qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
or approximately 25%, depending on the rate of increase.
Gli incrementi di dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane. ù Se l’ aumento dell’ emoglobina è superiore a 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) in quattro settimane, si dovrà ridurre pi la dose di circa il 25%, a seconda della velocità dell’ aumento.
If the haemoglobin continues to increase,
Se l’ emoglobina continuasse ad aumentare, si dovrà ridurre la dose di circa il 25%.
If after a dose reduction, haemoglobin continues
valore dell’ emoglobina continuasse ad aumentare, si dovrà sospendere temporaneamente la somministrazione fino ad osservare una diminuizione dell’ emoglobina, ricominciando quindi la no
au to increase, the dose should be temporarily withheld until the haemoglobin begins to decrease, at which point therapy should be reinitiated at approximately 25% lower than the previous dose.
terapia ad una dose di circa il 25% inferiore alla dose precedente.
er The haemoglobin should be measured every one or two weeks until it is stable.
L’ emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non si sia stabilizzata. e
Thereafter the haemoglobin can be measured at longer intervals. ng No guidance regarding the correction of haemoglobin is available for paediatric patients 1 to 10 years lo of age. no
Nessuna linea guida è disponibile per quanto riguarda la correzione dell’ emoglobina in pazienti pediatrici con età compresa tra 1 e 10 anni. in
Maintenance Phase
Fase di Mantenimento ic
For paediatric patients ≥ 11 years of age, in the maintenance phase, Nespo may continue to be ct
Per pazienti ≥ 11 anni di età, durante la fase di mantenimento, è possibile continuare la ed
Dialysis patients converting from once weekly to once every other week dosing with Nespo should initially receive a dose du
I pazienti sottoposti a dialisi che passano da una somministrazione di Nespo una volta alla settimana ad una somministrazione ogni due settimane devono ricevere inizialmente una dose M
equivalent to twice the previous once weekly dose.
equivalente al doppio della dose settimanale precedente.
patients receiving r-HuEPO two or three times weekly may be converted to once weekly Nespo, and in
Per i pazienti pediatrici con età compresa tra 1 e 18 anni, gli studi clinici in pazienti pediatrici hanno dimostrato che i pazienti che ricevevano r-HuEPO, due o tre volte alla settimana possono passare a una mono somministrazione settimanale di Nespo, ed i pazienti che ricevevano r-HuEPO una volta alla settimana possono passare ad una somministrazione di Nespo ogni due settimane.
those receiving r-HuEPO once weekly may be converted to once every other week Nespo.
La dose pediatrica iniziale di Nespo (µg/ settimana), settimanale o ogni due settimane, può essere calcolata dividendo per 240 la dose settimanale totale di r-HuEPO (UI/ settimana).
The initial ic
Data la variabilità
Because of individual variability, titration to ed
82 individuale, si prevede di dover titolare per ogni singolo paziente la dose terapeutica ottimale.
Dosing should be titrated as necessary to maintain the haemoglobin target.
Il dosaggio deve essere titolato secondo necessità, per mantenere la concentrazione di emoglobina stabilita come obiettivo.
If a dose adjustment is required to maintain haemoglobin at the desired level, it is recommended that the dose is adjusted by approximately 25%.
Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere l’ emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa.
If the rise in haemoglobin is greater than 2 g/ dl (1.25 mmol/ l) in four weeks reduce the dose by approximately 25%, depending on the rate of increase.
Se il valore di emoglobina è superiore a
If the haemoglobin exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), a dose reduction should be considered.
to 12 g/ dl (7,5 mmol/ l), si dovrà considerare una riduzione della dose.
76 increase, the dose should be temporarily withheld until the haemoglobin begins to decrease, at which point therapy should be reinitiated at approximately 25% lower than the previous dose.
za della dose, il valore dell’ emoglobina continuasse ad aumentare, si dovrà sospendere temporaneamente la somministrazione fino ad osservare una diminuizione dell’ emoglobina, ricominciando quindi la terapia ad una dose di circa il 25% inferiore alla dose precedente.
Patients should be monitored closely to ensure that the lowest approved dose of Nespo is used to provide adequate control of the symptoms of anaemia.
riz I pazienti devono essere monitorati strettamente, al fine di conseguire un adeguato controllo dei sintomi dell’ anemia con l’ utilizzo della più bassa dose di Nespo approvata.
After any dose or schedule adjustment the haemoglobin should be monitored every one or two weeks.
to Dopo ogni aggiustamento della dose o dello schema posologico, l’ emoglobina deve essere controllata
When changing the route of administration the same dose must be used and the haemoglobin monitored every one or two weeks so that the appropriate dose adjustments can be made to keep the
Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’ emoglobina ù deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere pi l’ emoglobina al livello desiderato.
ed haemoglobin at the desired level.
Trattamento dell' anemia sintomatica indotta da chemioterapia in pazienti affetti da tumore n
is Treatment of symptomatic chemotherapy induced anaemia in cancer patients
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es. concentrazione di no
or Nespo should be administered by the subcutaneous route to patients with anaemia (e. g. haemoglobin concentration ≤ 10 g/ dl (6.2 mmol/ l)) in order to increase haemoglobin to not greater than 12 g/ dl
I sintomi e le sequele dell’ anemia possono variare a seconda dell’ età, del sesso e della gravità generale della malattia; è pertanto necessario che il decorso clinico e le condizioni di ogni e
th (7.5 mmol/ l).
singolo paziente siano valutate dal medico. al
Anaemia symptoms and sequelae may vary with age, gender, and overall burden of disease; a physician’ s evaluation of the individual patient ’ s clinical course and condition is necessary.
La variabilità in
au Due to intra-patient variability, occasional individual haemoglobin values for a patient above and
È necessario evitare ic
er below the desired haemoglobin level may be observed.
il perdurare di valori emoglobinici superiori a 12 g/ dl (7,5 mmol/ l); di seguito sono riportate le indicazioni per un appropriato aggiustamento della dose in caso di valori di emoglobina superiori a ed
The recommended initial dose is 500 μ g (6.75 μ g/ kg) given once every three weeks, or once weekly dosing can be given at 2.25 μ g/ kg body weight.
La dose iniziale raccomandata è 500 µg (6,75 µg/ kg), da somministrarsi una volta ogni tre settimane M
Nespo therapy should be discontinued approximately four weeks after the end of chemotherapy. du
Se la risposta clinica del paziente (fatigue, risposta emoglobinica) è inadeguata dopo nove settimane, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace.
Once the therapeutic objective for an individual patient has been achieved, the dose should be reduced ro
La terapia con Nespo deve essere interrotta approssimativamente 4 settimane dopo il termine del ciclo di chemioterapia.
Appropriate dose titration between lp
Una volta raggiunto l’ obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta del 25-50% per essere certi di utilizzare la più bassa dose di Nespo approvata per mantenere l’ emoglobina a un livello che controlli i sintomi dell’ anemia.
Patients should be monitored closely, if the haemoglobin exceeds 12 g/ dl (7.5 mmol/ l), the dose in
83 I pazienti devono essere monitorati strettamente, riducendo la dose di circa il 25-50% nel caso l’ emoglobina superasse i 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Therapy should be reinitiated at ic
Qualora i livelli di emoglobina superassero i 13 g/ dl (8,1 mmol/ l), si dovrà interrompere temporaneamente il trattamento con Nespo.
approximately 25% lower than the previous dose after haemoglobin levels fall to 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) ed
La terapia dovrà essere ricominciata a una dose di circa il 25% inferiore alla dose precedente, dopo che il livello di emoglobina è sceso ad un valore pari o inferiore a 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
If the rise in haemoglobin is greater than 2 g/ dl (1.25 mmol/ l) in 4 weeks, the dose should be reduced by 25 to 50%.
Se la risalita dell’ emoglobina è superiore a 2 g/ dl (1,25 mmol/ l) nell’ arco di 4 settimane, si deve operare una riduzione del dosaggio tra il 25% e il 50%.
Hypersensitivity to darbepoetin alfa, r-HuEPO or any of the excipients.
to Ipersensibilità a darbepoetina alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Poorly controlled hypertension.
za Ipertensione non controllata.
77 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego
General
riz Generali
Blood pressure should be monitored in all patients, particularly during initiation of Nespo therapy.
to La pressione arteriosa deve essere monitorata in tutti i pazienti, in particolare durante l’ inizio della terapia con Nespo.
If blood pressure is difficult to control by initiation of appropriate measures, the haemoglobin may be reduced by decreasing or withholding the dose of Nespo (see section 4.2).
au appropriate, l’ emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo (vedere paragrafo 4.2).
In order to ensure effective erythropoiesis, iron status should be evaluated for all patients prior to and during treatment and supplementary iron therapy may be necessary.
Per garantire un’ eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti ù prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro. pi
Deficiencies of
L’ assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali.
ed iron, folic acid or vitamin B12 reduce the effectiveness of erythropoiesis stimulating agents and should therefore be corrected.
Carenze di ferro, di acido folico o vitamina B12 riducono l’ efficacia degli agenti stimolanti l’ eritropoiesi e devono n
Intercurrent infections, inflammatory or traumatic episodes, occult blood loss, haemolysis, severe aluminium toxicity, underlying haematologic diseases, or bone marrow fibrosis
Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo no
is may also compromise the erythropoietic response.
osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.
A reticulocyte count should be considered as part of
Una conta reticolocitaria deve essere considerata come parte della valutazione.
If the bone marrow is consistent with
Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’ opportunità di effettuare un esame del midollo e
th PRCA, testing for anti-erythropoietin antibodies should be performed.
Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di anticorpi anti eritropoietina. al
This has been
È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in in
Since the liver is thought to be the principal route of no
Questo dato è stato segnalato prevalentemente in pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) trattati per ic
elimination of Nespo and r-HuEPO, Nespo should be used with caution in patients with liver disease.
E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di anticorpi neutralizzanti anti ed
Nespo should also be used with caution in those patients with sickle cell anaemia or epilepsy. ct
eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetina alfa (vedere paragrafo 4.8).
This du
Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto M
may be associated with life-threatening complications of the cardiovascular system. ro
nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa.
The needle cover of the pre-filled syringe contains dry natural rubber (a derivative of latex), which may cause allergic reactions. lp
Poichè si pensa che il fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con cautela in pazienti con malattie epatiche.
In patients with chronic renal failure, maintenance haemoglobin concentration should not exceed the a
Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia.
upper limit of the target haemoglobin concentration recommended in section 4.2.
L’ uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell' ematocrito.
In clinical studies, an in
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato pericolo di vita.
increased risk of death, serious cardiovascular events, and vascular access thrombosis was observed when erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) were administered to target a haemoglobin of greater ic
84 Il cappuccio dell’ ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche.
than 12 g/ dl (7.5 mmol/ l). ed
Negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di morte, eventi cardiovascolari gravi e trombosi degli accessi vascolari in caso di somministrazione di fattori stimolanti l’ eritropoiesi (ESA) tesa al raggiungimento di un valore di emoglobina superiore a 12 g/ dl (7,5 mmol/ l).
Controlled clinical trials have not shown significant benefits attributable to the administration of M
Gli studi clinici controllati non hanno mostrato alcun beneficio significativo attribuibile alla somministrazione di epoetine, quando la concentrazione di emoglobina sia stata aumentata al di là del
epoetins when haemoglobin concentration is increased beyond the level necessary to control symptoms of anaemia and to avoid blood transfusion.
to livello necessario a controllare i sintomi dell’ anemia ed evitare trasfusioni di sangue.
Nespo should be used with caution in patients with epilepsy.
za Nespo deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti da epilessia.
Chronic renal failure patients
riz Pazienti con insufficienza renale cronica
Supplementary iron therapy is recommended for all patients with serum ferritin values below 100 µg/ l or whose transferrin saturation is below 20%.
to a 100 µg/ l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%.
78 In patients with chronic renal failure and clinical evidence of ischaemic heart disease or congestive heart failure, the target haemoglobin should be determined individually.
au In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso per caso.
In these patients an upper limit of 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) should be aimed for, unless severe symptoms (e. g. angina) dictate otherwise.
In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/ dl (7,5 mmol/ l), a meno che una sintomatologia severa (ad es. angina) non richieda altrimenti. ù pi I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo.
Potassium elevation has been reported in a few patients receiving Nespo, though causality has not been established.
In alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia stata accertata la correlazione al trattamento.
If an elevated or rising potassium level is observed then consideration should be given to ceasing Nespo administration until the level has been corrected.
Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in n
Cancer patients
aumento, deve essere considerata l’ opportunità di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla correzione di tale livello. no
ed Effect on tumour growth
Pazienti affetti da tumore e
Erythropoietin
Effetto sulla progressione tumorale al
As with all growth factors,
Come per in
In several controlled studies, epoetins have not been shown to improve overall survival or decrease the risk of tumour progression
In diversi studi clinici controllati, non è stato dimostrato che le epoetine migliorino la sopravvivenza ic
th in patients with anaemia associated with cancer.
globale, né riducano il rischio di una progressione tumorale in pazienti affetti da anemia associata a neoplasie maligne. ed
patients with metastatic breast cancer receiving chemotherapy when administered to target a haemoglobin of 12-14 g/ dl (7.5-8.7 mmol/ l) ct
• Riduzione della sopravvivenza globale ed incremento delle morti attribuite alla progressione della malattia a 4 mesi in pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico trattati con chemioterapia, nel caso in cui gli ESA siano somministrati per il raggiungimento di un valore target di emoglobina di 12-14 g/ dl (7,5-8,7 mmol/ l).
• increased risk of death when administered to target a haemoglobin of 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) in patients with active malignant disease receiving neither chemotherapy nor radiation du
85 • Aumento del rischio di morte in caso di posologia finalizzata al raggiungimento di un valore di emoglobina di 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) in pazienti affetti da neoplasie maligne attive non trattati con chemioterapia, né con radioterapia.
The decision to administer recombinant lp
La decisione di somministrare eritropoietine ricombinanti deve essere basata sulla valutazione del rapporto beneficio- rischio con il coinvolgimento del singolo paziente e deve prendere in considerazione lo specifico contesto clinico.
expectancy; the environment in which the patient is being treated; and patient preference (see section ic
I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l’ aspettativa di vita, l’ ambiente nel quale il paziente è trattato e le preferenze del paziente stesso (vedere paragrafo 5.1).
order to minimise the potential risk of thromboembolic events.
riz emoglobina devono essere controllati a intervalli regolari.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
to 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione
The clinical results obtained so far do not indicate any interaction of Nespo with other substances.
I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
However, there is potential for an interaction with drugs that are highly bound to red blood cells e. g. cyclosporin, tacrolimus.
au Peraltro, esiste la possibilità di un' interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli rossi, come ciclosporina e tacrolimus.
If darbepoetin alfa is given concomitantly with any of these drugs, blood levels of these drugs should be monitored and the dosage adjusted as the haemoglobin rises.
Se darbepoetina alfa viene somministrato in concomitanza con uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata ù in base all' incremento di emoglobina. pi
79 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza e allattamento
For Nespo no clinical data on exposed pregnancies are available.
Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull' esposizione in gravidanza. n no
Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development.
Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/ fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women.
Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza. e
As there is no clinical experience with lactating women Nespo should not be administered to women who are breast-feeding.
Poichè non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne al
When Nespo therapy is absolutely indicated women must stop breast-feeding.
Quando la terapia con Nespo è assolutamente indicata, l' allattamento deve essere interrotto. in
ed 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari ic
There have been no observed effects with Nespo on the ability to drive and use machines.
Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari. ed
is or 4.8 Undesirable effects
4.8 Effetti indesiderati M
Clinical Trial Experience er ng Chronic renal failure patients lo
86 Pazienti con insufficienza renale cronica
Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical lp
L’ incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici
studies are: a
to controllati è la seguente:
Cardiac Disorders ic
Patologie cardiache
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders ed
riz Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash/ Erythema
Eruzioni cutanee/ eritema
Vascular disorders M
Disordini vascolari
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100)
Non Comune
General Disorders and Administration Site Conditions
to (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100) Patologie sistemiche e
Adverse reactions were determined based on pooled data from seven randomised, double-blind, placebo-controlled studies of Nespo with a total of 2112 patients (Nespo 1200, placebo 912).
au condizioni relative alla sede di somministrazione ù Pazienti affetti da tumore pi Le reazioni avverse sono state determinate sulla base di dati raccolti da sette studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, su un totale di 2.112 pazienti (1.200 Nespo, 912 placebo).
Patients with solid tumours (e. g., lung, breast, colon, ovarian cancers) and lymphoid malignancies (e. g., lymphoma, multiple myeloma) were enrolled in the clinical studies.
mammella, del colon e dell’ ovaio) e neoplasie linfoidi (ad esempio linfoma, mieloma multiplo). no
80 Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical studies are:
L’ incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici controllati è la seguente: e
MedDRA system organ class Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
organi secondo MedDRA Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo in
Subject Incidence Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10)
Comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Adverse Drug Reaction Rash/ Erythema
Eruzioni cutanee/ eritema
Vascular disorders
Disordini vascolari ic
Thromboembolic events, including pulmonary embolism
Eventi tromboembolici, incluse embolie polmonari
General Disorders and Administration Site Conditions
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede ed
• er Allergic reactions, including anaphylactic reaction, angioedema, skin rash and urticaria. ng • Convulsions. lo
87 • Reazioni allergiche, incluse reazioni anafilattiche, angioedema, eruzioni cutanee ed orticaria.
5.1 Pharmacodynamic properties in
za 5.1 Proprietà farmacodinamiche
Human erythropoietin is an endogenous glycoprotein hormone that is the primary regulator of erythropoiesis through specific interaction with the erythropoietin receptor on the erythroid progenitor cells in the bone marrow.
to attraverso l’ interazione specifica con il recettore dell’ eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi del midollo osseo.
The production of erythropoietin primarily occurs in and is regulated by the M
La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello
kidney in response to changes in tissue oxygenation.
au renale in risposta a variazioni dell’ ossigenazione tessutale.
In these patients, erythropoietin deficiency and a reduced response of erythroid progenitor cells to endogenous erythropoietin both contribute significantly towards their anaemia.
In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle ù cellule progenitrici eritroidi all’ eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi pi significativamente all' anemia.
Darbepoetin alfa stimulates erythropoiesis by the same mechanism as the endogenous hormone.
Darbepoetina alfa stimola l’ eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ ormone endogeno. n
Darbepoetin alfa has five N-linked carbohydrate chains whereas the endogenous hormone and recombinant human erythropoietins (r-HuEPO) have three.
endogeno e le eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre.
Due to its increased carbohydrate content darbepoetin alfa has a longer terminal half-life than r-HuEPO and consequently a greater
A causa del maggiore contenuto di carboidrati, darbepoetina alfa ha un’ emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e quindi una maggiore attività in vivo.
Despite these molecular changes, darbepoetin alfa retains a very narrow specificity for the erythropoietin receptor.
darbepoetina alfa mantiene un’ elevatissima specificità per il recettore dell’ eritropoietina. al
In a prospective, randomised double-blind, placebo-controlled study conducted in 314 lung cancer patients receiving platinum containing chemotherapy there was a significant reduction in transfusion requirements (p < 0.001).
In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314 pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata ic
Clinical studies have demonstrated that darbepoetin alfa had similar effectiveness when administered as a single injection either once every three weeks, once every two weeks, or weekly without any increase in total dose requirements.
riscontrata una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). ed
ed The safety and effectiveness of once every three weeks dosing of Nespo therapy in reducing the requirement for red blood cell transfusions in patients undergoing chemotherapy was assessed in a
M
th reduced by 40% of the previous dose (e. g., for first dose reduction, to 300 μ g in the once every three weeks group and 1.35 μ g / kg in the once weekly group) if haemoglobin increased by more than 1 g/ dl
In entrambi i gruppi, la dose veniva ridotta del 40% rispetto al dosaggio precedente (es. per la prima riduzione di dose, questa veniva ridotta a 300 µg nel gruppo trattato una volta ogni 3 settimane, ed a 1,35 µg/ kg nel gruppo trattato una volta alla settimana), nel caso di un aumento dell’ emoglobina di più di 1 g/ dl in 14 giorni.
In the once weekly group, 75% of patients required dose reductions.
Nel gruppo trattato una volta alla settimana,
This study supports 500 μ g once
88 il 75% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose.
Erythropoietin receptors may be expressed on the surface of a variety of tumour cells. du
I
Survival and tumour progression have been examined in five large controlled studies involving a total ro
to recettori dell’ eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di diverse cellule tumorali.
of 2833 patients, of which four were double-blind placebo-controlled studies and one was an open- label study.
za La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state valutate in cinque ampi studi clinici controllati che comprendevano un totale di 2833 pazienti; quattro dei quali erano studi controllati con placebo ed in doppio cieco ed uno era in aperto.
In the open-label study there was no difference in overall survival between patients treated a
Nello studio in aperto non sono state osservate differenze nella sopravvivenza globale tra pazienti trattati con eritropoietine umane ricombinanti e pazienti di
with recombinant human erythropoietin and controls.
to controllo.
These studies have shown a consistent unexplained statistically significant excess mortality in patients who have anaemia ic
Questi studi hanno mostrato, rispetto ai
associated with various common cancers who received recombinant human erythropoietin compared ed
au controlli, un costante ed inspiegabile aumento statisticamente significativo della mortalità nei pazienti affetti da anemia associata a vari tipi di tumori comuni e che ricevevano eritropoietina ricombinante umana.
Overall survival outcome in the trials could not be satisfactorily explained by differences in the incidence of thrombosis and related complications between those given recombinant human M
L’ esito di sopravvivenza globale in questi studi non ha potuto essere spiegato in maniera soddisfacente sulla base della differenza di incidenza di trombosi e di associate complicazioni tra i ù pazienti trattati con eritropoietina ricombinante umana e quelli del gruppo di controllo. pi
1.35, 2.06, 35 trials and 6769 patients) was observed in patients treated with recombinant human erythropoietin.
1,35 – 2,06, 35 studi e 6.769 pazienti) è stato osservato in pazienti trattati con eritropoietina ricombinante umana.
The extent to which these outcomes might apply to the administration of recombinant human erythropoietin to patients with cancer, treated with
Non è chiaro fino a che grado questi esiti siano applicabili alla somministrazione con eritropoietina ricombinante umana a pazienti affetti da al
82 chemotherapy to achieve haemoglobin concentrations less than 13 g/ dl, is unclear because few patients with these characteristics were included in the data reviewed.
tumore, sottoposti a chemioterapia, per conseguire concentrazioni di emoglobina inferiori a 13 g/ dl poiché nei dati analizzati sono stati inclusi pochi pazienti con queste caratteristiche. in
5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche ic
In clinical studies, minimal
La cinetica di assorbimento sottocutaneo determina un’ emivita terminale di darbepoetinaa alfa più lunga quando somministrata per via sottocutanea rispetto alla
comparison showed that the pharmacokinetics of darbepoetin alfa were similar for paediatric and adult patients with CRF.
to darbepoetina alfa è risultato simile nei pazienti pediatrici e nei pazienti adulti con IRC.
Following intravenous administration, an approximate 25% difference between du
Dopo somministrazione endovenosa, si è osservata una differenza di circa il 25% tra pazienti pediatrici ed
paediatric and adult patients in the area under the curve from time 0 to infinity (AUC[0-∞]) was observed; however, this difference was less than the 2-fold range in AUC(0- ∞) observed for the ro
za adulti per l’ area sottesa alla curva da 0 a infinito (AUC[0-∞]); tuttavia questa differenza è risultata essere inferiore al doppio del range di AUC[0-∞] osservato nei pazienti pediatrici.
Half-life was also similar between adult and paediatric patients with lp
Anche l’ emivita era
CRF following both intravenous and subcutaneous administration. a
riz simile in pazienti adulti e pediatrici con IRC sia dopo somministrazione endovenosa che sottocutanea.
Cancer patients receiving chemotherapy in
Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
Following subcutaneous administration of 2.25 µg/ kg to adult cancer patients a mean peak ic
to Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/ kg a pazienti adulti affetti da tumore, una
concentration of 10.6 ng/ ml (SD 5.9) of darbepoetin alfa was reached at a mean time of 91 hours ed
au concentrazione di picco media di 10,6 ng/ ml (DS 5,9) di darbepoetina alfa è stata raggiunta dopo un tempo medio di 91 ore (DS 19,7).
Pharmacokinetic parameters did not M
Questi parametri erano in accordo con una farmacocinetica lineare in relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/ kg settimanali e da 3 a 9 µg/ kg ogni due settimane).
change on multiple dosing over 12 weeks (dosing every week or every two weeks).
I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni ù multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane).
There was an expected moderate (< 2 fold) increase in serum concentration as steady state was approached, but no unexpected accumulation upon repeated administration.
Si è riscontrato un pi previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
A pharmacokinetic study in patients with chemotherapy-induced anaemia treated with 6.75 µg/ kg darbepoetin alfa administered SC every 3 weeks in combination with chemotherapy was conducted which allowed for full characterisation of the terminal half-life.
Uno studio di farmacocinetica, condotto in pazienti con anemia indotta da chemioterapia trattati con 6,75 µg/ kg di n
In this study, mean (SD) terminal half-life was 74 (SD 27) hours.
l’ emivita terminale media (DS) era di 74 (DS 27) ore.
5.3 Preclinical safety data
5.3 Dati preclinici di sicurezza e
In all studies in rats and dogs Nespo produced marked increases in haemoglobin, haematocrits, red blood cell counts and reticulocytes, which correspond to the expected pharmacological effects.
In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei al
83 effect (decreased tissue perfusion due to increased blood viscosity).
esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un' aumentata viscosità del sangue).
These included myelofibrosis and splenic hypertrophy as well as broadening of the ECG-QRS complex in dogs but no dysrhythmia and no effect on the QT interval were observed.
all' elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia nè alcun effetto sull' intervallo QT. ed
The carcinogenic potential of darbepoetin alfa has not been evaluated in long-term animal studies.
darbepoetina alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali.
au Sodium chloride Polysorbate 80
90 Sodio fosfato monobasico Sodio fosfato bibasico Sodio cloruro Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili
In the absence of incompatibility studies, Nespo should not be mixed or administered as an infusion with other medicinal products. no
In assenza di studi di incompatibilità, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per infusione con altri medicinali.
6.4 Special precautions for storage ro
za 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
riz Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
For the purpose of ambulatory use, Nespo may be removed from storage once for a maximum single in
to Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola
period of seven days at room temperature (up to 25°C).
au volta e per un periodo massimo di sette giorni.
refrigerator and has reached room temperature (up to 25°C) it must either be used within 7 days or disposed of. ed
Una volta che la siringa è stata tolta dal frigorifero ed ha raggiunto la temperatura ambiente (fino a 25°C) deve essere usata entro 7 giorni oppure smaltita.
Package containing one or four pre-filled syringe(s) of a 60 µg Nespo solution for injection in 0.3 ml (200 µg/ ml).
6.5 Natura e contenuto del contenitore ù pi Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 60 µg in 0,3 ml (200 µg/ ml). n
The syringes may be presented in either blistered (1- & 4-pack) or non-blistered packaging (1-pack only).
Le siringhe possono essere confezionate con blister (confezioni da 1 e 4 siringhe) o senza blister (solo confezioni da 1 siringa). no
See section 4.4.
Vedere paragrafo e
Not all packs may be marketed.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. in
84 6.6 Special precautions for disposal
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione ic
Any medicinal product remaining in the pre-filled syringe should be disposed of.
Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata. ed
Allow the pre- filled syringe to reach room temperature before injecting.
alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione.
th Via San Martino 12 I-20122 Milan
91 Via San Martino 12 I-20122 Milano Italia
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS er ng EU/ 1/ 01/ 184/ 013 1 Pack Blister lo EU/ 1/ 01/ 184/ - 014 4 Pack Blister EU/ 1/ 01/ 184/ 039 1 Pack Unblistered no
EU/ 1/ 01/ 184/ 013 1 pezzo con blister EU/ 1/ 01/ 184/ 014 4 pezzi con blister EU/ 1/ 01/ 184/ 039 1 pezzo senza blister
Date of first authoristion:
za Data della prima autorizzazione:
10.
riz 10.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines ic
to Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.
Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/ ed M
au ù pi n no e al in ic ed M
Nespo 80 micrograms solution for injection in a pre-filled syringe.
Nespo 80 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Each pre-filled syringe contains 80 micrograms of darbepoetin alfa in 0.4 ml (200 µg/ ml).
Ogni siringa preriempita contiene 80 microgrammi di darbepoetina alfa in 0,4 ml (200 µg/ ml).
Treatment with Nespo is divided into two stages – correction and maintenance phase.
93 Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento.
86 Adult patients with chronic renal failure
Pazienti adulti con insufficienza renale cronica
M
94 Dopo ogni aggiustamento della dose o dello schema posologico, l’ emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
87 individual variability, titration to optimal therapeutic doses is expected for individual patients.
za dover modulare la dose fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente.
The initial ic
95 alla settimana possono passare ad una somministrazione di Nespo ogni due settimane.
88 increase, the dose should be temporarily withheld until the haemoglobin begins to decrease, at which point therapy should be reinitiated at approximately 25% lower than the previous dose.
riz della dose, il valore dell’ emoglobina continuasse ad aumentare, si dovrà sospendere temporaneamente la somministrazione fino ad osservare una diminuizione dell’ emoglobina, ricominciando quindi la terapia ad una dose di circa il 25% inferiore alla dose precedente.
Once the therapeutic objective for an individual patient has been achieved, the dose should be reduced ro
96 Una volta raggiunto l’ obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta del 25-50% per essere certi di utilizzare la più bassa dose di Nespo approvata per mantenere l’ emoglobina a un livello che controlli i sintomi dell’ anemia.
89 4.4 Special warnings and precautions for use
to 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego
may be associated with life-threatening complications of the cardiovascular system. ro
97 L’ uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell' ematocrito.
patients with metastatic breast cancer receiving chemotherapy when administered to target a haemoglobin of 12-14 g/ dl (7.5-8.7 mmol/ l) ct
98 • Riduzione della sopravvivenza globale ed incremento delle morti attribuite alla progressione della malattia a 4 mesi in pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico trattati con chemioterapia, nel caso in cui gli ESA siano somministrati per il raggiungimento di un valore target di emoglobina di 12-14 g/ dl (7,5-8,7 mmol/ l).
91 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza e allattamento
Clinical Trial Experience er ng Chronic renal failure patients lo
99 Pazienti con insufficienza renale cronica
Adverse reactions were determined based on pooled data from seven randomised, double-blind, placebo-controlled studies of Nespo with a total of 2112 patients (Nespo 1200, placebo 912).
Negli no
Patients with solid tumours (e. g., lung, breast, colon, ovarian cancers) and lymphoid malignancies (e. g., lymphoma, multiple myeloma) were enrolled in the clinical studies.
studi clinici erano stati arruolati pazienti con tumori solidi (ad esempio tumore del polmone, della mammella, del colon e dell’ ovaio) e neoplasie linfoidi (ad esempio linfoma, mieloma multiplo).
92 Incidence of undesirable effects considered related to treatment with Nespo from controlled clinical studies are:
L’ incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici e
MedDRA system organ class Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
organi secondo MedDRA Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo ic
Vascular disorders
Disordini vascolari ed
General Disorders and Administration Site Conditions
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione M
In isolated cases, neutralising anti-erythropoietin antibody mediated pure red cell aplasia (PRCA) associated with Nespo therapy have been reported predominantly in
Nel caso venga fatta
In case PRCA is diagnosed, therapy with Nespo must be discontinued and patients should not be switched to another recombinant erythropoietic protein (see section 4.4).
100 diagnosi di PRCA, la terapia con Nespo deve essere interrotta ed i pazienti non devono essere avviati al trattamento con un’ altra proteina eritropoietica ricombinante (vedere paragrafo 4.4).
• er Allergic reactions, including anaphylactic reaction, angioedema, skin rash and urticaria. ng • Convulsions. lo
• Reazioni allergiche, incluse reazioni anafilattiche, angioedema, eruzioni cutanee ed orticaria.
93 in vivo activity.
rispetto a r-HuEPO e quindi una maggiore attività in vivo.
th reduced by 40% of the previous dose (e. g., for first dose reduction, to 300 μ g in the once every three weeks group and 1.35 μ g / kg in the once weekly group) if haemoglobin increased by more than 1 g/ dl
101 volta ogni 3 settimane, ed a 1,35 µg/ kg nel gruppo trattato una volta alla settimana), nel caso di un aumento dell’ emoglobina di più di 1 g/ dl in 14 giorni.
94 chemotherapy to achieve haemoglobin concentrations less than 13 g/ dl, is unclear because few patients with these characteristics were included in the data reviewed.
poiché nei dati analizzati sono stati inclusi pochi pazienti con queste caratteristiche. ed
th 73 hours (SD 24).
102 somministrazione sottocutanea mensile di darbepoetina alfa, a dosi da 0,6 a 2,1 µg/ kg, l’ emivita terminale è stata di 73 ore (DS 24).
Assessment of the pharmacokinetics of darbepoetin alfa in paediatric patients (3 to 16 years) with CRF no
La valutazione dei dati farmacocinetici di darbepoetina alfa in pazienti pediatrici (3-16 anni), con IRC
who were either receiving or not receiving dialysis determined pharmacokinetic profiles for sampling periods up to 1 week (168 hours) after a single subcutaneous or intravenous dose.
to sia in dialisi sia non in dialisi, ha determinato il profilo farmacocinetico per periodi di campionamento fino ad una settimana (168 ore) dopo singola dose sottocute o endovena.
comparison showed that the pharmacokinetics of darbepoetin alfa were similar for paediatric and adult patients with CRF.
za farmacocinetici negli adulti con IRC, valutati sullo stesso arco di tempo, il profilo farmacocinetico di darbepoetina alfa è risultato simile nei pazienti pediatrici e nei pazienti adulti con IRC.
paediatric and adult patients in the area under the curve from time 0 to infinity (AUC[0-∞]) was observed; however, this difference was less than the 2-fold range in AUC(0- ∞) observed for the ro
riz adulti per l’ area sottesa alla curva da 0 a infinito (AUC[0-∞]); tuttavia questa differenza è risultata essere inferiore al doppio del range di AUC[0-∞] osservato nei pazienti pediatrici.
CRF following both intravenous and subcutaneous administration. a
to simile in pazienti adulti e pediatrici con IRC sia dopo somministrazione endovenosa che sottocutanea.
Following subcutaneous administration of 2.25 µg/ kg to adult cancer patients a mean peak ic
au Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia
concentration of 10.6 ng/ ml (SD 5.9) of darbepoetin alfa was reached at a mean time of 91 hours ed
Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/ kg a pazienti adulti affetti da tumore, una concentrazione di picco media di 10,6 ng/ ml (DS 5,9) di darbepoetina alfa è stata raggiunta dopo un ù tempo medio di 91 ore (DS 19,7).
Pharmacokinetic parameters did not M
Questi parametri erano in accordo con una farmacocinetica lineare pi in relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/ kg settimanali e da 3 a 9 µg/ kg ogni due settimane).
change on multiple dosing over 12 weeks (dosing every week or every two weeks).
Si è riscontrato un n
There was an expected moderate (< 2 fold) increase in serum concentration as steady state was approached, but no unexpected accumulation upon repeated administration.
Uno studio di no
A pharmacokinetic study in patients with chemotherapy-induced anaemia treated with 6.75 µg/ kg darbepoetin alfa administered SC every 3 weeks in combination with chemotherapy was conducted which allowed for full characterisation of the terminal half-life.
In questo studio, e
In this study, mean (SD) terminal half-life was 74 (SD 27) hours.
l’ emivita terminale media (DS) era di 74 (DS 27) ore. al
5.3 Preclinical safety data
5.3 Dati preclinici di sicurezza in
Adverse events at very high doses were all considered to be related to an exaggerated pharmacological
Gli eventi avversi ic
95 effect (decreased tissue perfusion due to increased blood viscosity).
Questi eventi ed
These included myelofibrosis and splenic hypertrophy as well as broadening of the ECG-QRS complex in dogs but no dysrhythmia and no effect on the QT interval were observed.
M
ed is 6.
103 6.
2 years. du
2 anni.
For the purpose of ambulatory use, Nespo may be removed from storage once for a maximum single in
Tenere il contenitore nell' imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. ù pi Per uso ambulatoriale, Nespo può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25°C) per una sola volta e per un periodo massimo di sette giorni.
refrigerator and has reached room temperature (up to 25°C) it must either be used within 7 days or disposed of. ed
Una volta che la siringa è stata tolta dal frigorifero ed ha raggiunto la temperatura ambiente (fino a 25°C) deve essere usata entro 7 giorni oppure smaltita. n no
Package containing one or four pre-filled syringe(s) of a 80 µg Nespo solution for injection in 0.4 ml (200 µg/ ml).
Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 80 µg in 0,4 ml (200 µg/ ml). e
The syringes may be presented in either blistered (1- & 4-pack) or non-blistered packaging (1-pack only).
Le siringhe possono essere confezionate con blister (confezioni da 1 e 4 siringhe) o senza blister (solo al
See section 4.4.
Vedere paragrafo ic
Not all packs may be marketed.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
96 6.6 Special precautions for disposal
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione M
ed Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
104 Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS er ng EU/ 1/ 01/ 184/ 015 1 Pack Blister lo EU/ 1/ 01/ 184/ 016 4 Pack Blister EU/ 1/ 01/ 184/ 040 1 Pack Unblistered no
za EU/ 1/ 01/ 184/ 015 1 pezzo con blister EU/ 1/ 01/ 184/ 016 4 pezzi con blister EU/ 1/ 01/ 184/ 040 1 pezzo senza blister
8 June 2001 du
to Data della prima autorizzazione:8 Giugno 2001
Nespo 100 micrograms solution for injection in a pre-filled syringe.
Nespo 100 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Each pre-filled syringe contains 100 micrograms of darbepoetin alfa in 0.5 ml (200 µg/ ml).
Ogni siringa preriempita contiene 100 microgrammi di darbepoetina alfa in 0,5 ml (200 µg/ ml).
Treatment with Nespo is divided into two stages – correction and maintenance phase.
106 Il trattamento con Nespo si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento.
98 Adult patients with chronic renal failure
Pazienti adulti con insufficienza renale cronica
M
107 Dopo ogni aggiustamento della dose o dello schema posologico, l’ emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
99 individual variability, titration to optimal therapeutic doses is expected for individual patients.
za dover modulare la dose fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente.
The initial ic
108 alla settimana possono passare ad una somministrazione di Nespo ogni due settimane.