qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
All’ interno di ciascun raggruppamento per frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità.
14
14 Tabella 2
Reproductive system and breast disorders
Reazioni avverse molto comuni e comuni riportate negli studi clinici in pediatria Molto comune (≥ 1/ 10) – Comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10)
Enuresis, micturition disorder, urinary incontinence
Classificazione per sistemi e organi Infezioni ed infestazioni Molto comune:
General disorders and administration site conditions
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune:
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder Male: testicular pain
Patologie endocrine Molto comune:
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever§, influenza-like symptoms§, malaise, irritability
Patologie del sistema nervoso§ Molto comune:
Investigations
Patologie vascolari Comune:
Chest pain, asthenia, oedema, injection site pain
Patologie gastrointestinali Molto comune:
Injury and poisoning
Patologie epatobiliari Comune:
Growth rate decrease (height and/or weight decrease for age)§
Reazioni avverse Infezione virale, faringite Infezioni fungine, infezione batterica, infezione polmonare, otite media, ascesso dentale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite Neoplasia (non specificata) Anemia, neutropenia Trombocitopenia, linfoadenopatia Ipotiroidismo§ Ipertiroidismo§, virilismo Anoressia Ipertrigliceridemia§, iperuricemia, aumento dell’ appetito Depressione, labilità emotiva, insonnia Ideazione suicidaria, reazioni aggressive, confusione, disturbi del comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia Cefalea, capogiri Ipercinesia, tremori, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, diminuzione della concentrazione, sonnolenza Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali Malattia di Raynaud, vampate di calore, pallore Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione nasale, irritazione nasale, rinorrea, starnuti Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale Ulcerazione alla bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi al retto, disturbi gastrointestinali, stipsi, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali Anormalità della funzionalità epatica
Common: § See section 4.4
15 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, rash Molto comune:
No case of overdose has been reported that has led to acute clinical manifestations.
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio che abbiano portato a manifestazioni cliniche acute.
However, as for any pharmacologically active compound, symptomatic treatment with frequent monitoring of vital signs and close observation of the patient is indicated.
Tuttavia, come per ogni altro preparato farmacologicamente attivo, è indicato il trattamento sintomatico con frequente monitoraggio dei segni vitali e attenta osservazione del paziente.
Immunostimulants, cytokines and immunomodulators, interferons, interferon alfa-2b, ATC code:
Sostanze ad azione immunostimolante, citochine e immunomodulatori, interferoni, interferone alfa-2b, codice ATC:
IntronA is a sterile, stable, formulation of highly purified interferon alfa-2b produced by recombinant DNA techniques.
IntronA è una preparazione, sterile, stabile di interferone alfa-2b altamente purificato prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante.
Recombinant interferon alfa-2b is a water-soluble protein with a molecular weight of approximately 19,300 daltons.
L’ interferone alfa-2b ricombinante è una proteina idrosolubile con peso molecolare di circa 19.300 daltons.
It is obtained from a clone of E. coli, which harbours a genetically engineered plasmid hybrid encompassing an interferon alfa-2b gene from human leukocytes.
È prodotto da un clone di E. coli contenente un plasmide in cui è stato introdotto mediante ingegneria genetica, il gene dell’ interferone alfa-2b da leucociti umani.
The activity of IntronA is expressed in terms of IU, with 1 mg of recombinant interferon alfa-2b protein corresponding to 2.6 x l08 IU.
L’ attività di IntronA è espressa in UI, 1 mg di proteina interferone alfa-2b ricombinante corrisponde a 2,6 x 108 UI.
International Units are determined by comparison of the activity of the recombinant interferon alfa-2b with the activity of the international reference preparation of human leukocyte interferon established by the World Health Organisation.
16 dell’ interferone alfa-2b ricombinante con quella di una preparazione di riferimento internazionale di interferone estratto da leucociti umani, definita dall’ Organizzazione Mondiale della Sanità.
The interferons are a family of small protein molecules with molecular weights of approximately 15,000 to 21,000 daltons.
Gli interferoni sono una famiglia di piccole molecole proteiche di peso molecolare compreso tra circa 15.000 e 21.000 daltons.
They are produced and secreted by cells in response to viral infections or various synthetic and biological inducers.
Sono prodotti e secreti dalle cellule, in risposta a infezioni virali o a vari induttori sintetici e biologici.
Three major classes of interferons have been identified: alpha, beta and gamma.
Sono state individuate tre classi principali di interferoni: alfa, beta e gamma.
These three main classes are themselves not homogeneous and may contain several different molecular species of interferon.
Tali classi non sono omogenee e possono contenere numerose differenti specie molecolari di interferone.
More than 14 genetically distinct human alpha interferons have been identified.
Sono stati identificati non meno di 14 interferoni alfa umani geneticamente distinti.
IntronA has been classified as recombinant interferon alfa-2b.
IntronA è stato classificato come interferone alfa-2b ricombinante.
Interferons exert their cellular activities by binding to specific membrane receptors on the cell surface.
Gli interferoni esercitano le loro attività cellulari legandosi a specifici recettori di membrana situati sulla superficie cellulare.
Human interferon receptors, as isolated from human lymphoblastoid (Daudi) cells, appear to be highly asymmetric proteins.
I recettori per l’ inteferone umano isolati da cellule linfoblastoidi umane (Daudi) sembrano essere proteine altamente asimmetriche.
They exhibit selectivity for human but not murine interferons, suggesting species specificity.
La loro selettività per gli interferoni umani, ma non per quelli murini, è indicativa di specie-specificità.
Studies with other interferons have demonstrated species specificity.
La dimostrazione di specie-specificità è stata ottenuta in studi relativi ad altri interferoni.
However, certain monkey species, eg, rhesus monkeys, are susceptible to pharmacodynamic stimulation upon exposure to human type 1 interferons.
Tuttavia alcune specie di scimmie, es. le scimmie rhesus, sono sensibili alla stimolazione farmacodinamica dovuta ad esposizione ad interferoni umani di tipo 1.
 15 The results of several studies suggest that, once bound to the cell membrane, interferon initiates a complex sequence of intracellular events that include the induction of certain enzymes.
I risultati di numerosi studi indicano che, una volta legato alla membrana cellulare, l’ interferone innesca una complessa sequenza di eventi intracellulari che includono l’ induzione di alcuni enzimi.
It is thought that this process, at least in part, is responsible for the various cellular responses to interferon, including inhibition of virus replication in virus-infected cells, suppression of cell proliferation and such immunomodulating activities as enhancement of the phagocytic activity of macrophages and augmentation of the specific cytotoxicity of lymphocytes for target cells.
Si ritiene che tale processo sia, almeno in parte, responsabile delle varie risposte cellulari all’ interferone, tra cui l’ inibizione della replicazione virale in cellule infettate con virus, la soppressione della proliferazione cellulare e azioni immunomodulanti quali incremento dell’ attività fagocitaria dei macrofagi e aumento della citotossicità specifica dei linfociti nei confronti delle cellule bersaglio.
Any or all of these activities may contribute to interferon's therapeutic effects.
Ognuna di tali attività, da sola o insieme alle altre, potrebbe contribuire agli effetti terapeutici dell’ interferone.
Recombinant interferon alfa-2b has exhibited antiproliferative effects in studies employing both animal and human cell culture systems as well as human tumour xenografts in animals.
L’ interferone alfa-2b ricombinante ha dimostrato effetti antiproliferativi in studi nei quali si sono impiegati sistemi di colture cellulari sia umane sia di animali e allotrapianti di tumori umani nell’ animale.
It has demonstrated significant immunomodulatory activity in vitro.
È stata dimostrata significativa attività immunomodulante in vitro.
Recombinant interferon alfa-2b also inhibits viral replication in vitro and in vivo.
Inoltre, l’ interferone alfa-2b ricombinante inibisce la replicazione virale in vitro e in vivo.
Although the exact antiviral mode of action of recombinant interferon alfa-2b is unknown, it appears to alter the host cell metabolism.
Sebbene il meccanismo di azione antivirale esercitata dall’ interferone alfa-2b ricombinante sia sconosciuto, sembra attuarsi mediante alterazione del metabolismo della cellula ospite.
This action inhibits viral replication or if replication occurs, the progeny virions are unable to leave the cell.
Attraverso tale azione, la replicazione virale viene inibita o, se si verifica, dà origine a virioni incapaci di lasciare la cellula.
Chronic hepatitis B:
Epatite cronica B:
Current clinical experience in patients who remain on interferon alfa-2b for 4 to 6 months indicates that therapy can produce clearance of serum HBV-DNA.
L’ attuale esperienza clinica in pazienti sottoposti a terapia con interferone alfa-2b per periodi da 4 a 6 mesi, indica che la terapia può indurre l’ eliminazione dell’ HBV-DNA sierico.
An improvement in liver histology has been observed.
È stato osservato un miglioramento dell’ istologia epatica.
In adult patients with loss of HBeAg and HBV-DNA, a significant reduction in morbidity and mortality has been observed.
Nei pazienti adulti con perdita di HBeAg e di HBV- DNA, è stata osservata una significativa riduzione della morbidità e della mortalità.
Interferon alfa-2b (6 MIU/m2 3 times a week for 6 months) has been given to children with chronic active hepatitis B.
È stato somministrato Interferone alfa-2b (6 MUI/ m2 tre volte alla settimana per 6 mesi) a bambini con epatite cronica B attiva.
Because of a methodological flaw, efficacy could not be demonstrated.
A causa di difetti metodologici, non è stato possibile dimostrarne l’ efficacia.
Moreover children treated with interferon alfa-2b experienced a reduced rate of growth and some cases of depression were observed.
Inoltre nei bambini trattati con interferone alfa-2b si è verificata riduzione della crescita e in alcuni casi depressione.
Chronic hepatitis C:
Epatite cronica C:
In adult patients receiving interferon in combination with ribavirin, the achieved sustained response rate is 47%.
In pazienti adulti che ricevono interferone in combinazione a ribavirina il tasso di risposta sostenuta ottenuto è il 47%.
Superior efficacy has been demonstrated with the combination of pegylated interferon with ribavirin (sustained response rate of 61% achieved in a study performed in naïve patients with a ribavirin dose > 10.6 mg/kg, p < 0.01).
Una superiore efficacia è stata dimostrata con l’ associazione di interferone pegilato e ribavirina (tasso di risposta sostenuta di 61% ottenuto in uno studio in pazienti mai trattati in precedenza che hanno ricevuto una dose di ribavirina > 10,6 mg/ kg, p < 0,01).
IntronA alone or in combination with ribavirin has been studied in 4 randomised Phase III clinical trials in 2,552 interferon-naïve patients with chronic hepatitis C.
IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina è stato valutato in 4 studi clinici randomizzati di Fase III condotti in 2.552 pazienti con epatite cronica C mai trattati in precedenza con interferone.
The trials compared the efficacy of IntronA used alone or in combination with ribavirin.
Gli studi hanno confrontato l’ efficacia di IntronA utilizzato in monoterapia o in associazione a ribavirina.
Efficacy was defined as sustained virologic response, 6 months after the end of treatment.
L’ efficacia è stata definita come risposta virologica sostenuta a 6 mesi dopo
IntronA was administered at a dose of 3 MIU 3 times a week as monotherapy or in combination with ribavirin.
17 IntronA è stato somministrato alla dose di 3 MUI tre volte alla settimana in monoterapia o in associazione a ribavirina.
The majority of patients in these clinical trials were treated for one year.
La maggior parte dei pazienti in questi studi clinici sono stati trattati per un anno.
All patients were followed for an additional 6 months after the end of treatment for the determination of sustained virologic response.
Tutti i pazienti sono stati monitorati per ulteriori 6 mesi dopo la fine del trattamento allo scopo di valutare la risposta virologica sostenuta.
Sustained virologic response rates for treatment groups treated for one year with IntronA alone or in combination with ribavirin (from two studies) are shown in Table 3.
Le percentuali di risposta virologica sostenuta nei gruppi di trattamento che hanno ricevuto per un anno IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina (dati derivanti dai due studi) sono riportate nella Tabella 3.
Co-administration of IntronA with ribavirin increased the efficacy of IntronA by at least two fold for the treatment of chronic heptatitis C in naïve patients.
La somministrazione concomitante di IntronA e ribavirina ha aumentato l’ efficacia di IntronA di almeno due volte nell’ epatite cronica C in pazienti mai trattati in precedenza.
HCV genotype and baseline virus load are prognostic factors which are known to affect response rates.
Il genotipo HCV e la carica virale basale sono fattori predittivi della percentuale di risposta.
The increased response rate to the combination of IntronA + ribavirin, compared with IntronA alone, is maintained across all subgroups.
L’ aumento della percentuale di risposta ottenuta con l’ associazione IntronA + ribavirina, se confrontata con IntronA in monoterapia, si è mantenuto in tutti i sottogruppi.
The relative benefit of combination therapy with IntronA + ribavirin is particularly significant in the most difficult to treat subgroup of patients (genotype 1 and high virus load) (Table 3).
Il beneficio relativo della terapia di associazione IntronA + ribavirina è particolarmente significativo nel sottogruppo di pazienti più difficile da trattare (genotipo 1 e alta carica virale) (Tabella 3).
 16 Response rates in these trials were increased with compliance.
Le percentuali di risposta in questi studi clinici erano aumentate con la compliance.
Regardless of genotype, patients who received IntronA in combination with ribavirin and received  80% of their treatment had a higher sustained response 6 months after 1 year of treatment than those who took < 80% of their treatment (56% vs.
Indipendentemente dal genotipo, i pazienti che hanno ricevuto  80% del loro trattamento con IntronA in associazione a ribavirina, avevano una più alta risposta sostenuta a 6 mesi dopo 1 anno di trattamento rispetto a quelli che avevano assunto  80% del loro trattamento (56% vs.
32% in trial C/I98-580).
32% nello studio C/ I98-580).
virologic response rates with IntronA + ribavirin (one year of treatment) by genotype and viral load
Percentuale di risposta virologica sostenuta con IntronA + ribavirina (un anno di trattamento) secondo genotipo e carica virale
HCV Genotype
Genotipo HCV
C95-132/I95-143 C95-132/I95-143
I I/ R I/ R N=503 N=505 N=505 C95-132/ I95-143 C95-132/ I95-143 C/ I98-580
All Genotypes
Tutti i Genotipi
 2 million copies/ml Genotype 1
 2 milioni di copie/ ml Genotipo 1
> 2 million copies/ml
> 2 milioni di copie/ ml
I IntronA (3 MIU 3 times a week) I/R IntronA (3 MIU 3 times a week) + ribavirin (1,000/1,200 mg/day)
I IntronA (3 MUI tre volte alla settimana) I/ R IntronA (3 MUI tre volte alla settimana) + ribavirina (1.000/ 1.200 mg/ die)
HCV/HIV Co-infected patients Two trials have been conducted in patients co-infected with HIV and HCV.
Pazienti co-infettati HCV/ HIV Sono stati condotti due studi in pazienti co-infettati con HIV e HCV.
Overall, in both studies, patients who received IntronA plus ribavirin, were less likely to respond than patients who received pegylated interferon alfa-2b with ribavirin.
In generale, in entrambi gli studi, i pazienti che hanno ricevuto IntronA più ribavirina, hanno risposto meno dei pazienti trattati con interferone alfa-2b pegilato e ribavirina.
The response to treatment in both of these trials is presented in Table 4.
La risposta al trattamento in entrambi questi studi è riportata nella Tabella 4.
Study 1 (RIBAVIC; P01017) was a randomized, multicentre study which enrolled 412 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV.
Lo Studio 1 (RIBAVIC; P01017) era uno studio randomizzato, multicentrico che ha arruolato 412 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C co-infettati con HIV.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (1.5 µg/kg/week) plus ribavirin (800 mg/day) or IntronA (3 MIU TIW) plus ribavirin (800 mg/day) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
18 ribavirina (800 mg/ die) o IntronA (3 MIU tre volte alla settimana) più ribavirina (800 mg/ die) per 48 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi.
Study 2 (P02080) was a randomized, single centre study that enrolled 95 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV.
Lo Studio 2 (P02080) era randomizzato, si è svolto in un solo centro ed ha arruolato 95 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C co-infettati con HIV.
Patients were randomized to receive either pegylated interferon alfa-2b (100 or 150 µg /week based on weight) plus ribavirin (800-1,200 mg/day based on weight) or IntronA (3 MIU TIW) plus ribavirin (800-1,200 mg/day based on weight).
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere o interferone alfa-2b pegilato (100 o 150 µg/ settimana in base al peso) più ribavirina (800-1.200 mg/ die in base al peso) o IntronA (3 MUI tre volte alla settimana) più ribavirina (800-1.200 mg/ die in base al peso).
The duration of therapy was 48 weeks with a follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load < 800,000 IU/ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6-month follow-up period.
La durata della terapia è stata 48 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi ad eccezione dei pazienti infetti con genotipo 2 o 3 e carica virale < 800.000 UI/ ml (Amplicor) che sono stati trattati per 24 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi.
Sustained virological response based on genotype after IntronA in combination with ribavirin versus pegylated interferon alfa-2b in combination with ribavirin in HCV/HIV co-infected patients Study 11 Study 22 pegylated pegylated interferon interferon alfa-2b alfa-2b (100 IntronA (1.5 µg/kg/ IntronA or (3 MIU TIW) week) + (3 MIU TIW) + 150c µg/week) + ribavirin ribavirin ribavirin p + ribavirin (800- p (800 mg) (800 mg) valuea (800- 1,200 mg)d valueb
Risposta virologica sostenuta sulla base del genotipo dopo trattamento con IntronA in combinazione a ribavirina in confronto a interferone alfa-2b pegilato in combinazione con ribavirina in pazienti co-infettati con HCV/ HIV Studio 11 Studio 22 Interferone interferone alfa-2b alfa-2b pegilato (100 o 150c IntronA pegilato µg/ settimana) (3 MUI TIW) (1,5 µg/ kg/ IntronA + ribavirina + ribavirina settimana) + (3 MIU TIW) + valore (800- (800- ribavirina ribavirina valore di pb a d d 1.200 mg) 1.200 mg) (800 mg) (800 mg) di p
27% (56/205) 20% (41/205) 0.047 44% (23/52) 21% (9/43) 17% (21/125) 6% (8/129) 0.006 38% (12/32) 7% (2/27)
Tutti i pazienti 27% (56/ 205) 20% Genotipo 1, 4 17% (21/ 125) Genotipo 2, 3 44% (35/ 80)
0.017 0.007
(41/ 205) 0,047 44% 6% (8/ 129) 43% (33/ 76)
Genotype 2, 3
(23/ 52) 0,006 38% (12/ 32) 0,88 53% (10/ 19)
44% (35/80) 43% (33/76) 0.88 53% (10/19) 47% (7/15)
21% (9/ 43) 7% (2/ 27) 47% (7/ 15)
0.730
0,017 0,007 0,730
MIU = million international units; TIW = three times a week. a: p value based on Cochran-Mantel Haenszel Chi square test. b: p value based on chi-square test. c: subjects < 75 kg received 100 µg/week pegylated interferon alfa-2b and subjects ≥ 75 kg received 150 µg/week pegylated interferon alfa-2b. d: ribavirin dosing was 800 mg for patients < 60 kg, 1,000 mg for patients 60-75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
MUI = milioni di unità internazionali; TIW = tre volte alla settimana. a: valore di p in base al test del Chi quadro di Cochran-Mantel Haenszel. b: valore di p in base al test del Chi quadro. c: i soggetti di peso < 75 kg hanno ricevuto 100 µg/ settimana di interferone alfa-2b pegilato e i soggetti di peso ≥ 75 kg hanno ricevuto 150 µg/ settimana di interferone pegilato alfa-2b. d: il dosaggio di ribavirina è stato 800 mg per i pazienti di peso < 60 kg, 1.000 mg per i pazienti di peso fra 60 e 75 kg, e 1 .200 mg per i pazienti di peso > 75 kg.
Relapse patients:
Pazienti con recidive:
A total of 345 interferon alpha relapse patients were treated in two clinical trials with IntronA monotherapy or in combination with ribavirin.
In due studi clinici un totale di 345 pazienti con recidiva in seguito a trattamento con interferone alfa sono stati trattati con IntronA in monoterapia o in associazione a ribavirina.
In these patients, the addition of ribavirin to IntronA increased by as much as 10-fold the efficacy of IntronA used alone in the treatment of chronic hepatitis C (48.6% vs.
In questi pazienti, l’ aggiunta di ribavirina ad IntronA ha aumentato di 10 volte l’ efficacia di IntronA usato in monoterapia nell’ epatite cronica C (48,6% vs.
This enhancement in efficacy included loss of serum HCV (< 100 copies/ml by PCR), improvement in hepatic inflammation, and normalisation of ALT, and was sustained when measured 6 months after the end of treatment.
Questa aumentata efficacia include perdita di HCV sierico ( 100 copie/ ml con PCR), miglioramento dell’ infiammazione epatica, normalizzazione delle ALT ed è rimasta sostenuta quando misurata 6 mesi dopo la fine del trattamento.
Long-Term efficacy data In a large study, 1,071 patients were enrolled after treatment in a prior non pegylated interferon alfa-2b or non pegylated interferon alfa-2b/ribavirin study to evaluate the durability of sustained virologic response and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
Dati di efficacia a lungo termine 1.071 pazienti trattati in precedenza con interferone alfa-2b non pegilato o interferone alfa-2b non pegilato/ ribavirina, sono stati arruolati in un ampio studio per valutare la durata della risposta virologica sostenuta e l’ impatto della continua negatività virale sugli esiti clinici.
462 patients completed at least 5 years of long-term follow-up and only 12 sustained responders' out of 492 relapsed during this study.
462 pazienti hanno completato almeno 5 anni di follow-up a lungo termine e solo 12 soggetti sui 492 con una risposta sostenuta hanno avuto una recidiva durante questo studio.
The Kaplan-Meier estimate for continued sustained response over 5 years for all patients is 97% with a 95% Confidence Interval of [95%, 99%].
La valutazione Kaplan-Meier per la risposta sostenuta continua in 5 anni per tutti i pazienti è 97% con un intervallo di confidenza di 95% [95%, 99%].
SVR after treatment of chronic HCV with non pegylated interferon alfa-2b (with or without ribavirin) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure' from chronic HCV.
La risposta virologica sostenuta dopo trattamento dell’ epatite cronica C con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza ribavirina) risulta in una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’ infezione epatica ed alla ‘ guarigione’ clinica dall’ epatite cronica C.
However, this does not preclude the occurrence of hepatic events in patients with cirrhosis (including hepatocarcinoma).
Tuttavia, ciò non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma).
Clinical trials in paediatric patients with chronic hepatitis C:
19 Studi clinici in pazienti pediatrici con epatite cronica C:
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV-RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received IntronA 3 MIU/m2 3 times a week plus ribavirin 15 mg/kg per day for 1 year followed by 6 months follow-up after-treatment.
Bambini e adolescenti da 3 a 16 anni di età con epatite cronica C compensata e livelli rilevabili di HCV-RNA (valutati da un laboratorio centrale che utilizzava un test sperimentale RT-PCR) sono stati arruolati in due studi multicentrici e hanno ricevuto IntronA 3 MUI/ m2 tre volte la settimana più ribavirina15 mg/ kg al giorno per 1 anno, seguito da un periodo di osservazione di 6 mesi dopo il trattamento.
A total of 118 patients were enrolled:
È stato arruolato un totale di 118 pazienti:
57% male, 80% Caucasian, and 78% genotype 1,64%  12 years of age.
57% maschi, 80% caucasici e 78% genotipo 1, 64%  12 anni di età.
The population enrolled mainly consisted in children with mild to moderate hepatitis C.
La popolazione arruolata consisteva prevalentemente di bambini con epatite C da lieve a moderata.
Sustained virological response rates in children and adolescents were similar to those in adults.
Il grado di risposta virologica sostenuta in bambini e adolescenti è risultato simile a quello negli adulti.
Due to the lack of data in children with severe progression of the disease, and the potential for undesirable effects, the benefit/risk of the combination of ribavirin and interferon alfa-2b needs to be carefully considered in this population (see sections 4.1, 4.4 and 4.8).
A causa della mancanza di dati in bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, in questa popolazione deve essere attentamente valutato il rapporto beneficio/ rischio dell’ associazione di ribavirina e interferone alfa-2b (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 4.8).
Study results are summarized in Table 5.
I risultati degli studi sono riassunti nella Tabella 5.
Table 5.
Tabella 5
Virological response in previously untreated paediatric patients IntronA 3 MIU/m2 3 times a week + ribavirin 15 mg/kg/day
Risposta virologica: bambini e adolescenti mai trattati in precedenza IntronA 3 MUI/ m2 3 volte la settimana + ribavirina 15 mg/ kg/ die
 18 Overall Response1 (n=118)
Risposta generale1 (n=118)
Genotype 2/3/4 (n=26) *Number (%) of patients
Genotipo 2/ 3/ 4 (n=26) *Numero (%) di pazienti
Defined as HCV-RNA below limit of detection using a research based RT-PCR assay at end of treatment and during follow-up period
Definita come HCV-RNA inferiore al limite di determinazione utilizzando un test sperimentale RT-PCR alla fine del trattamento e durante il periodo di osservazione.
The pharmacokinetics of IntronA were studied in healthy volunteers following single 5 million IU/m2 and 10 million IU doses administered subcutaneously, at 5 million IU/m2 administered intramuscularly and as a 30-minute intravenous infusion.
La farmacocinetica di IntronA è stata studiata in volontari sani dopo dosi singole di 5 milioni UI/ m2 e 10 milioni UI somministrate per via sottocutanea, 5 milioni UI/ m2 somministrati per via intramuscolare e per infusione venosa in 30 minuti.
The mean serum interferon concentrations following subcutaneous and intramuscular injections were comparable.
Le concentrazioni sieriche medie osservate dopo somministrazione sottocutanea e dopo somministrazione intramuscolare erano confrontabili.
C max occurred three to 12 hours after the lower dose and six to eight hours after the higher dose.
La C max è stata raggiunta dopo tre-dodici ore con la dose più bassa e dopo sei-otto ore con quella più alta.
The elimination half-lives of interferon injections were approximately two to three hours, and six to seven hours, respectively.
L’ emivita di eliminazione dell’ interferone era rispettivamente di circa due-tre ore e di circa sei-sette ore.
Serum levels were below the detection limit 16 and 24 hours, respectively, post-injection.
I livelli sierici erano scesi a valori non misurabili rispettivamente 16 e 24 ore dopo l’ iniezione.
Both subcutaneous and intramuscular administration resulted in bioavailabilities greater than 100%.
La biodisponibilità è risultata maggiore del 100% sia con la somministrazione sottocutanea sia con quella intramuscolare.
After intravenous administration, serum interferon levels peaked (135 to 273 IU/ml) by the end of the infusion, then declined at a slightly more rapid rate than after subcutaneous or intramuscular administration of medicinal product, becoming undetectable four hours after the infusion.
Con somministrazione endovenosa i livelli sierici di interferone hanno raggiunto il picco (da 135 a 273 UI/ ml) entro il termine dell’ infusione ed hanno poi mostrato un declino leggermente più rapido di quello osservato con somministrazione sottocutanea o intramuscolare del farmaco; quattro ore dopo l’ infusione erano scesi a valori non misurabili.
The elimination half-life was approximately two hours.
L’ emivita di eliminazione è stata di circa due ore.
Urine levels of interferon were below the detection limit following each of the three routes of administration.
Con ognuna delle tre vie di somministrazione i livelli di interferone nelle urine erano inferiori al valore minimo misurabile.
Multiple-dose pharmacokinetic properties for IntronA injection and ribavirin capsules in children and adolescents with chronic hepatitis C, between 5 and 16 years of age, are summarized in Table 6.
Le proprietà farmacocinetiche di dosaggi multipli di IntronA iniettabile e ribavirina capsule in bambini e adolescenti fra i 5 e i 16 anni di età con epatite cronica C sono riassunte nella Tabella 6.
The pharmacokinetics of IntronA and ribavirin (dose-normalized) are similar in adults and children or adolescents.
Le farmacocinetiche di IntronA e ribavirina (a dosi normalizzate) sono simili in pazienti adulti e in bambini o adolescenti.
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for IntronA and ribavirin capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
20 Tabella 6 Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di IntronA e ribavirina capsule somministrati in bambini o adolescenti con epatite cronica C PARAMETRO
Parameter
Ribavirina
Ribavirin
3 MUI/ m2
IntronA
IntronA 3 volte la settimana
15 mg/kg/day as 2 divided doses (n = 17)
15 mg/ kg/ die in 2 dosi separate
max (ng/ml) AUC*
AUC*
Apparent clearance l/hr/kg
Clearance apparente l/ h/ kg
Not done
Non valutata
*AUC 12 (ng.hr/ml) for ribavirin; AUC 0-24 (IU.hr/ml) for IntronA
*AUC 12 (ng. h/ ml) per Ribavirina; AUC 0-24 (UI. h/ ml) per IntronA
Interferon neutralising factor assays were performed on serum samples of patients who received IntronA in Schering-Plough monitored clinical trials.
Prove per la ricerca di fattori neutralizzanti l’ interferone sono state effettuate su campioni sierici di pazienti trattati con IntronA in studi clinici seguiti da Schering-Plough.
Interferon neutralising factors are antibodies which neutralise the antiviral activity of interferon.
I fattori neutralizzanti l’ interferone sono anticorpi che neutralizzano l’ attività antivirale dell’ interferone.
The clinical incidence of neutralising factors developing in cancer patients treated systemically is 2.9% and in chronic hepatitis patients is 6.2%.
L’ incidenza clinica della comparsa di anticorpi neutralizzanti è del 2,9% nei pazienti oncologici trattati per via sistemica e del 6,2% nei pazienti con epatite cronica.
The detectable titres are low in almost all cases and have not been regularly associated with loss of response or any other autoimmune phenomenon.
I titoli anticorpali rilevabili erano bassi nella grande maggioranza dei casi e non sempre erano correlati con perdita di efficacia o con altri fenomeni autoimmunitari.
In patients with hepatitis, no loss of response was observed apparently due to the low titres.
Nei pazienti con epatite apparentemente non si è osservata riduzione della risposta, per i bassi livelli anticorpali.
Although interferon is generally recognised as being species specific, toxicity studies in animals were conducted.
Nonostante la specie specificità generalmente riconosciuta all’ interferone, sono stati condotti studi tossicologici negli animali.
Injections of human recombinant interferon alfa-2b for up to three months have shown no evidence of toxicity in mice, rats, and rabbits.
Iniezioni di interferone alfa-2b ricombinante umano per periodi fino a tre mesi non hanno evidenziato tossicità in topi, ratti e conigli.
Daily dosing of cynomolgus monkeys with 20 x 106 IU/kg/day for 3 months caused no remarkable toxicity.
Somministrazioni giornaliere di dosi pari a 20 x 106 UI/ kg/ die per 3 mesi a scimmie cynomolgus non hanno provocato una tossicità significativa.
Toxicity was demonstrated in monkeys given 100 x 106 IU/kg/day for 3 months.
Tossicità è stata dimostrata in scimmie trattate con 100 x 106 UI/ kg/ die per 3 mesi.
In studies of interferon use in non-human primates, abnormalities of the menstrual cycle have been observed (see section 4.4).
Studi sull’ impiego di interferone in primati non umani hanno evidenziato anomalie del ciclo mestruale (vedere paragrafo 4.4).
Results of animal reproduction studies indicate that recombinant interferon alfa-2b was not teratogenic in rats or rabbits, nor did it adversely affect pregnancy, foetal development or reproductive capacity in offspring of treated rats.
Gli studi sull’ animale relativi agli effetti sulla riproduzione indicano che l’ interferone alfa-2b ricombinante non ha attività teratogena nel ratto e nel coniglio, e che non induce effetti sfavorevoli sulla gestazione, sullo sviluppo fetale e sulla fertilità nella progenie dei ratti trattati.
Interferon alfa-2b has been shown to have abortifacient effects in Macaca mulatta (rhesus monkeys) at 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/m2.
Nella Macaca mulatta (scimmie rhesus) interferone alfa-2b ha dimostrato attività abortiva a dosi che superavano di 90 e 180 volte la dose raccomandata di 2 milioni UI/ m2 per via intramuscolare o sottocutanea.
Abortion was observed in all dose groups (7.5 million, 15 million and 30 million IU/kg), and was statistically significant versus control at the mid- and high-dose groups (corresponding to 90 and 180 times the recommended intramuscular or subcutaneous dose of 2 million IU/m2).
Sono stati osservati casi di aborto in tutti i gruppi posologici (7,5 milioni, 15 milioni e 30 milioni UI/ kg), e la differenza rispetto ai controlli è risultata statisticamente significativa solo nei gruppi trattati con dosi medie e alte (corrispondenti a 90 e 180 volte la dose raccomandata di 2 milioni UI/ m2 per via intramuscolare o sottocutanea).
High doses of other forms of interferons alpha and beta are known to produce dose- related anovulatory and abortifacient effects in rhesus monkeys.
È noto che elevati dosaggi di altre forme di interferoni alfa e beta producono effetti anovulari ed abortificanti nelle scimmie rhesus.
Mutagenicity studies with interferon alfa-2b revealed no adverse events.
Gli studi di mutagenesi condotti con interferone alfa-2b non hanno rivelato eventi avversi.
No studies have been conducted in juvenile animals to examine the effects of treatment with interferon alfa-2b on growth, development, sexual maturation, and behaviour (see section 4.4 and Rebetol SPC if IntronA is to be administered in combination with ribavirin).
Non sono stati condotti studi in animali giovani allo scopo di valutare gli effetti del trattamento con interferone alfa-2b sulla crescita, lo sviluppo, la maturità sessuale e il comportamento (vedere paragrafo 4.4 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Rebetol qualora IntronA venga somministrato in associazione a ribavirina).
Glycine, Disodium phosphate anhydrous, Sodium dihydrogen phosphate monohydrate,
Glicina, Disodio fosfato anidro, Sodio fosfato monobasico monoidrato, Soluzione di albumina umana.
Solvent: water for injections
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
After reconstitution:
Dopo ricostituzione:
An immediate use is recommended.
Si raccomanda un utilizzo immediato.
However, the chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 25ºC.
Tuttavia, la stabilità chimica e fisica durante l’ uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.
Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
Conservare in frigorifero (2°C e 8°C).
Within its shelf-life, for the purpose of transport and/or to facilitate ambulatory use the non- reconstituted product can be kept at or below 25°C for a period up to four weeks before use.
Entro il periodo di validità, durante il trasporto e/ o per facilitare l’ uso in ambulatorio, il prodotto non ricostituito può essere mantenuto fino a 25°C per un periodo fino a quattro settimane prima dell’ uso.
If the product is not reconstituted during the four-week period, it cannot be put back in the refrigerator for a new storage period and must be discarded.
Se il prodotto non viene ricostituito nel corso delle quattro settimane, non può essere rimesso in frigorifero per un nuovo periodo di conservazione e deve essere eliminato.
24 mg of powder (corresponding to 1 MIU) in a vial (type I glass), with a stopper (butyl rubber) in a flip-off seal (aluminium) with a bonnet (polypropylene) and 1 ml water for injections in an ampoule (type I glass) with 1 injection syringe, 2 injection needles and 1 cleansing swab.
24 mg di polvere (corrispondenti a 1 MUI) in un flaconcino (vetro di tipo I), con un tappo (gomma butilica) in una ghiera asportabile (alluminio) con una capsula di chiusura (polipropilene) e 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili in una fiala (vetro di tipo I) con 1 siringa per iniezione, 2 aghi per iniezione e 1 tampone detergente.
Pack sizes of 1 or 12.
Confezioni da 1 o 12.
Reconstitution of IntronA, powder for solution for injection or infusion, for parenteral administration:
Ricostituzione di IntronA, polvere per soluzione iniettabile o per infusione, per uso parenterale:
IntronA is supplied as a powder at strengths of 1 million IU/ml for single-dose use.
IntronA è fornito come polvere ai dosaggi di 1 milione UI/ ml per dose singola.
Vials must be reconstituted with 1 ml of water for injections.
Il contenuto dei flaconcini deve essere ricostituito con 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
The reconstituted solutions are isotonic for parenteral administration.
Le soluzioni ricostituite sono isotoniche per uso parenterale.
Proper precautions should be taken during reconstitution to prevent microbial contamination (refer to package leaflet).
Durante la ricostituzione devono essere prese opportune precauzioni pr prevenire contaminazione microbica (far riferimento al foglio illustrativo).
Using a sterilised injection syringe and injection needle, inject 1 ml water for injections into the vial of IntronA.
22 Con l’ uso di una siringa per iniezione e di un ago per iniezione sterilizzati introdurre nel flaconcino di IntronA 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Agitate gently to facilitate complete dissolution of the powder.
Agitare leggermente per accelerare la completa dissoluzione della polvere.
The appropriate dose can then be withdrawn with a sterile injection syringe and injected.
Con una siringa per iniezione sterile prelevare la dose appropriata ed iniettare.
As for all parenteral medicinal products, inspect the reconstituted solution visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Come ogni altro preparato per uso parenterale, prima della somministrazione la soluzione ricostituita deve essere controllata visivamente per verificare l’ assenza di particelle estranee o scolorimento.
The reconstituted solution should be clear and colourless.
La soluzione ricostituita deve essere trasparente ed incolore.
Detailed instructions for the subcutaneous use of the product are provided with the package leaflet (refer to “How to self inject IntronA”).
Con il foglio illustrativo sono fornite istruzioni dettagliate per l’ uso sottocutaneo del prodotto (far riferimento al paragrafo “ Come autosomministrarsi IntronA”).
 21 Preparation of IntronA for intravenous infusion:
Preparazione di IntronA per infusione endovenosa:
The infusion must be prepared immediately prior to use.
L’ infusione deve essere preparata immediatamente prima dell’ uso.
The lyophilised powder form of IntronA is to be reconstituted by adding 1 ml of water for injections to the vial.
La polvere liofilizzata di IntronA deve essere ricostituita aggiungendo 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili al flaconcino.
The calculated amount of interferon for the appropriate dose then is withdrawn from the vial(s), added to 100 ml of 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride solution for injection and administered over 20 minutes.
L’ esatto quantitativo di interferone, corrispondente alla dose appropriata, deve quindi essere prelevato dal flaconcino(i), aggiunto a 100 ml di una soluzione per iniezione di sodio cloruro9 mg/ ml (0,9%) e quindi somministrato in 20 minuti.
Final concentration of interferon in sodium chloride solution must not be less than 1 x 105 IU/ml.
La concentrazione finale di interferone nella soluzione di sodio cloruro non deve essere inferiore a 1 x 105 UI/ ml.
NO OTHER MEDICINAL PRODUCT CAN BE INFUSED CONCOMITANTLY WITH INTRONA.
NESSUN ALTRO FARMACO PUÒ ESSERE INFUSO INSIEME AD INTRONA.
Any unused product must be discarded after withdrawal of the dose.
Dopo il prelievo della dose, tutto il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgium
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgio
9 March 2000 Date of last renewal:
9 marzo 2000 Data dell’ ultimo rinnovo:
23 May 2005
23 Maggio 2005
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
IntronA 3 million IU/ml powder and solvent for solution for injection or infusion
IntronA 3 milioni UI/ ml polvere e solvente per soluzione iniettabile o per infusione
One vial of powder contains 3 million IU of interferon alfa-2b produced in E.coli by recombinant DNA technology.
Un flaconcino di polvere contiene 3 milioni UI di interferone alfa-2b prodotto da E. coli con tecnologia DNA ricombinante.
After reconstitution, 1 ml contains 3 million IU of interferon alfa-2b.
Dopo ricostituzione, 1 ml contiene 3 milioni UI di interferone alfa-2b.
Treatment of adult patients with chronic hepatitis B associated with evidence of hepatitis B viral replication (presence of HBV-DNA and HBeAg), elevated alanine aminotransferase (ALT) and histologically proven active liver inflammation and/or fibrosis.
Trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica B associata ad evidenza di replicazione virale (presenza di HBV-DNA e HBeAg), alanina amminotransferasi (ALT) elevata, infiammazione epatica attiva istologicamente comprovata e/ o fibrosi.
The best way to use IntronA in th is indication is in combination with ribavirin.
L’ uso ottimale di IntronA in questa indicazione è in associazione a ribavirina.
Treatment of adult patients with Philadelphia chromosome or bcr/abl translocation positive chronic myelogenous leukaemia.
Trattamento di pazienti adulti affetti da leucemia mieloide cronica positiva per il cromosoma Philadelphia o per la traslocazione bcr/ abl.
Clinical experience indicates that a haematological and cytogenetic major/minor response is obtainable in the majority of patients treated.
L’ esperienza clinica indica che nella maggior parte dei pazienti trattati è ottenibile una maggiore/ minore risposta ematologica e citogenetica.
 23 Combination therapy:
24 Terapia di associazione:
As adjuvant therapy in patients who are free of disease after surgery but are at high risk of systemic recurrence, e.g., patients with primary or recurrent (clinical or pathological) lymph node involvement.
Come terapia adiuvante in pazienti liberi da malattia in seguito ad intervento chirurgico, ma ad alto rischio di recidiva sistemica, ad esempio pazienti con coinvolgimento linfonodale primario o ricorrente (clinico o patologico).
The administered dose should be reduced by 50% in case of occurrence of haematological disorders (white blood cells < 1,500/mm3, granulocytes < 1,000/mm3, thrombocytes < 100,000/mm3).
La dose somministrata può essere ridotta del 50% in caso si verifichi tossicità ematologica (globuli bianchi < 1.500/ mm3, granulociti < 1.000/ mm3, piastrine < 100.000/ mm3).
Treatment should be discontinued in case of severe leukopaenia (< 1,200/mm3), severe neutropaenia (< 750/mm3) or severe thrombocytopaenia (< 70,000/mm3).
Il trattamento deve essere sospeso in caso di grave leucopenia (< 1.200/ mm3), grave neutropenia (< 750/ mm3) o grave trombocitopenia (< 70.000/ mm3).
Children 3 years of age or older and adolescents:
25 Bambini da 3 anni e più e adolescenti:
Interferon alfa-2b 3 MIU/m2 is administered subcutaneously 3 times a week (every other day) in combination with ribavirin capsules or oral solution administered orally in two divided doses daily with food (morning and evening).
Interferone alfa-2b 3 MUI/ m2 viene somministrato sottocute 3 volte la settimana (a giorni alterni) in combinazione a ribavirina capsule o soluzione orale somministrata per via orale ogni giorno in due dosi separate da assumere con i pasti (mattino e sera).
 24 (See ribavirin capsule SPC for dose of ribavirin capsules and dosage modification guidelines for combination therapy.
(Vedere il RCP della ribavirina capsule per il dosaggio di ribavirina capsule e le linee guida per l’ aggiustamento posologico per la terapia di associazione.
Treatment should be continued for another 6-month period (i.e., a total of 12 months) in patients who exhibit negative HCV-RNA at month 6, and with viral genotype 1 (as determined in a pre-treatment sample) and high pre-treatment viral load.
Il trattamento deve essere continuato per un altro periodo di 6 mesi (cioè per un totale di 12 mesi) in pazienti che presentino negativizzazione dell’ HCV-RNA a 6 mesi, con genotipo virale 1 (come determinato prima del trattamento) ed una elevata carica virale prima del trattamento.
Genotype 2/3:
Genotipi 2/ 3:
Virological responses after 1 year of treatment and 6 months of follow-up were 36% for genotype 1 and 81% for genotype 2/3/4.
Le risposte virologiche dopo 1 anno di trattamento e 6 mesi di osservazione post-trattamento sono state 36% per il genotipo 1 e 81% per i genotipi 2/ 3/ 4.
Hairy Cell Leukaemia:
26 Leucemia a Cellule Capellute:
The recommended dosage is 2 million IU/m2 administered subcutaneously three times a week (every other day) for both splenectomised and non-splenectomised patients.
Il dosaggio raccomandato è di 2 milioni UI/ m2 per via sottocutanea tre volte alla settimana (a giorni alterni) sia nei pazienti splenectomizzati sia in quelli non splenectomizzati.
 25 Chronic Myelogenous Leukaemia:
Leucemia Mieloide Cronica:
The recommended dosage of IntronA is 4 to 5 million IU/m2 administered daily subcutaneously.
Il dosaggio di IntronA consigliato è compreso tra 4 e 5 milioni UI/ m2 somministrati giornalmente per via sottocutanea.
Some patients have been shown to benefit from IntronA 5 million IU/m2 administered daily subcutaneously in association with cytarabine (Ara-C) 20 mg/m2 administered daily subcutaneously for 10 days per month (up to a maximum daily dose of 40 mg).
Alcuni pazienti hanno tratto beneficio dalla somministrazione giornaliera di 5 milioni UI/ m2 di IntronA somministrati per via sottocutanea in associazione con citarabina (Ara-C) 20 mg/ m2 somministrata giornalmente per via sottocutanea per 10 giorni al mese (fino a una dose giornaliera massima di 40 mg).