qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Conversely, following ritonavir therapy, 6 of 7 clinical isolates with decreased ritonavir susceptibility (8- to 113-fold) in vitro compared to baseline also exhibited decreased susceptibility to nelfinavir in vitro (5- to 40 fold).
Al contrario, dopo terapia con ritonavir, 6 su 7 isolati clinici con ridotta sensibilità al ritonavir (da 8 a 113 volte) in vitro rispetto al basale hanno mostrato anche una ridotta sensibilità al nelfinavir in vitro (da 5 a 40 volte).
An HIV isolate obtained from a patient receiving saquinavir therapy showed decreased susceptibility to saquinavir (7- fold) but did not demonstrate a concordant decrease in susceptibility to nelfinavir.
Un isolato di HIV ottenuto da un paziente in terapia con saquinavir ha mostrato una ridotta sensibilità al saquinavir (7 volte) ma non ha esibito una concomitante riduzione di sensibilità al nelfinavir.
Cross-resistance between nelfinavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely because different enzyme targets are involved.
La resistenza crociata tra nelfinavir e gli inibitori della trascriptasi inversa è poco probabile a causa dei diversi bersagli enzimatici coinvolti.
Clinical isolates (n=5) with decreased susceptibility to zidovudine, lamivudine, or nevirapine remain fully susceptible to nelfinavir in vitro.
Gli isolati clinici (n=5) con ridotta sensibilità a zidovudina, lamivudina o nevirapina rimangono completamente sensibili al nelfinavir in vitro.
Clinical pharmacodynamic data: treatment with nelfinavir alone or in combination with other antiretroviral agents has been documented to reduce viral load and increase CD4 cell counts in HIV-1 seropositive patients.
Dati di farmacodinamica clinica: è stato provato che il trattamento con nelfinavir da solo o in combinazione con altri agenti antiretrovirali riduce il carico virale ed aumenta la conta dei linfociti CD4 nei pazienti sieropositivi HIV-1.
Decreases in HIV RNA observed with nelfinavir monotherapy were less pronounced and of shorter duration.
La riduzione dell'HIV-RNA osservata con nelfinavir in monoterapia è stata meno marcata e di una durata inferiore.
The effects of nelfinavir (alone or combined with other antiretroviral agents) on biological markers of disease activity, CD4 cell count and viral RNA, were evaluated in several studies involving HIV-1 infected patients.
Gli effetti del nelfinavir (da solo o combinato con altri agenti antiretrovirali) sui marker biologici dell’attività della malattia, conta dei linfociti CD4 e RNA virale, sono stati valutati in parecchi studi cui hanno partecipato pazienti affetti da HIV-1.
The efficacy of the BID regimen has been evaluated versus the TID regimen with VIRACEPT 250 mg tablets primarily in patients naïve to PIs.
L’efficacia del regime “due volte al giorno” rispetto al regime “tre volte al giorno” è stata valutata con le compresse di VIRACEPT 250 mg in pazienti naive agli inibitori della proteasi.
A randomised open-label study compared the HIV RNA suppression of nelfinavir 1250 mg BID versus nelfinavir 750 mg TID in PI naïve patients also receiving stavudine (30-40 mg BID) and lamivudine (150 mg BID).
Uno studio in aperto, randomizzato, ha confrontato l’efficacia nel ridurre l’HIV-RNA da parte di nelfinavir 1250 mg due volte al giorno con quella ottenuta con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno in pazienti naive al trattamento con inibitori della proteasi e trattati contemporaneamente con stavudina (30-40 mg due volte al giorno) e lamivudina (150 mg due volte al giorno).
13 Proportion of patients with HIV RNA below LOQ (sensitive and ultrasensitive assays) at Week 48 Assay
14 Percentuale di pazienti con HIV-RNA inferiore al limite di determinazione (test sensibile e ultrasensibile) alla settimana 48 Test
Analysis Observed data
Analisi
Viracept TID (%) 146/169 (86%)
Viracept due volte Viracept tre volte al al giorno (%) giorno (%)
Sensitive
Sensibile
LOCF ITT (NC = F) Observed data
LOCF ITT (NC = F) Dati osservati
Ultrasensitive LOCF= Last observation
Ultrasensibile
ITT = Intention to Treat NC = F: non-completers = failures
LOCF = Last observation carried forward ITT = Intention to Treat NC = F: pazienti che non hanno completato il trattamento = fallimenti
The BID regimen produced statistically significantly higher peak nelfinavir plasma levels versus the TID regimen.
Il trattamento due volte al giorno ha prodotto livelli massimi di concentrazione plasmatica di nelfinavir significativamente più elevati, da un punto di vista statistico, rispetto al trattamento tre volte al giorno.
Small, non-statistically significant differences were observed in other pharmacokinetic parameters with no trend favouring one regimen over the other.
Sono state osservate differenze minime, statisticamente non significative, in altri parametri farmacocinetici, ma nessuna favorisce un trattamento rispetto all’altro.
Although study 542 showed no statistically significant differences between the two regimens in efficacy in a predominantly antiretroviral naïve patient population, the significance of these findings for antiretroviral experienced patients is unknown.
Sebbene lo studio 542 non abbia mostrato differenze statisticamente significative tra i due trattamenti per quanto riguarda l’efficacia in una popolazione di pazienti principalmente naive al trattamento con antiretrovirali, la valenza di questi risultati in pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali non è nota.
In a study of 297 HIV-1 seropositive patients receiving zidovudine and lamivudine plus nelfinavir (2 different doses) or zidovudine and lamivudine alone, the mean baseline CD4 cell count was 288 cells/mm3 and the mean baseline plasma HIV RNA was 5.21 log10 copies/ml (160,394 copies/ml).
In uno studio di 297 pazienti sieropositivi HIV-1 ai quali sono stati somministrati zidovudina e lamivudina più nelfinavir (2 dosaggi differenti) o zidovudina e lamivudina da sole, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 288 cellule/mm3 e l’HIV-RNA plasmatico medio al basale è stato di 5,21 log10 copie/ml (160.394 copie/ml).
The mean decrease in plasma HIV RNA using a PCR assay (< 400 copies/ml) at 24 weeks was 2.33 log10 in patients receiving combination therapy with nelfinavir 750 mg TID, compared to 1.34 log10 in patients receiving zidovudine and lamivudine alone.
La riduzione media dell'H IV-RNA plasmatico usando un test PCR (< 400 copie/ml) a 24 settimane è stata di 2,33 log10 nei pazienti che hanno assunto la terapia di associazione con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno, in confronto a 1,34 log10 nei pazienti che hanno assunto zidovudina e lamivudina da sole.
At 24 weeks, the percentage of patients whose plasma HIV RNA levels had decreased to below the limit of detection of the assay (< 400 copies/ml) were 81% and 8% for the groups treated with nelfinavir 750 mg TID plus zidovudine and lamivudine or zidovudine and lamivudine, respectively.
A 24 settimane, la percentuale dei pazienti i cui livelli plasmatici di HIV-RNA erano diminuiti al di sotto del limite di sensibilità del test (< 400 copie/ml) era 81% per il gruppo trattato con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno più zidovudina e lamivudina e 8% per il gruppo trattato con zidovudina e lamivudina.
Mean CD4 cell counts at 24 weeks were increased by 150 and 95 cells/mm3 for the groups treated with nelfinavir 750 mg TID plus zidovudine and lamivudine or zidovudine and lamivudine, respectively.
La conta media delle cellule CD4 a 24 settimane era aumentata di 150 cellule/mm3 per il gruppo trattato con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno più zidovudina e lamivudina e 95 cellule/mm3 per il gruppo trattato con zidovudina e lamivudina.
At 48 weeks, approximately 75% of the patients treated with nelfinavir 750 mg TID plus zidovudine and lamivudine remained below the level of detection of the assay (< 400 copies/ml); mean increase in CD4 cell counts was 198 cells/mm3 at 48 weeks in this group.
A 48 settimane, circa il 75% dei pazienti trattati con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno più zidovudina e lamivudina si è mantenuto sotto il livello di sensibilità del test (< 400 copie/ml); l’aumento medio della conta delle cellule CD4 è stato di 198 cellule/mm3 a 48 settimane in questo gruppo.
No important differences in safety or tolerability were observed between the BID and TID dosing groups, with the same proportion of patients in each arm experiencing adverse events of any intensity, irrespective of relationship to trial medication.
Per quanto riguarda la sicurezza e la tollerabilità, non sono state osservate sostanziali differenze tra il gruppo trattato due volte al giorno e quello trattato tre volte al giorno: in ciascun braccio gli eventi avversi sono insorti nella stessa percentuale di pazienti, indipendentemente dalla loro intensità o dalla loro correlazione al farmaco in fase di studio.
Plasma levels of certain HIV-1 protease inhibitors, which are metabolised predominantly by CYP3A4, can be increased by the co-administration of low-dose ritonavir, which is an inhibitor of this metabolism.
I livelli plasmatici di alcuni inibitori della proteasi dell’HIV-1, metabolizzati prevalentemente ad opera del CYP3A4, possono essere incrementati dalla co-somministrazione di piccole dosi di ritonavir, che agisce inibendo questo processo metabolico.
Treatment paradigms for several protease inhibitors, which are subject to this interaction, require the co-administration of low-dose ritonavir (‘boosting’) in order to enhance plasma levels and optimise antiviral efficacy.
I criteri di trattamento con diversi inibitori della proteasi, che presentano questo tipo di interazione, prevedono la co-somministrazione di piccole dosi di ritonavir (“potenziamento”) allo scopo di innalzare i livelli plasmatici e ottimizzare l’efficacia dell’azione antivirale.
Plasma levels of nelfinavir, which is metabolised predominantly by CYP2C19 and only partially by CYP3A4, are not greatly increased by co-administration with ritonavir, and therefore co-administration of nelfinavir with low-dose ritonavir does not appear to be beneficial.
I livelli plasmatici di nelfinavir, metabolizzato prevalentemente dal CYP2C19 e solo in parte dal CYP3A4, non sono incrementati in maniera significativa dalla co-somministrazione di ritonavir e quindi la co-somministrazione di nelfinavir con piccole dosi di ritonavir non sembra essere benefica.
Two studies have compared the safety and efficacy of nelfinavir (unboosted) with ritonavir- boosted protease inhibitors, each in combination with other antiretroviral agents.
Due studi hanno paragonato la sicurezza e l’efficacia del nelfinavir (non potenziato) con inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, ciascuno in combinazione con altri agenti antiretrovirali.
Study M98-863 is a randomised, double blind trial of 653 antiretroviral-naïve patients investigating lopinavir/ritonavir (400/100 mg BID n=326) compared to nelfinavir (750 mg TID n=327), each in combination with lamivudine (150 mg twice daily) and stavudine (40 mg twice daily).
M98-863 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto in 653 pazienti naive agli antiretrovirali con lo scopo di confrontare lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno n=326)
Median baseline HIV-1 RNA was 4.98 log10 copies/ml and 5.01 log10 copies/ml in the nelfinavir and lopinavir/ritonavir treatment groups respectively.
I livelli basali mediani dell’HIV-1 RNA erano 4,98 log10 copie/ml e 5,01 log10 copie/ml nei gruppi nelfinavir e lopinavir/ritonavir rispettivamente.
Median baseline CD4+ cell count was 232 cells/mm3 in both groups.
La conta basale mediana dei linfociti CD4+ era 232 cellule/mm3 in entrambi i gruppi.
At week 48, 63% nelfinavir and 75% lopinavir/ritonavir patients had HIV-1 RNA < 400 copies/ml, whereas 52% nelfinavir and 67% lopinavir/ritonavir patients had HIV-1 RNA < 50 copies/ml (intent-to-treat, missing = failure).
Alla settimana 48, il 63% dei pazienti del gruppo nelfinavir e il 75% di quelli del gruppo lopinavir/ritonavir avevano valori di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml, mentre il 52% dei pazienti del gruppo nelfinavir e il 67% di quelli del gruppo lopinavir/ritonavir presentavano valori di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie/ml (intent-to-treat, dato mancante = inefficacia).
The mean increase from baseline in CD4+ cell count at week 48 was 195 cells/mm3 and 207 cells/mm3 in the nelfinavir and lopinavir/ritonavir groups
L’incremento medio della conta di CD4+ rispetto al valore basale alla settimana 48 era pari a 195 cellule/mm3 e 207 cellule/mm3 rispettivamente per il gruppo nelfinavir e il gruppo lopinavir/ritonavir.
Through 48 weeks of therapy, a statistically significantly higher proportion of patients in the lopinavir/ritonavir arm had HIV-1 RNA < 50 copies/ml compared to the nelfinavir arm.
Nel corso di 48 settimane di terapia, da un punto di vista statistico una percentuale significativamente maggiore di pazienti nel braccio lopinavir/ritonavir presentava valori di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie/ml rispetto al braccio nelfinavir.
Study APV30002 is a randomised, open-label trial of 649 antiretroviral treatment naïve patients with advanced HIV-disease, investigating fosamprenavir/ritonavir (1400 mg/200 mg QD n=322) compared to nelfinavir (1250 mg BID n=327), each in combination with lamivudine (150 mg twice daily) and abacavir (300 mg twice daily).
APV30002 è uno studio randomizzato, in aperto, condotto in 649 pazienti naive al trattamento con antiretrovirali e con malattia da HIV in fase avanzata, con lo scopo di confrontare fosamprenavir/ritonavir (1400 mg/200 mg una volta al giorno n=322) con nelfinavir (1250 mg due volte al giorno n=327), ciascuno in associazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) e abacavir (300 mg due volte al giorno).
Median baseline HIV-1 RNA was 4.8 log10 copies/ml in both treatment groups.
Il livello basale mediano di HIV-1 RNA era 4,8 log10 copie/ml in entrambi i gruppi di trattamento.
Median baseline CD4+ cell counts were 177 and 166 x106 cells/l for the nelfinavir and fosamprenavir/ritonavir groups respectively.
La conta basale mediana dei linfociti CD4+ era 177 e 166 x 106 cellule/l rispettivamente nel gruppo nelfinavir e nel gruppo fosamprenavir/ritonavir.
At week 48, non-inferiority was shown with 68% of patients in the group treated with nelfinavir and 69% patients treated with fosamprenavir/ritonavir having plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ml whereas 53% in the nelfinavir and 55% in the fosamprenavir/ritonavir patients had HIV-1 RNA < 50 copies/ml (intent-to-treat, rebound/discontinuation = failure).
Alla settimana 48, la non-inferiorità è stata dimostrata con il 68% dei pazienti del gruppo nelfinavir e il 69% di quelli del gruppo fosamprenavir/ritonavir che presentava concentrazioni plasmatiche di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml, mentre nel 53% dei pazienti trattati con nelfinavir e nel 55% di quelli trattati con fosamprenavir/ritonavir tale valore era inferiore a 50 copie/ml (intent-to-treat, dato mancante = inefficacia).
The median increase from baseline in CD4+ cell count over 48 weeks was 207 cells/mm3 and 203 cells/mm3 in the nelfinavir and fosamprenavir/ritonavir groups respectively.
L’incremento mediano della conta dei CD4+ nel corso delle 48 settimane, rispetto al basale, era di 207 cellule/mm3 per il gruppo nelfinavir e 203 cellule/mm3 per quello fosamprenavir/ritonavir.
The virological failure was greater in the nelfinavir group (17%) than in the fosamprenavir/ritonavir group (7%).
Il fallimento virologico è risultato maggiore nel gruppo nelfinavir (17%) rispetto al gruppo fosamprenavir/ritonavir (7%).
Treatment emergent NRTI resistance was significantly less frequent with fosamprenavir/ritonavir compared to nelfinavir (13% versus 57%; p < 0.001).
La resistenza agli NRTI, emergente dal trattamento, è risultata significativamente meno frequente con fosamprenavir/ritonavir rispetto a nelfinavir (13% contro 57%; p < 0,001).
The pharmacokinetic properties of nelfinavir have been evaluated in healthy volunteers and HIV-infected patients.
Le proprietà farmacocinetiche del nelfinavir sono state valutate in volontari sani ed in pazienti affetti da H IV.
No substantial differences have been observed between healthy volunteers and HIV-infected patients.
Non si sono osservate sostanziali differenze tra i volontari sani e i pazienti affetti da HIV.
Absorption: after single or multiple oral doses of 500 to 750 mg (two to three 250 mg tablets) with food, peak nelfinavir plasma concentrations were typically achieved in 2 to 4 hours.
Assorbimento: a seguito dell’assunzione di una singola dose orale o di dosi orali multiple da 500 a 750 mg (due o tre compresse da 250 mg) con il cibo, le concentrazioni plasmatiche massime del nelfinavir sono state sempre raggiunte dopo 2-4 ore.
After multiple dosing with 750 mg every 8 hours for 28 days (steady-state), peak plasma concentrations (Cmax) averaged 3-4 µg/ml and plasma concentrations prior to the next dose (trough) were 1-3 µg/ml.
Dopo dosaggi multipli con 750 mg ogni 8 ore per 28 giorni (equilibrio dinamico), le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) sono state in media di 3-4 µg/ml e le concentrazioni plasmatiche prima della somministrazione della dose successiva (minime) sono state di 1-3 µg/ml.
A greater than dose-proportional increase in nelfinavir plasma concentrations was observed after single doses; however, this was not observed after multiple dosing.
Dopo la somministrazione di dosi singole si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nelfinavir maggiore rispetto ad un aumento proporzionale alla dose; questo fenomeno non è però stato osservato dopo la somministrazione di dosaggi multipli.
A pharmacokinetic study in HIV-positive patients compared multiple doses of 1250 mg twice daily (BID) with multiple doses of 750 mg three times daily (TID) for 28 days.
Uno studio farmacocinetico in pazienti HIV positivi ha confrontato dosi multiple pari a 1250 mg due volte al giorno con dosi multiple pari a 750 mg tre volte al giorno per 28 giorni.
Patients receiving VIR ACEPT BID (n=10) achieved nelfinavir Cmax of 4.0 ± 0.8 µg/ml and morning and evening trough concentrations of 2.2 ± 1.3 µg/ml and 0.7 ± 0.4 µg/ml, respectively.
I pazienti trattati con VIRACEPT due volte al giorno (n=10) hanno raggiunto una Cmax di nelfinavir pari a 4,0 ± 0,8 µg/ml e concentrazioni di valle al mattino e alla sera pari, rispettivamente, a 2,2 ± 1,3 µg/ml e 0,7 ± 0,4 µg/ml.
Patients receiving VIRACEPT TID (n=11) achieved nelfinavir peak plasma concentrations (Cmax) of 3.0 ± 1.6 µg/ml and morning and evening trough concentrations of 1.4 ± 0.6 µg/ml and 1.0 ± 0.5 µg/ml, respectively.
I pazienti trattati con VIRACEPT tre volte al giorno (n=11) hanno raggiunto un picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di nelfinavir pari a 3,0 ± 1,6 µg/ml e concentrazioni di valle al mattino e alla sera pari, rispettivamente, a 1,4 ± 0,6 µg/ml e 1,0 ± 0,5 µg/ml.
The difference between morning and afternoon or evening trough concentrations for the TID and BID regimens was also observed in healthy volunteers who were dosed at precise 8- or 12-hour intervals.
La differenza tra le concentrazioni di valle al mattino e al pomeriggio o sera dei due regimi è stata inoltre osservata in volontari sani che sono stati valutati ad intervalli precisi di 8 o 12 ore.
The pharmacokinetics of nelfinavir are similar during BID and TID administration.
16 I profili farmacocinetici del nelfinavir risultano simili quando il farmaco viene somministrato due volte al giorno e tre volte al giorno.
In patients, the nelfinavir AUC0-24 with 1250 mg BID administration was 52.8 ± 15.7 µg⋅h/ml (n=10) and with 750 mg TID administration was 43.6 ± 17.8 µg⋅h/ml (n=11).
Nei pazienti, l’AUC0-24 del nelfinavir con la somministrazione 1250 mg due volte al giorno era di 52,8 ± 15,7 µg⋅h/ml (n=10) e con la somministrazione 750 mg tre volte al giorno era di 43,6 ± 17,8 µg⋅h/ml (n=11).
Trough drug exposures remain at least twenty fold greater than the mean IC95 throughout the dosing interval for both regimens.
Durante tutta la durata della somministrazione per entrambi i regimi terapeutici, le concentrazioni di valle del farmaco risultano almeno venti volte maggiori del valore medio dell’IC95.
The clinical relevance of relating in vitro measures to drug potency and clinical outcome has not been established.
Non è stata stabilita la rilevanza clinica della correlazione dei risultati in vitro con la potenza del farmaco e la risposta terapeutica.
The absolute bioavailability of VIRACEPT has not been determined.
La biodisponibilità assoluta di VIRACEPT non è stata determinata.
Effect of food on gastrointestinal absorption: maximum plasma concentrations and area under the plasma concentration-time curve were consistently 2 to 3-fold higher under fed conditions compared to fasting.
Effetto del cibo sull’assorbimento gastrointestinale: le concentrazioni plasmatiche massime e l’area massima sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo sono state costantemente di 2-3 volte superiori con l’assunzione di cibo rispetto all’assunzione del farmaco a digiuno.
The increased plasma concentrations with food were independent of fat content of the meals.
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche con l’assunzione di cibo è risultato indipendente dal contenuto in grassi dei pasti consumati.
The effect of meal content on nelfinavir exposure was investigated in a study using the 250 mg film-coated tablets formulation.
Gli effetti della composizione del pasto sulle concentrazioni di nelfinavir sono stati valutati in uno studio con utilizzo della formulazione da 250 mg in compresse rivestite con film.
Steady state nelfinavir AUC and Cmax were respectively 15% and 20% higher when doses followed a 800 kcal/50% fat meal compared to those following a light meal
L’AUC e la Cmax di nelfinavir allo stato stazionario sono state rispettivamente del 15% e del 20% più alte quando le dosi erano assunte dopo un pasto di 800 kcal/50% di grassi rispetto a quelle viste dopo un pasto leggero (350 kcal/33% di grassi), suggerendo che la composizione del pasto ha un minor effetto sull’esposizione al nelfinavir preso in dosaggi multipli rispetto a quanto poteva essere previsto sulla base dei risultati degli studi con dosaggio singolo.
Distribution: in both animals and humans, the estimated volumes of distribution (2-7 l/kg) exceeded total body water, suggesting extensive penetration of nelfinavir into tissues.
Distribuzione: sia negli animali che nell’uomo, i volumi di distribuzione stimati (2-7 l/kg) hanno superato la quantità totale d’acqua corporea, suggerendo un’ampia penetrazione del nelfinavir nei tessuti.
Although no studies have been conducted in humans, studies with a single 50 mg/kg dose of 14C-nelfinavir in rats showed that concentrations in the brain were lower than in other tissues, but exceeded the in vitro EC95 for antiviral activity.
Sebbene non sia stato condotto alcuno studio sugli esseri umani, studi basati sulla somministrazione di una singola dose di 50 mg/kg di 14C-nelfinavir ai ratti hanno mostrato che le concentrazioni nel cervello erano inferiori rispetto alle concentrazioni in altri tessuti, ma superavano la CE95 in vitro per l’attività antivirale.
Nelfinavir in serum is extensively protein-bound (≥ 98%).
Il nelfinavir nel siero ha un alto legame proteico (≥ 98%).
Metabolism: unchanged nelfinavir comprised 82-86% of the total plasma radioactivity after a single oral 750 mg dose of 14C-nelfinavir.
Metabolismo: nelfinavir immodificato si ritrovava nell’82-86% della radioattività plasmatica totale dopo la somministrazione di una singola dose orale di 750 mg di 14C-nelfinavir.
In vitro, multiple cytochrome P-450 isoforms including CYP3A, CYP2C19/C9 and CYP2D6 are responsible for metabolism of nelfinavir.
In vitro, molteplici isoforme di citocromo P-450, inclusi CYP3A, CYP2C19/C9 e CYP2D6, sono responsabili del metabolismo del nelfinavir.
One major and several minor oxidative metabolites were found in plasma.
Un metabolita ossidativo principale e parecchi metaboliti ossidativi secondari sono stati trovati nel plasma.
The major oxidative metabolite, M8 (tert-butyl hydroxy nelfinavir), has in vitro antiviral activity equal to the parent drug and its formation is catalysed by the polymorphic cytochrome CYP2C19.
Il metabolita ossidativo principale, M8 (tert-butil idrossi nelfinavir), ha un’attività antivirale in vitro uguale a quella del farmaco di origine e la sua formazione è catalizzata dal citocromo polimorfico CYP2C19.
The further degradation of M8 appears to be catalysed by CYP3A4.
L’ulteriore degradazione di M8 sembra essere catalizzata da CYP3A4.
In subjects with normal CYP2C19 activity, plasma levels of this metabolite are approximately 25% of the total plasma nelfinavir-related concentration.
In soggetti con attività normale del CYP2C19, i livelli plasmatici di questo metabolita sono circa il 25% della concentrazione plasmatica totale correlata al nelfinavir.
It is expected that in CYP2C19 poor metabolisers or in patients receiving concomitantly strong CYP2C19 inhibitors (see section 4.5), nelfinavir plasma levels would be elevated whereas levels of tert-butyl hydroxy nelfinavir would be negligible or non-measurable.
Ci si aspetta che in pazienti con bassa attività del CYP2C19 o in pazienti che assumono in concomitanza forti inibitori del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5), i livelli plasmatici di nelfinavir siano elevati mentre i livelli di tert-butil idrossi nelfinavir siano trascurabili o non misurabili.
Limited clinical data suggest that patients with very low or non-measurable plasma concentrations of the metabolite and elevated concentrations of nelfinavir do not show a reduced virological response or a different safety profile when compared with the whole study population.
Limitati dati clinici suggeriscono che i pazienti con concentrazioni plasmatiche del metabolita molto basse o non misurabili e concentrazioni di nelfinavir elevate non mostrano una risposta virologica ridotta o un profilo di sicurezza differente quando confrontati con l’intera popolazione dello studio.
Elimination: oral clearance estimates after single doses (24-33 l/h) and multiple doses (26-61 l/h) indicate that nelfinavir exhibits medium to high hepatic bioavailability.
Eliminazione: le stime della clearance orale dopo la somministrazione di dosi singole (24-33 l/h) e di dosi multiple (26-61 l/h) indicano che il nelfinavir mostra una biodisponibilità epatica medio-alta.
The terminal half-life in plasma was typically 3.5 to 5 hours.
L’emivita terminale nel plasma è stata mediamente da 3,5 a 5 ore.
The majority (87%) of an oral 750 mg dose containing 14 C-nelfinavir was recovered in the faeces; total faecal radioactivity consisted of nelfinavir (22%) and numerous oxidative metabolites (78%).
La maggior parte (87%) di una dose orale di 750 mg contenente 14C-nelfinavir è stata recuperata nelle feci; la radioattività fecale
Only 1-2% of the dose was recovered in urine, of which unchanged nelfinavir was the major component.
17 complessiva è data dal nelfinavir (22%) e da numerosi metaboliti ossidativi (78%).
Pharmacokinetics in special clinical situations:
Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche:
Pharmacokinetics in children and the elderly: in children between the ages of 2 and 13 years, the clearance of orally administered nelfinavir is approximately 2 to 3 times higher than in adults, with large intersubject variability.
Farmacocinetica nei bambini e negli anziani: nei bambini tra i 2 ed i 13 anni di età, la clearance del nelfinavir somministrato per via orale è circa 2-3 volte più alta che negli adulti, con forte variabilità interindividuale.
Administration of VIRACEPT oral powder or tablets with food at a dose of approximately 25-30 mg/kg TID achieves steady-state plasma concentrations similar to adult patients receiving 750 mg TID.
La somministrazione di VIRACEPT polvere orale o compresse con il cibo, ad una dose di circa 25-30 mg/kg tre volte al giorno, porta a concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario simili a quelle dei pazienti adulti sottoposti a trattamento con 750 mg tre volte al giorno.
In an open prospective study, the pharmacokinetics of BID and TID VIRACEPT regimens in 18 HIV infected children aged 2-14 years were investigated.
In uno studio prospettico aperto è stata studiata la farmacocinetica dei due regimi di trattamento con VIRACEPT (due volte al giorno e tre volte al giorno) in 18 bambini, con età compresa tra 2 e 14 anni, infettati dall’HIV.
Children weighing less than 25 kg received 30-37 mg/kg nelfinavir TID or 45-55 mg/kg nelfinavir BID.
I bambini con peso inferiore a 25 kg hanno ricevuto 30-37 mg/kg di nelfinavir tre volte al giorno o 45-55 mg/kg di nelfinavir due volte al giorno.
Children over 25 kg received 750 mg TID or 1250 mg BID.
I bambini al di sopra dei 25 kg hanno ricevuto 750 mg tre volte al giorno o 1250 mg due volte al giorno.
The Cmin, Cmax and AUC0-24 were all significantly higher with the BID regimen compared with the TID regimen.
La Cmin, la Cmax e l’AUC0-24 sono risultate significativamente più alte con la somministrazione due volte al giorno rispetto a quella tre volte al giorno.
In addition, in twice daily application, 14 out of 18 (78%) and 11 out of 18 (61%) reached Cmin values of 1-3 µg/ml and Cmax values of 3-4 µg/ml, whereas in TID application only 4 out of 18 (22%) and 7 out of 18 (39%) reached these values.
In aggiunta, nella somministrazione due volte al giorno, 14 pazienti su 18 (78%) e 11 su 18 (61%) hanno raggiunto valori di Cmin pari a 1-3 µg/ml e valori di Cmax pari a 3-4 µg/ml, mentre nella somministrazione tre volte al giorno solo 4 pazienti su 18 (22%) e 7 su 18 (39%) hanno raggiunto questi valori.
There are no data available in the elderly.
Non si hanno dati disponibili sugli anziani.
Pharmacokinetics of nelfinavir after a single dose of 750 mg was studied in patients with liver impairment and healthy volunteers.
Farmacocinetica in pazienti con alterata funzionalità epatica: la farmacocinetica di nelfinavir dopo somministrazione di una singola dose di 750 mg è stata studiata in pazienti con alterata funzionalità epatica e in volontari sani.
A 49 %-69% increase was observed in AUC of nelfinavir in the hepatically impaired groups with impairment (Child-Turcotte Classes A to C) compared to the healthy group.
Nei pazienti con alterata funzionalità epatica (da classe A a classe C secondo Child-Turcotte) è stato osservato un aumento del 49 %-69% dell’AUC di nelfinavir rispetto a quanto osservato nel gruppo dei volontari sani.
Specific dose recommendations for nelfinavir cannot be made based on the results of this study.
Sulla base dei risultati di questo studio non è possibile dare delle raccomandazioni specifiche riguardanti le dosi di nelfinavir da utilizzare.
During in vitro studies, cloned human cardiac potassium channels (hERG) were inhibited by high concentrations of nelfinavir and its active metabolite M8. hERG potassium channels were inhibited by 20% at nelfinavir and M8 concentrations that are about four- to five-fold and seventy-fold, respectively, above the average free therapeutic levels in humans.
I canali di potassio hERG sono stati inibiti al 20% in presenza di concentrazioni di nelfinavir e di M8 che sono, rispettivamente, circa quattro-cinque volte e settanta volte superiori rispetto ai valori medi dei livelli terapeutici di farmaco libero nell’uomo.
By contrast, no effects suggesting prolongation of the QT-interval of the ECG were observed at similar doses in dogs or in isolated cardiac tissue.
All’opposto, con dosaggi simili non è stato osservato nessun effetto che suggerisca prolungamento dell’intervallo Q-T dell’ECG nei cani o negli isolati di tessuto cardiaco.
The clinical relevance of these in vitro data is unknown.
La rilevanza clinica di questi dati in vitro rimane sconosciuta.
However, based on data from products known to prolong the QT-interval, a block of hERG potassium channels of > 20% may be clinically relevant.
Comunque, basandosi su dati di altri prodotti noti per provocare un prolungamento dell’intervallo Q-T, un blocco dell’attività dei canali di potassio hERG superiore al 20% potrebbe essere clinicamente rilevante.
Therefore the potential for QT prolongation should be considered in cases of overdose (see section 4.9).
Perciò, il potenziale effetto di prolungamento del Q-T deve essere tenuto in considerazione in caso di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9).
Acute and chronic toxicity: oral acute and chronic toxicity studies were conducted in the mouse (500 mg/kg/day), rat (up to 1,000 mg/kg/day) and monkey (up to 800 mg/kg/day).
Tossicità acuta e cronica: studi sulla tossicità orale acuta e cronica sono stati condotti sul topo (500 mg/kg/die), sul ratto (fino a 1.000 mg/kg/die) e sulla scimmia (fino a 800 mg/kg/die).
There were increased liver weights and dose-related thyroid follicular cell hypertrophy in rats.
Nei ratti si sono riscontrati un aumentato peso del fegato e ipertrofia dose-dipendente del follicolocita tiroideo.
Weight loss and general physical decline was observed in monkeys together with general evidence of gastrointestinal toxicity.
Nelle scimmie si sono osservati dimagrimento e declino fisico generale, unitamente a segni di tossicità gastrointestinale generale.
Mutagenicity: in vitro and in vivo studies with and without metabolic activation have shown that nelfinavir has no mutagenic or genotoxic activity.
Mutagenicità: studi in vitro e in vivo con e senza attivazione metabolica hanno dimostrato che il nelfinavir non ha alcuna attività mutagena o genotossica.
Two year oral carcinogenicity studies with nelfinavir mesilate were conducted in mice and rats.
Carcinogenesi: nei topi e nei ratti sono stati condotti studi di carcinogenesi orale della durata di due anni con nelfinavir mesilato.
In mice, administration of up to 1000 mg/kg/day did not result in any evidence for an oncogenic effect.
Nei topi, dopo somministrazione di dosi fino a 1000 mg/kg/die non si è avuta alcuna evidenza di effetto oncogenico.
In rats administration of 1000 mg/kg/day resulted in increased incidences of thyroid follicular cell adenoma and carcinoma, relative to those for controls.
Nei ratti, dopo somministrazione di 1000 mg/kg/die si è avuta una maggiore incidenza, rispetto ai controlli, di adenomi e carcinomi del follicolocita tiroideo.
Systemic exposures were 3 to 4 times those for humans given therapeutic doses.
18 L’esposizione sistemica è risultata 3-4 volte maggiore di quella ottenuta con le dosi terapeutiche raccomandate per l’uomo.
Administration of 300 mg/kg/day resulted in an increased incidence of thyroid follicular cell adenoma.
Dopo somministrazione di 300 mg/kg/die si è avuta una maggiore incidenza di adenomi del follicolocita tiroideo.
Chronic nelfinavir treatment of rats has been demonstrated to produce effects consistent with enzyme induction, which predisposed rats, but not humans, to thyroid neoplasms.
Il trattamento cronico con nelfinavir ha dimostrato nei ratti di produrre effetti compatibili con una induzione enzimatica, responsabile dello sviluppo della neoplasia tiroidea nei ratti ma non nell’uomo.
The weight of evidence indicates that nelfinavir is unlikely to be a carcinogen in humans.
La rilevanza di questi dati indica come sia improbabile che nelfinavir possa essere carcinogenetico nell’uomo.
The oral powder contains:
La polvere orale contiene:
- maltodextrin
- maltodestrina
- dibasic potassium phosphate
- potassio fosfato bibasico
- hydroxypropyl methylcellulose
- idrossipropilmetilcellulosa
- sucrose palmitate
- saccarosio palmitato
- natural and artificial flavour
- aromi naturali ed artificiali.
This medicinal product must not be mixed with acidic substances due to taste (see section 4.2).
Questo medicinale non deve essere miscelato con sostanze acide a causa del sapore (vedere paragrafo 4.2).
17 6.5 Nature and contents of container
6.5 Natura e contenuto del contenitore
VIRACEPT 50 mg/g oral powder is provided in HDPE plastic bottles fitted with polypropylene child resistant closures with a polyethylene liner.
VIRACEPT 50 mg/g polvere orale viene fornito in flaconi di plastica HDPE con chiusure a prova di bambino in polipropilene, dotate di rivestimento in polietilene.
Each bottle contains 144 grams of oral powder and is supplied with a 1 gram (white) and a 5 gram (blue) polypropylene scoop.
Ciascun flacone contiene 144 grammi di polvere orale ed è fornito con un misurino da 1 grammo (bianco) e un misurino da 5 grammi (blu) in polipropilene.
There are two scoops provided in the box, a white 1 gram scoop and a blue 5 gram scoop.
Nella confezione sono inclusi due misurini, uno bianco da 1 grammo e uno blu da 5 grammi.
2. mix powder with water, milk, formula, soy milk, dietary supplements or pudding 3. do not mix powder with acidic food or juice 4. powder mixed in the media as described under 2 is recommended to be used within 6 hours
Prelevare un misurino raso di polvere servendosi del secondo misurino per eliminare il quantitativo di polvere in eccesso 2. miscelare la polvere con acqua, latte, latte formulato, latte di soia, supplementi dietetici o pappa 3. non miscelare la polvere con cibi a base acida o con succhi di frutta 4. si raccomanda di usare la polvere miscelata, solitamente come descritto al punto 2, entro 6 ore dalla ricostituzione
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONEALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
22 January 1998 Date of latest renewal:
22 gennaio 1998 Data dell’ultimo rinnovo:
23 January 2008
23 gennaio 2008
VIRACEPT 250 mg film-coated tablets.
VIRACEPT 250 mg compresse rivestite con film.
Each film-coated tablet contains nelfinavir mesilate corresponding to 250 mg of nelfinavir.
Ciascuna compressa rivestita con film contiene nelfinavir mesilato corrispondente a 250 mg di nelfinavir.
Blue, oblong biconvex film-coated tablets.
Compresse rivestite con film blu, oblunghe e biconvesse.
VIRACEPT is indicated in antiretroviral combination treatment of human immunodeficiency virus (HIV-1) infected adults, adolescents and children of 3 years of age and older.
VIRACEPT è indicato in combinazione con antiretrovirali nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore a 3 anni infettati dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).
Therapy with VIRACEPT should be initiated by a physician experienced in the management of HIV infection.
La terapia con VIRACEPT deve essere iniziata da un medico specializzato nella cura dell’infezione da HIV.
VIRACEPT is administered orally and should always be ingested with food (see section 5.2).
VIRACEPT è somministrato per via orale e deve essere sempre ingerito insieme al cibo (vedere paragrafo 5.2).
Patients older than 13 years: the recommended dosage of VIRACEPT film-coated tablets is 1250 mg (five 250 mg tablets) twice a day (BID) or 750 mg (three 250 mg tablets) three times a day (TID) by mouth.
Pazienti di età superiore a 13 anni: il dosaggio consigliato di VIRACEPT compresse rivestite con film è 1250 mg (cinque compresse da 250 mg) due volte al giorno oppure 750 mg (tre compresse da 250 mg) tre volte al giorno per via orale.
The efficacy of the BID (twice daily) regimen has been evaluated versus the TID (three times daily) regimen primarily in patients naïve to PIs (see section 5.1).
L’efficacia del trattamento due volte al giorno è stata confrontata con quella del trattamento tre volte al giorno principalmente in pazienti naive al trattamento con inibitori della proteasi (vedere paragrafo 5.1).
Patients aged 3 to 13 years: for children, the recommended starting dose is 50-55 mg/kg BID or, if using a TID regimen, 25 – 30 mg/kg body weight per dose.
Pazienti da 3 a 13 anni: per i bambini, la dose iniziale consigliata è di 50-55 mg/kg due volte al giorno o, in caso di somministrazione tre volte al giorno, 25-30 mg/kg di peso corporeo.
For children unable to take tablets, VIRACEPT oral powder may be administered (see Summary of Product Characteristics for VIRACEPT oral powder).
Ai bambini non in grado di ingerire compresse, è possibile somministrare VIRACEPT polvere orale (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a VIRACEPT polvere orale).
The recommended dose of VIRACEPT film-coated tablets to be administered BID to children aged 3 to 13 years is as follows:
21 La dose consigliata di VIRACEPT compresse rivestite con film da somministrare due volte al giorno a bambini di età compresa tra 3 e 13 anni è la seguente:
Body
Peso
Weight kg
corporeo kg
Number of VIRACEPT 250 mg film-coated tablets per dose*
Numero di compresse rivestite con film di VIRACEPT 250 mg per dose*
to < 22 ≥ 22
da 18 a < 22 ≥ 22
19 The recommended dose of VIRACEPT film-coated tablets to be administered TID to children aged 3 to 13 years is as follows:
La dose consigliata di VIRACEPT compresse rivestite con film da somministrare tre volte al giorno a bambini di età compresa tra 3 e 13 anni è la seguente:
to < 23 ≥ 23
da 18 a < 23 ≥ 23
*see Summary of Product Characteristics for VIRACEPT oral powder for patients with less than 18 kg body weight.
*Per i pazienti con peso corporeo inferiore a 18 kg vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a VIRACEPT polvere orale.
Renal and hepatic impairment: there are no data specific for patients with renal impairment and therefore specific dosage recommendations cannot be made.
Ridotta funzionalità renale ed epatica: non vi sono dati specifici relativi a pazienti con alterazione della funzionalità renale; non è quindi possibile fornire indicazioni specifiche per quanto riguarda le dosi consigliate.
Co-administration with medicinal products with narrow therapeutic windows and which are substrates of CYP3A4 [e.g., terfenadine, astemizole, cisapride, amiodarone, quinidine, pimozide, triazolam, orally administered midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), ergot derivatives; see section 4.5].
Co-somministrazione con medicinali con ridotta finestra terapeutica e che siano substrati del CYP3A4 [ad es. terfenadina, astemizolo, cisapride, amiodarone, chinidina, pimozide, triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5), derivati dell'ergotina; vedere paragrafo 4.5].
Herbal preparations containing St.
Preparazioni a base di erbe contenenti l’erba di S.
John’s wort (Hypericum perforatum) must not be used while taking nelfinavir due to the risk of decreased plasma concentrations and reduced clinical effects of nelfinavir (see section 4.5).
Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate contemporaneamente a nelfinavir per il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e riduzione dell’efficacia clinica di nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).
VIRACEPT should not be co-administered with omeprazole due to a reduction in exposure to nelfinavir and its active metabolite M8.
VIRACEPT non deve essere somministrato contemporaneamente ad omeprazolo a causa di una diminuzione nell’esposizione a nelfinavir e al suo metabolita attivo M8.
Patients should be instructed that VIRACEPT is not a cure for HIV infection, that they may continue to develop infections or other illnesses associated with HIV disease, and that VIRACEPT has not been shown to reduce the risk of transmission of HIV disease through sexual contact or blood contamination.
I pazienti devono essere informati che VIRACEPT non cura l’infezione da HIV, che essi possono continuare a sviluppare infezioni o altre malattie associate alla malattia da HIV, e che VIRACEPT non ha mostrato di ridurre il rischio di trasmissione della malattia da HIV tramite rapporti sessuali o contaminazioni ematiche.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of institution of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic pathogens may arise and cause serious clinical conditions, or aggravation of symptoms.
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche
Typically, such reactions have been observed within the first few weeks or months of initiation of CART.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/or focal mycobacterium infections, and Pneumocystis carinii pneumonia.
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Liver Disease:
Malattie del fegato:
The safety and efficacy of nelfinavir has not been established in patients with significant underlying liver disorders.
La sicurezza e l’efficacia di nelfinavir nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate.
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic active hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be
Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l’epatite cronica attiva, è aumentata e tali pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio secondo la pratica standard.
The use of nelfinavir in patients with moderate hepatic impairment has not been studied.
L’uso di nelfinavir in pazienti con moderata insufficienza epatica non è stato studiato.
In the absence of such studies, caution should be exercised, as increases in nelfinavir levels and/or increases in liver enzymes may occur.
In assenza di tali studi, deve essere usata cautela in quanto potrebbero verificarsi aumenti dei livelli di nelfanivir e/o aumenti degli enzimi epatici.
Although the aetiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Since nelfinavir is highly bound to plasma proteins, it is unlikely that it will be significantly removed by haemodiaylisis or peritoneal dialysis.
Dal momento che nelfinavir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che possa essere rimosso in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale.
Combination with other medicinal products:
Associazione con altri medicinali:
Caution is advised whenever VIRACEPT is co- administered with medicinal products which are inducers or inhibitors and/or substrates of CYP3A4; such combinations may require dose adjustment (see also sections 4.3, 4.5 and 4.8).
È necessaria cautela quando VIRACEPT viene somministrato insieme a medicinali induttori o inibitori e/o substrati di CYP3A4; tali associazioni possono richiedere modifiche del dosaggio (vedere anche paragrafi 4.3, 4.5 e 4.8).
The HMG (hydroxyl-3-methyl-glutaryl)-CoA reductase inhibitors simvastatin and lovastatin are highly dependent on CYP3A4 for metabolism, thus concomitant use of VIRACEPT with simvastatin or lovastatin is not recommended due to an increased risk of myopathy including rhabdomyolysis.
Gli inibitori della reduttasi HMG (idrossi-3-metil-glutaril)-CoA simvastatina e lovastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 da un punto di vista metabolico, cosicchè l’uso concomitante di VIRACEPT con simvastatina o lovastatina non è consigliabile per l’aumentato rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi.
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended (see section 4.5).
Se fosse necessario un trattamento con un inibitore della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Potent inducers of CYP3A (e.g., phenobarbital and carbamazepine) may reduce nelfinavir plasma concentrations.
Potenti induttori di CYP3A (ad es. fenobarbitale e carbamazepina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di nelfinavir.