qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Fentanyl-ratiopharm 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h Matrixpflaster and associated names, is an opioid analgesic which is indicated in severe chronic pain which can be adequately managed only with opioid analgesics.
Fentanyl-ratiopharm 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h Matrixpflaster e denominazioni associate è un analgesico oppiaceo indicato nella terapia del dolore cronico grave quando il dolore può essere trattato adeguatamente soltanto con analgesici oppiacei.
Ratiopharm GmbH submitted applications for mutual recognition of Fentanyl-ratiopharm 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h Matrixpflaster and associated names, transdermal patch on the basis of the marketing authorisation granted by Germany 04 April 2006.
La società Ratiopharm GmbH ha presentato domande di mutuo riconoscimento per Fentanyl-ratiopharm 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h Matrixpflaster e denominazioni associate, cerotti transdermici, in forza dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio concessa dalla Germania il 4 aprile 2006.
The Mutual Recognition Procedure started on 06 July 2006.
La procedura di mutuo riconoscimento è stata avviata il 6 luglio 2006.
The Reference Member State was Germany and the Concerned Member States were Austria, France, the Netherlands, Spain and the United Kingdom.
Lo Stato membro di riconoscimento era la Germania e gli Stati membri interessati erano Austria, Francia, Paesi Bassi, Spagna e Regno Unito.
These Member States were not able to reach an agreement in respect of the Mutual Recognition of the Marketing Authorisation granted by the Reference Member State.
Questi Stati membri non hanno raggiunto un accordo sul mutuo riconoscimento dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio concessa dallo Stato membro di riferimento.
Germany referred the reasons for disagreement to the EMEA on 20 December 2006.
Il 20 dicembre 2006 la Germania si è pertanto rivolta all’ EMEA.
Significant difference has been identified with regard to the proposed indication, posology and contraindications in the product information and the demonstration of bioequivalence and this was considered to be of serious public health concern.
È stata individuata una differenza significativa per quanto concerne l’ indicazione proposta, la posologia e le controindicazioni riportate nelle informazioni sul prodotto e la dimostrazione della bioequivalenza, e tale differenza è stata considerata motivo di grave preoccupazione per la salute pubblica.
This refers to the extension of the indication to non-cancer patients, the choice of conversion tables, whether contraindication for breastfeeding and for interactions with partial agonist opioids should be given inn the product information and the studies needed to demonstrate bioequivalence with the reference medicinal product.
In particolare, la divergenza riguarda l’ estensione dell’ indicazione ai pazienti non affetti da tumore, la scelta delle tabelle di conversione, l’ opportunità o meno di inserire, tra le informazioni sul prodotto, una controindicazione in caso di allattamento e l’ avvertenza sulle interazioni con farmaci oppiacei agonisti parziali, nonché gli studi necessari per dimostrare la bioequivalenza con il medicinale di riferimento.
The arbitration procedure started on 24 January 2007 with the adoption of a list of questions.
La procedura d’ arbitrato è iniziata il 24 gennaio 2007, con l’ adozione di un elenco di domande.
The Marketing Authorisation Holder provided written explanations on 13 April 2007.
Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio ha fornito spiegazioni scritte il 13 aprile 2007.
During their July 2007 meeting, the CHMP, in the light of the overall data submitted and the scientific discussion within the Committee, was of the opinion that the benefit/ risk ratio is favourable for Fentanyl- ratiopharm 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h Matrixpflaster and associated names, that the objections raised by France should not prevent the granting of a Marketing Authorisation and that the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet of the Reference Member State should be amended.
Nella riunione del luglio 2007 il CHMP, alla luce di tutti i dati presentati e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato, si è detto del parere che il rapporto rischi/ benefici sia favorevole per Fentanyl- ratiopharm 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h Matrixpflaster e denominazioni associate, che le obiezioni sollevate dalla Francia non debbano impedire il rilascio a un’ autorizzazione all’ immissione in commercio e che il Riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’ etichettatura e il foglietto illustrativo dello Stato membro di riferimento debbano essere modificati.
A positive opinion was adopted by consensus 19 July 2007.
Il 19 luglio 2007 è stato adottato, per consenso, un parere positivo.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 13 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 13 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged L’ elenco delle denominazioni del medicinale è disponibile nell’ allegato I.
(Invented)
Dosaggio
Route of
Via di somministrazione
Authorisation Holder
Germania
name
ratiopharm GmbH
Strength
Fentanyl-
Form
25 mcg / h
administration
Cerotto
(concentration)
Uso transdermico
Germany
4.125 mg/ 7.5 cm² il
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str.
Graf-Arco-Str.
Fentanyl- ratiopharm 25 µg/ h TTS
ratiopharm 25 µg/ h TTS
transdermal use
transdermico
4.125 mg/ 7.5 cm² which release 25 µg fentanyl per hour
quale rilascia 25 µg di fentanil all 'ora
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs- GmbH Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 WIEN, Austria
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 WIEN,
2 Austria
2 Austria Austria
Fentanyl ratiopharm 50, pleister voor transdermaal gebruik 50 µg/ uur
Fentanyl ratiopharm 50, pleister voor transdermaal gebruik 50
3 The Netherlands
3 µg/ uur Paesi Bassi
Spain
4 Spagna
Avenida de Burgos 16D, 5º Planta, 28036
Avenida de Burgos 16D, 5º Planta, 28036 Madrid, Spagna
Madrid, Spain
Regno Unito
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF FENTANYL- RATIOPHARM 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h TTS AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
ALLEGATO I)
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) and the amendment of the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet which are set out in Annex III for Fentanyl-ratiopharm 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h TTS and associated names (see Annex I).
il CHMP ha raccomandato la concessione delle autorizzazioni all’ immissione in commercio e la modifica del Riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’ etichettatura e del foglio illustrativo, che figurano nell’ allegato III, per Fentanyl-ratiopharm e denominazioni associate (vedi allegato I).
Fentanyl-ratiopharm 25 µg/ h TTS and associated names (see Annex I)
Fentanyl-ratiopharm 25 µg/ h TTS e denominazioni associate (vedere Allegato 1)
1035-1124
Tabella 3:
300
Dose di morfina
Table 3:
per via orale (mg/ 24h)
Oral morphine dose (mg/ 24 h)
Rilascio di
60-89 90-149 150-209 210-269 270-329 330-389 390-449 450-509 510-569 570-629 630-689
60-89 90-149 150-209 210-269 270-329
25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 13
25 50 75 100 125
690-749
330-389 390-449 450-509 510-569 570-629 630-689 690-749
300
150 175 200 225 250 275 300
By combining several transdermal patches, a fentanyl release rate of over 100 micrograms/ h can be achieved.
La combinazione di diversi cerotti transdermici può determinare una velocità di rilascio del fentanil superiore a 100 microgrammi/ ora.
A period of 7 days
È necessario che sia trascorso un periodo di 7 giorni prima di poter applicare un nuovo cerotto sulla medesima area cutanea.
14 should be allowed to elapse before applying a new patch to the same area of skin.
L’ effetto analgesico può persistere per un certo periodo di tempo, dopo la rimozione del cerotto transdermico.
The analgesic effect may persist for some time after removal of the transdermal patch.
Se restano tracce del cerotto transdermico sulla cute dopo la sua rimozione, queste possono essere eliminate con abbondanti quantità di sapone ed acqua.
If traces of the transdermal patch remain on the skin after its removal, these can be cleaned off using copious amounts of soap and water.
Non utilizzare alcool o altri solventi per la pulizia.
15 Respiratory depression As with all potent opioids some patients may experience respiratory depression with Fentanyl- ratiopharm, and patients must be observed for this effect.
Depressione respiratoria Come con tutti gli oppiacei potenti, anche con Fentanyl-ratiopharm in alcuni pazienti può insorgere depressione respiratoria; i pazienti vanno tenuti sotto controllo in caso di insorgenza di tale effetto.
Elderly patients Data from intravenous studies with fentanyl suggest that the elderly patients may have reduced clearance and a prolonged half-life.
Pazienti anziani I dati risultanti da studi con somministrazione endovenosa di fentanil suggeriscono che i pazienti anziani possono presentare una clearance ridotta, un' emivita del farmaco prolungata e una maggiore sensibilità al principio attivo rispetto a pazienti più giovani.
16 Due to limited experience in children under 12 years of age, Fentanyl-ratiopharm should be used in this age group only after careful consideration has been given to the benefit versus risk ratio.
Pazienti in età pediatrica Data la limitata esperienza in bambini al di sotto dei 12 anni di età, Fentanyl-ratiopharm deve essere usato in questo gruppo di età solo dopo aver effettuato un’ attenta valutazione del rapporto beneficio/ rischio.
Lactation As fentanyl is excreted into breast milk, lactation should be discontinued under treatment with Fentanyl-ratiopharm (see also section 4.6).
Allattamento Dato che Fentanil è escreto nel latte materno, l’ allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Fentanyl-ratiopharm (vedere anche paragrafo 4.6).
17 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza e allattamento
The safety of fentanyl in pregnancy has not been established.
La sicurezza del fentanil durante la gravidanza non è stata stabilita.
Uncommon: tremor, paraesthesia, speech disorder.
Non comune: tremore, parestesie, disturbi del linguaggio.
ataxia, seizures (including clonic and grand mal seizures).
atassia, convulsioni (incluse crisi cloniche e grande male).
Eye disorders
Patologie dell' occhio Molto raro:
Very rare:
ambliopia
amblyopia.
Non comune: tachicardia, bradicardia.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Uncommon: dyspnoea, hypoventilation.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea, ipoventilazione.
respiratory depression, apnoea.
depressione respiratoria, apnea.
Common:
Molto comune: nausea, vomito, stipsi Comune:
xerostomia, dyspepsia.
xerostomia, dispepsia.
Uncommon: diarrhoea.
Non comune: diarrea.
Rare: hiccup.
Raro: singhiozzo.
painful flatulence, ileus.
flatulenza dolorosa, ileo
cystalgia, oliguria.
Patologie della
Skin and subcutaneous tissue disorders
cute e del tessuto sottocutaneo
18 Very common: sweating, pruritus.
Molto comune: sudorazione, prurito.
skin reactions on the application site.
reazioni cutanee nel sito di applicazione.
Uncommon: exanthema, erythema.
Non comune: esantema, eritema.
Rash, erythema and pruritus will usually disappear within one day after the patch has been removed.
Eruzione cutanea, eritema e prurito si risolvono solitamente entro un giorno dalla rimozione del cerotto.
Rare: vasodilatation.
Patologie renali e urinarie Non comune: ritenzione urinaria Molto raro:
anaphylaxis.
cistalgia, oliguria.
sedation, nervousness, loss of appetite.
Disturbi generali Raro: edema, sensazione di freddo.
20 Long-term carcinogenicity studies have not been performed.
Non sono stati condotti studi a lungo termine relativi alla carcinogenicità.
Fentanyl-ratiopharm 50 µg/ h TTS and associated names (see Annex I)
Fentanyl-ratiopharm 50 µg/ h TTS e denominazioni associate (vedere Allegato 1)
The corresponding fentanyl dosage should be determined as follows: a) using Table 2 for patients who have a need for opioid rotation (conversion ratio of oral morphine to transdermal fentanyl equal to150:1) b) using Table 3 for patients on stable and well tolerated opioid therapy (conversion ratio of oral morphine to transdermal fentanyl equal to 100:1)
La dose corrispondente di fentanil deve essere determinata come segue: a) utilizzando la tabella 2 per pazienti che necessitano un passaggio ad altri oppiacei (il fattore di conversione da morfina per via orale a fentanil per via transdermica uguale a 150:1)
Very rare:
Patologie della
cystalgia, oliguria.
cute e del tessuto sottocutaneo
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: sweating, pruritus.
Molto comune: sudorazione, prurito.
30 5.1 Pharmacodynamic properties
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Fentanyl-ratiopharm 75 µg/ h TTS and associated names (see Annex I)
Fentanyl-ratiopharm 75 µg/ h TTS e denominazioni associate (vedere Allegato 1)
34 b) using Table 3 for patients on stable and well tolerated opioid therapy (conversion ratio of oral morphine to transdermal fentanyl equal to 100:1)
34 b) utilizzando la tabella 3 per pazienti in terapia oppiacea stabile e ben tollerata (il fattore di conversione da morfina per via orale a fentanil per via transdermica uguale a 100:1)
25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 35
25 50 75 100 125
36 should be allowed to elapse before applying a new patch to the same area of skin.
L’ effetto analgesico può persistere per un certo periodo di tempo, dopo la rimozione del cerotto transdermico.
37 Respiratory depression As with all potent opioids some patients may experience respiratory depression with Fentanyl- ratiopharm, and patients must be observed for this effect.
Depressione respiratoria Come con tutti gli oppiacei potenti, anche con Fentanyl-ratiopharm in alcuni pazienti può insorgere depressione respiratoria; i pazienti vanno tenuti sotto controllo in caso di insorgenza di tale effetto.
38 Due to limited experience in children under 12 years of age, Fentanyl-ratiopharm should be used in this age group only after careful consideration has been given to the benefit versus risk ratio.
Pazienti in età pediatrica Data la limitata esperienza in bambini al di sotto dei 12 anni di età, Fentanyl-ratiopharm deve essere usato in questo gruppo di età solo dopo aver effettuato un’ attenta valutazione del rapporto beneficio/ rischio.
39 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza e allattamento
40 Very common: sweating, pruritus.
Molto comune: sudorazione, prurito.
42 Long-term carcinogenicity studies have not been performed.
Non sono stati condotti studi a lungo termine relativi alla carcinogenicità.
Fentanyl-ratiopharm 100 µg/ h TTS and associated names (see Annex I)
Fentanyl-ratiopharm 100 µg/ h TTS e denominazioni associate (vedere Allegato 1)
45 b) using Table 3 for patients on stable and well tolerated opioid therapy (conversion ratio of oral morphine to transdermal fentanyl equal to 100:1)
45 b) utilizzando la tabella 3 per pazienti in terapia oppiacea stabile e ben tollerata (il fattore di conversione da morfina per via orale a fentanil per via transdermica uguale a 100:1)
25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 46
25 50 75 100 125
47 should be allowed to elapse before applying a new patch to the same area of skin.
L’ effetto analgesico può persistere per un certo periodo di tempo, dopo la rimozione del cerotto transdermico.
48 Respiratory depression As with all potent opioids some patients may experience respiratory depression with Fentanyl- ratiopharm, and patients must be observed for this effect.
Depressione respiratoria Come con tutti gli oppiacei potenti, anche con Fentanyl-ratiopharm in alcuni pazienti può insorgere depressione respiratoria; i pazienti vanno tenuti sotto controllo in caso di insorgenza di tale effetto.
49 Due to limited experience in children under 12 years of age, Fentanyl-ratiopharm should be used in this age group only after careful consideration has been given to the benefit versus risk ratio.
Pazienti in età pediatrica Data la limitata esperienza in bambini al di sotto dei 12 anni di età, Fentanyl-ratiopharm deve essere usato in questo gruppo di età solo dopo aver effettuato un’ attenta valutazione del rapporto beneficio/ rischio.
50 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza e allattamento
51 Very common: sweating, pruritus.
Molto comune: sudorazione, prurito.
53 Long-term carcinogenicity studies have not been performed.
Non sono stati condotti studi a lungo termine relativi alla carcinogenicità.
62 [10 transdermal patches:]
62 [10 cerotti transdermici]
[See Annex I - To be completed nationally]
Fentanyl-ratiopharm 50 µg/ h TTS e denominazioni associate (vedere Allegato 1) [Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
SPECIAL STORAGE CONDITIONS 65 Do not store above 25 °C.
65 Non conservare a temperatura superiore ai 25°C
WHAT Fentanyl-ratiopharm IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS'È Fentanyl-ratiopharm E A CHE COSA SERVE
BEFORE YOU USE Fentanyl-ratiopharm
PRIMA DI USARE Fentanil-ratiopharm
81 Like all medicines, Fentanyl-ratiopharm can cause side effects, although not everybody gets them.
Come tutti i medicinali, Fentanyl-ratiopharm può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
82 Do not use Fentanyl-ratiopharm after the expiry date which is stated on the package.
Non usi Fentanyl-ratiopharm dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone.
Polypropylene foil, blue printing ink Release liner:
Strato adesivo: strato adesivo poliacrilico Strato di copertura: foglio in polipropilene, inchiostro da stampa di colore blu Pellicola protettiva: foglio di polietilene tereftalato (siliconato)
Austria Germany Spain France The Netherlands United Kingdom
DE/ H/ 0740/ 01/ MR Austria Germania Spagna Francia Paesi Bassi
83 This leaflet was last approved in {MM/ YYYY}.
Questo foglio illustrativo è stato approvato l’ ultima volta il {MM/ AAAA}
88 Like all medicines, Fentanyl-ratiopharm can cause side effects, although not everybody gets them.
Come tutti i medicinali, Fentanyl-ratiopharm può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
89 Do not use Fentanyl-ratiopharm after the expiry date which is stated on the package.
Non usi Fentanyl-ratiopharm dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone.
Austria Germany Spain France The Netherlands United Kingdom
DE/ H/ 0740/ 02/ MR Austria Germania Spagna Francia Paesi Bassi
Fenturogenox 50 µg/ h - transdermales Matrixpflaster Fentanyl-ratiopharm 50 µg/ h TTS Fentanilo Matrix ratiomed 50 microgramos/ h parches transdérmicos EFG Fentanyl-ratio 50 µg/ h, dispositif transdermique Fentanyl ratiopharm 50, pleister voor transdermaal gebruik 50 µg/ uur Ribofen 50 microgram/ hr Transdermal patch
Fenturogenox 50 µg/ h - transdermales Matrixpflaster Fentanyl-ratiopharm 50 µg/ h TTS Fentanilo Matrix ratiomed 50 microgramos/ h parches transdérmicos EFG Fentanyl-ratio 50 µg/ h, dispositif transdermique Fentanyl ratiopharm 50, pleister voor transdermaal gebruik 25 µg/ uur
90 This leaflet was last approved in {MM/ YYYY}.
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95 Like all medicines, Fentanyl-ratiopharm can cause side effects, although not everybody gets them.
Come tutti i medicinali, Fentanyl-ratiopharm può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
96 Do not use Fentanyl-ratiopharm after the expiry date which is stated on the package.
Non usi Fentanyl-ratiopharm dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone.
Austria Germany Spain France The Netherlands United Kingdom
DE/ H/ 0740/ 03/ MR Austria Germania Spagna Francia Paesi Bassi
Fenturogenox 75 µg/ h - transdermales Matrixpflaster Fentanyl-ratiopharm 75 µg/ h TTS Fentanilo Matrix ratiomed 75 microgramos/ h parches transdérmicos EFG Fentanyl-ratio 75 µg/ h, dispositif transdermique Fentanyl ratiopharm 75, pleister voor transdermaal gebruik 75 µg/ uur Ribofen 75 microgram/ hr Transdermal patch
Fenturogenox 75 µg/ h - transdermales Matrixpflaster Fentanyl-ratiopharm 75 µg/ h TTS Fentanilo Matrix ratiomed 75 microgramos/ h parches transdérmicos EFG Fentanyl-ratio 75 µg/ h, dispositif transdermique Fentanyl ratiopharm 75, pleister voor transdermaal gebruik 25 µg/ uur
97 This leaflet was last approved in {MM/ YYYY}.
Questo foglio illustrativo è stato approvato l’ ultima volta il {MM/ AAAA}
102 Like all medicines, Fentanyl-ratiopharm can cause side effects, although not everybody gets them.
Come tutti i medicinali, Fentanyl-ratiopharm può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
103 Do not use Fentanyl-ratiopharm after the expiry date which is stated on the package.
Non usi Fentanyl-ratiopharm dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone.
Austria Germany Spain France The Netherlands United Kingdom
DE/ H/ 0740/ 04/ MR Austria Germania Spagna Francia Paesi Bassi
Fenturogenox 100 µg/ h - transdermales Matrixpflaster Fentanyl-ratiopharm 100µg/ h TTS Fentanilo Matrix ratiomed 100microgramos/ h parches transdérmicos EFG Fentanyl-ratio 100µg/ h, dispositif transdermique Fentanyl ratiopharm 100, pleister voor transdermaal gebruik 100 µg/ uur Ribofen 100 microgram/ hr Transdermal patch
Fenturogenox 100 µg/ h - transdermales Matrixpflaster Fentanyl-ratiopharm 100 µg/ h TTS Fentanilo Matrix ratiomed 100 microgramos/ h parches transdérmicos EFG Fentanyl-ratio 100 µg/ h, dispositif transdermique Fentanyl ratiopharm 100, pleister voor transdermaal gebruik 25 µg/ uur
104 This leaflet was last approved in {MM/ YYYY}.
Questo foglio illustrativo è stato approvato l’ ultima volta il {MM/ AAAA}
London, 23 October 2007 EMEA/ 331678/ 2007
Londra, 23 ottobre 2007 EMEA/ 331678/ 2007
OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 29(4)1 REFERRAL FOR Fentanyl-ratiopharm 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h TTS and associated names
PARERE SUCCESSIVO A UN DEFERIMENTO AI SENSI DELL’ ARTICOLO 29, PARAGRAFO 4,1 PER Fentanyl-ratiopharm 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h TTS e denominazioni associate
Fentanyl-ratiopharm 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h TTS and associated names, is an opioid analgesic which is indicated in severe chronic pain which can be adequately managed only with opioid analgesics.
Fentanyl-ratiopharm 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h TTS e denominazioni associate è un analgesico oppiaceo indicato nella terapia del dolore cronico grave quando il dolore può essere trattato adeguatamente soltanto con analgesici oppiacei.
Ratiopharm GmbH submitted applications for mutual recognition of Fentanyl-ratiopharm 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h TTS and associated names, transdermal patch on the basis of the marketing authorisation granted by Germany 04 April 2006.
La società Ratiopharm GmbH ha presentato domande di mutuo riconoscimento per Fentanyl-ratiopharm 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h TTS e denominazioni associate, cerotti transdermici, in forza dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio concessa dalla Germania il 4 aprile 2006.
During their July 2007 meeting, the CHMP, in the light of the overall data submitted and the scientific discussion within the Committee, was of the opinion that the benefit/ risk ratio is favourable for Fentanyl- ratiopharm 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h TTS and associated names, that the objections raised by France should not prevent the granting of a Marketing Authorisation and that the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet of the Reference Member State should be amended.
Nella riunione del luglio 2007 il CHMP, alla luce di tutti i dati presentati e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato, si è detto del parere che il rapporto rischi/ benefici sia favorevole per Fentanyl- ratiopharm 25/ 50/ 75/ 100 µg/ h TTS e denominazioni associate, che le obiezioni sollevate dalla Francia non debbano impedire il rilascio a un’ autorizzazione all’ immissione in commercio e che il Riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’ etichettatura e il foglietto illustrativo dello Stato membro di riferimento debbano essere modificati.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES Member State
ELENCO DEI NOMI, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEI DOSAGGI, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEI TITOLARI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO DEI MEDICINALI NEI PAESI MEMBRI Stato membro Titolare della
Marketing Authorisation Invented name Holder
autorizzazione all’ immissione in commercio
Route of administration
Via di somministrazione Endovenosa
Schering Deutchland GmbH Max-Dohrn-Strasse 10 D-10589 Berlin
Max-Dohrn-Strasse 10 D-10589 Berlin
1 mmol/ ml
preriempite
Intravenous use
Endovenosa
c/ Mendez Alvaro, 55 28045 Madrid
c/ Mendez Alvaro, 55 28045 Madrid
Solution for Injection in prefilled
Soluzione iniettabile in siringhe
c/ Mendez Alvaro, 55 28045 Madrid ANNEX II
c/ Mendez Alvaro, 55 28045 Madrid
syringe
ALLEGATO II
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF GADOBUTROL
SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI GADOBUTROLO
Gadograf contains gadobutrol, a neutral macrocyclic gadolinium complex with contrast-enhancing properties, which is used for magnetic resonance imaging (MRI).
Gadograf contiene gadobutrolo, un complesso macrociclico non-ionico costituito da gadolinio che viene usato nella risonanza magnetica per immagini (RM) per produrre un’ intensificazione del contrasto.
MRI is a widely used technique for the evaluation and detection of diffuse liver disease as well as for further characterization of focal liver disease.
La RM è una tecnica diagnostica largamente impiegata per la valutazione e il riconoscimento delle epatopatie diffuse nonché per una più precisa caratterizzazione delle epatopatie focali.
Gd-based contrast agents are frequently administered prior to contrast-enhanced dynamic liver MRI and may improve both detection and classification of focal liver lesions.
Nei casi di RM epatica dinamica con contrasto si ricorre spesso alla somministrazione di mezzi di contrasto a base di gadolinio in quanto ciò può migliorare sia l’ individuazione sia la classificazione delle lesioni epatiche di tipo focale.
In renal pathologies, MRI techniques have become increasingly important, particularly in combination with a contrast agent that enables the assessment of different states of renal perfusion.
Per quanto riguarda le nefropatie le tecniche di RM hanno assunto crescente importanza, in particolare se associate ad un mezzo di contrasto che consenta di valutare i diversi stadi di perfusione nei reni.
Following intravenous bolus injection of Gadograf, important information on hyper- or hypoperfusion of the organ and lesions can be obtained with MRI, which allow a better differentiation of pathological processes and the characterization of the renal mass as well as staging of renal neoplasms.
Se preceduta dalla somministrazione di Gadograf per iniezione endovenosa a bolo, la RM consente di ottenere importanti dati sull’ eventuale iperperfusione o ipoperfusione dell’ organo e sulle lesioni per una migliore differenziazione dei processi patologici e una caratterizzazione della massa nonché per una stadiazione delle neoplasie a carico dei reni.
Gadograf consists of nonspecific, low-molecular-weight, extracellular gadolinium-chelates and is presented in the formulation l.0 mmol gadolinium/ ml and an osmolality of 1603 mosmol/ kg H2O at 37°C.
Gadograf si compone di chelati di gadolinio non specifici, a basso peso molecolare e caratterizzati da una distribuzione extracellulare, nella formulazione l,0 mmol gadolinio/ ml e con osmolalità di 1603 mosmol/ kg di H2O a 37 °C.
Gadograf was the first paramagnetic contrast agent developed in a 1.0 molar solution thus requiring a smaller application volume in a higher dosage.
Gadograf è stato il primo mezzo di contrasto paramagnetico sviluppato in soluzione 1,0 molare, che quindi a concentrazioni più elevate necessità di un ridotto volume d’ impiego.
Gadograf 1.0 mmol/ ml (INN gadobutrol) was approved for “ Contrast enhancement in cranial and spinal magnetic resonance imaging” (MRI) in Germany in January 2000 and subsequently in July 2001 in Spain via the mutual recognition procedure.
Nel gennaio 2000, è stato approvato in Germania Gadograf 1,0 mmol/ ml (DCI gadobutrolo) per il “ Miglioramento del contrasto nella risonanza magnetica per immagini (RMI) cerebrale e spinale” (MRI) e, successivamente nel luglio 2001, in Spagna, tramite una procedura di mutuo riconoscimento.
A label extension to the indication “ Contrast- enhanced Magnetic resonance angiography” (CE-MRA) followed in November 2003.
Nel novembre 2003, è seguita un’ estensione dell’ etichettatura all’ indicazione “ Angiografia a risonanza magnetica a contrasto intensificato” (CE-MRA).
Referral Procedure
Procedura di deferimento
In June 2005 a MR procedure started with Germany as the RMS for a Type II variation to add the indication of “ Contrast enhanced MRI of other body regions: liver, kidneys” and the following posology and method of administration/ dosage: “ CE-MRI of other body regions:
Nel giugno 2005 è stata avviata una procedura di mutuo riconoscimento (Stato membro di riferimento:
This is equivalent to 0.1 ml/ kg BW of the 1.0 M solution”.
Germania) per una modifica di tipo II consistente nell’ aggiunta dell’ indicazione “ RM con contrasto per altri distretti: fegato e reni” e della posologia e del metodo di somministrazione/ dosaggio seguenti: “ RM con m. d. c. di altri distretti: la dose raccomandata nell’ adulto è di 0,1 mmol per kg di peso corporeo (mmol/ kg p. c.), che equivale a 0,1 ml/ kg di p. c. della soluzione 1,0 M”.
The MRP procedure was finalised on Day 221 of the procedure on 09.05.2006 with approval of the proposed indication and inclusion of the liver and kidney imaging studies’ results under Section 5.1.
La procedura di mutuo riconoscimento è stata ultimata il 9.5.2006 (221° giorno della procedura) con l’ approvazione dell’ indicazione proposta e l’ inserimento nella sezione 5.1 dei risultati degli studi per immagini su fegato e reni.
Further to the approval Spain raised a major objection related to the wording of the indication as Spain considered that the approved indication neither reflected the studied population in the two pivotal studies submitted for this variation of Gadograf nor the clinical context for which Gadograf has demonstrated to have the same diagnostic accuracy than its comparator.
Dopo l’ approvazione, la Spagna ha presentato un’ obiezione di rilievo in merito alla formulazione dell’ indicazione, ritenendo che l’ indicazione approvata non corrispondesse né alla popolazione oggetto dei due studi cardine presentati per la modifica relativa a Gadograf né al contesto clinico in cui Gadograf ha mostrato di avere la stessa accuratezza diagnostica dell’ agente diagnostico di confronto.
After finalisation of the procedure the Spanish Agency for Medicines and Health Products initiated a referral for Arbitration under Article 36.1 of Directive 2001/ 83/ EC to the CHMP.
1, della direttiva 2001/ 83/ CE.
The MAH was requested to reply to the following Questions:
Dopo aver considerato i motivi del deferimento il CHMP, durante la seduta plenaria del maggio 2006, ha chiesto al titolare dell’ AIC di affrontare la principale obiezione in merito alla salute pubblica e ha adottato un elenco di domande, chiedendo al titolare dell’ AIC di rispondere alle domande indicate di seguito:
1) The current indication does neither reflect the studied population in the two pivotal studies submitted for this variation of Gadograf nor the clinical context for which Gadograf has demonstrated to have the same diagnostic accuracy than its comparator.
1) L’ indicazione attuale non rispecchia né la popolazione oggetto dei due studi cardine presentati per questa modifica relativa a Gadograf né il contesto clinico in cui Gadograf si è dimostrato equivalente all’ agente diagnostico di riferimento in termini di accuratezza diagnostica.
As only those patients with high suspicion or evidence of having a focal disease of liver or kidneys obtained by other diagnostic tests or histopathology were included in the two pivotal studies, the indication approved must reflect the studied population and not in general for any patient undergoing a contrast enhanced MRI of liver or kidneys.
3 fegato o reni, l’ indicazione approvata deve rispecchiare la popolazione studiata e non, in generale, tutti i pazienti che si sottopongono ad una RM con contrasto di fegato o reni.
Moreover, the wording of the indication should also reflect the clinical context for which Gadograf has demonstrated to have the same diagnostic accuracy than its comparator, that is to correctly localise at least one malignant lesion of liver or kidney in an individual patient using combined pre- and post-contrast MR images. “ Contrast-enhanced magnetic resonance imaging (MRI) in patients with high suspicion or evidence of having a focal disease of liver or kidneys, obtained by other diagnostic tests or histopathology, to correctly localise malignant lesions of liver or kidney .”
Inoltre la formulazione dell’ indicazione deve rispecchiare anche il contesto clinico in cui Gadograf ha dimostrato di avere la stessa accuratezza diagnostica dell’ agente diagnostico di confronto, ovvero nella corretta localizzazione di almeno una lesione maligna a carico di fegato o reni tramite una combinazione di immagini ottenute con RM prima e dopo la somministrazione del m. d. c. allo stesso paziente. “ Risonanza magnetica (RM) con contrasto per pazienti in cui altri esami diagnostici o istopatologici facciano fortemente sospettare o forniscano elementi per una lesione focale a carico di fegato o reni, per la corretta localizzazione delle lesioni maligne a carico di fegato o reni .”
2) The requested indication cannot be approved for paediatric population aged less than 18 years since there is no data on the efficacy and safety of the use of Gadograf for contrast-enhancement MRI in this population in the submitted pivotal studies.
2) L’ indicazione richiesta non può essere approvata per pazienti pediatrici con meno di 18 anni in quanto gli studi cardine presentati non contengono dati sull’ efficacia e sulla sicurezza di Gadograf nella RM con m. d. c. su questo tipo di pazienti.
The MAH must include in section 4.2 the following sentence: “ Gadograf is not recommended for use in population below age 18 due to a lack of data on efficacy and safety .”
Il titolare dell’ AIC deve inserire la seguente frase nella sezione 4.2: “ Non è raccomandato l’ uso di Gadograf in pazienti di età inferiore ai 18 anni per insufficienza di dati sulla sicurezza e l’ efficacia .”
The MAH is asked to provide information on the clinical utility of this product for the requested indication (directly or indirectly), according to the Points of Consider on the evaluation of diagnostic agents (CPMP/ EWP/ 1119/ 98).
3) Il titolare dell’ AIC viene invitato a fornire informazioni sull’ utilità clinica del prodotto in relazione all’ indicazione richiesta (direttamente o indirettamente), conformemente ai punti da considerare per la valutazione degli agenti diagnostici (CPMP/ EWP/ 1119/ 98).
One of the requirements for a diagnostic agent to be authorised is to demonstrate relevant impact on diagnostic thinking in the clinical context in which the test is to be used, unless such impact can be shown indirectly or historically.
Uno dei requisiti per la concessione dell’ autorizzazione ad un agente diagnostico è che esso abbia un dimostrabile impatto significativo sul ragionamento diagnostico nel contesto clinico in cui andrà utilizzato, a meno che tale impatto non possa essere dimostrato in modo indiretto o sulla base di precedenti.
It is not clearly obvious that accurate diagnostic information per se is beneficial, so the application for authorisation should provide support that the information is clinically useful by direct evaluation of this aspect in the clinical trials provided or being drawn historically from published scientific evidence.
Siccome l’ accuratezza dei dati diagnostici accurati costituisce, di per sé, un elemento utile per la diagnosi, la richiesta di autorizzazione deve contenere elementi a riprova dell’ utilità clinica dei dati diagnostici ottenuti, tramite una valutazione diretta di tale aspetto nei test clinici presentati oppure tramite la possibilità dedurre tale utilità in base a casi pubblicati in letteratura.
The MAH submitted its response to the CHMP List of Questions on 29 September 2006.
Il 29 settembre 2006 il titolare dell’ AIC ha risposto all’ elenco di domande del CHMP.
In the response the MAH acknowledges with reference to Question 1) that the patient population studied in the pivotal trials has some limitations in comparison to the overall anticipated patient population undergoing CE-MRI, but these limitations are the result of methodological requirements to adequately demonstrate the diagnostic efficacy of Gadograf-enhanced MRI in the pivotal studies.
Per quanto riguarda la domanda 1), il titolare dell’ AIC ha riconosciuto che la popolazione di pazienti considerata nei due studi cardine era, per certi aspetti, limitata rispetto all’ intera popolazione di pazienti che prevedibilmente si sottopone a RM con m. d. c., sostenendo tuttavia che tali limitazioni sarebbero dovute a requisiti di ordine metodologico atti a dimostrare in modo congruo l’ efficacia diagnostica della RM migliorata tramite Gadograf negli studi cardine.
With reference to Question 2) the MAH acknowledged that Gadograf has not been adequately studied for any of its approved indications (including the new indication “ contrast-enhanced MRI of liver and kidneys”) in patients aged less than 18 years.
In merito alla domanda 2) il titolare dell’ AIC ha riconosciuto che Gadograf non è stato adeguatamente studiato per nessuna delle indicazioni approvate (compresa la nuova indicazione per “ RM con contrasto di fegato e reni”) nei pazienti con meno di 18 anni.
Having considered the response provided by the MAH and assessed by the Rapporteurs, on 16 November 2006, the CHMP adopted a Request of Supplementary Information, in which the MAH was asked to further expand on the issue of clinical utility and to comment on a proposed wordings regarding the Indication in 4.1 and the Posology in 4.2 of the SPC.
La risposta fornita dal titolare dell’ AIC è stata valutata dai relatori e presa in esame dal CHMP che, il 16 novembre 2006, ha adottato una richiesta di informazioni complementari con cui il titolare dell’ AIC viene invitato ad approfondire l’ aspetto dell’ utilità clinica e a presentare osservazioni in merito alle formulazioni proposte per l’ indicazione di cui alla sezione 4.1 e la posologia di cui alla sezione 4.2 dell’ RCP.
In its response the MAH addressed the issue of clinical utility by comparing Gadograf-enhanced with Magnevist-enhanced MRI and underlined the diagnostic efficacy of Gadograf.
Gadograf e Magnevist, sottolineando l’ efficacia diagnostica di Gadograf.
The MAH further agreed to the proposed wording by the CHMP as follows:
Il titolare dell’ AIC ha inoltre accettato la seguente formulazione proposta dal CHMP:
Section 4.1 (Indication):
Sezione 4.1 (Indicazione):
“ Contrast enhanced MRI of liver or kidneys in patients with high suspicion or evidence of having focal lesions to classify these lesions as benign or malignant”.
“ RM con contrasto di fegato o reni nei pazienti con forte sospetto o evidenze di lesioni focali, al fine di classificarle come benigne o maligne”.
Section 4.2 (Posology): “ Gadograf is not recommended for use in population below age 18 due to a lack of data on efficacy and safety .” 4.
Sezione 4.2 (Posologia): “ Non è raccomandato l’ uso di Gadograf in pazienti di età inferiore ai 18 anni per insufficienza di dati sulla sicurezza e l’ efficacia .”
Conclusions
Conclusioni
Since the issue of clinical utility was satisfactorily addressed and the MAH agreed to the proposed wording, the CHMP is of the opinion that the data provided allow the conclusion that, on basis of the pivotal clinical studies comparing Gadograf-enhanced with Magnevist-enhanced MRI, diagnostic efficacy of Gadograf for the classification of focal liver or renal lesions as benign or malignant, as well as clinical safety of Gadograf has been adequately established.
4 Avendo ricevuto una risposta soddisfacente in merito all’ utilità clinica nonché l’ assenso del titolare dell’ AIC alla formulazione proposta, il CHMP è del parere che i dati forniti consentano di concludere che, sulla base degli studi clinici cardine che hanno confrontato la RM con mezzo di contrasto Gadograf e la RM con mezzo di contrasto Magnevist, l’ efficacia diagnostica di Gadograf per la classificazione in benigne o maligne delle lesioni focali a carico di fegato o reni nonché la sicurezza clinica di Gadograf siano state adeguatamente accertate.
The MAH has updated SPC sections 4.1 and 4.2 in accordance with the requests of the CHMP.
Il titolare dell’ AIC ha aggiornato le sezioni 4.1 e 4.2 dell’ RCP conformemente alle richieste del CHMP.
- the Committee considered the referral made under Article 36(1) of Directive 2001/ 83/ EC, as
- il CHMP ha preso in esame il deferimento richiesto ai sensi dell’ articolo 36, paragrafo 1, della
amended for Gadograf detailed in Annex I;
direttiva 2001/ 83/ CE e successive modifiche per Gadograf e denominazioni associate come specificato nell’ allegato I;
- the CHMP recommended that the following additional indication: “ Contrast enhanced
- il CHMP raccomanda che la seguente ulteriore indicazione “ RM con contrasto di fegato o reni nei
MRI of liver or kidneys in patients with high suspicion or evidence of having focal lesions to classify these lesions as benign or malignant .” can be granted for Gadograf.
pazienti con forte sospetto o evidenze di lesioni focali, al fine di classificarle come benigne o maligne” sia concessa a Gadograf.
The CHMP has recommended the variation (extension of indication) of the Marketing Authorisation in accordance with the Summary of Product Characteristics set out in Annex III for Gadograf (see Annex I).
Il CHMP ha raccomandato la modifica (estensione dell’ indicazione) dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio conformemente al riassunto delle caratteristiche del prodotto di cui all’ allegato III per Gadograf e denominazioni associate (cfr. allegato I).
ANNEX III
5 ALLEGATO III
Gadograf 1.0 mmol/ ml solution for injection
Gadograf 1,0 mmol/ ml soluzione iniettabile
Each ml contains 604.72 mg of gadobutrol (equivalent to 1.0 mmol gadobutrol containing 157.25 mg gadolinium).
Ogni ml contiene 604,72 mg di gadobutrolo (equivalente a 1,0 mmol di gadobutrolo contenente 157,25 mg di gadolinio).
Physico-chemical properties:
Proprietà chimico-fisiche:
Osmolality at 37°C:
Osmolalità a 37°C:
1603 mOsm/ kg H2O Viscosity at 37°C:
1603 mOsm/ kg H2O Viscosità a 37°C:
Solution for injection Clear, colourless to pale yellow liquid.
Soluzione iniettabile Liquido chiaro, da incolore a giallo pallido.
Contrast enhancement in cranial and spinal magnetic resonance imaging (MRI).
Intensificazione del contrasto a livello cerebrale e spinale nella risonanza magnetica per immagini (RM).
Contrast enhanced MRI of liver or kidneys in patients with high suspicion or evidence of having focal lesions to classify these lesions as benign or malignant.
Intensificazione del contrasto nella risonanza magnetica per immagini (RM) del fegato o dei reni in pazienti con elevato sospetto o evidenza di lesioni focali per classificarle come benigne o maligne.
Contrast enhancement in magnetic resonance angiography (CE-MRA).
Intensificazione del contrasto nella risonanza magnetica angiografica (CE-MRA).
Gadograf should only be administered by physicians experienced in the field of clinical MRI practice.
Gadograf deve essere somministrato esclusivamente da medici con esperienza nella pratica clinica della risonanza magnetica per immagini (RM).
• General information The dose required is administered intravenously as a bolus injection.
• Informazioni generali La dose necessaria viene somministrata per via endovenosa con iniezione in bolo.
Contrast-enhanced MRI can commence immediately afterwards (shortly after the injection depending on the pulse sequences used and the protocol for the examination).
La RM con mezzo di contrasto può iniziare immediatamente dopo l’ iniezione (dopo breve tempo a seconda delle sequenze di impulsi usate e del protocollo d’ esame).
Optimal opacification is observed during arterial first pass for CE-MRA and within a period of about 15 minutes after injection of Gadograf for CNS indications (time depending on type of lesion/ tissue).
L' opacizzazione ottimale si osserva durante la fase arteriosa di primo passaggio del mezzo di contrasto per la Risonanza Magnetica Angiografica ed entro 15 minuti dall’ iniezione di Gadograf per le indicazioni del SNC (il tempo dipende dal tipo di lesione/ tessuto).
Tissue enhancement generally lasts up to 45 minutes after injection of Gadograf.
L’ intensificazione tissutale perdura generalmente fino a 45 minuti dopo l’ iniezione di Gadograf.
T1 -weighted scanning sequences are particularly suitable for contrast-enhanced examinations.
Le sequenze T1 pesate risultano particolarmente adatte per indagini con intensificazione di contrasto.
Intravascular administration of contrast media should, if possible, be done with the patient lying down.
La somministrazione intravascolare del mezzo di contrasto deve, se possibile, essere eseguita con il paziente sdraiato.
After the administration, the patient should be kept under observation for at least half an hour, since experience shows that the majority of undesirable effects occur within this time.
Dopo la somministrazione, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno mezz’ ora, in quanto l’ esperienza insegna che la maggiore parte degli effetti indesiderati avvengono entro tale lasso di tempo.
8 • Dosage • Adults CNS indications:
9 • Dosaggio • Adulti:
The recommended dose for adults is 0.1 mmol per kilogram body weight (mmol/ kg BW).
La dose raccomandata per gli adulti è di 0,1 mmol per chilogrammo di peso corporeo (mmol/ kg di peso corporeo).
This is equivalent to 0.1 ml/ kg BW of the 1.0 M solution.
Questo equivale a 0,1 ml/ kg di peso corporeo della soluzione 1,0 M.
If a strong clinical suspicion of a lesion persists despite an unremarkable MRI or when more accurate information might influence therapy of the patient, a further injection of up to 0.2 mmol/ kg BW within 30 minutes of the first injection may be performed.
Se persiste il forte sospetto clinico di una lesione nonostante l’ esame RM risulti non significativo, oppure nel caso in cui informazioni più precise potrebbero influenzare la terapia del paziente, può essere somministrata una seconda iniezione di 0,2 mmol/ kg di peso corporeo entro 30 minuti dalla precedente.
CE-MRI of liver and kidneys:
Intensificazione del contrasto nella risonanza magnetica per immagini del fegato e dei reni:
CE-MRA:
Intensificazione del contrasto nella Risonanza Magnetica Angiografica:
Imaging of 1 field of view (FOV):
Immagini con 1 campo di vista (field of view = FOV):
7.5 ml for body weight below 75 kg; 10 ml for body weight of 75 kg and higher (corresponding to 0.1-0.15 mmol/ kg BW).
7,5 ml per pazienti con peso corporeo inferiore a 75 kg, 10 ml per pazienti con peso corporeo di 75 kg o superiore (corrispondenti a 0,1-0,15 mmol/ kg di peso corporeo).
Imaging of > 1 field of view (FOV):
Immagini con FOV > 1:
15 ml for body weight below 75 kg; 20 ml for body weight of 75 kg and higher (corresponding to 0.2-0.3 mmol/ kg BW).
15 ml per pazienti con peso corporeo inferiore a 75 kg, 20 ml per pazienti con peso corporeo di 75 kg o superiore (corrispondenti a 0,2-0,3 mmol/ kg di peso corporeo).
• Paediatric patients Gadograf is not recommended for use in population below age 18 due to a lack of data on efficacy and safety.
Non è raccomandato l’ uso di Gadograf in pazienti di età inferiore ai 18 anni per insufficienza di dati sulla sicurezza e l’ efficacia.
Gadograf should not be used in patients with uncorrected hypokalemia.
Gadograf non deve essere usato nei pazienti con ipocaliemia non corretta.
In patients with severe cardiovascular disease Gadograf should only be administered after careful risk benefit assessment because only limited data are available so far.
Nei pazienti con grave malattia cardiovascolare Gadograf deve essere somministrato solo dopo un' attenta valutazione del rischio/ beneficio in quanto sono finora disponibili solo dati limitati.