qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
John's Wort – Hypericum perforatum – preparations) may lead to an incidence of serotonin associated effects (serotonin syndrome: see section 4.4) Caution should be advised and a closer clinical monitoring is required when these drugs are combined with mirtazapine.
Considerata la bassissima incidenza della condizione più grave, ovvero l’ agranulocitosi (a prescindere dalla questione della causalità o se essa superi l’ incidenza di fondo), non si tratta di una controindicazione assoluta e non va inclusa nel paragrafo 4.3
14
Quanto alle alterazioni patologiche della conta ematica, il CHMP ha ritenuto, sulla base della relazione di metanalisi fornita nelle risposte del richiedente/ titolare dell’ AIC, che il testo proposto sia accettabile.
- Mirtazapine may increase the sedating properties of benzodiazepines and other sedatives (notably
Paragrafo 4.5 dell’ RCP - Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
most antipsychotics, antihistamine H1 antagonists, opioids).
Nei paragrafi 4.3 (Controindicazioni) e 4.5 (Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione) dell’ RCP, all’ interazione con i MAO-I corrisponde una controindicazione assoluta, in linea con gli RCP di SSRI e SNRI (inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina).
Caution should be exercised when these medicinal products are prescribed together with mirtazapine.
Inoltre il CHMP era dell’ opinione che il meccanismo di interazione dei MAO-I con la mirtazapina sia diverso rispetto a quello degli SSRI.
Patients should therefore be
Anche il basso numero di segnalazioni di post- commercializzazione non giustifica questa possibilità.
advised to avoid alcoholic beverages while taking mirtazapine. monitoring for signs of beginning serotonergic overstimulation maintained is warranted.
Pertanto è stata raccomandata l’ aggiunta, nel paragrafo 4.5 (dopo il testo relativo all’ interazione con i MAO-I), di un rimando al paragrafo 4.3 dell’ RCP, in linea con l’ RCP armonizzato degli SSRI e con l’ RCP della venlafaxina (un SNRI).
- Mirtazapine dosed at 30 mg once daily caused a small but statistically significant increase in the
Il richiedente/ titolare dell’ AIC ha inoltre accettato di inserire l’ interazione con i MAO-I nel paragrafo 4.3 dell’ RCP:
international normalized ratio (INR) in subjects treated with warfarin.
Interazioni farmacodinamiche La mirtazapina non va somministrata in concomitanza con inibitori della MAO o prima che siano trascorse 2 settimane dalla sospensione della terapia con questi farmaci.
As at a higher dose of mirtazapine a more pronounced effect can not be excluded, it is advisable to monitor the INR in case of concomitant treatment of warfarin with mirtazapine.
Nella situazione contraria, occorre attendere circa 2 settimane dalla fine della terapia con mirtazapina prima di iniziare la terapia con gli inibitori della MAO (cfr. paragrafo 4.3).
The general wording on absence of interactions should not be included.
Inoltre, come per gli altri SSRI, la cosomministrazione con altri principi attivi farmaci serotoninergici (L-triptofano, triptani, tramadolo, linezolid, SSRI, venlafaxina, litio e preparati a base di erba di San Giovanni – Hypericum perforatum) può portare a un’ incidenza di effetti associati alla serotonina 5-HT (sindrome serotoninergica: cfr. paragrafo 4.3 Controindicazioni e il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’ impiego).
Pharmacokinetic interactions.
Nel caso tali farmaci siano usati in combinazione con la mirtazapina sono necessari cautela e un attento monitoraggio clinico.
Therefore the following wording was recommended:
20 Pertanto è stato raccomandato il testo seguente sulle interazioni farmacodinamiche per il paragrafo 4.5 dell’ RCP:
Pharmacokinetic interactions
Interazioni farmacodinamiche
- Carbamazepine and phenytoin, CYP3A4 inducers, increased mirtazapine clearance about
- La mirtazapina non va somministrata in concomitanza con inibitori della MAO o prima che siano
twofold, resulting in a decrease in average plasma mirtazapine concentration of 60% and 45%, respectively.
trascorse 2 settimane dalla sospensione della terapia con questi farmaci.
When carbamazepine or any other inducer of hepatic metabolism (such as rifampicin) is added to mirtazapine therapy, the mirtazapine dose may have to be increased.
Nella situazione contraria, occorre attendere circa 2 settimane dalla fine della terapia con mirtazapina prima di iniziare la terapia con gli inibitori della MAO.
- Co-administration of the potent CYP3A4 inhibitor ketoconazole increased the peak plasma
- Inoltre, come per gli SSRI, la cosomministrazione con altri principi attivi serotoninergici (L-
levels and the AUC of mirtazapine by approximately 40% and 50% respectively.
triptofano, triptani, tramadolo, linezolid, SSRI, venlafaxina, litio e preparati a base di erba di San Giovanni – Hypericum perforatum) può portare ad un’ incidenza di effetti associati alla serotonina (sindrome serotoninergica: cfr. paragrafo 4.4).
Caution should be exercised when co-administering mirtazapine with potent CYP3A4 inhibitors, HIV protease inhibitors, azole antifungals, erythromycin or nefazodone.
Nel caso tali farmaci siano usati in combinazione con la mirtazapina sono necessari cautela e un attento monitoraggio clinico.
- When cimetidine (weak inhibitor of CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A4) is administered with
- La mirtazapina può potenziare gli effetti sedativi delle benzodiazepine e di altri sedativi (in
mirtazapine, the mean plasma concentration of mirtazapin may increase more than 50%.
particolare la maggior parte degli antipsicotici, antistaminici antagonisti dei recettori H1, oppioidi).
Caution should be exercised and the dose may have to be decreased when co- administering mirtazapine with potent CYP3A4 inhibitors, HIV protease inhibitors, azole antifungals, erythromycin, cimetidine or nefazodone.
Precauzioni debbono essere prese quando questi farmaci sono prescritti unitamente alla mirtazapina.
- No significant pharmacokinetic interactions are expected between mirtazapine and other
- La mirtazapina può potenziare l’ azione depressiva dell’ alcool sul sistema nervoso centrale; i
psychotropic active substances because most psychotropic active substances are metabolized by multiple cytochrome P450 (CYP) iso-enzymes and one metabolic pathway will compensate for the other in case of inhibition of one or more CYP iso-enzymes.
pazienti debbono pertanto essere avvisati di evitare di bere alcolici durante il trattamento con mirtazapina.
Mirtazapine does not significantly inhibit or induce CYP iso-enzymes.
Occorre effettuare un monitoraggio per eventuali segni di insorgenza di iperstimolazione serotoninergica.
- Interaction studies did not indicate any relevant pharmacokinetic effects on concurrent
- La mirtazapina somministrata a 30 mg x 1/ die ha causato un aumento, ridotto ma statisticamente
treatment of mirtazapine with paroxetine, amitriptyline, or risperidone or lithium.
significativo, del rapporto internazionale unificato (INR) nei pazienti trattati con warfarina.
A single dose of mirtazapine does not result in any acute effect on the pharmacokinetics of lithium at steady state.
Dato che, a dosi superiori di mirtazapina, non è da escludersi un effetto più pronunciato, è consigliabile monitorare l’ INR in caso di trattamento concomitante con warfarina e mirtazapina.
During the last PSUR period (01 Sep 2004 to 01 Sep 2007), 36 cases of hyponatraemia and 8 cases of SIADH were reported for mirtazapine (Remeron).
Inoltre il CHMP ha ritenuto sufficiente indicare, nel paragrafo 4.5 dell’ RCP, che litio e mirtazapina non hanno mostrato interazioni farmacocinetiche (ultimo paragrafo del paragrafo 4.5), senza ulteriori specificazioni.
Accordingly hyponatraemia and SIADH are already described under 4.4 Special warnings.
Il testo generico sull’ assenza di interazioni non va incluso.
For consistency, the CHMP considered that these undesirable effects should also be stated under 4.8 (Undesirable Effects).
Infine, va incluso nel paragrafo 4.5 “ Interazioni farmacocinetiche” un riferimento allo studio sull’ interazione con la cimetidina.
This proposal was adopted by the applicant/ MAH and the issue was resolved.
È stato pertanto raccomandato il testo che segue:
Package Leaflet
Interazioni farmacocinetiche
The following amendments to the PIL were recommended, in line with the changes made to the SPC.
In caso di sospensione del trattamento con uno di questi farmaci, può essere necessario ridurre la dose di mirtazapina.
BEFORE YOU TAKE REMERON
- La somministrazione contemporanea di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha
Pregnancy and breast-feeding Ask your doctor or pharmacist for advice before taking any medicine.
aumentato i livelli di picco plasmatico e l’ AUC della mirtazapina di circa il 40% e 50% rispettivamente.
Limited experience with Remeron administration to pregnant women does not indicate an increased risk.
Occorre usare cautela quando la mirtazapina è somministrata in concomitanza con inibitori potenti del CYP3A4, inibitori della proteasi dell’ HIV, antimicotici azoici, eritromicina o nefazodone.
However, caution should be exercised when used during pregnancy.
- La concentrazione plasmatica media della mirtazapina può aumentare di oltre il 50% nel caso
Do not take Remeron while you are pregnant.
di somministrazione concomitante di cimetidina (inibitore debole di CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4).
Despite this, in special cases your doctor may prescribe Remeron for you because it may be in the best interest of you and your child.
Occorre esercitare cautela ed eventualmente diminuire la dose quando la mirtazapina è somministrata in concomitanza con inibitori potenti del CYP3A4, inibitori della proteasi dell’ HIV, antimicotici azoici, eritromicina o nefazodone.
If you are taking Remeron and you become pregnant or you plan to get pregnant, ask your doctor whether you may continue taking Remeron.
attivi psicotropi in quanto la maggior parte di queste ultime sostanze è metabolizzata da vari isoenzimi citocromi P450 (CYP) e, in caso di inibizione di uno o più isoenzimi CYP, una via metabolica compensa l’ altra.
Ask your doctor whether you can breast-feed, while taking Remeron.
La mirtazapina non inibisce o induce significativamente gli isoenzimi CYP.
b.
21
Johns Wort – Hypericum perforatum preparations (a herbal remedy for depression).
- Gli studi sull’ interazione non hanno indicato alcun effetto farmacocinetico di interesse sul
In very rare cases Remeron alone or the combination of Remeron with these medicines, can lead to a so-called serotonin syndrome.
trattamento con mirtazapina in concomitanza con paroxetina, amitriptilina, o risperidone o litio.
Some of the symptoms of this syndrome are: inexplicable fever, sweating, increased heart rate, diarrhoea, (uncontrollable) muscle contractions, shivering, overactive reflexes, restlessness, mood changes and unconsciousness.
Un’ unica dose di mirtazapina non causa effetti acuti sulla farmacocinetica del litio allo stato stazionario (steady state).
If you get a combination of these symptoms, talk to your doctor immediately.
Paragrafo 4.8 dell’ RCP - Effetti indesiderati
The CHMP considered that the proposed wording under bullet point a and b were acceptable.
Conseguentemente iponatriemia e SIADH sono già descritti nel paragrafo 4.4 “ Avvertenze speciali”.
A warning concerning the use during pregnancy and the possible risk of withdrawal effects on the newborn were recommended to be included in the PIL.
Per coerenza, il CHMP ha ritenuto che tali effetti indesiderati vadano indicati anche nel paragrafo 4.8 “ Effetti indesiderati”.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
Tale proposta è stata adottata dal richiedente/ titolare dell’ AIC, risolvendo la questione.
Whereas
Foglio illustrativo
- the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics,
Sono state raccomandate le modifiche seguenti al foglio illustrativo, coerentemente con le modifiche introdotte nell’ RCP.
labelling, package leaflet and Module 3.
PRIMA DI PRENDERE REMERON
- the Summaries of Products Characteristic, labelling, package leaflet and Module 3 proposed by the
In caso di gravidanza in corso di terapia con Remeron, o qualora si preveda di rimanere incinta, chiedere al medico se è possibile continuare l’ assunzione di Remeron.
Marketing Authorisation Holders have been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
PRIMA DI PRENDERE REMERON Presti attenzione se assume Remeron in combinazione con:
the CHMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Remeron and associated names (see Annex I).
Alcuni sintomi della sindrome sono: febbre inspiegabile, sudorazione, tachicardia, diarrea, contrazioni muscolari (non controllate), brividi, riflessi iperattivi, irrequietezza, variazioni dell’ umore e incoscienza.
16 ANNEX III
È stato raccomandato l’ inserimento nel foglio illustrativo di un’ avvertenza sull’ uso in gravidanza e sul possibile rischio di una sindrome da astinenza nel neonato.
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
MOTIVI DELLA MODIFICA AI RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, DELL’ ETICHETTATURA E DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO
17 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
Considerato che:
18 1.
22
Remeron and associated names (see Annex I) 15 mg orodispersible tablets Remeron and associated names (see Annex I) 30 mg orodispersible tablets Remeron and associated names (see Annex I) 45 mg orodispersible tablets
- lo scopo della procedura di deferimento era l’ armonizzazione dei riassunti delle caratteristiche del
[See Annex I - To be completed nationally]
prodotto, delle etichette, del foglio illustrativo e del modulo 3;
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
- i riassunti delle caratteristiche del prodotto, le etichette, il foglio illustrativo e il modulo 3 proposti
Each Remeron 15 mg orodispersible tablet contains 15 mg of mirtazapine.
dai titolari delle autorizzazioni all’ immissione in commercio sono stati valutati sulla base della documentazione presentata e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato;
Each Remeron 45 mg orodispersible tablet contains 45 mg of mirtazapine.
il CHMP ha raccomandato l’ approvazione della modifica delle autorizzazioni all’ immissione in commercio, i cui riassunti delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e foglio illustrativo sono riportati nell’ allegato III relativo a Remeron e denominazioni associate (cfr. allegato I).
Excipients:
23 ALLEGATO III
Each Remeron 30 mg orodispersible tablet contains 9.30 mg aspartame and 56 mg sucrose.
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
For a full list of excipients, see section 6.1.
24 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
3.
25 1.
PHARMACEUTICAL FORM
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Orodispersible tablet.
[Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
15 mg orodispersible tablet:
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Round, white, standard bevelled-edge, coded with ‘ TZ/ 1’ on one side.
Ogni compressa orodispersibile di Remeron 15 mg contiene 15 mg di mirtazapina.
30 mg orodispersible tablet:
Ogni compressa orodispersibile di Remeron 30 mg contiene 30 mg di mirtazapina.
Round, white, standard bevelled-edge, coded with ‘ TZ/ 2‘ on one side.
Ogni compressa orodispersibile di Remeron 45 mg contiene 45 mg di mirtazapina.
45 mg orodispersible tablet:
Eccipienti:
Round, white, standard bevelled-edge, coded with ‘ TZ/ 4’ on one side.
Ogni compressa orodispersibile di Remeron 30 mg contiene 9,3 mg di aspartame e 56 mg di saccarosio.
CLINICAL PARTICULARS
Per l’ elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
4.1 Therapeutic indications
FORMA FARMACEUTICA
Treatment of episodes of major depression.
Compressa orodispersibile.
Adults The effective daily dose is usually between 15 and 45 mg; the starting dose is 15 or 30 mg.
Compressa orodispersibile da 15 mg: compressa rotonda, bianca, con bordo smussato standard, contrassegnata su un lato dal codice “ TZ/ 1”.
Treatment with an adequate dose should result in a positive response within 2-4 weeks.
Compressa orodispersibile da 30 mg: compressa rotonda, bianca, con bordo smussato standard, contrassegnata su un lato dal codice “ TZ/ 2”.
If there is no response within a further 2-4 weeks, then treatment should be stopped.
Compressa orodispersibile da 45 mg: compressa rotonda, bianca, con bordo smussato standard, contrassegnata su un lato dal codice “ TZ/ 4”.
Elderly The recommended dose is the same as that for adults.
INFORMAZIONI CLINICHE
Children and adolescents under the age of 18 years Remeron should not be used in children and adolescents under the age of 18 years (see section 4.4).
4.1 Indicazioni terapeutiche
This should be taken into account when prescribing Remeron to this category of patients (see section 4.4).
Trattamento di episodi di depressione maggiore.
Hepatic impairment The clearance of mirtazapine may be decreased in patients with hepatic impairment.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Mirtazapine has an elimination half-life of 20-40 hours and therefore Remeron is suitable for once daily administration.
Adulti La dose giornaliera efficace è generalmente compresa tra 15 e 45 mg; la dose iniziale è di 15 o 30 mg.
It should be taken preferably as a single night-time dose before going to bed.
La mirtazapina comincia a esercitare la sua azione generalmente dopo 1-2 settimane di trattamento.
Remeron may also be given in two divided doses (once in the morning and once at night-time, the higher dose should be taken at night).
Il trattamento con una dose adeguata dovrebbe determinare una risposta positiva entro 2-4 settimane.
The tablets should be taken orally.
In presenza di una risposta insufficiente, si può aumentare la dose fino a raggiungere la dose massima.
The tablet will rapidly disintegrate and can be swallowed without water.
Se non si osserva alcuna risposta nell’ arco di ulteriori 2-4 settimane, si deve interrompere il trattamento.
Patients with depression should be treated for a sufficient period of at least 6 months to ensure that they are free from symptoms.
Nei pazienti anziani un aumento della dose deve essere attuato sotto stretta supervisione per provocare una risposta soddisfacente e sicura.
It is recommended to discontinue treatment with mirtazapine gradually to avoid withdrawal symptoms (see section 4.4).
26 Bambini e adolescenti fino ai 18 anni di età Remeron non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni (vedere paragrafo 4.4).
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
Compromissione renale La clearance della mirtazapina può risultare ridotta nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 40 ml/ min).
Concomitant use of mirtazapine with monoamine oxidase (MAO) inhibitors (see section 4.5).
Di ciò si deve tenere conto quando si prescrive Remeron a questa categoria di pazienti (vedere paragrafo 4.4).
4.4 Special warnings and precautions for use
Compromissione epatica La clearance della mirtazapina può risultare ridotta nei pazienti che presentano un’ alterazione della funzione epatica.
Use in children and adolescents under 18 years of age Remeron should not be used in the treatment of children and adolescents under the age of 18 years.
La mirtazapina ha un’ emivita di eliminazione di 20-40 ore e pertanto Remeron è adatto alla singola somministrazione giornaliera.
Suicide-related behaviours (suicide attempt and suicidal thoughts), and hostility (predominantly aggression, oppositional behaviour and anger) were more frequently observed in clinical trials among children and adolescents treated with antidepressants compared to those treated with placebo.
Remeron può essere somministrato anche frazionato in due dosi (una al mattino e una la sera, la dose maggiore deve essere presa la sera).
If, based on clinical need, a decision to treat is nevertheless taken, the patient should be carefully monitored for the appearance of suicidal symptoms.
La compressa si disgrega rapidamente e può essere deglutita senz’ acqua.
In addition, long-term safety data in children and adolescents concerning growth, maturation and cognitive and behavioural development are lacking.
I pazienti affetti da depressione devono essere trattati per un periodo sufficiente di tempo di almeno 6 mesi per assicurare il sollievo dai sintomi.
Suicide/ suicidal thoughts or clinical worsening Depression is associated with an increased risk of suicidal thoughts, self harm and suicide (suicide- related events).
Si raccomanda di interrompere il trattamento con mirtazapina in modo graduale per evitare sintomi da sospensione (vedere paragrafo 4.4).
This risk persists until significant remission occurs.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
As improvement may not occur during the first few weeks or more of treatment, patients should be closely monitored until such improvement occurs.
Uso concomitante di mirtazapina ed inibitori delle monoaminossidasi (MAO) (vedere paragrafo 4.5).
It is general clinical experience that the risk of suicide may increase in the early stages of recovery.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Patients with a history of suicide-related events or those exhibiting a significant degree of suicidal ideation prior to commencement of treatment are known to be at greater risk of suicidal thoughts or suicide attempts, and should receive careful monitoring during treatment.
Utilizzo nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età Remeron non deve essere usato per trattare bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età.
A meta-analysis of placebo- controlled clinical trials of antidepressants in adult patients with psychiatric disorders showed an increased risk of suicidal behaviour with antidepressants compared to placebo in patients less than 25 years old.
Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo.
Close supervision of patients and in particular those at high risk should accompany therapy with antidepressants especially in early treatment and following dose changes.
Qualora, in base ad esigenze mediche, debba essere presa la decisione di effettuare comunque il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per escludere la comparsa di sintomi suicidari.
Patients (and caregivers of patients) should be alerted about the need to monitor for any clinical worsening, suicidal behaviour or
Inoltre, non sono disponibili i dati sulla sicurezza a lungo termine per i bambini e gli adolescenti relativi a crescita, maturazione e sviluppo cognitivo e comportamentale.
20 thoughts and unusual changes in behaviour and to seek medical advice immediately if these symptoms present.
Questo rischio persiste fino al conseguimento di una significativa remissione.
With regard to the chance of suicide, in particular at the beginning of treatment, only a limited number of Remeron orodispersible tablets should be given to the patient.
Poiché il miglioramento può non avvenire durante le primissime settimane o più di trattamento, i pazienti devono essere seguiti attentamente fino al miglioramento.
Bone marrow depression Bone marrow depression, usually presenting as granulocytopenia or agranulocytosis, has been reported during treatment with Remeron.
27 La terapia con antidepressivi deve essere accompagnata da un’ attenta supervisione dei pazienti, in particolare di quelli a rischio elevato e specialmente nelle prime fasi del trattamento e in seguito a correzioni della dose.
Reversible agranulocytosis has been reported as a rare occurrence in clinical studies with Remeron.
Per quanto riguarda la possibilità di suicidio, specie all’ inizio del trattamento, è bene fornire al paziente solo una quantità ridotta di Remeron compresse orodispersibili.
In the postmarketing period with Remeron very rare cases of agranulocytosis have been reported, mostly reversible, but in some cases fatal.
Depressione midollare Durante il trattamento con Remeron è stata segnalata depressione midollare, che si manifesta, di solito, sotto forma di granulocitopenia o agranulocitosi.
Fatal cases mostly concerned patients with an age above 65.
Agranulocitosi reversibile è stata segnalata, raramente, anche nel corso degli studi clinici con Remeron.
The physician should be alert for symptoms like fever, sore throat, stomatitis or other signs of infection; when such symptoms occur, treatment should be stopped and blood counts taken.
Nel periodo successivo alla commercializzazione di Remeron sono stati riferiti casi rarissimi di agranulocitosi, la maggior parte reversibili, ma in alcuni casi fatali.
Jaundice Treatment should be discontinued if jaundice occurs.
Casi fatali hanno interessato prevalentemente pazienti di età superiore a 65 anni.
Conditions which need supervision Careful dosing as well as regular and close monitoring is necessary in patients with: – epilepsy and organic brain syndrome:
Ittero Il trattamento deve essere interrotto se compare ittero.
Treatment should be discontinued in any patient who develops seizures, or where there is an increase in seizure frequency – hepatic impairment:
Condizioni che richiedono supervisione È necessario dosare accuratamente il farmaco e porre sotto stretto e regolare controllo i pazienti con: – epilessia e sindrome cerebrale organica: benché l’ esperienza clinica evidenzi che raramente si verificano attacchi epilettici nei pazienti trattati con mirtazapina, così come con altri antidepressivi, Remeron deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con una storia di attacchi epilettici.
The average plasma concentration of mirtazapine was about 55% increased. – renal impairment:
Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti che manifestano attacchi epilettici, o quando si verifica un aumento nella frequenza degli attacchi epilettici. – compromissione epatica; dopo somministrazione di una singola dose orale da 15 mg di mirtazapina, la clearance della mirtazapina è risultata ridotta del 35% circa in pazienti con un’ insufficienza epatica da lieve a moderata rispetto ai pazienti con una funzione epatica nella norma.
Following a single 15 mg oral dose of mirtazapine, in patients with moderate (creatinine clearance < 40 ml/ min) and severe (creatinine clearance ≤ 10 ml/ min) renal impairment the clearance of mirtazapine was about 30% and 50% decreased respectively, compared to normal subjects.
La concentrazione plasmatica media di mirtazapina è risultata aumentata del 55% circa. – compromissione renale; dopo somministrazione di una singola dose orale da 15 mg di mirtazapina, nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina < 40 ml/ min) e grave (clearance della creatinina ≤ 10 ml/ min), la clearance della mirtazapina è risultata ridotta rispettivamente del 30 e del 50% circa rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma.
The average plasma concentration of mirtazapine was about 55% and 115 %increased respectively.
La concentrazione plasmatica media di mirtazapina è risultata aumentata rispettivamente del 55 e del 115% circa.
No significant differences were found in patients with mild renal impairment (creatinine clearance < 80 ml/ min) as compared to the control group. – cardiac diseases like conduction disturbances, angina pectoris and recent myocardial infarction, where normal precautions should be taken and concomitant medicines carefully administered. – low blood pressure. – diabetes mellitus:
Non sono state rilevate differenze significative nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina < 80 ml/ min) rispetto al gruppo di controllo. – malattie cardiache quali difetti della conduzione, angina pectoris, infarto del miocardio recente; in questi casi debbono essere adottate le normali precauzioni e la terapia concomitante deve essere attuata con accortezza. – ipotensione. – diabete mellito; nei pazienti con diabete, gli antidepressivi possono alterare il controllo glicemico.
Insulin and/ or oral hypoglycaemic dosage may need to be adjusted and close monitoring is recommended.
Il dosaggio dell’ insulina e/ o degli ipoglicemizzanti orali potrebbe avere bisogno di essere modificato ed è raccomandato un monitoraggio stretto.
Like with other antidepressants, the following should be taken into account: – Worsening of psychotic symptoms can occur when antidepressants are administered to patients with schizophrenia or other psychotic disturbances; paranoid thoughts can be intensified. – When the depressive phase of bipolar disorder is being treated, it can transform into the manic phase.
Inoltre, come con altri antidepressivi, si deve tenere conto delle seguenti circostanze: – Quando gli antidepressivi sono somministrati a pazienti con schizofrenia o altri disturbi psicotici, si può verificare un peggioramento dei sintomi psicotici; l’ ideazione paranoide si può intensificare. – Quando si tratta la fase depressiva di un disturbo bipolare, può verificarsi il passaggio alla fase maniacale.
Patients with a history of mania/ hypomania should be closely monitored.
I pazienti con un’ anamnesi di mania/ ipomania devono essere monitorati attentamente.
Mirtazapine should be discontinued in any patient entering a manic phase. – Although Remeron is not addictive, post-marketing experience shows that abrupt termination of treatment after long term administration may sometimes result in withdrawal symptoms.
28 – Sebbene Remeron non provochi dipendenza, l’ esperienza successiva alla commercializzazione mostra che la brusca sospensione della somministrazione, dopo un lungo periodo di trattamento, può provocare talvolta sintomi da sospensione.
The majority of withdrawal reactions are mild and self-limiting.
La maggior parte di questi sintomi è lieve e autolimitata.
Among the various reported withdrawal symptoms, dizziness, agitation, anxiety, headache and nausea are the most frequently reported.
Tra i vari sintomi da sospensione, i più frequenti sono vertigini, agitazione, ansia, cefalea, nausea.
As advised in section 4.2, it is recommended to discontinue treatment with mirtazapine gradually.
Benché siano stati riferiti come sintomi da sospensione, questi sintomi possono essere correlati alla malattia di base.
21 – Care should be taken in patients with micturition disturbances like prostate hypertrophy and in patients with acute narrow-angle glaucoma and increased intra-ocular pressure (although there is little chance of problems with Remeron because of its very weak anticholinergic activity). – Akathisia/ psychomotor restlessness:
Come consigliato nel paragrafo 4.2, si raccomanda di sospendere il trattamento con mirtazapina gradualmente. – Cautela deve essere osservata nei pazienti con disturbi della minzione e ipertrofia prostatica e nei pazienti con glaucoma acuto ad angolo chiuso e ipertensione oculare (anche in questi casi la possibilità che si evidenzino problemi con Remeron è scarsa, poiché esso è dotato di un’ attività anticolinergica molto debole). – Acatisia/ irrequietezza psicomotoria.
The use of antidepressants have been associated with the development of akathisia, characterised by a subjectively unpleasant or distressing restlessness and need to move often accompanied by an inability to sit or stand still.
L’ uso di antidepressivi è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da sensazione di mancanza di riposo soggettivamente spiacevole o stressante e necessità di muoversi spesso accompagnata da incapacità a rimanere seduti o fermi.
This is most likely to occur within the first few weeks of treatment.
Questo si verifica più probabilmente nelle primissime settimane di trattamento.
In patients who develop these symptoms, increasing the dose may be detrimental.
Nei pazienti che sviluppano questi sintomi un aumento del dosaggio potrebbe peggiorare la sintomatologia.
Hyponatraemia Hyponatraemia, probably due to inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH), has been reported very rarely with the use of mirtazapine.
Iponatriemia Molto raramente con l’ uso di mirtazapina è stata riportata iponatriemia, probabilmente dovuta ad inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).
Caution should be exercised in patients at risk, such as elderly patients or patients concomitantly treated with medications known to cause hyponatraemia.
Deve essere adottata cautela nei pazienti a rischio quali quelli anziani o trattati contemporaneamente con medicinali noti per provocare iponatriemia.
Serotonin syndrome Interaction with serotonergic active substances: serotonin syndrome may occur when selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are used concomitantly with other serotonergic active substances (see section 4.5).
Sindrome serotoninergica Interazione con farmaci serotoninergici: può presentarsi sindrome serotoninergica quando gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) vengono somministrati in combinazione con altri farmaci serotoninergici (vedere paragrafo 4.5).
Symptoms of serotonin syndrome may be hyperthermia, rigidity, myoclonus, autonomic instability with possible rapid fluctuations of vital signs, mental status changes that include confusion, irritability and extreme agitation progressing to delirium and coma.
Sintomi della sindrome serotoninergica possono essere ipertermia, rigidità, mioclono, instabilità autonomica e possibili fluttuazioni rapide dei segni vitali, cambiamenti dello stato mentale che comprendono confusione, irritabilità ed estrema agitazione che progredisce in delirio e coma.
From post marketing experience it appears that serotonin syndrome occurs very rarely in patients treated with Remeron alone (see section 4.8).
Dall’ esperienza successiva alla commercializzazione, sembra che la sindrome serotoninergica si verifichi molto raramente in pazienti trattati con Remeron da solo (vedere paragrafo 4.8).
Elderly patients Elderly patients are often more sensitive, especially with regard to the undesirable effects of antidepressants.
Pazienti anziani I pazienti anziani sono spesso più sensibili, soprattutto nei confronti degli effetti indesiderati degli antidepressivi.
During clinical research with Remeron, undesirable effects have not been reported more often in elderly patients than in other age groups.
Durante gli studi clinici condotti con Remeron non sono stati segnalati effetti indesiderati più frequenti negli anziani rispetto ai pazienti appartenenti alle altre fasce di età.
Sucrose Remeron contains sugar spheres, containing sucrose.
Saccarosio Remeron contiene sfere di zucchero a base di saccarosio.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicine.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza della sucrasi- isomaltasi non devono assumere questo farmaco.
Aspartame Remeron contains aspartame, a source of phenylalanine.
Aspartame Remeron contiene aspartame, una fonte di fenilalanina.
Each tablet with 15 mg, 30 mg and 45 mg mirtazapine corresponds to 2.6 mg, 5.2 mg and 7.8 mg phenylalanine, respectively.
Ogni compressa da 15 mg, 30 mg e 45 mg di mirtazapina corrisponde rispettivamente a 2,6 mg, 5,2 mg e 7,8 mg di fenilalanina.
It may be harmful for patients with phenylketonuria.
Può essere nocivo per pazienti con fenilchetonuria.
- Mirtazapine should not be administered concomitantly with MAO inhibitors or within two
- La mirtazapina non deve essere somministrata in concomitanza con inibitori delle MAO o entro
weeks after discontinuation of MAO inhibitor therapy.
due settimane dalla sospensione della terapia con inibitori delle MAO.
In the opposite way about two weeks should pass before patients treated with mirtazapine should be treated with MAO inhibitors (see section 4.3).
E, allo stesso modo, devono passare circa due settimane prima di trattare con gli inibitori delle MAO i pazienti in terapia con mirtazapina (vedere paragrafo 4.3).
In addition, as with SSRIs, co-administration with other serotonergic active substances (L- tryptophan, triptans, tramadol, linezolid, SSRIs, venlafaxine, lithium and St.
Inoltre, come con gli SSRI, la somministrazione concomitante di altre sostanze attive serotoninergiche (L-triptofano, triptani, tramadolo, linezolide, SSRI, venlafaxina, litio e
John’ s Wort – Hypericum perforatum – preparations) may lead to an incidence of serotonin associated effects (serotonin syndrome: see section 4.4).
29 preparati a base di erba di S. Giovanni – Hypericum perforatum) può determinare un’ incidenza di effetti associati alla serotonina (sindrome serotoninegica: vedere paragrafo 4.4).
Caution should be advised and a closer clinical monitoring is required when these active substances are combined with mirtazapine.
Deve essere raccomandata cautela ed è richiesto uno stretto monitoraggio clinico, quando queste sostanze attive sono somministrate in combinazione con la mirtazapina.
- Mirtazapine may increase the sedating properties of benzodiazepines and other sedatives
- La mirtazapina può aumentare le proprietà sedative delle benzodiazepine e di altri sedativi (in
(notably most antipsychotics, antihistamine H1 antagonists, opioids).
particolare della maggior parte degli antipsicotici, degli antistaminici H1 antagonisti, degli oppioidi).
Caution should be exercised when these medicinal products are prescribed together with mirtazapine.
Bisogna fare attenzione qualora questi medicinali siano prescritti insieme alla mirtazapina.
Patients should therefore be
- La mirtazapina può aumentare gli effetti deprimenti dell’ alcool sul sistema nervoso centrale.
advised to avoid alcoholic beverages while taking mirtazapine.
Pertanto, ai pazienti si deve consigliare di evitare l’ assunzione di bevande alcoliche durante la terapia con mirtazapina.
- Mirtazapine dosed at 30 mg once daily caused a small but statistically significant increase in the
- La mirtazapina, alla dose di 30 mg una volta al giorno, provoca un aumento lieve, ma
international normalized ratio (INR) in subjects treated with warfarin.
statisticamente significativo del rapporto internazionale normalizzato (INR) nei soggetti trattati con warfarina.
As at a higher dose of mirtazapine a more pronounced effect can not be excluded, it is advisable to monitor the INR in case of concomitant treatment of warfarin with mirtazapine.
Poiché a dosaggi più alti di mirtazapina non si può escludere un effetto più pronunciato, è consigliabile il monitoraggio dell’ INR in caso di trattamento concomitante con warfarina e mirtazapina.
- Carbamazepine and phenytoin, CYP3A4 inducers, increased mirtazapine clearance about
- La carbamazepina e la fenitoina, induttori del CYP3A4, hanno aumentato di circa due volte la
twofold, resulting in a decrease in average plasma mirtazapine concentration of 60% and 45%, respectively.
clearance della mirtazapina, provocando una riduzione rispettivamente del 45 e del 60% dei livelli plasmatici medi della mirtazapina.
When carbamazepine or any other inducer of hepatic metabolism (such as rifampicin) is added to mirtazapine therapy, the mirtazapine dose may have to be increased.
Quando la carbamazepina o un altro induttore del metabolismo epatico (quale rifampicina) viene somministrato contemporaneamente alla mirtazapina, può essere necessario aumentare la dose di quest’ ultima.
If treatment with such medicinal product is discontinued, it may be necessary to reduce the mirtazapine dose.
Se il trattamento con un medicinale di questo tipo viene interrotto, può essere necessario ridurre la dose di mirtazapina.
- Co-administration of the potent CYP3A4 inhibitor ketoconazole increased the peak plasma
- La somministrazione concomitante del ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4, ha
levels and the AUC of mirtazapine by approximately 40% and 50% respectively.
aumentato i livelli di picco plasmatici e dell’ area sottesa alla curva (AUC) di mirtazapina rispettivamente del 40 e del 50% circa.
- When cimetidine (weak inhibitor of CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A4) is administered with
- Quando la cimetidina (debole inibitore di CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4) viene somministrata
mirtazapine, the mean plasma concentration of mirtazapine may increase more than 50%.
assieme alla mirtazapina, la concentrazione plasmatica media di mirtazapina può aumentare di oltre il 50%.
Caution should be exercised and the dose may have to be decreased when co-administering mirtazapine with potent CYP3A4 inhibitors, HIV protease inhibitors, azole antifungals, erythromycin, cimetidine or nefazodone.
Deve essere adottata cautela e può essere necessario ridurre la dose, quando la mirtazapina è somministrata contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A4, inibitori dell’ HIV proteasi, antifungini azolici, eritromicina, cimetidina o nefazodone.
- Interaction studies did not indicate any relevant pharmacokinetic effects on concurrent
- Dagli studi sulle interazioni non sono emersi effetti farmacocinetici di rilievo associati al
treatment of mirtazapine with paroxetine, amitriptyline, risperidone or lithium.
trattamento contemporaneo di mirtazapina con paroxetina, amitriptilina, risperidone o litio.
Limited data of the use of mirtazapine in pregnant women do not indicate an increased risk for congenital malformations.
I limitati dati riguardanti l’ uso della mirtazapina in donne in gravidanza non indicano un rischio aumentato di malformazioni congenite.
Studies in animals have not shown any teratogenic effects of clinical relevance, however developmental toxicity has been observed (see section 5.3).
Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato effetti teratogeni di rilevanza clinica, tuttavia è stata osservata tossicità dello sviluppo (vedere paragrafo 5.3).
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women.
Deve essere prestata attenzione, quando si prescrive mirtazapina a donne in gravidanza.
If Remeron is used until, or shortly before birth, postnatal monitoring of the newborn is recommended to account for possible discontinuation effects.
Qualora Remeron sia utilizzato sino al parto o sospeso immediatamente prima, è raccomandato un monitoraggio post-natale del neonato per valutare eventuali effetti da sospensione.
Animal studies and limited human data have shown excretion of mirtazapine in breast milk only in very small amounts.
Gli studi condotti su animali e limitati dati rilevati sull' uomo hanno evidenziato un' escrezione molto contenuta della mirtazapina nel latte materno.
A decision on whether to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy with Remeron should be made taking into account the benefit of breast- feeding to the child and the benefit of Remeron therapy to the woman.
La decisione di continuare/ interrompere l' allattamento al seno o continuare/ interrompere la terapia con Remeron deve basarsi sulla valutazione del beneficio dell' allattamento al seno per il bambino e sul beneficio della terapia con Remeron per la donna.
Remeron has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
Remeron altera in modo lieve o moderato la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Remeron may impair concentration and alertness (particularly in the initial phase of treatment).
Remeron può ridurre la capacità di concentrazione e lo stato di vigilanza (in particolare nelle fasi iniziali del trattamento).
Patients should avoid the performance of potentially dangerous tasks, which require alertness and good concentration, such as driving a motor vehicle or operating machinery, at any time when affected.
In tal caso, i pazienti devono evitare lavori potenzialmente pericolosi che richiedano vigilanza e buona concentrazione, come guidare un veicolo a motore o usare macchinari.
Depressed patients display a number of symptoms that are associated with the illness itself.
30 I pazienti depressi manifestano un certo numero di sintomi che sono dovuti alla malattia stessa.
It is therefore sometimes difficult to ascertain which symptoms are a result of the illness itself and which are a result of treatment with Remeron.
È pertanto difficile, talvolta, accertare quali sintomi siano espressione della malattia e quali il risultato del trattamento con Remeron.
The most commonly reported adverse reactions, occurring in more than 5% of patients treated with Remeron in randomized placebo-controlled trials (see below) are somnolence, sedation, dry mouth, weight increased, increase in appetite, dizziness and fatigue.
Le reazioni avverse riferite più frequentemente, che si sono verificate in più del 5% dei pazienti trattati con Remeron negli studi randomizzati e controllati con placebo (vedere sotto) sono sonnolenza, sedazione, secchezza delle fauci, aumento di peso, aumento dell' appetito, capogiri e affaticamento.
All randomized placebo-controlled trials in patients (including indications other than major depressive disorder), have been evaluated for adverse reactions of Remeron.
Gli effetti indesiderati di Remeron sono stati valutati in tutti gli studi randomizzati controllati con placebo condotti sui pazienti (compresi quelli con indicazioni diverse dalla depressione maggiore).
The meta-analysis considered 20 trials, with a planned duration of treatment up to 12 weeks, with 1501 patients (134 person years) receiving doses of mirtazapine up to 60 mg and 850 patients (79 person years) receiving placebo.
La meta-analisi ha riguardato 20 studi, con una durata pianificata di trattamento di un massimo di 12 settimane, con 1501 pazienti (134 anni persona) trattati con dosi di mirtazapina fino a 60 mg e 850 pazienti (79 anni persona) trattati con placebo.
Extension phases of these trials have been excluded to maintain comparability to placebo treatment.
Le fasi di estensione di questi studi sono state escluse per mantenere la raffrontabilità con il trattamento con placebo.
23 Table 1 shows the categorized incidence of the adverse reactions, which occurred in the clinical trials statistically significantly more frequently during treatment with Remeron than with placebo, added with adverse reactions from spontaneous reporting.
Nella tabella 1 è riportata l' incidenza per categoria delle reazioni avverse che negli studi clinici si sono manifestate con una frequenza maggiore, statisticamente significativa, durante il trattamento con Remeron rispetto al trattamento con placebo, e delle reazioni avverse riferite spontaneamente.
The frequencies of the adverse reactions from spontaneous reporting are based on the reporting rate of these events in the clinical trials.
La frequenza delle reazioni avverse emerse dalle segnalazioni spontanee è basata sul tasso di segnalazione di tali eventi negli studi clinici.
The frequency of adverse reactions from spontaneous reporting for which no cases in the randomized placebo-controlled patient trials were observed with mirtazapine has been classified as ‘ not known’.
La frequenza delle reazioni avverse da segnalazione spontanea per le quali non siano stati osservati casi con mirtazapina negli studi randomizzati controllati verso placebo è stata classificata come “ non nota”.
Adverse reactions of Remeron
Reazioni avverse di Remeron
System organ class Investigations
Classificazione per sistemi e organi Esami diagnostici Patologie del sistema emolinfopoietico
Very common (≥ 1/ 10) Weight increased1
Molto comune (≥ 1/ 10) Aumento di peso1
Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100)
Non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000)
Raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000)
Frequency not known
Patologie del
Blood and the lymphatic system disorders
Sonnolenza1,4
Bone marrow depression (granulocytopenia, agranulocytosis, aplastic anemia thrombocytopenia) Eosinophilia
Letargia1
Nervous system disorders
Parestesia2
Somnolence1, 4 Sedation1, 4 Headache2
Convulsioni
Lethargy1 Dizziness Tremor
sistema nervoso
Paraesthesia2 Restless legs Syncope
Sedazione1,4
Myoclonus
Capogiro
Convulsions (insults) Serotonin syndrome Oral paraesthesia
Sindrome
Gastrointestinal disorders
Sindrome
Dry mouth
Cefalea2
Nausea3 Diarrhea2 Vomiting2
Tremore Nausea3
Oral hypoaesthesia
delle gambe senza riposo Sincope
Mouth oedema
Patologie
Skin and subcutaneous tissue disorders
Secchezza delle
Exanthema2
Diarrea2
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Ipoestesia
Arthralgia Myalgia Back pain1
Edema orale