qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients receiving Myocet were less likely to experience heart problems than those receiving standard doxorubicin.
Le pazienti trattate con Myocet sono risultate meno suscettibili di problemi cardiaci rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale.
What is the risk associated with Myocet?
Qual è il rischio associato a Myocet?
The most common side effects with Myocet (seen in more than 1 patient in 10) are infection, neutropenic fever (fever associated with low white blood cell counts), neutropenia (low white blood cell counts), thrombocytopenia (low blood platelet counts), anaemia (low red blood cell counts), nausea (feeling sick) or vomiting, stomatitis (inflammation of the lining of the mouth) or mucositis (inflammation of the mouth and throat), diarrhoea, alopecia (hair loss), skin effects such as rash and dry skin, and fatigue, malaise (feeling unwell) or asthenia (weakness).
Gli effetti indesiderati più comuni associati a Myocet (osservati in più di 1 paziente su 10) sono infezione, febbre neutropenica (febbre associata ad un basso numero di globuli bianchi), neutropenia (basso numero di globuli bianchi), trombocitopenia (basso numero di piastrine), anemia (basso numero di globuli rossi), nausea o vomito, stomatite (infiammazione della mucosa orale) o mucosite (infiammazione di bocca e gola), diarrea, alopecia (perdita dei capelli), effetti sulla pelle come eruzioni e secchezza, affaticamento, malessere o astenia (debolezza).
For the full list of all side effects reported with Myocet, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Myocet, si rimanda al foglio illustrativo.
Myocet should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to doxorubicin or any of the other ingredients.
Myocet non va usato nelle pazienti che potrebbero essere ipersensibili (allergiche) alla doxorubicina o ad uno qualsiasi degli altri componenti.
Why has Myocet been approved?
Perché è stato approvato Myocet?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) noted that Myocet has a lower risk of heart problems than conventional doxorubicin, while both medicines have similar levels of effectiveness.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha osservato che Myocet comporta un rischio minore di problemi cardiaci rispetto alla doxorubicina convenzionale, mentre entrambi i medicinali esibiscono livelli simili di efficacia.
The Committee recommended that Myocet be given marketing authorisation.
Pertanto il comitato ha deciso che i benefici associati a Myocet, in combinazione con ciclofosfamide, sono maggiori dei suoi rischi nel trattamento della metastasi da cancro alla mammella nella donna, e ha raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Myocet.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Myocet on 13 July 2000.
Altre informazioni su Myocet Il 13 luglio 2000 la Commissione europea ha rilasciato un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Myocet, valida in tutta l’ Unione europea.
The marketing authorisation was renewed on 13 July 2005.
L’ autorizzazione all’ immissione in commercio è stata rinnovata il 13 luglio 2005.
The marketing authorisation holder is Cephalon Europe.
Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio è la Cephalon Europe.
The full EPAR for Myocet can be found here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Myocet, cliccare qui.
Powder and pre-admixtures for concentrate for liposomal dispersion for infusion
polvere e sostanze Uso endovenoso additive per concentrato per dispersione liposomiale per infusione endovenosa
Vial (glass) + Vial (glass)
Polvere: flaconcino (vetro) Sostanze additive: flaconcino (vetro) + flaconcino (vetro)
2 sets of 3 vials
2 set di 3 flaconcini
Myocet 50 mg powder and pre-admixtures for concentrate for liposomal dispersion for infusion
Myocet 50 mg polvere e sostanze additive per concentrato per dispersione liposomiale per infusione
Liposome– encapsulated doxorubicin– citrate complex corresponding to 50 mg doxorubicin HCl.
Complesso di doxorubicina citrato incapsulato all’ interno di liposomi, che corrisponde a 50 mg di doxorubicina HCl.
Powder and pre-admixtures for concentrate for liposomal dispersion for infusion
Polvere e sostanze additive per concentrato per dispersione liposomiale per infusione
Myocet is supplied as a three-vial system:
Myocet è composto da un set contenente 3 flaconcini:
Myocet doxorubicin HCl (a red lyophilised powder), Myocet liposomes (a white to off-white, opaque and homogeneous solution), Myocet buffer (a clear colourless solution).
Myocet doxorubicina HCl (una polvere liofilizzata rossa), Myocet liposomi (una soluzione color bianco- o quasi bianca, opaca ed omogenea), Myocet tampone (una soluzione limpida ed incolore).
Myocet, in combination with cyclophosphamide, is indicated for the first line treatment of metastatic breast cancer in women.
Myocet, in associazione con la ciclofosfamide, è indicato per il trattamento di prima linea del cancro metastatizzato della mammella nelle donne.
The use of Myocet should be confined to units specialised in the administration of cytotoxic chemotherapy and should only be administered under the supervision of a physician experienced in the use of chemotherapy.
Myocet va utilizzato esclusivamente in strutture specializzate nella somministrazione di chemioterapici citotossici e la somministrazione deve avvenire solo sotto controllo di un medico esperto nell’ uso della chemioterapia.
Dosage When Myocet is administered in combination with cyclophosphamide (600 mg/ m2) the initial recommended dose of Myocet is 60-75 mg/ m2 every three weeks.
Posologia Quando Myocet è somministrato insieme alla ciclofosfamide (600 mg/ m2), la dose iniziale raccomandata è di 60-75 mg/ m2 di Myocet ogni tre settimane.
Administration Myocet must be reconstituted and further diluted prior to administration (see section 6.6).
Somministrazione Myocet deve essere ricostituito e diluito ulteriormente prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6).
A final concentration of between 0.4 to 1.2 mg/ ml doxorubicin HCl, is required.
La concentrazione finale deve essere tra 0,4 e 1,2 mg/ ml di doxorubicina HCl.
Myocet is administered by intravenous infusion over a period of 1 hour.
Myocet va somministrato come infusione endovenosa della durata di 1 ora.
Myocet must not be administered by the intramuscular or subcutaneous route or as a bolus injection.
Non somministrare Myocet per via intramuscolare o sottocutanea o come iniezione in bolo.
Paediatric patients The safety and efficacy of Myocet has not yet been established in paediatric patients (below 18 years of age).
Bambini La sicurezza e l’ efficacia di Myocet non sono ancora state dimostrate nei pazienti pediatrici (di età inferiore ai 18 anni).
Elderly patients Safety and efficacy of Myocet have been assessed in 61 patients with metastatic breast cancer, age 65 and over.
Anziani La sicurezza e l’ efficacia di Myocet sono state valutate in 61 pazienti di età compresa e superiore ai 65 anni affetti da cancro metastatizzato della mammella.
Data from randomised controlled clinical trials show that the efficacy and cardiac safety of Myocet in this population was comparable to that observed in patients less than 65 years old.
I dati degli studi clinici randomizzati controllati mostrano che l’ efficacia e la sicurezza cardiaca di Myocet in questa popolazione sono paragonabili a quelle osservate nei pazienti di età inferiore ai 65 anni.
Use in patients with impaired hepatic function As metabolism and excretion of doxorubicin occurs primarily by the hepatobiliary route, evaluation of hepatobiliary function should be performed before and during therapy with Myocet.
2 Poiché la doxorubicina viene metabolizzata ed escreta principalmente tramite la via epatobiliare, la valutazione della funzionalità epatobiliare deve essere eseguita prima e durante la terapia con Myocet.
2 Based on limited data in patients with liver metastases, it is recommended that the initial dose of Myocet is reduced in accordance with the following table
Alla luce dei dati limitati disponibili in pazienti con metastasi epatiche, si consiglia di diminuire la dose iniziale di Myocet conformemente alla tabella che segue.
Liver function tests
Test di funzionalità epatica
Dose
Dose standard
Bilirubin < ULN and normal AST Bilirubin< ULN and raised AST Bilirubin> ULN but< 50 μmol/l Bilirubin > 50 μmol/l
Bilirubina < ULN e AST innalzata Bilirubina > ULN ma < 50 μ mol Bilirubina > 50 μmol
Standard dose of 60 - 75mg/ m2 Consider a 25% dose reduction 50% dose reduction 75% dose reduction
Considerare una riduzione della dose del 25% Riduzione della dose del 50% Riduzione della dose 75%
If possible, Myocet should be avoided in patients with bilirubin > 50 μ mol/ l as the recommendation is based mainly on extrapolations.
Considerato che queste raccomandazioni sono basate su estrapolazioni, evitare, se possibile, di somministrare Myocet a pazienti con livelli di bilirubina > 50.
For dose reductions due to other toxicity, see section 4.4.
Per la riduzione della dose dovuta ad altre tossicità, vedere paragrafo 4.4.
Use in patients with impaired renal function Doxorubicin is metabolised largely by the liver and excreted in the bile.
Alterata funzionalità renale La doxorubicina viene metabolizzata principalmente dal fegato ed escreta nella bile.
Therefore dose modification is not required for patients with renal function impairment.
Non è dunque necessario modificare la dose nei pazienti con alterata funzionalità renale.
Hypersensitivity to the active substance, to the pre-admixtures or to any of the excipients.
Ipersensibilità al principio attivo, a una delle sostanze additive o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Myelosuppression Therapy with Myocet causes myelosuppression.
Mielosoppressione La terapia con Myocet provoca mielosoppressione.
Myocet should not be administered to individuals with absolute neutrophil counts (ANC) lower than 1,500 cells/μ l or platelets less than 100,000/μ l prior to the next cycle.
Non somministrare Myocet a persone con una conta assoluta di neutrofili (ANC) inferiore a 1.500 cellule/ µl o con piastrine al di sotto di 100.000/ µl prima del ciclo successivo.
Careful haematological monitoring (including white blood cell and platelet count, and haemoglobin) should be performed during therapy with Myocet.
Si consiglia di monitorare attentamente i parametri ematologici (incluso la conta dei globuli bianchi e delle piastrine, e l’ emoglobina) durante la terapia con Myocet.
Haematological as well as other toxicity may require dose reductions or delays.
Oltre ad altre forme di tossicità, la tossicità ematologica può richiedere una riduzione della dose oppure un suo posticipo.
The following dosage modifications are recommended during therapy and should be performed in parallel for both Myocet and cyclophosphamide.
Si consigliano le seguenti modifiche delle dosi durante la terapia, che devono essere eseguite contestualmente per Myocet e per la ciclofosfamide.
Dosing subsequent to a dose reduction is left to the discretion of the physician in charge of the patient.
La determinazione della dose in seguito ad una riduzione del dosaggio è a discrezione del medico che cura la paziente.
Haematological Toxicity Grade
Tossicità Ematologica Grado
Nadir ANC (cells/μ l)
Nadir ANC (cellule/μ l)
Nadir Platelet Count (cells/μ l)
Nadir conta delle piastrine (cellule/μ l)
Modification
Modifica
1500 – 1900 1000 – Less than 1500 500 – 999
1500 – 1900 1000 – meno di 1500 500 – 999
75,000 – 150,000 50,000 – Less than 75,000 25,000 – Less than 50,000
75.000 – 150.000 50.000 – Meno di 75.000 25.000 – Meno di 50.000
None None Wait until ANC 1500 or more and/ or platelets 100,000 or more then redose at 25% dose reduction
Nessuna Nessuna Aspettare che l’ ANC raggiunga i 1500 o più e/ o che le piastrine giungano a 100.000 o più, quindi ridosare riducendo la dose del 25%
Less than 500
Meno di 500
Less than 25,000
Meno di 25.000
Wait until ANC 1500 and/ or platelets 100,000 or more then redose at 50% dose reduction
Aspettare che l’ ANC raggiunga i 1500 e/ o che le piastrine giungano a 100.000 o più, quindi ridosare riducendo la dose del 50%.
If myelotoxicity delays treatment to greater than 35 days after the first dose of the previous cycle, then consideration should be given to stopping treatment.
Se il trattamento è posticipato di oltre 35 giorni dopo la prima dose del ciclo precedente a causa della mielotossicità, si deve considerare l’ interruzione del trattamento.
3 Mucositis Grade
3 Mucosite Grado
Painless ulcers, erythema, or mild soreness.
Ulcere o eritema indolori, o bruciore lieve.
Painful erythema, oedema or ulcers but can eat.
Eritema doloroso, edema o ulcere ma in grado di mangiare.
Wait one week and if the symptoms improve redose at 100% dose
Aspettare una settimana e se i sintomi migliorano ridosare al 100% della dose.
Painful erythema, oedema or ulcers and cannot eat
Eritema doloroso, edema o ulcere, non in grado di mangiare.
Wait one week and if symptoms improve redose at 25% dose reduction
Aspettare una settimana e se i sintomi migliorano ridosare riducendo la dose del 25%
4
4 Richiede supporto parenterale o enterico.
Wait one week and if symptoms improve redose at 50% dose reduction
Aspettare una settimana e se i sintomi migliorano ridosare riducendo la dose del 50%.
For dose reduction of Myocet due to liver function impairment, see section 4.2.
Per la riduzione della dose di Myocet a causa di alterata funzionalità epatica, vedere paragrafo 4.2.
Cardiac toxicity Doxorubicin and other anthracyclines can cause cardiotoxicity.
Tossicità cardiaca La doxorubicina ed altre antracicline possono causare cardiotossicità.
The risk of toxicity rises with increasing cumulative doses of those medicinal products and is higher in individuals with a history of cardiomyopathy, or mediastinal irradiation or pre-existing cardiac disease.
Il rischio di tossicità aumenta con dosi cumulative crescenti di tali medicinali ed è maggiore negli individui con anamnesi di cardiomiopatia, irradiazione mediastinica o patologia cardiaca preesistente.
Analyses of cardiotoxicity in clinical trials have shown a statistically significant reduction in cardiac events in patients treated with Myocet compared to patients treated with conventional doxorubicin at the same dose in mg.
Analisi della cardiotossicità condotte negli studi clinici hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa negli eventi cardiaci nelle pazienti trattate con Myocet, rispetto alle pazienti trattate con la stessa dose in mg di doxorubicina tradizionale.
The full clinical relevance of these findings is currently unclear.
La reale rilevanza clinica di questi risultati rimane tuttora incerta.
In a phase III study in combination with cyclophosphamide (CPA) comparing Myocet (60 mg/ m2) + CPA (600 mg/ m2) versus doxorubicin (60 mg/ m2) + CPA (600 mg/ m2), 6% versus 21% of patients, respectively, developed a significant decrease in left ventricular ejection fraction (LVEF).
In uno studio di fase III in associazione con la ciclofosfamide (CPA) in cui si è confrontato Myocet (60 mg/ m2) + CPA (600 mg/ m2) con la doxorubicina (60 mg/ m2) + CPA (600 mg/ m2), rispettivamente il 6% e il 21% delle pazienti ha sviluppato una riduzione significativa della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF).
In a phase III study comparing single-agent Myocet (75 mg/ m2) versus single-agent doxorubicin (75 mg/ m2), 12% versus 27% of patients, respectively developed a significant decrease in LVEF.
In uno studio di fase III che ha confrontato Myocet in monoterapia (75 mg/ m2) con la doxorubicina in monoterapia (75 mg/ m2), rispettivamente il 12% e il 27% delle pazienti ha presentato una riduzione significativa della LVEF.
The corresponding figures for congestive heart failure (CHF), which was less accurately assessed, were 0% for Myocet + CPA versus 3% for doxorubicin + CPA, and 2% for Myocet versus 8% for doxorubicin.
Le percentuali corrispondenti per l’ insufficienza cardiaca congestizia (CHF), che è stata valutata con minore precisione, erano 0% per Myocet + CPA rispetto a 3% per la doxorubicina + CPA e 2% per Myocet rispetto a 8% per la doxorubicina.
The median lifetime cumulative dose of Myocet in combination with CPA to a cardiac event was > 1260 mg/ m2, compared to 480 mg/ m2 for doxorubicin combination with CPA.
La dose cumulativa mediana totale di Myocet associato alla CPA risultante in un evento cardiaco è risultata > 1260 mg/ m2 rispetto a 480 mg/ m2 per la doxorubicina associata alla CPA.
There is no experience with Myocet in patients with a history of cardiovascular disease, e. g. myocardial infarction within 6 months prior to treatment.
Non sono stati condotti studi con Myocet in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare, quale infarto miocardico, entro 6 mesi prima del trattamento.
Thus, caution should be exercised in patients with impaired cardiac function.
Pertanto, bisogna prestare particolare attenzione nelle pazienti affette da insufficienza cardiaca.
The cardiac function of the patients treated concomitantly with Myocet and trastuzumab must be appropriately monitored as described below.
La funzione cardiaca delle pazienti contemporaneamente trattate con Myocet e trastuzumab deve essere adeguatamente monitorata come descritto sotto.
The total dose of Myocet should also take into account any previous, or concomitant, therapy with other cardiotoxic compounds, including anthracyclines and anthraquinones.
La dose totale di Myocet deve anche tenere in considerazione qualsiasi terapia precedente o concomitante con altri composti cardiotossici, incluse le antracicline e gli antrachinoni.
Before initiation of Myocet therapy a measurement of left ventricular ejection fraction (LVEF) is routinely recommended, either by Multiple Gated Arteriography (MUGA) or by echocardiography.
Prima di iniziare la terapia con Myocet, si raccomanda di misurare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), tramite arteriografia a porte multiple (MUGA) o ecocardiografia.
These methods should also be applied routinely during Myocet treatment.
Questi esami devono anche essere eseguiti regolarmente durante la terapia con Myocet.
The evaluation of left ventricular function is considered mandatory before each additional administration of Myocet once a patient exceeds a lifetime cumulative anthracycline dose of 550 mg/ m2 or whenever cardiomyopathy is suspected.
E’ obbligatorio valutare la funzione ventricolare sinistra prima di ciascuna somministrazione ulteriore di Myocet, dopo che il paziente supera la dose cumulativa totale di antraciclina 550 mg/ m2 nell’ arco di tutta la vita o quando si sospetta la presenza di cardiomiopatia.
If LVEF has decreased substantially from baseline e. g. by > 20 points to a final value > 50% or by > 10 points to a final value of < 50%, the benefit of continued therapy must be carefully evaluated against the risk of producing irreversible cardiac damage.
Se la LVEF è significativamente ridotta dal valore iniziale, per es. di > 20 punti, fino a un valore finale di > 50%, o di > 10 punti, fino a un valore finale di < 50%, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato contro il rischio di danno cardiaco irreversibile.
However, the most definitive test for anthracycline myocardial injury, i. e., endomyocardial biopsy, should be considered.
Tuttavia, si deve prendere in considerazione il test più risolutivo per le lesioni miocardiche causate dall’ antraciclina, ossia la biopsia endomiocardica.
All patients receiving Myocet should also routinely undergo ECG monitoring.
4 Tutte le pazienti che ricevono Myocet devono anche essere monitorate regolarmente con un ECG.
Transient ECG changes such as T-wave flattening, S-T segment depression and benign arrhythmias are not considered mandatory indications for the cessation of Myocet therapy.
Le alterazioni transitorie dell’ ECG, quali l’ appiattimento dell’ onda T, una depressione del segmento S-T e le aritmie benigne, non indicano obbligatoriamente la necessità di interrompere la terapia con Myocet.
However, reduction of the QRS complex is considered more indicative of cardiac toxicity.
Tuttavia, la riduzione del complesso QRS è considerata maggiormente indicativa di cardiotossicità.
Congestive heart failure due to cardiomyopathy may occur suddenly, and may also be encountered after discontinuation of therapy.
L’ insufficienza cardiaca congestizia causata dalla cardiomiopatia può insorgere inaspettatamente e anche dopo sospensione della terapia.
4 Injection site reactions Myocet should be considered an irritant and precautions should be taken to avoid extravasation.
Reazioni al sito d’ iniezione Myocet va considerato come un irritante e si deve prestare attenzione ad evitare lo stravaso.
If extravasation occurs, the infusion should be immediately terminated.
Nel caso di stravaso, sospendere immediatamente l’ infusione.
Ice may be applied to the affected area for approximately 30 minutes.
Si può applicare del ghiaccio sulla zona colpita per circa 30 minuti.
Subsequently, the Myocet infusion should be restarted in a different vein than that in which the extravasation has occurred.
In seguito, riprendere l’ infusione di Myocet usando una vena diversa da quella dove si è verificato lo stravaso.
Note that Myocet may be administered through a central or peripheral vein.
Myocet può essere somministrato in una vena centrale o periferica.
In the clinical program, there were nine cases of accidental extravasation of Myocet, none of which were associated with severe skin damage, ulceration or necrosis.
Nel programma clinico sono stati riferiti nove casi di stravaso accidentale di Myocet; nessuno di essi è stato associato a lesioni cutanee gravi, ulcere o necrosi.
Infusion associated reactions When infused rapidly acute reactions associated with liposomal infusions have been reported.
Reazioni associate all’ infusione Sono state riferite reazioni acute associate alle infusioni liposomiali quando queste ultime vengono somministrate rapidamente.
Reported symptoms have included flushing, dyspnoea, fever, facial swelling, headache, back pain, chills, tightness in the chest and throat, and/ or hypotension.
I sintomi riferiti includono vampate, dispnea, febbre, gonfiore facciale, cefalea, lombalgia, brividi, senso di oppressione al petto e alla gola e/ o ipotensione arteriosa.
These acute phenomena may be avoided by using a 1-hour infusion time.
Si possono evitare tali fenomeni acuti somministrando l’ infusione nel corso di un’ ora.
Other For precautions regarding the use of Myocet with other medicinal products, see section 4.5.
Altro Per le precauzioni relative all’ uso di Myocet con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.
Efficacy and safety of Myocet in the adjuvant treatment of breast cancer have not been determined.
L’ efficacia e la sicurezza di Myocet nel trattamento coadiuvante del cancro del seno non sono state determinate.
The importance of apparent differences in tissue distribution between Myocet and conventional doxorubicin has not been elucidated with respect to long-term antitumour efficacy.
Non è stata chiarita la rilevanza delle differenze apparenti nella distribuzione tissutale tra Myocet e la doxorubicina tradizionale rispetto all’ efficacia antitumorale a lungo termine.
4.5 Interactions with other medicinal products and other forms of interactions
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d' interazione
Specific drug compatibility studies have not been performed with Myocet.
Non sono stati condotti studi clinici sulla compatibilità di farmaci specifici con Myocet.
Myocet is likely to interact with substances that are known to interact with conventional doxorubicin.
Myocet potrebbe interagire con sostanze che interagiscono notoriamente con la doxorubicina tradizionale.
Plasma levels of doxorubicin and its metabolite, doxorubicinol, may be increased when doxorubicin is administered with cyclosporin, verapamil, paclitaxel or other agents that inhibit P-glycoprotein (P-Gp).
I livelli plasmatici della doxorubicina e del suo metabolita, il doxorubicinolo, possono aumentare quando si somministra la doxorubicina assieme a ciclosporina, verapamil, paclitaxel od altri agenti inibitori della glicoproteina-P (P-gP).
Interactions with doxorubicin have also been reported for streptozocin, phenobarbital, phenytoin and warfarin.
Sono anche state riferite interazioni tra doxorubicina e streptozocina, fenobarbital, fenitoina e warfarin.
Studies of the effect of Myocet on other substances are also lacking.
Inoltre, non sono disponibili studi sull’ interazione di Myocet con altre sostanze.
However, doxorubicin may potentiate the toxicity of other antineoplastic agents.
Tuttavia, la doxorubicina potrebbe potenziare la tossicità di altri agenti antineoplastici.
Concomitant treatment with other substances reported to be cardiotoxic or with cardiologically active substances (e. g. calcium antagonists) may increase the risk for cardiotoxicity.
La terapia concomitante con altre sostanze cardiotossiche o cardiologicamente attive (es. calcio-antagonisti) può aumentare il rischio di cardiotossicità.
Concomitant therapy with other liposomal or lipid-complexed substances or intravenous fat emulsions could change the pharmacokinetic profile of Myocet.
La terapia concomitante con altre sostanze liposomiche o contenenti complessi lipidici, oppure con emulsioni adipose endovenose, potrebbe alterare il profilo farmacocinetico di Myocet.
Due to the known cytotoxic, mutagenic and embryotoxic properties of doxorubicin, Myocet should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Date le note proprietà citotossiche, mutagene e embriotossiche della doxorubicina Myocet non deve essere assunto durante la gravidanza salvo in casi di assoluta necessità.
Women of childbearing potential should use an effective contraceptive during treatment with Myocet and up to 6 months following discontinuation of therapy.
Si consiglia alle donne fertili di utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento con Myocet e nei 6 mesi successivi al termine della terapia.
Women receiving Myocet should not breastfeed.
Le donne trattate con Myocet non devono allattare.
4.7 Effect on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchine
Myocet has been reported to cause dizziness.
E’ stato riferito che Myocet causa capogiri.
Patients who suffer from this should avoid driving and operating machinery.
Pertanto, le pazienti che soffrono di capogiri devono evitare di guidare veicoli e di usare macchine.
Clinical Program
Programma clinico
Adverse drug reactions (ADR) data obtained from 323 patients with metastatic breast cancer in three randomised phase III trials of Myocet as a single agent and in combination with Cyclophosphamide (CPA) have been provided in Table 1 as pooled data.
Nella tabella 1 sono riportati i dati relativi alle reazioni avverse da farmaco (ADR), derivati da tre studi clinici randomizzati di fase III su Myocet come singolo agente e in associazione alla ciclofosfamide (CPA)condotti in 323 pazienti affette da cancro metastatizzato della mammella.
Treatment cycles were every three weeks in each trial and G-CSF was used in 38-56% of the cycles.
In tutti gli studi clinici, i cicli di trattamento erano somministrati ad intervalli di 3 settimane ed il G-CSF è stato utilizzato nel 38-56% dei cicli.
5 Table 1:
Tabella 1:
Adverse reactions from pooled study results of three randomised Phase III clinical trials of Myocet as a single agent and in combination with Cyclophosphamide (CPA).
Reazioni avverse derivate dai dati aggregati di tre studi clinici randomizzati di fase III su Myocet come singolo agente e in associazione alla ciclofosfamide (CPA).
System Organ Class
Classe di sistemi
Frequency (as percentage)
(percentuale)
Adverse Reactions1,2
Infezioni ed infestazioni
Infections and Infestations
Infezione
Infection (All Grades) (Grade ≥ 3) Neutropenic Fever3
(tutti i gradi) (grado ≥ 3)
Blood and Lymphatic System
Alterazioni del sangue e del
11 9
Neutropenia
ANC< 500 & fever > 38˚C 3,4 ANC> 500 & fever > 38˚ C 3,4 Neutropenia
sistema linfatico
< 2000/ µl < 500/ µl < 500/ µl for ≥ 7 days Thrombocytopenia
< 500/ µl for ≥ 7 days Trombocitopenia
< 100,000/ µl < 20,000/ µl Anaemia
< 100.000/ µl < 20.000/ µl Anemia
Gastrointestinal Disorders
Alterazioni dell’ apparato
< 11 g/ dl < 8 g/ dl Nausea/ Vomiting (All Grades) (Grade ≥ 3) Stomatitis/ Mucositis
(tutti i gradi) (grado ≥ 3)
(All Grades) (Grade ≥ 3) Diarrhoea
(tutti i gradi) (grado ≥ 3) Diarrea
(All Grades) (Grade ≥ 3)
(tutti i gradi) (grado ≥ 3)
Skin and Subcutaneous Tissue
Alterazioni della cute e del
Alopecia - Pronounced
Alopecia – Pronunciata
Disorders
tessuto sottocutaneo
Skin Related Toxicities (e. g. rash, dry skin)
Tossicità correlate alla cute (ad es. rash, dry skin)
(All Grades) (Grade ≥ 3)
(tutti i gradi) (grado ≥ 3) Fatica/ Malessere/ Astenia
General Disorders and
del sito di somministrazione
(All Grades) (Grade ≥ 3) Injection Site Toxicity
(tutti i gradi) (grado ≥ 3) Tossicità al sito d’ iniezione
Incidence of the adverse reaction considered at least possibly related by the investigator, from pooled clinical trials involving 323 patients taking the medicinal product.
6 1 Incidenza degli eventi avversi, che a giudizio dello sperimentatore presentano almeno una possibile correlazione al trattamento, derivata dai dati aggregati di studi clinici condotti su 323 pazienti che assumevano il prodotto medicinale.
2 all adverse reactions have been ranked by frequency within each system organ class.
2 tutte le reazioni avverse sono state classificate in base alla frequenza in ciascuna classe di sistema organico.
3 with IV antibiotics and/ or hospitalisation 4 absolute neutrophil counts (ANC)
3 con antibiotici e. v. e/ o ospedalizzazione 4 conta assoluta dei neutrofili (ANC)
The following clinically relevant grade 3/ 4 adverse reactions with an incidence of < 5% were also observed from clinical trials involving 948 patients with solid tumours.
Negli studi clinici condotti su 948 pazienti con tumori solidi, sono state anche osservate le seguenti reazioni avverse clinicamente rilevanti di grado 3/ 4 con un’ incidenza < 5%.
AIDS patients with Kaposi’ s sarcoma were not included.
I malati di AIDS colpiti dal sarcoma di Kaposi non sono stati inclusi.
Incidence of less than 5% (Grade 3 or 4, possibly, probably, or definitely related):
Incidenza inferiore al 5% (Grado 3 o 4, possibilmente, probabilmente, o sicuramente correlati al trattamento):
6 Infections and Infestations: fever, Herpes Zoster, injection site infection, sepsis
Infezioni e infestazioni: febbre, Herpes Zoster, infezione al sito d’ iniezione, sepsi
Blood and Lymphatic System Disorders: leukopenia, lymphopenia, neutropenic sepsis, purpura
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: leucopenia, linfopenia, sepsi neutropenica, porpora
Metabolism and Nutrition Disorders: anorexia, dehydration, hypokalaemia, hyperglycaemia
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: anoressia, disidratazione, ipokaliemia, iperglicemia
Psychiatric Disorders: agitation
Disturbi psichiatrici: agitazione
Nervous System Disorders: abnormal gait, dysphonia, insomnia, somnolence
Alterazioni del sistema nervoso: andatura anormale, disfonia, insonnia, sonnolenza
Cardiac Disorders: arrhythmia, cardiomyopathy, congestive cardiac failure, pericardial effusion
Alterazioni cardiache: aritmia, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia, versamento pericardico
Vascular Disorders: hot flushes, hypotension
Alterazioni del sistema vascolare: vampate di calore, ipotensione
Respiratory, Thoracic and Mediastinal Disorders: chest pain, dyspnoea, epistaxis, haemoptysis, pharyngitis, pleural effusion, pneumonitis
Alterazioni dell’ apparato respiratorio, del torace e del mediastino: dolori al petto, dispnea, epistassi, emottisi, faringite, versamento pleurico, polmonite
Gastrointestinal Disorders: constipation, gastric ulcer, oesophagitis
Alterazioni dell’ apparato gastrointestinale: stipsi, ulcera gastrica, esofagite
Hepato-Biliary Disorders: increased hepatic transaminases, increased alkaline phosphatase, increased serum bilirubin, jaundice
Alterazioni del sistema epatobiliare: aumento delle transaminasi epatiche, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della bilirubina sierica, ittero
Musculoskeletal, Connective Tissue and Bone Disorders: back pain, muscle weakness, myalgia
Alterazioni dell’ apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: lombalgia, astenia muscolare, mialgia
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: folliculitis, nail disorder, pruritus,
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: follicolite, distrofie ungueali, prurito
Renal and Urinary Disorders: haemorrhagic cystitis, oliguria
Alterazioni renali e delle vie urinarie: cistite emorragica, oliguria
General Disorders and Administration Site Conditions: dizziness, headache, injection site reaction, pain, rigors, weight loss
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: capogiri, cefalea, reazione al sito d’ iniezione, dolore, brividi, calo ponderale
Post-Marketing
Post-marketing
Relevant adverse reactions obtained from post marketing surveillance have been tabulated in Table 2.
Nella tabella 2 sono riportate le significative reazioni avverse derivate dagli studi di sorveglianza post- marketing.
Adverse reactions obtained from post-marketing surveillance (4.5 years data).
Reazioni avverse derivate dagli studi di sorveglianza post-marketing (dati di 4,5 anni).
Adverse Reactions
7 Reazioni avverse Classe di sistemi organici
Blood and Lymphatic System Disorders
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico
Acute overdose with Myocet will worsen toxic side effects.
Il sovradosaggio acuto di Myocet aggrava gli effetti indesiderati tossici.
Treatment of acute overdose should focus on supportive care for expected toxicity and may include hospitalisation, antibiotics, platelet and granulocyte transfusions and symptomatic treatment of mucositis.
Il trattamento del sovradosaggio acuto deve concentrarsi sulla terapia di supporto per la tossicità prevista e può comprendere il ricovero ospedaliero, la somministrazione di antibiotici, trasfusioni di piastrine e granulociti ed il trattamento sintomatico della mucosite.
Cytotoxic agents (anthracyclines and related substances), ATC code:
Codice ATC:
7 The active substance in Myocet is doxorubicin HCl.
Il principio attivo di Myocet è la doxorubicina HCl.
Doxorubicin may exert its antitumour and toxic effects by a number of mechanisms including inhibition of topoisomerase II, intercalation with DNA and RNA polymerases, free radical formation and membrane binding.
La doxorubicina può espletare effetti antineoplastici e tossici tramite una serie di meccanismi d’ azione, che includono l’ inibizione della topoisomerasi II, l’ intercalarsi con le polimerasi del DNA e dell’ RNA, la formazione di radicali liberi e legami di membrana.
Liposomal-encapsulated compared with conventional doxorubicin was not found more active in doxorubicin resistant cell lines in vitro.
In linee cellulari resistenti alla doxorubicina, la doxorubicina incapsulata all’ interno di liposomi non ha dimostrato in vitro di essere più attiva rispetto alla doxorubicina tradizionale.
In animals, liposome-encapsulated doxorubicin reduced the distribution to heart and gastrointestinal mucosa compared with conventional doxorubicin, while antitumoural efficacy in experimental tumours was maintained.
Negli animali, la doxorubicina incapsulata all’ interno di liposomi ha mostrato una ridotta distribuzione al cuore ed alla mucosa gastrointestinale rispetto alla doxorubicina tradizionale, mentre l’ efficacia antitumorale risulta inalterata nei tumori sperimentali.
Myocet (60 mg/ m2) + CPA (600 mg/ m2) was compared with conventional doxorubicin + CPA (at the same doses) and Myocet (75 mg/ m2) + CPA (600 mg/ m2) was compared to epirubicin + CPA (at the same doses).
Myocet (60 mg/ m2) + CPA (600 mg/ m2) è stato confrontato con la doxorubicina tradizionale + CPA (a dosi uguali) e Myocet (75 mg/ m2) + CPA (600 mg/ m2) è stato confrontato con epirubicina + CPA (a dosi uguali).
In a third trial, Myocet (75 mg/ m2) monotherapy was compared with conventional doxorubicin monotherapy (at the same dose).
In un terzo studio, Myocet (75 mg/ m2) in monoterapia è stato confrontato con la doxorubicina tradizionale in monoterapia (alla stessa dose).
Findings regarding response rate and progression-free survival are provided in Table 3.
I risultati in termini di percentuale di risposta e di intervallo libero da progressione della malattia sono riportati nella Tabella 3.
Table 3 Antitumour efficacy summary for combination and single-agent studies
Tabella 3 Riassunto dell’ efficacia antitumorale per gli studi in associazione e in monoterapia
Myocet/ CPA Dox 60/ CPA Myocet/ CPA (60/ 600 (60/ 600 (75/ 600
(60/ 600 (60/ 600 (75/ 600
Epi/ CPA (75/ 600
(75/ 600
Tumour response rate Relative Risk
Percentuale di risposta al tumore
(95% C. I.)
C.)
Median PFS (months)a Risk Ratio
PFS medio (mesi)a Rapporto di rischio
PFS, progression-free survival; Dox, doxorubicin; Epi, epirubicin; Relative Risk, comparator taken as reference; Risk Ratio, Myocet taken as reference a Secondary endpoint
PFS = intervallo libero da progressione della malattia; Dox = doxorubicina; Epi, epirubicina; Rischio relativo, il braccio standard usato come riferimento; Rapporto di rischio, Myocet usato come riferimento a Endpoint secondario
The plasma pharmacokinetics for total doxorubicin in patients receiving Myocet shows a high degree of inter-patient variability.
La farmacocinetica plasmatica della doxorubicina totale nelle pazienti trattate con Myocet mostra un elevato grado di variabilità tra pazienti.
In general however, the plasma levels of total doxorubicin are substantially higher with Myocet than with conventional doxorubicin, while the data indicate that peak plasma levels of free (not liposome-encapsulated) doxorubicin are lower with Myocet than with conventional doxorubicin.
Tuttavia, in generale i livelli plasmatici della doxorubicina totale sono sostanzialmente più elevati con Myocet che con la doxorubicina tradizionale, mentre i dati indicano che i livelli plasmatici di picco di doxorubicina libera (non incapsulata in liposomi) sono inferiori con Myocet rispetto alla doxorubicina tradizionale.
Available pharmacokinetic data preclude conclusions regarding the relationship between plasma levels of total/ free doxorubicin and its influence on the efficacy/ safety of Myocet.
I dati farmacocinetici disponibili precludono conclusioni circa il rapporto tra i livelli plasmatici di doxorubicina totale/ libera e l’ influenza di questo sull’ efficacia/ sicurezza di Myocet.
The clearance of total doxorubicin was 5.1 ± 4.8 l/ h and the volume of distribution at steady state (Vd) was 56.6 ± 61.5 l whereas after conventional doxorubicin, clearance and Vd were 46.7 ± 9.6 l/ h and 1,451 ± 258 l, respectively.
La clearance della doxorubicina totale era di 5,1 ± 4,8 l/ ora ed il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd) era di 56,6 ±61,5 l, mentre dopo la doxorubicina tradizionale, la clearance ed il Vd erano rispettivamente 46,7 ± 9,6 l/ ora e 1.451 ± 258 l.
The major circulating metabolite of doxorubicin, doxorubicinol, is formed via aldo-keto-reductase.
Il principale metabolita della doxorubicina in circolo, il doxorubicinolo, viene formato tramite l’ aldo-cheto reduttasi.
The peak levels of doxorubicinol occur in the plasma later with Myocet than with conventional doxorubicin.
I livelli plasmatici di picco del doxorubicinolo si riscontrano più tardivamente con Myocet che con la doxorubicina tradizionale.
The pharmacokinetics of Myocet have not been specifically studied in patients with renal insufficiency.
La farmacocinetica di Myocet non è stata studiata specificatamente in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Doxorubicin is known to be eliminated in large part by the liver.
È noto che la doxorubicina è eliminata principalmente tramite il fegato.
A dose reduction of Myocet has been shown to be appropriate in patients with impaired hepatic function (see section 4.2 for dosage recommendations).
È stato dimostrato che è indicato ridurre il dosaggio di Myocet in pazienti con funzione epatica compromessa (per le raccomandazioni sul dosaggio, vedere paragrafo 4.2).
Substances that inhibit P-glycoprotein (P-Gp) have been shown to alter the disposition of doxorubicin and doxorubicinol (see also section 4.5).
E’ stato dimostrato che le sostanze che inibiscono la glicoproteina-P (P-gP) alterano la disposizione della doxorubicina e del doxorubicinolo (vedere anche paragrafo 4.5).
Studies of genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity of Myocet have not been performed but doxorubicin is known to be both mutagenic and carcinogenic and may cause toxicity to reproduction.
Non sono stati condotti studi sulla genotossicità, carcinogenicità e tossicità riproduttiva di Myocet, ma la doxorubicina ha sia effetti mutageni che carcinogenetici e può causare tossicità riproduttiva.
Myocet doxorubicin HCl • lactose
Myocet doxorubicina HCl • Lattosio
Myocet liposomes • egg phosphatidylcholine • cholesterol • citric acid • sodium hydroxide • water for injections
Myocet liposomi • fosfatidilcolina d’ uovo • colesterolo • acido citrico • sodio idrossido • acqua per preparazioni iniettabili
Myocet buffer • sodium carbonate • water for injections
Myocet tampone • sodio carbonato • acqua per preparazioni iniettabili
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali, ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.
Chemical and physical in-use stability after reconstitution has been demonstrated for up to 8 hours at 25°C, and for up to 5 days at 2°C – 8ο C.
9 La stabilità chimica e fisica dopo ricostituzione è stata dimostrata fino 8 ore a 25ºC, e fino a 5 giorni ad una temperatura tra 2 e 8ºC.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2ο C – 8ο C, unless reconstitution and dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se non viene utilizzato immediatamente, le condizioni ed il tempo di conservazione del prodotto dopo ricostituzione e diluizione prima dell’ utilizzo sono sotto la responsabilità dell’ utilizzatore, e solitamente non devono superare le 24 ore a 2-8ºC, a meno che la ricostituzione e la diluizione siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e convalidate.
Store in a refrigerator (2ºC – 8ºC).
Conservare in frigorifero (2C° - 8°C).
Myocet is available in cartons containing 2 sets of the three constituents.
Myocet è disponibile in confezioni contenenti 2 set dei tre componenti.
Sodium chloride for injection 0.9%, needed to dissolve doxorubicin HCl, is not provided in the package.
Il cloruro di sodio per preparazioni iniettabili allo 0,9%, necessario per dissolvere la doxorubicina HCl, non è fornito nella confezione.
Myocet doxorubicin HCl Type I glass vials containing 50 mg of doxorubicin HCl lyophilised powder, sealed with grey butyl rubber stoppers and orange flip-off aluminium seals.
Myocet doxorubicina HCl Flaconcini di vetro tipo I contenenti 50 mg di doxorubicina HCl in polvere liofilizzata, sigillati con tappi di gomma butilica grigia e ghiera a strappo di alluminio arancione.
9 Myocet liposomes Type I flint glass tubing vials containing not less than 1.9 ml of liposomes, sealed with siliconised grey stopper and green flip-off aluminium seals.
Myocet liposomi Flaconcini di vetro flint tipo I contenenti circa 1,9 ml di liposomi, sigillati con un tappo siliconato grigio e ghiera di alluminio verde a strappo.
Myocet buffer Glass vials containing not less than 3 ml of buffer, sealed with siliconised grey stopper and blue aluminium flip-off seals.
Myocet tampone Flaconcini di vetro contenenti circa 3 ml di tampone, sigillati con un tappo siliconato grigio e ghiera di alluminio blu a strappo.
Preparation of Myocet ASEPTIC TECHNIQUE MUST BE STRICTLY OBSERVED THROUGHOUT HANDLING OF MYOCET SINCE NO PRESERVATIVE IS PRESENT.
Preparazione di Myocet SI DEVE OSSERVARE RIGOROSAMENTE UNA TECNICA ASETTICA MENTRE SI MANIPOLA MYOCET POICHÉ NON CONTIENE CONSERVANTI.
Caution should be exercised in the handling and preparation of Myocet.
Prestare attenzione mentre si manipola e prepara Myocet.
The use of gloves is required
Servirsi di guanti.
Step 1.
Punto 1:
Set up Two alternative heating methods can be used: a Techne DB-3 Dri Block heater or a water bath: • Turn on the Techne DB-3 Dri Block heater and set the controller to 75-76°C.
Predisposizione E’ possibile ricorrere ad uno di due diversi metodi: un riscaldatore Techne DB-3 Dri Block oppure un bagnomaria: • Accendere il riscaldatore Techne DB-3 Dri Block ed impostare il dispositivo di controllo su 75-76ºC.
Verify the temperature set point by checking the thermometer(s) on each heat block insert. • If using a water bath, turn on the water bath and allow it to equilibrate at 58°C (55-60°C).
Verificare il punto di regolazione della temperatura controllando il/ i termometro/ i su ciascun inserto del blocco termico. • Se si usa il bagnomaria, accenderlo e lasciarlo equilibrare a 58ºC (55-60ºC).
Verify the temperature set point by checking the thermometer.
Verificare il punto di regolazione della temperatura controllando il termometro.
(Please note that whilst the control settings on the water bath and heat block are set to different levels the temperature of the vial contents are in the same range (55-60°C)).
(Si ricorda che mentre le impostazioni di controllo sul bagnomaria e sul blocco termico sono regolate a livelli diversi, la temperatura del contenuto del flaconcino rientra nello stesso intervallo di temperature (55-60ºC)).
Remove the carton of Myocet constituents from the refrigerator.
• Estrarre la confezione dei componenti di Myocet dal frigorifero.
Step 2.
10 Punto 2:
Reconstitute doxorubicin HCl • Withdraw 20 ml sodium chloride for injection (0.9%), preservative free, (not provided in the package), and inject into each Myocet doxorubicin HCl, intended for preparation. • Shake well in the inverted position to ensure doxorubicin is fully dissolved.
Ricostituire Myocet doxorubicina HCl • Aspirare 20 ml di cloruro di sodio per iniezione (0,9%) senza conservanti (non fornito nella confezione) ed iniettarlo in ogni flaconcino di Myocet doxorubicina HCl che si desidera preparare. • Agitare bene in posizione capovolta onde accertarsi che la doxorubicina si sciolga completamente.
Step 3.
Punto 3:
Heat in water bath or dry heat block • Heat the reconstituted Myocet doxorubicin HCl vial in the Techne DB-3 Dri Block heater with the thermometer in the block reading (75-76°C) for 10 minutes (not to exceed 15 minutes).
Scaldare Myocet doxorubicina HCl • Scaldare il flaconcino di Myocet doxorubicina HCl ricostituita nel riscaldatore Techne DB-3 Dri Block quando il termometro all’ interno del blocco mostra (75-76ºC), per 10 minuti (non oltre 15 minuti).
If using the water bath heat the Myocet doxorubicin HCl vial with the thermometer temperature reading 55-60°C for 10 minutes (not to exceed 15 minutes). • While heating proceed to step 4
Se si usa il bagnomaria, riscaldare il flaconcino di Myocet doxorubicina HCl quando la temperatura indicata dal termometro è pari a 55-60ºC, per 10 minuti (non oltre 15 minuti). • Mentre si riscalda il flaconcino, procedere al paragrafo 4
Step 4.
Paragrafo 4:
Adjust Ph of liposomes • Withdraw 1.9 ml of Myocet liposomes.
Aggiustare il pH dei liposomi • Aspirare 1,9 ml di Myocet liposomi.
Inject into Myocet buffer vial to adjust the Ph of liposomes.
Iniettare nel flaconcino di Myocet tampone per aggiustare il pH dei liposomi.
Pressure build-up may require venting. • Shake well.
Se la pressione aumenta, può risultare necessario sfiatare. • Agitare bene
Step 5.
Punto 5:
Add Ph-adjusted liposomes to doxorubicin • Using syringe, withdraw the entire vial contents of Ph-adjusted liposomes from the Myocet buffer vial. • Remove the reconstituted Myocet doxorubicin HCl vial from the water bath or dry heat block.
Aggiungere alla doxorubicina i liposomi a pH regolato • Servendosi di una siringa, aspirare l' intero contenuto dei liposomi a pH regolato dal flaconcino di Myocet tampone. • Togliere il flaconcino di Myocet doxorubicina HCl ricostituita dal bagnomaria o dal blocco a calore secco.
SHAKE VIGOROUSLY.
AGITARE VIGOROSAMENTE.