qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Being aware of cases of allergic reactions at very low doses, JECFA recommended that the daily intake of benzylpenicillin from food be kept as low as practicable, and in any case below 30 µg parent drug per person.
Essendo a conoscenza di casi di reazioni allergiche a bassissime dosi, il JECFA ha raccomandato che l’ assunzione giornaliera di benzilpenicillina negli alimenti fosse mantenuta il più possibile bassa e comunque inferiore a 30 µg/ persona per farmaci di classe analoga.
In setting maximum residue limits (MRLs) for the penicillins, the CVMP adopted the same approach as the Joint FAO/ WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA).
Nello stabilire i limiti massimi di residui (MRL) per le penicilline il CVMP ha adottato lo stesso approccio del JECFA.
The CVMP set MRLs such that consumer intake from all foods would not exceed this 30 µg threshold.
Il CVMP ha stabilito i MRL in modo che l’ assunzione alimentare totale da parte del consumatore non superasse la soglia di 30 µg.
On this basis MRLs for amoxicillin and other penicillins were proposed by the CVMP, and amoxicillin is currently entered in Annex I of Council Regulation (EEC) No 2377/ 90, in accordance with the following table:
2377/ 90 del Consiglio, secondo la tabella che segue:
Pharmacologically
MRL
Marker
Sostanza
Animal
Residuo
MRLs
Specie
Target
Tessuto
Other
Altre
active substance
farmacologicamente attiva
residue
marcatore
tissue
bersaglio Muscolo
provisions
disposizioni
Amoxicillin Amoxicillin
Amoxicillina Amoxicillina
All food
50 µg/ kg
Muscle
Fegato
producing species
utilizzate in alimentazion
50 µg/ kg 50 µg/ kg 50 µg/ kg 4 µg/ kg
50 µg/ kg 50 µg/ kg
Fat Liver Kidney Milk
Latte
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-EN 2.
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-IT
In order to obtain the lifting of the suspension of the marketing authorisations for Suramox 15% LA and its associated name Stabox 15% LA, the marketing authorisation holder performed four new residue studies in cattle and five new residue studies in pigs.
Valutazione degli studi sulla deplezione dei residui Al fine di ottenere la revoca della sospensione delle autorizzazioni all’ immissione in commercio per Suramox 15% LA e la denominazione associata Stabox 15% LA, il titolare dell’ autorizzazione ha condotto quattro nuovi studi sui residui nei bovini e cinque nuovi studi sui residui nei suini.
2.1 Residue studies in cattle
2.1 Studi sui residui nei bovini
The first residue depletion study in cattle was performed to identify the time points to be used in the pivotal residue depletion study.
Il primo studio sulla deplezione dei residui nei bovini è stato eseguito per individuare i punti temporali da utilizzare nello studio cardine sulla deplezione dei residui.
The results from the study were used to design the pivotal residue study to include time points at 7, 14, 46 and 57 days after the last injection.
I risultati dello studio sono stati usati per disegnare lo studio cardine sui residui prevedendo punti temporali ai giorni 7, 14, 46 e 57 dall’ ultima iniezione.
600 to 692 kg) were used (eight males and eight females).
Nello studio cardine sui residui sono stati usati animali di grossa taglia (peso corporeo da 600 a 692 kg; 8 maschi e 8 femmine).
The animals were given 15 mg amoxicillin/ kg bw corresponding to 1ml/ 10 kg bw which required 4 injections, three of which were the maximum volumes (20 ml) and the remaining given in the fourth injection.
Agli animali sono stati somministrati 15 mg di amoxicillina/ kg p. c. corrispondenti a 1 ml/ 10 kg p. c. in 4 iniezioni, tre al volume massimo (20 ml) e la quarta al volume rimanente.
The dosage was repeated 48 hours later.
La dose è stata ripetuta a 48 ore di distanza.
The animals were slaughtered at 7, 14, 46 and 57 days after the final injection.
Gli animali sono stati macellati ai giorni 7, 14, 46 e 57 dopo l’ ultima iniezione.
All samples were analysed for amoxicillin concentrations using a validated HPLC-MS/ MS method with a limit of quantification of 25 µg/ kg for all tissues.
La concentrazione di amoxicillina in tutti i campioni è stata ricercata mediante un metodo HPLC-MS/ MS convalidato, con un limite di quantificazione di 25 µg/ kg per tutti i tessuti.
Residue levels in fat, liver, kidney and non-injection site muscle were below the limit of quantification from the first time point (7 days) with the exception of one kidney sample that contained residues at the level of the limit of quantification (25 µg/ kg).
I livelli di residui nel grasso, nel fegato, nei reni e nel muscolo (escluso il sito dell’ iniezione) sono risultati inferiori al limite di quantificazione riferito al primo punto temporale (7 giorni), con l’ eccezione di un campione di rene che conteneva residui al livello del limite di quantificazione (25 µg/ kg).
At the injection site, residues above the muscle MRLs were found in all three core samples at the last time point tested (57 days) and as a result two other residues studies measuring residue levels at 80 and 90 days were carried out.
Nel sito dell’ iniezione, residui superiori ai MRL per il tessuto muscolare sono stati rilevati in tutti e tre i campioni bioptici relativi al nucleo centrale in corrispondenza dell’ ultimo punto temporale testato (57 giorni), pertanto sono stati eseguiti due altri studi sui residui per misurare i livelli di residuo ad 80 e 90 giorni.
In the complementary studies animals that were younger and weighed much less (211 to 249; 206 to 228 kg) were used; otherwise the studies were conducted similarly to the pivotal study.
Negli studi complementari sono stati usati animali più giovani e di peso nettamente inferiore (da 211 a 249 e da 206 a 228 kg); a parte questo, gli studi sono stati condotti in modo analogo allo studio cardine.
In view of the weight of the animals only one injection site sample (core plus surrounding) was available for analysis unlike in the pivotal study where there were three samples per animal.
In considerazione del peso degli animali era disponibile per l’ analisi un solo campione del sito di iniezione (nucleo centrale più area circostante), diversamente dallo studio cardine in cui erano disponibili tre campioni per animale.
The use of heavier animals would have given extra assurance about residues levels at the injection site and would have made all studies homogenous.
L’ uso di animali di peso maggiore avrebbe offerto un’ ulteriore sicurezza sui livelli di residui nel sito di iniezione e avrebbe reso omogenei gli studi.
However, there are data to show residue depletion from at least one injection site which received the maximum volume and therefore the studies could be accepted for the purposes of setting the meat withdrawal period in cattle.
Esistono tuttavia dati che indicano la deplezione dei residui da almeno un sito in cui l’ iniezione è stata praticata con il volume massimo, pertanto gli studi hanno potuto essere accettati per la determinazione del periodo di sospensione per la carne di bovino.
Residues from the core injection site and its surrounding also remained below the limit of detection of muscle (2.1 µg/ kg) in all samples after 80 days and three samples after 90 days with remaining one being below the limit of quantification (25 µg/ kg).
I residui nel nucleo centrale del sito di iniezione e nella parte circostante si sono inoltre attestati al di sotto del limite di rilevamento per il tessuto muscolare (2,1 µg/ kg) in tutti i campioni dopo 80 giorni e in tre campioni dopo 90 giorni, mentre il campione restante si è mantenuto al di sotto del limite di quantificazione (25 µg/ kg).
2.2 Determination of meat withdrawal periods for cattle
2.2 Calcolo dei periodi di sospensione per la carne di bovino
Residue levels in kidney, fat, liver and non-injection site muscle were below their respective MRLs from the first time point (7 days) tested.
I livelli di residui nei reni, nel grasso, nel fegato e nel muscolo (escluso il sito dell’ iniezione) erano inferiori ai rispettivi MRL del primo punto temporale testato (7 giorni).
Using the ‘ alternative approach’ as stated in CVMP Note for guidance on the approach towards harmonisation of withdrawal periods (EMEA/ CVMP/ 036/ 95) a withdrawal period of 8 days is obtained after adding 10% ‘ uncertainty factor’.
Impiegando il “ metodo alternativo”, come indicato nel “ Documento orientativo: approccio verso l’ armonizzazione dei periodi di sospensione” del CVMP (EMEA/ CVMP/ 036/ 95), un periodo di sospensione di 8 giorni si ottiene aggiungendo un fattore di incertezza del 10%.
The first time point where residues fell below their respective MRLs was 80 days in all injection site samples.
Tuttavia l’ effettivo periodo di sospensione del prodotto va determinato in base ai residui nel sito di iniezione.
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-EN 2.3 Residue studies in pigs
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-IT
The pilot residue depletion study in pigs was performed to identify the time points to be used in the pivotal residue depletion study.
Non è stato possibile usare il metodo statistico, sebbene fosse preferibile, per il calcolo del periodo di sospensione per il sito di iniezione considerata la natura eterogenea degli studi, come evidenziato dalle differenze di peso e dalla modalità di determinazione dei livelli di residui (3 campioni contro solo 1), e pertanto è stato usato il “ metodo alternativo” previsto nel succitato documento EMEA/ CVMP/ 036/ 95.
The results from the study were used to design the pivotal residue study to include time points at 7, 14, 21 and 27 days after the last injection.
I risultati dello studio sono stati usati per disegnare lo studio cardine sui residui prevedendo punti temporali ai giorni 7, 14, 21 e 27 dall’ ultima iniezione.
66 - 84.5 kg) were used (eight male and eight female).
Nello studio cardine sui residui sono stati usati animali di grossa taglia (peso corporeo da 66 a 84,5 kg; otto maschi e otto femmine).
The animals were given 15 mg amoxicillin/ kg bw corresponding to 1ml/ 10 kg/ bw which required 2 injections, one of which was the maximum volume (5 ml) and the remaining given in the second injection.
Agli animali sono stati somministrati 15 mg di amoxicillina/ kg p. c. corrispondenti a 1 ml/ 10 kg p. c. in 2 iniezioni, una al volume massimo (5 ml) e l’ altra per il volume rimanente.
Animals (2 male and 2 female) were slaughtered at 7, 14, 21 and 27 days after the final injection.
Gli animali (2 maschi, 2 femmine) sono stati macellati nei giorni 7, 14, 21 e 27 dopo l’ ultima iniezione.
Residue levels in fat+skin, liver and non injection site muscle were all below the limit of quantification from the first time point (7 days) with the exception of one kidney sample which had residues above the MRL at the first time point and another one above the Limit of quantification.
I livelli dei residui di grasso e pelle, fegato e muscolo (escluso il sito dell’ iniezione) si sono attestati tutti sotto il limite di quantificazione del primo punto temporale (7 giorni), con l’ eccezione di un campione di rene che esibiva residui superiori al MRL al primo punto temporale e di un altro campione superiore al limite di quantificazione.
The other two kidney samples were below the limit of quantification (25 µg/ kg).
Gli altri due campioni di rene erano al di sotto del limite di quantificazione (25 µg/ kg).
At the injection site residues above the muscle MRLs were found in at least one core sample at the last time point tested (27 days) and as a result three other residues studies measuring residue levels at 30, 36, 38 and 46 days were carried out.
Nel sito dell’ iniezione, residui superiori ai MRL per il tessuto muscolare sono stati rilevati in almeno un campione bioptico relativo al nucleo centrale in corrispondenza dell’ ultimo punto temporale testato (27 giorni), pertanto sono stati eseguiti tre altri studi per misurare i livelli dei residui a 30, 36, 38 e 46 giorni.
The three complementary studies were conducted similarly to the pivotal study but in one of the complementary studies animals were younger and weighing much less (53 to 59 kg) than the ones used in the other studies were used but they did all receive at least the maximum injection volume (5 ml).
I tre studi complementari sono stati condotti secondo modalità analoghe allo studio cardine, con la differenza che in uno degli studi complementari gli animali erano più giovani e pesavano molto meno (da 53 a 59 kg) rispetto agli animali usati negli altri studi, ricevendo comunque tutti almeno il massimo volume iniettabile (5 ml).
With the exception of one animal after 36 days which had high residues (core sample 339.4 µg/ kg), residue levels were below the MRL after 30, 38 and 46 days.
339,4 µg/ kg), i livelli dei residui si sono attestati al di sotto del MRL dopo 30, 38 e 46 giorni.
2.4 Determination of meat withdrawal periods for pigs
2.4 Calcolo dei periodi di sospensione per la carne di suino
Residue levels in skin+fat, liver and non-injection site muscle were below their respective MRLs from the first time point (7 days) tested and for kidneys from the second time point (14 days).
I livelli dei residui nella pelle e nel grasso, nel fegato e nel muscolo (escluso il sito dell’ iniezione) si sono attestati al di sotto dei rispettivi MRL del primo punto temporale testato (7 giorni) e, per i reni, del secondo punto temporale (14 giorni).
Using the ‘ alternative approach’ as stated in CVMP Note for guidance on the approach towards harmonisation of withdrawal periods (EMEA/ CVMP/ 036/ 95) a withdrawal period of 16 days is obtained after adding 10% ‘ uncertainty factor’.
Impiegando il “ metodo alternativo”, come indicato nel “ Documento orientativo: approccio verso l’ armonizzazione dei periodi di sospensione” del CVMP (EMEA/ CVMP/ 036/ 95), un periodo di sospensione di 16 giorni si ottiene aggiungendo un fattore di incertezza del 10%.
The first time point where residues fell below their respective MRLs was 38 days in all injection site samples.
Tuttavia l’ effettivo periodo di sospensione del prodotto va determinato in base ai residui nel sito di iniezione.
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-EN 3.
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-IT
Having considered the new residue depletion data provided for the lifting of the suspension of the marketing authorisations for Suramox 15% LA and its associated name Stabox 15% LA concerning the establishment of withdrawal periods for cattle and pigs, the CVMP concluded that:
Dopo aver considerato i nuovi dati sulla deplezione dei residui forniti per la revoca della sospensione delle autorizzazioni all’ immissione in commercio per Suramox 15% LA e la denominazione associata Stabox 15% LA in merito alla determinazione dei periodi di sospensione per bovini e suini, il CVMP ha concluso che:
• the new residue depletion studies in both cattle and pigs are of an acceptable standard and in large part in accordance with CVMP guideline on injection site residues (EMEA/ CVMP/ 542/ 03); • time points where residues at the injection sites were below the muscle MRL were identified for both cattle and pigs; • A meat withdrawal period can be set in both cattle and pigs using the ‘ Alternative approach’ as stated in the CVMP Note for guidance on the approach towards harmonisation of withdrawal periods (EMEA/ CVMP/ 036/ 95); • A meat withdrawal period of 88 days for cattle and 50 days for pigs can now be established;
• i nuovi studi sulla deplezione dei residui, sia nei bovini sia nei suini, sono di livello accettabile e, in larga parte, in linea con il documento guida del CVMP sui residui nel sito di iniezione (EMEA/ CVMP/ 542/ 03); • sono stati individuati i punti temporali in corrispondenza dei quali i residui nel sito di iniezione sono inferiori al MRL per il tessuto muscolare sia per i bovini che per i suini; • è possibile fissare un periodo di sospensione sia per la carne bovina sia per la carne suina utilizzando il “ metodo alternativo” previsto nel “ Documento orientativo: approccio verso l’ armonizzazione dei periodi di sospensione” del CVMP (EMEA/ CVMP/ 036/ 95); • è possibile determinare il periodo di sospensione per la carne bovina (88 giorni) e suina (50 giorni);
Therefore, the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use recommends to lift the suspension of the marketing authorisations for Suramox 15% LA and its associated name Stabox 15% LA and to vary the marketing authorisations in order to set the withdrawal periods as stated above.
e pertanto il comitato per i medicinali veterinari (CVMP) raccomanda la revoca della sospensione delle autorizzazioni all’ immissione in commercio per Suramox 15% LA e la denominazione associata Stabox 15% LA e la variazione di dette autorizzazioni al fine di accogliere i periodi sospensione di cui sopra.
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
Suramox 15% LA, suspension for injection
Stabox 15% LA, sospensione iniettabile
Each ml contains:
Ogni ml contiene:
Micronised amoxicillin (as trihydrate)
Amossicillina micronizzata (come triidrato)
Excipient:
Eccipiente:
Benzyl alcohol
Alcool benzilico
Cattle and pigs
Bovini e suini
4.2 Indications for use, specifying the target species
4.2 Indicazioni per l’ utilizzazione, specificando la specie di destinazione
Treatment of respiratory infections due to Pasteurella multocida and Mannheimia haemolytica.
Trattamento delle infezioni respiratorie causate da Pasteurella multocida e Mannheimia haemolytica.
Treatment of respiratory infections due to Pasteurella multocida.
Trattamento delle infezioni respiratorie causate da Pasteurella multocida.
Do not use in animals with known hypersensitivity to penicillin or other substances of the β -lactam group.
Non somministrare ad animali con ipersensibilità nota alla penicillina o ad altre sostanze del gruppo dei beta-lattamici.
Do not use in rabbits, guinea pigs, hamsters or gerbils.
Non somministrare a conigli, cavie, criceti o gerbilli.
Do not use in case of known resistance to amoxicillin.
Non somministrare in caso di resistenza accertata all’ amoxicillina.
None.
Nessuna.
4.5 Special precautions for use
4.5 Precauzioni speciali per l’ impiego
Special precautions for use in animals
Precauzioni speciali per l’ impiego negli animali
Shake well before use.
Agitare bene prima dell’ uso.
Strict aseptic precautions should be observed.
Devono essere osservate scrupolosamente tutte le precauzioni asettiche.
In case of the occurrence of allergic reaction, the treatment should be immediately withdrawn.
In caso di comparsa di reazioni allergiche interrompere immediatamente il trattamento.
Use of the product should be based on susceptibility testing and take into account official and local antimicrobial policies.
In animali che presentano insufficienze epatiche e renali, la posologia deve essere valutata con estrema attenzione.
Narrow spectrum antibacterial therapy should be used for first line treatment where susceptibility testing suggests the likely efficacy of this approach.
Per il trattamento di prima scelta essere impiegata una terapia antibatterica a spettro ristretto laddove i test di suscettibilità suggeriscano la probabile efficacia di tale approccio.
Penicillins and cephalosporins may cause hypersensitivity (allergy) following injection, inhalation, ingestion or skin contact.
Le penicilline e le cefalosporine possono causare ipersensibilità (allergia) in seguito all’ iniezione, l’ inalazione, l’ ingestione o il contatto con la pelle.
Hypersensitivity to penicillins may lead to cross-reactions to cephalosporins and vice versa.
L’ ipersensibilità alle penicilline può provocare reazioni crociate alle cefalosporine e viceversa.
Allergic reactions to these substances may occasionally be serious.
Le reazioni allergiche a queste sostanze occasionalmente possono essere gravi.
Do not handle this product if you know you are sensitised, or if you have been advised not to work with such preparations.
Non manipolare il prodotto in caso di sensibilità allo stesso o qualora fosse stato raccomandato di non lavorare con tali preparati.
In case of accidental contact with eyes, rinse immediately with copious amounts of water.
In caso di contatto accidentale con gli occhi, sciacquare immediatamente con abbondante acqua.
If you develop symptoms following exposure such as a skin rash, you should seek medical advice and show the doctor this warning.
In caso di comparsa di sintomi quali eruzioni cutanee in seguito all’ esposizione, consultare il medico e mostrare al medico la presente avvertenza.
Swelling of the face, lips or eyes or difficulty with breathing are more serious symptoms and require urgent medical attention.
I sintomi più gravi sono gonfiore del viso, delle labbra o degli occhi o difficoltà respiratorie e richiedono l’ intervento urgente di un medico.
4.6 Adverse reactions (frequency and seriousness)
4..6 Reazioni avverse (frequenza e gravità)
Hypersensitity reactions unrelated to dose can be observed.
Possono essere osservate reazioni di ipersensibilità non legate al dosaggio.
Allergic reactions, skin reactions, anaphylaxis) may occur.
Possono verificarsi reazioni allergiche, reazioni dermatologiche (anafilassi).
Studies performed in laboratory animals (rat, rabbit), did not show a teratogenic, embryotoxic or maternotoxic effect of amoxicillin.
Gli studi eseguiti su animali da laboratorio (ratti, conigli) non hanno mostrato alcun effetto teratogeno, embriotossico o maternotossico dell’ amoxicillina.
The safety of the product has not been assessed in pregnant and lactating targets species.
La sicurezza del prodotto non è stata stabilita nelle specie di destinazione in gravidanza e durante l’ allattamento.
Use in such cases only according to the benefit/ risk assessment by the responsible veterinarian.
Usare solo conformemente alla valutazione del rapporto rischio/ beneficio del veterinario responsabile.
The bactericidal effect of amoxicillin is neutralised by simultaneous use of bacteriostatic acting pharmaceuticals (macrolides, sulphonamides and tetracyclines).
Gli effetti battericidi dell’ amoxicillina sono neutralizzati dall’ impiego simultaneo di prodotti farmaceutici batteriostatici (macrolidi, sulfamidici e tetracicline).
Intramuscular injection (cattle, pigs).
Iniezione intramuscolare (bovini, suini).
Cattle and pigs:
Bovini e suini:
Administer 15 mg amoxicillin (as trihydrate) per kg bodyweight equivalent to 1 ml per 10 kg, twice at 48 hours interval.
Somministrare 15 mg di amossicillina (come triidrato) per chilogrammo di peso corporeo equivalente a 1 ml per 10 kg, due volte a distanza di 48 ore.
It is recommended that the maximum volume administered per site of injection should not exceed 20 ml in cattle and 5 ml in swine.
Si raccomanda che il volume massimo somministrato nel sito dell’ iniezione non superi 20 ml nei bovini e 5 ml nei suini.
4.10 Overdose (symptoms, emergency procedures, antidotes), if necessary
4.10 Sovradosaggio (sintomi, procedure di emergenza, antidoti), se necessario
No information is available.
Informazioni non disponibili.
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-EN 4.11 Withdrawal period(s)
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-IT 4.11 Tempo(i) di attesa
Meat and offal: - Cattle:
Carne e visceri: - Bovini:
88 days - Pigs:
88 giorni - Suini:
50 days
50 giorni
- Milk:
- Latte:
Penicillins with extended spectrum ATCVet code:
Penicilline ad ampio spettro Codice ATCVet:
Amoxicillin belongs to β -lactams antibiotic family.
L’ amossicillina appartiene alla famiglia degli antibiotici beta-lattamici.
Its structure contains the β -lactam ring and thiazolidine ring common to all penicillins.
Essa contiene nella sua struttura l’ anello beta-lattamico e l’ anello tiazolidinico comune a tutte le penicilline.
Amoxicillin is active against susceptible Gram positive and Gram negative bacteria.
L’ amossicillina è attiva contro i batteri Gram-positivi e Gram-negativi sensibili.
β -lactam antibiotics prevent the bacterial cell wall synthesis by interfering with the final stage of peptidoglycan synthesis.
Gli antibiotici beta-lattamici impediscono la sintesi della parete cellulare batterica interferendo con la fase finale della sintesi del peptidoglicano.
They inhibit the activity of transpeptidase enzymes which catalyse cross- linkage of the glycopeptide polymer units that form the cell wall.
Inibiscono l’ attività degli enzimi transpeptidasi che catalizzano il cross-linkage delle unità del polimero glicopeptidico che formano le pareti della cellula.
They exert a bactericidal action on growing cells only.
Esercitano un’ azione battericida soltanto sulle cellule in fase di crescita.
Amoxicillin is susceptible to breakdown by ß-lactamases produced by some bacterial strains.
L’ amossicillina può essere distrutta dalle betalattamasi prodotte da alcuni ceppi batterici.
Another possible mode of resistance to β -lactam antibiotics can be associated with chromosomal mutations in bacteria resulting either in modification of the penicillin binding proteins (PBPs) or in modification of the cellular permeability to β -lactams.
Un altro possibile modo di resistenza agli antibiotici beta-lattamici può essere associato alle mutazioni cromosomiche nei batteri che provocano o la modifica delle proteine leganti le penicilline (PBP) o la variazione della permeabilità cellulare ai beta-lattamici.
By their nature such chromosomal mutations tend to be relatively slow in developing and occur primarily by vertical transmission.
Per loro natura, queste mutazioni cromosomiche tendono ad essere relativamente lente nello svilupparsi e si verificano principalmente tramite trasmissione verticale.
Escherichia coli resistance has been reported.
E’ stata riportata la resistenza all’ Escherichia coli.
5.2 Pharmacokinetic particulars
5.2 Proprietà farmacocinetiche
After intramuscular administration amoxicillin is well absorbed and distributed in the tissues.
In seguito a somministrazione intramuscolare, l’ amossicillina è ben assorbita e distribuita nei tessuti.
After a single intramuscular administration of the product at 15 mg/ kg to pigs, mean amoxicillin plasma peak concentration of 3.78 µg/ ml is reached 0.77 hours after dosing.
In seguito ad una singola somministrazione intramuscolare di 15 mg/ kg del prodotto ai suini, la concentrazione media di picco plasmatico di amossicillina di 3,78 µg/ ml si raggiunge dopo 0,77 ore dal dosaggio.
The mean half-life of elimination is 7 hours.
L’ emivita media di eliminazione è di 7 ore.
After a single intramuscular administration of the product at 15 mg/ kg to cattle, mean amoxicillin plasma peak concentration of 2.93 µg/ ml is reached 1.64 hours after dosing.
In seguito ad una singola somministrazione intramuscolare di 15 mg/ kg del prodotto ai bovini, la concentrazione media di picco plasmatico di amossicillina di 2.93 µg/ ml si raggiunge 1,64 ore dal dosaggio.
The mean half-life of elimination is 12 hours.
L’ emivita media di eliminazione è di 12 ore.
The main elimination route of amoxicillin is via urine.
L’ amossicillina viene escreta principalmente per via urinaria.
Benzyl alcohol Stearic acid Aluminium stearate Propylene glycol dicaprylate/ dicaprate
Alcool benzilico Acido stearico Stearato di alluminio Dicaprilato/ dicaprato di propilenglicole
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-EN 6.2 Incompatibilities
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-IT 6.2 Incompatibilità
Not applicable
Non pertinente.
24 months.
24 mesi.
Shelf-life after first opening the container:
Periodo di validità dopo la prima apertura del contenitore:
28 days.
28 giorni.
This veterinary medicinal product does not require any special storage conditions required.
Questo medicinale veterinario non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Polyethylene terephtalate (PET) bottles with rubber closures and aluminium capsules
Flaconi di tereftalato di polietilene (PET) con chiusure ermetiche in gomma e tappi in alluminio
Product presentations:
Confezioni del prodotto:
Box of 125 ml bottle Box of 250 ml bottle Box of 500 ml bottle
Scatola con flacone da 125 ml Scatola con flacone da 250 ml Scatola con flacone da 500 ml
Any unused veterinary medicinal product or waste materials derived from such veterinary medicinal product should be disposed of in accordance with local requirements.
Tutti i medicinali veterinari non utilizzati o i rifiuti derivanti da tali medicinali devono essere smaltiti in conformità alle disposizioni di legge locali.
06516 CARROS CEDEX FRANCE
06516 CARROS CEDEX FRANCIA
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMERO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
< {DD/MM/YYYY} > < {DD month YYYY} >
< {GG/MM/AAAA} > < {GG mese AAAA} >
{MM/ YYYY} or< month YYYY >
{MM/ AAAA} o < mese AAAA >
PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGE
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL’ IMBALLAGGIO ESTERNO
BOX of 125, 250 or 500 ml
SCATOLA da 125, 250 o 500 ml
Suramox 15% LA, suspension for injection Amoxicillin
STABOX 15% LA, sospensione iniettabile Amossicillina
Micronised amoxicillin (as trihydrate) 150.0 mg/ ml Excipient:
Amossicillina micronizzata (come triidrato) Eccipiente:
METHOD AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION
MODALITA’ E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Shake well before use.
Agitare prima dell’ uso.
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-EN 9.
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-IT 8.
SPECIAL WARNING(S), IF NECESSARY
TEMPO DI ATTESA
Read the package leaflet before use.
SE NECESSARIO, AVVERTENZA(E) SPECIALE(I)
Accidental injection is dangerous – see package leaflet before use.
L’ iniezione accidentale è pericolosa – consultare il foglietto illustrativo prima dell’ uso.
< EXP {month/year} > Shelf-life after first opening the container:
< SCAD {mese/anno} > Validità dopo la prima apertura del contenitore:
28 days
28 giorni
SPECIAL STORAGE CONDITIONS
SPECIALI CONDIZIONI PER LA CONSERVAZIONE
SPECIAL PRECAUTIONS FOR THE DISPOSAL OF UNUSED PRODUCTS OR WASTE MATERIALS, IF ANY
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI DA PRENDERE PER LO SMALTIMENTO DEI MEDICINALI NON UTILIZZATI O DEI RIFIUTI
Any unused veterinary medicinal product or waste materials derived from such veterinary medicinal product should be disposed of in accordance with local requirements.
Tutti i medicinali veterinari non utilizzati o i rifiuti derivanti da tali medicinali devono essere smaltiti conformemente alle disposizioni di legge locali.
THE WORDS “ FOR ANIMAL TREATMENT ONLY” AND CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE, if applicable
LA SCRITTA “ SOLO PER USO VETERINARIO” E CONDIZIONI O LIMITAZIONI RELATIVE A FORNITURA ED IMPIEGO, se pertinente
For animal treatment only - to be supplied only on veterinary prescription.
Solo per uso veterinario – da vendersi soltanto dietro prescrizione medico veterinaria.
< Batch > < Lot > < BN > {number}
< Lotto > {numero}
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-EN PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGE
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-IT
Bottle of 125, 250 or 500 ml
Flacone da 125, 250 o 500 ml
QUANTITY OF THE ACTIVE SUBSTANCE(S)
QUANTITÀ DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Micronised amoxicillin (as trihydrate) 150.0 mg/ ml
Amossicillina micronizzata (come triidrato)
CONTENTS BY WEIGHT, BY VOLUME OR BY NUMBER OF DOSES
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O NUMERO DI DOSI
Bottle of 125, 250 or 500 ml.
Flacone da 125, 250 o 500 ml.
ROUTE(S) OF ADMINISTRATION
VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Intramuscular injection
Iniezione intramuscolare
Meat and offal: - Cattle: - Pigs:
Carne e visceri: - Bovini:
88 days 50 days
88 giorni
- Milk:
- Suini:
2.5 days
- Latte:
THE WORDS “ FOR ANIMAL TREATMENT ONLY”
LA SCRITTA “ SOLO PER USO VETERINARIO”
PACKAGE LEAFLET
FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
June 2008 PACKAGE LEAFLET
Giugno 2008
Suramox 15% LA, suspension for injection
FOGLIETTO ILLUSTRATIVO STABOX 15% LA, sospensione iniettabile
NAME AND ADDRESS OF THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER AND OF THE MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE, IF DIFFERENT
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO E DEL TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
STATEMENT OF THE ACTIVE SUBSTANCE(S) AND OTHER INGREDIENT(S)
INDICAZIONE DEL PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) E DEGLI ALTRI INGREDIENTI
Treatment of respiratory infections due to Pasteurella multocida and Mannheimia haemolytica.
Trattamento delle infezioni respiratorie causate da Pasteurella multocida and Mannheimia haemolytica.
Do not use in case of known resistance to amoxicillin
Non somministrare in caso di resistenza accertata all’ amoxicillina.
ADVERSE REACTIONS
REAZIONI AVVERSE
If you notice any serious effects or other effects not mentioned in this leaflet, please inform your veterinary surgeon.
Se dovessero manifestarsi reazioni gravi o altre reazioni non menzionate in questo foglietto illustrativo, si prega di informare il medico veterinario.
DOSAGE FOR EACH SPECIES, ROUTE(S) AND METHOD OF ADMINISTRATION
POSOLOGIA PER CIASCUNA SPECIE, VIA(E) E MODALITA’ DI SOMMINISTRAZIONE
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-EN 9.
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-IT
In animals with hepatic and renal failure, the dosage regimen should be carefully evaluated.
In animali che presentano insufficienze epatiche e renali, la posologia deve essere valutata con estrema attenzione.
Inappropriate use of the product may increase the prevalence of bacteria resistant to amoxicillin.
L’ impiego improprio del prodotto può aumentare la diffusione di batteri resistenti all’ amoxicillina.
Use of the product should be based on susceptibility testing and take into account official and local antimicrobial policies.
L’ impiego del prodotto deve basarsi su test di sensibilità e tenendo conto delle regolamentazioni ufficiali e locali sull’ uso degli antimicrobici.
Narrow spectrum antibacterial therapy should be used for first line treatment where susceptibility testing suggests the likely efficacy of this approach.
Per il trattamento di prima scelta deve essere impiegata una terapia antibatterica a spettro ristretto laddove i test di suscettibilità suggeriscano la probabile efficacia di tale approccio.
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-EN Use during pregnancy or lactation
EMEA/ CVMP/ 283947/ 2008-IT specie di destinazione in gravidanza e durante valutazione del rapporto rischio/ beneficio del
June 2008
Giugno 2008 l’ allattamento.
The safety of the product has not been assessed in pregnant and lactating targets species.
Usare solo conformemente alla veterinario responsabile.
Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione
The bactericidal effect of amoxicillin is neutralised by simultaneous use of bacteriostatic acting pharmaceuticals (macrolides, sulphonamides and tetracyclines).
Gli effetti battericidi dell’ amoxicillina sono neutralizzati dall’ uso simultaneo di prodotti farmaceutici batteriostatici (macrolidi, sulfamidici e tetracicline).
SPECIAL PRECAUTIONS FOR THE DISPOSAL OF UNUSED PRODUCT OR WASTE MATERIALS, IF ANY
SPECIALI PRECAUZIONI PER LO SMALTIMENTO DEI PRODOTTI INUTILIZZATI O DEGLI EVENTUALI RIFIUTI
Any unused veterinary medicinal product or waste materials derived from such veterinary medicinal product should be disposed of in accordance with local requirements.
Tutti i medicinali veterinari non utilizzati o i rifiuti derivanti dall’ impiego di tali medicinali devono essere smaltiti conformemente alle disposizioni di legge locali.
DATE ON WHICH THE PACKAGE LEAFLET WAS LAST APPROVED
DATA DELL’ ULTIMA APPROVAZIONE DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO
London, 5 September 2008 EMEA/ 344321/ 2008
Londra, 5 Settembre 2008 EMEA/ 344321/ 2008
Amoxicillin
PARERE DI FOLLOW-UP A SEGUITO DI UN DEFERIMENTO AI SENSI DELL’ ARTICOLO 351 PER Suramox 15% LA e denominazione associata Stabox 15% LA Denominazione comune internazionale (DCI): amoxicillina
BACKGROUND INFORMATION (2)
INFORMAZIONI GENERALI (2)
Suramox 15% LA is an injectable suspension containing amoxicillin, which is a beta-lactam antibiotic belonging to the penicillin group.
Suramox 15% LA è una sospensione iniettabile contenente amoxicillina, un antibiotico beta-lattamico appartenente al gruppo delle penicilline.
The product is used in the treatment of respiratory infections caused by Pasteurella multocida and Mannheimia haemolytica in cattle and for the treatment of respiratory infections due to Pasteurella multocida in pigs.
Il prodotto è impiegato nel trattamento delle infezioni respiratorie causate da Pasteurella multocida e Mannheimia haemolytica nei bovini e nel trattamento delle infezioni respiratorie causate da Pasteurella multocida nei suini.
In both species the product is administered intramuscularly at a dose of 15 mg amoxicillin/ kg bw (equivalent to 1 ml of Suramox 15% LA / 10 kg bw) twice with a 48 hour interval between doses.
15 mg di amoxicillina/ kg di peso corporeo (equivalente a 1 ml di Suramox 15% LA/ 10 kg di p. c.) per due volte a distanza di 48 ore.
A Marketing Authorisation for Suramox 15% LA was previously granted to Virbac S. A. in France on 6 July 2004 based on an abridged application citing Duphamox LA as reference medicinal product.
Il 6 luglio 2004 era stata già rilasciata alla Virbac S. A. in Francia un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Suramox 15% LA sulla base di una richiesta semplificata in cui veniva citato Duphamox LA come medicinale di riferimento.
The withdrawal periods established for Suramox 15% LA were 58 days in cattle for meat and offal and 35 days in pigs for meat and offal.
Il periodo di sospensione stabilito per Suramox 15% era di 58 giorni per i bovini da carne e frattaglie e di 35 giorni per i suini da carne e frattaglie.
The withdrawal period for milk was 2.5 days.
Il periodo di sospensione per il latte era di 2,5 giorni.
A mutual recognition procedure was started on 28 April 2005.
La procedura di mutuo riconoscimento è iniziata il 28 aprile 2005.
The Reference Member State was France and the Concerned Member States were Belgium, the Czech Republic, Germany, Italy, Spain and the United Kingdom.
Lo stato membro di riferimento era la Francia; gli stati membri interessati erano Belgio, Repubblica Ceca, Germania, Italia, Spagna e Regno Unito.
The product was accepted by the Czech Republic, Italy and Spain.
Il prodotto è stato accettato da Repubblica Ceca, Italia e Spagna.
Concerns were raised by Belgium, Germany and the United Kingdom regarding the inadequacy of the withdrawal periods and the applications were withdrawn from these countries.
Sono state espresse perplessità da Belgio, Germania e Regno Unito in merito alla inadeguatezza dei periodi di sospensione e le domande sono pertanto state ritirate da questi paesi.
Belgium referred the issue to the EMEA on 28 July 2005.
Il 28 luglio 2005 il Belgio ha deferito la questione all’ EMEA.
The scope of the referral was to agree whether the proposed withdrawal periods of 58 days for cattle and 35 days for pigs were adequately established.
Il deferimento aveva lo scopo di decidere se i periodi di sospensione proposti di 58 giorni per i bovini e di 35 giorni per i suini fossero stati stabiliti in modo adeguato.
The arbitration procedure started on 8 September 2005 with the adoption of a list of questions.
La procedura di arbitrato è stata avviata l’ 8 settembre 2005 con l’ adozione di un elenco di domande.
The rapporteur was Mr.
Il relatore era il Dr J.
Schefferlie and the co-rapporteur was Prof.
Schefferlie e il correlatore era il Prof.
The Marketing Authorisation Holder (MAH) subsequently provided written explanations to the Committee on 16 January 2006.
In seguito, il 16 gennaio 2006, il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio (AIC) ha fornito chiarimenti scritti al comitato.
The reasons being the following:
Nel corso della riunione del maggio 2006 il CVMP, in considerazione dei dati complessivamente presentati e della discussione scientifica all’ interno del comitato, ha adottato per consenso un parere che raccomanda la sospensione delle autorizzazioni all’ immissione in commercio di Suramox 15% LA e Stabox 15% LA per bovini e suini, per i seguenti motivi:
it was not possible to establish a withdrawal period for cattle and pigs based on the data available;
1 Articolo 35 della direttiva 2001/ 82/ CE e successive modifiche.
the currently established withdrawal periods for cattle and pigs are inadequate to ensure that residues do not exceed the MRLs;
i periodi di sospensione attualmente fissati per bovini e suini non sono adeguati per garantire che i residui non superino gli MRL;
the currently authorised withdrawal periods are inadequate to ensure that foodstuffs obtained from treated animals do not contain residues which might constitute a health hazard to the consumer.
i periodi di sospensione attualmente autorizzati non sono adeguati per garantire che gli alimenti ottenuti da animali trattati non contengano residui che possano costituire un rischio sanitario per il consumatore.
On 1 June 2006, the MAH notified the EMEA of its intention to request the reexamination of the CVMP opinion in accordance with Article 36(4)2.
Il 1° giugno 2006 il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha comunicato all’EMEA che intendeva richiedere il riesame del parere del CVMP ai sensi dell’articolo 36 paragrafo 42.
During its June 2006 meeting, the CVMP appointed Dr.
Nel corso della riunione del giugno 2006 il CVMP ha nominato il dr.
Breathnach as rapporteur for the assessment of the grounds for the request for re-examination of the opinion.
Breathnach relatore per la valutazione delle motivazioni della richiesta di riesame del parere.
The detailed grounds for the request were submitted to the EMEA on 18 July 2006 and the evaluation procedure for the re-examination started on 19 July 2006.
Le motivazioni dettagliate della richiesta sono state presentate all’EMEA il 18 luglio 2006 e la procedura di valutazione per il riesame è iniziata il 19 luglio 2006.
On 13 September 2006 the CVMP considered the detailed grounds for the re-examination of the opinion and confirmed its previous opinion concluding that the marketing authorisations for Suramox 15% LA should be suspended.
Il 13 settembre 2006 il CVMP, previa analisi delle motivazioni dettagliate per il riesame del parere, ha confermato il suo precedente parere concludendo che le autorizzazioni all’immissione in commercio di Suramox 15% LA dovevano essere sospese.
The reasons for the suspension were the same as those identified in the May 2006 CVMP meeting.
Le motivazioni della sospensione erano le stesse già indicate nel corso della riunione del CVMP del maggio 2006.
On 25 October 2006 the European Commission forwarded a draft decision to the Standing Committee on Veterinary Medicinal Products for adoption by written procedure.
Il 25 ottobre 2006 la Commissione europea ha inoltrato una bozza di decisione al comitato permanente per i medicinali veterinari per adozione mediante procedura scritta.
During the written procedure a request was received from France for a scientific assessment of new studies made available by the Marketing Authorisation Holder.
Nel corso della procedura scritta, è stata ricevuta dalla Francia la richiesta di una valutazione scientifica di nuovi studi messi a disposizione dal titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
On 14 November 2006 the European Commission suspended the written procedure and on 16 November 2006, requested the CVMP to consider the new residue studies in the assessment of the referral and to revise as appropriate the opinion of 13 September 2006.
Il 14 novembre 2006 la Commissione europea ha sospeso la procedura scritta e il 16 novembre 2006 ha chiesto al CVMP di prendere in considerazione i nuovi studi sui residui nella valutazione del deferimento ed eventualmente di rivedere il parere del 13 settembre 2006.
The Marketing Authorisation Holder submitted the new residue studies to the CVMP on 9 January 2007 and provided oral explanations to the Committee on 13 March 2007.
Il 9 gennaio 2007 il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha presentato al CVMP i nuovi studi sui residui e il 13 marzo 2007 ha fornito al comitato spiegazioni orali.
On 14 March 2007 the CVMP, having considered the new residue studies, concluded that it was not possible to set a withdrawal period for Suramox 15% LA and Stabox 15% LA, for either cattle or pig meat and offal and therefore recommended by consensus the suspension of the above marketing authorisations for the above-mentioned products.
Il 14 marzo 2007 il CVMP, previo esame dei nuovi studi sui residui, ha concluso che non era possibile stabilire un periodo di sospensione per Suramox 15% LA e Stabox 15% LA per la carne e le frattaglie sia di bovini che di suini ed ha pertanto raccomandato per consenso la sospensione delle autorizzazioni all’immissione in commercio per i suddetti prodotti.
On 13 June 2007 the European Commission adopted a Commission Decision suspending the national marketing authorisations for Suramox 15% LA and Stabox 15% LA, but providing an opportunity for the decision to be reviewed further to a new opinion formulated by the CVMP on the basis of the assessment of new residue depletion studies.
Il 13 giugno 2007 la Commissione europea ha adottato una decisione della Commissione che sospende le autorizzazioni nazionali all’immissione in commercio di Suramox 15% LA e Stabox 15% LA, ma concede la possibilità di rivedere la decisione in seguito a un nuovo parere formulato dal CVMP sulla base della valutazione di nuovi studi sulla deplezione dei residui.
The Marketing Authorisation Holder submitted further new residue studies to the CVMP on 14 April 2008.
Il 14 aprile 2008 il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha presentato al CVMP altri nuovi studi sui residui.
The procedure for evaluation of the new data started on 15 April 2008.
La procedura per la valutazione dei nuovi dati è iniziata il 15 aprile 2008.
R.
Il relatore era la Dr.ssa R.
Kearsley and the co-rapporteur was Prof.
Kearsley e il correlatore era il Prof.
During its June 2008 meeting the CVMP considered the new residue studies submitted with regard to Suramox 15% LA and concluded that withdrawal periods can now be set for both cattle and pigs for Suramox 15% LA and Stabox 15% LA.
Nel corso della riunione del giugno 2008, il CVMP ha esaminato i nuovi studi sui residui relativi a Suramox 15% LA e ha concluso che ora è possibile fissare i periodi di sospensione sia per i bovini che per i suini per Suramox 15% LA e Stabox 15% LA.
Therefore, the Committee adopted by consensus an opinion recommending the lifting of the suspension of the marketing authorisations for the above-mentioned product.
Pertanto il comitato ha adottato per consenso un parere che raccomanda la revoca della sospensione delle autorizzazioni all’immissione in commercio per i suddetti prodotti.
Furthermore, the Committee recommends varying the marketing authorisations of the veterinary medicinal products referred to in Annex I in accordance with the Summary of Product Characteristics (SPC) as set out in Annex III.
Inoltre il comitato raccomanda di modificare le autorizzazioni all’immissione in commercio dei medicinali veterinari di cui all’allegato I conformemente al riassunto delle caratteristiche del prodotto riportato nell’allegato III.
2 Article 36(4) of Directive 2001/82/EC, as amended
2 Articolo 36 paragrafo 4 della direttiva 2001/82/CE, e successive modifiche.
EMEA/344321/2008-EN
EMEA/344321/2008-IT
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The scientific conclusions are provided in Annex II, together with the SPC in Annex III.
L’elenco delle denominazioni interessate del prodotto è riportato nell’allegato I, le conclusioni scientifiche sono riportate nell’allegato II e il riassunto delle caratteristiche del prodotto si trova nell’allegato III.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 5 September 2008.
Il parere definitivo è stato convertito in decisione dalla Commissione Europea in data 5 Settembre 2008..
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London, 24 July 2007 EMEA/ 301122/ 2007
Londra, 24 luglio 2007 EMEA/ 301122/ 2007
Amoxicillin
PARERE A SEGUITO DI DEFERIMENTO PRESENTATO AI SENSI DELL’ ARTICOLO 351 PER Suramox 15% LA e la denominazione associata Stabox 15% LA Denominazione comune internazionale (DCI): amoxicillin
Suramox 15% LA is an injectable suspension containing amoxicillin, which is a beta-lactam antibiotic, belonging to the group of penicillins.
Suramox 15% LA è una sospensione iniettabile contenente amoxicillina, un antibiotico beta-lattamico appartenente al gruppo delle penicilline.
In both species the product is administered intramuscularly at a dose rate of 15 mg amoxicillin/ kg bw (equivalent to 1 ml of Suramox 15% LA / 10 kg bw) twice at 48 hours interval.
15 mg di amoxicillina per chilo di peso corporeo (equivalente a 1 ml di Suramox 15% LA/ 10 kg di p. c.) per due volte a distanza di 48 ore.