qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Kaletra should not be co-administered with medicinal products that are highly dependent on CYP3A for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/ or life threatening events.
Kaletra non deve essere somministrato in concomitanza con altri farmaci altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a gravi effetti indesiderati.
24 caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, ergot alkaloids (e. g. ergotamine, dihydroergotamine and ergonovine and methylergonovine) and vardenafil.
Questi farmaci comprendono: astemizolo, terfenadina, midazolam orale (per avvertenza su midazolam somministrato per uso parenterale, vedere paragrafo 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, alcaloidi della segale cornuta (es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) e vardenafil.
Kaletra oral solution is contraindicated in children below the age of 2 years, pregnant women, patients with hepatic or renal failure and patients treated with disulfiram or metronidazole due to the potential risk of toxicity from the excipient propylene glycol (see section 4.4).
Kaletra soluzione orale è controindicato in bambini di età inferiore ai 2 anni, nelle donne in stato di gravidanza, nei pazienti con malattia epatica o renale ed in pazienti trattati con disulfiram e metronidazole a causa del possibile rischio di tossicità dell’ eccipienti glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4).
4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per d’ impiego
Hepatic impairment: the safety and efficacy of Kaletra has not been established in patients with significant underlying liver disorders.
Insufficienza epatica: la sicurezza e l’ efficacia di Kaletra non è stata stabilita in pazienti con significative e concomitanti patologie epatiche.
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’ epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalità della funzione epatica, nel corso di terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati seguendo le paratiche standard.
If there is evidence of worsening liver disease in such patients, interruption or discontinuation of treatment should be considered.
Se si evidenzia un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve considerare l’ interruzione del trattamento.
Renal impairment: since the renal clearance of lopinavir and ritonavir is negligible, increased plasma concentrations are not expected in patients with renal impairment.
28 Insufficienza renale: dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale.
Because lopinavir and ritonavir are highly protein bound, it is unlikely that they will be significantly removed by haemodialysis or peritoneal dialysis.
Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche la loro significativa rimozione attraverso l’ emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.
Lipid elevations
Aumento dei livelli lipidici
Treatment with Kaletra has resulted in increases, sometimes marked, in the concentration of total cholesterol and triglycerides.
Il trattamento con Kaletra ha prodotto aumenti, a volte rilevanti, nella concentrazione del colesterolo totale e dei trigliceridi.
Lipid disorders are to be managed as clinically appropriate (see also section 4.5 for additional information on potential interactions with HMG-CoA reductase inhibitors).
Le alterazioni lipidiche devono essere trattate in maniera clinicamente adeguata (per informazioni supplementari sulle potenziali interazioni con inibitori della reduttasi HMG-CoA, vedere paragrafo 4.5).
Patients with advanced HIV disease may be at risk of elevated triglycerides and pancreatitis.
Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite.
25 Pancreatitis should be considered if clinical symptoms (nausea, vomiting, abdominal pain) or abnormalities in laboratory values (such as increased serum lipase or amylase values) suggestive of pancreatitis should occur.
Una pancreatite deve essere presa in cosiderazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalità nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell’ amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite.
New onset diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbation of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving protease inhibitors.
Sono stati riportati casi iniziali di diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito preesistente in pazienti che hanno assunto inibitori della proteasi.
Many patients had confounding medical conditions some of which required therapy with agents that have been associated with the development of diabetes mellitus or hyperglycaemia.
Molti pazienti presentavano quadri clinici di difficile diagnosi differenziale, alcuni dei quali hanno richiesto terapie con altri farmaci a loro volta associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.
Fat redistribution & metabolic disorders
Ridistribuzione dei grassi e alterazioni metaboliche
A connection between visceral lipomatosis and protease inhibitors (PIs) and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) has been hypothesised.
29 E’ stata ipotizzata una connessione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs), lipoatrofia e inibitori non-nucleosidici della trascriptasi inversa (NRTIs).
Typically, such reactions have been observed within the first few weeks or months of initiation of CART.
In genere, tali reazioni, sono state riscontrate durante le prime settimane o nel corso dei primi mesi di terapia.
Kaletra is likely to increase plasma concentrations of medicinal products that are primarily
Kaletra può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A.
The HMG-CoA reductase inhibitors simvastatin and lovastatin are highly dependent on CYP3A for metabolism, thus concomitant use of Kaletra with simvastatin or lovastatin is not recommended due to an increased risk of myopathy including rhabdomyolysis.
Gli inibitori della reduttasi HMG-CoA, quali simvastatina e lovastatina, da un punto di vista metabolico sono altamente dipendenti dal CYP3A, cosicchè l’ uso concomitante di Kaletra con simvastatina e lovastatina non è consigliabile per l’ aumentato rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi.
If treatment with an HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended (see section 4.5).
Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l’ uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Particular caution must be used when prescribing Kaletra and medicinal products known to induce QT interval prolongation such as: chlorpheniramine, quinidine, erythromycin, clarithromycin.
30 Si deve usare particolare cautela quando si prescrive Kaletra con farmaci noti per indurre un prolungamento dell’ intervallo PR come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina.
Indeed, Kaletra could increase concentrations of the co-administered medicinal products and this may result in an increase of their associated cardiac adverse events.
Inoltre Kaletra può aumentare le concentrazioni dei farmaci somministrati contemporaneamente e questo può dare luogo ad un aumento dei loro effetti indesiderati cardiaci.
Co-administration of Kaletra with rifampicin is not recommended.
La cosomministrazione di Kaletra e rifampicina non è raccomandata.
Other
Altro
Patients taking the oral solution, particularly those with renal impairment or with decreased ability to metabolise propylene glycol (e. g. those of Asian origin), should be monitored for adverse reactions potentially related to propylene glycol toxicity (i. e. seizures, stupor, tachycardia, hyperosmolarity, lactic acidosis, renal toxicity, haemolysis) (see section 4.3).
I pazienti in trattamento con la soluzione orale, in modo particolare quelli con insufficienza renale o con diminuita capacità di metabolizzare il glicole propilenico (p. es. quelli di origine asiatica), devono essere monitorizzati per le reazioni avverse correlate in modo particolare alla tossicità del glicole propilenico (es. convulsioni, stupore, tachicardia, iperosmolarità, acidosi lattica, tossicità renale, emolisi) (vedere paragrafo 4.3).
It does not reduce the risk of passing HIV to others through sexual contact or contamination with blood.
Non riduce il rischio di transmissione dell’ HIV attraverso i rapporti sessuali o contaminazione sanguigna.
There are ongoing studies to further establish the usefulness of potential salvage therapy regimens (e. g. amprenavir or saquinavir).
Ci sono studi in corso per stabilire l’ utilità di un potenziale regime di salvataggio (p. es. amprenavir o saquinavir).
Besides propylene glycol as described above, Kaletra oral solution contains alcohol (42% v/ v) which is potentially harmful for those suffering from liver disease, alcoholism, epilepsy, brain injury or disease as well as for pregnant women and children.
Oltre al glicole propilenico sopra citato, Kaletra soluzione orale contiene alcol (42% v/ v) che è potenzialmente dannoso per coloro che soffrono di disturbi epatici, alcolismo, epilessia, danni o malattie cerebrali così come per le donne in stato di gravidanza ed i bambini.
It may modify or increase the effects of other medicines.
Può modificare o aumentare gli effetti di altri farmaci.
Kaletra oral solution contains up to 0.8 g of fructose per dose when taken according to the dosage recommendations.
Kaletra soluzione orale contiene fino a 0,8 g di fruttosio per dose se assunto secondo il dosaggio raccomandato.
This may be unsuitable in hereditary fructose intolerance.
Questo può essere dannoso per l’ intolleranza ereditaria al fruttosio.
Kaletra oral solution contains up to 0.3 g of glycerol per dose.
Kaletra soluzione orale contiene fino a 0,3 g di glicerolo per dose.
Only at high inadvertent doses, it can cause headache and gastrointestinal upset.
Solo ad alti dosaggi, può causare emicrania e disturbi gastrointestinali.
Furthermore, polyoxol 40 hydrogenated castor oil and potassium present in Kaletra oral solution may cause only at high inadvertent doses gastrointestinal upset.
Inoltre, l’ olio di ricino poliossile 40 idrogenato ed il potassio presenti nel Kaletra soluzione orale possono causare ad alti dosaggi disturbi gastrointestinali.
Patients on a low potassium diet should be cautioned.
Devono usare cautela pazienti in dieta a basso contenuto di potassio.
Concomitant use of Kaletra and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing’ s syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
L’ utilizzo concomitante di Kaletra e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
27 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
31 4.5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione
Kaletra contains lopinavir and ritonavir, both of which are inhibitors of the P450 isoform CYP3A in vitro.
Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3 in vitro.
Co-administration of Kaletra and medicinal products primarily metabolised by CYP3A may result in increased plasma concentrations of the other medicinal product, which could increase or prolong its therapeutic and adverse reactions.
La somministrazione concomitante di Kaletra con altri farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’ altro farmaco che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse..
Nucleoside/ Nucleotide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs):
Inibitori nucleosidici/ nucleotide della trascriptasi inversa (NRTIs):
The gastroresistant formulation of didanosine should be administered at least two hours after a meal.
Le formulazioni gastroresistenti di didanosina devono essere somministrate almeno 2 ore dopo il pasto.
Zidovudine and Abacavir:
Zidovudina e Abacavir:
Tenofovir: when tenofovir disoproxil fumarate was co-administered with Kaletra, tenofovir concentrations were increased by approximately 30% with no changes noted in lopinavir or ritonavir concentrations.
Tenofovir: quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato in associazione a Kaletra, le concentrazioni di tenofovir hanno subito un aumento di circa il 30% senza determinare variazioni a carico delle concentrazioni di lopinavir o ritonavir.
No formal recommendation could be drawn on dosage adjustment when Kaletra is used in combination with nevirapine.
Non si può formulare alcuna raccomandazione formale circa l’ aggiustamento posologico, quando Kaletra è usato in associazione a nevirapina.
However, based on clinical experience, Kaletra dose increase to 533/ 133 mg twice daily (~6.5 ml) may be considered when co-administered with nevirapine, particularly for patients in whom reduced lopinavir susceptibility is likely.
Tuttavia, sulla base dell’ esperienza clinica, si può considerare l’ aumento della dose di Kaletra fino a 533/ 133 mg (circa 6,5 ml) due volte al giorno quando somministrato contemporaneamente con nevirapina, particolarmente per pazienti in cui è verosimile una ridotta sensibilità al lopinavir.
Efavirenz: when used in combination with efavirenz and two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in multiple protease inhibitor-experienced patients, increasing the dose of Kaletra 33.3% from 400/ 100 mg (3 capsules) twice daily to 533/ 133 mg (4 capsules) twice daily yielded similar lopinavir plasma concentrations as compared to historical data of Kaletra 400/ 100 mg (3 capsules) twice daily.
Efavirenz: in associazione con efavirenz e due inibitori della transcrittasi inversa in soggetti con esperienza multipla di inibitori della proteasi, aumentando le dosi di Kaletra del 33.3% da 400/ 100 mg (5 ml) due volte al giorno a 533/ 133 mg (circa 6,5 ml) due volte al giorno si sono avute concentrazioni
Dosage increase of Kaletra from 400/ 100 mg (5 ml) twice daily to 533/ 133 mg (~6.5 ml) twice daily should be considered when co-administered with efavirenz.
L’ aumento del dosaggio di Kaletra da 400/ 100 mg (5 ml) due volte al giorno a 533/ 133 mg (circa 6,5 ml) due volte al giorno deve essere considerato quando somministrato contemporaneamente a efavirenz.
28 Co-administration with other HIV protease inhibitors (PIs):
Somministrazione contemporanea di altri inibitori della proteasi HIV (PIs):
Amprenavir: the concomitant use of Kaletra with amprenavir 750 mg twice daily, resulted in an increase in amprenavir AUC by 70% and of Cmin by 4.6-fold, relative to amprenavir 1200 mg twice daily alone.
L ‘ uso concomitante di Kaletra con amprenavir 750 mg due volte al giorno ha prodotto aumenti nell’ AUC di amprenavir (70%) e Cmin (4,6 volte) rispetto al solo amprenavir 1200 mg due volte al giorno.
A dose increase of Kaletra may be necessary but may further affect concentrations of amprenavir.
Può essere necessario un incremento della dose di Kaletra, ma potrebbe avere ulteriore impatto sulla concentrazione di Amprenavir.
Fosamprenavir: co-administration of standard doses of lopinavir/ ritonavir with fosamprenavir results in a significant reduction in amprenavir concentrations.
Fosamprenavir: la co-somministrazione di dosi standard di lopinavir/ ritonavir con fosamprenavir determina una significativa riduzione delle concentrazioni di amprenavir.
Co-administration of increased doses of fosamprenavir 1400 mg twice daily with lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg twice daily to protease inhibitor-experienced patients resulted in a higher incidence of gastrointestinal adverse events and elevations in triglycerides with the combination regimen without increases in virological efficacy, when compared with standard doses of fosamprenavir/ ritonavir.
La co-somministrazione di dosi incrementate di fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno con lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg due volte al giorno nei pazienti pre-trattati con inibitori della proteasi comportava una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali ed aumento dei trigliceridi nel sangue con una combinazione di regimi senza aumentare l’ efficacia virologica, se comparati con dosi standard di fosamprenavir/ ritonavir.
Furthermore, concentrations of lopinavir do not appear to be affected when both medicinal products, Kaletra and indinivir, are combined, based on historical comparison with Kaletra alone.
Inoltre, sulla base dei dati storici, le concentrazioni di lopinavir non sembrano essere state influenzate da entrambi i mediciali Kaletra ed indinavir, in combinazione, o dal solo Kaletra
Saquinavir 800 mg twice daily co-administered with Kaletra resulted in an increase of saquinavir AUC by approximately 30% relative to saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg twice daily, and produces similar exposure to those reported after saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg twice daily.
33 Saquinavir 800 mg due volte al giorno, somministrato contemporaneamente a Kaletra, ha prodotto un incremento dell’ AUC di saquinavir di circa il 30% rispetto a saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg due volte al giorno e un’ esposizione simile a quella osservata a seguito di somministrazione di saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg due volte al giorno.
Furthermore, concentrations of lopinavir do not appear to be affected when both medicinal products, Kaletra and saquinavir, are combined, based on historical comparison with Kaletra alone.
Inoltre, le concentrazioni di lopinavir non sembrano essere influenzate, quando entrambi i medicinali Kaletra e saquinavir sono associati, sulla base di dati storici di confronto con il solo Kaletra.
29 Other medicinal products:
Altri farmaci:
(bepridil, systemic lidocaine and quinidine): concentrations may be increased when co-administered with Kaletra.
Antiaritmici (bepridil, lidocaina sistemica e chinidina): le concentrazioni di questi farmaci possono risultare aumentate quando vengono somministrati in associazione con Kaletra.
Bupropion: in healthy volunteers, the AUC and Cmax of bupropion and of its active metabolite, hydroxybupropion, were decreased by about 50% when co-administered with lopinavir/ ritonavir capsules 400/ 100 mg twice daily at steady-state.
Bupropione: nei volontari sani, l’ AUC e Cmax di bupropione e del suo metabolita attivo, idrossibupropione, erano diminuiti di circa il 50% se co-somministrato con capsule di lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg due volte al giorno allo steady-state.
Adverse events of nausea, dizziness, hypotension and syncope were observed following co-administration of trazodone and ritonavir in this study.
In questo studio, in seguito alla somministrazione di trazodone e ritonavir, sono stati osservati i seguenti eventi avversi: nausea, vertigini,
However, it is unknown whether the combination of lopinavir/ ritonavir causes a similar increase in trazodone exposure.
Tuttavia, non è noto se l’ associazione lopinavir/ ritonavir sia in grado di determinare lo stesso tipo di incremento dei valori di trazodone.
(e. g. felodipine, nifedipine, nicardipine): may have their serum concentrations increased by Kaletra.
Calcio-antagonisti diidropiridinici (felodipina, nifedipina, nicardipina): le concentrazioni sieriche di queste sostanze possono essere incrementate dall’ uso concomitante di Kaletra.
Disulfiram, metronidazole:
Disulfiram, metronidazolo:
Kaletra oral solution contains alcohol which can produce disulfiram-like reactions when co-administered with disulfiram or other medicinal products that produce this reaction.
Kaletra soluzione orale contiene alcol e può provocare reazioni simili quando somministrato contemporaneamente con disulfiram o altri farmaci che inducono questo effetto.
Since increased concentrations of HMG-CoA
Agenti ipolipemizzanti: gli inibitori della riduttasi HMG-CoA, il cui metabolismo è altamente dipendente dal CYP3A4, quali lovastatina e simvastatina, manifestano notevoli innalzamenti delle loro concentrazioni plasmatiche quando somministrati contemporaneamente al Kaletra.
30 reductase inhibitors may cause myopathy, including rhabdomyolysis, the combination of these medicinal products with Kaletra is not recommended.
Dal momento che l’ aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi, si sconsiglia la contemporanea somministrazione di questi con Kaletra.
When atorvastatin was given concurrently with Kaletra, a mean 4.7-fold and 5.9-fold increase in atorvastatin Cmax and AUC, respectively, was observed.
Quando atorvastatina è stata somministrata contemporaneamente a Kaletra, si è verificato un aumento medio di 4,7 volte e 5,9 volte rispettivamente nel Cmax e nell’ AUC dell’ atorvastatina.
When used with Kaletra, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered.
Se usate in concomitanza con Kaletra, si devono somministrare le dosi minori possibili di atorvastatina.
However, when given concurrently with Kaletra a mean 5-fold and 2-fold increase in rosuvastatin Cmax and AUC, respectively, was observed.
Tuttavia, in caso di co-somministrazione con Kaletra, si è osservato un incremento della Cmax e dell’ AUC della rosuvastatina di 5 volte e 2 volte, rispettivamente.
Caution should be exercised when Kaletra is co-administered with rosuvastatin.
In caso di co-somministrazione di Kaletra e rosuvastatina, è necessario prestare molta cautela.
Phosphodiesterase inhibitors: phosphodiesterase inhibitors which are dependent on CYP3A4 metabolism, such as tadalafil and sildenafil, are expected to result in an approximately 2-fold and 11-fold increase in AUC respectively, when co-administered with ritonavir containing regimens including Kaletra and may result in an increase in PDE5 inhibitor associated adverse reactions including hypotension, synope, visual changes and prolonged erection.
Inibitori della Fosfodiesterasi: si presume che a carico degli inibitori della fosfodiesterasi che risultano dipendenti dal metabolismo del CYP3A4, come tadalafil e sildenafil, si possa verificare un aumento dell’ AUC di circa due volte ed undici volte, rispettivamente, qualora vengano somministrati in concomitanza a regimi terapeutici contenenti ritonavir, compreso Kaletra con conseguente aumento delle reazioni avverse associate all’ inibitore della PDE5 quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista ed erezione prolungata.
Co-administration of vardenafil with rtionavir containing regimens including Kaletra is expected to result in 49-fold increase in vardenafil AUC.
Ci si attende che la cosomministrazione di vardenagil con schemi terapeutici contenenti ritonavir, compreso Kaletra, determini un incremento di 49-volte dell’ AUC di vardenafil.
The use of vardenafil with Kaletra is contraindicated (see section 4.3).
L’ impiego di vardenafil con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Ketoconazole and itraconazole: may have serum concentrations increased by Kaletra.
35 Ketoconazolo e itraconazolo: le concentrazioni sieriche possono aumentare in seguito ad assunzione concomitante di Kaletra.
Voriconazole: due to the potential for reduced voriconazole concentrations, co-administration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) as contained in Kaletra should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk to patient justifies the use of voriconazole.
Voriconazolo: a causa della potenziale riduzione delle concentrazioni di voriconazolo, la somministrazione concomitante di voriconazolo e di basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), così come contenuto in Kaletra, deve essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/ beneficio per il paziente non giustifichi l’ uso di voriconazolo.
Contraceptives: levels of ethinyl oestradiol were decreased when oestrogen-based oral contraceptives were co-administered with Kaletra.
Contraccettivi: la somministrazione contemporanea di Kaletra con un contraccettivo orale poteva determinare una riduzione dei livelli di etinilestradiolo.
Rifabutin: when rifabutin and Kaletra were co-administered for 10 days, rifabutin (parent substance and active 25-O-desacetyl metabolite) Cmax and AUC were increased by 3.5- and 5.7-fold, respectively.
Rifabutina: quando rifabutina e Kaletra sono state somministrate contemporaneamente per 10 giorni, il Cmax e l’ AUC della rifabutina (molecola base e il suo metabolita attivo 25-O-desacetil) risultarono aumentate rispettivamente di 3,5 e 5,7 volte.
31 Rifampicin: co-administration of Kaletra with rifampicin is not recommended.
La co-somministrazione di Kaletra e rifampicina non è raccomandata.
The Kaletra dose should be titrated upward only after rifampicin has been initiated (see section 4.4).
Il dosaggio di Kaletra deve essere aumentato soltanto dopo l’ inizio del trattamento con rifampicina (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 4.4).
If a patient is already taking St John’ s wort, stop St John’ s wort and if possible check viral levels.
Se un paziente sta già assumendo l’ erba di San Giovanni, deve interromperne l’ assunzione e se possibile, effettuare un controllo della carica virale.
Midazolam: midazolam is extensively metabolised by CYP3A4.
36 Midazolam: midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4.
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules twice daily were co − administered with 50 μ g intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for seven days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82 − 89%).
82- 89%).
Systemic corticosteroid effects including Cushing's syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway eg budesonide.
In pazienti in cui ritonavir è stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ciò potrebbe verificarsi anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via del P450 3A, ad esempio il budesonide.
Consequently, concomitant administration of Kaletra and these glucocorticoids is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
Di conseguenza, non è raccomandata la somministrazione concomitane di Kaletra e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4).
A dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (eg beclomethasone).
Si deve considerare una riduzione del dosaggio dei glucocorticoide con uno stretto monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sosituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio beclometasone).
Moreover, in case of withdrawal of glucocorticoids progressive dose reduction may have to be performed over a longer period.
Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi la riduzione progressiva del dosaggio potrebbe dover essere effettuata in un periodo di tempo più lungo.
The effects of high fluticasone systemic exposure on ritonavir plasma levels is yet unknown.
Gli effetti dell’ elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti (vedere paragrafo 4.4).
The potential risk for humans is unknown.
Non è noto il potenziale rischio per la specie umana.
HIV-infected women must not breast-feed their infants under any circumstances to avoid transmission of HIV.
Le donne con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus.
32 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull' uso di macchine
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati condotti studi sugli effetti che il farmaco può determinare sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari.
Kaletra oral solution contains approximately 42% v/ v alcohol.
Kaletra soluzione orale contiene approssimativamente il 42% v/ v di alcol.
4.8 Undesirable effects
37 4.8 Effetti indesiderati
The safety of Kaletra has been investigated in 612 patients in Phase II/ III clinical trials, of which 442 have received a dose of 400/ 100 mg (3 capsules) twice daily.
La sicurezza di Kaletra è stata valutata in studi clinici di fase II/ III, su un totale di 612 pazienti: di questi 442 hanno assunto una dose di 400/ 100 mg (3 capsule) due volte al giorno.
The most common adverse event associated with Kaletra therapy was diarrhoea and was generally of mild to moderate severity.
Il più comune effetto collaterale associato a Kaletra è stata la diarrea ed era generalmente di gravità da lieve a moderata.
Discontinuation due to adverse reactions was 4.5% (naïve patients) and 9% (experienced patients) over a 48 week period.
La sospensione della terapia si è avuta nel 4,5% (pazienti mai trattati precedentemente) e nel 9% (pazienti già trattati) in un periodo di 48 settimane.
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata con anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’ insulina, iperglicemia e iperlattosemia (vedere paragrafo 4.4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
All’ inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui (vedere paragrafo 4.4).
Adult patients
Pazienti adulti
Adverse reactions:
Reazioni avverse:
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness: very common > 1/ 10, common > 1/ 100 ,< 1/10, uncommon > 1/ 1000, < 1/ 100.
In ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in base ad un ordine di gravità decrescente: molto comuni > 1/ 10, comuni > 1/ 100, < 1/10, rari > 1/ 1000, < 1/ 100.
33 Undesirable effects in clinical studies in adult patients Infections and infestations
38 Effetti Indesiderati verificatisi in Pazienti Adulti durante Studi Clinici
Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacterial infections, viral infection
Otite media, bronchite, sinusite, foruncolosi, infezione batterica, infezione virale
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Neoplasie benigne, maligne ed
Blood and lymphatic system disorders
aspecifiche (incluso le cisti e i polipi) Disturbi ematici ed a carico del sistema linfatico
Hypergonadism male, Cushing syndrome, hypothyroidism
Ipogonadismo maschile, sindrome di Cushing, ipotiroidismo
Avitminosis, dehydration, oedema, increased appetite, lactic acidosis, obesity, anorexia, diabetes mellitus, hyperglycaemia, hypocholesteramia
Avitaminosi, disidratazione, edema, aumento dell’ appetito, acidosi lattica, obesità, anoressia, diabete mellito, iperglicemia, ipocolesterolemia
Abnormal dreams, agitation, anxiety, confusion, depression, dyskinesia, emotional lability, decreased libido, nervousness, abnormal thinking
Insonnia Sogni anormali, agitazione, ansia, confusione, depressione, discinesia, instabilità emotiva, diminuzione della libido, nervosismo, alterazioni del pensiero
Eye disorder Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders Vascular disorders
Disturbi vascolari
Abnormal vision, eye disorder Tinnitus Palpitation, lung oedema, myocardial infarc1 Hypertension, thrombophlebitis, vasculitis, varicose vein, deep thrombophlebitis, vascular disorder
Ipertensione, tromboflebite, vasculite, vene varicose, tromboflebite profonda, disturbi vascolari
Very common
Molto comuni Comuni
Abdomen enlarged, constipation, dry mouth, dysphagia, entercolitis, eructation, oesophagitis, faecal incontinence, gastritis, gastroenteritis, haemorrhagic colitis, mouth ulcerations, panreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulcerative stomatitis, peridontitis
Aumento del volume addominale, costipazione, secchezza delle fauci, disfagia, enterocolite, eruttazione, esofagite, incontinenza fecale, gastrite, gastroenterite, colite emorragica, ulcere buccali, pancreatiti2, scialoadenite, stomatiti, stomatiti ulcerative, periodontiti
Hepatobiliary disorders
39 Disturbi epatobiliari
Alopecia, dry skin, eczema, exfoliative dermatitis, maculopapular rash, nail disorder, Pruritis, seborrhoea, skin discoloration, skin ulcer, face oedema, sweating, skin striae
Alopecia, pelle secca, eczema, dermatite esfoliante, rash maculopapuloso, alterazione delle unghie, prurito, seborrea, decolorazione cutanea, ulcere cutanee, edema facciale, sudorazione, strie cutanee
34 Musculoskeletal and connective tissue disorder
Disturbi dell’ apparato muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo
Arthralgia, arthosis, myalgia, back pain, joint disorder
Artralgia, artrosi, mialgia, dolore alla schiena, disturbi alle articolazioni
Kidney calculus, urine abnormality, albuminuria, hypercalcinuria, hypericaemia
Calcoli renali, anomalie urinarie, albuminuria, ipercalciuria, iperuricemia
Asthemia, pain
Astenia, dolore
Chest pain, chest pain substernal, chills, fever, flu syndrome, malaise, peripheral oedema, drug interaction
Dolore toracico, dolore toracico retrosternale, brividi, febbre, sindrome influenzale, malessera, edema periferico, interazioni tra farmaci
Very common (Grade 3or 4)
Molto comuni (grado 3 o 4)
This event had a fatal outcome.
Può essere fatale
Decreased glucose tolerance, weight gain, weight loss, increased bilirubin, hormone level altered, lab test abnormal
Diminuzione della tolleranza al glucosio, aumento di peso, perdita di peso, aumento della bilirubina, alterazione dei livelli ormonali, anomalie nei tests di laboratorio
See section 4.4: pancreatitis and lipids
Vedere paragrafo 4.4: pancreatiti e lipidi
Paediatric patients
40 Pazienti pediatrici
Hepatobiliary disorders
Infezioni e infestazioni Disturbi del sistema nervoso Disturbi gastrointestinali Disturbi epatobiliari Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo
Skin and subcutaneous tissue disorders
Comuni Comuni Comuni Comuni Comuni
Rash, dry skin
Infezione virale Alterazione del gusto Costipazione, vomito, pancreatite* Epatomegalia Rash, pelle secca
35 Post marketing experience
Esperienza post-marketing
Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme have been reported.
Sono stati riportate sindromi di Stevens- Johnson e eritema multiforme.
Treatment of overdose with Kaletra is to consist of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient.
Il trattamento consisterà in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’ osservazione dello stato clinico del paziente.
If indicated, elimination of unabsorbed active substance is to be achieved by emesis or gastric lavage.
Se necessario, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con emesi, lavanda gastrica o con
Administration of activated charcoal may also be used to aid in removal of unabsorbed active substance.
41 somministrazione di carbone vegetale attivo.
Pharmaco-therapeutic group: protease inhibitor, ATC code:
Gruppo farmaco-terapeutico: inibitore delle proteasi, Codice ATC:
The two regimens resulted in exposures on Day 3 which were approximately 1.5 and 3- fold higher than those observed with recommended once daily or twice daily LPV/ r doses at steady state.
Al Giorno 3 i due regimi hanno determinato una esposizione rispetto a quella osservata con la dose raccomandata, una volta al giorno e due volte al giorno, allo steady-state più elevata di circa 1,5 e 3 volte.
No subject experienced an increase in QTcF of ≥ 60 msec from baseline or a QTcF interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
Nessun soggetto ha presentato un incremento del QTcF di ≥ 60 msec rispetto al valore al basale o un intervallo QTcF la cui misurazione superava la soglia potenzialmente significativa da un punto di vista clinico di 500 msec
Maximum PR interval was 286 msec and no second or third degree heart block was observed (see section 4.4).
La misurazione più elevata dell’ intervallo PR è stata di 286 msec e non si è accompagnata all' osservazione di blocco cardiavo di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).
36 lopinavir against HIV-1IIIB in MT4 cells was 17 nM and 102 nM, respectively.
In assenza e presenza del 50% di siero umano, la IC50 media di lopinavir contro l’ HIV- 1IIIB nelle cellule MT4 è stata rispettivamente di 17 nM e 102 nM.
In the absence of human serum, the mean IC50 of lopinavir was 6.5 nM against several HIV-1 clinical isolates.
In assenza di siero umano, la IC50 media del lopinavir è di 6.5 nM contro ceppi clinici isolati di HIV-1.
Overall, the in vitro characterisation of phenotypic cross-resistance between lopinavir and other protease inhibitors suggest that decreased susceptibility to lopinavir correlated closely with decreased susceptibility to ritonavir and indinavir, but did not correlate closely with decreased susceptibility to amprenavir, saquinavir, and nelfinavir.
42 sensibilità al lopinavir strettamente correlata con la diminuzione della sensibilità al ritonavir o all’ indinavir, ma non strettamente correlata a una diminuzione della sensibilità all’ amprenavir, saquinavir e nelfinavir.
In a Phase II study (M97-720) through 204 weeks of treatment, genotypic analysis of viral isolates was successfully conducted in 11 of 16 patients with confirmed HIV RNA above 400 copies/ ml revealed no primary or active site mutations in protease (amino acids at positions 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 and 90) or protease inhibitor phenotypic resistance.
In uno studio di fase II (M97-720) della durata di 204 settimane, l’ analisi genotipica eseguita con successo in 11 su 16 pazienti con valore confermato di HIV-RNA superiore a 400 copie/ ml non ha evidenziato mutazioni primarie o al sito attivo della proteasi (aminoacidi alle posizioni 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84, 90) o resistenza fenotipica all’ inibitore della proteasi.
In a Phase III study (M98-863) of 653 patients randomised to receive stavudine plus lamivudine with either lopinavir/ ritonavir or nelfinavir, 113 nelfinavir-treated subjects and 74 lopinavir/ ritonavir- treated subjects had an HIV RNA above 400 copies/ ml while on treatment from Week 24 through Week 96.
In uno studio di Fase III (M98-863) eseguito su 653 pazienti randomizzati ad assumere stavudina più lamivudina in associazione a lopinavir/ ritonavir o nelfinavir, è stato documentato una HIV-RNA superiore alle 400 copie/ ml in 113 soggetti trattati con nelfinavir ed in 74 soggetti in corso di trattamento tra la 24a Settimana fino alla 96a Settimana.
Of these, isolates from 96 nelfinavir-treated subject and 51 lopinavir/ ritonavir-treated subjects could be amplified for resistance testing.
Di questi pazienti, i campioni provenienti da 96 soggetti del braccio di trattamento con nelfinavir e in 51 soggetti nel braccio di trattamento con lopinavir/ ritonavir hanno potuto essere amplificati per l’ esecuzione del test di resistenza.
Resistance to lopinavir, defined as the presence of any primary or active site mutations in protease (see above), was observed in 0/ 51 (0%) subjects.
Resistenza a lopinavir, definita come presenza di qualsiasi mutazione primaria o mutazione nel sito attivo della proteasi (vedere sopra) è stata osservata in 0 soggetti su 51 (0%).
The selection of resistance to lopinavir in patients having failed prior protease inhibitor therapy was characterised by analysing the longitudinal isolates from 19 protease inhibitor-experienced subjects in 2 Phase II and one Phase III studies who either experienced incomplete virologic suppression or viral rebound subsequent to initial response to Kaletra and who demonstrated incremental in vitro resistance between baseline and rebound (defined as emergence of new mutations or 2-fold change in phenotypic susceptibility to lopinavir).
La selezione della resistenza a lopinavir nei pazienti che avevano fallito una precedente terapia con inibitore della proteasi è stata caratterizzata mediante analisi longitudinale degli isolati provenienti da 19 soggetti già trattati con inibitori della proteasi in 2 studi di Fase II e Fase III che avevano presentato soppressione virologica incompleta o rebound virale dopo iniziale risposta a Kaletra e che hanno rimostrato in vitro una resistenza incrementale tra il basale ed il rebound (definita come emergenza di nuove mutazioni o cambiamento di 2-volte della sensibilità fenotipica a lopinavir).
Incremental resistance was most common in subjects whose baseline isolates had several protease inhibitor-associated mutations, but < 40-fold reduced susceptibility to lopinavir at baseline.
La resistenza incrementale è risultata più comune nei soggetti il cui isolati al basale presentavano numerosi mutazioni associate agli inibitori della porteasi, ma presentavano una sensibilità a lopinavir ridotta < 40 volte rispetto al basale.
The 19 isolates demonstrated a 4.3-fold increase in IC50 compared to baseline isolates (from 6.2- to 43-fold, compared to wild-type virus).
I 19 isolati hanno dimostrato un aumento dell’ IC50 pari a 4,3 volte rispetto agli isolati al basale (da 6,2 volte a 43 volte, rispetto al virus wild-type).
The median EC50 of lopinavir against isolates with 0 − 3, 4 − 5, 6 − 7 and 8 − 10 mutations at the above amino acid positions was 0.8, 2.7 13.5 and 44.0-fold higher than the EC50 against wild type HIV, respectively.
La IC50 media del lopinavir contro ceppi con mutazioni 0 – 3, 4 - 5, 6 - 7 e 8 – 10 nelle posizioni di aminoacidi sopra riportate è stata rispettivamente di 0.8, 2.7, 13.5 e 44.0 volte più alta rispetto alla IC50 contro il tipo selvaggio di HIV.
37 Antiviral activity of Kaletra in patients failing protease inhibitor therapy: the clinical relevance of reduced in vitro susceptibility to lopinavir has been examined by assessing the virologic response to Kaletra therapy, with respect to baseline viral genotype and phenotype, in 56 patients previous failing therapy with multiple protease inhibitors.
La rilevanza clinica della ridotta sensibilità al lopinavir in vitro è stata valutata in 56 pazienti attraverso la risposta virologica alla terapia con Kaletra, rispetto al genotipo e al fenotipo virale di base.
After 48 weeks of treatment with Kaletra, efavirenz and nucleoside reverse transcriptase inhibitors, plasma HIV RNA ≤ 400 copies/ ml was observed in 93% (25/ 27), 73% (11/ 15), and 25% (2/ 8) of patients with< 10-fold, 10 to 40-fold, and > 40-fold reduced susceptibility to lopinavir at baseline, respectively.
Dopo 484 settimane di trattamento con Kaletra, efavirenz e NRTIs, l’ RNA virale osservato è stato rispettivamente di ≤ 400 copie/ ml nel 93% (25/ 27), 73% (11/ 15), e 25% (2/ 8) dei pazienti con < 10 volte, 10 a 40 volte, e > 40 volte di sensibilità ridotta al lopinavir ai livelli di base.
In addition, virologic response was observed in 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) and 33% (2/ 6) patients with 0 − 5, 6 − 7, and 8 − 10 mutations of the above mutations in HIV protease associated with reduced in vitro susceptibility to lopinavir.
Inoltre, la risposta virologica osservata è stata del 91% (21/ 23), 71% (15/ 21) e 33% (2/ 6) nei pazienti con mutazioni 0 - 5, 6 - 7, e 8 - 10 fra le mutazioni sopra descritte nella proteasi dell’ HIV associata alla sensibilità ridotta al lopinavir in vitro.
Since these patients had not previously been exposed to either Kaletra or efavirenz, part of the response may be attributed to the antiviral activity of efavirenz, particularly in patients harbouring highly lopinavir resistant virus.
Poiché questi pazienti non sono stati precedentemente esposti sia a Kaletra che a efavirenz, parte del risultato può essere attribuito all’ attività antiretrovirale di efavirenz, particolarmente in pazienti affetti da virus altamente resistenti al lopinavir.
The study did not contain a control arm of patients not receiving Kaletra.
Lo studio non conteneva un gruppo di controllo di pazienti che non assumevano Kaletra.
Cross-resistance:
Resistenza crociata:
Activity of other protease inhibitors against isolates that developed incremental resistance to lopinavir after Kaletra therapy in protease inhibitor experienced patients:
Attività di altri inibitori della proteasi nei confronti di isolati virali che hanno sviluppato resistenza incrementale a lopinavir dopo terapia con Kaletra in soggetti che hanno utilizzato un trattamento con degli inibitori della proteasi.
The presence of cross resistance to other protease inhibitors was analysed in 18 rebound isolates that had demonstrated evolution of resistance to lopinavir during 3 Phase II and one Phase III studies of Kaletra in protease inhibitor-experienced patients.
La presenza di resistenza crociata ad altri inibitori della proteasi è stata analizzata in 18 isolati di rebound che hanno mostrato evoluzione di resistenza a lopinavir nel corso di 3 studi di Fase II ed uno studio di Fase III di Kaletra condotti su pazienti già precedentemente trattati con inibitori della proteasi.
The median fold IC50 of lopinavir for these 18 isolates at baseline and rebound was 6.9- and 63-fold, respectively, compared to wild type virus.
Il cambiamento mediano di volte della IC50 di lopinavir per questi 18 isolati al basale e al rebound è stato, rispettivamente, di 6,9- e 63 volte, rispetto al virus wild-type.
Modest decreases in amprenavir activity were noted with a median increase of IC50 from 3.7- to 8-fold in the baseline and rebound isolates, respectively.
Una modesta riduzione dell’ attività di amprenavir è stata evidenziata con un incremento mediano della IC50 da 3,7 a 8 volte negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente.
Isolates retained susceptibility to tipranavir with a median increase of IC50 in baseline and rebound isolates of 1.9- and 1.8– fold, respectively, compared to wild type virus.
Gli isolati hanno mantenuto la sensibilità a tipranavir con un incremento mediano della IC50 negli isolati al basale e al rebound, rispettivamente, di 1,9 e 1,8 volte rispetto al virus wild-type.
Please refer to the Aptivus Summary of Product Characteristics for additional information on the use of tipranavir, including genotypic predictors of response, in treatment of lopinavir-resistant HIV-1 infection.
Si suggerisce di far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Aptivus per ulteriori informazioni sull’ utilizzo di tipranavir, compresi i predittori genotipici di risposta, per il trattamento dell’ infezione da HIV-1 resistente a lopinavir.
The effects of Kaletra (in combination with other antiretroviral agents) on biological markers (plasma HIV RNA levels and CD4 counts) have been investigated in a controlled study of Kaletra of 48 weeks duration, and in additional studies of Kaletra of 360 weeks duration.
Gli effetti del Kaletra (in associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui markers biologici di patologia, quali la conta dei CD4 e i livelli di HIV nell’ RNA, sono stati valutati in uno studio controllato della durata di 48 settimane e in studi supplementari della durata di 360 settimane, tutti effettuati su pazienti sottoposti a trattamento con Kaletra.