qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In the studies of patients with BH4 deficiency, patients showed an improvement in blood phenylalanine levels and other markers of the disease when they were taking sapropterin dihydrochloride.
Negli studi sui pazienti con carenza di BH4, i pazienti mostravano un miglioramento dei livelli di fenilalanina nel sangue e di altri indicatori della malattia quando assumevano sapropterina dicloridrato.
What is the risk associated with Kuvan?
Qual è il rischio associato a Kuvan?
The most common side effects with Kuvan (seen in more than 1 patient in 10) are headache and rhinorrhoea (runny nose).
Gli effetti indesiderati più comuni di Kuvan (rilevati in più di 1 paziente su 10) sono mal di testa e rinorrea (naso che cola).
For the full list of all side effects reported with Kuvan, see the Package Leaflet.
Per l' elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Kuvan, si rimanda al foglio illustrativo.
Kuvan should not be used in patients who may be hypersensitive (allergic) to sapropterin hydrochloride or any of the other ingredients.
Kuvan non deve essere usato in persone che potrebbero essere ipersensibili (allergiche) alla sapropterina dicloridrato o ad una qualsiasi delle altre sostanze.
Why has Kuvan been approved?
Perché è stato approvato Kuvan?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Kuvan’ s benefits are greater than its risks for the treatment of HPA in adult and paediatric patients with PKU and with BH4 deficiency, who have been shown to be responsive to such treatment.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha stabilito che i benefici di Kuvan sono superiori ai suoi rischi per il trattamento dell' HPA nei pazienti adulti e pediatrici con PKU e con carenza di
2/ 3 Other information about Kuvan:
2/ 3 BH4, che si sono dimostrati responsivi a questa terapia.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Kuvan to Merck KGaA on 2 December 2008.
Il 2 dicembre 2008 la Commissione europea ha rilasciato alla Merck KGaA un' autorizzazione all' immissione in commercio per Kuvan, valida in tutta l' Unione europea.
The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Kuvan is available here.
Per la sintesi del parere del comitato per i medicinali orfani su Kuvan, cliccare qui.
The full EPAR for Kuvan can be found here.
Per la versione completa dell' EPAR di Kuvan, cliccare qui.
Pharmaceutical Form Soluble tablet Soluble tablet Soluble tablet
Compressa solubile Compressa solubile Compressa solubile
Packaging bottle (HDPE) bottle (HDPE) bottle (HDPE)
flacone (HDPE) flacone (HDPE) flacone (HDPE)
Package size 30 tablets 120 tablets 240 tablets
30 compresse 120 compresse 240 compresse
Kuvan 100 mg soluble tablets
Kuvan 100 mg compresse solubili
Each soluble tablet contains 100 mg of sapropterin dihydrochloride (equivalent to 77 mg of sapropterin).
Ogni compressa solubile contiene 100 mg di sapropterina dicloridrato (equivalenti a 77 mg di sapropterina).
For a full list of excipients, see section 6.1.
Per l’ elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.
Soluble tablet.
Compressa solubile.
Off-white to light yellow soluble tablet with “ 177 ” imprinted on one face.
Compressa solubile di colore biancastro-giallognolo con “ 177” impresso su un lato.
Kuvan is indicated for the treatment of hyperphenylalaninaemia (HPA) in adult and paediatric patients of 4 years of age and over with phenylketonuria (PKU) who have been shown to be responsive to such treatment (see section 4.2).
Kuvan è indicato per il trattamento dell’ iperfenilalaninemia (HPA) in pazienti adulti e pediatrici al di sopra dei 4 anni di età affetti da fenilchetonuria (PKU) che hanno mostrato una risposta a tale trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Kuvan is also indicated for the treatment of hyperphenylalaninaemia (HPA) in adult and paediatric patients with tetrahydrobiopterin (BH4) deficiency who have been shown to be responsive to such treatment (see section 4.2).
Kuvan è anche indicato per il trattamento dell’ iperfenilalaninemia (HPA) in pazienti adulti e pediatrici con carenza di tetraidrobiopterina (BH4) che hanno mostrato una risposta al trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Treatment with Kuvan must be initiated and supervised by a physician experienced in the treatment of PKU and BH4 deficiency.
Il trattamento con Kuvan deve iniziare ed essere condotto sotto la supervisione di un medico che abbia esperienza nel trattamento della PKU e della carenza di BH4.
Kuvan should be administered with a meal as a single daily dose, at the same time each day, preferably in the morning.
Kuvan deve essere assunto in corrispondenza dei pasti come dose singola giornaliera, sempre alla stessa ora e preferibilmente al mattino.
Active management of dietary phenylalanine and overall protein intake while taking Kuvan is required to ensure adequate control of blood phenylalanine levels and nutritional balance.
Allo scopo di garantire un controllo adeguato dei livelli di fenilalanina nel sangue e del bilanciamento nutrizionale è necessario un controllo attivo della fenilalanina nella dieta alimentare e dell’ assunzione complessiva di proteine durante il trattamento con Kuvan.
As HPA due to either PKU or BH4 deficiency is a chronic condition, once responsiveness is demonstrated, Kuvan is intended for long-term use.
Essendo l’ HPA, causata sia da PKU che da carenza di BH4, una condizione cronica, una volta accertata la risposta alla cura l’ utilizzo di Kuvan è inteso a lungo termine.
However, there are limited data regarding the long-term use of Kuvan.
Tuttavia, i dati relativi all’ utilizzo a lungo termine di Kuvan sono limitati.
Kuvan is provided as 100 mg tablets.
Kuvan è disponibile in forma di compresse da 100 mg.
The calculated daily dose based on body weight should be rounded to the nearest multiple of 100.
La dose giornaliera calcolata sul peso corporeo deve essere arrotondata al multiplo di 100 più vicino.
For instance, a calculated dose of 401 to 450 mg should be rounded down to 400 mg corresponding to 4 tablets.
Ad esempio, una dose calcolata compresa tra 401 mg e 450 mg deve essere arrotondata per difetto a 400 mg e ogni dose somministrata deve perciò corrispondere a 4 compresse.
A calculated dose of 451 mg to 499 mg should be rounded up to 500 mg corresponding to 5 tablets.
Una dose calcolata compresa tra 451 mg e 499 mg deve essere arrotondata per eccesso a 500 mg e ogni dose somministrata deve dunque corrispondere a 5 compresse.
The starting dose of Kuvan in adult and paediatric patients with PKU is 10 mg/ kg body weight once daily.
La dose iniziale di Kuvan in pazienti adulti o pediatrici affetti da PKU è di 10 mg per ogni kg di peso corporeo una volta al giorno.
The dose is adjusted, usually between 5 and 20 mg/ kg/ day, to achieve and maintain adequate blood phenylalanine levels as defined by the physician.
Il dosaggio viene modificato, di norma tra 5 e 20 mg al giorno per ogni kg di
2 BH4 deficiency
2 peso corporeo allo scopo di raggiungere e conservare adeguati livelli di fenilalanina nel sangue definiti dal medico.
The starting dose of Kuvan in adult and paediatric patients with BH4 deficiency is 2 to 5 mg/ kg body weight once daily.
La dose iniziale di Kuvan in pazienti adulti e pediatrici affetti da carenza di BH4 è compresa tra 2 e 5 mg per ogni kg di peso corporeo una volta al giorno.
Doses may be adjusted up to 20 mg/ kg/ day.
Il dosaggio può essere modificato fino a 20 mg al giorno per ogni kg di peso corporeo.
It may be necessary to divide the total daily dose into 2 or 3 administrations, distributed over the day, to optimise the therapeutic effect.
Potrebbe essere necessario suddividere il dosaggio giornaliero complessivo in due o tre somministrazioni distribuite durante la giornata allo scopo di ottimizzare l’ effetto terapeutico.
Determination of Response
Determinazione della risposta al trattamento
It is of primary importance to initiate Kuvan treatment as early as possible to avoid the appearance of non-reversible clinical manifestations of neurological disorders in paediatric patients and cognitive deficits and psychiatric disorders in adults due to sustained elevations of blood phenylalanine.
È di primaria importanza iniziare il trattamento con Kuvan il prima possibile per evitare la comparsa di manifestazioni cliniche irreversibili quali disordini neurologici nei pazienti pediatrici nonché disturbi cognitivi e disordini psichiatrici negli adulti causati dalla crescita costante del livello di fenilalanina nel sangue.
Response to treatment is determined by a decrease in blood phenylalanine following treatment with Kuvan.
La risposta al trattamento è determinata da una diminuzione della fenilalanina nel sangue in seguito al trattamento con Kuvan.
Blood phenylalanine levels should be checked before initiating treatment and after 1 week of treatment with Kuvan at the recommended starting dose.
I livelli di fenilalanina nel sangue devono essere verificati prima di iniziare il trattamento e dopo una settimana di trattamento con Kuvan alla dose iniziale raccomandata.
If an unsatisfactory reduction in blood phenylalanine levels is observed, then the dose of Kuvan can be increased weekly to a maximum of 20 mg/ kg/ day, with continued weekly monitoring of blood phenylalanine levels over a one month period.
Qualora si osservi una riduzione insoddisfacente del livello di fenilalanina nel sangue, la dose di Kuvan può essere aumentata a scadenza settimanale fino a un massimo di 20 mg/ kg/ giorno con un monitoraggio continuo, anch’ esso a scadenza settimanale, dei livelli di fenilalanina nel sangue per un periodo di un mese.
The dietary phenylalanine intake should be maintained at a constant level during this period.
L’ assunzione di fenilalanina attraverso la dieta alimentare deve essere mantenuta ad un livello costante durante questo periodo.
A satisfactory response is defined as a ≥ 30 percent reduction in blood phenylalanine levels or attainment of the therapeutic blood phenylalanine goals defined for an individual patient by the treating physician.
È possibile definire soddisfacente una risposta in caso di una riduzione ≥ 30 per cento del livello di fenilalanina nel sangue oppure in caso di conseguimento degli obiettivi terapeutici definiti per un paziente singolo dal medico curante relativamente al livello di fenilalanina nel sangue.
Patients who fail to achieve this level of response within the described one month test period should be considered non-responsive and should not receive treatment with Kuvan.
I pazienti che non raggiungono questi livelli di risposta entro il periodo di prova di un mese precedentemente illustrato devono essere considerati non reattivi e non devono essere trattati con Kuvan.
Once responsiveness to Kuvan has been established, the dose may be adjusted within the range of 5 to 20 mg/ kg/ day according to response to therapy.
Una volta documentata la risposta al trattamento con Kuvan, la dose può essere adattata entro un limite compreso tra 5 e 20 mg/ kg/ giorno a seconda del grado di risposta alla terapia.
It is recommended that blood phenylalanine and tyrosine levels be tested one or two weeks after each dose adjustment and monitored frequently thereafter.
Si raccomanda di verificare i livelli di fenilalanina e tirosina nel sangue una o due settimane successivamente alla variazione del dosaggio e di continuare anche in seguito un costante monitoraggio.
Patients treated with Kuvan must continue a restricted phenylalanine diet and undergo regular clinical assessment (such as monitoring of blood phenylalanine and tyrosine levels, nutrient intake, and psycho-motor development).
Pazienti trattati con Kuvan devono continuare una dieta alimentare con livelli ridotti di fenilalanina e devono sottoporsi regolarmente a controlli clinici (come misurazione di livelli plasmatici di fenilalanina e tirosina, nutrienti assunti, sviluppo psicomotorio)
The tablets should be administered as a single daily dose with a meal, to increase the absorption, and at the same time each day preferably in the morning.
Le compresse devono essere assunte come dose singola giornaliera in corrispondenza dei pasti, per aumentarne l’ assorbimento, ogni giorno alla stessa ora preferibilmente al mattino.
Patients should be advised not to swallow the desiccant capsule found in the bottle.
I pazienti devono essere avvisati di non inghiottire la capsula di essiccante che si trova nella bottiglia.
The prescribed number of tablets should be placed in a glass or cup of water and stirred until dissolved.
Il numero prescritto di compresse deve essere sciolto in un bicchiere o in una tazza di acqua e agitato fino alla dissoluzione.
It may take a few minutes for the tablets to dissolve.
Possono essere necessari alcuni minuti perché le compresse si sciolgano.
To make the tablets dissolve faster they can be crushed.
Le compresse possono essere schiacciate per dissolverle più velocemente.
Small particles may be visible in the solution and will not affect the effectiveness of the medicinal product.
Possono essere visibili alcune piccole particelle all’ interno della soluzione ma esse non influireanno sull’ efficacia del medicinale.
The solution should be drunk within 15 to 20 minutes.
Il preparato disciolto deve essere assunto per via orale entro 15-20 minuti dalla sua preparazione.
For doses below 100 mg, one tablet should be dissolved in 100 ml of water and the volume of solution corresponding to the prescribed dose administered.
3 Per dosi inferiori a 100 mg, disciogliere una compressa in 100 ml di acqua e somministrare il volume di soluzione corrispondente a quella prescritta.
An accurate measuring device with suitable graduations should be used to ensure administration of the appropriate volume of solution.
Un appropriato dispositivo graduato di misurazione deve essere usato per assicurare la somministrazione dell’ appropriato volume di soluzione.
The prescribed number of tablets should be placed in a glass or cup with 120 to 240 ml of water and stirred until dissolved.
Il numero prescritto di compresse deve essere disciolto in un bicchiere o in una tazza con 120 – 240 ml di acqua e mescolato fino alla dissoluzione.
Paediatric patients
Pazienti pediatrici
The prescribed number of tablets should be placed in a glass or cup with up to 120 ml of water and stirred until dissolved.
Il numero prescritto di compresse deve essere disciolto in un bicchiere o in una tazza contenente fino a 120 ml di acqua e mescolato fino alla dissoluzione.
3 Dose adjustment
Regolazione della dose
Treatment with Kuvan may decrease blood phenylalanine levels below the desired therapeutic level.
Il trattamento con Kuvan può portare a una diminuzione del livello di fenilalanina nel sangue al di sotto del livello terapeutico desiderato.
Adjustment of the sapropterin dose or modification of dietary phenylalanine intake may be required to achieve and maintain blood phenylalanine levels within the desired therapeutic range.
Potrebbe perciò essere necessaria una modifica della dose di sapropterina oppure dell’ assunzione di fenilalanina mediante dieta alimentare allo scopo di raggiungere e mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue all’ interno dei limiti terapeutici desiderati.
Blood phenylalanine and tyrosine levels should be tested, particularly in children, one to two weeks after each dose adjustment and monitored frequently thereafter, under the direction of the treating physician.
I livelli di fenilalanina e tirosina nel sangue devono essere verificati, soprattutto nei bambini, tra una e due settimane successivamente ad ogni variazione del dosaggio e anche in seguito va sottoposto a un frequente monitoraggio sotto il controllo del medico curante.
If inadequate control of blood phenylalanine levels is observed during treatment with Kuvan, the patient ’ s adherence to the prescribed treatment, and diet, should be reviewed before considering an adjustment of the dose of Kuvan.
Qualora si osservi un controllo inadeguato del livello di fenilalanina nel sangue durante il trattamento con Kuvan, deve essere rivalutata l’ aderenza del paziente al trattamento e alla dieta alimentare prescritti prima di prendere in considerazione una variazione nel dosaggio di Kuvan.
Discontinuation of Kuvan treatment should be done only under the supervision of a physician.
L’ interruzione del trattamento con Kuvan deve avvenire soltanto sotto la supervisione del medico.
More frequent monitoring may be required, as blood phenylalanine levels may increase.
Può essere necessario un monitoraggio più frequente poichè i livelli di fenilalanina nel sangue possono aumentare.
Dietary modification may be necessary to maintain blood phenylalanine levels within the desired therapeutic range.
Può essere necessario modificare la dieta alimentare allo scopo di mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue entro i limiti terapeutici desiderati.
Kuvan has not been specifically studied in paediatric patients under 4 years of age (see section 5.1).
Kuvan non è stato specificatamente studiato nei bambini al di sotto dei 4 anni età (vedere paragrafo 5.1).
Safety and efficacy of Kuvan in patients above 65 years of age have not been established.
La sicurezza e l’ efficacia di Kuvan nei pazienti di età superiore ai 65 anni non sono dimostrate.
Caution must be exercised when prescribing to elderly patients.
Si raccomanda perciò particolare cautela nel prescrivere questo medicinale ai pazienti anziani.
Safety and efficacy of Kuvan in patients with renal or hepatic insufficiency have not been established.
La sicurezza e l’ efficacia di Kuvan nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica non sono state dimostrate.
Caution must be exercised when prescribing to such patients.
Si raccomanda perciò particolare cautela nel prescrivere questo medicinale a detti pazienti.
Patients treated with Kuvan must continue a restricted phenylalanine diet and undergo regular clinical assessment (such as monitoring of blood phenylalanine and tyrosine levels, nutrient intake, and psycho-motor development).
Pazienti trattati con Kuvan devono continuare una dieta alimentare con livelli ridotti di fenilalanina e devono sottoporsi regolarmente a controlli clinici (come misurazione di livelli plasmatici di fenilalanina e tirosina, nutrienti assunti, sviluppo psicomotorio).
Sustained or recurrent dysfunction in the phenylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-phenylalanine (DOPA) metabolic pathway can result in deficient body protein and neurotransmitter synthesis.
L’ esposizione
Prolonged exposure to low blood phenylalanine and tyrosine levels during infancy has been associated with impaired neurodevelopmental outcome.
4 prolungata a bassi livelli di fenilalanina e tirosina durante l’ infanzia è stata associata ad alterazioni dello sviluppo neurologico.
Active management of dietary phenylalanine and overall protein intake while taking Kuvan is required to ensure adequate control of blood phenylalanine and tyrosine levels and nutritional balance.
E’ necessario controllare attivamente l’ introduzione di fenilalanina e delle proteine assunte con la dieta alimentare mentre si assume Kuvan ed è richiesto assicurare adeguati controlli dei livelli plamatici di fenilalanina e tirosina nonché del bilancio nutrizionale.
Consultation with a physician is recommended during illness as blood phenylalanine levels may increase.
In caso di malattia si raccomanda di consultare il medico in quanto è possibile un aumento del livello di fenilalanina nel sangue.
There are limited data regarding the long-term use of Kuvan.
I dati relativi all’ utilizzo a lungo termine di Kuvan sono limitati.
Caution is advised when sapropterin is used in patients with predisposition to convulsions.
Si raccomanda cautela nell’ utilizzo di sapropterina in pazienti con predisposizione alle convulsioni.
In clinical studies of patients with BH4 deficiency treated with a preparation of sapropterin, convulsions and exacerbation of convulsions was observed.
In studi clinici su pazienti con carenza di BH4 sottoposti a trattamento con un preparato di sapropterina sono state osservate convulsioni e un peggioramento delle convulsioni stesse.
This was not observed in the clinical trials of Kuvan in patients with PKU.
Tutto ciò non è stato invece osservato nei test clinici di Kuvan sui pazienti affetti da PKU.
4 Sapropterin should be used with caution in patients who are receiving concomitant levodopa, as combined treatment with sapropterin may cause increased excitability and irritability.
La sapropterina va utilizzata con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente levodopa in quanto il trattamento combinato con la sapropterina può indurre una maggiore eccitabilità e irritabilità.
Caution must be exercised when prescribing to elderly patients.
Si raccomanda perciò particolare cautela nel prescrivere questo medicinale ai pazienti anziani
Safety and efficacy of Kuvan in patients with renal or hepatic insufficiency have not been established.
La sicurezza e l’ efficacia di Kuvan nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica non sono dimostrate.
Although concomitant administration of inhibitors of dihydrofolate reductase (e. g. methotrexate, trimethoprim) has not been studied, such medicinal products may interfere with BH4 metabolism.
Sebbene la somministrazione concomitante di inibitori di diidrofolato reduttasi (ad esempio metotressato, trimetoprim) non sia stata oggetto di studio, detti medicinali possono interferire con il metabolismo della molecola BH4.
Caution is recommended when using such agents while taking Kuvan.
Si raccomanda cautela nell’ utilizzo di tali agenti durante il periodo di assunzione di Kuvan.
BH4 is a cofactor for nitric oxide synthetase.
La BH4 è un cofattore per l’ ossido nitrico sintetasi.
Caution is recommended during concomitant use of Kuvan with all agents that cause vasodilation, including those administered topically, by affecting nitric oxide (NO) metabolism or action including classical NO donors (e. g. glyceryl trinitrate (GTN), isosorbide dinitrate (ISDN), sodium nitroprusside (SNP), molsidomin), phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors and minoxidil.
Si raccomanda cautela nel periodo di utilizzo combinato di Kuvan con tutti gli agenti che provocano vasodilatazione (inclusi quelli a somministrazione topica) operando sul metabolismo o sull’ azione dell’ ossido nitrico (NO) inclusi i classici donatori di NO (ad esempio trinitrate glicerico (GTN), isosorbide di nitrato (ISDN), nitroprussiato sodico (SNP), molsidomin, inibitori della fosfodiesterasi tipo 5 (PDE-5) e minoxidil.
Caution should be exercised when prescribing Kuvan to patients receiving treatment with levodopa, as it may cause increased excitability and irritability.
Sarà necessario procedere con cautela nel prescrivere Kuvan a pazienti sottoposti a trattamento con levodopa, in quanto potrebbero verificarsi episodi di incremento dell’ eccitabilità e dell’ irritabilità.
For Kuvan, no clinical data on exposed pregnancies are available.
Per Kuvan non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.
Maternal blood phenylalanine levels must be strictly controlled before and during pregnancy.
I livelli di fenilalanina nel sangue materno devono essere sottoposti a rigidi controlli prima e durante la gravidanza.
If maternal phenylalanine levels are not strictly controlled before and during pregnancy, this could be harmful to the mother and the foetus.
Se i livelli di fenilalanina nel sangue materno non sono rigidamente controllati prima e durante la gravidanza, possono essere dannosi per la madre ed il feto.
Physician-supervised restriction of dietary phenylalanine intake prior to and throughout pregnancy is the first choice of treatment in this patient group.
In questo gruppo di pazienti la prima scelta terapeutica è la limitazione della fenilalanina assunta mediante dieta alimentare sotto la supervisione di un dottore prima e durante la gravidanza.
The use of Kuvan should be considered only if strict dietary management does not adequately reduce blood phenylalanine levels.
5 L’ utilizzo di Kuvan deve essere preso in considerazione qualora la semplice gestione del regime alimentare non conduca ad un’ adeguata riduzione del livello di fenilalanina nel sangue.
Caution must be exercised when prescribing to pregnant women.
E’ necessario essere prudenti nel prescrivere il medicinale a donne in gravidenza.
It is not known whether sapropterin or its metabolites are excreted in human breast milk.
Non si è in possesso di informazioni circa la presenza di sapropterina dicloridrato o dei suoi metaboliti nel latte materno umano.
Kuvan should not be used during breast-feeding.
Kuvan non deve essere somministrato durante l’ allattamento al seno.
Approximately 35% of the 579 patients who received treatment with sapropterin dihydrochloride (5 to 20 mg/ kg/ day) in the clinical trials for Kuvan experienced adverse reactions.
Circa il 35% dei 579 pazienti che hanno ricevuto il trattamento con sapropterina dicloridrato (da 5 a 20 mg/ kg/ giorno) in studi clinici con Kuvan ha sperimentato reazioni avverse.
The most commonly reported events are headache and rhinorrhoea.
I disturbi più frequentemente documentati sono mal di testa e rinorrea.
In the pivotal clinical trials for Kuvan, the following undesirable effects have been identified.
Nel corso delle sperimentazioni cliniche pivotal su Kuvan sono stati identificati i seguenti effetti indesiderati.
5 Frequencies are defined as:
Classificazione per sistemi e organi
System Organ Class
Molto comune
Common
Mal di testa
Nervous system disorders Respiratory, thoracic and
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Headache
Rinorrea
Pharyngolaryngeal pain
Dolore faringolaringeale Congestione nasale Tosse
mediastinal disorders
Patologie gastrointestinali
Nasal congestion Cough Diarrhoea
Diarrea Vomito Dolore addominale
Gastrointestinal disorders Metabolism and nutrition disorders
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Vomiting Abdominal pain Hypophenylalaninemia
Ipofenilalaninemia
Rebound, as defined by an increase in blood phenylalanine levels above pre-treatment levels, may occur upon cessation of treatment.
È possibile una ricaduta, definita come un aumento dei livelli di fenilalanina nel sangue al di sopra dei livelli precedenti al trattamento, in caso di interruzione del trattamento stesso.
Headache and dizziness have been reported after the administration of sapropterin dihydrochloride above the recommended maximum dose of 20 mg/ kg/ day.
Gli effetti riscontrati in conseguenza dell’ assunzione di sapropterina dicloridrato alla dose massima raccomandata di 20 mg/ kg/ giorno sono mal di testa e capogiro.
Treatment of overdose should be directed to symptoms.
Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico.
Various alimentary tract and metabolism products, ATC code:
Gruppo farmacoterapeutico: prodotti vari dell’ appartato gastrointestinale e metabolismo, codice ATC:
Mechanism of action
6 Meccanismo di azione
Hyperphenylalaninaemia (HPA) is diagnosed as an abnormal elevation in blood phenylalanine levels and is usually caused by autosomal recessive mutations in the genes encoding for phenylalanine hydroxylase enzyme (in the case of phenylketonuria, PKU) or for the enzymes involved in 6R-tetrahydrobiopterin (6R-BH4) biosynthesis or regeneration (in the case of BH4 deficiency).
L’ iperfenilalaninemia (HPA) è diagnosticata in conseguenza di una crescita anormale dei livelli di fenilalanina nel sangue ed è normalmente causata da mutazioni autosomiche recessive nei geni che codificano per l’ enzima fenilalanina idrossilasi (in caso di fenilchetonuria, PKU) o negli enzimi coinvolti nella biosintesi o nella rigenerazione della 6R-tetraidrobiopterina (6R-BH4) (in caso di carenza di BH4).
BH4 deficiency is a group of disorders arising from mutations or deletions in the genes encoding for one of the five enzymes involved in the biosynthesis or recycling of BH4.
La carenza di BH4 è un insieme di disordini derivanti da mutazioni o delezioni nei geni che codificano per uno dei 5 enzimi coinvolti nella biosintesi o nel riciclo di BH4.
In both cases, phenylalanine cannot be effectively transformed into the amino acid tyrosine, leading to increased phenylalanine levels in the blood.
In entrambi i casi la fenilalanina non può effettivamente essere trasformata nell’ amminoacido tirosina, il che provoca l’ aumento del livello di fenilalanina nel sangue.
Sapropterin is a synthetic version of the naturally occurring 6R-BH4, which is a cofactor of the hydroxylases for phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
Sapropterina è una versione sintetica della molecola 6R-BH4 esistente in natura, la quale è un cofattore dell’ idrossilasi per fenilalanina, tirosina e triptofano.
The rationale for administration of Kuvan in patients with BH4-responsive PKU is to enhance the activity of the defective phenylalanine hydroxylase and thereby increase or restore the oxidative metabolism of phenylalanine sufficient to reduce or maintain blood phenylalanine levels, prevent or decrease further phenylalanine accumulation, and increase tolerance to phenylalanine intake in the diet.
La finalità per cui Kuvan viene somministrato, nei pazienti PKU responsivi alla BH4, è aumentare l’ attività della fenilalanina idrossilasi alterata e quindi di ristabilire o aumentare il metabolismo ossidativo della fenilalanina in modo tale da ridurre o mantenere il livello di fenilalanina nel sangue, prevenire o ridurre un ulteriore accumulo di fenilalanina e aumentare la tolleranza all’ assunzione di fenilalanina nella dieta alimentare.
The rationale for administration of Kuvan in patients with BH4 Deficiency is to replace the deficient levels of BH4, thereby restoring the activity of phenylalanine hydroxylase.
Il razionale per la somministrazione di Kuvan in pazienti affetti da carenza di BH4 è quello di ripristinare i normali livelli di BH4 ristabilendo quindi l' attività della fenilalanina idrossilasi.
6 Clinical efficacy
Efficacia clinica
The Phase III clinical development program for Kuvan included 2, randomised placebo-controlled studies in patients with PKU.
La Fase III del programma di sviluppo clinico per Kuvan comprendeva due studi randomizzati controllati verso placebo effettuati su pazienti affetti da PKU.
The results of these studies demonstrate the efficacy of Kuvan to reduce blood phenylalanine levels and to increase dietary phenylalanine tolerance.
I risultati di questi studi hanno dimostrato l’ efficacia di Kuvan nel ridurre i livelli di fenilalanina nel sangue e nell’ aumentare la tolleranza alla fenilalanina assunta mediante la dieta alimentare.
In 88 subjects with poorly controlled PKU who had elevated blood phenylalanine levels at screening, sapropterin dihydrochloride 10 mg/ kg/ day significantly reduced blood phenylalanine levels as compared to placebo.
In 88 soggetti con PKU scarsamente controllata e che possedevano al momento dello screening elevati livelli di fenilalanina nel sangue, sapropterina dicloridrato 10 mg/ kg/ giorno ha ridotto significativamente i livelli di fenilalanina nel sangue rispetto ai pazienti trattati con il solo effetto placebo.
The baseline blood phenylalanine levels for the Kuvan-treated group and the placebo group were similar, with mean ± SD baseline blood phenylalanine levels of 842.7 ± 299.6 μ mol/ l and 888.3 ± 323.1 μ mol/ l, respectively.
I livelli di fenilalanina nel sangue di partenza erano simili per il gruppo sottoposto a trattamento con Kuvan e per il gruppo trattato con il solo placebo, con un livello ± DS di base di fenilalanina nel sangue pari rispettivamente a 842,7 ± 299,6 μ mol/ L e 888,3 ± 323,1 μ mol/ L.
The mean ± SD decrease from baseline in blood phenylalanine levels at the end of the 6 week study period was 235.9 ± 257.0 μ mol/ l for the sapropterin treated group (n=47) as compared to an increase of 2.9 ± 239.5 μ mol/ l for the placebo group (n=41) (p < 0.001).
La diminuzione media ± DS rispetto al livello basale di fenilalanina nel sangue al termine del periodo di studio di 6 settimane è risultata essere di 235,9 ± 257,0 μ mol/ L per il gruppo di pazienti trattati con sapropterina (n=47), e ciò a fronte invece di un aumento di 2,9 ± 239,5 μ mol/ L per quanto riguarda il gruppo trattato con placebo (n=41) (p < 0,001).
For patients with baseline blood phenylalanine levels ≥ 600 µmol/ l, 41.9% (13/ 31) of those treated with sapropterin and 13.2% (5/ 38) of those treated with placebo had blood phenylalanine levels < 600 µmol/ l at the end of the 6-week study period (p=0.012).
Per i pazienti con un livello basale di fenilalanina nel sangue di partenza ≥ 600 µmol/ L, il 41,9% (13/ 31) di quelli trattati con sapropterina e il 13,2% (5/ 38) di quelli trattati con il placebo presentavano livelli di fenilalanina nel sangue < 600 µmol/ l al termine del periodo di studio di 6 settimane (p=0,012).
In a separate 10-week, placebo-controlled study, 45 PKU patients with blood phenylalanine levels controlled on a stable phenylalanine-restricted diet (blood phenylalanine ≤ 480 μ mol/ l on enrolment) were randomized 3:1 to treatment with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day (n=33) or placebo (n=12).
In un altro studio controllato con placebo della durata di 10 settimane, 45 pazienti affetti da PKU con livelli di fenilalanina nel sangue controllati mediante un regime alimentare a bassissimo contenuto di fenilalanina (fenilalanina nel sangue ≤ 480 μ mol/ L al momento dell’ inserimento nello studio) sono stati randomizzati in base a una proporzione di 3:1 per essere trattati con sapropterina dicloridrato 20 mg/ kg/ giorno (n=33) o mediante placebo (n=12).
After 3 weeks of treatment with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day, blood phenylalanine levels were significantly reduced; the mean ± SD decrease from baseline in blood phenylalanine level within this group was 148.5 ±134.2 μ mol/ l (p < 0.001).
Dopo 3 settimane di trattamento con sapropterina dicloridrato 20 mg/ kg/ giorno, i livelli di fenilalanina nel sangue erano significativamente calati; la diminuzione media ± SD del livello di fenilalanina nel sangue rispetto al livello basale all’ interno di questo gruppo è risultato essere di 148,5 ±134,2 μ mol/ L (p < 0,001).
After 3 weeks, subjects in both the sapropterin and placebo treatment groups were continued on their phenylalanine-restricted diets and dietary phenylalanine intake was increased or decreased using standardized phenylalanine supplements with a goal to maintain blood phenylalanine levels at < 360 μ mol/ l.
Dopo 3 settimane, i soggetti di entrambi i gruppi, sia quello trattato con sapropterina che quello trattato con placebo, hanno continuato ad essere sottoposti al proprio regime alimentare a basso contenuto di fenilalanina e l’ assunzione di fenilalanina mediante la dieta alimentare veniva aumentato o diminuito mediante l’ utilizzo di integratori standard di fenilalanina con l’ obiettivo di mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue < 360 μ mol/ L.
There was a significant difference in dietary phenylalanine tolerance in the sapropterin treatment group as compared to the placebo group.
Si è riscontrata una significativa differenza nella tolleranza alla fenilalanina assunta mediante dieta alimentare tra il gruppo sottoposto a trattamento con sapropterina e quello trattato con placebo.
The mean ± SD increase in dietary phenylalanine tolerance was 17.513 ±13.268 mg/ kg/ day for the group treated with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day, compared to 3.259 ± 5.291 mg/ kg/ day for the placebo group (p = 0.006).
7 risultato essere di 17,513 ±13,268 mg/ kg/ giorno per il gruppo trattato con sapropterina dicloridrato 20 mg/ kg/ giorno, a fronte di 3,259 ± 5,291 mg/ kg/ giorno per il gruppo trattato con placebo (p = 0,006).
For the sapropterin treatment group, the mean ± SD total dietary phenylalanine tolerance was 38.406 ± 21.606 mg/ kg/ day during treatment with sapropterin dihydrochloride 20 mg/ kg/ day compared to 15.660 ± 7.159 mg/ kg/ day before treatment.
Per il gruppo sottoposto a trattamento con sapropterina la tolleranza media ± DS totale alla fenilalanina assunta mediante dieta alimentare è risultata essere di 38,406 ± 21,606 mg/ kg/ giorno durante il periodo di trattamento con saprotperina didroclorato 20 mg/ kg/ giorno rispetto ai 15,660 ± 7,159 mg/ kg/ giorno riscontrati prima del trattamento.
Kuvan has not been specifically studied in children under 4 years of age, although the published literature indicates that more than 600 children of 0 to 4 years old with PKU, have been exposed to treatment with an un-registered preparation of BH4, including at least 35 who received therapy ≥ 2 months.
Kuvan non è stato specificatamente studiato in bambini al di sotto dei 4 anni di età, sebbene la letteratura pubblicata indica che più di 600 bambini al di sotto dei 4 anni di età affetti da PKU, sono stati trattati con una preparazione non registrata di BH4, includendo almeno 35 soggetti che hanno ricevuto terapia per un periodo maggiore o uguale a 2 mesi.
The maximum daily dose used was 20 mg/ kg body weight.
La massima dose giornaliera somministrata è stata 20 mg per kg di peso corporeo.
Limited studies have been conducted in patients under 4 years of age with BH4 deficiency using another formulation of the same active substance (sapropterin) or an un-registered preparation of BH4.
Studi limitati sono stati condotti in bambini al di sotto dei 4 anni di età affetti da carenza di BH4 usando un’ altra formulazione dello stesso principio attivo (saproterina) o una preparazione non registrata di BH4.
Sapropterin is absorbed after oral administration of the dissolved tablet, and the maximum blood concentration (Cmax) is achieved 3 to 4 hours after dosing in the fasted state.
La sapropterina viene assorbita dopo la somministrazione per via orale della compressa disciolta e la concentrazione massima (Cmax) nel sangue viene raggiunta tra le 3 e le 4 ore dopo l’ assunzione in condizione di digiuno.
The rate and extent of absorption of sapropterin is influenced by food.
Il tasso e il grado di assorbimento della sapropterina sono influenzati dal cibo.
The absorption of sapropterin is higher after a high-fat, high-calorie meal as compared to fasting, resulting, in average, in 40-85% higher maximum blood concentrations achieved 4 to 5 hours after administration.
L’ assorbimento della sapropterina è più elevato dopo un pasto ricco di grassi e calorie rispetto alla condizione di digiuno con una concentrazione massima media nel sangue del 40-85% più alta raggiunta tra le 4 e le 5 ore successivamente all’ assunzione.
Absolute bioavailability or bioavailability for humans after oral administration is not known.
La biodisponibilità assoluta o la biodisponibilità per gli esseri umani dopo somministrazione orale non è nota.
7 Distribution
Distribuzione
In non-clinical studies, sapropterin was primarily distributed to the kidneys, adrenal glands, and liver as assessed by levels of total and reduced biopterin concentrations.
Secondo studi non-clinici la sapropterina viene distribuita principalmente ai reni, alle ghiandole surrenali e al fegato come attestano i livelli delle concentrazioni totali e ridotte della biopterina.
In rats, following intravenous radiolabeled sapropterin administration, radioactivity was found to distribute in foetuses.
Nei ratti, in seguito a somministrazione per via endovenosa di sapropterina a marcatura radioattiva, si è notato come la radioattività si fosse distribuita nei feti.
Excretion of total biopterin in milk was demonstrated in rats by intravenous route.
La secrezione di biopterina totale nel latte è stata dimostrata nei ratti in seguito a somministrazione per via endovenosa.
No increase in total biopterin concentrations in either foetuses or milk was observed in rats after oral administration of 10mg/ kg sapropterin dihydrochloride.
Non è stato osservato alcun aumento nella concentrazione totale di biopterina sia nei feti che nel latte dopo la somministrazione per via orale di sapropterina dicloridrato 10 mg/ kg.
Sapropterin dihydrochloride is primarily metabolised in the liver to dihydrobiopterin and biopterin.
La sapropterina dicloridrato viene metabolizzata principalmente nel fegato in diidrobiopterina e biopterina.
Since sapropterin dihydrochloride is a synthetic version of the naturally occurring 6R-BH4, it can be reasonably anticipated to undergo the same metabolism, including 6R-BH4 regeneration.
Poiché la sapropterina dicloridrato è la versione sintetica della molecola 6R-BH4 presente in natura, si può ragionevolmente prevedere che sia sottoposta al medesimo procedimento metabolico, inclusa la rigenerazione di 6R-BH4.
Following intravenous administration in rats, sapropterin dihydrochloride is mainly excreted in the urine.
Nei ratti la sapropterina dicloridrato in seguito a somministrazione per via endovenosa è stata eliminata principalmente nelle urine.
Following oral administration it is mainly eliminated through faeces while a small proportion is excreted in urine.
Dopo la somministrazione orale viene eliminata principalmente nelle feci con una piccola parte escreta con le urine.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology (CNS, respiratory, cardiovascular, genitourinary), and toxicity to reproduction.
8 Dati di natura non clinica non rivelano alcun particolare pericolo per l’ uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica (SNC, vie respiratorie, sistema cardiovascolare e genito-urinario) e tossicità riproduttiva.
An increased incidence of altered renal microscopic morphology (collecting tubule basophilia) was observed in rats following chronic oral administration of sapropterin dihydrochloride at exposures at or slightly above the maximal recommended human dose.
Un’ aumentata incidenza di alterazioni della morfologia microscopica renale (raccogliendo tubuli basofili) è stata osservata in ratti dopo la cronica somministrazione orale di sapropterina dicloridrato a livelli lievemente superiori alla massima dose raccomandata nell’ uomo.
Sapropterin was found to be weakly mutagenic in bacterial cells and an increase in chromosome aberrations was detected in Chinese hamster lung and ovary cells.
La sapropterina si è rivelata lievemente mutagena nelle cellule batteriche ed è stato documetato un aumento delle aberrazioni cromosomiche nei polmoni e nelle cellule ovariche del criceto cinese.
However, sapropterin has not been shown to be genotoxic in the in vitro test with human lymphocytes as well as in in vivo micronucleus mouse tests.
In ogni caso la sapropterina non si è rivelata genotossica nei test in vitro con i linfociti umani e nei test del micronucleo condotti in vivo nei topi.
No tumorigenic activity was observed in an oral carcinogenicity study in mice at doses of up to 250 mg/ kg/ day (12.5 to 50 times the human therapeutic dose range).
Non si è osservata alcuna attività cancerogena in uno studio sulla carcinogenicità orale nei topi a dosi fino a 250 mg/ kg/ giorno (tra 12,5 e 50 volte il dosaggio terapeutico per gli umani).
Emesis has been observed in both the safety pharmacology and the repeated-dose toxicity studies.
È stata osservata emesi sia in studi di sicurezza farmacologica che in studi di tossicità per dosaggio ripetuto.
Emesis is considered to be related to the pH of the solution containing sapropterin.
Si ritiene che l’ emesi sia collegata al pH della soluzione contenente sapropterina.
No clear evidence of teratogenic activity was found in rats and in rabbits at doses of approximately 3 and 10 times the maximum recommended human dose, based on body surface area.
Non si sono riscontrate chiare evidenze di attività teratogenica nei ratti e nei conigli alle dosi di circa 3 e 10 volte la dose massima raccomandata per l’ uomo, basate sulla superficie corporea.
Mannitol (E421) Calcium hydrogen phosphate, anhydrous Crospovidone type A Ascorbic acid (E300) Sodium stearyl fumarate Riboflavin (E101)
Mannitolo (E421) Calcio idrogeno fosfato anidro Crospovidone tipo A Acido ascorbico (E300) Sodio stearil fumarato Riboflavina (E101)
8 6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilità
Store below 25°C.
Conservare a una temperatura inferiore a 25°C.
Keep the bottle tightly closed in order to protect from moisture.
Tenere ben chiuso il flacone per proteggere il prodotto dall’ umidità.
High-density polyethylene (HDPE) bottle with child-resistant closure.
Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura di sicurezza per bambini.
The bottles are sealed with an aluminium seal.
I flaconi sono sigillati con una chiusura in alluminio.
Each bottle of Kuvan contains a small plastic tube of desiccant (silica gel).
Ogni flacone di Kuvan contiene un piccolo tubo di plastica di essicante (gel di silice).
Each bottle contains 30, 120 or 240 tablets.
Ogni flacone contiene 30, 120 o 240 compresse.
1 bottle per carton.
1 flacone per scatola.
Not all pack sizes may be marketed.
9 È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate..
Handling
Manipolazione
Patients should be advised not to swallow the desiccant capsule found in the bottle.
I pazienti devono essere avvisati di non ingerire la capsula essiccante presente nella confezione.
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili presso il sito web dell’ agenzia Europea per i Medicinali (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALLA RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
Medicinal product subject to restricted medical prescription.
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 4.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema di Farmacovigilanza Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 4.0 presentata nel Modulo 1.8.1 della domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.3 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di Gestione del Rischio (Risk Management Plan, RMP) Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel piano di farmacovigilanza, come concordato nella versione 1.3 del RMP incluso nel Modulo 1.8.2 della domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento del RMP approvato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Humane Use, CHMP).
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
In accordo con la linea guida del CHMP sui “ Sistemi di Gestione del rischio per i medicinali per uso umano”, il RMP aggiornato deve essere presentato contemporaneamente alla presentazione del successivo Rapporto Periodico di Aggiornamento sulla Sicurezza (Periodic Safety Update Report, PSUR).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Inoltre, il RMP aggiornato deve essere presentato: • quando si ricevono nuove informazioni che possano avere impatto sulle specifiche di sicurezza, sul piano di farmacovigilanza o sulle attività di minimizzare del rischio in vigore, • entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio), • su richiesta dell’ EMEA.
14 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
14 INFORMAZIONI DA APPORRE
CARTON AND BOTTLE LABEL
E SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E
Kuvan 100 mg soluble tablets Sapropterin dihydrochloride
Kuvan 100 mg compresse solubili Sapropterina dicloridrato.