qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The recombinant enzyme acts in the same way as the natural carboxypeptidase G2.
Il glucarpidase contenuto in Voraxaze viene prodotto mediante un metodo noto come ‘ tecnologia del DNA ricombinante’, a partire da un batterio a cui è stato trasferito un gene (DNA) che lo rende in
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. grado di produrre l’ enzima medesimo.
The studies in human involved a total of 222 patients in two main studies.
I due studi clinici più importanti hanno coinvolto un totale di 222 pazienti.
Voraxaze was not compared to another treatment.
Voraxaze non è stato confrontato con un altro trattamento.
All patients received the medicine as part of a compassionate use programme: the doctor requested Voraxaze from the manufacturer as soon as they encountered a patient with methotrexate toxicities who could possibly benefit from the medicine.
Tutti i pazienti hanno ricevuto il farmaco all’ interno di un programma di uso compassionevole, nell' ambito del quale il medico responsabile richiedeva Voraxaze al produttore non appena veniva identificato un paziente con tossicità da methotrexate che poteva trarre un potenziale beneficio dal farmaco.
The main measure of effectiveness was the reduction in blood levels of methotrexate.
La principale misura di efficacia era la riduzione dei livelli di methotrexate nel sangue.
The application was at day 180 when the company withdrew.
La ditta ha ritirato la domanda, quando questa si trovava al giorno 180.
After the CHMP had assessed the responses from the company to a list of questions, there were still some unresolved issues outstanding.
Dopo che il CHMP aveva valutato le risposte della ditta a un elenco di domande, vi erano ancora importanti questioni non risolte.
Following the CHMP’ s opinion, it usually takes around two months for the European Commission to grant a licence.
Dopo il parere del CHMP, occorrono generalmente circa 2 mesi prima che la Commissione europea rilasci l’ autorizzazione.
Based on the review of the data and the company’ s response to the CHMP list of questions at the time of the withdrawal, the CHMP had some concerns and was of the provisional opinion that Voraxaze could not have been approved for the adjunctive treatment of patients experiencing or at risk of methotrexate toxicity.
In base all’ esame dei dati presentati e delle risposte della ditta all’ elenco di domande del CHMP al momento del ritiro della domanda, il CHMP aveva delle perplessità ed era provvisoriamente del parere che Voraxaze non poteva essere approvato per il trattamento aggiuntivo dei pazienti con tossicità da methotrexate o a rischio di svilupparle.
What were the main concerns of the CHMP?
Quali erano le principali perplessità del CHMP?
The main concerns of the CHMP were related to the manufacture of Voraxaze.
Le principali perplessità del CHMP erano correlate alla produzione di Voraxaze.
The production of the medicine had moved from the factory that made the medicine used in the studies, to another factory that was to make the commercial product.
La produzione del medicinale era stata trasferita da uno stabilimento che produceva il farmaco per l’ utilizzo nell' ambito degli studi clinici, a un altro stabilimento destinato alla produzione del prodotto commerciale.
The Committee had concerns that this move was not yet fully organised, especially with regards to the way the production would be controlled (validation), and that the consequences of the move on the product’ s purity were not been fully understood.
Il comitato temeva che tale spostamento non fosse stato ancora completamente organizzato, specialmente per quanto riguarda il modo in cui la produzione sarebbe stata controllata (validazione), e che le sue conseguenze sulla purezza del prodotto non fossero state del tutto comprese.
The Committee also had some concern regarding the use of Voraxaze with folinic acid.
Il Comitato ha altresì espresso alcune perplessità sull’ uso di Voraxaze con l’ acido folinico.
Folinic acid can also be broken down in the body by Voraxaze, and further studies should be carried out to look at the consequences of this when managing patients with methotrexate toxicities.
L’ acido folinico può anch’ esso essere scisso da Voraxaze all’ interno del corpo, e ulteriori studi dovrebbero essere condotti per valutare le conseguenze di un simile effetto nell’ ambito del trattamento dei pazienti con tossicità da methotrexate.
What were the reasons given by the company to withdraw the application?
Quali sono stati i motivi esposti dalla ditta per il ritiro della domanda?
The letter from the company notifying the EMEA of the withdrawal of the application is available here.
La lettera con cui la ditta comunica all’ EMEA il ritiro della domanda è disponibile qui:
What are the consequences of the withdrawal for patients undergoing clinical trials / compassionate use programmes with Voraxaze?
Quali sono le conseguenze del ritiro per i pazienti inclusi in studi clinici/ programmi di uso compassionevole con Voraxaze?
The company informed the CHMP that there are no consequences for patients currently included in the clinical trials of Voraxaze.
La ditta ha informato il CHMP che non ci sono conseguenze per i pazienti attualmente inclusi negli studi clinici con Voraxaze.
The company also plans to continue their compassionate use programme.
La ditta è altresì intenzionata a continuare il programma di uso compassionevole intrapreso.
If you are in a clinical trial or compassionate use programme and need more information about your treatment, contact the doctor who is giving it to you.
Se Lei è inserito/ a in uno studio clinico o in un programma di uso compassionevole e ha bisogno di maggiori informazioni sul suo trattamento, si rivolga al medico che la sta trattando.
This document is a summary of the European Public Assessment Report (EPAR).
Il presente documento è la sintesi di una relazione pubblica europea di valutazione (EPAR).
If you need more information about your medical condition or your treatment, read the Package Leaflet (also part of the EPAR) or contact your doctor or pharmacist.
Per maggiori informazioni riguardanti le proprie affezioni mediche o questa terapia, si prega di leggere il foglietto illustrativo (accluso all’ EPAR) oppure di consultare il proprio medico curante o il farmacista.
What is Wilzin?
Che cos’ è Wilzin?
Wilzin are blue capsules (25 mg) or orange capsules (50 mg) containing the active ingredient zinc acetate dihydrate.
Wilzin viene fornito sotto forma di capsule blu (25 mg) o arancione (50 mg) contenenti il principio attivo zinco acetato diidrato.
What is Wilzin used for?
Per che cosa si usa Wilzin?
Wilzin is used to treat Wilson’ s disease.
Wilzin è utilizzato per il trattamento del morbo di Wilson, una malattia ereditaria rara.
Wilson's disease is a rare inherited disorder where the patients lack an enzyme needed to eliminate the copper contained in food, and they have too much copper in the body.
I pazienti affetti dal morbo di Wilson sono privi di un enzima necessario per eliminare il rame contenuto nel cibo e quindi accumulano una quantità eccessiva di questa sostanza nell’ organismo.
The copper accumulates first in the liver, then in other organs such as the eye and the brain.
Il rame si accumula dapprima nel fegato e successivamente in altri organi come l’ occhio e il cervello.
This causes a variety of effects, including liver disease and damage to the nervous system.
Ciò produce una serie di effetti, tra cui malattie epatiche e danni al sistema nervoso.
Wilzin was designated an orphan medicinal product on 31 July 2001 for the treatment of Wilson’ s disease.
Il 31 luglio 2001 Wilzin è stato designato medicinale orfano per il trattamento del morbo di Wilson.
How is Wilzin used?
Come si usa Wilzin?
Wilzin treatment should be started by a doctor who has experience in the treatment of Wilson’ s disease.
La terapia con Wilzin deve essere istituita da un medico esperto nel trattamento del morbo di Wilson.
The usual dose for adults is 50 mg 3 times daily with a maximum dose of 50 mg 5 times daily.
La dose consueta per gli adulti è 50 mg tre volte al giorno con una dose massima di 50 mg cinque volte al giorno.
A reduced dose is used for children – please see the Package Leaflet.
Nei bambini la dose è ridotta – si prega di consultare il foglietto illustrativo.
Wilzin should be taken on an empty stomach, at least 1 hour before or 2-3 hours after meals.
Wilzin va assunto a stomaco vuoto, almeno un’ ora prima o 2-3 ore dopo i pasti.
Wilzin is a long-term treatment.
Witzin è una terapia di lungo termine.
When starting treatment in patients who already have symptoms of the disease, it is important to also use another type of treatment (known as a chelating agent) because Wilzin takes some time to start working.
Inizialmente è importante che i pazienti che già presentano i sintomi della malattia si sottopongano anche a un’ altra terapia (con un agente chelante), perché Wilzin comincia a dare benefici soltanto a distanza di tempo.
How does Wilzin work?
Come agisce Wilzin?
The active ingredient in Wilzin is the zinc cation (positively charged zinc), which blocks the absorption of copper from the diet.
Il principio attivo di Wilzin è il catione di zinco (zinco con carica positiva), che blocca l’ assorbimento del rame contenuto negli alimenti.
Wilzin causes the production of metallothionein (a protein) that binds to copper and prevents its transfer into the blood.
Wilzin induce la produzione di metallotioneina, una proteina che lega il rame prevenendone il trasferimento nel sangue.
The bound copper is then passed out of the body in stools.
Il rame legato viene quindi eliminato nelle feci.
The reduction in the amount of copper in the body improves the symptoms of the disease.
La riduzione della quantità di rame nell’ organismo migliora i sintomi della malattia.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
La maggior parte di tali pazienti ha assunto il medicinale nell’ ambito di uno studio “ non controllato”, nel quale cioè Wilzin non è stato paragonato ad alcun placebo (trattamento fittizio) o a medicinali già usati per la cura di 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged How has Wilzin been studied?
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged questa malattia.
Most patients received it as part of a ‘ uncontrolled’ study:
Il principale indice di efficacia del medicinale era un adeguato controllo dei livelli di rame nei pazienti.
What benefit has Wilzin shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato Wilzin nel corso degli studi?
Wilzin was shown to be effective in significantly reducing copper absorption and reducing the amount of copper in the body.
Wilzin è risultato efficace nel ridurre in maniera significativa l’ assorbimento di rame e la quantità di rame nell’ organismo.
In the main study, 91% of patients had adequate control of their copper levels within the first year of treatment with Wilzin.
Nel principale studio condotto il 91% dei pazienti ha raggiunto un controllo adeguato dei livelli di rame nell’ organismo entro il primo anno di trattamento.
What is the risk associated with Wilzin?
Quali sono i rischi associati a Wilzin?
The most common side effect is gastric irritation.
L’ effetto collaterale più comune è l’ irritazione gastrica.
This is usually worst with the first morning dose and disappears after the first few days of treatment.
Questa è generalmente peggiore dopo la prima dose del mattino e scompare dopo i primi giorni di terapia.
Delaying the first dose to midmorning or taking the dose with a little protein-containing food (e. g. meat) may help.
Tale effetto può essere alleviato ritardando la prima dose a metà mattina o assumendo la dose con una piccola quantità di alimenti contenenti proteine (per esempio, carne).
Other side effects include increases in certain blood enzymes.
Tra gli altri effetti indesiderati è stato segnalato un aumento di taluni enzimi ematici.
For the full description of the side effects reported with Wilzin, please see the Package Leaflet.
Per la lista completa degli effetti indesiderati rilevati con Wilzin, si rimanda al foglietto illustrativo.
Wilzin should not be given to patients who are allergic to zinc.
Wilzin non deve essere somministrato ai pazienti allergici allo zinco.
Why has Wilzin been approved?
Perché è stato approvato Wilzin?
As Wilson’ s disease is a fatal disease, and the medicines that are already used for the disease have side effects, the Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) decided that Wilzin’ s benefits are greater than its risks and recommended Marketing Authorisation.
Poiché il morbo di Wilson è una malattia letale e i medicinali già utilizzati per il trattamento possiedono effetti collaterali, il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di Wilzin sono superiori ai rischi e ha quindi raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per questo medicinale.
Other information about Wilzin:
Altre informazioni:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Wilzin to Orphan Europe SARL, on 13 October 2004.
Il 13 ottobre 2004 la Commissione europea ha rilasciato alla Orphan Europe SARL un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Wilzin, valida in tutta l’ Unione europea.
See http: / /pharmacos. eudra. org/ F2/ register/ o050. htm for the Orphan designation for Wilzin.
http: / /pharmacos. eudra. org/ F2/ register/ o050. htm.
The full EPAR for Wilzin can be found here.
Per la versione completa della valutazione (EPAR) di Wilzin, cliccare qui.
Invented name Name
Nome di fantasia Denominazione
Hard capsule Hard capsule
250 capsule
Bottle (HDPE) Bottle (HDPE)
Flacone (HDPE)
250 capsules 250 capsules
250 capsule
Wilzin 25 mg hard capsules
Wilzin 25 mg capsule rigide
Each hard capsule contains 25 mg of zinc (corresponding to 83.92 mg of zinc acetate dihydrate).
Ciascuna capsula rigida contiene 25 mg di zinco (corrispondenti a 83,92 mg of zinco acetato diidrato).
For excipients, see section 6.1.
Per gli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Size 1 hard capsule with aqua blue opaque cap and body, imprinted "93-376”.
Capsula rigida Capsula rigida, Dimensione 1, con calotta e corpo opaco blu acqua, con impresso "93-376”.
Treatment of Wilson’ s disease.
Trattamento del morbo di Wilson.
Wilzin treatment should be initiated under the supervision of a physician experienced in the treatment of Wilson’ s disease (see section 4.4).
Il trattamento con Wilzin deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento del morbo di Wilson (vedere paragrafo 4.4).
Wilzin is a life-long therapy.
Wilzin è una terapia permanente.
There is no difference in dosage between symptomatic and presymptomatic patients.
Non esistono differenze nella posologia fra pazienti sintomatici e presintomatici.
Wilzin is available in hard capsules of 25 mg or 50 mg.
Wilzin è disponibile in capsule rigide da 25 mg o 50 mg.
The usual dosage is 50 mg 3 times daily with a maximum dose of 50 mg 5 times daily. • Children and adolescents:
La dose consueta è di 50 mg 3 volte al giorno, con una dose massima di 50 mg 5 volte al giorno. • Bambini e adolescenti:
Data are very limited in children under 6 years but since the disease is fully penetrant, prophylactic treatment should be considered as early as possible.
I dati sono molto limitati nei bambini al di sotto dei 6 anni d’ età, ma dato che la patologia è totalmente penetrante, il trattamento profilattico va preso in considerazione il prima possibile.
The recommended dosage is as follows:
La posologia consigliata è la seguente:
- from 1 to 6 years:
- da 1 a 6 anni:
25 mg twice daily
25 mg due volte al giorno
- from 6 to 16 years if bodyweight under 57 kg:
- da 6 a 16 anni se il peso corporeo è inferiore a 57 kg:
25 mg three times daily
25 mg tre volte al giorno
- from 16 years or if bodyweight above 57 kg:
- da 16 anni in su o se il peso corporeo è superiore a 57 kg:
50 mg three times daily.
50 mg tre volte al giorno.
• Pregnant women:
• Donne in gravidanza:
A dosage of 25 mg 3 times daily is usually effective but the dosage should be adjusted to copper levels (see section 4.4 and section 4.6).
Una dose di 25 mg 3 volte al giorno è in genere efficace, ma la dose va regolata secondo i livelli di rame (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6).
In all cases, dosage should be adjusted according to therapeutic monitoring (see section 4.4.).
In tutti i casi, la posologia va regolata in base al monitoraggio della terapia (vedere paragrafo 4.4.).
Wilzin must be taken on an empty stomach, at least 1 hour before or 2-3 hours after meals.
Wilzin deve essere assunto a stomaco vuoto, almeno 1 ora prima o 2-3 ore dopo i pasti.
In case of gastric intolerance, often occurring with the morning dose, this dose may be delayed to mid-morning, between breakfast and lunch.
In caso di intolleranza gastrica, che insorge spesso con la dose mattutina, questa dose può essere ritardata a metà mattina, fra la prima colazione e il pranzo.
It is also possible to take Wilzin with a little protein, such as meat (see section 4.5).
È inoltre possibile assumere Wilzin con delle proteine, ad esempio con della carne (vedere paragrafo 4.5).
In children who are unable to swallow capsules, these should be opened and their content suspended in a little water (possibly sugar or syrup flavoured water).
Nei bambini che non sono in grado di ingerire le capsule, queste vanno aperte e il loro contenuto aggiunto ad un po’ d’ acqua (possibilmente acqua aromatizzata con zucchero o sciroppo).
When switching a patient on chelating treatment to Wilzin for maintenance therapy, the chelating treatment should be maintained and co-administered for 2 to 3 weeks since this is the time it takes for 2 the zinc treatment to induce maximum metallothionein induction and full blockade of copper absorption.
2 Quando si trasferisce un paziente trattato con la terapia chelante a Wilzin per la terapia di mantenimento, la terapia chelante va mantenuta e somministrata contemporaneamente per 2-3 settimane, in quanto questo è il tempo necessario affinché la terapia con zinco induca la massima induzione di metallotioneina e il blocco totale dell’ assorbimento di rame.
The administration of the chelating treatment and Wilzin should be separated by at least 1 hour.
La somministrazione della terapia chelante e di Wilzin devono essere separate da almeno un’ ora.
Zinc acetate dihydrate is not recommended for the initial therapy of symptomatic patients because of its slow onset of action.
Lo zinco acetato diidrato è sconsigliato per la terapia iniziale dei pazienti sintomatici a causa della sua lenta insorgenza d’ azione.
Symptomatic patients must be initially treated with a chelating agent; once copper levels are below toxic thresholds and patients are clinically stable, maintenance treatment with Wilzin can be considered.
Inizialmente i pazienti sintomatici devono essere trattati con un agente chelante; quando i livelli di rame sono inferiori al valore soglia tossico e i pazienti sono clinicamente stabili, si può prendere in considerazione il trattamento di mantenimento con Wilzin.
Nevertheless, while awaiting zinc induced duodenal metallothionein production and consequential effective inhibition of copper absorption, zinc acetate dehydrate could be administered initially in symptomatic patients in combination with a chelating agent.
Ciononostante, mentre si attende la produzione duodenale di metallotioneina indotta dallo zinco e la successiva inibizione effettiva dell’ assorbimento di rame, lo zinco acetato diidrato potrebbe essere somministrato inizialmente nei pazienti sintomatici in associazione con un agente chelante.
Although rare, clinical deterioration may occur at the beginning of the treatment, as has also been reported with chelating agents.
Sebbene raro, un deterioramento clinico può verificarsi all’ inizio della terapia, come è stato anche riferito con gli agenti chelanti.
Whether this is related to mobilisation of copper stores or to natural history of the disease remains unclear.
Non è chiaro se ciò sia correlato alla mobilizzazione delle riserve di rame o al decorso naturale della patologia.
A change of therapy is recommended in this situation.
In questo caso si consiglia il cambiamento della terapia.
Caution should be exercised when switching patients with portal hypertension from a chelating agent to Wilzin, when such patients are doing well and the treatment is tolerated.
Il passaggio di pazienti con ipertensione portale dal trattamento con un agente chelante a quello con Wilzin deve essere effettuato con cautela, quando questi pazienti stanno bene e il trattamento è tollerato.
Two patients of a series of 16 died from hepatic decompensation and advanced portal hypertension after being changed from penicillamine to zinc therapy.
Due pazienti di una serie di 16 sono morti per scompenso epatico e avanzata ipertensione portale dopo il passaggio dalla penicillamina alla terapia con zinco.
Therapeutic monitoring The aim of the treatment is to maintain the plasma free copper (also known as non-ceruloplasmin plasma copper) below 250 microgram/ l (normal:
Monitoraggio della terapia Lo scopo della terapia è di mantenere il rame libero nel plasma (chiamato anche rame plasmatico non legato alla cerulosplasmina) al di sotto dei 250 microgrammi/ l (normale:
100-150 microgram/ l) and the urinary copper excretion below 125 microgram/ 24 h (normal: < 50 microgram/ 24 h).
100-150 microgrammi/ l) e l’ escrezione urinaria di rame al di sotto di 125 microgrammi/ 24 ore (normale: < 50 microgrammi/ 24 ore).
The non-ceruloplasmin plasma copper is calculated by subtracting the ceruloplasmin-bound copper from the total plasma copper, given that each milligram of ceruloplasmin contains 3 micrograms of copper.
Il rame plasmatico non legato alla ceruloplasmina viene calcolato sottraendo il rame legato alla ceruloplasmina dal rame plasmatico totale, posto che ciascun milligrammo di ceruloplasmina contiene 3 microgrammi di rame.
The urinary excretion of copper is an accurate reflection of body loading with excess copper only when patients are not on chelation therapy.
L’ escrezione urinaria di rame riflette accuratamente il carico corporeo di eccesso di rame solo quando i pazienti non ricevono terapia chelante.
Urinary copper levels are usually increased with chelation therapy such as penicillamine or trientine.
I livelli di rame urinario aumentano in genere con la terapia chelante, come quella con penicillamina o trientina.
The level of hepatic copper cannot be used to manage therapy since it does not differentiate between potentially toxic free copper and metallothionein bound copper.
Il tasso di rame epatico non può essere utilizzato per gestire la terapia perché non distingue fra il rame libero potenzialmente tossico e il rame legato alla metallotioneina.
In treated patients, assays of urinary and/ or plasma zinc may be a useful measure of treatment compliance.
Nei pazienti trattati, le analisi dello zinco urinario e/ o plasmatico possono indicare in modo utile la compliance con il trattamento.
Values of urinary zinc above 2 mg/ 24 h and of plasma zinc above 1250 microgram/ l generally indicate adequate compliance.
Livelli di zinco urinario al di sopra di 2 mg/ 24 ore e di zinco plasmatico al di sopra di 1.250 microgrammi/ l indicano in genere una compliance adeguata.
Like with all anti-copper agents overtreatment carries the risk of copper deficiency, which is especially harmful for children and pregnant women since copper is required for proper growth and mental development.
Come con tutti gli agenti anti-rame, il trattamento eccessivo comporta il rischio di carenza di rame, che è particolarmente dannoso per i bambini e le donne in gravidanza, perché il rame è necessario per una corretta crescita e un adeguato sviluppo mentale.
40 – 50 microgram/ 24 h).
In questi gruppi di pazienti, i livelli di rame urinario vanno tenuti leggermente al di sopra del limite superiore del range normale o nel range normale alto (cioè 40 – 50 microgrammi/ 24 ore).
Laboratory follow-up including haematological surveillance and lipoproteins determination should also be performed in order to detect early manifestations of copper deficiency, such as anaemia and/ or leukopenia resulting from bone marrow depression, and decrease in HDL cholesterol and HDL/ total cholesterol ratio.
Si devono anche eseguire esami di laboratorio di follow-up, tra cui la sorveglianza ematologica e la determinazione delle lipoproteine al fine di rilevare le manifestazioni iniziali di carenza di rame, come anemia e/ o leucopenia causate dalla depressione del midollo osseo, e riduzione del colesterolo HDL e del rapporto colesterolo HDL/ colesterolo totale.
3 In case of gastric intolerance, often occurring with the morning dose, this dose may be delayed to mid- morning, between breakfast and lunch.
3 In caso di intolleranza gastrica, che si verifica spesso con la dose mattutina, questa dose può essere ritardata a metà mattina, fra la prima colazione e il pranzo.
It is also possible to take Wilzin with a little protein, such as meat (see section 4.5).
È anche possibile assumere Wilzin con delle proteine, ad esempio con della carne (vedere paragrafo 4.5).
Other anti-copper agents Pharmacodynamic studies were conducted in Wilson’ s disease patients on the combination of Wilzin (50 mg three times daily) with ascorbic acid (1 g once daily), penicillamine (250 mg four times daily), and trientine (250 mg four times daily).
Altri agenti anti-rame Studi farmacodinamici sono stati condotti nei pazienti affetti dal morbo di Wilson trattati con l’ associazione di Wilzin (50 mg tre volte al giorno) e acido ascorbico (1 g una volta al giorno), penicillamina (250 mg quattro volte al giorno) e trientina (250 mg quattro volte al giorno).
They showed no significant overall effect on copper balance although mild interaction of zinc with chelators (penicillamine and trientine) could be detected with decreased faecal but increased urinary copper excretion as compared with zinc alone.
Questi non hanno dimostrato un effetto complessivo significativo sull’ equilibrio del rame, sebbene sia stato possibile rilevare una leggera interazione dello zinco con gli agenti chelanti (penicillamina e trientina) con minore escrezione di rame fecale, ma maggiore escrezione di rame urinario, rispetto allo zinco da solo.
This is probably due to some extent of complexion of zinc by the chelator, thus reducing the effect of both active substances.
Ciò è probabilmente dovuto ad un certo grado di complessamento dello zinco da parte del chelante, che riduce in tal modo l’ effetto di entrambi i principi attivi.
When switching a patient on chelating treatment to Wilzin for maintenance therapy, the chelating treatment should be maintained and co-administered for 2 to 3 weeks since this is the time it takes for the zinc treatment to induce maximum metallothionein induction and full blockade of copper absorption.
Quando in un paziente si passa dal trattamento chelante a quello con Wilzin per la terapia di mantenimento, il trattamento chelante va mantenuto e somministrato contemporaneamente per 2-3 settimane, perché questo è il tempo necessario affinché il trattamento con lo zinco induca la massima induzione di metallotioneina e il blocco totale dell’ assorbimento di zinco.
The administration of the chelating treatment and Wilzin should be separated by at least 1 hour.
La somministrazione della terapia chelante e di Wilzin vanno separate di almeno un’ ora.
Other medicinal products The absorption of zinc may be reduced by iron and calcium supplements, tetracyclines and phosphorus-containing compounds, while zinc may reduce the absorption of iron, tetracyclines, fluoroquinolones.
Altri prodotti medicinali L’ assorbimento dello zinco può essere ridotto da integratori di ferro e calcio, tetracicline e composti contenenti fosforo, mentre lo zinco può ridurre l’ assorbimento di ferro, tetracicline e fluorochinoloni.
Food Studies of the co-administration of zinc with food performed in healthy volunteers showed that the absorption of zinc was significantly delayed by many foods (including bread, hard boiled eggs, coffee and milk).
Cibo Gli studi sulla somministrazione concomitante dello zinco con gli alimenti effettuati in volontari sani hanno dimostrato che l’ assorbimento dello zinco veniva significativamente ritardato da molti alimenti (inclusi pane, uova sode, caffè e latte).
Substances in food, especially phytates and fibres, bind zinc and prevent it from entering the intestinal cells.
Alcune sostanze negli alimenti, particolarmente fitati e fibre, legano lo zinco e ne prevengono l’ ingresso nelle cellule intestinali.
However, protein appears to interfere the least.
L’ interferenza delle proteine risulta la minore.
Data on a limited number of exposed pregnancies in patients with Wilson’ s disease give no indication of harmful effects of zinc on embryo/ foetus and mother.
I dati su un numero limitato di gravidanze esposte in pazienti affette dal morbo di Wilson non hanno fornito alcuna indicazione di effetti nocivi dello zinco sull’ embrione/ feto e sulla madre.
Five miscarriages and 2 birth defects (microcephaly and correctable heart defect) were reported in 42 pregnancies.
Cinque aborti spontanei e 2 difetti congeniti (microcefalo e difetto cardiaco correggibile) sono stati riferiti in 42 gravidanze.
Animal studies conducted with different zinc salts do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Gli studi animali condotti con diversi sali di zinco non indicano effetti dannosi diretti o indiretti relativamente a gravidanza, sviluppo embrionale/ fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
It is extremely important that pregnant Wilson’ s disease patients continue their therapy during pregnancy.
È estremamente importante che le pazienti incinte affette dal morbo di Wilson continuino la terapia durante la gravidanza.
Which treatment should be used, zinc or chelating agent should be decided by the physician.
Il tipo di trattamento, zinco o agente chelante, va deciso dal medico.
Dose adjustments to guarantee that the foetus will not become copper deficient must be done and close monitoring of the patient is mandatory (see section 4.4).
Devono essere effettuati aggiustamenti della dose per garantire che il feto non sia affetto da carenza di rame e un attento monitoraggio del paziente è essenziale (vedere paragrafo 4.4).
Zinc is excreted in human breast milk and zinc-induced copper deficiency in the breast-fed baby may occur.
Lo zinco viene escreto nel latte materno umano e può verificarsi carenza del rame indotta dallo zinco nel bambino allattato al seno.
Therefore, breast-feeding should be avoided during Wilzin therapy.
Perciò l’ allattamento dovrebbe essere evitato durante la terapia con Wilzin.
Clinical experience of more than 1 000 patient-years with zinc (more than 500 with zinc acetate dihydrate) as well as post-marketing surveillance with zinc acetate dihydrate of more than 1 000 patient-years showed that the most common undesirable effect is gastric irritation.
L’ esperienza clinica di oltre 1.000 pazienti-anni con lo zinco (oltre 500 con zinco acetato diidrato) e la sorveglianza-marketing con zinco acetato diidratodi oltre 1.000 pazienti-anni hanno dimostrato che l’ effetto indesiderato più comune è l’ irritazione gastrica.
This is usually worst with the first morning dose and disappears after the first days of treatment.
Questa è generalmente peggiore con la prima dose del mattino e scompare dopo i primi giorni di terapia.
Delaying the first dose to mid-morning or taking the dose with a little protein may usually relieve the symptoms.
Ritardando la prima dose a metà mattina o assumendo la dose con delle proteine può in genere alleviare i sintomi.
Reported adverse reactions are listed below, by system organ class and by frequency.
Le reazioni avverse riferite sono elencate sotto per classe sistemico organica e per frequenza.
Frequencies are defined as: very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10) and uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100):
La frequenza è definita come: molto comune (> 1/ 10), comune (> 1/ 100, < 1/10) e non comune (> 1/ 1,000, < 1/ 100):
Blood and lymphatic system disorders Gastrointestinal disorders Laboratory investigations
Alterazioni dell’ apparato gastrointestinale
uncommon: common: common:
comune:
sideroblastic anaemia; leukopenia gastric irritation blood amylase, lipase and alkaline phosphatase increased
amilasi ematica, lipasi e fosfatasi alcalina aumentate
Anaemia may be micro-, normo- or macrocytic and is often associated with leukopenia.
L’ anemia può essere micro-, normo- o macrocitica ed è spesso associata alla leucopenia.
Bone marrow examination usually reveals characteristic "ringed sideroblasts" (i. e. developing red blood cells containing iron-engorged paranuclear mitochondria).
L’ esame del midollo osseo rivela in genere caratteristici “ sideroblasti ad anello” (cioè sviluppo di globuli rossi contenenti mitocondri paranucleari con sovraccarico di ferro).
They may be early manifestations of copper deficiency and may recover rapidly following reduction of zinc dosage.
Queste possono essere manifestazioni iniziali di carenza di rame e possono scomparire rapidamente dopo la riduzione della dose di zinco.
However, they must be distinguished from haemolytic anaemia which commonly occurs where there is elevated serum free copper in uncontrolled Wilson’ s disease.
Devono essere tuttavia distinti dall’ anemia emolitica che si verifica comunemente quando è presente elevato rame libero sierico nel morbo di Wilson non controllato.
Elevations of serum alkaline phosphatase, amylase and lipase may occur after a few weeks of treatment, with levels usually returning to high normal within the first one or two years of treatment.
Livelli elevati di fosfatasi alcalina, amilasi e lipasi sierica possono verificarsi dopo qualche settimana di trattamento, con livelli che ritornano in genere normali elevati entro il primo anno o i primi due anni di terapia.
Three cases of acute oral overdosage with zinc salts (sulphate or gluconate) have been reported in the literature.
Tre casi di sovradosaggio orale acuto con sali di zinco (solfato o gluconato) sono stati riferiti nella letteratura.
Death occurred in a 35 year-old woman on the fifth day after ingestion of 6 g of zinc (40 times the proposed therapeutic dose) and was attributed to renal failure and haemorrhagic pancreatitis with hyperglycaemic coma.
Una donna di 35 anni è morta al quinto giorno dopo l’ ingestione di 6 g di zinco (40 volte la dose terapeutica proposta); il decesso è stato attribuito ad insufficienza renale e pancreatite emorragica con coma iperglicemico.
The same dose did not produce any symptoms except for vomiting in an adolescent who was treated by whole-bowel irrigation.
La stessa dose non ha prodotto alcun sintomo eccetto il vomito in un adolescente che è stato trattato con irrigazione dell’ intero intestino.
Another adolescent who ingested 4 g of zinc had serum zinc level of about 50 mg/ l 5 hours later and only experienced severe nausea, vomiting and dizziness.
In un altro adolescente che ha ingerito 4 g di zinco il tasso di zinco sierico era di circa 50 mg/ l 5 ore dopo; il giovane ha avuto soltanto grave nausea, vomito e capogiri.
Treatment of overdose should be with gastric lavage or induced emesis as quickly as possible to remove unabsorbed zinc.
Il sovradosaggio dove la essere trattato con lavanda gastrica o l’ induzione di emesi il più rapidamente possibile per rimuovere lo zinco non assorbito.
Heavy metal chelation therapy should be considered if plasma zinc levels are markedly elevated (> 10 mg/ l).
La terapia chelante con metallo pesante va considerata se i livelli di zinco plasmatico sono nettamente elevati (> 10 mg/ l).
Pharmacotherapeutic group: various alimentary tract and metabolism product, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: prodotti vari dell’ apparato gastrointestinale e del metabolismo, codice ATC:
Wilson's disease (hepatolenticular degeneration) is an autosomal recessive metabolic defect in hepatic excretion of copper in the bile.
Il morbo di Wilson (degenerazione epatolenticolare) è un difetto metabolico autosomico recessivo nell’ escrezione epatica del rame nella bile.
Copper accumulation in the liver leads to hepatocellular injury and eventual cirrhosis.
L’ accumulo di rame nel fegato produce la lesione epatocellulare e l’ eventuale cirrosi.
When the liver capacity of storing copper is exceeded copper is released into the blood and is taken up in extra hepatic sites, such as the brain, resulting in motor disorders and
Quando la capacità di saturazione del rame da parte del fegato viene superata, il rame viene rilasciato nel sangue e viene assunto in siti extra epatici, come il cervello, con conseguenti disturbi motori e manifestazioni psichiatriche.
Patients may present clinically with predominantly hepatic, neurologic, or psychiatric symptoms.
I pazienti possono presentarsi clinicamente con sintomi predominantemente epatici, neurologici o psichiatrici.
The active moiety in zinc acetate dihydrate is zinc cation, which blocks the intestinal absorption of copper from the diet and the reabsorption of endogenously secreted copper.
La frazione attiva nello zinco acetato diidrato è il catione di zinco, che blocca l’ assorbimento intestinale del rame proveniente dagli alimenti e il riassorbimento del rame secreto a livello endogeno.
Zinc induces the production of metallothionein in the enterocyte, a protein that binds copper thereby preventing its transfer into the blood.
Lo zinco induce la produzione di metallotioneina nell’ enterocita; la metallotioneina è una proteina che lega il rame prevenendone il trasferimento nel sangue.
The bound copper is then eliminated in the stool following desquamation of the intestinal cells.
Il rame legato viene quindi eliminato nelle feci in seguito alla desquamazione delle cellule intestinali.
Pharmacodynamic investigations of copper metabolism in patients with Wilson’ s disease included determinations of net copper balance and radiolabelled copper uptake.
Studi farmacodinamici del metabolismo del rame in pazienti con morbo di Wilson comprendono determinazioni del bilancio netto del rame e la captazione del rame radiomarcato.
A daily regimen of 150 mg of Wilzin in three administrations was shown to be effective in significantly reducing copper absorption and inducing a negative copper balance.
Un regime giornaliero di 150 mg di Wilzin in tre somministrazioni si è dimostrato efficace nel ridurre in modo significativo l’ assorbimento del rame e nell’ indurre un bilancio del rame negativo.
Since the mechanism of action of zinc is an effect on copper uptake at the level of the intestinal cell, pharmacokinetic evaluations based on blood levels of zinc do not provide useful information on zinc bioavailability at the site of action.
Poiché il meccanismo d’ azione dello zinco consiste in un effetto sulla captazione del rame a livello della cellula intestinale, le valutazioni farmacocinetiche basate sui livelli ematici di zinco non forniscono informazioni utili sulla biodisponibilità dello zinco nel sito d’ azione.
Zinc is absorbed in the small intestine and its absorption kinetics suggest a tendency to saturation at increasing doses.
Lo zinco viene assorbito nell’ intestino tenue e la sua cinetica di assorbimento suggerisce una tendenza alla saturazione a dosi crescenti.
Fractional zinc absorption is negatively correlated with zinc intake.
L’ assorbimento dello zinco frazionato è correlato negativamente all’ assunzione di zinco.
It ranges from 30 to 60% with usual dietary intake (7-15 mg/ d) and decreases to 7% with pharmacological doses of 100 mg/ d.
Va da 30 a 60% con la consueta assunzione nell’ alimentazione (7-15 mg/ die) e scende a 7% con dosi farmacologiche di 100 mg/ die.
In the blood, about 80% of absorbed zinc is distributed to erythrocytes, with most of the remainder being bound to albumin and other plasma proteins.
Nel sangue, circa l’ 80% dello zinco assorbito viene distribuito agli eritrociti, con gran parte del resto legato all’ albumina e ad altre proteine plasmatiche.
The liver is the main storage for zinc and hepatic zinc levels are increased during maintenance therapy with zinc.
Il fegato è la riserva principale dello zinco e i livelli epatici di zinco sono più elavati durante la terapia di mantenimento con lo zinco.
The plasma elimination half-life of zinc in healthy subjects is around 1 hour after a dose of 45 mg.
L’ emivita di eliminazione plasmatica dello zinco nei soggetti sani è di circa un’ ora dopo una dose di 45 mg.
The elimination of zinc results primarily from faecal excretion with relatively little from urine and sweat.
L’ eliminazione dello zinco risulta principalmente dall’ escrezione fecale con relativamente scarsa eliminazione con le urine ed il sudore.
The faecal excretion is in the greatest part due to the passage of unabsorbed zinc but it is also due to endogenous intestinal secretion.
L’ escrezione fecale è in massima parte dovuta al passaggio dello zinco non assorbito ma è anche dovuta alla secrezione intestinale endogena.
Preclinical studies have been conducted with zinc acetate and with other zinc salts.
Sono stati condotti studi preclinici con acetato di zinco e con altri sali di zinco.
Pharmacological and toxicological data available showed large similarities between zinc salts and among animal species.
I dati farmacologici e tossicologici disponibili hanno dimostrato grandi similarità fra i sali di zinco e fra le specie animali.
The oral LD50 is approximately 300 mg zinc/ kg body weight (about 100 to 150 times the human therapeutic dose).
L’ LD50 è di circa 300 mg zinco/ kg di peso corporeo (circa 100-150 volte la dose terapeutica umana).
Repeat-dose toxicity studies have established that the NOEL (No Observed Effect Level) is about 95 mg zinc/ kg body weight (about 48 times the human therapeutic dose).
Gli studi di tossicità con dose ripetuta hanno stabilito che il NOEL (Livello di non effetto osservato) è circa 95 mg zinco/ kg di peso corporeo (circa 48 volte la dose terapeutica umana).
The weight of evidence, from in vitro and in vivo tests, suggests that zinc has no clinically relevant genotoxic activity.
Il peso dell’ evidenza, in base agli esami in vitro e in vivo, suggerisce che lo zinco non ha un’ attività genotossica clinicamente rilevante.
No conventional carcinogenicity study has been conducted with zinc acetate dihydrate.
Gli studi di tossicologia della riproduzione effettuati con sali di zinco diversi non hanno dimostrato alcuna evidenza clinicamente rilevante di embriotossicità, fetotossicità o teratogenicità.
6 6.
6 Non sono stati condotti studi convenzionali sulla cancerogenicità con zinco acetato diidrato.
Capsule content: maize starch magnesium stearate Capsule shell: gelatin titanium dioxide (E171) brilliant blue FCF (E133) Printing ink: black iron oxide (E172) shellac
Contenuto della capsula: amido di mais stearato di magnesio Involucro della capsula: gelatina diossido di titanio (E171) blu brillante FCF (E133) Inchiostro per la stampa: ossido di ferro nero (E172) gomma lacca (shellac)
Do not store above 25°C.
Non conservare a temperatura superiore ai 25ºC
White HDPE bottle which is equipped with a polypropylene and HDPE closure and contains a filler (cotton coil).
Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) bianco dotato di chiusura in polipropilene e HDPE e contenente un tampone di cotone di riempimento.
Wilzin 50 mg hard capsules
Wilzin 50 mg capsule rigide
Each hard capsule contains 50 mg of zinc (corresponding to 167.84 mg of zinc acetate dihydrate).
Ciascuna capsula rigida contiene 50 mg of zinco (corrispondenti a 167,84 mg di zinco acetato diidrato).
Size 1 hard capsule with orange opaque cap and body, imprinted "93-377”.
Capsula rigida Capsula rigida, Dimensione 1, con calotta e corpo arancioni opachi, con impresso "93-377”.
When switching a patient on chelating treatment to Wilzin for maintenance therapy, the chelating treatment should be maintained and co-administered for 2 to 3 weeks since this is the time it takes for 8 the zinc treatment to induce maximum metallothionein induction and full blockade of copper absorption.
9 Quando si trasferisce un paziente trattato con la terapia chelante a Wilzin per la terapia di mantenimento, la terapia chelante va mantenuta e somministrata contemporaneamente per 2-3 settimane, in quanto questo è il tempo necessario affinché la terapia con zinco induca la massima induzione di metallotioneina e il blocco totale dell’ assorbimento di rame.
In case of gastric intolerance, often occurring with the morning dose, this dose may be delayed to mid- morning, between breakfast and lunch.
10 In caso di intolleranza gastrica, che si verifica spesso con la dose mattutina, questa dose può essere ritardata a metà mattina, fra la prima colazione e il pranzo.
The capsule shell includes sunset yellow FCF (E110) which may cause allergic reactions.
L’ involucro della capsula include giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
11 Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
10 4.8 Undesirable effects
4.8 Effetti indesiderati
Wilson's disease (hepatolenticular degeneration) is an autosomal recessive metabolic defect in hepatic excretion of copper in the bile.
12 Il morbo di Wilson (degenerazione epatolenticolare) è un difetto metabolico autosomico recessivo nell’ escrezione epatica del rame nella bile.
When the liver capacity of storing copper is exceeded copper is released into the blood and is taken up in extra hepatic sites, such as the brain, resulting in motor disorders and psychiatric manifestations.
Quando la capacità di saturazione del rame da parte del fegato viene superata, il rame viene rilasciato nel sangue e viene assunto in siti extra epatici, come il cervello, con conseguenti disturbi motori e manifestazioni psichiatriche.
Zinc induces the 11 production of metallothionein in the enterocyte, a protein that binds copper thereby preventing its transfer into the blood.
Lo zinco induce la produzione di metallotioneina nell’ enterocita; la metallotioneina è una proteina che lega il rame prevenendone il trasferimento nel sangue.
Reproduction toxicology studies performed with different zinc salts showed no clinically relevant evidence of embryotoxicity, foetotoxicity or teratogenicity.
Gli studi di tossicologia della riproduzione effettuati con sali di zinco diversi non hanno dimostrato alcuna evidenza clinicamente rilevante di embriotossicità, fetotossicità o teratogenicità.
No conventional carcinogenicity study has been conducted with zinc acetate dihydrate.
Non sono stati condotti studi convenzionali sulla cancerogenicità con zinco acetato diidrato.
Capsule content: maize starch magnesium stearate Capsule shell: gelatin titanium dioxide (E171) sunset yellow FCF (E110) Printing ink: black iron oxide (E172)
Contenuto della capsula: amido di mais stearato di magnesio Involucro della capsula: gelatina diossido di titanio (E171) giallo tramonto FCF (E110) Inchiostro di stampa: ossido di ferro nero (E172) gomma lacca (shellac)
13 ANNEX II
15 ALLEGATO II
Orphan Europe SARL Immeuble "Le Wilson" 70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux France
Orphan Europe SARL Immeuble “ Le Wilson” 70 avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux – Francia
15 ANNEX III
17 ALLEGATO III
17 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND ON THE IMMEDIATE PACKAGING
19 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL’ IMBALLAGGIO ESTERNO E SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO
OUTER CARTON BOX AND BOTTLE LABEL (Wilzin 25 mg hard capsules)
ETICHETTA DELLA SCATOLA E DEL FLACONE (Wilzin 25 mg capsule rigide)
Wilzin 25 mg hard capsules Zinc acetate dihydrate
Wilzin 25 mg capsule rigide Zinco acetato diidrato
Each hard capsule contains 25 mg of zinc (corresponding to 83.92 mg of zinc acetate dihydrate)
Ciascuna capsula rigida contiene 25 mg of zinco (corrispondente a 83,92 mg of zinco acetato diidrato)