qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Three studies (one comparative vs fluconazole, two non-comparative) assessed the efficacy of anidulafungin in patients with candidaemia and a limited number of patients with deep tissue Candida infections.
Tre studi (uno di confronto versus fluconazolo, due non comparativi) hanno valutato l’ efficacia di anidulafungina in pazienti con candidemia ed un numero limitato di pazienti con infezioni profonde dei tessuti causate da Candida.
A total of 204 patients received the recommended daily dose of 100 mg; the mean duration of intravenous treatment in these patients was 13.5 days (range, 1 to 38 days).
Un totale di 204 pazienti è stato trattato con la dose giornaliera raccomandata di 100 mg; la durata media del trattamento per via endovenosa in questi pazienti è stata di 13,5 giorni (range da 1 a 38 giorni).
One hundred and nineteen patients received ≥ 14 days of anidulafungin.
Centodiciannove pazienti sono stati trattati con andidulafungina per ≥ 14 giorni.
Adverse reactions were typically mild to moderate and seldom led to discontinuation.
Le reazioni avverse sono state generalmente lievi-moderate e talvolta hanno comportato l’ interruzione del trattamento.
Infusion-related adverse reactions have been reported with anidulafungin; in the pivotal ICC study, these included flushing/ hot flush (2.3%), pruritus (2.3%), rash (1.5%), and urticaria (0.8%).
In corso di trattamento con anidulafungina sono state segnalate reazioni avverse correlate all’ infusione; nel principale studio sulle candidiasi e candidemie invasive (ICC) queste reazioni avverse hanno incluso: arrossamenti/ vampate di calore (2,3%), prurito (2,3%), rash (1,5%) e orticaria (0,8%).
Other treatment-related adverse reactions that occurred in ≥ 1% of patients in the pivotal study included hypokalemia (3.1%), diarrhoea (3.1%), ALT increased (2.3%), hepatic enzyme increased (1.5%), blood alkaline phosphatase increased (1.5%), and blood bilirubin increased (1.5%).
Altre reazioni avverse correlate al trattamento che si sono verificate in ≥ 1% dei pazienti nello studio clinico principale hanno incluso ipopotassiemia (3,1%), diarrea (3,1%), aumento di ALT (2,3%), aumento degli enzimi epatici (1,5%), aumento della fosfatasi alcalina nel sangue (1,5%) ed aumento della bilirubinemia (1,5%).
In the 100 mg ICC database (N = 204), the drug-related adverse reactions (MedDRA) listed below were reported with frequencies corresponding to Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) or Uncommon (≥ 1/ 1,000
4 Nel database ICC con l’ impiego di 100 mg (N=204), le reazioni avverse farmaco-correlate (MeDRA) elencate di seguito sono state segnalate con frequenza Comune (da ≥ 1/ 100 a < 1/ 10) o Non comune (da ≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Nell’ ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.
Blood and lymphatic system disorders Common:
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune:
Coagulopathy
Coagulopatia
Nervous system Common:
Patologie del sistema nervoso Comune:
disorders Convulsion, headache
Convulsioni, cefalea
Diarrhoea, vomiting, nausea Abdominal pain upper
Diarrea, vomito, nausea Dolore addominale superiore
Renal and urinary disorders Common:
Patologie renali e urinarie Comune:
Blood creatinine increased
Aumento della creatininemia
Rash, pruritus Urticaria
Rash, prurito Orticaria
Metabolism and Common:
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune:
nutrition disorders Hypokalaemia Hyperglycaemia
Ipopotassiemia Iperglicemia
Vascular disorders Common:
Comune:
Flushing Hypertension, hot flush
Arrossamento Ipertensione, vampate di calore
General disorders and administration site conditions Uncommon:
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune:
Infusion site pain
Dolore nel sito di infusione
Hepatobiliary disorders Common:
Patologie epatobiliari Comune:
Alanine aminotransferase increased, blood alkaline phosphatase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, gamma-glutamyltransferase increased
Aumento di alanina aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento di aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubinemia, aumento di gamma-glutamiltransferasi
Cholestasis
Colestasi
As with any overdose, general supportive measures should be utilised as necessary.
Come con qualsiasi sovradosaggio, devono essere utilizzate le necessarie misure di supporto generali.
In case of overdose, adverse reactions may occur as mentioned in section 4.8.
In caso di sovradosaggio, possono verificarsi le reazioni avverse riportate nel paragrafo 4.8.
During clinical trials, a single 400 mg dose of anidulafungin was inadvertently administered as a loading dose.
Nell’ ambito degli studi clinici, una singola dose da 400 mg di anidulafungina è stata inavvertitamente somministrata come dose da carico.
No clinical adverse reactions were reported.
Non sono state segnalate reazioni avverse.
No dose limiting toxicity was observed in a study of 10 healthy subjects administered a loading dose of 260 mg followed by 130 mg daily; 3 of the 10 subjects experienced transient, asymptomatic transaminase elevations (≤ 3 x Upper Limit of Normal (ULN)).
Non è stata osservata una tossicità dose-limitante nel corso di uno studio condotto su 10 volontari sani ai quali è stata somministrata una dose da carico da 260 mg, seguita da 130 mg al giorno; 3 dei 10 soggetti hanno riportato un aumento transitorio ed asintomatico delle transaminasi (≤ 3 x Limite Normale Superiore (ULN)).
ECALTA is not dialysable.
ECALTA non è dializzabile
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
5 Proprietà generali Categoria farmacoterapeutica:
Other antimycotics for systemic use, ATC code:
Antimicotici per uso sistemico, altri antimicotici, codice ATC:
Anidulafungin is a semi-synthetic echinocandin, a lipopeptide synthesised from a fermentation product of Aspergillus nidulans.
Anidulafungina è un’ echinocandina semi-sintetica, un lipopeptide sintetizzato da un prodotto di fermentazione dell’ Aspergillus nidulans.
Anidulafungin selectively inhibits 1,3-β -D glucan synthase, an enzyme present in fungal, but not mammalian cells.
Anidulafungina inibisce in modo selettivo la beta (1,3)-D-glucano-sintasi, un enzima presente nelle cellule dei funghi, ma non dei mammiferi.
This results in inhibition of the formation of 1,3-β -D-glucan, an essential component of the fungal cell wall.
Questo comporta un’ inibizione della formazione di beta (1,3)-D-glucano, un componente essenziale della parete delle cellule fungine.
Anidulafungin has shown fungicidal activity against Candida species and activity against regions of active cell growth of the hyphae of Aspergillus fumigatus.
Anidulafungina ha dimostrato un’ attività fungicida nei confronti di Candida spp. ed un’ attività nei confronti delle aree di crescita cellulare attiva delle ife di Aspergillus fumigatus.
Activity in vitro Anidulafungin exhibited in-vitro activity against C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, and C. tropicalis.
Attività in vitro Anidulanfungina ha evidenziato un’ attività in vitro nei confronti di C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis e C. tropicalis.
Susceptibility breakpoints for 1,3- β -D-glucan synthesis inhibitors have not been established.
I breakpoint di sensibilità per gli inibitori della beta (1,3)-D-glucano- sintasi non sono stati stabiliti.
For the clinical relevance of these findings see below under clinical studies.
Per l’ importanza clinica di questi dati vedere di seguito la sezione sugli studi clinici.
Minimum inhibitory concentration (MIC) determinations were performed according to the Clinical and Laboratory Standards Institute methods M27 and M38.
Le determinazioni delle Concentrazioni Minime Inibenti (MIC) sono state effettuate in base alle metodiche M27 e M38 del Clinical and Laboratory Standards Institute.
Candida isolates with reduced susceptibility to anidulafungin have not been isolated from treated patients.
I ceppi di Candida con sensibilità ridotta ad anidulafugina non sono stati isolati dai pazienti trattati.
Among a number of isolates with elevated echinocandin MICs isolated from patients treated with other echinocandins, only two Candida isolates were reported to also have elevated anidulafungin MICs, suggesting the lack of complete cross resistance among echinocandins.
Tra un numero di ceppi con MIC elevate alle echinocandine isolati da pazienti trattati con echinocandine, solo due ceppi di Candida sono stati segnalati come aventi anche MIC elevate all’ anidulafungina e questo suggerisce la mancanza di una resistenza crociata completa tra le echinocandine.
Activity in vivo Parenterally administered anidulafungin was effective against Candida spp. in immunocompetent and immunocompromised mouse and rabbit models.
Attività in vivo Anidulafungina somministrata per via parenterale è stata efficace nei confronti di Candida spp. in modelli immunocompetenti e immunocompromessi di topo e coniglio.
Anidulafungin treatment prolonged survival and also reduced the organ burden of Candida spp., when determined at intervals from 24 to 96 hours after the last treatment.
Il trattamento con anidulafungina ha prolungato la percentuale di sopravvivenza ed ha anche ridotto la carica di Candida spp. nell’ organo interessato, quando determinata ad intervalli tra 24 e 96 ore dall’ ultimo trattamento.
Experimental infections included disseminated C. albicans infection in neutropenic rabbits, oesophageal/ oropharyngeal infection of neutropenic rabbits with fluconazole-resistant C. albicans and disseminated infection of neutropenic mice with fluconazole-resistant C. glabrata.
Le infezioni studiate negli animali di laboratorio hanno incluso l’ infezione disseminata da C. albicans in conigli neutropenici, l’ infezione esofagea/ orofaringea in conigli neutropenici con C. albicans resistente al fluconazolo e l’ infezione disseminata in topi neutropenici con infezioni da C. glabrata resistente al fluconazolo.
Information from clinical studies
Informazioni sugli studi clinici
Candidaemia and other forms of Invasive Candidiasis
Candidemia e altre forme di Candidiasi Invasiva
The safety and efficacy of anidulafungin were evaluated in a pivotal Phase 3, randomised, double- blind, multicentre, multinational study of primarily non-neutropenic patients with candidaemia and a limited number of patients with deep tissue Candida infections or with abscess-forming disease.
La sicurezza e l’ efficacia di anidulafungina sono state valutate in uno studio clinico registrativo di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, condotto in diversi paesi in pazienti principalmente non neutropenici, con candidemia e in un numero limitato di pazienti con infezioni profonde da Candida localizzate ai tessuti o associate alla formazione di ascessi.
[Patients with Candida endocarditis, osteomyelitis or meningitis, or those with infection due to C. krusei, were specifically excluded from the study].
[I pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida, o quelli con infezioni da C. krusei, sono stati appositamente esclusi dallo studio].
Patients were randomised to receive either anidulafungin (200 mg intravenous loading dose followed by 100 mg intravenous daily) or fluconazole (800 mg intravenous loading dose followed by 400 mg intravenous daily), and were stratified by APACHE II score (≤ 20 and > 20) and the presence or absence of neutropenia.
I pazienti sono stati randomizzati per ricevere anidulafungina (200 mg come dose da carico per via endovenosa seguiti da 100 mg al giorno per via endovenosa) o fluconazolo (800 mg come dose da carico per via endovenosa seguiti da 400 mg al giorno) e sono stati stratificati con la scala APACHE II (≤ 20 e > 20) ed in base alla presenza o assenza di neutropenia.
Treatment was administered for at least 14 and not more than 42 days.
Il trattamento è stato somministrato per almeno 14 giorni e per non oltre 42 giorni.
Patients in both study arms were permitted to switch to oral fluconazole after at least 10 days of intravenous therapy, provided that they were able to tolerate oral medication and were afebrile for at least 24 hours, and that the most recent blood cultures were negative for Candida species.
Ai pazienti di entrambi i bracci di trattamento è stato consentito di passare a fluconazolo per via orale dopo almeno 10 giorni di terapia endovenosa, a condizione che fossero in grado di tollerare il trattamento per via orale e che fossero afebbrili per almeno 24 ore e che le emocolture più recenti fossero negative per Candida spp.
Patients who received at least one dose of study medication and who had a positive culture for Candida species from a normally sterile site before study entry were included in the modified intent-
I pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di farmaco in studio e che presentavano una coltura positiva per Candida spp. da un sito normalmente sterile prima dell’ arruolamento nello studio sono
6 to-treat (MITT) population.
6 stati inclusi nella popolazione Intent-to-treat modificata (MITT).
In the primary efficacy analysis, global response in the MITT populations at the end of intravenous therapy, anidulafungin was compared to fluconazole in a pre-specified two- step statistical comparison (non-inferiority followed by superiority).
Nell’ analisi di efficacia primaria (risposta globale alla fine della terapia endovenosa nelle popolazioni MITT) anidulafungina è stata confrontata a fluconazolo in un confronto statistico pre-definito a due fasi (non inferiorità seguita da superiorità).
A successful global response required clinical improvement and microbiological eradication.
Una risposta globale positiva richiedeva il miglioramento clinico e l’ eradicazione microbiologica.
Patients were followed for six weeks beyond the end of all therapy.
I pazienti sono stati seguiti per sei settimane oltre il completamento di tutta la terapia.
Two hundred and fifty-six patients, ranging from 16 to 91 years in age, were randomised to treatment and received at least one dose of study medication.
Duecentocinquantasei pazienti, di età compresa tra 16 e 91 anni, sono stati randomizzati al trattamento ed hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
The most frequent species isolated at baseline were C. albicans (63.8% anidulafungin, 59.3% fluconazole), followed by C. glabrata (15.7%, 25.4%), C. parapsilosis (10.2%, 13.6%) and C. tropicalis (11.8%, 9.3%) - with 20, 13 and 15 isolates of the last 3 species, respectively, in the anidulafungin group.
Le specie più frequentemente isolate alla visita basale sono state C. albicans (63,8% anidulafungina, 59,3% fluconazolo), seguita da C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) e C. tropicalis (11,8%, 9,3%) – con rispettivamente 20, 13 e 15 ceppi delle ultime 3 specie nel gruppo anidulafungina.
The majority of patients had Apache II scores ≤ 20 and very few were neutropenic.
La maggior parte dei pazienti ha riportato un punteggio ≤ 20 della scala APACHE II e un numero molto esiguo di pazienti era neutropenico.
Efficacy data, both overall and by various subgroups, are presented below in Table 1.
I dati di efficacia, sia globali sia relativi ad i vari sottogruppi, sono riportati di seguito nella Tabella 1.
Global success in the MITT population: primary and secondary endpoints
Percentuale di successo globale nella popolazione MITT: endopoint primari e secondari
Fluconazole
Fluconazolo
Between group difference a (95% CI)
Differenza tra i gruppia (95% IC)
End of IV Therapy (1º endpoint) Candidaemia only Other sterile sitesb c
Fine terapia endovenosa (endpoint primario)
71/ 118 (60.2%) 63/ 103 (61.2%) 8/ 15 (53.3%)
71/ 118 (60,2%)
15.42 (3.9, 27.0) 14.7 (2.5, 26.9) -
15.42 (3,9, 27,0)
Peritoneal fluid/ IA abscess Other
Liquido peritoneale/ ascesso IAc Altro
60/ 74 (81.1%) 32/ 45 (71.1%)
32/ 45 (71,1%)
38/ 61 (62.3%) 27/ 45 (60.0%)
27/ 45 (60,0%)
Apache II score ≤ 20 Apache II score > 20
Scala Apache II ≤ 20
82/ 101 (81.2%) 14/ 26 (53.8%)
82/ 101 (81,2%)
60/ 98 (61.2%) 11/ 20 (55.0%)
11/ 20 (55,0%)
Non-neutropenic (ANC, cells/ mm3 > 500) Neutropenic (ANC, cells/ mm3 ≤ 500) At Other Endpoints
Neutrofili, cellule/ mm > 500) Neutropenici (Conta Totale dei Neutrofili, cellule/ mm3 ≤ 500) Endpoint secondari
End of All Therapy 2 Week Follow-up 6 Week Follow-up a
17,24 (2,9, 31,6)e Fine di tutta la terapia Follow-up alla 2a settimana Follow-up alla 6a settimana a Calcolata come anidulafungina meno fluconazolo b Con o senza candidemia concomitante c Intra-addominale d
17.24 (2.9, 31.6)e 15.41 (0.4, 30.4)e 11.84 (-3.4, 27.0)e
15,41 (0,4, 30,4)e 11,84 (-3,4, 27,0)e
Calculated as anidulafungin minus fluconazole b With or without concurrent candidaemia c Intra-abdominal d Data presented for patients with a single baseline pathogen. e 98.3% confidence intervals, adjusted post hoc for multiple comparisons of secondary time points.
Dati presentati per i pazienti con un singolo patogeno al basale e Intervalli di confidenza del 98,3%, per confronti multipli effettuati in tempi successivi tramite analisi post-hoc.
Mortality rates in both the anidulafungin and fluconazole arms are presented below in Table 2:
7 I tassi di moralità in entrambi i bracci di trattamento con anidulafungina e fluconazolo sono riportati di seguito nella Tabella 2:
Mortality
Mortalità
Overall study mortality Mortality during study therapy Mortality attributed to Candida infection
Mortalità globale nello studio Mortalità durante la terapia in studio Mortalità attribuita all’ infezione da Candida
General pharmacokinetic characteristics The pharmacokinetics of anidulafungin have been characterised in healthy subjects, special populations and patients.
Caratteristiche generali di farmacocinetica La farmacocinetica di anidulafungina è stata caratterizzata in volontari sani, in popolazioni particolari e nei pazienti.
A low intersubject variability in systemic exposure (coefficient of variation ~25%) was observed.
E’ stata osservata una bassa variabilità intersoggetto nell’ esposizione sistemica (coefficiente di variazione ~25%).
The steady state was achieved on the first day after a loading dose (twice the daily maintenance dose).
Lo steady-state è stato raggiunto il primo giorno dopo una dose da carico (due volte la dose di mantenimento).
Distribution The pharmacokinetics of anidulafungin are characterised by a rapid distribution half-life (0.5-1 hour) and a volume of distribution, 30-50 l, which is similar to total body fluid volume.
Distribuzione La farmacocinetica di anidulafungina è caratterizzata da un’ emivita di distribuzione rapida (0,5-1 ora) e da un volume di distribuzione di 30-50 l, che è simile al volume del liquido corporeo totale.
Anidulafungin is extensively bound (> 99%) to human plasma proteins.
Anidulafungina è ampiamente legata (> 99%) alle proteine plasmatiche.
No specific tissue distribution studies of anidulafungin have been done in humans.
Non sono stati effettuati nell’ uomo studi specifici sulla distribuzione di anidulafungina nei tessuti.
Therefore, no information is available about the penetration of anidulafungin into the cerebrospinal fluid (CSF) and/ or across the blood-brain barrier.
Pertanto, non sono disponibili informazioni sulla penetrazione di anidulafungina nel liquido cerebrospinale (CSF) e/ o attraverso la barriera emato-encefalica.
Biotransformation Hepatic metabolism of anidulafungin has not been observed.
Biotrasformazione Non è stato osservato il metabolismo epatico di anidulafungina.
Anidulafungin is not a clinically relevant substrate, inducer, or inhibitor of cytochrome P450 isoenzymes.
Anidulafungina non è un substrato, un induttore o un inibitore clinicamente rilevante degli isoenzimi del citocromo P450.
It is unlikely that anidulafungin will have clinically relevant effects on the metabolism of drugs metabolised by cytochrome P450 isoenzymes.
E’ improbabile che anidulafungina possa avere effetti clinicamente rilevanti sul metabolismo dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450.
Anidulafungin undergoes slow chemical degradation at physiologic temperature and pH to a ring- opened peptide that lacks antifungal activity.
Anidulafungina viene trasformata attraverso una lenta degradazione chimica a temperature e pH fisiologici ad un peptide ad anello aperto privo di attività antimicotica.
The in vitro degradation half-life of anidulafungin under physiologic conditions is approximately 24 hours.
L’ emivita di degradazione in vitro di anidulafungina in condizioni fisiologiche è di circa 24 ore.
In vivo, the ring-opened product is subsequently converted to peptidic degradants and eliminated mainly through biliary excretion.
Il prodotto ad anello aperto in vivo viene successivamente convertito in degradanti peptidici ed eliminato principalmente attraverso escrezione biliare.
Elimination The clearance of anidulafungin is about 1 l/ h.
Eliminazione La clearance di anidulafungina è di circa 1 l/ h.
Anidulafungin has a predominant elimination half-life of approximately 24 hours that characterizes the majority of the plasma concentration-time profile, and a terminal half-life of 40-50 hours that characterises the terminal elimination phase of the profile.
Anidulafungina ha un’ emivita di eliminazione predominante di circa 24 ore che caratterizza la maggior parte del profilo di concentrazione plasmatica-tempo ed un’ emivita terminale di 40-50 ore che caratterizza la fase di eliminazione terminale del profilo.
In a single-dose clinical study, radiolabeled (14C) anidulafungin (~88 mg) was administered to healthy subjects.
In uno studio clinico con dose singola, anidulafungina (~88 mg) radiomarcata (14C) è stata somministrata a volontari sani.
Approximately 30% of the administered radioactive dose was eliminated in the faeces over 9 days, of which less than 10% was intact drug.
Circa il 30% della dose radioattiva somministrata è stato eliminato nelle feci nell’ arco di 9 giorni e meno del 10% della dose è stata rilevata sotto forma di farmaco immodificato.
Less than 1% of the administered radioactive dose was excreted in the urine, indicating negligible renal clearance.
Meno dell’ 1% della dose radioattiva somministrata è stato escreto nelle urine e questo indica una clearance renale trascurabile.
Anidulafungin concentrations fell below the lower limits of quantitation 6 days post-dose.
Le concentrazioni di anidulafungina sono scese al di sotto dei limiti inferiori della quantitazione 6 giorni dopo la somministrazione.
Negligible amounts of drug-derived radioactivity were recovered in blood, urine, and faeces 8 weeks post-dose.
Quantità trascurabili di radioattività farmaco-derivata sono state rilevate nel sangue, urine e feci 8 settimane dopo la somministrazione.
Linearity Anidulafungin displays linear pharmacokinetics across a wide range of once daily doses (15-130 mg).
8 Linearità Anidulafungina presenta una farmacocinetica lineare attraverso un’ ampia gamma di singole dosi giornaliere (15-130 mg).
Special populations Patients with fungal infections The pharmacokinetics of anidulafungin in patients with fungal infections are similar to those observed in healthy subjects based on population pharmacokinetic analyses.
Popolazioni particolari di pazienti Pazienti con infezioni micotiche La farmacocinetica di anidulafungina in pazienti con infezioni micotiche è simile a quella osservata in soggetti sani sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione.
With the 200/ 100 mg daily dose regimen at an infusion rate of 1.1 mg/ min, the steady state Cmax and trough concentrations (Cmin) could reach approximately 7 and 3 mg/ l, respectively, with an average steady state AUC of approximately 110 mg⋅ h/ l.
Con il regime posologico di 200/ 100 mg al giorno ad una velocità di infusione di 1,1 mg/ min, la Cmax allo steady-state e le concentrazioni minime (Cmin) hanno raggiunto rispettivamente 7 e 3 mg/ l, con una AUC media allo steady-state di circa 110 mg⋅ h/ l.
Weight Although weight was identified as a source of variability in clearance in the population pharmacokinetic analysis, weight has little clinical relevance on the pharmacokinetics of anidulafungin.
Peso Sebbene il peso sia stato identificato come fonte di variabilità nella clearance dell’ analisi di farmacocinetica di popolazione, il peso ha un’ importanza clinica minima sulla farmacocinetica di anidulafungina.
8 Gender Plasma concentrations of anidulafungin in healthy men and women were similar.
Sesso di appartenenza Le concentrazioni plasmatiche di anidulafungina in volontari uomini e donne è stata simile.
In multiple-dose patient studies, drug clearance was slightly faster (approximately 22%) in men.
Negli studi effettuati in pazienti con dosi multiple, la clearance del farmaco è stata leggermente più veloce (circa 22%) negli uomini.
Elderly The population pharmacokinetic analysis showed that median clearance differed slightly between the elderly group (patients ≥ 65, median CL = 1.07 l/ h) and the non-elderly group (patients < 65, median CL = 1.22 l/ h), however the range of clearance was similar.
Anziani L’ analisi di farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance mediana differiva leggermente tra il gruppo di soggetti anziani (età ≥ 65 anni, CL mediana = 1,07 l/ h) ed il gruppo di soggetti non anziani (età < 65 anni, CL mediana = 1,22 l/ h); tuttavia il range della clearance era simile.
Ethnicity Anidulafungin pharmacokinetics were similar among Caucasians, Blacks, Asians, and Hispanics.
Razza La farmacocinetica di anidulafungina è risultata simile in soggetti caucasici, neri, asiatici e ispanici.
HIV positivity Dosage adjustments are not required based on HIV positivity, irrespective of concomitant anti- retroviral therapy.
Positività HIV Aggiustamenti della posologia non sono necessari in pazienti HIV-positivi, indipendentemente dalla terapia antiretrovirale concomitante.
Hepatic insufficiency Anidulafungin is not hepatically metabolised.
Insufficienza epatica Anidulafungina non viene metabolizzata a livello epatico.
Anidulafungin pharmacokinetics were examined in subjects with Child-Pugh class A, B or C hepatic insufficiency.
La farmacocinetica di anidulafungina è stata esaminata in soggetti con insufficienza epatica di grado Child-Pugh A, B o C.
Anidulafungin concentrations were not increased in subjects with any degree of hepatic insufficiency.
Le concentrazioni di anidulafungina non sono aumentate in soggetti con qualsiasi grado di insufficienza epatica.
Although a slight decrease in AUC was observed in patients with Child-Pugh C hepatic insufficiency, the decrease was within the range of population estimates noted for healthy subjects.
Sebbene sia stata osservata una lieve riduzione della AUC in pazienti con insufficienza epatica di grado Child- Pugh C, la riduzione è stata nel range delle stime di popolazione osservate per i soggetti sani.
Renal insufficiency Anidulafungin has negligible renal clearance (< 1%).
Insufficienza renale Anidulafungina presenta una clearance renale trascurabile (< 1%).
In a clinical study of subjects with mild, moderate, severe or end stage (dialysis-dependent) renal insufficiency, anidulafungin pharmacokinetics were similar to those observed in subjects with normal renal function.
In uno studio clinico condotto in soggetti con insufficienza renale lieve, moderata, grave o in fase terminale (dialisi-dipendenti), la farmacocinetica di anidulafungina è risultata simile a quella osservata in soggetti con funzionalità renale normale.
Anidulafungin is not dialysable and may be administered without regard to the timing of hemodialysis.
Anidulafungina non è dializzabile e può essere somministrata indipendentemente da quando viene effettuata la dialisi.
Paediatric The pharmacokinetics of anidulafungin after at least 5 daily doses were investigated in 24 immunocompromised paediatric (2 to 11 years old) and adolescent (12 to 17 years old) patients with neutropenia.
9 La farmacocinetica di anidulafungina dopo almeno 5 dosi giornaliere è stata esaminata in 24 soggetti immunocompromessi con neutropenia pediatrici (età 2-11 anni) e adolescenti (12-17 anni).
Steady state was achieved on the first day after a loading dose (twice the maintenance dose), and steady state Cmax and AUCss increase in a dose-proportional manner.
Lo steady- state è stato raggiunto il primo giorno dopo una dose da carico (due volte la dose di mantenimento) e la Cmax e la AUCss allo steady-state sono aumentate in maniera proporzionale alla dose.
Systemic exposure following daily maintenance dose of 0.75 and 1.5 mg/ kg/ day in this population were comparable to those observed in adults following 50 and 100 mg/ day, respectively.
L’ esposizione sistemica dopo somministrazione della dose di mantenimento da 0,75 mg e 1,5 mg/ kg/ die in questa popolazione è stata paragonabile a quella osservata negli adulti rispettivamente dopo somministrazione di 50 e 100 mg/ die.
Both regimens were well- tolerated by these patients.
Entrambi i regimi posologici sono stati ben tollerati da questi pazienti.
In 3 month studies, evidence of liver toxicity, including elevated enzymes and morphologic alterations, was observed in both rats and monkeys at doses 4- to 6-fold higher than the anticipated clinical therapeutic exposure.
Negli studi della durata di 3 mesi, sono state osservate evidenze di tossicità epatica, inclusi un aumento degli enzimi e alterazioni morfologiche in entrambi i ratti e le scimmie trattati con dosi 4-6 volte superiori l’ esposizione clinica terapeutica anticipata.
In vitro and in vivo genotoxicity studies with anidulafungin provided no evidence of genotoxic potential.
Gli studi di genotossicità in vitro e in vivo con anidulafungina non hanno fornito evidenze di un potenziale genotossico.
Long-term studies in animals have not been conducted to evaluate the carcinogenic potential of anidulafungin.
Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di anidulafungina.
Administration of anidulafungin to rats did not indicate any effects on reproduction, including male and female fertility.
La somministrazone di anidulafungina nei ratti non ha evidenziato effetti sulla riproduzione, inclusa la fertilità nei maschi e nelle femmine.
Anidulafungin crossed the placental barrier in rats and was detected in foetal plasma.
Anidulafungina ha attraversato la barriera placentare nei ratti ed è stata rilevata nel plasma del feto.
Embryo-foetal development studies were conducted with doses between 0.2- and 2-fold (rats) and between 1- and 4-fold (rabbits) the proposed therapeutic maintenance dose of 100 mg/ day.
Gli studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati effettuati con dosi tra 0,2 e 2 volte (ratti) e tra 1 e 4 volte (conigli) la dose di mantenimento terapeutica proposta di 100 mg/ die.
9 Anidulafungin did not produce any drug-related developmental toxicity in rats at the highest dose tested.
Anidulafungina non ha prodotto alcun tipo di tossicità farmaco-correlata a carico dello sviluppo nei ratti testati alla dose massima.
Developmental effects observed in rabbits (slightly reduced foetal weights) occurred only at the highest dose tested, a dose that also produced maternal toxicity.
Gli effetti sullo sviluppo osservati nei conigli (pesi corporei leggermenti ridotti) si sono verificati solo alla dose massima testata, una dose che ha prodotto anche tossicità materna.
Crossing of the blood-brain barrier by anidulafungin was limited in healthy rats; however, in rabbits with disseminated candidiasis, anidulafungin has been shown to cross the blood-brain barrier and reduce fungal burden in the brain.
Il passaggio di anidulafungina attraverso la barriera emato-encefalica è stato limitato nei ratti sani; tuttavia, nei conigli con candidiasi disseminata è stato osservato che anidulafungina ha attraversato la la barriera emato-encefalica ed ha ridotto la carica fungina nel cervello.
Rats were dosed with anidulafungin at three dose levels and anesthetised within one hour using a combination of ketamine and xylazine.
I ratti sono stati trattati con anidulafungina con tre dosi ed anestetizzati entro un’ ora utilizzando una combinazione di ketamina e xylazina.
Rats in the high dose group experienced infusion-related reactions that were exacerbated by anaesthesia.
I ratti nel gruppo trattato con la dose più elevata hanno riportato reazioni correlate all’ infusione che sono state aggravate dall’ anestesia.
Some rats in the mid dose group experienced similar reactions but only after administration of anaesthesia.
Alcuni ratti nel gruppo trattato con la dose intermedia hanno riportato reazioni simili, ma solo dopo somministrazione dell’ anestesia.
There were no adverse reactions in the low- dose animals in the presence or absence of anaesthesia, and no infusion-related reactions in the mid- dose group in the absence of anaesthesia.
Non sono state segnalate reazioni avverse negli animali trattati con la dose più bassa in presenza o in assenza di anestesia e nel gruppo trattato con la dose intermedia, in assenza di anestesia, non si sono verificate reazioni correlate all’ infusione.
Fructose Mannitol Polysorbate 80 Tartaric acid Sodium hydroxide (for pH-adjustment) Hydrochloric acid (for pH-adjustment)
Fruttosio Mannitolo Polisorbato 80 Acido Tartarico Sodio idrossido (per aggiustamento del pH) Acido cloridrico (per aggiustamento del pH)
Ethanol anhydrous Water for injections
Etanolo anidro Acqua per preparazioni iniettabili
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products or electrolytes except those mentioned in section 6.6.
10 Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Powder and solvent:
Polvere e solvente:
Reconstituted solution:
Soluzione ricostituita:
The reconstituted solution should be further diluted within an hour.
La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita entro un’ ora.
Chemical and physical in-use stability of the reconstituted solution has been demonstrated for 3 hours at 25ºC and for 2 hours at 5°C.
La stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita durante l’ uso è stata dimostrata per 3 ore a 25°C e per 2 ore a 5°C.
Infusion solution:
Soluzione per infusione:
Chemical and physical in-use stability of the infusion solution has been demonstrated for 24 hours at 25ºC.
La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione durante l’ uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Da un punto di vsta microbilogico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
Se non viene utilizzato immediatamente, le condizioni di conservazione durante l’ uso sono responsabilità dell’ operatore.
10 6.4 Special precautions for storage
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Do not store above 25ºC.
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
30 ml Type 1 glass vial with an elastomeric stopper and aluminium seal with flip-off cap.
Flaconcino di vetro di Tipo I da 30 ml con tappo in materiale elastomerico e sigillo in alluminio con chiusura a strappo.
30 ml of 20% (w/ w) ethanol anhydrous in water for injections in a Type 1 glass vial with an elastomeric stopper and aluminium seal with flip-off cap.
30 ml di etanolo anidro al 20% (w/ w) in acqua per preparazioni iniettabili in flaconcino di vetro di Tipo I con tappo in materiale elastomerico e sigillo in alluminio con chiusura a strappo.
ECALTA will be available as a box containing 1 vial of 100 mg powder and 1 vial of 30 ml solvent.
ECALTA è disponibile in confezione contenente 1 flaconcino di polvere da 100 mg ed 1 flaconcino di solvente da 30 ml.
ECALTA must be reconstituted with the solvent (20% (w/ w) ethanol anhydrous in water for injections) and subsequently diluted with ONLY 9 mg/ ml (0.9%) sodium chloride for infusion or 50 mg/ ml (5%) glucose for infusion.
ECALTA deve essere ricostituito con il solvente (etanolo anidro al 20% (w/ w) in acqua per preparazioni iniettabili) e successivamente diluito SOLO con cloruro di sodio per infusione 9 mg/ ml (0,9%) o glucosio per infusione 50 mg/ ml (5%).
The compatibility of reconstituted ECALTA with intravenous substances, additives, or medicines other than 9 mg/ ml (0.9%) sodium chloride for infusion or 50 mg/ ml (5%) glucose for infusion has not been established.
Non è stata stabilita la compatibilità di ECALTA ricostituito con sostanze per uso endovenoso, additivi o medicinali diversi da cloruro di sodio per infusione 9 mg/ ml (0,9%) o glucosio per infusione 50 mg/ ml (5%).
Reconstitution Aseptically reconstitute each vial with the solvent (20% (w/ w) ethanol anhydrous in water for injections) to provide a concentration of 3.33 mg/ ml.
Ricostituzione Ogni flaconcino deve essere riscostituito in condizioni asettiche con il solvente (etanolo anidro al 20% (w/ w) in acqua per preparazioni iniettabili) per ottenere una concentrazione di 3,33 mg/ ml.
The reconstitution time can be up to 5 minutes.
Il tempo della ricostituzione può durare fino a 5 minuti.
The reconstituted solution should be clear and free from visible particulates.
La soluzione ricostituita deve essere trasparente e non deve contenere materiale particellare visibile.
After subsequent dilution, the solution is to be discarded if particulate matter or discoloration is identified.
Dopo una successiva diluizione, la soluzione deve essere eliminata se viene identificata la presenza di particelle o alterazione di colore.
The reconstituted solution must be further diluted within an hour and administered within 24 hours.
La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita entro un’ ora e somministrata entro 24 ore.
Dilution and infusion Aseptically transfer the contents of the reconstituted vial(s) into an intravenous bag (or bottle) containing either 9 mg/ ml (0.9%) sodium chloride for infusion or 50 mg/ ml (5%) glucose for infusion obtaining an anidulafungin concentration of 0.36 mg/ ml.
11 Diluizione e infusione Il contenuto del flaconcino ricostituito deve essere trasferito in condizioni asettiche in una sacca (o flacone) per uso endovenoso contenente cloruro di sodio per infusione 9 mg/ ml (0,9%) o glucosio per infusione 50 mg/ ml (5%) in modo da ottenere una concentrazione di anidulafungina pari a 0,36 mg/ ml.
The table below provides the volumes required for each dose.
Nella tabella sottostante sono riportati i volumi necessari per ogni dose.
Dilution requirements for ECALTA administration
Requisiti di diluizione per la somministrazione di ECALTA
Total
Volume totale
Infusion
Volume di infusione A
Total infusion
Volume
Infusion solution
Concentrazione
Rate of
Velocità
of boxes
di
reconstituted volume
ricostituito
volume A volume
totale di
concentration
della soluzione
100 mg 1
di
30 ml (1 box)
confezioni
250 ml
infusione
280 ml
per infusione
0.36 mg/ ml
infusione
3.0 ml/ min
100 mg 200 mg A
60 ml (2 boxes)
30 ml (1 confezione) 60 ml (2 confezioni)
Either 9 mg/ ml (0.9%) sodium chloride for infusion or 50 mg/ ml (5%) glucose for infusion.
Cloruro di sodio per infusione 9 mg/ ml (0,9%) o glucosio per infusione 50 mg/ ml (5%)
Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration, whenever solution and container permit.
Ogni volta che la soluzione ed il contenitore lo consentono, i medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per individuare l’ eventuale presenza di particelle o alterazioni di colore.
If either particulate matter or discolouration are identified, discard the solution.
Se viene identificata la presenza di particelle o un’ alterazione di colore, la soluzione deve essere eliminata.
Waste materials should be disposed of in accordance with local requirements.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
11 7 MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
20 September 2007
20 settembre 2007
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.
Rijksweg 12 BE-2870 Puurs Belgium
Rijksweg 12 BE-2870 Puurs Belgio
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 1.1 (8 November 2007 and included in variation EMEA/ H/ C/ 788/ II/ 06) presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema di farmacovigilanza Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 1.2 del Modulo 1.8.1 della domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale..
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.2 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di gestione del rischio (Risk Management Plan - RMP) Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritte nel Piano di Farmacovigilanza, come concordato nella versione 1.1 (8 novembre 2007 e inclusa nella variazione EMEA/ H/ C/ 788/ II/ 06) del RMP presentato nel Modulo 1.8.2 della domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento del RMP approvato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Inoltre, un RMP aggiornato deve essere presentato • Quando si ricevono nuove informazioni che possano avere impatto sulle specifiche di sicurezza, sul piano di farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio in vigore • Entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio) • Su richiesta dell’ EMEA
16 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
16 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
ECALTA 100 mg powder and solvent for concentrate for solution for infusion Anidulafungin
ECALTA 100 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione Anidulafungina
Each vial contains 100 mg anidulafungin.
Ogni flaconcino contiene 100 mg di anidulanfungina.
Powder for concentrate for solution for infusion:
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Excipients: fructose, mannitol, polysorbate 80, tartaric acid and NaOH and/ or HCl for pH adjustment.
Eccipienti: fruttosio, mannitolo, polisorbato 80, acido tartarico e NaOH e/ o HCl per l’ aggiustamento del pH.
Solvent for concentrate for solution for infusion:
Solvente per concentrato per soluzione per infusione:
Contains ethanol anhydrous and water for injections.
Contiene etanolo anidro e acqua per preparazioni iniettabili.
1 vial of 100 mg powder 1 vial of 30 ml solvent
1 flaconcino di polvere da 100 mg 1 flaconcino di solvente da 30 ml
Reconstitute and dilute before use – read the package leaflet before use.
Ricostituire e diluire prima dell’ uso - leggere il foglio illustrativo prima dell’ uso.
For intravenous use only.
Solo per somministrazione endovenosa.
17 9.
17 8.
Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich KENT CT13 9NJ United-Kingdom
Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich KENT CT13 9NJ Regno Unito
[Justification for not including Braille accepted.]
[Giustificazione per non apporre il Braille accettata]
18 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
18 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTO PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
Vial label
Etichetta del flaconcino
ECALTA 100 mg powder for concentrate for solution for infusion Anidulafungin Intravenous use
ECALTA 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Anidulafungina Uso endovenoso
19 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
19 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
Solvent Vial label
Etichetta del Flaconcino di solvente
Solvent for concentrate for solution for infusion for ECALTA Intravenous use
Solvente per concentrato per soluzione per infusione per ECALTA Uso endovenoso
What ECALTA is and what it is used for 2.
Che cos'è ECALTA e a che cosa serve 2.
What you should know before you are treated with ECALTA 3.
Cosa deve sapere prima di essere trattato con ECALTA 3.
How to use ECALTA 4.
Come usare ECALTA 4.
How to store ECALTA 6.
Come conservare ECALTA 6.
WHAT ECALTA IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS'È ECALTA E A CHE COSA SERVE
ECALTA is prescribed to treat a type of fungal infection of the blood called candidaemia.
ECALTA viene prescritto per trattare un tipo di infezione fungina del sangue chiamata candidemia.
The infection is caused by fungal cells (yeasts) called Candida.
L’ infezione è causata da cellule fungine (lieviti) chiamate Candida.
ECALTA belongs to a group of medicines called echinocandins.
ECALTA appartiene ad un gruppo di medicinali chiamati echinocandine.
These medicines are used to treat serious fungal infections.
Questi medicinali vengono utilizzati per trattare infezioni fungine gravi.
ECALTA prevents normal development of fungal cell walls.
ECALTA impedisce il normale sviluppo delle pareti delle cellule fungine.
In the presence of anidulafungin, fungal cells have incomplete or defective cell walls, making them fragile or unable to grow.
In presenza di anidulafungina, le cellule fungine hanno pareti cellulari incomplete o difettose e questo le rende fragili o incapaci di crescere.
WHAT YOU SHOULD KNOW BEFORE YOU ARE TREATED WITH ECALTA
COSA DEVE SAPERE PRIMA DI ESSERE TRATTATO CON ECALTA
You should not be treated with ECALTA
Non deve essere trattato con ECALTA
- if you are allergic (hypersensitive) to anidulafungin, other echinocandins (e. g.
- se è allergico (ipersensibile) ad anidulafungina, ad altre echinocandine (ad es.
CANCIDAS), or
CANCIDAS) o ad
any of the other ingredients of ECALTA
uno qualsiasi degli eccipienti di ECALTA.
Take special care with ECALTA
Faccia particolare attenzione con ECALTA
- if you develop liver problems during your treatment.
- se sviluppa problemi al fegato durante il trattamento.
If this happens, your doctor may decide to
Se questo accade, il medico può decidere
monitor your liver function more closely.
di monitorare più attentamente la funzionalità del fegato.
- if you are given anaesthetics during your treatment with ECALTA.
- se le vengono somministrati degli anestestici durante il trattamento con ECALTA.
Children ECALTA should not be given to patients under 18 years of age.
Bambini ECALTA non deve essere somministrato ai pazienti al di sotto di 18 anni.
Taking other medicines There are no known interactions with other medicines likely to be given at the same time as ECALTA (i. e., rifampicin, ciclosporin, tacrolimus, voriconazole and amphotericin B).
Assunzione di altri medicinali Non sono note interazioni con altri medicinali per i quali è probabile una somministrazione insieme ad ECALTA (ovvero rifampicina, ciclosporina, tacrolimus, voriconazolo ed anfotericina B).
Do not start or stop any other medicines without your doctor’ s or pharmacist’ s approval.
22 Non inizi ad assumere qualsiasi altro medicinale o non ne interrompa l’ uso senza l’ approvazione del medico o del farmacista.
22 Pregnancy and breast-feeding The effect of ECALTA in pregnant women is not known.
Gravidanza e allattamento Non si conosce l’ effetto di ECALTA nelle donne in gravidanza.
Therefore Ecalta is not recommended during pregnancy.
Pertanto, l’ uso di ECALTA non è raccomandato durante la gravidanza.
Effective contraception should be used in women of chilbearing age.
Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo di contraccezione adeguato.
Contact your doctor immediately if you become pregnant while taking ECALTA.
Contatti immediatamente il medico se inizia una gravidanza durante il trattamento con ECALTA.