qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
AZARGA contains brinzolamide, a carbonic anhydrase inhibitor and, although administered topically, is absorbed systemically.
AZARGA contiene brinzolamide, un inibitore dell’anidrasi carbonica e, sebbene somministrato per via topica, viene assorbito a livello sistemico.
The potential for interactions must be considered in patients receiving AZARGA.
La possibilità di interazione deve essere considerata in pazienti in terapia con AZARGA.
The cytochrome P-450 isozymes responsible for metabolism of brinzolamide include CYP3A4 (main), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 and CYP2C9.
Gli isoenzimi del citocromo P-450 responsabili del metabolismo della brinzolamide includono CYP3A4 (il principale), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9.
It is expected that inhibitors of CYP3A4 such as ketoconazole, itraconazole, clotrimazole, ritonavir and troleandomycin will inhibit the metabolism of brinzolamide by CYP3A4.
Si prevede che gli inibitori di CYP3A4 come chetoconazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e troleandomicina possano inibire il metabolismo della brinzolamide attraverso CYP3A4.
Caution is advised if CYP3A 4 inhibitors are given concomitantly.
E’ necessario prestare attenzione se si usano contemporaneamente gli inibitori CYP3A4.
However, accumulation of brinzolamide is unlikely as renal elimination is the major route.
Tuttavia, dato che l’eliminazione avviene principalmente per la via renale, l’accumulo di brinzolamide è poco probabile.
Brinzolamide is not an inhibitor of cytochrome P-450 isozymes.
La brinzolamide non è un inibitore degli isoenzimi del citocromo P-450.
4 There is a potential for additive effects resulting in hypotension and/or marked bradycardia when eye drops with timolol are administered concomitantly with oral calcium channel blockers, guanethidine or beta-blocking agents, antiarrhythmics, digitalis glycosides or parasympathomimetics.
4 Potrebbero manifestarsi effetti additivi quali ipotensione e/o bradicardia marcata nei casi in cui le gocce oculari con timololo sono somministrate in concomitanza con agenti di blocco dei canali del calcio orali, guanetidina o agenti beta-bloccanti, medicinali antiaritmici, glicosidi digitalici o parasimpaticomimetici.
The hypertensive reaction to sudden withdrawal of clonidine can be potentiated when taking beta-blockers.
La reazione ipertensiva all’improvvisa sospensione di clonidina può essere potenziata quando si assumono agenti beta-bloccanti.
Potentiated systemic beta-blockade (e.g. decreased heart rate) has been reported during combined treatment with CYP2D6 inhibitors (e.g. quinidine, cimetidine) and timolol.
Durante il trattamento combinato con gli inbitori CYP2D6 (ad es. chinidina, cimetidina) e il timololo è stato riportato un potenziamento del beta-blocco sistemico (ad es., riduzione della frequenza cardiaca).
Beta-blockers may increase the hypoglycaemic effect of antidiabetic agents.
I beta-bloccanti possono potenziare l’effetto ipoglicemico degli agenti antidiabetici.
Pregnancy There are no adequate data from the use of brinzolamide in pregnant women.
Gravidanza Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso della brinzolamide in donne in gravidanza.
Well-controlled epidemiological studies with systemic use of beta-blockers did not indicate malformative effects, but some pharmacological effects such as bradycardia have been observed in foetuses or neonates.
Studi epidemiologici ben controllati condotti con beta-bloccanti somministrati per via sistemica non hanno mostrato effetti malformativi, tuttavia nei feti o nei neonati sono stati osservati alcuni effetti farmacologici come la bradicardia.
Data on a limited number of exposed pregnancies indicate no adverse effects of timolol in eye drops on pregnancy or on the health of the foetus/newborn child but bradycardia and arrhythmia have been reported in one case in the foetus of a woman treated with timolol eye drops.
I dati su un numero limitato di gravidanze esposte indicano assenza di effetti indesiderati del timololo in collirio sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato tuttavia in un caso sono stati riportati fenomeni di bradicardia e aritmia nel feto di una donna sottoposta a trattamento con timololo in collirio.
AZARGA should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
AZARGA non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Lactation It is not known whether brinzolamide is excreted in human breast milk.
Allattamento Non è noto se la brinzolamide viene escreta nel latte materno umano.
Animal studies have shown excretion of brinzolamide in breast milk.
Studi condotti sugli animali hanno mostrato escrezione di brinzolamide nel latte materno.
Timolol does appear in human breast milk.
Il timololo è presente nel latte materno umano.
However, at therapeutic doses of AZARGA, no effects on the breastfed newborns/infants are anticipated.
Tuttavia, alle dosi terapeutiche di AZARGA non sono previsti effetti sui neonati/sui bambini allattati al seno.
AZARGA can be used during breast-feeding.
AZARGA può essere utilizzato durante l’allattamento al seno.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
As with any eye drops, temporary blurred vision or other visual disturbances may affect the ability to drive or use machines.
Come con qualsiasi collirio, l'annebbiamento transitorio della vista, nonché altri disturbi della visione, possono pregiudicare la capacità di guidare o utilizzare macchinari.
If blurred vision occurs at instillation, the patient must wait until the vision clears before driving or using machines.
Se al momento dell’instillazione si verifica un annebbiamento della vista, il paziente deve attendere che la vista torni nitida prima di guidare o utilizzare macchinari.
Oral carbonic anhydrase inhibitors may impair the ability of elderly patients to perform tasks requiring mental alertness and/or physical coordination (see section 4.4).
Nei pazienti anziani gli inibitori orali dell’anidrasi carbonica possono diminuire la capacità di eseguire operazioni che richiedano attenzione mentale e/o coordinazione fisica (vedere paragrafo 4.4).
Summary of the safety profile In two clinical trials of 6 and 12 months duration involving 394 patients treated with AZARGA, the most frequently reported adverse reaction was transient blurred vision upon instillation (3.6%), lasting from a few seconds to a few minutes.
Riepilogo del profilo di sicurezza In due studi clinici della durata di 6 e 12 mesi condotti su 394 pazienti sottoposti a trattamento con AZARGA, la reazione avversa più frequentemente riportata è stata la visione offuscata transitoria in seguito all’instillazione (3,6%), di durata compresa tra pochi secondi e pochi minuti.
5 System Organ Classification
5 Tabella riepilogativa delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state classificate in base alla seguente convenzione: molto comuni (> 1/10), comuni (da > 1/100 a < 1/10), non comuni (da > 1/1.000 a < 1/100), rari (da > 1/10.000 a < 1/1000) o molto rari (< 1/10.000).
MedDRA Preferred Term
Termine Preferito MedDRA
Psychiatric disorders Nervous system disorders Eye disorders
Disturbi psichiatrici Patologie del sistema nervoso Patologie dell’occhio
Uncommon: insomnia Common: dysgeusia Common: blurred vision, eye pain, eye irritation, foreign body sensation in eyes Uncommon: corneal erosion, punctate keratitis, dry eye, eye discharge, eye pruritus, ocular hyperaemia, blepharitis, allergic conjunctivitis, corneal disorder, anterior chamber flare, conjunctival hyperaemia, eyelid margin crusting, astenopia, abnormal sensation in eye, eyelids pruritus, allergic blepharitis, erythema of eyelid
Non comuni: insonnia Comuni: disgeusia Comuni: visione offuscata, dolore oculare, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo negli occhi Non comuni: erosione corneale, cheratite puntata, occhio secco, secrezione oculare, prurito oculare, iperemia oculare, blefarite, congiuntivite allergica, disturbo corneale, effetto Tyndall in camera anteriore, iperemia congiuntivale, formazione di croste sul bordo palpebrale, astenopia, sensazione anomala nell’occhio, prurito palpebrale, blefarite allergica, eritema della palpebra
Vascular disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie vascolari Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Uncommon: decreased blood pressure Uncommon: chronic obstructive pulmonary disease, pharyngolaryngeal pain, rhinorrhoea, cough Uncommon: hair disorder, lichen planus
Non comuni: riduzione della pressione arteriosa Non comuni: broncopneumopatia cronica ostruttiva, dolore faringolaringeale, rinorrea, tosse Non comuni: problemi ai capelli, lichen planus
Description of selected adverse reactions Dysgeusia (bitter or unusual taste in the mouth following instillation) was a frequently reported systemic adverse reaction associated with the use of AZARGA during clinical trials.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate La disgeusia (sapore amaro o insolito in bocca in seguito all’instillazione) è risultata una reazione avversa manifestatasi con frequenza a livello sistemico associata all’uso di AZARGA durante gli studi clinici.
It is likely to be caused by passage of the eye drops in the nasopharynx via the nasolacrimal canal and is attributable to brinzolamide.
Ciò é probabilmente dovuto al passaggio del collirio nel nasofaringe attraverso il canale nasolacrimale ed è attribuibile alla brinzolamide.
Nasolacrimal occlusion or gently closing the eyelid after instillation may help reduce the occurrence of this effect (see section 4.2).
L’occlusione nasolacrimale o la leggera chiusura della palpebra dopo l’instillazione può aiutare a ridurre il verificarsi di questo effetto (vedere paragrafo 4.2).
AZARGA contains brinzolamide which is a sulphonamide inhibitor of carbonic anhydrase with systemic absorption.
AZARGA contiene brinzolamide, una sulfonamide inibitore dell’anidrasi carbonica con assorbimento sistemico.
Gastrointestinal, nervous system, haematological, renal and metabolic effects are generally associated with systemic carbonic anhydrase inhibitors.
Effetti gastrointestinali, sul sistema nervoso, ematologici, renali e metabolici sono generalmente associati agli inibitori sistemici dell’anidrasi carbonica.
The same type of adverse reactions attributable to oral carbonic anhydrase inhibitors may occur with topical administration.
Lo stesso tipo di reazioni avverse attribuibili agli inibitori orali dell’anidrasi carbonica sono possibili con la somministrazione topica.
AZARGA contains brinzolamide and timolol (as timolol maleate).
AZARGA contiene brinzolamide e timololo (come timololo maleato).
Additional adverse reactions associated with the use of the individual components observed in clinical trials and postmarketing experience that may potentially occur with AZARGA include:
Ulteriori reazioni avverse associate all’uso dei singoli componenti osservate nel corso degli studi clinici e nell’esperienza post-marketing che potrebbero verificarsi con AZARGA comprendono:
Timolol 5 mg/ml
Timololo 5 mg/ml
System Organ Classification
Classificazione Organo Sistema
nasopharyngitis, pharyngitis, sinusitis, rhinitis
nasofaringite, faringite, sinusite, rinite
Blood and lymphatic system disorders Immune system disorders:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Metabolism and nutrition disorders
riduzione della conta degli eritrociti, aumento del cloruro nel sangue
decreased red blood cell count, increased blood chloride hypersensitivity
Disturbi del sistema immunitario Disturbi del metabolismo e della nutrizione
apathy, depression, depressed mood, decreased libido, nightmare, nervousness
apatia, depressione, umore depresso, riduzione della libido, incubi, nervosismo
somnolence, motor dysfunction, amnesia, memory impairment, dizziness, paraesthesia, tremor,
sonnolenza, disfunzione motoria, amnesia, perdita della memoria, capogiro,
cerebral ischaemia, cerebrovascular accident, syncope,
ischemia cerebrale, accidente cerebrovascolare,
conjunctivitis, diplopia, eyelid ptosis, keratitis, visual disturbance
parestesia, tremore, cefalea, sincope, miastenia
Ear and labyrinth disorders
ipoestesia, ageusia
tinnitus, vertigo
grave, parestesia, cefalea, capogiro
Cardiac disorders
Patologie dell’occhio
cardio-respiratory distress, angina pectoris, bradycardia, irregular heart rate, arrhythmia, palpitations, tachycardia, increased heart rate
cheratite, cheratopatia, aumento del rapporto coppa/disco del nervo ottico, difetto dell’epitelio corneale, alterazione dell’epitelio corneale, aumento della pressione intraoculare, depositi oculari, colorazione della cornea, edema corneale, congiuntivite, meibomite, diplopia, abbagliamento, fotofobia, fotopsia, riduzione dell’acutezza visiva, pterigio, fastidio oculare, cheratocongiuntivite secca, ipoestesia oculare, pigmentazione sclerale, ciste sottocongiuntivale, aumento della lacrimazione, disturbi della vista, edema oculare, allergia oculare, madarosi, disturbo palpebrale, edema palpebrale
cardiac arrest, cardiac failure, arrhythmia, atrioventricular block, bradycardia, palpitations
congiuntivite, diplopia, ptosi palpebrale, cheratite, disturbo della vista
Vascular disorders
Patologie dell’orecchio e del labirinto
hypotension
tinnito, vertigine
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Patologie cardiache
dyspnoea, asthma, bronchial hyperactivity, epistaxis, throat irritation, nasal congestion, upper respiratory tract congestion, postnasal drip, sneezing, nasal dryness
distress cardio-respiratorio, arresto cardiaco, angina pectoris, insufficienza cardiaca, bradicardia, battito cardiaco aritmia, blocco irregolare, aritmia, atrioventricolare, palpitazioni, tachicardia, bradicardia, aumento del battito palpitazioni cardiaco
respiratory failure, bronchospasm, dyspnoea, nasal congestion
aumento della pressione ipotensione sanguigna, ipertensione
7 Gastrointestinal disorders
7 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
dry mouth, oesophagitis, vomiting, diarrhoea, nausea, dyspepsia, upper abdominal pain, abdominal discomfort, stomach discomfort, frequent bowel movements, gastrointestinal disorder, oral hypoaesthesia, oral paraesthesia, flatulence
bocca secca, esofagite, vomito, diarrea, nausea, dispepsia, dolore addominale superiore, fastidio all’addome, fastidio allo stomaco, movimenti intestinali frequenti, disturbo gastrointestinale, ipoestesia orale, parestesia orale, flatulenza
diarrhoea, nausea
diarrea, nausea
abnormal liver function test
valori anomali dei test di funzionalità epatica
urticaria, maculo-papular rash, rash, generalised pruritus, alopecia, skin tightness, dermatitis, erythema
orticaria, rash maculo-papulare, eruzione cutanea, prurito generalizzato, alopecia, tensione cutanea, dermatite, eritema
alopecia, rash
alopecia, eruzione cutanea
back pain, muscle spasms, myalgia, arthralgia, pain in extremity
dolore alla schiena, spasmi muscolari, mialgia, artralgia, dolore alle estremità
Renal and urinary disorders Reproductive system and breast disorders
Patologie renali e urinarie Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
renal pain, pollakiuria erectile dysfunction
dolore ai reni, pollachiuria disfunzione erettile
General disorders and administrative site conditions
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
pain, asthenia, chest discomfort, fatigue, feeling abnormal, feeling jittery, irritability, chest pain, peripheral oedema, malaise, medication residue
dolore, astenia, fastidio al torace, affaticamento, sensazione anomala, sensazione di nervosismo, irritabilità, dolore al torace, edema periferico, malessere, residuo di farmaco
asthenia, chest pain
astenia, dolori al torace
foreign body in eye
corpo estraneo nell’occhio
AZARGA is not recommended for use in children below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
L’uso di AZARGA non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.
If overdose with AZARGA eye drops occurs, treatment should be symptomatic and supportive.
In caso di sovradosaggio con AZARGA collirio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.
Electrolyte imbalance, development of an acidotic state, and possibly central nervous system effects may occur.
Possono verificarsi squilibrio elettrolitico, sviluppo di uno stato di acidosi e possibili effetti a livello del sistema nervoso centrale.
Serum electrolyte levels (particularly potassium) and blood pH levels should be monitored.
Devono essere tenuti sotto controllo i livelli di elettroliti nel siero (in modo particolare il potassio) ed i livelli di pH del sangue.
Studies have shown that timolol does not dialyse readily.
Gli studi hanno evidenziato che il timololo non si dializza prontamente.
Antiglaucoma preparation and miotics ATC code:
Preparati antiglaucoma e miotici Codice ATC:
Mechanism of action AZARGA contains two active substances: brinzolamide and timolol maleate.
Meccanismo d'azione AZARGA contiene due principi attivi: brinzolamide e timololo maleato.
These two components decrease elevated IOP primarily by reducing aqueous humour secretion, but do so by different mechanisms of action.
Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) elevata principalmente riducendo la secrezione di umor acqueo, ma attraverso meccanismi di azione differenti.
The combined effect of these two active substances results in additional IOP reduction compared to either compound alone.
L’effetto combinato di questi due principi attivi determina una ulteriore riduzione della PIO rispetto alla singola assunzione di ciascun componente.
8 Brinzolamide is a potent inhibitor of human carbonic anhydrase II (CA-II), the predominant iso-enzyme in the eye.
Brinzolamide, è un potente inibitore dell'anidrasi carbonica umana II (CA-II), l'isoenzima predominante nell'occhio.
Inhibition of carbonic anhydrase in the ciliary processes of the eye decreases aqueous humour secretion, presumably by slowing the formation of bicarbonate ions with subsequent reduction in sodium and fluid transport.
L’inibizione dell’anidrasi carbonica a livello dei processi ciliari dell’occhio diminuisce la secrezione dell’umore acqueo, presumibilmente per un rallentamento della formazione di ioni bicarbonato con conseguente riduzione del trasporto di sodio e fluido.
Timolol is a non-selective adrenergic-blocking agent that has no intrinsic sympathomimetic, direct myocardial depressant or membrane-stabilising activity.
Il timololo è un agente bloccante adrenergico non selettivo che non svolge attività simpaticomimetica intrinseca, attività deprimente diretta a livello del miocardio o attività stabilizzante di membrana.
Tonography and fluorophotometry studies in man suggest that its predominant action is related to reduced aqueous humour formation and a slight increase in outflow facility.
Studi di tonografia e fluorofotometria sull'uomo indicano che la sua azione predominante è correlata a una riduzione della formazione di umore acqueo e a un leggero aumento della facilità di deflusso.
Pharmacodynamic effects Clinical effects:
Effetti farmacodinamici Effetti clinici:
In a twelve-month, controlled clinical trial in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension who, in the investigator’s opinion could benefit from a combination therapy, and who had baseline mean IOP of 25 to 27 mmHg, the mean IOP-lowering effect of AZARGA dosed twice daily was 7 to 9 mmHg.
In uno studio clinico controllato a dodici mesi in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare che, in base all’opinione dello sperimentatore potevano trarre beneficio da una terapia combinata e che presentavano una pressione intraoculare media al basale compresa tra 25 e 27 mmHg, l'effetto di riduzione della pressione intraoculare media di AZARGA somministrato due volte al giorno è risultato compreso tra 7 e 9 mmHg.
The non-inferiority of AZARGA as compared to dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml in the mean IOP reduction was demonstrated across all time-points at all visits.
La non inferiorità di AZARGA rispetto a dorzolamide 20 mg/ml + timololo 5 mg/ml nella riduzione della PIO media è stata dimostrata a tutti gli intervalli temporali a tutte le visite.
In a six-month, controlled clinical study in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension and baseline mean IOP of 25 to 27 mmHg, the mean IOP-lowering effect of AZARGA dosed twice daily was 7 to 9 mmHg, and was up to 3 mmHg greater than that of brinzolamide 10 mg/ml dosed twice daily and up to 2 mmHg greater than that of timolol 5 mg/ml dosed twice daily.
In uno studio clinico controllato a sei mesi in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare e pressione intraoculare media al basale compresa tra 25 e 27 mmHg, l'effetto di riduzione della pressione intraoculare media di AZARGA somministrato due volte al giorno è risultato compreso tra 7 e 9 mmHg ed fino a 3 mmHg superiore a quella di brinzolamide 10 mg/ml somministrata due volte al giorno e fino a 2 mmHg superiore a quella di timololo 5 mg/ml somministrato due volte al giorno.
A statistically superior reduction in mean IOP was observed compared to both brinzolamide and timolol at all time-points and visits throughout the study.
Nel corso dello studio è stata osservata una riduzione statisticamente superiore nella PIO media rispetto sia alla brinzolamide che al timololo a tutti gli intervalli temporali a tutte le visite.
In three controlled clinic al trials, the ocular discomfort upon instillation of AZARGA was significantly lower than that of dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.
In tre studi clinici controllati, il fastidio oculare dopo instillazione di AZARGA è risultato significativamente inferiore rispetto al fastidio avvertito in seguito all’instillazione di 20 mg/ml di dorzolamide + 5 mg/ml di timololo.
Absorption Following topical ocular administration, brinzolamide and timolol are absorbed through the cornea and into the systemic circulation.
Assorbimento In seguito a somministrazione topica oculare, brinzolamide e timololo vengono assorbiti attraverso la cornea e nella circolazione sistemica.
In a pharmacokinetic study, healthy subjects received oral brinzolamide (1 mg) twice daily for 2 weeks to shorten the time to reach steady-state prior to starting AZARGA administration.
In uno studio di farmacocinetica, soggetti sani hanno ricevuto brinzolamide per via orale (1 mg) due volte al giorno per 2 settimane per abbreviare il tempo di raggiungimento dello stato stazionario prima di iniziare la somministrazione di AZARGA.
Following twice daily dosing of AZARGA for 13 weeks, red blood cell (RBC) concentrations of brinzolamide averaged 18.8 ± 3.29 µM, 18.1 ± 2.68 µM and 18.4 ± 3.01 µM at weeks 4, 10 and 15, respectively, indicating that steady-state RBC concentrations of brinzolamide were maintained
In seguito alla somministrazione di AZARGA 2 volte al giorno per 13 settimane, il valore medio delle concentrazioni di brinzolamide nei globuli rossi (RBC) risultava pari a 18,8 ± 3,29 µM, 18,1 ± 2,68 µM e 18,4 ± 3,01 µM rispettivamente a 4, 10 e 15 settimane, a dimostrazione che le concentrazioni di brinzolamide nei RBC allo stato stazionario sono state mantenute.
At steady state, following administration of AZARGA, the mean plasma Cmax and AUC0-12h of timolol were 27% and 28% lower (Cmax:
Allo stato stazionario, in seguito alla somministrazione di AZARGA, il valore medio della Cmax e della AUC0-12h nel plasma del timololo è risultato minore rispettivamente del 27% e del 28% (Cmax:
4.71 ± 4.29 ng·h/ml), respectively, in comparison to the administration of timolol 5 mg/ml (Cmax:
4,71 ± 4,29 ng h/ml), rispetto alla somministrazione di 5 mg/ml di timololo (Cmax:
The lower systemic exposure to timolol following AZARGA administration is not clinically relevant.
L’esposizione sistemica minore al timololo in seguito a somministrazione di AZARGA non è clinicamente rilevante.
Following administration of AZARGA, mean Cmax of timolol was reached at 0.79 ± 0.45 hours.
In seguito alla somministrazione di AZARGA, il valore medio della Cmax del timololo è stato raggiunto a 0,79 ± 0,45 ore.
Distribution Plasma protein binding of brinzolamide is moderate (about 60%).
Distribuzione Il legame della brinzolamide alle proteine plasmatiche è moderato (circa il 60%).
Brinzolamide is sequestered in RBCs due to its high affinity binding to CA-II and to a lesser extent to CA-I.
La brinzolamide viene sequestrata nei globuli rossi a causa del suo legame ad alta affinità alla CA-II ed in minor misura alla CA-I.
Its active N-desethyl metabolite also accumulates in RBCs where it binds primarily to CA-I.
Anche il suo metabolita N-desetil-brinzolamide attivo si accumula nei globuli rossi legandosi principalmente alla CA- I.
The affinity of brinzolamide and metabolite to RBC and tissue CA results in low plasma concentrations.
L’affinità della brinzolamide e del metabolita alla CA contenuta nel globulo rosso e nel tessuto determina concentrazioni plasmatiche basse.
Ocular tissue distribution data in rabbits showed that timolol can be measured in aqueous humour up to 48 hours after administration of AZARGA.
I dati relativi alla distribuzione nel tessuto oculare dei conigli hanno mostrato che il timololo può essere misurato nell’umore acqueo fino a 48 ore dopo la somministrazione di AZARGA.
At steady-state, timolol is detected in human plasma for up to 12 hours after administration of AZARGA.
Allo stato stazionario, il timololo viene rilevato nel plasma umano fino a 12 ore dopo la somministrazione di AZARGA
9 Metabolism The metabolic pathways for the metabolism of brinzolamide involve N-dealkylation, O-dealkylation and oxidation of its N-propyl side chain.
Metabolismo Le vie metaboliche della brinzolamide coinvolgono la N-dealchilazione, la O-dealchilazione e l’ossidazione della sua catena laterale N-propilica.
N-desethyl brinzolamide is a major metabolite of brinzolamide formed in humans, which also binds to CA-I in the presence of brinzolamide and accumulates in RBCs.
Il N-desetil-brinzolamide è un metabolita principale della brinzolamide che si forma nell’uomo, in grado anche di legarsi alla CA-I in presenza di brinzolamide e di accumularsi nei globuli rossi.
In vitro studies show that the metabolism of brinzolamide mainly involves CYP3A4 as well as at least four other isozymes (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 and CYP2C9).
Studi in vitro hanno mostrato che il metabolismo della brinzolamide coinvolge principalmente l’isoenzima CYP3A4 nonché almeno altri quattro isoenzimi (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9).
Timolol is metabolised by two pathways.
Il timololo viene metabolizzato per due vie.
One route yields an ethanolamine side chain on the thiadiazole ring and the other giving an ethanolic side chain on the morpholine nitrogen and a second similar side chain with a carbonyl group adjacent to the nitrogen.
Una via produce una catena laterale etanolamminica sull'anello tiadiazolico e l'altra produce una catena laterale etanolica sull’atomo di azoto della morfolina ed una seconda catena laterale simile con un gruppo carbonile adiacente all'azoto.
Timolol metabolism is mediated primarily by CYP2D6.
Il metabolismo del timololo è mediato principalmente dall’isoenzima CYP2D6.
Excretion Brinzolamide is eliminated primarily by renal excretion (approximately 60%).
Escrezione La brinzolamide è e liminata principalmente attraverso l’escrezione renale (approssimativamente al 60%).
About 20% of the dose has been accounted for in urine as metabolite.
Circa il 20% della dose è stato ritrovato nelle urine come metabolita.
Brinzolamide and N-desethyl-brinzolamide are the predominant components found in the urine along with trace levels (< 1%) of the N-desmethoxypropyl and O-desmethyl metabolites.
La brinzolamide e l’N-desetil-brinzolamide sono i componenti principali ritrovati nelle urine, insieme a tracce (< 1%) dei metaboliti N-desmetossipropil e O-desmetil.
The plasma t1/2 of timolol is 4.8 hours after administration of AZARGA.
Il t1/2 del timololo nel plasma è 4,8 ore dopo la somministrazione oculare di AZARGA.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans with brinzolamide based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, and carcinogenic potential.
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo con la brinzolamide sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno.
Developmental toxicity studies in rabbits with oral doses of brinzolamide of up to 6 mg/kg/day (214 times the recommended daily clinical dose of 28 µg/kg/day) revealed no effect on foetal development despite significant maternal toxicity.
Studi di tossicità sullo sviluppo evolutivo dei conigli con dosi orali di brinzolamide fino a 6 mg/kg/die (214 volte la dose clinica giornaliera raccomandata di 28 µg/kg/die) non hanno evidenziato alcun effetto sullo sviluppo del feto nonostante una significativa tossicità materna.
Similar studies in rats resulted in slightly reduced ossification of skull and sternebrae of foetuses of dams receiving brinzolamide at doses of 18 mg/kg/day (642 times the recommended daily clinical dose), but not 6 mg/kg/day.
Studi simili nei ratti hanno mostrato una ossificazione lievemente ridotta del cranio e dello sterno dei feti da madri cui è stata somministrata brinzolamide a dosi di 18 mg/kg/die (642 volte la dose clinica giornaliera raccomandata), ma non a dosi di 6 mg/kg/die.
These findings occurred at doses that caused metabolic acidosis with decreased body weight gain in dams and decreased foetal weights.
Questi risultati si sono avuti a dosi che hanno causato acidosi metabolica con una riduzione della crescita di peso corporeo nelle madri e nel peso dei feti.
Dose-related decreases in foetal weights were observed in pups of dams receiving brinzolamide orally ranging from a slight decrease (about 5-6%) at 2 mg/kg/day to nearly 14% at 18 mg/kg/day.
Una riduzione nel peso del feto dose-dipendente è stata osservata in piccoli di madri che hanno ricevuto brinzolamide oralmente con diminuzioni variabili da leggere (circa 5-6%) con 2 mg/kg/die fino a circa il 14% con 18 mg/kg/die.
During lactation, the no adverse effect level in the offspring was 5 mg/kg/day.
Durante l’allattamento, il livello a cui non si è prodotto effetto avverso nella prole è stato 5 mg/kg/die.
Timolol
Timololo
Non-clinical data reveal no special hazard for humans with timolol based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, and carcinogenic potential.
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo con il timololo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno.
Reproduction toxicity studies with timolol showed delayed foetal ossification in rats with no adverse effects on postnatal development (at 50 mg/kg/day or 3500 times the daily clinical dose of 14 μg/kg/day) and increased foetal resorptions in rabbits (at 90 mg/kg/day or 6400 times the daily clinical dose).
Studi di tossicità riproduttiva con timololo hanno mostrato un ritardo dell'ossificazione fetale in ratti senza alcun effetto avverso sullo sviluppo postnatale (a 50 mg/kg/die o 3500 volte la dose clinica giornaliera di 14 μg/kg/die) e un aumento di riassorbimenti fetali nei conigli (a 90 mg/kg/die o 6400 volte la dose clinica giornaliera).
Benzalkonium chloride Mannitol (E421) Carbopol 974P Tyloxapol Disodium edetate Sodium chloride Hydrochloric acid and/or sodium hydroxide (for pH adjustment) Purified water
Benzalconio cloruro Mannitolo (E421) Carbopol 974P Tyloxapol Disodio edetato Sodio cloruro Acido cloridrico e/o sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acqua depurata
4 weeks after first opening
4 settimane dalla prima apertura.
5 ml round opaque low density polyethylene bottles with a dispensing plug and white polypropylene screw cap (DROP-TAINER) containing 5 ml suspension.
Flaconi opachi di polietilene a bassa densità rotondi da 5 ml, con contagocce e tappo a vite in polipropilene bianco (DROP-TAIN ER) contenenti 5 ml di sospensione.
Cartons containing 1 or 3 bottles.
Astucci contenenti 1 o 3 flaconi.
Detailed information on this medicine is available on the European Medicines Agency (EMEA) website: http://www.emea.europa.eu
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu
Alcon-Couvreur N.V Rijksweg 14 B-2870 Puurs Belgium
Rijksweg 14 B-2870 Puurs Belgium
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version in version 4.0 dated 21 June 2007 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
• ALTRE CONDIZIONI • Sistema di farmacovigilanza Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 4.0 datata 21 Giugno 2007 presentata nel Modulo 1.8.1. della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 01 dated 30 September 2007 (with effective date 16 May 2008) of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di Gestione del Rischio(Risk Management Plan, RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel Piano di farmacovigilanza, come concordato nella versione 01 datata 30 Settembre 2007 (con data di entrata in vigore 16 Maggio 2008) del RMP incluso nel Modulo 1.8.2 della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento del RMP approvato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
In accordo con la linea guida del CHMP sui “Sistemi di Gestione del Rischio per i prodotti medicinali per uso umano”, il RMP aggiornato deve essere presentato contemporaneamente alla presentazione del successivo Rapporto Periodico di Aggiornamento sulla Sicurezza (Periodic Safety Update Report, PSUR)..
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Inoltre, il RMP aggiornato deve essere presentato: • Quando si ricevono nuove informazioni che possono avere un impatto sulle Specifiche di Sicurezza, sulle attività riguardanti il Piano di Farmacovigilanza o la minimizzazione del rischio in vigore • Entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio) • Su richiesta dell’EMEA
16 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING CARTON FOR SINGLE BOTTLE 5 ml + CARTON FOR 3 x 5 ml BOTTLES
16 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO ASTUCCIO PER FLACONE SINGOLO DA 5 ml + ASTUCCIO PER FLACONI 3 x 5 ml
AZARGA 10 mg/ ml + 5 mg/ml eye drops, suspension Brinzolamide/Timolol
AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml collirio, sospensione Brinzolamide/Timololo
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPI ATTIVI
1 ml of suspension contains 10 mg brinzolamide and 5 mg timolol (as timolol maleate)
1 ml di sospensione contiene 10 mg di brinzolamide e 5 mg di timololo (come timololo maleato).
Contains: benzalkonium chloride, mannitol (E421), carbopol 974P, tyloxapol, disodium edetate, sodium chloride, hydrochloric acid and/or sodium hydroxide (to adjust pH), purified water.
Contiene: benzalconio cloruro, mannitolo (E421), carbopol 974P, tyloxapol, disodio edetato, sodio cloruro, acido cloridrico e/o sodio idrossido (per aggiustare il pH), acqua depurata.
See the package leaflet for further information.
Per ulteriori informazioni vedere il foglio illustrativo nella confezione.
Eye drops, suspension 1 x 5 ml 3 x 5 ml
Collirio, sospensione 1 flacone da 5 ml 3 flaconi da 5 ml
Shake well before use.
Agitare bene prima dell’uso.
EXP Discard 4 weeks after first opening.
Eliminare 4 settimane dopo la prima apertura.
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/0/00/000/001 1 x 5 ml EU/0/00/000/002 3 x 5 ml
EU/0/00/000/001 1 da 5 ml EU/0/00/000/02 3 flaconi da 5 ml
18 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS BOTTLE LABEL
18 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI ETICHETTA DEL FLACONE
AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml eye drops Brinzolamide/Timolol Ocular use
AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml collirio Brinzolamide/Timololo Uso oftalmico
19 PACKAGE LEAFLET
19 FOGLIO ILLUSTRATIVO
AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml eye drops, suspension Brinzolamide/Timolol
AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml collirio, sospensione Brinzolamide/Timololo
Read all of this leaflet carefully before you start using this medicine.
Leggere attentamente questo foglio prima di usare questo medicinale.
You may need to read it again.
− Conservi questo foglio.
- If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet,
Per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi. − Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
What AZARGA is and what it is used for 2.
Che cos'è AZARGA e a cosa serve 2.
Before you use AZARGA 3.
Prima di prendere AZARGA 3.
How to use AZARGA 4.
Come prendere AZARGA 4.
How to store AZARGA 6.
Come conservare AZARGA 6.
WHAT AZARGA IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS'È AZARGA E A COSA SERVE
AZARGA is used to treat high pressure in the eye.
AZARGA è utilizzato per il trattamento della pressione elevata nell’occhio.
This pressure can lead to an illness called glaucoma.
Tale livello della pressione può portare ad una malattia chiamata glaucoma.
AZARGA is a combination of treatments for glaucoma.
AZARGA è una combinazione di trattamenti per il glaucoma.
It contains two active substances which work together to reduce pressure within the eye.
Contiene due principi attivi che agiscono insieme per ridurre la pressione all'interno dell'occhio.
BEFORE YOU USE AZARGA
PRIMA DI PRENDERE AZARGA
Do not use AZARGA − if you are allergic to any of the ingredients of AZARGA.
Non usi AZARGA − se è allergico ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti di AZARGA.
For a full list of ingredients please see section 6. − if you have respiratory problems such as asthma, bronchitis or other types of breathing problems. − if you have a slow heart beat, heart failure or disorders of heart rhythm. − if you have too much acidity in your blood (a condition called hyperchloraemic acidosis). − if you have severe kidney problems.
Per un elenco completo degli eccipienti si prega di consultare il paragrafo 6. − se ha problemi alle vie respiratorie come asma, bronchite o altri tipi di problemi respiratori. − se ha battiti cardiaci rallentati, insufficienza cardiaca o disturbi del ritmo cardiaco − se ha troppa acidità nel sangue (condizione denominata acidosi ipercloremica). − se ha problemi renali gravi.
• if you have angina (chest pains), circulation problems or low blood pressure.
Faccia particolare attenzione con AZARGA • se soffre di angina (dolori al torace), problemi circolatori o pressione sanguigna bassa.
AZARGA may make any of these worse.
AZARGA può aggravare queste patologie.
So, when receiving any other treatment please tell the health professional that you are taking AZARGA. • if you have diabetes.
Se è preoccupato per qualsiasi alterazione di uno di questi sintomi, consulti immediatamente il medico. • se dovesse manifestarsi una qualsiasi reazione allergica grave durante l'utilizzo di AZARGA, qualunque sia la causa, il trattamento adrenalinico potrebbe risultare non sufficientemente efficace.
Talk to your doctor.
Pertanto, nel caso venga sottoposto a qualsiasi altro trattamento, informi lo specialista che sta assumendo AZARGA.
21
21 • se ha il diabete.
Talk to your doctor.
Consulti il medico. • se ha gli occhi secchi o problemi alla cornea.
AZARGA is not recommended for children under 18 years.
Consulti il medico. • AZARGA non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni di età.
AZARGA can affect or be affected by other medicines you are taking, including other eye drops for the treatment of glaucoma.
AZARGA può interagire con altri medicinali che lei sta assumendo, compresi altri colliri per il trattamento del glaucoma.
Tell your doctor if you are taking or intend to take medicines to lower blood pressure, heart medicines, medicines to treat diabetes, medicines to treat gastric ulcers, or antifungal, antiviral or antibiotic medicines.
Informi il medico se sta assumendo o ha intenzione di assumere medicinali per ridurre la pressione sanguigna, medicinali per il cuore, medicinali per il trattamento del diabete, medicinali per il trattamento delle ulcere gastriche o medicinali antifungini, antivirali o antibiotici.
You should not use AZARGA if you are pregnant or might get pregnant.
Non deve usare AZARGA in caso di gravidanza o possibile concepimento.
Talk to your doctor before you use AZARGA.
Si rivolga al medico prima di usare AZARGA.
Ask your doctor for advice before taking any medicine.
Se allatta al seno, può usare AZARGA Chieda consiglio al medico prima di usare qualsiasi medicinale.
Do not drive or use machines until your vision is clear.
Non guidi né usi macchinari fino a quando la sua vista non è nitida.
You may find that your vision is blurred for a time just after using AZARGA.
La vista potrebbe essere offuscata per un po’ di tempo subito dopo l’uso di AZARGA.
One of the active ingredients may impair the ability of elderly patients to perform tasks requiring mental alertness and/or physical coordination.
Uno dei principi attivi può diminuire la capacità dei pazienti anziani di eseguire operazioni che richiedano attenzione mentale e/o coordinazione fisica.
If affected take care when driving or using machines.
Se avverte tale sintomo faccia attenzione in caso di guida di veicoli o uso di macchinari.
Important information about some of the ingredients of AZARGA
Informazioni importanti su alcuni eccipienti di AZARGA
There is a preservative in AZARGA (benzalkonium chloride) that can discolour soft lenses and may cause eye irritation.
AZARGA contiene un conservante (benzalconio cloruro) che può scolorire le lenti a contatto morbide e può causare irritazione oculare.
Therefore, do not wear contact lenses whilst using AZARGA.
Pertanto, non indossare le lenti a contatto durante l’assunzione di AZARGA.
Wait 15 minutes after using AZARGA before putting your lenses back in.
Attendere 15 minuti dopo l’uso di AZARGA prima di rimettere le lenti a contatto.
HOW TO USE AZARGA
COME USARE AZARGA
Always use AZARGA exactly as your doctor has told you.
Usi sempre AZARGA seguendo esattamente le istruzioni del medico.
The usual dose is
La dose abituale è...
One drop in the affected eye or eyes, twice a day-morning and night.
Una goccia nell’occhio(i) affetto(i), due volte al giorno-mattina e sera.
Only use AZARGA in both eyes if your doctor told you to.
Usi AZARGA in entrambi gli occhi solo se glielo ha indicato il medico.
Take it for as long as your doctor told you to.
Usi il medicinale per il periodo di tempo consigliato dal medico.
22 • Get the AZARGA bottle and a mirror. • Wash your hands. • Shake well before use. • Twist off the bottle cap. • Hold the bottle, pointing down, between your thumb and fingers. • Tilt your head back.
• Prenda il flacone di AZARGA e uno specchio. • Si lavi le mani. • Agiti bene prima dell’uso. • Sviti il tappo del flacone. • Prenda il flacone, lo capovolga e lo tenga tra il pollice e l’indice. • Pieghi indietro la testa.
Pull down your eyelid with a clean finger, until there is a ‘pocket’ between the eyelid and your eye.
Abbassi la palpebra inferiore con un dito pulito, così da formare una “tasca” tra la palpebra e l’occhio.
The drop will go in here (picture 1). • Bring the bottle tip close to the eye.
La goccia andrà inserita là (figura 1). • Tenga la punta del flacone vicino all’occhio.
Use the mirror if it helps. • Do not touch your eye or eyelid, surrounding areas or other surfaces with the dropper.
Usi lo specchio se può aiutarla. • Non tocchi l’occhio o la palpebra, le aree circostanti o altre superfici con la punta del flacone.
It could infect the drops. • Gently press on the base of the bottle to release one drop of AZARGA at a time. • Do not squeeze the bottle: it is designed so that a gentle press on the bottom is all that it needs (picture 2). • After using AZARGA, press a finger into the corner of your eye, by the nose (picture 3).
Potrebbe infettare il collirio. • Prema delicatamente la base del flacone per far uscire una goccia di AZARGA per volta. • Non prema con forza il flacone: esso è progettato per funzionare con una leggera pressione sul fondo (figura 2). • Dopo aver usato AZARGA prema con un dito l'angolo dell'occhio, vicino al naso (figura 3).
This helps to stop AZARGA getting into the rest of the body. • If you use drops in both eyes, repeat the steps for your other eye. • Close the bottle cap firmly immediately after use. • Use up one bottle before opening the next bottle.
Questo aiuta ad impedire che AZARGA si distribuisca nel resto del corpo. • Se deve mettere il collirio in entrambi gli occhi, ripeta i passaggi per l'altro occhio. • Riavviti bene il tappo immediatamente dopo l'uso. • Finisca il flacone prima di aprire il successivo.
If a drop misses your eye, try again.
Se una goccia non entra nell'occhio, riprovi.
If you use more AZARGA than you should, rinse your eye with warm water.
Se prende più AZARGA di quanto deve, lavi subito l'occhio con acqua tiepida.
Do not put in any more drops until it is time for your next regular dose.
Non usi il collirio fino all`ora della dose successiva.
If you forget to use AZARGA, continue with the next dose as planned.
Se dimentica di prendere AZARGA, prosegua il trattamento con la dose successiva come programmato.
Do not use a double dose to make up for the forgotten dose.
Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Do not use more than one drop in the affected eye(s) twice daily.
Non usi più di una goccia nell’occhio(i) affetto(i), due volte al giorno.
If you stop using AZARGA without speaking to your doctor, the pressure in your eye will not be controlled which could lead to loss of sight.
Se interrompe il trattamento con AZARGA senza averne parlato con il medico, la pressione intraoculare non sarà controllata con possibile perdita della vista.
If you are using other eye drops, wait at least 5 minutes between using AZARGA and the other drops.
Se usa contemporaneamente anche un altro collirio, attenda almeno 5 minuti tra l’instillazione di AZARGA e dell’altro collirio.
If you have any further questions on the use of this medicine, ask your doctor or pharmacist.
Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
Like all medicines, AZARGA can cause side effects although not everybody gets them.
Come tutti i medicinali, AZARGA può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
The following side effects have been seen with AZARGA:
Con AZARGA sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:
Common side effects (affects 1 to 10 users in 100)
23 Effetti indesiderati comuni (interessa da 1 a 10 utilizzatori su 100)
Effects in the eye: blurred vision, eye irritation, eye pain, abnormal sensation in eyes
Effetti sull’occhio, visione offuscata, irritazione oculare, dolore oculare, sensazione anomala negli occhi
General side effects: bad taste
Effetti indesiderati generali: alterazione del gusto
Uncommon side effects (affects 1 to 10 users in 1,000)
Effetti indesiderati non comuni (interessa da 1 a 10 utilizzatori su 1.000)