qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Reductions in total-C, LDL-C, and apolipoprotein B have been proven to reduce risk for cardiovascular events and cardiovascular mortality.
È evidente che il beneficio in termini assoluti corretto per età della prevenzione primaria della malattia cardiovascolare è molto inferiore per le donne rispetto agli uomini, in quanto a parità di età le donne hanno un rischio minore di malattia cardiovascolare.
Mortality and morbidity studies with atorvastatin have not yet completed.
Per poter ottenere dall’ atorvastatina la stessa efficacia assoluta in entrambi i sessi, è necessario quindi trattare donne aventi lo stesso rischio assoluto degli uomini, ovvero donne con ulteriori fattori di rischio come età superiore, menopausa ecc.
Atherosclerosis
7 colesterolo ecc.
In the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL), the effect of intensive lipid lowering with atorvastatin 80 mg and standard degree of lipid lowering with pravastatin 40 mg on coronary atherosclerosis was assessed by intravascular ultrasound (IVUS), during angiography, in patients with coronary heart disease.
Per quanto riguarda l’ interazione osservata tra atorvastatina e amlodipina, l’ insieme dei dati valutati indica che è di dubbia rilevanza clinica, sempre ammesso che esista, e che quindi non giustifica misure di regolamentazione sulla prescrizione.
In the atorvastatin group (n=253), there was no progression of atherosclerosis.
Ciononostante il CHMP ha ritenuto che fosse il caso di indicare tale risultato e inserire la seguente dichiarazione nel paragrafo che riassume i risultati dello studio ASCOT-LLA, nella sezione 5.1 dell’ RCP.
The median percent change, from baseline, in total atheroma volume (the primary study criteria) was - 0.4% (p=0.98) in the atorvastatin group and +2.7% (p=0.001) in the pravastatin group (n=249).
L’ applicabilità dei risultati dello studio anche ad altri dosaggi di atorvastatina è stato oggetto di una discussione di secondaria importanza.
When compared to pravastatin the effects of atorvastatin were statistically significant (p=0.02).
Il CHMP conviene che non vi sono motivi per ritenere che dosi maggiori possano avere un effetto minore rispetto alla dose di 10 mg contenuta nell’ indicazione approvata, indipendentemente dai livelli individuali target di colesterolo e dal profilo di sicurezza potenzialmente diverso a dosaggi superiori.
The effect of intensive lipid lowering on cardiovascular endpoints (e. g. need for revascularisation, non fatal myocardial infarction, coronary death) was not investigated in this study.
Il punto più appropriato in cui indicare le dosi raccomandate è la sezione 4.2 dell’ RCP e non la 4.1; sono state quindi aggiunte le opportune dosi raccomandate.
In the atorvastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.04 mmol/ L ± 0.8 (78.9 mg/ dl ± 30) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 28) and in the pravastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.85 mmol/ l ± 0.7 (110 mg/ dl ± 26) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 26) (p < 0.0001).
Infine si è discusso molto sulla dicitura dell’ indicazione più rispondente ai risultati degli studi esaminati.
Atorvastatin also significantly reduced mean TC by 34.1% (pravastatin: -18.4%, p < 0.0001), mean TG levels by 20% (pravastatin: -6.8%, p < 0.0009), and mean apolipoprotein B by 39.1% (pravastatin: -22.0%, p < 0.0001).
Pur concordando con l’ istanza del richiedente di non escludere le donne e i pazienti non diabetici dall’ indicazione, il CHMP considera troppo ampia l’ indicazione richiesta, che si basa sulle popolazioni di pazienti considerate negli studi ASCOT-LLA e CARDS.
Atorvastatin increased mean HDL-C by 2.9% (pravastatin: +5.6%, p=NS).
Va ricordato che molti pazienti erano a basso rischio, in particolare le donne considerate nello studio ASCOT-LLA.
There was a 36.4% mean reduction in CRP in the atorvastatin group compared to a 5.2% reduction in the pravastatin group (p < 0.0001).
Alla luce di quanto detto sopra il CHMP conclude che l’ indicazione per l’ atorvastatina “ Prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti ritenuti a rischio elevato di primo evento cardiovascolare, in aggiunta alle misure correttive degli altri fattori di rischio” rispecchi in modo adeguato i dati a disposizione.
Study results were obtained with the 80 mg dose strength.
Conclusioni generali sul rapporto rischi/ benefici
Therefore, they cannot be extrapolated to the lower dose strengths.
Durante la riunione del 20-23 marzo 2006 il CHMP ha valutato i dati sull’ efficacia presentati dai titolari dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio, concludendo che è stato dimostrato che l’ atorvastatina, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio, è efficace nella prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti ritenuti ad alto rischio di primo evento cardiovascolare.
The safety and tolerability profiles of the two treatment groups were comparable.
Il CHMP ha raccomandato che fosse concessa la modifica di tipo II al fine di estendere l’ indicazione.
21 Acute coronary syndrome
MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
In the MIRACL study, atorvastatin 80 mg has been evaluated in 3,086 patients (atorvastatin n=1,538; placebo n=1,548) with an acute coronary syndrome (non Q-wave MI or unstable angina).
Considerato che, • il CHMP ha esaminato il deferimento presentato ai sensi dell’ articolo 6, paragrafo 12, del regolamento (CE) n.
Treatment with atorvastatin 80 mg/ day increased the time to occurrence of the combined primary endpoint, defined as death from any cause, nonfatal MI, resuscitated cardiac arrest, or angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia requiring hospitalization, indicating a risk reduction by 16% (p=0.048).
1084/ 2003 della Commissione per l’ atorvastatina (Sortis e denominazioni associate – cfr. allegato I); • il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio ha inserito nell’ RCP il testo proposto dal CHMP, vale a dire:
This was mainly due to a 26% reduction in re-hospitalisation for angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia (p=0.018).
Prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti ritenuti a rischio elevato di primo evento cardiovascolare (cfr. sezione 5.1,) in aggiunta alle misure correttive degli altri fattori di rischio.
The other secondary endpoints did not reach statistical significance on their own (overall:
- La posologia indicata nella sezione 4.2 deve essere così aggiornata:
22.2%, Atorvastatin:
Negli studi sulla prevenzione primaria la dose era di 10 mg/ die.
22.4%).
Potrebbero essere necessarie dosi superiori per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) in base alle linee guida attuali.
The safety profile of atorvastatin in the MIRACL study was consistent with what is described in Section 4.8.
- La sezione 5.1 è stata così aggiornata allo scopo di comprendere i risultati degli studi
Prevention of cardiovascular disease
ASCOT-LLA e CARDS:
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal coronary heart disease was assessed in a randomized, double-blind, placebo-controlled study, the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
Prevenzione della malattia cardiovascolare Gli effetti dell’ atorvastatina sulla cardiopatia coronarica fatale e non fatale sono stati valutati nello studio ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo.
Patients were hypertensive, 40-79 years of age, with no previous myocardial infarction or treatment for angina, and with TC levels ≤ 6.5 mmol/ l (251 mg/ dl).
I pazienti arruolati avevano le seguenti caratteristiche: ipertesi, età compresa tra 40 e 79 anni, senza infarto miocardico o trattamento per angina pregressi, colesterolemia totale ≤ 6,5 mmol/ l (251 mg/ dl).
All patients had at least 3 of the pre-defined cardiovascular risk factors: male gender, age ≥ 55 years, smoking, diabetes, history of CHD in a first-degree relative, TC: HDL-C > 6, peripheral vascular disease, left ventricular hypertrophy, prior cerebrovascular event, specific ECG abnormality, proteinuria/ albuminuria.
In tutti i pazienti erano presenti almeno 3 dei fattori di rischio cardiovascolare predefiniti: maschio, età ≥ 55 anni, fumatore, diabetico, caso di cardiopatia coronarica entro il primo grado di parentela, C-totale: C-HDL > 6, malattia vascolare periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedente episodio cerebrovascolare, anomalie specifiche dell’ ECG, proteinuria/ albuminuria.
Not all included patients were estimated to have a high risk for a first cardiovascular event.
Non tutti i pazienti arruolati erano ritenuti ad alto rischio di primo evento cardiovascolare.
Patients were treated with anti-hypertensive therapy (either amlodipine or atenolol-based regimen) and either atorvastatin 10 mg daily (n=5,168) or placebo (n=5,137).
I pazienti sono stati sottoposti a terapia antipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) e con, alternativamente, atorvastatina 10 mg/ die (n=5168) o placebo (n=5137).
The absolute and relative risk reduction effect of atorvastatin was as follows:
L’ effetto di riduzione del rischio assoluto e relativo dell’ atorvastatina è risultato il seguente:
Relative Risk
Riduzione del rischio
No. of Events (Atorvastatin
N. di eventi (Sortis /
Absolute Risk
Riduzione del rischio assoluto1
Reduction
Evento
Reduction1
placebo)
Event
Valore p
(%)
1,1%
p-value
0,0005
Fatal CHD plus non-fatal MI Total cardiovascular events and revascularization procedures Total coronary events
e procedure di rivascolarizzazione
1
Totale eventi coronarici 1
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.3 years.
In base alla differenza tra i tassi grezzi di eventi manifestati su un follow-up mediano di 3,3 anni.
CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction.
CHD = cardiopatia coronarica; MI = infarto miocardico
82 events, p=0.51).
La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare non sono risultate significativamente ridotte (185 eventi contro 212, p=0,17 e 74 eventi contro 82, p=0,51).
In the subgroup analyses by gender (81% males, 19% females), a beneficial effect of atorvastatin was seen in males but could not be established in females possibly due to the low event rate in the female subgroup.
Nelle analisi dei sottogruppi eseguite per sesso (81% uomini, 19% donne), un effetto benefico dell’ atorvastatina è stato osservato negli uomini mentre non è stato possibile determinarlo nelle donne, forse a causa del basso tasso di eventi occorsi nel sottogruppo femminile.
12), but this was not statistically significant.
La mortalità totale e la mortalità cardiovascolare sono risultate numericamente superiori nelle donne (rispettivamente 38 contro 30 e 17 contro 12), anche se tale dato non è statisticamente significativo.
There was significant treatment interaction by antihypertensive baseline therapy.
Si è osservata una significativa interazione con la terapia antipertensiva basale.
The primary endpoint (fatal CHD plus non-fatal MI) was significantly reduced by atorvastatin in patients treated with Amlodipine (HR 0.47 (0.32-0.69), p=0.00008), but not in those treated with Atenolol (HR 0.83 (0.59-1.17), p=0.287).
L’ endpoint primario (CHD fatale + MI non fatale) è risultato significativamente ridotto grazie all’ atorvastatina nei pazienti trattati con amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ma non in quelli trattati con atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).
22 cardiovascular disease, and with LDL-C ≤ 4.14 mmol/ l (160 mg/ dl) and TG ≤ 6.78 mmol/ l (600 mg/ dl).
9 L’ effetto dell’ atorvastatina sulla malattia cardiovascolare fatale e non fatale è stato valutato anche nello studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato verso placebo, che ha interessato pazienti diabetici di tipo 2, con età compresa tra 40 e 75 anni, senza precedente malattia cardiovascolare e con C-LDL ≤ 4,14 mmol/ l (160 mg/ dl) e TG≤ 6,78 mmol/ l (600 mg/ dl).
All patients had at least 1 of the following risk factors: hypertension, current smoking, retinopathy, microalbuminuria or macroalbuminuria.
In tutti i pazienti era presente almeno uno dei seguenti fattori di rischio: ipertensione, fumatore, retinopatia, microalbuminuria o macroalbuminuria.
Patients were treated with either atorvastatin 10 mg daily (n=1,428) or placebo (n=1,410) for a median follow-up of 3.9 years.
I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/ die (n=1428) o con il placebo (n=1410) per un follow-up mediano di 3,9 anni.
Reduction
Evento Evento cardiovascolare importante (AMI acuto, MI silente, morte per CHD acuto, angina instabile, CABG,
Major cardiovascular events (fatal and non-fatal AMI, silent MI, acute CHD death, unstable angina, CABG, PTCA, revascularization, stroke)
PTCA, rivascolarizzazione, ictus) MI (AMI fatale e non fatale, MI silente)
127
83 / 127 38 / 64
Strokes (Fatal and non-fatal) 1
Ictus (fatale e non fatale) 1
39
21 / 39
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.9 years.
In base alla differenza tra i tassi grezzi di manifestazione degli eventi su un follow-up mediano di 3,9 anni.
AMI = acute myocardial infarction; CABG = coronary artery bypass graft; CHD = coronary heart disease; MI = myocardial infarction; PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty.
AMI = infarto miocardico acuto; CABG = bypass aortocoronarico; CHD = cardiopatia coronarica; MI = infarto miocardico; PTCA = angioplastica transluminale percutanea coronarica.
There was no evidence of a difference in the treatment effect by patient’ s gender, age, or baseline LDL-C level.
Non è emersa alcuna differenza negli effetti del trattamento in base al sesso, all’ età o alla colesterolemia LDL basale dei pazienti.
A favourable trend was observed regarding the mortality rate (82 deaths in the placebo group vs.
Si è osservata una tendenza favorevole nel tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo trattato con placebo rispetto ai 61 decessi nel gruppo trattato con atorvastatina, p=0,0592).
61 deaths in the atorvastatin group, p=0.0592).
• di conseguenza, il CHMP considera positivo il rapporto rischi/ benefici per il summenzionato ampliamento dell’ indicazione.
5.2 Pharmacokinetic properties
Il CHMP ha raccomandato di accordare la variazione delle autorizzazioni all’ immissione in commercio; il Riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’ etichettatura e il foglio illustrativo relativi all’ atorvastatina (Sortis e denominazioni associate – cfr. allegato I) figurano nell’ allegato III.
Absorption
10 ALLEGATO III
Atorvastatin is rapidly absorbed after oral administration; maximum plasma concentrations (Cmax) occur within 1 to 2 hours.
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, DELL'ETICHETTATURA E DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO
Extent of absorption increases in proportion to atorvastatin dose.
11 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
The absolute bioavailability of atorvastatin is approximately 12% and the systemic availability of HMG-CoA reductase inhibitory activity is approximately 30%.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
The low systemic availability is attributed to presystemic clearance in gastrointestinal mucosa and/ or hepatic first-pass metabolism
< [Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali] > [For referral procedures] {NOME DI FANTASIA} 10 mg compresse rivestite con film
23 Distribution
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Atorvastatin is ≥ 98% bound to plasma proteins.
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di atorvastatina (come atorvastatina-calcio (triidrato)).
Metabolism
Eccipienti:
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4 to ortho- and parahydroxylated derivatives and various beta-oxidation products.
Ogno compressa di {NOME DI FANTASIA} da 10 mg contiene 32,80 mg di lattosio monoidrato.
Apart from other pathways these products are further metabolized via glucuronidation.
Per l’ elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
In vitro, inhibition of HMG-CoA reductase by ortho- and parahydroxylated metabolites is equivalent to that of atorvastatin.
Compresse rivestite con film.
Approximately 70% of circulating inhibitory activity for HMG-CoA reductase is attributed to active metabolites.
Compresse bianche rivestite con film di forma elissoidale marcate “ 10” da un lato e “ PD 155” dall’ altro.
Excretion
Ipercolesterolemia
Atorvastatin is eliminated primarily in bile following hepatic and/ or extrahepatic metabolism.
{NOME DI FANTASIA} è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
However, the medicinal product does not appear to undergo significant enterohepatic recirculation.
Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti ad alto rischio di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.
Mean plasma elimination half-life of atorvastatin in humans is approximately 14 hours.
Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere {NOME DI FANTASIA} e deve continuare la dieta durante il trattamento con {NOME DI FANTASIA}.
The half-life of inhibitory activity for HMG-CoA reductase is approximately 20 to 30 hours due to the contribution of active metabolites.
Il dosaggio deve essere personalizzato tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell' obiettivo della terapia e della risposta del paziente.
Special populations − Geriatric:
La dose massima è 80 mg una volta al giorno.
Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are higher in healthy elderly subjects than in young adults while the lipid effects were comparable to those seen in younger patient populations. − Paediatric:
Ogni dose giornaliera viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.
Pharmacokinetic data in the paediatric population are not available. − Gender:
Adattato da “ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
20% higher for Cmax and approx.
Ipercolesterolemia primaria e Iperlipemia mista
10% lower for AUC).
La maggioranza dei pazienti è controllata con 10 mg di {NOME DI FANTASIA} una volta al giorno.
These differences were of no clinical significance, resulting in no clinically significant differences in lipid effects among men and women. − Renal insufficiency:
Entro due settimane si osserva una risposta terapeutica e la massima risposta terapeutica è raggiunta solitamente entro 4 settimane.
Renal disease has no influence on the plasma concentrations or lipid effects of atorvastatin and its active metabolites. − Hepatic insufficiency:
La risposta si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine.
Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are markedly increased (approx.
Ipercolesterolemia familiare eterozigote
16-fold in Cmax and approx.
I pazienti devono iniziare con {NOME DI FANTASIA}10 mg al giorno.
11-fold in AUC) in patients with chronic alcoholic liver disease (Childs-Pugh B).
Il dosaggio deve essere personalizzato e aggiustato ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno.
5.3 Preclinical safety data
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Atorvastatin was not carcinogenic in rats.
In uno studio per uso compassionevole condotto su 64 pazienti, su 46 pazienti la diagnosi era stata confermata da dati relativi ai recettori per le LDL.
The maximum dose used was 63-fold higher than the highest human dose (80 mg/ day) on a mg/ kg body-weight basis and 8- to 16-fold higher based on AUC(0-24) values as determined by total inhibitory activity.
In questi 46 pazienti la riduzione percentuale media del colesterolo LDL è stata di circa il 21% quando atorvastatina è stata somministrata a dosi fino a 80 mg/ die.
In a 2-year study in mice, incidences of hepatocellular adenoma in males and hepatocellular carcinomas in females were increased at the maximum dose used, and the maximum dose used was 250-fold higher than the highest human dose on a mg/ kg body-weight basis.
In questi pazienti atorvastatina deve essere impiegato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es.
Systemic exposure was 6- to 11-fold higher based on AUC(0-24).
LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Atorvastatin did not demonstrate mutagenic or clastogenic potential in 4 in vitro tests with and without metabolic activation and in 1 in vivo assay.
Negli studi di prevenzione primaria è stato impiegato il dosaggio da 10 mg/ die.
In animal studies atorvastatin had no effect on male or female fertility at doses up to 175 and 225 mg/ kg/ day, respectively, and was not teratogenic.
Per ottenere i livelli di colesterolo (LDL) previsti dalle attuali linee guida, possono essere necessari dosaggi più elevati.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
Dosaggio in pazienti con insufficienza renale
6.1 List of excipients
Impiego negli anziani
Calcium carbonate Microcrystalline cellulose Lactose monohydrate Croscarmellose sodium Polysorbate 80 Hyprolose Magnesium stearate
L' efficacia e la tollerabilità nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.
Film coating
Uso pediatrico
Hypromellose Polyethylene glycol Titanium dioxide (E171) Talc Simethicone Stearate emulsifiers Sorbic acid Candelilla wax
4-17 anni) con dislipidemie gravi, come l’ ipercolesterolemia familiare omozigote.
6.2 Incompatibilities
14 4.3 Controindicazioni
Not applicable
{NOME DI FANTASIA} è controindicato nei seguenti casi:
6.3 Shelf life
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale
3 years
- Malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il
6.4 Special precautions for storage
limite normale superiore
This medicinal product does not require any special storage conditions.
- Donne in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive.
6.5 Nature and contents of container
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’ impiego
Blister packs containing 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 and 100 film-coated tablets.
I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori.
Hospital packs containing 200 (10 x 20) or 500 film-coated tablets.
Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore, si raccomanda la riduzione della dose o la sospensione di {NOME DI FANTASIA} (vedere 4.8).
The blisters consist of a forming film made of polyamide/ aluminum foil/ polyvinyl chloride and a backing made of either paper/ polyester/ aluminum foil/ vinyl heat-seal coating or aluminum foil/ vinyl heat-seal coating.
{NOME DI FANTASIA} deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/ o che hanno una storia di malattia epatica.
Not all pack sizes may be marketed.
Effetti sulla muscolatura scheletrica
6.6 Special precautions for disposal
- Compromissione della funzionalità renale
No special requirements
- Ipotiroidismo
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
- Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
< [To be completed nationally] >
- Precedenti di tossicità muscolare associata all’ impiego di una statina o di un fibrato
< [See Annex I - To be completed nationally] > [For referral procedures]
- Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base
{Name and address }< {tel }> < {fax }> < {e-mail }>
alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi
8.
In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.
< {DD/MM/YYYY} > < {DD month YYYY} >
15 Durante il trattamento
< [To be completed nationally] >
debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
- Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere
< [To be completed nationally] >
misurati i livelli di CPK.
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’ interruzione del trattamento.
< [See Annex I - To be completed nationally] > [For referral procedures] {PRODUCT NAME} 20mg film-coated tablet
- Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CPK si normalizzano, può essere presa in considerazione la
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
- Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CPK clinicamente
Each film-coated tablet contains 20 mg atorvastatin (as atorvastatin calcium (trihydrate)).
significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi.
Excipients:
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Each {PRODUCT NAME} 20 mg film-coated tablet contains 65.61 mg lactose monohydrate.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione
For a full list of excipients, see section 6.1.
Pertanto, dovranno essere valutati attentamente i rischi e i benefici della terapia concomitante (vedere paragrafo 4.4).
PHARMACEUTICAL FORM
Inibitori del citocromo P450 3A4
Film-coated tablet.
Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4.
White elliptical, film-coated tablets debossed "20" on one side and "PD 156" on the other.
Tale somministrazione concomitante può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.
CLINICAL PARTICULARS
Inibitori della glicoproteina-P
4.1 Therapeutic indications
atorvastatina ed i metaboliti della atrorvastatina sono substrati della glicoproteina-P.
{PRODUCT NAME} is indicated as an adjunct to diet for reduction of elevated total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, and triglycerides in patients with primary hypercholesterolaemia including familial hypercholesterolaemia (heterozygous variant) or combined (mixed) hyperlipidaemia (Corresponding to Types IIa and IIb of the Fredrickson classification) when response to diet and other nonpharmacological measures is inadequate.
La claritromicina ha aumentato la Cmax e la AUC di atorvastatina rispettivamente del 56% e dell’ 80%.
{PRODUCT NAME} is also indicated to reduce total-C and LDL-C in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e. g.
La contemporanea somministrazione di atorvastatina 40 mg e itraconazolo 200 mg/ die ha determinato un aumento pari a 3 volte della AUC di atorvastatina.
LDL apheresis) or if such treatments are unavailable.
16 Inibitori delle proteasi
Prevention of cardiovascular disease
Succo di pompelmo
Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event (see section 5.1), as an adjunct to correction of other risk factors.
Tuttavia, grosse quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l/ die per 5 giorni) hanno comportato un incremento della AUC di atorvastatina pari a 2,5 volte ed un incremento della AUC degli inibitori attivi della HMG-CoA reduttasi (atorvastatina e metaboliti) pari a 1,3 volte.
4.2 Posology and method of administration
Induttori del citocromo P450 3A4
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet before receiving {PRODUCT NAME} and should continue on this diet during treatment with {PRODUCT NAME}.
Gli effetti provocati dagli induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. rifampicina o fenitoina) su {NOME DI FANTASIA} non sono noti.
Dosage should be individualized according to baseline LDL-C levels, the goal of therapy, and patient response.
Ciò può causare un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina (vedere anche paragrafo 4.4).
The usual starting dose is 10 mg once a day.
Digossina La somministrazione contemporanea di dosi multiple di digossina ed atorvastatina 10 mg non ha alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo steady-state.
Adjustment of dosage should be made at intervals of 4 weeks or more.
Questa interazione può essere spiegata in base ad un’ inibizione della proteina di trasporto transmembrana, la P- glicoproteina.
The maximum dose is 80 mg once a day.
I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.
Each daily dose of atorvastatin is given all at once and may be given at any time of day with or without food.
L' aumento di tali concentrazioni deve essere tenuto in considerazione quando si stabiliscono le dosi dei contraccettivi orali.
27 For patients with established coronary heart disease or other patients at increased risk of ischemic events, the treatment goal is LDL-C < 3 mmol/ l (or < 115 mg/ dl) and total cholesterol < 5 mmol/ l (or < 190 mg/ dl).
Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando colestipolo è stato somministrato con {NOME DI FANTASIA}.
Adapted from “ Prevention of coronary heart disease in clinical practice:
Tuttavia, i pazienti che ricevono warfarina devono essere monitorati attentamente se {NOME DI FANTASIA} viene aggiunto alla loro terapia.
Recommendations of the Second Joint Task Force of European and Other Societies on Coronary Prevention” in Atherosclerosis 140 (1998) 199-270.
Fenazone La contemporanea somministrazione di dosi ripetute di {NOME DI FANTASIA} e di fenazone ha determinato piccoli o non rilevabili effetti sulla clearance del fenazone.
Primary hypercholesterolaemia and combined (mixed) hyperlipidaemia
Cimetidina Uno studio di interazione tra cimetidina e {NOME DI FANTASIA} non ha mostrato interazioni.
The majority of patients are controlled with {PRODUCT NAME} 10 mg once a day.
{NOME DI FANTASIA} è controindicato in gravidanza e durante l' allattamento.
A therapeutic response is evident within 2 weeks, and the maximum therapeutic response is usually achieved within 4 weeks.
Studi nell' animale evidenziano che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influenzare lo sviluppo degli embrioni o dei feti.
The response is maintained during chronic therapy.
Non è noto se questo medicinale o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.
Heterozygous familial hypercholesterolaemia
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull' uso di macchinari
Patients should be started with {PRODUCT NAME} 10 mg daily.
{NOME DI FANTASIA} altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Doses should be individualised and adjusted every 4 weeks to 40 mg daily.
Tali eventi di solito migliorano con il proseguimento del trattamento.
Thereafter, either the dose may be increased to a maximum of 80 mg daily or a bile acid sequestrant may be combined with 40 mg atorvastatin once daily.
Meno del 2% dei pazienti ha abbandonato gli studi clinici per effetti collaterali attribuiti a {NOME DI FANTASIA}.
Homozygous familial hypercholesterolaemia
18 Disturbi gastrointestinali
In a compassionate-use study of 64 patients there were 46 patients for whom confirmed LDL receptor information was available.
Comuni: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea.
From these 46 patients, the mean percent reduction in LDL-C was approximately 21%.
Non comuni: anoressia, vomito.
Atorvastatin was administered at doses up to 80 mg/ day.
Non comuni: trombocitopenia.
The dosage of atorvastatin in patients with homozygous familial hypercholesterolemia is 10 to 80 mg daily.
Molto rari: anafilassi.
Atorvastatin should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e. g.
Non comuni: alopecia, iperglicemia, ipoglicemia, pancreatite.
LDL apheresis) in these patients or if such treatments are unavailable.
Non comuni: amnesia.
Prevention of cardiovascular disease
Non comuni: neuropatia periferica.
In the primary prevention trials, the dose was 10 mg/ day.
Rari: epatite, ittero colestatico.
Higher dosages may be necessary in order to attain (LDL-) cholesterol levels according to current guidelines.
Molto rari: edema angioneurotico, rash bolloso (inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica).
Dosage in patients with renal insufficiency
Alterazioni dell’ apparato uditivo e vestibolare
Renal disease has no influence on the atorvastatin plasma concentrations nor lipid effects of {PRODUCT NAME}; thus, no adjustment of dose is required.
Rari: miosite, rabdomiolisi.
Geriatric use
Non comuni: impotenza
Efficacy and safety in patients older than 70 using recommended doses is similar to that seen in the general population.
Non comuni: malessere, aumento di peso.
Pediatric use
19 Esami di laboratorio
Pediatric use should only be carried out by specialists.
Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.
Experience in pediatrics is limited to a small number of patients (age 4 - 17 years) with severe dyslipidemias, such as homozygous familial hypercholesterolemia.
Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con {NOME DI FANTASIA} in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.
The recommended starting dose in this population is 10 mg of atorvastatin per day.
Livelli oltre 10 volte il limite superiore della norma sono stati osservati nello 0,4% dei pazienti trattati con {NOME DI FANTASIA} (vedere paragrafo 4.4).
The dose may be increased to 80 mg daily, according to the response and tolerability.
In caso di sovradosaggio, effettuare trattamento sintomatico ed istituire misure di supporto secondo necessità.
Developmental safety data in this population have not been evaluated.
Si dovranno eseguire test di funzionalità epatica e i livelli sierici di CPK dovranno essere monitorati.
4.3 Contraindications
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
28 {PRODUCT NAME} is contraindicated in patients: − with hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of this medication − with active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases exceeding 3 times the upper limit of normal − with myopathy − during pregnancy − while breast-feeding − in women of child-bearing potential not using appropriate contraceptive measures.
I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) ed immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici.
4.4 Special warnings and precautions for use
Atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL.
Liver effects
20 Aterosclerosi
Liver function tests should be performed before the initiation of treatment and periodically thereafter.
Nel gruppo di trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’ aterosclerosi.
Patients who develop any signs or symptoms suggestive of liver injury should have liver function tests performed.
Il confronto degli effetti dell’ atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02).
Patients who develop increased transaminase levels should be monitored until the abnormality(ies) resolve.
L’ atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS).
Should an increase in transaminases of greater than 3 times the upper limit of normal persist, reduction of dose or withdrawal of {PRODUCT NAME} is recommended (see section 4.8).
E’ stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p < 0,0001).
{PRODUCT NAME} should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/ or have a history of liver disease.
I risultati dello studio sono stati ottenuti con il dosaggio di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.
Skeletal muscle effects
Sindrome coronarica acuta
Atorvastatin, like other HMG-CoA reductase inhibitors, may in rare occasions affect the skeletal muscle and cause myalgia, myositis, and myopathy that may progress to rhabdomyolysis, a potentially life-threatening condition characterised by markedly elevated CPK levels (> 10 times ULN), myoglobinaemia and myoglobinuria which may lead to renal failure.
Il trattamento con atorvastatina 80 mg/ die ha aumentato il tempo di comparsa dell’ endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048).
Before the treatment Atorvastatin should be prescribed with caution in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis.
Il profilo di sicurezza dell’ atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.
A creatine phosphokinase (CPK) level should be measured before starting statin treatment in the following situations: − Renal impairment − Hypothyroidism − Personal or familial history of hereditary muscular disorders − Previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate − Previous history of liver disease and/ or where substantial quantities of alcohol are consumed − In elderly (age > 70 years), the necessity of such measurement should be considered, according to the presence of other predisposing factors for rhabdomyolysis
Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT: HDL > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi
In such situations, the risk of treatment should be considered in relation to possible benefit, and clinical monitoring is recommended.
21 cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ ECG, proteinuria/ albuminuria.
If CPK levels are significantly elevated (> 5 times ULN) at baseline, treatment should not be started.
Non tutti i pazienti inclusi presentavano un rischio elevato per un primo evento cardiovascolare.
Creatine phosphokinase measurement Creatine phosphokinase (CPK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CPK increase as this makes value interpretation difficult.
I pazienti sono stati trattati con terapia antipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/ die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).
If CPK levels are significantly elevated at baseline (> 5 times ULN), levels should be remeasured within 5 to 7 days later to confirm the results.
N. di Eventi Riduzione (Atorvastatina Rischio Assoluto1
Whilst on treatment − Patients must be asked to promptly report muscle pain, cramps, or weakness especially if accompanied by malaise or fever.
(CHD fatale e IM non fatale) 36% Eventi cardiovascolari totali 20% e procedure di rivascolarizzazione
If these levels are found to be significantly elevated (> 5 times ULN), treatment should be stopped. − If muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if the CPK levels are elevated to ≤ 5 x ULN, treatment discontinuation should be considered. − If symptoms resolve and CPK levels return to normal, then re-introduction of atorvastatin or introduction of an alternative statin may be considered at the lowest dose and with close monitoring. − Atorvastatin must be discontinued if clinically significant elevation of CPK levels (> 10 x ULN) occur, or if rhabdomyolysis is diagnosed or suspected.
Vi è stata una significativa interazione del trattamento a causa della terapia antipertensiva al basale.
Risk of rhabdomyolysis is increased when atorvastatin is administered concomitantly with certain medicaments such as: ciclosporin, erythromycin, clarithromycin, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, niacin, gemfibrozil, other fibric acid derivates or HIV-protease inhibitors (see section 4.5 and section 4.8).
L’ effetto di atorvastatina sulla malattia cardiovascolare fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40-75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL ≤ 4.14 mmol/ l (160 mg/ dl) e TG ≤ 6,78 mmol/ l (600 mg/ dl).
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactose deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/ die (n=1428) o con placebo (n=1410) per un periodo di follow-up mediano di 3.9 anni.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
L’ effetto di atorvastatina sulla riduzione del rischio assoluto e relativo è il seguente:
The risk of myopathy during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors is increased with concurrent administration of ciclosporin, fibric acid derivatives, macrolide antibiotics including erythromycin, azole antifungals, or niacin and on rare occasions has resulted in rhabdomyolysis with renal dysfunction secondary to myoglobinuria.
Eventi cardiovascolari maggiori [IM acuto fatale e non-fatale, IM silente, decesso da CHD acuta, angina instabile, CABG, PTCA, rivascolarizzazione, ictus]
Therefore, the benefit and the risk of concurrent treatment should be carefully weighed (see section 4.4).
IM (IM acuto fatale e non-fatale, IM silente)
Inhibitors of cytochrome P450 3A4
Icuts (Fatale e non-fatale)
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4.
22 1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3.9 anni.
Interaction may occur when {PRODUCT NAME} is administered with inhibitors of cytochrome P450 3A4 (e. g. ciclosporin, macrolide antibiotics including erythromycin and clarithromycin, nefazodone, azole antifungals including itraconazole and HIV protease inhibitors).
IM = infarto del miocardio, CHD = coronaropatia, CABG = intervento di by-pass aortocoronarico, PTCA = angioplastica coronarica transluminale percutanea
Concomitant administration can lead to increased plasma concentrations of atorvastatin.
Non sono state osservate differenze nell’ effetto del trattamento in relazione al sesso di appartenenza, all’ età o al livello di LDL-C al basale.
Therefore, special caution should be exercised when atorvastatin is used in combination with such medicinal agents (see section 4.4).
E’ stato osservato un trend positivo nel tasso di mortalità (82 decessi nel gruppo placebo vs 61 decessi nel gruppo atorvastatina, p=0,0592).
Inhibitors of P-glycoprotein
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Atorvastatin and atorvastatin-metabolites are substrates of P-glycoprotein.
L' entità dell' assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina.
Inhibitors of the P- glycoprotein (e. g. ciclosporin) can increase the bioavailability of atorvastatin.
La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell' attività inibente la HMG-CoA reduttasi è circa il 30%.
Erythromycin, clarithromycin
Distribuzione
Coadministration of atorvastatin 10 mg OD and erythromycin (500 mg QID), or atorvastatin 10 mg OD and clarithromycin (500 mg BID), known inhibitors of cytochrome P450 3A4, were associated with higher plasma concentrations of atorvastatin.
Oltre ad altre vie metaboliche, questi prodotti sono anche metabolizzati attraverso la glucuronidazione.
Clarithromycin increased the Cmax and AUC of atorvastatin by 56% and 80% respectively.
Circa il 70% dell' attività inibente circolante a carico della HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.
Itraconazole
Escrezione
Concomitant administration of atorvastatin 40 mg and itraconazole 200 mg daily resulted in a 3-fold increase in atorvastatin AUC.
Tuttavia, non sembra che il medicinale sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico.
Protease inhibitors
Popolazioni particolari
Coadministration of atorvastatin and protease inhibitors, known inhibitors of cytochrome P450 3A4, was associated with increased plasma concentrations of atorvastatin.
sono più elevate di quelle del giovane adulto mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.
30 Grapefruit juice
- Bambini:
Contains one or more components that inhibit CYP3A4 and can increase plasma concentrations of medicinal products metabolized by CYP3A4.
Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna
Intake of one 240 ml glass of grapefruit juice resulted in an increase in atorvastatin AUC of 37% and a decreased AUC of 20.4% for the active orthohydroxy metabolite.
Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore).
However, large quantities of grapefruit juice (over 1.2 l daily for 5 days) increased AUC of atorvastatin 2.5 fold and AUC of active (atorvastatin and metabolites) HMG-CoA reductase inhibitors 1.3 fold.
Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra uomini e donne.
Concomitant intake of large quantities of grapefruit juice and atorvastatin is therefore not recommended.
ipolipemizzanti di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.
Inducers of cytochrome P450 3A4
23 5.3 Dati preclinici di sicurezza
The effect of inducers of cytochrome P450 3A4 (e. g. rifampicin or phenytoin) on {PRODUCT NAME} is unknown.
L' esposizione sistemica è risultata da 6 a 11 volte maggiore se calcolata sulla AUC (0 - 24 ore).
The possible interaction with other substrates of this isozyme is unknown but should be considered for other medicinal products with a narrow therapeutic index, for example, antiarrhythmic agents Class III including amiodarone.
In studi nell' animale atorvastatina non ha mostrato effetti sulla fertilità dei maschi e delle femmine a dosi fino a 175 e 225 mg/ kg/ die, rispettivamente, e non è risultata teratogena.
Other concomitant therapy
6.1 Elenco degli eccipienti
Gemfibrozil / fibric acid derivatives The risk of atorvastatin-induced myopathy may be increased with the concomitant use of fibric acid derivatives.
Calcio carbonato Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Polisorbato 80 Iprolosa Magnesio stearato
According to results of in vitro studies the metabolic pathway of atorvastatin via glucuronidation is inhibited by Gemfibrozil.
Ipromellosa Polietilenglicole Titanio diossido (E171) Talco Simeticone Emulsionanti stearati Acido sorbico Cera candelilla
This may possibly lead to increased plasma levels of atorvastatin (see section 4.4).
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Digoxin When multiple doses of digoxin and 10 mg atorvastatin were coadministered, steady-state plasma digoxin concentrations were unaffected.
Confezioni in blister da 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98 e 100 compresse rivestite con film.
However, digoxin concentrations increased approximately 20% following administration of digoxin with 80 mg atorvastatin daily.
Confezioni ospedaliere da 200 (10 x 20) o 500 compresse rivestite con film.
This interaction may be explained by an inhibition of the membrane transport protein, P-glycoprotein.
24 E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Patients taking digoxin should be monitored appropriately.
Nessuna istruzione particolare.
Oral contraceptives Coadministration of {PRODUCT NAME} with an oral contraceptive produced increases in plasma concentrations of norethindrone and ethinyl oestradiol.
< [Vedere Allegato I - Completare con i dati nazionali] > [For referral procedures]
These increased concentrations should be considered when selecting oral contraceptive doses.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
31 Colestipol Plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites were lower (by approx.
DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
25%) when colestipol was coadministered with {PRODUCT NAME}.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
However, lipid effects were greater when {PRODUCT NAME} and colestipol were coadministered than when either medicinal product was given alone.
< [Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali] > [For referral procedures]