qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
If other levodopa products are used concomitantly with a Stalevo tablet, the maximum dosage recommendations should be followed.
In caso di uso concomitante di Stalevo e di altri prodotti medicinali a base di levodopa, è necessario seguire le raccomandazioni relative al dosaggio massimo.
Discontinuation of Stalevo therapy:
Interruzione della terapia con Stalevo:
If Stalevo treatment (levodopa/ carbidopa/ entacapone) is discontinued and the patient is transferred to levodopa/ DDC inhibitor therapy without entacapone, it is necessary to adjust the dosing of other antiparkinsonian treatments, especially levodopa, to achieve a sufficient level of control of the parkinsonian symptoms.
Se si interrompe il trattamento con Stalevo (levodopa/ carbidopa/ entacapone) e si fa passare il paziente ad una terapia con levodopa/ inibitore della DDC senza entacapone, occorre aggiustare il dosaggio delle altre terapie antiparkinson per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi parkinsoniani.
Stalevo is not recommended for use in children below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
A causa della mancanza di dati sulla sua sicurezza ed efficacia, l' uso di Stalevo non è raccomandato in pazienti di età inferiore a 18 anni.
Elderly:
3 Anziani:
No dosage adjustment of Stalevo is required for elderly patients.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Stalevo per i pazienti anziani.
Hepatic impairment:
Insufficienza epatica.
It is advised that Stalevo should be administered cautiously to patients with mild to moderate hepatic impairment.
Si consiglia di somministrare Stalevo con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato.
Dose reduction may be needed (see section 5.2).
Può essere necessario ridurre il dosaggio (vedere paragrafo 5.2).
For severe hepatic impairment see section 4.3.
In caso di insufficienza epatica grave, vedere paragrafo 4.3.
3 Renal impairment:
Insufficienza renale:
Renal impairment does not affect the pharmacokinetics of entacapone.
L’ insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’ entacapone.
No particular studies are reported on the pharmacokinetics of levodopa and carbidopa in patients with renal insufficiency, therefore Stalevo therapy should be administered cautiously to patients in severe renal impairment including those receiving dialysis therapy (see section 5.2).
Non sono stati riportati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale, quindi la terapia con Stalevo deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza renale di grado severo, compresi quelli in dialisi (vedere paragrafo 5.2).
- Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients.
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Severe hepatic impairment.
- Insufficienza epatica grave.
- Narrow-angle glaucoma.
- Glaucoma ad angolo chiuso.
- Concomitant use of Stalevo with non-selective monoamine oxidase (MAO-A and MAO-B)
- Uso concomitante di Stalevo con un inibitore non-selettivo delle monoaminossidasi (MAO-A e
inhibitors (e. g. phenelzine, tranylcypromine).
MAO-B) (ad es. fenelzina, tranilcipromina).
- Concomitant use of a selective MAO-A inhibitor and a selective MAO-B inhibitor (see section
- Uso concomitante di un inibitore selettivo delle MAO-A con un inibitore selettivo delle MAO-B
4.5).
(vedere paragrafo 4.5).
- A previous history of Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) and/ or non-traumatic
- Storia precedente di Sindrome Neurolettica Maligna (NMS) e/ o rabdomiolisi di origine non
- Stalevo is not recommended for the treatment of drug-induced extrapyramidal reactions
- Stalevo non è raccomandato per il trattamento delle reazioni extrapiramidali indotte da farmaci.
- Stalevo therapy should be administered cautiously to patients with severe cardiovascular or
- La terapia con Stalevo deve essere somministrata con attenzione nei pazienti con malattie
pulmonary disease, bronchial asthma, renal or endocrine disease, or history of peptic ulcer disease or of convulsions.
cardiovascolari o polmonari di grado severo, asma bronchiale, malattie renali o endocrine, o con una storia di ulcera peptica o convulsioni.
- In patients with a history of myocardial infarction who have residual atrial nodal, or ventricular
- Nei pazienti con una storia di infarto del miocardio, che presentano aritmie residue nel nodo
arrhythmias, cardiac function should be monitored with particular care during the period of initial dosage adjustments.
atriale o ventricolari, è necessario controllare attentamente la funzione cardiaca durante il primo periodo di aggiustamento del dosaggio.
- All patients treated with Stalevo should be monitored carefully for the development of mental
- Tutti i pazienti trattati con Stalevo devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di
changes, depression with suicidal tendencies, and other serious antisocial behaviour.
alterazioni psichiche, depressione con propositi suicidi ed altri gravi comportamenti antisociali.
Patients with past or current psychosis should be treated with caution.
I pazienti con episodi di psicosi nel passato o in atto devono essere trattati con cautela.
- Concomitant administration of antipsychotics with dopamine receptor-blocking properties,
- La somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori
particularly D2 receptor antagonists should be carried out with caution, and the patient carefully observed for loss of antiparkinsonian effect or worsening of parkinsonian symptoms.
dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D2, deve essere eseguita con molta cautela ed il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita dell’ effetto antiparkinsoniano o per l’ aggravamento dei suoi sintomi.
- Patients with chronic wide-angle glaucoma may be treated with Stalevo with caution, provided
- I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Stalevo con cautela
the intra-ocular pressure is well controlled and the patient is monitored carefully for changes in intra-ocular pressure.
purchè la pressione intraoculare sia ben controllata ed il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni nella pressione intraoculare.
- Stalevo may induce orthostatic hypotension.
- Stalevo può provocare ipotensione ortostatica.
Therefore Stalevo should be given cautiously to
Quindi Stalevo deve essere somministrato con
patients who are taking other medicinal products which may cause orthostatic hypotension.
cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica.
- Entacapone in association with levodopa has been associated with somnolence and episodes of
- Entacapone in associazione con levodopa è stato associato a sonnolenza e ad episodi di attacchi
sudden sleep onset in patients with Parkinson’ s disease and caution should therefore be exercised when driving or operating machines (see section 4.7).
Pertanto si deve usare cautela durante la guida o l’ uso di macchine (vedere il paragrafo 4.7).
- In clinical studies, undesirable dopaminergic effects, e. g. dyskinesia, were more common in
- Negli studi clinici, gli effetti indesiderati dopaminergici (es. discinesia) sono risultati più frequenti
patients who received entacapone and dopamine agonists (such as bromocriptine), selegiline or amantadine compared to those who received placebo with this combination.
nei pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es. bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione.
The doses of other antiparkinsonian medicinal products may need to be adjusted when Stalevo treatment is substituted for a patient currently not treated with entacapone.
Potrebbe essere necessario aggiustare le dosi delle altre terapie antiparkinson quando si inizia il trattamento con entacapone.
- Rhabdomyolysis secondary to severe dyskinesias or neuroleptic malignant syndrome (NMS) has
- In pazienti con morbo di Parkinson si è osservata raramente l’ insorgenza di rabdomiolisi
been observed rarely in patients with Parkinson’ s disease.
secondaria a gravi discinesie o a sindrome neurolettica maligna (NMS).
Therefore, any abrupt dosage reduction or withdrawal of levodopa should be carefully observed, particularly in patients who are also receiving neuroleptics.
Quindi qualsiasi brusca riduzione del dosaggio o sospensione del trattamento con levodopa deve essere osservata con attenzione, specialmente nei pazienti trattati contemporaneamente con neurolettici.
NMS, including rhabdomyolysis and hyperthermia, is characterised by motor symptoms (rigidity, myoclonus, tremor), mental status changes (e. g., agitation, confusion, coma), hyperthermia, autonomic dysfunction (tachycardia, labile blood pressure) and elevated serum creatine phosphokinase.
La NMS, compresa la rabdomiolisi e l’ ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (es. agitazione, confusione, coma), ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione sanguigna) ed elevati livelli serici di creatinfosfochinasi.
The early diagnosis is important for the appropriate management of NMS.
La diagnosi precoce è importante per una cura appropriata della NMS.
A syndrome resembling the neuroleptic malignant syndrome including muscular rigidity, elevated body temperature, mental changes and increased serum creatine
Dopo l’ interruzione brusca degli agenti antiparkinsoniani, è stata descritta una sindrome che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna e che comprende rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni dello stato mentale ed aumento della creatinfosfochinasi nel siero.
Neither NMS nor rhabdomyolysis have been reported in association with entacapone treatment from controlled trials in which entacapone was discontinued abruptly.
Negli studi clinici controllati in cui entacapone è stato interrotto improvvisamente, non sono stati riportati casi né di NMS né di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone.
Since the introduction of entacapone into the market, isolated cases of NMS have been reported, especially following abrupt reduction or discontinuation of entacapone and other concomitant dopaminergic medicinal products.
Dall' immissione in commercio sono stati riportati, in associazione al trattamento con entacapone, casi isolati di NMS, specialmente dopo una brusca riduzione o interruzione di entacapone e di altri farmaci dopaminergici concomitanti.
When considered necessary, the replacement of Stalevo with levodopa and DDC inhibitor without entacapone or other dopaminergic treatment should proceed slowly and an increase in levodopa dosage may be necessary.
Quando necessario, la sostituzione di Stalevo con levodopa e inibitore della DDC senza entacapone o altri medicinali dopaminergici deve avvenire progressivamente e potrebbe essere necessario un incremento del dosaggio della levodopa.
- If general anaesthesia is required, therapy with Stalevo may be continued for as long as the
- In caso di necessità di anestesia generale, la terapia con Stalevo può essere continuata fino a
patient is permitted to take fluids and medicinal products by mouth.
quando il paziente potrà assumere liquidi e medicinali per bocca.
If therapy has to be stopped temporarily, Stalevo may be restarted as soon as oral medicinal products can be taken at the same daily dosage as before.
In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con Stalevo può essere ripreso con il medesimo dosaggio non appena il paziente sarà nuovamente in grado di prendere medicinali per via orale.
- Periodic evaluation of hepatic, haematopoietic, cardiovascular and renal function is
- Durante una terapia prolungata con Stalevo, è consigliabile un controllo periodico della funzione
recommended during extended therapy with Stalevo.
epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale.
- For patients experiencing diarrhoea, a follow-up of weight is recommended in order to avoid
- Per i pazienti che manifestano diarrea, si raccomanda un controllo del peso per evitare una
potential excessive weight decrease.
possibile eccessiva diminuzione del peso corporeo.
- Pathological gambling, increased libido and hypersexuality have been reported in Parkinson’ s
- Nei pazienti con morbo di Parkinson trattati con agonisti della dopamina e con altre terapie a
disease patients treated with dopamine agonists and other dopaminergic treatments such as Stalevo.
base di farmaci dopaminergici come Stalevo sono stati segnalati segni di gioco d' azzardo patologico, aumento della libido ed ipersessualità.
- For patients who experience progressive anorexia, asthenia and weight decrease within a
- Per i pazienti che manifestano anoressia progressiva, astenia e diminuzione di peso in un arco di
relatively short period of time, a general medical evaluation including liver function should be considered.
tempo relativamente breve, si deve prendere in considerazione l’ eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità epatica.
- Stalevo contains sucrose, and therefore patients with rare hereditary problems of fructose
- Stalevo contiene saccarosio, quindi i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al
intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicine.
fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di deficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
Other antiparkinsonian medicinal products:
Altri medicinali antiparkinson:
To date there has been no indication of interactions that would preclude concurrent use of standard antiparkinsonian medicinal products with Stalevo therapy.
Ad oggi non vi è alcuna indicazione di interazioni che possano precludere l’ uso dei medicinali standard antiparkinson in concomitanza con Stalevo.
Entacapone in high doses may affect the absorption of carbidopa.
In dosi elevate, l’ entacapone può interferire con l’ assorbimento della carbidopa.
However, no interaction with carbidopa has been observed with the recommended treatment schedule (200 mg of entacapone up to 10 times daily).
Tuttavia, non è stata osservata alcuna interazione con il regime di trattamento raccomandato (200 mg di entacapone fino a 10 volte al giorno).
Interactions between entacapone and selegiline have been investigated in repeated dose studies in Parkinson's disease patients treated with levodopa/ DDC inhibitor and no interaction was observed.
Le interazioni fra entacapone e selegilina sono state investigate in studi con dosi ripetute in pazienti con morbo di Parkinson trattati con levodopa/ inibitore della DDC.
When used with Stalevo, the daily dose of selegiline should not exceed 10 mg.
Se associata a Stalevo, la dose giornaliera della selegilina non deve superare i 10 mg.
Caution should be exercised when the following active substances are administered concomitantly with levodopa therapy.
E’ necessario prestare particolare attenzione con la somministrazione concomitante dei seguenti farmaci e la terapia con levodopa.
Antihypertensives:
Antiipertensivi:
Symptomatic postural hypotension may occur when levodopa is added to the treatment of patients already receiving antihypertensives.
Si può verificare ipotensione posturale sintomatica se la levodopa viene aggiunta al trattamento di pazienti che già ricevono antiipertensivi.
Dosage adjustment of the antihypertensive agent may be required.
Può essere necessario aggiustare il dosaggio dell’ agente antiipertensivo.
Antidepressants:
5 Antidepressivi:
Rarely, reactions including hypertension and dyskinesia have been reported with the concomitant use of tricyclic antidepressants and levodopa/ carbidopa.
Raramente sono state riportate reazioni fra cui ipertensione e discinesia con l’ uso concomitante di agenti antidepressivi triciclici e levodopa/ carbidopa.
Interactions between entacapone and imipramine and between entacapone and moclobemide have been investigated in single dose studies in healthy volunteers.
Negli studi a dosi singole in volontari sani, sono state studiate le interazioni tra entacapone e imipramina, e tra entacapone e moclobemide.
No pharmacodynamic interactions were observed.
Non si è osservata alcuna interazione farmacologica.
A significant number of Parkinson's disease patients have been treated with the combination of levodopa, carbidopa and entacapone with several active substances including MAO-A inhibitors, tricyclic antidepressants, noradrenaline reuptake inhibitors such as desipramine, maprotiline and venlafaxine and medicinal products that are metabolised by COMT (e. g. catechol-structured compounds, paroxetine).
Un numero significativo di pazienti con morbo di Parkinson è stato trattato con l’ associazione levodopa, carbidopa ed entacapone e parecchi altri farmaci, tra cui gli inibitori delle MAO-A, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori del reuptake della noradrenalina, come desipramina, maprotilina e venlafaxina, i medicinali che vengono metabolizzati dalle COMT (es. composti contenenti un gruppo catecolico, paroxetina).
No pharmacodynamic interactions have been observed.
Non si è osservata alcuna interazione farmacodinamica.
However, caution should be exercised when these medicinal products are used concomitantly with Stalevo (see sections 4.3 and 4.4).
Tuttavia, si deve prestare particolare attenzione quando questi medicinali vengono associati a Stalevo (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4)
Other active substances:
Altri farmaci:
Patients taking these
Gli antagonisti dei recettori dopaminici (ad es. alcuni agenti antipsicotici ed antiemetici), la fenitoina e la papaverina possono fare diminuire l’ effetto terapeutico di levodopa.
5 medicinal products with Stalevo should be carefully observed for loss of therapeutic response.
I pazienti trattati con tali prodotti in concomitanza con Stalevo devono essere seguiti attentamente per la perdita della risposta terapeutica.
Due to entacapone's affinity to cytochrome P450 2C9 in vitro (see section 5.2), Stalevo may potentially interfere with active substances whose metabolism is dependent on this isoenzyme, such as S-warfarin.
A causa dell' affinità dimostrata in vitro nei confronti del citocromo P450 2C9 (vedere paragrafo 5.2), Stalevo può potenzialmente interferire con i farmaci il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, quali ad esempio l' isomero S-warfarin.
However, in an interaction study with healthy volunteers, entacapone did not change the plasma levels of S-warfarin, while the AUC for R-warfarin increased on average by 18% [CI90 11- 26%].
Tuttavia, in uno studio di interazione effettuato nei volontari sani, entacapone non ha modificato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre il valore dell' AUC per l' isomero R-warfarin è aumentato in media del 18% [CI90 11-26%].
The INR values increased on average by 13% [CI90 6-19%].
I valori di INR sono aumentati in media del 13% [CI90 6-19%].
Thus, a control of INR is recommended when Stalevo is initiated for patients receiving warfarin.
Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di effettuare i controlli del valore di INR quando si inizia la somministrazione di Stalevo.
Other forms of interactions:
Altre forme d’ interazione:
Since levodopa competes with certain amino acids, the absorption of Stalevo may be impaired in some patients on high protein diet.
Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l’ assorbimento di Stalevo può essere deficitario in alcuni pazienti in regime dietetico altamente proteico.
Levodopa and entacapone may form chelates with iron in the gastrointestinal tract.
Levodopa ed entacapone possono formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale.
Therefore, Stalevo and iron preparations should be taken at least 2-3 hours apart (see section 4.8).
Pertanto Stalevo e le preparazioni a base di ferro devono essere assunti a distanza almeno di 2– 3 ore (vedere paragrafo 4.8).
In vitro data:
Dati in vitro:
Entacapone binds to human albumin binding site II which also binds several other medicinal products, including diazepam and ibuprofen.
Entacapone si lega al sito di legame II dell’ albumina umana a cui si legano anche parecchi altri medicinali, inclusi diazepam e ibuprofene.
According to in vitro studies, significant displacement is not anticipated at therapeutic concentrations of the medicinal products.
Considerando gli studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi a concentrazioni terapeutiche dei medicinali.
Accordingly, to date there has been no indication of such interactions.
Inoltre, ad oggi non è risultata alcuna indicazione di interazioni di questo tipo.
There are no adequate data from the use of the combination of levodopa/ carbidopa/ entacapone in pregnant women.
Non esistono dati adeguati sull’ uso dell’ associazione levodopa/ carbidopa/ entacapone in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity of the separate compounds (see section 5.3).
Studi condotti in animali hanno dimostrato la tossicità per la funzione riproduttiva dei singoli prodotti (vedere paragrafo 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Il potenziale rischio per la specie umana non è noto.
Stalevo should not be used during pregnancy unless the benefits for the mother outweigh the possible risks to the foetus.
Stalevo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i possibili benefici per la madre non siano superiori al possibile rischio per il feto.
Levodopa is excreted in human breast milk.
La levodopa viene escreta nel latte.
There is evidence that lactation is suppressed during treatment with levodopa.
Esistono prove che la lattazione viene inibita durante il trattamento con levodopa.
Carbidopa and entacapone were excreted in milk in animals but is not known whether they are excreted in human breast milk.
In studi in animali, carbidopa ed entacapone sono stati escreti nel latte, ma non è noto se tali prodotti siano escreti anche nel latte umano.
The safety of levodopa, carbidopa or entacapone in the infant is not known.
Non è nota la sicurezza di levodopa, carbidopa ed entacapone nei neonati.
Women should not breast-feed during treatment with Stalevo.
Le donne non devono allattare durante il trattamento con Stalevo.
Stalevo may have major influence on the ability to drive and use machines.
Stalevo può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Levodopa, carbidopa and entacapone together may cause dizziness and symptomatic orthostatism.
Levodopa, carbidopa ed entacapone somministrati in associazione, possono causare capogiri e ortostatismo sintomatico.
Patients being treated with Stalevo and presenting with somnolence and/ or sudden sleep onset episodes must be instructed to refrain from driving or engaging in activities where impaired alertness may put themselves or others at risk of serious injury or death (e. g. operating machines) until such recurrent episodes have resolved (see section 4.4).
6 Pazienti in trattamento con Stalevo che presentino episodi di sonnolenza e/ o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’ intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o gli altri a seri rischi o a morte (per es. l’ uso di macchine), fino a che tali episodi ricorrenti non si siano risolti (vedere paragrafo 4.4).
The following section describes the undesirable effects reported for levodopa/ carbidopa and for entacapone used in combination with levodopa/ DDC inhibitor.
Il paragrafo seguente descrive gli effetti indesiderati segnalati per levodopa/ carbidopa e per entacapone usati in associazione con levodopa/ inibitore della DDC.
Adverse reactions that occur frequently with levodopa/ carbidopa are those due to central neuropharmacological activity of dopamine.
Le reazioni avverse che si verificano più frequentemente con levodopa/ carbidopa sono quelle derivanti dall’ attività neurofarmacologica a livello centrale della dopamina.
These reactions can usually be diminished by levodopa dosage reduction.
Tali reazioni generalmente vengono ridotte con la diminuzione del dosaggio della levodopa.
The most common adverse reactions are dyskinesias including choreiform, dystonic and other involuntary movements.
Le reazioni avverse più comuni sono discinesie che comprendono movimenti coreiformi, distonici ed altri movimenti involontari.
Muscle twitching and blepharospasm may be taken as early signs to consider levodopa dosage reduction.
Le contrazioni muscolari ed il blefarospasmo possono essere presi come segnali precoci tali da considerare una diminuzione del dosaggio della levodopa.
Nausea, also related to enhanced central dopaminergic activity, is a common adverse reaction of levodopa/ carbidopa.
La nausea, legata anche ad un aumento dell’ attività dopaminergica centrale, rappresenta una reazione avversa comune della levodopa/ carbidopa.
6 Other adverse reactions associated with levodopa/ carbidopa therapy are mental changes, including paranoid ideation and psychotic episodes; depression, with or without development of suicidal tendencies; and cognitive dysfunction.
Altre reazioni avverse legate alla terapia con levodopa/ carbidopa consistono in alterazioni dello stato mentale, fra cui ideazioni paranoidi ed episodi psicotici; depressione, con o senza propositi suicidi; e disfunzione dell’ attività cognitiva.
Adding of entacapone to levodopa/ DDC inhibitor therapy (carbidopa or benserazide), i. e. initiation of Stalevo treatment in an entacapone naive patient, may aggravate some of these mental changes.
L’ aggiunta dell’ entacapone alla terapia con levodopa/ inibitore della DDC (carbidopa o benserazide), cioè l’ inizio della terapia con Stalevo in un paziente naive per entacapone, può aggravare alcuni di queste alterazioni dello stato mentale.
Less frequent adverse reactions of levodopa/ carbidopa therapy are irregular heart rhythm and/ or palpitations, orthostatic hypotensive episodes, bradykinetic episodes (the'on-off 'phenomenon), anorexia, vomiting, dizziness, and somnolence.
Reazioni avverse meno frequenti della terapia con levodopa/ carbidopa consistono in irregolarità del ritmo cardiaco e/ o palpitazioni, episodi di ortostatismo ipotensivo, lentezza nei movimenti (fenomeno dell’ ‘ on-off’), anoressia, vomito, capogiro e sonnolenza.
Gastrointestinal bleeding, development of duodenal ulcer, hypertension, phlebitis, leucopenia, haemolytic and non-haemolytic anaemia, thrombocytopenia, agranulocytosis, chest pain, dyspnoea and paraesthesia have occurred rarely with levodopa/ carbidopa.
Raramente con levodopa/ carbidopa si sono verificate emorragie gastrointestinali, sviluppo di ulcera duodenale, ipertensione, flebite, leucopenia, anemia emolitica e non emolitica, trombocitopenia, agranuolocitosi, dolore toracico, dispnea e parestesie.
Convulsions have occurred rarely with levodopa/ carbidopa; however a causal relationship to levodopa/ carbidopa therapy has not been established.
Raramente si sono verificate convulsioni con levodopa/ carbidopa; tuttavia non è stata stabilita una relazione causale con la terapia con levodopa/ carbidopa.
Parkinson’ s disease patients treated with dopamine agonists and other dopaminergic treatments such as Stalevo, especially at high doses, have been reported as exhibiting signs of pathological gambling, increased libido and hypersexuality, generally reversible upon reduction of the dose or treatment discontinuation.
Nei pazienti con morbo di Parkinson trattati con agonisti della dopamina e con altre terapie a base di farmaci dopaminergici come Stalevo, specialmente in dosi elevate, sono stati segnalati segni di gioco d' azzardo patologico, aumento della libido ed ipersessualità, generalmente reversibili con la riduzione del dosaggio o dopo la sospensione del trattamento.
Other adverse reactions that have been reported with levodopa and may, therefore, be potential adverse reactions of Stalevo as well, include:
Altre reazioni avverse segnalate con levodopa, e che di conseguenza possono rappresentare potenziali reazioni avverse anche per Stalevo, comprendono:
Ataxia, numbness, increased hand tremor, muscle twitching, muscle cramp, trismus, activation of latent Horner's syndrome.
Atassia, intorpidimento, aumento del tremore delle mani, contrazioni muscolari, crampi muscolari, trisma, attivazione della sindrome di Horner latente.
Also falling and gait abnormalities are potential undesirable effects.
Anche le cadute e le anomalie dell’ andatura rappresentano potenziali effetti indesiderati.
Diplopia, blurred vision, dilated pupils, oculogyric crises.
Diplopia, visione offuscata, dilatazione delle pupille, oculorotazione.
Dry mouth, bitter taste, sialorrhoea, dysphagia, bruxism, hiccups, abdominal pain and distress, constipation, diarrhoea, flatulence, burning sensation of the tongue.
Secchezza delle fauci, gusto amaro, ipersecrezione salivare, disfagia, bruxismo, singhiozzo, dolore e fastidio addominale, stipsi, diarrea, flatulenza, sensazione di bruciore alla lingua.
Renal and urinary disorders:
7 Patologie renali e urinarie:
Urinary retention, urinary incontinence, dark urine, priapism.
Ritenzione urinaria, incontinenza, urina scura, priapismo.
Flushing, increased sweating, dark sweat, rash, hair loss.
Vampate, aumento della sudorazione, sudore di colore scuro, eruzione cutanea, perdita di capelli.
Weight gain or loss, oedema.
Aumento o perdita di peso.
Confusion, insomnia, nightmares, hallucinations, delusions, agitation, anxiety, euphoria.
Confusione, insonnia, incubi, allucinazioni, illusioni, agitazione, ansia, euforia.
Miscellaneous:
Disturbi generali:
Weakness, faintness, fatigue, headache, hoarseness, malaise, hot flushes, sense of stimulation, bizarre breathing patterns, neuroleptic malignant syndrome, malignant melanoma.
Debolezza, leggerezza, affaticamento, cefalea, raucedine, malessere, vampate di calore, senso di stimolazione, pattern respiratorio irregolare, sindrome neurolettica maligna, melanoma maligno.
The most frequent adverse reactions caused by entacapone relate to the increased dopaminergic activity and occur most commonly at the beginning of the treatment.
Le reazioni avverse che si verificano più frequentemente con entacapone sono legate all’ aumento dell’ attività dopaminergica e si verificano con maggiore frequenza all’ inizio del trattamento.
Reduction of levodopa dosage decreases the severity and frequency of the reactions.
La riduzione del dosaggio diminuisce la severità e la frequenza delle reazioni.
The other major class of adverse reactions are gastrointestinal symptoms, including nausea, vomiting, abdominal pain, constipations and diarrhoea.
L’ altra classe principale di reazioni avverse consiste in sintomi a carico dell’ apparato gastrointestinale, fra cui nausea, vomito, dolore addominale, stitichezza e diarrea.
Urine may be discoloured reddish-brown by entacapone, but this is a harmless phenomenon.
L’ urina può assumere una colorazione rosso-bruna a causa dell’ entacapone, ma questo è un fenomeno innocuo.
The following adverse reactions, listed in Table 1, have been accumulated both from clinical studies
Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella tabella 1, sono state raccolte sia dagli studi clinici sia dalle segnalazioni successive all’ immissione in commercio di entacapone per l’ uso associato a levodopa/ inibitori della DDC.
Nervous system disorders Very common:
Patologie del sistema nervoso Molto comune:
Dyskinesia, Parkinsonism aggravated Dizziness, dystonia, hyperkinesia
Discinesia, peggioramento del parkinsonismo Capogiro, distonia, ipercinesia
Gastrointestinal disorders Very common:
Patologie gastrointestinali Molto comune:
Nausea Diarrhoea, abdominal pain, dry mouth, constipation, vomiting Anorexia Colitis
Nausea Diarrea, dolori addominali, secchezza delle fauci, stitichezza, vomito Anoressia Colite
Renal and urinary disorders Very common:
Patologie renali ed urinarie Molto comune:
Urine discolouration
Colorazione delle urine
Skin and subcutaneous tissue disorders Rare:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro:
Erythematous or maculopapular rash Very rare:
Rash eritematoso o maculopapuloso Molto raro:
Urticaria Skin, hair, beard and nail discolorations
Orticaria Alterazione del colore di pelle, capelli, barba e unghie
Fatigue, sweating increased, fall Weight decrease
Spossatezza, aumento della sudorazione, cadute Diminuzione del peso corporeo
Hepatobiliary disorders Rare:
Patologie epatobiliari Raro:
Hepatic function tests abnormal Not known:
Valori anomali dei test di funzionalità epatica Non nota:
Hepatitis with mainly cholestatic features (see section 4.4)
Epatite principalmente di tipo colostatico (vedere paragrafo 4.4)
Psychiatric disorders Common:
8 Disturbi psichiatrici Comune:
Insomnia, hallucinations, confusion, nightmares, agitation
Insonnia, allucinazioni, confusione, incubi, agitazione
are ranked under headings of frequency, the most frequent first, using the
* Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti e secondo la seguente scala convenzionale:
Very common (≥ 1/ 10); common (1≥ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data, since no valid estimate can be derived from clinical trials or epidemiological studies).
Molto comune (1/ 10); comune (1/ 100, < 1/ 10); non comune 1/ 1.000, < 1/ 100); raro (1/ 10.000), < 1/ 1.000); molto raro (< 1/ 10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili poiché non si può ottenere nessuna valutazione affidabile dagli studi clinici o dagli studi epidemiologici).
Entacapone in association with levodopa has been associated with isolated cases of excessive daytime somnolence and sudden sleep onset episodes.
Entacapone combinato con levodopa è stato associato a casi isolati di eccessiva sonnolenza diurna e episodi di attacchi di sonno improvviso.
Isolated cases of NMS have been reported following the abrupt reduction or discontinuation of entacapone and other dopaminergic treatments.
Sono stati riportati casi isolati di NMS, dopo una brusca riduzione o interruzione di entacapone e di altre terapie dopaminergiche Sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi.
Isolated cases of rhabdomyolysis have been reported.
Esami di laboratorio:
The following laboratory abnormalities have been reported with levodopa/ carbidopa treatment and should, therefore, be acknowledged when treating patients with Stalevo:
Sono state segnalate le seguenti anomalie nei parametri di laboratorio durante il trattamento con levodopa/ carbidopa, quindi questo fatto deve essere tenuto presente durante il trattamento dei pazienti con Stalevo:
Commonly, levels of blood urea nitrogen, creatinine, and uric acid are lower during administration of levodopa/ carbidopa than with levodopa alone.
Frequentemente i livelli dell’ azotemia sotto forma di urea, della creatinina e dell’ acido urico sono più bassi durante la somministrazione di levodopa/ carbidopa che durante la somministrazione di levodopa da sola.
Transient abnormalities include elevated values of blood urea, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirubin, and alkaline phosphatase.
Le anomalie transitorie comprendono valori elevati di urea nel sangue, di AST (SGOT), ALT(AGPT), LDH, bilirubina e di fosfatasi alcalina.
8 Decreased haemoglobin, haematocrit, elevated serum glucose and white blood cells, bacteria and blood in the urine have been reported.
Sono stati segnalati valori più bassi dell’ emoglobina, dell’ ematocrito, e valori più elevati della glicemia e dei globuli bianchi, nonché dei batteri e di sangue nelle urine.
Positive Coombs' tests have been reported, both for levodopa/ carbidopa and for levodopa alone, but haemolytic anaemia is extremely rare.
Sono stati segnalati positività al test di Coombs, sia per levodopa/ carbidopa che per la levodopa da sola, ma l’ anemia emolitica è estremamente rara.
Levodopa/ carbidopa may cause false positive result when a dipstick is used to test for urinary ketone and this reaction is not altered by boiling the urine sample.
Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina.
The use of glucose oxidase methods may give false negative results for glycosuria.
L’ uso di metodi con glucosio-ossidasi può provocare risultati falsi negativi per la glicosuria.
The post-marketing data includes isolated cases of overdose in which the reported highest daily doses of levodopa and entacapone have been at least 10,000 mg and 40,000 mg, respectively.
I dati raccolti successivamente alla commercializzazione del prodotto comprendono alcuni casi isolati di sovradosaggio nei quali i massimi dosaggi quotidiani segnalati per levodopa ed entacapone erano di almeno 10000 mg e 40000 mg rispettivamente.
The acute symptoms and signs in these cases of overdose included agitation, confusional state, coma, bradycardia, ventricular tachycardia, Cheyne-Stokes respiration, discolourations of skin, tongue and conjunctiva, and chromaturia.
I sintomi ed i segni acuti osservati in tali casi di sovradosaggio comprendevano agitazione, stato confusionale, coma, bradicardia, tachicardia ventricolare, respiro di Cheyne-Stoke, alterazione della pigmentazione della cute, della lingua e della congiuntiva, e cromaturia.
Management of acute overdosage with Stalevo therapy is similar to acute overdosage with levodopa.
Il trattamento del sovradosaggio acuto con Stalevo è simile al sovradosaggio da levodopa.
Pyridoxine, however, is not effective in reversing the actions of Stalevo.
Tuttavia, la piridoxina non è efficace per invertire l’ azione di Stalevo.
This may hasten the elimination of entacapone in particular by decreasing its absorption/ reabsorption from the GI tract.
Si consiglia il ricovero ospedaliero del paziente con l’ applicazione di misure di sostegno generali, oltre che una lavanda gastrica e la somministrazione di dosi ripetute di carbone: questo può accelerare l’ eliminazione dell’ encaptone in particolare facendo diminuire il suo assorbimento/ riassorbimento da parte del tratto gastro-intestinale.
The adequacy of the respiratory, circulatory and renal systems should be carefully monitored and appropriate supportive measures employed.
Occorre controllare attentamente l’ adeguatezza dell’ apparato respiratorio, circolatorio e renale, applicando idonee misure di supporto.
ECG monitoring should be started and the patient carefully monitored for the possible development of arrhythmias.
Deve essere instaurato un controllo ECG ed il paziente dev’ essere seguito attentamente per possibili aritmie cardiache.
If required, appropriate, anti-arrhythmic therapy should be given.
Se necessario, somministrare una terapia antiaritmica appropriata.
The possibility that the patient has taken other active substances in addition to Stalevo should be taken into consideration.
Occorre anche considerare l’ eventualità che il paziente possa aver assunto anche qualche altro medicinale oltre a Stalevo.
The value of dialysis in the treatment of overdosage is not known.
L’ utilità della dialisi nel trattamento del sovradosaggio non è nota.
Pharmacotherapeutic group: dopa and dopa derivatives, ATC code:
Categoria farmaco-terapeutica: dopa e suoi derivati Codice ATC:
According to the current understanding, the symptoms of Parkinson’ s disease are related to depletion of dopamine in the corpus striatum.
Alla luce delle conoscenze attuali, i sintomi del morbo di Parkinson sono legati alla deplezione della dopamina nel corpo striato.
Dopamine does not cross the blood-brain barrier.
La dopamina non attraversa la barriera emato-encefalica.
Levodopa, the precursor of dopamine, crosses the blood brain barrier and relieves the symptoms of the disease.
La levodopa, precursore della dopamina, attraversa la barriera emato-encefalica e allevia i sintomi della malattia.
As levodopa is extensively metabolised in the periphery only a small portion of a given dose reaches the central nervous system when levodopa is administered without metabolic enzyme inhibitors.
Poiché la levodopa viene ampiamente metabolizzata perifericamente, soltanto una piccola quantità di una data dose raggiunge il sistema nervoso centrale quando si somministra la levodopa senza inibitori degli enzimi metabolici.
Carbidopa and benserazide are peripheral DDC inhibitors which reduce the peripheral metabolism of levodopa to dopamine and, thus, more levodopa is available to the brain.
La carbidopa e la benserazide sono inibitori della DDC periferica che riducono il metabolismo periferico della levodopa a dopamina e, quindi, la quantità di levodopa disponibile nel cervello risulta aumentata.
When decarboxylation of levodopa is reduced with the co-administration of a DDC inhibitor, a lower dose of levodopa can be used and the incidence of undesirable effects such as nausea is reduced.
Quando la decarbossilazione della levodopa viene diminuita con la contemporanea somministrazione di un inibitore della DDC, si può utilizzare un dosaggio minore di levodopa, e di conseguenza viene ridotta anche l’ incidenza degli effetti indesiderati quali la nausea.
With inhibition of the decarboxylase by a DDC inhibitor, COMT becomes the major peripheral metabolic pathway catalyzing the conversion of levodopa to 3-O-methyldopa (3-OMD), a potentially harmful metabolite of levodopa.
Con l’ inibizione della decarbossilasi mediante un inibitore della DDC, la COMT (catecol-O- metiltransferasi) diviene la via metabolica principale che catalizza la conversione della levodopa a 3-O- metildopa (3-OMD), un metabolita della levodopa potenzialmente nocivo.
Entacapone is a reversible, specific and mainly peripherally acting COMT inhibitor designed for concomitant administration with levodopa.
L’ entacapone è un inibitore reversibile e specifico delle COMT ad azione principalmente periferica, studiato per essere somministrato in associazione alle preparazioni a base di levodopa.
Entacapone slows the clearance of levodopa from the bloodstream resulting in an increased area under the curve (AUC) in the pharmacokinetic profile of levodopa.
L’ entacapone rallenta la clearance di levodopa dal circolo sanguigno determinando un aumento della AUC nel profilo farmacocinetico della levodopa.
Consequently the clinical response to each dose of levodopa is enhanced and prolonged.
Ne consegue che la risposta clinica a ciascuna dose risulta aumentata e prolungata.
The evidence of the therapeutic effects of Stalevo is based on two phase III double-blind studies, in which 376 Parkinson’ s disease patients with end-of-dose motor fluctuations received either
L’ evidenza degli effetti terapeutici di Stalevo si basa su due studi di fase III in doppio cieco condotti complessivamente in 376 pazienti affetti da morbo di Parkinson con fluttuazioni motorie giornaliere di “ fine dose”, ai quali entacapone o placebo sono stati somministrati con ciascuna dose delle preparazioni di levodopa/ inibitori della decarbossilasi.
Daily ON time with and without entacapone was recorded in home-diaries by patients.
Il periodo giornaliero “ on” con e senza entacapone è stato registrato in diari quotidiani da parte dei pazienti.
In the first study, entacapone increased the mean daily ON time by 1 h 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) from baseline.
Nel primo studio, entacapone ha fatto aumentare il periodo giornaliero “ on” medio di 1 h e 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) rispetto al basale.
This corresponded to an 8.3% increase in the proportion of daily ON time.
Questo corrisponde ad un aumento dell’ 8,3% del periodo giornaliero “ on”.
Correspondingly, the decrease in daily OFF time was 24% in the entacapone group and 0% in the placebo group.
Parimenti, la diminuzione del periodo giornaliero “ off” era del 24% nel gruppo trattato con entacapone e dello 0% nel gruppo trattato con placebo.
In the second study, the mean proportion of daily ON time increased by 4.5% (CI95% 0.93%, 7.97%) from baseline.
Nel secondo studio il periodo giornaliero “ on” medio è aumentato del 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) rispetto al basale.
This is translated to a mean increase of 35 min in the daily ON time.
Questo corrisponde ad un aumento medio di 35 min nel periodo giornaliero “ on”.
Correspondingly, the daily OFF time decreased by 18% on entacapone and by 5% on placebo.
Parimenti il periodo giornaliero “ off” è diminuito del 18% nei pazienti trattati con entacapone e del 5% in quelli trattati con placebo.
Because the effects of Stalevo tablets are equivalent with entacapone 200 mg tablet administered concomitantly with the commercially available standard release carbidopa/ levodopa preparations in corresponding doses these results are applicable to describe the effects of Stalevo as well.
Poiché gli effetti delle compresse di Stalevo sono pari a quelli della compressa di entacapone 200 mg somministrata in associazione con i preparati standard a base di carbidopa/ levodopa disponibili in commercio in dosi equivalenti, questi risultati possono essere applicati anche alla descrizione degli effetti di Stalevo.
General characteristics of the active substances
Caratteristiche generali del principio attivo
Absorption/ Distribution:
Assorbimento/ distribuzione:
There are substantial inter- and intra-individual variations in the absorption of levodopa, carbidopa and entacapone.
Esistono variazioni sostanziali fra individui e nello stesso individuo nell’ assorbimento della levodopa della carbidopa e dell’ entacapone.
Both levodopa and entacapone are rapidly absorbed and eliminated.
Sia la levodopa che l’ entacapone vengono assorbiti ed eliminati rapidamente.
Carbidopa is absorbed and eliminated slightly slower compared with levodopa.
La carbidopa viene assorbita ed eliminata un po’ più lentamente rispetto alla levodopa.
When given separately without the two other active substances, the bioavailability for levodopa is 15-33%, for carbidopa 40-70% and for entacapone 35% after a 200 mg oral dose.
Se somministrata separatamente rispetto agli altri due principi attivi, la biodisponibilità è del 15-33% per levodopa, del 40-70% per carbidopa, e del 35% per entacapone dopo una dose orale di 200 mg.
Meals rich in large neutral amino acids may delay and reduce the absorption of levodopa.
Gli alimenti ricchi in amminoacidi neutri di grandi dimensioni possono ritardare e fare diminuire l’ assorbimento della levodopa.
Food does not significantly affect the absorption of entacapone.
Il cibo non influenza in misura significativa l’ assorbimento dell’ entacapone.
The distribution volume of both levodopa (Vd 0.36-1.6 l/ kg) and entacapone (Vdss 0.27 l/ kg) is moderately small while no data for carbidopa are available.
Il volume di distribuzione sia della levodopa (Vd 0,36-1,6 l/ kg) che
Levodopa is bound to plasma protein only to a minor extent of about 10-30% and carbidopa is bound approximately 36%, while entacapone is extensively bound to plasma proteins (about 98%), mainly to serum albumin.
La levodopa si lega alle proteine plasmatiche solo in misura minore pari al 10-30% e la carbidopa si lega in misura di circa il 36%, mentre l’ entacapone si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa 98%), principalmente all’ albumina sierica.
At therapeutic concentrations, entacapone does not displace other extensively bound active substances (e. g. warfarin, salicylic acid, phenylbutazone, or diazepam), nor is it displaced to any significant extent by any of these substances at therapeutic or higher concentrations.
Alle concentrazioni terapeutiche, entacapone non spiazza altri farmaci fortemente legati (quali warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), né viene spiazzato in maniera significativa da alcuno di questi farmaci alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori.
Metabolism and Elimination:
Metabolismo ed eliminazione:
Levodopa is extensively metabolised to various metabolites, decarboxylation by dopa decarboxylase (DDC) and O-methylation by catechol-O-methyltransferase (COMT) being the most important pathways.
Le vie principali sono la decarbossilazione mediante dopa decarbossilasi (DDC) e la O-metilazione mediante catecol-O-metiltransferasi (COMT).
Carbidopa is metabolized to two main metabolites which are excreted in the urine as glucuronides and unconjugated compounds.
La carbidopa viene ridotta a due principali metaboliti che vengono eliminati nelle urine sotto forma di glucuronidi e composti non coniugati.
Unchanged carbidopa accounts for 30% of the total urinary excretion.
La carbidopa immodificata rappresenta circa il 30% dell’ escreto urinario totale.