qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In the second study, the ‘ on’ time was increased by 35 minutes compared with placebo.
Nel primo studio, l’ aggiunta di Comtan alla terapia con levodopa ha prolungato il tempo in stato “ on” di 1 ora e 18 minuti rispetto al placebo, mentre nel secondo studio l’ intervallo in stato “ on” è aumentato di 35 minuti rispetto a quello registrato con l’ assunzione di placebo.
What is the risk associated with Comtan?
Quali sono i rischi associati a Comtan?
The most common side effects with Comtan (seen in between 1 and 10 patients in 100) are dyskinesia (uncontrollable movements), nausea (feeling sick) and harmless urine discoloration.
Gli effetti indesiderati più comuni di Comtan (osservati in 1-10 pazienti su 100) sono discinesia (movimenti involontari), nausea e colorazione innocua delle urine.
For the full list of all side effects reported with Comtan, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Comtan, si rimanda al foglio illustrativo.
Comtan should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to entacapone or any of the other ingredients.
Comtess non deve essere utilizzato in soggetti che potrebbero essere ipersensibili (allergici) all’ entacapone o a uno qualsiasi degli altri eccipienti.
Comtan should not be used together with other medicines that belong to the group ‘ monoamine oxidase inhibitors ’ (a type of antidepressant).
Comtan non deve essere utilizzato nei pazienti: • patologie epatiche, • affetti da feocromocitoma (un tumore della ghiandola surrenale); • con una storia di sindrome neurolettica maligna (un grave disturbo del sistema nervoso causato normalmente da farmaci antipsicotici) o rabdomiolisi (rottura delle fibre muscolari); Comtan non deve essere utilizzato contemporaneamente con altri farmaci appartenenti al gruppo degli “ inibitori della monoaminoossidasi” (un tipo di antidepressivo).
See the Summary of Product Characteristics (also part of the EPAR) for full details.
Per ulteriori dettagli, si rimanda al Riassunto delle caratteristiche del prodotto, compreso nell’ EPAR.
Why has Comtan been approved?
Perché è stato approvato Comtan?
The Committee recommended that Comtan be given marketing authorisation.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di Comtan sono superiori ai suoi rischi in aggiunta alle preparazioni standard a base di levodopa/ benserazide o levodopa/ carbidopa per il trattamento dei pazienti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “ fine dose” e che non possono essere stabilizzati con le suddette combinazioni, e ha pertanto raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio del prodotto.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Comtan to Novartis Europharm Limited on 22 September 1998.
Altre informazioni su Comtan Il 22 settembre 1998 la Commissione europea ha rilasciato alla Novartis Europharm un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Comtan, valida in tutta l’ Unione europea.
The marketing authorisation was renewed on 22 September 2003 and on 22 September 2008.
L’ autorizzazione all’ immissione in commercio è stata rinnovata il 22 settembre 2003 e il 22 settembre 2008.
The full EPAR for Comtan is available here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Comtan cliccare qui.
Bottle (glass) Bottle (glass) Bottle (glass) Bottle (glass)
Flacone (vetro) Flacone (vetro) Flacone (vetro) Flacone (vetro)
Comtan 200 mg film-coated tablets
Comtan 200 mg compresse rivestite con film
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 2.
Each film-coated tablet contains 200 mg entacapone.
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 200 mg di entacapone.
Each tablet contains 1.82 mg sucrose.
Ciascuna compressa contiene 1,82 mg di saccarosio.
PHARMACEUTICAL FORM
FORMA FARMACEUTICA 3.
Brownish-orange, oval, biconvex film-coated tablet with “ Comtan ” engraved on one side.
Compressa rivestita con film ovale, biconvessa, di colore bruno-arancio con la scritta “ Comtan” incisa su un lato.
Entacapone is indicated as an adjunct to standard preparations of levodopa/ benserazide or levodopa/ carbidopa for use in adult patients with Parkinson’ s disease and end-of-dose motor fluctuations, who cannot be stabilised on those combinations.
Entacapone, in aggiunta alle preparazioni standard a base di levodopa/ benserazide o levodopa/ carbidopa, è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con malattia di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “ fine dose” e che non possono essere stabilizzati con le suddette combinazioni.
Entacapone should only be used in combination with levodopa/ benserazide or levodopa/ carbidopa.
Entacapone deve essere usato solo in associazione alle preparazioni a base di levodopa/ benserazide o levodopa/ carbidopa.
The prescribing information for these levodopa preparations is applicable to their concomitant use with entacapone.
Le informazioni per l’ utilizzo di queste preparazioni a base di levodopa sono valide anche per l’ uso in associazione ad entacapone.
Posology One 200 mg tablet is taken with each levodopa/ dopa decarboxylase inhibitor dose.
Posologia Una compressa da 200 mg viene assunta con ciascuna dose di levodopa/ inibitori della dopa decarbossilasi.
2,000 mg of entacapone.
La dose massima raccomandata è 200 mg dieci volte al giorno, cioè 2.000 mg di entacapone.
Entacapone enhances the effects of levodopa.
Entacapone potenzia gli effetti della levodopa.
Hence, to reduce levodopa-related dopaminergic adverse reactions, e. g. dyskinesias, nausea, vomiting and hallucinations, it is often necessary to adjust levodopa dosage within the first days to first weeks after initiating entacapone treatment.
Quindi, per ridurre le rezioni avverse dopaminergiche legate alla levodopa, ad esempio discinesia, nausea, vomito e allucinazioni, è spesso necessario aggiustare il dosaggio della levodopa nei primi giorni o nelle prime settimane di trattamento con entacapone.
The daily dose of levodopa should be reduced by about 10– 30% by extending the dosing intervals and/ or by reducing the amount of levodopa per dose, according to the clinical condition of the patient.
La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta del 10-30% circa, prolungando l’ intervallo tra le dosi e/ o riducendo la quantità di levodopa ad ogni somministrazione, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente.
If entacapone treatment is discontinued, it is necessary to adjust the dosing of other antiparkinsonian treatments, especially levodopa, to achieve a sufficient level of control of the parkinsonian symptoms.
Se si interrompe il trattamento con entacapone, occorre aggiustare il dosaggio delle altre terapie antiparkinson, in particolare della levodopa, per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi parkinsoniani.
Entacapone increases the bioavailability of levodopa from standard levodopa/ benserazide preparations slightly (5– 10%) more than from standard levodopa/ carbidopa preparations.
Entacapone aumenta leggermente (5-10%) la biodisponibilità della levodopa contenuta nelle preparazioni standard di levodopa/ benserazide rispetto alle preparazioni standard di levodopa/ carbidopa.
Hence, patients who are taking standard levodopa/ benserazide preparations may need a larger reduction of levodopa dose when entacapone is initiated.
Quindi, i pazienti che stanno assumendo preparazioni standard a base di 2 levodopa/ benserazide possono richiedere una riduzione maggiore del dosaggio di levodopa quando viene iniziato il trattamento con entacapone.
Renal insufficiency does not affect the pharmacokinetics of entacapone and there is no need for dose adjustment.
Insufficienza renale: l’ insufficienza renale non modifica la farmacocinetica di entacapone e non è necessario alcun aggiustamento posologico.
However, for patients who are receiving dialysis therapy, a longer 2 dosing interval may be considered (see section 5.2).
Tuttavia, per i pazienti in dialisi, si può considerare la possibilità di prolungare l’ intervallo tra le dosi (vedere paragrafo 5.2).
Hepatic impairment: see section 4.3.
Insufficienza epatica: vedere paragrafo 4.3.
No dosage adjustment of entacapone is required for elderly patients.
Non è richiesto alcun aggiustamento posologico di entacapone per i pazienti anziani.
Children:
Bambini:
Comtan is not recommended for use in children below age 18 due to lack of data on safety and efficacy.
L’ uso di Comtan non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.
Method of administration Entacapone is administered orally and simultaneously with each levodopa/ carbidopa or levodopa/ benserazide dose.
Modo di somministrazione Entacapone viene somministrato per via orale e contemporaneamente ad ogni somministrazione di levodopa/ carbidopa o levodopa/ benserazide.
Entacapone can be taken with or without food (see section 5.2).
Entacapone può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Hepatic impairment.
- Insufficienza epatica.
- Concomitant use of entacapone and non-selective monoamine oxidase (MAO-A and MAO-B)
- Uso concomitante di entacapone e degli inibitori non selettivi delle monoamino-ossidasi (MAO-
inhibitors (e. g. phenelzine, tranylcypromine).
A e MAO-B, ad es. fenelzina, tranilcipromina).
- Concomitant use of a selective MAO-A inhibitor plus a selective MAO-B inhibitor and
- Uso concomitante di un inibitore selettivo delle MAO-A con un inibitore selettivo delle MAO-B
entacapone (see section 4.5).
in associazione ad entacapone (vedere paragrafo 4.5).
- A previous history of neuroleptic malignant syndrome (NMS) and/ or non-traumatic
- Storia precedente di sindrome neurolettica maligna (NMS) e/ o rabdomiolisi di origine non
rhabdomyolysis.
traumatica.
Rhabdomyolysis secondary to severe dyskinesias or neuroleptic malignant syndrome (NMS) has been observed rarely in patients with Parkinson’ s disease.
In pazienti con malattia di Parkinson si è osservata raramente l’ insorgenza di rabdomiolisi secondaria a gravi discinesie o a sindrome neurolettica maligna (NMS).
NMS, including rhabdomyolysis and hyperthermia, is characterised by motor symptoms (rigidity, myoclonus, tremor), mental status changes (e. g. agitation, confusion, coma), hyperthermia, autonomic dysfunction (tachycardia, labile blood pressure) and elevated serum creatine phosphokinase.
La NMS, compresa la rabdomiolisi e l’ ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (es. agitazione, confusione, coma), ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione sanguigna) ed elevati livelli serici di creatinfosfochinasi.
In individual cases, only some of these symptoms and/ or findings may be evident.
In casi particolari, solo alcuni di questi segni e/ o sintomi possono risultare manifesti.
Neither NMS nor rhabdomyolysis have been reported in association with entacapone treatment from controlled trials in which entacapone was discontinued abruptly.
Negli studi clinici controllati in cui entacapone è stato interrotto improvvisamente, non sono stati riportati casi nè di NMS nè di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone.
Since the introduction into the market, isolated cases of NMS have been reported, especially following abrupt reduction or discontinuation of entacapone and other concomitant dopaminergic medicinal products.
Dall' immissione in commercio sono stati riportati isolati casi di NMS, che si sono verificati soprattutto dopo improvvisa riduzione o interruzione del trattamento con entacapone e con altri medicinali dopaminergici concomitanti.
When considered necessary, withdrawal of entacapone and other dopaminergic treatment should proceed slowly, and if signs and/ or symptoms occur despite a slow withdrawal of entacapone, an increase in levodopa dosage may be necessary.
Quando necessario, l’ interruzione del trattamento con entacapone e con altri medicinali dopaminergici deve avvenire progressivamente e, qualora si verificassero segni e/ o sintomi nonostante la graduale interruzione del trattamento con entacapone, potrebbe essere necessario un incremento del dosaggio della levodopa.
Because of its mechanism of action, entacapone may interfere with the metabolism of medicinal products containing a catechol group and potentiate their action.
3 A causa del suo meccanismo d’ azione, entacapone può interferire con il metabolismo dei medicinali contenenti un gruppo catecolico e potenziarne l’ azione.
Thus, entacapone should be administered cautiously to patients being treated with medicinal products metabolised by catechol-O- methyl transferase (COMT), e. g. rimiterole, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alpha-methyldopa, and apomorphine (see also section 4.5).
Pertanto entacapone va somministrato con cautela ai pazienti in trattamento con i medicinali metabolizzati dalle catecol-O-metil transferasi (COMT), quali ad esempio rimiterolo, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa e apomorfina (vedere anche paragrafo 4.5).
Entacapone is always given as an adjunct to levodopa treatment.
Entacapone viene sempre somministrato in aggiunta al trattamento con levodopa.
Hence, the precautions valid for 3 levodopa treatment should also be taken into account for entacapone treatment.
Quindi le precauzioni che si applicano al trattamento con levodopa vanno tenute in considerazione anche per il trattamento con entacapone.
Entacapone increases the bioavailability of levodopa from standard levodopa/ benserazide preparations 5– 10% more than from standard levodopa/ carbidopa preparations.
Entacapone aumenta la biodisponibilità della levodopa contenuta nelle preparazioni standard di levodopa/ benserazide maggiormente (5-10%) rispetto alle preparazioni standard di levodopa/ carbidopa.
Consequently, adverse dopaminergic reactions may be more frequent when entacapone is added to levodopa/ benserazide treatment (see also section 4.8).
Di conseguenza, le reazioni avverse dopaminergiche possono essere più frequenti quando entacapone è aggiunto al trattamento con levodopa/ benserazide (vedere anche paragrafo 4.8).
To reduce levodopa-related dopaminergic adverse reactions, it is often necessary to adjust levodopa dosage within the first days to first weeks after initiating entacapone treatment, according to the clinical condition of the patient (see sections 4.2 and 4.8).
Per ridurre le reazioni avverse dopaminergiche legate alla levodopa, è spesso necessario aggiustare il dosaggio della levodopa nei primi giorni o nelle prime settimane di trattamento con entacapone, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Entacapone may aggravate levodopa-induced orthostatic hypotension.
Entacapone può peggiorare l’ ipotensione ortostatica indotta dalla levodopa.
Entacapone should be given cautiously to patients who are taking other medicinal products which may cause orthostatic hypotension.
Entacapone deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica.
In clinical studies, adverse dopaminergic reactions, e. g. dyskinesia, were more common in patients who received entacapone and dopamine agonists (such as bromocriptine), selegiline or amantadine compared to those who received placebo with this combination.
Negli studi clinici, le reazioni avverse dopaminergiche (es. discinesia) sono risultate più frequenti nei pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es. bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione.
The doses of other antiparkinsonian medicinal products may need to be adjusted when entacapone treatment is initiated.
Potrebbe essere necessario aggiustare le dosi degli altri medicinali antiparkinson quando si inizia il trattamento con entacapone.
Entacapone in association with levodopa has been associated with somnolence and episodes of sudden sleep onset in patients with Parkinson’ s disease and caution should therefore be exercised when driving or operating machines (see also section 4.7).
Pertanto si deve usare cautela durante la guida o l’ uso di macchine (vedere anche paragrafo 4.7).
For patients experiencing diarrhoea, a follow-up of weight is recommended in order to avoid potential excessive weight decrease.
Nei pazienti che abbiano manifestato episodi di diarrea si raccomanda il monitoraggio del peso corporeo per evitare perdita eccessiva di peso.
Pathological gambling, increased libido and hypersexuality have been reported in Parkinson’ s disease patients treated with dopamine agonists and other dopaminergic treatments such as entacapone in association with levodopa.
In pazienti con malattia di Parkinson trattati con dopaminoagonisti e con altri trattamenti dopaminergici (come è entacapone in associazione a levodopa), sono stati segnalati segni di gioco d' azzardo patologico, aumento della libido e ipersessualità.
For patients who experience progressive anorexia, asthenia and weight decrease within a relatively short period of time, a general medical evaluation including liver function should be considered.
Per i pazienti che manifestano anoressia progressiva, astenia e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve, si deve prendere in considerazione l’ eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità epatica.
Comtan tablets contain sucrose.
Le compresse di Comtan contengono saccarosio.
Therefore, patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicine.
Pertanto, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
No interaction of entacapone with carbidopa has been observed with the recommended treatment schedule.
Non si è osservata alcuna interazione tra entacapone e carbidopa nel range di dosi consigliate.
Pharmacokinetic interaction with benserazide has not been studied.
Le interazioni farmacocinetiche con benserazide non sono state studiate.
In single-dose studies in healthy volunteers, no interactions were observed between entacapone and imipramine or between entacapone and moclobemide.
Negli studi a dosi singole in volontari sani, non si è osservata alcuna interazione tra entacapone e imipramina, né tra entacapone e moclobemide.
Similarly, no interactions between entacapone and selegiline were observed in repeated-dose studies in parkinsonian patients.
Analogamente, negli studi a dosi ripetute in pazienti affetti da malattia di Parkinson, non si sono osservate interazioni tra entacapone e selegilina.
However, the experience of the clinical use of entacapone with several medicinal products, including MAO-A inhibitors, tricyclic antidepressants, noradrenaline reuptake inhibitors such as desipramine, maprotiline and venlafaxine, and medicinal products that are metabolised by COMT (e. g. catechol- structured compounds: rimiterol, isoprenaline, adrenaline, noradrenaline, dopamine, dobutamine, alpha-methyldopa, apomorphine, and paroxetine) is still limited.
4 composti contenenti un gruppo catecolico: rimiterolo, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa, apomorfina e paroxetina).
Caution should be exercised when these medicinal products are used concomitantly with entacapone (see also sections 4.3 and 4.4).
Si deve usare cautela quando questi medicinali vengono usati in associazione ad entacapone (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4).
Entacapone may be used with selegiline (a selective MAO-B inhibitor), but the daily dose of selegiline should not exceed 10 mg.
Entacapone può essere usato con selegilina (inibitore selettivo MAO-B) ma la dose giornaliera di selegilina non deve superare i 10 mg.
Entacapone may form chelates with iron in the gastrointestinal tract.
Entacapone può formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale.
Entacapone and iron preparations should be taken at least 2– 3 hours apart (see section 4.8).
Entacapone e le preparazioni a base di ferro devono essere assunti a distanza almeno di 2-3 ore (vedere paragrafo 4.8).
4 Entacapone binds to human albumin binding site II which also binds several other medicinal products, including diazepam and ibuprofen.
Entacapone si lega al sito di legame II dell’ albumina umana a cui si legano anche parecchi altri medicinali, inclusi diazepam e ibuprofene.
Clinical interaction studies with diazepam and non- steroidal anti-inflammatory medicinal products have not been carried out.
Non sono stati condotti studi clinici di interazione con diazepam e medicinali antiinfiammatori non steroidei.
According to in vitro studies, significant displacement is not anticipated at therapeutic concentrations of the medicinal products.
Considerando gli studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi a concentrazioni terapeutiche.
Due to its affinity to cytochrome P450 2C9 in vitro (see section 5.2), entacapone may potentially interfere with medicinal products with metabolism dependent on this isoenzyme, such as S-warfarin.
A causa dell' affinità dimostrata in vitro nei confronti del citocromo P450 2C9 (vedere paragrafo 5.2), entacapone può potenzialmente interferire con i medicinali il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, quali ad esempio l' isomero S-warfarin.
However, in an interaction study in healthy volunteers, entacapone did not change the plasma levels of S-warfarin, while the AUC for R-warfarin increased on average by 18% [CI90 11– 26%].
Tuttavia, in uno studio di interazione condotto nei volontari sani, entacapone non ha modificato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre il valore dell' AUC per l' isomero R-warfarin è aumentato in media del 18% [CI90 11-26%].
The INR values increased on average by 13% [CI90 6– 19%].
I valori di INR sono aumentati in media del 13% [CI90 6-19%].
Thus, control of INR is recommended when entacapone treatment is initiated for patients receiving warfarin.
Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di effettuare i controlli del valore di INR quando si inizia la somministrazione di entacapone.
No overt teratogenic or primary foetotoxic effects were observed in animal studies in which the exposure levels of entacapone were markedly higher than the therapeutic exposure levels.
Non si sono osservati evidenti effetti teratogeni né effetti fetotossici primari negli studi condotti in animali in cui i livelli di esposizione ad entacapone erano marcatamente superiori ai livelli terapeutici.
As there is no experience in pregnant women, entacapone should not be used during pregnancy.
Poichè non vi è alcuna esperienza nelle donne gravide, entacapone non deve essere usato durante la gravidanza.
In animal studies entacapone was excreted in milk.
Dagli studi negli animali è risultato che l’ entacapone viene escreto nel latte.
The safety of entacapone in infants is unknown.
Non è nota la sicurezza di entacapone nei neonati.
Women should not breast-feed during treatment with entacapone.
Le donne non devono allattare durante il trattamento con entacapone.
Comtan in association with levodopa may have major influence on the ability to drive and use machines.
Comtan in associazione con levodopa può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Entacapone may, together with levodopa, cause dizziness and symptomatic orthostatism.
Entacapone può, somministrato in associazione alla levodopa, causare capogiri e ortostatismo sintomatico.
Therefore, caution should be exercised when driving or using machines.
Pertanto è necessario prestare cautela nella guida e nell’ utilizzo di macchinari.
Patients being treated with entacapone in association with levodopa and presenting with somnolence and/ or sudden sleep onset episodes must be instructed to refrain from driving or engaging in activities where impaired alertness may put themselves or others at risk of serious injury or death (e. g. operating machines) until such recurrent episodes have resolved (see also section 4.4).
Pazienti in trattamento con entacapone in associazione con levodopa che presentino episodi di sonnolenza e/ o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’ intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o gli altri a seri rischi o a morte (per es. l’ uso di macchine), fino a che tali episodi ricorrenti non si siano risolti (vedere anche paragrafo 4.4).
The most frequent adverse reactions caused by entacapone relate to the increased dopaminergic activity and occur most commonly at the beginning of treatment.
Le reazioni avverse più frequenti causate da entacapone sono legate all’ aumento dell’ attività dopaminergica e si verificano più comunemente all’ inizio del trattamento.
Reduction of levodopa dosage decreases the severity and frequency of these reactions.
La riduzione del dosaggio della levodopa diminuisce la gravità e la frequenza di tali reazioni.
The other major class of adverse reactions are gastrointestinal symptoms, including nausea, vomiting, abdominal pain, constipation and diarrhoea.
Altre reazioni avverse rilevanti sono rappresentate da sintomi gastrointestinali, tra cui nausea, vomito, dolore addominale, stitichezza e diarrea.
Urine may be discoloured reddish-brown by entacapone, but this is a harmless phenomenon.
Le urine possono assumere una colorazione marrone-rossiccia a causa dell’ entacapone, ma questo rappresenta un fenomeno innocuo.
Usually the adverse reactions caused by entacapone are mild to moderate.
Le reazioni avverse causate da entacapone sono in genere di intensità da lieve a moderata.
In clinical studies the most common adverse reactions leading to discontinuation of entacapone treatment have been gastrointestinal symptoms (e. g. diarrhoea, 2.5%) and increased dopaminergic adverse reactions of levodopa (e. g. dyskinesias, 1.7%).
Tra le 5 reazioni avverse che hanno portato all’ interruzione del trattamento con entacapone sono stati segnalati principalmente i sintomi gastrointestinali (es. diarrea, 2,5%) e l’ aumento delle reazioni avverse dopaminergiche legate alla levodopa (es. discinesia, 1,7%).
Dyskinesias (27%), nausea (11%), diarrhoea (8%), abdominal pain (7%) and dry mouth (4.2%) were reported significantly more often with entacapone than with placebo in pooled data from clinical studies involving 406 patients taking the medicinal product and 296 patients taking placebo.
Discinesia (27%), nausea (11%), diarrea (8%), dolori addominali (7%) e secchezza delle fauci (4,2%) sono risultati significativamente più frequenti con entacapone che con placebo in un pool di dati ottenuti da studi clinici che hanno coinvolto 406 pazienti trattati con il farmaco attivo e 296 pazienti trattati con placebo.
Some of the adverse reactions, such as dyskinesia, nausea, and abdominal pain, may be more common with the higher doses (1,400 to 2,000 mg per day) than with the lower doses of entacapone.
Alcune delle reazioni avverse, quali discinesia, nausea e dolori addominali, possono essere più frequenti con dosi più alte di entacapone (da 1.400 a 2.000 mg al giorno) che con dosi minori.
The following adverse drug reactions, listed below in Table 1, have been accumulated both from clinical studies with entacapone and since the introduction of entacapone into the market.
Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate sotto nella tabella 1, sono state raccolte sia dagli studi clinici sia dalle segnalazioni successive all' immissione in commercio di entacapone.
Table 1* Adverse drug reactions 5 Nervous system disorders
Patologie del sistema nervoso
Dyskinesia Parkinsonism aggravated, dizziness, dystonia, hyperkinesia
Discinesia Peggioramento del parkinsonismo, capogiri, distonia, ipercinesia
Very common:
Comune:
Common:
Molto rara:
Very rare Not known:
Non nota:
Nausea Diarrhoea, abdominal pain, dry mouth, constipation, vomiting Anorexia Colitis
Anoressia Colite
Renal and urinary disorders
Patologie renali ed urinarie
Urine discoloration
Colorazione delle urine
Very rare:
Molto rara:
Erythematous or maculopapular rash Urticaria Skin, hair, beard and nail discolorations
Rash eritematoso o maculopapuloso Orticaria Alterazione del colore di pelle, capelli, barba e unghie
Very rare
Molto rara:
Fatigue, sweating increased, fall Weight decrease
Spossatezza, aumento della sudorazione, cadute Diminuzione di peso
Hepatic function tests abnormal Hepatitis with mainly cholestatic features (see section 4.4)
Valori anomali dei test di funzionalità epatica Epatite principalmente di tipo colostatico (vedere paragrafo 4.4)
Insomnia, hallucinations, confusion, paroniria Agitation
Insonnia, allucinazioni, confusione, paroniria Agitazione
* Adverse reactions are ranked under headings of frequency, the most frequent first, using the following convention:
* Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti e secondo la seguente scala convenzionale:
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data, since no valid estimate can be derived from clinical trials or epidemiological studies).
Molto comune(≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); rara (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto rara (< 1/ 10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili, poiché non si può ottenere nessuna valutazione affidabile dagli studi clinici o dagli studi epidemiologici).
Entacapone in association with levodopa has been associated with isolated cases of excessive daytime somnolence and sudden sleep onset episodes.
6 In casi isolati entacapone in associazione con levodopa è stato associato a eccessiva sonnolenza giornaliera e ad episodi di attacchi di sonno improvviso.
Parkinson’ s disease patients treated with dopamine agonists and other dopaminergic treatments such as entacapone in association with levodopa, especially at high doses, have been reported as exhibiting signs of pathological gambling, increased libido and hypersexuality, which were generally reversible upon reduction of the dose or treatment discontinuation.
Nei pazienti con malattia di Parkinson trattati con agonisti della dopamina e con altri trattamenti dopaminergici (come è entacapone in associazione a levodopa), specialmente a dosi elevate, sono stati segnalati segni di gioco d' azzardo patologico, aumento della libido ed ipersessualità, generalmente reversibili con la riduzione del dosaggio o dopo la sospensione del trattamento.
Isolated cases of NMS have been reported following abrupt reduction or discontinuation of entacapone and other dopaminergic treatments.
Sono stati segnalati isolati casi di NMS, che si sono verificati dopo improvvisa riduzione o interruzione del trattamento con entacapone e con altri trattamenti dopaminergici.
Isolated cases of rhabdomyolysis have been reported.
Sono stati segnalati isolati casi di rabdomiolisi.
The post-marketing data include isolated cases of overdose in which the reported highest daily dose of entacapone has been 16,000 mg.
I dati di post-marketing includono casi isolati di sovradosaggio in cui la dose giornaliera massima di entacapone è stata segnalata pari a 16.000 mg.
The acute symptoms and signs in these cases of overdose included confusion, decreased activity, somnolence, hypotonia, skin discolouration and urticaria.
I sintomi e i segni acuti in questi casi di sovradosaggio includevano confusione, diminuzione dell’ attività, sonnolenza, ipotonia, alterazione del colore della pelle e orticaria.
Management of acute overdose is symptomatic.
In caso di sovradosaggio acuto il trattamento è sintomatico.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.
Pharmacotherapeutic group: other dopaminergic agents, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: altre sostanze dopaminergiche, codice ATC:
6 Entacapone belongs to a new therapeutic class, catechol-O-methyl transferase (COMT) inhibitors.
Entacapone appartiene ad una nuova classe terapeutica, gli inibitori delle catecol-O-metil transferasi (COMT).
It is a reversible, specific, and mainly peripherally acting COMT inhibitor designed for concomitant administration with levodopa preparations.
E’ un inibitore reversibile e specifico delle COMT ad azione principalmente periferica, studiato per essere somministrato in associazione alle preparazioni a base di levodopa.
Entacapone decreases the metabolic loss of levodopa to 3- O-methyldopa (3-OMD) by inhibiting the COMT enzyme.
Entacapone riduce la metabolizzazione di levodopa a 3-O-metildopa (3-OMD), per inibizione dell’ enzima COMT.
This leads to a higher levodopa AUC.
Questo determina un aumento della AUC della levodopa.
The amount of levodopa available to the brain is increased.
La quantità di levodopa disponibile nel cervello risulta aumentata.
Entacapone thus prolongs the clinical response to levodopa.
Entacapone prolunga così la risposta clinica alla levodopa.
Entacapone inhibits the COMT enzyme mainly in peripheral tissues.
Entacapone inibisce l’ enzima COMT principalmente nei tessuti periferici.
COMT inhibition in red blood cells closely follows the plasma concentrations of entacapone, thus clearly indicating the reversible nature of COMT inhibition.
L’ inibizione delle COMT nei globuli rossi è strettamente correlata alle concentrazioni plasmatiche di entacapone, il che indica chiaramente la reversibilità dell’ inibizione delle COMT.
Clinical studies In two phase III double-blind studies in a total of 376 patients with Parkinson’ s disease and end-of- dose motor fluctuations, entacapone or placebo was given with each levodopa/ dopa decarboxylase inhibitor dose.
Studi clinici In due studi di fase III in doppio cieco, condotti in un totale di 376 pazienti affetti da malattia di Parkinson con fluttuazioni motorie giornaliere di “ fine dose”, entacapone o placebo sono stati somministrati con ciascuna dose delle preparazioni di levodopa/ inibitori della decarbossilasi.
The results are given in Table 2.
I risultati sono elencati nella tabella 2.
In study I, daily ON time (hours) was measured from home diaries and in study II, the proportion of daily ON time.
Nello studio I, il periodo giornaliero “ on” (in ore) è stato calcolato dai diari quotidiani e nello studio II è stata calcolata la proporzione del periodo giornaliero “ on”.
Table 2:
7 Tabella 2:
Daily ON time (Mean ± SD)
Periodo giornaliero “ on” (Media + D. S.)
Daily On time (h) Baseline
Studio I: periodo giornaliero “ on” (h) Basale
Difference
Differenza 1 h 20 min
Week 8-24
Settimana 8-24
1 h 20 min (8.3%) CI95% 45 min, 1 h 56
(8,3%) CI95% 45 min, 1 h 56 min
Proportion of daily On time (%) Baseline
Studio II: proporzione del periodo giornaliero “ on” (%) Basale
Difference
Differenza 4,5% (0 h 35 min)
4.5% (0 h 35 min) CI95% 0.93%, 7.97%
CI95% 0,93%; 7,97%
There were corresponding decreases in OFF time.
Si sono osservate corrispondenti diminuzioni del periodo “ off”.
The% change from baseline in OFF time was – 24% in the entacapone group and 0% in the placebo group in study I.
Nello studio I, la percentuale di cambiamento rispetto al basale del periodo “ off” è risultata pari a – 24% nel gruppo trattato con entacapone, e dello 0% nel gruppo trattato con placebo.
The corresponding figures in study II were – 18% and – 5%.
I corrispondenti dati nello studio II sono risultati pari a – 18% e – 5%.
General characteristics of the active substance Absorption There are large intra- and interindividual variations in the absorption of entacapone.
Caratteristiche generali del principio attivo Assorbimento L’ assorbimento di entacapone è caratterizzato da un’ elevata variabilità intra e interindividuale.
The peak concentration (Cmax) in plasma is usually reached about one hour after ingestion of a 200 mg entacapone tablet.
La concentrazione plasmatica al picco (Cmax) viene in genere raggiunta circa un’ ora dopo l’ ingestione di una compressa di entacapone da 200 mg.
The substance is subject to extensive first-pass metabolism.
La sostanza è soggetta ad un consistente metabolismo di primo passaggio.
The bioavailability of entacapone is about 35% after an oral dose.
La biodisponibilità di entacapone è circa del 35% dopo la somministrazione di una dose orale.
Food does not affect the absorption of entacapone to any significant extent.
Il cibo non modifica in maniera significativa l’ assorbimento di entacapone.
Distribution After absorption from the gastrointestinal tract, entacapone is rapidly distributed to the peripheral tissues with a distribution volume of 20 litres at steady state (Vdss).
Distribuzione Dopo l’ assorbimento a livello del tratto gastrointestinale, entacapone viene distribuito rapidamente nei tessuti periferici, con un volume di distribuzione di 20 litri allo stato stazionario (steady state, Vdss).
Approximately 92% of the dose is eliminated during ß-phase with a short elimination half-life of 30 minutes.
Circa il 92% della dose viene eliminato durante la fase β, con una breve emivita di eliminazione pari a 30 minuti.
The total clearance of entacapone is about 800 ml/ min.
La clearance totale di entacapone è di circa 800 ml/ min.
Entacapone is extensively bound to plasma proteins, mainly to albumin.
Entacapone si lega fortemente alle proteine plasmatiche, principalmente all’ albumina.
At therapeutic concentrations,
Nel plasma umano, la frazione non legata è pari a circa il 2,0% nell’ intervallo di concentrazioni terapeutiche.
7 entacapone does not displace other extensively bound substances (e. g. warfarin, salicylic acid, phenylbutazone, or diazepam), nor is it displaced to any significant extent by any of these substances at therapeutic or higher concentrations.
Alle concentrazioni terapeutiche, entacapone non spiazza altre sostanze fortemente legate (quali warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), né viene spiazzato in maniera significativa da alcuna di queste sostanze alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori.
Metabolism A small amount of entacapone, the (E)-isomer, is converted to its (Z)-isomer.
Metabolismo Una piccola quantità di entacapone, l’ isomero (E), viene convertito nell’ isomero (Z).
The (E)-isomer accounts for 95% of the AUC of entacapone.
L’ isomero (E) rappresenta il 95% dell’ AUC di entacapone.
The (Z)-isomer and traces of other metabolites account for the remaining 5%.
Il rimanente 5% è dato dall’ isomero (Z) e da tracce di altri metaboliti.
Data from in vitro studies using human liver microsomal preparations indicate that entacapone inhibits cytochrome P450 2C9 (IC50 ∼ 4 µM).
I dati di studi condotti in vitro su preparazioni di microsomi epatici umani indicano che entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50 ∼ 4 µM).
Entacapone showed little or no inhibition of other types of P450 isoenzymes (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A and CYP2C19) (see section 4.5).
Entacapone ha dimostrato una bassa o nessuna attività inibitoria per altri tipi di isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19) (vedere paragrafo 4.5).
Elimination The elimination of entacapone occurs mainly by non-renal metabolic routes.
8 Eliminazione L’ eliminazione di entacapone segue principalmente vie metaboliche non renali.
It is estimated that 80– 90% of the dose is excreted in faeces, although this has not been confirmed in man.
Si ritiene che l’ 80-90% della dose sia escreta nelle feci, sebbene ciò non sia stato confermato nell’ uomo.
Approximately 10– 20% is excreted in urine.
Circa il 10-20% è escreto nelle urine.
Only traces of entacapone are found unchanged in urine.
Nelle urine sono presenti solo tracce di entacapone immodificato.
The major part (95%) of the product excreted in urine is conjugated with glucuronic acid.
La quota principale (95%) del prodotto escreto nelle urine è coniugato con l’ acido glicuronico.
Of the metabolites found in urine only about 1% have been formed through oxidation.
Solo l’ 1% circa dei metaboliti individuati nelle urine derivano da un processo ossidativo.
Characteristics in patients The pharmacokinetic properties of entacapone are similar in both young and elderly adults.
Caratteristiche nei pazienti Le proprietà farmacocinetiche di entacapone sono simili negli adulti sia giovani che anziani.
The metabolism of the medicinal product is slowed in patients with mild to moderate liver insufficiency (Child-Pugh Class A and B), which leads to an increased plasma concentration of entacapone in both the absorption and elimination phases (see section 4.3).
Il metabolismo del medicinale risulta rallentato nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh di Classe A e B), che si traduce in una maggiore concentrazione di entacapone nel plasma nelle fasi sia di assorbimento che di eliminazione (vedere paragrafo 4.3).
Renal impairment does not affect the pharmacokinetics of entacapone.
L’ insufficienza renale non modifica la farmacocinetica di entacapone.
However, a longer dosing interval may be considered for patients who are receiving dialysis therapy.
Tuttavia, per i pazienti in dialisi, si può considerare la possibilità di prolungare l’ intervallo tra le dosi.
Preclinical data revealed no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, and carcinogenic potential.
I dati preclinici non hanno rilevato rischi particolari per l’ uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
In repeated dose toxicity studies, anaemia most likely due to iron chelating properties of entacapone was observed.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute si sono osservati casi di anemia, dovuti molto probabilmente alla capacità di entacapone di chelare il ferro.
Regarding reproduction toxicity, decreased foetal weight and a slightly delayed bone development were noticed in rabbits at systemic exposure levels in the therapeutic range.
Per quanto riguarda la tossicità riproduttiva, nei conigli esposti a livelli compresi nell’ intervallo terapeutico si sono osservati diminuzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.
Tablet core Microcrystalline cellulose Mannitol Croscarmellose sodium Hydrogenated vegetable oil Magnesium stearate
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Mannitolo Croscarmellosio sodico Olio vegetale idrogenato Magnesio stearato.
8 Film-coating Hypromellose Polysorbate 80 Glycerol 85% Sucrose Yellow iron oxide (E172) Red iron oxide (E172) Titanium dioxide (E171)
Rivestimento Ipromellosa Polisorbato 80 Glicerolo 85% Saccarosio Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Titanio diossido (E171)
6.5 Nature and contents of container
9 6.5 Natura e contenuto del contenitore
Amber glass bottles (hydrolytic class III) with white tamper-resistant polypropylene closures containing 30, 60, 100 or 500 tablets.
Bottiglie di vetro ambrato (idrolitico di tipo III) con tappo di chiusura in polipropilene di colore bianco, contenenti 30, 60, 100 o 500 compresse.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO 7.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO 8.
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE 9.
22.09.1998 Date of last renewal:
22.09.1998 Data dell’ ultimo rinnovo:
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito
13 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
ETICHETTATURA
CARTON AND BOTTLE LABEL
SCATOLA DI CARTONE E ETICHETTA DEL FLACONE
Comtan 200 mg film-coated tablets Entacapone
Comtan 200 mg compresse rivestite con film Entacapone
1 tablet contains 200 mg of entacapone.
1 compressa contiene entacapone 200 mg.
Contains sucrose.
Contiene saccarosio.
30 film-coated tablets 60 film-coated tablets 100 film-coated tablets 500 film-coated tablets
30 compresse rivestite con film 60 compresse rivestite con film 100 compresse rivestite con film 500 compresse rivestite con film
SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON 15 UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
Comtan 200 mg [folding box only]
Comtan 200 mg [solo scatola pieghevole]
16 PACKAGE LEAFLET:
FOGLIO ILLUSTRATIVO
INFORMATION FOR THE USER
17 FOGLIO ILLUSTRATIVO:
What Comtan is and what it is used for 2.
Che cos'è Comtan e a che cosa serve 2.
Before you take Comtan 3.
Prima di prendere Comtan 3.
How to take Comtan 4.
Come prendere Comtan 4.
How to store Comtan 6.
Come conservare Comtan 6.
WHAT COMTAN IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS'E 'COMTAN E A CHE COSA SERVE
Comtan is used together with levodopa to treat Parkinson’ s disease.
Comtan è usato in combinazione con levodopa nel trattamento della malattia di Parkinson.
Comtan improves the therapeutic effect of levodopa in relieving the symptoms of Parkinson's disease.
Comtan migliora l’ effetto terapeutico della levodopa alleviando i sintomi della malattia di Parkinson.
Comtan has no antiparkinsonian activity without levodopa.
Comtan non ha attività antiparkinson senza levodopa.
BEFORE YOU TAKE COMTAN
PRIMA DI PRENDERE COMTAN
Do not take Comtan
Non prenda Comtan
- if you are allergic (hypersensitive) to entacapone or any of the other ingredients of Comtan;
- se è allergico (ipersensibile) ad entacapone o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Comtan;
- if you have a tumour of the adrenal gland (known as pheochromocytoma; this may increase the
- se è affetto da un tumore della ghiandola surrenale (noto come feocromocitoma) in quanto può
risk of severe high blood pressure);
aumentare il rischio di gravi reazioni pressorie;
- if you are taking certain antidepressants (ask your doctor or pharmacist whether your
- se stà assumendo antidepressivi (la preghiamo di rivolgersi al medico o al farmacista, per
antidepressive medicine can be taken together with Comtan);
accertarsi che gli antidepressivi utilizzati possano venire assunti insieme a Comtan);
- if you have liver disease;
- se è affetto da una malattia epatica;
- if you have ever suffered from a rare reaction to antipsychotic medicines called neuroleptic
- se soffre o ha sofferto della rara reazione ad alcuni farmaci antipsicotici nota come sindrome
malignant syndrome (NMS) and/ or a rare muscle disorder called non-traumatic rhabdomyolysis.
neurolettica maligna (SNM) e/ o della rara forma di patologia muscolare chiamata rabdomiolisi di origine non-traumatica.
Take special care with Comtan
Faccia particolare attenzione con Comtan
- if you are taking a medicine which may cause low blood pressure when rising from a chair or
- se sta assumendo un medicinale che potrebbe causare un abbassamento di pressione quando si
bed;
alza da seduto o da sdraiato;
- if you experience diarrhoea, monitoring of your weight is recommended in order to avoid
- se ha diarrea, si raccomanda di controllare il peso per evitare una eccessiva perdita di peso;
- if you experience excessive gambling or excessive sexual activity;
- se manifesta eccessiva tendenza al gioco d’ azzardo o eccessiva attività sessuale;
- if you experience progressive anorexia, asthenia (weakness, exhaustion) and weight decrease
- se manifesta anoressia progressiva, astenia (debolezza, estrema spossatezza) e diminuzione di
within a relatively short period of time, a general medical evaluation including liver function should be considered.
peso in un arco di tempo relativamente breve, si deve prendere in considerazione l’ eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità epatica.
The dose of other antiparkinsonian medicines may need to be adjusted when you start taking Comtan.
Quando inizia l’ assunzione di Comtan potrebbe essere necessario aggiustare le dosi degli altri medicinali anti-Parkinson.
Follow the instructions that your doctor has given you.
Segua le istruzioni che il medico le ha fornito.