qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Ingestion of ritonavir with food results in higher ritonavir exposure than ingestion in the fasted state.
L’assunzione di ritonavir insieme ai pasti determina un’esposizione maggiore al ritonavir rispetto all’assunzione del farmaco a digiuno.
The apparent volume of distribution (VB/F) of ritonavir is approximately 20 - 40 l after a single 600 mg dose.
Il volume di distribuzione apparente (VB/F) di ritonavir è pari a circa 20 - 40 l dopo una dose singola di 600 mg.
The protein binding of ritonavir in human plasma is approximately 98 - 99% and is constant over the concentration range of 1.0 – 100 μg /ml.
Il legame proteico del ritonavir nel plasma umano è pari a circa 98 - 99% ed è per tutto l’intervallo di concentrazione compreso tra 1,0 e 100 μg /ml.
Ritonavir binds to both human alpha 1-acid glycoprotein (AAG) and human serum albumin (HSA) with comparable affinities.
Ritonavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa 1-umana (AAG) che all’albumina sierica umana (HSA) con affinità sovrapponibile.
Tissue distribution studies with 14C-labelled ritonavir in rats showed the liver, adrenals, pancreas, kidneys and thyroid to have the highest concentrations of ritonavir.
Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir-C14 marcato nei ratti hanno dimostrato che ritonavir si concentra con valori massimi in fegato, ghiandole surrenali, pancreas, reni e tiroide.
Tissue to plasma ratios of approximately 1 measured in rat lymph nodes suggests that ritonavir distributes into lymphatic tissues.
Il rapporto tessuto/plasma di circa 1, misurato nei linfonodi del ratto, suggerisce che il ritonavir si distribuisce nei tessuti linfatici.
Ritonavir penetrates minimally into the brain.
Il ritonavir penetra nel cervello in quantità minima.
Ritonavir was noted to be extensively metabolised by the hepatic cytochrome P450 system, primarily by the CYP3A isozyme family and to a lesser extent by the CYP2D6 isoform.
È stato osservato che il ritonavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, soprattutto dall’isoenzima CYP3A4 e in misura minore dall’isoenzima CYP2D6.
Animal studies as well as in vitro experiments with human hepatic microsomes indicated that ritonavir primarily underwent oxidative metabolism.
Gli studi eseguiti sugli animali e gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il ritonavir subisce soprattutto un metabolismo di tipo ossidativo.
Four ritonavir metabolites have been identified in man.
Nell’uomo sono stati evidenziati quattro metaboliti del ritonavir.
The isopropylthiazole 25 oxidation metabolite (M-2) is the major metabolite and has antiviral activity similar to that of parent drug.
Il metabolita dell’ossidazione, l’isopropiltiazolo (M-2) è il principale, ed esplica un’attività antivirale simile a quella del farmaco originario.
However, the AUC of the M-2 metabolite was approximately 3% of the AUC of parent drug.
Tuttavia, l’AUC del metabolita M- 2 è risultata pari a circa il 3% dell’AUC del farmaco originario.
Low doses of ritonavir have shown profound effects on the pharmacokinetics of other protease inhibitors (and other products metabolised by CYP3A4) and other protease inhibitors may influence the pharmacokinetics of ritonavir (see section 4.5).
E’ stato dimostrato che ritonavir a basse dosi esercita effetti marcati sulla farmacocinetica degli altri inibitori della proteasi (e degli altri prodotti metabolizzati dal CYP3A4) e che gli altri inibitori della proteasi possono influenzare la farmacocinetica di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Human studies with radiolabelled ritonavir demonstrated that the elimination of ritonavir was primarily via the hepatobiliary system; approximately 86% of radiolabel was recovered from stool, part of which is expected to be unabsorbed ritonavir.
Gli studi condotti sull’uomo con ritonavir radiomarcato hanno dimostrato che l’eliminazione di ritonavir avviene principalmente mediante il sistema epatobiliare; circa l’86% del ritonavir radiomarcato è stato rinvenuto nelle feci, e si presume che parte di questo prodotto recuperato sia probabilmente ritonavir non assorbito.
In these studies renal elimination was not found to be a major route of elimination of ritonavir.
In questi studi, l’eliminazione per via renale non è risultata essere la principale via di eliminazione di ritonavir.
This was consistent with the observations in animal studies.
Tali osservazioni sono risultate conformi a quelle effettuate negli studi sugli animali.
No clinically significant differences in AUC or Cmax were noted between males and females.
Non sono state evidenziate differenze clinicamente significative tra i valori relativi all’AUC o alla Cmax tra uomini e donne.
Ritonavir pharmacokinetic parameters were not statistically significantly associated with body weight or lean body mass.
I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono risultati associati in maniera statisticamente significativa al peso corporeo o alla massa corporea calcolata eliminando i lipidi.
Ritonavir plasma exposures in patients 50 – 70 years of age when dosed 100 mg in combination with lopinavir or at higher doses in the absence of other protease inhibitors is similar to that observed in younger adults.
Le esposizioni plasmatiche di Ritonavir in pazienti di età compresa tra i 50 ed i 70 anni quando è stato dosato a 100 mg in associazione a lopinavir o a dosi più elevate, senza la somministrazione concomitante di altri inibitori della proteasi, sono simili a quelle osservate nei giovani adulti.
Patients with impaired liver function: after multiple dosing of ritonavir to healthy volunteers (500 mg twice daily) and subjects with mild to moderate hepatic impairment (Child Pugh Class A and B, 400 mg twice daily) exposure to ritonavir after dose normalisation was not significantly different between the two groups.
Pazienti con disfunzione epatica: dopo dosaggio multiplo di ritonavir in volontari sani (500 mg due volte al giorno) ed in soggetti con disfunzione epatica da lieve a moderata (Classe A e B di Child Pugh, 400 mg due volte al giorno) l’esposizione a ritonavir dopo normalizzazione della dose non era significativamente differente nei due gruppi.
Patients with impaired renal function:
I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono stati studiati nei pazienti affetti da insufficienza renale.
Ritonavir pharmacokinetic parameters have not been studied in patients with renal impairment.
Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è
However, since the renal clearance of ritonavir is negligible, no changes in the total body clearance are expected in patients with renal impairment.
26 trascurabile, si presume che nei pazienti affetti da disfunzione renale non si verifichino variazioni della clearance corporea totale.
Paediatric Patients:
Pazienti in età pediatrica:
Ritonavir steady-state pharmacokinetic parameters were evaluated in HIV infected children above 2 years of age receiving doses ranging from 250 mg/m² twice daily to 400 mg/m² twice daily.
Sono stati valutati i parametri farmacocinetici allo steady-state in bambini HIV infetti di età superiore ai 2 anni, che hanno ricevuto una dose da 250 mg/m2 a 400 mg/m2 due volte al giorno.
Ritonavir concentrations obtained after 350 to 400 mg/m² twice daily in paediatric patients were comparable to those obtained in adults receiving 600 mg (approximately 330 mg/m²) twice daily.
Le concentrazioni di ritonavir ottenute dopo 350-400 mg/m2 due volte al giorno nei bambini sono state comparate con quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto 600 mg (approssimativamente 330 mg/m2) due volte al giorno.
Across dose groups, ritonavir oral clearance (CL/F/m2) was approximately 1.5 to 1.7 times faster in paediatric patients above 2 years of age than in adult subjects.
Tra i vari gruppi di dosaggio, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m2) è risultata essere 1,5 – 1,7 volte più rapida nei pazienti pediatrici di età superiore ai 2 anni rispetto ai soggetti adulti.
Ritonavir steady-state pharmacokinetic parameters were evaluated in HIV infected children less than 2 years of age receiving doses ranging from 350 to 450 mg/m² twice daily.
I parametri farmacocinetici di ritonavir sono stati valutati allo steady state nei bambini HIV positivi di età inferiore ai 2 anni che hanno assunto dosi comprese tra 350 e 450 mg/m² due volte al giorno.
Ritonavir concentrations in this study were highly variable and somewhat lower than those obtained in adults receiving 600 mg (approximately 330 mg/m²) twice daily.
Le concentrazioni di ritonavir in questo studio sono risultate alquanto inferiori, ed estremamente variabili, rispetto a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto 600 mg (circa 330 mg/m2) due volte al giorno.
Across dose groups, ritonavir oral clearance (CL/F/m2) declined with age with median values of 9.0 L/h/m2 in children less than 3 months of age, 7.8 L/h/m2 in children between 3 and 6 months of age and 4.4 L/h/m2 in children between 6 and 24 months of age.
Tra i vari gruppi di dosaggio, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m2) è diminuita con l’età con valori medi pari a 9,0 L/ora/ m2 nei bambini di età inferiore ai 3 mesi, con valori medi pari a 7,8 L/ora/ m2 nei bambini di età compresa tra i 3 mesi e i 6 mesi ed a 4,4 L/ora/ m2 nei bambini di età compresa tra i 6 mesi ed i 24 mesi.
Repeated dose toxicity studies in animals identified major target organs as the liver, retina, thyroid gland and kidney.
Gli studi di tossicità con dosi ripetute su animali hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la retina, la ghiandola tiroidea ed il rene.
Hepatic changes involved hepatocellular, biliary and phagocytic elements and were accompanied by increases in hepatic enzymes.
Le alterazioni epatiche riguardano gli elementi epatocellulari, biliari e fagocitici e sono state associate ad aumento degli enzimi epatici.
Hyperplasia of the retinal pigment epithelium (RPE) and retinal degeneration have been seen in all of the rodent studies conducted with ritonavir, but have not been seen in dogs.
Iperplasia dell’epitelio del pigmento retinico (RPE) e degenerazione retinica sono state evidenziate in tutti gli studi su roditori condotti con ritonavir, ma non sono state riscontrate nei cani.
Ultrastructural evidence suggests that these retinal changes may be secondary to phospholipidosis.
Evidenze ultrastrutturali suggeriscono che queste alterazioni retiniche possano essere secondarie a fosfolipidosi.
However, clinical trials revealed no evidence of drug-induced ocular changes in humans.
Tuttavia gli studi clinici non hanno evidenziato modificazioni oculari indotte dal farmaco nell’uomo.
All thyroid changes were reversible upon discontinuation of ritonavir.
Tutte le alterazioni tiroidee sono risultate reversibili dopo interruzione del trattamento con ritonavir.
Clinical investigation in humans has revealed no clinically significant alteration in thyroid function tests.
Le sperimentazioni cliniche nell’uomo non hanno rivelato alterazioni clinicamente significative nei test di funzionalità della tiroide.
Renal changes including tubular degeneration, chronic inflammation and proteinurea were noted in rats and are felt to be attributable to species-specific spontaneous disease.
Si pensa che esse siano attribuibili a malattie spontanee specie-specifiche.
Furthermore, no clinically significant renal abnormalities were noted in clinical trials.
Inoltre, non sono state rilevate anomalie renali clinicamente significative nel corso di sperimentazioni cliniche.
26 Developmental toxicity observed in rats (embryolethality, decreased foetal body weight and ossification delays and visceral changes, including delayed testicular descent) occurred mainly at a maternally toxic dosage.
La tossicità a carico dello sviluppo osservata nei ratti (letalità embrionale, riduzione del peso corporeo fetale, ritardi nell’ossificazione ed alterazioni viscerali, tra cui ritardo della discesa dei testicoli) si è verificata soprattutto a dosi tossiche per la madre.
Developmental toxicity in rabbits (embryolethality, decreased litter size and decreased foetal weights) occurred at a maternally toxic dosage.
La tossicità a carico dello sviluppo nei conigli (letalità embrionale, riduzione delle dimensioni dei cuccioli e riduzione del peso corporeo fetale) si è verificata a dosi tossiche per la madre.
Ritonavir was not found to be mutagenic or clastogenic in a battery of in vitro and in vivo assays including the Ames bacterial reverse mutation assay using S. typhimurium and E. coli, the mouse lymphoma assay, the mouse micronucleus test and chromosomal aberration assays in human lymphocytes.
Non e’ stata dimostrata mutagenicita’ o clastogenicita’ dovuta al ritonavir in una serie di tests in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.
Long term carcinogenicity studies of ritonavir in mice and rats revealed tumourigenic potential specific for these species, but are regarded as of no relevance for humans.
Gli studi a lungo termine con ritonavir sulla carcinogenicità in topi e ratti hanno evidenziato una potenzialità oncogenica specifica per queste specie, ma nessuna rilevanza per l’uomo.
Norvir oral solution contains: alcohol, purified water, polyoxyl 35 castor oil, propylene glycol, anhydrous citric acid, saccharin sodium, peppermint oil, creamy caramel flavour, sunset yellow E110
27 alcol acqua depurata olio di ricino poliossetilene 35 propilenglicole acido citrico anidro saccarina sodica essenza di menta piperita aroma caramello giallo tramonto E110
Norvir should not be diluted with water.
Norvir non va diluito con acqua.
Do not refrigerate or freeze.
Conservare al di sotto di 25°C e usare entro la data di scadenza riportata sul flacone.Non refrigerare o congelare.
Avoid exposure to excessive heat.
Evitare l'esposizione al calore eccessivo.
Norvir oral solution is supplied in amber coloured multiple-dose polyethylene terephthalate (PET) bottles in a 90 ml size.
Norvir soluzione orale è fornito in flaconi color ambra da 90 ml in polietilene tereftalato (PET) per dosi multiple.
Each pack contains 5 bottles of 90 ml (450 ml).
Ogni confezione contiene 5 flaconi da 90 ml (450 ml).
A dosage cup containing graduations at 3.75 ml (300 mg dose), 5 ml (400 mg dose), 6.25 ml (500 mg dose) and 7.5 ml (600 mg dose) is provided.
È inoltre fornito un misurino con graduazioni di 3,75 ml (dose da 300 mg), 5 ml (dose da 400 mg), 6,25 ml (dose da 500 mg) e 7,5 ml (dose da 600 mg).
Shake well before each use.
Agitare bene prima dell’uso.
If, after shaking, particles or precipitate can be seen in the solution, the patient should take the next dose and see their doctor about a fresh supply.
Se, dopo aver agitato il flacone, nella soluzione sono visibili piccole particelle o cristalli, il paziente deve assumere la dose e rivolgersi al suo medico per avere una nuova confezione.
The dosage cup or oral syringe should be cleaned immediately with hot water and dish soap after use.
Dopo l'uso, il misurino o la siringa orale devono essere immediatamente lavati con acqua calda e detersivo per piatti.
When cleaned immediately, drug residue is removed.
Se puliti immediatamente, il farmaco residuo viene eliminato.
The device must be dry prior to use
Il misurino deve essere perfettamente asciugato prima dell’uso.
Date of first authorisation:
28 Data di prima autorizzazione:
26 August 1996 Date of last renewal:
26 Agosto 1996 Data ultimo rinnovo:
27 August 2006
27 Agosto 2006
DATE OF REVISION OF THE TEXT
DATA DI REVISIONE DEL TESTO MM/YYYY
Norvir 100 mg soft capsules
Norvir 100 mg Capsule Molli
Each soft capsule contains 100 mg ritonavir.
Ogni capsula molle contiene 100 mg di ritonavir.
Excipients (per soft capsule):
Eccipienti (per la capsula molle):
Alcohol (12%w/w) Castor Oil Polyoxyl 35
Alcol (12 v/v) Olio di ricino poliossetilene
Soft capsule.
Capsula molle.
The capsule is white with “Abbott A” and the code “DS100” imprinted on the shell in black ink.
La capsula è di colore bianco con impresso in nero il logo “Abbott A” e il codice “DS100” sulla superficie esterna.
Ritonavir should be administered by physicians who are experienced in the treatment of HIV infection.
Ritonavir deve essere prescritto da medici specialisti che hanno maturato una esperienza nel trattamento di infezioni HIV.
Ritonavir soft capsules are administered orally and should preferably be ingested with food.
Ritonavir soluzione viene somministrato per via orale e deve essere assunto preferibilmente a stomaco pieno.
Amprenavir 600 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice daily Atazanavir 300 mg daily with ritonavir 100 mg daily Fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice daily Lopinavir 400 mg co-formulated with ritonavir 100 mg twice daily Saquinavir 1000 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice daily Tipranvir 500 mg twice daily with ritonavir 200 mg twice daily Darunavir 600 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice daily
Amprenavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno Atazanavir 300 mg al dì con ritonavir 100 mg al dì Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno Lopinavir 400 mg co-formulato con ritonavir 100 mg due volte al giorno Saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno Tipranavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 200 mg due volte al giorno Darunavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno
Lopinavir co-formulated with ritonavir is recommended for children 2 years of age and older.
L’uso di Lopinavir co-formulato con ritonavir è raccomandato per i bambini di età pari o superiore ai 2 anni.
For further dosage recommendations, refer to the product information of other Protease Inhibitors approved for co-administered with ritonavir.
Per ulteriori raccomandazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto
As ritonavir is primarily metabolised by the liver, ritonavir may be appropriate for use with caution as a pharmacokinetic enhancer in patients with renal insufficiency depending on the
30 delle Caratteristiche del Prodotto degli altri inibitori della proteasi per quali è stato approvato il concomitante impiego con ritonavir.
29 specific protease inhibitor with which it is co-administered.
Insufficienza Renale:
For specific dosing information in patients with renal impairment, refer to the Summary of Product Characteristics (SPC) of the co-administered protease inhibitor.
Per informazioni più specifiche sul dosaggio da utilizzare nei pazienti affetti da insufficienza renale, si consiglia di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.
In the absence of pharmacokinetic studies in patients with stable severe hepatic impairment (Child Pugh Grade C) without decompensation, caution should be exercised when ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer as increased levels of the co-administered PI may occur.
In assenza di studi di farmacocinetica condotti in pazienti con insufficiena epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensati, è necessario prestare estrema cautela nel caso in cui ritonavir venga somministrato come potenziatore farmacocinetico, questo perchè si potrebbe verificare un incremento dei livelli dell’inibitore della Proteasi co-somministrato.
Specific recommendations for use of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer in patients with hepatic impairment are dependent on the protease inhibitor with which it is co-administered.
Le raccommandazioni specifiche in merito all’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza epatica sono dipendenti dall’inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato.
The SPC of the co-administered PI should be reviewed for specific dosing information in this patient population.
Per questa particolare popolazione di pazienti, per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio, è necessario prendere in esame il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della Proteasi co-somministrato.
Adult use:
Uso negli adulti:
The recommended dosage of Norvir soft capsules is 600 mg (6 capsules) twice daily by mouth.
Il dosaggio raccomandato di Norvir capsule molli è di 600 mg (6 capsule) due volte al giorno, per via orale.
Gradually increasing the dose of ritonavir when initiating therapy may help to improve tolerance.
Aumentare gradualmente la dose di ritonavir all’inizio della terapia può aiutare a migliorare la tollerabilità.
Treatment should be initiated at 300 mg (3 capsules) twice daily for a period of three days and increased by 100 mg (1 capsule) twice daily increments up to 600 mg twice daily over a period of no longer than 14 days.
Il trattamento deve essere iniziato con 300 mg (3 capsule) due volte al giorno per un periodo di 3 giorni ed aumentato di 100 mg (1 capsula) due volte al giorno fino a 600 mg due volte al giorno in un periodo di tempo non superiore ai 14 giorni.
Patients should not remain on 300 mg twice daily for more than 3 days.
I pazienti non devono assumere 300 mg due volte al giorno per più di 3 giorni.
Paediatric use (2 years of age and above): the recommended dosage of Norvir in children is 350 mg/m² by mouth twice daily and should not exceed 600 mg twice daily.
Uso pediatrico (2 anni di età o superiore): il dosaggio raccomandato di Norvir nei bambini è di 350 mg/m2 per uso orale due volte al giorno e non si devono superare i 600 mg due volte al giorno.
Norvir should be started at 250 mg/m² and increased at 2 to 3 day intervals by 50 mg/m² twice daily (please refer to the Norvir 80 mg/ml oral solution Summary of Product Characteristics)
La dose iniziale di Norvir è di 250 mg/m2, incrementata ad invervalli di 2-3 giorni di 50 mg/m2 due volte al giorno (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del Norvir 80 mg/ml soluzione orale).
For older children it may be feasible to substitute soft capsules for the maintenance dose of the oral solution.
Per bambini più grandi può essere utile per la terapia di mantenimento sostituire la soluzione orale con le capsule molli.
Dosage conversion from oral solution to soft capsules for children
Schema posologico di conversione da soluzione orale a capsule molli nei bambini
Oral solution dose 175 mg (2.2 ml) twice daily 350 mg (4.4 ml) twice daily 437.5 mg (5.5 ml) twice daily 525 mg (6.6 ml) twice daily
Dosaggio soluzione orale 175 mg (2,2 ml) due volte al giorno 350 mg (4,4 ml) due volte al giorno 437,5 mg (5,5 ml) due volte al giorno 525 mg (6,6 ml) due volte al giorno
Capsule dose 200 mg in the morning and 200 mg in the evening 400 mg in the morning and 300 mg in the evening 500 mg in the morning and 400 mg in the evening 500 mg in the morning and 500 mg in the evening
Dosaggio capsule 200 mg al mattino e 200 mg la sera 400 mg al mattino e 300 mg la sera 500 mg al mattino e 400 mg la sera 500 mg al mattino e 500 mg la sera
The safety and efficacy of ritonavir in children under the age of 2 have not been established.
La sicurezza e l’efficacia di ritonavir nei bambini di età inferiore ai 2 anni non è ancora stata dimostrata.
Currently, there are no data specific to this patient population and therefore specific dosage recommendations cannot be made.
31 Disturbi renali:Attualmente, non esistono dati specifici per questa tipologia di pazienti e non è quindi possibile consigliare dosaggi specifici.
The renal clearance of ritonavir is negligible, therefore, a decrease in the total body clearance is not expected in patients with renal impairment.
La clearance renale di ritonavir risulta trascurabile; pertanto, nei pazienti affetti da insufficienza renale, non ci si aspettano diminuzioni della clearance corporea totale.
Pharmacokinetic data indicate that no dose adjustment is necessary in patients with mild to moderate hepatic impairment (see section 5.2).
Dati farmacocinetici indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2).
Pharmacokinetic data indicated that no dose adjustment is necessary for elderly patients (see section 5.2).
I dati farmacocinetici indicano che non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in caso di pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2)
When ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer of other PIs, consult the Summary of Product Characteristics of the co-administered protease inhibitor for contraindications.
Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico di altri Inibitori della Proteasi, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo all’inibitore della proteasi co-somministrato per le controindicazioni.
Ritonavir should not be given as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent to patients with decompensated liver disease.
Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale ai pazienti affetti da malattia epatica con scompenso.
In vitro and in vivo studies have demonstrated that ritonavir is a potent inhibitor of CYP3A- and CYP2D6- mediated biotransformations.
Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir è un potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A e dal CYP2D6..
The following medicines are contraindicated when used with ritonavir and unless otherwise noted, the contraindication is based on the potential for ritonavir to inhibit metabolism of the co-administered drug, resulting in increased exposure to the co-administered drug and risk of clinically significant adverse effects.
L’impiego dei seguenti farmaci è controindicato in associazione a ritonavir e, fatto salvo dove diversamente specificato, la controindicazione è basata sulla potenziale potenziale inibizione da parte di norvir del metabolismo del farmaco co-somministrato, con conseguente incremento dei livelli del farmaco co-somministrato e rischio di effetti indesiderati clinicamente significativi.
The enzyme-modulating effect of ritonavir may be dose dependent.
L’effetto di ritonavir di modulare l’enzima può essere dose-dipendente.
For some products, contraindications may be more relevant when ritonavir is used as an antiretroviral agent than when ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer (eg rifabutin and voriconazole):
Per alcuni prodotti, le controindicazione può essere più forte nei casi in cui ritonavir viene utilizzato come farmaco antiretrovirale piuttosto che come potenziatore farmacocinetico (ad esempio, rifabutin e voriconazole):
Drugs within Class
Farmaci inclusi nella Razionale Classe
Concomitant Drug Levels Increased α1-Adrenoreceptor Antagonist
Concomitante incremento del Livello del Farmaco Antagonista Adrenorecettore
Alfuzosin
α1- Alfuzosina
Increased plasma concentrations of alfuzosin which may lead to severe hypotension (see section 4.5).
Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina il che può determinare grave ipotensione (vedere paragrafo 4.5).
Analgesics
Analgesici
Thereby, increasing the risk of serious respiratory depression or haematologic abnormalities, or other serious adverse effects from these agents.
Conseguente incremento del rischio di insorgenza di depressione respiratoria grave o di anomalie ematologiche o di altri effetti indesiderati gravi dovuti all’uso di questi farmaci.
Antiarrthymics
32 Antiaritmici
Amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, quinidine
Amiodarone, bepridil, Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di encainide, flecanide, amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, chinidina propafenone, chinidina.
Thereby, increasing the risk of arrhythmias or other serious adverse effects from these agents.
Conseguente incremento del rischio di aritmie o di altri effetti indesiderati gravi dovuti all’uso di questi farmaci.
Concomitant use of ritonavir (400 mg twice daily and more) and voriconazole is contraindicated due to a reduction in voriconazole plasma concentrations and possible loss of effect (see section 4.5)
L’uso concomitante di ritonavir (400 mg due volte al giorno e più) e voriconazolo è controindicato a causa della riduzione delle concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e la possibile perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafo 4.5)
Thereby, increasing the risk of serious arrhythmias from these agents.
Conseguente incremento del rischio di gravi aritmie dovute a questi farmaci.
31 Antimycobacterial
Antimicobatterici
Concomitant use of ritonavir dosed as an antiretroviral agent (600 mg twice daily) and rifabutin due to an increase of rifabutin serum concentrations and risk of adverse events including uveitis (see section 4.4).
E’ controindicato l’impiego contemporaneo di ritonavir a dosaggio pieno da farmaco antiretrovirale (600 mg due volte al giorno) e rifabutina a causa dell’incremento delle concentrazioni sieriche di rifabutina e del rischio di effetti indesiderati tra cui l’uveite (vedere paragrafo 4.4).
Recommendations regarding use of ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer with rifabutin are noted in section 4.5
Le raccomandazioni in merito all’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico in terapia associata a rifabutina sono riportate nel paragrafo 4.5
Thereby, increasing the risk of serious haematologic abnormalities, or other serious adverse effects from these agents.
Conseguente incremento del rischio di serie anomalie ematologiche o di altri effetti indesiderati gravi dovuti a questi farmaci.
Increased plasma concentrations of ergot derivatives leading to acute ergot toxicity, including vasospasm and ischaemia.
Aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergotina che danno luogo a tossicità acuta da ergotina, tra cui vasospasmo ed ischemia.
Cisapride
Agenti della motilità Cisapride gastrointestinale
Thereby, increasing the risk of serious arrhythmias from this agent.
Conseguente incremento del rischio di gravi aritmie dovute a questi farmaci.
HMG Co-A Reductase Inhibitor
Inibitore della HMG Lovastatina, Co-A- reduttasi simvastatina
Increased plasma concentrations of lovastatin and simvastatin; thereby, increasing the risk of myopathy including rhabdomyolysis (see section 4.5).
Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; conseguente incremento del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Sedatives/hypnotics
33 Sedativi/ipnotici
Thereby, increasing the risk of extreme sedation and respiratory depression from these agents.
Conseguente incremento del rischio di sedazione estrema e depressione respiratoria dovute a questi farmaci.
(For caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5.)
(Per avvertenza su midazolam somministrato per uso parenterale, vedere paragrafo 4.5).
Ritonavir Drug Level Decreased Herbal Preparation
Diminuzione dei Livelli di
St.
Ritonavir
John’s Wort
Prodotti a base di erbe Erba di San Giovanni
Herbal preparations containing St John’s wort (Hypericum perforatum) due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of ritonavir (see section 4.5).
Prodotti a base di erbe contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Ritonavir is not a cure for HIV-1 infection or AIDS.
Ritonavir non è una cura per l’infezione da HIV-1 o l’AIDS.
Patients receiving Ritonavir or any other antiretroviral therapy may continue to develop opportunistic infections and other complications of HIV-1 infection.
I pazienti che assumono ritonavir o si sottopongono a qualsiasi altra terapia antiretrovirale potrebbero essere soggetti a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicazioni legate all’infezione da HIV-1.
Patients should be advised that current antiretroviral therapy has not been proven to prevent the risk of transmission of HIV to others through blood or sexual contact.
I pazienti devono essere informati del fatto che non è stato ancora dimostrato che la terapia antiretrovirale attualmente utilizzata sia in grado di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso il sangue o i rapporti contatto sessuali.
When ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer with other PIs, full details on the warnings and precautions relevant to that particular PI should be considered, therefore the Summary of Product Characteristics for the particular PI must be consulted.
Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione ad altri Inibitori della Proteasi, si devono tenere in considerazione tutti i dettagli sulle avvertenze e le precauzioni di impiego riguardanti quel particolare Inibitore della Proteasi, pertanto si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare Inibitore della Proteasi.
Ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer 32 Patients with chronic diarrhoea or malabsorption:
Ritonavir al dosaggio di agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico
Extra monitoring is recommended when diarrhoea occurs.
Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento: quando si manifestano casi di diarrea è consigliato un controllo maggiore.
The relatively high frequency of diarrhoea during treatment with ritonavir may compromise the absorption and efficacy (due to decreased compliance) of ritonavir or other concurrent medications.
La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di trattamento con ritonavir puo’ compromettere l’assorbimento e l’efficacia terapeutica (per minore aderenza) del ritonavir o di altre terapie concomitanti.
Serious persistent vomiting and/or diarrhoea associated with ritonavir use might also compromise renal function.
Vomito profuso persistente e/o diarrea associati con l’uso di ritonavir potrebbero compromettere la funzione renale.
A causal relationship has been evoked, although the mechanism of action has not been elucidated.
È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito.
In some of these the hyperglycaemia was severe and in some cases also associated with ketoacidosis.
In alcuni di questi pazienti, l’iperglicemia si è manifestata in forma grave ed in alcuni casi si è anche associata a chetoacidosi.
Lipodystrophy:
34 Lipodistrofia:
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients.
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo nell’organismo (lipodistrofia) nei pazienti affetti da H IV.
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
La presenza di un rischio maggiore di lipodistrofia è stata associata a fattori individuali come l’età più avanzata e a fattori farmaco-correlati, come la maggiore durata della terapia antiretovirale ed i disturbi metabolici associati.
Clinical examination should include evaluation for physical signs of fat redistribution.
L’esame obiettivo deve comprendere la valutazione di eventuali segni macrosopici di ridistribuzione del tessuto adiposo.
Pancreatitis should be considered if clinical symptoms (nausea, vomiting, abdominal pain) or abnormalities in laboratory values (such as increased serum lipase or amylase values) suggestive of pancreatitis should occur.
Si deve prendere in considerazione la possibile diagnosi di pancreatite nel caso in cui si presentino sintomi clinici (nausea, vomito, dolori addominali) o alterazioni dei valori di laboratorio (quali l’aumento della lipasi nel siero o dell’amilasi) suggestivi di pancreatite.
Immune Reactivation Syndrome: in HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymtomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
Sindrome da Immunoricostituzione: nei pazienti HIV-positivi che, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (cART), presentano immunodeficienza severa potrebbero verificarsi reazioni infiammatorie da agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui e causare la comparsa di condizioni cliniche gravi o un aggravamento dei sintomi.
Typically, such reactions have been observed within the first few weeks or months of initiation of CART.
Tali reazioni sono state osservate generalmente durante le prime settimane di trattamento o nel corso dei primi mesi di terapia cART.
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis carinii pneumonia.
Esempi importanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis carinii.
For patients with stable severe hepatic impairment (Child Pugh Grade C) without decompensation see section 4.2.
Nel caso di soggetti con insufficienza epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensata, vedere il paragrafo 4.2.
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer to the relevant product information for these medicinal products.
In caso di terapia antivirale concomitante per il trattamento dell’epatite B o C, si consiglia di fare riferimento alle informazioni disponibili in merito a questi prodotti medicinali.
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic active hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
I pazienti affetti da disfunzioni epatiche preesistenti – quali l’epatite cronica attiva – presentano con maggiore frequenza la comparsa di alterazioni della funzionalità epatica, in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e pertanto devono essere sottoposti ad un attento controllo secondo la pratica clinica comunemente seguita.
If there is evidence of worsening liver disease in such patients, interruption or discontinuation of treatment must be considered.
Nei casi in cui compaiano segni che indicano un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione della terapia.
33 Renal disease:
Patologie renali:
For specific dosing information in patients with renal impairment, refer to the Summary of Product Characteristics (SPC) of the co-administered protease inhibitor.
Per ulteriori informazioni specifiche in merito alla posologia del farmaco nei pazienti affetti da insufficienza renale, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.
Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported in patients with advanced HIV-disease and/or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
PR interval prolongation: ritonavir has been shown to cause modest asymptomatic prolongation of the PR interval in some healthy adult subjects.
35 Prolungamento dell’intervallo PR: è stato osservato che in alcuni soggetti adulti sani ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR.
Norvir should be used with caution in such patients (see section 5.1).
In soggetti che assumevano ritonavir, sono stati descritti rari casi di blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado, in pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e con pre-esistenti anomalie del sistema di conduzione o in pazienti che assumevano farmaci già noti per determinare un prolungamento dell’intervallo PR (come verapamil o atazanavir) (vedere paragrafo 5.1).
The following Warnings and Precautions should be considered when ritonavir is used as a antiretroviral agent.
Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come agente antiretrovirale, devono essere prese in considerazioni le seguenti Avvertenze e Precauzioni.
When ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer at the 100 mg and 200 mg level it cannot be assumed that the following warnings and precautions will also apply.
Non si può suppore che le seguenti avvertenze e precauzioni siano valide anche quando ritonavir viene utilizzato al dosaggio di potenziatore farmacocinetico pari a 100mg ed a 200mg.
When ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer, full details on the warnings and precautions relevant to that particular PI must be considered, therefore the Summary of Product Characteristics, section 4.4, for the particular PI must be consulted to determine if the information below is applicable.
Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico, devono essere prese in considerazione tutte le informazioni dettagliate disponibili sulle avvertenze e precauzioni relative allo specifico inibitore della proteasi utilizzato e, di conseguenza, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.4, specifico di quell’inibitore della proteasi per stabilire se le informazioni contenute qui di seguito siano valide.
PDE5 inhibitors:
Inibitori PDE5:
Co-administration of ritonavir with these medicinal products is expected to substantially increase their concentrations and may result in associated adverse events such as hypotension and prolonged erection (see section 4.5).
È molto probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir e di questi medicinali possa causare un sostanziale aumento delle loro concentrazioni plasmatiche e possa essere associata alla comparsa di eventi avversi come ipotensione ed erezione prolungata (vedere paragrafo 4.5).
HMG-CoA reductase inhibitors:
Inibitori della HMG-CoA-riduttasi:
The HMG-CoA reductase inhibitors simvastatin and lovastatin are highly dependent on CYP3A for metabolism, thus concomitant use of ritonavir with simvastatin or lovastatin is not recommended due to an increased risk of myopathy including rhabdomyolysis.
Gli inibitori della HMG-CoA-riduttasi, simvastatina e lovastatina, presentano un metabolismo in larga misura dipendente dal CYP3A, pertanto l’uso concomitante di ritonavir, simvastatina o lovastatina è sconsigliato a causa di un aumento del rischio di insorgenza di miopatie compresa la rabdomiolisi.
When used with ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent, the lowest doses of atorvastatin or rosuvastatin should be administered.
Nei casi in cui siano impiegate in associazione a ritonavir a dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di antiretrovirale, è necessario somministrare il dosaggio più basso possibile di atorvastatina o rosuvastatina.
If treatment with an HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended (see section 4.5).
Nei casi in cui sia necessario intraprendere una terapia con inibitori dell’HMG-CoA -Reduttasi, si raccomanda l’utilizzo di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).
The increased digoxin levels may lessen over time (see section 4.5).
L’incremento dei livelli di digossina può attenuarsi nel tempo (vedere paragrafo 4.5).
In patients who are already taking digoxin when ritonavir is introduced, the digoxin dose should be reduced to one-half of the patients’ normal dose and patients need to be followed more closely than usual for several weeks after initiating co-administration of ritonavir and digoxin.
Nei pazienti già in terapia con la digossina nel momento in cui si inizia il trattamento con ritonavir, il dosaggio della digossina dovrebbe essere ridotto della metà rispetto a quello normalmente indicato per il paziente; inoltre il paziente stesso deve essere sottoposto ad controllo più ravvicinato e scrupoloso del normale per numerose settimane dopo l’inizio della co-somministrazione di digossina e ritonavir.
34 In patients who are already taking ritonavir when digoxin is introduced, digoxin should be introduced more gradually than usual.
Nei pazienti già in terapia con ritonavir nel momento in cui si inizia il trattamento con digossina, la digossina dovrebbe essere iniziata con uno schema di dosaggio più graduale del solito.Durante questo periodo, i livelli di digossinemia devono essere controllati più frequentemente del solito, con
Digoxin levels should be monitored more intensively than usual during this period, with dose adjustments made, as necessary, based on clinical, electrocardiographic and digoxin level findings.
36 aggiustamenti di dose se resi necessari dal quadro clinico, elettrocardiografico e dai dosaggi della digossinemia.
Concomitant use of ritonavir and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing’s syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
L’impiego contemporaneo di ritonavir e fluticasone o degli altri glicocorticoidi che vengono metabolizzati dal CYP3A4 è sconsigliato a meno che i benefici potenziali derivanti dalla terapia non risultino superiori al rischio di effetti sistemici provocati dai corticosteroidi, tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
Adverse events of nausea, dizziness, hypotension and syncope have been observed in single dose interaction studies in healthy volunteers (see section 4.5)
In studi di interazione a dose singola eseguiti su volontari sani si sono osservati vari effetti indesiderati come la nausea, il senso di barcollamento e di instabilità, l’ipotensione e la sincope (vedere paragrafo 4.5)
The interaction profiles of HIV-protease inhibitors, co-administered with low dose ritonavir, are dependant on the specific co-administered protease inhibitor.
I profili di interazione degli inibitori della Proteasi HIV, somministrati in associazione a ritonavir a basse dosi dipendendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato.
Higher doses of ritonavir have been shown to be associated with an increased incidence of adverse events.
È stato dimostrato che dosi più elevate di ritonavir risultano associate ad un’aumentata incidenza di effetti indesiderati.
Co-administration of saquinavir and ritonavir has led to severe adverse events, mainly diabetic ketoacidosis and liver disorders, especially in patients with pre-existing liver disease.
La co-somministrazione di saquinavir e ritonavir ha dato luogo alla comparsa di gravi effetti indesiderati, soprattutto chetoacidosi diabetica e disturbi epatici, specialmente nei pazienti affetti da epatopatia pre-esistente.
Saquinavir/ritonavir should not be given together with rifampicin, due to the risk of severe hepatotoxicity (presenting as increased hepatic transaminases) if the three medicines are given together (see section 4.5).
Saquinavir/ritonavir non devono essere somministrati contemporaneamente con rifampicina, a causa del rischio di grave epatossicità (che si manifesta con un incremento delle transaminasi epatiche) se i tre farmaci vengono assunti insieme (vedere paragrafo 4.5).
Extra vigilance is warranted in patients with chronic hepatitis B or hepatitis C co-infection, as these patients have an increased risk of hepatotoxicity.
Nei pazienti affetti da epatite cronica B o C è necessaria un controllo più attento in quanto questi pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di epatotossicità.
The use of higher ritonavir doses might alter the safety profile of the combination and therefore is not recommended.
L’uso di dosi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza della combinazione ed è pertanto sconsigliato.
The use of higher ritonavir doses might alter the safety profile of atazanavir (cardiac effects, hyperbilirubinemia) and therefore is not recommended.
L’uso di dosi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) ed è pertanto sconsigliato.
35 Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent
37 Ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale