qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
According to the submitted documentation, the 0.4mg daily dose, corresponding to the highest MR approved dose, would provide a cholesterol- lowering efficacy at a similar range to atorvastatin 10mg, simvastatin 20mg or pravastatin 40mg/ day.
In base alla documentazione presentata, la dose giornaliera di 0,4 mg, corrispondente al dosaggio massimo approvato nel quadro della procedura di mutuo riconoscimento, dovrebbe garantire una efficacia nella diminuzione del colesterolo equivalente a 10 mg di atorvastatina, 20 mg di simvastatina o 40 mg di pravastatina/ die.
The data suggest that superior efficacy is possible at the licensed higher dosages of atorvastatin or simvastatin.
I dati suggeriscono che è possibile ottenere una maggiore efficacia ai dosaggi massimi consentiti di atorvastatina o simvastatina.
No trials have been completed which examine the efficacy of cerivastatin in either primary- or secondary-prevention of coronary heart disease.
Non sono state completate sperimentazioni sull’ efficacia della cerivastatina nella prevenzione primaria o secondaria delle cardiopatie coronariche.
However, there is no reason to believe that the beneficial effect observed following treatment with other statins would not also apply to cerivastatin.
Tuttavia, non c’ è ragione di credere che l’ effetto favorevole osservato per le altre statine non possa ottenersi anche con cerivastatina.
OVERVIEW OF SAFETY
PANORAMICA SULLA SICUREZZA
A discussion on the safety of cerivastatin containing medicinal products took place at CPMP based on the assessment reports of the Rapporteur and co-Rapporteur and the data presented by the MAH.
 EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 Al CPMP si è svolta una discussione sulla sicurezza delle specialità medicinali contenenti cerivastatina basata sulle relazioni di valutazione del relatore e del co-relatore e sui dati presentati dal MAH.
CPMP/ 811/ 0
Di seguito sono riassunti i punti principali.
Commonly reported adverse drug reactions in association with the statins include gastrointestinal disturbances, headache, myalgia, dyspepsia, central nervous system disturbances and sleep disorders.
Gli effetti collaterali più comuni associati alle statine comprendono disturbi gastrointestinali, cefalea, mialgia, dispepsia, alterazioni a carico del sistema nervoso centrale e disturbi del sonno.
Hepatotoxicity and myopathies, including rhabdomyolysis are the most clinically serious adverse reactions.
Gli effetti collaterali più gravi sono l’ epatotossicità e le miopatie, tra cui la rabdomiolisi.
Pre-clinical Data Toxicology data confirmed the myotoxicity of cerivastatin
Dati pre-clinici Dati tossicologici confermano la miotossicità della cerivastatina.
Pharmacokinetic data Cerivastatin is readily and completely (98%) absorbed from the gastrointestinal tract with plasma concentrations peaking within 2-3 hours of dosing and mono-exponential decay thereafter.
Dati farmacocinetici La cerivastatina è assorbita prontamente e completamente (98%) dal tratto gastrointestinale con picchi di concentrazione plasmatica entro 2-3 ore dalla somministrazione della dose ed un successivo decadimento mono-esponenziale.
Cerivastatin pharmacokinetics are linear: maximum plasma concentration (Cmax) and area under the curve (AUC) increase dose-proportionally over the dose range of 0.05 to 0.8 mg.
Le farmacocinetiche della cerivastatina sono lineari: la concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l’ area sotto la curva (AUC) aumentano proporzionalmente alla dose nell’ intervallo di dosaggio compreso tra 0,05 e 0,8 mg.
At 60% the bioavailability of cerivastatin is greater than that of any of the other statins.
Al 60% la biodisponibilità di cerivastatina è superiore a quella relativa ad ogni altra statina.
Cerivastatin is exclusively cleared by hepatic metabolism.
La cerivastatina è eliminata esclusivamente attraverso il metabolismo epatico.
Metabolites M-1 (demethylated) and metabolite M-23 (hydroxylated) represent the two metabolic pathways with M-1 formation catalysed by cytochrome P450 CYP2C8 and CYP3A4 and M-23 catalysed by CYP2C8 alone.
I metaboliti M-1 (demetilati) ed il metabolita M-23 (idrossilato) rappresentano i due percorsi metabolici con la formazione di M-1 catalizzata dai citocromi P450 CYP2C8 e CYP3A4 ed M-23 catalizzata unicamente dal citocromo CYP2C8.
A third minor metabolite (M-24) is not detectable in human plasma.
Un terzo metabolita minore (M-24) non è rilevabile nel plasma umano.
All three metabolites are active inhibitors of HMG CoA reductase with similar potency to the parent drug.
Tutti e tre i metaboliti sono inibitori attivi della HMG CoA reduttasi con una efficacia simile a quella del farmaco di partenza.
Approximately 70% of the administered dose is excreted as metabolites in the faeces and 30% in the urine.
Approssimativamente, il 70% del farmaco somministrato è eliminato sotto forma di metabolita, nelle feci ed il 30% nelle urine.
Pharmacokinetic effects of interactions Maximal doses of the potent inhibitors of CYP3A4, erythromycin and itraconazole increased cerivastatin concentrations by up to 50%, without any effects on safety parameters or tolerability in interaction studies.
Effetti farmacocinetici delle interazioni Dosaggi massimi dei potenti inibitori del CYP3A4, eritromicina e itraconazolo, provocano un aumento fino al 50% delle concentrazioni di cerivastatina senza alcun effetto sui parametri di sicurezza o sulla tollerabilità, valutati negli studi sulle interazioni.
However, the potential for interaction between cerivastatin and CYP2C8 inhibitors, or the effect CYP enzyme inducing agents on the bioavailability of cerivastatin has not been adequately investigated.
Tuttavia, la potenzialità delle interazioni tra cerivastatina e inibitori del CYP2C8 o l’ effetto degli agenti che inducono l’ enzima CYP sulla biodisponibilità di cerivastatina non sono state adeguatamente indagate.
In May 2001, the MAH investigated the potential pharmacokinetic interaction with gemfibrozil via a randomised 2-way crossover study assessing the influence of a 3 day pre and co-treatment of 600mg bid of gemfibrozil on the pharmacokinetics of a single oral dose of 0.2mg cerivastatin.
Nel maggio 2001, il MAH ha condotto un’ indagine sulle potenziali interazioni farmacocinetiche con il gemfibrozil effettuando uno studio randomizzato a due vie incrociato volto a valutare l’ influenza, sulla farmacocinetica di un’ unica dose orale di 0,2 mg di cerivastatina, di un trattamento con 600 mg bid di gemfibrozil effettuato 3 giorni prima o contemporaneamente alla somministrazione della statina.
The ratio of the AUC on combination therapy to that on monotherapy was 4.22.
Il rapporto tra l’ AUC della terapia concomitante e quello della monoterapia è pari a 4,22 (3,48– 5,12).
(3.48 – 5.12) Similarly the ratio for the Cmax was 1.82 (1.52-2.17).
Allo stesso modo, il rapporto tra le Cmax è pari a 1,82 (1,52-2,17).
In addition, individual plasma concentration / time profiles showed prolonged systemic exposure and altered elimination half lives, indicating a substantial interaction between the two drugs.
Ciò indica una interazione sostanziale tra i due farmaci.
Clinical Trial data The MAH provided a pooled analysis of 19 studies carried out between Summer 1992 and Summer 2000.
Dati delle sperimentazioni cliniche Il MAH ha fornito un’ analisi congiunta di 19 sperimentazioni svolte tra l’ estate 1992 e l’ estate 2000.
The studies were all randomised, double-blind with at least one control arm and lasted a minimum of 8 weeks.
Gli studi erano tutti randomizzati, in doppio cieco con almeno un braccio di controllo e della durata minima di 8 settimane.
Six of the studies (3506 patients) had long term extensions (48-100 weeks) and as such constituted a “ long term” safety population.
Sei studi (3506 pazienti) hanno avuto una durata prolungata (48-100 settimane) e, in questo senso, costituiscono una popolazione di sicurezza di “ lungo periodo”.
The short term safety data were compared with pooled placebo data whilst long term safety was compared with a joint treatment group of pooled lovastatin, simvastatin, fluvastatin and pravastatin data.
I dati relativi alla sicurezza di breve periodo sono stati confrontati con i dati congiunti del placebo mentre la sicurezza di lungo periodo è stata confrontata con i dati relativi ad un gruppo congiunto formato da pazienti trattati con lovastatina, simvastatina, fluvastatina e pravastatina.
As can be seen from table 3, following short term treatment, elevations of CPK > 10xULN are similar for patients treated with cerivastatin at doses between 0.2mg and 0.4mg but there is a 7-fold increase for patients treated with 0.8mg.
Nel caso di paziento trattati con 0,8 mg l’ aumento è di 7 volte.
3
Tabella 3:
'Short-term 'treatment emergent increase of CPK (normal and low baseline levels)
Incremento del valore di CPK (livelli basali normali e bassi) conseguente ad un trattamento di “ breve durata”  EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 Cerivastatina Placebo Livello di
Cerivastatin
incremento
0.1mg
0,1mg
0.2mg
0,2mg
0.3mg
0,3mg
0.4mg
0,4mg
0.8mg
0,8mg
The most frequently affected body systems in both the long and short-term analyses were body as a whole, digestive system and respiratory system.
Sia nel caso di analisi di lunga che di breve durata, gli apparati interessati più frequentemente sono stati: il corpo nel suo insieme, l’ apparato digestivo e l’ apparato respiratorio.
For most body systems the other statins had a similar incidence of adverse events when compared with cerivastatin.
Per molti apparati, le altre statine hanno avuto un’ incidenza di reazioni negative simile a quella manifestata per la cerivastatina.
For events which may indicate drug- induced muscle damage (increased CPK, myalgia, leg pain, arthralgia) the incidence of these events with 0.8mg cerivastatin is higher than that for lower dosages of cerivastatin and other statins.
L’ incidenza di reazioni che indicano la presenza di alterazioni a carico del sistema muscolare indotte dal farmaco (aumento di CPK, mialgia, dolori alle gambe, artralgia), è maggiore per 0,8 mg di cerivastatina rispetto a dosaggi inferiori dello stesso farmaco e di altre statine.
For increased CPK the incidence at 0.8mg is approximately twice that seen with other statins.
A concentrazioni pari a 0,8 mg l’ incidenza di un aumento di CPK è circa doppia rispetto a quella osservata con altre statine.
A similar picture is true for adverse events that led to discontinuation.
Un andamento simile si verifica nel caso di reazioni negative che portano all’ interruzione del trattamento.
Table 4:
Tabella 4::
Long-term treatment emergent increase of CPK (normal and low baseline levels) Cerivastatin
Incremento del valore di CPK (livelli basali normali e bassi) conseguente ad un trattamento di “ lunga durata” Cerivastatina
Level of
0,4mg
Other
0,8mg
increase > 1xULN > 3xULN > 5xULN > 10xULN
> 1xULN 29,8% > 3xULN 2,2% > 5xULN 0,2% > 10xULN 0,0%
0.2mg 25.8% 2.6% 1.0% 0.3%
25,8% 2,6% 1,0% 0,3%
0.3mg 30.9% 2.4% 0.9% 0.4%
30,9% 2,4% 0,9% 0,4%
0.4mg 30.6% 3.9% 2.1% 0.6%
30,6% 3,9% 2,1% 0,6%
0.8mg 39.2% 58.8% 3.5% 2.0%
39,2% 58,8% 3,5% 2,0%
statins 27.0% 2.6% 1.1% 0.3%
27,0% 2,6% 1,1% 0,3%
As can be seen from Table 4 following long term treatment the percentage of patients experiencing CPK elevations > 10xULN for cerivastatin 0.1mg to 0.3mg are similar to that seen with other statins.
Come si può vedere dalla tabella 4, in seguito ad un trattamento di lunga durata con cerivastatina a dosi comprese tra 0,1 mg e 0,3 mg, la percentuale di pazienti in cui si verifica un innalzamento del valore di CPK > 10xULN è simile a quella osservata per altre statine.
This percentage is slightly increased for cerivastatin 0.4mg (~2-fold), while for patients treated with cerivastatin 0.8mg, there is an approximately 7-fold increase.
Tale percentuale aumenta leggermente per dosaggi di cerivastatina di 0,4 mg (circa 2 volte), mentre in pazienti trattati con 0,8 mg di cerivastatina l’ incremento è di circa 7 volte.
When analysed by age and gender, the highest reporting rate of CPK elevation > 5xULN for the 0.8mg group was observed in elderly women (≥ 65 years) which may indicate a potential risk group.
Un’ analisi condotta per età e sesso mette in evidenza che il maggiore incremento di CPK5 > xULN si osserva in un gruppo di donne anziane (età superiore a 65 anni) trattate con 0,8 mg di cerivastatina, fatto che potrebbe indicare un potenziale gruppo a rischio.
The overall incidences of all adverse events show a dose-dependent increase in the short-term studies.
Complessivamente, le incidenze di tutte le reazioni negative mostrano un incremento dose-dipendente nelle sperimentazioni di breve durata.
The dose-dependent increase is less pronounced for the long-term studies for which there is no difference between cerivastatin 0.4mg and 0.8mg.
L’ incremento dose-dipendente è meno pronunciato nel caso di sperimentazioni di lunga durata, nelle quali non è stata evidenziata differenza tra pazienti trattati con 0,4 mg e 0,8 mg di cerivastatina.
This may be due to the small number of higher dose studies.
Ciò può essere dovuto al numero ridotto di sperimentazioni con alti dosaggi di farmaco.
A similar pattern is seen for serious adverse events and adverse events leading to discontinuation.
Un andamento simile è stato osservato nel caso di reazioni negative gravi e reazioni negative che portano all’ interruzione del trattamento.
The incidence of adverse events which may indicate drug-induced muscle damage (CPK increased, myalgia, athralgia, and leg pain), is clearly higher on cerivastatin 0.8mg as compared with the lower dosages or other statins.
L’ incidenza di reazioni negative che potrebbero indicare alterazioni muscolari indotte dal farmaco (aumento di CPK, mialgia, dolori alle gambe, artralgia), è chiaramente maggiore per 0,8 mg di cerivastatina rispetto a dosaggi inferiori dello stesso farmaco e di altre statine.
For cerivastatin dosages ≤ 0.4mg, when patients are treated short term the percentage of patients experiencing elevations of CPK > 10xULN is similar across the dosages and comparable with placebo.
Per trattamenti di breve durata con concentrazioni di cerivastatina ≤ 0,4 mg la percentuale di pazienti interessati da un incremento di CPK > 10xULN è simile per tutti i dosaggi e comparabile con il placebo.
However, the long term data show a slight increase (~2-fold) for cerivastatin 0.4mg compared with that of the lower dosages or other statins.
Tuttavia, i dati relativi a sperimentazioni di lunga durata mostrano un leggero incremento (circa 2 volte) in pazienti trattati con 0,4 mg rispetto a quelli trattati con dosaggi inferiori o con altre statine.
With long-term treatment the incidence of CPK > 10xULN with cerivastatin 0.8mg is approximately 3-fold that with cerivastatin 0.4mg and 7-fold that with other statins.
Nel caso di un trattamento di lunga durata con dosaggi pari a 0,8 mg l’ incidenza di CPK > 10xULN è approssimativamente 3 volte quella di pazienti trattati con 0,4 mg di cerivastatina e 7 volte quella di pazienti trattati con altre statine.
There were no reports of rhabdomyolysis in any of the treatment groups.
Non ci sono segnalazioni di rabdomiolisi in nessun gruppo di trattamento.
Comparative safety data from published trials The MAH performed a literature search on safety of the statins and statin-fibrate combinations.
Ciò non sorprende dato che quella in esame è probabilmente una popolazione altamente selezionata e controllata con cura.  EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 Confronto dei dati relativi alla sicurezza derivanti da sperimentazioni pubblicate Il MHA ha svolto una ricerca bibliografica sulla sicurezza delle statine e delle combinazioni statina- fibrato.
The incidence of rhabdomyolysis (confirmed and unconfirmed), elevated ALT/ AST adverse events leading
Le Tabelle 5 e 6 riportano l’ incidenza di rabdomiolisi (confermata e non confermata), l’ aumento delle transaminasi che hanno portato all’ interruzione del trattamento e le reazioni negative gravi (SAE – serious adverse events) per dosi di cerivastatina di 0,4 mg e 0,8 mg e dosi equivalenti di altre statine.
Incidence of rhabdomyolysis (confirmed (c) and unconfirmed (u), raised AST/ ALT and Serious adverse events (SAE) for cerivastatin 0.4mg and equipotent dose of the other statins.
Incidenza di rabdomiolisi (confermata (c) e non confermata (u), incremento AST/ ALT e reazioni negative gravi (SAE) con 0,4 mg di cerivastatina e dosaggi equivalenti di altre statine.
Dose
Dosaggio
Incidence (%)
Incidenza (%)
(mg/ day)
(mg/ giorno)
Discontd due to AEs
Interruz. per AE
Simvastatin 2
Cerivastatina Atorvastatina Simvastatina 2
0mg
0,4 mg 10mg 0mg
0.20
0,08 0,04 0
Lovastatin 40mg
1,67 0,52 2,08
0.65
0,24 0,24 0,41
9.81
0,99 2,05 0,78
5.35
0,79 0,76 0,20
Fluvastatin 80mg
Lovastatina 40mg Fluvastatina 80mg Pravastatina 40mg
5.45
0,04 0 0
Pravastatin 4
1,24 0,77 2,29
0mg 0
0,65 0 1,23
2.11
9,81 5,45 2,11
5.25
5,35 2,7 5,25
Incidence of rhabdomyolysis (confirmed (c) and unconfirmed (u), raised AST/ ALT and Serious adverse events (SAE) for cerivastatin 0.8mg and equipotent dose of the other statins.
Incidenza rabdomiolisi (confermata (c) e non confermata (u), incremento AST/ ALT e reazioni negative gravi (SAE) con 0,8 mg di cerivastatina e dosaggi equivalenti di altre statine.
0.57
*
Atorvastatin 20mg
Cerivastatina 0,8 mg Atorvastatina 20mg Simvastatina 40mg Lovastatina 80mg Pravastatina 80mg*
1.41
0,37 0 0,02 0,09 0
Simvastatin 40mg
1,21 1,69 1,22 1,43 0,62
Lovastatin 80mg
0,44 0,22 0,64 0,89 1,0
Pravastatin8
1,14 0,90 2,62 4,16 1,0
0mg* 0
0,57 1,41 1,48 5,91 0
Not licensed in EU
Non autorizzata all’ interno dell’ Unione europea
These data suggest that the incidence of confirmed rhabdomyolysis for cerivastatin 0.4mg and 0.8mg in published trials is greater than the other statins.
Questi dati suggeriscono che l’ incidenza di casi confermati di rabdomiolisi legati all’ uso di 0,4 mg e 0,8 mg di cerivastatina, in sperimentazioni pubblicate, è maggiore che per le altre statine.
The same is not true, however, for the incidence of unconfirmed cases, which on the whole is comparable with the other statins.
Ciò non è vero, tuttavia, per l’ incidenza dei casi non confermati che, nel complesso, è comparabile a quella delle altre statine.
For the statin-fibrate combination these data do not suggest any increased incidence of rhabdomyolysis (confirmed or unconfirmed) when any statin is used in combination with any fibrate
I dati non indicano alcun aumento dell’ incidenza di rabdomiolisi (confermata o meno) nel caso della combinazione statina-fibrato indipendentemente dalla statina e dal fibrato utilizzati.
The incidence of serious adverse events with cerivastatin 0.4mg is comparable with atorvastatin, but slightly higher than that seen with simvastatin and considerably less than that with lovastatin at equipotent doses.
L’ incidenza di reazioni negative gravi con 0,4 mg di cerivastatina è simile a quella dell’ atorvastatina ma è leggermente superiore a quella della simvastatina e considerevolmente inferiore a quella della lovastatina, a dosaggi equipotenti.
While for 0.8mg cerivastatin the incidence is less than any of the other statins but the data are very limited.
Al contrario, l’ incidenza è minore rispetto a qualunque altra statina per dosaggi pari a 0,8 mg ma i dati a disposizione sono molto limitati.
No deaths were reported among the patients treated with cerivastatin.
Non sono stati riportati casi di decesso tra pazienti trattati con cerivastatina.
This is compared with 113 (1.4%), 106 (0.6%) and 5 (0.05%) deaths in patients treated with lovastatin, simvastatin and atorvastatin, respectively.
Ciò è confrontato con 113 (1,4%), 106 (0,6) e 5 (0,05%) decessi in pazienti trattati, rispettivamente, con lovastatina, simvastatina ed atorvastatina.
Overall these data suggest that the incidence of confirmed, but not unconfirmed rhabdomyolysis is higher with cerivastatin than with the other statins.
L’ insieme di questi dati suggerisce che l’ incidenza di casi di rabdomiolisi confermata (ma non quella dei casi non confermati), è maggiore in pazienti trattati con cerivastatina che in quelli trattati con le altre statine.
The MAH comments that suspected rhabdomyolysis (confirmed and unconfirmed) is the worst case scenario.
Il MAH commenta che i casi sospetti di rabdomiolisi (confermati e non confermati) costituiscono lo scenario peggiore.
However, myalgia a commonly reported symptom was classified as unconfirmed rhabdomyolysis unless accompanied by CPK > 10xULN, indicators of renal failure or necessitated hospitalisation.
Tuttavia, la mialgia, un sintomo segnalato frequentemente, è stata classificata come rabdomiolisi non confermata a meno che non fosse accompagnata da CPK > 10xULN, indicatori di insufficienza renale o non richiedesse il ricovero in ospedale.
The impact of this would be to dilute any increased incidence of unconfirmed rhabdomyolysis with cerivastatin.
Il risultato sarebbe una diluizione di ogni aumento di incidenza dei casi di rabdomiolisi non confermata associati al trattamento con cerivastatina.
Therefore, the
Per questo motivo il confronto più appropriato è quello fatto in base ai casi di rabdomiolisi confermata.
most appropriate comparison is that of confirmed rhabdomyolysis. numbers of cases underlying these assumptions are very low.
Si noti che il numero di casi che cade all’ interno di queste ipotesi è molto basso.  EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 Dati post vendita
Post Marketing Data
Dati di esposizione
Exposure Data Data suggest that cerivastatin is used much less frequently than the other statins.
I dati indicano che la cerivastatina e ` usata molto meno frequentemente rispetto alle altre statine.
Spontaneous reports Up to 8 August 2001 a total of 5,667 reports containing 11,637 suspected adverse drug reactions associated with the use of cerivastatin have been received by Bayer global drug safety.
Segnalazioni spontanee Fino all’ 8 agosto 2001 sono state ricevute dal servizio per la sicurezza globale del farmaco della Bayer 5.667 segnalazioni relative a 11.637 casi sospetti di effetti collaterali legati all’ uso di cerivastatina.
The majority of the reported reactions (78%) belong to the following COSTART body systems- Musculoskeletal (3,417; 29%), Body as a whole (1,814; 16%), Digestive (1,663; 14%), Metabolic and Nutritional (1,354; 12%), Nervous (914; 8%) and Urogenital (768; 7%).
La maggior parte delle reazioni riportate (78%) sono relative agli apparati COSTART riportati di seguito: reazioni riguardanti l’ apparato muscoloscheletrico (3.417; 29%), reazioni sistemiche (1.814; 16%), digestivo (1.663; 14%), metabolico e nutrizionale (1.354; 12%), nervoso (914; 8%) ed urogenitale 768; 7%).
For serious ADRs, 55% belonged to the Musculoskeletal, Urogenital and Metabolic and Nutritional body systems and reflect the reports of rhabdomyolysis.
Per quanto riguarda gli effetti collaterali gravi, il 55% hanno riguardato i sistemi muscoloscheletrico, urogenitale e metabolico e nutrizionale e riflettono le segnalazioni di rabdomiolisi.
Rhabdomyolysis There were 1302 (23%) cases of confirmed and 1603 (28%) cases of unconfirmed rhabdomyolysis. “ Suspected” rhabdomyolysis therefore comprises 51% of all spontaneous reports.
I casi di “ sospetta” rabdomiolisi, quindi, ammontano al 51% di tutte le segnalazioni spontanee.
With 0.4 mg cerivastatin monotherapy, the reporting rate of rhabdomyolysis is greater than that seen with lower doses of cerivastatin.
In caso di monoterapia con 0,4 mg di cerivastatina, il tasso di segnalazioni di rabdomiolisi e ` superiore a quello osservato con dosi inferiori di cerivastatina.
Reporting rates of rhabdomyolysis with the 0.8mg dose were greatly in excess of those seen with both the 0.4mg and lower doses.
Il tasso di segnalazioni di rabdomiolisi con la dose di 0,8 mg supera largamente sia quello osservato con 0,4 mg che con dosi inferiori.
When cerivastatin was used concomitantly with fibrates (primarily gemfibrozil), there was a substantially higher reporting rate with increasing dose, depending on the reporting region.
Quando la cerivastatina è usata in combinazione con fibrati (principalmente con gemfibrozil), il tasso di segnalazioni è risultato sostanzialmente più alto a dosaggi crescenti, a seconda della regione.
As for monotherapy, the reporting rate for 0.4mg cerivastatin was higher than seen with the lower doses of cerivastatin.
Cosi ` come per la monoterapia, il tasso di segnalazioni osservato con la dose di 0,4 mg di cerivastatina e ` stato piu ` alto di quello osservato con le dosi inferiori.
The reporting rate for 0.8mg cerivastatin was substantially higher than that with any of the lower doses.
Il tasso di segnalazioni per la dose di 0,8 mg e ` stato sostanzialmente piu ` alto di quello osservato con 0,4 mg o con ciascuna delle dosi inferiori.
A search of the FDA Adverse Event Reporting System (AERS) database found 6,489 reports worldwide of rhabdomyolysis associated with the use of any statin up to the end of 2000.
Una ricerca effettuata sul database Adverse Event Reporting System – AERS (Sistema di segnalazione reazioni negative) dell’ FDA (organismo di controllo degli alimenti e dei farmaci) ha rilevato 6.489 segnalazioni in tutto il mondo relative a casi di rabdomiolisi associate all’ uso di statine fino alla fine del 2000.
The reporting rates of confirmed and suspected cases of rhabdomyolysis in association with cerivastatin monotherapy is greater than that seen with any of the other statins.
I tassi di segnalazione di casi confermati e sospetti di rabdomiolisi associati alla monoterapia con cerivastatina è superiore a quello osservato con qualunque altra statina.
The WHO database contains 546 reports of rhabdomyolysis associated with the use of cerivastatin.
Il database OMS contiene 546 segnalazioni di rabdomiolisi associata all’ uso di cerivastatina.
The reporting rate for rhabdomyolysis with cerivastatin is higher than with other statins and contrary to expectations has increased over time.
Il tasso di segnalazioni di rabdomiolisi con cerivastatina è superiore a quello di ogni altra statina e, contrariamente alle aspettative, è aumentato nel tempo.
Of the 546 reports of rhabdomyolysis with cerivastatin, 302 (55%) were with concomitant gemfibrozil.
Delle 546 segnalazioni di rabdomiolisi associata all’ uso di cerivastatina, 302 (55%) prevedevano l’ uso contemporaneo di gemfibrozil.
The disproportion between the reporting rate on combination treatment compared with the proportion of prescriptions suggests a strong interaction between the two drugs leading to an increased risk of rhabdomyolysis.
La sproporzione tra il tasso di segnalazioni per il trattamento congiunto rispetto alla proporzione delle prescrizioni suggerisce una forte interazione tra i due farmaci con conseguente aumento del rischio di rabdomiolisi.
The interaction between cerivastatin and gemfibrozil also appears to produce an increased risk of renal failure, myositis, myopathy and death.
Inoltre, l’ interazione tra cerivastatina e gemfibrozil sembra aumentare il rischio di insufficienza renale, miosite, mioptia e decesso.
The data for use of gemfibrozil with the other statins also suggest an increased risk however the disproportion between the reporting rate on combination treatment and the proportion of prescriptions is considerably less than that seen with cerivastatin.
Tuttavia, la sproporzione tra il tasso di segnalazioni per il trattamento congiunto rispetto alla proporzione delle prescrizioni è considerevolmente inferiore a quella osservata con la cerivastatina.
A similar disproportionate risk is also seen when clopidogrel is prescribed concomitantly.
Un rischio ugualmente sproporzionato si osserva anche nel caso di prescrizione contemporanea di clopidogrel.
Of 45 adverse reaction reports where the two drugs were administered concomitantly, 20 (44%) were of rhabdomyolysis.
Delle 45 segnalazioni di effetti collaterali insorti in seguito a prescrizione congiunta, 20 (44%) riguardavano casi di rabdomiolisi.
 EMEA 2002
Casi di letalità
Confirmed rhabdomyolysis cases had a 7.6% fatality rate.
 EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 I casi di rabdomiolisi confermata hanno un tasso di letalità pari al 7,6%.
From the beginning of marketing to the end of September 2001 ninety-nine fatal cases were reported to Bayer.
Dall’ inizio della commercializzazione fino alla fine di settembre 2001 sono stati segnalati alla Bayer 99 casi letali.
The majority occurred in the USA (62.63%), 21 cases (21.2%) in the EU with others in Japan and the rest of the world.
La maggior parte di questi si è verificata negli Stati Uniti (62,63%), 21 casi (21,2%) all’ interno dell’ Unione europea ed altri in Giappone e nel resto del mondo.
The majority of reported fatal cases occurred in 2001 (70.51%).
La maggio parte dei casi letali segnalati si sono verificati nel 2001 (70,51%).
Despite contraindications being introduced in the US in 1999, physicians there still continued to prescribe gemfibrozil with cerivastatin.
Malgrado le controindicazioni fossero state introdotte negli Stati Uniti nel 1999, i medici hanno continuato a prescrivere gemfibrozil in associazione con cerivastatina.
Death was probably related to the rhabdomyolysis in 52% of cases, possibly related in 33.7% and not related in 14.3% (no temporal relationship, other aetiologies.) There were no sex differences and the mean age was 70.9 years.
Nel 52% dei casi il decesso è stato probabilmente dovuto a rabdomiolisi, nel 33,7% dei casi è stato possibilmente dovuto a rabdomiolisi e nel 14,3% dei casi non sembra essere collegato a questa malattia (assenza di relazioni temporali, altre eziologie).
Of the fatal cases, 36.4% were treated concomitantly with gemfibrozil and 17.7% with clopidogrel.
Nel 36,4% dei casi letali i pazienti erano trattati contemporaneamente con gemfibrozil e nel 17,7% con clopidogrel.
Of note is the fact that for cerivastatin the leading reported cause of death was rhabdomyolysis, while for other statins it was hepatic failure.
E ` degno di nota il fatto che la causa principale di letalità con la cerivastatina è risultata la rabdomiolisi mentre per le altre statine è l’ insufficienza epatica.
The reporting rate of fatal hepatic failure with cerivastatin was 2-6 times lower than that of the other statins.
Le segnalazioni di insufficienza epatica letale con la cerivastatina sono state 2- 6 volte inferiori alle altre statine.
Cerivastatin is associated with a higher reporting rate of fatal rhabdomyolysis than atorvastatin and the use of cerivastatin in combination with gemfibrozil increases the reporting rate of fatal rhabdomyolysis at lower doses of cerivastatin.
La cerivastatina è associata ad un maggiore tasso di segnalazioni di casi di rabdomiolisi letale rispetto all’ atorvastatina e l’ uso di cerivastatina in associazione al gemfibrozil aumenta tale tasso alle dosi più basse di cerivastatina.
Post marketing studies Between 1998 and 1999 several Post-marketing observational (PMO) studies were performed in Germany.
Studi post-marketing Tra il 1998 ed il 1999, in Germania, sono stati svolti numerosi studi di osservazione post-marketing (Post-marketing observational - PMO).
In total 43,366 hypercholesterolaemic patients, average age 59 years, were treated with cerivastatin.
In totale sono stati trattati con cerivastatina 43.366 pazienti ipercolesterolemici, con un’ età media di 59 anni.
The median observation period was 10 weeks.
Il periodo di osservazione medio è stato di 10 settimane.
The starting doses were 0.1mg/ day (15%), 0.2mg/ day (56.7%) and 0.3 mg/ day (26.3%), with up- and down-titration between these doses.
I dosaggi di partenza sono stati di 0,1 mg/ giorno (15%); 0,2 mg/ giorno (56,7%) e 0,3 mg/ giorno (26,3%), con un innalzamento ed una diminuzione della titolazione tra questi dosaggi.
Thirty-two percent of patients had previously been treated with lipid lowering medication, for 15% this was a statin.
Il 32% dei pazienti erano stati trattati precedentemente con farmaci ipolipemizzanti, nel 15% dei casi si trattava di una statina.
One hundred and seventy two of these patients (0.4%) experienced at least one adverse event indicative of myopathy (CPK increased, myopathy, myositis, myalgia, myasthenia, arthralgia).
Lo 0,4% dei pazienti (172) avvertiva almeno una reazione negativa indicativa (AE) di miopatia (CPK aumentato, miopatia, miosite, mialgia, miastenia, artralgia).
No cases of rhabdomyolysis were observed.
Non sono stati osservati casi di rabdomiolisi.
The frequency of these adverse events does not appear to be dose-dependent.
La percentuale delle reazioni negative non era dipendente dalla dose.
For patients pre-treated with a statin the incidence of these AEs was twice that in other groups (0.76% vs 0.35%).
Nel caso di pazienti già trattati con una statina, l’ incidenza di AE era doppia rispetto agli altri gruppi (0,76% vs 0,35%).
The incidence of these AEs was also higher in patients taking concomitant lipid lowering medications compared with those who did not (0.58% vs 0.39%).
L’ incidenza di AE era superiore anche in pazienti che assumevano altri farmaci ipolipemizzanti rispetto a quelli che non li assumevano (0,58% vs 0,39%).
Two further post-marketing studies have been conducted in Germany, the results of which have not been published.
Due ulteriori studi in fase post-marketing sono stati realizzati in Germania, i risultati dei quali non sono stati pubblicati.
Pharmacoepidemiological studies
Studi farmacoepidemiologici
Pacificare Several pharmacoepidemiological studies were performed using the Pacificare claims database.
Pacificare Sono stati condotti numerosi studi farmacoepidemiologici usando il database delle segnalazioni Pacificare.
The first study followed up patients for 180 days after the index prescription of a statin to identify any occurrence of myopathy that fulfilled the case definition.
Il primo studio ha seguito i pazienti per 180 giorni dopo la prescrizione di una statina per identificare il verificarsi di ogni miopatia soddisfacente la definizione del caso.
Cases were also required to have occurred within 30 days of a statin prescription and to have stopped or switched statin treatments following diagnosis.
Altre condizioni erano: che i casi si fossero verificati entro 30 giorni dalla data di prescrizione della statina e che, in seguito alla diagnosi, il paziente avesse interrotto il trattamento o fosse passato ad una diversa statina.
There were 394 myopathy cases fulfilling the study definition amongst a cohort of 133,454 study subjects in study 1.
Nell’ ambito dello studio 1 sono stati rilevati 394 casi di miopatia soddisfacenti le condizioni dello studio tra un gruppo di 133.454 soggetti.
Table 7 provides crude absolute risks by last statin prior to diagnosis and the adjusted Odds Ratios for myopathy with the last statin (with or without gemfibrozil) compared to non- concurrent cerivastatin.
La Tabella 7 fornisce i dati grezzi relativi ai rischi assoluti ed agli odds ratios elaborati per la miopatia relativi all’ ultima statina prima della diagnosi (con o senza la somministrazione contemporanea di gembifrozil) confrontati con Cerivastatina non associata ad altri farmaci.
Crude absolute rates were similar across the class.
I rapporti grezzi erano simili tra tutte le classi.
Adjusted Odds Ratios for myopathy with the last statin (with or without gemfibrozil) compared to non-concurrent cerivastatin were not significant.
Gli odds ratios elaborati per la miopatia relativi all’ ultima statina (con o senza la somministrazione contemporanea di gembifrozil) confrontati con cerivastatina non associata ad altri farmaci non erano significativi.
Most cases of myopathy were non-serious.
Molti casi di miopatia erano non gravi.
Logistic regression analysis of the risk of myopathy for cerivastatin with concurrent gemfibrozil compared to cerivastatin monotherapy (adjusting for age, gender, diabetes, switching and dose) gave an adjusted odds ratio of 25.5 with a 95% confidence interval of 12.9 to 50.3.
 EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 L’ analisi di regressione logistica del rischio di miopatia associato all’ uso contemporaneo di cerivastatina e di gemfibrozil confrontato al rischio associato alla monoterapia con cerivastatina (aggiustato per età, sesso, diabete, trasferimento e dosaggio) ha fornito un odds ratio elaborato pari a 25,5 con un 95% di intervallo di confidenza compreso tra 12,9 e 50,3.
Results of study 1
La somministrazione di altre statine associate al gemfibrozil non ha fatto aumentare il rischio di miopatia rispetto alla monoterapia.
7
Tabella 7:
 EMEA 2002
l’ ultima
Last Statin prior to case Absolute Risks Adjusted* Odds Ratios for myopathy with
osi assoluti di l’ ultima statina (con o
diagnosis
esposto)
of Myopathy% the last statin (with or without (No. exposed) gemfibrozil) compared to non-concurrent cerivastatin
gembifrozil) confrontato con cerivastatina non associata ad altri farmaci
Simvastatin Cerivastatin Fluvastatin Atorvastatin Lovastatin Pravastatin
Simvastatina Cerivastatina Fluvastatina Atorvastatina Lovastatina Pravastatina
0.2% (5,279) 0.8 (0.4-1.7) 0.3% (12,340) Reference 0.3% (31,941) 1.3 (0.8-2.0) 0.4% (29,916 1.6 (1.0-2.5) 0.3% (809) 1.0 (0.2-4.3) 0.2% (53,169) 1.1 (0.7-1.8)
0,2% (5.279) 0,3% (12.340) 0,3% (31.941) 0,4% (29.916 0,3% (809) 0,2% (53.169)
* Adjusting for age, gender, diabetes, switching and dose
* per età, sesso, diabete, switching e dose
Study 2 was an extension of the first study and covered the same time periods plus an additional 18 months.
Lo studio 2 è un’ estensione del primo studio ed ha interessato lo stesso periodo di tempo più altri 18 mesi.
The results suggested that cerivastatin was associated with the lowest risk of myopathy whilst fluvastatin had the highest.
I risultati hanno indicato che la cerivastatina è associata con il minor rischio di miopatia mentre la fluvastatina è caratterizzata dal rischio più alto.
A possible explanation of the increased risk of myopathy with fluvastatin was there was a higher use of erythromycin and azole antifungals in this group.
Una possibile spiegazione dell’ aumento del rischio associato alla fluvastatina potrebbe essere il maggior uso di eritromicina e antimicotici azolici in questo gruppo.
Study 3 addressed the problems of death, myopathy related hospitalisations and the concern of missed rhabdomyolysis diagnosis.
Lo studio 3 ha affrontato i problemi dei decessi, delle ospedalizzazioni dovute a miopatia e della preoccupazione legata a diagnosi di rabdomiolisi sbagliate.
The preliminary results suggested that the overall risk for myopathy was 0.4% and that the hospitalisation rate for myopathy associated with the use of cerivastatin monotherapy was not increased relative to the other statins.
I risultati preliminari hanno indicato un rischio complessivo di miopatia pari allo 0,4% ed un tasso di ospedalizzazione per miopatia, associato ad una monoterapia con cerivastatina, simile a quello delle altre statine.
There was an 8-fold increased risk of myopathy when cerivastatin and gemfibrozil were taken concomitantly compared with monotherapy.
La somministrazione contemporanea di cerivastatina e gemfibrozil ha avuto come risultato un aumento del rischio di miopatia di 8 volte rispetto alla monoterapia.
All of these studies used the same population of patients to varying degrees and as such cannot be considered as independent.
Tutti questi studi sono stati effettuati sulla stessa popolazione di pazienti a vari livelli ed in questo senso non possono essere considerati indipendenti.
GPRD database The study used a population based cohort of subjects who were newly diagnosed with hyperlipidaemia and/ or who received a prescription for a hypolipidaemic agent.
Database GPRD Lo studio è stato effettuato su una popolazione di soggetti a cui era stata recentemente diagnosticata l’ iperlipidemia e/ o che assumevano un farmaco ipolipemizzante.
All cases of community acquired renal failure, myotoxicity, fulminant hepatic failure or death were identified.
Sono stati identificati tutti i casi di insufficienza renale, miotossicità, insufficienza epatica fulminante.
The cohort comprised 68 374 patients with first-time recorded hyperlipidaemia.
Il gruppo ha compreso 68.374 pazienti a cui era stata diagnosticata per la prima volta l’ iperlipidemia.
Of these subjects, 23707 were untreated for some time during follow-up, 23343 were given statin prescriptions, 2283 were given fibrate prescriptions and 900 were given statin and fibrate prescriptions.
Di questi, 23.707 per un certo periodo non hanno ricevuto alcun trattamento, a 23.343 sono state somministrate statine, a 2.283 è stato somministrato fibrato ed a 900 sono stati somministrati contemporaneamente statina e fibrato.
Two thousand and fifty three patients reported muscle-related symptoms, no patients had a creatine kinase level of more than 1000 U/ l.
Duemilacinquantatre pazienti hanno segnalato sintomi a carico dei muscoli, in nessun paziente il livello di creatina cinasi è risultato superiore a 1000 U/ l.
Sixteen cases were identified as possible or probable cases of acquired renal failure.
Sono stati identificati 66 possibili o probabili casi di insufficienza renale acquisita.
The incidence in the statin group overall was 1.6 per 10,000 patient years with an incidence of 0 per 10,000 patient years in the cerivastatin group.
L’ incidenza di questa patologia nel gruppo di pazienti che assumevano statine rispetto al totale è stata pari a 1,6 per 10.000 anni-persona con un’ incidenza di 0 su 10.000 anni-persona nel gruppo della cerivastatina.
For the concurrent statin and fibrate group the rate was 27.2 per 10,000 patient years.
Il rapporto è stato pari a 27,2 per 10.000 anni-persona nel gruppo della statina in associazione e del fibrato.
No cases of fulminant hepatic failure occurred during follow-up.
Durante la sperimentazione non si sono verificati casi di insufficienza epatica fulminante.
A total of 992 deaths from all causes occurred.
Sono stati rilevati 992 casi di decesso imputabili a tutte le cause.
The crude mortality rates were 8.3 per 1000 person- years for cerivastatin, 7.9 for atorvastatin, 10 for simvastatin, 10.8 for pravastatin and 11.9 for fluvastatin, as compared with 6.3 for fibrates, 4.2 in the untreated group.
Il tasso di mortalità grezzo è risultato pari a 8,3 per 1.000 anni-persona per la cerivastatina, 7,9 per l’ atorvastatina, 10 per la simvastatina, 10,8 per la pravastatina e 11,9 per la fluvastatina, confrontato con 6,3 dei fibrati e 4,2 dei soggetti non trattati.
Mediplus This UK database was examined for first time cases of myopathy, myositis or renal failure subsequent to any statin prescription.
 EMEA 2002 CPMP/ 811/ 02 Mediplus Questo database del Regno Unito è stato consultato per rilevare i primi casi di miopatia, miosite o insufficienza renale conseguenti all’ assunzione di statine.
The analysis was repeated for those patients who had not switched statin.
L’ analisi è stata ripetuta per quei pazienti che non avevano cambiato il tipo di statina assunta.
There appeared to be little difference between statins for crude absolute risks of myopathy/ renal failure.
Non sono state rilevate grosse differenze del rischio assoluto grezzo di miopatia/ insufficienza renale tra le diverse statine.
Additional data The review of the original data provided by the MAH elicited several issues for which the CPMP required further information.
Dati aggiuntivi La revisione dei dati originali fornita dal MAH ha messo in evidenza diversi punti su cui il CPMP ha richiesto ulteriori informazioni.
As a consequence a List of Outstanding Issues was adopted by the CPMP in December 2001.
Come conseguenza, a dicembre 2001 il CPMP ha elaborato una Lista dei problemi.
Interaction between cerivastatin and clopidogrel
Interazioni tra cerivastatina e clopidogrel
In vitro studies An investigation of the potential pharmacokinetic clopidogrel/ cerivastatin interaction was conducted in human liver microsomes.
Studi in vitro È stata condotta un’ indagine sui microsomi epatici umani relativa all’ interazione farmacocinetica potenziale clopidogrel/ cerivastatina.
The results suggest that any pharmacokinetic interaction is not due to the inhibition of CYP450 mediated metabolism of cerivastatin
I risultati suggeriscono che ogni interazione farmacocinetica non è dovuta all’ inibizione del metabolismo della cerivastatina mediata dal CYP450.
Clinical Trial data The Princess study was designed to determine whether early acute treatment with cerivastatin after a myocardial infarction would reduce the incidence of cardiovascular morbidity and mortality.
Dati clinici sperimentali La sperimentazione Princess è stata concepita per determinare se un trattamento precoce acuto con cerivastatina potesse ridurre l’ incidenza di morbosità cardiovascolare e mortalità.
Patients were randomised to either 0.4mg or placebo with optional titration to 0.8mg.
I pazienti sono stati suddivisi casualmente in gruppi cui sono stati somministrati 0,4 mg di cerivastatina o di placebo con una titolazione opzionale di 0,8 mg.
This study was stopped following the suspension of marketing and distribution of cerivastatin.
Lo studio è stato interrotto in seguito alla sospensione della commercializzazione e della distribuzione di cerivastatina.
Spontaneous data A reanalysis of spontaneous data reported to the MAH up to 30 September 2001 found 1579 confirmed cases of rhabdomyolysis amongst 7,620 reports.
Dati spontanei Una nuova analisi dei dati relativi alle segnalazioni spontanee pervenute al MAH fino al 30 settembre 2001 ha identificato 1579 casi di rabdomiolisi confermata tra le 7.620 segnalazioni.
Gemfibrozil or other fibrates had been co- prescribed in 576 (36.5%) of cases and clopidogrel in 246 (15.6%).
In 576 casi (36,5%) i pazienti assumevano contemporaneamente gemfibrozil o altri fibrati ed in 246 casi (15,6%) assumevano clopidogrel.
Six cases had been co-prescribed gemfibrozil and clopidogrel.
A sei pazienti erano stati prescritti contemporaneamente gemfibrozil e clopidogrel.
The majority (85%) of rhabdomyolysis cases reported in association with concomitant clopidogrel use were in patients receiving either 0.4 or 0.8mg of cerivastatin.
La maggior parte dei casi di rabdomiolisi segnalati (85%), associati all’ uso contemporaneo di clopidogrel, riguardavano pazienti che assumevano 0,4 mg o 0,8 mg di cerivastatina.
Seventeen cases had a fatal outcome (17.2% of all fatal cases).
Diciassette casi hanno avuto un esito letale (17,2% di tutti i casi letali).
There was an increase in the reporting rate of rhabdomyolysis when cerivastatin was prescribed at doses of 0.4mg or more with clopidogrel compared with monotherapy.
Quando la cerivastatina è stata assunta a dosaggi pari o superiori a 0,4 mg in associazione con clopidogrel si e ` registrato un aumento della percentuale di segnalazioni di rabdomiolisi rispetto alla monoterapia.
At a cerivastatin dose of 0.8mg, reporting rates were similar to those seen at that dose with concomitant gemfibrozil.
Al dosaggio di 0,8 mg di cerivastatina le percentuali delle segnalazioni sono simili a quelle registrate per lo stesso dosaggio associato al gemfibrozil.
There is a large amount of clinical evidence for an interaction between clopidogrel and cerivastatin leading to increased plasma levels of cerivastatin and hence an increased risk of rhabdomyolysis.
Esiste un gran numero di evidenze cliniche di un’ interazione tra clopidogrel e cerivastatina che porta all’ aumento dei livelli plasmatici di cerivastatina e, di conseguenza, ad un maggior rischio di rabdomiolisi.
Based on the in vitro data the mechanism of the interaction does not appear to be due to inhibition of CYP450 mediated metabolism but the exact mechanism remains unknown.
Il meccanismo dell’ interazione resta ancora sconosciuto ma, in base a dati ottenuti in vitro, non sembra essere dovuto all’ inibizione del metabolismo mediato dal CYP450.
Neither of the interactions with gemfibrozil or clopidogrel were predictable based on the metabolism of cerivastatin.
Basandosi sul metabolismo della cerivastatina non era possibile prevedere n’ è l’ interazione con gemfibrozil n’ è quella con clopidogrel.
The lack of a definite mechanism means that it is difficult to predict how many other possible interactions there may be which could lead to an increased risk of rhabdomyolysis.
La mancanza di un meccanismo definito rende difficile prevedere tutte le altre possibili interazioni che potrebbero avere come conseguenza un aumento del rischio di rabdomiolisi.
MAH Justification that the risk of myopathy with cerivastatin 0.1-0.3mg does not exceed that of other equipotent dosages of the other statins.
Giustificazione del MAH che il rischio di miopatia associata a 0,1-0,3 mg di cerivastatina non è superiore a quello di dosaggi equipotenti di altre statine.