qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
None of these diseases showed an impact on the effects of dabigatran on VTE-prevention or bleeding rates.
Nessuna di queste patologie ha mostrato di interferire sugli effetti di dabigatran sulla prevenzione di TEV o sulla frequenza di sanguinamento.
Data for the major VTE and VTE-related mortality endpoint were homogeneous with regards to the primary efficacy endpoint and are shown in table 4.
Dati relativi all’ endpoint TEV maggiore e mortalità correlata a TEV erano omogenei rispetto all’ endpoint primario di efficacia e sono indicati nella tabella 4.
Data for the total VTE and all cause mortality endpoint are shown in table 5.
I dati dell’ endpoint per la TEV totale e la mortalità per tutte le cause sono riportati nella tabella 5.
Data for adjudicated major bleeding endpoints are shown in tables 6 below.
I dati degli endpoint di sanguinamenti giudicati maggiori sono elencati nella tabella 6 sotto riportata.
Table 4:
10 Tabella 4:
Analysis of major VTE and VTE-related mortality during the treatment period in the RE-MODEL and the RE-NOVATE orthopeadic surgery studies
Analisi di TEV maggiore e mortalità correlata a TEV durante il periodo di trattamento negli studi di chirurgia ortopedica RE-MODEL e RE-NOVATE
Trial RE-NOVATE (hip)
Studio RE-NOVATE (anca)
Dabigatran 150 mg
Dabigatran etexilato 150 mg
N
N Incidenza (%) Rischio relativo rispetto
909
909 28 (3,1)
888
888 38 (4,3)
917
917 36 (3,9)
enoxaparin
enoxaparina
95% CI RE-MODEL (knee)
95% IC RE-MODEL (ginocchio)
0.48, 1.27
0,48 - 1,27
0.70, 1.70
0,70 - 1,70
506
506 13 (2,6)
527
527 20 (3,8)
511
511 18 (3,5)
0.36, 1.47
0,36 - 1,47
0.58, 2.01
0,58 - 2,01
10 Table 5:
Tabella 5:
Analysis of total VTE and all cause mortality during the treatment period in the RE-NOVATE and the RE-MODEL orthopaedic surgery studies
Analisi di TEV totale e mortalità per tutte le cause durante il periodo di trattamento degli studi di chirurgia ortopedica RE-NOVATE e RE-MODEL
etexilate
etexilato
Incidences (%) Risk ratio over enoxaparin
Incidenza (%) Rischio relativo rispetto enoxaparina
53 (6.0) 0.9
53 (6,0) 0,9
75 (8.6) 1.28
75 (8,6) 1,28
60 (6.7)
60 (6,7)
(0.63, 1.29)
(0,63 - 1,29)
(0.93, 1.78)
(0,93 - 1,78)
183 (36.4) 0.97
183 (36,4) 0,97
213 (40.5) 1.07
213 (40,5) 1,07
193 (37.7)
193 (37,7)
(0.82, 1.13)
(0,82 - 1,13)
(0.92, 1.25)
(0,92 - 1,25)
Major bleeding events by treatment in the individual RE-MODEL and the RE-NOVATE studies
Episodi di sanguinamento maggiore (ESM) a seguito del trattamento nei singoli studi RE- MODEL e RE-NOVATE
Treated patients N Number of MBE N(%) RE-MODEL (knee)
Pazienti trattati N Numero di ESM N(%) RE-MODEL (ginocchio)
1146 23 (2.0)
1146 23 (2,0)
1163 15 (1.3)
1163 15 (1,3)
1154 18 (1.6)
1154 18 (1,6)
Treated patients N Number of MBE N(%)
Pazienti trattati N Numero di ESM N(%)
After oral administration, dabigatran etexilate is rapidly and completely converted to dabigatran, which is the active form in plasma.
Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente e completamente convertito in dabigatran, che è la forma attiva nel plasma.
The cleavage of the prodrug dabigatran etexilate by esterase-catalysed hydrolysis to the active principle dabigatran is the predominant metabolic reaction.
La scissione del profarmaco dabigatran etexilato per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è la reazione metabolica predominante.
The absolute bioavailability of dabigatran following oral administration of Pradaxa was approximately 6.5%.
La biodisponibilità assoluta di dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è pari a circa il 6,5%.
After oral administration of Pradaxa in healthy volunteers, the pharmacokinetic profile of dabigatran in plasma is characterized by a rapid increase in plasma concentrations with Cmax attained within 0.5 and 2.0 hours post administration.
11 Dopo somministrazione orale di Pradaxa a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5 – 2,0 ore dopo l’ assunzione.
A study evaluating post-operative absorption of dabigatran etexilate, 1-3 hours following surgery, demonstrated relatively slow absorption compared with that in healthy volunteers, showing a smooth plasma concentration-time profile without high peak plasma concentrations.
Uno studio che valutava l’ assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’ intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche.
Peak plasma concentrations are reached at 6 hours following administration in a postoperative period due to contributing factors such as anesthesia, gastrointestinal paresis, and surgical effects independent of the oral medicinal product formulation.
Le concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori quali anestesia, paresi intestinale ed effetti chirurgici, indipendentemente dalla formulazione orale del medicinale.
It was demonstrated in a further study that slow and delayed absorption is usually only present on the day of surgery.
In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’ intervento.
On subsequent days absorption of dabigatran is rapid with peak plasma concentrations attained 2 hours after medicinal product administration.
Nei giorni successivi l’ assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale.
Food does not affect the bioavailability of dabigatran etexilate but delays the time to peak plasma concentrations by 2 hours.
Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ritarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica al picco.
Low (34-35%) concentration independent binding of dabigatran to human plasma proteins was observed.
È stato osservato un legame indipendente a bassa concentrazione di dabigatran (34-35%) alle proteine plasmatiche umane.
The volume of distribution of dabigtran of 60 – 70 L exceeded the volume of total body water indicating moderate tissue distribution of dabigatran.
Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60 – 70 L supera il volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione tissutale di dabigatran.
Cmax and the area under the plasma concentration-time curve were dose proportional.
La Cmax e l’ area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo erano proporzionali alla dose.
Plasma concentrations of dabigatran showed a biexponential decline with a mean terminal half-life of 12 - 14 hours in healthy volunteers and 14 – 17 hours in patients undergoing major orthopaedic surgery.
Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un calo biesponenziale con un’ emivita media terminale di 12 – 14 ore nei volontari sani e di 14 – 17 ore nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore.
The half-life was independent of dose.
L’ emivita era indipendente dalla dose.
Metabolism and elimination:
Metabolismo ed eliminazione:
Metabolism and excretion of dabigatran were studied following a single intravenous dose of radiolabeled dabigatran in healthy male subjects.
Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a seguito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radioattivo per via endovenosa a soggetti maschi sani.
After an intravenous dose, the dabigatran-derived radioactivity was eliminated primarily in the urine (85%).
Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabigatran era eliminata principalmente con le urine (85%).
Faecal excretion accounted for 6% of the administered dose.
L’ escrezione fecale era stimata essere il 6% della dose somministrata.
Recovery of the total radioactivity ranged from 88 - 94% of the administered dose by 168 hours post dose.
Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione.
Dabigatran is subject to conjugation forming pharmacologically active acylglucuronides.
Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acilglucuronidi farmacologicamente attivi.
Four positional isomers, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide exist, each accounts for less than 10% of total dabigatran in plasma.
Esistono quattro isomeri posizionali 1-O, 2-O, 3-O, 4-O degli acilglucuronidi ciascuno stimato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma.
Traces of other metabolites were only detectable with highly sensitive analytical methods.
Tracce di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamente sensibili.
Dabigatran is eliminated primarily in the unchanged form in the urine, at a rate of approximately 100 ml/ min corresponding to the glomerular filtration rate.
Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 ml/ min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.
The exposure (AUC) of dabigatran after the oral administration of Pradaxa is approximately 2.7 fold higher in volunteers with moderate renal insufficiency (CrCL between 30 – 50 ml/ min) than in those without renal insufficiency.
L’ esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari con insufficienza renale moderata (ClCr compresa tra 30 e 50 ml/ min) rispetto a quelli senza insufficienza renale.
In a small number of volunteers with severe renal insufficiency (CrCL 10 - 30 ml/ min), the exposure (AUC) to dabigatran was approximately 6 times higher and the half-life approximately 2 times longer than that observed in a population without renal insufficiency (see sections 4.2, 4.3 and 4.4).
In un ristretto numero di volontari con grave insufficienza renale (ClCr 10 - 30 ml/ min), l’ esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’ emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Specific pharmacokinetic studies with elderly subjects showed an increase of 40 to 60% in the AUC and of more than 25% in Cmax compared to young subjects.
Studi specifici di farmacocinetica condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’ AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani.
Population-based pharmacokinetic studies have evaluated the pharmacokinetics of dabigatran after repeated doses in patients (up to 88 years).
Studi di farmacocinetica basati sulla popolazione hanno valutato la farmacocinetica di dabigatran dopo dosi ripetute in pazienti (fino a
The observed increase of dabigatran exposure correlated with the age-related reduction in creatinine clearance (see sections 4.2 and 4.4).
L’ aumento osservato dell’ esposizione a dabigatran era correlato alla riduzione della clearance della creatinina dovuta all’ età (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
No change in dabigatran exposure was seen in 12 subjects with moderate hepatic insufficiency (Child Pugh B) compared to 12 controls (see sections 4.2 and 4.4).
Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’ esposizione a dabigatran in 12 soggetti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Population pharmacokinetic studies have evaluated the pharmacokinetics of dabigatran in patients of 48 to 120 kg body weight.
Studi di farmacocinetica basati sulla popolazione hanno valutato la farmacocinetica di dabigatran in pazienti di peso corporeo compreso tra 48 e 120 kg.
Body weight had a minor effect on the plasma clearance of dabigatran resulting in higher exposure in patients with low body weight (see section 4.2 and 4.4).
Il peso corporeo aveva un minor effetto sulla clearance plasmatica di dabigatran risultante in una maggiore esposizione nei pazienti con basso peso corporeo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Gender:
Genere:
Active substance exposure in female patients is about 40% to 50% higher than in male patients and no dose adjustment is recommended.
L’ esposizione al principio attivo nelle pazienti di sesso femminile è circa dal 40% al 50% superiore che nei pazienti di sesso maschile e non è raccomandato un aggiustamento posologico.
12 Ethnic origin:
Origine etnica:
The pharmacokinetics of dabigatran was investigated in Caucasian and Japanese volunteers after single and multiple doses.
La farmacocinetica di dabigatran è stata investigata in volontari caucasici e giapponesi a seguito di somministrazione di dosi singole e multiple.
Ethnic origin does not affect the pharmacokinetics of dabigatran in a clinically relevant manner.
L’ origine etnica non influisce sulla farmacocinetica di dabigatran in modo clinicamente rilevante.
No pharmacokinetic data in black patients are available.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti di razza nera.
Pharmacokinetic interactions:
Interazioni farmacocinetiche:
In vitro interaction studies did not show any inhibition or induction of the principal isoenzymes of cytochrome P450.
Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450.
This has been confirmed by in vivo studies with healthy volunteers, who did not show any interaction between this treatment and the following active substances: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (P- glycoprotein transporter interaction) and diclofenac (CYP2C9).
Ciò è stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo trattamento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossina (interazione con il trasportatore P-glicoproteina) e diclofenac (CYP2C9).
Dabigatran exposure in healthy subjects was increased by 60% in the presence of amiodarone.
L’ esposizione a dabigatran nei soggetti sani era aumentata del 60% in presenza di amiodarone.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity and genotoxicity.
I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l’ uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dose ripetuta e genotossicità.
Effects observed in the repeat-dose toxicity studies were due to the exaggerated pharmacodynamic effect of dabigatran.
Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ripetuta erano dovuti all’ effetto farmacodinamico amplificato di dabigatran.
An effect on female fertility was observed in the form of a decrease in implantations and an increase in pre- implantation loss at 70 mg/ kg (5-fold the plasma exposure level in patients).
È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto a dosi di 70 mg/ kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti).
At doses that were toxic to the mothers (5 to 10-fold the plasma exposure level in patients), a decrease in foetal body weight and viability along with an increase in foetal variations were observed in rats and rabbits.
A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con un aumento delle variazioni fetali.
In the pre- and post-natal study, an increase in foetal mortality was observed at doses that were toxic to the dams (a dose corresponding to a plasma exposure level 4-fold higher than observed in patients).
In uno studio pre- e post-natale, è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi tossiche per la madre (dose corrispondente a un livello di esposizione plasmatica 4 volte superiore a quello osservato nei pazienti).
Carcinogenicity studies have not yet been completed with dabigatran.
Gli studi di carcinogenicità con dabigatran non sono ancora stati completati.
Capsule fill • Tartaric acid • Acacia • Hypromellose • Dimeticone 350 • Talc • Hydroxypropylcellulose
Contenuto della capsula • Acido tartarico • Gomma arabica • Ipromellosa • Dimeticone 350 • Talco • Idrossipropilcellulosa
Capsule shell • Carrageenan • Potassium Chloride • Titanium Dioxide • Indigo Carmine (E132) • Sunset Yellow (E110) • Hypromellose • Water purified
Capsula • Carragenina • Potassio Cloruro • Titanio Diossido • Indigo Carminio (E132) • Giallo tramonto (E110) • Ipromellosa • Acqua depurata
Blister and bottle:
Blister e flacone:
Once the bottle is opened, the product must be used within 30 days
Una volta aperto il flacone, il prodotto deve essere utilizzato entro 30 giorni
Store in the original package in order to protect from moisture.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall'umidità
Store in the original package in order to protect from moisture.
Flacone Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall'umidità.
Cartons containing 1, 3, or 6 blister strips (10 x 1, 30 x 1, 60 x 1) in perforated aluminium unit dose blisters.
Confezioni contenenti 1, 3 o 6 blister strip di alluminio, divisibili per dose singola (10 x 1, 30 x 1, 60 x 1).
The blister consists of an aluminium lidding foil coated with polyvinylchloride-polyvinylacetate copolymer- acrylate (PVCAC acrylate) in contact with the product and an aluminium bottom foil with polyvinylchloride (PVC) in contact with the product.
Il blister consiste in uno strato superiore di alluminio rivestito da copolimeri acrilati di polivinilcloruro-polivinilacetato (PVCAC acrilati) a contatto con il prodotto e in uno strato inferiore di alluminio rivestito da polivinilcloruro (PVC) a contatto con il prodotto.
Polypropylene bottle with a screw cap containing 60 hard capsules.
Flacone di polipropilene con tappo a vite contenente 60 capsule rigide.
When taking Pradaxa capsules out of the blister pack, the following instructions should be followed:
Quando si utilizza Pradaxa confezionato in blister, devono essere osservate le seguenti istruzioni:
• The hard capsules should be taken out of the blister card by peeling off the backing foil. • The hard capsules should not be pushed through the blister foil. • The blister foil should only be peeled off, when a hard capsule is required.
• La capsula rigida deve essere estratta dal blister sollevando il foglio di alluminio posto sulla parte posteriore. • La capsula rigida non deve essere spinta attraverso il blister. • Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quando occorre una capsula rigida.
When taking a hard capsule out of the bottle, please observe the following instructions:
Quando si utilizzano le capsule confezionate in flacone, devono essere osservare le seguenti istruzioni:
• The cap opens by pushing and turning.
• Il flacone si apre premendo e ruotando il tappo.
18 March 2008
18 marzo 2008
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
Pradaxa 110 mg hard capsules
Pradaxa 110 mg capsule rigide
Each hard capsule contains 110 mg of dabigatran etexilate (as mesilate) Excipients:
Ogni capsula rigida contiene 110 mg di dabigatran etexilato (come mesilato) Eccipienti:
Each hard capsule contains 3 micrograms sunset yellow (E110)
Ogni capsula rigida contiene 3 mg di giallo tramonto (E110)
Imprinted capsules with light blue, opaque cap and cream-coloured, opaque body of size 1 filled with yellowish pellets.
Capsule con testa color blu chiaro opaco e corpo color crema opaco di misura 1 riempita con pellet di color giallognolo.
The cap is imprinted with the Boehringer Ingelheim company symbol, the body with “ R110”.
Sulla testa è stampato il logo di Boehringer Ingelheim, sul corpo “R110”.
Primary prevention of venous thromboembolic events in adult patients who have undergone elective total hip replacement surgery or total knee replacement surgery.
Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio.
Treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 10 days.
Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1 – 4 ore dalla conclusione dell’intervento con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 10 giorni.
Prevention of Venous Thromboembolism (VTE) in patients following elective hip replacement surgery:
Prevenzione di episodi di Tromboembolismo Venoso (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva dell’anca:
Treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 28-35 days.
Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1 – 4 ore dalla conclusione dell’intervento con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 28 - 35 giorni.
For both surgeries, if haemostasis is not secured, initiation of treatment should be delayed.
Per entrambi gli interventi, se l’emostasi non fosse normale, l’inizio del trattamento deve essere rimandato.
If treatment is not started on the day of surgery then treatment should be initiated with 2 capsules once daily.
Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell’intervento, si deve cominciare con 2 capsule una volta al giorno.
Treatment with Pradaxa in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) is contraindicated (see section 4.3).
Il trattamento con Pradaxa in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
16 In patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min), there is limited clinical experience.
16 L’esperienza clinica in pazienti con Insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30- 50 ml/min) è limitata.
After hip replacement surgery treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 28-35 days.
Dopo l’intervento di sostituzione dell’anca, il trattamento deve iniziare per via orale entro 1 – 4 ore dalla conclusione dello stesso con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 28-35 giorni.
In elderly patients (> 75 years) there is limited clinical experience.
Nei pazienti anziani (> 75 anni) l’esperienza clinica è limitata.
Therefore the use of Pradaxa is not recommended in this population (see sections 4.4 and 5.2).
Pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
ALT should be measured as part of the standard pre-operative evaluation (see section 4.4).
La misurazione dell’ALT deve essere effettuata come parte degli esami standard pre-operatori (vedere paragrafo 4.4).
There is very limited clinical experience in patients with a body weight < 50 kg or > 110 kg at the recommended posology.
L’esperienza clinica al dosaggio raccomandato, in pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg è assai limitata.
Patients at risk for bleeding or patients at risk of overexposure, notably patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30 – 50 ml/ min), should be treated with caution (see sections 4.4 and 5.1).
I pazienti a rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovra esposizione, particolarmente i pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina pari a 30 – 50 ml/min), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
There is no experience in children and adolescents.
Non c’è esperienza sull’uso di Pradaxa nei bambini.
Pradaxa is not recommended for use in patients below 18 years due to lack of data on safety and efficacy.
Pradaxa non è raccomandato nei pazienti al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.
It is recommended to wait 24 hours after the last dose before switching from Pradaxa to a parenteral anticoagulant (see section 4.5).
17 Si raccomanda di attendere 24 ore dall’ultima dose prima di passare da Pradaxa ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).
17 Switching from parenteral anticoagulants treatment to Pradaxa:
Passaggio dal trattamento con anticoagulante parenterale al trattamento con Pradaxa:
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Patients with severe renal impairment (CrCl < 30 ml/ min) • Active clinically significant bleeding • Organic lesion at risk of bleeding • Spontaneous or pharmacological impairment of haemostasis • Hepatic impairment or liver disease expected to have any impact on survival • Concomitant treatment with quinidine (see section 4.5)
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti • Pazienti con grave insufficienza renale (ClCr < 30 ml/min) • Sanguinamento attivo clinicamente significativo • Lesione organica a rischio di sanguinamento • Alterazione spontanea o farmacologica dell’emostasi • Insufficienza epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza. • Trattamento concomitante con chinidina (vedere paragrafo 4.5)
Patients with elevated liver enzymes > 2 ULN were excluded in controlled clinical trials.
I pazienti con enzimi epatici elevati, superiori al doppio del limite superiore dei valori normali, sono stati esclusi negli studi clinici controllati.
Therefore the use of Pradaxa is not recommended in this population.
Pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione.
ALT should be measured as part of the standard pre- operative evaluation.
La misurazione dell’ALT deve essere effettuata come parte degli esami standard pre- operatori.
Close clinical surveillance (looking for signs of bleeding or anaemia) is recommended throughout the treatment period, especially in the following situations that may increase the hemorrhagic risk: diseases associated with an increased risk of bleeding, such as congenital or acquired coagulation disorders, thrombocytopenia or functional platelet defects, active ulcerative gastrointestinal disease, recent biopsy or major trauma, recent intracranial haemorrhage or brain, spinal or ophthalmic surgery, bacterial endocarditis.
Un’attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) è raccomandata durante il trattamento, soprattutto nelle seguenti situazioni che possono aumentare il rischio emorragico: malattie associate ad un aumentato rischio di sanguinamento, come alterazioni della coagulazione congenite o acquisite, trombocitopenia o alterazioni della funzionalità delle piastrine, malattia gastrointestinale ulcerativa attiva, biopsia recente o trauma maggiore, emorragia intracranica recente o cerebrale, chirurgia spinale o oftalmica, endocardite batterica.
Patients with moderate renal impairment have an increased exposure to dabigatran.
I pazienti con Insufficienza renale moderata sono maggiormente esposti a dabigatran.
When severe bleedings occur treatment must be discontinued and the source of bleeding investigated (see section 4.9).
Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso e l’origine del sanguinamento indagata (vedere paragrafo 4.9).
Patients at high surgical mortality risk and with intrinsic risk factors for thromboembolic events:
18 Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici:
18 Spinal anaesthesia/ epidural anaesthesia/ lumbar puncture:
Anestesia spinale/anestesia epidurale/iniezione lombare:
In patients undergoing major orthopaedic surgery, epidural or spinal haematomas that may result in long- term or permanent paralysis cannot be excluded with the concurrent use of dabigatran and spinal/ epidural anaesthesia or spinal puncture.
In pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, non può essere esclusa l’insorgenza di ematomi epidurali o spinali determinanti paralisi prolungata o permanente con l’uso contemporaneo di dabigatran e anestesia spinale, anestesia epidurale o iniezione lombare.
The risk of these rare events may be higher with postoperative use of indwelling epidural catheters or the concomitant use of other medicinal products affecting haemostasis.
Il rischio di questi rari eventi può essere maggiore con l’uso post-operatorio di catetere permanente epidurale o con la somministrazione concomitante di altri medicinali che alterino l’emostasi.
Therefore the use of Pradaxa is not recommended in patients undergoing anaesthesia with post-operative indwelling epidural catheters.
Pertanto l’uso di Pradaxa non è raccomandato in pazienti che debbano essere sottoposti ad anestesia che preveda l’utilizzo di cateteri permanenti epidurali post-operatori.
These patients require frequent observation for neurological signs and symptoms.
Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente di segni e sintomi neurologici.
Hip fracture surgery:
Chirurgia per frattura dell’anca:
There is no data on the use of Pradaxa in patients undergoing hip fracture surgery.
Non sono disponibili dati sull’uso di Pradaxa in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell’anca.
Anticoagulants and platelet aggregation agents:
Anticoagulanti e trattamenti che agiscono sull’aggregazione piastrinica:
The following treatments are not recommended concomitantly with Pradaxa: unfractionated heparins and heparin derivatives, low molecular weight heparins (LMWH), fondaparinux, desirudin, thrombolytic agents, GPIIb/ IIIa receptor antagonists, clopidogrel, ticlopidine, dextran, sulfinpyrazone and vitamin K antagonists.
I seguenti trattamenti non sono raccomandati in concomitanza a Pradaxa: eparine non frazionate e derivati dell’eparina, eparine a basso peso molecolare (EBPM), fondaparinux, desirudina, agenti trombolitici, antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, destrano, sulfinpirazone e antagonisti della vitamina K.
It should be noted that unfractionated heparin can be administered at doses necessary to maintain a patent central venous or arterial catheter (see sections 4.2 and 4.4).
Si deve notare che l’eparina non frazionata può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
When Pradaxa was coadministered with diclofenac, the plasma exposure of both medicinal products remained unchanged indicating a lack of a pharmacokinetic interaction between dabigatran etexilate and diclofenac.
Quando Pradaxa è stato co-somminstrato con diclofenac, l’esposizione plasmatica di entrambi i medicinali è rimasta inalterata dimostrando un’assenza di interazione farmacocinetica fra dabigatran etexilato e diclofenac.
Transporter interactions:
19 Interazioni del trasportatore:
Amiodarone is an inhibitor of the efflux transporter P-glycoprotein and dabigatran etexilate a substrate of this transporter.
Amiodarone è un inibitore del trasportatore dell’efflusso della P-glicoproteina e dabigatran etexilato è un substrato di questo trasportatore.
The dabigatran AUC and Cmax were increased by about 60% and 50%, respectively.
L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa il 60% e il 50% rispettivamente.
The mechanism of the interaction has not been completely clarified.
Il meccanismo dell’interazione non è stato completamente chiarito.
19 Dosing should be reduced to 150 mg Pradaxa daily in patients who received concomitantly dabigatran etexilate and amiodarone (see section 4.2).
Il dosaggio deve essere ridotto a 150 mg di Pradaxa al giorno in pazienti che siano trattati contemporaneamente con dabigatran etexilato e amiodarone.
Potent P- glycoprotein inducers such as rifampicin or St John’ s wort (Hypericum perforatum), may reduce the systemic exposure of dabigatran.
Potenti induttori della P-glicoproteina quali rifampicina o Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), possono ridurre l’esposizione sistemica a dabigatran.
In a study performed with 24 healthy subjects, when Pradaxa was coadministered with digoxin, no changes on digoxin and no clinical relevant changes on dabigatran exposure have been observed.
In uno studio condotto su 24 pazienti sani, quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate né modifiche sulla digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran.
When Pradaxa was coadministered with pantoprazole, a decrease in the dabigatran area under the plasma concentration - time curve of approximately 30% was observed.
Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’area sottola curva concentrazione plasmatica – tempo di dabigatran.
Pantoprazole and other proton- pump inhibitors were co-administered with Pradaxa in clinical trials and no effects on bleeding or efficacy were observed.
Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica sono stati co-somminsitrati con Pradaxa negli studi clinici e non sono stati osservati effetti sul sanguinamento o sull’efficacia.
Ranitidine administration together with Pradaxa had no clinically relevant effect on the extent of absorption of dabigatran.
La somministrazione di ranitidina con Pradaxa non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran.
There are no adequate data from the use of Pradaxa in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Pradaxa in donne in gravidanza.
There are no clinical data of the effect of dabigatran on infants during breast feeding.
Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento.
Lactation should be discontinued during treatment with Pradaxa.
L’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Pradaxa.
A total of 10.084 patients were treated in 4 actively controlled VTE prevention trials with at least one dose of the medicinal product.
20 Un totale di 10.084 pazienti sono stati trattati in 4 studi di prevenzione di TEV attivamente controllati con almeno un dosaggio del medicinale in studio.
20 The table 1 shows the number (%) of patients experiencing bleeding events during the treatment period in the VTE prevention in the two pivotal clinical trials, according to dose.
La tabella 1 riporta il numero (%) di pazienti in cui si sono verificati eventi di sanguinamento durante il periodo di trattamento di prevenzione di TEV nei due studi clinici principali, in accordo alla dose.
Table 1 Bleeding events broken down to major and any bleeding in the pivotal hip and knee study
Eventi di sanguinamento maggiore e qualsiasi sanguinamento nello studio dell’anca e del ginocchio
Table 2 shows the adverse reactions ranked under headings of SOC and frequency using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
La tabella 2 mostra le reazioni avverse ordinate per SOC e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1 /10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≥ 1/10.000).
Thrombocytopenia
Non comune Trombocitopenia Patologie vascolari
5 (0.2)
Comune
5 (0.2)
2 (0,1) 5
Vascular disorders Common
(0,2)
(0.2)
(0,6)
Haemorrhoidal haemorrhage
Non comune Emorragia rettale Emorragia emorroidale
4 (0.
12 (0,4) 4 (0,2)
2)
1
8 (0.3) 2
5 (0,6) 5 8 (0,3) 2
Alaninine aminotransferase increased
21 Patologie epatobiliari Non comune Aumento dell’alanina aminotransferasi
Aspartate aminotransferase increased
Aumento dell’aspartato aminotransferasi
Haemoglobin decreased
Calo dell’emoglobina
Haematocrit decreased
Non comune Calo dell’ematocrito
Dabigatran etexilate 150 mg
22 Tabella 3: valori delle ALT da analisi di laboratorio
22 4.9 Overdose
4.9 Sovradosaggio
In the event of haemorrhagic complications, treatment must be discontinued and the source of bleeding investigated.
Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata.
Since dabigatran is excreted predominantly by the renal route adequate diuresis must be maintained.
Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi.
The initiation of appropriate treatment, e. g. surgical haemostasis or the transfusion of fresh frozen plasma should be considered.
Deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato ad es. l’emostasi chirurgica o la trasfusione di plasma fresco congelato.
Dabigatran can be dialysed; there is no clinical experience to demonstrate the utility of this approach in clinical studies.
Dabigatran può essere dializzato; non c’è esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici.
Dabigatran also inhibits free thrombin, fibrin- bound thrombin and thrombin-induced platelet aggregation.
Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.
In-vivo and ex-vivo animal studies have demonstrated antithrombotic efficacy and anticoagulant activity of dabigatran after intravenous administration and of dabigatran etexilate after oral administration in various animal models of thrombosis.
Studi effettuati sugli animali in-vivo e ex-vivo hanno dimostrato l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi.
There is a clear correlation between plasma dabigatran concentration and degree of anticoagulant effect based on phase II studies.
Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II.
Steady state (after day 3) dabigatran peak plasma concentration, measured 2 - 4 hours after 220 mg dabigatran etexilate administration, is expected to be around 270 ng/ ml, with an expected range of 80 - 460 ng/ ml.
Allo steady-state (dopo 3 giorni) la concentrazione plasmatica al picco di dabigatran, misurata 2 – 4 ore dopo la somministrazione di 220 mg di dabigatran etexilato, è attesa essere circa 270 ng/ml, con un intervallo pari a 80 – 460 ng/ml.
The dabigatran trough concentration, measured at the end of the dosing interval (24 hours after the last 220 mg dabigatran dose), is expected to be around 40 ng/ ml, with expected range of 10-90 ng/ ml.
La concentrazione a valle di dabigatran, misurata alla fine del periodo di somministrazione (24 ore dopo l’ultima dose di dabigatran da 220 mg), è attesa essere circa 40 ng/ml, con un intervallo pari a 10 – 90 ng/ml.
Clinical trials in Venous Thromboembolism (VTE) prophylaxis following major joint replacement surgery:
23 Studi clinici nella profilassi del Tromboembolismo Venoso (TEV) a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione:
In 2 large randomized, parallel group, double-blind, dose– confirmatory trials, patients undergoing elective major orthopaedic surgery (one for knee replacement surgery and one for hip replacement surgery) received Pradaxa 75 mg or 110 mg within 1-4 hours of surgery followed by 150 mg or 220 mg daily thereafter, haemostasis having been secured, or enoxaparin 40 mg on the day prior to surgery and daily thereafter.
In 2 ampi studi, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, di conferma della dose, i pazienti destinati a chirurgia ortopedica maggiore (uno per intervento di sostituzione del ginocchio ed uno per intervento di sostituzione dell’anca) sono stati trattati con Pradaxa 75 mg o 110 mg entro 1-4 ore dall’intervento e quindi con 150 o 220 mg al giorno, essendo stata valutata normale l’emostasi o con 40 mg di enoxaparina il giorno prima dell’intervento e quindi giornalmente.
In the RE-MODEL trial (knee replacement) treatment was for 6 – 10 days and in the RE-NOVATE trial (hip replacement) for 28 – 35 days.
Nello studio RE-MODEL (sostituzione del ginocchio) la durata del trattamento è stata di 6 – 10 giorni e nello studio RE-NOVATE (sostituzione dell’anca) di 28 -35 giorni.
Totals of 2076 patients (knee) and 3494 (hip) were treated respectively.
Sono stati trattati rispettivamente un totale di 2076 (sostituzione del ginocchio) e 3494 (sostituzione dell’anca) pazienti.
Composite of total VTE (including PE, proximal and distal DVT, whatever symptomatic or asymptomatic detected by routine venography) and all-cause mortality constituted the primary end-point for both studies.
L’ insieme di tutti gli episodi di TEV (inclusa EP, TVP prossimale e distale, sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità per tutte le cause costituivano l’endpoint primario di entrambi gli studi.
23 Composite of major VTE (including PE and proximal DVT, whatever symptomatic or asymptomatic detected by routine venography) and VTE-related mortality constituted a secondary end-point and is considered of better clinical relevance.
L’insieme di tutti gli episodi maggiori di TEV (inclusa EP, TVP prossimale e distale, sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità correlata a TEV costituivano un endpoint secondario considerato di maggior rilevanza clinica.
Results of both studies showed that the antithrombotic effect of Pradaxa 220 mg and 150 mg were statistically non-inferior to that of enoxaparin on total VTE and all-cause mortality.
I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato che l’effetto antitrombotico di Pradaxa 220 mg e 150 mg era statisticamente non inferiore a quello di enoaparina sui TEV totali e sulla mortalità per tutte le cause.
The point estimate for incidence of Major VTE and VTE related mortality for the 150 mg dose was slightly worse than enoxaparin (table 4).
La stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV e di mortalità correlata a TEV per la dose da 150 mg era lievemente peggiore che per l’enoxaparina (tabella 4).
Better results were seen with the 220mg dose where the point estimate of Major VTE was slightly better than enoxaparin (table 4). "
Risultati migliori sono stati osservati con la dose da 220 mg dove la stima dell’incidenza di episodi maggiori di TEV era lievemente migliore che con l’enoxaparina (tabella 4).
Data for the major VTE and VTE-related mortality endpoint were homogeneous with regards to the primary efficacy endpoint and are shown in table 4.
Dati relativi all’endpoint TEV maggiore e mortalità correlata a TEV erano omogenei rispetto all’endpoint primario di efficacia e sono indicati nella tabella 4.
Data for the total VTE and all cause mortality endpoint are shown in table 5.
I dati dell’endpoint per la TEV totale e la mortalità per tutte le cause sono riportati nella tabella 5.
Table 4:
24 Tabella 4:
N Incidences (%) Risk ratio over
N Incidenza (%) Rischio relativo rispetto
909 28 (3.1)
909 28 (3,1)
888 38 (4.3)
888 38 (4,3)
506 13 (2.6)
506 13 (2,6)
527 20 (3.8)
527 20 (3,8)
24 Table 5:
Tabella 5:
After oral administration of Pradaxa in healthy volunteers, the pharmacokinetic profile of dabigatran in plasma is characterized by a rapid increase in plasma concentrations with Cmax attained within 0.5 and 2.0 hours post administration.
25 Dopo somministrazione orale di Pradaxa a volontari sani, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax raggiunta in 0,5 – 2,0 ore dopo l’assunzione.
A study evaluating post-operative absorption of dabigatran etexilate, 1-3 hours following surgery, demonstrated relatively slow absorption compared with that in healthy volunteers, showing a smooth plasma concentration-time profile without high peak plasma concentrations.
Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabigatran etexilato, 1-3 ore dopo l’intervento, ha dimostrato un assorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmatica-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche.
It was demonstrated in a further study that slow and delayed absorption is usually only present on the day of surgery.
In un ulteriore studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento.
On subsequent days absorption of dabigatran is rapid with peak plasma concentrations attained 2 hours after medicinal product administration.
Nei giorni successivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni plasmatiche al picco raggiunte 2 ore dopo la somministrazione del medicinale.
25 Distribution:
Distribuzione:
Cmax and the area under the plasma concentration-time curve were dose proportional.
La Cmax e l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo erano proporzionali alla dose.
The half-life was independent of dose.
L’emivita era indipendente dalla dose.
Faecal excretion accounted for 6% of the administered dose.
L’escrezione fecale era stimata essere il 6% della dose somministrata.
Dabigatran is eliminated primarily in the unchanged form in the urine, at a rate of approximately 100 ml/ min corresponding to the glomerular filtration rate.
Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con le urine, ad una velocità di circa 100 ml/min corrispondente alla velocità di filtrazione glomerulare.
The exposure (AUC) of dabigatran after the oral administration of Pradaxa is approximately 2.7 fold higher in volunteers with moderate renal insufficiency (CrCL between 30 – 50 ml/ min) than in those without renal insufficiency.
L’esposizione (AUC) a dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è approssimativamente 2,7 volte maggiore nei volontari con insufficienza renale moderata (ClCr compresa tra 30 e 50 ml/min) rispetto a quelli senza insufficienza renale.
In a small number of volunteers with severe renal insufficiency (CrCL 10 - 30 ml/ min), the exposure (AUC) to dabigatran was approximately 6 times higher and the half-life approximately 2 times longer than that observed in a population without renal insufficiency (see sections 4.2, 4.3 and 4.4).
In un ristretto numero di volontari con grave insufficienza renale (ClCr 10 - 30 ml/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era approssimativamente 6 volte maggiore e l’emivita circa 2 volte più lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Specific pharmacokinetic studies with elderly subjects showed an increase of 40 to 60% in the AUC and of more than 25% in Cmax compared to young subjects.
Studi specifici di farmacocinetica condotti in soggetti anziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani.
The observed increase of dabigatran exposure correlated with the age-related reduction in creatinine clearance (see sections 4.2 and 4.4).
L’aumento osservato dell’esposizione a dabigatran era correlato alla riduzione della clearance della creatinina dovuta all’età (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
No change in dabigatran exposure was seen in 12 subjects with moderate hepatic insufficiency (Child Pugh B) compared to 12 controls (see sections 4.2 and 4.4).
Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabigatran in 12 soggetti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Active substance exposure in female patients is about 40% to 50% higher than in male patients and no dose adjustment is recommended.
L’esposizione al principio attivo nelle pazienti di sesso femminile è circa dal 40% al 50% superiore che nei pazienti di sesso maschile e non è raccomandato un aggiustamento posologico.
26 Ethnic origin:
Origine etnica:
Ethnic origin does not affect the pharmacokinetics of dabigatran in a clinically relevant manner.
L’origine etnica non influisce sulla farmacocinetica di dabigatran in modo clinicamente rilevante.
In vitro interaction studies did not show any inhibition or induction of the principal isoenzymes of cytochrome P450.
Gli studi di interazione in vitro non hanno mostratoalcuna inibizione o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450.
Dabigatran exposure in healthy subjects was increased by 60% in the presence of amiodarone.
L’esposizione a dabigatran nei soggetti sani era aumentata del 60% in presenza di amiodarone.