qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Etravirine demonstrates activity against HIV-1 group M (subtypes A, B, C, D, E, F, and G) and HIV-1 group O primary isolates with EC50 values ranging from 0.3 to 1.7 nM and from 11.5 to 21.7 nM, respectively.
Etravirina dimostra attività contro gli isolati primari del virus dell’ HIV-1 gruppo M (sottotipi A, B, C, D, E, F, e G) e
Although etravirine demonstrates in vitro activity against wild type HIV-2 with median EC50 values ranging from 5.7 to 7.2 µM, treatment of HIV-2 infection with etravirine is not recommended in the absence of clinical data.
Benché etravirina dimostri di possedere un’ attività in vitro contro il virus dell’ HIV-2 di fenotipo selvaggio, con valori mediani di EC50 compresi fra 5,7 e 7,2 µM, non è raccomandato il trattamento dell’ infezione da virus dell’ HIV-2 con etravirina in assenza di dati clinici.
Etravirine retains activity against HIV-1 viral strains resistant to nucleoside reverse transcriptase and/ or protease inhibitors.
Etravirina conserva l’ attività contro i ceppi virali dell’ HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e/ o agli inibitori della proteasi.
In addition, etravirine demonstrates a fold change (FC) in EC50 ≤ 3 against 60% of 6,171 NNRTI-resistant clinical isolates.
Inoltre, etravirina mostra un fold change (FC) in EC50 ≤ 3 contro il 60% di 6.171 isolati clinici NNRTI-resistenti.
Resistance Etravirine efficacy in relation to NNRTI resistance at baseline has mainly been analysed with etravirine given in combination with darunavir/ ritonavir (DUET-1 and -2).
Resistenza L’ efficacia di etravirina in relazione alla resistenza ai NNRTI al basale è stata analizzata con etravirina somministrata in combinazione con darunavir/ ritonavir (DUET- 1 e -2).
Boosted protease inhibitors, like darunavir/ ritonavir, show a higher barrier to resistance compared to other classes of antiretrovirals.
Gli Inibitori della Proteasi potenziati come darunavir/ ritonavir, mostrano una più alta barriera alla resistenza in confronto ad altre classi di antiretrovirali.
The breakpoints for reduced efficacy with etravirine (> 2 etravirine-associated mutations at baseline, see clinical results section) applies when etravirine is given in combination with a boosted protease inhibitor.
Il breakpoint per la ridotta efficacia con etravirina (> 2 mutazioni associate ad etravirina al basale, vedere paragrafo studi clinici) si applica quando etravirina viene somministrata in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato.
This breakpoint might be lower in antiretroviral combination therapy not including a boosted protease inhibitor.
Tale breakpoint potrebbe essere inferiore in una terapia antiretrovirale non contenente inibitori della proteasi potenziati.
In the Phase III trials DUET-1 and DUET-2, mutations that developed most commonly in patients with virologic failure to the INTELENCE containing regimen were V108I, V179F, V179I, Y181C and Y181I, which usually emerged in a background of multiple other NNRTI resistance-associated mutations (RAMs).
Negli studi clinici di Fase III, DUET-1 e DUET-2, le mutazioni che si sono sviluppate più comunemente nei pazienti con fallimento virologico del regime terapeutico a base di INTELENCE, sono state V108I, V179F, V179I, Y181C e Y181I, solitamente emerse in un ambito di mutazioni multiple associate a resistenza (RAMs) ad altri NNRTI.
In all the other trials conducted with INTELENCE in HIV-1 infected patients, the following mutations emerged most commonly:
In tutti gli altri studi clinici condotti con INTELENCE nei pazienti infetti dal virus dell’ HIV-1, sono emerse più comunemente le seguenti mutazioni:
L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C and H221Y.
L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C e H221Y.
Cross-resistance Following virologic failure of an etravirine-containing regimen it is not recommended to treat patients with efavirenz and/ or nevirapine.
Resistenza crociata Dopo il fallimento virologico di un regime terapeutico a base di etravirina, non è raccomandato somministrare ai pazienti efavirenz e/ o nevirapina.
Clinical experience Treatment-experienced patients Pivotal studies The evidence of efficacy of INTELENCE is based on 24-week data from 2 ongoing Phase III trials DUET-1 and DUET-2.
Esperienza clinica Pazienti sottoposti a precedente trattamento Studi registrativi L’ evidenza clinica dell’ efficacia di INTELENCE si basa su dati a 24 settimane, derivanti da 2 studi clinici di Fase III attualmente in corso, DUET-1 e DUET-2.
These trials were identical in design and similar efficacy for INTELENCE was seen in each trial.
Questi studi avevano il medesimo disegno ed è stata riscontrata analoga efficacia di INTELENCE in entrambi gli studi.
The results below are pooled data from the two trials.
I risultati riportati di seguito sono dati combinati dei due studi clinici.
Trial characteristics
Caratteristiche dello studio
- Design: randomized (1:1), double-blinded, placebo-controlled.
- Disegno dello studio: randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato verso placebo.
- Treatment:
- Trattamento:
INTELENCE vs. placebo, in addition to a background regimen including
INTELENCE vs. placebo, in aggiunta a un regime di base comprendente
darunavir/ ritonavir (DRV/ rtv), investigator-selected N(t)RTIs and optional enfuvirtide (ENF).
darunavir/ ritonavir (DRV/ rtv), N(t)RTI selezionati dallo sperimentatore e utilizzo opzionale di enfuvirtide (ENF).
- Main inclusion criteria:
- Criteri di inclusione principali:
HIV-1 plasma viral load > 5000 HIV-1 RNA copies/ml at screening 1 or more NNRTI resistance-associated mutations (RAMs) at screening or from prior genotypic analysis (i.e., archived resistance)
carica virale plasmatica di HIV-1 > 5.000 copie di HIV-1 RNA/ml allo screening 1 o più mutazioni associate a resistenza (RAMs) a NNRTI allo screening o risultanti da una precedente analisi genotipica (cioè resistenza preesistente)
3 or more primary PI mutations at screening on a stable antiretroviral regimen for at least 8 weeks.
3 o più mutazioni primarie associate all’uso di IP allo screening trattamento antiretrovirale stabile da almeno 8 settimane.
Randomisation was stratified by the intended use of ENF in the BR, previous use
- Stratificazione: la randomizzazione è stata stratificata per l’utilizzo previsto di ENF nel regime
of darunavir and screening viral load.
di base (BR), per l’utilizzo precedente di darunavir e per la carica virale allo screening.
- Virologic response was defined as achieving a confirmed undetectable viral load
- La risposta virologica è stata definita come il raggiungimento di carica virale non rilevabile
(< 50 HIV-1 RNA copies/ml).
confermata (< 50 copie di HIV-1 RNA/ml).
Summary of efficacy results
14 Riassunto dei risultati di efficacia
DUET-1 and DUET-2 pooled 24-week data Baseline characteristics
Dati combinati degli studi clinici DUET-1 e DUET-2 alla settimana 24 Caratteristiche basali
Treatment difference (95% CI)
Differenza di trattamento (IC al 95%)
Median plasma HIV-1 RNA Median CD4 cell count Outcomes Confirmed undetectable viral load (< 50 HIV-1 RNA copies/ml)a n (%)
HIV-1 RNA mediano plasmatico Conta mediana delle cellule CD4 Risultati Carica virale non rilevabile confermata (< 50 copie di HIV-1 RNA/ml)a n (%)
4.8 log10 copies/ml 99 x 106 cells/l
4,8 log10 copie/ml 99 x 106 cellule/l
4.8 log10 copies/ml 109 x 106 cells/l
4,8 log10 copie/ml 109 x 106 cellule/l
Overall
tutti i pazienti
(12.3%; 23.4%)d 4.8%
23,4%)d 4,8%
(16.4%; 29.1%) f a < 400 HIV-1 RNA copies/ml
< 400 copie di HIV-1 RNA/mla
n (%) (16.5%; 27.1%)d HIV-1 RNA log10 mean change
Variazione media di HIV-1 RNA
from baseline (log10 copies/ml)b CD4 cell count mean change from baseline (x 106/l)b Any AIDS defining illness and/or
log10 dal basale (log10 copie/ml)b Variazione media della conta
(-0.71; -0.37)c +19.6 (8.4; 30.7)c -3.1%
Ogni patologia indicante AIDS
death n (%) a
e/o n (%) di decessi a
Imputations according to the TLOVR algorithm (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response). b Non-completer is failure (NC = F) imputation. c Treatment differences are based on Least Square Means from an ANCOVA model including the stratification factors.
Attribuzioni sulla base dell’algoritmo TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response). b Non-completer) è un’attribuzione di fallimento (NC = F). c Le differenze di trattamento si basano sul metodo delle medie dei minimi quadrati di un modello ANCOVA che comprende fattori di stratificazione.
P-value < 0.0001 for mean decrease in HIV-1 RN A; P-value = 0.0060 for mean change in CD4 cell count. d Confidence interval around observed difference of response rates; P-value < 0.0001 from logistic regression model, including stratification factors. e Confidence interval around observed difference of response rates; P-value = not significant. f Confidence interval around observed difference of response rates; P-value from CMH test controlling for stratification factors = 0.427 for de novo, and < 0.0001 for not de novo.
P-value < 0,0001 per riduzione media di HIV-1 RNA; P-value = 0,0060 per variazione media della conta delle cellule CD4. d Intervallo di confidenza per i tassi di risposta osservati; P-value < 0,0001 dal modello di regressione logistica, compresi i fattori di stratificazione. e Intervallo di confidenza per i tassi di risposta osservati; P-value = non significativo. f Intervallo di confidenza per i tassi di risposta osservati; P-value dal test CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) con controllo dei fattori di stratificazione = 0,427 per de novo e < 0,0001 per non de novo.
Since there was a significant interaction effect between treatment and ENF, the primary analysis was done for 2 ENF strata (patients reusing or not using ENF versus patients using ENF de novo); results of this analysis (week 24 data) by ENF stratum are shown in the table above.
Poiché è stato riscontrato un effetto significativo di interazione fra il trattamento ed ENF, l’analisi primaria è stata condotta per 2 gruppi di ENF (pazienti ritrattati o non trattati con ENF versus pazienti trattati con ENF de novo); i risultati di questa analisi (dati alla settimana 24) del gruppo di ENF sono riportati nella seguente tabella.
A subgroup analysis of the virologic response (defined as a viral load < 50 HIV-1 RNA copies/ml) at week 24 by baseline viral load and baseline CD4 count (pooled DUET data) is presented in the table below.
La tabella sotto riportata illustra l’analisi di sottogruppi della risposta virologica (definita come carica virale < 50 copie di HIV-1 RNA/ml) alla settimana 24, per carica virale al basale e conta basale dei CD4 (dati DUET combinati).
DUET-1 and DUET-2 pooled data Proportion of subjects with HIV-1 RNA < 50 copies/ml at week 24 Subgroups
Dati combinati degli studi clinici DUET-1 e DUET-2 Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24 Sottogruppi HIV-1 RNA basale
14 Baseline HIV-1 RNA < 30,000 copies/ml ≥ 30,000 and < 100,000 copies/ml ≥ 100,000 copies/ml Baseline CD4 count (x 106/l)
< 30.000 copie/ml ≥ 30.000 e < 100.000 copie/ml ≥ 100.000 copie/ml
< 50 ≥ 50 and < 200 ≥ 200 and < 350 ≥ 350
< 50 ≥ 50 e < 200 ≥ 200 e < 350 ≥ 350
Imputations according to the TLOVR algorithm (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)
Attribuzioni sulla base dell’algoritmo TLOVR (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response)
Baseline genotype or phenotype and virologic outcome analyses In DUET-1 and DUET-2, the presence at baseline of 3 or more of the following mutations:
Analisi del genotipo/fenotipo basale e degli outcomes virologici Negli studi clinici DUET-1 e DUET-2, la presenza al basale di 3 o più delle seguenti mutazioni:
V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A and G190S, (INTELENCE RAMs) was associated with a decreased virologic response to INTELENCE (see table below).
V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A e G190S, (RAM di INTELENCE), è stata associata a una ridotta risposta virologica a INTELENCE (vedere la tabella sottostante).
These individual mutations occurred in the presence of other NNRTI RAMs.
Queste singole mutazioni si sono verificate in presenza di RAMs per altri NNRTI.
V179F was never present without Y181C.
V179F non è mai stata presente senza Y181C.
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
Pertanto si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione per valutare i risultati dei test di resistenza.
Proportion of subjects with < 50 HIV-1 RNA copies/ml at week 24 by baseline number of INTELENCE RAMs in the non-viral failure excluded population of pooled DUET-1 and DUET-2 trials
Percentuale di pazienti con < 50 copie di HIV-1 RNA/ml alla settimana 24 per numero basale di RAM di INTELENCE nella popolazione esclusa per fallimento non virologico dei due studi clinici combinati, DUET-1 e DUET-2 Numero basale di RAMs a INTELENCE *
Etravirine arms
Bracci dello
INTELENCE RAMs*
studio con etravirina N=549
Reused/not used ENF
ENF riusata/non usata
ranges 0 1 2 ≥3
Tutti gli intervalli 0 1 2 ≥3
All
Bracci dello studio con placebo N=569
ranges
Tutti gli intervalli
* INTELENCE RAMs = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Note: all patients in the DUET trials received a background regimen consisting of darunavir/rtv, investigator-selected NRTIs and optional enfuvirtide.
* RAMs a INTELENCE = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S Nota: tutti i pazienti arruolati negli studi clinici DUET hanno ricevuto un regime terapeutico di base con darunavir/rtv, NRTI selezionati dallo sperimentatore ed utilizzo opzionale di enfuvirtide.
The presence of K103N alone, which was the most prevalent NNRTI mutation in DUET-1 and DUET-2 at baseline, was not identified as a mutation associated with resistance to INTELENCE.
La presenza di K103N da sola, che è stata la mutazione associata all’uso di NNRTI con prevalenza maggiore negli studi clinici DUET-1 e DUET-2 al basale, non è stata identificata come una mutazione associata alla resistenza a INTELENCE.
Furthermore, the presence of this mutation alone did not affect the response in the INTELENCE arm.
Inoltre, la presenza di questa mutazione da sola non ha interferito con la risposta nel braccio INTELENCE.
Additional data is required to conclude on the influence of K103N when associated with other NNRTIs mutations.
Ulteriori dati sono necessari per una valutazione conclusiva dell’influenza di K103N quando associata ad altre mutazioni da NNRT I.
Data from the DUET studies suggest that baseline fold change (FC) in EC50 to etravirine was a predictive factor of virologic outcome, with gradually decreasing responses observed above FC 3 and FC 13.
I dati ricavati dagli studi clinici DUET indicano che il fold change (FC) basale in EC50 per etravirina è stato un fattore predittivo degli outcomes virologici, con risposte gradualmente ridotte al di sopra di FC 3 ed FC 13.
FC subgroups are based on the select patient populations in DUET-1 and DUET-2 and are not meant to represent definitive clinical susceptibility breakpoints for INTELENCE.
I sottogruppi di FC si basano sulla popolazione di pazienti selezionata negli studi clinici DUET-1 e DUET-2 e non sono destinati a rappresentare breakpoint di suscettibilità clinica definitivi per INTELENCE.
Exploratory head to head comparison with protease inhibitor in protease inhibitor naïve patients (trial TMC125-C227) TMC125-C227 was an exploratory, randomised, active-controlled open-label trial, which investigated the efficacy and safety of INTELENCE in a treatment regimen, which is not approved under the current indication.
Confronto esplorativo testa a testa con un inibitore della proteasi nei pazienti naïve all’inibitore della proteasi (studio clinico TMC125-C227) TMC125-C227 era uno studio clinico esplorativo, randomizzato, in aperto, controllato con farmaco attivo, volto alla valutazione del profilo di efficacia e di sicurezza di INTELENCE in un regime di trattamento non approvato per l’attuale indicazione.
In the TMC125-C227 study, INTELENCE (N=59) was administered with 15 2 investigator-selected NRTIs (i.e. without a ritonavir-boosted PI) and compared to an investigator-selected combination of a PI with 2 NRTIs (N=57).
Nello studio TMC125-C227, è stato somministrato INTELENCE (N=59) unitamente a 2 NRTI selezionati dallo sperimentatore (vale a dire, senza alcun IP potenziato con ritonavir) e confrontato con un’associazione di un IP e di 2 NRTI (N=57), selezionata dallo sperimentatore.
The trial population included PI-naïve, NNRTI-experienced patients with evidence of NNRTI resistance.
La popolazione dello studio comprendeva pazienti naïve 16 all’IP, già trattati con NNRTI con evidenza clinica di resistenza agli NNRTI.
At week 12, virologic response was greater in the control-PI arm (-2.2 log10 copies/ml from baseline; n=53) compared to the INTELENCE arm (-1.4 log10 copies/ml from baseline; n=40).
Alla settimana 12, la risposta virologica è stata maggiore nel gruppo di controllo con l’IP (-2,2 log10 copie/ml dal basale; n=53) rispetto al gruppo trattato con INTELENCE (-1,4 log10 copie/ml dal basale; n=40).
This difference between treatment arms was statistically significant.
Questa differenza fra i bracci di trattamento degli studi clinici è stata statisticamente significativa.
Based on these trial results, INTELENCE is not recommended for use in combination with N(t)RTIs only in patients who have experienced virological failure on an NNRTI- and N(t)RTI-containing regimen.
Sulla base di questi risultati, INTELENCE non è raccomandato in associazione terapeutica solo con N(t)RTI in pazienti con precedente fallimento virologico in regime terapeutico contenente un NNRTI e N(t)RTI.
This medicinal product has been authorised under a so-called “conditional approval” scheme.
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come “approvazione condizionata”.
This means that further evidence on this medicinal product is awaited.
Ciò significa che devono essere fornite ulteriori prove su questo medicinale.
The European Medicines Agency (EMEA) will review new information on the product every year and this SPC will be updated as necessary.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente le nuove informazioni sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
The pharmacokinetic properties of etravirine have been evaluated in adult healthy subjects and in adult treatment-experienced HIV-1 infected patients.
Le proprietà farmacocinetiche di etravirina sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV-1 già sottoposti a un trattamento farmacologico.
Exposure to etravirine was lower (35-50%) in HIV-1 infected patients than in healthy subjects.
L’esposizione a etravirina è stata più bassa (35-50%) nei pazienti con infezione del virus dell’HIV-1 rispetto ai soggetti sani.
Absorption An intravenous formulation of etravirine is unavailable, thus, the absolute bioavailability of etravirine is unknown.
Assorbimento Etravirina non è disponibile in formulazione endovenosa, quindi, la biodisponibilità assoluta di etravirina non è nota.
After oral administration with food, the maximum plasma concentration of etravirine is generally achieved within 4 hours.
Dopo somministrazione orale in concomitanza di un pasto, la concentrazione plasmatica massima di etravirina viene raggiunta generalmente entro 4 ore.
In healthy subjects, the absorption of etravirine is not affected by co-administration of oral ranitidine or omeprazole, medicinal products that are known to increase gastric pH.
Nei soggetti sani, l’assorbimento di etravirina non è influenzato dalla co-somministrazione di ranitidina o di omeprazolo per via orale, medicinali noti per aumentare il pH gastrico.
Effect of food on absorption The systemic exposure (AUC) to etravirine was decreased by about 50% when INTELENCE was administered under fasting conditions, as compared to administration following a meal.
Effetto del cibo sull’assorbimento L’esposizione sistemica (AUC) a etravirina si è ridotta di circa il 50%, quando INTELENCE è stato somministrato in condizioni di digiuno, rispetto alla somministrazione dopo un pasto.
Therefore, INTELENCE should be taken following a meal.
Pertanto, INTELENCE deve essere assunto dopo un pasto.
Distribution Etravirine is approximately 99.9% bound to plasma proteins, primarily to albumin (99.6%) and α1-acid glycoprotein (97.66%-99.02%) in vitro.
Distribuzione Etravirina si lega con le proteine plasmatiche per circa il 99,9%, principalmente con albumina (99,6%) e α1-glicoproteina acida (97,66%-99,02%) in vitro.
The distribution of etravirine into compartments other than plasma (e.g., cerebrospinal fluid, genital tract secretions) has not been evaluated in humans.
Nell’uomo non è stata valutata la distribuzione di etravirina in compartimenti diversi da quello plasmatico (ad es. il liquido cerebrospinale, le secrezioni del tratto genitale).
Metabolism In vitro experiments with human liver microsomes (HLMs) indicate that etravirine primarily undergoes oxidative metabolism by the hepatic cytochrome CYP450 (CYP3A) system and, to a lesser extent, by the CYP2C family, followed by glucuronidation.
Metabolismo Gli esperimenti in vitro condotti su microsomi epatici umani (HLM) evidenziano che etravirina è sottoposta principalmente a un metabolismo ossidativo da parte del sistema del citocromo epatico CYP450 (CYP3A) e, con minore entità, dalla famiglia del CYP2C, con successiva glucuronidazione.
Elimination After administration of a radiolabeled 14C-etravirine dose, 93.7% and 1.2% of the administered dose of 14 C-etravirine could be retrieved in faeces and urine, respectively.
Eliminazione Dopo la somministrazione di una dose di etravirina marcata con isotopo radioattivo 14C, la dose somministrata di 14C-etravirina che può essere rintracciata nelle feci e nelle urine è rispettivamente del 93,7% e dell’1,2%.
Unchanged etravirine accounted for 81.2% to 86.4% of the administered dose in faeces.
Nelle feci la percentuale di etravirina non modificata era compresa fra l’81,2% e l’86,4% della dose somministrata.
Unchanged etravirine in faeces is likely to be unabsorbed drug.
È probabile che l'etravirina non modificata riscontrata nelle feci sia il farmaco non assorbito.
Unchanged etravirine was not detected in urine.
Nelle urine non è stata osservata etravirina non modificata.
The terminal elimination half-life of etravirine was approximately 30-40 hours.
L’emivita di eliminazione finale di etravirina è stata di circa 30-40 ore.
Special populations Paediatric population The pharmacokinetics of etravirine in paediatric patients are under investigation.
I dati
There are insufficient data at this time to recommend a dose (see section 4.2).
17 a disposizione sono insufficienti al momento per raccomandare una dose (vedere paragrafo 4.2).
16 Elderly Population pharmacokinetic analysis in HIV infected patients showed that etravirine pharmacokinetics are not considerably different in the age range (18 to 77 years) evaluated, with 6 subjects aged 65 years or older (see sections 4.2 and 4.4).
Anziani L’analisi farmacocinetica nella popolazione di pazienti infettati dal virus dell’HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di etravirina non è notevolmente diverso nell’intervallo di età valutato (fra 18 e 77 anni), con 6 pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Gender No significant pharmacokinetic differences have been observed between men and women.
Sesso Non sono state osservate differenze significative del profilo farmacocinetico fra pazienti di sesso maschile e femminile.
A limited number of women were included in the studies.
Negli studi era stato arruolato un numero limitato di donne.
Race Population pharmacokinetic analysis of etravirine in HIV infected patients indicated no apparent difference in the exposure to etravirine between Caucasian, Hispanic and Black subjects.
Razza L’analisi farmacocinetica di popolazione di etravirina nei pazienti infetti dal virus dell’HIV non ha evidenziato alcuna differenza apparente nell’esposizione a etravirina fra razze caucasica, ispanica e di colore.
The pharmacokinetics in other races have not been sufficiently evaluated.
Il profilo farmacocinetico non è stato valutato in modo sufficiente in altre razze.
Hepatic impairment Etravirine is primarily metabolised and eliminated by the liver.
Insufficienza epatica Etravirina è metabolizzata ed eliminata principalmente a livello epatico.
In a study comparing 8 patients with mild (Child-Pugh Class A) hepatic impairment to 8 matched controls and 8 patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment to 8 matched controls, the multiple dose pharmacokinetic disposition of etravirine was not altered in patients with mild to moderate hepatic impairment.
In uno studio clinico che ha posto a confronto 8 pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) con 8 pazienti di controllo e 8 pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (Classe B di Child-Pugh) con 8 pazienti di controllo, la disponibilità farmacocinetica di dosi multiple di etravirina non è stata alterata nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato.
However, unbound concentrations have not been assessed.
Tuttavia, non sono state valutate le concentrazioni di frazione non legata.
Increased unbound exposure could be expected.
Si può prevedere un aumento dell’esposizione alla frazione non legata.
No dose adjustment is suggested but caution is adviced in patients with moderate hepatic impairment.
Non è indicato alcun aggiustamento del dosaggio, anche se si consiglia di adottare cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato.
INTELENCE has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) and is therefore not recommended (see sections 4.2 and 4.4).
INTELENCE non è stato studiato nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh) e il suo impiego non è pertanto raccomandato in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Hepatitis B and/or hepatitis C virus co-infection Population pharmacokinetic analysis of the DUET-1 and DUET-2 trials showed reduced clearance (potentially leading to increased exposure and alteration of the safety profile) for INTELENCE in HIV-1 infected patients with hepatitis B and/or hepatitis C virus co-infection.
Coinfezione con virus dell’epatite B e/o dell’epatite C L’analisi farmacocinetica di popolazione degli studi clinici DUET-1 e DUET-2 ha evidenziato una clearance ridotta (potenzialmente responsabile dell’aumento dell’esposizione e dell’alterazione del profilo di sicurezza) per INTELENCE nei pazienti infettati con virus dell’HIV-1 e coinfetti con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C.
In view of the limited data available in hepatitis B and/or C co-infected patients, particular caution should be paid when INTELENCE is used in these patients (see sections 4.4 and 4.8).
Tenuto conto dei dati limitati disponibili per i pazienti coinfetti da epatite B e/o epatite C, occorre adottare particolare cautela quando INTELENCE viene impiegato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Renal impairment The pharmacokinetics of etravirine have not been studied in patients with renal insufficiency.
Insufficienza renale Non è stato studiato alcun profilo farmacocinetico di etravirina nei pazienti affetti da insufficienza renale.
Results from a mass balance study with radioactive 14C-etravirine showed that < 1.2% of the administered dose of etravirine is excreted in the urine.
I risultati ricavati da uno studio di bilancio di massa con etravirina marcata con isotopo radioattivo 14C hanno dimostrato che < 1,2% della dose di etravirina somministrata viene escreta nell’urina.
No unchanged drug was detected in urine so the impact of renal impairment on etravirine elimination is expected to be minimal.
Il farmaco non modificato non è stato rintracciato nell’urina, quindi si prevede che l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di etravirina sia minimo.
As etravirine is highly bound to plasma proteins, it is unlikely that it will be significantly removed by haemodialysis or peritoneal dialysis (see section 4.2).
Poiché etravirina mostra un’elevata affinità per le proteine plasmatiche, è improbabile che l’emodialisi o la dialisi peritoneale riescano a eliminarne quantità significative (vedere paragrafo 4.2).
Animal toxicology studies have been conducted with etravirine in mice, rats, rabbits and dogs.
Sono stati condotti studi tossicologici negli animali con l’impiego di etravirina nei topi, ratti, conigli e cani.
In mice, the key target organs identified were the liver and the coagulation system.
Nei topi, i principali organi bersaglio identificati sono stati fegato e sistema della coagulazione.
Haemorrhagic cardiomyopathy was only observed in male mice and was considered to be secondary to severe coagulopathy mediated via the vitamin K pathway.
Cardiomiopatia emorragica è stata riscontrata solo nei topi maschi e ritenuta secondaria a coagulopatia grave, mediata dal ciclo della vitamina K.
In the rat, the key target organs identified were the liver, the thyroid and the coagulation system.
Nel ratto, i principali organi bersaglio identificati sono stati fegato, tiroide e sistema della coagulazione.
Exposure in mice was equivalent to human exposure while in rats it was below the clinical exposure at the recommended dose.
L’esposizione nei topi è stata equivalente a quella nell’uomo, mentre nei ratti è stata inferiore all’esposizione clinica alla dose raccomandata.
In the dog, changes were observed in the liver and gall bladder at exposures approximately 8-fold higher than human exposure observed at the recommended dose (200 mg b.i.d.).
Nel cane, sono state osservate variazioni epatobiliari alle esposizioni di circa 8 volte più elevate di quelle riscontrate nell’uomo alla dose raccomandata (200 mg b.i.d.).
In a study conducted in rats, there were no effects on mating or fertility at exposure levels equivalent to those in humans at the clinically recommended dose.
18 livelli di esposizione equivalenti a quelli osservati nell’uomo alla dose clinicamente raccomandata.
There was no teratogenicity with etravirine in rats and rabbits at exposures equivalent to those observed in humans at the recommended clinical dose.
Con etravirina non è stato riscontrato alcun effetto teratogeno in ratti e conigli alle esposizioni equivalenti a quelle osservate nell’uomo alla dose clinica raccomandata.
Etravirine had no effect on offspring development during lactation or post weaning at maternal exposures equivalent to those observed at the recommended clinical dose.
Etravirina non ha avuto alcun effetto sullo sviluppo della prole durante l’allattamento o nel periodo di post-svezzamento a esposizioni materne equivalenti a quelle osservate alla dose clinica raccomandata.
17 Carcinogenicity studies of etravirine in rodents are ongoing.
Sono attualmente in corso studi di carcinogenicità di etravirina nei roditori.
In vitro and in vivo studies with etravirine revealed no evidence of a mutagenic potential.
Dagli studi in vitro e in vivo condotti su etravirina, non è risultata alcuna evidenza clinica di potenziale mutageno.
Hypromellose Microcrystalline cellulose Colloidal anhydrous silica Croscarmellose sodium Magnesium stearate Lactose monohydrate
Ipromellosa Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Sodio croscaramelloso Magnesio stearato Lattosio monoidrato
Keep the bottle tightly closed in order to protect from moisture.
Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.
Do not remove the desiccant pouches.
Non togliere i sacchettini di disseccante.
High-density polyethylene (HDPE) plastic bottles containing 120 tablets and 3 desiccant pouches, fitted with polypropylene (PP) child resistant closures.
Flacone in plastica di polietilene ad alta densità (HDPE) contenente 120 compresse e 3 sacchettini di disseccante, dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.
Each carton contains one bottle.
Ogni confezione contiene un flacone.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
19 ANNEX II
20 ALLEGATO II
SPECIFIC OBLIGATIONS TO BE FULFILLED BY THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
OBBLIGHI SPECIFICI PER IL TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 4 (dated 8 May 2008) presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema di farmacovigilanza Il titolare della autorizzazione all'immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 4 (datata 8 maggio 2008) presentata nel Modulo 1.8.1 della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.3 (dated 24 June 2008) of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di Gestione del Rischio (Risk Management Plan, RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel piano di farmacovigilanza, come concordato nella versione 1.3 (datata 24 Giugno 2008) del RMP incluso nel Modulo 1.8.2 della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento del RMP approvato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
In accordo con la linea guida del CHMP sui “Sistemi di gestione del rischio per i medicinali per uso umano”, il RMP aggiornato deve essere presentato contemporaneamente alla presentazione del successivo Rapporto Periodico di Aggiornamento sulla Sicurezza (Periodic Safety Update Report, PSUR).
Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached.
Inoltre, il RMP aggiornato deve essere presentato: quando si ricevono nuove informazioni che possano avere impatto sulle specifiche di sicurezza, sul piano di farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio in vigore entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio) su richiesta dell'EMEA.
SPECIFIC OBLIG ATIONS TO BE FULFILLED BY THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
OBBLIGHI SPECIFICI PER IL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
The results of which shall be taken into account in the risk benefit balance during the assessment of the application for a renewal.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare entro i tempi stabiliti il seguente programma di studi, i cui risultati saranno tenuti in considerazione nella valutazione del rapporto rischio/beneficio durante la valutazione della domanda di rinnovo.
Area Clinical
Area
Description The applicant will provide the final report of the pooled 48 weeks data from the two pivotal trials C206 and C216 (DUET-1 and DUET-2) to substantiate the durability of the virologic suppression achieved with etravirine and to further assess the safety profile of the compound.
Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio fornirà il rapporto finale dei dati combinati a 48 settimane provenienti da due studi C206 e C216 (DUET-1 and DUET-2) per sostanziare la durabilità della soppres sione virologica raggiunta con etravirina e per caratterizzare ulteriormente il profilo di sicurezza del farmaco.
A proposal for an update of the SmPC and Package Leaflet based on the available data will be provided in parallel.
In parallelo sarà fornita una proposta di aggiornamento del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e del Foglio Illustrativo basata sui dati disponibili.
The applicant commits to conduct a confirmatory study with the objective to provide reassurance on the extrapolation of the study results from the two pivotal studies (DUET-1 and DUET-2) to the combined use of etravirine with boosted PIs other than darunavir/ritonavir.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio si impegna a condurre uno studio confermativo con l’obiettivo di fornire riconferma dei risultati dei due studi registrativi (DUET-1 e DUET-2) rispetto all’uso combinato di etravirina con un IP potenziato diverso da darunavir/ritonavir.
To meet this objective an adequately powered clinical study should be designed to allow for a valid statistical comparison between combination therapy including etravirine + boosted PIs other than darunavir/ritonavir and standard triple therapy.
Per ottenere questo obiettivo deve essere disegnato uno studio clinico di potenza adeguata per permettere un confronto statistico valido tra una terapia di combinazione includente etravirina + un IP potenziato diverso da darunavir/ritonavir ed una triplice terapia standard.
The design should employ NNRTI resistance as part of the inclusion criteria, as well as individual stopping rules for non response and failure to treatment.
Il disegno deve tenere in considerazione la resistenza ad NNRTI come parte dei criteri di inclusione, così come regole individuali di interruzione per le non risposte o per il fallimento al trattamento.
A DSMB should be set-up.
Deve essere messo in atto un gruppo di monitoraggio della sicurezza DSMB (Data Safety Monitoring Board).
Due date 31 December 2008
31 dicembre 2008
The applicant will provide the draft protocol of the study to the CHMP for agreement before study start.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà una bozza del protocollo di studio al CHMP per raggiungere un accordo prima dell’inizio dello studio.
The applicant will provide regular updates on study progress within the PSURs.
Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà regolare aggiornamento sull’andamento dello studio attraverso i Rapporti Periodici di Sicurezza (PSURs).
31 August 2008 (draft protocol)
31 agosto 2008 (bozza di protocollo)
The final study report will be submitted for assessment whether the objective of the study has been met.
Il rapporto finale dello studio sarà presentato per valutare se l’obiettivo dello studio sia stato raggiunto.
The SmPC and Package Leaflet will be updated with the study results.
Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e il Foglio Illustrativo saranno aggiornati con i risultati dello studio.
30 June 2012 (Final CSR*)
30 giugno 2012 (RSC finale*)
*
* Rapporto
LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
dello Studio Clinico
OUTER CARTON
TESTO DELLA SCATOLA ESTERNA
INTELENCE 100 mg tablets etravirine
INTELENCE 100 mg compresse etravirina
Each tablet contains 100 mg etravirine.
Ogni compressa contiene 100 mg di etravirina.
Oral use Read the package leaflet before use.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
26 PARTICULARS TO APPEAR ON THE IMMEDIATE PACKAGING
27 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON 28 UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
29 PACKAGE LEAFLET:
FOGLIO ILLUSTRATIVO
INFORMATION FOR THE USER
30 FOGLIO ILLUSTRATIVO:
What INTELENCE is and what it is used for 2.
Che cos'è INTELENCE e a che cosa serve 2.
Before you take INTELENCE 3.
Prima di prendere INTELENCE 3.
How to take INTELENCE 4.
Come prendere INTELENCE 4.
How to store INTELENCE 6.
Come conservare INTELENCE 6.
WHAT INTELENCE IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS'È INTELENCE E A CHE COSA SERVE
INTELENCE is a medicine used for the treatment of Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection.
INTELENCE è un medicinale usato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV).
It belongs to a group of anti-HIV medicines called non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs).
Appartiene a una categoria di medicinali anti-HIV chiamati inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI).
INTELENCE works by reducing the amount of HIV in your body.
INTELENCE agisce riducendo la quantità di virus dell’HIV presente nel suo organismo.
This will improve your immune system and reduces the risk of developing illnesses linked to HIV infection.
In questo modo il suo sistema immunitario migliorerà, riducendo il rischio di sviluppo di malattie correlate all’infezione da HIV.
INTELENCE is used in combination with other anti -HIV medicines to treat adults who are infected by HIV and who have used other anti-HIV medicines before.
INTELENCE è usato in associazione ad altri farmaci anti-HIV per il trattamento di pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV che hanno già usato in passato altri medicinali anti-HIV.
Your doctor will discuss with you which combination of medicines is best for you.
Il medico discuterà con lei della combinazione di medicinali migliore per lei.
BEFORE YOU TAKE INTELENCE
PRIMA DI PRENDERE INTELENCE
Do not take INTELENCE
Non prenda INTELENCE
- if you are allergic (hypersensitive) to etravirine or any of the other ingredients of INTELENCE.
Gli
These other ingredients are listed in section 6.
eccipienti sono elencati nel paragrafo 6.
Take special care with INTELENCE INTELENCE is not a cure for HIV infection.
Faccia particolare attenzione con INTELENCE INTELENCE non è una cura per l'infezione da HIV.
It is part of a treatment reducing the amount of virus in the blood.
Fa parte di un trattamento che riduce la quantità di virus presente nel sangue.
INTELENCE does not reduce the risk of passing HIV to others through sexual contact or contamination with blood.
INTELENCE non riduce il rischio di trasmissione dell’infezione da HIV ad altre persone attraverso contatti sessuali o per contaminazione diretta del sangue.
Therefore, you must continue to use appropriate precautions (a condom or other barrier method) to lower the chance of sexual contact with any body fluids such as semen, vaginal secretions or blood.
È quindi necessario che continui a usare le opportune precauzioni (profilattico o un altro metodo di barriera) per ridurre la possibilità di contatto per via sessuale con fluidi organici quali sperma, secrezioni vaginali o sangue.
People taking INTELENCE may still develop infections or other illnesses associated with HIV infection.
Le persone che assumono INTELENCE possono sviluppare ancora infezioni o altre malattie associate all’infezione da HIV.
You must keep in regular contact with your doctor.
Deve tenersi in regolare contatto con il medico.
INTELENCE is not for use in children or adolescents, because it has not been sufficiently studied in patients under 18 years of age.
INTELENCE non è indicato per il trattamento di bambini o adolescenti, poiché non è stato sufficientemente studiato in pazienti al di sotto dei 18 anni di età.
INTELENCE has only been used in a limited number of patients of 65 years or older.
31 INTELENCE è stato usato solo in un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
If you belong to this age group, please discuss the use of INTELENCE with your doctor.
Se lei rientra in questo gruppo di età, discuta con il medico l’uso di INTELENCE.
30 Tell your doctor about your situation Make sure that you check the following points and tell your doctor if any of these apply to you.
Informi il medico in merito alla sua situazione Si assicuri di controllare i seguenti punti e comunichi al medico se uno di questi la riguarda.
- Tell your doctor if you develop a rash.
- Informi il medico se sviluppa una eruzione cutanea.
If a rash occurs, it usually appears soon after anti-HIV
Se si verifica un’eruzione cutanea,
treatment with INTELENCE is started and often disappears within 1 to 2 weeks, even with continued use of the medicine.
solitamente compare subito dopo l’inizio della terapia anti-HIV con INTELENCE e spesso scompare entro 1 -2 settimane, anche continuando ad assumere il medicinale.
Occasionally a rash may become severe.
Occasionalmente è possibile che l’eruzione cutanea si aggravi.
Please contact your doctor if the rash worsens over time.
Contatti il medico se l’eruzione cutanea peggiora nel tempo.
- Tell your doctor if you have or have had problems with your liver, including hepatitis B and/or
Il medico
Your doctor may evaluate how severe your liver disease is before deciding if you can take INTELENCE.
può valutare la gravità della sua malattia epatica (del fegato), prima di decidere se può assumere INTELENCE.
- Tell your doctor if you notice changes in body shape or fat.
- Informi il medico se nota variazioni del fisico o del grasso corporeo.
A gain, loss or redistribution of
S È possibile che si
body fat may occur if you take a combination of anti-HIV medicines.
verifichino la ridistribuzione, l’accumulo o la perdita dei grassi corporei nei pazienti che assumono un’associazione di medicinali antiretrovirali.
- Tell your doctor immediately if you notice any symptoms of infections.
- Informi immediatamente il medico se nota eventuali sintomi di infezione.
In some patients with
In alcuni pazienti
advanced HIV infection and a history of opportunistic infection, signs and symptoms of inflammation from previous infections may occur soon after anti-HIV treatment is started.
con stadio avanzato dell’infezione da HIV e una storia di infezione opportunistica, possono insorgere segni e sintomi di infiammazione da precedenti infezioni subito dopo l’inizio del trattamento anti-HIV.
It is believed that these symptoms are due to an improvement in the body’s immune response, enabling the body to fight infections that may have been present with no obvious symptoms.
Si prevede che questi sintomi siano dovuti a un miglioramento della risposta immunitaria dell’organismo, che consente all’organismo di combattere le infezioni che possono essere state presenti senza dare sintomi evidenti.
Taking other medicines INTELENCE might interact with other medicines.
Assunzione di altri medicinali INTELENCE può interagire con altri medicinali.
In most cases, INTELENCE can be combined with anti-HIV medicines belonging to another class.
Nella maggior parte dei casi, INTELENCE può essere associato a farmaci anti-HIV appartenenti a un’altra categoria terapeutica.
However some combinations are not recommended.
Tuttavia, alcune associazioni non sono raccomandate.
In other cases, increased monitoring and/or a change in the dose of the medicine may be needed.
In altri casi, può essere necessario intensificare il controllo e/o modificare la dose del medicinale.
Therefore always tell your doctor which other anti -HIV medicines you take.
Pertanto, informi sempre il medico in merito a quali altri medicinali anti-HIV assume.
Furthermore, it is important that you carefully read the package leaflets that are provided with these medicines.
È anche importante che legga attentamente i fogli illustrativi forniti con questi medicinali.
Follow your doctor’s instruction carefully on which medicines can be combined.
Segua attentamente le indicazioni del medico relative a quali medicinali è possibile associare.
It is not recommended to combine INTELENCE with any of the following medicines:
Non è raccomandato associare INTELENCE con uno qualsiasi dei seguenti medicinali:
- tipranavir/ritonavir (anti-HIV medicine)
- tipranavir/ritonavir (medicinale anti-HIV)
- carbamazepine, phenobarbital, phenytoin (medicines to prevent seizures)
- carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina (medicinali per prevenire attacchi epilettici)