qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The impact of the co-administration of Volibris with inducers of CYP3A4 and 2C19 is unknown.
L' impatto della co-somministrazione di Volibris con induttori del CYP3A4 e 2C19 non è noto.
Ambrisentan had no effects on the steady state pharmacokinetics and anti-coagulant activity of warfarin in a healthy volunteer study (see section 5.2).
In uno studio condotto su volontari sani ambrisentan allo steady state non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica nè sull' attività anticoagulante di warfarin (vedere paragrafo 5.2).
Warfarin also had no clinically significant effects on the pharmacokinetics of ambrisentan.
Neppure warfarin ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ambrisentan.
In addition, in patients, ambrisentan had no overall effect on the weekly warfarin-type anticoagulant dose, prothrombin time (PT) and international normalized ratio (INR).
Inoltre, nei pazienti, ambrisentan non ha complessivamente avuto effetti sulla dose settimanale, sul Tempo di Protrombina (PT) e sull' International Normalized Ratio (INR) di un anticoagulante tipo warfarin.
Cyclosporine A is an inhibitor of multiple metabolic enzymes and transporters.
La ciclosporina A è un inibitore di numerosi enzimi metabolici e di trasportatori.
Use caution when Volibris is co-administered with cyclosporine A.
Porre attenzione quando Volibris è dato in co-somministrazione a ciclosporina A.
In a clinical study in healthy volunteers, steady-state dosing with ambrisentan 10 mg once daily did not significantly affect the single-dose pharmacokinetics of the ethinyl estradiol and norethindrone components of a combined oral contraceptive (see section 5.2).
In uno studio clinico condotto su volontari sani, ambrisentan alla dose di 10 mg una volta al giorno, allo steady state, non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica di una singola dose di etinilestradiolo e noretindrone, componenti di un contraccettivo orale di associazione (vedere paragrafo 5.2).
Based on this pharmacokinetic study, ambrisentan would not be expected to significantly affect exposure to oestrogen- or progestogen- based contraceptives.
Sulla base di questo studio di farmacocinetica, non ci si attende che ambrisentan influenzi in modo significativo l' esposizione a contraccettivi a base di estrogeni o progestinici.
The efficacy and safety of Volibris when co-administered with other treatments for PAH (e. g. prostanoids and phosphodiesterase type V inhibitors) has not been specifically studied in controlled clinical trials (see section 5.1).
L' efficacia e la sicurezza di Volibris quando viene somministrato contemporaneamente ad altri trattamenti per la PAH (ad esempio prostanoidi ed inibitori della fosfodiesterasi di tipo V) non sono state studiate in modo specifico in studi clinici controllati (vedere paragrafo 5.1).
Therefore, caution is recommended in the case of co-administration.
Di conseguenza, si raccomanda di usare cautela in caso di co-somministrazione.
Effect of ambrisentan on xenobiotic transporters
5 Effetto di ambrisentan sui trasportatori di xenobiotici
In vitro, ambrisentan has no inhibitory effect on the P-glycoprotein (Pgp)-mediated efflux of digoxin and is a weak substrate for Pgp-mediated efflux.
In vitro, ambrisentan non ha effetto inibitorio sul trasporto della digossina mediato dalla P-glicoproteina (Pgp) ed è un substrato debole per il trasporto mediato dalla Pgp.
Additional in vitro studies in rat and human hepatocytes showed that ambrisentan did not inhibit sodium-taurocholate co-transporter (NTCP), organic anion export pump (OATP), bile salt export pump (BSEP) and multi-drug resistance protein isoform-2 (MRP2).
Ulteriori studi in vitro nei ratti e sugli epatociti umani hanno dimostrato che ambrisentan non inibisce il co-trasportatore sodio-taurocolato (NTCP), nè la pompa che esporta gli anioni organici (OATP), nè la pompa che esporta i sali biliari (BSEP) nè l' isoforma 2 della proteina di resistenza multifarmaco (MRP2).
In vitro studies in rat hepatocytes also showed that ambrisentan has no inductive effects on Pgp, BSEP or MRP2.
Gli studi in vitro negli epatociti di ratto hanno dimostrato anche che ambrisentan non ha effetti inducenti su Pgp, BSEP o MRP2.
5 Steady-state administration of ambrisentan in healthy volunteers had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of digoxin, a substrate for Pgp (see section 5.2).
Nei volontari sani la somministrazione di ambrisentan allo steady state non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina, che è un substrato della Pgp (vedere paragrafo 5.2).
Volibris is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Volibris è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Animal studies have shown that ambrisentan is teratogenic.
Gli studi sugli animali hanno dimostrato che ambrisentan è teratogeno.
There is no experience in humans.
Non c'è esperienza sull' uomo.
Volibris treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless the result of a pre-treatment pregnancy test is negative and reliable contraception is practiced.
La terapia con Volibris in pazienti di sesso femminile in età fertile non deve essere iniziata prima di accertarsi che il risultato del test di gravidanza sia negativo e che sia stata adottata una pratica di contraccezione efficace.
Monthly pregnancy tests during treatment with Volibris are recommended.
Durante il trattamento con Volibris si raccomanda di effettuare ogni mese il test di gravidanza.
Women receiving Volibris must be advised of the risk of foetal harm and alternative therapy initiated if pregnancy occurs (see sections 4.3, 4.4 and 5.3).
Le donne che devono assumere Volibris devono essere avvertite del rischio di danni al feto e in caso di gravidanza devono iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3).
Lactation
Allattamento al seno
It is not known whether ambrisentan is excreted in human breast milk.
Non è noto se ambrisentan sia escreto nel latte materno.
The excretion of ambrisentan in milk has not been studied in animals.
L' escrezione di ambrisentan nel latte non è stata studiata nell' animale.
Therefore lactation is contraindicated in patients taking Volibris (see section 4.3).
Pertanto l' allattamento al seno è controindicato nelle pazienti che assumono Volibris (vedere paragrafo 4.3).
The development of testicular tubular atrophy in male animals has been linked to the chronic administration of ERAs, including ambrisentan (see section 5.3).
Lo sviluppo di atrofia dei tubuli dei testicoli negli animali di sesso maschile è stata messa in correlazione alla somministrazione cronica degli ERA, incluso ambrisentan (vedere paragrafo 5.3).
The effect on male human fertility is not known.
Non è noto l' effetto sulla fertilità nell' uomo.
Chronic administration of ambrisentan was not associated with a change in plasma testosterone in clinical studies.
La somministrazione cronica di ambrisentan non è stata associata ad un cambiamento nel testosterone plasmatico negli studi clinici.
Experience from clinical studies
Esperienza da studi clinici
Safety of Volibris has been evaluated in clinical trials of more than 483 patients with PAH (see section 5.1).
6 La sicurezza di Volibris è stata valutata negli studi clinici in più di 483 pazienti affetti da PAH (vedere paragrafo 5.1).
Adverse drug reactions (ADR) identified from 12 week placebo controlled clinical trial data are listed below by system organ class and frequency.
Le reazioni avverse (ADR) identificate dai dati di studi clinici controllati con placebo a 12 settimane sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza.
With longer observation in uncontrolled studies (mean observation of 79 weeks), the safety profile was similar to that observed in the short term studies.
Con osservazioni a più lungo termine in studi non controllati (osservazione per un periodo medio di 79 settimane), il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli studi a breve termine.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/ 10); comune (da ≥ 1/ 100 a < 1/ 10); non comune (da ≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100); raro (da ≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000); molto raro (< 1/ 10.000).
For dose-related adverse reactions the frequency category reflects the higher dose of Volibris.
Per le reazioni avverse correlate alla dose la categoria di frequenza riflette la più alta dose di Volibris.
Frequency categories do not account for other factors including varying study duration, pre-existing conditions and baseline patient characteristics.
Le categorie di frequenza non tengono conto di altri fattori inclusi la durata variabile dello studio, le condizioni pre-esistenti e le caratteristiche di base dei pazienti.
Adverse reaction frequency categories assigned based on clinical trial experience may not reflect the frequency of adverse events occurring during normal clinical practice.
Le categorie della frequenza delle reazioni avverse assegnate in base alla esperienza degli studi clinici possono non riflettere la frequenza delle reazioni avverse che si verificano durante la normale pratica clinica.
Cardiac disorders
Patologie cardiache Palpitazioni
Anaemia (decreased haemoglobin, decreased haematocrit)
Anemia (emoglobina ridotta, ematocrito ridotto)
Headache (including sinus headache, migraine)1
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea (compresa cefalea sinusale, emicrania)1
Upper respiratory (e. g. nasal2, sinus) congestion, sinusitis, nasopharyngitis, rhinitis
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione delle vie respiratorie superiori (ad 2 es. nasale, dei seni) sinusite, nasofaringite, rinite
Abdominal pain Constipation
Dolore addominale Stipsi
Vascular disorders Flushing
Patologie vascolari Rossore
General disorders and administration site conditions
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune Edema periferico, ritenzione di liquidi3
Hypersensitivity reactions (e. g. angioedema, rash)
Alterazioni del sistema immunitario Reazione di ipersensibilità (ad es. angioedema, rash)
1 The frequency of headache appeared higher with 10 mg Volibris.
1 La frequenza della cefalea è maggiore con Volibris 10 mg.
2 The incidence of nasal congestion was dose related during Volibris therapy.
2 L' incidenza della congestione nasale durante la terapia con Volibris era correlata alla dose.
3 Peripheral oedema was reported more frequently with 10 mg Volibris.
7 3 L' edema periferico è stato riportato più frequentemente con Volibris 10 mg.
In clinical studies peripheral oedema was reported more commonly and tended to be more severe in patients ≥ 65 years (see section 4.4).
Negli studi clinici l' edema periferico è stato riportato più comunemente e tendeva ad essere più grave nei pazienti di età ≥ 65 anni (vedere paragrafo 4.4).
Laboratory abnormalities
Anomalie di laboratorio
Decreased haemoglobin (see section 4.4).
Diminuzione della emoglobina (vedere paragrafo 4.4).
The frequency of decreased haemoglobin (anaemia) was higher with 10 mg Volibris.
La frequenza della diminuzione dei valori di emoglobina (anemia) è stata maggiore con Volibris 10 mg.
Across the 12 week placebo controlled Phase III clinical studies, mean haemoglobin concentrations decreased for patients in the Volibris groups and were detected as early as week 4 (decrease by 0.83 g/ dl); mean changes from baseline appeared to stabilise over the subsequent 8 weeks.
Trasversalmente agli studi clinici di Fase III controllati con placebo a 12 settimane, le concentrazioni medie di emoglobina diminuivano nei pazienti del gruppo Volibris ed erano osservate già dopo 4 settimane (diminuzione di 0,83 g/ dl); le variazioni medie dal basale sembravano stabilizzarsi nelle 8 settimane seguenti.
A total of 17 patients (6.5%) in the Volibris treatment groups had decreases in haemoglobin of ≥ 15% from baseline and which fell below the lower limit of normal.
In un totale di 17 pazienti (6,5%) trattati con Volibris è stata osservata una diminuzione nei valori di emoglobina ≥ 15% rispetto al valore basale e che cadeva al di sotto del limite inferiore del normale).
Post-marketing data
Dati post-marketing
7 In addition to adverse reactions identified from clinical studies, the following adverse reactions were identified during post-approval use of Volibris.
Oltre alle reazioni avverse osservate negli studi clinici, i seguenti effetti indesiderati sono stati identificati durante la fase di utilizzo di Volibris nel periodo post-approvazione.
Frequencies are defined as: ‘ not known’ (cannot be estimated from the available data).
Le frequenze sono definite come: ‘ non nota’ (che non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Cardiac disorders
Patologie cardiache Non nota Insufficienza cardiaca4
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota Dispnea5
4 Most of the reported cases of cardiac failure were associated with fluid retention.
4 La maggioranza dei casi di insufficienza cardiaca era associata a ritenzione di liquidi.
5 Cases of worsening dyspnoea of unclear aetiology have been reported shortly after starting Volibris therapy.
5 Sono stati riportati casi di peggioramento della dispnea di eziologia incerta subito dopo l' inizio della terapia con Volibris.
There is no experience in PAH patients of Volibris at daily doses greater than 10 mg.
Non c'è esperienza in pazienti con PAH dell' uso di Volibris a dosi giornaliere maggiori di 10 mg.
In healthy volunteers, single doses of 50 and 100 mg (5 to 10 times the maximum recommended dose) were associated with headache, flushing, dizziness, nausea and nasal congestion.
Nei volontari sani, dosi singole di 50 e 100 mg (da 5 a 10 volte la massima dose raccomandata) sono state associate a cefalea, rossore, capogiri, nausea e congestione nasale.
Due to the mechanism of action, an overdose of Volibris could potentially result in hypotension (see section 5.3).
A causa del meccanismo d' azione, un sovradosaggio di Volibris può potenzialmente provocare ipotensione (vedere paragrafo 5.3).
In the case of pronounced hypotension, active cardiovascular support may be required.
In caso di ipotensione marcata, può essere richiesto supporto cardiovascolare attivo.
No specific antidote is available.
Nessun antidoto specifico è disponibile.
Pharmacotherapeutic group: other anti-hypertensives, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: altri anti-ipertensivi, codice ATC:
Ambrisentan is an orally active, propanoic acid-class, ERA selective for the endothelin A (ETA) receptor.
8 Ambrisentan è un ERA per somministrazione orale, che appartiene alla classe dell' acido propanoico, selettivo per il recettore dell' endotelina A (ETA).
Endothelin plays a significant role in the pathophysiology of PAH.
L' endotelina ha un ruolo significativo nella patofisiologia della PAH.
• Ambrisentan blocks the ETA receptor subtype, localized predominantly on vascular smooth muscle cells and cardiac myocytes.
• Ambrisentan blocca il sottotipo del recettore ETA, localizzato principalmente sulle cellule della muscolatura liscia vascolare e dei miociti cardiaci.
This prevents endothelin-mediated activation of second messenger systems that result in vasoconstriction and smooth muscle cell proliferation. • The selectivity of ambrisentan for the ETA over the ETB receptor is expected to retain ETB receptor mediated production of the vasodilators nitric oxide and prostacyclin.
Ciò previene l' attivazione endotelina-mediata del secondo messaggero che determina la vasocostrizione e la proliferazione delle cellule muscolari lisce. • E 'atteso che la maggiore selettività di ambrisentan per il recettore ETA rispetto al recettore ETB conservi la produzione mediata dal recettore ETB dei vasodilatatori ossido nitrico e prostaciclina.
8 Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo controlled, Phase 3 pivotal studies were conducted (ARIES-1 and 2).
Sono stati condotti due studi principali randomizzati, di Fase 3, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo (ARIES-1 e 2).
ARIES-1 included 201 patients and compared Volibris 5 mg and 10 mg with placebo.
Lo studio ARIES-1 ha arruolato 201 pazienti e confrontato Volibris 5 mg e 10 mg con placebo.
ARIES-2 included 192 patients and compared Volibris 2.5 mg and 5 mg with placebo.
Lo studio ARIES-2 ha arruolato 192 pazienti e confrontato Volibris 2,5 mg e 5 mg con placebo.
In both studies, Volibris was added to patients’ supportive/ background medication, which could have included a combination of digoxin, anticoagulants, diuretics, oxygen and vasodilators (calcium channel blockers, ACE inhibitors).
In entrambi gli studi, Volibris è stato aggiunto al trattamento di base/ supporto dei pazienti, trattamento che potrebbe aver incluso una combinazione di digossina, anticoagulanti, diuretici, ossigeno e vasodilatatori (calcio-antagonisti e ACE inibitori).
Patients enrolled had IPAH or PAH associated with connective tissue disease.
I pazienti arruolati avevano PAH Idiopatica (IPAH) o PAH associata a malattia del tessuto connettivo.
The majority of patients had WHO functional Class II (38.4%) or Class III (55.0%) symptoms.
La maggioranza dei pazienti aveva sintomi di Classe funzionale OMS II (38,4%) o III (55,0%).
Patients with pre-existent hepatic disease (cirrhosis or clinically significantly elevated aminotransferases) and patients using other targeted therapy for PAH (e. g. prostanoids) were excluded.
I pazienti con malattia epatica preesistente (cirrosi o aminotransferasi elevate in modo clinicamente significativo) e pazienti che usavano altra terapia specifica per la PAH (ad es. prostanoidi) sono stati esclusi.
Haemodynamic parameters were not assessed in these studies.
I parametri emodinamici non sono stati rilevati in questi studi.
The primary endpoint defined for the Phase 3 studies was improvement in exercise capacity assessed by change from baseline in 6 minute walk distance (6MWD) at 12 weeks.
L' endpoint primario definito per gli studi di Fase 3 è stato il miglioramento nella capacità d' esercizio attestato da un cambiamento rispetto al basale della distanza percorsa in 6 minuti (6MWD - 6-Minute Walk Distance test) a 12 settimane.
In both studies, treatment with Volibris resulted in a significant improvement in 6MWD for each dose of Volibris.
In entrambi gli studi, il trattamento con Volibris ha portato ad un significativo miglioramento del 6MWD per ciascuna delle dosi di Volibris.
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 compared to baseline was 30.6 m (95% CI:
Il miglioramento del 6MWD medio alla 12° settimana corretto per il placebo confrontato con il valore basale è stato di 30,6 m (95% CI:
2.9 to 58.3; p=0.008) and 59.4 m (95% CI:
2,9 a 58,3; p=0.008) e 59,4 m (95% CI:
29.6 to 89.3; p < 0.001) for the 5 mg group, in ARIES 1 and 2 respectively.
29,6 a 89,3; p < 0.001) per il gruppo ambrisentan 5 mg, negli studi ARIES-1 e 2 rispettivamente.
The placebo-adjusted improvement in mean 6MWD at week 12 in patients in the 10 mg group in ARIES-1 was 51.4 m (95% CI:
Il miglioramento del 6MWD medio alla 12° settimana corretto per il placebo nel gruppo ambrisentan 10 mg nello studio ARIES-1 è stato di 51,4 m (95% CI:
26.6 to 76.2; p < 0.001).
26,6 a 76,2; p < 0.001).
A pre-specified combined analysis of the Phase 3 studies (ARIES-C) was conducted.
E 'stata condotta un' analisi pre-specificata combinata degli studi di Fase 3 (ARIES-C).
The placebo-adjusted mean improvement in 6MWD was 44.6 m (95% CI:
Il miglioramento medio nel test 6MWD corretto per il placebo è stato di 44,6 m (95% CI:
24.3 to 64.9; p < 0.001) for the 5 mg dose, and 52.5 m (95% CI:
24,3 a 64,9; p < 0.001) per la dose da 5 mg, e di 52,5 m (95% CI:
28.8 to 76.2; p < 0.001) for the 10 mg dose.
28,8 a 76,2; p < 0.001) per la dose da 10 mg.
In ARIES-2, Volibris (combined dose group) significantly delayed the time to clinical worsening of PAH compared to placebo (p < 0.001), the hazard ratio demonstrated a 80% reduction (95% CI:
Nello studio ARIES-2, Volibris (gruppo dosi combinate) ha significativamente migliorato il tempo del peggioramento clinico della PAH in confronto con placebo (p < 0.001), l' hazard ratio ha dimostrato una riduzione dell' 80% (95% CI:
The measure included: death, lung transplantation, hospitalisation for PAH, atrial septostomy, addition of other PAH therapeutic agents and early escape criteria.
La misura includeva: morte, trapianto di polmone, ospedalizzazione per PAH, settostomia atriale, aggiunta di altri agenti terapeutici per la PAH e criteri precoci di uscita dallo studio predefiniti.
A statistically significant increase (3.41 ± 6.96) was observed for the combined dose group in the physical functioning scale of the SF-36 Health Survey compared with placebo (-0.20 ± 8.14, p=0.005).
Un miglioramento statisticamente significativo (3,41 ± 6,96) è stato osservato nel gruppo dosi combinate della scala fisica funzionale SF-36 Health Survey rispetto al placebo (-0,20 ± 8,14; p=0.005).
Treatment with Volibris led to a statistically significant improvement in Borg Dyspnea Index (BDI) at week 12 (placebo-adjusted BDI of -1.1 (95% CI: -1.8 to -0.4; p=0.019; combined dose group)).
Il trattamento con Volibris porta ad un significativo miglioramento nel Borg Dispnea Index (BDI) alla 12° settimana (BDI corretto per il placebo -1,1 (95% CI: -1.8 a -0.4; p=0.019; gruppo dosi combinate)).
Long term data
Dati da studi clinici a lungo termine
Patients enrolled into ARIES 1 and 2 were eligible to enter a long term open label extension study ARIES E (n=383).
9 I pazienti arruolati negli studi ARIES 1 e 2 erano elegibili ad entrare nello studio di estensione in aperto a lungo termine ARIES E (n=383).
The effect of Volibris on the outcome of the disease is unknown.
Non è noto l' effetto di Volibris sull' esito della malattia.
The observed probability of survival at 1 year for subjects receiving Volibris (combined Volibris dose group) was 95% and at 2 years was 84%.
La probabilità di sopravvivenza osservata per i soggetti in trattamento con Volibris (gruppo dosi combinate di Volibris) è stata del 95% ad 1 anno e dell' 84% a 2 anni.
In an open label study (AMB222), Volibris was studied in 36 patients to evaluate the incidence of increased serum aminotransferase concentrations in patients who had previously discontinued other ERA therapy due to aminotransferase abnormalities.
In uno studio in aperto (AMB222), Volibris è stato studiato in 36 pazienti per valutare l' incidenza dell' incremento delle concentrazioni delle aminotransferasi sieriche in pazienti che avevano precedentemente interrotto la terapia con altri ERA a causa di anormalità nelle aminotransferasi.
During a mean of 53 weeks of treatment with Volibris, none of the patients enrolled had a confirmed serum ALT > 3xULN that required permanent discontinuation of treatment.
Durante un periodo medio di 53 settimane di trattamento con Volibris, nessuno dei pazienti arruolati ha avuto un valore confermato di ALT > 3xULN nel plasma da richiedere l' interruzione del trattamento.
Fifty percent of patients had increased from 5 mg to 10 mg Volibris during this time.
Il 50% dei pazienti ha avuto incrementi nella dose di Volibris da 5 mg a 10 mg durante questo periodo.
The cumulative incidence of serum aminotransferase abnormalities > 3xULN in all Phase 2 and 3 studies (including respective open label extensions) was 17 of 483 subjects over a mean exposure duration of 79.5 weeks.
L' incidenza cumulativa delle anormalità nelle aminotransferasi sieriche > 3xULN in tutti gli studi di Fase 2 e 3 (incluso quello retrospettivo di estensione in aperto) è stata pari a 17 casi su 483 soggetti per una durata di esposizione media di 79,5 settimane.
This is an event rate of 2.3 events per 100 patient years of exposure for Volibris.
Questo corrisponde ad un tasso pari a 2,3 eventi ogni 100 anni paziente di esposizione a Volibris.
Other clinical information
Altre informazioni cliniche
9 An improvement in haemodynamic parameters was observed in patients with PAH after 12 weeks (n=29) in a Phase 2 study (AMB220).
In uno studio di Fase 2 (AMB220) è stato osservato il miglioramento nei parametri emodinamici nei pazienti con PAH dopo 12 settimane (n=29).
Treatment with Volibris resulted in an increase in mean cardiac index, a decrease in mean pulmonary artery pressure, and a decrease in mean pulmonary vascular resistance.
Il trattamento con Volibris porta ad un incremento dell' indice cardiaco medio, una riduzione della pressione arteriosa polmonare media, e una riduzione della resistenza vascolare polmonare media.
No clinically meaningful effects on the pharmacokinetics of ambrisentan or sildenafil were seen during a drug-drug interaction study in healthy volunteers, and the combination was well tolerated.
Nessun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ambrisentan o sildenafil è stato osservato durante uno studio di interazione farmaco-farmaco nei volontari sani, e la combinazione è stata ben tollerata.
The number of patients who received concomitant Volibris and sildenafil in ARIES-E and AMB222 was 22 patients (5.7%) and 17 patients (47%), respectively.
Il numero dei pazienti che ha ricevuto Volibris contemporaneamente a sildenafil negli studi ARIES-E e AMB222 è stato di 22 pazienti (5,7%) e di 17 pazienti (47%), rispettivamente.
No additional safety concerns were identified in these patients.
Nessun ulteriore dubbio relativo alla sicurezza è stato identificato in questi pazienti.
Ambrisentan is absorbed rapidly in humans.
Ambrisentan è rapidamente assorbito nell' uomo.
After oral administration, maximum plasma concentrations (Cmax) of ambrisentan typically occur around 1.5 hours post-dose under both fasted and fed conditions.
Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di ambrisentan si ottengono tipicamente dopo 1,5 ore a seguito dell' assunzione dell' ultima dose, sia in condizioni di digiuno che dopo assunzione di cibo.
Cmax and area under the plasma concentration-time curve (AUC) increase dose proportionally over the therapeutic dose range.
Cmax e l' area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) aumentano proporzionalmente con la dose nell' ambito del range della dose terapeutica.
Steady-state is generally achieved following 4 days of repeat dosing.
Lo steady-state si raggiunge generalmente dopo 4 giorni di dose ripetuta.
A food-effect study involving administration of ambrisentan to healthy volunteers under fasting conditions and with a high-fat meal indicated that the Cmax was decreased 12% while the AUC remained unchanged.
Uno studio sugli effetti del cibo sulla somministrazione di ambrisentan nei volontari sani a digiuno e dopo un pasto ad elevato contenuto di grassi ha indicato che la Cmax è diminuita del 12% mentre l' AUC è rimasta invariata.
This decrease in peak concentration is not clinically significant, and therefore ambrisentan can be taken with or without food.
Questa diminuzione nel picco della concentrazione non è clinicamente significativa, e pertanto ambrisentan può essere assunto con o senza cibo.
Ambrisentan is highly plasma protein bound.
Ambrisentan ha un legame con le proteine plasmatiche molto forte.
The in vitro plasma protein binding of ambrisentan was, on average, 98.8% and independent of concentration over the range of 0.2 – 20 microgram/ ml.
Il legame con le proteine plasmatiche di ambrisentan in vitro è stato, in media, del 98,8% e indipendente dalla concentrazione in un intervallo compreso tra 0,2 - 20 microgrammi/ ml.
Ambrisentan is primarily bound to albumin (96.5%) and to a lesser extent to alpha1-acid glycoprotein.
Ambrisentan è principalmente legato all' albumina (96,5%) ed in minor misura alla glicoproteina acida alfa1.
The distribution of ambrisentan into red blood cells is low, with a mean blood: plasma ratio of 0.57 and 0.61 in males and females, respectively.
10 La distribuzione di ambrisentan negli eritrociti del sangue è bassa, con un rapporto medio sangue: plasma di 0,57 e 0,61 negli uomini e nelle donne, rispettivamente.
Ambrisentan is a non-sulphonamide (proprionic acid) ERA.
Ambrisentan è un ERA non sulfonamidico (acido propanoico).
Ambrisentan is glucuronidated via several UGT isoenzymes (UGT1A9S, UGT2B7S and UGT1A3S) to form ambrisentan glucuronide (13%).
Ambrisentan è glucoronidato attraverso numerosi isoenzimi UGT (UGT1A9S, UGT2B7S e UGT1A3S) fino a formare il glucuronide ambrisentan (13%).
Ambrisentan also undergoes oxidative metabolism mainly by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP3A5 and CYP2C19 to form 4-hydroxymethyl ambrisentan (21%) which is further glucuronidated to 4-hydroxymethyl ambrisentan glucuronide (5%).
Ambrisentan inoltre viene sottoposto ad un metabolismo ossidativo pricipalmente ad opera del CYP3A4 ed in minor misura da CYP3A5 e CYP2C19 fino a formare 4-idrossimetil ambrisentan (21%) che è ulteriormente glucoronidato a 4-idrossimetil ambrisentan glucuronide (5%).
The binding affinity of 4-hydroxymethyl ambrisentan for the human endothelin receptor is 65-fold less than ambrisentan.
L' affinità del legame del 4-idrossimetil ambrisentan per il recettore umano dell' endotelina è 65 volte inferiore a quello dell' ambrisentan.
Therefore at concentrations observed in the plasma (approximately 4% relative to parent ambrisentan), 4-hydroxymethyl ambrisentan is not expected to contribute to pharmacological activity of ambrisentan.
Pertanto alle concentrazioni osservate nel plasma (all' incirca il 4% imputabili al progenitore ambrisentan), non ci si attende che il 4-idrossimetil ambrisentan contribuisca all' attività farmacologica di ambrisentan.
In vitro data have shown that at therapeutic concentrations, ambrisentan does not inhibit UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 or cytochrome P450 enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4.
I dati in vitro hanno mostrato che alle concentrazioni terapeutiche, ambrisentan non inibisce UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 nè gli enzimi 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450.
Additional in vitro studies showed that ambrisentan does not inhibit NTCP, OATP or BSEP.
Ulteriori studi in vitro hanno dimostrato che ambrisentan non inibisce NTCP, OATP e BSEP.
Furthermore, ambrisentan does not induce MRP2, Pgp or BSEP.
Inoltre, ambrisentan non induce MRP2, Pgp e BSEP.
10 The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin (25 mg), as measured by PT and INR, were investigated in 20 healthy volunteers.
In 20 volontari sani sono stati valutati gli effetti di ambrisentan allo steady state (10 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica e la farmacodinamica di una singola dose di warfarin (25 mg), come misurato da PT e INR.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics or pharmacodynamics of warfarin.
Ambrisentan non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica o farmacodinamica di warfarin.
Similarly, co-administration with warfarin did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
In modo similare, la co-somministrazione con warfarin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di ambrisentan (vedere paragrafo 4.5).
The effect of 7-day dosing of sildenafil (20 mg three times daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan, and the effects of 7-day dosing of ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of sildenafil were investigated in 19 healthy volunteers.
In 19 volontari sani sono stati valutati gli effetti di sildenafil (20 mg tre volte al giorno) per 7 giorni sulla farmacocinetica di una singola dose di ambrisentan, e gli effetti di ambrisentan (10 mg al giorno) per 7 giorni sulla farmacocinetica di una singola dose di sildenafil.
With the exception of a 13% increase in sildenafil Cmax following co-administration with ambrisentan, there were no other changes in the pharmacokinetic parameters of sildenafil, N-desmethyl-sildenafil and ambrisentan.
Ad eccezione di un incremento del 13% della Cmax del sildenafil dopo co-somministrazione con ambrisentan, non ci sono state altre variazioni nei parametri farmacocinetici di sildenafil, N-desmetil-sildenafil ed ambrisentan.
This slight increase in sildenafil Cmax is not considered clinically relevant (see section 4.5).
Questo leggero incremento nella Cmax di sildenafil non è considerato rilevante dal punto di vista clinico (vedere paragrafo 4.5).
The effects of steady-state ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of tadalafil, and the effects of steady-state tadalafil (40 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of ambrisentan were studied in 23 healthy volunteers.
Gli effetti di ambrisentan (10 mg una volta al giorno), allo steady state, sulla farmacocinetica di una singola dose di tadalafil, e gli effetti di tadalafil (40 mg una volta al giorno), allo steady state, sulla farmacocinetica di una singola dose di ambrisentan, sono stati studiati in 23 volontari sani.
Ambrisentan did not have any clinically relevant effects on the pharmacokinetics of tadalafil.
Ambrisentan non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di tadalafil.
Similarly, co-administration with tadalafil did not affect the pharmacokinetics of ambrisentan (see section 4.5).
In modo similare, la co-somministrazione con tadalafil non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di ambrisentan (vedere paragrafo 4.5).
The effects of repeat dosing of ketoconazole (400 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of 10 mg ambrisentan were investigated in 16 healthy volunteers.
In 16 volontari sani sono stati valutati gli effetti di una dose ripetuta di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) sulla farmacocinetica di una singola dose di 10 mg di ambrisentan.
Exposures of ambrisentan as measured by AUC(0-inf) and Cmax were increased by 35% and 20%, respectively.
Le esposizioni ad ambrisentan misurate con AUC(0-inf) e Cmax erano incrementate del 35% e del 20%, rispettivamente.
This change in exposure is unlikely to be of any clinical relevance and therefore Volibris may be co-administered with ketoconazole.
Questo cambiamento nell' esposizione non sembra essere di rilevanza clinica e pertanto Volibris può essere somministrato contemporaneamente a ketoconazolo.
The effects of repeat dosing of ambrisentan (10 mg) on the pharmacokinetics of single dose digoxin were studied in 15 healthy volunteers.
11 In 15 volontari sani sono stati valutati gli effetti di una dose ripetuta di ambrisentan (10 mg) sulla farmacocinetica di una singola dose di digossina.
Multiple doses of ambrisentan resulted in slight increases in digoxin AUC0-last and trough concentrations, and a 29% increase in digoxin Cmax.
Dosi multiple di ambrisentan hanno portato ad un leggero incremento nell' AUC0-last della digossina e a diminuzione delle concentrazioni, e un 29% di incremento nella Cmax della digossina.
The increase in digoxin exposure observed in the presence of multiple doses of ambrisentan was not considered clinically relevant, and no dose adjustment of digoxin is warranted (see section 4.5).
L' incremento nell' esposizione alla digossina osservato in presenza di dosi multiple di ambrisentan non è stato considerato rilevante dal punto di vista clinico, perciò non è richiesto alcun aggiustamento nel dosaggio di digossina (vedere paragrafo 4.5).
The effects of 12 days dosing with ambrisentan (10 mg once daily) on the pharmacokinetics of a single dose of oral contraceptive containing ethinyl estradiol (35 μ g) and norethindrone (1 mg) were studied in healthy female volunteers.
Gli effetti della somministrazione di ambrisentan (10 mg una volta al giorno) per 12 giorni sulla farmacocinetica di una singola dose di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (35 μ g) e noretindrone (1 mg) sono stati studiati in volontarie sane.
The Cmax and AUC(0 –∞) were slightly decreased for ethinyl estradiol (8% and 4%, respectively), and slightly increased for norethindrone (13% and 14%, respectively).
La Cmax e la AUCinf erano lievemente ridotte per etinilestradiolo (8% e 4%, rispettivamente), e lievemente aumentate per noretindrone (13% e 14%, rispettivamente).
These changes in exposure to ethinyl estradiol or norethindrone were small and are unlikely to be clinically significant (see section 4.5).
Queste modifiche nell' esposizione a etinilestradiolo o noretindrone sono state limitate ed è improbabile che siano clinicamente significative (vedere paragrafo 4.5).
Ambrisentan and its metabolites are eliminated primarily in the bile following hepatic and/ or extra-hepatic metabolism.
Ambrisentan e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente con la bile dopo metabolismo epatico e/ o extra-epatico.
Approximately 22% of the administered dose is recovered in the urine following oral administration with 3.3% being unchanged ambrisentan.
Circa il 22% della dose somministrata per via orale viene ritrovata nelle urine con una percentuale del 3,3% di ambrisentan immodificato.
Plasma elimination half-life in humans ranges from 13.6 to 16.5 hours.
L' emivita di eliminazione plasmatica nell' uomo va da 13,6 a 16,5 ore.
Based on the results of a population pharmacokinetic analysis in healthy volunteers and patients with PAH, the pharmacokinetics of ambrisentan were not significantly influenced by gender or age (see section 4.2).
Sulla base dei risultati di un' analisi farmacocinetica di popolazione nei volontari sani e nei pazienti con PAH, le farmacocinetiche di ambrisentan non sono state influenzate in modo significativo dal sesso o dall' età (vedere paragrafo 4.2).
11 Ambrisentan does not undergo significant renal metabolism or renal clearance (excretion).
Ambrisentan non viene sottoposto in modo significativo al metabolismo renale o alla clearance renale (escrezione).
In a population pharmacokinetic analysis, creatinine clearance was found to be a statistically significant covariate affecting the oral clearance of ambrisentan.
In un' analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance della creatinina era una covariata statisticamente significativa che interessava la clearance orale di ambrisentan.
The magnitude of the decrease in oral clearance is modest (20-40%) in patients with moderate renal impairment and therefore is unlikely to be of any clinical relevance.
La dimensione del decremento nella clearance orale nei pazienti con insufficienza renale moderata è modesto (20-40%) e pertanto non pare essere di rilevanza alcuna dal punto di vista clinico.
However, caution should be used in patients with severe renal impairment (see section 4.2).
Tuttavia, occorre cautela nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.2)
The main routes of metabolism of ambrisentan are glucuronidation and oxidation with subsequent elimination in the bile and therefore hepatic impairment would be expected to increase exposure (Cmax and AUC) of ambrisentan.
Le principali vie metaboliche di ambrisentan sono la glucuronidazione e l' ossidazione con successiva eliminazione nella bile e pertanto l' insufficienza epatica potrebbe aumentare l' esposizione (Cmax e AUC) di ambrisentan.
In a population pharmacokinetic analysis, the oral clearance was shown to be decreased as a function of increasing bilirubin levels.
In un' analisi farmacocinetica di popolazione, è stata osservata una riduzione della clearance orale in relazione all' aumento dei livelli di bilirubina.
However, the magnitude of effect of bilirubin is modest (compared to the typical patient with a bilirubin of 0.6 mg/ dl, a patient with an elevated bilirubin of 4.5 mg/ dl would have approximately 30% lower oral clearance of ambrisentan).
Tuttavia, la dimensione dell' effetto della bilirubina è modesto (in confronto al paziente tipico con una bilirubina di 0,6 mg/ dl, un paziente con innalzamento della bilirubina di 4,5 mg/ dl avrebbe una clearance orale di ambrisentan più bassa di circa il 30%).
The pharmacokinetics of ambrisentan in patients with severe hepatic impairment (with or without cirrhosis) has not been studied.
Le farmacocinetiche di ambrisentan non sono state studiate in pazienti affetti da insufficienza epatica grave (con o senza cirrosi).
Therefore Volibris should not be initiated in patients with severe hepatic impairment or clinically significant elevated hepatic aminotransferases (> 3xULN) (see sections 4.3 and 4.4).
Pertanto Volibris non deve essere iniziato in pazienti con insufficienza epatica grave, oppure con valori delle aminotransferasi epatiche significativamente elevati dal punto di vista clinico (> 3xULN) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Due to the class primary pharmacologic effect, a large single dose of ambrisentan (i. e. an overdose) could lower arterial pressure and have the potential for causing hypotension and symptoms related to vasodilation.
A causa di un effetto di classe farmacologica, una singola dose eccessiva di ambrisentan (cioè un' overdose) potrebbe diminuire la pressione arteriosa e potenzialmente provocare ipotensione e sintomatologia da vasodilatazione.
Ambrisentan was not shown to be an inhibitor of bile acid transport or to produce overt hepatotoxicity.
12 Ambrisentan ha dimostrato di non essere un inibitore del trasporto degli acidi biliari o di non provocare tossicità epatica conclamata.
Inflammation and changes in the nasal cavity epithelium have been seen in rodents after chronic administration at exposures below the therapeutic levels in humans.
Nei roditori, dopo somministrazione cronica ad esposizioni inferiori ai livelli terapeutici nell' uomo, sono stati riscontrati infiammazione e cambiamenti nell' epitelio della mucosa nasale.
In dogs, slight inflammatory responses were observed following chronic high dose administration of ambrisentan at exposures greater than 20– fold that observed in patients.
Nei cani, a seguito di somministrazione di una dose cronica elevata di ambrisentan ad esposizioni 20 volte maggiori di quelle osservate nei pazienti si è avuta una leggera risposta infiammatoria.
Nasal bone hyperplasia of the ethmoid turbinates has been observed in the nasal cavity of rats treated with ambrisentan, at exposure levels 3-fold the clinical AUC.
Nella cavità nasale dei ratti trattati con ambrisentan, ad esposizioni 3 volte maggiori dell' AUC clinica, è stata riscontrata iperplasia dei turbinati etmoidi dell' osso nasale.
Nasal bone hyperplasia has not been observed with ambrisentan in mice or dogs.
Non è stata riscontrata iperplasia dell' osso nasale con somministrazione di ambrisentan nei topi o nei cani.
In the rat, hyperplasia of nasal turbinate bone is a recognised response to nasal inflammation, based on experience with other compounds.
Nel ratto, in base all' esperienza con gli altri composti, l' iperplasia dei turbinati dell' osso nasale è stata attribuita alla risposta all' infiammazione nasale.
Ambrisentan was clastogenic when tested at high concentrations in mammalian cells in vitro.
Ambrisentan quando testato ad elevate concentrazioni in cellule di mammifero in vitro ha dimostrato di essere clastogenico.
No evidence for mutagenic or genotoxic effects of ambrisentan were seen in bacteria or in two in vivo rodent studies.
Non si è avuta evidenza di effetti mutageni o genotossici di ambrisentan nei batteri nè in due studi condotti in vivo sui roditori.
There were no treatment-related increases in the incidence of tumours in 2 year oral studies in rats and mice.
Non ci sono stati incrementi correlati al trattamento con ambrisentan orale nell' incidenza di tumori in studi a 2 anni su ratti e topi.
Testicular tubular atrophy, which was occasionally associated with aspermia, was observed in oral repeat dose toxicity and fertility studies with male rats and mice without safety margin.
L' atrofia dei tubuli dei testicoli, occasionalmente associata ad azospermia, è stata osservata in studi di tossicità e fertilità con dose orale ripetuta sui ratti maschi e sui topi senza margini di sicurezza.
The testicular changes were not fully recoverable during the off-dose periods evaluated.
I cambiamenti nei testicoli sono stati considerati non completamente recuperabili durante i periodi senza trattamento.
However no testicular changes were observed in dog studies of up to 39 weeks duration at an exposure 35– fold that seen in humans based on AUC.
Tuttavia, nessun cambiamento a livello testicolare è stato osservato negli studi di durata fino a 39 settimane condotti sui cani con un' esposizione pari a 35 volte quella vista nell' uomo in base all' AUC.
The effect of ambrisentan on male human fertility is not known.
Non è noto l' effetto di ambrisentan sulla fertilità dell' uomo.
12 Ambrisentan has been shown to be teratogenic in rats and rabbits.
E 'stato dimostrato che ambrisentan è teratogeno nei ratti e nei conigli.
Abnormalities of the lower jaw, tongue, and/ or palate were seen at all doses tested.
A tutte le dosi testate sono state riscontrate anomalie nella mandibola inferiore, nella lingua e/ o nel palato.
In addition, interventricular septal defects, trunk vessel defects, thyroid and thymus abnormalities, ossification of the basisphenoid bone and increased incidence of left umbilical artery were seen in the rat study.
Inoltre, nello studio sul ratto sono stati riscontrati difetti del setto interventricolare, difetti nei vasi del tronco, anormalità nella tiroide e nel timo, ossificazione dell' osso basisfenoide ed aumento dell' incidenza dell' arteria ombelicale sinistra.
Teratogenicity is a suspected class effect of ERAs.
Si sospetta che la teratogenicità sia un effetto di classe degli ERA.
Administration of ambrisentan to female rats from late-pregnancy through lactation caused adverse events on maternal behaviour, reduced pup survival and impairment of the reproductive capability of the offspring (with observation of small testes at necropsy), at exposure 3-fold the AUC at the maximum recommended human dose.
La somministrazione di ambrisentan a femmine di ratto dal momento della gravidanza avanzata a tutta la fase di allattamento ha provocato effetti avversi nell' atteggiamento materno, ha ridotto la sopravvivenza dei neonati ed ha provocato un deficit nella capacità riproduttiva della prole (con osservazione autoptica di piccoli testicoli), dopo esposizione 3 volte maggiore dell' AUC alla dose massima raccomandata nell' uomo.
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Magnesium stearate
Interno della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Magnesio stearato
Film coat Polyvinyl alcohol (Partially Hydrolyzed) Talc (E553b) Titanium dioxide (E171) Macrogol / PEG 3350 Lecithin (Soya) (E322) Allura red AC Aluminium Lake (E129)
13 Film di rivestimento Alcol polivinilico (Parzialmente Idrolizzato) Talco (E553b) Titanio diossido (E171) Macrogol / PEG 3350 Lecitina (Soia) (E322) Lacca Alluminio Rosso Allura AC (E129)
PVC/ PVDC/ aluminium foil blisters.
Blister in foglio di alluminio PVC/ PVDC.
Pack sizes of 10 or 30 film-coated tablets.
Confezioni da 10 o 30 compresse rivestite con film.
21 April 2008
21 Aprile 2008
Volibris 10 mg film-coated tablets
Volibris 10 mg compresse rivestite con film
Each tablet contains 10 mg of ambrisentan.
Ogni compressa contiene 10 mg di ambrisentan.
Each tablet contains lactose monohydrate (approximately 90 mg), Lecithin (Soya) (E322) (approximately 0.25 mg) and Allura red AC Aluminium Lake (E129) (approximately 0.45 mg).
Ogni compressa contiene lattosio monoidrato (circa 90 mg), Lecitina (Soia) (E322) (circa 0,25 mg) e Lacca Alluminio Rosso Allura AC (E129) (circa 0,45 mg).
Deep-pink, oval, convex, film-coated tablet with “ GS ” debossed on one side and “ KE3” on the other side.
La compressa rivestita con film è di colore rosa scuro, è ovale e convessa, ed è marcata con "GS" su un lato e "KE3" sull' altro.
15 Volibris is not recommended for use in patients below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
16 L' uso di Volibris non è raccomandato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia.
16 Liver function abnormalities have been associated with PAH.
17 Alla PAH sono associate anche anomalie nella funzionalità epatica.