qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Population pharmacokinetic analysis of pulmonary arterial hypertension clinical trial data indicated a reduction in sildenafil clearance and/ or an increase of oral bioavailability when co-administered with CYP3A4 substrates and the combination of CYP3A4 substrates and beta-blockers.
L’ analisi farmacocinetica di popolazione eseguita negli studi clinici sull’ ipertensione arteriosa polmonare indica una riduzione della clearance del sildenafil e/ o un aumento della biodisponibilità orale quando somministrato insieme ai substrati del CYP3A4 ed alla combinazione dei substrati del CYP3A4 e betabloccanti.
These were the only factors with a statistically significant impact on sildenafil pharmacokinetics in patients with pulmonary arterial hypertension.
Questi sono stati gli unici fattori con un impatto statisticamente significativo sulla farmacocinetica del sildenafil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare.
The exposure to sildenafil in patients on CYP3A4 substrates and CYP3A4 substrates plus beta-blockers was 43% and 66% higher, respectively, compared to patients not receiving these classes of medicines.
L’ esposizione al sildenafil in pazienti in trattamento con substrati del CYP3A4 e substrati del CYP3A4 più beta- bloccanti è stata rispettivamente del 43% e del 66% superiore rispetto ai pazienti che non erano in trattamento con queste classi di medicinali.
Sildenafil exposure was 5-fold higher at a dose of 80 mg three times a day compared to the exposure at a dose of 20 mg three times a day.
L’ esposizione al sildenafil è stata 5 volte maggiore con il dosaggio di 80 mg tre volte al giorno rispetto all’ esposizione ottenuta con il dosaggio di 20 mg tre volte al giorno.
This concentration range covers the increase in sildenafil exposure observed in specifically designed drug interaction studies with CYP3A4 inhibitors (except more potent CYP3A4 inhibitors e. g. ketoconazole, itraconazole, ritonavir).
Questo range di concentrazione corrisponde all’ aumento dell’ esposizione al sildenafil osservato in studi di interazione specificamente condotti con inibitori del CYP3A4 (con l’ esclusione degli inibitori più potenti del CYP3A4, es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir).
CYP3A4 inducers seemed to have a substantial impact on the pharmacokinetics of sildenafil in pulmonary arterial hypertension patients, which was confirmed in the in-vivo interaction study with CYP3A4 inducer bosentan.
Sembra che gli induttori del CYP3A4 abbiano un impatto significativo sulla farmacocinetica del sildenafil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare e ciò è stato confermato nello studio di interazione in vivo condotto con bosentan, induttore del CYP3A4.
Co-administration of bosentan (a moderate inducer of CYP3A4, CYP2C9 and possibly of CYP2C19) 125mg twice daily with sildenafil 80 mg three times a day (at steady state) concomitantly administered during 6 days in healthy volunteers resulted in a 63% decrease of sildenafil AUC.
La somministrazione concomitante di bosentan (induttore moderato del CYP3A4, del CYP2C9 e forse anche del CYP2C19) 125 mg due volte al giorno e sildenafil 80 mg tre volte al giorno (allo steady- state), effettuata per 6 giorni in volontari sani ha determinato una riduzione del 63% dell’ AUC del sildenafil.
Caution is recommended in case of co-administration.
Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante.
Co-administration of the HIV protease inhibitor ritonavir, which is a highly potent P450 inhibitor, at steady state (500 mg twice daily) with sildenafil (100 mg single dose) resulted in a 300% (4-fold) increase in sildenafil Cmax and a 1,000% (11-fold) increase in sildenafil plasma AUC.
La co-somministrazione di ritonavir, un inibitore delle proteasi dell’ HIV ed inibitore altamente specifico del citocromo P450, allo steady state (500 mg due volte/ die) e di sildenafil (100 mg in dose singola), ha determinato un incremento del 300% (pari a 4 volte) della Cmax del sildenafil ed un incremento del 1.000% (pari a 11 volte) della AUC plasmatica del sildenafil.
At 24 hours, the plasma levels of sildenafil were still approximately 200 ng/ ml, compared to approximately 5 ng/ ml when sildenafil was administered alone.
A distanza di 24 ore, i livelli plasmatici del sildenafil erano ancora circa 200 ng/ ml, rispetto ai circa 5 ng/ ml rilevati quando il sildenafil è stato somministrato da solo.
This is consistent with ritonavir’ s marked effects on a broad range of P450 substrates.
Questo dato è coerente con gli effetti marcati che il ritonavir esplica su una vasta gamma di substrati del citocromo P450.
Based on these pharmacokinetic results co-administration of sildenafil with ritonavir is contraindicated in pulmonary arterial hypertension patients (see section 4.3).
5 farmacocinetica, la somministrazione concomitamte di sildenafil e ritonavir è controindicata in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.3).
Co-administration of the HIV protease inhibitor saquinavir, a CYP3A4 inhibitor, at steady state (1200 mg three times a day) with sildenafil (100 mg single dose) resulted in a 140% increase in sildenafil Cmax and a 210% increase in sildenafil AUC.
La co-somministrazione di saquinavir, un inibitore delle proteasi dell’ HIV ed inibitore del CYP3A4, allo steady state (1200 mg tre volte al giorno) e di sildenafil (100 mg in dose singola) ha determinato un incremento del 140% della Cmax del sildenafil ed un incremento del 210% della AUC del sildenafil.
Sildenafil had no effect on saquinavir pharmacokinetics.
Il sildenafil non ha alterato la farmacocinetica del saquinavir
When a single 100 mg dose of sildenafil was administered with erythromycin, a specific CYP3A4 inhibitor, at steady state (500 mg twice daily for 5 days), there was a 182% increase in sildenafil systemic exposure (AUC).
Quando una singola dose di sildenafil da 100 mg è stata somministrata insieme all’ eritromicina, inibitore specifico del CYP3A4, allo steady state (500 mg due volte al giorno per 5 giorni) è stato rilevato un incremento del 182% dell’ esposizione sistemica al sildenafil (AUC).
In normal healthy male volunteers, there was no evidence of an effect of azithromycin (500 mg daily for 3 days) on the AUC, Cmax, Tmax, elimination rate constant, or subsequent half-life of sildenafil or its principal circulating metabolite.
Nei volontari sani maschi non è stato riscontrato alcun effetto dell’ azitromicina (500 mg/ die per 3 giorni) su AUC, Cmax, Tmax, costante di eliminazione o emivita del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo.
Cimetidine (800 mg), a cytochrome P450 inhibitor and a non-specific CYP3A4 inhibitor, caused a 56% increase in plasma sildenafil concentrations when co-administered with sildenafil (50 mg) to healthy volunteers.
La somministrazione concomitante di cimetidina (800 mg), inibitore del citocromo P450 ed inibitore non specifico del CYP3A4, e sildenafil (50 mg) in volontari sani, ha causato un aumento del 56% delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil.
5 Potent CYP3A4 inhibitors such as ketoconazole and itraconazole would be expected to have effects similar to ritonavir (see section 4.3).
Si prevede che gli inibitori potenti del CYP3A4 come il ketoconazolo e l’ itraconazolo abbiano effetti simili al ritonavir (vedere paragrafo 4.3).
CYP3A4 inhibitors of intermediate potency (e. g. clarithromycin, telithromycin and nefazodone) are expected to have an effect in between that of ritonavir and CYP3A4 inhibitors of medium potency (e. g. saquinavir/ erythromycin), a seven-fold increase in exposure is assumed.
Si prevede che gli inibitori del CYP3A4 di potenza intermedia (es. claritromicina, telitromicina e nefazodone) abbiano un effetto intermedio tra quello del ritonavir e quello degli inibitori del CYP3A4 di potenza media (es. saquinavir/ eritromicina), mentre si suppone un aumento di 7 volte dell’ esposizione al farmaco.
Therefore dose adjustments are recommended when using CYP3A4 inhibitors of intermediate potency (see section 4.4).
Pertanto, si raccomandano aggiustamenti posologici quando vengono utilizzati gli inibitori del CYP3A4 a potenzia intermedia (vedere paragrafo 4.4.).
The population pharmacokinetic analysis in pulmonary arterial hypertension patients suggested that co-administration of beta-blockers in combination with CYP3A4 substrates might result in an additional increase in sildenafil exposure compared with administration of CYP3A4 substrates alone.
L’ analisi di farmacocinetica di popolazione in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare ha suggerito che la somministrazione concomitante di beta-bloccanti e substrati del CYP3A4 può causare un ulteriore aumento dell’ esposizione al sildenafil rispetto a quando i substrati del CYP3A4 sono stati somministrati da soli.
Grapefruit juice is a weak inhibitor of CYP3A4 gut wall metabolism and may give rise to modest increases in plasma levels of sildenafil.
Il succo di pompelmo è un debole inibitore del CYP3A4 del metabolismo della parete intestinale e pertanto può comportare modesti incrementi dei livelli plasmatici del sildenafil.
Single doses of antacid (magnesium hydroxide/ aluminium hydroxide) did not affect the bioavailability of sildenafil.
La somministrazione di dosi singole di antiacido (idrossido di magnesio/ idrossido di alluminio) non ha modificato la biodisponibilità del sildenafil.
Co-administration of oral contraceptives (ethinyloestradiol 30 μ g and levonorgestrel 150 μ g) did not affect the pharmacokinetics of sildenafil.
La somministrazione concomitante di contraccettivi orali (etinilestradiolo 30 μ g e levonorgestrel 150 μ g) non ha alterato la farmacocinetica di sildenafil.
Nicorandil is a hybrid of potassium channel activator and nitrate.
Nicorandil è un ibrido che ha effetto come nitrato e come farmaco che attiva i canali di potassio.
Due to the nitrate component it has the potential to have serious interaction with sildenafil.
In qualità di nitrato può causare gravi interazioni quando somministrato insieme al sildenafil.
Effects of sildenafil on other medicinal products In vitro studies:
Effetti del sildenafil su altri medicinali
Sildenafil is a weak inhibitor of the cytochrome P450 isoforms 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4 (IC50 > 150 μ M).
1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150 μ M).
There are no data on the interaction of sildenafil and non-specific phosphodiesterase inhibitors such as theophylline or dipyridamole.
Non ci sono dati sulle interazioni tra il sildenafil e gli inibitori non specifici delle fosfodiesterasi, come teofillina o dipiridamolo.
No significant interactions were shown when sildenafil (50 mg) was co-administered with tolbutamide (250 mg) or warfarin (40 mg), both of which are metabolised by CYP2C9.
Non sono state osservate interazioni significative quando il sildenafil (50 mg) è stato somministrato insieme alla tolbutamide (250 mg) o al warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal CYP2C9.
Sildenafil had no significant effect on atorvastatin exposure (AUC increased 11%), suggesting that sildenafil does not have a clinically relevant effect on CYP3A4.
Il sildenafil non ha avuto un effeto significativo sull’ esposizione all’ atorvastatina (aumento dell’ AUC dell’ 11%) e ciò suggerisce che sildenafil non ha un effetto clinicamente rilevante sul CYP3A4.
No interactions were observed between sildenafil (100 mg single dose) and acenocoumarol.
6 Non sono state osservate interazioni tra sildenafil (singola dose da 100 mg) ed acenocumarolo.
Sildenafil (50 mg) did not potentiate the increase in bleeding time caused by acetyl salicylic acid (150 mg).
Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l’ incremento del tempo di emorragia causato dall’ acido acetilsalicilico (150 mg).
Sildenafil (50 mg) did not potentiate the hypotensive effects of alcohol in healthy volunteers with mean maximum blood alcohol levels of 80 mg/ dl.
Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato gli effetti ipotensivi dell’ alcool in volontari sani con livelli ematici massimi di alcool corrispondenti in media a 80 mg/ dl.
In a study of healthy volunteers sildenafil at steady state (80 mg three times a day) resulted in a 50% increase in bosentan AUC (125 mg twice daily).
In uno studio condotto su volontari sani, sildenafil allo steady state (80 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento del 50% dell’ AUC di bosentan (125 mg due volte al giorno).
6 In a specific interaction study, where sildenafil (100 mg) was co-administered with amlodipine in hypertensive patients, there was an additional reduction on supine systolic blood pressure of 8 mmHg.
Nel corso di uno studio specifico di interazione, in cui il sildenafil (100 mg) è stato somministrato insieme all' amlodipina in pazienti ipertesi, la riduzione aggiuntiva sulla pressione sistolica in posizione supina è stata di 8 mmHg.
The corresponding additional reduction in supine diastolic blood pressure was 7 mmHg.
La corrispondente riduzione aggiuntiva sulla pressione diastolica in posizione supina è stata di 7 mmHg.
These additional blood pressure reductions were of a similar magnitude to those seen when sildenafil was administered alone to healthy volunteers.
Queste riduzioni pressorie aggiuntive sono state sovrapponibili a quelle riscontrate quando il sildenafil è stato somministrato in monoterapia nei volontari sani.
In three specific drug-drug interaction studies, the alpha-blocker doxazosin (4 mg and 8 mg) and sildenafil (25 mg, 50 mg, or 100 mg) were administered simultaneously to patients with benign prostatic hyperplasia (BPH) stabilized on doxazosin therapy.
In tre studi specifici di interazione l’ alfa-bloccante doxazosin (4 mg e 8 mg) ed il sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente in pazienti con ipertrofia prostatica benigna (BPH) stabilizzati con la terapia a base di doxazosin.
In these study populations, mean additional reductions of supine systolic and diastolic blood pressure of 7/ 7 mmHg, 9/ 5 mmHg, and 8/ 4 mmHg, respectively, and mean additional reductions of standing blood pressure of 6/ 6 mmHg, 11/ 4 mmHg, and 4/ 5 mmHg, respectively were observed.
In queste popolazioni in studio sono state osservate riduzioni medie aggiuntive della pressione sistolica e diastolica in posizione supina rispettivamente di 7/ 7 mmHg, 9/ 5 mmHg e 8/ 4 mmHg e riduzioni medie aggiuntive della pressione in posizione eretta rispettivamente di 6/ 6 mmHg, 11/ 4 mmHg e 4/ 5 mmHg.
When sildenafil and doxazosin were administered simultaneously to patients stabilized on doxazosin therapy, there were infrequent reports of patients who experienced symptomatic postural hypotension.
Quando sildenafil e doxazosin sono stati somministrati insieme in pazienti stabilizzati con la terapia a base di doxazosin raramente sono stati segnalati casi di pazienti che hanno riportato ipotensione posturale sintomatica.
These reports included dizziness and lightheadedness, but not syncope.
Questi casi hanno incluso capogiri e sensazione di testa vuota, ma non sincope.
Concomitant administration of sildenafil to patients taking alpha- blocker therapy may lead to symptomatic hypotension in susceptible individuals (see section 4.4).
La somministrazione concomitante di sildenafil ai pazienti in trattamento con alfa-bloccanti può causare ipotensione sintomatica nei soggetti sensibili (vedere paragrafo 4.4).
Sildenafil (100 mg single dose) did not affect the steady state pharmacokinetics of the HIV protease inhibitor saquinavir, which is a CYP3A4 substrate/ inhibitor.
Il sildenafil (singola dose da 100 mg) non ha alterato la farmacocinetica allo steady state dell’ inibitore delle proteasi dell’ HIV, saquinavir, che è un substrato/ inibitore del CYP3A4.
Consistent with its known effects on the nitric oxide/ cGMP pathway (see section 5.1), sildenafil was shown to potentiate the hypotensive effects of nitrates, and its co-administration with nitric oxide donors or nitrates in any form is therefore contraindicated (see section 4.3).
In accordo con gli effetti accertati sulla via ossido di azoto/ cGMP (vedere paragrafo 5.1), è stato osservato che il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati e pertanto la co-somministrazione con i donatori di ossido di azoto o con i nitrati in qualsiasi forma è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Sildenafil had no clinically significant impact on the plasma levels of oral contraceptives (ethinyloestradiol 30 μ g and levonorgestrel 150 μ g).
Sildenafil non ha avuto un impatto clinicamente significativo sui livelli plasmatici dei contraccettivi orali (etinilestradiolo 30 μ g e levonorgestrel 150 μ g).
There are no data from the use of sildenafil in pregnant women.
Non sono disponibili dati sull’ uso di sildenafil in donne in gravidanza.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy and embryonal/ foetal development.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza e sullo sviluppo embrionale/ fetale.
Studies in animals have shown toxicity with respect to postnatal development (see section 5.3).
Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Due to lack of data, Revatio should not be used in pregnant women unless strictly necessary.
A causa della carenza di dati, Revatio non deve essere utilizzato in donne in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.
It is not known whether sildenafil enters the breast milk.
Non è noto se sildenafil passa nel latte materno.
Revatio should not be administered to breast- feeding mothers.
Revatio non deve essere somministrato alle donne durante l’ allattamento.
As dizziness and altered vision were reported in clinical trials with sildenafil, patients should be aware of how they might be affected by Revatio, before driving or operating machinery.
Poiché nel corso degli studi clinici con sildenafil sono stati segnalati episodi di capogiro e disturbi della vista, prima di guidare e di usare macchinari i pazienti devono essere consapevoli di come reagiscono a Revatio.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli ed utilizzare macchinari.
In the pivotal placebo-controlled study of Revatio in pulmonary arterial hypertension, a total of 207 patients were treated with Revatio at daily doses ranging from 20 mg to 80 mg three times a day and 70 patients were treated with placebo.
Nello studio principale con Revatio controllato verso placebo sull’ ipertensione arteriosa polmonare, 207 pazienti sono stati complessivamente trattati con Revatio con dosi giornaliere da 20 mg a 80 mg tre volte al giorno e 70 pazienti sono stati trattati con placebo.
The duration of treatment was 12 weeks.
La durata del trattamento è stata di 12 settimane.
259 subjects who completed the pivotal study entered a long-term extension study.
259 soggetti che hanno completato lo studio principale sono stati arruolati in uno studio di estensione a lungo termine.
Doses up to 80 mg three times a day (4 times the recommended dose of 20 mg three times a day) were studied (N=149 patients treated for at least 1 year, 101 on 80 mg three times a day).
Sono state studiate dosi fino a 80 mg tre volte al giorno (4 volte la dose raccomandata da 20 mg tre volte al giorno) (N=149 pazienti trattati per almeno 1 anno, di cui 101 trattati alla dose di 80 mg tre volte al giorno).
The overall frequency of discontinuation in sildenafil treated patients at the recommended daily dose of 20 mg three times a day (2.9%) was low and the same as placebo (2.9%).
La frequenza globale dell’ interruzione del trattamento nei pazienti che assumevano sildenafil al dosaggio giornaliero raccomandato di 20 mg tre volte al giorno (2,9%) è stata bassa ed uguale a quella rilevata per il placebo (2,9%).
7 In a placebo-controlled study of Revatio as an adjunct to intravenous epoprostenol in pulmonary arterial hypertension, a total of 134 patients were treated with Revatio (in a fixed titration starting from 20 mg, to 40 mg and then 80 mg, three times a day) and epoprostenol, and 131 patients were treated with placebo and epoprostenol.
In uno studio controllato verso placebo condotto con Revatio quale trattamento aggiuntivo all’ epoprostenolo nell’ ipertensione arteriosa polmonare, un totale di 134 pazienti sono stati trattati con Revatio (titolazione prestabilita iniziando da 20 mg e passando a 40 mg e poi a 80 mg, tre volte al giorno) ed epoprostenolo e 131 pazienti sono stati trattati con placebo ed epoprostenolo.
The duration of treatment was 16 weeks.
La durata del trattamento è stata di 16 settimane.
The overall frequency of discontinuations in sildenafil/ epoprostenol treated patients due to adverse events was 5.2% compared to 10.7% in the placebo/ epoprostenol treated patients.
La frequenza complessiva di interruzione del trattamento nei pazienti trattati con sildenafil/ epoprostenolo a causa di eventi avversi è stata del 5,2% rispetto al 10,7% rilevato nei pazienti trattati con placebo/ epoprostenolo.
Newly reported adverse drug reactions, which occurred more frequently in the sildenafil/ epoprostenol group, were bloodshot eyes/ red eyes, blurred vision, nasal congestion, night sweats, back pain and dry mouth.
Reazioni avverse da farmaco non segnalate in precedenza, che si sono verificate con maggiore frequenza nel gruppo di trattamento sildenafil/ epoprostenolo, sono state infiammazione/ rossore oculare, offuscamento della vista, congestione nasale, sudorazioni notturne, dolore alla schiena e secchezza della bocca.
The known adverse events headache, flushing, pain in extremity and oedema were noted in a higher frequency in sildenafil/ epoprostenol treated patients compared to placebo/ epoprostenol treated patients.
Gli eventi avversi già noti quali cefalea, rossore al viso, dolore alle estremità ed edema sono stati osservati con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con sildenafil/ epoprostenolo rispetto ai pazienti trattati con placebo/ epoprostenolo.
In the two-placebo controlled studies adverse events were generally mild to moderate in severity.
Nei due studi controllati verso placebo le reazioni avverse sono state generalmente di entità da lieve a moderata.
The most commonly reported adverse reactions that occurred (greater or equal to 10%) on Revatio compared to placebo were headache, flushing, dyspepsia, diarrhoea and limb pain.
Le reazioni avverse più comunemente segnalate in associazione all’ impiego di Revatio (percentuale maggiore o uguale al 10%) rispetto al placebo sono state cefalea, rossore al viso, dispepsia, diarrea e dolore agli arti.
Adverse reactions which occurred in > 1% of Revatio-treated patients and were more frequent (> 1% difference) on Revatio in the pivotal study or in the Revatio combined data set of both the placebo- controlled studies in pulmonary arterial hypertension, at doses of 20, 40 or 80 mg three times a day are listed in the table below by class and frequency grouping (very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1000, < 1/ 100) and not known (cannot be estimated from the available data).
Le reazioni avverse che si sono verificate con una percentuale > 1% in pazienti trattati con Revatio e che sono state più frequenti (differenza > 1%) con Revatio nello studio registrativo principale o nell’ insieme dei dati combinati per Revatio, relativi ad entrambi gli studi controllati verso placebo sull’ ipertensione arteriosa polmonare, alle dosi di 20, 40 o 80 mg tre volte al giorno, sono elencate nella tabella sottostante per classe e frequenza (molto comune (≥ 1/ 10), comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10), non comune (≥ 1/ 1000, < 1/ 100) e frequenza non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Nell’ ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Reports from post-marketing experience are included in italics.
Le segnalazioni relative all’ esperienza successiva alla commercializzazione sono elencate in corsivo.
MedDRA System Organ Class Infections and infestations
8 Classificazione sistemica organica secondo MedDRA Infezioni e infestazioni
Common
Comune Patologie del sistema emolinfopoietico
Cellulitus, influenza, sinusitis not otherwise specified (NOS)
Cellulite, influenza, sinusite non altrimenti specificata (NOS)
Metabolism and nutrition disorders Common
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Fluid retention
Comune
Psychiatric disorders
Ritenzione di liquidi
Common
Disturbi psichiatrici Comune
Insomnia, anxiety
Insonnia, ansia
Nervous system disorders Very Common Common
Molto comuni Comune
Headache Migraine NOS, tremor, paresthesia, burning sensation NOS, hypoaesthesia
Cefalea Emicrania NOS, tremori, parestesia, sensazione di bruciore NOS, ipoestesia
Eye disorders
Patologie dell’ occhio Comune
Retinal haemorrhage, visual disturbance NOS, blurred vision, photophobia, chromatopsia, cyanopsia, eye irritation, blood shot eyes/ red eyes
Emorragia retinica, disturbi della vista NOS, offuscamento della vista, fotofobia, cromatopsia, cianopsia, irritazione oculare, infiammazione/ rossore oculare
Visual acuity reduced, diplopia, abnormal sensation in eye
Riduzione dell’ acuità visiva, diplopia, sensazione anomala agli occhi
Ear and labyrinth disorders Common
Patologie dell’ orecchio e del labirinto Comune Non nota
Vertigo
Vertigini Sordità improvvisa*
Not known Vascular disorders
Patologie vascolari
Sudden deafness*
Molto comune
Very Common
Rossore al viso
8 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune
Bronchitis NOS, epistaxis, rhinitis NOS, cough, nasal congestion
Bronchite NOS, epistassi, rinite NOS, tosse, congestione nasale
Very Common Common
Molto comune Comune
Diarrhoea, dyspepsia Gastritis NOS, gastroenteritis NOS, gastrooesophageal reflux disease, haemorrhoids, abdominal distension, dry mouth
Diarrea, dispepsia Gastrite NOS, gastroenterite NOS, malattia da reflusso gastroesofageo, emorroidi, distensione addominale, secchezza della bocca
Skin and subcutaneous tissue disorders Common Not known
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Alopecia, erythema, night sweats Skin rash
Alopecia, eritema, sudorazioni notturne Rash cutaneo
Limb pain Myalgia, back pain
Dolore agli arti Mialgia, dolore alla schiena
Reproductive system and breast disorders Uncommon Not known
9 Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella Non comune Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Gynaecomastia Priapism, prolonged erection
Ginecomastia Priapismo, erezioni prolungate
* Sudden decrease or loss of hearing has been reported in a small number of post-marketing and clinical trial cases with the use of all PDE5 inhibitors, including sildenafil.
* Nella fase post-marketing e negli studi clinici, con l’ uso degli inibitori della PDE5, compreso il sildenafil, è stata segnalata, in un piccolo numero di casi, un’ improvvisa diminuzione o perdita dell’ udito.
In post marketing surveillance, adverse events/ reactions that have been reported with an unknown frequency in patients taking sildenafil in the treatment of male erectile dysfunction (MED) include:
Nel corso della sorveglianza dopo la commercializzazione, in pazienti in trattamento con sildenafil per la disfunzione erettile maschile (DE) sono stati segnalati eventi / reazioni avverse con una frequenza non nota, tra i quali:
Eye disorders:
Disturbi della vista:
Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION), retinal vascular occlusion, visual field defect.
Neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), occlusione vascolare della retina e difetti del campo visivo.
In single dose volunteer studies of doses up to 800 mg, adverse reactions were similar to those seen at lower doses, but the incidence rates and severities were increased.
Negli studi condotti sui volontari con dosi singole fino a 800 mg, le reazioni avverse sono state simili a quelle osservate con dosi più basse, ma la percentuale di incidenza e la gravità degli eventi è aumentata.
At single doses of 200 mg the incidence of adverse reactions (headache, flushing, dizziness, dyspepsia, nasal congestion, altered vision) was increased.
Con dosi singole da 200 mg l’ incidenza delle reazioni avverse (mal di testa, vampate di calore, capogiro, dispepsia, congestione nasale, disturbi della vista) è aumentata.
In cases of overdose, standard supportive measures should be adopted as required.
In caso di sovradosaggio dovranno essere adottate le necessarie misure standard di supporto.
Renal dialysis is not expected to accelerate clearance as sildenafil is highly bound to plasma proteins and not eliminated in the urine.
L’ emodialisi non accelera la clearance renale perché il sildenafil è altamente legato alle proteine plasmatiche e non viene eliminato nelle urine.
Drugs used in erectile dysfunction, ATC code:
Farmaci impiegati per la disfunzione erettile. codice ATC:
G04B E03
Codice ATC G04B E03
Sildenafil is a potent and selective inhibitor of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) specific phosphodiesterase type 5 (PDE5), the enzyme that is responsible for degradation of cGMP.
Il sildenafil è un potente inibitore selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) cGMP-specifica, l’ enzima responsabile della degradazione di cGMP.
Apart from the presence of this enzyme in the corpus cavernosum of the penis, PDE5 is also present in the pulmonary vasculature.
Oltre alla presenza di questo enzima nel corpo carvenoso del pene, la PDE5 è presente anche nella muscolatura liscia dei vasi polmonari.
Sildenafil, therefore, increases cGMP within pulmonary vascular smooth muscle cells resulting in relaxation.
Pertanto, il sildenafil aumenta la cGMP nelle cellule della muscolatura liscia vascolare polmonare con un conseguente rilassamento.
In patients with pulmonary arterial hypertension this can lead to vasodilation of the pulmonary vascular bed and, to a lesser degree, vasodilatation in the systemic circulation.
Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare questo può determinare una vasodilatazione del letto vascolare polmonare e, in minor misura, una vasodilatazione della circolazione sistemica.
Studies in vitro have shown that sildenafil is selective for PDE5.
Gli studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil ha una selettività per la PDE5.
Its effect is more potent on PDE5 than on other known phosphodiesterases.
Il suo effetto è superiore per la PDE5 rispetto alle altre fosfodiesterasi.
There is a 10-fold selectivity over PDE6 which is involved in the phototransduction pathway in the retina.
Ha una selettività 10 volte superiore rispetto a quella per la PDE6, coinvolta nella fototrasduzione della retina.
There is an 80-fold selectivity over PDE1, and over 700-fold over PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 and 11.
Ha una selettività 80 volte superiore rispetto a quella per la PDE1 e oltre 700 volte per la PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11.
In particular, sildenafil has greater than 4,000-fold selectivity for PDE5 over PDE3, the cAMP-specific phosphodiesterase isoform involved in the control of cardiac contractility.
In particolare, la selettività del sildenafil per la PDE5 è 4.000 volte superiore a quella per la PDE3, l’ isoenzima della fosfodiesterasi cAMP specifico coinvolto nel controllo della contrattilità cardiaca.
Sildenafil causes mild and transient decreases in systemic blood pressure which, in the majority of cases, do not translate into clinical effects.
Il sildenafil causa riduzioni lievi e transitorie della pressione sanguigna sistemica che, nella maggior parte dei casi, non si traducono in effetti clinici.
After chronic dosing of 80 mg three times a day to patients with pulmonary arterial hypertension lesser effects in blood pressure reduction were observed (a reduction in both systolic and diastolic pressure of 2 mmHg).
Dopo somministrazione cronica di 80 mg tre volte al giorno in pazienti con ipertensione sistemica l’ alterazione media della pressione sistolica e diastolica rispetto al basale è stata una riduzione rispettivamente di 9.4 mmHg e 9.1 mmHg. Dopo 10 somministrazione cronica di 80 mg tre volte al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare sono stati osservati effetti minori della riduzione pressoria (una riduzione di entrambe la pressione sistolica e diastolica di 2 mmHg).
At the recommended dose of 20 mg three times a day no reductions in systolic or diastolic pressure were seen.
Alla dose raccomandata di 20 mg tre volte al giorno non sono state riscontrate riduzioni della pressione sistolica o diastolica.
Single oral doses of sildenafil up to 100 mg in healthy volunteers produced no clinically relevant effects on ECG.
La somministrazione di dosi singole orali di sildenafil fino a 100 mg in volontari sani non ha prodotto effetti clinicamente rilevanti sull' ECG.
After chronic dosing of 80 mg three times a day to patients with pulmonary arterial hypertension no clinically relevant effects on the ECG were reported.
A seguito di somministrazione cronica di 80 mg tre volte al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare non sono stati segnalati effetti clinicamente rilevanti all’ ECG.
In a study of the hemodynamic effects of a single oral 100 mg dose of sildenafil in 14 patients with severe coronary artery disease (CAD) (> 70% stenosis of at least one coronary artery), the mean resting systolic and diastolic blood pressures decreased by 7% and 6% respectively compared to baseline.
In uno studio sugli effetti emodinamici di una singole dose orale di sildenafil 100 mg condotto su 14 pazienti con grave coronaropatia (CAD) (stenosi di almeno un’ arteria coronarica > 70%), i valori della pressione sistolica e diastolica media a riposo sono diminuiti rispettivamente del 7% e del 6% rispetto al basale.
Mean pulmonary systolic blood pressure decreased by 9%.
La pressione polmonare sistolica media è diminuita del 9%.
Sildenafil showed no effect on cardiac output, and did not impair blood flow through the stenosed coronary arteries.
Il sildenafil non ha alterato la gittata cardiaca e non ha compromesso la circolazione sanguigna attraverso le arterie coronariche stenotiche.
Mild and transient differences in colour discrimination (blue/ green) were detected in some subjects using the Farnsworth-Munsell 100 hue test at 1 hour following a 100 mg dose, with no effects evident after 2 hours post-dose.
In alcuni soggetti, con l' ausilio del test di Farnsworth-Munsell 100 HUE, a distanza di un' ora dalla somministrazione di una dose da 100 mg sono state rilevate alterazioni lievi e transitorie della percezione cromatica (blu/ verde), senza effetti evidenti a distanza di 2 ore dalla somministrazione.
The postulated mechanism for this change in colour discrimination is related to inhibition of PDE6, which is involved in the phototransduction cascade of the retina.
Si suppone che il meccanismo alla base di questa alterazione nella percezione dei colori sia correlato alla inibizione della PDE6, la quale è coinvolta nella fototrasduzione a cascata nella retina.
Sildenafil has no effect on visual acuity or contrast sensitivity.
Il sildenafil non altera l' acutezza visiva o il senso cromatico.
In a small size placebo-controlled study of patients with documented early age-related macular degeneration (n=9), sildenafil (single dose, 100 mg) demonstrated no significant changes in visual tests conducted (visual acuity, Amsler grid, colour discrimination simulated traffic light, Humphrey perimeter and photostress).
In uno studio controllato verso placebo condotto su un esiguo numero di pazienti (n=9) con degenerazione maculare documentata in fase iniziale correlata all’ età, l’ impiego del sildenafil (singola dose da 100 mg) non ha evidenziato alterazioni clinicamente significative ai test della vista (acutezza visiva, reticolo di Amsler, capacità di percepire i colori con simulazione delle luci del semaforo, perimetria di Humprey e fotostress).
Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) A randomised, double-blind, placebo-controlled study was conducted in 278 patients with primary pulmonary hypertension, PAH associated with connective tissue disease (CTD), and PAH following surgical repair of congenital heart lesions.
Efficacia in pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare E’ stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo su 278 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare primaria, ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo e ipertensione arteriosa polmonare successiva a riparazione chirurgica di lesioni cardiache congenite.
Patients were randomised to one of four treatment groups: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg or sildenafil 80 mg, three times a day.
I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei quattro gruppi di trattamento: placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg o sildenafil 80 mg, tre volte al giorno.
Of the 278 patients randomised, 277 patients received at least 1 dose of study drug.
Dei 278 pazienti randomizzati, 277 hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.
The study population consisted of 68 (25%) men and 209 (75%) women with a mean age of 49 years (range:
La popolazione in studio era composta di 68 (25%) uomini e 209 (75%) donne con un’ età media di 49 anni (range:
344 metres).
18-81 anni) e con una misurazione della distanza percorsa in 6 minuti al basale tra 100 e 450 metri (inclusi) (media=344 metri).
175 patients (63%) included were diagnosed with primary pulmonary hypertension, 84 (30%) were diagnosed with 10 PAH associated with connective tissue disease (CTD) and 18 (7%) of the patients were diagnosed with PAH following surgical repair of congenital heart lesions.
In 175 pazienti (63%) è stata diagnosticata ipertensione polmonare primaria, in 84 pazienti (30%) è stata diagnosticata ipertensione arteriosa polmonare con malattia del tessuto connettivo e in 18 pazienti (7%) è stata diagnostica ipertensione arteriosa polmonare conseguente a intervento chirurgico riparativo di malformazioni cardiache congenite.
Most patients were WHO Functional Class II (107/ 277, 39%) or III (160/ 277, 58%) with a mean baseline 6 minute walking distance of 378 meters and 326 meters respectively; fewer patients were Class I (1/ 277, 0.4%) or IV (9/ 277, 3%) at baseline.
La maggior parte dei pazienti rientrava nella Classe Funzionale II (107/ 277, 39%) o III (160/ 277, 58%) dell’ OMS con una distanza media percorsa a piedi in 6 minuti al basale rispettivamente di 378 e 326 metri; un numero minore di pazienti era di Classe I (1/ 277, 0,4%) o IV (9/ 277, 3%).
Patients with left ventricular ejection fraction < 45% or left ventricular shortening fraction < 0.2 were not studied.
I pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45% o con frazione di accorciamento del ventricolo sinistro < 0,2% non sono stati studiati.
Sildenafil (or placebo) was added to patients’ background therapy which could have included a combination of anticoagulation, digoxin, calcium channel blockers, diuretics or oxygen.
Il sildenafil (o placebo) è stato aggiunto alla terapia di base dei pazienti che avrebbe potuto includere una combinazione di anticoagulanti, digossina, calcioantagonisti, diuretici o ossigeno.
The use of prostacyclin, prostacyclin analogues and endothelin receptor antagonists was not permitted as add-on therapy, and neither was arginine supplementation.
L’ uso di prostaciclina, analoghi della prostaciclina e antagonisti dei recettori dell’ endotelina non è stato consentito quale terapia aggiuntiva e non è stata consentita neanche l’ aggiunta di arginina.
Patients who previously failed bosentan therapy were excluded from the study.
I pazienti che non hanno risposto al trattamento precedente con bosentan sono stati esclusi dallo studio.
The primary efficacy endpoint was the change from baseline at week 12 in 6-minute walk distance.
L’ endpoint primario di efficacia è stato il cambiamento, rispetto ai valori basali, della distanza percorsa a piedi in 6 minuti dopo 12 settimane.
A statistically significant increase in 6-minute walk distance was observed in all 3 sildenafil dose groups compared to those on placebo.
Un aumento statisticamente significativo della distanza percorsa a piedi in 6 minuti è stato osservato in tutti e 3 i gruppi trattati con sildenafil confrontato al placebo.
Placebo corrected increases in walk distance were 45 metres (p < 0.0001), 46 metres (p < 0.0001) and 50 metres (p < 0.0001) for sildenafil 20 mg, 40 mg and 80 mg respectively.
11 (p < 0,0001), 46 metri (p < 0,0001) e 50 metri (p < 0,0001) rispettivamente per sildenafil 20 mg, 40 mg ed 80 mg.
There was no significant difference in effect between sildenafil doses.
Non è stata osservata una differenza significativa dell’ effetto in relazione alle diverse dosi.
The improvement in walk distance was apparent after 4 weeks of treatment and this effect was maintained at weeks 8 and 12.
Il miglioramento della distanza percorsa a piedi è stato evidente dopo 4 settimane di trattamento e questo effetto si è mantenuto alle settimane 8 e 12.
Results were generally consistent in subgroups according to baseline walking distance, aetiology (primary and CTD-associated PAH), WHO functional class, gender, race, location, mean PAP and PVRI.
I risultati sono stati generalmente in linea nei sottogruppi in base alla distanza percorsa a piedi al basale, eziologia (Ipertensione Arteriosa Polmonare primria e associata a Malattia del Tessuto Connettivo), classe funzionale OMS, sesso di appartenenza, razza, area geografica, pressione arteriosa polmonare media e Indice di Resistenza Vascolare Polmonare (PVRI).
Patients on all sildenafil doses achieved a statistically significant reduction in mean pulmonary arterial pressure (mPAP) compared to those on placebo.
I pazienti con tutte le dosi di sildenafil hanno ottenuto una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa polmonare media rispetto ai pazienti trattati con placebo.
The placebo-corrected treatment was – 2.7 mmHg (p=0.04) for sildenafil 20 mg three times a day.
Il trattamento corretto per il placebo è stato – 2.7 mmHg (p=0,04) per sildenafil 20 mg tre volte al giorno.
There was no evidence of a difference in effect between sildenafil 20 mg and the higher doses tested.
Non è stata osservata una differenza nell’ effetto ottenuto con sildenafil 20 mg e la dose maggiore testata.
The mean change from baseline in pulmonary vascular resistance (PVR) was – 122 dyne. sec/ cm5 for sildenafil 20 mg three times a day.
La variazione media rispetto al basale nella resistenza vascolare polmonare (PVR) è stata di – 122 dyne. sec/ cm5 per sildenafil 20 mg tre volte al giorno.
The percent reduction at 12 weeks for sildenafil 20 mg in PVR (11.2%) was proportionally greater than the reduction in systemic vascular resistance (SVR) (7.2%).
La riduzione percentuale della PVR (11,2%) a 12 settimane per sildenafil 20 mg è stata proporzionalmente superiore della riduzione della resistenza vascolare sistemica (SVR) (7,2%).
The effect of sildenafil on mortality is unknown.
Non si conosce l’ effetto di sildenafil sulla mortalità.
Efficacy in adult patients with PAH (when used in combination with epoprostenol) A randomised, double-blind, placebo controlled study was conducted in 267 patients with PAH who were stabilised on intravenous epoprostenol.
Efficacia in pazienti adulti con Ipertensione Arteriosa Polmonare (quando Revatio è utilizzato in combinazione ad epoprostenolo) E’ stato eseguito uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo in 267 pazienti con Ipertensione Arteriosa Polmonare stabilizzati con epoprostenolo per via endovenosa.
The PAH patients included those with Primary Pulmonary Arterial Hypertension (212/ 267, 79%) and PAH associated with CTD (55/ 267, 21%).
I pazienti con Ipertensione Arteriosa Polmonare includevano quelli con Ipertensione Arteriosa Polmonare Primaria (212/ 267, 79%) e con Ipertensione Arteriosa Polmonare associata a Malattia del Tessuto Connettivo (55/ 267, 21%).
Most patients were WHO Functional Class II (68/ 267, 26%) or III (175/ 267, 66%); fewer patients were Class I (3/ 267, 1%) or IV (16/ 267, 6%) at baseline; for a few patients (5/ 267, 2%), the WHO Functional Class was unknown.
La maggior parte dei pazienti era di Classe Funzionale WHO II (68/ 267, 26%) o III (175/ 267, 66%); un numero inferiore di pazienti era di classe funzionale I (3/ 267, 1%) o IV (16/ 267, 6%) al basale; per un esiguo numero di pazienti (5/ 267, 2%), la Classe Funzionale WHO non era nota.
Patients were randomised to placebo or sildenafil (in a fixed titration starting from 20 mg, to 40 mg and then 80 mg, three times a day) when used in combination with intravenous epoprostenol.
I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con placebo o con sildenafil (con titolazione prestabilita inziando da 20 mg e passando a 40 mg fino ad arrivare ad 80 mg, tre volte al giorno) quando utilizzato in associazione ad epoprostenolo per via endovenosa.
The primary efficacy endpoint was the change from baseline at week 16 in 6-minute walk distance.
L’ endpoint primario di efficacia è stato la variazione dal basale alla settimana 16 al test della distanza percorsa a piedi in 6 minuti.
There was a statistically significant benefit of sildenafil compared to placebo in 6-minute walk distance.
Vi è stato un beneficio clinico statisticamente significativo del sildenafil rispetto al placebo in una distanza percorsa a piedi in 6 minuti.
A mean placebo corrected increase in walk distance of 26 metres was observed in favour of sildenafil (95% CI:
Un incremento medio corretto per il placebo in una distanza di 26 metri è stato osservato a favore del sildenafil (95% IC:
For patients with a baseline walking distance ≥ 325 metres, the treatment effect was 38.4 metres in favour of sildenafil; for patients with a baseline walking distance < 325 metres, the treatment effect was 2.3 metres in favour of placebo.
Per i pazienti con una distanza percorsa al basale ≥ 325 metri, l’ effetto del trattamento è stato di 38,4 metri a favore del sildenafil; per i pazienti con una distanza percorsa al basale < 325 metri, l’ effetto del trattamento è stato di 2,3 metri a favore del placebo.
For patients with primary PAH, the treatment effect was 31.1 metres compared to 7.7 metres for patients with PAH associated with CTD.
Per i pazienti con Ipertensione Arteriosa Polmonare primaria, l’ effetto del trattamento è stato di 31,1 metri rispetto ai 7,7 metri per i pazienti con Ipertensione Arteriosa Polmonare associata a Malattia del Tessuto Connettivo.
The difference in results between these randomisation subgroups may have arisen by chance in view of their limited sample size.
La differenza nei risultati tra questi sottogruppi di randomizzazione può essere casuale in considerazione del campione limitato.
Patients on sildenafil achieved a statistically significant reduction in mean Pulmonary Arterial Pressure (mPAP) compared to those on placebo.
I pazienti in trattamento con sildenafil hanno raggiunto una riduzione statisticamente significativa dell’ Ipertensione Arteriosa Polmonare media (mPAP) rispetto ai pazienti trattati con placebo.
A mean placebo-corrected treatment effect of -3.9 mmHg was observed in favour of sildenafil (95% CI: -5.7, -2.1) (p=0.00003).
E’ stato osservato un effetto medio del trattamento corretto per il placebo di – 3,9 mmHg a favore del sildenafil (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003).
Sildenafil is rapidly absorbed.
Il sildenafil viene assorbito rapidamente.
Maximum observed plasma concentrations are reached within 30 to 120 minutes (median 60 minutes) of oral dosing in the fasted state.
Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 30-120 minuti (mediana 60 minuti) dalla somministrazione orale a digiuno.
The mean absolute oral bioavailability is 41% (range 25-63%).
La biodisponibilità media assoluta dopo somministrazione orale è del 41% (range 25-63%).
After oral three times a day dosing of sildenafil, AUC and Cmax increase in proportion with dose over the dose range of 20-40 mg.
Dopo somministrazione orale tre volte al giorno, la AUC e la Cmax aumentano proporzionalmente nell’ intervallo posologico di 20- 40 mg.
After oral doses of 80 mg three times a day a more than dose proportional increase in sildenafil plasma levels has been observed.
Dopo somministrazione orale di 80 mg tre volte al giorno è stato osservato un incremento dei