qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Antibodies to efalizumab were detected in only 6% of patients.
Anticorpi contro efalizumab sono stati rilevati soltanto nel 6% dei pazienti.
In this small number of patients no differences were observed in pharmacokinetics, pharmacodynamics, clinically noteworthy adverse events or clinical efficacy.
In questo esiguo numero di pazienti non sono state riscontrate differenze in termini di farmacocinetica, farmacodinamica, eventi avversi clinicamente significativi o efficacia clinica.
Adverse events (Preferred Terms) in the overall population studied clinically with Raptiva are listed below by frequency of occurrence and by MedDRA System Organ Class.
Gli eventi avversi (Preferred Terms) nella popolazione globale clinicamente studiata con Raptiva sono di seguito elencati in ordine di frequenza di insorgenza e secondo la base dati MedDRA di classificazione organo-sistemica.
Infections and infestations
Classificazione per sistemi e organi Infezioni ed infestazioni
common (> 1/ 10)
Molto comune (≥ 1/ 10)
(> 1/ 100 < 1/ 10)
Comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
(> 1/ 1,000, < 1/ 100)
Non comune (≥ 1/ 1.00 < 1/ 100)
(> 1/ 10,000, < 1/ 1,000)
Raro (≥ 1/ 10.00 0, < 1/ 1.000)
(< 1/ 10,000)
Molto raro (< 1/ 10.000)
Aseptic meningitis*, Severe infections*, JC virus infection resulting in progressive multifocal leukoencephalopathy*
Non noto Meningite asettica* Infezioni gravi* Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva causata da una infezione da virus JC *
Blood and the lymphatic system disorders
Patologie del
Leuko- cytosis and lympho- cytosis
Leucocitosi
Thrombo- cytopenia
Tromboci-
Immune mediated haemolytic anaemia*
Anemia emolitica
Immune system disorders
sistema emolinfopoietico
Hyper- sensitivity reactions
e linfocitosi
Nervous system disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
topenia
Facial palsy (Bell’ s palsy)
immuno mediata*
Inflammatory polyradiculo- neuropathy* Interstitial pneumonitis*
Disturbi del sistema immunitario
Skin and subcutaneous tissue disorders
Reazioni di ipersensibi- lità
Psoriasis
Patologie del
Urticaria
Paralisi
Erythema multiforme*
Poliradiculo-
Back pain, Asthenia
sistema nervoso
Injection site reactions
facciale
Investigations
neuropatia
Elevation of alkaline Phosphatase, Elevation of ALT
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
6
(paralisi di Bell) 6
* Events identified during postmarketing surveillance
*Eventi identificati durante la sorveglianza post-marketing.
The safety profile in the target population as defined in section 4.1 is similar to the safety profile in the overall population treated during clinical development of Raptiva as presented above.
Il profilo di sicurezza nella popolazione target, come definita nel paragrafo 4.1, è simile al profilo di sicurezza nella popolazione complessivamente trattata durante lo sviluppo clinico di Raptiva come sopra descritto.
Additional Information
Informazioni Aggiuntive
Analysis following long-term use in a cohort of 339 patients with moderate to severe psoriasis receiving Raptiva 1 mg/ kg/ week, of which 166 patients have been treated for more than 2 years and up to 3 years, did not show any noteworthy differences in frequency of adverse events as compared to 12 weeks of exposure to Raptiva.
Esposizione a lungo termine L’ analisi condotta sull’ uso a lungo termine di Raptiva, su di una coorte di 339 pazienti affetti da psoriasi da moderata a severa trattati con 1mg/ kg/ settimana, di cui 166 pazienti trattati per più di 2 anni e fino a 3 anni, non ha mostrato differenze significative nella frequenza di eventi avversi rispetto alle 12 settimane di esposizione a Raptiva.
Leucocytosis and lymphocytosis: in large placebo-controlled and in long-term clinical studies, between 40 and 50% of patients developed sustained asymptomatic lymphocytosis during Raptiva therapy.
Nell’ ambito di ampi studi clinici controllati con placebo e nel lungo termine, una percentuale compresa tra il 40 e il 50% dei pazienti ha sviluppato una linfocitosi asintomatica prolungata, durante la terapia con Raptiva.
All values were between 2.5 fold and 3.5 fold the ULN (Upper Limit of Normal).
Tutti i valori erano compresi tra le 2,5 e le 3,5 volte il limite superiore dei valori normali ULN (Upper Limit of Normal).
Lymphocyte count returned to baseline after therapy discontinuation.
La conta dei linfociti è ritornata al valore basale dopo l’ interruzione della terapia.
Slight elevation in absolute neutrophil count and eosinophil count were observed but in a smaller proportion of patients.
In una percentuale molto piccola di pazienti è stato osservato un lieve aumento della conta assoluta dei neutrofili e della conta degli eosinofili.
In the combined safety database of 3291 Raptiva-treated patients at the time of approval, there were nine occurrences (0.3%) of thrombocytopenia with less than 52,000 cells per μ l reported.
Nel database combinato di sicurezza relativo a 3291 pazienti trattati con Raptiva, al momento dell’ approvazione, sono stati rilevati nove episodi (0,3%) di trombocitopenia che hanno riportato meno di 52.000 cellule per μ l.
Four of these patients had clinical signs of thrombocytopenia.
Quattro di questi pazienti hanno manifestato segni clinici di trombocitopenia.
Based on available platelet count measurements, the onset of platelet decline was between 8 and 12 weeks after the first dose of Raptiva in 5 patients, but occurred later in the other patients.
In base ai valori disponibili di conta piastrinica, la diminuzione delle piastrine si era manifestata in 5 pazienti tra l’ 8a e la 12a settimana dopo la prima dose di Raptiva, manifestandosi più tardi negli altri pazienti.
In one patient, thrombocytopenia occurred 3 weeks after treatment discontinuation.
In un paziente la trombocitopenia si è manifestata 3 settimane dopo l’ interruzione del trattamento.
Over long term treatment up to 3 years, a small and gradual decrease in mean platelet counts within the normal range was observed.
Durante il trattamento a lungo termine fino ad un periodo di 3 anni, è stata osservata una limitata e graduale diminuzione della conta piastrinica entro il normale range.
In the same population two cases of severe thrombocytopenia (0.6%) of rapid onset were observed (See section 4.4).
7 Nella stessa popolazione sono stati osservati due casi di trombocitopenia grave (0,6%) di rapida comparsa (vedere paragrafo 4.4).
Psoriasis:
Psoriasi:
In the first 12 weeks of placebo-controlled studies, the rate of psoriasis adverse events was 3.2% in the Raptiva-treated patients and 1.4% in the placebo-treated patients.
Nelle prime 12 settimane di trattamento negli studi controllati con placebo, il tasso di eventi avversi di psoriasi è stato del 3,2% nei pazienti trattati con Raptiva e dell’ 1,4% nei pazienti trattati con placebo.
Among 3291 patients in the combined safety database, 39 patients presented an erythrodermic or pustular psoriasis (1.2%).
Fra i 3291 pazienti presenti nel database combinato di sicurezza, 39 hanno presentato una psoriasi eritrodermica o pustolosa (1,2%).
Seventeen of these events occurred after discontinuation of Raptiva, while 22 occurred during treatment.
Diciassette di questi eventi si sono verificati dopo la sospensione del Raptiva, mentre 22 sono comparsi in corso di trattamento.
In the cases occurring during treatment, most of these events (16/ 22) occurred in patients presenting no response to Raptiva.
La maggior parte degli eventi che si sono osservati durante il trattamento (16/ 22) si è manifestata nei pazienti che non rispondevano al Raptiva.
Cases occurring after discontinuation were observed both in patients responding or not responding to Raptiva treatment.
I casi avvenuti successivamente all’ interruzione del trattamento sono stati riscontrati sia nei pazienti che rispondevano che in quelli non rispondenti alla terapia con Raptiva.
Arthritis / Psoriatic arthritis:
Artrite / Artrite psoriasica:
In the first 12 weeks of placebo-controlled studies, arthritis and exacerbation or flare of arthritis were observed in 1.8% of Raptiva-treated patients and placebo-treated patients.
Nelle prime 12 settimane di trattamento negli studi controllati con placebo, sono state osservate, nell’ 1,8% di pazienti trattati con Raptiva e di quelli trattati con placebo, artrite ed esacerbazione o riacutizzazione dell’ artrite.
In these studies, the incidence of other types of arthritis-related adverse events were similar between the Raptiva and placebo groups.
In questi studi, l’ incidenza di altri tipi di eventi avversi artrite-correlati erano simili tra i gruppi del Raptiva e del placebo.
Flu-like symptoms:
Sintomi simil-influenzali:
In large placebo-controlled clinical studies, approximately 20% of patients in excess of placebo reported flu-like symptoms including headaches, chills, fever, nausea and myalgia.
In ampi studi clinici controllati con placebo, circa il 20% dei pazienti in più rispetto al gruppo placebo ha riportato sintomi simil-influenzali incluso mal di testa, brividi, febbre, nausea e mialgia.
The percentage of patients reporting flu-like symptoms was greatest with the first injection and decreased by more than 50% with the second injection.
La percentuale di pazienti che hanno riportato sintomi simil-influenzali è stata maggiore dopo la prima iniezione e si è ridotta di oltre il 50% con la seconda.
These symptoms diminished thereafter to a percentage comparable to that of patients treated with placebo.
Tali sintomi si sono successivamente ridotti a una percentuale simile a quella dei pazienti trattati con placebo.
Headache was the most frequent of the flu-like symptoms.
Il mal di testa è stato il sintomo simil- influenzale più frequente.
None of those events was serious and less than 5% were considered severe.
Nessuno di tali eventi è stato considerato come grave e meno del 5% come severo.
Overall less than 1% of patients discontinued therapy because of acute flu-like symptoms.
In generale, meno dell’ 1% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di sintomi simil- influenzali.
Hypersensitivity and allergic disorders:
Ipersensibilità e disordini allergici:
In large placebo-controlled clinical studies, the percentage of patients experiencing an adverse event suggestive of hypersensitivity, including urticaria, rash and allergic reactions was slightly higher in the Raptiva group (8%) than in the placebo group (7%).
In ampi studi clinici controllati con placebo, la percentuale dei pazienti che hanno manifestato eventi avversi riconducibili a ipersensibilità, quali orticaria, rash e reazioni allergiche, è stata lievemente superiore nel gruppo Raptiva (8%) rispetto a quello del placebo (7%) (vedere paragrafo 4.4).
Over long term treatment, the frequency of hypersensitivity-related adverse events did not increase.
Durante il trattamento a lungo termine, non si è riscontrato aumento di eventi avversi correlati all’ ipersensibilità.
7 Elevation of alkaline phosphatase:
Aumento della fosfatasi alcalina:
In large placebo-controlled clinical studies approximately 4.5% of patients developed sustained elevation of alkaline phosphatase throughout Raptiva therapy compared to 1% in placebo patients.
In ampi studi clinici controllati con placebo, circa il 4,5% dei pazienti ha sviluppato durante la terapia con Raptiva un aumento prolungato della fosfatasi alcalina rispetto all’ 1% riscontrato nei pazienti trattati con placebo.
All values were between 1.5 fold and 3 fold the ULN, and returned to baseline levels after therapy discontinuation.
Tutti i valori erano compresi tra 1,5 e 3 volte il limite superiore dei valori normali (ULN) e sono tornati ai livelli basali dopo l’ interruzione della terapia.
Elevation of ALT:
Aumento dell’ ALT:
About 5.7% of patients developed elevation in ALT during Raptiva therapy compared to 3.5% in placebo.
Durante la terapia con Raptiva, circa il 5,7% dei pazienti ha sviluppato un aumento dei livelli di ALT rispetto al 3,5% dei soggetti trattati con placebo.
All occurrences were asymptomatic and values above 2.5 fold ULN were not more frequent in the Raptiva group than in the placebo group.
Tutti gli eventi sono stati asintomatici e i valori superiori a 2,5 volte l’ ULN non erano più frequenti nel gruppo del Raptiva rispetto a quello del placebo.
All values returned to baseline levels upon therapy discontinuation.
Tutti i valori sono tornati ai livelli basali con l’ interruzione della terapia.
Other therapies that alter T-lymphocyte function have been associated with increased risk of developing serious infections.
Altre terapie che alterano la funzione dei linfociti T sono state associate a un aumento del rischio di sviluppare infezioni gravi.
In placebo controlled clinical trials, infection rates in Raptiva-treated patients was approximately 27.3% versus 24.0% in placebo-treated patients.
In studi clinici controllati con placebo, la percentuale di infezioni riscontrata nei pazienti trattati con Raptiva è stata di circa il 27,3% rispetto al 24% di quelli trattati con placebo.
In the target population studied in study IMP24011, the infection rate in Raptiva-treated patients was approximately 25.7% versus 22.3% in placebo-treated patients.
Nella popolazione oggetto dell’ indicazione arruolata nello studio IMP24011, il tasso di infezioni riscontrato nei pazienti trattati con Raptiva è stato di circa il 25,7% rispetto al 22,3% dei pazienti trattati con placebo.
As regards serious infections, the overall incidence in both controlled and uncontrolled studies of up to 12 weeks was 2.8 per 100 patient-years for Raptiva-treated patients compared with 1.4 per 100 patient-years for placebo-treated patients.
Per quanto riguarda le infezioni gravi, il tasso di incidenza complessivo sia negli studi controllati che non controllati fino a 12 settimane è stato di 2,8 per 100 anni-paziente per i soggetti trattati con
The most frequent serious infections were pneumonia, cellulitis, infections not otherwise specified and sepsis.
Le infezioni gravi più frequenti sono state polmonite, cellulite, infezioni non altrimenti specificate e sepsi.
Over long term treatment, the incidence of serious infection was 1.8 per 100 patient years (see section 4.).
Durante il trattamento a lungo termine, l’ incidenza di infezioni gravi è stata di 1,8 per 100 anni-paziente (vedere paragrafo 4.4).
JC virus infection resulting in PML has been reported in post-marketing surveillance in a patient with psoriasis receiving Raptiva (see section 4.4).
Un caso di PML da infezione da virus JC è stato riportato nella sorveglianza post-marketing in un paziente con psoriasi trattato con Raptiva (vedere paragrafo 4.4).
Class adverse reactions
Reazioni avverse per classe
Neoplasms benign and malignant:
Neoplasie benigne e maligne:
A higher rate of malignancies has been associated with therapies affecting the immune system.
Un più elevato tasso di tumori maligni è stato associato a terapie che influiscono sul sistema immunitario.
In placebo controlled clinical trials, the overall incidences of malignancy (the majority of which were non-melanoma skin cancers) were similar in Raptiva-treated patients and in placebo-treated patients.
In studi clinici controllati con placebo, il tasso di incidenza complessivo di tumore maligno (la maggior parte dei quali rappresentata da tumori cutanei diversi dal melanoma) è stato simile nei pazienti trattati con Raptiva e in quelli trattati con placebo.
In addition, the incidences of specific tumours in Raptiva patients were in line with those observed in control psoriasis populations.
Inoltre, l’ incidenza di tumori specifici nei pazienti in trattamento con Raptiva si è dimostrata in linea con quella osservata nelle popolazioni psoriasiche di controllo..
0.9 per 100 patient-years, short term and long term treatment, respectively) (See section 4.4).
Non c’ è stata evidenza di un aumento del rischio di un particolare tumore maligno durante il periodo ad eccezione di tumore cutaneo diverso dal melanoma (0,3 vs 0,9 per 100 anni-paziente, rispettivamente nel breve e lungo trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Inflammatory polyradiculoneuropathy:
Poliradiculoneuropatia infiammatoria:
(See section 4.4).
Sono stati osservati casi isolati durante la sorveglianza post-marketing (vedere paragrafo 4.4).
In a clinical study, where subjects were exposed to higher doses of efalizumab (up to 10 mg/ kg intravenous), one subject receiving 3 mg/ kg intravenous dose experienced hypertension, chills, and fever on the day of study drug dosing, which required hospitalization.
In uno studio clinico in cui i soggetti sono stati esposti a dosi più elevate di efalizumab (fino a 10 mg/ kg per via endovenosa), un soggetto trattato con 3 mg/ kg per via endovenosa ha manifestato ipertensione, brividi e febbre nel giorno di somministrazione del farmaco, tali da richiedere il ricovero ospedaliero.
Another subject who received 10 mg/ kg intravenous dose experienced severe vomiting following administration of efalizumab, which also required hospitalization.
Un altro soggetto, a seguito del trattamento con una dose di 10 mg/ kg di efalizumab per via endovenosa, ha accusato vomito grave tale da richiedere anch’ esso il ricovero ospedaliero.
Both occurrences fully resolved without any sequelae.
Entrambi gli eventi si sono completamente risolti senza conseguenze.
Doses up to 4 mg/ kg/ week subcutaneously for 10 weeks have been administered without any toxic effect.
La somministrazione di dosi fino a 4 mg/ kg/ settimana, per via sottocutanea per un periodo di 10 settimane, non ha provocato effetti tossici.
There is no known antidote to Raptiva or any specific treatment for Raptiva overdose other than withholding treatment and patient observation.
In caso di sovradosaggio di Raptiva, non sono noti antidoti o trattamenti specifici se non la sospensione del trattamento e l’ osservazione del paziente.
In case of overdose, it is recommended that the patient be monitored under close medical care and appropriate symptomatic treatment instituted immediately.
In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare sotto stretto controllo medico il paziente ed iniziare immediatamente un appropriato trattamento sintomatico.
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressive agents, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva, codice ATC:
Mechanism of action Efalizumab is a recombinant humanized monoclonal antibody that binds specifically to the CD11a subunit of LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1), a leukocyte cell surface protein.
Meccanismo d’ azione Efalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che si lega specificatamente alla subunità CD11a dell’ LFA-1 (Lymphocyte Function-associated Antigen-1), una proteina di adesione della superficie delle cellule leucocitarie.
By this mechanism, efalizumab inhibits the binding of LFA-1 to ICAM-1, which interferes with T lymphocytes adhesion to other cell types.
Attraverso tale meccanismo, efalizumab inibisce il legame tra LFA-1 e ICAM-1 interferendo con l’ adesione dei linfociti T ad altri tipi di cellule.
LFA-1 is present on activated T lymphocytes, and ICAM-1 is up-regulated on endothelial cells and keratinocytes in psoriasis plaques.
Impedendo il
By preventing LFA-1/ ICAM binding, efalizumab may alleviate signs and symptoms of psoriasis by inhibiting several stages in the immunologic cascade.
9 legame LFA-1/ ICAM, l’ efalizumab può alleviare i segni e i sintomi della psoriasi mediante l’ inibizione di diverse fasi della cascata immunologica.
Pharmacodynamic effects In studies using an initial dose of 0.7 mg/ kg followed by 11 weekly doses of 1.0 mg/ kg, efalizumab maximally reduced expression of CD11a on circulating T lymphocytes to approximately 15-30% of pre-dose baseline values and saturated CD11a to < 5% of baseline available CD11a binding sites.
Effetti farmacodinamici Negli studi in cui è stata utilizzata una dose iniziale di 0,7 mg/ kg, seguita da 11 dosi settimanali di 1,0 mg/ kg, efalizumab ha ridotto in misura massima l’ espressione di CD11a sui linfociti T circolanti a circa il 15-30% dei valori basali precedenti la somministrazione, e ha saturato CD11a fino a un valore < 5% dei siti di legame di CD11a disponibili al basale.
The full effect was seen 24 to 48 hours after the first dose, and was maintained between weekly doses.
Il massimo effetto è stato osservato tra le 24 e le 48 ore dopo la prima dose e si è mantenuto tale tra una somministrazione settimanale e l’ altra.
Within 5 to 8 weeks following the 12th and final dose of efalizumab administered at 1.0 mg/ kg/ wk, CD11a levels returned to within a range of ±25% of baseline values.
I livelli di CD11a sono rientrati in un range di ±25% dei valori di base, nelle 5-8 settimane successive alla somministrazione della 12a ed ultima dose di 1,0 mg/ kg/ settimana di efalizumab.
Another pharmacodynamic marker, consistent with the mechanism of action of efalizumab, was the increase in the absolute counts of circulating leukocytes observed during efalizumab treatment.
Un altro marker farmacodinamico legato al meccanismo d’ azione di efalizumab, è stato l’ incremento delle conte assolute dei leucociti circolanti osservato durante il trattamento con il farmaco.
Increased absolute counts were apparent within 24 hours of the first dose, remained elevated with weekly dosing, and returned to baseline after treatment cessation.
Gli incrementi delle conte assolute si sono manifestati entro 24 ore dalla somministrazione della prima dose, si sono mantenuti elevati con le somministrazioni settimanali, ritornando al basale dopo la sospensione del trattamento.
The largest increase occurred in the absolute count of circulating lymphocytes.
Il massimo incremento si è verificato nella conta assoluta dei linfociti circolanti.
In clinical trials, mean lymphocyte counts approximately doubled relative to baseline in subjects receiving 1.0 mg/ kg/ wk of Raptiva.
Negli studi clinici, le conte leucocitarie medie dei soggetti che hanno ricevuto 1,0 mg/ kg/ settimana di Raptiva sono approssimativamente raddoppiate rispetto al basale.
The increase included CD4 T-lymphocytes, CD8 T-lymphocytes, B-lymphocytes, and natural killer (NK) cells, although NK cells and CD4 cells increased less relative to other cell types.
L’ incremento ha compreso linfociti T CD4, linfociti T CD8, linfociti B e cellule natural killer (NK), sebbene le cellule NK e le cellule CD4 abbiano mostrato un aumento più contenuto rispetto ad altri tipi di cellule.
At a dose of 1.0 mg/ kg/ wk subcutaneous efalizumab, lymphocyte levels returned to within 10% of baseline by 8 weeks post last dose.
Alla dose di 1,0 mg/ kg/ settimana di efalizumab, somministrato per via sottocutanea, i livelli dei linfociti sono tornati entro il 10% del basale nelle 8 settimane successive all’ ultimo trattamento.
Clinical efficacy The efficacy of Raptiva versus other systemic therapies in patients with moderate to severe psoriasis has not been evaluated in studies directly comparing Raptiva with other systemic therapies.
Efficacia clinica L’ efficacia di Raptiva verso altre terapie sistemiche in pazienti affetti da psoriasi da moderata a severa non è stata valutata in studi di confronto diretto.
The present results of Raptiva versus placebo over 12 weeks of treatment with different populations indicate a PASI 75 response to Raptiva in 22% to 39% of patients (see Table 2).
I risultati attualmente disponibili su Raptiva verso placebo nel corso delle 12 settimane di trattamento con differente popolazione indicano una risposta PASI 75 a Raptiva dal 22% al 39% dei pazienti (vedere Tabella 2).
Based on the clinical development data generated (see Table 1) and long-term experience, Raptiva is recommended for use in patients as defined in section 4.1.
Sulla base dei dati generati nel corso dello sviluppo clinico (vedere Tabella 1) ed una esperienza a lungo termine, l’ uso di Raptiva è raccomandato nei pazienti definiti al paragrafo 4.1.
Failure on prior systemic therapies is defined as insufficient response (PASI < 50 or PGA less than good), or worsening of disease in patients while on treatment, and who were adequately dosed for a sufficiently long duration to assess response with at least each of the 3 major systemic therapies as available.
Si definisce mancata risposta a precedenti terapie sistemiche una risposta insufficiente (PASI < 50 oppure PGA inferiore a buono) oppure un peggioramento della patologia durante il trattamento nei pazienti nei quali sia stata utilizzata una dose adeguata per un periodo sufficiente di tempo da permettere la valutazione della risposta almeno a ciascuna delle 3 maggiori terapie sistemiche disponibili.
The safety and efficacy of Raptiva in moderate to severe plaque psoriasis patients has been demonstrated in five randomized, double-blind, placebo-controlled trials at the recommended dose (n=1742).
La sicurezza e l’ efficacia di Raptiva in pazienti affetti da psoriasi a placche da moderata a severa, sono state dimostrate in cinque studi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati alla dose raccomandata (n=1742).
There are no comparative data with Raptiva versus other systemic psoriasis therapies.
Non vi sono dati comparativi sul Raptiva verso altre terapie sistemiche per la psoriasi.
The largest study IMP24011 (n=793) included patients (n=526) who were not controlled by, contraindicated to, or intolerant to two or more systemic therapies as judged from the patients’ histories of psoriasis treatment.
Lo studio più ampio IMP24011 (n=793) ha incluso pazienti (n=526) i quali non erano controllati da – oppure che presentavano controindicazioni a – oppure erano intolleranti a – due o più terapie sistemiche, valutati in base all’ anamnesi dei pazienti relativa ai precedenti trattamenti per la psoriasi.
In all studies, the primary endpoint was the proportion of patients with a ≥ 75% improvement in the Psoriasis Area and Severity Index score (a PASI 75 response) relative to baseline when assessed one week after a 12-week treatment course.
In tutti gli studi, l’ obiettivo primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti con un miglioramento ≥ 75% del punteggio PASI - Psoriasis Area and Severity Index (una risposta PASI 75) rispetto al basale, misurato la settimana successiva ad un ciclo di trattamento di 12 settimane.
Secondary endpoints included the proportion of subjects who achieved a rating of Minimal or Clear on a static global assessment by the physician, the Overall Lesion Severity (OLS), the proportion of patients with a ≥ 50% improvement in 9 PASI score (a PASI 50 response) relative to baseline after 12 weeks of treatment, the time-course of mean PASI percentage improvement from baseline, improvement in the Dermatology Life Quality Index (DLQI), Psoriasis Symptom Assessment (PSA), the Physician’ s Global Assessment (PGA) of change, change in the PASI thickness component, and change in the body surface area affected.
Gli obiettivi secondari comprendevano: la percentuale di soggetti che avevano raggiunto un punteggio di “ lesioni minime” o “ scomparsa delle lesioni” su una valutazione globale statica da parte del medico, l’ Overall Lesion Severity (OLS), la proporzione di pazienti con un miglioramento ≥ 50% del punteggio PASI (una risposta PASI 50) rispetto al basale dopo 12 settimane di trattamento, il tempo impiegato per raggiungere il miglioramento percentuale medio del PASI rispetto al basale, il miglioramento mostrato nel Dermatology Life Quality Index (DLQI), nel Psoriasis Symptom Assessment (PSA), nella valutazione globale del Physician’ s Global Assessment (PGA), la variazione della componente “ spessore” del PASI e la modifica dell’ area della superficie corporea interessata.
In all five studies, patients randomized to the Raptiva group achieved statistically significantly better responses than placebo on the primary endpoint.
10 In tutti e cinque gli studi, i pazienti randomizzati al gruppo trattato con Raptiva hanno conseguito nell’ obiettivo primario, delle risposte migliori statisticamente significative rispetto al placebo.
The same results were confirmed in patients that were unsuitable for other systemic therapies (see Table 1 below).
Gli stessi risultati sono stati confermati in pazienti non idonei ad altre terapie sistemiche (vedere Tabella 1 sottostante).
Table 1 Primary Endpoint:
Tabella 1 Obiettivo primario:
Proportion of Subjects with ≥ 75% improvement in PASI after 12 weeks of Treatment (PASI 75) Efalizumab a
Percentuale di soggetti con miglioramento ≥ 75% nell’ indice PASI dopo 12 settimane di trattamento (PASI 75) Efalizumab a
Patient population IMP24011
Popolazione di pazienti IMP24011
Treatment Effect [95% CI]
1,0 mg/ kg/ settimana Effetto del trattamento [95% CI]
[22%, 32%]
(n=529) [22%; 32%]
Patients who are not controlled by,
Pazienti non controllati da o che
contraindicated to, or intolerant to two or more systemic therapies *
presentano controindicazioni o sono intolleranti a due o più terapie sistemiche* a
[21%, 32%]
[21%; 32%]
p-values compared efalizumab with placebo using logistic regression including baseline PASI score, prior treatment for psoriasis and geographical region as covariates. b p < 0.001. * As judged from the patients’ histories of psoriasis treatments
i valori p hanno posto a confronto efalizumab e il placebo utilizzando una regressione logistica che includeva come covariate: il punteggio PASI basale, il precedente trattamento per la psoriasi e la regione geografica di provenienza. b p < 0,001. valutati in base all’ anamnesi dei pazienti relativa ai trattamenti per la psoriasi. *
In all five studies, patients randomized to the Raptiva dose group achieved statistically significantly better responses than placebo on the primary endpoint (PASI 75 response) (see Table 2 below) and on all the secondary efficacy endpoints.
In tutti e cinque gli studi, i pazienti randomizzati al gruppo trattato con Raptiva hanno raggiunto sia nell’ obiettivo primario (risposta PASI 75) che in tutti gli obiettivi secondari di efficacia (vedere Tabella 2 sottostante), delle risposte migliori statisticamente significative rispetto al placebo.
Table 2 Primary Endpoint:
Tabella 2 Obiettivo primario:
Proportion of Subjects with ≥ 75% improvement in PASI after 12 weeks of Treatment (PASI 75)
Percentuale di soggetti con miglioramento ≥ 75% dell’ indice PASI dopo 12 settimane di trattamento (PASI 75) Efalizumab a
Efalizumab a
Studio
Placebo
Effetto del
1.0 mg/ kg/ wk Treatment Effect [95% CI]
trattamento [95% CI]
[16%, 29%]
[16%; 29%]
37% [28%, 46%]
[28%; 46%]
[9%, 27%]
[9%; 27%]
10 a IMP24011: p-values compared efalizumab with placebo using logistic regression including baseline PASI score, prior treatment for psoriasis and geographical region as covariates.
IMP24011: i valori p hanno confrontato efalizumab con placebo utilizzando la regressione logistica che ha incluso come covariate il valore basale del PASI, il trattamento precedente per la psoriasi e la regione geografica.
Other studies: p-values compared each efalizumab group with placebo using Fisher’ s exact test within each study. b p < 0.001.
Altri studi: i valori p hanno confrontato ciascun gruppo trattato con efalizumab con il placebo utilizzando il test esatto di Fisher all’ interno di ciascun studio. b p < 0,001.
The efalizumab used in the study is the Genentech manufactured product
efalizumab utilizzato in questo studio è prodotto da Genentech
Time to relapse (≥ 50% loss of improvement) was evaluated in Study ACD2058g and IMP 24011 for patients who were classified as responders (≥ 75% improvement on PASI) after 12 weeks of treatment.
11 Il tempo di ricaduta (≥ 50% perdita del miglioramento) è stato valutato nello studio ACD2058g e IMP 24011 per i pazienti che sono stati classificati come rispondenti alla terapia (responder - miglioramento ≥ 75% del PASI) dopo 12 settimane di trattamento.
The median time to relapse among PASI responders ranged from 58 to 74 days following the last Raptiva dose in the initial treatment period.
Il valore della mediana del tempo di ricaduta tra i pazienti PASI responder era compreso tra 58 e 74 giorni dopo l’ ultima somministrazione di Raptiva, nel periodo iniziale di trattamento.
In study IMP24011, approximately half of the patients (46.8%) who were partial responders (50% to 74% improvement on PASI, similar to PGA good) after 12 weeks of Raptiva treatment achieved a PASI 75 response at week 24.
Nello studio IMP 24011, approssimativamente metà dei pazienti (46,8%) che sono stati responder parziali (miglioramento in termini di PASI dal 50% al 74%, equivalente a PGA buono) dopo 12 settimane di trattamento con Raptiva ottenevano una risposta in termine di PASI 75 alla settimana 24.
Data from extended treatment (more than 12 weeks) have been obtained from 4311 patients in open label uncontrolled studies.
Trattamento a lungo termine Sono stati ottenuti dati su 4311 pazienti trattati per un periodo prolungato (più di 12 settimane) in studi aperti non controllati.
Over 600 patients have been treated for more than 1 year including 166 patients treated for more than 2 years and up to 3 years.
Oltre 600 pazienti sono stati trattati per più di 1 anno compresi 166 pazienti trattati per più di 2 anni e fino a 3 anni.
Approximately half of the patients treated for more than 1 year were PASI 75 responders (when all dropouts were considered as non-responders).
Approssimativamente metà dei pazienti trattati per più di 1 anno avevano raggiunto un PASI 75 (quando tutti i i pazienti che hanno abbandonato lo studio sono stati considerati come non-responder).
After subcutaneous administration of efalizumab peak plasma concentrations are reached after 1- 2 days.
A seguito della somministrazione sottocutanea di efalizumab, i picchi di concentrazione plasmatica sono raggiunti dopo 1-2 giorni.
Comparison with intravenous data indicated an average bioavailability of about 50% at the recommended dose level of 1.0 mg/ kg/ wk subcutaneous.
Un confronto con i dati relativi alla somministrazione per via endovenosa ha indicato una biodisponibilità media di circa il 50% alla dose raccomandata di 1,0 mg/ kg/ settimana per via sottocutanea.
Steady state was achieved at week 4.
Lo stato stazionario è stato raggiunto alla 4a settimana.
At the 1 mg/ kg/ wk dose level (with an initial dose of 0.7 mg/ kg the first week), mean efalizumab plasma trough values were 11.1±7.9 µg/ ml.
Alla dose di 1 mg/ kg/ settimana (con una dose iniziale di 0,7 mg/ kg la prima settimana), i valori plasmatici medi di efalizumab sono stati di 11,1±7,9 µg/ ml.
Measurements of volume of distribution of the central compartment after single intravenous doses were 110 ml/ kg at dose 0.03 mg/ kg and 58 ml/ kg at dose 10 mg/ kg.
I valori del volume di distribuzione del comparto centrale, dopo singola somministrazione endovenosa, sono state di 110 ml/ kg alla dose di 0,03 mg/ kg e di 58 ml/ kg alla dose di 10 mg/ kg.
The metabolism of efalizumab is through internalisation followed by intracellular degradation as a consequence of either binding to cell surface CD11a or through endocytosis.
Il metabolismo di efalizumab avviene attraverso un processo di internalizzazione, seguito da degradazione intracellulare come conseguenza del legame con CD11a sulla superficie della cellula, o per endocitosi.
The expected degradation products are small peptides and individual amino acids which are eliminated by glomerular filtration.
I prodotti di degradazione attesi sono piccoli peptidi e singoli aminoacidi che vengono eliminati mediante filtrazione glomerulare.
Cytochrome P450 enzymes as well as conjugation reactions are not involved in the metabolism of efalizumab.
Gli enzimi del citocromo P450 così come le reazioni di coniugazione, non sono coinvolte nel metabolismo di efalizumab.
Efalizumab is cleared by nonlinear saturable elimination (dose dependent).
Efalizumab viene eliminato mediante un processo saturabile non lineare (dose dipendente).
Mean steady state clearance is 24 ml/ kg/ day (range 5-76 ml/ kg/ day) at 1 mg/ kg/ week subcutaneous.
La clearance media allo stato stazionario è di 24 ml/ kg/ giorno (range compreso tra 5 e 76 ml/ kg/ giorno) alla dose di 1 mg/ kg/ settimana per via sottocutanea.
The elimination half-life was about 5.5-10.5 days at 1 mg/ kg/ week subcutaneous.
L’ emivita di eliminazione alla dose di 1 mg/ kg/ settimana somministrato per via sottocutanea, è stata di circa 5,5-10,5 giorni.
Tend at steady state is 25 days (range 13-35 days).
Il Tend allo stato stazionario è di 25 giorni (range di 13-35 giorni).
Weight is the most significant covariate affecting efalizumab clearance.
Il peso corporeo rappresenta la covariata più significativa che influisce sulla clearance dell’ efalizumab.
Non-linearity:
Non-linearità:
Efalizumab shows dose-dependent nonlinear pharmacokinetics which can be explained by its saturable specific binding to cell surface receptors CD11a.
Efalizumab mostra caratteristiche di farmacocinetica non lineari dose-dipendenti che possono essere spiegate attraverso il suo legame specifico saturabile ai recettori cellulari di superfice CD11a.
It appeared that the receptor mediated clearance of efalizumab was saturated when plasma efalizumab concentrations were above 1 μ g/ ml.
Apparentemente, la clearance di efalizumab mediata dai recettori raggiunge la saturazione a concentrazioni plasmatiche di efalizumab superiori a 1 μ g/ ml.
Through population pharmacokinetic analysis, weight was found to affect efalizumab clearance.
L’ analisi della popolazione su cui sono stati condotti gli studi di farmacocinetica, ha mostrato che il peso corporeo influisce sulla clearance di efalizumab.
Covariates as baseline PASI, baseline lymphocyte count and age had modest effects on clearance;
Covariate quali il valore basale del PASI, la conta linfocitaria al basale e l’ età, hanno avuto effetti modesti sulla clearance; il sesso e l’ origine etnica non hanno avuto alcun effetto.
11 gender and ethnic origin had no effect.
12 pazienti pediatrici.
The effect of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of efalizumab has not been studied.
Non è stato studiato l’ effetto dell’ alterazione della funzionalità renale o epatica sulla farmacocinetica di efalizumab.
Antibodies to efalizumab were detected in only 6% of patients evaluated.
Anticorpi all’ efalizumab sono stati rilevati soltanto nel 6% dei pazienti valutati.
In this small number of patients no differences were observed in either pharmacodynamic or pharmacokinetic parameters.
In questo esiguo numero di pazienti non sono state osservate differenze nei parametri farmacodinamici o farmacocinetici.
Efalizumab does not cross-react with CD11a from species other than humans and chimpanzees.
Efalizumab non mostra reazioni crociate con CD11a di specie diverse da quelle umana e scimpanzè.
Therefore, conventional non-clinical safety data with the medicinal product are limited and do not allow for a comprehensive safety assessment.
Pertanto i dati pre-clinici di sicurezza convenzionali con il medicinale sono limitati e non consentono una valutazione sulla sicurezza globale.
Inhibitory effects were observed on the humoral and T-cell dependent immune responses.
Effetti inibitori sono stati osservati sulle risposte immunitarie dipendenti dalle cellule T e umorali.
In pups of mice treated with an antibody analogue of efalizumab, a decrease in T-cell dependent immunity was observed up to at least 11 weeks of age.
Nei topi neonati trattati con un anticorpo analogo a efalizumab, si è osservata una diminuzione dell’ immunità dipendente dalle cellule T fino ad almeno 11 settimane di età.
Only at 25 weeks of age was this decrease no longer significant.
Soltanto a 25 settimane di età questa diminuzione ha perso la significatività.
Otherwise, the effects observed in non-clinical studies could be related to the pharmacology of efalizumab.
Per il resto, gli effetti osservati nell’ ambito di studi non-clinici possono essere correlati alla farmacologia dell’ efalizumab.
No lymphomas were observed following 6 months treatment with an antibody analogue of efalizumab in a 6 months study with p53 +/ + wild type mice.
In uno studio di 6 mesi condotto su topi Wild Tipe p53+/ +, non sono stati osservati linfomi dopo 6 mesi di trattamento con un anticorpo analogo a efalizumab.
No teratogenic effects were seen in mice during organogenesis.
Non sono stati osservati effetti teratogeni nei topi in fase di organogenesi.
Polysorbate 20 Histidine Histidine hydrochloride monohydrate Sucrose
Polisorbato 20 Istidina Istidina cloridrato monoidrato Saccarosio
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.
In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere utilizzato con altri prodotti medicinali.
After reconstitution, an immediate use is recommended (see also section 6.4).
Si raccomanda l’ uso immediato del prodotto dopo la ricostituzione (vedere anche paragrafo 6.4).
From a microbiological point of view, the product should be used immediately after first opening and reconstitution.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la prima apertura e la ricostituzione.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C to 8°C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, l’ utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell’ uso che di norma non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2 - 8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in
Physico-chemical stability of the reconstituted product has been shown for 24 hours at 2°C to 8°C.
La stabilità fisico-chimica del prodotto ricostituito è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2 - 8°C.
Colourless type I glass vial with a butyl rubber stopper, and aluminium seal fitted with a flip-off plastic cap.
Flaconcino in vetro incolore di tipo I con tappo di gomma butilica, chiusura con sigillo in alluminio e tappo di plastica tipo flip-off.
Type I glass pre-filled syringe.
Siringa pre-riempita in vetro di tipo I.
Raptiva is available in:
Raptiva è disponibile nelle seguenti confezioni:
Packs of 1 vial of powder, 1 pre-filled syringe of solvent, 1 EasyMIX adapter for reconstitution and 1 needle for injection.
1 flaconcino di polvere, 1 siringa pre-riempita di solvente, 1 adattatore EasyMIX per la ricostituzione e 1 ago per l’ iniezione.
Packs of 4 vials of powder, 4 pre-filled syringes of solvent, 4 EasyMIX adapters for reconstitution and 4 needles for injection.
4 flaconcini di polvere, 4 siringhe pre-riempite di solvente, 4 adattatori EasyMIX per la ricostituzione e 4 aghi per l’ iniezione.
Packs of 12 vials of powder, 12 pre-filled syringes of solvent, 12 EasyMIX adapters for reconstitution and 12 needles for injection.
12 flaconcini di polvere, 12 siringhe pre-riempite di solvente, 12 adatttori EasyMIX per la ricostituzione e 12 aghi per l’ iniezione.
Raptiva is for single use only.
Raptiva è solo per uso singolo.
One vial of Raptiva should be reconstituted with the solvent before use.
Un flaconcino di Raptiva deve essere ricostituito con il solvente prima dell’ uso.
Reconstitution of the single- use vial with 1.3 ml of the supplied water for injections yields approximately 1.5 ml of solution to deliver 100 mg per 1 ml of Raptiva.
La ricostituzione del flaconcino monouso con 1,3 ml dell’ acqua per preparazioni iniettabili determina approssimativamente 1,5 ml di soluzione per rilasciare 100 mg di Raptiva per 1 ml di soluzione.
The maximum retrievable dose is 125 mg per 1.25 ml of Raptiva.
La dose massima estraibile è di 125 mg per 1,25 ml di Raptiva.
The solution should reconstitute in not more than 5 minutes.
La soluzione deve ricostituirsi in non più di 5 minuti.
The reconstituted solution is a clear to slightly opalescent, colourless to pale yellow solution, and should not be administered if it contains particles or is not clear.
La soluzione ricostituita appare come una soluzione da limpida a leggermente opalescente, che varia da incolore a giallo pallido, e non deve essere somministrata se contiene particelle o se non è limpida.
Detailed instructions for use are provided in the package leaflet.
Istruzioni dettagliate per l’ uso sono fornite nel foglio illustrativo.
20 September 2004
20 settembre 2004
15 A MANUFACTURER(S) OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
16 A PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
Name and address of the manufacturer(s) of the biological active substance
Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Genentech, Inc.
Summary of Product Characteristics, section 4.2)
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: riassunto della caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).
18 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
ETICHETTATURA
BOX OF 1 VIAL AND 1 PRE-FILLED SYRINGE BOX OF 4 VIALS AND 4 PRE-FILLED SYRINGES BOX OF 12 VIALS AND 12 PRE-FILLED SYRINGES
CONFEZIONE DA 1 FLACONCINO E UNA SIRINGA PRE-RIEMPITA CONFEZIONE DA 4 FLACONCINI E 4 SIRINGHE PRE-RIEMPITE CONFEZIONE DA 12 FLACONCINI E 12 SIRINGHE PRE-RIEMPITE
Raptiva 100 mg/ ml powder and solvent for solution for injection Efalizumab
Raptiva 100 mg/ ml polvere e solvente per soluzione iniettabile Efalizumab
2.
2..
One vial of powder contains a retrievable amount of 125 mg of efalizumab.
Un flaconcino di polvere contiene una quantità recuperabile di efalizumab pari a 125 mg.
Polysorbate 20, histidine, histidine hydrochloride monohydrate and sucrose.
Polisorbato 20, istidina, istidina idrocloridrato monoidrato e saccarosio.
1 EasyMIX adapter for reconstitution.
1 siringa pre-riempita di 1,3 ml di solvente.
1 needle for injection.
1 adattatore EasyMIX per la ricostituzione 1 ago per l’ iniezione.
4 vials of powder for solution for injection.
4 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile.
4 EasyMIX adapters for reconstitution.
4 siringhe pre-riempite di 1,3 ml di solvente.
4 needles for injection.
4 adattatori EasyMIX per la ricostituzione 4 aghi per l’ iniezione.
12 vials of powder for solution for injection.
12 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile.
12 EasyMIX adapters for reconstitution.
12 siringhe pre-riempite di 1,3 ml di solvente.
12 needles for injection.
12 adattatori EasyMIX per la ricostituzione 12 aghi per l’ iniezione.
Store in the original package in order to protect from light.
Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.
20 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
21 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
RAPTIVA 100 mg/ ml VIAL LABEL
RAPTIVA 100 mg/ ml ETICHETTA DEL FLACONCINO
Raptiva 100 mg/ ml Powder for solution for injection Efalizumab Subcutaneous use
Raptiva 100 mg/ ml Polvere per soluzione iniettabile Efalizumab Uso sottocutaneo
125 mg retrievable
Recuperabili 125 mg
6.
6..
21 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
22 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
SOLVENT PRE-FILLED SYRINGE LABEL
ETICHETTA SIRINGA PRE-RIEMPITA DI SOLVENTE
Solvent for use with Raptiva Water for injections
Acqua per preparazioni iniettabili
1.3 ml in pre-filled syringe
1,3 ml per siringa pre-riempita
What Raptiva is and what it is used for 2.
Che cos’ è Raptiva e a che cosa serve 2.
Before you use Raptiva 3.
Prima di usare Raptiva 3.
How to use Raptiva 4.
Come usare Raptiva 4.
Possible side effects 5 How to store Raptiva 6.
Possibili effetti indesiderati 5 Come conservare Raptiva 6.
WHAT RAPTIVA IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS’ È RAPTIVA E A CHE COSA SERVE
Raptiva is a systemic psoriasis medicine.
Raptiva è un farmaco sistemico per il trattamento della psoriasi.
Systemic therapies are medicines taken orally or administered by injection and thus will be present in and affect the whole body.
Le terapie sistemiche sono farmaci assunti per via orale o somministrati per iniezione e pertanto si distribuiscono ed esplicano la loro attività in tutto il corpo.
Raptiva is a medicine containing efalizumab, made by means of biotechnology.
Raptiva è un farmaco biotecnologico contenente efalizumab.
It is produced by genetically engineered mammalian cells.
Viene prodotto da cellule di mammifero mediante tecniche di ingegneria genetica.
Efalizumab is a monoclonal antibody.
Efalizumab è un anticorpo monoclonale.
Monoclonal antibodies are proteins that recognise and bind to other specific proteins of the human body.
Gli anticorpi monoclonali sono proteine che riconoscono e legano altre proteine specifiche del corpo umano.