qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Renagel tablets are film coated, off white, oval tablets with Renagel 400 imprinted on one side.
Le compresse di Renagel sono biancastre, ovali e rivestite con film, con la scritta Renagel 400 impresso su un lato.
The tablets are packed in high density polyethylene bottles with a child resistant polypropylene cap and an induction seal.
Le compresse sono confezionate in flaconi di polietilene ad alta densità, dotati di un tappo di polipropilene con chiusura di sicurezza per i bambini e di un sigillo di protezione.
Pack sizes are:
Sono disponibili le seguenti confezioni:
1 x 360 tablets 2 x 360 tablets 3 x 360 tablets
1 x 360 compresse 2 x 360 compresse 3 x 360 compresse
Manufacturing authorisation holders responsible for batch release:
Titolari dell' autorizzazione alla produzione responsabili del rilascio dei lotti:
Genzyme Ltd 12 Rookwood Way Haverhill, Suffolk CB9 8PB United Kingdom
12 Rookwood Way Haverhill, Suffolk CB9 8PB Regno Unito
48 For any information about this medicine, please contact the local representative of the Marketing Authorisation holder.
49 Per ulteriori informazioni su Renagel, contatti il rappresentate locale del titolare dell' autorizzazione all’ immissione in commercio.
This leaflet was last approved in {MM/ YYYY}.
Questo foglio illustrativo è stato approvato l' ultima volta il {MM/ AAAA}.
49 PACKAGE LEAFLET:
50 FOGLIO ILLUSTRATIVO:
- If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet,
- Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati, peggiora o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto
It binds phosphate from food in the digestive tract and so reduces serum phosphate levels in the blood.
Renagel contiene il principio attivo sevelamer, che, all’ interno dell’ apparato digerente,. lega il fosfato presente nel cibo all’ interno dell’ apparato digerente e in tal modo riduce i livelli sierici di fosfato nel sangue.
50 Adults:
51 Adulti:
51 Driving and using machines Renagel is unlikely to affect your ability to drive or to operate machines.
52 Guida di veicoli e utilizzo di macchinari È improbabile che Renagel influisca sulla capacità di guidare veicoli o di azionare macchinari.
The recommended starting dose of Renagel for adults and the elderly (> 65 years) is one or two tablets with each meal 3 times a day.
La dose iniziale di Renagel raccomandata per gli adulti e gli anziani (> 65 anni) è di una o due compresse con ciascun pasto, 3 volte al giorno.
Your doctor will check the levels of phosphate in your blood periodically and he/ she may adjust the dose of Renagel when necessary (between 1 and 5 tablets of 800 mg per meal) to reach an adequate phosphate level.
Il medico controllerà periodicamente i livelli di fosfato nel sangue e potrà regolare la dose di Renagel quando necessario (fra 1 e 5 compresse da 800 mg per ciascun pasto) al fine di pervenire ad un livello adeguato di fosfato.
Very common (likely to occur in more than 1 in 10 patients): nausea, vomiting Common (likely to occur in fewer than 1 in 10 patients and more than 1 in 100 patients): diarrhoea, indigestion, abdominal pain, constipation, flatulence.
Comuni (probabili in meno di 1 paziente su 10): diarrea, indigestione, dolore addominale, stitichezza, flatulenza.
Very rare (likely to occur in fewer than 1 in 10,000 patients): intestinal obstruction.
Molto rari (probabili in meno di 1 paziente su 10000) occlusione intestinale.
52 Medicines should not be disposed of via wastewater or household waste.
I medicinali non devono essere gettati nell’ acqua di scarico e nei rifiuti domestici.
Renagel tablets are film coated, off white, oval tablets with Renagel 800 imprinted on one side.
Le compresse di Renagel sono biancastre, ovali e rivestite con film, con la scritta Renagel 800 impresso su un lato.
6 x 30 tablets 1 x 100 tablets 1x 180 tablets 2 x 180 tablets 3 x 180 tablets
6 x 30 compresse 1 x 100 compresse 1 x 180 compresse 2 x 180 compresse 3 x 180 compresse
12 Rookwood Way Haverhill, Suffolk CB9 8PB United Kingdom
12 Rookwood Way Haverhill, Suffolk CB9 8PB Regno Unito
53 For any information about this medicine, please contact the local representative of the Marketing Authorisation holder.
54 Per ulteriori informazioni su Renagel, contatti il rappresentate locale del titolare dell' autorizzazione all’ immissione in commercio.
Detailed information on this medicine is available on the European Medicines Agency (EMEA) web site: http: / /www. emea. europa. eu.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
What is Replagal?
Che cos’ è Replagal?
Replagal is a solution for infusion into the body containing the active substance agalsidase alfa.
Replagal è una soluzione per infusione, che contiene la sostanza attiva agalsidasi alfa.
What is Replagal used for?
Per che cosa si usa Replagal?
Replagal is used to treat patients who have Fabry disease, a rare inherited disorder.
Replagal viene utilizzato per trattare pazienti affetti da malattia di Fabry, una rara patologia ereditaria.
Patients with Fabry disease do not have enough of an enzyme, alpha-galactosidase A.
I pazienti che soffrono di questa malattia presentano una carenza dell’ enzima alfa-galattosidasi A.
This enzyme normally breaks down a fatty substance called globotriaosylceramide (Gb3).
Tale enzima normalmente scompone il lipide globotriaosilceramide (Gb3).
If the enzyme is not present, Gb3 cannot be broken down and it builds up in the cells, such as kidney cells.
Se manca tale enzima, il Gb3 non può essere scomposto e si accumula nelle cellule, ad esempio in quelle renali.
People with Fabry disease may have a wide range of signs and symptoms, including severe conditions such as kidney failure, heart problems, and stroke.
I pazienti affetti dalla malattia di Fabry possono presentare un’ ampia sintomatologia, che include disturbi gravi, come insufficienza renale, problemi cardiaci e ictus.
Because the number of patients with Fabry disease is low, the disease is considered ‘ rare’, and Replagal was designated an ‘ orphan medicine ’ (a medicine used in rare diseases) on 8 August 2000.
Siccome il numero di pazienti affetti dalla malattia di Fabry è scarso, questa malattia è considerata “ rara” e l’ 8 agosto 2000 Replagal è stato designato “ medicinale orfano” (medicinale usato per curare malattie rare).
How is Replagal used?
Come si usa Replagal?
Only a doctor who has experience in treating patients with Fabry disease or other inherited metabolic diseases should give Replagal.
Replagal deve essere somministrato sotto il controllo di un medico specializzato nella cura della malattia di Fabry o di altre patologie metaboliche ereditarie.
It is used as an intravenous infusion of 0.2 mg/ kg body weight over 40 minutes given once every 2 weeks.
Viene somministrato mediante un’ infusione endovenosa di 0,2 mg/ kg di peso corporeo per 40 minuti ogni 2 settimane.
Some studies have looked at what happens to Replagal when given to children, and they suggested that Replagal could be used in children between 7 and 18 years of age at the same dose.
In alcuni studi è stato esaminato l’ effetto di Replagal somministrato ai bambini ed è stato quindi suggerito che Replagal può essere usato in bambini da 7 a 18 anni alla stessa dose.
Patients who have severe kidney damage may have a weaker response to treatment.
I pazienti che hanno gravi problemi renali presentano una risposta minore al trattamento.
Replagal is intended for long-term use.
Replagal è destinato ad un impiego a lungo termine.
How does Replagal work?
Come agisce Replagal?
Enzyme replacement therapy provides patients with the enzyme they are lacking.
Replagal è una terapia enzimatica sostitutiva, ossia una terapia che fornisce ai pazienti l’ enzima di cui mancano.
Replagal is designed to replace the human enzyme, alpha-galactosidase A, which people with Fabry disease are lacking.
Replagal è destinato a sostituire l’ enzima umano alfa-galattosidasi A, di cui sono carenti le persone affette da malattia di Fabry.
It is made by a cell that has received a gene (DNA), which makes it able to produce the enzyme.
Il principio attivo di Replagal, l’ agalsidasi alfa, è una copia dell’ enzima umano prodotta con un metodo chiamato “ tecnologia del DNA ricombinante”: l’ enzima viene prodotto da una cellula in cui è stato immesso un gene (DNA) che la rende capace di produrre l’ enzima.
The replacement enzyme helps to break down the Gb3 and stops it building up (accumulating) in the cells.
Tale enzima sostitutivo favorisce la scomposizione del Gb3 impedendone l’ accumulo nelle cellule.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged How has Replagal been studied?
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Quali studi sono stati effettuati su Replagal?
Replagal has been examined in two clinical studies, involving a total of 40 male patients.
Replagal è stato esaminato in due studi clinici, su un totale di 40 pazienti maschi.
Replagal was compared with a placebo (a dummy treatment) and its effect on pain was measured in one study and its effect on clearing Gb3 from the left ventricle (heart muscle) was studied in the other.
Replagal è stato confrontato con un placebo (trattamento fittizio); in uno studio è stato misurato il suo effetto sul dolore, mentre in un altro studio è stato esaminato il suo effetto sull’ eliminazione del Gb3 dal ventricolo sinistro (miocardio).
A further study was also carried out in 15 female (carrier) patients.
È stato anche svolto uno studio su 15 pazienti donne (carrier).
Replagal has also been studied in 24 children aged between 6 and a half and 18 years of age.
Replagal è inoltre stato studiato in 24 bambini di età compresa tra 6 anni e mezzo e 18 anni.
What benefit has Replagal shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato Replagal nel corso degli studi?
After 6 months of therapy Replagal significantly reduced pain in patients when compared to placebo (dummy) treated patients.
Dopo 6 mesi di terapia, Replagal ha ridotto notevolmente il dolore nei pazienti trattati in confronto a quelli sottoposti a placebo (trattamento fittizio).
Replagal reduced left ventricle mass by an average of 11.5 g while patients receiving placebo had an increase in left ventricular mass of 21.8 g.
Replagal ha prodotto in media una riduzione della massa del ventricolo sinistro di 11,5 g, mentre i pazienti trattati con placebo hanno subito un aumento di 21,8 g.
These results suggest the symptoms of the disease improving or the disease becoming stable.
Questi risultati indicano che i sintomi della malattia migliorano o che la malattia rimane stabile.
The effects in female patients were shown to be comparable to the results seen in male patients.
Nelle donne gli effetti sono risultati comparabili ai risultati riscontrati negli uomini.
Children who received 6-month treatment with Replagal had no increase in heart, and the levels of Gb3 in their blood was reduced.
I bambini che hanno ricevuto un trattamento di 6 mesi con Replagal non hanno mostrato un aumento della massa cardiaca ed i livelli di Gb3 nel sangue erano diminuiti.
What is the risk associated with Replagal?
Qual è il rischio associato a Replagal?
During the studies the most common side effects (seen in more than 1 patient in 10) are caused by the infusion rather than the medicine.
Gli effetti collaterali più comuni (riscontrati in più di un paziente su 10 durante gli studi) sono causati dall’ infusione piuttosto che dal medicinale stesso.
These reactions are mainly chills, headache, nausea, pyrexia (fever), flushing and fatigue (tiredness), and are rarely severe.
Si tratta soprattutto di brividi, mal di testa, nausea, piressia (febbre), rossore del volto e fatica (stanchezza), che generalmente non sono gravi.
Other very common side effects were pain and discomfort.
Tra gli altri effetti indesiderati molto comuni figurano dolore e disagio.
Side effects reported in children are similar to those seen in adult patients.
Gli effetti collaterali segnalati nei bambini sono simili a quelli riscontrati negli adulti.
For the full list of all side effects reported with Replagal, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Replagal, si rimanda al foglio illustrativo.
Patients who receive Replagal can develop antibodies (proteins that are produced in response to Replagal and can affect treatment).
I pazienti che assumono Replagal possono sviluppare anticorpi (proteine prodotte come reazione a Replagal, che possono compromettere il trattamento).
Replagal should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to agalsidase alfa or any of the other ingredients.
Replagal non deve essere utilizzato in soggetti che potrebbero rivelarsi ipersensibili (allergici) all’ agalsidasi alfa o ad altri ingredienti del medicinale.
Why has Replagal been approved?
Perché è stato approvato Replagal?
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) decided that for patients with Fabry disease, treatment with Replagal might provide long-term clinical benefits.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che per i pazienti affetti da malattia di Fabry, il trattamento con Replagal è in grado di produrre benefici clinici nel lungo periodo.
The CHMP decided that Replagal’ s benefits are greater than its risks and recommended that Replagal be given marketing authorisation.
Il CHMP ha deciso che i benefici di Replagal sono superiori ai rischi e ha raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per il medicinale.
Replagal has been authorised under "Exceptional Circumstances", because, as the disease is rare, it has not been possible to obtain complete information on the medicine.
Replagal è stato autorizzato “ in circostanze eccezionali”, poiché, dato che viene impiegato per trattare una malattia rara, non è stato possibile ottenere informazioni più dettagliate sul medicinale.
Every year, the European Medicines Agency (EMEA) reviews any new information that may have become available and this summary will be updated as necessary.
L’ Agenzia europea per i medicinali (EMEA) riesamina ogni anno le nuove informazioni disponibili e, se necessario, la presente sintesi sarà aggiornata.
What information is still awaited for Replagal?
Quali informazioni sono ancora attese per Replagal?
The company that makes Replagal will carry further studies with the medicine, looking in particular at the results of 5-year treatment, other dosages, maintenance dosages, and studies in children.
La ditta che produce Replagal svolgerà ulteriori studi sul medicinale, soprattutto per ottenere i risultati di 5 anni di terapia, altre posologie, dosi di mantenimento e studi sui bambini.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Replagal to TKT Europe AB on 3 August 2001.
Altre informazioni su Replagal Il 3 agosto 2001 la Commissione europea ha rilasciato alla TKT Europe AB un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Replagal, valida in tutta l’ Unione europea.
The marketing authorisation was renewed on 3 August 2006.
L’ autorizzazione all’ immissione in commercio è stata rinnovata il 3 agosto 2006.
The record of Replagal’ s designation as an Orphan medicine is available here.
Per la registrazione della qualifica di medicinale orfano di Replagal, cliccare qui.
The full EPAR for Replagal is available here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Replagal, cliccare qui.
Replagal 1 mg/ ml concentrate for solution for infusion.
Replagal 1 mg/ ml concentrato per soluzione per infusione.
Each vial of 1 ml of concentrate contains 1 mg of agalsidase alfa.
1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di agalsidasi alfa Ogni flaconcino da 1 ml di concentrato contiene 1 mg di agalsidasi alfa.
Each vial of 3.5 ml of concentrate contains 3.5 mg of agalsidase alfa.
Ogni flaconcino da 3,5 ml di concentrato contiene 3,5 mg di agalsidasi alfa.
Agalsidase alfa is the human protein α -galactosidase A produced in a human cell line by genetic engineering technology.
Agalsidasi alfa è la proteina α -galattosidasi A umana prodotta con tecniche di ingegneria genetica in linee cellulari umane.
A clear and colourless solution.
Soluzione limpida ed incolore.
Replagal is indicated for long-term enzyme replacement therapy in patients with a confirmed diagnosis of Fabry Disease (α -galactosidase A deficiency).
Replagal è indicato come terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di malattia di Fabry (carenza di α -galattosidasi A).
Replagal treatment should be supervised by a physician experienced in the management of patients with Fabry Disease or other inherited metabolic diseases.
Replagal deve essere somministrato sotto il controllo di un medico specializzato nella cura della malattia di Fabry o di altre patologie metaboliche ereditarie.
Replagal is administered at a dose of 0.2 mg/ kg body weight every other week by intravenous infusion over 40 minutes.
Replagal viene somministrato a settimane alterne a un dosaggio di 0,2 mg/ kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa della durata di 40 minuti.
For preparation and administration instructions, see section 6.6.
Per le istruzioni relative alla preparazione e all’ uso, vedere paragrafo 6.6.
Patients aged over 65 years Studies in patients over the age of 65 have not been performed and no dosage regimen can presently be recommended in these patients as safety and efficacy have not yet been established.
Pazienti di età superiore ai 65 anni Non sono stati effettuati studi su pazienti oltre i 65 anni e attualmente per questi pazienti non è possibile consigliare un dosaggio terapeutico, data la mancanza di valutazioni sulla sicurezza e l' efficacia.
Patients with hepatic impairment No studies have been performed in patients with hepatic impairment.
Pazienti con insufficienza epatica Non sono stati effettuati studi in pazienti affetti da insufficienza epatica.
Patients with renal impairment No dose adjustment is necessary in patients with renal impairment.
Pazienti con insufficienza renale Nei pazienti affetti da insufficienza renale, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio.
The presence of extensive renal damage (eGFR < 60mL/ min) may limit the renal response to enzyme replacement therapy.
In presenza di un grave danno renale (VFG stimata < 60 ml/ min) la risposta renale alla terapia enzimatica sostitutiva può essere limitata.
Limited data are available in patients on dialysis or post-kidney transplantation, no dose adjustment is recommended.
I dati disponibili nei pazienti in dialisi o dopo trapianto renale sono scarsi, non si consiglia alcun aggiustamento del dosaggio.
Paediatric Patients The experience in children is limited.
2 Pazienti pediatrici L' esperienza sui bambini è limitata.
Studies in children (0-6 years) have not been performed and no dosage regimen can presently be recommended in the patients as safety and efficacy have not yet been established.
Non sono stati effettuati studi su bambini (di età compresa tra 0 e 6 anni) e attualmente non è possibile indicare alcun regime posologico nei pazienti, non essendo state definite l’ efficacia e la sicurezza.
Because no unexpected safety issues were encountered in
Al momento i dati clinici limitati nei bambini di età compresa fra 7 e 18 anni non consentono di consigliare un regime posologico ottimale (vedere paragrafo 5.2).
2 the 6 month study with Replagal administered at 0.2 mg/ kg in this population, this dose regimen is suggested for children between 7– 18 years of age.
Dal momento che nello studio di 6 mesi con Replagal somministrato in questa popolazione alla dose di 0,2 mg/ kg, non si sono verificati eventi imprevisti legati alla sicurezza, questo è il regime posologico consigliato per i bambini di età compresa fra 7 e 18 anni.
Idiosyncratic infusion related reactions 13.7% of patients treated with Replagal in clinical trials have experienced idiosyncratic infusion related reactions.
Reazioni idiosincratiche da infusione Negli studi clinici, il 13,7% dei pazienti trattati con Replagal ha sviluppato reazioni idiosincratiche da infusione.
Overall, the percentage of infusion related reactions was significantly lower in females than males.
Nel complesso, la percentuale di reazioni da infusione è risultata significativamente inferiore nelle donne rispetto agli uomini.
The most common symptoms have been rigors, headache, nausea, pyrexia, flushing and fatigue.
I sintomi più comunemente riportati sono stati brividi, cefalea, nausea, piressia, arrossamento e affaticamento.
Serious infusion reactions have been reported uncommonly; symptoms reported include pyrexia, rigors, tachycardia, urticaria, nausea/ vomiting, angioneurotic oedema with throat tightness, stridor and swollen tongue.
Casi seri di reazione all’ infusione sono stati riportati poco frequentemente; i sintomi riferiti includono piressia, brividi, tachicardia, orticaria, nausea/ vomito, edema angioneurotico con chiusura della gola, stridore e gonfiore della lingua.
Other infusion-related symptoms may include dizziness and hyperhidrosis.
Tra gli altri sintomi correlati all’ infusione potrebbero figurare capogiro e iperidrosi.
The onset of infusion related reactions has generally occurred within the first 2-4 months after initiation of treatment with Replagal although later onset (after 1 year) has been reported as well.
L' insorgenza di reazioni correlate all' infusione si è verificata generalmente durante i primi 2-4 mesi dall’ inizio del trattamento con Replagal sebbene sia stata segnalata anche un' insorgenza più tardiva (dopo 1 anno).
These effects have decreased with time.
Col tempo questi effetti si sono comunque ridotti.
If mild or moderate acute infusion reactions occur, medical attention must be sought immediately and appropriate actions instituted.
Qualora si verificasse una reazione acuta lieve o moderata all’ infusione, è necessario fornire pronta assistenza medica e intraprendere le appropriate contromisure.
The infusion can be temporarily interrupted (5 to 10 minutes) until symptoms subside and the infusion may then be restarted.
È possibile interrompere temporaneamente la somministrazione (per 5-10 minuti) fino alla regressione dei sintomi, per poi riavviarla.
Mild and transient effects may not require medical treatment or discontinuation of the infusion.
Effetti indesiderati lievi e transitori potrebbero non richiedere un trattamento medico o l' interruzione dell' infusione.
In addition, oral or intravenous pre-treatment with antihistamines and/ or corticosteroids, from 1 to 24 hours prior to infusion may prevent subsequent reactions in those cases where symptomatic treatment was required.
Inoltre, un pretrattamento per via orale o endovenosa a base di antistaminici e/ o corticosteroidi effettuato da 1 a 24 ore prima dell’ infusione può prevenire la successiva comparsa di reazioni nei pazienti che necessitano di un trattamento sintomatico.
Allergic-type hypersensitivity reactions As with any intravenous protein product, allergic-type hypersensitivity reactions are possible.
Reazioni di ipersensibilità di tipo allergico Come per tutti i prodotti proteici per infusione endovenosa, è possibile che si verifichino reazioni di ipersensibilità di tipo allergico.
The current medical standards for emergency treatment are to be observed.
In caso di reazione allergica grave o di tipo anafilattico, si dovrà interrompere immediatamente la somministrazione di Replagal ed istituire una terapia adeguata, in conformità con le attuali normative mediche per il trattamento di emergenza.
IgG antibodies to the protein As with all protein pharmaceutical products, patients may develop IgG antibodies to the protein.
Sviluppo di anticorpi IgG Come tutte le proteine farmacologicamente attive, Replagal può indurre lo sviluppo di anticorpi IgG.
A low titre IgG antibody response has been observed in approximately 24% of the male patients treated with Replagal.
Il 24% circa dei pazienti di sesso maschile in terapia ha sviluppato un basso titolo di anticorpi IgG anti- Replagal.
Based on limited data this percentage has been found to be lower (7%) in the male paediatric population.
Sulla base dei dati limitati di cui si dispone, questa percentuale è risultata inferiore (7%) nella popolazione pediatrica maschile.
These IgG antibodies appeared to develop following approximately 3-12 months of treatment.
Apparentemente, questi anticorpi IgG vengono prodotti dopo un periodo di somministrazione compreso fra 3 e 12 mesi.
After 12 to 54 months of therapy, 17% of Replagal treated patients were still antibody positive whereas 7% showed evidence for the development of immunologic tolerance, based on the disappearance of IgG antibodies over time.
Dopo un periodo di trattamento variabile da 12 a 54 mesi, il 17% dei pazienti in terapia con Replagal risulta ancora positivo ai test anticorpali mentre il 7% evidenzia lo sviluppo di una tolleranza immunologica sulla base della scomparsa nel tempo degli anticorpi IgG.
The remaining 76% remained antibody negative throughout.
Il restante 76% continua a mostrare negatività agli anticorpi per tutto il tempo.
No IgE antibodies have been detected in any patient receiving Replagal.
In nessun paziente in trattamento con Replagal sono stati individuati anticorpi IgE.
Patients with renal impairment The presence of extensive renal damage may limit the renal response to enzyme replacement therapy, possibly due to underlying irreversible pathological changes.
Pazienti con insufficienza renale La presenza di un danno renale esteso può limitare la risposta renale alla terapia di sostituzione enzimatica, forse a causa di sottostanti alterazioni patologiche irreversibili.
In such cases, the loss of renal function remains within the expected range of the natural progression of disease.
In tali casi, la riduzione di funzionalità renale rimane entro i limiti previsti dal naturale decorso della malattia.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
3 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’ interazione
Replagal should not be co-administered with chloroquine, amiodarone, benoquin or gentamicin since these substances have the potential to inhibit intra-cellular α -galactosidase activity.
Replagal non deve essere somministrato in concomitanza con clorochina, amiodarone, benoquin o gentamicina, in quanto tali sostanze sono potenzialmente in grado di inibire l’ attività intracellulare di α -galattosidasi.
As α -galactosidase A is itself an enzyme, it would be an unlikely candidate for cytochrome P450 mediated drug-drug interactions.
Poiché l’α -galattosidasi A è un enzima, è improbabile che possa risentire di interazioni con altri farmaci mediate dal citocromo P450.
In clinical studies, neuropathic pain medicinal products (such as carbamazepine, phenytoin and gabapentin) were administered concurrently to most patients without any evidence of interaction.
Nel corso degli studi clinici, la maggior parte dei pazienti è stata sottoposta alla contemporanea somministrazione di Replagal e di analgesici contro il dolore neuropatico (quali carbamazepina, fenitoina e gabapentin) senza che si sia evidenziata alcuna interazione.
Very limited clinical data on pregnancies exposed to Replagal (n=4) have shown no adverse effects on the mother and newborn child.
Dati clinici molto limitati sulle gravidanze esposte a Replagal (n=4) non hanno mostrato effetti avversi sulla madre e sul neonato.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy or embryonal/ foetal development when exposed during organogenesis (see Section 5.3).
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza o sviluppo embrionale/ fetale nella fase di organogenesi (vedere paragrafo 5.3).
It is not known whether Replagal is excreted in human milk.
Non è noto se Replagal venga escreto nel latte umano.
Caution should be exercised when prescribing to pregnant or breast-feeding women.
È necessario essere prudente nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza o durante l’ allattamento.
Replagal has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Replagal non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
The most commonly reported undesirable effects were infusion associated reactions, which occurred in 13.7% of patients treated with Replagal in clinical trials.
Tra gli effetti indesiderati più comuni si sono registrate le reazioni associate all' infusione che hanno interessato il 13,7% dei pazienti trattati con Replagal in studi clinici.
Most undesirable effects were mild to moderate in severity.
Nella maggior parte dei casi, gli effetti evidenziati erano di gravità da lieve a moderata.
Table 1 lists adverse drug reactions (ADRs) reported for the 153 patients treated with Replagal in clinical trials, including 21 patients with history of endstage renal disease and 17 female patients.
La tabella 1 elenca le reazioni avverse riscontrate in 153 pazienti sottoposti a trattamento con Replagal nel corso di sperimentazioni cliniche, compresi 21 pazienti con anamnesi di nefropatia terminale e 17 pazienti di sesso femminile.
Information is presented by system organ class and frequency (very common > 1/ 10; common > 1/ 100 ,< 1/10; uncommon > 1/1000 ,< 1/100).
Le informazioni sono presentate per classi sistemiche organiche e frequenza (molto comune > 1/ 10; comune > 1/ 100, < 1/10; non comune > 1/ 1.000, < 1/ 100).
The occurrence of an event in a single patient is defined as uncommon in view of the number of patients treated.
In considerazione del numero di pazienti trattati, un evento verificatosi in un singolo paziente viene definito non comune.
A single patient could be affected by several ADRs.
In un singolo paziente, si possono essere manifestati più reazioni avverse.
Table 1 Metabolism and nutrition disorders
Tabella 1 Alterazioni del metabolismo e della nutrizione edema periferico Comuni:
headache dizziness, dysgeusia, neuropathic pain, tremor, hypersomnia, hypoesthesia, paraesthesia
cefalea capogiri, disgeusia, dolore neuropatico, tremore, ipersonnia, ipoestesia, parestesia
Ear and labyrinth disorders
Alterazioni dell' apparato uditivo e vestibolare
tinnitus, tinnitus aggravated
tinnito, tinnito aggravato
tachycardia, palpitations
tachicardia, palpitazioni
Vascular disorders
4 Alterazioni del sistema vascolare
Very Common:
Molto comuni:
flushing hypertension
arrossamento ipertensione
cough, hoarseness, throat tightness, dyspnoea, nasopharyngitis, pharyngitis, throat secretion increased, rhinorrhoea
Alterazioni dell' apparato respiratorio, del torace e del mediastino tosse, raucedine, chiusura della gola, dispnea, nasofaringite, faringite, Comuni: aumentata secrezione della gola, rinorrea Alterazioni dell' apparato gastrointestinale
nausea diarrhoea, vomiting, abdominal pain/ discomfort
nausea diarrea, vomito, dolore/ disagio addominale
acne, erythema, pruritus, rash, livedo reticularis angioneurotic oedema, urticaria
acne, eritema, prurito, rash, livedo reticularis edema angioneurotico, orticaria
4 Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Alterazioni dell' apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo
musculoskeletal discomfort, myalgia, back pain, limb pain, peripheral swelling, arthralgia, joint swelling
disagio a carico dell’ apparato muscoloscheletrico, mialgia, mal di schiena, dolori agli arti, edema periferico, artralgia, edema articolare
sensation of heaviness
senso di pesantezza
rigors pyrexia, pain and discomfort, fatigue fatigue aggravated, feeling hot, feeling cold, asthenia, chest pain, chest tightness, influenza like illness, injection site rash, malaise
brividi, piressia, dolore e disagio, affaticamento affaticamento aggravato, senso di calura, senso di freddo, astenia, dolore al petto, senso di costrizione al petto, sintomi simil-influenzali, rash nella sede di iniezione, malessere
corneal reflex decreased oxygen saturation decreased
riduzione del riflesso corneale riduzione della saturazione di ossigeno
Adverse drug reactions reported in patients with history of end stage renal disease were similar to those reported in the general patient population.
Le reazioni avverse segnalati nei pazienti con anamnesi di nefropatia terminale sono risultati simili a quelli segnalati nella popolazione complessiva dei pazienti.
Adverse drug reactions reported in the paediatric population (children and adolescents) were, in general, similar to those reported in adults.
Le reazioni avverse da farmaci riportate nella popolazione pediatrica (bambini e adolescenti) sono state, in generale, simili a quelle riportate negli adulti.
However, infusion related reactions and pain exacerbation occurred more frequently.
Tuttavia le reazioni da infusione e l’ esacerbazione del dolore si sono verificate con maggiore frequenza.
The most frequent were mild infusion-related reactions that mainly included rigors, pyrexia, flushing, headache, nausea, and dyspnoea.
Le più frequenti sono state lievi reazioni correlate all’ infusione, tra le quali soprattutto brividi, piressia, arrossamento, cefalea, nausea e dispnea.
ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci dell’ apparato gastrointestinale e del metabolismo – Enzimi, codice ATC:
A16AB03 agalsidase alfa.
A16AB03 agalsidasi alfa.
Fabry Disease is a glycosphingolipid storage disorder that is caused by deficient activity of the lysosomal enzyme α -galactosidase A, resulting in accumulation of globotriaosylceramide (also referred to as Gb3 or CTH), the glycosphingolipid substrate for this enzyme.
La malattia di Fabry è un' alterazione del metabolismo dei glicosfingolipidi provocata dalla riduzione dell’ attività dell’ enzima lisosomiale α -galattosidasi A, che determina l' accumulo del glicosfingolipide substrato di tale enzima denominato globotriaosilceramide (anche nota come Gb3 o CTH).
Agalsidase alfa catalyses the hydrolysis of Gb3, cleaving a terminal galactose residue from the molecule.
L’α - agalsidasi catalizza l’ idrolisi della Gb3, staccando il residuo terminale di galattosio dalla molecola.
Treatment with the enzyme has been shown to reduce accumulation of Gb3 in many cell types including endothelial and parenchymal cells.
Il trattamento con l’ enzima ha dimostrato di ridurre l’ accumulo della Gb3 in molte tipologie cellulari dell’ organismo, comprese le cellule endoteliali e parenchimali.
Agalsidase alfa has been produced in a human cell line to provide for a human glycosylation profile that can influence uptake by mannose-6-phosphate receptors on the surface of target cells.
L’α -agalsidasi viene prodotta in linee cellulari umane per ottenere un enzima caratterizzato da un profilo di glicosilazione umano in grado di influenzare la captazione dei recettori per il mannosio 6 fosfato presenti sulla superficie delle cellule bersaglio.
The safety and efficacy of Replagal was assessed in two randomised, double blind, placebo controlled studies and open label extension studies, in a total of forty patients with a diagnosis of Fabry Disease based on clinical and biochemical evidence.
La sicurezza e l’ efficacia di Replagal sono state valutate in due studi randomizzati in doppio cieco, placebo-controllati, ampliati in aperto, che hanno interessato quaranta pazienti con diagnosi positiva per la malattia di Fabry formulata sulla base di evidenze cliniche e biochimiche.
Patients received the recommended dosage of 0.2 mg/ kg of Replagal.
Ai pazienti è stata somministrata la dose consigliata di 0,2 mg/ kg di Replagal.
Twenty-five patients completed the first study and entered an extension study.
Venticinque pazienti hanno completato il primo studio e sono entrati nella fase di proseguimento della sperimentazione.
This was associated with a significant reduction in chronic neuropathic pain medication use and number of days on pain medication.
Dopo 6 mesi di terapia, tra i pazienti sottoposti a trattamento con Replagal si è registrata una significativa riduzione del dolore, rispetto ai pazienti trattati con placebo (p=0,021), misurata in base alla Brief Pain Inventory (una scala convalidata di misura del dolore), alla quale si è accompagnata una significativa diminuzione dell’ uso su base cronica di analgesici contro il dolore neuropatico e del numero di giorni di terapia con analgesici.
In subsequent studies, in male paediatric patients, a reduction in pain was observed after 9 and 12 months of Replagal therapy compared to pre-treatment baseline.
In studi successivi, su pazienti maschi in età pediatrica, dopo 9 e 12 mesi di terapia con Replagal è stata osservata una riduzione del dolore rispetto alle condizioni basali prima del trattamento.
5 Twelve to 18 months of treatment with Replagal resulted in improvement in quality of life (QoL), as measured by validated instruments.
Il trattamento con Replagal per 12-18 mesi ha comportato un miglioramento della qualità della vita (QdV), misurato con strumenti validati.
After 6 months of therapy Replagal stabilised renal function compared with a decline in placebo treated patients.
Dopo 6 mesi di terapia, Replagal ha stabilizzato la funzionalità renale, rispetto alla riduzione osservata nei pazienti in trattamento con placebo.
Kidney biopsy specimens revealed a significant increase in the fraction of normal glomeruli and a significant decrease in the fraction of glomeruli with mesangial widening in patients treated with Replagal in contrast to the patients treated with placebo.
L’ esame bioptico del rene nei pazienti in trattamento con Replagal ha evidenziato un significativo incremento dei glomeruli normali e una significativa riduzione dei glomeruli caratterizzati da ispessimento del mesangio, contrariamente a quanto osservato nei pazienti del gruppo placebo.
After 12 to 18 months of maintenance therapy, Replagal improved renal function as measured by inulin based glomerular filtration rate by 8.7 ± 3.7 ml/ min.
Dopo una terapia di mantenimento della durata variabile da 12 a 18 mesi, Replagal ha migliorato la funzionalità renale, come dimostrato dalla misurazione della velocità di filtrazione glomerulare basata sull' azione dell' inulina, dell' 8,7 ± 3,7 ml/ min.
(p=0.030).
(p=0,030).
Longer term therapy (48-54 months) resulted in stabilisation of GFR in male patients with normal baseline GFR (≥ 90 mL/ min/ 1.73 m2) and with mild to moderate renal dysfunction (GFR 60 to < 90 mL/ min/ 1.73 m2), and in slowing of the rate of decline in renal function and progression to end-stage renal disease in male Fabry patients with more severe renal dysfunction (GFR 30 to < 60 mL/ min/ 1.73 m2).
Un trattamento più prolungato (48-54 mesi) ha determinato la stabilizzazione della VFG nei pazienti di sesso maschile con VFG normale all’ ingresso (≥ 90 ml/ min/ 1,73 m2) e con disfunzione renale da lieve a moderata (VFG da 60 a < 90 ml/ min/ 1,73 m2) e un rallentamento del tasso di declino della funzione renale e della progressione verso la nefropatia terminale nei pazienti di sesso maschile con malattia di Fabry con disfunzione renale più grave (VFG da 30 a < 60 ml/ min/ 1,73 m2).
In male paediatric Fabry patients, hyperfiltration can be the earliest manifestation of renal involvement in the disease.
In pazienti maschi in età pediatrica con malattia di Fabry l’ iperfiltrazione può essere la prima manifestazione del coinvolgimento del rene nella malattia.
Reduction in their hypernormal eGFRs was observed within 6 months of initiating Replagal therapy.
Entro 6 mesi dall’ inizio della terapia con Replagal è stata osservata la riduzione dei loro valori di VFG stimate superiori al normale.
In a second study, fifteen patients with left ventricular hypertrophy completed a 6 month placebo- controlled study and entered an extension study.
In un secondo studio, quindici pazienti affetti da ipertrofia ventricolare sinistra hanno terminato uno studio placebo-controllato di 6 mesi e sono entrati nella fase di proseguimento della sperimentazione.
Treatment with Replagal resulted in an 11.5 g decrease in left ventricular mass as measured by magnetic resonance imaging (MRI) in the controlled study, while patients receiving placebo exhibited an increase in left ventricular mass of 21.8 g.
Il trattamento con Replagal ha determinato una riduzione della massa del ventricolo sinistro pari a 11,5 g, come evidenziato dall’ immagine a risonanza magnetica, mentre i pazienti del gruppo placebo hanno mostrato un aumento dello stesso parametro di 21,8 g.
In addition, in the first study involving 25 patients, Replagal effected a significant reduction in cardiac mass after 12 to 18 months of maintenance therapy (p < 0.001).
L’ uso di Replagal è inoltre
Replagal was also associated with improved myocardial contractility, a decrease in mean QRS duration and a concomitant decrease in septal thickness on echocardiography.
6 apparso associato a un miglioramento della contrattilità del miocardio, a una riduzione della durata media del QRS e a una concomitante diminuzione dello spessore del setto all’ esame ecocardiografico.
Two patients with right bundle branch block in the studies conducted reverted to normal following therapy with Replagal.
Per due pazienti affetti da blocco cardiaco di branca destro durante lo studio, la patologia si è normalizzata al termine della terapia con Replagal.
Subsequent open label studies demonstrated significant reduction from baseline in left ventricular mass by echocardiography in both male and female Fabry patients over 24 to 36 months of Replagal treatment.
Successivi studi in aperto hanno dimostrato una riduzione significativa della massa del ventricolo sinistro all’ ecocardiogramma rispetto ai livelli iniziali, nei pazienti di sesso maschile e femminile con malattia di Fabry dopo 24-36 mesi di terapia con Replagal.
The reductions in LV mass observed by echocardiography in both male and female Fabry patients over 24 to 36 months of Replagal treatment were associated with meaningful symptom improvement as measured using the NYHA and CCS in Fabry patients with severe heart failure or anginal symptoms at baseline.
Alle riduzioni della massa del VS osservate all’ ecocardiogramma in pazienti di sesso maschile e femminile con malattia di Fabry dopo 24-36 mesi di terapia con Replagal si è associato un miglioramento importante dei sintomi secondo la NYHA e la CCS nei pazienti con malattia di Fabry e scompenso cardiaco grave o sintomi anginosi all’ ingresso.
Compared with placebo, treatment with Replagal also reduced accumulation of Gb3.
Rispetto alla somministrazione di placebo, il trattamento con Replagal produce anche una riduzione dei depositi di Gb3.
After the first 6 months of therapy mean decreases of approximately 20 - 50% were observed in plasma, urine sediment and liver, kidney and heart biopsy samples.
Dopo i primi 6 mesi di terapia, le diminuzioni medie misurate nel plasma e nel sedimento urinario, nonché nelle biopsie epatiche, renali e cardiache, sono risultate comprese tra il 20 e il 50%.
After 12 to 18 months treatment a reduction of 50 – 80% was observed in plasma and urine sediment.
Dopo un periodo di trattamento variabile da 12 a 18 mesi, è stata osservata una riduzione del 50-80% nei sedimenti plasmatici e delle urine.
The metabolic effects were also associated with clinically significant weight gain, increased sweating and increased energy.
Gli effetti metabolici erano inoltre associati a un aumento ponderale clinicamente significativo, a un’ aumentata sudorazione e a una maggiore energia.
Consistent with the clinical effects of Replagal, treatment with the enzyme reduced accumulation of Gb3 in many cell types, including renal glomerular and tubular epithelial cells, renal capillary endothelial cells (cardiac and dermal capillary endothelial cells were not examined) and cardiac myocytes.
In accordo con lo spettro di effetti clinici caratteristico di Replagal, il trattamento enzimatico ha ridotto l’ accumulo di Gb3 in molte tipologie cellulari, quali le cellule glomerulari, tubulari epiteliali e capillari endoteliali del rene (le cellule capillari endoteliali cardiache e cutanee non sono state esaminate), nonché i miociti cardiaci.
In male paediatric Fabry patients plasma Gb3 decreased 40-50% after 6 months of Replagal therapy and this reduction persisted after a total of 12 months of treatment.
Nei pazienti maschi con malattia di Fabry in età pediatrica il Gb3 plasmatico si è ridotto del 40-50% dopo 6 mesi di terapia con Replagal, e la riduzione si è mantenuta dopo i 12 mesi di trattamento.
Antibodies to agalsidase alfa have not been shown to be associated with any clinically significant effects on safety (e. g. infusion reactions) or efficacy.
Non si è evidenziata alcuna correlazione degli anticorpi anti-agalsidasi alfa con effetti clinicamente significativi sulla sicurezza (es. reazioni all' infusione) o sull' efficacia.
Infusion of Replagal at home may be considered for patients who are tolerating their infusions well.
Nei pazienti che tollerano bene l’ infusione si può prendere in considerazione la somministrazione di Replagal a domicilio.
6 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Single doses ranging from 0.007 - 0.2 mg enzyme per kg body weight were administered to adult male patients as 20 - 40 minute intravenous infusions while female patients received 0.2 mg enzyme per kg body weight as 40 minute infusions.
Dosi singole variabili da 0,007 a 0,2 mg di enzima per kg di peso corporeo sono state somministrate a pazienti adulti di sesso maschile mediante infusione endovenosa di durata compresa tra 20 e 40 minuti, mentre a pazienti di sesso femminile sono stati somministrati 0,2 mg di enzima per kg di peso corporeo per infusione della durata di 40 minuti.
The pharmacokinetic properties were essentially unaffected by the dose of the enzyme.
Le proprietà farmacocinetiche sono risultate pressoché indipendenti dalla dose di enzima somministrata.
Following a single intravenous dose of 0.2 mg/ kg, agalsidase alfa had a biphasic distribution and elimination profile from the circulation.
Dopo la somministrazione di una singola dose di 0,2 mg/ kg, agalsidasi alfa presentava un profilo di distribuzione e di eliminazione dal torrente circolatorio di tipo bifasico.
Pharmacokinetic parameters were not significantly different between male and female patients.
I parametri farmacocinetici non sono risultati significativamente differenti nei due sessi.
Elimination half-lives were 108 ± 17 minutes in males compared to 89 ± 28 minutes in females and volume of distribution was approximately 17% body weight in both sexes.
L’ emivita di eliminazione plasmatica è risultata pari a circa 108 ± 17 minuti nei maschi, rispetto a 89 ± 28 nelle femmine ed il volume di distribuzione circa il 17% del peso corporeo in entrambi i sessi.
Clearance normalised for body weight was 2.66 and 2.10 ml/ min/ kg for males and females, respectively.
La clearance plasmatica normalizzata per il peso corporeo è risultata pari a 2,66 e 2,10 ml/ min/ kg nei maschi e nelle femmine, rispettivamente.
Based on the similarity of pharmacokinetic properties of agalsidase alfa in both males and females, tissue distribution in major tissues and organs is also expected to be comparable in male and female patients.
Vista la sostanziale sovrapponibilità del profilo farmacocinetico di agalsidasi alfa nei due sessi, è presumibile che anche la distribuzione ai più importanti tessuti ed organi sia similare nei maschi e nelle femmine.
In children (aged 7-18 years), Replagal administered at 0.2 mg/ kg was cleared faster from the circulation than in adults.
Nei bambini di età compresa tra 7 e 18 anni Replagal, somministrato alla dose di 0,2 mg/ kg, è stato eliminato dalla circolazione più rapidamente che negli adulti.
Mean clearance of Replagal in children aged (7-11 years), in adolescents (aged 12-18 years), and adults was 4.2 ml/ min/ kg, 3.1 ml/ min/ kg, and 2.3 ml/ min/ kg, respectively.
La clearance media di Replagal nei bambini tra i 7 e gli 11 anni, negli adolescenti tra i 12 e i 18 anni e negli adulti è stata rispettivamente di 4,2 ml/ min/ kg, 3,1 ml/ min/ kg, e 2,3 ml/ min/ kg.