qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Several amendments to the SPC were introduced, in particular pertaining clinical indications (4.1) and the section on posology and method of administration (4.2).
Sono state introdotte alcune modifiche al riassunto delle caratteristiche del prodotto, soprattutto per quanto riguarda le indicazioni terapeutiche (4.1) e la sezione sulla posologia e il modo di somministrazione (4.2).
In addition, findings on clinical pharmacology were introduced in the sections on special warnings and precautions for use (4.4), interaction with other medicinal products and other forms of interaction (4.5) and the section on pharmacokinetic properties (5.2).
Inoltre, nelle sezioni relative alle avvertenze speciali e alle precauzioni d’ impiego (4.4), alle interazioni con altri medicinali e altre forme d’ interazione (4.5), sono stati introdotti i dati sulla farmacologia clinica. (5.2)
The safety database for tacrolimus is fragmented and uncertain.
La banca dati sulla sicurezza per tacrolimus è frammentata e incerta.
The clinical trials conducted in indications other than liver and kidney transplantation have been quite small and seem to have been investigator driven rather then driven by the MAH.
Le sperimentazioni cliniche condotte per le indicazioni diverse dal trapianto di fegato e rene non avevano dimensioni apprezzabili e sembrano state guidate dal ricercatore piuttosto che dal titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio.
Even the trials in liver and kidney transplantation were of only moderate size.
Di dimensioni moderate sono state anche le sperimentazioni condotte per il trapianto di fegato e di rene.
Of note is the probable greater propensity of tacrolimus and ciclosporin to cause glucose intolerance and clinically manifest diabetes mellitus.
Degna di nota è la probabile maggiore propensione di tacrolimus e ciclosporina a provocare intolleranza al glucosio e diabete mellito clinicamente manifesto.
The consequences of long-term immunosuppression, infections and tumour formation, are likely to increase with time, but this issue was not addressed.
Le conseguenze dell’ immunosoppressione protratta nel lungo termine (infezioni e neoformazioni) possono aumentare con il tempo, ma questo aspetto non è stato considerato.
Only anecdotal descriptions of isolated patients or small numbers of patients in differing organ transplant indications were provided.
Sono state fornite soltanto descrizioni aneddotiche di pazienti isolati o un numero limitato di pazienti con indicazioni per trapianti di organi diversi.
The long-term safety profile of tacrolimus has not been systematically studied.
Il profilo della sicurezza nel lungo termine di tacrolimus non è stato studiato in maniera sistematica.
Several amendments to various sections of the SPC were introduced.
Sono state introdotte alcune modifiche alle diverse sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Section on contraindications (4.3) remained unchanged.
La sezione relativa alle controindicazioni (4.3) è rimasta invariata.
A wording modification was introduced to section on pregnancy and lactation (4.6) in order to add clarity and to put it in line with the guideline on summary of product characteristics.
Nella sezione relativa a gravidanza ed allattamento (4.6) la formulazione è stata modificata per conferire maggior chiarezza al testo e per uniformare la sezione stessa con le linee guida del riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Inconsistencies between section 4.6 (Pregnancy and lactation) and section 5.3 (Preclinical safety data) have been corrected and more information has been included on male fertility.
Le incoerenze tra la sezione 4.6 (Gravidanza ed allattamento) e la sezione 5.3 (Dati preclinici
Section on undesirable effects (4.8) was brought in line with the guideline on summary of product characteristics.
La sezione sugli effetti indesiderati (4.8) è stata adeguata alle linee guida sul riassunto delle caratteristiche del prodotto.
15 Based on the documentation submitted by the MAH and the scientific discussion within the Committee, the CPMP considered that the benefit/ risk ratio of Prograf and associated names is favourable for use relating to:
Sulla base della documentazione presentata dal titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato, il CHMP ha ritenuto che il rapporto rischi/ benefici di Prograf e denominazioni associate sia favorevole nei seguenti casi:
- Prophylaxis of transplant rejection in liver, kidney or heart allograft recipients.
profilassi del rigetto di trapianto nei pazienti sottoposti ad allotrapianto di fegato, rene o cuore;
- Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal
Le principali divergenze individuate all’ avvio della procedura di deferimento sono state eliminate.
products.
MODIFICA DEL
The divergences identified at the start of the referral have been resolved.
RIASSUNTO/ DEI RIASSUNTI DELLE
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, DELL’ ETICHETTA E DEL FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
• the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, • the Summary of Products Characteristic, Labelling and Package Leaflet proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
• scopo del deferimento era l’ armonizzazione dei riassunti delle caratteristiche del prodotto; • il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’ etichetta e il foglietto illustrativo proposti dai titolari delle autorizzazioni all’ immissione in commercio sono stati valutati sulla base della documentazione presentata e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato,
the CHMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, Labelling and Package Leaflet are set out in Annex III of the CHMP Opinion for Prograf and associated names (see Annex I).
il CHMP ha raccomandato la modifica delle autorizzazioni all’ immissione in commercio, di cui figurano nell’ allegato III del parere del CHMP per Prograf e denominazioni associate il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l’ etichetta e il foglietto illustrativo (cfr. allegato I).
Prograf and associated names (see Annex I) 0.5 mg hard capsules Prograf and associated names (see Annex I) 1 mg hard capsules Prograf and associated names (see Annex I) 5 mg hard capsules
Prograf e denominazioni associate (vedere Allegato I) 0,5 mg capsule rigide Prograf e denominazioni associate (vedere Allegato I) 1 mg capsule rigide Prograf e denominazioni associate (vedere Allegato I) 5 mg capsule rigide
[See Annex I – To be completed nationally]
[Vedere Allegato I - completare con i dati nazionali]
Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products.
Trattamento del rigetto resistente al trattamento con altri prodotti medicinali immunosoppressivi.
< Invented name > therapy requires careful monitoring by adequately qualified and equipped personnel.
La terapia con < Nome (di fantasia) del prodotto > richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato.
The medicinal product should only be prescribed, and changes in immunosuppressive therapy initiated, by physicians experienced in immunosuppressive therapy and the management of transplant patients.
La prescrizione del prodotto medicinale così come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso devono essere effettuate soltanto da medici con provata esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e del paziente trapiantato.
General considerations The recommended initial dosages presented below are intended to act solely as a guideline .< Invented name > dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each patient individually aided by blood level monitoring (see below for recommended target whole blood trough concentrations).
Il dosaggio di < Nome (di fantasia) del prodotto > deve essere sempre individualmente adattato in base ai segni clinici di rigetto e alla tollerabilità del singolo paziente, con l’ ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito per le concentrazioni ematiche di valle raccomandate).
If clinical signs of rejection are apparent, alteration of the immunosuppressive regimen should be considered .< Invented name > can be administered intravenously or orally.
Se sono evidenti segni clinici di rigetto deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione. < Nome (di fantasia) del prodotto > può essere somministrato per via endovenosa o per via orale.
In general, dosing may commence orally; if necessary, by administering the capsule contents suspended in water, via nasogastric tubing .< Invented name > is routinely administered in conjunction with other immunosuppressive agents in the initial post-operative period.
Nella fase iniziale del periodo postoperatorio < Nome (di fantasia) del prodotto > viene normalmente somministrato in associazione ad altri farmaci immunosoppressivi.
The< Invented name > dose may vary depending upon the immunosuppressive regimen chosen.
La dose di < Nome (di fantasia) del prodotto > può variare in base al regime immunosoppressivo prescelto.
Method of administration It is recommended that the oral daily dose be administered in two divided doses (e. g. morning and evening).
Modo di somministrazione Si consiglia di dividere la dose orale giornaliera totale in due somministrazioni separate (ad es., mattino e sera).
Capsules should be taken immediately following removal from the blister.
Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister.
Capsules should generally be administered on an empty stomach or at least 1 hour before or 2 to 3 hours after a meal, to achieve maximal absorption (see section 5.2).
Per un assorbimento ottimale, generalmente le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima oppure 2– 3 ore dopo i pasti.
Duration of dosing
(vedere paragrafo 5.2).
18 To suppress graft rejection, immunosuppression must be maintained; consequently, no limit to the duration of oral therapy can be given.
17 Durata della terapia Per prevenire ed impedire il rigetto dell’ organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.
Dosage recommendations – Liver transplantation Prophylaxis of transplant rejection - adults Oral< Invented name > therapy should commence at 0.10 - 0.20 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Dosaggi raccomandati – Trapianto di Fegato Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti adulti La terapia per via orale con < Nome (di fantasia) del prodotto > deve cominciare con 0,10 – 0,20 mg/ kg/ die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
Administration should commence approximately 12 hours after the completion of surgery.
La somministrazione deve cominciare circa 12 ore dopo il termine dell’ intervento chirurgico.
If the dose cannot be administered orally as a result of the clinical condition of the patient, intravenous therapy of 0.01 - 0.05 mg/ kg/ day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.
Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,01 -0,05 mg/ kg/ die.
Prophylaxis of transplant rejection - children An initial oral dose of 0.30 mg/ kg/ day should be administered in two divided doses (e. g. morning and evening).
Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici Deve essere somministrata una dose orale pari a 0,30 mg/ kg/ die in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
If the clinical condition of the patient prevents oral dosing, an initial intravenous dose of 0.05 mg/ kg/ day should be administered as a continuous 24-hour infusion.
Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,05 mg/ kg/ die.
Dose adjustment during post-transplant period in adults and children< Invented name > doses are usually reduced in the post-transplant period.
Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto - pazienti adulti e pediatrici Le dosi di < Nome (di fantasia) del prodotto > vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to< Invented name > monotherapy.
E’ possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con < Nome (di fantasia) del prodotto >.
Rejection therapy – adults and children Increased< Invented name > doses, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
Terapia antirigetto – pazienti adulti e pediatrici Per controllare eventuali episodi di rigetto, sono stati utilizzati l’ aumento del dosaggio di < Nome (di fantasia) del prodotto >, l’ associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l’ introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/ policlonali.
If signs of toxicity are noted (e. g. pronounced adverse reactions - see section 4.8) the dose of< Invented name > may need to be reduced.
La comparsa di segni di tossicità (ad esempio eventi avversi rilevanti - vedere paragrafo 4.8) potrebbe rendere necessaria la diminuzione della dose di < Nome (di fantasia) del prodotto >.
For conversion to< Invented name >, treatment should begin with the initial oral dose recommended for primary immunosuppression.
Per la conversione a < Nome (di fantasia) del prodotto >, la terapia deve cominciare con una dose orale iniziale consigliata per l’ immunosoppressione orale primaria.
For information on conversion from ciclosporin to< Invented name >, see below under “Dose adjustments in specific patient populations”.
Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a < Nome (di fantasia) del prodotto >, vedere paragrafo “ Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti” al termine del presente paragrafo.
Dosage recommendations - Kidney transplantation Prophylaxis of transplant rejection – adults Oral< Invented name > therapy should commence at 0.20 - 0.30 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Dosaggi raccomandati – Trapianto di Rene Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti adulti La terapia per via orale con < Nome (di fantasia) del prodotto > deve cominciare con 0,20 – 0,30 mg/ kg/ die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
Administration should commence within 24 hours after the completion of surgery.
La somministrazione dove cominciare entro le 24 ore dal termine dell’ intervento chirurgico.
If the dose cannot be administered orally as a result of the clinical condition of the patient, intravenous therapy of 0.05 - 0.10 mg/ kg/ day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.
Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,05-0,10 mg/ kg/ die.
Prophylaxis of transplant rejection – children An initial oral dose of 0.30 mg/ kg/ day should be administered in two divided doses (e. g. morning and evening).
Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/ kg/ die in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
If the clinical condition of the patient prevents oral dosing, an initial intravenous dose of 0.075 – 0.100 mg/ kg/ day should be administered as a continuous 24-hour infusion.
Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,075- 0,100 mg/ kg/ die.
It is possible in some cases to withdraw concomitant immunosuppressive therapy, leading to< Invented name > -based dual- therapy.
E’ possibile in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla duplice terapia a base di < Nome (di fantasia) del prodotto >.
Rejection therapy – adults and children Increased< Invented name > doses, supplemental corticosteroid therapy, and introduction of short courses of mono-/polyclonal antibodies have all been used to manage rejection episodes.
La comparsa di segni
If signs of toxicity are noted (e. g. pronounced adverse reactions - see section 4.8) the dose of< Invented name > may need to be reduced.
18 di tossicità (ad esempio eventi avversi rilevanti - vedere paragrafo 4.8) potrebbe rendere necessaria la diminuzione della dose di < Nome (di fantasia) del prodotto >.
For conversion to< Invented name >, treatment should begin with the initial oral dose recommended for primary immunosuppression.
Per la conversione a < Nome (di fantasia) del prodotto >, la terapia deve cominciare con una dose orale iniziale consigliata per l’ immunosoppressione primaria.
19< Invented name > can be used with antibody induction (allowing for delayed start of < Invented name > therapy) or alternatively in clinically stable patients without antibody induction.
Dosaggi raccomandati – Trapianto di cuore Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti adulti < Nome (di fantasia) del prodotto > può essere usato in concomitanza con un’ induzione con un anticorpo (che permette l’ introduzione ritardata della terapia con < Nome (di fantasia) del pr odotto >) o in alternativa in pazienti clinicamente stabili senza induzione con un anticorpo.
Following antibody induction, oral< Invented name > therapy should commence at a dose of 0.075 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
Dopo l’ induzione con l’ anticorpo, la terapia per via orale con < Nome (di fantasia) del prodotto > deve cominciare con 0,075 mg/ kg/ die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
Administration should commence within 5 days after the completion of surgery as soon as the patient's clinical condition is stabilised.
La somministrazione deve cominciare entro 5 giorni dal termine dell’ intervento chirurgico appena le condizioni cliniche del paziente si sono stabilizzate.
If the dose cannot be administered orally as a result of the clinical condition of the patient, intravenous therapy of 0.01 to 0.02 mg/ kg/ day should be initiated as a continuous 24-hour infusion.
Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,01-0,02 mg/ kg/ die.
This approach was reserved for patients without organ dysfunction (e. g. renal dysfunction).
Alcuni dati di letteratura menzionano quale strategia alternativa l’ inizio della terapia orale con tacrolimus entro 12 ore dall’ intervento chirurgico. Tale approccio terapeutico è riservato a pazienti che non hanno disfunzione d’ organo (ad esempio insufficienza renale).
In that case, an initial oral tacrolimus dose of 2 to 4 mg per day was used in combination with mycophenolate mofetil and corticosteroids or in combination with sirolimus and corticosteroids.
In questo caso, una dose orale iniziale di tacrolimus da 2 a 4 mg per giorno è stata utilizzata in combinazione con micofenolato mofetile e corticosteroidi o in combinazione con sirolimus e corticosteroidi.
Prophylaxis of transplant rejection – children< Invented name > has been used with or without antibody induction in paediatric heart transplantation.
Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici < Nome (di fantasia) del prodotto > è stato utilizzato con o senza induzione con anticorpo nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore.
In patients without antibody induction, if< Invented name > therapy is initiated intravenously, the recommended starting dose is 0.03 - 0.05 mg/kg/day as a continuous 24-hour infusion targeted to achieve tacrolimus whole blood concentrations of 15 - 25 ng/ml.
In pazienti senza induzione con anticorpo, se la terapia con < Nome (di fantasia) del prodotto > viene iniziata per via endovenosa, la dose iniziale consigliata è di 0,03 – 0,05 mg/ kg/ die per infusione endovenosa continua per 24 ore con l’ obiettivo di raggiungere livelli ematici di tacrolimus pari a 15 - 25 ng/ ml.
Patients should be converted to oral therapy as soon as clinically practicable.
I pazienti devono poi essere trasferiti alla terapia orale appena le condizioni cliniche lo permettono.
The first dose of oral therapy should be 0.30 mg/ kg/ day starting 8 to 12 hours after discontinuing intravenous therapy.
La prima dose di terapia orale deve essere di 0,30 mg/ kg/ die, cominciando 8 – 12 ore dopo la sospensione della terapia per via endovenosa.
Following antibody induction, if< Invented name > therapy is initiated orally, the recommended starting dose is 0.10 - 0.30 mg/kg/day administered as two divided doses (e.g. morning and evening).
In seguito all’ induzione con anticorpo, se la terapia con < Nome (di fantasia) del prodotto > viene iniziata per via orale, la dose iniziale consigliata deve essere di 0,10 – 0,30 mg/ kg/ die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
Post-transplant improvement in the condition of the patient may alter the pharmacokinetics of tacrolimus and may necessitate further dose adjustments.
I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti del dosaggio.
In adult patients converted to< Invented name >, an initial oral dose of 0.15 mg/kg/day should be administered in two divided doses (e.g. morning and evening).
Nei pazienti adulti trasferiti alla terapia con < Nome (di fantasia) del prodotto >, una dose orale iniziale di 0,15 mg/ kg/ die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
In paediatric patients converted to< Invented name >, an initial oral dose of 0.20 - 0.30 mg/kg/day should be administered in two divided doses (e.g. morning and evening).
Nei pazienti pediatrici trasferiti alla terapia con < Nome (di fantasia) del prodotto >, una dose orale iniziale di 0,20-0,30 mg/ kg/ die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
For information on conversion from ciclosporin to< Invented name >, see below under “Dose adjustments in specific patient populations”.
Per informazioni sul trasferimento da ciclosporina a < Nome (di fantasia) del prodotto >, vedere paragrafo “ Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti” al termine del presente paragrafo.
Dosage recommendations - Rejection therapy, other allografts The dose recommendations for lung, pancreas and intestinal transplantation are based on limited prospective clinical trial data.
Dosaggi raccomandati – Terapia antirigetto, altri allotrapianti I dosaggi raccomandati per il trapianto di polmone, di pancreas e di intestino si basano su una esperienza clinica prospettica limitata.
In lung-transplanted patients< Invented name > has been used at an initial oral dose of 0.10 - 0.15 mg/kg/day, in pancreas-transplanted patients at an initial oral dose of 0.2 mg/kg/day and in intestinal transplantation at an initial oral dose of 0.3 mg/kg/day.
In pazienti sottoposti a trapianto di polmone < Nome (di fantasia) del prodotto > è stato utilizzato a un dosaggio iniziale pari a 0,10 – 0,15 mg/ kg/ die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas < Nome (di fantasia) del prodotto > è stato utilizzato a un dosaggio
Dosage adjustments in specific patient populations Patients with liver impairment Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment in order to maintain the blood trough levels within the recommended target range.
Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti Pazienti con compromissione epatica Per mantenere i livelli ematici di valle di tacrolimus nei limiti raccomandati, nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose.
However, owing to the nephrotoxic potential of tacrolimus careful monitoring of renal function is recommended (including serial serum creatinine concentrations, calculation of creatinine clearance and monitoring of urine output).
Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse valutazioni periodiche della creatinina serica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi).
Paediatric patients In general, paediatric patients require doses 1½ - 2 times higher than the adult doses to achieve similar blood levels.
Pazienti pediatrici In generale, i pazienti pediatrici richiedono dosi 1½ - 2 volte superiori a quelle degli adulti per raggiungere livelli ematici paragonabili.
Conversion from ciclosporin
Trasferimento da ciclosporina Occorre prestare particolare attenzione prima di trasferire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con < Nome (di fantasia) del prodotto > (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).
20 Care should be taken when converting patients from ciclosporin-based to< Invented name > -based therapy (see sections 4.4 and 4.5). < Invented name > therapy should be initiated after considering ciclosporin blood concentrations and the clinical condition of the patient.
La terapia a base di < Nome (di fantasia) del prodotto > deve essere iniziata soltanto dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente.
Dosing should be delayed in the presence of elevated ciclosporin blood levels.
In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione di < Nome (di fantasia) del prodotto > deve essere ritardata.
In practice ,< Invented name > therapy has been initiated 12 - 24 hours after discontinuation of ciclosporin.
In pratica, la terapia a base di < Nome (di fantasia) del prodotto > deve essere iniziata 12 - 24 ore dopo la sospensione di ciclosporina.
Monitoring of ciclosporin blood levels should be continued following conversion as the clearance of ciclosporin might be affected.
Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il trasferimento alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina può esserne influenzata.
Target whole blood trough concentration recommendations Dosing should primarily be based on clinical assessments of rejection and tolerability in each individual patient.
Concentrazioni ematiche di valle raccomandate La dose deve essere principalmente basata sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità di ogni singolo paziente.
As an aid to optimise dosing, several immunoassays are available for determining tacrolimus concentrations in whole blood including a semi-automated microparticle enzyme immunoassay (MEIA).
Sono disponibili vari test immunologici per determinare i livelli di tacrolimus nel sangue intero, compreso un saggio immunoenzimatico semi-automatico microparticellare (MEIA), quale aiuto per ottimizzare il dosaggio.
Comparisons of concentrations from the published literature to individual values in clinical practice should be assessed with care and knowledge of the assay methods employed.
Il confronto dei livelli ematici del singolo paziente con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza del metodo impiegato.
In current clinical practice, whole blood levels are monitored using immunoassay methods.
Attualmente, nella pratica clinica, i livelli ematici di tacrolimus sono determinati con immunodosaggio su sangue intero.
When dosed orally, blood trough levels should be drawn approximately 12 hours post-dosing, just prior to the next dose.
Quando < Nome (di fantasia) del prodotto > viene somministrato per via orale, i livelli ematici di valle devono essere valutati dopo 12 ore circa dall’ ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva.
As< Invented name > is a medicinal product with low clearance, adjustments to the dosage regimen may take several days before changes in blood levels are apparent.
Poiché < Nome (di fantasia) del prodotto > è un prodotto medicinale a bassa clearance, possono essere necessari alcuni giorni prima che gli aggiustamenti della dose siano evidenti nei livelli ematici.
Blood trough levels should be monitored approximately twice weekly during the early post-transplant period and then periodically during maintenance therapy.
I livelli ematici di valle devono essere controllati, nel primo periodo, circa due volte la settimana, poi periodicamente, durante la terapia di mantenimento.
Blood trough levels of tacrolimus should also be monitored following dose adjustment, changes in the immunosuppressive regimen, or following co-administration of substances which may alter tacrolimus whole blood concentrations (see section 4.5).
I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati anche dopo ogni aggiustamento posologico, dopo eventuali variazioni del regime immunosoppressivo o dopo la contemporanea somministrazione di sostanze che possano alterare le concentrazioni ematiche di tacrolimus (vedere la paragrafo 4.5).
In clinical practice, whole blood trough levels have generally been in the range 5 - 20 ng/ ml in liver transplant recipients and 10 - 20 ng/ ml in kidney and heart transplant patients in the early post- transplant period.
Successivamente, durante la terapia di
Subsequently, during maintenance therapy, blood concentrations have generally been in the range of 5 - 15 ng/ ml in liver, kidney and heart transplant recipients.
20 mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell’ intervallo tra i 5 - 15 ng/ ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.
Hypersensitivity to tacrolimus or other macrolides.
Ipersensibilità a tacrolimus o ad altri macrolidi.
Hypersensitivity to any of the excipients.
Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti.
During the initial post-transplant period, monitoring of the following parameters should be undertaken on a routine basis: blood pressure, ECG, neurological and visual status, fasting blood glucose levels, electrolytes (particularly potassium), liver and renal function tests, haematology parameters, coagulation values, and plasma protein determinations.
Durante il periodo iniziale post trapianto è richiesto il monitoraggio routinario dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia (a digiuno), elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche.
Herbal preparations containing St.
Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) or other herbal preparations should be avoided when taking< Invented name > due to the risk of interactions that lead to decrease in blood concentrations of tacrolimus and reduced clinical effect of tacrolimus (see section 4.5 Interactions with other medicinal products and other forms of interactions).
L’ assunzione di preparazioni di origine vegetale che contengano l’ erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o altre preparazioni di origine vegetale devono essere evitate durante la terapia con < Nome (di f antasia) del prodotto > a causa del fatto che possono provocare la diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue e possono ridurre l’ efficacia di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione).
Since levels of tacrolimus in blood may significantly change during diarrhoea episodes, extra monitoring of tacrolimus concentrations is recommended during episodes of diarrhoea.
Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si consiglia un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante tali episodi.
The combined administration of ciclosporin and tacrolimus should be avoided and care should be taken when administering tacrolimus to patients who have previously received ciclosporin (see sections 4.2 and 4.5).
La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione deve essere evitata ed è necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5)
Ventricular hypertrophy or hypertrophy of the septum, reported as cardiomyopathies, have been observed on rare occasions.
In rari casi, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie.
21 tacrolimus blood trough concentrations much higher than the recommended maximum levels.
Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili, dato che si sono manifestate principalmente in soggetti pediatrici in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto più alti dei livelli massimi consigliati.
Other factors observed to increase the risk of these clinical conditions included pre-existing heart disease, corticosteroid usage, hypertension, renal or hepatic dysfunction, infections, fluid overload, and oedema.
Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema.
Accordingly, high-risk patients, particularly young children and those receiving substantial immunosuppression should be monitored, using such procedures as echocardiography or ECG pre- and post-transplant (e. g. initially at three months and then at 9-12 months).
Analogalmente i pazienti ad alto rischio, particolarmente i soggetti in età pediatrica e i soggetti altamente immunosoppressi, devono essere controllati con esami strumentali quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente dopo tre mesi e poi dopo 9-12 mesi).
If abnormalities develop, dose reduction of< Invented name > therapy, or change of treatment to another immunosuppressive agent should be considered.
In caso di alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di < Nome (di fantasia) del prodotto >, oppure il trasferimento al trattamento con un altro farmaco immunosoppressivo.
Tacrolimus may prolong the QT interval but at this time lacks substantial evidence for causing Torsades de Pointes.
Tacrolimus può causare il prolungamento dell’ intervallo QT ma attualmente non ci sono prove sostanziali che possa causare Torsades des pointes.
Caution should be exercised in patients with diagnosed or suspected Congenital Long QT Syndrome.
Si raccomanda di usare cautela nell’ utilizzo del farmaco in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell’ Intervallo QT.
Patients treated with< Invented name > have been reported to develop EBV-associated lymphoproliferative disorders.
E’ stata riportata, in alcuni pazienti trattati con < Nome (di fantasia) del prodotto >, la comparsa di malattie linfoproliferative associate ad infezione da EBV.
Patients switched to< Invented name > therapy should not receive anti- lymphocyte treatment concomitantly.
I pazienti trasferiti al trattamento con < Nome (di fantasia) del prodotto > non devono ricevere un concomitante trattamento antilinfocitario.
Very young (< 2 years), EBV-VCA-negative children have been reported to have an increased risk of developing lymphoproliferative disorders.
E 'stato osservato che bambini molto piccoli (< 2 anni), EBV-VCA negativi, presentano un rischio maggiore di comparsa di malattie linfoproliferative.
Therefore, in this patient group, EBV-VCA serology should be ascertained before starting treatment with< Invented name >.
Pertanto, in questo gruppo di pazienti, prima di iniziare il trattamento con < Nome (di fantasia) del prodotto >, occorre indagare il quadro sierologico relativo all' EBV-VCA.
During treatment, careful monitoring with EBV-PCR is recommended.
Durante il trattamento si raccomanda un accurato controllo infettivologico con EBV-PCR.
Positive EBV-PCR may persist for months and is per se not indicative of lymphoproliferative disease or lymphoma.
EBV-PCR positive possono persistere per mesi e non sono quindi di per sé indicative di malattie linfoproliferative o di linfoma.
As with other potent immunosuppressive compounds, the risk of secondary cancer is unknown (see section 4.8).
21 Come nel caso di altri potenti farmaci immunosoppressivi, non è noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria (vedere paragrafo 4.8).
Metabolic interactions Systemically available tacrolimus is metabolised by hepatic CYP3A4.
Interazioni metaboliche Tacrolimus disponibile per via sistemica è metabolizzato dal sistema microsomiale epatico del CYP3A4.
Concomitant use of medicinal products or herbal remedies known to inhibit or induce CYP3A4 may affect the metabolism of tacrolimus and thereby increase or decrease tacrolimus blood levels.
L’ uso concomitante di prodotti medicinali o di prodotti di origine vegetale notoriamente in grado di provocare una inibizione o una induzione di CYP3A4 può influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne il livello ematico.
It is therefore recommended to monitor tacrolimus blood levels whenever substances which have the potential to alter CYP3A metabolism are used concomitantly and to adjust the tacrolimus dose as appropriate in order to maintain similar tacrolimus exposure (see sections 4.2 and 4.4).
Si consiglia quindi di monitorare i livelli di ematici di tacrolimus quando sostanze in grado di alterare il metabolismo di CYP3A vengano utilizzate simultaneamente e di aggiustare la dose di tacrolimus in maniera appropriata per mantenere una costante esposizione a tacrolimus (vedere il paragrafo 4.2 e 4.4).
Strong interactions have been observed with antifungal agents such as ketoconazole, fluconazole, itraconazole and voriconazole, the macrolide antibiotic erythromycin or HIV protease inhibitors (e. g. ritonavir).
Inibitori del metabolismo In clinica le seguenti sostanze hanno dimostrato di incrementare i livelli ematici di tacrolimus: sono state osservate forti interazioni con farmaci antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo, l’ antibiotico macrolide eritromicina o gli inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir).
Concomitant use of these substances may require decreased tacrolimus doses in nearly all patients.
L’ uso concomitante di tali sostanze può richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, la diminuzione della dose di tacrolimus.
Weaker interactions have been observed with clotrimazole, clarithromycin, josamycin, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, danazol, ethinylestradiol, omeprazole and nefazodone.
Interazioni più deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, iosamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo e nefazodone.
John’ s Wort (Hypericum perforatum) which may require increased tacrolimus doses in almost all patients.
Induttori del metabolismo In clinica le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus: sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina o con l’ erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) che possono richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, dosaggi superiori di tacrolimus.
22 High dose prednisolone or methylprednisolone administered for the treatment of acute rejection have the potential to increase or decrease tacrolimus blood levels.
Alte dosi di prednisolone o di metilprednisolone, somministrate per il trattamento del rigetto acuto, hanno il potenziale di aumentare o diminuire i livelli di tacrolimus nel sangue.
Effect of tacrolimus on the metabolism of other medicinal products Tacrolimus is a known CYP3A4 inhibitor; thus concomitant use of tacrolimus with medicinal products known to be metabolised by CYP3A4 may affect the metabolism of such medicinal products.
Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri prodotti medicinali Tacrolimus è noto quale inibitore di CYP3A4; quindi l’ uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati da CYP3A4 può interferire con il metabolismo di tali medicinali.
For these reasons, the combined administration of ciclosporin and tacrolimus is not recommended and care should be taken when administering tacrolimus to patients who have previously received ciclosporin (see sections 4.2 and 4.4).
Per questo motivo la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è consigliata e si raccomanda attenzione quando tacrolimus viene somministrato in pazienti precedentemente in trattamento con ciclosporina (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).
Tacrolimus has been shown to increase the blood level of phenytoin.
È stato dimostrato che tacrolimus incrementa il livello ematico di fenitoina.
Limited knowledge of interactions between tacrolimus and statins is available.
Dati limitati sono disponibili riguardo le interazioni di tacrolimus con le statine.
Available data suggests that the pharmacokinetics of statins are largely unaltered by the co-administration of tacrolimus.
I dati a disposizione suggeriscono che la farmacocinetica delle statine è in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus.
Other interactions which have led to clinically detrimental effects Concurrent use of tacrolimus with medicinal products known to have nephrotoxic or neurotoxic effects may increase these effects (e. g., aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, cotrimoxazole, NSAIDs, ganciclovir or aciclovir).
22 Altre interazioni che possono avere condotto a effetti clinicamente negativi L' uso contemporaneo di tacrolimus con medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici possono aumentare questi effetti (ad esempio aminoglucosidi, inibitori della girasi, vancomicina, cotrimossazolo, anti-infiammatori non steroidei, ganciclovir o aciclovir).
Protein binding considerations Tacrolimus is extensively bound to plasma proteins.
Considerazioni sul legame con le proteine Tacrolimus è ampiamente legato alle proteine plasmatiche.
Possible interactions with other medicinal products known to have high affinity for plasma proteins should be considered (e. g., NSAIDs, oral anticoagulants, or oral antidiabetics).
Devono essere considerate le possibili interazioni con altri prodotti medicinali noti per la grande affinità con le proteine plasmatiche (per esempio anti-infiammatori non steroidei, anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali).
Human data show that tacrolimus is able to cross the placenta.
I dati nell' uomo hanno dimostrato che tacrolimus è in grado di attraversare la placenta.
Limited data from organ transplant recipients show no evidence of an increased risk of adverse effects on the course and outcome of pregnancy under tacrolimus treatment compared with other immunosuppressive medicinal products.
I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto d’ organo dimostrano che non c’ è evidenza di un aumentato rischio di effetti avversi sul decorso e sull’ esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus in confronto ad altri medicinali immunosoppressivi.
Due to the need of treatment, tacrolimus can be considered in pregnant women when there is no safer alternative and when the perceived benefit justifies the potential risk to the foetus.
A causa della necessità di trattamento, tacrolimus può essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste nessuna alternativa più sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto.
In case of in utero exposure, monitoring of the newborn for the potential adverse effects of tacrolimus is recommended (in particular the effects on the kidneys).
In caso di esposizione in utero, è consigliato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali effetti avversi di tacrolimus (in particolare effetti renali).
There is a risk for premature delivery (< 37 week) as well as for hyperkalaemia in the newborn, which, however, normalizes spontaneously.
Esiste un rischio di parto prematuro (< 37 settimana) come anche di iperkaliemia nel neonato, la quale comunque si normalizza spontaneamente.
Tacrolimus affected male fertility in rats (see section 5.3).
Nei ratti, tacrolimus ha prodotto modificazioni della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
Lactation Human data demonstrate that tacrolimus is excreted into breast milk.
Allattamento I dati sull’ uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno.
As detrimental effects on the newborn cannot be excluded, women should not breast-feed whilst receiving< Invented name >.
Poiché non si possono escludere effetti negativi sul neonato, le madri in terapia con < Nome (di fantasia) del prodotto > non devono allattare.
23 Tacrolimus may cause visual and neurological disturbances.
Tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici.
This effect may be enhanced if< Invented name > is administered in association with alcohol.
Questi disturbi possono accentuarsi nel caso di concomitante uso di < Nom e (di fantasia) del prodotto > e di alcolici.
The adverse drug reaction profile associated with immunosuppressive agents is often difficult to establish owing to the underlying disease and the concurrent use of multiple medications.
Il profilo delle reazioni avverse associate con l’ impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell’ uso contemporaneo di molti altri farmaci.
Many of the adverse drug reactions stated below are reversible and/ or respond to dose reduction.
Molte delle reazioni avverse di seguito riportate sono reversibili e/ o rispondono ad una riduzione della dose.
Oral administration appears to be associated with a lower incidence of adverse drug reactions compared with intravenous use.
La somministrazione orale sembra associata ad una minore incidenza di reazioni avverse rispetto all' impiego per via endovenosa.
Adverse drug reactions are listed below in descending order by frequency of occurrence: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/10 ,000, including isolated reports).
Le reazioni avverse di seguito riportate sono indicate in ordine di frequenza decrescente di comparsa: molto comune (> 1/ 10), comune (> 1/ 100, < 1/10), non comune (> 1/ 1.000, < 1/100); raro (> 1/ 10.000, < 1/ 1,000); molto raro (< 1/ 10.000, comprese segnalazioni isolate).
Infections and infestations As is well known for other potent immunosuppressive agents, patients receiving tacrolimus are frequently at increased risk for infections (viral, bacterial, fungal, protozoal).
23 Come nel caso di altri potenti farmaci immunosoppressivi, la predisposizione ad infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) è maggiore in pazienti in trattamento con tacrolimus.
Neoplasms benign, malignant and unspecified Patients receiving immunosuppressive therapy are at increased risk of developing malignancies.
Neoplasie benigne, maligne e non specificate I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne.
Blood and lymphatic system disorders common:
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico comune: non comune:
Immune system disorders Allergic and anaphylactoid reactions have been observed in patients receiving tacrolimus (see section 4.4).
Alterazioni del sistema immunitario In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4).
Endocrine disorders rare: hirsutism
Alterazioni del sistema endocrino Raro: irsutismo.
Metabolism and nutrition disorders very common:
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione molto comune: comune:
hyperglycaemic conditions, diabetes mellitus, hyperkalaemia
iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, diminuzione dell’ appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti
common:
non comune:
hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypokalaemia,
disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia