qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
While rosuvastatin elimination is not dependent on CYP3A, an elevation of rosuvastatin exposure has been reported with ritonavir co-administration.
Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir si è osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina.
When used with ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent, the lowest possible doses of atorvastatin or rosuvastatin should be administered.
Qualora l’atorvastatina o la rosuvastatina vengano utilizzate insieme a ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di agente antiretrovirale, l’atorvastatina o la rosuvastatina devono essere somministrate al dosaggio più basso possibile.
The metabolism of pravastatin and fluvastatin is not dependent on CYP3A, and interactions are not expected with ritonavir.
Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A, per cui si presume che non si manifestino interazioni tra questi farmaci ed il ritonavir.
If treatment with an HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended.
Nei casi in cui ci sia una indicazione ad effettuare terapia con un inibitore della HMG-CoA- riduttasi, si consiglia di utilizzare pravastatina o fluvastatina.
Hormonal contraceptive Ethinyl estradiol
Contraccettivi ormonali Etinil-estradiolo
50 µg single dose
50 microgrammi dose singola
Due to reductions in ethinyl estradiol concentrations, barrier or other non-hormonal methods of contraception should be considered with concomitant ritonavir use when dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer.
Poichè ritonavir determina una riduzione delle concentrazioni di etinil- estradiolo, nel caso in cui si utilizzi ritonavir a dosaggio pieno da farmaco antiretroviralo o al dosaggio di potenziatore farmacocinetico è necessario ricorrere ad anticoncezionali di barriera od altri metodi contraccettivi non ormonali.
Ritonavir is likely to change the uterine bleeding profile and reduce the effectiveness of estradiol-containing contraceptives (see section 4.4).
È probabile che ritonavir alteri il profilo emorraggico uterino e riduca l’efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo (vedere paragrafo 4.4).
Immunosupressants Cyclosporine, tacrolimus, everolimus
Immunosoppressori Ciclosporina, tacrolimus, everolimus
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent inhibits CYP3A4 and as a result is expected to increase the plasma concentrations of cyclosporine, tacrolimus or everolimus.
Di conseguenza, si presume possa aumentare le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina, di tacrolimus o everolimus.
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when these medicines are concomitantly administered with ritonavir.
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali farmaci vengano somministrati in concomitanza con ritonavir.
Phosphodiesterase inhibitors Sildenafil
17 Inibitori della Fosfodiesterasi Sildenafil
100, single dose
100, dose singola
↑ 11-fold
↑ 11 volte
↑ 4-fold
↑ 4 volte
Concomitant use of sildenafil with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer is not recommended and in no instance should sildenafil doses exceed 25 mg in 48 hours (see also section 4.4).
L’impiego concomitante di sildenafil e ritonavir – al dosaggo di agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico – non è raccomandato e comunque in nessun caso le dosi di sildenafil devono superare 25 mg in 48 ore (vedere anche il paragrafo 4.4).
Concomitant use of sildenafil with ritonavir is contraindicated in pulmonary arterial hypertension patients.
L'uso concomitante di sildenafil e ritonavir è controindicato nei pazienti che presentano ipertensione delle arterie polmonari.
20, single dose
20, dose singola
The concomitant use of tadalafil with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer should be with caution at reduced doses of no more than 10 mg tadalafil every 72 hours with increased monitoring for adverse events (see section 4.4).
L’ impiego concomitante di tadalafil e ritonavir- al dosaggio di agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico - deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con attento monitoraggio degli eventi avversi (vedere paragrafo 4.4).
5, single
5, dose singola
↑ 49-fold
↑ 49 volte
↑ 13-fold
↑ 13 volte
The concomitant use of vardenafil and ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer should be with caution at reduced doses of no more than 2.5 mg every 72 hours with increased monitoring for adverse events (see section 4.4).
L’impiego concomitante di vardenafil e ritonavir - al dosaggio di agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico - deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte di vardenafil non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con un monitoraggio più attento degli eventi avversi (vedere paragrafo 4.4).
Sedatives/hynoptics Clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, oral and parenteral midazolam and triazolam
Sedativi/ipnotici Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam somministrato per via orale e parenterale e triazolam
Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of clorazepate, diazepam, estazolam and flurazepam and is therefore contraindicated (see section 4.3).
É’ probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir determini un incremento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Midazolam is extensively metabolised by CYP3A4.
Midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4.
Co-administration with Norvir may cause a large increase in the concentration of this benzodiazepine.
La somministrazione concomitante di midazolam e Norvir potrebbe causare un forte aumento della concentrazione di questa benzodiazepina.
No drug interaction study has been performed for the co-administration of Norvir with benzodiazepines.
Non sono stati svolti studi di interazione farmacologica sulla somministrazione concomitante di Norvir e benzodiazepine.
Based on data for other CYP3A4 inhibitors, plasma concentrations of midazolam are expected to be significantly higher when midazolam is given orally.
In base ai dati ottenuti con gli altri inibitori del CYP3A4, si presume che le concentrazioni plasmatiche di midazolam risultino significativamente elevate quando midazolam viene somministrato per via orale.
Therefore, Norvir should not be co-administered with orally administered midazolam (see section 4.3), whereas caution should be used with co-administration of Norvir and parenteral midazolam.
Di conseguenza, Norvir non dovrebbe essere somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via orale (vedere il paragrafo 4.3), mentre si dovrebbe usare la massima cautela in caso di somministrazione concomitante di Norvir e midazolam qualora quest’ultimo venga assunto per via parenterale.
Data from concomitant use of parenteral midazolam with other protease inhibitors suggest a possible 3 – 4 fold increase in midazolam plasma levels.
I dati derivanti dall’uso concomitante di midazolam somministrato per via parenterale e di altri inibitori della proteasi suggeriscono che i livelli plasmatici di midazolam possano aumentare di ben 3 - 4 volte.
If Norvir is co-administered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/or prolonged sedation.
Nel caso in cui Norvir venga somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via parenterale, tale somministrazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva (IUC) o in ambienti simili in grado di assicurare un attento monitoraggio ed un’adeguata gestione clinica in caso di attività respiratoria depressa e/o di sedazione prolungata.
Dosage adjustment for midazolam should be considered, especially if more than a single dose of midazolam is administered.
Sarebbe opportuno prendere in considerazione la possibilità di un aggiustamento del dosaggio di midazolam, soprattuto in caso di somministrazione di più di una dose di midazolam.
0.125 single dose 200, 4 doses ↑ > 20 fold ↑ 87% Ritonavir co-administration is likely to result in increased plasma concentrations of triazolam and is therefore contraindicated (see section 4.3).
0.125 dose singola 200, 4 dosi ↑ > 20 volte ↑ 87% É probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir determini un incremento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
50 oral single dose
50 dose orale singola
Normeperidine metabolite
metabolita attivo Normeperidina
The use of meperidine and ritonavir is contraindicated due to the increased concentrations of the metabolite, normeperidine, which has both analgesic and CNS stimulant activity.
L’uso di meperidina e ritonavir è controindicato a causa dell’aumento delle concentrazioni del suo metabolita attivo, la normeperidina, che esplica sia un’azione analgesica che una funzione stimolante del SNC.
Elevated normeperidine concentrations may increase the risk of CNS effects (eg, seizures), see section 4.3.
Concentrazioni elevate di normeperidina possono aumentare il rischio di insorgenza degli effetti indesiderati a carico del SNC (ad esempio, accessi di natura epilettica), vedere il paragrafo 4.3.
1, single dose
1, dose singola
200 q12h, 2 days
200 q12h, 2
↑2.5 fold
↑2,5 volte
500 q12h, 10 days
500 q12h, 10 giorni
Alprazolam metabolism was inhibited following the introduction of ritonavir.
Il metabolismo di alprazolam è stato inibito dopo all’introduzione di ritonavir.
After ritonavir use for 10 days, no inhibitory effect of ritonavir was observed.
Dopo impiego di ritonavir per 10 giorni, non si è osservato alcun effetto inibitore da parte di ritonavir.
Caution is warranted during the first several days when alprazolam is co-administered with ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer, before induction of alprazolam metabolism develops.
Pertano è necessaria particolare cautela durante i primi giorni di terapia concomitante di alprazolam e ritonavir –a dosaggio pieno da agente antiretrovirale o al dosaggio da potenziatore farmacocinetico – prima che abbia il tempo di svilupparsi il meccanismo di induzione di alprazolam.
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent inhibits CYP3A and as a result is expected to increase the plasma concentrations of buspirone.
Ritonavir, al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o al dosaggio pieno di agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenz di questa interazione, ci si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche di buspirone.
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when buspirone concomitantly administered with ritonavir.
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui buspirone venga somministrato in concomitanza a ritonavir.
Sleeping agent Zolpidem
Farmaci ipnoinduttori Zolpidem
200, 4 doses
200, 4 dosi
Zolpidem and ritonavir may be co-administered with careful monitoring for excessive sedative effects.
Zolpidem e ritonavir possono essere somministrati in concomitanza monitorando attentamente agli eccessivi effetti sedativi.
Smoke cessation Bupropion
Prodotti fumare
100 mg q12h 600 mg q12h
100 mg q12h
↓ 22% ↓ 66%
600 mg q12h
↓ 21% ↓ 62%
↓62%
Bupropion is primarily metabolised by CYP2B6.
Il Bupropione è metabolizzato principalmente dal CYP2B6.
Concurrent administration of bupropion with repeated doses of ritonavir is expected to decrease bupropion levels.
Ci si attende che la simultanea somministrazione di bupropione con dosi ripetute di ritonavir determini una diminuzione delle concentrazioni di bupropione.
These effects are thought to represent induction of bupropion metabolism.
Si pensa che questi effetti siano dovuti all’induzione del metabolismo del bupropione.
However, because ritonavir has also been shown to inhibit CYP2B6 in vitro, the recommended dose of bupropion should not be exceeded.
Comunque, poichè ritonavir ha anche dimostrato in vitro di inibire il CYP2B6, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata.
In contrast to long-term administration of ritonavir, there was no significant interaction with bupropion after short-term administration of low doses of ritonavir (200 mg twice daily for 2 days), suggesting reductions in bupropion concentrations may have onset several days after initiation of ritonavir co-administration.
Diversamente a quanto osservato in caso di somministrazione di ritonavir a lungo termine, non ci sono state interazioni significative con il buproprione nella somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al dì per 2 giorni), questa osservazione suggerisce che la riduzione delle concentrazioni di bupropione possa verificarsi diversi giorni dopo l’inizio della co-somministrazione di ritonavir.
Steroids Fluticasone propionate aqueous nasal spray
Steroidi Fluticasone propionato spray nasale
200 µg qd
200 microgrammi Quattro volte al giorno
↑ ~350-fold
↑ ~350 volte
↑ ~ 25-fold
↑ ~ 25 volte
Systemic corticosteroid effects including Cushing's syndrome and adrenal suppression (plasma cortisol levels were noted to be decreased 86% in the above study) have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasal fluticasone propionate; similar effects could also occur with other corticosteroids metabolised by CYP3A eg, budesonide.
Nei pazienti sottoposti a terapia a base di ritonavir somministrato in concomitanza al fluticasone proprionato inalato o nebulizzato sotto forma di spray nasale, è stata segnalata la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (è stato notato che i livelli plasmatici di cortisolo hanno subito, nel corso dello studio effettuato, una diminuzione dell’ 86%); potrebbero verificarsi effetti simili anche nel caso in cui si usino altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, come, ad esempio, budesonide.
Consequently, concomitant administration of ritonavir dosed as an antiretroviral agent or as a pharmacokinetic enhancer and these glucocorticoids is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
Di conseguenza, si sconsiglia la somministrazione concomitante di ritonavir, al dosaggio pieno di agente antiretrovirale o al dosaggio di potenziatore farmacocinetico, e di questi glicocorticoidi a meno che i potenziali benefici derivanti dalla terapia combinata non risultino superiori al rischio di insorgenza degli effetti sistemici provocati dai corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).
A dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (eg, beclomethasone).
In alternativa, si potrebbe passare all’uso di un altro
Moreover, in case of withdrawal of glucocorticoids progressive dose reduction may be required over a longer period.
Inoltre, in caso di sospensione della terapia a base di glicocorticoidi, potrebbe essere necessario effettuare la progressiva riduzione di dosaggio per un periodo più prolungato.
Ritonavir dosed as a pharmacokinetic enhancer or as an antiretroviral agent inhibits CYP3A and as a result is expected to increase the plasma concentrations of dexamethasone.
Ritonavir, al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di tale interazione ci si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche del dexametasone.
Careful monitoring of therapeutic and adverse effects is recommended when dexamethasone is concomitantly administered with ritonavir.
Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora tale farmaco venga somministrato in concomitanza con ritonavir.
20 200 q12h ↑ 28% ↑ 9%
20 200 q12h ↑ 28% ↑ 9% Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate in caso di somministrazione concomitante di prednisolone e ritonavir.
The AUC of the metabolite prednisolone increased by 37 and 28% after 4 and 14 days ritonavir, respectively.
L’AUC del metabolita prednisolone aumenta del 37 e 28% dopo 4 e 14 giorni con ritonavir, rispettivamente.
Based on a parallel group comparison 2.
In base ad un confronto con un gruppo parallelo 2.
Sulfamethoxazole was co-administered with trimethoprim.
Sulfametoxazolo è stato co-somministrato con trimetoprim.
Cardiac and neurologic events have been reported when ritonavir has been co-administered with disopyramide, mexiletine or nefazadone.
Sono stati segnalati eveti cardiologici e neurologici in caso di co-somministrazione di ritonavir e disopiramide, mexiletina o nefazadone.
The possibility of drug interaction cannot be excluded.
Non si può escludere la possibilità che si tratti di interazioni farmacologiche.
In addition to the interactions listed above, as ritonavir is highly protein bound, the possibility of increased therapeutic and toxic effects due to protein binding displacement of concomitant medications should be considered.
Oltre alle interazioni elencate qui sopra, poichè ritonavir si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, si deve prendere in considerazione la possibilità di un incremento degli effetti terpeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico di altri farmaci assunti in concomitanza a ritonavir.
Important information regarding drug interactions when ritonavir is used a pharmacokinetic enhancer is also contained in the Summary of Product Characteristics of the co-administered protease inhibitor.
Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che si possono verificare con ritonavir impiegato al dosaggio di potenziatore farmacocinetico sono conentute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.
Proton pump inhibitors and H2-receptor antagonists: proton pump inhibitors and H2-receptor antagonists (e.g. omeprazole or ranitidine) may reduce concentrations for co-administered protease inhibitors.
Inibitori di pompa protonica ed antagonisti del recettore-H2:Gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti del recettore-H2 (e.s. omeprazolo o ranitidina) potrebbero diminuire le concentrazioni di inibitori della proteasi co-somministati.
For specific information regarding the impact of co-administration of acid reducing agents, refer to the SmPC of the co-administered protease inhibitor.
Per le specifiche informazioni riguardanti l’impatto dei farmaci anti-acido co-somministrati, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato.
Based on interaction studies with the ritonavir boosted protease inhibitors (lopinavir/ritonavir, atazanavir), concurrent administration of omeprazole or ranitidine does not significantly modify ritonavir efficacy as a pharmacokinetic enhancer despite a slight change of exposure (about 6 - 18%).
Sulla base dei risultati di interazione con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), è emerso che la concomitante somministrazione di omeprazolo o ranitidina non modifica in maniera significativa l’efficacia di ritonavir in quanto potenziatore farmacocinetico, nonostante una lieve modifica della sua esposizione (circa 6-18%).
A limited number (> 800) of pregnant women were exposed to ritonavir during pregnancy; a very limited number (< 300) were exposed during the first trimester.
Un numero limitato (> 800) di donne in gravidanza è stato esposto a ritonavir nel corso della gestazione; un numero molto limitato (< 300) di donne in gravidanza è stato esposto a ritonavir nel corso del primo trimestre.
These data largely refer to exposures where ritonavir was used in combination therapy and not at therapeutic ritonavir doses but at lower doses as a pharmacokinetic enhancer for other PIs.
Questi dati si riferiscono in larga misura ad esposizioni in cui ritonavir è stato utilizzato in terapia combinata e non a dosi terapeutiche ma a dosi più basse da potenziatore farmacocinetico di altri Inibitori della Proteasi.
These limited data indicate no increase in the rate of birth defects compared to rates observed in population-based birth defect surveillance systems.
Questi dati limitati indicano che non si è verificato un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto ai tassi osservati nei sistemi di controllo di popolazione dei difetti alla nascita.
Animal data have shown reproductive toxicity (see 5.3).
I dati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
The use of Norvir may be considered in pregnancy only when the benefits outweigh the risk to the foetus.
L’uso di Norvir può essere preso in considerazione in gravidanza solo quando i benefici superano il rischio a carico del feto.
Ritonavir adversely interacts with oral contraceptives (OCs).
Ritonavir interagisce negativamente con i contraccettivi orali.
Therefore, an alternative, effective and safe method of contraception should be used during treatment.
Di conseguenza, durante il trattamento, si dovrebbe ricorrere ad un metodo di contraccezione alternativo, efficace e sicuro.
It is not known whether this medicine is excreted in human milk.
20 Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano.
Milk excretion has not been measured in the animal studies, however a study in rats showed some effects on offspring development during lactation which are compatible with excretion of ritonavir in milk in that species.
Negli studi sugli animali non e’ stata valutata la escrezione nel latte; tuttavia uno studio condotto sul ratto ha dimostrato alcuni effetti sullo sviluppo della prole, durante l’allattamento, compatibili con l’escrezione del ritonavir nel latte.
HIV infected women should not breast-feed their infants under any circumstances to avoid transmission of HIV.
Le donne con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per evitare la trasmissione dell’ HIV.
20 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari.
As somnolence and dizziness are known undesirable effects, this should be taken into account when driving or using machinery.
Poiche’ sonnolenza e vertigine sono noti effetti indesiderati di questo farmaco, deve essere tenuto in considerazione durante la guida di un’auto o l’uso di macchinari.
Norvir oral solution contains alcohol (43%).
Norvir soluzione orale contiene alcol (43% v/v).
Adverse events associated with the use of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer are dependent on the specific co-administered PI.
Gli effetti indesiderati associati all’impiego di ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico dipendono dall’Inibitore della Proteasi specifico co-somministrato.
For information on adverse events refer to the SPC of the specific co-administered PI.
Per informazioni sugli eventi avversi fare riferimento all’ Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della Proteasi co-somministrato.
Ritonavir dosed as an antiretroviral agent
Ritonavir al dosaggio di agente antiretrovirale
In the original clinical studies (Phase II/III), adverse events with possible, probable or unknown relationship to ritonavir were reported in ≥ 2% of 1033 patients.
Negli studi clinici originali (Fase II/III), in ≥ 2% di 1033 pazienti sono stati riportati effetti indesiderati, la cui correlazione al ritonavir e’ possibile, probabile o non nota:
The following adverse reactions of moderate to severe intensity with possible or probable relationship to ritonavir have been reported.
Sono state segnalate le seguenti reazioni indesiderate di intensità variabile da moderata a grave, aventi una possibile o probabile relazione con ritonavir.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness: very common (> 1/10); common (> 1/100 to < 1/10); uncommon (> 1/1000 to < 1/100); rare( > 1/10,000 to < 1/1,000).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10,000, < 1/1,000).
Undesirable Effects in Clinical Studies and Post-marketing in Adult Patients Immune system disorders
Effetti indesiderati osservati nel corso di studi clinici e post- marketing in pazienti adulti Alterazioni immunitario
Common
sistema Comune
Allergic reactions including urticaria, mild skin eruptions, bronchospasm and angioedema
Reazioni allergiche tra cui orticaria, lievi eruzioni cutanee, broncospasmo e angioedema
Anaphylaxis and Stevens Johnson syndrome
Anaflassi e sindrome di Stevens Johnson
Blood and lymphatic system disorders
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico
Decreased WBC, decreased haemoglobin, decreased neutrophils, increased eosinophils
Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione dell’ emoglobina, riduzione dei neutrofili, incremento degli eosinofili Incremento della conta dei globuli bianchi, incremento dei neutrofili e incremento del tempo di protrombina
Metabolic and nutritional disorders
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Dehydration, diabetes mellitus
Disidratazione, diabete mellito
Unknown frequency
Frequenza non nota 21
Hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, hyperuricaemia
Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperuricemia
Taste perversion, circumoral and peripheral paresthesia, headache
Alterazione del gusto, parestesia periorale e periferica, cefalea
Dizziness, paraesthesia, hyperaesthesia, somnolence, insomnia, anxiety
Vertigini, parestesia, iperestesia, sonnolenza, insomnia, ansia
Seizure, syncope
Crisi epilettiche, sincope
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Alterazione dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino
Pharyngitis, cough increased
Faringite, aumento della tosse
Gastrointestinal disorders
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
Abdominal pain, nausea, diarrhoea, vomiting
Dolore addominale, nausea, diarrea, vomito
Dyspepsia, anorexia, local throat irritation, flatulence, dry mouth, eructation, mouth ulcer
Dispepsia, anoressia, irritazione della gola, flatulenza, secchezza delle fauci, eruttazioni, ulcere orali.
Hepatobiliary disorders
Alterazioni del sistema epatobiliare
Hepatitis and jaundice
Epatitie e ittero
Rash, pruritus, sweating, lipodystrophy
Rash, prurito, sudorazione, lipodistrofia
Musculosketal and connective tissue disorders
Alterazione dell’apparato muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo
Increased CPK, myalgia
Aumento della creatin-fosfochinasi, mialgia
Myositis, rhabdomyolysis
Miosite, rabdomiolisi
Acute renal failure
Insufficienza renale acuta
Fever, pain weight loss
Febbre, dolore, calo ponderale
Increased GGT, increased CPK, increased triglycerides, increased SGPT, increased SGOT, increased amylase, increased uric acid, decreased potassium, decreased free and total thyroxin
Incremento di GGT, incremento di CPK, incremento di trigliceridi, incremento di SGPT, incremento di SGOT; incremento delle amilasi, incremento dell’acido urico, riduzione del potassio, riduzione della tiroxina libera e totale
Increased glucose, decreased total calcium, increased magnesium, increased bilirubin, increased alkaline phosphatase
Iperglicemia, Ipocalcemia, ipermagnesemia, iperbilirubinemia, incremento della fosfatasi alcalina
Events noted as having Unknown frequency were identified via post-marketing surveillance.
Gli effetti riportati come aventi Frequenza non nota sono stati identificati mediante la sorveglianza post-marketing.
Hepatic transaminase elevations exceeding five times the upper limit or normal, clinical hepatitis, and jaundice have occurred in patients receiving ritonavir alone or in combination with other antiretrovirals.
Pazienti in trattamento con ritonavir da solo o associato ad altri antiretrovirali hanno mostrato transaminasi fino a 5 volte il valore normale, epatiti clinicamente manifeste ed ittero.
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata, in pazienti HIV, alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) incluso il calo del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia nascente ed accumulo del grasso nella zona dorsocervicale (gibbo).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
22 La terapia antiretrovirale combinata è stata associata con alterazioni del metabolismo come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattosemia (vedere paragrafo 4.4).
22 In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Nei pazienti HIV-positivi affetti da grave immunodeficienza, nel corso del periodo iniziale della terapia antiretrovirale combinata (CART) si potrebbero verificare reazioni infiammatorie o infezioni opportunistiche asintomatiche o residue (vedere paragrafo 4.4).
In some cases fatalities have been observed.
Pazienti in terapia con ritonavir hanno manifestato pancreatite, compresi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia, in alcuni casi con esito fatale.
Patients with advanced HIV disease may be at risk of elevated triglycerides and pancreatitis (see section 4.4).
Pazienti con conclamata infezione H IV possono essere a rischio di ipertrigliceridemia e pancreatite (vedere paragrafo 4.4).
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Human experience of acute overdose with ritonavir is limited.
L'esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell’uomo è limitata.
One patient in clinical trials took ritonavir 1500 mg/day for two days and reported paraesthesia, which resolved after the dose was decreased.
Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha assunto 1500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato parestesia, scomparsa dopo la diminuzione della dose.
A case of renal failure with eosinophilia has been reported.
È stato segnalato un caso di disfunzione renale con eosinofilia.
The signs of toxicity observed in animals (mice and rats) included decreased activity, ataxia, dyspnoea and tremors.
I segni di tossicita’ osservati negli animali (topi e ratti) comprendono ridotta attivita’, atassia, dispnea e tremori.
There is no specific antidote for overdose with ritonavir.
Non esiste un antidoto specifico per sovradosaggio da ritonavir.
Treatment of overdose with ritonavir should consist of general supportive measures including monitoring of vital signs and observation of the clinical status of the patient.
Il trattamento dovrebbe consistere in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.
Due to the solubility characteristics and possibility of transintestinal elimination, it is proposed that management of overdose could entail gastric lavage and administration of activated charcoal.
A causa delle caratteristiche di solubilità e della possibilità di eliminazione attraverso l'intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo.
Since ritonavir is extensively metabolised by the liver and is highly protein bound, dialysis is unlikely to be beneficial in significant removal of the medicine.
Poiché ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche, e’ improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del farmaco.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
PROPRIETA’ FARMACO LOGICHE
Pharmaco-therapeutic group: antiviral for systemic use, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, codice ATC:
Pharmacokinetic enhancement by ritonavir is based on ritonavir’s activity as a potent inhibitor of CYP3A- mediated metabolism.
Il potenziamento farmacocinetico realizzato da ritonavir si basa sull’attività esercitata da questo farmaco quale potente inibitore del metabolismo mediato dal CYP3A.
The degree of enhancement is related to the metabolic pathway of the co-administered protease inhibitor and the impact of the co-administered protease inhibitor on the metabolism of ritonavir.
L’entità del potenziamento è correlata al ciclo metabolico dell’inibitore della proteasi co-somministrato e all’impatto che l’inibitore della proteasi co-somministrato ha sul metabolismo di ritonavir.
Maximal inhibition of metabolism of the co-administered protease inhibitor is generally achieved with ritonavir doses of 100 mg daily to 200 mg twice daily, and is dependent on the co-administered protease inhibitor.
L’inibizione massima del metabolismo dell’inibitore della proteasi co-somministrato viene generalmente raggiunta somministrando ritonavir a dosi pari a 100 mg al giorno o pari a 200 mg due volte al giorno e dipende dall’inibitore della proteasi co-somministrato.
For additional information on the effect of ritonavir on co-administered protease inhibitor metabolism, see section 4.5 and refer to the Summary of Product Characteristics of the particular co-administered PIs.
Per ulteriori informazioni sull’effetto di ritonavir sul metabolismo dell’inibitore della proteasi co-somministrato, vedere il paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi utilizzato.
Ritonavir is an orally active peptidomimetic inhibitor of the HIV-1 and HIV-2 aspartyl proteases.
23 Ritonavir è un inibitore peptidomimetico delle aspartil proteasi dell’HIV-1 e HIV-2, attivo per via orale.
Inhibition of HIV protease renders the enzyme incapable of processing the gag-pol polyprotein precursor which leads to the production of HIV particles with immature morphology that are unable to initiate new rounds of infection.
L’inibizione della proteasi dell’HIV rende l’enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione.
Ritonavir has selective affinity for the HIV protease and has little inhibitory activity against human aspartyl proteases.
Ritonavir ha un’affinità selettiva per la proteasi dell'HIV ed ha una bassa attività inibente nei confronti delle aspartil proteasi dell'uomo.
Ritonavir was the first protease inhibitor (approved in 1996) for which efficacy was proven in a study with clinical endpoints.
Ritonavir è stato il primo inibitore della proteasi (approvato nel 1996) per il quale è stata provata l’efficacia in uno studio con endpoint clinici.
However, due to ritonavir’s metabolic inhibitory properties its use as a 23 pharmacokinetic enhancer of other protease inhibitors is the prevalent use of ritonavir in clinical practice (see section 4.2).
Tuttavia, grazie alle sue caratteristiche proprietà di inibizione metabolica, l’impiego prevalente di ritonavir nella pratica clinica è quello di potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi (vedere paragrafo 4.2).
Effects on the Electrocardiogram
Effetti sull’Elettrocardiogramma
QTcF interval was evaluated in a randomised, placebo and active (moxifloxacin 400 mg once daily) controlled crossover study in 45 healthy adults, with 10 measurements over 12 hours on Day 3.
L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato controllato verso placebo e farmaco attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) e crossover, condotto su 45 soggetti sani adulti, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’arco delle 12 ore nel Giorno 3.
The maximum mean (95% upper confidence bound) difference in QTcF from placebo was 5.5 (7.6) for 400 mg twice daily ritonavir.
La differenza media massima (margine superiore di confidenza al 95%) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo per il ritonavir 400 mg due volte al giorno è risultata pari a 5,5 (7,6).
The Day 3 ritonavir exposure was approximately 1.5 fold higher than that observed with the 600 mg twice daily dose at steady state.
Nel Giorno 3 l’esposizione di ritonavir è risultata approssimativamente 1,5 volte più elevata di quella osservata allo steady state con 600 mg due volte al dì.
No subject experienced an increase in QTcF of ≥ 60 msec from baseline or a QTcF interval exceeding the potentially clinically relevant threshold of 500 msec.
Nessun soggetto ha presentato un aumento del QTcF > 60 msec rispetto al basale o un intervallo QTcF superiore alla soglia, potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico, di 500 msec.
Modest prolongation of the PR interval was also noted in subjects receiving ritonavir in the same study on Day 3.
Nel Giorno 3 dello stesso studio è statao osservato un modesto prolungamento dell’intervallo PR nei soggetti che assumevano ritonavir.
The mean changes from baseline in PR interval ranged from 11.0 to 24.0 msec in the 12 hour interval post dose.
Le variazioni medie rispetto al basale nell’intervallo PR sono state comprese tra 11,0 e 24,0 msec nell’intervallo di 12 h post-dose.
Maximum PR interval was 252 msec and no second or third degree heart block was observed (see section 4.4).
La misurazione massima dell’intervallo PR è stata di 252 msec e non sono stati osservati blocchi cardiaci di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).
Ritonavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and isolated from patients treated with therapeutic doses of ritonavir.
Sono stati selezionati ceppi dell'HIV-1 resistenti al ritonavir in vitro e sono stati isolati da pazienti trattati con ritonavir a dosi terapeutiche.
Reduction in the antiretroviral activity of ritonavir is primarily associated with the protease mutations V82A/F/T/S and I84V.
La riduzione dell’attività antiretrovirale di ritonavir è principalmente associata alle mutazioni della proteasi V82A/F/T/S e I84V.
Accumulation of other mutations in the protease gene (including at positions 20, 33, 36, 46, 54, 71, and 90) can also contribute to ritonavir resistance.
Anche l’accumulo di altre mutazioni nel gene della proteasi (comprese quelle in posizione 20, 33, 36, 46, 54, 71, e 90) può contribuire alla resistenza a ritonavir.
In general, as mutations associated with ritonavir resistance accumulate, susceptibility to select other PIs may decrease due to cross-resistance.
In genere, con l’accumularsi delle mutazioni associate a resistenza al ritonavir, si può verificare una riduzione della sensibilità agli altri Inibitori della Proteasi per il fenomeno della resistenza crociata.
The Summary of Product Characteristics of other protease inhibitors or official continuous updates should be consulted for specific information regarding protease mutations associated with reduced response to these agents.
Per avere informazioni specifiche sulle mutazioni del gene della proteasi associate a ridotta risposta a questi farmaci si consultino il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri Inibitori della Proteasi e gli aggiornamenti continui della letterarura sull’argomento.
The effects of ritonavir (alone or combined with other antiretroviral agents) on biological markers of disease activity such as CD4 cell count and viral RNA were evaluated in several studies involving HIV-1 infected patients.
Gli effetti del ritonavir (somministrato in monoterapia o in associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui markers biologici di patologia, quali la conta dei CD4 e la carica virale, sono stati valutati in vari studi condotti su pazienti con infezione da HIV-1.
The following studies are the most important.
Gli studi piu’ importanti sono elencati di seguito.
Adult Use
Uso in Adulti:
A controlled study completed in 1996 with ritonavir as add-on therapy in HIV-1 infected patients extensively pre-treated with nucleoside analogues and baseline CD4 cell counts ≤ 100 cells/μl showed a reduction in mortality and AIDS defining events.
In uno studio clinico controllato, concluso nel 1996, ove la terapia con ritonavir e’ stata aggiunta alla terapia antiretrovirale di base in pazienti con infezione da HIV-1, ampiamente trattati in precedenza con analoghi nucleosidici e con conta di CD4 basale < 100 cellule/µl, e’ stata dimostrata una riduzione della mortalita’ e della incidenza di eventi clinici che determinano l’ AIDS.
The mean average change from baseline over 16 weeks for HIV RNA levels was -0.79 log10 (maximum mean decrease:
Dopo 16 settimane di terapia, la variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base e’ stata di -0,79 log10
1.29 log10) in the ritonavir group versus-0.01 log10 in the control group.
1,29 log10) nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a –0,01 log10 nel gruppo di controllo.
The most frequently used nucleosides in this study were zidovudine, stavudine, didanosine and zalcitabine.
Gli analoghi nucleosidici piu’ frequentemente utilizzati in questo studio sono stati zidovudina, stavudina, didanosina e zalcitabina.
In a study completed in 1996 recruiting less advanced HIV-1 infected patients (CD4 200-500 cells/μl) without previous antiretroviral therapy, ritonavir in combination with zidovudine or alone reduced viral load in plasma and increased CD4 count.
In uno studio clinico concluso nel 1996 che ha reclutato pazienti con infezione da HIV-1 in stadio meno avanzato (valori di CD4 compresi tra 200 e 500 cellule/µl), e che non avevano ricevuto precedente terapia antiretrovirale, il ritonavir utilizzato in monoterapia o in associazione con zidovudina ha ridotto la carica virale plasmatica ed ha determinato un aumento della conta dei CD4.
The mean average change from baseline over 48 weeks for HIV RNA levels was -0.88 log10 in the ritonavir group versus -0.66 log10 in the ritonavir + zidovudine group versus -0.42 log10 in the zidovudine group.
La variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base, in 48 settimane di trattamento, e’ stata di -0,88 log10 nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a –0,66 log10 nel gruppo trattato con ritonavir+zidovudina e –0,42 log10 nel gruppo trattato con sola zidovudina.
The continuation of ritonavir therapy should be evaluated by viral load because of the possibility of the emergence of resistance as described under section 4.1 Therapeutic indications.
Il prosieguo della terapia con ritonavir dovrebbe essere valutato sulla base della carica virale a causa del possibile rischio di insorgenza di resistenza virale, come descritto al Paragarafo 4.1 Indicazioni terapeutiche.
Paediatric Use
Uso pediatrico:
24 In an open label trial completed in 1998 in HIV infected, clinically stable children there was a significant difference (p = 0.03) in the detectable RNA levels in favour of a triple regimen (ritonavir, zidovudine and lamivudine) following 48 weeks treatment.
In uno studio clinico, concluso nel 1998, condotto in aperto su bambini HIV-infetti, in condizioni cliniche stabili, dopo 48 settimane di trattamento, c’è stata una differenza significativa (p =0,03) nei livelli di RNA rilevabili a favore di un triplo regime (ritonavir, zidovudina e lamivudina).
In a study completed in 2003, 50 HIV-1 infected, protease inhibitor and lamivudine naïve children age 4 weeks to 2 years received ritonavir 350 or 450 mg/m2 every 12 hours co-administered with zidovudine 160 mg/m2 every 8 hours and lamivudine 4 mg/kg every 12 hours.
In uno studio completato nel 2003, 50 bambini HIV-1 positivi, di età compresa tra le 4 settimane e i 2 anni, che non erano mai stati precedentemente trattati con inibitori della proteasi e con lamivudina, hanno assunto di ritonavir a dosaggio pari a 350 o a 450 mg/m2 ogni 12 ore, somministrato in associazione a 160 mg/m2 di zidovudina ogni 8 ore ed a 4 mg/kg di lamivudina ogni 12 ore.
In intent to treat analyses, 72% and 36% of patients achieved reduction in plasma HIV-1 RNA of ≤ 400 copies/ml at Week 16 and 104, respectively.
All’analisi intent-to-treat, il 72% e 36% dei soggetti hanno raggiunto valori di RNA HIV-1 ≤ 400 copie/ml alla 16a settimana ed alla 104a settimana, rispettivamente.
Response was similar in both dosing regimens and across patient age.
La risposta è risultata simile per entrambi i regimi di dosaggio e per le diverse classi di età.
There is no parenteral formulation of ritonavir, therefore the extent of absorption and absolute bioavailability have not been determined.
Poichè non esiste una formulazione parenterale di ritonavir, non sono state determinate l’entità di assorbimento e la biodisponibilità assoluta.
The pharmacokinetics of ritonavir during multiple dose regimens were studied in non-fasting HIV-infected adult volunteers.
La farmacocinetica di ritonavir in corso di regimi a dosaggio multiplo è stata studiata in volontari adulti HIV-positivi non a digiuno.
Upon multiple dosing, ritonavir accumulation is slightly less than predicted from a single dose due to a time and dose-related increase in apparent clearance (Cl/F).
Dopo somministrazioni multiple, l’accumulo di ritonavir è risultato lievemente inferiore rispetto ai valori previsti dagli studi con dosi singole a causa di un aumento dose-dipendente e correlato al tempo della clearance apparente (Cl/F).
Trough concentrations of ritonavir decrease over time, possibly due to enzyme induction, but appeared to stabilise by the end of 2 weeks.
Le concentrazioni di valle di ritonavir diminuiscono nel tempo, probabilmente a causa dell’induzione enzimatica, ma si è osservata una stabilizzazione entro la fine della seconda settimana.
The time to maximum concentration (Tmax) remained constant at approximately 4 hours with increasing dose.
Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione di picco (Tmax) è rimasto costante, con valori di circa 4 ore con incremento della dose.
Renal clearance averaged less than 0.1 l/h and was relatively constant throughout the dosage range.
La clearance renale è risultata in media inferiore a 0,1 l/ora e si è dimostrata relativamente costante con tutto il range di dosaggi studiati.
The pharmacokinetic parameters observed with various dosing schemes of ritonavir alone are shown in the table below.
La seguente tabella riporta i parametri farmacocinetici osservati nel corso dei vari regimi posologici studiati somministrando ritonavir da solo.
Ritonavir Dosing Regimen
Regime Posologico di Ritonavir
100
100 mg una 100
mg once daily
mg due 200
100 mg twice 200 mg once daily1 daily
200 mg due 600 mg due
200 mg twice daily
volta al
600 mg twice daily
volte giorno1
Cmax (µg/ml)
al volta al
0.84 ± 0.39
volte al volte
0.89
al
3.4 ± 1.3
Cmax (μg/ml)
4.5 ± 1.3
giorno 0,84 ± 0,39
11.2 ± 3.6
0,89
Ctrough (µg/ml)
giorno 3,4 ± 1,3
0.08 ± 0.04
giorno giorno 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6
0.22
Cminima (μg/ml)
0.16 ± 0.10
0,8 ± 0,04
0.6 ± 0.2
0,16 ± 0,10
3.7 ± 2.6
0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6
AUC12 or 24 (µg•h/ml)
AUC12 o 24 6,6 ± (μg•h/ml)
6.6 ± 2.4
2,4
20.0 ± 5.6
20,0 ± 5,6 25
21.92 ± 6.48
21,92 ± 6,48 77,5 ±
77.5 ± 31.5
31,5
Cl/F (L/h) 1
Cl/F (L/h) 1
17.2 ± 6.6
17,2 ± 6.6
Values expressed as geometric means.
I valori sono espressi come medie geometriche.
Note: ritonavir was dosed after a meal for all listed regimens.
Nota Bene: ritonavir è stato somministrato dopo i pasti in tutti i casi sopraelencati.
Effects of food on oral absorption:
Effetti del cibo sull’assorbimento orale: