qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
- Neutropenia < 500/ mm3 lasting for more than 5 days or associated with fever or infection
Neutropenia < 500/ mm3 che dura per più di 5 giorni oppure associata a febbre o infezione
- Thrombocytopenia < 25,000/ mm3
Trombocitopenia < 25.000/ mm3
- Increase of bilirubin > ULN and/ or alkaline phosphatase > 2.5 x ULN
- Aumento della bilirubina > ULN e/ o della fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN
- Increase of aminotransferases (AST or ALT) > 2.5 x ULN which has not recovered by day 21
normalizzate dopo 21 giorni
- Any other grade 3 or 4 adverse reactions (such as nausea, vomiting, fatigue)
- Eventuali altre reazioni avverse di grado 3 o 4 (come nausea, vomito, affaticamento)
Once a dose has been reduced because of toxicity, dose escalation in the subsequent cycles is not recommended.
Qualora una dose sia stata ridotta a causa di sintomi di tossicità, non si raccomanda l' aumento della dose nei cicli successivi.
If any of these toxicities reappear in subsequent cycles in a patient exhibiting clinical benefit, the dose may be further reduced to 1 mg/ m2.
Se uno di questi fenomeni di tossicità riappare in uno dei cicli successivi in un paziente con evidenti benefici clinici, è possibile ridurre ulteriormente la dose a 1 mg/ m2.
In the event that further dose reductions are necessary, treatment discontinuation should be considered.
Nel caso siano necessarie ulteriori riduzioni di dose, si deve considerare la possibilità di sospendere il trattamento.
In clinical trials, there were no pre-defined limits to the number of cycles administered.
Negli studi clinici, non sono stati fissati limiti predefiniti al numero di cicli di somministrazione.
Treatment continued whilst clinical benefit was noted.
Il trattamento è continuato finchè venivano osservati benefici clinici.
Trabectedin has been administered for 6 or more cycles in 168 out of 569 (29.5%) patients treated with the proposed dose and schedule.
La trabectedina è stata somministrata per 6 o più cicli in 168 pazienti su 569 (29,5%) trattati con la dose e il programma proposto.
This regime has been used for up to 38 cycles.
Questo regime è stato utilizzato fino a 38 cicli.
No cumulative toxicities have been observed in patients treated with multiple cycles.
Non è stato osservato alcun sintomo di tossicità cumulativa nei pazienti trattati con cicli multipli.
Therefore, this medicinal product must not be used in children and adolescents until further data become available.
La sicurezza e l' efficacia della trabectedina nei pazienti pediatrici non è ancora stata stabilita, pertanto questo prodotto medicinale non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati.
No specific studies in elderly patients have been performed.
Non sono stati eseguiti studi specifici in pazienti anziani.
Overall 20% of the 1164 patients in the integrated safety analysis were over 65 years.
Complessivamente il 20% dei 1164 pazienti nell' analisi integrata sulla sicurezza aveva almeno 65 anni.
No relevant differences in the safety profile were seen in this patient population.
In questa popolazione di pazienti non è stata riscontrata alcuna differenza rilevante nel profilo di sicurezza.
It seems that plasma clearance and distribution volume of trabectedin are not influenced by age.
Sembra che la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della trabectedina non vengano influenzati dall' età, pertanto
Therefore, dose adjustments based uniquely on age criteria are not routinely recommended.
3 non vengono raccomandate di routine aggiustamenti della dose basate unicamente su criteri relativi all' età.
Patients with impaired hepatic function
Pazienti con funzione epatica alterata
Thus, data are not available to recommend a lower starting dose in patients with hepatic impairment.
Non sono stati condotti studi con il regime proposto in pazienti con disfunzione epatica, di conseguenza non sono disponibili dati per raccomandare una dose di partenza inferiore nei pazienti con compromissione epatica.
However, special caution is advised and dose adjustments may be necessary in these patients since systemic exposure is probably increased and the risk of hepatotoxicity might be increased.
Tuttavia, in tali pazienti si consigliano precauzioni particolari e potrebbero essere necessarie regolazioni della dose dal momento che viene probabilmente aumentata l' esposizione sistemica, come anche il rischio di epatotossicità.
Patients with elevated bilirubin must not be treated with Yondelis (see section 4.4).
I pazienti con elevati livelli di bilirubina non devono essere trattati con Yondelis (vedere paragrafo 4.4).
Patients with impaired renal function
Pazienti con funzione renale alterata
Studies including patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/ min) have not been conducted and therefore Yondelis must not be used in this patient population (see section 4.4).
Non sono stati condotti studi che hanno incluso pazienti con grave insufficienza renale (clearance creatinina < 30 ml/ min), pertanto Yondelis non deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Considering the pharmacokinetic characteristics of trabectedin (see section 5.2), no dose adjustments are warranted in patients with mild or moderate renal impairment.
Considerando le caratteristiche farmacocinetiche della trabectedina (vedere paragrafo 5.2), non è garantita alcuna regolazione della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
For instructions on reconstitution and dilution of the medicinal product before administration, see section 6.6.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del prodotto medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.
- Hypersensitivity to trabectedin or to any of the excipients
- Ipersensibilità alla trabectedina o ad uno qualsiasi degli eccipienti
- Concurrent serious or uncontrolled infection
- Infezione concomitante grave o non controllata
- Breast-feeding (see section 4.6)
- Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6)
- Combination with yellow fever vaccine (see section 4.4)
- Combinazione con il vaccino della febbre gialla (vedere paragrafo 4.4)
Patients must meet specific criteria on hepatic function parameters to start treatment with Yondelis.
Per iniziare il trattamento con Yondelis, i pazienti devono soddisfare i criteri specifici relativi ai parametri di funzionalità epatica.
Since systemic exposure to trabectedin is probably increased due to hepatic impairment and therefore the risk of hepatotoxicity might be increased, patients with clinically relevant liver diseases, such as active chronic hepatitis, must be closely monitored and the dose adjusted if needed.
Dal momento che l' esposizione sistemica alla trabectedina viene probabilmente aumentata in presenza di alterazioni epatiche con il conseguente aumento del rischio di epatotossicità, i pazienti con patologie del fegato clinicamente rilevanti, quali l' epatite cronica attiva, devono essere strettamente monitorati e, se necessario, la dose deve essere regolata.
Patients with elevated bilirubin must not be treated with trabectedin (see section 4.2).
I pazienti con bilirubina elevata non devono essere trattati con trabectedina (vedere paragrafo 4.2).
Creatinine clearance must be monitored prior to and during treatment.
La clearance della creatinina deve essere monitorata prima e durante il trattamento.
Trabectedin must not be used in patients with creatinine clearance < 30 ml/ min (see section 4.2).
Non utilizzare la trabectedina in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/ min (vedere paragrafo 4.2).
Neutropenia and thrombocytopenia
Neutropenia e trombocitopenia
Grades 3 or 4 neutropenia and thrombocytopenia associated with trabectedin therapy have been very commonly reported.
Neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4 associate alla terapia con trabectedina sono state riportate molto comunemente.
A full blood cell count including differential and platelet count must be performed at baseline, weekly for the first two cycles and then once between cycles (see section 4.2).
Si deve eseguire un esame emocromocitometrico completo con conta differenziale e piastrinica al basale, una volta alla settimana per i primi due cicli e quindi una volta tra i cicli (vedere paragrafo 4.2).
Patients who develop fever should promptly seek medical attention.
I pazienti che sviluppano febbre devono prontamente richiamare l' attenzione del medico.
If this occurs, active supportive therapy should be started immediately.
In tal caso, una terapia attiva di supporto deve essere iniziata immediatamente.
Nausea and vomiting
Nausea e vomito
Anti-emetic prophylaxis with dexamethasone must be administered to all patients (see section 4.2).
4 Si deve somministrare a tutti i pazienti una profilassi anti-emetica con desametasone (vedere paragrafo 4.2).
Rhabdomyolysis and severe CPK elevations (> 10 x ULN)
Rabdomiolisi e aumenti notevoli della CPK (> 10 x ULN)
Trabectedin must not be used in patients with CPK > 2.5 ULN (see section 4.2).
Non utilizzare la trabectedina in pazienti con CPK > 2,5 ULN (vedere paragrafo 4.2).
Rhabdomyolysis has been uncommonly reported, usually in association with myelotoxicity, severe liver function test abnormalities and/ or renal failure.
La rabdomiolisi è stata riportata non comunemente, generalmente in associazione con mielotossicità, gravi anomalie dei test di funzionalità epatica e/ o insufficienza renale.
If rhabdomyolysis occurs, supportive measures such as
Pertanto, la CPK deve essere strettamente monitorata ogni qual volta un paziente manifesti eventuali sintomi di tali tossicità.
4 parenteral hydration, urine alkalinisation and dialysis should be promptly established, as indicated.
In caso di rabdomiolisi, si devono stabilire prontamente misure di supporto quali idratazione parenterale, alcalinizzazione delle urine e dialisi, come indicato.
Treatment with Yondelis should be discontinued until the patient fully recovers.
Sospendere il trattamento con Yondelis fino al completo recupero del paziente.
Caution should be taken if medicinal products associated with rhabdomyolysis (e. g. statins), are administered concomitantly with trabectedin, since the risk of rhabdomyolysis may be increased
Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a rabdomiolisi (ad es. statine), vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di rabdomiolisi potrebbe aumentare.
Liver Function Test (LFT) abnormalities
Anomalie dei test di funzionalità epatica (LFT, Liver Function Test)
Reversible acute increases in aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) have been reported in most patients.
In numerosi pazienti sono stati riportati incrementi acuti reversibili di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT).
Yondelis must not be used in patients with elevated bilirubin.
Yondelis non deve essere utilizzato nei pazienti con elevati livelli di bilirubina.
Patients with increases in AST, ALT and alkaline phosphatase between cycles may necessitate dose reduction (see section 4.2).
Per i pazienti con incrementi di AST, ALT e fosfatasi alcalina tra un ciclo e l' altro potrebbe essere necessario ridurre la dose (vedere paragrafo 4.2).
Injection site reactions
Reazioni in sede di iniezione
The use of central venous access is strongly recommended (see section 4.2).
Si raccomanda fortemente l' uso di un accesso venoso centrale (vedere paragrafo 4.2).
Patients may develop a potentially severe injection site reaction when trabectedin is administered through a peripheral venous line.
I pazienti potrebbero sviluppare una reazione potenzialmente grave nel sito di iniezione se la trabectedina viene somministrata attraverso una linea venosa periferica.
Others
Altre
Co-administration of Yondelis with potent inhibitors of the enzyme CYP3A4 should be avoided (see section 4.5).
Evitare la co-somministrazione di Yondelis con potenti inibitori dell' enzima CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
If this is not possible, close monitoring of toxicities are required and dose reductions of trabectedin should be considered.
Qualora non fosse possibile, è necessario uno stretto monitoraggio delle tossicità e devono essere prese in considerazione riduzioni delle dosi di trabectedina.
Caution should be taken if medicinal products associated with hepatotoxicity are administered concomitantly with trabectedin, since the risk of hepatotoxicity may be increased.
Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a epatotossicità vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di epatotossicità potrebbe aumentare.
Concomitant use of trabectedin with phenytoin may reduce phenytoin absorption leading to an exacerbation of convulsions.
L' uso concomitante della trabectedina con la fenitoina potrebbe ridurre l' assorbimento della fenitoina stessa, portando a una esacerbazione delle convulsioni.
Combination of trabectedin with phenytoin or live attenuated vaccines is not recommended and with yellow fever vaccine is specifically contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).
Non si raccomanda la combinazione della trabectedina con la fenitoina o con i vaccini vivi attenuati, mentre è specificamente controindicata la combinazione con il vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
The concomitant use of trabectedin with alcohol must be avoided (see section 4.5).
L’ uso concomitante della trabectedina con l' alcol deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Men in fertile age and women of childbearing potential must use effective contraception during treatment and 3 months thereafter for women and immediately inform the treating physician if a pregnancy occurs, and 5 months after treatment for men (see section 4.6).
Gli uomini e le donne in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento; le donne devono prolungare tali procedure nei 3 mesi successivi al trattamento e devono informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un' eventuale inizio di gravidanza, gli uomini devono prolungare tali procedure nei 5 mesi successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.6).
This medicine contains potassium, less than 1 mmol (39 mg) per vial, i. e. essentially “ potassium-free”.
Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per flaconcino; in pratica è essenzialmente "privo di potassio".
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
5 4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione
Effects of other substances on trabectedin
Effetti di altre sostanze sulla trabectedina
In vivo interaction studies have not been performed.
Non sono stati effettuati studi di interazione in vivo.
Since trabectedin is metabolised mainly by CYP3A4, co-administration of substances that inhibit this isoenzyme e. g. ketoconazole, fluconazole ritonavir or clarithromycin could decrease metabolism and increase trabectedin concentrations.
Poiché la trabectedina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4, la co-somministrazione di sostanze che inibiscono tale isoenzima, quali ketoconazolo, fluconazolo, ritonavir o claritromicina, potrebbe ridurre il metabolismo e aumentare le concentrazioni di trabectedina.
If such combinations are needed, close monitoring of toxicities is required (see section 4.4).
Se tali combinazioni risultano necessarie, si richiede uno stretto monitoraggio delle tossicità (vedere paragrafo 4.4).
Likewise co-administration with potent inducers of this enzyme (e. g. rifampicin, phenorbarbital, Saint John’ s Wort) may decrease the systemic exposure to trabectedin.
Ugualmente la co-somministrazione di potenti induttori di tale enzima (rifampicina, fenorbarbitale, Erba di San Giovanni o Iperico) può ridurre l' esposizione sistemica alla trabectedina.
Alcohol consumption must be avoided during treatment with trabectedin due to the hepatotoxicity of the medicinal product (see section 4.4).
Il consumo di alcol deve essere evitato durante il trattamento con la trabectedina a causa della epatotossicità del prodotto medicinale (vedere paragrafo 4.4).
Preclinical data have demonstrated that trabectedin is a substrate to P-gp.
Dati preclinici hanno dimostrato che la trabectedina è un substrato della P-gp.
Concomitant administration of inhibitors of Pgp, e. g. cyclosporine and verapamil, may alter trabectedin distribution and/ or 5 elimination.
La concomitante somministrazione di inibitori della Pgp, ad es. ciclosporina e verapamil, può alterare la distribuzione e/ o l' eliminazione della trabectedina.
CNS toxicity has not been established.
La rilevanza di questa interazione, come ad esempio la tossicità per il sistema nervoso centrale, non è stata stabilita.
Caution should be taken in such situations.
In tali situazioni si deve procedere con cautela.
No sufficient clinical data on exposed pregnancies are available.
Non sono disponibili dati clinici sufficienti sulla somministrazione in corso di gravidanza.
However, based on its known mechanism of action, trabectedin may cause serious birth defects when administered during pregnancy.
Tuttavia, in base al suo meccanismo di azione noto, la trabectedina potrebbe provocare gravi difetti congeniti se somministrata durante la gravidanza.
Trabectedin should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Trabectedina non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
If it is used during pregnancy, the patient must be informed of the potential risk to the foetus (see section 5.3) and be monitored carefully.
Qualora venisse utilizzata durante la gravidanza, la paziente dovrà essere informata del rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 5.3) e quindi monitorata con attenzione.
If trabectedin is used at the end of pregnancy, potential adverse reactions should be monitored carefully in the newborns.
Se la trabectedina viene utilizzata al termine della gravidanza, si devono monitorare attentamente le potenziali reazioni avverse nei nascituri.
Men in fertile age and women of childbearing potential must use effective contraception during treatment and 3 months thereafter for women and immediately inform the treating physician if a pregnancy occurs (see section 5.3) and 5 months after treatment for men (see section 4.4).
Gli uomini e le donne in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento; le donne devono prolungare tali procedure nei 3 mesi successivi al trattamento e devono informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un' eventuale inizio di gravidanza (vedere paragrafo 5.3), gli uomini devono prolungare tali procedure nei 5 mesi successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Trabectedin can have genotoxic effects.
La trabectedina può avere effetti genotossici.
Advice on conservation of sperm should be sought prior to treatment because of the possibility of irreversible infertility due to therapy with Yondelis.
Valutare l' eventuale conservazione dello sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Yondelis.
If pregnancy occurs during treatment the possibility of genetic counselling should be considered.
In caso di gravidanza durante il trattamento, considerare la possibilità di una consulenza genetica.
Genetic counselling is also recommended for patients wishing to have children after therapy.
Una consulenza genetica viene anche raccomandata per tutti i pazienti che desiderano avere un bambino dopo la terapia.
It is not known whether trabectedin is excreted in human milk.
Non è noto se la trabectedina venga escreta nel latte umano.
The excretion of trabectedin in milk has not been studied in animals.
L' escrezione della trabectedina nel latte non è stata studiata negli animali.
Breast-feeding is contraindicated during treatment and 3 months thereafter (see section 4.3).
L' allattamento al seno è controindicato durante il trattamento e nei 3 mesi successivi (vedere paragrafo 4.3).
No studies on the effects of the ability to drive and to use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare e di adoperare macchinari.
However, fatigue and/ or asthenia have been reported in patients receiving trabectedin.
Tuttavia sono stati riportati affaticamento e/ o astenia nei pazienti che ricevevano trabectedina.
Patients who experience any of these events during therapy must not drive or operate machines.
I pazienti che avvertono uno qualsiasi di questi effetti durante la terapia non devono guidare o adoperare macchinari.
Unless otherwise specified, the following safety profile of Yondelis is based on the evaluation in clinical trials of 569 patients treated up to April 2007 with the recommended treatment regime in several cancer types including soft tissue sarcoma, breast cancer, osteosarcoma, ovarian cancer, GIST, melanoma and renal carcinoma.
Se non altrimenti specificato, il seguente profilo di sicurezza di Yondelis si basa sulla valutazione nelle sperimentazioni cliniche eseguite su 569 pazienti trattati fino al mese di aprile 2007 con il regime di trattamento raccomandato in numerosi tipi di cancro inclusi il sarcoma dei tessuti molli, il carcinoma mammario, l' osteosarcoma, il cancro ovarico, i tumori stromali gastrointestinali (GIST), il melanoma e il carcinoma renale.
Approximately 91% of patients can be expected to have adverse reactions of any grade.
Si valuta che circa il 91% dei pazienti presenterà reazioni avverse di qualunque grado.
Around 40% of patients are expected to have adverse reactions of grade 3 or 4 severity.
Circa il 40% dei pazienti si prevede presentino reazioni avverse di grado 3 o 4 di gravità.
The most common adverse reactions of any severity grade were nausea, fatigue, vomiting, anorexia, neutropenia, and increases in AST/ ALT.
Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado di gravità sono state nausea, affaticamento, vomito, anoressia, neutropenia e aumento delle transaminasi (AST/ ALT).
Fatal adverse reactions have occurred in 1.9% of patients.
Reazioni avverse fatali si sono verificate nell' 1,9% dei pazienti.
They were often the result of a combination of events including pancytopenia, febrile neutropenia, some of them with sepsis, hepatic involvement, renal failure and rhabdomyolysis.
Sono spesso state il risultato di una combinazione di eventi inclusi pancitopenia, neutropenia febbrile, alcune di loro con sepsi, coinvolgimento epatico, insufficienza renale e rabdomiolisi.
The frequencies of the adverse reactions reported below are classified as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) and uncommon (≥ 1/ 1000 to < 1/ 100).
Le frequenze delle reazioni avverse riportate qui di seguito vengono classificate come molto comuni (≥ 1/ 10), comuni (da ≥ 1/ 100 a < 1/ 10) e non comuni (da ≥ 1/ 1000 a < 1/ 100).
6 The table below displays the adverse reactions reported in ≥ 1% of patients according to the standard MedDRA system organ class.
La tabella qui di seguito visualizza le reazioni avverse riportate in ≥ 1% dei pazienti in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA standard.
Both adverse events and laboratory values have been used to provide frequencies.
Per fornire le frequenze sono stati utilizzati sia gli eventi avversi sia i valori degli esami di laboratorio.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
All' interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
7 System Organ Class Investigations
7 Classificazione per Reazioni avverse riportate in ≥ 1% dei pazienti negli studi clinici al regime raccomandato [1,5 mg/ m2, infusione per 24 ore ogni 3 settimane (24-h q3wk)] sistemi e organi Esami diagnostici
Adverse reactions reported in ≥ 1% of patients in clinical trials at the recommended regime [1.5 mg/ m2, 24 hour infusion every 3 weeks (24-h q3wk)] Very Common Blood creatine phosphokinase increased, Blood creatinine increased, Blood albumin decreased Common Weight decreased
Molto comune Aumento della creatina fosfochinasi ematica, aumento della creatininemia, diminuzione dell' albuminemia Comune Diminuzione del peso
Very Common Neutropenia, Thrombocytopenia, Anaemia, Leukopenia Common Febrile neutropenia
Molto comune Neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia Comune Neutropenia febbrile
Very Common Headache Common Peripheral sensory neuropathy, Dysgeusia, Dizziness, Paraesthesia
Molto comune Cefalea Comune Neuropatia sensoriale periferica, disgeusia, capogiri, parestesia
Common Dyspnoea, Cough
Comune Dispnea, tosse
Very Common Vomiting, Nausea, Constipation Common Diarrhoea, Stomatitis, Abdominal pain, Dyspepsia, Upper abdominal pain
Molto comune Vomito, nausea, stipsi Comune Diarrea, stomatite, dolore addominale, dispepsia, dolore addominale superiore
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders
Patologie della cute Comune e del tessuto sottocutaneo
Common Alopecia
Alopecia
Common Myalgia, Arthralgia, Back pain
Comune Mialgia, artralgia, dolore alla schiena
Metabolism and
Molto comune
Very Common
Comune Infezione
Nutrition DisordersAnorexia Common Dehydration, Decreased appetite, Hypokalaemia Infections and Infestations Vascular Disorders
Patologie vascolari Comune Ipotensione, arrossamento Patologie sistemiche e
Common Infection Common Hypotension, Flushing
Molto comune Affaticamento, astenia
General Disorders Very Common and Administration Fatigue, Asthenia Site Conditions
condizioni relative Comune alla sede di somministrazione
Common Pyrexia, Oedema, Oedema peripheral, Injection site reaction
Piressia, edema, edema periferico, reazione in sede di iniezione
Very Common Hyperbilirubinemia, Alanine aminotransferase increased, Aspartate aminotransferase increased, Blood alkaline phosphatase increased, Gamma-glutamyltransferase increased
Molto comune Iperbilirubinemia, aumento dell' alanina aminotransferasi, aumento dell' aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della gamma- glutamiltransferasi
Common Insomnia
Comune Insonnia
8 Most frequent adverse reactions
8 Reazioni avverse più frequenti
Blood and Lymphatic system disorders
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia occurred in 77% of patients.
Si è manifestata neutropenia nel 77% dei pazienti.
Grade 3 and 4 neutropenia occurred in 26% and 24% of patients respectively).
Una neutropenia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente nel 26% e 24% dei pazienti.
The analysis per cycle showed that neutropenia of grade 3 and 4 occurred in approximately 19% and 8% of cycles respectively Febrile neutropenia occurred in 2% of patients and in < 1% of cycles.
Una neutropenia febbrile si è verificata nel 2% dei pazienti e in < 1% dei cicli.
Neutropenia followed a predictable pattern of rapid onset and reversibility, and was rarely associated with fever or infection.
La neutropenia ha seguito un modello prevedibile di rapida insorgenza e reversibilità ed è stata raramente associata a febbre o infezione.
Grade 3 and 4 thrombocytopenia occurred in 11% and 2% of patients respectively.
Una trombocitopenia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente nel 11% e nel 2% dei pazienti.
The analysis per cycle showed that thrombocytopenia of grade 3 and 4 occurred in approximately 3% and < 1% of cycles respectively.
L' analisi per ciclo ha dimostrato che si è verificata una trombocitopenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 3% e < 1% dei cicli.
Bleeding events associated to thrombocytopenia occurred in < 1% of patients.
Episodi di sanguinamento associati alla trombocitopenia si sono verificati in < 1% dei pazienti.
Anaemia occurred in 93% of patients although 46% of patients were anaemic at baseline.
Anemia si è verificata nel 93% dei pazienti anche se il 46% dei pazienti era già anemico al basale.
Grade 3 and 4 anaemia occurred in 10% and 3% of patients respectively.
Una anemia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente nel 10% e nel 3% dei pazienti.
The analysis per cycle showed that anaemia of grade 3 and 4 occurred in approximately 3% and 1% of cycles respectively.
L' analisi per ciclo ha dimostrato che un' anemia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente in circa il 3% e l' 1% dei cicli.
AST/ ALT increases:
Patologie epatobiliari Aumento di AST/ ALT:
Transient grade 3 increases of aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) were observed in 38% and 44% of the patients and grade 4 elevations in 3% and 7% of the patients, respectively.
Aumenti transitori di grado 3 di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) sono stati osservati nel 38% e 44% dei pazienti mentre innalzamenti di grado 4 rispettivamente nel 3% e 7% dei pazienti.
The median time to reach the peak values was 5 days for both AST and ALT.
Il tempo mediano per raggiungere i valori di picco è stato di 5 giorni sia per AST sia per ALT.
Most of the values had decreased to grade 1 or resolved by day 14-15 (see section 4.4).
La maggior parte dei valori è diminuita al grado 1 o si è risolta al giorno 14-15 (vedere paragrafo 4.4).
Grade 3 elevations of AST and ALT occurred in 12% and 20% of cycles respectively.
L' innalzamento di grado 3 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nell' 12% e 20% dei cicli.
Grade 4 elevations of AST and ALT occurred in 1% and 2% of cycles respectively.
L' innalzamento di grado 4 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nell' 1% e 2% dei cicli.
Most transaminase elevations improved to grade 1 or to pre-retreatment levels within 15 days, and less than 2% of cycles had recovering times longer than 25 days.
La maggior parte degli innalzamenti delle transaminasi è migliorata al grado 1 o ai livelli pre-ritrattamento entro 15 giorni e meno del 2% dei cicli ha presentato tempi di recupero superiori a 25 giorni.
ALT and AST increases did not follow a cumulative pattern but showed a tendency towards less severe elevations over time.
Gli aumenti di ALT e AST non hanno seguito un modello cumulativo ma hanno mostrato una tendenza verso innalzamenti meno gravi nel tempo.
Hyperbilirubinemia:
Iperbilirubinemia:
Grades 1 to 2 bilirubin increases were observed in 23% of the patients.
Aumenti della bilirubina dal grado 1 al 2 sono stati osservati nel 23% dei pazienti.
Grade 3 hyperbilirubinemia occurred in 1% of patients.
Si è manifestata iperbilirubinemia di grado 3 nell' 1% dei pazienti.
Bilirubin peaks approximately a week after onset and resolves approximately two weeks after onset.
La bilirubina ha raggiunto il picco circa una settimana dopo l' insorgenza e si è risolta circa due settimane dopo questa.
Clinical manifestations of severe hepatic injury were uncommon with a lower than 1% incidence of individual signs and symptoms including jaundice, hepatomegaly or liver pain.
Manifestazioni cliniche di gravi lesioni epatiche sono state non comuni, con un' incidenza inferiore all' 1% di segni e sintomi individuali tra cui itterizia, epatomegalia o dolore al fegato.
Mortality in the presence of hepatic injury occurred in less than 1% of patients.
Mortalità in presenza di lesioni epatiche si è verificata in meno dell' 1% dei pazienti.
Nausea, vomiting, diarrhoea and constipation:
Nausea, vomito, diarrea e costipazione:
Nausea and vomiting were reported in 63 and 38.5% of patients respectively.
Nausea e vomito sono stati riportati rispettivamente nel 63 e 38,5% dei pazienti.
Grade 3-4 nausea and vomiting were reported in 6% and 6.5% of patients, respectively.
Nausea e vomito di grado 3-4 sono stati riportati rispettivamente nel 6 e 6,5% dei pazienti.
Grade 3-4 diarrhoea and constipation were reported in less than 1% of patients.
Diarrea di grado 3-4 e costipazione sono stati riportate in meno dell' 1% dei pazienti.
Grade 3-4 mucositis was reported in less than 1% of the patients.
Mucosite di grado 3-4 è stata riportata in meno dell' 1% dei pazienti.
Fatigue/ Asthenia:
Affaticamento/ Astenia:
Grade 3-4 fatigue/ asthenia occurred in 9 and 1% of patients respectively.
Affaticamento/ Astenia di grado 3-4 si sono verificati rispettivamente nel 9 e 1% dei pazienti.
Anorexia:
Anoressia:
Grade 3-4 anorexia occurred in less than 1% of the patients.
Anoressia di grado 3-4 si è verificata in meno dell' 1% dei pazienti.
CPK elevations and rhabdomyolysis:
9 Innalzamenti della CPK e rabdomiolisi:
CPK elevations of any grade were observed in 26% of patients.
Innalzamenti della CPK di qualsiasi grado sono stati osservati nel 26% dei pazienti.
Grade 3 or 4 increases of CPK were observed in 4% of patients.
Aumenti della CPK di grado 3 e 4 sono stati osservati nel 4% dei pazienti.
CPK increases in association with rhabdomyolysis were reported in less than 1% of patients.
Aumenti della CPK in associazione con rabdomiolisi sono stati riportati in meno dell' 1% dei pazienti.
9 Dyspnoea:
Dispnea:
Grade 3-4 dyspnoea reported as trabectedin related occurred in 2% of the patients.
Dispnea di grado 3-4 riportata come collegata alla trabectedina si è verificata nell' 2% dei pazienti.
Alopecia:
Alopecia:
Alopecia was reported in approximately 3% of all patients, of which the majority was grade 1 alopecia.
Alopecia è stata riportata in circa il 3% di tutti i pazienti e di questi la maggioranza è stata un' alopecia di grado 1.
There is limited data on the effects of trabectedin overdose.
Esistono dati limitati sugli effetti del sovradosaggio della trabectedina.
The major anticipated toxicities are gastrointestinal, bone marrow suppression and hepatic toxicity.
Le principali tossicità precoci sono quella a carico dell' apparato gastrointestinale, la soppressione del midollo osseo e la tossicità epatica.
There is no specific antidote for trabectedin currently available.
Attualmente non esiste un antidoto specifico disponibile per la trabectedina.
In the event of an overdose, patients should be closely monitored and symptomatic supportive care measures instituted as required.
In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati e deve essere istituita una terapia sintomatica di supporto in caso di necessità.
Antineoplastic agent, ATC code:
Agente antineoplastico, codice ATC:
Trabectedin binds to the minor groove of DNA, bending the helix to the major groove.
La trabectedina si lega al solco minore del DNA, piegando l' elica verso il solco maggiore.
This binding to DNA triggers a cascade of events affecting several transcription factors, DNA binding proteins, and DNA repair pathways, resulting in perturbation of the cell cycle.
Questo legame al DNA innesca una cascata di eventi che influenzano numerosi fattori di trascrizione, proteine che si legano al DNA e meccanismi di riparazione del DNA, che portano alla perturbazione del ciclo della cellula.
Trabectedin has been shown to exert antiproliferative in vitro and in vivo activity against a range of human tumour cell lines and experimental tumours, including malignancies such as sarcoma, breast, non-small cell lung, ovarian and melanoma.
La trabectedina ha mostrato attività antiproliferativa in vitro e in vivo contro una serie di linee cellulari tumorali umane e di tumori sperimentali, inclusi tumori maligni quali sarcoma, carcinoma mammario, polmonare a cellule non piccole, ovarico e melanoma.
The efficacy and safety of trabectedin is based in a randomised trial in patients with locally advanced or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma, whose disease had progressed or relapsed after treatment with at least anthracyclines and ifosfamide.
L' efficacia e la sicurezza della trabectedina si basano su uno studio randomizzato in pazienti con liposarcoma o leiomiosarcoma localmente avanzato o metastatico, la cui patologia è progredita o recidivata dopo trattamento con almeno antracicline e ifosfamide.
In this trial trabectedin was administered either at 1.5 mg/ m2 as a 24-hour intravenous infusion every 3 weeks or at 0.58 mg/ m2 weekly as a 3-hour intravenous infusion for 3-weeks of a 4-week cycle.
In questa sperimentazione la trabectedina è stata somministrata a 1,5 mg/ m2 in infusione endovenosa di 24 ore ogni 3 settimane o a 0,58 mg/ m2 una volta alla settimana in infusione endovenosa di 3 ore per 3 settimane di un ciclo di 4 settimane.
The protocol specified final time to progression (TTP) analysis showed a 26.6% reduction in the relative risk of progression for patients treated in the 24-h q3wk group (Hazard Ratio = 0.734 CI 0.554-0.974).
L' analisi del tempo alla progressione (TTP, Time To Progression) finale specificato del protocollo ha mostrato una riduzione del 26,6% nel rischio relativo di progressione per i pazienti trattati nel gruppo 24-h q3wk (Rapporto di rischio = 0,734 CI 0,554-0,974).
Median TTP values were 3.7 months (CI:
I valori mediani di TTP erano di 3,7 mesi (CI:
2.1-5.4 m) in the 24-h q3wk group and 2.3 months (CI:
2,1-5,4 m) nel gruppo 24-h q3wk e 2,3 mesi (CI:
2.0-3.5 m) in the 3-h qwk group (p=0.0302).
2,0-3,5 m) nel gruppo 3-h qwk (p=0,0302).
No significant differences were detected in overall survival (OS).
Non sono state rilevate differenze significative nel tasso di sopravvivenza generale (OS, Overall Survival).
Median OS with the 24-h q3wk regime was 13.9 months (CI:
L' OS mediano con il regime 24-h q3wk è stato di 13,9 mesi (CI:
12.5-18.6) and 60.2% of patients were alive at 1 year (CI:
12,5-18,6) e il 60,2% dei pazienti era vivo a 1 anno (CI:
Additional efficacy data are available from 3 single-arm Phase II trials with similar populations treated with the same regime.
Ulteriori dati sull' efficacia sono disponibili da 3 studi di fase II a braccio singolo con popolazioni simili trattate con il medesimo regime.
These trials evaluated a total of 100 patients with lipo and leiomyosarcoma and 83 patients with other types of sarcoma.
Questi studi hanno valutato un totale di 100 pazienti con lipo e leiomiosarcoma e 83 pazienti con altri tipi di sarcoma.
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
Questo medicinale è stato autorizzato in “ Circostanze eccezionali”.
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Ciò indica che a causa della rarità della patologia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
10 L’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
10 Systemic exposure after administration as a 24 hour constant rate intravenous infusion is dose proportional at doses up to and including 1.8 mg/ m2.
L' esposizione sistemica dopo somministrazione sotto forma di infusione endovenosa a velocità costante nell’ arco di 24 ore è proporzionale alla dose, a dosi fino a 1,8 mg/ m2 inclusa.
Trabectedin pharmacokinetic profile is consistent with a multiple-compartment disposition model.
Il profilo farmacocinetico della trabectedina è coerente con un modello con disposizione a compartimenti multipli.
Following intravenous administration, trabectedin demonstrates a high apparent volume of distribution, consistent with extensive tissue and plasma protein binding (94 to 98% of trabectedin in plasma is protein bound).
A seguito della somministrazione endovenosa, la trabectedina dimostra un volume di distribuzione apparentemente alto, consistente con un esteso legame alle proteine tissutali e plasmatiche (il 94 - 98% della trabectedina nel plasma è legato alle proteine).
The distribution volume at steady state of trabectedin in human subjects exceeds 5000 l.
Il volume di distribuzione allo steady state della trabectedina nei soggetti umani supera i 5000 l.
Cytochrome P450 3A4 is the major cytochrome P450 isozyme responsible for the oxidative metabolism of trabectedin at clinically relevant concentrations.
Il citocromo P450 3A4 è il principale isoenzima del citocromo P450 responsabile del metabolismo ossidativo della trabectedina a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Other P450 enzymes may contribute to metabolism.
Altri enzimi P450 possono contribuire al metabolismo.
Trabectedin does not induce or inhibit major cytochrome P450 enzymes.
La trabectedina non induce o inibisce i principali enzimi del citocromo P450.
Renal elimination of unchanged trabectedin in humans is low (less than 1%).
L' eliminazione renale di trabectedina non modificata nell' uomo è bassa (meno dell' 1%).
The terminal half-life is long (population value of the terminal elimination phase:
L' emivita terminale è lunga (valore della popolazione della fase di eliminazione terminale:
After a dose of radiolabelled trabectedin administered to cancer patients, faecal mean (SD) recovery of total radioactivity is 58% (17%), and urinary mean (SD) recovery is 5.8% (1.73%).
Dopo una dose di trabectedina radiomarcata somministrata a pazienti con cancro, il recupero medio (DS) della radioattività totale fecale è del 58% (17%), mentre il recupero medio (DS) urinario è del 5,8% (1,73%).
Based on the population estimate for plasma clearance of trabectedin (31.5 l/ h) and blood/ plasma ratio (0.89), the clearance of trabectedin in whole blood is approximately 35 l/ h.
In base alla stima della popolazione per la clearance plasmatica della trabectedina (31,5 l/ h) e il rapporto sangue/ plasma (0,89), la clearance della trabectedina nel sangue intero è di circa 35 l/ h.
This value is approximately one-half the rate of human hepatic blood flow.
Questo valore rappresenta circa una metà dell' indice del flusso ematico epatico umano.
Thus the trabectedin extraction ratio can be considered moderate.
Pertanto il rapporto di estrazione della trabectedina può essere considerato moderato.
The inter-patient variability of the population estimate for plasma clearance of trabectedin was 51% and intra-patient variability was 28%.
La variabilità inter- paziente della stima della popolazione per la clearance plasmatica della trabectedina è stata del 51% e la variabilità intra-paziente del 28%.
A population pharmacokinetic analysis indicated that the plasma clearance of trabectedin is not influenced by age (range 19-83 years), or gender.
L' analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che la clearance plasmatica della trabectedina non è influenzata dall' età (intervallo 19-83 anni) o dal sesso.
The effects of race and ethnicity on trabectedin pharmacokinetics have not been studied.
Gli effetti della razza e dell' etnia sulla farmacocinetica della trabectedina non sono stati studiati.
Impaired renal function
Funzione renale alterata
There is no relevant influence of renal function measured by creatinine clearance on trabectedin pharmacokinetics within the range of values (≥ 34.4 ml/ min) present in the patients included in the clinical studies.
Non è presente un' influenza rilevante della funzione renale misurata dalla clearance della creatinina sulle farmacocinetiche della trabectedina all' interno del range di valori (≥ 34.4 ml/ min) presente nei pazienti inclusi negli studi clinici.
No data are available in patients with a creatinine clearance of less than 34.4 ml/ min.
Non sono presenti dati disponibili nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 34,4 ml/ min.
The low recovery (< 9% in all studied patients) of total radioactivity in the urine after a single dose of 14 C-labelled trabectedin indicates that renal impairment has little influence on the elimination of trabectedin or its metabolites.
Il basso recupero (< 9% in tutti i pazienti studiati) della radioattività totale nelle urine dopo una singola dose di trabectedina marcata 14C indica che la compromissione renale ha scarsa influenza sull' eliminazione della trabectedina o dei suoi metaboliti.
Impaired hepatic function
Funzione epatica alterata
Although the population analysis showed no relationship between the serum liver enzymes concentrations and the plasma clearance of trabectedin, systemic exposure to trabectedin may be increased in patients with hepatic impairment; therefore close monitoring of toxicity is warranted.
Sebbene l' analisi della popolazione non abbia dimostrato alcuna relazione tra le concentrazioni di enzimi epatici nel siero e la clearance plasmatica della trabectedina, l' esposizione sistemica alla trabectedina potrebbe essere aumentata nei pazienti con alterazioni epatiche; pertanto bisogna assicurare uno stretto monitoraggio della tossicità.
Preclinical data indicate that trabectedin has limited effect on the cardiovascular, respiratory and central nervous system at exposures below the therapeutic clinical range, in terms of AUC.
11 I dati preclinici indicano che la trabectedina presenta un effetto limitato sul sistema cardiovascolare, respiratorio e nervoso centrale a esposizioni al di sotto del range clinico terapeutico, in termini di AUC.
The effects of trabectedin on cardiovascular and respiratory function have been investigated in vivo (anesthetised Cynomolgus monkeys).
Gli effetti della trabectedina sulla funzione cardiovascolare e respiratoria sono stati studiati in vivo (su macachi Cynomolgus anestetizzati).
A 1 hour infusion schedule was selected to attain maximum plasma levels (Cmax values) in the range of those observed in the clinic.
È stato selezionato un programma di infusione di 1 ora per raggiungere i livelli plasmatici massimi (valori Cmax) nel range di quelli osservati nella clinica.
The plasma trabectedin levels attained were 10.6 ± 5.4 (Cmax), higher than those reached in patients after infusion of 1500 μ g/ m2 for 24 (Cmax of 1.8 ± 1.1 ng/ ml) and similar to those reached after administration of the same dose by 3 hour infusion (Cmax of 10.8 ± 3.7 ng/ ml).
I livelli di trabectedina plasmatica ottenuti sono stati di 10,6 ± 5,4 (Cmax), maggiori di quelli raggiunti nei pazienti dopo infusione di 1500 μ g/ m2 per 24 ore (Cmax di 1,8 ± 1,1 ng/ ml) e simili a quelli raggiunti dopo somministrazione della stessa dose con infusione di 3 ore (Cmax di 10,8 ± 3,7 ng/ ml).
11 Myelosupression and hepatoxicity were identified as the primary toxicity for trabectedin.
Mielosoppressione ed epatotossicità sono state identificate come la fonte primaria di tossicità per la trabectedina.
Findings observed included haematopoietic toxicity (severe leukopenia, anaemia, and lymphoid and bone marrow depletion) as well as increases in liver function tests, hepatocellular degeneration, intestinal epithelial necrosis, and severe local reactions at the injection site.
I riscontri osservati hanno incluso una tossicità ematopoietica (grave leucopenia, anemia e deplezione linfoide e del midollo osseo) come pure aumento dei test di funzionalità epatica, degenerazione epatocellulare, necrosi epiteliale intestinale e gravi reazioni locali nel sito di iniezione.
Renal toxicological findings were detected in multi-cycle toxicity studies conducted in monkeys.
I riscontri tossicologici renali sono stati rilevati in studi di tossicità multi-ciclo condotti nelle scimmie.
These findings were secondary to severe local reaction at the administration site, and therefore uncertainly attributable to trabectedin; however, caution must be guaranteed in the interpretation of these renal findings, and treatment-related toxicity cannot be excluded.
Questi riscontri sono stati secondari a una grave reazione locale nel sito di somministrazione e pertanto attribuibili in maniera incerta alla trabectedina; tuttavia, si deve prestare particolare attenzione nell' interpretazione di questi riscontri renali e non può essere esclusa una tossicità collegata al trattamento.
Trabectedin is genotoxic both in vitro and in vivo.
La trabectedina risulta genotossica sia in vitro sia in vivo.
Long-term carcinogenicity studies have not been performed.
Non sono stati effettuati studi sulla carcinogenicità a lungo termine.
Fertility studies with trabectedin were not performed but limited histopathological changes were observed in the gonads in the repeat dose toxicity studies.
Non sono stati eseguiti studi sulla fertilità con la trabectedina, ma modifiche istopatologiche limitate sono state osservate nelle gonadi negli studi sulla tossicità a dose ripetuta.
Considering the nature of the compound (cytotoxic and mutagenic), it is likely to affect the reproductive capacity.
Considerando la natura del composto (citotossico e mutagenico), è probabile un’ influenza sulla capacità riproduttiva.
Sucrose.
Saccarosio.
Potassium dihydrogen phosphate.
Potassio diidrogeno fosfato.
Phosphoric acid (for pH-adjustment).
Acido fosforico (per l’ aggiustamento del pH).
Potassium hydroxide (for pH-adjustment).
Potassio idrossido (per l’ aggiustamento del pH).