qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
During post-marketing experience the following additional side effects have been reported (frequency not known): hypersensitivity reactions including anaphylaxis, angioedema, rash, urticaria, and exfoliative skin conditions including Stevens-Johnson syndrome (see section 4.4).
Nel corso dell'esperienza post-marketing sono stati segnalati i seguenti ulteriori effetti indesiderati (frequenza sconosciuta): reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, angioedema, eruzione cutanea, orticaria e patologie esfoliative della cute inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (vedere paragrafo 4.4).
During controlled clinical trials in healthy subjects, single doses of up to 800 mg sitagliptin were generally well tolerated.
Durante gli studi clinici controllati in individui sani, dosaggi singoli di sitagliptin fino ad 800 mg sono stati generalmente ben tollerati.
There is no experience with doses above 800 mg in humans.
Non vi è esperienza con dosaggi superiori a 800 mg nell'uomo.
In the event of an overdose, it is reasonable to employ the usual supportive measures, e. g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring (including obtaining an electrocardiogram), and institute supportive therapy if required.
In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per es.: rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, fare uso di monitoraggio clinico (incluso un tracciato ECG), e istituire terapia di supporto qualora richiesto.
In clinical studies, approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour hemodialysis session.
Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stata rimossa nel corso di una sessione di emodialisi di 3-4 ore.
Prolonged hemodialysis may be considered if clinically appropriate.
Si può prendere in considerazione un'emodialisi prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico.
DPP-4 Inhibitor, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della DPP-4, codice ATC:
Januvia is a member of a class of oral anti-hyperglycaemic agents called dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitors.
Januvia appartiene a una classe di farmaci antiiperglicemici per uso orale denominati inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4).
The improvement in glycaemic control observed with this agent may be mediated by enhancing the levels of active incretin hormones.
Il miglioramento del controllo glicemico osservato con questo farmaco può essere mediato dall'aumento dei livelli di incretine attive.
Incretin hormones, including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), are released by the intestine throughout the day, and levels are increased in response to a meal.
Le
The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis.
7 incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio.
When blood glucose concentrations are normal or elevated, GLP-1 and GIP increase insulin synthesis and release from pancreatic beta cells by intracellular signaling pathways involving cyclic AMP.
Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule pancreatiche beta attraverso vie di segnalazione che coinvolgono l'AMP ciclico.
Treatment with GLP-1 or with DPP-4 inhibitors in animal models of type 2 diabetes has been demonstrated to improve beta cell responsiveness to glucose and stimulate insulin biosynthesis and release.
Il trattamento con GLP-1 o con gli inibitori della DPP-4 in modelli animali di diabete di tipo 2 ha dimostrato di migliorare la risposta delle cellule beta al glucosio e di stimolare la biosintesi e il rilascio di insulina.
With higher insulin levels, tissue glucose uptake is enhanced.
Con livelli più alti di insulina, l'assorbimento tissutale di glucosio viene aumentato.
In addition, GLP-1 lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells.
GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule pancreatiche alfa.
Decreased glucagon concentrations, along with higher insulin levels, lead to reduced hepatic glucose production, resulting in a decrease in blood glucose levels.
Minori concentrazioni di glucagone e più alti livelli di insulina generano una ridotta produzione epatica di glucosio, che dà luogo ad una diminuzione della glicemia.
The effects of GLP-1 and GIP are glucose-dependent such that when blood glucose concentrations are low, stimulation of insulin release and suppression of glucagon secretion by GLP-1 are not observed.
Gli effetti di GLP-1 e GIP sono glucosio dipendenti cosi che quando la glicemia è bassa, non si osservano stimoli per il rilascio di insulina e per la soppressione della secrezione di glucagone da parte del GLP-1.
For both GLP-1 and GIP, stimulation of insulin release is enhanced as glucose rises above normal concentrations.
Il GLP-1 non influisce sulla normale risposta del glucagone all'ipoglicemia.
Further, GLP-1 does not impair the normal glucagon response to hypoglycaemia.
Per entrambi GLP-1 e GIP la stimolazione del rilascio di insulina si alza quando il glucosio sale sopra le normali concentrazioni.
The activity of GLP-1 and GIP is limited by the DPP-4 enzyme, which rapidly hydrolyzes the incretin hormones to produce inactive products.
Inoltre, l'attività del GLP-1 e del GIP è limitata dall'enzima DPP-4 che idrolizza rapidamente le incretine a metaboliti inattivi.
Sitagliptin prevents the hydrolysis of incretin hormones by DPP-4, thereby increasing plasma concentrations of the active forms of GLP-1 and GIP.
Sitagliptin impedisce l'idrolisi delle incretine da parte del DPP-4, aumentando pertanto le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e GIP.
By enhancing active incretin levels, sitagliptin increases insulin release and decreases glucagon levels in a glucose- dependent manner.
Aumentando i livelli di incretine attive sitagliptin aumenta il rilascio di insulina e diminuisce i livelli di glucagone in modo glucosio-dipendente.
In patients with type 2 diabetes with hyperglycaemia, these changes in insulin and glucagon levels lead to lower hemoglobin A1c (HbA1c) and lower fasting and postprandial glucose concentrations.
In pazienti con diabete di tipo 2 con iperglicemia, tali variazioni nei livelli di insulina e glucagone inducono una diminuzione della emoglobina A1c (HbA1c) e minori concentrazioni di glucosio a digiuno e nel post prandium.
Sitagliptin is a potent and
Il meccanismo glucosio-dipendente del sitagliptin è distinto dal meccanismo delle sulfoniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche quando i livelli di glucosio sono bassi e possono portare all'ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo 2 ed in soggetti normali.
7 highly selective inhibitor of the enzyme DPP-4 and does not inhibit the closely-related enzymes DPP-8 or DPP-9 at therapeutic concentrations.
Sitagliptin è un inibitore potente e altamente selettivo dell'enzima DPP-4 e non inibisce l'attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 a concentrazioni terapeutiche.
Overall, sitagliptin improved glycaemic control when given as monotherapy, when used in combination with metformin (initial or add-on therapy), in combination with a sulphonylurea (with or without metformin), and in combination with a thiazolidinedione, as measured by clinically relevant reductions in HbA1c from baseline at study endpoint (see Table 2).
Complessivamente, sitagliptin ha migliorato il controllo glicemico quando somministrato in monoterapia, quando usato in associazione con metformina (terapia iniziale o aggiuntiva), in associazione con una sulfonilurea (con o senza metformina), e in associazione con un tiazolidinedione, come misurato dalle riduzioni clinicamente rilevanti della HbA1c dal basale alla valutazione dell'endpoint dello studio (vedere Tabella 2).
Two studies were conducted to evaluate the efficacy and safety of Januvia monotherapy.
Sono stati condotti due studi per valutare efficacia e sicurezza di Januvia in monoterapia.
Treatment with sitagliptin at 100 mg once daily as monotherapy provided significant improvements in HbA1c, fasting plasma glucose (FPG), and 2-hour post-prandial glucose (2-hour PPG), compared to placebo in two studies, one of 18- and one of 24-weeks duration.
Il trattamento con sitagliptin in monoterapia al dosaggio di 100 mg in monosomministrazione giornaliera ha prodotto miglioramenti significativi in termini di HbA1c, di glucosio plasmatico a digiuno (FPG), e di glucosio post-prandiale a 2 ore (PPG a 2 ore), rispetto a placebo in due studi, uno di 18 settimane e uno di 24 settimane.
Improvement of surrogate markers of beta cell function, including HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulin to insulin ratio, and measures of beta cell responsiveness from the frequently-sampled meal tolerance test were observed.
E' stato osservato miglioramento degli indicatori surrogati di funzione delle cellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), il rapporto proinsulina/insulina, e le misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti.
The observed incidence of hypoglycaemia in patients treated with Januvia was similar to placebo.
L'incidenza di ipoglicemia in pazienti trattati con Januvia è stata simile al placebo.
Body weight did not increase from baseline with sitagliptin therapy in either study, compared to a small reduction in patients given placebo.
Il peso corporeo nei due studi non è aumentato dal basale con la terapia con sitagliptin rispetto ad una lieve riduzione osservata nei pazienti trattati con placebo.
In a study in patients with type 2 diabetes and chronic renal insufficiency (creatinine clearance < 50 ml/ min), the safety and tolerability of reduced doses of sitagliptin were investigated and generally similar to placebo.
In uno studio in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica (clearance della creatinina < 50 ml/min), sicurezza e tollerabilità di dosaggi ridotti disitagliptin sono stati studiati e sono risultati generalmente simili a quelli del placebo.
In addition, the reductions in HbA1c and FPG with sitagliptin compared to placebo were generally similar to those observed in other monotherapy studies in patients with normal renal function (see section 5.2).
Le riduzioni in HbA1C e FPG con Januvia rispetto a placebo sono state inoltre generalmente simili a quelle osservate in altri studi in monoterapia in pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.2).
The number of patients with moderate to severe renal insufficiency was too low to confirm safe use of sitagliptin in this type of patients.
Il numero di pazienti con insufficienza renale da moderata a grave è stato troppo limitato per confermare l'uso in sicurezza di sitagliptin in questo tipo di pazienti.
Sitagliptin 100 mg once daily provided significant improvements in glycaemic parameters compared with placebo in two 24-week studies of sitagliptin as add-on therapy, one in combination with metformin and one in combination with pioglitazone.
Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera ha indotto miglioramenti significativi dei parametri glicemici rispetto a placebo in due studi a 24 settimane di sitagliptin come terapia aggiuntiva, uno in associazione con metformina ed uno in associazione con pioglitazone.
Change from baseline in body weight was similar for patients treated with sitagliptin relative to placebo.
Il cambiamento dal basale nel peso corporeo è stato simile per i pazienti trattati con sitagliptin rispetto al placebo.
In these studies there was a similar incidence of hypoglycaemia reported for patients treated with sitagliptin or placebo.
In questi studi c' è stata un'incidenza simile di ipoglicemia riportata per i pazienti trattati con sitagliptin o placebo.
A 24-week placebo-controlled study was designed to evaluate the efficacy and safety of sitagliptin (100 mg once daily) added to glimepiride alone or glimepiride in combination with metformin.
8 Uno studio controllato con placebo a 24 settimane è stato disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg in monosomministrazione giornaliera) aggiunto alla glimepiride da sola o alla glimepiride in associazione con metformina.
The addition of sitagliptin to either glimepiride alone or to glimepiride and metformin provided significant improvements in glycaemic parameters.
L'aggiunta di sitagliptin o alla glimepiride da sola o alla glimepiride e metformina ha indotto significativi miglioramenti nei parametri glicemici.
Patients treated with sitagliptin had a modest increase in body weight compared to those given placebo.
I pazienti trattati con sitagliptin avevano un modesto aumento nel peso corporeo in confronto a quelli a cui era stato somministrato placebo.
In a 24-week placebo-controlled factorial study of initial therapy, sitagliptin 50 mg twice daily in combination with metformin (500 mg or 1000 mg twice daily) provided significant improvements in glycaemic parameters compared with either monotherapy.
In uno studio fattoriale a 24 settimane, controllato con placebo, di terapia di associazione dall'inizio, sitagliptin 50 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1000 mg due volte al giorno) ha determinato miglioramenti significativi nei parametri glicemici rispetto a ciascuna monoterapia.
The decrease in body weight with the combination of sitagliptin and metformin was similar to that observed with metformin alone or placebo; there was no change from baseline for patients on sitagliptin alone.
Il calo ponderale con l'associazione sitagliptin e metformina è stato simile a quello osservato con la metformina da sola o con placebo; non è stata osservata variazione dal basale nei pazienti trattati con sitagliptin in monoterapia.
The incidence of hypoglycaemia was similar across treatment groups.
L'incidenza di ipoglicemia è risultata simile tra i bracci di trattamento.
HbA1c results in placebo-controlled monotherapy and combination therapy studies*
Risultati dell'HbA1c negli studi controllati con Placebo in Monoterapia e in Terapia di Associazione *
Placebo-corrected mean
Studio
Mean
HbA1c (%) media al
Mean change from
Cambiamento medio della HbA1c (%) dal
change in HbA1c (%) at
Cambiamento medio corretto per placebo della HbA1c (%)
Study
Studi in Monoterapia
Week 24†
basale alla Settimana 24†
HbA1c (%)
alla
at Week 24†
Settimana 24† (95% IC) -0,6‡
Sitagliptin 100 mg once daily§
Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera§ (N= 193)
-0.6‡
(-0.8, -0.4) -0,8‡
(N= 193) Sitagliptin 100 mg once daily (N= 229) Combination Therapy Studies
Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera (N= 229)
(-0.8, -0.4) -0.8‡ (-1.0, -0.6)
(-1,0, -0,6)
Placebo-corrected mean
Studi con Terapia di Associazione -0,7‡ Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con metformina in corso (N=453)
Study
-0,7
baseline HbA1c (%)
(-0,8, -0,5) -0,7‡
Sitagliptin 100 mg once daily added to
Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con pioglitazone in corso (N=163)
(95% CI) -0.7‡
(-0,9, -0,5) -0,6‡
ongoing metformin therapy (N=453) Sitagliptin 100 mg once daily added to
Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con glimepiride in corso (N=102)
(-0.8, -0.5) -0.7‡
(-0,8, -0,3) -0,9‡
ongoing pioglitazone therapy (N=163) Sitagliptin 100 mg once daily added to
Sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera aggiunto a terapia con glimepiride + metformina in corso (N=115)
(-0.9, -0.5) -0.6‡
(-1,1, -0,7)
8.4
Studio
-0.3
HbA1c (%) media al
(-0.8, -0.3)
Cambiamento medio della HbA1c (%) dal
ongoing glimepiride + metformin therapy (N=115) Initial therapy (twice daily):
Cambiamento medio corretto per placebo della HbA1c (%)
8.3
basale
-0.6
alla
-0.9‡ (-1.1, -0.7) -1.6‡
Settimana 24† (95% IC) -1,6‡
Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N=183) Initial therapy (twice daily):
Sitagliptin 50 mg + Metformina 500 mg (N= 183).
(-1.8, -1.3)
(-1,8, -1,7) -2,1‡
Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (N=178)
Sitagliptin 50 mg + Metformina 1000 mg (N= 178).
* All Patients Treated Population (an intention-to-treat analysis). † Least squares means adjusted for prior antihyperglycaemic therapy status and baseline value. ‡ p < 0.001 compared to placebo or placebo + combination treatment. § HbA1c (%) at week 18.
Le più piccole medie di quadrati aggiustate per precedente terapia ipoglicemica e valore di base. †
In a study comparing the efficacy and safety of the addition of Januvia 100 mg once daily or glipizide (a sulphonylurea agent) in patients with inadequate glycaemic control on metformin monotherapy, sitagliptin was similar to glipizide in reducing HbA1c.
p < 0,001 paragonata a placebo o placebo + terapia di associazione. ‡
The mean glipizide dose used in the comparator group was 10 mg per day with approximately 40% of patients requiring a glipizide dose of ≤ 5 mg/ day throughout the study.
In uno studio di confronto su efficacia e sicurezza dell'aggiunta di Januvia 100 mg in monosomministrazione giornaliera o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico inadeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre HbA1c .Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto è stato di 10 mg/die con circa il 40% dei pazienti che richiedevano un dosaggio di glipizide di ≤ 5 mg/die per tutto lo studio.
Patients treated with sitagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (-1.5 vs. +1.1 kg).
I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una diminuzione media di peso corporeo dal basale significativa rispetto a un aumento di peso significativo riscontrato nei pazienti in terapia con glipizide (-1,5 vs +1,1 kg).
In this study, the proinsulin to insulin ratio, a marker of efficiency of insulin synthesis and release, improved with sitagliptin and deteriorated with glipizide treatment.
In questo studio, il rapporto proinsulina/insulina, un marker di efficienza di sintesi e rilascio dell' insulina, è migliorato con sitagliptin ed è peggiorato con il trattamento con glipizide.
The incidence of hypoglycaemia in the sitagliptin group (4.9%) was significantly lower than that in the glipizide group (32.0%).
L'incidenza dell'ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9%) è risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (32,0%).
Absorption Following oral administration of a 100-mg dose to healthy subjects, sitagliptin was rapidly absorbed, with peak plasma concentrations (median Tmax) occurring 1 to 4 hours post-dose, mean plasma AUC of sitagliptin was 8.52 μ M• hr, Cmax was 950 nM.
Assorbimento Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a persone sane, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediana) da 1 fino a 4 ore post-dose, l'AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8,52 μM•ora, la Cmax è stata di 950 nM.
Since coadministration of a high-fat meal with Januvia had no effect on the pharmacokinetics, Januvia may be administered with or without food.
Poiché la somministrazione concomitante con Januvia di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, Januvia può essere somministrato indipendentemente dai pasti.
Plasma AUC of sitagliptin increased in a dose-proportional manner.
L'AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale.
Distribution The mean volume of distribution at steady state following a single 100-mg intravenous dose of sitagliptin to healthy subjects is approximately 198 liters.
Distribuzione Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptin a individui sani è di circa 198 litri.
9 Metabolism Sitagliptin is primarily eliminated unchanged in urine, and metabolism is a minor pathway.
10 Metabolismo Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo rappresenta una via metabolica minore.
Six metabolites were detected at trace levels and are not expected to contribute to the plasma DPP-4 inhibitory activity of sitagliptin.
Sono state rinvenute tracce di sei metaboliti di sitagliptin e non si prevede che essi contribuiscano all'attività DPP-4 inibitoria plasmatica di sitagliptin.
In vitro studies indicated that the primary enzyme responsible for the limited metabolism of sitagliptin was CYP3A4, with contribution from CYP2C8.
Studi in vitro hanno indicato che l'enzima primariamente responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8.
In vitro data showed that sitagliptin is not an inhibitor of CYP isozymes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 or 2B6, and is not an inducer of CYP3A4 and CYP1A2.
Dati in vitro hanno mostrato che sitagliptin non è un inibitore degli isoenzimi del CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non è un induttore di CYP3A4 e CYP1A2.
Elimination Following administration of an oral [14C]sitagliptin dose to healthy subjects, approximately 100% of the administered radioactivity was eliminated in faeces (13%) or urine (87%) within one week of dosing.
Eliminazione Dopo la somministrazione di una dose di [14C]sitagliptin per os a soggetti sani, circa il 100% della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana dalla somministrazione.
The apparent terminal t1/ 2 following a 100-mg oral dose of sitagliptin was approximately 12.4 hours.
Il t1/2 terminale apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per os è stato di circa 12,4 ore.
The renal clearance was approximately 350 ml/ min.
La clearance renale è stata di circa 350 ml/min.
Elimination of sitagliptin occurs primarily via renal excretion and involves active tubular secretion.
L'eliminazione di sitagliptin ha luogo principalmente attraverso l'escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva.
Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3), which may be involved in the renal elimination of sitagliptin.
Sitagliptin è un substrato per il trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT-3) che può essere implicato nell'eliminazione renale di sitagliptin.
Sitagliptin is also a substrate of p-glycoprotein, which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin.
Sitagliptin è anche un substrato della p- glicoproteina, che può anche essere implicata nel mediare l'eliminazione renale di sitagliptin.
However, cyclosporine, a p-glycoprotein inhibitor, did not reduce the renal clearance of sitagliptin.
Tuttavia ciclosporina, un inibitore della p-glicoproteina, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin.
Sitagliptin is not a substrate for OCT2 or OAT1 or PEPT1/ 2 transporters.
Sitagliptin non è un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/2.
In vitro, sitagliptin did not inhibit OAT3 (IC50=160 μ M) or p-glycoprotein (up to 250 μ M) mediated transport at therapeutically relevant plasma concentrations.
In vitro, sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 μM) o p-glicoproteina (fino a 250 μM) a concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico.
Characteristics in patients The pharmacokinetics of sitagliptin were generally similar in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes.
Caratteristiche dei pazienti La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente simile in persone sane e in pazienti con diabete di tipo 2.
Renal insufficiency A single-dose, open-label study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of a reduced dose of sitagliptin (50-mg) in patients with varying degrees of chronic renal insufficiency compared to normal healthy control subjects.
Insufficienza renale E' stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di un dosaggio ridotto di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a individui di controllo normali sani.
The study included patients with renal insufficiency classified on the basis of creatinine clearance as mild (50 to < 80 ml/ min), moderate (30 to < 50 ml/ min), and severe (< 30 ml/ min), as well as patients with end-stage renal disease (ESRD) on hemodialysis.
Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificati in base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 ml/min), moderata (da 30 a < 50 ml/min), e grave (< 30 ml/min), e pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi.
Patients with mild renal insufficiency did not have a clinically meaningful increase in the plasma concentration of sitagliptin as compared to normal healthy control subjects.
I pazienti con insufficienza renale lieve non hanno avuto aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche di sitagliptin rispetto a controlli normali sani.
An approximately 2-fold increase in the plasma AUC of sitagliptin was observed in patients with moderate renal insufficiency, and an approximately 4-fold increase was observed in patients with severe renal insufficiency and in patients with ESRD on hemodialysis, as compared to normal healthy control subjects.
In pazienti con insufficienza renale moderata è stato osservato un aumento di circa due volte dell'AUC plasmatica di sitagliptin, ed in pazienti con insufficienza renale grave e con ESDR in emodialisi è stato osservato un aumento dell'AUC plasmatica pari a circa 4 volte rispetto a individui sani di controllo.
Sitagliptin was modestly removed by hemodialysis (13.5% over a 3- to 4-hour hemodialysis session starting 4 hours postdose).
Sitagliptin è stato rimosso in misura limitata dall'emodialisi (13,5% nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare da 4 ore post-dose).
(See section 4.2.)
L'uso di Januvia non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave inclusi quelli con ESRD in quanto l'esperienza in questo tipo di pazienti è troppo limitata (vedere paragrafo 4.2).
Hepatic insufficiency No dosage adjustment for Januvia is necessary for patients with mild or moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh score ≤ 9).
11 Insufficienza epatica Non è necessario aggiustamento del dosaggio per Januvia in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (punteggio di Child-Pugh ≤ 9).
However, because sitagliptin is primarily renally eliminated, severe hepatic insufficiency is not expected to affect the pharmacokinetics of sitagliptin.
Poichè tuttavia sitagliptin viene eliminato in primo luogo per via renale, non è previsto che l'insufficienza epatica grave influenzi la farmacocinetica di sitagliptin.
10 Elderly No dosage adjustment is required based on age.
Anziani Non è richiesto aggiustamento del dosaggio in base all'età.
Age did not have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of sitagliptin based on a population pharmacokinetic analysis of Phase I and Phase II data.
L'età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
Paediatric No studies with Januvia have been performed in paediatric patients.
Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi con Januvia nei pazienti pediatrici.
Other patient characteristics No dosage adjustment is necessary based on gender, race, or body mass index (BMI).
Altre caratteristiche dei pazienti Non è necessario aggiustamento di dosaggio in base a sesso, razza, o indice di massa corporea (BMI).
These characteristics had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of sitagliptin based on a composite analysis of Phase I pharmacokinetic data and on a population pharmacokinetic analysis of Phase I and Phase II data.
Queste caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un'analisi composita di farmacocinetica di fase I e ai dati di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
Renal and liver toxicity were observed in rodents at systemic exposure values 58 times the human exposure level, while the no-effect level was found at 19 times the human exposure level.
Nei roditori a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte all'esposizione nell'uomo sono state osservate tossicità renale ed epatica, mentre il livello senza effetto è stato trovato a 19 volte l'esposizione nell'uomo.
Incisor teeth abnormalities were observed in rats at exposure levels 67 times the clinical exposure level; the no- effect level for this finding was 58-fold based on the 14-week rat study.
Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l'esposizione clinica nell'uomo sono state osservate anormalità degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento è stato di 58 volte in base allo studio di 14 settimane sui ratti.
The relevance of these findings for humans is unknown.
La rilevanza di questi dati per l'uomo non è nota.
Transient treatment-related physical signs, some of which suggest neural toxicity, such as open-mouth breathing, salivation, white foamy emesis, ataxia, trembling, decreased activity, and/ or hunched posture were observed in dogs at exposure levels approximately 23 times the clinical exposure level.
Nei cani a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica sono stati osservati segni fisici transitori legati al trattamento alcuni dei quali suggeriscono tossicità neurale, quali respiro a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione dell'attività e/o postura "a gobba".
In addition, very slight to slight skeletal muscle degeneration was also observed histologically at doses resulting in systemic exposure levels of approximately 23 times the human exposure level.
A dosaggi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione sistemica nell'uomo, è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo scheletrico da molto lieve a lieve.
A no-effect level for these findings was found at an exposure 6-fold the clinical exposure level.
Un livello senza effetto per questi eventi è stato trovato ad un'esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica.
In rats, there was an increased incidence of hepatic adenomas and carcinomas at systemic exposure levels 58 times the human exposure level.
Nei ratti vi è stato un aumento dell'incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di esposizione sistemica pari a 58 volte l'esposizione nell'uomo.
Since hepatotoxicity has been shown to correlate with induction of hepatic neoplasia in rats, this increased incidence of hepatic tumors in rats was likely secondary to chronic hepatic toxicity at this high dose.
Poichè è stato mostrato che l'epatotossicità è correlata con l'induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dei tumori epatici nel ratto è probabilmente secondario alla tossicità epatica cronica che si verifica a questi dosaggi elevati.
Because of the high safety margin (19-fold at this no-effect level), these neoplastic changes are not considered relevant for the situation in humans.
A causa dell'ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell'uomo.
No adverse effects upon fertility were observed in male and female rats given sitagliptin prior to and throughout mating.
In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e dopo l'accoppiamento non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità.
In a pre-/ postnatal development study performed in rats sitagliptin showed no adverse effects.
In studi sullo sviluppo pre-/postnatale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi.
Reproductive toxicity studies showed a slight treatment-related increased incidence of fetal rib malformations (absent, hypoplastic and wavy ribs) in the offspring of rats at systemic exposure levels more than 29 times the human exposure levels.
Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento dell'incidenza di malformazioni delle coste fetali (coste assenti, ipoplasiche, e ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione superiori di 29 volte ai livelli di esposizione nell'uomo.
Maternal toxicity was seen in rabbits at more than 29 times the human exposure levels.
In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione nell'uomo è stata osservata tossicità materna.
Because of the high safety margins, these findings do not suggest a relevant risk for human reproduction.
12 di rischi rilevanti per la riproduzione nell'uomo.
Sitagliptin is secreted in considerable amounts into the milk of lactating rats (milk/ plasma ratio:
Sitagliptin viene secreto in quantità apprezzabili nel latte di ratti durante l'allattamento (rapporto latte/plasma:
Tablet core: microcrystalline cellulose (E460) calcium hydrogen phosphate, anhydrous (E341)
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina (E460) calcio idrogeno fosfato anidro (E341) croscarmellosa sodica (E468) magnesio stearato (E470b) sodio stearil fumarato
Film coating: polyvinyl alcohol macrogol 3350 talc (E553b) titanium dioxide (E171) red iron oxide (E172) yellow iron oxide (E172)
Rivestimento della compressa: polivinil alcol macrogol 3350 talco (E553b) titanio diossido (E171) ferro ossido rosso (E172) ferro ossido giallo (E172)
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione
Opaque blisters (PVC/ PE/ PVDC and aluminum).
Blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio).
Packs of 14, 28, 56, 84 or 98 film-coated tablets and 50 x 1 film-coated tablets in perforated unit dose blisters.
Confezioni da 14, 28, 56, 84 o 98 compresse rivestite con film e 50 x 1 compresse rivestite con film in blister monodose perforati
EU/ 1/ 07/ 383/ 001 EU/ 1/ 07/ 383/ 002 EU/ 1/ 07/ 383/ 003 EU/ 1/ 07/ 383/ 004 EU/ 1/ 07/ 383/ 005 EU/ 1/ 07/ 383/ 006
EU/1/07/383/001 EU/1/07/383/002 EU/1/07/383/003 EU/1/07/383/004 EU/1/07/383/005 EU/1/07/383/006
21 March 2007
21 Marzo 2007
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) web site: http: / /www. emea. europa. eu/.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
Januvia 50 mg film-coated tablets
Januvia 50 mg compresse rivestite con film
Each tablet contains sitagliptin phosphate monohydrate, equivalent to 50 mg sitagliptin.
Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a sitagliptin 50 mg.
Film-coated tablet (tablet)
Compressa rivestita con film (compressa)
Round, light beige film-coated tablet with “ 112” on one side.
Compressa rivestita con film beige chiaro, rotonda, con "112" su un lato.
14 Patients with renal insufficiency For patients with mild renal insufficiency (creatinine clearance [CrCl] ≥ 50 ml/ min), no dosage adjustment for Januvia is required.
15 Pazienti con insufficienza renale Per i pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥50 ml/min), non è richiesto aggiustamento di dosaggio per Januvia.
Paediatric population Januvia is not recommended for use in children below 18 years of age due to a lack of data on its safety and efficacy.
Popolazione pediatrica L' uso di Januvia in bambini di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in quanto non vi sono dati di sicurezza e di efficacia.
Onset of these reactions occurred within the first 3 months after initiation of treatment with Januvia, with some reports occurring after the first dose.
L'insorgenza di queste reazioni si è verificata entro 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con Januvia, con alcune segnalazioni avvenute dopo la prima dose.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
16 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effects of other medicinal products on sitagliptin Clinical data described below suggest that the risk for clinically meaningful interactions by co- administered medicinal products is low.
Effetti di altri medicinali su sitagliptin I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con medicinali in somministrazione concomitante è limitato.
Co-administration of multiple twice-daily doses of 1000 mg metformin with 50 mg sitagliptin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of sitagliptin in patients with type 2 diabetes.
Metformina: la somministrazione concomitante di dosaggi multipli di metformina 1.000 mg con sitagliptin 50 mg 2 volte al giorno non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con diabete di tipo 2.
In vitro transport studies showed that sitagliptin is a substrate for p-glycoprotein and OAT3.
Studi di transporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per p-glicoproteina e OAT3.
Lactation It is unknown whether sitagliptin is excreted in human breast milk.
17 Allattamento Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano.
16 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Sitagliptin with Sitagliptin with Sitagliptin with 1 2
Sitagliptin con Sitagliptin con 1
Sitagliptin with
Sitagliptin con
Metformin
Sitagliptin con
a Sulfonylurea
Metformina una Sulfonilurea2
Metformin and a a PPARγ Agent Sulfonylurea3 (pioglitazone)4
un AGENTE PPARγ (pioglitazone)4
diarrhea nausea flatulence constipation upper abdominal pain
diarrea nausea flatulenza stipsi dolore addominale alto
17 1 In this placebo-controlled 24-week study of sitagliptin 100 mg once daily in combination with metformin, the incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with sitagliptin/ metformin compared to treatment with placebo/ metformin was 9.3% and 10.1%, respectively.
1 In questo studio controllato con placebo di 24 settimane con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera in associazione con metformina, l'incidenza delle reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto al trattamento con placebo/metformina è stata del 9,3% e del 10,1%, rispettivamente.
In an additional 1-year study of sitagliptin 100 mg once daily in combination with metformin, the incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with sitagliptin/ metformin compared to sulphonylurea/ metformin was 14.5% and 30.3%, respectively.
In un ulteriore studio a un anno su sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera in associazione con metformina, l'incidenza di reazioni avverse considerate come correlate al farmaco in pazienti trattati con sitagliptin/metformina rispetto a sulfonilurea/metformina è stata del 14,5% e del 30,3%, rispettivamente.
2 In this 24-week study of sitagliptin 100 mg once daily in combination with glimepiride, the incidence of adverse reactions considered as drug-related in patients treated with sitagliptin/ glimepiride compared to treatment with placebo/ glimepiride was 11.3% and 6.6%, respectively.
Le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso in pazienti trattati con sitagliptin 100 mg (> 0,2% e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con una sulfonilurea in studi combinati di confronto fra sitagliptin/metformina e una sulfonilurea/metformina fino ad 1 anno sono le seguenti: anoressia (Disturbi del metabolismo e della nutrizione; frequenza non comune) e calo ponderale (Esami diagnostici; frequenza non comune) 2 In questo studio di associazione con sitagliptin 100 mg in monosomministrazione giornaliera e glimepiride a 24 settimane, l'incidenza di reazioni avverse considerate correlate al farmaco nei pazienti trattati con sitagliptin/glimepiride rispetto ai pazienti trattati con placebo/glimepiride è stata dell' 11,3% e del 6,6%, rispettivamente.
In addition, in monotherapy studies of up to 24 weeks in duration of sitagliptin 100 mg once daily alone compared to placebo, adverse reactions considered as drug-related reported in patients treated with sitagliptin in excess (> 0.2% and difference > 1 patient) of that in patients receiving placebo are headache, hypoglycaemia, constipation, and dizziness.
In studi in monoterapia fino a 24 settimane con sitagliptin 100 mg da solo in monosomministrazione giornaliera rispetto a placebo, le reazioni avverse considerate correlate al farmaco verificatesi in eccesso nei pazienti trattati con sitagliptin (> 0,2% e differenza > 1 paziente) rispetto ai pazienti trattati con placebo sono inoltre cefalea, ipoglicemia, costipazione, e capogiro.
18 No clinically meaningful changes in vital signs or in ECG (including in QTc interval) were observed with Januvia treatment.
Con il trattamento con Januvia non sono stati osservati cambiamenti significativi dei segni vitali o del tracciato ECG (incluso l'intervallo QTc).
The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis.
20 incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica dell'omeostasi del glucosio.
For both GLP-1 and GIP, stimulation of insulin release is enhanced as glucose rises above normal concentrations.
Per entrambi GLP-1 e GIP la stimolazione del rilascio di insulina si alza quando il glucosio sale sopra le normali concentrazioni.
Further, GLP-1 does not impair the normal glucagon response to hypoglycaemia.
Inoltre,il GLP-1 non influisce sulla normale risposta del glucagone all'ipoglicemia.
The activity of GLP-1 and GIP is limited by the DPP-4 enzyme, which rapidly hydrolyzes the incretin hormones to produce inactive products.
L'attività del GLP-1 e del GIP è limitata dall'enzima DPP-4 che idrolizza rapidamente le incretine a metaboliti inattivi.
Sitagliptin is a potent and
Il meccanismo glucosio-dipendente del sitagliptin è distinto dal meccanismo delle sulfoniluree, che aumentano la secrezione di insulina anche quando i livelli di glucosio sono bassi e possono portare all'ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo 2 ed in soggetti normali.Sitagliptin, è un inibitore potente e altamente selettivo dell'enzima DPP-4 e non inibisce l'attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9 a concentrazioni terapeutiche.
The observed incidence of hypoglycaemia in patients treated with Januvia was similar to placebo.
E' stato osservato miglioramento degli indicatori surrogati di funzione delle cellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), il rapporto proinsulina/insulina, e le misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti.L'incidenza di ipoglicemia in pazienti trattati con Januvia è stata simile al placebo.
In a study in patients with type 2 diabetes and chronic renal insufficiency (creatinine clearance < 50 ml/ min), the safety and tolerability of reduced doses of sitagliptin were investigated and generally similar to placebo.
In uno studio in pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale cronica (clearance della creatinina < 50 ml/min), sicurezza e tollerabilità di dosaggi ridotti di sitagliptin sono stati studiati e sono risultati generalmente simili a quelli del placebo.
In addition, the reductions in HbA1c and FPG with sitagliptin compared to placebo were generally similar to those observed in other monotherapy studies in patients with normal renal function (see section 5.2).
Le riduzioni in HbA1C e FPG con sitagliptin rispetto a placebo sono state inoltre generalmente simili a quelle osservate in altri studi in monoterapia in pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 5.2).
A 24-week placebo-controlled study was designed to evaluate the efficacy and safety of sitagliptin (100 mg once daily) added to glimepiride alone or glimepiride in combination with metformin.
21 Uno studio controllato con placebo a 24 settimane è stato disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg in monosomministrazione giornaliera) aggiunto alla glimepiride da sola o alla glimepiride in associazione con metformina.
-2.1‡ (-2.3, -1.8)
* Tutta la popolazione di pazienti trattati (analisi di intenzione al trattamento).
* All Patients Treated Population (an intention-to-treat analysis). † Least squares means adjusted for prior antihyperglycaemic therapy status and baseline value. ‡ p < 0.001 compared to placebo or placebo + combination treatment. § HbA1c (%) at week 18.
p < 0,001 paragonata a placebo o placebo + terapia di associazione. ‡
In a study comparing the efficacy and safety of the addition of Januvia 100 mg once daily or glipizide (a sulphonylurea agent) in patients with inadequate glycaemic control on metformin monotherapy, sitagliptin was similar to glipizide in reducing HbA1c The mean glipizide dose used in the comparator group was 10 mg per day with approximately 40% of patients requiring a glipizide dose of ≤ 5 mg/ day throughout the study.
Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto è stato di 10 mg/die con circa il 40% dei pazienti che richiedevano un dosaggio di glipizide di ≤ 5 mg/die per tutto lo studio.
21 Metabolism Sitagliptin is primarily eliminated unchanged in urine, and metabolism is a minor pathway.
23 Metabolismo Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo rappresenta una via metabolica minore.
Januvia is not recommended for use in patients with moderate or severe renal insufficiency including those with ESRD since experience in these patients is too limited.
L'uso di Januvia non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave inclusi quelli con ESRD in quanto l'esperienza in questo tipo di pazienti è troppo limitata.
(See section 4.2.)
(vedere paragrafo 4.2).
Hepatic insufficiency No dosage adjustment for Januvia is necessary for patients with mild or moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh score ≤ 9).
24 Insufficienza epatica Non è necessario aggiustamento del dosaggio per Januvia in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (punteggio di Child-Pugh ≤ 9).
22 Elderly No dosage adjustment is required based on age.
Anziani Non è richiesto aggiustamento del dosaggio in base all'età.
Because of the high safety margins, these findings do not suggest a relevant risk for human reproduction.
25 di rischi rilevanti per la riproduzione nell'uomo.
EU/ 1/ 07/ 383/ 007 EU/ 1/ 07/ 383/ 008 EU/ 1/ 07/ 383/ 009 EU/ 1/ 07/ 383/ 010 EU/ 1/ 07/ 383/ 011 EU/ 1/ 07/ 383/ 012
EU/1/07/383/007 EU/1/07/383/008 EU/1/07/383/009 EU/1/07/383/010 EU/1/07/383/011 EU/1/07/383/012
Januvia 100 mg film-coated tablets
Januvia 100 mg compresse rivestite con film
Each tablet contains sitagliptin phosphate monohydrate, equivalent to 100 mg sitagliptin.
Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato, equivalente a sitagliptin 100 mg.
Round, beige film-coated tablet with “ 277” on one side.
Compressa rivestita con film beige, rotonda, con "277" su un lato.
26 Patients with renal insufficiency For patients with mild renal insufficiency (creatinine clearance [CrCl] ≥ 50 ml/ min), no dosage adjustment for Januvia is required.
28 Pazienti con insufficienza renale Per i pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥50 ml/min, non è richiesto aggiustamento di dosaggio per Januvia.
These reactions include anaphylaxis, angioedema, and exfoliative skin conditions including Stevens-Johnson syndrome.
Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e patologie esfoliative della cute inclusa la syndrome di Stevens-Johnson.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
29 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effects of other medicinal products on sitagliptin Clinical data described below suggest that the risk for clinically meaningful interactions by co- administered medicinal products is low.
Effetti di altri medicinali su sitagliptin I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con prodotti medicinali in somministrazione concomitante è limitato.
Lactation It is unknown whether sitagliptin is excreted in human breast milk.
30 Allattamento Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte umano.
28 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari