qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
It is used together with aspirin and clopidogrel (medicines that help to prevent blood clots) in patients who are about to undergo treatment for their ACS, such as using medicines, undergoing angioplasty or having a heart bypass operation.
È usato unitamente all’ aspirina e clopidogrel (medicinali che prevengono la formazione di coaguli sanguigni) in pazienti in procinto di essere sottoposti a trattamento contro le ACS, assumendo medicinali, sottoponendosi ad angioplastica oppure ad operazione di bypass.
Angioplasty or ‘ percutaneous coronary intervention’ (PCI) is an operation to unblock the heart’ s blood vessels.
L’ angioplastica o “ intervento coronario percutaneo” (PCI) è un’ operazione destinata a sbloccare le arterie.
Angiox is also used to prevent blood clots in patients who are going to have PCI.
Angiox è anche usato per prevenire la formazione di coaguli in pazienti in procinto di essere sottoposti a PCI..
How is Angiox used?
Come si usa Angiox?
Angiox is intended to be given intravenously (into a vein).
Angiox è destinato ad uso endovenoso (iniezione in vena).
It should be given by a doctor who has experience in the emergency care of patients with heart problems or in carrying out procedures on the heart.
Deve essere somministrato da un medico esperto nelle cure d’ urgenza di pazienti con problemi cardiaci o nell’ esecuzione di procedure del cuore.
The dose of Angiox and duration of treatment depend on why it is being used.
La dose di Angiox e la durata del trattamento dipendono dal perché viene usato.
The first dose is given by injection, and is followed immediately by an infusion.
La prima dose avviene per iniezione ed è immediatamente seguita da un’ infusione.
For ACS, the duration of the infusion depends on how the ACS is to be treated: it can last for a maximum of 72 hours in patients to be treated with medicines.
Per le ACS la durata dell’ infusione dipende dal modo in cui si intende trattare le ACS: in pazienti che debbono essere trattati con medicinali può essere continuata fino al massimo 72 ore.
When used to prevent blood clots in patients undergoing PCI, a higher dose of Angiox is used, and the infusion may be continued for up to four hours after the procedure.
Per prevenire la formazione di coaguli in pazienti sottoposti a PCI, viene usata una dose più elevata e l’ infusione può durare sino a 4 ore dopo la procedura.
The infusion doses need to be reduced in patients with kidney problems who are undergoing PCI.
Le dosi di infusione devono essere ridotte in pazienti con problemi renali e che devono essere sottoposti a PCI.
Angiox should not be used in patients with severe kidney problems.
Angiox non deve essere usato in pazienti con problemi renali gravi.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2008 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non-commercial or commercial purposes, provided the EMEA is acknowledged central to the processes involved in blood clotting.
Angiox è un anticoagulante che previene la formazione di coaguli nei vasi sanguigni.
By using Angiox during ACS or PCI, the risk of a blood clot forming is greatly reduced.
Usando Angiox durante le ACS e il PCI si riduce notevolmente il rischio di formazione di coaguli.
This can help the flow of blood to the heart to be maintained in patients with angina or who are having a heart attack and can improve the effectiveness of PCI.
Ciò consente di mantenere il flusso sanguigno in pazienti affetti da angina o che sono colpiti da attacco cardiaco e di migliorare l’ efficacia del PCI.
How has Angiox been studied?
Quali studi sono stati effettuati su Angiox?
Angiox has been studied in over 20,000 patients.
Angiox è stato studiato su oltre 20 000 pazienti.
For the treatment of ACS, the main study involved almost 14,000 patients and compared the effectiveness of Angiox, taken alone or with a glycoprotein IIb/ IIIa inhibitor (GPI, another type of medicine that helps to prevent blood clots), with the standard treatment combination of heparin (another anticoagulant) and a GPI.
Per il trattamento delle ACS, lo studio principale ha coinvolto circa 14 000 pazienti comparando l’ efficacia di Angiox, preso da solo o con un inibitore della glicoproteina IIb/ IIIa (GPI, altro medicinale atto a prevenire la formazione di coaguli), con il trattamento standard rappresentato dalla combinazione di eparina (altro anticoagulante) e un GPI.
All of the patients also received aspirin, with or without clopidogrel.
A tutti i pazienti è stata anche somministrata aspirina, con o senza clopidrogel.
The effectiveness of Angiox in PCI has been studied in over 6,000 patients.
L’ efficacia di Angiox usato nel PCI è stata dimostrata in studi su oltre 6.000 pazienti.
Angiox was compared with heparin.
Angiox è stato confrontato con l’ eparina.
During the PCI, patients often had a stent inserted (a short tube that remains in the artery to stop it closing), and they also received other medicines that help to prevent blood clots, such as abciximab and aspirin.
Durante il PCI i pazienti avevano spesso uno stent inserito (un tubicino che rimane nell’ arteria per impedire che si richiuda) e ricevevano altri medicinali anticoagulanti quali abciximab e aspirina.
For all of the studies, there were four main measures: rates of death, heart attack, urgent revascularisation (restoring blood flow to the heart) and major bleeding.
In tutti gli studi, sono state svolte 4 misure principali: tasso di decessi, infarto miocardico (attacco cardiaco), rivascolarizzazione urgente (ripristino del flusso sanguigno al cuore) e sanguinamento maggiore.
What benefit has Angiox shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato Angiox nel corso degli studi?
Angiox was as effective as the comparator treatments.
Angiox si è dimostrato tanto efficace quanto i trattamenti comparatori.
When used to treat ACS, Angiox, taken with or without a GPI, was as effective as the standard treatment in preventing the overall number of new events (deaths, heart attacks or revascularisations) after 30 days and after a year.
Quando usato per trattare le ACS, Angiox con o senza un GPI, si è rivelato altrettanto efficace del trattamento standard nella prevenzione del numero globale di nuovi eventi (decessi, attacchi cardiaci o rivascolarizzazione) dopo 30 giorni e dopo un anno.
Angiox was most effective in patients who also took aspirin and clopidogrel.
Angiox è stato molto efficace anche nei pazienti che assumevano aspirina e clopidrogel.
Patients receiving Angiox without GPI also had a lower rate of bleeding after 30 days and after a year.
Anche i pazienti cui è stato somministrato Angiox senza GPI hanno presentato un tasso di sanguinamento inferiore dopo 30 giorni e dopo un anno.
In patients undergoing PCI, Angiox was as effective as heparin in all measures, except major bleeding, for which it was significantly better than heparin.
In pazienti sottoposti a PCI, Angiox è stato tanto efficace quanto l’ eparina in tutte le misure tranne per il sanguinamento maggiore, in cui si è rivelato notevolmente migliore dell’ eparina.
What is the risk associated with Angiox?
Qual è il rischio associato ad Angiox?
The most common side effect with Angiox (seen in more than 1 patient in 10) is minor bleeding.
Il principale effetto collaterale di Angiox (osservato in più di un paziente su 10), è la diminuzione del sanguinamento.
For the full list of all side effects reported with Angiox, see the Package Leaflet.
Per la lista completa degli effetti indesiderati rilevati con Angiox, si rimanda al foglio illustrativo.
It should also not be used in patients who have had recent bleeding, who have severe high blood pressure or severe kidney problems, or a heart infection.
Angiox non deve essere somministrato a persone ipersensibili (allergiche) alla bivalirudina, ad altre irudine od a qualsiasi altro eccipiente di Angiox, a persone che hanno avuto emorragie recenti, a pazienti con grave ipertensione arteriosa o grave insufficienza renale o a pazienti con infezioni cardiache.
For the full list of restrictions, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo delle limitazioni, si rimanda al foglio illustrativo.
Why has Angiox been approved?
Perché è stato approvato Angiox?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) concluded that Angiox is an acceptable substitute for heparin in the treatment of ACS and during PCI.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha concluso che Angiox è un sostituto accettabile dell’ eparina nel trattamento delle ACS e durante il PCI.
The Committee concluded that Angiox’ s benefits are greater than its risks for the treatment of adult patients with ACS planned for urgent or early intervention, with aspirin and clopidogrel, and as an anticoagulant in patients undergoing PCI.
Il comitato ha concluso che i benefici di Angiox sono superiori ai rischi nel trattamento di pazienti adulti affetti da ACS, per cui è previsto un intervento urgente o precoce, con aspirina e clopidrogel, nonché come anticoagulante in pazienti sottoposti a intervento di PCI.
The Committee recommended that Angiox be given marketing authorisation.
Il CHMP ha pertanto raccomandato il rilascio dell' autorizzazione all' immissione in commercio per Angiox.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Angiox to The Medicines Company UK Ltd on 20 September 2004.
Ulteriori informazioni Il 20 settembre 2004 la Commissione europea ha rilasciato alla The Medicines Company UK Ltd un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Angiox, valida in tutta l’ Unione europea.
The full EPAR for Angiox is available here.
Per la versione completa della valutazione (EPAR), cliccare qui.
This summary was last updated in 01-2008.
Ultimo aggiornamento di questa sintesi:
250 mg
Angiox 250 mg
Powder for concentrate for solution for injection or infusion
Polvere per concentrato per
EU/ 1/ 04/ 289/ 002
soluzione iniettabile o per infusione EU/ 1/ 04/ 289/ 002
Powder for concentrate for solution for injection or infusion
Polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione
Angiox 250 mg powder for concentrate for solution for injection or infusion
Angiox 250 mg, polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione.
Each vial contains 250 mg bivalirudin.
Ogni flaconcino contiene 250 mg di bivalirudina.
After reconstitution 1 ml contains 50 mg bivalirudin.
Dopo la ricostituzione, 1 ml contiene 50 mg di bivalirudina.
After dilution 1 ml contains 5 mg bivalirudin.
Dopo la diluizione 1 ml contiene 5 mg bivalirudina.
For a full list of excipients see section 6.1.
Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Powder for concentrate for solution for injection or infusion.
Polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione.
White to off-white lyophilised powder
Polvere liofilizzata di colore da bianco a bianco avorio.
For the treatment of adult patients with acute coronary syndromes (unstable angina/ non-ST segment elevation myocardial infarction (UA/ NSTEMI)) planned for urgent or early intervention.
Per il trattamento di pazienti adulti con sindrome coronarica acuta (angina instabile/ infarto miocardio senza innalzamento del tratto ST (UA/ NSTEMI))nel caso di intervento di urgenza ed immediato.
Angiox should be administered with aspirin and clopidogrel.
Angiox deve essere somministrato con aspirina e clopidogrel.
An anticoagulant in patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI).
Anticoagulante in pazienti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI).
Angiox is intended for intravenous (IV) use.
Angiox è destinato all’ uso endovenoso.
Angiox should be administered by a physician experienced in either acute coronary care or in coronary intervention procedures.
Angiox deve essere somministrato da un medico esperto nella terapia intensiva coronarica o nelle procedure invasive coronariche.
Adults/ Elderly
Adulti/ Anziani
Acute coronary syndromes (ACS)
Sindrome coronarica acuta (SCA)
The recommended starting dose of Angiox for patients with ACS is an intravenous bolus of 0.1 mg/ kg followed by an infusion of 0.25 mg/ kg/ h.
La dose iniziale raccomandata per Angiox nei pazienti con SCA consiste in un bolo endovenoso di 0,1 mg/ kg seguito da una infusione di 0,25 mg/ kg/ ora.
Patients who are to be medically managed may continue the infusion of 0.25 mg/ kg/ h for up to 72 hours.
I pazienti destinati al solo trattamento farmacologico possono proseguire la infusione di 0,25 mg/ kg/ ora fino a 72 ore.
If the patient proceeds to PCI, an additional bolus of 0.5 mg/ kg should be administered and the infusion increased to 1.75 mg/ kg/ h for the duration of the procedure.
In pazienti in cui si proceda al PCI deve essere somministrato un bolo addizionale di 0,5 mg/ kg e la velocità di infusione durante la procedura deve essere aumentata a 1,75 mg/ kg/ ora.
Following PCI, the reduced infusion dose of 0.25 mg/ kg/ h may be resumed for 4 to 12 hours as clinically necessary.
Dopo il termine del PC, la dose ridotta di infusione di 0,25 mg/ kg/ ora può essere ripresa da 4 a 12 ore se clinicamente necessario.
For patients who proceed to coronary artery bypass graft (CABG) surgery off pump, the IV infusion of bivalirudin should be continued until the time of surgery.
Per i pazienti in cui si procede ad un intervento di bypass aorto-coronarico (CABG) senza circolazione extracorporea, l’ infusione EV di bivalirudina deve essere continuata per il tempo dell’ intervento.
Just prior to surgery, a 0.5mg/ kg bolus dose should be administered followed by a 1.75mg/ kg/ h infusion for the duration of the surgery.
Proprio prima dell’ intervento deve essere somministrato un bolo di 0,5 mg/ kg seguito da un’ infusione di 1,75 mg/ kg/ h per la durata dell’ intervento.
2 For patients who proceed to CABG surgery on pump, the IV infusion of bivalirudin should be continued until 1 hour prior to surgery after which the infusion should be discontinued and the patient treated with unfractionated heparin.
2 Per i pazienti sottoposti ad un intervento CABG con circolazione extracorporea, l’ infusione EV di bivalirudina deve essere continuata fino ad un’ ora prima dell’ intervento poi l’ infusione deve essere interrotta ed il paziente trattato con eparina non frazionata.
The recommended dose of Angiox for patients undergoing PCI is an intravenous bolus of 0.75 mg/ kg body weight followed immediately by an intravenous infusion at a rate of 1.75 mg/ kg body weight/ hour for at least the duration of the procedure.
La dose raccomandata di Angiox per pazienti sottoposti a PCI consiste in un bolo endovenoso di 0,75mg/ kg peso corporeo, seguito immediatamente da una infusione endovenosa di 1,75mg/ kg peso corporeo/ ora almeno per la durata della procedura.
The infusion may be continued for up to 4 hours post-PCI as clinically warranted.
L’ infusione può essere continuata fino a 4 ore dopo la PCI come da esigenze cliniche.
The safety and efficacy of a bolus only dose of Angiox has not been evaluated and is not recommended even if a short PCI procedure is planned.
La sicurezza e l’ efficacia della sola dose in bolo di Angiox non sono state valutate e non sono raccomandate anche se viene pianificata una procedura PCI breve.
No dose adjustment is necessary provided renal functions are normal.
Non sono necessari aggiustamenti della dose a condizione che la funzionalità renale sia normale.
In the presence of renal insufficiency the infusion dose/ rate should be adjusted.
In presenza di insufficienza renale la dose e la velocità di infusione devono essere aggiustate.
Caution should be exercised in the elderly due to age-related decrease in renal function.
Occorre prudenza negli anziani in conseguenza della riduzione della funzionalità renale associata all’ età.
The activated clotting time (ACT) may be used to assess bivalirudin activity.
Il Tempo di Coagulazione Attivato (ACT) può essere usato per valutare l’ attività della bivalirudina.
ACT values 5 minutes after bivalirudin bolus average 365 +/ - 100 seconds.
I valori di ACT 5 minuti dopo un bolo di bivalirudina sono in media 365 + 100 secondi.
If the 5-minute ACT is less than 225 seconds, a second bolus dose of 0.3 mg/ kg should be administered.
Se l’ ACT a 5 minuti è inferiore a 225 secondi, una seconda dose in bolo di 0,3 mg/ kg deve essere somministrata.
In order to reduce the potential for low ACT values, the reconstituted and diluted product should be thoroughly mixed prior to administration and the bolus dose administered by a rapid intravenous push.
Allo scopo di ridurre il potenziale per bassi valori di ACT, il prodotto ricostituito e diluito deve essere mescolato attentamente prima della somministrazione e la dose in bolo deve essere somministrata con una rapida iniezione endovenosa.
Once the ACT value is greater than 225 seconds, no further monitoring is required provided the 1.75mg/ kg infusion dose is properly administered.
Quando il valore di ACT è superiore a 225 secondi non è più necessario alcun controllo a condizione che la dose per infusione di 1,75 mg/ kg sia somministrata in modo appropriato.
The arterial sheath can be removed 2 hours after discontinuation of the bivalirudin infusion without further ACT monitoring.
L’ introduttore arterioso può essere rimosso 2 ore dopo la sospensione dell’ infusione della bivalirudina senza ulteriore controllo dell’ ACT.
Renal insufficiency
Insufficienza renale
The ACS dose (0.1mg/ kg bolus/ 0.25mg/ kg/ h infusion) should not be adjusted for patients with renal insufficiency.
La dose destinata alla SCA (0,1 mg/ kg in bolo e 0,25 mg/ kg/ ora per infusione) non deve essere aggiustata in pazienti con insufficienza renale.
Patients with moderate renal impairment (GFR 30-59ml/ min) undergoing PCI (whether being treated with bivalirudin for ACS or not) should receive a lower infusion rate of 1.4 mg/ kg/ h.
Pazienti con moderata insufficienza renale (VFG 30-59 ml/ min) sottoposti a PCI (trattati con bivalirudina per SCA o no) devono ricevere l’ infusione ad una velocità ridotta a 1,4 ml/ kg/ ora.
The bolus dose should not be changed from the posology described under ACS or PCI above.
La dose in bolo non deve essere modificata dalla posologia precedentemente descritta al paragrafo SCA o PCI.
During PCI, monitoring of clotting time such as the ACT is recommended in patients with renal insufficiency.
Durante il PCI, è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale il monitoraggio dei tempi di coagulazione come l’ ACT.
The ACT should be checked at 5 minutes post bolus dose.
L’ ACT deve essere controllato 5 minuti dopo la dose in bolo.
If the ACT is less than 225 seconds, a second bolus dose of 0.3 mg/ kg should be administered and the ACT re-checked 5 minutes after the administration of the second bolus dose.
Se l’ ACT è inferiore a 225 secondi, una seconda dose in bolo di 0,3 mg/ kg deve essere somministrata e l’ ACT deve essere ricontrollato 5 minuti dopo la somministrazione della seconda dose in bolo.
In patients with moderate renal impairment included in a pivotal phase III PCI study (REPLACE-2) ACT values assessed 5 minutes after bivalirudin bolus averaged 366 +/ - 89 seconds with no dose adjustment.
In pazienti con insufficienza renale moderata inclusi in uno studio di registrazione di fase III (REPLACE-2) i valori di ACT misurati 5 minuti dopo il bolo di bivalirudina erano in media 366 +/ - 89 secondi senza aggiustamenti posologici.
At the end of the PCI procedure, the ACT values averaged 355 +/ - 81seconds in these patients.
Alla fine della procedura di angioplastica, i valori di ACT in questi pazienti erano in media 355+/ -81 secondi.
Angiox is contraindicated in patients with severe renal insufficiency (GFR < 30ml/ min) and also in dialysis-dependent patients (see section 4.3).
Angiox è controindicato in pazienti con insufficienza renale severa (VFG < 30 ml/ min) ed anche in pazienti dipendenti dalla dialisi (vedere paragrafo 4.3).
3 Hepatic impairment
3 Compromissione epatica
No dose adjustment is needed.
Non sono necessari aggiustamenti delle dosi.
Pharmacokinetic studies indicate that hepatic metabolism of bivalirudin is limited, therefore the safety and efficacy of bivalirudin have not been specifically studied in patients with hepatic impairment.
Studi di farmacocinetica indicano che il metabolismo epatico della bivalirudina è limitato, e di conseguenza la sicurezza e l’ efficacia di bivalirudina non sono state oggetto di studi specifici in pazienti con compromissione epatica.
There is no relevant indication for use of Angiox in children or adolescents.
Non vi sono indicazioni rilevanti per Angiox nei bambini o adolescenti.
Use with low molecular weight and unfractionated heparin
Uso con eparina a basso peso molecolare o non frazionata
Patients can be started on Angiox 30 minutes after discontinuation of unfractionated heparin given intravenously, or 8 hours after discontinuation of low molecular weight heparin given subcutaneously.
I pazienti possono ricevere Angiox 30 minuti dopo la sospensione di eparina non frazionata somministrata per via endovenosa, o 8 ore dopo la sospensione di eparina a basso peso molecolare somministrata per via sottocutanea.
Use with GPIIb/ IIIa inhibitors
Uso con gli inibitori GPIIb/ IIIa
Angiox can be used in conjunction with a GPIIb/ IIIa inhibitor.
Angiox può essere usato congiuntamente a inibitori GPIIb/ IIIa.
Refer to section 5.1 for further information regarding the use of bivalirudin with or without a GPIIb/ IIIa inhibitor.
Far riferimento al paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni relative all’ uso di bivalirudina con o senza inibitore GPIIb/ IIIa.
Angiox is contraindicated in patients with:
Angiox è controindicato in pazienti con:
• a known hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients, or to hirudins • active bleeding or increased risk of bleeding because of haemostasis disorders and/ or irreversible coagulation disorders • severe uncontrolled hypertension and subacute bacterial endocarditis • severe renal impairment (GFR < 30ml/ min) and in dialysis-dependent patients.
• ipersensibilità accertata al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, o alle irudine • sanguinamento attivo o aumentato rischio di sanguinamento a causa di disordini della emostasi e/ o disordini irreversibili della coagulazione • ipertensione severa non controllata e con endocardite batterica subacuta • compromissione renale severa (VFG < 30 ml/ min) e in pazienti dipendenti dalla dialisi.
Angiox is not intended for intramuscular use.
Angiox non è indicato per uso intramuscolare.
Do not administer intramuscularly.
Non somministrare per via intramuscolare.
Haemorrhage:
Emorragia:
Patients must be observed carefully for symptoms and signs of bleeding during treatment particularly if bivalirudin is combined with another anticoagulant (see section 4.5).
I pazienti devono essere posti sotto attenta osservazione per eventuali sintomi o segni di sanguinamento durante il trattamento particolarmente se la bivalidurina è associata ad un altro anticoagulante (vedere paragrafo 4.5).
Although most bleeding associated with bivalirudin occurs at the site of arterial puncture in patients undergoing PCI, haemorrhage can occur at any site during therapy.
Sebbene la maggior parte dei casi di sanguinamento associati alla bivalirudina avvengano nella sede della puntura arteriosa in pazienti sottoposti a PCI, una emorragia può avvenire in qualunque sede nel corso della terapia.
Unexplained decreases in haematocrit, haemoglobin or blood pressure may indicate haemorrhage.
Una emorragia può essere segnalata da una inspiegabile diminuzione dell’ ematocrito, dell’ emoglobina o della pressione sanguigna.
Treatment should be stopped if bleeding is observed or suspected.
In caso si osservi o si sospetti una emorragia è necessario interrompere immediatamente il trattamento.
There is no known antidote to bivalirudin but its effect wears off quickly (T½ is 35 to 40 minutes).
Non è noto alcun antidoto alla bivalirudina ma il suo effetto si esaurisce rapidamente (emivita 35-40 minuti).
Co-administration with platelet inhibitors or anti-coagulants:
Somministrazione concomitante con inibitori piastrinici o anticoagulanti:
Combined use of anti-coagulant medicines can be expected to increase the risk of bleeding (see section 4.5).
Si prevede che l’ uso associato di farmaci anticoagulanti aumenti il rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.5).
When bivalirudin is combined with a platelet inhibitor or an anti-coagulant medicine, clinical and biological parameters of haemostatsis should be regularly monitored.
Quando la bivalirudina è associata ad un inibitore piastrinico o ad un farmaco anticoagulante, è necessario monitorare regolarmente i parametri clinici e biologici dell’ emostasi.
In patients taking warfarin who are treated with bivalirudin, International Normalised Ratio (INR) monitoring should be considered to ensure that it returns to pre-treatment levels following discontinuation of bivalirudin treatment.
Nei pazienti che assumono warfarin e che sono trattati con bivalirudina si deve considerare il monitoraggio dei valori di INR (Rapporto internazionale normalizzato), per controllare che ritorni ai livelli pretrattamento, dopo l’ interruzione della terapia con bivalirudina.
Hypersensitivity:
Ipersensibilità:
Necessary preparations should be made to deal with this.
Reazioni di ipersensibilità di tipo allergico sono state riportate non comunemente negli studi clinici.
Patients should be informed of the early signs of hypersensitivity reactions including hives, generalised urticaria, tightness of chest, wheezing,
I
4 hypotension and anaphylaxis.
4 pazienti dovrebbero essere istruiti sui primi segni di reazioni di ipersensibilità comprendenti eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, oppressione toracica, dispnea sibilante, ipotensione e anafilassi.
In the case of shock, the current medical standards for shock treatment should be applied.
In caso di shock, devono essere rispettati gli standard medici attuali previsti per il trattamento degli shock.
Anaphylaxis, including anaphylactic shock with fatal outcome has been reported very rarely in post-marketing experience (see section 4.8).
Anafilassi, incluso un caso di shock anafilattico con esito fatale, è stata riscontrata molto raramente nella esperienza successiva alla commercializzazione (vedi paragrafo 4.8).
Treatment-emergent positive bivalirudin antibodies are rare and have not been associated with clinical evidence of allergic or anaphylactic reactions.
La comparsa in corso di trattamento di anticorpi contro bivalirudina è rara e non è stata associata ad evidenza clinica di reazioni allergiche o anafilattiche.
Caution should be exercised in patients previously treated with lepirudin who had developed lepirudin antibodies.
Deve essere usata cautela di fronte a pazienti trattati precedentemente con lepirudina e che abbiano sviluppato anticorpi verso la stessa.
Intra-procedural thrombus formation has been observed during gamma brachytherapy procedures with Angiox.
La formazione intraprocedurale di un trombo è stata osservata durante procedure di gamma- brachiterapia con Angiox.
Angiox should be used with caution during beta brachytherapy procedures.
Angiox deve essere usato con cautela durante le procedure di beta-brachiterapia.
Drug-drug interaction studies have been conducted with platelet inhibitors, including acetylsalicylic acid, ticlopidine, clopidogrel, abciximab, eptifibatide, or tirofiban.
Sono stati eseguiti studi sull’ interazione farmacologica con inibitori piastrinici, compreso l’ acido acetilsalicilico, la ticlopidina, il clopidogrel, l’ abciximab, l’ eptifibatide, o il tirofiban.
The results do not suggest pharmacodynamic interactions with these medicinal products.
I risultati non suggeriscono interazioni farmacodinamiche con questi prodotti medicinali.
From the knowledge of their mechanism of action, combined use of anti-coagulant medicinal products (heparin, warfarin, thrombolytics or antiplatelet agents) can be expected to increase the risk of bleeding.
Per quanto noto sul loro meccanismo d’ azione, dall’ uso combinato di medicinali anti-coagulanti (eparina, warfarina, trombolitici o agenti antipiastrinici) ci si può attendere un aumentato rischio di sanguinamento.
In any case, when bivalirudin is combined with a platelet inhibitor or an anticoagulant drug, clinical and biological parameters of haemostasis should be regularly monitored.
In ogni caso, quando la bivalirudina è combinata con un inibitore piastrinico o con un farmaco anticoagulante, i parametri clinici e biologici dell’ emostasi devono essere regolarmente monitorati.
There are no adequate data from the use of bivalirudin in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’ uso di bivalirudina in donne in gravidanza.
Animal studies are insufficient with respect to effects on pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or post- natal development (see section 5.3).
Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/ fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Angiox should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Angiox non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
It is not known whether bivalirudin is excreted in human milk.
Non è noto se la bivalirudina passi nel latte materno.
Angiox should be administered with caution in breast-feeding mothers.
Angiox deve essere somministrato con cautela nelle madri in allattamento.
The ACUITY Trial (ACS)
Lo studio ACUITY (SCA)
The following adverse reaction data are based on a clinical study of bivalirudin in 13,819 patients with ACS; 4612 were randomised to bivalirudin alone, 4604 were randomised to bivalirudin plus GPIIb/ IIIa inhibitor and 4603 were randomised to either unfractionated heparin or enoxaparin plus GPIIb/ IIIa inhibitor.
I seguenti dati relativi alle reazioni avverse sono basati su uno studio clinico con bivalirudina in 13.819 pazienti con SCA; 4612 erano randomizzati a bivalirudina da sola, 4604 erano randomizzati a bivalirudina più inibitore GPIIb/ IIIa e 4603 erano randomizzati a eparina non frazionata o enoxaparina più inibitore GPIIb/ IIIa.
Adverse reactions were more frequent in females and in patients more than 65 years of age in both the bivalirudin and the heparin-treated comparator groups compared to male or younger patients.
Le reazioni avverse sono state più frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei pazienti con più di 65 anni sia nel gruppo trattato con bivalirudina sia nel gruppo di riferimento trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o più giovani.
Approximately 23.3% of patients receiving bivalirudin experienced at least one adverse event and 2.1% experienced an adverse drug reaction.
5 Circa il 23,3% dei pazienti che hanno ricevuto bivalirudina ha presentato almeno un evento avverso ed il 2,1% ha presentato una reazione avversa al farmaco.
Adverse event reactions are listed by system organ class in Table 1.
Le reazioni avverse correlate sono elencate attraverso la classificazione sistemica organica nella Tabella 1.
5 Platelets, bleeding and clotting
Piastrine, sanguinamento e coagulazione
In ACUITY, bleeding data were collected separately from adverse events.
Nello studio ACUITY i dati relativi al sanguinamento sono stati raccolti separatamente dagli eventi avversi.
Major bleeding was measured by the ACUITY and TIMI major bleeding scales as defined in the footnotes to Table 2.
Casi di sanguinamento maggiore sono stati misurati mediante scale di sanguinamento maggiore ACUITY e TIMI come definite nella didascalia di Tabella 2.
Minor haemorrhage was defined as any observed bleeding event that did not meet the criteria for a major haemorrhage.
Casi di sanguinamento minore sono stati definiti in presenza di qualsiasi evento emorragico osservato che non avesse i criteri di un sanguinamento maggiore.
Minor bleeding occurred very commonly (≥ 1/ 10) and major bleeding occurred commonly (≥ 1/ 100 and < 1/ 10).
Casi di sanguinamento minore sono stati molto comuni (≥ 1/ 10), casi di sanguinamento maggiore sono stati comuni (≥ 1/ 100 e < 1/ 10).
Both major and minor bleeds were significantly less frequent with bivalirudin alone than the heparin plus GPIIb/ IIIa inhibitor and bivalirudin plus GPIIb/ IIIa inhibitor groups (see Table 2).
Sia i casi di sanguinamento maggiore che i casi di sanguinamento minore erano significativamente meno frequenti con la sola bivalirudina rispetto ai gruppi trattati con eparina in associazione ad un inibitore GPIIb/ IIIa e con bivalirudina più inibitore GPIIb/ IIIa (vedi Tabella 2).
Similar reductions in bleeding were observed in patients who were switched to bivalirudin from heparin-based therapies (N = 2078).
Una simile riduzione nel sanguinamento fu osservata nei pazienti trasferiti a bivalirudina da terapie basate su eparina (N = 2078).
ACUITY trial; adverse drug reaction data
Studio clinico ACUITY; dati relativi agli episodi di reazioni avverse al farmaco
Very Common
Raro
System organ class
Comune (da
(≥ 1/ 100 to
(da ≥
(≥ 1/ 1,000 to ≤ 1/ 100)
Classificazione sistemica organica
< 1/ 10)
(≥ 1/ 10)
≤ 1/ 1,000
1/ 10.000 a ≤ 1/ 1.000)
INR increased, Thrombocytopenia, anaemia.
Allungamento INR, Trombocitopenia, Anemia
Immune system disorders Nervous system disorders Cardiac disorders
Patologie del sistema nervoso
Hypersensitivity Headache
Patologie cardiache
Minor bleeding
Sanguinamento minore
Major bleeding
Sanguinamento maggiore
Haematoma, hypotension
Ematoma, Ipotensione
Haemorrhage, Vascular pseudoaneurysm
Emorragia, Pseudo- aneurisma vascolare
Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie gastrointestinali Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Nausea, vomiting
Nausea, vomito Lombalgia, dolore toracico, dolore inguinale
Rash, urticaria
Rash, orticaria Reazioni nel sito di iniezione
Musculoskeletal and connective tissue disorders General disorders and administration site conditions
Studio clinico ACUITY; endpoint pertinenti al sanguinamento a 30 giorni per la popolazione intent-to-treat
Back pain, chest pain, Groin pain
UFH/ enox + inibitore bivalirudina + inibitore
Injection site reactions
bivalirudina (N=4612)
Table 2.
GPIIb/ IIIa
ACUITY trial; 30-day bleeding endpoints for
GPIIb/ IIIa (N=4603)
the intent-to-treat population.
(N=4604)%
bivalirudin +GPIIb/ IIIa UFH/ enox
%
bivalirudin (N= 4612)% 1
ACUITY sanguinamento maggiore 1
inhibitor +GPIIb/ IIIa (N= 4604) inhibitor (N=4603)%%
5,7
ACUITY major bleeding TIMI major bleeding2 1
TIMI sanguinamento maggiore 1
3.0 0.9
0,9
5.3 1.7
1,7
5.7 1.9
1,9
2 TIMI major bleeding defined as intracranial bleeding or a decrease in haemoglobin concentration ≥ 5g/ dL
ACUITY sanguinamento maggiore definito come uno dei seguenti: intracraniale, retroperitoneale, intraoculare, accesso al sito di emorragia che richiede intervento radiologico o chirurgico, ematoma con diametro ≥ 5cm al sito di iniezione, riduzione della concentrazione di emoglobina ≥ 4g/ dL senza una fonte di sanguinamento aperta, riduzione nella concentrazione di emoglobina ≥ 3g/ dL con una fonte di sanguinamento evidente, re-intervento per sanguinamento, uso di un prodotto per trasfusione sanguigna 2 TIMI sanguinamento maggiore definito come sanguinamento intracraniale o una diminuzione della concentrazione di emoglobina ≥ 5g/ dL
6 Major bleeding occurred most frequently at the sheath puncture site (see Table 3).
I casi di sanguinamento maggiore si sono verificati più frequentemente nella sede di puntura dell’ introduttore (vedere la Tabella 3).
Other less frequently observed bleeding sites with greater than 0.1% (uncommon) bleeding included “ other” puncture site, retroperitoneal, gastrointestinal, ear, nose or throat.
Si sono osservate altre sedi di sanguinamento meno frequenti, con una frequenza > 0,1% (non comune): sanguinamento in “ altre sedi” di puntura, retro-peritoneale, gastrointestinale, nell' orecchio, nel naso o nella gola.
ACUITY trial; 30-day population.
Studio clinico ACUITY; dati sulla frequenza delle sedi di sanguinamento a 30 giorni per la popolazione intent-to-treat.
bivalirudin bivalirudin +GPIIb/ IIIa
Sede di sanguinamento
+GPIIb/ IIIa inhibitor
+ inibitore GPIIb/ IIIa
Bleeding site
+ inibitore GPIIb/ IIIa
Puncture site haematoma < 5 cm
Ematoma nella sede di puntura < 5 cm Perdita ematica nella sede di
Oozing blood at puncture site Ecchymosis Epistaxis Puncture site haematoma > 5
Ecchimosi Epistassi Ematoma nella sede di puntura
3.8 3.7 0.7
3,7 0,7
7.7 6.0 1.9
6,0 1,9
8.5 5.8 1.4
5,8 1,4
cm Gingival Bleeding Genitourinary Gastrointestinal Sheath puncture site Retroperitoneal Hemoptysis Melena Ear, Nose or Throat Cardio/ pulmonary Intracranial Other
> 5 cm Sanguinamento gengivale Genito-urinario Gastro-intestinale Sede di punturadell’ introduttore Retroperitoneale Emottisi Melena Orecchio, naso o gola Cardio/ polmonare Intracraniale Altro
0.7 0.3 0.3 0.5 0.4 0.2 0.1 0.3 0.1 < 0.1 < 0.1 3.5
0,7 0,3 0,3 0,5 0,4 0,2 0,1 0,3 0,1 < 0,1 < 0,1 3,5
2.2 1.5 1.1 0.7 0.7 0.6 0.5 0.3 0.2 0.1 < 0.1 4.4
2,2 1,5 1,1 0,7 0,7 0,6 0,5 0,3 0,2 0,1 < 0,1 4,4
2.2 0.6 0.9 0.9 0.5 0.5 0.3 0.4 0.1 0.1 0.1 5.4
2,2 0,6 0,9 0,9 0,5 0,5 0,3 0,4 0,1 0,1 0,1 5,4
Thrombocytopenia was reported in 10 bivalirudin-treated patients participating in the ACUITY study (0.1%).
7 E’ stata riferita piastrinopenia in 10 pazienti trattati con bivalirudina che partecipavano allo studio ACUITY (0,1%).
The majority of these patients received concomitant acetylsalicylic acid and clopidogrel, and 6 out of the 10 patients also received a GPIIb/ IIIa inhibitor.
La maggioranza di questi pazienti riceveva contemporaneamente acido acetilsalicilico e clopidogrel, e 6 su 10 ricevevano anche un inibitore GPIIb/ IIIa.
Mortality among these patients was nil.
Non ci sono stati casi di decessi fra questi pazienti.
The REPLACE-2 Trial (PCI)
Lo studio REPLACE-2 (PCI)
The following adverse reaction data is based on a clinical study of bivalirudin in 6000 patients undergoing PCI, half of whom were treated with bivalirudin (REPLACE-2).
I seguenti datirelativi alle reazioni avverse sono basati su uno studio clinico di bivalirudina in 6000 pazienti sottoposti a PCI, la metà dei quali è stata trattata con bivalirudina (REPLACE-2).
Adverse events were more frequent in females and in patients more than 65 years of age in both the bivalirudin and the heparin-treated comparator groups compared to male or younger patients.
Gli eventi avversi sono stati più frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei pazienti con più di 65 anni sia nel gruppo trattato con bivalirudina sia nel gruppo di riferimento trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o più giovani.
Approximately 30% of patients receiving bivalirudin experienced at least one adverse event and 3% experienced an adverse drug reaction.
Circa il 30% dei pazienti che hanno ricevuto la bivalirudina ha presentato almeno un evento avverso ed il 3% ha presentato una reazione avversa al farmaco.
Adverse event reactions are listed by system organ class in Table 4.
Gli eventi avversi al farmaco sono elencati attraverso la classificazione sistemica organica nella Tabella 4.
7 Table 4.
Tabella 4.
REPLACE-2 trial; adverse drug reaction data
Studio REPLACE-2; dati relativi agli episodi di reazioni avverse al farmaco
System organ class
Non comune Classificazione sistemica
(≥ 1/ 100 to
Comune (da
Uncommon
(da ≥ 1/ 1.000 a
(≥ 1/ 10)
organica
(≥ 1/ 1,000 to ≤ 1/ 100)
≤ 1/ 100)
Blood and the lymphatic system disorders Immune system disorders Nervous system disorders Cardiac disorders
Patologie del sistema emolinfopoietico
Thrombocytopenia, anaemia Allergic reaction Headache Ventricular tachycardia, angina pectoris, bradycardia
Tachicardia ventricolare, angina pectoris, bradicardia
Vascular disorders
Patologievascolari
Thrombosis, hypotension, haemorrhage, vascular disorder, vascular anomaly
Trombosi, ipotensione, emorragia, disturbi vascolari, anomalie vascolari
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche
Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie gastrointestinali Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo
Nausea, vomiting Rash
Nausea, vomito Rash cutaneo
General disorders and administration site conditions
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Injection site haemorrhage, injection site pain, chest pain
Lombalgia Emorragia nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, dolore toracico
Platelets, bleeding and clotting
Piastrine, sanguinamento e coagulazione
In REPLACE-2, bleeding data were collected separately from adverse events.
I dati sul sanguinamento nello studio clinico REPLACE-2 sono stati raccolti separatamente rispetto agli altri eventi avversi.
Major bleeding was defined as the occurrence of any of the following: intracranial haemorrhage, retroperitoneal haemorrhage, blood loss leading to a transfusion of at least two units of whole blood or packed red blood cells, or bleeding resulting in a haemoglobin drop of more than 3 g/ dl, or a fall in haemoglobin greater than 4 g/ dl (or 12% of haematocrit) with no bleeding site identified.
Casi di sanguinamento maggiore sono stati definiti in presenza di: emorragia endocranica, emorragia retro-peritoneale, perdita di sangue che ha portato ad una trasfusione di almeno due sacche di sangue intero o di sacche di globuli rossi, o sanguinamento con conseguente calo di emoglobina maggiore di 3 g/ dL, o calo di emoglobina > 4 g/ dL (o calo > 12% dell' ematocrito) senza identificazione di una sede
Minor bleeding occurred very commonly (≥ 1/ 10) and major bleeding occurred commonly (≥ 1/ 100 and < 1/ 10).
Casi di sanguinamento minore sono stati molto comuni (> 1/ 10), casi di sanguinamento maggiore sono stati comuni (> 1/ 100 e < 1/ 10).
Both minor and major bleeds were significantly less frequent with bivalirudin than the heparin plus GPIIb/ IIIa inhibitor comparator group.
Sia i casi di sanguinamento minore che i casi di sanguinamento maggiore erano significativamente meno frequenti con bivalirudina rispetto ai gruppi trattati con eparina in associazione ad un inibitore GPIIb/ IIIa.
Major bleeding occurred most frequently at the sheath puncture site (see Table 5).
I casi di sanguinamento maggiore si sono verificati più frequentemente nella sede di puntura dell’ introduttore (vedere la Tabella 5).
Other less frequently observed bleeding sites with greater than 0.1% (uncommon) bleeding included “ other” puncture site, retroperitoneal, gastrointestinal, ear, nose or throat.
Si sono osservate altre sedi di sanguinamento meno frequenti, con una frequenza > 0,1% (non comune): sanguinamento in “ altre sedi” di puntura, retro- peritoneale, gastrointestinale, nell' orecchio, nel naso o nella gola.
8 Table 5.
Tabella 5.
REPLACE-2; bleeding site frequency data (bivalirudin versus heparin + GPIIb/ IIIa inhibitor).
Studio REPLACE-2; dati sulla frequenza delle sedi di sanguinamento (bivalirudina verso eparina + inibitore GPIIb/ IIIa)
heparin bivalirudin +GPIIb/ IIIa
eparina + inibitore bivalirudina Valore di p
Bleeding site
Sede di sanguinamento
p-value
0.001
Sheath puncture site Other puncture site Retroperitoneal Gastrointestinal Ear, Nose or Throat
Altra sede di puntura Retroperitoneale
0.8 0.2 0.2 0.1 0.1
0.2 0.2
2.5 0.2 0.5 0.6 0.3
0.2 0.5
0.001 1.000 0.062 0.003 0.085
1.000 0.062
Genitourinary Intracranial Cardio/ pulmonary Other
Gastrointestinale Orecchio, Naso o Gola
< 0.1 < 0.1 0.1 0.4
0.1 0.1 < 0.1
0.2 0.1 0.3 0.5
0.2
0.125 1.000 0.035 0.556
0.125
Post-marketing experience
Intracranico
Adverse reactions that have been reported from extensive post-marketing experience and that have not been reported above are summarised by system organ class in Table 6.
1.000
Serious bleeding, including bleeding with a fatal outcome has been reported in post-marketing experience for bivalirudin.
Cardio/ polmonare Altro
Table 6.
0.1 0.4
System organ class
0.3 0.5
Frequency not known
0.035 0.556
Immune system disorders
Esperienza successiva alla commercializzazione
Anaphylactic reaction, anaphylactic shock including fatal shock, hypersensitivity, urticaria
Nell’ esperienza successiva alla commercializzazione per la bivalirudina è stato riferito il sanguinamento serio, incluso quello con esito fatale.
Vascular disorders
Tabella 6.
Thrombus including fatal thrombus, haematoma
Organo Sistema Disturbidel sistema immunitario
Nervous system disorders
Patologievascolari Patologie del sistema nervoso
Intracranial haemorrhage
Trombosi, inclusa la trombosi fatale, ematoma Emorragia intracranica
Cases of overdose of up to 10 times the recommended dose have been reported in clinical trials.
Negli studi clinici sono stati riferiti casi di sovradosaggio per somministrazione sino a 10 volte la dose raccomandata.
Single bolus doses of bivalirudin up to 7.5mg/ kg have also been reported.
Sono state inoltre segnalate dosi singole in bolo di bivalirudina fino a 7,5mg/ kg.
None of these cases were associated with bleeding or other adverse events.
Nessuno di questi casi fu associato con sanguinamento o altri eventi avversi.
In cases of overdose, treatment with bivalirudin should be immediately discontinued and the patient monitored closely for signs of bleeding.
In caso di sovradosaggio, il trattamento con bivalirudina deve essere immediatamente interrotto ed il paziente deve essere controllato molto attentamente per eventuali segni di sanguinamento.
In the event of major bleeding, treatment with bivalirudin should be immediately discontinued.
9 In caso di sanguinamento maggiore, il trattamento con bivalirudina deve immediatamente essere interrotto.
There is no known antidote to bivalirudin, however, bivalirudin is haemo-dialysable.
Non è noto alcun antidoto per la bivalirudina, tuttavia la bivalirudina è emodializzabile.
Angiox contains bivalirudin, a direct and specific thrombin inhibitor that binds both to the catalytic site and the anion-binding exosite of fluid-phase and clot-bound thrombin.
Angiox contiene la bivalirudina, un inibitore diretto e specifico della trombina che si lega sia al sito catalitico sia all’ esosito che lega gli anioni della trombina sia in fase liquida che legata al coagulo.
Thrombin plays a central role in the thrombotic process, acting to cleave fibrinogen into fibrin monomers and to activate Factor XIII to Factor XIIIa, allowing fibrin to develop a covalently cross- linked framework that stabilises the thrombus.
La trombina svolge un ruolo centrale nel processo trombotico, in quanto agisce scindendo il fibrinogeno in monomeri di fibrina e attivando la conversione del Fattore XIII a Fattore XIIIa, permettendo che la fibrina sviluppi una rete con legami incrociati covalenti che stabilizza il trombo.
Thrombin also activates Factors V and VIII, promoting further thrombin generation, and activates platelets, stimulating aggregation and granule release.
La trombina inoltre attiva i Fattori V e VIII, promuovendo un’ ulteriore generazione di trombina, ed attiva le piastrine, stimolando l' aggregazione ed il rilascio del contenuto dei granuli.
Bivalirudin inhibits each of these thrombin effects.
La bivalirudina inibisce ognuno di questi effetti della trombina.
The binding of bivalirudin to thrombin, and therefore its activity, is reversible as thrombin slowly cleaves the bivalirudin, Arg3-Pro4, bond, resulting in recovery of thrombin active site function.
Il legame della bivalirudina con la trombina, e quindi la sua attività, è reversibile poiché la trombina scinde lentamente il legame Arg3-Pro4 della bivalirudina, con conseguente ripresa della funzionalità del sito attivo della trombina.
Thus, bivalirudin initially acts as a complete non-competitive inhibitor of thrombin, but transitions over time to become a competitive inhibitor enabling initially inhibited thrombin molecules to interact with other clotting substrates and to coagulation if required.
Quindi, la bivalirudina inizialmente funge da inibitore completo non- competitivo della trombina, ma si trasforma con il tempo in un inibitore competitivo, permettendo a molecole di trombina inizialmente inibite di interagire con altri substrati della coagulazione e, se necessario, di consentire la coagulazione.
In vitro studies have indicated that bivalirudin inhibits both soluble (free) and clot-bound thrombin.
Studi in vitro hanno indicato che la bivalirudina inibisce sia la trombina solubile (libera) sia la trombina legata al coagulo.