qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Targretin should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to bexarotene or any of the other ingredients.
Targretin non va usato nei pazienti che potrebbero essere ipersensibili (allergici) a bexarotene o a una qualsiasi delle altre sostanze.
Targretin should also not be used in the following situations:  women who are pregnant or breast-feeding  women who could become pregnant  anyone who has had pancreatitis (inflammation of the pancreas)  uncontrolled hypercholesterolaemia (high blood cholesterol).  uncontrolled hypertriglyceridaemia (high blood triglycerides [fat]).  hypervitaminosis A (high levels of vitamin A)  uncontrolled thyroid disease.  liver disease  where there is a body infection.
Targretin non deve inoltre essere somministrato a:  donne in gravidanza o allattamento;  donne che potrebbero diventare gravide;  persone che hanno sofferto in passato di pancreatite (infiammazione del pancreas);  persone con ipercolesterolemia (elevato tasso di colesterolo nel sangue) non controllata;  persone con ipertrigliceridemia (elevato tasso di trigliceridi [grassi] nel sangue) non controllata;  soggetti affetti da ipervitaminosi A (livelli elevati di vitamina A nell’ organismo);  persone affette da malattia della tiroide non controllata;  persone con malattie del fegato;  persone con un’ infezione in atto.
Why has Targretin been approved?
Perché è stato approvato Targretin?
They recommended that Targretin be given marketing authorisation.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di Targretin sono superiori ai rischi nel trattamento delle manifestazioni cutanee nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T di grado avanzato, refrattari ad almeno un trattamento sistemico, e ha pertanto raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio del prodotto.
Other information about Targretin:
Altre informazioni su Targretin:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, for Targretin on 29 March 2001.
Il 29 marzo 2001 la Commissione europea ha rilasciato un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Targretin, valida in tutta l’ Unione europea.
The marketing authorisation was renewed on 29 March 2006.
L’ autorizzazione all’ immissione in commercio è stata rinnovata il 29 marzo 2006.
The full EPAR for Targretin is available here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Targretin cliccare qui.
Packaging
Contenuto (Concentrazione)
Capsule, soft
Capsula molle Uso orale
Targretin 75 mg soft capsules
Targretin 75 mg capsule molli
Each capsule contains 75 mg of bexarotene.
Ogni capsula contiene 75 mg di bexarotene.
Soft capsule.
Capsule molli
Off-white capsule, containing a liquid suspension and imprinted with “ Targretin”.
Le capsule sono di colore biancastro, contengono una sospensione liquida e hanno impresso il nome "Targretin".
Targretin capsules are indicated for the treatment of skin manifestations of advanced stage cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) patients refractory to at least one systemic treatment.
Le capsule di Targretin sono indicate nel trattamento delle manifestazioni cutanee nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) di grado avanzato, refrattari ad almeno un trattamento sistemico precedente.
Bexarotene therapy should only be initiated and maintained by physicians experienced in the treatment of patients with CTCL.
La terapia con bexarotene deve essere iniziata e proseguita solo da medici esperti nel trattamento di pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T.
The recommended initial dose is 300 mg/ m2/ day.
La dose giornaliera iniziale consigliata è di 300 mg/ m2/ die.
Targretin capsules should be taken as a single oral daily dose with a meal (see section 4.5).
Le capsule di Targretin dovranno essere assunte in un' unica dose giornaliera durante un pasto (vedere paragrafo 4.5).
Initial dose calculations according to body surface area are as follows:
La dose iniziale viene calcolata in base alla superficie corporea come segue:
Initial dose level (300 mg/ m2/ day) Number of 75 mg
Dose iniziale (300 mg/ m2/ dì) Superficie corporea Dose giornaliera (m2) totale (mg/ dì)
Targretin capsules
Numero di capsule di Targretin da 75 mg
300 375 450 525 600 675 750
0,88 - 1,12 300 1,13 - 1,37 375 1,38 – 1,62 450 1,63 – 1,87 525 1,88 – 2,12 600 2,13 – 2,37 675 2,38 – 2,62 750
Dose modification guidelines: the 300 mg/ m2/ day dose level may be adjusted to 200 mg/ m2/ day then to 100 mg/ m2/ day, or temporarily suspended, if necessitated by toxicity.
La dose 300 mg/ m2/ dì può essere aggiustata a 200 mg/ m2/ dì e poi a 100 mg/ m2/ dì, oppure temporaneamente sospesa, se la tossicità lo rende necessario.
When toxicity is controlled, doses may be carefully readjusted upward.
Quando la tossicità è sotto controllo, si può di nuovo cautamente aumentare la dose.
With appropriate clinical monitoring, individual patients may benefit from doses above 300 mg/ m2/ day.
Con un appropriato monitoraggio clinico, alcuni pazienti possono trarre beneficio da dosi superiori a 300 mg/ m2/ dì.
Doses greater than 650 mg/ m2/ day have not been evaluated in patients with CTCL.
Dosi superiori a 650 mg/ m2/ dì non sono state valutate in pazienti con linfoma cutaneo a cellule T.
In clinical trials, bexarotene was administered for up to 118 weeks to patients with CTCL.
Negli studi clinici, il bexarotene è stato somministrato per un periodo di 118 settimane ai pazienti con linfoma cutaneo a cellule T.
Treatment should be continued as long as the patient is deriving benefit.
La terapia va continuata finché il paziente ne trae beneficio.
2 Use in children and adolescents: the clinical safety and effectiveness of bexarotene in the paediatric population (below 18 years of age) have not been studied and this product should not be used in a paediatric population until further data become available.
2 Bambini e adolescenti: la sicurezza clinica e l' efficacia del bexarotene nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni) non sono state studiate, e fino a quando non saranno disponibili altri dati questo farmaco non deve essere utilizzato nella popolazione pediatrica.
Use in the elderly: of the total number of patients with CTCL in clinical studies, 61% were 60 years or older, while 30% were 70 years or older.
Anziani: negli studi clinici il 61% dei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T aveva 60 anni o più, mentre il 30% aveva 70 anni o più.
No overall differences in safety were observed between patients 70 years or older and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals to bexarotene cannot be ruled out.
In generale, non si è osservata alcuna differenza nei dati relativi alla sicurezza tra i pazienti di età pari o superiore a 70 anni e i pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità al bexarotene per alcuni dei soggetti più anziani.
The standard dose should be used in the elderly.
Negli anziani deve essere usata la dose standard.
Renal insufficiency: no formal studies have been conducted in patients with renal insufficiency.
Insufficienza renale: non sono stati condotti studi formali su pazienti con insufficienza renale.
Clinical pharmacokinetic data indicate that urinary elimination of bexarotene and its metabolites is a minor excretory pathway for bexarotene.
Dai dati farmacocinetici clinici risulta che l' eliminazione urinaria del bexarotene e dei suoi metaboliti rappresenta una via escretoria di scarsa importanza per il bexarotene.
In all evaluated patients, the estimated renal clearance of bexarotene was less than 1 ml/ minute.
In tutti i pazienti valutati, la clearance renale del bexarotene è stata inferiore a 1 ml/ minuto.
In view of the limited data, patients with renal insufficiency should be monitored carefully while on bexarotene therapy.
Considerando la quantità limitata di dati disponibili, i pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati durante la terapia con il bexarotene.
Ongoing systemic infection.
Ipersensibilità nota al bexarotene o a uno qualsiasi degli eccipienti Gravidanza e allattamento Donne potenzialmente fertili in assenza di efficaci misure contraccettive Precedenti di pancreatite Ipercolesterolemia non controllata Ipertrigliceridemia non controllata Ipervitaminosi A Patologia tiroidea non controllata Insufficienza epatica Infezione sistemica in atto
General:
In generale:
Targretin capsules should be used with caution in patients with a known hypersensitivity to retinoids.
Si deve usare cautela nella somministrazione di Targretin capsule ai pazienti di cui è nota l' ipersensibilità ai retinoidi.
No clinical instances of cross-reactivity have been noted.
Non si sono osservati casi di resistenza crociata.
Patients receiving bexarotene should not donate blood for transfusion.
I pazienti che assumono il bexarotene si devono astenere dal donare il sangue per trasfusioni.
Butylated hydroxyanisole, an ingredient in Targretin, may cause irritation to the mucous membranes, therefore the capsules must be swallowed intact and not chewed.
Pertanto, le capsule di Targretin vanno deglutite intere e non masticate.
Lipids: hyperlipidaemia has been identified as an effect associated with the use of bexarotene in clinical studies.
Lipidi: gli studi clinici hanno evidenziato una correlazione tra l' iperlipemia e l' uso del bexarotene.
Fasting blood lipid determinations (triglycerides and cholesterol) should be performed before bexarotene therapy is initiated and at weekly intervals until the lipid response to bexarotene is established, which usually occurs within two to four weeks, and then at intervals no less than monthly thereafter.
Prima di iniziare la terapia con il bexarotene, si dovrà procedere a digiuno ai test di determinazione dei lipidi nel sangue (trigliceridi e colesterolo), da ripetere a intervalli settimanali fino all' instaurarsi della risposta lipidica al bexarotene, che di norma si osserva entro due-quattro settimane, e successivamente ad intervalli almeno mensili.
Fasting triglycerides should be normal or normalised with appropriate intervention prior to bexarotene therapy.
Prima dell' inizio della terapia con il bexarotene, la trigliceridemia a digiuno deve essere normale, o normalizzata con opportuni interventi.
Every attempt should be made to maintain triglyceride levels below 4.52 mmol/ l in order to reduce the risk of clinical sequelae.
Si deve fare ogni possibile tentativo per mantenere i livelli dei trigliceridi al di sotto di 4,52 mmol/ l per ridurre il rischio di sequele cliniche.
If fasting triglycerides are elevated or become elevated during treatment, institution of antilipaemic therapy is recommended, and if necessary, dose reductions (from 300 mg/ m2/ day of bexarotene to 200 mg/ m2/ day, and if necessary to 100 mg/ m2/ day) or treatment discontinuation.
Se la trigliceridemia a digiuno risulta elevata o si innalza nel corso del trattamento, si raccomanda di istituire una terapia antilipemica e se necessario, di ridurre la dose del bexarotene (da 300 mg/ m 2/ die a 200 mg/ m 2/ die, e se necessario a 100 mg/ m2/ die) o di interrompere il trattamento.
Data from clinical studies indicate that bexarotene concentrations were not affected by concomitant administration of atorvastatin.
I dati degli studi clinici dimostrano che le concentrazioni di bexarotene non sono influenzate dalla concomitante somministrazione di atorvastatina.
However, concomitant administration of gemfibrozil resulted in substantial increases in plasma concentrations of bexarotene and therefore, concomitant administration of gemfibrozil with bexarotene is not recommended (see section 4.5).
Tuttavia, la somministrazione contemporanea di gemfibrozil ha prodotto aumenti considerevoli delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene e si sconsiglia pertanto la somministrazione concomitante di gemfibrozil e bexarotene (vedere paragrafo 4.5).
Elevations of serum cholesterol should be managed according to current medical practice.
Gli innalzamenti del livello di colesterolo nel siero vanno trattati secondo l’ abituale pratica medica.
Pancreatitis: acute pancreatitis associated with elevations of fasting serum triglycerides has been reported in clinical studies.
3 Pancreatite: negli studi clinici si è osservata pancreatite acuta associata ad aumenti di trigliceridi a digiuno nel siero.
Patients with CTCL having risk factors for pancreatitis (e. g., prior episodes of pancreatitis, uncontrolled hyperlipidaemia, excessive alcohol consumption, uncontrolled diabetes mellitus, biliary tract disease, and medications known to increase triglyceride levels or to be associated with pancreatic toxicity) should not be treated with bexarotene, unless the potential benefit outweighs the risk.
I pazienti con linfoma cutaneo a cellule T che presentino fattori di rischio per la pancreatite (per esempio: precedenti episodi di pancreatite, iperlipemia non controllata, eccessivo consumo di alcool, diabete mellito non controllato, affezioni del tratto biliare e assunzione di farmaci di cui sia nota la capacità di aumentare i livelli dei trigliceridi o di associarsi potenzialmente a tossicità pancreatica) non dovranno essere trattati con il bexarotene, a meno che il potenziale beneficio non sia superiore al rischio.
LFT elevations associated with the use of bexarotene have been reported.
Anormalità nei test di funzionalità epatica: nei test di funzionalità epatica sono stati osservati aumenti correlati all' uso di bexarotene.
Based on data from ongoing clinical trials, elevation of LFTs resolved within one month in 80% of patients following a decrease in dose or discontinuation of therapy.
Dai dati ottenuti dagli studi clinici tuttora in corso risulta che gli aumenti riscontrati si sono risolti nell' 80% dei pazienti entro un mese dalla diminuzione della dose o dall' interruzione della terapia.
Baseline LFTs should be obtained, and LFTs should be carefully monitored weekly during the first month and then monthly thereafter.
Si devono far eseguire i test di funzionalità epatica iniziale, e tali test devono essere attentamente monitorati settimanalmente durante il primo mese e in seguito a intervalli di un mese.
Consideration should be given to a suspension or discontinuation of bexarotene if test results reach greater than three times the upper limit of normal values for SGOT/ AST, SGPT/ ALT, or bilirubin.
Si dovrà valutare l' opportunità di sospendere per un certo tempo o definitivamente la terapia con il bexarotene, qualora i risultati dei test raggiungano valori tre volte superiori al limite massimo dei valori normali per la SGOT/ AST, la SGPT/ ALT o la bilirubina.
Thyroid function test alterations: changes in thyroid function tests have been observed in patients receiving bexarotene, most often noted as a reversible reduction in thyroid hormone (total thyroxine [total T4]) and thyroid-stimulating hormone (TSH) levels.
Alterazioni della funzione tiroidea: nei test della funzione tiroidea su pazienti trattati con il bexarotene si sono osservate delle alterazioni, le più frequenti delle quali sono state una riduzione reversibile nei livelli dell' ormone tiroideo (tiroxina totale [totale T4]) e dell' ormone tireo stimolante (TSH).
Baseline thyroid function tests should be obtained and then monitored at least monthly during treatment and as indicated by the emergence of symptoms consistent with hypothyroidism.
Si devono far eseguire dei test della funzione tiroidea iniziale ed eseguire il monitoraggio almeno una volta al mese durante il trattamento e a seconda dell' insorgere di sintomi attinenti all' ipotiroidismo.
Patients with symptomatic hypothyroidism on bexarotene therapy have been treated with thyroid hormone supplements with resolution of symptoms.
Pazienti con ipotiroidismo sintomatico sottoposti a terapia con il bexarotene sono stati trattati con supplementi di ormone tiroideo con risoluzione dei sintomi.
Leucopenia: leucopenia associated with bexarotene therapy has been reported in clinical studies.
Leucopenia: negli studi clinici, si è osservata leucopenia correlata alla terapia con il bexarotene.
The majority of cases resolved after dose reduction or discontinuation of treatment.
La maggior parte dei casi si è risolta in seguito a riduzione della dose o a interruzione del trattamento.
Determination of white blood cell count with differential count should be obtained at baseline, weekly during the first month and then monthly thereafter.
Si deve far eseguire la determinazione del numero di globuli bianchi con conta differenziale iniziale e ripeterla ogni settimana durante il primo mese, e in seguito ogni mese.
Anaemia: anaemia associated with bexarotene therapy has been reported in clinical studies.
Anemia: negli studi clinici, si è osservata anemia correlata al trattamento con bexarotene.
Determination of haemoglobin should be obtained at baseline, weekly during the first month and then monthly thereafter.
Si deve far eseguire la determinazione dell' emoglobina iniziale e ripeterla ogni settimana durante il primo mese, e in seguito ogni mese.
Decreases of haemoglobin should be managed according to current medical practice.
Le diminuzioni dell’ emoglobina vanno trattate secondo l’ abituale pratica medica.
Lens opacities: following bexarotene treatment, some patients were observed to have previously undetected lens opacities or a change in pre-existing lens opacities unrelated to treatment duration or dose level of exposure.
Opacità del cristallino: in seguito al trattamento con bexarotene, in alcuni pazienti si sono riscontrate opacità del cristallino non rilevate in precedenza, oppure variazioni di opacità preesistenti non correlate alla durata del trattamento o al livello della dose assunta.
Given the high prevalence and natural rate of cataract formation in the older patient population represented in the clinical studies, there was no apparent association between the incidence of lens opacity formation and bexarotene administration.
Considerando l' elevata incidenza e la percentuale di sviluppo naturale della cataratta nella popolazione anziana rappresentata negli studi clinici, non è parso che vi fosse correlazione tra l' incidenza dello sviluppo di opacità del cristallino e la somministrazione di bexarotene.
However, an adverse effect of long-term bexarotene treatment on lens opacity formation in humans has not been excluded.
Non si esclude tuttavia che il trattamento a lungo termine con bexarotene possa avere un effetto avverso sullo sviluppo di opacità del cristallino nell' uomo.
Any patient treated with bexarotene who experiences visual difficulties should have an appropriate ophthalmologic examination.
Si raccomanda di sottoporre ad un appropriato esame oftalmologico tutti i pazienti trattati con il bexarotene che presentino disturbi della vista.
Vitamin A supplementation: because of the relationship of bexarotene to vitamin A, patients should be advised to limit vitamin A supplements to ≤ 15,000 IU/ day to avoid potential additive toxic effects.
Vitamina A: data l' affinità tra bexarotene e vitamina A, si dovrà raccomandare ai pazienti di limitare i supplementi alla vitamina A a ≤ 15.000 UI/ dì per evitare potenziali effetti tossici additivi.
Patients with diabetes mellitus: caution should be exercised when administering bexarotene in patients using insulin, agents enhancing insulin secretion (e. g. sulfonylureas), or insulin-sensitisers (e. g. thiazolidinediones).
Pazienti con diabete mellito: si deve usare cautela nel somministrare bexarotene a pazienti che fanno uso di insulina, agenti stimolatori della secrezione di insulina (per esempio, sulfoniluree) o sostanze sensibilizzanti all' insulina (per esempio, tiazolidinedioni).
Based on the known mechanism of action, bexarotene may potentially enhance the action of these agents, resulting in hypoglycaemia.
Dato il noto meccanismo di azione, bexarotene ha il potenziale di accrescere l' attività di questi agenti e causare ipoglicemia.
No cases of hypoglycaemia associated with the use of bexarotene as monotherapy have been reported.
Non sono stati riferiti casi di ipoglicemia associata all' uso di bexarotene in regime di monoterapia.
Photosensitivity: the use of some retinoids has been associated with photosensitivity.
Fotosensibilità: l' uso di taluni retinoidi è stato associato a fotosensibilità.
Patients should be advised to minimise exposure to sunlight and avoid sun lamps during therapy with bexarotene, as in vitro data indicate that bexarotene may potentially have a photosensitising effect.
4 terapia con bexarotene, in quanto i dati dei test in vitro indicano che il bexarotene può avere un potenziale effetto fotosensibilizzante.
Oral contraceptives: bexarotene can potentially induce metabolic enzymes and thereby theoretically reduce the efficacy of oestroprogestive contraceptives.
Contraccettivi orali: il bexarotene è potenzialmente in grado di indurre enzimi metabolici, e quindi in teoria di ridurre l' efficacia dei contraccettivi estro-progestinici.
Thus, if treatment with bexarotene is intended in a woman of childbearing potential, a reliable, non-hormonal form of contraception is also required, because bexarotene belongs to a therapeutic class for which the human malformative risk is high.
Pertanto, se il trattamento con bexarotene è destinato a una donna in età fertile, è opportuno che la paziente adotti anche un efficace metodo di contraccezione non ormonale, in quanto il bexarotene appartiene a una categoria farmacoterapeutica per la quale si segnala un elevato rischio di malformazione fetale.
On the basis of the oxidative metabolism of bexarotene by cytochrome
Effetti di altre sostanze sul bexarotene: non sono stati condotti studi ufficiali per valutare le interazioni di altri medicinali con il bexarotene.
4 P450 3A4 (CYP3A4), coadministration with other CYP3A4 substrates such as ketoconazole, itraconazole, protease inhibitors, clarithromycin and erythromycin may theoretically lead to an increase in plasma bexarotene concentrations.
Basandosi sul metabolismo ossidativo del bexarotene per l' azione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la somministrazione concomitante di altri substrati di CYP3A4, quali chetoconazolo, itraconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina ed eritromicina, potrebbe teoricamente determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene.
Furthermore, co-administration with CYP3A4 inducers such as rifampicin, phenytoin, dexamethasone or phenobarbital may theoretically cause a reduction in plasma bexarotene concentrations.
Inoltre, la somministrazione concomitante di induttori di CYP3A4, quali rifampicina, fenitoina, desametazone o fenobarbitale, è teoricamente in grado di determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene.
Caution is advised in case of combination with CYP3A4 substrates having a narrow therapeutic margin i. e. immunosuppressive agents (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus) as well as CYP3A4- metabolised cytotoxics, i. e. cyclophosphamide, etoposide, finasteride, ifosfamide, tamoxifen, vinca- alcaloids.
Si consiglia cautela in caso di associazione con substrati del CYP3A4 aventi un ristretto margine terapeutico, ad es. agenti immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), nonché citotossici metabolizzati dal CYP3A4, quali ciclofosfamide, etoposide, finasteride, ifosfamide, tamoxifen, alcaloidi della vinca.
A population analysis of plasma bexarotene concentrations in patients with CTCL indicated that concomitant administration of gemfibrozil resulted in substantial increases in plasma concentrations of bexarotene.
Un' analisi di popolazione delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene in pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, ha messo in evidenza il fatto che la somministrazione concomitante di gemfibrozil portava a notevoli aumenti nella concentrazione plasmatica di bexarotene.
The mechanism of this interaction is unknown.
Il meccanismo di tale interazione non è noto.
Under similar conditions, bexarotene concentrations were not affected by concomitant administration of atorvastatin or levothyroxine.
In condizioni analoghe, le concentrazioni di bexarotene non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di atorvastatina o di levotiroxina.
Concomitant administration of gemfibrozil with bexarotene is not recommended.
Si sconsiglia la somministrazione concomitante di gemfibrozil e bexarotene.
Effects of bexarotene on other substances: there are indications that bexarotene may induce CYP3A4.
Effetti del bexarotene su altre sostanze: esistono indicazioni sulla capacità del bexarotene di indurre l' enzima CYP3A4.
Therefore, repeated administration of bexarotene may result in an auto-induction of its own metabolism and, particularly at dose levels greater than 300 mg/ m2/ day, may increase the rate of metabolism and reduce plasma concentrations of other substances metabolised by cytochrome P450 3A4, such as tamoxifen.
La ripetuta somministrazione di bexarotene può quindi innescare un fenomeno di auto-induzione del metabolismo, e in particolare a dosaggi maggiori di 300 mg/ m2/ die, è in grado di accelerare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4, come tamoxifene.
For example bexarotene may reduce the efficacy of oral contraceptives (see sections 4.4 and 4.6).
Il bexarotene, per esempio, è in grado di ridurre l' efficacia dei contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.4 e 4.6).
CA125 assay values in patients with ovarian cancer may be accentuated with bexarotene therapy.
Interazioni in test di laboratorio: in pazienti di sesso femminile affette da tumore ovarico, i dosaggi di CA125 possono aumentare in seguito alla terapia con bexarotene.
Food interactions: in all clinical trials, patients were instructed to take Targretin capsules with or immediately following a meal.
Interazioni con alimenti: in tutti gli studi clinici è stato prescritto ai pazienti di assumere Targretin capsule durante i pasti o subito dopo di essi.
In one clinical study, plasma bexarotene AUC and Cmax values were substantially higher following the administration of a fat-containing meal versus those following the administration of a glucose solution.
In uno degli studi clinici i valori dell' AUC e del Cmax per il bexarotene plasmatico sono risultati notevolmente più alti dopo l' assunzione di alimenti contenenti grassi rispetto ai valori ottenuti somministrando una soluzione di glucosio.
Because safety and efficacy data from clinical trials are based upon administration with food, it is recommended that Targretin capsules be administered with food.
Giacché i dati sulla sicurezza e sull' efficacia ottenuti dagli studi clinici sono basati sulla somministrazione del farmaco insieme agli alimenti, si consiglia di somministrare Targretin capsule insieme agli alimenti.
On the basis of the oxidative metabolism of bexarotene by cytochrome P450 3A4, grapefruit juice may theoretically lead to an increase in plasma bexarotene concentrations.
Considerato il metabolismo ossidativo del bexarotene per azione del citocromo P450 3A4, il succo di pompelmo può teoricamente portare a un aumento nelle concentrazioni plasmatiche di bexarotene.
Pregnancy: there are no adequate data from the use of bexarotene in pregnant women.
Gravidanza: non vi sono dati adeguati provenienti dall' uso del bexarotene in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity.
Gli studi sugli animali hanno riscontrato evidenze di tossicità sulla funzione riproduttiva.
Based on the comparison of animal and patient exposures to bexarotene, a margin of safety for human teratogenicity has not been demonstrated (see section 5.3).
5 di sicurezza per quanto concerne la teratogenicità umana (vedere paragrafo 5.3).
Bexarotene is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Il bexarotene è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
If this medicinal product is used inadvertently during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this medicinal product, the patient should be informed of the potential hazard to the foetus.
La paziente che assuma inavvertitamente il farmaco durante la gravidanza, o che intraprenda una gravidanza mentre è in corso la terapia con il farmaco, dovrà essere informata del potenziale pericolo per il feto.
Women of childbearing potential must use adequate birth-control measures when bexarotene is used.
Le donne in età fertile devono mettere in atto un efficace metodo contraccettivo durante la terapia con bexarotene.
A negative, sensitive, pregnancy test (e. g. serum beta-human chorionic gonadotropin, beta-HCG) should be obtained within one week prior to bexarotene therapy.
Nel corso della settimana precedente l' inizio della terapia con bexarotene, si dovrà ottenere un test di gravidanza sensibile negativo, (ad esempio un dosaggio sierico della beta- gonadotropina corionica umana, beta-HCG).
Effective contraception must be used from the time of the negative pregnancy test through the initiation of therapy, during therapy and for at least one month following discontinuation of therapy.
Dal momento del test fino all' inizio della terapia, durante la terapia e per almeno un mese dopo la cessazione della terapia dovranno essere adottate misure contraccettive efficaci.
Whenever contraception is required, it is recommended that two reliable forms of contraception be used simultaneously.
In tutti i casi in cui si deve ricorrere alla contraccezione sarà consigliabile utilizzare simultaneamente due metodi contraccettivi affidabili.
Bexarotene can potentially induce metabolic enzymes and thereby theoretically reduce the efficacy of oestroprogestative contraceptives (see section 4.5).
Il bexarotene è potenzialmente in grado di indurre gli enzimi metabolici, e quindi in teoria di ridurre l' efficacia dei contraccettivi estroprogestinici (vedere paragrafo 4.5).
Male patients with sexual partners who are pregnant, possibly pregnant, or may
Pertanto, se il trattamento con bexarotene è destinato a una donna in età fertile, è opportuno che la paziente adotti anche un efficace metodo di contraccezione non ormonale.
5 potentially become pregnant must use condoms during sexual intercourse while taking bexarotene and for at least one month after the last dose.
I pazienti di sesso maschile le cui partner sessuali siano in stato di gravidanza accertata o presunta, o potenzialmente in grado di intraprendere una gravidanza, devono adottare l' uso del preservativo durante i rapporti sessuali per tutta la durata della terapia con bexarotene e per almeno un mese dopo l' ultima assunzione del farmaco.
Lactation: it is not known whether bexarotene is excreted in human milk.
Allattamento: non è noto se il bexarotene venga escreto nel latte materno.
Bexarotene should not be used in breast-feeding mothers.
Le madri che allattano al seno non devono assumere il bexarotene.
However, dizziness and visual difficulties have been reported in patients taking Targretin.
Tuttavia, sono stati riferiti disturbi della vista e capogiri in pazienti trattati con Targretin.
Patients who experience dizziness or visual difficulties during therapy must not drive or operate machinery.
I pazienti che avvertano disturbi della vista o capogiri nel corso della terapia, devono astenersi dalla guida di veicoli o dall' uso di macchinari.
The safety of bexarotene has been examined in clinical studies of 193 patients with CTCL who received bexarotene for up to 118 weeks and in 420 non-CTCL cancer patients in other studies.
La sicurezza del bexarotene è stata valutata mediante studi clinici su 193 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, trattati con bexarotene per una durata massima di 118 settimane, e in altri studi clinici su 420 pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T.
In 109 patients with CTCL treated at the recommended initial dose of 300 mg/ m2/ day, the most commonly reported adverse reactions to Targretin were hyperlipaemia ((primarily elevated triglycerides) 74%), hypothyroidism (29%), hypercholesterolaemia (28%), headache (27%), leucopenia (20%), pruritus (20%), asthenia (19%), rash (16%), exfoliative dermatitis (15%), and pain (12%).
In 109 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T trattati con una dose iniziale raccomandata di 300 mg/ m2/ die, le reazioni avverse al farmaco segnalate con maggiore frequenza sono state iperlipemia ((soprattutto innalzamenti dei trigliceridi) 74%), ipotiroidismo (29%), ipercolesterolemia (28%), cefalea (27%), leucopenia (20%), prurito (20%), astenia (19%), rash (16%), dermatite esfoliativa (15%) e dolore (12%).
The following Targretin-related adverse reactions were reported during clinical studies in patients with CTCL (N=109) treated at the recommended initial dose of 300 mg/ m2/ day.
Le reazioni avverse collegate a Targretin segnalate durante gli studi clinici su pazienti con linfoma cutaneo a cellule T (N=109) trattati con una dose iniziale raccomandata di 300 mg/ m2/ die, sono elencate qui di seguito.
The frequencies of adverse reactions are classified as very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000), and very rare (< 1/ 10,000).
In base alla frequenza, tali reazioni sono state classificate in: molto comuni (> 1/ 10), comuni (> 1/ 100, < 1/10), non comuni (> 1/ 1.000, < 1/100), rare (> 1/ 10.000, < 1/ 1.000) e molto rare (< 1/ 10.000).
Blood and lymphatic system disorders Very common:
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comuni:
Uncommon:
6 Non comuni:
Leucopenia Lymphoma Like Reaction, Lymphadenopathy, Hypochromic Anaemia1,2,3, Blood Dyscrasia, Purpura, Coagulation Disorder, Coagulation Time Increased2,3, Anaemia1, Thrombocytopenia3, Thrombocythemia, Eosinophilia1, Leukocytosis2, Lymphocytosis
discrasia ematica, porpora, alterazioni della coagulazione, aumento del tempo di coagulazione2,3, anemia1, trombocitopenia3, trombocitemia, eosinofilia1, leucocitosi2, linfocitosi
Hypothyroidism Thyroid Disorder Hyperthyroidism
ipotiroidismo turbe della tiroide ipertiroidismo
Gout, Bilirubinemia1,3, BUN Increased1, High Density Lipoprotein Decreased
iperlipemia, ipercolesterolemia aumento di peso, SGOT aumentata, SGPT aumentata, lattato deidrogenasi aumentata, creatinina aumentata, ipoproteinemia gotta, bilirubinemia1,3, incremento dell' azoto ureico ematico1, diminuzione delle lipoproteine ad alta densità
Nervous system disorders Common:
Patologie del sistema Comuni:
Dizziness, Hypesthesia, Insomnia Ataxia, Neuropathy, Vertigo, Hyperaesthesia, Depression1,2,3, Agitation
nervoso capogiro, ipoestesia, insonnia atassia, neuropatia, vertigine, iperestesia, depressione1,2,3, agitazione
Dry Eyes, Eye Disorder Cataract Specified1,2,3, Amblyopia3, Visual Field Defect, Corneal Lesion, Abnormal Vision1,2,3, Blepharitis, Conjunctivitis3
occhi secchi, disturbi agli occhi cataratta specifica1,2,3, ambliopia3, disturbi del campo visivo, lesione cornea, alterazione della vista1,2,3, blefarite, congiuntivite3
6 Ear and labyrinth disorders Common:
Patologie dell’ orecchio e del labirinto Comuni:
Deafness Ear disorder
sordità disturbi dell' udito
Tachycardia
tachicardia
Vascular disorders Common:
Patologie vascolari
Gastrointestinal disorders Common:
Comuni:
Pancreatitis1,3, Hepatic Failure, Gastrointestinal Disorder1
edema periferico emorragia, ipertensione, edema3, vasodilatazione1,2,3, varicosi
Skin and subcutaneous
Patologie gastrointestinali vomito, diarrea1,3, nausea3, anoressia1, anomalia dei test di funzionalità epatica, Comuni: cheilite2, secchezza delle fauci2,3, costipazione, flatulenza pancreatite1,3, insufficienza epatica, disfunzione gastrointestinale1 Non comuni:
Very common:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni:
Serous Drainage1, Herpes Simplex, Pustular Rash, Skin Discoloration3 Hair Disorder1, Nail Disorder1,3
dermatite esfoliativa, prurito, rash ulcera cutanea, alopecia1, ipertrofia cutanea, nodulo cutaneo, acne, sudorazione, pelle arida2,3, disturbi della pelle raccolta di siero1, herpes simplex, eritema pustolare, alterazione del colore della pelle3, tricopatia1, onicopatia1,3
Musculoskeletal and Common:
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni:
connective tissue disorders Bone Pain, Arthralgia, Myalgia Myasthaenia1
dolore alle ossa, artralgia, mialgia miastenia1
Renal and urinary disorders Uncommon:
Patologie renali e urinarie albuminuria1,3, disfunzione renale Non comuni:
General Disorders and administration site conditions Very common:
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione 7 Molto comuni:
Pain, Headache, Asthaenia Allergic Reaction, Infection, Chills1, Abdominal Pain, Hormone Level Altered1 Neoplasm, Fever1,2,3, Cellulitis, Infection Parasitic, Mucous Membrane Disorder3, Back Pain1,2,3, Lab Test Abnormal
dolori, cefalea, astenia reazione allergica, infezione, brividi1, dolore addominale, alterazione del livello ormonale1 neoplasma, febbre1,2,3, cellulite, infezione parassitaria, affezioni delle membrane mucose3, dorsalgia1,2,3, anomalia nei test di laboratorio
3: adverse reactions noted with increased frequency when bexarotene was administered at a dose of > 300 mg/ m2/ day (compared to administration to CTCL patients at 300 mg/ m2/ day) in non-CTCL cancer patients.
1: reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene > 300 mg/ m2/ dì 2: reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene 300 mg/ m2/ dì in pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T 3: reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene > 300 mg/ m2/ dì (rispetto alla somministrazione di 300 mg/ m2/ dì in pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T) in pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T
Additional adverse reactions observed when used outside of the recommended dose and indication (i. e. used in CTCL at an initial dose > 300mg/ m2/ day or in non-CTCL cancer indications):
Ulteriori reazioni avverse osservate durante l' uso al di fuori delle indicazioni e dosi raccomandate (cioè uso in pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T ad una dose iniziale > 300mg/ m2/ dì o in indicazioni non relative al linfoma cutaneo a cellule T):
Newly observed adverse reactions: ecchymosis, petechia, abnormal white blood cells, thromboplastin decreased, abnormal erythrocytes, dehydration, increased gonadotrophic luteinizing hormone, weight loss, increased alkaline phosphatase, increased creatinine phosphokinase, lipase increased, hypercalcaemia, migraine, peripheral neuritis, paraesthesia, hypertonia, confusion, anxiety, emotional lability, somnolence, decreased libido, nervousness, night blindness, nystagmus, lacrimation disorder, tinnitus, taste perversion, chest pain, arrhythmia, peripheral vascular disorder, generalized oedema, haemoptysis, dyspnoea, increased cough, sinusitis, pharyngitis, dysphagia, mouth ulceration, oral
Reazioni avverse osservate di recente: ecchimosi, petecchia, anomalia nella conta leucocitaria, diminuzione della tromboplastina, anomalia nella conta eritrocitaria, disidratazione, aumento dell' ormone gonadotropinico luteinizzante, calo ponderale, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della creatina-fosfochinasi, aumento della lipasi, ipercalcemia, emicrania, neurite periferica, parestesia, ipertonia, confusione, ansia, labilità emotiva, sonnolenza, diminuzione della libido, nervosismo, nictalopia, nistagmo, disordine della lacrimazione, tinnito, alterazione del gusto, dolore toracico, aritmia, disordine vascolare periferico, edema generalizzato, emottisi, dispnea, aumento della tosse, sinusite, faringite, disfagia, ulcerazione del cavo orale, moniliasi orale, stomatite, dispepsia, sete, feci anormali, eruttazione, rash vescico-bolloso, rash maculopapuloso, crampi agli arti inferiori, ematuria, sindrome influenzale, dolore pelvico e forte odore corporeo.
Single observations of the following were also reported: bone marrow depression, decreased prothrombin, decreased gonadotrophic luteinizing hormone, increased amylase, hyponatraemia, hypokalaemia, hyperuricaemia, hypocholesterolaemia, hypolipaemia, hypomagnesaemia, abnormal gait, stupor, circumoral paraesthesia, abnormal thinking, eye pain, hypovolaemia, subdural haematoma, congestive heart failure, palpitation, epistaxis, vascular anomaly, vascular disorder, pallor, pneumonia, respiratory disorder, lung disorder, pleural disorder, cholecystitis, liver damage, jaundice, cholestatic jaundice, melaena, vomiting, laryngismus, tenesmus, rhinitis, increased appetite, gingivitis, herpes zoster, psoriasis, furunculosis, contact dermatitis, seborrhoea, lichenoid dermatitis, arthritis, joint disorder, urinary retention, impaired urination, polyuria, nocturia, impotence, urine abnormality, breast enlargement, carcinoma, photosensitivity reaction, face oedema, malaise, viral infection, enlarged abdomen.
Inoltre sono state riportate le seguenti osservazioni singole: depressione del midollo osseo, diminuzione della protrombina, calo dell' ormone gonadotropinico luteinizzante, aumento dell' amilasi, iponatremia, ipopotassiemia, iperuricemia, ipocolesterolemia, ipolipemia, ipomagnesemia, anomalia dell' andatura, stupore, parestesia periorale, turba della funzione cognitiva, dolore oculare, ipovolemia, ematoma subdurale, insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni, epistassi, anomalia vascolare, disturbo vascolare, pallore, polmonite, disturbo respiratorio, affezione polmonare, disturbo pleurico, colecistite, danno epatico, ittero, ittero colestatico, melena, vomito, laringismo, tenesmo, rinite, aumento dell' appetito, gengivite, herpes zoster, psoriasi, foruncolosi, dermatite da contatto, seborrea, dermatite lichenoide, artrite, disturbo alle articolazioni, ritenzione urinaria, disturbo della minzione, poliuria, nicturia, impotenza, anomalia delle urine, dilatazione del torace, carcinoma, reazione di fotosensibilità, edema facciale, malessere, infezione virale, dilatazione dell' addome.
The majority of adverse reactions were noted at a higher incidence at doses greater than 300 mg/ m2/ day.
Si è osservato che la maggior parte delle reazioni avverse aveva un' incidenza più alta con dosi superiori a 300 mg/ m2/ die.
Generally, these resolved without sequelae on dose reduction or withdrawal of treatment.
Generalmente tali reazioni si risolvevano senza dare luogo a sequele riducendo la dose o sospendendo il farmaco.
However, among a total of 810 patients, including those without malignancy, treated with bexarotene, there were three serious adverse reactions with fatal outcome (acute pancreatitis, subdural haematoma and liver failure).
Tuttavia, su un totale di 810 soggetti, compresi i pazienti non affetti da tumore maligno, sottoposti a trattamento con bexarotene, si sono riscontrate tre gravi reazioni avverse con esito fatale (pancreatite acuta, ematoma subdurale e insufficienza epatica grave).
Of these, liver failure, subsequently determined to be not related to bexarotene, was the only one to occur in a CTCL patient.
Tra le suddette reazioni avverse, l' unica riferita da un paziente affetto da linfoma cutaneo a cellule T è stata l' insufficienza epatica grave, successivamente dimostratasi non correlata all' assunzione del bexarotene.
Hypothyroidism generally occurs 4-8 weeks after commencement of therapy.
L' ipotiroidismo si manifesta solitamente 4-8 settimane dopo l' inizio della terapia.
It may be asymptomatic and responds to treatment with thyroxine and resolves upon withdrawal of treatment.
Può essere asintomatico, risponde al trattamento con tiroxina e si risolve con la sospensione del farmaco.
Bexarotene has a different adverse reaction profile to other oral, non-retinoid X receptor (RXR) - selective retinoids.
Il bexarotene presenta un profilo di reazioni avverse diverso da quello di altri farmaci orali non selettivi nei confronti dei recettori dei retinoidi X (RXR).
Owing to its primarily RXR-binding activity, bexarotene is less likely to cause mucocutaneous, nail, and hair toxicities; arthralgia; and myalgia; which are frequently reported with retinoic acid receptor (RAR) -binding agents.
8 causare tossicità mucocutanea, delle unghie e dei peli, artralgia e mialgia, quali fenomeni spesso osservati con gli agenti della formazione di legami con i recettori dell' acido retinoico (RAR).
No clinical experience with an overdose of Targretin has been reported.
Non sono stati riportati casi clinici di sovradosaggio di Targretin.
Any overdose should be treated with supportive care for the signs and symptoms exhibited by the patient.
Ogni sovradosaggio, dovrà essere trattato con provvedimenti di supporto per le manifestazioni e i sintomi riportati dal paziente.
Doses up to 1000 mg/ m2/ day of bexarotene have been administered in clinical studies with no acute toxic effects.
Negli studi clinici, sono state somministrate dosi di bexarotene fino a 1.000 mg/ m 2/ die senza alcun effetto di tossicità acuta.
Single doses of 1500 mg/ kg (9000 mg/ m2) and 720 mg/ kg (14,400 mg/ m2) were tolerated without significant toxicity in rats and dogs, respectively.
Dosi uniche di 1.500 mg/ kg (9.000 mg/ m2) e di 720 mg/ kg (14.400 mg/ m2) rispettivamente nei ratti e nei cani sono state tollerate senza tossicità significativa.
Pharmacotherapeutic Group: other antineoplastic agents, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici
Bexarotene is a synthetic compound that exerts its biological action through selective binding and activation of the three RXRs: α, β, and γ.
Il bexarotene è un composto sintetico che esplica la propria azione biologica attraverso la formazione di legami selettivi e l' attivazione dei tre recettori dei retinoidi X (RXR: α, β, e γ).
Once activated, these receptors function as transcription factors that regulate processes such as cellular differentiation and proliferation, apoptosis, and insulin sensitisation.
Questi recettori, una volta attivati, fungono da fattori di trascrizione che regolano processi quali la differenziazione e la proliferazione cellulare, l' apoptosi e la sensibilizzazione all' insulina.
The ability of the RXRs to form heterodimers with various receptor partners that are important in cellular function and in physiology indicates that the biological activities of bexarotene are more diverse than those of compounds that activate the RARs.
La capacità degli RXR di formare eterodimeri con diversi recettori partner che sono importanti per le funzioni cellulari e per la fisiologia è un' indicazione del fatto che le attività biologiche del bexarotene sono più diversificate di quelle dei composti che attivano i recettori dell' acido retinoico (RAR).
In vitro, bexarotene inhibits the growth of tumour cell lines of haematopoietic and squamous cell origin.
In vitro il bexarotene inibisce la crescita di classi di cellule tumorali che hanno origine da cellule ematopoietiche o squamose.
In vivo, bexarotene causes tumour regression in some animal models and prevents tumour induction in others.
In vivo il bexarotene provoca la regressione dei tumori in alcuni modelli animali e previene la formazione di tumori in altri.
However, the exact mechanism of action of bexarotene in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) is unknown.
Tuttavia l' esatto meccanismo d' azione del bexarotene nel trattamento del linfoma cutaneo a cellule T è tuttora sconosciuto.
8 Bexarotene capsules were evaluated in clinical trials of 193 patients with CTCL of whom 93 had advanced stage disease refractory to prior systemic therapy.
Le capsule di bexarotene sono state valutate mediante studi clinici su 193 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, 93 dei quali con CTCL allo stadio avanzato refrattario ad una terapia sistemica precedente.
Among the 61 patients treated at an initial dose of 300 mg/ m2/ day, the overall response rate, according to a global assessment by the physician, was 51% (31/ 61) with a clinical complete response rate of 3%.
Tra i 61 pazienti trattati con una dose iniziale di 300 mg/ m2/ die, la percentuale di risposta complessiva determinata sulla base di una valutazione globale del medico, è risultata pari al 51% (31/ 61) con una percentuale di risposta clinica completa del 3%.
Responses were also determined by a composite score of five clinical signs (surface area, erythema, plaque elevation, scaling and hypo/ hyperpigmentation) which also considered all extracutaneous CTCL manifestations.
Le risposte sono state determinate anche sulla base di un punteggio combinato di cinque segni clinici (superficie trattata, eritema, aumento delle placche, desquamazione e ipo/ iperpigmentazione), tenendo conto anche di tutte le manifestazioni extracutanee del linfoma cutaneo a cellule T.