according to Child-Pugh-Turcotte (CPT) classification.
Compromissione epatica È stata somministrata una dose unica di 245 mg di tenofovir disoproxil a pazienti non infetti da HIV e HBV con vari gradi di compromissione epatica come definito dalla classificazione di Child-Pugh-Turcotte (CPT).
Tenofovir pharmacokinetics were not substantially altered in subjects with hepatic impairment suggesting that no dose adjustment is required in these subjects.
La farmacocinetica di tenofovir non è stata sostanzialmente modificata nei soggetti con compromissione epatica suggerendo che non è necessaria nessun aggiustamento di dosaggio in questi soggetti.
The mean (%CV) tenofovir Cmax and AUC0-∞ values were 223 (34.8%) ng/ ml and 2,050 (50.8%) ng·h/ ml, respectively, in normal subjects compared with 289 (46.0%) ng/ ml and 2,310 (43.5%) ng·h/ ml in subjects with moderate hepatic impairment, and 305 (24.8%) ng/ ml and 2,740 (44.0%) ng·h/ ml in subjects with severe hepatic impairment.
La media (%CV) dei valori di Cmax e AUC0-∞ di tenofovir è stata rispettivamente di 223 (34,8%) ng/ ml e 2.050 (50,8%) ng·h/ ml nei soggetti normali a confronto, di 289 (46,0%) ng/ ml e 2.310 (43,5%) ng·h/ ml nei soggetti con moderata compromissione epatica e di 305 (24,8%) ng/ ml e 2.740 (44,0%) ng·h/ ml nei soggetti con grave compromissione epatica.
Intracellular pharmacokinetics In non-proliferating human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) the half-life of tenofovir diphosphate was found to be approximately 50 hours, whereas the half-life in phytohaemagglutinin- stimulated PBMCs was found to be approximately 10 hours.
Farmacocinetica intracellulare Nell’ uomo, nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) non proliferanti, l’ emivita del tenofovir difosfato è stata riscontrata attorno alle 50 ore, mentre l’ emivita delle PBMC stimolate da fitoemagglutinina è stata riscontrata attorno alle 10 ore.
Preclinical studies conducted in rats, dogs and monkeys revealed target organ effects in gastrointestinal tract, kidney, bone and a decrease in serum phosphate concentration.
Gli studi preclinici effettuati su ratti, cani e scimmie hanno rivelato effetti su organi bersaglio del tratto gastrointestinale, su reni, sulle ossa e una diminuzione nella concentrazione sierica di fosfato.
However, no conclusion could be drawn on the mechanism(s) underlying these toxicities.
Tuttavia non si possono trarre conclusioni sui meccanismi che sottendono a queste tossicità.
Reproductive studies were conducted in rats and rabbits.
Sono stati effettuati studi sulla riproduzione in ratti e conigli.