qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In a study evaluating conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients, increased urinary protein excretion was commonly observed at 6 to 24 months after conversion to Rapamune (see section 5.1).
In uno studio che valutava la conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti trapiantati di rene in mantenimento, è stata comunemente osservata un’ aumentata escrezione urinaria delle proteine dal 6° fino al 24° mese dopo la conversione a Rapamune (vedere paragrafo 5.1).
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported in 2% of the patients in the study (see section 4.8).
L’ insorgenza di nefrosi (sindrome nefrotica) è stata anche riportata nel 2% dei pazienti dello studio (vedere paragrafo 4.8).
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients have not been established.
La sicurezza e l’ efficacia della conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti trapiantati di rene in mantenimento non è stata accertata.
The concomitant use of Rapamune with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced haemolytic uraemic syndrome/ thrombotic thrombocytopenic purpura/ thrombotic microangiopathy (HUS/ TTP/ TMA).
L’ uso concomitante di Rapamune con un inibitore della calcineurina può aumentare il rischio di sindrome uremico-emolitica/ porpora trombotica trombocitopenica/ microangiopatia trombotica (HUS/ TTP/ TMA) indotte dagli inbitori della calcineurina.
Sirolimus is extensively metabolised by the CYP3A4 isozyme in the intestinal wall and liver.
Sirolimus viene estensivamente metabolizzato dall' isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e nel fegato.
Sirolimus is also a substrate for the multidrug efflux pump, P-glycoprotein (P-gp) located in the small intestine.
Sirolimus è anche un substrato per la pompa di efflusso multi-farmaco, la P-glicoproteina (P-gp) situata nell' intestino tenue.
Therefore, absorption and the subsequent elimination of sirolimus may be influenced by substances that affect these proteins.
Pertanto, l' assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste proteine.
Inhibitors of CYP3A4 (such as ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin, or clarithromycin) decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus levels.
Gli inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) diminuiscono il metabolismo del sirolimus e ne aumentano i livelli.
Inducers of CYP3A4 (such as rifampin or rifabutin) increase the metabolism of sirolimus and decrease sirolimus levels.
Gli induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina) aumentano il metabolismo del sirolimus e ne diminuiscono i livelli.
Co-administration of sirolimus with strong inhibitors of CYP3A4 or inducers of CYP3A4 is not recommended (see section 4.4).
La somministrazione concomitante di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
The rate and extent of sirolimus absorption was significantly increased by ciclosporin A (CsA).
6 Ciclosporina (substrato del CYP3A4): la velocità ed il grado di assorbimento di sirolimus sono stati significativamente aumentati dalla ciclosporina A (CsA).
Sirolimus administered concomitantly (5 mg), and at 2h (5 mg) and 4h (10 mg) after CsA (300 mg) resulted in increased sirolimus AUC by approximately 183%, 141% and 80% respectively.
La somministrazione di sirolimus (5 mg) in concomitanza con CsA e dopo 2 ore (5mg) e 4 ore (10 mg) dalla CsA (300 mg) ha aumentato la AUC di sirolimus di circa il 183%, il 141% e l’ 80%, rispettivamente.
The effect of CsA was also reflected by increases in sirolimus Cmax and tmax.
Gli effetti della CsA hanno anche avuto come riflesso un aumento del Cmax e del tmax di sirolimus.
When given 2 hours before CsA administration, sirolimus Cmax and AUC were not affected.
Quando sirolimus era somministrato 2 ore prima della ciclosporina, il Cmax e l’ AUC di sirolimus non erano influenzati.
Single-dose sirolimus did not affect the pharmacokinetics of ciclosporin (microemulsion) in healthy volunteers when administered simultaneously or 4 hours apart.
In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina (microemulsione) sia quando è stata somministrata simultaneamente sia quando è stata somministrata a distanza di 4 ore.
It is recommended that Rapamune be administered 4 hours after ciclosporin (microemulsion).
Si raccomanda di somministrare Rapamune 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina (microemulsione).
Administration of multiple doses of rifampicin decreased sirolimus whole blood concentrations following a single 10 mg dose of Rapamune oral solution.
Rifampicina (induttore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di rifampicina ha diminuito le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola di 10 mg di Rapamune soluzione orale.
Rifampicin increased the clearance of sirolimus by approximately 5.5-fold and decreased AUC and Cmax by approximately 82% and 71%, respectively.
La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha diminuito l’ AUC e la Cmax rispettivamente dell’ 82% e del 71% circa.
Co-administration of sirolimus and rifampicin is not recommended (see section 4.4).
La somministrazione concomitante di sirolimus e rifampicina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Multiple-dose ketoconazole administration significantly affected the rate and extent of absorption and sirolimus exposure as reflected by increases in sirolimus Cmax, tmax, and AUC of 4.4-fold, 1.4-fold, and 10.9-fold, respectively.
Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha significativamente influenzato la velocità ed il grado dell' assorbimento e i livelli di esposizione al sirolimus, come evidenziato dagli incrementi della Cmax, tmax e dell' AUC di sirolimus di 4,4 volte, 1,4 volte e 10,9 volte, rispettivamente.
Co-administration of sirolimus and ketoconazole is not recommended (see section 4.4).
La somministrazione concomitante di sirolimus e ketoconazolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Co-administration of sirolimus (2 mg single dose) with multiple-dose administration of oral voriconazole (400 mg every 12 hours for 1 day, then 100 mg every 12 hours for 8 days) in healthy subjects has been reported to increase sirolimus Cmax and AUC by an average of 7-fold and 11-fold respectively.
Voriconazolo (inibitore del CYP3A4): è stato riportato che la somministrazione concomitante di sirolimus (singola dose da 2 mg) con dosi multiple di voriconazolo orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, seguiti da 100 mg ogni 12 ore per 8 giorni) in volontari sani ha aumentato la Cmax e l’ AUC del sirolimus di una media di 7 volte e 11 volte, rispettivamente.
Co-administration of sirolimus and voriconazole is not recommended (see section 4.4).
La somministrazione concomitante di sirolimus e voriconazolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
The simultaneous oral administration of 10 mg of Rapamune oral solution and 120 mg of diltiazem significantly affected the bioavailability of sirolimus.
Diltiazem (inibitore del CYP3A4): la somministrazione orale simultanea di 10 mg di Rapamune soluzione orale, e di 120 mg di diltiazem ha influenzato significativamente la biodisponibilità di sirolimus.
Sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 1.4-fold, 1.3-fold, and 1.6-fold, respectively.
La Cmax, il tmax, e l’ AUC di sirolimus sono aumentate, rispettivamente, di 1,4 volte, 1,3 volte e 1,6 volte.
Sirolimus did not affect the pharmacokinetics of either diltiazem or its metabolites desacetyldiltiazem and desmethyldiltiazem.
Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica né del diltiazem né dei suoi metaboliti desacetildiltiazem e desmetildiltiazem.
If diltiazem is administered, sirolimus blood levels should be monitored and a dose adjustment may be necessary.
Se viene somministrato il diltiazem, i livelli ematici di sirolimus devono essere monitorati e può essere necessario un aggiustamento del dosaggio.
Multiple-dose administration of verapamil and sirolimus oral solution significantly affected the rate and extent of absorption of both drugs.
Verapamil (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di verapamil e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocità dell' assorbimento di entrambi i farmaci.
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 2.3-fold, 1.1-fold, and 2.2-fold, respectively.
La Cmax, il tmax, e l’ AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, rispettivamente, di 2,3 volte, 1,1 volte e 2,2 volte.
Plasma S-(-) verapamil Cmax and AUC were both increased 1.5-fold, and tmax was decreased 24%.
La Cmax e l’ AUC del S-(-) verapamil plasmatico sono entrambe aumentate di 1,5 volte ed il tmax è diminuito del 24%.
Sirolimus levels should be monitored and appropriate dose reductions of both medications should be considered.
I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un’ appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i farmaci.
Multiple-dose administration of erythromycin and sirolimus oral solution significantly increased the rate and extent of absorption of both drugs.
Eritromicina (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di eritromicina e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocità dell' assorbimento di entrambi i farmaci.
Whole blood sirolimus Cmax, tmax, and AUC were increased 4.4-fold, 1.4-fold, and 4.2-fold, respectively.
La Cmax, il tmax, e l’ AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, rispettivamente, di 4,4 volte, 1,4 volte e 4,2 volte.
The Cmax, tmax, and AUC of plasma erythromycin base were increased 1.6-fold, 1.3-fold, and 1.7-fold, respectively.
La Cmax, il tmax e l’ AUC dell’ eritomicina plasmatica sono aumentate di 1,6 volte, 1,3 volte ed 1,7 volte, rispettivamente.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between sirolimus and 0.3 mg norgestrel/ 0.03 mg ethinyl estradiol.
Contraccettivi orali: non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra sirolimus e 0,3 mg norgestrel/ 0,03 mg etinilestradiolo.
Although the results of a single dose drug interaction study with an oral contraceptive suggest the lack of a pharmacokinetic interaction, the results cannot exclude the possibility of changes in the pharmacokinetics that might affect the efficacy of the oral contraceptive during long term treatment with Rapamune.
Anche se i risultati di uno studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l' assenza di interazione farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilità di modifiche nella farmacocinetica tali
Other possible interactions Moderate and weak inhibitors of CYP3A4 may decrease the metabolism of sirolimus and increase sirolimus blood levels (e. g. calcium channel blockers: nicardipine; antifungal agents: clotrimazole, fluconazole; antibiotics: troleandomycin; other substances: bromocriptine, cimetidine, danazol, protease inhibitors).
Moderati e deboli inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e aumentarne i livelli ematici (es. calcio antagonisti: nicardipina, antifungini: clotrimazolo, fluconazolo; antibiotici: troleandomicina; altre sostanze: bromocriptina, cimetidina, danazolo, inibitori delle proteasi).
St.
Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di sirolimus riducendone i livelli ematici (es.
John's wort (Hypericum perforatum), anticonvulsants: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin).
Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina).
Although sirolimus inhibits human liver microsomal cytochrome P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4/ 5 in vitro, the active substance is not expected to inhibit the activity of these isozymes in vivo since the sirolimus concentrations necessary to produce inhibition are much higher than those observed in
Sebbene il sirolimus inibisca in vitro il sistema microsomiale epatico umano citocromo P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/ 5, non si prevede che il principio attivo inibisca l' attività di questi isoenzimi in vivo, poiché le concentrazioni di sirolimus necessarie a determinare l’ inibizione sono molto più alte di quelle osservate nei pazienti che ricevono Rapamune a dosi terapeutiche.
Inhibitors of P-gp may decrease the efflux of sirolimus from intestinal cells and increase sirolimus levels.
Gli inibitori della P-gp possono ridurre l' efflusso di sirolimus dalle cellule intestinali, aumentandone i livelli ematici.
Grapefruit juice affects CYP3A4 mediated metabolism and should therefore be avoided.
Il succo di pompelmo influisce sul metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato.
Pharmacokinetic interactions may be observed with gastrointestinal prokinetic agents such as cisapride and metoclopramide.
Possono essere osservate interazioni farmacocinetiche con agenti pro-cinetici gastrointestinali come la cisapride e la metoclopramide.
No clinically significant pharmacokinetic interaction was observed between sirolimus and any of the following substances: acyclovir, atorvastatin, digoxin, glibenclamide, methylprednisolone, nifedipine, prednisolone, and trimethoprim/ sulphamethoxazole.
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata osservata tra il sirolimus e una qualsiasi delle seguenti sostanze: aciclovir, atorvastatina, digossina, glibenclamide, metilprednisolone, nifedipina, prednisolone e trimetoprim/ sulfametossazolo.
There are no adequate data from the use of sirolimus in pregnant women.
Non sono disponibili dati adeguati circa l’ uso di sirolimus in donne in stato di gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Rapamune should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Rapamune non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.
Effective contraception must be used during Rapamune therapy and for 12 weeks after Rapamune has been stopped.
Deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace durante la terapia con Rapamune e per 12 settimane dopo la sospensione di Rapamune stesso.
Following administration of radiolabelled sirolimus, radioactivity is excreted in the milk of lactating rats.
Dopo somministrazione di sirolimus radiomarcato, la radioattività si ritrova nel latte di ratti che allattano.
It is not known whether sirolimus is excreted in human milk.
Non è noto se il sirolimus è escreto nel latte umano.
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants from sirolimus, nursing should be discontinued during therapy.
A causa delle potenziali reazioni avverse derivanti da sirolimus nei lattanti, l’ allattamento deve essere interrotto durante la terapia.
Impairments of sperm parameters have been observed among some patients treated with Rapamune.
Sono state osservate alterazioni dei parametri spermatici in alcuni pazienti trattati con Rapamune.
These effects have been reversible upon discontinuation of Rapamune in most cases (see section 5.3).
Nella maggior parte dei casi questi effetti sono risultati reversibili dopo l’ interruzione di Rapamune (vedere paragrafo 5.3).
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
The most commonly reported adverse drug reactions (occurring in  10% of patients) are thrombocytopenia, anaemia, pyrexia, hypertension, hypokalaemia, hypophosphataemia, urinary tract infection, hypercholesterolaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia, abdominal pain, lymphocoele, peripheral oedema, arthralgia, acne, diarrhoea, pain, constipation, nausea, headache, increased blood creatinine, and increased blood lactate dehydrogenase (LDH).
Le reazioni avverse più comunemente riportate (che si verificano in più del 10% dei pazienti) sono trombocitopenia, anemia, febbre, ipertensione, ipokaliemia, ipofosfatemia, infezioni del tratto urinario, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia, dolore addominale, linfocele, edema periferico, artralgia, acne, diarrea, dolore, costipazione, nausea, mal di testa, aumento della creatinina nel sangue ed aumento della latticodeidrogenasi nel sangue (LDH).
The incidence of any adverse event(s) may increase as the trough sirolimus level increases.
L’ incidenza di qualunque reazione(i) avversa(e) può aumentare con l’ aumentare del livello pre-dose di sirolimus.
Adverse reactions based on experience from clinical trials and postmarketing experience are presented in the following table by system organ class and frequency of occurrence.
8 Le reazioni avverse provenienti dall’ esperienza degli studi clinici e dall’ esperienza post-marketing sono presentate nella tabella sotto riportata suddivise per classificazione sistemica organica e frequenza.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
All’ interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
Only events for which there is at least reasonable suspicion of a causal relationship to Rapamune treatment are listed.
Sono elencati solo gli eventi per i quali esiste almeno un ragionevole sospetto di una relazione causale con la terapia con Rapamune.
Most patients were on immunosuppressive regimens which included Rapamune in combination with other immunosuppressive agents.
La maggior parte dei pazienti assumeva regimi immunosoppressivi che includevano Rapamune in associazione con altri agenti immunosoppressori.
8 System Organ Class
Classificazione per sistemi e organi Infezioni ed
Very common ( 1/ 10)
Molto comune (≥ 1/ 10) Infezioni del tratto
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Sepsi
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000)
Infections and infestations
infestazioni
Urinary tract infection
urinario
Sepsis Pneumonia Pyelonephritis Herpes simplex Fungal, viral, and bacterial infections (such as mycobacterial infections, including tuberculosis, Epstein-Barr virus, CMV, and Herpes zoster)
Polmonite Pielonefrite Herpes simplex Infezioni funginee, virali e batteriche (come infezioni da micobatteri, inclusa tubercolosi, virus di Epstein-Barr, CMV e Herpes zoster)
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Skin Cancer
Tumori della pelle
Lymphoma / post transplant lymphoproliferative disorder
Linfoma/ disturbi linfoproliferativi post-trapianto
Blood and lymphatic system disorders
Patologie del sistema
Thrombocytopenia Anaemia
Trombocitopenia
Thrombotic thrombocytopenic purpura/ haemolytic uraemic syndrome Leukopenia Neutropenia
Porpora trombotica
Immune system disorders
emolinfopoietico
Hypersensitivity reactions, including anaphylactic/ anaphylactoid reactions, angioedema, exfoliative dermatitis, and hypersensitivity vasculitis (see section 4.4)
Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattico/ anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite allergica (vedere paragrafo 4.4)
Metabolism and Hypokalaemia nutrition disorders
Mal di testa Disturbi del sistema nervoso Patologie cardiache
Hypophosphataemia Hypercholesterolaemia Hyperglycaemia Hypertriglyceridaemia
Effusione
Very common ( 1/ 10) Headache
pericardica (incluse effusioni emodinamicame nte significative in bambini ed adulti)
Common ( 1/ 100 to < 1/ 10)
Patologie vascolari
Uncommon ( 1/ 1000 to < 1/ 100)
Linfocele
Rare ( 1/ 10000 to < 1/ 1000)
Trombosi venosa
Cardiac disorders
Embolia
Tachycardia
Linfoedema
Vascular disorders Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders
Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche
Lymphocele Hypertension
Ipertensione
Deep vein thrombosis Pneumonitis Pleural effusion Epistaxis
profonda Polmonite Versamento pleurico Epistassi
Pulmonary embolism Pulmonary haemorrhage
polmonare Emorragia polmonare
Lymphoedema Alveolar proteinosis
Proteinosi alveolare
Gastrointestinal disorders
Patologie gastrointestinali Patologie biliari
Abdominal pain Diarrhoea Constipation Nausea
Dolore addominale Diarrea Costipazione Nausea
Hepatobiliary disorders
Stomatite Anomalie dei test di funzionalità epatica
Liver function tests abnormal
Pancreatite
Rash
Rash Osteonecrosi
Nephrotic syndrome (see section 4.4)
Sindrome nefrotica (vedere paragrafo 4.4)
Oedema peripheral Pyrexia Pain
Esami diagnostici
Impaired healing Oedema
Aumento della
Investigations
Aumento
Blood lactate dehydrogenase increased Blood creatinine increased
lattico deidrogenasi ematica Aumento della creatinina ematica
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased
dell’ aspartato aminotransferasi Aumento dell’ alanino aminotransferasi
Immunosuppression increases the susceptibility to the development of lymphoma and other malignancies, particularly of the skin (see section 4.4).
L' immunosoppressione aumenta la suscettibilità a sviluppare linfomi ed altre neoplasie maligne, in particolare della pelle (vedere paragrafo 4.4).
Cases of BK virus associated nephropathy, as well as cases of JC virus associated progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), have been reported in patients treated with immunosuppressants, including Rapamune.
In pazienti trattati con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune, sono stai riportati casi di nefropatia associata al virus BK, così come casi di leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC.
10 Hepatotoxicity has been reported, the risk may increase as the trough sirolimus level increases.
È stata riportata epatotossicità, il rischio puo’ aumentare con l’ aumentare del livello pre-dose di sirolimus.
There have been rare reports of fatal hepatic necrosis with elevated trough sirolimus levels.
Con elevati livelli per-dose di sirolimus sono stati riportati rari casi di necrosi epatica fatale.
Cases of interstitial lung disease (including pneumonitis and infrequently bronchiolitis obliterans organising pneumonia (BOOP) and pulmonary fibrosis), some fatal, with no identified infectious etiology have occurred in patients receiving immunosuppressive regimens including Rapamune.
In pazienti in trattamento con regimi immunosoppressivi comprendenti Rapamune, si sono verificati casi di patologia polmonare interstiziale (inclusa polmonite e poco frequentemente bronchiolite obliterante (BOOP) e fibrosi polmonare), alcuni fatali, senza una eziologia infettiva identificata.
In some cases, the interstitial lung disease has resolved upon discontinuation or dose reduction of Rapamune.
10 riduzione della dose di Rapamune.
The risk may be increased as the trough sirolimus level increases.
Il rischio può aumentare con l’ aumentare del livello pre-dose di sirolimus.
Impaired healing following transplant surgery has been reported, including fascial dehiscence, incisional hernia, and anastomotic disruption (e. g. wound, vascular, airway, ureteral, biliary).
E’ stata riportata una anormale cicatrizzazione in seguito al trapianto, inclusa deiscenza fasciale, ernia incisionale e lacerazione anastomotica (es. della ferita, dei vasi, delle vie respiratorie, dell’ uretere, delle vie biliari).
In patients with delayed graft function, sirolimus may delay recovery of renal function.
Nella maggior parte dei casi questi effetti sono risultati reversibili dopo l’ interruzione di Rapamune (vedere paragrafo 5.3). Nei pazienti con ritardata funzionalità del trapianto, sirolimus può ritardare il recupero della funzionalità renale.
The concomitant use of sirolimus with a calcineurin inhibitor may increase the risk of calcineurin inhibitor-induced HUS/ TTP/ TMA.
L’ uso concomitante di sirolimus con un inibitore della calcineurina può aumentare il rischio di HUS/ TTP/ TMA indotte dagli inibitori della calcineurina.
Focal segmental glomerulosclerosis has been reported.
E’ stata riportata glomerulosclerosi focale segmentale.
In an ongoing study evaluating the safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus (target levels of 12 - 20 ng/ mL) in maintenance renal transplant patients, enrollment was stopped in the subset of patients (n=90) with a baseline glomerular filtration rate of less than 40 mL/ min (see section 5.1).
In uno studio in corso che valuta la sicurezza e l’ efficacia della conversione da inibitori della calcineurina a sirolimus (livelli target di 12-20 ng/ ml) per il mantenimento dei pazienti con trapianto renale, l’ arruolamento è stato interrotto nel sottogruppo di pazienti (n=90) con un tasso di filtrazione glomerulare inferiore a 40 ml/ min alla valutazione basale (vedere paragrafo 5.1).
There was a higher rate of serious adverse events including pneumonia, acute rejection, graft loss and death in this sirolimus treatment arm (n=60, median time post-transplant 36 months).
In questo braccio trattato con sirolimus (n=60 tempo medio dopo il trapianto 36 mesi), si è verificata una maggiore incidenza di eventi avversi gravi fra i quali polmonite, rigetto acuto, perdita dell’ organo trapiantato e morte.
Paediatric population Controlled clinical trials with posology comparable to that currently indicated for the use of Rapamune in adults — that is, use in combination with ciclosporin and corticosteroids for 2 to 3 months post-transplantation followed by withdrawal of ciclosporin thereafter— have not been conducted in children or adolescents ( 18 years of age).
Popolazione pediatrica Nei bambini e negli adolescenti (età < 18 anni) non sono stati condotti studi clinici controllati con posologia paragonabile a quella attualmente indicata per l’ utilizzo di Rapamune negli adulti, cioè l’ uso combinato con ciclosporina e corticosteroidi per un periodo dai due ai tre mesi dopo il trapianto seguito poi dall’ eliminazione della ciclosporina.
Safety was assessed in a controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered of high-immunologic risk, defined as a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy (see section 5.1).
La sicurezza è stata valutata in uno studio clinico controllato che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età inferiore ai 18 anni considerati ad alto rischio immunologico definito come storia di uno o più episodi di rigetto acuto da allotrapianto e/ o presenza di nefropatia cronica da allotrapianto rilevata da biopsia renale (vedere paragrafo 5.1).
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and cholesterol), and urinary tract infections.
L’ uso di Rapamune in associazione con inibitori della calcineurina e corticosteroidi è stato associato con un aumentato rischio di deterioramento della funzionalità renale, anomalie dei lipidi del sangue (inclusi ma non limitati a colesterolo e trigliceridi del sangue) ed infezioni del tratto urinario.
The treatment regimen studied (continuous use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitor) is not indicated for adult or paediatric patients (see section 4.1).
Il regime di trattamento studiato (l’ uso continuo di Rapamune in associazione con inibitori della calcineurina) non è indicato per adulti o pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.1).
In another study enrolling renal transplant patients  20 years of age that was intended to assess the safety of progressive corticosteroid withdrawal (beginning at six months post-transplantation) from an immunosuppressive regimen initiated at transplantation that included full-dose immunosuppression with both Rapamune and a calcineurin inhibitor in combination with basiliximab induction, of the 274 patients enrolled, 19 (6.9%) were reported to have developed post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).
In un altro studio, che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età inferiore ai 20 anni volto a valutare la sicurezza dell’ eliminazione progressiva dei corticosteroidi (iniziando sei mesi dopo il trapianto) da un regime immunosoppressivo iniziato al momento del trapianto comprendente l’ immunosoppressione a piena dose sia con Rapamune che con un inibitore della calcineurina in associazione con induzione di basiliximab, 19 dei 274 pazienti arruolati (6,9%) hanno sviluppato disordini linfoproliferativi post-trapianto (PLTD).
Among 89 patients known to be EBV seronegative prior to transplantation, 13 (15.6%) were reported to have developed PTLD.
Tra gli 89 pazienti conosciuti come EBV sieronegativi prima del trapianto, è stato riportato che 13 (15,6%) hanno sviluppato PLTD.
All patients who developed PTLD were aged  18 years.
Tutti i pazienti che hanno sviluppato PLTD avevano un’ età inferiore ai 18 anni.
There is insufficient experience to recommend the use of Rapamune in children and adolescents (see section 4.2).
Non c’ è sufficiente esperienza per raccomandare l’ uso di rapamune in bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.2).
11 4.9 Overdose
11 Ad oggi, l’ esperienza con il sovradosaggio è minima.
One patient experienced an episode of atrial fibrillation after ingestion of 150 mg of Rapamune.
In un paziente, dopo l’ ingestione di 150 mg di Rapamune, si è verificato un episodio di fibrillazione atriale.
In general, the adverse effects of overdose are consistent with those listed in section 4.8.
In generale, gli effetti indesiderati da sovradosaggio sono compatibili con quelli riportati al paragrafo 4.8.
General supportive measures should be initiated in all cases of overdose.
In tutti i casi di sovradosaggio devono essere intraprese le misure di supporto generali.
Based on the poor aqueous solubility and high erythrocyte and plasma protein binding of Rapamune, it is anticipated that Rapamune will not be dialysable to any significant extent.
E’ stato ipotizzato, sulla base della scarsa solubilità in acqua e sull’ elevato legame di Rapamune agli eritrociti ed alle proteine plasmatiche, che Rapamune non è dializzabile in misura significativa.
Pharmacotherapeutic group: selective immunosuppressant agents.
Categoria farmacoterapeutica; agenti ad azione immunosoppressiva selettiva.
Sirolimus inhibits T cell activation induced by most stimuli, by blocking calcium dependent and calcium independent intracellular signal transduction.
Sirolimus inibisce l’ attivazione delle cellule T indotta dalla maggior parte degli stimoli, bloccando il segnale di trasduzione intracellulare calcio-dipendente e calcio-indipendente.
Studies demonstrated that its effects are mediated by a mechanism that is different from that of ciclosporin, tacrolimus, and other immunosuppressive agents.
Studi hanno dimostrato che i suoi effetti sono mediati da un meccanismo che differisce da quello della ciclosporina, del tacrolimus e di altri agenti immunosoppressivi.
The inhibition of mTOR results in blockage of several specific signal transduction pathways.
Prove sperimentali suggeriscono che sirolimus si lega alla proteina citosolica specifica FKPB 12 e che il complesso FKPB 12-sirolimus inibisce l’ attivazione del cosiddetto bersaglio della Rapamicina specifico per i mammiferi (mTOR), una chinasi critica per la progressione del ciclo cellulare.
The net result is the inhibition of lymphocyte activation, which results in immunosuppression.
L’ inibizione dell 'mTOR determina il blocco di diversi segnali specifici delle vie di trasduzione.
In animals, sirolimus has a direct effect on T and B cell activation suppressing immune mediated reactions such as allograft rejection.
Negli animali il sirolimus ha un effetto diretto sulla attivazione delle cellule T e B sopprimendo le reazioni immuno-mediate come il rigetto da allotrapianto.
Clinical Trials Patients at low to moderate immunological risk were studied in the phase 3 ciclosporin elimination-Rapamune maintenance trial, which included patients receiving a renal allograft from a cadaveric or living donor.
Studi clinici Pazienti a rischio immunologico da lieve a moderato sono stati studiati nello studio di fase 3 di eliminazione di ciclosporina-mantenimento di Rapamune, che ha coinvolto pazienti sottoposti a trapianto renale da donatori cadaveri o donatori viventi.
In addition, re-transplant recipients whose previous grafts survived for at least 6 months after transplantation were included.
In aggiunta, sono stati inclusi pazienti ri- trapiantati nei quali il trapianto precedente era durato per almeno 6 mesi.
Ciclosporin was not withdrawn in patients experiencing Banff Grade 3 acute rejection episodes, who were dialysis-dependent, who had a serum creatinine > 400  mol/ l, or who had inadequate renal function to support ciclosporin withdrawal.
La ciclosporina non è stata sospesa in pazienti che hanno avuto episodi di rigetto acuto di grado Banff 3, pazienti in dialisi, pazienti con un livello di creatinina sierica > 400 µmol/ l, o pazienti con una funzione renale inadeguata per permettere l’ interruzione della ciclosporina.
Patients at high immunological risk of graft loss were not studied in sufficient number in the ciclosporin elimination- Rapamune maintenance trials and are not recommended for this treatment regimen.
I pazienti ad elevato rischio immunologico di rigetto non sono stati studiati in numero sufficiente negli studi di eliminazione di ciclosporina- mantenimento di Rapamune, pertanto per questi tale regime di trattamento non è raccomandato.
At 12, 24 and 36 months, graft and patient survival were similar for both groups.
A 12, 24 e 36 mesi, la sopravvivenza del paziente e del trapianto erano simili in entrambi i gruppi.
At 48 months, there was a statistically significant difference in graft survival in favour of the Rapamune following ciclosporin elimination group compared to the Rapamune with ciclosporin therapy group (including and excluding loss to follow-up).
A 48 mesi, vi era una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza del trapianto in favore del gruppo trattato con Rapamune dopo eliminazione della ciclosporina rispetto al gruppo trattato con Rapamune e ciclosporina (includendo ed escludendo i pazienti persi al follow-up).
4.2%, respectively).
C’ era un’ incidenza significativamente più elevata di primo rigetto confermato da biopsia nel gruppo con eliminazione della ciclosporina rispetto al gruppo in mantenimento con ciclosporina durante il periodo post randomizzazione a 12 mesi (9,8% vs 4,2%, rispettivamente).
Thereafter, the difference between the two groups was not significant.
In seguito, la differenza fra i due gruppi non era significativa.
The mean calculated glomerular filtration rate (GFR) at 12, 24, 36, 48 and 60 months was significantly higher for patients receiving Rapamune following ciclosporin elimination than for those in the Rapamune with ciclosporin therapy group.
Il tasso di filtrazione glomerulale (GFR) medio calcolato a 12, 24, 36, 48 e 60 mesi era significativamente più elevato in pazienti trattati con Rapamune a seguito dell’ eliminazione della ciclosporina rispetto al gruppo trattato con Rapamune e ciclosporina.
Based upon the analysis of data from 36 months and beyond, which showed a growing difference in graft survival and renal function, as well as significantly lower blood pressure in the ciclosporin elimination group, it was decided to discontinue subjects from the Rapamune with ciclosporin group.
Basandosi sull’ analisi dei dati a partire dai 36 mesi e oltre, che mostrava una differenza crescente nella sopravvivenza del trapianto e nella funzione renale, così come una pressione del sangue statisticamente inferiore nel gruppo con eliminazione della ciclosporina, si è deciso di discontinuare i soggetti nel gruppo trattato con Rapamune e ciclosporina.
By 60 months, the incidence of non-skin malignancies was significantly higher in the cohort who continued ciclosporin as compared with the cohort who had ciclosporin withdrawn
A 60 mesi, l’ incidenza di neoplasie non cutanee era significativamente più elevata nella coorte che continuava ciclosporina rispetto alla coorte in cui veniva discontinuata la
3.8%, respectively).
12 ciclosporina (8,4% vs 3,8%, rispettivamente).
For skin carcinoma, the median time to first occurrence was significantly delayed.
Per il carcinoma della pelle, il tempo mediano di prima insorgenza era significativamente ritardato.
The safety and efficacy of conversion from calcineurin inhibitors to Rapamune in maintenance renal transplant patients (6-120 months after transplantation) was assessed in a randomised, multicentre, controlled trial, stratified by calculated GFR at baseline (20-40 mL/ min vs > 40 mL/ min).
La sicurezza e l’ efficacia della conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti trapiantati di rene in mantenimento (6-120 mesi dopo il trapianto) è stata valutata in uno studio randomizzato, multicentrico, controllato, stratificato per i valori al basale della GFR calcolata (20-40 ml/ min vs > 40 ml/ min).
Concomitant immunosuppressive agents included mycophenolate mofetil, azathioprine, and corticosteroids.
Gli agenti immunosoppressori in associazione comprendevano micofenolato mofetile, azatioprina, e corticosteroidi.
Enrollment in the patient stratum with baseline calculated GFR < 40 mL/ min was discontinued due to an imbalance in safety events (see section 4.8).
L’ arruolamento nel gruppo di pazienti stratificati con un valore basale di GFR calcolato < 40 mL/ min è stato interrotto a causa di uno sbilanciamento negli eventi relativi alla sicurezza (vedere paragrafo 4.8).
In the patient stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, renal function was not improved overall.
Nei pazienti stratificati con un valore basale di GFR calcolato > 40 ml/ min, la funzione renale non migliorava affatto.
The rates of acute rejection, graft loss, and death were similar at 1 and 2 years.
L’ incidenza di rigetto acuto, perdita dell’ organo, e morte erano simili a 1 e 2 anni.
Treatment emergent adverse events occurred more frequently during the first 6 months after Rapamune conversion.
Gli eventi avversi emersi durante il trattamento si verificavano più frequentemente durante i primi 6 mesi dopo la conversione a Rapamune.
In the stratum with baseline calculated GFR > 40 mL/ min, the mean and median urinary protein to creatinine ratios were significantly higher in the Rapamune conversion group as compared to those of the calcineurin inhibitors continuation group at 24 months (see section 4.4).
Nella stratificazione con un valore basale di GFR calcolato > 40 ml/ min, a 24 mesi i rapporti medi e mediani della proteina urinaria alla creatinina erano significativamente più elevati nel gruppo convertito a Rapamune rispetto a quelli del gruppo che continuava gli inibitori della calcineurina (vedere paragrafo 4.4).
New onset nephrosis (nephrotic syndrome) was also reported (see section 4.8).
E’ stata riportata anche l’ insorgenza di nefrosi (sindrome nefrotica) (vedere paragro 4.8).
At 2 years, the rate of non-melanoma skin malignancies was significantly lower in the Rapamune conversion group as compared to the calcineurin inhibitors continuation group (1.8% and 6.9%).
A 2 anni, l’ incidenza di neoplasie della pelle di tipo non melanoma era significativamente più bassa nel gruppo convertito a Rapamune rispetto al gruppo che continuava gli inibitori della calcineurina (1,8% e 6,9%).
In a subset of the study patients with a baseline GFR > 40 mL/ min and normal urinary protein excretion, calculated GFR was higher at 1 and 2 years in patients converted to Rapamune than for the corresponding subset of calcineurin inhibitor continuation patients.
In un sottogruppo dello studio i pazienti con un valore basale di GFR > 40 ml/ min e con un’ escrezione urinaria delle proteine normale, la GFR calcolata era più elevata ad 1 e 2 anni nei pazienti convertiti a Rapamune rispetto al sottogruppo corrispondente di pazienti che continuavano gli inibitori della calcineurina.
The rates of acute rejection, graft loss, and death were similar, but urinary protein excretion was increased in the Rapamune treatment arm of this subset.
L’ incidenza di rigetto acuto, perdita dell’ organo e morte erano simili, ma l’ escrezione urinaria delle proteine era aumentata nel braccio di questo sottogruppo trattato con Rapamune.
In two multi-centre clinical studies, de novo renal transplant patients treated with Rapamune, mycophenolate mofetil (MMF), corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist had significantly higher acute rejection rates and numerically higher death rates compared to patients treated with a calcineurin inhibitor, MMF, corticosteroids, and an IL-2 receptor antagonist (see section 4.4).
In due studi clinici multicentrici, i pazienti de novo trapiantati di rene trattati con Rapamune, micofenolato mofetile (MMF), corticosteroidi, e un antagonista del recettore IL-2 avevano tassi significativamente più elevati di rigetto acuto e incidenza di decessi numericamente più elevata rispetto ai pazienti trattati con un inibitore della calcineurina, MMF, corticosteroidi, ed un antagonista del recettore IL-2 (vedere paragrafo 4.4).
Renal function was not better in the treatment arms with de novo Rapamune without a calcineurin inhibitor.
La funzione renale non era migliore nel gruppo di trattamento de novo con Rapamune senza un inibitore della calcineurina.
An abbreviated dosing schedule of daclizumab was used in one of the studies.
Un programma di dosaggio abbreviato di daclizumab è stato utilizzato in uno degli studi.
Rapamune was assessed in a 36-month controlled clinical trial enrolling renal transplant patients  18 years of age considered at high-immunologic risk, defined as having a history of one or more acute allograft rejection episodes and/ or the presence of chronic allograft nephropathy on a renal biopsy.
Rapamune è stato valutato in uno studio clinico controllato a 36 mesi che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età inferiore ai 18 anni considerati ad alto rischio immunologico, definito come storia di uno o più episodi di rigetto acuto da allotrapianto e/ o presenza di nefropatia cronica da allotrapianto rilevata da biopsia renale.
Subjects were to receive Rapamune (sirolimus target concentrations of 5 to 15 ng/ mL) in combination with a calcineurin inhibitor and corticosteroids or to receive calcineurin-inhibitor-based immunosuppression without Rapamune.
I soggetti hanno ricevuto Rapamune (concentrazione target di sirolimus da 5 a 15 ng/ ml) in associazione con inibitori della calcineurina e corticosteroidi o immunosoppressione da inibitori della calcineurina senza Rapamune.
The Rapamune group failed to demonstrate superiority to the control group in terms of the first occurrence of biopsy confirmed acute rejection, graft loss, or death.
Il gruppo trattato con Rapamune ha fallito nel dimostrare la superiorità sul gruppo di controllo in termini di primo episodio di rigetto acuto, confermato da biopsia, di perdita dell’ organo trapiantato di morte.
One death occurred in each group.
In ogni gruppo c’ è stato un episodio di morte.
The use of Rapamune in combination with calcineurin inhibitors and corticosteroids was associated with an increased risk of deterioration of renal function, serum lipid abnormalities (including but not limited to increased serum triglycerides and total cholesterol), and urinary tract infections (see section 4.8).
L’ uso di Rapamune con inibitori della calcineurina e corticosteroidi è stato associato con un aumentato rischio di deterioramento della funzionalità renale, anomalie dei lipidi del sangue (inclusi ma non limitati a colesterolo e trigliceridi del sangue) ed infezioni del tratto urinario (vedere paragrafo 4.8).
An unacceptably high frequency of PTLD was seen in a paediatric clinical transplant study when full dose Rapamune was administered to children and adolescents in addition to full dose calcineurin inhibitors with basiliximab and corticosteroids (see section 4.8).
Negli studi clinici pediatrici di pazienti sottoposti a trapianto è stata osservata un alta frequenza di PLTD inaccettabile quando una piena dose di Rapamune è somministrata a bambini e adolescenti in aggiunta ad una piena dose di inbitori della calcineurina con basiliximab e corticosteroidi.
Following administration of the oral solution, sirolimus is rapidly absorbed, with a time to peak concentration of 1 hour in healthy subjects receiving single doses and 2 hours in patients with stable renal allografts receiving multiple doses.
13 Dopo somministrazione della soluzione orale, sirolimus viene rapidamente assorbito con un tempo alla concentrazione di picco di 1 ora in soggetti sani che hanno ricevuto dosi singole, e un tempo di 2 ore in pazienti trapiantati di rene stabilizzati che hanno ricevuto dosi multiple.
Upon repeated
La disponibilità sistemica di sirolimus in associazione con la somministrazione contemporanea di ciclosporina (Sandimmun) è circa del 14%.
13 administration, the average blood concentration of sirolimus is increased approximately 3-fold.
A seguito di somministrazione ripetuta, la concentrazione ematica media di sirolimus risulta aumentata di circa 3 volte.
The terminal half-life in stable renal transplant patients after multiple oral doses was 62 16h.
In pazienti trapiantati di rene stabilizzati l’ emivita terminale dopo dosi orali multiple è stata di 62±16h.
The effective half-life, however, is shorter and mean steady-state concentrations were achieved after 5 to 7 days.
L’ emivita effettiva, comunque, è stata più breve e le concentrazioni medie allo steady-state sono state raggiunte dopo 5 – 7 giorni.
The blood to plasma ratio (B/ P) of 36 indicates that sirolimus is extensively partitioned into formed blood elements.
Il rapporto sangue/ plasma (S/ P) pari a 36, indica che sirolimus è ampiamente ripartito all' interno della componente corpuscolata del sangue.
Pharmacokinetic parameters for sirolimus obtained from 19 renal transplant patients receiving microemulsion ciclosporin (4 hours prior to Rapamune) and corticosteroids, following daily doses of 2 mg Rapamune solution in a phase III clinical trial, were; Cmax, ss 12.2 6.2 ng/ ml, tmax, ss 3.01  2.40h, AUC, ss 158  70 ng h/ ml, CL/ F/ W 182 72 ml/ h/ kg (parameters calculated from LC-MS/ MS assay results).
Cmax, ss 12,2 ± 6,2 ng/ ml, tmax, ss 3,01 ± 2,40 h, AUCτ, ss 158 ± 70 ng• h/ ml, CL/ F/ W 182 ± 72 ml/ h/ kg (parametri calcolati dai risultati ottenuti con il test LC-MS/ MS).
There was no significant difference in any of these parameters over time up to 6 months after transplantation.
Non c’ è stata alcuna differenza significativa di questi parametri per un periodo di tempo fino a 6 mesi dopo il trapianto.
Mean sirolimus whole blood trough levels from the same phase III trial were 7.2 ng/ ml (4.0 to 11 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=226) for the 2 mg per day dose and 14 ng/ ml (8.0 to 22 ng/ ml, expressed as chromatographic assay values; n=219) for the 5 mg per day dose (see section 4.2).
La media dei livelli ematici pre-dose di sirolimus nello stesso studio di fase III è stata 7,2 ng/ ml (da 4,0 a 11 ng/ ml, espressi come valori ottenuti dall’ analisi cromatografica; n=226) con il dosaggio di 2 mg al giorno, e 14 ng/ ml (da 8,0 a 22 ng/ ml, espressi come valori ottenuti dall’ analisi cromatografica; n=219) con il dosaggio di 5 mg al giorno (vedere paragrafo 4.2).
Sirolimus is a substrate for both cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) and P-glycoprotein.
Sirolimus è un substrato sia per il citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) sia per la P-glicoproteina.
Sirolimus is extensively metabolised by O-demethylation and/ or hydroxylation.
Sirolimus è ampiamente metabolizzato attraverso una O-demetilazione e/ o idrossilazione.
Seven major metabolites, including hydroxyl, demethyl, and hydroxydemethyl, are identifiable in whole blood.
Sono stati identificati nel sangue sette metaboliti maggiori, compresi l' idrossi, il demetil e l' idrossidemetil.
Sirolimus is the major component in human whole blood and contributes to greater than 90% of the immunosuppressive activity.
Sirolimus è il componente maggiore nel sangue umano intero e contribuisce per più del 90% all' attività immunosoppressiva.