qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This section presents data from four randomised controlled trials in adults with rheumatoid arthritis, one study in polyarticular juvenile idiopathic arthritis, one study in adults with psoriatic arthritis, one study in adults with ankylosing spondylitis, one study in paediatric patients with plaque psoriasis, and four studies in adults with plaque psoriasis.
In questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici randomizzati controllati in adulti con artrite reumatoide, uno studio sull’ artrite giovanile poliarticolare idiopatica, uno studio in adulti con artrite psoriatica, uno studio in adulti con spondilite anchilosante, uno studio nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche e quattro studi in adulti con psoriasi a placche.
The study evaluated 234 adult patients with active rheumatoid arthritis who had failed therapy with at least one but no more than four disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs).
Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide in fase attiva, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno, ma non più di quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia.
ACR 20 and 50 responses were higher in patients treated with Enbrel at 3 and 6 months than in patients treated with placebo (ACR 20:
Le risposte ACR 20 e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che in pazienti trattati con placebo (ACR 20:
Enbrel 41% and 40%, placebo 8% and 5% at months 3 and 6 respectively; p < 0.01 Enbrel vs Placebo at all time points for both ACR 20 and ACR 50 responses).
Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a tre e sei mesi; p < 0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50
Approximately 15% of subjects who received Enbrel achieved an ACR 70 response at month 3 and month 6 compared to fewer than 5% of subjects in the placebo arm.
68 Circa il 15% dei pazienti che hanno ricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese ed al 6° mese, rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo.
Re-introduction of treatment with Enbrel after discontinuations of up to 24 months resulted in the same magnitudes of responses as patients who received Enbrel without interruption of therapy based on results of open-label studies.
Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a 24 mesi porta alla medesima entità di risposte che nei pazienti che hanno ricevuto Enbrel senza interruzione della terapia basandosi sui risultati degli studi in aperto.
The efficacy of Enbrel was compared to methotrexate in a third randomised, active-controlled study with blinded radiographic evaluations as a primary endpoint in 632 adult patients with active rheumatoid arthritis (< 3 years duration) who had never received treatment with methotrexate.
L’ efficacia di Enbrel è stata comparata al metotressato in un studio randomizzato, con controllo attivo, avente come obiettivo primario la valutazione radiografica in cieco, in 632 pazienti adulti con artrite reumatoide in fase attiva (presente da < 3 anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con metotressato.
Change from Baseline
69
70 Patients in the Enbrel in combination with methotrexate therapy group had significantly higher ACR 20, ACR 50, ACR 70 responses and improvement for DAS and HAQ scores at both 24 and 52 weeks than patients in either of the single therapy groups (results shown in table below).
(I risultati sono mostrati nella tavola sotto riportata).
CLINICAL EFFICACY RESULTS AT 12 MONTHS:
70 RISULTATI SULL’ EFFICACIA CLINICAA 12 MESI:
5.7
22,0%
2.3† ,
5,5 2,3† ,φ
37 %† ,
37 %† ,φ
0.8† ,
1,0
Remission is defined as DAS < 1.6 Pairwise comparison p-values: † = p < 0.05 for comparisons of Enbrel + methotrexate vs methotrexate and  = p < 0.05 for comparisons of Enbrel + methotrexate vs Enbrel
La remissione è definita come DAS < 1.6 Comparazione di coppie di valori: † = p < 0.05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs methotrexate e φ = p < 0.05 per il confronto di Enbrel + methotrexate vs Enbrel
Radiographic progression at 12 months was significantly less in the Enbrel group than in the methotrexate group, while the combination was significantly better than either monotherapy at slowing radiographic progression (see figure below).
La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre la combinazione dei due è risultata significativamente migliore di entrambe le monoterapie nel rallentare la progressione radiografica (vedi figura sotto riportata)
71 RADIOGRAPHIC PROGRESSION:
71 PROGRESSIONE RADIOGRAFICA:
Among patients who completed a full 24 months of therapy in the study, the non-progression rates were 78%, 70%, and 61%, respectively.
Fra i pazienti che hanno completato i 24 mesi interi di terapia nello studio, i tassi di non – progressione sono stati rispettivamente 78%, 70%, e 61%.
The safety and efficacy profiles of the two Enbrel treatment regimens were comparable at week 8 in their effect on signs and symptoms of RA; data at week 16 did not show comparability (non-inferiority) between the two regimens.
Il profilo di sicurezza e l’ efficacia dei due regimi di trattamento con Enbrel sono risultati comparabili all’ 8° settimana, per i loro effetti sui segni e sintomi dell’ Artrite reumatoide; i dati alla 16° settimana non hanno mostrato comparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi.
Patients aged 4 to 17 years with moderately to severely active polyarticular juvenile idiopathic arthritis refractory to or
Sono stati arruolati pazienti di età compresa tra i 4 ed i 17 anni affetti
72 intolerant of methotrexate were enrolled; patients remained on a stable dose of a single nonsteroidal anti- inflammatory drug and/ or prednisone (< 0.2 mg/ kg/ day or 10 mg maximum).
72 da artrite giovanile poliarticolare idiopatica attiva da moderata a grave, refrattari od intolleranti al metotressato; i pazienti rimanevano su una dose stabile di un singolo farmaco anti-infiammatorio non- steroideo e/ o prednisone (< 0,2 mg/ Kg/ giorno o massimo 10 mg).
Studies have not been done in patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis to assess the effects of continued Enbrel therapy in patients who do not respond within 3 months of initiating Enbrel therapy or to assess the combination of Enbrel with methotrexate.
Non sono stati eseguiti studi in pazienti affetti da artrite cronica giovanile poliarticolare né per valutare gli effetti di una terapia continuativa con Enbrel in pazienti che non rispondevano entro 3 mesi dall’ inizio della terapia con Enbrel, né per valutare l’ associazione di Enbrel con metotressato.
73 RESPONSES OF PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS IN PLACEBO-CONTROLLED TRIAL Percent of Patients
73 RISPOSTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO
74 Enbrel treatment resulted in improvement in physical function during the double-blind period, and this benefit was maintained during the longer-term exposure of up to 2 years.
74 Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica durante il periodo in doppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l’ esposizione a lungo termine per un massimo di 2 anni.
75 RESPONSES OF PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS IN A PLACEBO-CONTROLLED TRIAL Percent of Patients
RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO Percentuale di Pazienti
Among patients with ankylosing spondylitis who received Enbrel, the clinical responses were apparent at the time of the first visit (2 weeks) and were maintained through 6 months of therapy.
75 Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le risposte cliniche erano evidenti già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6 mesi di terapia.
Responses were similar in patients who were or were not receiving concomitant therapies at baseline.
Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavano assumendo terapie concomitanti al baseline.
Patients who “ failed to respond to” in the target population is defined by insufficient response (PASI < 50 or PGA less than good), or worsening of the disease while on treatment, and who were adequately dosed for a sufficiently long duration to assess response with at least each of the three major systemic therapies as available.
Nella popolazione studiata, i pazienti che “ non hanno risposto a” erano definiti da una risposta insufficiente (PASI < 50 o PGA inferiore a buono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che erano stati adeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutare la risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo la disponibilità.
76 Study 1 was a Phase 2 study in patients with active but clinically stable plaque psoriasis involving  10% of the body surface area that were  18 years old.
Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’ area di superficie corporea ≥ 10%.
In study 1, the Enbrel-treated group had a significantly higher proportion of patients with a PASI 75 response at week 12 (30%) compared to the placebo-treated group (2%) (p < 0.0001).
Nello studio 1, il gruppo trattato con Enbrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con una risposta PASI 75 alla settimana 12 (30%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%) (p < 0.0001).
At 24 weeks, 56% of patients in the Enbrel-treated group had achieved the PASI 75 compared to 5% of placebo-treated patients.
A 24 settimane, il 56% dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel ha raggiunto il PASI
RESPONSES OF PATIENTS WITH PSORIASIS IN STUDIES 2, 3 AND 4 ------------------Study 2--------------- ---------------Study 3------------- ---------------Study 4-------------
RISPOSTE DEI PAZIENTI CON PSORIASI NEGLI STUDI 2, 3 E 4 ------------------Studio 2--------------- ---------------Studio 3--------- ---------------Studio 4-----------
5 34* 39 49* 55 4 39*
34* 39 49*
*p  0.0001 compared with placebo a.
*p ≤ 0,0001 rispetto al placebo a.
77 Study 2 also had a drug withdrawal period during which patients who achieved a PASI improvement of at least 50% at week 24 had treatment stopped.
Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50% alla settimana 24 interrompevano il trattamento.
For patients who received 50 mg once weekly throughout the study, the efficacy responses continued to improve with 71% achieving PASI 75 at week 24.
Per i pazienti che hanno ricevuto 50 mg una volta a settimana durante tutto lo studio, la risposta di efficacia ha continuato a migliorare con il 71% dei pazienti che ha raggiunto un PASI 75 alla settimana 24.
The efficacy of Enbrel was assessed in a randomised, double-blind, placebo-controlled study in 211 paediatric patients aged 4 to 17 years with moderate to severe plaque psoriasis (as defined by a sPGA score ≥ 3, involving ≥ 10% of the BSA, and PASI ≥ 12).
77 L’ efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su 211 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 17 anni con psoriasi a placche da moderata a severa (definita da un punteggio sPGA ≥ 3, con interessamento del 10% o più del BSA, e PASI ≥ 12).
78 Antibodies to Enbrel
Anticorpi anti Enbrel
In a long-term psoriasis study in which patients received 50 mg twice weekly for 96 weeks, the incidence of antibodies observed at each assessment point was up to approximately 9%.
78 In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, nel quale i pazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 settimane, l’ incidenza degli anticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata approssimativamente sino al 9%.
Mean serum concentration profiles at steady state in treated RA patients were Cmax of 2.4 mg/ l vs 2.6 mg/ l, Cmin of 1.2 mg/ l vs 1.4 mg/ l and partial AUC of 297 mgh/ l vs 316 mgh/ l for 50 mg Enbrel once weekly (n=21) vs 25 mg Enbrel twice weekly (n=16), respectively.
Nei pazienti con artrite reumatoide trattati i profili della concentrazione media sierica allo steady state sono stati Cmax di 2.4 mg/ l vs 2.6 mg/ l, Cmin di 1.2 mg/ l vs 1.4 mg/ l, e l’ AUC parziale di 297 mgh/ l vs 316 mgh/ l rispettivamente per 50 mg 1 volta a settimana (n=21) vs 25 mg Enbrel due volte a settimana (n=16).
In a population pharmacokinetics analysis in ankylosing spondylitis patients the etanercept steady state AUCs were 466  g hr/ ml and 474  g hr/ ml for 50 mg Enbrel once weekly (N= 154) and 25 mg twice weekly (N = 148), respectively.
In un’ analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCs allo steady state di etanercept erano 466 µg*ora/ ml e 474 µg*ora/ ml, rispettivamente, per Enbrel 50 mg una volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente.
79 Although there is elimination of radioactivity in urine after administration of radiolabelled etanercept to patients and volunteers, increased etanercept concentrations were not observed in patients with acute renal or hepatic failure.
Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta.
Serum concentration profiles were similar to those seen in adult rheumatoid arthritis patients.
79 L’ andamento delle concentrazioni sieriche fu simile a quello osservato in pazienti adulti affetti da artrite reumatoide.
Simulation of dosing suggests that while older children (10-17 years of age) will have serum levels close to those seen in adults, younger children will have appreciably lower levels.
Una simulazione di dosaggio suggerisce che mentre i bambini più grandi (10-17 anni di età) avrebbero livelli sierici vicini a quelli osservati negli adulti, bambini più piccoli avrebbero livelli apprezzabilmente più bassi
After reconstitution, immediate use is recommended.
80 E’ raccomandato l’ uso immediato dopo ricostituzione.
Chemical and physical stability has been demonstrated for 48 hours at 2 – 8 C.
La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 48 ore a 2°C - 8°C.
If not used immediately, storage times are the responsibility of the user and should normally not be longer than 6 hours at 2 – 8 C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se non è usato immediatamente, i tempi di conservazione sono responsabilità dell’ utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente più lunghi di 6 ore a 2°C - 8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate
The syringes are type I glass.
Le siringhe sono di vetro-composto di tipo I.
Cartons contain 4, 8 or 24 vials of Enbrel with 4, 8 or 24 pre-filled solvent syringes, 4, 8 or 24 needles, 4, 8 or 24 vial adaptors and 8, 16 or 48 alcohol swabs.
Le confezioni contengono 4, 8 o 24 flaconcini di Enbrel con 4, 8 o 24 siringhe preriempite di solvente, 4, 8 o 24 aghi, 4, 8 o 24 adattatori per flaconcino ed 8, 16 o 48 tamponi con alcol.
Not all pack sizes may be marketed.
Non tutte le confezioni potrebbero essere in commercio.
Some white
La soluzione deve essere trasparente e priva di colore o di colore giallo pallido senza grumi, flocculati o particelle Alcune bolle bianche possono rimanere nel flaconcino – ciò è normale.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (I) ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/ 1/ 99/ 126/ 003 EU/ 1/ 99/ 126/ 004 EU/ 1/ 99/ 126/ 005
EU/ 1/ 99/ 126/ 003 EU/ 1/ 99/ 126/ 004 81 EU/ 1/ 99/ 126/ 005
3 February 2005
Data della prima autorizzazione:3 Febbraio 2000 Data dell’ ultimo rinnovo:3 Febbraio 2005
Enbrel 50 mg powder for solution for injection.
Enbrel 50 mg polvere per soluzione iniettabile.
Each vial contains 50 mg of etanercept.
Ciascun flaconcino contiene 50 mg di etanercept.
Enbrel has been shown to improve physical
Enbrel ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica, e di ridurre la velocità di progressione del danno periferico alle articolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia.
83 function in patients with psoriatic arthritis, and to reduce the rate of progression of peripheral joint damage as measured by X-ray in patients with polyarticular symmetrical subtypes of the disease.
83 Spondilite anchilosante
Treatment of adults with moderate to severe plaque psoriasis who failed to respond to, or who have a contraindication to, or are intolerant to other systemic therapy including cyclosporine, methotrexate or PUVA (see section 5.1).
Trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto, o presentano una controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusi ciclosporina. metotressato o PUVA (vedere paragrafo 5.1)
Enbrel treatment should be initiated and supervised by specialist physicians experienced in the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, plaque psoriasis or paediatric plaque psoriasis.
Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’ artrite reumatoide, dell’ artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della psoriasi a placche e della psoriasi pediatrica a placche.
Alternatively, 50 mg Enbrel administered once weekly has been shown to be safe and effective (see section 5.1).
Alternativamente 50 mg di Enbrel somministrati una volta a settimana ha dimostrato di essere sicuro ed efficace (vedere paragrafo 5.1)
The recommended dose is 25 mg Enbrel administered twice weekly, or 50 mg Enbrel administered once weekly.
Artrite Psoriasica e spondilite anchilosante La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel somministrati due volte a settimana, o 50 mg somministrati una volta a settimana.
Alternatively, 50 mg given twice weekly may be used for up to 12 weeks followed, if necessary, by a dose of 25 mg twice weekly or 50 mg once weekly.
La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati due volte a settimana o di 50 mg somministrati una volta a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte a settimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due volte a settimana o di 50 mg una volta a settimana.
84 If re-treatment with Enbrel is indicated, the above guidance on treatment duration should be followed.
84 Bambini e adolescenti
85 Tuberculosis
Questa valutazione deve includere una storia clinica 85 dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi o possibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/ o corrente terapia immunosoppressiva.
Worsening of hepatitis C
Peggioramento dell’ Epatite C
86 Allergic reactions
Reazioni allergiche
Two juvenile idiopathic arthritis patients developed varicella infection and signs and symptoms of aseptic meningitis, which resolved without sequelae.
86 Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezione da varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi.
Patients with a significant exposure to varicella virus should temporarily discontinue Enbrel therapy and be considered for prophylactic treatment with Varicella Zoster Immune Globulin.
I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella, devono interrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso in considerazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster Non sono state valutate la sicurezza e l’ efficacia di Enbrel in pazienti con immunosoppressione o infezioni croniche.
No data are available on the secondary transmission of infection by live vaccines in patients receiving Enbrel.
Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che ricevono Enbrel..
In this study most psoriatic arthritis patients receiving Enbrel were able to mount effective B-cell immune response to pneumococcal polysaccharide vaccine, but titers in aggregate were moderately lower and few patients had two-fold rises in titers compared to patients not receiving Enbrel.
In questo studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevano Enbrel erano in grado produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’ aggregato era moderatamente più bassioe pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolo rispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel.
87 Haematologic reactions
Reazioni ematologiche
A careful risk/ benefit evaluation, including a neurologic assessment, is recommended when prescribing Enbrel to patients with pre-existing or recent onset of CNS demyelinating disease, or to those who are considered to have an increased risk of developing demyelinating disease.
87 E’ raccomandata una attenta valutazione del rapporto rischio/ beneficio, incluso un accertamento neurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante del SNC, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono considerati ad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti.
The long- term safety of Enbrel in combination with other disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) has not been established.
Non è stata valutata la sicurezza a lungo termine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia(DMARD).
The use of Enbrel in combination with other systemic therapies or phototherapy for the treatment of psoriasis has not been studied.
Nel trattamento della psoriasi, l’ uso di Enbrel in combinazione con altre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato
Two large clinical trials evaluating the use of Enbrel in the treatment of CHF were terminated early due to lack of efficacy.
Due estesi studi clinici che valutavano l’ uso di Enbrel nel trattamento della CHF sono stati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia.
88 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione
In clinical studies, concurrent administration of abatacept and Enbrel resulted in increased incidences of serious adverse events.
88 Negli studi clinici, il trattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’ aumentata incidenza di eventi avversi seri.
Non-interactions
Non interazioni
In clinical trials, no interactions have been observed when Enbrel was administered with glucocorticoids, salicylates (except sulfasalazine), nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), analgesics, or methotrexate.
Durante gli studi clinici, non sono state osservate interazioni quando Enbrel è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati( ad eccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), analgesici o metotressato..
89 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
This experience includes 2 placebo-controlled studies (349 Enbrel patients and 152 placebo patients) and 2 active-controlled trials, one active-controlled trial comparing Enbrel to methotrexate (415 Enbrel patients and 217 methotrexate patients) amd another active-controlled trial comparing Enbrel (223 patients), methotrexate (228 patients) and Enbrel in combination with methotrexate (231 patients).
Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati (349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controllo attivo, uno studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel al metotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati con metotressato). ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in combinazione con metotressato (231 pazienti) La percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in entrambi i gruppi trattati con Enbrel o con placebo; nel primo studio clinico con controllo attivo, il tasso di interruzioni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che per Enbrel (5%).
The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse events was the same in both the Enbrel and placebo treatment groups; in the first active-controlled trial, the dropout rate was significantly higher for methotrexate (10%) than for Enbrel (5%).
Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione per eventi avversi dopo due annidi trattamento è stato simile nei tre i gruppi di trattamento, Enbrel (16%), Metotressato (21%),
In the second active-controlled trial, the rate of discontinuation for adverse events after 2 years of treatment was similar among all three treatment groups, Enbrel (16%), methotrexate (21%) and Enbrel in combination with methotrexate (17%).
89 Enbrel in combinazione con metotressato (17%).
Five hundred and eight (508) ankylosing spondylitis patients were treated with Enbrel in 4 double-blind placebo-controlled studies.
Cinquecentotto (508) pazienti affetti da spondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studi in doppio cieco, placebo controllati.
In double-blind clinical trials comparing Enbrel to placebo, injection site reactions were the most frequent adverse events among Enbrel-treated patients.
In studi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni al sito di iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati con Enbrel.
Among patients with rheumatoid arthritis treated in placebo-controlled trials, serious adverse events occurred at a frequency of 4% in 349 patients treated with Enbrel compared with 5% of 152 placebo-treated patients.
Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati, si sono verificati eventi avversi gravi, con una frequenza del 4% nei 349 pazienti trattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con placebo.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:
90 Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche
91 Additional information
Informazioni aggiuntive
Among rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and plaque psoriasis patients in placebo-controlled, active-controlled, and open-label trials of Enbrel, serious adverse events reported included malignancies (see below), asthma, infections (see below), heart failure, myocardial infarction, myocardial ischaemia, chest pain, syncope, cerebral ischaemia, hypertension, hypotension, cholecystitis, pancreatitis, gastrointestinal haemorrhage, bursitis, confusion, depression, dyspnoea, abnormal healing, renal insufficiency, kidney calculus, deep vein thrombosis, pulmonary embolism, membranous glomerulonephropathy, polymyositis, thrombophlebitis, liver damage, leucopenia, paresis, paresthesia, vertigo, allergic alveolitis, angioedema, scleritis, bone fracture, lymphadenopathy, ulcerative colitis, intestinal obstruction, eosinophilia, haematuria, and sarcoidosis.
Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, da artrite psoriasica, da spondilite anchilosante e da psoriasi a placche trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllati verso trattamento attivo e studi condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi gravi riportati hanno incluso tumori maligni (vedere sotto), asma, infezioni (vedere sotto), insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica, dolore toracico, sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite, emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti di cicatrizzazione, insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite, danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica, angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa, occlusione intestinale, eosinofilia, ematuria e sarcoidosi.
The observed rates and incidences in these clinical trials were similar to those expected for the population studied.
La frequenza e l’ incidenza osservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese
Twenty-three malignancies were reported in plaque psoriasis patients treated with Enbrel in double-blind and open-label studies of up to 15 months involving 1,261 Enbrel-treated patients.
In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti da spondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati con Enbrel Ventitre tumori maligni sono stati riportati in pazienti con psoriasi a placche trattati fino a 15 mesi con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto che hanno coinvolto 1261 pazienti trattati con Enbrel.
There were a total of 15 lymphomas reported in 5,966 patients treated with Enbrel in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and psoriasis clinical trials.
Sono stati registrati un totale di 15 linfomi in 5.996 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici nell’ artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi.
92 Serious infections
Infezioni gravi
These included abscess (at various sites), bacteraemia, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (suspected), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, leg ulcer, mouth infection, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, sepsis, septic arthritis, sinusitis, skin infection, skin ulcer, urinary tract infection, vasculitis, and wound infection.
Queste includono ascesso (in vari siti), batteriemia, bronchite, borsite, celluliti, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite (sospetta), gastroenterite, epatite B herpes zoster, ulcera della gamba, infezione della bocca, osteomielite, otite peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artrite settica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario, vasculite ed infezione della ferita.
In the 2-year active-controlled study where patients were treated with either Enbrel alone, methotrexate alone or Enbrel in combination with methotrexate, the rates of serious infections were similar among the treatment groups.
Nello studio clinico con controllo attivo di due anni in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo o con Enbrel in combinazione con metotresato il tasso di infezioni serie è risultato essere simile tra i gruppi trattati.
In the double-blind and open-label psoriatic arthritis trials, 1 patient reported a serious infection (pneumonia).
Negli studi sull’ artrite psoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’ infezione grave (polminite).
Enbrel treatment may increase mortality in patients with established sepsis.
Alcune si sono verificate entro poche settimane dall’ inizio del trattamento con Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete, insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) in aggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4. Il trattamento con Enbrel può far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata.
Opportunistic infections have been reported in association with Enbrel including invasive fungal, protozoal, bacterial (including Listeria and Legionella), and atypical mycobacterial infections.
92 Sono state riportate infezioni opportunistiche in associazione con Enbrel incluse infezioni fungine invasive, protozoarie, batteriche (incluse Listeria e Legionella) e micobatteriche atipiche.
In postmarketing experience, approximately half of all of the case reports of opportunistic infections worldwide were invasive fungal infections.
Nell’ esperienza postmarketing, circa la metà di tutti i casi di infezioni opportunistiche globali sono state infezioni fungine invasive.
93 There have been rare reports of patients, including rheumatoid factor positive patients, who have developed other autoantibodies in conjunction with a lupus-like syndrome or rashes that are compatible with subacute cutaneous lupus or discoid lupus by clinical presentation and biopsy.
Nell’ esperienza post-marketing e’ stato segnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppo di altri autoanticorpi in associazione con reazioni cutanee compatibili da un punto di vista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide.
In studies when adult patients received concurrent treatment with Enbrel plus anakinra, a higher rate of serious infections compared to Enbrel alone was observed and 2% of patients (3/ 139) developed neutropenia (absolute neutrophil count < 1000 / mm 3).
In studi in cui i pazienti adulti sono stati trattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata osservata un’ incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% dei pazienti (3/ 139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1000/ mm3).
In a 48-week study in 211 children aged 4 to 17 years with paediatric plaque psoriasis, the adverse events reported were similar to those seen in previous studies in adults with plaque psoriasis.
93 In uno studio della durata di 48-settimane condotto su 211 bambini di età compresa tra 4 e 17 anni affetti da psoriasi pediatrica a placche, gli eventi avversi riportati sono stati simili a quelli visti in studi precedenti negli adulti affetti da psoriasi a placche.
Tumor Necrosis Factor alpha (TNF-α) inhibitors.
Categoria farmacoterapeutica: inibitori del Fattore di Necrosi Tumorale α (TNF-α).
Elevated levels of TNF are also found in the synovium and psoriatic plaques of patients with psoriatic
Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochina predominante nel processo infiammatorio dell’ artrite reumatoide.
In plaque psoriasis, infiltration by inflammatory cells including T-cells leads to increased TNF levels in psoriatic lesions compared with levels in uninvolved skin.
Elevati livelli di TNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti con artrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondilite anchilosante Nella psoriasi a placche, l’ infiltrazione di cellule infiammatorie, comprese le cellule T, porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasiche rispetto ai livelli presenti nella cute non affetta.
TNF and lymphotoxin are pro- inflammatory cytokines that bind to two distinct cell surface receptors: the 55-kilodalton (p55) and 75- kilodalton (p75) tumour necrosis factor receptors (TNFRs).
Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che si legano a due distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrosi tumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75).
TNF and lymphotoxin exist predominantly as homotrimers, with their biological activity dependent on cross-linking of cell surface TNFRs.
Il TNF e la linfotossina esistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che dipende dal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari.
Much of the joint pathology in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis and skin pathology in plaque psoriasis is mediated by pro-inflammatory molecules that are linked in a network controlled by TNF.
La maggior parte della patologia articolare nell’ artrite reumatoide e spondilite anchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche, è mediata da molecole pro-infiammatorie che sono collegate in un network controllato dal TNF.
This section presents data from four randomised controlled trials in adults with rheumatoid arthritis, one study in adults with psoriatic arthritis, one study in adults with ankylosing spondylitis, one study in paediatric patients with plaque psoriasis, and four studies in adults with plaque psoriasis.
In questa sezione vengono presentati dati da quattro studi clinici controllati randomizzati in adulti con artrite reumatoide, uno studio in adulti con artrite psoriasica, uno studio in adulti con spondilite
Enbrel 41% and 40%, placebo 8% and 5% at months 3 and 6 respectively; p < 0.01 Enbrel vs placebo at all time points for both ACR 20 and ACR 50 responses).
Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5% rispettivamente a tre e sei mesi; p < 0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli di tempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50
A Health Assessment Questionnaire (HAQ), which included disability, vitality, mental health, general health status, and arthritis-associated health status subdomains, was administered every 3
Durante lo studio è stato distribuito, ogni 3 mesi, un “ Health Assessment Questionnaire” (HAQ), che comprendeva invalidità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute generali e sotto-paragrafi riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate.
Continued durable responses have been seen for up to 48 months in open-label extension treatment trials when patients received Enbrel without interruption; longer-term experience is not available.
Sono stati osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi nell’ estensione della terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevuto Enbrel senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili.
COMPARISON OF ENBREL vs METHOTREXATE IN PATIENTS WITH RA OF < 3 YEARS
95 PROGRESSIONE RADIOGRAFICA CONFRONTO di ENBREL versus METOTRESSATO IN PAZIENTI CON RA DELLA DURATA < 3 ANNI
96 20 mg weekly, median dose 20 mg), and of the combination of Enbrel and methotrexate initiated concurrently were compared in 682 adult patients with active rheumatoid arthritis of 6 months to 20 years duration (median 5 years) who had a less than satisfactory response to at least 1 disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) other than methotrexate.
In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo, l’ efficacia clinica, la sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artrite reumatoide trattati con il solo Enbrel (25 mg due volte a settimana), con il solo metotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana, dose media 20 mg) e con la combinazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono state comparate in 682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodo compreso tra i 6 mesi e i 20 anni (media 5 anni) che avevano mostrato una risposta inadeguata ad almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia diverso da metotressato.
Patients in the Enbrel in combination with methotrexate therapy group had significantly higher ACR 20, ACR 50, ACR 70 responses and improvement for DAS and HAQ scores at both 24 and 52 weeks than patients in either of the single therapy groups (results shown in table below).
(I risultati sono mostrati nella tavola sotto riportata).
CLINICAL EFFICACY RESULTS AT 12 MONTHS:
96 RISULTATI SULL’ EFFICACIA CLINICA A 12 MESI:
Values for DAS are means. c:
I pazienti che non hanno completato i 12 mesi di studio sono stati considerati non responder. b I valori per DAS sono significativi. c:
Radiographic progression at 12 months was significantly less in the Enbrel group than in the methotrexate group, while the combination was significantly better than either monotherapy at slowing radiographic progression (see figure below).
La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con Enbrel che nel gruppo trattato con metotressato, mentre la terapia combinata è stata significativamente migliore di entrambe le monoterapieper una lenta progressione radiografica (vedi figura sotto riportata)
97 RADIOGRAPHIC PROGRESSION:
97 PROGRESSIONE RADIOGRAFICA:
A single 50 mg/ ml injection of Enbrel was found to be bioequivalent to two simultaneous injections of 25 mg/ ml.
Un’ iniezione singola di Enbrel 50 mg/ ml si è dimostrata bioequivalente a due iniezioni simultanee di 25 mg/ ml.
Patients were between 18 and 70 years of age and had active psoriatic arthritis ( 3 swollen joints and  3 tender joints) in at least one of the following forms:
I pazienti avevano un’ età compresa tra i 18 e i 70 anni e
(1) distal 98 interphalangeal (DIP) involvement; (2) polyarticular arthritis (absence of rheumatoid nodules and presence of psoriasis); (3) arthritis mutilans; (4) asymmetric psoriatic arthritis; or (5) spondylitis-like ankylosis.
(1) coinvolgimento delle interfalangee distali (DIP); (2) artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi); (3) artrite mutilante; (4) atrite psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spodilitico-simile.
RESPONSES OF PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS IN PLACEBO-CONTROLLED TRIAL Percent of Patients
RISPOSTE DEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO
n = 101
= 101
Enbrel was significantly better than placebo in all measures of disease activity (p  0.001), and responses were similar with and without concomitant methotrexate therapy.
Enbrel è stato significativamente migliore rispetto al placebo per tutti gli indici di attività della malattia (p < 0.001), e le risposte sono state simili con o senza una terapia concomitante con metotressato.
The disability index score was significantly improved at all timepoints in psoriatic arthritis patients treated with Enbrel, relative to placebo (p  0.001).
Il punteggio dell’ indice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visite nei pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati con placebo (p < 0.001).
In an analysis in which all patients who dropped out of the study for any reason were considered to have progressed, the percentage of patients without progression (TSS change ≤ 0.5) at 12
In un’ analisi nella quale tutti i pazienti usciti dallo studio per qualsiasi ragione sono stati considerati come se avessero progredito, la percentuale di pazienti senza progressione (cambiamento al TSS ≤ 0,5) al mese 12 era più elevata nel gruppo trattato con Enbrel in
99 months was higher in the Enbrel group compared with the placebo group (73% vs.
99 confronto al gruppo trattato con il placebo (73% vs.
47%, respectively, p ≤ .001).
47%, rispettivamente, p ≤ 0,001).
Enbrel treatment resulted in improvement in physical function during the double-blind period, and this benefit was maintained during the longer-term exposure of up to 2 years.
Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica durante il periodo in doppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l’ esposizione a lungo termine per un massimo di 2 anni.
100 RESPONSES OF PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS IN A PLACEBO-CONTROLLED TRIAL Percent of Patients
100 RISPOSTE IN PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE IN UNO STUDIO PLACEBO-CONTROLLATO Percentuale di Pazienti
101 Study 1 was a Phase 2 study in patients with active but clinically stable plaque psoriasis involving  10% of the body surface area that were  18 years old.
Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età ≥ ai 18 anni con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’ area di superficie corporea ≥ 10%.
Study 2 evaluated 652 patients with chronic plaque psoriasis using the same inclusion criteria as study 1 with the addition of a minimum psoriasis area and severity index (PASI) of 10 at screening.
101 Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi a placche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l’ aggiunta di un Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi (PASI) di almeno 10 allo screening.
QW
50 mg 50 mg
n =
Bisett.
166 n = n = n = n = n = 193 n = 196 n = 196 n = 46
n = 166 n = n = n =
n = 90
n = 46
Response (%)
n = 96 n = 90
PASI 50 PASI 75 DSGA b, clear or almost
PASI 50 PASI 75 b DSGA, clear or almost
14 58* 70 74* 77 9 4 34* 44 49* 59 3
58* 70 74* 34* 44 49*
102 Study 2 also had a drug withdrawal period during which patients who achieved a PASI improvement of at least 50% at week 24 had treatment stopped.
102 Lo studio 2 prevedeva anche un periodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevano un miglioramento PASI di almeno il 50% alla settimana 24 interrompevano il trattamento.
During a randomised withdrawal period, significantly more patients re-randomised to placebo experienced disease relapse (loss of PASI 75 response) compared with patients re-randomised to Enbrel.
103 Durante un periodo di sospensione randomizzato, il numero di pazienti che hanno avuto una recidiva della malattia (perdita di risposta PASI 75) è stato significativamente maggiore nel gruppo di pazienti re-randomizzati con placebo rispetto a quello del gruppo di pazienti re-randomizzati con Enbrel.
103 Antibodies to Enbrel
Anticorpi anti Enbrel
Additionally, the pharmacokinetics of Enbrel in rheumatoid arthritis patients, ankylosing spondylitis and plaque psoriasis patients are similar.
Inoltre, la farmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide, spondilite anchilosante e psoriasi a placche è simile.
Cmax (2.4 mg/ l vs 2.6 mg/ l), Cmin (1.2 mg/ l vs 1.4 mg/ l) and partial AUC (297 mgh/ l vs 316 mgh/ l), were shown to be comparable in RA patients treated with 50 mg etanercept once weekly (n=21) and 25 mg etanercept twice weekly (n=16), respectively.
I profili della concentrazione media sierica allo steady state ovvero Cmax (2.4 mg/ l vs 2.6 mg/ l) Cmin (1.2 mg/ l vs 1.4 mg/ l), e l’ AUC parziale (297 mgh/ l vs 316 mgh/ l) sono risultati comparabili nei pazienti con artrite reumatoide trattati rispettivamente con 50 mg di etanercept 1 volta a settimana (n=21) e 25 mg di etanercept due volte a settimana (n=16).
In an open-label, single-dose, two-treatment, crossover study in healthy volunteers, etanercept administered as a single 50 mg/ ml injection was found to be bioequivalent to two simultaneous injections of 25 mg/ ml.
In uno studio in aperto, a dose singola, a due-trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato come iniezione in dose singola da 50 mg/ ml è risultato bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ ml.
In a population pharmacokinetics analysis in ankylosing spondylitis patients, the etanercept steady state AUCs were 466  g hr/ ml and 474  g hr/ ml for 50 mg Enbrel once weekly (N= 154) and 25 mg twice weekly (N = 148), respectively.
104 In un’ analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con spondilite anchilosante, le AUCs allo steady state di etanercept erano 466 ug*ora/ ml e 474 ug*ora/ ml, rispettivamente, per Enbrel 50 mg una volta a settimana (N= 154) e 25 mg due volte a settimana (N = 148), rispettivamente.
104 Although there is elimination of radioactivity in urine after administration of radiolabelled etanercept to patients and volunteers, increased etanercept concentrations were not observed in patients with acute renal or hepatic failure.
Sebbene ci sia una eliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanercept radiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delle concentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza acuta renale o epatica.
Mannitol Sucrose Trometamol.
Mannitolo Saccarosio
105 6.3 Shelf life
105 Trometamolo.
3 years.
6.3 Periodo di validità
Cartons contain 2, 4 or 12 vials and 4, 8 or 24 alcohol swabs.
Le confezioni contengono 2,4 o 12 flaconcini e 4, 8 o 24 tamponi con alcol.
Enbrel 50 mg powder and solvent for solution for injection.
Enbrel 50 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile.
108 function in patients with psoriatic arthritis, and to reduce the rate of progression of peripheral joint damage as measured by X-ray in patients with polyarticular symmetrical subtypes of the disease.
108 Spondilite anchilosante
Enbrel treatment should be initiated and supervised by specialist physicians experienced in the diagnosis and treatment of rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, plaque psoriasis or paediatric plaque psoriasis.
Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’ artrite reumatoide, dell’ artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della psoriasi a placche o della psoriasi pediatrica a placche.
Alternatively, 50 mg Enbrel administered once weekly has been shown to be safe and effective (see section 5.1).
Alternativamente 50 mg di Enbrel, somministrati una volta a settimana hanno dimostrato di essere sicure ed efficaci (vedere paragrafo 5.1).