qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The Committee noted that, when starting treatment with Arava, doctors should assess the benefits very carefully in the context of the risk of the serious liver problems that may be associated with its use, particularly in patients who have taken or are taking other DMARDs that can affect the blood or the liver.
Il comitato ha sottolineato che, al momento di avviare la terapia con Arava, i medici devono valutare molto attentamente i benefici nel contesto del rischio dei seri problemi al fegato che possono essere associati al suo utilizzo, in particolare nei pazienti che hanno assunto o assumono altri agenti antireumatici in grado di modificare il decorso della malattia che possono avere effetti sul sangue o sul fegato.
The Committee recommended that Arava be given marketing authorisation.
Il comitato ha raccomandato il rilascio dell' autorizzazione all' immissione in commercio per Arava.
Other information about Arava:
Altre informazioni su Arava:
Bottle (HDPE)
flacone (HDPE)
3 tablets
3 compresse
Arava 10 mg film-coated tablets
Arava 10 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 10 mg of leflunomide and 78 mg of lactose.
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di leflunomide e 78 mg di lattosio.
White to almost white, round film-coated tablet with a diameter of about 7 mm, imprinted with ZBN on one side.
7 mm, con ZBN impresso su un lato.
Leflunomide is indicated for the treatment of adult patients with: • active rheumatoid arthritis as a "disease-modifying antirheumatic drug" (DMARD), • active psoriatic arthritis,.
La leflunomide è indicata nel trattamento di pazienti adulti affetti da • artrite reumatoide attiva, come farmaco antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug), • artrite psoriasica attiva.
Recent or concurrent treatment with hepatotoxic or haematotoxic DMARDs (e. g. methotrexate) may result in an increased risk of serious adverse reactions; therefore, the initiation of leflunomide treatment has to be carefully considered regarding these benefit/ risk aspects.
Un recente o concomitante trattamento con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) può portare ad un aumentato rischio di reazioni avverse gravi; quindi, prima di iniziare una terapia con leflunomide si deve fare un’ attenta valutazione in termini di rischio/ beneficio.
Moreover, switching from leflunomide to another DMARD without following the washout procedure (see section 4.4) may also increase the risk of serious adverse reactions even for a long time after the switching.
Inoltre, il passaggio da leflunomide ad altri DMARD senza seguire la procedura di washout (vedere paragrafo 4.4) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse gravi anche per un lungo periodo dopo tale passaggio.
The treatment should be initiated and supervised by specialists experienced in the treatment of rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis.
Il trattamento deve essere iniziato e controllato da specialisti esperti nel trattamento dell’ artrite reumatoide e dell’ artrite psoriasica.
The therapeutic effect usually starts after 4 to 6 weeks and may further improve up to 4 to 6 months.
Normalmente l’ effetto terapeutico si manifesta dopo 4-6 settimane di trattamento e può ulteriormente incrementare entro 4-6 mesi.
Arava is not recommended for use in patients below 18 years since efficacy and safety in juvenile rheumatoid arthritis (JRA) have not been established (see sections 5.1 and 5.2).
Arava non è raccomandato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni poichè l’ efficacia e la sicurezza nell’ artrite reumatoide giovanile (ARJ) non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Alanine aminotransferase (ALT) (orserum glutamopyruvate transferase SGPT) and a complete blood cell count, including a differential white blood cell count and a platelet count, must be checked simultaneously and with the same frequency: • before initiation of leflunomide, • every two weeks during the first six months of treatment, and • every 8 weeks thereafter (see also section 4.4).
Alanina aminotransferasi (ALT) (o glutammico piruvico transaminasi sierica SGPT) e un test ematologico completo, inclusa una formula leucocitaria differenziata e una conta piastrinica, devono essere controllati simultaneamente e con la stessa frequenza: • prima dell’ inizio della terapia con leflunomide, • ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di terapia, e • successivamente ogni 8 settimane (vedere anche paragrafo 4.4).
Leflunomide therapy is started with a loading dose of 100 mg once daily for 3 days. • The recommended maintenance dose for rheumatoid arthritis is leflunomide 10 mg to 20 mg once daily.
La terapia con leflunomide deve essere avviata con una dose iniziale di 100 mg una volta al giorno, per 3 giorni. • La dose di mantenimento raccomandata per l’ artrite reumatoide è leflunomide da 10 a 20 mg una volta al giorno.
Patients may be started on leflunomide 10 mg or 20 mg depending on the severity (activity) of the disease. • The recommended maintenance dose is 20 mg once daily for patients with psoriatic arthritis (see section 5.1).
I pazienti possono iniziare con 10 mg o 20 mg di leflunomide in funzione della gravità (attività) della malattia. • La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg una volta al giorno per i pazienti con artrite psoriasica (vedere paragrafo 5.1).
There is no dose adjustment recommended in patients with mild renal insufficiency.
Non è previsto alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti affetti da insufficienza renale lieve.
No dosage adjustment is required in patients above 65 years of age.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Arava tablets should be swallowed whole with sufficient amounts of liquid.
Le compresse di Arava devono essere assunte intere con sufficiente quantità di liquido.
The extent of leflunomide absorption is not affected if it is taken with food.
Il grado di assorbimento della leflunomide non è influenzato dall’ assunzione di cibo.
• hypersensitivity to the active substance (especially previous Stevens- Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme) or to any of the excipients,
• ipersensibilità al principio attivo (specialmente precedenti di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme) o ad uno qualsiasi degli eccipienti. • pazienti con insufficienza epatica,
AIDS,
• pazienti affetti da immunodeficienza grave (ad esempio AIDS),
• patients with significantly impaired bone marrow function or significant anaemia, leucopenia, neutropenia or thrombocytopenia due to causes other than rheumatoid or psoriatic arthritis,
• pazienti con funzionalità midollare significativamente compromessa o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia gravi, ad eziologia diversa dall’ artrite reumatoide o dall’ artrite psoriasica,
• patients with serious infections (see section 4.4),
• pazienti con infezioni serie (vedere paragrafo 4.4)
• patients with moderate to severe renal insufficiency, because insufficient clinical experience is available in this patient group,
• pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, perché in tale gruppo di pazienti non sono disponibili sufficienti esperienze cliniche,
• patients with severe hypoproteinaemia, e. g. in nephrotic syndrome,
• pazienti con ipoproteinemia grave, ad esempio nella sindrome nefrosica,
• pregnant women, or women of childbearing potential who are not using reliable contraception during treatment with leflunomide and thereafter as long as the plasma levels of the active metabolite are above 0.02 mg/ l (see also section 4.6).
Dopo sospensione del trattamento con leflunomide, la gravidanza è controindicata sino a che le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo risultino superiori a 0,02 mg/ l (vedere anche paragrafo 4.6).
Pregnancy must be excluded before start of treatment with leflunomide,
Prima di iniziare il trattamento con leflunomide, si raccomanda di escludere una gravidanza.
• breast-feeding women (see also section 4.6).
• donne che allattano (vedere anche paragrafo 4.6).
Arava should be administered to patients only under careful medical supervision.
Arava deve essere somministrato a pazienti solo sotto attento controllo medico.
Concomitant administration of hepatotoxic or haematotoxic DMARDs (e. g. methotrexate) is not advisable.
La concomitante somministrazione di DMARD, epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) non è consigliabile.
The active metabolite of leflunomide, A771726, has a long half-life, usually 1 to 4 weeks.
Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, solitamente tra 1 e 4 settimane.
Serious undesirable effects might occur (e. g. hepatotoxicity, haematotoxicity or allergic reactions, see below), even if the treatment with leflunomide has been stopped.
Si potrebbero avere effetti indesiderati seri (ad esempio epatotossicità, ematotossicità o reazioni allergiche, vedere sotto), anche se il trattamento con leflunomide è stato interrotto.
Therefore, when such toxicities occur or if
Quindi, quando
3 for any other reason A771726 needs to be cleared rapidly from the body, the washout procedure has to be followed.
3 dovessero manifestarsi tali reazioni tossiche o se per qualsiasi altra ragione dovesse essere necessario eliminare A771726 rapidamente dal corpo, deve essere seguita la procedura di washout.
The procedure may be repeated as clinically necessary.
Tale procedura può essere ripetuta se clinicamente necessario.
For washout procedures and other recommended actions in case of desired or unintended pregnancy see section 4.6.
Per le procedure di washout e per le altre azioni raccomandate in caso di una gravidanza programmata o inaspettata vedere paragrafo 4.6.
Liver reactions
Reazioni epatiche
Rare cases of severe liver injury, including cases with fatal outcome, have been reported during treatment with leflunomide.
Rari casi di grave danno epatico, inclusi i casi letali, sono stati riportati in corso di trattamento con leflunomide.
Most of the cases occurred within the first 6 months of treatment.
Molti di questi casi si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento.
Co- medication with other hepatotoxic medicinal products was frequently present.
Terapie concomitanti con altri farmaci epatotossici erano frequentemente presenti.
It is considered essential that monitoring recommendations are strictly adhered to.
Si ritiene essenziale che le raccomandazioni di controllo siano attentamente seguite.
ALT (SGPT) must be checked before initiation of leflunomide and at the same frequency as the complete blood cell count (every two weeks) during the first six months of treatment and every 8 weeks thereafter.
ALT (SGPT) devono essere controllate prima di iniziare il trattamento con leflunomide e con la stessa frequenza del test ematologico completo (ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane.
For ALT (SGPT) elevations between 2- and 3-fold the upper limit of normal, dose reduction from 20 mg to 10 mg may be considered and monitoring must be performed weekly.
Per aumenti delle ALT (SGPT) da 2 a 3 volte il limite superiore al normale, la riduzione della dose di Arava da 20 a 10 mg deve essere presa in considerazione e deve essere effettuato un monitoraggio settimanale.
If ALT (SGPT) elevations of more than 2-fold the upper limit of normal persist or if ALT elevations of more than 3-fold the upper limit of normal are present, leflunomide must be discontinued and wash-out procedures initiated.
Se l’ aumento delle ALT (SGPT) maggiore di 2 volte il limite superiore al normale persiste o se l’ aumento è maggiore di 3 volte, la leflunomide deve essere sospesa e deve essere iniziata la procedura di washout.
It is recommended that monitoring of liver enzymes be maintained after discontinuation of leflunomide treatment, until liver enzyme levels have normalised.
Si raccomanda che il monitoraggio degli enzimi epatici sia effettuato dopo l’ interruzione del trattamento con leflunomide, fino a che i livelli degli enzimi epatici siano normalizzati.
Due to a potential for additive hepatotoxic effects, it is recommended that alcohol consumption be avoided during treatment with leflunomide.
Data la possibilità di accentuazione degli effetti epatotossici, si raccomanda di astenersi dall’ assunzione di bevande alcoliche nel corso del trattamento con leflunomide.
Since the active metabolite of leflunomide, A771726, is highly protein bound and cleared via hepatic metabolism and biliary secretion, plasma levels of A771726 are expected to be increased in patients with hypoproteinaemia.
Poiché il metabolita attivo della leflunomide, A771726, presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, i livelli plasmatici di A771726 possono aumentare nei pazienti con ipoproteinemia.
Arava is contraindicated in patients with severe hypoproteinaemia or impairment of liver function (see section 4.3).
Arava è controindicato in pazienti con ipoproteinemia o insufficienza epatica gravi (vedere paragrafo 4.3).
Haematological reactions
Reazioni ematologiche
Together with ALT, a complete blood cell count, including differential white blood cell count and platelets, must be performed before start of leflunomide treatment as well as every 2 weeks for the first 6 months of treatment and every 8 weeks thereafter.
Unitamente all’ ALT, un test ematologico completo inclusa la formula leucocitaria e le piastrine, devono essere fatti prima dell’ inizio del trattamento, nonché ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane.
In patients with pre-existing anaemia, leucopenia, and/ or thrombocytopenia as well as in patients with impaired bone marrow function or those at risk of bone marrow suppression, the risk of haematological disorders is increased.
Nei pazienti con anemia preesistente, leucopenia, e/ o trombocitopenia come pure nei pazienti con ridotta funzionalità del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione dell’ attività del midollo osseo il rischio di alterazioni ematologiche è aumentato.
If such effects occur, a washout (see below) to reduce plasma levels of A771726 should be considered.
Se dovessero manifestarsi tali effetti, si deve prendere in considerazione un washout (vedere sotto) per ridurre i livelli plasmatici di A771726.
In case of severe haematological reactions, including pancytopenia, Arava and any concomitant myelosuppressive medication must be discontinued and a leflunomide washout procedure initiated.
In caso di reazioni ematiche gravi, inclusa la pancitopenia, devono essere sospesi Arava e qualunque altro farmaco mielosoppressivo concomitante e si deve iniziare una procedura di washout di Arava.
Combinations with other treatments
Associazione con altri trattamenti
The use of leflunomide with antimalarials used in rheumatic diseases (e. g. chloroquine and hydroxychloroquine), intramuscular or oral gold, D-penicillamine, azathioprine and other immunosuppressive agents (with the exception of methotrexate, see section 4.5) has not been studied up to now.
L’ uso di leflunomide con gli antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (per esempio clorochina e idrossiclorochina), l’ oro somministrato per via intramuscolare o orale, la D-penicillamina, l’ azatioprina ed altri immunosoppressori (ad eccezione del metotrexate – vedere paragrafo 4.5) non è stato ancora studiato.
The risk associated with combination therapy, in particular in long-term treatment, is unknown.
Non si conosce il rischio associato ad una terapia combinata, in particolare per un trattamento a lungo termine.
Since such therapy can lead to additive or even synergistic toxicity (e. g. hepato- or haematotoxicity), combination with another DMARD (e. g. methotrexate) is not advisable.
Poiché tale terapia può causare tossicità additiva o anche sinergica (ad esempio epato- o ematotossicità), la combinazione con un altro DMARD (ad esempio metotrexate) non è consigliabile.
4 Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
4 Si deve usare precauzione quando leflunomide è somministrata con altri farmaci come i FANS metabolizzati da CYP2C9, come la fenitoina, la warfarina, il fenprocumone e la tolbutamide.
Switching to other treatments
Passaggio ad altre terapie
As leflunomide has a long persistence in the body, a switching to another DMARD (e. g. methotrexate) without performing the washout procedure (see below) may raise the possibility of additive risks even for a long time after the switching (i. e. kinetic interaction, organ toxicity).
Poiché la leflunomide rimane a lungo nel corpo, il passaggio ad un altro DMARD (ad esempio metotrexate) senza praticare la procedura di washout (vedi sotto) può aumentare la possibilità di rischi addittivi anche per un lungo periodo di tempo dopo la sostituzione (cioè interazioni cinetiche, tossicità d’ organo).
Similarly, recent treatment with hepatotoxic or haematotoxic medicinal products (e. g. methotrexate) may result in increased side effects; therefore, the initiation of leflunomide treatment has to carefully be considered regarding these benefit/ risk aspects and closer monitoring is recommended in the initial phase after switching.
Analogamente, un recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexate) può portare ad un aumento degli effetti indesiderati; quindi, l’ inizio di un trattamento con leflunomide deve essere attentamente valutato per quanto riguarda questi aspetti legati al rischio/ beneficio e si raccomanda un monitoraggio molto stretto nella fase iniziale dopo il passaggio ad un altro trattamento.
In case of ulcerative stomatitis, leflunomide administration should be discontinued.
In caso di stomatite ulcerativa, la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa.
Very rare cases of Stevens Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis have been reported in patients treated with leflunomide.
Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica nei pazienti in terapia con leflunomide.
As soon as skin and/ or mucosal reactions are observed which raise the suspicion of such severe reactions, Arava and any other possibly associated medication must be discontinued, and a leflunomide washout procedure initiated immediately.
Appena si dovessero osservare reazioni della cute e/ o delle mucose che destino il sospetto di reazioni così gravi, devono essere sospesi Arava ed altri farmaci potenzialmente associati a tali reazioni e deve essere immediatamente iniziata una procedura di washout della leflunomide dall’ organismo.
A complete washout is essential in such cases.
Un washout completo è essenziale in tali casi.
In such cases re-exposure to leflunomide is contra-indicated (see section 4.3).
La riesposizione a leflunomide è controindicata in tali casi (vedere paragrafo 4.3).
It is known that medications with immunosuppressive properties - like leflunomide - may cause patients to be more susceptible to infections, including opportunistic infections.
È noto che i farmaci immunosoppressivi - come leflunomide - possono predisporre i pazienti al pericolo di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche.
Infections may be more severe in nature and may, therefore, require early and vigorous treatment.
Le infezioni possono presentarsi con maggiore gravità e per tale motivo possono richiedere un trattamento precoce e aggressivo.
In the event that severe, uncontrolled infections occur, it may be necessary to interrupt leflunomide treatment and administer a washout procedure as described below.
Nel caso in cui insorga una infezione grave e incontrollata, può rendersi necessaria l’ interruzione del trattamento con leflunomide e l’ attuazione di una procedura di eliminazione accelerata del prodotto come descritto sotto.
Patients with tuberculin reactivity must be carefully monitored because of the risk of tuberculosis reactivation.
I pazienti che manifestano reattività alla tubercolina devono essere attentamente monitorati a causa del rischio di una riattivazione della tubercolosi.
Respiratory reactions
Reazioni respiratorie
Interstitial Lung disease has been reported during treatment with leflunomide (see section 4.8).
Durante il trattamento con leflunomide sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.8).
Interstitial lung disease is a potentially fatal disorder, which may occur acutely during therapy.
La malattia interstiziale polmonare è una patologia potenzialmente fatale che può manifestarsi in maniera acuta durante la terapia.
Pulmonary symptoms, such as cough and dyspnoea, may be a reason for discontinuation of the therapy and for further investigation, as appropriate.
I sintomi polmonari come tosse e dispnea possono essere una ragione per interompere la terapia e per ulteriori indagini.
Blood pressure
Pressione arteriosa
Blood pressure must be checked before the start of leflunomide treatment and periodically thereafter.
La pressione arteriosa deve essere controllata prima dell’ inizio della terapia con leflunomide e quindi periodicamente.
Procreation (recommendations for men)
Procreazione (raccomandazioni per gli uomini)
Male patients should be aware of the possible male-mediated foetal toxicity.
I pazienti di sesso maschile devono essere informati della possibile tossicità fetale maschio-mediata.
Reliable contraception during treatment with leflunomide should also be guaranteed.
Durante il trattamento con leflunomide deve essere garantita anche una contraccezione affidabile.
There are no specific data on the risk of male-mediated foetal toxicity.
Non ci sono dati specifici sul rischio di tossicità fetale maschio-mediata.
However, animal studies to evaluate this specific risk have not been conducted.
Comunque, non sono state effettuate sperimentazioni animali finalizzate alla valutazione di questo specifico rischio.
To minimise any possible risk, men wishing to father a child should consider discontinuing use of leflunomide and taking colestyramine 8 g 3 times daily for 11 days or 50 g of activated powdered charcoal 4 times daily for 11 days.
5 di leflunomide e, al contempo, assumere 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per 11 giorni oppure 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni.
5 In either case the A771726 plasma concentration is then measured for the first time.
Successivamente, in entrambi i casi, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta.
Thereafter, the A771726 plasma concentration must be determined again after an interval of at least 14 days.
Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere di nuovo determinata dopo un intervallo di almeno 14 giorni.
If both plasma concentrations are below 0.02 mg/ l, and after a waiting period of at least 3 months, the risk of foetal toxicity is very low.
Se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/ l e dopo un ulteriore periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicità fetale è molto basso.
Washout procedure
Procedura di washout
Colestyramine 8 g is administered 3 times daily.
Si devono somministrare 8 g di colestiramina 3 volte al giorno.
Alternatively, 50 g of activated powdered charcoal is administered 4 times daily.
In alternativa, si devono somministrare 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno.
Duration of a complete washout is usually 11 days.
La durata di un washout completo è solitamente di 11 giorni.
The duration may be modified depending on clinical or laboratory variables.
La durata può subire variazioni a seconda delle variabili cliniche o di laboratorio.
Arava contains lactose.
Arava contiene lattosio.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi (popolazione lappone) o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.
Increased side effects may occur in case of recent or concomitant use of hepatotoxic or haematotoxic drugs or when leflunomide treatment is followed by such drugs without a washout period (see also guidance concerning combination with other treatments, section 4.4).
In caso di recente o contemporaneo uso di farmaci epatotossici o ematotossici o quando il trattamento con leflunomide è seguito dal trattamento con tali farmaci senza un periodo di washout (vedere anche la condotta da seguire per l’ associazione con altri trattamenti, vedere paragrafo 4.4), può aumentare la frequenza di effetti indesiderati.
Therefore, closer monitoring of liver enzymes and haematological parameters is recommended in the initial phase after switching.
Pertanto, si raccomanda un più stretto monitoraggio degli enzimi epatici e dei parametri ematologici nella fase iniziale dopo il passaggio ad un altro trattamento.
In a small (n=30) study with co-administration of leflunomide (10 to 20 mg per day) with methotrexate (10 to 25 mg per week) a 2- to 3-fold elevation in liver enzymes was seen on 5 of 30 patients.
In uno studio effettuato su un numero ridotto di pazienti (n=30), nel corso del quale la somministrazione di leflunomide (10-20 mg/ giorno) è stata associata a quella di metotrexate (10- 25 mg/ settimana), la concentrazione degli enzimi epatici è risultata aumentata di 2-3 volte in 5 pazienti su 30.
All elevations resolved, 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
In tutti i casi questi aumenti sono regrediti continuando l’ assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi).
All of these also resolved,2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
In altri 5 pazienti è stato osservato un aumento di più di 3 volte: tali aumenti regredivano continuando l’ assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi).
In patients with rheumatoid arthritis, no pharmacokinetic interaction between the leflunomide (10 to 20 mg per day) and methotrexate (10 to 25 mg per week) was demonstrated.
Nei pazienti con artrite reumatoide non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica fra la leflunomide (10-20 mg/ die) ed il metotrexate (10-25 mg/ settimana).
It is recommended that patients receiving leflunomide are not treated with colestyramine or activated powdered charcoal because this leads to a rapid and significant decrease in plasma A771726 (the active metabolite of leflunomide; see also section 5) concentration.
Si raccomanda che i pazienti che ricevono leflunomide non siano trattati con colestiramina o con carbone attivo in polvere, in quanto questo comporta una diminuzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di A771726 (il metabolita attivo della leflunomide; vedere anche paragrafo 5).
The mechanism is thought to be by interruption of enterohepatic recycling and/ or gastrointestinal dialysis of A771726.
Si ritiene che il meccanismo responsabile di questo comportamento sia da ricercarsi nell’ interruzione del ricircolo enteroepatico e/ o nella dialisi gastrointestinale di A771726.
If the patient is already receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and/ or corticosteroids, these may be continued after starting leflunomide.
La precedente somministrazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e/ o di corticosteroidi può essere continuata anche dopo aver avviato un trattamento con leflunomide.
The enzymes involved in the metabolism of leflunomide and its metabolites are not exactly known.
Non sono ancora esattamente conosciuti gli enzimi coinvolti nel processo di metabolizzazione della leflunomide e dei suoi metaboliti.
An in vivo interaction study with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) has demonstrated a lack of a significant interaction.
Uno studio in vivo sull’ eventuale interazione con la cimetidina (sostanza che inibisce in modo non specifico il citocromo P450) ha dimostrato assenza di interazione significativa.
Following concomitant administration of a single dose of leflunomide to subjects receiving multiple doses of rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer) A771726 peak levels were increased by approximately 40%, whereas the AUC was not significantly changed.
Dopo somministrazione concomitante di una dose singola di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) sono stati osservati aumenti delle concentrazioni di picco di A771726 approssimativamente del 40%, senza
The mechanism of this effect is unclear.
Non è ancora noto il meccanismo che determina un tale effetto.
In vitro studies indicate that A771726 inhibits cytochrome P4502C9 (CYP2C9) activity.
Studi in vitro indicano che A771726 inibisce l’ attività del citocromo P4502C9 (CYP2C9).
In clinical trials no safety problems were observed when leflunomide and NSAIDs metabolised by CYP2C9 were co-administered.
Nel corso di sperimentazioni cliniche non è emerso alcun problema di sicurezza in caso di somministrazione associata di leflunomide e di FANS metabolizzati da CYP2C9.
Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
È consigliabile prudenza in caso di somministrazione di leflunomide associata a farmaci diversi dai FANS, metabolizzati da CYP2C9, come la fenitoina, la warfarina, il fenprocumone e la tolbutamide.
6 In a study in which leflunomide was given concomitantly with a triphasic oral contraceptive pill containing 30 µg ethinyloestradiol to healthy female volunteers, there was no reduction in contraceptive activity of the pill, and A771726 pharmacokinetics were within predicted ranges.
In uno studio condotto su volontarie sane, che prevedeva la somministrazione concomitante di leflunomide e di un contraccettivo trifasico per uso orale contenente 30 µg di etinilestradiolo, non è stata osservata riduzione di sorta della attività contraccettiva del suddetto farmaco; i parametri farmacocinetici di A771726 si sono attestati entro i valori previsti.
No clinical data are available on the efficacy and safety of vaccinations under leflunomide treatment.
Non sono disponibili dati clinici sull’ efficacia e la sicurezza delle vaccinazioni durante trattamento con leflunomide.
Vaccination with live attenuated vaccines is, however, not recommended.
Tuttavia, la vaccinazione con vaccini vivi attenuati non è raccomandata.
The long half-life of leflunomide should be considered when contemplating administration of a live attenuated vaccine after stopping Arava.
Per la somministrazione di un vaccino vivo attenuato, anche se successivamente alla sospensione del trattamento con Arava, si deve tenere conto della prolungata emivita della leflunomide.
The active metabolite of leflunomide, A771726 is suspected to cause serious birth defects when administered during pregnancy.
Il metabolita attivo di leflunomide, A771726, si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza.
Arava is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Arava è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Women of childbearing potential have to use effective contraception during and up to 2 years after treatment (see “ waiting period” below) or up to 11 days after treatment (see abbreviated “ washout period” below).
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 2 anni dopo il trattamento (vedere sotto “ Periodo di attesa”) o fino a 11 giorni dopo il trattamento (vedere sotto “ periodo di washout” abbreviato).
The patient must be advised that if there is any delay in onset of menses or any other reason to suspect pregnancy, they must notify the physician immediately for pregnancy testing, and if positive, the physician and patient must discuss the risk to the pregnancy.
La paziente deve essere informata che, in presenza di qualsiasi ritardo del flusso mestruale o di qualsiasi altra ragione che faccia sospettare una gravidanza in atto, deve immediatamente informarne il medico che provvederà a prescriverle un test di gravidanza.
It is possible that rapidly lowering the blood level of the active metabolite, by instituting the drug elimination procedure described below, at the first delay of menses may decrease the risk to the foetus from leflunomide.
È possibile che la rapida riduzione della concentrazione di metabolita attivo nel sangue (attuando la procedura di eliminazione del farmaco descritta più oltre), realizzata al primo ritardo del flusso mestruale, possa diminuire i rischi per il feto derivanti dalla leflunomide.
For women receiving leflunomide treatment and who wish to become pregnant, one of the following procedures is recommended in order to ascertain that the foetus is not exposed to toxic concentrations of A771726 (target concentration below 0.02 mg/ l):
In caso di donne trattate con leflunomide e che desiderano intraprendere una gravidanza, si raccomanda una delle seguenti procedure al fine di assicurare che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione di riferimento inferiore a 0,02 mg/ l).
Waiting period
Periodo di attesa
A771726 plasma levels can be expected to be above 0.02 mg/ l for a prolonged period.
I livelli plasmatici di A771726 possono rimanere superiori a 0,02 mg/ l per un periodo prolungato.
The concentration may be expected to decrease below 0.02 mg/ l about 2 years after stopping the treatment with leflunomide.
La concentrazione può diminuire al di sotto di 0,02 mg/ l dopo circa 2 anni dall’ interruzione del trattamento con leflunomide.
After a 2-year waiting period, the A771726 plasma concentration is measured for the first time.
Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta.
Thereafter, the A771726 plasma concentration must be determined again after an interval of at least 14 days.
Quindi, la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere determinata ancora dopo un intervallo di almeno 14 giorni.
If both plasma concentrations are below 0.02 mg/ l no teratogenic risk is to be expected.
Nessun rischio teratogeno è prevedibile se entrambe le concentrazioni plasmatiche sono inferiori a 0,02 mg/ l.
For further information on the sample testing please contact the Marketing Authorisation Holder or its local representative (see section 7).
7 Procedura di washout
After stopping treatment with leflunomide:
Dopo l’ interruzione del trattamento con leflunomide:
• colestyramine 8 g is administered 3 times daily for a period of 11 days,
• devono essere somministrati 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni,
• alternatively, 50 g of activated powdered charcoal is administered 4 times daily for a period of 11 days.
• in alternativa, devono essere somministrati 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per un periodo di 11 giorni.
7 However, also following either of the washout procedures, verification by 2 separate tests at an interval of at least 14 days and a waiting period of one-and-a-half months between the first occurrence of a plasma concentration below 0.02 mg/ l and fertilisation is required.
Tuttavia, a seguito di entrambe le procedure di washout, è richiesta una verifica mediante 2 test separati da un intervallo di almeno 14 giorni ed un periodo di attesa di un mese e mezzo tra la prima volta che si ottiene una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/ l e la fecondazione.
Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Le donne potenzialmente fertili devono essere informate che è richiesto un periodo di attesa di 2 anni dopo l’ interruzione del trattamento, prima di decidere una gravidanza.
If a waiting period of up to approximately 2 years under reliable contraception is considered unpractical, prophylactic institution of a washout procedure may be advisable.
Se non si considera possibile un periodo di attesa di circa 2 anni con attuazione di forme affidabili di contraccezione, si potrà raccomandare l’ adozione della procedura di washout.
Both colestyramine and activated powdered charcoal may influence the absorption of oestrogens and progestogens such that reliable contraception with oral contraceptives may not be guaranteed during the washout procedure with colestyramine or activated powdered charcoal.
Sia la colestiramina che il carbone attivo in polvere possono influenzare l’ assorbimento degli estrogeni e dei progestinici in modo tale che una contraccezione affidabile con contraccettivi orali potrebbe non essere garantita durante la procedura di washout con colestiramina o carbone attivo in polvere.
Use of alternative contraceptive methods is recommended.
Si raccomanda l’ uso di metodi alternativi di contraccezione.
Animal studies indicate that leflunomide or its metabolites pass into breast milk.
Studi condotti nell’ animale indicano che la leflunomide o i suoi metaboliti passano nel latte materno.
Breast-feeding women must, therefore, not receive leflunomide.
Le donne che allattano non devono pertanto assumere leflunomide.
In the case of side effects such as dizziness the patient's ability to concentrate and to react properly may be impaired.
In caso di effetti indesiderati come vertigini, la capacità del paziente a concentrarsi ed a reagire prontamente può risultare alterata.
In such cases patients should refrain from driving cars and using machines.
In questi casi i pazienti devono astenersi dal guidare automobili e dall‘ usare macchinari.
The most frequently adverse effects reported commonly (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) with leflunomide are: mild increase in blood pressure, leucopenia, paraesthesia, headache, dizziness, diarrhoea, nausea, vomiting, oral mucosal disorders (e. g. aphthous stomatitis, mouth ulceration), abdominal pain, increased hair loss, eczema, rash (including maculo-papular rash), pruritus, dry skin, tenosynovitis, CPK increased, anorexia, weight loss (usually insignificant), asthenia, mild allergic reactions and elevation of liver parameters (transaminases (especially ALT), less often gamma-GT, alkaline phosphatise, bilirubin))
Di norma, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati (≥ 1/ 100 - < 1/ 10) con leflunomide sono: modesto aumento della pressione arteriosa, leucopenia, parestesia, cefalea, vertigini, diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca, tenosinovite, incremento dei valori di CPK, anoressia, perdita di peso (generalmente non significativa), astenia, reazioni allergiche lievi ed aumento degli enzimi epatici (transaminasi (specialmente le ALT), meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina).
Classification of expected frequencies:
Classificazione dei valori di frequenza attesi:
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto raro (< 1/ 10.000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).
mild increase in blood pressure
modesto aumento della pressione arteriosa
severe increase in blood pressure
aumento grave della pressione arteriosa
leucopenia (leucocytes > 2 G/ l)
leucopenia (leucociti > 2 G/ l)
anaemia, mild thrombocytopenia (platelets < 100 G/ l)
anemia, lieve trombocitopenia (piastrine < 100 G/ l)
Rare: pancytopenia (probably by antiproliferative mechanism), leucopenia (leucocytes < 2 G/ l), eosinophilia
Raro: pancitopenia (probabilmente per un meccanismo antiproliferativo) leucopenia (leucociti < 2 G/ l), eosinofilia
agranulocytosis
agranulocitosi
Recent, concomitant or consecutive use of potentially myelotoxic agents may be associated with a higher risk of haematological effects.
Un recente, concomitante o consecutivo uso di farmaci potenzialmente mielotossici può essere associato ad un rischio più elevato di effetti a carico del sistema eritropoietico
paraesthesia, headache, dizziness
parestesia, cefalea, vertigini
peripheral neuropathy
neuropatia periferica
Rare: interstitial lung disease (including interstitial pneumonitis), which may be fatal
Raro: malattia polmonare interstiziale (inclusa la polmonite interstiziale) che può essere fatale
diarrhoea, nausea, vomiting, oral mucosal disorders (e. g., aphthous stomatitis, mouth ulceration), abdominal pain
diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (ad esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale.
taste disturbances
disturbi del gusto
pancreatitis
pancreatite
renal failure
insufficienza renale
Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie della
increased hair loss, eczema, rash (including maculopapular rash), pruritus, dry skin
incremento della perdita dei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, pelle secca
urticaria
orticaria
toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme
necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme
tenosynovitis
tenosinovite
tendon rupture
rottura del tendine
Metabolism and nutrition disorders
9 Disturbi del metabolismo e della nutrizione
CPK increased
incremento dei valori di CPK
hypokalaemia, hyperlipidemia, hypophosphataemia
ipopotassiemia, iperlipidemia, ipofosfatemia
LDH increased
Raro: incrementi di LDH
hypouricemia
ipouricemia
Rare: severe infections, including sepsis which may be fatal
Raro: infezioni gravi, inclusa la sepsi che può essere fatale.
9 Like other agents with immunosuppressive potential, leflunomide may increase susceptibility to infections, including opportunistic infections (see also section 4.4).
Come altri agenti immunosoppressori potenziali, leflunomide può aumentare la predisposizione alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche (vedere anche paragrafo 4.4).
Thus, the overall incidence of infections can increase (in particular of rhinitis, bronchitis and pneumonia).
Pertanto, l’ incidenza globale alle infezioni può aumentare (in particolare riniti, bronchiti e polmoniti).
The risk of malignancy, particularly lymphoproliferative disorders, is increased with use of some immunosuppressive agents.
L’ uso di alcuni agenti immunosoppressori può aumentare il rischio di sviluppo di tumori maligni, specialmente di tipo linfoproliferativo.
anorexia, weight loss (usually insignificant), asthenia
anoressia, perdita di peso (generalmente non significativa), astenia
mild allergic reactions
reazioni allergiche lievi
severe anaphylactic/ anaphylactoid reactions, vasculitis, including cutaneous necrotizing vasculitis
reazioni anafilattiche/ anafilattoidi gravi, vasculite, compresa vasculite cutanea necrotizzante
elevation of liver parameters (transaminases [especially ALT], less often gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin)
aumento degli enzimi epatici (transaminasi [specialmente le ALT], meno spesso Comune: gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina)
hepatitis, jaundice/ cholestasis
Raro: epatite, ittero/ colestasi
severe liver injury such as hepatic failure and acute hepatic necrosis that may be fatal
gravi danni epatici come insufficienza epatica e necrosi epatica acuta che possono essere fatali
marginal (reversible) decreases in sperm concentration, total sperm count and rapid progressive motility
riduzione marginale (reversibile) della concentrazione spermatica, della conta totale degli spermatozoi e della motilità progressiva rapida
anxiety
ansia
There have been reports of chronic overdose in patients taking Arava at daily doses up to five times the recommended daily dose, and reports of acute overdose in adults and children.
10 Sono stati riportati casi di overdose cronica in pazienti che prendevano Arava a dosi giornaliere fino a cinque volte la dose giornaliera raccomandata e sono stati riportati casi di overdose acuta negli adulti e nei bambini.
There were no adverse events reported in the majority of case reports of overdose.
Non sono stati riportati eventi avversi nella maggior parte dei casi di overdose segnalati.
Adverse events consistent with the safety profile for leflunomide were: abdominal pain, nausea, diarrhoea, elevated liver enzymes, anaemia, leucopenia, pruritus and rash.
Gli eventi avversi compatibili con il profilo di sicurezza di leflunomide sono stati: dolore addominale, nausea, diarrea, enzimi epatici elevati, anemia, leucopenia, prurito e rash.
In the event of an overdose or toxicity, colestyramine or charcoal is recommended to accelerate elimination.
Nel caso di un sovradosaggio o tossicità, si raccomanda l’ uso di colestiramina o carbone attivo per accelerare l’ eliminazione del farmaco.
Colestyramine given orally at a dose of 8 g three times a day for 24 hours to three healthy volunteers decreased plasma levels of A771726 by approximately 40% in 24 hours and by 49% to 65% in 48 hours.
La somministrazione orale di colestiramina a tre volontari sani alla dose di 8 g tre volte al giorno per 24 ore, ha diminuito i livelli plasmatici di A771726 di circa il 40% in 24 ore e dal 49% al 65% in 48 ore.
10 Administration of activated charcoal (powder made into a suspension) orally or via nasogastric tube (50 g every 6 hours for 24 hours) has been shown to reduce plasma concentrations of the active metabolite A771726 by 37% in 24 hours and by 48% in 48 hours.
È stato dimostrato che il carbone attivo (polvere in sospensione), somministrato per via orale o tramite sonda nasogastrica (50 g ogni 6 ore, per 24 ore), è in grado di ridurre le concentrazioni plasmatiche di A771726, il metabolita attivo della leflunomide, del 37% in 24 ore e del 48% in 48 ore.
These washout procedures may be repeated if clinically necessary.
Se clinicamente necessario, queste procedure di washout possono essere ripetute.
Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
Studi sia con le emodialisi che con la CAPD (dialisi peritoneale ambulatoriale cronica) indicano che A771726, il metabolita primario di leflunomide, non è dializzabile.
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressive agents, ATC code:
Codice ATC:
Human pharmacology
Farmacologia umana
Leflunomide is a disease-modifying anti-rheumatic agent with antiproliferative properties.
Leflunomide è un agente antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia dotato di proprietà antiproliferative.
Animal pharmacology
Farmacologia animale
Leflunomide is effective in animal models of arthritis and of other autoimmune diseases and transplantation, mainly if administered during the sensitisation phase.
In modelli sperimentali di artrite reumatoide e di altre malattie autoimmuni e nei trapianti la leflunomide è attiva soprattutto se somministrata durante la fase di sensibilizzazione.
It has immunomodulating/ immunosuppressive characteristics, acts as an antiproliferative agent, and displays anti-inflammatory properties.
La sostanza ha caratteristiche di immunomodulazione / immunosoppressione, ha azione antiproliferativa e presenta proprietà antiinfiammatorie.
Leflunomide exhibits the best protective effects on animal models of autoimmune diseases when administered in the early phase of the disease progression.
La leflunomide mostra i suoi migliori effetti di protezione su modelli di animali con malattie autoimmuni quando somministrata allo stadio iniziale di progressione della malattia.
In vivo, it is rapidly and almost completely metabolised to A771726 which is active in vitro, and is presumed to be responsible for the therapeutic effect.
In vivo, la leflunomide viene metabolizzata rapidamente e quasi completamente in A771726, che è attivo in vitro e si presume essere responsabile dell’ effetto terapeutico.
Mode of action
Meccanismo di azione
A771726, the active metabolite of leflunomide, inhibits the human enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) and exhibits antiproliferative activity.
A771726, il metabolita attivo della leflunomide inibisce l’ enzima diidroorotato deidrogenasi umano (DHODH) e mostra un’ attività antiproliferativa.