qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients should not stay in the dark and should be encouraged to expose their skin to ambient indoor light, as it will help eliminate the drug quickly through the skin by a process called photobleaching.
I pazienti non dovrebbero rimanere al buio, ma devono essere incoraggiati ad esporre la loro pelle alla luce da interni, poiche’ la stessa favorisce la rapida eliminazione del farmaco attraverso la pelle grazie ad un processo chiamato “ fotoscolorimento”.
Visudyne therapy should be considered carefully in patients with moderate hepatic impairment or biliary obstruction since no experience has been gained in these patients.
Il medicinale non deve essere somministrato in pazienti con disfunzione epatica moderata o ostruzione biliare, dal momento che non esistono sufficienti prove cliniche sull’ uso del medicinale in questi pazienti.
Patients who experience a severe decrease of vision (equivalent to 4 lines or more) within one week after treatment should not be re-treated, at least until their vision has completely recovered to pre- treatment level and the potential benefits and risks of subsequent treatment have been carefully considered by the treating physician.
I pazienti che accusano una grave riduzione dell’ acuità visiva (intorno alle 4 linee o più) entro una settimana dal trattamento non devono più essere ritrattati, almeno finchè la loro acuità visiva non sia tornata al livello basale ed il medico abbia attentamente considerato i potenziali rischi e benefici derivanti da un ulteriore trattamento.
Extravasation of Visudyne, especially if the affected area is exposed to light, can cause severe pain, inflammation, swelling, blistering or discoloration at the injection site.
Uno stravaso di Visudyne, specialmente se l’ area interessata è esposta alla luce, può provocare forte dolore, infiammazione, gonfiore, formazione di vesciche e una modificazione della pigmentazione cutanea a livello del sito d’ iniezione.
The relief of pain may require analgesic treatment.
Il dolore può richiedere un trattamento analgesico.
Protect the affected area thoroughly from bright direct light until swelling and discoloration have disappeared, and put cold compresses on the injection site.
Se si dovesse verificare uno stravaso durante l’ infusione, si deve interrompere immediatamente il trattamento; proteggere completamente l’ area interessata dalla luce diretta fintanto che la modificazione della pigmentazione cutanea ed il gonfiore scompaiono ed applicare un impacco freddo a livello del sito d’ iniezione.
To avoid extravasation, a free-flowing intravenous line should be established before starting Visudyne infusion and the line should be monitored.
Per evitare possibili stravasi, si deve istituire una linea endovenosa assicurandosi che sia pervia prima di iniziare l’ infusione con Visudyne e tale linea va tenuta sotto controllo.
The largest possible arm vein, preferably the antecubital, should be used for the infusion and small veins in the back of the hand should be avoided.
Per l’ infusione si deve scegliere la vena più grande del braccio, preferibilmente la vena anticubitale, evitando invece le vene piccole del dorso della mano.
Chest pain, vasovagal reactions and hypersensitivity reactions, which on rare occasions can be severe, have been reported.
3 Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, reazioni vasovagali che in rare occasioni possono essere gravi e dolore al petto.
Both vasovagal and hypersensitivity reactions are associated with general symptoms such as syncope, sweating, dizziness, rash, dyspnoea, flushing, and changes in blood pressure and heart rate.
Le reazioni vasovagali e di ipersensibilità sono associate con sintomi generali, come sincope, sudorazione, vertigini, rash cutaneo, dispnea, rossore, variazioni della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca.
Patients should be under close medical supervision during the Visudyne infusion.
I pazienti dovrebbero essere tenuti sotto controllo medico durante l' infusione con Visudyne.
There are no clinical data on the use of Visudyne in anaesthetised patients.
Non ci sono dati clinici sull’ uso di Visudyne in pazienti anestetizzati.
In sedated or anaesthetised pigs, a Visudyne dose significantly higher than the recommended dose in patients given as a bolus
Nei maiali anestetizzati o sedati, cui era stata somministrata una dose di Visudyne per iniezione endovenosa veloce (bolo) ad una concentrazione significativamente superiore a quella raccomandata nei pazienti, si sono osservate gravi reazioni avverse emodinamiche compresa la morte, probabilmente causate dall’ attivazione del complemento.
Pre-dosing with diphenhydramine diminished these effects, suggesting that histamine may play a role in this process.
Un pre-trattamento con difenidramina ha provocato una diminuzione di questi effetti suggerendo che l’ istamina potrebbe avere un ruolo in questo processo.
This effect was not observed in conscious non-sedated pigs, or in any other species, including man.
Questi effetti non sono stati osservati in maiali non sedati o in altre specie incluso l’ uomo.
Verteporfin at more than 5 times the expected maximum plasma concentration in treated patients, caused a low level of complement activation in human blood in vitro.
La verteporfina ad una concentrazione plasmatica 5 volte superiore a quella massima prevista nei pazienti trattati, ha causato un abbassamento del livello di attivazione del complemento nel sangue umano in vitro.
No clinically relevant complement activation was reported in clinical trials but anaphylactic reactions have been reported during post-marketing surveillance.
Negli studi clinici è stata riportata un’ attivazione del complemento clinicamente non rilevante ma reazioni anafilattiche sono state osservate nel periodo post-marketing.
Patients should be under close medical supervision during the Visudyne infusion and caution should be exercised when Visudyne treatment under general anaesthesia is considered.
Durante l’ infusione di Visudyne i pazienti devono essere monitorati e si devono prendere delle precauzioni se il trattamento con il Visudyne richiedesse un’ anestesia generale.
There are no clinical data to support a concomitant treatment of the second eye.
Non sono disponibili studi clinici a supporto del trattamento contemporaneo dei 2 occhi.
However, if treatment of the second eye is deemed necessary, light should be applied to the second eye immediately after light application in the first eye but no later than 20 minutes from the start of the infusion.
Nel caso in cui si ritenesse assolutamente necessario il trattamento del secondo occhio, il trattamento laser non deve essere effettuato oltre i 20 minuti dall’ inizio dell’ infusione.
No clinical experience is available in patients with unstable heart disease (class III or IV) or in patients with uncontrolled arterial hypertension.
Non vi sono prove cliniche in pazienti affetti da malattia cardiaca instabile (classe III o IV) o in pazienti affetti da ipertensione arteriosa incontrollata.
No specific drug-drug interaction studies have been conducted in humans.
Non sono stati effettuati studi di interazione nell’ uomo.
It is possible that concomitant use of other photosensitising agents (e. g. tetracyclines, sulphonamides, phenothiazines, sulfonylurea, hypoglycaemic agents, thiazide diuretics, and griseofulvin) could increase the potential for photosensitivity reactions.
L’ uso concomitante di altri agenti fotosensibilizzanti (ad es. tetracicline, sulfonammidi, fenotiazine, sulfonilurea, agenti ipoglicemizzanti, diuretici tiazidici e griseofulvina) potrebbe aumentare la reazione di fotosensibilizzazione.
Pregnancy For verteporfin no clinical data on exposed pregnancies are available.
Gravidanza Per la verteporfina non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.
Studies in animals have shown teratogenic effects in one species (rat) (see section 5.3).
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva in una specie (ratti) (vedere paragrafo 5.3).
Visudyne should not be used during pregnancy unless clearly necessary (only if the benefit justifies the potential risk to the foetus).
Visudyne non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità (solo se il beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto).
Lactation Verteporfin and its diacid metabolic are excreted in human milk in low amounts.
Allattamento La verteporfina e il suo metabolita diacido sono stati trovati nel latte umano in basse quantità.
It should therefore not be administered to nursing mothers, or breast-feeding should be interrupted for 48 hours after administration.
Se ne sconsiglia perciò l’ uso durante l’ allattamento, oppure l’ allattamento deve essere interrotto per le 48 ore successive alla somministrazione.
Following Visudyne treatment, patients may develop transient visual disturbances such as abnormal vision, vision decrease, or visual field defects that may interfere with their ability to drive or use machines.
In seguito al trattamento con Visudyne, i pazienti potrebbero manifestare dei disturbi visivi come una visione anormale, una riduzione dell’ acuità visiva, o dei difetti al campo visivo che potrebbero interferire con la loro abilità a guidare veicoli o ad usare macchinari.
Patients should not drive or use machines as long as these symptoms persist.
I pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari per tutto il tempo per cui questi sintomi persistono.
In clinical trials, the following adverse reactions were considered potentially related to Visudyne therapy.
Negli studi clinici, le seguenti reazioni avverse sono state considerate potenzialmente correlate alla terapia con Visudyne.
Ocular side effects:
Effetti sull’ occhio:
Abnormal vision such as blurry, hazy, fuzzy vision, or flashes of light, decreased vision, visual field defect such as grey or dark haloes, scotoma and black spots.
Effetti comuni (1-10%): visione anormale come offuscamento, annebbiamento, visione sfuocata o lampi di luce, riduzione dell’ acuità visiva, difetti nel campo visivo come aloni grigi o scuri, scotoma, macchie nere.
Severe vision decrease, equivalent to 4 lines or more, within seven days after treatment was reported in 2.1% of the verteporfin-treated patients in the placebo-controlled ocular Phase III clinical studies and in less than 1% of patients in uncontrolled clinical studies.
In studi clinici di fase III controllati con placebo è stata riportata una grave diminuzione della visione, pari a 4 linee o più, entro 7 giorni dal trattamento, nel 2,1% dei pazienti trattati con verteporfina e in meno dell’ 1% in studi clinici non controllati.
The event occurred mainly in patients 4 with occult only (4.9%) or minimally classic CNV lesions in patients with AMD and was not reported for placebo-treated patients.
L’ evento si è verificato principalmente in pazienti con CNV occulte (4,9%) o minimamente classiche in pazienti con AMD, mentre non è stato osservato nei pazienti trattati con placebo.
Partial recovery of vision was observed in some patients.
Un recupero parziale della vista è stato osservato in alcuni pazienti.
Retinal detachment (non-rhegmatogenous), subretinal/ retinal haemorrhage, vitreous haemorrhage.
Effetti non comuni (0,1-1%): distacco della retina (non-rhegmatogeno), emorragie sottoretiniche/ retiniche, emorragia vitreale.
Injection site side effects:
Effetti nel sito d’ iniezione:
Pain, oedema, inflammation, extravasation.
Effetti comuni (1-10%): dolore, edema, infiammazione, stravaso.
Haemorrhage, discoloration, hypersensitivity.
Effetti non comuni (0,1-1%): emorragia, modificazione pigmentazione cutanea, ipersensibilità.
Systemic side effects:
Effetti sistemici:
Infusion-related pain primarily presenting as back pain, nausea, photosensitivity reaction, asthenia, hypercholesteraemia.
Effetti comuni (1-10%): dolore alla schiena che si presenta durante l’ infusione, nausea, reazione di fotosensibilità, astenia, ipercolesterolemia.
Photosensitivity reactions (in 2.2% of patients and < 1% of Visudyne courses) occurred in the form of sunburn following exposure to sunlight, usually within 24 hours from Visudyne treatment.
Le reazioni di fotosensibilizzazione (nel 2,2% dei pazienti reclutati durante le sperimentazioni ed in meno dell’ 1% di quelli trattati con Visudyne) si sono manifestate in forma di scottature solari dopo esposizione al sole entro le 24 ore dal trattamento.
Such reactions should be avoided by compliance with the photosensitivity protection instructions given in section 4.4.
Tali reazioni possono essere evitate seguendo le istruzioni per la protezione dalla fotosensibilizzazione riportate nel paragrafo 4.4.
The higher incidence of back pain during infusion in the Visudyne group was not associated with any evidence of haemolysis or allergic reaction and usually resolved by the end of the infusion.
L’ alta incidenza del dolore alla schiena durante l’ infusione osservata nel gruppo del Visudyne non è stata associata ad emolisi o a reazione allergica e di solito questo dolore scompare alla fine dell’ infusione.
Myocardial infarction has been reported, particularly in patients with previous cardiovascular history, sometimes within 48 hours after the infusion.
E’ stato riportato infarto del miocardio, talvolta entro le 48 ore dopo l’ infusione, in particolare in pazienti con anamnesi di disturbi cardiovascolari.
Pain, hypertension, hyperesthesia, fever.
Effetti non comuni (0,1-1%): dolore, ipertensione, iperestesia, febbre.
Rare undesirable effects in clinical trials (< 0.1%) or spontaneously reported during post-marketing surveillance included:
Rari effetti indesiderati sono stati riportati durante gli studi clinici (< 0,1%) o nel periodo post- marketing:
Retinal or choroidal vessel non-perfusion, retinal pigment epithelial tear.
Effetti sull’ occhio: mancanza di perfusione nei vasi retinici o coroideali, rottura dell’ epitelio pigmentato retinico.
Blistering.
Effetti sul sito di iniezione: formazione di vesciche.
Vasovagal reactions and hypersensitivity reactions, which on rare occasions can be severe, have been reported.
Effetti sistemici: sono state riportate reazioni vasovagali e reazioni di ipersensibilità che in alcune occasioni possono essere gravi.
General symptoms can include headache, malaise, syncope, sweating, dizziness, rash, urticaria, pruritus, dyspnoea, flushing, and changes in blood pressure and heart rate.
I sintomi generali includono mal di testa, senso di malessere, sincope, sudorazione, vertigini, rash cutaneo, orticaria, prurito, dispnea, arrossamento, variazioni della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca.
Infusion-related back and chest pain, which may radiate to other areas, including but not limited to, the pelvis, shoulder girdle or rib cage.
5 Correlati all’ infusione: dolore alla schiena e al petto ma che può anche irradiarsi ad altre zone come la pelvi, le scapole o il torace.
Most adverse reactions were mild to moderate and transient in nature.
La maggior parte delle reazioni avverse erano da lievi a moderate e di natura transitoria.
Undesirable effects reported in patients with pathological myopia were similar to those reported in patients with AMD.
Gli effetti indesiderati riportati nei pazienti con miopia patologica erano simili a quelli riportati per i pazienti affetti da AMD.
Overdose of drug and/ or light in the treated eye may result in non-selective non-perfusion of normal retinal vessels, with the possibility of severe vision decrease.
Il sovradosaggio di farmaco e/ o d’ irradiazione luminosa può provocare una perfusione non selettiva dei normali vasi retinici e può comportare una grave riduzione della vista.
Overdose of the drug may result in the prolongation of the period during which the patient remains photosensitive.
Un sovradosaggio può comportare un prolungamento del periodo durante il quale il paziente rimane fotosensibile.
In such cases, the patient should prolong skin and eye protection from direct sunlight or bright indoor light for a period proportionate with the overdose given.
In questi casi il paziente deve prolungare il periodo durante il quale deve proteggere cute ed occhi dalla luce solare diretta e da quella in casa, per un periodo proporzionale all’ entità del sovradosaggio.
Verteporfin, also referred to as benzoporphyrin derivative monoacids (BPD-MA) consists of a 1:1 mixture of the equally active regioisomers BPD-MAC and BPD-MAD.
La verteporfina, o monoacidi derivati della benzoporfirina (BPD-MA), consiste in una miscela 1:1 di regioisomeri BPD-MAC e BPD-MAD ugualmente attivi.
It is used as a light-activated drug (photosensitiser).
Viene usata come farmaco attivato dalla luce (agente fotosensibilizzante).
By itself, the clinically recommended dose of verteporfin is not cytotoxic.
Di per sé la dose clinica consigliata di verteporfina non è citotossica.
It produces cytotoxic agents only when activated by light in the presence of oxygen.
Essa produce agenti citotossici unicamente quando viene attivata dalla luce in presenza di ossigeno.
When energy absorbed by the porphyrin is transferred to oxygen, highly reactive short-lived singlet oxygen is generated.
Quando l’ energia assorbita dalla porfirina viene trasferita all’ ossigeno, si genera un ossigeno singoletto molto reattivo, seppur di breve durata.
Singlet oxygen causes damage to biological structures within the diffusion range, leading to local vascular occlusion, cell damage and, under certain conditions, cell death.
L’ ossigeno singoletto causa un danno alle strutture biologiche nel range di diffusione, determinando una vaso-occlusione locale, danno cellulare e, in alcune condizioni, la morte della cellula.
The selectivity of PDT using verteporfin is based, in addition to the localised light exposure, on selective and rapid uptake and retention of verteporfin by rapidly proliferating cells including the endothelium of choroidal neovasculature.
La selettività della terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina si basa, oltre che sull’ esposizione localizzata alla luce, sull’ uptake rapido e selettivo e sulla ritenzione della verteporfina da parte delle cellule endoteliali a rapida proliferazione della neovascolarizzazione coroideale.
Age-related Macular Degeneration with predominantly classic subfoveal lesions Visudyne has been studied in two randomised, placebo-controlled, double-masked, multicentre studies (BPD OCR 002 A and B or Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy [TAP]).
Degenerazione maculare senile con lesioni subfoveali prevalentemente classiche Visudyne è stato studiato in due studi multicentrici controllati, randomizzati, in doppio cieco verso placebo (BPD OCR 002 A e B o Trattamento della Degenerazione Maculare Senile con Terapia Fotodinamica [TAP]).
A total of 609 patients were enrolled (402 Visudyne, 207 placebo).
Negli studi sono stati arruolati in totale 609 pazienti (402 Visudyne 207 placebo).
The objective was to demonstrate the long-term efficacy and safety of photodynamic therapy with verteporfin in limiting the decrease in visual acuity in patients with subfoveal choroidal neovascularisation due to age-related macular degeneration.
Scopo dello studio era di dimostrare l’ efficacia a lungo termine e la sicurezza della terapia fotodinamica con verteporfina nel limitare la diminuzione di acuità visiva in pazienti con neovascolarizzazione subfoveale coroideale dovuta a degenerazione maculare correlata all’ età.
The primary efficacy variable was responder rate, defined as the proportion of patients who lost less than 15 letters (equivalent to 3 lines) of visual acuity (measured with the ETDRS charts) at month 12 relative to baseline.
La variabile primaria di efficacia era rappresentata dalla percentuale di responder, definita come la proporzione di pazienti che avevano perso meno di 15 lettere (pari a 3 linee) di acuità visiva (misurata con tavole ETDRS), rispetto ai valori iniziali, a 12 mesi dal trattamento.
The following inclusion criteria were considered for the treatment: patients older than 50 years of age, presence of CNV secondary to AMD, presence of classic lesion components in the CNV (defined as a well-demarcated area of the fluorescence on angiography), CNV located subfoveally (involved the geometric centre of the foveal avascular zone), area of classic plus occult CNV ≥ 50% of the total lesion surface, greatest linear dimension of the entire lesion ≤ 9 Macular Photocoagulation Study (MPS) disc area, and a best-corrected visual acuity between 34 and 73 letters (i. e. approximately 20/ 40 and 20/ 200) in the treated eye.
Per il trattamento si sono presi in considerazione i seguenti criteri di inclusione: pazienti sopra i 50 anni, presenza di CNV secondaria a AMD, presenza di lesioni da CNV con componente classica (definite come aree ben delineate nel fluorangiogramma), CNV subfoveale (incluso il centro
Presence of occult CNV lesions (fluorescence not well demarcated on the angiogram) was allowed.
Era ammessa la presenza di lesioni CNV occulte (fluorescenza non ben demarcata nell’ angiogramma).
Results indicate that, at 12 months, Visudyne was statistically superior to placebo in terms of the proportion of patients responding to the treatment.
I risultati indicano che, dopo 12 mesi, Visudyne era statisticamente più efficace rispetto al placebo in termini di proporzione di pazienti che rispondeva al trattamento.
The studies showed a difference of 15% between treatment groups (61% for Visudyne-treated patients compared to 46% placebo-treated patients, p < 0.001, ITT analysis).
Gli studi hanno dimostrato una differenza del 15% tra i gruppi di trattamento (61% per i pazienti trattati con Visudyne rispetto al 46% dei pazienti trattati col placebo, p < 0,001, analisi ITT).
This 15% difference between treatment groups was confirmed at 24 months (53% Visudyne versus 38% placebo, p < 0.001).
Questa differenza del 15% tra i gruppi di trattamento è stata confermata dall’ osservazione effettuata a 24 mesi (53% Visudyne contro il 38% del placebo, p < 0,001).
The subgroup of patients with predominantly classic CNV lesions (N=243; Visudyne 159, placebo 84) were more likely to exhibit a larger treatment benefit.
Il sottogruppo di pazienti affetti da CNV prevalentemente classiche (No. = 243; Visudyne 159, placebo 84) era quello che presentava un maggior beneficio dal trattamento.
After 12 months, these patients showed a difference of 28% between treatment groups (67% for Visudyne patients compared to 39% for placebo patients, p < 0.001); the benefit was maintained at 24 months (59% versus 31%, p < 0.001).
Dopo 12 mesi questi pazienti presentavano una differenza del 28% tra i gruppi di trattamento (67% per i pazienti che erano stati trattati con Visudyne rispetto al 39% dei pazienti trattati con placebo, p < 0,001); i benefici sono stati mantenuti fino al controllo dei 24 mesi (59% contro 31%, p < 0,001).
6 In relation to TAP extension:
Esperienza dell’ estensione dello studio TAP:
In patients followed from month 24 onwards and treated with uncontrolled, open-label Visudyne treatment as needed, long-term extension data suggest that month-24 vision outcomes may be sustained for up to 60 months.
In pazienti seguiti per oltre 24 mesi e trattati con Visudyne, senza controllo, in aperto, quando necessario, i dati dell’ estensione a lungo termine hanno dimostrato che la visione al mese 24 veniva mantenuta fino a 60 mesi.
In the TAP study in all lesion types, the average number of treatments per year were 3.5 in the first year after diagnosis and 2.4 in the second for the randomised placebo-controlled phase and 1.3 in the third year, 0.4 in the fourth and 0.1 in the fifth year for the open-label extension phase.
Nello studio TAP per tutti i tipi di lesione, la media dei trattamenti effettuati per anno è stata di 3,5 nel primo anno dopo la diagnosi e di 2,4 nel secondo nella fase randomizzata e controllata con placebo e di 1,3 nel terzo, 0,4 nel quarto e 0,1 nel quinto anno nella fase di estensione in aperto.
No additional safety concern was identified.
Non si sono avuti ulteriori dati di sicurezza.
Age-related Macular Degeneration with occult with no classic lesions The benefit of the product in the AMD patient population who have occult subfoveal CNV with evidence of recent or ongoing disease progression has not been demonstrated consistently.
Degenerazione maculare senile con lesioni occulte senza componente classica Il beneficio del prodotto in pazienti con AMD con CNV subfoveale occulta con evidenza di progressione della patologia recente o in atto non è stato chiaramente dimostrato.
Two randomised, placebo-controlled, double-masked, multicentre, 24-month studies (BPD OCR 003 AMD, or Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD], and BPD OCR 013, or Visudyne in Occult Choroidal Neovascularisation [VIO]) were conducted in patients with AMD characterised by occult with no classic subfoveal CNV.
Due studi randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco, multicentrici della durata di 24-mesi (BPD OCR 003 AMD o Terapia Fotodinamica con Verteporfina-AMD [VIP-AMD], e BPD OCR 013, o Visudyne nella Neovascolarizzazione Coroideale Occulta [VIO]), sono stati effettuati in pazienti affetti da AMD con CNV subfoveale occulta senza componente classica.
The VIO study included patients with occult with no classic subfoveal CNV with a visual acuity score of 73-34 letters (20/ 40-20/ 200), and patients with lesions > 4 MPS disc areas were to have baseline visual acuity < 65 letters (< 20/ 50).
Lo studio VIO includeva pazienti con CNV occulta senza componente classica con un’ acuità visiva di 73-34 lettere (20/ 40-20/ 200), e pazienti con lesioni > 4 aree del disco MPS con un’ acuità visiva al baseline < 65 lettere (< 20/ 50).
364 patients (244 verteporfin, 120 placebo) were enrolled in this study.
In questo studio sono stati arruolati 364 pazienti (244 verteporfina, 120 placebo).
The primary efficacy parameter was the same as in TAP (see above), with an additional endpoint of month 24 defined.
Il parametro di efficacia primaria era lo stesso che in TAP (vedere sopra), con un endpoint addizionale definito al mese 24.
Another efficacy parameter was also defined: the proportion of patients who lost less than 30 letters (equivalent to 6 lines) of visual acuity at months 12 and 24 relative to baseline.
E’ stato definito anche un altro parametro di efficacia: la proporzione dei pazienti che avevano perso meno di 30 lettere (equivalente a 6 linee) di acuità visiva al mese 12 e al mese 24 rispetto al baseline.
The study did not show statistically significant results on the primary efficacy parameter at month 12 (15-letter responder rate 62.7% versus 55.0%, p=0.150; 30-letter responder rate 84.0% versus 83.3%, p=0.868) or at month 24 (15-letter responder rate 53.3% versus 47.5%, p=0.300; 30- letter responder rate 77.5% versus 75.0%, p=0.602).
Lo studio non ha mostrato risultati statisticamente significativi per il parametro di efficacia primaria al mese 12 (una percentuale di responder con 15- lettere del 62,7% verso il 55,0%, p=0,150; percentuale di responder con 30-lettere dell’ 84,0% verso 83,3%, p=0,868) o al mese 24 (percentuale di responder con 15-lettere del 53,3% verso il 47,5%, p=0,300; percentuale di responder con 30-lettere del 77,5% verso 75,0%, p=0,602).
A higher percentage of patients who received Visudyne, compared with those who received placebo, experienced adverse events (88.1% versus 81.7%), associated adverse events (23.0% versus 7.5%), events leading to discontinuation (11.9% versus 3.3%) and events leading to death (n=10 [4.1%] versus n=1 [0.8%]).
Una percentuale più alta di pazienti che avevano ricevuto il Visudyne, rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo, aveva manifestato eventi avversi (88,1% verso 81,7%), eventi avversi correlati (23,0% verso 7,5%), eventi che avevano portato all’ interruzione del trattamento (11,9% verso 3,3%) ed eventi tali da condurre alla morte (n=10 [4,1%] verso n=1 [0,8%]).
No death was considered to be related to treatment.
La morte non è stata correlata al trattamento.
The VIP-AMD included patients with occult with no classic subfoveal CNV with a visual acuity score of > 50 letters (20/ 100).
Lo studio VIP-AMD includeva pazienti con CNV subfoveale occulta senza componente classica con un’ acuità visiva > 50 lettere (20/ 100).
This study also included patients with classic containing CNV with a visual acuity score > 70 letters (20/ 40).
7 componente classica con un’ acuità visiva > 70 lettere (20/ 40).
339 patients (225 verteporfin, 114 placebo) were enrolled in this study.
In questo studio sono stati arruolati 339 pazienti (225 verteporfina e 114 placebo).
The efficacy parameter was the same as in TAP and VIO (see above).
I parametri di efficacia sono stati gli stessi di quelli considerati negli studi TAP e VIO (vedere sopra).
At month 12, the study did not show statistically significant results on the primary efficacy parameter (responder rate 49.3% versus 45.6%, p=0.517).
Dopo 12 mesi, non si è osservato alcun risultato statisticamente significativo per la variabile di efficacia primaria (percentuale di responder 49,3% verso il 45,6%, p=0,517).
At month 24, a statistically significant difference of 12.9% in favour of Visudyne compared to placebo was observed (46.2% versus 33.3%, p=0.023).
Dopo 24 mesi, è stata osservata una differenza significativa del 12,9% a favore del Visudyne rispetto al placebo (46,2% verso 33,3%, p=0,023).
A group of patients who had occult with no classic lesions (n=258) showed a statistically significant difference of 13.7% in favour of Visudyne compared to placebo (45.2% versus 31.5%, p=0.032).
Un gruppo di pazienti affetti da lesioni occulte senza componente classica (n=258) ha manifestato una differenza statisticamente significativa del 13,7% a favore di Visudyne rispetto al placebo (45,2% verso 31,5%, p=0,032).
A higher percentage of patients who received Visudyne, compared with those who received placebo, experienced adverse events (89.3% versus 82.5%), associated adverse events (42.7% versus 18.4%) and events leading to discontinuation (6.2% versus 0.9%).
Una percentuale più alta di pazienti che avevano ricevuto il Visudyne, rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo, aveva manifestato eventi avversi (89,3% verso 82,5%), eventi avversi correlati (42,7% verso 18,4%) ed eventi che avevano portato all’ interruzione del trattamento (6,2% verso 0,9%).
A lower percentage of Visudyne patients had events leading to death (n=4 [1.8%] versus n=3 [2.6%]); no death was considered to be related to treatment.
Una minore percentuale di pazienti trattati con Visudyne aveva manifestato eventi tali da condurre alla morte (n=4 [1,8%] verso n=3 [2,6%]); la morte non è stata correlata al trattamento.
Pathological myopia One multicentre, double-masked, placebo-controlled, randomised study (BPD OCR 003 PM [VIP- PM]) was conducted in patients with subfoveal choroidal neovascularisation caused by pathological myopia.
Miopia patologica E’ stato effettuato uno studio clinico (BPD OCR 003 PM [VIP-PM]) randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti affetti da neovascolarizzazione coroideale subfoveale causata da miopia patologica.
A total of 120 patients (81 Visudyne, 39 placebo) were enrolled in the study.
Sono stati arruolati 120 pazienti (81 Visudyne, 39 placebo).
The posology and retreatments were the same as in the AMD studies.
La posologia e i ritrattamenti sono stati gli stessi dei pazienti affetti da AMD.
7 At month 12, there was a benefit of Visudyne for the primary efficacy endpoint (percentage of patients who lost less than 3 lines of visual acuity) – 86% for Visudyne versus 67% for placebo, p=0.011.
Dopo 12 mesi di trattamento, per l' end-point di efficacia primaria (percentuale di pazienti che avevano perso meno di 3 linee di acuità visiva) è stato osservato un risultato migliore per il Visudyne -86% rispetto al -67% del placebo, p= 0,011.
The percentage of patients who lost less than 1.5 lines was 72% for Visudyne and 44% for placebo (p=0.003).
La percentuale di pazienti che avevano perso meno di 1,5 linee era pari al 72% di quelli trattati con Visudyne rispetto al 44% trattato con placebo (p=0,003).
At month 24, 79% Visudyne patients versus 72% placebo patients had lost less than 3 lines of visual acuity (p=0.38).
Dopo 24 mesi, il 79% dei pazienti trattati con Visudyne avevano perso meno di 3 linee di acuità visiva rispetto al 72% di quelli trattati con placebo (p= 0,38).
The percentage of patients who lost less than 1.5 lines was 64% for Visudyne and 49% for placebo (p=0.106).
La percentuale di pazienti che avevano perso meno di 1,5 linee era pari al 64% di quelli trattati conVisudyne rispetto al 49% trattato con placebo (p= 0,106).
This indicates that clinical benefit may diminish over time.
Questo dato indica che l’ efficacia clinica potrebbe diminuire nel tempo.
In relation to VIP-PM extension:
Esperienza dell’ estensione dello studio VIP-PM:
In patients followed from month 24 onwards and treated with uncontrolled, open-label Visudyne treatment as needed, long-term extension data suggest that month-24 vision outcomes may be sustained for up to 60 months.
In pazienti seguiti per oltre 24 mesi e trattati con Visudyne senza controllo, in aperto quando necessario, i dati dell’ estensione a lungo termine hanno dimostrato che la visione al 24°mese veniva mantenuta fino a 60 mesi.
In the VIP-PM study in pathological myopia, the average number of treatments per year were 3.5 in the first year after diagnosis and 1.8 in the second for the randomised placebo-controlled phase and 0.4 in the third year, 0.2 in the fourth and 0.1 in the fifth year for the open-label extension phase.
Nell’ estensione dello studio VIP-PM per la miopia patologica, la media dei trattamenti effettuati per anno è stata di 3,5 nel primo anno dopo la diagnosi e di 1,8 nel secondo nella fase randomizzata e controllata con placebo e di 0,4 nel terzo, di 0,2 nel quarto e 0,1 nel quinto anno nella fase di estensione in aperto.
No additional safety concern was identified.
Non sono state riscontrate ulteriori questioni di sicurezza.
Distribution Cmax after a 10-minute infusion of 6 and 12 mg/ m2 body surface area in the target population is approximately 1.5 and 3.5 µg/ ml, respectively.
5.2 Proprietà farmacocinetiche Distribuzione Il valore di Cmax dopo un’ infusione di 10-minuti di 6 e 12 mg/ m2 di superficie corporea nella popolazione campione è approssimativamente rispettivamente pari a 1,5 e 3,5 µg/ ml.
These values are somewhat higher (26% for the proposed dose of 6 mg/ m2) than those observed in young healthy volunteers and may result in a higher exposure.
Questi valori sono un po’ più elevati (26% per la dose proposta di 6 mg/ m2) di quelli osservati in giovani volontari sani e possono portare ad un’ esposizione maggiore.
The clinical relevance of this age-related difference is remote, as the risk/ benefit assessment determined in the target population is favourable.
La rilevanza clinica di questa differenza legata all’ età è scarsa, dato che la valutazione del rischio/ beneficio determinata nella popolazione campione è favorevole.
A maximum 2-fold inter-individual variation in plasma concentrations at Cmax (immediately after end of the infusion) and at the time of light administration was found for each Visudyne dose administered.
Per ogni dose di verteporfina somministrata, si è riscontrata una variazione massima della concentrazione plasmatica tra individui, a Cmax (immediatamente dopo il termine dell’ infusione) e al momento dell’ irraggiamento luminoso, pari a 2 volte.
For both regioisomers, Cmax and AUC values were proportional to dose.
8 I valori di Cmax e dell’ AUC di entrambi i regioisomeri risultavano proporzionali alla dose.
Cmax values obtained at the end of infusion were higher for BPD-MAD than for BPD-MAC.
I valori di Cmax ottenuti al termine dell’ infusione erano superiori per il regioisomero BPD- MAD che non per BPD- MAC,.
The volume of distribution was 0.5 l/ kg.
Il volume di distribuzione era pari a 0,5 l/ kg.
Protein-binding In whole human blood, 90% of verteporfin is associated with plasma and 10% associated with blood cells, of which very little was membrane associated.
Legami con le proteine Nel sangue umano, il 90% della verteporfina si lega con il plasma e il 10% con le cellule ematiche, di cui solo una piccola frazione si associa alle membrane.
In human plasma, 90% of verteporfin is associated with plasma lipoprotein fractions and approximately 6% are associated with albumin.
Nel plasma umano, il 90% della verteporfina è associata alle frazioni lipoproteiche plasmatiche e circa il 6% è associato all’ albumina.
Metabolism The ester group of verteporfin is hydrolysed via plasma and hepatic esterases, leading to the formation of benzoporphyrin derivative diacid (BPD-DA).
Metabolismo Il gruppo estere della verteporfina viene idrolizzato tramite il plasma e le esterasi epatiche con la conseguente formazione di derivato biacido di benzoporfirina (BPD-DA).
BPD-DA is also a photosensitiser but its systemic exposure is low (5-10% of the verteporfin exposure, suggesting that most of the drug is eliminated unchanged).
Anche BPD-DA è fotosensibilizzante, tuttavia la sua esposizione sistemica è bassa (5-10% dell’ esposizione della verteporfina, il che fa pensare che la maggior parte del farmaco venga eliminato immodificato).
In vitro studies did not show any significant involvement of oxidative metabolism by cytochrome P450 enzymes.
Studi in vitro non hanno dimostrato alcun significativo interessamento del metabolismo ossidativo da parte degli enzimi del citocroma P450.
Elimination Plasma elimination half-life mean values ranged from approximately 5– 6 hours for verteporfin.
Eliminazione I valori medi dell’ emivita plasmatica erano di circa 5-6 ore per la verteporfina.
The mean area-under-the-curve (AUC) values for subjects with mild hepatic dysfunction were up to 1.4 times greater than those for subjects with normal hepatic function.
I valori medi sottesi alla curva (AUC) per i soggetti con lieve insufficienza epatica erano fino a 1,4 volte superiori a quelli dei soggetti con funzione epatica normale.
This difference is not clinically relevant and does not require any dose adjustment in patients with mild hepatic impairment.
Questa differenza non ha significatività clinica e non richiede alcun adeguamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve.
8 Combined excretion of verteporfin and BPD-DA in human urine was less than 1%, suggesting biliary excretion.
L’ escrezione combinata di verteporfina e BPD-DA nell’ urina umana era inferiore all’ 1%, indicando la presenza di escrezione biliare.
In repeat-dose studies in rats and dogs (once per day without light for up to 4 weeks), mild extravascular haemolysis and haematopoietic responses were seen with exposure greater than approximately 70 times (rats) and 32 times (dogs) the exposure (based on AUC) of the recommended human dose.
In studi con dosi ripetute eseguiti sui ratti e sui cani (una volta al dì senza luce per un periodo fino a 4 settimane), si sono osservate lieve emolisi extravascolare e risposte ematopoietiche con dosi superiori a circa 70 volte (nei ratti) e 32 volte (nei cani) rispetto (in base all’ AUC) alla dose umana raccomandata.
Rapid administration of 2.0 mg/ kg of verteporfin at a rate of 7 ml/ minute to anaesthetised pigs resulted in haemodynamic effects and sometimes rapid death, occurring within 2 minutes of drug administration.
La somministrazione rapida di una dose pari 2,0 mg/ kg di verteporfina alla velocità 7 ml/ minuto in maiali anestetizzati ha portato ad anomalie emodinamiche e, talvolta, a rapida morte verificatasi entro 2 minuti dalla somministrazione del farmaco.
Similar effects were observed in sedated pigs.
Simili effetti sono stati osservati in maiali sedati.
Pre-dosing with diphenhydramine diminished these effects, suggesting that histamine may play a role in this process.
Un predosaggio con difenidramina ha ridotto questi effetti suggerendo che l’ istamina possa avere un ruolo in questo processo.
Non-anaesthetised non-sedated animals were not affected by these dosing parameters.
Questi parametri di dosaggio non avevano effetto sugli animali in stato di veglia.
No changes were recorded in either conscious or anaesthetised dogs receiving 20 mg/ kg verteporfin at an infusion rate of 5 ml/ minute.
Non si sono rilevate variazioni né nei cani in stato di veglia né in quelli preanestetizzati a dosi di verteporfina fino a 20 mg/ kg alla velocità di circa 5 ml/ minuto.
The effects may result from complement activation.
Gli effetti potrebbero risultare da un’ attivazione del complemento.
Verteporfin at more than 5 times the expected maximum plasma concentration in treated patients, caused a low level of complement activation in human blood in vitro.
La verteporfina ad una concentrazione plasmatica 5 volte superiore a quella massima attesa nei pazienti trattati, ha causato un abbassamento del livello di attivazione del complemento nel sangue umano in vitro.
Levels of ocular toxicity in normal rabbits and monkeys, particularly on the retina/ choroid, correlated with drug dose, light dose, and time of light treatment.
I livelli di tossicità oculare in conigli e scimmie normali, in particolare a livello della retina e della coroide, risultavano correlati alla dose del farmaco, della luce e alla durata dell' irraggiamento luminoso.
A retinal toxicity study in normal dogs with intravenous verteporfin and ambient light on the eye showed no treatment-related ocular toxicity.
Uno studio sulla tossicità retinica condotto su cani normali con la somministrazione endovenosa di verteporfina e con luce ambientale sull’ occhio, non ha rilevato alcuna tossicità oculare trattamento-dipendente.
In an embryotoxicity study rat foetuses of dams given greater than approximately 67 times the recommended human dose (based on AUC) had increasing incidences of anophthalmia/ microphthalmia, wavy ribs and foetal alterations.
In uno studio di embriotossicità feti di ratte gravide a cui erano state somministrate dosi all’ incirca 67 volte superiori alla dose umana consigliata (basata sull’ AUC) presentavano una maggiore incidenza di anoftalmia/ microftalmia, costole ondulate ed alterazioni fetali.
No teratogenicity was observed in foetuses from rabbits given 67 times the recommended human dose.
Non si riscontrava teratogenicità nei feti nati da femmine di coniglio che avevano ricevuto 67 volte la dose umana raccomandata.
Verteporfin was not genotoxic in the absence or presence of light in the usual battery of genotoxic test.
9 Nei test genotossici di routine, la verteporfina non risultava genotossica né in assenza né in presenza di luce.
Immunomodulatory effects have been observed in mice.
Si sono osservati effetti immunomodulatori nei topi.
Whole body light activation within 3 hours of verteporfin administration beneficially modified the course of several immunologically mediated pathological conditions and diminished normal-skin immune responses without causing skin reactivity or generalised non-specific immune suppression.
La fotoattivazione a livello dell’ intero corpo nelle 3 ore successive alla somministrazione della verteporfina, modificava in senso benefico il corso di diverse condizioni patologiche immunologicamente mediate e faceva diminuire le risposte immunitarie della pelle normale senza causare reattività cutanea o un’ immunosoppressione aspecifica generalizzata.
Lactose monohydrate Egg phosphatidylglycerol Dimyristoyl phosphatidylcholine Ascorbyl palmitate Butylated hydroxytoluene (E321)
Lattosio monoidrato Fosfatidilglicerolo d’ uovo Dimiristoil fosfatidilcolina Palmitato di ascorbile Idrossitoluene butilato (E321)
Visudyne precipitates in saline solutions.
Visudyne precipita nelle soluzioni saline.
Do not use normal saline or other parenteral solutions.
Non utilizzare le comuni soluzioni saline o parenterali.
9 6.3 Shelf life
6.3 Periodo di validità
Shelf-life in the sealed vial:
Periodo di validità in flaconcino sigillato:
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 4 hours at 25°C.
4 anni Periodo di validità del farmaco ricostituito e diluito: durante l’ uso è stata dimostrata la stabilità chimico-fisica per 4 ore a 25°C.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere usato immediatamente.
If not used immediately, the in-use storage time and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not last longer than 4 hours below 25°C protected from light.
In caso contrario il tempo e le condizioni di conservazione prima dell’ uso, sono sotto la responsabilità dell’ operatore che deve normalmente usarlo al massimo entro 4 ore, tenendolo al di sotto dei 25°C ed al buio.
After reconstitution and dilution: see section 6.3.
Dopo la ricostituzione e la diluizione: vedere paragrafo 6.3.
Powder in glass vial (type I), sealed with butyl stopper and aluminium cap.
Polvere in flaconcino di vetro (tipo I), sigillato con tappo di gomma butile e capsula di chiusura in alluminio.
Reconstitute Visudyne in 7.0 ml water for injections to produce 7.5 ml of a 2.0 mg/ ml solution.
Ricostituire Visudyne in 7,0 ml d’ acqua per preparazioni iniettabili al fine di preparare 7,5 ml di una soluzione 2,0 mg/ ml.
Reconstituted Visudyne is an opaque dark green solution.
Dopo la ricostituzione la soluzione di Visudyne è opaca e di colore verde scuro.
It is recommended that reconstituted Visudyne be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
Si raccomanda di controllare visivamente la soluzione prima della somministrazione per evidenziare la presenza di eventuali residui o scolorimento.
For a dose of 6 mg/ m2 body surface (see section 4.2) dilute the required amount of Visudyne solution in 5% Glucose for Injection to a final volume of 30 ml.
Diluire la quantità richiesta di soluzione di Visudyne in glucosio per preparazioni iniettabili al 5% fino a raggiungere un volume finale di 30 ml per ottenere una dose di 6 mg/ m2 di superficie corporea (vedere paragrafo 4.2).
Do not use saline solution (see section 6.2).
Non usare una soluzione salina (vedere paragrafo 6.2).
Use of a standard infusion line filter with hydrophilic membranes (such as polyethersulfone) of a pore size of not less than 1.2 μ m is recommended.
Si raccomanda l’ impiego di un normale filtro da linea di infusione con membrana idrofilica (per esempio polietersulfone) con un diametro dei pori non inferiore a 1,2 µm.
The vial and any unused portion of reconstituted solution should be discarded after single use.
10 Dopo l’ uso il flaconcino e la rimanente soluzione ricostituita devono essere gettati.
If material is spilled, it should be contained and wiped up with a damp cloth.
Nell’ eventualità venga versato del preparato, raccoglierlo ed asciugare i residui con un panno umido.
Eye and skin contact should be avoided.
Evitare il contatto con gli occhi e con la pelle.
Use of rubber gloves and eye protection is recommended.
Si raccomanda l’ uso di guanti di gomma e di protezioni oculari.
All materials should be disposed of properly.
Tutti i materiali vanno smaltiti in modo adeguato.
27 July 2000 Date of first renewal:
27 luglio 2000 Data del primo rinnovo:
Name and address of manufacturer responsible for batch release
Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti
26, rue de la Chapelle F-68333 Huningue Cedex France
26 rue de la Chapelle F-68333 Huningue Cedex Francia
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 1.0 dated 30 June 2008 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema di farmacovigilanza Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio deve garantire che il Sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 1.0 datata 30 Giugno 2008 presentata nel modulo 1.8.1. della domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del farmaco.
15 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
15 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
Visudyne 15 mg powder for solution for infusion Verteporfin
Visudyne 15 mg polvere per soluzione per infusione Verteporfina
Each vial contains 15 mg of verteporfin.
Ogni flaconcino contiene 15 mg di verteporfina.
Lactose monohydrate, dimyristoyl phosphatidylcholine, egg phosphatidylglycerol, ascorbyl palmitate, butylated hydroxytoluene (E321).
Lattosio monoidrato, dimiristoil fosfatidil colina, fosfatidil glicerolo d’ uovo, palmitato di ascorbile, idrossitoluene butilato (E321).