qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
ischaemic coronary artery disorders, tachycardia ventricular arrhythmias and cardiac arrest, heart failures, cardiomyopathies, ventricular hypertrophy, supraventricular arrhythmias, palpitations, ECG investigations abnormal, heart rate and pulse investigations abnormal
ischemia dell’ arteria coronaria, tachicardia aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni, esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati
rare: very rare:
raro: molto raro:
pericardial effusion echocardiogram abnormal
versamento pericardico ecocardiogramma alterato
Blood and lymphatic system disorders common:
Patologie del sistema emolinfopoietico comune: non comune:
coagulopathies, coagulation and bleeding analyses abnormal, pancytopenia, neutropenia
anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nell’ ematocrito coagulopatie, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento, pancitopenia, neutropenia
rare:
raro:
thrombotic thrombocytopenic purpura, hypoprothrombinaemia
porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia
Nervous system disorders very common: common:
Patologie del sistema nervoso molto comune: comune:
tremor, headache seizures, disturbances in consciousness, paraesthesias and dysaesthesias, peripheral neuropathies, dizziness, writing impaired, nervous system disorders 8
tremore, cefalea convulsioni, alterazioni della coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, capogiro, incapacità di scrivere, disturbi del sistema nervoso
uncommon:
non comune:
coma, central nervous system haemorrhages and cerebrovascular accidents, paralysis and paresis, encephalopathy, speech and language abnormalities, amnesia
coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell’ espressione, amnesie
hypertonia myasthenia
ipertono miastenia
Eye disorders
Patologie dell’ occhio comune: non comune: raro:
common: uncommon: rare:
visione sfocata, fotofobia, disturbi all’ occhio cataratta cecità
vision blurred, photophobia, eye disorders cataract blindness
Patologie dell’ orecchio e del labirinto
Ear and labyrinth disorders common: uncommon: rare: very rare:
9 comune: non comune: raro: molto raro:
tinnitus hypoacusis deafness neurosensory hearing impaired
tinnito ipoacusia sordità neurosensoriale compromissione dell’ udito
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders common:
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche comune:
dyspnoea, parenchymal lung disorders, pleural effusion, pharyngitis, cough, nasal congestion and inflammations
dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazione
uncommon: rare:
non comune: raro:
respiratory failures, respiratory tract disorders, asthma acute respiratory distress syndrome
insufficienza respiratoria, disturbi dell’ apparato respiratorio, asma sindrome da dispnea acuta
Gastrointestinal disorders very common: common:
Patologie gastrointestinali molto comune: comune:
diarrhoea, nausea gastrointestinal inflammatory conditions, gastrointestinal ulceration and perforation, gastrointestinal haemorrhages, stomatitis and ulceration, ascites, vomiting, gastrointestinal and abdominal pains, dyspeptic signs and symptoms, constipation, flatulence, bloating and distension, loose stools, gastrointestinal signs and symptoms
diarrea, nausea condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcera, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, segni e sintomi di dispepsia, stipsi, flatulenza, distensione e gonfiore, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali
ileus paralytic, peritonitis, acute and chronic pancreatitis, blood amylase increased, gastrooesophageal reflux disease, impaired gastric emptying
ileo paralitico, peritonite, pancreatite acuta e cronica, aumento dell’ amilasi nel sangue, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico
subileus, pancreatic pseudocyst
ileo subocclusivo, pseudocisti pancreatica
Renal and urinary disorders very common: common:
Patologie renali e molto comune: comune:
renal impairment renal failure, renal failure acute, oliguria, renal tubular necrosis, nephropathy toxic, urinary abnormalities, bladder and urethral symptoms
urinarie alterazione della funzionalità renale insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo-renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali
uncommon: very rare:
non comune: molto raro:
anuria, haemolytic uraemic syndrome nephropathy, cystitis haemorrhagic
anuria, sindrome emolitica uremica nefropatia, cistite emorragica
Skin and subcutaneous tissue disorders common: uncommon: rare: very rare:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo comune: non comune: raro: molto raro:
pruritus, rash, alopecias, acne, sweating increased dermatitis, photosensitivity toxic epidermal necrolysis (Lyell’ s syndrome) Stevens Johnson syndrome
prurito, rash, alopecia, acne, aumentata sudorazione dermatite, fotosensibilità necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) sindrome di Stevens-Johnson
Musculoskeletal and connective tissue disorders common: uncommon:
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo comune: non comune:
arthralgia, muscle cramps, pain in limb, back pain joint disorders
artralgia, crampi muscolari, dolore agli arti, dolore alla schiena artropatie
Endocrine disorders rare: hirsutism
Raro: irsutismo
Metabolism and nutrition disorders very common: common:
Disturbi del metabolismo e della nutrizione molto comune: comune:
hyperglycaemic conditions, diabetes mellitus, hyperkalaemia hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, hyponatraemia, fluid overload, hyperuricaemia, appetite decreased, anorexia,
iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, diminuzione dell’ appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti
dehydration, hypoproteinaemia, hyperphosphataemia, hypoglycaemia
disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia
Infections and infestations As is well known for other potent immunosuppressive agents, patients receiving tacrolimus are frequently at increased risk for infections (viral, bacterial, fungal, protozoal).
Infezioni e infestazioni Come nel caso di altri potenti farmaci immunosoppressivi, la predisposizione ad infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) è maggiore in pazienti in trattamento con tacrolimus.
The course of pre- existing infections may be aggravated.
Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato.
Both generalised and localised infections can occur.
Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata, sia in forma localizzata.
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Advagraf.
10 Casi di nefropatia associata al virus BK, come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata al virus JC sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, Advagraf compreso.
Injury, poisoning and procedural complications common:
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura comune:
primary graft dysfunction
disfunzione da trapianto primario
Medication errors, including inadvertent, unintentional or unsupervised substitution of immediate- or prolonged-release tacrolimus formulations, have been observed.
Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus.
A number of associated cases of transplant rejection have been reported (frequency cannot be estimated from available data).
Sono stati riportati un certo numero di casi di rigetto dell’ organo ad essi associati (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili).
Patients receiving immunosuppressive therapy are at increased risk of developing malignancies.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne.
Benign as well as malignant neoplasms including EBV-associated lymphoproliferative disorders and skin malignancies have been reported in association with tacrolimus treatment.
In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei.
Vascular disorders very common: common:
Patologie vascolari molto comune: comune:
hypertension haemorrhage, thromboembolic and ischaemic events, peripheral vascular disorders, vascular hypotensive disorders
ipertensione emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari
infarction, venous thrombosis deep limb, shock
infarto, trombosi venosa profonda dell’ arto, shock
General disorders and administration site conditions common:
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione comune:
asthenic conditions, febrile disorders, oedema, pain and discomfort, blood alkaline phosphatase increased, weight increased, body temperature perception disturbed
stati di astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di disagio, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di peso, alterazione della percezione della temperatura corporea
multi-organ failure, influenza like illness, temperature intolerance, chest pressure sensation, feeling jittery, feeling abnormal, blood lactate dehydrogenase increased, weight decreased
compromissione della funzionalità multi-organo, malattia simil influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità, aumento della lattato deidrogenasi ematica, perdita di peso
thirst, fall, chest tightness, mobility decreased, ulcer fat tissue increased
sete, lipotimia, costrizione toracica, diminuzione della mobilità, ulcera aumento del tessuto adiposo
Immune system disorders Allergic and anaphylactoid reactions have been observed in patients receiving tacrolimus (see section 4.4).
Disturbi del sistema immunitario In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4).
Hepatobiliary disorders common:
Patologie epatobiliari comune:
hepatic enzymes and function abnormalities, cholestasis and jaundice, hepatocellular damage and hepatitis, cholangitis
alterazioni della funzione epatica e degli enzimi epatici, colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite
hepatitic artery thrombosis, venoocclusive liver disease hepatic failure, bile duct stenosis
trombosi dell’ arteria epatica, malattia veno-occlusiva epatica insufficienza epatica, stenosi del condotto biliare
Reproductive system and breast disorders uncommon:
Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella non comune:
dysmenorrhoea and uterine bleeding
dismenorrea e sanguinamento uterino
Psychiatric disorders very common: common:
Disturbi psichiatrici molto comune: comune:
insomnia anxiety symptoms, confusion and disorientation, depression, depressed mood, mood disorders and disturbances, nightmare, hallucination, mental disorders
insonnia ansia, stato confusionale e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e turbe dell’ umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali
4.9 Overdose
disturbi psicotici
psychotic disorder 10
4.9 Sovradosaggio
Experience with overdose is limited.
Esiste una limitata esperienza di sovradosaggio.
Several cases of accidental overdose have been reported with tacrolimus; symptoms have included tremor, headache, nausea and vomiting, infections, urticaria, lethargy, increased blood urea nitrogen and elevated serum creatinine concentrations, and increase in alanine aminotransferase levels.
Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio accidentale con sintomatologia che includeva: tremori, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria,
No specific antidote to tacrolimus therapy is available.
Non è disponibile alcun antidoto specifico per tacrolimus.
If overdose occurs, general supportive measures and symptomatic treatment should be conducted.
In caso di sovradosaggio, si deve intervenire con misure generali di sostegno e con il trattamento sintomatico.
Based on its high molecular weight, poor aqueous solubility, and extensive erythrocyte and plasma protein binding, it is anticipated that tacrolimus will not be dialysable.
A causa dell’ alto peso molecolare, della scarsa solubilità in acqua e dell’ elevato legame alle proteine plasmatiche ed agli eritrociti, è prevedibile che tacrolimus non sia dializzabile.
In isolated patients with very high plasma levels, haemofiltration or -diafiltration have been effective in reducing toxic concentrations.
In singoli pazienti con elevati livelli plasmatici, l’ emofiltrazione o la diafiltrazione sono state efficaci nel ridurre la concentrazione ematica.
In cases of oral intoxication, gastric lavage and/ or the use of adsorbents (such as activated charcoal) may be helpful, if used shortly after intake.
In caso di intossicazione conseguente a somministrazione orale, può essere di aiuto la lavanda gastrica e/ o l’ uso di adsorbenti (come carbone attivato), se assunti immediatamente dopo l’ ingestione.
Calcineurin inhibitors, ATC code:
Inibitori della calcineurina, codice ATC:
Mechanism of action and pharmacodynamic effects At the molecular level, the effects of tacrolimus appear to be mediated by binding to a cytosolic protein (FKBP12) which is responsible for the intracellular accumulation of the compound.
Meccanismo d’ azione ed effetti farmacodinamici A livello molecolare, gli effetti di tacrolimus appaiono mediati dal legame ad una proteina citoplasmatica (FKBP12) che è responsabile dell' accumulo intracellulare del farmaco.
The FKBP12-tacrolimus complex specifically and competitively binds to and inhibits calcineurin, leading to a calcium-dependent inhibition of T-cell signal transduction pathways, thereby preventing transcription of a discrete set of lymphokine genes.
In tal modo si impedisce la trascrizione di un gruppo discreto di geni per le linfochine.
Tacrolimus is a highly potent immunosuppressive agent and has proven activity in both in vitro and in vivo experiments.
Tacrolimus è un agente immunosoppressivo molto potente la cui attività è stata dimostrata in vitro ed in vivo.
In particular, tacrolimus inhibits the formation of cytotoxic lymphocytes, which are mainly responsible for graft rejection.
In particolare, tacrolimus inibisce la produzione di linfociti citotossici che sono i principali responsabili del rigetto del trapianto.
Tacrolimus suppresses T-cell activation and T-helper-cell dependent B-cell proliferation, as well as the formation of lymphokines (such as interleukins-2, -3, and γ -interferon) and the expression of the interleukin-2 receptor.
Tacrolimus inibisce l' attivazione dei linfociti T e la proliferazione dei linfociti B dipendenti dai T-helper, come pure la produzione di linfochine quali interleuchina-2, interleuchina-3 e γ -interferone nonchè l' espressione del recettore dell' interleuchina-2.
Results from clinical trials performed with once-daily tacrolimus Advagraf Liver transplantation The efficacy and safety of Advagraf and Prograf, both in combination with corticosteroids, was compared in 471 de novo liver transplant recipients.
Risultati degli studi clinici condotti con Advagraf, tacrolimus in dose unica giornaliera Trapianto di fegato L’ efficacia e la sicurezza di Advagraf e Prograf, entrambi in associazione a corticosteroidi, sono state confrontate in 471 pazienti riceventi un trapianto di fegato de novo.
The event rate of biopsy confirmed acute rejection within the first 24 weeks after transplantation was 32.6% in the Advagraf group (N=237) and 29.3% in the Prograf group (N=234).
La percentuale di rigetto acuto, confermato da biopsia, entro le prime 24 settimane dopo il trapianto era del 32,6% nel gruppo Advagraf (N=237) e del 29,3% nel gruppo Prograf (N=234).
The treatment difference (Advagraf – Prograf) was 3.3% (95% confidence interval [-5.7%, 12.3%]). The 12-month patient survival rates were 89.2% for Advagraf and 90.8% for Prograf; in the Advagraf arm 25 patients died (14 female, 11 male) and in the Prograf arm 24 patients died (5 female, 19 male).
I tassi di sopravvivenza a 12 mesi erano dell’ 89,2% per Advagraf e del 90,8% per Prograf; nel braccio Advagraf 25 pazienti sono morti (14 femmine, 11 maschi) e nel braccio Prograf 24 pazienti sono morti (5 femmine, 19 maschi).
12-month graft survival was 85.3% for Advagraf and 85.6% for Prograf.
La sopravvivenza dell’ organo a 12 mesi è risultata essere dell’ 85,3% per Advagraf e dell’ 85,6% per Prograf.
Kidney transplantation The efficacy and safety of Advagraf and Prograf, both in combination with mycophenolate mofetil (MMF) and corticosteroids, was compared in 667 de novo kidney transplant recipients.
Trapianto di rene L’ efficacia e la sicurezza di Advagraf e Prograf, entrambi in associazione a micofenolato mofetile (MMF) e a corticosteroidi, sono state confrontate in 667 pazienti riceventi un trapianto di rene de novo.
The event rate for biopsy-confirmed acute rejection within the first 24 weeks after transplantation was 18.6% in the Advagraf group (N=331) and 14.9% in the Prograf group (N=336).
La percentuale di rigetto acuto, confermato da biopsia, entro le prime 24 settimane dopo il trapianto era del 18,6% nel gruppo Advagraf (N=331) e del 14,9% nel gruppo Prograf (N=336).
The treatment difference (Advagraf-Prograf) was 3.8% (95% confidence interval [-2.1%, 9.6%]).
La differenza tra i trattamenti (Advagraf-Prograf) era del 3,8% (intervallo di confidenza del 95% [-2,1%, 9,6%]).
The 12-month patient survival rates were 96.9% for Advagraf and 97.5% for Prograf; in the Advagraf arm 10 patients died (3 female, 7 male) and in the Prograf arm 8 patients died (3 female, 5 male).
I tassi di sopravvivenza a 12 mesi erano del 96,9% per Advagraf e del 97,5% per Prograf; nel braccio Advagraf 10 pazienti sono morti (3 femmine, 7 maschi) e nel braccio Prograf 8 pazienti sono morti (3 femmine, 5 maschi).
12-month graft survival was 91.5% for Advagraf and 92.8% for Prograf.
La sopravvivenza dell’ organo a 12 mesi è risultata essere del 91,5% per Advagraf e del 92,8% per Prograf.
11 The efficacy and safety of Prograf, ciclosporin and Advagraf, all in combination with basiliximab antibody induction, MMF and corticosteroids, was compared in 638 de novo kidney transplant recipients.
12 L’ efficacia e la sicurezza di Prograf, ciclosporina e Advagraf, tutti in associazione a induzione con l’ anticorpo basiliximab, a MMF e a corticosteroidi, sono state confrontate in 638 pazienti riceventi un trapianto di rene de novo.
The incidence of efficacy failure at 12 months (defined as death, graft loss, biopsy- confirmed acute rejection, or lost to follow-up) was 14.0% in the Advagraf group (N=214), 15.1% in the Prograf group (N=212) and 17.0% in the ciclosporin group (N=212).
L’ incidenza di fallimento di efficacia a 12 mesi (definito come morte, perdita dell’ organo, rigetto acuto confermato da biopsia, o perdita al follow-up) era del 14,0% nel gruppo Advagraf (N=214), del 15,1% nel gruppo Prograf (N=212) e del 17,0% nel gruppo ciclosporina (N=212).
The treatment difference was -3.0% (Advagraf-ciclosporin) (95.2% confidence interval [-9.9%, 4.0%]) for Advagraf vs. ciclosporin and -1.9% (Prograf-ciclosporin) (95.2% confidence interval [-8.9%, 5.2%]) for Prograf vs. ciclosporin.
La differenza tra i trattamenti era del -3,0% (Advagraf-ciclosporina) (intervallo di confidenza del 95,2% [-9,9%, 4,0%]) per Advagraf vs. ciclosporina e del -1,9% (Prograf- ciclosporina) (intervallo di confidenza del 95.2% [-8,9%, 5,2%]) per Prograf vs. ciclosporina.
The 12-month patient survival rates were 98.6% for Advagraf, 95.7% for Prograf and 97.6% for ciclosporin; in the Advagraf arm 3 patients died (all male), in the Prograf arm 10 patients died (3 female, 7 male) and in the ciclosporin arm 6 patients died (3 female, 3 male).
I tassi di sopravvivenza a 12 mesi sono risultati pari a 98,6% per Advagraf, a 95,7% per Prograf e a 97,6% per ciclosporina; nel braccio Advagraf 3 pazienti sono morti (tutti maschi), nel braccio Prograf 10 pazienti sono morti (3 femmine, 7 maschi) e nel braccio ciclosporina 6 sono morti (3 femmine, 3 maschi).
12-month graft survival was 96.7% for Advagraf, 92.9% for Prograf and 95.7% for ciclosporin.
La sopravvivenza dell’ organo a 12 mesi è risultata essere del 96,7% per Advagraf, del 92,9% per Prograf e del 95,7% per ciclosporina.
Results from published data of tacrolimus administered twice daily as Prograf capsules in other primary organ transplantation Prograf has evolved into an accepted treatment as primary immunosuppressive medicinal product following pancreas, lung and intestinal transplantation.
Risultati dai dati pubblicati su tacrolimus somministrato due volte al giorno sottoforma di Prograf capsule in altri trapianti d’ organo primari Prograf è ormai considerato un trattamento consolidato quale prodotto medicinale immunosoppressivo primario in seguito a trapianto di pancreas, polmone e intestino.
In prospective published studies oral Prograf was investigated as primary immunosuppressant in approximately 175 patients following lung, 475 patients following pancreas and 630 patients following intestinal transplantation.
In studi prospettici pubblicati, Prograf per via orale è stato studiato quale immunosoppressivo primario in circa 175, 475 e 630 pazienti sottoposti rispettivamente a trapianto di polmone, di pancreas e di intestino.
Overall, the safety profile of oral Prograf in these published studies appeared to be similar to what was reported in the large studies, where Prograf was used as primary treatment in liver, kidney and heart transplantation.
Nel complesso, il profilo di tollerabilità in questi studi pubblicati è apparso essere simile a quello riportato negli studi a numerosità maggiore, dove Prograf per via orale è stato studiato quale trattamento immunosoppressivo primario nel trapianto di fegato, rene e cuore.
Efficacy results of the largest studies in each indication are summarised below.
I risultati di efficacia degli studi a più alta numerosità in ciascuna indicazione sono riassunti di seguito:
Lung transplantation The interim analysis of a recent multicentre study using oral Prograf discussed 110 patients who underwent 1:1 randomisation to either tacrolimus or ciclosporin.
Trapianto di polmone L’ analisi ad interim di un recente studio multicentrico che utilizzava Prograf per via orale ha valutato 110 pazienti assegnati con randomizzazione 1:1 a gruppi di trattamento con tacrolimus e con ciclosporina.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.01 to 0.03 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.05 to 0.3 mg/ kg/ day.
Tacrolimus è stato somministrato all’ inizio per infusione endovenosa continua a un dosaggio compreso tra 0,01 e 0,03 mg/ kg/ die mentre la terapia orale di tacrolimus è stata somministrata a un dosaggio compreso tra 0,05 e 0,3 mg/ kg/ die.
A lower incidence of acute rejection episodes for tacrolimus- versus ciclosporin-treated patients (11.5% versus 22.6%) and a lower incidence of chronic rejection, the bronchiolitis obliterans syndrome (2.86% versus 8.57%), was reported within the first year after transplantation.
Nel primo anno di trattamento dal trapianto è stata rilevata una incidenza inferiore di episodi di rigetto acuto nei pazienti trattati con tacrolimus rispetto a quelli trattati con ciclosporina (11,5% verso 22,6%) ed una più bassa incidenza di rigetto cronico, la sindrome da bronchiolite obliterante (2,86% verso 8,57%).
The 1-year patient survival rate was 80.8% in the tacrolimus and 83% in the ciclosporin group (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
La sopravvivenza a 1 anno è risultata essere dell’ 80,8% nel gruppo tacrolimus e dell’ 83% nel gruppo ciclosporina (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).
Another randomised study included 66 patients on tacrolimus versus 67 patients on ciclosporin.
In un altro studio randomizzato sono stati trattati 66 pazienti con tacrolimus e 67 pazienti con ciclosporina.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.025 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.15 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 10 to 20 ng/ ml.
Tacrolimus è stato somministrato all’ inizio come infusione endovenosa continua a un dosaggio di 0,025 mg/ kg/ die mentre la terapia orale è stata somministrata a un dosaggio di 0,15 mg/ kg/ die con successive aggiustamenti della dose verso livelli ematici di valle compresi tra 10 e 20 ng/ ml.
The 1-year patient survival was 83% in the tacrolimus and 71% in the ciclosporin group, the 2-year survival rates were 76% and 66%, respectively.
La sopravvivenza a 1 anno è risultata pari all’ 83% nel gruppo tacrolimus e al 71% nel gruppo ciclosporina, quella a 2 anni rispettivamente del 76% e del 66%.
Acute rejection episodes per 100 patient-days were numerically fewer in the tacrolimus (0.85 episodes) than in the ciclosporin group (1.09 episodes).
Gli episodi di rigetto acuto per 100 giorni-paziente sono risultati numericamente meno nel gruppo tacrolimus (0,85 episodi) rispetto al gruppo ciclosporina (1,09 episodi).
Obliterative bronchiolitis developed in 21.7% of patients in the tacrolimus group compared with 38.0% of patients in the ciclosporin group (p = 0.025).
La bronchiolite obliterante si è manifestata nel 21,7% dei pazienti trattati con tacrolimus rispetto al 38.0% di pazienti trattati con ciclosporina (p = 0,025).
Significantly more ciclosporin-treated patients (n = 13) required a switch to tacrolimus than tacrolimus-treated patients to ciclosporin (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
Un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con ciclosporina (n = 13) hanno richiesto un cambio di terapia verso tacrolimus rispetto a quelli trattati con tacrolimus verso ciclosporina (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
In an additional two-centre study, 26 patients were randomised to the tacrolimus versus 24 patients to the ciclosporin group.
In un ulteriore studio che ha coinvolto due centri, 26 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con tacrolimus mentre 24 pazienti al gruppo di trattamento con ciclosporina.
Tacrolimus was started as continuous intravenous infusion at a dose of 0.05 mg/ kg/ day and oral tacrolimus was administered at a dose of 0.1 to 0.3 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 12 to 15 ng/ ml.
Tacrolimus è stato somministrato all’ inizio come infusione endovenosa continua a un dosaggio pari a 0,05 mg/ kg/ die mentre la terapia orale è stata somministrata a un dosaggio tra 0,1 e 0,3 mg/ kg/ die con successivi aggiornamenti di dose verso livelli ematici di valle compresi tra 12 e 15 ng/ ml.
The 1-year survival rates were 73.1% in the tacrolimus versus 79.2% in the ciclosporin group.
La sopravvivenza a 1 anno è risultata pari a 73,1% nel gruppo trattato con tacrolimus contro il 79,2% nel gruppo trattato con ciclosporina.
Freedom from acute rejection was higher in the tacrolimus group at 6 months (57.7% versus 45.8%) and at 1 year after lung transplantation (50% versus 33.3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
La libertà dal rigetto acuto è risultata più alta nel gruppo tacrolimus a 6 mesi (57,7% contro 45,8%) e a 1 anno in seguito a trapianto di polmone (50% contro 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
The three studies demonstrated similar survival rates.
13 I tre studi hanno dimostrato un tasso di sopravvivenza simile.
The incidences of acute rejection were numerically lower with tacrolimus in all three studies and one of the studies reported a significantly lower incidence of bronchiolitis obliterans syndrome with tacrolimus.
L’ incidenza di rigetto acuto è risultata numericamente più bassa con tacrolimus in tutti e tre gli studi e uno degli studi ha evidenziato un’ incidenza significativamente inferiore di sindrome da bronchiolite obliterante con tacrolimus.
Pancreas transplantation A multicentre study using oral Prograf included 205 patients undergoing simultaneous pancreas- kidney transplantation who were randomised to tacrolimus (n = 103) or to ciclosporin (n = 102).
Trapianto di pancreas Uno studio multicentrico sull’ uso di Prograf per via orale ha coinvolto 205 pazienti sottoposti a trapianto simultaneo di rene e pancreas, assegnati con randomizzazione al gruppo di trattamento con tacrolimus (n=103) o con ciclosporina (n=102).
The initial oral per protocol dose of tacrolimus was 0.2 mg/ kg/ day with subsequent dose adjustments to target trough levels of 8 to 15 ng/ ml by Day 5 and 5 to 10 ng/ mL after Month 6.
La dose iniziale di tacrolimus era pari a 0,2 mg/ kg/ die con aggiustamenti successivi del dosaggio verso livelli ematici di valle compresi tra 8 e 15 ng/ ml entro il Giorno 5 e tra 5 e 10 ng/ ml dopo il Mese 6.
Pancreas survival at 1 year was significantly superior with tacrolimus:
La sopravvivenza del pancreas a 1 anno era significativamente maggiore con tacrolimus:
In total 34 patients switched treatment from
91,3% contro 74,5% con ciclosporina (p < 0,0005), mentre la sopravvivenza del trapianto di rene è risultata simile in entrambi i gruppi.
12 ciclosporin to tacrolimus, whereas only 6 tacrolimus patients required alternative therapy (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
In totale 34 pazienti hanno cambiato terapia passando dal trattamento con ciclosporina a quello con tacrolimus, mentre solo 6 pazienti del gruppo tacrolimus hanno richiesto una terapia alternativa (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).
Intestinal transplantation Published clinical experience from a single centre on the use of oral Prograf for primary treatment following intestinal transplantation showed that the actuarial survival rate of 155 patients (65 intestine alone, 75 liver and intestine, and 25 multivisceral) receiving tacrolimus and prednisone was 75% at 1 year, 54% at 5 years, and 42% at 10 years.
Trapianto di intestino Esperienze cliniche pubblicate, derivate da un unico centro, sull’ uso di Prograf per via orale per il trattamento primario in seguito al trapianto di intestino hanno dimostrato che il tasso di sopravvivenza attuariale di 155 pazienti (65 solo intestino, 75 fegato e intestino, e 25 multiviscerale) sottoposti a terapia con tacrolimus e prednisone era del 75% a 1 anno, del 54% a 5 anni, e del 42% a 10 anni.
In the early years the initial oral dose of tacrolimus was 0.3 mg/ kg/ day.
Nei primi anni di utilizzo del farmaco la dose iniziale di tacrolimus era pari a 0,3 mg/ kg/ die.
Results continuously improved with increasing experience over the course of 11 years.
I risultati sono continuamente migliorati con l’ aumentare dell’ esperienza clinica nel corso degli ultimi 11 anni.
A variety of innovations, such as techniques for early detection of Epstein-Barr (EBV) and CMV infections, bone marrow augmentation, the adjunct use of the interleukin-2 antagonist daclizumab, lower initial tacrolimus doses with target trough levels of 10 to 15 ng/ ml, and most recently allograft irradiation were considered to have contributed to improved results in this indication over time (Abu- Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
Una serie di innovazioni, quali le tecniche di rilevamento precoce delle infezioni da Epstein-Barr (EBV) e CMV, i fattori di crescita del midollo osseo, l’ introduzione, in aggiunta, di daclizumab, antagonista dell’ interleuchina 2, dosi iniziali più basse di tacrolimus con livelli di valle finali compresi tra i 10 e i 15 ng/ ml, e più recentemente l’ irradiazione del trapianto sono stati considerati fattori che hanno contribuito a migliorare i risultati in questa indicazione nel tempo (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404).
Absorption In man tacrolimus has been shown to be able to be absorbed throughout the gastrointestinal tract.
Assorbimento Nell’ uomo è stato dimostrato che tacrolimus può essere assorbito attraverso il tratto gastrointestinale.
Available tacrolimus is generally rapidly absorbed.
Il tacrolimus disponibile è generalmente assorbito rapidamente.
Advagraf is a prolonged-release formulation of tacrolimus resulting in an extended oral absorption profile with an average time to Cmax of approximately 2 hours.
Advagraf è una formulazione a rilascio prolungato che dà origine a un profilo di assorbimento protratto per via orale con un tempo medio di raggiungimento della Cmax di circa 2 ore.
Absorption is variable and the mean oral bioavailability of tacrolimus (investigated with the Prograf formulation) is in the range of 20% - 25% (individual range in adult patients 6% - 43%).
L’ assorbimento è variabile e la biodisponibilità orale media di tacrolimus (valutata sulla formulazione Prograf) è compresa nell’ intervallo del 20 %- 25% (intervallo individuale nei pazienti adulti 6%-43%).
The oral bioavailability of Advagraf was reduced when it was administered after a meal.
La biodisponibilità orale di Advagraf risultava ridotta quando quest’ ultimo veniva somministrato dopo il pasto.
Both the rate and extent of absorption of Advagraf were reduced when administered with food.
Sia il tasso che l’ estensione dell’ assorbimento di Advagraf risultavano ridotti se somministrato con il cibo.
Bile flow does not influence the absorption of tacrolimus and therefore treatment with Advagraf may commence orally.
Il flusso di bile non influenza l' assorbimento di tacrolimus e quindi il trattamento con Advagraf può essere cominciato per via orale.
A strong correlation exists between AUC and whole blood trough levels at steady-state for Advagraf.
Esiste, per Advagraf, allo steady state, una forte correlazione tra AUC e livelli ematici di valle.
Monitoring of whole blood trough levels therefore provides a good estimate of systemic exposure.
Il monitoraggio dei livelli ematici di valle rappresenta quindi una stima attendibile dell' esposizione sistemica al farmaco.
Distribution and elimination In man, the disposition of tacrolimus after intravenous infusion may be described as biphasic.
Distribuzione ed eliminazione Dopo infusione endovenosa, la distribuzione di tacrolimus nell’ uomo può essere descritta come bifasica.
In the systemic circulation, tacrolimus binds strongly to erythrocytes resulting in an approximate 20:1 distribution ratio of whole blood/ plasma concentrations.
Nella circolazione sistemica tacrolimus si lega saldamente agli eritrociti, determinando un rapporto di distribuzione delle concentrazioni di sangue intero/ plasma approssimativamente di 20:1.
In plasma, tacrolimus is highly bound (> 98.8%) to plasma proteins, mainly to serum albumin and α -1-acid glycoprotein.
Nel plasma, tacrolimus è notevolmente legato (> 98,8%) alle proteine plasmatiche, principalmente all’ albumina sierica ed alla glicoproteina acida α -1.
Tacrolimus is extensively distributed in the body.
Tacrolimus è ampiamente distribuito nel corpo.
The steady-state volume of distribution based on plasma concentrations is approximately 1300 l (healthy subjects).
Il volume di distribuzione, allo steady state,, basato sulle concentrazioni nel plasma, è di circa 1300 l (soggetti sani).
Corresponding data based on whole blood averaged 47.6 l.
I dati corrispondenti, su sangue intero, sono in media di 47,6 l.
Tacrolimus is a low-clearance substance.
14 Tacrolimus è una sostanza a bassa clearance.
In healthy subjects, the average total body clearance estimated from whole blood concentrations was 2.25 l/ h.
In volontari sani la clearance totale media valutata sulle concentrazioni nel sangue intero è risultata di 2,25 l/ ora.
In adult liver, kidney and heart transplant patients, values of 4.1 l/ h, 6.7 l/ h and 3.9 l/ h, respectively, have been observed.
Nei pazienti adulti trapiantati di fegato, rene e cuore, sono stati osservati rispettivamente valori di 4,1 l/ ora, di 6,7 l/ ora e di 3,9 l/ ora.
Factors such as low haematocrit and protein levels, which result in an increase in the unbound fraction of tacrolimus, or corticosteroid-induced increased metabolism are considered to be responsible for the higher clearance rates observed following transplantation.
Fattori quali l' ematocrito e bassi livelli di proteine, che determinano un incremento della frazione non legata di tacrolimus, oppure l' incremento del metabolismo indotto dai corticosteroidi, sono considerati responsabili delle maggiori velocità di clearance osservate dopo il trapianto.
The half-life of tacrolimus is long and variable.
L' emivita di tacrolimus è prolungata e variabile.
In healthy subjects, the mean half-life in whole blood is approximately 43 hours.
Nei volontari sani l' emivita media nel sangue intero risulta di circa 43 ore.
Metabolism and biotransformation Tacrolimus is widely metabolised in the liver, primarily by the cytochrome P450-3A4.
Metabolismo e biotrasformazione Tacrolimus è ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente dal citocromo P450-3A4.
Tacrolimus is also considerably metabolised in the intestinal wall.
Tacrolimus è anche metabolizzato in maniera considerevole dalle pareti intestinali.
There are several metabolites identified.
Ci sono numerosi metaboliti identificati.
Only one of these has been shown in vitro to have immunosuppressive activity similar to that of tacrolimus.
Solo uno di questi si è dimostrato avere in vitro un’ attività immunosoppressiva simile a quella di tacrolimus.
The other metabolites have only weak or no immunosuppressive activity.
Gli altri metaboliti hanno un’ attività immunosoppressiva debole o nulla.
In systemic circulation only one of the inactive metabolites is present at low concentrations.
Nella circolazione sistemica solo uno dei metaboliti inattivi è presente a basse concentrazioni.
Therefore, metabolites do not contribute to the pharmacological activity of tacrolimus.
I metaboliti non contribuiscono quindi alla attività farmacologica di tacrolimus.
13 Following intravenous and oral administration of 14C-labelled tacrolimus, most of the radioactivity was eliminated in the faeces.
Escrezione Dopo somministrazione endovenosa e orale di tacrolimus 14C-marcato, gran parte della radioattività viene eliminata nelle feci.
Approximately 2% of the radioactivity was eliminated in the urine.
Circa il 2% della radioattività viene eliminata nelle urine.
Less than 1% of unchanged tacrolimus was detected in the urine and faeces, indicating that tacrolimus is almost completely metabolised prior to elimination: bile being the principal route of elimination.
Meno dell' 1% di tacrolimus viene escreto immodificato nelle urine e nelle feci, indicando la sua completa metabolizzazione prima dell’ eliminazione: la bile risulta essere la via principale di eliminazione.
The kidneys and the pancreas were the primary organs affected in toxicity studies performed in rats and baboons.
Il rene e il pancreas sono stati gli organi primari coinvolti negli studi di tossicità effettuati nel ratto e nel babbuino.
In rats, tacrolimus caused toxic effects to the nervous system and the eyes.
Nel ratto sono stati osservati effetti tossici a carico degli occhi e del sistema nervoso.
Reversible cardiotoxic effects were observed in rabbits following intravenous administration of tacrolimus.
Sono stati osservati effetti cardiotossici reversibili nel coniglio in seguito a somministrazione per via endovenosa di tacrolimus.
Embryofoetal toxicity was observed in rats and rabbits and was limited to doses that caused significant toxicity in maternal animals.
E’ stata osservata tossicità embrionale e fetale nei ratti e nei conigli, limitata a dosi che causavano tossicità significativa nelle madri.
In rats, female reproductive function including birth was impaired at toxic doses and the offspring showed reduced birth weights, viability and growth.
Nei ratti, la funzione riproduttiva femminile, nascita compresa, è risultata compromessa a dosi tossiche e la prole ha mostrato peso ridotto alla nascita, così come vitalità e crescita ridotti.
A negative effect of tacrolimus on male fertility in the form of reduced sperm counts and motility was observed in rats.
Nei ratti è stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile per quanto riguarda la conta e la motilità spermatiche, ridotte.
Hypromellose Ethylcellulose Lactose monohydrate Magnesium stearate.
Ipromellosa Etilcellulosa Lattosio monoidrato Magnesio stearato.
Titanium dioxide (E 171) Yellow iron oxide (E 172) Red iron oxide (E 172) Gelatin.
Titanio diossido (E 171) Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro rosso (E 172) Gelatina.
Printing ink (Opacode S-1-15083):
Inchiostro per stampa (Opacode S-1-15083):
Shellac Lecithin (soya) Simethicone Red iron oxide (E 172) Hydroxypropyl Cellulose.
15 Simeticone Ossido di ferro rosso (E 172) Idrossipropilcellulosa.
Tacrolimus is not compatible with PVC.
Tacrolimus non è compatibile con il PVC.
Tubing, syringes and other equipment used to prepare a suspension of Advagraf capsule contents should not contain PVC.
Sonde, siringhe e qualsiasi altro strumento utilizzato per preparare una sospensione del contenuto di Advagraf capsule non devono contenere PVC.
3 years After opening the aluminium wrapper:
3 anni Una volta aperto l’ involucro di alluminio:
Store in the original package and in a dry place in order to protect from moisture.
Conservare nella confezione originale e in un luogo asciutto per proteggere il medicinale dall’ umidità.
14 Transparent PVC/ PVDC aluminium blister wrapped in an aluminium pouch with a desiccant.
Blister trasparente PVC/ PVDC – alluminio inserito in una tasca di alluminio contentente un disidratante.
Ten capsules per blister.
Dieci capsule per blister.
Pack sizes:
Confezione:
30, 50 and 100 prolonged-release capsules.
30, 50 e 100 capsule a rilascio prolungato.
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Netherlands
Elisabethhof 19 2353 EW Leiderdorp Paesi Bassi
Advagraf 1 mg Prolonged-release hard capsules
Advagraf 1 mg capsule rigide a rilascio prolungato
Each prolonged-release capsule contains 1 mg of tacrolimus.
Ciascuna capsula a rilascio prolungato contiene 1 mg di tacrolimus.
Each prolonged-release capsule contains 107.28 mg of lactose monohydrate
Eccipiente: ciascuna capsula a rilascio prolungato contiene 107,28 mg di lattosio monoidrato
677” on
Capsule di gelatina bianco-arancione con impresso in rosso ''1 mg '' sulla parte superiore bianca della capsula e “ 677” sul corpo arancione della stessa, contenenti polvere bianca.
Advagraf dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each patient individually aided by blood level monitoring (see below under “ Target whole blood trough concentration recommendations”).
17 monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito ‘’ Concentrazioni ematiche di valle raccomandate”).
If clinical signs of rejection are apparent, alteration of the immunosuppressive regimen should be considered.
Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione.
In stable patients converted from Prograf (twice daily) to Advagraf (once daily) on a 1:1 (mg: mg) total daily dose basis the systemic exposure to tacrolimus (AUC0-24) for Advagraf was approximately 10% lower than that for Prograf.
In pazienti stabilizzati trasferiti da Prograf (due volte al giorno) ad Advagraf (una volta al giorno) su una base di dose giornaliera totale di 1:1 (mg: mg), l’ esposizione sistemica a tacrolimus (AUC0-24) per Advagraf era approssimativamente il 10% inferiore a quella di Prograf.
The relationship between tacrolimus trough levels (C24) and systemic 16 exposure (AUC0-24) for Advagraf is similar to that of Prograf.
La relazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C24) e l’ esposizione sistemica (AUC0-24) per Advagraf è simile a quella di Prograf.
When converting from Prograf capsules to Advagraf tacrolimus trough levels should be measured prior to conversion and within two weeks after conversion.
Se si vuole eseguire un trasferimento da Prograf capsule ad Advagraf, i livelli di valle di tacrolimus devono essere misurati prima del trasferimento stesso ed entro le prime 2 settimane successive.
Dose adjustments should be made to ensure that similar systemic exposure is maintained.
Devono essere effettuati aggiustamenti della dose per assicurare che venga mantenuta una esposizione sistemica simile.
Dose adjustment during post-transplant period Advagraf doses are usually reduced in the post-transplant period.
18 Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto Le dosi di Advagraf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto.
17 Dose recommendations - Rejection therapy Increased doses of tacrolimus, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/ polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Dosi consigliate – Terapia antirigetto Per controllare eventuali episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’ aumento del dosaggio di tacrolimus, l’ associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’ introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/ policlonali.
Advagraf therapy should be initiated after considering ciclosporin blood concentrations and the clinical condition of the patient.
La terapia a base di Advagraf deve essere iniziata
Frequent trough level monitoring in the initial two weeks post transplantation is recommended, 18 followed by periodic monitoring during maintenance therapy.
Si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli di valle nelle prime due settimane post-trapianto, seguito da controlli periodici durante la terapia di mantenimento.
For treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products in adult patients clinical data are not yet available for the prolonged-release formulation Advagraf.
20 Per la terapia del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressivi in pazienti adulti, non sono ancora disponibili dati clinci sulla formulazione a rilascio prolungato Advagraf.
For prophylaxis of transplant rejection in adult heart allograft recipients and for paediatric allograft recipients clinical data are not yet available for the prolonged-release formulation Advagraf.
Per la profilassi del rigetto del trapianto in pazienti adulti riceventi trapianto di cuore e in pazienti pediatrici riceventi trapianto allogenico non sono ancora disponibili dati clinici per la formulazione a rilascio prolungato Advagraf.
Other factors observed to increase the risk of these clinical 19 conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and oedema.
Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema.
Among these conditions are BK virus associated nephropathy and JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
Tra queste patologie sono annoverate la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata al virus JC.
These infections are often related to a high total immunosuppressive burden and may lead to serious or fatal conditions that physicians should consider in the differential diagnosis in immunosuppressed patients with deteriorating renal function or neurological symptoms.
21 considerazione durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con funzione renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici.