qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Of these, 50% had late-onset VAP (defined as that occurring after five days of mechanical ventilation), 54% had an APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) II score > 15 and 32% received concomitant aminoglycosides (76% for more than 3 days).
Di questi, il 50% ha avuto una VAP a esordio tardivo (inteso come insorgenza della patologia dopo cinque giorni di ventilazione meccanica), il 54% ha evidenziato un punteggio APACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) II > 15 e il 32% ha ricevuto in concomitanza aminoglicosidi (il 76% per più di 3 giorni).
In two clinical trials of patients with complicated intra-abdominal infections (N=962) the most common anatomical site of infection in microbiologically-evaluable Doribax-treated patients was the appendix (62%).
In due studi clinici condotti in pazienti con infezioni complicate intra-addominali (N=962), il più comune sito anatomico d’infezione nei pazienti microbiologicamente valutabili trattati con Doribax, è stata l’appendice (62%).
Of these, 51% had generalised peritonitis at baseline.
Di questi, il 51% ha manifestato peritonite generalizzata al basale.
Other sources of infection included colon perforation (20%), complicated cholecystitis (5%) and infections at other sites (14%).
Le altre fonti d’infezioni comprendevano perforazione del colon (20%), colecistite complicata (5%) e infezioni in altri siti (14%).
Eleven percent had an APACHE II score of > 10, 9.5% had post-operative infections, 27% had single or multiple intra-abdominal abscesses and 4% had concurrent bacteraemia at baseline.
L’11% presentava un punteggio APACHE II > 10, il 9,5% presentava infezioni post-operatorie, il 27% aveva ascessi singoli o multipli intra-addominali e il 4% batteriemia concomitante al basale.
In two clinical trials of patients with complicated urinary tract infections (N=1179), 52% of microbiologically-evaluable Doribax-treated patients had complicated lower urinary tract infections and 48% had pyelonephritis, of which 16% were complicated.
In due studi clinici di pazienti affetti da infezioni complicate delle vie urinarie (N=1179), il 52% dei pazienti microbiologicamente valutabili trattati con Doribax, presentava complicazioni alle vie urinarie inferiori, mentre il 48% presentava pielonefrite, di cui il 16% complicata.
Overall, 54% of patients had a persistent complication, 9% had concurrent bacteraemia and 23% were infected with a levofloxacin resistant uropathogen at baseline.
Nel complesso, il 54% dei pazienti presentava una complicazione persistente, il 9% una batteriemia concomitante e il 23% aveva un’infezione da uropatogeno resistente a levofloxacina, al basale.
The experience in patients who are severely immunocompromised, receiving immunosuppressive therapy, and patients with severe neutropenia is limited since this population was excluded from phase 3 trials.
L’esperienza in pazienti severamente immunocompromessi, che ricevevano terapia immunosoppressiva, e in pazienti con neutropenia severa è limitata in quanto questa popolazione di pazienti è stata esclusa dagli studi clinici di fase 3.
Doripenem undergoes little to no Cytochrome P450 (CYP450) mediated metabolism.
Doripenem è sottoposto a un lieve metabolismo mediato dal citocromo P450 (CYP450) o non viene metabolizzato dallo stesso.
Based on in vitro studies it is not expected that doripenem will inhibit or induce the activities of CYP450.
Sulla base degli studi in vitro non ci si aspetta che doripenem inibisca né induca le attività del CYP450.
Therefore, no CYP450-related drug interactions are to be expected (see section 5.2).
Pertanto, non si attendono interazioni farmacologiche correlate al CYP450 (vedere paragrafo 5.2).
Carbapenem antibacterial agents may reduce serum valproic acid concentrations.
Gli antibatterici carbapenemici possono ridurre le concentrazioni sieriche di acido valproico.
Serum concentrations of valproic acid should be monitored if Doribax is administered concomitantly with valproic acid.
È necessario monitorare le concentrazioni sieriche di acido valproico, in caso di co-somministrazione di Doribax e acido valproico.
Probenecid competes with doripenem for renal tubular secretion and reduces the renal clearance of doripenem.
Probenecid compete con doripenem alla secrezione tubulare renale, riducendo la clearance renale di doripenem.
In an interaction study, the mean doripenem AUC increased by 75% following co-administration with probenecid.
In uno studio clinico d’interazione, dopo la co-somministrazione di probenecid, l’aumento medio dell’AUC di doripenem è stato del 75%.
Therefore, co-administration of probenecid with Doribax is not recommended.
Pertanto, la co-somministrazione di probenecid e Doribax non è raccomandata.
An interaction with other drugs eliminated by renal tubular secretion cannot be excluded.
Non possono essere escluse interazioni con altri farmaci eliminati mediante secrezione tubulare renale.
4.6 Pregnancy and lactation
4 4.6 Gravidanza e allattamento
For doripenem, limited clinical data on exposed pregnancies are available.
Per doripenem sono disponibili dati clinici limitati relativi a gravidanze esposte.
Animal studies are insufficient with respect to pregnancy, embryonal/foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Doribax should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Doribax non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
It is unknown whether doripenem is excreted in human breast milk.
Non è noto se doriperem è escreto nel latte materno.
A study in rats has shown that doripenem and its metabolite are transferred to milk.
In uno studio clinico condotto nei ratti, è stato dimostrato che doripenem e il suo metabolita vengono trasferiti nel latte materno.
A decision on whether to continue/discontinue breast-feeding or to continue/discontinue therapy with Doribax should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of Doribax therapy to the woman.
È necessario decidere se continuare/interrompere l’allattamento al seno o se continuare/interrompere la terapia con Doribax, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con Doribax per la madre.
No studies on the effects of Doribax on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Doribax sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Based on reported adverse drug reactions, it is not anticipated that Doribax will affect the ability to drive and use machines.
Sulla base delle reazioni avverse riportate, non si ritiene che Doribax incida sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
In 3,142 adult patients (1817 of which received Doribax) evaluated for safety in phase 2 and phase 3 clinical trials, adverse reactions due to Doribax 500 mg every 8 hours occurred at rate of 32%.
Nel 32% dei casi sono state osservate reazioni avverse dovute a Doribax 500 mg somministrato ogni 8 ore.
Doribax was discontinued because of adverse drug reactions in 0.1% of patients overall.
In generale, la somministrazione di Doribax è stata interrotta a causa di reazioni avverse al farmaco nello 0,1% dei pazienti.
Adverse drug reactions that led to Doribax discontinuation were nausea (0.1%), diarrhoea (0.1%), pruritus (0.1%), vulvomycotic infection (0.1%), hepatic enzyme increased (0.2%) and rash (0.2%).
Le reazioni avverse da farmaco che hanno comportato l'interruzione del trattamento con Doribax, sono state nausea (0,1%), diarrea (0,1%), prurito (0,1%), infezione micotica vulvovaginale (0,1%), aumento degli enzimi epatici (0,2%) ed eruzioni cutanee (0,2%).
The most common adverse reactions were headache (10%), diarrhoea (9%) and nausea (8%).
Le reazioni avverse più comuni sono state cefalea (10%), diarrea (9%) e nausea (8%).
Adverse drug reactions due to Doribax 500 mg are listed below by frequency category.
Le reazioni avverse da farmaco dovute a Doribax 500 mg sono riportate qui di seguito per classe di frequenza.
Frequency categories are defined as follows:
Le classi di frequenza sono definite come segue:
Very common (≥ 1/10); Common (≥1/100 to < 1/10); Uncommon (≥1/1,000 to < 1/100).
Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥1/100; < 1/10); Non comune (≥1/1,000; < 1/100).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Adverse Drug Reactions Identified During Clinical Trials with Doribax Infections and infestation Immune system disorders Nervous system disorders Vascular disorders Gastrointestinal disorders
Reazioni avverse da farmaco identificate nel corso di studi clinici con Doribax Infezioni e infestazioni
Common: oral candidiasis, vulvomycotic infection Uncommon: hypersensitivity reactions (see section 4.4) Very common: headache Common: phlebitis Common: nausea, diarrhoea Uncommon:
Disturbi del sistema immunitario Non comuni: reazioni da ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema nervoso Patologie vascolari Patologie gastrointestinali
C. difficile colitis (see section 4.4)
Molto comuni: cefalea Comuni: flebite Comuni: nausea, diarrea Non comuni: colite da C. difficile (vedere paragrafo 4.4)
Hepato-biliary disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie epatobiliari Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Common: hepatic enzyme increased Common: pruritus, rash
Comuni: aumento degli enzimi epatici Comuni: prurito, eruzioni cutanee
Adverse Drug Reactions Identified During Post-marketing Experience with Doribax Blood and the lymphatic system disorders
Reazioni avverse da farmaco identificate durante la fase successiva all’immissione in commercio di Doribax Patologie del sistema emolinfopoietico
Frequency not known: neutropenia
Frequenza non nota: neutropenia
Frequency not known: anaphylaxis (see section 4.4)
Frequenza non nota: anafilassi (vedere paragrafo 4.4)
4.9 Overdose
5 4.9 Sovradosaggio
In the event of overdose, Doribax should be discontinued and general supportive treatment given until renal elimination takes place.
In caso di sovradosaggio, Doribax deve essere interrotto e si devono instaurare misure terapeutiche generali di supporto fino all’eliminazione renale del farmaco.
Doribax can be removed by haemodialysis (see section 5.2); however, no information is available on the use of haemodialysis to treat overdose.
Tuttavia, non sono disponibili dati sull’impiego dell’emodialisi per il trattamento del sovradosaggio.
Carbapenems, ATC code:
Carbapenemi, codice ATC:
Mode of action Doripenem is a synthetic carbapenem antibacterial agent.
Meccanismo d’azione Doripenem è un agente antibatterico carbapenemico sintetico.
Doripenem exerts its bactericidal activity by inhibiting bacterial cell wall biosynthesis.
Doripenem esercita la sua attività battericida inibendo la biosintesi della parete cellulare batterica.
Doripenem inactivates multiple essential penicillin-binding proteins (PBPs) resulting in inhibition of cell wall synthesis with subsequent cell death.
Doripenem blocca l’attività delle proteine leganti la penicillina (penicillin-binding proteins - PBP) essenziali multiple, il che si traduce nell’inibizione della sintesi della parete cellulare con conseguente morte cellulare.
In vitro doripenem showed little potential to antagonize or be antagonized by other antibacterial agents.
In vitro, doripenem ha mostrato uno scarso potenziale ad antagonizzare o ad essere antagonizzato da altri agenti antibatterici.
Additive activity or weak synergy with amikacin and levofloxacin has been seen for Pseudomonas aeruginosa and for gram-positive bacteria with daptomycin, linezolid, levofloxacin, and vancomycin.
È stata osservata un’attività additiva o una debole sinergia con amikacina e levofloxacina verso Pseudomonas aeruginosa e con daptomicina, linezolid, levofloxacina, e vancomicina verso i batteri gram-positivi.
5 Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship Similar to other beta-lactam antimicrobial agents, the time that the plasma concentration of doripenem exceeds the MIC (%T > MIC) of the infecting organism has been shown to best correlate with efficacy in pre-clinical pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) studies.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Analogamente agli altri agenti antimicrobici beta-lattamici, negli studi preclinici di farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) è stato dimostrato che il parametro che fornisce la migliore correlazione con l’efficacia è il tempo in cui le concentrazioni plasmatiche di doripenem rimangono superiori alle MIC dell’organismo infettante (%T > MIC).
Monte Carlo simulations using pathogen susceptibility results from completed phase 3 trials and population PK data indicated that the %T > MIC target of 35% was achieved in greater than 90% of patients with nosocomial pneumonia, complicated urinary tract infections and complicated intra-abdominal infections, for all degrees of renal function.
Le simulazioni di Monte Carlo sui risultati di sensibilità dei patogeni degli studi di fase 3 completati e sui dati di farmacocinetica della popolazione in studio, indicavano che l’obiettivo di un T > MIC (%) pari al 35% era stato raggiunto in più del 90% di pazienti affetti da polmonite nosocomiale, infezioni complicate delle vie urinarie e infezioni complicate intra-addominali, per tutti i gradi di funzionalità renale.
Extending the infusion time of Doribax to 4 hours maximizes the %T > MIC for a given dose and is the basis for the option to administer 4-hour infusions in patients with nosocomial pneumonia including ventilator-associated pneumonia.
Il prolungamento del tempo d’infusione di Doribax fino a 4 ore, massimizza il T > MIC (%) di una determinata dose e costituisce la base per scegliere infusioni della durata di 4 ore, in pazienti con polmonite nosocomiale, compresa la polmonite associata a ventilazione.
In seriously ill patients or those with an impaired immune response, a 4-hour infusion time may be more suitable when the MIC of doripenem for the known or suspected pathogen(s) has been shown or is expected to be > 0.5 mg/l, in order to reach a target attainment of 50% T > MIC in at least 95% of the patients (see section 4.2).
In pazienti gravemente compromessi o in quelli con risposta immunitaria compromessa, una infusione della durata di 4 ore può essere più adatta quando la MIC di doripenem per i patogeni conosciuti o sospetti è stata dimostrata o è attesa essere > a 0,5 mg/l, in modo da raggiungere un target del 50% di T > MIC in almeno il 95% dei pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Monte Carlo simulations supported the use of 500 mg 4-hour infusions every 8 hours in subjects with normal renal function for target pathogens with doripenem MICs ≤ 4 mg/l.
Le simulazioni di Monte Carlo supportano l’impiego di infusioni da 500 mg per 4 ore, ogni 8 ore, nei soggetti con funzionalità renale normale in presenza di agenti patogeni con una MIC di doripenem ≤ 4 mg/l.
Mechanisms of resistance Bacterial resistance mechanisms that effect doripenem include active substance inactivation by carbapenem-hydrolyzing enzymes, mutant or acquired PBP’s, decreased outer membrane permeability and active efflux.
Meccanismi di resistenza I meccanismi di resistenza batterica verso doripenem comprendono l’inattivazione del principio attivo mediante enzimi che idrolizzano i carbapenemi, le PBP mutanti, la ridotta permeabilità della membrana esterna e l’efflusso attivo.
Doripenem is stable to hydrolysis by most beta-lactamases, including penicillinases and cephalosporinases produced by gram-positive and gram-negative bacteria, with the exception of relatively rare carbapenem hydrolyzing beta-lactamases.
Doripenem è stabile all’idrolisi da parte della maggior parte di beta-lattamasi, incluse le penicillasi e le cefalosporinasi, prodotte da batteri gram-positivi e gram- negativi, eccezion fatta per le beta-lattamasi idrolizzanti i carbapenemi, relativamente rare.
Species resistant to other carbapenems do generally express co-resistance to doripenem.
Specie resistenti ad altri carbapenemi in genere manifestano co-resistenza a doripenem.
Methicillin-resistant staphylococci should always be considered as resistant to doripenem.
Come con gli altri
As with other antimicrobial agents, including carbapenems, doripenem has been shown to select for resistant bacterial strains.
6 agenti antimicrobici, compresi i carbapenemi, doripenem ha dimostrato di selezionare ceppi batterici resistenti.
Breakpoints Minimum inhibitory concentration (MIC) breakpoints established by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) are as follows:
Breakpoint I MIC breakpoint, stabiliti dall’EUCA ST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sono i seguenti:
S ≤1 mg/l and R > 4 mg/l inferred from the methicillin breakpoint
S ≤1 mg/l e R > 4 mg/l Non specie-correlati Stafilococchi Enterobacteriaceae Acinetobacter spp.
Streptococcus spp. other than S. pneumoniae S. pneumoniae Enterococci Haemophilus spp.
Streptococcus spp. diverso da S. pneumoniae S. pneumoniae
S ≤1 mg/l and R > 4 mg/l S ≤1 mg/l and R > 4 mg/l S ≤1 mg/l and R > 4 mg/l S ≤1 mg/l and R > 1 mg/l S ≤ 1 mg/l and R > 1 mg/l “inappropriate target” S ≤ 1 mg/l and R > 1 mg/l IE (insufficient evidence) S ≤1 mg/l and R > 1 mg/l
evidenza insufficiente (IE) S ≤1 mg/l e R > 1 mg/l
Susceptibility
Sensibilità
The prevalence of acquired resistance may vary geographically and
La pr evalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente
with time for selected species and
e nel tempo per specie selezionate
local information on resistance is desirable, particularly when treating severe infections.
ed è opportuno disporre di informazioni locali sulle resistenze, in particolare in caso di trattamento di infezioni gravi.
As necessary, expert advice should be sought when the local prevalence of resistance is such that the utility of the agent in at least some types of infections is questionable.
Laddove necessario, si dovrebbe richiedere la consulenza di un esperto, quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere discutibile l’utilità dell’agente almeno in alcuni tipi di infezione.
Localized clusters of infections due to carbapenem-resistant organisms have been reported in the European Union.
Nell’Unione Europea sono stati segnalati cluster localizzati di infezioni, dovuti a organismi resistenti ai carbapenemici.
The information below gives only approximate guidance on the probability as to whether the micro-organism will be susceptible to doripenem or not.
Le informazioni che seguono forniscono solo una guida approssimativa sulla probabilità che un microrganismo sia sensibile o meno a doripenem.
6 Commonly Susceptible Species:
Specie comunemente sensibili:
Gram Positive Aerobes Enterococcus faecalis*$ Staphylococcus aureus (methicillin susceptible strains only)*^ Staphylococcus spp.
Aerobi gram-positivi Enterococcus faecalis*$ Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili a meticillina)*^ Staphylococcus spp.
(methicillin susceptible strains only)^ Streptococcus pneumoniae* Streptococcus spp.
(solo ceppi sensibili a meticillina)^ Streptococcus pneumoniae* Streptococcus spp.
Gram Negative Aerobes Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae* Haemophilus influenzae* Escherichia coli Klebsiella pneumoniae* Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Salmonella species Serratia marcescens Shigella species
Serratia marcescens
Anaerobes Bacteroides fragilis* Bacteroides caccae* Bacteroides ovatus Bacteroides uniformis* Bacteroides thetaiotaomicron* Bacteroides vulgatus* Bilophila wadsworthia Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros* Porphyromonas spp.
Anaerobi Bacteroides fragilis* Bacteroides caccae* Bacteriodes ovatus Bacteroides uniformis* Bacteroides thetaiotaomicron* Bacteroides vulgatus* Bilophila wadsworthia Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros* Porphyromonas spp.
Species for which acquired resistance may be a problem:
Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema:
Inherently resistant organisms:
Organismi a resistenza intrinseca:
Gram Positive Aerobes Enterococcus faecium Gram Negative Aerobes Stenotrophomonas maltophilia Legionella spp. * species against which activity has been demonstrated in clinical studies $species that show natural intermediate susceptibility + species with > 50% acquired resistance in one or more Member State ^all methicillin-resistant staphylococci should be regarded as resistant to doripenem
Aerobi gram-positivi Enterococcus faecium Aerobi gram-negativi Stenotrophomonas maltophila Legionella spp. * specie verso cui è stata dimostrata l’attività in studi clinici $specie che evidenziano una sensibilità intrinseca intermedia + specie con una resistenza acquisita > 50% in uno o più Stati Membri. ^tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti devono essere considerati come resistenti a doripenem
7 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche
The mean Cmax and AUC0-∞ of doripenem in healthy subjects across studies following administration of 500 mg over 1 hour are approximately 23 µg/ml and 36 µg.h/ml, respectively.
La Cmax media e l’ AUC0-∞ di doripenem nei soggetti sani, ricavati dagli studi clinici dopo la somministrazione di 500 mg p er 1 ora, sono rispettivamente di circa 23 µ g/ml e 36 µg.h/ml.
The mean Cmax and AUC0-∞ of doripenem in healthy subjects across studies following administration of 500 mg and 1 g over 4 hours are approximately 8 µg/ml and 17 µg/ml, and 34 µg.h/ml and 68 µg.h/ml, respectively.
La Cmax media e l’AUC0-∞ di doripenem nei soggetti sani, ricavati dagli studi clinici dopo la somministrazione di 500 mg e 1 g per 4 ore di infusione, sono rispettivamente di circa 8 µg /ml e 17 µg /ml e di 34 µg.h/ml e 68 µg.h/ml.
There is no accumulation of doripenem following multiple intravenous infusions of either 500 mg or 1 g administered every 8 hours for 7 to 10 days in patients with normal renal function.
Non si è verificato accumulo di doripenem in pazienti con funzionalità renale normale dopo infusioni endovenose multiple di 500 mg o di 1 g, somministrati ogni 8 ore per 7
Distribution The average binding of doripenem to plasma proteins was approximately 8.1% and is independent of plasma concentrations.
Distribuzione Il legame medio di doripenem alle proteine plasmatiche è stato di circa 8,1% ed è indipendente dalle concentrazioni plasmatiche.
The volume of distribution at steady state is approximately 16.8 L, similar to extracellular fluid volume in man.
Il volume di distribuzione allo stato stazionario (steady state) è di circa 16,8 L, analogo al volume dei liquidi extracellulari nell’uomo.
Doripenem penetrates well into several body fluids and tissues, such as uterine tissue, retroperitoneal fluid, prostatic tissue, gallbladder tissue and urine.
Doripenem ha una buona penetrazione in molti fluidi e tessuti dell’organismo, come il tessuto uterino, il fluido retroperitoneale, il tessuto prostatico, il tessuto colecistico e l’urina.
Metabolism Metabolism of doripenem to a microbiologically inactive ring-opened metabolite occurs primarily via dehydropeptidase-I.
Metabolismo Doripenem viene metabolizzato principalmente dalle deidropeptidasi-I in un metabolita ad anello aperto, microbiologicamente inattivo.
In vitro studies have determined that doripenem does not inhibit or induce the activities of CYP isoforms 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 or 3A4.
8 che doripenem non inibisce, né induce le attività delle isoforme clinicamente significative del CYP umano 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4.
Elimination Doripenem is primarily eliminated unchanged by the kidneys.
Eliminazione Doripenem viene eliminato prevalentemente per via renale in forma immodificata.
Mean plasma terminal elimination half- life of doripenem in healthy young adults is approximately 1-hour and plasma clearance is approximately 15.9 l/hour.
L’emivita plasmatica media di eliminazione di doripenem nei giovani adulti sani, è di circa 1 ora e la clearance plasmatica è approssimativamente di 15,9 l/ora.
Mean renal clearance is 10.3 l/hour.
Le clearance renale media è di 10,3 l/ora.
The magnitude of this value, coupled with the significant decrease in the elimination of doripenem seen with concomitant probenecid administration, suggests that doripenem undergoes glomerular filtration, tubular secretion and re- absorption.
La rilevanza di questo valore, unitamente alla significativa riduzione dell’eliminazione di doripenem osservata con la co-somministrazione di probenecid, indica che doripenem è sottoposto a filtrazione glomerulare, secrezione tubulare e riassorbimento.
In healthy young adults given a single 500 mg dose of Doribax, 71% and 15% of the dose was recovered in urine as unchanged active substance and ring-opened metabolite, respectively.
Nei giovani adulti, cui era stata somministrata una dose singola di 500 mg di Doribax, il 71% e il 15% della dose è stato riscontrato nelle urine rispettivamente come principio attivo immodificato e come metabolita ad anello aperto.
Following the administration of a single 500 mg dose of radiolabeled doripenem to healthy young adults, less than 1% of the total radioactivity was recovered in faeces.
Dopo somministrazione di una dose singola di 500 mg di doripenem radiomarcato in giovani adulti sani, è stata riscontrata una radioattività inferiore all’1% nelle feci.
The pharmacokinetics of doripenem are linear over a dose range of 500 mg to 1 g when intravenously infused over either 1 or 4 hours.
Il profilo farmacocinetico di doripenem è lineare con un dosaggio compreso fra 500 mg e 1 g, quando somministrato per infusione endovenosa della durata di 1 ora o di 4 ore.
Renal Insufficiency Following a single 500 mg dose of Doribax, doripenem AUC increased 1.6-fold, 2.8-fold, and 5.1-fold in subjects with mild (CrCl 51-79 ml/min), moderate (CrCl 31-50 ml/min), and severe renal impairment (CrCl ≤ 30 ml/min), respectively, compared to age-matched healthy subjects with normal renal function (CrCl > 80 ml/min).
Insufficienza renale Dopo la somministrazione di una dose singola da 500 mg di Doribax, l’AUC di doripenem è aumentata di 1,6 volte, di 2,8 volte e di 5,1 volte nei soggetti rispettivamente affetti da insufficienza renale di grado lieve (CrCl 51-79 ml/min), moderato (CrCl 31-50 ml/min) e grave (CrCl ≤ 30 ml/min), rispetto ai soggetti sani della stessa età, con funzionalità renale normale (CrCl > 80 ml/min).
AUC of the microbiologically inactive ring-opened metabolite is expected to be considerably increased in patients with severe renal impairment compared with healthy subjects.
Ci si aspetta che l’AUC del metabolita ad anello aperto microbiologicamente inattivo sia considerevolmente aumentata in pazienti con compromissione renale grave rispetto ai soggetti sani.
Dosage adjustment is necessary in patients with moderate and severe renal impairment (see section 4.2).
L’aggiustamento del dosaggio si rende necessario in pazienti affetti da insufficienza renale di grado moderato e grave (vedere paragrafo 4.2).
AUCs of doripenem and of the microbiologically inactive ring-opened metabolite are substantially increased in patients who require haemodialysis compared with healthy subjects.
Le AUC di doripenem e del metabolita ad anello aperto microbiologicamente inattivo, sono sostanzialmente aumentati nei pazienti che richiedono un’emodialisi, rispetto ai soggetti sani.
In a study where six subjects with end stage renal disease on haemodialysis received a single dose of 500 mg doripenem by i.v. infusion, the amount of doripenem removed during the four-hour haemodialysis session was 231 mg (46% of the dose).
In uno studio clinico con sei pazienti emodializzati, affetti da nefropatia allo stadio terminale, cui è stata somministrata una dose singola di 500 mg di doripenem per infusione endovenosa, la concentrazione di doripenem eliminato durante la seduta di emodialisi di quattro ore è stata di 231 mg (46% del dosaggio).
Hepatic Impairment The pharmacokinetics of doripenem in patients with hepatic impairment have not been established.
Insufficienza epatica Non è stato determinato il profilo farmacocinetico di doripenem nei pazienti affetti da insufficienza epatica.
As doripenem does not appear to undergo hepatic metabolism, the pharmacokinetics of Doribax are not expected to be affected by hepatic impairment.
Poiché doripenem sembra non essere soggetto a metabolismo epatico, non si ritiene che il profilo farmacocinetico di Doribax venga modificato in caso di insufficienza epatica.
8 Elderly The impact of age on the pharmacokinetics of doripenem was evaluated in healthy elderly male and female subjects (66-84 years of age).
Anziani L’impatto esercitato dall’età sulla farmacocinetica di doripenem, è stato valutato in soggetti sani anziani di sesso maschile e femminile, con un’età compresa fra 66 e 84 anni.
Doripenem AUC increased 49% in elderly adults relative to young adults.
L’AUC di doripenem ha evidenziato un incremento del 49% nei pazienti anziani rispetto agli adulti giovani.
These changes were mainly attributed to age-related changes in renal function.
Tali modifiche sono state attribuite principalmente alle modifiche della funzionalità renale, correlate all’età.
No dosage adjustment is necessary in elderly patients, except in cases of moderate to severe renal insufficiency (see section 4.2).
Nei pazienti anziani, non occorre alcun aggiustamento del dosaggio, eccezion fatta per i casi di insufficienza renale di grado da moderato a grave (vedere paragrafo 4.2).
Gender The effect of gender on the pharmacokinetics of doripenem was evaluated in healthy male and female subjects.
Sesso L’effetto del sesso sul profilo farmacocinetico di doripenem è stato valutato in uomini e donne sani.
Doripenem AUC was 15% higher in females compared to males.
L’AUC di doripenem dei soggetti di sesso femminile era superiore a quella dei soggetti di sesso maschile del 15%.
No dose adjustment is recommended based on gender.
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base al sesso.
Race The effect of race on doripenem pharmacokinetics was examined through a population pharmacokinetic analysis.
Razza L’effetto della razza sul profilo farmacocinetico di doripenem è stato valutato in uno studio di farmacocinetica di popolazione.
No significant difference in mean doripenem clearance was observed across race groups and therefore, no dosage adjustment is recommended for race.
Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base alla razza.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology and genotoxicity.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology e genotossicità.
However, because of the design of the repeat dose toxicity studies and differences in pharmacokinetics in animals and humans, continuous exposure of animals was not assured in these studies.
Tuttavia, a causa del disegno degli studi di tossicità condotti a dosi ripetute e delle differenze nella farmacocinetica negli animali e nell’uomo, l’esposizione continua dell’animale non è assicurata in questi studi.
No reproductive toxicity was observed in studies performed in rats and rabbits.
Non è stata osservata tossicità riproduttiva negli studi effettuati nei ratti e nei conigli.
However, these studies are of limited relevance because studies were performed with single daily dosing resulting in less than one tenth of daily doripenem exposure duration in animals.
Tuttavia, questi studi sono di scarsa rilevanza in quanto sono stati eseguiti con dosi giornaliere singole che risultano essere inferiori a 1/10 dell’esposizione giornaliera di doripenem negli animali.
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.3.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.3.
Upon reconstitution with sterile water for injections or sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection, Doribax suspension in the vial may be held for up to 1 hour below 30°C prior to transfer and dilution in the infusion bag.
Conservazione delle soluzioni ricostituite: una volta ricostituita con acqua sterile per iniezioni o con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), la sospensione di Doribax nel flaconcino può essere conservata per un massimo di 1 ora al di sotto dei 30°C, prima di essere trasferita e diluita nella sacca per infusione.
Following dilution in the infusion bag with sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or dextrose 50 mg/ml (5%) solution for injection, Doribax infusions stored at controlled room temperature or under refrigeration should be completed according to the times in the following table:
Dopo la diluizione nella sacca per infusione con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione iniettabile di destrosio 50 mg/ml (5%), le infusioni di Doribax conservate a temperatura ambiente controllata o refrigerate, devono essere completate entro i tempi riportati nella tabella che segue:
9 Time by which reconstitution, dilution and infusion must complete for Doribax infusion solutions
Tempo in cui occorre completare la ricostituzione, la diluizione e l’infusione delle soluzioni di Doribax
Infusion solution
Soluzione per infusione
Solution stored at
Soluzione conservata a temperatura ambiente
Solution stored in a
Soluzione conservata in frigorifero (2°C e 8°C)
sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection +
soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%)
dextrose 50 mg/ml (5%) solution for injection
+soluzione iniettabile di destrosio 50 mg/ml 4 ore (5%)
* Once removed from the refrigerator, infusions should be completed within the room temperature stability time, provided the total refrigeration time, time to reach room temperature and infusion time does not exceed refrigeration stability time. + Dextrose 50 mg/ml (5%) solution for injection should not be used for infusion durations greater than 1 hour.
* Una volta prelevate dal frigorifero, le infusioni devono essere completate entro il tempo di stabilità a temperatura ambiente, a condizione che il tempo di refrigerazione totale, il tempo per raggiungere la temperatura ambiente e il tempo d’infusione non superino il tempo di stabilità della refrigerazione.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for the times and solutions shown in the above Table.
10 +la soluzione iniettabile di destrosio 50 mg/ml (5%) non deve essere usata per infusioni della durata superiore ad 1 ora
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C-8°C, unless reconstitution/dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima del suo impiego sono sotto la responsabilità dell’operatore e non dovrebbero superare di norma le 24 ore a 2°C-8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, and infusion solutions see section 6.3.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e delle soluzioni per infusione, vedere paragrafo 6.3.
Clear 20 ml Type I glass vial.
Flaconcini di vetro trasparente Tipo I da 20 ml.
The medicinal product is supplied in cartons containing 10 vials.
Il medicinale è fornito in scatole di cartone contenenti 10 flaconcini.
Each vial is for single use only.
Ogni flaconcino è monouso.
Doribax is reconstituted and then further diluted prior to infusion.
Doribax deve essere ricostituito e successivamente ancora diluito prima di essere infuso.
Preparation of 500 mg dose of solution for infusion 1.
Preparazione di una soluzione per infusione da 500 mg 1.
Add 10 ml of sterile water for injections or sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection to the vial and shake it to form a suspension.
Aggiungere al flaconcino 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e agitarla fino a ottenere una sospensione.
Inspect the suspension visually for foreign matter.
Ispezionare la sospensione per individuare eventuali corpi estranei.
Note: the suspension is not for direct infusion.
Nota: la sospensione non deve essere infusa direttamente.
Withdraw the suspension using a syringe and needle and add it to an infusion bag containing 100 ml of either sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or dextrose 50 mg/ml (5%) solution for injection and mix to complete dissolution.
Prelevare la sospensione con una siringa e aggiungerla ad una sacca per infusione da 100 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione iniettabile di destrosio 50 mg/ml (5%), quindi miscelare per completare la dissoluzione.
Infuse all of this solution to administer a 500 mg dose of doripenem.
Infondere tutta la soluzione per somministrare una dose di doripenem da 500 mg.
Preparation of 250 mg dose of solution for infusion for patients with moderate or severe renal impairment 1.
Preparazione di una soluzione per infusione da 250 mg per pazienti con insufficienza renale di grado da moderato a grave 1.
Withdraw the suspension using a syringe and needle and add it to an infusion bag containing 100 ml either sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for injection or dextrose 50 mg/ml (5%) solution for injection and mix to complete dissolution.
Prelevare la sospensione con una siringa e aggiungerla ad una sacca per infusione da 100 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di soluzione iniettabile di destrosio 50 mg/ml (5%), quindi miscelare per completare la dissoluzione.
Remove 55 ml of this solution from the
Prelevare 55 ml di questa soluzione dalla sacca per infusione ed eliminarla.
Infuse all of the remaining solution to administer a 250 mg dose of doripenem.
Infondere tutta la soluzione rimanente per somministrare una dose di doripenem da 250 mg.
Doribax solutions for infusion range from clear, colourless solutions to solutions that are clear and slightly yellow.
Le soluzioni per infusione di Doribax variano da soluzioni chiare e incolori a soluzioni chiare e leggermente giallognole.
Variations in colour within this range do not affect the potency of the product.
Le variazioni del colore entro questa gamma non incidono sulla potenza del medicinale.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
11 Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse Belgium
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse Belgio
DD month YYYY
GG mese AAAA
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
CONDIZIONI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Janssen Pharmaceutica N.V.
Janssen-Cilag International N.V.
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTH ORISATION
CONDIZIONI DELL'AUT ORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE IMPOSED ON THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
• CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
• CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in the version dated 10 May 2007 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema di farmacovigilanza Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione datata 10 maggio 2007 presentata nel Modulo 1.8.1 della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di gestione del rischio (Risk Management Plan, RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel piano di farmacovigilanza, come concordato nella versione 3 del RMP incluso nel Modulo 1.8.2. della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento del RMP approvato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
In accordo con alla linea guida del CHMP sui “Sistemi di gestione del rischio per i medicinali per uso umano”, il RMP aggiornato deve essere presentato contemporaneamente alla presentazione del successivo Rapporto Periodico di Aggiornamento sulla Sicurezza (Periodic Safety Update Report, PSUR).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Inoltre, il RMP aggiornato deve essere presentato: • Quando si ricevono nuove informazioni che possono avere impatto sulle specifiche di sicurezza, sul piano di farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio in vigore • Entro 60 giorni dal raggiungimento di un risultato importante (di farmacovigilanza o minimizzazione del rischio); • Su richiesta dell’EMEA.
Doribax 500 mg powder for solution for infusion doripenem
Doribax 500 mg polvere per soluzione per infusione doripenem
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA (IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I))
Each vial contains doripenem monohydrate equivalent to 500 mg doripenem
Ogni flaconcino contiene doripenem monoidrato equivalente a 500 mg di doripenem
Read the package leaflet before use Intravenous use
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
For single use only
Solo monouso.
BN
Lotto
Justification for not using Braille accepted
Giustificazione per non apporre il Braille accettata
17 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
18 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
Doribax 500 mg powder for infusion doripenem Intravenous use
Doribax 500 mg polvere per infusione doripenem Uso endovenoso
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA (IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I))
OTHER SPECIAL WARNING (S) IF NECESSARY
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE (I), SE NECESSARIO
NAME AND ADDRESS OF MARKETING AUTHORISATION HOLDER
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
MARKETING AUTHORISATION NUMBER (S)
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
INFORMATION ON BRAILLE
INFORMAZIONI IN BRAILLE
PACKAGE LEAFLET
Giustificazione per non apporre il Braille accettata
INFORMATION FOR THE USER
21 FOGLIO ILLUSTRATIVO:
What Doribax is and what it is used for 2.
Che cos'è Doribax e a che cosa serve 2.
Before you use Doribax 3.
Prima di usare Doribax 3.
How to use Doribax 4.
Come usare Doribax 4.
How to store Doribax 6.
Come conservare Doribax 6.
WHAT DORIBAX IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS'È DORIBAX E A CHE COSA SERVE
Doribax works by killing different types of bacteria (germs) that cause infections in various parts of the body.
Doribax agisce distruggendo diversi tipi di batteri (germi) che causano infezioni in varie parti del corpo.
Doribax is used for the following infections:
Doribax è impiegato per le seguenti infezioni:
- Pneumonia (a serious type of chest or lung infection) that you catch in a hospital or similar setting.
- P olmonite (un grave tipo d’ infezione del torace o del polmone), che lei può contrarre in ospedale
This includes pneumonia that you catch when on a machine that helps you breathe
o in una struttura analoga e che include la polmonite dovuta all’applicazione di una macchina che l’aiuta a respirare
- Complicated infections of the area around your stomach (abdominal infections)
- Infezioni complicate della regione attorno allo stomaco (infezioni addominali)
- Complicated urinary tract infections, including kidney infections and cases that have spread to the
- Infezioni complicate delle vie urinarie, comprese infezioni renali e infezioni che si sono estese
bloodstream.
alla circolazione sanguigna.
BEFORE YOU USE DORIBAX
PRIMA DI USARE DORIBAX
Do not use Doribax
Non usi Doribax
- If you are allergic (hypersensitive) to doripenem
- Se è allergico (ipersensibile) a doripenem
- If you are allergic to other antibiotics such as penicillins, cephalosporins or carbapenems (which
- Se è allergico ad altri antibiotici come la penicillina, le cefalosporine o i carbapenemi (che sono
are used to treat various infections) as you may also be allergic to Doribax.
usati per il trattamento di diverse infezioni) perché può essere allergico anche a Doribax.
Do not use Doribax if any of the above applies to you.
Non usi Doribax se una qualsiasi delle condizioni riportate in precedenza può riguardare lei.
If you are not sure, talk to your doctor or pharmacist before being given Doribax.
Se non è sicuro, ne parli con il medico o il farmacista, prima di prendere Doribax.
Take special care with Doribax If you have:
Faccia particolare attenzione con Doribax Se ha:
- Kidney problems.
- Problemi renali.
Your doctor may need to lower your dose of Doribax
È possibile che il suo medico riduca la dose di Doribax
It is important that you tell your doctor if you have bloody diarrhoea before, during or
È importante che informi il medico se ha diarrea con la presenza di sangue prima,
This is because you may have a condition known as colitis (an inflammation of the bowel).
durante o dopo il trattamento con Doribax, poiché può essere affetto da una condizione nota con il nome di colite (infiammazione dell’intestino).
Do not take any medicine to treat diarrhoea without first checking with your doctor.
Non assuma nessun farmaco per il trattamento della diarrea senza prima averne parlato al suo medico.
Convulsions have infrequently been reported during treatment with closely related antibiotics.
22 Sono state riportate, anche se non frequenti, convulsioni durante il trattamento con antibiotici molto simili.
21 While antibiotics including Doribax kill certain bacteria, other bacteria and fungi may continue to grow more than normal.
Mentre gli antibiotici, Doribax compreso, distruggono determinati batteri, è possibile che altri batteri e funghi continuino ad avere una proliferazione superiore alla norma, che viene chiamata proliferazione eccessiva.
Your doctor will monitor you for overgrowth and treat you if necessary.
Il suo medico effettuerà un monitoraggio per individuare un’eventuale proliferazione eccessiva, sottoponendola al relativo trattamento, se necessario.
Doribax should not be inhaled as it may cause inflammation of the lung (pneumonitis).
Doribax non deve essere inalato in quanto potrebbe causare infiammazione del polmone (polmonite).