qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant provided limited information on the patient treatment (titration towards an efficient dose, multiple administrations, administration up to the highest dosage) which prevented an evaluation of efficacy and safety of Rapinyl in the clinical setting and characterisation of the full clinically relevant time effect profile of the drug.
In conclusione, il CHMP ha ritenuto che il richiedente abbia fornito informazioni limitate sul trattamento del paziente (titolazione per la determinazione della dose efficace, somministrazioni multiple, somministrazione fino al raggiungimento del dosaggio massimo) che hanno impedito una valutazione dell’ efficacia e della sicurezza di Rapinyl in un contesto clinico e la caratterizzazione del completo profilo tempo-effetto del farmaco rilevante ai fini clinici.
Therefore, although the CHMP considers that Rapinyl could be used for the treatment of breakthrough pain in cancer patients the combined available pharmacokinetic, pharmacological and clinical data were considered insufficient and the CHMP requested the Applicant to provide clinical demonstration of the efficacy and safety of Rapinyl at the proposed dosages, including the highest one.
Pertanto, sebbene il CHMP ritenga che Rapinyl potrebbe essere usato nel trattamento del dolore episodico intenso nei pazienti oncologici, ha ritenuto insufficiente il complesso dei dati farmacocinetici, farmacologici e clinici e ha pertanto invitato il richiedente a fornire una dimostrazione clinica dell’ efficacia e della sicurezza di Rapinyl ai dosaggi proposti, compreso quello più elevato.
The Applicant provided data from a study investigating the pharmacokinetics of Rapinyl in 8 opioid tolerant cancer patients, which demonstrated that the pharmacokinetic parameters in patients were not different from those in healthy volunteers, with a similar pharmacokinetic variability.
Il richiedente ha fornito i dati di uno studio sulla farmacocinetica di Rapinyl in 8 pazienti oncologici tolleranti agli oppioidi, che ha dimostrato che i parametri farmacocinetici misurati nei pazienti non erano dissimili da quelli dei volontari sani, con una variabilità farmacocinetica simile.
The Applicant also discussed xerostomia and mucositis and was of the opinion that neither was expected to significantly affect the dissolution or absorption of sublingual Rapinyl, although noting that Rapinyl was not expected to be used in patients with severe mucositis.
Il richiedente ha inoltre affrontato le questioni della xerostomia e della mucosite e ha espresso il parere che nessuna di queste due condizioni potesse prevedibilmente incidere sul discioglimento o l’ assorbimento sublinguale di Rapinyl, pur osservando che Rapinyl non era previsto per l’ uso nei pazienti con mucosite grave.
The CHMP considered that while there are no reasons to suspect that individualised dose titration would not work for the majority of the patients, the CHMP noted that the highest dose was not studied and considered the study size (n=8) to be too small to draw any reliable conclusions due to the limited number of observations and the absence of statistical analysis of the available data.
Il CHMP, pur ritenendo che non vi siano motivi per temere che la titolazione individualizzata della dose possa non funzionare per la maggior parte dei pazienti, ha osservato che la dose massima non era stata studiata e ha ritenuto lo studio di dimensioni troppo ridotte (n=8) per consentire qualsiasi conclusione affidabile a causa del numero limitato di osservazioni e della mancanza di un’ analisi statistica dei dati disponibili.
The CHMP therefore concluded that the comparability of patients to healthy volunteers was not demonstrated.
Il CHMP ha pertanto concluso che non era stata dimostrata la confrontabilità dei pazienti con i volontari sani.
Conclusion on LoQ In conclusion, the CHMP noted that no new data was provided by the Applicant during the procedure but disagreed with the Applicant point of view that further clinical efficacy and safety data are not needed, indeed the justification relies entirely on a bridging strategy that assumes that the bioavailability obtained with Rapinyl is twice higher than that obtained with Actiq at the same molar dose.
Conclusioni sull’ Elenco di domande In conclusione, il CHMP ha preso atto che il richiedente non aveva presentato alcun dato nuovo durante la procedura e non ha accettato l’ asserzione del richiedente secondo la quale non sarebbero necessari ulteriori dati clinici sull’ efficacia e la sicurezza, cosicché la giustificazione poggia
The CHMP considered that this was not demonstrated by the data provided due to the questionability of the reliability of study EN3267-001, because the data does not allow the evaluation of the bioavailability of the two formulations, and because the pooled analysis cannot be endorsed.
Il CHMP ha ritenuto che ciò non fosse dimostrato dai dati forniti a causa della dubbia affidabilità dello studio EN3267-001, poiché i dati non consentono una valutazione della biodisponibilità delle due formulazioni e poiché l’ analisi aggregata non può essere condivisa.
Furthermore, the CHMP considered that the provided clinical data on the efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of BTP under normal conditions are scarce and that no conclusion could be drawn from the clinical study provided.
Inoltre il CHMP ha ritenuto che i dati clinici forniti sull’ efficacia e la sicurezza di Rapinyl nel trattamento del BTP in condizioni normali siano insufficienti e che non fosse possibile trarre conclusioni sulla base dello studio clinico fornito.
In addition, because limited PK data are available in patients, these data cannot be compared to the ones obtained in healthy volunteers.
Per di più i dati farmacocinetici ottenuti nei pazienti sono limitati e ciò con consente un confronto con i dati ottenuti nei volontari sani.
Therefore, the CHMP was unable to agree that the safety and efficacy profile of Rapinyl could be anticipated from the provided documentation.
Pertanto il CHMP non ha potuto accettare che il profilo di sicurezza ed efficacia di Rapinyl possa essere stimato in base alla documentazione fornita.
In conclusion, the CHMP requested additional data supporting the efficacy and safety of Rapinyl (independently of Actiq) in the treatment of BTP and adopted a List of Outstanding Issues.
In conclusione, il CHMP ha chiesto ulteriori dati a sostegno dell’ efficacia e della sicurezza di Rapinyl (indipendentemente da Actiq) nel trattamento del BTP e ha adottato un Elenco di questioni non risolte.
11 Responses to the LoOI and CHMP assessment
Risposte all’ Elenco di questioni non risolte e valutazione del CHMP
The Applicant was able to provide in the response to the LoOI the interim analyses from 2 ongoing Phase III safety and efficacy clinical studies (EN3267-005 and EN3267-007), performed in the US by Endo.
Il richiedente ha potuto allegare, alla risposta all’ Elenco di questioni non risolte, le analisi provvisorie di due studi clinici di fase III, ancora in corso, sulla sicurezza e l’ efficacia (EN3267-005 e EN3267- 007) condotti negli Stati Uniti dalla Endo.
The data submitted builds on clinical data from 221 volunteers and 41 patients.
I dati presentati si basano sui dati clinici di 221 volontari e di 41 pazienti.
The Applicant also provided data demonstrating that Rapinyl met the primary efficacy endpoint (Sum of Pain Intensity Difference from baseline to 30 minutes (SPID30)) and that the results were highly statistically significant (p=0.0004).
Il richiedente ha inoltre fornito dati che dimostrano che Rapinyl ha soddisfatto l’ endpoint primario di efficacia (somma della differenza dell’ intensità del dolore dal basale a 30 minuti (SPID30)) e che i risultati erano, statisticamente, altamente significativi (p=0,0004).
In addition, a clinically relevant time-effect profile appropriate for an episode of breakthrough painl and meaningful clinical benefits for the patients were shown; patients could identify an effective dose of Rapinyl and use it successfully to control multiple episodes of breakthrough pain.
Inoltre, sono stati dimostrati un profilo tempo-effetto clinicamente rilevante per un episodio di dolore episodico intenso e benefici clinici significativi per i pazienti; i pazienti sono stati in grado di determinare la dose efficace di Rapinyl e di usarla con successo per controllare episodi multipli di dolore episodico intenso.
The Applicant concluded that an optimal dose of Rapinyl provides a rapid onset of analgesia which mirrors the profile of cancer breakthrough pain.
Il richiedente ha concluso che la dose ottimale di Rapinyl produce un’ insorgenza rapida dell’ analgesia che è speculare al profilo del dolore oncologico intenso.
The Applicant considered the rate and extent of absorption to be similar for Rapinyl and Actiq and that the similarity in the PK profiles during the first 30-minute rapid absorption phase is established.
Il richiedente ha ritenuto che la velocità e il livello di assorbimento di Rapinyl e Actiq siano simili e che sia assodata l’ analogia tra i profili farmacocinetici nella prima fase (30 minuti) di assorbimento rapido.
Furthermore, the data generated for Rapinyl and the substantial additional cancer patient exposure data demonstrate that volunteers and patients have similar pharmacokinetics, negating the need for additional studies in healthy volunteers.
Inoltre i dati prodotti per Rapinyl e il consistente corpus degli ulteriori dati sull’ esposizione dei pazienti oncologici dimostrano che in volontari e pazienti si ha una farmacocinetica simile, con ciò negando la necessità di ulteriori studi su volontari sani.
The Applicant considered that Rapinyl can be successfully titrated and repeatedly administered effectively and safely to treat patients with multiple episodes of breakthrough pain.
Il richiedente ha ritenuto che Rapinyl possa essere titolato con successo e ripetutamente somministrato in modo efficace e sicuro ai pazienti con episodi multipli di dolore episodico intenso.
Safety data from EN3267-005 and EN3267-007 have also been provided based on an interim cut of the safety database in January 2008, comprising only serious adverse events (SAEs).
Sono stati inoltre forniti i dati sulla sicurezza degli studi EN3267-005 e EN3267-007 in base ad un cut-off provvisorio a gennaio 2008 della base di dati sulla sicurezza comprendente solo gli eventi avversi gravi (SAE).
Up to this date there were no reports of any SAEs assessed as being related to Rapinyl in either study.
Fino a quella data non erano giunte, da nessuno dei due studi, segnalazioni di SAE valutati come correlati a Rapinyl.
As the safety of transmucosal fentanyl is well described, any relevant safety issues would have been observed as serious events.
Dato che la sicurezza del fentanyl transmucosale è ben descritta, eventuali questioni di sicurezza di rilievo sarebbero state notate come eventi avversi.
The Applicant also defended the 800ug dose and discussed the safety of Rapinyl when superimposed on a continuous fentanyl or non-fentanyl opioid pain therapy and considered that the transmucosal delivery of fentanyl produces consistent results, independent of the type of baseline therapy.
Il richiedente ha inoltre difeso la dose da 800 µg e ha illustrato la sicurezza di Rapinyl sovrapposto ad una terapia antalgica continua a base di fentanyl o di altro oppioide, giudicando che l’ erogazione transmucosale del fentanyl produceva risultati costanti, a prescindere dal tipo di terapia al basale.
In conclusion, the Applicant considered that the results from studies EN3267-005 and EN3267-007 confirm the conclusions based on the original bridging strategy and demonstrate that Rapinyl can be safely and effectively used to treat multiple episodes of cancer breakthrough pain in opioid-tolerant patients.
In conclusione, il richiedente ha ritenuto che i risultati degli studi EN3267-005 ed EN3267-007 confermino le conclusioni basate sulla strategia di bridging originaria e dimostrino che Rapinyl può essere usato in modo sicuro ed efficace per il trattamento di episodi multipli di dolore episodico intenso oncologico nei pazienti con tolleranza agli oppioidi.
The Applicant believes that the original bridging strategy plus the significant body of confirmatory efficacy and safety data in cancer patients provided demonstrate that Rapinyl does indeed have a positive benefit-risk profile.
Il richiedente ritiene che l’ originaria strategia di bridging unitamente al corpus significativo di dati forniti che confermano l’ efficacia e la sicurezza nei pazienti oncologici dimostri che Rapinyl ha senza dubbio un profilo rischi/ benefici favorevole.
Notwithstanding this, the Applicant remains committed to the proposed comprehensive risk management plan that will be put in place.
Purtuttavia il richiedente ribadisce l’ impegno per il proposto piano completo di gestione del rischio che verrà messo in atto.
The CHMP acknowledged the data submitted, noting and assessing the data from the clinical studies EN3267-005 and EN3267-007.
Il CHMP ha riconosciuto i dati presentati, prendendo atto e valutando i dati degli studi clinici EN3267-005 e EN3267-007.
The main use of the referred interim analyses is in the detection of any new safety signals and as a comparison of the efficacy in relation to earlier findings.
Il principale impiego delle richiamate analisi provvisorie è per l’ individuazione di eventuali nuovi segnali di sicurezza e per il confronto dell’ efficacia in rapporto alle risultanze precedenti.
The CHMP considered that the information provided was sufficient for concluding that repeat dose data following Actiq and Rapinyl are similar, and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered as established through the single dose data, pending further clinical safety and efficacy data.
Il CHMP ha ritenuto che le informazioni presentate fossero sufficienti per concludere che i dati sulla ripetizione della dose dopo somministrazione di Actiq e Rapinyl sono simili
The CHMP also agreed that the proposed dose range for Rapinyl is sufficiently documented and that further efficacy and safety data on dose titration is not necessary.
14 e la proporzionalità delle dosi tra Actiq e Rapinyl è stata ritenuta stabilita attraverso i dati sulla monosomministrazione, in attesa di ulteriori dati clinici sulla sicurezza e l’ efficacia.
In addition, there is solid experience in treating BTP in patients with chronic cancer already receiving a stable dose of background analgesia with strong opioids.
Inoltre esiste una consistente esperienza nel trattamento del BTP nei pazienti con cancro cronico che già ottengono un livello stabile di analgesia continua tramite oppioidi a forte azione.
However, although the interim data support the proposed dose range for Rapinyl, the CHMP requested additional clinical data clearly demonstrating the efficacy/ safety of Rapinyl.
Tuttavia, sebbene i dati provvisori supportino il range di dosaggio proposto per Rapinyl, il CHMP ha chiesto ulteriori dati clinici che dimostrino in modo chiaro l’ efficacia e la sicurezza di Rapinyl.
The CHMP considered the pharmacokinetic data in healthy volunteers vs. patients to be limited; however it agreed that the available data do not indicate alarming differences.
Il CHMP ha ritenuto che i dati farmacocinetici dei volontari sani rispetto ai pazienti siano limitati, riconoscendo tuttavia che i dati disponibili non indicano differenze allarmanti.
The CHMP considered that while the efficacy data showed statistically significant difference in favour of Rapinyl versus placebo on SPID 30, the CHMP considered that the primary endpoints should include the assessment of pain intensity difference by simple scale and to define responder.
Il CHMP ha ritenuto che, mentre i dati sull’ efficacia mostravano una differenza statisticamente significativa a favore di Rapinyl rispetto al placebo su SPID 30, gli endpoint primari debbano comprendere la valutazione della differenza dell’ intensità del dolore secondo una scala semplice e per definire i responder.
In this study, the primary criteria chosen (SPID) and the time chosen for assessment of efficacy (30 min) do not seem appropriate to evaluate the efficacy of a treatment on BTP episodes, which are known to present a median duration of 30 min.
In questo studio il criterio primario scelto (SPID) e l’ arco temporale scelto per valutare l’ efficacia (30 minuti) non sembrano adatti per valutare l’ efficacia di un trattamento negli episodi di BTP, che notoriamente presentano una durata media di 30 minuti.
Furthermore, while the reasons given by the
Il CHMP era del parere che il richiedente dovesse fornire un’ analisi delle percentuali di responder del 30% e 50% dopo 10 e 15 minuti al fine di valutare meglio il profilo tempo-effetto clinicamente rilevante.
12 Applicant for analyzing only SAEs at this stage are endorsed, and the absence of new important safety issues was considered re-assuring by the CHMP, a full safety analysis should be provided by the Applicant.
Inoltre, pur condividendo le motivazioni fornite dal richiedente per un’ analisi, in questa fase, limitata ai soli SAE e pur ritenendo rassicurante l’ assenza di nuovi problemi di sicurezza importanti, il CHMP ha ritenuto che il richiedente debba fornire un’ analisi completa della sicurezza.
Finally, the CHMP considered that the database on efficacy and safety of Rapinyl in the treatment of cancer patients with BTP is rather poor and requested further safety analyses to be provided: detailed exposition of patients to Rapinyl, full safety analysis, narratives of the deaths.
Infine il CHMP ha ritenuto che la base di dati sull’ efficacia e la sicurezza di Rapinyl nel trattamento dei pazienti oncologici con BTP non sia soddisfacente e ha chiesto che siano fornite ulteriori analisi sulla sicurezza: analisi dettagliata dell’ esposizione dei pazienti a Rapinyl, analisi completa della sicurezza, relazioni sui decessi.
Based on the review of the data and the responses, the CHMP considered the application for Rapinyl to be approvable, provided that the Applicant addressed the List of Remaining Issues satisfactorily.
In base al riesame dei dati e delle risposte, il CHMP ha ritenuto approvabile la domanda per Rapinyl, a condizione che il richiedente risponda in modo soddisfacente all’ Elenco delle questioni rimanenti.
Responses to the Remaining Issues and CHMP assessment
Risposte all’ Elenco delle questioni rimanenti e valutazione del CHMP
The Applicant confirmed that the tablets used in the Endo Phase III studies, EN3267-005 and EN3267-007, are qualitatively and quantitatively identical to the tablets currently under review in Europe and that the manufacturing process is the same using fentanyl citrate from the same supplier, with identical specifications.
Il richiedente ha confermato che le compresse usate negli studi Endo di fase III, EN3267-005 e EN3267-007, sono qualitativamente e quantitativamente identiche alle compresse attualmente oggetto di riesame in Europa e che il processo di fabbricazione è lo stesso e impiega fentanyl citrato proveniente dallo stesso fornitore e con specifiche identiche.
This allows the extrapolation of the conclusions from these studies to Rapinyl.
Ciò consente di estrapolare da questi studi le conclusioni per Rapinyl.
The CHMP agreed and considered the issue to be resolved.
Il CHMP si è detto d’ accordo e ha considerato risolta la questione.
The Applicant provided further reassurances on the use of Rapinyl in patiens with mucositis, based on publications and guidelines, concluding that patients with mild/ moderate mucositis can use oral medication, while transmucosal forms of fentanyl are not suitable for use in patients with severe mucositis where other routes of analgesia administration are preferable.
Il richiedente ha fornito, sulla base di pubblicazioni e linee guida, ulteriori assicurazioni sull’ uso di Rapinyl nei pazienti con mucosite, concludendo che i pazienti con mucosite lieve/ moderata possono usare la formulazione orale, mentre le formulazioni transmucosali di fentanyl non sono adatte per i pazienti con mucosite grave, per i quali sono preferibili altre vie per la somministrazione di analgesici.
The Applicant implemented a revised a cautionary statement in section 4.4 of the SPC, recommending extra caution during the titration of patients with mouth wounds or mucositis.
Il richiedente ha aggiornato il paragrafo 4.4 del riassunto delle caratteristiche del prodotto con un’ avvertenza riveduta in cui si raccomanda di esercitare una maggiore cautela durante la titolazione dei pazienti con lesioni della cavità orale o mucosite.
The Applicant further described data from the time of the safety cut-off (Jan-08) and considered that the derived information compared favourably to values quoted for Effentora and Actiq, although the reason for patient drop-out was not provided by the sponsor.
Il richiedente ha inoltre descritto i dati dal momento del cut-off di sicurezza (gennaio 2008) e ha ritenuto che i dati ottenuti presentassero un vantaggio rispetto ai valori citati per Effentora e Actiq, sebbene il motivo per l’ abbandono (dropout) dei pazienti non sia stato indicato dallo sponsor.
In addition, the oral cavity was inspected by the clinician or nurse 15-20 minutes after treatment to check for local irritation, no abnormal results were identified and the tablets were well tolerated after both single and repeat doses.
Inoltre la cavità orale è stata ispezionata dal medico o da un infermiere 15-20 minuti dopo il trattamento per rilevare un’ eventuale irritazione locale; non sono stati osservati risultati anormali e le compresse sono risultate ben tollerate dopo le somministrazioni singole e ripetute.
The CHMP considered that the number of patients successfully titrating to an effective dose is close to the one observed for both Actiq and Effentora and observed that as 97% of the patients successfully titrating to an effective dose were able to complete the randomisation phase of the study, no particular safety issues were identified.
Il CHMP ha ritenuto che il numero di pazienti per i quali si era pervenuti ad una corretta titolazione della dose efficace sia prossimo al valore rilevato sia per Actiq che per Effentora e ha osservato che, dato che il 97% dei pazienti con corretta titolazione della dose efficace ha potuto portare a termine la fase di randomizzazione dello studio, non sono stati individuati particolari problemi di sicurezza.
The Applicant referred to the provided analysis of Pain Intensity Difference (PID) for Rapinyl compared to placebo from the 10 minute time point in the EN3267-005 study.
Sebbene
While no analysis of 30% and 50% responders at 10 and 15 minutes was conducted in the interim analysis, this analysis was requested from the sponsor in the final clinical study report.
15 nell’ analisi provvisoria non sia stata effettuata un’ analisi delle percentuali di responder del 30% e 50% ai minuti 10 e 15, tale analisi è stata chiesta allo sponsor nella relazione finale sullo studio clinico.
In the absence of the data, the Applicant provided data demonstrating a direct correlation between 33% responder analysis and PID, and used the current available pain data and the PID values to estimate the responder rates between active and placebo treatment at earlier time points.
In mancanza di tali dati, il richiedente ha fornito dati che dimostravano una correlazione diretta tra l’ analisi del 33% di responder e PID e ha usato i dati attualmente disponibili sul dolore e i valori PID per stimare le percentuali di responder tra il trattamento attivo e il placebo in corrispondenza di punti temporali precedenti.
While not validated, the results obtained from the extrapolations compared favourably to Effentora and Actiq.
Sebbene non convalidati, i risultati ottenuti tramite estrapolazione hanno mostrato un vantaggio rispetto a Effentora e Actiq.
In conclusion, the Applicant believes that the demonstration of a statistically significant improvement in PID at 10 and 15 minutes in EN3267- 005 is the appropriate, clinically relevant measure of the early effectiveness of Rapinyl, and that an improvement in PID is directly reflected in an increase in responder rate.
In conclusione, il richiedente ritiene che la dimostrazione di un miglioramento statisticamente significativo nella PID a 10 e 15 minuti nello studio EN3267-005 rappresenti la misura idonea e clinicamente rilevante della precoce efficacia di Rapinyl e che un miglioramento della PID si rifletta direttamente in un aumento della percentuale dei responder.
The Applicant also presented and extensively discussed exposure data for the 131 patients that successfully titrated in studies EN3267-005 and 007 and for the patients completing the 3 and 12-month follow-up periods.
Il richiedente ha inoltre presentato e ampiamente discusso i dati sull’ esposizione per i 131 pazienti con riuscita titolazione degli studi EN3267-005 e 007 e per i pazienti che avevano completato i follow-up dei 3 e dei 12 mesi.
The Applicant discussed the previously provided SAE dataset up to the 18th January 2008 safety cut- off and considered that the new safety data supplemented the bridging strategy and was in line with a further review of SAE data up to the 15th May-08.
Il richiedente ha illustrato il set di dati, già fornito in precedenza, sui SAE fino al cut-off di sicurezza del 18 gennaio 2008 e ha ritenuto che i nuovi dati sulla sicurezza integrassero la strategia di bridging e fossero in linea con una successiva revisione dei dati sui SAE che arriva al 15 maggio 2008.
The Applicant described the observed SAE signals and noted that only one case was evaluated as related to the study drug by the investigator..
Il richiedente ha descritto i segnali dei SAE osservati notando che un solo caso era stato giudicato dall’ investigatore come collegato al farmaco di studio.
The Applicant also discussed the difference between the volunteers (opioid-naïve) and the target patient population (chronic opioid users), noting that the pattern of related events was consistent with available literature on the safety profile of fentanyl products and the absence of dose-related trends in the incidence of adverse events.
Il richiedente ha inoltre illustrato la differenza tra volontari (non pretrattati con oppioidi) e la popolazione di pazienti bersaglio (facenti un uso cronico di oppioidi), osservando che il pattern degli eventi collegati era coerente con la letteratura disponibile sul profilo di sicurezza dei prodotti contenenti fentanyl e l’ assenza di tendenze dose- correlate nell’ incidenza degli eventi avversi.
A large number of Rapinyl doses have been administered during these Phase III studies and high doses of Rapinyl have been used for long periods of administration without any cause for concern over the nature and frequency of reported SAEs.
Durante questi studi di fase III è stato somministrato un numero elevato di dosi di Rapinyl e sono state somministrate dosi elevate di Rapinyl per periodi prolungati senza che vi fossero motivi di preoccupazione per la natura e la frequenza dei SAE segnalati.
Thus the Applicant considered the safety-profile of Rapinyl to be appropriate for this indication.
Pertanto il richiedente ha ritenuto che il profilo di sicurezza di Rapinyl fosse appropriato per questa indicazione.
The CHMP was reassured by the 13 absence of safety signals related to SAEs were reported but requested the Applicant to submit a full safety analysis as conditions to the Marketing Authorisations.
Il CHMP è stato rassicurato dall’ assenza di segnalazioni in merito a segnali per la sicurezza collegati ai SAE ma ha tuttavia chiesto al richiedente di presentare un’ analisi completa della sicurezza quale condizione per l’ autorizzazione all’ immissione in commercio.
The Applicant provided the case narratives for all the deaths notified to the Applicant and reviewed the adverse events with an outcome of death, and concluded that these deaths not considered as related to the study drug by the study investigators.
Il richiedente ha fornito le relazioni complete su tutti i decessi notificatigli e ha esaminato gli eventi avversi esitati nel decesso, concludendo che gli investigatori dello studio non avevano considerato tali decessi collegati al farmaco di studio.
One patient had a successful suicide attempt but while suicidal ideation is known to be more common in patients with cancer than in the general population, neither suicide nor suicidal ideation has been reported as an adverse event associated with Actiq nor with Fentora/ Effentora and based on the similar pharmacokinetic profile of Rapinyl and Actiq, the Applicant believes that this was a sporadic case, consistent with the investigator’ s assessment as being unrelated.
In un paziente si è avuto un tentativo, riuscito, di suicidio, tuttavia sebbene l’ ideazione suicidaria sia notoriamente più comune nei pazienti oncologici rispetto alla popolazione generale, non sono stati segnalati come eventi avversi associati ad Actiq o a Fentora/ Effentora né suicidi né ideazioni suicidarie e, in base al profilo farmacocinetico simile di Rapinyl e Actiq, il richiedente ritiene che quello indicato fosse un caso sporadico, coerentemente con la valutazione dell’ investigatore di evento non correlato.
The CHMP reviewed the death narratives and agreed with the Applicant conclusions.
Il CHMP ha esaminato le relazioni sui decessi e ha accettato le conclusioni del richiedente.
However, the successful suicidal attempt requires attention, and because depression and mood liability are adverse events listed in the SPC of Actiq, the CHMP considered that these kinds of events should be closely monitored and requested the issue to be followed up in post-marketing Pharmacovigilance.
Tuttavia il tentativo riuscito di suicidio merita attenzione, e siccome depressione e labilità dell’ umore sono eventi avversi elencati nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di Actiq, il CHMP ha ritenuto che tali tipi di eventi vadano attentamente monitorati e ha chiesto di continuare a seguire la questione nel quadro della farmacovigilanza post- commercializzazione.
The CHMP welcomed the new interim analyses of efficacy and safety data for Rapinyl, but considered that the new data must be regarded as preliminary data, as the complete trial results are not yet available for assessment.
Il CHMP ha accolto con favore le nuove analisi provvisorie dei dati sulla sicurezza e l’ efficacia di Rapinyl, ritenendo tuttavia che i nuovi dati vadano considerati come preliminari, dato che i risultati completi dei trial non sono ancora disponibili per una valutazione.
Even though the number of patients analysed is rather low, information is now available on the treatment of BTP in cancer patients at a dose range from 100 µg up to 800 µg and there were no new safety signals.
Sebbene il numero di pazienti analizzati sia piuttosto basso, oggi sono disponibili informazioni sul trattamento del BTP nei pazienti oncologici a dosi variabili da 100 a 800 µg senza che siano emerse nuove segnalazioni sulla sicurezza.
This was supported by the known properties of fentanyl, the submitted clinical data, the revised SPC version recommending strict individual dose titration, and the proposed Risk Management Plan.
Tali informazioni sono suffragate dalle proprietà note del fentanyl, dai dati clinici presentati, dalla versione riveduta del riassunto delle caratteristiche del prodotto in cui si raccomanda una rigorosa titolazione individualizzata della dose e dal piano di gestione del rischio proposto.
The efficacy data show that Rapinyl is statistically different from placebo in the treatment of BTP and these results seem clinically relevant.
16 I dati sull’ efficacia indicano che Rapinyl è statisticamente diverso dal placebo nel trattamento del BTP e tali risultati appaiono clinicamente rilevanti.
An extrapolation of the PID at 10 and 15 minutes to responder rates has been provided by the Applicant.
Il richiedente ha fornito un’ estrapolazione della PID dei minuti 10 e 15 alle percentuali dei responder.
This calculation seems reasonable, however, responder analysis should be provided when available.
Tale calcolo sembra ragionevole, tuttavia l’ analisi dei responder dovrà essere fornita una volta disponibile.
The available data on exposition was provided as requested and even if the data are not the definitive ones, the CHMP considered that exposure to Rapinyl is sufficient at this point in time.
I dati a disposizione sull’ esposizione sono stati forniti come da richiesta e, sebbene non siano quelli definitivi, il CHMP ha ritenuto al momento sufficiente l’ esposizione a Rapinyl.
Due to the low number of patients exposed for a long time, the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 should be provided as conditions to the Marketing Authorisations.
A causa del basso numero di pazienti esposti per un lungo periodo, è necessario fornire i risultati finali degli studi EN3267-005 e EN3267-007 come condizioni per le autorizzazioni all’ immissione in commercio.
From the efficacy and safety data provided, Rapinyl seems to be comparable to other fentanyl containing products (Actiq and Effentora) for the treatment of BTP in cancer patients.
In base ai dati forniti sull’ efficacia e la sicurezza, Rapinyl appare paragonabile ad altri prodotti a base di fentanyl (Actiq e Effentora) nel trattamento del BTP nei pazienti oncologici.
However, due to the quite low number of patients exposed for a long time, the Applicant was asked to provide the final results of the studies EN3267-005 and EN3267-007 and the full safety analysis data on SAEs as conditions to the Marketing Authorisations.
Tuttavia, a causa del ridottissimo numero di pazienti esposti per un lungo periodo, è stato chiesto al richiedente di fornire i risultati finali degli studi EN3267-005 e EN3267-007 e i dati completi sull’ analisi della sicurezza per i SAE quali condizioni per l’ autorizzazione all’ immissione in commercio.
In addition, the suicidality should be monitored, as depression and mood liability are part of the reported AEs for Actiq.
Inoltre va monitorata la propensione suicida, dato che depressione e labilità dell’ umore rientrano tra gli eventi avversi per Actiq.
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant had answered the questions adequately.
In conclusione il CHMP ha ritenuto che il richiedente abbia risposto alle domande in modo soddisfacente.
Based on the review of the data and on the Applicant responses to list of outstanding issues and to the remaining issues, the CHMP considered the benefit/ risk ratio of Rapinyl to be positive and the application for Rapinyl sublingual tablet 50, 100, 200, 300, 400, 600 and 800 μ g to be approvable, provided that the Applicant implements the amendments made to the text of the Product Information and fulfills the conditions to the Marketing Authorisation as described in Annex IV.
In base all’ esame dei dati e alle risposte del richiedente all’ elenco delle questioni non risolte e delle questioni rimanenti, il CHMP ha ritenuto favorevole il rapporto rischi/ benefici e pertanto ha approvato la domanda di autorizzazione per Rapinyl compresse sublinguali da 50, 100, 200, 300, 400, 600 e 800 µg, a condizione che il richiedente apporti le modifiche testuali delle informazioni sul prodotto e ottemperi alle condizioni per l’ autorizzazione all’ immissione in commercio descritte nell’ allegato IV.
- the responses provided by the Applicant, in particular the additional clinical data submitted during
- il richiedente, in particolare con gli ulteriori dati clinici presentati nel corso della procedura di
the CHMP referral procedure, successfully addressed the CHMP concerns,
deferimento al CHMP, ha risposto in modo soddisfacente alle riserve del CHMP,
- the dose range of Rapinyl and the dose proportionalilty between Actiq and Rapinyl was considered
- la gamma delle dosi di Rapinyl e la proporzionalità delle dosi tra Actiq e Rapinyl sono stati
as established
considerati confermati
- and provided that the Applicant fulfils the conditions to the Marketing Authorisation as listed in
- e che, a condizione che il richiedente soddisfi le condizioni per l’ autorizzazione all’ immissione in
Annex IV
commercio elencate nell’ allegato IV,
- the CHMP considered the benefit/ risk of Rapinyl to be positive
- il CHMP ha ritenuto favorevole il rapporto rischi/ benefici,
the CHMP has recommended the amendment of the Summaries of Product Characteristics and the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Rapinyl and associated names (see Annex I).
il CHMP ha raccomandato la modifica dei riassunti delle caratteristiche del prodotto e il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio di cui il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’ etichettatura e il foglio illustrativo sono contenuti nell’ allegato III, per Rapinyl e denominazioni associate (vedi allegato I).
The conditions to the Marketing Authorisation as listed in Annex IV.
Le condizioni per l’ autorizzazione all’ immissione in commercio sono elencate nell’ allegato IV.
17 1.
17 ALLEGATO III
Rapinyl and associated names (see Annex I) 50 microgram sublingual tablets [See Annex I - To be completed nationally]
Rapinyl e denominazioni associate (vedere Allegato I) compresse sublinguali da 50 microgrammi [Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
Rapinyl 100 microgram sublingual tablets Rapinyl 200 microgram sublingual tablets Rapinyl 300 microgram sublingual tablets Rapinyl 400 microgram sublingual tablets Rapinyl 600 microgram sublingual tablets Rapinyl 800 microgram sublingual tablets
Rapinyl compresse sublinguali da 100 microgrammi Rapinyl compresse sublinguali da 200 microgrammi Rapinyl compresse sublinguali da 300 microgrammi Rapinyl compresse sublinguali da 400 microgrammi Rapinyl compresse sublinguali da 600 microgrammi Rapinyl compresse sublinguali da 800 microgrammi
Each sublingual tablet contains 50 micrograms fentanyl (as citrate) 100 micrograms fentanyl (as citrate) 200 micrograms fentanyl (as citrate) 300 micrograms fentanyl (as citrate) 400 micrograms fentanyl (as citrate) 600 micrograms fentanyl (as citrate) 800 micrograms fentanyl (as citrate)
Ciascuna compressa sublinguale contiene 50 microgrammi di fentanil (come citrato) 100 microgrammi di fentanil (come citrato) 200 microgrammi di fentanil (come citrato) 300 microgrammi di fentanil (come citrato) 400 microgrammi di fentanil (come citrato) 600 microgrammi di fentanil (come citrato) 800 microgrammi di fentanil (come citrato)
50 microgram sublingual tablet is a white pentagon-shaped tablet 100 microgram sublingual tablet is a white round tablet 200 microgram sublingual tablet is a white oval-shaped tablet 300 microgram sublingual tablet is a white triangle-shaped tablet 400 microgram sublingual tablet is a white diamond-shaped tablet 600 microgram sublingual tablet is a white “ D” -shaped tablet 800 microgram sublingual tablet is a white capsule-shaped tablet
La compressa sublinguale da 50 microgrammi è di colore bianco e di forma pentagonale La compressa sublinguale da 100 microgrammi è di colore bianco e di forma rotonda La compressa sublinguale da 200 microgrammi è di colore bianco e di forma ovale La compressa sublinguale da 300 microgrammi è di colore bianco e di forma triangolare La compressa sublinguale da 400 microgrammi è di colore bianco e di forma romboidale La compressa sublinguale da 600 microgrammi è di colore bianco e a forma di "D" La compressa sublinguale da 800 microgrammi è di colore bianco e a forma di capsula
Management of breakthrough pain in adult patients using opioid therapy for chronic cancer pain.
Gestione del dolore episodico intenso nei pazienti adulti mediante terapia a base di oppiacei per il dolore cronico da cancro.
Breakthrough pain is a transient exacerbation of otherwise controlled chronic background pain.
Il dolore episodico intenso è una esacerbazione transitoria del dolore cronico persistente diversamente controllato.
Rapinyl should only be administered to patients who are considered tolerant to their opioid therapy for persistent cancer pain.
Rapinyl deve essere somministrato esclusivamente a pazienti considerati tolleranti alla terapia a base di oppiacei per il dolore persistente da cancro.
Patients can be considered opioid tolerant if they take at least 60 mg oral morphine per day, 25 micrograms transdermal fentanyl per hour, or an equianalgesic dose of another opioid for a week or longer.
I pazienti si possono considerare tolleranti agli oppiacei se assumono almeno 60 mg di morfina per via orale al giorno, 25 microgrammi di fentanil transdermico all' ora o se hanno assunto una dose equianalgesica di un altro oppiaceo per almeno una settimana.
Rapinyl sublingual tablets should be administered directly under the tongue at the deepest part.
20 Le compresse sublinguali di Rapinyl si devono somministrare direttamente sotto la lingua, nella parte più profonda.
Rapinyl sublingual tablets should not be swallowed, but allowed to completely dissolve in the 18 sublingual cavity without chewing or sucking.
Le compresse sublinguali di Rapinyl non si devono ingerire, ma le si deve lasciare dissolvere completamente nella cavità sublinguale, senza masticarle né succhiarle.
Patients should be advised not to eat or drink anything until the sublingual tablet is completely dissolved.
Informare i pazienti di non mangiare né bere fino a completo dissolvimento della compressa.
In patients who have a dry mouth water may be used to moisten the buccal mucosa before taking Rapinyl.
Nei pazienti con secchezza delle fauci si può utilizzare acqua per inumidire la mucosa prima di assumere Rapinyl.
Dose titration:
Titolazione della dose
The optimal dose of Rapinyl will be determined by upward titration, on an individual patient basis.
La dose ottimale di Rapinyl sarà determinata per ogni singolo paziente mediante aumento graduale della dose.
The initial dose of Rapinyl used should be 100 micrograms, titrating upwards as necessary through the range of available dosage strengths.
Sono disponibili diversi dosaggi da utilizzare durante la fase di titolazione La dose iniziale di Rapinyl deve essere pari a 100 microgrammi, aumentando la dose secondo necessità nel range dei dosaggi disponibili.
The 50 microgram strength sublingual tablet may be used for an intermediate dose-titration step.
La compressa sublinguale con dosaggio da 50 microgrammi può essere utilizzata in una fase di titolazione intermedia.
Patients should be carefully monitored until an appropriate dose is reached, i. e. that provides adequate analgesia with acceptable adverse reactions for each episode of breakthrough pain.
I pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio fino al raggiungimento della dose adeguata, cioè quella dose che, per ciascuna manifestazione di dolore episodico intenso, offra una adeguata analgesia con effetti indesiderati accettabili.
Switching from other fentanyl containing products to Rapinyl must not occur at a 1:1 ratio because of different absorption profiles.
Il passaggio da altri prodotti contenenti fentanil a Rapinyl non deve avvenire secondo un rapporto 1:1, a causa dei diversi profili di assorbimento.
If patients are switched from another fentanyl containing product, a new dose titration with Rapinyl is required.
Se i pazienti passano da un altro prodotto contenente fentanil, è richiesta una nuova titolazione con Rapinyl.
The following dose regimen is recommended for titration, although in all cases the physician should take into account the clinical need of the patient, age and concomitant illness.
Per la titolazione è raccomandato il seguente schema terapeutico, sebbene in tutti i casi il medico debba tener presente le necessità cliniche del paziente, l' età e la malattia concomitante.
All patients must start therapy with a single 100 microgram sublingual tablet.
Tutti i pazienti devono iniziare la terapia assumendo una sola compressa sublinguale da 100 microgrammi.
If adequate analgesia is not obtained within 15-30 minutes of administration of a single sublingual tablet, a second 100 microgram sublingual tablet may be administered.
Se entro 15-30 minuti dalla somministrazione di una singola compressa sublinguale non si ottiene una adeguata analgesia, è possibile somministrare una seconda compressa sublinguale da 100 microgrammi.
If inadequate pain relief is obtained with 2 x 100 microgram sublingual tablets, an increase in dose to the next higher available strength for the next episode of breakthrough pain should be considered.
Se si ottiene un inadeguato effetto antidolorifico con 2 compresse sublinguali da 100 microgrammi, per la successiva manifestazione di dolore episodico intenso si deve valutare l’ assunzione di una compressa di dosaggio immediatamente superiore.
Dose escalation should continue in a stepwise manner until adequate analgesia is achieved.
L' aggiustamento della dose deve proseguire in maniera graduale fino al raggiungimento di una adeguata analgesia.
This titration should follow the course of administering a single sublingual tablet, with administration of a supplemental second sublingual tablet after 15-30 minutes, if inadequate pain relief is obtained.
Questa titolazione procederà con la somministrazione di una singola compressa sublinguale e la somministrazione di una seconda compressa sublinguale supplementare dopo 15-30 minuti, se l' effetto antidolorifico ottenuto risulta inadeguato.
This is illustrated in the schedule below.
Il dosaggio relativo alla compressa sublinguale supplementare deve essere portato da 100 a 200 microgrammi a dosi di 400 microgrammi e oltre, come illustrato nello schema seguente.
No more than two (2) sublingual tablets should be administered for a single episode of breakthrough pain during this titration phase.
Durante questa fase di titolazione, non somministrare più di due (2) compresse sublinguali per un singolo episodio di dolore episodico intenso.
Strength (micrograms) of first sublingual
Dosaggio (microgrammi) della prima
Strength (micrograms) of supplemental
Dosaggio (microgrammi) della compressa
tablet per episode of breakthrough pain
compressa sublinguale per episodio di dolore episodico intenso
(second) sublingual tablet to be taken 15-30 minutes after first tablet, if required
sublinguale supplementare (seconda) da assumere 15-30 minuti dopo la prima compressa, se richiesto
If adequate analgesia is achieved at the higher dose, but undesirable effects are considered unacceptable, an intermediate dose (using the 50 microgram or 100 microgram sublingual tablet where appropriate) may be administered.
Se si ottiene un' adeguata analgesia alla dose più alta, ma gli effetti indesiderati si considerano inaccettabili, si può somministrare una dose intermedia (usando la compressa sublinguale da 50 o da 100 microgrammi, secondo necessità).
Doses higher than 800 micrograms have not been evaluated in clinical studies.
21 Dosi superiori a 800 microgrammi non sono state valutate negli studi clinici.
In order to minimise the risk of opioid– related adverse reactions and to identify the appropriate dose, it is imperative that patients be monitored closely by health professionals during the titration process.
Allo scopo di ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse correlate agli oppiacei e di identificare la dose idonea, è assolutamente necessario un attento monitoraggio dei pazienti da parte degli operatori sanitari durante il processo di titolazione.
Once an appropriate dose has been established, which may be more than one tablet, patients should be maintained on this dose and should limit consumption to a maximum of four Rapinyl doses per day.
Terapia di mantenimento Una volta stabilita una dose idonea, che può consistere anche in più compresse, i pazienti devono rimanere su questa dose, e devono limitare il consumo a un massimo di quattro dosi di Rapinyl al giorno.
If the response (analgesia or adverse reactions) to the titrated Rapinyl dose markedly changes, an adjustment of dose may be necessary to ensure that an optimal dose is maintained.
Modifiche agli aggiustamenti di dose Se la risposta (analgesia o reazioni avverse) alla dose titolata di Rapinyl cambia in maniera evidente, può essere necessario un aggiustamento per assicurare il mantenimento di una dose ottimale.