qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
dengtos tabletė s emiidrato) 0.5 mg + Noretisterone acetato 0.1 mg
Novo Nordisk Pharma N. V Riverside Business Park Boulevard International BE-1070 Brussels Belgium
Novo Nordisk Pharma N. V Riverside Business Park Boulevard International BE-1070 Bruxelles Belgio
Activelle comprimés pelliculés
Activelle minor Estradiolo comprimés (come pelliculés emiidrato) 0.5 mg + Noretisterone acetato 0.1 mg
Netherlands
Richiedente
Flemingweg 18 NL-2408 AV Alphen a/ d Rijn Netherlands
Flemingweg 18
Activelle filmomhulde tabletten
Activelle filmomhulde
Norway
Orale
Novo Nordisk A/ S
Norvegia
Noviana 0,5 mg/ 0,1
Novo Nordisk A/ S Noviana 0,5 Novo Allé mg/ 0,1 mg tablett DK-2880 Bagsværd filmdrasjert Danimarca
Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use
Estradiolo (come emiidrato) 0.5 mg + Noretisterone acetato 0.1 mg
Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denmark
Compresse rivestite con film
mg tablett filmdrasjert + Norethisterone acetate 0.1 mg
Orale
Novo Nordisk, A/ S DNK Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd Denmark
Estradiolo (come emiidrato) 0.5 mg + Noretisterone acetato 0.1 mg
Activelle Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use + Norethisterone acetate 0.1 mg
Compresse rivestite con film
Novo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denmark
Novo Nordisk A/ S Noviana Novo Allé comprimate DK-2880 Bagsværd filmate Danimarca
Noviana comprimate Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use filmate + Norethisterone acetate 0.1 mg
Compresse rivestite con film
Novo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denmark
Novo Nordisk A/ S Noviana filmom Novo Allé obalené tablety DK-2880 Bagsværd Danimarca
4 Member State
5 Stato Membro
Slovenia
acetato 0.1 mg Noviana™ filmsko Estradiolo Slovenia
Noviana filmsko oblož ene tablete
oblož ene tablete (come emiidrato) 0.5 mg + Noretisterone acetato 0.1 mg
Novo Nordisk A/ S Novo Allé
Novo Nordisk Pharma S. A Via de los Poblados, 3 Parque empresarial Cristalia ES-28033 Madrid Spagna
Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg comprimidos
Activelle 0,5 mg/ Estradiolo 0,1 mg (come comprimidos emiidrato) 0.5 recubiertos de mg + película Noretisterone acetato 0.1 mg
DK-2880 Bagsværd Denmark
Orale
recubiertos de película
Svezia
Sweden
Novo Nordisk A/ S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Denmark
United Kingdom
Gran Bretagna
Novo Nordisk Pharma Ltd Broadfield Park Brighton Road UK- RH11 9RT Crawley West Sussex United Kingdom
Novo Nordisk Pharma Ltd Broadfield Park Brighton Road UK- RH11 9RT Crawley, West Sussex Gran Bretagna
Noviana film-coated Estradiol (as hemihydrate) 0.5 mg Film-coated tablets Oral use tablets + Norethisterone acetate 0.1 mg
Estradiolo (come emiidrato) 0.5 mg + Noretisterone acetato 0.1 mg
5 ANNEX II
Compresse rivestite con film
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS PRESENTED BY THE EMEA
Orale
6 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
6 ALLEGATO II
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ACTIVELLE AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
ALLEGATO I)
Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg is a continuous combined hormone replacement therapy (HRT) product containing 0.5 mg estradiol (E2) and 0.1 mg norethisterone acetate (NETA).
Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg è un prodotto per la terapia ormonale sostitutiva combinata continua contenente 0,5 mg di estradiolo (E2) e 0,1 mg di noretisterone acetato (NETA).
It is intended for once daily administration to postmenopausal women with an intact uterus.
Il medicinale è indicato per la somministrazione una volta al giorno alle donne in post-menopausa con un utero intatto.
It is a lower strength with a lower oestrogen/ progestogen ratio than the currently approved Activelle, which contains 1 mg E2 and 0.5 mg NETA.
Si tratta di un dosaggio più basso con un rapporto più basso tra estrogeno e progestinico rispetto all' Activelle già approvato, che contiene 1 mg di E2 e 0,5 mg di NETA.
The referral under article 29(4) of directive 2001/ 83/ EC was notified to the CHMP on March 3rd, 2008 as Germany and France did not consider the application acceptable.
La procedura di deferimento ai sensi dell' articolo 29(4) della direttiva 2001/ 83/ CE è stata notificata al CHMP il 3 marzo 2008 perché Germania e Francia non consideravano accettabile la domanda.
Both considered the endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg to be insufficiently demonstrated according to the CHMP guideline for HRT products (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev 1).
Entrambi i paesi ritenevano che la sicurezza endometriale di Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg non fosse stata sufficientemente dimostrata in base alla linea guida del CHMP per i prodotti per la terapia ormonale sostitutiva (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev 1).
A list of questions highlighting the issues to be discussed during this procedure was finalised on the 19th of March, 2008.
Il 19 marzo 2008 è stato completato un elenco di domande che mettevano in evidenza le questioni di cui discutere durante questa procedura.
The two issues discussed were as follows:
Le due questioni erano le seguenti:
Endometrial Safety The applicant/ MAH was asked to demonstrate the endometrial safety of Activelle 0.5mg/ 0.1mg for the following reasons:
Sicurezza endometriale Al richiedente/ titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio è stato chiesto di dimostrare la sicurezza endometriale di Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg per i seguenti motivi:
- The endometrial safety data is not in accordance with the European guideline on clinical
- i dati sulla sicurezza endometriale non sono conformi alla linea guida europea sulla sperimentazione clinica
investigation of medicinal products for hormone replacement therapy of oestrogen deficiency symptoms in post menopausal women (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev1).
dei medicinali per la terapia ormonale sostitutiva per i sintomi da carenza estrogenica nelle donne in post- menopausa (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 rev 1).
- The endometrial safety data was extrapolated from another combination containing 1.0 mg estradiol
- i dati sulla sicurezza endometriale sono stati estrapolati da un' altra combinazione contenente 1,0 mg di
and 0.1mg norethisterone acetate (NETA).
estradiolo e 0,1 mg di noretisterone acetato (NETA).
In this study, the upper limit of the two-sided 95% CI of the incidence of endometrial hyperplasia was higher than the upper limit of 2%, and is therefore not considered acceptable. -The endometrial safety of the combination of oestrogen and progestogen for the new ratio of 0.5mg/ 0.1mg cannot be extrapolated from the already licensed dose of Activelle, which contains 1mg estradiol and 0.5mg NETA.
In questo studio, il limite superiore dell' IC al 95% a due code dell' incidenza di iperplasia endometriale era più alto del limite superiore del 2% e quindi non viene considerato accettabile.
In the already licensed dose of Activelle, the ratio between NETA and E2 is 1:2, while this ratio is 1:5 in the new strength of Activelle.
Nella dose già autorizzata di Activelle, il rapporto tra NETA ed E2 è di 1:2, mentre nel nuovo dosaggio di Activelle questa proporzione è di 1:5.
Summary of CHMP Opinion
Sintesi del parere del CHMP
Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg is a continuous combined HRT that contains the half dose of estradiol (E2) and the fifth of the dose of norethisterone acetate (NETA) that in the known fixed combination Activelle (E2 1 mg/ NETA 0.5 mg).
Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg è un medicinale per la terapia ormonale sostitutiva combinata continua che contiene metà della dose di estradiolo (E2) e un quinto della dose di noretisterone acetato (NETA) rispetto all' Activelle a combinazione fissa già autorizzato (E2 1 mg/ NETA 0,5 mg).
This means that the doses of E2 and NETA are decreased by 50% and 80%, respectively.
Ciò significa che le dosi di E2 e NETA sono ridotte, rispettivamente, del 50% e dell' 80%.
Therefore, this new product contains a known progestogen at a lower dose than the known marketed dose, and a new ratio oestrogen/ progestogen (1:5 instead of 1:2).
Pertanto, questo nuovo prodotto contiene un noto progestinico ad una dose più bassa rispetto alla dose già commercializzata ed una nuova proporzione estrogeno/ progestinico (1:5 invece di 1:2).
According to the guideline on clinical investigation of medicinal products for hormone replacement therapy of oestrogen deficiency symptoms in postmenopausal women (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 Rev.
Secondo la linea guida sulla sperimentazione clinica dei medicinali per la terapia ormonale sostitutiva dei sintomi da carenza estrogenica nelle donne in post-menopausa (EMEA/ CHMP/ 021/ 97 Rev.
1) endometrial safety has to be demonstrated unequivocally before approval.
1) la sicurezza endometriale deve essere dimostrata senza ombra di dubbio prima dell' approvazione.
It states that “ for a new combination of oestrogen/ progestogen (e. g. new administration scheme or new strength) or a new progestogen in a fixed combination, endometrial data are required, except for a known progestogen, with the same administration route and the same progestogen dose as in known fixed combination with oestrogen, where data on endometrial safety can be extrapolated from the fixed combination if exposure to the oestrogen is similar or lower”.
La linea guida dichiara che "per una nuova combinazione di estrogeno/ progestinico (ad es. nuovo programma di somministrazione o nuovo dosaggio) oppure un nuovo progestinico in combinazione fissa, sono necessari i dati endometriali, fatta eccezione per un progestinico già conosciuto con la stessa via di somministrazione e lo stesso dosaggio di progestinico della combinazione fissa nota con l' estrogeno, in cui i dati sulla sicurezza endometriale possono essere estrapolati dalla combinazione fissa se l' esposizione all' estrogeno è simile o inferiore".
According to this recommendation, the applicant provided data from a trial (KLIM/ PD/ 7/ USA) which studied endometrial safety of the combination of E2 1 mg and NETA 0.1 mg.
Nel rispetto di questa raccomandazione, il richiedente ha fornito dati di uno studio (KLIM/ PD/ 7/ USA) che sperimentava la sicurezza endometriale della combinazione di E2 1 mg e NETA 0,1 mg.
However, the some members of the CHMP noted that this trial failed to demonstrate the endometrial safety of the combination of E2 1 mg and NETA 0.1 mg, as the upper limit of the two-sided 95% confidence
Tuttavia, alcuni membri del CHMP hanno notato che questo studio non era riuscito a dimostrare la sicurezza endometriale della combinazione di E2 1 mg e NETA 0,1 mg, dal momento che il limite superiore dell' intervallo di
7 interval of the observed frequency of endometrial hyperplasia was 2.90% and then exceeded the acceptable limit of 2%.
8 confidenza al 95% a due code della frequenza osservata di iperplasia endometriale era del 2,90% e superava il limite accettabile del 2%.
- Pooled data from several recently authorized sequential and continuous oestrogen/ progestin HRT
Dati cumulativi di diverse combinazioni recentemente autorizzate in Europa per la terapia ormonale
combinations in Europe show that the incidence of hyperplasia or more serious adverse endometrial outcomes was approximately 0.26% during the first year of treatment, that is well under the observed hyperplasia incidence of 0.8% in the KLIM/ PD/ 7/ USA trial.
sostitutiva con estrogeni/ progestinici sequenziale e continua mostrano che l' incidenza di iperplasia o di esiti endometriali indesiderati più seri era di circa lo 0,26% durante il primo anno di trattamento, che è ben al di sotto dell' incidenza di iperplasia osservata dello 0,8% nello studio KLIM/ PD/ 7/ USA.
A new combination should not induce a higher frequency of hyperplasia as compared to the recently authorised combinations.
Una nuova combinazione non dovrebbe indurre una frequenza più alta di iperplasia rispetto alle combinazioni autorizzate di recente.
- The proportion of proliferative endometrium (71%) was higher, on the contrary the proportion of
La percentuale di endometrio proliferativo (71%) era più alta mentre la percentuale di endometrio
atrophic endometrium was lower (19%) than expected for a continuous combination.
atrofico era più bassa (19%) di quanto previsto per una combinazione continua.
Moreover, one endometrial sample from a woman who received the E2 1 mg/ NETA 0.1 mg combination was evaluated as “ disordered proliferative” state.
Inoltre, un campione endometriale di una donna che riceveva la combinazione E2 1 mg/ NETA 0,1 mg è stato considerato come stato di "proliferazione disordinata".
According to the European guideline, the endometrial biopsies should be classified, according to standardized criteria into the general classes of atrophic, proliferative, secretory, hyperplasia without atypia, hyperplasia with atypia, cancer and others.
Secondo la linea guida europea, le biopsie endometriali devono essere classificate, secondo i criteri standardizzati, nelle classi generiche di atrofica, proliferativa, secretiva, iperplasia senza atipie, iperplasia con atipie, cancro e altre.
The class “ disordered proliferative” used in study KLIM/ PD/ 7/ USA is not well defined and not usually recognized.
La classe "proliferativa disordinata" usata nello studio KLIM/ PD/ 7/ USA non è ben definita e di solito non viene riconosciuta.
It corresponds to abnormal endometrium and distinction from hyperplasia is not so clear.
Corrisponde ad un endometrio anomalo e la distinzione dall' iperplasia non è così chiara.
- For the calculation of the incidence rate of endometrial hyperplasia and the two-sided 95%
Per il calcolo del tasso d' incidenza di iperplasia endometriale e dell' intervallo di confidenza al 95% a
confidence interval, in case of insufficient tissue obtained by biopsy and endometrial thickness ≥  5 mm, the biopsy should be repeated or patient excluded from the calculation.
due code, in caso di tessuto insufficiente ottenuto dalla biopsia e di spessore endometriale ≥ 5 mm, la biopsia deve essere ripetuta oppure la paziente deve essere esclusa dal calcolo.
In the present study, 7 samples had insufficient tissue and endometrial thickness > 4mm (the cut-off point for endometrial thickness was 4 mm).
Nel presente studio, 7 campioni presentavano tessuto insufficiente e spessore endometriale > 4 mm (il valore di soglia per lo spessore endometriale era di 4 mm).
Consequently, these 7 samples should have been excluded from the final calculation.
Di conseguenza, questi 7 campioni avrebbero dovuto essere esclusi dal calcolo finale.
Taking into account the points above, the some CHMP were of the opinion that endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg could not be supported by the KLIM/ PD/ 7/ USA trial.
Tenendo conto dei punti di cui sopra, alcuni membri del CHMP erano del parere che la sicurezza endometriale di Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg non potesse essere sostenuta dallo studio KLIM/ PD/ 7/ USA.
However, a majority of CHMP members endorsed the applicant/ MAH’ s approach to provide a very low dose alternative of combined continuous HRT.
Tuttavia, la maggioranza dei membri del CHMP appoggiava l' offerta da parte del richiedente/ titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio di un' alternativa a bassissimo dosaggio per la terapia ormonale sostitutiva continua combinata.
Given that there are studies demonstrating negative effects of combined HRT on the risk of breast cancer and cardiovascular complications, the general recommendation for HRT is to only treat women with severe symptoms, negatively affecting their quality of life.
Dal momento che vi sono studi che dimostrano gli effetti negativi della terapia ormonale sostitutiva combinata sul rischio di cancro al seno e di complicanze cardiovascolari, la raccomandazione generale per la terapia ormonale sostitutiva è di trattare solo le donne con sintomi severi che influiscono negativamente sulla loro qualità della vita.
The majority of the CHMP considered that the applicant/ MAH had adequately justified why an endometrial biopsy study on the exact dose was not performed, unlike with Activelle 0,5mg/ 0,1mg.
La maggior parte dei membri del CHMP ha ritenuto che il richiedente/ titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio avesse giustificato in misura adeguata il motivo per cui non fosse stato condotto uno studio con biopsie endometriali sulla dose precisa, diversamente da quanto è avvenuto per Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg.
Based on several other studies of various doses of 1) unopposed oestrogens, 2) oestrogen-progestogen sequential combinations and 3) oestrogen-progestogen continuous combinations, the CHMP considered it reasonable and scientifically acceptable to extrapolate that this low dose continuous oestrogen-progestogen combination would result in a considerably lower rate of endometrial hyperplasia than seen with a combination containing twice the oestrogen dose.
Sulla base di diversi altri studi su varie dosi di 1) estrogeni non contrastati, 2) combinazioni sequenziali estrogeno-progestinico e 3) combinazioni continue estrogeno-progestinico, il CHMP ha considerato ragionevole e scientificamente accettabile l' estrapolazione del fatto che questa combinazione continua estrogeno-progestinico a basso dosaggio porterebbe ad un' incidenza di iperplasia endometriale notevolmente inferiore rispetto a quella osservata con una combinazione contenente due volte la dose di estrogeno.
Cochrane database of systematic reviews 2004; 3).
In un' analisi sistematica di 30 studi controllati randomizzati, la terapia a base di estrogeni a moderato o ad alto dosaggio non contrastati, confrontata con il placebo, è stata associata ad un significativo aumento del tasso di iperplasia endometriale con un' incidenza maggiore in caso di durata più lunga del trattamento (Lethaby et al. database delle analisi sistematiche di Cochrane 2004; 3).
In this review, progestogen addition as continuous therapy was more effective than sequential therapy in reducing the risk of endometrial hyperplasia at longer duration of treatment.
In questa analisi, l' aggiunta di progestinici come terapia continua era più efficace della terapia sequenziale nel ridurre il rischio di iperplasia endometriale in caso di durata più lunga del trattamento.
There was evidence of a higher incidence of hyperplasia when the progestogen was given every three months compared to when the progestogen was given sequentially every month.
C'erano segni di una più alta incidenza d' iperplasia quando il progestinico veniva somministrato ogni tre mesi rispetto a quando il progestinico veniva somministrato in maniera sequenziale ogni mese.
There was no significant difference in the rate of endometrial hyperplasia of continuous oestrogen- progestogen combinations in comparison with placebo after 12 and 24 months.
Non c'era nessuna differenza significativa nell' incidenza di iperplasia endometriale delle combinazioni estrogeno-progestinico continue rispetto al placebo dopo 12 e 24 mesi.
This systematic review therefore supports that a continuous combined low dose regimen, as in Activelle 0,5mg/ 0,1mg, would provide sufficient endometrial protection.
Questa analisi sistematica, quindi, sostiene che un regime a basso dosaggio combinato continuo, come quello di Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg, offrirebbe una protezione endometriale sufficiente.
8 Additional data on effects of continuous oestrogen – progestogen combined products on emdometrial hyperplasia.
9 Dati aggiuntivi sugli effetti dei prodotti combinati estrogeno-progestinico continui sull' iperplasia endometriale.
The applicant was asked to provide any additional data, from clinical and observational studies, of relevance for the effects of continuous oestrogen-progestogen combined products on endometrial hyperplasia or endometrial cancer.
Al richiedente è stato chiesto di fornire dati aggiuntivi, derivanti da studi clinici e osservazionali, attinenti agli effetti dei prodotti combinati estrogeno-progestinico continui sull' iperplasia endometriale o sul cancro dell' endometrio.
Summary of CHMP’ s Opinion The CHMP noted that the applicant had provided the following arguments to support the endometrial safety of Activelle 0.5 mg/ 0.1 mg: a. the proliferative effect of unopposed oestrogens on the endometrium is dose-dependant, b. this proliferative effect of unopposed oestrogens is time-dependant, especially for high oestrogen doses, c. continuous combined therapy over long duration is more protective that sequential therapy in the prevention of endometrial hyperplasia or carcinoma.
Sintesi del parere del CHMP Il CHMP ha tenuto conto del fatto che il richiedente aveva addotto i seguenti argomenti a sostegno della sicurezza endometriale di Activelle 0,5 mg/ 0,1 mg: a. l' effetto proliferativo degli estrogeni non contrastati sull' endometrio è dipendente dal dosaggio, b. tale effetto proliferativo degli estrogeni non contrastati dipende dal tempo, specialmente per gli estrogeni ad alto dosaggio, c. la terapia combinata continua nel lungo periodo è più protettiva della terapia sequenziale nella prevenzione dell' iperplasia o del carcinoma endometriale.
Dose-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens
Dipendenza dal dosaggio dell' effetto proliferativo degli estrogeni non contrastati
The dose-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens on the endometrium was sustained by data from the KLIM/ PD/ 11/ USA trial for E2 (0.5 mg and 1 mg) and from Pickar et al for conjugated equine oestrogens (CEE, 0.3 to 0.625 mg).
La dipendenza dal dosaggio dell' effetto proliferativo degli estrogeni non contrastati sull' endometrio era sostenuta dai dati dello studio KLIM/ PD/ 11/ USA per l' E2 (0,5 mg e 1 mg) e da Pickar et al per gli estrogeni coniugati equini (CEE, 0,3 - 0,625 mg).
- KLIM/ PD/ 11/ USA study:
- Studio KLIM/ PD/ 11/ USA:
This study focused on prevention of osteoporosis but endometrial safety of unopposed E2 0.5 mg or 1 mg during 2 years was also assessed.
Questo studio si concentrava sulla prevenzione dell' osteoporosi ma veniva anche valutata la sicurezza endometriale dell' E2 non contrastato 0,5 mg o 1 mg per 2 anni.
It should be noted that sample size was very small (22 to 29 women), and no 95% confidence intervals for the incidence of hyperplasia are stated.
Bisogna tenere conto del fatto che le dimensioni del campione erano molto ridotte (tra 22 e 29 donne) e che non sono dichiarati intervalli di confidenza al 95% per l' incidenza d' iperplasia.
It can also be noticed that the monitoring of the endometrial thickness by pelvic ultrasound showed a significant increase, even with 0.5 mg E2, which was not reported in the placebo group.
Si può anche notare che il monitoraggio dello spessore endometriale mediante ecografia pelvica mostrava un notevole aumento, anche con l' E2 da 0,5 mg, che non veniva segnalato nel gruppo placebo.
Thus, in spite of the dose-related increase in incidence of hyperplasia, data could be considered insufficient to draw definite conclusions regarding endometrial safety of E2 0.5 mg.
Pertanto, nonostante l' aumento associato al dosaggio dell' incidenza d' iperplasia, i dati potrebbero essere considerati insufficienti a trarre conclusioni certe in merito alla sicurezza endometriale dell' E2 da 0,5 mg.
The objective of this study was to determine the endometrial safety of 2 years of treatment with low CEE doses (0.3, 0.45 and 0.625 mg).
L' obiettivo di questo studio era quello di stabilire la sicurezza endometriale di 2 anni di trattamento con estrogeni coniugati equini a basso dosaggio (0,3, 0,45 e 0,625 mg).
Data suggest a dose-response relationship between unopposed-CEE and risk of hyperplasia.
I dati suggeriscono una relazione dose-risposta tra estrogeni coniugati equini non contrastati e rischio d' iperplasia.
As for the KLIM/ PD/ 11/ USA trial, sample size may be considered too low to draw definite conclusion with regard to endometrial safety.
Per quanto riguarda lo studio KLIM/ PD/ 11/ USA, le dimensioni del campione potrebbero essere considerate troppo ridotte per trarre conclusioni certe in merito alla sicurezza endometriale.
In conclusion, the CHMP agreed that the proliferative effect of unopposed oestrogens on endometrium is dependent on the dose of oestrogens.
In conclusione, il CHMP ha convenuto sul fatto che l' effetto proliferativo degli estrogeni non contrastati sull' endometrio dipende dalla dose di estrogeni.
However, some CHMP members considered that even if the observed hyperplasia incidence with the new dose E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg should be lower than that observed with the E2 1mg/ NETA 0.1mg combination, it is not unequivocally demonstrated that it will be in an acceptable range regarding the European guideline.
Tuttavia, alcuni membri del CHMP hanno considerato che, anche se l' incidenza osservata d' iperplasia con la nuova dose E2 0,5 mg/ NETA 0,1 mg dovrebbe essere inferiore a quella osservata con la combinazione E2 1 mg/ NETA 0,1 mg, non è dimostrato senza ombra di dubbio che tale incidenza rientrerà in valori accettabili per quanto riguarda la linea guida europea.
Duration-dependency of the proliferative effect of unopposed oestrogens
Dipendenza dalla durata dell' effetto proliferativo degli estrogeni non contrastati
It is well established that the use of unopposed oestrogens in women with an intact uterus is associated with a gradually increasing incidence of hyperplasia with duration of treatment.
È stato accertato che l' impiego di estrogeni non contrastati nelle donne con un utero intatto è associato ad un' incidenza in graduale aumento di iperplasia in funzione della durata del trattamento.
However, some CHMP members were of the opinion that the data provided are insufficient to support that it is not the case with 0.5 mg E2.
Tuttavia, alcuni membri del CHMP erano del parere che i dati forniti non siano sufficienti a sostenere che questo non avviene con l' E2 da 0,5 mg.
The sample size of the KLIM/ PD/ 11/ USA study may be considered too small to draw any definite conclusion regarding endometrial safety of E2 0,5 mg, even for 2 year- treatment.
Le dimensioni del campione dello studio KLIM/ PD/ 11/ USA potrebbero essere considerate insufficienti per poter trarre conclusioni certe in merito alla sicurezza endometriale dell' E2 0,5 mg, anche per un trattamento di 2 anni.
In Pickar J. H. et al, the relationship between treatment duration and incidence of hyperplasia was also observed with the low dose of 0.3 mg CEE.
10 trattamento e incidenza d' iperplasia è stata anche osservata con la dose bassa di 0,3 mg di estrogeni coniugati equini.
Continuous combined therapy versus sequential therapy in the prevention of endometrial hyperplasia or carcinoma
Terapia combinata continua a confronto con la terapia sequenziale nella prevenzione dell' iperplasia o del carcinoma endometriale
The Cochrane review (Lethaby et al 2004) and analysis of available observational data (Anderson 2003, Beresford 97, Jain 2000, Hill 2000, Hully 98, MWS 2005, Newcomb 2003, Pike 97, Pukkala 2001, Weiderpass 99) suggest that addition of progestogen for at least 12 days per cycle reduces, but may not completely eliminate, the increased incidence of endometrial cancer caused by unopposed oestrogens; and that combined continuous HRT does not increase the risk of endometrial cancer.
L' analisi di Cochrane (Lethaby et al 2004) e l' analisi dei dati osservazionali disponibili (Anderson 2003, Beresford 97, Jain 2000, Hill 2000, Hully 98, MWS 2005, Newcomb 2003, Pike 97, Pukkala 2001, Weiderpass 99) suggeriscono che l' aggiunta del progestinico per almeno 12 giorni a ciclo riduce, ma potrebbe non eliminare completamente, l' aumento dell' incidenza di cancro dell' endometrio causato dagli estrogeni non contrastati; e che la terapia ormonale sostitutiva continua combinata non aumenta il rischio di cancro dell' endometrio.
However, the CHMP noted that the strengths studied did not include E2 0.5 mg/ NETA 0.1 mg.
Tuttavia, il CHMP ha osservato che i dosaggi studiati non comprendevano E2 0,5 mg/ NETA 0,1 mg.
The only trial that studied the 0.1 mg NETA dose was the Novo Nordisk study KLIM/ PD/ 7/ USA, which some CHMP members considered to be inconclusive.
L' unico studio che sperimentava la dose di NETA da 0,1 mg era lo studio di Novo Nordisk KLIM/ PD/ 7/ USA, che alcuni membri del CHMP hanno ritenuto inconcludente.
Therefore, data from higher dose of NETA or other progestogens may not be extrapolated to the NETA 0.1 mg dose.
Pertanto, i dati della dose più alta di NETA o di altri progestinici non possono essere estrapolati per la dose di NETA da 0,1 mg.
Taking the above arguments on board, the majority of CHMP members were of the opinion that the data presented demonstrate the importance of types of oestrogen-progestogen regimens for the association with endometrial cancer risk.
Prendendo atto dei suddetti argomenti, la maggior parte dei membri del CHMP era del parere che i dati presentati dimostrano l' importanza del tipo di regime estrogeno-progestinico per l' associazione con il rischio di cancro dell' endometrio.
These data, along with data on effects on endometrial hyperplasia, convincingly support the assumption that a continuous combined regimen protects the endometrium from both hyperplasia and neoplasia, a protective effect that seems to be both relative and absolute (i. e. conferring a lower risk than for untreated women) and that seems to increase with duration of intake.
Questi dati, insieme ai dati sugli effetti sull' iperplasia endometriale, sostengono in maniera convincente l' ipotesi secondo cui un regime combinato continuo protegge l' endometrio sia dall' iperplasia che dalla neoplasia, un effetto protettivo che sembra essere sia relativo che assoluto (ovvero conferisce un rischio più basso rispetto alle donne non sottoposte al trattamento) e che sembra aumentare con la durata di assunzione.
This observation is also consistent with the known pharmacodynamic effects of added progestogens on the endometrium, e. g. down regulation of oestrogen receptor (ER) levels and endometrial atrophy.
Tale osservazione è anche coerente con i noti effetti farmacodinamici dell' aggiunta di progestinici sull' endometrio, ad es. riduzione dei livelli dei recettori degli estrogeni e atrofia endometriale.
On the basis of all these data, the majority of the CHMP was of the opinion that Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is safe in terms of endometrial hyperplasia and neoplasia risk and that it offers a needed low-dose hormone replacement alternative with a positive benefit-risk.
Sulla base di tutti questi dati, la maggior parte del CHMP era del parere che Activelle 0,5 mg estradiolo/ 0,1 mg NETA è sicuro in termini di rischio di iperplasia e neoplasia dell' endometrio e che offre una necessaria alternativa di sostituzione ormonale a basso dosaggio con un profilo di rischi-benefici favorevole.
10 GROUNDS
11 MOTIVI
- the endometrial safety of Activelle 0.5mg estradiol/ 0.1mg NETA product is sufficiently supported
- la sicurezza endometriale del prodotto Activelle 0,5 mg estradiolo/ 0,1 mg NETA è sufficientemente
from the submitted data.
sostenuta dai dati presentati.
- on the level of endometrial hyperplasia, the trial on the 1 mg estradiol/ 0.1 mg NETA product
- a livello dell' iperplasia endometriale, lo studio sul prodotto 1 mg estradiolo/ 0,1 mg NETA indica un effetto
indicates an adequate protective effect, albeit with an upper confidence limit of the hyperplasia rate estimate exceeding recommendation in the guideline.
protettivo adeguato, seppur con un limite di confidenza superiore del calcolo dell' incidenza d' iperplasia che supera la raccomandazione della linea guida.
- the risk of hyperplasia in Activelle 0.5 mg estradiol/ 0.1 mg NETA is lower than for the 1 mg
- il rischio d' iperplasia con Activelle 0,5 mg estradiolo/ 0,1 mg NETA è inferiore a quello del prodotto 1 mg
estradiol/ 0.1 mg NETA product, containing one half of the dose as compared with the commercially available HRT product.
estradiolo/ 0,1 mg NETA contenente metà della dose rispetto al prodotto già disponibile in commercio per la terapia ormonale sostitutiva.
- the addition of a progestogen for 12 days of a monthly treatment cycle is considered sufficient to
- l' aggiunta di un progestinico per 12 giorni di un ciclo di trattamento mensile si considera sufficiente per
protect the endometrium from an excess risk of hyperplasia (and ultimately endometrial cancer), and even longer periods, and a continuous combination will confer increasing protective effects.
proteggere l' endometrio da un eccessivo rischio di iperplasia (e, di conseguenza, di cancro dell' endometrio), e anche periodi più lunghi e una combinazione continua conferiscono maggiori effetti protettivi.
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Activelle and associated names (see Annex I).
il CHMP ha raccomandato il rilascio della(e) autorizzazione(i) all' immissione in commercio per Activelle e denominazioni associate (cfr.
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
Allegato I) i cui Riassunto delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e foglio illustrativo sono contenuti nell' Allegato III.
13 1.
13 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
Activelle and associated names (see Annex I) 0.5 mg/ 0.1 mg film-coated tablets [See Annex I – To be completed nationally]
Activelle e nomi associati (vedere Allegato I) 0,5 mg/ 0,1 mg compresse rivestite con film [Vedere Allegato I – Da completare a livello nazionale]
Each film-coated tablet contains:
Ogni compressa rivestita con film contiene:
Estradiol 0.5 mg (as hemihydrate) and norethisterone acetate 0.1 mg.
Estradiolo 0,5 mg (come emiidrato) e noretisterone acetato 0,1 mg.
Each film-coated tablet contains lactose monohydrate 37.5 mg.
Eccipienti: ogni compressa rivestita con film contiene lattosio monoidrato 37,5 mg
White, round, biconvex tablets with a diameter of 6 mm.
Bianche, rotonde, biconvesse con diametro di 6 mm.
The tablets are engraved with “ NOVO 291” on one side and the “ APIS” on the other side.
Le compresse riportano incisa la scritta “ NOVO 291” su un lato e “ APIS” sull’ altro.
Hormone Replacement Therapy (HRT) for oestrogen deficiency symptoms in women more than one year after menopause.
Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS) per i sintomi da carenza estrogenica per le donne in menopausa da oltre un anno.
The experience of treating women older than 65 years is limited.
L’ esperienza nel trattamento di donne oltre i 65 anni è limitata.
Activelle is a continuous combined hormone replacement therapy intended for use in women with an intact uterus.
Activelle è una preparazione combinata continua indicata per la terapia ormonale sostitutiva nelle donne con utero integro.
One tablet should be taken orally once a day without interruption, preferably at the same time every day.
E’ opportuno assumere per via orale una compressa una volta al giorno senza interruzione, preferibilmente sempre alla stessa ora.
For initiation and continuation of treatment of postmenopausal symptoms, the lowest effective dose for the shortest duration (see also section 4.4) should be used.
Per l’ inizio ed il proseguimento del trattamento dei sintomi postmenopausali è opportuno ricorrere alla più bassa dose efficace per la durata più breve (vedere anche paragrafo 4.4).
Activelle 1 mg/ 0.5 mg tablets, should be considered if the response after three months is insufficient for satisfactory symptom relief.
Il passaggio ad un prodotto combinato a dose più elevata, ad esempio Activelle 1 mg/ 0,5 mg compresse, deve essere preso in considerazione se la risposta dopo tre mesi di trattamento è insufficiente per alleviare i sintomi in modo soddisfacente.
In women with amenorrhea and not taking HRT or women transferring from another continuous combined HRT product, treatment with Activelle may be started on any convenient day.
Nelle donne in amenorrea non in terapia ormonale sostitutiva, o in quelle che stanno cambiando terapia da un’ altra TOS combinata continua, il trattamento con Activelle puo’ essere iniziato in qualsiasi momento.
In women transferring from sequential HRT regimens, treatment should start right after their withdrawal bleeding has ended.
Nelle donne che stanno cambiando terapia da TOS sequenziale, si raccomanda di iniziare il trattamento dopo la fine delle mestruazioni.
If the patient has forgotten to take a tablet, the tablet should be taken as soon as possible within the next twelve hours.
Se la paziente dovesse dimenticare di assumere una compressa, questa deve essere presa il prima possibile entro 12 ore.
Forgetting a dose may increase the likelihood of breakthrough bleeding and spotting.
Saltare una dose può aumentare la probabilità di sanguinamento e spotting.
4.3 Contraindications
15 4.3 Controindicazioni
Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients Known, past or suspected breast cancer Known or suspected oestrogen-dependent malignant tumours (e.g. endometrial cancer)
• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale • Carcinoma della mammella noto, pregresso o sospetto • Tumori maligni estrogeno-dipendenti noti o sospetti (es. carcinoma endometriale) • Sanguinamenti genitali non classificati • Iperplasia endometriale non trattata • Tromboembolia venosa idiopatica pregressa o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) • Tromboembolia arteriosa recente o attiva (es. angina, infarto del miocardio) • Epatopatia acuta, o anamnesi positiva per epatopatie o mancata normalizzazione dei parametri di funzionalità epatica • Porfiria
14
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego
Undiagnosed genital bleeding Untreated endometrial hyperplasia Previous idiopathic or current venous thromboembolism (deep venous thrombosis, pulmonary embolism)
Per il trattamento dei sintomi della post menopausa, la TOS deve essere iniziata solo se i sintomi peggiorano la qualità della vita.
Active or recent arterial thromboembolic disease (e.g. angina, myocardial infarction) Acute liver disease, or a history of liver disease as long as liver function tests have failed to return to normal
In tutti i casi, un’ attenta analisi del rischio/ beneficio deve essere eseguita almeno ogni anno e la TOS deve proseguire solo se i benefici superano i rischi.
4.4 Special warnings and precautions for use
Esame clinico/ follow-up
For the treatment of postmenopausal symptoms, HRT should only be initiated for symptoms that adversely affect quality of life.
Prima di iniziare o ricominciare una TOS, si deve valutare l’ anamnesi personale e familiare.
In all cases, a careful appraisal of the risks and benefits should be undertaken at least annually and HRT should only be continued as long as the benefit outweighs the risk.
L’ esame clinico (comprendente l’ esame obiettivo della pelvi e delle mammelle) deve essere guidato da tale raccolta anamnestica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’ uso del farmaco.
Medical examination/follow-up Before initiating or reinstituting HRT, a complete personal and family medical history should be taken.
Durante il trattamento si raccomanda di effettuare periodici controlli clinici di frequenza e natura da adattare a ciascuna donna.
During treatment periodic check-ups are recommended of a frequency and nature adapted to the individual woman.
Si devono informare le donne circa la necessità di avvisare il proprio medico o l’ infermiera relativamente a qualsiasi cambiamento dovesse verificarsi a carico delle mammelle (vedere paragrafo “ Carcinoma Mammario” di seguito).
Women should be advised what changes in their breasts should be reported to their doctor or nurse (see section below “Breast cancer”).
In accordo con le procedure di screening attuali e con le singole necessità cliniche delle pazienti si deve procedere ad indagini, tra cui la mammografia.
Investigations, including mammography, should be carried out in accordance with currently accepted screening practices, modified to the clinical needs of the individual.
Condizioni che necessitano di una supervisione
Conditions which need supervision If any of the following conditions are present, have occurred previously, and/or have been aggravated during pregnancy or previous hormone treatment, the patient should be closely supervised.
Nel caso in cui qualsiasi delle seguenti condizioni dovesse presentarsi, essersi manifestata precedentemente, e/ o essersi aggravata durante una gravidanza o un trattamento ormonale pregresso, si deve valutare attentamente la donna.
It should be taken into account that these conditions may recur or be aggravated during treatment with Activelle in particular:
E’ da considerare che tali condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Activelle, in particolare:
•
• Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosi
Leiomyoma (uterine fibroids) or endometriosis
• Anamnesi positiva o fattori di rischio per disordini tromboembolici (vedere oltre)
A history of, or risk factors for, thromboembolic disorders (see below)
• Fattori di rischio per neoplasie estrogeno-dipendenti, es. ereditarietà di primo grado per carcinoma della mammella
•
• Ipertensione
1st degree heredity for breast cancer
• Epatopatie (es. adenoma epatico)
Hypertension
• Diabete mellito con o senza complicanze vascolari
•
• Colelitiasi
Liver disorders (e.g. liver adenoma)
• Emicrania o cefalea (severa)
•
• Lupus eritematoso sistemico
Diabetes mellitus with or without vascular involvement
16 • Storia di iperplasia dell’ endometrio (vedere oltre)
•
• Epilessia
•
• Otosclerosi
Systemic lupus erythematosus
Ragioni per una immediata sospensione della terapia
•
La terapia deve essere sospesa nel caso sussistano controindicazioni e nelle seguenti situazioni:
A history of endometrial hyperplasia (see below)
• Ittero e deterioramento della funzionalità epatica
15 Reasons for immediate withdrawal of therapy Therapy should be discontinued in case a contra-indication (see section 4.3) is discovered and in the following situations: • Jaundice or deterioration in liver function
• Incremento significativo della pressione arteriosa
• Significant increase in blood pressure
• Comparsa di cefalea tipo emicrania
• New onset of migraine-type headache
Iperplasia endometriale
Endometrial hyperplasia The risk of endometrial hyperplasia and carcinoma is increased when oestrogens are administered alone for prolonged periods (see section 4.8).
Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni da soli, vengono somministrati per periodi prolungati (vedere paragrafo 4.8).
The addition of a progestagen for at least 12 days per cycle in non-hysterectomised women greatly reduces this risk.
L’ aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni per ciclo in donne non isterectomizzate, riduce notevolmente tale rischio.
Breakthrough bleeding and spotting may occur during the first months of treatment.
Sanguinamenti endometriali e spotting possono verificarsi nei primi mesi di trattamento.
If breakthrough bleeding or spotting appears after some time on therapy, or continues after treatment has been discontinued, the reason should be investigated, which may include endometrial biopsy to exclude endometrial malignancy.
Se questi compaiono successivamente, o continuano dopo aver sospeso la terapia, è bene effettuare indagini per scoprirne la ragione; tra queste anche la biopsia dell’ endometrio volta ad escludere neoplasie maligne.
Breast cancer A randomised placebo-controlled trial, the Women’s Health Initiative study (WHI), and epidemiological studies, including the Million Women Study (MWS), have reported an increased risk of breast cancer in women taking oestrogens, oestrogen-progestagen combinations or tibolone for HRT for several years (see section 4.8).
Uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo, il Women’ s Health Initiative study (WHI) e studi epidemiologici compreso il Million Women Study (MWS) hanno evidenziato un incremento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono estrogeni, combinazioni estro-progestiniche o tibolone come TOS per diversi anni (vedere paragrafo 4.8).
For all HRT, an excess risk becomes apparent within a few years of use and increases with duration of intake but returns to baseline within a few (at most five) years after stopping treatment.
Per tutte le TOS, un eccesso di rischio diventa evidente entro pochi anni di utilizzo e aumenta con la durata dell’ assunzione ma ritorna allo stato iniziale entro pochi (al massimo cinque) anni dopo l’ interruzione del trattamento.
In the MWS, the relative risk of breast cancer with conjugated equine oestrogens (CEE) or estradiol (E2) was greater when a progestagen was added, either sequentially or continuously, and regardless of type of progestagen.
Nel MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario con gli estrogeni coniugati equini (CEE) o con l’ estradiolo (E2) era più elevato quando veniva aggiunto un progestinico sia sequenziale che continuo indipendentemente dal tipo di progestinico.
There was no evidence of a difference in risk between the different routes of administration.
Non c’ era alcuna evidenza di un diverso rischio tra le differenti modalità di somministrazione.
In the WHI study, the continuous combined conjugated equine oestrogen and medroxyprogesterone acetate (CEE + MPA) product used was associated with breast cancers that were slightly larger in size and more frequently had local lymph node metastases compared to placebo.
Nello studio WHI, l’ utilizzo del prodotto combinato continuo di estrogeno equino coniugato e di medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA), è stato associato al carcinoma mammario che era leggermente più esteso e aveva più frequentemente metastasi nei linfonodi locali rispetto al placebo.
HRT, especially oestrogen-progestagen combined treatment, may increase the density of mammographic images which may adversely affect the radiological detection of breast cancer.
La TOS, specialmente il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può interferire negativamente nell’ individuazione radiologica del carcinoma mammario
Venous thromboembolism HRT is associated with a higher relative risk of developing venous thromboembolism (VTE), i.e. deep vein thrombosis or pulmonary embolism.
La TOS si associa ad un rischio relativo piu’ elevato di sviluppare tromboembolie venose (TEV), es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
One randomised controlled trial and epidemiological studies found a two- to threefold higher risk for users compared with non-users.
Uno studio randomizzato controllato e studi epidemiologici hanno dimostrato un incremento di tale rischio di due-tre volte nelle donne trattate rispetto a quelle non trattate.
For non-users it is estimated that the number of cases of VTE that will occur over a 5 year period is about 3 per 1000 women aged 50-59 years and 8 per 1000 women aged between 60-69 years.
17 3/ 1000 donne di eta’ compresa tra 50 e 59 anni e 8/ 1000 donne di eta’ compresa tra 60 e 69 anni.
It is estimated that in healthy women who use HRT for 5 years, the number of additional cases of VTE over a 5 year period will be between 2 and 6 (best estimate =4) per 1000 women aged 50-59 years and between 5 and 15 (best estimate =9) per 1000 women aged 60-69 years.
Si stima che nelle donne sane trattate con TOS per 5 anni, il numero di casi addizionali di TEV sia tra 2 e 6 (stima migliore = 4) per 1000 donne di eta’ compresa tra 50-59 anni e tra 5 e 15 (stima migliore = 9) per 1000 donne di eta’ compresa tra 60-69 anni.
The occurrence of such an event is more likely in the first year of HRT than later.
Il verificarsi di tali episodi è risultato essere piu’ probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.
Generally recognised risk factors for VTE include a personal history or family history, severe obesity (Body Mass Index > 30 kg/m2) and systemic lupus erythematosus (SLE).
I fattori di rischio per la TEV generalmente riconosciuti comprendono un’ anamnesi familiare positiva, l’ obesita’ grave (Indice di Massa Corporea > 30 kg/ m2) ed il lupus eritematoso sistemico (LES).
There is no consensus about the possible role of varicose veins in VTE.
Non c’ e’ consenso unanime relativamente al possibile ruolo favorente delle varici sugli episodi di TEV.
16 Patients with a history of VTE or known thrombophilic states have an increased risk of VTE.
Le donne con una storia di TEV o con stati trombofilici noti presentano un rischio aumentato di TEV.
HRT may add to this risk.
La TOS puo’ aggravare tale rischio.