qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
1.3 6.7 0.3 0.4 0.04 0.2 1.5
0,3 0,4 0,04 0,2 1,5 0,06
2.7 6.5 0.8 1.5 0.2 1.6 1.4
0,8 1,5 0,2 1,6 1,4 0,1
Intracranial Very common
Sanguinamenti di minore entità
Type or Location of Minor Bleeding:
Tipo o localizzazione dei sanguinamenti minori:
Femoral Artery Access CABG-related Genitourinary Gastrointestinal Oral/ Oropharyngeal Haemoglobin/ Haematocrit decrease Uncommon
Accesso all' Arteria Femorale Correlati al CABG Genitourinario Gastrointestinale Orale/ Orofaringeo Diminuzione dell' Emoglobina/ Ematocrito Non comune
Thrombocytopaenia
Trombocitopenia Molto comune
Any Non-Bleeding Adverse Event
Effetti indesiderati non emorragici Patologie cardiache Comune
Cardiac Arrest Ventricular Fibrillation Ventricular Tachycardia Congestive Heart Failure Atrioventricular Block Atrial Fibrillation
Arresto Cardiaco Fibrillazione ventricolare Tachicardia ventricolare Insufficienza cardiaca congestizia Blocco atrioventricolare Fibrillazione atriale Patologie vascolari Comune
Shock Hypotension Phlebitis Nervous system disorders Uncommon
Shock Ipotensione Flebite Patologie del sistema nervoso Non comune
2.5 6.2 1.5
1,5 6,2 1,5
2.6 6.9 1.4
1,4 6,9 1,4
Cerebral ischaemia
Ischemia Cerebrale
*Causality has not been determined for all adverse events.
*La causalità non è stata determinata per tutti gli effetti indesiderati.
Table 2 (below) depicts the incidence of bleeding by TIMI criteria and by invasive cardiac procedures in the PURSUIT trial.
7 La tabella 2 (qui di seguito riportata), mostra l' incidenza di sanguinamenti in accordo ai criteri TIMI e in base alle procedure invasive effettuate nello studio PURSUIT.
Bleeding (TIMI Criteria) by Procedures in the PURSUIT Trial
Sanguinamenti (Criteri TIMI) in relazione alle Procedure effettuate nello studio PURSUIT
Major
Maggiori
Minor
Minori
Overall Incidence of Bleeding
Incidenza globale di sanguinamenti
604 (13.1%)
498 (10,8%) 347 (7,6%) 604 (13,1%)
Breakdown by Procedure:
Suddivisione in base alle procedure:
CABG Angioplasty without CABG Angiography without angioplasty or CABG
CABG Angioplastica senza CABG Angiografia senza angioplastica o CABG
156 (3.4%) 197 (4.3%) 102 (2.2%)
157 (3,4%) 156 (3,4%) 102 (2,2%) 197 (4,3%) 36 (0,8%) 102 (2,2%)
Medical Therapy Only
Solo Terapia Medica
149 (3.2%)
52 (1,1%) 149 (3,2%)
Denominators are based on the total number of patients whose TIMI classification was resolved.
I denominatori sono basati sul numero totale dei pazienti per i quali la classificazione TIMI è stata determinata.
The most common bleeding complications were associated with cardiac invasive procedures (CABG- related or at femoral artery access site).
Le più comuni complicazioni di tipo emorragico erano associate alle procedure cardiache invasive effettuate (correlate all' intervento di by-pass coronarico o al sito di accesso all' arteria femorale).
Major bleeding was infrequent in the PURSUIT trial in the large majority of patients who did not undergo CABG within 30 days of enrollment.
Sanguinamenti di maggiore entità non sono stati frequenti nella grande maggioranza dei pazienti inclusi nello studio PURSUIT e sottoposti a by-pass coronarico entro 30 giorni dall' arruolamento.
8 Adverse events reported in the ESPRIT trial are listed in Table 3.
8 Gli effetti indesiderati riportati nello studio ESPRIT sono riportati nella tabella 3.
Reported Adverse Events in ESPRIT * Very common (> 1/ 10), Common (> 1/ 100 ,< 1/10), Uncommon (> 1/ 1,000 ,< 1/100), Rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000), Very rare (< 1/ 10,000)
Effetti indesiderati riportati nello studio ESPRIT* Molto comune (> 1/ 10), Comune (> 1/ 100, < 1/10), Non comune (> 1/ 1.000, < 1/100), Raro (> 1/ 10.000, < 1/ 1.000), Molto raro (< 1/ 10.000)
Adverse Event
Effetti indesiderati
Blood and lymphatic system disorders Common
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune
Major Bleeding
Sanguinamenti di maggiore entità
Femoral Artery Access Genitourinary Retroperitoneal Intracranial Hematemesis Hematuria Other Common
Accesso all' Arteria Femorale Genitourinario Retroperitoneale Intracranico Ematemesi Ematuria Altri Comune
Minor Bleeding
Sanguinamenti di minore entità
Femoral Artery Access Gastrointestinal Hematemesis Hematuria Other
Accesso all' Arteria Femorale Gastrointestinale Ematemesi Ematuria Altri Non comune
Thrombocytopaenia Common
Trombocitopenia Comune
Any Non-Bleeding Adverse Event
Effetti indesiderati non emorragici
Cardiac disorders Uncommon
Patologie cardiache Non comune
Cardiac Arrest Ventricular Fibrillation Ventricular Tachycardia Heart Failure Atrioventricular Block Atrial Fibrillation
Arresto cardiaco Fibrillazione ventricolare Tachicardia ventricolare Insufficienza cardiaca Blocco atriventricolare Fibrillazione Atriale Patologie vascolari
9 Vascular disorders
Ipotensione Patologie del sistema nervoso Non comune
Bleeding events were reported at 48 hours and non bleeding events are reported at 30 days.
Gli eventi di tipo emorragico sono stati riportati dopo 48 ore, quelli non emorragici dopo 30 giorni.
Post-marketing experience
9 Effetti collaterali riscontrati successivamente alla commercializzazione:
Blood and lymphatic system disorders Very rare: fatal bleeding (the majority involved central and peripheral nervous system disorders: cerebral or intracranial haemorrhages); pulmonary haemorrhage, acute profound thrombocytopaenia, haematoma, anaemia.
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto rari: sanguinamento ad esito fatale (la maggior parte dei casi riguardava disturbi del sistema nervoso centrale e periferico: ad esempio emorragie cerebrali o intracraniche); emorragia polmonare, trombocitopenia acuta grave, ematoma, anemia.
Immune system disorders Very rare: anaphylactic reactions.
Disturbi del sistema immunitario Molto rari: reazioni anafilattiche.
Skin and subcutaneous tissue disorders Very rare: rash, application site disorders such as urticaria.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto rari: rash, disturbi nel sito di applicazione, tipo orticaria.
Laboratory values Changes during eptifibatide treatment result from its known pharmacological action, i. e., inhibition of platelet aggregation.
Valori di laboratorio Le variazioni osservate nel corso della terapia con eptifibatide sono associate alla sua nota attività farmacologica di inibizione della attività piastrinica.
Thus, changes in laboratory parameters associated with bleeding (e. g., bleeding time) are common and expected.
Di conseguenza, le modifiche dei parametri di laboratorio associate con il sanguinamento (ad esempio il tempo di sanguinamento), sono comuni ed attese.
No apparent differences were observed between patients treated with eptifibatide or with placebo in values for liver function (SGOT/ AST, SGPT/ ALT, bilirubin, alkaline phosphatase) or renal function (serum creatinine, blood urea nitrogen).
Nessuna differenza apparente è stata osservata tra i pazienti trattati con eptifibatide o placebo nei valori di funzionalità epatica (SGOT/ AST, SGPT/ ALT, bilirubina, fosfatasi alcalina) o di funzionalità renale (creatinina sierica, azotemia).
The experience in humans with overdosage of eptifibatide is extremely limited.
L’ esperienza sul sovradosaggio con eptifibatide nell' uomo è estremamente limitata.
There was no indication of severe adverse events associated with administration of accidental large bolus doses, rapid infusion reported as overdose or large cumulative doses.
Non c’ è alcuna indicazione di eventi indesiderati gravi associati con la somministrazione accidentale di dosi massicce in bolo, di infusione rapida riportata come sovradosaggio o dosi cumulative elevate.
In the PURSUIT trial, there were 9 patients who received bolus and/ or infusion doses more than double that specified in the protocol, or who were identified by the investigator as having received an overdose.
Nello studio PURSUIT, 9 pazienti hanno ricevuto un bolo e/ o un’ infusione il cui dosaggio era doppio di quanto specificato nel protocollo, oppure erano identificati dallo sperimentatore come pazienti trattati con dosi superiori.
There was no excessive bleeding in any of these patients, although one patient undergoing CABG surgery was reported as having had a moderate bleed.
In questi pazienti non si è osservato nessun sanguinamento grave sebbene un paziente, sottoposto a by-pass coronarico, abbia riportato un sanguinamento moderato.
Specifically, no patients experienced an intracranial bleed.
Inoltre non si sono verificate emorragie intracraniche.
Potentially, an overdose of eptifibatide could result in bleeding.
Potenzialmente, un sovradosaggio di eptifibatide può produrre sanguinamento.
Because of its short half-life and rapid clearance, the activity of eptifibatide may be halted readily by discontinuing the infusion.
A causa della sua breve emivita e della sua rapida clearance, l’ attività di eptifibatide può essere interrotta prontamente con la sospensione dell’ infusione.
Thus, although eptifibatide can be dialysed, the need for dialysis is unlikely.
Pertanto, benché eptifibatide possa essere rimosso con la dialisi, la necessità di una dialisi è improbabile.
Antithrombotic agent (platelet aggregation inhibitor excl. heparin), ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: agente antitrombotico (inibitore della aggregazione piastrinica eparina esclusa), codice ATC:
10 Eptifibatide, a synthetic cyclic heptapeptide containing six amino acids, including one cysteine amide and one mercaptopropionyl (desamino cysteinyl) residue, is an inhibitor of platelet aggregation and belongs to the class of RGD (arginine-glycine-aspartate)-mimetics.
Eptifibatide, un eptapeptide ciclico sintetico contenente 6 aminoacidi, inclusi una cisteina amide e un residuo mercaptopropionilico (desamino cisteinil), è un inibitore dell’ aggregazione piastrinica e appartiene alla classe degli RGD (arginina-glicina-aspartato) - mimetici.
Eptifibatide reversibly inhibits platelet aggregation by preventing the binding of fibrinogen, von Willebrand factor and other adhesive ligands to the glycoprotein (GP)IIb/ IIIa receptors.
Eptifibatide inibisce in maniera reversibile l' aggregazione piastrinica ostacolando il legame con il fibrinogeno, il fattore di von Willebrand e gli altri ligandi i recettori glicoproteici (GP)IIb/ IIIa.
Eptifibatide inhibits platelet aggregation in a dose- and concentration-dependent manner as demonstrated by ex vivo platelet aggregation using adenosine diphosphate (ADP) and other agonists to induce platelet aggregation.
Eptifibatide inibisce l’ aggregazione piastrinica in maniera dose e concentrazione dipendente, come dimostrato dall' aggregazione delle piastrine prodotta ex-vivo con l’ impiego di adenosina difosfato (ADP) e altri agonisti che inducono aggregazione piastrinica.
The effect of eptifibatide is observed immediately after administration of a 180 microgram/ kg intravenous bolus.
L’ attività di eptifibatide si osserva immediatamente dopo la somministrazione di un bolo endovenoso pari a 180 microgrammi/ kg.
When followed by a 2.0 microgram/ kg/ min continuous infusion, this regimen produces a > 80% inhibition of ADP-induced ex vivo platelet aggregation, at physiologic calcium concentrations, in more than 80% of patients.
10 determina un’ inibizione della aggregazione piastrinica indotta ex vivo dall’ ADP > 80%, a concentrazioni fisiologiche di calcio, in più dell’ 80% dei pazienti.
Platelet inhibition was readily reversed, with a return of platelet function towards baseline (> 50% platelet aggregation) 4 hours after stopping a continuous infusion of 2.0 microgram/ kg/ min.
L’ inibizione delle piastrine è rapidamente reversibile con un ritorno ai valori basali di funzionalità piastrinica (> 50% di aggregazione piastrinica), entro 4 ore dal termine dell’ infusione continua di 2,0 microgrammi/ kg-min.
Measurements of ADP-induced ex vivo platelet aggregation at physiologic calcium concentrations (D-phenylalanyl-L- prolyl-L-arginine chloromethyl ketone [PPACK] anticoagulant) in patients presenting with unstable angina and Non Q-Wave Myocardial Infarction showed a concentration-dependent inhibition with an IC50 (50% inhibitory concentration) of approximately 550 ng/ ml and an IC80 (80% inhibitory concentration) of approximately 1,100 ng/ ml.
La misurazione dell’ aggregazione piastrinica indotta ex vivo da ADP a concentrazioni fisiologiche di calcio (D-fenilalanil-L-prolil-L-arginina clorometil chetone [PPACK] anticoagulante) in pazienti affetti da angina instabile o infarto del miocardio non Q, ha evidenziato un’ inibizione concentrazione-dipendente con una IC50 (50% della concentrazione inibente) di circa 550 ng/ ml e una IC80 (80% della concentrazione inibente) di circa 1.100 ng/ ml.
The pivotal clinical trial for Unstable Angina (UA)/ Non-Q Wave Myocardial Infarction (NQMI) was PURSUIT.
Studio PURSUIT Lo studio pilota per la valutazione dell' efficacia di eptifibatide nell' Angina Instabile (UA) e nell’ Infarto Miocardico non Q (NQMI), è stato denominato PURSUIT.
This study was a 726-center, 27-country, double-blind, randomised, placebo-controlled study in 10,948 patients presenting with UA or NQMI.
Questo studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, ha coinvolto 726 centri in 27 paesi includendo 10.948 pazienti affetti da UA o NQMI.
Patients could be enrolled only if they had experienced cardiac ischemia at rest (≥ 10 minutes) within the previous 24 hours and had: • either ST-segment changes:
I pazienti potevano essere arruolati solo se presentavano ischemia cardiaca a riposo (≥ 10 minuti) entro le precedenti 24 ore e presentavano: o modifiche del tratto ST o depressione del tratto ST > 0,5 mm o inferiore ai 30 minuti o un
ST depression > 0.5 mm of less than 30 minutes or persistent ST elevation > 0.5 mm not requiring reperfusion therapy or thrombolytic agents, T-wave inversion (> 1 mm), • or increased CK-MB.
persistente sopraslivellamento del tratto ST > 0,5 mm non richiedente una terapia di riperfusione o la somministrazione di trombolitici o un' inversione dell' onda T (> 1 mm);
Patients were randomised to either placebo, eptifibatide 180 microgram/ kg bolus followed by a 2.0 microgram/ kg/ min infusion (180/ 2.0), or eptifibatide 180 microgram/ kg bolus followed by a 1.3 microgram/ kg/ min infusion (180/ 1.3).
I pazienti sono stati randomizzati a placebo o eptifibatide 180 microgrammi/ kg in bolo seguito da un' infusione continua di 2,0 microgrammi/ kg/ min (180/ 2,0) o eptifibatide 180 microgrammi/ kg in bolo seguito da un' infusione continua di 1,3 microgrammi/ kg/ min (180/ 1,3).
The infusion was continued until hospital discharge, until the time of coronary artery bypass grafting (CABG) or for up to 72 hours, whichever occurred first.
L' infusione è stata continuata fino a dimissione dall' ospedale, effettuazione di un by-pass coronarico (CABG) o fino ad un massimo di 72 ore, a seconda di quale evenienza si fosse presentata per prima.
If PCI was performed, the eptifibatide infusion was continued for 24 hours after the procedure, allowing for a duration of infusion up to 96 hours.
Se veniva effettuata una PCI, l' infusione di eptifibatide veniva continuata per 24 ore dopo la procedura per una durata totale dell’ infusione di 96 ore.
The 180/ 1.3 arm was stopped after an interim analysis, as prespecified in the protocol, when the two active-treatment arms appeared to have a similar incidence of bleeding.
Il trattamento del gruppo con la dose corrispondente a 180/ 1,3, è stato interrotto dopo un' analisi intermedia, peraltro già pre-specificata nel protocollo, allorché i due gruppi di trattamento sembravano avere un' incidenza di sanguinamento sovrapponibile.
Patients were managed according to the usual standards of the investigational site; frequencies of angiography, PCI and CABG therefore differed widely from site to site and from country to country.
I pazienti erano trattati in base ai normali criteri terapeutici del relativo centro di sperimentazione; la frequenza di angiografie, di PCI e CABG, variavano ampiamente da centro a centro e da paese a paese.
Of the patients in PURSUIT, 13% were managed with PCI during eptifibatide infusion, of whom approximately 50% received intracoronary stents; 87% were managed medically (without PCI during eptifibatide infusion).
L' 87% dei pazienti inclusi nello studio ha ricevuto solo terapia medica (senza PCI durante l' infusione del farmaco).
The vast majority of patients received acetylsalicylic acid (75-325 mg once daily).
La grande maggioranza dei pazienti ha ricevuto acido acetilsalicilico (75-325 mg una volta al giorno).
Unfractionated heparin was administered intravenously or subcutaneously at the physician’ s discretion, most commonly as an intravenous bolus of 5,000 U followed by a continuous infusion of 1,000 U/ h.
L' eparina non frazionata è stata somministrata per via endovenosa o sottocutanea a discrezione del medico, più comunemente alla dose di 5.000 U in bolo endovenoso seguito da un' infusione continua di 1.000 U/ h.
A target aPTT of 50-70 seconds was recommended.
Veniva normalmente raccomandato il raggiungimento di un valore di aPTT di 50- 70 secondi.
A total of 1,250 patients underwent PCI within 72 hours
Un totale di 1.250 pazienti sono stati sottoposti a PCI entro le 72 ore dopo la randomizzazione, nel caso specifico essi sono stati trattati con eparina non frazionata al fine di mantenere un tempo di coagulazione attivato (ACT) di 300-350 secondi.
The primary endpoint of the study was the occurrence of death from any cause or new myocardial infarction (MI) (evaluated by a blinded Clinical Events Committee) within 30 days of randomisation.
L' endpoint primario dello studio è stato il numero di morti per qualsiasi causa o nuovi infarti del miocardio (MI) (valutati in cieco da un Comitato per gli Eventi Clinici) entro 30 giorni dalla randomizzazione.
The component MI could be defined as asymptomatic with enzymatic elevation of CK-MB or new Q wave.
La componente MI potrebbe essere definita come asintomatica con aumento dei livelli enzimatici di CK-MB o una nuova onda Q.
Compared to placebo, eptifibatide administered as 180/ 2.0 significantly reduced the incidence of the primary endpoint events (table 4): this represents around 15 events avoided for 1,000 patients treated:
11 Rispetto al placebo, eptifibatide alla dose 180/ 2,0, ha significativamente ridotto l' incidenza di eventi individuati come endpoint primari (tabella 4); questo rappresenta circa 15 eventi evitati per 1.000 pazienti trattati:
Table 4 Incidence of Death/ CEC-Assessed MI (« Treated as Randomised » Population)
Tabella 4 Incidenza di eventi fatali/ MI valutati dal CEC (Analisi per trattamento effettivamente eseguito)
Eptifibatide
eptifibatide
p-Value
Valore di p 0,034a
30 days
30 giorni a
667/ 4,680 (14.3%)
743/ 4.697 (15,8%) 667/ 4.680 (14,3%)
a:
:
Pearson’ s chi-square test of difference between placebo and eptifibatide.
Test del chi-quadro di Pearson di differenza tra placebo ed eptifibatide.
Results on the primary endpoint were principally attributed to the occurrence of myocardial infarction.
I risultati relativi agli endpoint primari sono stati principalmente attribuibili all' insorgenza di infarti del miocardio.
The reduction in the incidence of endpoint events in patients receiving eptifibatide appeared early during treatment (within the first 72-96 hours) and this reduction was maintained through 6 months, without any significant effect on mortality.
La riduzione nell' incidenza degli eventi considerati come endpoint nei pazienti trattati con eptifibatide, era evidente precocemente durante il trattamento (entro le prime 72-96 ore) e questa riduzione era mantenuta nei successivi 6 mesi senza nessun effetto significativo sulla mortalità.
Patients most likely to benefit from eptifibatide treatment are those at high risk of developing myocardial infarction within the first 3-4 days after onset of acute angina.
I pazienti che più probabilmente possono beneficiare del trattamento con eptifibatide, sono quelli ad elevato rischio di sviluppare infarto del miocardio entro i primi 3-4 giorni dalla comparsa dei sintomi di angina acuta.
According to epidemiological findings, a higher incidence of cardiovascular events has been associated with certain indicators, for instance: − age − elevated heart rate or blood pressure − persistent or recurrent ischemic cardiac pain − marked ECG changes (in particular ST-segment abnormalities) − raised cardiac enzymes or markers (e. g.
In accordo ai risultati epidemiologici una incidenza maggiore di eventi cardiovascolari è stata associata ad alcuni indicatori quali:
CK-MB, troponins) and − heart failure
- persistente o ricorrente dolore ischemico,
ESPRIT trial
- insufficienza cardiaca.
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/ IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) was a double- blind, randomised, placebo-controlled trial (n= 2,064) for nonurgent PCI with intracoronary stenting.
Studio ESPRIT Lo studio ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/ IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) era uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo (n = 2.064) relativo a PCI non urgente con posizionamento di stent intracoronarico.
All patients received routine standard of care and were randomised to either placebo or eptifibatide (2 bolus doses of 180 microgram/ kg and a continuous infusion until discharge from hospital or a maximum of 18-24 hours).
Tutti i pazienti ricevevano il trattamento standard e venivano randomizzati a placebo o a eptifibatide (due boli endovenosi di 180 microgrammi/ kg e infusione continua fino alla dimissione dall’ ospedale o fino ad un massimo di 18-24 ore).
The first bolus and the infusion were started simultaneously, immediately before the PCI procedure and were followed by a second bolus 10 minutes after the first.
Il primo bolo e l’ infusione venivano iniziati contemporaneamente, immediatamente prima dell’ inizio della PCI, ed erano seguiti da un secondo bolo a 10 minuti dal primo.
The rate of infusion was 2.0 microgram/ kg/ min for patients with serum creatinine ≤ 175 micromols/ l or 1.0 microgram/ kg/ min for serum creatinine > 175 up to 350 micromols/ l.
La velocità di infusione era di 2,0 microgrammi/ kg/ min nei pazienti con creatinina sierica ≤ 175 micromoli/ l o di 1,0 microgrammi/ kg/ min in caso di creatinina sierica > 175 fino a 350 micromoli/ l.
12 In the eptifibatide arm of the trial, virtually all patients received aspirin (99.7%), and 98.1% received a thienopyridine, (clopidogrel in 95.4% and ticlopidine in 2.7%).
Nel braccio eptifibatide dello studio, virtualmente tutti i pazienti hanno ricevuto contemporaneamente aspirina (99,7%) e il 98,1% una tienopiridina (clopidogrel nel 95,4% e ticlopidina nel 2,7%).
On the day of PCI, prior to catheterization, 53.2% received a thienopyridine (clopidogrel 52.7%; ticlopidine 0.5%) – mostly as a loading dose (300 mg or more).
Nel giorno della PCI prima del cateterismo, il 53,2% dei pazienti ha ricevuto una tienopiridina (clopidogrel nel 52,7% e ticlopidina nello 0,5% dei casi) − principalmente come dose di carico (300 mg o più).
The placebo arm was comparable (aspirin 99.7%, clopidogrel 95.9%, ticlopidin 2.6%).
Il braccio placebo era comparabile (aspirina 99,7%, clopidogrel 95,9%, ticlopidina 2,6%).
The ESPRIT trial used a simplified regimen of heparin during PCI that consisted of an initial bolus of 60 units/ kg, with a target ACT of 200 - 300 seconds.
Nello studio ESPRIT è stato utilizzato un regime posologico semplificato per l’ eparina durante la PCI che consisteva in un bolo iniziale di 60 unità/ kg, con un valore di riferimento dell’ ACT di 200 – 300 secondi.
The primary endpoint of the trial was death (D), MI, urgent target vessel revascularisation (UTVR), and acute antithrombotic rescue with GP IIb/ IIIa inhibitor therapy (RT) within 48 hours of randomisation.
L’ endpoint primario dello studio era: morte (D), infarto del miocardio (MI), rivascolarizzazione urgente del vaso interessato (UTVR) e terapia antitrombotica di salvataggio a breve termine con inibitore GP IIb/ IIIa (RT), entro 48 ore dalla randomizzazione.
MI was identified per the CK-MB core laboratory criteria.
12 L’ infarto miocardico è stato identificato sulla base di criteri di CK-MB del laboratorio centralizzato.
For this diagnosis, within 24 hours after the index PCI procedure, there had to be at least two CK-MB values ≥ 3 x the upper limit of normal; thus, validation by the CEC was not required.
Per questa diagnosi, entro le 24 ore successive la procedura di PCI, dovevano essere presenti almeno due valori di CK-MB ≥ 3 volte il limite superiore della norma; in questo caso la validazione da parte del CEC non era richiesta.
MI could also be reported following CEC adjudication of an investigator report.
L’ infarto del miocardio poteva anche essere segnalato a seguito di una attribuzione da parte del CEC di una segnalazione di uno sperimentatore.
The primary endpoint analysis [quadruple composite of death, MI, urgent target vessel revascularisation (UTVR) and thrombolytic bail-out (TBO) at 48 hours] showed a 37% relative and 3.9% absolute reduction in the eptifibatide group (6.6% events versus 10.5%, p = 0.0015).
10,5%, p=0,0015).
Results on the primary endpoint were mainly attributed to the reduction of enzymatic MI occurrence, identified as the occurrence of early elevation of cardiac enzymes after PCI (80 out of 92 MIs in the placebo group vs.
I risultati relativi all’ endpoint primario sono stati attribuiti principalmente alla riduzione dell’ incidenza dell’ infarto miocardico enzimatico, definito come il verificarsi di una elevazione precoce degli enzimi cardiaci dopo la PCI (80 su 92 infarti del miocardio nel gruppo placebo vs.
47 out of 56 MIs in the eptifibitide group).
47 su 56 infarti del miocardio nel gruppo dell’ eptifibatide).
The clinical relevance of such enzymatic MIs is still controversial.
La rilevanza clinica di questi infarti miocardici enzimatici è tuttora controversa.
Similar results were also obtained for the 2 secondary endpoints assessed at 30 days: a triple composite of death, MI and UTVR, and the more robust combination of death and MI.
Risultati simili sono stati ottenuti anche per gli endpoint secondari valutati a 30 giorni: endpoint combinato triplice di morte, infarto miocardio e UTVR, e la combinazione clinicamente più importante di morte ed infarto miocardico.
The reduction in the incidence of endpoint events in patients receiving eptifibatide appeared early during treatment.
La riduzione dell’ incidenza degli eventi endpoint nei pazienti trattati con eptifibatide si è verificata precocemente durante il trattamento.
There was no increased benefit thereafter, up to 1 year.
Non si è manifestato alcun ulteriore beneficio successivamente, fino ad un anno.
Prolongation of bleeding time Administration of eptifibatide by intravenous bolus and infusion causes up to a 5-fold increase in bleeding time.
Prolungamento del tempo di sanguinamento La somministrazione di eptifibatide in bolo ed infusione endovenosa, causa un aumento di 5 volte del tempo di sanguinamento.
This increase is readily reversible upon discontinuation of the infusion with bleeding times returning towards baseline in approximately 6 (2-8) hours.
Questo aumento è rapidamente reversibile in seguito alla sospensione dell' infusione con un ritorno del tempo di sanguinamento ai valori basali in circa 6 (2-8) ore.
When administered alone, eptifibatide has no measurable effect on prothrombin time (PT) or activated partial thromboplastin time (aPTT).
Quando somministrato da solo, eptifibatide non ha un effetto misurabile sul tempo di protrombina (PT) o sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT).
The pharmacokinetics of eptifibatide are linear and dose proportional for bolus doses ranging from 90 to 250 microgram/ kg and infusion rates from 0.5 to 3.0 microgram/ kg/ min.
La farmacocinetica di eptifibatide è lineare e dose proporzionale per dosi in bolo comprese nel range da 90 a 250 microgrammi/ kg e per una velocità di infusione da 0,5 a 3,0 microgrammi/ kg/ min.
For a 2.0 microgram/ kg/ min infusion, mean steady-state plasma eptifibatide concentrations range from 1.5 to 2.2 microgram/ ml in patients with coronary artery disease.
A seguito di un' infusione di 2,0 microgrammi/ kg-min, le concentrazioni di eptifibatide allo steady- state, variano da 1,5 a 2,2 microgrammi/ ml in pazienti con coronaropatie.
These plasma concentrations are achieved rapidly when the infusion is preceded by a 180 microgram/ kg bolus.
Queste concentrazioni plasmatiche si raggiungono rapidamente quando l’ infusione è preceduta da un bolo di 180 microgrammi/ kg.
The extent of eptifibatide binding to human plasma protein is about 25%.
Il grado di legame di eptifibatide alle proteine plasmatiche umane è di circa il 25%.
In the same population, plasma elimination half-life is approximately 2.5 hours, plasma clearance 55 to 80 ml/ kg/ hr and volume of distribution of approximately 185 to 260 ml/ kg.
Nella stessa popolazione, l’ emivita di eliminazione plasmatica è approssimativamente 2,5 ore; la clearance plasmatica varia da 55 a 80 ml/ kg/ ora e il volume di distribuzione varia approssimativamente da 185 a 260 ml/ kg.
In healthy subjects, renal excretion accounted for approximately 50% of total body clearance; approximately 50% of the amount cleared is excreted unchanged.
Nei volontari sani, l’ escrezione renale è circa il 50% della clerance totale; approssimativamente il 50% della quantità eliminata viene escreta immodificata.
No formal pharmacokinetic interaction studies have been conducted.
In pazienti con insufficienza renale di entità da moderata a grave (clearence creatinina < 50 ml/ min), la clearence dell’ eptifibatide è ridotta di circa il 50% e i livelli plasmatici allo stato stazionario (steady state) sono all’ incirca raddoppiati.
13 diazepam, digoxin, diltiazem, diphenhydramine, enalapril, fentanyl, furosemide, heparin, lidocaine, lisinopril, metoprolol, midazolam, morphine, nitrates, nifedipine, and warfarin.
Comunque, nei pazienti inclusi negli studi di farmacocinetica, non sono state osservate interazioni cinetiche tra eptifibatide e le seguenti sostanze somministrate concomitantemente: amlodipina, atenololo, atropina, captopril, cefazolina, diazepam, digossina, diltiazem, difenidramina, enalapril, fentanyl, furosemide, eparina, lidocaina, lisinopril, metoprololo, midazolam, morfina, nitrati, nifedipina e warfarin.
Toxicology studies conducted with eptifibatide include single and repeated dose studies in the rat, rabbit and monkey, reproduction studies in the rat and rabbit, in vitro and in vivo genetic toxicity studies, and irritation, hypersensitivity and antigenicity studies.
13 genotossicità in vitro ed in vivo e studi di irritazione, ipersensibilità e di antigenicità.
No unexpected toxic effects for an agent with this pharmacologic profile were observed and findings were predictive of clinical experience, with bleeding effects being the principal adverse event.
Nessun effetto tossico inatteso si è osservato per un farmaco con questo profilo farmacologico ed i risultati sono predittivi dell’ esperienza clinica, con il sanguinamento come principale effetto indesiderato.
No genotoxic effects were observed with eptifibatide.
Nessun effetto genotossico è stato osservato con eptifibatide.
Teratology studies have been performed by continuous intravenous infusion of eptifibatide in pregnant rats at total daily doses of up to 72 mg/ kg/ day (about 4 times the recommended maximum daily human dose on a body surface area basis) and in pregnant rabbits at total daily doses of up to 36 mg/ kg/ day (about 4 times the recommended maximum daily human dose on a body surface area basis).
Sono stati condotti studi di teratogenesi con infusione endovenosa continua di eptifibatide in ratte gravide a dosi fino a 72 mg/ kg/ die (circa 4 volte la dose terapeutica massima calcolata sulla base della superficie corporea) e in coniglie gravide fino ad una dose totale di 36 mg/ kg/ die (circa 4 volte la dose terapeutica massima calcolata sulla base della superficie corporea).
These studies revealed no evidence of impaired fertility or harm to the foetus due to eptifibatide.
Questi studi non hanno evidenziato effetti negativi sulla fertilità o tossicità embrio-fetale dovuta a eptifibatide.
Reproduction studies in animal species where eptifibatide shows a similar pharmacologic activity as in humans are not available.
Non sono disponibili studi di riproduzione in specie animali in cui eptifibatide abbia dimostrato un' attività farmacologica simile a quella esercitata nell' uomo.
Consequently these studies are not suitable to evaluate the toxicity of eptifibatide on reproductive function (see section 4.6).
Di conseguenza questi studi non sono utili per valutare la tossicità di eptifibatide sulla funzione riproduttiva (vedere paragrafo 4.6).
The carcinogenic potential of eptifibatide has not been evaluated in long-term studies.
Il potenziale cancerogeno di eptifibatide non è stato valutato negli studi a lungo termine.
Citric acid monohydrate Sodium hydroxide Water for injections
- Acqua per preparazioni iniettabili
INTEGRILIN is not compatible with furosemide.
INTEGRILIN non è compatibile con furosemide.
In the absence of compatibility studies, INTEGRILIN must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in 6.6.
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Store in the original carton in order to protect from light.
Conservare il flaconcino nell’ astuccio originale al fine di proteggerlo dalla luce.
One 100 ml Type I glass vial, closed with a butyl rubber stopper and sealed with a crimped aluminium seal.
Un flaconcino di vetro Tipo I da 100 ml, chiuso con un tappo di gomma butilica e sigillato con capsula di alluminio.
Physical and chemical compatibility testing indicate that INTEGRILIN may be administered through an intravenous line with atropine sulfate, dobutamine, heparin, lidocaine, meperidine, metoprolol, midazolam, morphine, nitroglycerin, tissue plasminogen activator, or verapamil.
Prove di compatibilità chimico-fisiche indicano che INTEGRILIN può essere somministrato attraverso una linea endovenosa insieme a atropina solfato, dobutamina, eparina, lidocaina, meperidina, metoprololo, midazolam, morfina, nitroglicerina, attivatore tissutale del plasminogeno o verapamil.
INTEGRILIN is compatible with 0.9% sodium chloride solution for infusion and with Dextrose 5% in Normosol R, in the presence or absence of potassium chloride.
INTEGRILIN è compatibile con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% e con Destrosio 5% in Normosol R in presenza o assenza di cloruro di potassio.
Before using, inspect the vial contents.
Prima dell’ uso controllare il contenuto del flaconcino.
Do not use if particulate matter or discoloration is present.
Non utilizzare se si evidenziano particelle corpuscolate o scolorimento.
Protection of INTEGRILIN solution from light is not necessary during administration.
Non è necessario proteggere INTEGRILIN soluzione dalla luce durante la somministrazione.
Discard any unused material after opening.
Eliminare il materiale non utilizzato dopo l' apertura.
1 July 1999 Date of latest renewal:
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
1 July 2004
1 Luglio 1999 1 Luglio 2004
INTEGRILIN 2 mg/ ml, solution for injection
INTEGRILIN 2 mg/ ml, soluzione iniettabile
INTEGRILIN contains 2 mg/ ml of eptifibatide.
INTEGRILIN contiene 2 mg/ ml di eptifibatide.
Solution for injection Clear, colourless solution
Soluzione iniettabile Soluzione limpida, incolore.
INTEGRILIN solution for injection must be used in conjunction with INTEGRILIN solution for infusion.
INTEGRILIN soluzione per infusione deve essere utilizzata in associazione con INTEGRILIN soluzione iniettabile.
Adults (≥ 18 years of age) presenting with unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction The recommended dosage is an intravenous bolus of 180 microgram/ kg administered as soon as possible following diagnosis, followed by a continuous infusion of 2.0 microgram/ kg/ min for up to 72 hours, until initiation of coronary artery bypass graft (CABG) surgery, or until discharge from the hospital (whichever occurs first).
Pazienti adulti (≥ 18 anni di età) affetti da angina instabile o da infarto miocardico non Q (IMA non Q): il dosaggio raccomandato è un bolo endovenoso di 180 microgrammi/ kg somministrato il prima possibile dopo la diagnosi, seguito da un’ infusione continua di 2,0 microgrammi/ kg-min fino a 72 ore fino all' inizio di un intervento di by-pass aorto-coronarico (CABG) o fino alla dimissione dall’ ospedale (qualsiasi evenienza si presenti per prima).
16 Hepatic impairment Experience in patients with hepatic impairment is very limited.
16 Ridotta funzionalità epatica L’ esperienza in pazienti con ridotta funzionalità epatica è molto limitata.
Renal impairment In patients with moderate renal impairment (creatinine clearance ≥ 30 - < 50 ml/ min), an intravenous bolus of 180 microgram/ kg should be administered followed by a continuous infusion dose of 1.0 microgram/ kg/ min for the duration of therapy.
Ridotta funzionalità renale In pazienti con insufficienza renale (clearence della creatinina ≥ 30 - < 50 ml/ min), si deve somministrare un bolo intravenoso di 180 microgrammi/ Kg seguito da una dose di 1,0 microgrammo/ Kg/ min in infusione continua per la durata della terapia.
Paediatric use It is not recommended for use in children and adolescents below 18 years of age, due to a lack of data on safety and efficacy.
Uso pediatrico L’ uso di Integrilin non è raccomandato nei bambini ed adolescenti di età inferiore ai 18 anni, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
INTEGRILIN must not be used to treat patients with: − hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients − evidence of gastrointestinal bleeding, gross genitourinary bleeding or other active abnormal bleeding within the previous 30 days of treatment − history of stroke within 30 days or any history of haemorrhagic stroke − known history of intracranial disease (neoplasm, arteriovenous malformation, aneurysm) − major surgery or severe trauma within past 6 weeks − a history of bleeding diathesis − thrombocytopaenia (< 100,000 cells/mm3) − prothrombin time > 1.2 times control, or International Normalized Ratio (INR) ≥ 2.0 − severe hypertension (systolic blood pressure > 200 mm Hg or diastolic blood pressure > 110 mm Hg on antihypertensive therapy) − severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/min) or dependency on renal dialysis − clinically significant hepatic impairment − concomitant or planned administration of another parenteral GP IIb/IIIa inhibitor
> 110 mm Hg nonostante il trattamento antiipertensivo); insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/ min) o dipendenza dalla dialisi
There is no experience with INTEGRILIN and low molecular weight heparins.
17 Non ci sono esperienze con INTEGRILIN ed eparine a basso peso molecolare.
17 There is limited therapeutic experience with INTEGRILIN in patients for whom thrombolytic therapy is generally indicated (e. g., acute transmural myocardial infarction with new pathological Q-waves or elevated ST-segments or left bundle branch block in the ECG).
Esiste una limitata esperienza di terapia con INTEGRILIN in pazienti per i quali è generalmente indicato un trattamento con trombolitici (ad esempio infarto miocardico acuto transmurale con nuove onde Q di significato patologico o sopraslivellamento del tratto ST o blocco di branca sinistra all' ECG).
Monitoring of laboratory values Before infusion of INTEGRILIN, the following laboratory tests are recommended before treatment to identify pre-existing haemostatic abnormalities: prothrombin time (PT) and aPTT, serum creatinine, platelet count, haemoglobin and haematocrit levels.
18 Controllo dei valori di laboratorio Prima di iniziare l' infusione di INTEGRILIN, i seguenti test di laboratorio sono raccomandati al fine di identificare preesistenti anormalità dell' emostasi: tempo di protrombina (PT) e aPTT, creatinina sierica, conta piastrinica, livelli di emoglobina ed ematocrito.
18 100,000/ mm3, further platelet counts are required to rule out pseudothrombocytopaenia.
Se la conta piastrinica scende sotto 100.000/ mm3, sono richieste ulteriori misurazioni del numero delle piastrine per escludere una pseudotrombocitopenia.
19 Bleeding Minor bleeding was a very common (> 1/ 10) complication of eptifibatide administration (13.1% eptifibatide vs 7.6% placebo).
Sanguinamento I sanguinamenti di minore entità costituivano una complicanza molto comune (> 1/ 10) a seguito di trattamento con eptifibatide (13,1% eptifibatide vs 7,6% placebo).
20 Within each frequency grouping in the tables below, undesirable effects are presented in decreasing order of seriousness.
20 All’ interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Blood and lymphatic system disorders Very common
Sanguinamenti di maggiore entità
Major Bleeding
Tipo o localizzazione dei sanguinamenti maggiori:
9.3%
Accesso all' Arteria Femorale Correlati al CABG
10.8%
1,3 6,7
Type or Location of Major Bleeding:
2,7 6,5
Femoral Artery Access CABG-related Genitourinary Gastrointestinal Oral/ Oropharyngeal Haemoglobin/ Haematocrit decrease
Accesso all' Arteria Femorale Correlati al CABG Genitourinario Gastrointestinale Orale/ Orofaringeo Diminuzione dell' Emoglobina/ Ematocrito Non comune
Cardiac Arrest Ventricular Fibrillation Ventricular Tachycardia Congestive Heart Failure Atrioventricular Block Atrial Fibrillation Vascular disorder Common
Arresto Cardiaco Fibrillazione ventricolare Tachicardia ventricolare Insufficienza cardiaca congestizia Blocco atrioventricolare Fibrillazione atriale Patologie vascolari Comune
Table 2 (below) depicts the incidence of bleeding by TIMI criteria and by invasive cardiac procedures in the PURSUIT trial.
21 La tabella 2 (qui di seguito riportata), mostra l' incidenza di sanguinamenti in accordo ai criteri TIMI e in base alle procedure invasive effettuate nello studio PURSUIT.
22 Adverse events reported in the ESPRIT trial are listed in Table 3.
22 Gli effetti indesiderati riportati nello studio ESPRIT sono riportati nella tabella 3.
Blood and lymphatic system disorders Common
Patologie del sistema emolinfopoietico
Major Bleeding
Comune Sanguinamenti di maggiore entità
Cardiac Arrest Ventricular Fibrillation Ventricular Tachycardia Heart Failure Atrioventricular Block Atrial Fibrillation
Arresto cardiaco Fibrillazione ventricolare Tachicardia ventricolare Insufficienza cardiaca Blocco atrioventricolare Fibrillazione Atriale Patologie vascolari
23 Vascular disorders
Ipotensione Patologie del sistema nervoso Non comune
Post-marketing experience
23 Effetti collaterali riscontrati successivamente alla commercializzazione:
24 Eptifibatide, a synthetic cyclic heptapeptide containing six amino acids, including one cysteine amide and one mercaptopropionyl (desamino cysteinyl) residue, is an inhibitor of platelet aggregation and belongs to the class of RGD (arginine-glycine-aspartate)-mimetics.
Eptifibatide, un eptapeptide ciclico sintetico contenente 6 aminoacidi, inclusi una cisteina amide e un residuo mercaptopropionilico (desamino cisteinil), è un inibitore dell’ aggregazione piastrinica e appartiene alla classe degli RGD (arginina-glicina-aspartato) - mimetici.
When followed by a 2.0 microgram/ kg/ min continuous infusion, this regimen produces a > 80% inhibition of ADP-induced ex vivo platelet aggregation, at physiologic calcium concentrations, in more than 80% of patients.
24 determina un’ inibizione della aggregazione piastrinica indotta ex vivo dall’ ADP > 80%, a concentrazioni fisiologiche di calcio, in più dell’ 80% dei pazienti.
The pivotal clinical trial for Unstable Angina (UA)/ Non-Q Wave Myocardial Infarction (NQMI) was PURSUIT.
Studio PURSUIT Lo studio pilota per la valutazione dell' efficacia di INTEGRILIN nell' Angina Instabile (UA) e nell’ Infarto Miocardico non Q (NQMI), è stato denominato PURSUIT.
Of the patients in PURSUIT, 13% were managed with PCI during eptifibatide infusion, of whom approximately 50% received intracoronary stents; 87% were managed medically (without PCI during eptifibatide infusion).
Dei pazienti inclusi nel PURSUIT il 13% è stato sottoposto a PCI durante l' infusione di eptifibatide; di questi approssimativamente il 50% ha ricevuto l' impianto di uno stent coronarico.
Compared to placebo, eptifibatide administered as 180/ 2.0 significantly reduced the incidence of the primary endpoint events (table 4): this represents around 15 events avoided for 1,000 patients treated:
25 Rispetto al placebo, eptifibatide alla dose 180/ 2,0, ha significativamente ridotto l' incidenza di eventi individuati come endpoint primari (tabella 4); questo rappresenta circa 15 eventi evitati per 1.000 pazienti trattati:
The rate of infusion was 2.0 microgram/ kg/ min for patients with serum creatinine ≤ 175 micromols/ l or 1.0 microgram/ kg/ min for serum creatinine > 175 up to 350 micromols/ l.
La velocità di infusione era di 2,0 microgrammi/ kg/ min nei pazienti con creatinina sierica ≤ 175 micromoli/ l o di1,0 microgrammi/ kg/ min in caso di creatinina sierica > 175 fino a 350 micromoli/ l.
26 In the eptifibatide arm of the trial, virtually all patients received aspirin (99.7%), and 98.1% received a thienopyridine, (clopidogrel in 95.4% and ticlopidine in 2.7%).
Nel braccio eptifibatide dello studio, virtualmente tutti i pazienti hanno ricevuto contemporaneamente aspirina (99,7%) e il 98,1% una tienopiridina (clopidogrel nel 95,4% e ticlopidina nel 2,7%).
MI was identified per the CK-MB core laboratory criteria.
26 L’ infarto miocardico è stato identificato sulla base di criteri di CK-MB del laboratorio centralizzato.
In patients with moderate to severe renal insufficiency (creatinine clearance < 50 ml/ min), the clearance of eptifibatide is reduced by approximately 50% and steady-state plasma levels are approximately doubled.
In pazienti con insufficienza renale di entità da moderata a grave (clearence creatinina < 50 ml/ min), la clearence dell’ eptifibatide è ridotta di circa il 50% e i livelli di plasmatici allo stato stazionario (steady-state) sono all’ incirca raddoppiati.
No formal pharmacokinetic interaction studies have been conducted.
Non sono stati condotti studi specifici di interazioni farmacocinetiche.
However, in a population pharmacokinetic study there was no evidence of a pharmacokinetic interaction between eptifibatide and the following concomitant medicinal products: amlodipine, atenolol, atropine, captopril, cefazolin,
Comunque, nei pazienti inclusi negli studi di farmacocinetica, non sono state osservate interazioni cinetiche tra eptifibatide e le seguenti sostanze somministrate concomitantemente: amlodipina, atenololo, atropina, captopril, cefazolina, diazepam, digossina, diltiazem, difenidramina, enalapril, fentanyl, furosemide, eparina, lidocaina, lisinopril, metoprololo, midazolam, morfina, nitrati, nifedipina e warfarin.
27 diazepam, digoxin, diltiazem, diphenhydramine, enalapril, fentanyl, furosemide, heparin, lidocaine, lisinopril, metoprolol, midazolam, morphine, nitrates, nifedipine, and warfarin.
27 5.3 Dati preclinici di sicurezza
Toxicology studies conducted with eptifibatide include single and repeated dose studies in the rat, rabbit and monkey, reproduction studies in the rat and rabbit, in vitro and in vivo genetic toxicity studies, and irritation, hypersensitivity and antigenicity studies.
Gli studi di tossicologia condotti con eptifibatide comprendono: studi per somministrazioni singole e ripetute nel ratto, nel coniglio e nella scimmia, studi sulla riproduzione nel ratto e nel coniglio, studi di genotossicità in vitro ed in vivo e studi di irritazione, ipersensibilità e di antigenicità.
Store in the original carton in order to protect from light..
Conservare il flaconcino nell’ astuccio originale al fine di proteggerlo dalla luce.
One 10 ml Type I glass vial, closed with a butyl rubber stopper and sealed with a crimped aluminium seal.
Un flaconcino di vetro Tipo I da 10 ml, chiuso con un tappo di gomma butilica e sigillato con capsula di alluminio.
INTEGRILIN is compatible with 0.9% sodium chloride solution for injection and with Dextrose 5% in Normosol R, in the presence or absence of potassium chloride.
28 INTEGRILIN è compatibile con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% e con Destrosio 5% in Normosol R in presenza o assenza di cloruro di potassio.
1 July 2004
1 luglio 1999 1 Luglio 2004
29 ANNEX II
29 ALLEGATO II
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE E RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI