qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Ninety-eight (98) of the original 110 patients continued treatment in a second supportive study and had subsequent extended exposure to ReFacto AF with a median of 169 additional ED (range 9-425).
In uno studio di supporto con ReFacto AF, erano stati osservati un caso di comparsa de novo di inibitori e due casi di ricomparsa di inibitori su 110 pazienti (tutti a basso titolo, determinazione del laboratorio centrale); in questi studi di supporto, 110 pazienti hanno avuto un’ esposizione mediana di 58 ED a ReFacto AF (intervallo 5-140) e 98 pazienti hanno avuto almeno un’ esposizione mediana di 50 ED a ReFacto AF; 98 dei 110 pazienti originali hanno continuato il trattamento in un secondo studio di supporto e hanno avuto una successiva esposizione a ReFacto AF con mediana di 169 ED addizionali (intervallo 9-425).
One (1) additional low-titre de novo inhibitor was observed.
E’ stato osservato un (1) addizionale inibitore a basso titolo de novo.
The frequency of inhibitors observed in these studies is within the expected range.
La frequenza degli inibitori osservati in questi studi è all’ interno di un intervallo atteso.
In a clinical study with ReFacto in PTPs, 1 inhibitor was observed in 113 patients.
In uno studio clinico con ReFacto in PTP, 1 inibitore è stato osservato in 113 pazienti.
Also, there have been spontaneous post-marketing reports of high-titre inhibitors involving previously treated patients.
Inoltre vi sono state segnalazioni spontanee post-marketing di inibitori ad alto titolo che hanno coinvolto pazienti trattati in precedenza.
6 There are no clinical data on previously untreated patients (PUPs) with ReFacto AF.
6 Non ci sono dati clinici su pazienti non trattati in precedenza (PUP) con ReFacto AF.
However, clinical trials are planned in previously untreated patients (PUPs) with ReFacto AF.
Tuttavia sono in programma studi clinici su pazienti non trattati in precedenza (PUP) con ReFacto AF.
In a clinical trial, 32 out of 101 (32%) previously untreated patients (PUPs) treated with ReFacto developed inhibitors:
In uno studio clinico, 32 pazienti non trattati in precedenza (previously untreated patients, PUP) su 101 (32%) trattati con ReFacto hanno sviluppato inibitori:
16 out of 101 (16%) with a titre > 5 BU and 16 out of 101 (16%) with a titre ≤ 5 BU.
16 su 101 (16%) con un titolo > 5 UB e 16 su 101 (16%) con un titolo ≤ 5 UB.
The median number of exposure days up to inhibitor development in these patients was 12 (range 3-49).
Il numero mediano di giorni di esposizione fino allo sviluppo dell’ inibitore in questi pazienti era di 12 giorni (intervallo di 3-49 giorni).
Of the 16 patients with high titres, 15 received immune tolerance (IT) treatment.
Dei 16 pazienti con un titolo elevato, 15 hanno ricevuto un trattamento per l’ immunotolleranza (IT).
Of the 16 patients with low titres, IT treatment was started in 10.
Dei 16 pazienti con basso titolo, è stato iniziato il trattamento per l’ IT in 10 pazienti.
IT had an efficacy of 73% for patients with high titres and 90% for those with low titres.
Il trattamento per l’ IT ha avuto un’ efficacia del 73% nei pazienti con alto titolo e del 90% nei pazienti con basso titolo.
For all 101 treated PUPs, regardless of inhibitor development, the median number of exposure days is 197 (range 1-1299).
Per tutti i 101 PUP trattati, indipendentemente dallo sviluppo di inibitore, il numero mediano di giorni di esposizione è di 197 giorni (intervallo di 1-1299 giorni).
Adverse reactions based on experience from clinical trials with ReFacto or ReFacto AF are presented in the table below by system organ class.
Nella seguente tabella sono riportate altre reazioni avverse sulla base dell’ esperienza degli studi clinici con ReFacto e ReFacto AF, secondo la classificazione per sistemi e organi.
These frequencies have been estimated on a per-patient basis and are described using the following categories: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); and uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
Queste frequenze sono state valutate su una base per paziente e sono descritte utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100 fino a < 1/ 10); e non comune (da ≥ 1/ 1000 a < 1/ 100).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
All’ interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
Frequency of Occurrence per Patient with ReFacto or ReFacto AF
7 Frequenza di manifestazione per paziente con ReFacto o ReFacto AF
System Organ Class
Classificazione per
(≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100)
(da ≥ 1/ 1000 a < 1/ 100)
Blood and lymphatic disorders Metabolism and nutrition disorders
Patologie del sistema Inibitori del fattore Inibitori del fattore VIII emolinfopoietico
Factor VIII inhibitors - PUPs
VIII - PUP
Factor VIII inhibitors - PTPs
Disturbi metabolismo e della nutrizione
Anorexia
del
Neuropathy, dizziness, somnolence, dysgeusia Angina pectoris, tachycardia, palpitations
Neuropatia, capogiro, sonnolenza, disgeusia Angina pectoris, tachicardia, palpitazioni
Haemorrhage/ Haematoma
Emorragia/ ematoma
Hypotension, thrombophlebitis, vasodilatation, flushing
Ipotensione, tromboflebite, vasodilatazione, vampate
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Patologie respiratorie, toraciche mediastiniche
Dyspnoea, cough
Dispnea, Tosse
Abdominal pain, diarrhoea
Dolore addominale, diarrea
Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie della cute e
Urticaria, pruritis, rash, hyperhidrosis
Orticaria, prurito, eruzione
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e dell’ osso
General disorders and administration site conditions Investigations
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Asthenia, pyrexia
Astenia, piressia
Chills/ feeling cold, injection site inflammation, injection site reaction, injection site pain Aspartate aminotransferase increased, alanine aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood creatine phosphokinase increased
Brividi/ sensazione di freddo, infiammazione del sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione
Vascular access complication
Complicanze dell’ accesso vascolare
One event of cyst in an 11-year old patient and one event described as confusion in a 13-year old patient have been reported as possibly related to ReFacto AF treatment.
Sono stati segnalati un evento di cisti in un paziente di 11 anni e un evento descritto come confusione in un paziente di 13 anni con possibile relazione al trattamento con ReFacto AF.
7 Safety of ReFacto AF was evaluated in previously treated children and adolescents (n=18, age 12-16 in a study and n=49, age 7-16 in a supporting study).
La sicurezza di ReFacto AF è stata valutata in bambini e adolescenti trattati in precedenza (n=18, età 12-16 in uno studio e n=49, età 7-16 in uno studio di supporto).
Although a limited number of children have been studied, there is a tendency for higher frequencies of adverse events in children aged 7-16 as compared to adults.
Anche se è stato studiato un numero limitato di bambini, c’ è una tendenza a una frequenza più alta di eventi avversi in bambini di età 7-16 in confronto agli adulti.
A clinical trial evaluating use of moroctocog alfa (AF-CC) in children less than 6 years of age is on going.
E’ in corso uno studio clinico che valuta l’ uso di moroctocog alfa (AF-CC) in bambini di età inferiore ai 6 anni.
The following adverse events have also been reported for ReFacto: paraesthesia, fatigue, blurred vision, acne, gastritis, gastroenteritis, and pain.
Sono stati riportati anche i seguenti eventi avversi per ReFacto: parestesia, affaticamento, visione offuscata, acne, gastrite, gastroenterite, e dolore.
Hypersensitivity or allergic reactions (which may include angioedema, burning and stinging at the infusion site, chills, flushing, generalised urticaria, headache, hives, hypotension, lethargy, nausea, restlessness, tachycardia, tightness of the chest, tingling, vomiting, wheezing) have been observed infrequently for ReFacto, and may in some cases progress to severe anaphylaxis including shock (see section 4.4).
Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore nel sito di iniezione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia,
Trace amounts of hamster protein may be present in ReFacto AF.
Tracce di proteina di criceto possono essere presenti in ReFacto AF.
Very rarely, development of antibodies to hamster protein has been observed, but there were no clinical sequelae.
Molto raramente, è stato osservato lo sviluppo di anticorpi verso proteine di criceto, ma non sono state riportate sequele cliniche.
In a study of ReFacto, twenty of 113 (18%) PTPs had an increase in anti-CHO antibody titre, without any apparent clinical effect.
In uno studio con ReFacto, venti dei 113 (18%) PTP hanno avuto un aumento del titolo di anticorpi anti-CHO, senza alcun effetto clinico manifesto.
If any reaction takes place that is thought to be related to the administration of ReFacto AF, the rate of infusion is to be decreased or the infusion stopped, as dictated by the response of the patient (see section 4.4).
Qualora insorga una qualsiasi reazione che si reputi correlata alla somministrazione di ReFacto AF, si deve ridurre la velocità di infusione o interrompere l' infusione, a seconda della risposta del paziente (vedere paragrafo 4.4).
Pharmacotherapeutic group: antihaemorrhagics, blood coagulation factor VIII; ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue; Codice ATC:
ReFacto AF contains B-domain deleted recombinant coagulation factor VIII (moroctocog alfa).
ReFacto AF contiene fattore VIII ricombinante della coagulazione (moroctocog alfa) in cui è stato eliminato il dominio B.
It is a glycoprotein with an approximate molecular mass of 170,000 Da consisting of 1438 amino acids.
E’ una glicoproteina con una massa molecolare di circa 170.000 Dalton, costituita da 1438 amminoacidi.
ReFacto AF has functional characteristics comparable to those of endogenous factor VIII.
ReFacto AF è una sostanza, ottenuta da DNA ricombinante, che presenta caratteristiche funzionali paragonabili a quelle del fattore VIII endogeno.
Factor VIII activity is greatly reduced in patients with haemophilia A, and, therefore, replacement therapy is necessary.
L' attività del fattore VIII è fortemente ridotta in pazienti affetti da emofilia A, nei quali si rende quindi necessaria una terapia sostitutiva.
When infused into a haemophiliac patient, factor VIII binds to the von Willebrand factor present in the patient’ s circulation.
Quando è infuso nei pazienti emofilici, il fattore VIII si lega al Fattore di Von Willebrand presente nella circolazione del paziente.
Activated factor VIII acts as a cofactor for activated factor IX, accelerating the conversion of factor X to activated factor X.
Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato.
Thrombin then converts fibrinogen into fibrin, and a clot is formed.
La trombina poi converte il fibrinogeno in fibrina, e si forma un coagulo.
Haemophilia A is a sex-linked hereditary disorder of blood coagulation due to decreased levels of factor VIII: C and results in profuse bleeding into joints, muscles or internal organs, either spontaneously or as a result of accidental or surgical trauma.
L’ emofilia A è un disordine della coagulazione del sangue ereditario legato al sesso causato da livelli diminuiti del fattore VIII: C e che provoca sanguinamenti abbondanti nelle articolazioni, muscoli od organi interni sia spontaneamente che come risultato di un trauma accidentale o chirurgico.
By replacement therapy, the plasma levels of factor VIII are increased, thereby enabling a temporary correction of the factor deficiency and correction of the bleeding tendencies.
Mediante la terapia sostitutiva, i livelli plasmatici di fattore VIII aumentano, quindi si rende possibile una correzione temporanea della deficienza del fattore ed una correzione della tendenza al sanguinamento.
Pharmacokinetic properties of ReFacto, derived from a cross-over study of ReFacto and a plasma- derived FVIII concentrate, using the chromogenic substrate assay (see section 4.2), in 18 previously treated patients are listed in the table below.
Sono elencate nella tabella seguente le proprietà farmacocinetiche di ReFacto, derivate da uno studio cross-over con ReFacto e un concentrato di fattore VIII derivato dal plasma utilizzando il test con substrato cromogenico (vedere paragrafo 4.2), in 18 pazienti trattati in precedenza.
Pharmacokinetic parameter estimates for ReFacto in previously treated patients with haemophilia A PK parameter
9 Stime dei parametri farmacocinetici per ReFacto in pazienti trattati in precedenza con emofilia A.
AUCt (IU· h/ ml)
Parametro farmacocinetico
19.9
Medio
4.9
DS
19.9
Mediano
t1/ 2 (h) CL (ml/ h· kg) MRT (h) K-value
AUC0-t (IU· h/ ml) t1/ 2 (h) CL (ml/ h· kg) MRT (h) Valore K
14.8 2.4 20.2
19.9 14.8 2.4 20.2
5.6 0.75 7.4
4.9 5.6 0.75 7.4
12.7 2.3 18.0
19.9 12.7 2.3 18.0
(IU/ dl increase in FVIII: C per IU/ kg FVIII given)
(UI/ dl aumento in FVIII: C per UI/ kg FVIII dato)
0.38
0.38
AUCt = area under the plasma concentration-time curve from zero to the last measurable concentration; t½ = half-life; CL = clearance; MRT = mean residence time; K-value = incremental recovery; SD = standard deviation
AUCt = area sotto la curva di concentrazione plasmatica – tempo, dal tempo 0 all’ ultima concentrazione misurabile; t½ = emivita; CL = clearance; MRT = tempo medio di permanenza nel sangue; valore K = recupero incrementale; DS = deviazione standard.
In a study in which the potency of ReFacto AF, ReFacto and FVIII activity in patient plasma were measured using the chromogenic substrate assay, ReFacto AF was shown to be bioequivalent to ReFacto.
In uno studio in cui sono state misurate la potenza di ReFacto AF, l’ attività di ReFacto e del fattore VIII utilizzando il test con substrato cromogenico, è stato dimostrato che ReFacto AF è bioequivalente a ReFacto.
The ratios of geometric least-square means of ReFacto AF-to-ReFacto were 100.6%, 99.5% and 98.1% for K-value, AUCt and AUC∞ (area under the plasma concentration curve from time zero to infinity), respectively.
Il rapporto delle medie geometriche dei minimi quadrati di ReFacto AF a confronto con ReFacto era rispettivamente del 100.6%, 99.5% e del 98.1% per il valore K, AUCt e AUC∞ (Area sotto la curva della concentrazione del plasma dal tempo zero ad infinito).
The corresponding 90% confidence intervals about the ratios of ReFacto AF to ReFacto geometric means were within the bioequivalence window of 80% to 125%, demonstrating bioequivalence of ReFacto AF to ReFacto.
I corrispondenti intervalli di confidenza del 90% sui rapporti delle medie geometriche ReFacto a confronto con ReFacto AF erano all’ interno della finestra di bioequivalenza di 80% e 125%, dimostrando la bioequivalenza di ReFacto AF con ReFacto.
In a cross-over pharmacokinetic study, the pharmacokinetic parameters for ReFacto AF were determined at baseline and followed-up in 25 previously treated patients (≥ 12 years) after repeated administration of ReFacto AF for six months.
In uno studio cross-over di farmacocinetica, i parametri farmacocinetici per ReFacto AF sono stati determinati al basale e in momenti successivi in 25 pazienti trattati in precedenza (≥ 12 anni) dopo somministrazione ripetuta di ReFacto AF per 6 mesi.
The ratios of geometric least-square means of month 6-to-baseline pharmacokinetic were 107%, 100% and 104% for K-value, AUCt and AUC∞, respectively.
I rapporti delle medie geometriche dei minimi quadrati della farmacocinetica del mese 6 sulla farmacocinetica al basale sono stati del 107%, 100% e 104% rispettivamente per valore K, AUCt e AUC∞.
The corresponding 90% confidence intervals about the ratios of month 6-to-baseline for the above pharmacokinetic parameters were within the equivalence window of 80% to 125%.
I corrispondenti intervalli di confidenza del 90% sui rapporti del mese 6 al basale per i parametri farmacocinetici sono risultati entro la finestra di equivalenza dell’ 80%-125%.
This indicates no time-dependent changes in the pharmacokinetic properties of ReFacto AF.
Questo indica assenza di variazioni tempo-dipendenti delle proprietà farmacocinetiche di ReFacto AF.
In the same study, in which the drug potency of ReFacto AF and a full-length recombinant factor VIII (FLrFVIII) comparator, and the FVIII activity measured in patient plasma samples were all determined using the same one-stage clotting assay at a central laboratory, ReFacto AF was shown to be pharmacokinetically equivalent to FLrFVIII in 30 previously treated patients (≥ 12 years) using the standard bioequivalence approach.
Nello stesso studio, in cui la potenza di ReFacto AF e di un prodotto di confronto a base di fattore VIII ricombinante a lunghezza intera (FLrFVIII) e l’ attività del fattore VIII misurata in campioni di plasma dei pazienti sono stati tutti determinati utilizzando lo stesso test di coagulazione “ one-stage” in un laboratorio centrale, è stato dimostrato che ReFacto AF è farmacocineticamente equivalente al FLrFVIII utilizzando l’ approccio standard di bioequivalenza, in 30 pazienti trattati in precedenza (≥ 12 anni)
In PUPs, pharmacokinetic parameters of ReFacto were evaluated using the chromogenic assay.
Nei PUP, i parametri farmacocinetici di ReFacto sono stati valutati mediante il test cromogenico.
These patients (n=59; median age 10 ± 8.3 months) had a mean incremental recovery at Week 0 of 1.5 ± 0.6 IU/ dl per IU/ kg (range 0.2 to 2.8 IU/ dl per IU/ kg) which was lower than that obtained in PTPs treated with ReFacto at Week 0 with a mean K-value of 2.4 ± 0.4 IU/ dl per IU/ kg (range 1.1 to 3.8 IU/ dl per IU/ kg).
Questi pazienti (n=59; età mediana 10 ± 8,3 mesi) hanno avuto un recupero incrementale medio alla Settimana 0 di 1,5 ± 0,6 UI/ dl per UI/ kg (intervallo 0,2-2,8 UI/ dl per UI/ Kg) che era inferiore a quello ottenuto alla Settimana 0 in PTP trattati con ReFacto con un valore K medio di 2,4 ± 0,4 UI/ dl per UI/ kg (intervallo da 1,1 a 3,8 UI/ dl per UI/ kg).
In the PUPs, the mean incremental recovery was stable over time (5 visits during a 2-year period) and ranged from 1.5 to 1.8 IU/ dl per IU/ kg.
Nei PUP, il recupero incrementale medio era stabile nel tempo (5 visite nell’ arco di 2 anni) e variava da 1,5 a 1,8 UI/ dl per UI/ kg.
Population pharmacokinetic modeling using data from 44 PUPs led to a mean estimated half-life of 8.0 ± 2.2 hours.
Un modello di farmacocinetica della popolazione che ha utilizzato dati da 44 PUPs ha portato a un’ emivita media stimata di 8,0 ± 2,2 ore.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, and genotoxicity.
Dati non clinici non hanno mostrato alcun particolare rischio per gli uomini sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità da dose ripetuta, e genotossicità.
No investigations on carcinogenic potential or toxicity to reproduction have been conducted.
Non sono stati condotti studi sul potenziale carcinogenico nè sulla tossicità riproduttiva.
Powder Sucrose Calcium chloride dihydrate L-Histidine Polysorbate 80 Sodium chloride
Polvere Saccarosio Cloruro di calcio diidrato L-Istidina Polisorbato 80 Cloruro di sodio
Solvent Sodium chloride Water for injections
Solvente Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products, including other infusion solutions.
Non essendo disponibili studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, comprese altre soluzioni per infusione.
Only the provided infusion set is to be used, because treatment failure can occur as a consequence of human-coagulation factor VIII adsorption to the internal surfaces of some infusion equipment.
Occorre utilizzare esclusivamente il set per infusione fornito, poiché il trattamento può risultare inefficace come conseguenza dell’ adsorbimento del fattore VIII della coagulazione umana sulle superfici interne di qualche elemento di alcuni kit di infusione.
Unopened powder vial
Flaconcino di polvere sigillato
After reconstitution
Dopo ricostituzione
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 3 hours at temperatures up to 25oC.
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 3 ore fino ad una temperatura di 25°C.
The product does not contain a preservative, and the reconstituted product should be used immediately, or within 3 hours after reconstitution.
Il prodotto non contiene conservanti, e il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente, o entro 3 ore dalla ricostituzione.
Other in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
L’ utilizzatore è responsabile di altre modalità e tempistiche di conservazione.
Store and transport refrigerated (2°C - 8°C).
Conservare e trasportare refrigerato (2°C-8°C).
Do not freeze, in order to prevent damage to the pre-filled syringe.
Non congelare, per evitare danni alla siringa preriempita.
At the end of this period of room temperature storage, the product must not be returned to refrigerated storage, but is to be used or discarded.
Il medicinale può essere rimosso dal frigorifero per un singolo periodo massimo di 3 mesi a temperatura ambiente (fino a 25°C). Al termine di questo periodo di conservazione a temperatura ambiente, il medicinale non deve essere riposto nuovamente in frigorifero, ma deve essere utilizzato o gettato via.
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, see section 6.3.
Vedere paragrafo 6.3 per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito.
250 IU powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (butyl) and a flip-off seal (aluminum) and 4 ml of solvent in a pre-filled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (butyl), a tip-cap (butyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, alcohol swabs, a plaster and a gauze pad.
Polvere da 250 UI in un flaconcino da 10 ml (vetro tipo 1), con un tappo (butile) ed un sigillo removibile (alluminio) e 4 ml di solvente in una siringa preriempita (vetro tipo 1) con uno stantuffo (butile), un cappuccio per l’ ago (butile) ed un adattatore sterile per il flaconcino come dispositivo per la ricostituzione, un set sterile per l’ infusione, tamponi imbevuti di alcool, un cerotto e una garza.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
11 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
The vial of lyophilised product powder for injection must be reconstituted with the supplied solvent [sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution] from the pre-filled syringe using the sterile vial adapter reconstitution device.
La polvere per iniezione liofilizzata nel flaconcino deve essere ricostituita con il solvente fornito [soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ ml (0,9%)] nella siringa preriempita utilizzando l’ adattatore sterile per il flaconcino come dispositivo per la ricostituzione.
The vial should be gently rotated until all of the powder is dissolved.
Il flaconcino deve essere ruotato delicatamente fino a completa dissoluzione di tutta la polvere.
The product, when reconstituted, contains polysorbate-80, which is known to increase the rate of di- (2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) extraction from polyvinyl chloride (PVC).
Il prodotto, dopo ricostituzione, contiene polisorbato 80 che è noto aumentare il tasso di estrazione del di-(2 etilesil)ftalato (DEHP) dal polivinilcloruro (PVC).
This is to be considered during the preparation and administration of the product, including storage time elapsed in a PVC container following reconstitution.
Questo deve essere tenuto in considerazione durante la preparazione e la somministrazione del prodotto, incluso il tempo trascorso nel contenitore PVC dopo la ricostituzione.
It is important that the recommendations in section 6.3 be followed closely.
È importante che le raccomandazioni della sezione 6.3 siano seguite attentamente.
After reconstitution, the solution is drawn back into the syringe.
Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere aspirata nella siringa.
The solution will be clear or slightly opalescent and colourless.
La soluzione sarà limpida o leggermente opalescente e incolore.
The solution is to be discarded if visible particulate matter or discolouration is observed.
La soluzione deve essere scartata se si osservano particelle visibili o una colorazione anomala.
Any unused product or waste material is to be disposed of in accordance with local requirements.
Tutto il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle locali disposizioni di legge.
13 April 1999 Date of last renewal:
13 Aprile 1999 Data dell’ ultimo rinnovo:
15 April 2009
15 Aprile 2009
ReFacto AF 500 IU powder and solvent for solution for injection.
ReFacto AF 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Each vial contains nominally 500 IU* moroctocog alfa**.
Ogni flaconcino contiene nominalmente 500 UI* di moroctocog alfa**.
After reconstitution, each ml of solution contains approximately 125 IU moroctocog alfa.
Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 125 UI di moroctocog alfa.
B-domain deleted) and similar post- translational modifications to those of the plasma-derived molecule.
Il moroctocog alfa è una glicoproteina costituita da 1438 amminoacidi con una sequenza paragonabile alla forma 90 + 80 kDa del fattore VIII (ovvero “ B- domain deleted”) e modificazioni post-traduzionali simili a quelle della molecola derivata dal plasma.
The manufacturing process for ReFacto has been modified to eliminate exogenous human- or animal- derived protein in the cell culture process, purification, or final formulation; and at the same time the invented name has been changed to ReFacto AF.
Il processo di produzione di ReFacto è stato modificato per eliminare ogni proteina di derivazione esogena umana o animale nel processo della coltura cellulare, della purificazione o della formulazione finale e allo stesso tempo il nome commerciale è stato modificato in ReFacto AF.
12 The labelled potency of ReFacto AF is based on the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay, in which the manufacturing potency standard has been calibrated to the WHO International Standard using the chromogenic substrate assay.
13 Farmacopea Europea, in cui lo standard di produzione della potenza è stato calibrato secondo lo Standard Internazionale dell’ OMS utilizzando il test con substrato cromogenico.
When monitoring patients' factor VIII activity levels during treatment with ReFacto AF, use of the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay is strongly recommended.
Quando si monitorano i livelli di attività del fattore VIII nei pazienti durante il trattamento con ReFactoAF, l’ utilizzo del test con substrato cromogenico della Farmacopea Europea è altamente raccomandato.
13 Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure
Tipo di operazione chirurgica Emorragia
30-60
14
Repeat infusion every 12-24 hours for 3-4 days or more until pain and acute disability are resolved.
come indicato dal dolore o al raggiungimento dell’ emostasi
Life-threatening haemorrhages
marcato, 30-60 Emartro più sanguinamento muscolare o ematoma
Repeat infusion every 8-24 hours until threat is resolved.
Ripetere l’ infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più fino a risoluzione del dolore e della disabilità acuta
Surgery
Emorragie pericolose per la vita 60-100 Operazioni chirurgiche
Minor, including tooth extraction
Ripetere l’ infusione ogni 8-24 ore finché il pericolo sia terminato
30-60
Minori, incluse le estrazioni 30-60 dentali
Repeat infusion every 8-24 hours until adequate wound healing, then therapy for at least another 7 days to maintain a factor VIII activity of 30% to 60% (IU/ dl).
ore fino ad una cicatrizzazione adeguata della ferita, poi continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere unaattività del fattore VIII dal 30% al 60% (UI/ dl)
Patients using factor VIII replacement therapy are to be monitored for the development of factor VIII inhibitors.
I pazienti sottoposti a terapia sostitutiva a base di fattore VIII devono essere controllati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII.
Paediatric patients Safety and efficacy studies with ReFacto have been performed both in previously treated children and adolescents (n=31, ages 8-18 years) and in previously untreated neonates, infants and children (n=101, ages < 1-52 months).
Sono stati eseguiti studi di sicurezza ed efficacia con ReFacto sia in bambini ed adolescenti trattati in precedenza (n=31, età 8-18 anni) e in neonati, infanti e bambini non trattati in precedenza (n=101, età < 1-52 mesi).
14 The need for an increased dose relative to that used for adults and older children should be anticipated when treating younger children with ReFacto AF.
15 Quando si trattano bambini più piccoli con ReFacto AF ci si deve aspettare la necessità di aumentare la dose rispetto a quella utilizzata per gli adulti e i bambini più grandi.
In a study of ReFacto in children less than 6 years of age, pharmacokinetic analysis revealed half-life and recovery less than that observed in older children and adults (see section 5.2).
In uno studio di ReFacto in bambini con età inferiore ai 6 anni un’ analisi farmacocinetica ha mostrato che l’ emivita e il recupero erano inferiori rispetto a quelli osservati in bambini di età superiore e agli adulti (vedere paragrafo 5.2).
Patients treated with recombinant coagulation factor VIII should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests (see also section 4.8).
I pazienti trattati con fattore VIII della coagulazione ricombinante devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo degli inibitori mediante appropriate visite cliniche e test di laboratorio
Reports of lack of effect, mainly in prophylaxis patients, have been received in the clinical trials and in the post-marketing setting for ReFacto.
Sono state ricevute durante gli studi clinici e nel contesto post-marketing segnalazioni di mancanza di efficacia, principalmente nei pazienti in profilassi.
The reported lack of effect with ReFacto has been described as bleeding into target joints, bleeding into new joints or a subjective feeling by the patient of new onset
La mancanza di efficacia è stata descritta come sanguinamento nelle articolazioni target, sanguinamento in nuove articolazioni oppure una sensazione soggettiva del paziente di insorgenza di nuovo sanguinamento.
When prescribing ReFacto AF it is important to individually titrate and monitor each patient’ s factor level in order to ensure an adequate therapeutic response.
Quando si prescrive ReFacto AF, è importante titolare e monitorare individualmente per ogni paziente i livelli di fattore VIII per assicurare un’ adeguata risposta terapeutica.
In a clinical study with ReFacto in PTPs, 1 inhibitor was observed in 113 patients.
17 In uno studio clinico con ReFacto in PTP, 1 inibitore è stato osservato in 113 pazienti.
There are no clinical data on previously untreated patients (PUPs) with ReFacto AF.
Non ci sono dati clinici su pazienti non trattati in precedenza (PUP) con ReFacto AF.
16 out of 101 (16%) with a titre > 5 BU and 16 out of 101 (16%) with a titre ≤ 5 BU.
16 su 101 (16%) con un titolo > 5 UB e 16 su 101 (16%) con un titolo < 5 UB.
Of the 16 patients with low titres, IT treatment was started in 10.
Dei 16 pazienti con un titolo elevato, 15 hanno ricevuto un trattamento per l’ immunotolleranza (IT).
16 with low titres.
Dei 16 pazienti con basso titolo, è stato iniziato il trattamento per l’ IT in 10 pazienti.
Frequency of Occurrence per Patient with ReFacto or ReFacto AF
18 Frequenza di manifestazione per paziente con ReFacto o ReFacto AF
Nervous system disorders Cardiac disorders
Patologie del sistema
Headache
capogiro,
Neuropathy, dizziness, somnolence, dysgeusia Angina pectoris, tachycardia, palpitations
sonnolenza, disgeusia Angina pectoris, tachicardia, palpitazioni
Haemorrhage/ haematoma
Emorragia/ ematoma
Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie gastrointestinali Patologie della cute e
Abdominal pain, diarrhoea Urticaria, pruritis, rash, hyperhidrosis
Dolore addominale, diarrea Orticaria, prurito,
Chills/ feeling cold, injection site inflammation, injection site reaction, injection site pain
Brividi/ sensazione freddo, infiammazione del sito di iniezione, reazione
Investigations
somministrazione
Aspartate aminotransferase increased, alanine aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood creatine phosphokinase increased
al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione
Surgical and medical procedures
Esami diagnostici
Vascular access complication
Procedure mediche e chirurgiche
17 Safety of ReFacto AF was evaluated in previously treated children and adolescents (n=18, age 12-16 in a study and n=49, age 7-16 in a supporting study).
La sicurezza di ReFacto AF è stata valutata in bambini e adolescenti trattati in precedenza (n=18, età 12-16 in uno studio e n=49, età 7-16 in uno studio di supporto).
Hypersensitivity or allergic reactions (which may include angioedema, burning and stinging at the infusion site, chills, flushing, generalized urticaria, headache, hives, hypotension, lethargy, nausea, restlessness, tachycardia, tightness of the chest, tingling, vomiting, wheezing) have been observed infrequently for ReFacto, and may in some cases progress to severe anaphylaxis including shock (see section 4.4).
19 Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore nel sito di iniezione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, senso di oppressione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate raramente con ReFacto e possono in alcuni casi evolvere a grave anafilassi incluso shock (vedere paragrafo 4.4).
Trace amounts of hamster protein may be present ReFacto AF.
Tracce di proteina di criceto possono essere presenti in ReFacto AF.
Very rarely development of antibodies to hamster protein has been observed, but there were no clinical sequelae.
Molto raramente, è stato osservato lo sviluppo di anticorpi verso proteine di criceto, ma non sono state riportate sequele cliniche.
18 Pharmacokinetic parameter estimates for ReFacto in previously treated patients with haemophilia A PK parameter
20 Stime dei parametri farmacocinetici per ReFacto in pazienti trattati in precedenza con emofilia A.
The ratios of geometric least-square means of ReFacto AF-to-ReFacto were 100.6%, 99.5% and 98.1% for K-value, AUCt and AUC∞ (area under the plasma concentration curve from time zero to infinity), respectively.
Il rapporto delle medie geometriche dei minimi quadrati di ReFacto AF a confronto con ReFacto era rispettivamente del 100.6%, 99.5% e del 98.1% per il valore K, AUCt e AUC∞ (Area sotto la curva della concentrazione del plasma dal tempo zero ad infinito)..
In the same study, in which the drug potency of ReFacto AF and a full-length recombinant factor VIII (FLrFVIII) comparator, and the FVIII activity measured in patient plasma samples were all determined using the same one-stage clotting assay at a central laboratory, ReFacto AF was shown to be pharmacokinetically equivalent to FLrFVIII in 30 previously treated patients (≥ 12 years) using the standard bioequivalence approach.
Nello stesso studio, in cui la potenza di ReFacto AF e di un prodotto di confronto a base di fattore VIII ricombinante a lunghezza intera (FLrFVIII) e l’ attività del fattore VIII misurata in campioni di plasma dei pazienti sono stati tutti determinati utilizzando lo stesso test di coagulazione “ one-stage” in un laboratorio centrale, è stato dimostrato che ReFacto AF è farmacocineticamente equivalente al FLrFVIII utilizzando l’ approccio standard di bioequivalenza, in 30 pazienti trattati in precedenza (≥ 12 anni).
6.1 List of excipients
21 6.1 Elenco degli eccipienti
In the absence of compatibility studies this medicinal product must not be mixed with other medicinal products, including other infusion solutions.
Non essendo disponibili studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, comprese altre soluzioni per infusione.
500 IU powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (butyl) and a flip-off seal (aluminum) and 4 ml of solvent in a pre-filled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (butyl), a tip-cap (butyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, alcohol swabs, a plaster and a gauze pad.
Polvere da 500 UI in un flaconcino da 10 ml (vetro tipo 1), con un tappo (butile) ed un sigillo removibile (alluminio) e 4 ml di solvente in una siringa preriempita (vetro tipo 1) con uno stantuffo (butile), un cappuccio per l’ ago (butile) ed un adattatore sterile per il flaconcino come dispositivo per la ricostituzione, un set sterile per l’ infusione, tamponi imbevuti di alcool, un cerotto e una garza.
20 6.6 Special precautions for disposal and other handling
22 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
ReFacto AF 1000 IU powder and solvent for solution for injection.
ReFacto AF 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Each vial contains nominally 1000 IU* moroctocog alfa**.
Ogni flaconcino contiene nominalmente 1000 UI* di moroctocog alfa**.
After reconstitution, each ml of solution contains approximately 250 IU moroctocog alfa.
Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 250 UI di moroctocog alfa.
22 The labelled potency of ReFacto AF is based on the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay, in which the manufacturing potency standard has been calibrated to the WHO International Standard using the chromogenic substrate assay.
24 Farmacopea Europea, in cui lo standard di produzione della potenza è stato calibrato secondo lo Standard Internazionale dell’ OMS utilizzando il test con substrato cromogenico.
23 Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure
Tipo di operazione chirurgica Emorragia
At least 1 day until the bleeding episode as indicated by pain is resolved or healing is achieved.
Almeno 1 giorno fino a risoluzione dell’ episodio di sanguinamento come indicato dal dolore o al raggiungimento dell’ emostasi
More extensive haemarthrosis, muscle bleeding or haematoma
Emartro più marcato, 30-60 sanguinamento muscolare o ematoma
Management of such patients should be directed by physicians with experience in the care of patients with haemophilia (see section 4.4).
La gestione di questi pazienti deve essere affidata ad un medico con esperienza nel trattamento di pazienti con emofilia(vedere paragrafo 4.4).
24 The need for an increased dose relative to that used for adults and older children should be anticipated when treating younger children with ReFacto AF.
Quando si trattano bambini più piccoli con ReFacto AF ci si deve aspettare la necessità di aumentare la dose rispetto a quella utilizzata per gli adulti e i bambini più grandi.
In a study of ReFacto in children less than 6 years of age, pharmacokinetic analysis revealed half-life and recovery less than that observed in older children and adults (see section 5.2).
26 In uno studio di ReFacto in bambini con età inferiore ai 6 anni, un’ analisi farmacocinetica ha mostrato che l’ emivita e il recupero erano inferiori rispetto a quelli osservati in bambini di età superiore e agli adulti(vedere paragrafo 5.2).
Patients treated with recombinant coagulation factor VIII should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests (see also section 4.8).
I pazienti trattati con fattore VIII della coagulazione ricombinante devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo degli inibitori mediante appropriate visite cliniche e test di laboratorio(vedere anche paragrafo 4.8).
Reports of lack of effect, mainly in prophylaxis patients, have been received in the clinical trials and in the post-marketing setting for ReFacto.
27 Sono state ricevute durante gli studi clinici e nel contesto post-marketing segnalazioni di mancanza di efficacia, principalmente nei pazienti in profilassi.
As with all coagulation factor VIII products, patients are to be monitored for the development of inhibitors that are to be titrated in Bethesda Units (BUs) using the Nijmegen modification of the Bethesda assay. If such inhibitors occur, the condition may manifest itself as an insufficient clinical response.
Se insorgono simili inibitori, tale condizione può manifestarsi come risposta clinica insufficiente.
In a clinical study with ReFacto PTPs, 1 inhibitor was observed in 113 patients.
28 In uno studio clinico con ReFacto in PTP, 1 inibitore è stato osservato in 113 pazienti.
Of the 16 patients with low titres, IT
Dei 16 pazienti con basso titolo, è stato iniziato il trattamento per l’ IT in 10 pazienti.
Frequency of Occurrence per Patient with ReFacto or ReFacto AF System organ class
29 Frequenza di manifestazione per paziente con ReFacto o ReFacto AF
Blood and lymphatic disorders Metabolism and nutrition disorders
Patologie del sistema Inibitori del fattore VIII Inibitori del fattore emolinfopoietico
Factor VIII inhibitors - PUPs
VIII PTP
Asthenia, pyrexia
somministrazione
Chills/ feeling cold, injection site inflammation, injection site reaction, injection site pain
al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione
Aspartate aminotransferase increased, alanine aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood creatine phosphokinase increased
Aumento dell’ aspartato amminotransferasi, Aumento dell’ alanina amminotransferasi, aumento della bilirubina ematica, aumento della creatina fosfochinasi ematica
27 Safety of ReFacto AF was evaluated in previously treated children and adolescents (n=18, age 12-16 in a study and n=49, age 7-16 in a supporting study).
La sicurezza di ReFacto AF è stata valutata in bambini e adolescenti trattati in precedenza (n=18, età 12-16 in uno studio e n=49, età 7-16 in uno studio di supporto).
Although a limited number of children have been studied, there is a tendency for higher frequencies of adverse events in children aged 7-16 as compared to adults. A clinical trial evaluating use of moroctocog alfa (AF-CC) in children less than 6 years of age is on going.
E’ in corso uno studio clinico che valuta l’ uso di moroctocog alfa (AF-CC) in bambini di età inferiore ai 6 anni.
Hypersensitivity or allergic reactions (which may include angioedema, burning and stinging at the infusion site, chills, flushing, generalized urticaria, headache, hives, hypotension, lethargy, nausea, restlessness, tachycardia, tightness of the chest, tingling, vomiting, wheezing) have been observed infrequently for ReFacto, and may in some cases progress to severe anaphylaxis including shock (see section 4.4).
30 Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore nel sito di iniezione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, senso di oppressione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate raramente con ReFacto e possono in alcuni casi evolvere a grave anafilassi incluso shock(vedere paragrafo 4.4).
ReFacto AF contains B-domain deleted recombinant coagulation factor VIII, (moroctocog alfa).
ReFacto AF contiene fattore VIII ricombinante della coagulazione (moroctocog alfa) in cui è stato eliminato il dominio B.
By replacement therapy the plasma levels of factor VIII are increased, thereby enabling a temporary correction of the factor deficiency and correction of the bleeding tendencies.
Mediante la terapia sostitutiva, i livelli plasmatici di fattore VIII aumentano, quindi si rende possibile una correzione temporanea della deficienza del fattore ed una correzione della tendenza al sanguinamento.
28 Pharmacokinetic parameter estimates for ReFacto in previously treated patients with haemophilia A
31 Stime dei parametri farmacocinetici per ReFacto in pazienti trattati in precedenza con emofilia A.
PK parameter
Parametro farmacocinetico
Mean
Medio
Median
Mediano
The ratios of geometric least-square means of ReFacto AF-to-ReFacto were 100.6%, 99.5% and 98.1% for K-value, AUCt and AUC∞ (area under the plasma concentration curve from time zero infinity), respectively.
Il rapporto delle medie geometriche dei minimi quadrati di ReFacto AF a confronto con ReFacto era rispettivamente del 100.6%, 99.5% e del 98.1% per il valore K, AUCt e AUC∞ (Area sotto la curva della concentrazione del plasma dal tempo zero ad infinito).
The ratios of geometric least-square means of month 6- to-baseline pharmacokinetic were 107%, 100% and 104% for K-value, AUCt and AUC∞, respectively.
I rapporti delle medie geometriche dei minimi quadrati della farmacocinetica del mese 6 sulla farmacocinetica al basale sono stati del 107%, 100% e 104% rispettivamente per valore K, AUCt e AUC∞.
6.1 List of excipients
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 32 6.1 Elenco degli eccipienti
30 6.5 Nature and contents of container
6.5 Natura e contenuto del contenitore
1000 IU powder in a 10 ml vial (type 1 glass) with a stopper (butyl) and a flip-off seal (aluminum) and 4 ml of solvent in a pre-filled syringe (type 1 glass) with a plunger stopper (butyl), a tip-cap (butyl) and a sterile vial adapter reconstitution device, a sterile infusion set, alcohol swabs, a plaster and a gauze pad.
Polvere da 1000 UI in un flaconcino da 10 ml (vetro tipo 1), con un tappo (butile) ed un sigillo removibile (alluminio) e 4 ml di solvente in una siringa preriempita (vetro tipo 1) con uno stantuffo (butile), un cappuccio per l’ ago (butile) ed un adattatore sterile per il flaconcino come dispositivo per la ricostituzione, un set sterile per l’ infusione, tamponi imbevuti di alcool, un cerotto e una garza.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
33 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
ReFacto AF 2000 IU powder and solvent for solution for injection.
ReFacto AF 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Each vial contains nominally 2000 IU* moroctocog alfa**.
Ogni flaconcino contiene nominalmente 2000 UI* di moroctocog alfa**.
After reconstitution, each ml of solution contains approximately 500 IU moroctocog alfa.
Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 500 UI di moroctocog alfa.
32 The labelled potency of ReFacto AF is based on the European Pharmacopoeial chromogenic substrate assay, in which the manufacturing potency standard has been calibrated to the WHO International Standard using the chromogenic substrate assay.
35 Farmacopea Europea, in cui lo standard di produzione della potenza è stato calibrato secondo lo Standard Internazionale dell’ OMS utilizzando il test con substrato cromogenico.
The ReFacto AF laboratory standard can be used to correct for this discrepancy (see section 5.2).
Lo standard di laboratorio del ReFacto AF può essere utilizzato per correggere questa discrepanza(vedere paragrafo 5.2).
33 Degree of haemorrhage/ Type of surgical procedure
Tipo di operazione chirurgica Emorragia
At least 1 day until the bleeding episode as indicated by pain is resolved or healing is achieved.
Almeno 1 giorno fino a risoluzione dell’ episodio di sanguinamento come indicato dal dolore o al
More extensive haemarthrosis, muscle bleeding or haematoma
raggiungimento dell’ emostasi
34 The need for an increased dose relative to that used for adults and older children should be anticipated when treating younger children with ReFacto AF.
Quando si trattano bambini più piccoli con ReFacto AF ci si deve aspettare la necessità di aumentare
In a study of ReFacto in children less than 6 years of age, pharmacokinetic analysis revealed half-life and recovery less than that observed in older children and adults (see section 5.2).
In uno studio di ReFacto in bambini con età inferiore ai 6 anni un’ analisi farmacocinetica ha mostrato che l’ emivita e il recupero erano inferiori rispetto a quelli osservati in bambini di età superiore e agli adulti(vedere paragrafo 5.2).