qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In cases of non- response, alternative therapies should be taken into consideration .”
In casi di non risposta è necessario prendere in considerazione terapie alternative”.
Safety profile • Overall Comparison of Adverse Events in Phase I – III Studies A total of five clinical trials (BTC-9901, MRZ-0113, BTC-9801, MRZ-0013, MRZ-0003) have been completed to provide data on the safety and efficacy of Xeomin.
Sicurezza • Confronto generale di eventi avversi negli studi di fase I-III Complessivamente, sono stati completati cinque studi clinici (BTC-9901, MRZ-0113, BTC-9801, MRZ-0013 e MRZ-0003) per fornire dati sulla sicurezza e sull’ efficacia di Xeomin.
Overall, safety data from 908 participants have been included in these trials, 466 subjects were treated with Xeomin and 442 subjects were treated with Botox.
In generale, in questi studi sono stati inclusi dati sulla sicurezza derivanti da 908 partecipanti, di cui 466 soggetti sono stati trattati con Xeomin e 442 con Botox.
Of the 908 participants, 239 thereof experienced adverse events (AEs).
In totale 239 partecipanti su 908 hanno risentito di eventi avversi.
An almost identical percentage of patients in both treatment groups reported AEs (26.6% in the Xeomin group and 26.0% in the Botox group).
In entrambi i gruppi di trattamento una percentuale quasi simile di pazienti ha riferito eventi avversi (26,6% nel gruppo Xeomin e 26,0% nel gruppo Botox).
The most common AEs (i. e. with an incidence of ≥ 1%) were dysphagia, ptosis, back and skeletal pain and muscle weakness, the majority of them assessed as mild or moderate.
Gli eventi avverso più frequenti (ossia con un’ incidenza ≥ 1%) sono stati disfagia, ptosi, dolore a carico di ossa e schiena, debolezza muscolare; la maggior parte di questi eventi avversi sono stati valutati come lievi o moderati.
The only severe case of dysphagia occurred in the Botox group.
L’ unico caso grave di disfagia si è verificato nel gruppo trattato con Botox.
The applicant has submitted the total number of adverse events with no distinction between adverse events related or not related.
Il richiedente ha presentato un numero totale di eventi avversi senza distinguere tra eventi avversi correlati e non correlati.
The difference of the total number of adverse events related or not related between Xeomin and Botox was not statistically significant.
La differenza nel numero totale di eventi avversi correlati e non correlati tra Xeomin e Botox non è risultata statisticamente significativa.
• Phase III Cervical Dystonia Study (MRZ 0013) In this trial, 65 out of 231 patients (28.1%) treated with Xeomin reported a total of 110 adverse events.
• Studi di fase III sulla distonia cervicale (MRZ 0013) In questo studio, 65 pazienti su 231 (28,1%) trattati con Xeomin hanno riferito un totale di 110 eventi avversi.
For Botox, 57 out of 232 patients (24.6%) reported a total of 90 adverse events.
Per Botox, 57 pazienti su 232 (24,6%) hanno riferito un totale di 90 eventi avversi.
Most of the adverse events were of mild or moderate severity in both groups.
La maggior parte degli eventi avversi era di gravità lieve o moderata in entrambi i gruppi.
The most frequently reported adverse event was dysphagia (Xeomin 10.8%; Botox 8.2%; p=0.29).
La disfagia è l’ evento avverso maggiormente riferito (Xeomin 10,8%; Botox 8,2%; p=0,29).
One case with severe dysphagia was reported in the Botox group.
Nel gruppo Botox è stato riferito un caso di disfagia grave.
• Phase III Blepharospasm Study In this trial, 40 out of 148 patients (27.0%) treated with Xeomin reported a total of 57 adverse events.
12 In questo studio, 40 pazienti su 148 (27,0%) trattati con Xeomin hanno riferito un totale di 57 eventi avversi.
For Botox, 45 out of 152 patients (29.6%) reported a total of 62 adverse events.
Per Botox, 45 pazienti su 152 (29,6%) hanno riferito un totale di 62 eventi avversi.
All adverse events were of mild or moderate severity except one case of treatment-related ptosis in the Xeomin and one case of unrelated myocardial infarction in the Botox group.
Tutti gli eventi avversi erano di gravità lieve o moderata, tranne un caso di ptosi correlata al trattamento nel gruppo trattato con Xeomin e un caso di infarto miocardio non correlato nel gruppo trattato con Botox.
The most frequently reported adverse event was ptosis (Xeomin 6.1%; Botox 4.6%).
L’ evento avverso maggiormente riferito è stata la ptosi (Xeomin 6,1%, Botox 4,6%).
9 However, in clinical trials the related adverse events were numerically more frequent in the Xeomin group compared to the Botox group.
Tuttavia, negli studi clinici gli eventi avversi correlati erano numericamente più frequenti nel gruppo in terapia con Xeomin rispetto al gruppo trattato con Botox.
Phase III study in
Studio di fase III sulla
Phase III study in
Studio di fase III sul
cervical dystonia (MRZ 60201-0013)
blefarospasmo (MRZ distonia cervicale
blepharospasm, (MRZ 60201-0003)
60201-0003)
Patients with related adverse
Pazienti con effetti avversi
effects 95% CI of differences between related adverse effect
correlati 95% IC di differenze tra le
(16.5%)
(16,5%)
%)
(12,1%)
proportions (Xeomin versus Botox)
percentuali di effetti avversi correlati (Xeomin contro Botox)
Thus, related adverse effects occurred more frequently in the Xeomin group compared to Botox.
Pertanto, gli effetti avversi correlati si sono verificati più spesso nel gruppo trattato con Xeomin rispetto al gruppo in terapia con Botox.
The rate of serious adverse events (SAEs) in all studies was 2.1% with Xeomin and 2.7% with Botox.
Il tasso di eventi avversi gravi in tutti gli studi era pari a 2,1% con Xeomin e a 2,7% con Botox.
All of the SAEs were assessed as unrelated to treatment.
Tutti gli eventi avversi gravi sono stati valutati come non correlati al trattamento.
One death (colon carcinoma), assessed as unrelated to study treatment (Botox), was reported during the Phase II cervical dystonia study.
Durante lo studio di fase II sulla distonia cervicale è stato riferito un decesso (carcinoma del colon), che è stato valutato come non correlato al trattamento dello studio (Botox).
Three patients discontinued the studies prematurely due to adverse events considered as unrelated to study drug.
Tre pazienti hanno interrotto lo studio precocemente, a causa di eventi avversi considerati non correlati con lo studio del farmaco.
Post-marketing experience revealed no different or new safety signals for Xeomin compared to other Botulinum toxin containing medicinal products.
L’ esperienza di post-commercializzazione non ha fatto emergere segnali sulla sicurezza nuovi o diversi per Xeomin rispetto ad altri prodotti farmaceutici contenenti la tossina botulinica.
1.3 RECOMMENDATION
1.3 RACCOMANDAZIONE
The applicant has committed to perform a post-marketing study, in which immunogenicity of Xeomin is further investigated after repeated administration (up to 6 injection sessions).
Il richiedente si è impegnato a eseguire uno studio di sorveglianza post-commercializzazione, in cui l’ immunogenicità di Xeomin sarà ulteriormente studiata dopo somministrazioni ripetute (fino a 6 sessioni d’ iniezione).
26%, respectively).
In generale, i dati sulla sicurezza indicano che la prevalenza degli eventi avversi era quasi identica tra i gruppi trattati con Xeomin e Botox (26,6% rispetto al 26%).
8.2% in the cervical dystonia Phase III study, respectively).
La disfagia è stato l’ evento avverso più frequente perlomeno possibilmente correlato al trattamento (5,2% per Xeomin contro 3,4% per Botox, nel campione pooled, e 10% per Xeomin contro 8,2% per Botox nello studio di fase III sulla distonia cervicale).
No statistical differences were found between both treatment groups.
Non sono state riscontrate differenze significative tra i due gruppi di trattamento.
Of note, the only severe case of dysphagia occurred in a Botox treated patient.
Degno di nota è il fatto che l’ unico caso grave di disfagia si è verificato in un paziente trattato con Botox.
4.6% for Botox in the blepharospasm Phase III study) and occurred in BPS patients only.
13 Il secondo evento avverso più frequente (perlomeno possibilmente correlato) è stata la ptosi, che è stata riferita in misura paragonabile (1,9% per Xeomin contro 1,8% per Botox, nel campione pooled, e 6,1% per Xeomin contro 4,6% per Botox nello studio di fase III sul blefarospasmo) e si è verificata solo nei pazienti con blefarospasmo.
0.2% of all Botox patients, whereas the Phase Ib study MRZ-0113 showed no difference in the diffusion of both preparations in adjacent muscles.
Debolezza muscolare correlata al trattamento è stata osservata nell’ 1,1% di tutti i pazienti randomizzati a Xeomin contro lo 0,2% dei pazienti trattati con Botox, mentre lo studio MRZ 0113 di fase Ib non ha evidenziato differenze nella diffusione di entrambi i preparati nei muscoli adiacenti.
The incidence of Serious Adverse Events was low in all studies, with a similar frequency in both treatment groups.
L’ incidenza di eventi avversi gravi è risultata bassa in tutti gli studi, con una frequenza simile in entrambi i gruppi di trattamento.
No drug-related SAE was reported, there were no withdrawals due to adverse events.
Non sono stati riferiti eventi avversi gravi correlati al farmaco e non sono stati registrati ritiri a causa di eventi avversi.
10 In addition to the list of follow-up measures discussed and requested by the CMDh, the CHMP requested the following follow-up measures to be submitted to the National Competent Authorities and to be assessed under the co-ordination of the RMS: • To perform a post-marketing study to confirm the safety and efficacy of Xeomin after repeated injections (up to 6 injection sessions).
In aggiunta alla lista di misure di follow-up discusse e richieste dal CMDh, il CHMP ha chiesto che vengano presentate alle autorità nazionali competenti le seguenti misure di follow-up, che dovranno inoltre essere valutate sotto il coordinamento dello Stato membro di riferimento: • effettuare uno studio di post-commercializzazione per confermare la sicurezza e l’ efficacia di Xeomin dopo ripetute iniezioni (fino a 6 sessioni);
• To submit the results of a pharmacodynamic study in which “ spread” of neurotoxin is quantified in comparison to two other Botox preparations.
• presentare i risultati di uno studio farmacodinamico, in cui la diffusione della neurotossina sia quantificata a confronto con altri due preparati di Botox;
• To submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
• presentare i risultati di tutti i test HDA programmati nello studio sulla spasticità degli arti superiori (MRZ 0410) e nello studio sulla distonia cervicale (MRZ 0408) dopo l’ uscita dal cieco dei rispettivi studi;
• To submit a Risk Management Plan, according to the current guideline, including: o Detailed strategies for educating physicians including appropriate injection techniques, dosing and lack of interchangeability between products as well as programmes for continued and improved monitoring of spread reactions in clinical use and in clinical trials. o Information on usage patterns and on types of prescribers/ users of Xeomin in order to identify if and at what type of clinics off-label cosmetic use is taking place, especially in the EU. o Steps to be taken to ensure that patients are adequately informed of the safety issues associated with these products, e. g. adequate labelling and patient brochures.
• fornire un piano di gestione del rischio conforme alle attuali linee guida, tra cui: strategie dettagliate per istruire i medici che comprendano appropriate tecniche o d’ iniezione, dosaggio e mancanza di intercambiabilità tra prodotti, così come programmi per un monitoraggio continuo e ottimizzato delle reazioni di diffusione nell’ uso clinico e negli studi clinici; informazioni sui modelli d’ impiego e sui tipi di prescrittori/ utenti di Xeomin, per stabilire o se e in quale tipo di cliniche si stiano utilizzando cosmetici "off-label", specialmente nell’ Unione europea; accorgimenti da prendere per assicurare che i pazienti siano adeguatamente informati sui o problemi di sicurezza associati a tali prodotti (per esempio, un’ adeguata etichettatura e opuscoli per il paziente).
Specifically this information should include advice to seek immediate medical help in the event of swallowing, speech or respiratory difficulties arise. o Specifically include toxin spread events in their sentinel list of events for active monitoring. o Evaluation of the spread reactions, specifically as part of future studies. o Commitment to alert the National Competent Authorities if there is a significant change in reporting rate.
Nello specifico, tali informazioni devono includere la raccomandazione di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di ingestione o se si manifestano difficoltà respiratorie o di parola; in particolare, una lista sentinella degli eventi che comprenda, per un monitoraggio attivo, o gli eventi di diffusione della tossina; valutazione delle reazioni di diffusione, soprattutto nell’ ambito di studi futuri; o un impegno ad allertare le autorità nazionali competenti ogniqualvolta si registrino o variazioni significative del tasso di segnalazione.
11 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
14 MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, DELL’ ETICHETTATURA E DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO
Whereas
Considerato che
• the scope of the referral was the potential risk to public health concerning the need for data in repeated administration and data on immunogenicity for Xeomin • the posology of Xeomin • the safety profile of Xeomin in the two Phase III clinical trials
• l’ obiettivo del deferimento era il rischio potenziale per la salute pubblica correlato al bisogno di dati nella somministrazioni ripetuta e di informazioni sull’ immunogenicità per Xeomin, • la posologia di Xeomin, • il profilo di sicurezza di Xeomin negli studi clinici di fase III,
based on the documentation submitted by the Marketing Authorisation Holder and the scientific discussion within the Committee,
sulla base della documentazione presentata dal titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation for which the Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet are set out in Annex III for Xeomin.
il CHMP ha raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio, il riassunto delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e foglio illustrativo sono riportati nell’ allegato III per Xeomin.
12 ANNEX III
15 ANNEX III
13 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
16 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
14 1.
17 1.
Xeomin 100 LD50 units powder for solution for injection [See Annex I - To be completed nationally]
Xeomin, 100 unità DL50, polvere per soluzione iniettabile
1 vial contains 100 LD50 units* of Clostridium Botulinum neurotoxin type A (150 kD), free of complexing proteins.
1 flaconcino contiene 100 unità LD50 * di neurotossina di Clostridium Botulinum di tipo A (150 kD), priva di proteine complessanti.
* One unit corresponds to the median lethal dose (LD50) when the reconstituted product is injected intraperitoneally into mice under defined conditions.
* Una unità corrisponde ad una dose letale mediana (LD50) quando il prodotto ricostituito viene iniettato per via intra-peritoneale nel topo in condizioni prestabilite.
Due to differences in the LD50 assay, these units are specific to Xeomin and are not interchangeable with other Botulinum toxin preparations.
A causa di differenze nel test DL50, queste unità sono specifiche per Xeomin e non sono interscambiabili con altri preparati di tossina botulinica.
Excipient(s):
Eccipienti:
Powder for solution for injection
Polvere per soluzione iniettabile
White powder
Polvere bianca
CLINICAL PARTICULARS
Informazioni Cliniche
Xeomin is indicated for the symptomatic management of blepharospasm and cervical dystonia of a predominantly rotational form (spasmodic torticollis) in adults.
Xeomin è indicato per il trattamento sintomatico del blefarospasmo e della distonia cervicale di forma prevalentemente rotazionale (torcicollo spasmodico) nell’ adulto.
Unit doses recommended for Xeomin are not interchangeable with those for other preparations of Botulinum toxin.
Le dosi in unità consigliate per Xeomin non sono intercambiabili con quelle per altri preparati a base di tossina botulinica
Xeomin may only be used by physicians with suitable qualifications and proven experience in the application of Botulinum toxin and in the use of the necessary equipment, e. g.
Xeomin deve essere somministrato solamente da medici appropriatamente qualificati e con documentata esperienza nella applicazione della tossina botulinica e nell’ uso delle attrezzature richieste, per es.
EMG (electromyography).
EMG (elettromiografia)
Reconstituted Xeomin is intended for intramuscular injection.
Xeomin ricostituito è da utilizzare per iniezioni intramuscolari.
The optimum dosage and number of injection sites in the treated muscle should be determined by the physician individually for each patient.
La dose ottimale ed il numero delle sedi d’ iniezione nel muscolo trattato devono essere stabiliti dal medico individualmente per ciascun paziente.
A titration of the dose should be performed.
Bisogna eseguire una titolazione della dose.
For instructions on reconstitution / dilution of the vials, see section 6.6.
Per le istruzioni relative alla ricostituzione/ diluizione dei flaconcini, vedere il paragrafo 6.6.
After reconstitution, Xeomin should be used for only one injection session and for only one patient.
Dopo ricostituzione, Xeomin deve essere utilizzato solo per una iniezione e solo per un paziente.
A decrease or increase in the Xeomin dose is possible by administering a smaller or larger injection volume.
E’ possibile aumentare o ridurre la dose di Xeomin modificando la quantità del volume iniettato.
The smaller the injection volume the less pressure sensation and the less spread of Botulinum neurotoxin type A in the injected muscle occurs.
Tanto minore è il volume iniettato, tanto minore è la sensazione di pressione e tanto minore sarà la diffusione della neurotossina botulinica di tipo A nel muscolo sede di iniezione.
This is of benefit in reducing effects on nearby muscles when small muscle groups are being injected.
Questo offre il beneficio di ridurre gli effetti su muscoli adiacenti, quando il medicinale viene iniettato in gruppi muscolari di piccole dimensioni.
27-30 gauge/ 0.30-0.40 mm).
18 Blefarospasmo Dopo la ricostituzione, la soluzione di Xeomin viene iniettata usando un ago sterile adatto (per es. di 27-30 G/ 0,30-0,40 mm).
Electromyographic guidance is not necessary.
Non è necessaria guida elettromiografica.
An injection volume of approximately 0.05 to 0.1 ml is recommended.
Si consiglia di iniettare un volume di circa 0,05-0,1 ml.
Xeomin is injected into the medial and lateral orbicularis oculi of the upper lid and the lateral orbicularis oculi of the lower lid.
Xeomin viene iniettato nella regione mediale e laterale del muscolo orbicolare della palpebra superiore e nella regione laterale del muscolo orbicolare della palpebra inferiore.
Additional sites in the brow area, the lateral orbicularis and in the upper facial area may also be injected if spasms here interfere with vision.
Possono essere iniettate ulteriori sedi nell’ area del sopracciglio, della regione laterale del muscolo orbicolare e nella parte superiore della faccia, se gli spasmi in queste zone interferiscono con la vista.
The initial recommended dose is 1.25-2.5 U (0.05-0.1 ml volume) at each site.
La dose iniziale consigliata è di 1,25-2,5 U (un volume di 0,05-0,1 ml) in corrispondenza di ciascuna sede.
The initial dose should not exceed 25 U per eye.
La dose iniziale non deve superare le 25 U per occhio.
In the management of blepharospasm, total dosing should not exceed 100 U every 12 weeks.
Nel trattamento del blefarospasmo, la dose totale non deve superare le 100 U ogni 12 settimane.
Injections near the levator palpebrae superioris should be avoided to reduce the occurrence of ptosis.
Evitare di effettuare iniezioni in prossimità del muscolo elevatore della palpebra superiore per ridurre la possibilità di indurre ptosi.
Diplopia may develop as a result of Botulinum neurotoxin type A diffusion into the inferior oblique.
Può comparire diplopia in seguito alla diffusione della neurotossina botulinica di tipo A nel muscolo obliquo inferiore.
Avoiding medial injections into the lower lid may reduce this adverse reaction.
Evitare iniezioni nella parte mediale della palpebra inferiore può ridurre questa reazione avversa.
The median first onset of effect is observed within four days after injection.
L’ insorgenza dell’ effetto viene mediamente osservata entro quattro giorni dall’ iniezione.
The effect of each treatment generally lasts approximately 3-4 months, however, it may last significantly longer or shorter.
L’ effetto di ciascun trattamento generalmente dura circa 3-4 mesi, tuttavia, può durare per periodi significativamente più lunghi o più brevi.
The treatment can be repeated if required.
Il trattamento può essere ripetuto se necessario.
At repeat treatment sessions, the dose may be increased up to two-fold if the response to the initial treatment is considered insufficient – usually defined as an effect that does not last longer than two months.
Nelle sedute successive, la dose può essere aumentata fino al doppio se la risposta al trattamento iniziale è considerata insufficiente – generalmente in base al fatto che l’ effetto non dura più di due mesi.
However, there appears to be no additional benefit obtainable from injecting more than 5.0 U per site.
Tuttavia, non sembra che si ottengano apprezzabili benefici iniettando più di 5,0 U per sede.
Normally, no additional benefit is conferred by treating more frequently than every three months.
Generalmente non si ottiene un ulteriore beneficio ripetendo il trattamento più frequentemente di una volta ogni 3 mesi.
A suitable sterile needle (e. g.
Torcicollo spasmodico Nel trattamento del torcicollo spasmodico, la dose di Xeomin deve essere individualizzata, in base alla posizione della testa e del collo del paziente, la ubicazione del dolore, l’ ipertrofia muscolare, il peso corporeo del paziente e la risposta all’ iniezione.
25-30 gauge/ 0.30-0.50 mm) is used for injections into superficial muscles, and an e. g.
Bisogna usare un ago sterile di dimensioni adatte per le iniezioni nei muscoli superficiali (per es.
22 gauge/ 0.70 mm needle may be used for injections into deeper musculature.
22G/ 0,70 mm).
An injection volume of approximately 0.1 to 0.5 ml is recommended.
Si consiglia di iniettare un volume di circa 0,1-0,5 ml.
In the management of spasmodic torticollis, Xeomin is usually injected into the sternocleidomastoid, levator scapulae, scalenus, splenius capitis, and/ or the trapezius muscle(s).
Nel trattamento del torcicollo spasmodico, Xeomin viene generalmente iniettato nel(i) muscolo(i) sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, scaleno, splenio della testa e/ o trapezio.
This list is not exhaustive as any of the muscles responsible for controlling head position may be involved and therefore require treatment.
Questa lista non è esaustiva, dato che qualsiasi muscolo coinvolto nel controllo della posizione della testa può essere interessato e pertanto può avere bisogno del trattamento.
If difficulties arise isolating single muscles, injections should be performed using electromyographic guidance.
Nel caso di difficoltà nell’ isolare i singoli muscoli, le iniezioni devono essere effettuate con guida elettromiografica.
The muscle mass and the degree of hypertrophy or atrophy are factors to be taken into consideration when selecting the appropriate dose.
La massa muscolare ed il grado di ipertrofia o di atrofia sono fattori da tenere presente quando si stabilisce la dose appropriata.
In practice, the maximum total dose is usually not more than 200 U.
In pratica, la dose totale massima generalmente non supera le 200 U.
Doses of up to 300 U may be given.
Possono essere somministrate dosi fino a 300 U.
No more than 50 U should be given at any one injection site.
Non devono essere somministrate più di 50 U in corrispondenza di ciascuna sede d’ iniezione.
Multiple injection sites permit Xeomin more uniform coverage of the innervated areas of the dystonic muscle and are especially useful in larger muscles.
Sedi d’ iniezione multiple permettono a Xeomin di raggiungere le aree innervate del muscolo distonico in maniera più uniforme e sono particolarmente utili nei muscoli più grandi.
The optimum number of injection sites is dependent upon the size of the muscle to be chemically denervated.
Il numero ottimale di sedi d’ iniezione dipende dalla grandezza del muscolo che deve essere denervato chimicamente.
The sternocleidomastoid should not be injected bilaterally as there is an increased risk of adverse reactions (in particular dysphagia) when bilateral injections or doses in excess of 100 U are administered into this muscle.
19 Non bisogna iniettare il medicinale nel muscolo sternocleidomastoideo bilateralmente, perché aumenta il rischio di reazioni avverse (in particolare, di disfagia) quando vengono somministrate dosi o iniezioni bilaterali che superano le 100 U in questo muscolo.
16 The median first onset of effect is observed within seven days after injection.
L’ insorgenza dell’ effetto viene osservata mediamente entro 7 giorni dall’ iniezione.
The period between each treatment session should be at least 10 weeks.
Il periodo tra ciascuna seduta deve essere di almeno 10 settimane.
All indications If no treatment effect occurs within a month after the initial injection, the following measures should be taken:
Tutte le indicazioni Nel caso di assenza di effetto terapeutico dopo un mese dall’ iniezione iniziale, bisogna prendere le seguenti misure:
clinical verification of the neurotoxin effect on the injected muscle: e. g. an electromyographic investigation in a specialised facility
Per es. un esame elettromiografico in contesto specialistico
analysis of the reason for non-response, e. g. poor isolation of the muscles intended to be injected, too low dose, poor injection technique, fixed contracture, too weak antagonist, possible development of antibodies
Analisi delle cause della assenza di risposta, per es. isolamento inadeguato dei muscoli da iniettare, una dose troppo bassa, una tecnica d’ iniezione inadeguata, la comparsa di contrattura fissa, antagonista troppo debole, la possibilità di formazione di anticorpi
review of Botulinum neurotoxin type A treatment as an adequate therapy if no adverse reactions have occurred during the initial treatment, an additional course of treatment can be performed under the following conditions:
Rivalutazione dell’ appropriatezza terapeutica della neurotossina botulinica di tipo A In assenza di reazioni avverse durante il trattamento iniziale, si può somministrare un secondo ciclo di trattamento come segue:
1) dose adjustment with regard to analysis of the most recent failure to respond, 2) EMG-guidance, 3) the recommended minimum interval between the initial and repeat treatment is not exceeded
1) aggiustare la dose, tenendo in considerazione l’ analisi dell’ insuccesso più recente 2) somministrare sotto guida EMG 3) osservare l’ intervallo minimo consigliato tra il ciclo iniziale e la ripetizione
The patient should be regarded as a primary non-responder in cases of first injection failure.
Il paziente deve essere considerato come un non responder primario quando la prima iniezione non funziona.
It has not been investigated whether secondary non-response due to the development of antibodies is less frequent under Xeomin therapy than under treatment with conventional preparations containing the Botulinum toxin type A complex.
Non è stato studiato se il fallimento secondario dovuto alla formazione di anticorpi è meno frequente con la terapia a base di Xeomin che con la terapia a base di preparati tradizionali contenenti il complesso della tossina botulinica di tipo A.
In cases of non-response, alternative therapies should be considered.
Nei casi di fallimento, bisogna prendere in considerazione terapie alternative.
Xeomin has not been studied in the paediatric population and is therefore not recommended in the paediatric age group until further data become available.
Pertanto il suo uso non e’ raccomandato in questo gruppo di età fino a quando non si rendono disponibili i relativi dati clinici.
Hypersensitivity to the active substance Botulinum neurotoxin type A or to any of the excipients.
Ipersensibilità alla neurotossina botulinica di tipo A o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Generalised disorders of muscle activity (e. g. myasthenia gravis, Lambert-Eaton syndrome).
Patologie generalizzate dell’ attività muscolare (per es. miastenia grave, sindrome di Lambert- Eaton).
Presence of infection at the proposed injection site.
Presenza di infezione in corrispondenza delle sede proposta per l’ iniezione.
Side effects related to spread of Botulinum toxin distant from the site of administration have been reported (see section 4.8), sometimes resulting in death, which in some cases was associated with dysphagia, pneumonia and/ or significant debility.
Sono stati riportati effetti indesiderati legati al diffondersi della tossina botulinica a distanza dal sito di iniezione (vedere paragrafo 4.8), effetti talvolta mortali associati a volte con disfagia, polmonite e/ o debolezza muscolare eccessiva.
Patients treated with therapeutic doses may experience exaggerated muscle weakness.
Pazienti trattati con dosi terapeutiche possono riportare una eccessiva debolezza muscolare.
Patients with underlying neurological disorders including swallowing difficulties are at increased risk of these side effects.
Pazienti con pre-esistenti disturbi neurologici, tra cui difficoltà ad ingerire, presentano un rischio aggiuntivo per questi effetti.
The Botulinum toxin product should be used under specialist supervision in these patients and should only be used if the benefit of treatment is considered to outweigh the risk.
Il medicinale a base di tossina botulinica deve essere usato sotto supervisione di uno specialista e deve essere utilizzato solo nelle situazioni in cui il beneficio del trattamento supera i rischi ad esso associati.
Patients with a history of dysphagia and aspiration should be treated with extreme caution.
I pazienti con una anamnesi di disfagia e pneumopatia d’ inalazione devono essere trattati con estrema cautela.
Patients or caregivers should be advised to seek immediate medical care if swallowing, speech or respiratory disorders arise.
I pazienti o coloro che li assistono devono essere consigliati di richiedere l’ immediato intervento del medico in caso di comparsa di disturbi della deglutizione, della parola o della respirazione.
An anaphylactic reaction may occur rarely after injection of Botulinum neurotoxin type A (see section 4.8).
20 Una reazione anafilattica può raramente accadere dopo l’ iniezione di neurotossina botulinica di tipo A (vedere paragrafo 4.8).
Adrenaline and other medical aids for treating anaphylaxis should be available.
Bisogna avere a disposizione adrenalina e altre misure per il trattamento dell’ anafilassi.
Extra caution is
Prima di somministrare Xeomin il medico deve familiarizzarsi con l’ anatomia del paziente ed eventuali alterazioni anatomiche dovute ad interventi chirurgici pregressi.
17 required when injecting at sites close to sensitive structures such as the carotid artery and lung apices.
Bisogna procedere con particolare cautela nel caso di sedi d’ iniezione vicine a strutture sensibili, quali l‘ arteria carotide e gli apici polmonari.
There is limited experience in treatment-naïve patients and long-term treatment.
L’ esperienza relativa a pazienti nuovi al trattamento e al trattamento a lungo termine e’ limitata.
Xeomin should be used with caution: • if bleeding disorders of any type occur • in patients receiving anticoagulant therapy • in patients suffering from amyotrophic lateral sclerosis or other diseases which result in peripheral neuromuscular dysfunction • in targeted muscles which display pronounced weakness or atrophy.
Xeomin deve essere usato con cautela: • Se si verifica qualsiasi tipo di sanguinamento • Nei pazienti in terapia anticoagulante • Nei pazienti che soffrono di sclerosi laterale amiotrofica o di un’ altra affezione che determina disfunzione neuromuscolare periferica • In muscoli bersaglio che presentano una debolezza marcata oppure atrofia
The recommended single doses of Xeomin should not be exceeded and the intervals between injections should not be shortened.
Le singole dosi consigliate di Xeomin non devono essere superate e gli intervalli tra iniezioni non devono essere accorciati.
The clinical effects of Botulinum neurotoxin type A can increase or decrease by repeated injections.
Gli effetti clinici della neurotossina botulinica di tipo A possono aumentare o diminuire in seguito ad iniezioni ripetute.
The possible reasons are different techniques of reconstitution, the chosen injection intervals, the injected muscles and marginally varying toxin activity resulting from the biological testing procedure employed or secondary non-response.
Tra i possibili motivi si annoverano diverse procedure di ricostituzione, l’ intervallo prescelto tra iniezioni, i muscoli sede d’ iniezione e variazioni marginali nell’ attività della tossina che risultano dal test biologico utilizzato oppure assenza di risposta secondaria.
Too frequent dosing of Botulinum toxin may result in antibody formation which may lead to resistance to treatment (see section 4.2).
Una somministrazione troppo frequente di tossina botulinica puo’ indurre la formazione di anticorpi che puo’ portare alla resistenza al trattamento (vedere paragrafo 4.2)
Previously akinetic or sedentary patients should be reminded to gradually resume activities following the injection of Xeomin.
Bisogna raccomandare a pazienti acinetici o sedentari di riprendere l’ attività gradualmente dopo l’ iniezione di Xeomin.
Xeomin contains albumin, a derivative of human blood.
Xeomin contiene albumina, un emoderivato di origine umana.
Standard measures to prevent infections resulting from the use of medicinal products prepared from human blood or plasma include careful selection of donors, screening of individual donations and plasma pools for specific markers of infection and the inclusion of effective manufacturing steps for the inactivation/ removal of viruses.
Le misure standard per prevenire le infezioni dovute all’ uso di prodotti medicinali preparati con sangue o plasma di origine umana comprendono la selezione accurata dei donatori, lo screening delle donazioni individuali ed dei pool di plasma per marcatori specifici d’ infezione, nonché l’ inclusione di procedure di fabbricazione efficaci nell’ inattivare / rimuovere i virus.
Despite this, when medicinal products prepared from human blood or plasma are administered, the possibility of transmitting infective agents cannot be totally excluded.
somministrano medicinali derivati da sangue o plasma umano, non si può escludere del tutto la trasmissione di agenti infettivi.
This also applies to unknown or emerging viruses and other pathogens.
Questo vale anche per virus ed altri agenti patogeni sconosciuti o emergenti.
There are no reports of viral transmissions with albumin manufactured to European Pharmacopoeia specifications by established processes.
Non vi sono segnalazioni di trasmissioni virali con albumina fabbricata secondo le specifiche della Farmacopea Europea tramite processi di uso consolidato.
Blepharospasm Because of the anticholinergic effect of Botulinum neurotoxin type A, Xeomin should be used with caution in patients at risk of developing an angle closure glaucoma.
Blefarospasmo A causa dell’ attività anticolinergica della tossina botulinica di tipo A, Xeomin deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di glaucoma ad angolo chiuso.
In order to prevent ectropion, injections into the lower lid area should be avoided, and vigorous treatment of any epithelial defect is necessary.
Per evitare ectropion, evitare la somministrazione dell’ iniezione nella palpebra inferiore, e trattare intensivamente qualsiasi difetto epiteliale.
This may require protective drops, ointments, soft bandage contact lenses, or closure of the eye by patching or similar means.
Questo può richiedere l’ uso di colliri, pomate oftalmiche, lenti a contatto terapeutiche morbide, o chiusura della palpebra tramite bendaggio o altri mezzi.
Reduced blinking following Xeomin injection into the orbicularis muscle can lead to corneal exposure, persistent epithelial defects and corneal ulceration, especially in patients with cranial nerve disorders (facial nerve).
La riduzione dell’ ammiccamento in seguito all’ iniezione di Xeomin nel muscolo orbicolare può portare a esposizione della cornea, difetti epiteliali persistenti ed ulcerazione corneale, specialmente nei pazienti con patologie a carico dei nervi cranici (nervo facciale).
Careful testing of corneal sensation should be performed in patients with previous eye operations.
Bisogna eseguire un esame accurato della sensibilità corneale nei pazienti che hanno subito interventi all’ occhio.
Ecchymosis easily occurs in the soft tissues of the eyelid.
21 Si possono facilmente verificare ecchimosi nei tessuti molli della palpebra.
Immediate gentle pressure at the injection site can limit that risk.
Il rischio può essere contenuto comprimendo immediatamente e delicatamente la sede d’ iniezione.
18 Spasmodic torticollis Patients should be informed that injections of Xeomin for the management of spasmodic torticollis may cause mild to severe dysphagia with the risk of aspiration and dyspnoea.
Torcicollo spasmodico I pazienti devono essere informati che le iniezioni di Xeomin per il trattamento del torcicollo spasmodico possono causare disfagia da lieve a grave, con il rischio di aspirazione e dispnea.
Medical intervention may be necessary (e. g. in the form of a gastric feeding tube) (see also section 4.8).
Può essere necessario un intervento medico (per es., sotto forma di un sondino gastrico per l’ alimentazione) (vedere anche il paragrafo 4.8).
Dysphagia can last for up to two to three weeks after injection, but a duration of up to five months has been reported in one case.
La disfagia può persistere per due-tre settimane dopo l’ iniezione, ma è stato descritto un caso in cui la disfagia è durata fino a cinque mesi.
Limiting the dose injected into the sternocleidomastoid muscle to less than 100 U may decrease the occurrence of dysphagia.
La limitazione della dose iniettata nel muscolo sternocleidomastoideo ad una dose inferiore a 100 U può ridurre la comparsa di disfagia.
Patients with smaller neck muscle mass, or patients who require bilateral injections into the sternocleidomastoid muscles are at greater risk.
I pazienti con una massa muscolare del collo minore o che richiedono iniezioni bilaterali nei muscoli sternocleidomastoidei sono a maggior rischio.
The occurrence of dysphagia is attributable to the spread of the pharmacological effect of Xeomin as the result of the neurotoxin spread into the oesophageal musculature.
La comparsa di disfagia è da attribuirsi alla diffusione dell’ effetto farmacologico di Xeomin in seguito alla diffusione della neurotossina nella muscolatura esofagea.
Theoretically, the effect of Botulinum neurotoxin may be potentiated by aminoglycoside antibiotics or other medicinal products that interfere with neuromuscular transmission e. g. tubocurarine-type muscle relaxants.
In teoria, l’ effetto della tossina botulinica può essere potenziata dagli antibiotici aminoglicosidici o da altri medicinali che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare, quali i miorilassanti di tipo tubocurarinico.
Therefore the concomitant use of Xeomin with aminoglycosides or spectinomycin requires special care.
Pertanto, l’ uso concomitante di Xeomin con gli aminoglicosidi o la spectinomicina richiede particolare cautela.
Peripheral muscle relaxants should be used with caution, if necessary reducing the starting dose of relaxant, or using an intermediate-acting substance such as vecuronium or atracurium rather than substances with longer lasting effects.
Ove necessario, ridurre la dose iniziale del miorilassante o usare una sostanza ad azione intermedia, come il vecuronio o l’ atracurio, al posto di sostanze aventi una maggiore durata d’ azione.
4-Aminochinolines may reduce the effect of Xeomin.
Le 4-aminochinoline possono ridurre l’ effetto di Xeomin.
There are no adequate data from the use of Botulinum neurotoxin type A in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati sull’ uso della tossina botulinica di tipo A in donne in stato di gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Studi nell’ animale hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Il rischio potenziale per l’ uomo non è noto.
Therefore, Xeomin should not be used during pregnancy unless clearly necessary and unless the potential benefit justifies the risk.
Pertanto, Xeomin non deve essere usato in gravidanza se non nei casi di evidente necessità e quanto i benefici potenziali giustificano i rischi.
It is not known whether Botulinum neurotoxin type A is excreted into the breast milk.
Non è noto se la tossina botulinica di tipo A viene escreta nel latte materno.
Therefore, the use of Xeomin during lactation cannot be recommended.
Pertanto, l’ uso di Xeomin durante l’ allattamento non è consigliato.
Xeomin has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
Xeomin ha una influenza minore o moderata sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
Due to the nature of the diseases being treated, the ability to drive and to operate machines can be reduced.
Data la natura delle patologie trattate, la capacità di guidare e di operare macchinari può essere ridotta.
Due to the latency of onset, some of the therapeutic and/ or adverse effects of Xeomin may also interfere with the ability to drive and operate machinery.
A causa della latenza dell’ effetto, alcuni effetti terapeutici e/ o avversi di Xeomin possono anche interferire con la capacità di guidare e di usare macchinari.
Consequently affected persons should avoid these tasks until their faculties are fully recovered.
Conseguentemente, le persone affette devono evitare queste attività finchè non hanno recuperato completamente le loro capacità.
Undesirable effects may occur from misplaced injections of Botulinum neurotoxin type A temporarily paralysing nearby muscle groups.
Effetti indesiderati possono verificarsi a causa del malposizionamento delle iniezioni della tossina botulinica di tipo A, che paralizzano temporaneamente gruppi muscolari adiacenti.
Large doses may cause paralysis in muscles distant to the injection site.
Dosi elevate possono paralizzare muscoli distanti dalla sede d’ iniezione.
Usually, undesirable effects are observed within the first week after treatment and are temporary in nature.
22 indesiderati vengono osservati entro la prima settimana dopo il trattamento e sono temporanei.
They may be restricted to the area around the injection site (e. g. local pain, tenderness at the injection site, and injection site haemorrhage).
Possono essere confinati all’ area intorno alla sede d’ iniezione (per es., dolore locale, dolorabilità ed emorragia in corrispondenza della sede d’ iniezione).
19 Frequency by different indications Based on clinical experience information on the frequency of adverse reactions for the individual indications is given below.
Frequenza per indicazione Vengono fornite informazioni sulla frequenza delle reazioni avverse nelle singole indicazioni in base all’ esperienza clinica.
The frequency categories are defined as follows: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1000); molto raro (< 1/ 10.000).
Blepharospasm The following adverse reactions were reported with Xeomin:
Blefarospasmo Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati con Xeomin:
Nervous system disorders Uncommon:
Patologie del sistema nervoso Non comuni:
paraesthesia, headache
Patologie dell’ occhio Comuni:
Eye disorders
Ptosi, secchezza degli occhi
Uncommon:
Non comuni:
ptosis, dry eyes conjunctivitis
Congiuntivite
Gastrointestinal disorders Uncommon:
Patologie gastrointestinali Non comuni:
dry mouth
Secchezza delle fauci
Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni:
skin rash
Eruzioni cutanee
Musculoskeletal Uncommon:
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comuni:
and connective tissue disorders muscle weakness
Debolezza muscolare
Injury, poisoning and procedural complications Uncommon:
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non comuni:
inflicted injury
Danni inflitti
Additionally, the following undesirable effects and accordingly their frequencies are known for the comparative compound containing conventional Botulinum toxin type A complex used in clinical trials with Xeomin.
Inoltre, i seguenti effetti indesiderati e le relative frequenze sono noti con i preparati di confronto contenenti il complesso della tossina botulinica di tipo A tradizionale usati in sperimentazioni cliniche con Xeomin.
It is possible that these undesirable effects may also occur with Xeomin.
E’ possibile che questi effetti indesiderati si verifichino anche con Xeomin.
dizziness, facial paralysis
Capogiro, paralisi facciale
Common:
Patologie dell’ occhio Comuni:
superficial punctate keratitis, lagophthalmos, eye irritation, photophobia, lacrimation
Cheratite puntata superficiale, lagoftalmo, irritazione dell’ occhio, fotofobia, lacrimazione
keratitis, ectropion, diplopia, entropion, visual disturbance, blurred vision swelling of eyelid angle closure glaucoma, corneal ulceration
Cheratite, ectropion, diplopia, entropion, disturbi visivi, offuscamento della vista Rari:
Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon:
Gonfiore della palpebra Molto rari:
Musculoskeletal
Glaucoma ad angolo chiuso, ulcerazione della cornea
and connective tissue disorders
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni:
Uncommon:
Dermatite
facial muscle weakness
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comuni: debolezza muscolare facciale
General disorders and administration site conditions Uncommon:
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comuni:
tiredness
Stanchezza
20 Spasmodic torticollis The following adverse reactions were reported with Xeomin:
23 Torcicollo spasmodico Sono stati segnalate le seguenti reazioni avverse con Xeomin:
headache, tremor
Cefalea, tremore
Eye disorders
Patologie dell’ occhio Non comuni:
Uncommon:
Dolore oculare
eye pain
Disfonia
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Uncommon:
Patologie gastrointestinali Comuni:
dysphonia
Disfagia
disorders dysphagia diarrhoea, dry mouth, vomiting, colitis
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni:
Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon:
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni:
skin rash, erythema, pruritus, sweating increased
Debolezza muscolare, dolore alla schiena
and connective tissue disorders muscle weakness, back pain skeletal pain, myalgia
Dolore osseo, mialgia
asthenia, injection site inflammation, injection site tenderness
Astenia, infiammazione nella sede d’ iniezione, dolorabilità della sede d’ iniezione
Nervous system disorders Common:
Patologie del sistema nervoso Comuni:
dizziness, numbness, drowsiness
Capogiro, intorpidimento, sonnolenza
Uncommon:
Diplopia, ptosi
diplopia, ptosis
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni:
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common:
Rinite, infezione delle vie respiratorie superiori
rhinitis, upper respiratory tract infection dyspnoea, voice alteration
Dispnea, alterazioni della voce
Gastrointestinal Common:
Patologie gastrointestinali Comuni:
disorders nausea, oral dryness
Nausea, secchezza delle fauci
Skin and subcutaneous tissue disorders Common:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni:
skin sores
Piaghe cutanee