qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Use in elderly (≥ 65 years): the recommended dose of 1 g administered twice a day for renal transplant patients and 1.5 g twice a day for cardiac or hepatic transplant patients is appropriate for the elderly.
Somministrazione negli anziani (65 anni o più): per gli anziani è raccomandata la dose di 1 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5 g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico.
Use in renal impairment: in renal transplant patients with severe chronic renal impairment (glomerular filtration rate < 25 ml• min-1• 1.73 m-2), outside the immediate post-transplant period, doses greater than 1 g administered twice a day should be avoided.
Somministrazione in caso di alterazione della funzionalità renale: nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave alterazione cronica della funzionalità renale (filtrazione glomerulare < 25 ml• min-1• 1,73 m-2), ad eccezione dell' immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosaggi superiori a 1 g somministrato due volte al giorno.
These patients should also be carefully observed.
Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato.
No dose adjustments are needed in patients experiencing delayed renal graft function post-operatively (see section 5.2).
Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario adattare la posologia (vedere paragrafo 5.2).
No data are available for cardiac or hepatic transplant patients with severe chronic renal impairment.
Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con insufficienza renale cronica grave.
Use in severe hepatic impairment: no dose adjustments are needed for renal transplant patients with severe hepatic parenchymal disease.
Somministrazione nei casi di grave alterazione della funzionalità epatica: non sono necessarie variazioni del dosaggio per i pazienti con trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico.
No data are available for cardiac transplant patients with severe hepatic parenchymal disease.
Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.
MPA (mycophenolic acid) is the active metabolite of mycophenolate mofetil.
Trattamento durante episodi di rigetto: l’ MPA (acido micofenolico) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile.
Renal transplant rejection does not lead to changes in MPA pharmacokinetics; dosage reduction or interruption of CellCept is not required.
Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell' MPA; non sono necessarie modificazioni del dosaggio o interruzioni della terapia con CellCept.
There is no basis for CellCept dose adjustment following cardiac transplant rejection.
Non ci sono motivi per l’ aggiustamento del dosaggio di CellCept conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco.
No pharmacokinetic data are available during hepatic transplant rejection.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico.
Hypersensitivity reactions to CellCept have been observed (see section 4.8).
Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a CellCept (vedere paragrafo 4.8).
Therefore, CellCept is contraindicated in patients with a hypersensitivity to mycophenolate mofetil or mycophenolic acid.
Pertanto CellCept è controindicato in pazienti con ipersensibilità nei confronti del micofenolato mofetile o dell' acido micofenolico.
CellCept is contraindicated in women who are breastfeeding (see section 4.6).
CellCept è controindicato in donne che allattano (vedere paragrafo 4.6).
For information on use in pregnancy and contraceptive requirements see section 4.6.
Per le informazioni riguardanti l' uso in gravidanza e la necessità di utilizzare contraccettivi vedere paragrafo 4.6.
Patients receiving immunosuppressive regimens involving combinations of medicinal products, including CellCept, are at increased risk of developing lymphomas and other malignancies, particularly of the skin (see section 4.8).
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di combinazione in cui sia compreso CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.8).
The risk appears to be related to the intensity and duration of immunosuppression rather than to the use of any specific agent.
Il rischio sembra dipendere dall' intensità e dalla durata del trattamento, più che dall' uso di uno specifico prodotto.
As general advice to minimise the risk for skin cancer, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’ esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata tramite l' uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione.
Patients receiving CellCept should be instructed to report immediately any evidence of infection, unexpected bruising, bleeding or any other manifestation of bone marrow depression.
3 I pazienti trattati con CellCept devono essere informati circa la necessità di riferire immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, ematomi, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.
Patients treated with immunosuppressants, including CellCept, are at increased risk for opportunistic infections (bacterial, fungal, viral and protozoal), fatal infections and sepsis (see section 4.8).
I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso CellCept, sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8).
Among the opportunistic infections are BK virus associated nephropathy and JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
Tra le infezioni opportunistiche vi sono la nefropatia associata a virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC.
These infections are often related to a high total immunosuppressive burden and may lead to serious or fatal conditions that physicians should consider in the differential diagnosis in immunosuppressed patients with deteriorating renal function or neurological symptoms.
Queste infezioni sono spesso correlate ad un elevato carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che il medico deve considerare nella diagnosi differenziale dei pazienti immunodepressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici.
3 Patients receiving CellCept should be monitored for neutropenia, which may be related to CellCept itself, concomitant medications, viral infections, or some combination of these causes.
I pazienti trattati con CellCept devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata al CellCept stesso, a farmaci concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause.
Patients taking CellCept should have complete blood counts weekly during the first month, twice monthly for the second and third months of treatment, then monthly through the first year.
I pazienti trattati con CellCept devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno.
If neutropenia develops 3 (absolute neutrophil count < 1.3 x 10 / µl), it may be appropriate to interrupt or discontinue CellCept.
In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 103/μ l), può essere opportuno interrompere o terminare CellCept.
Patients should be advised that during treatment with CellCept, vaccinations may be less effective and the use of live attenuated vaccines should be avoided (see section 4.5).
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con CellCept le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, e che l' utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Influenza vaccination may be of value.
Può essere utile la vaccinazione antiinfluenzale.
Prescribers should refer to national guidelines for influenza vaccination.
Per la vaccinazione antiinfluenzale si deve fare riferimento alle linee guida nazionali.
Because CellCept has been associated with an increased incidence of digestive system adverse events, including infrequent cases of gastrointestinal tract ulceration, haemorrhage and perforation, CellCept should be administered with caution in patients with active serious digestive system disease.
Poichè CellCept è stato associato ad un’ aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione, CellCept deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente.
CellCept is an IMPDH (inosine monophosphate dehydrogenase) inhibitor.
CellCept è un inibitore dell' enzima Inosina Monofosfato Deidrogenasi (IMPDH).
On theoretical grounds, therefore, it should be avoided in patients with rare hereditary deficiency of hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase (HGPRT) such as Lesch-Nyhan and Kelley-Seegmiller syndrome.
Perciò teoricamente deve esserne evitato l' utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell' enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.
It is recommended that CellCept should not be administered concomitantly with azathioprine because such concomitant administration has not been studied.
Si raccomanda di non somministrare CellCept insieme all' azatioprina, in quanto non esistono studi clinici a questo riguardo.
In view of the significant reduction in the AUC of MPA by cholestyramine, caution should be used in the concomitant administration of CellCept with medicinal products that interfere with enterohepatic recirculation because of the potential to reduce the efficacy of CellCept.
Tenendo conto dell' effetto della colestiramina nel ridurre significativamente l' AUC dell' MPA, la somministrazione contemporanea di CellCept con medicinali che interferiscono sulla circolazione enteroepatica richiede prudenza, in quanto l' efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita.
The risk: benefit of mycophenolate mofetil in combination with tacrolimus or sirolimus has not been established (see also section 4.5).
Il rapporto rischio: beneficio di micofenolato mofetile in associazione con tacrolimus o sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).
Aciclovir: higher aciclovir plasma concentrations were observed when mycophenolate mofetil was administered with aciclovir in comparison to the administration of aciclovir alone.
Aciclovir: quando si è somministrata l’ associazione di micofenolato mofetile e aciclovir, si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo.
The changes in MPAG (the phenolic glucuronide of MPA) pharmacokinetics (MPAG increased by 8%) were minimal and are not considered clinically significant.
Le modifiche nella farmacocinetica dell’ MPAG (il glucuronide fenolico dell’ MPA) sono state minime (aumento dell’ MPAG dell’ 8%) e non sono state considerate clinicamente rilevanti.
Because MPAG plasma concentrations are increased in the presence of renal impairment, as are aciclovir concentrations, the potential exists for mycophenolate mofetil and aciclovir, or its prodrugs, e. g. valaciclovir, to compete for tubular secretion and further increases in concentrations of both substances may occur.
Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di disfunzione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’ aciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valaciclovir, competano per l’ escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione delle due sostanze.
Antacids with magnesium and aluminium hydroxides: absorption of mycophenolate mofetil was decreased when administered with antacids.
4 Antiacidi a base di idrossido di magnesio e di alluminio: l' assorbimento del micofenolato mofetile è ridotto se somministrato con antiacidi.
Cholestyramine: following single dose administration of 1.5 g of mycophenolate mofetil to normal healthy subjects pre-treated with 4 g TID of cholestyramine for 4 days, there was a 40% reduction in the AUC of MPA (see section 4.4 and section 5.2).
Colestiramina: in seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell' AUC dell' MPA (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Caution should be used during concomitant administration because of the potential to reduce efficacy of CellCept.
Deve essere usata prudenza nell’ utilizzo concomitante in quanto l' efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita.
Medicinal products that interfere with enterohepatic circulation: caution should be used with medicinal products that interfere with enterohepatic circulation because of their potential to reduce the efficacy of CellCept.
Medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica: dev’ essere usata prudenza con i medicinali in grado di interferire con la circolazione enteroepatica in quanto l' efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita.
4 Ciclosporin A: ciclosporin A (CsA) pharmacokinetics are unaffected by mycophenolate mofetil.
Ciclosporina A: il micofenolato mofetile non influenza la farmacocinetica della ciclosporina A (CsA).
In contrast, if concomitant ciclosporin treatment is stopped, an increase in MPA AUC of around 30% should be expected.
Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con ciclosporina, si deve prevedere un aumento dell’ AUC dell’ MPA del 30% circa.
Ganciclovir: based on the results of a single dose administration study of recommended doses of oral mycophenolate and IV ganciclovir and the known effects of renal impairment on the pharmacokinetics of CellCept (see section 4.2) and ganciclovir, it is anticipated that co-administration of these agents (which compete for mechanisms of renal tubular secretion) will result in increases in MPAG and ganciclovir concentration.
Ganciclovir: sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir e. v., e degli effetti conosciuti dell’ alterazione della funzionalità renale sulla farmacocinetica di CellCept (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) darà origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir.
No substantial alteration of MPA pharmacokinetics is anticipated and CellCept dose adjustment is not required.
Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’ MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di CellCept.
In patients with renal impairment in which CellCept and ganciclovir or its prodrugs, e. g. valganciclovir, are co-administered, the dose recommendations for ganciclovir should be observed and patients should be monitored carefully.
In pazienti con alterata funzionalità renale in cui vengono somministrati contemporaneamente CellCept e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere controllati accuratamente.
Oral contraceptives: the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral contraceptives were unaffected by coadministration of CellCept (see also section 5.2).
Contraccettivi orali: la farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di CellCept (vedere anche il paragrafo 5.2).
Rifampicin: in patients not also taking ciclosporin, concomitant administration of CellCept and rifampicin resulted in a decrease in MPA exposure (AUC0-12h) of 18% to 70%.
Rifampicina: in pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di CellCept e rifampicina ha portato ad una riduzione dell’ esposizione all’ MPA (AUC 0-12h) del 18%- 70%.
It is recommended to monitor MPA exposure levels and to adjust CellCept doses accordingly to maintain clinical efficacy when rifampicin is administered concomitantly.
Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’ MPA e di modificare conseguentemente la dose di CellCept al fine di mantenere l’ efficacia clinica quando si somministra rifampicina in concomitanza.
Sirolimus: in renal transplant patients, concomitant administration of CellCept and CsA resulted in reduced MPA exposures by 30-50% compared with patients receiving the combination of sirolimus and similar doses of CellCept (see also section 4.4).
Sirolimus: in pazienti con trapianto renale la somministrazione concomitante di CellCept e CsA ha condotto ad una riduzione dell’ esposizione all’ MPA del 30-50% rispetto a pazienti che assumono la combinazione di sirolimus e dosi similari di CellCept (vedere anche paragrafo 4.4).
Sevelamer: decrease in MPA Cmax and AUC0-12 by 30% and 25%, respectively, were observed when CellCept was concomitantly administered with sevelamer without any clinical consequences (i. e. graft rejection).
Sevelamer: quando si è somministrato CellCept in concomitanza con sevelamer si è osservata una diminuzione della Cmax e dell’ AUC 0-12 dell’ MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (ad esempio rigetto del trapianto).
It is recommended, however, to administer CellCept at least one hour before or three hours after sevelamer intake to minimise the impact on the absorption of MPA.
Tuttavia, si raccomanda di somministrare CellCept almeno un’ ora prima o tre ore dopo l’ assunzione di sevelamer al fine di minimizzare l’ effetto sull’ assorbimento dell’ MPA.
There is no data on CellCept with phosphate binders other than sevelamer.
Non sono disponibili dati relativi a CellCept con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.
Trimethoprim/ sulfamethoxazole: no effect on the bioavailability of MPA was observed.
Trimetoprim/ sulfametossazolo: non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’ MPA.
Norfloxacin and metronidazole: in healthy volunteers, no significant interaction was observed when CellCept was concomitantly administered with norfloxacin and metronidazole separately.
Norfloxacina e metronidazolo: in volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando CellCept è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina e metronidazolo separatamente.
However, norfloxacin and metronidazole combined reduced the MPA exposure by approximately 30% following a single dose of CellCept.
Tuttavia, la combinazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’ esposizione all’ MPA del 30% circa in seguito alla somministrazione di una sigola dose di CellCept.
Tacrolimus: in hepatic transplant patients initiated on CellCept and tacrolimus, the AUC and Cmax of MPA, the active metabolite of CellCept, were not significantly affected by coadministration with tacrolimus.
Tacrolimus: nei pazienti con trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con CellCept e tacrolimus, l’ AUC e la Cmax dell’ MPA, il metabolita attivo di CellCept, non sono state influenzate
In, contrast, there was an increase of approximately 20% in tacrolimus AUC when multiple doses of CellCept (1.5 g BID) were administered to patients taking tacrolimus.
Al contrario, l’ AUC di tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di CellCept (1,5 g due volte al giorno) a pazienti trattati con tacrolimus.
However, in renal transplant patients, tacrolimus concentration did not appear to be altered by CellCept (see also section 4.4).
Comunque, in pazienti con trapianto renale, la concentrazione di tacrolimus non sembra essere alterata da CellCept (vedere anche paragrafo 4.4).
Other interactions: co-administration of probenecid with mycophenolate mofetil in monkeys raises plasma AUC of MPAG by 3-fold.
Altre interazioni: la somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia triplica l' AUC plasmatica dell' MPAG.
Thus, other substances known to undergo renal tubular secretion may compete with MPAG, and thereby raise plasma concentrations of MPAG or the other substance undergoing tubular secretion.
Anche altre sostanze, di cui è nota l' eliminazione renale, possono competere con l' MPAG aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell' MPAG o dell' altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.
Live vaccines: live vaccines should not be given to patients with an impaired immune response.
Vaccini vivi: vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata.
The antibody response to other vaccines may be diminished (see also section 4.4).
La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedere anche paragrafo 4.4).
5 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza e allattamento
It is recommended that CellCept therapy should not be initiated until a negative pregnancy test has been obtained.
Prima di iniziare la terapia con CellCept accertarsi che il test di gravidanza risulti negativo.
Effective contraception must be used before beginning CellCept therapy, during therapy, and for six weeks following discontinuation of therapy (see section 4.5).
La terapia con CellCept richiede l' uso di un contraccettivo efficace prima dell' inizio della terapia, per la sua intera durata e per sei settimane dopo l’ interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.5).
Patients should be instructed to consult their physician immediately should pregnancy occur.
Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
The use of CellCept is not recommended during pregnancy and should be reserved for cases where no more suitable alternative treatment is available.
L’ utilizzo di CellCept non è raccomandato durante la gravidanza e deve essere limitato ai casi in cui non è disponibile un trattamento alternativo più idoneo.
CellCept should be used in pregnant women only if the potential benefit outweighs the potential risk to the foetus.
CellCept deve essere utilizzato durante la gravidanza soltanto se il potenziale beneficio terapeutico è superiore al rischio potenziale per il feto.
There is limited data from the use of CellCept in pregnant women.
I dati provenienti dall’ uso di CellCept in donne in gravidanza sono limitati.
However, congenital malformations including ear malformations, i. e. abnormally formed or absent external/ middle ear, have been reported in children of patients exposed to CellCept in combination with other immunosuppressants during pregnancy.
Tuttavia, nei bambini di pazienti esposte a CellCept in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza sono state riportate malformazioni congenite, incluse malformazioni alle orecchie, in particolare orecchio esterno/ medio formato in modo anormale o assente.
Cases of spontaneous abortions have been reported in patients exposed to CellCept.
Sono stati riportati casi di aborto spontaneo in pazienti esposte a CellCept.
Mycophenolate mofetil has been shown to be excreted in the milk of lactating rats.
Si è visto che il micofenolato mofetile viene escreto nel latte materno dei ratti.
It is not known whether this substance is excreted in human milk.
Non è noto se ciò avviene anche nella donna.
Because of the potential for serious adverse reactions to mycophenolate mofetil in breast-fed infants, CellCept is contraindicated in nursing mothers (see section 4.3).
Poiché il micofenolato mofetile può dare serie reazioni avverse nei lattanti, CellCept è controindicato in donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).
The pharmacodynamic profile and the reported adverse reactions indicate that an effect is unlikely.
Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate fanno ritenere improbabile un tale effetto.
The following undesirable effects cover adverse reactions from clinical trials:
I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse evidenziate negli studi clinici:
The principal adverse reactions associated with the administration of CellCept in combination with ciclosporin and corticosteroids include diarrhoea, leucopenia, sepsis and vomiting, and there is evidence of a higher frequency of certain types of infections (see section 4.4).
Le principali reazioni avverse associate alla somministrazione di CellCept in combinazione con ciclosporina e i corticosteroidi comprendono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; inoltre vi è un aumento della frequenza di certi tipi di infezione (vedere paragrafo 4.4).
Malignancies:
Neoplasie:
Patients receiving immunosuppressive regimens involving combinations of medicinal products, including CellCept, are at increased risk of developing lymphomas and other malignancies, particularly of the skin (see section 4.4).
I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere paragrafo 4.4).
Lymphoproliferative disease or lymphoma developed in 0.6% of patients receiving CellCept (2 g or 3 g daily) in combination with other immunosuppressants in controlled clinical trials of renal (2 g data), cardiac and hepatic transplant patients followed for at least 1 year.
Patologie linfoproliferative o linfomi si sono sviluppati nello 0,6% dei pazienti che hanno assunto CellCept (alla dose giornaliera di 2 o 3 g) in combinazione con altri immunosoppressori all’ interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno 1 anno.
Non-melanoma skin carcinomas occurred in 3.6% of patients; other types of malignancy occurred in 1.1% of patients.
Tumori della pelle non- melanoma sono occorsi nel 3,6% dei pazienti; altri tipi di neoplasie si sono verificati nell’ 1,1% dei pazienti.
Three-year safety data in renal and cardiac transplant patients did not reveal any unexpected changes in incidence of malignancy compared to the 1-year data.
I dati di sicurezza relativi a 3 anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all’ incidenza di neoplasie rispetto ai
Hepatic transplant patients were followed for at least 1 year, but less than 3 years.
I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni.
Opportunistic infections:
Infezioni opportunistiche:
All transplant patients are at increased risk of opportunistic infections; the risk increased with total immunosuppressive load (see section 4.4).
Tutti i pazienti trapiantati hanno un rischio aumentato di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere paragrafo 4.4).
The most common opportunistic infections in patients receiving CellCept (2 g or 3 g daily) with other immunosuppressants in controlled clinical trials of renal (2 g data), cardiac and hepatic transplant patients followed for at least 1 year were candida mucocutaneous, CMV viraemia/ syndrome and Herpes simplex.
Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con CellCept (alla dose di 2 o 3 g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all’ interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/ sindrome da CMV e l’ Herpes simplex.
The proportion of patients with CMV viraemia/ syndrome was 13.5%.
La proporzione di pazienti con viremia/ sindrome da CMV era del 13,5%.
Children and adolescents (aged 2 to 18 years):
Bambini e adolescenti (di età compresa tra 2 e 18 anni):
However, the
In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni a cui era stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600 mg/ m2 due volte al giorno, il tipo e la frequenza di reazioni avverse sono stati in generale simili a quelli osservati in pazienti adulti a cui è stato somministrato CellCept 1 g due volte al giorno.
6 following treatment-related adverse events were more frequent in the paediatric population, particularly in children under 6 years of age, when compared to adults: diarrhoea, sepsis, leucopenia, anaemia and infection.
Tuttavia, i seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta, in particolare nei bambini al di sotto dei 6 anni di età: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia e infezioni.
Elderly patients (≥ 65 years):
Pazienti anziani (≥ 65 anni):
Elderly patients (≥ 65 years) may generally be at increased risk of adverse reactions due to immunosuppression.
I pazienti anziani (≥ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse a causa dell’ immunosoppressione.
Elderly patients receiving CellCept as part of a combination immunosuppressive regimen, may be at increased risk of certain infections (including cytomegalovirus tissue invasive disease) and possibly gastrointestinal haemorrhage and pulmonary oedema, compared to younger individuals.
I pazienti anziani che ricevono CellCept come parte di un regime immunosoppressivo di combinazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani.
Other adverse reactions:
Altre reazioni avverse:
Adverse reactions, probably or possibly related to CellCept, reported in ≥ 1/ 10 and in ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 of patients treated with CellCept in the controlled clinical trials of renal (2 g data), cardiac and hepatic transplant patients are listed in the following table.
Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse, più o meno probabilmente correlate all’ assunzione di CellCept, segnalate in 1 paziente su 10 o più e tra 1 paziente su 100 e meno di 1 paziente su 10 trattati con CellCept negli studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2 g giornalieri), cardiaco ed epatico.
Adverse Reactions, Probably or Possibly Related to CellCept, Reported in Patients Treated with CellCept in Renal, Cardiac and Hepatic Clinical Trials when Used in Combination with Ciclosporin and Corticosteroids
Reazioni avverse più o meno probabilmente correlate all’ assunzione di CellCept riportate nei pazienti trattati con CellCept negli studi clinici nel trapianto renale, cardiaco ed epatico quando usato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi
Within the system organ classes, undesirable effects are listed under headings of frequency, using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated form the available data).
All’ interno della classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono raggruppati per classi di frequenza, utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/ 10); comune (da ≥ 1/ 100 a < 1/ 10); non comune (da ≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100); raro (da ≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000); molto raro (< 1/ 10.000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).
Adverse drug reactions
Reazioni avverse al farmaco
Infections and infestations
Infezioni e infestazioni
Very common
Molto comune Comune
Sepsis, gastrointestinal candidiasis, urinary tract infection, herpes simplex, herpes zoster
Sepsi, candidiasi gastrointestinale, infezione delle vie urinarie, herpes simplex, herpes zoster Polmonite, influenza, infezione del tratto respiratorio, moniliasi respiratoria, infezione gastrointestinale, candidiasi, gastroenterite, infezione, bronchite, faringite, sinusite, infezione cutanea da funghi, candidiasi cutanea, candidiasi vaginale, rinite
Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
specificati (cisti e polipi compresi)
Very common Common
Comune
- Skin cancer, benign neoplasm of skin
Carcinoma cutaneo, neoplasia benigna della cute
Blood and lymphatic system disorders Metabolism and nutrition disorders
Patologie del sistema emolinfopoietico
Very common Common Very common Common
Molto comune Comune
Leucopenia, thrombocytopenia, anaemia Pancytopenia, leucocytosis - Acidosis, hyperkalaemia, hypokalaemia, hyperglycaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia, hypercholesterolaemia, hyperlipidaemia, hypophosphataemia, hyperuricaemia, gout, anorexia
Acidosi, iperpotassiemia, ipopotassiemia, iperglicemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, ipercolesterolemia, iperlipemia, ipofosfatemia, iperuricemia, gotta, anoressia
Very common Common
Molto comune
- Agitation, confusional state, depression, anxiety, thinking abnormal, insomnia
Agitazione, stato confusionale, depressione, ansia, alterazioni del pensiero, insonnia
Very common Common
Molto comune Comune
- Convulsion, hypertonia, tremor, somnolence, myasthenic syndrome, dizziness, headache, paraesthesia, dysgeusia
- Convulsioni, ipertonia, tremore, sonnolenza, miastenia, vertigini, cefalea, parestesia, disgeusia
7
Comune
System organ class
Tachicardia
Adverse drug reactions
Patologie vascolari
Tachycardia
Comune
Vascular disorders
Patologie respiratorie,
Hypotension, hypertension, vasodilatation
Effusioni pleuriche, dispnea, tosse
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Gastrointestinal disorders
Patologie gastrointestinali
- Pleural effusion, dyspnoea, cough Vomiting, abdominal pain, diarrhoea, nausea Gastrointestinal haemorrhage, peritonitis, ileus, colitis, gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, oesophagitis, stomatitis, constipation, dyspepsia, flatulence, eructation
Vomito, dolore addominale, diarrea, nausea Emorragia gastrointestinale, peritonite, ileo, colite, ulcera gastrica, ulcera duodenale, gastrite, esofagite, stomatite, costipazione, dispepsia, flatulenza, eruttazioni
Hepatobiliary disorders
Patologie epatobiliari
- Hepatitis, jaundice, hyperbilirubinaemia
Epatite, ittero, iperbilirubinemia
Skin and subcutaneous tissue disorders Musculoskeletal and connective Tissue disorders Renal and urinary disorders
Patologie della cute e del tessuto
Very common Common Very common Common Very common Common
Molto comune
- Skin hypertrophy, rash, acne, alopecia, - Arthralgia - Renal impairment
Ipertrofia cutanea, rash, acne, alopecia
General disorders and administration site conditions
Patologie del sistema Molto muscoloscheletrico e comune
Very common Common
Patologie renali e Molto urinarie comune
- Oedema, pyrexia, chills, pain, malaise, asthenia,
Edema, febbre, brividi, dolore, malessere, astenia
Investigations
Esami diagnostici Molto comune
Very common Common
Reazioni avverse al farmaco
- Hepatic enzyme increased, blood creatinine increased, blood lactate dehydrogenase increased, blood urea increased, blood alkaline phosphatase increased, weight decreased
Aumento degli enzimi epatici, aumento della creatinina nel sangue, aumento della lattico deidrogenasi nel sangue, aumento dell’ urea nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, perdita di peso
501 (2 g CellCept daily), 289 (3 g CellCept daily) and 277 (2 g IV / 3 g oral CellCept daily) patients were treated in Phase III studies for the prevention of rejection in renal, cardiac and hepatic transplantation, respectively.
Nota: negli studi di fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale, cardiaco ed epatico, sono stati trattati, rispettivamente, 501 (2 g di CellCept al giorno), 289 (3 g di CellCept al giorno) e 277 (2 g e. v. / 3 g orali di CellCept al giorno) pazienti.
The following undesirable effects cover adverse reactions from post-marketing experience:
I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse che si sono verificate nell’ esperienza post-marketing:
The types of adverse reactions reported during post-marketing with CellCept are similar to those seen in the controlled renal, cardiac and hepatic transplant studies.
La tipologia delle reazioni avverse riportate successivamente alla commercializzazione di CellCept sono simili a quelle rilevate durante gli studi clinici controllati nel trapianto renale, cardiaco ed epatico.
Additional adverse reactions reported during post-marketing are described below with the frequencies reported within brackets if known.
Le reazioni avverse addizionali sono riportate di seguito con le frequenze indicate tra parentesi se note.
Gastrointestinal: colitis including cytomegalovirus colitis, (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), pancreatitis, (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and intestinal villous atrophy.
Apparato gastroenterico: colite, compresa la colite da citomegalovirus (da ≥ 1/ 100 a < 1/ 10), pancreatite (da ≥ 1/ 100 a < 1/ 10) e atrofia dei villi intestinali.
Disorders related to immunosuppression: serious life-threatening infections including meningitis, endocarditis, tuberculosis and atypical mycobacterial infection.
Disordini correlati all’ immunosoppressione: infezioni a rischio per la vita, comprese meningiti, endocarditi, tubercolosi e l’ infezione da micobatteri atipici.
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leucoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including CellCept.
Casi di nefropatia associata a virus BK, così come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC, sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, compreso CellCept.
Agranulocytosis (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100) and neutropenia have been reported; therefore, regular monitoring of patients taking CellCept is advised (see section 4.4).
Sono state riportate agranulocitosi (da ≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100) e neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono CellCept (vedere paragrafo 4.4).
There have been reports of aplastic anaemia and bone marrow depression in patients treated with CellCept, some of which have been fatal.
Sono stati riportati casi isolati di anemia aplastica e depressione midollare nei pazienti trattati con CellCept, alcuni dei quali sono risultati fatali.
Hypersensitivity reactions, including angioneurotic oedema and anaphylactic reaction, have been reported.
Ipersensibilità: sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.
Congenital disorders: see further details in section 4.6.
Patologie congenite: vedere ulteriori dettagli al paragrafo 4.6.
8 4.9 Overdose
4.9 Sovradosaggio
Reports of overdoses with mycophenolate mofetil have been received from clinical trials and during post-marketing experience.
I casi riportati di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati raccolti negli studi clinici e durante l’ esperienza post-marketing.
In many of these cases, no adverse events were reported.
In molti di questi casi non sono stati riportati eventi avversi.
In those overdose cases in which adverse events were reported, the events fall within the known safety profile of the medicinal product.
In quei casi di sovradosaggio nei quali sono stati riportati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale.
It is expected that an overdose of mycophenolate mofetil could possibly result in oversuppression of the immune system and increase susceptibility to infections and bone marrow suppression (see section 4.4).
Un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe portare ad un eccesso di soppressione del sistema immunitario e ad un aumento della suscettibilità alle infezioni e soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4).
If neutropenia develops, dosing with CellCept should be interrupted or the dose reduced (see section 4.4).
Se si sviluppa neutropenia, si deve interrompere la somministrazione di CellCept o ridurne la posologia (vedere paragrafo 4.4).
Haemodialysis would not be expected to remove clinically significant amounts of MPA or MPAG.
E’ molto improbabile che l’ emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o MPAG.
Bile acid sequestrants, such as cholestyramine, can remove MPA by decreasing the enterohepatic re- circulation of the drug (see section 5.2)..
I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, quali la colestiramina, possono rimuovere l’ MPA diminuendo il ricircolo enteroepatico del farmaco (vedere paragrafo 5.2).
Mycophenolate mofetil is the 2-morpholinoethyl ester of MPA.
Il micofenolato mofetile è l' estere 2-morfolinoetilico dell' MPA.
MPA is a potent, selective, uncompetitive and reversible inhibitor of inosine monophosphate dehydrogenase, and therefore inhibits the de novo pathway of guanosine nucleotide synthesis without incorporation into DNA.
L' MPA è un inibitore potente, selettivo, non-competitivo e reversibile della inosina-monofosfato-deidrogenasi; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sintesi de novo del nucleotide guanosinico.
Because T- and B-lymphocytes are critically dependent for their proliferation on de novo synthesis of purines whereas other cell types can utilise salvage pathways, MPA has more potent cytostatic effects on lymphocytes than on other cells.
Poiché la sintesi de novo delle purine è indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l' MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule.
Following oral administration, mycophenolate mofetil undergoes rapid and extensive absorption and complete presystemic metabolism to the active metabolite, MPA.
In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene assorbito in modo rapido ed esteso e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva MPA.
As evidenced by suppression of acute rejection following renal transplantation, the immunosuppressant activity of CellCept is correlated with MPA concentration.
Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo trapianto renale, l’ attività immunosoppressiva di CellCept è correlata alla concentrazione dell’ MPA.
The mean bioavailability of oral mycophenolate mofetil, based on MPA AUC, is 94% relative to IV mycophenolate mofetil.
In base all’ AUC dell’ MPA, la biodisponibilità media del micofenolato mofetile, somministrato per via orale, è del 94% rispetto al micofenolato mofetile somministrato per via endovenosa.
Food had no effect on the extent of absorption (MPA AUC) of mycophenolate mofetil when administered at doses of 1.5 g BID to renal transplant patients.
L’ assunzione di cibo non ha mostrato avere alcun effetto sull’ assorbimento del micofenolato mofetile (AUC dell’ MPA), somministrato alla dose di 1,5 g due volte al giorno a pazienti con trapianto renale.
However, MPA Cmax was decreased by 40% in the presence of food.
Tuttavia la Cmax dell’ MPA era diminuita del 40% in presenza di cibo.
Mycophenolate mofetil is not measurable systemically in plasma following oral administration.
Il micofenolato mofetile non può essere sistematicamente dosato nel plasma dopo somministrazione orale.
MPA at clinically relevant concentrations is 97% bound to plasma albumin.
L’ MPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il 97% all’ albumina plasmatica.
As a result of enterohepatic recirculation, secondary increases in plasma MPA concentration are usually observed at approximately 6 – 12 hours post-dose.
Come conseguenza del circolo enteroepatico, si osservano di solito aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell' MPA a circa 6-12 ore dopo somministrazione del farmaco.
A reduction in the AUC of MPA of approximately 40% is associated with the co-administration of cholestyramine (4 g TID), indicating that there is a significant amount of enterohepatic recirculation.
L' associazione di colestiramina (4 g tre volte al giorno) porta ad una riduzione dell' AUC dell' MPA di circa il 40%, indicando l’ importanza del circolo enteroepatico.
MPA is metabolised principally by glucuronyl transferase to form the phenolic glucuronide of MPA (MPAG), which is not pharmacologically active.
L' MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoroniltransferasi in glucuronide fenolico dell' MPA (MPAG), non farmacologicamente attivo.
A negligible amount of substance is excreted as MPA (< 1% of dose) in the urine.
Una quantità minima viene eliminata con l’ urina in forma di MPA (< 1% della dose).
Orally administered radiolabelled mycophenolate mofetil results in complete recovery of the administered dose with 93% of the administered dose recovered in the urine and 6% recovered in the faeces.
La somministrazione orale di micofenolato mofetile radiomarcato dà luogo ad un recupero totale della dose somministrata, con il 93% della dose recuperata nell’ urina ed il 6% recuperata nelle feci.
Most (about 87%) of the administered dose is excreted in the urine as MPAG.
La maggior parte (circa 87%) della dose somministrata viene escreta con l’ urina come MPAG.
9 At clinically encountered concentrations, MPA and MPAG are not removed by haemodialysis.
Alle concentrazioni clinicamente utilizzate, l’ MPA e l’ MPAG non sono eliminati attraverso l’ emodialisi.
However, at high MPAG plasma concentrations (> 100µg/ ml), small amounts of MPAG are removed.
Tuttavia per concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (maggiori di 100 μ g/ ml) sono eliminate piccole quantità di MPAG.
In the early post-transplant period (< 40 days post-transplant), renal, cardiac and hepatic transplant patients had mean MPA AUCs approximately 30% lower and Cmax approximately 40% lower compared to the late post-transplant period (3 – 6 months post-transplant).
Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (meno di 40 giorni dopo il trapianto) i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico avevano l’ AUC media dell’ MPA inferiore di circa il 30% e la Cmax inferiore di circa il 40% rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto (3-6 mesi dopo il trapianto).
Renal impairment:
Alterazione della funzionalità renale:
In a single dose study (6 subjects/ group), mean plasma MPA AUC observed in subjects with severe chronic renal impairment (glomerular filtration rate < 25 ml• min-1• 1.73 m-2) were 28 – 75% higher relative to the means observed in normal healthy subjects or subjects with lesser degrees of renal impairment.
In uno studio con dose unica (6 soggetti/ gruppo) l' AUC media della concentrazione plasmatica dell’ MPA nei pazienti con grave disfunzione renale cronica (filtrazione glomerulare < 25 ml• min-1• 1,73 m-2) era del 28 - 75% superiore rispetto alle medie registrate nei volontari sani o in pazienti con disfunzione renale meno grave.
However, the mean single dose MPAG AUC was 3 – 6-fold higher in subjects with severe renal impairment than in subjects with mild renal impairment or normal healthy subjects, consistent with the known renal elimination of MPAG.
Tuttavia, dopo somministrazione di una dose unica, l’ AUC media dell’ MPAG era superiore di 3 - 6 volte nei soggetti con grave disfunzione renale rispetto ai soggetti con disfunzione renale meno grave o ai volontari sani.
Multiple dosing of mycophenolate mofetil in patients with severe chronic renal impairment has not been studied.
Ciò è in accordo con l’ eliminazione renale nota dell’ MPAG.
No data are available for cardiac or hepatic transplant patients with severe chronic renal impairment.
Non ci sono studi sulla somministrazione di dosi multiple di micofenolato
Delayed renal graft function:
10 mofetile nei pazienti con disfunzione renale cronica grave.
In patients with delayed renal graft function post-transplant, mean MPA AUC (0– 12h) was comparable to that seen in post-transplant patients without delayed graft function.
Non sono disponibili dati riguardanti pazienti con trapianto cardiaco o epatico affetti da disfunzione renale cronica grave.