qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In the double-blind and open-label psoriatic arthritis trials, 1 patient reported a serious infection (pneumonia).
Negli studi sull’ artrite psoriasicain doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’ infezione grave (polmonite).
Some have occurred within a few weeks after initiating treatment with Enbrel in patients who have underlying conditions (e. g. diabetes, congestive heart failure, history of active or chronic infections) in addition to their rheumatoid arthritis (see section 4.4).
Alcune si sono verificate entro poche settimane dall’ inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4.
The exposure-adjusted rate was 0.06 events per 100 patient-years.
Il tasso regolato in base all’ esposizione è stato di 0,06 eventi per 100 pazienti-anno.
39 worldwide were invasive fungal infections.
Nell’ esperienza postmarketing, circa la metà di tutti i casi di infezioni opportunistiche globali sono state infezioni fungine invasive.
There have been rare reports of patients, including rheumatoid factor positive patients, who have developed other autoantibodies in conjunction with a lupus-like syndrome or rashes that are compatible with subacute cutaneous lupus or discoid lupus by clinical presentation and biopsy.
Nell’ esperienza post-marketing e’ stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide.
There have been postmarketing reports of pancytopenia and aplastic anaemia, some of which had fatal outcomes (see section 4.4)
Vi sono state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
There have been postmarketing reports of interstitial lung disease (including pneumonitis and pulmonary fibrosis), some of which had fatal outcomes.
39 Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali.
In studies when adult patients received concurrent treatment with Enbrel plus anakinra, a higher rate of serious infections compared to Enbrel alone was observed and 2% of patients (3/ 139) developed neutropenia (absolute neutrophil count < 1000 / mm3).
In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata osservata un’ incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/ 139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1000/ mm3).
40 The types of infections seen in clinical trials in juvenile idiopathic arthritis patients aged 2 to 18 years were generally mild to moderate and consistent with those commonly seen in outpatient paediatric populations.
I tipi di infezioni osservate durante gli studi clinici in pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica con età compresa fra i 2 e i 18 anni erano generalmente da lievi a moderati e simili a quelle comunemente osservate in una popolazione pediatrica ambulatoriale
Severe adverse events reported included varicella with signs and symptoms of aseptic meningitis, which resolved without sequelae (see also section 4.4), appendicitis, gastroenteritis, depression/ personality disorder, cutaneous ulcer, oesophagitis/ gastritis, group A streptococcal septic shock, type I diabetes mellitus, and soft tissue and post-operative wound infection.
Gli effetti indesiderati gravi riportati, comprendevano varicella con segni e sintomi di meningite asettica risoltasi senza postumi (vedere anche paragrafo 4.4), appendicite, gastroenterite, depressione/ alterazioni della personalità, ulcera cutanea ed esofagite/ gastrite, shock settico da streptococco di gruppo A, diabete mellito di tipo I, infezione del tessuto molle ed infezione di ferite chirurgiche.
In one study in children with juvenile idiopathic arthritis aged 4 to 17 years, 43 of 69 (62%) children experienced an infection while receiving Enbrel during 3 months of the study (part 1 open-label), and the frequency and severity of infections was similar in 58 patients completing 12 months of open-label extension therapy.
In uno studio su bambini affetti da artrite giovanile idopatica di età compresa dai 4 ai 17 anni ,43 bambini su 69 (62%) hanno sviluppato una infezione mentre ricevevano Enbrel durante i 3 mesi dello studio (parte 1 in aperto) e la frequenza e la gravità delle infezioni è stata simile in 58 pazienti che hanno completato la terapia in aperto per 12 mesi.
One rheumatoid arthritis patient mistakenly self-administered 62 mg Enbrel subcutaneously twice weekly for 3 weeks without experiencing undesirable effects.
Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a
Elevated levels of TNF are also found in the synovium and psoriatic plaques of patients with psoriatic arthritis and in serum and synovial tissue of patients with ankylosing spondylitis.
Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite anchilosante.
41 TNF and lymphotoxin exist predominantly as homotrimers, with their biological activity dependent on cross-linking of cell surface TNFRs.
Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari.
This section presents data from four randomised controlled trials in adults with rheumatoid arthritis, one study in polyarticular juvenile idiopathic arthritis, one study in adults with psoriatic arthritis, one study in adults with ankylosing spondylitis, one study in paediatric patients with plaque psoriasis, and four studies in adults with plaque psoriasis.
In questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici controllati randomizzati in adulti con artrite reumatoide, uno studio sull’ artrite giovanile poliarticolare idiopatica, uno studio in adulti con artrite psoriatica, uno studio in adulti con spondilite anchilosante, uno studio nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche e quattro studi in adulti con psoriasi a placche.
Doses of 10 mg or 25 mg Enbrel or placebo were administered subcutaneously twice a week for 6 consecutive months.
Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia Dosi di 10 mg o 25 mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte a settimana per 6 mesi consecutivi.
ACR 20 and 50 responses were higher in patients treated with Enbrel at 3 and 6 months than in patients treated with placebo (ACR 20:
Enbrel 62% e
Enbrel 62% and 59%, placebo 23% and 11% at 3 and 6 months respectively; ACR 50:
ACR 50:
Approximately 15% of subjects who received Enbrel achieved an ACR 70 response at month 3 and month 6 compared to fewer than 5% of subjects in the placebo arm.
Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese ed al 6° mese, contro meno del 5% dei soggetti del braccio placebo.
A Health Assessment Questionnaire (HAQ), which included disability, vitality, mental health, general health status, and arthritis-associated health status subdomains, was administered every 3 months during the trial.
Durante lo studio è stato distribuito, ogni 3 mesi, un “ Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva invalidità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute generali e sotto-paragrafi riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate.
After discontinuation of Enbrel, syptoms of arthritis generally returned within a month.
Dopo l’ interruzione di Enbrel i sintomi dell’ artrite generalmente ritornano entro un mese.
Re-introduction of treatment with Enbrel after discontinuations of up to 24 months resulted in the same magnitudes of response as patients who received Enbrel without interruption of therapy based on results of open-label studies.
Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità di risposte che nei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basandosi sui risultati degli studi in aperto.
The efficacy of Enbrel was compared to methotrexate in a randomised, active-controlled study with blinded radiographic evaluations as a primary endpoint in 632 adult patients with active rheumatoid arthritis (< 3 years duration) who had never received treatment with methotrexate.
L’ efficacia di Enbrel è stata comparata al metotressato in un studio randomizzato, con controllo attivo, avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, 632 pazienti adulti con artrite reumatoide in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con metotressato.
COMPARISON OF ENBREL vs METHOTREXATE IN PATIENTS WITH RA OF < 3 YEARS
PROGRESSIONE RADIOGRAFICA CONFRONTO di ENBREL versus METOTRESSATO IN PAZIENTI CON RA DELLA DURATA < 3 ANNI
Change from Baseline
42
43 Patients in the Enbrel in combination with methotrexate therapy group had significantly higher ACR 20, ACR 50, ACR 70 responses and improvement for DAS and HAQ scores at both 24 and 52 weeks than patients in either of the single therapy groups (results shown in table below).
(I risultati sono mostrati nella tavola sotto riportata).
CLINICAL EFFICACY RESULTS AT 12 MONTHS:
43 RISULTATI SULL’ EFFICACIA CLINICA A 12 MESI:
DAS
43,0%
Patients who did not complete 12 months in the study were considered to be non- responders. b:
I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non responder. b:
Values for DAS are means. c:
I valori per DAS sono significativi. c:
Remission is defined as DAS < 1.6 Pairwise comparison p-values: † = p < 0.05 for comparisons of Enbrel + methotrexate vs methotrexate and  = p < 0.05 for comparisons of Enbrel + methotrexate vs Enbrel
La remissione è definita come DAS < 1.6 Comparazione di coppie di valori: † = p < 0.05 for comparisons of Enbrel + methotrexate vs methotrexate e φ = p < 0.05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs Enbrel
Radiographic progression at 12 months was significantly less in the Enbrel group than in the methotrexate group, while the combination was significantly better than either monotherapy at slowing radiographic progression (see figure below).
La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con Enbrel che nel gruppo trattato con metotressato, mentre la terapia combinata è stata significativamente migliore di entrambe le monoterapieper una lenta progressione radiografica (vedi figura sotto riportata).
44 RADIOGRAPHIC PROGRESSION:
44 PROGRESSIONE RADIOGRAFICA:
Pairwise comparison p-values: * = p < 0.05 for comparisons of Enbrel vs methotrexate, † = p < 0.05 for comparisons of Enbrel + methotrexate vs methotrexate and  = p < 0.05 for comparisons of Enbrel + methotrexate vs Enbrel
Comparazione di coppie di valori: * = p < 0,05 per il confronto di Enbrel vs methotrexate, † = p < 0,05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs methotrexate e φ = p < 0,05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs Enbrel
The difference between Enbrel alone and methotrexate alone was also significant (p < 0.05).
In un’ analisi nella quale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono stati considerati come se avessero progredito, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento di TSS = 0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppo trattato con Enbrel in combinazione con metotressato rispetto al gruppo trattatati con solo Enbrel e con solo metotressato (62%, 50%, e 36%, rispettivamente; p < 0,05).
Among patients who completed a full 24 months of therapy in the study, the non-progression rates were 78%, 70%, and 61%, respectively.
La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato colo metotressato era anche significativa (p < 0,05). frai pazienti che hanno completato i 24 mesi interi di terapia nello studio, I tassi di non – progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%.
In this study, 53 patients received placebo, 214 patients received 50 mg Enbrel once weekly and 153 patients received 25 mg Enbrel twice weekly.
La sicurezza e l’ efficacia di 50 mg di Enbrel (due iniezioni da 25 mg) somministrate una volta a settimana sono stati valutati in a in uno studio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con Artrite Reumatoide attiva In questo studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto 50 mg di Enbrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel due volte a settimana.
The safety and efficacy profiles of the two Enbrel treatment regimens were comparable at week 8 in their effect on signs and symptoms of RA; data at week 16 did not show comparability (non-inferiority) between the two regimens.
Il profilo di sicurezza e l’ efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sono risultati comparabili all’ 8° settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell’ Artrite reumatoide; I dati alla 16° settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi.
The safety and efficacy of Enbrel were assessed in a two-part study in 69 children with polyarticular juvenile idiopathic arthritis who had a variety of juvenile idiopathic arthritis onset types.
La sicurezza e l’ efficacia di Enbrel sono state valutate in uno studio in due parti condotto su 69 bambini affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica, che avevano avuto diversi tipi di esordio dell’ artrite giovanile idiopatica.
Patients aged 4 to 17 years with moderately to severely active polyarticular juvenile idiopathic arthritis refractory to or intolerant of methotrexate were enrolled; patients remained on a stable dose of a single nonsteroidal anti-
Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra i 4 ed i 17 anni affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica attiva da moderata a grave, refrattari od intolleranti al metotressato; i pazienti rimanevano su una dose stabile di un singolo farmaco anti-infiammatorio non-
45 inflammatory drug and/ or prednisone (< 0.2 mg/ kg/ day or 10 mg maximum).
45 steroideo e/ o prednisone (< 0,2 mg/ Kg/ giorno o massimo 10 mg).
Doses of 25 mg Enbrel (based on dose-finding studies in patients with rheumatoid arthritis) or placebo were administered SC twice a week for 6 months.
Dosi di 25 mg di Enbrel (basate sugli studi di “ dose-finding” nei pazienti affetti da artrite reumatoide) o di placebo sono state somministrate SC due volte a settimana per 6 mesi.
46 RESPONSES OF PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS IN PLACEBO-CONTROLLED TRIAL Percent of Patients
46 RISPOSTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO
Enbrel was significantly better than placebo in all measures of disease activity (p < 0.001), and responses were similar with and without concomitant methotrexate therapy.
Enbrel è stato significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia (p < 0.001), e le risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotressato.
The disability index score was significantly improved at all timepoints in psoriatic arthritis patients treated with Enbrel, relative to placebo (p < 0.001).
Il punteggio dell’ indice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visite nei pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati con placebo (p < 0.001).
Radiographs of hands and wrists were obtained at baseline and months 6, 12, and 24.
Le radiografie delle mani e dei polsi sono state ottenute al baseline e ai mesi 6,12 e 24.
SE = standard error. a. p = 0.0001.
ES = errore standard. a. p = 0,0001.
47 Enbrel treatment resulted in improvement in physical function during the double-blind period, and this benefit was maintained during the longer-term exposure of up to 2 years.
47 Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica durante il periodo in doppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l’ esposizione a lungo termine per un massimo di 2 anni.
No study has been performed in patients with psoriatic arthritis using the 50 mg once weekly dosing regimen.
Non sono stati effettuati studi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a settimana.
A total of 401 patients were enrolled from which 203 were treated with Enbrel.
L’ efficacia di Enbrel nella spondilite anchilosante è stata valutata in 3 studi randomizzati, in doppio- cieco. che hanno confrontato la somministrazione di Enbrel 25 mg due volte la settimana con il placebo. Sono stati arruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel.
Patients receiving DMARDs, NSAIDS, or corticosteroids could continue them on stable doses.
I pazienti che ricevevano DMARDs, FANS, o corticosteroidi potevano continuarli a dosi stabili.
48 RESPONSES OF PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS IN A PLACEBO-CONTROLLED TRIAL Percent of Patients
RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO Percentuale di Pazienti
Responses were similar in patients who were or were not receiving concomitant therapies at baseline.
48 Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitanti al baseline.
49 Study 1 was a Phase 2 study in patients with active but clinically stable plaque psoriasis involving  10% of the body surface area that were  18 years old.
Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’ area di superficie corporea ≥ 10%.
In study 1, the Enbrel-treated group had a significantly higher proportion of patients with a PASI 75 response at week 12 (30%) compared to the placebo-treated group (2%) (p < 0.0001).
Nello studio 1, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30%) rispetto al gruppo trattato con placebo(2%) (p < 0.0001).
Key results of studies 2, 3 and 4 are shown below.
I risultati principali degli studi 2,3 e 4 sono mostrati qui di seguito.
RESPONSES OF PATIENTS WITH PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 AND 4 ------------------Study 2--------------- ---------------Study 3------------- ---------------Study 4-------------
49 RISPOSTE DEI PAZIENTI CON PSORIASI NEGLI STUDI 2, 3 E 4 ------------------Studio 2--------------- ---------------Studio 3--------- ---------------Studio 4-----------
-------Enbrel------
--------Enbrel------- Place
50 mg 25 mg 50 mg 50 mg
-------Enbrel------
50 mg
o
BIW
25 mg Bisett.
BIW Placebo BIW BIW Placebo QW
50 mg Bisett.
166 n = n = n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n= n= n= n= n= n=
Response (%)
24a
wk
166
12 162 162 164 164 wk 12 wk wk wk wk 12 24a 12 24a
162 162 164 164
12
(%)
wk 12
12 24a 12
14 58* 70 74* 77 9 4 34* 44 49* 59 3
14 58* 70 74* 4 34* 44 49*
5 34* 39 49* 55 4 39*
5 34* 39 49*
*p  0.0001 compared with placebo a.
*p ≤ 0.0001 rispetto al placebo a.
No statistical comparisons to placebo were made at week 24 in studies 2 and 4 because the original placebo group began receiving Enbrel 25 mg BIW or 50 mg once weekly from week 13 to week 24. b.
Non è stata effettuata alcuna comparazione statistica verso il placebo alla settimana 24 negli studi 2 e 4 poiché il gruppo originale trattato con placebo ha iniziato a ricevere Enbrel 25 mg bisettimanalmente o 50 mg una volta a settimana, dalla settimana 13 alla settimana 24. b.
50 Study 2 also had a drug withdrawal period during which patients who achieved a PASI improvement of at least 50% at week 24 had treatment stopped.
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50% alla settimana 24 interrompevano il trattamento.
Paediatric patients with plaque psoriasis
50 Pazienti pediatrici con psoriasi a placche
The efficacy of Enbrel was assessed in a randomised, double-blind, placebo-controlled study in 211 paediatric patients aged 4 to 17 years with moderate to severe plaque psoriasis (as defined by a sPGA score ≥ 3, involving ≥ 10% of the BSA, and PASI ≥ 12).
L’ efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su 211 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a severa (definita da un punteggio sPGA ≥ 3, con interessamento del 10% o più del BSA, e PASI ≥ 12).
Patients received Enbrel 0.8 mg/ kg (up to 50 mg) or placebo once weekly for 12 weeks.
I pazienti hanno ricevuto Enbrel 0,8 mg pro chilo (fino a 50 mg) o placebo una volta a settimana pe 12 settimane.
At week 12, more patients randomised to Enbrel had positive efficacy responses (e. g., PASI 75) than those randomised to placebo.
Alla dodicesima settimana, un maggior numero di pazienti ha avuto risposte di efficacia positiva (cioè PASI 75) nel gruppo randomizzato con Enbrel rispetto al gruppo randomizzato con placebo.
51 Antibodies to Enbrel
Anticorpi anti Enbrel
In a long-term psoriasis study in which patients received 50 mg twice weekly for 96 weeks, the incidence of antibodies observed at each assessment point was up to approximately 9%.
51 In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 settimane, l’ incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata approssimativamente sino al 9%.
Mean serum concentration profiles at steady state in treated RA patients were Cmax of 2.4 mg/ l vs 2.6 mg/ l, Cmin 1.2 mg/ l vs 1.4 mg/ l and partial AUC of 297 mgh/ l vs 316 mgh/ l for 50 mg Enbrel once weekly (n=21) vs 25 mg Enbrel twice weekly (n=16), respectively.
Nei pazienti con artrite reumatoide trattati i profili della concentrazione media sierica allo steady state sono stati Cmax di 2.4 mg/ l vs 2.6 mg/ l, Cmin di 1.2 mg/ l vs 1.4 mg/ l, e l’ AUC parziale di 297 mgh/ l vs 316 mgh/ l rispettivamente per 50 mg 1 volta a settimana (n=21) vs 25 mg Enbrel due volte a settimana (n=16).
52 Although there is elimination of radioactivity in urine after administration of radiolabelled etanercept to patients and volunteers, increased etanercept concentrations were not observed in patients with acute renal or hepatic failure.
Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza acuta renale o epatica.
In a polyarticular juvenile idiopathic arthritis trial with Enbrel, 69 patients (aged 4 to 17 years) were administered 0.4 mg Enbrel/ kg twice weekly for three months.
52 In uno studio con Enbrel sulla artrite giovanile poliarticolare idiopatica, 69 pazienti (età comprese tra i 4 ed i 17 anni) hanno ricevuto 0,4 mg pro chilo di Enbrel, due volte a settimana per tre mesi.
Simulation of dosing suggests that while older children (10-17 years of age) will have serum levels close to those seen in adults, younger children will have appreciably lower levels.
Una simulazione di dosaggio suggerisce che mentre i bambini più grandi (10-17 anni di età) avrebbero livelli sierici vicini a quelli osservati negli adulti, bambini più piccoli avrebbero livelli apprezzabilmente più bassi.
Enbrel did not induce lethality or notable signs of toxicity in mice or rats following a single subcutaneous dose of 2000 mg/ kg or a single intravenous dose of 1000 mg/ kg.
Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicità rilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di 2000 mg/ Kg o di una singola dose endovenosa di 1000 mg/ Kg.
Mannitol Sucrose Trometamol
Mannitolo Saccarosio Trometamolo.
After reconstitution, immediate use is recommended.
53 E’ raccomandato l’ uso immediato dopo ricostituzione.
Chemical and physical stability has been demonstrated for 48 hours at 2 – 8 C.
La stabilità chimica e fisica, è stata dimostrata per 48 ore a 2°C - 8°C.
If not used immediately, storage times are the responsibility of the user and should normally not be longer than 6 hours at 2 – 8 C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se non è usato immediatamente, i tempi di conservazione sono responsabilità dell’ utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente più lunghi di 6 ore a 2°C - 8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
For storage conditions of the reconstituted medicinal product see section 6.3.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.
Cartons contain 4 vials of Enbrel with 8 alcohol swabs.
Le confezioni contengono 4 flaconcini di Enbrel ed 8 tamponi con alcol.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali di legge.
Comprehensive instructions for the preparation and administration of the reconstituted Enbrel vial are given in the package leaflet, section 7, "Instructions for preparation and giving an injection of Enbrel."
Istruzioni dettagliate per la preparazione e la somministrazione del flaconcino di Enbrel ricostituito sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, ” Istruzioni per la preparazione e somministrazione di un’ iniezione di Enbrel”.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMERO( I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (I) ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
3 February 2005
Data della prima autorizzazione:3 Febbraio 2000 Data dell’ ultimo rinnovo:3 febbraio 2005
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu.
56 Polyarticular juvenile idiopathic arthritis
56 Artrite psoriasica
Treatment of adults with moderate to severe plaque psoriasis who failed to respond to, or who have a contraindication to, or are intolerant to other systemic therapy including cyclosporine, methotrexate or PUVA (see Section 5.1).
Trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto, o presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina. metotressato o PUVA (vedere paragrafo 5.1).
25 mg Enbrel administered twice weekly is the recommended dose.
La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel,, da somministrare due volte a settimana.
The recommended dose is 25 mg Enbrel administered twice weekly, or 50 mg administered once weekly.
La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana, ,o 50 mg somministrati una volta a settimana.
57 Plaque psoriasis
Psoriasi a placche
Alternatively, 50 mg given twice weekly may be used for up to 12 weeks followed, if necessary, by a dose of 25 mg twice weekly or 50 mg once weekly.
In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a 57 settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana.
58 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Serious infections, sepsis, tuberculosis, and opportunistic infections, including invasive fungal infections, have been reported with the use of Enbrel (see section 4.8).
Sono state riportate, con l’ uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolsi ed altre infezioni opportunistiche, incluse infezioni fungine invasive (vedere paragrafo 4.8).
In evaluating patients for infections, the patient’ s risk for relevant opportunistic infections (e. g., exposure to endemic mycoses) should be considered.
Nell’ esaminare i pazienti per valutare le infezioni, deve essere considerato il rischio per il paziente di rilevanti infezioni opportunistiche (es. esposizione a micosi endemiche).
Patients who develop a new infection while undergoing treatment with Enbrel should be monitored closely.
58 I pazienti che sviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbrel devono essere attentamente monitorati.
It is recommended that the conduct of these tests should be recorded in the patient’ s alert card.
E’ consigliabile che questi test siano riportati nella scheda di allerta del paziente.
All patients should be informed to seek medical advice if signs/ symptoms suggestive of tuberculosis (e. g., persistent cough, wasting/ weight loss, low-grade fever) appear during or after Enbrel treatment.
Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/ sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio tosse persistente, atrofizzazione/ perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo il trattamento con Enbrel.
59 Worsening of hepatitis C
Peggioramento dell’ Epatite C
Allergic reactions
59 Reazioni allergiche
The possibility exists for TNF-antagonists, including Enbrel, to affect host defences against infections and malignancies since TNF mediates inflammation and modulates cellular immune responses.
Esiste la possibilità gli antagonisti TNF, incluso Enbrel, pregiudichino le difese dell’ ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNF media l’ infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari..
Reports of various malignancies (including breast and lung carcinoma and lymphoma) have been received in the postmarketing period (see section 4.8).
Nel periodo post marketing è stat riportata l’ insorgenza di tumori maligni (compresi carcinoma del seno e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8).
In this study most psoriatic arthritis patients receiving Enbrel were able to mount effective B-cell immune response to pneumococcal polysaccharide vaccine, but titers in aggregate were moderately lower and few patients had two-fold rises in titers compared to patients not receiving Enbrel.
In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel erano in grado di produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’ aggregato era moderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel.
Rare cases of pancytopenia and very rare cases of aplastic anaemia, some with fatal outcome, have been reported in patients treated with Enbrel.
60 Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali con esito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con Enbrel.
All patients and parents/ caregivers should be advised that if the patient develops signs and symptoms suggestive of blood dyscrasias or infections (e. g., persistent fever, sore throat, bruising, bleeding, paleness) whilst on Enbrel, they should seek immediate medical advice.
Tutti i pazienti e genitori/ personale sanitariodevono essere avvertiti che qualora il paziente sviluppasse segni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente, mal di gola, lividi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devono richiedere un immediato intervento medico.
A careful risk/ benefit evaluation, including a neurological assessment, is recommended when prescribing Enbrel to patients with pre-existing or recent onset of CNS demyelinating disease, or to those who are considered to have an increased risk of developing demyelinating disease.
E’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/ beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti.
The long-term safety of Enbrel in combination with other disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) has not been established.
Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia(DMARD).
61 The use of Enbrel in combination with other systemic therapies or phototherapy for the treatment of psoriasis has not been studied.
Nel trattamento della psoriasi, l’ uso di Enbrel in combinazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
61 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione
The clinical significance of this interaction is unknown.
In uno studio clinico su pazienti adulti che ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto Enbrel, i pazienti nel gruppo in associazione hanno riscontrato una diminuzione statisticamente significativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo con Enbrel o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione è sconosciuto.
62 Non-interactions
Non interazioni
In clinical trials, no interactions have been observed when Enbrel was administered with glucocorticoids, salicylates (except sulfasalazine), nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), analgesics, or methotrexate.
Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati( ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato.
Undesirable effects in adults
62 Effetti indesiderati negli adulti
Enbrel has been studied in 2,680 patients with rheumatoid arthritis in double-blind and open-label trials.
Enbrel è stato studiato su 2680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studi in doppio cieco ed in aperto.
Additionally, Enbrel has been studied in240 psoriatic arthritis patients who participated in 2 double-blind placebo-controlled studies and an open-label extension study.
Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo attivo, uno studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato). ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in combinazione con metotressato (231 pazienti) La percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in entrambi i gruppi trattati con Enbrel o con placebo; nello nel primo studio clinico con controllo attivo, il tasso di interruzioni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%). Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile nei tre i gruppi di trattamento, Enbrel (16%), Metotressato (21%), Enbrel in combinazione con metotressato (17%). Inoltre, Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti da artrite psoriasica, i quali hanno partecipato a due studi placebo-controllati in doppio cieco e ad uno studio di proseguimento in aperto.
Enbrel has also been studied in 1,180 patients with plaque psoriasis for up to 6 months in 4 double-blind placebo- controlled studies.
Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studi placebo-controllati in doppio cieco. Enbrel è stato studiato anche in 1.180 pazienti con psoriasi a placche per un periodo di 6 mesi in quattro studi in doppio cieco, placebo-controllati.
63 placebo-controlled trials, serious adverse events occurred at a frequency of 4% in 349 patients treated with Enbrel compared with 5% of 152 placebo-treated patients.
Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi, con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con placebo.
In the first active-controlled trial, serious adverse events occurred at a frequency of 6% in 415 patients treated with Enbrel compared with 8% of 217 methotrexate-treated patients.
Nello studio clinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con una frequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’ 8% nei 217 pazienti trattati con metotressato.
In the second active-controlled trial the rate of serious adverse events after 2 years of treatment was similar among the three treatment groups (Enbrel 16%, methotrexate 15% and Enbrel in combination with methotrexate 17%).
Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di seri eventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile tra i tre gruppi trattati (Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in combinazione con metotressato 17%).
Among patients with plaque psoriasis treated in placebo-controlled trials, the frequency of serious adverse events was about 1.2% of 1,029 patients treated with Enbrel compared with 1.5% of 460 placebo-treated patients.
Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-controllati, la frequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l’ 1,2% nei 1.029 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’ 1,5% nei 460 pazienti trattati con placebo.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency (number of patients expected to experience the reaction), using the following categories: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1000 ,< 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/ 1000); very rare (< 1/10 ,000); not known (could not be accurately estimated through clinical studies).
All’ interno dei diversi sistemi e apparati, le reazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto di pazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni (> 1/ 10); comuni (> 1/ 100, < 1/10); non comuni (> 1/ 1000, < 1/100); rare (> 1/ 10.000, < 1/ 1000); molto rare (< 1/ 10.000); non nota (non è stato possibile valutarla accuratamente durante gli studi clinici).
Thrombocytopenia Anaemia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia* Aplastic anaemia*
Trombocitopenia Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia* Anemia aplastica*
Immune system disorders:
63 Alterazioni del sistema immunitario:
64 Skin and subcutaneous tissue disorders:
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Pruritus Angioedema, urticaria, rash, psoriasiform rash, psoriasis (including new onset and pustular, primarily palms & soles)
Prurito Angioedema, orticaria rash, rash psoriasiforme, psoriasi (inclusa nuova insorgenza e pustulare, primariamente ai palmi e alle piante dei piedi)
General disorders and administration site conditions:
Alterazioni generali e legate al sito di iniezione:
Among rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and plaque psoriasis patients in placebo-controlled, active-controlled, and open-label trials of Enbrel, serious adverse events reported included malignancies (see below), asthma, infections (see below), heart failure, myocardial infarction, myocardial ischaemia, chest pain, syncope, cerebral ischaemia, hypertension, hypotension, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinal haemorrhage, bursitis, confusion, depression, dyspnoea, abnormal healing, renal insufficiency, kidney calculus, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, membranous glomerulonephropathy, polymyositis, thrombophlebitis, liver damage, leucopenia, paresis, paresthesia, vertigo, allergic alveolitis, angioedema, scleritis, bone fracture, lymphadenopathy, ulcerative colitis, intestinal obstruction, eosinophilia, haematuria, and sarcoidosis.
Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da spondilite anchilosante e da psoriasi a placche trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi 64 condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere sotto), asma, infezioni (vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica, dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite, emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione, insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa, occlusione intestinale, eosinofilia, ematuria e sarcoidosi.
In clinical studies conducted for more than 2 years with 351 ankylosing spondylitis patients, 6 malignancies were reported in Enbrel-treated patients.
Un totale di 2 tumori maligni sono stati registrati in studi clinici della durata di circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel. Ventitre tumori maligni sono stati riportati in pazienti con psoriasi a placche trattati fino a 15 mesi con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto che hanno coinvolto 1261 pazienti trattati con Enbrel.
Twenty-three malignancies were reported in plaque psoriasis patients treated with Enbrel in double-blind and open-label studies of up to 15 months involving 1,261 Enbrel-treated patients.
Sono stati registrati un totale di 15 linfomi in 5.996 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici nell’ artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi.
Reports of various malignancies (including breast and lung carcinoma and lymphoma) have also been received in the postmarketing period (see section 4.4).
Segnalazioni di vari tumori maligni (incluso carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono stati ricevuti anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4).
In placebo-controlled trials, no increase in the incidence of serious infections (fatal, life threatening, or requiring hospitalisation or intravenous antibiotics) was observed.
In studi placebo-controllati con Enbrel, non è stato osservato alcun aumento dell’ incidenza (1,3% placebo, 0,9% Enbrel) delle infezioni gravi (letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa).
These included abscess (at various sites), bacteraemia, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (suspected), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, leg ulcer, mouth infection, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, sepsis, septic arthritis, sinusitis, skin infection, skin ulcer, urinary tract infection, vasculitis, and wound infection.
Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, celluliti, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, otite osteomielite, peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita.
In the 2-year active-controlled study where patients were treated with either Enbrel alone, methotrexate alone or Enbrel in combination with methotrexate, the rates of serious infections were similar among the treatment groups.
Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con
In the double-blind and open-label psoriatic arthritis trials, 1 patient reported a serious infection (pneumonia).
Negli studi sull’ artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’ infezione grave (polmonite)
Serious and fatal infections have been reported during use of Enbrel; reported pathogens include bacteria, mycobacteria (including tuberculosis), viruses and fungi.
Durante l’ uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; i patogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), virus e funghi..
66 worldwide were invasive fungal infections.
Nell’ esperienza postmarketing, circa la metà di tutti i casi di infezioni opportunistiche globali sono state infezioni fungine invasive.
There have been postmarketing reports of pancytopenia and aplastic anaemia, some of which had fatal outcomes (see section 4.4).
Vi sone state segnalazioni post-marketing di pancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
There have been postmarketing reports of interstitial lung disease (including pneumonitis and pulmonary fibrosis), some of which had fatal outcomes.
Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune delle quali hanno avuto esiti fatali.
Based on the results of clinical studies, normally no special laboratory evaluations are necessary in addition to careful medical management and supervision of patients.
66 Basandosi sui risultati degli studi clinici, normalmente non sono necessari particolari esami di laboratorio in aggiunta ad un’ attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico.
Severe adverse events reported included varicella with signs and symptoms of aseptic meningitis, which resolved without sequelae (see also section 4.4), appendicitis, gastroenteritis, depression/ personality disorder, cutaneous ulcer, oesophagitis/ gastritis, group A streptococcal septic shock, type I diabetes mellitus, and soft tissue and post-operative wound infection.
I tipi di infezioni osservate durante gli studi clinici in pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica con età compresa fra i 2 e i 18 anni erano generalmente da lievi a moderati e simili a quelle comunemente osservate in una popolazione pediatrica ambulatoriale. Gli eventi avversi gravi riportati comprendevano varicella con segni e sintomi di meningite asettica risoltasi senza postumi (vedere anche paragrafo 4.4), appendicite, gastroenterite, depressione/ alterazioni della personalità, ulcera cutanea, esofagite/ gastrite, shock settico da streptococco di gruppo A, diabete mellito di tipo I, infezione del tessuto molle ed infezioni di ferite chirurgiche.
One rheumatoid arthritis patient mistakenly self-administered 62 mg Enbrel subcutaneously twice weekly for 3 weeks without experiencing undesirable effects.
Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3 settimane, senza sperimentare effetti indesiderati.
ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: inibitori del Fattore di Necrosi Tumorale α (TNF-α) Codice ATC:
68 TNF and lymphotoxin exist predominantly as homotrimers, with their biological activity dependent on cross-linking of cell surface TNFRs.
Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari.
Much of the joint pathology in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis and skin pathology in plaque psoriasis is mediated by pro-inflammatory molecules that are linked in a network controlled by TNF.
La maggior parte della patologia articolare nell’ artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegate in un network controllato dal TNF.