qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Periodontal disorder NOS, dental disorder NOS§
ato glossite, gengivite, costipazione, perdita di feci Pancreatite, colite ischemica, colite ulcerativa, Molto raro: sanguinamento gengivale Disturbi periodontali NOS, disturbi dentali NOS§
Common:
izz Non nota:
Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie epatobiliari Epatomegalia Comune:
Alopecia, pruritus*, skin dry*, rash*, sweating increased Psoriasis (new or aggravated)§, rash maculopapular, rash
tor Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, prurito*, secchezza cutanea*, rash*, aumento Molto comune: au della sudorazione Psoriasi (nuova o aggravata)§, rash maculopapulare, rash Comune: eritematoso, eczema, eritema, disturbi della pelle più Sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica, Molto raro: eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto on
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletrico connettivo Artrite Molto comune:
Stevens Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme
Rabdomiolisi, miosite, crampi alle gambe, dolore alla Comune: n
Common:
schiena Molto raro:
Renal and urinary disorders
Patologie renali e urinarie le
Common:
Minzione frequente Comune:
Renal failure, renal insufficiency, nephrotic syndrome
Compromissione renale, insufficienza renale, sindrome Molto raro: ina
Amenorrhea, breast pain, dysmenorrhea, menorrhagia,
nefrosica Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella Amenorrea, dolore al seno, dismenorrea, menorragia, Comune: dic
uth menstrual disorder, vaginal disorder General disorders and administration site conditions
disordini mestruali, disturbi vaginali Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Me
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue, rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise
Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di Molto comune: iniezione*, affaticamento, rigidità, febbre§, sintomi di tipo influenzale§, astenia, irritabilità, dolore al petto, malessere Dolore al sito di iniezione Comune:
*These events were only common with Viraferon alone § See section 4.4 no
Esami diagnostici Perdita di peso Molto comune: *Questi eventi sono stati comuni solo con Viraferon in monosomministrazione § Vedere paragrafo 4.4
These undesirable effects have also been reported with Viraferon alone.
Questi effetti indesiderati sono stati osservati anche con Viraferon in monoterapia.
Cardiovascular (CVS) adverse events, particularly arrhythmia, appeared to be correlated mostly with pre- t
31 Gli eventi avversi cardiovascolari, per lo più aritmie, sono apparsi per lo più correlati con preesistente patologia cardiovascolare e precedente terapia con agenti cardiotossici (vedere paragrafo 4.4).
Cardiomyopathy, that may uc
È stata riportata raramente cardiomiopatia, che può essere reversibile dopo interruzione di interferone alfa, in pazienti senza precedenti esperienze di patologia cardiaca (vedere paragrafo 4.4).
Clinically significant laboratory abnormalities, most frequently occurring at doses greater than 10 million IU na
Alterazioni clinicamente significative dei parametri di laboratorio, per lo più osservate con dosi giornaliere superiori a 10 milioni UI, includono riduzione della conta di granulociti e leucociti,
daily, include reduction in granulocyte and white blood cell counts; decreases in haemoglobin level and platelet count; increases in alkaline phosphatase, LDH, serum creatinine and serum urea nitrogen levels. i
ato riduzione del livello di emoglobina e della conta di piastrine; aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, LDH, creatinina sierica, azotemia.
subjects and also in some patients with chronic hepatitis B coincident with clearance of viral DNAp.
Anomali aumenti dei livelli sierici di ALT/ AST (SGPT/ SGOT) sono stati osservati in alcuni soggetti non epatitici e in alcuni pazienti con epatite cronica B in coincidenza con la scomparsa di DNA polimerasi virale.
Me
izz Per la sicurezza nei riguardi di agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4.
Paediatric population
tor Pazienti pediatrici
Children and adolescents – Chronic Hepatitis C In clinical trials of 118 children or adolescents 3 to 16 years of age, 6% discontinued therapy due to adverse events.
Bambini e adolescenti – Epatite cronica C au In studi clinici condotti su 118 bambini o adolescenti di età compresa fra 3 e 16 anni, il 6% ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi.
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric specific concern regarding growth inhibition as decrease in height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%)
In generale, il profilo degli eventi avversi nella limitata popolazione pediatrica studiata è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una più specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’ inibizione della crescita, in quanto un decremento in altezza (decremento medio percentile di velocità di crescita del 9%) e in peso (decremento percentile medio del 13%) sono stati osservati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month follow-up after treatment.
Inoltre, idea o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. on
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e. g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altri eventi avversi psichiatrici (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4).
In addition, injection site disorders, fever, anorexia, vomiting, and emotional lability occurred more frequently in children and adolescents compared to adult patients.
Inoltre, altarazioni al sito di iniezione, febbre, anoressia, vomito e labilità emotiva sono stati segnalati più n
Dose modifications were required in 30% of patients, most commonly for anaemia and neutropaenia.
Modifiche della dose sono state richieste nel 30% dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia. le
ed The adverse reactions listed in Table 2 are based on experience from paediatric clinical trials.
Le reazioni avverse elencate nella Tabella 2 sono emerse dall’ esperienza derivante dagli studi clinici ina
Within each frequency grouping, undesirable
All’ interno della classificazione per sistemi e organi, gli eventi avversi sono elencati suddivisi in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10). dic
ori effects are presented in order of decreasing seriousness.
All’ interno di ciascun raggruppamento per frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità.
uth Very common (≥ 1/ 10) - Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) System Organ Class Infection and infestations
Eventi avversi molto comuni e comuni riportati negli studi clinici in pediatria
ra Very common:
Molto comune (≥ 1/ 10) – Comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Classificazione per sistemi e organi Infezioni ed infestazioni Molto comune:
Endocrine disorders
32 Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia, neutropenia Molto comune:
Anaemia, neutropaenia Thrombocytopaenia, lymphadenopathy t
Trombocitopenia, linfoadenopatia Comune:
Very common:
Patologie endocrine Ipotiroidismo§ Molto comune:
Metabolism and nutrition
Ipertiroidismo§, virilismo Comune:
Psychiatric disorders
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Molto comune:
Common:
ato Depressione, labilità emotiva, insonnia Molto comune:
Depression, emotional lability, insomnia Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep
Ideazione suicidaria, reazioni aggressive, confusione, disturbi del Comune: comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, nervosismo,
disorder, abnormal dreaming, apathy Nervous system disorders§ i
izz disturbi del sonno, sogni anormali, apatia Patologie del sistema nervoso§ Cefalea, capogiri Molto comune:
Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
tor Ipercinesia, tremori, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, Comune: diminuzione della concentrazione, sonnolenza Patologie dell’ occhio au Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle Comune: ghiandole lacrimali Patologie vascolari più Malattia di Raynaud, vampate di calore, pallore Comune:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione nasale, irritazione Comune: on
Gastrointestinal disorders
nasale, rinorrea, starnuti Patologie gastrointestinali Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale Molto comune: n
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
Ulcerazione alla bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, dolore al Comune: quadrante superiore destro, dispepsia, glossite, reflusso le
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Mouth ulceration, stomatitis ulcerative, stomatitis, right upper quadrant pain, dyspepsia, glossitis, gastroesophogeal reflux, rectal disorder, gastrointestinal disorder, constipation, loose stools, toothache, tooth disorder
gastroesofageo, disturbi al retto, disturbi gastrointestinali, stipsi, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali ina
Hepatic function abnormal
Patologie epatobiliari Anormalità della funzionalità epatica Comune:
ed Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo dic
Alopecia, rash
Alopecia, rash Molto comune:
Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin
Reazione di fotosensibilità, rash maculopapulare, eczema, acne, Comune: disturbi della pelle, disturbi alle unghie, scolorimento della cute, Me
ori disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased Musculoskeletal and
prurito, secchezza cutanea, eritema, ematomi, aumento della sudorazione Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico Molto comune:
Very common:
Uomini: dolore ai testicoli
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, no
33 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Infiammazione e reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, Molto comune: febbre§, sintomi di tipo influenzale§, malessere, irritabilità Dolore toracico, astenia, edema, dolore al sito di iniezione Comune:
Chest pain, asthenia, oedema, injection site pain t
Esami diagnostici Decremento del tasso di crescita (altezza e/ o calo ponderale in Molto comune: rapporto all’ età)§ Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Injury and poisoning Common:
ato Lacerazione della cute Comune: § Vedere paragrafo 4.4
4.9 Overdose lp
izz 4.9 Sovradosaggio
However, as for any pharmacologically active compound, symptomatic treatment with frequent monitoring of vital signs and close na
Tuttavia, come per ogni altro preparato farmacologicamente attivo, è indicato il trattamento
observation of the patient is indicated. i
tor sintomatico con frequente monitoraggio dei segni vitali e attenta osservazione del paziente.
5.1 Pharmacodynamic properties Me
5.1 Proprietà farmacodinamiche più
L03A B05
L03A B05 on
Recombinant interferon alfa-2b is a water-soluble protein with a molecular weight of approximately 19,300 daltons.
L' interferone alfa-2b ricombinante è una proteina idrosolubile con peso molecolare di circa 19.300 daltons.
It is obtained from a clone of E. coli, which harbours a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes.
cui è stato introdotto mediante ingegneria genetica, il gene dell' interferone alfa-2b da leucociti umani. le
33 The activity of Viraferon is expressed in terms of IU, with 1 mg of recombinant interferon alfa-2b protein corresponding to 2.6 x l08 IU.
L' attività di Viraferon è espressa in UI, 1 mg di proteina interferone alfa-2b ricombinante corrisponde a 2,6 x 108 UI.
International Units are determined by comparison of the activity of the recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte interferon established by the World Health Organisation.
dell' interferone alfa-2b ricombinante con quella di una preparazione di riferimento internazionale di interferone estratto da leucociti umani, definita dall' Organizzazione Mondiale della Sanità.
The interferons are a family of small protein molecules with molecular weights of approximately 15,000 to 21,000 daltons.
Gli interferoni sono una famiglia di piccole molecole proteiche di peso molecolare compreso tra dic
ed and biological inducers.
circa 15.000 e 21.000 daltons.
These three main classes are themselves not homogeneous and may contain several different molecular species of interferon.
Tali classi non sono omogenee e possono contenere numerose differenti specie molecolari di Me
s Viraferon has been classified as recombinant interferon alfa-2b.
Viraferon è stato classificato come interferone alfa-2b ricombinante.
The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex
Si
It is thought that this process, at least in part, is responsible for the various cellular responses to interferon, including inhibition of virus replication in virus-infected cells, suppression of cell proliferation and such immunomodulating activities as lon enhancement of the phagocytic activity of macrophages and augmentation of the specific cytotoxicity of lymphocytes for target cells.
34 ritiene che tale processo sia, almeno in parte, responsabile delle varie risposte cellulari all' interferone, tra cui l' inibizione della replicazione virale in cellule infettate con virus, la soppressione della proliferazione cellulare e azioni immunomodulanti quali incremento dell' attività fagocitaria dei macrofagi e aumento della citotossicità specifica dei linfociti nei confronti delle cellule bersaglio.
Recombinant interferon alfa-2b also inhibits viral replication in vitro and in vivo.
Inoltre, l' interferone alfa-2b ricombinante inibisce la replicazione virale in vitro e in vivo.
Although the exact antiviral t uc
Sebbene il
mode of action of recombinant interferon alfa-2b is unknown, it appears to alter the host cell metabolism.
ato meccanismo di azione antivirale esercitata dall' interferone alfa-2b ricombinante sia sconosciuto, sembra attuarsi mediante alterazione del metabolismo della cellula ospite.
Chronic hepatitis B:
izz Epatite cronica B:
An improvement in liver histology has been observed.
tor un miglioramento dell’ istologia epatica.
Interferon alfa-2b (6 MIU/ m2 3 times a week for 6 months) has been given to children with chronic active hepatitis B.
au È stato somministrato Interferone alfa-2b (6 MUI/ m2 tre volte alla settimana per 6 mesi) a bambini con epatite cronica B attiva.
Moreover children treated with interferon alfa-2b experienced a reduced rate of growth and some cases of depression were observed. i dic
Inoltre nei bambini trattati con interferone alfa-2b si è verificata riduzione della crescita e in alcuni più casi depressione.
Superior efficacy has been demonstrated with the combination of pegylated interferon with ribavirin Me
Una superiore efficacia è stata dimostrata con l’ associazione di interferone pegilato on
(sustained response rate of 61% achieved in a study performed in naïve patients with a ribavirin dose > 10.6 mg/ kg, p < 0.01).
e ribavirina (tasso di risposta sostenuta di 61% ottenuto in uno studio in pazienti mai trattati in precedenza che hanno ricevuto una dose di ribavirina > 10,6 mg/ kg, p < 0,01). n
Viraferon alone or in combination with ribavirin has been studied in 4 randomised Phase III clinical trials in 2,552 interferon-naïve patients with chronic hepatitis C.
Viraferon in monoterapia o in associazione a ribavirina è stato valutato in 4 studi clinici randomizzati di Fase III condotti in 2.552 pazienti con epatite cronica C mai trattati in le
The trials compared the efficacy of Viraferon used alone or in combination with ribavirin.
Gli studi hanno confrontato l’ efficacia di Viraferon utilizzato in monoterapia o in associazione a ribavirina.
Efficacy was defined as sustained virologic response, 6 months after the end of treatment.
sostenuta a 6 mesi dopo la fine del trattamento.
Eligible patients for these trials had chronic hepatitis C confirmed by a positive HCV-RNA polymerase chain reaction assay (PCR) (> 100 copies/ ml), a liver biopsy consistent with
I pazienti eleggibili per gli studi erano affetti da epatite cronica C confermata mediante positività del test HCV-RNA polymerase chain reaction (PCR) (> 100 copie/ ml), una biopsia epatica con diagnosi istologica di epatite cronica escludente ogni altra dic
34 a histologic diagnosis of chronic hepatitis with no other cause for the chronic hepatitis, and abnormal serum ALT.
causa di epatite cronica e ALT sieriche anormali.
Sustained virologic response rates for treatment groups treated for one year with Viraferon alone or in
Le percentuali di risposta virologica sostenuta nei gruppi di trattamento che hanno ricevuto per un anno Viraferon in monoterapia o in associazione a ribavirina (dati derivanti dai due studi) sono riportate nella Tabella 3.
Regardless of genotype, patients who received
35 Le percentuali di risposta in questi studi clinici erano aumentate con la compliance.
ra Viraferon in combination with ribavirin and received ≥ 80% of their treatment had a higher sustained response 6 months after 1 year of treatment than those who took < 80% of their treatment (56% vs.
Indipendentemente dal genotipo, i pazienti che hanno ricevuto ≥ 80% del loro trattamento con Viraferon in associazione a ribavirina, avevano una più alta risposta sostenuta a 6 mesi dopo 1 anno di trattamento rispetto a quelli che avevano assunto < 80% del loro trattamento (56% vs.
uth Genotype 1 ≤ 2 million copies/ ml Genotype 1
≤ 2 milioni di copie/ ml Genotipo 1
33%
33% au
I Viraferon (3 MIU 3 times a week) lon I/ R Viraferon (3 MIU 3 times a week) + ribavirin (1,000/ 1,200 mg/ day)
I Viraferon (3 MUI tre volte alla settimana) I/ R Viraferon (3 MUI tre volte alla settimana) + ribavirina (1.000/ 1.200 mg/ die) on
Overall, in both studies, patients no
In generale, in entrambi gli studi, i pazienti che hanno ricevuto Viraferon più ribavirina, hanno risposto meno dei pazienti trattati con n
who received Viraferon plus ribavirin, were less likely to respond than patients who received pegylated interferon alfa-2b with ribavirin.
interferone alfa-2b pegilato e ribavirina.
Study 1 (RIBAVIC; P01017) was a randomized, multicentre study which enrolled 412 previously untreated t
Lo Studio 1 (RIBAVIC; P01017) era uno studio randomizzato, multicentrico che ha le
Patients were randomized to receive uc
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere o interferone alfa-2b pegilato (1,5 µg/ kg/ settimana) più ina
Study 2 (P02080) was a randomized, single centre study that enrolled 95 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C rod
Lo Studio 2 (P02080) era randomizzato, si è svolto in un solo centro ed ha arruolato 95 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C co-infettati con HIV.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (100 or 150 µg / week based on weight) plus ribavirin (800-1,200 mg/ day based on weight) or Viraferon (3 MIU TIW) plus ribavirin (800-1,200 mg/ day based on weight).
pegilato (100 o 150 µg/ settimana in base al peso) più ribavirina (800-1.200 mg/ die in base al peso) o Viraferon (3 MUI tre volte alla settimana) più ribavirina (800-1.200 mg/ die in base al peso).
The duration of therapy was 48 weeks with a lp
La durata della terapia è stata 48 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi ad eccezione dei pazienti Me
follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load < 800,000 IU/ ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6-month follow-up period.
infetti con genotipo 2 o 3 e carica virale < 800.000 UI/ ml (Amplicor) che sono stati trattati per 24 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi.
36 Table 4
Tabella 4
Sustained virological response based on genotype ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in HCV/ HIV co-infected patients
Risposta virologica sostenuta sulla base del genotipo dopo trattamento con Viraferon in combinazione a ribavirina in confronto a interferone alfa-2b pegilato in combinazione con ribavirina in pazienti co-infettati con HCV/ HIV Studio 11 Studio 22 interferone Interferone Viraferon alfa-2b alfa-2b (3 MUI TIW) Viraferon pegilato pegilato (100 + ribavirina (3 MIU TIW) + valore o 150c (1,5 µg/ kg/ (800- ribavirina valore di pb a d µg/ settimana) settimana) + 1.200 mg) (800 mg) di p
or
36
21% (9/ 43) 7% (2/ 27)
+ ribavirina (800- 1.200 mg)d
ra Genotype 2, 3
Tutti i pazienti Genotipo 1, 4 Genotipo 2, 3
44% (35/ 80)
27% (56/ 205) 17% (21/ 125) 44% (35/ 80)
ge a: p value based on Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p value based on chi-square test. c: subjects < 75 kg received 100 µg/ week pegylated interferon alfa-2b and subjects ≥ 75 kg received 150 µg/ week pegylated interferon alfa-2b. lon d: ribavirin dosing was 800 mg for patients< 60 kg, 1,000 mg for patients 60- 75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
MUI = milioni di unità internazionali; TIW = tre volte alla settimana. a: valore di p in base al test del Chi quadro di Cochran-Mantel Haenszel. b: valore di p in base al test del Chi quadro. c: i soggetti di peso < 75 kg hanno ricevuto 100 µg/ settimana di interferone alfa-2b pegilato e i soggetti di peso ≥ 75 kg hanno ricevuto 150 µg/ settimana di interferone pegilato alfa-2b. d: il dosaggio di ribavirina è stato 800 mg per i pazienti di peso < 60 kg, 1.000 mg per i pazienti di peso fra 60 e 75 kg, e
Relapse patients:
izz Pazienti con recidive:
In these patients, the addition of ribavirin to uc
tor questi pazienti, l’ aggiunta di ribavirina ad Viraferon ha aumentato di 10 volte l’ efficacia di Viraferon usato in monoterapia nell’ epatite cronica C (48,6% vs.
This enhancement in efficacy included loss of serum HCV (< 100 copies/ ml by PCR), improvement in hepatic inflammation, and normalisation of ALT, and was sustained when rod
Questa aumentata efficacia include perdita di HCV sierico (< 100 copie/ ml con PCR), miglioramento dell’ infiammazione epatica, au normalizzazione delle ALT ed è rimasta sostenuta quando misurata 6 mesi dopo la fine del trattamento.
In a large study, 1,071 patients were enrolled after treatment in a prior non pegylated interferon alfa-2b or non pegylated interferon alfa-2b/ ribavirin study to evaluate the durability of sustained virologic response and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
Dati di efficacia a lungo termine più 1.071 pazienti trattati in precedenza con interferone alfa-2b non pegilato o interferone alfa-2b non pegilato/ ribavirina, sono stati arruolati in un ampio studio per valutare la durata della risposta virologica sostenuta e l’ impatto della continua negatività virale sugli esiti clinici.
462 patients completed at least 5 years na
462 pazienti hanno completato almeno 5 anni di follow-up a lungo termine e solo 12 soggetti sui 492 con una risposta on
of long-term follow-up and only 12 sustained responders' out of 492 relapsed during this study.
sostenuta hanno avuto una recidiva durante questo studio.
The Kaplan-Meier estimate for continued sustained response over 5 years for all patients is 97% with a 95% Confidence Interval of [95%, 99%]. i dic
La valutazione Kaplan-Meier per la risposta sostenuta continua in 5 anni per tutti i pazienti è 97% con un intervallo di confidenza di 95% [95%, 99%]. n
SVR after treatment of chronic HCV with non pegylated interferon alfa-2b (with or without ribavirin) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure 'from chronic HCV.
La risposta virologica sostenuta dopo trattamento dell’ epatite cronica C con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza ribavirina) risulta in una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla le
(including hepatocarcinoma).
Tuttavia, ciò non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma). ina
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV- RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received Viraferon 3 MIU/ m2 3 times a week plus ribavirin 15 mg/ kg per day for 1 year followed by 6 months follow-up after-treatment.
arruolati in due studi multicentrici e hanno ricevuto Viraferon 3 MUI/ m2 tre volte la settimana più ribavirina15 mg/ kg al giorno per 1 anno, seguito da un periodo di osservazione di 6 mesi dopo il trattamento.
Table 5.
37 Tabella 5
ra *Number (%) of patients 1.
ato 1.
ge 5.2 Pharmacokinetic properties lon The pharmacokinetics of Viraferon were studied in healthy volunteers following single 5 million IU/ m2 and 10 million IU doses administered subcutaneously, at 5 million IU/ m2 administered intramuscularly and as a 30-minute intravenous infusion.
tor per via intramuscolare e per infusione venosa in 30 minuti.
Cmax occurred three to 12 hours after the lower dose and six to no
Le concentrazioni sieriche medie osservate dopo somministrazione sottocutanea e dopo somministrazione intramuscolare erano confrontabili.
The elimination half-lives of interferon injections were approximately two to three hours, and six to seven hours, respectively.
La Cmax è stata raggiunta dopo tre-dodici ore con la dose più bassa e dopo sei-otto ore con quella più alta. au L' emivita di eliminazione dell' interferone era rispettivamente di circa due-tre ore e di circa sei-sette ore.
Both subcutaneous and intramuscular administration resulted in bioavailabilities greater than 100%. t uc
La biodisponibilità è risultata maggiore del 100% sia con la somministrazione sottocutanea sia con quella intramuscolare. più
After intravenous administration, serum interferon levels peaked (135 to 273 IU/ ml) by the end of the infusion, then declined at a slightly more rapid rate than after subcutaneous or intramuscular administration rod
Con somministrazione endovenosa i livelli sierici di interferone hanno raggiunto il picco (da 135 a 273 UI/ ml) entro il termine dell' infusione ed hanno poi mostrato un declino leggermente più rapido di quello osservato con somministrazione sottocutanea o intramuscolare del farmaco; quattro on
of medicinal product, becoming undetectable four hours after the infusion.
ore dopo l' infusione erano scesi a valori non misurabili.
The elimination half-life was approximately two hours.
L' emivita di eliminazione è stata di circa due ore. n
Urine levels of interferon were below the detection limit following each of the three routes of administration. lp
Con ognuna delle tre vie di somministrazione i livelli di interferone nelle urine erano inferiori al valore minimo misurabile. le
Multiple-dose pharmacokinetic properties for Viraferon injection and ribavirin na
Le proprietà farmacocinetiche di dosaggi multipli di Viraferon iniettabile e ina
The pharmacokinetics of Viraferon and ribavirin (dose-normalized) are similar in adults and children or adolescents. i dic Me
Le farmacocinetiche di Viraferon e ribavirina (a dosi normalizzate) sono simili in pazienti adulti e in bambini o adolescenti. dic Me
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for Viraferon and ribavirin capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
38 Tabella 6 Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di Viraferon e ribavirina capsule somministrati in bambini o adolescenti con epatite cronica C PARAMETRO
39 Sodium dihydrogen phosphate monohydrate, Human albumin solution.
Glicina, Disodio fosfato anidro, 39 Sodio fosfato monobasico monoidrato, Soluzione di albumina umana.
24 mg of powder (corresponding to 3 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) t
24 mg di polvere (corrispondenti a 3 MUI) in un flaconcino (vetro di tipo I), con un tappo (gomma butilica) in una ghiera asportabile (alluminio) con una capsula di chiusura (polipropilene) on
and 1 ml of water for injections in an ampoule (type I glass) uc
e 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili in una fiala (vetro di tipo I) con 1 siringa per iniezione, 2 aghi per iniezione e 1 tampone detergente. n
Pack sizes of 1 rod
Confezioni da 1.
Or
O le
24 mg of powder (corresponding to 3 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off lp
24 mg di polvere (corrispondenti a 3 MUI) in un flaconcino (vetro di tipo I), con un tappo (gomma ina
seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) and 1 ml of water for injections in an ampoule (type I glass) Pack sizes of 6 na
Confezioni da 6. dic
6.6 Special precautions for disposal i dic
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Me
Me
Assicurarsi di selezionare un dosaggio e una concentrazione appropriati.
Viraferon is supplied as a powder at strengths of 3 million IU/ ml for single-dose use.
Viraferon è fornito come polvere ai dosaggi di 3 milioni UI/ ml per dose singola.
40 Using a sterilised injection syringe and injection needle, inject 1 ml water for injections into the vial of Viraferon.
40 dissoluzione della polvere.
ed Detailed instructions for the subcutaneous use of the product are provided with the package leaflet (refer to “ How to self inject Viraferon”).
Con il foglio illustrativo sono fornite istruzioni dettagliate per l’ uso sottocutaneo del prodotto (far riferimento alla sezione “ Come autosomministrarsi Viraferon”).
s Any unused product must be discarded after withdrawal of the dose.
Dopo il prelievo della dose, tutto il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.
ori 7.
ato 7.
ra B-1180 Bruxelles Belgium
izz 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgio
ge 8.
tor 8.
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS lon EU/ 1/ 99/ 128/ 002 EU/ 1/ 99/ 128/ 003 no
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO au EU/ 1/ 99/ 128/ 002 EU/ 1/ 99/ 128/ 003 più
9 March 2000 Date of last renewal:
9 marzo 2000 on
23 May 2005 t uc
23 Maggio 2005 n
DATE OF REVISION OF THE TEXT rod
DATA DI REVISIONE DEL TESTO le
Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ i na dic Me
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/ ina dic Me
Viraferon 5 million IU/ ml powder and solvent for solution for injection
Viraferon 5 milioni UI/ ml polvere e solvente per soluzione iniettabile
ed One vial of powder contains 5 million IU of interferon alfa-2b produced in E. coli by recombinant DNA technology.
Un flaconcino di polvere contiene 5 milioni UI di interferone alfa-2b prodotto da E. coli con tecnologia DNA ricombinante.
42 If adverse events develop during the course of treatment with Viraferon for any indication, modify the dosage or discontinue therapy temporarily until the adverse events abate.
42 progressione della malattia, sospendere il trattamento con Viraferon.
43 The optimal duration of therapy with Viraferon alone is not yet fully established, but a therapy of between 12 and 18 months is advised.
La durata ottimale della monoterapia con Viraferon non è ancora stata completamente stabilita, ma si consiglia una terapia compresa tra 12 e 18 mesi.
It is recommended that patients be treated with Viraferon alone for at least 3 to 4 months, at which point HCV-RNA status should be determined.
43 Si raccomanda di trattare i pazienti con Viraferon in monoterapia per almeno 3 - 4 mesi, dopodiché deve essere determinato lo stato dell’ HCV-RNA.
Also see ribavirin SPC if interferon alfa-2b is to be administered in combination with ribavirin in patients with chronic hepatitis C. na
Vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di ribavirina se l’ interferone alfa-2b deve essere somministrato in associazione con ribavirina in Me
Other CNS effects including aggressive behaviour (sometimes directed against others), confusion and alterations of mental status have been observed with alpha interferons.
44 effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri), confusione e alterazioni dello stato mentale.
44 symptoms persist or worsen, or suicidal ideation is identified, it is recommended that treatment with Viraferon be discontinued, and the patient followed, with psychiatric intervention as appropriate.
Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con Viraferon e che il pazienti siano seguiti, se necessario, con un trattamento psichiatrico.
45 More significant obtundation and coma, including cases of encephalopathy, have been observed in some patients, usually elderly, treated at higher doses.
Effetti di maggiore significatività, quali ottundimento e coma, compresi casi di encefalopatia, sono stati osservati in alcuni pazienti, solitamente anziani, trattati a dosi più alte.
Me
46 Non ci sono segnalazioni di trasmissioni di virus con albumina prodotta con processi stabiliti secondo le specifiche della Farmacopea Europea.
46 All patients in the chronic hepatitis C studies had a liver biopsy before inclusion, but in certain cases (i. e. patients with genotype 2 and 3), treatment may be possible without histological confirmation.
Tutti i pazienti con epatite cronica C inclusi negli studi clinici, venivano sottoposti a biopsia epatica prima dell' inclusione ma, in alcuni casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento è
HCV/ HIV Coinfection:
47 Coinfezione HCV/ HIV:
47 Laboratory Tests:
izz Esami di laboratorio:
Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment.
48 Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
48 each use an effective contraceptive during treatment and for 7 months after treatment has been concluded (see ribavirin SPC).
tor devono ricorrere entrambi ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento e per 7 mesi dopo la conclusione del trattamento (vedere RCP di ribavirina).
Table 1.
49 Tabella 1.
na
Reazioni avverse Faringite*, infezioni virali* Bronchite, sinusite, herpes simplex (resistenza), rinite Polmonite§ Leucopenia Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia Anemia aplastica
Aplastic anaemia Pure red cell aplasia, idiopathic thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura
ato Aplasia delle cellule della serie rossa, porpora Non nota: trombocitopenica idiopatica e trombotica Disturbi del sistema immunitario§
Not known:
izz Sarcoidosi o sua esacerbazione Molto raro:
Sarcoidosis, exacerbation of sarcoidosis Systemic lupus erythematosus, vasculitis, rheumatoid
Lupus eritematoso sistemico, vasculite, artrite reumatoide Non nota:
arthritis (new or aggravated), Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, acute hypersensitivity reactions including urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis§ Me
(nuova o aggravata), sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, reazioni acute di ipersensibilità compresi orticaria,
Endocrine disorders Common:
tor angioedema, broncocostrizione, anafilassi§ Patologie endocrine Ipotiroidismo§, ipertiroidismo§ Comune: au Diabete, diabete aggravato Molto raro:
Metabolism and nutrition disorders
Disturbi del metabolismo e della nutrizione più Anoressia Molto comune:
Very rarely: § Psychiatric disorders
Iperglicemia, ipertrigliceridemia§, aumento dell’ appetito Molto raro: § Disturbi psichiatrici on
Depression, insomnia, anxiety, emotional lability*, agitation, nervousness
Depressione, insonnia, ansia, labilità emotiva*, agitazione, Molto comune: nervosismo Confusione, disturbi del sonno, diminuzione della libido Comune: n
Rarely:
Ideazione suicidaria Raro:
Very rarely:
Suicidio, tentativi di suicidio, comportamento aggressivo Molto raro: le
Confusion, sleep disorder, libido decreased Suicide ideation Suicide, suicide attempts, aggressive behaviour (sometimes directed against others), psychosis including hallucinations
(talvolta rivolto verso gli altri), psicosi, comprese allucinazioni Variazione dello stato mentale§ ina
Common:
Non nota: § Patologie del sistema nervoso Capogiri, cefalea, diminuzione della concentrazione, Molto comune: secchezza della bocca dic
Dizziness, headache, concentration impaired, mouth dry Tremor, paresthesia, hypoesthesia, migraine, flushing,
Me
s somnolence, taste perversion
attacco epilettico, stato di coscienza compromesso, encefalopatia, neuropatia, polineuropatia Mononeuropatie, coma§ Non nota:
ori Very rarely:
Patologie dell’ occhio Visione confusa Molto comune:
Cerebrovascular haemorrhage, cerbrovascular ischaemia, seizure, impaired consciousness, encephalopathy, neuropathy, polyneuropathy
Congiuntivite, visione anormale, disturbi alle ghiandole Comune: lacrimali, dolore agli occhi Emorragie retiniche§, retinopatie (compreso edema Raro: maculare), ostruzioni arteriose o venose retiniche§, nevrite ottica, papilledema, perdita dell’ acuità visiva o del campo visivo, macule visive§ Patologie dell’ orecchio e del labirinto Vertigini, tinnito Comune:
Very rarely:
50 Molto raro:
Epistaxis, respiratory disorder, nasal congestion, rhinorrhea, cough nonproductive
Perdita dell’ udito, disturbi dell’ udito Palpitazioni, tachicardia Cardiomiopatia Infarto miocardico, ischemia cardiaca Aritmia Ipertensione Ischemia periferica, ipotensione§ Dispnea*, tosse*
Nausea/ vomiting, abdominal pain, diarrhoea, stomatitis,
ato Epistassi, disturbi respiratori, congestione nasale, rinorrea, Comune: tosse non produttiva Infiltrati polmonari§, polmonite interstiziale§ Molto raro:
Stomatitis ulcerative, right upper quadrant pain, glossitis, gingivitis, constipation, loose stools
izz Patologie gastrointestinali Nausea/ vomito, dolore addominale, diarrea, stomatite, Molto comune: dispepsia Stomatite ulcerativa, dolore al quadrante superiore destro, Comune:
Pancreatitis, ischaemic colitis, ulcerative colitis, gingival
tor glossite, gengivite, costipazione, perdita di feci Pancreatite, colite ischemica, colite ulcerativa, Molto raro: sanguinamento gengivale au Disturbi periodontali NOS, disturbi dentali NOS§ Non nota:
Hepatomegaly Hepatotoxicity, (including fatality)
Patologie epatobiliari Epatomegalia Comune: più Epatotossicità (anche con esito fatale) Molto raro:
Alopecia, pruritus*, skin dry*, rash*, sweating increased Psoriasis (new or aggravated)§, rash maculopapular, rash
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, prurito*, secchezza cutanea*, rash*, aumento Molto comune: on
Musculoskeletal and connective tissue disorders
della sudorazione Psoriasi (nuova o aggravata)§, rash maculopapulare, rash Comune: eritematoso, eczema, eritema, disturbi della pelle n
Stevens Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme
Sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica, Molto raro: eritema multiforme le
Common:
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto ina
Myalgia, arthralgia, musculoskeletal pain Arthritis
Mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletrico connettivo Artrite Molto comune:
Rhabdomyolysis, myositis, leg cramps, back pain
Rabdomiolisi, miosite, crampi alle gambe, dolore alla Comune: schiena Molto raro: dic
Common:
Patologie renali e urinarie Minzione frequente Comune:
Renal failure, renal insufficiency, nephrotic syndrome
Me
Injection site inflammation, injection site reaction*, fatigue, rigors, fever§, flu-like symptoms§, asthenia, irritability, chest pain, malaise
nefrosica Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella Amenorrea, dolore al seno, dismenorrea, menorragia, Comune: disordini mestruali, disturbi vaginali Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di Molto comune: iniezione*, affaticamento, rigidità, febbre§, sintomi di tipo influenzale§, astenia, irritabilità, dolore al petto, malessere Dolore al sito di iniezione Comune:
Very rarely:
Necrosi al sito di iniezione, edema facciale Molto raro:
Very common:
51 Molto comune:
Weight decrease
Perdita di peso
*These events were only common with Viraferon alone § See section 4.4 no
*Questi eventi sono stati comuni solo con Viraferon in monosomministrazione § Vedere paragrafo 4.4
be reversible upon discontinuation of interferon alpha, has been reported rarely in patients without prior evidence of cardiac disease (see section 4.4). rod
E’ stata riportata con interferoni alfa una gran varietà di patologie autoimmuni e disturbi
A wide variety of autoimmune and immune-mediated disorders have been reported with alpha interferons including thyroid disorders, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis (new or aggravated), idiopathic and thrombotic thrombocytopenic purpura, vasculitis, neuropathies including mononeuropathies lp
ato immunomediati comprendenti disturbi tiroidei, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova o aggravata), porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica, vasculite, neuropatie inclusa mononeuropatia (vedere anche paragrafo 4.4).
Clinically significant laboratory abnormalities, most frequently occurring at doses greater than 10 million IU na
izz Alterazioni clinicamente significative dei parametri di laboratorio, per lo più osservate con dosi giornaliere superiori a 10 milioni UI, includono riduzione della conta di granulociti e leucociti, riduzione del livello di emoglobina e della conta di piastrine; aumento dei livelli di fosfatasi alcalina,
daily, include reduction in granulocyte and white blood cell counts; decreases in haemoglobin level and platelet count; increases in alkaline phosphatase, LDH, serum creatinine and serum urea nitrogen levels. i
tor LDH, creatinina sierica, azotemia.
Increase in serum ALT/ AST (SGPT/ SGOT) levels have been noted as an abnormality in some non-hepatitis dic
Anomali aumenti dei livelli sierici di ALT/ AST (SGPT/ SGOT) sono stati osservati in alcuni soggetti non epatitici e in alcuni pazienti con epatite cronica B in coincidenza con la scomparsa di DNA polimerasi virale. au Per la sicurezza nei riguardi di agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4. più Pazienti pediatrici
subjects and also in some patients with chronic hepatitis B coincident with clearance of viral DNAp.
Bambini e adolescenti – Epatite cronica C In studi clinici condotti su 118 bambini o adolescenti di età compresa fra 3 e 16 anni, il 6% ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi.
Me
In generale, il profilo degli eventi avversi nella limitata on
Paediatric population
popolazione pediatrica studiata è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’ inibizione della crescita, in quanto un n
Children and adolescents – Chronic Hepatitis C In clinical trials of 118 children or adolescents 3 to 16 years of age, 6% discontinued therapy due to adverse events.
decremento in altezza (decremento medio percentile di velocità di crescita del 9%) e in peso (decremento percentile medio del 13%) sono stati osservati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric specific concern regarding growth inhibition as decrease in height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%)
Inoltre, idea o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti le
51 percentile were observed during treatment (see section 4.4).
adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento.
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month follow-up after treatment.
Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altri eventi avversi ina
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e. g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
psichiatrici (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4).
In addition, injection site disorders, fever, anorexia, vomiting, and emotional lability occurred more frequently in children and adolescents compared to adult patients.
Modifiche della dose sono state dic
Dose modifications were required in 30% of patients, most commonly for anaemia and neutropaenia.
richieste nel 30% dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia.
ed The adverse reactions listed in Table 2 are based on experience from paediatric clinical trials.
Le reazioni avverse elencate nella Tabella 2 sono emerse dall’ esperienza derivante dagli studi clinici Me
Within each frequency grouping, undesirable
All’ interno della classificazione per sistemi e organi, gli eventi avversi sono elencati suddivisi in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, bacterial infection, pulmonary infection, otitis media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection,
Reazioni avverse Infezione virale, faringite Infezioni fungine, infezione batterica, infezione polmonare, otite
Blood and lymphatic system disorders
52 media, ascesso dentale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Neoplasia (non specificata) Comune:
Endocrine disorders
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia, neutropenia Molto comune:
Metabolism and nutrition
ato Ipertiroidismo§, virilismo Comune:
Hyperthyroidism§, virilism
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Common:
izz Anoressia Molto comune:
disorder, abnormal dreaming, apathy Nervous system disorders§ i
Disturbi psichiatrici§
Very common:
tor Depressione, labilità emotiva, insonnia Molto comune:
Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
Ideazione suicidaria, reazioni aggressive, confusione, disturbi del Comune: comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia au Patologie del sistema nervoso§ Cefalea, capogiri Molto comune: più Ipercinesia, tremori, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, Comune: diminuzione della concentrazione, sonnolenza Patologie dell’ occhio Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle Comune: on
Vascular disorders
ghiandole lacrimali Patologie vascolari Malattia di Raynaud, vampate di calore, pallore Comune: n
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche le
Raynaud’ s disease, flushing, pallor
Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione nasale, irritazione Comune: nasale, rinorrea, starnuti ina
Gastrointestinal disorders
Patologie gastrointestinali Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale Molto comune:
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
Ulcerazione alla bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, dolore al Comune: quadrante superiore destro, dispepsia, glossite, reflusso dic
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Mouth ulceration, stomatitis ulcerative, stomatitis, right upper quadrant pain, dyspepsia, glossitis, gastroesophogeal reflux, rectal disorder, gastrointestinal disorder, constipation, loose stools, toothache, tooth disorder
gastroesofageo, disturbi al retto, disturbi gastrointestinali, stipsi, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali Patologie epatobiliari Me
Common:
Anormalità della funzionalità epatica Comune: