qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Data from 8,804 patients enrolled in clinical studies who received cerivastatin 0.025mg up to 0.4mg for 8-24 weeks suggest that the percentage of patients with elevations of CPK ≥ 10xULN are similar at all the dosages and with placebo.
I dati relativi a 8.804 pazienti facenti parte di una sperimentazione clinica, che hanno ricevuto da 0,025 mg a 0,4 mg di cerivastatina per 8-24 settimane, suggeriscono che le percentuali di pazienti in cui si registra un aumento di CPK ≥ 10xULN sono simili per tutti i dosaggi e per il placebo.
Long term exposure (> 24weeks) show a slight increase for cerivastatin 0.4mg compared with that of the lower dosages or other statins.
1 La monoterapia è definita come l’ uso del farmaco senza l’ assunzione contemporanea di gemfibrozil o clopidogrel  EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 Un’ esposizione prolungata (> 24 settimane) mostra un leggero aumento nel caso di 0,4 mg di cerivastatina rispetto a dosaggi inferiori dello stesso farmaco o ad altre statine.
The MAH argued that rhabdomyolysis is most likely to occur in the first 6-12 weeks of therapy and so the short term data are more relevant.
Il MAH sostiene che il rischio di rabdomiolisi è maggiore nelle prime 6-12 settimane di terapia e, per questo motivo, i dati relativi a periodi brevi di trattamento sono più rilevanti.
Data from published clinical trials suggest that the risk of unconfirmed rhabdomyolysis (including cases in which increased CPK or muscle symptoms occur alone) with cerivastatin is similar to that of the other statins.
I dati relativi a sperimentazioni cliniche pubblicate suggeriscono che il rischio di rabdomiolisi non confermata (compreso i casi in cui si verifica unicamente un aumento di CPK o sintomi a carico dei muscoli) associata all’ uso di cerivastatina è simile a quello di altre statine.
2001
Il MAH ha fornito un aggiornamento dei dati relativi a segnalazioni spontanee dal database FDA AERS che include le segnalazioni effettuate fino al 7 agosto 2001 (i dati precedenti erano relativi alle segnalazioni
(previously
pervenute
December
dicembre
The reporting rates of confirmed cases of rhabdomyolysis in association with 0.2mg to 0.8mg cerivastatin monotherapy are greater than those with any of the other statins.
Le percentuali delle segnalazioni di casi confermati di rabdomiolisi associati a 0,2 mg – 0,8 mg di cerivastatina in monoterapia sono maggiori di quelle relative ad ogni altra statina.
The reporting rates for cerivastatin monotherapy at doses of 0.2mg and 0.4mg are higher than those for equipotent dosages of simvastatin and atorvastatin, respectively.
Le percentuali di segnalazioni associate a 0,2 mg e 0,4 mg di cerivastatina sono più elevate di quelle relative a dosaggi equipotenti di simvastatina e atorvastatina rispettivamente.
The reporting rates for cerivastatin when used in combination with gemfibrozil at doses of 0.4mg and 0.8mg are greatly elevated compared with equipotent dosages of simvastatin and atorvastatin.
Le percentuali di segnalazioni relative a 0,4 mg e 0,8 mg di cerivastatina in combinazione con gemfibrozil sono di gran lunga superiori a quelle di dosaggi equipotenti di simvastatina ed atorvastatina.
Data on patients receiving concomitant cerivastatin and clopidogrel indicate an increased reporting rate of confirmed rhabdomyolysis.
Dati di pazienti trattati contemporaneamente con cerivastatina e clopidogrel indicano un aumento della percentuale di segnalazioni di rabdomiolisi confermata.
In non-US countries, the total number of confirmed cases of rhabdomyolysis was 16 with combined cerivastatin-clopidogrel use, of which 4 were deaths.
In paesi al di fuori degli Stati Uniti, il numero totale di casi di rabdomiolisi confermata associata all’ uso contemporaneo di cerivastatina e clopidogrel è pari a 16, di cui 4 mortali.
No cases of confirmed rhabdomyolysis with clopidogrel co-administration were reported with the other statins, except for 3 cases with simvastatin, but no fatalities.
Nessun caso è risultato fatale.
When exposure data are considered, the reporting rate is considerably higher with cerivastatin.
Quando si prendono in considerazione i dati di esposizione, il tasso delle segnalazioni e ` considerevolmente superiore con cerivastatina.
The reporting rate for cerivastatin was greatly in excess of that seen with simvastatin and pravastatin in combination with clopidogrel.
Negli Stati Uniti, il numero totale di casi di rabdomiolisi confermata associata all’ uso contemporaneo di cerivastatina e clopidogrel è stato pari a 49 Il tasso delle segnalazioni per cerivastatina e ` risultato di gran lunga in eccesso rispetto a quello osservato con simvastatina e pravastatina usati concomitantemente a clopidogrel.
There were no reports for the other statins
Non ci sono state segnalazioni per le altre statine.
Fatal rhabdomyolysis reported to the FDA before June 26, 2001 and associated with the different statins are summarized in the table 8, recently published in the New England Journal of Medicine.
Nella tabella 8 sono riportati i casi di rabdomiolisi letale riportati all’ FDA prima del 26 giugno 2001 ed associati alle differenti statine, recentemente pubblicati sulla rivista New England Journal of Medicine.
Reported cases of fatal rhabdomyolysis for all statins dispensed in the USA since these products were launched
Tabella 8: casi segnalati di rabdomiolisi letale relativi a tutte le statine distribuite negli USA a partire dal lancio dei prodotti
Cerivastatin
Cerivastati Atorvastati Fluvastati Lovastati Pravastati Simvastati Total
Atorvastatin
na na na na na na
Total
e
Date approved
Data di approvazione
08.31.87
08.31.87 10.31.91
10.31.91
12.23.91
12.23.91
Casi letali
Fatal
di
cases
rabdomiolisi
Reporting rate (per
Percentuale segnalazione (per
1
di 1
million prescriptions)
milione prescrizioni)
Fatal rhabdomyolysis is a rare event among statin users, with reporting rates much lower than 1 death per million prescriptions in the case of most statins.
 EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 La rabdomiolisi letale è un evento raro tra i fruitori di statine, con percentuali di segnalazione molto inferiori ad 1 decesso per milione di prescrizioni per la maggior parte delle statine.
The rate of fatal rhabdomyolysis associated with cerivastatin therapy, however, is 16 to 80 times as high as the rates of any other statin.
La percentuale di rabdomiolisi letale associata alla terapia con cerivastatina, tuttavia, è da 16 a 80 volte superiore rispetto ad ogni altra statina.
After the exclusion of the cases in which gemfibrozil was co-administered, the reporting rate of fatal rhabdomyolysis is 1.9 per million prescriptions, 10 to 50 times higher than the rates associated with the other statins.
Dopo l’ esclusione di tutti i casi caratterizzati dall’ assunzione contemporanea di gemfibrozil, la percentuale di segnalazioni di rabdomiolisi letale è pari a 1,9 per milione di prescrizioni, da 10 a 50 volte superiore alla percentuale associata alle altre statine.
The number of fatal cases without clopidogrel co-medication were not presented in this paper.
Il numero di casi letali in assenza di somministrazione contemporanea di clopidogrel non è stato presentato in questo articolo.
US PACIFIC HEALTHCARE STUDY A final study report of the 3rd PacifiCare/ Prescription Solutions was received.
STUDIO SANITARIO COSTA OCCIDENTALE STATI UNITI (US PACIFIC HEALTHCARE STUDY) È stata ricevuta una relazione finale dello studio del 3° PacifiCare/ Prescription Solutions.
The preliminary report was included in the MAH's initial submission.
La relazione preliminare è stata inclusa nella richiesta iniziale del MAH.
The principal difference between the final report and the preliminary study report lies in the definition of renal failure included in the case definition.
La differenza principale tra la relazione finale e quella preliminare consiste nella definizione di insufficienza renale inclusa nella definizione dei casi.
Whereas all renal failure cases had been included in the preliminary report, the case definition this time was more restricted and resulted in a slightly lower number of cases.
Mentre nella relazione preliminare sono stati inclusi tutti i casi di insufficienza renale, nella relazione finale la definizione è stata più restrittiva e, conseguentemente, il numero di casi inclusi è stato leggermente inferiore.
There were further details on co-morbidity, co-medications, death, hepatic reactions and mortality.
Altri dettagli hanno riguardato la co-morbosità, la somministrazione contemporanea di altri farmaci, il decesso, la reazione epatica e la mortalità.
However, overall the results were entirely consistent with previous reports.
Tuttavia, i risultati globali sono stati assolutamente simili a quelli della relazione preliminare.
Co prescribing of gemfibrozil was present in 3.2% of the cohort.
La prescrizione contemporanea di gemfibrozil si è verificata nel 3,2% del gruppo.
Unadjusted risk of myopathy ranged from 0.59% with lovastatin to 0.27% with pravastatin.
Il dato non elaborato relativo al rischio di miopatia oscilla tra lo 0,59% con la lovastatina e lo 0,27% con la pravastatina.
The risk for cerivastatin was 0.54%.
Il rischio con la cerivastatina è risultato pari a 0,54%.
None of the other statins had CPMP/ 811/ 02
L’ odds ratio (rapporto incrociato) elaborato per la miopatia relativo alla somministrazione contemporanea di cerivastatina e gemfibrozil rispetto alla pravastatina è pari a 10,5 (95% CI 4,2 a 26,2).
significantly raised odds ratios compared with pravastatin in concomitant treatment.
Nessuna delle altre statine ha fatto aumentare significativamente gli odds ratios rispetto alla pravastatina nel trattamento congiunto.
The adjusted odds ratio for myopathy for monotherapy cerivastatin compared with pravastatin was 1.4 (95% CI 1.09 to 1.74).
L’ odds ratio elaborato per la miopatia relativo alla monoterapia con cerivastatina rispetto alla pravastatina è risultato pari a 1,4 (95% CI 1,09 a 1,74).
Fluvastatin and atorvastatin had similarly raised odds ratios compared with pravastatin in monotherapy.
La fluvastatina e l’ atorvastatina hanno fatto aumentare gli odds ratios rispetto alla pravastatina in monoterapia in modo simile.
Of the myopathy cases, 6.2% were hospitalised: of those diagnosed as inpatients, the largest proportion (42%) were taking cerivastatin and more likely to have concurrent gemfibrozil than those with hospitalised myopathy and other statins.
Il 6,2% dei casi di miopatia è stato ospedalizzato: la maggior parte dei casi diagnosticati come ricoveri (42%), assumeva cerivastatina ed assumevano con maggiore probabilità anche gemfibrozil rispetto a quelli con miopatia ospedalizzata trattati con altre statine.
Of those patients who experienced myopathy on cerivastatin, 61% were on ≤ 0.4mg, with 1% having been titrated from a low to a high dose and 37% switched from another statin to low dose cerivastatin.
Di questi, l’ 1% erano passati da un dosaggio minore ad uno maggiore ed il 37% erano passati da altre statine a basse dosi di cerivastatina.
There was no difference between observed and expected rates of death across different statins.
Non è stata osservata alcuna differenza tra i tassi di mortalità osservati e quelli attesi tra le diverse statine.
GPRD The preliminary report of the study was submitted as part of the MAH’ s initial response.
GPRD La relazione preliminare dello studio è stata presentata come parte della risposta iniziale del MAH.
This final study report included additional patients and increased the person-years available for analysis.
Nella relazione finale dello studio sono stati inseriti altri pazienti ed è presente un maggior numero di anni-persona per l’ analisi.
The overall incidence rate for community acquired acute renal failure from all cases was 1.4 per 10,000.
Il tasso di incidenza globale per l’ insufficienza renale acuta acquisita di comunità relativo a tutti i casi è risultato pari a 1,4 per 10.000.
The incidence rate of acute renal failure was not statically different among different statins.
Il tasso di incidenza non è risultato statisticamente differente tra le diverse statine.
Only one case of acute renal failure assessed to be due to a crush injury presented with clinical symptoms of rhabdomyolysis.
Solo un caso di insufficienza renale acuta, di documentata origine da lesione da schiacciamento, (crush sindrome), si è presentata con sintomi clinici di rabdomiolisi.
This yielded a community-acquired incidence rate of rhabdomyolysis of 2.9 per million person-years.
Ciò ha portato ad un tasso di incidenza di rabdomiolisi acquisita di comunità pari a 2,9 per milione di anni-persona.
No cases of fulminant hepatic failure occurred during follow-up in the study population.
Nel corso delle visite di controllo, nella popolazione oggetto dello studio non sono stati riscontrati casi di insufficienza epatica fulminante.
A total of 2,826 deaths from all causes occurred.
In totale si sono verificati 2.826 decessi dovuti a cause diverse.
The crude mortality rates were 11.9 per 1000 person- years for simvastatin, 12.2 for cerivastatin, 11.0 for atorvastatin, 10.8 for pravastatin, and 12.1 for fluvastatin, as compared with 7.9 for fibrates, 5.5 in the untreated group and 17.5 during the non- compliance period of patients treaded with hypolipidaemic agents at some point.
Questo è stato confrontato con il 7,9  EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 dei fibrati, il 5,5 del gruppo non trattato ed il 17,5 durante il periodo di non trattamento di pazienti trattati, in alcuni momenti, con agenti ipolipemizzanti.
The mortality analysis was limited by a lack of control for cardiovascular risk factors such as smoking, diabetes and hypertension.
L’ analisi della mortalità è stata limitata dall’ assenza di un controllo per i fattori di rischio cardiovascolari quali fumo, diabete ed ipertensione.
In conclusion, this study did not show a significant statistical difference between the risk of community-acquired acute renal failure or all-cause mortality for cerivastatin when compared with simvastatin.
In conclusione, questo studio non ha mostrato una differenza statisticamente significativa tra il rischio di insufficienza renale acuta acquisita di comunità o tutte le cause di mortalità per la cerivastatina rispetto alla simvastatina.
No statin related rhabdomyolysis was identified.
Non è stata identificata rabdomiolisi legata all’ uso di statine.
However, given the small population exposed to cerivastatin (3,309 patients) and to statins in general, no conclusions can be drawn from this study concerning dose dependent severe myotoxicity or comparison of myotoxicity between the different statins.
Tuttavia, a causa della dimensione ridotta della popolazione esposta a cerivastatina (3.309 pazienti) ed alle statine in generale, non è possibile trarre alcuna conclusione relativa alla miotossicità grave dipendente dal dosaggio o effettuare un confronto di miotossicità tra le diverse statine.
The most common adverse drug reactions associated with statins are non-serious reactions such as gastrointestinal disturbances, headache, myalgia, CNS disturbances and sleep disorders.
DISCUSSIONE Gli effetti collaterali più comuni associati alle statine sono di tipo non grave e riguardano essenzialmente: disturbi gastrointestinali, cefalea, mialgia, alterazioni del sistema nervoso centrale e disturbi del sonno.
Hepatoxicity and myopathies are the most clinically important adverse reactions.
Gli effetti collaterali più importanti da un punto di vista clinico sono l’ epatotossicità e la miopatia.
The safety profile of cerivastatin, with the exception of the risk of myopathy, appears to be similar to that of the other statins.
Il profilo di sicurezza della cerivastatina, ad eccezione del rischio di miopatia, appare simile a quello delle altre statine.
Comparative data from published clinical trials suggest that the risk of hepatic and serious adverse events may be lower with cerivastatin.
Il confronto dei dati di sperimentazioni cliniche pubblicate suggerisce che il rischio di reazioni negative epatiche e gravi associato alla cerivastatina può essere inferiore.
Data from the pooled analysis of cerivastatin clinial trials show that the incidence of adverse events indicative of muscle damage, including CPK ≥ 10xULN increases dose dependently.
I dati dell’ analisi congiunta delle sperimentazioni cliniche sulla cerivastatina mostra che l’ incidenza delle reazioni negative che indicano danni muscolari, compreso un valore di CPK ≥ 10xULN, aumenta in modo dose-dipendente.
For 0.8mg cerivastatin the incidence of CPK > 10xULN is 3 fold greater than that with cerivastatin 0.4mg (2.0% vs 0.6%) and 6 fold greater than that with other statins (2.0 vs 0.35%).
L’ incidenza di CPK > 10xULN per 0,8 mg di cerivastatina è 3 volte superiore a quella di 0,4 mg (2,0% vs 0,6%) e 6 volte superiore a quella di altre statine (2,0 vs 0,35%).
A review of the safety data from all published trials with the statins suggests that treatment with cerivastatin is associated with an increased risk of rhabdomyolysis compared with the equipotent doses of the other statins.
Una rassegna dei dati sulla sicurezza di tutte le sperimentazioni pubblicate sulle statine suggerisce che il trattamento con cerivastatina è associato ad un aumento del rischio di rabdomiolisi rispetto a dosi equipotenti di altre statine.
incidence of rhabdomyolysis with cerivastatin 0.4mg is 2 fold greater than with other statins.
Ciò è particolarmente vero con la formulazione da 0,8 mg, per la quale l’ incidenza di rabdomiolisi è da 4 a 10 volte superiore a quella di altre statine (sebbene l’ incidenza di rabdomiolisi con 0,4 mg di cerivastatina sia 2 volte superiore a quella delle altre statine).
The MAH’ s point of view that very few cases of rhabdomyolysis have been reported during clinical trials, and therefore the higher incidence seen with cerivastatin compared with the other statins should be interpreted with caution, is accepted.
Si accetta il punto di vista del MAH secondo cui durante le sperimentazioni cliniche sono stati segnalati pochissimi casi di rabdomiolisi e quindi la maggiore incidenza vista con la cerivastatina rispetto ad altre statine dovrebbe essere interpretata con cautela.
However due to the size of the studies and the patient population (highly selected and carefully monitored) the small number of cases is not unexpected.
Tuttavia, a causa della dimensione degli studi e della popolazione di pazienti (altamente selezionata e monitorata con cura) il numero ridotto di casi non è inaspettato.
The reporting rates for 0.4mg and 0.8mg cerivastatin when used in combination with gemfibrozil are much higher than those seen with equipotent dosages of simvastatin and atorvastatin.
I dati aggiornati del database FDA suggeriscono che i tassi di segnalazioni di casi di rabdomiolisi confermata in associazione ad una monoterapia con cerivastatina, a dosi comprese tra 0,2 mg e 0,8 mg, sono più alti di quelli relativi ad ogni altra statina I tassi di segnalazioni per la cerivastatina (sia 0,4 mg che 0,8 mg) associata a gemfibrozil sono parecchio superiori a quelli osservati a dosaggi equipotenti di simvastatina ed atorvastatina.
Data on patients receiving concomitant cerivastatin and clopidogrel indicate an increased reporting rate of confirmed rhabdomyolysis.
I dati di pazienti trattati contemporaneamente con cerivastatina e clopidogrel indicano un aumento nel tasso di segnalazioni di rabdomiolisi confermata.
The pharmacoepidemiological studies conducted in the US and the UK do not suggest an increased risk of myopathy with cerivastatin compared with the other statins when used as monotherapy.
Gli studi farmacoepidemiologici condotti negli Stati Uniti e nel Regno Unito non mettono in evidenza un aumento del rischio di miopatia con la cerivastatina in monoterapia rispetto alle altre statine.
However, there were some concerns over the methodology which make conclusions regarding the relative risk between statins difficult.
Tuttavia, esistono delle perplessità sulla metodologia seguita che rende difficile trarre delle conclusioni sul rischio legato all’ uso della cerivastatina rispetto alle altre statine.
The US studies confirm an increased risk of myopathy when cerivastatin was used in combination with gemfibrozil.
Gli studi condotti negli Stati Uniti confermano un aumento del rischio di miopatia quando la cerivastatina è usata in combinazione con il gemfibrozil.
The available data from the PRINCESS study and spontaneous reports strongly suggest that the risk of rhabdomyolysis is increased when cerivastatin and clopidogrel are administered concomitantly, and that this increased risk is likely to be due to an interaction between these two substances.
I dati disponibili dello studio PRINCESS e delle segnalazioni spontanee suggeriscono con forza che il rischio di rabdomiolisi aumenta in seguito alla somministrazione contemporanea di cerivastatina e clopidogrel e che tale aumento sia probabilmente dovuto all’ interazione tra le due sostanze.
Furthermore, the mechanism by which this possible interaction may occur remains unknown.
Sebbene non siano stati effettuati studi formali su volontari sani a conferma dell’ interazione farmacocinetica, attualmente non ci sono ragioni per credere che si tratti di una probabile interazione farmacodinamica.
What is apparent is that the interactions between cerivastatin and gemfibrozil or clopidogrel could not have been predicted based on what is currently known about their metabolism.
Inoltre, il meccanismo alla base di questa possibile interazione è ancora sconosciuto.  EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 Ciò che è evidente è che, in base alle attuali conoscenze sul metabolismo di queste sostanze, non è possibile prevedere l’ interazione tra cerivastatina e gemfibrozil o clopidogrel.
Despite the cancellation of the cerivastatin licences, the lack of a definitive mechanisms by which cerivastatin induces rhabdomyolysis and interacts with gemfibrozil and clopidogrel does have important implications for the balance of risks and benefits for cerivastatin.
Malgrado la revoca della licenza per la cerivastatina, la mancanza di conoscenze definitive sul meccanismo in base al quale la cerivastatina induce la rabdomiolisi ed interagisce con il gemfibrozil ed il clopidogrel ha importanti implicazioni nel rapporto rischi/ benefici associati all’ uso del farmaco.
CONCLUSIONS
CONCLUSIONI
Cerivastatin effectively and dose-dependently reduces total cholesterol, LDL – cholesterol, triglycerides and apolipoprotein B and increases HDL-cholesterol.
La cerivastatina riduce efficacemente ed in modo dose-dipendente il colesterolo totale, il colesterolo LDL, i trigliceridi e l’ apolipoproteina B ed aumenta il colesterolo HDL.
Atorvastatin and simvastatin may be more efficacious at the higher licensed dosages.
L’ atorvastatina e la simvastatina possono essere più efficaci ai dosaggi più alti autorizzati.
Unlike some of the other statins, there are no data to demonstrate the efficacy of cerivastatin in either primary or secondary prevention of coronary heart disease but there is no reason to assume that it would not be beneficial.
Al contrario di altre statine, non esistono dati che dimostrino l’ efficacia della cerivastatina nella prevenzione primaria e secondaria della malattia coronarica ma non c’ è ragione di credere che il farmaco non possa essere efficace.
There is convincing evidence that the risk of rhabdomyolysis with cerivastatin is dose-dependent.
Ci sono prove convincenti che il rischio di rabdomiolisi associato alla cerivastatina sia dose- dipendente.
The analysis of spontaneous data suggests that the risk of myotoxicity increases particularly from 0.4 mg.
L’ analisi di segnalazioni spontanee suggerisce che il rischio di tossicità muscolare aumenta in modo particolare a partire da dosaggi di 0,4 mg.
Assessment of spontaneous adverse drug reaction reports shows an increased reporting rate of rhabdomyolysis, including fatal cases, with cerivastatin compared with other statins.
La valutazione di segnalazioni spontanee di effetti collaterali associati all’ uso del farmaco evidenzia un aumento della percentuale di segnalazioni di rabdomiolisi, compresi i casi letali, con la cerivastatina rispetto alle altre statine.
This finding is maintained even when reports with interacting drugs are excluded.
Questo si verifica anche quando si escludono le segnalazioni di casi relativi ai farmaci interagenti.
Data from pharmacoepidemiological studies do not support an increased risk with cerivastatin monotherapy.
Dati di studi farmacoepidemiologici non evidenziano un aumento del rischio con la cerivastatina in monoterapia.
These studies do, however, confirm an increased risk when gemfibrozil is co- prescribed.
Questi studi, tuttavia, confermano un aumento del rischio associato all’ assunzione contemporanea di gemfibrozil.
The risk of rhabdomyolysis when cerivastatin is used in combination with gemfibrozil or clopidogrel is greatly increased.
Il rischio di rabdomiolisi associato all’ uso di cerivastatina in combinazione con gemfibrozil o clopidogrel risulta notevolmente aumentato.
The lack of predictability of potential drug interactions with cerivastatin has
L’ impossibilità di prevedere le potenziali interazioni tra la cerivastatina ed altri farmaci ha importanti implicazioni nel rapporto rischi/ benefici.
Given the US experience, avoiding co- prescription with other potentially interacting products, is considered unrealistic.
In base all’ esperienza fatta negli Stati Uniti, non è realistico pensare di evitare la prescrizione contemporanea con altri prodotti dalla potenziale interazione con la cerivastatina.
The CPMP therefore concluded that the balance of risks and benefits for cerivastatin is negative under normal conditions of use at all previously authorised doses.
Il CPMP conclude quindi che il rapporto rischi/ benefici associato alla cerivastatina nelle normali condizioni d’ uso è negativo a tutti i dosaggi precedentemente autorizzati.
GROUNDS FOR WITHDRAWAL OF THE MARKETING AUTHORISATION(S)
MOTIVI DEL RITIRO DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
Whereas
Premesso che
- Notwithstanding the intention of the Marketing Authorisation Holders to withdraw all Marketing
- Nonostante l’ intenzione dei titolari dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio di ritirare tutte
Authorisations for cerivastatin containing medicinal products authorised under the Mutual Recognition Procedure, the CPMP decided to continue the referral made under Article 36 of Directive 2001/ 83/ EC as there was a public health matter to be discussed.
le autorizzazioni all’ immissione in commercio per le specialità medicinali contenenti cerivastatina autorizzate in base alla la procedura di mutuo riconoscimento, il CPMP ha deciso di dar seguito all’ atto di deferimento ai sensi dell’ articolo 36 della direttiva 2001/ 983/ CE in quanto c’ era un problema di salute pubblica da discutere.
- the Committee agreed that cerivastatin containing medicinal products are effective in the treatment of
- il Comitato concorda sul fatto che le specialità medicinali contenenti cerivastatina siano efficaci nel
hyperlipidaemia but do not present a specific therapeutic benefit in relation to comparable compounds.
trattamento dell’ iperlipidemia ma non presentano un beneficio terapeutico specifico rispetto ad altri prodotti simili.
- the Committee agreed that there were concerns related to the safety profile of cerivastatin containing
- il Comitato concorda sulla legittimità delle preoccupazioni inerenti il profilo di sicurezza delle
medicinal products, in particular the risk of rhabdomyolysis.
specialità medicinali contenenti cerivastatina, in modo particolare per quelle relative al rischio di rabdomiolisi.
- the risk of rhabdomyolysis is greatly increased when cerivastatin is used concomitantly with
- Il rischio di rabdomiolisi aumenta notevolmente quando la cerivastatina è somministrata
gemfibrozil or clopidogrel.
contemporaneamente al gemfibrozil o al clopidogrel.
These interactions could not have been predicted on what is currently known about the metabolism of these drugs.
Queste interazioni non potevano essere previste in base alle conoscente attuali circa il metabolismo di questi farmaci.
- the CPMP considered that the lack of predictability of potential drug interactions and the difficulties
- Il CPMP, reputa che l’ impossibilità di prevedere le potenziali interazioni tra i farmaci e la difficoltà
in preventing co-prescription with other potentially interacting products constitutes a continuing risk.
di prevenire le prescrizioni congiunte con altri prodotti potenzialmente in grado di interagire con la cerivastatina costituisce un rischio permanente.
- the Committee, based on present evidence, considered the risk/ benefit balance of cerivastatin
- il Comitato, in base alle prove attuali, considera sfavorevole il rapporto rischi/ benefici delle
containing medicinal products to be unfavourable.
specialità medicinali contenenti cerivastatina.
- the CPMP has recommended the withdrawal of the Marketing Authorisations for cerivastatin
- Il CPMP raccomanda il ritiro dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per le specialità
containing Medicinal Products authorised under the Mutual Recognition Procedure (see Annex I) since it considers that such medicinal products are harmful under normal conditions of use.
medicinali contenenti cerivastatina autorizzate in base alla procedura di mutuo riconoscimento (cfr allegato I) in quanto considera tali prodotti dannosi nelle normali condizioni d’ uso.
 EMEA 2002
 EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT, MARKETING AUTHORISATION HOLDER IN THE MEMBER STATES
ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLA FORMA FARMACEUTICA, DEI DOSAGGI, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEL RICHIEDENTE, DEL TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI
1 Member
1 Stato membro
Marketing
Titolare dell’ autorizzazione Richiedente all’ immissione in commercio
Authorisation Holder
Forma farmaceutica
NL
Paesi Bassi
Ciprofloxacin Hikma 200mg/ 100ml Oplossing voor Intraveneuze Infusie
Ciprofloxacin 2 mg/ ml Hikma 200 mg/ 100 ml Oplossing voor Intraveneuze Infusie
Solution for infusion
Soluzione per Uso endovenoso infusione
Ciprofloxacin Hikma 200mg/ 100ml Infusionslösung
Ciprofloxacin 2 mg/ ml Hikma 200 mg/ 100 ml Infusionslösung
200mg/ 100ml
Germania
Ciprofloxacin Hikma 2mg/ ml 200mg/ 100ml Lösung zur intravenösen Anwendung
Ciprofloxacin 2 mg/ ml Hikma 200 mg/ 100 ml Lösung zur intravenösen Anwendung
200mg/ 100ml
Irlanda
Ciprofloxacin Hikma 2mg/ ml 200mg/ 100ml Solution for Infusion
Ciprofloxacin 2 mg/ ml Hikma 200 mg/ 100 ml Solution for Infusion
Ciprofloxacin Hikma 2mg/ ml 200mg/ 100ml Soluzione per Infusione Endovenosa
Ciprofloxacin 2 mg/ ml Hikma 200 mg/ 100 ml Soluzione per Infusione Endovenosa
200mg/ 100ml
Regno Unito
Ciprofloxacin Hikma 2mg/ ml 200mg/ 100ml Solution for Infusion
Ciprofloxacin 2 mg/ ml Hikma 200 mg/ 100 ml Solution for
3 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
3 ALLEGATO II
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF CIPROFLOXACIN HIKMA AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
ALLEGATO I)
Ciprofloxacin is a quinolone effective in vitro against a large number of Gram-negative aerobic bacteria as well as against some Gram-positive organisms.
Ciprofloxacina è un chinolone efficace in vitro contro un gran numero di batteri aerobi gram-negativi nonché contro alcuni organismi gram-positivi.
Management of patients with complicated urinary tract infections (UTIs) currently includes empirical treatment with a broad-spectrum antibiotic (fluoroquinolone), and potential subsequent treatment for 10- 14 days based on urine culture and sensitivity.
Il trattamento dei pazienti con infezioni complicate del tratto urinario prevede attualmente la terapia empirica con un ampio spettro di antibiotici (fluorochinoloni) e una potenziale successiva terapia di 10-14 giorni in base a coltura urinaria e sensibilità.
In order to avoid treatment failure and emergence of resistance it is a prerequisite that patient’ s compliance and dosing be adequate.
Prerequisito essenziale per il buon esito del trattamento e per scongiurare la comparsa di una resistenza è l’ adeguatezza della compliance del paziente e del dosaggio.
The applicant/ MAH did not submit any clinical data to address the CHMP questions related to the risk/ benefit of the proposed dose in UTIs and the maximum adult daily dose, as this application is a so called ″ generic″ application (reference product/ originator Ciproxin from Bayer).
Ciproxin della Bayer).
The body of published literature and resistance data presented by the applicant provided adequate justification, both from an efficacy and safety (more likely to prevent bacterial resistance and no increase in adverse reactions) viewpoint, for the dosing regimen of 200-400 mg ciprofloxacin twice daily for the treatment of complicated UTI.
Il corpus della letteratura pubblicata e i dati sulla resistenza presentati dal richiedente forniscono una giustificazione adeguata, in termini sia di efficacia che di sicurezza (più probabilmente per prevenire la resistenza batterica e senza aumento delle reazioni avverse), per la posologia di 200-400 mg di ciprofloxacina due volte al giorno nel trattamento delle infezioni complicate del tratto urinario.
This product being a solution intended for intravenous infusion, should be restricted to the treatment of complicated UTI’ s.
Il medicinale, essendo destinato all’ infusione endovenosa, deve essere limitato al trattamento delle infezioni complicate del tratto urinario.
From the published data, which have demonstrated for the proposed maximum dose 400 mg intravenous three times daily as a maximum dose, a superior prevention of antibiotic resistance without a significant increase in adverse reactions in serious and life-threatening infections of other organ systems, there is no reason to conclude that this favourable risk/ benefit profile would differ significantly in the treatment of complicated UTIs.
In base ai dati pubblicati, che dimostrano per la dose massima proposta di 400 mg endovena tre volte al giorno una prevenzione superiore della resistenza antibiotica senza un significativo aumento delle reazioni avverse nelle infezioni gravi e pericolose per la vita del paziente di altri sistemi organici, non vi è motivo di ritenere che questo profilo positivo del rapporto rischi/ benefici sia significativamente diverso nel trattamento delle infezioni complicate del tratto urinario.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
5 MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, DELL’ ETICHETTATURA E DEL FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
- The literature provided by the applicant support a dose of 200 – 400 mg twice daily in the treatment of
- La letteratura fornita dal richiedente depone a favore della dose di 200-400 mg
complicated urinary tract infections and a maximum adult daily dose of 400 mg three times daily.
due volte al giorno nel trattamento delle infezioni complicate del tratto urinario e di una dose massima nell’ adulto di 400 mg tre volte al giorno,
- The requested amendments to section 5.1 of the Summary of Product Characteristics including the
- Le modifiche richieste da apportare alla sezione 5.1 del riassunto delle caratteristiche del
breakpoints relevant to the indications are acceptable.
prodotto, tra cui le soglie pertinenti alle indicazioni, sono accettabili,
The CHMP has recommended that the indication should be complicated urinary tract infections with a recommended dose of 200 – 400 mg twice daily.
il CHMP ha raccomandato che l’ indicazione sia il trattamento delle infezioni complicate del tratto urinario, alla dose raccomandata di 200-400 mg due volte al giorno.
In addition the maximum daily dose for the use of ciprofloxacin should be 400 mg three times daily.
Inoltre, la dose giornaliera massima per l’ uso di ciprofloxacina deve essere di 400 mg tre volte al giorno.
In addition, other amendments to the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet not in relation with the outcome of the referral procedure were included in accordance with the Guideline on SPC, excipient guideline and the latest Quality Review of Documents templates.
In aggiunta, sono state incluse altre modifiche al riassunto delle caratteristiche del prodotto, all’ etichettatura e al foglietto illustrativo non correlate all’ esito della procedura di deferimento, in conformità con le Linee guida sull’ RCP, con le linee guida sugli eccipienti e con i più recenti modelli di Revisione qualitativa dei documenti.
The CHMP has therefore recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) and the amendment of the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet of the Reference Member State.
Il CHMP ha quindi raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione/ delle autorizzazioni all’ immissione in commercio e l’ approvazione della modifica del riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’ etichettatura e del foglietto illustrativo dello Stato membro di riferimento.
These are set out in Annex III for Ciprofloxacin and associated names (see Annex I).
Questi documenti sono riportati nell’ allegato III relativo al medicinale Ciprofloxacina e denominazioni associate (cfr. l’ allegato I).
6 1.
6 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
Ciprofloxacin Hikma 200 mg/ 100 ml, solution for infusion [To be completed nationally]
Ciprofloxacin Hikma 200 mg/ 100 ml, soluzione per infusione
1 ml solution for infusion contains:
1 ml di soluzione per infusione contiene:
Ciprofloxacin lactate equivalent to 2 mg ciprofloxacin.
Ciprofloxacina lattato equivalente a 2 mg di ciprofloxacina.
Each vial with 100 ml contains 200 mg ciprofloxacin.
Ciascun flaconcino da 100 ml contiene 200 mg di ciprofloxacina.
Excipient 15.4 mmol (354 mg) sodium per 100 ml of solution for infusion For a full list of excipients, see section 6.1.
L’ eccipiente sodio è presente nella quantità di 15,4 mmol (354 mg) per 100 ml di soluzione per infusione.
Solution for infusion Clear, colourless to slightly yellow solution pH of the solution:
Soluzione per infusione Soluzione limpida, incolore o di colore giallo pallido pH della soluzione:
3.9 – 4.5
3,9 - 4,5
Ciprofloxacin Hikma is indicated for the treatment of serious and/ or life-threatening infections caused by ciprofloxacin-susceptible pathogens.
Ciprofloxacin Hikma è indicato per il trattamento delle infezioni gravi e/ o con pericolo di vita, causate da patogeni sensibili alla ciprofloxacina.
The following indications can be considered for treatment with Ciprofloxacin Hikma when oral therapy is not possible or not reliable:
Per le seguenti patologie può essere presa in considerazione una terapia con Ciprofloxacin Hikma quando una terapia orale è impossibile o inaffidabile:
- complicated urinary tract infections
- infezioni complicate delle vie urinarie
- infections of the lower respiratory tract including pneumonia caused by aerobic gram-negative
- infezioni delle vie respiratorie inferiori, compresa la polmonite causata da batteri aerobi gram-
bacteria, in case of Streptococcus pneumoniae infections ciprofloxacin is not the substance of first choice.
negativi; per il trattamento delle infezioni causate da Streptococcus pneumoniae, la ciprofloxacina non è la sostanza di prima scelta.
- complicated skin and soft tissue infections
- infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
- osteomyelitis
- osteomielite
Ciprofloxacin Hikma may also be administered in the treatment of acute lower respiratory tract infections caused by Pseudomonas aeruginosa in children aged 5-17 years with cystic fibrosis.
Ciprofloxacin Hikma può essere somministrato anche nell’ ambito del trattamento delle infezioni acute delle vie respiratorie inferiori causate da Pseudomonas aeruginosa nei bambini tra 5 e 17 anni affetti da fibrosi cistica.
In case of mixed infections with anaerobes ciprofloxacin must be combined with other antibiotics effective against anaerobes.
In caso di infezioni miste con anaerobi, la ciprofloxacina deve essere somministrata in combinazione con altri antibiotici efficaci contro gli anaerobi.
Consideration should be given to official guidance on the appropriate use of antibacterial agents.
Fare riferimento alle linee guida ufficiali per il corretto uso degli agenti antibatterici.
The adult dosage is 200 - 400 mg ciprofloxacin twice daily.
Negli adulti, la dose è di 200 - 400 mg di ciprofloxacina due volte al giorno.
In case of very serious, life-threatening or recurrent infections the dosage can be increased to 400 mg three times daily.
In caso di infezioni di estrema gravità, che comportino un pericolo di vita o ricorrenti, la dose può essere aumentata a 400 mg tre volte al giorno.
The maximum daily dose is 1200 mg.
La dose massima giornaliera è di 1200 mg.
Prior to initiation of therapy, bacteriological sensitivity tests should be conducted.
Osteomielite Prima di iniziare il trattamento è opportuno eseguire test batteriologici di sensibilità.
As with all other antibiotics, the patient should be monitored during therapy for the development of resistant strains of initially sensitive bacteria, especially P. aeruginosa and S. aureus (see the relevant statements in section
La durata
Average duration of treatment can be 4-6 weeks.
8 media del trattamento può essere di 4-6 settimane.
If a prolonged treatment is necessary, a reassessment of treatment should be done at 2 months at the latest.
Se è necessario un trattamento prolungato, rivalutare la terapia al più tardi dopo 2 mesi.
In patients with a creatinine clearance in the range 31 - 60 ml/ minute/ 1.73 m2 or a serum creatinine concentration in the range 124 - 174 µmol/ l, the maximum daily intravenous dose is 800 mg.
Alterazioni della funzionalità renale Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 31 e 60 ml/ minuto/ 1,73 m2 o con concentrazione della creatinina nel siero compresa tra 124 e 174 µmol/ l, la dose endovenosa massima giornaliera è di 800 mg.
If creatinine clearance is ≤ 30 ml/ minute/ 1.73 m2 or the serum creatinine concentration is ≥ 175 µmol/ l, the maximum daily intravenous dose is 400 mg.
Se la clearance della creatinina è ≤ 30 ml/ minuto/ 1,73 m2 o se la concentrazione della creatinina nel siero è ≥ 175 µmol/ l, la dose endovenosa massima giornaliera è di 400 mg.
In patients on haemodialysis or CAPD, the maximum daily intravenous dose is also 400 mg.
Anche nei pazienti sottoposti a emodialisi o a CAPD, la dose endovenosa massima giornaliera è di 400 mg.
On the dialysis days, the dose is given after the haemodialysis session.
Nei giorni di emodialisi somministrare la dose dopo la seduta dialitica.
In case of impaired hepatic function it is not necessary to adjust the dosage.
Alterazioni della funzionalità epatica Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non è necessario modificare la dose.
Dose adjustment according to renal function.
Alterazioni della funzionalità epatica e renale Aggiustare la dose in base alla funzionalità renale.
Monitoring the level of active substance in the blood provides the most reliable basis for dose adjustment.
La base più affidabile per l’ aggiustamento della dose è il monitoraggio dei livelli del principio attivo nel sangue.
Due to the higher plasma levels in the elderly it is advisable to administer a doses based on creatinine clearance and severity of disease.
Anziani Dal momento che, nei pazienti anziani, i livelli plasmatici sono superiori, è consigliabile stabilire la dose in base alla clearance della creatinina e alla gravità della malattia.
Twice daily intravenous administration of 15 mg/ kg bodyweight, or 10 mg/ kg bodyweight three times daily (maximum of 1200 mg per day).
Pazienti in età pediatrica Infezioni acute delle vie respiratorie inferiori causate da Pseudomonas aeruginosa in bambini e adolescenti (5-17 anni) affetti da fibrosi cistica: somministrazione endovenosa di 15 mg/ kg di peso corporeo due volte al giorno, oppure di 10 mg/ kg di peso corporeo tre volte al giorno (massimo 1200 mg al giorno).
Sequential therapy can also be used.
È possibile anche una terapia sequenziale.
Twice daily intravenous administration of 15 mg/ kg bodyweight, or 10 mg/ kg bodyweight three times daily (maximum of 1200 mg per day), then twice daily oral administration.
La posologia è la seguente: somministrazione endovenosa di 15 mg/ kg di peso corporeo due volte al giorno, oppure di 10 mg/ kg di peso corporeo tre volte al giorno (massimo 1200 mg al giorno), quindi somministrazione orale due volte al giorno.
The recommended duration of treatment is 10 - 14 days.
La durata consigliata del trattamento è di 10 - 14 giorni.
The dosage in children with impaired renal and/ or hepatic function has not been investigated.
Nei bambini con alterazioni della funzionalità renale e/ o epatica, la posologia non è ancora stata stabilita.
The solution for infusion should be administered over an infusion period of 60 minutes.
Somministrare la soluzione per infusione nell’ arco di 60 minuti.
Due to the increased risk of local reactions, higher intravenous doses in particular should only be administered via a large vein or a central line.
In particolare le alte dosi endovenose devono essere somministrate solo tramite una vena di ampio calibro o per via centrale, a causa del rischio aumentato di reazioni locali.
For information on mixing with other solutions: see sections 6.2 and 6.6.
Per informazioni sulla miscela con altre soluzioni: vedere i paragrafi 6.2 e 6.6.
The duration of treatment depends upon the severity of infection, clinical response and bacteriological findings.
La durata del trattamento dipende dalla gravità dell’ infezione, dalla risposta clinica e dai referti degli esami batteriologici.
Generally, acute and chronic infections (e. g. osteomyelitis and prostatitis, etc), where the causative organism is known to be sensitive to ciprofloxacin, should be treated for at least three days after the signs and symptoms of the infection have disappeared.
In linea generale, si consiglia di proseguire il trattamento delle infezioni acute e croniche (ad es. osteomielite e prostatite ecc.) causate da microrganismi sicuramente sensibili alla ciprofloxacina per almeno tre giorni dopo la scomparsa dei segni e sintomi dell’ infezione.
Other specific situations such as osteomyelitis and paediatric patients are stated under Posology.
Per altre condizioni particolari, quali l’ osteomielite e il trattamento dei pazienti pediatrici, vedere questo paragrafo.
Ciprofloxacin Hikma is contraindicated in: • patients with a hypersensitivity to ciprofloxacin, quinoline carboxylic acid derivatives or to any of the excipients
- nei pazienti con ipersensibilità alla ciprofloxacina, ai derivati chinolonici dell’ acido carbossilico
8 • children under 5 years of age.
- nei bambini di età inferiore ai 5 anni.
With regard to the safety and use of ciprofloxacin in children, see also section 4.4 • children and growing adolescents except for the treatment of acute pulmonary exacerbations of cystic fibrosis in children aged 5 to 17 years. • pregnancy and lactation • patients with a history of tendon disorder related to fluoroquinolone administration • Concurrent administration of ciprofloxacin and tizanidine
esacerbazioni polmonari acute della fibrosi cistica nei pazienti da 5 a 17 anni.
4.4 Special warnings and precautions for use
- nei pazienti con un’ anamnesi di disturbi tendinei in relazione con la somministrazione di
Renal and urinary system:
fluorochinoloni
Crystalluria related to the use of ciprofloxacin has been reported.
- Somministrazione contemporanea di ciprofloxacina e tizanidina
Patients receiving ciprofloxacin should be well hydrated and excessive alkalinity of the urine should be avoided.
Idratare adeguatamente i pazienti trattati con ciprofloxacina ed evitare un’ eccessiva alcalinità delle urine.
Patients with pre-existent significant renal disorders should be carefully monitored to detect any deterioration in function.
Si raccomanda di sottoporre ad attento monitoraggio i pazienti con significative patologie renali preesistenti, al fine di individuare qualsiasi eventuale compromissione della funzionalità.
It should only be administered with great caution to persons with renal insufficiency, or severe dehydration.
Somministrare il medicinale solo con estrema cautela ai pazienti con insufficienza renale o grave disidratazione.