qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Therefore, interactions between melatonin and other active substances as a consequence of their effect on CYP1A enzymes is possible. • Caution should be exercised in patients on fluvoxamine, which increases melatonin levels (by 17-fold higher AUC and a 12-fold higher serum Cmax) by inhibiting its metabolism by hepatic cytochrome P450 (CYP) isozymes CYP1A2 and CYP2C19.
Pertanto, è possibile un' interazione tra melatonina ed altri principi attivi dovute al loro effetto sugli enzimi CYP1A. • Osservare cautela nei pazienti trattati con fluvoxamina, che aumenta i livelli di melatonina (fino a 17 volte l' AUC e 12 volte il Cmax sierico), attraverso l' inibizione del suo metabolismo da parte degli isoenzimi epatici CYP1A2 e CYP2C19 del citocromo P450 (CYP).
The combination should be avoided. • Caution should be exercised in patients on 5- or 8-methoxypsoralen (5 and 8-MOP), which increases melatonin levels by inhibiting its metabolism. • Caution should be exercised in patients on cimetidine a CYP2D inhibitor, which increases plasma melatonin levels, by inhibiting its metabolism. • Cigarette smoking may decrease melantonin levels due to induction of CYP1A2. • Caution should be exercised in patients on oestrogens (e. g. contraceptive or hormone replacement therapy), which increase melatonin levels by inhibiting its metabolism by CYP1A1 and CYP1A2. • CYP1A2 inhibitors such as quinolones may give rise to increased melatonin exposure. • CYP1A2 inducers such as carbamazepine and rifampicin may give rise to reduced plasma concentrations of melatonin. • There is a large amount of data in the literature regarding the effect of adrenergic agonists/ antagonists, opiate agonists/ antagonists, antidepressant medicinal products, prostaglandin inhibitors, benzodiazepines, tryptophan and alcohol, on endogenous melatonin secretion.
L' associazione tra queste sostanze dev'essere evitata. • Osservare cautela nei pazienti trattati con 5- o 8-metossipsoralen (5 e 8-MOP), poiché aumentano i livelli di melatonina attraverso l' inibizione del suo metabolismo. • Osservare cautela nei pazienti trattati con cimetidina, un inibitore del CYP2D, poiché aumentano i livelli plasmatici di melatonina attraverso l' inibizione del suo metabolismo. • Il fumo di sigaretta può diminuire i livelli di melatonina attraverso l' induzione del CYP1A2. • Osservare cautela nei pazienti trattati con estrogeni (contraccettivi o terapia ormonale sostitutiva), poiché aumentano i livelli di melatonina attraverso l' inibizione del suo metabolismo da parte del CYP1A1 e del CYP1A2. • Gli inibitori del CYP1A2 come i chinoloni possono determinare un' aumentata esposizione a melatonina. • Gli induttori del CYP1A2 come carbamazepina e rifampicin possono determinare ridotte concentrazioni plasmatiche di melatonina. • Sono disponibili molti dati di letteratura circa gli effetti degli agonisti/ antagonisti adrenergici, degli agonisti/ antagonisti oppiacei, degli antidepressivi, degli inibitori delle prostaglandine, delle benzodiazepine, del triptofano e dell’ alcool sulla secrezione di melatonina endogena.
Whether or not these active substances interfere with the dynamic or kinetic effects of Circadin or vice versa has not been studied.
Non è stato studiato se questi principi attivi interferiscono con gli effetti dinamici o cinetici di Circadin o viceversa.
• Alcohol should not be taken with Circadin, because it reduces the effectiveness of Circadin on sleep. • Circadin may enhance the sedative properties of benzodiazepines and non-benzodiazepine hypnotics, such as zalepon, zolpidem and zopiclone.
• Non consumare alcool in associazione con Circadin, poiché questo riduce l' efficacia di Circadin sul sonno. • Circadin può esaltare le proprietà sedative delle benzodiazepine e degli ipnotici non benzodiazepinici quali zalepon, zolpidem e zopiclone.
In a clinical trial, there was clear evidence for a transitory pharmacodynamic interaction between Circadin and zolpidem one hour following co-dosing.
In uno studio clinico, è emersa una chiara evidenza di interazione farmacodinamica transitoria tra Circadin e zolpidem un' ora dopo la loro somministrazione concomitante.
Concomitant administration resulted in increased impairment of attention, memory and co-ordination compared to zolpidem alone. • Circadin has been co-administered in studies with thioridazine and imipramine, active substances which affect the central nervous system.
La somministrazione concomitante si è tradotta in una maggiore riduzione dell' attenzione, della memoria e della coordinazione rispetto alla somministrazione di zolpidem da solo. • In altri studi, Circadin è stato somministrato in associazione con tioridazina ed imipramina, principi attivi che agiscono sul sistema nervoso centrale.
No clinically significant pharmacokinetic interactions were found in each case.
Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa in alcun caso.
3 performing tasks compared to imipramine alone, and increased feelings of “ muzzy- headedness” compared to thioridazine alone.
3 Tuttavia, la contemporanea somministrazione di Circadin ha comportato un maggior senso di tranquillità ed una maggiore difficoltà a svolgere compiti rispetto ad imipramina da sola, ed una maggiore sensazione di pesantezza nella testa (“ muzzy- headedness”) rispetto alla tioridazina da sola
For melatonin, no clinical data on exposed pregnancies are available.
Non sono disponibili dati clinici relativi all’ assunzione di melatonina in gravidanza.
In view of the lack of clinical data, use in pregnant women and by women intended to become pregnant is not recommended.
A causa della mancanza di dati clinici, non si raccomanda l' uso del medicinale in donne in stato di gravidanza o che intendono intraprendere una gravidanza.
Endogenous melatonin was measured in human breast milk thus exogenous melatonin is probably secreted into human milk.
Melatonina endogena è stata rilevata nel latte materno umano, quindi probabilmente melatonina esogena è escreta nel latte umano.
There are data in animal models including rodents, sheep, bovine and primates that indicate maternal transfer of melatonin to the foetus via the placenta or in the milk.
Esistono dati su modelli animali tra cui roditori, ovini, bovini e primati, ad indicazione di un passaggio di melatonina dalla madre al feto attraverso la placenta o il latte.
Therefore, breast-feeding is not recommended in women under treatment with melatonin.
Pertanto, l' allattamento al seno non è raccomandato per le donne trattate con melatonina.
Circadin has moderate influence on the ability to drive and use machines.
Circadin altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Circadin may cause drowsiness, therefore the product should be used with caution if the effects of drowsiness are likely to be associated with a risk to safety.
Circadin può causare sonnolenza, pertanto deve essere utilizzato con cautela qualora gli effetti della sonnolenza possano rappresentare un rischio per la sicurezza del paziente.
In clinical trials (in which a total of 1361 patients were taking Circadin and 1247 patients were taking placebo), 37.0% of patients receiving Circadin reported an adverse reaction compared with 31.8% taking placebo.
In studi clinici (complessivamente 1361 pazienti trattati con Circadin e 1247 pazienti trattati con placebo), il 37,0% dei pazienti trattati con Circadin ha riportato una reazione avversa rispetto al 31,8% dei soggetti trattati con placebo.
Comparing the rate of patients with adverse reactions per 100 patient weeks, the rate was higher for placebo than Circadin (8.21 – placebo vs.
Se si confronta la percentuale dei pazienti che hanno riportato una reazione avversa rispetto alle 100 settimane-pazienti, il valore è più alto per il placebo che per Circadin (8,21 – placebo- vs.
The most common adverse reactions were headache, pharyngitis, back pain, and asthenia, which were common, by MedDRA definition, in both the Circadin and placebo treated groups.
Le reazioni avverse più comuni sono state cefalea, faringite, dolore alla schiena ed astenia, reazioni considerate comuni secondo la classificazione MedDRA sia nel gruppo trattato con Circadin che in quello trattato con placebo.
The following adverse reactions were reported in clinical trials and were defined as possibly, probably or definitely related to treatment.
Negli studi clinici sono state riportate le seguenti reazioni avverse che sono state definite come possibilmente, probabilmente o sicuramente legate al trattamento.
A total of 6.9% of subjects receiving Circadin reported an adverse reaction compared with 5.9% of subjects taking placebo.
Complessivamente il 6,9% dei pazienti trattati con Circadin ha riportato una reazione avverso rispetto al 5,9% dei pazienti trattati con placebo.
Only those adverse events occurring in subjects at an equivalent or greater rate than placebo have been included below.
Si riportano di seguito soltanto le reazioni avverse verificatesi nei pazienti con frequenza pari o superiore a quanto osservato nei pazienti trattati con placebo.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
All' interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Very common (≥ 1/ 10); Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); Very rare (< 1/ 10,000), Not known (cannot be established from the available data).
Le frequenze sono definite come Molto comuni (≥ 1/ 10); Comuni (≥ 1/ 100, < 1/ 10); Non comuni (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); Rare (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); Molto rare (< 1/ 10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
4
4 Classificazione
Very
Molto
Class
sistemica organica
Common
comuni
Infections and Infestations
Infezioni ed infestazioni
Blood and Lymphatic System Disorders
Patologie del sistema emolinfopoietico
Metabolism and Nutrition Disorders
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Hypertriglyceridaemia
Ipertrigliceridemia
Irritability, Nervousness, Restlessness, Insomnia, Abnormal dreams
Irritabilità, nervosismo, irrequietezza, Insonnia, sogni anomali
Mood altered, Aggression, Agitation, Crying, Early morning awakening, Libido increased
Alterazioni dell' umore, aggressività, agitazione, pianto, risveglio precoce, aumento della libido,
Nervous System Disorders
Patologie del sistema nervoso Patologie dell' occhio
Memory impairment, Disturbance in attention, Poor quality sleep
Emicrania, iperattività psicomotoria, capogiro, sonnolenza
Visual acuity reduced, Vision blurred, Lacrimation increased
Memoria deficitaria, disturbi dell' attenzione, sonno di qualità scadente Diminuita acutezza visiva, offuscamento visivo, aumentata lacrimazione
Ear and Labyrinth Disorders
Patologie dell' orecchio e del labirinto
Vertigo positional
Vertigine posturale
Vascular Disorders
Patologie vascolari
Hot flush
Vampate di calore
Gastrointestinal Disorders
Patologie gastrointestinali
Abdominal pain, Constipation, Dry mouth
Dolore addominale, costipazione, secchezza delle fauci
Gastrointestinal disorder, Gastrointestinal upset, Vomiting, Bowel sounds abnormal, Flatulence, Salivary hypersecretion, Halitosis
Disordini gastrointestinali, vomito, borborigmi intestinali, flatulenza, aumentata salivazione, alitosi
Hepatobiliary Disorders
Patologie epatobiliari
Hyperbilirubinaemia
Iperbilirubinemia
Hepatic enzyme increased, Liver function test abnormal, laboratory test abnormal
Aumento degli enzimi epatici, anomalie dei test di funzionalità epatica, anomalie dei test di laboratorio
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Hyperhidrosis
Iperidrosi
Eczema, Erythema, Rash pruritic, Pruritus, Dry skin, Nail disorder, Night sweats,
Eczema, eritema, rash pruriginoso, prurito, secchezza cutanea, disturbi a carico delle unghie, sudorazione notturna
Musculoskeletal and Connective Tissue Disorders
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Muscle cramp, Neck pain
Crampi muscolari, dolore al collo
Reproductive System and Breast Disorders
Patologie dell' apparato riproduttivo e della mammella
General Disorders and Administration Site Conditions
5 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Weight increased
Aumento del peso corporeo
5 No case of overdose has been reported.
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Circadin has been administered at 5 mg daily doses in clinical trials over 12 months without significantly changing the nature of the adverse reactions reported.
In studi clinici, Circadin è stato somministrato al dosaggio di 5 mg al giorno per 12 mesi senza alterare significativamente la natura delle reazioni avverse segnalate.
Administration of daily doses of up to 300 mg of melatonin without causing clinically significant adverse reactions have been reported in the literature.
E’ riportata in letteratura la somministrazione di dosi quotidiane fino a 300 mg di melatonina senza causare reazioni avverse clinicamente significative.
If overdose occurs, drowsiness is to be expected.
In caso di sovradosaggio è prevedibile che si verifichi sonnolenza.
Clearance of the active substance is expected within 12 hours after ingestion.
La clearance del principio attivo si verifica entro 12 ore dall’ ingestione.
No special treatment is required.
Non è richiesto alcun trattamento specifico.
Melatonin Receptor Agonists, ATC code:
Agonisti dei Recettori della Melatonina, codice ATC:
N05CH01
N05CH01.
Melatonin is a naturally occurring hormone produced by the pineal gland and is structurally related to serotonin.
Melatonina è un ormone naturale prodotto dall’ ipofisi, strutturalmente legata alla serotonina.
Physiologically, melatonin secretion increases soon after the onset of darkness, peaks at 2-4 am and diminishes during the second half of the night.
Da un punto di vista fisiologico, la secrezione di melatonina aumenta poco dopo l’ esordio del buio, raggiunge il massimo tra le 2 e le 4 del mattino e diminuisce nella seconda metà della notte.
Melatonin is associated with the control of circadian rhythms and entrainment to the light-dark cycle.
Melatonina è associata al controllo del ritmo circadiano e della sincronizzazione del ciclo luce-buio.
It is also associated with a hypnotic effect and increased propensity for sleep.
Essa è anche associata ad un effetto ipnotico e ad un’ aumentata propensione al sonno.
Mechanism of action The activity of melatonin at the MT1, MT2 and MT3 receptors is believed to contribute to its sleep- promoting properties, as these receptors (mainly MT1 and MT2) are involved in the regulation of circadian rhythms and sleep regulation.
Meccanismo d’ azione Si ritiene che l' attività di melatonina a livello dei recettori MT1, MT2 e MT3 contribuisca alle sue proprietà di favorire il sonno, in quanto tali recettori (soprattutto MT1 e MT2) svolgono un ruolo nella regolazione del ritmo circadiano e del sonno.
Rationale for use Because of the role of melatonin in sleep and circadian rhythm regulation, and the age related decrease in endogenous melatonin production, melatonin may effectively improve sleep quality particularly in patients who are over 55 with primary insomnia.
Razionale d’ uso Considerando sia il ruolo di melatonina nel sonno e nella regolazione del ritmo circadiano, che la diminuzione della secrezione di melatonina endogena in relazione all’ età, melatonina può migliorare in maniera efficace la qualità del sonno in particolar modo nei pazienti d' età pari o superiore a 55 anni che soffrono di insonnia primaria.
Clinical efficacy In clinical trials, where patients suffering from primary insomnia received Circadin 2 mg every evening for 3 weeks, benefits were shown in treated patients compared to placebo in sleep latency (as measured by objective and subjective means) and in subjective quality of sleep and daytime functioning (restorative sleep) with no impairment of vigilance during the day.
In uno studio polisonnografico (PSG) con un periodo di run-in di 2 settimane (studio singolo-cieco con placebo), seguito da un periodo di trattamento di 3 settimane (doppio-cieco, controllato con
In a polysomnographic (PSG) study with a run-in of 2 weeks (single-blind with placebo treatment), followed by a treatment period of 3 weeks (double-blind, placebo-controlled, parallel group design) and a 3-week withdrawal period, sleep latency (SL) was shortened by 9 minutes compared to placebo.
6 placebo, a gruppi paralleli) ed un periodo di sospensione di 3 settimane, la latenza del sonno è risultata accorciata di 9 minuti rispetto a quanto osservato con placebo.
There were no modifications of sleep architecture and no effect on REM sleep duration by Circadin.
Con Circadin non sono state osservate alterazioni nell’ architettura del sonno e nessun effetto sulla durata del sonno REM.
Modifications in diurnal functioning did not occur with Circadin 2 mg.
Con Circadin 2 mg non si è verificata alcuna modifica nelle funzioni diurne.
In an outpatient study with 2 week run-in baseline period with placebo, a randomised, double blind, placebo controlled, parallel group treatment period of 3 weeks and 2 week withdrawal period with placebo, the rate of patients who showed a clinically significant improvement in both quality of sleep and morning alertness was 47% in the Circadin group as compared to 27% in the placebo group.
In uno studio su pazienti ambulatoriali con un periodo di run-in iniziale di 2 settimane con placebo, un periodo di 3 settimane di trattamento randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli ed un periodo di sospensione di 2 settimane con placebo, la percentuale di pazienti che hanno manifestato un miglioramento clinicamente significativo sia della qualità del sonno che nella vigilanza al mattino è stato del 47% nel gruppo trattato con Circadin contro il 27% nel gruppo trattato con placebo.
In addition, quality of sleep and morning alertness significantly improved with Circadin compared to placebo.
Inoltre, la qualità del sonno e la vigilanza al mattino sono risultate significativamente migliorate con Circadin rispetto a placebo.
Sleep variables gradually returned to baseline with no rebound, no increase in adverse events and no increase in withdrawal symptoms.
Le variabili del sonno sono ritornate gradualmente ai valori iniziali, senza effetto rebound, e senza alcun aumento degli eventi avversi o sintomi da sospensione.
Circadin shortened patients’ reported
In un secondo studio su pazienti ambulatoriali con un periodo di periodo di run-in iniziale di 2 settimane con placebo, seguito da un periodo di trattamento randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, il numero di pazienti che hanno manifestato un miglioramento clinicamente significativo sia della qualità del sonno che nella vigilanza al mattino è stato del 26% nel gruppo trattato con Circadin contro il 15% nel gruppo trattato con placebo.
6 sleep latency by 24.3 minutes vs 12.9 minutes with placebo.
Circadin, come riferito dai pazienti, ha diminuito la latenza del sonno di 24,3 minuti contro 12,9 minuti riferiti dai pazienti trattati con placebo.
In addition, patients’ self-reported quality of sleep, number of awakenings and morning alertness significantly improved with Circadin compared to placebo.
Inoltre la qualità del sonno riferita dai pazienti, il numero di risvegli e lo stato di vigilanza al mattino sono migliorate significativamente con Circadin rispetto a placebo.
Quality of life was improved significantly with Circadin 2 mg compared to placebo.
La qualità della vita è migliorata in misura significativa con Circadin 2 mg rispetto a quanto osservato con placebo.
Absorption The absorption of orally ingested melatonin is complete in adults and may be decreased by up to 50% in the elderly.
Assorbimento L’ assorbimento di melatonina assunta per via orale è completo negli adulti e può diminuire fino al 50% nei soggetti anziani.
The kinetics of melatonin are linear over the range of 2-8 mg.
La cinetica di melatonina è lineare nel range 2-8 mg.
Bioavailability is in the order of 15%.
La biodisponibilità è nell’ ordine del 15%.
There is a significant first pass effect with an estimated first pass metabolism of 85%.
Vi è un significativo effetto di primo passaggio con un metabolismo di“ primo passaggio” stimato nell’ ordine del 85%.
Tmax occurs after 3 hours in a fed state.
La Tmax si raggiunge dopo 3 ore nello stato di sazietà.
The rate of melatonin absorption and Cmax following Circadin 2 mg oral administration is affected by food.
La velocità dell’ assorbimento di melatonina e della Cmax dopo la somministrazione orale di Circadin 2 mg è influenzata dal cibo.
The presence of food delayed the absorption of the melatonin resulting in a later (Tmax=3.0 h versus Tmax=0.75 h) and lower peak plasma concentration in the fed state (Cmax=1020pg/ ml versus Cmax=1176 pg/ ml).
Cmax=1176 pg/ ml).
Distribution The in vitro plasma protein binding of melatonin is approximately 60%.
Distribuzione In vitro il legame di melatonina con le proteine plasmatiche è circa del 60%.
Circadin is mainly bound to albumin, alpha1-acid glycoprotein and high density lipoprotein.
Circadin si lega principalmente all’ albumina, alla glicoproteina alfa1-acida ed alle lipoproteine ad alta densità.
Biotransformation Experimental data suggest that isoenzymes CYP1A1, CYP1A2 and possibly CYP2C19 of the cytochrome P450 system are involved in melatonin metabolism.
Biotrasformazione Dati sperimentali suggeriscono che nel metabolismo di melatonina sono coinvolti gli isoenzimi CYP1A1, CYP1A2 e forse anche CYP2C19 del sistema del citocromo P450.
The principal metabolite is 6- sulphatoxy-melatonin (6-S-MT), which is inactive.
Il metabolita principale è 6-sulfatossi melatonina (6-S-MT), che è inattiva.
The site of biotransformation is the liver.
La biotrasformazione avviene nel fegato.
The excretion of the metabolite is completed within 12 hours after ingestion.
L’ eliminazione del metabolita si completa entro 12 ore dall’ ingestione.
Elimination Terminal half life (t½) is 3.5-4 hours.
Eliminazione L’ emivita terminale (t½) è di 3,5-4 ore.
Elimination is by renal excretion of metabolites, 89% as sulphated and glucoronide conjugates of 6-hydroxymelatonin and 2% is excreted as melatonin (unchanged drug).
L' 89% viene eliminata sotto forma di coniugati glucoronidi e solfati di 6-idrossimelatonina ed il 2% come melatonina (sostanza immodificata).
Gender A 3-4-fold increase in Cmax is apparent for women compared to men.
Sesso E’ evidente un aumento della Cmax di 3-4 volte per le donne rispetto agli uomini.
A five-fold variability in Cmax between different members of the same sex has also been observed.
E’ stata osservata anche una variabilità fino a 5 volte della Cmax tra soggetti diversi dello stesso sesso.
However, no pharmacodynamic differences between males and females were found despite differences in blood levels.
7 Tuttavia non è stata riscontrata alcuna differenza farmacodinamica tra uomini e donne nonostante le differenze nei livelli ematici.
Elderly Melatonin metabolism is known to decline with age.
Anziani E 'noto che il metabolismo di melatonina diminuisce con l' avanzare dell' età.
Across a range of doses, higher AUC and Cmax levels have been reported in older subjects compared to younger subjects, reflecting the lower metabolism of melatonin in the elderly.
Con vari dosaggi sono stati segnalati livelli maggiori nell' AUC e nel Cmax in soggetti più anziani rispetto ai più giovani, a conferma di un minore metabolismo di melatonina nei soggetti anziani.
Cmax levels around 500 pg/ ml in adults (18-45) versus 1200 pg/ ml in elderly (55-69); AUC levels around 3,000 pg*h/ mL in adults versus 5,000 pg*h/ mL in the elderly.
I livelli della Cmax erano intorno a 500 pg/ ml negli adulti (18-45 anni) rispetto a 1200 pg/ ml negli anziani (55-69 anni); i livelli dell' AUC erano di 3000 pg*h/ mL negli adulti contro 5000 pg*h/ ml negli anziani.
Renal impairment Company data indicates that there is no accumulation of melatonin after repeated dosing.
Insufficienza renale I dati dell’ azienda produttrice indicano che non si verifica accumulo di melatonina dopo somministrazioni ripetute.
This finding is compatible with the short half-life of melatonin in humans.
Tale osservazione è compatibile con la breve emivita di melatonina nella specie umana.
The levels assessed in the blood of the patients at 23:00 (2 hours after administration) following 1 and 3 weeks of daily administration were 411.4 ± 56.5 and 432.00 ± 83.2 pg/ ml respectively, and are similar to those found in in healthy volunteers following a single dose of Circadin 2 mg.
I livelli riscontrati nel sangue dei pazienti alle ore 23:00 (2 ore dopo la somministrazione), dopo 1 e 3 settimane di somministrazione quotidiana, sono stati di 411,4 ± 56,5 e 432,00 ± 83,2 pg/ ml rispettivamente e sono simili a quelli riscontrati in volontari sani dopo la somministrazione di una dose singola di Circadin 2 mg.
Hepatic impairment The liver is the primary site of melatonin metabolism and therefore, hepatic impairment results in higher endogenous melatonin levels.
Insufficienza epatica Il fegato rappresenta la sede principale del metabolismo di melatonina e di conseguenza l' insufficienza epatica si traduce in livelli più elevati di melatonina endogena.
7 Plasma melatonin levels in patients with cirrhosis were significantly increased during daylight hours.
I livelli plasmatici di melatonina in pazienti con cirrosi sono risultati significativamente aumentati durante le ore diurne.
Patients had a significantly decreased total excretion of 6-sulfatoxymelatonin compared with controls.
I pazienti hanno presentato un' eliminazione totale di 6-sulfatossimelatonina significativamente ridotta rispetto ai soggetti di controllo.
Non-clinical data revealed no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity and genotoxicity.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’ uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
The No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) at 15 mg/ kg/ day in rats, is equivalent to an AUC which is considerably higher (x 15000) than the human exposure after ingestion of Circadin 2 mg.
Il Livello Senza Osservabile Effetto Avverso (NOAEL) alla dose di 15 mg/ kg/ die nei ratti è pari ad una AUC che è considerevolmente più alta (x 15.000) dell' esposizione umana dopo l' ingestione di Circadin 2 mg.
The carcinogenicity study in the rat did not reveal any effect which may be relevant for humans.
Lo studio sul potenziale cancerogeno condotto sui ratti non ha rilevato alcun effetto significativo per gli umani.
In reproductive toxicology, oral administration of melatonin in pregnant female mice, rats or rabbits did not result in adverse effects on their offspring, measured in terms of foetal viability, skeletal and visceral abnormalities, sex ratio, birthweight and subsequent physical, functional and sexual development.
In studi di tossicità riproduttiva, la somministrazione orale di melatonina a topi, ratti o conigli gravide non si è tradotta in alcun evento avverso sulla prole, misurato in termini di salute del feto, anomalie scheletriche o organiche, rapporto numerico dei sessi, peso alla nascita e successivo sviluppo fisico, funzionale e sessuale.
A slight effect on post-natal growth and viability was found in rats only at very high doses, equivalent to approximately 2000 mg/ day in humans.
Un lieve effetto sulla crescita post-natale e sulla vitalità è stato riscontrato soltanto in ratti trattati con dosaggi molto elevati, pari ad un dosaggio di circa 2000 mg/ die per l' uomo.
Ammonio methacrylate copolymer type B Calcium hydrogen phosphate dihydrate Lactose monohydrate Silica, colloidal anhydrous Talc Magnesium stearate
Ammonio metacrilato copolimero tipo B Calcio idrogenofosfato biidrato Lattosio monoidrato Silice, colloidale anidra Talco Magnesio stearato
6.2 Incompatibilities
8 6.2 Incompatibilità
5 years
5 anni.
The tablets are packed in PVC/ PVDC opaque blister strips with aluminium foil backing.
Le compresse sono confezionate in blister strip di PVC/ PVDC opaco con retro in foglio di alluminio.
The pack consists of one blister strip containing 20 or 21 tablets.
La confezione contiene in un blister strip contenente 20 o 21 compresse.
The blisters are then packed in cardboard boxes.
I blister sono confezionati in astucci di cartone.
8 Medicines no longer required should not be disposed of via wastewater or the municipal sewage system.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale non devono essere smaltiti negli scarichi delle acque o nelle fognature pubbliche.
Return them to a pharmacy or ask your pharmacist how to dispose of them in accordance with the national regulations.
Questi devono essere portati presso una farmacia oppure è necessario chiedere al farmacista come smaltirli in conformità alla normativa locale vigente.
These measures will help to protect the environment.
Tali misure contribuiranno a proteggere l' ambiente.
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury Reading Berkshire RG1 3EB United Kingdom e-mail: neurim@neurim. com
RAD Neurim Pharmaceuticals EEC Limited One Forbury Square The Forbury Reading Berkshire RG1 3EB Regno Unito e-mail: neurim@neurim. com
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDERS RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
Penn Pharmaceutical Services Ltd Units 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA UK
Penn Pharmaceutical Services Ltd Units 23-24 Tafarnaubach Industrial Estate Tredegar Gwent NP22 3AA Regno Unito
Catalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D-73614 Schorndorf Germany
Catalent Germany Schorndorf GmbH Steinbeisstrasse 2 D-73614 Schorndorf Germania
The printed package leaflet of the medicinal product must state the name and address of the manufacturer responsible for the release of the concerned batch.
Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l' indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance is in place and functioning prior to placing the product on the market.
Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza esista e sia operativo prima della commercializzazione del medicinale.
Risk Management System
Sistema di gestione del Rischio
The MAH commits to performing the study detailed in the Pharmacovigilance Plan.
Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi descritti nel Piano di Farmacovigilanza.
An updated Risk Management Plan should be provided as per the CHMP Guideline on Risk Management System for medicinal products for human use.
Deve essere fornito un Piano di Gestione del Rischio aggiornato come richiesto dalla linea guida del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) sui Sistemi di Gestione del Rischio per i medicinali per uso umano.
13 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
13 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
Circadin 2 mg prolonged-release tablets melatonin
Circadin 2 mg compresse a rilascio prolungato Melatonina
Each tablet contains 2 mg melatonin.
Ogni compressa contiene 2 mg di melatonina.
Contains lactose monohydrate See leaflet for further information
Per ulteriori informazioni leggere il foglio illustrativo.
Prolonged-release tablets 20 tablets 21 tablets
Compresse a rilascio prolungato 20 compresse 21 compresse
EXP
SCAD:
Do not store above 25ºC.
14 Non conservare a temperatura superiore a 25ºC.
EU/ 1/ 07/ 392/ 001 21 tablets EU/ 1/ 07/ 392/ 002 20 tablets
EU/ 1/ 07/ 392/ 001 21 compresse EU/ 1/ 07/ 392/ 002 20 compresse
15 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
15 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SU BLISTER O STRIP
NAME OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
NOME DEL TITOLARE COMMERCIO
17 PACKAGE LEAFLET:
17 FOGLIO ILLUSTRATIVO:
Circadin 2 mg prolonged-release tablets Melatonin
Circadin 2 mg compresse a rilascio prolungato Melatonina
What Circadin is and what it is used for 2.
Che cos'è Circadin e a che cosa serve 2.
Before you take Circadin 3.
Prima di prendere Circadin 3.
How to take Circadin 4.
Come prendere Circadin 4.
How to store Circadin 6.
Come conservare Circadin 6.
WHAT CIRCADIN IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS'È CIRCADIN E A CHE COSA SERVE
The active substance of Circadin, melatonin, belongs to a natural group of hormones produced by the body.
Il principio attivo di Circadin, melatonina, appartiene ad un gruppo di ormoni naturali prodotti dall' organismo.
Circadin is used as monotherapy for the short-term treatment of primary insomnia (difficulty in getting to sleep or staying asleep, or poor quality of sleep for at least one month), characterised by poor quality of sleep in patients aged 55 years and older.
Circadin viene utilizzato come monoterapia per il trattamento a breve termine dell' insonnia primaria (difficoltà ad addormentarsi o a mantenere il sonno oppure una qualità del sonno scadente per almeno un mese) caratterizzata da una qualità del sonno scadente, in pazienti dai 55 anni di età.
BEFORE YOU TAKE CIRCADIN
PRIMA DI PRENDERE CIRCADIN
Do not take Circadin
Non prenda Circadin
- if you are allergic (hypersensitive) to melatonin or any of the other ingredients of Circadin.
- se è allergico (ipersensibile) a melatonina o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Circadin.
Take special care with Circadin
Faccia particolare attenzione con Circadin
- if drowsiness is likely to cause a risk to your safety;
- se la sonnolenza può rappresentare un rischio per la sua sicurezza;
- if you suffer from any liver problems;
- se soffre di malattie epatiche;
- if you suffer from kidney problems;
- se soffre di malattie renali;
- if you suffer from any autoimmune disease (where the body is ‘ attacked’ by its own
- se soffre di qualche malattia autoimmune (per cui l' organismo viene "attaccato" dal proprio
immune system).
sistema immunitario).
Taking other medicines
Assunzione di Circadin con altri medicinali
Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription BEFORE you start the treatment as they may affect the action of Circadin.
Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica prima di iniziare il trattamento poichè alcuni medicinali possono influire sull' azione di Circadin.
These medicines include hypnotics and tranquilisers (e. g. benzodiazepines), fluvoxamine, thioridazine and imipramine (used to treat depression or psychiatric problems), oestrogen (contraceptives or hormone replacement therapy), cimetidine and psoralens (used to treat skin problems e. g. psoriasis).
Tali medicinali comprendono gli ipnotici ed i tranquillanti (ad esempio le benzodiazepine), fluvoxamina, ltioridazina ed imipramina (usata per trattare la depressione o disturbi psichiatrici), estrogeni (contraccettivi o terapia ormonale sostitutiva), cimetidina e psoralen (usato per trattare malattie della pelle, ad esempio la psoriasi).
18 Taking Circadin with food and drink Take Circadin after you have eaten.
18 Assunzione di Circadin con cibi e bevande Prenda Circadin dopo i pasti.
Do not drink alcohol before, during or after taking Circadin.
Non consumi alcool prima, durante o dopo l' assunzione di Circadin.
It is not recommended to take Circadin if you are pregnant or suspect that you may be pregnant.
Non prenda Circadin in caso di gravidanza accertata o sospettata.
It is not recommended to take Circadin if you are breast feeding.
Si sconsiglia l' uso di Circadin se sta allattando.
Driving and using machines Circadin may cause drowsiness.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Circadin può provocare sonnolenza.
If you are affected, you should not drive or operate machinery.
In tale caso non deve guidare o utilizzare macchinari.
If you suffer from continued drowsiness, then you should consult your doctor.
Se manifesta sonnolenza prolungata, si rivolga al medico.
Important information about some of the ingredients of Circadin Each prolonged-release tablet contains 80 mg of lactose-monohydrate.
Informazioni importanti su alcuni eccipienti di Circadin Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 80 mg di lattosio monoidrato.
If you have been told by your doctor that you have an intolerance to some sugars, contact your doctor before taking this medicinal product.
Se soffre di intolleranza ad alcuni zuccheri, si rivolga al medico prima di prendere questo medicinale.
HOW TO TAKE CIRCADIN
COME PRENDERE CIRCADIN
Always take Circadin exactly as your doctor has told you.
Prenda sempre Circadin seguendo esattamente le istruzioni del medico.
The dose is one Circadin tablet taken daily by mouth, after food, 1-2 hours before bedtime, for 3 weeks.
La dose abituale è di una compressa di Circadin da prendere per bocca ogni giorno dopo il pasto, 1-2 ore prima di coricarsi, per un periodo di 3 settimane.
You should swallow the tablet whole.
La compressa deve essere deglutita intera.
Circadin tablets should not be crushed or cut in half.
Le compresse di Circadin non devono essere frantumate o divise a metà.
If you take more Circadin than you should If you have accidentally taken too much of your medicine, contact your doctor or pharmacist as soon as possible.
Se prende più Circadin di quanto deve Se ha preso accidentalmente una dose eccessiva del medicinale, si rivolga al più presto al medico o al farmacista.
Taking more than the recommended daily dose may make you feel drowsy.
Se ha preso una dose di medicinale superiore alla dose massima raccomandata, potrà accusare sonnolenza.
If you forget to take Circadin If you forget to take your tablet, take another as soon as you remember, before going to sleep, or wait until it is time to take your next dose, then go on as before.
Se dimentica di prendere Circadin Se dimentica di prendere una compressa, la prenda appena se ne accorge, prima di coricarsi, o attenda il momento di prendere la dose successiva, quindi prosegua nel modo consueto.
If you stop taking Circadin There are no known harmful effects if treatment is interrupted or ended early.
Se interrompe il trattamento con Circadin Non sono noti effetti dannosi in caso di interruzione o di sospensione prematura del trattamento.
The use of Circadin is not known to cause any withdrawal effects after treatment completion.
Non sono noti sintomi da sospensione di Circadin dopo il completamento della terapia.
If you have any further questions on the use of this product, ask your doctor or pharmacist.
Se ha qualsiasi dubbio sull' uso di Circadin, si rivolga al medico o al farmacista.
Like all medicines, Circadin can cause side effects, although not everybody gets them.
Come tutti i medicinali, Circadin può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
The following events are considered to be uncommon (i. e. likely to occur in fewer than 1 in 100 patients):
I seguenti effetti sono ritenuti non comuni (si possono verificare in meno di 1 paziente su 100):
Irritability, nervousness, restlessness, insomnia, abnormal dreams, migraine, psychomotor hyperactivity (restlessness associated with increased activity), dizziness, somnolence (tiredness), abdominal pain, constipation, dry mouth, hyperbilirubinaemia (changes in the composition of your blood which could cause yellowing of the skin or eyes (jaundice), hyperhidrosis (excessive sweating), asthenia (feeling of weakness) and weight increase.
Irritabilità, nervosismo, irrequietezza, insonnia, sogni anomali, emicrania, iperattività psicomotoria (irrequietezza associata ad un' aumentata attività), capogiri, sonnolenza (stanchezza), dolore addominale, costipazione, secchezza delle fauci, iperbilirubinemia (un' alterazione della composizione del sangue che può provocare una colorazione gialla della pelle o degli occhi - ittero), iperidrosi (aumentata sudorazione), astenia (sensazione di debolezza) ed aumento del peso corporeo.
The following events are considered to be rare (i. e., likely to occur in fewer than 1 in 1,000 patients):
I seguenti effetti sono ritenuti rari (si possono verificare in meno di 1 paziente su 1.000):
19 Herpes Zoster (shingles), leukopenia, thrombocytopenia, hypertriglyceridaemia, altered mood, aggression, agitation, crying, early morning awakening, increased libido (increased sex drive), memory impairment, disturbance in attention, poor quality sleep, reduced visual acuity (visual impairment), blurred vision, increased lacrimation (watery eyes), positional vertigo (dizziness when standing), hot flushes, gastrointestinal upset, vomiting, abnormal bowel sounds, flatulence (wind), salivary hypersecretion (excess saliva production), halitosis (bad breath), abnormal liver function test (increased liver enzymes), eczema, erythema (skin rash), pruritic rash (itchy rash), pruritus (itching), dry skin, nail disorder, night sweats, muscle cramp, neck pain, priapism (increased duration of erection) and fatigue (tiredness).
19 Herpes zoster (fuoco di Sant'Antonio), leucopenia, trombocitopenia, ipertrigliceridemia, alterazioni dell' umore, aggressività, agitazione, pianto, risveglio precoce, aumento della libido (aumentato desiderio sessuale), deficit della memoria, disturbi dell' attenzione, sonno di qualità scadente, diminuita acutezza visiva (deficit della vista), offuscamento visivo, aumentata lacrimazione (occhi lacrimosi), vertigine posturale (vertigine nell' assunzione della posizione eretta), vampate di calore, disturbi gastrointestinali, vomito, borborigmi intestinali, flatulenza (aria), aumentata salivazione (produzione eccessiva di saliva), alitosi (alito cattivo), anomalie dei test di funzionalità epatica (aumentati enzimi epatici), eczema, eritema (rash), rash pruriginoso, prurito, secchezza cutanea, disturbi a carico delle unghie, sudorazione notturna, crampi muscolari, dolore al collo, priapismo (erezione prolungata) e affaticamento (stanchezza).
HOW TO STORE CIRCADIN
COME CONSERVARE CIRCADIN
Do not use Circadin after the expiry date which is stated on the carton.
Non usi Circadin dopo la data di scadenza che è riportata sull’ astuccio.
What Circadin contains
Cosa contiene Circadin
- The active substance is melatonin.
- Il principio attivo è melatonina.
Each prolonged-release tablet contains 2 mg melatonin.
Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 2 mg di
- The other ingredients are ammonio methacrylate copolymer type B, calcium hydrogen
- Gli eccipienti sono: ammonio metacrilato copolimero tipo B, calcio idrogenofosfato biidrato,
phosphate dihydrate, lactose monohydrate, silica (colloidal anhydrous), talc and magnesium stearate.
lattosio monoidrato, silice (colloidale anidra), talco e magnesio stearato.
What Circadin looks like and contents of the pack Circadin 2 mg prolonged-release tablets are available as white to off-white round bi-convex shaped tablets.
Descrizione dell’ aspetto di Circadin e contenuto della confezione Circadin 2 mg compresse a rilascio prolungato sono compresse rotonde, biconvesse, di colore da bianco a biancastro.
Each carton of tablets contains one blister strip of 20 or 21 tablets.
Ogni astuccio di compresse contiene un blister strip con 20 o 21 compresse.
Marketing Authorisation Holder and Manufacturer
20 Titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio e produttore
Marketing Authorisation Holder:
Titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio
20 Manufacturer:
Produttore:
Sites responsible for Batch Release in the EEA: -
Sedi responsabili per il Rilascio dei Lotti nell' EEA: -
For any information about this medicine, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder
Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell' autorizzazione all’ immissione in commercio.
21 Danmark Nycomed Danmark ApS Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Tlf: +45 46 77 11 11 info@nycomed. com
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Eesti Österreich Nycomed SEFA AS Pirita tee 20T EE-10127 Tallinn Tel: +372 6112 569 info@nycomed. ee
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Nycomed Pharma GmbH EURO PLAZA, Gebäude F Technologiestraße 5 A-1120 Wien Tel: + 43 1 815 0202-0 nycomed-austria@nycomed. com
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22 Ísland Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Danmörk Simi: +45 46 77 11 11 info@nycomed. com
22 Ísland Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Danmörk Simi: +45 46 77 11 11 info@nycomed. com
What is Clopidogrel BMS?
Che cos’ è Clopidogrel BMS?
It is available as pink tablets (round:
Clopidogrel BMS è un medicinale contenente il principio attivo clopidogrel, disponibile in forma di compresse rosa (rotonde:
75 mg; oblong:
75 mg; oblunghe:
This medicine is the same as Iscover, which is already authorised in the European Union (EU).
Il medicinale è uguale a Iscover, altro medicinale già autorizzato nell’ Unione europea (UE).
The company that makes Iscover has agreed that its scientific data can be used for Clopidogrel BMS.
La ditta che produce Iscover ha accettato che i suoi dati scientifici siano usati per Clopidogrel BMS.
What is Clopidogrel BMS used for?
Per che cosa si usa Clopidogrel BMS?
Clopidogrel BMS can be given to the following groups of patients: • patients who have recently had a myocardial infarction (heart attack).
Clopidogrel BMS è usato nella prevenzione di eventi aterotrombotici (problemi dovuti a coaguli del sangue e indurimento delle arterie) nei pazienti adulti.
Clopidogrel BMS can be started between seven days and six months after the attack; • patients with peripheral arterial disease (problems with blood flow in the arteries); • patients who have a condition known as ‘ acute coronary syndrome ’, when it should be given in combination with aspirin (another anticoagulant), including patients who have had a stent inserted (a short tube placed in an artery to prevent it closing up).
Clopidogrel BMS può essere somministrato ai seguenti gruppi di pazienti: • pazienti reduci da infarto miocardico (attacco cardiaco) recente; il trattamento con Clopidogrel BMS può iniziare nel periodo compreso tra pochi giorni e 35 giorni successivi all’ infarto; • pazienti reduci da ictus ischemico (ictus non emorragico) recente; il trattamento con Clopidogrel BMS può iniziare nel periodo compreso tra sette giorni e sei mesi successivi all’ ictus; • pazienti affetti da arteriopatia periferica (problema di circolazione sanguigna nelle arterie); • pazienti affetti da un disturbo noto come “ sindrome coronaria acuta”, a cui il medicinale andrebbe somministrato con aspirina (un altro anticoagulante), compresi i pazienti cui è stato impiantato uno stent (un tubicino inserito in un’ arteria per prevenirne l’ otturazione).
Clopidogrel BMS can be used in patients who are having a heart attack with an ‘ ST segment elevation’ (an abnormal reading on the electrocardiogram or ECG) when the doctor thinks that they would benefit from the treatment.
Clopidogrel BMS può essere usato in pazienti che subiscono un attacco cardiaco con “ innalzamento del tratto ST” (una lettura anomala nell’ elettrocardiogramma o ECG) quando il medico ritiene che il trattamento possa essere benefico.
It can also be used in patients who do not have this abnormal reading on the ECG, if they have unstable angina (a severe type of chest pain) or have had a ‘ non-Q-wave’ myocardial infarction.
Può anche essere usato in pazienti che non presentano tale lettura anomala sull’ ECG, qualora affetti da angina instabile (una grave forma di dolore toracico) o da infarto miocardico senza onde Q.
How is Clopidogrel BMS used?
Come si usa Clopidogrel BMS?
The standard dose of Clopidogrel BMS is one 75 mg tablet once a day, taken with or without food.
La dose standard di Clopidogrel BMS è una compressa da 75 mg una volta al giorno, durante o fuori dai pasti.
In acute coronary syndrome, Clopidogrel BMS is used together with aspirin (another anticoagulant) and treatment generally starts with a loading dose of one 300 mg tablet or four 75 mg tablets.
Nella sindrome coronarica acuta, Clopidogrel BMS è usato assieme ad aspirina (un altro anticoagulante) e il trattamento generalmente comincia con una dose iniziale di una compressa da 300 mg o quattro compresse da 75 mg.