qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In period A, patients received placebo or Humira at an initial dose of 80 mg followed by 40 mg every other week starting one week after the initial dose.
Nel corso del periodo A, ai pazienti è stato somministrato placebo o Humira ad una dose iniziale pari a 80 mg, seguita da una dose pari a 40 mg, a settimane alterne, somministrata ad iniziare dalla settimana successiva all’ assunzione della dose iniziale.
After 16 weeks of therapy, patients who achieved at least a PASI 75 response (PASI score improvement of at least 75% relative to baseline), entered period B and received open-label 40 mg Humira every other week.
Dopo 16 settimane di terapia, i pazienti che hanno ottenuto almeno una risposta PASI 75 (in cui il punteggio PASI ha registrato un miglioramento pari ad almeno il 75% del valore al basale) sono stati ammessi al periodo B ed hanno ricevuto un dosaggio di Humira pari a 40 mg, a settimane alterne, in aperto.
Patients who maintained ≥ PASI 75 response at Week 33 and were originally randomised to active therapy in Period A, were re-randomised in period C to receive 40 mg Humira every other week or placebo for an additional 19 weeks.
I pazienti che hanno mantenuto una risposta ≥ PASI 75 alla Settimana 33 e che erano stati inizialmente randomizzati per la terapia attiva nel corso del periodo A, sono stati nuovamente randomizzati nel periodo C a ricevere 40 mg di Humira, a
Across all treatment groups, the mean baseline PASI score was 18.9 and the baseline Physician’ s Global Assessment (PGA) score ranged from “ moderate” (53% of subjects included) to “ severe” (41%) to “ very severe” (6%).
In tutti i gruppi di trattamento, il punteggio PASI medio al basale è risultato pari a 18,9 ed il punteggio relativo al Physician’ s Global Assessment (PGA) è risultato di grado “ moderato” nel 53% dei soggetti inclusi, “ severo” nel 41% e “ molto severo” nel 6,6%.
Psoriasis Study II (CHAMPION) compared the efficacy and safety of Humira versus methotrexate and placebo in 271 patients.
Lo studio II sulla Psoriasi (CHAMPION) ha paragonato l’ efficacia e la sicurezza di Humira rispetto al metotressato ed al placebo in 271 pazienti.
Patients received placebo, an initial dose of MTX 7.5 mg and thereafter dose increases up to Week 12, with a maximum dose of 25 mg or an initial dose of 80 mg Humira followed
Per un periodo di 16 settimane, i pazienti hanno ricevuto placebo, o metotressato con una dose iniziale pari a 7,5 mg successivamente elevata fino alla Settimana 12 e con un massimo di 25 mg, o Humira alla dose iniziale di 80 mg seguita dalla dose di 40 mg somministrata a settimane alterne.
There are no data available comparing Humira and MTX beyond 16 weeks of therapy.
Non sono disponibili dati che mettano a confronto Humira e metotressato oltre le 16 settimane di terapia.
Patients receiving MTX who achieved a ≥ PASI 50 response at Week 8 and/ or 12 did not receive further dose increases.
Nei pazienti trattati con metotressato che hanno raggiunto una risposta ≥ PASI 50 alla Settimana 8 e/ o alla Settimana 12, non sono stati effettuati incrementi del dosaggio.
Across all treatment groups, the mean baseline PASI score was 19.7 and the baseline PGA score ranged from “ mild” (< 1%) to “ moderate” (48%) to “ severe” (46%) to “ very severe” (6%).
In tutti i gruppi di trattamento, il punteggio PASI al basale medio è risultato pari a 19,7 ed il punteggio PGA al basale è risultato da “ lieve” (< 1%) a “ moderato” (48%) a “ severo” (46%) a “ molto severo” (6%).
In Psoriasis Studies I and II, a primary endpoint was the proportion of patients who achieved a PASI 75 response from baseline at Week 16 (see Tables 13 and 14).
Negli studi I e II sulla Psoriasi, l’ endopoint primario è stato rappresentato dalla percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta PASI 75 al valore basale alla Settimana 16 (vedere Tabelle 13 e 14)
Table 13 Ps Study I (REVEAL) Efficacy - Results at 16 Weeks
Tabella 13 Studio I sulla Psoriasi (REVEAL) Risultati relativi all’ Efficacia alla Settimana 16 Humira 40 mg a settimane Placebo alterne N=398 N=814 n (%) n (%)
≥ PASI 75
≥ PASI 75a PASI 100 PGA:
a
MTX
Placebo N=398 n (%)
alterne
Humira
N=53
40 mg eow N=814 n (%)
N=110
26 (6.5)
N=108
578 (70.9)b
n (%)
PASI 100 PGA:
≥ PASI 75
Clear/ minimal a
10 (18,9)
3 (0.8) 17 (4.3)
39 (35,5)
163 (20.0)b 506 (62.2)b
86 (79,6) a, b 18 (16,7) c, d
Percent of patients achieving PASI75 response was calculated as center- adjusted rate b p < 0.001, Humira vs. placebo
PASI 100
Table 14 Ps Study II (CHAMPION) Efficacy Results at 16 Weeks
1 (1,9)
Placebo
8 (7,3)
Humira 40 mg eow
79 (73,1) a, b
N=53 n (%)
PGA:
N=108 n (%)
6 (11,3)
86 (79.6) a, b 18 (16.7) c, d 79 (73.1) a, b
Guarigione/ marcato miglioramento p < 0,001 Humira vs. placebo a
p < 0.001 Humira vs. b
p < 0,001 Humira vs. metotressato b
p < 0.001 Humira vs. c
p < 0,01 Humira vs. placebo c
p < 0.01 Humira vs. placebo d p < 0.05 Humira vs. methotrexate
p < 0,05 Humira vs. metotressato d
In Psoriasis Study I, 28% of patients who were PASI 75 responders and were re-randomised to placebo at Week 33 compared to 5% continuing on Humira, p < 0.001, experienced “ loss of adequate response” (PASI score after Week 33 and on or before Week 52 that resulted in a < PASI 50 response relative to baseline with a minimum of a 6-point increase in PASI score relative to Week 33).
Nel corso dello studio I sulla Psoriasi, nel 28% dei pazienti che hanno ottenuto una risposta PASI 75 e che sono stati nuovamente randomizzati per ricevere placebo alla Settimana 33 rispetto al 5% di pazienti che ha proseguito la terapia con Humira, p < 0,001, si è verificata una “ perdita di risposta adeguata” (punteggio PASI che dopo la Settimana 33 e prima della scadenza della Settimana 52 abbia dato luogo ad una risposta < PASI 50 rispetto al valore basale con un aumento minimo di 6 punti del punteggio PASI relativo alla Settimana 33).
Of the patients who lost adequate response after re-randomization to placebo who then enrolled into the open- label extension trial, 38% (25/ 66) and 55% (36/ 66) regained PASI 75 response after 12 and 24 weeks of re-treatment, respectively.
Tra i pazienti in cui si è verificata la “ perdita di risposta adeguata” dopo la ri-randomizzazione per ricevere placebo, e che sono stati successivamente ammessi allo studio d’ estensione in aperto, il 38% (25/ 66) ed il 55% (36/ 66) sono riusciti ad ottenere una risposta PASI 75 rispettivamente dopo 12 e 24 settimane di ri-trattamento.
Significant improvements at Week 16 from baseline compared to placebo (Studies I and II) and MTX (Study II) were demonstrated in the DLQI (Dermatology Life Quality Index).
26 E’ stato dimostrato che il DLQI (Dermatology Life Quality Index) dei pazienti trattati con Humira evidenzia miglioramenti significativi alla Settimana 16 a partire dal valore basale rispetto al placebo (studi I e II) ed al metotressato (studio II).
In Study I, improvements in the physical and mental component summary scores of the SF-36 were also significant compared to placebo.
Nel corso dello studio I, anche i miglioramenti relativi ai punteggi complessivi delle componenti fisiche e mentali del SF-36 sono risultati significativi rispetto al placebo.
In an open-label extension study, for patients who dose escalated from 40 mg every other week to 40 mg weekly due to a PASI response below 50 and were evaluated at 12 weeks after dose escalation, 59/ 243 (24.3%) of patients regained PASI 75 response.
In uno studio d’ estensione in aperto, tra i pazienti che a causa della risposta PASI inferiore a 50 avevano ricevuto incrementi del dosaggio a partire da 40 mg a settimane alterne, fino a 40 mg assunti ogni settimana, valutati alla Settimana 12 dopo l’ aumento del dosaggio, 59 su 243 (24,3%) hanno riottenuto una risposta PASI 75.
25 Immunogenicity
Immunogenicità
Formation of anti-adalimumab antibodies is associated with increased clearance and reduced efficacy of adalimumab.
La formazione di anticorpi anti-adalimumab è associata all’ aumento della clearance ed alla riduzione dell’ efficacia di adalimumab.
There is no apparent correlation between the presence of anti-adalimumab antibodies and the occurrence of adverse events.
Non esiste una correlazione evidente tra la presenza di anticorpi anti- adalimumab e l’ insorgenza di eventi avversi.
Patients in RA Studies I, II and III were tested at multiple timepoints for anti-adalimumab antibodies during the 6 to 12 month period.
I pazienti degli studi RA I, II e III sono stati esaminati a vari intervalli di tempo per valutare gli anticorpi anti-adalimumab durante il periodo da 6 a 12 mesi.
In the pivotal trials, anti-adalimumab antibodies were identified in 58/ 1053 (5.5%) patients treated with adalimumab, compared to 2/ 370 (0.5%) on placebo.
Negli studi clinici principali, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati riscontrati in 58/ 1053 (5,5%) pazienti trattati con adalimumab, rispetto a 2/ 370 (0,5%) nei pazienti trattati con placebo.
In patients not given concomitant methotrexate, the incidence was 12.4%, compared to 0.6% when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
Nei pazienti a cui non è stato somministrato contemporaneamente il metotressato, l’ incidenza è stata 12,4%, rispetto allo 0,6% quando adalimumab è stato usato in combinazione con metotressato.
In patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis, adalimumab antibodies were identified in 27/ 171 subjects (15.8%) treated with adalimumab.
Nei pazienti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica, sono stati identificati anticorpi anti- adalimumab in 27/ 171 soggetti (15,8%) trattati con adalimumab.
In patients not given concomitant methotrexate, the incidence was 22/ 86 (25.6%), compared to 5/ 85 (5.9%) when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
Nei pazienti ai quali non è stato somministrato metotressato assieme ad Humira, l’ incidenza è stata pari a 22/ 86 (25,6%) soggetti rispetto a 5/ 85 (5,9%), quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.
In patients with psoriatic arthritis, anti-adalimumab antibodies were identified in 38/ 376 subjects (10%) treated with adalimumab.
Nei pazienti affetti da artrite psoriasica, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 38/ 376 soggetti (10%) trattati con adalimumab.
In patients not given concomitant methotrexate, the incidence was 13.5% (24/ 178 subjects), compared to 7% (14 of 198 subjects) when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
Nei pazienti non sottoposti a terapia concomitante con metotressato, l’ incidenza è risultata pari al 13,5% (24/ 178 soggetti) rispetto al 7% (14 su 198 soggetti) quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.
In patients with ankylosing spondylitis anti-adalimumab antibodies were identified in 17/ 204 subjects (8.3%) treated with adalimumab.
Nei pazienti affetti da spondilite anchilosante, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 17/ 204 soggetti (8,3%) trattati con adalimumab.
In patients not given concomitant methotrexate, the incidence was 16/ 185 (8.6%), compared to 1/ 19 (5.3%) when adalimumab was used as add-on to methotrexate.
Nei pazienti non sottoposti a terapia concomitante con metotressato, l’ incidenza è risultata pari a 16/ 185 (8,6%) rispetto all’ 1/ 19 (5,3%) quando adalimumab è stato utilizzato in associazione al metotressato.
In patients with Crohn’ s disease, anti-adalimumab antibodies were identified in 7/ 269 subjects (2.6%) treated with adalimumab.
Nei pazienti con malattia di Crohn, anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 7/ 269 soggetti (2,6%) trattati con adalimumab.
In patients with psoriasis, anti-adalimumab antibodies were identified in 77/ 920 subjects (8.4%) treated with adalimumab monotherapy.
Nei pazienti affetti da psoriasi, sono stati identificati anticorpi anti-adalimumab in 77/ 920 (8,4%) soggetti trattati con adalimuman in monoterapia.
Because immunogenicity analyses are product-specific, comparison of antibody rates with those from other products is not appropriate.
Poiché le analisi di immunogenicità sono specifiche del prodotto, il confronto fra le quantità di anticorpi con altri prodotti non è appropriato.
After subcutaneous administration of a single 40 mg dose, absorption and distribution of adalimumab was slow, with peak serum concentrations being reached about 5 days after administration.
Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l’ assorbimento e la distribuzione di adalimumab è stata lenta, con picchi di concentrazione sierica raggiunti circa 5 giorni dopo la somministrazione.
The average absolute bioavailability of adalimumab estimated from three studies following a single 40 mg subcutaneous dose was 64%.
La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo una dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%.
After single intravenous doses ranging from 0.25 to 10 mg/ kg, concentrations were dose proportional.
Dopo dosi intravenose singole da 0,25 a 10 mg/ kg, le concentrazioni sono state proporzionali alla dose.
After doses of 0.5 mg/ kg (~40 mg), clearances ranged from 11 to 15 ml/ hour, the distribution volume (Vss) ranged from 5 to 6 litres and the mean terminal phase half- life was approximately two weeks.
Dopo dosi di 0,5 mg/ kg (~40 mg), la clearance sono variate da 11 a 15 ml/ ora, il volume di
Adalimumab concentrations in the synovial fluid from several rheumatoid arthritis patients ranged from 31-96% of those in serum.
Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale in diversi pazienti affetti da artrite reumatoide sono variate del 31-96% rispetto a quelle sieriche.
Following subcutaneous administration of 40 mg of Humira every other week in adult rheumatoid arthritis (RA) patients the mean steady-state trough concentrations were approximately 5 µg/ ml (without concomitant methotrexate) and 8 to 9 µg/ ml (with concomitant methotrexate), respectively.
In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di Humira ogni due settimane in pazienti adulti con artrite reumatoide (AR) le concentrazioni minime all’ equilibrio sono state in media di circa 5 µg/ ml (senza terapia concomitante con metotressato) e 8-9 µg/ ml (in combinazione con metotressato).
The serum adalimumab trough levels at steady-state increased roughly proportionally with dose following 20, 40 and 80 mg subcutaneous dosing every other week and every week.
I livelli sierici minimi di adalimumab all’ equilibrio a seguito di dosaggi sottocutanei 20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente sono aumentati approssimativamente in maniera dose-dipendente.
Following the administration of 24 mg/ m2 (up to a maximum of 40 mg) subcutaneously every other week to patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis (JIA) the mean trough steady-state (values measured from Week 20 to 48) serum adalimumab concentration was 5.6 ± 5.6 µg/ mL (102 %CV) Humira monotherapy and 10.9 ± 5.2 µg/ mL (47.7% CV) with concomitant methotrexate.
In seguito alla somministrazione di 24 mg/ m2 di adalimumab (fino ad un massimo di 40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne ai pazienti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica (JIA), la concentrazione sierica minima media allo stato basale di adalimumab (valori misurati a partire dalla 20a fino alla 48a settimana) è stata pari a 5,6 ± 5,6 µg/ mL (102% CV) con Humira in monoterapia ed a 10,9 ± 5,2 µg/ mL (47,7% CV) con metotressato somministrato in concomitanza.
26 In patients with Crohn’ s disease, the loading dose of 80 mg Humira on Week 0 followed by 40 mg Humira on Week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 5.5 µg/ ml during the induction period.
Nei pazienti con malattia di Crohn, la dose di carico con 80 mg di Humira alla Settimana 0 seguita da 40 mg di Humira alla Settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 5,5 µg/ ml durante il periodo di induzione.
A loading dose of 160 mg Humira on Week 0 followed by 80 mg Humira on Week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 12 µg/ ml during the induction period.
Una dose di carico con 160 mg di Humira alla Settimana 0 seguita da 80 mg di Humira alla Settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 12 µg/ ml durante il periodo di induzione.
Mean steady-state trough levels of approximately 7 µg/ ml were observed in Crohn’ s disease patients who received a maintenance dose of 40 mg Humira every other week.
Sono stati osservati livelli medi all’ equilibrio di circa 7 µg/ ml nei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto una dose di mantenimento di 40 mg di Humira ogni due settimane.
In patients with psoriasis, the mean steady-state trough concentration was 5 µg/ mL during adalimumab 40 mg every other week monotherapy treatment.
Nei pazienti affetti da psoriasi la concentrazione minima all’ equilibrio è risultata essere in media di circa 5 μ g/ ml durante il trattamento con un dosaggio di adalimumab pari a 40 mg, somministrato a settimane alterne, in monoterapia.
Population pharmacokinetic analyses with data from over 1300 RA patients revealed a trend toward higher apparent clearance of adalimumab with increasing body weight.
Le analisi farmacocinetiche di popolazione, su un campione di più di 1.300 pazienti con AR, hanno evidenziato una tendenza ad un apparente aumento della clearance di adalimumab con l’ aumentare del peso corporeo.
After adjustment for weight differences, gender and age appeared to have a minimal effect on adalimumab clearance.
Dopo correzione per le differenze del peso corporeo, sesso ed età sono risultati avere un effetto minimo sulla clearance di adalimumab.
The serum levels of free adalimumab (not bound to anti-adalimumab antibodies, AAA) were observed to be lower in patients with measurable AAA.
I livelli sierici di adalimumab libero (non legato agli anticorpi anti-adalimumab – AAA) sono stati più bassi nei pazienti con titoli misurabili di AAA.
Humira has not been studiedin patients with hepatic or renal impairment.
Humira non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of single dose toxicity, repeated dose toxicity, and genotoxicity.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani in base a studi di tossicità sulle dosi singole e multiple e di genotossicità.
An embryo-foetal developmental toxicity/ perinatal developmental study has been performed in cynomologous monkeys at 0, 30 and 100 mg/ kg (9-17 monkeys/ group) and has revealed no evidence of harm to the foetuses due to adalimumab.
E’ stato condotto uno studio sulla tossicità embrio-fetale in scimmie cinomologhe con dosaggi di 0, 30 e 100 mg/ kg (9-17 scimmie/ gruppo); tale studio non ha evidenziato danni fetali provocati da adalimumab.
Neither carcinogenicity studies, nor a standard assessment of fertility and postnatal toxicity, were performed with adalimumab due to the lack of appropriate models for an antibody with limited cross-reactivity to rodent TNF and to the development of neutralizing antibodies in rodents.
Le prove di cancerogenesi e le valutazioni standard sulla fertilità e sulla tossicità postnatale, non sono state condotte a causa di mancanza di modelli appropriati per un anticorpo con limitata reattività crociata per il TNF nei roditori e lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori.
Mannitol Citric acid monohydrate Sodium citrate Sodium dihydrogen phosphate dihydrate Disodium phosphate dihydrate Sodium chloride Polysorbate 80 Sodium hydroxide Water for injections.
Mannitolo Acido citrico monoidrato Sodio citrato Sodio fosfato monobasico diidrato Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio cloruro Polisorbato 80 Sodio idrossido Acqua per preparazioni iniettabili.
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.
In assenza di studi sulla compatibilità, questo farmaco non va combinato con altri medicinali.
Keep the vial in the outer carton.
Conservare il flaconcino nella confezione.
27 6.5 Nature and contents of container
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Humira 40 mg solution for injection in single-use vial (type I glass), fitted with rubber stoppers, aluminium crimps and flip-off seals.
Humira 40 mg soluzione iniettabile è contenuta in flaconcino monodose (vetro tipo I), chiuso da tappi di gomma, ricoperti da uno strato di alluminio e chiusura flip-off.
Packs of:
Confezione:
1 vial (0.8 ml sterile solution), 1 empty sterile injection syringe in pouch and 2 alcohol pads, all in a blister.
1 flaconcino (0,8 ml di soluzione sterile), 1 siringa sterile vuota contenuta in un astuccio e 2 tamponi imbevuti di alcool, in un blister.
HUMIRA 40 mg solution for injection does not contain preservatives; therefore, any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
HUMIRA 40 mg soluzione iniettabile non contiene conservanti; pertanto il prodotto inutilizzato e gli altri materiali di rifiuto devono essere trattati secondo le disposizioni locali.
8 September 2003
8 Settembre 2003
Humira 40 mg solution for injection in pre-filled syringe
Humira 40 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita.
Each 0.8 ml single dose pre-filled syringe contains 40 mg of adalimumab.
Ciascuna siringa pre-riempita monodose da 0,8 ml contiene 40 mg di adalimumab.
Adalimumab is a recombinant human monoclonal antibody expressed in Chinese Hamster Ovary cells.
Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante espresso in cellule ovariche di criceto (Chinese Hamster Ovary).
For a full list of excipients, see section 6.1.
Per l’ elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Clear solution for injection in pre-filled syringe.
Soluzione limpida iniettabile contenuta in siringhe pre-riempite.
 the treatment of moderate to severe, active rheumatoid arthritis in adult patients when the response to disease-modifying anti-rheumatic drugs including methotrexate has been inadequate.  the treatment of severe, active and progressive rheumatoid arthritis in adults not previously treated with methotrexate.
 il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a grave quando la risposta ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti- Rheumatic Drugs – DMARDs), compreso il metotressato, risulta inadeguata.
Humira has been shown to reduce the rate of progression of joint damage as measured by X-ray and to improve physical function, when given in combination with methotrexate.
Humira, in combinazione con metotressato, inibisce la progressione del danno strutturale, valutata radiograficamente, e migliora la funzionalità fisica, in questa popolazione di pazienti.
(see section 5.1).
Humira può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato (vedere il paragrafo 5.1).
29 Ankylosing spondylitis
31 Spondilite anchilosante
Patients treated with Humira should be given the special alert card.
Ai pazienti trattati con Humira dovrebbe essere consegnata una speciale scheda di allerta.
Methotrexate should be continued during treatment with Humira.
Il metotressato deve essere continuato durante il trattamento con Humira.
In monotherapy, some patients who experience a decrease in their response may benefit from an increase in dose intensity to 40 mg adalimumab every week.
32 Alcuni pazienti che in monoterapia mostrano una riduzione nella risposta possono beneficiare di un aumento della dose a 40 mg di adalimumab ogni settimana.
30 Psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis
Artrite psoriasica e spondilite anchilosante
The recommended dose of Humira for patients with psoriatic arthritis or ankylosing spondylitis is 40 mg adalimumab administered every other week as a single dose via subcutaneous injection.
La dose raccomandata di Humira per i pazienti affetti da artrite psoriasica o spondilite anchilosante è di 40 mg di adalimumab somministrati ogni due settimane in dose singola per via sottocutanea.
Children and adolescents (aged 13 to 17 years) Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis The recommended dose of Humira for patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis, aged 13 years and above is 40 mg adalimumab administered every other week as a single dose via subcutaneous injection.
Artrite Giovanile Poliarticolare Idiopatica La dose raccomandata di Humira per pazienti con artrite giovanile poliarticolare idiopatica dai 13 anni in su è di 40 mg di adalimumab somministrati a settimane alterne in dose singola per via sottocutanea.
Available data suggest that clinical response is usually achieved within 12 weeks of treatment.
I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica si raggiunge solitamente entro le 12 settimane di trattamento.
Impaired renal and/ or hepatic function
Insufficienza renale e/ o epatica
31 4.3 Contraindications
4.3 Controindicazioni
Patients must therefore be monitored closely for infections, including tuberculosis, before, during and after treatment with Humira.
I pazienti devono pertanto essere attentamente esaminati per la valutazione d’ infezioni, compresa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Humira.
Because the elimination of adalimumab may take up to five months, monitoring should be continued throughout this period.
Poichè l’ eliminazione di adalimumab può richiedere fino a 5 mesi, il controllo dovrebbe essere continuato durante tale periodo.
Administration of Humira should be discontinued if a patient develops a new serious infection or sepsis, and appropriate antimicrobial or antifungal therapy should be initiated until the infectionis controlled.
In caso di insorgenza di una nuova infezione grave o di sepsi, la somministrazione di Humira deve essere interrotta e deve essere istituita una idonea terapia antimicrobica o antifungina fino a quando l’ infezione non sia sotto controllo.
Physicians should exercise caution when considering the use of Humira in patients with a history of recurring infection or with underlying conditions which may predispose patients to infections, including the use of concomitant immunosuppressive medications.
I medici dovrebbero porre cautela nell’ usare Humira in pazienti con storia di infezioni recidivanti o con patologie concomitanti che possano predisporre i pazienti alle infezioni, incluso l’ uso concomitante di farmaci immunosoppressivi.
Tuberculosis:
34 Tubercolosi:
Before initiation of therapy with Humira, all patients must be evaluated for both active or inactive (latent) tuberculosis infection.
Prima di iniziare la terapia con Humira, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva (latente).
This evaluation should include a detailed medical history of patients with a personal history of tuberculosis or possible previous exposure to patients with active tuberculosis and previous and/ or current immunosuppressive therapy.
Tale valutazione deve includere un’ anamnesi clinica dettagliata fri pazienti con una storia pregressa di tubercolosi o eventuali contatti con pazienti affetti da tubercolosi attiva, e con precedenti e/ o concomitanti terapie immunosoppressive.
Appropriate screening tests, i. e. tuberculin skin test and chest X-ray, should be performed in all patients (local recommendations may apply).
Devono essere eseguiti esami di screening appropriati (per es. il test alla tubercolina e la radiografia toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali).
32 If active tuberculosis is diagnosed, Humira therapy must not be initiated (see section 4.3).
Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Humira non deve essere iniziata (vedere paragrafo 4.3).
Reactivation of hepatitis B has occurred in patients who are chronic carriers of this virus when receiving a TNF-antagonist including Humira.
35 In pazienti portatori cronici del virus dell’ epatite B quando sottoposti a trattamento con antagonisti del TNF incluso Humira, si è verificata una riattivazione dell’ epatite B.
Carriers of HBV who require treatment with Humira should be closely monitored for signs and symptoms of active HBV infection throughout therapy and for several months following termination of therapy.
I portatori del virus dell’ epatite B che necessitano di un trattamento a base di Humira devono essere attentamente monitorati allo scopo di rilevare la comparsa dei segni e sintomi dell’ infezione attiva da virus dell’ epatite B non solo nel corso di tutta la terapia, ma anche durante i mesi successivi alla sospensione del trattamento.
Non-serious allergic reactions associated with Humira were uncommon during
Anche le reazioni allergiche non gravi sono state infrequenti, durante gli studi clinici.
No studies have been conducted that include patients with a history of malignancy or in whom treatment with Humira is continued following development of malignancy.
36 Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie o su pazienti nei quali il trattamento con Humira è continuato dopo lo sviluppo di neoplasia.
All patients, and in particular patients with a medical history of extensive immunosuppressant therapy or psoriasis patients with a history of PUVA treatment should be examined for the presence of non- melanoma skin cancer prior to and during treatment with Humira.
Prima e durante il trattamento con Humira, tutti i pazienti, in particolare i soggetti che presentano una storia clinica da cui risultino massicce terapie immunosoppressive o soggetti affetti da psoriasi che presentano storia clinica di trattamento con PUVA, devono essere esaminati per valutare la presenza di un eventuale tumore della pelle non melanotico.
All patients should be advised to seek immediate medical attention if they develop signs and symptoms suggestive of blood dyscrasias (e. g. persistent fever, bruising, bleeding, pallor) while on Humira.
Durante il trattamento con Humira tutti i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico per ottenere adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica (ovvero febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore).
Discontinuation of Humira therapy should be considered in patients with confirmed significant haematologic abnormalities.
Nel caso di pazienti che presentino confermate significative alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere in considerazione la necessità di interrompere la terapia a base di Humira.
34 Vaccinations Similar antibody responses to the standard 23-valent pneumococcal vaccine and the influenza trivalent virus vaccination were observed in a study in 226 adult subjects with rheumatoid arthritis who were treated with adalimumab or placebo.
Risposte anticorpali simili al vaccino standard 23-valente pneumococcico ed al vaccino trivalente per il virus dell’ influenza trivalente sono state osservate in 226 soggetti adulti affetti da artrite reumatoide che sono stati trattati con adalimumab o con placebo.
If a patient develops symptoms suggestive of a lupus-like syndrome following treatment with Humira and is positive for antibodies against double-stranded DNA, further treatment with Humira should not be given (see section 4.8).
37 positivo per gli anticorpi contro il DNA a doppia catena, non deve essere somministrato un ulteriore trattamento con Humira (vedere paragrafo 4.8).
Concurrent administration of TNF-antagonists and anakinra
Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e di anakinra
Serious infections were seen in clinical studies with concurrent use of anakinra and another TNF-antagonist, etanercept, with no added clinical benefit compared to etanercept alone.
Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed un altro farmaco anti-TNF, etanercept, sono state osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico rispetto ad etanercept in monoterapia.
(See section 4.5).
La combinazione di Humira e abatacept non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Small bowel obstruction
Ostruzione dell’ intestino tenue
35 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interazione con altri prodotti medicinali e altre forme di interazione
Due to its inhibition of TNFα, adalimumab administered during pregnancy could affect normal immune responses in the newborn.
38 A causa dell’ inibizione del TNFα, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con normale risposta immunitaria del neonato.
Women of childbearing potential are strongly recommended to use adequate contraception to prevent pregnancy and continue its use for at least five months after the last Humira treatment.
Alle donne potenzialmente fertili si consiglia fermamente di usare una contraccezione adeguata per prevenire la gravidanza e continuarla per almeno cinque mesi dopo l’ ultimo trattamento con Humira.
Dizziness (including vertigo, vision disorder and fatigue) may occur following administration of Humira (see Section 4.8).
Dopo la somministrazione di Humira si può verificare senso di instabilità (inclusi disturbi della vista, affaticamento e vertigini) (vedere paragrafo 4.8).
Humira was studied in 6,593 patients in controlled and open label trials for up to 60 months.
Humira è stato studiato in 6.593 pazienti nel corso di studi clinici controllati e in aperto per un periodo di 60 mesi.
These trials included rheumatoid arthritis patients with short term and long standing disease, polyarticular juvenile idiopathic arthritis as well as psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease and psoriasis patients.
Tali studi sono stati effettuati su pazienti affetti da artrite reumatoidead insorgenza precoce e di lunga durata, artrite giovanile poliarticolare idiopatica, così come su pazienti affetti da artrite psoriasica, spondilite anchilosante, malattia di Crohn e psoriasi.
The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse events during the double-blind, controlled portion of pivotal studies was 4.5% for patients taking Humira and 4.5% for control treated patients.
La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase in doppio cieco, controllata, degli studi registrativi è stata del 4,5% per i pazienti che hanno assunto Humira e del 4,5% per i pazienti trattati con il controllo.
36 Adverse events at least possibly causally-related to adalimumab for pivotal studies, both clinical and laboratory, are displayed by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10; common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 and rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) in Table 1 below.
Gli eventi avversi, sia clinici che di laboratorio, almeno possibilmente correlati con adalimumab per gli studi registrativi sono classificati in base al sistema/ apparato coinvolto e alla frequenza (molto comune > 1/ 10; comune ≥ 1/ 100 a < 1/ 10; non comune ≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100 e raro ≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000) riportati nella tabella 1.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
All’ interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Table 1 Undesirable Effects in Clinical Studies
39 Tabella 1 Effetti indesiderati osservati negli studi clinici
System Organ Class Investigations
Classificazione sistemica organica
Blood and the lymphatic system disorders
Alterazioni del sistema ematico e linfatico
Ear and labyrinth disorders
Disturbi dell’ apparato uditivo e del labirinto
ear discomfort (including pain and swelling)
Disturbi a carico dell’ orecchio (tra cui dolore ed edema)
37 System Organ Class Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Disturbi dell’ apparato respiratorio, del torace e del
Adverse Reaction cough, nasopharyngeal pain
Tosse, dolore a carico del cavo nasofaringeo
Renal and urinary disorders
40 Disturbi dell’ apparato renale e urinario
rhabdomyolysis
Rabdomiolisi
38 System Organ Class Infections and infestations
Infezioni ed infestazioni
General disorders and administration site conditions
41 Disturbi di carattere generale e condizioni del sito di iniezione
Hepato-biliary disorders
Disturbi epatobiliari
39 Injection site reactions
Reazioni nel sito di iniezione
The infections consisted primarily nasopharyngitis, upper respiratory tract infection, and sinusitis.
Le infezioni sono state rappresentate principalmente da nasofaringiti, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusiti.
In controlled and open label studies with Humira, serious infections (including fatal infections, which occurred rarely) have been reported, which include reports of tuberculosis (including miliary and extra-pulmonary locations) and invasive opportunistic infections (e. g. disseminated or extrapulmonary histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis candidiasis, aspergillosis and listeriosis).
Nel corso degli studi controllati e in aperto condotti con Humira, sono state segnalate infezioni di grave entità (anche infezioni fatali, verificatesi solo raramente), che hanno incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con localizzazioni miliari ed extra-polmonari) e infezioni opportunistiche invasive (ad esempio da istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi, candidosi, aspergillosi e listeriosi).
During the controlled portions of pivotal Humira trials at least 12 weeks in duration in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease or psoriasis, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.9 (3.5, 9.9) per 1,000 patient-years among 3,853 Humira treated patients versus a rate of 4.3 (1.8, 10.4) per 1,000 patient-years among 2,183 control patients (median duration of treatment was 5.5 months for Humira and 3.9 months for control-treated patients).
Nelle sezioni controllate di studi registrativi su Humira della durata di almeno 12 settimane in pazienti con artrite reumatoide da moderatamente a gravemente attiva, artrite psoriasica, spondilite
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 8.8 (5.7, 13.5) per 1,000 patient-years among Humira-treated patients and 2.6 (0.8, 8.0) per 1,000 patient-years among control patients.
Il tasso (95% di intervallo di confidenza) dei carcinomi cutanei non melanotici è stata di 8,8 (5,7; 13,5) per 1.000 anni/ paziente nei pazienti trattati con Humira e 2,6 (0,8; 8,0) per 1.000 anni/ paziente nei pazienti controllo.
When combining controlled portions of these trials and ongoing open label extension studies with a median duration of approximately 1.7 years including 6,539 patients and over 16,000 patient-years of therapy, the observed rate of malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancers is approximately 10.1 per 1,000 patient years.
Quando vengono combinati parti di questi studi e studi di estensione in aperto con una durata media di approssivamativamente 1,7 anni includendo 6.539 pazienti e più di 16.000 pazienti/ anno di terapia, il tasso di neoplasie osservate, a parte linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, è approssimativamente di 10,1 per 1.000 anni/ paziente.
The observed rate of non-melanoma skin cancers is approximately 9.0 per 1,000 patient years, and the observed rate of lymphomas is approximately 1.1 per 1,000 patient years.
Il tasso osservato di carcinoma cutaneo non melanotico è approssimativamente di 9,0 per 1.000 anni/ paziente e il tasso osservato di linfomi è approssimativamente di 1,1 per 1.000 anni/ paziente.
In patients with early rheumatoid arthritis (disease duration of less than 3 years) (RAstudy V), elevations of ALT were more common in the combination arm (Humira / methotrexate) compared to the methotrexate monotherapy arm or the Humira monotherapy arm.
In pazienti con artrite reumatoide precoce (con durata della malattia inferiore ai 3 anni)(studio AR V), gli aumenti delle transaminasi sono risultati più comuni nel gruppo che ha utilizzato l’ associazione (Humira/ metotressato) rispetto al gruppo che ha utilizzato metotressato in monoterapia o al gruppo che ha utilizzato Humira in monoterapia.
In all rheumatoid arthritis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis and psoriatic arthritis studies, patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
43 In tutti gli studi condotti sull’ artrite reumatoide, artrite giovanile poliarticolare idiopatica e l’ artrite psoriasica, i pazienti con innalzamento delle transaminasi sono stati asintomatici e nella maggior parte dei casi gli aumenti sono stati transitori e si sono risolti durante il proseguimento della terapia.
Additional Adverse Reactions from Postmarketing Surveillance or Phase IV Clinical Trials
Ulteriori reazioni avverse osservate in fase di post-marketing e in studi clinici di fase IV
The additional adverse reactions in Table 2 have been reported from postmarketing surveillance or Phase IV clinical trials:
Le ulteriori reazioni avverse osservate in fase di post-marketing o in studi clinici di fase IV sono state riportate nella Tabella 2:
Adverse Reaction intestinal perforation reactivation of hepatitis B demyelinating disorders (e. g. optic neuritis, Guillain-Barré syndrome)
malattie demielinizzanti (tra cui nevrite ottica, sindrome di Guillain-Barré)
Skin and subcutaneous tissue disorders Immune system disorders Neoplasm benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Neoplasie benigne, maligne e aspecifiche (inclusi polipi e cisti)
cutaneous vasculitis anaphylaxis hepatosplenic T-cell lymphoma
linfoma epatosplenico a cellule T
41 No dose-limiting toxicity was observed during clinical trials.
Non è stata osservata tossicità legata al dosaggio durante gli studi clinici.
Adalimumab also modulates biological responses that are induced or regulated by TNF, including changes in the levels of adhesion molecules responsible for leukocyte migration (ELAM-1, VCAM-1, and ICAM-1 with an IC50 of0.1-0.2 nM).
Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM- 1, VCAM-1, e ICAM-1 con un IC50 di 0,1-0,2nM).
Pharmacodynamic effects
44 Effetti farmacodinamici
A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with Crohn’ s disease.
Nei pazienti affetti dalla malattia di Crohn, è stata anche osservata una rapida diminuzione dei livelli di PCR (proteina C reattiva).
Humira was evaluated in over 3000 patients in all rheumatoid arthritis clinical trials.
Humira è stato valutato su oltre 3.000 pazienti in tutti gli studi clinici sull’ artrite reumatoide.
RA study I evaluated 271 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, had failed therapy with at least one disease-modifying, anti rheumatic drug and had insufficient efficacy with methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg (10 mg if methotrexate-intolerant) every week and whose methotrexate dose remained constant at 10 to 25 mg every week.
Lo studio AR I è stato condotto su 271 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, refrattari ad almeno un farmaco DMARD incluso il metotressato a dosaggi costanti, compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana.
RA study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, and who had an ineffective response to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg or have been intolerant to 10 mg of methotrexate every week.
Allo studio AR III hanno partecipato 619 pazienti, di età ≥ 18 anni, con artrite reumatoide di grado moderato-severo con inadeguata risposta alla terapia con metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg, o intolleranti a 10 mg di metotressato ogni settimana.
There were three groups in this study.
In questo studio sono stati costituiti 3 gruppi.
The second received 20 mg of Humira every
Il primo ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane.
This study evaluated the efficacy of Humira 40 mg every other week/ methotrexate combination therapy, Humira 40 mg every other week monotherapy and methotrexate monotherapy in reducing the signs and symptoms and rate of progression of joint damage in rheumatoid arthritis for 104 weeks.
Questo studio ha valutato l’ efficacia di 40 mg di Humira somministrato a settimane alterne in terapia associata con il metotressato, di 40 mg di Humira somministrato in monoterapia a settimane
ACR response
Risposta ACR
Table 3 ACR Responses in Placebo-Controlled Trials (Percent of Patients)
Tabella 3 Risposte ACR nei Trial controllati con Placebo (Percentuale di pazienti)
There
Inoltre, le percentuali di risposta ACRsi sono mantenute costanti, nella maggioranza dei pazienti seguiti nella fase di estensione in aperto, fino a 104 settimane.
43 were 114 out of 207 patients who continued on Humira 40 mg every other week for 60 months.
Su 207 pazienti che hanno continuato con Humira 40 mg a settimane alterne per 60 mesi, 114 hanno abbandonato lo studio.
Among those, 86, 72, and 41 patients had ACR 20/ 50/ 70 response, respectively at Month 60.
Tra questi, 86, 72 e 41 pazienti hanno avuto risposte ACR 20/ 50/ 70, rispettivamente al Mese 60.
In RA study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy with Humira and methotrexate led to faster and significantly greater ACR responses than methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at Week 52 and responses were sustained at Week 104 (see Table 4).
46 Nello studio AR V, nei pazienti affetti da artrite reumatoide precoce che non erano mai stati precedentemente trattati con metotressato, la terapia associata Humira/ metotressato ha determinato risposte ACR più rapide e significativamente superiori rispetto alla monoterapia con metotressato ed alla monoterapia con Humira alla Settimana 52 e tali risposte si sono mantenute nell’ arco di 104 settimane (vedere tabella 4).
Table 4 ACR Responses in RA Study V (percent of patients)
Tabella 4 Risposte ACR nello studio AR V (percentuale di pazienti)
Response ACR 20
Valore pa
n=257
Valore pb
n=274
Valore pc
52
< 0,001
Week
Settimana 52
62.6%
62,6%
72.8%
72,8%
0.013
0,013
0.043
0,043
104
Settimana 104 ACR 50
Week
56,0%
56.0%
49,3%
49.3%
69,4%
69.4%
0,002
0.002
0,140
0.140
< 0,001
ACR 50 52
Settimana 52
Week
45,9%
104
Settimana 104 ACR 70
Week
42,8%
42.8%
36,9%
36.9%
59,0%
59.0%
0,162
0.162
< 0,001
ACR 70 52
Settimana 52
Week
27,2%
27.2%
25,9%
25.9%
45,5%
45.5%
< 0,001
0.656
0,656
104
Settimana 104 a
46.6%
46,6%
0.864
0,864
a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test. b. p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test c. p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia associata Humira/ metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney. b il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia associata Humira/ metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney c il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney
Data from
I pazienti trattati con Humira / MTX hanno mostrato una progressione radiologica significativamente inferiore ai pazienti che hanno ricevuto solo MTX, a 6 e 12 mesi (vedere tabella 5).
44 the open-label extension phase indicate that the reduction in rate of progression of structural damage is maintained for 60 months in a subset of patients.
I dati relativi alla fase di estensione in aperto, indicano che la riduzione del tasso di progressione del danno strutturale si mantiene per 60 mesi in un sottogruppo di pazienti.
Among those, 66 patients showed no progression of structural damage defined by a change in the TSS of zero or less.
Tra questi, 66 pazienti non hanno mostrato progressione del danno strutturale individuato attraverso una modifica del TSS di zero o inferiore.
Table 5 Radiographic Mean Changes Over 12 Months in RA Study III
47 Tabella 5 Variazione radiografica media dopo 12 mesi nello studio AR III
Total Sharp Score Erosion score JSNd score
Indice JSNd metotressato