qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The two studies showed inconsistent results for the primary endpoint time to confirmed progression, representing delay of disability progression:
I due studi hanno dimostrato risultati incoerenti per quanto riguarda il tempo finale intercorrente ad una progressione confermata, a rappresentazione di un ritardo della progressione della disabilità.
One of the two studies demonstrated a statistically significant delay in the time to disability progression (Hazard Ratio = 0.69, 95% confidence interval (0.55, 0.86), p=0.0010, corresponding to a 31% risk reduction due to Betaferon) and in the time to becoming wheelchair bound (Hazard Ratio = 0.61, 95% confidence interval (0.44, 0.85), p=0.0036, corresponding to a 39% risk reduction due to Betaferon) in patients who received Betaferon.
Uno di questi due studi ha dimostrato per i pazienti trattati con Betaferon un ritardo statisticamente significativo nel tempo della progressione della disabilità (Hazard Ratio = 0,69, CI 95% (0,55, 0,86), p= 0,0010 corrispondente ad una diminuzione del rischio pari al 31% attribuibile a Betaferon) e nel tempo necessario a divenire dipendenti dalla sedia a rotelle (Hazard Ratio = 0,61, CI 95% (0,44, 0,85), p= 0,0036 corrispondente ad una diminuzione del rischio pari al 39% attribuibile a Betaferon).
This effect continued over the observation period of up to 33 months.
Tale effetto è continuato durante il periodo di osservazione fino a 33 mesi.
The treatment effect occurred in patients at all levels of disability investigated and independent of relapse activity.
L’ effetto del trattamento è stato riscontrato nei pazienti a tutti i livelli di disabilità monitorati e indipendentemente dall’ attività delle recidive.
In the second trial of Betaferon in secondary progressive multiple sclerosis, no delay in the time to disability progression was observed.
Nel secondo studio con Betaferon in pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva non è stato osservato alcun ritardo nel tempo di progressione della disabilità.
There is evidence that the patients included in this study had overall less active disease than in the other study in secondary progressive multiple sclerosis.
Esiste prova che i pazienti compresi in tale studio presentavano una malattia complessivamente meno attiva rispetto ai pazienti dell’ altro studio sulla sclerosi multipla secondaria progressiva.
In retrospective meta-analyses including the data of both studies, an overall treatment effect was found which was statistically significant (p=0.0076; 8 million IU Betaferon versus all placebo patients).
In meta-analisi retrospettive che comprendevano i dati di entrambi gli studi, è stato osservato un effetto complessivo del trattamento che era statisticamente significativo (p=0,0076; 8 milioni di UI di Betaferon contro tutti i pazienti trattati con placebo).
Retrospective analyses in subgroups showed that a treatment effect on disability progression is most likely in patients with active disease before treatment commences (Hazard Ratio 0.72, 95% confidence interval (0.59, 0.88), p=0.0011, corresponding to a 28% risk reduction due to Betaferon in patients with relapses or pronounced EDSS progression, 8 million IU Betaferon versus all placebo patients).
Delle analisi retrospettive per sottogruppi hanno evidenziato che un effetto del trattamento sulla progressione della disabilità è più probabile nei soggetti che presentano la malattia in forma attiva prima di intraprendere il trattamento (Hazard Ratio 0,72, CI 95% (0,59, 0,88), p=0,0011) corrispondente ad una riduzione del rischio pari al 28% attribuibile a Betaferon nei pazienti con recidive o con una progressione EDSS pronunciata, 8 milioni di UI di Betaferon contro tutti i pazienti trattati con placebo).
From these retrospective subgroup analyses there was evidence to suggest that relapses as well as pronounced EDSS progression (EDSS > 1 point or > 0.5 point for EDSS > =6 in the previous two years) can help to identify patients with active disease.
Da tali analisi retrospettive per sottogruppi non è risultata alcuna evidenza che suggerisse che le recidive, così come una progressione EDSS pronunciata (EDSS > 1 punto o > 0,5 punto per EDSS > =6 nei due anni precedenti) possano aiutare ad identificare i pazienti con la malattia in forma attiva.
In both trials secondary progressive multiple sclerosis patients receiving Betaferon showed a reduction in frequency (30%) of clinical relapses.
In entrambi gli studi, i pazienti affetti da sclerosi multipla secondaria progressiva trattati con Betaferon hanno presentato una riduzione della frequenza (30%) delle recidive cliniche.
There is no evidence of Betaferon having an effect on the duration of relapses.
Non vi è prova di un possibile effetto di Betaferon sulla durata delle esacerbazioni.
Single clinical event suggestive of MS:
13 Singolo evento demielinizzante indicativo di sclerosi multipla:
One controlled clinical trial with Betaferon was performed in patients with a single clinical event and MRI features suggestive of multiple sclerosis (at least two clinically silent lesions on the T2-weighted MRI).
Uno studio clinico controllato è stato condotto con Betaferon in pazienti che avessero manifestato un singolo evento clinico con referto RM indicativo di sclerosi multipla (almeno due lesioni clinicamente silenti nella RM pesata in T2).
Patients with monofocal or multifocal onset of the disease were included (i. e. patients with clinical evidence for a single or at least two lesions, respectively, of the central nervous system).
Sono stati inclusi pazienti con inizio della malattia monofocale o multifocale (vale a dire pazienti con evidenza clinica di una lesione singola o almeno di due lesioni, rispettivamente, del sistema nervoso centrale).
Any disease other than multiple sclerosis that could better explain signs and symptoms of the patient had to be excluded.
È stato necessario escludere eventuali altre patologie, diverse dalla sclerosi multipla, che potessero spiegare meglio i segni e i sintomi del paziente.
This study consisted of two phases, a placebo-controlled phase followed by a pre-planned follow-up phase.
Questo studio è stato suddiviso in due fasi: una fase controllata con placebo, seguita da una fase programmata di follow-up.
The placebo-controlled phase lasted for 2 years or until the patient developed clinically definite multiple sclerosis (CDMS), whichever came first.
La fase controllata con placebo è durata 2 anni, o fino a che il paziente ha sviluppato una sclerosi multipla clinicamente definita (CDMS), a seconda dell’ evento verificatosi per primo.
After the placebo-controlled phase, patient entered a pre-planned follow-up phase with Betaferon to evaluate the effects of immediate versus delayed start of Betaferon-treatment, comparing patients initially randomized to Betaferon ("immediate treatment group") or to placebo ("delayed treatment group").
Dopo la fase controllata con placebo, i pazienti hanno iniziato una fase programmata di follow-up con Betaferon per valutare gli effetti dell' inizio immediato del trattamento con Betaferon rispetto all' inizio ritardato, mettendo a confronto pazienti inizialmente randomizzati per Betaferon ("gruppo trattamento immediato") o per placebo ("gruppo trattamento ritardato").
Patients and investigators remained blinded to the initial treatment allocation.
I pazienti e i medici sperimentatori non erano a conoscenza dell' assegnazione iniziale a un tipo di trattamento.
13 In the placebo-controlled phase, Betaferon delayed the progression from the first clinical event to clinically definite multiple sclerosis (CDMS) in a statistically significant and clinically meaningful manner, corresponding to a risk reduction of 47% (Hazard Ratio = 0.53, 95% confidence interval (0.39, 0.73), p < 0.0001).
Nella fase controllata con placebo, con Betaferon è stato osservato un ritardo statisticamente significativo e clinicamente imponente della progressione dal primo evento clinico alla sclerosi multipla clinicamente definita (CDMS), corrispondente ad una riduzione del rischio del 47% (Hazard Ratio 0,53, CI 95% (0,39, 0,73), p < 0,0001).
Within the study period of two years, CDMS occurred in 45% of the placebo group compared to 28% of the Betaferon group (Kaplan-Meier estimates).
Entro il periodo di studio di due anni, la CDMS è stata osservata nel 45% dei pazienti assegnati al gruppo placebo, contro il 28% dei pazienti assegnati al gruppo Betaferon (stima di Kaplan-Meier).
Betaferon prolonged the time to CDMS by 363 days, from 255 days in the placebo group to 618 days in the Betaferon group (based on the 25th percentiles).
Con Betaferon il tempo intercorso fino allo sviluppo della CDMS era aumentato di 363 giorni: dai 255 giorni del gruppo trattato con placebo ai 618 giorni del gruppo trattato con Betaferon (basato sul 25° percentile).
This treatment effect was still evident after the additional year of follow-up at which stage the risk reduction was 41% (Hazard Ratio = 0.59, 95% confidence interval (0.42, 0.83), p = 0.0011). Within the study period of three years, CDMS occurred in 51% of the delayed treatment group compared to 37% of the immediate treatment group (Kaplan-Meier estimates).
Entro il periodo di studio di tre anni, la CDMS è insorta nel 51% del gruppo a trattamento ritardato rispetto al 37% del gruppo a trattamento immediato (stime di Kaplan-Meier).
The persistence of the treatment effect was observed although the majority of patients from the placebo-group was treated with Betaferon in the third year of the study.
La persistenza dell' effetto del trattamento è stata osservata sebbene la maggior parte dei pazienti del gruppo placebo fosse stata trattata con Betaferon nel terzo anno di studio.
The robustness of the treatment effect was also shown by the delay of progression to multiple sclerosis according to the McDonald criteria.
L’ effetto imponente del trattamento è stato dimostrato anche dal ritardo della progressione verso la sclerosi multipla secondo i criteri di McDonald.
In two years, the risk in the placebo group was 85% and 69% in the Betaferon group (Hazard Ratio = 0.57, 95% confidence interval (0.46, 0.71), p < 0.00001).
In due anni, il rischio nel gruppo trattato con placebo era 85% e in quello trattato con Betaferon 69% (Hazard Ratio 0,57, CI 95% (0,46, 0,71), p < 0,00001).
After 3 years, a pre-planned interim analysis showed EDSS progression (confirmed increase in EDSS of greater than or equal 1.0 compared to baseline) occurred in 24% of the patients in the delayed treatment group compared to 16% in the immediate treatment group [Hazard ratio=0.6, 95% confidence interval (0.39, 0.92), p=0.022].
Dopo 3 anni un’ analisi interim pre-pianificata ha evidenziato che una progressione della EDSS (incremento confermato della EDSS maggiore o uguale a 1.0 in confronto col basale) si è manifestata nel 24% dei pazienti nel gruppo con trattamento ritardato rispetto al 16%nel gruppo con trattamento precoce ((Hazard Ratio = 0,60, CI 95% 0,39 – 0,92, p = 0,022).
There is no evidence for benefit in terms of confirmed disability progression in the majority of patients receiving'immediate 'treatment.
Non c’ è evidenza del beneficio in termini di confermata progressione della disabilità nella maggior parte dei pazienti che ricevono il trattamento precoce.
Follow-up of patients is continuing in order to provide additional data.
Il follow-up dei pazienti è in corso al fine di fornire ulteriori dati.
No benefit, attributable to Betaferon, in quality of life (as measured by FAMS - Functional Assessment of MS:
Non è stato evidenziato beneficio, attribuibile a Betaferon, nella qualità della vita (misurato da FAMS-Functional Assessment of MS:
Subgroup analyses according to baseline factors demonstrated evidence of efficacy in all subgroups evaluated.
L’ analisi dei sottogruppi secondo i fattori basali ha dimostrato un’ efficacia sostanziale in tutti i sottogruppi studiati.
Significant effects were also obtained in patients with less disseminated and less active disease at the time of the first event, the risk in two years for progression to CDMS in patients with monofocal onset was 47% for placebo and 24% for Betaferon, without gadolinium (Gd-) enhancement 41% and 20%, with less than 9 T2 lesions 39% and 18%.
Sono stati ottenuti effetti particolarmente significativi nei pazienti con malattia meno disseminata e meno attiva al momento del primo evento, in due anni il rischio di progressione a CDMS nei pazienti con inizio monofocale era del 47% per quelli trattati con placebo e del 24% per quelli trattati con Betaferon, senza intensificazione con gadolinio (Gd) 41% e 20%, con meno di 9 lesioni T2 39% e 18%.
Further subgroup analyses indicated a high risk for progression to CDMS within 2 years in monofocal patients with at least 9 T2- lesions (55% risk for placebo, 26% for Betaferon) or Gd-enhancement (63% versus 33%).
Altre analisi di sottogruppi hanno indicato un alto rischio di progressione verso la CDMS entro 2 anni nei pazienti con manifestazioni monofocali e almeno 9 lesioni T2 (55% di rischio con placebo, 26% con Betaferon) o intensificazione con Gd (63% vs 33%).
In multifocal patients, the risk for CDMS was independent from MRI findings at baseline, indicating a high risk for CDMS because of the dissemination of the disease based on clinical findings.
Nei pazienti con manifestazioni multifocali, il rischio di CDMS era indipendente dai referti della RM basale, indicanti un alto rischio di CDMS a causa della disseminazione della malattia sulla base di dati clinici.
However, the long-term impact of early treatment with Betaferon is unknown even in these high risk subgroups as this study was mainly designed to assess the time to CDMS rather than the long term evolution of the disease.
Inoltre, non
Furthermore, for the time being there is no well established definition of a high risk patient, although a more conservative approach is to accept at least nine T2 hyperintense lesions on the initial scan and at least one new T2 or one new Gd-enhancing lesion on a follow-up scan taken at least 1 month after the initial scan.
14 esiste una definizione universalmente accettata per un paziente ad alto rischio, anche se un approccio più cauto è di accettare almeno 9 lesioni T2 iperintense alla scansione iniziale e almeno una nuova lesione T2 o una nuova lesione con intensificazione con gadolinio (Gd) nella scansione di follow-up almeno 1 mese dopo la scansione iniziale.
In any case, treatment should only be considered for patients classified as high risk.
In ogni caso, il trattamento va considerato solo per i pazienti classificati ad alto rischio.
Therapy with Betaferon was well accepted in the study of patients with a single clinical event as indicated by a high rate of trial completion (92.8% in the Betaferon group).
La terapia con Betaferon è stata ben accettata nello studio condotto con pazienti con un singolo evento clinico, come dimostrato dall’ alta percentuale di completamento dello studio (92,8% nel gruppo trattato con Betaferon).
To increase tolerability of Betaferon in the study of patients with a first clinical event, a dose titration was applied and non- steroidal anti-inflammatory drugs were administered at start of therapy.
Per aumentare la tollerabilità del Betaferon nello studio condotto con pazienti con un primo evento clinico, la dose è stata titolata e all’ inizio del trattamento sono stati somministrati farmaci antinfiammatori non steroidei.
Moreover, an autoinjector was used by the majority of patients throughout the study.
Inoltre, la maggior parte dei pazienti ha usato un autoiniettore per tutta la durata dello studio.
RR-MS, SP-MS and single clinical event suggestive of MS:
Sclerosi multipla recidivante remittente, sclerosi multipla secondaria progressiva e singolo evento demielinizzante indicativo di sclerosi multipla:
Betaferon was effective in all multiple sclerosis studies to reduce disease activity (acute inflammation in the central nervous system and permanent tissue alterations) as measured by magnetic resonance imaging (MRI).
In tutti gli studi sulla sclerosi multipla, Betaferon è risultato efficace nel ridurre l’ attività della malattia (infiammazione acuta a livello del sistema nervoso centrale e alterazioni permanenti dei tessuti) secondo quanto osservato da imaging con risonanza magnetica.
The relation of multiple sclerosis disease activity as measured by MRI and clinical outcome is currently not fully understood.
Il rapporto fra l’ attività della malattia nella sclerosi multipla misurata da imaging con risonanza magnetica e l’ esito clinico non è ancora del tutto chiaro.
14 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Betaferon serum levels were followed in patients and volunteers by means of a not completely specific bioassay.
I livelli sierici di Betaferon sono stati rilevati in pazienti e volontari per mezzo di un saggio biologico non completamente specifico.
Maximum serum levels of about 40 IU/ ml were found 1-8 hours after subcutaneous injection of 500 microgram (16.0 million IU) interferon beta-1b.
Tra 1 e 8 ore dopo iniezione sottocutanea di 500 microgrammi (16,0 milioni di UI) di interferone beta-1b sono stati osservati livelli sierici massimi di circa 40 UI/ ml.
From various studies mean clearance rates and half-lives of disposition phases from serum were estimated to be at most 30 ml·min-1·kg-1 and 5 hours, respectively.
Da vari studi è stato possibile stimare che le velocità medie di “ clearance” e le emivite delle fasi di eliminazione dal siero erano al massimo 30 ml·min-1·kg-1 e 5 ore, rispettivamente.
Betaferon injections given every other day do not lead to serum level increases, and the pharmacokinetics does not seem to change during therapy.
L’ iniezione del farmaco somministrato a giorni alterni non determina un incremento dei livelli sierici e la farmacocinetica non sembra variare durante la terapia.
The absolute bioavailability of subcutaneously administered interferon beta-1b was approximately 50%.
La biodisponibilità assoluta dell’ interferone beta-1b somministrato sottocute era approssimativamente del 50%.
No acute toxicity studies have been carried out.
Non sono stati condotti studi di tossicità acuta.
As rodents do not react to human interferon beta, repeated dose studies were carried out with rhesus monkeys.
Poiché i roditori non reagiscono all’ interferone beta umano, studi con dosi ripetute sono stati effettuati su scimmie Rhesus.
Transitory hyperthermia was observed, as well as a significant rise in lymphocytes and a significant decrease in thrombocytes and segmented neutrophils.
Sono stati osservati ipertermia transitoria, un innalzamento significativo dei linfociti ed un decremento significativo delle piastrine e dei neutrofili segmentati.
No long-term studies have been conducted.
Non sono stati condotti studi a lungo termine.
Reproduction studies with rhesus monkeys revealed maternal toxicity and an increased rate of abortion, resulting in prenatal mortality.
Studi sulla riproduzione nelle scimmie Rhesus hanno evidenziato tossicità materna e un aumento delle percentuale di aborti, che danno luogo a mortalità prenatale.
No malformations have been observed in the surviving animals.
Non si sono riscontrate malformazioni negli animali sopravvissuti.
No investigations on fertility have been conducted.
Non sono state condotte sperimentazioni sulla fertilità.
No influence on the monkey oestrous cycle has been observed.
Non si è osservata alcuna influenza sul ciclo dell’ estro nella scimmia.
Experience with other interferons suggest a potential for impairment of male and female fertility.
L’ esperienza con altri interferoni indica un potenziale di compromissione della fertilità maschile e femminile.
In one single genotoxicity study (Ames test), no mutagenic effect has been observed.
In uno studio singolo di genotossicità (test di Ames) non è stato osservato alcun effetto mutageno.
Carcinogenicity studies have not been performed.
Studi di carcinogenesi non sono stati condotti.
An in vitro cell transformation test gave no indication of tumorigenic potential.
Un test di trasformazione cellulare in vitro non ha fornito indicazione di potenziale tumorigeno.
6.1 List of excipients:
6.1 Elenco degli eccipienti
Vial (with powder for solution and injection):
Flaconcino (con polvere per soluzione iniettabile):
Human albumin Mannitol
Albumina umana Mannitolo
Solvent (sodium chloride solution 5.4 mg/ ml (0.54% w/ v)):
Solvente (soluzione di cloruro di sodio 5,4 mg/ ml (0,54% p/ v)):
Sodium Chloride, Water for injections.
Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili.
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except for the supplied solvent mentioned in 6.6.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione del solvente fornito menzionato nel paragrafo 6.6.
After reconstitution an immediate use is recommended.
Si raccomanda che il prodotto venga utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione.
However, the in-use stability has been demonstrated for 3 hours at 2-8 °C.
Tuttavia, è stata dimostrata la stabilità del prodotto pronto per l’ uso per un tempo massimo di 3 ore, alla temperatura di 2- 8°C.
15 6.4 Special precautions for storage
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
For storage conditions of the reconstituted product see section 6.3.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.
3 ml clear vial (type I glass) with a butyl rubber stopper (type I) and aluminium overseal and
Flaconcino (con polvere per soluzione iniettabile): flaconcino trasparente da 3 ml (vetro tipo I) con tappo in gomma butilica (tipo I) e sigillo in alluminio e
1.2 ml pre-filled syringe (type I glass) with 1.2 ml solvent.
Solvente (con soluzione di cloruro di sodio 5,4 mg/ ml (0,54%)): siringa preriempita da 1,2 ml (vetro tipo I) contenente 1,2 ml di solvente.
Pack sizes
Confezioni da
- 5 vials with powder and 5 pre-filled syringes with solvent, or
- 5 flaconcini con polvere e 5 siringhe preriempite di solvente oppure
- 15 vials with powder and 15 pre-filled syringes with solvent.
- 15 flaconcini con polvere e 15 siringhe preriempite di solvente
6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
• Reconstitution:
• Ricostituzione:
To reconstitute lyophilised interferon beta-1b for injection, use the pre-filled syringe with solvent provided and a needle to inject the 1.2 ml of the solvent (sodium chloride solution, 5.4 mg/ ml (0.54% w/ v)) into the Betaferon vial.
Per ricostituire il liofilizzato di interferone beta-1b per l’ iniezione, usare la siringa preriempita di solvente fornita in dotazione e un ago per iniettare 1,2 ml di solvente (cloruro di sodio in soluzione, 5,4 mg/ ml (0,54% p/ v)) nel flaconcino di Betaferon.
Dissolve the powder completely without shaking.
Disciogliere la polvere completamente senza agitare.
After reconstitution, draw 1.0 ml from the vial into the syringe for the administration of 250 micrograms Betaferon.
Dopo la ricostituzione, aspirare 1,0 ml dal flaconcino nella siringa per la somministrazione di 250 microgrammi di Betaferon.
• Inspection prior to use
16 • Ispezione prima dell’ uso:
Inspect the reconstituted product visually before use.
Controllare visivamente il prodotto ricostituito prima dell’ uso.
The reconstituted product is colourless to light yellow and slightly opalescent to opalescent.
Il prodotto ricostituito è incolore fino a colore giallo chiaro e da leggermente opalescente a opalescente.
Discard the product before use if it contains particulate matter or is discoloured.
Scartare il prodotto se contiene particelle in sospensione o se è di colore alterato.
• Disposal
• Smaltimento:
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlin Germany
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlino Germania
MARKETING AUTHORISATION NUMBERS
NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
Date of first authorisation:
Data della prima autorizzazione:
30 November 1995 Date of last renewal:
30 novembre 1995 Data dell’ ultimo rinnovo:
31 January 2006
31 gennaio 2006
DATE OF REVISION OF TEXT
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
* produced by genetic engineering from strain of Escherichia coli.
18 bambini al di sotto di 12 anni d’ età, pertanto Betaferon non deve essere utilizzato in questa tipologia di pazienti.
18 Patients should be started at 62.5 microgram (0.25 ml) subcutaneously every other day, and increased slowly to a dose of 250 microgram (1.0 ml) every other day (see Table A).
Si consiglia di cominciare con 62,5 microgrammi (0,25 ml) per via sottocutanea a giorni alterni e di aumentare lentamente la dose fino a raggiungere 250 microgrammi (1,0 ml) a giorni alterni (vedere Tabella A).
This package meets the patient ’ s needs for the first 12 injections.
Per il periodo di titolazione e la fase iniziale di trattamento del paziente con Betaferon è disponibile una confezione per titolazione composta di quattro confezioni triple, contenente il necessario per le prime 12 iniezioni.
The triple packs are highlighted in different colours (see section 6.5).
Le confezioni triple sono distinguibili grazie a colori differenti (vedere paragrafo 6.5).
Schedule for dose titration*
Schema di titolazione*
treatment day
giorno di trattamento
62.5 microgram
62,5 microgrammi
125 microgram
125 microgrammi
187.5 microgram
187,5 microgrammi
19, 21, 23 et seqq.
19, 21, 23 e seguenti
250 microgram
250 microgrammi
19 Gastrointestinal disorders
19 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
In rare cases, pancreatitis was observed with Betaferon use, often associated with hypertriglyceridaemia.
In rari casi è stata osservata pancreatite durante l’ uso di Betaferon, spesso associata a ipertrigliceridemia.
Nervous system disorders
Alterazioni del sistema nervoso
The most serious events often occurred in patients exposed to other drugs or substances known to be associated with hepatotoxicity or in the presence of comorbid medical conditions (e. g. metastasising malignant disease, severe infection and sepsis, alcohol abuse).
20 condizione medica di comorbidità (per esempio malattia maligna metastatica, infezione grave e sepsi, abuso di alcol).
20 Renal and urinary disorders
Alterazioni renali e delle vie urinarie
Caution should be used and close monitoring considered when administering Interferon beta to patients with severe renal failure.
Si raccomanda di usare cautela e di monitorare attentamente i pazienti con grave insufficienza renale qualora venga loro somministrato interferone beta.
Cardiac disorders
Alterazioni cardiache
The incidence of injection site reactions may be reduced by the use of an autoinjector.
21 L’ incidenza delle reazioni nella sede d’ iniezione può essere ridotta con un autoiniettore.
Immunogenicity
Immunogenicità
As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity.
Come per tutte le proteine per uso terapeutico, è presente un potenziale di immunogenicità.
Serum samples in controlled clinical trials were collected every 3 months for monitoring of development of antibodies to Betaferon.
In studi clinici controllati, sono stati raccolti campioni di siero ogni tre mesi per monitorare lo sviluppo di anticorpi al Betaferon.
21 In the different controlled clinical trials, between 23% and 41% of the patients developed serum interferon beta-1b neutralising activity confirmed by at least two consecutive positive titres; of these patients, between 43% and 55% converted to a stable antibody negative status (based on two consecutive negative titres) during the subsequent observational period of the respective study.
Nei differenti studi clinici controllati il 23% - 41% dei pazienti ha sviluppato un’ attività sierica neutralizzante per l’ interferone beta-1b confermata da almeno due titolazioni positive consecutive; di tali pazienti il 43% - 55% è passato a uno stato negativo stabile degli anticorpi (basato su due titolazioni negative consecutive) durante il successivo periodo di osservazione del rispettivo studio.
The development of neutralising activity is associated with a reduction in clinical efficacy only with regard to relapse activity.
Lo sviluppo di attività neutralizzante è associato ad una riduzione dell’ efficacia clinica solo per quanto riguarda l’ insorgenza di recidive.
Some analyses suggest that this effect might be larger in patients with higher titre levels of neutralising activity.
Alcune analisi suggeriscono che questa riduzione di efficacia possa essere maggiore nei pazienti con alti livelli di attività neutralizzante.
In the study of patients with a single clinical event suggestive of multiple sclerosis, neutralising activity measured every 6 months was observed at least once in 32% (88) of the patients treated immediately with Betaferon; of these, 47% (41) returned to negative status over a 3 year period.
Nello studio condotto con pazienti che abbiano manifestato un singolo evento clinico indicativo di una sclerosi multipla, l’ attività neutralizzante misurata ogni 6 mesi è stata osservata almeno una volta nel 32% (88) dei pazienti trattati immediatamente con Betaferon; di questi, il 47% (41) è risultato negativo entro 3 anni.
Caution should be exercised when Betaferon is administered in combination with medicinal products that have a narrow therapeutic index and are largely dependent on the hepatic cytochrome P450 system for clearance, e. g. anti-epileptics.
E’ necessario essere prudenti nei casi in cui Betaferon venga somministrato in associazione a farmaci che presentano un ristretto indice terapeutico e la cui clearance è largamente dipendente dal sistema del citocromo P450 epatico, ad esempio gli
22 • Women of child-bearing potential
• Donne in età fertile
• Lactation
• Allattamento
b) The following adverse event listing is based on reports from clinical trials (table 1, adverse events and laboratory abnormalities) and from the post marketing surveillance (table 2, reporting rates based on spontaneous adverse drug reaction reports classified as very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100, rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000, very rare < 1/ 10,000) of Betaferon use.
L’ esperienza con Betaferon in pazienti con SM è
Experience with Betaferon in patients with MS is limited, consequently those adverse events which occur very rarely may not yet have been observed.
23 limitata, quindi gli eventi avversi che si verificano molto raramente possono non essere stati ancora osservati.
23 Table 1 (adverse events and laboratory abnormalities with incidence rates ≥ 10% and the respective percentages under placebo; significantly associated side effects < 10%).
Tabella 1 (eventi avversi e anomalie degli esami di laboratorio con valori di frequenza ≥ 10% e le rispettive percentuali inferiori al placebo; effetti indesiderati associati in maniera significativa < 10%).
SystemOrganClass
Singolo evento Classificazione per
Single Event suggestive of
indicativo di
Secondary Secondary Progressive Progressive
Sclerosi
Relapsing Remitting
Sclerosi
Adverse Event and Laboratory Abnormalities
Sclerosi
Multiple Sclerosis (BENEFIT) #
sistemi e organi
Multiple Multiple Sclerosis Sclerosis (European (North Study) American Study)
Multipla
Multiple Sclerosis
Multipla
Betaferon Betaferon 250 250
Multipla
Betaferon 250 microgram
sclerosi multipla
Betaferon 250
Progressiva
microgram microgram
Progressiva
(Placebo)
Recidivante-
microgram
Evento avverso
(Placebo) (Placebo)
Secondaria
n=317 (n=308)
Secondaria
(Placebo)
Remittente
Infections and infestations
(BENEFIT) # e (Studio Nord (Studio anomalie degli esami di laboratorio
n=292 (n=176)
Europeo)
n=360 (n=358)
Americano) Betaferon
Infection Abscess
Betaferon Betaferon 250 250 250 250 microgrammi microgrammi microgrammi microgrammi (Placebo) (Placebo) (Placebo) (Placebo) n=124 (n=123) n=317(n=308) n=360 (n=358) n=292 (n=176) Infezioni ed infestazioni Infezione Ascesso
White blood cell count × decreased (< 3000/ mm³) Λ *°
Diminuzione conta 3 leucocitaria (< 3000/ mm) xΛ *°
Metabolism and nutrition disorders Blood glucose decreased (< 55 mg/ dl) × Psychiatric disorders
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Glicemia ridotta (< 55 mg/ dl)x Disturbi psichiatrici
Vasodilatation Hypertension °
Vasodilatazione
24
24 Classificazione per
SystemOrganClass
Singolo evento
Single Event suggestive of
sistemi e organi
Secondary Progressive
indicativo di
Secondary Progressive
Progressiva
Relapsing Remitting
Progressiva
Multiple Sclerosis (European Study)
(BENEFIT) # e (Studio Nord (Studio anomalie degli esami di laboratorio
Multiple Sclerosis (North American Study)
Europeo)
microgram microgram
microgrammi microgrammi microgrammi (Placebo) (Placebo) (Placebo) n=292 (n=176) n=360 (n=358) n=317(n=308)
microgram
Ipertensione °
(Placebo) (Placebo)
2% (0%) 4% (2%) 9% (8%)
n=317 (n=308)
18% (19%)
Cough increased Dyspnea * Gastrointestinal disorders
Aumento della tosse Dispnea * Patologie gastrointestinali
Diarrhoea Constipation Nausea Vomiting Λ Abdominal pain ° Hepatobiliary disorders
Costipazione Nausea Λ
36% (37%) 0% (0%)
(37%) (0%)
General disorders and administration site conditions Injection site reaction Λ § (various kinds) * °
25 Classificazione per
52% (11%)
Singolo evento
78% (20%)
Sclerosi
89% (37%)
Sclerosi
85% (37%)
Sclerosi
Injection site necrosis * ° & Λ
sistemi e organi
1% (0%)
indicativo di
6% (0%)
Multipla
Flu-like symptoms *° Fever Λ * °
sclerosi
44% (18%) 13% (5%)
Progressiva
61% (40%) 40% (13%)
Progressiva
43% (33%) 29% (24%)
Recidivante-
52% (48%) 59% (41%)
Evento avverso
25 SystemOrganClass
multipla
Single Event suggestive of
Secondaria
Secondary Secondary Progressive Progressive
Secondaria
Relapsing Remitting
Remittente
Adverse Event and Laboratory Abnormalities
(BENEFIT) # e (Studio Nord (Studio anomalie degli esami di laboratorio
Multiple Sclerosis (BENEFIT) #
Europeo)
Multiple Multiple Sclerosis Sclerosis (European (North Study) American Study)
Americano)
Multiple Sclerosis
Betaferon 250
Betaferon Betaferon 250 250
Betaferon 250
microgram microgram
microgrammi (Placebo)
microgram
78% (20%)
(Placebo) (Placebo)
89% (37%)
n=317 (n=308)
85% (37%)
Pain Chest pain ° Peripheral edema Asthenia * Chills Λ * ° Sweating * Malaise * × Laboratory abnormality Λ
Febbre ^*° Dolore Dolore toracico ° Edema periferico Astenia* Brividi Λ * ° Sudorazione * Malessere * x Anomalia esame di laboratorio Λ
Significantly associated with Betaferon treatment for patients with first event suggestive of MS, p < 0.05 * Significantly associated with Betaferon treatment for RRMS, p < 0.05 ° Significantly associated with Betaferon treatment for SPMS, p < 0.05 § Injection site reaction (various kinds) comprises all adverse events occurring at the injection site, i. e. the following terms: injection site hemorrhage, injection site hypersensitivity, injection site inflammation, injection site mass, injection site necrosis, injection site pain, injection site reaction, injection site edema, and injection site atrophy & “ Flu-like symptom complex ” denotes flu syndrome and/ or a combination of at least two AEs from fever, chills, myalgia, malaise, sweating. # During the third year of the BENEFIT study, no change of the known risk profile of Betaferon was observed.
Associato in misura significativa al trattamento con Betaferon in pazienti che abbiano manifestato un primo evento indicativo di SM, p < 0,05 * Associato in misura significativa al trattamento con Betaferon per RRMS, p < 0.05 ° Associato in misura significativa al trattamento con Betaferon per SPMS, p < 0.05 § Le reazioni del sito d’ iniezione (diverse varianti) comprendono tutte le reazioni avverse a livello del sito d’ iniezione, vale a dire: emorragie nel sito d’ iniezione, ipersensibilità nel sito d’ iniezione, infiammazione nel sito d’ iniezione, ascesso a livello del sito d’ iniezione, necrosi nel sito d’ iniezione, dolore nel sito d’ iniezione, reazioni nel sito d’ iniezione, edema nel sito d’ iniezione e atrofia nel sito d’ iniezione & Il complesso di sintomi similinfluenzali comprende una sindrome influenzale e/ o una combinazione di almeno due reazioni avverse tra le seguenti: febbre, brividi, mialgia, malessere, sudorazione. # Durante il terzo anno dello studio BENEFIT non sono state osservate variazioni del profilo di rischio noto per Betaferon.
26 Table 2 (reporting rates (very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100, rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000, very rare < 1/ 10,000) based on spontaneous adverse drug reaction reports).
26 Tabella 2 (valori (molto comuni ≥ 1/ 10, comuni ≥ 1/ 100 - < 1/ 10, non comuni ≥ 1/ 1.000 - < 1/ 100, rari ≥ 1/ 10.000 - < 1/ 1.000, molto rari < 1/ 10.000) sulla base sulla segnalazione spontanea di eventi avversi da parte del farmaco)
Blood bilirubin increased, Gamma-glutamyl- transferase increased, Hepatitis
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Urticaria, Rash, Pruritus, Alopecia
amino-transferasi, Aumento dell’ aspartato amino-transferasi Orticaria, Rash, Prurito, Alopecia Mialgia, Ipertonia
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Aumento della gamma-glutamil- transferasi, Epatite Alterazione del colorito cutaneo
27 System Organ Class
27 Rari Non comuni Classificazione per
Uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100
da ≥ 1/ 1.000 < 1/ 100
General disorders and administration site conditions
Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella
* frequencies based on clinical trials
condizioni relative alla sede di somministrazione
The most appropriate MedDRA term is used to describe a certain reaction and its synonyms and related conditions.
* frequenze basate sugli studi clinici Viene usato il termine MedDRA più adatto per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e le patologie correlate.
Interferon beta-1b also enhances the suppressor activity of peripheral blood mononuclear cells.
L’ interferone beta-1b da un lato riduce l’ affinità di legame, dall’ altro incrementa l’ internalizzazione e
28 Clinical trials:
28 la degradazione dei recettori per l’ interferone gamma.
Two controlled clinical trials with Betaferon involving a total of 1657 patients with secondary progressive multiple sclerosis (baseline EDSS 3 to 6.5, i. e. patients were able to walk) were performed.
Sono stati condotti due studi clinici controllati con Betaferon su 1657 pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva (EDSS basale da 3 a 6,5, ovvero pazienti con autonomia deambulatoria).
Single clinical event suggestive of MS:
29 Singolo evento demielinizzante indicativo di sclerosi multipla:
29 In the placebo-controlled phase, Betaferon delayed the progression from the first clinical event to clinically definite multiple sclerosis (CDMS) in a statistically significant and clinically meaningful manner, corresponding to a risk reduction of 47% (Hazard Ratio = 0.53, 95% confidence interval (0.39, 0.73), p < 0.0001).
Nella fase controllata con placebo, con Betaferon è stato osservato un ritardo statisticamente significativo e clinicamente imponente della progressione dal primo evento clinico alla sclerosi multipla clinicamente definita (CDMS), corrispondente ad una riduzione del rischio del 47% (Hazard Ratio 0,53, CI 95% (0,39, 0,73), p < 0,0001).
Furthermore, for the time being there is no well established definition of a high risk patient, although a more conservative approach is to accept at least nine T2 hyperintense lesions on the initial scan and at least one new T2 or one new Gd-enhancing lesion on a follow-up scan taken at least 1 month after the initial scan.
30 esiste una definizione universalmente accettata per un paziente ad alto rischio, anche se un approccio più cauto è di accettare almeno 9 lesioni T2 iperintense alla scansione iniziale e almeno una nuova lesione T2 o una nuova lesione con intensificazione con gadolinio (Gd) nella scansione di follow-up almeno 1 mese dopo la scansione iniziale.
30 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Sodium Chloride, Water for injections.
Cloruro di sodio, Acqua per preparazioni iniettabili.
31 6.4 Special precautions for storage
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Solvent (with sodium chloride solution 5.4 mg/ ml (0.54%):
Solvente (con soluzione di cloruro di sodio 5,4 mg/ ml (0,54% p/ v)): siringa preriempita da 2,25 ml (vetro tipo I) contenente 1,2 ml di solvente.
2.25 ml pre-filled syringe (type I glass) with 1.2 ml solvent.
- confezione da 5 confezioni singole, ciascuna contenente 1 flaconcino con polvere, 1 siringa
Pack sizes − Pack with 5 single packs, each containing 1 vial with powder, 1 pre-filled syringe with solvent, 1 vial adapter with needle, 2 alcohol wipes or − Pack with 15 single packs, each containing 1 vial with powder, 1 pre-filled syringe with solvent, 1 vial adapter with needle, 2 alcohol wipes or − 3-month pack with 3x15 single packs, each containing 1 vial with powder, 1 pre-filled syringe with solvent, 1 vial adapter with needle, 2 alcohol wipes or − 3-month pack with 3x14 single packs, each containing 1 vial with powder, 1 pre-filled syringe with solvent, 1 vial adapter with needle, 2 alcohol wipes or − Titration pack for dose titration with 4 differently coloured and numbered triple packs:
1 siringa preriempita con solvente, 1 adattatore per flaconcino con ago, 2 batuffoli imbevuti d’ alcol, oppure
- yellow, with the number “ 1” (treatment days 1, 3 and 5; 0.25- ml syringe marking),
0,25 ml),
- red, with number “ 2” (treatment days 7, 9 and 11; 0.5- ml syringe marking)
0,5 ml)
- green, with number “ 3” (treatment days 13, 15 and 17; 0.75- ml syringe marking)
0,75 ml)
- blue, with number “ 4” (treatment days 19, 21 and 23; 0.25, 0.5, 0.75 and 1-ml syringe
0,25, 0,5, 0,75
marking) Each triple pack contains 3 vials with powder, 3 pre-filled syringes with solvent, 3 vial adapters with pre-attached needle and 6 alcohol wipes for skin and vial cleaning.
e 1 ml) Ogni confezione tripla contiene 3 flaconcini con polvere, 3 siringhe preriempite con solvente, 3 adattatori per flaconcino con ago preinserito e 6 batuffoli imbevuti d’ alcol per la pulizia della pelle e del flaconcino.
To reconstitute lyophilised interferon beta-1b for injection, connect the vial adapter with attached needle on the vial.
Per ricostituire il liofilizzato di interferone beta-1b per l’ iniezione, collegare l’ adattatore per flaconcino con ago incorporato sul flaconcino.
Connect the pre-filled syringe with solvent to the vial adapter and inject the 1.2 ml of the solvent (sodium chloride solution, 5.4 mg/ ml (0.54% w/ v)) into the Betaferon vial.
Collegare la siringa preriempita di solvente all’ adattatore per flaconcino e iniettare 1,2 ml del solvente (cloruro di sodio in soluzione 5,4 mg/ ml (0,54% p/ v)) nel flaconcino di Betaferon.
For the dose titration at the start of treatment draw the respective volume as given in section 4.2 Dosage and administration.
Per la titolazione della dose all’ inizio del trattamento, aspirare il volume corrispondente come descritto nel paragrafo 4.2 Posologia e modo si somministrazione.
Remove the vial with the vial adapter from the pre-filled syringe before injection.
Prima dell’ iniezione rimuovere il flaconcino con l’ adattatore per flaconcino dalla siringa preriempita.
Betaferon may also be administered with a suitable autoinjector.
Betaferon può anche essere somministrato con un autoiniettore idoneo.
• Inspection prior to use
• Ispezione prima dell’ uso:
32 • Disposal
• Smaltimento:
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
34 A.
34 ALLEGATO II
MANUFACTURERS OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
Name and address of the manufacturers of the biological active substance
CONDIZIONI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
Boehringer Ingelheim Austria, Dr. -Boehringer-Gasse 5-11, A-1121 Vienna, Austria
Boehringer Ingelheim Austria, Dr. -Boehringer-Gasse 5-11, A-1121 Vienna, Austria
Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlin Germany
Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlino Germania
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
CONDIZIONI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE IMPOSED ON THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
• CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
Medicinal product subject to restricted medical prescription (See Annex I:
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Vedere Allegato I:
Summary of Product Characteristics, section 4.2).
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT
• CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’ USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE
36 A.
36 ALLEGATO III
37 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING (15 VIALs / 15 PRE-FILLED SYRINGES)
(15 FLACONCINI/ 15 SIRINGHE PRERIEMPITE)
Betaferon 250 microgram/ ml, Powder and solvent for solution for injection Interferon beta-1b
Betaferon 250 microgrammi/ ml Polvere e solvente per soluzione iniettabile Interferone beta-1b
1 ml contains250 microgram (8 million IU) Interferon beta-1b when reconstituted.
1 ml contiene 250 microgrammi (8 milioni di U. I.) di Interferone beta-1b dopo ricostituzione.
Excipients:
Eccipienti:
Human albumin, mannitol
Albumina umana, mannitolo
15 vials with powder and 15 pre-filled syringes with solvent:
15 flaconcini con polvere e 15 siringhe preriempite con solvente:
1 vial with powder for solution for injection contains 300 microgram (9.6 million IU).
1 flaconcino con polvere per soluzione iniettabile contiene 300 microgrammi (9,6 milioni di U. I).
After reconstitution 1 ml contains 250 microgram (8 million IU)Interferon beta-1b*
Dopo la ricostituzione, 1 ml contiene 250 microgrammi (8 milioni di U. I.) di Interferone beta-1b*.
1 pre-filled syringe with 1.2 ml solvent for reconstitution contains: sodium chloride solution 5.4 mg/ ml.
1 siringa preriempita con 1,2 ml di solvente per ricostituzione contiene soluzione di cloruro di sodio 5,4 mg/ ml.
*Betaferon is formulated to contain a calculated overfill of 20%.
* Betaferon è formulato in modo tale da contenere un sovrariempimento calcolato del 20%.
METHOD AND ROUTE OF ADMINISTRATION
MODO E VIA DI SOMMINISTRAZIONE
For subcutaneous injection after reconstitution with 1.2 ml of solvent.
Uso sottocutaneo dopo ricostituzione con 1,2 ml di solvente.
Single use.
Per uso singolo.
EXPIRY DATE
Scadenza
In-use stability demonstrated for 3 hours at 2- 8 °C.
La stabilità del prodotto pronto per l’ uso è dimostrata per un tempo massimo di 3 ore, alla temperatura di 2- 8°C.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER
NUMERO DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
LOT
Lotto N.
Medicinal product subject to medical prescription
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
39 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
40 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
(CARTON OF MULTIPACK (15x 1 SINGLE PACKS) (INCLUDING BLUE BOX)
CONFEZIONE MULTIPLA (15x1 CONFEZIONE SINGOLA)(CHE INCLUDE LA BLUE BOX)
Betaferon 250 microgram/ ml, Powder and solvent for solution for injection Interferon beta-1b
Betaferon 250 microgrammi/ ml, Polvere e solvente per soluzione iniettabile Interferone beta-1b
1 ml contains 250 microgram (8 million IU) Interferon beta-1b when reconstituted.
1 ml contiene 250 microgrammi (8 milioni di U. I.) di Interferone beta-1b dopo ricostituzione.
Multipack comprising 15 single packs, each containing:
Confezione multipla contenente 15 confezioni singole, ciascuna contenente:
After reconstitution 1 ml contains 250 microgram (8 million IU) Interferon beta-1b*.
Dopo la ricostituzione, 1 ml contiene 250 microgrammi (8 milioni di U. I.) di Interferone beta-1b*.
1 pre-filled syringe with 1.2 ml solvent for reconstitution contains sodium chloride solution 5.4 mg/ ml.
1 siringa preriempita con 1,2 ml di solvente per ricostituzione contiene soluzione di cloruro di sodio 5,4 mg/ ml,
1 vial adapter with needle + 2 alcohol wipes
1 adattatore per flaconcino con ago + 2 batuffoli imbevuti d’ alcol
OTHER SPECIAL WARNING(S), IF NECESSARY
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE (I), SE NECESSARIO
41 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING (5 VIALs / 5 PRE-FILLED SYRINGES (1.2 ml))
(5 FLACONCINI/ 5 SIRINGHE PRERIEMPITE (1,2 ml))
5 vials with powder and 5 pre-filled syringes with solvent
5 flaconcini con polvere e 5 siringhe preriempite con solvente: