qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Nimesulide 3% gel / cream should not be used with occlusive dressings.
Non applicare nimesulide gel/ crema 3% in presenza di medicazioni chiuse.
Nimesulide 3% gel / cream is not recommended for use in children under 12 years (see section 4.3).
Non usare nimesulide gel/ crema 3% nei bambini al di sotto dei 12 anni (vedere paragrafo 4.3).
Undesirable effects may be reduced by using the minimum effective dose for the shortest possible duration.
Si possono ridurre gli effetti indesiderati usando la dose minima efficace per il minor tempo possibile.
 EMEA 2004
Trattare con cautela i pazienti con emorragie gastrointestinali attive o sospetta ulcera peptica, grave insufficienza renale o epatica, gravi patologie della coagulazione o insufficienza cardiaca grave / non controllata.
Since nimesulide gel 3% / cream has not been studied in hypersensitive subjects, particular caution should be used when treating patients with known hypersensitivity to other NSAIDs.
Poiché nimesulide gel/ crema 3% non è stato studiato in soggetti ipersensibili, occorre prestare particolare cautela nel trattare pazienti con ipersensibilità nota ad altri FANS.
The possibility of developing hypersensitivity in the course of therapy cannot be excluded.
Non si può escludere la possibilità di insorgenza di ipersensibilità durante la terapia.
Since with other topical NSAIDs burning sensation and exceptionally photodermatitis can occur, care should be taken during treatment with Nimesulide 3% gel / cream.
Poiché con altri FANS topici si possono manifestare sensazione di bruciore e, in casi eccezionali, fotodermatite, occorre prestare particolare attenzione anche dopo il trattamento con nimesulide gel/ crema 3%.
To reduce the risk of photosensitivity, patients should be warned against exposure to direct and solarium sunlight.
Ai pazienti va sconsigliata l’ esposizione alla luce solare diretta o a lampade abbronzanti per ridurre il rischio di fotosensibilizzazione.
If symptoms persist or the condition is aggravated medical advice should be sought.
Se i sintomi persistono o i disturbi si aggravano, consultare il medico.
No interactions of Nimesulide 3% gel / cream with other medicinal products are known or to be expected via the topical route.
Per via topica, non sono note o previste interazioni tra nimesulide gel/ crema 3% e altri prodotti farmaceutici.
There are no data relevant to the topical use of< nimesulide containing medicinal product > in pregnant women or during breastfeeding.
Non sono disponibili dati sull’ uso topico di < specialità a base di nimesulide > nelle donne in gravidanza e allattamento.
Therefore, nimesulide 3% gel / cream should not be used during pregnancy or lactation unless clearly necessary.
Pertanto non usare nimesulide gel/ crema 3% in gravidanza o allattamento se non è assolutamente necessario.
No studies on the effect of nimesulide 3% gel / cream on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di nimesulide gel/ crema 3% sulla capacità di guidare e usare macchinari.
The following side effects listing is based on reports from clinical studies, in a limited numbers of patients, where mild local reactions have been reported.
Il seguente elenco di effetti collaterali si basa su studi clinici in un numero limitato di pazienti in cui sono state riportate lievi reazioni locali.
The reporting rates are classified as: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000 ,< 1/100); rare (> 1/10 ,000, < 1/1,000); very rare (< 1/ 10,000), including isolated cases.
I casi riportati sono classificati come molto comuni (> 1/ 10); comuni (> 1/ 100, < 1/10), non comuni (> 1/ 1.000, < 1/100); rari (> 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto rari (< 1/ 10.000), inclusi i casi isolati.
and subcutaneous tissue disorders also section 4.4)
Cute e annessi (vedere anche paragrafo 4.4)
Itching Erythema
Prurito Eritema
Intoxication with nimesulide as a result of topical application of Nimesulide 3% gel or cream is not to be expected since the highest plasma levels of nimesulide following application of Nimesulide 3% gel / cream are far below those found following systemic administration.
Non si prevedono intossicazioni da nimesulide dovute all’ applicazione topica di nimesulide gel o crema 3%, soprattutto poiché i livelli plasmatici massimi di nimesulide dopo l’ applicazione di nimesulide gel/ crema 3% sono molto inferiori a quelli dopo somministrazione per via sistemica.
Non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) for topical use.
Farmaco anti-infiammatorio non-steroideo (FANS) per uso topico.
Cyclo-oxygenase produces prostaglandins, some of them being implicated in the development and maintenance of inflammation.
Il nimesulide è un inibitore dell’ enzima ciclo-ossigenasi che sintetizza le prostaglandine.
CPMP/ 3086/ 03-REV.1 5.2 Pharmacokinetic properties
 EMEA 2004 CPMP/ 3086/ 03-REV.1
When Nimesulide 3% is applied topically, plasma concentrations of nimesulide are very low in comparison with those achieved following oral intake.
Applicando nimesulide 3% per via topica, le concentrazioni plasmatiche di nimesulide sono molto basse rispetto a quelle raggiunte dopo l’ assunzione orale.
After a single application of 200mg of nimesulide, in the gel form, the highest plasma level of 9.77 ng/ ml was noted after 24 hours.
Dopo un’ applicazione singola di 200 mg di nimesulide in gel, è stato registrato il livello massimo nel plasma (9,77 ng/ ml) dopo 24 ore.
No trace of the main metabolite 4-hydroxy-nimesulide, was detected.
Non è stata rilevata traccia del suo metabolita principale, 4-idrossi-nimesulide.
At steady-state (day 8) peak plasma concentrations were higher (37.25 ± 13.25 ng/ ml, but almost 100 times lower than those measured following repeated oral administration.
Allo stato stabile (giorno 8), le concentrazioni massime nel plasma erano più elevate (37,25 ± 13,25 ng/ ml), ma quasi 100 volte inferiori a quelle misurate dopo la somministrazione orale ripetuta.
The local tolerance and the irritation and sensitisation potential of Nimesulide 3% have been tested in several recognised animal models.
Sono stati testati la tollerabilità locale e il potenziale di irritazione e sensibilizzazione di nimesulide gel 3% in diversi modelli animali riconosciuti.
The results of these studies indicate that Nimesulide 3% is well tolerated.
I risultati di questi studi indicano che nimesulide 3% è ben tollerato.
6.1 List of excipients
6.1 Elenco di eccipienti
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSONE IN COMMERCIO
MARKETING AUTORISATION NUMBER
NUMERI DELLEAUTORIZZAZIONI ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORMS, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, AND MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLE FORME FARMACEUTICCHE, DEI DOSAGGI, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEI TITOLARI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI
Film-coated tablet
Compressa rivestita
Heiligenstädter Straße 52/ 2/ 8 A-1190 Wien Austria
Heiligenstädter Straße 52/ 2/ 8 A-1190 Wien Austria
Germany Germany
Germany Germania
42 a D-13407 Berlin Germany
42 a D-13407 Berlin Germany
coated tablet
Compressa rivestita
9 Member State
9 Stato membro
AC Helcor Hungary Kft 1131 Budapest, Madarász Viktor u.27 Hungary
AC Helcor Hungary Kft 1131 Budapest, Madarász Viktor u.27 Hungary
10 Member State
10 Stato membro
Via Pavia 6, 20131 Milano Italy
Via Pavia, 6 20131 Milano Italy
Viale Città d’ Europa 681 - 00144 Roma Italy
Viale Città d’ Europa, 681 00144 Roma Italy
Fleming 2 - 37135 Verona Italy
Fleming, 2 37135 Verona Italy
11 Member State
11 Stato membro
Via Mario Lalli, 8 - 56127 Pisa Italy
Via Mario Lalli, 8 56127 Pisa Italy Italia
Via Egadi, 7 - 20144 Milano Italy
Via Egadi, 7 20144 Milano Italy
Fabbroni, 6 - 00191 Roma Italy
Fabbroni, 6 00191 Roma Italy Neopharmed S. p. A
Fabbroni, 6 - 00191 Roma Italy
Fabbroni, 6 00191 Roma Italy
Pliva Pharma S. p. A. via Tranquillo Cremona, 10 – 20092 Cinisello Balsamo (MI) Italy
Pliva Pharma S. p. A. via Tranquillo Cremona, 10 20092 Cinisello Balsamo (MI) Italy
Largo Umberto Boccioni, 1 21040 – Origgio (VA) Italy
Largo Umberto Boccioni, 1 21040 Origgio (VA) Italy
Via dei Castelli Romani 22 - 00040 Pomezia (RM) Italy
Via dei Castelli Romani, 22 00040 Pomezia (RM) Italy
Tad Pharma Italia S. r. l. via Felice Casati, 16 – 20124 Milano Italy
Tad Pharma Italia S. r. l. via Felice Casati, 16 20124 Milano Italy
12 Member State
12 Stato membro
Francia Farmaceutici Industria Farmaco Biologica Srl - Via dei Pestagalli 7 Milano Italy
Via dei Pestagalli, 7
Diperflox
Milano Italy
540mg of Norfloxacin pivaloil-oxy- methyl-ester as 400mg of Norfloxacin
pivaloil-oxy- methyl-ester as 400mg of Norfloxacin
Francia Farmaceutici Industria Farmaco Biologica Srl Via dei Pestagalli 7 Milano Italy
Francia Farmaceutici Industria Farmaco Biologica Srl Via dei Pestagalli 7
100ml contains 5,4g of Norfloxacin pivaloil-oxy- methyl-ester as 4,0g of Norfloxacin
100ml contains 5,4g
Oral suspension
Sospensione per uso orale
Pliva Pharma S. p. A via Tranquillo Cremona, 10 – 20092 Cinisello Balsamo (MI) Italy
Pliva Pharma S. p. A via Tranquillo Cremona, 10 20092 Cinisello Balsamo (MI) Italy
13 Member State
13 Stato membro
14 Member State
14 Stato membro
15 Member State
15 Stato membro
16 Member State
16 Stato membro
17 Member State
17 Stato membro
18 Member State
18 Stato membro
19 Member State
19 Stato membro
Oral Use
Uso orale
20 Member State
20 Stato membro
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR THE REMOVAL OF THE THERAPEUTIC INDICATION “ ACUTE AND CHRONIC COMPLICATED PYELONEPHRITIS” PRESENTED BY THE EMEA SCIENTIFIC CONCLUSIONS
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI PRESENTATI DALL’ EMEA PER LA RIMOZIONE DELL’ INDICAZIONE TERAPEUTICA “ PIELONEFRITE ACUTA E CRONICA COMPLICATA”
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF NORFLOXACIN CONTAINING MEDICINAL PRODUCTS (see Annex I)
SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA MEDICINALI CONTENENTI NORFLOXACINA (cfr. allegato I)
It is currently authorised in the EU under the different names referred in Annex I.
La norfloxacina, un battericida ad ampio spettro della categoria dei chinoloni indicato nel trattamento della pielonefrite acuta o cronica con o senza complicazioni causata da organismi sensibili, è attualmente autorizzata nell’ UE con le varie denominazioni riportate nell’ allegato I.
Belgium triggered a referral procedure on 14 September 2007 and requested the CHMP to give its opinion on whether the marketing authorisations for oral formulations of products containing norfloxacin in the treatment of acute or chronic complicated or uncomplicated pyelonephritis should be maintained, varied, suspended or withdrawn across the European Union following the re- assessment of norfloxacin benefit/ risk balance.
Il 14 settembre 2007 il Belgio ha avviato la procedura di deferimento, chiedendo al CHMP un parere sull’ opportunità di mantenere, variare, sospendere o ritirare in tutta l’ Unione europea le autorizzazioni all’ immissione in commercio per le formulazioni orali di prodotti contenenti norfloxacina per il trattamento della pielonefrite acuta o cronica con o senza complicazioni, a seguito della nuova valutazione del rapporto rischi/ benefici della norfloxacina.
This request was based on the following reasons:
La richiesta si basava sulle seguenti motivazioni:
- Pyelonephritis is often associated with bacteraemia.
- la pielonefrite risulta spesso associata a batteriemia.
Norfloxacin containing medicinal products,
I medicinali contenenti norfloxacina,
which are only available as an oral formulation, do not provide adequate serum levels for the treatment of concomitant bacteraemia.
disponibili solo in formulazione orale, non raggiungono livelli sierici sufficienti per il trattamento della concomitante batteriemia;
- There are other alternative treatments available for the above-mentioned indication.
- per l’ indicazione suindicata esistono altri trattamenti alternativi.
Second
I fluorochinoloni di seconda
generation fluoroquinolones such as ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin show higher serum concentrations and a much better tissue distribution than norfloxacin.
generazione, come ciprofloxacina, ofloxacina e levofloxacina, mostrano concentrazioni sieriche più elevate e una distribuzione tissutale notevolmente migliore rispetto alla norfloxacina;
- Complicated pyelonephritis can be treated orally or intravenously (according to local treatment
- la pielonefrite complicata può essere trattata per os o endovena (a seconda delle regole locali sui
policy and diagnostic criteria used for defining complicated infection).
trattamenti e dei criteri diagnostici impiegati per definire le infezioni complicate).
In case of oral treatment, second generation fluoroquinolones are superior to norfloxacin because they present higher serum and tissue levels.
In caso di trattamento orale, i fluorochinoloni di seconda generazione sono superiori alla norfloxacina in quanto esibiscono livelli sierici e tissutali più elevati.
The same objections are obviously valid for the oral treatment of uncomplicated pyelonephritis.
Le stesse obiezioni valgono ovviamente anche per il trattamento orale della pielonefrite non complicata.
The referral procedure was then started on 20 September 2007.
La procedura di deferimento è stata avviata il 20 settembre 2007.
Most of the Marketing Authorisation Holders (MAHs) involved in the referral did not provide any answer to the list of questions adopted by the CHMP in September 2007, when the procedure was initiated.
La maggior parte dei titolari delle autorizzazioni all’ immissione in commercio (AIC) coinvolti nel deferimento non ha fornito alcuna risposta all’ elenco di domande adottato dal CHMP nel settembre 2007, ovvero al momento in cui la procedura è stata avviata.
The MAHs that answered to the questions were unable to provide unpublished scientific data, and some proposed to withdraw this indication, at the exception of 2 MAHs.
I titolari delle AIC che hanno risposto alle domande non sono stati in grado di fornire dati scientifici che non fossero già stati pubblicati, e alcuni hanno proposto il ritiro dell’ indicazione in oggetto, ad eccezione di 2 titolari di AIC.
As a response to CHMP, most of the MAHs proposed to withdraw the indication in question, while some MAHs chose to submit bibliographic data, because no unpublished data from clinical trials were available to them.
In risposta al CHMP, la maggior parte dei titolari delle AIC ha proposto il ritiro dell’ indicazione in questione, mentre altri hanno scelto di presentare riferimenti alla letteratura in quanto non disponevano di dati di studi clinici che non fossero già stati pubblicati.
The data submitted did not demonstrate that serum levels after oral treatment with norfloxacin are adequate for eradicating pathogens involved in bacteraemia associated with complicated pyelonephritis.
I dati presentati non hanno dimostrato che, dopo il trattamento orale con norfloxacina, i livelli sierici siano sufficienti per debellare gli agenti patogeni coinvolti nella batteriemia associata alla pielonefrite complicata.
Additionally, the relationship between the Pharmacokinetic and the Pharmacodynamic of orally administered norfloxacin in the treatment of complicated pyelonephritis was been established.
Inoltre era stato determinato il rapporto tra la farmacocinetica e la farmacodinamica della norfloxacina somministrata per os nel trattamento della pielonefrite complicata.
The MAHs did not provide any relevant information showing comparison of tissue concentrations after oral treatment with norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin.
I titolari delle AIC non hanno fornito alcuna informazione utile ad indicare una comparabilità delle concentrazioni tissutali a seguito di trattamento orale con norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina e levofloxacina.
It is though known that the second generation fluoroquinolones (ciprofloxacin, ofloxacin and levofloxacin) show higher serum concentrations and a more favourable tissue distribution than norfloxacin.
È comunque noto che i fluorochinoloni di seconda generazione (ciprofloxacina, ofloxacina e levofloxacina) esibiscono concentrazioni sieriche più elevate e una distribuzione tissutale più favorevole rispetto alla norfloxacina.
Further to the discussion held in May 2008, the CHMP agreed that the second generation of fluoroquinolones result in higher serum concentrations than norfloxacin.
2 A seguito della discussione tenutasi nel maggio 2008, il CHMP ha riconosciuto che i fluorochinoloni di seconda generazione raggiungono concentrazioni sieriche maggiori rispetto alla norfloxacina.
However the CHMP requested a more detailed review of all relevant data specifically on resistance to common urinary pathogens and the possible consequences on the section 5.1 of the SPC before the final conclusion could be made, which lead to the adoption of a List of Outstanding Issues.
Il CHMP ha tuttavia richiesto, per poter trarre le conclusioni finali, un riesame più dettagliato di tutti i dati pertinenti riguardanti in modo specifico la resistenza ai comuni patogeni dell’ apparato urinario e le possibili ripercussioni sulla sezione 5.1 dell’ RCP, il che ha portato all’ adozione di un elenco di questioni non risolte.
Only 3 MAHs answered to this List of outstanding issues adopted in May 2008.
Solo 3 titolari di AIC hanno risposto all’ elenco adottato nel maggio 2008.
Overall, the responses provided included bibliographical data and a proposal to update the section 5.1 of the SPC.
Complessivamente, le risposte fornite comprendevano riferimenti alla letteratura e la proposta di aggiornare la sezione 5.1 dell’ RCP.
None of the answer submitted in June 2008 could demonstrate the efficacy of the oral formulation of medicinal products containing norfloxacine in the treatment of acute and chronic complicated pyelonephritis.
Nessuna delle risposte fornite nel giugno 2008 è stata in grado di dimostrare l’ efficacia della formulazione orale dei medicinali contenenti norfloxacina per il trattamento della pielonefrite acuta e cronica complicata.
Therefore the CHMP remained of the opinion that this indication should be withdrawn.
Pertanto il CHMP ha mantenuto il parere che l’ indicazione dovesse essere ritirata.
However the CHMP welcomed the idea to update the MIC breakpoints in section 5.1 of the SPC to include the clinical MIC breakpoints as defined by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) in section 5.1 of the SPC as these breakpoints are not only related to the pathogens found in complicated pyelonephritis, but to common urinary pathogens found in other urinary indications.
Il CHMP ha tuttavia accolto con favore l’ idea di aggiornare i breakpoint della MIC nella sezione 5.1 dell’ RCP inserendo i breakpoint clinici della MIC così come definiti dall’ European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST, comitato europeo per i test sulla sensibilità antimicrobica), dato che tali breakpoint non sono solo collegati ai patogeni che si riscontrano nella pielonefrite complicata, ma anche ai comuni patogeni dell’ apparato urinario presenti in altre indicazioni urinarie.
This could indeed be done through a type II variation at national level.
Tale aggiornamento potrebbe essere effettuato tramite una variazione di tipo II a livello nazionale.
Benefit/ risk
Rapporto rischi/ benefici
Having considered the overall data provided in February and June 2008, the CHMP concluded that the marketing authorisations for the oral formulations of medicinal products containing norfloxacin, when used in the treatment of acute or chronic complicated pyelonephritis, should be withdrawn because the efficacy can no longer be demonstrated in this indication.
Dopo aver considerato l’ insieme dei dati forniti nel febbraio e nel giugno 2008, il CHMP ha concluso che le autorizzazioni all’ immissione in commercio delle formulazioni orali di medicinali contenenti norfloxacina usate nel trattamento della pielonefrite acuta o cronica complicata devono essere ritirate in quanto non è più possibile dimostrarne l’ efficacia per questa indicazione.
The CHMP therefore concluded on 24 July 2008 that for oral norfloxacin containing medicinal products the benefit does not outweigh the risk in complicated pyelonephritis.
Il 24 luglio 2008 il CHMP ha pertanto concluso che per i medicinali per os contenenti norfloxacina i benefici non sono superiori ai rischi nel trattamento della pielonefrite complicata.
Therefore, the CHMP recommended the removal of the therapeutic indication “ acute and chronic complicated pyelonephritis” for products containing norfloxacin throughout Europe.
Il CHMP ha quindi raccomandato la rimozione dell’ indicazione terapeutica “ pielonefrite acuta e cronica complicata” per i prodotti contenenti norfloxacina in tutta Europa.
GROUNDS FOR THE REMOVAL OF THE THERAPEUTIC INDICATION “ ACUTE AND CHRONIC COMPLICATED PYELONEPHRITIS”
MOTIVI PER L’ ELIMINAZIONE DELL’ INDICAZIONE TERAPEUTICA “ PIELONEFRITE ACUTA E CRONICA COMPLICATA”
Whereas • The Committee considered the referral made under article 31 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, for medicinal products containing norfloxacin;
Considerato che: • il comitato ha esaminato il deferimento presentato ai sensi dell’ articolo 31 della direttiva 2001/ 83/ CE, e successive modifiche, per i prodotti medicinali contenenti norfloxacina;
• The Committee considered that Marketing Authorisation Holders did not present data demonstrating that norfloxacin taken orally presents efficacy in the treatment of acute or chronic complicated pyelonephritis due to susceptible organisms;
• il comitato ha ritenuto che i titolari delle AIC non avessero presentato dati che dimostrassero che la norfloxacina assunta per os sia efficace nel trattamento della pielonefrite acuta o cronica complicata determinata da organismi sensibili;
• The Committee concluded that the oral use of norfloxacin containing medicinal products in the treatment of acute or chronic complicated pyelonephritis due to susceptible organisms could no longer be supported; • The Committee, as a consequence, concluded that the benefit/ risk balance of oral norfloxacin containing medicinal products is negative in the above indication.
• il comitato ha concluso che non potesse più essere sostenuto l’ uso orale dei medicinali contenenti norfloxacina per il trattamento della pielonefrite acuta o cronica complicata determinata da organismi sensibili; • pertanto, il comitato ha concluso che il rapporto rischi/ benefici dei medicinali per os contenenti norfloxacina non è favorevole per l’ indicazione di cui sopra.
The CHMP has recommended the removal of the therapeutic indication “ acute and chronic complicated pyelonephritis” for the medicinal products containing norfloxacin taken orally (referred to medicinal products listed in Annex I).
Il CHMP ha raccomandato l’ eliminazione dell’ indicazione terapeutica “ pielonefrite acuta e cronica complicata” per i medicinali contenenti norfloxacina a somministrazione orale (con riferimento ai medicinali di cui all’ allegato I).
13 January 2009 EMEA/ 660192/ 2008
13 gennaio 2009 EMEA/ CHMP/ 89923/ 2009
COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE (CHMP) OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 31 REFERRAL
COMITATO PER I MEDICINALI PER USO UMANO (CHMP) PARERE A SEGUITO DI UN DEFERIMENTO AI SENSI DELL’ ARTICOLO 31
Norfloxacin containing medicinal products
Medicinali contenenti norfloxacina
International non-proprietary name (INN): norfloxacin
Denominazione comune internazionale (DCI): norfloxacina
Norfloxacin is a broad-spectrum, quinolone bactericidal agent indicated for the treatment of acute or chronic complicated or uncomplicated pyelonephritis due to susceptible organisms.
La norfloxacina è un battericida ad ampio spettro della categoria dei chinoloni indicato nel trattamento della pielonefrite acuta o cronica con o senza complicazioni causata da organismi sensibili.
On 14 September 2007, Belgium referred the matter to the EMEA under Article 31 of Directive 2001/ 83/ EC and asked the CHMP to give its opinion on whether the marketing authorisations for oral formulations of medicinal products containing norfloxacin in the treatment of acute or chronic complicated or uncomplicated pyelonephritis should be maintained, varied, suspended or withdrawn across the European Union following the re-assessment of norfloxacin benefit/ risk balance.
Il 14 settembre 2007 il Belgio ha deferito la questione all’ EMEA ai sensi dell’ articolo 31 della direttiva 2001/ 83/ CE, chiedendo al CHMP un parere sull’ opportunità di mantenere, variare, sospendere o ritirare in tutta l’ Unione europea le autorizzazioni all’ immissione in commercio per le formulazioni orali dei medicinali contenenti norfloxacina per il trattamento della pielonefrite acuta o cronica con o senza complicazioni, a seguito della nuova valutazione del rapporto rischi/ benefici della norfloxacina.
This request was based on the following reasons:
La richiesta era basata sulle seguenti motivazioni:
Norfloxacin containing medicinal products,
- la pielonefrite risulta spesso associata a batteriemia; i medicinali contenenti norfloxacina, che sono
which are only available as an oral formulation, do not provide adequate serum levels for the treatment of concomitant bacteraemia.
disponibili soltanto in formulazione orale, non raggiungono livelli sierici sufficienti per il trattamento della concomitante batteriemia;
Second
- per l’ indicazione suindicata esistono altri trattamenti alternativi; i fluorochinoloni di seconda
The same objections are obviously valid for the oral treatment of uncomplicated pyelonephritis.
trattamenti e dei criteri diagnostici impiegati per definire le infezioni complicate); in caso di trattamento orale, i fluorochinoloni di seconda generazione sono superiori alla norfloxacina in quanto esibiscono livelli sierici e tissutali più elevati; le stesse obiezioni valgono ovviamente anche per il trattamento orale della pielonefrite non complicata.
The referral procedure started on 20 September 2007.
La procedura di deferimento è stata avviata il 20 settembre 2007.
Dr.
Il relatore e il correlatore nominati erano rispettivamente il dott.
Ondř ej Slanař and Dr.
Ondř ej Slanař e il dott.
Written explanations were provided by the Marketing Authorisation Holder by 25 February and 20 June 2008.
Chiarimenti sono stati forniti per iscritto dal titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio entro il 25 febbraio e il 20 giugno 2008.
Based on evaluation of the currently available data and the Rapporteurs’ assessment reports, the CHMP concluded that for oral formulations of norfloxacin containing medicinal products the benefit does not outweigh the risk in acute or chronic complicated pyelonephritis, and therefore adopted an opinion on 24 July 2008 recommending the variation of the Marketing Authorisations by removing the therapeutic indication “ acute and chronic complicated pyelonephritis” from the Product Information for the norfloxacin containing medicinal products taken orally.
In base alla valutazione dei dati attualmente disponibili e delle relazioni di valutazione dei relatori, il CHMP ha concluso che, per le formulazioni orali dei medicinali contenenti norfloxacina, il beneficio non è superiore al rischio nella pielonefrite complicata acuta o cronica e pertanto, il 24 luglio 2008, ha adottato un parere in cui raccomanda la variazione delle autorizzazioni all’ immissione in commercio con l’ eliminazione dell’ indicazione terapeutica “ pielonefrite complicata acuta o cronica” dalle informazioni sul prodotto per i medicinali contenenti norfloxacina per uso orale.
The list of product names concerned is given in the Annex I.
L’ elenco delle denominazioni interessate del prodotto si trova nell’ allegato I.
The scientific conclusions are provided in the Annex II.
Le conclusioni scientifiche sono riportate nell’ allegato II.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 19 November 2008.
Il parere definitivo è stato convertito in decisione dalla Commissione europea il 19 novembre 2008.
The information given in this document and Annexes reflect only the CHMP Opinion dated 24 July 2008.
Le informazioni contenute nel presente documento e negli allegati riflettono esclusivamente il parere del CHMP del 24 luglio 2008.
London, 14 August 2008 EMEA/ CHMP/ 524284/ 2008
Londra, 14 agosto 2008 EMEA/ CHMP/ 524290/ 2008
Octegra and associated names
Octegra e denominazioni associate
Octegra film-coated tablets contain 400 mg moxifloxacin as hydrochloride.
Octegra compresse rivestite con film contiene 400 mg di moxifloxacina idrocloridrato.
Octegra was initially approved in June 1999.
Octegra è stato inizialmente autorizzato nel giugno 1999.
LIST OF THE NAME, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANT(S) IN THE MEMBER STATES
ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLA FORMA FARMACEUTICA, DEL DOSAGGIO, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEL(DEI) RICHIEDENTE(I) NEGLI STATI MEMBRI
FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35 80339 München, Germany
FGK Representative Service GmbH Heimeranstrasse 35 80339 Munich, Germania
Modified-release capsule, hard
Capsula rigida a rilascio modificato Uso orale
Prolonged-release capsule, hard
Capsula rigida a rilascio prolungato Uso orale
Oral
1 L' approvazione del nome si aspetta 2 L' approvazione del nome si aspetta
United Kingdom
2 Regno Unito
2 ANNEX II
3 ALLEGATO II
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ORACEA
SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI ORACEA
Rosacea is a well-recognized chronic cutaneous disorder, often characterized by remissions and exacerbations, that primarily affects the face causing significant psychological problems in addition to the physical discomfort.
La rosacea è un noto disturbo cutaneo cronico, spesso caratterizzato da recidive ed esacerbazioni, che colpisce principalmente il viso e provoca, oltre che disagio fisico, significativi problemi psicologici.
Treatment of rosacea is mainly aimed at reducing the papulopustular lesions while the erythema and telangiectasia components are difficult to alleviate.
Il trattamento della rosacea ha come obiettivo principale la riduzione delle lesioni papulo-pustulose, mentre l’ eritema e le componenti della teleangiectasia sono difficili da alleviare.
The only treatments currently widely authorized in the EU are topical therapies containing metronidazole or azelaic acid, which require twice daily administration and may give rise to local adverse events such as skin irritation or worsening of rosacea.
Allo stato attuale, gli unici trattamenti ampiamente autorizzati nell’ Unione europea sono le terapie topiche a base di metronidazolo o acido azelaico, che richiedono una doppia somministrazione giornaliera e possono dar luogo a eventi avversi locali, come irritazione cutanea o il peggioramento della rosacea.
Doxycycline, generally in the dose of 100-200 mg daily, has been widely used in clinical practice for the treatment of various infectious diseases for more than 25 years, with a well documented safety profile.
Da oltre 25 anni la doxiciclina, in genere in dosi giornaliere da 100-200 mg, è ampiamente utilizzata nella prassi clinica per il trattamento di diverse malattie infettive, con un profilo relativo alla sicurezza ben documentato.
According to several international guidelines, doxycycline is also commonly recommended for the treatment of rosacea but is only approved in a few EU countries; consequently the off-label use of doxycycline is widely prescribed in clinical practice for long-term treatment (months to up to several years) of acne vulgaris, with dosages generally higher (100 mg daily) than the proposed dosage for Oracea (40 mg daily).
Di conseguenza, l’ impiego “ off-label” di doxiciclina per il trattamento a lungo termine (da diversi mesi ad alcuni anni) dell’ acne vulgaris è ampiamente prescritto nella prassi clinica, con dosaggi solitamente più elevati (100 mg/ die) rispetto al dosaggio proposto per Oracea (40 mg/ die).
This probably leading to a higher risk for adverse reactions, such as development of resistance in the commensal microflora.
Ciò probabilmente comporta un rischio maggiore di reazioni avverse quali lo sviluppo di resistenza nella microflora commensale.
Thus, the present application for Oracea (doxycycline 40 mg tablets) is not for a New Chemical Entity but aims to develop a formulation designed for once a day oral administration that could provide steady state doxycycline plasma concentrations at the anti-inflammatory level but not at the antimicrobial level.
Pertanto, la presente domanda di autorizzazione per Oracea (doxiciclina in compresse da 40 mg) non riguarda una nuova sostanza chimica, ma è piuttosto orientata a sviluppare una formulazione valida per un’ unica somministrazione orale giornaliera, che possa fornire concentrazioni plasmatiche di doxiciclina stabili a livello antinfiammatorio ma non a livello antibatterico.
The procedure was referred to the CHMP, who raised a number of issues through a List of Questions and a subsequent List of Outstanding Issues, which were addressed by the Applicant.
La procedura è stata deferita al CHMP, che ha posto una serie di interrogativi tramite un elenco di domande e un successivo elenco di questioni irrisolte, a cui il richiedente ha fornito risposta.
The CHMP considered that the safety of doxycycline (100-200 mg daily) has been established over many decades of clinical use, providing re-assurance on the tolerability of the lower dose of Oracea.
Il CHMP ha ritenuto che la sicurezza di doxiciclina (100-200 mg/ die) sia stata dimostrata dall’ impiego clinico nel corso di molti decenni, fornendo di fatto garanzie sulla tollerabilità alla dose inferiore di Oracea.
The clinical studies showed no treatment-related serious AEs and tolerability seems to be unaffected by gender, age or disease severity.
Gli studi clinici non hanno evidenziato gravi effetti avversi correlati al trattamento e la tollerabilità non sembra dipendere dal genere, dall’ età o dalla gravità della patologia.
In contrast to higher, antimicrobial doses of doxycycline that may lead to the development of resistance and opportunistic overgrowth, long-term clinical trial experience with doxycycline 40 mg/ day confirms the good tolerability of doxycycline at this dose level during prolonged treatment.
A differenza di dosi antimicrobiche più elevate di doxiciclina, che possono portare allo sviluppo di resistenza e a un’ eccessiva crescita opportunistica, l’ esperienza che deriva dagli studi clinici a lungo termine con doxiciclina 40 mg/ die conferma la buona tollerabilità del farmaco a tale livello di dosaggio nel corso di un trattamento prolungato.
Post-marketing experience has not identified any new safety concerns.
Dall’ esperienza post-commercializzazione non sono emersi timori relativi alla sicurezza.
Overall it is estimated that, since authorization, more than 400,000 prescriptions for Oracea were filled at pharmacies in the USA up to November 2007 and the post-marketing experience identified no new safety concerns.
In generale, si stima che, dall’ epoca dell’ autorizzazione fino al novembre 2007, siano state raccolte più di 400 000 prescrizioni di Oracea nelle farmacie statunitensi e l’ esperienza post-commercializzazione non ha fatto registrare nuovi eventi allarmanti in relazione alla sicurezza.
Regarding efficacy, the Applicant demonstrated the clinical efficacy of Oracea as monotherapy in reducing the papulo-pustular lesion count, through two Phase III double-blinded, randomized, placebo-controlled studies, including over 530 patients.
Per quanto concerne l’ efficacia, il richiedente ha dimostrato l’ efficacia clinica del farmaco usato in monoterapia nel ridurre la conta totale delle lesioni papulo-pustulose attraverso due studi di fase III in doppio cieco, randomizzati e controllati con placebo, a cui hanno partecipato oltre 530 pazienti.
Both studies showed significant superiority of Oracea compared with placebo.
Da entrambi gli studi è emersa una superiorità significativa di Oracea rispetto al placebo.
Since no formal dose-response studies have been conducted, Phase III data were analyzed to investigate the existence of a dose– efficacy relationship.
Poiché non sono stati effettuati studi dose-risposta formali, i dati di fase III sono stati analizzati per valutare l’ esistenza di una relazione dose-efficacia.
The applicant concluded that higher mg/ kg doses led to higher plasma concentrations, but did not lead to increased clinical efficacy and that anti-inflammatory– dose doxycycline (40-mg formulation) conferred peak anti-inflammatory efficacy in the treatment of rosacea.
Il richiedente ha concluso che dosi mg/ kg più elevate hanno portato a concentrazioni plasmatiche più elevate ma non ad un aumento dell’ efficacia clinica e che la doxiciclina assunta alla dose antinfiammatoria (formulazione da 40 mg) ha conferito un picco di efficacia antinfiammatoria nel trattamento della rosacea.
In addition, the preliminary results of a study comparing Oracea (40 mg doxycycline) to 100 mg doxycycline daily, both in conjunction with topical metronidazole, support the non-inferiority hypothesis of the Oracea dosing regimen.
Inoltre, i risultati preliminari di uno studio in cui Oracea (40 mg di doxiciclina) è stato confrontato con 100 mg di doxiciclina al giorno, entrambi in associazione con metronidazolo topico, supportano l’ ipotesi di non inferiorità del regime di dosaggio di Oracea.
Provided that the proposed indication mirrors the primary endpoint in the pivotal studies, as currently suggested, the CHMP considered that efficacy could be regarded as sufficiently demonstrated in the presently studied populations in the submitted phase 3 studies.
Ammesso che l’ indicazione proposta rifletta l’ endpoint primario negli studi pilota, come viene suggerito, il CHMP ha ritenuto che l’ efficacia possa essere considerata sufficientemente dimostrata nelle popolazioni attualmente studiate negli studi di fase III presentati.
The Applicant
5 Il richiedente ha risposto alla domanda relativa all’ assenza di uno studio con farmaci di riferimento, ribadendo che uno studio clinico di controllo con un farmaco di riferimento attivo come doxiciclina sistemica non era prescritto, poiché il programma di sviluppo era conforme sia ad una serie di linee guida ICH (CPMP/ ICH/ 291/ 95 e CPMP/ ICH/ 135/ 95), che non prevedono l’ uso di un farmaco di riferimento, sia al documento orientativo E10 per la scelta di un gruppo di controllo negli studi clinici (CPMP/ ICH/ 364/ 96), che considera l’ utilizzo di un gruppo di controllo con placebo come il disegno più adeguato, sempre che sia fattibile dal punto di vista etico e pratico.
4 considered that studies against other active treatments were not practical or warranted, in the case of Oracea.
Il richiedente era del parere che studi di confronto con altri trattamenti attivi non fossero pratici o necessari nel caso di Oracea.
In addition, there is a lack of well-characterized comparator as very few EU countries have the indication rosacea approved for doxycycline (100 mg daily), which would present additional challenges studying two unapproved drugs (100 mg doxycycline and Oracea) in one clinical trial.
Manca inoltre un farmaco di riferimento ben caratterizzato, dal momento che sono pochissimi i paesi dell’ Unione europea in cui l’ indicazione per la terapia della rosacea è stata approvata per doxiciclina (100 mg/ die); pertanto, inserire in un unico studio clinico i due farmaci non approvati (100 mg doxiciclina e Oracea) avrebbe posto difficoltà aggiuntive.
However, studies were conducted to evaluate the efficacy and safety of Oracea in conjunction to active treatment such as metronidazole, showing that Oracea, given as an adjunct to metronidazole, is far superior to metronidazole alone and that no difference in efficacy was found between low and high doses of doxycycline.
Tuttavia, sono stati effettuati studi per valutare l’ efficacia e la sicurezza di Oracea in associazione a un trattamento attivo come metronidazolo, i quali hanno mostrato che Oracea, somministrato in aggiunta a metronidazolo, è di gran lunga superiore a metronidazolo usato in monoterapia e che non è stata riscontrata alcuna differenza per quanto concerne l’ efficacia tra dosaggi elevati e bassi di doxiciclina.
The CHMP agreed with the ICH guidelines, stating that an active comparator is not required if it is considered ethically and practically feasible to use placebo in the control group.
Il CHMP condivide le linee guida ICH, affermando che un farmaco di riferimento attivo non è necessario se si ritiene che l’ uso del placebo nel gruppo di controllo sia una scelta fattibile dal punto di vista etico e pratico.
The indication rosacea as defined by the study inclusion criteria was regarded to fulfil these criteria.
Si è ritenuto che l’ indicazione riferita al trattamento della rosacea, così come definita dai criteri di inclusione dello studio, soddisfi tali criteri.
Consequently, the CHMP considered the clinical efficacy of Oracea to be sufficiently demonstrated in the two placebo-controlled phase 3 studies and the issue to be resolved.
Di conseguenza, il CHMP era del parere che l’ efficacia clinica di Oracea fosse sufficientemente dimostrata nei due studi di fase III controllati con placebo e che il richiedente avesse risposto in maniera soddisfacente a tale domanda.
Regarding the risk of resistance induction, the Applicant provided data from several studies demonstrating that the 100 mg doxycycline dose leads to marked emergence of resistant strains in the oral and intestinal micro flora.
Per quanto concerne il rischio relativo all’ induzione della resistenza, il richiedente ha fornito dati derivanti da alcuni studi secondo cui una dose di 100 mg di doxiciclina determina una significativa comparsa di ceppi resistenti nella microflora orale e intestinale.
Six studies addressed the emergence issue in low dose doxycycline (40 mg daily), focusing on the effects on the intestinal microflora, on subgingival microflora and saliva and on the skin flora.
Sei studi hanno analizzato il problema della comparsa dei ceppi resistenti con doxiciclina a dosi basse (40 mg/ die), focalizzandosi sugli effetti a carico della microflora intestinale, della microflora subgengivale e salivare, nonché della flora cutanea.
A double-blind, placebo controlled study by Walker et al, 2005 studying the effect of 20 mg doxycycline bid did not show any statistically significant differences between the active group and the placebo group in terms of emergence of doxycycline- or multidrug-resistant bacteria in faecal or vaginal samples.
Uno studio in doppio cieco controllato con placebo effettuato da Walker et al., 2005, sull’ effetto di 20 mg bid di doxiciclina non ha mostrato differenze statisticamente significative tra il gruppo attivo e il gruppo con placebo in termini di comparsa di batteri multifarmaco resistenti o resistenti alla doxiciclina in campioni fecali o vaginali.
With regard to target site exposure of bacteria to doxycycline, the Applicant referred to several publications stating that the resulting concentrations of antibacterially-active drug will be very low, leading to a very low risk of resistance pressure.
Per quanto concerne l’ esposizione dei batteri del sito bersaglio alla doxiciclina, il richiedente ha fatto riferimento ad alcune pubblicazioni, affermando che le risultanti concentrazioni di farmaco antibatterico attivo saranno molto basse, con un rischio estremamente basso di pressione per la resistenza.
Following the administration of the 40 mg modified release formulation of doxycycline, the maximum excreted concentrations of doxycycline will be between 0.03 – 0.16 mg/ L for all excretion mechanisms.
A seguito della somministrazione della formulazione di rilascio modificata da 40 mg di doxiciclina, le concentrazioni massime escrete di doxiciclina saranno comprese tra 0,03 e 0,16 ml/ L per tutti i sistemi di escrezione.
The binding of doxycycline to plasma proteins, epidermal tissue and faeces must be taken into account as only the free fraction (10%) of doxycycline is antibacterially active following the oral administration of 40 mg doxycycline.
Deve essere preso in considerazione il legame di doxiciclina alle proteine plasmatiche, al tessuto epidermico e alle feci, poiché solo la frazione libera (10%) di doxiciclina è attiva dal punto di vista antibatterico dopo la somministrazione orale di 40 mg di doxiciclina.
The Applicant also presented data from six placebo- controlled studies conducted in over 400 patients, showing no evidence of increase in resistance of the microbiological flora of the gastrointestinal tract (faeces), vagina, skin, saliva or dental plaque after long-term treatment with doxycycline 40 mg/ day for 6 to 18 months, which is in line with pharmacokinetic investigations on target site exposure.
Il richiedente ha inoltre presentato dati provenienti da sei studi controllati con placebo condotti su oltre 400 pazienti, da cui non sono emerse prove di un aumento della resistenza della flora microbiologica di tratto gastrointestinale (feci), vagina, cute, saliva o placca dentaria dopo un trattamento a lungo termine con doxiciclina 40 mg/ die per 6-18 mesi, il che è in linea con gli studi farmacocinetici sull’ esposizione del sito bersaglio.
Based on these findings it is scientifically reasonable to conclude that the effect of low dose doxycycline on the normal residential flora including E coli, Enterococci, Staphylococci and Streptococci to be almost non-existent and concluded that the risk of inducing resistance development is negligible.
È quindi possibile stabilire che il rischio di indurre lo sviluppo della resistenza è trascurabile.
The CHMP acknowledges that available studies and pharmacokinetic data indicate that Oracea (40 mg doxycycline daily) is less likely to induce resistance in the normal micro biota than 100 mg doxycycline daily, and thus does not consider this issue to be a major objection that should preclude an approval of the product.
Il CHMP riconosce che dagli studi e dai dati farmacocinetici disponibili è poco probabile che Oracea (40 mg/ die di doxiciclina) rispetto a 100 mg/ die di doxiciclina induca resistenza nel normale microbiota.
However, increased knowledge of the ecological effects of long-term administration of low-dose doxycycline is highly desirable, and the Applicant is requested to commit to submitting a study protocol for a well designed post-marketing clinical study investigating emergence of resistance in relevant bacterial groups in the intestinal and upper respiratory tract for validation and to carry out a study accordingly within 3 months of approval.
Tuttavia, sarebbe altamente auspicabile una maggiore conoscenza degli effetti ecologici della somministrazione a lungo termine di doxiciclina a dosi basse; si chiede quindi al richiedente di impegnarsi a fornire, per la convalida, un protocollo per
The data resulting from this study should be provided to the relevant national competent authorities for assessment.
6 uno studio clinico post-commercializzazione ben progettato che indaghi la comparsa di resistenza nei gruppi batterici pertinenti nel tratto intestinale e nelle vie respiratorie superiori e, di conseguenza, di impegnarsi a effettuare uno studio entro tre mesi dall’ approvazione.
The Applicant was also requested to reflect information on this issue in sections 4.4 and 5.1 of the SPC.
Al richiedente è stato chiesto altresì di inserire le informazioni relative a questo aspetto nelle sezioni 4.4 e 5.1 dell’ RCP.
Finally, the CHMP also acknowledged the difficulty in breaking down the different subgroups of rosacea since symptoms often overlap between the different subtypes and recognised that Oracea is aimed towards the treatment of papules and pustules rather than treatment of rosacea as a whole or treatment of a specific subtype.
Infine, il CHMP ha preso atto della difficoltà di suddividere i diversi sottogruppi di rosacea, poiché spesso i sintomi si sovrappongono tra i diversi sottotipi, e ha ammesso che Oracea ha come obiettivo il trattamento delle papule e delle pustole, piuttosto che quello della rosacea nel suo complesso o il trattamento di uno specifico sottotipo.
The CHMP was also satisfied with the explanation on the exclusion criteria of nodule numbers, as no effect on nodules is claimed in the proposed indication.
Il CHMP si è detto anche soddisfatto della spiegazione sui criteri di esclusione dei numeri di noduli, non essendo stato rivendicato alcun effetto sui noduli nell’ indicazione proposta.