qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
of a sulphonylurea and for whom metformin is inappropriate due to contraindications or intolerance,
somministrazione della dose massima tollerata di una sulfanilurea e per i quali la terapia con metformina è inappropriata a causa di controindicazioni o intolleranza,
- a thiazolidinedione, in patients with insufficient glycaemic control and for whom the use of a
- un tiazolidinedione, in pazienti con insufficiente controllo glicemico e per i quali è appropriato
thiazolidinedione is appropriate.
l’ uso di un tiazolidinedione.
Adults When used in dual combination with metformin or a thiazolidinedione, the recommended daily dose of vildagliptin is 100 mg, administered as one dose of 50 mg in the morning and one dose of 50 mg in the evening.
Adulti Se usato in duplice terapia in associazione a metformina o un tiazolidinedione, la dose giornaliera raccomandata di vildagliptin è 100 mg, somministrata in una dose da 50 mg al mattino e una dose da 50 mg alla sera.
When used in dual combination with a sulphonylurea, the recommended dose of vildagliptin is 50 mg once daily administered in the morning.
Se usato in duplice terapia in associazione con una sulfanilurea, la dose raccomandata di vildagliptin è 50 mg una volta al giorno, somministrata al mattino.
In this patient population, vildagliptin 100 mg daily was no more effective than vildagliptin 50 mg once daily.
In questa popolazione di pazienti, la somministrazione di vildagliptin 100 mg al giorno non è risultata più efficace di vildagliptin 50 mg una volta al giorno.
Doses higher than 100 mg are not recommended.
Non sono raccomandate dosi superiori a 100 mg.
The safety and efficacy of vildagliptin as triple oral therapy in combination with metformin and a thiazolidinedione or with metformin and a sulphonylurea has not been established.
Non sono state stabilite la sicurezza e l’ efficacia di vildagliptin in triplice terapia orale in associazione a metformina e un tiazolidinedione o a metformina e una sulfanilurea.
Galvus can be administered with or without a meal (see also section 5.2).
Galvus può essere assunto indipendentemente dai pasti (vedere anche paragrafo 5.2).
2 Additional information on special populations Renal impairment No dose adjustment is required in patients with mild renal impairment (creatinine clearance ≥ 50 ml/ min).
2 Informazioni aggiuntive per particolari popolazioni di pazienti Compromissione della funzionalità renale Non è richiesto un aggiustamento della dose in pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 50 ml/ min).
The use of Galvus is not recommended in patients with moderate or severe renal impairment or in haemodialysis patients with end-stage renal disease (ESRD) (see also sections 4.4 and 5.2).
Non è raccomandato l’ uso di Galvus in pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave o in pazienti in emodialisi con malattia renale allo stadio terminale (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).
Hepatic impairment Galvus should not be used in patients with hepatic impairment, including patients with pre-treatment alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 3x the upper limit of normal (ULN) (see also sections 4.4 and 5.2).
Compromissione della funzionalità epatica Galvus non deve essere usato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica, compresi i pazienti che prima del trattamento hanno valori di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3x il limite superiore della norma (ULN) (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).
Elderly (≥ 65 years) No dose adjustments are necessary in elderly patients.
Anziani(≥ 65 anni) Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Experience in patients aged 75 years and older is limited and caution should be exercised when treating this population (see also sections 5.1 and 5.2).
L’ esperienza nei pazienti con età di 75 anni o superiore è limitata e si deve agire con cautela nel trattare questa popolazione di pazienti (vedere anche paragrafi 5.1 e 5.2).
Paediatric population (< 18 years) Galvus is not recommended for use in children and adolescents due to a lack of data on safety and efficacy.
Popolazione pediatrica (< 18 anni) L’ uso di Galvus non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.
General Galvus is not a substitute for insulin in insulin-requiring patients.
Generali Galvus non è un sostituto dell’ insulina nei pazienti insulino-dipendenti.
Galvus should not be used in patients with type 1 diabetes or for the treatment of diabetic ketoacidosis.
Galvus non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
Renal impairment There is limited experience in patients with moderate to severe renal impairment or in patients with ESRD on haemodialysis.
Compromissione della funzionalità renale L' esperienza in pazienti con compromissione della funzionalità renale da moderata a grave o in pazienti in emodialisi con malattia renale allo stadio terminale è limitata.
Therefore, the use of Galvus is not recommended in these patients.
Non è pertanto raccomandato l’ uso di Galvus in questi pazienti.
Hepatic impairment Galvus should not be used in patients with hepatic impairment, including patients with pre-treatment ALT or AST > 3x ULN.
Compromissione della funzionalità epatica Galvus non deve essere usato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica, compresi i pazienti con ALT o AST > 3x ULN prima del trattamento.
Liver enzyme monitoring Rare cases of hepatic dysfunction (including hepatitis) have been reported.
Monitoraggio degli enzimi epatici Sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite).
In these cases, the patients were generally asymptomatic without clinical sequelae and liver function test results returned to normal after discontinuation of treatment.
In questi casi i pazienti sono stati generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche e gli esami di funzionalità epatica sono ritornati nella norma dopo la sospensione del trattamento.
Liver function tests should be performed prior to the initiation of treatment with Galvus in order to know the patient’ s baseline value.
Prima di iniziare il trattamento con Galvus si devono effettuare esami di funzionalità epatica per conoscere il valore basale del paziente.
Liver function should be monitored during treatment with Galvus at three-month intervals during the first year and periodically thereafter.
Durante il trattamento con Galvus la funzionalità epatica deve essere controllata ogni tre mesi durante il primo anno di trattamento e in seguito periodicamente.
Patients who develop increased transaminase levels should be monitored with a second liver function evaluation to confirm the finding and be followed thereafter with frequent liver function tests until the abnormality(ies) return(s) to normal.
I pazienti che sviluppano un aumento dei livelli delle transaminasi devono essere controllati con una seconda valutazione della funzionalità epatica per confermare i risultati e devono essere poi seguiti con frequenti test di funzionalità epatica fino a quando la(le) anormalità ritorna(no) a valori normali.
Should an increase in AST or ALT of 3x ULN or greater persist, withdrawal of Galvus therapy is recommended.
Se l’ aumento dei livelli di AST o ALT persiste a 3 volte il limite superiore della norma o oltre, si raccomanda di sospendere la terapia con Galvus.
Patients who develop jaundice or other signs suggestive of liver dysfunction should discontinue Galvus.
I pazienti che sviluppano ittero o altri segni che suggeriscono disfunzione epatica, devono sospendere il trattamento con Galvus.
Following withdrawal of treatment with Galvus and LFT normalisation, treatment with Galvus should not be reinitiated.
3 Dopo la sospensione del trattamento con Galvus e la normalizzazione dei parametri della funzionalità epatica, il trattamento con Galvus non deve essere ripreso.
3 Cardiac failure Experience with vildagliptin therapy in patients with congestive heart failure of New York Heart Association (NYHA) functional class I-II is limited and therefore vildagliptin should be used cautiously in these patients.
Insufficienza cardiaca L’ esperienza sulla terapia con vildagliptin in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale I-II secondo la New York Heart Association (NYHA) è limitata e quindi vildagliptin deve essere usato con prudenza in questi pazienti.
Skin disorders Skin lesions, including blistering and ulceration have been reported in extremities of monkeys in non- clinical toxicology studies (see section 5.3).
Patologie della cute In studi non clinici di tossicologia sono state riportate lesioni della pelle, incluse vescicole ed ulcerazioni, alle estremità delle scimmie (vedere paragrafo 5.3).
Although skin lesions were not observed at an increased incidence in clinical trials, there was limited experience in patients with diabetic skin complications.
Benchè negli studi clinici non si sia osservata un’ aumentata incidenza di lesioni della cute, c’ è stata una limitata esperienza in pazienti con complicanze diabetiche della cute.
Excipients The tablets contain lactose.
Eccipienti Le compresse contengono lattosio.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Vildagliptin has a low potential for interactions with co-administered medicinal products.
Vildagliptin ha un basso potenziale di interazione quando associato ad altri medicinali.
Combination with pioglitazone, metformin and glyburide Results from studies conducted with these oral antidiabetics have shown no clinically relevant pharmacokinetic interactions.
Associazione con pioglitazone, metformina e glibenclamide I risultati degli studi condotti con questi antidiabetici orali non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti.
Digoxin (Pgp substrate), warfarin (CYP2C9 substrate) Clinical studies performed with healthy subjects have shown no clinically relevant pharmacokinetic interactions.
Digossina (substrato della p-glicoproteina), warfarin (substrato del CYP2C9) Studi clinici condotti con soggetti sani non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti.
Combination with amlodipine, ramipril, valsartan or simvastatin Drug-drug interaction studies in healthy subjects were conducted with amlodipine, ramipril, valsartan and simvastatin.
Associazione con amlodipina, ramipril, valsartan o simvastatina Sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco con amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina in soggetti sani.
There are no adequate data from the use of vildagliptin in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso di vildagliptin in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity at high doses (see section 5.3).
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3).
Due to lack of human data, Galvus should not be used during pregnancy.
A causa della mancanza di dati sugli esseri umani, Galvus non deve essere usato durante la gravidanza.
It is not known whether vildagliptin is excreted in human breast milk.
Non è noto se vildagliptin venga escreto nel latte umano.
Animal studies have shown excretion of vildagliptin in milk.
Studi condotti sugli animali hanno dimostrato l’ escrezione di vildagliptin nel latte.
Galvus should not be used during lactation.
Galvus non deve essere usato durante l’ allattamento.
Patients who experience dizziness as an undesirable effect should avoid driving vehicles or using machines.
I pazienti che manifestano capogiri come effetto indesiderato devono evitare di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.
Safety data were obtained from a total of 3,784 patients exposed to vildagliptin at a daily dose of 50 mg (once daily) or 100 mg (50 mg twice daily or 100 mg once daily) in controlled trials of at least 12 weeks duration.
Dati di sicurezza sono stati ottenuti da un totale di 3.784 pazienti esposti a dosi giornaliere di vildagliptin di 50 mg (una volta al giorno) o 100 mg (50 mg due volte al giorno o 100 mg una volta al giorno) nel corso di studi controllati della durata di almeno 12 settimane.
Of these patients, 2,264 patients received vildagliptin as monotherapy and 1,520 patients received vildagliptin in combination with another medicinal product.
Di questi pazienti, 2.264 hanno ricevuto vildagliptin in monoterapia e 1.520 hanno ricevuto vildagliptin in associazione con un altro medicinale.
2,682 patients were treated with vildagliptin 100 mg daily (either 50 mg twice daily or 100 mg once daily) and 1,102 patients were treated with vildagliptin 50 mg once daily.
2.682 pazienti sono stati trattati con 100 mg di vildagliptin al giorno (50 mg due volte al giorno o 100 mg una volta al giorno) e 1.102 pazienti sono stati trattati con vildagliptin 50 mg una volta al giorno.
The majority of adverse reactions in these trials were mild and transient, not requiring treatment discontinuations.
La maggior parte delle reazioni avverse in questi studi clinici è stata di natura lieve e transitoria e non ha richiesto l’ interruzione della terapia.
Rare cases of hepatic dysfunction (including hepatitis) have been reported.
Sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite).
In these cases, the patients were generally asymptomatic without clinical sequelae and liver function returned to normal after discontinuation of treatment.
In questi casi i pazienti sono stati generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche e gli esami di funzionalità epatica sono ritornati nella norma dopo la sospensione del trattamento.
A greater proportion of cases were reported when vildagliptin was administered in combination with an angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-Inhibitor).
La maggioranza dei casi è stata riportata quando vildagliptin è stato somministrato in associazione a un inibitore enzimatico dell’ angiotensina (ACE-inibitore).
Adverse reactions reported in patients who received Galvus in double-blind studies as monotherapy and add-on therapies are listed below for each indication by system organ class and absolute frequency.
Le reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto Galvus in studi in doppio-cieco come monoterapia e come terapia di associazione aggiuntiva (add-on) sono elencate di seguito per ciascuna indicazione, secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/ 10), comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10), non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/100), rara (> 1/ 10.000, < 1/ 1.000), molto rara (< 1/ 10.000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).
Combination with metformin In controlled clinical trials with the combination of vildagliptin 100 mg daily + metformin, no withdrawal due to adverse reactions was reported in either the vildagliptin 100 mg daily + metformin or the placebo + metformin treatment groups.
Associazione con metformina Negli studi clinici controllati eseguiti con l’ associazione di vildagliptin 100 mg al giorno + metformina, non sono state riportate uscite dovute a reazioni avverse nè nel gruppo trattato con vildagliptin 100 mg al giorno + metformina, né in quello trattato con placebo + metformina.
In clinical trials, the incidence of hypoglycaemia was common in patients receiving vildagliptin 100 mg daily in combination with metformin (1%) and uncommon in patients receiving placebo + metformin (0.4%).
Negli studi clinici, l’ incidenza di ipoglicemia è risultata comune nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin 100 mg al giorno in associazione con metformina (1%) e non comune nei pazienti che hanno ricevuto placebo + metformina (0,4%).
In clinical trials, weight did not change from baseline when vildagliptin 100 mg daily was added to metformin (+0.2 kg and -1.0 kg for vildagliptin and placebo, respectively).
Negli studi clinici, il peso non è cambiato rispetto al basale quando vildagliptin 100 mg al giorno è stato aggiunto a metformina (rispettivamente +0,2 kg e -1,0 kg per vildagliptin e placebo).
5 Table 1
5 Tabella 1
Adverse reactions reported in patients who received Galvus 100 mg daily in combination with metformin in double-blind studies (N=208)
Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 100 mg al giorno di Galvus in associazione aggiuntiva (add-on) con metformina in studi in doppio cieco (N=208)
Common Common Common Uncommon
Comune Comune Comune Non comune
Tremor Headache Dizziness Fatigue
Tremore Mal di testa Capogiri Fatica
Combination with a sulphonylurea In controlled clinical trials with the combination of vildagliptin 50 mg + a sulphonylurea, the overall incidence of withdrawals due to adverse reactions was 0.6% in the vildagliptin 50 mg + sulphonylurea vs 0% in the placebo + sulphonylurea treatment group.
Associazione con una sulfanilurea Negli studi clinici controllati eseguiti con l’ associazione vildagliptin 50 mg + una sulfanilurea, l’ incidenza complessiva delle uscite dovute a reazioni avverse è stata dello 0,6% nel gruppo trattato con vildagliptin 50mg + sulfanilurea contro lo 0% nel gruppo trattato con placebo + sulfanilurea.
In clinical trials, the incidence of hypoglycaemia when vildagliptin 50 mg once daily was added to glimepiride was 1.2% versus 0.6% for placebo + glimepiride.
Negli studi clinici, quando vildagliptin 50 mg una volta al giorno è stato aggiunto a glimepiride l’ incidenza dell’ ipoglicemia è stata dell’ 1,2% contro lo 0,6% di placebo + glimepiride.
In clinical trials, weight did not change from baseline when vildagliptin 50 mg daily was added to glimepiride (-0.1 kg and -0.4 kg for vildagliptin and placebo, respectively).
Negli studi clinici, il peso non è cambiato rispetto al basale quando vildagliptin 50 mg al giorno è stato aggiunto a glimepiride (rispettivamente -0,1 kg e -0,4 kg per vildagliptin e placebo).
Adverse reactions reported in patients who received Galvus 50 mg in combination with a sulphonylurea in double-blind studies (N=170)
Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 50 mg di Galvus in associazione con una sulfanilurea in studi in doppio cieco (N=170)
Very rare
Molto rara
Nasopharyngitis
Rinofaringite
Common Common Common Common
Comune Comune Comune Comune
Tremor Headache Dizziness Asthenia
Tremore Mal di testa Capogiri Astenia
Combination with a thiazolidinedione In controlled clinical trials with the combination of vildagliptin 100 mg daily+ a thiazolidinedione, no withdrawal due to adverse reactions was reported in either the vildagliptin 100 mg daily + thiazolidinedione or the placebo + thiazolidinedione treatment groups.
Associazione con un tiazolidinedione Negli studi clinici controllati eseguiti con l’ associazione vildagliptin 100 mg al giorno + un tiazolidinedione, sia nel gruppo trattato con vildagliptin 100 mg al giorno + tiazolidinedione sia in quello trattato con placebo + tiazolidinedione non sono state riportate uscite dovute a reazioni avverse.
In clinical trials, the incidence of hypoglycaemia was uncommon in patients receiving vildagliptin + pioglitazone (0.6%) but common in patients receiving placebo + pioglitazone (1.9%).
Negli studi clinici, l’ incidenza di ipoglicemia è risultata non comune nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin + pioglitazone (0,6%) mentre è risultata comune nei pazienti che hanno ricevuto placebo + pioglitazone (1,9%).
No severe hypoglycaemic events were reported in the vildagliptin arms.
Non sono stati riportati severi eventi ipoglicemici nei bracci con vildagliptin.
In the pioglitazone add-on study, the absolute weight increases with placebo, Galvus 100 mg daily were 1.4 and 2.7 kg, respectively.
Negli studi di associazione aggiuntiva (add-on) con pioglitazone, gli aumenti assoluti di peso con placebo e Galvus 100 mg al giorno sono stati rispettivamente di 1,4 e 2,7 kg.
The incidence of peripheral oedema when vildagliptin 100 mg daily was added to a maximum dose of background pioglitazone (45 mg once daily) was 7.0%, compared to 2.5% for background pioglitazone alone.
L’ incidenza di edema periferico quando vildagliptin 100 mg al giorno è stato aggiunto alla terapia di base con pioglitazone alla dose massima (45 mg una volta al giorno) è stata del 7,0%, verso il 2,5% del pioglitazone da solo.
6 Table 3
6 Tabella 3
Adverse reactions reported in patients who received Galvus 100 mg daily in combination with a thiazolidinedione in double-blind studies (N=158)
Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto Galvus 100 mg al giorno in associazione con un tiazolidinedione in studi in doppio cieco (N=158)
Nervous system disorder
Patologie del sistema nervoso
Uncommon Uncommon
Non comune Non comune
Headache Asthenia
Mal di testa Astenia
Weight increase Hypoglycaemia
Aumento di peso Ipoglicemia
In addition, in controlled monotherapy trials with vildagliptin the overall incidence of withdrawals due to adverse reactions was no greater for patients treated with vildagliptin at doses of 100 mg daily (0.3%) than for placebo (0.6%) or comparators (0.5%).
Inoltre, negli studi clinici controllati eseguiti con vildagliptin somministrato in monoterapia l’ incidenza complessiva di uscite dovute a reazioni avverse non è risultata superiore per i pazienti trattati con vildagliptin alla dose di 100 mg al giorno (0,3%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,6%) o con il farmaco di confronto(0,5%).
In comparative controlled monotherapy studies, hypoglycaemia was uncommon, reported in 0.4% (7 of 1,855) of patients treated with vildagliptin 100 mg daily compared to 0.2% (2 of 1,082) of patients in the groups treated with an active comparator or placebo, with no serious or severe events reported.
In studi controllati comparativi in monoterapia, l’ ipoglicemia è risultata non comune ed è stata riportata nello 0,4% dei pazienti (7 su 1.855) trattati con vildagliptin alla dose di 100 mg al giorno rispetto allo 0,2% (2 su 1.082) dei pazienti nei gruppi trattati con un confronto attivo o con placebo, senza alcun evento serio o grave segnalato.
In clinical trials, weight did not change from baseline when vildagliptin 100 mg daily was administered as monotherapy (-0.3 kg and -1.3 kg for vildagliptin and placebo, respectively).
Negli studi clinici, il peso non è cambiato rispetto al basale quando vildagliptin 100 mg al giorno è stato somministrato in monoterapia (rispettivamente -0,3 kg e -1,3 kg per vildagliptin e placebo).
Adverse reactions reported in patients who received Galvus 100 mg daily as monotherapy in double-blind studies (N=1,855)
Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 100 mg al giorno di Galvus come monoterapia in studi in doppio cieco (N=1.855)
Dizziness Headache
Capogiri Mal di testa
Constipation
Stitichezza
Upper respiratory tract infection Nasopharyngitis
Infezione delle vie respiratorie superiori Rinofaringite
Information regarding overdose with vildagliptin is limited.
Le informazioni sul sovradosaggio con vildagliptin sono limitate.
Information on the likely symptoms of overdose was taken from a rising dose tolerability study in healthy subjects given Galvus for 10 days.
Informazioni sui probabili sintomi di sovradosaggio sono state desunte da uno studio di tollerabilità a dosi incrementali in soggetti sani, trattati con Galvus per 10 giorni.
At 400 mg, there were three cases of muscle pain, and individual cases of mild and transient paraesthesia, fever, oedema and a transient increase in lipase levels.
A 400 mg, ci sono stati tre casi di dolore muscolare e casi individuali di parestesia lieve e transitoria, febbre, edema ed un aumento transitorio dei livelli di lipasi.
At 600 mg, one subject experienced oedema of the feet and hands, and increases in creatine phosphokinase (CPK), aspartate aminotransferase (AST), C-reactive protein (CRP) and myoglobin levels.
A 600 mg, un soggetto ha sviluppato edema ai piedi e alle mani e un aumento dei livelli di creatin-fosfochinasi (CPK), aspartato aminotransferasi (AST), proteina C- reattiva (CRP) e mioglobina.
Three other subjects experienced oedema of the feet, with paraesthesia in two cases.
Altri tre soggetti hanno sviluppato edema ai piedi, con parestesia in due casi.
All symptoms and laboratory abnormalities resolved without treatment after discontinuation of the study medicinal product.
Tutti i sintomi e le anormalità di laboratorio si sono risolte senza trattamento dopo la sospensione del medicinale in studio.
7 Management In the event of an overdose, supportive management is recommended.
7 Trattamento In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento di supporto.
Vildagliptin cannot be removed by haemodialysis.
Vildagliptin non può essere eliminato con emodialisi.
However, the major hydrolysis metabolite (LAY 151) can be removed by haemodialysis.
Il principale metabolita derivato dall’ idrolisi (LAY 151) può tuttavia essere eliminato con emodialisi.
Dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), codice ATC:
Vildagliptin, a member of the islet enhancer class, is a potent and selective DPP-4 inhibitor.
Vildagliptin appartiene alla classe di farmaci modulatori della funzione delle isole pancreatiche ed è un inibitore potente e selettivo della DPP-4.
The administration of vildagliptin results in a rapid and complete inhibition of DPP-4 activity, resulting in increased fasting and postprandial endogenous levels of the incretin hormones GLP-1 (glucagon-like peptide 1) and GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).
La somministrazione di vildagliptin determina una inibizione rapida e completa dell’ attività della DPP-4, che provoca un aumento dei livelli endogeni a digiuno e postprandiali delle incretine GLP-1 (peptide-1 glucagone-simile) e GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente).
Treatment with vildagliptin 50-100 mg daily in patients with type 2 diabetes significantly improved markers of beta cell function including HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), proinsulin to insulin ratio and measures of beta cell responsiveness from the frequently-sampled meal tolerance test.
Il trattamento con 50-100 mg al giorno di vildagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 ha migliorato significativamente i marker di funzionalità delle cellule beta, incluso HOMA-β (Homeostasis Model Assessment –β), il rapporto tra proinsulina ed insulina e le misure di responsività delle cellule beta nel test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti.
By increasing endogenous GLP-1 levels, vildagliptin also enhances the sensitivity of alpha cells to glucose, resulting in more glucose-appropriate glucagon secretion.
Aumentando i livelli endogeni di GLP-1, vildagliptin aumenta anche la sensibilità delle cellule alfa al glucosio, determinando una secrezione di glucagone adeguata ai quantitativi di glucosio.
The enhanced increase in the insulin/ glucagon ratio during hyperglycaemia due to increased incretin hormone levels results in a decrease in fasting and postprandial hepatic glucose production, leading to reduced glycaemia.
L’ aumento del rapporto insulina/ glucagone nell’ iperglicemia causata da un aumento dei livelli dell’ incretina provoca una riduzione della produzione di glucosio epatico a digiuno e postprandiale, con conseguente riduzione della glicemia.
A total of 5,759 patients with type 2 diabetes participated in 13 double-blind placebo- or active- controlled clinical trials of at least 12-weeks’ treatment duration.
Un totale di 5.759 pazienti con diabete di tipo 2 ha partecipato a 13 studi clinici in doppio-cieco controllati vs placebo o attivo con una durata di trattamento di almeno 12 settimane.
In these studies, vildagliptin was administered to 3,784 patients at daily doses of 50 mg once daily (N=1,102), 50 mg twice daily (N=2,027) or 100 mg once daily (N=655).
In questi studi, vildagliptin è stato somministrato a 3.784 pazienti a dosi giornaliere di 50 mg una volta al giorno (N=1.102), 50 mg due volte al giorno (N=2.027) o 100 mg una volta al giorno (N=655).
The number of male and female patients receiving vildagliptin 50 mg once daily or 100 mg daily was 2,069 and 1,715, respectively.
Il numero di pazienti maschi e femmine che hanno ricevuto vildagliptin 50 mg una volta al giorno o 100 mg al giorno è stato rispettivamente di 2.069 e 1.715.
The number of patients receiving vildagliptin 50 mg once daily or 100 mg daily who were ≥ 65 years of age was 664 and 121 of the patients were ≥ 75 years of age.
Il numero di pazienti che hanno ricevuto vildagliptin 50 mg una volta al giorno o 100 mg al giorno e che avevano un’ età ≥ 65 anni è stato di 664 e 121 di questi pazienti avevano un’ età ≥ 75 anni.
In these trials, vildagliptin was administered as monotherapy in drug-naïve patients with type 2 diabetes or in combination in patients not adequately controlled by other antidiabetic medicinal products.
In questi studi, vildagliptin è stato somministrato in monoterapia a pazienti con diabete di tipo 2 mai trattati con farmaci o in associazione a pazienti non adeguatamente controllati con altri medicinali antidiabetici.
Overall, vildagliptin improved glycaemic control when given as monotherapy or when used in combination with metformin, a sulphonylurea, and a thiazolidinedione, as measured by clinically relevant reductions in HbA1c from baseline at study endpoint (see Table 5).
Complessivamente, vildagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando somministrato in monoterapia o quando usato in associazione con metformina, una sulfanilurea e un tiazolidinedione, come risulta dalle riduzioni clinicamente rilevanti dell’ HbA1c rispetto al basale all’ endpoint dello studio (vedere Tabella 5).
In clinical trials, the magnitude of HbA1c reductions with vildagliptin was greater in patients with higher baseline HbA1c.
Negli studi clinici, l’ entità delle riduzioni di HbA1c con vildagliptin è risultata maggiore nei pazienti con valori basali di HbA1c più elevati.
In a 52-week double-blind controlled trial, vildagliptin (50 mg twice daily) reduced baseline HbA1c by -1% compared to -1.6% for metformin (titrated to 2 g/ day) statistical non-inferiority was not achieved.
Non è stata ottenuta una non-inferiorità statistica.
8 Patients treated with vildagliptin reported significantly lower incidences of gastrointestinal adverse reactions versus those treated with metformin.
I pazienti trattati con vildagliptin hanno riportato incidenze significativamente minori di reazioni avverse gastrointestinali rispetto a quelli trattati con metformina.
In a 24-week double-blind controlled trial, vildagliptin (50 mg twice daily) was compared to rosiglitazone (8 mg once daily).
In uno studio controllato in doppio-cieco di 24 settimane, vildagliptin (50 mg due volte al giorno) è stato confrontato verso rosiglitazone (8 mg una volta al giorno).
Mean reductions were -1.20% with vildagliptin and -1.48% with rosiglitazone in patients with mean baseline HbA1c of 8.7%.
In pazienti con HbA1c basale media di 8,7% le riduzioni medie sono state -1,20% con vildagliptin e -1,48% con rosiglitazone.
Patients receiving rosiglitazone experienced a mean increase in weight (+1.6 kg) while those receiving vildagliptin experienced no weight gain (-0.3 kg).
I pazienti che hanno ricevuto rosiglitazone hanno manifestato un aumento medio di peso (+1,6 kg), mentre quelli che hanno ricevuto vildagliptin non hanno manifestato incremento di peso (-0,3 kg).
4.1% respectively).
L’ incidenza di edema periferico è risultata più bassa nel gruppo trattato con vildagliptin rispetto al gruppo trattato con rosiglitazone (2,1% verso 4,1%, rispettivamente).
Table 5
Tabella 5
Key efficacy results of vildagliptin in placebo-controlled monotherapy trials and in add-on combination therapy trials (primary efficacy ITT population)
Principali risultati di efficacia di vildagliptin in studi controllati verso placebo in monoterapia e in studi in terapia di associazione aggiuntiva (add-on) (efficacia primaria nella popolazione ITT - intention to treat)
Monotherapy placebo
Studi controllati verso placebo in monoterapia
HbA1c (%)
Valore medio dell’ HbA1c basale (%)
HbA1c (%) at week 24
Variazione media dell’ HbA1c (%) dal basale alla settimana 24
change in HbA1c (%) at week 24 (95%CI)
Variazione media dell’ HbA1c (%)alla settimana 24 corretta rispetto a placebo (95%IC)
Study 2301:
Studio 2301:
Vildagliptin 50 mg twice daily (N=90)
Vildagliptin 50 mg due volte al giorno (N=90)
Study 2384:
Studio 2384:
Vildagliptin 50 mg twice daily (N=79)
Vildagliptin 50 mg due volte al giorno (N=79)
* p < 0.05 for comparison versus placebo Add-on / Combination studies Vildagliptin 50 mg twice daily + metformin (N=143)
* p < 0,05 per il confronto verso placebo Studi di associazione / Add-on Vildagliptin 50 mg due volte al giorno + metformina (N=143)
Vildagliptin 50 mg daily + glimepiride (N=132)
Vildagliptin 50 mg al giorno + glimepiride (N=132)
Vildagliptin 50 mg twice daily + pioglitazone (N=136)
Vildagliptin 50 mg due volte al giorno + pioglitazone (N=136)
* p < 0.05 for comparison versus placebo + comparator
* p < 0,05 per il confronto verso placebo + farmaco di confronto
Absorption Following oral administration in the fasting state, vildagliptin is rapidly absorbed, with peak plasma concentrations observed at 1.7 hours.
Assorbimento In seguito a somministrazione orale a digiuno, vildagliptin viene assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco che si osservano a 1,7 ore.
Administration of vildagliptin with food resulted in a decreased Cmax (19%).
La somministrazione di vildagliptin con il cibo risulta in una Cmax ridotta (19%).
However, the magnitude of change is not clinically significant, so that Galvus can be given with or without food.
L’ entità della variazione non è tuttavia clinicamente significativa, cosicché Galvus può essere assunto indipendentemente dal cibo.
The mean volume of distribution of vildagliptin at steady-state after intravenous administration (Vss) is 71 litres, suggesting extravascular distribution.
In seguito a somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione di vildagliptin allo steady state (Vss) è di 71 litri, suggerendo una distribuzione extravascolare.
Biotransformation Metabolism is the major elimination pathway for vildagliptin in humans, accounting for 69% of the dose.
9 Biotrasformazione Nell’ uomo, il metabolismo è la principale via di eliminazione per vildagliptin e ammonta al 69% della dose.
In vitro data in human kidney microsomes suggest that the kidney may be one of the major organs contributing to the hydrolysis of vildagliptin to its major inactive metabolite, LAY151.
I dati in vitro su microsomi renali umani suggeriscono che il rene potrebbe essere uno degli organi che contribuisce maggiormente all’ idrolisi del vildagliptin al suo principale metabolita inattivo, il LAY 151.
Vildagliptin is not metabolised by CYP 450 enzymes to any quantifiable extent.
Vildagliptin non viene metabolizzato in misura quantificabile dagli enzimi del CYP 450.
Accordingly, the metabolic clearance of vildagliptin is not anticipated to be affected by co-medications that are CYP 9 450 inhibitors and/ or inducers.
Di conseguenza, non si prevede che la clearance metabolica di vildagliptin sia influenzata dalla somministrazione contemporanea di medicinali inibitori e/ o induttori del CYP 450.
In vitro studies demonstrated that vildagliptin does not inhibit/ induce CYP 450 enzymes.
Studi in vitro hanno dimostrato che vildagliptin non inibisce/ induce gli enzimi del CYP 450.
Therefore, vildagliptin is not likely to affect metabolic clearance of co-medications metabolised by CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 or CYP 3A4/ 5.
Non è pertanto probabile che vildagliptin influenzi la clearance metabolica di medicinali metabolizzati da CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4/ 5, se somministrati contemporaneamente.
Elimination Following oral administration of [14C] vildagliptin, approximately 85% of the dose was excreted into the urine and 15% of the dose is recovered in the faeces.
Eliminazione Dopo somministrazione orale di [14C] vildagliptin, circa l’ 85% della dose è escreta nell’ urina ed il 15% della dose si ritrova nelle feci.
After intravenous administration to healthy subjects, the total plasma and renal clearances of vildagliptin are 41 and 13 l/ h, respectively.
In soggetti sani, dopo somministrazione endovenosa, le clearance totali plasmatica e renale di vildagliptin sono rispettivamente di 41e 13 l/ ora.
The elimination half- life after oral administration is approximately 3 hours.
Dopo somministrazione per via orale, l’ emivita di eliminazione è di circa 3 ore.
Characteristics in patients Gender No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of vildagliptin were observed between male and female healthy subjects within a wide range of age and body mass index (BMI).
Gruppi speciali di pazienti Sesso Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di vildagliptin tra soggetti sani di sesso maschile e femminile entro un’ ampia gamma di età e di indice di massa corporea (BMI).
Age In healthy elderly subjects (≥ 70 years), the overall exposure of vildagliptin (100 mg once daily) was increased by 32%, with an 18% increase in peak plasma concentration as compared to young healthy subjects (18-40 years).
Età In soggetti sani anziani (≥ 70 anni), l’ esposizione complessiva di vildagliptin (100 mg una volta al giorno) è aumentata del 32%, con un aumento del 18% della concentrazione di picco plasmatica, in confronto ai soggetti sani giovani (18-40 anni).
These changes are, however, not considered to be clinically relevant.
Queste variazioni non sono comunque considerate clinicamente rilevanti.
Hepatic impairment The effect of impaired hepatic function on the pharmacokinetics of vildagliptin was studied in patients with mild, moderate and severe hepatic impairment based on the Child-Pugh scores (ranging from 6 for mild to 12 for severe) in comparison with healthy subjects.
Compromissione della funzionalità epatica L’ effetto dell’ insufficienza epatica sulla farmacocinetica di vildagliptin è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve, moderata e grave, in base al punteggio di Child-Pugh (nell’ intervallo da 6 per lieve a 12 per grave), in confronto a soggetti sani.
The exposure to vildagliptin after a single dose in patients with mild and moderate hepatic impairment was decreased (20% and 8%, respectively), while the exposure to vildagliptin for patients with severe impairment was increased by 22%.
In pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata, l’ esposizione a vildagliptin dopo una dose singola è diminuita (rispettivamente del 20% e 8%), mentre per i pazienti con insufficienza epatica grave, l’ esposizione a vildagliptin è aumentata del 22%.
The maximum change (increase or decrease) in the exposure to vildagliptin is ~30%, which is not considered to be clinically relevant.
La massima variazione (riduzione o aumento) dell’ esposizione a vildagliptin è ~30%, valore che non è considerato clinicamente rilevante.
There was no correlation between the severity of the hepatic disease and changes in the exposure to vildagliptin.
Non c’ è stata correlazione tra la gravità della malattia epatica e le variazioni dell’ esposizione a vildagliptin.
Renal impairment In subjects with mild, moderate, or severe renal impairment, systemic exposure to vildagliptin was increased (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) and total body clearance was reduced compared to subjects with normal renal function.
Compromissione della funzionalità renale In soggetti con compromissione della funzionalità renale lieve, moderata o grave, l’ esposizione sistemica a vildagliptin è aumentata (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) e la clearance corporea totale si è ridotta rispetto a soggetti con normale funzionalità renale.
10 5.3 Preclinical safety data
10 Gruppi etnici Dati limitati suggeriscono che la razza non abbia un’ influenza importante sulla farmacocinetica di vildagliptin.
Intra-cardiac impulse conduction delays were observed in dogs with a no-effect dose of 15 mg/ kg (7- fold human exposure based on Cmax).
Nei cani sono stati osservati ritardi nella conduzione dell’ impulso intra-cardiaco con una dose senza effetto di 15 mg/ kg (7 volte l’ esposizione nell' uomo in base alla Cmax).
The no- effect dose in rats was 25 mg/ kg (5-fold human exposure based on AUC) and in mice 750 mg/ kg (142- fold human exposure).
La dose senza effetto è stata 25 mg/ kg (5 volte l’ esposizione nell' uomo in base alla AUC) nei ratti e di 750 mg/ kg (142 volte l’ esposizione nell' uomo) nei topi.
A fertility and early embryonic development study in rats revealed no evidence of impaired fertility, reproductive performance or early embryonic development due to vildagliptin.
Nei ratti, uno studio di fertilità e sviluppo embrionale iniziale non ha evidenziato che vildagliptin provochi una compromissione della fertilità, delle capacità riproduttive o dello sviluppo embrionale iniziale.
Embryo-foetal toxicity was evaluated in rats and rabbits.
La tossicità embrio-fetale è stata valutata nei ratti e nei conigli.
An increased incidence of wavy ribs was observed in rats in association with reduced maternal body weight parameters, with a no-effect dose of 75 mg/ kg (10-fold human exposure).
Nei ratti, è stato osservato un aumento dell’ incidenza di costole fluttuanti in associazione ad una riduzione dei parametri materni di peso corporeo, con una dose senza effetto di 75 mg/ kg (10 volte l’ esposizione nell' uomo).
In rabbits, decreased foetal weight and skeletal variations indicative of developmental delays were noted only in the presence of severe maternal toxicity, with a no-effect dose of 50 mg/ kg (9-fold human exposure).
Nei conigli, una riduzione del peso fetale e variazioni scheletriche, indicative di un ritardo nello sviluppo, sono state osservate solo in presenza di grave tossicità materna, con una dose senza effetto di 50 mg/ kg (9 volte l’ esposizione nell' uomo).
Findings were only observed in association with maternal toxicity at ≥ 150 mg/ kg and included a transient decrease in body weight and reduced motor activity in the F1 generation.
Sono stati osservati effetti solo in associazione a tossicità materna con ≥ 150 mg/ kg e comprendenti una transitoria riduzione di peso corporeo ed una ridotta attività motoria nella generazione F1.
A two-year carcinogenicity study was conducted in rats at oral doses up to 900 mg/ kg (approximately 200 times human exposure at the maximum recommended dose).
E’ stato eseguito uno studio di carcinogenesi nei ratti della durata di due anni con dosi orali fino a 900 mg/ kg (circa 200 volte l’ esposizione nell' uomo alla dose massima raccomandata).
Another two-year carcinogenicity study was conducted in mice at oral doses up to 1,000 mg/ kg.
Un altro studio di carcinogenesi a 2 anni è stato condotto in topi con dosi orali fino a 1.000 mg/ kg.
An increased incidence of mammary adenocarcinomas and haemangiosarcomas was observed with a no-effect dose of 500 mg/ kg (59-fold human exposure) and 100 mg/ kg (16-fold human exposure), respectively.
E’ stato osservato un aumento dell’ incidenza di adenocarcinomi mammari e emangiosarcomi, con una dose senza effetto rispettivamente di 500 mg/ kg (59 volte l’ esposizione nell' uomo) e 100 mg/ kg (16 volte l’ esposizione nell' uomo).
The increased incidence of these tumours in mice is considered not to represent a significant risk to humans based on the lack of genotoxicity of vildagliptin and its principal metabolite, the occurrence of tumours only in one species and the high systemic exposure ratios at which tumours were observed.
L’ aumento dell’ incidenza di questi tumori nei topi non è stato considerato come rappresentativo di un significativo rischio per l’ uomo in base alla mancanza di genotossicità di vildagliptin e del suo principale metabolita, allo sviluppo di tumori in una sola specie e all’ elevato rapporto di esposizione sistemica alla quale sono stati osservati i tumori.
In a 13-week toxicology study in cynomolgus monkeys, skin lesions have been recorded at doses ≥ 5 mg/ kg/ day.
In uno studio di tossicologia di 13 settimane nelle scimmie cynomolgus sono state riportate lesioni cutanee a dosi ≥ 5 mg/ kg/ die.
At 5 mg/ kg/ day (approximately equivalent to human AUC exposure at the 100 mg dose), only blisters were observed.
Alla dose di 5 mg/ kg/ die (approssimativamente equivalente all’ AUC nell' uomo dopo esposizione alla dose di 100 mg) sono state osservate solo vescicole.
Flaking skin, peeling skin, scabs and tail sores with correlating histopathological changes were noted at doses ≥ 20 mg/ kg/ day (approximately 3 times human AUC exposure at the 100 mg dose).
A dosi ≥ 20 mg/ kg/ die (circa 3 volte l’ AUC nell' uomo dopo esposizione alla dose di 100 mg) sono state notate desquamazioni e sbucciature della pelle, croste e piaghe alla coda, con variazioni istopatologiche correlate.
Necrotic lesions of the tail were observed at ≥ 80 mg/ kg/ day.
A dosi ≥ 80 mg/ kg/ die sono state osservate lesioni necrotiche della coda.
Skin lesions were not reversible in the monkeys treated at 160 mg/ kg/ day during a 4-week recovery period.
Nel corso di un periodo di recupero di 4 settimane, le lesioni cutanee non sono regredite nelle scimmie trattate con 160 mg/ kg/ die.
Lactose, anhydrous Cellulose, microcrystalline Sodium starch glycolate (type A) Magnesium stearate
Lattosio anidro Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato (tipo A) Magnesio stearato
11 6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilità
Aluminium/ Aluminium (PA/ Al/ PVC/ /Al) blister Available in packs containing 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 or 336 tablets and in multipacks containing 336 (3x112) tablets.
Blister di alluminio/ alluminio (PA/ Al/ PVC/ /Al) Disponibile in confezioni contenenti 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 o 336 compresse e in confezioni multiple contenenti 336 (3x112) compresse.
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH12 5AB Regno Unito
Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Germany
Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Norimberga Germania
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 3.0 (17 June 2008) presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema di farmacovigilanza Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 3.0 (17 giugno 2008) presentata nel modulo 1.8.1 della domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3 (1 November 2007) of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di gestione del rischio Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritte nel piano di farmacovigilanza, come concordato nella versione 3 (1 novembre 2007) del Piano di gestione del rischio (Risk Management Plan – RMP) presentato nel modulo 1.8.2. della domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio e tutti i successivi aggiornamenti del piano di gestione del rischio concordati con il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Human Medicinal Products – CHMP).