qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Ritonavir has a high affinity for several cytochrome P450 (CYP) isoforms and may inhibit oxidation with the following ranked order:
Ritonavir possiede un’elevata affinità per vari isoenzimi del citocromo P450 (CYP) e può inibire l’ossidazione con il seguente ordine:
Co-administration of Norvir and medicinal products primarily metabolised by CYP3A may result in increased plasma concentrations of the other medicinal product, which could increase or prolong its therapeutic and adverse effects.
La co-somministrazione di Norvir e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A potrebbe portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’altro farmaco, con potenziale incremeno o prolungamento dei suoi effetti terapeutici ed avversi.
Ritonavir also has a high affinity for P-glycoprotein and may inhibit this transporter.
Ritonavir possiede inoltre un’elevata affinità per la P-glicoproteina e può inibire questo trasportatore.
The inhibitory effect of ritonavir (with or without other protease inhibitors) on P-gp activity may decrease over time (eg digoxin and fexofenadine-see table “Ritonavir effects on non-antiretroviral drugs” below).
L’effetto inhibitorio di ritonavir (usato con o senza altri inibitori della proteasi) sull’attività della P-gp può diminuire nel tempo (per esempio digossina e fexofenadina, vedere la tabella di seguito riportata “Effetti di ritonavir sui farmaci non antiretrovirali”).
Ritonavir may induce glucuronidation and oxidation by CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 and CYP2C19 thereby increasing the biotransformation of some medicinal products metabolised by these pathways, and may result in decreased systemic exposure to such medicinal products, which could decease or shorten their therapeutic effect.
Ritonavir può indurre la glicuronidazione e l’ossidazione da parte di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e del CYP2C19 pertanto aumentando la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da queste vie, e potrebbe determinare una minore esposizione sistemica a tali medicinali, con potenziale interruzione o riduzione del loro effetto terapeutico.
Important information regarding drug interactions when ritonavir is used as a pharmacokinetic enhancer is also contained in the Summary of Product Characteristics of the co-administered protease inhibitor.
Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che possono manifestarsi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.
Serum levels of ritonavir can be reduced by concomitant use of herbal preparations containing St John’s wort (Hypericum perforatum).
Giovanni (Hypericum perforatum).
This is due to the induction of drug metabolising enzymes by St John’s wort.
Pertanto preparazioni di erboristeria contenenti l’erba di S.
Herbal preparations containing St John’s wort must not be used in combination with ritonavir.
Giovanni, deve interrompere l’assunzione e controllare se possibile la carica virale.
If a patient is already taking St John’s wort, stop St John’s wort and if possible check viral levels.
Interrompendo l’assunzione dell’erba di S.
Ritonavir levels may increase on stopping St John’s wort.
Giovanni, i livelli di ritonavir possono aumentare.
The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St John’s wort (see section 4.3).
L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S.
Serum levels of ritonavir may be affected by select co-administered medicinal products (eg delavirdine, efavirenz, phenytoin and rifampicin).
I livelli sierici di ritonavir possono essere influenzati da particolari farmaci co- somministrazione somministrazione concomitante di particolari prodotti medicinali (per esempio delavirdina, efavirenz, fenitoina e rifampicina).
These interactions are noted in the drug interaction tables below.
Queste interazioni sono state riportate nelle tabelle sulle interazioni farmacologiche, a seguire.
Drugs that are affected by the use of ritonavir
Farmaci che sono influenzati dall’uso di ritonavir.
Interactions between ritonavir and protease inhibitors, antiretroviral agents other than protease inhibitors and other non-antiretroviral drugs are listed in the tables below.
L’interazione tra ritonavir e gli inibitori della proteasi, altri agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri farmaci non antiretrovirali sono elencati nelle tabelle seguenti
Drug Interactions – Ritonavir with Protease Inhibitors
Interazioni con altri farmaci – Ritonavir associato ad Inibitori della Proteasi Farmaco
Dose of NORVIR
Dose
Drug
di Farmaco co- Dose di Farmaco
Drug
somministrato (mg)
Ritonavir increases the serum levels of amprenavir as a result of CYP3A4 inhibition.
Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir in seguito all’inibizione del CYP3A4.
Clinical trials confirmed the safety and efficacy of 600 mg amprenavir twice daily with ritonavir 100 mg twice daily.
Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di 600 mg di amprenavir due volte al giorno assunto in concomitanza ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno.
Norvir oral solution should not be co-administered with amprenavir oral solution to children due to the risk of toxicity from excipients in the two formulations.
Norvir soluzione orale non deve essere somministrato in concomitanza ad amprenavir soluzione orale ai bambini a causa del rischio di tossicità dovuto agli eccipienti presenti nelle due formulazioni.
For further information, physicians should refer to the Agenerase Summary of Product Characteristics.
Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Agenerase.
↑ 3-7 fold
↑3-7 volte
Ritonavir increases the serum levels of atazanavir as a result of CYP3A4 inhibition.
Ritonavir aumenta i livelli sierici di atazanavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4.
Clinical trials confirmed the safety and efficacy of 300 mg atazanavir once daily with ritonavir 100 mg once daily in treatment experienced patients.
38 atazanavir una volta al giorno assunta insieme ad una dose di ritonavir pari a 100 mg una volta al giorno nei pazienti che hanno utilizzato questo tipo di trattamento.
Darunavir 600, single 100 q12h Darunavir
100 q12h
36 Ritonavir increases the serum levels of darunavir as a result of CYP3A inhibition.
Ritonavir aumenta i livelli sierici di darunavir come risultato dell’inibizione del CYP3A.
Ritonavir doses higher than 100 mg twice daily have not been studied with darunavir.
Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in associazione a darunavir.
↑ 2.4 fold
↑2.4 volte
Ritonavir increases the serum levels of amprenavir (from fosamprenavir) as a result of CYP3A4 inhibition.
Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir (da fosamprenavir) come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4.
Fosamprenavir must be given with ritonavir to ensure its therapeutic effect.
Fosamprenavir deve essere somministrato insieme a ritonavir al fine di assicurarne l’effetto terapeutico.
Clinical trials confirmed the safety and efficacy of fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice daily.
I trial clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose di fosamprenavir pari a 700 mg due volte al giorno assunta in concomitanza ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno.
Ritonavir doses higher than 100 mg twice daily have not been studied with fosamprenavir.
Non sono state studiate dosi di Ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in concomitanza a fosamprenavir.
Ritonavir increases the serum levels of indinavir as a result of CYP3A4 inhibition.
Ritonavir aumenta i livelli sierici di indinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4.
Appropriate doses for this combination, with respect to efficacy and safety, have not been established.
Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa associazione, con relativamente all’efficacia e alla sicurezza.
Minimal benefit of ritonavir-mediated pharmacokinetic enhancement is achieved with doses higher than 100 mg twice daily.
Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo.
In cases of co-administration of ritonavir (100 mg twice daily) and indinavir (800 mg twice daily) caution is warranted as the risk of nephrolithiasis may be increased.
Nei casi in cui si somministrino in associazione ritonavir (100 mg due volte al giorno) e indinavir (800 mg due volte al giorno), occorre prestare molta cautela poiché il rischio di nefrolitiasi potrebbe aumentare.
Ritonavir increases the serum levels of nelfinavir as a result of CYP3A4 inhibition.
Ritonavir aumenta i livelli sierici di nelfinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A 4.
↑ 15-fold ↔
Ritonavir 4
↑ 5-fold ↔
↔ ↔
↑ 17-fold ↔
↑ 17 volte ND ↔ ↔
Ritonavir increases the serum levels of saquinavir as a result of CYP3A4 inhibition.
Ritonavir aumenta i livelli sierici di saquinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4.
Saquinavir should only be given in combination with ritonavir.
Saquinavir deve essere somministrato solo in associazione a ritonavir.
Ritonavir100 mg twice daily with saquinavir 1000 mg twice daily provides saquinavir systemic exposure over 24 hours similar to or greater than those achieved with saquinavir 1200 mg three times daily without ritonavir.
Una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno assunta insieme a saquinavir 1000 mg due volte al giorno fornisce un’esposizione sistemica a saquinavir per 24 ore simile o superiore alle esposizioni raggiunte somministrando 1200 mg di saquinavir tre volte al giorno senza ritonavir.
In a clinical study investigating the interaction of rifampicin 600 mg once daily and saquinavir 1000 mg with ritonavir 100 mg twice daily in healthy volunteers, severe hepatocellular toxicity with transaminase elevations up to > 20-fold the upper limit of normal after 1 to 5 days of co-administration was noted.
In uno studio clinico eseguito su volontari sani, effettuato allo scopo di studiare l’interazione della rifampicina 600 mg al giorno e saquinavir 1000 mg con ritonavir 100 mg due volte al giorno, dopo un periodo di 1- 5 giorni di co- somministrazione, è stata osservata tossicità epatocellulare grave, con incremento delle transaminasi fino a 20 volte il limite più elevato di normalità.
Ritonavir increases the serum levels of tipranavir as a result of CYP3A inhibition.
Ritonavir aumenta i livelli sierici di tipranavir in seguito all’inibizione del CYP3A.
Tipranavir must be given with low dose ritonavir to ensure its therapeutic effect.
Tipranavir deve essere somministrato in associazione a ritonavir assunto a basso dosaggio al fine di garantirne l’effetto terapeutico.
Doses of ritonavir less than 200 mg twice daily should not be used with tipranavir as they might alter the efficacy of the combination.
Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno insieme a tipranavir poiché potrebbero alterare l’efficacia di tale associazione.
For further information, physicians should refer to the Aptivus Summary of Product Characteristics.
Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto 39 delle Caratteristiche del Prodotto di Aptivus.
Based on cross-study comparison to 400 mg atazanavir once daily alone.
In base ad un confronto con una dose pari a 400 mg di atazanavir una volta al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato.
Based on cross-study comparison to 1200 mg amprenavir twice daily alone.
In base ad un confronto con una dose pari a 1200 mg di amprenavir due volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato.
Based on cross-study comparison to 800 mg indinavir three times daily alone.
In base ad un confronto con una dose pari 800 mg di indinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato.
Based on cross-stud y comparison to 600 mg saquinavir three times daily alone.
In base ad un confronto con una dose pari a 600 mg di saquinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato.
Dose of NORVIR
Farmaco co- Dose di Farmaco co- Dose di NORVIR (mg) Farmaco
600 q12h 2 h later
600 q12h, 2 ore dopo
As ritonavir is recommended to be taken with food and didanosine should be taken on an empty stomach, dosing should be separated by 2.5 h.
Poiché si raccomanda di assumere ritonavir insieme ai pasti ed, invece, didanosina deve essere somministrata a stomaco vuoto, l’assunzione di questi due farmaci deve essere effettuata rispettando un intervallo di 2,5 ore tra una somministrazione e l’altra.
Based on comparison to historical data, the pharmacokinetics of delavirdine did not appear to be affected by ritonavir.
In base al confronto con dati storici, la farmacocinetica di delavirdina non sembra essere influenzata da ritonavir.
When used in combination with delavirdine, dose reduction of ritonavir may be considered.
Nel caso in cui ritonavir venga usato in associazione a delavirdina, si potrebbe prendere in considerazione l’eventualità di una riduzione del dosaggio di ritonavir.
A higher frequency of adverse events (eg, dizziness, nausea, paraesthesia) and laboratory abnormalities (elevated liver enzymes) have been observed when efavirenz is co-administered with ritonavir dosed as an antiretroviral agent.
Nei casi in cui efavirenz viene somministrato in associazione a ritonavir a dosaggio pieno da antiretrovirale, si è osservata una frequenza aumentata di comparsa degli effetti indesiderati (quali vertigini, nausea, parestesia) e delle anomalie di laboratorio (incremento degli enzimi epatici).
Ritonavir increases the serum levels of maraviroc as a result of CYP3A inhibition.
100 q12h Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc come risultato dell’ inibizione del CYP3A.
Maraviroc may be given with ritonavir to increase the maraviroc exposure.
Maraviroc potrebbe essere somministrato con ritonavir per aumentare l’esposizione a maraviroc.
Nevirapine
Per ulteriori informazioni, fare a riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Celsentri.
600 q12h
Nevirapina
Nevirapine 200 q12h 600 q12h Nevirapine
200 q12h 600 q12h Nevirapina ↔ ↔ Ritonavir ↔ ↔ La somministrazione combinata di ritonavir e nevirapina non determina alterazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di nevirapina nè di ritonavir.
Zidovudine 200 q8h 300 q6h Zidovudine
200 q8h 300 q6h Zidovudina ↓ 25% ND Ritonavir può indurre la glicuronidazione di zidovudina, il che determina ad una lieve diminuzione dei livelli di zidovudina.
Dose alterations should not be necessary.
Non risulta necessario modificarne la posologia.
Ritonavir effects on Non-antiretroviral Co-administered Drugs Co-administered Drug
Effetti del Ritonavir sui Farmaci Non-antiretrovirali Co-Somministrati Farmaco co-somministrato
Effect on Co- administered Drug AUC
Effetto sull’ AUC del Farmaco co- somministrato
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of alfuzosin and is therefore contraindicated (see section 4.3).
È’ probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Amphetamine Derivatives Amphetamine
Derivati dell’Amfetamina
Ritonavir dosed as an antiretroviral agent is likely to inhibit CYP2D6 and as a result is expected to increase concentrations of amphetamine and its derivatives.
È’ probabile che ritonavir, al dosaggio pieno da agente antiretrovirale, inibisca il CYP2D6; come conseguenza di tale interazione, ci si attende un incremento delle concentrazioni di amfetamina e dei suoi derivati.
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when these medicines are concomitantly administered with antiretroviral doses of ritonavir (see section 4.4).
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali farmaci vengano somministrati in associazione a ritonavir a dosaggio antiretroviralie pieno (vedere il paragrafo 4.4).
↑ 57% ↑ 33% ↔
↑ 57%
38 Ritonavir effects on Non-antiretroviral Co-administered Drugs Co-administered Drug
Norbuprenorfina
Dose of Co- administered Drug (mg)
↑ 33%
Dose of NORVIR (mg)
↑ 108%
Effect on Co- administered Drug AUC
Metaboliti glucuronidi
Effect on Co- administered Drug Cmax
↔
When ritonavir is used in combination with another protease inhibitor and buprenorphine, the SPC of the co-administered protease inhibitor should be reviewed for specific dosing information.
Quando ritonavir viene utilizzato in combinazione con un altro inibitore della proteasi e buprenorfina, è necessario consultare il Riassunto Caratteristiche Prodotto dell’inibitore della proteasi co- somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio.
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of meperidine, piroxicam, and propoxyphene and is therefore contraindicated (see section 4.3).
È probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di meperidina, piroxicam, e propoxifene ed è pertanto controindicata (vedere il paragrafo 4.3).
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent inhibits CYP3A4 and as a result is expected to increase the plasma concentrations of fentanyl.
Ritonavir, a dosaggio ridotto da potenziatore farmacocinetic o a dosaggio pieno da agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come conseguenza di tale interazione ci si attendono incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fentanil.
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when fentanyl is concomitantly administered with ritonavir.
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora fentanil venga somministrato in associaizone a ritonavir.
Digoxin
Digossina
0.5 single IV dose 300 q12h, 3 days ↑ 86% ND 0.4 single oral 200 q12h, 13 days ↑ 22% ↔ dose This interaction may be due to modification of P-glycoprotein mediated digoxin efflux by ritonavir dosed as an antriretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
0,5 dose singola 300 ql12h, 3giorni ↑ 86% ND somministrata per endovena ↔ 0,4 dose orale 200 q12h, 13 giorni ↑ 22% singola Tale interazione potrebbe essere dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato dalla P-glicoproteina da parte di ritonavir a dosaggio pieno o come potenziatore farmacocinetico.
An increased dose of theophyline may be required when co- administered with ritonavir, due to induction of CYP1A2.
41 Potrebbe essere necessaria una dose maggiore di teofillina nel momento in cui venga somministrata in concomitanza con ritonavir, a causa dell’induzione del CYP1A2.
Effect on Co- administered Drug Cmax
Agenti Antitumorali Vincristina, Vinblastina
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent induces oxidation by CYP2C9 and glucuronidation and as a result is expected to decrease the plasma concentrations of anticonvulsants.
Ritonavir, al dosaggio pieno da agente antiretrovirale o a dosaggio di potenziatore farmacocinetico induce l’ossidazione da parte del CYP2C9 e la glicuronidazione, come risultato di questa interazione ci si attende una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti.
Antidepressants Amitriptyline, fluoxetine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline
Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina
100 single oral dose 500 q12h ↑ 145% ↑ 22% The AUC and Cmax of the 2-hydroxy metabolite were decreased 15 and 67%, respectively.
L’AUC e la Cmax del 2-idrossimetabolita sono risultate diminuite del 15 e del 67%, rispettivamente.
Antihistamines Astemizole, terfenadine
42 Antistaminici Astemizolo, terfenadina
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of astemizole and terfenadine and is therefore contraindicated (see section 4.3).
É probabile che la somministrazione concomitante di Ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Anti-infectives Fusidic Acid
Antinfettivi Acido fusidico
150 daily 500 q12h, ↑ 4-fold ↑ 2.5-fold
150 al giorno 500 q12h, ↑ 4 volte ↑ 2,5 volte
25-O-desacetyl rifabutin metabolite
Metabolita attivo 25-O-desacetil rifabutina
↑ 38-fold
↑ 38 volte
↑ 16-fold
↑ 16 volte
The effect of ritonavir on rifampicin is not known.
L’effetto di ritonavir sulla rifampicina non è noto
200 q12h 400 q12h ↓ 82% ↓ 66% 200 q12h 100 q12h ↓ 39% ↓ 24%
200 q12h 400 q12h ↓ 82% ↓ 66% 200 q12h 100 q12h ↓ 39% ↓ 24% L’uso concomitante di ritonavir, a dosaggio pieno da antiretrovirale, e voriconazolo è controindicato a causa della riduzione delle concentrazioni di voriconazolo (vedere paragrafo 4.3).
Co-administration of voriconazole and ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer should be avoided, unless an assessment of the benefit/risk to the patient justifies the use of voriconazole.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir, a basso dosaggio da potenziatore farmacocinetico dovrebbe essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/beneficio nei riguardi del paziente non giustifichi l’impiego del voriconazolo.
14-OH clarithromycin metabolite
↓ 99% Metabolita attivo 14-OH claritromicina
Due to the large therapeutic window of clarithromycin no dose reduction should be necessary in patients with normal renal function.
43 Grazie all’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non sono necessarie riduzioni posologiche di questo farmaco nei pazienti con funzionalità renale normale.
Clarithromycin doses greater than 1 g per day should not be co- administered with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori ad 1 g al giorno in concomitanza a ritonavir, sia a dosaggio pieno sia a basso dosaggio da potenziatore farmacocinetico.
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent inhibits CYP3A4 and as a result is expected to increase the plasma concentrations of erythromycin and itraconazole.
Ritonavir, al dosaggio pieno da antiretrovirale o al dosaggio ridotto di potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 come conseguenza di questa interazione ci si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche di eritromicina e di itraconazolo.
200 daily 500 q12h ↑ 3.4-fold ↑ 55% Ritonavir inhibits CYP3A-mediated metabolism of ketoconazole.
200 al giorno 500 q12h ↑ 3.4 volte ↑ 55% Ritonavir inibisce il metabolismo di chetoconazolo mediato dal CYP3A.
Due to an increased incidence of gastrointestinal and hepatic adverse events, a dose reduction of ketoconazole should be considered when co- administered with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
A causa dell’aumentata incidenza degli effetti indesiderati a livello gastrointestinale ed epatico, si deve considerare la necessità di ridurre il dosaggio di chetoconazolo quando questo farmaco è somministrato insieme a ritonavir, a dosaggio pieno o ridotto da potenziatore farmacocinetico.
Dose alteration of sulfamethoxazole/trimethoprim during concomitant ritonavir therapy should not be necessary.
É’ probabile che la somministrazione concomitante di Ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide.
Amlodipine, diltiazem, nifedipine
Calcio-antagonisti Amlodipina, diltiazem, nifedipina
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when these medicines are concomitantly administered with ritonavir.
Si raccomanda pertanto un attento controllo dei effetti terapeautici ed indesiderati in caso di co-somministrazione di questi farmaci e ritonavir..
Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine
Derivati della Segale Cornuta o Ergotina Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina Agenti della motilità gastrointestinale
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of cisapride and is therefore contraindicated (see section 4.3).
E’ pertanto contraindicata (vedere paragrafo 4.3).
HMG Co-A Reductase Inhibitors Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravstatin, Rosuvastatin, Simvastatin
44 Inibitori della HMG Co-A - Riduttasi Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravstatina, Rosuvastatina, Simvastatina
When used with ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent, the lowest possible doses of atorvastatin or rosuvastatin should be administered.
Qualora l’atorvastatina o rosuvastatina vengano utilizzati insieme a ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di agente antiretrovirale, l’atorvastatina o la rosovustatina devono essere somministrate al dosaggio più basso possibile.
Cyclosporine, tacrolimus, everolimus
Immunosoppressori Ciclosporina, tacrolimus, everolimus
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent inhibits CYP3A4 and as a result is expected to increase the plasma concentrations of cyclosporine, tacrolimus or everolimus.
Di conseguenza, si presume possa aumentare le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina, tacrolimus o di everolimus.
Phosphodiesterase inhibitors Sildenafil
Inibitori della Fosfodiesterasi Sildenafil
Concomitant use of sildenafil with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer is not recommended and in no instance should sildenafil doses exceed 25 mg in 48 hours (see also section 4.4).
L’ impiego concomitante di sildenafil e ritonavir – al dosaggo di agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico – non è raccomandato e comunque in nessun caso le dosi di sildenafil devono superare 25 mg in 48 ore (vedere anche il paragrafo 4.4).
Concomitant use of sildenafil with ritonavir is contraindicated in pulmonary arterial hypertension patients.
L'uso concomitante di sildenafil e ritonavir è controindicato nei pazienti che presentano ipertensione delle arterie polmonari
The concomitant use of tadalafil with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer should be with caution at reduced doses of no more than 10 mg tadalafil every 72 hours with increased monitoring for adverse events (see section 4.4).
L’inpiego concomitante di tadalafil e ritonavir- al dosaggio di agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico - deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con attento monitoraggio degli eventi avversi (vedere paragrafo 4.4).
5, single dose
5, dose singola
Sedatives/hynoptics Clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, oral and parenteral midazolam and triazolam
45 Sedativi/ipnotici Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam somministrato per via orale e parenterale e triazolam
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of clorazepate, diazepam, estazolam and flurazepam and is therefore contraindicated (see section 4.3).
É’ probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
0.125 single dose 200, 4 doses ↑ > 20 fold ↑ 87%
0,125 dose singola 200, 4 dosi ↑ > 20 volte ↑ 87% É probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
50 oral single dose
50 dose orale 500 q12h ↓ 62% ↓ 59% singola
The use of meperidine and ritonavir is contraindicated due to the increased concentrations of the metabolite, normeperidine, which has both analgesic and CNS stimulant activity.
↑ 47% ↑ 87% L’uso di meperidina e ritonavir è controindicato a causa dell’aumento delle concentrazioni del suo metabolita attivo, la normeperidina, che esplica sia un’azione analgesica sia una funzione stimolante del SNC.
200 q12h, 2 days
200 q12h, 2 giorni
Alprazolam metabolism was inhibited following the introduction of ritonavir.
Il metabolismo di alprazolam è stato inibito dopo l’introduzione di ritonavir.
5
per
200, 4 doses
smettere
↑ 28%
↓22%
↑ 22%
↓21%
Zolpidem and ritonavir may be co-administered with careful monitoring for excessive sedative effects.
150 mg
Smoke cessation Bupropion
100 mg q12h
↓ 22% ↓ 66%
↓66%
In contrast to long-term administration of ritonavir, there was no significant interaction with bupropion after short-term administration of low doses of ritonavir (200 mg twice daily for 2 days), suggesting reductions in bupropion concentrations may have onset several days after initiation of ritonavir co-administration.
Diversamente a quanto osservato in caso di somministrazione di ritonavir a lungo termine, non ci sono state interazioni significative con il bupropione nella somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al dì per 2 giorni), questa osservazione suggerisce che la riduzione delle concentrazioni di bupropione possa verificarsi diversi giorni dopo l’inizio della co- somministrazione di ritonavir.
200 µg qd
200 microgrammi quattro volte al giorno
86% in the above study) have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasal fluticasone propionate; similar effects could also occur with other corticosteroids metabolised by CYP3A eg, budesonide.
Nei pazienti sottoposti a terapia a base di ritonavir somministrato in concomitanza al fluticasone proprionato inalato o nebulizzato sotto forma di spray nasale, è stata segnalata la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (è stato notato che i livelli plasmatici di cortisolo hanno subito, nel corso dello studio effettuato, una diminuzione dell’ 86%); potrebbero verificarsi effetti simili anche nel caso in cui si usino altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, come, ad esempio, budesonide.
A dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (eg, beclomethasone).
Si deve considerare la possibilità di una riduzione del dosaggio del glicocorticoide usato e, al tempo stesso, occorre monitorarne attentamente gli effetti locali e sistemici.
20 200 q12h ↑ 28% ↑ 9% Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when prednisolone is concomitantly administered with ritonavir.
20 200 q12h ↑ 28% ↑ 9% Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate in caso di somministrazione concomitante di prednisolone e ritonavir.
The AUC of the metabolite prednisolone increased by 37 and 28% after 4 and 14 days ritonavir, respectively.
L’AUC del metabolita prednisolone aumenta da 37 e 28% dopo 4 e 14 giorni con ritonavir, rispettivamente.
Not determined 3.
Non determinato 2.
Based on a parallel group comparison 4.
In base ad un confronto con un gruppo parallelo 3.
Sulfamethoxazole was co-administered with trimethoprim.
Sulfametoxazolo è stato somministrato contemporaneamente a trimetoprim.
Cardiac and neurologic events have been reported when ritonavir has been co-administered with disopyramide, mexiletine or nefazadone.
Non farmacologiche.
The possibility of drug interaction cannot be excluded.
neurologici in caso di co-somministrazione di ritonavir e si può escludere la possibilità che si tratti di interazioni
In addition to the interactions listed above, as ritonavir is highly protein bound, the possibility of increased therapeutic and toxic effects due to protein binding displacement of concomitant medications should be considered.
47 Oltre alle interazioni elencate qui sopra, poichè ritonavir si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, si deve prendere in considerazione la possibilità di un incremento degli effetti terpeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico di altri farmaci assunti in concomitanza a ritonavir
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer
Ritonaviral dosaggio di potenziatore farmacocinetico
Based on interaction studies with the ritonavir boosted protease inhibitors (lopinavir/ritonavir, atazanavir), concurrent administration of omeprazole or ranitidine does not significantly modify ritonavir efficacy as a pharmacokinetic enhancer despite a slight change of exposure (about 6 - 18%).
Sulla base dei risultati di interazione con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), è emerso che la concomitante somministrazione di omeprazolo o ranitidina non modifica in maniera significativa l’efficacia di ritonavir in quanto potenziatore farmacocinetico, nonostante una lieve modifica della sua esposizione (circa 6-18%)
These limited data indicate no increase in the rate 46 of birth defects compared to rates observed in population-based birth defect surveillance systems.
Questi dati limitati indicano che non si è verificato un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto ai tassi osservati nei sistemi di controllo di popolazione dei difetti alla nascita.
Animal data have shown reproductive toxicity (see 5.3).
I dati sugli animali hanno dimostrato la presenza di tossicità a carico della riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
Therefore, an alternative, effective and safe method of contraception should be used during treatment.
Di conseguenza, nel corso del trattamento, si dovrebbe ricorrere ad un metodo di contraccezione alternativo, efficace e sicuro.
It is not known whether this medicine is excreted in human milk.
Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare e utilizzare macchinari.
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer
Ritonavir dosato come potenziatore farmacocinetico
For information on adverse events refer to the SPC of the specific co-administered PI.
Per informazioni sugli eventi avversi fare riferimento all’ Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato.
Ritonavir dosed as an antiretroviral agent
48 Ritonavir al dosaggio di agente antiretrovirale
In the original clinical studies (Phase II/III), adverse events with possible, probable or unknown relationship to ritonavir were reported in ≥ 2% of 1033 patients.
Negli studi clinici originali (Fase II/III), in ≥ 2% di 1033 pazienti sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati, la cui correlazione al ritonavir e’ possibile, probabile o non nota:
The following adverse reactions of moderate to severe intensity with possible or probable relationship to Ritonavir have been reported.
Sono state segnalate le seguenti reazioni indesiderate di intensità variabile da moderata a grave, aventi una possibile o probabile relazione con ritonavir.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness: very common (> 1/10); common (> 1/100 to < 1/10); uncommon (> 1/1000 to < 1/100); rare (> 1/10,000 to < 1/1,000).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1.000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1.000).
Decreased WBC, decreased haemoglobin, decreased neutrophils, increased eosinophils
Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione dell’ emoglobina, riduzione dei neutrofili, incremento degli eosinofili
Increased WBC, increased neutrophils and increased prothrombin time
Incremento della conta dei globuli bianchi, incremento dei neutrofili e incremento del tempo di protrombina
Uncommon
Poco comune
Nervous system disorders
alterazioni del sistema nervoso
Taste perversion, circumoral and peripheral paresthesia, headache
Alterazione del gusto, parestesia periferica e periferica, cefalea
Dizziness, paraesthesia, hyperaesthesia, somnolence, insomnia, anxiety
Vertigini, parestesia, iperestesia, sonnolenza, insonnia, ansia
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino
Pharyngitis, cough increased
Faringiti, aumento della tosse
Dyspepsia, anorexia, local throat irritation, flatulence, dry mouth, eructation, mouth ulcer
Dispepsia, anoressia, irritazione della gola, secchezza delle fauci, eruttazioni, ulcere orali
Hepatitis and jaundice
Epatite e ittero
Rash, pruritus, sweating, lipodystrophy
Rash, pruriti, sudorazione, lipodistrofia
Increased CPK, myalgia
Aumento della Creatin Fosfochinasi, mialgia
General disorders and administration site conditions
disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Hepatic transaminase elevations exceeding five times the upper limit or normal, clinical hepatitis, and jaundice have occurred in patients receiving ritonavir alone or in combination with other antiretrovirals.
Pazienti in trattamento con ritonavir da solo o associato ad altri antiretrovirali hanno mostrato transaminasi fino a 5 volte il valore normale, epatiti clinicamente manifeste e ittero.
48 Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata, in pazienti HIV, alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) incluso il calo del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia nascente ed accumulo del grasso nella zona dorsocervicale (gibbo).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata con anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattosemia (vedere paragrafo 4.4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
All’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui (vedere paragrafo 4.4).
Patients with advanced HIV disease may be at risk of elevated triglycerides and pancreatitis (see section 4.4).
Pazienti con conclamata infezione HIV possono essere a rischio di ipertrigliceridemia e pancreatite (vedere paragrafo 4.4).
The signs of toxicity observed in animals (mice and rats) included decreased activity, ataxia, dyspnoea and tremors.
50 I segni di tossicita’ osservati negli animali (topi e ratti) comprendono ridotta attivita’, atassia, dispnea e tremori.
Pharmacotherapeutic group: antiviral for systemic use, ATC code:
Codice ATC:
For additional information on the effect of ritonavir on co-administered protease inhibitor metabolism, see Section 4.5 and refer to the Summary of Product Characteristics of the particular co-administered PIs.
Per ulteriori informazioni sull’effetto di ritonavir sul metabolismo dell’inibitore della proteasi co-somministrato, vedere il paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi utilizzato.
49 Ritonavir is an orally active peptidomimetic inhibitor of the HIV-1 and HIV-2 aspartyl proteases.
Ritonavir è un inibitore peptidomimetico delle aspartil proteasi dell’HIV-1 e HIV-2, attivo per via orale.
However, due to ritonavir’s metabolic inhibitory properties its use as a pharmacokinetic enhancer of other protease inhibitors is the prevalent use of ritonavir in clinical practice (see section 4.2).
Tuttavia, grazie alle sue caratteristiche proprietà di inibizione metabolica, l’impiego prevalente di ritonavir nella pratica clinica è quello di potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi (vedere paragrafo 4.2).
Modest prolongation of the PR interval was also noted in subjects receiving ritonavir in the same study on Day 3.
51 Nel Giorno 3 dello stesso studio è statao osservato un modesto prolungamento dell’intervallo PR nei soggetti che assumevano ritonavir.
Ritonavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and isolated from patients treated with therapeutic doses of ritonavir.
Sono stati selezionati ceppi dell'HIV-1 resistenti al ritonavir in vitro e sono stati isolati a partire dai pazienti trattati con dosi terapeutiche di ritonavir
In general, as mutations associated with ritonavir resist ance accumulate, susceptibility to select other PIs may decrease due to cross-resistance.
In genere, con l’accumularsi delle mutazioni associate a resistenza al ritonavir, si può verificare una riduzione della sensibilità agli altri inibitori della proteasi per il fenomeno della resistensa crociata.
The Summary of Product Characteristics of other protease inhibitors or official continuous updates should be consulted for specific information regarding protease mutations associated with reduced response to these agents.
Per avere informazioni specifiche sulle mutazioni del gene della proteasi associate a ridotta risposta a questi farmaci si consultino il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri inibitori della proteasi e gli aggiornamenti continui della letterarura sull’argomento.
The mean average change from baseline over 16 weeks for HIV RNA levels was -0.79 log10 (maximum mean decrease:
Dopo 16 settimane di terapia, la variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base e’ stata di -0.79 log10 (diminuzione media massima:
1.29 log10) in the ritonavir group versus -0.01 log10 in the control group.
1.29 log10) nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a -0.01 log10 nel gruppo di controllo.
In a study completed in 1996 recruiting less advanced HIV-1 infected patients (CD4 200-500 cells/μl) without previous antiretroviral therapy, ritonavir in combination with zidovudine or alone reduced viral load in plasma and increased CD4 count.
In uno studio clinico concluso nel 1996, che ha reclutato pazienti con infezione da HIV-1 in stadio meno avanzato (valori di CD4 compresi tra 200 e 500 cellule/µl), e che non avevano ricevuto precedente terapia antiretrovirale, il ritonavir utilizzato in monoterapia o in associazione con zidovudina ha ridotto la carica virale plasmatica ed ha determinato un aumento della conta dei CD4.
The mean average change from baseline over 48 weeks 50 for HIV RNA levels was -0.88 log10 in the ritonavir group versus -0.66 log10 in the ritonavir + zidovudine group versus -0.42 log10 in the zidovudine group.
La variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base, in 48 settimane di trattamento, e’ stata di -0.88 log10 nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a -0.66 log10 nel gruppo trattato con ritonavir+zidovudina e -0.42 log10 nel gruppo trattato con sola zidovudina.
The continuation of ritonavir therapy should be evaluated by viral load because of the possibility of the emergence of resistance as described under section 4.1 Therapeutic indications.
Il prosieguo della terapia con ritonavir dovrebbe essere valutato sulla base della carica virale a causa del possibile rischio di insorgenza di resistenza virale, come descritto al paragrafo 4.1 Indicazioni terapeutiche.
In an open label trial completed in 1998 in HIV infected, clinically stable children there was a significant difference (p = 0.03) in the detectable RNA levels in favour of a triple regimen (ritonavir, zidovudine and lamivudine) following 48 weeks treatment.
In uno studio completato nel 2003, 50 bambini HIV-1 positivi, di età compresa tra le 4 settimane e i 2 anni, che non erano mai stati precedentemente trattati con inibitori della proteasi e con lamivudina,
In a study completed in 2003, 50 HIV-1 infected, protease inhibitor and lamivudine naïve children age 4 weeks to 2 years received ritonavir 350 or 450 mg/m2 every 12 hours co-administered with zidovudine 160 mg/m2 every 8 hours and lamivudine 4 mg/kg every 12 hours.
52 hanno assunto di ritonavir a dosaggio pari a 350 o a 450 mg/m2 ogni 12 ore, somministrato in associazione a 160 mg/m2 di zidovudina ogni 8 ore ed a 4 mg/kg di lamivudina ogni 12 ore.
There is no parenteral formulation of ritonavir, therefore the extent of absorption and absolute bioavailability have not been determined.
Poichè non esiste una formulazione parenter ale di ritonavir, non sono state determinate l’entità di assorbimento e la biodisponibilità del farmaco.
The pharmacokinetics of ritonavir during multiple dose regimens were studied in non-fasting HIV-infected adult volunteers.
La farmacocinetica di ritonavir somministrato adottando regimi a dosi multiple è stata studiata in volontari adulti HIV-positivi non a digiuno.
Upon multiple dosing, ritonavir accumulation is slightly less than predicted from a single dose due to a time and dose-related increase in apparent clearance (Cl/F).
Dopo somministrazioni multiple, l’accumulo di ritonavir è risultato lievemente inferiore rispetto ai v alori previsti dagli studi con dosi singole, a causa di un aumento dose-dipendente e correlato al tempo della clearance apparente (Cl/F).
100
100 mg una
100 mg twice daily1
100 mg due 200 mg una
200 mg once daily
200 mg due 600 mg due
200 mg twice daily
volta
600 mg twice daily
al volta volte giorno1
Cmax (µg/ml)
al
11.2 ± 3.6
giorno 3,4 ± 1,3 0,89
Ctrough (µg/ml)
giorno giorno 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6
0.08 ± 0.04
Cminima (μg/ml)
0.6 ± 0.2
0,16 ± 0,10 0,22
AUC12 or 24 (µg•h/ml)
AUC12 o 24 6,6 ± 2,4 (μg•h/ml)
t½ (h)
t½ (h) ~5 17,2 ± 6.6 Cl/F (L/h) 1
~5 ~5
~5 16,1
~4
~4 10,8 ± 3,1
~8
~8 10,0 ± 3,2
~3 to 5
~3 to 5 8,8 ± 3,2
Cl/F (L/h) 1
Nota Bene: ritonavir è
10.0 ± 3.2
stato somministrato
Note: ritonavir was dosed after a meal for all listed regimens.
dopo i pasti in tutti casi sopraelencati.
Tissue to plasma ratios of
Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir-C14 marcato nei ratti hanno dimostrato che ritonavir si concentra con valori massimi in fegato, ghiandole surrenali, pancreas, reni e tiroide.
51 approximately 1 measured in rat lymph nodes suggests that ritonavir distributes into lymphatic tissues.
Il rapporto tessuto/plasma di circa 1, misurato nei linfonodi del ratto, suggerisce che il ritonavir si distribuisce nei tessuti linfatici.
Animal studies as well as in vitro experiments with human hepatic microsomes indicated that ritonavir primarily underwent oxidative metabolism.
Gli studi eseguiti 53 sugli animali e gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il ritonavir subisce soprattutto un metabolismo di tipo ossidativo.
The isopropylthiazole oxidation metabolite (M-2) is the major metabolite and has antiviral activity similar to that of parent drug.
Il metabolita dell’ossidazione, l’isopropiltiazolo (M-2) è il principale, ed esplica un’attività antivirale simile a quella del farmaco originario.
In these studies renal elimination was not found to be a major route of elimination of ritonavir.
In questi studi, l’eliminazione per via renale non è risultata la via di eliminazione principale di ritonavir.
Special Populations:
Popolazioni speciali:
No clinically significant differences in AUC or Cmax were noted between males and females.
Non sono state evidenziate differenze clinicamente significative di AUC o Cmax tra uomini e donne.
Ritonavir pharmacokinetic parameters were not statistically significantly associated with body weight or lean body mass.
I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono risultati associati in maniera statisticamente significativa con il peso corporeo o con la massa corporea magra.
Patients with impaired renal function:
Pazienti affetti da insufficienza renale:
Ritonavir pharmacokinetic parameters have not been studied in patients with renal impairment.
I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono stati studiati nei pazienti affetti da insufficienza renale.