qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
A female patient developed a nerve lesion affecting the arm (brachial plexopathy) two days after injection of a conventional preparation containing the Botulinum toxin type A complex for the treatment of twisted neck, with recovery after five months.
Una paziente di sesso femminile ha sviluppato una lesione di un nervo che interessava il braccio (plessopatia brachiale) due giorni dopo l' iniezione di un preparato tradizionale contenente il complesso della tossina botulinica di tipo A per il trattamento del torcicollo, con recupero dopo cinque mesi.
Various forms of skin eruptions (erythema multiforme, urticaria, psoriasis-like rash), itching, and allergic reactions have been described with the use of conventional preparations containing the Botulinum toxin type A complex, but their causal relationship remains unclear.
Sono state descritte varie forme di eruzioni cutanee (eritema multiforme, orticaria, eruzione cutanea di tipo psoriatico), prurito e reazioni allergiche con l’ uso di preparati tradizionali contenenti il complesso della tossina botulinica di tipo A, ma il rapporto causale con la tossina non è stato chiarito.
If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.
HOW TO STORE XEOMIN
COME CONSERVARE XEOMIN
Do not use Xeomin after the expiry date which is stated on the carton and vial label after “ EXP”.
Non usare Xeomin dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone e sull’ etichetta del flaconcino.
The expiry date refers to the last day of that month.
La data di scadenza si riferisce all’ ultimo giorno del mese.
Do not store above 25°C Reconstituted solution:
Non conservare al di sopra dei 25°C Soluzione ricostituita:
Store in a refrigerator (2 - 8°C)
Conservare in frigorifero (2-8°C)
Your doctor will reconstitute the medicine with physiological saline before use.
Il medico ricostituirà il farmaco con soluzione salina prima dell’ uso.
This reconstituted solution may be stored for up to 24 hours at 2 to 8 °C.
La soluzione ricostituita puo’ essere conservata fino ad un massimo di 24 ore a 2°-8°C.
Nevertheless the product should be used immediately.
Tuttavia, il prodotto dovrebbe essere utilizzato immediatamente.
Your doctor should not use Xeomin if the vial reconstituted according to the instructions has a cloudy appearance or contains e. g. floccular or particulate matter.
Il medico non deve usare Xeomin se il flaconcino ricostituito secondo le istruzioni ha un aspetto torbido o contiene depositi sotto forma di particelle o fiocchi.
• The active substance is Clostridium Botulinum neurotoxin type A (150 kD), free of complexing proteins
Cosa contiene Xeomin • Il principio attivo è la neurotossina di tipo A del Clostridium Botulinum (150 kD), priva di proteine complessanti
1 vial contains 100 LD50 units Clostridium Botulinum neurotoxin type A (150 kD), free of complexing proteins.
1 flaconcino contiene 100 unità LD50 di neurotossina di Clostridium Botulinum di tipo A (150
One LD50 unit corresponds to the median lethal dose (LD50) when the reconstituted product is injected intraperitoneally into mice under defined conditions.
mediana (LD50) quando il prodotto ricostituito viene iniettato per via intraperitoneale nel topo in
Due to differences in the LD50 assay, these units are specific to Xeomin and are not applicable to other Botulinum toxin preparations.
A causa di differenze nel test LD50, queste unità sono specifiche per Xeomin e non possono essere applicate ad altri preparati di tossina botulinica.
• The other ingredients are: human albumin, sucrose 44 What Xeomin looks like and contents of the pack
Albumina umana, saccarosio
Xeomin is presented as a powder for solution for injection.
Descrizione dell’ aspetto di Xeomin e contenuto della confezione Xeomin si presenta come una polvere per soluzione iniettabile.
The powder is white.
La polvere è bianca.
When dissolved Xeomin is a clear and colourless solution which is free of particulate matter.
Xeomin ricostituito è una soluzione limpida ed incolore, priva di particelle.
Pack sizes of 1 (single unit pack), 2, 3 or 6 vials (multi-packs).
Confezioni da 1 (confezione singola), 2, 3 o 6 flaconcini (confezioni multiple).
{Name and address }< {tel }> < {fax }> < {e-mail }>
Titolare della Autorizzazione alla Immissione in Commercio Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main Germania Telefono: +49-69/ 15 03-1 Fax: +49-69/ 15 03-200
Merz Pharma GmbH & Co.
Produttore Merz Pharma GmbH & Co.
KGaA Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main Germany Phone: +49-69/ 15 03-1 Fax: +49-69/ 15 03-200
KGaA Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main Germania Telefono: +49-69/ 15 03-1 Fax: +49-69/ 15 03-200
This leaflet was last approved in
Questo foglio è stato approvato per l’ ultima volta il
The following information is intended for medical or healthcare professionals only:
Le informazioni seguenti sono destinate esclusivamente ai professionisti medici o operatori sanitari:
The smaller the injection volume the less pressure sensation and less spread of Botulinum neurotoxin type A in the injected muscle occurs.
Tanto minore è il volume iniettato, tanto minore è la sensazione di pressione e tanto minore sarà la diffusione della neurotossina botulinica di tipo A nel muscolo sede di iniezione.
It is good practice to perform vial reconstitution and syringe preparation over plastic-lined paper towels to catch any spillage.
E’ buona pratica effettuare la ricostituzione del flaconcino e la preparazione della siringa sopra asciugamani di carta foderati di plastica per raccogliere eventuali versamenti.
Solvent added (sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection)
Solvente aggiunto (soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ ml (0,9%)
Resulting
Dose risultante
dose in
in unità per 0,1 ml
units per 0.1 ml
48
0.5 ml 1.0 ml 2.0 ml 4.0 ml
0,5 ml 1,0 ml 2,0 ml 4,0ml 8,0 ml
20.0 U 10.0 U 5.0 U 2.5 U
20,0 U 10,0 U 5,0 U 2,5 U 1,25 U
Special precautions for disposal Any solution for injection that has been stored for more than 24 hours as well as any unused solution for injection should be discarded.
Precauzioni particolari per lo smaltimento Qualsiasi soluzione iniettabile che sia stata conservata per più di 24 ore, nonché qualsiasi soluzione iniettabile non usata deve essere buttata via.
For safe disposal, any unused vials should be dissolved with a small amount of water and then sterilised under high pressure (autoclaved).
Per uno smaltimento sicuro, il contenuto di qualsiasi flaconcino inutilizzato dovrà essere sciolto con una piccola quantità di acqua e sterilizzato ad alta pressione (in autoclave).
Any used vials, syringes, and spillage etc. should be sterilised under high pressure and any residual Xeomin inactivated using diluted sodium hydroxide solution (0.1 N NaOH).
Eventuali flaconcini e siringhe usate, nonché versamenti devono essere messi sotto alta pressione e qualsiasi residuo di Xeomin deve essere inattivato usando una soluzione diluita di idrossido di sodio (0,1 N Na OH).
London, 25 October 2007 EMEA/ CHMP/ 350251/ 2007
Londra, 25 ottobre 2007 EMEA/ CHMP/ 350251/ 2007
Clostridium botulinum neurotoxin type A
PARERE SU DEFERIMENTO AI SENSI DELL’ ARTICOLO 29 PARAGRAFO 41 PER Xeomin Denominazione comune internazionale (DCI): neurotossina di clostridium botulinum di tipo A
Xeomin, 100 LD50 units powder for solution for injection, is indicated for the symptomatic management of blepharospasm and cervical dystonia of a predominantly rotational form (spasmodic torticollis) in adults.
Xeomin, 100 unità LD50 di polvere per soluzione iniettabile, è indicato per la cura sintomatica del blefarospasmo e della distonia cervicale con prevalenza di movimenti di tipo torsionale (torcicollo spasmodico).
Merz Pharmaceuticals GmbH submitted applications for mutual recognition of Xeomin, 100 LD50 units powder for solution for injection, on the basis of the marketing authorisation granted by Germany on 31 May 2005.
Merz Pharmaceuticals GmbH ha presentato domanda per il mutuo riconoscimento di Xeomin, 100 unità LD50 di polvere per soluzione iniettabile, sulla base dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio rilasciata dalla Germania il 31 maggio 2005.
The Mutual Recognition Procedure started on 24 October 2006.
La procedura di mutuo riconoscimento è stata avviata il 24 ottobre 2006.
The Reference Member State was Germany and the Concerned Member States were Austria, Denmark, Spain, Finland, France, Italy, Luxembourg, Norway, Poland, Portugal, Sweden and United Kingdom.
Lo Stato membro di riferimento era la Germania e gli Stati membri interessati erano Austria, Danimarca, Spagna, Finlandia, Francia, Italia, Lussemburgo, Norvegia, Polonia, Portogallo, Svezia e Regno Unito.
These Member States were not able to reach an agreement in respect of the Mutual Recognition of the Marketing Authorisation granted by the Reference Member State.
Questi Stati membri non sono pervenuti ad un accordo in merito al mutuo riconoscimento dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio rilasciata dallo Stato membro di riferimento.
Germany referred the reasons for disagreement to the EMEA on 29 March 2007.
Il 29 marzo 2007 la Germania ha presentato all’ EMEA i motivi del disaccordo.
On the basis of the questions raised by the Member States, the points to be considered by the CHMP concerned the posology, the repeated administration and safety profile in two Phase III studies.
In base alle questioni sollevate dagli Stati membri, i punti che il CHMP doveva esaminare erano la posologia, la somministrazione ripetuta e il profilo di sicurezza descritti nei due studi di fase III.
The arbitration procedure started on 26 April 2007 with the adoption of a list of questions.
La procedura di arbitrato è stata avviata il 26 aprile 2007 con l’ adozione di un elenco di domande.
The Marketing Authorisation Holder provided written explanations on 25 May 2007.
Il 25 maggio 2007, il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio ha fornito dei chiarimenti scritti.
During their 16-19 July 2007 meeting, the CHMP, in the light of the overall data submitted and the scientific discussion within the Committee, was of the opinion that the benefit/ risk ratio is favourable for Xeomin, that the objections raised by Finland, France and Italy, should not prevent the granting of a Marketing Authorisation and that the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet of the Reference Member State should be amended.
Nella riunione del 16-19 luglio 2007, il CHMP, alla luce di tutti i dati presentati e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato, si è dichiarato del parere che il rapporto beneficio/ rischio sia favorevole per Xeomin, che le obiezioni sollevate da Finlandia, Francia e Italia non debbano impedire il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio e che il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’ etichettatura e il foglio illustrativo dello Stato membro di riferimento debbano essere modificati.
A positive opinion was adopted by majority on 19 July 2007.
Un parere favorevole è stato adottato il 19 luglio 2007.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 24 October 2007.
Il parere definitivo è stato convertito in decisione dalla Commissione europea il 24 ottobre 2007.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
1 Articolo 29, paragrafo 4 della direttiva 2001/ 83/ CE e successive modifiche 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEI DOSAGGI, DELLE VIE DI SOMMINISTRAZIONE, DEI TITOLARI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI
Marketing autorisation Holder
Titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio
Invented Name
Nome di fantasia
film-coated tablets
Compresse rivestite con film
2 Germany
2 Stato membro
0.02 mg / 3 mg
3 Lituania
film-coated tablets
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlin Germany
3 Luxembourg
0,02 mg / 3 mg
4 Spain
Spagna
The Yasminelle blister is glued in a carton which is subsequently folded to a wallet configuration.
Il blister di Yasminelle è incollato in un cartone che successivamente viene piegato a portafoglio.
The wallet with the inserted blister is assembled with a package leaflet (PL) and all components are wrapped together with clear, transparent cellophane wrapping to form the unit pack which prevents the loss of individual components.
A questo astuccio a portafoglio viene unito un foglio illustrativo, dopodiché tutti i componenti sono avvolti insieme con un cellophan trasparente incolore in modo da formare una confezione unitaria, evitando il rischio di perdita dei singoli componenti.
The product is marketed in pack size of 3 x 21 film-coated tablets.
Il prodotto viene commercializzato in confezioni da 3 x 21 compresse film rivestite.
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF YASMINELLE AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI YASMINELLE E DENOMINAZIONI ASSOCIATE (cfr. allegato I)
The required basic information (how to use the product, what to do in case of missed dose, etc.), which ensures the safe use of the product is present on the cardboard wallets and visible through the cellophane wrapping.
Le informazioni fondamentali obbligatorie (modalità d’ impiego del prodotto, cosa fare in caso si salti una dose, ecc.), che assicurano un uso sicuro del prodotto, sono riportate sugli astucci in cartone in modo visibile attraverso il cellophan.
Once the cellophane wrapping is removed the safe use of the product is still ensured as the cardboard wallets contain the required information.
Anche una volta rimosso il cellophan, l’ uso sicuro del prodotto è comunque assicurato, dato che le informazioni obbligatorie sono riportate sull’ astuccio in cartone.
In addition it is not possible to separate blisters from cardboard wallets and therefore the users always have access to the required information.
Inoltre, dato che i blister non possono essere separati dagli astucci in cartone, l’ utilizzatore può sempre consultare le informazioni obbligatorie.
Moreover cardboard wallets protect blisters against damage.
Gli astucci in cartone proteggono i blister contro un eventuale danneggiamento.
The risk resulting from the separation of a package leaflet from cardboard wallets is comparable with the risk resulting from separation of blisters from conventional external packaging (cardboard box).
Il rischio derivante dalla separazione del foglio illustrativo dall’ astuccio in cartone è analogo al rischio derivante dalla separazione dei blister dalle confezioni esterne convenzionali (scatole di cartone).
Although different observations in respect to readability of the Braille text through the cellophane wrapping have been made by blind users, it is assumed that before use of the product the cellophane wrapping will be removed and therefore blind person will be in a position to identify the product.
Nonostante le diverse osservazioni avanzate da utilizzatori non vedenti in merito alla leggibilità del testo in Braille attraverso il cellophan, si presume che, prima dell’ uso, il cellophan sia rimosso e che quindi anche l’ utilizzatore non vedente sia in condizione di riconoscere il prodotto.
It has also been confirmed by blind persons that the Braille text on the cardboard is palpable and readable.
È stato inoltre confermato da vari non vedenti che il testo in Braille riportato sul cartone è sensibile al tatto e leggibile.
Since it is a prescription medicine, the name of the product always will be known to the blind user as during the visit the physicians inform patients about medicinal product they are prescribing, including the name of the product.
Trattandosi di medicinale soggetto a prescrizione, l’ utilizzatore non vedente conosce in ogni caso il nome del prodotto in quanto il medico, nel corso della visita, informa il paziente sul prodotto che gli prescrive, indicandone il nome.
Therefore blind users will be able to double check the information written on the cardboard wallets (Braille text) with the information obtained from a physician (during the visit).
In tal modo l’ utilizzatore non vedente è in grado di confrontare le informazioni riportate sull’ astuccio in cartone (il testo in Braille) con le informazioni ricevute dal medico durante la visita.
Finally taking into account that the medicinal product is intended for long term use, the possible mistakes and misuse are further minimised.
Infine, considerando il fatto che si tratta di un medicinale per un uso a lungo termine, si riducono ulteriormente le possibilità di errore e di uso improprio.
7 ANNEX III
7 ALLEGATO III
8 The valid Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are the final versions achieved during the Coordination group procedure.
8 Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, l’ Etichettatura e il Foglio Illustrativo validi sono le versioni finali ottenute durante la procedura del gruppo di coordinamento.
London, 17 June 2008 EMEA/ 337156/ 2008
Londra, 17 giugno 2008 EMEA/ 337145/ 2008
OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 5(11) 1 REFERRAL FOR Yasminelle and associated names (see Annex I)
PARERE SU DEFERIMENTO AI SENSI DELL’ ARTICOLO 5, PARAGRAFO 111PER Yasminelle e denominazioni associate (cfr. allegato I).
Yasminelle and associated names, is a combined oral contraceptive containing 0.02 mg of ethinylestradiol and 3 mg of drospirenone.
Yasminelle e denominazioni associate è un contraccettivo orale combinato che contiene 0,02 mg di ethinylestradiol e 3 mg di drospirenone.
The MAH submitted variation application subject to the Mutual Recognition Procedure to the Marketing Authorisations of the medicinal product in the framework of Article 5 of Commission Regulation (EC) No 1084/ 2003.
1984/ 2003.
The Mutual Recognition Procedure started on 18 June 2007.
La predetta procedura ha avuto inizio il 18 giugno 2007.
The Reference Member State was Netherlands and the Concerned Member States were Austria, Belgium, Cyprus, Czech Republic, Denmark, Estonia, Finland, France, Germany, Greece, Hungary, Iceland, Ireland, Italy, Latvia, Lithuania, Luxembourg, Malta, Norway, Poland, Portugal, Slovakia, Slovenia, Spain, Sweden and United Kingdom.
Lo Stato membro di riferimento erano i Paesi Bassi e gli Stati membri interessati erano Austria, Belgio, Cipro, Repubblica ceca, Danimarca, Estonia, Finlandia, Francia, Germania, Grecia, Irlanda, Italia, Lettonia, Lituania, Lussemburgo, Malta, Norvegia, Polonia, Portogallo, Slovacchia, Slovenia, Spagna, Svezia ed Ungheria.
These Member States were not able to reach an agreement in respect of the variation to the Marketing Authorisation within the time frame as referred to in Article 5(6) of Commission Regulation (EC) No 1084/ 2003.
1084/ 2003 della Commissione.
Hungary referred the reasons for disagreement to the EMEA on 12 October 2007.
L’ Ungheria ha riferito le ragioni del disaccordo all’ EMEA il 12 ottobre 2007.
The proposed package concept, the so-called wallet with the product and package leaflet wrapped in transparent cellophane was considered to be a serious public concern.
Il tipo di confezione proposto, ossia l’ astuccio con il prodotto ed il foglio illustrativo avvolto nel cellophane trasparente, è stato considerato un grave problema pubblico.
The cellophane wrapping could not be accepted as an outer packaging due to the risk that during usage the product (wallets) would get separated from the package leaflet.
L’ involucro in cellophane non potrebbe essere accettato come imballaggio esterno a causa del rischio che, durante l’ uso, il prodotto (astuccio), possa essere separato dal foglio illustrativo.
Furthermore the Braille text could not be read through the outer packaging as the cellophane is slippery and moves when touched.
Inoltre, non sarebbe possibile leggere il testo Braille attraverso l’ imballaggio esterno, dal momento che il cellophane è scivoloso e si sposta, quando è toccato.
The arbitration procedure started on 18 October 2007.
La procedura di arbitrato è iniziata il 18 ottobre 2007.
During their December 2007 meeting, the CHMP, in the light of the overall data submitted and the scientific discussion within the Committee, was of the opinion that the benefit/ risk ratio is favourable for Yasminelle and associated names, that the objections raised by Hungary should not prevent the approval of the variation applied for and that the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet of the Reference Member State should be the final versions achieved during the Coordination group procedure.
Durante la riunione tenutasi nel mese di dicembre 2007, il CHMP, alla luce di tutti i dati presentati e della discussione scientifica condotta in seno al comitato, si è dichiarato del parere che il rapporto beneficio/ rischio sia favorevole per Yasminelle e denominazioni associate, che le obiezioni sollevate dall’ Ungheria non debbano impedire il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio e che il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’ etichettatura e il foglio illustrativo dello Stato membro di riferimento debbano essere le versioni definitive ottenute durante la procedura del gruppo di coordinamento.
A positive opinion was adopted by majority on 13 December 2007.
Un parere favorevole è stato adottato a maggioranza il 13 dicembre 2007.
The list of the product names concerned is given in Annex I.
L’ elenco delle denominazioni interessate è riportato nell’ allegato I.
The scientific conclusions are provided in Annex II.
Le conclusioni scientifiche sono riportate nell’ allegato II.
The final opinion was converted into a Decision by the European Commission on 17 June 2008.
Il parere definitivo è stato convertito in decisione dalla Commissione europea in data 17 giugno 2008.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS, PACKAGING AND PACKAGE SIZES IN THE MEMBER STATES
LISTA DEI NOMI, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEI DOSAGGI DELLE SPECIALITA’ MEDICINALI, VIE DI SOMMINISTRAZIONE, TITOLARI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO, CONTENITORI E CONTENUTO DELLE CONFEZIONI NEGLI STATI MEMBRI
©EMEA 2004
Stato membro
Member State Marketing Authorisation
Titolari dell’ autorizzazione
Invented
Nomi di
Route of
Via di
Package size
Contenuto
Holder
fantasia
name
somministraz
form
Orale
administration
Blister in PVC ed
Tablet
Compresse
Oral use
alluminio
NV Astra-Zeneca SA Rue Egide Van Ophem straat,110 B-1180 Brussels Belgium
NV Astra-Zeneca SA Rue Egide Van Ophem straat,110 B-1180 Brussels Belgio
AstraZeneca A/ S Roskildevej 22 DK - 2620
AstraZeneca A/ S Roskildevej 22 DK - 2620 Albertslund Danimarca
3/ 42
3/ 43
AstraZeneca A/ S Roskildevej 22 DK - 2620 Albertslund Denmark
all’ immissione in commercio Roskildevej 22 DK - 2620 Albertslund Danimarca
Zestril
fantasia
5 mg
farmaceutica
Tablet
somministraz
Aluminium/ PVC blister
Blister in PVC ed
AstraZeneca A/ S Roskildevej 22 DK - 2620 Albertslund Denmark
AstraZeneca A/ S Roskildevej 22 DK - 2620 Albertslund Danimarca
4/ 42
4/ 43
FIN-02200 Espoo Finland
all’ immissione in commercio Finlandia
Finland
fantasia
Zestril
farmaceutica
Oral
alluminio
Holder
Orale
22880 Wedel Germany
all’ immissione in commercio 22880 Wedel
Pharmaceutical Laboratories 446 Irakliou Avenue 141 22 Iraklio CANA SA Athens Greece
Pharmaceutical Laboratories 446 Irakliou Avenue
14
14 ©EMEA 2004
AstraZeneca UK Ltd 600 Capability Green Luton LU1 3LU
AstraZeneca UK Ltd 600 Capability Green Luton
Aluminium/ PVC blister
28 ©EMEA 2004
28
7/ 43
8/ 42
Orale
Pharmaceutical
Blister in PVC ed
Italy
Orale
Strength
Via di
Pharmaceutical
Contenitore
Route of
Contenuto
Packaging
Nomi di
Package size
Dosaggio
NV AstraZeneca SA, rue Egide Van Ophem straat ,110 B-1180 Brussels Belgium
NV AstraZeneca SA, rue Egide Van Ophem straat ,110 B-1180 Brussels Belgio
AstraZenca BV Postbus 599 2700 An Zoetermeer Netherlands
AstraZenca BV Postbus 599 2700 An Zoetermeer Paesi Bassi
Aluminium/ PVC blister and Aluminium PVC/ PVDC blister
alluminio Blister di PCV/ PVDC
11/ 42
Orale
Aluminium/ PVC
Blister in PVC ed
2700 An Zoetermeer Netherlands
2700 An Zoetermeer
EAV hospital pack:
EAV hospital
AstraZeneca AS Postboks 200 Vinderen N-0319 Oslo Norway
AstraZeneca AS Postboks 200 Vinderen N-0319 Oslo Norway
12/ 42
Orale
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda Rua Humberto Madeira, 7 Valejas 2745-663 Barcarena Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda Rua Humberto Madeira, 7 Valejas 2745-663 Barcarena Portogallo
13/ 42
Orale
AstraZeneca Farmaceutica Spain SA C/ Serrano Galvache 56 Edificio Roble ES 28033 Madrid Spain
AstraZeneca Farmaceutica Spain SA C/ Serrano Galvache 56 Edificio Roble ES 28033 Madrid Spagna
14/ 42
Orale
Holder
Spagna
Spain
Orale
Hässle Läkemedel AB S-431 86 Mölndal Sweden
Hässle Läkemedel AB S-431 86 Mölndal Svezia
Sweden Hässle Läkemedel AB S-431 86 Mölndal
Sweden Hässle Läkemedel AB S-431 86 Mölndal Svezia
Aluminium/ PVC blister
alluminio
Polypropylene tube
Tubetti in polipropilene
Aluminium/ PVC blister
Blister in PVC ed alluminio
16/ 42
14/ 43
name
somministraz Orale
form
20 mg
administration
Blister in PVC ed alluminio
UK
Orale
UK
Kingdom
17/ 42
15/ 43
UK
United
18/ 42
16/ 43
SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEI RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRESENTATI DALL’ EMEA
CPMP/ 423/ 04 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
©EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04 CONCLUSIONI SCIENTIFICHE
19/ 42
17/ 43
©EMEA 2004
SCIENTIFICA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ZESTRIL AND ASSOCIATED NAMES (see Annex I)
E
Quality issues
Aspetti relativi alla qualità
No significant issues relating to Quality were identified.
Non sono stati rilevati problemi significativi in relazione alla qualità.
The pharmaceutical particulars of the SPC were harmonised, except the sections, which need to be introduced nationally by the Member States when implementing the harmonised SPC (section 6).
Le caratteristiche farmaceutiche del riassunto delle caratteristiche del prodotto sono state armonizzate, a eccezione delle sezioni che dovranno essere introdotte a livello nazionale dagli Stati membri al momento dell’ adozione del riassunto delle caratteristiche del prodotto armonizzato (sezione 6).
Efficacy issues
Aspetti relativi all’ efficacia
The divergences that previously existed across the SPCs of EU Member States included:
Le divergenze riscontrate in passato nei riassunti delle caratteristiche del prodotto degli Stati membri dell’ UE riguardavano le seguenti sezioni:
Section 4.1 Therapeutic Indications
Sezione 4.1 Indicazioni terapeutiche
The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as there were divergences between national approvals regarding the use of Zestril in:
È stato chiesto al titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio di proporre e di giustificare scientificamente un ampio approccio comune dell’ UE alla luce delle divergenze esistenti tra le approvazioni a livello nazionale in merito all’ uso di Zestril:
• The treatment of hypertension (arterial hypertension and renovascular hypertension) and its use alone or in association with thiazides diuretics. • And the treatment of incipient nephropathy in diabetics characterised by microalbuminuria (30-300 mg/ 24h), this indication was not approved in all the EU member states.
• nel trattamento dell’ ipertensione (ipertensione arteriosa e ipertensione renovascolare), da solo o in concomitanza con diuretici tiazidici; • nel trattamento della nefropatia incipiente nei pazienti diabetici con microalbuminuria (30-300 mg/ 24ore); tale indicazione non è stata approvata in tutti gli Stati membri dell’ UE.
Multiple publications, referred to in the response document, and long-standing clinical experience support the unrestricted indication.
Numerose pubblicazioni menzionate nel documento di risposta nonché una lunga esperienza clinica confermano l’ indicazione d’ uso senza restrizioni.
Acute Myocardial Infarction
Infarto acuto del miocardio
Consensus treatment guidelines identify ACEi as established therapy in the setting of acute myocardial infarction.
Le linee guida di consenso per il trattamento individuano gli ACEi come terapia consolidata in pazienti reduci da infarto acuto del miocardio.
The pivotal lisinopril-specific data emanate from GISSI-3, which identified lasting outcome benefit from six weeks of lisinopril therapy, when started within 24h after AMI in haemodynamically stable patients.
I dati chiave relativi a lisinopril emergono dallo studio GISSI-3, che ha dimostrato un beneficio duraturo a partire dalla sesta settimana di trattamento con il farmaco, se somministrato entro 24 ore dall’ episodio infartuale in pazienti emodinamicamente stabili.
Objectives of therapy are stated in the pharmacodynamic section of the summary of product characteristics.
Gli obiettivi della terapia sono riportati nella sezione del riassunto delle caratteristiche del prodotto relativa alla farmacocinesi.
Heart Failure
Ins ufficienza cardiaca
Treatment of symptomatic HF is considered evidence-based therapy for ACEi as a class.
L’ efficacia del trattamento dell’ insufficienza cardiaca sintomatica con la classe degli ACEi è dimostrata dall’ esperienza.
For lisinopril, adequate substance-specific outcome data emanate mainly from the ATLAS trial.
Nel caso di lisinopril, dati specifici adeguati provengono soprattutto dallo studio ATLAS.
Since the objectives with treatment of symptomatic HF with ACEi are well described in standard medical text books and the outcome information from ATLAS is given in section 5.1 of the summary of product characteristics for Zestril.
Gli obiettivi del trattamento dell’ insufficienza cardiaca sintomatica con ACEi sono ampiamente descritti nei libri di testo standard e le informazioni sui risultati ottenuti nello studio ATLAS sono riportate nella sezione 5.1 del riassunto delle caratteristiche del prodotto di Zestril.
Renal complications of diabetes mellitus
Complicazioni renali del diabete mellito
The indications proposed in relation to incipient nephropathy are specific to lisinopril, as compared with other ACE inhibitors (ACEi), and will be scrutinised in some detail:
Le indicazioni proposte in merito alla nefropatia incipiente sono specifiche per lisinopril rispetto ad altri ACE inibitori (ACEi) e saranno in parte analizzate nel dettaglio:
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La documentazione farmaco-specifica relativa all’ effetto di lisinopril sulle complicanze renali e retiniche del diabete mellito è il risultato di due studi: lo studio 306 (EUCLID), condotto su pazienti normotesi con diabete mellito insulino-dipendente (IDDM), e lo studio 298 (BRILLIANT), condotto su pazienti ipertesi con diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM).
Incipient nephropathy in normotensive IDDM patients (study 306) EUCLID was a European multicentre randomised trial of lisinopril (n=265) and placebo (n=265) in IDDM patients with “ normotension”, defined as DBP 75-90 mmHg and SBP ≤ 155 mmHg, aged 20-59 years, with < 36 years of age at onset of IDDM and need for insulin therapy within 12 months of diagnosis.
Nefropatia incipiente in soggetti IDDM normotesi (studio 306) EUCLID è uno studio europeo multicentrico randomizzato, condotto con lisinopril (n=265) e placebo (n=265) su pazienti IDDM con “ normotensione”, definita come pressione arteriosa diastolica (DBP) di 75-90 mmHg e pressione arteriosa sistolica (SBP) ≤ 155 mmHg; l’ età dei partecipanti era compresa tra i 20 e i 59 anni e l’ epoca di insorgenza dell’ IDDM era < 36 anni, con avvio della terapia insulinica entro 12 mesi dalla diagnosi.
After a 1-month placebo run-in period, lisinopril 2.5 mg or placebo was given at randomisation followed by lisinopril 10 mg od or placebo od.
Dopo una fase di run-in di un mese con placebo, lo studio prevedeva un periodo di somministrazione random di lisinopril 2,5 mg o placebo e, successivamente, di lisinopril 10 mg/ die o placebo.
The dose was doubled if DBP > 75 mmHg at any time after 3 months.
La dose veniva raddoppiata se, in qualsiasi momento a partire dal quarto mese, la DBP era > 75 mmHg.
Duration of the trial was 24 months.
Lo studio si è protratto per 24 mesi.
Nifedipine 20 mg twice daily (bd) in an open manner was allowed if SBP > 160 mmHg or DBP > 95 mmHg on 2 consecutive occasions within a 4- week period at any time during the trial.
Con SBP > 160 mmHg o DBP > 95 mmHg per due volte consecutive nell’ arco di 4 settimane, in un momento qualsiasi della sperimentazione, era ammessa la somministrazione in aperto di nifedipina 20 mg due volte al giorno.
The primary efficacy endpoint was the rate of change in urinary albumin excretion rate (AER) at 24 months.
Come endpoint primario per l’ efficacia è stata data la variazione in percentuale del tasso di escrezione urinaria dell' albumina (AER) a 24 mesi.
Secondary endpoints were glomerular filtration rate (GFR), retinopathy, vascular risk factors (lipid and haemostatic factors), glycosylated haemoglobin (HbA 1C), BP, heart rate, and quality of life.
Gli endpoint secondari erano: tasso di filtrazione glomerulare (GFR), retinopatia, fattori di rischio vascolare (lipidi e fattori emostatici), emoglobina glicosilata (HbA 1C), pressione arteriosa, frequenza cardiaca e tenore di vita.
At baseline, the included patients, with a mean age of 34 years and a mean duration of IDDM of 14-15 years, had a mean AER of 8 ug/ min.
Alla linea di base i pazienti ammessi allo studio, con età media di 34 anni e durata media dell’ IDDM di 14-15 anni, mostravano un AER medio di 8 ug/ min.
Only 13% of patients with placebo and 17% with lisinopril had evidence of microalbuminuria (AER 20-200 µg/ min), although 40% had been assumed for the calculation of the statistical power of the trial.
È stata rilevata microalbuminuria (AER 20-200 µg/ min) soltanto nel 13% dei soggetti trattati con placebo e nel 17% di quelli trattati con lisinopril, benché per calcolare la valenza statistica della sperimentazione fosse stata prevista una percentuale del 40%.
Mean SBP was 122±11 and 123±11 mmHg, and mean DBP was 80±5 and 80±4 mmHg in the lisin opril and placebo groups, respectively.
Nei gruppi trattati con lisinopril e placebo la SBP media era di 122±11 e di 123±11 mmHg rispettivamente e la DBP media di 80±5 e 80±4 mmHg.
Primary efficacy outcomes Lisinopril produced a 2.2 µg/ min lower mean AER compared with placebo (p=0.03) after 24 months of treatment and after adjustment for baseline AER and trial centre, as specified in the protocol (Table 1).
Risultati primari relativi all’ efficacia Dopo 24 mesi di trattamento e dopo l’ adeguamento dell’ AER in linea di base e del centro dello studio, come indicato nel protocollo (cfr. tabella 1), lisinopril ha prodotto un AER medio inferiore di 2,2 µg/ min rispetto al placebo (p=0,03).
When adjusted for BP, the difference was reduced to 17.3% (p=0.05).
Se adeguata alla pressione sanguigna (BP), la differenza si riduceva del 17,3% (p=0,05).
Table 1 Urinary AER at baseline and at the end of 24 months of treatment Treatment
AER urinario alla linea di base e dopo 24 mesi di trattamento Trattamento Linea di base
24 months
24 mesi
Geometric mean
n Media geometrica
25th, 75th percentile
25-75%
Geometric mean
Media geometrica
Lisinopril Placebo
25-75%
262 263
Lisinopril 262 8,0 Placebo 263 80
4.4, 14.8 4.7, 14.0
4,4 – 14,8 4,7 – 14,0
4.4, 10.7 4.5, 15.2
4,4 – 10,7 4,5 - 15,2
The effect of lisinopril and placebo was further compared in patients who were normo-albuminuric (AER < 20 µg/ min) or microalbuminuric (AER 20-200 µg/ min) at baseline (Table 2).
L’ effetto di lisinopril e del placebo è stato in seguito messo a confronto nei pazienti normoalbuminurici (AER < 20 µg/ min) o microalbuminurici (AER 20-200 µg/ min) alla linea di base (cfr. tabella 2).
No significant difference between the treatment groups was found in the relative% difference in AER although there was a tendency in favour of lisinopril.
Tra i gruppi trattati non è emersa alcuna significativa divergenza nella differenza relativa in% di AER, pur essendoci una tendenza in favore di lisinopril.
Table 2 Group-difference in AER decrease at 24 months (lisinopril - placebo) and in relative% difference in AER (which is the% by which AER is lower in lisinopril compared with placebo group) in patients with normoalbuminuria or microalbuminuria at baseline At baseline
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Group-difference
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in AER decrease
Tabella 2:
µg / min
Differenza del calo di AER nei due µg / min%
95% CI
gruppi CI 95%
Normoalbuminuric Microalbuminuric*
Normoalbuminurici Microalbuminurici*
12.7 49.7
1,0 12,7 34,2 49,7
-2.9; 26 -14.5; 77.9
-2,9; 26 -14,5; 77,9
* n=39 in lisinopril and n=34 in placebo group.
* n=39 nel gruppo trattato con lisinopril e n=34 nel braccio trattato con placebo.
Treatment effect was also analysed according to baseline AER using four categories: < 5, 5- < 10, 10- < 20 and 20-200 µg/ min and statistical difference was reached in none of these categories.
L’ effetto del trattamento è stato anche analizzato a seconda dell’ AER in linea di base ricorrendo alle seguenti quattro categorie: < 5, 5- < 10, 10- < 20 e 20-200 µg/ min; in nessuna di tali categorie è emersa una differenza statistica.
Furthermore, a separate analysis (not predefined) was performed after adjustment for baseline AER and centre, and only patients who attended the final visit were included in this analysis.
Inoltre, dopo l’ adeguamento dell’ AER in linea di base e del centro è stata condotta un’ analisi distinta (non predefinita), con la partecipazione dei soli pazienti che erano presenti all’ ultima visita.
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L’ analisi ha evidenziato una differenza tra i gruppi trattati di 0,23 µg/ min nei soggetti con normoalbuminuria (p=0,6) e di 38,5 µg/ min nei pazienti con microalbuminuria (p < 0,001).
Changes in albuminuric status did not show significant differences between the treatment groups
Le variazioni dell’ albuminuria non presentavano differenze significative tra i gruppi sottoposti al trattamento.
The relative% difference in AER at 24 months was only significant in the subgroups of patients with poor glycaemic control (HbA 1c > 7%), in women, and in patients with baseline DBP < 80 mmHg.
Variazioni dell’ AER e altri fattori: la differenza relativa in% nell’ AER a 24 mesi era significativa soltanto nei sottogruppi di pazienti con scarso controllo glicemico (HbA 1c > 7%), nelle donne e nei pazienti con DBP < 80 mmHg alla linea di base.
Secondary endpoints
Endpoint secondari
Approximately 10% of GFR measurements were excluded from analysis, as the values were below 30 ml/ min/ 1.73m2 which were judged inconsistent with other assessments of renal function and attributable to problems in collection of blood samples.
GFR: circa il 10% delle misurazioni del GFR è stato escluso dall’ analisi, dal momento che i valori, inferiori a 30 ml/ min/ 1,73m2, sono stati giudicati incoerenti con le altre valutazioni della funzione renale e attribuibili a problemi di prelievo dei campioni di sangue.
After 24 months, GFR increased from baseline similarly in lisinopril (4.7 ml/ min/ 1.73m2) and in placebo (4.6 ml/ min/ 1.73m2) groups.
Dopo 24 mesi il GFR ha fatto registrare incrementi dalla baseline simili sia nel braccio trattato con lisinopril (4,7 ml/ min/ 1,73m2) che in quello trattato con placebo (4,6 ml/ min/ 1,73m2).
The treatment differences in mean reduction in both SBP and DBP were significant (8.2 and 6.7 in the lisinopril vs 4.5 (p < 0.0004) and 4.7 (p < 0.006) mmHg in the placebo groups, respectively).
Pressione arteriosa in posizione seduta: significative sono state invece le differenze relative alla riduzione media di SBP e DBP (8,2 e 6,7 nei soggetti trattati con lisinopril rispetto a 4,5 [p < 0,0004] e 4,7 [p < 0,006] mmHg nel braccio trattato con placebo, rispettivamente).
This difference might have been caused by the fact that the BP reduction aimed at DBP< 75mmHg by doubling the lisinopril or placebo dose, while nifedipine was allowed only if SBP > 160 or DBP> 95 mmHg in both groups.
Tale differenza potrebbe essere imputata al fatto che il calo della pressione arteriosa mirava al raggiungimento di DBP < 75mmHg raddoppiando il dosaggio di lisinopril o placebo, mentre la somministrazione di nifedipina era ammessa nei due gruppi soltanto in presenza di SBP > 160 o DBP > 95 mmHg.
Retinopathy Retinal photographs of two 45° fields of each eye were taken at baseline and 24 months by trained photographers.
Retinopatia Fotografi esperti hanno effettuato fotografie della retina con due angoli di campo di 45° per ciascun occhio.
Slides of the photographs were graded by an expert at the retinal grading centre, without knowledge of treatment assignment.
Un esperto del centro di gradazione retinica, all’ oscuro dello scopo del trattamento, ha graduato le diapositive fotografiche.
Patients were assigned to 1 of 6 retinopathy levels by the worst affected eye: • level 0 - no retinopathy • level 1 - minimal non-proliferative retinopathy • level 2 - moderate non-proliferative retinopathy • level 3 - severe non-proliferative retinopathy • level 4 - photocoagulated retinopathy • level 5 - proliferative retinopathy
I livelli di retinopatia dell’ occhio più colpito attribuiti ai pazienti erano compresi tra 0 e 5: • livello 0 – non retinopatia • livello 1 – retinopatia lieve non proliferativa • livello 2 – retinopatia moderata non proliferativa • livello 3 – retinopatia grave non proliferativa • livello 4 – retinopatia fotocoagulata • livello 5 – retinopatia proliferativa
The main outcome parameter was the progression of retinopathy by at least 1 level.
Il principale parametro dell’ esito era la progressione della retinopatia di almeno un livello.
Those who could not progress (levels 4 and 5) were excluded from the analyses.
I soggetti nei quali tale progressione non era possibile (con retinopatia di livello 4 e 5) sono stati esclusi dallo studio.
Progression by at least 2 levels was also examined, and those with levels 3,4 or 5 at baseline were excluded in this case.
Si è tenuto conto inoltre di una progressione di almeno 2 livelli; in tal caso sono stati esclusi dall’ indagine i pazienti con retinopatia alla baseline di livello 3, 4 o 5.
The incidence of new retinopathy was examined in those who had no retinopathy at baseline.
Nei pazienti privi di retinopatia alla linea di base è stata controllata l’ incidenza di una nuova retinopatia.
Progression to proliferative retinopathy or photocoagulation (levels 4 or 5) was examined in those with no or non-proliferative retinopathy at baseline.
Nei soggetti con o senza retinopatia non proliferativa alla linea di base è stata studiata la progressione a retinopatia proliferativa o fotocoagulazione (livelli 4 o 5).
Odds ratios were calculated and adjustment for centre was included in the protocol.
Si è tenuto conto dei rapporti incrociati (odds ratio) e l’ adeguamento del centro è stato inserito nel protocollo.
Adjustments were made using logistic regression.
Gli adeguamenti sono stati effettuati con una regressione logistica.
The prevalence of retinopathy at baseline was 59% (103/ 175) in the lisinopril group and 65% (117/ 179) in the placebo group (p=0.2).
L’ incidenza della retinopatia alla linea di base era del 59% (103/ 175) nel braccio trattato con lisinopril e del 65% (117/ 179) nel gruppo trattato con placebo (p=0,2).
There were significant treatment differences in favour of lisinopril regarding progression and regression (Table 3).
Per quanto concerne progressione e regressione sono emerse differenze significative che testimoniano in favore di lisinopril (vedi la tabella 3).
However, after adjustment for centre and/ or glycaemic control, the only statistical significance that remained was the difference in progression to levels 4 or 5.
Tuttavia, dopo l’ adeguamento del centro e/ o il controllo glicemico, l’ unica differenza statisticamente significativa riguardava la progressione ai livelli 4 o 5.
Table 3 Progression or regression of retinopathy at 24 months
Progressione o regressione della retinopatia a 24 mesi
Odds ratio (95% CI)
Rapporti incrociati CI 95%
p value
valore p 0.021
Progression by at
Progressione di almeno 1 livello
least 1 level
0,50 (0,28, 0,89)
(23)
0.052
Progression by at
Progressione di almeno 2 livelli
Progression to
Progressione ai livelli 4 o 5
0.18
0,18 (0,04, 0,82)
Incidence of
Incidenza di una
new retinopathy
nuova retinopatia
(0.30, 1.59)
(0,30, 1,59)
Regression by at
Regressione di
least 1 level
almeno 1 livello
(0.82, 2.68)
(0,82, 2,68)
After adjustment for centre and centre plus glycaemic control, the odds ratio became 0.5 (0.28, 0.92; p=0.03)) and 0.55 (p=0.06), respectively.
Dopo adeguamento del centro e controllo glicemico, il rapporto incrociato era di 0,5 (0,28, 0,92; p=0,03)) e 0,55 (p=0,06), rispettivamente.
Adjustment for HbA 1C at baseline attenuated the odds ratio to 0.30 (p=0.07).
L’ adeguamento dell’ HbA 1C alla linea di base ha ridotto il rapporto incrociato a 0,30 (p=0,07).
Systolic BP was 3 mmHg lower in the lisinopril group than in the placebo group during the study.
Nel corso della sperimentazione la pressione sistolica era inferiore di 3 mmHg nel gruppo trattato con lisinopril rispetto al braccio trattato con placebo.
After adjustment for this difference in S BP, the odds ratio for progression to levels 4 or 5 was attenuated to 0.57 and became insignificant (p=0.09).
Dopo il livellamento di questa differenza di SBP, il rapporto incrociato della progressione ai livelli 4 o 5 è stata ridotta a 0,57, diventando così non significativa (p=0,09).
In summary, trial 306 (EUCLID) was ill suited to provide the documentation to support the proposed claim in incipient nephropathy.
In sintesi, lo studio 306 (EUCLID) non è adatto a fornire la documentazione per corroborare l’ indicazione al trattamento della nefropatia incipiente.
Only a minorit y of the enrolled patients belonged to the suggested target population of normotensive IDDM patients with microalbuminuria, and in this group statistically significant efficacy of lisinopril over placebo could not be demonstrated in predefined analyses.
Infatti, soltanto una minoranza dei pazienti coinvolti apparteneva alla popolazione bersaglio suggerita dei pazienti IDDM normotesi con microalbuminuria; inoltre, in questo gruppo non è stato possibile dimostrare un’ efficacia statisticamente significativa di lisinopril rispetto al placebo nelle analisi predefinite.
Significant beneficial effects of lisinopril on retinopathy in IDDM patients, in addition to the effects of blood pressure lowering and glycaemic control, were not demonstrated.
Oltre alla riduzione della pressione arteriosa e al controllo glicemico non sono stati dimostrati effetti benefici importanti di lisinopril sulla retinopatia nei soggetti con IDDM.
Incipient nephropathy in hypertensive NIDDM patients (study 298) Study 298 (BRILLIANT) was a randomised, parallel-group trial of lisinopril (n=168) versus nifedipine (n=167) on AER and BP control in 59 European centres.
Nefropatia incipiente in soggetti NIDDM ipertesi (studio 298) Lo studio 298 (BRILLIANT) è uno studio in doppio cieco, randomizzato, con gruppo di controllo in parallelo, che metteva a confronto lisinopril (n=168) e nifedipina (n=167) sul controllo di AER e ©EMEA 2004 CPMP/ 423/ 04