qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The mechanism of action is unknown, although the site of action is most likely to be within the retina.
Il meccanismo d’ azione non è noto, sebbene il sito d’ azione sia probabilmente localizzato all’ interno della retina.
In a study in healthy volunteers investigating the impact of voriconazole on retinal function, voriconazole caused a decrease in the electroretinogram (ERG) waveform amplitude.
In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’ impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ ampiezza del tracciato all’ elettroretinogramma (ERG).
The ERG measures electrical currents in the retina.
L’ ERG misura le correnti elettriche nella retina.
The ERG changes did not progress over 29 days of treatment and were fully reversible on withdrawal of voriconazole.
Le alterazioni rilevate all’ ERG non sono peggiorate nell’ arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.
Dermatological reactions Dermatological reactions were common in patients treated with voriconazole in clinical trials, but these patients had serious underlying diseases and were receiving multiple concomitant medications.
Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci.
The majority of rashes were of mild to moderate severity.
La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata.
Patients have rarely developed serious cutaneous reactions, including Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and erythema multiforme during treatment with VFEND.
I pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens-Johnson, epidermolisi necrotica ed eritema multiforme durante il trattamento con VFEND.
If patients develop a rash they should be monitored closely and VFEND discontinued if lesions progress.
Se i pazienti sviluppano rash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con VFEND dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare.
Photosensitivity reactions have been reported, especially during long-term therapy (see also section 4.4).
Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere anche paragrafo 4.4).
Liver Function Tests The overall incidence of clinically significant transaminase abnormalities in the voriconazole clinical programme was 13.4% (200/ 1493) of subjects treated with voriconazole.
Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con voriconazolo l’ incidenza complessiva di significative alterazioni delle transaminasi è stata del 13.4% (200/ 1493) nei soggetti trattati con voriconazolo.
Liver function test abnormalities may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/ o delle dosi.
The majority of abnormal liver function tests either resolved during treatment without dose adjustment or following dose adjustment, including discontinuation of therapy.
La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento del dosaggio, inclusa la sospensione del trattamento.
Voriconazole has been infrequently associated with cases of serious hepatic toxicity in patients with other serious underlying conditions.
Il trattamento con voriconazolo è stato raramente associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi.
This includes cases of jaundice, and rare cases of hepatitis and hepatic failure leading to death (see section 4.4).
Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero e rari casi di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).
Paediatric Use The safety of voriconazole was investigated in 245 paediatric patients aged 2 to < 12 years who were treated with voriconazole in pharmacokinetic studies (87 paediatric patients) and in compassionate use programs (158 paediatric patients).
Uso pediatrico La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 245 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni trattati con voriconazolo in studi di farmacocinetica (87 pazienti pediatrici) ed in programmi per uso compassionevole (158 pazienti pediatrici).
The adverse event profile of these 245 paediatric patients was similar to that in adults.
Il profilo degli eventi avversi in questi 245 pazienti pediatrici è risultato simile a quello osservato negli adulti.
In the 22 patients less than 2 years old who received voriconazole in a compassionate use programme, the following adverse events (for which a relationship to voriconazole could not be excluded) were reported: photosensitivity reaction (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1),
Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni
14 blood bilirubin increased (1), hepatic enzymes increased (1), rash (1) and papilloedema (1).
15 trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono stati segnalati i seguenti eventi avversi (per i quali non può essere eslcusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritimie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1).
There have been post-marketing reports of pancreatitis in paediatric patients.
Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.
In clinical trials there were 3 cases of accidental overdose.
Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale.
All occurred in paediatric patients, who received up to five times the recommended intravenous dose of voriconazole.
Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad un dosaggio cinque volte superiore alla massima dose raccomandata.
A single adverse event of photophobia of 10 minutes duration was reported.
Il solo evento avverso che si è verificato è stato un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti.
There is no known antidote to voriconazole.
Non si conosce l’ antidoto per voriconazolo.
Voriconazole is haemodialysed with a clearance of 121 ml/ min.
Il voriconazolo viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 121 ml/ min.
In an overdose, haemodialysis may assist in the removal of voriconazole from the body.
In caso di sovradosaggio, la dialisi può essere di aiuto per eliminare il voriconazolo dall’ organismo.
J02A C03 Antimycotics for Systemic Use – Triazole derivatives
J02A C03 Antimicotici per Uso Sistemico – Derivati triazolici
Mechanism of action In vitro, voriconazole displays broad-spectrum antifungal activity with antifungal potency against Candida species (including fluconazole resistant C. krusei and resistant strains of C. glabrata and C. albicans) and fungicidal activity against all Aspergillus species tested.
Meccanismo d’ azione Il voriconazolo in vitro mostra un’ attività antimicotica ad ampio spettro con un’ elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C. krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un’ attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate.
In addition voriconazole shows in vitro fungicidal activity against emerging fungal pathogens, including those such as Scedosporium or Fusarium which have limited susceptibility to existing antifungal agents.
Inoltre, voriconazolo mostra un’ attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.
Its mode of action is inhibition of fungal cytochrome P450-mediated 14α -sterol demethylation, an essential step in ergosterol biosynthesis.
Il suo meccanismo d’ azione è rappresentato dall’ inibizione della demetilazione del 14α -sterolo mediata dal citocromo fungino P450, un processo fondamentale nella biosintesi dell’ ergosterolo.
In animal studies there is a correlation between minimum inhibitory concentration values and efficacy against experimental mycoses.
Negli studi sugli animali è stata rilevata una correlazione tra i valori delle concentrazioni minime inibenti e l’ efficacia nei confronti delle infezioni micotiche sperimentali.
By contrast, in clinical studies, there appears to be no correlation between minimum inhibitory concentration values and clinical outcome.
Al contrario, negli studi clinici sembra non esserci una correlazione tra i valori delle concentrazioni minime inibenti e l’ esito clinico.
Furthermore, there does not appear to be a correlation between plasma levels and clinical outcome.
Inoltre, sembra non esistere una correlazione tra i livelli plasmatici e l’ esito clinico.
This is typical of azole antimycotics.
Questo dato è tipico degli antimicotici della classe degli azoli.
Microbiology Clinical efficacy (with partial or complete response, see below under Clinical Experience) has been demonstrated for Aspergillus spp. including A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., including C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis and C. tropicalis and limited numbers of C. dubliniensis, C. inconspicua, and C. guilliermondii, Scedosporium spp., including S. apiospermum, S. prolificans and Fusarium spp.
A. niger, A nidulans; per Candida spp., incluse C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicaliss e un numero limitato di C. dubliniensis C. incospicua, e C. guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi S. apiospermum, S. prolificans e per Fusarium spp.
Other treated fungal infections (with often partial or complete response) included isolated cases of Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. including P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis and Trichosporon spp. including T. beigelii infections.
Le altre infezioni micotiche trattate (con risposta spesso parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluso P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii.
In vitro activity against clinical isolates has been observed for Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, with most strains being inhibited by concentrations of voriconazole in the range 0.05 to 2µg/ ml.
16 L’ attività in vitro nei confronti dei ceppi batterici isolati è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0,05 e 2 μ g/ ml.
15 In vitro activity against the following pathogens has been shown, but the clinical significance is unknown:
È stata dimostrata l’ attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico:
Curvularia spp. and Sporothrix spp.
Curvularia spp. e Sporothrix spp.
Specimens for fungal culture and other relevant laboratory studies (serology, histopathology) should be obtained prior to therapy to isolate and identify causative organisms.
I campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (serologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per potere isolare ed identificare i microrganismi responsabili dell’ infezione.
Therapy may be instituted before the results of the cultures and other laboratory studies are known; however, once these results become available, anti-infective therapy should be adjusted accordingly.
Il trattamento può essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva dovrà essere modificata di conseguenza.
Clinical isolates with decreased susceptibility to voriconazole have been identified.
Sono stati identificati ceppi fungini provenienti da isolamento clinico che presentano una ridotta sensibilità al voriconazolo.
However, elevated minimum inhibitory concentrations did not always correlate with clinical failure and clinical success has been observed in patients infected with organisms resistant to other azoles.
Tuttavia, le concentrazioni minime inibenti non hanno sempre trovato una corrispondenza nell’ insuccesso clinico ed il successo clinico è stato invece osservato in pazienti infetti da organismi resistenti ad altri azoli.
Correlation of in vitro activity with clinical outcome is difficult owing to the complexity of the patients studied in clinical trials; breakpoints for voriconazole remain to be established.
E’ difficile stabilire la correlazione tra attività in vitro ed esito clinico a causa della complessità del quadro clinico dei pazienti inclusi negli studi; i breakpoint per voriconazolo non sono stati ancora stabiliti.
Clinical Experience Successful outcome in this section is defined as complete or partial response.
Esperienza clinica Il successo clinico in questo paragrafo è definito come risposta parziale o completa.
Aspergillus infections – efficacy in aspergillosis patients with poor prognosis Voriconazole has in vitro fungicidal activity against Aspergillus spp.
Voriconazolo possiede un’ attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp.
The efficacy and survival benefit of voriconazole versus conventional amphotericin B in the primary treatment of acute invasive aspergillosis was demonstrated in an open, randomised, multicentre study in 277 immunocompromised patients treated for 12 weeks.
L’ efficacia e l’ aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con anfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’ aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane.
A satisfactory global response (complete or partial resolution of all attributable symptoms signs, radiographic/ bronchoscopic abnormalities present at baseline) was seen in 53% of voriconazole-treated patients compared to 31% of patients treated with comparator.
Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi/ segni attribuibili, anomalie radiografiche/ broncoscopiche presenti al basale) è stata riscontrata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto.
The 84-day survival rate for voriconazole was statistically significantly higher than that for the comparator and a clinically and statistically significant benefit was shown in favour of voriconazole for both time to death and time to discontinuation due to toxicity.
La percentuale di sopravvivenza per il voriconazolo a 84 giorni è stata significativamente superiore a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per l’ intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicità del farmaco.
This study confirmed findings from an earlier, prospectively designed study where there was a positive outcome in subjects with risk factors for a poor prognosis, including graft versus host disease, and, in particular, cerebral infections (normally associated with almost 100% mortality).
Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ ospite e, in particolare, le localizzazioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di circa il 100%).
The studies included cerebral, sinus, pulmonary and disseminated aspergillosis in patients with bone marrow and solid organ transplants, haematological malignancies, cancer and AIDS.
Questi studi hanno incluso il trattamento dell’ aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro ed AIDS.
Candidaemia in non-neutropenic patients The efficacy of voriconazole compared to the regimen of amphotericin B followed by fluconazole in the primary treatment of candidaemia was demonstrated in an open, comparative study.
L’ efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto.
Three hundred and seventy non-neutropenic patients (above 12 years of age) with documented candidaemia were included in the study, of whom 248 were treated with voriconazole.
Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo.
Nine subjects in the voriconazole group and five in the amphotericin B followed by fluconazole group also had mycologically proven infection in deep tissue.
Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo è stata inoltre dimostrata la presenza di un’ infezione micotica sistemica documentata.
Patients with renal failure were excluded from this study.
I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio.
The median treatment duration was 15 days in both treatment arms.
La durata mediana del trattamento è stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento.
In the primary analysis, successful response as assessed by a Data Review Committee (DRC) blinded to study medication was defined as resolution/ improvement in all clinical signs and symptoms of infection with eradication of Candida from blood and infected deep tissue sites at 12 weeks after the end of therapy (EOT).
17 definito come risoluzione/ miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti 12 settimane dopo il termine del trattamento.
Patients who did not have an assessment 12 weeks after EOT were counted as failures.
I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti.
In this analysis a successful response was seen in 41% of patients in both treatment arms.
In questa analisi, il successo clinico è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.
In a secondary analysis, which utilised DRC assessments at the latest evaluable time point (EOT, or 2, 6, or 12 weeks after EOT) voriconazole and the regimen of amphotericin B followed by fluconazole had successful response rates of 65% and 71%, respectively.
In un’ analisi secondaria, la valutazione adottata dal Comitato di Revisione dei Dati (CRD), che ha tenuto conto delle condizioni cliniche del paziente all’ ultima visita eseguita secondo il calendario previsto dallo studio (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), ha mostrato un successo clinico di voriconazolo versus un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo pari al 65% e 71% rispettivamente.
The Investigator’ s assessment of successful outcome at each of these time points is shown in the following table.
La valutazione dello sperimentatore del successo clinico ad ognuna delle visite previste dallo studio è illustrata nella seguente tabella.
16 Timepoint _
Visita prevista
Voriconazole (N=248)
Voriconazolo (N=248)
Amphotericin B → fluconazole (N=122)
Amfotericina B → fluconazolo (N=122)
EOT 2 weeks after EOT
Fine trattamento 2 settimane dopo fine trattamento
6 weeks after EOT
6 settimane dopo fine trattamento
12 weeks after EOT
12 settimane dopo fine trattamento
Serious refractory Candida infections The study comprised 55 patients with serious refractory systemic Candida infections (including candidaemia, disseminated and other invasive candidiasis) where prior antifungal treatment, particularly with fluconazole, had been ineffective.
Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace.
Successful response was seen in 24 patients (15 complete, 9 partial responses).
In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta è stata completa e in 9 casi è stata parziale).
In fluconazole-resistant non albicans species, a successful outcome was seen in 3/ 3 C. krusei (complete responses) and 6/ 8 C. glabrata (5 complete, 1 partial response) infections.
Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo è stati riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C. krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale).
The clinical efficacy data were supported by limited susceptibility data.
I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilità.
Scedosporium and Fusarium infections Voriconazole was shown to be effective against the following rare fungal pathogens:
Infezioni da Scedosporium e Fusarium E’ stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari:
Successful response to voriconazole therapy was seen in 16 (6 complete, 10 partial responses) of 28 patients with S. apiospermum and in 2 (both partial responses) of 7 patients with S. prolificans infection.
Una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans.
In addition, a successful response was seen in 1 of 3 patients with infections caused by more than one organism including Scedosporium spp.
Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo Scedosporium spp.
Seven (3 complete, 4 partial responses) of 17 patients were successfully treated with voriconazole.
Sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo.
Of these 7 patients, 3 had eye, 1 had sinus, and 3 had disseminated infection.
Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’ infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un’ infezione disseminata.
Four additional patients with fusariosis had an infection caused by several organisms; two of them had a successful outcome.
Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’ infezione causata da diversi microrganismi; in due di loro l’ esito del trattamento è stato positivo.
The majority of patients receiving voriconazole treatment of the above mentioned rare infections were intolerant of, or refractory to, prior antifungal therapy.
La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.
Duration of treatment In clinical trials, 561 patients received voriconazole therapy for greater than 12 weeks, with 136 patients receiving voriconazole for over 6 months.
Negli studi clinici, 561 pazienti sono stati trattati con voriconazolo per oltre 12 settimane e 136 di questi hanno assunto il farmaco per oltre 6 mesi.
Experience in paediatric patients Sixty one paediatric patients aged 9 months up to 15 years who had definite or probable invasive fungal infections, were treated with voriconazole.
18 Esperienza nei pazienti pediatrici Sessantuno pazienti pediatrici di età compresa tra 9 mesi e 15 anni con infezioni micotiche invasive accertate o probabili sono stati trattati con voriconazolo.
This population included 34 patients 2 to < 12 years old and 20 patients 12-15 years of age.
Questa popolazione includeva 34 pazienti di età compresa tra 2 e < 12 anni e 20 pazienti tra 12 e 15 anni.
The majority (57/ 61) had failed previous antifungal therapies.
La maggior parte (57/ 61) non aveva risposto a precedenti terapie antimicotiche.
Therapeutic studies included 5 patients aged 12-15 years, the remaining patients received voriconazole in the compassionate use programmes.
Gli studi terapeutici hanno incluso 5 pazienti di età 12-15 anni, mentre gli altri pazienti hanno ricevuto voriconazolo nell’ ambito dei programmi sull’ uso compassionevole.
Underlying diseases in these patients included haematological malignancies and aplastic anaemia (27 patients) and chronic granulomatous disease (14 patients).
Le malattie di base in questi pazienti includevano neoplasie ematologiche ed anemia aplastica (27 pazienti) e malattia granulomatosa cronica (14 pazienti).
The most commonly treated fungal infection was aspergillosis (43/ 61; 70%).
L’ infezione micotica maggiormente trattata è stata l’ aspergillosi (43/ 61; 70%).
Clinical Studies Examining QT Interval A placebo-controlled, randomized, single-dose, crossover study to evaluate the effect on the QT interval of healthy volunteers was conducted with three oral doses of voriconazole and ketoconazole.
Studi clinici sull’ intervallo QT E’ stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l’ effetto sull’ intervallo QT in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale.
The placebo-adjusted mean maximum increases in QTc from baseline after 800, 1200 and 1600 mg of voriconazole were 5.1, 4.8, and 8.2 msec, respectively and 7.0 msec for ketoconazole 800 mg.
Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’ intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5.1, 4.8 e 8.2 msec per voriconazolo e 7.0 msec per ketoconazolo 800 mg.
No 17 subject in any group had an increase in QTc of ≥ 60 msec from baseline.
Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell’ intervallo QTc ≥ 60 msec rispetto al basale.
No subject experienced an interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
In nessun soggetto è stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.
General pharmacokinetic characteristics The pharmacokinetics of voriconazole have been characterised in healthy subjects, special populations and patients.
Caratteristiche farmacocinetiche generali La farmacocinetica di voriconazolo è stata studiata in soggetti sani, in particolari popolazioni e nei pazienti.
During oral administration of 200 mg or 300 mg twice daily for 14 days in patients at risk of aspergillosis (mainly patients with malignant neoplasms of lymphatic or haematopoietic tissue), the observed pharmacokinetic characteristics of rapid and consistent absorption, accumulation and non- linear pharmacokinetics were in agreement with those observed in healthy subjects.
Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg-300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.
The pharmacokinetics of voriconazole are non-linear due to saturation of its metabolism.
La farmacocinetica di voriconazolo non è lineare a causa della saturazione del suo metabolismo.
Greater than proportional increase in exposure is observed with increasing dose.
Per questo motivo, quando si aumentano i dosaggi si osserva un’ esposizione al farmaco che non è proporzionale alla dose, ma bensì maggiore.
It is estimated that, on average, increasing the oral dose from 200 mg twice daily to 300 mg twice daily leads to a 2.5-fold increase in exposure (AUCτ).
Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2.5 volte nell’ esposizione al farmaco (AUCτ).
When the recommended intravenous or oral loading dose regimens are administered, plasma concentrations close to steady state are achieved within the first 24 hours of dosing.
Quando si somministrano le dosi da carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione.
Without the loading dose, accumulation occurs during twice daily multiple dosing with steady- state plasma voriconazole concentrations being achieved by day 6 in the majority of subjects.
Se non viene somministrata la dose da carico, l’ accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady-state di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6° giorno nella maggior parte dei soggetti.
Absorption Voriconazole is rapidly and almost completely absorbed following oral administration, with maximum plasma concentrations (Cmax) achieved 1-2 hours after dosing.
Assorbimento Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte 1-2 ore dalla somministrazione.
The absolute bioavailability of voriconazole after oral administration is estimated to be 96%.
E’ stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96%.
When multiple doses of voriconazole are administered with high fat meals, Cmax and AUCτ are reduced by 34% and 24%, respectively.
Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme ad un pasto ricco di grassi la Cmax e la AUCτ si riducono rispettivamente del 34% e del 24%.
The absorption of voriconazole is not affected by changes in gastric pH.
L’ assorbimento di voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.
Distribution The volume of distribution at steady state for voriconazole is estimated to be 4.6 l/ kg, suggesting extensive distribution into tissues.
Distribuzione Il volume di distribuzione di voriconazolo allo steady-state è pari a 4.6 l/ kg, il che suggerisce un’ ampia distribuzione nei tessuti.
Plasma protein binding is estimated to be 58%.
Il legame con le proteine plasmatiche è del 58%.
Cerebrospinal fluid samples from eight patients in a compassionate programme showed detectable voriconazole concentrations in all patients.
I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.
Metabolism In vitro studies showed that voriconazole is metabolised by the hepatic cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
19 Metabolismo Gi studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
The inter-individual variability of voriconazole pharmacokinetics is high.
La variabilità inter-soggetto della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.
In vivo studies indicated that CYP2C19 is significantly involved in the metabolism of voriconazole.
Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è considerevolmente coinvolto nel metabolismo di voriconazolo.
This enzyme exhibits genetic polymorphism.
Questo enzima presenta un polimorfismo genetico.
For example, 15-20% of Asian populations may be expected to be poor metabolisers.
Per esempio, si prevede che il 15- 20% delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori.
For Caucasians and Blacks the prevalence of poor metabolisers is 35%.
Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3-5%.
Studies conducted in Caucasian and Japanese healthy subjects have shown that poor metabolisers have, on average, 4-fold higher voriconazole exposure (AUCτ) than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’ esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUCτ) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.
Subjects who are heterozygous extensive metabolisers have on average 2- fold higher voriconazole exposure than their homozygous extensive metaboliser counterparts.
I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’ esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.
The major metabolite of voriconazole is the N-oxide, which accounts for 72% of the circulating radiolabelled metabolites in plasma.
Il principale metabolita è il N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma.
This metabolite has minimal antifungal activity and does not contribute to the overall efficacy of voriconazole.
Questo metabolita possiede una attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’ efficacia complessiva del voriconazolo.
Excretion Voriconazole is eliminated via hepatic metabolism with less than 2% of the dose excreted unchanged in the urine.
Escrezione Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene eliminato immodificato nelle urine.
After administration of a radiolabelled dose of voriconazole, approximately 80% of the radioactivity
Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’ 80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’ 83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale.
The majority (> 94%) of the total radioactivity is excreted in the first 96 hours after both oral and intravenous dosing.
La maggior parte (> 94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale o endovenosa.
The terminal half-life of voriconazole depends on dose and is approximately 6 hours at 200 mg (orally).
L’ emivita terminale di voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale).
Because of non-linear pharmacokinetics, the terminal half-life is not useful in the prediction of the accumulation or elimination of voriconazole.
Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’ emivita terminale non è utile per prevedere l’ accumulo o l’ eliminazione di voriconazolo.
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic relationships In 10 therapeutic studies, the median for the average and maximum plasma concentrations in individual subjects across the studies was 2425 ng/ ml (inter-quartile range 1193 to 4380 ng/ ml) and 3742 ng/ ml (inter-quartile range 2027 to 6302 ng/ ml), respectively.
Correlazione farmacocinetica-farmacodinamica In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2425 ng/ ml (range inter-quartile da 1193 a 4380 ng/ ml) e 3742 ng/ ml (range inter-quartile da 2027 a 6302 ng/ ml).
A positive association between mean, maximum or minimum plasma voriconazole concentration and efficacy in therapeutic studies was not found.
Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia.
Pharmacokinetic-Pharmacodynamic analyses of clinical trial data identified positive associations between plasma voriconazole concentrations and both liver function test abnormalities and visual disturbances.
Le analisi di farmacinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e sia le alterazioni dei test di funzionalità epatica sia i disturbi della vista.
Pharmacokinetics in special patient groups Gender In an oral multiple dose study, Cmax and AUCτ for healthy young females were 83% and 113% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
Sesso di appartenenza In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCτ in donne sane giovani sono state rispettivamente dell’ 83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18-45 anni).
In the same study, no significant differences in Cmax and AUCτ were observed between healthy elderly males and healthy elderly females (≥ 65 years).
Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUCτ tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (età ≥ 65 anni).
In the clinical programme, no dosage adjustment was made on the basis of gender.
Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento di dosaggio in base al sesso dei pazienti.
The safety profile and plasma concentrations observed in male and female patients were similar.
Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili.
Therefore, no dosage adjustment based on gender is necessary.
Pertanto, non è necessario un aggiustamento del dosaggio in base al sesso di appartenenza.
Elderly In an oral multiple dose study Cmax and AUCτ in healthy elderly males (≥ 65 years) were 61% and 86% higher, respectively, than in healthy young males (18-45 years).
20 Anziani In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCτ in soggetti sani anziani (età ≥ 65 anni) sono state del 61% e 86% rispettivamente più elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani giovani (18-45 anni).
No significant differences in Cmax and AUCτ were observed between healthy elderly females (≥ 65 years) and healthy young females (18- 45 years).
Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e AUCτ tra donne sane anziane (età ≥ 65 anni) e donne sane giovani (18-45 anni).
In the therapeutic studies no dosage adjustment was made on the basis of age.
Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento del dosaggio in base all’ età.
A relationship between plasma concentrations and age was observed.
È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età.
The safety profile of voriconazole in young and elderly patients was similar and, therefore, no dosage adjustment is necessary for the elderly (see section 4.2).
Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani è simile e pertanto non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).
Paediatric The recommended oral dose in paediatrics is based on a population pharmacokinetic analysis of data obtained from 47 immunocompromised paediatric patients aged 2 to < 12 years old who were evaluated in a pharmacokinetic study examining multiple oral suspension doses of 4 and 6 mg/ kg twice daily.
Pazienti pediatrici La dose orale raccomandata in età pediatrica si basa su un’ analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 47 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni valutati in uno studio di farmacocinetica effettuato con dosi multiple di sospensione orale da 4 e 6 mg/ kg due volte al giorno.
A comparison of the paediatric and adult population pharmacokinetic data indicated that in order to obtain comparable exposures to those obtained in adults following a maintenance dose of 200 mg twice daily, 200 mg of oral suspension twice daily is required in paediatric patients, independent of body weight.
Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha dimostrato che per ottenere esposizioni comparabili a quelle ottenute negli adulti a seguito di una dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno, nei pazienti pediatrici è necessario somministrare 200 mg di sospensione orale due volte al giorno, indipendentemente dal peso corporeo del paziente.
In paediatric patients there is a general trend towards low bioavailability at lower body weights and high bioavailability at higher body weights (approaching the extent demonstrated in adults).
Nei pazienti pediatrici si osserva la tendenza generale ad una bassa biodisponibilità con pesi corporei più bassi ed un’ elevata biodisponibilità con pesi corporei maggiori (in una misura che si avvicina a quella osservata negli adulti).
Based on the population pharmacokinetic analysis, no dosage adjustment according to age or weight is warranted in patients aged 2 to < 12 years old at the 200 mg b. i. d. oral suspension dosing regimen.
Sulla base dell’ analisi di farmacocinetica di popolazione non è giustificato un aggiustamento del dosaggio in base all’ età o al peso dei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni trattati al regime posologico da 200 mg due volte/ die di sospensione orale.
A loading dose is not indicated in paediatric patients.
Non è indicato l’ impiego di una dose da carico in pazienti pediatrici.
Oral bioavailability may, however, be limited in paediatric patients with malabsorption and very low body weight for their age.
Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’ età.
19 Renal impairment In an oral single dose (200 mg) study in subjects with normal renal function and mild (creatinine clearance 41-60 ml/ min) to severe (creatinine clearance < 20 ml/ min) renal impairment, the pharmacokinetics of voriconazole were not significantly affected by renal impairment.
Compromissione renale In uno studio in dose singola per via orale (200 mg) effettuato in soggetti con normale funzionalità renale e in soggetti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 41-60 ml/ min) o grave (clearance della creatinina < 20 ml/ min), la farmacocinetica di voriconazolo non è stata modificata in modo significativo dalla compromissione renale.
The plasma protein binding of voriconazole was similar in subjects with different degrees of renal impairment.
Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche è simile in soggetti con diversi gradi di compromissione renale.
See dosing and monitoring recommendations under sections 4.2 and 4.4.
Vedere le raccomandazioni sulla posologia e sul monitoraggio riportati nei paragrafi 4.2 e 4.4.
Hepatic impairment After an oral single dose (200 mg), AUC was 233% higher in subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh A and B) compared with subjects with normal hepatic function.
Compromissione epatica Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era del 233% maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica.
Protein binding of voriconazole was not affected by impaired hepatic function.
Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica.
In an oral multiple dose study, AUCτ was similar in subjects with moderate hepatic cirrhosis (Child- Pugh B) given a maintenance dose of 100 mg twice daily and subjects with normal hepatic function given 200 mg twice daily.
In uno studio in dose multipla per via orale, la AUCτ è risultata simile in soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno.
No pharmacokinetic data are available for patients with severe hepatic cirrhosis (Child-Pugh C).
Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con grave cirrosi epatica (Child-Pugh C).
See dosing and monitoring recommendations under sections 4.2 and 4.4.
Vedere le raccomandazioni sulla posologia e sul monitoraggio riportate nei paragrafi 4.2 e 4.4.
Repeated-dose toxicity studies with voriconazole indicated the liver to be the target organ.
Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’ organo bersaglio.
Hepatotoxicity occurred at plasma exposures similar to those obtained at therapeutic doses in humans, in common with other antifungal agents.
Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’ uomo.
In rats, mice and dogs, voriconazole also induced minimal adrenal changes.
Nel ratto, nel topo e nel cane, il voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali.
Conventional studies of safety pharmacology, genotoxicity or carcinogenic potential did not reveal a special hazard for humans.
Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’ uomo.
In reproduction studies, voriconazole was shown to be teratogenic in rats and embryotoxic in rabbits at systemic exposures equal to those obtained in humans with therapeutic doses.
21 Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che il voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’ uomo.
In the pre and postnatal development study in rats at exposures lower than those obtained in humans with therapeutic doses, voriconazole prolonged the duration of gestation and labour and produced dystocia with consequent maternal mortality and reduced perinatal survival of pups.
Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’ uomo con i dosaggi terapeutici, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli.
The effects on parturition are probably mediated by species-specific mechanisms, involving reduction of oestradiol levels, and are consistent with those observed with other azole antifungal agents.
Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli.
Tablet core:
Parte interna:
Lactose Monohydrate Pregelatinised Starch Croscarmellose Sodium Povidone Magnesium Stearate
Lattosio monoidrato Amido pregelatinizzato Sodio croscarmelloso Povidone Magnesio stearato
Film-coat:
Ricopertura:
Hypromellose Titanium Dioxide (E171) Lactose Monohydrate Glycerol Triacetate
Ipromellosa Titanio diossido (E171) Lattosio monoidrato Glicerol triacetato
20 6.3 Shelf life
6.3 Periodo di validità
No special precautions for storage.
Questo medicinale non richiede nessuna speciale condizione di conservazione.
HDPE tablet containers of 2, 30 and 100.
Contenitori in HDPE contenenti 2, 30 e 100 compresse.
Not all bottle sizes may be marketed.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
PVC / Aluminium blister in cartons of 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 and 100.
Blister PVC/ Alluminio in confezioni da 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 e 100 compresse.
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Regno Unito
21 March 2002 Date of last renewal:
21 marzo 2002 Data dell’ ultimo rinnovo:
VFEND 200 mg film-coated tablets
VFEND 200 mg compresse rivestite con film
Each tablet contains 200 mg voriconazole.
Ogni compressa contiene 200 mg di voriconazolo.
Excipient: lactose monohydrate 253.675 mg For a full list of excipients, see section 6.1.
Per l’ elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
White, capsule-shaped tablet, debossed “ Pfizer” on one side and “ VOR200” on the reverse.
Compressa bianca a forma di capsula, con impresso “ PFIZER” da un lato e “ VOR200” dall’ altro.
Treatment of candidemia in non-neutropenic patients.
Trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici.