qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In case of associated clinical symptoms of liver injury, i. e., nausea, vomiting, fever, abdominal pain, jaundice, unusual lethargy or fatigue, flu-like syndrome (arthralgia, myalgia, fever), treatment must be stopped and re-introduction of Tracleer is not to be considered.
In caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico, cioè nausea, vomito, febbre, dolori addominali, itterizia, letargia o affaticamento insoliti, sindromi simili all’ influenza (artralgia, mialgia, febbre) sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia con Tracleer.
Re-introduction of treatment Re-introduction of treatment with Tracleer should only be considered if the potential benefits of treatment with Tracleer outweigh the potential risks and when liver aminotransferase levels are within pre-treatment values.
Ripresa del trattamento Considerare di riprendere il trattamento con Tracleer solo se i benefici potenziali della terapia con Tracleer sono maggiori dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento.
Re-introduction must follow the guidelines detailed in section 4.2.
In caso venga ripresa la terapia con Tracleer, è necessario seguire le linee guida descritte dettagliatamente nelparagrafo 4.2.
Aminotransferase levels must then be checked within 3 days after re-introduction, then again after a further 2 weeks, and thereafter according to the recommendations above.
I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate.
ULN= Upper Limit of Normal
ULN = Upper Limit of Normal (Reperto al limite superiore della norma)
Haemoglobin concentration
Concentrazione emoglobinica
Treatment with bosentan has been associated with dose-related decreases in haemoglobin concentration (see section 4.8).
Il trattamento con bosentan è stato associato a diminuzioni della concentrazione emoglobinica dose correlata (vedere paragrafo 4.8).
In placebo-controlled studies, bosentan-related decreases in haemoglobin concentration were not progressive, and stabilised after the first 4– 12 weeks of treatment.
Negli studi placebo-controllati queste diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al bosentan non sono state progressive e si sono stabilizzate dopo le prime 4– 12 settimane di trattamento.
It is recommended that haemoglobin concentrations be checked prior to initiation of treatment, every month during the first 4 months, and quarterly thereafter.
Si consiglia di controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali.
If a clinically relevant decrease in haemoglobin concentration occurs, further evaluation and investigation should be undertaken to determine the cause and need for specific treatment.
Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, è necessario effettuare un’ ulteriore analisi ed altre indagini per determinarne la causa e l’ eventuale necessità di sottoporre il paziente ad un
In the post-marketing period, cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see section 4.8).
Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche (vedere paragrafo 4.8).
Use in women of child-bearing potential
Uso in donne in età fertile
Tracleer treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless they practice reliable contraception (see section 4.5) and the result of the pre-treatment pregnancy test is negative (see section 4.6).
Donne in età fertile non vanno sottoposte al trattamento con Tracleer a meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili (vedere paragrafo 4.5) e abbiano ottenuto un esito negativo nel test di gravidanza prima del trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Before the initiation of Tracleer treatment in women of child-bearing potential, the absence of pregnancy should be checked, appropriate advice on reliable methods of contraception provided, and reliable contraception initiated.
Prima di intraprendere un trattamento con Tracleer in pazienti di sesso femminile in età fertile, bisogna accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile.
Patients and prescribers must be aware that, due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Le pazienti ed i prescrittori devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, Tracleer può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5).
Therefore, women of child-bearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but should use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Perciò, donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica, ed impiantabile) come il solo metodo di contraccezione ma devono utilizzare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo.
If there is any doubt on what contraceptive advice should be given to the individual patient, consultation with a gynaecologist is recommended.
Nel caso ci sia qualche dubbio su quale contraccettivo consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento con Tracleer e considerando che l’ ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si consiglia di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento con Tracleer per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza.
5 Pulmonary veno-occlusive disease
Malattia veno-occlusiva polmonare
Cases of pulmonary oedema have been reported with vasodilators (mainly prostacyclins) when used in patients with pulmonary veno-occlusive disease.
Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (soprattutto prostacicline).
Consequently, should signs of pulmonary oedema occur when Tracleer is administered in patients with PAH, the possibility of associated veno-occlusive disease should be considered.
Di conseguenza, in caso compaiano segni di edema polmonare quando il Tracleer è somministrato in pazienti con PAH, deve essere considerata la possibilità che sia associata la malattia veno-occlusiva.
In the post-marketing period there have been rare reports of pulmonary oedema in patients treated with Tracleer who had a suspected diagnosis of pulmonary veno-occlusive disease.
Nel periodo post-marketing vi sono stati rari casi di edema polmonare in pazienti trattati con Tracleer che avevano una diagnosi di sospetta malattia veno-occlusiva polmonare.
Pulmonary arterial hypertension patients with concomitant left ventricular failure
Pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare con concomitante insufficienza ventricolare sinistra
No specific study has been performed in patients with pulmonary hypertension and concomitant left ventricular dysfunction.
In pazienti affetti da ipertensione polmonare e concomitante disfunzione ventricolare sinistra non sono stati condotti studi specifici.
However, 1,611 patients (804 Tracleer- and 807 placebo-treated patients) with severe chronic heart failure (CHF) were treated for a mean duration of 1.5 years in a placebo- controlled study (study AC-052-301/ 302 [ENABLE 1 & 2]).
Tuttavia, 1.611 pazienti (804 trattati con Tracleer e 807 trattati con placebo) affetti da grave insufficienza cardiaca cronica (CHF) sono stati trattati per un periodo medio di 1,5 anni durante uno studio controllato con placebo (studio AC-052-301/ 302 [ENABLE 1 & 2]).
In this study there was an increased incidence of hospitalisation due to CHF during the first 4 - 8 weeks of treatment with Tracleer, which could have been the result of fluid retention.
In questo studio si è notata una maggior incidenza di ospedalizzazione per CHF durante le prime 4– 8 settimane di trattamento con Tracleer, che potrebbe essere dovuta alla ritenzione dei liquidi.
In this study, fluid retention was manifested by early weight gain, decreased haemoglobin concentration and increased incidence of leg oedema.
Durante questo studio la ritenzione dei liquidi si è manifestata con un immediato aumento di peso, una minore concentrazione di emoglobina e una maggiore incidenza degli edemi agli arti inferiori.
At the end of this study, there was no difference in overall hospitalisations for heart failure nor in mortality between Tracleer- and placebo-treated patients.
Al termine dello studio non sono state riscontrate differenze nelle ospedalizzazioni totali per insufficienza cardiaca cronica e nella mortalità, fra i pazienti trattati con Tracleer e quelli del gruppo placebo.
Consequently, it is recommended that patients be monitored for signs of fluid retention (e. g., weight gain), especially if they concomitantly suffer from severe systolic dysfunction.
Si consiglia di controllare i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi (per es. aumento di peso), soprattutto se soffrono anche di una disfunzione sistolica severa.
Should this occur, starting treatment with diuretics is recommended, or the dose of existing diuretics should be increased.
In questo caso, si consiglia di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare le dosi dei diuretici, nel caso in cui tale trattamento fosse già in essere.
Treatment with diuretics should be considered in patients with evidence of fluid retention before the start of treatment with Tracleer.
Il trattamento con i diuretici è consigliato nei pazienti con segni di ritenzione dei liquidi prima dell’ inizio del trattamento con Tracleer.
Pulmonary arterial hypertension associated with HIV infection
Ipertensione arteriosa polmonare associata ad infezione da HIV
There is limited clinical trial experience with the use of Tracleer in patients with PAH associated with HIV infection, treated with antiretroviral medicinal products (see section 5.1).
L’ esperienza in studi clinici per l’ utilizzo di Tracleer in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV, trattati con farmaci antiretrovirali, è limitata (vedere paragrafo 5.1).
No specific interaction studies between bosentan and antiretroviral medicinal products have been performed.
Non sono stati effettuati studi specifici di
Due to the potential for such interactions especially related to the inducing effect of bosentan on CYP450 (see section 4.5), which could affect the efficacy of antiretroviral therapy, these patients should be monitored carefully regarding control of their HIV infection.
A causa delle potenziali interazioni, correlate in particolare all’ effetto di induzione del bosentan sul CYP450 (vedere paragrafo 4.5), che potrebbero influire sull’ efficacia della terapia antiretrovirale, questi pazienti dovrebbero essere seguiti attentamente per quanto riguarda il controllo dell’ infezione da HIV.
An increased risk of hepatic toxicity and haematological adverse events cannot be excluded when bosentan is used in combination with antiretroviral medicinal products.
Un aumentato rischio di tossicità epatica ed eventi avversi ematologici non può essere escluso quando bosentan viene utilizzato in combinazione con farmaci antiretrovirali.
Concomitant use with other medicinal products
Uso concomitante di altri prodotti medicinali
Tracleer should not be used concomitantly with glibenclamide, due to an increased risk of elevated liver aminotransferases (see section 4.5).
Tracleer non va somministrato in concomitanza con la glibenclamide a causa di un maggiore rischio di aumento dell’ aminotransferasi epatica (vedere paragrafo 4.5).
An alternative antidiabetic medicinal product should be used in patients in whom an antidiabetic treatment is indicated.
Per i pazienti in cui un trattamento antidiabetico è indicato si deve usare una specialità medicinale antidiabetica alternativa.
Fluconazole: concomitant use of Tracleer with fluconazole is not recommended (see section 4.5).
Fluconazolo: non si raccomanda l’ uso concomitante di Tracleer e fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Although not studied, this combination may lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
Nonostante non sia stata studiata, questa combinazione potrebbe causare un elevato aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan.
Rifampicin: co-administration of Tracleer with rifampicin is not recommended (see section 4.5).
Rifampicina: non si raccomanda l’ uso concomitante di Tracleer e rifampicina (vedere paragrafo 4.5).
Concomitant administration of both a CYP3A4 inhibitor and a CYP2C9 inhibitor should be avoided (see section 4.5).
La somministrazione concomitante di un inibitore di CYP3A4 e di un inibitore di CYP2C9 va evitata (vedere paragrafo 4.5).
Bosentan is an inducer of the cytochrome P450 (CYP) isoenzymes CYP2C9 and CYP3A4.
Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4.
In vitro data also suggest an induction of CYP2C19.
Dati in vitro suggeriscono inoltre un’ induzione di CYP2C19.
Consequently, plasma concentrations of substances metabolised by these isoenzymes will be decreased when Tracleer is co-administered.
Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante di Tracleer.
The possibility 6 of altered efficacy of medicinal products metabolised by these isoenzymes should be considered.
Bisogna considerare la possibilità che l’ efficacia delle specialità medicinali metabolizzate da questi isoenzimi venga alterata.
The dosage of these products may need to be adjusted after initiation, dose change or discontinuation of concomitant Tracleer treatment.
Il dosaggio di queste sostanze va modificato dopo l’ inizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o sospensione del trattamento concomitante con Tracleer.
Bosentan is metabolised by CYP2C9 and CYP3A4.
Il bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4.
Inhibition of these isoenzymes may increase the plasma concentration of bosentan (see ketoconazole).
L’ inibizione di questi isoenzimi potrebbe far aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan (vedere chetoconazolo).
The influence of CYP2C9 inhibitors on bosentan concentration has not been studied.
L’ influenza degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non è ancora stata studiata.
The combination should be used with caution.
La combinazione va utilizzata con cautela.
Concomitant administration with fluconazole, which inhibits mainly CYP2C9, but to some extent also CYP3A4, could lead to large increases in plasma concentrations of bosentan.
La somministrazione concomitante di fluconazolo che inibisce soprattutto CYP2C9, ma in una certa misura anche CYP3A4, potrebbe comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan.
The combination is not recommended (see section 4.4).
La combinazione non viene raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
For the same reason, concomitant administration of both a potent CYP3A4 inhibitor (such as ketoconazole, itraconazole and ritonavir) and a CYP2C9 inhibitor (such as voriconazole) with Tracleer is not recommended (see section 4.4).
Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un potente inibitore di CYP3A4 (come il chetoconazolo, l’ itraconazolo e il ritonavir) o di un inibitore di CYP2C9 (come il voriconazolo) con Tracleer non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Specific interaction studies have demonstrated the following:
Studi specifici sulle interazioni dei farmaci hanno evidenziato quanto segue:
Co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days with a single dose of oral contraceptive containing norethisterone 1 mg + ethinyl estradiol 35 mcg decreased the AUC of norethisterone and ethinyl estradiol by 14% and 31%, respectively.
Contraccettivi ormonali: la cosomministrazione di Tracleer 125 mg due volte al giorno per 7 giorni con una dose singola di contraccettivo orale contenente noretisterone 1 mg + etinilestradiolo 35 microgrammi diminuisce l’ AUC di noretisterone e etinilestradiolo rispettivamente del 14% e del 31%.
However, decreases in exposure were as much as 56% and 66%, respectively, in individual subjects.
Tuttavia, la diminuzione della concentrazione ha raggiunto rispettivamente il 56% e 66% in alcuni soggetti.
Therefore, hormone- based contraceptives alone, regardless of the route of administration (i. e. oral, injectable, transdermal, and implantable forms), are not considered as reliable methods of contraception (see sections 4.4, 4.6).
Perciò, i contraccettivi a base di ormoni da soli, a prescindere della via di somministrazione (es. in forma orale, iniettabile, transdermica, ed impiantabile), non sono considerati metodi contraccettivi affidabili (vedere paragrafi 4.4, 4.6).
Cyclosporine A: co-administration of Tracleer and cyclosporine A (a calcineurin inhibitor) is contraindicated (see section 4.3).
Ciclosporina A: la cosomministrazione di Tracleer e di ciclosporina A (un inibitore della calcineurina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Indeed, when co-administered, initial trough concentrations of bosentan were approximately 30-fold higher than those measured after bosentan alone.
Quando è stata cosomministrata ciclosporina A, le concentrazioni basse iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione solo di bosentan.
At steady state, bosentan plasma concentrations were 3- to 4-fold higher than with bosentan alone.
7 volte maggiori di quelle di solo bosentan.
The mechanism of this interaction is unknown.
Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto.
The blood concentrations of cyclosporine A (a CYP3A4 substrate) decreased by approximately 50%.
Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina A (un substrato di CYP3A4) sono diminuite di circa il 50%.
Tacrolimus, sirolimus: co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer has not been studied in man but co-administration of tacrolimus or sirolimus and Tracleer may result in increased plasma concentrations of bosentan in analogy to co-administration with cyclosporine A.
Tacrolimus, sirolimus: la cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e Tracleer non è stata studiata nell’ uomo, ma la cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e Tracleer può determinare l’ aumento concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla cosomministrazione di ciclosporina A.
Concomitant Tracleer may reduce the plasma concentrations of tacrolimus and sirolimus.
La concomitante somministrazione di Tracleer può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus.
Therefore, concomitant use of Tracleer and tacrolimus or sirolimus is not advisable.
Pertanto, l’ uso concomitante di Tracleer e tacrolimus o sirolimus non è consigliabile.
Patients in need of the combination should be closely monitored for adverse events related to Tracleer and for tacrolimus and sirolimus blood concentrations.
I pazienti che necessitano della combinazione dovrebbero essere strettamente monitorati per gli eventi avversi correlati a Tracleer e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus.
Glibenclamide: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of glibenclamide (a CYP3A4 substrate) by 40%, with potential significant decrease of the hypoglycaemic effect.
Glibenclamide: la cosomministrazione di 125 mg di Tracleer due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato di CYP3A4) del 40% con una potenziale diminuzione significativa dell’ effetto ipoglicemico.
The plasma concentrations of bosentan were also decreased by 29%.
Le concentrazioni plasmatiche del bosentan sono anch’ esse risultate minori del 29%.
In addition, an increased incidence of elevated aminotransferases was observed in patients receiving concomitant therapy.
È stata inoltre osservata un’ incidenza maggiore di aminotransferasi elevata in pazienti sottoposti a terapia concomitante.
Both glibenclamide and bosentan inhibit the bile salt export pump, which could explain the elevated aminotransferases.
Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, il che spiegherebbe l’ elevata aminotransferasi.
In this context, this combination should not be used (see section 4.4).
In tale contesto, questa combinazione non andrebbe usata (vedere paragrafo 4.4).
No drug-drug interaction data are available with the other sulfonylureas.
Non sono disponibili dati sull’ interazione farmaco- farmaco con le altre sulfaniluree.
Warfarin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 6 days decreased the plasma concentrations of both S-warfarin (a CYP2C9 substrate) and R-warfarin (a CYP3A4 substrate) by 29% and 38%, respectively.
Warfarina: la cosomministrazione di 500 mg di bosentan due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche sia della S-warfarina (un substrato di CYP2C9) che della R-warfarina (un substrato di CYP3A4) rispettivamente del 29% e del 38%.
Clinical experience of concomitant administration of bosentan with warfarin in patients with pulmonary arterial hypertension did not result in clinically relevant changes in International Normalized Ratio (INR) or warfarin dose (baseline versus end of the clinical studies).
L’ esperienza clinica relativa alla somministrazione concomitante di bosentan e warfarina in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare non ha evidenziato variazioni clinicamente rilevanti dell’ International Normalized Ratio (INR) o della dose di warfarina (valore basale rispetto ai risultati ottenuti alla fine di trial clinici).
In addition, the frequency of changes in warfarin dose during the trials due to changes in INR or due to adverse events was similar among bosentan- and placebo-treated patients.
Inoltre, la frequenza delle variazioni del dosaggio di warfarina nel corso dei trial dovuta alle variazioni dell’ INR o ad eventi avversi è risultata simile tra i pazienti trattati con bosentan e quelli a cui era stato somministrato il placebo.
No dose adjustment is needed for warfarin and similar oral anticoagulant agents when bosentan is initiated but intensified monitoring of INR is recommended, especially during bosentan initiation and the up-titration period.
Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio di warfarina e di simili agenti anticoagulanti orali quanto viene iniziata la terapia con il bosentan ma si consiglia di intensificare il monitoraggio di INR soprattutto durante la fase iniziale e il periodo fino alla titolazione.
Simvastatin: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily for 5 days decreased the plasma concentrations of simvastatin (a CYP3A4 substrate), and its active β -hydroxy acid metabolite by 34% 7 and 46%, respectively.
Simvastatina: la cosomministrazione di 125 mg di Tracleer due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina (un substrato di CYP3A4) e del suo metabolita attivo β -idrossiacido rispettivamente del 34% e del 46%.
The plasma concentrations of bosentan were not affected by concomitant simvastatin.
L’ uso concomitante della simvastatina non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosentan.
Monitoring of cholesterol levels and subsequent dosage adjustment should be considered.
E 'necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un’ eventuale successiva modifica del dosaggio.
Ketoconazole: co-administration of Tracleer 62.5 mg twice daily for 6 days and ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, increased the plasma concentrations of bosentan approximately 2-fold.
Chetoconazolo: la cosomministrazione di 62,5 mg di Tracleer due volte al giorno per 6 giorni e di chetoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha fatto aumentare di circa due volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan.
No dose adjustment of Tracleer is considered necessary.
Non è ritenuto necessario modificare la dose di Tracleer.
Although not demonstrated through in vivo studies, similar increases in bosentan plasma concentrations are expected with the other potent CYP3A4 inhibitors (such as itraconazole and ritonavir).
Nonostante non sia stato dimostrato in studi in vivo, aumenti simili delle concentrazioni plasmatiche di bosentan sono previste con gli altri potenti inibitori di CYP3A4 (come, ad esempio, itraconazolo e ritonavir).
However, when combined with a CYP3A4 inhibitor, patients who are poor metabolisers of CYP2C9 are at risk of increases in bosentan plasma concentrations that may be of higher magnitude, thus leading to potential harmful adverse events.
Quando combinato con un inibitore di CYP3A4, i pazienti che presentano una scarsa metabolizzazione di CYP2C9 sono però a rischio per quanto riguarda l’ aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan che potrebbero essere di una grandezza maggiore causando quindi potenziali eventi avversi dannosi.
Digoxin: co-administration of bosentan 500 mg twice daily for 7 days decreased the AUC, Cmax and Cmin of digoxin by 12%, 9% and 23%, respectively.
Digossina: la cosomministrazione di 500 mg di bosentan due volte al giorno per 7 giorni ha diminuito i valori AUC, Cmax e Cmin della digossina rispettivamente del 12%, 9% e 23%.
The mechanism for this interaction may be induction of P-glycoprotein.
Il meccanismo di questa interazione potrebbe essere l’ induzione della P-glicoproteina.
This interaction is unlikely to be of clinical relevance.
È improbabile che questa interazione abbia importanza clinica.
Epoprostenol: limited data obtained from a study (AC-052-356, BREATHE-3) in which 10 paediatric patients received the combination of Tracleer and epoprostenol indicate that after both single- and multiple-dose administration, the Cmax and AUC values of bosentan were similar in patients with or without continuous infusion of epoprostenol (see section 5.1).
8 Epoprostenolo: i dati, limitati, ottenuti da uno studio (AC-052-356, BREATHE-3), nel quale 10 pazienti pediatrici hanno ricevuto in combinazione Tracleer ed epoprostenolo indicano che dopo singole o ripetute somministrazioni, i valori di Cmax e AUC del bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Rifampicin: co-administration in 9 healthy subjects of Tracleer 125 mg twice daily for 7 days and rifampicin, a potent inducer of CYP2C9 and CYP3A4, decreased the plasma concentrations of bosentan by 58%, and this decrease could achieve almost 90% in an individual case.
Rifampicina: la cosomministrazione, in 9 soggetti sani, di Tracleer 125 mg due volte al giorno per 7 giorni e rifampicina, un potente induttore di CYP2C9 e CYP3A4, ha diminuito la concentrazione plasmatica di bosentan del 58% e questa diminuzione ha raggiunto quasi il 90% in un soggetto.
A subsequent significantly reduced effect of bosentan is expected when it is co-administered with rifampicin.
Una riduzione significativa dell’ effetto del bosentan è attesa quando è cosomministrato con rifampicina.
Data on other CYP3A4 inducers, e. g. carbamazepine, phenobarbital, phenytoin and St John's wort are lacking, but their concomitant administration is expected to lead to reduced systemic exposure to bosentan.
Dati su altri induttori di CYP3A4, ad esempio carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina e l’ erba di San Giovanni (iperico) sono mancanti, ma la loro concomitante somministrazione dovrebbe portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bosentan.
A clinically significant reduction of efficacy cannot be excluded.
Una riduzione clinicamente significativa dell’ efficacia non può essere esclusa.
Sildenafil: co-administration of Tracleer 125 mg twice daily (steady state) with sildenafil 80 mg three times a day (at steady state) concomitantly administered during 6 days in healthy volunteers resulted in a 63% decrease of the sildenafil AUC and a 50% increase of the bosentan AUC.
Sildenafil: la cosomministrazione di Tracleer 125 mg due volte al giorno (steady state) e sildenafil 80 mg tre volte al giorno (allo steady state) somministrato contemporaneamente per 6 giorni in volontari sani ha determinato una riduzione del 63% dell’ AUC di sildenafil e un aumento del 50% dell’ AUC di bosentan.
Caution is recommended in case of co-administration.
Si raccomanda cautela in caso di cosomministazione.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (teratogenicity, embryotoxicity, see section 5.3).
Studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (teratogenicità, embriotossicità, vedere paragrafo 5.3).
There are minimal data on the use of Tracleer in pregnant women.
Sono disponibili pochissimi dati sull’ uso di Tracleer in gravidanza.
Tracleer is contraindicated in pregnancy (see section 4.3).
Poiché non si conosce ancora il rischio potenziale per l’ uomo Tracleer è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Patients and prescribers must be aware that due to potential pharmacokinetic interactions, Tracleer may render hormonal contraceptives ineffective (see section 4.5).
Le pazienti ed i prescrittori devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, Tracleer può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5).
Therefore, women of childbearing potential must not use hormonal contraceptives (including oral, injectable, transdermal, and implantable forms) as the sole method of contraception but must use an additional or an alternative reliable method of contraception.
Perciò, donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica ed impiantabile) come unico metodo di contraccezione, ma ricorrere ad un metodo contraccettivo affidabile addizionale o alternativo.
Because of possible hormonal contraception failure during Tracleer treatment, and also bearing in mind the risk that pulmonary hypertension severely deteriorates with pregnancy, monthly pregnancy tests during treatment with Tracleer are recommended to allow early detection of pregnancy.
A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento con Tracleer e considerando che l’ ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si consiglia di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento con Tracleer per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza.
8 Use during lactation
Allattamento
It is not known whether bosentan is excreted into human milk.
Non è noto se il bosentan venga escreto nel latte umano.
Breast-feeding is not recommended during treatment with Tracleer.
L’ allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Tracleer.
No studies on the effect of Tracleer on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
Tracleer may cause dizziness, which could influence the ability to drive or use machines.
Tracleer potrebbe causare un senso di instabilità e barcollamento con eventuale effetto sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
4.8 Undesirable effects
9 4.8 Effetti indesiderati
Integrated findings from placebo-controlled trials
Conclusioni integrate dai trial placebo-controllati
In eight placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, a total of 677 patients were treated with bosentan at daily doses ranging from 100 mg to 2000 mg and 288 patients were treated with placebo.
In otto studi controllati con placebo, sei dei quali effettuati per indicazioni diverse dall’ ipertensione arteriosa polmonare, 677 pazienti sono stati trattati con bosentan con dosaggi giornalieri compresi tra 100 mg e 2000 mg, e a 288 soggetti è stato somministrato il placebo.
The foreseen duration of treatment ranged from 2 weeks to 6 months.
La durata prevista del trattamento era da 2 settimane a 6 mesi.
The adverse drug reactions that occurred more frequently on bosentan than on placebo (≥ 3% of bosentan-treated patients, with ≥ 2% difference) were headache (15.8% vs 12.8%), flushing (6.6% vs 1.7%), abnormal hepatic function (5.9% vs 2.1%), leg oedema (4.7% vs 1.4%), and anaemia (3.4% vs 1.0%), all of which were dose related.
Le reazioni avverse riscontrate più frequentemente con il bosentan rispetto al placebo (≥ 3% dei pazienti trattati con il bosentan, con una differenza ≥ 2%) sono state cefalea (15,8% contro 12,8%), rossore (6,6% contro 1,7%), alterata funzionalità epatica (5,9% contro 2,1%), edema delle gambe (4,7% contro 1,4%), e anemia (3,4% contro 1,0%), reazioni tutte dose correlate.
Placebo-controlled trials in primary (idiopathic/ familial) PAH and PAH associated with connective tissue diseases
Trial placebo-controllati nella PAH idiopatica / familiare e nella PAH associata a malattie del connettivo
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 and 250 mg twice daily) in the phase 3 placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension, and which were more frequent in these patients:
La tabella riportata di seguito mostra le reazioni avverse verificatesi in ≥ 3% dei pazienti trattati con Tracleer (125 e 250 mg due volte al giorno) nei trial placebo-controllati di fase 3 per l’ ipertensione arteriosa polmonare e più frequenti in questi pazienti.
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 and 250 mg twice daily), in placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension
Reazioni avverse verificatesi in ≥ 3% dei pazienti e più frequentemente in pazienti trattati con Tracleer (125 e 250 mg due volte al giorno) in trial placebo-controllati per ipertensione arteriosa polmonare.
Body system / Adverse event
Apparati / Eventi avversi
Tracleer (all) N = 258
Tracleer N = 258
No.%
N.%
Upper respiratory tract infection Nasopharyngitis Respiratory tract infection
Infezione delle vie respiratorie superiori Nasofaringite Infezioni delle vie respiratorie Sinusite Patologie del sistema emolinfopoietico
3.5%
9,3% 9,3% 3,5% 3,5%
Anaemia Nervous system disorders
Anemia Patologie del sistema nervoso
–
_____-
Headache Syncope Cardiac disorders
Cefalea Sincope Patologie cardiache
Palpitations Vascular disorders
Palpitazioni Patologie vascolari
Flushing Hypotension Musculoskeletal and connective tissue disorders
Rossore Ipotensione Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Arthralgia General disorders and administration site conditions
Artralgia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Oedema peripheral Chest pain Oedema Investigations
Edema periferico Dolore toracico Edema Esami diagnostici
Liver function test abnormal
Alterazione dei test di funzionalità epatica
Note: only AEs with onset from start of treatment to 1 calendar day after end of treatment are included.
Nota – Sono stati inclusi solo gli eventi avversi insorti dall’ inizio del trattamento fino ad 1 giorno (24 ore) dopo la fine del trattamento.
One patient could have had more than one AE.
È possibile che un paziente abbia riscontrato più di un evento avverso.
At the recommended maintenance dose or double the dose (i.e., 125 or 250 mg twice daily) the adverse drug reactions that occurred more frequently with Tracleer than with placebo (in ≥ 3% of Tracleer-treated patients, with ≥ 2% difference) were upper respiratory tract infection, hypotension, and anaemia.
10 Alla dose di mantenimento raccomandata oppure alla dose doppia (cioè 125 o 250 mg due volte al giorno) le reazioni avverse verificatesi più frequentemente in seguito all’ uso di Tracleer rispetto al placebo (in ≥ 3% dei pazienti trattati con Tracleer con una differenza di ≥ 2%) sono state infezioni delle vie aeree superiori, ipotensione ed anemia.
Adverse drug reactions that occurred in ≥ 1% and < 3% of these patients and more frequently on Tracleer than on placebo (≥ 2% difference) were hepatic enzyme increased (2.7% on Tracleer versus 0% on placebo) and flushing (2.7% on Tracleer versus 0.6% on placebo).
Le reazioni avverse verificatesi in ≥ 1% e in < 3% di questi pazienti e più frequentemente con Tracleer rispetto al placebo (differenza di ≥ 2%) sono risultate elevazioni degli enzimi epatici (2,7% dovute a Tracleer rispetto allo 0% del placebo) e rossore (2,7% dovuto a Tracleer rispetto allo 0,6% del placebo).
Treatment discontinuations due to adverse events, during the clinical trials in patients with pulmonary arterial hypertension, at doses of 125 and 250 mg twice daily, occurred with the same frequency (5.8%) in bosentan and placebo-treated patients.
Le sospensioni del trattamento dovute ad eventi avversi nel corso dei trial clinici su pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare con dosi di 125 e 250 mg somministrate due volte al giorno sono avvenute con la stessa frequenza (5,8%) nel gruppo trattato con bosentan e a quello a cui è stato somministrato il placebo.
Placebo-controlled trial in PAH associated with congenital heart disease (BREATHE-5)
Trial placebo-controllato in PAH associata a malattie cardiache congenite (BREATHE-5)
The safety profile of Tracleer in this population was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
Il profilo di sicurezza di Tracleer in questa popolazione è stato simile a quanto osservato negli studi registrativi eseguiti su pazienti con PAH.
5.9%) and chest pain (8.1% vs.
Gli eventi avversi manifestati in maggior proporzione in pazienti trattati con Tracleer, 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane, e in seguito 125 mg 2 volte al giorno (n = 37),, che rispetto al placebo (n = 17); sono stati: edema periferico (18,9% vs 5,9%), cefalea (13,5% vs 11,8%), palpitazioni (10,8% vs 0%), vertigini (8,1% vs 5,9%) e dolore toracico (8,1% vs 0%).
Four patients discontinued due to adverse events, two (5.4%) in the bosentan group and two (11.8%) in the placebo group.
Quattro pazienti hanno cessato la terapia in seguito ad eventi avversi: due (5,4%) nel gruppo bosentan e due (11,8%) nel gruppo placebo.
Uncontrolled trial in patients with PAH associated with HIV infection (BREATHE-4)
Trial non controllato in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV (BREATHE-4)
The safety profile in this population (n = 16) when treated with Tracleer 62.5 mg twice daily for four weeks, followed by 125 mg twice daily was similar to that observed in the pivotal trials in patients with PAH.
Il profilo di sicurezza in questa popolazione (n = 16) trattata con Tracleer, 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane ed in seguito 125 mg due volte al giorno, è stato simile a quanto osservato negli studi registrativi eseguiti su pazienti con PAH.
The most frequent adverse events were peripheral oedema (31%), headache (19%), abnormal liver function (13%), muscle cramps (13%), fluid retention (13%) and vomiting (13%).
Gli eventi avversi più frequenti sono stati: edema periferico (31%), cefalea (19%), funzione epatica alterata (13%), crampi muscolari (13%), ritenzione idrica (13%) e vomito (13%).
Haematological abnormalities (anaemia and decrease in neutrophil count) were observed in some patients (see section 4.4).
Alterazioni ematologiche (anemia e diminuzione della conta dei neutrofili) sono state osservate in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.4).
The table below shows the adverse drug reactions that occurred in ≥ 3% of patients treated with Tracleer (125 mg twice daily) in the two pivotal placebo-controlled trials in digital ulcers, and which were more frequent in Tracleer-treated patients:
Trial placebo-controllato nelle ulcere digitali La tabella sotto riporta le reazioni avverse accadute in ≥ 3% dei pazienti trattati con Tracleer (125 mg due volte al giorno) nei due trial principali placebo-controllati nelle ulcere digitali e che sono stati più frequenti nei pazienti trattati con Tracleer:
Adverse drug reactions occurring in ≥ 3% of patients, and more frequently in patients on Tracleer (125 mg twice daily), in the placebo-controlled trials in digital ulcers
Reazioni avverse accadute in ≥ 3% dei pazienti, e più frequentemente in pazienti trattati con Tracleer (125 mg due volte al giorno), nei trial placebo-controllati nelle ulcere digitali
Tracleer (all) N = 175
Tracleer (tutti) N = 175
Infected skin ulcer Urinary tract infection Vascular disorders
Ulcera cutanea infetta Infezioni del tratto urinario Patologie vascolari
Flushing Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Rossore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dyspnoea
Dispnea Patologie gastrointestinali
Gastrointestinal disorders
Diarrea
Diarrhoea Gastrointestinal reflux disease Abdominal pain Constipation Skin and subcutaneous tissue disorders
11 Reflusso gastrointestinale Dolore addominale Costipazione Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
10 2 1 1
2 1 1
8% 2% 1% 1%
2 2
2 2
2% 2%
Pain in extremity Back pain General disorders and administration site conditions
Dolore alle estremità Dolore al dorso Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Peripheral oedema Peripheral oedema-worsening Fatigue Investigations
Edema periferico Peggioramento dell’ edema periferico Fatica Esami diagnostici
Aspartate aminotransferase increased Alanine aminotransferase increased Liver function test abnormal
Aumento dell’ aspartato aminotransferasi Aumento della alanina aminotransferasi Alterazione dei test di funzionalità epatica
Note: only AEs with onset from start of treatment to 1 calendar day after end of treatment are included.
Nota: sono stati inclusi solo gli eventi avversi apparsi dall’ inizio del trattamento ad 1 giorno di calendario dopo la fine del trattamento.
One patient could have had more than one AE.
Un paziente potrebbe aver avuto più di un evento avverso.
Laboratory abnormalities
Anomalie negli esami di laboratorio
Liver test abnormalities
Anomalie negli esami epatici
Bosentan has been associated with dose-related elevations in liver aminotransferases, i.e., aspartate and alanine aminotransferases.
Il bosentan è stato associato ad aumenti dell’ aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi.
In the clinical programme, liver enzyme changes generally occurred within the first 26 weeks of treatment, usually developed gradually, and were mainly asymptomatic.
Nel programma clinico, le variazioni dei livelli enzimatici epatici si sono generalmente verificate nelle prime 26 settimane del trattamento, sviluppate di solito gradualmente e risultate, nella maggioranza dei casi, asintomatiche.
They returned, in all cases during the clinical programme, to pre-treatment levels, without sequelae, within a few days to 9 weeks either spontaneously or after dose reduction or discontinuation.
Nel corso del programma clinico tali livelli sono ritornati, in tutti i casi, a quelli osservati prima del trattamento, senza sequele, in un periodo variabile da pochi giorni a 9 settimane, o spontaneamente o in seguito alla riduzione della dose o alla sospensione della terapia.
In the post-marketing period rare cases of liver cirrhosis and liver failure have been reported (see end of section 4.8).
Nel periodo post-marketing sono stati riportati rari casi di cirrosi e insufficienza epatica (vedere fine della paragrafo 4.8)
The mechanism of this adverse effect is unclear.
Il meccanismo di questo effetto avverso non è ancora stato chiarito.
These elevations in aminotransferases may reverse spontaneously while continuing treatment with the maintenance dose of Tracleer or after dose reduction, but interruption or cessation may be necessary (see section 4.4).
Potrebbe essere possibile che tali aumenti dell’ aminotransferasi si invertano spontaneamente quando si continua il trattamento utilizzando la dose di mantenimento di Tracleer o dopo una riduzione del dosaggio, ma la sospensione o cessazione potrebbe risultare necessaria (vedere paragrafo 4.4).
In the eight integrated placebo-controlled studies, six of which were for indications other than pulmonary arterial hypertension, elevations in liver aminotransferases by greater than 3 times the upper limit of normal (ULN) were observed in 11.2% of the bosentan-treated patients as compared to 1.8% of the placebo-treated patients.
Negli otto studi integrati placebo-controllati, sei dei quali per indicazioni diverse dall’ ipertensione arteriosa polmonare, è stato osservato un aumento dei livelli di aminotransferasi epatica di 3 volte maggiore rispetto al limite superiore della norma (ULN) nell’ 11,2% dei pazienti trattati con il bosentan in confronto all’ 1,8% dei pazienti che avevano assunto il placebo.
Bilirubin increases to > 3 × ULN were associated with aminotransferase increases (> 3 × ULN) in 2 of 658 (0.3%) of patients treated with bosentan.
Aumenti di bilirubina a > 3 × ULN sono stati associati ad aumenti dell’ aminotransferasi (> 3 × ULN) in 2 dei 658 (0,3%) pazienti trattati con bosentan.
Nine of the 74 bosentan-treated patients who had elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) also had symptoms such as abdominal pain, nausea/vomiting, and fever.
Nove dei 74 pazienti trattati con bosentan in cui si è osservata un’ elevata aminotransferasi epatica (> 3 × ULN) hanno riportato anche sintomi come dolori addominali, nausea/ vomito e febbre.
In studies in patients with pulmonary arterial hypertension, the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 12.8% in bosentan-treated patients (N = 257), 12.3% in patients treated with 125 mg twice daily and 14.3% in patients treated with 250 mg twice daily.
In studi condotti su pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare, l’ incidenza di aminotransferasi epatica elevata (> 3 × ULN) è risultata del 12,8% nei pazienti trattati con il bosentan (n = 257), dell’ 12,3% nei pazienti trattati con 125 mg due volte al giorno e del 14,3% nei pazienti trattati con 250 mg due volte al giorno.
Eight-fold increases were seen in 3.7% of pulmonary arterial hypertension patients on 125 mg twice daily and 7.1% of pulmonary arterial hypertension patients on 250 mg twice daily.
Aumenti di otto volte superiori sono stati osservati nel 3,7% dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare che ricevevano 125 mg due volte al giorno e nel 7,1% dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare e sottoposti a trattamento con 250 mg due volte al giorno.
In the two studies in patients with digital ulcers the incidence of elevated liver aminotransferases (> 3 × ULN) was 11.3% in bosentan-treated patients (N = 168) compared with 0.8% in placebo-treated patients (N = 129).
12 Nei due studi su pazienti con ulcere digitali l’ incidenza di aminotransferasi epatiche elevate (> 3 × ULN) è stata del 11,3% nel gruppo di pazienti trattati con bosentan (N=168) rispetto allo 0,8% del gruppo di pazienti in placebo (N=129).
Elevations to > 8 × ULN were seen in 2.4% of bosentan-treated patients with digital ulcers.
Elevazioni > 8 × ULN sono state rilevate nel 2,4% dei pazienti con ulcere digitali trattati con bosentan.
11 Haemoglobin
Emoglobina
The mean decrease in haemoglobin concentration from baseline to trial completion for the bosentan- treated patients was 0.9 g/dl and for the placebo-treated patients was 0.1 g/dl.
La riduzione media della concentrazione emoglobinica dall’ inizio alla fine del trial relativamente ai pazienti trattati con il bosentan è risultata di 0,9 g/ dl mentre per i pazienti che avevano ricevuto il placebo tale concentrazione è stata di 0,1 g/ dl.
In eight placebo-controlled studies, clinically relevant decreases in haemoglobin (> 15% decrease from baseline resulting in values < 11 g/dl) were observed in 5.6% of bosentan-treated patients as compared with 2.6% of placebo-treated patients.
In otto studi placebo-controllati è stata osservata una riduzione dell’ emoglobina clinicamente rilevante (> 15% in meno del valore basale con una concentrazione < 11 g/ dl) nel 5,6% dei pazienti trattati con il bosentan rispetto al 2,6% dei pazienti che avevano assunto il placebo.