qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The initial dose is 10,000 U and should be divided between the two to four most affected muscles.
La dose iniziale è 10.000 U, da ripartire fra due - quattro dei muscoli maggiormente colpiti.
Data from clinical trials suggest that efficacy is dose dependent but these trials, because they were not powered for a comparison, do not show a significant difference between 5000 U and 10,000 U.
I dati degli studi clinici suggeriscono un rapporto di dipendenza tra il grado di efficacia e la dose, ma poiché questi studi non erano stati statisticamente disegnati per confrontare dosi diverse non hanno mostrato significative differenze tra le dosi da 5000 U e 10.000 U.
Therefore an initial dose of 5000 U may also be considered but a dose of 10,000 U may increase the likelihood of clinical benefit.
Pertanto, è possibile considerare anche una dose iniziale di 5000 U, sebbene con una dose di 10.000 U sussistano maggiori probabilità di un beneficio clinico.
Care should be taken to ensure that NeuroBloc is not injected into a blood vessel.
Prestare attenzione ed accertarsi che NeuroBloc non venga iniettato in un vaso sanguigno.
NeuroBloc may be diluted with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
NeuroBloc può essere diluito con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ ml (0,9%).
Injections should be repeated as required to maintain good function and minimise pain.
Ripetere le iniezioni secondo necessità per mantenere una buona funzionalità e minimizzare il dolore.
In clinical studies the duration of effect was variable.
Negli studi clinici la durata dell’ effetto è risultata variabile.
In the patients who responded to treatment (those who experienced an improvement in TWSTRS greater than 20% over baseline) the following duration of effect was observed: at least 4 weeks (40% of patients); at least 8 weeks (30%), at least 12 weeks (16%); 16 weeks or longer (14%).
Fra i pazienti che hanno risposto al trattamento (ossia coloro che hanno riferito un miglioramento nel punteggio TWSTRS maggiore del 20% rispetto ai valori basali) si sono osservate le seguenti durate dell’ effetto: almeno 4 settimane (nel 40% dei pazienti); almeno 8 settimane (nel 30%); almeno 12 settimane (nel 16%); 16 settimane o più (nel 14%).
Adults (including the elderly ≥ 65 years old) The dose recommended for cervical dystonia is applicable to adults of all ages, including the elderly.
2 Adulti (compresi gli anziani ≥ 65 anni) La dose raccomandata per la distonia cervicale è applicabile a pazienti adulti di tutte le età, compresi gli anziani.
2 For patients with reduced muscle mass the dose should be adjusted according to individual patient need.
Nel caso di pazienti con ridotta massa muscolare, aggiustare la dose in base al fabbisogno di trattamento del singolo paziente.
Children and Adolescents The safety and efficacy of NeuroBloc have not been demonstrated in children.
Bambini e adolescenti La sicurezza e l' efficacia di NeuroBloc nei bambini non sono state dimostrate.
NeuroBloc is not recommended in children and adolescents until further data become available.
L' uso di NeuroBloc non è raccomandato in bambini e adolescenti, finché non siano disponibili ulteriori dati.
Hepatic and renal impairment Studies have not been carried out in patients with hepatic or renal impairment.
Insufficienza epatica e renale Non sono stati condotti studi su pazienti affetti da insufficienza epatica o renale.
However, the pharmacological characteristics do not indicate any need to adjust the dose.
Tuttavia, le caratteristiche farmacologiche del prodotto non lasciano supporre la necessità di modificare il dosaggio.
ALS or peripheral neuropathy) or known neuromuscular junctional disorders (e. g. myasthenia gravis or Lambert-Eaton syndrome) should not be given NeuroBloc.
Non somministrare NeuroBloc ad individui con diagnosi di malattia neuromuscolare (come sclerosi laterale amiotrofica o neuropatia periferica) o disordini articolari neuromuscolari (es. miastenia grave o sindrome di Lambert-Eaton).
NeuroBloc is recommended for intramuscular administration only.
NeuroBloc deve essere esclusivamente somministrato per via intramuscolare.
Particular caution should be paid to ensure that it is not injected into a blood vessel.
Prestare particolare attenzione a non iniettarlo in un vaso sanguigno.
Following repeated administration of NeuroBloc, development of an immune response can occur due to production of neutralising antibodies to Botulinum Toxin Type B.
A seguito della somministrazione ripetuta di NeuroBloc, può insorgere una reazione immunitaria dovuta alla produzione di anticorpi neutralizzanti la Tossina Botulinica di Tipo B.
Tolerance, thought to be due to the development of an immune response, may occur uncommonly.
In rari casi si può avere tolleranza che si ritiene dovuta all' insorgenza di una risposta immunitaria.
As with all injected medicines, caution should be used in patients with bleeding disorders or receiving anticoagulant therapy.
Come nel caso di tutti i medicinali iniettabili, si deve usare cautela nei pazienti affetti da problemi di sanguinamento o in pazienti che ricevono terapia anticoagulante.
Neuromuscular effects related to spread of toxin, distant from the site of administration have been reported (see section 4.8).
Sono stati segnalati effetti neuromuscolari associati alla diffusione della tossina in aree distanti dal sito di somministrazione (vedere paragrafo 4.8).
Patients treated with therapeutic doses may experience exaggerated muscle weakness.
I pazienti trattati con dosi terapeutiche possono manifestare una debolezza muscolare accentuata.
There have been spontaneous reports of dysphagia, aspiration pneumonia and/ or potentially fatal respiratory disease, after treatment with botulinum toxin type A/ B.
In seguito al trattamento con tossina botulinica tipo A/ B vi sono state segnalazioni spontanee di disfagia, di polmonite da aspirazione e/ o di una malattia respiratoria potenzialmente fatale.
Patients with underlying neuromuscular disorders including swallowing disorders are at increased risk of these undesirable effects.
I pazienti con disturbi neuromuscolari sottostanti, compresa difficoltà a deglutire, hanno un rischio maggiore di manifestare questi effetti indesiderati.
In patients with neuromuscular disorders or history of dysphagia and aspiration, botulinum toxins should be used under close medical supervision and only if the benefit clearly outweighs the risk.
Nei pazienti con disturbi neuromuscolari, o che hanno un' anamnesi di disfagia e di aspirazione, la tossina botulinica deve essere somministrata sotto stretto controllo medico e soltanto se il beneficio atteso è superiore al rischio per il paziente stesso.
Following NeuroBloc treatment, all patients and caregivers should be advised to seek medical attention for respiratory difficulties, choking or any new or worsening dysphagia.
Dopo il trattamento con NeuroBloc, tutti i pazienti, e coloro che sono addetti alla loro cura, devono essere avvisati di rivolgersi al medico in caso di stress respiratorio, di difficoltà a deglutire, di una disfagia di nuova insorgenza o di aggravamento di una disfagia preesistente.
Dysphagia has been reported following injection to sites other than the cervical musculature.
Sono stati segnalati casi di disfagia dopo somministrazione del medicinale in siti diversi dalla muscolatura cervicale.
The initial starting dose of 10,000 U (or 5000 U) is relevant only to NeuroBloc (Botulinum Toxin Type B).
3 La dose iniziale di 10.000 U (o di 5000 U) è valida solo per NeuroBloc (Tossina Botulinica di Tipo B).
These dosage units are specific to NeuroBloc only and are not relevant to preparations of Botulinum Toxin Type A.
Queste unità di dosaggio sono specifiche per NeuroBloc e non sono valide per le preparazioni a base di Tossina Botulinica di Tipo A.
The unit dose recommendations for Botulinum Toxin Type A are significantly lower than those for NeuroBloc and administration of Botulinum Toxin Type A at the unit dose recommended for NeuroBloc may result in systemic toxicity and life-threatening clinical sequelae.
Le dosi raccomandate per la Tossina Botulinica di Tipo A sono significativamente inferiori a quelle di NeuroBloc e la somministrazione della Tossina Botulinica di Tipo A, alle dosi raccomandate per NeuroBloc, potrebbe comportare tossicità sistemica e manifestazioni cliniche potenzialmente rischiose per la vita.
3 4.5 Interactions with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
The effect of administering different botulinum neurotoxin serotypes concurrently is unknown.
Non si conosce l' effetto della somministrazione concomitante di diversi sierotipi di neurotossine botuliniche.
However, in clinical trials, NeuroBloc was administered 16 weeks after the injection of Botulinum Toxin Type A.
Tuttavia, negli studi clinici, NeuroBloc è stato somministrato 16 settimane dopo l' iniezione della Tossina Botulinica di Tipo A.
Co-administration of NeuroBloc and aminoglycosides or agents interfering with neuromuscular transmission (e. g. curare-like compounds) should be considered with caution.
E 'necessario considerare con estrema cautela la contemporanea somministrazione di NeuroBloc e di aminoglicosidi o di agenti in grado di interferire con la trasmissione neuromuscolare (es. composti curaro-simili).
Animal studies are insufficient with respect to effects on pregnancy and embryonal/ foetal development.
Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza e sullo sviluppo embrionale/ fetale.
NeuroBloc should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
NeuroBloc non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
It is unknown whether Botulinum Toxin Type B is excreted in human breast milk.
Non è noto se la tossina Botulinica di Tipo B venga eliminata nel latte materno.
The excretion of Botulinum Toxin Type B in milk has not been studied in animals.
L’ escrezione della tossina botulinica di tipo B nel latte non è stata studiata negli animali.
A decision on whether to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy with NeuroBloc should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of NeuroBloc therapy to the women.
La decisione se continuare o sospendere l' allattamento al seno o la terapia con NeuroBloc deve essere presa valutando il beneficio dell' allattamento al seno per il bambino ed il beneficio della terapia con NeuroBloc per la madre.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati condotti studi sugli effetti del prodotto sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.
However, the pharmacological characteristics do not indicate that they would be affected.
Tuttavia, le caratteristiche farmacologiche del prodotto non lasciano supporre alcun effetto di questo tipo.
Undesirable effects, typically dry mouth, dysphagia and blurred vision, may occur following NeuroBloc injection.
Si possono verificare effetti indesiderati, tipicamente secchezza delle fauci, disfagia ed annebbiamento della vista a seguito dell' iniezione di NeuroBloc.
The two most commonly reported undesirable effects in clinical studies among patients with prior Botulinum Toxin Type A exposure were dry mouth and dysphagia, which were reported at a frequency of 41% and 29%, respectively.
I due effetti indesiderati riscontrati con maggiore frequenza negli studi clinici condotti su pazienti con precedente esposizione alla tossina botulinica di tipo A sono stati la secchezza delle fauci e la disfagia, riferiti rispettivamente dal 41% e dal 29% dei pazienti.
Data from clinical studies indicate that there is a tendency for the proportion of treatments associated with dysphagia to increase with higher doses injected into the sternocleidomastoid muscle.
I dati emersi dagli studi clinici indicano una tendenza all’ aumento della percentuale di trattamenti associati alla disfagia con l’ assunzione di dosi maggiori iniettate nel muscolo sternocleidomastoideo.
Injection site pain was also reported.
E’ stato anche riferito dolore al sito di iniezione.
The two most commonly reported undesirable effects in a Phase IV comparative clinical study among toxin naïve patients treated with NeuroBloc 10,000 U to 15,000 U were dry mouth and dysphagia, which were reported at a frequency of 44% and 35%, respectively.
I due effetti indesiderati riscontrati con maggiore frequenza in uno studio clinico comparativo di fase IV, condotto su pazienti naive trattati con NeuroBloc in dosi da 10.000 a 15.000 U, sono stati secchezza delle fauci e disfagia, riferiti rispettivamente con una frequenza del 44% e del 35%.
Adverse reactions seen in all trials are listed below according to MedDRA system organ class and in decreasing frequency which is defined as follows:
Si elencano qui di seguito gli effetti indesiderati riscontrati in tutti gli studi, in base alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA in ordine di frequenza decrescente, definita come segue:
Very Common (> 1/ 10); Common (> 1/ 100 to < 1/10); Uncommon (> 1/1000 to < 1/100).
Molto Comune (≥ 1/ 10); Comune (≥ 1/ 100 a < 1/ 10); Rara (≥ 1/ 1000 a < 1/ 100).
4 System Organ Class Nervous system disorders
4 Pazienti con precedente esposizione alla tossina botulinica di tipo A
Very Common dry mouth
secchezza delle fauci
Common torticollis (worsening from baseline), taste perversion
torcicollo (con peggioramento rispetto al basale), alterazioni del gusto
Respiratory thoracic and mediastinal disorders
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
voice alteration
alterazione della voce
Gastrointestinal disorders Musculoskeletal connective tissue and bone disorders
Patologie gastrointestinali Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa
injection site pain
dolore al sito di iniezione
neck pain
dolore all collo
Patients Naïve to Botulinum Toxins
Pazienti naive alle tossine botuliniche
System Organ Class Nervous system disorders Eye disorders:
Classificazione sistemica organica
Respiratory thoracic and mediastinal disorders
Patologie del sistema nervoso
Very Common dry mouth, headache
secchezza delle fauci, cefalea
Common torticollis blurred vision dysphonia
Patologie dell' occhio Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Gastrointestinal disorders General disorders and administration site conditions
Patologie gastrointestinali Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
dyspepsia injection site pain
dispepsia dolore al sito di iniezione
In common with Botulinum Toxin Type A, electrophysiological jitter, which is not associated with clinical weakness or other electrophysiological abnormalities, may be experienced in some distant muscles.
Come per la Tossina Botulinica di Tipo A, in alcuni muscoli distanti potrà insorgere interferenza elettrofisiologica, non associata né ad astenia clinica né ad anormalità elettrofisiologiche di altro tipo.
Post marketing experience Side effects related to spread of toxin distant from the site of administration have been reported (exaggerated muscle weakness, dysphagia, dyspnoea, aspiration pneumonia with fatal outcome in some cases) (see section 4.4).
Esperienza a seguito della commercializzazione Sono stati segnalati effetti indesiderati associati alla diffusione della tossina lontano dal sito di somministrazione (debolezza muscolare accentuata, disfagia, dispnea, polmonite da aspirazione in alcuni casi ad esito fatale) (vedere paragrafo 4.4).
The following effects have also been reported during post marketing use: abnormal accommodation, ptosis, vomiting, constipation, flu-like symptoms, and asthenia.
A seguito della commercializzazione sono stati osservati inoltre i seguenti effetti: accomodazione anormale, ptosi, vomito, stipsi, sintomi influenzali ed astenia.
Cases of overdose (some with signs of systemic toxicity) have been reported.
Sono stati riportati casi di sovradosaggio (alcuni dei quali con segni di tossicità sistemica).
In the event of an overdose, general medical supportive measures should be instituted.
In caso di sovradosaggio, occorre instaurare procedure mediche generali di supporto.
Doses of up to 15,000 U have infrequently resulted in clinically significant systemic toxicity in adults.
Dosi fino a 15.000 U hanno causato raramente tossicità sistemica significativa negli adulti.
However, in children (non-approved use) clinically significant systemic toxicity has occurred at doses approved for the treatment of adult patients.
Comunque, nei bambini (uso non autorizzato) è stata riscontrata tossicità sistemica clinica significativa a dosi approvate per il trattamento negli adulti.
If botulism is clinically suspected, hospitalisation for the monitoring of respiratory function (incipient respiratory failure) may be required.
Se si sospetta botulismo clinico, può essere necessario il ricovero per il controllo della funzione respiratoria (disfunzione respiratoria incipiente).
In the event of an overdose or injection into a muscle that normally compensates for the cervical dystonia, it is conceivable that the dystonia may worsen.
Nell’ eventualità di sovradosaggio o iniezione nel muscolo che normalmente antagonizza la distonia cervicale, può verificarsi l’ eventualità di un peggioramento della stessa.
As with other botulinum toxins spontaneous recovery will occur over a period of time.
Come con altre tossine botuliniche, uno spontaneo miglioramento avverrà dopo un certo periodo di tempo.
Pharmacotherapeutic group: muscle relaxant, peripherally acting agent, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: rilassante muscolare, agente ad azione periferica, codice ATC:
NeuroBloc is a neuromuscular blocking agent.
NeuroBloc è un agente bloccante neuromuscolare.
The mechanism of action of NeuroBloc in blocking neuromuscular conduction occurs by a three-step process:
Il meccanismo di azione di NeuroBloc nel bloccare la conduzione neuromuscolare si articola in tre stadi:
Extracellular binding of the toxin to specific acceptors on motor nerve terminals 2.
Legame extracellulare della tossina ad accettori specifici sulle terminazioni dei nervi motori 2.
Internalisation and release of the toxin into the cytosol of the nerve terminals 3.
Internalizzazione e rilascio della tossina nel citosol delle terminazioni nervose 3.
Inhibition of acetylcholine release from nerve terminals at the neuromuscular junction
Inibizione del rilascio di acetilcolina dalle terminazioni nervose, in corrispondenza della giunzione neuromuscolare
When injected directly into a muscle, NeuroBloc causes a localised paralysis that gradually reverses over time.
Se iniettato direttamente in un muscolo, NeuroBloc provoca una paralisi localizzata gradualmente reversibile nel tempo.
The mechanism by which muscle paralysis is reversed over time remains unknown, but may be associated with the intraneuronal turnover of the affected protein and/ or sprouting of the nerve ending.
Il meccanismo di reversibilità della paralisi muscolare nel tempo non è stato appurato, ma può essere associato al turnover intraneuronale della proteina interessata e/ o la crescita della terminazione nervosa.
Two Phase III randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled studies were conducted in patients with cervical dystonia.
Sono stati eseguiti due studi di Fase III randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso placebo su pazienti affetti da distonia cervicale.
Both studies enrolled adult patients (≥ 18 years) who had a history of receiving Botulinum Toxin Type A.
In entrambi gli studi sono stati arruolati pazienti adulti (≥ 18 anni) con una storia di assunzione di Tossina Botulinica di Tipo A.
The first study enrolled patients who were clinically resistant to type A toxin (A-non responders), confirmed by a Frontalis Type A test.
Nel primo studio sono stati arruolati pazienti clinicamente resistenti alla Tossina di tipo A (che non rispondono alla Tossina di Tipo A), confermati da un Frontalis test di tipo A.
The second study enrolled patients who continued to respond to type A toxin (A-responders).
Nel secondo studio sono stati arruolati pazienti che continuavano a rispondere alla Tossina di tipo A (che rispondono alla Tossina di Tipo A).
On enrolment all patients had Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) -Total scores of 20 or greater with at least two muscles involved, no neck contractures or other causes of decreased neck range of motion, and no history of any other neuromuscular disorder.
Al momento dell’ arruolamento tutti i pazienti presentavano un punteggio totale pari a 20 o maggiore del Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS), con almeno due muscoli interessati, senza contratture del collo o altre cause di riduzione del raggio di movimento del collo e senza altri disturbi neuromuscolari a carico del collo.
The TWSTRS is comprised of three sub-scales which examine severity, pain and disability.
Il TWSTRS comprende tre sotto-scale che esaminano la gravità, il dolore e la disabilità.
In the first study, type A resistant patients (A-non responders) were randomised to receive placebo or 10,000 U of NeuroBloc and in the second, type A toxin responsive patients (A-responders) were randomised to receive placebo, 5000 U or 10,000 U of toxin.
Nel primo studio, i pazienti resistenti alla Tossina di tipo A (che non rispondono alla Tossina di Tipo A) sono stati randomizzati per ricevere placebo o 10.000 U di NeuroBloc, mentre nel secondo studio i pazienti che rispondevano alla Tossina di tipo A (che rispondono alla Tossina di Tipo A) sono stati randomizzati per ricevere placebo, 5000 U o 10.000 U di Tossina.
Study drug was injected on a single occasion into 2 to 4 of the following muscles: splenius capitus, sternocleidomastoid, levator scapulae, trapezius, semispinalis capitus and scalene.
Il farmaco dello studio è stato iniettato una sola volta in 2-4 dei seguenti muscoli: splenio del capo, sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, trapezio, semispinale del capo e scaleno.
The total dose was divided between the selected muscles and 1 to 5 injections per muscle were administered.
La dose totale è stata suddivisa tra i muscoli scelti e sono state somministrate da 1 a 5 iniezioni per muscolo.
There were 77 subjects enrolled into the first study and 109 into the second.
Nel primo studio sono stati arruolati 77 soggetti e 109 nel secondo.
Patient evaluations continued for 16 weeks post injection.
La valutazione dei pazienti è continuata per 16 settimane dopo l’ iniezione.
The primary efficacy outcome variable for both studies was the TWSTRS-Total score (range of possible scores is 0-87) at Week 4.
Per entrambi gli studi, il principale parametro di efficacia è stato il punteggio totale TWSTRS (il range possibile di punteggio era 0-87) alla 4° Settimana.
The secondary endpoints included Visual Analogue Scales (VAS) to quantify the Patient Global Assessment of change and the Physician Global Assessment of change, both from baseline to Week 4.
I parametri secondari comprendevano Scale Visive Analogiche (SVA) per quantificare la Valutazione Globale del Paziente al cambiamento e la valutazione Globale del Medico al cambiamento rispetto al basale alla 4° Settimana.
On these scales, scores of 50 indicate no change, 0 much worse, and 100 much better.
Sulla base di queste scale, un punteggio di 50 indica nessun cambiamento, 0 indica un notevole peggioramento e 100 indica un notevole miglioramento.
Results of comparisons of the primary and secondary efficacy variables are summarised in Table 1.
I risultati del confronto dei parametri di efficacia primari e secondari sono illustrati nella Tabella 1.
Analysis of the TWSTRS sub scales revealed significant effects on the severity of cervical dystonia and its associated pain and disability.
Una analisi delle sottoscale TWSTRS ha mostrato una significativa efficacia sulla gravità della distonia cervicale e sul dolore e la disabilità ad essa associati.
Exploratory analyses of these studies suggested that the majority of patients who showed a beneficial response by the fourth week had returned to their baseline status between 12 to 16 weeks after their injection.
Una analisi esplorativa di questi studi ha suggerito che la maggior parte dei pazienti che mostravano una risposta positiva entro la quarta settimana sono tornati ai valori basali tra la 12° e la 16° settimana dopo l’ iniezione.
Efficacy Results from Phase III NeuroBloc Studies
Risultati relativi all’ efficacia ottenuti negli studi di Fase III con NeuroBloc
STUDY 1
STUDIO 2 STUDIO 1 (Che Rispondono Alla Tossina (Che Non Rispondono Di Tipo A) Valutazioni
STUDY 2
Alla Tossina
(A-Resistant Patients)
Di Tipo A)
(A-Responsive Patients)
Totale TWSTRS
6
Placebo n=38
Assessments TWSTRS-Total
10.000 U Placebo n=39 n=36
Placebo n = 38
5.000 U n=36
10,000 U Placebo n = 39 n = 36
10.000 n=37
5000 U n = 36
U 46,9
10,000 U n = 37
Media Al Basale
Mean At Baseline Mean at Week 4 Change from Baseline P-Value* Patient Global
51,2
51.2 49.2 -2.0
43,6 52,8
52.8 43.6 41.8 39.3 -11.1 -4.3 0.0001
Media Alla 4° Settimana
46.4 37.1 -9.3 0.0115
Cambiamento Al Basale
46.9 35.2 -11.7 0.0004
-4,3 -11,1
Mean at Week 4 P-Value* Physician Global
0,0004 0,0115 0,0001 Valore P* Globale Del Paziente Media Alla 4° Settimana
39.5
64,6
60.2 43.6 0.0001
Valore P* Globale Del Medico
60.6 0.0010
0,0010
64.6 0.0001
0,0001 64,2
Mean at Week 4 P-Value*
Media Alla 4° Settimana Valore P*
60.6 52.0 0.0001
60,6 0,0001
64.2 0.0038
0,0038
* Analysis of covariance, two-tailed tests, α = 0.05
*Analisi della covarianza, test a due code, α = 0,05
A further exploratory analysis of duration of effect employed data from a Phase II study in addition to the Phase III data described.
Una ulteriore analisi esplorativa della durata dell’ efficacia ha utilizzato i dati ottenuti da uno studio di Fase II, oltre ai dati di Fase III descritti.
In the patients who responded to treatment (those who experienced an improvement in TWSTRS greater than 20% over baseline) the following duration of effect was observed at doses of 5000 and 10,000 U.
Nei pazienti che rispondevano al trattamento (i pazienti che presentavano un miglioramento nel punteggio TWSTRS superiore al 20% rispetto ai valori basali) la seguente durata dell’ efficacia è stata osservata con dosaggi di 5000 e 10.000 U.
Duration of Effect in Responders
Durata dell’ efficacia nei pazienti che rispondono alla Tossina di Tipo A
Duration Of Effect (% Responders)
Durata Degli Effetti (% Di Coloro Che Rispondono) Dose
4 Weeks
4 Settimane
8 Weeks 12 Weeks
12 Settimane
16 Weeks
16 Settimane
10,000 U Overall
10.000 U
34 30
30
11 14
14
In open-label studies, doses up to 15,000 U were given to patients at intervals of not less than 12 weeks.
In studi aperti sono stati somministrati dosaggi fino a 15.000 U ad intervalli non inferiori a 12 settimane.
The proportion of patients who responded to these injections was similar to that in the key controlled studies.
La percentuale dei pazienti che hanno risposto a queste iniezioni era simile a quella osservata nei principali studi controllati.
A Phase IV randomised, multicentre, double-blind study was conducted to compare the efficacy of NeuroBloc (10,000 U) to Botulinum Toxin Type A (150 U) in patients with cervical dystonia who have never previously received a botulinum toxin product.
E’ stato condotto uno studio clinico di Fase IV randomizzato, multicentrico e a doppio cieco, per confrontare l' efficacia di NeuroBloc (10.000 U) e quella della tossina botulinica di Tipo A (150 U) in pazienti con distonia cervicale mai trattati in precedenza con un prodotto a base di tossina botulinica.
Final analysis was carried out on a total of 93 enrolled botulinum naive patients (46 in the NeuroBloc group) following a single injection, into 2 of 4 predetermined muscles.
E’ stata eseguita un’ analisi finale su un totale di 93 pazienti naive alle tossine botuliniche arruolati, (46 nel gruppo trattato con NeuroBloc) dopo la somministrazione di una singola iniezione, in 2 di 4 muscoli predeterminatiNeuroBloc.
Baseline assessments, including TWSTRS and VAS pain evaluation by patient and investigator, were repeated at 4, 8 and 12 weeks after treatment.
Le valutazioni iniziali che comprendevano il punteggio TWSTRS e la valutazione del dolore da parte del paziente e del ricercatore mediante una scala SVA sono state ripetute ad intervalli di 4, 8 e 12 settimane dopo il trattamento.
The primary efficacy analysis demonstrates the noninferiority of NeuroBloc to Type A toxin as shown by the TWSTRS total score at session 1, week 4, for the PP population.
L' analisi primaria di efficacia ha dimostrato la non-inferiorità di NeuroBloc rispetto alla tossina botulinica di tipo A, come indicato dal punteggio complessivo TWSTRS ottenuto nella sessione 1, settimana 4, per la popolazione PP.
Excluding site 121, the mean scores for NeuroBloc and Type A toxin were 32.7 (SD 11.61) and 36.0 (SD 11.71) respectively with a 95% CI of 29.3, 36.2 and 32.6, 39.4 respectively.
Escludendo il sito 121, i punteggi medi per NeuroBloc e per la tossina di tipo A sono stati pari rispettivamente a 32,7 (DS 11,61) e 36,0 (DS 11,71), con un IC al 95% pari rispettivamente a 29,3, 36,2 e 32,6, 39,4.
The upper limit of the 1-sided CI in the LS mean difference (NeuroBloc - type A toxin) in the TWSTRS total score at week 4 of session 1 for the PP population (excluding site 121) was 0.6 which is well within the predefined criterion for noninferiority of 4 points in the mean difference between groups adjusted for baseline for the TWSTRS.
7 della media dei minimi quadrati (NeuroBloc – tossina botulinica di tipo A) nel punteggio TWSTRS complessivo alla settimana 4 della sessione 1 per la popolazione PP (escludendo il sito 121) era pari a 0,6 rientrando così agevolmente nel criterio di non inferiorità, predefinito come 4 punti nella differenza media fra gruppi aggiustati al basale per il TWSTRS.
These findings led to an identical conclusion when site 121 was included.
I risultati portano ad una conclusione identica anche con il sito 121 incluso.
7 The robustness of this analysis was confirmed by additional analyses that calculated the 1-sided 97.5% CI, analyses using the unadjusted scores, and analyses using the ITT and interim CSR PP populations.
La robustezza dell' analisi è stata confermata da ulteriori analisi che hanno calcolato l' IC unilaterale al 97,5%, si sono avvalse dei punteggi non aggiustati e hanno usato la popolazione ITT e la popolazione PP con CSR interinale.
In this regard the noninferiority of NeuroBloc compared to Botulinum Toxin Type A is also supported by a responder analysis using the ITT population, which showed that a similar percentages of subjects showed any improvement in the TWSTRS score at Week 4 of Session 1 (86% NeuroBloc and 85% Botox), as did subjects who experienced at least a 20% decrease from baseline in the TWSTRS score at Week 4 of Session 1 (51% NeuroBloc, 47% Botox).
Da questo punto di vista la non-inferiorità di NeuroBloc rispetto alla tossina botulinica di tipo A è corroborata anche da una "responder analysis" (analisi che tiene conto della risposta terapeutica protratta nel tempo) eseguita sulla popolazione ITT, che ha ottenuto una similarità fra le percentuali dei soggetti che hanno ottenuto un qualsiasi miglioramento nel punteggio TWSTRS alla settimana 4 della sessione 1 (86% NeuroBloc e 85% Botox), e dei soggetti che hanno avuto una diminuzione di almeno il 20% rispetto al basale nel punteggio TWSTRS alla settimana 4 della sessione 1 (51% NeuroBloc, 47% Botox).
A Phase IV open label study has been conducted to evaluate the safety, immunogenicity and effect of repeated doses of NeuroBloc in subjects with cervical dystonia (CD) who were previously treated with Botulinum Toxin Type A.
E’ stato condotto uno studio in aperto di fase IV per valutare la sicurezza, l’ immunogenicità e l’ effetto di dosi ripetute di NeuroBloc su soggetti affetti da distonia cervicale (DC) precedentemente trattati con tossina botulinica di Tipo A.
The primary objectives of the open label study were to evaluate the safety, immunogenicity and effect of repeat doses of NeuroBloc in subjects with CD who were already resistant to Botulinum Toxin Type A compared to subjects who were responsive to Botulinum Toxin Type A..
Gli obiettivi primari dello studio in aperto erano quelli di valutare la sicurezza, l’ immunogenicità e l’ effetto di dosi ripetute di NeuroBloc su soggetti con DC che avevano già manifestato una resistenza verso la tossina botulinica di Tipo A, rispetto a soggetti che avevano risposto alla tossina di Tipo A.
A total of 130 subjects were enrolled, comprising 67 Type A resistant and 63 type A responsive.
Sono stati arruolati complessivamente 130 soggetti, di cui 67 resistenti alla tossina di Tipo A e 63 responsivi alla tossina di Tipo A.
Subjects were given a starting dose of 10,000 Units of NeuroBloc at their first treatment, then subsequent doses modified at increments of 2,500 or 5,000 units to a maximum of 25,000 units with a dosage interval of at least 12 weeks.
Ai soggetti è stata somministrata una dose iniziale di 10000 unità di NeuroBloc al primo trattamento, con dosi successive incrementate di 2500 o 5000 unità fino ad un massimo di 25000 unità, somministrate con intervalli di almeno 12 settimane.
Eight of the 67 Type A resistant subjects (11.9%) had developed neutralising antibodies to Botulinum Toxin Type B within completion of 4 treatment cycles of NeuroBloc and 15 out of 67 subjects (22.4%) had developed neutralising antibodies at the time of interim study analysis.
Otto dei 67 soggetti resistenti alla Tossina di Tipo A (11,9%) avevano sviluppato anticorpi neutralizzanti la Tossina Botulinica di Tipo B prima del completamento di 4 cicli di trattamento con NeuroBloc, e 15 soggetti su 67 (22,4%) avevano sviluppato anticorpi neutralizzanti al momento dell’ analisi ad interim dello studio.
The earliest development of neutralising antibodies was seen in 2 out of 67 subjects (3%) 6-9 months after the start of NeuroBloc treatment.
La prima manifestazione di produzione di anticorpi neutralizzanti è stata osservata in 2 soggetti su 67 (3%) 6-9 mesi dopo l’ inizio del trattamento con NeuroBloc.
NeuroBloc treatment was associated with a low incidence of development of neutralising antibodies to Botulinum Toxin Type B during the first year of treatment.
Il trattamento con NeuroBloc è stato associato ad una bassa incidenza di sviluppo di anticorpi neutralizzanti la Tossina Botulinica di Tipo B durante il primo anno di trattamento.
The presence of antibodies does not necessarily mean resistance to treatment as the number of patients truly resistant is likely to be much lower than the results indicate.
La presenza di anticorpi non sta ad indicare necessariamente una resistenza al trattamento poiché il numero di pazienti effettivamente resistenti probabilmente sarà di gran lunga inferiore a quanto indicato dai risultati.
Therefore patients resistant to Botulinum Toxin Type A may benefit from treatment with NeuroBloc and continue to experience this benefit over a long time period.
Pertanto, i pazienti resistenti alla Tossina Botulinica di Tipo B possono trarre giovamento da NeuroBloc e continuare a godere di tale giovamento per un periodo lungo.
NeuroBloc injected intramuscularly produces localised muscle weakness by chemical denervation.
NeuroBloc, iniettato per via intramuscolare, induce astenia muscolare localizzata a causa di denervazione chimica.
Following local intramuscular injection of NeuroBloc serious adverse events that may have been due to systemic effects of Botulinum Toxin Type B, were observed in 12% of adverse drug reaction cases reported during the post-marketing experience (including the following adverse events: dry mouth, dysphagia and blurred vision).
Con l' iniezione locale per via intramuscolare di NeuroBloc nel 12% dei casi di reazioni avverse, sono stati osservati eventi avversi gravi possibilmente dovuti ad effetti sistemici della Tossina botulinica di Tipo B.
However, no pharmacokinetic or Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion (ADME) studies have been performed.
Tuttavia, non sono stati condotti studi farmacocinetici ovvero di Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Escrezione (ADME).
Single dose pharmacology studies in cynomolgus monkeys have shown no effects other than the anticipated dose-dependent paralysis of injected muscles, together with some diffusion of toxin at high doses producing similar effects in neighbouring non-injected muscles.
Studi farmacologici a dose singola del prodotto sulle scimmie cynomolgus non hanno mostrato effetti diversi dalla prevista paralisi dose-dipendente dei muscoli iniettati, unitamente a diffusione della tossina ad alte dosi, con effetti simili nei muscoli vicini non iniettati.
Single dose intramuscular toxicology studies have been performed in cynomolgus monkeys.
8 Sono stati condotti studi tossicologici di una dose singola per via intramuscolare nelle scimmie cynomolgus.
The systemic No Observed Effect Level (NOEL) was shown to be approximately 960 U/ kg.
Il Livello di Assenza Effetto Riscontrabile (NOEL) sistemico è risultato essere circa 960 U/ kg.
The dose resulting in death was 2400 U/ kg.
La dose letale è stata di 2400 U/ kg.
8 Because of the nature of the product, no animal studies have been carried out to establish the carcinogenic effects of NeuroBloc.
Data la natura del prodotto, non sono stati eseguiti studi su animali per stabilire gli effetti carcinogenetici di NeuroBloc.
Standard tests to investigate the mutagenicity of NeuroBloc have not been performed.
Non sono stati eseguiti i test standard per valutare la mutagenicità di NeuroBloc.
Development studies in rats and rabbits have shown no evidence of foetal malformations or changes to fertility.
Gli studi sullo sviluppo in ratti e conigli non hanno mostrato prove di malformazioni fetali né alterazioni della fertilità.
In the development studies, the No Observed Adverse Effect Dose Level (NOAEL) in rats was 1000 U/ kg/ day for maternal effects and 3000 U/ kg/ day for foetal effects.
Negli studi sullo sviluppo fetale, il Livello della dose senza effetti indesiderati osservati (NOAEL, No Observed Adverse Effect Dose Level) nei ratti era pari a 1000 U/ kg/ die per gli effetti materni e 3000 U/ kg/ die per gli effetti fetali.
In rabbits, the NOAEL was 0.1 U/ kg/ day for maternal effects and 0.3 U/ kg/ day for foetal effects.
Nel caso dei conigli, il NOAEL era pari a 0,1 U/ kg/ die per gli effetti materni e 0,3 U/ kg/ die per gli effetti fetali.
In the fertility studies the NOAEL was 300 U/ kg/ day for general toxicity in both males and females and 1000 U/ kg/ day for fertility and reproductive performance.
Nell’ ambito degli studi sulla fertilità, il NOAEL era di 300 U/ kg/ die per la generale tossicità, sia nei maschi che nelle femmine, e di 1000 U/ kg/ die per la fertilità e le prestazioni riproduttive.
Disodium succinate Sodium chloride Human serum albumin (containing sodium caprylate andsodium acetyltryptophanate as excipients) Hydrochloric acid for pH adjustment) Water for injections
Succinato bisodico Sodio cloruro Sieroalbumina umana (contenente caprilato di sodio e sodio acetiltriptofanato come eccipienti) Acido cloridrico (per l' aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili
In the absence of incompatibility studies, NeuroBloc must not be mixed with other medicinal products.
In assenza di studi di incompatibilità, NeuroBloc non deve essere miscelato con altri prodotti.
From a microbiological point of view, unless the method of opening/ dilution precludes the risk of microbial contamination the product should be used immediately.
Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ diluizione del prodotto non ne precluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Store in a refrigerator (2oC - 8oC).
Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Keep the container in the outer carton in order to protect from light.
Conservare il contenitore nell’ imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.
Within its shelf-life, the product may be stored below 25oC for up to 3 months, without being refrigerated again during this period, and must be withdrawn if not used after this.
Entro il periodo di validità, il prodotto può essere conservato a una temperatura inferiore ai 25oC per un massimo di 3 mesi, senza essere nuovamente refrigerato.
NeuroBloc is supplied in 3.5 ml Type I glass vials, with siliconised grey butyl rubber stoppers oversealed by aluminium crimped caps.
NeuroBloc è confezionato in flaconcini di vetro Tipo I da 3,5 ml, sigillati con tappo siliconato da in gomma butilica di colore grigio e con ghiera di alluminio.
Carton containing a single vial containing 0.5 ml, 1.0 ml or 2.0 ml of solution.
Confezione contenente un singolo flaconcino da 0,5 ml, 1,0 ml o 2,0 ml di soluzione.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
9 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
9 NeuroBloc is provided as a clear and colourless to light yellow sterile injectable solution in vials for single use only.
NeuroBloc si presenta come una soluzione iniettabile sterile limpida da incolore a giallo chiaro in flaconcini soltanto per uso singolo.
Any unused solution should be discarded (see instructions below).
L’ eventuale prodotto non utilizzato deve essere scartato (vedere istruzioni di seguito).
Vials should be visually inspected prior to use.
I flaconcini devono essere ispezionati visivamente prima dell' uso.
If the NeuroBloc solution is not clear and colourless/ light yellow or if the vial appears damaged the product should be discarded as Medical Biohazardous Waste in accordance with local requirements.
Se la soluzione di NeuroBloc non è limpida ed incolore o giallo chiaro, oppure se il flaconcino appare danneggiato, il prodotto deve essere scartato come Rifiuto Medico Biologicamente Pericoloso ai sensi dei requisiti locali vigenti.
The solution in the vials is ready for use.
La soluzione nei flaconcini è pronta per l’ uso.
1 litre water) solution.
Decontaminare l’ eventuale fuoriuscita del liquido con soluzione caustica al 10% o con soluzione di ipoclorito di sodio (varechina domestica a base di cloro 2 ml (0,5%) in un litro di acqua).
Wear waterproof gloves and soak up the liquid with an appropriate absorbent.
Munirsi di guanti impermeabili ed assorbire il liquido con un materiale assorbente appropriato.
Place the absorbed toxin in an autoclave bag, seal it and process as Medical Biohazardous Waste in accordance with local requirements.
Immettere la tossina assorbita in un sacchetto per autoclave, sigillare il sacchetto e trattare come Rifiuto Medico Biologicamente Pericoloso, ai sensi dei requisiti locali vigenti.
Eisai Limited European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Hertfordshire AL10 9SN United Kingdom
Eisai Limited European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Regno Unito
22 January 2001 Date of latest renewal:
22 Gennaio 2001 Data dell' ultimo rinnovo:
22 January 2006
22 gennaio 2006
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
MANUFACTURER OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E TITOLARI DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
Eisai Manufacturing Limited European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Hertfordshire AL10 9SN United Kingdom
Eisai Manufacturing Limited European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN Regno Unito
Summary of Product Characteristics, section 4.2).
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).
14 PARTICULARS TO APPEAR ON OUTER PACKAGING Outer carton 0.5 ml vial
14 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO Scatola esterna flaconcino 0,5 ml
NeuroBloc 5000 U/ ml solution for injection Botulinum Toxin Type B
NeuroBloc 5000 U/ ml Soluzione iniettabile Tossina Botulinica di Tipo B
STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCES
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Composition:
Composizione:
One ml contains 5000 U Botulinum Toxin Type B (2500 U per vial)
1 ml contiene 5000 U di Tossina Botulinica di Tipo B (2500 U per flaconcino)
Disodium succinate, sodium chloride, human serum albumin, sodium caprylate, sodium acetyltryptophanate, hydrochloric acid and water for injections.
Succinato bisodico, sodio cloruro, sieroalbumina umana, sodio caprilato, sodio acetiltriptofanato, acido cloridrico ed acqua per preparazioni iniettabili.
1 x 0.5 ml vial, 2500 U
1 x flaconcino 0,5 ml, 2500 U
SPECIAL WARNINGS THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT OF THE REACH AND SIGHT OF CHILDREN
6 AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
SPECIAL STORAGE PRECAUTIONS
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
For the purpose of ambulatory use, the product may be removed from the refrigerator for one single period of up to 3 months at a temperature not above 25oC without exceeding the expiry date.
Ai fini dell' uso ambulatoriale, il prodotto può essere estratto dal frigorifero e conservato per un unico periodo di 3 mesi al massimo, a una temperatura non superiore ai 25oC, senza superare la data di scadenza.
At the end of this period, the product should not be put back in the refrigerator and should be disposed of..
Al termine di questo periodo, il prodotto non deve essere nuovamente refrigerato e deve essere eliminato.
SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS OR WASTE MATERIAL DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
Read package leaflet for special precautions for handling and disposal.
Leggere il foglio illustrativo per le precauzioni particolari per la manipolazione e lo smaltimento.
Eisai Limited Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN United Kingdom
Eisai Limited Mosquito Way Hatfield Herts AL10 9SN Regno Unito
16 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS Vial label 0.5 ml vial
16 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI Etichetta del flaconcino flaconcino 0,5 ml
NeuroBloc 5000 U/ ml solution for injection IM
NeuroBloc 5000 U/ ml soluzione iniettabile IM
CONTENTS BY WEIGHT, VOLUME OR BY UNIT
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ
17 PARTICULARS TO APPEAR ON OUTER PACKAGING Outer carton 1.0 ml vial
17 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO Scatola esterna flaconcino 1,0 ml
NeuroBloc 5000 U/ ml Solution for injection Botulinum Toxin Type B
NeuroBloc 5000 U/ ml Soluzione iniettabile Tossina Botulinica di Tipo B
One ml contains 5000 U Botulinum Toxin Type B (5000 U per vial)
1 ml contiene 5000 U di Tossina Botulinica di Tipo B (5000 U per flaconcino)
Disodium succinate, sodium chloride, human serum albumin, sodium caprylate, sodium acetyltryptophanate, hydrochloric acid and water for injections.
Succinato bisodico, cloruro di sodio, sieroalbumina umana, caprilato di sodio, sodio acetiltriptofanato, acido cloridrico ed acqua per preparazioni iniettabili.
1 x 1.0 ml vial, 5000 U
1 x flaconcino 1,0 ml, 5000 U
SPECIAL WARNINGS THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED OUT OF THE REACH AND SIGHT OF CHILDREN
AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Store in a refrigerator (2°C-8°C).
Conservare in frigorifero (2°C e 8°C).
19 Justification for not including Braille accepted
19 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI Etichetta del flaconcino flaconcino 1,0 ml
21 PARTICULARS TO APPEAR ON OUTER PACKAGING Outer carton 2.0 ml vial
20 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO Scatola esterna flaconcino 2,0 ml
NeuroBloc 5000 U/ ml Solution for injection Botulinum Toxin Type B
NeuroBloc 5000 U/ ml soluzione iniettabile Tossina Botulinica di Tipo B
One ml contains 5000 U of Botulinum Toxin Type B (10,000 U per vial)
1 ml contiene 5000 U di Tossina Botulinica di Tipo B (10.000 U per flaconcino)
1 x 2.0 ml vial, 10,000 U
1 x flaconcino 2,0 ml, 10.000 U