qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
2 Due to limited clinical experience (see table and footnotes below) Cubicin should only be used in patients with any degree of renal insufficiency (Cr Cl < 80 ml/ min) when it is considered that the expected clinical benefit outweighs the potential risk.
2 Alla luce della limitata esperienza clinica (vedere la tabella e le sottostanti annotazioni) Cubicin deve essere utilizzato in pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale (Cr Cl < 80 ml/ min) solo quando si considera che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale.
The response to treatment and renal function should be closely monitored in all patients with some degree of renal insufficiency (see also sections 4.4 and 5.2).
La risposta al trattamento e la funzione renale devono essere attentamente monitorati in tutti i pazienti con un certo grado di insufficienza renale (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).
Dose adjustments in patients with renal insufficiency by indication and creatinine clearance
Aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale sulla base dell’ indicazione e della clearance della creatinina
Indication for use (1) cSSTI without S.
Indicazione d’ uso (1) cSSTI senza
Creatinine clearance (1)
Clearance della creatinina (1)
Dose recommendation (1)
Raccomandazione posologica (1)
aureus bacteraemia
batteriemia da S. aureus
4 mg/ kg once daily
4 mg/ kg una volta al giorno
See section 5.1
Vedere paragrafo 5.1
mg/ kg every 48 hours
4 mg/ kg ogni 48 ore
RIE or cSSTI
RIE o cSSTI associata
associated with S. aureus bacteraemia
a batteriemia da S. aureus
6 mg/ kg once daily
6 mg/ kg una volta al giorno
(1) The safety and efficacy of the dose interval adjustment has not been clinically evaluated and the recommendation is based on pharmacokinetic modelling data (see sections 4.4 and 5.2).
(1) La sicurezza e l’ efficacia dell’ aggiustamento dell’ intervallo di dose non sono state valutate clinicamente e le raccomandazioni derivano da dati di modelli farmacocinetici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
(2) The same dose adjustments, which are also based solely on modelling are recommended for patients on haemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD).
(2) Gli stessi aggiustamenti posologici, anch’ essi derivanti esclusivamente da modelli, sono raccomandati per pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD).
Whenever possible, Cubicin should be administered following the completion of dialysis on dialysis days (see section 5.2).
Quando possibile, Cubicin deve essere somministrato alla fine della dialisi nel giorno della dialisi (vedere paragrafo 5.2).
(3) There are insufficient data to support a dose recommendation for patients with RIE or cSSTI associated with Staphylococcus aureus bacteraemia who have a creatinine clearance < 50 ml/ min.
(3) Non sono disponibili dati sufficienti a sostenere la raccomandazione posologica in pazienti con RIE o cSSTI associata a batteriemia da Staphylococcus aureus che presentino una clearance della creatinina < 50 ml/ min.
There are no data available to support the efficacy of 4 mg/ kg daily in patients with RIE or cSSTI associated with Staphylococcus aureus bacteraemia whose creatinine clearance is between 30-49 ml/ min or to support the use of 4 mg/ kg every 48 hours in such patients whose creatinine clearance is < 30 ml/ min.
Non sono disponibili dati a sostegno dell’ efficacia della dose giornaliera di 4 mg/ kg in pazienti con RIE o con cSSTI associata a batteriemia da Staphylococcus aureus che presentino una clearance della creatinina compresa tra 30-49 ml/ min o a sostegno dell’ utilizzo della dose di 4 mg/ kg ogni 48 ore nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/ min.
Hepatic insufficiency No dose adjustment is necessary when administering Cubicin to patients with mild or moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh Class B) (see section 5.2).
Insufficienza epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando Cubicin viene somministrato ai pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (Classe B di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2).
Therefore caution should be exercised if Cubicin is given to such patients.
Dal momento che non sono disponibili i dati per i pazienti con insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh), cautela è richiesta nella somministrazione di Cubicin a questa tipologia di pazienti.
Elderly patients The recommended doses should be used in elderly patients except those with severe renal insufficiency (see above and section 4.4).
Pazienti anziani Le dosi raccomandate vanno somministrate ai pazienti anziani, ad eccezione di quelli che presentano grave insufficienza renale (vedere punto precedente e paragrafo 4.4).
However, there are limited data on the safety and efficacy of daptomycin in patients aged > 65 years and caution should be exercised if Cubicin is given to such patients.
Tuttavia, alla luce dei dati limitati sulla sicurezza e l’ efficacia della daptomicina nei pazienti di età > 65 anni, particolare cautela è richiesta nella somministrazione di Cubicin a questa tipologia di pazienti.
Children and adolescents (< 18 years old) Due to the lack of data on safety and efficacy Cubicin is not recommended for use in children and adolescents (< 18 years of age).
Bambini e adolescenti (età < 18 anni) L’ uso di Cubicin non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti (età < 18 anni) a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’ efficacia.
See also section 5.2.
Vedere anche paragrafo 5.2.
Method of administration Cubicin is given by intravenous infusion (see section 6.6) and administered over a 30 minute period.
Cubicin viene somministrato per infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.6) in un periodo di 30 minuti.
3 4.3 Contraindications
3 4.3 Controindicazioni
Hypersensitivity to the active substance or excipient.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
If a focus of infection other than cSSTI or RIE is identified after initiation of Cubicin therapy consideration should be given to instituting alternative antibacterial therapy that has been demonstrated to be efficacious in the treatment of the specific type of infection(s) present.
Se viene identificato un focolaio di infezione diverso da cSSTI o RIE dopo l’ inizio della terapia con Cubicin, si deve prendere in considerazione l’ istituzione di una terapia antibatterica alternativa che si sia dimostrata efficace nel trattamento dello specifico tipo di infezione(i) presente(i).
It has been demonstrated in clinical studies that Cubicin is not effective in the treatment of pneumonia.
Gli studi clinici hanno dimostrato che Cubicin non è efficace nel trattamento della polmonite.
Clinical data on the use of Cubicin to treat RIE due to Staphylococcus aureus are limited to 19 patients (see “ Information from clinical trials” in section 5.1).
I dati clinici sull’ uso di Cubicin nel trattamento della RIE da Staphylococcus aureus si limitano a 19 pazienti (vedere “ Dati derivanti dalle sperimentazioni cliniche” al paragrafo 5.1).
The efficacy of Cubicin in patients with prosthetic valve infections or with left-sided infective endocarditis due to Staphylococcus aureus has not been demonstrated.
Non è stata dimostrata l’ efficacia di Cubicin in pazienti con infezioni di protesi valvolari o con endocardite infettiva del cuore sinistro da Staphylococcus aureus.
Patients with deep-seated infections should receive any required surgical interventions (e. g. debridement, removal of prosthetic devices, valve replacement surgery) without delay.
I pazienti con infezioni profonde devono essere sottoposti ad eventuali interventi chirurgici necessari (come sbrigliamento, rimozione di dispositivi protesici, intervento di sostituzione valvolare) senza indugio.
There is insufficient evidence to be able to draw any conclusions regarding the possible clinical efficacy of Cubicin against infections due to enterococci, including Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium.
Non ci sono evidenze sufficienti a consentire di trarre conclusioni sulla possibile efficacia clinica di cubicin verso le infezioni da enterococci, compresi Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium.
In addition, dose regimens of daptomycin that might be appropriate for the treatment of enterococcal infections, with or without bacteraemia, have not been identified.
Inoltre, le dosi di daptomicina che potrebbero essere adeguate per il trattamento di infezioni enterococciche, con o senza batteriemia, non sono state determinate.
Failures with daptomycin in the treatment of enterococcal infections that were mostly accompanied by bacteraemia have been reported.
Sono stati riportati fallimenti della terapia con daptomicina nel trattamento di infezioni enterococciche, nella maggior parte dei casi associate a batteriemia.
In some instances treatment failure has been associated with the selection of organisms with reduced susceptibility or frank resistance to daptomycin (see section 5.1).
In alcuni casi il fallimento terapeutico è stato correlato alla selezione di organismi con sensibilità ridotta o conclamata resistenza alla daptomicina (vedere paragrafo 5.1).
Creatine phosphokinase and myopathy Increases in plasma creatine phosphokinase (CPK; MM isoenzyme) levels associated with muscular pains and/ or weakness and cases of myositis, myoglobinaemia and rhabdomyolysis have been reported during therapy with Cubicin (see also sections 4.5, 4.8 and 5.3).
Creatina fosfochinasi e miopatia Durante la terapia con Cubicin, sono stati segnalati aumenti dei livelli plasmatici di creatina fosfochinasi (CPK, isoenzima MM), associati a dolori muscolari e/ o debolezza e casi di miosite, mioglobinemia e rabdomiolisi (vedere anche paragrafi 4.5, 4.8 e 5.3).
In clinical studies, marked increases in plasma CPK to > 5x Upper Limit of Normal (ULN) without muscle symptoms occurred more commonly in Cubicin-treated patients (1.9%) than in those that received comparators (0.5%).
Negli studi clinici, l’ aumento marcato nella CPK plasmatica a > 5 volte il limite massimo della norma (ULN) senza sintomi muscolari è stato osservato con maggior frequenza nei pazienti trattati con Cubicin (1,9%) rispetto a quelli trattati con i farmaci di confronto (0,5%).
HMG-CoA reductase inhibitors, fibrates and ciclosporin). • Cubicin should not be administered to patients who are taking other medications associated with myopathy unless it is considered that the benefit to the patient outweighs the risk. • Patients should be reviewed regularly while on therapy for any signs or symptoms that might represent myopathy. • Any patient that develops unexplained muscle pain, tenderness, weakness or cramps should have CPK levels monitored every 2 days.
Alla luce di queste osservazioni, si raccomanda: • di misurare la CPK plasmatica alla valutazione basale e, successivamente, ad intervalli regolari (almeno una volta alla settimana) durante la terapia in tutti i pazienti. • di prendere in considerazione, all’ avvio della terapia con daptomicina, la possibilità che i pazienti, con valori di CPK che superano di 5 volte il limite maggiore della norma al basale, siano a maggior rischio di ulteriori aumenti in corso di terapia con daptomicina, dal momento che tale possibilità non può essere esclusa; nel caso in cui la daptomicina venga somministrata, questa tipologia di pazienti deve essere monitorata con frequenza superiore ad una volta alla settimana. • di misurare la CPK con frequenza superiore ad una volta alla settimana nei pazienti che presentano un rischio più elevato di insorgenza di miopatia; in questa tipologia di pazienti sono compresi quelli affetti da grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/ min; vedere anche paragrafo 4.2) e i pazienti che assumono altri medicinali, la cui associazione alla miopatia è nota (ad es. inibitori della HMG-CoA reduttasi, fibrati e ciclosporina). • di non somministrare Cubicin ai pazienti che assumono altri medicinali associati a miopatia, a meno che non si ritenga che il beneficio per il paziente superi il rischio. • di sottoporre i pazienti ad esami regolari in corso di terapia, per accertare la presenza di eventuali segni e sintomi che possono essere suggestivi di miopatia.
Cubicin should be discontinued in the presence of unexplained muscle symptoms if the CPK level reaches greater than 5 times upper limit of normal.
4 • di monitorare i livelli di CPK ogni 2 giorni nei pazienti in cui insorgono inspiegabilmente dolore, sensibilità, debolezza e crampi muscolari; se il livello di CPK supera di 5 volte il limite massimo della norma, la somministrazione di Cubicin deve essere sospesa in presenza di una sintomatologia muscolare inspiegabile.
4 Peripheral Neuropathy Patients who develop signs or symptoms that might represent a peripheral neuropathy during therapy with Cubicin should be investigated and consideration should be given to discontinuation of daptomycin (see sections 4.8 and 5.3).
Neuropatia periferica I pazienti che, durante la terapia con Cubicin, manifestano segni e sintomi suggestivi di neuropatia periferica vanno esaminati e si deve prendere in considerazione l’ opportunità di sospendere il trattamento con daptomicina (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).
Renal Insufficiency Renal insufficiency has been reported during treatment with Cubicin.
Insufficienza renale Sono stati segnalati casi di insufficienza renale durante il trattamento con Cubicin.
Severe renal insufficiency may in itself also pre-dispose to elevations in daptomycin levels which may increase the risk of development of myopathy (see above).
La presenza di grave insufficienza renale può, di per sé, predisporre il paziente all’ aumento dei livelli di daptomicina, che, a sua volta, può aggravare il rischio di insorgenza di miopatia (vedere punti precedenti).
Dose adjustment is needed for patients with cSSTI without bacteraemia whose creatinine clearance is < 30 ml/ min (see sections 4.2 and 5.2).
Si rende necessario aggiustare la dose nei pazienti con cSSTI senza batteriemia con una clearance della creatinina < 30 ml/ min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
The safety and efficacy of the dose interval adjustment guidelines provided in section 4.2 are based on pharmacokinetic modelling and have not been clinically evaluated.
La sicurezza e l’ efficacia delle linee guida sull’ aggiustamento dell’ intervallo di dose esposte al paragrafo 4.2 derivano da modelli farmacocinetici e non sono state valutate clinicamente.
In addition there are no data to support the use of 6 mg/ kg daptomycin once daily in patients with RIE or with cSSTI associated with bacteraemia whose creatinine clearance is < 50 ml/ min.
Inoltre non sono disponibili dati a sostegno dell’ utilizzo di daptomicina 6 mg/ kg una volta al giorno in pazienti con RIE o con cSSTI associata a batteriemia che presentino una clearance della creatinina < 50 ml/ min.
Cubicin should only be used in such patients when it is considered that the expected clinical benefit outweighs the potential risk.
Cubicin deve essere somministrato a questa tipologia di pazienti solo se si ritiene che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale.
Caution is advised when administering Cubicin to patients who already have some degree of renal insufficiency (creatinine clearance < 80 ml/ min) before commencing therapy with Cubicin.
Prima di iniziare la terapia con Cubicin, cautela è richiesta nella somministrazione di Cubicin ai pazienti che presentano già un certo grado di insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/ min).
Regular monitoring of renal function is advised (see also section 5.2).
Si consiglia il monitoraggio regolare della funzione renale (vedere anche paragrafo 5.2).
In addition, regular monitoring of renal function is advised during concomitant administration of potentially nephrotoxic agents, regardless of the patient’ s pre-existing renal function (see also section 4.5).
Si consiglia il monitoraggio della funzione renale anche nel caso di somministrazione concomitante di agenti potenzialmente nefrotossici, a prescindere dallo stato della funzione renale preesistente (vedere anche paragrafo 4.5).
In obese subjects with Body Mass Index (BMI) > 40 kg/ m2 but with creatinine clearance > 70 ml/ min, the AUC0-∞ daptomycin was significantly increased (mean 42% higher) compared with non-obese matched controls.
Nei soggetti obesi con un indice di massa corporea (IMC) > 40 kg/ m2 ma con una clearance della creatinina > 70 ml/ min, l’ AUC0-∞ della daptomicina è risultata significativamente più elevata (media superiore a 42%) rispetto all’ identico gruppo di controllo di non obesi.
There is limited information on the safety and efficacy of daptomycin in the very obese and so caution is recommended.
Alla luce del fatto che i dati sulla sicurezza e l’ efficacia della daptomicina nei pazienti molto obesi sono limitati, si consiglia cautela nel suo uso.
However, there is currently no evidence that a dose reduction is required (see section 5.2).
Allo stato attuale delle conoscenze, non esistono tuttavia evidenze della necessità di ridurre la dose (vedere paragrafo 5.2).
The use of antibiotics may promote the overgrowth of non-susceptible micro-organisms.
L’ uso di antibiotici può promuovere l’ iperproliferazione di microrganismi non sensibili.
If superinfection occurs during therapy, appropriate measures should be taken.
Se, in corso di terapia, viene a manifestarsi una sovrainfezione si devono adottare misure appropriate per il suo trattamento.
Antibiotic-associated colitis and pseudomembranous colitis have been reported with nearly all antibacterial agents and may range in severity from mild to life-threatening.
Sono state riportate colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa con quasi tutti gli agenti antibatterici, il cui grado di severità può variare da lieve a potenzialmente fatale.
Therefore, it is important to consider this diagnosis in patients who present with diarrhoea during or shortly following treatment.
Perciò, è essenziale prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea in corso di terapia o nel periodo immediatamente successivo.
Daptomycin undergoes little to no Cytochrome P450 (CYP450) mediated metabolism.
Il metabolismo della daptomicina non è mediato, o lo è in misura lieve, dal citocromo P450 (CYP450).
Therefore, no CYP450-related drug interactions are to be expected.
Visto che studi in vitro hanno determinato che la daptomicina non inibisce né induce le attività delle isoforme CYP umane clinicamente significative (lA2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4), non si prevedono interazioni con medicinali correlate al CYP450.
There is limited experience regarding concomitant administration of daptomycin with other medicinal products that may trigger myopathy.
L’ esperienza sulla somministrazione concomitante della daptomicina e di altri medicinali che possono scatenare la miopatia è limitata.
However, some cases of marked rises in CPK levels and cases of rhabdomyolysis occurred in patients taking one of these medications at the same time as Cubicin.
Sono stati tuttavia osservati alcuni casi di innalzamento marcato nei livelli di CPK e di rabdomiolisi nei pazienti che assumevano uno di questi medicinali in concomitanza
It is recommended that other medications associated with myopathy should if possible be temporarily discontinued during treatment with Cubicin unless the benefits of concomitant administration outweigh the risk.
Si raccomanda pertanto di sospendere temporaneamente, se possibile, l’ uso degli altri medicinali associati a miopatia durante il trattamento con Cubicin, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio.
If co-administration cannot be avoided, CPK levels should be measured more frequently than once weekly and patients should be closely monitored for any signs or symptoms that might represent myopathy.
Qualora sia impossibile evitare la co- somministrazione, i livelli di CPK vanno misurati con frequenza superiore ad una volta alla settimana; i pazienti vanno inoltre monitorati attentamente per accertare l’ eventuale presenza di segni o sintomi suggestivi di miopatia.
See sections 4.4, 4.8 and 5.3.
Vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.3.
5 Daptomycin is primarily cleared by renal filtration and so plasma levels may be increased during co- administration with medicinal products that reduce renal filtration (e. g.
Considerato che la daptomicina viene eliminata principalmente per filtrazione renale, i livelli plasmatici possono risultare aumentati durante la cosomministrazione di medicinali che riducono la filtrazione renale (ad es.
NSAIDs and COX-2 inhibitors).
FANS ed inibitori della COX-2).
In addition, there is a potential for a pharmacodynamic interaction to occur during co- administration due to additive renal effects.
È inoltre possibile che si verifichi un’ interazione farmacodinamica durante la co-somministrazione, causata dal sovrapporsi degli effetti renali.
Therefore, caution is advised when daptomycin is co- administered with any other medicinal product known to reduce renal filtration.
Per il qual motivo, cautela è richiesta nella co-somministrazione della daptomicina e di qualsiasi altro medicinale, noto per l’ azione di ridurre la filtrazione renale.
During post– marketing surveillance, cases of interference between daptomycin and particular reagents used in some assays of Prothrombin Time/ International Normalised Ratio (PT/ INR) have been reported.
Durante l’ osservazione post-marketing, sono stati segnalati casi di interferenza tra la daptomicina e particolari reagenti impiegati in alcuni saggi per determinare il tempo di protrombina/ rapporto di normalizzazione internazionale (TP/ INR).
This interference led to an apparent prolongation of PT and elevation of INR.
Tale interferenza ha provocato un apparente prolungamento del TP e un’ elevazione dell’ INR.
If unexplained abnormalities of PT/ INR are observed in patients taking daptomycin, consideration should be given to a possible in vitro interaction with the laboratory test.
Qualora vengano osservate anomalie inspiegabili nel TP/ INR dei pazienti in terapia con daptomicina, deve essere presa in considerazione una possibile interazione in vitro con il test di laboratorio.
The possibility of erroneous results may be minimised by drawing samples for PT or INR testing near the time of trough plasma concentrations of daptomycin.
La possibilità di risultati errati può essere minimizzata posticipando il più possibile il prelievo dei campioni per gli esami del TP e l’ INR fino a quando la concentrazione di daptomicina nel plasma è ai livelli più bassi.
No clinical data on pregnancies are available for daptomycin.
Per la daptomicina non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanza.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to fertility, pregnancy, embryonal/ fetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su fertilità, gravidanza, sviluppo embrionale/ fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Cubicin should not be used during pregnancy unless clearly necessary i. e., only if the potential benefit outweighs the possible risk.
Cubicin non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità, ossia solo se il beneficio potenziale superi il possibile rischio.
Therefore, breastfeeding should be discontinued during treatment with Cubicin.
Dal momento che non è noto se la daptomicina viene escreta nel latte umano, l’ allattamento deve essere sospeso durante la terapia con Cubicin.
On the basis of reported adverse drug reactions, Cubicin is presumed to be unlikely to produce an effect on the ability to drive or use machinery.
Sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse da farmaco, si ritiene improbabile che Cubicin induca effetti sulla capacità di guidare e sull’ uso di macchinari.
Clinical Studies In clinical studies, 2,011 subjects received Cubicin.
Studi clinici Negli studi clinici, Cubicin è stato somministrato a 2.011 soggetti.
Within these trials, 1,221 subjects received a daily dose of 4 mg/ kg, of whom 1,108 were patients and 113 were healthy volunteers; 460 subjects received a daily dose of 6 mg/ kg, of whom 304 were patients and 156 were healthy volunteers.
Nell’ ambito di questi studi, 1.221 soggetti ricevevano una dose giornaliera di 4 mg/ kg, di questi 1.108 erano pazienti e 113 volontari sani; 460 soggetti ricevevano una dose giornaliera di 6 mg/ kg, di questi 304 erano pazienti e 156 volontari sani.
Adverse reactions (i. e. considered by the investigator to be possibly, probably, or definitely related to the medicinal product) were reported at similar frequencies for Cubicin and comparator regimens.
Sono state segnalate reazioni avverse (ossia quelle che, secondo lo sperimentatore, sono possibilmente, probabilmente o definitivamente correlate al medicinale) con frequenze simili per Cubicin e per gli schemi posologici di confronto.
For subjects who received Cubicin, the adverse reactions that were most frequently reported during therapy plus follow-up were: headache, nausea, vomiting, diarrhoea, fungal infections, rash, infusion site reaction, increased Creatine phosphokinase (CPK) and abnormal liver enzymes; Alanine aminotransferase (ALT), Aspartate aminotransferase (AST), Alkaline phosphatase.
Nei pazienti trattati con Cubicin, le reazioni avverse riportate con maggior frequenza durante la terapia e nel follow-up sono state: cefalea, nausea, vomito, diarrea, infezioni micotiche, eruzione cutanea, reazione al sito di infusione, aumento della creatina fosfochinasi (CPK) e livelli anomali degli enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina.
The following adverse reactions were reported during therapy and during follow-up with frequencies corresponding to Common = ≥ 1/ 100 ,< 1/10; Uncommon = > 1/1 ,000, < 1/100; Rare = > 1/10,000, < 1/ 1,000, Very rare = ≤ 1/10 ,000:
6 Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse durante la terapia e il follow-up con frequenza corrispondente a Comune = ≥ 1/ 100, < 1/10, Non comune = > 1/ 1.000, < 1/100; Raro = > 1/ 10.000, < 1/ 1.000; Molto raro = ≤ 1/ 10.000.
6 Infections and Infestations Common:
Infezioni ed infestazioni Comune:
Fungal infections Uncommon:
Infezioni micotiche Non comune:
Urinary tract infection
Infezioni delle vie urinarie
Blood and lymphatic system disorders Uncommon:
Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune:
Thrombocythaemia, anaemia, eosinophilia
Trombocitopenia, anemia, eosinofilia
Metabolism and nutrition disorders Uncommon:
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune:
Anorexia, hyperglycaemia
Anoressia, iperglicemia
Psychiatric disorders Uncommon:
Disturbi psichiatrici Non comune:
Anxiety, insomnia
Ansia, insonnia
Nervous system disorders Common:
Patologie del sistema nervoso Comune:
Headache Uncommon:
Cefalea Non comune:
Dizziness, paraesthesiae, taste disorder
Vertigini, parestesia, alterazione del gusto
Cardiac disorders Uncommon:
Patologie cardiache Non comune:
Supraventricular tachycardia, extrasystole
Tachicardia sopraventricolare, extrasistole
Vascular disorders Uncommon:
Patologie vascolari Non comune:
Flushes, hypertension, hypotension
Vampate, ipertensione, ipotensione
Gastrointestinal disorders Common:
Patologie gastrointestinali Comune:
Nausea, vomiting, diarrhoea Uncommon:
Nausea, vomito, diarrea Non comune:
Constipation, abdominal pain, dyspepsia, glossitis
Stipsi, dolore addominale, dispepsia, glossite
Hepatobiliary disorders Uncommon:
Patologie epatobiliari Non comune:
Jaundice
Ittero
Skin and subcutaneous tissue disorders Common:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune:
Rash Uncommon:
Eruzione cutanea Non comune:
Pruritis, urticaria
Prurito, orticaria
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Uncommon:
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo ed osseo Non comune:
Myositis, muscle weakness, muscle pain, arthralgia
Miosite, astenia, mialgia, artralgia
Renal and urinary disorders Uncommon:
Patologie renali e urinarie Non comune:
Renal insufficiency, including renal impairment and renal failure
Insufficienza renale, compreso compromissione renale e insufficienza renale terminale
Reproductive system and breast disorders Uncommon:
Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella Non comune:
Vaginitis
Vaginite
General disorders and administration site conditions Common:
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune:
Infusion site reactions Uncommon:
Reazioni a livello del sito di somministrazione Non comune:
Pyrexia, weakness, fatigue, pain
Piressia, debolezza, affaticamento, dolore
Investigations Common:
Esami diagnostici Comune:
Liver function tests abnormal (increased AST, ALT and alkaline phosphatase), increased CPK Uncommon:
Valori anomali nei test di funzionalità epatica (aumento della AST, della ALT e della fosfatasi alcalina) aumento della CPK
7 Post-Marketing Adverse reactions that have been reported Post-Marketing that are not listed above are:
Scompenso elettrolitico, aumento della creatinina sierica, della mioglobina, della lattato deidrogenasi (LDH)
Immune system disorders Hypersensitivity, manifested by isolated spontaneous reports including, but not limited to; pulmonary eosinophilia, vesicobullous rash with mucous membrane involvement and sensation of oropharyngeal swelling.
Post-Marketing Le reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing e non elencate in precedenza sono:
Anaphylaxis Infusion reactions including the following symptoms: tachycardia, wheezing, pyrexia, rigors, systemic flushing, vertigo, syncope and metallic taste.
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità, riportata con segnalazioni isolate spontanee comprendenti, ma non limitate a: eosinofilia polmonare, eruzione vescicobollosa con compromissione della mucosa e sensazione di gonfiore orofaringeo Anafilassi Reazioni all’ infusione, che comprendevano i seguenti sintomi: tachicardia, sibilo respiratorio, piressia, rigidità, vampate sistemiche, vertigini, sincope e sapore metallico in bocca.
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Rhabdomyolysis When clinical information on the patients was available to make a judgement, approximately 50% of the cases occurred in patients with pre-existing renal insufficiency, or in those receiving concomitant medications known to cause rhabdomyolysis.
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo ed osseo Rabdomiolisi Laddove erano disponibili i dati clinici dei pazienti su cui basare il giudizio medico, circa il 50% dei casi si è manifestato nei pazienti con insufficienza renale pregressa o in quelli in terapia concomitante con medicinali, di cui è noto l’ effetto inducente la rabdomiolisi.
Nervous system disorders Peripheral neuropathy
Patologie del sistema nervoso Neuropatia periferica
These transaminase increases were likely to be related to the skeletal muscle effects.
Esami diagnostici In alcuni casi di miopatia accompagnata da innalzamento della CPK e sintomatologia muscolare, i pazienti presentavano anche un aumento delle transaminasi, probabilmente correlato agli effetti muscolo-scheletrici.
The majority of transaminase elevations were of Grade 1-3 toxicity and resolved upon discontinuation of treatment.
Nella maggioranza dei casi, l’ aumento delle transaminasi era di Grado 1-3 e si risolveva dopo la sospensione della terapia.
In the event of overdose, supportive care is advised.
In caso di sovradosaggio, si consiglia una terapia di supporto.
Daptomycin is slowly cleared from the body by haemodialysis (approximately 15% of the administered dose is removed over 4 hours) or by peritoneal dialysis (approximately 11% of the administered dose is removed over 48 hours).
La daptomicina viene eliminata lentamente dall’ organismo mediante emodialisi (circa il 15% della dose somministrata viene eliminata nell’ arco di 4 ore) o dialisi peritoneale (circa l’ 11% della dose somministrata viene eliminata nell’ arco di 48 ore).
Antibacterials for systemic use, Other antibacterials, ATC code:
Antibatterici per uso sistemico, Altri antibatterici, codice ATC:
Mode of action Daptomycin is a cyclic lipopeptide natural product that is active against Gram positive bacteria only.
Meccanismo d’ azione La daptomicina è un prodotto lipopeptidico ciclico naturale, attivo solo contro i batteri Gram-positivi.
The mechanism of action involves binding (in the presence of calcium ions) to bacterial membranes of both growing and stationary phase cells causing depolarisation and leading to a rapid inhibition of protein, DNA, and RNA synthesis.
Il meccanismo d’ azione è dato dalla capacità della daptomicina di legarsi (in presenza di ioni di calcio) alle membrane batteriche delle cellule nella fase sia proliferativa che stazionaria, inducendo la depolarizzazione e la rapida inibizione della sintesi delle proteine, del DNA e dell’ RNA.
This results in bacterial cell death with negligible cell lysis.
Questa azione porta alla morte cellulare dei batteri con lisi cellulare trascurabile.
PK/ PD relationship Daptomycin exhibits rapid, concentration dependent bactericidal activity against sensitive Gram positive organisms in vitro.
Rapporto PK/ PD In vitro, la daptomicina mostra una rapida azione battericida, dipendente dalla concentrazione, contro gli organismi Gram-positivi sensibili.
In animal models AUC/ MIC and Cmax/ MIC correlate with efficacy and predicted bacterial kill in vivo at single doses equivalent to human doses of 4 mg/ kg and 6 mg/ kg once daily.
Nei modelli animali, l’ AUC/ MIC e la Cmax/ MIC si correlano all’ efficacia e alla prevista uccisione dei batteri in vivo a dosi singole equivalenti alle dosi di 4 mg/ kg/ die e di 6 mg/ kg/ die nell’ uomo.
8 Mechanisms of resistance Strains with decreased susceptibility to daptomycin have been reported especially during the treatment of patients with difficult-to-treat infections and/ or following administration for prolonged periods.
8 Meccanismi di resistenza Sono stati segnalati ceppi con una diminuita sensibilità alla daptomicina, specialmente durante il trattamento di pazienti con infezioni difficili da trattare e/ o dopo somministrazione per periodi prolungati.
In particular, there have been reports of treatment failures in patients infected with Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis or Enterococcus faecium, including bacteraemic patients, that have been associated with the selection of organisms with reduced susceptibility or frank resistance to daptomycin during therapy.
In particolare, in pazienti con infezioni da Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium, compresi pazienti con batteriemia, sono stati segnalati casi di fallimento terapeutico che sono stati correlati alla selezione di organismi con sensibilità ridotta o resistenza conclamata alla daptomicina.
The mechanism of resistance to daptomycin has not yet been identified.
Il meccanismo di resistenza alla daptomicina non è ancora stato identificato.
Breakpoints Minimum inhibitory concentration (MIC) breakpoint established by the European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) for Staphylococci and Streptococci (except S. pneumoniae) are Susceptible ≤ 1 mg/ l and Resistant > 1 mg/ l.
Breakpoint Il breakpoint di concentrazione minima inibente (MIC) stabilito dall’ EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) per gli stafilococchi e streptococchi (ad eccezione di S. pneumoniae) sono Sensibile ≤ 1 mg/ l e Resistente > 1 mg/ l.
Susceptibility The prevalence of resistance may vary geographically and over time for selected species and local information on resistance is desirable, particularly when treating severe infections.
Sensibilità Per specie selezionate, la prevalenza della resistenza può variare per aree geografiche e nel tempo, per cui è opportuno disporre di dati sulla resistenza, in particolare nel trattamento delle infezioni gravi.
As necessary, expert advice should be sought when the local prevalence of resistance is such that the utility of the agent in at least some types of infections is questionable.
Se del caso, si deve ricorrere alla consulenza di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere discutibile l’ utilità dell’ agente, almeno per in alcuni tipi di infezione.
Commonly Susceptible Species Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Coagulase negative staphylococci Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* Group G streptococci Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Inherently resistant organisms Gram negative organisms * denotes species against which it is considered that activity has been satisfactorily demonstrated in clinical studies.
Specie comunemente sensibili Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Stafilococchi coagulase-negativi Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae sottospecie equisimilis* Streptococcus pyogenes* Streptococchi di gruppo G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Organismi intrinsecamente resistenti Organismi Gram-negativi * denota le specie contro le quali si ritiene che l’ attività sia stata dimostrata in modo soddisfacente negli studi clinici.
Information from clinical trials In two clinical trials in complicated skin and soft tissues infections, 36% of patients treated with Cubicin met the criteria for systemic inflammatory response syndrome (SIRS).
Dati derivanti dalle sperimentazioni cliniche In due sperimentazioni cliniche sulle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, il 36% dei pazienti trattati con Cubicin soddisfaceva i criteri di sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS).
The most common type of infection treated was wound infection (38% of patients), while 21% had major abscesses.
Il tipo più comune di infezione trattata era l’ infezione delle lesioni (38% dei pazienti), mentre il 21% presentava ascessi maggiori.
These limitations of the patients population treated should be taken into account when deciding to use Cubicin.
Nel decidere se utilizzare Cubicin, vanno prese in considerazione queste limitazioni della popolazione di pazienti trattata.
In a randomised controlled open-label study in 235 patients with Staphylococcus aureus bacteraemia (i. e, at least one positive blood culture of Staphylococcus aureus prior to receiving the first dose) 19 of 120 patients treated with Cubicin met the criteria for RIE.
In uno studio clinico randomizzato controllato in aperto su 235 pazienti con batteriemia da Staphylococcus aureus (ossia almeno una coltura ematica positiva per Staphylococcus aureus prima di ricevere la prima dose) 19 pazienti, su 120 trattati con Cubicin, rispondevano ai criteri per la RIE.
Of these 19 patients 11 were infected with methicillin-susceptible and 8 with methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
Di questi 19 pazienti 11 erano infetti da Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina e 8 da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina.
The success rates in RIE patients are shown in the table below.
Le percentuali di successo nei pazienti con RIE sono descritte nella tabella sottostante.
9 Differences in Population
9
Daptomycin
Popolazione
Comparator
Daptomicina
Success
Confronto
ITT (intention to treat) Population
Popolazione ITT (intention to treat)
Rates (95% CI)
Tasso (IC 95%)
RIE PP (per protocol) Population
RIE Popolazione PP (per protocollo)
-1.6% (-34.6, 31.3)
-1,6%(-34,6, 31,3)
6/ 12 (50.0%)
6/ 12(50,0%)
0.0% (-44.7, 44.7)
0,0%(-44,7, 44,7)
Failure of treatment due to persisting or relapsing Staphylococcus aureus infections was observed in 19/ 120 (15.8%) patients treated with Cubicin, 9/ 53 (16.7%) patients treated with vancomycin and 2/ 62 (3.2%) patients treated with an anti-staphylococcal semi-synthetic penicillin.
E’ stata osservata la mancata risposta al trattamento a causa di infezioni da Staphylococcus aureus persistenti o recidivanti in 19/ 120 (15,8%) pazienti trattati con Cubicin; in 9/ 53 (16,7%) pazienti trattati con vancomicina e in 2/ 62 (3,2%) pazienti trattati con penicillina semisintetica antistafilococco.
Among these failures six patients treated with Cubicin and one patient treated with vancomycin were infected with Staphylococcus aureus that developed increasing MICs of daptomycin on or following therapy (see “ Mechanisms of resistance” above).
Nell’ ambito di queste mancate risposte sei pazienti trattati con Cubicin ed un paziente trattato con vancomicina erano infetti da Staphylococcus aureus e avevano sviluppato un aumento della MICs di daptomicina durante o a seguito della terapia (vedere sopra“ Meccanismi di resistenza”).
Most patients who failed due to persisting or relapsing Staphylococcus aureus infection had deep-seated infection and did not receive necessary surgical intervention.
La maggior parte dei pazienti che non hanno risposto alla terapia a causa di infezione da Staphylococcus aureus persistente o recidivante presentavano infezione profonda e non erano stati sottoposti ai necessari interventi chirurgici.
Daptomycin pharmacokinetics are generally linear and time-independent at doses of 4 to 12 mg/ kg administered as a single daily dose for up to 14 days in healthy volunteers.
La farmacocinetica della daptomicina è di regola lineare ed indipendente dal tempo a dosi comprese tra 4 e 12 mg/ kg somministrate in dose singola giornaliera per un periodo fino a 14 giorni nei volontari sani.
Steady-state concentrations are achieved by the third daily dose.
Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte alla terza dose giornaliera.
Animal studies showed that daptomycin is not absorbed to any significant extent after oral administration.
Gli studi su animali hanno dimostrato che la daptomicina non viene assorbita in misura significativa con la somministrazione orale.
Distribution The steady state volume of distribution of daptomycin was approximately 0.1 l/ kg in healthy adult volunteers, consistent with distribution primarily within the extracellular space.
Distribuzione Nei volontari adulti sani, il volume di equilibrio dinamico della distribuzione della daptomicina era di circa 0,1 l/ kg, valore conforme alla distribuzione principalmente extracellulare.
Tissue distribution studies in animals have shown that daptomycin preferentially distributes into highly vascularised tissues and to a lesser degree penetrates the blood-brain barrier and the placental barrier following single and multiple doses.
Gli studi di distribuzione tissutale negli animali hanno evidenziato che la daptomicina si distribuisce preferibilmente nei tessuti altamente vascolarizzati e, in misura minore, attraversa la barriera ematoencefalica e placentare dopo la somministrazione di una dose singola o di dosi multiple.
Daptomycin is reversibly bound to human plasma proteins in a concentration independent manner.
La daptomicina lega reversibilmente le proteine plasmatiche umane in un modo indipendente dalla concentrazione.
In healthy volunteers and patients treated with daptomycin, protein binding averaged about 90% including subjects with renal insufficiency.
Nei volontari sani e nei pazienti trattati con daptomicina, il legame con le proteine era in media pari al 90%, compresi i soggetti con insufficienza renale.
Metabolism In vitro studies have demonstrated that there is no or limited liver microsomal mediated metabolism of daptomycin in humans and that CYP450 involvement in daptomycin metabolism is minimal.
Metabolismo Gli studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo epatico mediato dal sistema enzimatico microsomale è limitato o assente e che il CYP450 è coinvolto nel metabolismo della daptomicina in misura minima.
Analysis of plasma samples from subjects who received a 6 mg/ kg dose of daptomycin did not show any trace of metabolism, suggesting little to no systemic metabolism.
L’ analisi dei campioni plasmatici dei soggetti trattati con daptomicina a dosi di 6 mg/ kg non ha evidenziato tracce di metabolismo; questa osservazione è suggestiva di un basso o assente metabolismo sistemico.
Furthermore, no metabolites have been observed in plasma following administration of radiolabeled drug to humans based on total radiolabel and microbiologically active concentrations.
Inoltre, nell’ uomo non sono stati osservati metaboliti nel plasma a seguito della somministrazione della molecola radiomarcata, sulla base delle concentrazioni totali radiomarcate e microbiologicamente attive.
Of the four minor metabolites detected in urine, two are Phase I oxidative metabolites present in low concentrations.
Dei quattro metaboliti minori, rilevati nelle urine, due erano metaboliti ossidativi di fase I, presenti in basse concentrazioni.
Elimination Daptomycin is excreted primarily by the kidneys.
Eliminazione La daptomicina viene escreta principalmente per via renale.
Concomitant administration of probenecid and daptomycin has no effect on daptomycin pharmacokinetics in humans suggesting minimal to no active tubular secretion of daptomycin.
Nell’ uomo, la cosomministrazione di probenecid e daptomicina non ha esplicato effetti sulla farmacocinetica della daptomicina; questa osservazione suggerisce la bassa o assente secrezione tubolare attiva della daptomicina.
10 Following intravenous administration, plasma clearance of daptomycin is approximately 7 to 9 ml/ h/ kg and its renal clearance is 4 to 7 ml/ h/ kg.
10 Successivamente alla somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica della daptomicina è di circa 7-9 ml/ h/ kg, mentre la clearance renale è di 4-7 ml/ h/ kg.
In a mass balance study using radiolabelled material, 78% of the administered dose was recovered from the urine based on total radioactivity, whilst urinary recovery of unchanged daptomycin was approximately 50% of the dose.
In uno studio sull’ equilibrio di massa utilizzando materiale radiomarcato, il 78% della dose somministrata è stato rilevato dalle urine sulla base della radioattività totale, mentre la rilevazione urinaria della daptomicina immodificata era di circa il 50% della dose.
About 5% of the administered radiolabel was excreted in the faeces.
Circa il 5% del radiomarcatore somministrato è stato escreto nelle feci.
Elderly No dose adjustment is necessary based on age alone.
Anziani Non è richiesto aggiustare la dose unicamente in base all’ età.
However, renal function should be assessed and the dose should be reduced if there is evidence of severe renal insufficiency.
Si deve tuttavia valutare la funzione renale e ridurre la dose in presenza di grave insufficienza renale.
Children and adolescents (< 18 years of age) Pharmacokinetic profiles were obtained following single intravenous administration of daptomycin 4 mg/ kg in paediatric patients with proven or suspected Gram-positive infection, divided into three age groups (2-6 years, 7-11 years and 12-17 years).
Bambini e adolescenti (età < 18 anni) I profili farmacocinetici sono stati ottenuti dopo singola somministrazione endovenosa di 4 mg/ kg di daptomicina in pazienti pediatrici con comprovata o sospetta infezione da Gram positivi, suddivisi in tre gruppi di età (2-6 anni, 7-11 anni e 12-17 anni).
The pharmacokinetics of daptomycin following a single 4 mg/ kg dose in adolescents aged 12-17 years are generally similar to those of healthy adult subjects with normal renal function with trends towards lower AUC and Cmax in adolescents.
La farmacocinetica di daptomicina dopo una singola dose di 4mg/ ml in adolescenti di età compresa tra 12-17 anni è generalmente simile a quella osservata in soggetti adulti sani con normale funzione renale con un andamento verso valori inferiori della AUC e Cmax negli adolescenti.
In the younger age groups (2-6 years and 7-11 years), exposure (Cmax and AUC) and elimination half-life for the same mg/ kg dose were reduced compared with adolescents.
Nei gruppi dei più giovani (2-6 anni e 7-11 anni), per la stessa dose mg/ kg l’ esposizione (Cmax e AUC) e l’ emivita di eliminazione sono risultati inferiori rispetto agli adolescenti.
Obesity Relative to non-obese subjects daptomycin systemic exposure measured by AUC is increased by about 28% in moderately obese subjects (Body Mass Index of 25-40 kg/ m2) and by 42% in extremely obese subjects (Body Mass Index of > 40 kg/ m2).
Obesità Rispetto ai soggetti non obesi, l’ esposizione sistemica alla daptomicina, così come misurata dall’ AUC, è aumentata di circa il 28% nei soggetti moderatamente obesi (Indice di massa corporea pari a 25-40 kg/ m2) e del 42% in quelli estremamente obesi (Indice di massa corporea > 40 kg/ m2).
However, no dose adjustment is considered to be necessary based on obesity alone.
Non si ritiene, tuttavia, che sia necessario aggiustare la dose unicamente in base all’ obesità.