qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Common Bone marrow disorder* Thrombocytopenia* Insomnia
Comune
Nervous system disorders
Patologie del sistema emolinfopoietico Disturbi psichiatrici
Headache
Alterazioni del midollo osseo* Trombocitopenia* Insonnia
Dizziness Paraesthesia Migraine
Patologie del sistema nervoso
Vascular disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Cefalea
Flushing Pulmonary embolism*
Capogiro Parestesia Emicrania
Gastrointestinal disorders
Patologie vascolari Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Nausea Diarrhoea Abdominal pain Dyspepsia Constipation
Vampate Embolia polmonare*
Skin and subcutaneous tissue disorders
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
Pruritis Ecchymosis Rash
Molto comune
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Comune
6 MedDRA system organ class General disorders and administration site conditions
6 Patologie gastrointestinali
Very common
Prurito Ecchimosi Eruzione cutanea
Common Fatigue Injection site bruising Injection site pain Oedema peripheral Influenza like illness Pain Asthenia Pyrexia Chills Injection site haematoma Injection site swelling
Affaticamento Bruciore al sito di iniezione Dolore al sito di iniezione Edema periferico Sindrome simile-influenzale Dolore Astenia Piressia Brividi Ematoma nel sito di iniezione Gonfiore nel sito di iniezione
Injury, poisoning and procedural complications * see section 4.4
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura *vedere paragrafo 4.4
In addition the events listed below have been deemed to be related to romiplostim treatment.
In aggiunta, anche gli eventi elencati di seguito sono stati ritenuti essere correlati al trattamento con romiplostim.
Thrombocytosis
Trombocitosi
Based on an analysis of all adult ITP patients receiving romiplostim in 4 controlled and 5 uncontrolled clinical studies, 3 events of thrombocytosis were reported, n = 271.
In base ad un’ analisi di tutti i pazienti con PTI trattati con romiplostim in 4 studi clinici controllati e 5 non controllati, sono stati segnalati 3 eventi di trombocitosi, n = 271.
No clinical sequelae were reported in association with the elevated platelet counts in any of the 3 subjects.
Non sono state segnalate sequele cliniche in associazione con l’ elevata conta piastrinica in nessuno dei 3 soggetti.
Thrombocytopenia after cessation of treatment
Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento
Based on an analysis of all adult ITP patients receiving romiplostim in 4 controlled and 5 uncontrolled clinical studies, 4 events of thrombocytopenia after cessation of treatment were reported, n = 271 (see section 4.4).
In base ad un’ analisi di tutti i pazienti con PTI trattati con romiplostim in 4 studi clinici controllati e 5 non controllati, sono stati riportati 4 eventi di trombocitopenia dopo interruzione del trattamento, n = 271 (vedere paragrafo 4.4).
In clinical studies, romiplostim treatment was discontinued in 4 of the 271 patients because of bone marrow reticulin deposition.
Negli studi clinici, il trattamento con romiplostim è stato interrotto in 4 dei 271 pazienti a causa del deposito di reticolina nel midollo osseo.
In 6 additional patients reticulin was observed upon bone marrow biopsy (see section 4.4).
In altri 6 pazienti la reticolina è stata osservata in seguito a biopsia del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4).
Immunogenicity
7 Immunogenicità
In clinical studies, antibodies to romiplostim were examined.
Negli studi clinici sono stati esaminati gli anticorpi anti-romiplostim.
Of the 271 adult ITP patients receiving romiplostim in the ITP clinical programme one patient developed antibodies capable of neutralising the activity of romiplostim but these antibodies did not cross react with endogenous TPO.
Dei 271 pazienti adulti che hanno ricevuto romiplostim nell’ ambito del programma di sviluppo clinico relativo alla PTI, un paziente ha sviluppato anticorpi capaci di neutralizzare l’ attività di romiplostim, ma questi anticorpi non hanno mostrato reazioni crociate con la TPO endogena.
Approximately 4 months later, the patient tested negative for neutralising antibodies to romiplostim.
Circa 4 mesi più tardi, il paziente è risultato negativo per gli anticorpi neutralizzanti anti-romiplostim.
As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity.
Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità.
If formation of neutralising antibodies is suspected, contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder (see section 6 of the Package Leaflet) for antibody testing.
Se si sospetta la formazione di anticorpi neutralizzanti, contattare il rappresentante locale del Titolare dell’ Autorizzazione all’ Immissione in Commercio (vedere paragrafo 6 del Foglio Illustrativo) per l’ analisi anticorpale.
In early clinical studies, the maximum dose of romiplostim was 30 µg/ kg.
Nei primi studi clinici, la dose massima di romiplostim è stata di 30 µg/ kg.
This was later reduced to 10 µg/ kg due to lack of additional clinical benefit of doses above this level.
Questa è stata successivamente ridotta a 10 µg/ kg per la mancanza di benefici clinici aggiuntivi con dosi superiori a questo livello.
No adverse effects were seen in rats given a single dose of 1000 μ g/ kg or in monkeys after repeated administration of romiplostim at 500 µg/ kg (100 or 50 times the maximum clinical dose of 10 µg/ kg, respectively).
Non sono stati osservati effetti avversi nei ratti trattati con una dose singola di 1000 μ g/ kg o nelle scimmie dopo somministrazione ripetuta di romiplostim alla dose di 500 µg/ kg (rispettivamente 100 e 50 volte la dose clinica massima di 10 µg/ kg).
7 In the event of overdose, platelet counts may increase above the normal range.
In caso di sovradosaggio, la conta piastrinica può superare il range di normalità.
Platelet counts should be monitored and appropriate treatment should be given (see section 4.2).
Se si verifica tale situazione, è necessario monitorare la conta piastrinica e somministrare un trattamento appropriato (vedere paragrafo 4.2).
Antihemorrhagics, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, Codice ATC:
Romiplostim is an Fc-peptide fusion protein (peptibody) that signals and activates intracellular transcriptional pathways via the thrombopoietin (TPO) receptor (also known as cMpl) to increase platelet production.
Il romiplostim è una proteina di fusione Fc-peptide (peptibody) che agisce come segnale ed attiva la via trascrizionale intracellulare attraverso il recettore per la trombopoietina (TPO), conosciuto anche come cMpl, aumentando la produzione di piastrine.
The peptibody molecule is comprised of a human immunoglobulin IgG1 Fc domain, with each single-chain subunit covalently linked at the C-terminus to a peptide chain containing 2 TPO receptor-binding domains.
La molecola del peptibody comprende un dominio Fc dell’ immunoglobulina umana IgG1, con ciascuna subunità a catena singola legata in modo covalente al C-terminale con una catena peptidica contenente 2 domini di legame per il recettore della TPO.
Romiplostim has no amino acid sequence homology to endogenous TPO.
Il romiplostim non ha sequenze aminoacidiche omologhe con quelle della TPO endogena.
In pre-clinical and clinical studies no anti-romiplostim antibodies cross reacted with endogenous TPO.
Negli studi pre-clinici e clinici gli anticorpi anti-romiplostim non hanno reagito in modo crociato con la TPO endogena.
The safety and efficacy of romiplostim have been evaluated for up to 3 years of continuous treatment.
La sicurezza e l’ efficacia del romiplostim sono state valutate sino a 3 anni di trattamento continuativo.
In clinical studies, treatment with romiplostim resulted in dose-dependent increases in platelet count.
Negli studi clinici, il trattamento con romiplostim ha prodotto un aumento della conta piastrinica dose-dipendente.
Time to reach the maximum effect on platelet count is approximately 10-14 days, and is independent of the dose.
Il tempo per raggiungere l’ effetto massimo sulla conta piastrinica è stato di circa 10-14 giorni, indipendentemente dalla dose.
After a single subcutaneous dose of 1 to 10 µg/ kg romiplostim in ITP patients, the peak platelet count was 1.3 to 14.9 times greater than the baseline platelet count over a 2 to 3 week period and the response was variable among patients.
Dopo una singola dose sottocutanea di 1-10 µg/ kg di romiplostim in pazienti con PTI, il picco della conta piastrinica è stato da 1,3 a 14,9 volte superiore al valore basale della conta piastrinica nell’ arco di 2-3 settimane, con una risposta variabile fra i pazienti.
The platelet counts of ITP patients who received 6 weekly doses of 1 or 3 µg/ kg of romiplostim were within the range of 50 to 450 x 109/ l for most patients.
Le conte piastriniche dei pazienti con PTI che hanno ricevuto 6 dosi settimanali di 1 o 3 µg/ kg di romiplostim sono risultate nel range di 50-450 x 109/ l per la maggior parte dei pazienti.
Of the 271 patients who received romiplostim in ITP clinical studies, 55 (20%) were age 65 and over, and 27 (10%) were 75 and over.
Dei 271 pazienti che hanno ricevuto romiplostim negli studi clinici sulla PTI, 55 (20%) avevano un’ età pari o superiore a 65 anni e 27 (10%) avevano 75 anni o più.
No overall differences in safety or efficacy have been observed between older and younger patients in the placebo-controlled studies.
8 sono state osservate differenze tra pazienti anziani e giovani in termini di efficacia e tollerabilità globali.
Results from pivotal placebo-controlled studies
Risultati degli studi pivotal controllati verso placebo
The safety and efficacy of romiplostim was evaluated in two placebo-controlled, double-blind studies in adults with ITP who had completed at least one treatment prior to study entry and are representative of the entire spectrum of such ITP patients.
La sicurezza e l’ efficacia del romiplostim sono state valutate in due studi controllati verso placebo, in doppio cieco, in pazienti adulti con PTI che avevano completato almeno un trattamento prima di iniziare lo studio, e che erano rappresentativi dell’ intero spettro di tale casistica con PTI.
Study S1 (212) evaluated patients who were non-splenectomised and had an inadequate response or were intolerant to prior therapies.
Lo studio S1 (212) ha valutato pazienti non splenectomizzati che avevano avuto una risposta inadeguata o erano intolleranti a terapie precedenti.
Patients had been diagnosed with ITP for approximately 2 years at the time of study entry.
La diagnosi di PTI era stata posta circa 2 anni prima dell’ ingresso nello studio.
Patients had a median of 3 (range, 1 to 7) treatments for ITP prior to study entry.
I pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 trattamenti (range da 1 a 7) per la PTI prima di entrare nello studio.
Prior treatments included corticosteroids (90% of all patients), immunoglobulins (76%), rituximab (29%), cytotoxic therapies (21%), danazol (11%), and azathioprine (5%).
I trattamenti precedenti comprendevano corticosteroidi (90% di tutti i pazienti), immunoglobuline (76%), rituximab (29%), terapie citotossiche (21%), danazolo (11%) ed azatioprina (5%).
Patients had a median platelet count of 19 x 109/ l at study entry.
All’ ingresso nello studio i pazienti avevano una conta piastrinica mediana di 19 x 109/ l.
Study S2 (105) evaluated patients who were splenectomised and continued to have thrombocytopenia.
Lo studio S2 (105) ha valutato pazienti splenectomizzati che continuavano a presentare trombocitopenia.
Patients had been diagnosed with ITP for approximately 8 years at the time of study entry.
In questi pazienti la diagnosi di PTI era stata posta circa 8 anni prima dell’ ingresso nello studio.
In addition to a splenectomy, patients had a median of 6 (range, 3 to 10) treatments for ITP prior to study entry.
Oltre alla splenectomia, i pazienti avevano una mediana di 6 trattamenti (range da 3 a 10) per la PTI prima di entrare nello studio.
Prior treatments included corticosteroids (98% of all patients), immunoglobulins (97%), rituximab (71%), danazol (37%), cytotoxic therapies (68%), and azathioprine (24%).
I trattamenti precedenti hanno compreso corticosteroidi (98% di tutti i pazienti), immunoglobuline (97%), rituximab (71%), danazolo (37%), terapie citotossiche (68%) e azatioprina (24%).
Patients had a median platelet count of 14 x 109/ l at study entry.
I pazienti presentavano una conta piastrinica mediana di 14 x 109/ l all’ inizio dello studio.
Both studies were similarly designed.
Entrambi gli studi avevano un disegno simile.
Patients (≥ 18 years) were randomised in a 2:1 ratio to receive a starting dose of romiplostim 1 µg/ kg or placebo.
I pazienti (≥ 18 anni) sono stati randomizzati in blocchi con rapporto 2:1 e sono stati trattati con una dose iniziale di 1 µg/ kg di romiplostim oppure con placebo.
Patients received single subcutaneous weekly injections for 24 weeks.
I pazienti hanno ricevuto una singola iniezione sottocutanea alla settimana per 24 settimane.
Doses were adjusted to maintain (50 to 200 x 109/ l) platelet counts.
Le dosi sono state aggiustate in modo da mantenere conte piastriniche comprese fra 50 e 200 x 109/ l.
In both studies, efficacy was determined by an increase in the proportion of patients who achieved a durable
In entrambi gli studi l’ efficacia è stata determinata sulla base della percentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta piastrinica duratura.
The median average weekly dose for splenectomised patients was 3 µg/ kg and for non-splenectomised patients was 2 µg/ kg.
La dose settimanale mediana è stata di 3 µg/ kg nei pazienti splenectomizzati, e di 2 µg/ kg in quelli non splenectomizzati.
A significantly higher proportion of patients receiving romiplostim achieved a durable platelet response compared to patients receiving placebo in both studies.
In entrambi gli studi, la percentuale di pazienti trattati con romiplostim che ha raggiunto una risposta piastrinica duratura è stata significativamente più elevata di quella rilevata nei pazienti trattati con placebo.
Following the first 4-weeks of study romiplostim maintained platelet counts ≥ 50 x 109/ l in between 50% to 70% of patients during the 6 month treatment period in the placebo-controlled studies.
Negli studi controllati verso placebo, dopo le prime 4 settimane di studio, romiplostim ha mantenuto conte piastriniche ≥ 50 x 109/ l nel 50% sino al 70% dei pazienti, nell’ arco dei 6 mesi di trattamento.
In the placebo group, 0% to 7% of patients were able achieve a platelet count response during the 6 months of treatment.
Nel gruppo placebo, dallo 0% al 7% dei pazienti ha raggiunto una risposta piastrinica nel corso dei 6 mesi di trattamento.
A summary of the key efficacy endpoints is presented below.
Nella tabella sottostante sono riassunti i principali obiettivi di efficacia.
Summary of key efficacy results from placebo-controlled studies
Sintesi dei principali risultati di efficacia degli studi controllati verso placebo
non-splenectomised patients
Studi 1 e 2 combinati
splenectomised patients
pazienti non pazienti splenectomizzati splenectomizzati N.
(%) patients with
(%) di pazienti
durable platelet responsea
con risposta piastrinica duraturaa
(95% CI)
(IC al 95%)
No.
N.
(%) patients with overall platelet responseb
(%) di pazienti con risposta piastrinica completab
Mean no. weeks with platelet responsec
N. medio di settimane
14
1 12 0 14
3.5
(DS)
7.5
3,5
7.9 < 0.0001
7,5 7,9 0,5 7,8
7.8
Valore di p
< 0.0001
< 0,0001 < 0,0001
2.5
< 0,0001
(%) patients requiring rescue therapiesd
(%) di pazienti con necessità di terapie di salvataggiod
(%) patients with durable
(%) di pazienti con risposta piastrinica duratura con dose stabilee
Durable platelet response was defined as weekly platelet count ≥ 50 x 109/ l for 6 or more times for study weeks 18-25 in the absence of rescue therapies any time during the treatment period. b Overall platelet response is defined as achieving durable or transient platelet responses.
Una risposta piastrinica duratura è stata definita come conta piastrinica settimanale ≥ 50 x 109/ l per almeno 6 settimane consecutive durante le settimane di studio 18-25, in assenza di terapia di salvataggio in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento. b Una risposta piastrinica completa è definita come il raggiungimento di una risposta piastrinica duratura o transitoria.
Transient platelet response was defined as weekly platelet count ≥ 50 x 109/ l for 4 or more times during study weeks 2-25 but without durable platelet response.
Una risposta piastrinica transitoria è stata definita come conta piastrinica settimanale ≥ 50 x 109/ l per almeno 4 settimane consecutive durante le settimane di studio 2-25, ma senza una risposta piastrinica duratura.
Patient may not have a weekly response within 8 weeks after receiving any rescue medicinal products. c Number of weeks with platelet response is defined as number of weeks with platelet counts ≥ 50 x 109/ l during study weeks 2-25.
I pazienti potrebbero non avere una risposta settimanale durante le 8 settimane successive alla somministrazione di una terapia di salvataggio. c Il numero di settimane con risposta piastrinica è definito come il numero di settimane con conte piastriniche ≥ 50 x 109/ l durante le settimane di studio 2-25.
Patient may not have a weekly response within 8 weeks after receiving any rescue medicinal products. d Rescue therapies defined as any therapy administered to raise platelet counts.
I pazienti potrebbero non avere una risposta settimanale nelle 8 settimane successive alla somministrazione di una terapia di salvataggio. d Per terapie di salvataggio si intende qualsiasi terapia somministrata per aumentare la conta piastrinica.
Patients requiring rescue medicinal products were not considered for durable platelet response.
I pazienti che hanno richiesto terapie di salvataggio non sono stati considerati per la risposta piastrinica duratura.
Rescue therapies allowed in the study were IVIG, platelet transfusions, anti-D immunoglobulin, and corticosteroids. e Stable dose defined as dose maintained within ± 1 µg/ kg during the last 8 weeks of treatment.
IVIG (immunoglobulina endovenosa), trasfusioni di piastrine, immunoglobulina anti-D e corticosteroidi. e Una dose stabile è stata definita come una dose mantenuta entro il range di ± 1 µg/ kg nel corso delle ultime 8 settimane di trattamento
Reduction in permitted concurrent ITP medical therapies
Riduzione delle terapie mediche concomitanti consentite per la PTI
In both placebo-controlled, double-blind studies, patients already receiving ITP medical therapies at a constant dosing schedule were allowed to continue receiving these medical treatments throughout the study (corticosteroids, danazol and/ or azathioprine).
Sia negli studi controllati verso placebo sia negli studi in doppio cieco, i pazienti già in trattamento per la PTI con regimi posologici costanti hanno potuto continuare la terapia medica per l’ intera durata dello studio (corticosteroidi, danazolo e/ o azatioprina).
Twenty-one non-splenectomised and 18 splenectomised patients received on-study ITP medical treatments (primarily corticosteroids) at the start of study.
All’ inizio dello studio, 21 pazienti non splenectomizzati e 18 pazienti splenectomizzati erano già in terapia per la PTI (principalmente corticosteroidi).
All (100%) splenectomised patients who were receiving romiplostim were able to reduce the dose by more than 25% or discontinue the concurrent ITP medical therapies by the end of the treatment period compared to 17% of placebo treated patients.
Tutti i pazienti splenectomizzati (100%) che erano in trattamento con romiplostim hanno potuto ridurre la dose di più del 25% od interrompere le terapie mediche concomitanti per la PTI entro la fine del periodo di studio, rispetto al 17% dei pazienti trattati con placebo.
Seventy-three percent of non-splenectomised patients receiving romiplostim were able to reduce the dose by more than 25% or discontinue concurrent ITP medical therapies by the end of the study compared to 50% of placebo treated patients (see section 4.5).
Il 73% dei pazienti non splenectomizzati trattati con romiplostim ha potuto ridurre la dose di oltre il 25% o interrompere le concomitanti terapie mediche della PTI entro la fine dello studio, rispetto al 50% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.5).
Bleeding events
Sanguinamenti
Across the entire ITP clinical programme an inverse relationship between bleeding events and platelet counts was observed.
In tutto il programma clinico sulla PTI, è stata osservata una correlazione inversa tra i sanguinamenti e le conte piastriniche.
All clinically significant (≥ grade 3) bleeding events occurred at platelet counts < 30 x 109/ l.
Tutti i sanguinamenti clinicamente significativi (≥ grado 3) si sono manifestati con conte piastriniche < 30 x 109/ l.
All bleeding events ≥ grade 2 occurred at platelet counts < 50 x 109/ l.
Tutti i sanguinamenti di grado ≥ 2 si sono manifestati con conte piastriniche < 50 x 109/ l.
No statistically significant differences in the overall incidence of bleeding events were observed between Nplate and placebo treated patients.
Non sono state osservate differenze statisticamente significative nell’ incidenza globale dei sanguinamenti fra i pazienti trattati con Nplate e i pazienti trattati con placebo.
In the two placebo-controlled studies, 9 patients reported a bleeding event that was considered serious (5 [6.0%] romiplostim, 4 [9.8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/ placebo] = 0.59; 95% CI = (0.15, 2.31)).
10 Nei due studi controllati verso placebo, 9 pazienti hanno riportato un sanguinamento che è stato considerato grave (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo); Odds Ratio [romiplostim/ placebo] = 0,59; IC al 95% = (0,15, 2,31)).
Bleeding events that were grade 2 or higher were reported by 15% of patients treated with romiplostim and 34% of patients treated with placebo (Odds Ratio; [romiplostim/ placebo] = 0.35; 95% CI = (0.14, 0.85)).
Sanguinamenti di grado pari o superiore a 2 sono stati riportati dal 15% dei pazienti trattati con romiplostim e dal 34% dei pazienti trattati con placebo (Odds Ratio; [romiplostim/ placebo]= 0,35; IC al 95% = (0,14, 0,85)).
The pharmacokinetics of romiplostim involved target-mediated disposition, which is presumably mediated by TPO receptors on platelets and other cells of the thrombopoietic lineage such as megakaryocytes.
La farmacocinetica di romiplostim presenta una disponibilità target-mediata, presumibilmente mediata dai recettori della TPO presenti sulle piastrine e su altre cellule della linea trombopoietica quali i megacariociti.
After subcutaneous administration of 3 to 15 μ g/ kg romiplostim, maximum romiplostim serum levels in ITP patients were obtained after 7-50 hours (median 14 hours).
14 ore).
The serum concentrations varied among patients and did not correlate with the dose administered.
Le concentrazioni sieriche erano variabili fra i pazienti e non hanno mostrato una correlazione con la dose somministrata.
Romiplostim serum levels appear inversely related to platelet counts.
Il livello sierico di romiplostim sembra essere correlato in modo inversamente proporzionale alla conta piastrinica.
The volume of distribution of romiplostim following intravenous administration of romiplostim decreased nonlinearly from 122, 78.8, to 48.2 ml/ kg for intravenous doses of 0.3, 1.0 and 10 μ g/ kg, respectively in healthy subjects.
In soggetti sani, il volume di distribuzione di romiplostim dopo somministrazione endovenosa di romiplostim si è ridotto in modo non lineare da 122, 78,8 e 48,2 ml/ kg per dosi endovenose rispettivamente di 0,3, 1,0 e 10 μ g/ kg.
This non-linear decrease in volume of distribution is in line with the (megakaryocyte and platelet) target-mediated binding of romiplostim, which may be saturated at the higher doses applied.
Questa riduzione non lineare del volume di distribuzione è coerente con il legame target-mediato (megacariociti e piastrine) di romiplostim, che può essere saturato alle dosi più elevate applicate.
Elimination half-life of romiplostim in ITP patients ranged from 1 to 34 days (median, 3.5 days).
3,5 giorni).
The elimination of serum romiplostim is in part dependent on the TPO receptor on platelets.
L’ eliminazione sierica di romiplostim dipende in parte dal recettore della TPO sulle piastrine.
As a result for a given dose, patients with high platelet counts are associated with low serum concentrations and vice versa.
In seguito alla somministrazione di una determinata dose, i pazienti con conta piastrinica elevata presentano concentrazioni sieriche basse e viceversa.
In another ITP clinical study, no accumulation in serum concentrations was observed after 6 weekly doses of romiplostim (3 μ g/ kg).
In un altro studio clinico sulla PTI, dopo 6 dosi settimanali di romiplostim (3 μ g/ kg) l’ analisi delle concentrazioni sieriche non ha messo in luce alcun accumulo.
Special patient populations
Popolazioni particolari di pazienti
Pharmacokinetics of romiplostim in patients with renal and hepatic impairment has not been investigated.
La farmacocinetica di romiplostim in pazienti con insufficienza renale ed epatica non è stata studiata.
Romiplostim pharmacokinetics appear not affected by age, weight and gender to a clinically significant extent.
La farmacocinetica di romiplostim non sembra essere modificata in modo clinicamente significativo dall’ età, dal peso e dal sesso.
Multiple dose romiplostim toxicology studies were conducted in rats for 4 weeks and in monkeys for up to 6 months.
Studi di tossicologia con dosi multiple di romiplostim sono stati condotti nel ratto per 4 settimane e nella scimmia sino a 6 mesi.
In general, effects observed during these studies were related to the thrombopoietic activity of romiplostim and were similar regardless of study duration.
In generale, gli effetti osservati durante questi studi erano correlati all’ attività trombopoietica di romiplostim ed erano simili, indipendentemente dalla durata dello studio.
Injection site reactions were also related to romiplostim administration.
Anche le reazioni a livello del sito di iniezione erano correlate alla somministrazione di romiplostim.
Myelofibrosis has been observed in the bone marrow of rats at all tested dose levels.
Con tutti i livelli di dose testati nel ratto è stata osservata mielofibrosi nel midollo osseo.
In these studies, myelofibrosis was not observed in animals after a 4-week post- treatment recovery period, indicating reversibility.
In questi studi, la mielofibrosi non è stata più rilevata negli animali dopo un periodo di recupero post-trattamento di 4 settimane, il che ne attesta la reversibilità.
In 1-month rat and monkey toxicology studies, a mild decrease in red blood cell count, haematocrit and haemoglobin was observed.
In studi tossicologici della durata di 1 mese, condotti nel ratto e nella scimmia, è stato rilevato un lieve decremento del numero degli eritrociti, dell’ ematocrito e dell' emoglobina.
There was also a stimulatory effect on leukocyte production, as peripheral blood counts for neutrophils, lymphocytes, monocytes, and eosinophils were mildly increased.
Nello studio
In the longer duration chronic monkey study, there was no effect on the erythroid and leukocytic lineages when romiplostim was administered for 6 months where the administration of romiplostim was decreased from thrice weekly to once weekly.
11 cronico più lungo condotto nella scimmia, non è stato rilevato alcun effetto sulle linee eritrocitaria e leucocitaria quando romiplostim è stato somministrato per 6 mesi e la sua somministrazione è stata ridotta da 3 volte ad 1 alla settimana.
Additionally, in the phase 3 pivotal studies, romiplostim did not affect the red blood cell and white blood cells lineages relative to placebo treated subjects.
Inoltre, negli studi principali di fase 3, romiplostim non ha influito sulle linee eritrocitaria e leucocitaria rispetto ai soggetti trattati con placebo.
Due to the formation of neutralising antibodies pharmacodynamic effects of romiplostim in rats were often decreasing at prolonged duration of administration.
A causa della formazione di anticorpi neutralizzanti, gli effetti farmacodinamici di romiplostim nei ratti erano spesso diminuiti con il prolungarsi della durata del trattamento.
Toxicokinetic studies showed no interaction of the antibodies with the measured concentrations.
Gli studi di tossicocinetica non hanno messo in luce alcuna interazione degli anticorpi con le concentrazioni misurate.
Although high doses were tested in the animal studies, due to differences between the laboratory species and humans with regard to the sensitivity for
Sebbene negli studi sull’ animale siano state testate dosi elevate, a causa delle differenze tra le specie di laboratorio e l’ uomo riguardo la sensibilità all’ effetto farmacodinamico di romiplostim e l’ effetto degli anticorpi neutralizzanti, i margini di sicurezza non possono essere stimati con precisione.
Carcinogenesis:
Carcinogenesi:
The carcinogenic potential of romiplostim has not been evaluated.
Il potenziale carcinogeno di romiplostim non è stato ancora valutato.
Therefore, the risk of potential carcinogenicity of romiplostim in humans remains unknown.
Per questo motivo, il potenziale carcinogeno di romiplostim nell’ uomo rimane sconosciuto.
Reproductive toxicology:
Tossicità riproduttiva:
In all developmental studies neutralising antibodies were formed, which may have inhibited romiplostim effects.
In tutti gli studi sullo sviluppo si sono formati anticorpi neutralizzanti che potrebbero aver inibito gli effetti di romiplostim.
In embryo-foetal development studies in mice and rats, reductions in maternal body weight were found only in mice.
Negli studi sullo sviluppo embriofetale, condotti nel topo e nel ratto, sono state osservate riduzioni del peso corporeo materno solo nel topo.
In mice there was evidence of increased post- implantation loss.
Nel topo è stato osservato un aumento delle perdite post-impianto.
In a prenatal and postnatal development study in rats an increase of the duration of gestation and a slight increase in the incidence of peri-natal pup mortality was found.
In uno studio sullo sviluppo prenatale e post-natale nel ratto, è stato rilevato un aumento della durata di gestazione ed un lieve aumento dell’ incidenza di mortalità perinatale.
Romiplostim is known to cross the placental barrier in rats and may be transmitted from the mother to the developing foetus and stimulate foetal platelet production.
È noto che romiplostim attraversa la barriera placentare nel ratto e che può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo, stimolando così la produzione fetale di piastrine.
Romiplostim had no observed effect on the fertility of rats.
Nel ratto, romiplostim non ha mostrato effetti rilevabili sulla fertilità.
Mannitol (E421) Sucrose L-histidine Hydrochloric acid (for pH adjustment) Polysorbate 20
Mannitolo (E421) Saccarosio L-istidina Acido cloridrico (per aggiustamento del pH) Polisorbato 20
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products, except those mentioned in section 6.6.
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato o somministrato con altri prodotti, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 24 hours at 25°C and for 24 hours at 2°C – 8°C, when protected from light and kept in the original vial.
È stata dimostrata una stabilità chimica e fisica a 25°C per 24 ore ed a 2°-8°C per 24 ore, purchè il medicinale sia tenuto al riparo dalla luce e conservato nel flaconcino originale.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 25°C or 24 hours in a refrigerator (2°C – 8°C), protected from light.
In caso di uso non immediato, dopo la preparazione, l’ utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima della somministrazione, che di norma non dovrebbero superare le 24 ore a 25°C o 24 ore in un frigorifero (2°C - 8°C), protetto dalla luce.
Store in the original carton in order to protect from light.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, see section 6.3.
12 Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.
5 ml vial (type 1 clear glass) with a stopper (chlorobutyl rubber), seal (aluminium) and a flip-off cap (polypropylene).
Flaconcino da 5 ml (vetro trasparente di tipo 1) con tappo (gomma clorobutilica), sigillo (alluminio) e capsula di chiusura (polipropilene).
Carton containing 1 or 4 vials of 250 µg of romiplostim.
Astuccio di cartone contenente 1 o 4 flaconcini da 250 µg di romiplostim.
12 Not all pack sizes may be marketed.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nplate is a sterile but unpreserved product and is intended for single use only.
Nplate è un prodotto sterile, ma senza conservanti ed è solo monouso.
Nplate should be reconstituted in accordance with good aseptic practice.
Nplate deve essere ricostituito in accordo alle norme di buona pratica asettica.
Nplate 250 micrograms powder for solution for injection should be reconstituted with 0.72 ml sterile water for injections, yielding a deliverable volume of 0.5 ml.
Nplate 250 microgrammi, polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito con 0,72 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, portando ad un volume estraibile di 0,5 ml.
An additional overfill is included in each vial to ensure that 250 µg of romiplostim can be delivered.
In ogni flaconcino è inclusa una quantità aggiuntiva al fine di assicurare la disponibilità di 250 µg di romiplostim.
Sodium chloride solutions or bacteriostatic water should not be used when reconstituting the medicinal product.
Per la ricostituzione del prodotto medicinale non devono essere usate soluzioni di cloruro di sodio o acqua batteriostatica.
Water for injections should be injected into the vial.
Nel flaconcino si deve iniettare acqua per preparazioni iniettabili.
The vial contents may be swirled gently and inverted during dissolution.
Il contenuto del flaconcino può essere agitato delicatamente e capovolto durante la dissoluzione.
The vial should not be shaken or vigorously agitated.
Non scuotere né agitare energicamente il flaconcino.
Generally, dissolution of Nplate takes less than 2 minutes.
La dissoluzione di Nplate richiede in genere meno di 2 minuti.
Visually inspect the solution for particulate matter and discolouration before administration.
Prima della somministrazione, controllare a vista la soluzione per escludere l' eventuale presenza di materiale particolato e alterazioni del colore.
The reconstituted solution should be clear and colourless and should not be administered if particulate matter and/ or discolouration are observed.
La soluzione ricostituita deve essere limpida ed incolore e non deve essere somministrata nel caso in cui si osservi materiale particolato e/ o alterazioni del colore.
For the storage condition of the reconstituted product see section 6.3.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere il paragrafo 6.3.
4 February 2009
4 Febbraio 2009
Nplate 500 micrograms powder for solution for injection
Nplate 500 microgrammi polvere per soluzione iniettabile
Each vial contains 500 µg of romiplostim.
Ogni flaconcino contiene 500 µg di romiplostim.
After reconstitution, a deliverable volume of 1 ml solution contains 500 µg of romiplostim (500 µg/ ml).
Dopo ricostituzione, un volume estraibile di 1 ml di soluzione contiene 500 µg di romiplostim (500 µg/ ml).
An additional overfill is included in each vial to ensure that 500 µg of romiplostim can be delivered.
In ogni flaconcino è incluso un volume aggiuntivo per assicurare che siano disponibili 500 µg di romiplostim.
Example:
15 Esempio:
14 *Actual body weight at initiation of treatment should always be used when calculating dose of romiplostim.
*Per calcolare la dose di romiplostim si deve usare sempre il peso corporeo effettivo rilevato all’ inizio del trattamento.
Elderly patients (≥ 65 years)
16 Pazienti anziani (≥ 65 anni)
15 Children and adolescents (< 18 years)
Bambini e adolescenti (< 18 anni)
If efficacy is maintained and abnormal peripheral blood smear is observed in patients, the physician should follow appropriate clinical judgment, including consideration of a bone marrow biopsy, and the risk-benefit of romiplostim and alternative ITP treatment options should be re-assessed.
17 effettuare una adeguata valutazione clinica, considerando anche l’ esecuzione di una biopsia midollare e devono essere rivalutati il rapporto rischio-beneficio di romiplostim e le opzioni terapeutiche alternative per il trattamento della PTI.
16 Progression of existing haematopoietic malignancies or Myelodysplastic Syndromes (MDS)
Progressione di esistenti neoplasie ematopoietiche maligne o Sindromi Mielodisplastiche (SMD)
Platelet counts should be monitored when reducing or discontinuing other ITP treatments in order to avoid platelet counts below the recommended range (see section 4.2).
18 quando gli altri trattamenti per la PTI sono ridotti o sospesi, al fine di evitare che i valori delle piastrine scendano al di sotto dei range raccomandati (vedere paragrafo 4.2).
17 A decision on whether to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy with romiplostim should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of romiplostim therapy to the woman.
La decisione se continuare/ interrompere l' allattamento al seno o continuare/ interrompere la terapia con romiplostim deve essere presa considerando il beneficio dell' allattamento al seno per il bambino ed il beneficio che la terapia con romiplostim comporta per la donna.
Common Bone marrow disorder* Thrombocytopenia* Insomnia
Alterazioni del midollo osseo* Trombocitopenia* Insonnia
Dizziness Paraesthesia Migraine
Capogiro Parestesia Emicrania
Flushing Pulmonary embolism*
Vampate Embolia polmonare*
Gastrointestinal disorders
19 Patologie gastrointestinali
Nausea Diarrhoea Abdominal pain Dyspepsia Constipation
Nausea Diarrea Dolore Addominale Dispepsia Costipazione
Pruritis Ecchymosis Rash
Prurito Ecchimosi Eruzione cutanea
Arthralgia Myalgia Pain in extremity Muscle spasm Back pain Bone pain
Artralgia Mialgia Dolore alle estremità Spasmo muscolare Dolore alla schiena Dolore osseo
18 MedDRA system organ class General disorders and administration site conditions
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Immunogenicity
20 Immunogenicità
19 In the event of overdose, platelet counts may increase above the normal range.
In caso di sovradosaggio, la conta piastrinica può superare il range di normalità.
No overall differences in safety or efficacy have been observed between older and younger patients in the placebo-controlled studies.
21 sono state osservate differenze tra pazienti anziani e giovani in termini di efficacia e tollerabilità globali.
In the two placebo-controlled studies, 9 patients reported a bleeding event that was considered serious (5 [6.0%] romiplostim, 4 [9.8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/ placebo] = 0.59; 95% CI = (0.15, 2.31)).
23 Nei due studi controllati verso placebo, 9 pazienti hanno riportato un sanguinamento che è stato considerato grave (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo); Odds Ratio [romiplostim/ placebo] = 0,59; IC al 95% = (0,15, 2,31)).
In the longer duration chronic monkey study, there was no effect on the erythroid and leukocytic lineages when romiplostim was administered for 6 months where the administration of romiplostim was decreased from thrice weekly to once weekly.
24 cronico più lungo condotto nella scimmia, non è stato rilevato alcun effetto sulle linee eritrocitaria e leucocitaria quando romiplostim è stato somministrato per 6 mesi e la sua somministrazione è stata ridotta da 3 volte ad 1 alla settimana.
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, see section 6.3.
25 Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.
Carton containing 1 or 4 vials of 500 µg of romiplostim.
Astuccio di cartone contenente 1 o 4 flaconcini da 500 µg di romiplostim.
24 Not all pack sizes may be marketed.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nplate 500 micrograms powder for solution for injection should be reconstituted with 1.2 ml sterile water for injections, yielding a deliverable volume of 1 ml.
Nplate 500 microgrammi polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito con 1,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, portando ad un volume estraibile di 1 ml.
An additional overfill is included in each vial to ensure that 500 µg of romiplostim can be delivered.
In ogni flaconcino è inclusa una quantità aggiuntiva al fine di assicurare la disponibilità di 500 µg di romiplostim.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
26 Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E TITOLARE(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI
Name and address of the manufacturers of the biological active substance
Nome ed indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i)
5550 Airport Boulevard Boulder, CO 80301 USA
Amgen Inc 5550 Airport Boulevard Boulder, CO 80301 USA
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda The Netherlands
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Paesi Bassi
The MAH shall agree the details of an educational programme with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that, prior to prescribing, all physicians are provided with a healthcare professional information pack containing the following: • Educational material • Summary of Product Characteristics (SPC) and Package Leaflet and Labelling
Materiale educazionale • Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (SPC) e Foglio Illustrativo ed Etichettaura •
• Posology • Obligations of the health care professional in relation to the prescribing of romiplostim and the need to provide comprehensive advice on risk-benefit to patients. • The documents will discuss the following identified and potential risks:
• Posologia. • Obblighi dell’ operatore sanitario in relazione alla prescrizione di romiplostim e la necessità di fornire ai pazienti indicazioni esaurienti sul rischio-beneficio. • I documenti tratteranno i seguenti rischi identificati e potenziali:
Background information on reticulin in the bone marrow.
Indicazioni sulla gestione dei pazienti dopo l’ interruzione di romiplostim.
Background rates of reticulin in the bone marrow in ITP patients and the observed incidence and potential mechanism
Informazioni di base sulla reticolina nel midollo osseo.
27 of action of reticulin deposition in response to romiplostim.
Valori di base di reticolina nel midollo osseo in pazienti con PTI ed incidenza osservata, meccanismo potenziale di azione di deposito di reticolina in risposta al romiplostim.
The incidence in clinical trials of thrombotic/ thromboembolic complications.
L’ incidenza di complicazioni trombotiche/ tromboemboliche negli studi clinici.
Advice to follow dose adjustment guidelines to avoid platelet counts above the normal range.
Avvertire di seguire le linee guida sull’ aggiustamento della dose per evitare la conta piastrinica al di sopra dei valori normali.
Antibody testing available upon request of physician, contact details for this antibody testing.
Disponibilità ad effettuare il test anticorpale su richiesta del medico, dettagli dei contatti per effettuare il test.
Provision of dosing calculator to simplify the calculation of the correct dose and guide in correct reconstitution and administration.
Distribuzione di un calcolatore per la dose per semplificare il calcolo della dose corretta e dare indicazioni per la corretta ricostituzione e somministrazione.
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 3, dated 26 June 2008 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema di Farmacovigilanza Il titolare della autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che il sistema di Farmacovigilanza, come descritto nella versione 3, datata 26 giugno 2008, presentata nel Modulo 1.8.1, della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 5, dated 14 November 2008 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di Gestione del Rischio (Risk Management Plan, RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel piano di farmacovigilanza, come concordato nella versione 5, datata 14 novembre 2008, del RMP incluso nel Modulo 1.8.2 della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento del RMP approvato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Inoltre, il RMP aggiornato deve essere presentato: quando si ricevono nuove informazioni che possano avere impatto sulle specifiche di sicurezza, • sul piano di farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio in vigore entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di • minimizzazione del rischio) su richiesta dell'EMEA. •
28 ANNEX III
30 ALLEGATO III
30 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
32 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
Nplate 250 micrograms powder for solution for injection romiplostim
Nplate 250 microgrammi polvere per soluzione iniettabile romiplostim
Vial containing 250 micrograms of romiplostim.
Flaconcino contenente 250 microgrammi di romiplostim.
After reconstitution, a deliverable volume of 0.5 ml solution contains 250 micrograms of romiplostim (500 micrograms/ ml).
Dopo ricostituzione, un volume estraibile di 0,5 ml di soluzione contiene 250 microgrammi di romiplostim (500 microgrammi/ml).
Mannitol (E421), sucrose, l-histidine, hydrochloric acid (for pH adjustment) and polysorbate 20.
Mannitolo (E421), saccarosio, l-istidina, acido cloridrico (per aggiustamento del pH) e polisorbato 20.
1 vial.
1 flaconcino.
4 vials.
4 flaconcini.
24 hours when stored at 25°C or in a refrigerator (2°C – 8°C) if kept in the original vial and protected from light.
Una volta ricostituito: può essere conservato per 24 ore a 25°C oppure in un frigorifero (2°C - 8°C) se tenuto nel flaconcino originale e protetto dalla luce.
Nplate 250 µg powder for injection romiplostim SC
Nplate 250 µg polvere per preparazione iniettabile romiplostim s.c.
33 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
35 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
Nplate 500 micrograms powder for solution for injection romiplostim
Nplate 500 microgrammi polvere per soluzione iniettabile romiplostim
Vial containing 500 micrograms of romiplostim.
Flaconcino contenente 500 microgrammi di romiplostim.
After reconstitution, a deliverable volume of 1 ml solution contains 500 micrograms of romiplostim (500 micrograms/ ml).
Dopo ricostituzione, un volume estraibile di 1 ml di soluzione contiene 500 microgrammi di romiplostim (500 microgrammi/ml).