qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
When Xeloda and cisplatin are used in combination, the use of vitamin B6 (pyridoxine) is not advised for symptomatic or secondary prophylactic treatment of hand– foot syndrome, because of published reports that it may decrease the efficacy of cisplatin.
Quando Xeloda e cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l’uso di vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano-piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l’efficacia di cisplatino.
Cardiotoxicity.
Cardiotossicità.
Cardiotoxicity has been associated with fluoropyrimidine therapy, including myocardial infarction, angina, dysrhythmias, cardiogenic shock, sudden death and electrocardiographic changes.
La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio, angina, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche.
These adverse reactions may be more common in patients with a prior history of coronary artery disease.
Dette reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente nei pazienti con precedente anamnesi di malattia dell’arteria coronarica.
Cardiac arrhythmias, angina pectoris, myocardial infarction, heart failure and cardiomyopathy have been reported in patients receiving Xeloda.
Aritmia cardiaca, angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia sono stati riportati dai pazienti che assumevano Xeloda.
Caution must be exercised in patients with history of significant cardiac disease, arrhythmias and angina pectoris (See section 4.8).
I pazienti con storie significative di cardiopatia, aritmia e angina pectoris devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).
Hypo- or hypercalcaemia.
Ipo- o ipercalemia.
Hypo- or hypercalcaemia has been reported during Xeloda treatment.
Ipo- o ipercalemia è stata riportata durante il trattamento con Xeloda.
Caution must be exercised in patients with pre-existing hypo- or hypercalcaemia (see section 4.8).
I pazienti con pre-esistente storia di ipo- o ipercalemia devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).
Central or peripheral nervous system disease.
Malattie del sistema nervoso centrale o periferico.
Caution must be exercised in patients with central or peripheral nervous system disease, e. g. brain metastasis or neuropathy (see section 4.8).
I pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia, devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).
Diabetes mellitus or electrolyte disturbances.
Diabete mellito o disturbi elettrolitici.
Caution must be exercised in patients with diabetes mellitus or electrolyte disturbances, as these may be aggravated during Xeloda treatment.
In uno studio sull’interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si è registrato un significativo incremento dell’AUC media (+57%) di S- warfarin.
These results suggest an interaction, probably due to an inhibition of the cytochrome P450 2C9 isoenzyme system by capecitabine.
7 cumarino-derivati insieme a Xeloda devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (INR o PT) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).
Hepatic impairment.
Insufficienza epatica.
In the absence of safety and efficacy data in patients with hepatic impairment, Xeloda use should be carefully monitored in patients with mild to moderate liver dysfunction, regardless of the presence or absence of liver metastasis.
In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con insufficienza epatica, l’utilizzo di Xeloda deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza di metastasi del fegato.
Administration of Xeloda should be interrupted if treatment-related elevations in bilirubin of > 3.0 x ULN or treatment-related elevations in hepatic aminotransferases (ALT, AST) of > 2.5 x ULN occur.
La somministrazione di Xeloda deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN.
Treatment with Xeloda monotherapy may be resumed when bilirubin decreases to ≤ 3.0 x ULN or hepatic aminotransferases decrease to ≤ 2.5 x ULN.
Il trattamento con Xeloda in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina si riduce a ≤ 3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono a ≤ 2,5 x LSN.
Renal impairment.
Insufficienza renale.
The incidence of grade 3 or 4 adverse reactions in patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min) is increased compared to the overall population (see section 4.2 and 4.3).
L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da insufficienza renale moderata (clearance della creatinina pari a 30-50 ml/min) è maggiore rispetto alla totalità della popolazione (vedere paragrafo 4.2 e 4.3).
As this medicinal product contains anhydrous lactose as an excipient, patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Poiché questo medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp e malassorbimento di glucosio- galattosio non devono assumere tale medicinale.
Interaction with other medicinal products:
Interazioni con altri medicinali:
Coumarin-derivative anticoagulants: altered coagulation parameters and/ or bleeding have been reported in patients taking Xeloda concomitantly with coumarin-derivative anticoagulants such as warfarin and phenprocoumon.
Anticoagulanti cumarino-derivati: in pazienti trattati contemporaneamente con Xeloda e anticoagulanti cumarino-derivati, come per esempio warfarina e fenprocumone, sono stati riportati alterazione dei parametri della coagulazione e/o emorragie.
These reactions occurred within several days and up to several months after initiating Xeloda therapy and, in a few cases, within one month after stopping Xeloda.
Tali reazioni si sono verificate entro diversi giorni e fino a diversi mesi dall’inizio della terapia con Xeloda e, in alcuni casi, entro un mese dall’interruzione della terapia con Xeloda.
In a clinical pharmacokinetic interaction study, after a single 20 mg dose of warfarin, Xeloda treatment increased the AUC of S-warfarin by 57% with a 91% increase in INR value.
In studio clinico sull’interazione farmacocinetica, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il trattamento con Xeloda ha incrementatato del 57% l’AUC di S-warfarin con un incremento del 91% del valore di INR.
Since metabolism of R- warfarin was not affected, these results indicate that capecitabine down-regulates isozyme 2C9, but has no effect on isozymes 1A2 and 3A4.
Poichè il metabolismo di R-warfarin non è stato alterato, questi dati suggeriscono che la capecitabina riduce l’isoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4.
Patients taking coumarin-derivative anticoagulants concomitantly with Xeloda should be monitored regularly for alterations in their coagulation parameters (PT or INR) and the anti-coagulant dose adjusted accordingly.
I pazienti che assumono anticoagulanti cumarino-derivati insieme a Xeloda devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza.
Phenytoin: increased phenytoin plasma concentrations resulting in symptoms of phenytoin intoxication in single cases have been reported during concomitant use of Xeloda with phenytoin.
Fenitoina: durante il trattamento concomitante di Xeloda e fenitoina sono stati registrati incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, risultanti in sintomi da intossicazione da fenitoina in singoli casi.
Patients taking phenytoin concomitantly with Xeloda should be regularly monitored for increased phenytoin plasma concentrations.
I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con Xeloda devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina.
Folinic acid: a combination study with Xeloda and folinic acid indicated that folinic acid has no major effect on the pharmacokinetics of Xeloda and its metabolites.
Acido folinico: uno studio sull’associazione di Xeloda e acido folinico ha mostrato che l’acido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica dello Xeloda e dei suoi metaboliti.
However, folinic acid has an effect on the pharmacodynamics of Xeloda and its toxicity may be enhanced by folinic acid: the maximum tolerated dose (MTD) of Xeloda alone using the intermittent regimen is 3000 mg/ m2 per day whereas it is only 2000 mg/ m2 per day when Xeloda was combined with folinic acid (30 mg orally bid).
Tuttavia, l’acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica dello Xeloda la cui tossicità può risultare incrementata dall’acido folinico: la dose massima tollerata di Xeloda da sola a regimi intermittenti è 3000 mg/m2 al giorno, mentre quando Xeloda era associato ad acido folinico (30 mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata di Xeloda scendeva a soltanto 2000 mg/m2 al giorno.
8 Sorivudine and analogues: a clinically significant drug-drug interaction between sorivudine and 5-FU, resulting from the inhibition of dihydropyrimidine dehydrogenase by sorivudine, has been described.
Sorivudina e analoghi: è stata riportata una interazione farmaceutica clinicamente significativa tra sorivudina e 5-FU, risultante dall’inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte della sorivudina.
This interaction, which leads to increased fluoropyrimidine toxicity, is potentially fatal.
Questa interazione, che porta ad un aumento della tossicità della fluoropirimidina, è potenzialmente fatale.
Therefore, Xeloda must not be administered concomitantly with sorivudine or its chemically related analogues, such as brivudine (see section 4.3).
Per questo motivo Xeloda non deve essere somministrato in concomitanza con sorivudina o i suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.3).
There must be at least a 4-week waiting period between end of treatment with sorivudine or its chemically related analogues such as brivudine and start of Xeloda therapy.
È necessario osservare un periodo di riposo di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con
Antacid: the effect of an aluminum hydroxide and magnesium hydroxide-containing antacid on the pharmacokinetics of capecitabine was investigated.
Antiacidi: è stato studiato l’effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina.
There was a small increase in plasma concentrations of capecitabine and one metabolite (5’ -DFCR); there was no effect on the 3 major metabolites (5’ -DFUR, 5-FU and FBAL).
Si è verificato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5’-DFCR); non si è verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5’-DFUR, 5-FU e FBAL).
Allopurinol: interactions with allopurinol have been observed for 5-FU; with possible decreased efficacy of 5-FU.
Allopurinolo: sono state osservate interazioni del 5-FU con allopurinolo, con possibile diminuizione dell’efficacia del 5-FU.
Concomitant use of allopurinol with Xeloda should be avoided.
Si deve evitare l’uso concomitante di allopurinolo e Xeloda.
For potential interactions with isozymes 1A2, 2C9 and 3A4, see interactions with coumarin-derivative anticoagulation.
Interazione con il citocromo P-450: per le potenziali interazioni con gli isoenzimi 1A2, 2C9 e 3A4, vedere le interazioni con gli anticoagulanti cumarino-derivati.
Interferon alpha: the MTD of Xeloda was 2000 mg/ m2 per day when combined with interferon alpha- 2a (3 MIU/ m2 per day) compared to 3000 mg/ m2 per day when Xeloda was used alone.
Interferone alfa: la dose massima tollerata di Xeloda è risultata pari a 2000 mg/m2 al giorno quando assunto in associazione con interferone alfa-2a (3 MUI/m2 al giorno), rispetto a 3000 mg/m2 al giorno quando Xeloda era somministrato da solo.
Radiotherapy: the MTD of Xeloda alone using the intermittent regimen is 3000 mg/ m2 per day, whereas, when combined with radiotherapy for rectal cancer, the MTD of Xeloda is 2000 mg/ m2 per day using either a continuous schedule or given daily Monday through Friday during a 6-week course of radiotherapy.
Radioterapia: la dose massima tollerata di Xeloda in monoterapia utilizzando il regime intermittente è di 3000 mg/m2 al giorno mentre, quando combinato con radioterapia per il carcinoma del retto, la dose massima tollerata di Xeloda è 2000 mg/m2 al giorno, usando sia una somministrazione continua che una somministrazione giornaliera da lunedì a venerdì in concomitanza al ciclo di trattamento radioterapico di 6 settimane.
Oxaliplatin: no clinically significant differences in exposure to capecitabine or its metabolites, free platinum or total platinum occurred when capecitabine was administered in combination with oxaliplatin or in combination with oxaliplatin and bevacizumab.
Oxaliplatino: non si è verificata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, platino libero o platino totale quando la capecitabina è stata somministrata in associazione con oxaliplatino o in associazione con oxaliplatino e bevacizumab.
Bevacizumab: there was no clinically significant effect of bevacizumab on the pharmacokinetic parameters of capecitabine or its metabolites in the presence of oxaliplatin.
Bevacizumab: non si è verificato alcun effetto clinicamente significativo del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina o dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.
In all clinical trials, patients were instructed to administer Xeloda within 30 minutes after a meal.
Interazione con il cibo: in tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere Xeloda nei 30 minuti successivi al pasto.
Since current safety and efficacy data are based upon administration with food, it is recommended that Xeloda be administered with food.
Poiché gli attuali dati relativi alla sicurezza e all’efficacia si basano sulla somministrazione del farmaco con cibo, si raccomanda di somministrare Xeloda con cibo.
Administration with food decreases the rate of capecitabine absorption (see section 5.2).
La somministrazione con cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere paragrafo 5.2).
There are no studies in pregnant women using Xeloda; however, it should be assumed that Xeloda may cause foetal harm if administered to pregnant women.
Non sono stati effettuati studi con Xeloda su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che Xeloda se somministrato a donne in stato di gravidanza possa provocare danni al feto.
In reproductive toxicity studies in animals, Xeloda administration caused embryolethality and teratogenicity.
In studi sulla tossicità durante la riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di Xeloda ha provocato letalità embrionale e teratogenicità.
These findings are expected effects of fluoropyrimidine derivatives.
Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina.
Xeloda is contraindicated during pregnancy.
Xeloda è controindicato in gravidanza.
Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while receiving treatment with Xeloda.
Le donne in età fertile devono essere informate al fine di evitare il rischio di gravidanza durante il trattamento con Xeloda.
If the patient becomes pregnant while receiving Xeloda, the potential hazard to the foetus must be explained.
In caso di gravidanza durante il trattamento con Xeloda, la paziente dovrà essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto.
It is not known whether Xeloda is excreted in human breast milk.
Non è noto se Xeloda sia escreto nel latte materno.
In lactating mice, considerable amounts of capecitabine and its metabolites were found in milk.
Notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti sono state ritrovate nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento.
Breast-feeding should be discontinued while receiving treatment with Xeloda.
Sospendere l'allattamento al seno durante il periodo di trattamento con Xeloda.
Xeloda has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
Xeloda altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Xeloda may cause dizziness, fatigue and nausea.
Xeloda può indurre capogiri, stato di affaticamento e nause a.
9 4.8 Undesirable effects
9 4.8 Effetti indesiderati
Summary of the safety profile
Riassunto del profilo di sicurezza
The overall safety profile of Xeloda is based on data from over 3000 patients treated with Xeloda as monotherapy or Xeloda in combination with different chemotherapy regimens in multiple indications.
Il profilo globale di sicurezza di Xeloda si basa sui dati relativi a più di 3000 pazienti trattati con Xeloda in monoterapia o con Xeloda in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni.
The safety profiles of Xeloda monotherapy for the metastatic breast cancer, metastatic colorectal cancer and adjuvant colon cancer populations are comparable.
I profili di sicurezza della monoterapia con Xeloda nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili.
See section 5.1 for details of major studies, including study designs and major efficacy results.
Vedere il paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi più importanti, inclusi i disegni dello studio e i risultati di efficacia più importanti.
The most commonly reported and/ or clinically relevant treatment-related adverse drug reactions (ADRs) were gastrointestinal disorders (especially diarrhoea, nausea, vomiting, abdominal pain, stomatitis), hand-foot syndrome (palmar-plantar erythrodysesthesia), fatigue, asthenia, anorexia, cardiotoxicity, increased renal dysfunction on those with preexisting compromised renal function, and thrombosis/ embolism.
Le reazioni avverse (ADR) correlate al trattamento più frequentemente riportate e/o clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, peggioramento della disfunzione renale ove la funzione fosse già precedentemente compromessa e trombosi/embolia.
Tabulated summary of adverse reactions
Riepilogo delle reazioni avverse in forma tabulare
ADRs considered by the investigator to be possibly, probably, or remotely related to the administration of Xeloda are listed in Table 4 for Xeloda given as a single agent and in Table 5 for Xeloda given in combination with different chemotherapy regimens in multiple indications.
Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente correlate alla somministrazione di Xeloda sono elencate nella Tabella 4 per l’assunzione di Xeloda in monoterapia, e nella Tabella 5 per l’assunzione di Xeloda in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni.
The following headings are used to rank the ADRs by frequency: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) and uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100).
Per classificare le ADR in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) e non comune (≥ 1/1000, < 1/100).
Within each frequency grouping, ADRs are presented in order of decreasing seriousness.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.
Xeloda Monotherapy:
Xeloda in monoterapia:
Table 4 lists ADRs associated with the use of Xeloda monotherapy based on a pooled analysis of safety data from three major studies including over 1900 patients (studies M66001, SO14695, and SO14796).
La tabella 4 elenca le ADR associate all’uso di Xeloda in monoterapia sulla base di un’analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza relativi ai tre studi principali che hanno incluso oltre 1900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796).
ADRs are added to the appropriate frequency grouping according to the overall incidence from the pooled analysis.
Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza in accordo all’incidenza globale derivante dall’analisi raggruppata.
Table 4 Summary of related ADRs reported in patients treated with Xeloda monotherapy
Tabella 4 Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con Xeloda in monoterapia
Body System
Sistema corporeo
All grades All grades
Gravi e/o pericolosi
Severe and/ or Life-
Tutti i gradi Tutti i gradi
threatening (grade 3-4) or considered medically relevant Infections and infestations
per la vita (grado 3 -4) o considerati clinicamente rilevanti
Sepsis, Urinary tract infection, Cellulitis, Tonsillitis, Pharyngitis, Oral candidiasis, Influenza, Gastroenteritis, Fungal infection, Infection, Tooth abscess
Infezione virale erpetica, Nasofaringite, tratto urinario, Cellulite, Tonsillite, Infezione del tratto Faringite, Candidosi respiratorio inferiore orale, Influenza, Gastroenterite, Infezione fungina, Infezione, Ascesso dentale
Neoplasm benign, malignant and unspecified
Tumori benigni, maligni e non specificati
Uncommon
Gravi e/o pericolosi
All grades All grades
Tutti i gradi Tutti i gradi
threatening (grade 3-4) or considered medically relevant Immune system disorders
per la vita (grado 3 -4) o considerati clinicamente rilevanti
Hypersensitivity
Ipersensibilità Diabete, Ipokaliemia,
Dehydration, Decreased appetite, Weight decreased
Disidratazione, Riduzione dell’appetito, Pedita di peso
Diabetes, Hypokalaemia, Appetite disorder, Malnutrition, Hypertriglyceridaemia,
Disturbi dell’appetito, Malnutrizione, Ipertrigliceridemia
Insomnia, Depression
Insonnia, Depressione
Confusional state, Panic attack, Depressed mood, Libido decreased
Stato confusionale, Attacco di panico, Depressione dell’umore, Riduzione della libido Afasia, Disturbi della
Headache, Lethargy Dizziness, Parasthesia Dysgeusia
Mal di testa, Letargia, Capogiro, Parestesia, Disgeusia
Aphasia, Memory impairment, Ataxia, Syncope, Balance disorder, Sensory disorder, Neuropathy peripheral
memoria, Atassia, Sincope, Disturbi dell’equiibrio, Disturbi sensori, Neuropatia periferica Ridotta acuità visiva,
Eye disorders
Patologie dell'occhio
Lacrimation increased, Conjunctivitis, Eye irritation
Aumento della lacrimazione, Congiuntivite, Irritazione dell’occhio
Ear and labyrinth disorders
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Vertigo, Ear pain
Capogiro, Dolore all’orecchio
Angina unstable, Angina pectoris, Myocardial ischaemia, Atrial fibrillation, Arrhythmia, Tachycardia, Sinus tachycardia, Palpitations
Angina instabile, Angina pectoris, Ischemia miocardica, Fibrillazione atriale, Aritmia, Tachicardia, Tachicardia sinusale, Palpitazioni
Deep vein thrombosis, Hypertension, Petechiae, Hypotension, Hot flush, Peripheral coldness
Trombosi venosa profonda, Ipertensione, Petecchie, Ipotensione, Arrossamenti, Senso di freddo alle estremità
Dyspnoea, Epistaxis, Cough, Rhinorrhea
Dispnea, Epistassi,
Gastrointestinal disorders
Embolia polmonare,
Diarrhoea, Vomiting, Nausea, Stomatitis, Abdominal pain
toraciche e mediastiniche
Hepatobiliary Disorders
Tosse, Rinorrea
Hyperbilirubinemia, Liver function test abnormalities
Pneumotorace, Emottisi, Asma, Dispnea da sforzo
Common Common
Non comune
Severe and/ or Life-
Nausea, Stomatite,
threatening (grade 3-4) or considered medically relevant Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie epatobiliari
Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome
Iperbilirubinemia, Anomalie nei test di funzionalità epatica
Rash, Alopecia, Erythema, Dry skin, Pruritus, Skin hyper- pigmentation, Rash macular, Skin desquamation, Dermatitis, Pigmentation disorder, Nail disorder
Iperpigmentazione cutanea, Rash maculare, Desquamazione della pelle, Dermatite, Disturbi di pigmentazione, Disturbi ungueali
Skin ulcer, Rash, Urticaria, Photosensitivity reaction, Palmar erythema, Swelling face, Purpura
fotosensitività, Eritema palmare, Rigonfiamento facciale, Porpora
Muskuloskeletal and connective tissue disorders
Patologie del sistema
Pain in extremity, Back pain, Arthralgia
Dolore all’estremità,
Joint swelling, Bone pain, Facial pain, Musculoskeletal stiffness, Muscular weakness
osseo, Dolore facciale, Rigidità musculosheletrica, Debolezza muscolare
Hydronephrosis, Urinary incontinence, Haematuria, Nocturia, Blood creatinine increased
Idronefrosi, Incontinenza urinaria, Ematuria, Nicturia, Aumento della creatininemia
Reproductive system and breast disorders
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Vaginal haemorrhage
Emorragia vaginale Edema, Brividi,
Fatigue, Asthenia
Affaticamento, Astenia
Pyrexia, Lethargy, Oedema peripheral, Malaise, Chest pain
Piressia, Letargia, Edema periferico, Malessere, Dolore toracico
Oedema, Chills, Influenza like illness, Rigors, Body temperature increased
Malattia simil - influenzale, Rigidità, Aumento della temperatura corporea
Blister, Overdose
Vescicola, Overdose
Xeloda in combination therapy:
12 Xeloda nella terapia di associazione:
Table 5 lists ADRs associated with the use of Xeloda in combination with different chemotherapy regimens in multiple indications based on safety data from over 1400 patients.
La tabella 5 elenca le ADR associate all’uso di Xeloda in associazione con differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni, sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 1400 pazienti.
ADRs are added to the appropriate frequency grouping (Very common or Common) according to the highest incidence seen in any of the major clinical trials and are only added when they were seen in addition to those seen with Xeloda monotherapy or seen at a higher frequency grouping compared to Xeloda monotherapy (see Table 4).
Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (Molto comune o Comune) in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se aggiuntive a quelle osservate con Xeloda in monoterapia o se appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto a Xeloda in monoterapia (vedere tabella 4).
Uncommon ADRs reported for Xeloda in combination therapy are consistent with the ADRs reported for Xeloda monotherapy or reported for monotherapy with the combination agent (in literature and/ or respective summary of product characteristics).
Le ADR non comuni riportate per Xeloda nella terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per Xeloda in monoterapia o per la monoterapia con i farmaci di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto).
Some of the ADRs are reactions commonly seen with the combination agent (e. g. peripheral sensory neuropathy with docetaxel or oxaliplatin, hypertension seen with bevacizumab); however an exacerbation by Xeloda therapy can not be excluded.
Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con l’agente di associazione (ad es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, l’ipertensione con bevacizumab); tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia con Xeloda.
Table 5 Summary of related ADRs reported in patients treated with Xeloda in combination treatment in addition to those seen with Xeloda monotherapy or seen at a higher frequency grouping compared to Xeloda monotherapy Body System
Riassunto delle ADR riportate in pazienti trattati con Xeloda nella terapia di associazione in aggiunta a quelle osservate con Xeloda in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a Xeloda in monoterapia.
Very common
Sistema corporeo
All grades
Tutti i gradi
Herpes zoster, Urinary tract infection, Oral candidiasis, Upper respiratory tract infection, Rhinitis, Influenza, +Infection
Herpes zoster, Infezione del tratto urinario, Candidosi orale, Infezione delle vie aeree superiori, Rinite, Influenza, + Infezione
Body System
Neutropenia, +Leucopenia,
Very common
Depressione midollare,
Common
emolinfopoietico
+
Anemia, +Neutropenia
All grades
+ Neutropenia febbrile
All grades
Riduzione dell’appetito
Blood and lymphatic system
Patologie dell’occhio
Neutropenia, +Leucopenia,
Patologie cardiache
Bone marrow depression, +Febrile
Fibrillazione atriale, Ischemia cardiaca/infarto
Anaemia, +Neutropenic fever,
Vampate, Ipotensione, Crisi
Neutropenia
ipertensive
Thrombocytopenia Immune system disorders Metabolism and nutrition disorders
Patologie respiratorie,
- Appetite decreased
Singhiozzo, Dolore della
Hypersensitivity Hypokalaemia, Hyponatremia, Hypomagnesaemia, Hypocalcaemia, Hyperglycaemia
faringe e/o laringe, Disfonia
Psychiatric disorders Nervous system disorders
Patologie gastrointestinali
- Taste disturbance, Paraesthesia and dysaesthesia, Peripheral neuropathy, Dysgeusia, Headache
Emorragia dell’addome superiore, Ulcerazione della bocca, Gastrite, Distensione addominale, Malattia da reflusso gastroesofageo, Dolore alla bocca, Disfagia, Emorragia rettale, Dolore all’addome inferiore
Sleep disorder, Anxiety Neurotoxicity, Tremor, Neuralgia, Hypersensitivity reaction
Comune
Eye disorders Ear and labyrinth disorders Cardiac disorders
Patologie epatobiliari
Lacrimation increased - -
Tutti i gradi -
Visual disorders, Dry eye Tinnitus, Hypoacusis Atrial fibrillation, Cardiac ischemia/ infarction
Tutti i gradi Alterazione della funzionalità epatica
Vascular disorders
Patologie della cute e del
Lower limb oedema, Hypertension, +Embolism and thrombosis
Alopecia, Disturbi a carico
Flushing, Hypotension, Hypertensive crisis
eritematosa, Orticaria, Sudorazione notturna
Respiratory, thoracic and mediastinal system disorders Gastrointestinal disorders
Patologie del sistema
Sore throat, Dysaesthesia pharynx Constipation, Dyspepsia
muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Hiccups, Pharyngolaryngeal pain, Dysphonia Upper gastrointestinal haemorrhage, Mouth ulceration, Gastritis, Abdominal distension, Gastroesophageal reflux disease, Oral pain, Dysphagia, Rectal haemorrhage, Abdominal pain lower
alle estremità
Hepatobiliary disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
muscolari, Trisma, Debolezza muscolare
- Alopecia, Nail disorder
Patologie renali e urinarie
Hepatic function abnormal Hyperhidrosis, Rash erythematous, Urticaria, Night sweats
Ematuria, Proteinuria, Riduzione della clearance della creatinina
Musculoskeletal and connective tissue disorders Renal and urinary disorder
Patologie sistemiche e
Myalgia, Arthralgia, Pain in extremity -
Piressia, Debolezza, +
Pain in jaw, Muscle spasms, Trismus, Muscular weakness Haematuria, Proteinuria, Creatinine renal clearance decreased
Infiammazione delle mucose
Pyrexia, Weakness, +Lethargy
Letargia
Mucosal inflammation, Pain in limb, Pain, Temperature intolerance, Chills, Chest pain, Influenza-like illness, +Fever
Dolore agli arti, Dolore, Intolleranza alla temperatura, Brividi, Dolore al torace, Sindrome simil -influenzale, + Febbre
Injury, poisoning and procedural complications +
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura +
For each term, the frequency count was based on ADRs of all grades.
Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi.
For terms marked with a “ +”, the frequency count was based on grade 3-4 ADRs.
Per i termini contrassegnati da un “+”, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3-4.
ADRs are added according to the highest incidence seen in any of the major combination trials.
Le ADR sono state inserite in base alla frequenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia di associazione.
13 Post-Marketing Experience:
Esperienza successiva alla commercializzazione:
The following additional serious adverse reactions have been identified during post-marketing exposure:
Le seguenti reazioni avverse serie addizionali sono state identificate durante l’esposizione post - marketing:
- Very rare: lacrimal duct stenosis
- Molto raro: stenosi del dotto lacrimale.
- Very rare: hepatic failure and cholestatic hepatitis have been reported during clinical trials and
- Molto raro: insufficienza epatica ed epatite colestatica sono state riportate durante gli studi
post-marketing exposure
clinici e durante l’esposizione post-marketing.
Description of selected adverse reactions
Descrizione di una selezione di reazioni avverse
Hand-foot syndrome (see section 4.4):
Sindrome mano-piede (vedere paragrafo 4.4):
For the capecitabine dose of 1250 mg/ m2 twice daily on days 1 to 14 every 3 weeks, a frequency of 53% to 60% of all-grades HFS was observed in capecitabine monotherapy trials (comprising studies in adjuvant therapy in colon cancer, treatment of metastatic colorectal cancer, and treatment of breast cancer) and a frequency of 63% was observed in the capecitabine/ docetaxel arm for the treatment of metastatic breast cancer.
Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma della mammella), con il dosaggio di 1250 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno nei giorni 1-14 ogni tre settimane, la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 53% e il 60%; nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma mammario metastatico la frequenza è stata del 63%.
For the capecitabine dose of 1000 mg/ m2 twice daily on days 1 to 14 every 3 weeks, a frequency of 22% to 30% of all-grade HFS was observed in capecitabine combination therapy
Nella terapia con capecitabina in associazione, con il dosaggio di 1000 mg/m2 di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano-piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22% e il 30%.
A meta-analysis of 13 clinical trials with data from over 3800 patients treated with capecitabine monotherapy or capecitabine in combination with different chemotherapy regimens in multiple indications (colon, colorectal, gastric and breast cancer) showed that HFS (all grades) occurred in 1788 (47%) patients after a median time of 155 [95% CI 135, 187] days after starting treatment with capecitabine.
Nell'ambito di una metanalisi su 13 studi clinici con dati relativi a più di 3800 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione con diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella) la sindrome mano-piede di qualunque grado si è manifestata in 1788 pazienti (47%) dopo un periodo mediano di 155 giorni (95% IC:
In all studies combined, the following covariates were statistically significantly associated with an increased risk of developing HFS: increasing capecitabine starting dose (gram), decreasing cumulative capecitabine dose (0.1*kg), increasing relative dose intensity in the first six weeks, increasing duration of study treatment (weeks), increasing age (by 10 year increments), female gender, and good ECOG performance status at baseline (0 versus ≥ 1).
In tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell'intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età
Diarrhoea (see section 4.4):
Diarrea (vedere paragrafo 4.4):
Xeloda can induce the occurrence of diarrhoea, which has been observed in up to 50% of patients.
Xeloda può comportare la comparsa di diarrea, che si è osservata fino a un massimo del 50% dei pazienti.
The results of a meta-analysis of 13 clinical trials with data from over 3800 patients treated with capecitabine showed that in all studies combined, the following covariates were statistically significantly associated with an increased risk of developing diarrhea: increasing capecitabine starting dose (gram), increasing duration of study treatment (weeks), increasing age (by 10 year increments), and female gender.
I risultati di una metanalisi su 13 studi clinici con dati relativi a più di 3800 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un'associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell'età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile.
The following covariates were statistically significantly associated with a decreased risk of developing diarrhea: increasing cumulative capecitabine dose (0.1*kg) and increasing relative dose intensity in the first six weeks.
È stata osservata un'associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell'intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane.
Cardiotoxicity (see section 4.4):
Cardiotossicità (vedere paragrafo 4.4):
In addition to the ADRs described in Tables 4 and 5, the following ADRs with an incidence of less than 0.1% were associated with the use of Xeloda monotherapy based on a pooled analysis from clinical safety data from 7 clinical trials including 949 patients (2 phase III and 5 phase II clinical trials in metastatic colorectal cancer and metastatic breast cancer): cardiomyopathy, cardiac failure, sudden death, and ventricular extrasystoles.
Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base di un'analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel carcinoma metastatico del colon retto e nel carcinoma metastatico della mammella), in associazione all'uso di Xeloda in monoterapia sono state osservate le seguenti ADR con un'incidenza inferiore allo 0,1%: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari.
In addition to the ADRs described in Tables 4 and 5, and based on the above pooled analysis from clinical safety data from 7 clinical trials, encephalopathy was also associated with the use of Xeloda monotherapy with an incidence of less than 0.1%.
Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi raggruppata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all'uso di Xeloda in monoterapia si è associata anche encefalopatia, con un'incidenza inferiore allo 0,1%.
Elderly patients (see section 4.2):
Pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2):
An analysis of safety data in patients ≥ 60 years of age treated with Xeloda monotherapy and an analysis of patients treated with Xeloda plus docetaxel combination therapy showed an increase in the incidence of treatment-related grade 3 and 4 adverse reactions and treatment-related serious adverse
Un'analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con Xeloda in monoterapia e un’analisi dei pazienti trattati con l’associazione terapeutica di Xeloda e docetaxel hanno mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e delle reazioni avverse gravi correlate al trattamento rispetto ai pazienti con meno di 60 anni di età.
Patients ≥ 60 years of age treated with Xeloda plus docetaxel also had more early withdrawals from treatment due to adverse reactions compared to patients < 60 years of age.
Inoltre i pazienti di età ≥60 anni trattati con Xeloda e docetaxel hanno interrotto prematuramente il trattamento a causa delle reazioni avverse più di frequente rispetto ai pazienti con meno di 60 anni di età.
The results of a meta-analysis of 13 clinical trials with data from over 3800 patients treated with capecitabine showed that in all studies combined, increasing age (by 10 year increments) was statistically significantly associated with an increased risk of developing HFS and diarrhea and with a decreased risk of developing neutropenia.
I risultati di una metanalisi su 13 studi clinici con dati relativi a più di 3800 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra l'avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Gender The results of a meta-analysis of 13 clinical trials with data from over 3800 patients treated with capecitabine showed that in all studies combined, female gender was statistically significantly associated with an increased risk of developing HFS and diarrhea and with a decreased risk of developing neutropenia.
Sesso I risultati di una metanalisi su 13 studi clinici con dati relativi a più di 3800 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra il sesso femminile e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano-piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.
Patients with renal impairment (see section 4.2, 4.4, and 5.2):
Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2):
41% in mild n=257 and 54% in moderate n=59, respectively) (see section 5.2).
Un'analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con Xeloda in monoterapia (carcinoma del colon retto) con insufficienza renale al basale ha mostrato un aumento dell'incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzione renale normale (36% nei pazienti senza insufficienza renale n= 268 vs rispettivamente 41% nell’insufficienza lieve n= 257 e 54% in quella moderata n= 59) (vedere paragrafo 5.2).
Patients with moderately impaired renal function show an increased rate of dose reduction (44%) vs.
Nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa è stato osservato un aumento del tasso di riduzione della dose (44%) vs il 33% e il 32% nei pazienti con insufficienza renale lieve o assente e un aumento dell'interruzione
33% and 32% in patients with no or mild renal impairment and an increase in early withdrawals from treatment (21% withdrawals during the first two cycles) vs.
15 prematura del trattamento (21% di interruzioni durante i primi due cicli) vs 5% e 8% nei pazienti con insufficienza renale lieve o assente.
The manifestations of acute overdose include nausea, vomiting, diarrhoea, mucositis, gastrointestinal irritation and bleeding, and bone marrow depression.
Le manifestazioni di sovradosaggio acuto sono rappresentate da nausea, vomito, diarrea, mucosite, irritazione gastrointestinale ed emorragie, e depressione del midollo osseo.
Medical management of overdose should include customary therapeutic and supportive medical interventions aimed at correcting the presenting clinical manifestations and preventing their possible complications.
La gestione clinica del sovradosaggio deve avvenire tramite terapia convenzionale e intervento medico di supporto al fine di correggere le manifestazioni cliniche presenti e di prevenire eventuali possibili complicanze delle stesse.
Pharmacotherapeutic group: cytostatic (antimetabolite), ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: citostatico (antimetabolita), codice ATC:
Capecitabine is a non-cytotoxic fluoropyrimidine carbamate, which functions as an orally administered precursor of the cytotoxic moiety 5-fluorouracil (5-FU).
La capecitabina è una fluoropirimidina carbamato non citotossica, che agisce come precursore somministrabile per via orale della forma citotossica 5-fluorouracile (5-FU).
Capecitabine is activated via several enzymatic steps (see section 5.2).
La capecitabina è attivata tramite diversi passaggi enzimatici (vedere paragrafo 5.2).
The enzyme involved in the final conversion to 5-FU, thymidine phosphorylase (ThyPase), is found in tumour tissues, but also in normal tissues, albeit usually at lower levels.
L’enzima coinvolto nella conversione finale in 5-FU, la timidina fosforilasi (ThyPase), si ritrova nei tessuti tumorali, ma anche nei tessuti normali, ma generalmente ad una concentrazione inferiore.
In human cancer xenograft models capecitabine demonstrated a synergistic effect in combination with docetaxel, which may be related to the upregulation of thymidine phosphorylase by docetaxel.
Nei modelli tumorali da xenotrapianto umano la capecitabina ha dimostrato di avere un effetto sinergico in associazione a docetaxel, che può essere correlato alla iperegolazione della timidina fosforilasi da parte di docetaxel.
There is evidence that the metabolism of 5-FU in the anabolic pathway blocks the methylation reaction of deoxyuridylic acid to thymidylic acid, thereby interfering with the synthesis of deoxyribonucleic acid (DNA).
È stato osservato che il metabolismo del 5-FU nel percorso anabolico blocca la reazione di metilazione dell'acido deossiuridilico in acido timidilico, interferendo così nella sintesi dell'acido deossiribonucleico (DNA).
The incorporation of 5-FU also leads to inhibition of RNA and protein synthesis.
L'incorporazione di 5-FU porta inoltre all'inibizione della sintesi del RNA e delle proteine.
Since DNA and RNA are essential for cell division and growth, the effect of 5-FU may be to create a thymidine deficiency that provokes unbalanced growth and death of a cell.
Poiché DNA e RNA sono essenziali per la divisione e la crescita cellulare, il 5-FU può dar luogo a una deficienza di timidina che provoca la crescita non bilanciata e la morte cellulare.
The effects of DNA and RNA deprivation are most marked on those cells which proliferate more rapidly and which metabolise 5-FU at a more rapid rate.
Gli effetti della deprivazione di DNA e RNA sono particolarmente marcati nelle cellule con crescita più rapida e che metabolizzano il 5-FU più velocemente.
15 Colon and colorectal cancer:
Carcinoma del colon e del colon-retto:
Adjuvant Therapy with Xeloda in colon cancer Data from one multicentre, randomised, controlled phase III clinical trial in patients with stage III (Dukes’ C) colon cancer supports the use of Xeloda for the adjuvant treatment of patients with colon cancer (XACT Study; M66001).
Terapia adiuvante con Xeloda nel carcinoma del colon I dati che derivano da uno studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato di fase III in pazienti con carcinoma del colon in stadio III (Dukes C) supportano l’uso di Xeloda per la terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon (Studio X-ACT, M66001).
In this trial, 1987 patients were randomised to treatment with Xeloda (1250 mg/ m2 twice daily for 2 weeks followed by a 1-week rest period and given as 3-week cycles for 24 weeks) or 5-FU and leucovorin (Mayo Clinic regimen:
In questo studio, 1987 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Xeloda (1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguite da 1 settimana di riposo, come cicli di 3 settimane per 24 settimane) o 5-FU e leucovorin (schema Mayo Clinic:
20 mg/ m2 leucovorin IV followed by 425 mg/ m2 IV bolus 5-FU, on days 1 to 5, every 28 days for 24 weeks).
20 mg/m2 leucovorin e.v. seguiti da 425 mg/m2 bolo di 5-FU e.v., nei giorni da 1 a 5, ogni 28 giorni per 24 settimane).
Xeloda was at least equivalent to IV 5-FU/ LV in disease-free survival in per protocol population (hazard ratio 0.92; 95% CI 0.80- 1.06).
Xeloda è risultato almeno equivalente al 5-FU/LV e.v. nella sopravvivenza libera da malattia nella popolazione per protocollo (HR 0,92; 95% IC 0,80-1,06).
In the all-randomised population, tests for difference of Xeloda vs 5-FU/ LV in disease-free and overall survival showed hazard ratios of 0.88 (95% CI 0.77 – 1.01; p = 0.068) and 0.86 (95% CI 0.74 – 1.01; p = 0.060), respectively.
In tutta la popolazione randomizzata la differenza tra Xeloda e 5-FU/LV per la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale ha evidenziato una HR di 0,88 (95% IC 0,77-1,01; p=0,068) e 0,86 (95% IC 0,74-1,01; p=0,060) rispettivamente.
The median follow up at the time of the analysis was 6.9 years.
Il follow-up mediano al tempo dell’analisi è stato di 6,9 anni.