qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) general scale, FACT-An fatigue scale, and Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Altri due studi randomizzati e controllati con placebo, condotti su un numero inferiore di pazienti, non sono riusciti a dimostrare un miglioramento significativo nei parametri della qualità di vita valutati rispettivamente
Two other smaller, randomized, placebo-controlled trials failed to show a significant improvement in quality of life parameters on the EORTC-QLQ-C30 scale or CLAS, respectively.
12 con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS.
Erythropoietin is a growth factor that primarily stimulates red cell production.
L’ eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti.
Erythropoietin receptors may be expressed on the surface of a variety of tumour cells.
I recettori per l’ eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di cellule tumorali di vario tipo.
Survival and tumour progression have been examined in five large controlled studies involving a total of 2833 patients, of which four were double-blind placebo-controlled studies and one was an open- label study.
La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state analizzate in cinque ampi studi controllati, che includevano un totale di 2833 pazienti, di cui quattro studi in doppio cieco e controllati con placebo e uno studio in aperto.
The studies either recruited patients who were being treated with chemotherapy (two studies) or used patient populations in which erythropoiesis stimulating agents are not indicated: anaemia in patients with cancer not receiving chemotherapy, and head and neck cancer patients receiving radiotherapy.
In questi studi sono stati arruolati pazienti che erano in trattamento con chemioterapia (due studi) oppure popolazioni di pazienti nei quali gli agenti stimolanti l' eritropoiesi non sono indicati: pazienti oncologici con anemia non sottoposti a chemioterapia e pazienti con cancro del distretto testa-collo, sottoposti a radioterapia.
The target haemoglobin concentration in two studies was > 13 g/ dl; in the remaining three studies it was 12-14 g/ dl.
In due studi, la concentrazione emoglobinica target è stata > 13 g/ dl; negli studi rimanenti è stata di 12-14 g/ dl.
In the open-label study there was no difference in overall survival between patients treated with recombinant human erythropoietin and controls.
Nello studio in aperto non è stata riscontrata alcuna differenza nella sopravvivenza globale fra i pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante rispetto ai controlli.
In the four placebo-controlled studies the hazard ratios for overall survival ranged between 1.25 and 2.47 in favour of controls.
Nei quattro studi controllati con placebo, il rapporto di rischio (hazard ratio) per la sopravvivenza generale era compreso tra 1,25 e 2,47, a favore dei controlli.
These studies have shown a consistent unexplained statistically significant excess
Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante.
Overall survival outcome in the trials could not be statisfactorily explained by differences in the incidence of thrombosis and related complications between those given recombinant human erythropoietin and those in the control group.
Non è stato possibile spiegare in modo soddisfacente l’ outcome di sopravvivenza globale degli studi mediante le differenze di incidenza di trombosi e complicazioni associate nei soggetti trattati con eritropoietina umana ricombinante e nei soggetti del gruppo di controllo.
A systematic review has also been performed involving more than 9000 cancer patients participating in 57 clinical trials.
È stata effettuata anche una revisione sistematica, su oltre 9000 pazienti oncologici partecipanti a 57 studi clinici.
There is an increased risk for thromboembolic events in patients with cancer treated with recombinant human erythropoietin and a negative impact on overall survival cannot be excluded.
Esiste un aumento del rischio di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante e non può essere escluso un effetto negativo sulla sopravvivenza generale.
The extent to which these outcomes might apply to the administration of recombinant human erythropoietin to patients with cancer, treated with chemotherapy to achieve haemoglobin concentrations less than 13 g/ dl, is unclear because few patients with these characteristics were included in the data reviewed.
Non è noto in quale misura questi dati siano attribuibili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti oncologici in trattamento chemioterapico per ottenere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13 g/ dl, in quanto solo pochi pazienti con le caratteristiche descritte sono stati inclusi nei dati oggetto della revisione.
Intravenous route Measurement of erythropoietin following multiple dose intravenous administration revealed a half-life of approximately 4 hours in healthy volunteers and a somewhat more prolonged half-life of approximately 5 hours in renal failure patients.
Via di somministrazione endovenosa La misurazione di eritropoietina dopo ripetute somministrazioni per endovena ha evidenziato un’ emivita di circa 4 ore in volontari sani e un’ emivita leggermente più lunga in pazienti con insufficienza renale (circa 5 ore).
A half-life of approximately 6 hours has been reported in children.
Nei bambini è stata riferita un’ emivita di circa 6 ore.
Subcutaneous route Following subcutaneous injection, serum levels of erythropoietin are much lower than the levels achieved following intravenous injection, the levels increase slowly and reach a peak between 12 and 18 hours postdose.
Via di somministrazione sottocutanea In seguito a iniezione sottocutanea i livelli sierici di eritropoietina risultano molto inferiori rispetto ai livelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono un picco nel periodo compreso fra le 12 e le 18 ore successive alla somministrazione.
The peak is always well below the peak achieved using the intravenous route (approximately 1/ 20th of the value).
Tale picco è sempre molto al di sotto di quello raggiunto per via endovenosa (circa 1/ 20).
There is no accumulation: the levels remain the same, whether they are determined 24 hours after the first injection or 24 hours after the last injection.
Non si verificano fenomeni di accumulo: le concentrazioni rimangono identiche, siano che vengano rilevate 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l’ ultima iniezione.
The half-life is difficult to evaluate for the subcutaneous route and is estimated to be about 24 hours.
L’ emivita è difficilmente valutabile in caso di somministrazione sottocutanea e viene stimata in circa 24 ore.
The bioavailability of subcutaneous injectable erythropoietin is much lower than that of the intravenous medicinal product and is approximately 20%.
La biodisponibilità di eritropoietina iniettabile per via sottocutanea è molto inferiore rispetto al prodotto medicinale somministrato per via endovenosa: circa il 20%.
In some pre-clinical toxicological studies in dogs and rats, but not in monkeys, erythropoietin therapy was associated with subclinical bone marrow fibrosis (bone marrow fibrosis is a known complication of chronic renal failure in humans and may be related to secondary hyperparathyroidism or unknown factors.
13 eritropoietina è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una complicanza nota dell’ insufficienza renale cronica nell’ uomo e può essere correlata a iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti).
The incidence of bone marrow fibrosis was not increased in a study of haemodialysis patients who were treated with erythropoietin for 3 years compared to a matched control group of dialysis patients who had not been treated with erythropoietin).
In uno studio condotto su pazienti emodializzati e trattati con eritropoietina per 3 anni, l’ incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata in aumento rispetto a un gruppo corrispondente di pazienti di controllo dializzati ma non trattati con eritropoietina).
In animal studies, erythropoietin has been shown to decrease foetal body weight, delay ossification and increase foetal mortality when given in weekly doses of approximately 20 times the recommended human weekly dose.
Studi condotti su animali hanno dimostrato che l’ eritropoietina diminuisce il peso corporeo fetale, ritarda il processo di ossificazione e aumenta la mortalità fetale se somministrata a dosi settimanali pari a circa 20 volte quelle raccomandate per l’ uomo.
These changes are interpreted as being secondary to decreased maternal body weight gain.
Queste alterazioni sono interpretate come secondarie al ridotto incremento del peso corporeo materno.
Erythropoietin did not show any changes in bacterial and mammalian cell culture mutagenicity tests and an in vivo micronucleus test in mice.
L’ eritropoietina non ha mostrato nessuna attività nei test di mutagenicità su colture batteriche e cellulari di mammifero e in vivo in un test del micronucleo nel topo.
There are conflicting reports in the literature regarding whether erythropoietin may play a major role as tumour proliferator.
Esistono dati contrastanti in letteratura riguardo all’ eventualità che l’ eritropoietina svolga un ruolo di rilievo nella proliferazione di cellule tumorali.
These reports are based on in vitro findings from human tumour samples, but are of uncertain significance in the clinical situation.
Questi dati si basano su risultati ottenuti in vitro da campioni di tessuto tumorale umano; tuttavia, la loro portata in ambito clinico non è chiara.
Disodium phosphate dihydrate Sodium dihydrogen phosphate dihydrate Sodium chloride Calcium chloride dihydrate Polysorbate 20 Glycine Leucine Isoleucine Threonine Glutamic acid Phenylalanine Water for injections Sodium hydroxide (pH adjuster) Hydrochloric acid (pH adjuster)
Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio fosfato monobasico diidrato Sodio cloruro Calcio cloruro diidrato Polisorbato 20 Glicina Leucina Isoleucina Treonina Acido glutammico Fenilalanina Acqua per soluzioni iniettabili Sodio idrossido (per regolare il pH) Acido cloridrico (per regolare il pH)
Pre-filled syringe Type I glass with a fixed steel injection needle and a plunger stopper with PTFE coating.
Siringa preriempita in vetro di tipo I con ago fisso in acciaio e tappo dello stantuffo rivestito in PTFE.
Each pre-filled syringe contains 0.3 ml solution for injection.
Ogni siringa preriempita contiene 0,3 ml di soluzione per iniezione.
Each pack contains 1 or 6 pre-filled syringes.
Una confezione contiene 1 o 6 siringhe preriempite.
Handling instructions for Retacrit:
Istruzioni per la manipolazione di Retacrit:
After removing one syringe from the blister pack the solution should be checked to ensure that it is clear, colourless and practically free from visible particles.
Dopo avere estratto una siringa dal blister, controllare che la soluzione sia limpida, incolore e praticamente priva di particelle visibili.
The protective cap is removed from the injection needle and air is expelled from the syringe and needle by holding the syringe vertically and gently pressing the plunger upwards.
Rimuovere il copriago e fare fuoriuscire l’ aria da ago e siringa tenendo la siringa in posizione verticale e spingendo delicatamente lo stantuffo verso l’ alto.
The syringe is now ready for use.
La siringa è pronta per l’ uso.
Retacrit must not be used if • The blister sealing is broken or the blister is damaged in any way. • The liquid is coloured or you can see particles floating in it. • Any liquid has leaked out of the pre-filled syringe or condensation is visible within the sealed blister. • It may have been accidentally frozen.
Retacrit non deve essere utilizzato se si verifica una delle seguenti condizioni: • il blister è aperto o comunque danneggiato; • la soluzione non è incolore o contiene particelle visibili in sospensione; • c’ è stata una fuoriuscita di liquido dalla siringa preriempita o all’ interno del blister ancora sigillato è visibile della condensa; • il medicinale è stato accidentalmente congelato.
This medicinal product is for single use only.
Questo medicinale è destinato esclusivamente per un uso singolo.
Taurusavenue 19-21 NL-2132 LS HOOFDDORP The Netherlands
Taurusavenue 19-21 NL-2132 LS HOOFDDORP Paesi Bassi
Retacrit 2000 IU/ 0.6ml solution for injection in pre-filled syringe
Retacrit 2000 UI/ 0,6 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
1 pre-filled syringe with 0.6 ml solution for injection contains 2000 international units (IU) epoetin zeta* (recombinant human erythropoietin).
Una siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile contiene 2000 unità internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante).
Each pre-filled syringe contains 0.30 mg phenylalanine.
Ogni siringa preriempita contiene 0,30 mg di fenilalanina.
Treatment of symptomatic anaemia in adult and paediatric chronic renal failure patientsIn patients with chronic renal failure the medicinal product has to be administered intravenously (see section 4.4)
17 Trattamento dell’ anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica Nei pazienti con insufficienza renale cronica Retacrit deve essere somministrato per via endovenosa (vedere paragrafo 4.4).
15 The haemoglobin concentration aimed for is between 10 and 12 g/ dl (6.2-7.5 mmol/ l), except in paediatric patients in whom the haemoglobin concentration should be between 9.5 and 11 g/ dl (5.9-6.8 mmol/ l).
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l), eccetto che nei pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e 11 g/ dl (5,9-6,8 mmol/ l).
Generally, children and adolescents under 30 kg body weight require higher maintenance doses than adults and children over 30 kg.
18 superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti.
Dose (IU/ kg given 3x week)
Dose (UI/ kg 3 volte alla settimana)
Weight (kg )< 10 10-30 > 30
Peso (kg) < 10 10- 30 > 30
Usual maintenance dose 75-150 60-150 30-100
Dose abituale di mantenimento 75-150 60-150 30-100
16 The clinical data available suggest that those patients whose initial haemoglobin is very low (< 6.8 g/ dl or< 4.25 mmol/l) may require higher maintenance doses than those whose initial haemoglobin is higher > 6.8 g/dl or> 4.25 mmol/l).
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso (< 6,8 g/ dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che presentano un livello iniziale di emoglobina più elevato (> 6,8 g/ dl o > 4,25 mmol/ l).
Treatment of patients with chemotherapy induced anaemia Retacrit should be administered by the subcutaneous route to patients with anaemia (e. g. haemoglobin concentration ≤ 10 g/ dl (6.2 mmol/ l).
Retacrit deve essere somministrato per via sottocutanea ai pazienti anemici (ad es. con concentrazione emoglobinica ≤ 10 g/ dl (6,2 mmol/ l).
Retacrit therapy should continue until one month after the end of chemotherapy.
19 La terapia con Retacrit deve essere proseguita per un altro mese dopo la fine della chemioterapia.
If the haemoglobin has increased by at least 1 g/ dl (0.62 mmol/ l) or the reticulocyte count has increased ≥ 40,000 cells/ µl above baseline after 4 weeks of treatment, the dose should remain at 150 IU/ kg 3 times per week or 450 IU/ kg once weekly.
Se dopo 4 settimane di trattamento l’ emoglobina è aumentata di almeno 1 g/ dl (0,62 mmol/ l) o la conta dei reticolociti è aumentata di ≥ 40000 cellule/ µl rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere di 450 UI/ kg una volta alla settimana o 150 UI/ kg 3 volte alla settimana.
However, if the haemoglobin has increased < 1 g/ dl (< 0.62 mmol/ l) and the reticulocyte count has increased < 40,000 cells/ µl above baseline, response is unlikely and treatment should be discontinued.
Tuttavia, se l’ aumento di emoglobina è < 1 g/ dl (< 0,62 mmol/ l) e la conta dei reticolociti è aumentata di < 40000 cellule/ µl rispetto ai valori basali, è improbabile che si verifichi una risposta e il trattamento deve essere sospeso.
17 Once the therapeutic objective for an individual patient has been achieved, the dose should be reduced by 25 to 50% in order to maintain haemoglobin at that level.
Una volta che sia stato ottenuto l’ obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al 50% per mantenere l’ emoglobina a quel livello.
200 mg oral elemental iron daily) throughout the course of treatment.
21 Per l’ intera durata della terapia con Retacrit, tutti i pazienti devono ricevere un’ adeguata integrazione di ferro (ad esempio 200 mg/ die di ferro elementare per via orale).
18 Method of administration
Modo di somministrazione
There may be a moderate dose-dependent rise in the platelet count within the normal range during treatment with erythropoietin.
22 della conta piastrinica all’ interno dell’ intervallo di normalità.
All other causes of anaemia (iron deficiency, haemolysis, blood loss, vitamin B12- or folate deficiencies) should be considered and treated prior to initiating and during therapy with Retacrit.
Tutte le altre cause di anemia (sideropenia, emolisi, perdite ematiche, carenza di vitamina B12 o di folati) devono essere valutate e trattate prima e durante il trattamento con Retacrit.
200-300 mg/ day orally (100-200 mg/ day for paediatric patients) is recommended for chronic renal failure patients whose serum ferritin levels are below 100 ng/ ml − oral iron substitution of 200-300 mg/ day is recommended for all cancer patients whose
Al fine di assicurare una risposta ottimale all’ eritropoietina devono essere garantite adeguate riserve di ferro: − nei pazienti con insufficienza renale cronica e livelli di ferritina sierica inferiori a 100 ng/ ml si consiglia integrazione di ferro, ad esempio 200-300 mg/ die per via orale (100-200 mg/ die nei pazienti pediatrici); − in tutti i pazienti oncologici con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20% si consiglia un’ integrazione di ferro per via orale di 200-300 mg/ die.
In patients developing sudden lack of efficacy, defined by a decrease in haemoglobin (1-2 g/ dl per month) with increased need for transfusions, a reticulocyte count should be obtained and typical causes of non-response (e. g. iron, folate, or Vitamin B12-deficiency, aluminium intoxication, infection or inflammation, blood loss, and haemolysis) should be investigated.
Nei pazienti che mostrano un’ improvvisa perdita di efficacia, dimostrata da una diminuzione di emoglobina (1− 2 g/ dl al mese) con maggiore bisogno di trasfusioni, deve essere eseguito un conteggio dei reticolociti e
If PRCA is diagnosed, therapy with Retacrit must be immediately discontinued and testing for erythropoietin antibodies should be considered.
In caso di diagnosi di PRCA, la terapia con Retacrit deve essere immediatamente sospesa e va valutata l '’ eventualità di eseguire un test per la presenza di anticorpi anti-eritropoietina.
Patients should not be switched to another medicinal product as anti-erythropoietin antibodies cross-react with other erythropoietins.
I pazienti non devono essere dirottati verso il trattamento con un altro prodotto medicinale, data la reattività crociata esistente fra anticorpi anti-eritropoietina ed altre eritropoietine.
Dialysis prescriptions may
Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la correzione dell’ anemia può condurre a un aumento dell’ appetito e dell’ assorbimento di potassio e proteine.
20 have to be adjusted periodically to maintain urea, creatinine and potassium in the desired range.
I parametri prescritti per la dialisi potrebbero necessitare di un adattamento periodico per mantenere urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati.
Tumour growth potential
24 Potenziale oncogenico
Epoetins are growth factors that primarily stimulate red blood cell production.
Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti.
Erythropoietin receptors may be expressed on the surface of a variety of tumour cells.
I recettori dell’ eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una serie di cellule neoplastiche.
In several controlled studies, epoetins have not been shown to improve overall survival or decrease the risk of tumour progression in patients with anaemia associated with cancer.
In diversi studi controllati non è stato dimostrato che le epoetine migliorino la sopravvivenza globale o diminuiscano il rischio di progressione neoplastica nei pazienti con anemia associata a cancro.
In controlled clinical studies, use of Epoetin alfa and other erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) have shown: • shortened time to tumour progression in patients with advanced head and neck cancer receiving radiation therapy when administered to target a haemoglobin of greater than 14 g/ dl (8.7 mmol/ l), • shortened overall survival and increased deaths attributed to disease progression at 4 months in patients with metastatic breast cancer receiving chemotherapy when administered to target a haemoglobin of 12-14 g/ dl (7.5 -8.7 mmol/ l),
In studi clinici controllati, l’ uso di epoetina alfa e di altri agenti stimolanti l’ eritropoiesi (ESA) ha mostrato: • Una riduzione del tempo alla progressione del tumore in pazienti con cancro avanzato del distretto testa-collo trattati con radioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici superiori a 14 g/ dl (8,7 mmol/ l), • una riduzione della sopravvivenza globale e un aumento dei decessi attribuiti alla progressione del tumore a 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con chemioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12-14 g/ dl (7,5- 8,7 mmol/ l), • un aumento del rischio di decesso se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati con chemioterapia né con radioterapia.
Retacrit has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari 25 Retacrit non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
22 Hypersensitivity reactions have been rarely reported with epoetin alfa including isolated cases of angioedema and anaphylactic reaction.
Con l’ epoetina alfa sono state raramente osservate reazioni di ipersensibilità, compresi casi isolati di angioedema e reazione anafilattica.
An increased incidence of thrombotic vascular events (see section 4.4 and section 4.8 - General) has been observed in patients receiving erythropoietic agents.
Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici è stato osservato un aumento dell' incidenza di eventi
Surgery patients in autologous predonation programmes
26 trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – Considerazioni generali).
Independent of erythropoietin treatment, thrombotic and vascular events may occur in surgical patients with underlying cardiovascular disease following repeated phlebotomy.
Pazienti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di predonazione autologa Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.
The four
La frazione proteica della molecola costituisce circa il 58% del suo peso molecolare totale ed è composta da 165 aminoacidi.
23 carbohydrate chains are attached via three N-glycosidic bonds and one O-glycosidic bond to the protein.
Le quattro catene di carboidrati sono legate alla proteina da tre legami N-glicosidici e un legame O- glicosidico.
In a prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled trial conducted in 375 anaemic patients with various non-myeloid malignancies receiving non-platinum chemotherapy, there was a significant reduction of anaemia-related sequelae (e. g. fatigue, decreased energy, and activity reduction), as measured by the following instruments and scales:
In uno studio prospettico randomizzato, controllato in doppio cieco con placebo e condotto su 375 pazienti anemici affetti da diverse neoplasie non mieloidi e in trattamento chemioterapico senza platino, è stata evidenziata una significativa riduzione delle sequele associate all’ anemia (come affaticamento, astenia e riduzione dell’ attività), misurate dai seguenti strumenti di valutazione: la scala di valutazione generale FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), la scala di
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) general scale, FACT-An fatigue scale, and Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
27 valutazione dell’ affaticamento FACT-An e la Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Two other smaller, randomized, placebo-controlled trials failed to show a significant improvement in quality of life parameters on the EORTC-QLQ-C30 scale or CLAS, respectively.
Altri due studi randomizzati e controllati con placebo, condotti su un numero inferiore di pazienti, non sono riusciti a dimostrare un miglioramento significativo nei parametri della qualità di vita valutati rispettivamente con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS.
These studies have shown a consistent unexplained statistically significant excess mortality in patients who have anaemia associated with various common cancers who received recombinant human erythropoietin compared to controls.
Rispetto ai controlli, in questi studi è stato osservato un aumento della mortalità statisticamente significativo, costante e inspiegabile, nei pazienti con anemia associata a diverse comuni neoplasie maligne e trattati con eritropoietina umana ricombinante.
The extent to which these outcomes might
Esiste un aumento del rischio di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante e non può essere escluso un effetto negativo sulla sopravvivenza generale.
24 apply to the administration of recombinant human erythropoietin to patients with cancer, treated with chemotherapy to achieve haemoglobin concentrations less than 13 g/ dl, is unclear because few patients with these characteristics were included in the data reviewed.
Non è noto in quale misura questi dati siano attribuibili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti oncologici in trattamento chemioterapico per ottenere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13 g/ dl, in quanto solo pochi pazienti con le caratteristiche descritte sono stati inclusi nei dati oggetto della revisione.
5.3 Preclinical safety data
28 5.3 Dati preclinici di sicurezza
In some pre-clinical toxicological studies in dogs and rats, but not in monkeys, erythropoietin therapy was associated with subclinical bone marrow fibrosis (bone marrow fibrosis is a known complication of chronic renal failure in humans and may be related to secondary hyperparathyroidism or unknown factors.
In alcuni studi tossicologici preclinici condotti su cani e ratti, ma non su scimmie, la terapia con eritropoietina è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una complicanza nota dell’ insufficienza renale cronica nell’ uomo e può essere correlata a iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti).
Disodium phosphate dihydrate Sodium dihydrogen phosphate dihydrate Sodium chloride Calcium chloride dihydrate Polysorbate 20 Glycine Leucine Isoleucine
Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio fosfato monobasico diidrato Sodio cloruro Calcio cloruro diidrato Polisorbato 20 Glicina Leucina Isoleucina Treonina Acido glutammico Fenilalanina Acqua per soluzioni iniettabili Sodio idrossido (per regolare il pH) Acido cloridrico (per regolare il pH)
Each pre-filled syringe contains 0.6 ml solution for injection.
Ogni siringa preriempita contiene 0,6 ml di soluzione per iniezione.
26 Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Retacrit 3000 IU/ 0.9ml solution for injection in pre-filled syringe
Retacrit 3000 UI/ 0,9 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
1 pre-filled syringe with 0.9 ml solution for injection contains 3000 international units (IU) epoetin zeta* (recombinant human erythropoietin).
Una siringa preriempita con 0,9 ml di soluzione iniettabile contiene 3000 unità internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante).
Each pre-filled syringe contains 0.45 mg phenylalanine.
Ogni siringa preriempita contiene 0,45 mg di fenilalanina.
Treatment of symptomatic anaemia in adult and paediatric chronic renal failure patientsIn patients with chronic renal failure the medicinal product has to be administered intravenously (see section 4.4)
Nei pazienti con insufficienza renale cronica Retacrit deve essere somministrato per via endovenosa (vedere paragrafo 4.4).
28 The haemoglobin concentration aimed for is between 10 and 12 g/ dl (6.2-7.5 mmol/ l), except in paediatric patients in whom the haemoglobin concentration should be between 9.5 and 11 g/ dl (5.9-6.8 mmol/ l).
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l), eccetto che nei pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e 11 g/ dl (5,9-6,8 mmol/ l).
Generally, children and adolescents under 30 kg body weight require higher maintenance doses than adults and children over 30 kg.
32 Generalmente i bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti.
29 The clinical data available suggest that those patients whose initial haemoglobin is very low (< 6.8 g/ dl or< 4.25 mmol/l) may require higher maintenance doses than those whose initial haemoglobin is higher > 6.8 g/dl or> 4.25 mmol/l).
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso (< 6,8 g/ dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che presentano un livello iniziale di emoglobina più elevato (> 6,8 g/ dl o > 4,25 mmol/ l).
Patients should be monitored closely to ensure that the lowest approved dose of Retacrit is used to provide adequate control of the symptoms of anaemia.
33 I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’ anemia.
30 Once the therapeutic objective for an individual patient has been achieved, the dose should be reduced by 25 to 50% in order to maintain haemoglobin at that level.
Una volta che sia stato ottenuto l’ obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al 50% per mantenere l’ emoglobina a quel livello.
200 mg oral elemental iron daily) throughout the course of treatment.
35 Per l’ intera durata della terapia con Retacrit, tutti i pazienti devono ricevere un’ adeguata integrazione di ferro (ad esempio 200 mg/ die di ferro elementare per via orale).
31 Method of administration
Modo di somministrazione
This regresses during the course of continued therapy.
36 proseguimento della terapia.
33 have to be adjusted periodically to maintain urea, creatinine and potassium in the desired range.
I parametri prescritti per la dialisi potrebbero necessitare di un adattamento periodico per mantenere urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati.
Erythropoietin receptors may be expressed on the surface of a variety of tumour cells.
38 dell’ eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una serie di cellule neoplastiche.
4.8 Undesirable effects
39 4.8 Effetti indesiderati
35 Hypersensitivity reactions have been rarely reported with epoetin alfa including isolated cases of angioedema and anaphylactic reaction.
Con l’ epoetina alfa sono state raramente osservate reazioni di ipersensibilità, compresi casi isolati di angioedema e reazione anafilattica.
Independent of erythropoietin treatment, thrombotic and vascular events may occur in surgical patients with underlying cardiovascular disease following repeated phlebotomy.
40 Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.
36 carbohydrate chains are attached via three N-glycosidic bonds and one O-glycosidic bond to the protein.
Le quattro catene di carboidrati sono legate alla proteina da tre legami N-glicosidici e un legame O- glicosidico.
Two other smaller, randomized, placebo-controlled trials failed to show a significant improvement in quality of life parameters on the EORTC-QLQ-C30 scale or CLAS, respectively.
41 con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS.
37 apply to the administration of recombinant human erythropoietin to patients with cancer, treated with chemotherapy to achieve haemoglobin concentrations less than 13 g/ dl, is unclear because few patients with these characteristics were included in the data reviewed.
Non è noto in quale misura questi dati siano attribuibili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante a pazienti oncologici in trattamento chemioterapico per ottenere concentrazioni emoglobiniche inferiori a 13 g/ dl, in quanto solo pochi pazienti con le caratteristiche descritte sono stati inclusi nei dati oggetto della revisione.
In some pre-clinical toxicological studies in dogs and rats, but not in monkeys, erythropoietin therapy was associated with subclinical bone marrow fibrosis (bone marrow fibrosis is a known complication of chronic renal failure in humans and may be related to secondary hyperparathyroidism or unknown factors.
42 eritropoietina è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una complicanza nota dell’ insufficienza renale cronica nell’ uomo e può essere correlata a iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti).
Pre-filled syringe Type I glass with a fixed steel injection needle and a plunger stopper with PTFE coating.
43 Siringa preriempita in vetro di tipo I con ago fisso in acciaio e tappo dello stantuffo rivestito in PTFE.
Each pre-filled syringe contains 0.9 ml solution for injection.
Ogni siringa preriempita contiene 0,9 ml di soluzione per iniezione.
Retacrit 4000 IU/ 0.4ml solution for injection in pre-filled syringe
Retacrit 4000 UI/ 0,4 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
1 pre-filled syringe with 0.4 ml solution for injection contains 4000 international units (IU) epoetin zeta* (recombinant human erythropoietin).
Una siringa preriempita con 0,4 ml di soluzione iniettabile contiene 4000 unità internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante).
The solution contains 10000 IU Epoetin zeta per ml.
La soluzione contiene 10000 UI di epoetina zeta per ml.
Each pre-filled syringe contains 0.20 mg phenylalanine.
Ogni siringa preriempita contiene 0,20 mg di fenilalanina.
41 The haemoglobin concentration aimed for is between 10 and 12 g/ dl (6.2-7.5 mmol/ l), except in paediatric patients in whom the haemoglobin concentration should be between 9.5 and 11 g/ dl (5.9-6.8 mmol/ l).
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l), eccetto che nei pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e 11 g/ dl (5,9-6,8 mmol/ l).
Generally, children and adolescents under 30 kg body weight require higher maintenance doses than adults and children over 30 kg.
46 Generalmente i bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti.
42 The clinical data available suggest that those patients whose initial haemoglobin is very low (< 6.8 g/ dl or< 4.25 mmol/l) may require higher maintenance doses than those whose initial haemoglobin is higher > 6.8 g/dl or> 4.25 mmol/l).
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso (< 6,8 g/ dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che presentano un livello iniziale di emoglobina più elevato (> 6,8 g/ dl o > 4,25 mmol/ l).
Patients should be monitored closely to ensure that the lowest approved dose of Retacrit is used to provide adequate control of the symptoms of anaemia.
47 autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’ anemia.
43 The recommended dosing regimen is described in the following diagram:
Aumento conta reticolocitaria ≥ 40.000/μ l oppure aumento Hb ≥ 1 g/ dl
200 mg oral elemental iron daily) throughout the course of treatment.
49 Per l’ intera durata della terapia con Retacrit, tutti i pazienti devono ricevere un’ adeguata integrazione di ferro (ad esempio 200 mg/ die di ferro elementare per via orale).
44 Method of administration
Modo di somministrazione
There may be a moderate dose-dependent rise in the platelet count within the normal range during treatment with erythropoietin.
50 della conta piastrinica all’ interno dell’ intervallo di normalità.
Serum
I parametri prescritti per la dialisi potrebbero necessitare di un adattamento periodico per mantenere urea, creatinina e potassio entro i valori desiderati.
46 electrolytes should be monitored in chronic renal failure patients.
Nei pazienti con insufficienza renale cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici.
Epoetins are growth factors that primarily stimulate red blood cell production.
52 Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti.
In several controlled studies, epoetins have not been shown to improve overall survival or decrease the risk of tumour progression in patients with anaemia associated with cancer.
In diversi studi clinici non è stato dimostrato che le epoetine migliorino la sopravvivenza globale o diminuiscano il rischio di progressione neoplastica nei pazienti con anemia associata a cancro.
In controlled clinical studies, use of Epoetin alfa and other erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) have shown: • shortened time to tumour progression in patients with advanced head and neck cancer receiving radiation therapy when administered to target a haemoglobin of greater than 14 g/ dl (8.7 mmol/ l), • shortened overall survival and increased deaths attributed to disease progression at 4 months in patients with metastatic breast cancer receiving chemotherapy when administered to target a haemoglobin of 12-14 g/ dl (7.5 -8.7 mmol/ l), increased risk of death when administered to target a haemoglobin of 12 g/ dl (7.5 mmol/ l) in patients with active malignant disease receiving neither chemotherapy nor radiation therapy.
In studi clinici controllati, l’ uso di epoetina alfa e di altri agenti stimolanti l’ eritropoiesi (ESA) ha mostrato: • Una riduzione del tempo alla progressione del tumore in pazienti con cancro avanzato del distretto testa-collo trattati con radioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici superiori a 14 g/ dl (8,7 mmol/ l), • una riduzione della sopravvivenza globale e un aumento dei decessi attribuiti alla progressione del tumore a 4 mesi in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattate con chemioterapia, se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12-14 g/ dl (7,5- 8,7 mmol/ l), • un aumento del rischio di decesso se somministrati per ottenere valori emoglobinici di 12 g/ dl (7,5 mmol/ l) in pazienti con neoplasie maligne attive, non trattati con chemioterapia né con radioterapia.
47 In view of the above, in some clinical situations blood transfusion should be the preferred treatment for the management of anaemia in patients with cancer.
Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere il trattamento preferito per la gestione dell’ anemia nei pazienti affetti da neoplasia.
4.8 Undesirable effects
53 4.8 Effetti indesiderati
48 Antibody-mediated erythroblastopenia (PRCA) has been reported after months to years of treatment with epoetin alfa.
È stata osservata eritroblastopenia (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento con epoetina alfa.
Surgery patients in autologous predonation programmes
Nei pazienti trattati con agenti eritropoietici è stato osservato un aumento dell' incidenza di eventi trombotici vascolari (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 – Considerazioni generali).
Independent of erythropoietin treatment, thrombotic and vascular events may occur in surgical patients with underlying cardiovascular disease following repeated phlebotomy.
54 Pazienti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di predonazione autologa Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.
49 The biological efficacy of erythropoietin has been demonstrated in various animal models in vivo (normal and anaemic rats, polycythaemic mice).
L’ efficacia biologica dell’ eritropoietina è stata dimostrata in vari modelli animali in vivo (ratti normali e anemici, topi policitemici).
Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) general scale, FACT-An fatigue scale, and Cancer Linear Analogue Scale (CLAS).
Altri due studi randomizzati e controllati con placebo, condotti su un numero inferiore di pazienti, non sono riusciti a
Two other smaller, randomized, placebo-controlled trials failed to show a significant improvement in quality of life parameters on the EORTC-QLQ-C30 scale or CLAS, respectively.
55 dimostrare un miglioramento significativo nei parametri della qualità di vita valutati rispettivamente con la scala EORTC-QLQ-C30 e con la CLAS.
50 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche
In some pre-clinical toxicological studies in dogs and rats, but not in monkeys, erythropoietin therapy was associated with subclinical bone marrow fibrosis (bone marrow fibrosis is a known complication of chronic renal failure in humans and may be related to secondary hyperparathyroidism or unknown factors.
56 In alcuni studi tossicologici preclinici condotti su cani e ratti, ma non su scimmie, la terapia con eritropoietina è stata associata a fibrosi subclinica del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una complicanza nota dell’ insufficienza renale cronica nell’ uomo e può essere correlata a iperparatiroidismo secondario o a fattori ignoti).
Disodium phosphate dihydrate Sodium dihydrogen phosphate dihydrate Sodium chloride Calcium chloride dihydrate Polysorbate 20 Glycine Leucine Isoleucine Threonine Glutamic acid Phenylalanine
Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio fosfato monobasico diidrato Sodio cloruro Calcio cloruro diidrato Polisorbato 20 Glicina Leucina Isoleucina Treonina Acido glutammico Fenilalanina Acqua per soluzioni iniettabili Sodio idrossido (per regolare il pH) Acido cloridrico (per regolare il pH)
6.5 Nature and contents of container
57 6.5 Natura e contenuto del contenitore
Each pre-filled syringe contains 0.4 ml solution for injection.
Ogni siringa preriempita contiene 0,4 ml di soluzione per iniezione.
53 1.
58 1.
Retacrit 5000 IU/ 0.5ml solution for injection in pre-filled syringe
Retacrit 5000 UI/ 0,5 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
1 pre-filled syringe with 0.5 ml solution for injection contains 5000 international units (IU) epoetin zeta* (recombinant human erythropoietin).
Una siringa preriempita con 0,5 ml di soluzione iniettabile contiene 5000 unità internazionali (UI) di epoetina zeta* (eritropoietina umana ricombinante).
Each pre-filled syringe contains 0.25 mg phenylalanine.
Ogni siringa preriempita contiene 0,25 mg di fenilalanina.
The haemoglobin concentration aimed for is between 10 and 12 g/ dl (6.2-7.5 mmol/ l), except in paediatric patients in whom the haemoglobin concentration should be between 9.5 and 11 g/ dl (5.9-6.8 mmol/ l).
La concentrazione di emoglobina auspicata è compresa tra 10 e 12 g/ dl (6,2-7,5 mmol/ l), eccetto che nei pazienti pediatrici, nei quali la concentrazione di emoglobina deve essere compresa tra 9,5 e 11 g/ dl (5,9-6,8 mmol/ l).
54 Anemia symptoms and sequaelea may vary with age, gender and overall burden of disesase; a physician´s evaluation of the individual patient´s clinical course and condition is necessary.
Sintomi e sequele dell’ anemia possono variare a seconda dell 'età, del sesso e e del carico complessivo della malattia; è necessario che il decorso clinico e le condizioni del singolo paziente siano valutati dal medico.
Generally, children and adolescents under 30 kg body weight require higher maintenance doses than adults and children over 30 kg.
60 Generalmente i bambini e adolescenti di peso inferiore a 30 kg richiedono dosi di mantenimento superiori rispetto ai bambini di peso superiore a 30 kg e agli adulti.
The clinical data available suggest that those patients whose initial haemoglobin is very low (< 6.8 g/ dl or< 4.25 mmol/l) may require higher maintenance doses than those whose initial haemoglobin is higher > 6.8 g/dl or> 4.25 mmol/l).
I dati clinici disponibili indicano che i pazienti con un livello iniziale di emoglobina molto basso (< 6,8 g/ dl o < 4,25 mmol/l) possono richiedere dosi di mantenimento più elevate rispetto a pazienti che presentano un livello iniziale di emoglobina più elevato (> 6,8 g/ dl o > 4,25 mmol/ l).
55 Adult patients on peritoneal dialysis The treatment is divided into two stages:
Pazienti adulti in dialisi peritoneale Il trattamento è diviso in due fasi.
Patients should be monitored closely to ensure that the lowest approved dose of Retacrit is used to provide adequate control of the symptoms of anaemia.
61 I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che venga utilizzata la più bassa dose autorizzata di Retacrit per controllare adeguatamente i sintomi dell’ anemia.
56 Once the therapeutic objective for an individual patient has been achieved, the dose should be reduced by 25 to 50% in order to maintain haemoglobin at that level.
Una volta che sia stato ottenuto l’ obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta dal 25 al 50% per mantenere l’ emoglobina a quel livello.
200 mg oral elemental iron daily) throughout the course of treatment.
63 Per l’ intera durata della terapia con Retacrit, tutti i pazienti devono ricevere un’ adeguata integrazione di ferro (ad esempio 200 mg/ die di ferro elementare per via orale).
57 Method of administration
Modo di somministrazione
This regresses during the course of continued therapy.
64 proseguimento della terapia.
If an elevated (or rising) serum
Nei pazienti con insufficienza renale cronica devono essere monitorati gli elettroliti sierici.
59 potassium level is detected then consideration should be given to ceasing erythropoietin administration until hyperkalaemia has been corrected.
Qualora si osservino valori elevati (o in aumento) di potassio sierico, allora va considerata la possibilità di sospendere la somministrazione di eritropoietina finché l’ iperkaliemia non venga corretta.
Erythropoietin receptors may be expressed on the surface of a variety of tumour cells.
66 dell’ eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di una serie di cellule neoplastiche.
60 In view of the above, in some clinical situations blood transfusion should be the preferred treatment for the management of anaemia in patients with cancer.
Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere il trattamento preferito per la gestione dell’ anemia nei pazienti affetti da neoplasia.
4.8 Undesirable effects
67 4.8 Effetti indesiderati
61 Antibody-mediated erythroblastopenia (PRCA) has been reported after months to years of treatment with epoetin alfa.
È stata osservata eritroblastopenia (PRCA) mediata da anticorpi dopo mesi o anni di trattamento con epoetina alfa.
Independent of erythropoietin treatment, thrombotic and vascular events may occur in surgical patients with underlying cardiovascular disease following repeated phlebotomy.
68 Indipendentemente dal trattamento con eritropoietina, nei pazienti chirurgici con patologia cardiovascolare sottostante possono verificarsi eventi tromboembolici a seguito di flebotomie ripetute.