qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
A creatine phosphokinase (CPK) level should be measured before starting statin treatment in the following situations: − Renal impairment − Hypothyroidism − Personal or familial history of hereditary muscular disorders − Previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate − Previous history of liver disease and/ or where substantial quantities of alcohol are consumed − In elderly (age > 70 years), the necessity of such measurement should be considered, according to the presence of other predisposing factors for rhabdomyolysis
- Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base
In such situations, the risk of treatment should be considered in relation to possible benefit, and clinical monitoring is recommended.
In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico.
If CPK levels are significantly elevated (> 5 times ULN) at baseline, treatment should not be started.
Se i livelli di CPK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato.
Creatine phosphokinase measurement Creatine phosphokinase (CPK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CPK increase as this makes value interpretation difficult.
Misurazione della creatinfosfochinasi La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CPK in quanto ciò rende difficile l’ interpretazione del valore ottenuto.
If CPK levels are significantly elevated at baseline (> 5 times ULN), levels should be remeasured within 5 to 7 days later to confirm the results.
41 normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5 - 7 giorni succesivi per confermare i risultati.
Whilst on treatment − Patients must be asked to promptly report muscle pain, cramps, or weakness especially if accompanied by malaise or fever.
- I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o
43 − If such symptoms occur whilst a patient is receiving treatment with atorvastatin, their CPK levels should be measured.
debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.
If these levels are found to be significantly elevated (> 5 times ULN), treatment should be stopped. − If muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if the CPK levels are elevated to ≤ 5 x ULN, treatment discontinuation should be considered. − If symptoms resolve and CPK levels return to normal, then re-introduction of atorvastatin or introduction of an alternative statin may be considered at the lowest dose and with close monitoring. − Atorvastatin must be discontinued if clinically significant elevation of CPK levels (> 10 x ULN) occur, or if rhabdomyolysis is diagnosed or suspected.
Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CPK sono ≤ 5 il
Risk of rhabdomyolysis is increased when atorvastatin is administered concomitantly with certain medicaments such as: ciclosporin, erythromycin, clarithromycin, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, niacin, gemfibrozil, other fibric acid derivates or HIV-protease inhibitors (see section 4.5 and section 4.8).
Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni farmaci come ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, niacina, gemfibrozil, altri derivati dall’ acido fibrico o inibitori delle proteasi dell’ HIV (vedere paragrafo 4.5 e 4.8).
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactose deficiency or glucose- galactose malabsorption should not take this medicine.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
The risk of myopathy during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors is increased with concurrent administration of ciclosporin, fibric acid derivatives, macrolide antibiotics including erythromycin, azole antifungals, or niacin and on rare occasions has resulted in rhabdomyolysis with renal dysfunction secondary to myoglobinuria.
Il rischio di miopatia durante trattamento con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi è aumentato dalla contemporanea somministrazione di ciclosporina, derivati dall' acido fibrico, antibiotici macrolidi, inclusa eritromicina, antimicotici di tipo azolico o niacina; in rare occasioni si è verificata rabdomiolisi con disfunzione renale secondaria a mioglobinuria.
Therefore, the benefit and the risk of concurrent treatment should be carefully weighed (see section 4.4).
Pertanto, dovranno essere valutati attentamente i rischi e i benefici della terapia concomitante (vedere paragrafo 4.4).
Inhibitors of cytochrome P450 3A4
Inibitori del citocromo P450 3A4
Atorvastatin is metabolized by cytochrome P450 3A4.
Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4.
Interaction may occur when {PRODUCT NAME} is administered with inhibitors of cytochrome P450 3A4 (e. g. ciclosporin, macrolide antibiotics including erythromycin and clarithromycin, nefazodone, azole antifungals including itraconazole and HIV protease inhibitors).
Alcune interazioni possono verificarsi quando {NOME DI FANTASIA} viene somministrato insieme agli inibitori del citocromo P450 3A4 (ad es. ciclosporina, antibiotici macrolidi, incluse eritromicina e claritromicina, nefazodone, antimicotici di tipo azolico, incluso itraconazolo, e inibitori delle proteasi dell’ HIV).
Concomitant administration can lead to increased plasma concentrations of atorvastatin.
Tale somministrazione concomitante può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.
Therefore, special caution should be exercised when atorvastatin is used in combination with such medicinal agents (see section 4.4).
Pertanto, si richiede particolare attenzione quando atorvastatina viene usata in associazione a questi medicinali (vedere paragrafo 4.4).
44 Inhibitors of P-glycoprotein
Inibitori della glicoproteina-P
Atorvastatin and atorvastatin-metabolites are substrates of P-glycoprotein.
atorvastatina ed i metaboliti della atrorvastatina sono substrati della glicoproteina-P.
Inhibitors of the P- glycoprotein (e. g. ciclosporin) can increase the bioavailability of atorvastatin.
Gli inibitori della glicoproteina-P (p. es. ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità di atorvastatina.
Coadministration of atorvastatin 10 mg OD and erythromycin (500 mg QID), or atorvastatin 10 mg OD and clarithromycin (500 mg BID), known inhibitors of cytochrome P450 3A4, were associated with higher plasma concentrations of atorvastatin.
La contemporanea somministrazione di atorvastatina 10 mg una volta al giorno ed eritromicina (500 mg QID), o atorvastatina 10 mg una volta al giorno e claritromicina (500 mg BID), noti inibitori del citocromo P450 3A4, si è associata ad aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.
Clarithromycin increased the Cmax and AUC of atorvastatin by 56% and 80% respectively.
La claritromicina ha aumentato la Cmax e la AUC di atorvastatina rispettivamente del 56% e dell’ 80%.
Concomitant administration of atorvastatin 40 mg and itraconazole 200 mg daily resulted in a 3-fold increase in atorvastatin AUC.
La contemporanea somministrazione di atorvastatina 40 mg e itraconazolo 200 mg/ die ha determinato un aumento pari a 3 volte della AUC di atorvastatina.
Protease inhibitors
42 Inibitori delle proteasi
Coadministration of atorvastatin and protease inhibitors, known inhibitors of cytochrome P450 3A4, was associated with increased plasma concentrations of atorvastatin.
La contemporanea somministrazione di atorvastatina e inibitori delle proteasi, noti inibitori del citocromo P450 3A4, è associata ad aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.
Grapefruit juice
Succo di pompelmo
Contains one or more components that inhibit CYP3A4 and can increase plasma concentrations of medicinal products metabolized by CYP3A4.
Contiene uno o più componenti che inibiscono il citocromo P450 3A4 e può causare un incremento dei livelli plasmatici dei medicinali metabolizzati dal citocromo P450 3A4.
Intake of one 240 ml glass of grapefruit juice resulted in an increase in atorvastatin AUC of 37% and a decreased AUC of 20.4% for the active orthohydroxy metabolite.
L’ assunzione di una quantità di succo di pompelmo pari a 240 ml ha determinato un aumento della AUC di atorvastatina pari al 37% ed una riduzione della AUC del metabolita attivo orto-idrossilato del 20,4%.
However, large quantities of grapefruit juice (over 1.2 l daily for 5 days) increased AUC of atorvastatin 2.5 fold and AUC of active (atorvastatin and metabolites) HMG-CoA reductase inhibitors 1.3 fold.
Tuttavia, grosse quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l/ die per 5 giorni) hanno comportato un incremento della AUC di atorvastatina pari a 2,5 volte ed un incremento della AUC degli inibitori attivi della HMG-CoA reduttasi (atorvastatina e metaboliti) pari a 1,3 volte.
Concomitant intake of large quantities of grapefruit juice and atorvastatin is therefore not recommended.
Pertanto, l’ assunzione concomitante di notevoli quantità di succo di pompelmo e di atorvastatina è sconsigliata.
Inducers of cytochrome P450 3A4
Induttori del citocromo P450 3A4
The effect of inducers of cytochrome P450 3A4 (e. g. rifampicin or phenytoin) on {PRODUCT NAME} is unknown.
Gli effetti provocati dagli induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. rifampicina o fenitoina) su {NOME DI FANTASIA} non sono noti.
The possible interaction with other substrates of this isozyme is unknown but should be considered for other medicinal products with a narrow therapeutic index, for example, antiarrhythmic agents Class III including amiodarone.
La possibile interazione con altri substrati di questo isoenzima non è nota, ma dovrebbe essere considerata per altri medicinali con un ristretto indice terapeutico, per esempio, agenti antiaritmici di classe III, incluso l' amiodarone.
Other concomitant therapy
Altre terapie concomitanti
Gemfibrozil / fibric acid derivatives The risk of atorvastatin-induced myopathy may be increased with the concomitant use of fibric acid derivatives.
Gemfibrozil/ derivati dall’ acido fibrico il rischio di miopatia indotto dall’ atorvastatina può aumentare in caso di contemporanea somministrazione dei derivati dall’ acido fibrico.
According to results of in vitro studies the metabolic pathway of atorvastatin via glucuronidation is inhibited by Gemfibrozil.
In base ai risultati degli studi in vitro la via metabolica della atorvastatina attraverso la glucuronidazione viene inibita dal gemfibrozil.
This may possibly lead to increased plasma levels of atorvastatin (see section 4.4).
Ciò può causare un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina (vedere anche paragrafo 4.4.).
Digoxin When multiple doses of digoxin and 10 mg atorvastatin were coadministered, steady-state plasma digoxin concentrations were unaffected.
Digossina La somministrazione contemporanea di dosi multiple di digossina ed atorvastatina 10 mg non ha alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo steady-state.
However, digoxin concentrations increased approximately 20% following administration of digoxin with 80 mg atorvastatin daily.
Tuttavia, le concentrazioni di digossina sono aumentate di circa il 20% in seguito alla somministrazione di digossina con atorvastatina 80 mg/ die.
This interaction may be explained by an inhibition of the membrane transport protein, P-glycoprotein.
Questa interazione può essere spiegata in base ad un’ inibizione della proteina di trasporto transmembrana, la P- glicoproteina.
Patients taking digoxin should be monitored appropriately.
I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.
45 Oral contraceptives Coadministration of {PRODUCT NAME} with an oral contraceptive produced increases in plasma concentrations of norethindrone and ethinyl oestradiol.
Contraccettivi orali La contemporanea somministrazione di {NOME DI FANTASIA} e un contraccettivo orale contenente noretindrone ed etinilestradiolo ha determinato aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.
These increased concentrations should be considered when selecting oral contraceptive doses.
L' aumento di tali concentrazioni deve essere tenuto in considerazione quando si stabiliscono le dosi dei contraccettivi orali.
25%) when colestipol was coadministered with {PRODUCT NAME}.
Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando colestipolo è stato somministrato con {NOME DI FANTASIA}.
However, lipid effects were greater when {PRODUCT NAME} and colestipol were coadministered than when either medicinal product was given alone.
Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando {NOME DI FANTASIA} e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.
35%; however, LDL-C reduction was not altered.
Antiacidi La contemporanea somministrazione di {NOME DI FANTASIA} e di una sospensione orale contenente idrossidi di magnesio e alluminio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi di circa il 35%; tuttavia la riduzione del colesterolo LDL non è apparsa alterata.
Warfarin Coadministration of {PRODUCT NAME} and warfarin caused a small decrease in prothrombin time during the first days of dosing which returned to normal within 15 days of {PRODUCT NAME} treatment.
43 Warfarina La contemporanea somministrazione di {NOME DI FANTASIA} e warfarina ha dato luogo ad una piccola diminuzione del tempo di protrombina durante i primi giorni di terapia che si è normalizzato entro 15 giorni di trattamento con {NOME DI FANTASIA}.
Nevertheless, patients receiving warfarin should be closely monitored when {PRODUCT NAME} is added to their therapy.
Tuttavia, i pazienti che ricevono warfarina devono essere monitorati attentamente se {NOME DI FANTASIA} viene aggiunto alla loro terapia.
Phenazone Coadministration of multiple doses of {PRODUCT NAME} and phenazone showed little or no detectable effect in the clearance of phenazone.
Fenazone La contemporanea somministrazione di dosi ripetute di {NOME DI FANTASIA} e di fenazone ha determinato piccoli o non rilevabili effetti sulla clearance del fenazone.
Cimetidine An interaction study with cimetidine and {PRODUCT NAME} was conducted, and no interaction was seen.
Cimetidina Uno studio di interazione tra cimetidina e {NOME DI FANTASIA} non ha mostrato interazioni.
Amlodipine Atorvastatin pharmacokinetics were not altered by the coadministration of atorvastatin 80 mg and amlodipine 10 mg at steady state.
Amlodipina La farmacocinetica di atorvastatina non è stata modificata dalla somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg ed amlodipina 10 mg allo steady-state.
Other In clinical studies in which {PRODUCT NAME} was administered with antihypertensives or hypoglycaemic agents no clinically significant interactions were seen.
Altri trattamenti Non sono state osservate interazioni clinicamente significative in studi clinici in cui {NOME DI FANTASIA} è stato somministrato con antiipertensivi o ipoglicemizzanti.
{PRODUCT NAME} is contraindicated in pregnancy and while breast feeding.
{NOME DI FANTASIA} è controindicato in gravidanza e durante l' allattamento.
Women of child- bearing potential should use appropriate contraceptive measures.
Le donne in età fertile devono impiegare idonee misure contraccettive.
The safety of atorvastatin in pregnancy and lactation has not yet been proven.
La sicurezza di atorvastatina in gravidanza e durante l' allattamento non è stata provata.
There is evidence from animal studies that HMG-CoA reductase inhibitors may influence the development of embryos or foetuses.
Studi nell' animale evidenziano che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influenzare lo sviluppo degli embrioni o dei feti.
The development of rat offspring was delayed and post-natal survival reduced during exposure of the dams to atorvastatin at doses above 20 mg/ kg/ day (the clinical systemic exposure).
I ratti nati da madri esposte ad atorvastatina in dosi superiori a 20 mg/ kg/ die (esposizione clinica sistemica) hanno presentato ritardo di sviluppo e riduzione della sopravvivenza post- natale.
In rats, plasma concentrations of atorvastatin and its active metabolites are similar to those in milk.
Nel ratto le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle riscontrate nel latte materno.
It is not known whether this medicinal product or its metabolites are excreted in human milk.
Non è noto se questo medicinale o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.
46 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull' uso di macchinari
{PRODUCT NAME} has negligible influence on the ability to drive and use machines.
{NOME DI FANTASIA} altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
The most commonly expected adverse events are mainly gastrointestinal, including constipation, flatulence, dyspepsia, abdominal pain and usually ameliorate on continued treatment.
Gli effetti indesiderati che possono verificarsi con maggiore frequenza sono principalmente di tipo gastrointestinale ed includono: stipsi, flatulenza, dispepsia e dolore addominale.
Less than 2% of patients were discontinued from clinical trials due to side effects attributed to {PRODUCT NAME}.
Meno del 2% dei pazienti ha abbandonato gli studi clinici per effetti collaterali attribuiti a {NOME DI FANTASIA}.
Based on data from clinical studies and extensive post-marketing experience, the following table presents the adverse event profile for {PRODUCT NAME}.
Nella tabella seguente è illustrato il profilo di sicurezza di {NOME DI FANTASIA}, basato sui dati provenienti dagli studi clinici e dalla considerevole esperienza post-marketing.
Estimated frequencies of events are ranked according to the following convention: common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (≤ 1/ 10,000).
Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comuni (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comuni (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); rari (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto rari (≤ 1/ 10.000).
Gastrointestinal disorders
44 Disturbi gastrointestinali
Common: constipation, flatulence, dyspepsia, nausea, diarrhoea.
Comuni: stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea.
Uncommon: anorexia, vomiting.
Non comuni: anoressia, vomito.
Uncommon: thrombocytopenia.
Non comuni: trombocitopenia.
Common: allergic reactions.
Comuni: reazioni allergiche.
Very rare: anaphylaxis.
Molto rari: anafilassi.
Uncommon: alopecia, hyperglycaemia, hypoglycaemia, pancreatitis.
Non comuni: alopecia, iperglicemia, ipoglicemia, pancreatite.
Common: insomnia.
Comuni: insonnia.
Uncommon: amnesia.
Non comuni: amnesia.
Common: headache, dizziness, paraesthaesia, hypoesthesia.
Comuni: cefalea, capogiri, parestesia, ipoestesia.
Uncommon: peripheral neuropathy.
Non comuni: neuropatia periferica.
Rare: hepatitis, cholestatic jaundice.
Rari: epatite, ittero colestatico.
Skin/ Appendages
Disturbi della cute e degli annessi cutanei
Skin rash, pruritus.
Comuni: rash cutaneo, prurito.
Uncommon: urticaria.
Non comuni: orticaria.
Very rare: angioneurotic oedema, bullous rashes (including erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis).
Molto rari: edema angioneurotico, rash bolloso (inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica).
47 Ear and Labyrinth Disorders
Alterazioni dell’ apparato uditivo e vestibolare
Uncommon: tinnitus
Non comuni: tinnito
Musculoskeletal disorders
Disturbi muscoloscheletrici
Common: myalgia, arthralgia.
Comuni: mialgia, artralgia.
Uncommon: myopathy.
Non comuni: miopatia.
Rare: myositis, rhabdomyolysis.
Rari: miosite, rabdomiolisi.
Reproductive system disorders
Disturbi dell’ apparato riproduttivo
Uncommon: impotence.
Non comuni: impotenza
General disorders
Altri
Common: asthenia, chest pain, back pain, peripheral oedema.
Comuni: astenia, dolore toracico, dolore alla schiena, edema periferico.
Uncommon: malaise, weight gain.
Non comuni: malessere, aumento di peso.
Investigations
45 Esami di laboratorio
As with other HMG-CoA reductase inhibitors elevated serum transaminases have been reported in patients receiving {PRODUCT NAME}.
Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche in pazienti trattati con {NOME DI FANTASIA}.
These changes were usually mild, transient, and did not require interruption of treatment.
Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento.
Clinically important (> 3 times upper normal limit) elevations in serum transaminases occurred in 0.8% patients on {PRODUCT NAME}.
Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con {NOME DI FANTASIA}.
These elevations were dose related and were reversible in all patients.
Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.
Elevated serum creatine phosphokinase (CPK) levels greater than 3 times upper limit of normal occurred in 2.5% of patients on {PRODUCT NAME}, similar to other HMG-CoA reductase inhibitors in clinical trials.
Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con {NOME DI FANTASIA} in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.
Levels above 10 times the normal upper range occurred in 0.4% {PRODUCT NAME}-treated patients (see section 4.4).
Livelli oltre 10 volte il limite superiore della norma sono stati osservati nello 0,4% dei pazienti trattati con {NOME DI FANTASIA} (vedere paragrafo 4.4).
Specific treatment is not available for {PRODUCT NAME} overdosage.
Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di {NOME DI FANTASIA}.
Should an overdose occur, the patient should be treated symptomatically and supportive measures instituted, as required.
In caso di sovradosaggio, effettuare trattamento sintomatico ed istituire misure di supporto secondo necessità.
Liver function tests should be performed and serum CPK levels should be monitored.
Si dovranno eseguire test di funzionalità epatica e i livelli sierici di CPK dovranno essere monitorati.
Due to extensive atorvastatin binding to plasma proteins, haemodialysis is not expected to significantly enhance atorvastatin clearance.
A causa dell' elevato legame di atorvastatina con le proteine plasmatiche non è previsto che l' emodialisi aumenti significativamente la clearance di atorvastatina.
HMG-CoA-reductase inhibitors, ATC code:
Inibitori della HMG-CoA reduttasi, codice ATC:
C10AA05
C10AA05.
Atorvastatin is a selective, competitive inhibitor of HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme responsible for the conversion of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A to mevalonate, a precursor of sterols, including cholesterol.
Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l' enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo.
Triglycerides and cholesterol in the liver are incorporated into very low-density lipoproteins (VLDL) and released into the plasma for delivery to peripheral tissues.
I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati in lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) ed immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici.
Low- density lipoprotein (LDL) is formed from VLDL and is catabolized primarily through the receptor with high affinity to LDL (LDL receptor).
Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL).
Atorvastatin lowers plasma cholesterol and lipoprotein serum concentrations by inhibiting HMG-CoA reductase and subsequently cholesterol biosynthesis in the liver and increases the number of hepatic LDL receptors on the cell surface for enhanced uptake and catabolism of LDL.
Atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche delle lipoproteine, inibendo la HMG-CoA reduttasi e di conseguenza la biosintesi del colesterolo epatico ed aumenta il numero di recettori LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.
48 Atorvastatin reduces LDL production and the number of LDL particles.
Atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL.
Atorvastatin produces a profound and sustained increase in LDL receptor activity coupled with a beneficial change in the quality of circulating LDL particles.
Atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente ad una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti.
Atorvastatin is effective in reducing LDL-C in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia, a population that has not usually responded to lipid- lowering medication.
Atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a farmaci ipolipemizzanti.
Atorvastatin has been shown to reduce concentrations of total-C (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoprotein B (34% - 50%), and triglycerides (14% - 33%) while producing variable increases in HDL-C and apolipoprotein A1 in a dose response study.
- 46%), colesterolo LDL (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) e trigliceridi (14% - 33%)
These results are consistent in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia, nonfamilial forms of hypercholesterolaemia, and mixed hyperlipidaemia, including patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus.
Questi risultati sono stati evidenziati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.
Reductions in total-C, LDL-C, and apolipoprotein B have been proven to reduce risk for cardiovascular events and cardiovascular mortality.
È stato dimostrato che la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell' apolipoproteina B riduce i rischi di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare.
Mortality and morbidity studies with atorvastatin have not yet completed.
Studi di mortalità e morbilità con atorvastatina non sono ancora terminati.
Atherosclerosis
46 Aterosclerosi
In the Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study (REVERSAL), the effect of intensive lipid lowering with atorvastatin 80 mg and standard degree of lipid lowering with pravastatin 40 mg on coronary atherosclerosis was assessed by intravascular ultrasound (IVUS), during angiography, in patients with coronary heart disease.
Nello studio Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) è stato valutato l’ effetto di un trattamento ipolipemizzante aggressivo con atorvastatina 80 mg e di un trattamento standard con pravastatina 40 mg sull’ aterosclerosi coronarica mediante metodica ultrasonografica intravascolare (IVUS), in corso di angiografia, in pazienti con coronaropatia.
In this randomized, double- blind, multicenter, controlled clinical trial, IVUS was performed at baseline and at 18 months in 502 patients.
In questo studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato, la IVUS è stata eseguita in 502 pazienti al basale e a 18 mesi.
In the atorvastatin group (n=253), there was no progression of atherosclerosis.
Nel gruppo di trattamento con atorvastatina (n=253) non è stata osservata alcuna progressione dell’ aterosclerosi.
The median percent change, from baseline, in total atheroma volume (the primary study criteria) was - 0.4% (p=0.98) in the atorvastatin group and +2.7% (p=0.001) in the pravastatin group (n=249).
Le variazioni percentuali medie del volume totale dell’ ateroma (obiettivo principale dello studio) rispetto al basale sono state – 0,4% (p=0,98) per il gruppo atorvastatina e +2,7% (p=0,001) per il gruppo pravastatina (n=249).
When compared to pravastatin the effects of atorvastatin were statistically significant (p=0.02).
Il confronto degli effetti dell’ atorvastatina rispetto alla pravastatina è risultato statisticamente significativo (p=0,02).
The effect of intensive lipid lowering on cardiovascular endpoints (e. g. need for revascularisation, non fatal myocardial infarction, coronary death) was not investigated in this study.
L’ effetto del trattamento ipolipemizzante aggressivo sugli endpoint cardiovascolari (p. es. necessità di rivascolarizzazione, infarto del miocardio non fatale, morte coronarica) non è stato valutato in questo studio.
In the atorvastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.04 mmol/ l ± 0.8 (78.9 mg/ dl ± 30) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 28) and in the pravastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.85 mmol/ l ± 0.7 (110 mg/ dl ± 26) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 26) (p < 0.0001).
Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto ad un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/ dL ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/ L ± 0,7 (150 mg/ dL ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto ad un valore medio di 2,85 mmol/ L ± 0.7 (110 mg/ dL ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/ L ± 0,7 (150 mg/ dL ± 26) (p < 0,0001).
Atorvastatin also significantly reduced mean TC by 34.1% (pravastatin: -18.4%, p < 0.0001), mean TG levels by 20% (pravastatin: -6.8%, p < 0.0009), and mean apolipoprotein B by 39.1% (pravastatin: -22.0%, p < 0.0001).
L’ atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34,1% (pravastatina: -18,4% p < 0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p < 0,0009), ed i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p < 0,0001).
Atorvastatin increased mean HDL-C by 2.9% (pravastatin: +5.6%, p=NS).
L’ atorvastatina ha determinato un incremento medio del colesterolo HDL del 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS).
There was a 36.4% mean reduction in CRP in the atorvastatin group compared to a 5.2% reduction in the pravastatin group (p < 0.0001).
E’ stata osservata una riduzione media della PCR pari al 36,4% nel gruppo atorvastatina rispetto alla riduzione del 5,2% osservata nel gruppo pravastatina (p < 0,0001).
Therefore, they cannot be extrapolated to the lower dose strengths.
I risultati dello studio sono stati ottenuti con il dosaggio di 80 mg e non possono quindi essere estrapolati ai dosaggi più bassi.
The safety and tolerability profiles of the two treatment groups were comparable.
I profili di sicurezza e tollerabilità sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento.
In the MIRACL study, atorvastatin 80 mg has been evaluated in 3,086 patients (atorvastatin n=1,538; placebo n=1,548) with an acute coronary syndrome (non Q-wave MI or unstable angina).
Nello studio MIRACL, l’ atorvastatina 80 mg è stata valutata in 3086 pazienti (atorvastatina n=1.538; placebo n=1.548) con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio non-Q o angina instabile).
Treatment was initiated during the acute phase after hospital admission and lasted for a period of 16 weeks.
Il trattamento è stato avviato durante la fase acuta dopo ricovero ospedaliero ed è durato per un periodo di 16 settimane.
Treatment with atorvastatin 80 mg/ day increased the time to occurrence of the combined primary endpoint, defined as death from any cause, nonfatal MI, resuscitated cardiac arrest, or angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia requiring hospitalization, indicating a risk reduction by 16% (p=0.048).
Il trattamento con atorvastatina 80 mg/ die ha aumentato il tempo di comparsa dell’ endpoint primario combinato, definito come decesso per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, arresto cardiaco con rianimazione o angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica richiedente ospedalizzazione, indicando una riduzione del rischio del 16% (p=0,048).
This was mainly due to a 26% reduction in re-hospitalisation for angina pectoris with
Ciò è stato dovuto principalmente ad una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018).
The other secondary endpoints did not reach statistical significance on their own (overall:
Gli altri endpoint secondari non hanno raggiunto singolarmente una significatività statistica (complessivamente:
22.2%, Atorvastatin:
22,2%; Atorvastatina:
22.4%).
22,4%)
The safety profile of atorvastatin in the MIRACL study was consistent with what is described in Section 4.8.
Il profilo di sicurezza dell’ atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal coronary heart disease was assessed in a randomized, double-blind, placebo-controlled study, the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
L’ effetto di atorvastatina sulla coronaropatia fatale e non fatale è stato valutato nel braccio ipolipemizzante dello studio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo.
Patients were hypertensive, 40-79 years of age, with no previous myocardial infarction or treatment for angina, and with TC levels ≤ 6.5 mmol/ l (251 mg/ dl).
I pazienti erano ipertesi, di età compresa tra 40 e 79 anni, senza pregresso infarto del miocardio o trattamento per angina e con livelli di colesterolo totale (CT) ≤ 6,5 mmol/ l (251 mg/ dl).
All patients had at least 3 of the pre-defined cardiovascular risk factors: male gender, age ≥ 55 years, smoking, diabetes, history of CHD in a first-degree relative, TC: HDL-C > 6, peripheral vascular disease, left ventricular hypertrophy, prior cerebrovascular event, specific ECG abnormality, proteinuria/ albuminuria.
Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei predefiniti fattori di rischio cardiovascolare: sesso maschile, età ≥ 55 anni, tabagismo, diabete, storia di coronaropatia in parente di primo grado, CT: HDL > 6, vasculopatia periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, precedenti eventi
Not all included patients were estimated to have a high risk for a first cardiovascular event.
47 cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ ECG, proteinuria/ albuminuria.
Patients were treated with anti-hypertensive therapy (either amlodipine or atenolol-based regimen) and either atorvastatin 10 mg daily (n=5,168) or placebo (n=5,137).
I pazienti sono stati trattati con terapia antipertensiva (regime a base di amlodipina o atenololo) ed atorvastatina 10 mg/ die (n = 5.168) o placebo (n = 5.137).
Absolute Risk
N. di Eventi Riduzione (Atorvastatina Rischio Assoluto1
Reduction
Valore-p
The primary endpoint (fatal CHD plus non-fatal MI) was significantly reduced by atorvastatin in patients treated with Amlodipine (HR 0.47 (0.32-0.69), p=0.00008), but not in those treated with Atenolol (HR 0.83 (0.59-1.17), p=0.287).
L’ endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’ atorvastatina in pazienti trattati con Amlodipina (HR 0,47 (0,32 – 0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con Atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal cardiovascular disease was also assessed in a randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled trial, the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with type 2 diabetes, 40-75 years of age, without prior history of cardiovascular disease, and with LDL-C ≤ 4.14 mmol/ l (160 mg/ dl) and TG ≤ 6.78 mmol/ l (600 mg/ dl).
L’ effetto di atorvastatina sulla malattia cardiovascolare non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 - 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL ≤ 4.14 mmol/ l (160 mg/ dl) e TG ≤ 6,78 mmol/ l (600 mg/ dl).
Patients were treated with either atorvastatin 10 mg daily (n=1428) or placebo (n=1410) for a median follow-up of 3.9 years
I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/ die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
50
Evento
Relative Risk
Riduzione Rischio
No. of Events (Atorvastatin
N. di Eventi (Atorvastatina
Absolute Risk
Riduzione Rischio Assoluto1
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.9 years.
48 1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
Atorvastatin is rapidly absorbed after oral administration; maximum plasma concentrations (Cmax) occur within 1 to 2 hours.
Atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) si raggiungono entro 1 - 2 ore.
Approximately 70% of circulating inhibitory activity for HMG-oA reductase is attributed to active metabolites.
Circa il 70% dell' attività inibente circolante a carico della HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.
The half-life of inhibitory activity for HMG-CoA reductase is approximately 20 to 30 hours due to the contribution of active metabolites.
L' emivita dell' attività inibente la HMG-CoA reduttasi è approssimativamente di 20-30 ore per effetto dei metaboliti attivi.
51 − Geriatric:
- Anziani:
Systemic exposure was 6- to 11-fold higher based on AUC(0-24).
L' esposizione sistemica è risultata da 6 a 11 volte maggiore se calcolata sulla AUC (0-24 ore).
Not all pack sizes may be marketed.
50 E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
< [See Annex I - To be completed nationally] > [For referral procedures] {PRODUCT NAME} 80mg film-coated tablet
< [Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali] > [For referral procedures]
Each film-coated tablet contains 80 mg atorvastatin (as atorvastatin calcium (trihydrate)).
Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina-calcio (triidrato)).
Each {PRODUCT NAME} 80 mg film-coated tablet contains 262.44 mg lactose monohydrate.
Ogno compressa di {NOME DI FANTASIA} da 80 mg contiene 262,44 mg di lattosio monoidrato.
Film-coated tablet White elliptical, film-coated tablets debossed "80" on one side and "PD 158" on the other.
Compresse bianche rivestite con film di forma elissoidale marcate “ 80” da un lato e “ PD 158” dall’ altro.
Prevention of cardiovascular events in patients estimated to have a high risk for a first cardiovascular event (see section 5.1), as an adjunct to correction of other risk factors.
Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.
Each daily dose of atorvastatin is given all at once and may be given at any time of day with or without food.
52 Ogni dose giornaliera viene somministrata in dose unica e la somministrazione può essere effettuata in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dai pasti.
55 For patients with established coronary heart disease or other patients at increased risk of ischemic events, the treatment goal is LDL-C < 3 mmol/ l (or < 115 mg/ dl) and total cholesterol < 5 mmol/ l (or < 190 mg/ dl).
Per i pazienti con malattia coronarica accertata o per altri pazienti ad elevato rischio di eventi ischemici l’ obiettivo terapeutico è di raggiungere valori di LDL-C < 3 mmol/ l (oppure < 115 mg/ dl) e di colesterolo totale < 5 mmol/ l (oppure < 190 mg/ dl).
56 {PRODUCT NAME} is contraindicated in patients: − with hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients of this medication − with active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases exceeding 3 times the upper limit of normal − with myopathy − during pregnancy − while breast-feeding − in women of child-bearing potential not using appropriate contraceptive measures.
- Malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre 3 volte il
If CPK levels are significantly elevated at baseline (> 5 times ULN), levels should be remeasured within 5 to 7 days later to confirm the results.
54 normale superiore), i livelli di CPK devono essere nuovamente misurati entro i 5 - 7 giorni succesivi per confermare i risultati.
57 − If such symptoms occur whilst a patient is receiving treatment with atorvastatin, their CPK levels should be measured.
debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre.
58 Inhibitors of P-glycoprotein
Inibitori della glicoproteina-P
Protease inhibitors
55 Inibitori delle proteasi
This may possibly lead to increased plasma levels of atorvastatin (see section 4.4).
Ciò può causare un aumento dei livelli plasmatici di atorvastatina (vedere anche paragrafo 4.4).
59 Oral contraceptives Coadministration of {PRODUCT NAME} with an oral contraceptive produced increases in plasma concentrations of norethindrone and ethinyl oestradiol.
Contraccettivi orali La contemporanea somministrazione di {NOME DI FANTASIA} e un contraccettivo orale contenente noretindrone ed etinilestradiolo ha determinato aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo.
However, lipid effects were greater when {PRODUCT NAME} and colestipol were coadministered than when either medicinal products was given alone.
Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando {NOME DI FANTASIA} e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.
Warfarin Coadministration of {PRODUCT NAME} and warfarin caused a small decrease in prothrombin time during the first days of dosing which returned to normal within 15 days of {PRODUCT NAME} treatment.
56 Warfarina La contemporanea somministrazione di {NOME DI FANTASIA} e warfarina ha dato luogo ad una piccola diminuzione del tempo di protrombina durante i primi giorni di terapia che si è normalizzato entro 15 giorni di trattamento con {NOME DI FANTASIA}.
It is not known whether this medicinal products or its metabolites are excreted in human milk.
Non è noto se questo medicinale o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.
60 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull' uso di macchinari
Estimated frequencies of events are ranked according to the following convention: common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,00, < 1/ 1,000); very rare (≤ 1/ 10,000).
Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comuni (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comuni (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); rari (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto rari (≤ 1/ 10.000).
Gastrointestinal disorders
57 Disturbi gastrointestinali
61 Ear and Labyrinth Disorders
Alterazioni dell’ apparato uditivo e vestibolare
Investigations
58 Esami di laboratorio
62 Atorvastatin reduces LDL production and the number of LDL particles.
Atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL.
Atherosclerosis
59 Aterosclerosi
In the atorvastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.04 mmol/ l ± 0.8 (78.9 mg/ dl ± 30) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 28) and in the pravastatin group, LDL-C was reduced to a mean of 2.85 mmol/ l ± 0.7 (110 mg/ dl ± 26) from baseline 3.89 mmol/ l ± 0.7 (150 mg/ dl ± 26) (p < 0.0001).
Nel gruppo atorvastatina, il colesterolo LDL si è ridotto ad un valore medio di 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/ dL ± 30) rispetto a un valore basale pari a 3,89 mmol/ L ± 0,7 (150 mg/ dL ± 28) e nel gruppo pravastatina il colesterolo LDL si è ridotto ad un valore medio di 2,85 mmol/ L ± 0,7 (110 mg/ dL ± 26) rispetto a un valore basale di 3,89 mmol/ L ± 0,7 (150 mg/ dL ± 26) (p < 0,0001).
Atorvastatin also significantly reduced mean TC by 34.1% (pravastatin: -18.4%, p < 0.0001), mean TG levels by 20% (pravastatin: -6.8%, p < 0.0009), and mean apolipoprotein B by 39.1% (pravastatin: -22.0%, p < 0.0001).
L’ atorvastatina ha anche ridotto significativamente il CT medio del 34.1% (pravastatina: -18,4% p < 0,0001), i livelli medi di TG del 20% (pravastatina: -6,8%, p < 0,0009), ed i livelli medi di apolipoproteina B del 39,1% (pravastatina: -22,0%, p < 0,0001).
This was mainly due to a 26% reduction in re-hospitalisation for angina pectoris with evidence of myocardial ischaemia (p=0.018).
Ciò è stato dovuto principalmente ad una riduzione del 26% del rischio di un nuovo ricovero per angina pectoris con evidenze di ischemia miocardica (p=0,018).
63 The safety profile of atorvastatin in the MIRACL study was consistent with what is described in Section 4.8.
Il profilo di sicurezza dell’ atorvastatina nello studio MIRACL è risultato in linea con quanto descritto nel paragrafo 4.8.
Not all included patients were estimated to have a high risk for a first cardiovascular event.
60 cerebrovascolari, alterazioni specifiche all’ ECG, proteinuria/ albuminuria.
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.3 years.
Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3.3 anni.
The primary endpoint (fatal CHD plus non-fatal MI) was significantly reduced by atorvastatin in patients treated with Amlodipine (HR 0.47 (0.32-0.69), p=0.00008), but not in those treated with Atenolol (HR 0.83 (0.59-1.17), p=0.287).
L’ endpoint primario (CHD fatale e IM non fatale) è stato ridotto significativamente dall’ atorvastatina in pazienti trattati con Amlodipina (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), ma non in quelli trattati con Atenololo (HR 0,83 (0,59-1,17), p= 0,287).
The effect of atorvastatin on fatal and non-fatal cardiovascular disease was also assessed in a randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled trial, the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with type 2 diabetes, 40-75 years of age, without prior history of cardiovascular disease, and with LDL-C ≤ 4.14 mmol/ l (160 mg/ dl) and TG ≤ 6.78 mmol/ l (600 mg/ dl).
L’ effetto di atorvastatina sulla malattia cardiovascolare fatale e non fatale è stato valutato anche in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, lo studio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) condotto in pazienti con diabete di tipo 2 di età 40 - 75 anni, senza storia pregressa di patologia cardiovascolare e con LDL ≤ 4,14 mmol/ l (160 mg/ dl) e TG ≤ 6,78 mmol/ l (600 mg/ dl).
Patients were treated with either atorvastatin 10 mg daily (n=1,428) or placebo (n=1,410) for a median follow-up of 3.9 years.
I pazienti sono stati trattati con atorvastatina 10 mg/ die (n=1.428) o con placebo (n=1.410) per un periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
64
Riduzione Rischio Assoluto1
Based on difference in crude events rates occurring over a median follow-up of 3.9 years.
61 1 Basata sulla differenza nelle frequenze degli eventi che si sono verificati nel periodo di follow-up mediano di 3,9 anni.
65 Distribution
Distribuzione
5.3 Preclinical safety data
62 5.3 Dati preclinici di sicurezza
The maximum dose used was 63-fold higher than the highest human dose (80 mg/ day) on a mg/ kg body-weight basis and 8- to 16-fold higher based on AUC(0-24) values as determined by total inhibitory activity.
La dose massima impiegata è risultata 63 volte maggiore della dose massima prevista nell' uomo (80 mg/ die) calcolata in base ai mg/ kg di peso corporeo ed è risultata da 8 a 16 volte maggiore se calcolata sui valori di AUC (0 - 24 ore) determinati in base all' attività inibente totale.
Systemic exposure was 6- to 11-fold higher based on AUC(0-24).
L' esposizione sistemica è risultata da 6 a 11 volte maggiore se calcolata sulla AUC (0 - 24 ore).
Hypromellose Polyethylene glycol Titanium dioxide (E171) Talc Simethicone Stearate emulsifiers Sorbic acid
Ipromellosa Polietilenglicole Titanio diossido (E171) Talco Simeticone Emulsionanti stearati Acido sorbico Cera candelilla
Not all pack sizes may be marketed.
63 E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.