qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
There is insufficient clinical data available in children with renal impairment to be able to make any dosing recommendation. (see sections 4.2 and 5.2).
Non sono disponibili sufficienti dati clinici in bambini con insufficienza renale per poter fornire raccomandazioni relative al dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pharmacokinetic properties of oseltamivir, such as low protein binding and metabolism independent of the CYP450 and glucuronidase systems (see section 5.2), suggest that clinically significant drug interactions via these mechanisms are unlikely.
Le proprietà farmacocinetiche di oseltamivir, come il basso legame con le proteine e un metabolismo indipendente dal CYP450 e dai sistemi glucuronidasi (vedere paragrafo 5.2), indicano che sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative attraverso questi meccanismi.
No dose adjustment is required when co-administering with probenecid in patients with normal renal function.
Non è richiesta nessuna modifica del dosaggio durante la co-somministrazione di probenecid in pazienti con normale funzionalità renale.
Co-administration of probenecid, a potent inhibitor of the anionic pathway of renal tubular secretion, results in an approximate 2-fold increase in exposure to the active metabolite of oseltamivir.
La somministrazione contemporanea di probenecid, un potente inibitore della via anionica della secrezione tubulare renale, fa aumentare di circa 2 volte l’ esposizione al metabolita attivo di oseltamivir.
Oseltamivir has no kinetic interaction with amoxicillin, which is eliminated via the same pathway, suggesting that oseltamivir interaction with this pathway is weak.
Oseltamivir non ha interazioni cinetiche con l' amoxicillina, che viene eliminata per la stessa via, suggerendo che l' interazione di oseltamivir con questa via è debole.
Clinically important drug interactions involving competition for renal tubular secretion are unlikely, due to the known safety margin for most of these substances, the elimination characteristics of the active metabolite (glomerular filtration and anionic tubular secretion) and the excretion capacity of these pathways.
Interazioni clinicamente significative tra farmaci che competono per la secrezione tubulare renale sono improbabili per il noto margine di sicurezza della maggior parte di queste sostanze, per le caratteristiche di eliminazione del metabolita attivo (filtrazione glomerulare e secrezione tubulare anionica) e per la capacità d’ escrezione di queste vie.
However, care should be taken when prescribing oseltamivir in subjects when taking co-excreted agents with a narrow therapeutic margin (e. g., chlorpropamide, methotrexate, phenylbutazone).
Tuttavia, occorre agire con cautela nella somministrazione di oseltamivir ai soggetti che assumono molecole con ristretto intervallo terapeutico escrete per la stessa via (ad esempio clorpropamide, metotrexate, fenilbutazione).
No pharmacokinetic interactions between oseltamivir or its major metabolite have been observed when co-administering oseltamivir with paracetamol, acetyl-salicylic acid, cimetidine or with antacids (magnesium and aluminium hydroxides and calcium carbonates).
Durante somministrazione contemporanea di oseltamivir e paracetamolo, acido acetilsalicilico, cimetidina o antiacidi (idrossidi di magnesio e alluminio, e carbonati di calcio), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con oseltamivir o il suo principale metabolita.
There are no adequate data from the use of oseltamivir in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso di oseltamivir in donne in gravidanza.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal or postnatal development (see section 5.3).
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/ fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Oseltamivir should not be used during pregnancy unless the potential benefit to the mother justifies the potential risk to the foetus.
Oseltamivir non deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio per il feto.
In lactating rats, oseltamivir and the active metabolite are excreted in the milk.
Nei ratti che allattano, oseltamivir e il metabolita attivo sono escreti nel latte.
It is not known whether oseltamivir or the active metabolite are excreted in human milk.
Non è noto se oseltamivir o il metabolita attivo siano escreti nel latte umano.
Oseltamivir should be used during breast-feeding only if the potential benefit for the mother justifies the potential risk for the breast-fed infant.
Oseltamivir deve essere usato durante l’ allattamento soltanto se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il lattante.
Tamiflu has no influence on the ability to drive and use machines.
Tamiflu non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
The overall safety profile of Tamiflu is based on data from 2107 adult and 1032 paediatric patients treated for influenza, and on data from 2914 adult and 99 paediatric patients receiving Tamiflu for the prophylaxis of influenza in clinical trials.
Il profilo di sicurezza complessivo di Tamiflu è basato sui dati relativi a 2107 pazienti adulti e 1032 pazienti in età pediatrica in terapia per l’ influenza, e sui dati relativi a 2914 pazienti adulti e 99 pazienti in età pediatrica in trattamento con Tamiflu per la profilassi dell' influenza nell' ambito di studi clinici.
The majority of these ADRs
Negli adulti, le reazioni avverse da farmaco (ADR) più frequentemente riportate sono state vomito e nausea negli studi sul trattamento, nausea e cefalea negli studi sulla prevenzione.
5 were reported on a single occasion on either the first or second treatment day and resolved spontaneously within 1-2 days.
La maggior parte di queste reazioni avverse da farmaco è stata riportata in una singola occasione al primo o al secondo giorno di trattamento e si è risolta spontaneamente entro 1 o 2 giorni.
In children, the most commonly reported adverse drug reaction was vomiting.
Nei bambini, la reazione avversa da farmaco riportata con maggiore frequenza è stata il vomito.
Very Common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), Very rare (< 1/ 10,000) and not known (cannot be estimated from the available data).
Le reazioni avverse da farmaco elencate nella tabella sottostante rientrano nelle seguenti categorie: molto comune (≥ 1/ 10), comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10), non comune (da ≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000), molto raro (< 1/ 10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
ADRs are added to the appropriate category in the tables according to the pooled analysis from clinical trials.
Le reazioni avverse da farmaco sono state inserite nella categoria appropriata nelle tabelle in base all' analisi unificata condotta sugli studi clinici.
Within each frequency grouping ADRs are presented in the order of decreasing seriousness.
All' interno di ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse da farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Treatment and prevention of influenza in adults and adolescents:
Trattamento e prevenzione dell’ influenza negli adulti e negli adolescenti:
Most Frequent Adverse Drug Reactions (≥ 1% in the oseltamivir group) in Studies Investigating Tamiflu for Treatment and Prevention of Influenza in Adults and Adolescents or Through Post- Marketing Surveillance
Reazioni avverse da farmaco più frequenti (≥ 1% nel gruppo di oseltamivir) negli studi sull' uso di Tamiflu nel trattamento e nella prevenzione dell' influenza negli adulti e negli adolescenti o derivanti da segnalazioni successive alla commercializzazione
Percentage of Patients Experiencing the ADR Treatment Prevention
Percentuale di pazienti con ADR Classificazione sistemica organica Categoria di frequenza
Adverse Drug Reaction
Trattamento
Oseltamivir 75 mg bid
Prevenzione
Placebo Oseltamivir 75 mg od
Reazione avversa da farmaco
Infections and infestations Common:
Oseltamivir Placebo Oseltamivir 75 mg/ die 75 mg 2 volte al giorno (n = 1434) (n = 1480) (n = 1050) (n = 1057) Infezioni ed infestazioni Comuni:
(n = 1434)
Bronchite
Hallucinationa
Allucinazionia
Nervous system disorders Very Common:
Patologie del sistema nervoso Molto comuni:
Convulsiona
Convulsionia
Disorders of the ear and labyrinth Common:
Patologie dell’ orecchio e del labirinto Comuni:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common:
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni:
Cough Rhinorrhoea
Tosse
Gastrointestinal disorders Very Common:
Patologie gastrointestinali Molto comuni:
Nauseab, c
Nauseab, c Comuni:
Vomitingc Abdominal pain Diarrhoea Dyspepsia
Vomitoc Dolori addominali Diarrea Dispepsia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni:
Dermatitisa Rasha Urticariaa Eczemaa General disorders Common:
Dermatitea Rash cutaneoa Orticariaa Eczemaa Patologie sistemiche Comuni:
Dizziness Fatigue Pain
Capogiro Stanchezza Dolore
These are events identified during post-marketing surveillance.
Questi sono eventi identificati nelle segnalazioni successive alla commercializzazione.
They were also reported in the pooled clinical studies at the incidence presented in the table above. b Subjects who experienced nausea alone; excludes subjects who experienced nausea in association with vomiting. c The difference between the placebo and oseltamivir groups was statistically significant.
Erano stati evidenziati anche negli studi clinici unificati con un’ incidenza presentata nella tabella precedente. b Soggetti che hanno riferito solo nausea; esclusi i soggetti con nausea associata a vomito. c Differenza statisticamente significativa tra i gruppi placebo e oseltamivir.
Treatment and prevention of influenza in children:
Trattamento e prevenzione dell' influenza nei bambini:
The table below shows the most frequently reported ADRs from paediatric clinical trials.
La tabella sottostante mostra le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici sulla popolazione pediatrica.
Most Frequent Adverse Drug Reactions (≥ 1% in the oseltamivir group in the treatment studies and ≥ 10% in the oseltamivir group in the prophylaxis study) in Children
Reazioni avverse da farmaco più frequenti (≥ 1% nel gruppo oseltamivir negli studi di trattamento e ≥ 10% nel gruppo oseltamivir negli studi di prevenzione) nei bambini
System Organ Class (SOC) Frequency Category
Classificazione sistemica organica
Percentage of Patients Experiencing the ADR Treatment Treatment Preventiona
Trattamento Categoria di frequenza
Adverse Drug Reaction
Reazione avversa da farmaco
Placebo Oseltamivir
Oseltamivir
Oseltamivir Placebo Oseltamivir
2 mg/ kg 2 volte al giorno
Oseltamivir
da 30 a 75 mgb
Infections and infestations Common:
(n = 517) Infezioni ed infestazioni Comuni:
(n
(n = 158)
= 517)
(n = 99)
30 to 75 mgb (n = 158)
Polmonite Sinusite Bronchite
30
3% 3% 2%
to 75 mgb (n = 99)
0% 0% 2%
Pneumonia Sinusitis Bronchitis Otitis media Disorders of the blood and lymphatic system Common:
0% 0% 0%
2% 2% 2% 9%
Otite media
0% 0% 0% 2%
(n = 158)
Lymphadenopathy Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common:
Linfoadenopatia Patologie toraciche, respiratorie e mediastiniche Comuni:
Asthma (incl. aggravated) Epistaxis Gastrointestinal disorder Very Common:
Asma (anche aggravata) Epistassi Patologie gastrointestinali Molto comuni:
Vomiting Diarrhoea
Vomito
15% 10%
Diarrea
Nausea Abdominal pain Disorders of the eye Common:
Nausea Dolore addominale
Conjunctivitis Disorders of the ear and labyrinth Common:
Patologie dell’ occhio Comuni:
Ear disorderc Tympanic membrane disorder Skin and subcutaneous tissue disorders Common:
Disturbi a carico dell' orecchioc Disturbi a carico della membrana del timpano
a
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: a
The prevention study did not contain a placebo arm, i. e. was an uncontrolled study. b Unit dose = weight-based dosing (see section 4.2). c Patients experienced ear ache and ear pain.
Lo studio sulla prevenzione non conteneva un braccio placebo, era cioè uno studio non controllato. b Dose unitaria = dosaggio basato sul peso (vedere paragrafo 4.2). c Pazienti con esperienza di dolore e dolorabilità all’ orecchio.
In general, the adverse event profile in children with pre-existing bronchial asthma was qualitatively similar to that of otherwise healthy children.
In generale, il profilo degli eventi avversi nei bambini con asma bronchiale preesistente è stato qualitativamente simile a quello nei bambini altrimenti sani.
Further post marketing surveillance data on selected serious adverse drug reactions:
Ulteriori segnalazioni successive alla commercializzazione su reazioni avverse gravi selezionate:
Immune system disorder Frequency not known: hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions.
Disturbi del sistema immunitario Frequenza non nota: reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche/ anafilattoidi.
Psychiatric disorders and nervous system disorders Frequency not known: influenza can be associated with a variety of neurologic and behavioural symptoms which can include events such as hallucinations, delirium, and abnormal behaviour, in some cases resulting in fatal outcomes.
Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso Frequenza non nota: l’ influenza può essere associata ad una varietà di sintomi neurologici e comportamentali che possono includere eventi quali allucinazioni, delirio e comportamento anomalo, in alcuni casi con esito fatale.
These events may occur in the setting of encephalitis or encephalopathy but can occur without obvious severe disease.
Questi eventi possono manifestarsi nel contesto di una encefalite o di una encefalopatia ma senza una grave patologia evidente.
In patients with influenza who were receiving Tamiflu, there have been postmarketing reports of convulsions and delirium (including symptoms such as altered level of consciousness, confusion, abnormal behaviour, delusions, hallucinations, agitation, anxiety, nightmares), in a very few cases resulting in accidental injury or fatal outcomes.
Nei pazienti con influenza che hanno ricevuto Tamiflu, ci sono state delle segnalazioni successive alla commercializzazione relative a convulsioni e delirio (compresi sintomi quali alterato livello di coscienza, confusione, comportamento anomalo, delusione, allucinazioni, agitazione, ansietà, incubi),
These events were reported primarily among pediatric and adolescent patients and often had an abrupt onset and rapid resolution.
Questi eventi sono stati segnalati principalmente tra i pazienti pediatrici e adolescenti e spesso hanno avuto un’ insorgenza improvvisa e una risoluzione rapida.
The contribution of Tamiflu to those events is unknown.
Non è noto il contributo di Tamiflu alla comparsa di questi eventi.
Such neuropsychiatric events have also been reported in patients with influenza who were not taking Tamiflu.
Tali eventi neuropsichiatrici sono stati anche segnalati in pazienti con influenza che non avevano assunto Tamiflu.
Eye disorders Frequency not known: visual disturbance.
Patologie dell’ occhio Frequenza non nota: disturbi visivi.
Cardiac disorders Frequency not known: cardiac arrhythmia.
Patologie cardiache Frequenza non nota: aritmia cardiaca.
Gastrointestinal disorders Frequency not known: gastrointestinal bleedings and hemorrhagic colitis.
Patologie gastrointestinali Frequenza non nota: sanguinamento gastrointestinale, colite emorragica.
Hepato-biliary disorders Frequency not known: hepato-biliary system disorders, including hepatitis and elevated liver enzymes in patients with influenza-like illness.
Patologie epatobiliari Frequenza non nota: disordini del sistema epatobiliare, compresi epatite ed enzimi epatici elevati in pazienti con malattia simil-influenzale.
These cases include fatal fulminant hepatitis/ hepatic failure.
Questi casi includono epatite fulminante fatale/ insufficienza epatica.
8 Skin and subcutaneous tissue disorders Frequency not known: severe skin reactions, including Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme and angioneurotic oedema.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Frequenza non nota: reazioni cutanee gravi, compresa sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme ed edema angioneurotico.
Additional information on special populations:
Informazioni addizionali su popolazioni particolari:
There were no clinically relevant differences in the safety population of the elderly subjects who received oseltamivir or placebo compared with the adult population aged up to 65 years.
Non sono state evidenziate differenze cliniche significative nella popolazione dei soggetti anziani controllati che hanno ricevuto oseltamivir o placebo, comparata con la popolazione adulta di età superiore a 65 anni.
The adverse event profile in adolescents and patients with chronic cardiac and/ or respiratory disease was qualitatively similar to those of healthy young adults.
Il profilo degli eventi avversi negli adolescenti e nei pazienti con malattie cardiache croniche e/ o respiratorie è risultato qualitativamente simile a quello dei giovani adulti sani.
There is no experience with overdose.
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
However, the anticipated manifestations of acute overdose would be nausea, with or without accompanying vomiting, and dizziness.
Tuttavia, le manifestazioni prevedibili di sovradosaggio acuto sarebbero nausea, con o senza vomito, e vertigini.
Patients should discontinue the treatment in the event of overdose.
I pazienti devono interrompere il trattamento in caso di sovradosaggio.
No specific antidote is known.
Non si conosce un antidoto specifico.
Antiviral ATC code:
Antivirale, codice ATC:
Oseltamivir phosphate is a pro-drug of the active metabolite (oseltamivir carboxylate).
Oseltamivir fosfato è un pro-farmaco del metabolita attivo (oseltamivir carbossilato).
The active metabolite is a selective inhibitor of influenza virus neuraminidase enzymes, which are glycoproteins found on the virion surface.
Il metabolita attivo è un inibitore selettivo degli enzimi neuraminidasi del virus dell’ influenza, che sono glicoproteine presenti sulla superficie del virione.
Viral neuraminidase enzyme activity is important both for viral entry into uninfected cells and for the release of recently formed virus particles from infected cells, and for the further spread of infectious virus in the body.
L’ attività dell’ enzima neuraminidasi virale è importante sia per la penetrazione del virus nelle cellule non infettate sia per il rilascio dalle cellule infette di particelle virali di recente formazione e per la successiva diffusione del virus infettivo nell’ organismo.
Oseltamivir carboxylate inhibits influenza A and B neuraminidases in vitro.
Oseltamivir carbossilato inibisce in vitro le neuraminidasi dell’ influenza A e B.
Oseltamivir phosphate inhibits influenza virus infection and replication in vitro.
Oseltamivir fosfato inibisce l’ infezione e la replicazione del virus dell’ influenza in vitro.
Oseltamivir given orally inhibits influenza A and B virus replication and pathogenicity in vivo in animal models of influenza infection at antiviral exposures similar to that achieved in man with 75 mg twice daily.
Oseltamivir somministrato per via orale inibisce in vivo la replicazione e la patogenicità dei virus dell’ influenza A e B nei modelli animali di infezione influenzale a concentrazioni antivirali simili a quelle raggiunte nell’ uomo con 75 mg due volte al giorno.
Antiviral activity of oseltamivir was supported for influenza A and B by experimental challenge studies in healthy volunteers.
9 L’ attività antivirale di oseltamivir contro l’ influenza A e B è sostenuta dagli studi sperimentali di challenge nei volontari sani.
Neuraminidase enzyme IC50 values for oseltamivir for clinically isolated influenza A ranged from 0.1 nM to 1.3 nM, and for influenza B was 2.6 nM.
I valori dell’ IC50 dell’ enzima neuraminidasi per oseltamivir sono risultati compresi tra 0,1 nM e 1,3 nM per il virus dell’ influenza A isolato clinicamente e pari a 2,6 nM per il virus dell’ influenza B.
Higher IC50 values for influenza B, up to a median of 8.5 nM, have been observed in published trials.
Valori dell’ IC50 più alti per il virus dell’ influenza B, fino a una mediana di 8,5 nM, sono stati osservati negli studi pubblicati.
Reduced sensitivity of viral neuraminidase There has been no evidence for emergence of drug resistance associated with the use of Tamiflu in clinical studies conducted to date in post-exposure (7 days), post-exposure within household groups (10 days) and seasonal (42 days) prevention of influenza.
Ridotta sensibilità della neuraminidasi virale Non ci sono evidenze dell’ insorgenza di fenomeni di farmacoresistenza associata all’ uso di Tamiflu negli studi clinici condotti ad oggi nella prevenzione dell’ influenza post-esposizione (7 giorni), post- esposizione all’ interno dei nuclei familiari (10 giorni) e stagionale (42 giorni).
The risk of emergence of influenza viruses with reduced susceptibility or frank resistance to oseltamivir has been examined during Roche-sponsored clinical studies.
Il rischio di insorgenza di virus influenzali con ridotta sensibilità o resistenza netta ad oseltamivir è stato esaminato durante gli studi clinici promossi da Roche.
All patients who were found to carry oseltamivir-resistant virus did so transiently, cleared the virus normally and showed no clinical deterioration.
Tutti i pazienti che sono stati trovati portatori di virus resistente ad oseltamivir lo sono stati in maniera transitoria, hanno eliminato il virus normalmente e non hanno mostrato alcun peggioramento della condizione clinica.
9 Patients with Resistance Mutations (%)
Pazienti con mutazioni di resistenza (%) Popolazione di
Patient Population
pazienti
Phenotyping*
Fenotipizzazione*
Geno- and Phenotyping*
Genotipizzazione e fenotipizzazione*
Adults and adolescents Children (1-12 years)
e adolescenti
4/ 1245 (0.32%) 19/ 464 (4.1%)
4/ 1245 (0,32%)
5/ 1245 (0.4%) 25/ 464 (5.4%)
25/ 464 (5,4%)
* Full genotyping was not performed in all studies.
*Non in tutti gli studi è stata effettuata la genotipizzazione completa.
The rate of emergence of resistance may be higher in the youngest age groups, and in immunosupressed patients.
La percentuale di insorgenza della resistenza può essere più elevata nei gruppi di età più giovane e nei pazienti immunosoppressi.
Oseltamivir-resistant viruses isolated from oseltamivir-treated patients and oseltamivir-resistant laboratory strains of influenza viruses have been found to contain mutations in N1 and N2 neuraminidases.
Si è visto che virus resistenti ad oseltamivir isolati da pazienti trattati con oseltamivir e ceppi di laboratorio di virus influenzali resistenti ad oseltamivir contengono mutazioni nelle neuraminidasi N1 e N2.
Resistance mutations tend to be viral sub-type specific (including those found in H5N1 variants).
Le mutazioni che determinano resistenza tendono a essere specifiche per i sottotipi virali (compresi quelli trovati nelle varianti dell’ H5N1).
Naturally occurring mutations in influenza A/ H1N1 virus associated with reduced susceptibility to oseltamivir in vitro have been detected in patients who, based on the reported information, have not been exposed to oseltamivir.
Le mutazioni che si verificano spontaneamente nell’ influenza A/ virus H1N1 associate a ridotta sensibilità ad oseltamivir in vitro, sono state trovate in pazienti che, sulla base di informazioni riportate, non sono stati esposti ad oseltamivir.
The extent of reduction in susceptibility to oseltamivir and the prevalence of such viruses appears to vary seasonally and geographically.
La misura della riduzione di sensibilità ad oseltamivir e la prevalenza di questi virus sembra variare stagionalmente e geograficamente.
Treatment of influenza infection Oseltamivir is effective only against illnesses caused by influenza virus.
Trattamento dell’ infezione influenzale Oseltamivir è efficace solo contro la malattia causata dai virus dell’ influenza.
Statistical analyses are therefore presented only for influenza-infected subjects.
Le analisi statistiche vengono quindi presentate solo in riferimento ai soggetti affetti da infezione influenzale.
In the pooled treatment study population, which included both influenza-positive and -negative subjects (ITT), primary efficacy was reduced proportional to the number of influenza-negative individuals.
Nell’ insieme della popolazione trattata negli studi, che comprende sia i soggetti positivi all’ influenza che quelli negativi (ITT), l’ efficacia primaria è risultata ridotta in proporzione al numero di individui negativi all’ influenza.
In the overall treatment population, influenza infection was confirmed in 67% (range 46% to 74%) of the recruited patients.
46 %-74%) dei pazienti reclutati.
Of the elderly subjects, 64% were influenza-positive and of those with chronic cardiac and/ or respiratory disease 62% were influenza-positive.
Il 64% dei pazienti anziani era positivo all’ influenza e il 62% di quelli con malattie cardiache e/ o respiratorie croniche era positivo all’ influenza.
In all phase III treatment studies, patients were recruited only during the period in which influenza was circulating in the local community.
In tutti gli studi di trattamento di fase III i pazienti sono stati reclutati solo durante i periodi in cui l’ influenza stava circolando nella comunità locale.
Patients were eligible if they reported within 36 hours of onset of symptoms, had fever ≥ 37.8 °C, accompanied by at least one respiratory symptom (cough, nasal symptoms or sore throat) and at least one systemic symptom (myalgia, chills/ sweats, malaise, fatigue or headache).
Adulti e adolescenti di 13 anni di età o più: per essere idonei, i pazienti dovevano presentarsi entro 36 ore dall’ esordio dei sintomi, con febbre ≥ 37,8 °C associata ad almeno un sintomo respiratorio (tosse, sintomi nasali o mal di gola) e ad almeno un sintomo sistemico (mialgia, brividi/ sudorazione, malessere generale, stanchezza o cefalea).
In a pooled analysis of all influenza-positive adults and adolescents (N = 2413) enrolled into treatment studies, oseltamivir 75 mg twice daily for 5 days reduced the median duration of influenza illness by approximately one day from 5.2 days (95% CI 4.9 – 5.5 days) in the placebo group to 4.2 days (95% CI 4.0 – 4.4 days; p ≤ 0.0001).
Nell' analisi congiunta di tutti gli adulti e adolescenti positivi all’ influenza (N = 2413) arruolati negli studi di trattamento, oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto la mediana della durata della malattia influenzale di circa un giorno, da 5,2 giorni (CI 95% 4,9-5,5 giorni) del gruppo con placebo a 4,2 giorni (CI 95% 4,0-4,4 giorni; p ≤ 0,0001).
The proportion of subjects who developed specified lower respiratory tract complications (mainly bronchitis) treated with antibiotics was reduced from 12.7% (135/ 1063) in the placebo group to 8.6% (116/ 1350) in the oseltamivir treated population (p = 0.0012).
10 La percentuale di soggetti che hanno sviluppato complicanze specifiche a carico delle basse vie respiratorie (soprattutto bronchite) trattate con antibiotici, si è ridotta dal 12,7% (135/ 1063) nel gruppo placebo all' 8,6% (116/ 1350) nella popolazione trattata con oseltamivir (p = 0,0012).
The median duration of influenza illness in elderly subjects (≥ 65 years) and in subjects with chronic cardiac and/ or respiratory disease receiving oseltamivir 75 mg twice daily for 5 days was not reduced significantly.
Trattamento dell' influenza in popolazioni ad alto rischio: nei soggetti anziani (≥ 65 anni) e nei soggetti con malattie cardiache e/ o respiratorie croniche che hanno ricevuto oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni la durata mediana della malattia influenzale non si è ridotta in modo significativo.
The total duration of fever was reduced by one day in the groups treated with oseltamivir.
Nei gruppi trattati con oseltamivir la durata totale della febbre è stata ridotta di un giorno.
In the influenza-positive elderly, oseltamivir significantly reduced the incidence of specified lower respiratory tract complications (mainly bronchitis) treated with antibiotics from 19% (52/ 268) in the placebo group to 12% (29/ 250) in the oseltamivir treated population (p = 0.0156).
Negli anziani positivi all’ influenza oseltamivir ha ridotto significativamente l' incidenza delle complicanze specifiche a carico delle basse vie aeree (soprattutto bronchite) trattate con antibiotici dal 19% (52/ 268) nel gruppo placebo al 12% (29/ 250) nella popolazione trattata con oseltamivir (p = 0,0156).
In influenza-positive patients with chronic cardiac and/ or respiratory disease, the combined incidence of lower respiratory tract complications (mainly bronchitis) treated with antibiotics was 17% (22/ 133) in the placebo group and 14% (16/ 118) in the oseltamivir treated population (p = 0.5976).
Nei pazienti positivi all’ influenza con malattie cardiache e/ o respiratorie croniche l' incidenza congiunta di complicanze a carico delle basse vie aeree (soprattutto bronchite) trattate con antibiotici era del 17% (22/ 133) nel gruppo placebo e del 14% (16/ 118) nella popolazione trattata con oseltamivir (p = 0,5976).
In a study of otherwise healthy children (65% influenza-positive) aged 1 to 12 years (mean age 5.3 years) who had fever (≥ 37.8 °C) plus either cough or coryza, 67% of influenza-positive patients were infected with influenza A and 33% with influenza B.
Trattamento dell’ influenza nei bambini: in uno studio condotto su bambini altrimenti sani (65% positivi all’ influenza) di età compresa tra 1 e 12 anni (età media 5,3 anni) che avevano febbre (≥ 37,8 °C) più tosse o congestione nasale, il 67% dei pazienti positivi all’ influenza erano infettati con il virus dell’ influenza A e il 33% con il virus dell’ influenza B.
Oseltamivir
Il trattamento con oseltamivir, iniziato entro 48 ore dall’ insorgenza dei sintomi, ha significativamente ridotto il tempo necessario alla risoluzione della malattia (definito come ritorno simultaneo a condizioni di salute e attività normali e attenuazione di febbre, tosse e congestione nasale) di 1,5 giorni (CI 95% 0,6-2,2 giorni; p < 0,0001) rispetto al placebo.
10 reduced the incidence of acute otitis media from 26.5% (53/ 200) in the placebo group to 16% (29/ 183) in the oseltamivir treated children (p = 0.013).
Oseltamivir ha ridotto l’ incidenza dell’ otite media acuta dal 26,5% (53/ 200) nel gruppo placebo al 16% (29/ 183) nei bambini trattati con oseltamivir (p = 0,013).
A second study was completed in 334 asthmatic children aged 6 to 12 years old of which 53.6% were influenza-positive.
È stato completato un secondo studio su 334 bambini asmatici di età compresa tra 6 e 12 anni, il 53,6% dei quali positivi all’ influenza.
In the oseltamivir treated group, the median duration of illness was not reduced significantly.
Nel gruppo trattato con oseltamivir, la durata mediana della malattia non si è ridotta in modo significativo.
By day 6 (the last day of treatment) FEV1 had increased by 10.8% in the oseltamivir treated group compared to 4.7% on placebo (p = 0.0148) in this population.
In questa popolazione, al 6° giorno (ultimo giorno di trattamento) il FEV1 è risultato aumentato del 10,8% nel gruppo trattato con oseltamivir rispetto al 4,7% nel gruppo placebo (p = 0,0148).
Overall, 15% of the influenza-positive population were infected by influenza B, proportions ranging from 1 to 33% in individual studies.
Trattamento dell' infezione da influenza B: complessivamente, il 15% della popolazione positiva all’ influenza era infettata da influenza B, con percentuali comprese tra l' 1 e il 33% nei singoli studi.
The median duration of illness in influenza B infected subjects did not differ significantly between the treatment groups in individual studies.
La durata mediana della malattia nei soggetti con infezione da influenza B non mostrava differenze significative tra i gruppi di trattamento nei singoli studi.
Data from 504 influenza B infected subjects were pooled across all studies for analysis.
Per l' analisi sono stati riuniti i dati di 504 soggetti con infezione da influenza B da tutti gli studi.
Oseltamivir reduced the time to alleviation of all symptoms by 0.7 days (95% CI 0.1 – 1.6 days; p = 0.022) and the duration of fever (≥ 37.8 °C), cough and coryza by one day (95% CI 0.4 – 1.7 days; p < 0.001) compared to placebo.
Rispetto al placebo, oseltamivir ha ridotto di 0,7 giorni (CI 95% 0,1-1,6 giorni; p = 0,022) il tempo per l' attenuazione di tutti sintomi e di un giorno (CI 95% 0,4-1,7 giorni; p < 0,001) la durata di febbre (≥ 37,8 °C), tosse e congestione nasale.
Prevention of influenza The efficacy of oseltamivir in preventing naturally occurring influenza illness has been demonstrated in a post-exposure prevention study in households and two seasonal prevention studies.
Prevenzione dell’ influenza L’ efficacia di oseltamivir nella prevenzione della malattia influenzale a trasmissione naturale è stata dimostrata in uno studio sulla prevenzione post-esposizione all’ interno dei nuclei familiari e in due studi sulla prevenzione stagionale.
The primary efficacy parameter for all of these studies was the incidence of laboratory-confirmed influenza.
In tutti questi studi il parametro principale di efficacia era l’ incidenza dei casi di influenza confermati in laboratorio.
The virulence of influenza epidemics is not predictable and varies within a region and from season to season, therefore the number needed to treat (NNT) in order to prevent one case of influenza illness varies.
La virulenza delle epidemie di influenza non è prevedibile ed è variabile nell’ ambito di una regione e da stagione a stagione, perciò il numero di soggetti da trattare (NNT) per prevenire un caso di malattia influenzale è variabile.
In a study in contacts (12.6% vaccinated against influenza) of an index case of influenza, oseltamivir 75 mg once daily was started within 2 days of onset of symptoms in the index case and continued for seven days.
Prevenzione post-esposizione: durante uno studio, agli individui (12,6% vaccinati contro l’ influenza) in contatto con un soggetto con sospetta influenza, è stata somministrata una volta al giorno una dose di 75 mg di oseltamivir iniziando entro 2 giorni dall’ insorgenza dei sintomi nel soggetto sospetto e continuando per sette giorni.
Influenza was confirmed in 163 out of 377 index cases.
L’ influenza è stata confermata in 163 dei 377 soggetti sospetti.
Oseltamivir significantly reduced the incidence of clinical influenza illness occurring in the contacts of confirmed influenza cases from 24/ 200 (12%) in the placebo group to 2/ 205 (1%) in the oseltamivir group (92% reduction [95% CI 6 – 16; p ≤ 0.0001]).
Oseltamivir ha ridotto significativamente l’ incidenza dei casi clinici di malattia influenzale verificatisi nei soggetti a contatto con i casi confermati di influenza, da 24/ 200 (12%) nel gruppo placebo a 2/ 205 (1%) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 92% [CI 95% 6-16; p ≤ 0,0001]).
The number needed to treat (NNT) in contacts of true influenza cases was 10 (95% CI 9 – 12) and was 16 (95% CI 15 – 19) in the whole population (ITT) regardless of infection status in the index case.
Il numero di soggetti da trattare (NNT) era di 10 (CI 95% 9-12) tra gli individui a contatto con casi reali di influenza e di 16
The efficacy of oseltamivir in preventing naturally occurring influenza illness has been demonstrated in a post-exposure prevention study in households that included adults, adolescents, and children aged 1 to 12 years, both as index cases and as family contacts.
L’ efficacia di oseltamivir nel prevenire l’ influenza acquisita naturalmente è stata dimostrata in uno studio di prevenzione post-esposizione all’ interno dei nuclei familiari che comprendevano adulti, adolescenti e bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, sia come casi sospetti sia come soggetti a contatto familiare.
The primary efficacy parameter for this study was the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza in the households.
Il parametro primario di efficacia per questo studio era l’ incidenza di influenza clinica confermata da test di laboratorio nei nuclei familiari.
Oseltamivir prophylaxis lasted for 10 days.
La profilassi con oseltamivir è durata per 10 giorni.
In the total population, there was a reduction in the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza in households from 20% (27/ 136) in the group not receiving prevention to 7% (10/ 135) in the group receiving prevention (62.7% reduction [95% CI 26.0 – 81.2; p = 0.0042]).
Nella popolazione totale, si è avuta una riduzione dell’ incidenza dell’ influenza clinica confermata da test di laboratorio dal 20% (27/ 136), nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione, al 7% (10/ 135), nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione del 62,7% [IC 95%:
In households of influenza-infected index cases, there was a reduction in the incidence of influenza from 26% (23/ 89) in the group not receiving prevention to 11% (9/ 84) in the group receiving prevention (58.5% reduction [95% CI 15.6 – 79.6; p = 0.0114]).
Nei nuclei familiari dei casi sospettati di infezione da influenza, si è avuta una riduzione dell’ incidenza dell’ influenza dal 26% (23/ 89), nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione, all’ 11% (9/ 84), nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione del 58,5% [IC 95%:
According to subgroup analysis in children at 1 to 12 years of age, the incidence of laboratory- confirmed clinical influenza among children was significantly reduced from 19% (21/ 111) in the group not receiving prevention to 7% (7/ 104) in the group receiving prevention (64.4% reduction [95% CI 15.8 – 85.0; p = 0.0188]).
15,8-85,0; p = 0,0188]).
Among children who were not already shedding virus at baseline, the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza was reduced from 21% (15/ 70) in the group not receiving prevention to 4% (2/ 47) in the group receiving prevention (80.1% reduction [95% CI 22.0 – 94.9; p = 0.0206]).
Tra i bambini che, al basale, non stavano già diffondendo il virus, l’ incidenza dell’ influenza clinica confermata da test di laboratorio si è ridotta dal 21% (15/ 70), nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione, al 4% (2/ 47), nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione dell’ 80,1% [IC 95%:
The NNT for the total paediatric population was 9 (95% CI 7 – 24) and 8 (95% CI 6, upper limit not estimable) in the whole population (ITT) and in paediatric contacts of infected index cases (ITTII), respectively.
L’ NNT per la popolazione pediatrica totale è stato pari a 9 (IC 95%:
Prevention during an influenza epidemic in the community:
7-24) in tutta la popolazione (ITT) e 8 (IC 95%:
In a pooled analysis of two other studies conducted in unvaccinated otherwise healthy adults, oseltamivir 75 mg once daily given for 6 weeks significantly reduced the incidence of clinical influenza illness from 25/ 519 (4.8%) in the placebo
6, limite superiore non stimabile) nei contatti pediatrici dei casi sospettati di infezione (ITTII).
11 group to 6/ 520 (1.2%) in the oseltamivir group (76% reduction [95% CI 1.6 – 5.7; p = 0.0006]) during a community outbreak of influenza.
Prevenzione durante un' epidemia influenzale nella comunità: all’ analisi congiunta di altri due studi condotti in adulti altrimenti sani non vaccinati, oseltamivir 75 mg somministrato una volta al giorno per 6 settimane ha ridotto significativamente l’ incidenza dei casi clinici di malattia influenzale da 25/ 519 (4,8%) nel gruppo placebo a 6/ 520 (1,2%) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 76% [CI 95% 1,6-5,7, p = 0,0006]) durante un’ epidemia di influenza nella comunità.
The NNT in this study was 28 (95% CI 24 – 50).
In questo studio il numero di soggetti da trattare (NNT) era di 28 (CI 95% 24-50).
A study in elderly residents of nursing homes, where 80% of participants received vaccine in the season of the study, oseltamivir 75 mg once daily given for 6 weeks significantly reduced the incidence of clinical influenza illness from 12/ 272 (4.4%) in the placebo group to 1/ 276 (0.4%) in the oseltamivir group (92% reduction [95% CI 1.5 – 6.6; p = 0.0015]).
In uno studio in pazienti anziani residenti in case di cura, l’ 80% dei quali era stato vaccinato nella stagione dello studio, la dose di 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per 6 settimane ha ridotto significativamente l’ incidenza dei casi clinici di malattia influenzale da 12/ 272 (4,4%) nel gruppo placebo a 1/ 276 (0,4%) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 92% [CI 95% 1,5-6,6; p = 0,0015]).
The NNT in this study was 25 (95% CI 23 – 62).
In questo studio il numero di soggetti da trattare (NNT) era di 25 (CI 95% 23-62).
Specific studies have not been conducted to assess of the reduction in the risk of complications.
Non sono stati condotti studi specifici per valutare la riduzione del rischio di complicanze.
Absorption Oseltamivir is readily absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration of oseltamivir phosphate (pro-drug) and is extensively converted by predominantly hepatic esterases to the active metabolite (oseltamivir carboxylate).
Assorbimento Oseltamivir è immediatamente assorbito nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione per via orale di oseltamivir fosfato (pro-farmaco) ed è in gran parte convertito in metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) principalmente dalle esterasi epatiche.
At least 75% of an oral dose reaches the systemic circulation as the active metabolite.
Almeno il 75% della dose somministrata per via orale raggiunge la circolazione sistemica come metabolita attivo.
Exposure to the pro-drug is less than 5% relative to the active metabolite.
L’ esposizione al pro-farmaco è inferiore al 5% di quella al metabolita attivo.
Plasma concentrations of both pro-drug and active metabolite are proportional to dose and are unaffected by co-administration with food.
Le concentrazioni plasmatiche del pro-farmaco e del metabolita attivo sono proporzionali alla dose e non sono influenzate dalla concomitante assunzione di cibo.
Distribution The mean volume of distribution at steady state of the oseltamivir carboxylate is approximately 23 litres in humans, a volume equivalent to extracellular body fluid.
Distribuzione Allo stato stazionario il volume medio di distribuzione dell' oseltamivir carbossilato nell’ uomo è di circa 23 litri, un volume equivalente al liquido corporeo extracellulare.
Since neuraminidase activity is extracellular, oseltamivir carboxylate distributes to all sites of influenza virus spread.
Poiché l' attività della neuraminidasi è extracellulare, l' oseltamivir carbossilato si distribuisce a tutti i siti in cui diffonde il virus dell’ influenza.
The binding of the oseltamivir carboxylate to human plasma protein is negligible (approximately 3%).
12 Il legame di oseltamivir carbossilato con le proteine plasmatiche umane è trascurabile (circa 3%).
Metabolism Oseltamivir is extensively converted to oseltamivir carboxylate by esterases located predominantly in the liver.
Metabolismo Oseltamivir è ampiamente convertito a oseltamivir carbossilato dalle esterasi presenti principalmente nel fegato.
In vitro studies demonstrated that neither oseltamivir nor the active metabolite is a substrate for, or an inhibitor of, the major cytochrome P450 isoforms.
Studi in vitro hanno dimostrato che né oseltamivir né il metabolita attivo agiscono come substrato o come inibitore delle principali isoforme del citocromo P450.
No phase 2 conjugates of either compound have been identified in vivo.
Non sono stati identificati in vivo coniugati di fase 2 per nessuno dei composti.
Elimination Absorbed oseltamivir is primarily (> 90%) eliminated by conversion to oseltamivir carboxylate.
Eliminazione L’ oseltamivir assorbito è eliminato principalmente (> 90%) tramite conversione a oseltamivir carbossilato.
It is not further metabolised and is eliminated in the urine.
Esso non viene ulteriormente metabolizzato ed è eliminato nelle urine.
Peak plasma concentrations of oseltamivir carboxylate decline with a half-life of 6 to 10 hours in most subjects.
Nella maggior parte dei soggetti le concentrazioni plasmatiche massime dell’ oseltamivir carbossilato si riducono con un’ emivita compresa tra 6 e 10 ore.
The active metabolite is eliminated entirely by renal excretion.
Il metabolita attivo è interamente eliminato tramite escrezione renale.
Renal clearance (18.8 l/ h) exceeds glomerular filtration rate (7.5 l/ h) indicating that tubular secretion occurs in addition to glomerular filtration.
La clearance renale (18,8 l/ h) supera la velocità di filtrazione glomerulare (7,5 l/ h) indicando che oltre alla filtrazione glomerulare si verifica anche la secrezione tubulare.
Less than 20% of an oral radiolabelled dose is eliminated in faeces.
Meno del 20% della dose orale radiomarcata è eliminato nelle feci.
Renal impairment Administration of 100 mg oseltamivir phosphate twice daily for 5 days to patients with various degrees of renal impairment showed that exposure to oseltamivir carboxylate is inversely proportional to declining renal function.
Insufficienza renale La somministrazione di 100 mg di oseltamivir fosfato due volte al giorno per 5 giorni a pazienti con insufficienza renale di vario grado ha mostrato che l’ esposizione all’ oseltamivir carbossilato è inversamente proporzionale al declino della funzione renale.
For dosing, see section 4.2.
Per il dosaggio, vedere paragrafo 4.2.
Hepatic impairment In vitro studies have concluded that exposure to oseltamivir is not expected to be increased significantly nor is exposure to the active metabolite expected to be significantly decreased in patients with hepatic impairment (see section 4.2).
Insufficienza epatica Studi in vitro hanno stabilito che non ci si deve aspettare che vi sia un aumento significativo dell’ esposizione a oseltamivir, né che vi sia un calo significativo dell’ esposizione al metabolita attivo nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).
Elderly Exposure to the active metabolite at steady state was 25 to 35% higher in elderly (age 65 to 78 years) compared to adults less than 65 years of age given comparable doses of oseltamivir.
Anziani Allo stato stazionario l’ esposizione al metabolita attivo negli anziani (età compresa tra 65 e 78 anni) è stata dal 25 al 35% superiore a quanto riportato negli adulti di età inferiore a 65 anni a cui sono state somministrate dosi simili di oseltamivir.
Half-lives observed in the elderly were similar to those seen in young adults.
L’ emivita osservata negli anziani è simile a quella osservata nei giovani adulti.
On the basis of drug exposure and tolerability, dosage adjustments are not required for elderly patients unless there is evidence of severe renal impairment (creatinine clearance below 30 ml/ min) (see section 4.2).
In base all’ esposizione del farmaco e alla tollerabilità, non sono necessarie modifiche del dosaggio nei pazienti anziani, a meno che non vi sia evidenza di grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/ min) (vedere paragrafo 4.2).
12 Children The pharmacokinetics of oseltamivir have been evaluated in single-dose pharmacokinetic studies in children aged 1 to 16 years.
Bambini La farmacocinetica di oseltamivir è stata valutata in studi farmacocinetici con dose singola in bambini di età compresa tra 1 e 16 anni.
Multiple-dose pharmacokinetics were studied in a small number of children enrolled in a clinical efficacy study.
La farmacocinetica a dose multipla è stata studiata in un piccolo numero di bambini arruolati in uno studio sull' efficacia clinica.
Younger children cleared both the pro-drug and its active metabolite faster than adults, resulting in a lower exposure for a given mg/ kg dose.
I bambini più piccoli hanno eliminato sia il pro-farmaco che il metabolita attivo più velocemente degli adulti, con il risultato di una esposizione più bassa per una data dose mg/ kg.
Doses of 2 mg/ kg give oseltamivir carboxylate exposures comparable to those achieved in adults receiving a single 75 mg dose (approximately 1 mg/ kg).
Dosi di 2 mg/ kg conferiscono un’ esposizione a oseltamivir carbossilato simile a quella raggiunta negli adulti che assumono una singola dose di 75 mg (circa 1 mg/ kg).
The pharmacokinetics of oseltamivir in children over 12 years of age are similar to those in adults.
La farmacocinetica di oseltamivir nei bambini di età superiore a 12 anni è simile a quella degli adulti.