qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Telzir must only be given with low dose ritonavir as a pharmacokinetic enhancer of amprenavir and in combination with other antiretroviral medicinal products.
Telzir deve essere somministrato solo con una bassa dose di ritonavir in quanto esso potenzia la farmacocinetica di amprenavir e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali.
The importance of complying with the full recommended dosing regimen should be stressed to all patients.
A tutti i pazienti deve essere ricordata l' importanza di aderire all' intero regime di dosaggio raccomandato.
24 Caution is advised if the recommended dose of fosamprenavir with ritonavir detailed below are exceeded (see section 4.4).
26 Si raccomanda cautela qualora si ecceda nei dosaggi raccomandati di fosamprenavir più ritonavir indicati di seguito (vedere paragrafo 4.4).
Telzir suspension is administered orally.
Telzir sospensione si somministra per via orale.
Shake the bottle vigorously for 20 seconds before first dose is removed and 5 seconds before each subsequent dose.
Agitare il flacone energicamente per 20 secondi prima che la prima dose sia prelevata e per 5 secondi prima ciascuna dose successiva.
Telzir is also available as 700 mg film-coated tablets.
Telzir è disponibile anche in compresse rivestite con film da 700 mg.
In adults, the oral suspension should be taken without food and on an empty stomach.
Adulti Negli adulti, la sospensione orale deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto.
Please refer to the table below for the dosing recommendations in adults.
Fare riferimento alla tabella di seguito riportata per le raccomandazioni sulla posologia negli adulti.
Paediatric patients (from 6 years of age)
Pazienti pediatrici (dai 6 anni di età)
In paediatric patients, the oral suspension should be taken with food in order to aid palatability and assist compliance (see section 5.2).
Nei pazienti pediatrici la sospensione orale deve essere assunta con il cibo in modo da migliorare la gradevolezza e favorire l’ aderenza alla terapia (vedere paragrafo 5.2).
Telzir oral suspension is the recommended option for the most accurate dosing in children based on body weight.
Telzir sospensione orale è l’ alternativa raccomandata per il più accurato dosaggio nei bambini in base al peso corporeo.
Please refer to the table below for the dosing recommendations in paediatric patients.
Fare riferimento alla tabella di seguito riportata per le raccomandazioni sulla posologia nei pazienti pediatrici.
No dosing recommendations can be made for children weighing less than 25 kg.
Nessuna raccomandazione posologica può essere formulata per bambini di peso inferiore a 25 kg.
Children less than 6 years of age:
Bambini di età inferiore a 6 anni:
Telzir with ritonavir is not recommended in children below 6 years due to insufficient data on pharmacokinetics, safety and antiviral response (see section 5.2).
Telzir con ritonavir non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 6 anni a causa della insufficienza dei dati di farmacocinetica, sicurezza e risposta antivirale (vedere paragrafo 5.2).
Dosing recommendations for Telzir with ritonavir
Posologia di Ritonavir Età
Age
Peso
Body weight
Posologia di Telzir
Telzir dose (TWICE DAILY)
(DUE VOLTE AL GIORNO)
Ritonavir dose (TWICE DAILY)
(DUE VOLTE AL GIORNO)
Adult (> 18
Adulti (> 18 anni)
Tablet or Oral suspension
Compressa o Sospensione orale
Capsule or Solution
Capsula o Soluzione
700 mg (1 tablet or 14 ml suspension)
700 mg (1 compressa o 14 ml di 100 mg sospensione)
Oral suspension should be taken without food 6-17 years
La sospensione orale deve essere presa senza cibo Capsula o Soluzione 6-17 anni
Oral suspension should be taken with food
La sospensione orale deve essere presa con il cibo
18 mg/ kg (0.36 ml/ kg); maximum 700 mg or 14 ml
18 mg/ kg (0,36 ml/ kg); massimo 700 mg o 14 ml
Oral suspension should be taken with food
La sospensione orale deve essere presa con il cibo Sospensione orale
3 mg/ kg
Soluzione 3 mg/ kg
No dosing recommendations
Nessuna indicazione posologica
< 6 years
< 6 anni
Not recommended
Non raccomandato
5-6) the recommended dose is 700 mg fosamprenavir twice daily with 100 mg ritonavir once daily.
5-6) la dose raccomandata è 700 mg di
For adults with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score:
28 fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno.
7-9) the recommended dose is 450 mg fosamprenavir (i. e.
Negli adulti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh score:
9 ml Telzir oral suspension) twice daily with 100 mg ritonavir once daily.
7-9) la dose raccomandata è di 450 mg di fosamprenavir (cioè 9 ml di Telzir sospensione orale) due volte al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno.
Even with these dose adjustments for adults with, some patients with hepatic impairment may have higher or lower than anticipated amprenavir and/ or ritonavir plasma concentrations as compared to patients with normal hepatic function, due to increased inter-patient variability (see section 5.2), therefore a close monitoring of safety and virologic response is warranted.
Anche con questi aggiustamenti posologici negli adulti, alcuni pazienti con insufficienza epatica possono avere concentrazioni plasmatiche di amprenavir e/ o ritonavir maggiori o minori di quanto atteso rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale a causa di una aumentata variabilità tra i pazienti (vedere paragrafo 5.2), pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza e della risposta virologica.
In this patient population, the oral suspension should be taken without food and on an empty stomach.
In questi pazienti la sospensione orale deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto.
No dose recommendation can be made for children and adolescents with hepatic impairment as no studies have been conducted in these age groups.
Nessuna raccomandazione posologica può essere fatta per i bambini e gli adolescenti con insufficienza epatica dal momento che non è stato condotto alcuno studio in questi gruppi di età.
26 Telzir must not be administered concurrently with medicinal products with narrow therapeutic windows that are substrates of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, pimozide, quinidine, terfenadine, oral midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), oral triazolam.
Telzir non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra terapeutica che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ad esempio amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, diidroergotamina, ergotamina, pimozide, chinidina, terfenadina, midazolam per via orale (per le precauzioni relative alla somministrazione di midazolam per via parenterale vedere paragrafo 4.5), triazolam per via orale.
Telzir with ritonavir must not be co-administered with medicinal products with narrow therapeutic windows that are highly dependent on CYP2D6 metabolism e. g. flecainide and propafenone (see section 4.5).
Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ridotta finestra terapeutica che siano altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6 ad esempio flecainide e propafenone (vedere paragrafo 4.5).
Patients should be advised that treatment with the Telzir, or any other current antiretroviral therapy, does not cure HIV and that they may still develop opportunistic infections and other complications of HIV infection.
I pazienti devono essere informati che il trattamento con Telzir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile, non guarisce l’ HIV ed essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all’ infezione da HIV.
In the pivotal studies of Telzir, in patients receiving fosamprenavir with ritonavir there was no evidence of an increased risk of rashes in patients with a history of sulphonamide allergy versus those who did not have a sulphonamide allergy.
Negli studi pivotal di Telzir, nei pazienti trattati con fosamprenavir più ritonavir, non è stato evidenziato un aumentato rischio di rash nei pazienti con una storia di allergia alla sulfonamide rispetto a quelli senza precedenti di allergia alla
The Telzir oral suspension contains propyl and methyl parahydroxybenzoate.
La sospensione orale di Telzir contiene propil e metil paraidrossibenzoato.
These products may cause an allergic reaction in some individuals.
Queste sostanze possono causare una reazione allergica in alcuni individui.
This reaction may be delayed.
Tale reazione può essere ritardata.
Liver disease
Malattia epatica
Telzir with ritonavir should be used with caution and at reduced doses in adults with mild, moderate or severe hepatic impairment (see section 4.2). Patients with chronic hepatitis B or C and treated with combination antiretroviral therapy are at an increased risk of severe and potentially fatal hepatic adverse events.
I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali.
In case of concomitant antiviral therapy for hepatitis B or C, please refer also to the relevant Summary of Product Characteristics for these medicinal products.
In caso di concomitante terapia antivirale contro l’ epatite B o C, si faccia riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tali medicinali.
Patients with pre-existing liver dysfunction, including chronic active hepatitis, have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’ epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie nella funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta.
The use of Telzir concomitantly with halofantrine or lidocaine (systemic) is not recommended.
L’ uso di Telzir in concomitanza con alofantrina o lidocaina (sistemica) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
27 The use of Telzir concomitantly with PDE5 inhibitors (e. g. sildenafil and vardenafil) is not recommended (see section 4.5).
L’ uso di Telzir in concomitanza con inibitori del PDE5 (ad esempio sildenafil e vardenafil) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Concomitant use of Telzir with simvastatin or lovastatin is not recommended due to an increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis (see section 4.5).
Non si raccomanda l’ uso concomitante di Telzir con simvastatina o lovastatina a causa di un incrementato rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Therapeutic concentration monitoring is recommended for immunosuppressant medicinal products (cyclosporine, tacrolimus, rapamycin) when co-administered with Telzir (see section 4.5).
Per quanto riguarda i farmaci immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) si raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche quando somministrati assieme a Telzir (vedere paragrafo
Therapeutic concentration monitoring is recommended for tricyclic antidepressants (e. g. desipramine and nortriptyline) when co-administered with Telzir (see section 4.5).
Si raccomanda un controllo delle concentrazioni terapeutiche degli antidepressivi triciclici (desipramina e nortriptilina) qualora questi vengano somministrati in concomitanza con Telzir (vedere paragrafo 4.5).
When warfarin or other oral anticoagulants are co-administered with Telzir a reinforced monitoring of INR (International normalised ratio) is recommended (see section 4.5).
Quando warfarin o altri anticoagulanti orali sono somministrati in concomitanza con Telzir si raccomanda un controllo ravvicinato dell’ INR (International Normalised Ratio) (vedere paragrafo 4.5).
Concomitant use of Telzir with ritonavir and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing’ s syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
L' utilizzo concomitante di Telzir con ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
There have been reports of increased bleeding including spontaneous skin haematomas and haemarthroses in haemophiliac patients type A and B treated with protease inhibitors (PIs).
Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi ed emartri spontanei in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi (PI).
In some patients administration of factor VIII was necessary.
In alcuni pazienti si è resa necessaria la somministrazione del fattore VIII.
28 New onset of diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbations of existing diabetes mellitus have been reported in patients receiving antiretroviral therapy, including protease inhibitors.
Sono stati segnalati casi di diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia o riacutizzazioni di diabete mellito già presente in pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale comprendente inibitori della proteasi.
Immune Reactivation Syndrome
31 Sindrome da riattivazione immunitaria
Osteonecrosis:
Osteonecrosi
Therefore, any medicinal products that either share this metabolic pathway or modify CYP3A4 activity may modify the pharmacokinetics of amprenavir and ritonavir.
Pertanto ogni medicinale che condivide questa via metabolica o modifica l’ attività di CYP3A4 può alterare la farmacocinetica di amprenavir e ritonavir.
Similarily, administration of fosamprenavir with ritonavir may modify the pharmacokinetics of other active substances that share this metabolic pathway.
Allo stesso modo la somministrazione di fosamprenavir con ritonavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri principi attivi che condividono questa via metabolica.
29 Telzir must not be administered concurrently with medicinal products with narrow therapeutic windows containing active substances that are substrates of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4).
Substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico Telzir, non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ristretta finestra terapeutica contenenti principi attivi che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these active substances thus increasing their plasma levels and leading to serious and / or life-threatening adverse reactions such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) or peripheral vasospasm or ischaemia (e. g. ergotamine, dihydroergotamine).
La somministrazione concomitante può portare ad una inibizione competitiva del metabolismo di questi principi attivi incrementando così i loro livelli plasmatici e portando all’ insorgenza di reazioni avverse gravi e / o pericolose per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina) o vasospasmo periferico o ischemia (ad esempio ergotamina, diidroergotamina).
CYP2D6 substrates with narrow therapeutic index Telzir with ritonavir must not be co-administered with medicinal products containing active substances that are highly dependent on CYP2D6 metabolism and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and / or life-threatening adverse reactions.
32 Substrati del CYP2D6 con ristretto indice terapeutico Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci contenenti principi attivi che siano altamente dipendenti dal metabolismo del CYP2D6 e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche siano associate a reazioni avverse gravi e / o pericolose per la vita.
St John’ s wort (Hypericum perforatum) Serum levels of amprenavir and ritonavir can be reduced by concomitant use of the herbal preparation St John’ s wort (Hypericum perforatum).
Giovanni (Hypericum perforatum).
Based on data derived from these studies and because ritonavir is not expected to have a significant impact on the pharmacokinetics of NRTIs, the co-administration of fosamprenavir and ritonavir with these medicinal products is not expected to significantly alter the exposure of the co-administered active substances.
Sulla base dei dati derivati da questi studi e dal momento che non ci si aspetta che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non è prevedibile che la somministrazione di fosamprenavir e ritonavir con questi medicinali possa alterare significativamente l’ esposizione dei principi attivi somministrati in concomitanza.
No significant interaction is expected with didanosine gastro-resistent capsule
Non è attesa interazione significativa con la didanosina in forma di capsule gastro resistenti.
30 Tenofovir: no recommendations can be drawn at this stage on the co-administration of fosamprenavir with ritonavir with tenofovir.
33 Tenofovir: al momento non può essere fornita alcuna raccomandazione circa la somministrazione concomitante di fosamprenavir più ritonavir con tenofovir.
No interaction studies have been undertaken between fosamprenavir with ritonavir and the following protease inhibitors: indinavir, saquinavir, nelfinavir and atazanavir.
Non sono stati effettuati studi di interazione tra fosamprenavir più ritonavir e i seguenti inibitori della proteasi: indinavir, saquinavir, nelfinavir e atazanavir.
Antibiotics / Antifungals
Antibiotici / antifungini
Clarithromycin: a reduction in the clarithromycin dose should be considered when co-administered with Telzir with ritonavir in patients with renal impairment as moderate increases in clarithromycin concentrations are expected when coadministered with Telzir with ritonavir.
Claritromicina: deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina quando quest’ ultima venga co-somministrata con Telzir più ritonavir nei pazienti con insufficienza renale dal momento che sono attesi moderati incrementi nelle concentrazioni della claritromicina quando essa viene somministrata in concomitanza con Telzir più ritonavir.
Ketoconazole / Itraconazole: co-administration of fosamprenavir 700 mg with ritonavir 100 mg twice daily and ketoconazole 200 mg once daily increased plasma ketoconazole Cmax by 25% and increased AUC(0-τ) to values 2.69-fold those observed on administration of ketoconazole 200 mg once daily without concurrent fosamprenavir with ritonavir.
Ketoconazolo / Itraconazolo: la somministrazione concomitante di fosamprenavir 700 mg con ritonavir 100 mg due volte al giorno e ketoconazolo 200 mg una volta al giorno ha aumentato la Cmax plasmatica del ketoconazolo del 25% e incrementato l’ AUC (0-τ) di 2,69 volte i valori rispetto a quelli osservati dopo somministrazione di 200 mg di ketokonazolo una volta al giorno senza l’ associazione fosamprenavir più ritonavir.
Other medicinal products
34 Altri medicinali
The AUC and Cmax of amprenavir were decreased by 18% and 35% respectively, whilst the Cmin (C12h) was comparable, when a single 1400 mg dose of fosamprenavir was co-administered with a single 30 ml
L’ AUC e la Cmax di amprenavir erano diminuite del 18% e del 35% rispettivamente mentre la Cmin (C12 ore) era comparabile quando una singola dose di 1400 mg di fosamprenavir veniva somministrata in associazione con una singola dose di 30 ml di una sospensione di antiacido (equivalente a 3,6 g di idrossido di alluminio e 1,8 g idrossido di magnesio).
The AUC and Cmin of amprenavir were increased by 20% and 19% respectively, with Cmax unchanged when fosamprenavir (700 mg twice daily) plus ritonavir (100 mg twice daily) was given concomitantly with phenytoin (300 mg once daily).
Farmaci antiepilettici: l’ AUC e la Cmin di amprenavir erano incrementate del 20% e 19% rispettivamente con una Cmax immodificata quando fosamprenavir (700 mg due volte al giorno) più ritonavir (100 mg due volte al giorno) veniva somministrato in concomitanza con fenitoina (300 mg una volta al giorno).
The AUC, Cmax and Cmin of phenytoin were decreased by 22%, 20% and 29% respectively.
L’ AUC, la Cmax e la Cmin della fenitoina erano diminuite del 22%, 20% e 29% rispettivamente.
Systemic corticosteroid effects including Cushing’ s syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway e. g. budesonide.
Di
Consequently, concomitant administration of Telzir with ritonavir and these glucocorticoids is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
35 conseguenza, non è raccomandata la somministrazione concomitante di Telzir con ritonavir e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4).
HMG-CoA reductase inhibitors: if treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended because their metabolism is not dependent on CYP3A4 and interactions are not expected with protease inhibitors.
Inibitori della HMG-CoA reduttasi: se è necessario un trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l’ impiego di pravastatina o fluvastatina poichè il loro metabolismo non dipende dal CYP3A4 e non si attendono interazioni con gli inibitori della proteasi.
Since increased concentrations of HMG-CoA reductase inhibitors may cause myopathy, including rhabdomyolysis, the combination of lovastatin or simvastatin with Telzir with ritonavir is not
Poichè l’ aumento delle concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia inclusa la rabdomiolisi, non è raccomandata la combinazione di lovastatina o simvastatina con Telzir e ritonavir.
The Cmax, AUC and Cmin of atorvastatin were increased by 184%, 153% and 73% respectively when atorvastatin (10 mg once daily for 4 days) was given with fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice daily for two weeks.
La Cmax, l’ AUC e la Cmin di atorvastatina erano aumentate del 184%, del 153% e del 73% rispettivamente quando atorvastatina (10 mg una volta al giorno per 4 giorni) veniva somministrata con fosamprenavir 700 mg due volte al giorno assieme a ritonavir 100 mg due volte al giorno per due settimane.
The Cmax, AUC and Cmin of amprenavir were unchanged.
La Cmax, l’ AUC e la Cmin di amprenavir rimanevano inalterate.
When used with Telzir with ritonavir, doses of atorvastatin no greater than 20 mg/ day should be administered, with careful monitoring for atorvastatin toxicity.
Devono essere somministrate dosi di atorvastatina non superiori a 20 mg/ die, controllandone attentamente la tossicità, qualora essa venga impiegata con Telzir e ritonavir.
Medicinal products whose plasma levels may be decreased when co-administered with Telzir
36 Medicinali i cui livelli plasmatici possono essere diminuiti quando somministrati con Telzir
Oral anticoagulants: a reinforced monitoring of the International Normalised Ratio is recommended in case of administration of Telzir with ritonavir with warfarin or other oral anticoagulants, due to a possible decrease or increase of their antithrombotic effect.
Anticoagulanti orali: si raccomanda un controllo ravvicinato dell’ International Normalised Ratio nel caso in cui Telzir e ritonavir vengano somministrati insieme a warfarin o altri anticoagulanti orali a causa di possibili diminuzioni o aumenti del loro effetto antitrombotico.
Co-administration of fosamprenavir 700 mg twice daily + ritonavir 100 mg twice daily with an oral contraceptive containing ethinyl estradiol (EE) 0.035 mg/ norethisterone (NE) 0.5 mg once daily decreased plasma EE AUC(0- τ) and Cmax by 37% and 28%, respectively, and decreased plasma NE AUC(0-τ), Cmax, and Cτ by 34%, 38%, and 26%, respectively.
Steroidi: la somministrazione concomitante di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno + ritonavir 100 mg due volte al giorno con un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo (EE) 0,035 mg/ noretisterone (NE) 0,5 mg una volta al giorno ha diminuito l’ AUC (0-τ) e la Cmax plasmatiche di EE del 37% e 28%, rispettivamente e diminuito l’ AUC (0-τ), la Cmax e la Cτ plasmatiche di NE del 34%, 38% e 26% rispettivamente.
In addition to the decreased hormonal contraceptive exposures, co-administration of fosamprenavir with ritonavir and this oral contraceptive resulted in clinically significant hepatic transaminase elevations in some healthy subjects.
In aggiunta alla diminuzione dei livelli di esposizione al contraccettivo ormonale, la somministrazione concomitante di fosamprenavir più ritonavir e questo contraccettivo orale, ha comportato un aumento clinicamente significativo delle transaminasi epatiche in alcuni soggetti sani.
The Cmax and AUC of paroxetine were decreased by 51% and 55% respectively when paroxetine 20 mg once daily was given with fosamprenavir 700 mg and ritonavir 100 mg twice daily for 10 days in healthy volunteers.
Paroxetina: in volontari sani, la Cmax e l’ AUC della paroxetina erano diminuite rispettivamente del 51% e 55% quando paroxetina 20 mg una volta al giorno veniva somministrata con fosamprenavir 700 mg e ritonavir 100 mg due volte al giorno per 10 giorni.
Lactation Amprenavir-related material was found in rat milk, but it is not known whether amprenavir is excreted in human milk.
Metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma non è noto se amprenavir sia
It should be noted that the Telzir oral suspension has not been evaluated clinically in adults and that the adverse reaction profile detailed in this section is based on the experience in adults with the Telzir film coated tablets.
Si deve tenere in considerazione che Telzir sospensione orale non è stato valutato clinicamente negli adulti e che il profilo degli effetti indesiderati riportato in questa paragrafo è basato sull’ esperienza in adulti con Telzir compresse rivestite con film.
APV30003 in protease inhibitor experienced patients, fosamprenavir given in combination with low dose ritonavir either once daily (1400 mg / 200 mg) (n = 106) or twice daily (700 mg / 100 mg) (n = 106) in combination with two active reverse transcriptase inhibitors (RTIs).
Nello studio APV30003 su pazienti già trattati con inibitori della proteasi, fosamprenavir era somministrato in combinazione con una bassa dose di ritonavir o una volta al giorno (1400 mg / 200 mg) (n = 106) o due volte al giorno (700 mg / 100 mg) (n = 106) in combinazione con due inibitori attivi della trascrittasi inversa (RTI).
The adverse reaction profile was similar across all the respective adult studies: antiretroviral naïve (APV30002) and protease inhibitor experienced (twice daily dosing, APV30003) patient populations.
Il profilo delle reazioni avverse era simile per tutti i rispettivi studi sugli adulti: popolazioni di pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (APV30002) e pazienti già trattati con inibitori della proteasi (dosaggio due volte al giorno, APV30003).
34 Adverse reactions are listed by MedDRA system organ class and absolute frequency.
Le reazioni avverse sono elencate per classificazione sisemica-organica e frequenza assoluta secondo MedDRA.
Frequencies. are defined as:
Le frequenze sono definite come:
Nervous system disorders
parestesia Comune
Headache, dizziness, oral paraesthesia
Patologie del sistema nervoso
Common
Cefalea, orale
Gastrointestinal disorders
vertigini,
Rash / cutaneous reactions: erythematous or maculopapular cutaneous eruptions, with or without pruritus, may occur during therapy.
Rash / reazioni cutanee: possono verificarsi durante la terapia eruzioni cutanee eritematose o maculopapulari, con o senza prurito.
Severe or life-threatening cases of rash, including Stevens-Johnson syndrome are rare.
Episodi di rash grave o pericoloso per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono rari.
35 Clinical chemistry abnormalities: clinical chemistry abnormalities (Grade 3 or 4) potentially related to treatment with fosamprenavir with ritonavir and reported in greater than or equal to 1% of adult patients, included: increased ALT (common), AST (common), serum lipase (common) and triglycerides (very common).
Anomalie chimico-cliniche: le anomalie chimico-cliniche (Grado 3 o 4) potenzialmente correlate al trattamento con fosamprenavir più ritonavir e riportate con una frequenza maggiore o uguale all’ 1% dei pazienti adulti comprendevano: incremento delle ALT (comune), delle AST (comune), delle lipasi sieriche (comune) e dei trigliceridi (molto comune).
Lipodystrophy: combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump) (see section 4.4).
39 corporeo (lipodistrofia) nei pazienti HIV, comprendente la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’ aumento del grasso addominale e viscerale, l’ ipertrofia mammaria e l’ accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).
Co-administration of ritonavir with fosamprenavir increase plasma amprenavir AUC by approximately 2-fold and plasma C τ, ss by 4- to 6-fold, compared to values obtained when fosamprenavir is administered alone.
La somministrazione concomitante di ritonavir con fosamprenavir aumenta l’ AUC plasmatica di amprenavir di circa due volte e la Cτ, ss plasmatica dalle 4 alle 6 volte, rispetto ai valori ottenuti quando fosamprenavir viene somministrato da solo.
Administration of fosamprenavir 700 mg twice daily with ritonavir 100 mg twice
La somministrazione di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno determina concentrazioni plasmatiche di amprenavir (dati provenienti dallo studio APV30003 nei pazienti già trattati con antiretrovirali) che portano a rapporti
36 daily results in plasma amprenavir concentrations (data from study APV30003 in antiretroviral experienced patients) which results in protein adjusted median ratios of Cmin/ IC50 and Cmin/ IC95 of 21.7 (range 1.19-240) and 3.21 (range 0.26-30.0), respectively.
40 mediani aggiustati per il legame proteico di Cmin/ IC50 e Cmin/ IC95 rispettivamente di 21,7 (intervallo 1,19- 240) e di 3,21 (intervallo 0,26 - 30,0).
b) ART-naïve or PI-naïve patients
a) pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (ART) o naïve ai PI
Various regimens have been assessed in the amprenavir/ fosamprenavir development programs with and without co-administration of ritonavir.
Nel programma di sviluppo di amprenavir/ fosamprenavir sono stati valutati vari regimi con o senza la co- somministrazione di ritonavir.
Fosamprenavir
41 Fosamprenavir
37 In the studies of PI-experienced patients, APV30003 and its extension, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg twice daily: n=107), the following mutations emerged in patients experiencing virological failure through 96 weeks:
Negli studi con pazienti già trattati con PI, APV30003 e la sua estensione APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno: n=107), nei pazienti con fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni a 96 settimane:
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir) the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates, saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates).
Sulla base dei dati provenienti da venticinque pazienti naïve agli antiretrovirali in fallimento con un regime contenente fosamprenavir (uno dei quali ha mostrato una resistenza basale a lopinavir ed a saquinavir e un altro a tipranavir) i pathway di resistenza associati ad amprenavir producono resistenza crociata limitata ad atazanavir/ ritonavir (tre dei 25 isolati), darunavir/ ritonavir (quattro dei 25 isolati), indinavir/ ritonavir (uno dei 25 isolati), lopinavir/ ritonavir (tre dei 24 isolati), saquinavir (tre dei 24 isolati) e tipranavir/ ritonavir (quattro dei 24 isolati).
Cross-resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
42 E’ improbabile una resistenza crociata tra amprenavir e inibitori della trascrittasi inversa poichè i bersagli enzimatici sono differenti.
38 Clinical experience with fosamprenavir boosted with ritonavir is mainly based on three open label studies.
L’ esperienza clinica con fosamprenavir potenziato con ritonavir è basata principalmente su tre studi in aperto.
Two studies performed in antiretroviral naïve patients, one in comparison to nelfinavir (study APV30002) and one in comparison to lopinavir / ritonavir (study ESS100732), and one study in antiretroviral experienced patients, in comparison to lopinavir / ritonavir (study APV30003).
Due studi sono stati effettuati in pazienti naïve agli antiretrovirali, uno di confronto con nelfinavir (studio APV30002) ed uno di confronto con lopinavir / ritonavir (studio ESS100732) e uno studio, in pazienti già trattati con antiretrovirali, di confronto con lopinavir / ritonavir (studio APV 30003).
In antiretroviral naïve patients in APV30002, fosamprenavir (1400 mg) given once daily in combination with low dose ritonavir (200 mg) as part of a triple regimen including abacavir (300 mg twice daily) and lamivudine (150 mg twice daily) showed similar efficacy over 48 weeks compared to nelfinavir (1250 mg) given twice daily in combination with abacavir plus lamivudine (300 and 150 mg twice daily).
Nei pazienti naïve dello studio APV30002, fosamprenavir (1400 mg) somministrato una volta al giorno in combinazione con una bassa dose di ritonavir (200 mg) come parte di un triplice regime terapeutico comprendente abacavir (300 mg due volte al giorno) e lamivudina (150 mg due volte al giorno) mostrava un’ efficacia simile oltre le 48 settimane in confronto a nelfinavir (1250 mg) somministrato due volte al giorno in combinazione con abacavir e lamivudina (300 mg e 150 mg due volte al giorno).
CD4+ cell counts increased in both the fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir groups, with median increases above baseline being similar in magnitude at Week 48 (+203 and +207 cells/ mm3, respectively).
Le conte delle cellule CD4+ aumentavano sia nel gruppo con fosamprenavir più ritonavir sia in quello con nelfinavir; alla 48a settimana è stato riscontrato un incremento mediano al di sopra del baseline di grandezza simile (+ 203 e + 207 cellule/ mm3, rispettivamente).
The data presented above demonstrates that the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir (1400/ 200 mg OD) in antiretroviral naïve patients showed similar efficacy compared to nelfinavir given twice daily.
I dati sopra riportati dimostrano che il regime posologico di monosomministrazione giornaliera di fosamprenavir più ritonavir (1400 / 200 mg una volta al giorno) nei pazienti naïve agli antiretrovirali ha mostrato un’ efficacia simile al nelfinavir somministrato due volte al giorno.
This study in view of its design (open label versus nelfinavir) did not provide a sufficiently robust efficacy demonstration in antiretroviral naïve patients to support the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir.
Questo studio per come è stato disegnato (in aperto verso nelfinavir) non ha fornito una dimostrazione di efficacia sufficientemente consistente nei pazienti naïve agli antiretrovirali tale da supportare un regime posologico di monosomministrazione giornaliera di fosamprenavir più ritonavir.
Non-inferiority was demonstrated between fosamprenavir co-administered with ritonavir and lopinavir / ritonavir based on the proportions of patients achieving plasma HIV-1 RNA levels < 400 copies/ ml at 48 weeks (primary endpoint).
La non inferiorità tra fosamprenavir somministrato in concomitanza con ritonavir e lopinavir / ritonavir è stata dimostrata sulla base della quota di pazienti che raggiungevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA
Median increase in CD4 cell count was 176 cells/ mm3 in the fosamprenavir with ritonavir arm and 191 cells/ mm3 in the lopinavir / ritonavir arm respectively by Week 48.
L’ incremento mediano, a 48 settimane, nella conta delle cellule CD4 è stata rispettivamente di 176 cellule/ mm3 nel braccio fosamprenavir più ritonavir e di 191 cellule/ mm3 in quello lopinavir / ritonavir.
39 In a randomised open-label study (APV30003) in protease inhibitor experienced patients with virological failure (less than or equal to two PIs) the fosamprenavir with ritonavir (700 / 100 mg twice daily or 1400 / 200 mg once daily) did not demonstrate non-inferiority to lopinavir / ritonavir with regard to viral suppression as measured by the average area under the curve minus baseline (AAUCMB) for plasma HIV-1 RNA over 48 weeks (the primary end point).
Nello studio randomizzato, in aperto (APV30003) sui pazienti già trattati (con due o meno inibitori della proteasi, PI) in fallimento virologico, la combinazione fosamprenavir più ritonavir (700 mg / 100 mg due volte al giorno o 1400 mg / 200 mg una volta al giorno) non ha dimostrato la non inferiorità rispetto al braccio trattato con lopinavir / ritonavir, per quanto riguarda la soppressione virologica misurata come l’ area media sotto la curva meno il valore al baseline (AAUCMB) dell’ HIV-1 RNA plasmatico oltre le 48 settimane (end point primario).
The mean AAUCMBs (log10 c/ ml) in the ITT (E) population (Observed analysis) at 48 weeks are described in the table below:
Le AAUCMB medie (log10 c/ ml) nella popolazione ITT (E) (analisi osservata) a 48 settimane sono descritte nella tabella qui di seguito:
Plasma HIV-1 RNA Average Area Under the Curve Minus Baseline (AAUCMB) Values (log10 copies/ ml) at week 48 by Randomisation Strata in APV30003 ITT (E) Population (Observed Analysis)
44 Valori di AAUCMB del HIV-1 RNA plasmatico (log10 copie/ ml) a 48 settimane, secondo lo strato di randomizzazione, nello studio APV30003, popolazione ITT (E) (Analisi osservata)
copies/ ml > 10.000 – 100,000
1000 – 10.000
-0.104 (-0.550, 0.342)
-1,43 (43)
copies/ ml
copie/ ml
40 In patients with high viral load at baseline (> 100,000 copies/ ml) 7/ 14 (50%) patients in the lopinavir / ritonavir group and 6/ 19 (32%) patients in the fosamprenavir with ritonavir group had plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ ml.
In pazienti con carica virale alta al baseline (> 100.000 copie/ ml) 7/ 14 (50%) pazienti nel gruppo lopinavir / ritonavir e 6/ 19 (32%) pazienti nel gruppo fosamprenavir più ritonavir presentavano un HIV-1 RNA plasmatico < 400 copie/ ml.
The fosamprenavir with ritonavir twice daily regimen and the lopinavir / ritonavir twice daily regimen showed similar immunological improvements through 48 weeks of treatment as measured by median change from baseline in CD4+ cell count (fosamprenavir with ritonavir twice daily:
Il regime fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno e il regime lopinavir / ritonavir due volte al giorno mostravano, nell’ arco delle 48 settimane di trattamento, miglioramenti analoghi a livello immunologico, misurati come deviazione mediana dal baseline nella conta delle cellule CD4+ (fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno:
There are insufficient data to recommend the use of fosamprenavir with ritonavir in heavily pre-treated patients.
Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’ uso di fosamprenavir più ritonavir nei pazienti pesantemente pre-trattati.
Children and adolescent patients above the age of six
Bambini e adolescenti sopra i sei anni
The benefit in this age group has mainly been derived from the ongoing study, APV29005, an open label 48 week study evaluating the pharmacokinetic profiles, safety, and antiviral activity of fosamprenavir with ritonavir administered twice daily to HIV 1 protease inhibitor experienced and naive patients 2 to 18 years of age.
Il beneficio in questo gruppo di età è stato dimostrato soprattutto grazie allo studio APV29005, uno studio di 48 settimane, in aperto, che valuta i profili di farmacocinetica, di sicurezza e di attività antivirale di fosamprenavir più ritonavir in duplice somministrazione giornaliera su pazienti di età compresa tra i 2 ed i 18 anni, sia già trattati che naї ve alla terapia con inibitori delle proteasi HIV 1.
Results through 24 weeks of treatment are provided below.
Di seguito sono illustrati i risultati fino alle 24 settimane di trattamento.
APV29005 enrolled 25 patients aged 6 to 11 (the majority of whom were treated with fosamprenavir / ritonavir 18/ 3 mg/ kg twice daily or the adult tablet regimen) and 29 patients aged 12 to 18 (the majority of whom were treated with the adult tablet regimen).
45 Con lo studio APV29005 sono stati arruolati 25 pazienti di età compresa tra 6 ed 11 anni (la maggioranza dei quali erano stati trattati con fosamprenavir / ritonavir 18/ 3 mg/ kg due volte al giorno o con il regime in compresse previsto per gli adulti), e 29 pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni (la maggior parte dei quali erano stati trattati con il regime in compresse previsto per gli adulti).
Prior NRTI exposure was extensive, with median durations of 421 and 389 weeks for the PI naïve and experienced patients respectively.
Precedentemente, l’ esposizione agli NRTI è stata estensiva, con una durata mediana di 421 e 389 settimane nei pazienti PI naї ve e già trattati, rispettivamente.
Overall, patients enrolled with a median 4.6 HIV-1 RNA log10 copies/ ml (33% of whom had > 100,000 copies/ ml at baseline) and a median% CD4+ cell of 18% (39% of whom had% CD4+ of < 15% at baseline).
Complessivamente, i pazienti arruolati avevano una mediana di 4,6 HIV-1 RNA log 10 copie/ ml (il 33% dei quali aveva più di 100.000 copie/ ml come valore basale) ed una mediana% delle cellule CD4+ del 18% (37% dei quali aveva una% del CD4+ basale inferiore del 15%).
Through 24 weeks of therapy, 70% (19/ 27) of protease inhibitor naive and 56% (15/ 27) of protease inhibitor experienced patients achieved and maintained a plasma HIV 1 RNA < 400 copies/ ml (ITT(E), TLOVR).
Nelle 24 settimane di terapia, il 70% (19/ 27) dei pazienti PI naї ve ed il 56% (15/ 27) dei pazienti già trattati con PI ha raggiunto e mantenuto una concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA inferiore a 400 copie/ ml (ITT(E), TLOVR).
In the ITT(E) population (Observed analysis) at Week 24 the median% CD4+ cell counts increased by 8% in the PI-naïve subjects and 4% in the PI-experienced subjects.
Nella popolazione ITT(E) (Observed analysis) alla settimana 24 la mediana% della conta delle cellule CD4+ è incrementata dell’ 8% nei pazienti PI-naї ve e del 4% nei pazienti già trattati con PI.
After oral administration, fosamprenavir is rapidly and almost completely hydrolysed to amprenavir and inorganic phosphate prior to reaching the systemic circulation.
Dopo somministrazione orale fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico prima di raggiungere la circolazione sistemica.
However, the bioequivalence could not be demonstrated when the oral suspension was given with food.
Tuttavia non si è potuto dimostrare la bioequivalenza quando la sospensione orale veniva somministrata con il cibo.
Therefore for adult patients the Telzir oral suspension should be taken without food and on an empty stomach (see section 4.2).
Pertanto nei pazienti adulti la sospensione orale di Telzir deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto (vedere paragrafo 4.2).
41 After single dose administration of fosamprenavir, amprenavir peak plasma concentrations are observed approximately 2 hours after administration.
Dopo somministrazione di una singola dose di fosamprenavir il picco di concentrazioni plasmatiche di amprenavir si osservava circa due ore dopo la somministrazione.
After multiple dose oral administration of fosamprenavir 700 mg with ritonavir 100 mg twice daily, amprenavir was rapidly absorbed with a geometric mean (95% CI) steady state peak plasma amprenavir concentration (Cmax) of 6.08 (5.38-6.86) µg/ ml occurring approximately 1.5 (0.75-5.0) hours after dosing (tmax).
Dopo somministrazione orale di una dose multipla di fosamprenavir 700 mg più ritonavir 100 mg due volte al giorno, amprenavir veniva rapidamente assorbito con una media geometrica (95% CI) di 6,08 (5,38 – 6,86) μ g/ ml allo steady state del suo picco di concentrazione plasmatica (Cmax) e che si rilevava dopo circa 1,5 ore (0,75-5,0) (tmax) dalla somministrazione.
The mean steady state plasma amprenavir trough concentration (Cmin) was 2.12 (1.77-2.54) µg/ ml and AUC0-tau was 39.6 (34.5– 45.3) h*µg/ ml.
La media della concentrazione plasmatica minima di amprenavir allo steady state (Cmin) è stata di 2,12 (1,77-2,54) μ g/ ml e l’ AUC0-tau è stata di 39,6
Administration of the fosamprenavir oral suspension formulation with a high fat meal (967 kcal, 67 grams fat, 33 grams protein, 58 grams carbohydrate) reduced plasma amprenavir AUC(0- ∞) by 28% and Cmax by 46% and delayed Tmax by 0.72 hours.
La formulazione di fosamprenavir sospensione orale somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi (967 Kcal, 67 grammi di grasso, 33 grammi di proteine, 58 grammi di carboidrati) ha ridotto l’ AUC plasmatica di amprenavir (0-∞) del 28% e la Cmax del 46% e ha ritardato il Tmax di 0,72 ore.
For adult patients the fosamprenavir oral suspension should be taken without food and on an empty stomach.
Nei pazienti adulti la sospensione orale di fosamprenavir deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto.
In children and adolescents the fosamprenavir oral suspension should be taken with food.
Nei bambini e negli adolescenti la sospensione orale deve essere assunta con il cibo.
The dose recommendations for this population therefore take into account the observed food effect (see section 4.2).
Le raccomandazioni di dosaggio in questa popolazione pertanto tengono conto dell’ effetto indotto dal cibo (vedere paragrafo 4.2).
It is bound to the alpha-1- acid glycoprotein (AAG) and albumin, but has a higher affinity for AAG.
Esso è legato alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) e all’ albumina ma ha una maggior affinità per AAG.
42 Elimination
Eliminazione
The primary route of elimination of amprenavir is via hepatic metabolism with less than 1% excreted unchanged in the urine and no detectable amprenavir in faeces.
La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico; meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine; non è rilevabile nelle feci.
Special populations
47 Speciali categorie di pazienti
Paediatrics
Bambini
In a clinical study on pharmacokinetics of fosamprenavir in paediatric patients, eight subjects 12 to 18 years of age received the standard fosamprenavir adult tablet dose of 700 mg twice daily (with ritonavir 100 mg twice daily).
In uno studio clinico di farmacocinetica di fosamprenavir su pazienti pediatrici, 8 soggetti di età compresa tra i 12 ed i 18 anni hanno ricevuto il regime standard per gli adulti di fosamprenavir in compresse alla dose di 700 mg due volte al giorno (con ritonavir 100 mg due volte al giorno).
Children 6 to 11 years of age (n=9) receiving fosamprenavir / ritonavir 18 / 3 mg/ kg twice daily had 26% higher AUC(0-24) and similar Cmax and Cmin values when compared to the historical adult population receiving fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg twice daily.
I bambini dai 6 agli 11 anni di età (n=9) che ricevevano fosamprenavir/ ritonavir 18/ 3 mg/ kg due volte al giorno avevano valori di AUC maggiori del 26% (0-24) e valori similari di Cmax e Cmin quando confrontati con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir / ritonavir 700/ 100 mg due volte al giorno.