qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
As a consequence of rivastigmine’ s interaction with its target enzyme, the increase in bioavailability is about 1.5-fold greater than that expected from the increase in dose.
Come conseguenza dell’ interazione tra la rivastigmina ed il suo enzima bersaglio, l’ aumento della biodisponibilità è circa 1,5 volte superiore rispetto a quello atteso con l’ aumento della dose.
Absolute bioavailability after a 3 mg dose is about 36%±13%.
Alla dose di 3 mg la biodisponibilità assoluta risulta del 36% ± 13% circa.
Administration of rivastigmine with food delays absorption (tmax) by 90 min and lowers Cmax and increases AUC by approximately 30%.
L’ assunzione di rivastigmina con il cibo ritarda l’ assorbimento (tmax) di 90’, riduce i valori di Cmax ed aumenta l’ AUC di circa il 30%.
Distribution Protein binding of rivastigmine is approximately 40%.
Distribuzione Circa il 40% di rivastigmina si lega alle proteine plasmatiche.
It readily crosses the blood brain barrier and has an apparent volume of distribution in the range of 1.8– 2.7 l/ kg.
Attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica e ha un volume apparente di distribuzione compreso tra 1,8 e 2,7 l/ kg.
Metabolism Rivastigmine is rapidly and extensively metabolised (half-life in plasma approximately 1 hour), primarily via cholinesterase-mediated hydrolysis to the decarbamylated metabolite.
12 Metabolismo La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso (emivita plasmatica di circa 1 ora) nel metabolita decarbamilato, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi.
In vitro, this metabolite shows minimal inhibition of acetylcholinesterase (< 10%).
In vitro, questo metabolita mostra un trascurabile effetto di inibizione dell’ acetilcolinesterasi (< 10%).
Based on evidence from in vitro and animal studies the major cytochrome P450 isoenzymes are minimally involved in rivastigmine metabolism.
In base agli studi in vitro e sugli animali, i principali isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti in misura trascurabile nel metabolismo della rivastigmina.
Total plasma clearance of rivastigmine was approximately 130 l/ h after a 0.2 mg intravenous dose and decreased to 70 l/ h after a 2.7 mg intravenous dose.
Dopo somministrazione intravenosa di 0,2 mg la clearance totale plasmatica di rivastigmina è di circa 130 l/ h e si riduce a 70 l/ h dopo somministrazione intravenosa di 2,7 mg.
Excretion Unchanged rivastigmine is not found in the urine; renal excretion of the metabolites is the major route of elimination.
Escrezione Non è stata rilevata la rivastigmina immodificata nell’ urina; l’ escrezione renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione.
Following administration of 14C-rivastigmine, renal elimination was rapid and essentially complete (> 90%) within 24 hours.
Dopo la somministrazione di 14C-rivastigmina, l’ eliminazione renale è risultata rapida e praticamente completa (> 90%) nelle 24 ore.
Less than 1% of the administered dose is excreted in the faeces.
Meno dell’ 1% della dose somministrata viene escreto nelle feci.
There is no accumulation of rivastigmine or the decarbamylated metabolite in patients with Alzheimer’ s disease.
Non si evidenzia alcun accumulo di rivastigmina o del metabolita decarbamilato in pazienti con malattia di tipo Alzheimer.
Elderly subjects While bioavailability of rivastigmine is greater in elderly than in young healthy volunteers, studies in Alzheimer patients aged between 50 and 92 years showed no change in bioavailability with age.
Soggetti anziani Sebbene la biodisponibilità della rivastigmina sia maggiore nei soggetti anziani rispetto a volontari sani giovani, gli studi condotti su pazienti Alzheimer di età compresa fra 50 e 92 anni non hanno segnalato nessuna modifica della biodisponibilità con l’ età.
Subjects with hepatic impairment The Cmax of rivastigmine was approximately 60% higher and the AUC of rivastigmine was more than twice as high in subjects with mild to moderate hepatic impairment than in healthy subjects.
Soggetti con compromissione della funzionalità epatica I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono ripettivamente del 60% circa e più di due volte superiori nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.
Subjects with renal impairment Cmax and AUC of rivastigmine were more than twice as high in subjects with moderate renal impairment
Soggetti con insufficienza renale I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono più di due volte superiori nei soggetti con insufficienza renale moderata rispetto ai soggetti sani: tuttavia i valori di Cmax e AUC della rivastigmina in soggetti con insufficienza renale grave non sono modificati.
Repeated-dose toxicity studies in rats, mice and dogs revealed only effects associated with an exaggerated pharmacological action.
Studi di tossicità a dosi ripetute condotti su ratti, topi, cani hanno dimostrato effetti attribuibili soltanto ad un’ eccessiva azione farmacologica.
No target organ toxicity was observed.
Non è stata osservata alcuna tossicità per gli organi bersaglio.
No safety margins to human exposure were achieved in the animal studies due to the sensitivity of the animal models used.
A causa della sensibilità dei modelli animali usati non sono stati raggiunti margini di sicurezza relativi all’ esposizione nell’ uomo.
Rivastigmine was not mutagenic in a standard battery of in vitro and in vivo tests, except in a chromosomal aberration test in human peripheral lymphocytes at a dose 104 times the maximum clinical exposure.
La rivastigmina è risultata priva di attività mutagena in una batteria standard di tests in vitro e in vivo, ad eccezione di un test di aberrazione cromosomica in linfociti periferici umani alla dose di 104 volte la massima dose somministrata in clinica.
The in vivo micronucleus test was negative.
Il test del micronucleo in vivo è risultato negativo.
No evidence of carcinogenicity was found in studies in mice and rats at the maximum tolerated dose, although the exposure to rivastigmine and its metabolites was lower than the human exposure.
Non è emersa alcuna evidenza di carcinogenicità negli studi in topi, ratti alla dose massima tollerata, sebbene l’ esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti sia stata inferiore rispetto all’ esposizione nell’ uomo.
When normalised to body surface area, the exposure to rivastigmine and its metabolites was approximately equivalent to the maximum recommended human dose of 12 mg/ day; however, when compared to the maximum human dose, a multiple of approximately 6-fold was achieved in animals.
Se rapportata alla superficie corporea, l’ esposizione alla rivastigmina ed ai suoi metaboliti è risultata approssimativamente equivalente alla dose massima giornaliera consigliata nell’ uomo di 12 mg; tuttavia, in confronto alla dose massima nell’ uomo, nell’ animale è stato raggiunto un valore multiplo di circa 6 volte.
In animals, rivastigmine crosses the placenta and is excreted into milk.
Negli animali la rivastigmina attraversa la placenta ed è escreta nel latte.
Oral studies in pregnant rats and rabbits gave no indication of teratogenic potential on the part of rivastigmine.
Studi per via orale in ratte e coniglie gravide non hanno fornito indicazioni sul potenziale teratogenico della rivastigmina.
Gelatin Magnesium stearate Hypromellose Microcrystalline cellulose Silica, colloidal anhydrous Yellow iron oxide (E172) Red iron oxide (E172) Titanium dioxide (E171)
Gelatina Magnesio stearato Ipromellosa Cellulosa microcristallina Silice precipitata Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Titanio diossido (E171)
- Blister of clear PVC tray with blue lidding foil with 14 capsules.
14 capsule.
Each box contains 2, 4 or
Ogni scatola contiene 2, 4 o 8 blister.
- HDPE bottles with plastic closure with induction innerseal.
- Flacone in polietilene ad alta densità con chiusura di plastica e guarnizione interna di induzione.
Each bottle contains 250 capsules.
Ciascun flacone contiene 250 capsule.
Not all pack sizes may be marketed.
E’ possible che non tutte le confezioni siano commercializzate.
12.05.1998 Date of latest renewal:
12.05.1998 Data dell’ ultimo rinnovo:
Exelon 3.0 mg hard capsules
Exelon 3,0 mg capsule rigide
Each capsule contains rivastigmine hydrogen tartrate corresponding to rivastigmine 3.0 mg.
Ciascuna capsula contiene rivastigmina idrogeno tartrato pari a 3,0 mg di rivastigmina.
Off-white to slightly yellow powder in a capsule with orange cap and orange body, with red imprint “ EXELON 3 mg ” on body.
Polvere da quasi bianco a giallo pallido in una capsula con corpo di colore arancione e testa di colore arancione, con il marchio “ EXELON 3 mg” di colore rosso sul corpo.
Maintenance dose The effective dose is 3 to 6 mg twice a day; to achieve maximum therapeutic benefit patients should be maintained on their highest well tolerated dose.
16 Dose di mantenimento La dose efficace è da 3 a 6 mg due volte al giorno; per raggiungere il massimo beneficio terapeutico i pazienti devono essere mantenuti al più alto dosaggio ben tollerato.
13 Maintenance treatment can be continued for as long as a therapeutic benefit for the patient exists.
Il trattamento di mantenimento puo’ essere continuato fino a quando sia riscontrabile un beneficio terapeutico.
These adverse reactions occur more commonly in women.
17 frequentemente nelle donne.
14 Care must be taken when using rivastigmine in patients with sick sinus syndrome or conduction defects (sino-atrial block, atrio-ventricular block) (see section 4.8).
Si deve prestare attenzione alla somministrazione di rivastigmina in pazienti con sindrome del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.8).
4.6 Pregnancy and lactation
18 4.6 Gravidanza e allattamento
15 continue driving or operating complex machines should be routinely evaluated by the treating physician.
Quindi la capacità dei pazienti con demenza trattati con rivastigmina di continuare a guidare o utilizzare macchine complesse deve essere abitualmente valutata dal medico curante.
Table 1
19 Tabella 1
16 Skin and subcutaneous tissue disorders General
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
The following additional adverse reactions have been observed with Exelon transdermal patches: anxiety, delirium, pyrexia (common).
20 Le seguenti reazioni avverse sono state osservate con Exelon cerotti transdermici: ansia, delirio, piressia (comune).
Table 3 lists the number and percentage of patients from the specific 24-week clinical study conducted 17 with Exelon in patients with dementia associated with Parkinson’ s disease with pre-defined adverse events that may reflect worsening of parkinsonian symptoms.
21 Nella Tabella 3 sono elencati il numero e la percentuale dei pazienti che hanno partecipato ad uno specifico studio clinico della durata di 24 settimane, condotto in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson trattati con Exelon, in cui si sono verificati eventi avversi pre-definiti che potrebbero rispecchiare un peggioramento dei sintomi parkinsoniani.
Table 4
23 Tabella 4
19 Clinical studies in dementia associated with Parkinson’ s disease The efficacy of rivastigmine in dementia associated with Parkinson’ s disease has been demonstrated in a 24-week multicentre, double-blind, placebo-controlled core study and its 24-week open-label extension phase.
Studi clinici nella demenza associata alla malattia di Parkinson L’ efficacia della rivastigmina nella demenza associata alla malattia di Parkinson è stata dimostrata nella fase in doppio cieco di uno studio multicentrico, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, e nella sua estensione in aperto della durata di 24 settimane.
Table 5
24 Tabella 5
Metabolism Rivastigmine is rapidly and extensively metabolised (half-life in plasma approximately 1 hour), primarily via cholinesterase-mediated hydrolysis to the decarbamylated metabolite.
26 Metabolismo La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso (emivita plasmatica di circa 1 ora) nel metabolita decarbamilato, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi.
22 6.6 Special precautions for disposal
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
23 1.
29 1.
Exelon 4.5 mg hard capsules
Exelon 4,5 mg capsule rigide
Each capsule contains rivastigmine hydrogen tartrate corresponding to rivastigmine 4.5 mg.
Ciascuna capsula contiene rivastigmina idrogeno tartrato pari a 4,5 mg di rivastigmina.
Off-white to slightly yellow powder in a capsule with red cap and red body, with white imprint “ EXELON 4,5 mg ” on body.
Polvere da quasi bianco a giallo pallido in una capsula con corpo di colore rosso e testa di colore rosso, con il marchio “ EXELON 4,5 mg” di colore bianco sul corpo
Maintenance dose The effective dose is 3 to 6 mg twice a day; to achieve maximum therapeutic benefit patients should be maintained on their highest well tolerated dose.
30 Dose di mantenimento La dose efficace è da 3 a 6 mg due volte al giorno; per raggiungere il massimo beneficio terapeutico i pazienti devono essere mantenuti al più alto dosaggio ben tollerato.
24 Maintenance treatment can be continued for as long as a therapeutic benefit for the patient exists.
Il trattamento di mantenimento puo’ essere continuato fino a quando sia riscontrabile un beneficio terapeutico.
These adverse reactions occur more commonly in women.
31 frequentemente nelle donne.
25 Care must be taken when using rivastigmine in patients with sick sinus syndrome or conduction defects (sino-atrial block, atrio-ventricular block) (see section 4.8).
Si deve prestare attenzione alla somministrazione di rivastigmina in pazienti con sindrome del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.8).
26 continue driving or operating complex machines should be routinely evaluated by the treating physician.
Quindi la capacità dei pazienti con demenza trattati con rivastigmina di continuare a guidare o utilizzare macchine complesse deve essere abitualmente valutata dal medico curante.
Table 1
33 Tabella 1
27 Skin and subcutaneous tissue disorders General
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
The following additional adverse reactions have been observed with Exelon transdermal patches: anxiety, delirium, pyrexia (common).
34 Le seguenti reazioni avverse sono state osservate con Exelon cerotti transdermici: ansia, delirio, piressia (comune).
Table 3 lists the number and percentage of patients from the specific 24-week clinical study conducted 28 with Exelon in patients with dementia associated with Parkinson’ s disease with pre-defined adverse events that may reflect worsening of parkinsonian symptoms.
35 Nella Tabella 3 sono elencati il numero e la percentuale dei pazienti che hanno partecipato ad uno specifico studio clinico della durata di 24 settimane, condotto in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson trattati con Exelon, in cui si sono verificati eventi avversi pre-definiti che potrebbero rispecchiare un peggioramento dei sintomi parkinsoniani.
Table 4
37 Tabella 4
30 Clinical studies in dementia associated with Parkinson’ s disease The efficacy of rivastigmine in dementia associated with Parkinson’ s disease has been demonstrated in a 24-week multicentre, double-blind, placebo-controlled core study and its 24-week open-label extension phase.
Studi clinici nella demenza associata alla malattia di Parkinson L’ efficacia della rivastigmina nella demenza associata alla malattia di Parkinson è stata dimostrata nella fase in doppio cieco di uno studio multicentrico, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, e nella sua estensione in aperto della durata di 24 settimane.
Table 5
38 Tabella 5
Metabolism Rivastigmine is rapidly and extensively metabolised (half-life in plasma approximately 1 hour), primarily via cholinesterase-mediated hydrolysis to the decarbamylated metabolite.
40 Metabolismo La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso (emivita plasmatica di circa 1 ora) nel metabolita decarbamilato, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi.
33 6.6 Special precautions for disposal
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
34 1.
43 1.
Exelon 6.0 mg hard capsules
Exelon 6,0 mg capsule rigide
Each capsule contains rivastigmine hydrogen tartrate corresponding to rivastigmine 6.0 mg.
Ciascuna capsula contiene rivastigmina idrogeno tartrato pari a 6,0 mg di rivastigmina.
Off-white to slightly yellow powder in a capsule with red cap and orange body, with red imprint “ EXELON 6 mg ” on body.
Polvere da quasi bianco a giallo pallido in una capsula con corpo di colore arancione e testa di colore rosso, con il marchio “ EXELON 6 mg” di colore rosso sul corpo
Maintenance dose The effective dose is 3 to 6 mg twice a day; to achieve maximum therapeutic benefit patients should be maintained on their highest well tolerated dose.
44 Dose di mantenimento La dose efficace è da 3 a 6 mg due volte al giorno; per raggiungere il massimo beneficio terapeutico i pazienti devono essere mantenuti al più alto dosaggio ben tollerato.
35 Maintenance treatment can be continued for as long as a therapeutic benefit for the patient exists.
Il trattamento di mantenimento puo’ essere continuato fino a quando sia riscontrabile un beneficio terapeutico.
These adverse reactions occur more commonly in women.
45 frequentemente nelle donne.
36 Care must be taken when using rivastigmine in patients with sick sinus syndrome or conduction defects (sino-atrial block, atrio-ventricular block) (see section 4.8).
Si deve prestare attenzione alla somministrazione di rivastigmina in pazienti con sindrome del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.8).
37 continue driving or operating complex machines should be routinely evaluated by the treating physician.
Quindi la capacità dei pazienti con demenza trattati con rivastigmina di continuare a guidare o utilizzare macchine complesse deve essere abitualmente valutata dal medico curante.
Table 1
47 Tabella 1
38 Skin and subcutaneous tissue disorders General
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
The following additional adverse reactions have been observed with Exelon transdermal patches: anxiety, delirium, pyrexia (common).
48 Le seguenti reazioni avverse sono state osservate con Exelon cerotti transdermici: ansia, delirio, piressia (comune).
Table 3 lists the number and percentage of patients from the specific 24-week clinical study conducted 39 with Exelon in patients with dementia associated with Parkinson’ s disease with pre-defined adverse events that may reflect worsening of parkinsonian symptoms.
49 Nella Tabella 3 sono elencati il numero e la percentuale dei pazienti che hanno partecipato ad uno specifico studio clinico della durata di 24 settimane, condotto in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson trattati con Exelon, in cui si sono verificati eventi avversi pre-definiti che potrebbero rispecchiare un peggioramento dei sintomi parkinsoniani.
Table 4
51 Tabella 4
41 Clinical studies in dementia associated with Parkinson’ s disease The efficacy of rivastigmine in dementia associated with Parkinson’ s disease has been demonstrated in a 24-week multicentre, double-blind, placebo-controlled core study and its 24-week open-label extension phase.
Studi clinici nella demenza associata alla malattia di Parkinson L’ efficacia della rivastigmina nella demenza associata alla malattia di Parkinson è stata dimostrata nella fase in doppio cieco di uno studio multicentrico, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, e nella sua estensione in aperto della durata di 24 settimane.
Table 5
52 Tabella 5
Metabolism Rivastigmine is rapidly and extensively metabolised (half-life in plasma approximately 1 hour), primarily via cholinesterase-mediated hydrolysis to the decarbamylated metabolite.
54 Metabolismo La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso (emivita plasmatica di circa 1 ora) nel metabolita decarbamilato, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi.
44 6.6 Special precautions for disposal
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
45 1.
57 1.
Exelon 2 mg/ ml oral solution
Exelon 2 mg/ ml soluzione orale
Each ml contains rivastigmine hydrogen tartrate corresponding to rivastigmine base 2.0 mg.
Ogni ml di soluzione contiene rivastigmina idrogeno tartrato pari a 2 mg di rivastigmina base.
Clear, yellow solution.
Soluzione limpida di colore giallo.
Rivastigmine oral solution should be administered twice a day, with morning and evening meals.
La rivastigmina soluzione orale va somministrata due volte al giorno, a colazione e a cena.
The prescribed amount of solution should be withdrawn from the container using the oral dosing syringe supplied.
La quantità stabilita di soluzione deve essere prelevata dal contenitore utilizzando la siringa dosatrice per somministrazione orale fornita.
Rivastigmine oral solution may be swallowed directly from the syringe.
La rivastigmina soluzione orale può essere assunta direttamente dalla siringa.
Rivastigmine oral solution and rivastigmine capsules may be interchanged at equal doses.
La soluzione orale e le capsule di rivastigmina possono essere scambiate agli stessi dosaggi.
Maintenance dose The effective dose is 3 to 6 mg twice a day; to achieve maximum therapeutic benefit patients should be maintained on their highest well tolerated dose.
58 Dose di mantenimento La dose efficace è da 3 a 6 mg due volte al giorno; per raggiungere il massimo beneficio terapeutico i pazienti devono essere mantenuti al più alto dosaggio ben tollerato.
The recommended maximum daily dose is 6 mg twice a
La dose massima raccomandata è di 6 mg due volte al giorno.
Maintenance treatment can be continued for as long as a therapeutic benefit for the patient exists.
Il trattamento di mantenimento puo’ essere continuato fino a quando sia riscontrabile un beneficio terapeutico.
These adverse reactions occur more commonly in women.
59 frequentemente nelle donne.
47 Care must be taken when using rivastigmine in patients with sick sinus syndrome or conduction defects (sino-atrial block, atrio-ventricular block) (see section 4.8).
Si deve prestare attenzione alla somministrazione di rivastigmina in pazienti con sindrome del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.8).
One of the excipients in Exelon oral solution is sodium benzoate.
Uno degli eccipienti di Exelon soluzione orale è il sodio benzoato.
Benzoic acid is a mild irritant to the skin, eyes and mucous membrane.
L’ acido benzoico è debolmente irritantante per la pelle, gli occhi e le mucose.
48 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
As a consequence, rivastigmine has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
Di conseguenza, rivastigmina ha una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
Therefore, the ability of patients with dementia on rivastigmine to continue driving or operating complex machines should be routinely evaluated by the treating physician.
Quindi la capacità dei pazienti con demenza trattati con rivastigmina di continuare a guidare o utilizzare macchine complesse deve essere abitualmente valutata dal medico curante.
Table 1
61 Tabella 1
Nausea Vomiting Diarrhoea Abdominal pain and dyspepsia Gastric and duodenal ulcers Gastrointestinal haemorrhage Pancreatitis Some cases of severe vomiting were associated with
Nausea Vomito Diarrea Dolore addominale e dispepsia Ulcera gastrica e duodenale Emorragia gastrointestinale Pancreatite Alcuni episodi di vomito di grado severo sono stati accompagnati da rottura esofagea (vedi paragrafo 4.4)
Skin and subcutaneous tissue disorders General
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
The following additional adverse reactions have been observed with Exelon transdermal patches: anxiety, delirium, pyrexia (common).
62 Le seguenti reazioni avverse sono state osservate con Exelon cerotti transdermici: ansia, delirio, piressia (comune).
Metabolism and nutritional disorders
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Disturbi
Common Common
Comune del metabolismo e della
50 General disorders and administration site conditions
Comune Comune
Common Common
Anoressia Disidratazione
Fatigue and asthenia Gait abnormality
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Table 3
Comune Comune
lists the number and percentage of
Fatica ed astenia Andatura anomala
with Exelon in patients with dementia associated with Parkinson’ s disease with pre-defined adverse events that may reflect worsening of parkinsonian symptoms.
63 Nella Tabella 3 sono elencati il numero e la percentuale dei pazienti che hanno partecipato ad uno specifico studio clinico della durata di 24 settimane, condotto in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson trattati con Exelon, in cui si sono verificati eventi avversi pre-definiti che potrebbero rispecchiare un peggioramento dei sintomi parkinsoniani.
51 5.
64 5.
Rivastigmine is an acetyl- and butyrylcholinesterase inhibitor of the carbamate type, thought to facilitate cholinergic neurotransmission by slowing the degradation of acetylcholine released by functionally intact cholinergic neurones.
La rivastigmina è un inibitore dell’ acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico, che facilita la neurotrasmissione colinergica rallentando l’ inattivazione della acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici funzionalmente integri.
Table 4
65 Tabella 4
CIBIC-Plus: improvement PDS: improvement of at
CIBIC-Plus: miglioramento PDS: miglioramento di almeno il 10%
6
6 12**
Clinical studies in dementia associated with Parkinson’ s disease The efficacy of rivastigmine in dementia associated with Parkinson’ s disease has been demonstrated in a 24-week multicentre, double-blind, placebo-controlled core study and its 24-week open-label extension phase.
Studi clinici nella demenza associata alla malattia di Parkinson L’ efficacia della rivastigmina nella demenza associata alla malattia di Parkinson è stata dimostrata nella fase in doppio cieco di uno studio multicentrico, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, e nella sua estensione in aperto della durata di 24 settimane.
Table 5
66 Tabella 5
Although a treatment effect was demonstrated in the overall study population, the data suggested that a larger treatment effect relative to placebo was seen in the subgroup of patients with moderate dementia associated with Parkinson’ s disease.
Sebbene l’ effetto del trattamento sia stato dimostrato nella totalità della popolazione studiata, i dati suggeriscono che un effetto più ampio relativo al placebo è stato visto nel sottogruppo di pazienti con demenza di grado moderato associata alla malattia di Parkinson.
Similarly a larger treatment effect was observed in those patients with visual hallucinations (see Table 6).
Allo stesso modo è stato osservato un effetto più importante del trattamento in quei pazienti con allucinazioni visive (vedere Tabella 6).
53 Table 6
67 Tabella 6
Absolute bioavailability after a 3 mg dose is about 36% ± 13%.
Alla dose di 3 mg la biodisponibilità assoluta risulta del 36% ± 13% circa.
Administration of rivastigmine oral solution with food delays absorption (tmax) by 74 min and lowers Cmax by 43% and increases AUC by approximately 9%.
L’ assunzione di rivastigmina soluzione orale con il cibo ritarda l’ assorbimento (tmax) di 74’, riduce i valori di Cmax del 43% ed aumenta l’ AUC di circa il 9%.
Metabolism Rivastigmine is rapidly and extensively metabolised (half-life in plasma approximately 1 hour), primarily via cholinesterase-mediated hydrolysis to the decarbamylated metabolite.
68 Metabolismo La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso (emivita plasmatica di circa 1 ora) nel metabolita decarbamilato, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi.
54 Excretion Unchanged rivastigmine is not found in the urine; renal excretion of the metabolites is the major route of elimination.
Escrezione Non è stata rilevata la rivastigmina immodificata nell’ urina; l’ escrezione renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione.
Subjects with renal impairment Cmax and AUC of rivastigmine were more than twice as high in subjects with moderate renal impairment compared with healthy subjects; however there were no changes in Cmax and AUC of rivastigmine in subjects with severe renal impairment.
Soggetti con insufficienza renale I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono più di due volte superiori nei soggetti con insufficienza renale moderata rispetto ai soggetti sani: tuttavia i valori di Cmax e AUC della rivastigmina in soggetti con insufficienza renale grave non sono modificati.
Sodium benzoate Citric acid Sodium citrate Quinoline yellow WS dye (E104) Purified water
Sodio benzoato Acido citrico Sodio citrato Chinolina gialla solubile in acqua (E104) Acqua depurata
55 6.3 Shelf life
6.3 Periodo di validità
Exelon oral solution should be used within 1 month of opening the bottle.
Exelon soluzione orale va usato entro 1 mese dall' apertura del flacone.
Store in an upright position.
Conservare in posizione verticale.
Type III amber glass bottle with a child-resistant cap, dip tube and self aligning plug.
Bottiglia di vetro ambrato di tipo III, con copertura di sicurezza a prova di bambino e tubicino di pescaggio collegato al tappo di chiusura del flacone inserito nel collo della bottiglia.
50 ml or 120 ml bottle.
Bottiglia da 50 ml o 120 ml.
The oral solution is packaged with an oral dosing syringe in a plastic tube container.
Nella confezione della soluzione orale è presente una siringa dosatrice per somministrazione orale contenuta in un tubo di plastica.
The prescribed amount of solution should be withdrawn from the bottle using the oral dosing syringe supplied.
La quantità stabilita di soluzione deve essere prelevata dalla bottiglia utilizzando la siringa dosatrice per somministrazione orale fornita.
56 1.
71 1.
Exelon 4.6 mg/ 24 h transdermal patch
Exelon 4,6 mg/ 24 ore cerotto transdermico
Each transdermal patch releases 4.6 mg of rivastigmine per 24 hours.
Ogni cerotto transdermico rilascia 4,6 mg di rivastigmina in 24 ore.
Each transdermal patch of 5 cm2 contains 9 mg of rivastigmine.
Ogni cerotto transdermico da 5 cm2 contiene 9 mg di rivastigmina.
Transdermal patch
Cerotto transdermico.
Each transdermal patch is a thin, matrix-type transdermal patch consisting of three layers.
Ogni cerotto transdermico è sottile, del tipo a matrice, costituito da tre strati.
The outside of the backing layer is beige and labelled with “ Exelon”, “ 4.6 mg/ 24 h” and “ AMCX”.
Il lato esterno del film di copertura è beige e marcato con “ Exelon”, “ 4.6 mg/ 24 h” e “ AMCX”.
Treatment should be initiated and supervised by a physician experienced in the diagnosis and treatment of Alzheimer’ s dementia.
Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e terapia della demenza di Alzheimer.
Similar to any treatment initiated in patients with dementia, therapy with rivastigmine should only be started if a caregiver is available to regularly administer and monitor the treatment.
Come per ogni trattamento iniziato in pazienti con demenza, la terapia con rivastigmina deve essere iniziata solo se è disponibile un “ caregiver” (colui che assiste abitualmente il paziente) che somministri e controlli regolarmente il trattamento.
Transdermal patches
Cerotti transdermici
Rivastigmine dose load
Quantità di rivastigmina
Rivastigmine in vivo release rates per 24 h
Cessione di rivastigmina in vivo in 24 ore
Exelon 4.6 mg/ 24 h Exelon 9.5 mg/ 24 h
Exelon 4,6 mg/ 24 ore Exelon 9,5 mg/ 24 ore
Treatment is started with 4.6 mg/ 24 h.
4,6 mg/ 24 ore.
After a minimum of four weeks of treatment and if well tolerated according to the treating physician, this dose should be increased to 9.5 mg/ 24 h, which is the recommended effective dose.
Dopo un minimo di quattro settimane di trattamento e se, a giudizio del medico curante, la dose risulta ben tollerata, questa deve essere aumentata a 9,5 mg/ 24 ore, che è la dose efficace raccomandata.
Maintenance dose 9.5 mg/ 24 h is the recommended daily maintenance dose which can be continued for as long as the patient is deriving therapeutic benefit.
Dose di mantenimento 9,5 mg/ 24 ore è la dose giornaliera di mantenimento, che può essere continuata fino a quando al paziente ne deriva un beneficio terapeutico.
Treatment should be temporarily interrupted if gastrointestinal adverse reactions are observed until these adverse reactions resolve.
Se si osservano reazioni avverse gastrointestinali, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto fino a quando queste reazioni avverse si risolvono.
Transdermal patch treatment can be resumed at the same dose if treatment is not interrupted for more than several days.
Il trattamento con i cerotti transdermici può essere ripreso alla stessa dose se non è stato sospeso per parecchi giorni.
Otherwise treatment should be re-initiated with 4.6 mg/ 24 h.
In caso contrario, il trattamento deve essere iniziato di nuovo con 4,6 mg/ 24 ore.
Switching from capsules or oral solution to transdermal patches Based on comparable exposure between oral and transdermal rivastigmine (see section 5.2), patients 57 treated with Exelon capsules or oral solution can be switched to Exelon transdermal patches as follows: • A patient on a dose of 3 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches. • A patient on a dose of 6 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches. • A patient on a stable and well tolerated dose of 9 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 9.5 mg/ 24 h transdermal patches.
Sulla base dei dati di esposizione comparativa tra rivastigmina orale e transdermica (vedere paragrafo 5.2), i pazienti trattati con Exelon capsule o soluzione orale possono passare a Exelon cerotti transdermci nel seguente modo: • Un paziente che riceve una dose di 3 mg/ die di rivastigmina per via orale può passare ai cerotti transdermici da 4,6 mg/ 24 ore. • Un paziente che riceve una dose di 6 mg/ die di rivastigmina per via orale può passare ai cerotti transdermici da 4,6 mg/ 24 ore. • Un paziente che riceve una dose stabile e ben tollerata di 9 mg/ die di rivastigmina per via orale può passare ai cerotti transdermici da 9,5 mg/ 24 ore.
If the oral dose of 9 mg/ day has not been stable and well tolerated, a switch to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches is recommended. • A patient on a dose of 12 mg/ day oral rivastigmine can be switched to 9.5 mg/ 24 h transdermal patches.
Se la dose orale di 9 mg/ die non è stabile e ben tollerata, si raccomanda di passare ai cerotti transdermici da 4,6 mg/ 24 ore. • Un paziente che riceve una dose di 12 mg/ die di rivastigmina per via orale può passare ai cerotti transdermici da 9,5 mg/ 24 ore.
After switching to 4.6 mg/ 24 h transdermal patches, provided these are well tolerated after a minimum of four weeks of treatment, the dose of 4.6 mg/ 24 h should be increased to 9.5 mg/ 24 h, which is the recommended effective dose.
Dopo il passaggio ai cerotti transdermici da 4,6 mg/ 24 ore, se questi risultano ben tollerati dopo un minimo di quattro settimane di trattamento, la dose di 4,6 mg/ 24 ore può essere aumentata a 9,5 mg/ 24 ore, che è la dose effettiva raccomandata.
It is recommended to apply the first transdermal patch on the day following the last oral dose.
Si raccomanda di applicare il primo cerotto transdermico il giorno successivo alla somministrazione dell’ ultima dose per via orale.
Method of administration Transdermal patches should be applied once a day to clean, dry, hairless, intact healthy skin on the upper or lower back, upper arm or chest, in a place which will not be rubbed by tight clothing.
Modo di somministrazione I cerotti transdermici devono essere applicati una volta al giorno su una parte pulita, asciutta, priva di peli, intatta e sana della cute della schiena (parte superiore o inferiore), della parte superiore del braccio o del torace, in una posizione in cui non sfreghi contro abiti stretti.
It is not recommended to apply the transdermal patch to the thigh or to the abdomen due to decreased bioavailability of rivastigmine observed when the transdermal patch is applied to these areas of the body.
Non si raccomanda l’ applicazione del cerotto transdermico alla coscia o all’ addome a causa della ridotta biodisponibilità della rivastigmina osservata quando il cerotto transdermico è applicato a queste aree del corpo.
The transdermal patch should not be applied to skin that is red, irritated or cut.
Il cerotto transdermico non deve essere applicato su cute arrossata, irritata o con ferite.
Reapplication to the exact same skin location within 14 days should be avoided to minimise the potential risk of skin irritation.
Per minimizzare i rischi potenziali di irritazione cutanea, per 14 giorni deve essere evitata la riapplicazione nello stesso punto.
The transdermal patch should be pressed down firmly until the edges stick well.
Premere con decisione il cerotto transdermico fino a quando i margini aderiscono bene.
It can be used in everyday situations, including bathing and during hot weather.
Il cerotto può essere usato nella vita quotidiana, compreso durante il bagno e quando fa caldo.
The transdermal patch should be replaced by a new one after 24 hours.
Il cerotto transdermico deve essere sostituito con uno nuovo ogni 24 ore.
Only one transdermal patch should be worn at a time.
Si deve applicare un solo cerotto transdermico alla volta.
Patients and caregivers should be instructed accordingly.
I pazienti ed i “ caregivers” devono essere istruiti in proposito.
No dose adjustment is necessary for patients with renal impairment (see section 5.2).
Insufficienza renale: non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).
Rivastigmine is not recommended for use in children and adolescents.
Bambini e adolescenti (sotto i 18 anni di età): l’ uso di rivastigmina non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti.
Hypersensitivity to the active substance, to other carbamate derivatives or to any of the excipients used in the formulation.
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati del carbammato o ad uno qualsiasi degli eccipienti utilizzati nella formulazione.
The incidence and severity of adverse reactions generally increase with increasing doses, particularly at dose changes.
L' incidenza e la gravità delle reazioni avverse generalmente aumenta con le dosi più alte, in particolare quando il dosaggio viene variato.
If treatment is interrupted for more than several days, it should be re-initiated with 4.6 mg/ 24 h.
Se si interrompe il trattamento per parecchi giorni, si deve riprendere la terapia con 4,6 mg/ 24 ore.
Gastrointestinal disorders such as nausea and vomiting are dose-related, and may occur when initiating treatment and/ or increasing the dose (see section 4.8).
Disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito sono dose-dipendenti e si possono verificare all’ inizio 73 del trattamento e/ o in occasione di incrementi posologici (vedere paragrafo 4.8).
Patients with Alzheimer’ s disease may lose weight whilst taking cholinesterase inhibitors, including rivastigmine.
I pazienti con malattia di Alzheimer possono perdere peso con l’ assunzione di inibitori delle colinesterasi, rivastigmina compresa.
The patient’ s weight should be monitored during therapy with Exelon transdermal patches.
Durante la terapia con Exelon cerotti transdermici il peso corporeo dei pazienti deve essere controllato.
58 Care must be taken when prescribing Exelon transdermal patches: • to patients with sick sinus syndrome or conduction defects (sino-atrial block, atrio-ventricular block) (see section 4.8) • to patients with active gastric or duodenal ulcers or patients predisposed to these conditions because rivastigmine may cause increased gastric secretions (see section 4.8) • to patients predisposed to urinary obstruction and seizures because cholinomimetics may induce or exacerbate these diseases. • to patients with a history of asthma or obstructive pulmonary disease.
Si deve prestare attenzione alla prescrizione di Exelon cerotti transdermici: • a pazienti con sindrome del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.8) • a pazienti con ulcera gastrica o duodenale in fase attiva o a pazienti predisposti a queste condizioni, in quanto la rivastigmina può provocare un aumento delle secrezioni gastriche (vedere paragrafo 4.8) • a pazienti predisposti a ostruzioni urinarie e crisi convulsive in quanto i colinomimetici possono causare o aggravare queste patologie • a pazienti con anamnesi di asma o broncopneumopatia ostruttiva.
Rivastigmine may exacerbate or induce extrapyramidal symptoms.
La rivastigmina può aggravare o indurre sintomi extrapiramidali.
Contact with the eyes should be avoided after handling Exelon transdermal patches (see section 5.3).
Evitare il contatto con gli occhi dopo aver maneggiato Exelon cerotti transdermici (vedere paragrafo 5.3).
Special populations: • Patients with body weight below 50 kg may experience more adverse reactions and may be more likely to discontinue due to adverse reactions. • Hepatic impairment:
Popolazioni particolari: • I pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg possono manifestare più reazioni avverse e possono essere più facilmente costretti ad interrompere il trattamento a causa di reazioni avverse. • Insufficienza epatica:
Patients with clinically significant hepatic impairment might experience more adverse reactions (see section 5.2).
I pazienti con insufficienza epatica clinicamente significativa possono manifestare più reazioni avverse (vedere paragrafo 5.2).
No specific interaction studies have been conducted with Exelon transdermal patches.
Non sono stati effettuati studi di interazione specifici con Exelon cerotti transdermici.
No pharmacokinetic interaction was observed between oral rivastigmine and digoxin, warfarin, diazepam or fluoxetine in studies in healthy volunteers.
In studi su volontari sani nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata fra rivastigmina somministrata per via orale e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina.
The increase in prothrombin time induced by warfarin is not affected by administration of oral rivastigmine.
L’ aumento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è modificato dalla somministrazione per via orale di rivastigmina.
No untoward effects on cardiac conduction were observed following concomitant administration of digoxin and oral rivastigmine.
Con la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina per via orale non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca.
Concomitant administration of rivastigmine with commonly prescribed medicinal products, such as antacids, antiemetics, antidiabetics, centrally acting antihypertensives, beta blockers, calcium channel blockers, inotropic agents, antianginals, non-steroidal anti-inflammatory agents, oestrogens, analgesics, benzodiazepines and antihistamines, was not associated with an alteration in the kinetics of rivastigmine or an increased risk of clinically relevant untoward effects.
La somministrazione contemporanea di rivastigmina e di medicinali comunemente prescritti, quali antiacidi, antiemetici, antidiabetici, antipertensivi ad azione centrale, betabloccanti, calcioantagonisti, agenti inotropi, antianginosi, antiinfiammatori non steroidei, estrogeni, analgesici, benzodiazepine ed antistaminici, non è stata associata ad un’ alterazione della cinetica della rivastigmina o ad un aumentato rischio di effetti indesiderati clinicamente rilevanti.
4.6 Pregnancy and lactation
74 4.6 Gravidanza e allattamento
No clinical data on exposed pregnancies are available.
Non sono disponibili dati clinici relativi all’ esposizione in gravidanza.
In peri/ postnatal studies in rats, an increased gestation time was observed.
In studi peri/ postnatali nel ratto, è stato osservato un aumento del tempo di gestazione.
59 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
Alzheimer’ s disease may cause gradual impairment of driving performance or compromise the ability to use machinery.
La malattia di Alzheimer può causare una graduale perdita della capacità di guidare o compromettere la capacità di usare macchinari.
Furthermore, rivastigmine may induce syncope or delirium.
Inoltre la rivastigmina può indurre sincope o delirio.
Therefore, in patients with dementia treated with rivastigmine, the ability to continue driving or operating complex machines should be routinely evaluated by the treating physician.
Pertanto, nei pazienti con demenza trattati con rivastigmina, la capacità di continuare a guidare o utilizzare macchinari complessi deve essere regolarmente valutata dal medico curante.
The overall incidence of adverse events (AEs) in patients treated with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches was lower than the rate in patients who received 3 to 12 mg/ day Exelon capsule treatment (50.5% with Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patches vs 63.3% with Exelon capsules; 46.0% of patients on placebo reported AEs).
L’ incidenza complessiva degli eventi avversi (EA) in pazienti trattati con Exelon 9,5 mg/ 24 ore cerotti transdermici è stata inferiore a quella dei pazienti che avevano ricevuto da 3 a 12 mg/ die di Exelon capsule (il 50,5% di pazienti trattati con Exelon 9,5 mg/ 24 ore cerotti transdermici ha riportato EA, vs il 63,3% di quelli trattati con Exelon capsule ed il 46,0% di quelli trattati con placebo).
Gastrointestinal adverse reactions, including nausea and vomiting, were the most common adverse reactions in patients who received active treatment, and occurred at a substantially lower rate in the Exelon 9.5 mg/ 24 h transdermal patch group compared to the Exelon capsule group (7.2% vs 23.1% for nausea and 6.2% vs 17.0% for vomiting; 5.0% and 3.3% of patients on placebo reported nausea and vomiting, respectively).
Le reazioni avverse gastrointestinali, compresi nausea e vomito, sono state le reazioni avverse più comuni nei pazienti che avevano ricevuto un trattamento attivo e si sono verificate in percentuali sostanzialmente inferiori nel gruppo Exelon 9,5 mg/ 24 ore cerotti transdermici rispetto al gruppo Exelon capsule (7,2% vs 23,1% per la nausea e 6,2% vs 17,0% per il vomito; rispettivamente il 5,0% e 3,3% di pazienti trattati con placebo hanno riportato nausea e vomito).
Table 1 displays the adverse reactions (events reasonably believed to be causally related to the medicinal product) reported in 291 patients with Alzheimer’ s dementia treated in a specific 24-week double-blind, placebo and active-controlled clinical study with Exelon transdermal patches at target dose of 9.5 mg/ 24 h (4.6 mg/ 24 h titrated to 9.5 mg/ 24 h).
La Tabella 1 mostra le reazioni avverse (eventi ragionevolmente correlati al medicinale) riportate in 291 pazienti con demenza di Alzheimer trattati con Exelon cerotti transdermici alla dose ottimale di 9,5 mg/ 24 ore (4,6 mg/ 24 ore titolata a 9,5 mg/ 24 ore) in uno specifico studio clinico di 24 settimane, in doppio cieco, controllato vs. placebo e vs. attivo).
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Molto comune (≥ 1/ 10), comune (≥ 1/ 100; < 1/ 10), non comune (≥ 1/ 1.000; < 1/ 100), raro (≥ 1/ 10.000; < 1/ 1.000), molto raro (< 1/ 10.000).
Table 1
75 Tabella 1
Urinary tract infection
Infezioni del tratto urinario
Anxiety, depression, delirium
Ansietà, depressione, delirio
Very rare:
Comune:
Headache, syncope Extrapyramidal symptoms
Cefalea, sincope Sintomi extrapiramidali
Nausea, vomiting, diarrhoea, dyspepsia, abdominal pain Gastric ulcer
Nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale Ulcera gastrica
Application site skin reactions (e. g. application site erythema, application site pruritus, application site oedema, application site dermatitis, application site irritation), asthenic conditions (e. g. fatigue, asthenia), pyrexia, weight decreased
Reazioni cutanee al sito di applicazione (es. eritema al sito di applicazione, prurito al sito di applicazione, edema al sito di applicazione, dermatite al sito di applicazione, irritazione al sito di applicazione), condizioni asteniche (es. affaticamento, astenia), piressia, calo ponderale