qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Therefore, close monitoring of glycaemic control, dose adjustment within the recommended posology and changes in diabetic treatment should be considered when cationic medicinal products that are eliminated by renal tubular secretion are co-administered (see section 4.4).
Durante la co- somministrazione di medicinali cationici che vengono eliminati tramite secrezione renale tubulare, si devono pertanto prendere in considerazione un attento monitoraggio del controllo glicemico, l' aggiustamento del dosaggio nell' ambito della posologia raccomandata e modifiche nella terapia del diabete (vedere paragrafo 4.4).
Intravascular administration of iodinated contrast media may lead to renal failure, resulting in metformin accumulation with the risk of lactic acidosis.
La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica.
Metformin should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal.
La metformina deve essere sospesa prima o al momento dell' esecuzione dell' esame radiologico e non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale.
Combinations requiring precautions for use Glucocorticoids, beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
5 Associazioni che richiedono precauzioni per l' uso I glucocorticoidi, i beta-2-agonisti ed i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca.
The patient should be informed and more frequent blood glucose monitoring performed, especially at the beginning of treatment.
Il paziente ne deve essere informato e deve essere effettuato con maggiore frequenza il controllo del glucosio ematico, particolarmente all' inizio del trattamento.
If necessary, the dosage of Eucreas may need to be adjusted during concomitant therapy and on its discontinuation.
Se necessario, il dosaggio di Eucreas può essere regolato durante la terapia concomitante ed al momento della sua interruzione.
Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors may decrease the blood glucose levels.
Gli inibitori dell’ enzima di conversione dell’ angiotensina (ACE-inibitori) possono diminuire i livelli ematici di glucosio.
If necessary, the dosage of the antihyperglycaemic medicinal product should be adjusted during therapy with the other medicinal product and on its discontinuation.
Se necessario, il dosaggio del farmaco ipoglicemizzante deve essere regolato durante la terapia con l' altro medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione.
There are no adequate data from the use of Eucreas in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso di Eucreas in donne in gravidanza.
For vildagliptin studies in animals have shown reproductive toxicity at high doses.
Gli studi con vildagliptin effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva ad alte dosi.
For metformin, studies in animals have not
Gli studi con metformina effettuati su animali non hanno evidenziato tossicità riproduttiva.
Studies in animals performed with vildagliptin and metformin have not shown evidence of teratogenicity, but foetotoxic effects at maternotoxic doses (see section 5.3).
Gli studi con vildagliptin e metformina effettuati su animali non hanno evidenziato teratogenicità, ma effetti fetotossici a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).
Eucreas should not be used during pregnancy.
Eucreas non deve essere usato durante la gravidanza.
Studies in animals have shown excretion of both metformin and vildagliptin in milk.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato che sia vildagliptin che metformina sono escreti nel latte.
It is not known whether vildagliptin is excreted in human milk, but metformin is excreted in human milk in low amounts.
Non è noto se vildagliptin venga escreto nel latte umano, ma la metformina viene escreta in piccole quantità nel latte umano.
Due to both the potential risk of neonate hypoglycaemia related to metformin and the lack of human data with vildagliptin, Eucreas should not be used during lactation (see section 4.3).
Eucreas non deve essere utilizzato durante l’ allattamento, sia per il potenziale rischio di ipoglicemia nel neonato dovuto alla metformina, che per la mancanza di dati nell’ essere umano con vildagliptin (vedere paragrafo 4.3).
Patients who may experience dizziness as an undesirable effect should avoid driving vehicles or using machines.
I pazienti che manifestano capogiri come effetto indesiderato devono evitare di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.
There have been no therapeutic clinical trials conducted with Eucreas.
Non sono stati effettuati studi clinici a scopo terapeutico con Eucreas.
However, bioequivalence of Eucreas with co-administered vildagliptin and metformin has been demonstrated (see section 5.2).
E’ stata comunque dimostrata la bioequivalenza di Eucreas con vildagliptin e metformina somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 5.2).
The data presented here relate to the co-administration of vildagliptin and metformin, where vildagliptin has been added to metformin.
I dati qui presentati si riferiscono alla somministrazione contemporanea di vildagliptin e metformina, dove vildagliptin è stato aggiunto alla metformina.
There have been no studies of metformin added to vildagliptin.
Non sono stati effettuati studi in cui la metformina è stata aggiunta a vildagliptin.
The majority of adverse reactions were mild and transient, not requiring treatment discontinuations.
La maggior parte delle reazioni avverse è stata di natura lieve e transitoria e non ha richiesto l’ interruzione della terapia.
No association was found between adverse reactions and age, ethnicity, duration of exposure or daily dose.
Non è stata rilevata alcuna associazione tra le reazioni avverse e l’ età, l’ etnia, la durata dell’ esposizione o la dose giornaliera.
Rare cases of hepatic dysfunction (including hepatitis) have been reported with vildagliptin.
Con vildagliptin sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite).
In these cases, the patients were generally asymptomatic without clinical sequelae and liver function returned to normal after discontinuation of treatment.
In questi casi i pazienti sono stati generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche e la funzionalità epatica è ritornata nella norma dopo la sospensione del trattamento.
In data from controlled monotherapy and add-on therapy trials of up to 24 weeks in duration, the incidence of ALT or AST elevations ≥ 3x ULN (classified as present on at least 2 consecutive measurements or at the final on-treatment visit) was 0.2%, 0.3% and 0.2% for vildagliptin 50 mg once daily, vildagliptin 50 mg twice daily and all comparators, respectively.
Dai dati di studi controllati in monoterapia o in terapia di associazione aggiuntiva (add-on) della durata fino a 24 settimane, l’ incidenza degli aumenti di livelli di ALT o AST ≥ 3 volte il limite superiore della norma (classificato come presente in almeno 2 controlli consecutivi o alla visita finale durante il trattamento) è risultata rispettivamente 0,2%, 0,3% e 0,2% per vildagliptin 50 mg una volta al giorno, vildagliptin 50 mg due volte al giorno e tutti i farmaci di confronto.
These elevations in transaminases were generally asymptomatic, non-progressive in nature and not associated with cholestasis or jaundice.
Questi aumenti delle transaminasi sono stati generalmente asintomatici, di natura non progressiva e non associati a colestasi o ittero.
Rare cases of angioedema have been reported on vildagliptin at a similar rate to controls.
Sono stati riportati rari casi di angioedema con vildagliptin, con un’ incidenza simile al gruppo di controllo.
A greater proportion of cases were reported when vildagliptin was administered in combination with an ACE inhibitor.
6 associazione a un ACE inibitore.
The majority of events were mild in severity and resolved with ongoing vildagliptin treatment.
La maggior parte degli eventi è stata di moderata severità e si è risolta nel corso del trattamento con vildagliptin.
Adverse reactions reported in patients who received vildagliptin in double-blind studies as add-on therapy to metformin (Table 1) and as monotherapy (Table 2) are listed below by system organ class and absolute frequency.
Le reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto vildagliptin in studi in doppio-cieco come terapia di associazione aggiuntiva (add-on) con metformina (Tabella 1) e come monoterapia (Tabella 2) sono elencate di seguito secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta.
Adverse reactions listed in Table 3 are based on information available from the metformin Summary of Product Characteristics available in the EU.
Le reazioni avverse elencate in Tabella 3 si basano sulle informazioni dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della metformina disponibili a livello europeo (EU).
Frequencies are defined as very common (≥1/10); common (≥1/100, < 1/10); uncommon (≥1/1,000, < 1/100); rare (≥1/10,000, < 1/1,000); very rare (< 1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/ 10), comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10), non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), rara (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000), molto rara (< 1/ 10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
6 Table 1
Tabella 1
Adverse reactions reported in patients who received vildagliptin 100 mg daily as add-on therapy to metformin compared to placebo plus metformin in double-blind studies (N=208)
Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 100 mg di vildagliptin al giorno in associazione aggiuntiva (add-on) con metformina in confronto a placebo più metformina in studi in doppio cieco (N=208)
Nervous system disorders
Patologie del Comune Comune Comune
Common Common Common Uncommon
Non comune
Tremor Headache Dizziness Fatigue
Affaticamento
Hypoglycaemia
Ipoglicemia
In controlled clinical trials with the combination of vildagliptin 100 mg daily plus metformin, no withdrawal due to adverse reactions was reported in ei ther the vildagliptin 100 mg daily plus metformin or the placebo plus metformin treatment groups.
Negli studi clinici controllati effetuati con l’ associazione di vildagliptin 100 mg al giorno più metformina non sono state riportate interruzioni della terapia dovute a reazioni avverse, sia nel gruppo vildagliptin 100 mg al giorno più metformina che nel gruppo placebo più metformina.
In clinical trials, the incidence of hypoglycaemia was common in patients receiving vildagliptin in combination with metformin (1%) and uncommon in patients receiving placebo + metformin (0.4%).
Negli studi clinici, l’ incidenza di ipoglicemia è risultata comune nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin in associazione a metformina (1%) e non comune nei pazienti che hanno ricevuto placebo + metformina (0,4%).
No severe hypoglycaemic events were reported in the vildagliptin arms.
Non sono stati riportati gravi eventi ipoglicemici nei bracci con vildagliptin.
In clinical trials, weight did not change from baseline when vildagliptin 100 mg daily was added to metformin (+0.2 kg and -1.0 kg for vildagliptin and placebo, respectively).
Negli studi clinici, il peso non è variato rispetto al basale quando alla metformina sono stati associati 100 mg di vildagliptin al giorno (+0,2 kg e -1,0 kg per vildagliptin e placebo, rispettivamente).
Additional information on the individual active substances of the fixed combination
Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi dell’ associazione fissa
Adverse reactions reported in patients who received vildagliptin 100 mg daily as monotherapy in double-blind studies (N=1855)
Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 100 mg di vildagliptin al giorno come monoterapia in studi in doppio cieco (N=1855)
Nervous system disorders
Patologie del Comune
Common Uncommon
Non comune
Dizziness Headache
Mal di testa
Infections and infestations
7 Infezioni e infestazioni
Very rare Very rare
Molto raro Molto raro
Upper respiratory tract infection Nasopharyngitis
Infezione del tratto respiratorio superiore Nasofaringite
Oedema peripheral
Edema periferico
The overall incidence of withdrawals from controlled monotherapy trials due to adverse reactions was no greater for patients treated with vildagliptin at doses of 100 mg daily (0.3%) than for placebo (0.6%) or comparators (0.5%).
L’ incidenza complessiva delle uscite da studi controllati in monoterapia dovute a reazioni avverse non è stata superiore nei pazienti trattati con vildagliptin a dosi di 100 mg al giorno (0,3%) rispetto a quelli trattati con placebo (0,6%) o medicinali di confronto (0,5%).
In comparative controlled monotherapy studies, hypoglycaemia was uncommon, reported in 0.4% (7 of 1,855) of patients treated with vildagliptin 100 mg daily compared to 0.2% (2 of 1,082) of patients in the groups treated with an active comparator or placebo, with no serious or severe events reported.
In studi controllati comparativi in monoterapia, l’ ipoglicemia è risultata non comune e riportata nello 0,4% (7 su 1.855) dei pazienti trattati con vildagliptin alla dose di 100 mg al giorno rispetto allo 0,2% (2 su 1.082) dei pazienti nei gruppi trattati con un medicinale di confronto o con placebo, senza alcun evento serio o severo segnalato.
7 In clinical trials, weight did not change from baseline when vildagliptin 100 mg daily was administered as monotherapy (-0.3 kg and -1.3 kg for vildagliptin and placebo, respectively).
Negli studi clinici, il peso non è variato rispetto al basale quando vildagliptin 100 mg al giorno è stato somministrato in monoterapia (-0,3 kg e -1,3 kg per vildagliptin e placebo, rispettivamente).
Known adverse reactions for metformin component
Reazioni avverse note relative al componente metformina
Decrease of vitamin B12 absorption and lactic acidosis*
Riduzione dell’ assorbimento della vitamina B12 e acidosi lattica*
Metallic taste
Sapore metallico
Nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain and loss of appetite
Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito
Liver function test abnormalities or hepatitis**
Anomalie dei test di funzionalità epatica o epatite**
Skin reactions such as erythema, pruritus and urticaria
Reazioni cutanee quali eritema, prurito e orticaria
*A decrease in vitamin B12 absorption with decrease in serum levels has been very rarely observed in patients treated long-term with metformin.
*Molto raramente è stata osservata una riduzione nell’ assorbimento della vitamina B12 con riduzione dei livelli serici in pazienti trattati con metformina per lunghi periodi.
Consideration of such aetiology is recommended if a patient presents with megaloblastic anaemia. **Isolated cases of liver function test abnormalities or hepatitis resolving upon metformin discontinuation have been reported.
Se il paziente presenta anemia megaloblastica, si raccomanda di considerare tale eziologia. **Sono stati riportati casi isolati di anomalie dei test di funzionalità epatica o epatite che si sono risolti dopo sospensione della metformina.
Gastrointestinal undesirable effects occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in most cases.
Gli effetti indersiderati gastrointestinali si verificano più frequentemente all’ inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente.
To prevent them, it is recommended that metformin be taken in 2 daily doses during or after meals.
Per prevenirli si raccomanda di assumere la metformina in 2 dosi giornaliere, durante o dopo i pasti.
A slow increase in the dose may also improve gastrointestinal tolerability.
Anche un lento aumento della dose può migliorare la tollerabilità gastrointestinale.
No data are available with regard to overdose of Eucreas.
Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con Eucreas.
Vildagliptin Information regarding overdose with vildagliptin is limited.
Vildagliptin Le informazioni sul sovradosaggio con vildagliptin sono limitate.
Information on the likely symptoms of overdose with vildagliptin was taken from a rising dose tolerability study in healthy subjects given vildagliptin for 10 days.
Informazioni sui probabili sintomi di sovradosaggio con vildagliptin sono state desunte da uno studio di tollerabilità a dosi incrementali in soggetti sani, trattati con vildagliptin per 10 giorni.
At 400 mg, there were three cases of muscle pain, and individual cases of mild and transient paraesthesia, fever, oedema and a transient increase in lipase levels.
A 400 mg, si sono verificati tre casi di dolore muscolare e casi individuali di parestesia lieve e transitoria, febbre, edema ed un aumento transitorio dei livelli di lipasi.
At 600 mg, one subject experienced oedema of the feet and hands, and increases in creatine phosphokinase (CPK), AST, C-reactive protein (CRP) and myoglobin levels.Three other subjects experienced oedema of the feet, with paraesthesia in two cases.
Altri tre soggetti hanno sviluppato edema ai piedi, con parestesia in due casi.
All symptoms and laboratory abnormalities resolved without treatment after discontinuation of the study medicinal product.
8 Tutti i sintomi e le anormalità di laboratorio si sono risolte senza trattamento dopo la sospensione del medicinale in studio.
Metformin A large overdose of metformin (or co-existing risk of lactic acidosis) may lead to lactic acidosis, which is a medical emergency and must be treated in hospital.
Metformina Un grave sovradosaggio di metformina (od il coesistente rischio di acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica, che costituisce una condizione medica di emergenza e deve essere trattata in ospedale.
Management The most effective method of removing metformin is haemodialysis.
Trattamento Il metodo più efficace per rimuovere la metformina è l' emodialisi.
However, vildagliptin cannot be removed by haemodialysis, although the major hydrolysis metabolite (LAY 151) can.
Vildagliptin non può tuttavia essere eliminato con l’ emodialisi, sebbene lo possa essere il principale metabolita derivato dall’ idrolisi (LAY 151).
Supportive management is recommended.
Si raccomanda un trattamento di supporto.
Eucreas combines two antihyperglycaemic agents with complimentary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: vildagliptin, a member of the islet enhancer class, and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
Eucreas associa due agenti ipoglicemizzanti con meccanismo di azione complementare per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: vildagliptin, un componente della classe dei farmaci modulatori della funzione delle isole pancreatiche e la metformina cloridrato, un componente della classe delle biguanidi.
Vildagliptin, a member of the islet enhancer class, is a potent and selective dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) inhibitor.
Vildagliptin appartiene alla classe dei farmaci modulatori della funzione delle isole pancreatiche ed è un inibitore potente e selettivo della dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4).
Metformin acts primarily by decreasing endogenous hepatic glucose production.
La metformina agisce principalmente diminuendo la produzione endogena di glucosio da parte del fegato.
Vildagliptin added to patients whose glycaemic control was not satisfactory despite treatment with metformin monotherapy resulted after 6-month treatment in additional statistically significant mean reductions in HbA1c compared to placebo (between group differences of -0.7% to -1.1% for vildagliptin 50 mg and 100 mg, respectively).
Vildagliptin, somministrato a pazienti il cui controllo glicemico non era soddisfacente nonostante il trattamento in monoterapia con metformina, dopo 6 mesi di trattamento ha prodotto ulteriori riduzioni medie dell’ HbA1c statisticamente significative rispetto al placebo (differenze tra gruppi rispettivamente da -0,7% a -1,1% per vildagliptin 50 mg e 100 mg).
The proportion of patients who achieved a decrease in HbA1c of ≥ 0.7% from baseline was statistically significantly higher in both vildagliptin plus metformin groups (46% and 60%, respectively) versus the metformin plus placebo group (20%).
La proporzione di pazienti che hanno ottenuto una riduzione dell’ HbA1c ≥ 0,7% rispetto al basale è stata superiore in modo statisticamente significativo in entrambi i gruppi vildagliptin più metformina (46% e 60%, rispettivamente) rispetto al gruppo metformina più placebo (20%).
Vildagliptin Vildagliptin acts primarily by inhibiting DPP-4, the enzyme responsible for the degradation of the incretin hormones GLP-1 (glucagon-like peptide-1) and GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide).
Vildagliptin Vildagliptin agisce principalmente inibendo la DPP-4, l’ enzima responsabile della degradazione delle incretine GLP-1 (peptide-1 glucagone-simile) e GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente).
The administration of vildagliptin results in a rapid and complete inhibition of DPP-4 activity resulting in increased fasting and postprandial endogenous levels of the incretin hormones GLP-1 and GIP.
La somministrazione di vildagliptin determina una inibizione rapida e completa dell’ attività della DPP-4, che provoca un aumento dei livelli endogeni a digiuno e postprandiali delle incretine GLP-1 e GIP.
By increasing the endogenous levels of these incretin hormones, vildagliptin enhances the sensitivity of beta cells to glucose, resulting in improved glucose-dependent insulin secretion.
Aumentando i livelli endogeni delle incretine, vildagliptin aumenta la sensibilità delle cellule beta al glucosio, con un miglioramento della secrezione di insulina glucosio-dipendente.
Treatment with vildagliptin 50-100 mg daily in patients with type 2 diabetes significantly improved markers of beta cell function including HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), proinsulin to insulin ratio and measures of beta cell responsiveness from the frequently-sampled meal tolerance test.
Il trattamento con 50-100 mg al giorno di vildagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 ha migliorato significativamente i marker di funzionalità delle cellule beta, incluso HOMA-β (Homeostasis Model Assessmen –β), il rapporto tra proinsulina ed insulina e le misure di responsività delle cellule beta nel test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti.
In non-diabetic (normal glycaemic) individuals, vildagliptin does not stimulate insulin secretion or reduce glucose levels.
In soggetti non diabetici (glicemia normale), vildagliptin non stimola la secrezione di insulina, né riduce i livelli di glucosio.
By increasing endogenous GLP-1 levels, vildagliptin also enhances the sensitivity of alpha cells to glucose, resulting in more glucose-appropriate glucagon secretion.
Aumentando i livelli endogeni di GLP-1, vildagliptin aumenta anche la sensibilità delle cellule alfa al glucosio, determinando una secrezione di glucagone più adeguata ai quantitativi di glucosio.
The enhanced increase in the insulin/glucagon ratio during hyperglycaemia due to increased incretin hormone levels results in a decrease in fasting and postprandial hepatic glucose production, leading to reduced glycaemia.
9 L’ aumento del rapporto insulina/ glucagone nell’ iperglicemia causata da un aumento dei livelli dell’ incretina provoca una riduzione della produzione di glucosio epatico a digiuno e postprandiale, con conseguente riduzione della glicemia.
The known effect of increased GLP-1 levels delaying gastric emptying is not observed with vildagliptin treatment.
Nel trattamento con vildagliptin non si osserva il noto effetto degli aumentati livelli di GLP-1 che rallentano lo svuotamento gastrico.
Metformin Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
Metformina La metformina è una biguanide con effetti ipoglicemizzanti, che diminuisce sia il glucosio plasmatico basale che post-prandiale.
It does not stimulate insulin secretion and therefore does not produce hypoglycaemia or increased weight gain.
Non stimola la secrezione di insulina per cui non produce ipoglicemia o aumento di peso.
Metformin may exert its glucose -lowering effect via three mechanisms:
La metformina può diminuire il livello di glucosio mediante tre meccanismi:
- by reduction of hepatic glucose production through inhibition of gluconeogenesis and
- riducendo la produzione di glucosio epatico mediante inibizione della gluconeogenesi e
glycogenolysis;
glicogenolisi;
- in muscle, by modestly increasing insulin sensitivity, improving peripheral glucose uptake and
- nel muscolo, aumentando moderatamente la sensibilità all' insulina, migliorando l' uptake e
utilisation;
l' utilizzo periferico del glucosio;
- by delaying intestinal glucose absorption.
- ritardando l' assorbimento intestinale del glucosio.
Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis by acting on glycogen synthase and increases the transport capacity of specific types of membrane glucose transporters (GLUT-1 and GLUT-4).
La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi e aumenta la capacità di trasporto di specifici tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favourable effects on lipid metabolism.
Nell' uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi.
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces serum levels of total cholesterol, LDL cholesterol and triglycerides.
Ciò è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina riduce i livelli sierici di colesterolo totale, di LDL colesterolo e dei trigliceridi.
The prospective randomised UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) study has established the long- term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
Lo studio prospettico randomizzato UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo del glucosio ematico nel diabete di tipo 2.
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
L' analisi dei risultati di pazienti sovrappeso, trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta, ha dimostrato:
- a significant reduction in the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
- una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata al diabete
group (29.8 events/1,000 patient -ye ars) versus diet alone (43.3 events/1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/1,000 patient-years), p=0.0034;
nel gruppo con metformina (29,8 eventi/ 1.000 anni-paziente) verso il gruppo con sola dieta (43,3 eventi/ 1.000 anni-paziente), p=0,0023, e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina (40,1 eventi/ 1.000 anni-paziente), p=0,0034;
- a significant reduction in the absolute risk of diabetes-related mortality: metformin
- una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina
7.5 events/1,000 patient -ye ars, diet alone 12.7 events/1,000 patient-years, p=0.017;
7,5 eventi/ 1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/ 1.000 anni-paziente, p=0,017;
- a significant reduction in the absolute risk of overall mortality: metformin
- una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina
13.5 events/1,000 patient -ye ars versus diet alone 20.6 events/1,000 patient-years (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/1,000 patient- years (p=0.021);
13,5 eventi/ 1.000 anni-paziente verso la sola dieta 20,6 eventi/ 1.000 anni-paziente (p=0,011) e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina 18,9 eventi/ 1.000 anni-paziente (p=0,021);
11 events/1,000 patient-years, diet alone 18 events/1,000 patient-years (p=0.01).
11 eventi/ 1.000 anni-paziente, sola dieta 18 eventi/ 1.000 anni-paziente (p=0,01).
Eucreas Absorption Bioequivalence has been demonstrated between Eucreas at three dose strengths (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg and 50 mg/1000 mg) versus free combination of vildagliptin and metformin hydrochloride tablets at the corresponding doses.
Eucreas Assorbimento E’ stata dimostrata la bioequivalenza tra tre dosaggi di Eucreas(50 mg/ 500 mg, 50 mg/ 850 mg e 50 mg/ 1000 mg) e l’ associazione libera di compresse di vildagliptin e metformina cloridrato alle corrispondenti dosi.
Food does not affect the extent and rate of absorption of vildagliptin from Eucreas.
Il cibo non influenza il grado e la velocità di assorbimento di vildagliptin da Eucreas.
The rate and extent of absorption of metformin from Eucreas 50 mg/1000 mg were decreased when given with food as reflected by the decrease in Cmax by 26%, AUC by 7% and delayed Tmax (2.0 to 4.0 h).
La velocità e il grado di assorbimento della metformina da Eucreas 50 mg/ 1000 mg sono diminuite nel caso di somministrazione con il cibo, come indicato dalla riduzione del 26% della Cmax, del 7% dell’ AUC e dal Tmax rallentato (da 2,0 a 4,0 ore).
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of Eucreas.
Le informazioni di seguito riportate riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Eucreas.
Vildagliptin Absorption Following oral administration in the fasting state, vildagliptin is rapidly absorbed with peak plasma concentrations observed at 1.7 hours.
10 Vildagliptin Assorbimento In seguito a somministrazione orale a digiuno, vildagliptin viene assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco che si osservano a 1,7 ore.
Food slightly delays the time to peak plasma concentration to 2.5 hours, but does not alter the overall exposure (AUC).
Il cibo ritarda lievemente (2,5 ore) il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco, ma non altera l’ esposizione complessiva (AUC).
Administration of vildagliptin with food resulted in a decreased Cmax (19%) compared to dosing in the fasting state.
La somministrazione di vildagliptin con il cibo risulta in una ridotta Cmax (19%) rispetto alla somministrazione a digiuno.
However, the magnitude of change is not clinically significant, so that vildagliptin can be given with or without food.
L’ entità della variazione non è tuttavia clinicamente significativa, cosicché vildagliptin può essere assunto indipendentemente dal cibo.
The absolute bioavailability is 85%.
La biodisponibilità assoluta è dell’ 85%.
Distribution The plasma protein binding of vildagliptin is low (9.3%) and vildagliptin distributes equally between plasma and red blood cells.
Distribuzione Il legame di vildagliptin con le proteine plasmatiche è basso (9,3%) e vildagliptin si distribuisce equamente tra plasma e globuli rossi.
The mean volume of distribution of vildagliptin at steady-state after intravenous administration (Vss) is 71 litres, suggesting extravascular distribution.
In seguito a somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione di vildagliptin allo stato stazionario (Vss) è di 71 litri, suggerendo una distribuzione extravascolare.
10 Biotransformation Metabolism is the major elimination pathway for vildagliptin in humans, accounting for 69% of the dose.
Biotrasformazione Nell’ uomo, il metabolismo è la principale via di eliminazione per vildagliptin e ammonta al 69% della dose.
The major metabolite (LAY 151) is pharmacologically inactive and is the hydrolysis product of the cyano moiety, accounting for 57% of the dose, followed by the amide hydrolysis product (4% of dose).
Il principale metabolita (LAY 151) è farmacologicamente inattivo ed è il prodotto di idrolisi del gruppo ciano ed ammonta al 57% della dose, seguito dal prodotto di idrolisi dell’ amide (4% della dose).
DPP-4 contributes partially to the hydrolysis of vildagliptin based on an in vivo study using DPP-4 deficient rats.
La DPP-4 contribuisce parzialmente all’ idrolisi di vildagliptin in base ad uno studio in vivo condotto usando ratti privi di DPP-4.
In vitro studies demonstrated that vildagliptin does not inhibit/induce CYP 450 enzymes.
Studi in vitro hanno dimostrato che vildagliptin non inibisce/ induce gli enzimi del CYP 450.
Therefore, vildagliptin is not likely to affect metabolic clearance of co-medications metabolised by CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 or CYP 3A4/5.
Non è pertanto probabile che vildagliptin influenzi la clearance metabolica di medicinali metabolizzati da CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4/ 5, se somministrati contemporaneamente.
Elimination Following oral administration of [14C] vildagliptin, approximately 85% of the dose was excreted into the urine and 15% of the dose was recovered in the faeces.
Eliminazione Dopo somministrazione orale di [14C] vildagliptin, circa l’ 85% della dose è escreta nell’ urina ed il 15% della dose si ritrova nelle feci.
Renal excretion of the unchanged vildagliptin accounted for 23% of the dose after oral administration.
Dopo somministrazione per via orale, l’ escrezione renale di vildagliptin immodificato ammonta al 23% della dose.
After intravenous administration to healthy subjects, the total plasma and renal clearances of vildagliptin are 41 and 13 l/h, respectively.
In soggetti sani, dopo somministrazione endovenosa, le clearance totali plasmatica e renale di vildagliptin sono rispettivamente di 41 e 13 l/ ora.
The mean elimination half-life after intravenous administration is approximately 2 hours.
Dopo somministrazione per via endovenosa, l’ emivita media di eliminazione è di circa 2 ore.
The elimination half-life after oral administration is approximately 3 hours.
Dopo somministrazione per via orale, l’ emivita di eliminazione è di circa 3 ore.
Linearity / non-linearity The Cmax for vildagliptin and the area under the plasma concentrations versus time curves (AUC) increased in an approximately dose proportional manner over the therapeutic dose range.
Linearità/ non-linearità Nell’ ambito delle dosi terapeutiche, la Cmax e l’ area sotto la curva di concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) di vildagliptin aumentano in modo pressoché proporzionale alla dose.
No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of vildagliptin were observed between male and female healthy subjects within a wide range of age and body mass index (BMI).
Gruppi speciali di pazienti Sesso: non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di vildagliptin tra soggetti sani di sesso maschile e femminile entro un’ ampia gamma di età e di indice di massa corporea (BMI).
DPP-4 inhibition by vildagliptin is not affected by gender.
L’ inibizione della DPP-4 ad opera di vildagliptin non è influenzata dal sesso.
In healthy elderly subjects (≥ 70 years), the overall exposure of vildagliptin (100 mg once daily) was increased by 32%, with an 18% increase in peak plasma concentration as compared to young healthy subjects (18-40 years).
Età: in soggetti sani anziani (≥ 70 anni), l’ esposizione complessiva di vildagliptin (100 mg una volta al giorno) è aumentata del 32%, con un aumento del 18% della concentrazione di picco plasmatica, in confronto ai soggetti sani giovani (18-40 anni).
These changes are not considered to be clinically relevant, however.
Queste variazioni non sono comunque considerate clinicamente rilevanti.
DPP-4 inhibition by vildagliptin is not affected by age.
L’ inibizione della DPP-4 ad opera di vildagliptin non è influenzata dall’ età.
In subjects with mild, moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh A-C) there were no clinically significant changes (maximum ~30%) in exposure to vildagliptin.
Compromissione della funzionalità epatica: in soggetti con compromisione della funzionalità epatica lieve, moderata o severa (Child-Pugh A-C) non si sono verificate variazioni clinicamente significative nell’ esposizione a vildagliptin (massimo ~30%).
In subjects with mild, moderate, or severe renal impairment, systemic exposure to vildagliptin was increased (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) and total body clearance was reduced compared to subjects with normal renal function.
11 Compromissione della funzionalità renale: in soggetti con compromissione della funzionalità renale lieve, moderata o grave, l’ esposizione sistemica a vildagliptin è aumentata (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) e la clearance corporea totale si è ridotta rispetto a soggetti con normale funzionalità renale.
Limited data suggest that race does not have any major influence on vildagliptin pharmacokinetics.
Gruppi etnici: dati limitati suggeriscono che la razza non abbia un’ influenza importante sulla farmacocinetica di vildagliptin.
Metformin Absorption After an oral dose of metformin, the maximum plasma concentration (Cmax) is achieved after about 2.5 h..
Metformina Assorbimento Dopo una dose orale di metformina, la concentrazione plasmatica massima (C max) si ottiene dopo circa 2,5 ore.
Absolute bioavailability of a 500 mg metformin tablet is approximately 50-60% in healthy subjects.
La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina da 500 mg è circa del 50-60% in soggetti sani.
After an oral dose, the non-absorbed fraction recovered in faeces was 20-30%.
Dopo una dose orale la frazione non assorbita che si ritrova nelle feci risulta del 20-30%.
After oral administration, metformin absorption is saturable and incomplete.
Dopo somministrazione orale, l' assorbimento di metformina è saturabile ed incompleto.
It is assumed that the pharmacokinetics of metformin absorption are non-linear.
Si presume che la cinetica di assorbimento di metformina sia non-lineare.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24-48 h and are generally less than 1 µg/ml.
Alle dosi e secondo la posologia normale di metformina, le concentrazioni plasmatiche dello stato stazionario sono raggiunte entro 24-48 ore e generalmente sono inferiori a 1 μ g/ ml.
In controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels (Cmax) did not exceed 4 µg/ml, even at maximum doses.
Negli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (C max) non hanno superato i 4 μ g/ ml, anche alle dosi massime.
11 Food slightly delays and decreases the extent of the absorption of metformin.
Il cibo ritarda leggermente e diminuisce il grado di assorbimento della metformina.
Following administration of a dose of 850 mg, the plasma peak concentration was 40% lower, AUC was decreased by 25% and time to peak plasma concentration was prolonged by 35 minutes.
A seguito della somministrazione di una dose di 850 mg, la concentrazione plasmatica al picco è risultata del 40% inferiore, l’ AUC si è ridotta del 25% e il tempo al picco della concentrazione plasmatica si è prolungato di 35 minuti.
Distribution Plasma protein binding is negligible.
Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche è trascurabile.
Metformin partitions into erythrocytes.
La metformina si distribuisce negli eritrociti..
The mean volume of distribution (Vd) ranged between 63-276 litres.
Il volume di distribuzione (Vd) medio è risultato variabile tra 63 e 276 litri.
Metabolism Metformin is excreted unchanged in the urine.
Metabolismo La metformina viene escreta immodificata nelle urine.
Elimination Metformin is eliminated by renal excretion.
Eliminazione La metformina viene eliminata per escrezione renale.
Renal clearance of metformin is > 400 ml/min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
La clearance renale della metformina è > 400 ml/ min ed indica che la metformina viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
Following an oral dose, the apparent terminal elimination half-life is approximately 6.5 h.
A seguito di una dose orale, l' emivita apparente terminale di eliminazione è di circa 6,5 ore.
When renal function is impaired, renal clearance is decreased in proportion to that of creatinine and thus the elimination half-life is prolonged, leading to increased levels of metformin in plasma.
Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale è diminuita in proporzione a quella della creatinina e quindi l' emivita di eliminazione è prolungata, con il conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma.
Animal studies of up to 13-week duration have been conducted with the combined substances in Eucreas.
Con le sostanze associate in Eucreas sono stati effettuati studi su animali della durata fino a 13 settimane.
No new toxicities associated with the combination were identified.
Non è stata identificata nessuna nuova tossicità correlata all’ associazione.
The following data are findings from studies performed with vildagliptin or metformin individually.
I seguenti dati sono i risultati degli studi effettuati individualmente con vildagliptin o metformina.
Vildagliptin Intra-cardiac impulse conduction delays were observed in dogs with a no-effect dose of 15 mg/kg (7- fold human exposure based on Cmax).
Vildagliptin Nei cani sono stati osservati ritardi nella conduzione dell’ impulso intra-cardiaco con una dose senza effetto di 15 mg/ kg (7 volte l’ esposizione nell' uomo in base alla Cmax).
Accumulation of foamy alveolar macrophages in the lung was observed in rats and mice.
Nei ratti e nei topi è stato osservato un accumulo di macrofagi alveolari schiumosi nei polmoni.
The no- effect dose in rats was 25 mg/kg (5-fold human exposure based on AUC) and in mice 750 mg/kg (142- fold human exposure).
La dose senza effetto è stata 25 mg/ kg (5 volte l’ esposizione nell' uomo in base alla AUC) nei ratti e di 750 mg/ kg (142 volte l’ esposizione nell' uomo) nei topi.
Gastrointestinal symptoms, particularly soft faeces, mucoid faeces, diarrhoea and, at higher doses, faecal blood were observed in dogs.
Nei cani sono stati osservati sintomi gastrointestinali, in particolare feci molli, feci mucoidi, diarrea e, a dosi più alte, sangue nelle feci.
A no-effect level was not established.
Non è stato stabilito un livello senza effetto.
Vildagliptin was not mutagenic in conventional in vitro and in vivo tests for genotoxicity.
Negli studi convenzionali di genotossicità in vitro e in vivo vildagliptin non si è rivelato mutageno.
A fertility and early embryonic development study in rats revealed no evidence of impaired fertility, reproductive performance or early embryonic development due to vildagliptin.
12 Nei ratti, uno studio di fertilità e sviluppo embrionale iniziale non ha evidenziato che vildagliptin provochi una compromissione della fertilità, delle capacità riproduttive o dello sviluppo embrionale iniziale.
Embryofoetal toxicity was evaluated in rats and rabbits.
La tossicità embrio-fetale è stata valutata nei ratti e nei conigli.
An increased incidence of wavy ribs was observed in rats in association with reduced maternal body weight parameters, with a no-effect dose of 75 mg/kg (10-fold human exposure).
Nei ratti, è stato osservato un aumento dell’ incidenza di costole fluttuanti in associazione ad una riduzione dei parametri materni di peso corporeo, con una dose senza effetto di 75 mg/ kg (10 volte l’ esposizione nell' uomo).
In rabbits, decreased foetal weight and skeletal variations indicative of developmental delays were noted only in the presence of severe maternal toxicity, with a no-effect dose of 50 mg/kg (9-fold human exposure).
Nei conigli, una riduzione del peso fetale e variazioni scheletriche, indicative di un ritardo nello sviluppo, sono state osservate solo in presenza di grave tossicità materna, con una dose senza effetto di 50 mg/ kg (9 volte l’ esposizione nell' uomo).
A pre- and postnatal development study was performed in rats.
Uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale è stato eseguito su ratti.
Findings were only observed in association with maternal toxicity at ≥ 150 mg/kg and included a transient decrease in body weight and reduced motor activity in the F1 generation.
Sono stati osservati effetti solo in associazione a tossicità materna con ≥ 150 mg/ kg e comprendenti una transitoria riduzione di peso corporeo ed una ridotta attività motoria nella generazione F1.
A two-year carcinogenicity study was conducted in rats at oral doses up to 900 mg/kg (approximately 200 times human exposure at the maximum recommended dose).
E’ stato eseguito uno studio di carcinogenesi nei ratti della durata di due anni con dosi orali fino a 900 mg/ kg (circa 200 volte l’ esposizione nell' uomo alla dose massima raccomandata).
No increases in tumour incidence attributable to vildagliptin were observed.
Non è stato osservato alcun aumento nell’ incidenza di tumori attribuibile a vildagliptin.
Another two-year carcinogenicity study was conducted in mice at oral doses up to 1000 mg/kg.
Un altro studio di carcinogenesi a due anni è stato condotto in topi con dosi orali fino a 1000 mg/ kg.
An increased incidence of mammary adenocarcinomas and haemangiosarcomas was observed with a no-effect dose of 500 mg/kg (59-fold human exposure) and 100 mg/kg (16-fold human exposure), respectively.
E’ stato osservato un aumento dell’ incidenza di adenocarcinomi mammari e emangiosarcomi, con una dose senza effetto rispettivamente di 500 mg/ kg (59 volte l’ esposizione nell' uomo) e 100 mg/ kg (16 volte l’ esposizione nell' uomo).
The increased incidence of these tumours in mice is considered not to represent a significant risk to humans based on the lack of genotoxicity of vildagliptin and its principal metabolite, the occurrence of tumours only in one species, and the high systemic exposure ratios at which tumours were observed.
L’ aumento dell’ incidenza di questi tumori nei topi non è stato considerato come rappresentativo di un significativo rischio per l’ uomo in base alla mancanza di genotossicità di vildagliptin e del suo principale metabolita, allo sviluppo di tumori in una sola specie e all’ elevato rapporto di esposizione sistemica alla quale sono stati osservati i tumori.
12 In a 13-week toxicology study in cynomolgus monkeys, skin lesions have been recorded at doses ≥ 5 mg/kg/day.
In uno studio di tossicologia di 13 settimane nelle scimmie cynomolgus sono state riportate lesioni cutanee a dosi ≥ 5 mg/ kg/ die.
These were consistently located on the extremities (hands, feet, ears and tail).
Le lesioni erano costantemente localizzate alle estremità (mani, piedi, orecchie e coda).
At 5 mg/kg/day (approximately equivalent to human AUC exposure at the 100 mg dose), only blisters were observed.
Alla dose di 5 mg/ kg/ die (approssimativamente equivalente all’ AUC nell' uomo dopo esposizione alla dose di 100 mg) sono state osservate solo vescicole.
They were reversible despite continued treatment and were not associated with histopathological abnormalities.
Queste sono regredite pur continuando il trattamento e non sono state associate ad anomalie istopatologiche.
Flaking skin, peeling skin, scabs and tail sores with correlating histopathological changes were noted at doses ≥ 20 mg/kg/day (approximately 3 times human AUC exposure at the 100 mg dose).
A dosi ≥ 20 mg/ kg/ die (circa 3 volte l’ AUC nell' uomo dopo esposizione alla dose di 100 mg) sono state notate desquamazioni e sbucciature della pelle, croste e piaghe alla coda, con variazioni istopatologiche correlate.
Necrotic lesions of the tail were observed at ≥ 80 mg/kg/day.
A dosi ≥ 80 mg/ kg/ die sono state osservate lesioni necrotiche della coda.
Skin lesions were not reversible in the monkeys treated at 160 mg/kg/day during a 4-week recovery period.
Nel corso di un periodo di recupero di 4 settimane, le lesioni cutanee non sono regredite nelle scimmie trattate con 160 mg/ kg/ die.
Metformin Non-clinical data on metformin reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential and toxicity to reproduction.
Metformina I dati non-clinici sulla metformina non rivelano rischi particolari per l' uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva.
Hydroxypropylcellulose Magnesium stearate
Idrossipropilcellulosa Magnesio stearato
Hypromellose Titanium dioxide (E 171) Iron oxide, yellow (E 172) Macrogol 4000 Talc
Ipromellosa Titanio diossido (E 171) Ferro ossido giallo (E 172) Macrogol 4000 Talco
6.2 Incompatibilities
13 6.2 Incompatibilità