qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The effectiveness of Xarelto was compared with that of enoxaparin (another medicine that prevents the blood from clotting) in three main studies, two with patients undergoing hip replacement surgery and one with patients undergoing knee replacement surgery.
L’ efficacia di Xarelto è stata confrontata con quella dell’ enoxaparina (altro medicinale che previene la formazione di coaguli di sangue) in tre studi principali, due con pazienti sottoposti a intervento di sostituzione dell’ anca e uno con pazienti sottoposti a intervento di sostituzione del ginocchio.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. two weeks of enoxaparin in around 2,500 patients undergoing knee replacement surgery.
Nell’ intervento di sostituzione dell’ anca, il primo studio ha confrontato cinque settimane di Xarelto con cinque settimane di enoxaparina in circa 4.500 pazienti e il secondo studio ha confrontato cinque settimane di Xarelto con due settimane di enoxaparina in circa 2.500 pazienti.
In all of the studies, the effectiveness was measured by looking at the number of patients who either had blood clots in the veins or in the lungs, or who died of any cause during the treatment period.
In tutti gli studi l’ efficacia era misurata in base al numero di pazienti che avevano coaguli di sangue nelle vene o nei polmoni o che sono deceduti per qualsiasi causa durante il periodo di trattamento.
What benefit has Xarelto shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato Xarelto nel corso degli studi?
In all of the main studies, Xarelto was more effective than enoxaparin in preventing the formation of blood clots and death.
In tutti gli studi principali, Xarelto si è rivelato più efficace dell’ enoxaparina nel prevenire la formazione di coaguli di sangue e il decesso.
In the first study in hip replacement surgery, 1% of the patients who completed treatment with Xarelto either had blood clots or died (18 out of 1,595), compared with 4% of the patients receiving enoxaparin (58 out of 1,558).
Nel primo studio d’ intervento di sostituzione dell’ anca, 1% dei pazienti sottoposti al trattamento completo con Xarelto hanno avuto coaguli di sangue o sono deceduti (18 su 1.595), contro 4% di quelli trattati con enoxaparina (58 su 1.558).
In the second study, 2% of the patients taking Xarelto had blood clots or died (17 out of 864), compared with 9% of the patients receiving enoxaparin (81 out of 869).
Nel secondo studio, 2% dei pazienti trattati con Xarelto hanno avuto coaguli di sangue o sono deceduti (17 su 864), contro 9% di quelli trattati con enoxaparina (81 su 869).
After knee replacement surgery, 10% of the patients receiving Xarelto had blood clots or died (79 out of 824), compared with 19% of the patients receiving enoxaparin (166 out of 878).
Dopo intervento chirurgico di sostituzione del ginocchio, 10% dei pazienti trattati con Xarelto hanno avuto coaguli di sangue o sono deceduti (79 su 824), contro 19% di quelli trattati con enoxaparina (166 su 878).
What is the risk associated with Xarelto?
Qual è il rischio associato a Xarelto?
The most common side effects with Xarelto (seen in between 1 and 10 patients in 100) are bleeding following an operation, nausea (feeling sick), anaemia (low red blood cell counts) and increased levels of some liver enzymes in the blood.
Gli effetti indesiderati più comuni di Xarelto (riscontrati in 1-10 pazienti su 100) sono emorragia dopo l’ operazione, nausea, anemia (riduzione del numero di globuli rossi) e aumento di determinati enzimi del fegato negli esami del sangue.
For the full list of all side effects reported with Xarelto, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Xarelto, si rimanda al foglio illustrativo.
Xarelto should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to rivaroxaban or any of the other ingredients.
Xarelto non deve essere somministrato a persone che potrebbero essere ipersensibili (allergiche) al rivaroxaban o a uno qualsiasi degli altri ingredienti.
It must not be used in patients who are bleeding or in patients who have a liver disease that is associated with an increased risk of bleeding, although it may be used with caution in patients with moderate liver problems if they do not have an increased risk of bleeding.
Non deve essere somministrato a pazienti che hanno perdite di sangue o a pazienti che hanno una malattia del fegato che aumenta il rischio di emorragie, ma può essere usato con cautela in pazienti con problemi di fegato moderati che non aumentano il rischio di emorragie.
Xarelto must not be used in women who are pregnant or breast-feeding.
Xarelto non deve essere usato nelle donne durante la gravidanza o l’ allattamento.
Why has Xarelto been approved?
Perché è stato approvato Xarelto?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Xarelto’ s benefits are greater than its risks for the prevention of VTE in adult patients undergoing elective hip or knee replacement surgery.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di Xarelto sono superiori ai suoi rischi nella prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio.
The Committee recommended that Xarelto be given marketing authorisation.
Il comitato ha raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Xarelto.
Other information about Xarelto:
Altre informazioni su Xarelto:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Xarelto to Bayer HealthCare AG on 30 September 2008.
Il 30 settembre 2008 la Commissione europea ha rilasciato alla Bayer HealthCare AG un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Xarelto, valida in tutta l’ Unione europea.
The full EPAR for Xarelto can be found here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Xarelto cliccare qui.
Packaging
5 compresse
Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet Film-coated tablet
Compresse rivestite con film Compresse rivestite con film Compresse rivestite con film Compresse rivestite con film
Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use
Uso orale Uso orale Uso orale Uso orale
blister (PVC/ PVDC/ alu) blister (PVC/ PVDC/ alu) blister (PVC/ PVDC/ alu) blister (PVC/ PVDC/ alu) blister (PP / alu) blister (PP / alu) blister (PP / alu) blister (PP / alu)
blister (PP / alu) blister (PP / alu) blister (PP / alu) blister (PP / alu)
5 tablets 10 tablets 30 tablets 100 tablets 5 tablets 10 tablets 30 tablets 100 tablets
5 compresse 10 compresse 30 compresse 100 compresse
Xarelto 10 mg film-coated tablets
Xarelto 10 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 10 mg rivaroxaban.
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di rivaroxaban.
Each film-coated tablet contains 27.9 mg lactose monohydrate, see section 4.4.
Eccipienti: ogni compressa rivestita con film contiene 27,9 mg di lattosio monoidrato, vedere paragrafo 4.4.
Light red, round tablets marked with the BAYER-cross on one side and "10" and a triangle on the other side.
Compresse rotonde, di colore rosso chiaro, con la croce BAYER impressa su di un lato e “ 10” e un triangolo impressi sull’ altro lato.
Prevention of venous thromboembolism (VTE) in adult patients undergoing elective hip or knee replacement surgery.
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio.
The recommended dose is 10 mg rivaroxaban taken orally once daily.
La dose raccomandata è di 10 mg di rivaroxaban una volta al giorno per via orale.
The initial dose should be taken 6 to 10 hours after surgery, provided that haemostasis has been established.
La dose iniziale deve essere assunta 6 - 10 ore dopo l’ intervento, a condizione che sia stata ottenuta l’ emostasi.
The duration of treatment depends on the individual risk of the patient for venous thromboembolism which is determined by the type of orthopaedic surgery. • For patients undergoing major hip surgery, a treatment duration of 5 weeks is recommended. • For patients undergoing major knee surgery, a treatment duration of 2 weeks is recommended.
La durata del trattamento dipende dal rischio individuale di tromboembolismo venoso, determinato dal tipo di intervento chirurgico ortopedico. • Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore all’ anca, si raccomanda un trattamento di 5 settimane. • Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio, si raccomanda un trattamento di 2 settimane.
If a dose is missed the patient should take Xarelto immediately and then continue the following day with once daily intake as before.
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere Xarelto immediatamente e proseguire il giorno seguente con l' assunzione monogiornaliera abituale.
Xarelto can be taken with or without food.
Xarelto può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Renal impairment No dose adjustment is necessary in patients with mild renal impairment (creatinine clearance 50 - 80 ml/ min) or moderate renal impairment (creatinine clearance 30 - 49 ml/ min) (see section 5.2).
Insufficienza renale Non sono necessari adattamenti posologici nei pazienti con lieve insufficienza renale (clearance della creatinina 50 - 80 ml/ min) o moderata insufficienza renale (clearance della creatinina 30 -49 ml/ min) (vedere paragrafo 5.2).
Limited clinical data for patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15 - 29 ml/ min) indicate that rivaroxaban plasma concentrations are significantly increased in this patient population, therefore, Xarelto is to be used with caution in these patients.
Pertanto, Xarelto deve essere usato con cautela in questi pazienti.
Use is not recommended in patients with creatinine clearance < 15 ml/ min (see sections 4.4 and 5.2).
Si sconsiglia l' uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/ min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Hepatic impairment Xarelto is contraindicated in patients with hepatic disease associated with coagulopathy and clinically relevant bleeding risk (see sections 4.3 and 5.2).
Insufficienza epatica Xarelto è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Xarelto may be used with caution in cirrhotic patients with moderate hepatic impairment (Child Pugh B) if it is not associated with coagulopathy (see sections 4.4 and 5.2).
Xarelto può essere usato con cautela nei pazienti con 2 cirrosi e moderata insufficienza epatica (Child Pugh B), se questa non è associata a coagulopatia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
2 No dose adjustment is necessary in patients with other hepatic diseases.
Non sono necessari adattamenti posologici nei pazienti con altre patologie epatiche.
Patients above 65 years No dose adjustment.
Pazienti sopra i 65 anni Nessun adattamento posologico.
Body weight No dose adjustment.
Peso corporeo Nessun adattamento posologico.
Gender No dose adjustment.
Sesso Nessun adattamento posologico.
Children and adolescents Xarelto is not recommended for use in children or adolescents below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy.
Bambini e adolescenti L’ uso di Xarelto non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati su sicurezza ed efficacia.
Hepatic disease associated with coagulopathy and clinically relevant bleeding risk (see section 5.2).
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. • Emorragie clinicamente significative in atto. • Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo (vedere paragrafo 5.2). • Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Haemorrhagic risk Several sub-groups of patients, as detailed below, are at increased risk of bleeding.
Rischio emorragico Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un rischio emorragico aumentato.
These patients are to be carefully monitored for signs of bleeding complications after initiation of treatment.
Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio riguardo ai segni di complicanze emorragiche dopo l’ inizio del trattamento.
This may be done by regular physical examination of the patients, close observation of the surgical wound drainage and periodic measurements of haemoglobin.
Tale monitoraggio può essere effettuato con visite mediche regolari, attento controllo del drenaggio della ferita chirurgica e determinazioni periodiche dell’ emoglobina.
Any unexplained fall in haemoglobin or blood pressure should lead to a search for a bleeding site.
Ogni riduzione dell' emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve essere seguita dalla ricerca di un focolaio emorragico.
Renal impairment In patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) rivaroxaban plasma levels may be significantly increased which may lead to an increased bleeding risk.
Insufficienza renale Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/ min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa; ciò può aumentare il rischio emorragico.
Use is not recommended in patients with creatinine clearance < 15 ml/ min.
Si sconsiglia l' uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/ min.
Xarelto is to be used with caution in patients with creatinine clearance 15 - 29 ml/ min (see sections 4.2 and 5.2).
Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina 15 - 29 ml/ min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Xarelto is to be used with caution in patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30 - 49 ml/ min) concomitantly receiving other medicinal products which increase rivaroxaban plasma concentrations (see section 4.5).
Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/ min) trattati contemporaneamente con medicinali che inducono un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.5).
Hepatic impairment In cirrhotic patients with moderate hepatic impairment (classified as Child Pugh B), rivaroxaban plasma levels may be significantly increased which may lead to an increased bleeding risk.
Insufficienza epatica Nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza epatica (classificati come Child Pugh B), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere significativamente aumentati, con conseguente possibile aumento del rischio emorragico.
Xarelto is contraindicated in patients with hepatic disease associated with coagulopathy and clinically relevant bleeding risk.
Xarelto è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente rilevante.
Xarelto may be used with caution in cirrhotic patients with moderate hepatic impairment (Child Pugh B) if it is not associated with coagulopathy (see sections 4.2, 4.3 and 5.2).
Xarelto può essere impiegato con cautela nei pazienti con cirrosi e moderata insufficienza epatica (Child Pugh B), se questa non è associata a coagulopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Interaction with other medicinal products The use of Xarelto is not recommended in patients receiving concomitant systemic treatment with azole-antimycotics (such as ketoconazole, itraconazole, voriconazole and posaconazole) or HIV protease inhibitors (e. g. ritonavir).
Interazioni con altri medicinali L’ uso di Xarelto è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi HIV (ad es. ritonavir).
These active substances are strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp and therefore may increase rivaroxaban plasma concentrations to a clinically relevant degree which may lead to an increased bleeding risk (see section 4.5).
Tali sostanze attive sono potenti inibitori di CYP3A4 e P-gp e possono pertanto aumentare le
3 Fluconazole is expected to have less effect on rivaroxaban exposure and can be co-administered with caution.
3 concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante: ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.5).
Care is to be taken if patients are treated concomitantly with medicinal products affecting haemostasis such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), acetylsalicylic acid, platelet aggregation inhibitors or other antithrombotic agents (see section 4.5).
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’ emostasi, come i farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), acido acetilsalicilico, gli antiaggreganti piastrinici o altri agenti antitrombotici (vedere paragrafo 4.5).
Other haemorrhagic risk factors Rivaroxaban, like other antithrombotic agents, is to be used with caution in patients with an increased bleeding risk such as: • congenital or acquired bleeding disorders • uncontrolled severe arterial hypertension • active ulcerative gastrointestinal disease • recent gastrointestinal ulcerations • vascular retinopathy • recent intracranial or intracerebral haemorrhage • intraspinal or intracerebral vascular abnormalities • recent brain, spinal or ophthalmological surgery.
Altri fattori di rischio emorragico Come gli altri agenti antitrombotici, rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti ad alto rischio emorragico, come in caso di: • disturbi emorragici congeniti o acquisiti • ipertensione arteriosa grave non controllata • ulcere gastrointestinali attive • ulcere gastrointestinali recenti • retinopatia vascolare • recente emorragia endocranica o endocerebrale • anomalie vascolari endospinali o endocerebrali • recente chirurgia cerebrale, spinale od oculare.
Hip fracture surgery Rivaroxaban has not been studied in clinical trials in patients undergoing hip fracture surgery to evaluate efficacy and safety in these patients.
Chirurgia delle fratture di anca Rivaroxaban non è stato valutato in studi clinici in pazienti sottoposti a interventi chirurgici per frattura di anca per valutare l’ efficacia e la sicurezza in questi pazienti.
Therefore, rivaroxaban is not recommended in these patients.
Perciò, rivaroxaban non è raccomandato in questi pazienti.
Spinal/ epidural anaesthesia or puncture When neuraxial anaesthesia (spinal/ epidural anaesthesia) or spinal/ epidural puncture is employed, patients treated with antithrombotic agents for prevention of thromboembolic complications are at risk of developing an epidural or spinal haematoma which can result in long-term or permanent paralysis.
Anestesia o puntura spinale / epidurale In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale / epidurale) o puntura spinale / epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente.
The risk of these events may be increased by the post-operative use of indwelling epidural catheters or the concomitant use of medicinal products affecting haemostasis.
Questo rischio può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’ emostasi.
The risk may also be increased by traumatic or repeated epidural or spinal puncture.
Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta.
Patients are to be frequently monitored for signs and symptoms of neurological impairment (e. g. numbness or weakness of the legs, bowel or bladder dysfunction).
I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di alterazioni neurologiche (ad es. intorpidimento o debolezza degli arti inferiori, disfunzione intestinale o vescicale).
If neurological compromise is noted, urgent diagnosis and treatment is necessary.
In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati.
Prior to neuraxial intervention the physician should consider the potential benefit versus the risk in anticoagulated patients or in patients to be anticoagulated for thromboprophylaxis.
Prima dell’ intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica.
An epidural catheter is not to be removed earlier than 18 hours after the last administration of rivaroxaban.
Un catetere epidurale non deve essere rimosso prima di 18 ore dopo l’ ultima somministrazione di rivaroxaban.
The next rivaroxaban dose is to be administered not earlier than 6 hours after the removal of the catheter.
La dose successiva di rivaroxaban deve essere somministrata non prima di 6 ore dopo la rimozione del catetere.
If traumatic puncture occurs the administration of rivaroxaban is to be delayed for 24 hours.
In caso di puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore.
John’ s Wort) may lead to reduced rivaroxaban plasma concentrations.
Interazioni con induttori di CYP3A4 L’ uso concomitante di rivaroxaban assieme a induttori potenti di CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o iperico) può provocare ridotte concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban.
Strong CYP3A4 inducers should be co-administered with caution (see section 4.5).
Gli induttori potenti di CYP3A4 vanno somministrati con cautela contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).
Information about excipients Xarelto contains lactose.
4 Informazioni sugli eccipienti Xarelto contiene lattosio.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
I pazienti affetti da rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, da carenza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il medicinale.
CYP3A4 and P-gp inhibitors Co-administration of rivaroxaban with ketoconazole (400 mg once a day [od]) or ritonavir (600 mg twice a day [bid]) led to a 2.6 fold / 2.5 fold increase in mean rivaroxaban AUC and a 1.7 fold / 1.6 fold increase in mean rivaroxaban Cmax, with significant increases in pharmacodynamic effects which may lead to an increased bleeding risk.
Inibitori CYP3A4 e P-gp La somministrazione congiunta di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno [od]) o ritonavir (600 mg due volte al giorno [bid]) ha indotto un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’ AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della Cmax media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico.
Therefore, the use of Xarelto is not recommended in patients receiving concomitant systemic treatment with azole-antimycotics such as ketoconazole, 4 itraconazole, voriconazole and posaconazole or HIV protease inhibitors.
Pertanto, l’ uso di Xarelto è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente con antimicotici azolici, quali chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, per via sistemica o con inibitori delle proteasi HIV.
These active substances are strong inhibitors of both CYP3A4 and P-gp (see section 4.4).
Questi principi attivi sono inibitori potenti di CYP3A4 e P-gp (vedere paragrafo 4.4).
Fluconazole is expected to have less effect on rivaroxaban exposure and can be co-administered with caution.
Il fluconazolo dovrebbe avere un effetto minore sull’ esposizione a rivaroxaban e può essere somministrato contemporaneamente con cautela.
Active substances strongly inhibiting only one of the rivaroxaban elimination pathways, either CYP3A4 or P-gp, are expected to increase rivaroxaban plasma concentrations to a lesser extent.
Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, CYP3A4 oppure P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore.
Clarithromycin (500 mg bid), for instance, considered as strong CYP3A4 inhibitor and moderate P-gp inhibitor, led to a 1.5 fold increase in mean rivaroxaban AUC and a 1.4 fold increase in Cmax.
Claritromicina (500 mg bid), ad esempio, considerata un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore da debole a moderato di P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’ AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte di Cmax.
This increase is not considered clinically relevant.
Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante.
Erythromycin (500 mg three times a day [tid]), which inhibits CYP3A4 and P-gp moderately, led to a 1.3 fold increase in mean rivaroxaban AUC and Cmax.
Eritromicina (500 mg tre volte al giorno [tid]), che inibisce CYP3A4 e P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’ AUC media e Cmax media di rivaroxaban.
This increase is not considered clinically relevant.
Questo aumento non è considerato clinicamente rilevante.
Anticoagulants After combined administration of enoxaparin (40 mg single dose) with rivaroxaban (10 mg single dose) an additive effect on anti-Factor Xa activity was observed without any additional effects on clotting tests (PT, aPTT).
Anticoagulanti Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’ attività anti-Fattore Xa in assenza di effetti addizionali sui test della coagulazione (PT, aPTT).
Enoxaparin did not affect the pharmacokinetics of rivaroxaban.
Enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban.
Due to the increased bleeding risk care is to be taken if patients are treated concomitantly with any other anticoagulants (see section 4.4).
A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento congiunto con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafo 4.4).
NSAIDs/ platelet aggregation inhibitors No clinically relevant prolongation of bleeding time was observed after concomitant administration of rivaroxaban and 500 mg naproxen.
FANS/ antiaggreganti piastrinici Dopo somministrazione congiunta di rivaroxaban e 500 mg di naproxene non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia.
Nevertheless, there may be individuals with a more pronounced pharmacodynamic response.
Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.
No clinically significant pharmacokinetic or pharmacodynamic interactions were observed when rivaroxaban was co-administered with 500 mg acetylsalicylic acid.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico.
Clopidogrel (300 mg loading dose followed by 75 mg maintenance dose) did not show a pharmacokinetic interaction but a relevant increase in bleeding time was observed in a subset of patients which was not correlated to platelet aggregation, P-selectin or GPIIb/ IIIa receptor levels.
Clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica, ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/ IIIa.
Care is to be taken if patients are treated concomitantly with NSAIDs (including acetylsalicylic acid) and platelet aggregation inhibitors because these medicinal products typically increase the bleeding risk (see section 4.4).
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (compreso acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).
CYP3A4 inducers Co-administration of rivaroxaban with the strong CYP3A4 inducer rifampicin led to an approximate 50% decrease in mean rivaroxaban AUC, with parallel decreases in its pharmacodynamic effects.
Induttori di CYP3A4 La somministrazione congiunta di rivaroxaban e del potente induttore di CYP3A4 rifampicina ha indotto una riduzione di circa il 50% dell’ AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici.
The concomitant use of rivaroxaban with other strong CYP3A4 inducers (e. g. phenytoin, carbamazepine, phenobarbital or St.
Anche l’ uso congiunto di rivaroxaban e altri induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di S.
John’ s Wort) may also lead to reduced rivaroxaban plasma concentrations.
Giovanni) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban.
Strong CYP3A4 inducers should be co-administered with caution.
Gli induttori potenti di CYP3A4 vanno somministrati contemporaneamente con cautela.
Other concomitant therapies No clinically significant pharmacokinetic or pharmacodynamic interactions were observed when rivaroxaban was co-administered with midazolam (substrate of CYP3A4), digoxin (substrate of P-gp) or atorvastatin (substrate of CYP3A4 and P-gp).
Altre terapie congiunte Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e midazolam (substrato di CYP3A4), digossina (substrato di
Rivaroxaban neither inhibits nor induces any major CYP isoforms like CYP3A4.
Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali di CYP, come CYP3A4.
No clinically relevant interaction with food was observed (see section 4.2).
Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).
Laboratory parameters Clotting parameters (e. g.
Parametri di laboratorio I parametri della coagulazione (ad es.
PT, aPTT, HepTest) are affected as expected by the mode of action of rivaroxaban (see section 5.1).
PT, aPTT, HepTest) sono alterati come previsto per via del meccanismo d’ azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).
Pregnancy There are no adequate data from the use of rivaroxaban in pregnant women.
Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso del rivaroxaban in donne in gravidanza.
Due to the potential reproductive toxicity, the intrinsic
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
5 risk of bleeding and the evidence that rivaroxaban passes the placenta, Xarelto is contraindicated during pregnancy (see section 4.3).
Per via della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio emorragico intrinseco e dell’ evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Xarelto è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Women of child-bearing potential should avoid becoming pregnant during treatment with rivaroxaban.
Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.
Lactation No data on the use of rivaroxaban in breast-feeding women are available.
Allattamento Non sono disponibili dati sull’ uso di rivaroxaban durante l’ allattamento.
Data from animals indicate that rivaroxaban is secreted into milk.
I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno.
Therefore Xarelto is contraindicated during breast-feeding (see section 4.3).
Pertanto, Xarelto è controindicato durante l’ allattamento (vedere paragrafo 4.3).
A decision must be made whether to discontinue breast-feeding or to discontinue/ abstain from therapy.
Occorre decidere se interrompere l' allattamento o interrompere/ rinunciare alla terapia.
No studies of the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
Syncope and dizziness have been reported in the post-operative setting and may affect the ability to drive and use machines, these adverse reactions have been reported to be uncommon (see section 4.8).
Sono stati riportati sincope e capogiri in ambito post-operatorio e tali sintomi possono influire sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari, queste reazioni avverse sono stati riportate come non comuni (vedere paragrafo 4.8).
Patients experiencing these adverse reactions should not drive or use machines.
I pazienti in cui compaiono queste reazioni avverse non devono guidare veicoli o usare macchinari.
The safety of rivaroxaban 10 mg has been evaluated in three phase III studies including 4,571 patients exposed to rivaroxaban undergoing major orthopaedic surgery of the lower limbs (total hip replacement or total knee replacement) treated for up to 39 days.
La sicurezza di rivaroxaban 10 mg è stata determinata in tre studi di fase III comprendenti 4571 pazienti esposti a rivaroxaban e sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori (sostituzione totale di anca o ginocchio), trattati per un massimo di 39 giorni.
In total, about 14% of the treated patients experienced adverse reactions.
Complessivamente, circa il 14% dei pazienti trattati ha manifestato reazioni avverse.
Bleedings or anaemia occurred in approximately 3.3% and 1% of patients, respectively.
Emorragie o anemia si sono manifestate, rispettivamente, nel 3,3% e 1% circa dei pazienti.
Other common adverse reactions were nausea, increased GGT and an increase in transaminases.
Altre reazioni avverse comuni sono state nausea, aumento della GGT e aumento delle transaminasi.
The adverse reactions should be interpreted within the surgical setting.
Le reazioni avverse devono essere interpretate nel contesto chirurgico.
Due to the pharmacological mode of action, the use of Xarelto may be associated with an increased risk of occult or overt bleeding from any tissue or organ which may result in posthaemorrhagic anaemia.
A causa del suo meccanismo d’ azione farmacologico, l’ uso di Xarelto può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post- emorragica.
The signs, symptoms, and severity (including possibly fatal outcome) will vary according to the location and degree or extent of the bleeding.
Segni, sintomi e gravità (compresa l’ eventualità di esito fatale) variano a seconda della sede e dell’ entità o portata dell’ emorragia.
The risk of bleedings may be increased in certain patient groups e. g. those patients with uncontrolled severe arterial hypertension and/ or on concomitant treatment with other medicinal products affecting haemostasis (see Haemorrhagic risk in section 4.4).
Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/ o trattati congiuntamente con altri medicinali che abbiano effetti sull’ emostasi (vedere Rischio emorragico al paragrafo 4.4).
Haemorrhagic complications may present as weakness, asthenia, paleness, dizziness, headache or unexplained swelling.
Le complicanze emorragiche possono presentarsi con debolezza, astenia, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta.
Therefore, the possibility of haemorrhage is to be considered in evaluating the condition in any anticoagulated patient.
Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’ eventualità di un’ emorragia.
Adverse reactions in the three phase III studies are listed in table 1 below by system organ class (in MedDRA) and by frequency.
Le reazioni avverse nei tre studi di fase III sono riportate nella tabella 1 sottostante in base alla classificazione per sistemi e organi (MedDRA) e alla frequenza.
Common: ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 Uncommon: ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 Rare: ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000 Very rare: < 1/ 10,000 Not known: cannot be estimated from the available data.
Comune: ≥ 1/ 100, < 1/ 10 Non comune: ≥ 1/ 1.000, < 1/ 100 Raro: ≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000 Molto raro: < 1/ 10.000
Treatment-emergent adverse reactions
Reazioni avverse emerse dal trattamento
Increased GGT, increase in
diagnostici
Increased lipase, increased amylase, blood bilirubin increased, increased
Aumento della GGT, aumento delle transaminasi (incl. aumento ALT o AST) Patologie cardiache
LDH, increased alkaline phosphatase ALT increase, AST increase)
Aumento della lipasi, dell’ amilasi, della bilirubinemia, della LDH, della fosfatasi alcalina Tachicardia
increased (with or without concomitant increase of ALT)
Aumento della bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento di ALT)
Cardiac disorders Tachycardia Blood and lymphatic system disorders
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anaemia (incl. respective laboratory parameter)
Anemia (incl. rispettivi parametri di laboratorio)
Thrombocythaemia (incl. platelet count increased)
Trombocitemia (incl. aumento della conta piastrinica)
Nervous system disorders Syncope (incl. loss of consciousness), dizziness, headache Gastrointestinal disorders
Patologie del sistema nervoso Sincope (incl. perdita di coscienza), capogiri, cefalea Patologie gastrointestinali
Constipation, diarrhoea, abdominal and gastrointestinal pain (incl. upper abdominal pain, stomach discomfort), dyspepsia (incl. epigastric discomfort), dry mouth, vomiting
Costipazione, diarrea, dolore addominale e gastrointestinale (incl. dolore addominale alto, fastidio allo stomaco), dispepsia (incl. fastidio epigastrico), bocca asciutta, vomito
Renal and urinary disorders Renal impairment (incl. blood creatinine increased, blood urea increased) Skin and subcutaneous tissue disorders Pruritus (incl. rare cases of generalised pruritus), rash, urticaria (incl. rare cases of generalised urticaria), contusion Musculoskeletal and connective tissue disorders Pain in extremity Injury, poisoning and procedural complications Wound secretion Vascular disorders
Patologie renali e urinarie Insufficienza renale (incl. aumento della creatininemia, aumento dell’ uremia) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito (incl. rari casi di prurito generalizzato), rash, orticaria (incl. rari casi di orticaria generalizzata), contusioni Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alle estremità Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Secrezione dalle ferite
Post-procedural
Patologie vascolari
Haemorrhage (incl. haematoma and rare
Non comune
Bleeding into a
Non nota*
haemorrhage (incl. cases of muscle haemorrhage), post-operative gastrointestinal tract haemorrhage (incl. anaemia, and gingival bleeding, rectal haemorrhage, wound haememesis), haematuria (incl. blood haemorrhage) urine present), genital tract haemorrhage (incl. menorrhagia), hypotension (incl. blood pressure decreased, procedural hypotension), nose bleed General disorders and administration site conditions Localised oedema, peripheral oedema, feeling unwell (incl. fatigue, asthenia), fever Immune system disorders
Emorragia (incl. ematoma e casi rari di emorragia muscolare), emorragie del tratto gastrointestinale (incl. emorragie gengivali, emorragie rettali, ematemesi), ematuria (incl. presenza di sangue nelle urine), emorragie del tratto genitale (incl. menorragia), ipotensione (incl. riduzione della pressione arteriosa, ipotensione procedurale), epistassi
critical organ (e. g. brain), adrenal haemorrhage, conjunctival haemorrhage, haemoptysis
Emorragia in un organo critico (ad es. cervello), emorragia surrenale, emorragia congiunti- vale, emottisi
Hypersensi- tivity
Ipersensibi lità
Hepatic function abnormal
Disfunzione epatica
*) Adverse events have been reported in other clinical studies than the three phase III studies in patients undergoing major orthopaedic surgery of the lower limbs
Sono stati riportati eventi avversi in altri studi clinici oltre a quelli riportati negli studi di fase III in pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori
Overdose following administration of rivaroxaban may lead to haemorrhagic complications due to its pharmacodynamic properties.
Per le sue proprietà farmacodinamiche, un sovradosaggio dopo somministrazione di rivaroxaban può indurre complicazioni emorragiche.
A specific antidote antagonising the pharmacodynamic effect of rivaroxaban is not available.
Non è disponibile alcun antidoto specifico che possa antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban.
The use of activated charcoal to reduce absorption in case of rivaroxaban overdose may be considered.
In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’ uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’ assorbimento.
Should bleeding occur, management of the haemorrhage may include the following steps: • delay of next rivaroxaban administration or discontinuation of treatment as appropriate.
In caso di sanguinamento, la gestione dell’ emorragia può comprendere le fasi seguenti: • rinvio della somministrazione successiva di rivaroxaban o interruzione del trattamento, come opportuno.
Rivaroxaban has mean terminal half-lives between 7 and 11 hours (see section 5.2). • appropriate symptomatic treatment, e. g. mechanical compression, surgical interventions, fluid replacement and haemodynamic support, blood product or component transfusion should be considered.
Rivaroxaban ha un’ emivita media compresa tra 7 e 11 ore (vedere paragrafo 5.2). • prendere in considerazione un trattamento sintomatico appropriato, ad es. compressione meccanica, intervento chirurgico, sostituzione dei liquidi e supporto emodinamico, trasfusioni di sangue o di emoderivati.
However, there is currently no experience with the use of recombinant factor VIIa in individuals receiving rivaroxaban.
Se un’ emorragia pericolosa per la vita non può essere controllata con le misure descritte, può essere considerata la somministrazione del fattore VIIa ricombinate Tuttavia, ad oggi non esiste esperienza con l’ uso del fattore VIIa ricombinante nei soggetti trattati con rivaroxaban.
The recommendation is based on limited non-clinical data.
La raccomandazione si basa su limitati dati pre-clinici.
Re-dosing of recombinant factor VIIa shall be considered and titrated depending on improvement of bleeding.
Andrebbe considerato e titolato il ridosaggio del fattore VIIa ricombinante a seconda del miglioramento del sanguinamento.
Protamine sulfate and vitamin K are not expected to affect the anticoagulant activity of rivaroxaban.
Non si prevede che protamina solfato e vitamina K influiscano sull' attività anticoagulante di rivaroxaban.
There is neither scientific rationale for benefit nor experience with the use of systemic haemostatics (e. g. desmopressin, aprotinin, tranexamic acid, aminocaproic acid) in individuals receiving rivaroxaban.
Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con gli emostatici sistemici (ad es. desmopressina, aprotinina, acido tranexamico, acido aminocaproico) nei soggetti trattati con rivaroxaban.
Due to the high plasma protein binding rivaroxaban is not expected to be dialysable.
A causa dell' alto legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.
Other antithrombotic agents, ATC code:
Altri agenti antitrombotici, codice ATC:
Mechanism of Action Rivaroxaban is a highly selective direct factor Xa inhibitor with oral bioavailability.
Meccanismo d’ azione Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale.
Inhibition of Factor Xa interrupts the intrinsic and extrinsic pathway of the blood coagulation cascade, inhibiting both thrombin formation and development of thrombi.
L’ inibizione del Fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi.
Rivaroxaban does not inhibit thrombin (activated Factor II) and no effects on platelets have been demonstrated.
Rivaroxaban non inibisce la trombina (Fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.
Pharmacodynamic effects Dose-dependent inhibition of Factor Xa activity was observed in humans.
Effetti farmacodinamici Nell’ uomo è stata osservata un’ inibizione dose-dipendente dell’ attività del Fattore Xa.
Prothrombin time (PT) is influenced by rivaroxaban in a dose dependent way with a close correlation to plasma concentrations (r value equals 0.98) if Neoplastin is used for the assay.
Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dose-dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r uguale a 0,98).
Other reagents would provide different results.
Con altri reagenti si ottengono risultati diversi.
The readout for PT is to be done in seconds, because the INR (International Normalized Ratio) is only calibrated and validated for coumarins and cannot be used for any other anticoagulant.
Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’ INR (International Normalized Ratio) è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per altri anticoagulanti.
In patients undergoing major orthopaedic surgery, the 5/ 95 percentiles for PT (Neoplastin) 2 - 4 hours after tablet intake (i. e. at the time of maximum effect) ranged from 13 to 25 s (baseline values before surgery 12 to 15s).
Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, i percentili 5/ 95 del PT (Neoplastin) 2 – 4 ore dopo l’ assunzione delle compresse (cioè quando l’ effetto è massimo) sono stati compresi tra 13 e 25 s (valori al basale prima dell’ intervento chirurgico da 12 a 15 s).
The activated partial thomboplastin time (aPTT) and HepTest are also prolonged dose-dependently; however, they are not recommended to assess the pharmacodynamic effect of rivaroxaban.
Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il HepTest sono aumentati in misura dose-dipendente; tuttavia, non sono consigliati per determinare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban.
Anti- Factor Xa activity is also influenced by rivaroxaban; however, no standard for calibration is available.
Anche l’ attività anti-Fattore Xa è influenzata da rivaroxaban, ma non sono disponibili standard di calibrazione.
There is no need for monitoring of coagulation parameters during treatment with rivaroxaban in clinical routine.
Durante il trattamento con rivaroxaban, un monitoraggio dei parametri della coagulazione non è necessario nella pratica clinica.
Clinical efficacy and safety The rivaroxaban clinical programme was designed to demonstrate the efficacy of rivaroxaban for the prevention of VTE, i. e. proximal and distal deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) in patients undergoing major orthopaedic surgery of the lower limbs.
Efficacia clinica e sicurezza Il programma clinico di rivaroxaban è stato creato per dimostrare l’ efficacia di rivaroxaban nella prevenzione di TEV, cioè della trombosi venosa profonda (TVP) prossimale e distale e dell’ embolia polmonare (EP) nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori.
Over 9,500 patients (7,050 in total hip replacement surgery and 2,531 in total knee replacement surgery) were studied in controlled randomised double-blind phase III clinical studies, the RECORD-programme.
Più di 9.500 pazienti (7.050 sottoposti a sostituzione totale dell’ anca e 2.531 sottoposti a sostituzione totale del ginocchio) sono stati studiati in studi clinici di fase III controllati, randomizzati, in doppio cieco, che hanno costituito il programma RECORD.
8 Rivaroxaban 10 mg once daily (od) started no sooner than 6 hours post-operatively was compared with enoxaparin 40 mg once daily started 12 hours pre-operatively.
Il trattamento con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno (od), iniziato non prima di 6 ore dopo l’ intervento, è stato paragonato al trattamento con enoxaparina 40 mg una volta al giorno, iniziato 12 ore prima dell’ intervento.