qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
After a single dose of [14C] sirolimus in healthy volunteers, the majority (91.1%) of radioactivity was recovered from the faeces, and only a minor amount (2.2%) was excreted in urine.
Dopo una dose singola di [14C]sirolimus in volontari sani, la maggior parte (91,1%) della radioattività è stata ritrovata nelle feci, e solo una quantità minore (2,2%) è stata escreta con le urine.
Clinical studies of Rapamune did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
Gli studi clinici con Rapamune non hanno incluso un sufficiente numero di pazienti > 65 anni di età per determinare se essi rispondano differentemente rispetto ai pazienti più giovani.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n=822) from 18 to 65 years of age.
I dati sulle concentrazioni pre-dose di sirolimus in 35 pazienti con trapianto di rene > 65 anni di età, sono stati simili a quelli di una popolazione adulta (n=822) di età compresa tra i 18 e i 65 anni.
In healthy volunteers, a high fat meal altered the bioavailability characteristics of oral liquid sirolimus.
In volontari sani, un pasto ricco di grassi ha alterato le caratteristiche di biodisponibilità del sirolimus liquido orale.
There was a 34% decrease in the peak blood sirolimus concentration (Cmax), a 3.5-fold increase in the time to peak concentration (tmax), and a 35% increase in total exposure (AUC).
Si è avuta una diminuzione del 34% nel picco di concentrazione ematica massima di sirolimus (Cmax), un aumento di 3,5 volte nel tempo di raggiungimento della concentrazione di picco (tmax), e un aumento del 35% nell’ esposizione totale (AUC).
It is recommended that Rapamune be taken consistently either with or without food.
Si raccomanda di assumere Rapamune sempre nelle stesse condizioni, o in coincidenza dei pasti o lontano dai pasti.
The use of orange juice and water to dilute Rapamune were equivalent with respect to Cmax, and AUC.
L’ utilizzo di succo di arancia e di acqua per diluire Rapamune non ha variato la Cmax e la AUC.
Grapefruit juice affects CYP3A4 mediated metabolism and must therefore be avoided.
Il succo di pompelmo influenza il metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato.
In paediatric patients on dialysis (30% to 50% reduction in glomerular filtration rate) within age ranges of 5 to 11 years and 12 to 18 years, the mean weight-normalised CL/ F was larger for younger paediatric patients (580 ml/ h/ kg) than for older paediatric patients (450 ml/ h/ kg) as compared with adults (287 ml/ h/ kg).
In pazienti pediatrici in dialisi (con una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare del 30% - 50%) con età variabile da 5 a 11 anni e da 12 a 18 anni, il CL/ F normalizzato in base al peso medio è stato maggiore nei pazienti pediatrici più piccoli (580 ml/ h/ Kg) rispetto ai pazienti pediatrici più grandi (450 ml/ h/ Kg) in confronto ai valori riscontrati negli adulti (287 ml/ h/ Kg).
There was a large variability for individuals within the age groups.
C'è stata una grande variabilità interindividuale all’ interno dei gruppi di età.
Sirolimus concentrations were measured in concentration-controlled trials of paediatric renal-transplant patients who were also receiving ciclosporin and corticosteroids.
Le concentrazioni di sirolimus sono state misurate in studi clinici concentrazione-controllati di pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene che stavano inoltre ricevendo ciclosporina e corticosteroidi.
The target for trough concentrations was 10-20 ng/ mL.
Il target per le concentrazioni minime è stato di 10-20 ng/ mL.
At steady state, 8 children aged 6-11 years received mean  SD doses of 1.75  0.71 mg/ day (0.064  0.018 mg/ kg, 1.65  0.43 mg/ m2) while 14 adolescents aged 12-18 years received mean  SD doses of 2.79  1.25 mg/ day (0.053  0.0150 mg/ kg, 1.86  0.61 mg/ m2).
Allo steady state, 8 bambini tra i 6 e gli 11 anni d’ età hanno ricevuto dosi medie ±SD di 1,75 ± 0,71 mg/ die (0,064 ± 0,018 mg/ kg, 1,65 ± 0,43 mg/ m2) mentre 14 adolescenti tra i 12 e i 18 anni d’ età hannno ricevuto dosi medie ±SD di 2,79 ± 1,25 mg/ die (0,053 ± 0,0150 mg/ kg, 1,86 ± 0,61 mg/ m2).
The younger children had a higher weight-normalized Cl/ F (214 mL/ h/ kg) compared with the adolescents (136 mL/ h/ kg).
I bambini hanno raggiunto un peso-normalizzato più elevato Cl/ F (214 mL/ h/ kg) in confronto con gli adolescenti (136 mL/ h/ kg).
These data indicate that younger children might require higher bodyweight-adjusted doses than adolescents and adults to achieve similar target concentrations.
14 richiedere dosi maggiori modificate in base al peso corporeo, rispetto agli adolescenti ed agli adulti.
However, the development of such special dosing recommendations for children requires more data to be definitely confirmed.
Comunque, lo sviluppo di raccomandazioni così particolari in materia di dosaggio per i bambini richiede maggiori dati per essere completamente confermato.
In mild and moderate hepatically impaired patients (Child-Pugh classification A or B), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 61% and 43%, respectively, and CL/ F was decreased 33% compared to normal healthy subjects.
In pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (classificazione Child-Pugh tipo A o B), i valori medi dell’ AUC e il t1/ 2 del sirolimus erano aumentati del 61% e del 43%, rispettivamente, e la CL/ F era diminuita del 33% in confronto a soggetti normali sani.
In severe hepatically impaired patients (Child-Pugh classification C), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 210% and 170% respectively, and CL/ F was
In pazienti con compromissione epatica grave (classificazione Child-Pugh tipo C) i valori medi dell’ AUC e il t1/ 2 del sirolimus erano aumentati del 210% e del 170% rispettivamente, e CL/ F era diminuita del 67% in confronto a soggetti normali sani.
The longer half-lives observed in hepatically impaired patients delay reaching steady state.
L’ emivite più lunghe osservate nei pazienti con compromissione epatica ritardano il raggiungimento dello steady-state.
The pharmacokinetics of sirolimus were similar in various populations with renal function ranging from normal to absent (dialysis patients).
La farmacocinetica di sirolimus è stata simile in varie popolazioni con funzione renale variabile da normale ad assente (pazienti in dialisi).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: pancreatic islet cell vacuolation, testicular tubular degeneration, gastrointestinal ulceration, bone fractures and calluses, hepatic haematopoiesis, and pulmonary phospholipidosis.
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici e che possono avere rilevanza nell’ utilizzo clinico, sono state le seguenti: vacuolizzazione delle cellule pancreatiche insulari, degenerazione dei tubuli testicolari, ulcerazione gastrointestinale, fratture ossee e callosità, ematopoiesi epatica e fosfolipidosi polmonare.
Sirolimus was not mutagenic in the in vitro bacterial reverse mutation assays, the Chinese Hamster Ovary cell chromosomal aberration assay, the mouse lymphoma cell forward mutation assay, or the in vivo mouse micronucleus assay.
Sirolimus non ha mostrato effetto mutageno nei test di retro-mutazione batterica in vitro, nel test di aberrazione cromosomiale condotto sulla cellula ovarica di criceto cinese, nel test di mutazione primaria sulla cellula di linfoma del topo o nel test sul nucleolo del topo in vivo.
Carcinogenicity studies conducted in mouse and rat showed increased incidences of lymphomas (male and female mouse), hepatocellular adenoma and carcinoma (male mouse) and granulocytic leukaemia (female mouse).
Studi di carcinogenicità condotti nel topo e nel ratto hanno mostrato un’ aumentata incidenza di linfomi (topo maschio e femmina), adenoma e carcinoma epatocellulare (topo maschio) e leucemia granulocitica (topo femmina).
It is known that malignancies (lymphoma) secondary to the chronic use of immunosuppressive agents can occur and have been reported in patients in rare instances.
E 'noto che le neoplasie maligne (linfomi) dovute all' utilizzo cronico di agenti immunosoppressivi possono verificarsi e in rari casi sono state riportate in pazienti.
In mouse, chronic ulcerative skin lesions were increased.
Le lesioni cutanee ulcerative croniche nel topo sono risultate aumentate.
The changes may be related to chronic immunosuppression.
Le variazioni possono essere correlate all’ immunosoppressione cronica.
In rat, testicular interstitial cell adenomas were likely indicative of a species dependent response to lutenising hormone levels and are usually considered of limited clinical relevance.
Nel ratto, adenomi delle cellule interstiziali testicolari sono stati verosimilmente indicativi di una risposta specie-dipendente ai livelli di ormone luteinizzante e sono di norma considerati di limitata rilevanza clinica.
In reproduction toxicity studies decreased fertility in male rats was observed.
Negli studi di tossicità riproduttiva è stata osservata una ridotta fertilità nei ratti maschi.
Partly reversible reductions in sperm counts were reported in a 13-week rat study.
In uno studio di 13 settimane sul ratto sono state riportate riduzioni parzialmente reversibili nella conta spermatica.
Reductions in testicular weights and/ or histological lesions (e. g. tubular atrophy and tubular giant cells) were observed in rats and in a monkey study.
Sono state osservate riduzioni nel peso dei testicoli e/ o lesioni istologiche (per esempio atrofia tubulare e cellule tubulari giganti) nei ratti e in uno studio condotto sulla scimmia.
(see section 4.6).
Sirolimus ha causato nei ratti embrio/ feto tossicità che si è manifestata come mortalità e riduzione del peso fetale (con associato un ritardo nell’ ossificazione scheletrica) (vedere paragrafo 4.6).
Polysorbate 80 Phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylene glycol, mono-, di-glycerides, ethanol (1.5% to 2.5%), soya fatty acids and ascorbyl palmitate).
Polisorbato 80, Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, glicol propilenico, mono-, di-gliceridi, etanolo (1,5%- 2,5%), acidi grassi della soia e ascorbil palmitato).
Rapamune must not be diluted in grapefruit juice or any other liquid other than water or orange juice (see section 6.6).
Rapamune non deve essere diluito in succo di pompelmo o in qualsiasi altro liquido ad eccezione di acqua o succo d' arancia (vedere paragrafo 6.6).
It is important to follow the instructions to administer Rapamune oral solution at once when a plastic container is used for the dilution and/ or administration (see section 6.6).
Rapamune soluzione orale contiene polisorbato 80 che aumenta il tasso di estrazione del di-(2- etilexil)ftalato (DEHP) dal polivinil cloruro (PVC). E’ importante seguire le istruzioni per la somministrazione immediata di Rapamune soluzione orale quando viene utilizzato un contenitore di
15 6.3 Shelf life
15 plastica per la diluizione e/ o somministrazione (vedere paragrafo 6.6).
30 days for opened bottle.
30 giorni dopo apertura del flacone.
24 hours in the dosing syringe (at room temperature, but not to exceed 25 C).
24 ore nella siringa dosatrice (a temperatura ambiente, ma non superiore a 25°C).
After dilution, (see section 6.6) the preparation should be used immediately.
Dopo diluizione, (vedere paragrafo 6.6) il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.
Store in a refrigerator at 2 C - 8  C.
Conservare in frigorifero a 2°C -8°C.
Store in the original bottle in order to protect from light.
Conservare nel flacone originale per tenerlo al riparo dalla luce.
If necessary, the patient may store the bottles at room temperatures up to 25 C for a short period of time (24 hours).
Se necessario, il paziente può conservare i flaconi a temperatura ambiente fino a 25°C per un breve periodo di tempo (24 ore).
60 ml type III amber glass bottles with syringe adapter and 30 amber, plastic dosing syringes.
Flaconi di vetro ambrato di tipo III da 60 ml con adattatore per siringa e 30 siringhe dosatrici ambrate, in plastica.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Qualsiasi prodotto non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.
Instructions for use and handling:
Istruzioni per l’ impiego e la manipolazione:
The dosing syringe should be used to withdraw the prescribed amount of Rapamune from the bottle.
La siringa dosatrice deve essere utilizzata per prelevare dal flacone la quantità prescritta di Rapamune.
Empty the correct amount of Rapamune from the syringe into only a glass or plastic container with at least 60 ml of water or orange juice.
Versare la corretta quantità di Rapamune dalla siringa in un contenitore che sia soltanto di vetro o di plastica, con almeno 60ml di acqua o di succo di arancia.
No other liquids, including grapefruit juice, should be used for dilution.
Per la diluizione non utilizzare altri liquidi, incluso il succo di pompelmo.
Stir vigorously and drink at once.
Mescolare vigorosamente e bere tutto in una volta.
Refill the container with an additional volume (minimum of 120 ml) of water or orange juice, stir vigorously, and drink at once.
Riempire di nuovo il contenitore con un volume addizionale (almeno 120 ml) di acqua o di succo d’ arancia, mescolare vigorosamente e bere in un' unica volta.
14 March 2001 Date of latest renewal:
14 Marzo 2001 Data dell’ ultimo rinnovo:
15 March 2006
15 Marzo 2006
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
Rapamune 1 mg coated tablets.
Rapamune 1 mg compresse rivestite
Each tablet contains 1 mg sirolimus.
Ogni compressa contiene 1 mg di sirolimus.
Coated tablet.
Compressa rivestita.
White coloured, triangular-shaped coated tablet marked “ RAPAMUNE 1 mg ” on one side.
Compressa rivestita bianca, di forma triangolare, contrassegnata su un lato con “ RAPAMUNE 1 mg”.
Rapamune may be continued as maintenance therapy with corticosteroids only if ciclosporin microemulsion can be progressively discontinued (see sections 4.2 and 5.1).
Rapamune può essere continuato come terapia di mantenimento in associazione a corticosteroidi soltanto se la ciclosporina microemulsione può essere progressivamente eliminata (vedere sezioni 4.2 e 5.1).
Bioavailability has not been determined for tablets after they have been crushed, chewed or split and therefore this cannot be recommended.
La biodisponibilità non è stata determinata per le compresse dopo che siano state frantumate, masticate o spezzate e pertanto ciò non può essere consigliato.
Suggested ciclosporin trough concentration ranges for the first 2-3 months after transplantation are 150 - 400 ng/ ml (monoclonal assay or equivalent technique).
I range delle concentrazioni pre-dose suggeriti per la ciclosporina nei primi 2-3 mesi dopo il trapianto sono di 150-400 ng/ ml (tecnica di analisi monoclonale o tecnica equivalente).
Ciclosporin should be progressively discontinued over 4 to 8 weeks and the Rapamune dose should be adjusted to obtain whole blood trough levels of 12 to 20 ng/ ml
Rapamune deve essere somministrato con i corticosteroidi.
Rapamune should be given with corticosteroids.
18 clinicamente appropriato, Rapamune deve essere eliminato e istituito un regime immunosoppressivo alternativo.
There is limited information indicating that black renal transplant recipients (predominantly African-American) require higher doses and trough levels of sirolimus to achieve the same efficacy as observed in non-black patients.
Uso nei pazienti di colore: sono disponibili informazioni scarse che indicano che pazienti di colore (principalmente afro-americani) sottoposti a trapianto di rene, richiedono dosi e livelli ematici pre- dose maggiori di sirolimus per ottenere la stessa efficacia osservata in pazienti non neri.
Currently, the efficacy and safety data are too limited to allow specific recommendations for use of sirolimus in black recipients.
Allo stato attuale, i dati di efficacia e sicurezza sono troppo limitati per permettere di dare specifiche raccomandazioni sull’ uso di sirolimus in pazienti di colore.
The available data on safety and efficacy are not sufficient to recommend the use of Rapamune in children and adolescents less than 18 years of age (see sections 4.8 and 5.1).
Uso nei bambini e adolescenti (età < 18 anni): i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia non sono sufficienti a raccomandare l' uso di Rapamune nei bambini e adolescenti con età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.8 e 5.1).
Clinical studies with Rapamune oral solution did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients.
Uso nei pazienti anziani (> 65 anni): negli studi clinici con Rapamune soluzione orale non sono stati arruolati un sufficiente numero di pazienti > 65 anni di età, tali da poter determinare se essi rispondono in maniera diversa rispetto ai pazienti più giovani.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n = 822) from 18 to 65 years of age.
Dati sui livelli ematici pre-dose di sirolimus in 35 pazienti > 65 anni con trapianto di rene sono stati simili a quelli di una popolazione adulta (n= 822) di età compresa tra i 18 e i 65 anni.
Rapamune tablets administered to 12 renal transplant patients > 65 years of age also gave similar results to adult patients (n = 167) 18 to 65 years of age.
Anche le compresse di Rapamune, somministrate a 12 pazienti > 65 anni con trapianto di rene, hanno dato risultati simili a quelli ottenuti in pazienti adulti (n= 167) di età compresa tra i 18 e i 65 anni.
It is not necessary to modify the Rapamune loading dose.
Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di sirolimus nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco).
Most patients who received 2 mg of Rapamune 4 hours after ciclosporin had whole blood trough concentrations of sirolimus within the 4 to 12 ng/ ml target range (expressed as chromatographic assay values).
Non è necessario modificare la dose di carico di Rapamune Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco: nella maggior parte dei pazienti che hanno assunto 2 mg di Rapamune 4 ore dopo la ciclosporina le concentrazioni ematiche pre-dose di sirolimus erano nel range prefissato di 4-12 ng/ ml (espressi come valori ottenuti dall’ analisi cromatografica).
To minimize variability, Rapamune should be taken at the same time in relation to ciclosporin, 4 hours after the ciclosporin dose, and consistently either with or without food (see section 5.2).
Per minimizzare la variabilità, Rapamune deve essere assunto sempre allo stesso momento in relazione alla ciclosporina, 4 ore dopo la dose di ciclosporina, e in modo coerente sempre con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
Patients can be switched from the solution to the tablet formulation on a mg per mg basis.
I pazienti possono passare dalla soluzione alla formulazione in compresse su base mg per mg.
It is recommended that a trough concentration be taken 1 or 2 weeks after switching formulations or tablet strength to confirm that the trough concentration is within the recommended target range.
Si raccomanda di controllare la concentrazione pre-dose 1 o 2 settimane dopo il cambio di formulazione o il cambio di dosaggio delle compresse per assicurare che essa sia entro il target range raccomandato.
Ciclosporin inhibits the metabolism of sirolimus, and
La ciclosporina inibisce il metabolismo di sirolimus e di conseguenza, i livelli di sirolimus diminuiranno quando la terapia con ciclosporina viene interrotta, a
19 consequently, sirolimus levels will decrease when ciclosporin is discontinued unless the sirolimus dose is increased.
19 meno che la dose di sirolimus non venga aumentata.
If further dose adjustment(s) are required during maintenance therapy (after discontinuation of ciclosporin), in most patients these adjustments can be based on simple proportion: new Rapamune dose = current dose x (target concentration/ current concentration).
Se durante la terapia di mantenimento (dopo la sospensione della ciclosporina), sono richiesti ulteriori aggiustamenti della dose, nella maggior parte dei pazienti questi aggiustamenti possono essere basati su una semplice proporzione: nuova dose di Rapamune = dose attuale x (concentrazione target/ concentrazione attuale).
A loading dose should be considered in addition to a new maintenance dose when it is necessary to considerably increase sirolimus trough concentrations:
Una dose di carico deve essere considerata in aggiunta ad una nuova dose di mantenimento quando è necessario aumentare considerevolmente le concentrazioni pre-dose di sirolimus:
Sirolimus trough concentrations should be monitored at least 3 to 4 days after a loading dose(s).
Le concentrazioni pre-dose di sirolimus devono essere controllate almeno 3 - 4 giorni dopo la/ e dose/ i di carico.
The recommended 24-hour trough concentration ranges for sirolimus are based on chromatographic methods.
I range raccomandati della concentrazione pre-dose nell’ arco delle 24 ore di sirolimus sono basati su metodi cromatografici.
Several assay methodologies have been used to measure the whole blood concentrations of sirolimus.
Diverse metodologie di analisi sono state utilizzate per misurare le concentrazioni di sirolimus nel sangue intero.
All sirolimus concentrations reported in this Summary of Product Characteristics were either measured using chromatographic methods or have been converted to chromatographic method equivalents.
Nell’ utilizzare un particolare dosaggio immunologico, consultare sempre le informazioni del produttore per correlare i valori relativi ad un' analisi cromatografica di riferimento. Tutte le concentrazioni di sirolimus segnalate in questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto sono state riportate usando sia metodi cromatografici o sono state convertite in valori equivalenti relativamente al metodo cromatografico.
Adjustments to the targeted range should be made according to the assay being utilized to determine the sirolimus trough concentrations.
Gli aggiustamenti del target range devono essere eseguiti in base al tipo di analisi che viene utilizzata per determinare le concentrazioni pre-dose di sirolimus.
Concomitant use with other immunosuppressive agents Sirolimus has been administered concurrently with the following agents in clinical studies: ciclosporin, azathioprine, mycophenolate mofetil, corticosteroids and cytotoxic antibodies.
Negli studi clinici sirolimus é stato somministrato in concomitanza ai seguenti farmaci: ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetile, corticosteroidi e anticorpi citotossici.
Immunosuppressants may affect response to vaccination.
20 Gli agenti immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione.
20 In hepatically impaired patients, it is recommended that sirolimus whole blood trough levels be closely monitored.
In pazienti con compromissione epatica si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre- dose di sirolimus.
Increased susceptibility to infection and the possible development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin, may result from immunosuppression (see section 4.8).
Un’ aumentata suscettibilità alle infezioni e il possibile sviluppo di linfomi o altre neoplasie maligne, in particolare della pelle, possono essere una conseguenza dell’ immunosoppressione (vedere paragrafo 4.8).
The safety and efficacy of Rapamune as immunosuppressive therapy have not been established in liver or lung transplant patients, and therefore, such use is not recommended.
In pazienti sottoposti a trapianto di fegato o polmone non sono state stabilite la sicurezza e l' efficacia di Rapamune come terapia immunosoppressiva, pertanto tale uso non è raccomandato.
There have also been reports of fluid accumulation, including peripheral oedema, lymphoedema, pleural effusion and pericardial effusions (including haemodynamically significant effusions in children and adults), in patients receiving Rapamune.
Sono stati riferiti anche casi di accumulo di fluidi, incluso edema periferico, linfoedema, versamento pleurico, versamento pericardico (inclusi versamenti emodinamicamente significativi in bambini ed adulti) in pazienti che hanno ricevuto Rapamune.
As usual for patients with increased risk for skin cancer, exposure to sunlight and UV light should be limited by wearing protective clothing and using a sunscreen with a high protection factor.
21 alla luce UV deve essere limitata dall' uso di abbigliamento protettivo e creme con schermo solare ad alto fattore di protezione.
21 Cytomegalovirus (CMV) prophylaxis is recommended for 3 months after transplantation, particularly for patients at increased risk for CMV disease.
Si raccomanda di eseguire la profilassi per il citomegalovirus (CMV) nei 3 mesi successivi al trapianto, particolarmente nei pazienti ad aumentato rischio di malattia da CMV.
The use of Rapamune in renal transplant patients was associated with increased serum cholesterol and triglycerides that may require treatment.
L' uso di Rapamune nei pazienti con trapianto di rene è stato associato ad aumento nei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi tale da poter richiedere un trattamento.
Patients administered Rapamune should be monitored for hyperlipidemia using laboratory tests and if hyperlipidemia is detected, subsequent interventions such as diet, exercise, and lipid-lowering agents should be initiated.
Si raccomanda di monitorare nei pazienti che assumono Rapamune, i livelli ematici dei lipidi utilizzando test di laboratorio e, qualora si accerti uno stato di iperlipidemia, devono essere adottate delle misure appropriate, come la dieta, l' esercizio fisico e l' utilizzo di agenti ipolipidemizzanti.
The risk/ benefit should be considered in patients with established hyperlipidemia before initiating an immunosuppressive regimen including Rapamune.
Prima di iniziare un regime immunosoppressivo includente Rapamune in pazienti con iperlipidemia accertata, deve essere valutato il rapporto rischio/ beneficio.
Similarly the risk/ benefit of continued Rapamune therapy should be re-evaluated in patients with severe refractory hyperlipidemia.
Similmente, il rapporto rischio/ beneficio di una terapia continuata con Rapamune deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria.
Patients who were successfully withdrawn from ciclosporin had lower serum creatinine levels and higher calculated glomerular filtration rates, as well as lower incidence of malignancy, compared to patients remaining on ciclosporin.
I pazienti che hanno sospeso con successo il trattamento con ciclosporina hanno avuto livelli di creatinina sierica più bassi e valori calcolati di filtrazione glomerulare più alti così come un’ incidenza inferiore di neoplasie rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con ciclosporina.
Sirolimus tablets contain sucrose and lactose.
Le compresse di sirolimus contengono saccarosio e lattosio.
In those patients with a history of sucrase insufficiency, isomaltase insufficiency, fructose intolerance, glucose malabsorption, galactose malabsorption, galactose intolerance (e. g., galactosemia), or Lapp lactase deficiency, a careful risk/ benefit assessment should be performed prior to prescribing sirolimus tablets.
In quei pazienti con una storia di insufficienza di saccarasi, insufficienza di isomaltasi, intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio, malassorbimento di galattosio, intolleranza al galattosio (galattosemia) o carenza di Lapp lattasi, deve essere effettuata un’ attenta valutazione del rischio/ beneficio prima di prescrivere le
Sirolimus is extensively metabolized by the CYP3A4 isozyme in the intestinal wall and liver.
Sirolimus viene estensivamente metabolizzato dall' isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e nel fegato.
Inhibitors of CYP3A4 (such as ketoconazole, voriconazole, itraconazole,
Pertanto, l' assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste proteine.
Inducers of CYP3A4 (such as rifampin or rifabutin) increase the metabolism of sirolimus and decrease sirolimus levels.
Gli inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) diminuiscono il metabolismo del sirolimus e ne aumentano i livelli. Gli induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina) aumentano il metabolismo del sirolimus e ne diminuiscono i livelli.
Ciclosporin (CYP3A4 substrate):
Ciclosporina (substrato del CYP3A4):
The rate and extent of sirolimus absorption was significantly increased by ciclosporin A (CsA).
La velocità ed il grado di assorbimento di sirolimus sono stati significativamente aumentati dalla ciclosporina A (CsA).
Sirolimus administered concomitantly (5 mg), and at 2h (5 mg) and 4h (10 mg) after CsA (300 mg) resulted in increased sirolimus AUC by approximately 183%, 141% and 80% respectively.
La somministrazione di sirolimus (5 mg) in concomitanza con CsA, e dopo 2 ore (5mg) e 4 ore (10 mg) dalla CsA (300 mg) ha aumentato la AUC di sirolimus di circa il 183%, il 141% e l’ 80%, rispettivamente.
Multiple-dose ketoconazole administration significantly affected the rate and extent of absorption and sirolimus exposure from Rapamune oral solution as reflected by increases in sirolimus Cmax, tmax, and AUC of 4.4-fold, 1.4-fold, and 10.9-fold, respectively.
Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha significativamente influenzato la velocità ed il grado dell' assorbimento e i livelli di esposizione al sirolimus dalla soluzione orale di Rapamune, come evidenziato dagli incrementi della Cmax, tmax e dell' AUC di sirolimus di 4,4 volte, 1,4 volte e 10,9 volte, rispettivamente.
Co-administration of sirolimus (2 mg single dose) with multiple-dose administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 100 mg every 12 hours for 8 days) in healthy subjects has been reported to increase sirolimus Cmax and AUC by an average of 7-fold and 11-fold respectively.
Voriconazolo (inibitore del CYP3A4): è stato riportato che la somministrazione concomitante di sirolimus (singola dose da 2mg) con dosi multiple di voriconazolo orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, seguiti da 100 mg ogni 12 ore per 8 giorni) in volontari sani ha aumentato la Cmax e l’ AUC del sirolimus di una media di 7 volte e 11 volte, rispettivamente.
Multiple-dose administration of erythromycin and sirolimus oral solution significantly increased the rate and extent of absorption of both drugs.
23 Eritromicina (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di eritromicina e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocità dell' assorbimento di entrambi i farmaci.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between Rapamune oral solution and 0.3 mg norgestrel/ 0.03 mg ethinyl estradiol.
Contraccettivi orali: non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra la soluzione orale di Rapamune e 0,3 mg norgestrel/ 0,03 mg etinilestradiolo.
Although the results of a single dose drug interaction study with an oral contraceptive suggest the lack of a pharmacokinetic interaction,
Anche se i risultati di uno studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l' assenza di interazione farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilità di modifiche nella farmacocinetica tali da poter pregiudicare l' efficacia del contraccettivo orale durante il trattamento a lungo termine con Rapamune.
23 the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Moderati e deboli inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e aumentarne i livelli ematici (es. calcio antagonisti: nicardipina; antifungini: clotrimazolo, fluconazolo; antibiotici: troleandomicina; altre sostanze: bromocriptina, cimetidina, danazolo, inibitori delle proteasi).
John's wort, (Hypericum perforatum), anticonvulsants: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin).
Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina;).
Although sirolimus inhibits human liver microsomal cytochrome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/ 5 in vitro, the active substance is not expected to inhibit the activity of these isozymes in vivo since the sirolimus concentrations necessary to produce inhibition are much higher than those observed in patients receiving therapeutic doses of Rapamune.
Sebbene il sirolimus inibisca in vitro il sistema microsomiale epatico umano citocromo P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/ 5, non si prevede che il principio attivo inibisca l' attività di questi isoenzimi in vivo, poiché le concentrazioni di sirolimus necessarie a determinare l’ inibizione sono molto più alte di quelle osservate nei pazienti che ricevono Rapamune a dosi terapeutiche.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
24 Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
The most commonly reported adverse drug reactions (occuring in > 10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
Le reazioni avverse più comunemente riportate (che si verificano in più del 10% dei pazienti) sono trombocitopenia, anemia, febbre, ipertensione, ipokaliemia, ipofosfatemia infezioni del tratto urinario, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia, dolore addominale, linfocele, edema periferico, artralgia, acne, diarrea, dolore, costipazione, nausea, mal di testa, aumento della creatinina nel sangue e aumento della latticodeidrogenasi nel sangue (LDH).
The incidence of any adverse event(s) may increase as the trough sirolimus level increases.
L’ incidenza di qualunque reazione (i) avversa (e) può aumentare con l’ aumentare del livello pre-dose di sirolimus.
24 Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
Le reazioni avverse provenienti dall’ esperienza degli studi clinici e dall’ esperienza post-marketing sono presentate nella tabella sotto riportata suddivise per classificazione sistemica organica e frequenza.
System Organ Class
Classificazione per sistemi e organi Infezioni ed
Thrombocytopenia Anaemia
Porpora trombotica
Thrombotic thrombocytopenic purpura/ haemolytic uraemic syndrome Leukopenia Neutropenia
emolinfopoietico Disturbi del sistema immunitario
Pancytopenia
Anemia
Immune system disorders
trombocitopenica/ sindrome uremico emolitica Leucopenia Neutropenia
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis (see section 4.4)
Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattico/ anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e
25 System Organ Class
Tachicardia
Very common ( 1/ 10)
Patologie vascolari
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Linfocele
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Trombosi venosa
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Linfoedema
Metabolism and Hypokalaemia nutrition disorders
Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche
Hypophosphataemia Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hypertriglyceridaemia
Ipertensione
Nervous system disorders
profonda Polmonite Versamento pleurico Epistassi
Headache
polmonare Emorragia polmonare
Cardiac disorders
Proteinosi alveolare
Tachycardia
Patologie gastrointestinali Patologie biliari
Pericardial effusion (including haemodynamically significant effusions in children and adults)
Dolore addominale Diarrea Costipazione Nausea
Vascular disorders Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders
Stomatite Anomalie dei test di funzionalità epatica
Lymphocele Hypertension
Pancreatite
Deep vein thrombosis Pneumonitis Pleural effusion Epistaxis
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Pulmonary embolism Pulmonary haemorrhage
Rash Osteonecrosi
Lymphoedema Alveolar proteinosis
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Gastrointestinal disorders
Artralgia
Abdominal pain Diarrhoea Constipation Nausea
Patologie renali e urinarie
Stomatitis
Proteinuria
Pancreatitis
Patologie sistemiche
Hepatobiliary disorders
Edema periferico
Liver function tests abnormal
Cicatrizzazione
Skin and subcutaneous tissue disorders
e condizioni relative
Acne
Febbre
Rash
anormale
Musculoskeletal Arthralgia and connective tissue disorders
alla sede di somministrazione
Osteonecrosis
Dolore
Renal and urinary disorders General Oedema peripheral disorders and Pyrexia administration Pain site conditions
Edema
Proteinuria Impaired healing Oedema
Esami diagnostici
Nephrotic syndrome (see section 4.4)
Aumento della
Investigations Blood lactate dehydrogenase increased Blood creatinine increased
lattico deidrogenasi ematica Aumento della creatinina ematica
26 Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
26 Casi di nefropatia associata al virus BK, così come casi di leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC, sono stai riportati in pazienti trattati con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune.
The risk may increase as the trough sirolimus level increases.
È stata riportata epatotossicità, il rischio puo’ aumentare con l’ aumentare del livello pre-dose di sirolimus.
Rare reports of fatal hepatic necrosis have been reported with elevated trough sirolimus levels.
Con elevati livelli pre-dose di sirolimus sono stati riportati rari casi di necrosi epatica fatale.
In some cases, the interstitial lung disease has resolved upon discontinuation or dose reduction of Rapamune.
In alcuni casi la patologia polmonare interstiziale si è risolta dopo interruzione della terapia o dopo riduzione della dose di Rapamune.
There was a higher rate of serious adverse events including pneumonia, acute rejection, graft loss and death in this sirolimus treatment arm (n=60, median time post-transplant 36 months).
In questo braccio trattato con sirolimus (n=60, tempo medio dopo il trapianto 36 mesi), si è verificata una maggiore incidenza di eventi avversi gravi fra i quali polmonite, rigetto acuto, perdita dell’ organo trapiantato e morte.
Safety was assessed in a controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered of high-immunologic risk, defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy (see section 5.1).
La sicurezza è stata valutata in uno studio clinico controllato che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età inferiore ai 18 anni considerati ad alto rischio immunologico: definito come storia di uno o più episodi di rigetto acuto da allotrapianto e/ o presenza di nefropatia cronica da allotrapianto rilevata da biopsia renale (vedere paragrafo 5.1).
In another study enrolling renal transplant patients  20 years of age that was intended to assess the safety of progressive corticosteroid withdrawal (beginning at six months post-transplantation) from an immunosuppressive regimen initiated at transplantation that included full-dose immunosuppression with both Rapamune and a calcineurin inhibitor in combination with basiliximab induction, of the 274 patients enrolled, 19 (6.9%) were reported to have developed post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).
In un altro studio, che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età inferiore ai 20 anni volto a valutare la sicurezza dell’ eliminazione progressiva dei corticosteroidi (iniziando sei mesi dopo il trapianto) da un regime immunosoppressivo iniziato al momento del trapianto comprendente l’ immunosoppressione a piena dose sia con Rapamune che con un inibitore della calcineurina in
27 Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
Tra gli 89 pazienti conosciuti come EBV sieronegativi prima del trapianto, è stato riportato che 13 (15,6%) hanno sviluppato PLTD.
At present, there is minimal experience with overdose.
Ad oggi, l’ esperienza con il sovradosaggio è minima.
There was a significantly higher rate of first biopsy-proven rejection in the ciclosporin elimination group compared to the ciclosporin maintenance group during the period post-randomisation to 12 months (9.8% vs.
C’ era un’ incidenza significativamente più elevata di primo rigetto confermato da biopsia nel gruppo con eliminazione della ciclosporina rispetto al gruppo in mantenimento con ciclosporina durante il periodo post
4.2%, respectively).
28 randomizzazione a 12 mesi (9,8% vs 4,2%, rispettivamente).
The mean calculated glomerular filtration rate (GFR) at 12, 24, 36, 48 and 60 months was significantly higher for patients receiving Rapamune following ciclosporin elimination than for those in the Rapamune
Il tasso di filtrazione glomerulale (GFR) medio calcolato a 12, 24, 36, 48 e 60 mesi era significativamente più elevato in pazienti trattati con Rapamune a seguito dell’ eliminazione della ciclosporina rispetto al gruppo trattato con Rapamune e ciclosporina.
By 60 months, the incidence of non-skin malignancies was significantly higher in the cohort who continued ciclosporin as compared with the cohort who had ciclosporin withdrawn (8.4% vs.
A 60 mesi, l’ incidenza di neoplasie non cutanee era significativamente più elevata nella coorte che continuava ciclosporina rispetto alla coorte in cui veniva discontinuata la ciclosporina (8,4% vs 3,8%, rispettivamente).
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported (see section 4.8).
E’ stata riportata anche l’ insorgenza di nefrosi (sindrome nefrotica)(vedere paragro 4.8).
In two multi-centre clinical studies, de novo renal transplant patients treated with Rapamune, mycophenolate mofetil (MMF), corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist had significantly higher acute rejection rates and numerically higher death rates compared to patients treated with a calcineurin inhibitor, MMF, corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist (see section 4.4).
In due studi clinici multicentrici, i pazienti de novo rene trapiantati trattati con Rapamune, micofenolato mofetile (MMF), corticosteroidi, e un antagonista del recettore IL-2 avevano tassi significativamente più elevati di rigetto acuto e incidenza di decessi numericamente più elevate rispetto ai pazienti trattati con un inibitore della calcineurina, MMF, corticosteroidi, ed un antagonista del recettore IL-2 (vedere paragrafo 4.4).
The Rapamune group failed to demonstrate superiority to the control group in terms of the first occurrence of biopsy confirmed acute rejection, graft loss, or death.
Il gruppo trattato con Rapamune ha fallito nel dimostrare la superiorità sul gruppo di controllo in termini di primo episodio di rigetto
Much of the general pharmacokinetic information was obtained using the oral solution, which is summarised first.
Gran parte delle informazioni generali di farmacocinetica sono state ottenute utilizzando la soluzione orale, e queste vengono riassunte per prime.
Information directly related to the tablet formulation is summarised specifically in the Oral Tablet section.
Le informazioni direttamente connesse alla formulazione in compressa sono riassunte in modo specifico nel paragrafo Compressa Orale.
Oral solution Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
Soluzione Orale Dopo somministrazione della soluzione orale, sirolimus viene rapidamente assorbito con un tempo alla concentrazione di picco di 1 ora in soggetti sani che hanno ricevuto dosi singole, e un tempo di 2 ore in pazienti trapiantati di rene stabilizzati che hanno ricevuto dosi multiple.
The systemic availability of sirolimus in combination with simultaneously administered ciclosporin (Sandimune) is approximately 14%.
La disponibilità sistemica di sirolimus in associazione con la somministrazione contemporanea di ciclosporina (Sandimmun) è circa del 14%.
Upon repeated administration, the average blood concentration of sirolimus is increased approximately 3-fold.
A seguito di somministrazione ripetuta, la concentrazione ematica media di sirolimus risulta aumentata di circa 3 volte.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62  16 h.
In pazienti trapiantati di rene stabilizzati l’ emivita terminale dopo dosi orali multiple è stata di 62 ± 16h.
Sirolimus trough concentration data in 35 renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population (n = 822) from 18 to 65 years of age.
I dati sulle concentrazioni pre-dose di sirolimus in 35 pazienti con trapianto di rene > 65 anni di età, sono stati simili a quelli di una popolazione adulta (n=822) di età compresa tra i 18 e i 65 anni.
These data indicate that younger children might require higher bodyweight-adjusted doses than adolescents and adults to achieve similar target concentrations.
Questi dati indicano che, per ottenere concentrazioni target simili, i bambini più piccoli potrebbero richiedere dosi maggiori modificate in base al peso corporeo, rispetto agli adolescenti ed agli adulti.
However, the development of such special dosing recommendations for children requires more data to be definitely confirmed.
Comunque, lo sviluppo di raccomandazioni così particolari in materia di dosaggio per i bambini
In severe hepatically impaired patients (Child-Pugh classification C), mean values for sirolimus AUC and t1/ 2 were increased 210% and 170% respectively, and CL/ F was decreased by 67% compared to normal healthy subjects.
In pazienti con compromissione epatica grave (classificazione Child-Pugh tipo C) i valori medi dell’ AUC e il t1/ 2 del sirolimus erano aumentati del 210% e del 170% rispettivamente, e CL/ F era diminuita del 67% in confronto a soggetti normali sani.
The longer half-lives observed in hepatically impaired patients delay reaching steady state.
Le emivite più lunghe osservate nei pazienti con compromissione epatica ritardano il raggiungimento dello steady-state.
30 Oral Tablet In healthy subjects, the mean extent of bioavailability of sirolimus after single-dose administration of the tablet formulation is about 27% higher relative to the oral solution.
In soggetti sani, il valore medio della biodisponibilità di sirolimus dopo la somministrazione a dose singola della formulazione in compressa è circa il 27% più elevato rispetto alla soluzione orale.
The mean Cmax was decreased by 35% and mean tmax increased by 82%.
La Cmax media è risultata diminuita del 35% ed il tmax medio aumentato dell’ 82%.
The difference in bioavailability was less marked upon steady-state administration to renal transplant recipients, and therapeutic equivalence has been demonstrated in randomised study of 477 patients.
La differenza nella biodisponibilità è stata meno marcata nel caso di somministrazione allo steady-state in pazienti trapiantati di rene, e l' equivalenza terapeutica è stata dimostrata in uno studio randomizzato di 477 pazienti.