qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The pharmacokinetics of Rebetol and interferon alfa-2b (dose-normalized) are similar in adults and children or adolescents.
Le farmacocinetiche di Rebetol e interferone alfa-2b (a dosi normalizzate) sono simili in pazienti adulti e in bambini o adolescenti.
Table 12.
Tabella 12
Mean (% CV) multiple-dose pharmacokinetic parameters for interferon alfa-2b and Rebetol capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C
Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di interferone alfa-2b e
Parameter
Rebetol capsule somministrati a bambini o adolescenti con epatite cronica C PARAMETRO
15 mg/kg/day as 2 divided doses (n = 17)
3 MUI/ m2 3 volte la settimana 15 mg/ kg/ die in 2 dosi separate
clearance l/hr/kg
Clearance apparente l/ h/ kg
*AUC12 (ng.hr/ml) for Rebetol; AUC0-24 (IU.hr/ml) for interferon alfa-2b
*AUC12 (ng. h/ ml) per Rebetol; AUC0-24 (UI. h/ ml) per interferone alfa-2b
Ribavirin is embryotoxic or teratogenic, or both, at doses well below the recommended human dose in all animal species in which studies have been conducted.
La ribavirina è embriotossica o teratogena o entrambe in tutte le specie animali in cui sono stati condotti gli studi, a dosi ben inferiori la dose consigliata nell’ uomo.
Malformations of the skull, palate, eye, jaw, limbs, skeleton and gastrointestinal tract were noted.
Sono state riscontrate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale.
The incidence and severity of teratogenic effects increased with escalation of the dose.
L’ incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentava con la dose.
Survival of foetuses and offspring was reduced.
La sopravvivenza del feto e della prole erano ridotte.
In a juvenile rat toxicity study, pups dosed from postnatal day 7 to 63 with 10, 25 and 50 mg/kg of ribavirin demonstrated a dose-related decrease in overall growth, which was subsequently manifested as slight decreases in body weight, crown-rump length and bone length.
In uno studio di tossicità in ratti giovani, i neonati, trattati dal giorno 7 al giorno 63 dopo la nascita con 10, 25 and 50 mg/ kg di ribavirina, hanno evidenziato una diminuzione dose dipendente nella crescita in generale che si è manifestata successivamente con una leggera diminuzione del peso corporeo, della lunghezza totale del corpo e delle ossa.
No histopathological effects on bone were observed.
Al termine del periodo di recupero, le variazioni a livello tibiale e femorale sono state minime anche se generalmente statisticamente significative rispetto ai controlli nei maschi a tutte le dosi e nelle femmine trattate con le due dosi più alte. Non sono stati osservati effetti istopatologici sulle ossa.
No ribavirin effects were observed regarding neurobehavioural or reproductive development.
Non sono stati rilevati effetti della ribavirina sullo sviluppo neurocomportamentale e riproduttivo.
Plasma concentrations achieved in rat pups were below human plasma concentrations at the therapeutic dose.
Le concentrazioni plasmatiche raggiunte nei ratti neonati sono risultate inferiori alle concentrazioni rilevate nel plasma umano dopo esposizione alle dosi terapeutiche.
Erythrocytes are a primary target of toxicity for ribavirin in animal studies.
25 Studi negli animali hanno evidenziato che gli eritrociti sono il bersaglio primario della tossicità della ribavirina.
Anaemia occurs shortly after initiation of dosing, but is rapidly reversible upon cessation of treatment.
L’ anemia si verifica subito dopo le prime somministrazioni, ma è rapidamente reversibile dopo la sospensione del trattamento.
In 3- and 6-month studies in mice to investigate ribavirin-induced testicular and sperm effects, abnormalities in sperm, occurred at doses of 15 mg/kg and above.
Negli studi a 3 e 6 mesi condotti nei topi per indagare gli effetti indotti dalla ribavirina sui testicoli e sullo sperma, sono stati riscontrati, a dosi di 15 mg/ kg e superiori, anormalità nello sperma.
These doses in animals produce systemic exposures well below those achieved in humans at therapeutic doses.
Queste dosi negli animali producono esposizioni sistemiche ben al di sotto di quelle raggiunte nell’ uomo a dosi terapeutiche.
Upon cessation of treatment, essentially total recovery from ribavirin-induced testicular toxicity occurred within one or two spermatogenic cycles (see section 4.6).
Dopo la sospensione del trattamento si verifica un recupero totale entro uno o due cicli di spermatogenesi (vedere paragrafo 4.6).
Genotoxicity studies have demonstrated that ribavirin does exert some genotoxic activity.
Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che la ribavirina esercita una certa attività genotossica.
Ribavirin was active in the Balb/3T3 in vitro Transformation Assay.
La ribavirina era attiva nel test di trasformazione Balb/ 3T3 in vitro.
Genotoxic activity was observed in the mouse lymphoma assay, and at doses of 20-200 mg/kg in a mouse micronucleus assay.
L’ attività genotossica è stata osservata nel test del linfoma di topo, e nel test del micronucleo di topo a dosaggi di 20-200 mg/ kg.
A dominant lethal assay in rats was negative, indicating that if mutations occurred in rats they were not transmitted through male gametes.
Un test dominante letale nei ratti era negativo, indicando che se si verificano mutazioni nei ratti esse non sono trasmesse attraverso i gameti maschili.
Conventional carcinogenicity rodent studies with low exposures compared to human exposure under therapeutic conditions (factor 0.1 in rats and 1 in mice) did not reveal tumorigenicity of ribavirin.
Studi convenzionali sulla carcinogenicità nei roditori con un’ esposizione bassa in confronto a quella nell’ uomo in condizioni terapeutiche (fattore 0,1 nei ratti e 1 nei topi) non ha rivelato oncogenesi della ribavirina.
In addition, in a 26 week carcinogenicity study using the heterozygous p53(+/-) mouse model, ribavirin did not produce tumours at the maximally tolerated dose of 300 mg/kg (plasma exposure factor
Inoltre, in uno studio di carcinogenicità della durata di 26 settimane utilizzando un modello di topo eterozigote p53(+/ -), la ribavirina non ha provocato tumori alla massima dose tollerata di 300 mg/ kg (fattore di esposizione plasmatica circa 2,5 in confronto a quella nell’ uomo).
These studies suggest that a carcinogenic potential of ribavirin in humans is unlikely.
Questi studi suggeriscono che è improbabile un potenziale carcinogenico di ribavirina nell’ uomo.
Ribavirin plus interferon alfa-2b:
Ribavirina più interferone alfa-2b:
When used in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b, ribavirin did not cause any effects not previously seen with either active substance alone.
Quando utilizzato in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, la ribavirina non induce alcun effetto non evidenziato in precedenza con la sostanza attiva da sola.
The major treatment-related change was a reversible mild to moderate anaemia, the severity of which was greater than that produced by either active substance alone.
La principale alterazione correlata al trattamento era un’ anemia reversibile di grado da medio a moderato, la gravità della quale era maggiore rispetto a quella indotta da ciascuna delle due sostanze singolarmente.
Microcrystalline cellulose, Lactose monohydrate, Croscarmellose sodium, Magnesium stearate.
Cellulosa microcristallina, Lattosio monoidrato, Carbossimetilcellulosa sodica reticolata, Magnesio stearato.
Capsule imprint:
Gelatina, Biossido di titanio Stampa sulla capsula:
Shellac, Propylene glycol, Ammonium hydroxide, Colouring agent (E 132).
Gommalacca, Glicolepropilenico, Idrossido di ammonio, Colorante (E 132).
Ribavirin capsules are packaged in blisters consisting of polyvinyl chloride (PVC)/polyethylene (PE)/polyvinylidene chloride (PVdC).
Le capsule di ribavirina sono confezionate in blister costituito da polivinil cloruro (PVC)/ polietilene (PE)/ polivinilidene cloruro (PVdC).
Packs of 84, 112, 140 and 168 capsules.
Confezioni da 84, 112, 140 e 168 capsule.
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles 24 Belgium
SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgio
84 hard capsules 112 hard capsules 140 hard capsules 168 hard capsules
84 capsule rigide 112 capsule rigide 140 capsule rigide 168 capsule rigide
7 May 1999 Date of last renewal:
7 maggio 1999 Data dell’ ultimo rinnovo:
02 September 2004
2 settembre 2004
Rebetol 40 mg/ml oral solution
Rebetol 40 mg/ ml soluzione orale
Each ml of oral solution contains 40 mg of ribavirin.
Ogni ml di soluzione orale contiene 40 mg di ribavirina.
Rebetol contains 142 mg of sorbitol and 300 mg of sucrose per ml.
Rebetol contiene 142 mg di sorbitolo e 300 mg di saccarosio per ml.
Clear, colourless to pale or light yellow oral solution
Soluzione orale limpida, di colore giallo pallido o chiaro
Rebetol is intended for use, in a combination regimen with interferon alfa-2b, for the treatment of children and adolescents 3 years of age and older, who have chronic hepatitis C, not previously treated, without liver decompensation, and who are positive for serum HCV-RNA.
Rebetol è utilizzabile, in regime di associazione con interferone alfa-2b, per il trattamento di bambini e adolescenti dai 3 anni in su, affetti da epatite cronica C, mai trattati in precedenza, senza scompenso epatico, e con presenza di HCV-RNA sierico.
The expected benefit of treatment should be weighed against the safety findings observed for paediatric subjects in the clinical trials (See sections 4.4, 4.8 and 5.1).
I benefici del trattamento attesi devono essere bilanciati con i profili di sicurezza osservati negli studi clinici su pazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
There is no safety or efficacy information in children or adolescents on the use of Rebetol with pegylated or other forms of interferon (i.e., not alfa-2b).
Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza sull’ impiego di Rebetol in bambini e adolescenti con interferone pegilato o altri tipi di interferone (ad esempio diversi dall’ alfa-2b).
Dose to be administered Rebetol oral solution is supplied in a concentration of 40 mg/ml.
Dose da somministrare Rebetol soluzione orale è fornito nella concentrazione 40 mg/ ml.
Children 3 years of age or older and adolescents:
Bambini dai 3 anni in su e adolescenti:
Rebetol oral solution is administered in two divided doses (morning and evening) with food.
La soluzione orale di Rebetol deve essere somministrata in due dosi da assumere con i pasti (mattino e sera).
In clinical studies performed in this population ribavirin was used in a dose of 15 mg/kg/day (Table 1).
Negli studi clinici effettuati in questa popolazione la ribavirina era utilizzata ad una dose di 15 mg/ kg al giorno (Tabella 1).
Rebetol must be used in combination with interferon alfa-2b solution for injection, administered at a dose of 3 million international units (MIU)/m2 three times a week.
Rebetol deve essere somministrato in associazione con interferone alfa-2b soluzione iniettabile, somministrato alla dose di 3 milioni di unità internazionali (MUI)/ m2 tre volte alla settimana.
26 Please refer also to the interferon alfa-2b Summary of Product Characteristics (SPC).
Si prega inoltre di far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di interferone alfa-2b.
Rebetol Oral Solution - Paediatric Dosage
28 Tabella 1 Rebetol Soluzione Orale - Dosaggio Pediatrico
Body Weight (kg)
Peso corporeo (kg)
Measured Dose
Dose calcolata
(Morning / Evening)
(Mattino / Sera)
Patients who weigh > 47 kg and are able to swallow capsules may take the equivalent dose of ribavirin 200 mg capsules in two divided doses (Please see SPC for ribavirin capsules).
I pazienti di peso > 47 kg ed in grado di inghiottire capsule possono assumere la dose equivalente di ribavirina capsule da 200 mg suddivisa in due dosi separate (si prega di leggere il RCP di ribavirina capsule).
Duration of treatment Genotype 1.
Genotipo 1.
The recommended duration of treatment is one year.
La durata del trattamento raccomandata è di un anno.
Patients who fail to achieve virological response at 6 months are highly unlikely to become sustained virological responders (negative predictive value 96%).
I pazienti che non hanno evidenziato una risposta virologica a 12 settimane molto difficilmente hanno poi evidenziano una risposta virologica sostenuta (valore predittivo negativo 96%).
Virological response is defined as absence of detectable HCV-RNA at 12 weeks of treatment.
La risposta virologica viene definita come assenza di rilevabilità di HCV-RNA a 12 settimane di trattamento.
Genotype 2/3:
Genotipi 2/ 3.
Virological responses after 1 year of treatment and 6 months of follow-up were 36% for genotype 1 and 81% for genotype 2/3/4.
Le risposte virologiche dopo 1 anno di trattamento e 6 mesi di follow-up sono state 36% per il genotipo 1 e 81% per i genotipi 2/ 3/ 4.
Dose modification If severe adverse reactions or laboratory abnormalities develop during therapy with Rebetol oral solution and interferon alfa-2b, modify the dosages of each product if appropriate, until the adverse reactions abate.
Aggiustamento posologico Se durante la terapia con Rebetol soluzione orale e interferone alfa-2b insorgono gravi reazioni avverse o anormalità dei valori di laboratorio, modificare, se necessario, i dosaggi di ciascun prodotto, fino a risoluzione delle reazioni avverse.
Guidelines were developed in clinical trials for dose modification (see Dosage modification guidelines, Table 2).
Nel corso degli studi clinici sono state sviluppate delle linee guida per l’ aggiustamento posologico (vedere linee guida per l’ Aggiustamento posologico, Tabella 2).
Table 2
Tabella 2 Valori di
Dosage modification guidelines for children and adolescents Reduce only Rebetol Reduce only interferon
Linee guida per l’ aggiustamento posologico in bambini e adolescenti Ridurre solo la dose di Ridurre solo la dose di Sospendere la terapia di Rebetol a 7,5 mg/ kg/ die*, interferone alfa-2b della
Laboratory Values
laboratorio
to one-half dose, if:
associazione se: se: metà, se:
Haemoglobin
Emoglobina
< 10 g/dl
< 10 g/ dl - < 8,5 g/ dl < 1,5 x 109/ l < 1,0 x 109/ l
< 8.5 g/dl
Globuli bianchi
White blood cells Neutrophils Platelets Bilirubin – Direct
- < 0,75 x 109/ l < 0,5 x 109/ l
- - - -
Neutrofili
< 1.5 x 109/l < 0.75 x 109/l < 80 x 109/l -
- 9 < 50 x 109/ l
< 1.0 x 109/l < 0.5 x 109/l < 50 x 109/l 2.5 x ULN**
- < 80 x 10 / l 2,5 x ULN**
Bilirubin – Indirect
Bilirubina diretta
(for > 4 weeks)
-
Creatinine
(per
-
> 5 mg/ dl > 4 settimane)
> 2.0 mg/dl
Creatinina Alanina
2
> 2,0 mg/ dl 2 x basale e
x baseline and
aminotransferasi / aspartato aminotransferasi (ALT/ AST) *
> 10 x ULN**
> 10 x ULN**
Children and adolescent patients whose dose of Rebetol is reduced to 7.5 mg/kg per day receive the dose in two divided amounts, in the morning and the evening ** Upper limit of normal
I pazienti bambini e adolescenti la cui dose di Rebetol è ridotta a 7,5 mg/ kg/ die al giorno la assumeranno in due dosi separate al mattino e alla sera. ** Limite superiore del valore normale
Patients with creatinine clearance < 50 ml/minute must not be treated with Rebetol (see section 4.3).
I pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/ minuto non devono essere trattati con Rebetol (vedere paragrafo 4.3).
If serum creatinine rises to > 2 mg/dl (see Table 2), Rebetol and interferon alfa-2b must be discontinued.
Se la creatinina sierica aumenta a livelli maggiori di 2 mg/ dl (vedere Tabella 2), Rebetol e interferone alfa-2b devono essere sospesi.
Use in hepatic impairment:
Uso in pazienti con alterata funzionalità epatica:
Patients co-infected with HCV/HIV:
Pazienti coinfettati con HCV/ HIV:
Patients taking NRTI treatment in association with ribavirin and interferon alfa-2b or peginterferon alfa-2b may be at increased risk of mitochondrial toxicity, lactic acidosis and hepatic decompensation (see section 4.4).
I pazienti che ricevono una terapia NRTI in associazione a ribavirina e interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b possono presentare un maggior rischio di tossicità mitocondriale, acidosi lattica e scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4).
In females of childbearing potential, Rebetol must not be
− Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. − Donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
with creatinine clearance < 50 ml/minute and/or on haemodialysis.
In pazienti di sesso femminile in età fertile, Rebetol non deve essere assunto fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’ inizio della terapia. − Donne in allattamento. − Una anamnesi positiva di grave malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4). − Situazioni cliniche gravemente debilitanti includenti pazienti con insufficienza renale cronica, pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/ min e/ o in emodialisi. − Disfunzione epatica grave o cirrosi scompensata del fegato. − Emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme).
- Existence of, or history of severe psychiatric condition, particularly severe depression, suicidal
- Evidenza o anamnesi di grave condizione psichiatrica, in particolare depressione grave,
Because of co-administration with interferon alfa-2b:
ideazione suicidaria o tentativo di suicidio.
- Autoimmune hepatitis; or history of autoimmune disease.
A causa della somministrazione concomitante di interferone alfa-2b: − Epatite autoimmune o anamnesi positiva per malattie autoimmuni.
Severe CNS effects, particularly depression, suicidal ideation and attempted suicide have been observed in some patients during Rebetol combination therapy with interferon alfa-2b, and even after treatment discontinuation mainly during the 6-month follow-up period.
Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con Rebetol in associazione con interferone alfa-2b, e anche dopo l’ interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up.
Among children and adolescents, treated with Rebetol in combination with interferon alfa-2b, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% versus 1%) during treatment and during the 6-month follow-up after treatment.
Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti
As in adult patients, 28 children and adolescents experienced other psychiatric adverse events (e.g., depression, emotional lability, and somnolence).
30 mostravano altri effetti indesideratidi tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza).
If such symptoms appear, the potential seriousness of these undesirable effects must be borne in mind by the prescribing physician and the need for adequate therapeutic management should be considered.
Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di un’ a adeguata gestione terapeutica.
If psychiatric symptoms persist or worsen, or suicidal ideation is identified, it is recommended that treatment with Rebetol and interferon alfa-2b be discontinued, and the patient followed, with psychiatric intervention as appropriate.
Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con Rebetol e interferone alfa-2b e che il pazienti e sia seguito, se necessario, con un trattamento psichiatrico.
The use of Rebetol and interferon alfa-2b in children and adolescents with existence of or history of severe psychiatric conditions is contraindicated (see section 4.3).
L’ uso di Rebetol e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti con evidenza o anamnesi di gravi condizioni psichiatriche è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
The safety and efficacy of this combination have been established only using ribavirin together with interferon alfa-2b.
La sicurezza e l’ efficacia di questa associazione è stata stabilita solo utilizzando ribavirina in associazione a interferone alfa-2b.
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients (see sections 4.6 and 5.3).
Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell’ evitare una gravidanza (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
A decrease in haemoglobin levels to < 10 g/dl was observed in up to 14% of adult patients and in 7% of children and adolescents treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b (adults only) or interferon alfa-2b (adult, children and adolescents) in clinical trials.
Negli studi clinici è stato osservato un calo del livello di emoglobina a < 10 g/ dl nel 14% circa dei pazienti adulti e nel 7% dei bambini e adolescenti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b (solo adulti) o interferone alfa-2b (adulti, bambini e adolescenti).
Although ribavirin has no direct cardiovascular effects, anaemia associated with Rebetol may result in deterioration of cardiac function, or exacerbation of the symptoms of coronary disease or both.
Sebbene la ribavirina non abbia effetti cardiovascolari diretti, l’ anemia associata a Rebetol può portare ad un deterioramento della funzionalità cardiaca o esacerbazione dei sintomi della malattia coronarica od entrambi.
Cardiac status must be assessed before start of therapy and monitored clinically during therapy; if any deterioration occurs, therapy must be stopped.
Le condizioni cardiache devono essere valutate prima dell’ inizio della terapia e controllate clinicamente durante il trattamento; se si verifica un qualsiasi peggioramento il trattamento deve essere sospeso.
Cardiovascular:
Pazienti cardiopatici:
Adult patients with a history of congestive heart failure, myocardial infarction and/or previous or current arrhythmic disorders must be closely monitored.
I pazienti adulti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/ o con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente controllati.
There are no data in children and adolescents with a history of cardiac disease.
Non ci sono dati in bambini e adolescenti con anamnesi di malattie cardiache.
If an acute hypersensitivity reaction (e.g., urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis) develops, Rebetol must be discontinued immediately and appropriate medical therapy instituted.
Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Rebetol deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita un’ a appropriata terapia medica.
Patients with preexisting ophthalmologic disorders (e.g., diabetic or hypertensive retinopathy) should receive periodic ophthalmologic exams during combination therapy with alpha interferons.
I pazienti con preesistenti disturbi oftalmici (come retinopatia diabetica o ipertensiva) deve essere sottoposto a periodici esami oculistici nel corso della terapia di associazione con interferoni alfa.
Liver function:
31 Funzionalità epatica:
Discontinue treatment in patients who develop prolongation of coagulation markers which might indicate liver decompensation.
Nei pazienti che evidenziano un prolungamento dei fattor della coagulazione, i quali possono indicare uno scompenso epatico, il trattamento deve essere interrotto.
29 Supplemental monitoring specific for children and adolescents
Monitoraggio supplementare specifico per bambini e adolescenti
During a 1-year course of therapy there was a decrease in the rate of linear growth (mean percentile decrease of 9%) and a decrease in the rate of weight gain (mean percentile decrease of 13%).
Nel corso di 1 anno di terapia si è verificato un decremento nel tasso di crescita lineare (decremento percentile mediodel 9%) e un decremento nel tasso di aumento di peso (decremento percentile medio del 13%).
However, based on interim data from a long-term follow-up study, 12 (14%) of 84 children had a > 15 percentile decrease in rate of linear growth, of whom 5 (6%) children had a > 30 percentile decrease despite being off treatment for more than 1 year.
Tuttavia, sulla base di dati provvisori da uno studio di osservazione a lungo termine, 12 (14%) su 84 bambini hanno avuto un decremento nella percentuale di crescita lineare > 15; di questi 5 (6%) bambini hanno un decremento > 30 percentile nonostante fossero fuori dal trattamento da più di 1 anno.
Therefore, the risk/benefit of the combined use of Rebetol and interferon alfa-2b should be assessed in young children prior to the initiation of therapy.
Pertanto è necessario valutare il rischio/ beneficio dell’ uso combinato di Rebetol e interferone alfa-2b nei bambini piccoli, prima dell’ inizio della terapia.
Thyroid Monitoring:
Monitoraggio della funzionalità tiroidea:
Prior to initiation of interferon alfa-2b therapy, TSH levels must be evaluated and any thyroid abnormality detected at that time must be treated with conventional therapy.
Prima dell’ inizio della terapia con interferone alfa-2b, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anormalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale.
Thyroid dysfunction during treatment with Rebetol and interferon alfa-2b has been observed.
Disfunzioni della tiroide sono state osservate durante il trattamento con Rebetol e interferone alfa-2b.
If thyroid abnormalities are detected, the patient’s thyroid status should be evaluated and treated as clinically appropriate.
Se si rilevano anormalia della funzionalità tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato.
HCV/HIV Co-infection:
Co-infezione da HCV/ HIV:
Caution should be taken in HIV-positive subjects co-infected with HCV who receive nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) treatment (especially ddI and d4T) and associated interferon alfa-2b/ribavirin treatment.
Deve essere posta particolare attenzione a soggetti HIV-positivi co- infettati con HCV che ricevono un trattamento con un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa (NRTI) (soprattutto ddI e d4T) a cui viene associato il trattamento interferone alfa-2b/ ribavirina.
In particular, co-administration of Rebetol and didanosine is not recommended due to the risk of mitochondrial toxicity (see section 4.5).
In particolare, non è raccomandata la somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5).
Moreover, co-administration of Rebetol and stavudine should be avoided to limit the risk of overlapping mitochondrial toxicity.
Inoltre, deve essere evitata la somministrazione concomitante di Rebetol e stavudina al fine di limitare il rischio di sovrapposizione di tossicità mitocondriale.
Haematological abnormalities in HCV/HIV co-infected patients:
Disturbi ematologici in pazienti coinfettati HCV/ HIV:
Dental and periodontal disorders, which may lead to loss of teeth, have been reported in patients receiving Rebetol and interferon alfa-2b combination therapy.
Disturbi dentali e periodontali: in pazienti che hanno ricevuto una terapia di associazione con Rebetol e interferone alfa-2b, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti.
In addition, dry mouth could have a damaging effect on teeth and mucous membranes of the mouth during long-term treatment with the combination of Rebetol and interferon alfa-2b.
Inoltre, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’ associazione di Rebetol e interferone alfa-2b.
Laboratory tests:
32 Esami di laboratorio:
Standard haematological tests and blood chemistries (complete blood count [CBC] and differential, platelet count, electrolytes, serum creatinine, liver function tests, uric acid) must be conducted in all patients prior to initiating therapy.
Gli esami ematologici ed ematochimici (esame emocromocitometrico completo e con formula leucocitaria, conta delle piastrine, dosaggio di elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima dell’ inizio della terapia.
Acceptable baseline values that may be considered as a guideline prior to initiation of Rebetol therapy in children and adolescents:
I valori basali che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare il trattamento con Rebetol in bambini e adolescenti:
≥ 11 g/dl (females); ≥ 12 g/dl (males) ≥ 100,000/mm3 ≥ 1,500/mm3
• ≥ 11 g/ dl (femmine); ≥ 12 g/ dl (maschi) Emoglobina ≥ 100.000/ mm3 • Piastrine ≥ 1.500/ mm3 • Neutrofili
30 Laboratory evaluations are to be conducted at weeks 2 and 4 of therapy, and periodically thereafter as clinically appropriate.
Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e periodicamente se clinicamente indicato.
This product contains sucrose and sorbitol.
Questo prodotto contiene saccarosio e sorbitolo.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption syndrome or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicine.
Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di glucosio-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.
Results of in vitro studies using both human and rat liver microsome preparations indicated no cytochrome P450 enzyme mediated metabolism of ribavirin.
I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate colture di microsomi epatici sia umani che di ratto non indicavano nessun metabolismo della ribavirina mediato dall’ enzima citocromo P450.
No interaction studies have been conducted with Rebetol and other medicinal products, except for interferon alfa-2b and antacids.
Non sono stati effettuati studi di interazione di Rebetol con altri prodotti medicinali fatta eccezione per l’ interferone alfa-2b e gli antiacidi.
No pharmacokinetic interactions were noted between Rebetol and interferon alfa-2b in a multiple-dose pharmacokinetic study.
In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra Rebetol e interferone alfa-2b.
The bioavailability of ribavirin 600 mg was decreased by co-administration with an antacid containing magnesium, aluminium and simethicone; AUCtf decreased 14%.
La somministrazione contemporanea di 600 mg di ribavirina con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilità; l’ AUCtf diminuiva del 14%.
Nucleoside analogues:
Analoghi nucleosidici:
Use of nucleoside analogs, alone or in combination with other nucleosides, has resulted in lactic acidosis.
L’ uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha portato ad acidosi lattica.
The exacerbation of anaemia due to ribavirin has been reported when zidovudine is part of the regimen used to treat HIV although the exact mechanism remains to be elucidated.
Esacerbazione di anemia dovuta alla ribavirina è stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina sebbene l’ esatto meccanismo sia ancora da chiarire.
Consideration should be given to replacing zidovudine in a combination anti-retroviral treatment (ART)regimen if this is already established.
Questo sarebbe
This would be particularly important in patients with a known history of zidovudine induced anaemia.
33 particolarmente importante per quei pazienti con una storia conosciuta di anemia indotta da zidovudina.
The use of Rebetol is contraindicated during pregnancy.
L’ uso di Rebetol è controindicato in gravidanza.
Preclinical data:
Dati preclinici.
In animal studies, ribavirin produced reversible effects on spermatogenesis (see
In studi su animali, la ribavirina ha provocato effetti reversibili sulla spermatogenesi
section 5.3).
(vedere paragrafo 5.3).
Ribavirin induces genotoxicity (see section 5.3).
Ribavirina induce genotossicità (vedere paragrafo 5.3).
Although data on approximately 300 prospectively followed pregnancies with paternal exposure to ribavirin have not shown an increased risk of malformation compared to the general population, nor any specific pattern of malformation, male patients and their female partners of childbearing age must be counseled to each use an effective contraceptive during treatment with Rebetol and for seven months after treatment.
Sebbene i dati su circa 300 gravidanze seguite prospetticamente con esposizione paterna alla ribavirina, non abbiano mostrato un aumentato rischio di malformazioni rispetto alla popolazione in generale né alcun tipo specifico di malformazione, si deve consigliare ai pazienti di sesso maschile e alle loro partner in età fertile di ricorrere entrambi ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Rebetol e per sette mesi dopo la conclusione del trattamento.
Men whose partners are pregnant must be instructed to use a condom to minimise delivery of ribavirin to the partner.
Agli uomini le cui partner siano gravide deve essere raccomandato l’ utilizzo di un preservativo per ridurre al minimo il rischio di cessione della ribavirina alla partner.
Rebetol has no or negligible influence on the ability to drive or use machines; however, interferon alfa-2b used in combination may have an effect.
Rebetol non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia l’ uso in associazione con interferone alfa-2b può avere un effetto.
Children and adolescents in clinical trials:
Studi clinici in bambini e adolescenti:
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric specific concern regarding growth inhibition as decrease in height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%) percentile were observed during treatment (see section 4.4).
In generale, il profilo degli effetti indesiderati nella limitata popolazione pediatrica studiata, è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’ inibizione della crescita, in quanto un decremento in altezza (decremento medio percentile di velocità di crescita del 9%) e in peso (decremento percentile medio del 13%) sono stati osservati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e.g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altri effetti indesiderati psichiatrici (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4.).
Reported adverse reactions listed in Table 3 are based on experience from paediatric clinical trials.
Le reazioni avverse riportate elencate nella Tabella 3 sono basate sull’ esperienza derivante dagli studi clinici in pediatria.
Adverse reactions reported at a ≥ 10% incidence in paediatric trials were previously reported in adults (Table 4) and are not repeated in the paediatric table.
Le reazioni avverse osservate con un’ incidenza ≥ 10% negli studi in pediatria sono state precedentemente riportate negli adulti (Tabella 4) e non sono ripetuti nella tabella pediatrica.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥1/10);
All’ interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, bacterial infection, pulmonary infection, otitis media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection, vaginitis, gastroenteritis
Infezione virale, faringite Infezione fungina, infezione batterica, infezione polmonare, otite media, ascesso dentale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite
Common:
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune:
Headache, dizziness Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
35
Common:
Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche Comune:
Alopecia, rash Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased 33
Alopecia, rash Reazioni di fotosensibilità, rash maculopapulare, eczema, acne, disturbi della pelle, disordini delle unghie, scolorimento della cute, prurito, secchezza cutanea, eritema, ematomi, aumento della sudorazione
Very common:
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune:
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder.
Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, disturbi vaginali.
Male: testicular pain
Uomini: dolore ai testicoli
Very common:
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune:
Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever, influenza-like symptoms, malaise, irritability
Infiammazione e reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, febbre, sintomi di tipo influenzale, malessere irritabilità
Chest pain, asthenia, oedema, injection site pain
Dolore toracico, astenia, edema, dolore al sito di iniezione
Common:
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune:
Adverse reactions reported with a > 10% incidence in adult patients treated with ribavirin capsules in combination with interferon alfa-2b or pegylated interferon alfa-2b for one year have also been reported in children and adolescents.
Gli effetti indesiderati riportati con incidenza > 10% in pazienti adulti trattati per un anno con ribavirina capsule in associazione con interferone alfa-2b o interferone pegilato alfa-2b sono stati riportati anche nei bambini e adolescenti.
The side effect profile was also similar at the lower incidences.
Il profilo degli effetti indesiderati si è dimostrato ugualmente simile alle più basse incidenze.
A certain number of adverse reactions, generally attributed to interferon therapy but that have been reported in the context of hepatitis C therapy (in combination with ribavirin) are also listed for reference in Table 4.
Nella Tabella 4 è inoltre elencato per riferimento un certo numero di reazioni avverse, generalmente attribuite alla terapia con interferone ma che sono state osservate nel contesto della terapia dell’ epatite C (in associazione con ribavirina).
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100 to < 1/10); uncommon (≥1/1,000 to < 1/100); rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); very rare (< 1/10,000); not known.
All’ interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100);
Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis (new or aggravated), vasculitis, acute hypersensitivity reactions including urticaria, angioedema, bronchoconstriction, anaphylaxis
Sarcoidosi* Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova o peggiorata), vasculite, reazioni acute di ipersensibilità compresa orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi
Anorexia Hyperglycaemia, hyperuricaemia, hypocalcaemia, dehydration, increased appetite, thirst
Anoressia Iperglicemia, iperuricemia, ipocalcemia, disidratazione, aumento dell’ appetito, sete
Suicide attempts Hallucination Suicide* Mental status change
Tentativi di suicidio Allucinazioni Suicidio* Alterazione dello stato mentale
Facial palsy, neuropathies (including mononeuropathies)
37
Pulmonary infiltrates*, pneumonitis*, interstitial pneumonitis* 35
Infiltrati polmonari*, polmonite*, polmonite interstiziale*
Alopecia, pruritus, skin dry, rash Psoriasis, aggravated psoriasis, eczema, photosensitivity reaction, maculopapular rash, erythematous rash, dermatitis, acne, furunculosis*, erythema, skin disorder, bruise, sweating increased, abnormal hair texture, nail disorder*
Alopecia, prurito, secchezza della pelle, rash Psoriasi, peggiornamento della psoriasi, eczema, reazione di fotosensibilità, rash maculopapulare, rash eritematoso, dermatite, acne, foruncolosi*, eritema, disturbi della pelle, ematomi, aumento della sudorazione, alterazione della consistenza del capello, disturbi delle unghie*
Stevens Johnson syndrome*, toxic epidermal necrolysis*, erythema multiforme*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Sindrome di Stevens Johnson*, necrolisi tossica epidermica*, eritema multiforme*
Micturition frequency, polyuria Renal failure*, renal insufficiency* Nephrotic syndrome*
Minzione frequente, poliuria Danno renale*, insufficienza renale* Sindrome nefrotica*
Reproductive system and breast disorders
38 Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella Comune:
General disorders and administration site Very common:
Molto comune:
conditions Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever, flu-like symptoms, asthenia, irritability
Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, febbre, sintomi di tipo influenzale, astenia, irritabilità
An increase in uric acid and indirect bilirubin values associated with haemolysis was observed in some patients treated with Rebetol used in combination with interferon alfa-2b in clinical trials, but values returned to baseline levels by four weeks after the end of therapy.
Un incremento dei valori di acido urico e bilirubina indiretta associato a emolisi, è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Rebetol utilizzato in associazione con interferone alfa-2b in studi clinici, ma i valori sono ritornati ai livelli basali entro quattro settimane dalla fine della terapia.
In clinical trials with Rebetol used in combination with interferon alfa-2b, the maximum overdose reported was a total dose of 10 g of Rebetol (50 x 200 mg capsules) and 39 MIU of interferon alfa-2b (13 subcutaneous injections of 3 MIU each) taken in one day by a patient in an attempt at suicide.
Negli studi clinici con Rebetol utilizzato in associazione con interferone alfa-2b, il massimo sovradosaggio riportato è stato una dose totale di 10 g di Rebetol (50 capsule x 200 mg) e 39 MUI di interferone alfa-2b (13 iniezioni sottocutanee da 3 MUI ciascuna) assunti in un giorno da un paziente che tentava il suicidio.
Ribavirin (Rebetol) is a synthetic nucleoside analogue which has shown in vitro activity against some RNA and DNA viruses.
La ribavirina (Rebetol), è un analogo nucleosidico sintetico che in vitro esplica un’ attività contro alcuni virus RNA e DNA.
The mechanism by which Rebetol in combination with interferon alfa-2b exerts its effects against HCV is unknown.
Il meccanismo con cui Rebetol in associazione con interferone alfa-2b esercita i suoi effetti contro l’ HCV è sconosciuto.
Results of these investigations showed that Rebetol monotherapy had no effect on eliminating hepatitis virus (HCV-RNA) or improving hepatic histology after six to 12 months of therapy and six months of follow-up.
I risultati di questi studi mostrano che Rebetol in monoterapia non ha alcun effetto nell’ eliminare il virus dell’ epatite (HCV-RNA) o nel migliorare l’ istologia epatica dopo sei o 12 mesi di terapia e sei mesi di follow-up.
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received Rebetol 15 mg/kg per day plus interferon alfa-2b 3 MIU/m2 three times a week for 1 year followed by 6 months follow-up after-treatment.
Bambini e adolescenti da 3 a 16 anni di età con epatite cronica C compensata e livelli rilevabili di HCV-RNA (valutati da un laboratorio centrale che utilizzava un test sperimentale RT-PCR) sono stati arruolati in due studi multicentrici e hanno ricevuto Rebetol 15 mg/ kg al giorno più interferone alfa-2b 3 MUI/ m2 tre volte la settimana per 1 anno, seguito da un periodo di osservazione di 6 mesi dopo il trattamento.
The population enrolled mainly consisted in children with mild to moderate hepatitis C.
39 con epatite C da lieve a moderata.
Sustained virological response rates in children and adolescents were similar to those in adults (see Table 5).
Il grado di risposta virologica sostenuta in bambini e adolescenti è risultato simile a quello negli adulti (vedere Tabella 5).
Virological response: previously untreated children and adolescents Rebetol 15 mg/kg/day + interferon alfa-2b 3 MIU/m2 3 times a week
bambini e adolescenti mai trattati in precedenza Rebetol 15 mg/ kg/ die + interferone alfa-2b 3 MUI/ m2 3 volte la settimana
Defined as HCV RNA below limit of detection using a research based RT-PCR assay at end of treatment and during follow-up period
Definita come HCV-RNA inferiore al limite di determinazione utilizzando un test RT-PCR sperimentale alla fine del trattamento e durante il periodo di osservazione.
Multiple-dose pharmacokinetic properties for Rebetol capsules and interferon alfa-2b in children and adolescents with chronic hepatitis C between 5 and 16 years of age are summarized in Table 6.
Le proprietà farmacocinetiche di dosaggi multipli di Rebetol capsule e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti fra i 5 e i 16 anni di età con epatite cronica C sono riassunte nella Tabella 6.
37 Table 6
Tabella 6 PARAMETRO
Rebetol capsules when administered to children or adolescents with chronic hepatitis C PARAMETER
Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di interferone alfa-2b e Rebetol capsule somministrati a bambini o adolescenti con epatite cronica C Rebetol Interferone alfa-2b 3 MUI/ m2 3 volte la settimana 15 mg/ kg/ die in 2 dosi separate (n = 17) (n = 54)
Rebetol
Tmax (h)
Interferon alfa-2b
1,9 (83)
3 MIU/m2
5,9 (36)
3 times a week (n = 54)
Cmax (ng/ ml)
Tmax (hr)
3.275 (25)
5.9 (36)
AUC*
Cmax (ng/ml)
29.774 (26)
AUC* clearance l/hr/kg
Clearance apparente l/ h/ kg
622 (48) Not done
Non valutata
This type of transporter is present on virtually all cell types and may account for the high volume of distribution of ribavirin.
Il rapporto tra la
The ratio of whole blood:plasma ribavirin concentrations is approximately 60: 1; the excess of ribavirin in whole blood exists as ribavirin nucleotides sequestered in erythrocytes.
40 concentrazione della ribavirina nel sangue intero e nel plasma è di circa 60:1; la ribavirina in eccesso nel sangue intero esiste come ribavirina nucleotide sequestrata negli eritrociti.
Both ribavirin and its triazole, carboxamide and triazole carboxylic acid metabolites are also excreted renally.
Sia la ribavirina che i suoi metaboliti carbossamide triazolico e acido carbossilico triazolico sono escreti per via renale.
This appears to be due to reduction of apparent clearance in these patients.
Ciò sembra essere dovuto alla riduzione della clearance apparente in questi pazienti.
Erythrocytes are a primary target of toxicity for ribavirin in animal studies.
Studi negli animali hanno evidenziato che gli eritrociti sono il bersaglio primario della tossicità della ribavirina.
Anaemia occurs shortly after initiation of dosing,but is rapidly reversible upon cessation of treatment.
L’ anemia si verifica subito dopo le prime somministrazioni, ma è rapidamente reversibile dopo la sospensione del trattamento.
In 3-and 6-month studies in mice to investigate ribavirin-induced testicular and sperm effects, abnormalities in sperm occurred at doses of 15 mg/kg and above.
Queste dosi
These doses in animals produce systemic exposures well below those achieved in humans at therapeutic doses.
41 negli animali producono esposizioni sistemiche ben al di sotto di quelle raggiunte nell’ uomo a dosi terapeutiche.
Upon cessation of treatment, essentially total recovery from ribavirin-induced testicular toxicity occurred within one or two spermatogenic cycles.
Dopo la sospensione del trattamento si verifica un recupero essenzialmente totale della tossicità testicolare indotta dalla ribavirina entro uno o due cicli di spermatogenesi.