qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The efficacy of Arava in the treatment of rheumatoid arthritis was demonstrated in 4 controlled trials (1 in phase II and 3 in phase III).
L’ efficacia di Arava nel trattamento dell’ artrite reumatoide è stata dimostrata in 4 sperimentazioni controllate (una di fase II e tre di fase III).
The phase II trial, study YU203, randomised 402 subjects with active rheumatoid arthritis to placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) or 25 mg/ day (n=104).
Nella sperimentazione di fase II, studio YU203, 402 soggetti affetti da artrite reumatoide sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n=102),
The treatment duration was 6 months.
La durata del trattamento è stata di 6 mesi.
All leflunomide patients in the phase III trials used an initial dose of 100 mg for 3 days.
Tutti i pazienti che hanno ricevuto leflunomide nelle sperimentazioni di fase III hanno assunto una dose iniziale di 100 mg per 3 giorni.
Study MN301 randomised 358 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=133), sulphasalazine 2 g/ day (n=133), or placebo (n=92).
Lo studio MN301 ha randomizzato 358 soggetti affetti da artrite reumatoide attiva al trattamento con leflunomide 20 mg / die (n=133), sulfasalazina 2 g/ die (n=133) o placebo (n=92).
Treatment duration was 6 months.
La durata del trattamento è stata di 6 mesi.
Study MN303 was an optional 6-month blinded continuation of MN301 without the placebo arm, resulting in a 12-month comparison of leflunomide and sulphasalazine.
Lo studio MN303 ha costituito una continuazione facoltativa in cieco per 6 mesi dello studio MN301 senza il gruppo placebo al fine di avere risultati comparativi a 12 mesi tra leflunomide e sulfasalazina.
Study MN302 randomised 999 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=501) or methotrexate at 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=498).
Nello studio MN302, 999 soggetti affetti da artrite reumatoide attiva sono stati randomizzati al trattamento con leflunomide 20 mg/ die (n=501) o metotrexate 7,5 mg/ settimana, aumentato fino a 15 mg/ settimana (n=498).
Folate supplementation was optional and only used in 10% of patients.
L’ aggiunta di folato era facoltativa e veniva utilizzata soltanto nel 10% dei pazienti.
Treatment duration was 12-months.
La durata del trattamento è stata di 12 mesi.
Study US301 randomised 482 subjects with active rheumatoid arthritis to leflunomide 20 mg/ day (n=182), methotrexate 7.5 mg/ week increasing to 15 mg/ week (n=182), or placebo (n=118).
Nello studio US301, 482 soggetti affetti da artrite reumatoide attiva sono stati randomizzati al trattamento con leflunomide 20 mg/ die (n=182), metotrexate 7,5 mg/ settimana, aumentato fino a 15 mg/ settimana (n=182), o placebo (n=118).
All patients received folate 1 mg bid.
Tutti i pazienti hanno assunto folato 1 mg due volte al giorno.
Treatment duration was 12 months.
La durata del trattamento è stata di 12 mesi.
Leflunomide at a daily dose of at least 10 mg (10 to 25 mg in study YU203, 20 mg in studies MN301 and US301) was statistically significantly superior to placebo in reducing the signs and symptoms of rheumatoid arthritis in all 3 placebo-controlled trials.
La leflunomide ad una dose giornaliera di almeno 10 mg (da 10 a 25 mg nello studio YU203, 20 mg negli studi MN301 e US301) è risultata superiore in modo statisticamente significativo rispetto al placebo nel diminuire i segni ed i sintomi dell’ artrite reumatoide in tutte e tre le sperimentazioni controllate vs placebo.
The ACR (American College of Rheumatology) response rates in study YU203 were 27.7% for placebo, 31.9% for 5 mg, 50.5% for 10 mg and 54.5% 11 for 25 mg/ day.
Le percentuali di risposta secondo l’ ACR (American College of Rheumatology) nello studio YU203 sono state 27,7% per il placebo, 31,9% per 5 mg/ die, 50,5% per 10 mg/ die e 54,5% per 25 mg/ die di leflunomide.
28.6% (study MN301), and 49.4% vs.
Nelle sperimentazioni di fase III, le percentuali di risposta secondo l’ ACR per leflunomide 20 mg/ die vs placebo sono state di 54,6% vs 28,6% (studio MN301) e 49,4% vs 26,3% (studio US301).
26.3% (study US301). After 12 months with active treatment, the ACR response rates in leflunomide patients were 52.3% (studies MN301/ 303), 50.5% (study MN302) and 49.4% (study US301), compared to 53.8% (studies MN301/ 303) in sulphasalazine patients, 64.8% (study MN302), and 43.9% (study US301) in methotrexate patients.
Dopo 12 mesi di trattamento attivo, le percentuali di risposta secondo l’ ACR nei pazienti trattati con leflunomide sono state di 52,3% (studi MN301/ 303), 50,5% (studio MN302) e 49,4% (studio US301), in confronto al 53,8% (studi MN301/ 303) nei pazienti trattati con sulfasalazina, e al 64,8% (studio MN302) e 43,9% (studio US301) nei pazienti trattati con metotrexate.
In study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
Nello studio MN302 la leflunomide è stata significativamente meno efficace del metotrexate.
However, in study US301 no significant differences were observed between leflunomide and methotrexate in the primary efficacy parameters.
Tuttavia, nello studio US301 non è stata osservata alcuna differenza significativa tra la leflunomide ed il metotrexate nei parametri di efficacia primari.
No difference was observed between leflunomide and sulphasalazine (study MN301).
Nessuna differenza è stata osservata tra leflunomide e sulfasalazina (studio MN301).
The leflunomide treatment effect was evident by 1 month, stabilised by 3 to 6 months and continued throughout the course of treatment.
L’ effetto del trattamento con leflunomide è risultato evidente dopo 1 mese, si è stabilizzato fra 3 e 6 mesi e si è protratto nel corso del trattamento.
A randomised, double-blind, parallel-group non-inferiority study compared the relative efficacy of two different daily maintenance doses of leflunomide, 10 mg and 20 mg.
Uno studio di non inferiorità, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, ha confrontato l’ efficacia relativa di due diverse dosi giornaliere di mantenimento di leflunomide, 10 mg e 20 mg.
From the results it can be concluded that efficacy results of the 20 mg maintenance dose were more favourable, on the other hand, the safety results favoured the 10 mg daily maintenance dose.
Dagli esiti è possibile giungere alla conclusione che i risultati di efficacia della dose di mantenimento di 20 mg sono stati più favorevoli mentre, d’ altro canto, i risultati di sicurezza sono più favorevoli alla dose di mantenimento di 10 mg.
Leflunomide was studied in a single multicenter, randomized, double-blind, active-controlled trial in 94 patients (47 per arm) with polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis.
Leflunomide è stata studiata in uno studio multicentrico, controllato vs farmaco attivo, randomizzato in doppio-cieco, condotto su 94 pazienti (47 per braccio) affetti da artrite reumatoide giovanile a decorso poliarticolare.
Patients were 3– 17 years of age with active polyarticular course JRA regardless of onset type and naive to methotrexate or leflunomide.
I pazienti avevano un’ età compresa tra 3 e-17 anni con artrite reumatoide giovanile attiva a decorso poliarticolare, indipendentemente dal tipo di inizio e non erano stati trattati in precedenza con metotrexate o leflunomide.
In this trial, the loading dose and maintenance dose of leflunomide was based on three weight categories :< 20kg, 20-40 kg, and > 40kg.
In questo studio, la dose di carico e di mantenimento di leflunomide è stata calcolate in base a tre categorie di peso: < 20 kg, 20- 40 kg e > 40 kg.
After 16 weeks treatment, the difference in response rates was statistically significant in favour of methotrexate for the JRA Definition of Improvement (DOI) ≥ 30% (p=0.02).
Dopo 16 settimane di trattamento, la differenza nel tasso di risposte secondo la Definizione del miglioramento per l’ artite reumatoide giovanile (DOI ≥ 30%) è risultata statisticamente significativa (p=0,02) per il gruppo trattato con metotrexate.
(see section 4.2).
Nei pazienti che hanno risposto, tale risposta si è mantenuta per 48 settimane (vedere paragrafo 4.2).
The pattern of adverse events of leflunomide and methotrexate seems to be similar, but the dose used in lighter subjects resulted in a relatively low exposure (see section 5.2).
Il profilo di effetti indesiderati è apparso simile con leflunomide e con metotrexate; tuttavia la dose utilizzata nei pazienti a più basso peso ha comportato un’ esposizione relativamente bassa (vedere paragrafo 5.2).
These data do not allow an effective and safe dose recommendation.
Tali dati non premettono di raccomandare una dose efficace e sicura.
Psoriatic arthritis
12 Artrite psoriasica
The efficacy of Arava was demonstrated in one controlled, randomised, double blind study 3L01 in 188 patients with psoriatic arthritis, treated at 20mg/ day.
L’ efficacia di Arava è stata dimostrata in uno studio (3L01) controllato, randomizzato, in doppio cieco, in 188 pazienti affetti da artrite psoriasica, trattati con 20 mg al giorno.
Leflunomide 20mg/ day was significantly superior to placebo in reducing the symptoms of arthritis in patients with psoriatic arthritis: the PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) responders were 59% in the leflunomide group and 29.7% in the placebo group by 6 months (p < 0.0001).
Leflunomide 20 mg al giorno è risultata significativamente superiore al placebo nel ridurre i sintomi dell’ artrite nei pazienti con artrite psoriasica: il PsARC (criteri di risposta al trattamento dell’ artrite psoriasica) ha messo in evidenza il 59% dei responder nel gruppo trattato con leflunomide nei confronti del 29,7% del gruppo trattato con placebo a 6 mesi (p < 0,0001).
The effect of leflunomide on improvement of function and on reduction of skin lesions was modest.
Gli effetti della leflunomide nel migliorare la funzionalità e nella riduzione delle lesioni cutanee sono risultati modesti.
Leflunomide is rapidly converted to the active metabolite, A771726, by first-pass metabolism (ring opening) in gut wall and liver.
La leflunomide viene convertita rapidamente nel suo metabolita attivo, A771726, mediante metabolismo di primo passaggio (apertura dell’ anello) che si realizza a livello della parete intestinale e del fegato.
In a study with radiolabelled 14C-leflunomide in three healthy volunteers, no unchanged leflunomide was detected in plasma, urine or faeces.
In uno studio condotto su tre volontari sani con leflunomide marcata con 14C non è stata rilevata presenza di leflunomide immodificata nel plasma, nelle urine e nelle feci.
In other studies, unchanged leflunomide levels in plasma have rarely been detected, however, at ng/ ml plasma levels.
In altri studi, il riscontro di leflunomide non modificata nel plasma è stato raro e, comunque, con livelli nell’ ordine di grandezza di ng/ ml.
The only plasma-radiolabelled metabolite detected was A771726.
Il solo metabolita radiomarcato presente nel plasma è stato A771726.
This metabolite is responsible for essentially all the in-vivo activity of Arava.
Questo metabolita è responsabile essenzialmente di tutta l’ attività di Arava in vivo.
Excretion data from the 14C study indicated that at least about 82 to 95% of the dose is absorbed.
I dati di escrezione ottenuti dallo studio con 14C indicano un assorbimento non inferiore allo 82-95% della dose somministrata.
The time to peak plasma concentrations of A771726 is very variable; peak plasma levels can occur between 1 hour and 24 hours after single administration.
Il tempo occorrente perché la concentrazione di A771726 nel plasma raggiunga valori di picco varia molto; i livelli di picco plasmatico possono essere riscontrati fra 1 e 24 ore dopo singola somministrazione.
Due to the very long half-life
La leflunomide può essere somministrata in concomitanza con l’ assunzione di cibo dato che l’ entità dell’ assorbimento è simile tanto dopo assunzione di cibo che a digiuno.
12 of A771726 (approximately 2 weeks), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state levels of A771726.
Data l’ emivita molto protratta di A771726 (circa 2 settimane) nel corso di studi clinici è stata impiegata una dose di carico di 100 mg per 3 giorni, in modo da facilitare un rapido raggiungimento dello steady-state delle concentrazioni di A771726.
Without a loading dose, it is estimated that attainment of steady-state plasma concentrations would require nearly two months of dosing.
In assenza di una dose di carico, si stima che siano necessari quasi 2 mesi di somministrazione per raggiungere lo steady state delle concentrazioni plasmatiche.
In multiple dose studies in patients with rheumatoid arthritis, the pharmacokinetic parameters of A771726 were linear over the dose range of 5 to 25 mg.
I risultati ottenuti in studi con somministrazione di dosi ripetute a pazienti affetti da artrite reumatoide hanno dimostrato che i parametri farmacocinetici di A771726 presentano un andamento lineare entro l’ intervallo di dosi impiegate (5-25 mg).
In these studies, the clinical effect was closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
In questi studi, l’ effetto clinico era strettamente correlato con le concentrazioni plasmatiche di A771726 e con la dose giornaliera di leflunomide.
At a dose level of 20 mg/ day, average plasma concentration of A771726 at steady state is approximately 35 µg/ ml.
Con dosi di 20 mg/ die, la concentrazione media plasmatica di A771726 allo steady-state è di circa 35 µg/ ml.
At steady state plasma levels accumulate about 33- to 35-fold compared with single dose.
Allo steady-state le concentrazioni plasmatiche risultano pari a circa 33-35 volte quelle relative alla somministrazione di una singola dose.
In human plasma, A771726 is extensively bound to protein (albumin).
Nel plasma umano, A771726 è legato estesamente alle proteine (albumina).
The unbound fraction of A771726 is about 0.62%.
La frazione non legata di A771726 è circa lo 0,62%.
Binding of A771726 is linear in the therapeutic concentration range.
Il legame di A771726 risulta lineare alle concentrazioni comprese nell’ intervallo terapeutico.
Binding of A771726 appeared slightly reduced and more variable in plasma from patients with rheumatoid arthritis or chronic renal insufficiency.
Il legame è lievemente inferiore e maggiormente variabile nel plasma dei pazienti con artrite reumatoide o con insufficienza renale cronica.
The extensive protein binding of A771726 could lead to displacement of other highly-bound drugs.
L’ esteso legame di A771726 alle proteine potrebbe causare lo spostamento di altri farmaci ad elevato legame proteico.
In vitro plasma protein binding interaction studies with warfarin at clinically relevant concentrations, however, showed no interaction.
Comunque, studi sull’ interazione di legame con le proteine plasmatiche condotti in vitro impiegando concentrazioni di warfarina clinicamente significative non hanno dimostrato interazioni.
Similar studies showed that ibuprofen and diclofenac did not displace A771726, whereas the unbound fraction of A771726 is increased 2- to 3-fold in the presence of tolbutamide.
Studi analoghi hanno dimostrato che ibuprofene e diclofenac non spiazzano A771726, mentre la frazione libera di A771726 va incontro ad un aumento di 2-3 volte in presenza di tolbutamide.
A771726 displaced ibuprofen, diclofenac and tolbutamide but the unbound fraction of these drugs is only increased by 10% to 50%.
A771726 è in grado di spostare l’ ibuprofene, il diclofenac e la tolbutamide, ma la frazione libera di questi farmaci è aumentata soltanto del 10-50%.
There is no indication that these effects are of clinical relevance.
Non vi sono indicazioni che questi effetti siano clinicamente
Consistent with extensive protein binding A771726 has a low apparent volume of distribution (approximately 11 litres).
Coerentemente con il suo accentuato legame proteico, A771726 presenta un basso volume di distribuzione apparente (circa 11 1itri).
There is no preferential uptake in erythrocytes.
Non vi è captazione preferenziale da parte degli eritrociti.
Leflunomide is metabolised to one primary (A771726) and many minor metabolites including TFMA (4-trifluoromethylaniline).
La metabolizzazione di leflunomide dà luogo alla formazione di un metabolita primario (A771726) e di numerosi metaboliti minori, incluso TFMA (4-trifluorometilalanina).
The metabolic biotransformation of leflunomide to A771726 and subsequent metabolism of A771726 is not controlled by a single enzyme and has been shown to occur in microsomal and cytosolic cellular fractions.
La biotrasformazione metabolica della leflunomide in A771726 e la successiva metabolizzazione di A771726 non sono controllate da un singolo enzima ed è stato dimostrato che esse si verificano nelle frazioni cellulari microsomiali e citosoliche.
Interaction studies with cimetidine (non-specific cytochrome P450 inhibitor) and rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer), indicate that in vivo CYP enzymes are involved in the metabolism of leflunomide only to a small extent.
Studi sulle interazioni, condotti con cimetidina (inibitore non specifico del citocromo P450) e rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450), hanno evidenziato che, in vivo, gli enzimi CYP non sono coinvolti se non in misura ridotta nel metabolismo della leflunomide.
Elimination of A771726 is slow and characterised by an apparent clearance of about 31 ml/ hr.
L’ eliminazione di A771726 ha luogo lentamente ed è caratterizzata da una clearance apparente di circa 31 ml/ h.
The elimination half-life in patients is approximately 2 weeks.
Nei pazienti, l’ emivita di eliminazione è approssimativamente di 2 settimane.
After administration of a radiolabelled dose of leflunomide, radioactivity was equally excreted in faeces, probably by biliary elimination, and in urine.
Dopo somministrazione di una dose di leflunomide radiomarcata, la radioattività risulta escreta in pari misura attraverso le feci (probabilmente attraverso eliminazione biliare) e le urine.
A771726 was still detectable in urine and faeces 36 days after a single administration.
A771726 è stato riscontrato nelle feci e nelle urine anche a distanza di 36 giorni da una singola somministrazione.
The principal urinary metabolites were glucuronide products derived from leflunomide (mainly in 0 to 24 hour samples) and an oxanilic acid derivative of A771726.
I principali metaboliti urinari sono costituiti da prodotti glucuronidi derivati dalla leflunomide (presenti maggiormente nei campioni prelevati nelle prime 24 ore) e da un derivato dell’ acido ossanilico di A771726.
The principal faecal component was A771726.
Il principale componente reperito nelle feci è lo A771726.
It has been shown in man that administration of an oral suspension of activated powdered charcoal or colestyramine leads to a rapid and significant increase in A771726 elimination rate and decline in plasma concentrations (see section 4.9).
Nell’ uomo si è osservato che la somministrazione per os di una sospensione di polvere di carbone attivo o di colestiramina induce un rapido e significativo aumento della velocità di eliminazione di A771726 e del declino della concentrazione plasmatica (vedere paragrafo 4.9).
This is thought to be achieved by a gastrointestinal dialysis mechanism and/ or by interrupting enterohepatic recycling.
Si pensa che questo sia dovuto ad un meccanismo di dialisi gastrointestinale e/ o all’ interruzione del ricircolo enteroepatico.
Pharmacokinetics in renal failure
Farmacocinetica in caso di insufficienza renale
Leflunomide was administered as a single oral 100 mg dose to 3 haemodialysis patients and 3 patients on continuous peritoneal dialysis (CAPD).
La leflunomide è stata somministrata come dose singola orale (100 mg) a 3 pazienti emodializzati ed a 3 pazienti in dialisi peritoneale continua ambulatoriale (CAPD).
The pharmacokinetics of A771726 in CAPD subjects appeared to be similar to healthy volunteers.
La farmacocinetica di A771726 nei soggetti in CAPD è apparsa simile a quella dei volontari sani:
A more rapid elimination of A771726 was observed in haemodialysis subjects which was not due to extraction of drug in the dialysate.
Una più rapida eliminazione di A771726 è stata osservata nei soggetti in emodialisi, tale eliminazione non era causata dall’ estrazione del farmaco nei liquidi di dialisi.
13 Pharmacokinetics in liver failure
Farmacocinetica in caso di insufficienza epatica
No data are available regarding treatment of patients with hepatic impairment.
Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti affetti da insufficienza epatica.
These processes may be affected by hepatic dysfunction.
Il metabolita attivo, l’ A771726, si lega fortemente alle proteine plasmatiche e viene eliminato mediante escrezione biliare previo metabolismo epatico; questi processi possono essere compromessi da una disfunzione epatica.
Pharmacokinetics in paediatrics
Farmacocinetica in Pediatria
The pharmacokinetics of A771726 following oral administration of leflunomide have been investigated in 73 pediatric patients with polyarticular course Juvenile Rheumatoid Arthritis (JRA) who ranged in age from 3 to 17 years.
La farmacocinetica di A771726 in seguito a somministrazione orale di leflunomide è stata valutata in 73 pazienti pediatrici con artrite reumatoide giovanile a decorso poliarticolare di età compresa tra 3 e 17 anni.
The results of a population pharmacokinetic analysis of these trials have demonstrated that pediatric patients with body weights ≤ 40 kg have a reduced systemic exposure (measured by Css) of A771726 relative to adult rheumatoid arthritis patients (see section 4.2).
I risultati di un’ analisi farmacocinetica di popolazione di questi studi clinici hanno dimostrato che i pazienti pediatrici con peso corporeo ≤ 40 kg hanno un’ esposizione sistemica a A771726 ridotta (valutata tramite Css) rispetto ai pazienti adulti con artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.2).
Pharmacokinetics in elderly
Farmacocinetica negli anziani
Pharmacokinetic data in elderly (> 65 years) are limited but consistent with pharmacokinetics in younger adults.
14 I dati farmacocinetici relativi ai pazienti anziani (> 65 anni) sono limitati ma mostrano una buona corrispondenza con quelli ottenuti in giovani adulti.
Leflunomide, administered orally and intraperitoneally, has been studied in acute toxicity studies in mice and rats.
Studi di tossicità acuta sono stati condotti mediante somministrazione orale ed intraperitoneale di leflunomide nel topo e nel ratto.
Repeated oral administration of leflunomide to mice for up to 3 months, to rats and dogs for up to 6 months and to monkeys for up to 1 month's duration revealed that the major target organs for toxicity were bone marrow, blood, gastrointestinal tract, skin, spleen, thymus and lymph nodes.
La somministrazione orale ripetuta di leflunomide a topi (fino a 3 mesi), ratti e cani (fino a 6 mesi) e scimmie (fino ad 1 mese) ha evidenziato che i principali organi bersaglio della tossicità sono il midollo spinale, il sangue, il tratto gastrointestinale, la cute, la milza, il timo ed i linfonodi.
The main effects were anaemia, leucopenia, decreased platelet counts and panmyelopathy and reflect the basic mode of action of the compound (inhibition of DNA synthesis).
Gli effetti principali (rappresentati da anemia, leucopenia, riduzione del numero delle piastrine e panmielopatia) riflettono il meccanismo d’ azione di base del farmaco (inibizione della sintesi del DNA).
In rats and dogs, Heinz bodies and/ or Howell-Jolly bodies were found.
Nel ratto e nel cane sono stati individuati corpuscoli di Heinz e/ o corpuscoli di Howell-Jolly.
Other effects found on heart, liver, cornea and respiratory tract could be explained as infections due to immunosuppression.
Altri effetti, a carico di cuore, fegato, cornea e tratto respiratorio, possono essere interpretati come infezioni indotte da immunosoppressione.
Toxicity in animals was found at doses equivalent to human therapeutic doses.
La tossicità negli animali è stata evidenziata con dosi equivalenti alle dosi terapeutiche umane.
Leflunomide was not mutagenic.
La leflunomide non è mutagena.
However, the minor metabolite TFMA (4-trifluoromethylaniline) caused clastogenicity and point mutations in vitro, whilst insufficient information was available on its potential to exert this effect in vivo.
Attualmente, non sono disponibili sufficienti informazioni sulla sua capacità di espletare analogo effetto in vivo.
In a carcinogenicity study in rats, leflunomide did not show carcinogenic potential.
In uno studio di cancerogenicità nel ratto, la leflunomide si è dimostrata priva di potenziale cancerogeno.
In a carcinogenicity study in mice an increased incidence of malignant lymphoma occurred in males of the highest dose group, considered to be due to the immunosuppressive activity of leflunomide.
In un analogo studio nel topo è stata riscontrata una maggiore frequenza di linfomi maligni nei maschi del gruppo a più elevato dosaggio: tale effetto è stato attribuito all’ attività immunosoppressiva della leflunomide.
In female mice an increased incidence, dose-dependent, of bronchiolo-alveolar adenomas and carcinomas of the lung was noted.
Nel topo femmina è stata osservata un aumento dose- dipendente dell’ incidenza di adenomi bronchiolo-alveolari e di carcinomi del polmone.
The relevance of the findings in mice relative to the clinical use of leflunomide is uncertain.
La rilevanza dei risultati degli studi sui ratti nella pratica clinica di leflunomide è dubbia.
Leflunomide was not antigenic in animal models.
Leflunomide non ha presentato proprietà antigeniche nei modelli animali.
Leflunomide was embryotoxic and teratogenic in rats and rabbits at doses in the human therapeutic range and exerted adverse effects on male reproductive organs in repeated dose toxicity studies.
Inoltre, in studi di tossicità, la somministrazione ripetuta di leflunomide ha indotto effetti avversi a carico degli organi riproduttivi maschili.
Fertility was not reduced.
La fertilità non risultava ridotta.
Tablet core:
Nucleo delle compresse:
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) 14 silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Amido di mais povidone (E1201) crospovidone (E1202) silice colloidale anidra magnesio stearato (E470b) lattosio monoidrato.
Talc (E553b) hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000
Talco (E553b) idrossipropilmetilcellulosa (E464) titanio biossido (E171) macrogol 8000
6.3 Shelf life
15 6.3 Periodo di validità
Store in the original package.
conservare nella confezione originale.
Keep the container tightly closed.
Flacone: tenere il contenitore ben chiuso.
Aluminium / Aluminium blister.
lamina di alluminio / lamina di alluminio.
30 and 100 film-coated tablets.
30 e 100 compresse rivestite con film.
HDPE-wide-necked bottle, 100 ml with screw cap with integrated desiccant container.
Flacone: flacone a collo largo da 100 ml in polietilene ad alta densità, dotato di tappo a vite con contenitore per sostanze igroscopiche integrato.
30 and 100 film coated tablets.
30 e 100 compresse rivestite con film.
02 September 1999 Date of latest renewal:
02 Settembre 1999 Data di ultimo rinnovo:
02 September 2004
02 Settembre 2004
Arava 20 mg film-coated tablets
Arava 20 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 20 mg of leflunomide and 72 mg of lactose.
Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di leflunomide e 72 mg di lattosio.
Film-coated tablet.
Compressa rivestite con film.
Yellowish to ochre and triangular film-coated tablet, imprinted with ZBO on one side.
Compressa rivestita con film triangolare, da giallastra a ocra, con impresso ZBO su un lato.
Leflunomide is indicated for the treatment of adult patients with: • active rheumatoid arthritis as a "disease-modifying antirheumatic drug" (DMARD), • active psoriatic arthritis.
La leflunomide è indicata nel trattamento di pazienti adulti affetti da: • artrite reumatoide attiva, come farmaco antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug), • artrite psoriasica attiva.
Alanine aminotransferase (ALT) (or serum glutamopyruvate transferase SGPT) and a complete blood cell count, including a differential white blood cell count and a platelet count, must be checked simultaneously and with the same frequency: • before initiation of leflunomide, • every two weeks during the first six months of treatment, and • every 8 weeks thereafter (see also section 4.4).
Alanina aminotransferasi (ALT) (o glutammico piruvico transaminasi sierica SGPT) e un test ematologico completo, inclusa una formula leucocitaria differenziata e una conta piastrinica, devono essere controllati simultaneamente e con la stessa frequenza: • prima dell’ inizio della terapia con leflunomide, • ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di terapia, e • successivamente ogni 8 settimane (vedere anche paragrafo 4.4).
16 Posology
17 Posologia
• hypersensitivity to the active substance (especially previous Stevens- Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme) or to any of the excipients,
• ipersensibilità al principio attivo (specialmente precedenti di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• patients with impairment of liver function,
• pazienti con insufficienza epatica,
• patients with serious infections (see section 4.4),
• pazienti con infezioni serie, (vedere paragrafo 4.4)
The active metabolite of leflunomide, A771726, has a long half-life, usually 1 to 4 weeks.
18 Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, solitamente tra 1 e 4 settimane.
Therefore, when such toxicities occur or if for any other reason A771726 needs to be cleared rapidly from the body, the washout procedure has to be followed.
Quindi, quando dovessero manifestarsi tali reazioni tossiche o se per qualsiasi altra ragione dovesse essere necessario eliminare A771726 rapidamente dal corpo, deve essere seguita la procedura di washout.
17 For washout procedures and other recommended actions in case of desired or unintended pregnancy see section 4.6.
Per le procedure di washout e per le altre azioni raccomandate in caso di una gravidanza programmata o inaspettata vedere paragrafo 4.6.
The risk associated with combination therapy, in particular in long-term treatment, is unknown.
Poiché tale terapia può causare tossicità additiva o anche sinergica (ad
Since such therapy can lead to additive or even synergistic toxicity (e. g. hepato- or haematotoxicity), combination with another DMARD (e. g. methotrexate) is not advisable.
19 esempio epato- o ematotossicità), la combinazione con un altro DMARD (ad esempio metotrexate) non è consigliabile.
Caution is advised when leflunomide is given together with drugs, other than NSAIDs, metabolised by CYP2C9 such as phenytoin, warfarin, phenprocoumon and tolbutamide.
Si deve usare precauzione quando leflunomide è somministrata con altri farmaci come i FANS metabolizzati da CYP2C9, come la fenitoina, la warfarina, il fenprocumone e la tolbutamide.
18 Switching to other treatments
Passaggio ad altre terapie
Male patients should be aware of the possible male-mediated foetal toxicity Reliable contraception during treatment with leflunomide should also be guaranteed.
Durante il trattamento con leflunomide deve essere garantita anche una contraccezione affidabile.
To minimise any possible risk, men wishing to father a child should consider discontinuing use of leflunomide and taking colestyramine 8 g 3 times daily for 11 days or 50 g of activated powdered charcoal 4 times daily for 11 days.
Per ridurre al minimo qualsiasi possibilità di rischio, il paziente che intende generare deve sospendere l’ assunzione di leflunomide e, al contempo, assumere 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per 11 giorni oppure 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni.
In either case the A771726 plasma concentration is then measured for the first time.
Successivamente, in entrambi i casi, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta.
19 Washout procedure
Procedura di washout
Arava contains lactose.
Arava contine lattosio.
All of these also resolved, 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
In altri 5 pazienti è stato osservato un aumento di più di 3 volte: tali aumenti regredivano continuando l’ assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi).
The enzymes involved in the metabolism of leflunomide and its metabolites are not exactly known.
21 Non sono ancora esattamente conosciuti gli enzimi coinvolti nel processo di metabolizzazione della leflunomide e dei suoi metaboliti.
Following concomitant administration of a single dose of leflunomide to subjects receiving multiple doses of rifampicin (non-specific cytochrome P450 inducer) A771726 peak levels were increased by approximately 40%, whereas the AUC was not significantly changed.
Dopo somministrazione concomitante di una dose singola di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) sono stati osservati aumenti delle concentrazioni di picco di A771726 approssimativamente del 40%, senza significative modificazioni dell’ area sotto la curva (AUC).
In a study in which leflunomide was given concomitantly with a triphasic oral contraceptive pill containing 30 µg ethinyloestradiol to healthy female volunteers, there was no reduction in contraceptive activity of the pill, and A771726 pharmacokinetics were within predicted ranges.
In uno studio condotto su volontarie sane, che prevedeva la somministrazione concomitante di leflunomide e di un contraccettivo trifasico per uso orale contenente 30 µg di etinilestradiolo, non è stata osservata riduzione di sorta della attività contraccettiva del suddetto farmaco; i parametri farmacocinetici di A771726 si sono attestati entro i valori previsti.
20 Vaccinations
Vaccinazioni
After a 2-year waiting period, the A771726 plasma concentration is measured for the first time.
22 Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta.
For further information on the sample testing please contact the Marketing Authorisation Holder or its local representative (see section 7).
Per ulteriori informazioni sui prelievi da analizzare, per favore contattare il titolare dell’ Autorizzazione all‘ Immissione in Commercio o il suo rappresentante locale (vedere paragrafo 7).
However, also following either of the washout procedures, verification by 2 separate tests at an interval of at least 14 days and a waiting period of one-and-a-half months between the first occurrence of a plasma concentration below 0.02 mg/ l and fertilisation is required.
Tuttavia, a seguito di entrambe le procedure di washout, è richiesta una verifica mediante 2 test separati da un intervallo di almeno 14 giorni ed un periodo di attesa di un mese e mezzo tra la prima volta che si ottiene una concentrazione plasmatica inferiore a 0,02 mg/ l e la fecondazione.
21 Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Le donne potenzialmente fertili devono essere informate che è richiesto un periodo di attesa di 2 anni dopo l’ interruzione del trattamento, prima di decidere una gravidanza.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
23 All’ interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
22 Nervous system disorders
Patologie del sistema nervoso
Rare: interstitial lung disease (including interstitial pneumonitis), which may be fatal.
Raro: malattia polmonare interstiziale (inclusa la polmonite interstiziale) che può essere fatale
Musculoskeletal and connective tissue disorders
24 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Rare: severe infections, including sepsis which may be fatal.
Raro: infezioni gravi, inclusa la sepsi che può essere fatale.
Like other agents with immunosuppressive potential, leflunomide may increase susceptibility to infections, including opportunistic infections (see also section 4.4).
Come altri agenti immunosoppressori potenziali, leflunomide può aumentare la predisposizione alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche (vedere anche paragrafo 4.4).
23 Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Uncommon:
25 Non comune:
There have been reports of chronic overdose in patients taking Arava at daily doses up to five times the recommended daily dose, and reports of acute overdose in adults and children.
Sono stati riportati casi di overdose cronica in pazienti che prendevano Arava a dosi giornaliere fino a cinque volte la dose giornaliera raccomandata e sono stati riportati casi di overdose acuta negli adulti e nei bambini.
Administration of activated charcoal (powder made into a suspension) orally or via nasogastric tube (50 g every 6 hours for 24 hours) has been shown to reduce plasma concentrations of the active metabolite A771726 by 37% in 24 hours and by 48% in 48 hours.
È stato dimostrato che il carbone attivo (polvere in sospensione), somministrato per via orale o tramite sonda nasogastrica (50 g ogni 6 ore, per 24 ore), è in grado di ridurre le concentrazioni plasmatiche di A771726, il metabolita attivo della leflunomide, del 37% in 24 ore e del 48% in 48 ore.
24 Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
Studi sia con le emodialisi che con la CAPD (dialisi peritoneale ambulatoriale cronica) indicano che A771726, il metabolita primario di leflunomide, non è dializzabile.
The efficacy of Arava in the treatment of rheumatoid arthritis was demonstrated in 4 controlled trials (1 in phase II and 3 in phase III).
26 L’ efficacia di Arava nel trattamento dell’ artrite reumatoide è stata dimostrata in 4 sperimentazioni controllate (una di fase II e tre di fase III).
The phase II trial, study YU203, randomised 402 subjects with active rheumatoid arthritis to placebo (n=102), leflunomide 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) or 25 mg/ day (n=104).
Nella sperimentazione di fase II, studio YU203, 402 soggetti affetti da artrite reumatoide sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n=102), leflunomide 5 mg/ die (n=95), 10 mg/ die (n=101) o 25 mg/ die (n=104).
The ACR (American College of Rheumatology) response rates in study YU203 were 27.7% for placebo, 31.9% for 5 mg, 50.5% for 10 mg and 54.5% for 25 mg/ day.
Le percentuali di risposta secondo l’ ACR (American College of Rheumatology) nello studio YU203 sono state 27,7% per il placebo, 31,9% per 5 mg/ die, 50,5% per 10 mg/ die e 54,5% per 25 mg/ die di leflunomide.
In 25 study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
Nello studio MN302 la leflunomide è stata significativamente meno efficace del metotrexate.
After 16 weeks treatment, the difference in response rates was statistically significant in favour of methotrexate for the JRA Definition of Improvement (DOI) ≥ 30% (p=0.02).
Dopo 16 settimane di trattamento, la differenza nel tasso di risposte secondo la Definizione del miglioramento per l’ artite reumatoide giovanile (DOI ≥ 30%) è risultata statisticamente significativa (p=0,02) per il gruppo trattato
These data do not allow an effective and safe dose recommendation.
Tali dati non permettono di raccomandare una dose efficace e sicura.
Leflunomide can be administered with food, since the extent of absorption is comparable in the fed and fasting state.
La leflunomide può essere somministrata in concomitanza con l’ assunzione di cibo dato che l’ entità dell’ assorbimento è simile tanto dopo assunzione di cibo che a digiuno.
Due to the very long half-life of A771726 (approximately 2 weeks), a loading dose of 100 mg for 3 days was used in clinical studies to facilitate the rapid attainment of steady-state levels of A771726.
Data l’ emivita molto protratta di A771726 (circa 2 settimane) nel corso di studi clinici è stata impiegata una dose di carico di 100 mg per 3 giorni, in modo da facilitare un rapido raggiungimento dello steady-state delle concentrazioni di A771726.
In these studies, the clinical effect was
I risultati ottenuti in studi con somministrazione di dosi ripetute a pazienti affetti da artrite reumatoide hanno dimostrato che i parametri farmacocinetici di A771726 presentano un andamento lineare entro l’ intervallo di dosi impiegate (5-25 mg).
26 closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
In questi studi, l’ effetto clinico era strettamente correlato con le concentrazioni plasmatiche di A771726 e con la dose giornaliera di leflunomide.
In vitro plasma protein binding interaction studies with warfarin at clinically relevant concentrations, however, showed no interaction.
Studi analoghi hanno
Similar studies showed that ibuprofen and diclofenac did not displace A771726, whereas the unbound fraction of A771726 is increased 2- to 3-fold in the presence of tolbutamide.
28 dimostrato che ibuprofene e diclofenac non spiazzano A771726, mentre la frazione libera di A771726 va incontro ad un aumento di 2-3 volte in presenza di tolbutamide.
There is no indication that these effects are of clinical relevance.
Non vi sono indicazioni che questi effetti siano clinicamente rilevanti.
Pharmacokinetics in liver failure
Farmacocinetica in caso di insufficienza epatica
27 Pharmacokinetics in paediatrics
Farmacocinetica in Pediatria
Pharmacokinetics in elderly
29 Farmacocinetica negli anziani
Pharmacokinetic data in elderly (> 65 years) are limited but consistent with pharmacokinetics in younger adults.
I dati farmacocinetici relativi ai pazienti anziani (> 65 anni) sono limitati ma mostrano una buona corrispondenza con quelli ottenuti in giovani adulti.
Maize starch povidone (E1201) crospovidone (E1202) silica colloidal anhydrous magnesium stearate (E470b) lactose monohydrate
Amido di mais povidone (E1201) crospovidone (E1202) silice colloidale anidra magnesio stearato (E470b) lattosio monoidrato
Talc(E553b) 28 hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) macrogol 8000 yellow ferric oxide (E172)
Talco (E553) idrossipropilmetilcellulosa (E464) titanio biossido (E171) macrogol 8000 ossido ferrico giallo (E172)
Not applicable.
30 Non pertinente.
Keep the container tightly closed.
tenere il contenitore ben chiuso.
HDPE-wide-necked bottle, 100 ml with screw cap with integrated desiccant container.
flacone a collo largo da 100 ml in polietilene ad alta densità, dotato di tappo a vite con contenitore per sostanze igroscopiche integrato.
30, 50 and 100 film-coated tablets.
30, 50 e 100 compresse rivestite con film.
02 September1999 Date of latest renewal:
02 Settembre 1999 Data di ultimo rinnovo:
Arava 100 mg film-coated tablets
Arava 100 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 100 mg of leflunomide and 138.42 mg of lactose.
Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di leflunomide e 138,42 mg di lattosio.
White to almost white, round film-coated tablet with a diameter of about 1 cm, imprinted with ZBP on one side.
1 cm, con impresso ZBP su un lato.
Alanine Aminotransferase (ALT) (or serum glutamopyruvate transferase SGPT) and a complete blood cell count, including a differential white blood cell count and a platelet count, must be checked simultaneously and with the same frequency: • before initiation of leflunomide • every two weeks during the first six months of treatment, and • every 8 weeks thereafter (see also section 4.4).
Alanina aminotransefari (ALT) (o glutammico piruvico transaminasi sierica SGPT) e un test ematologico completo, inclusa una formula leucocitaria differenziata e una conta piastrinica, devono essere controllati simultaneamente e con la stessa frequenza: • prima dell’ inizio della terapia con leflunomide • ogni 2 settimane durante i primi 6 mesi di terapia, e • successivamente ogni 8 settimane (vedere paragrafo 4.4).
30 Posology
32 Posologia
The active metabolite of leflunomide, A771726, has a long half-life, usually 1 to 4 weeks.
33 Il metabolita attivo della leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, solitamente tra 1 e 4 settimane.
31 For washout procedures and other recommended actions in case of desired or unintended pregnancy see section 4.6.
Per le procedure di washout e per le altre azioni raccomandate in caso di una gravidanza programmata o inaspettata vedere paragrafo 4.6.
Since such therapy can lead to additive or even synergistic toxicity (e. g. hepato- or haematotoxicity), combination with another DMARD (e. g. methotrexate) is not advisable.
34 esempio epato- o ematotossicità), la combinazione con un altro DMARD (ad esempio metotrexate) non è consigliabile.
32 Switching to other treatments
Passaggio ad altre terapie
It is known that medications with immunosuppressive properties - like leflunomide – may cause patients to be more susceptible to infections, including opportunistic infections.
È noto che i farmaci immunosoppressivi - come leflunomide - possono predisporre i pazienti al pericolo di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche.
Procreation (recommendations for men)
35 Procreazione (raccomandazioni per gli uomini)
33 Washout procedure
Procedura di washout
All elevations resolved 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
In tutti i casi questi aumenti sono regrediti continuando l’ assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi).
All of these also resolved 2 with continuation of both drugs and 3 after discontinuation of leflunomide.
In altri 5 pazienti è stato osservato un aumento di più di 3 volte: tali aumenti regredivano continuando l’ assunzione di entrambi i farmaci (2 casi) o sospendendo la somministrazione della leflunomide (3 casi).
The enzymes involved in the metabolism of leflunomide and its metabolites are not exactly known.
36 Non sono ancora esattamente conosciuti gli enzimi coinvolti nel processo di metabolizzazione della leflunomide e dei suoi metaboliti.
34 Vaccinations
Vaccinazioni
Arava is contraindicated in pregnancy(see section 4.3).
Arava è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
After a 2-year waiting period, the A771726 plasma concentration is measured for the first time.
37 Dopo un periodo di attesa di 2 anni, la concentrazione plasmatica di A771726 viene misurata una prima volta.
35 Women of childbearing potential should be told that a waiting period of 2 years after treatment discontinuation is required before they may become pregnant.
Le donne potenzialmente fertili devono essere informate che è richiesto un periodo di attesa di 2 anni dopo l’ interruzione del trattamento, prima di decidere una gravidanza.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
38 All’ interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
36 Nervous system disorders
Patologie del sistema nervoso
Common:
39 Comune:
37 Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Psychiatric disorders
40 Disturbi psichiatrici
38 Studies with both hemodialysis and CAPD (chronic ambulatory peritoneal dialysis) indicate that A771726, the primary metabolite of leflunomide, is not dialysable.
Studi sia con le emodialisi che con la CAPD (dialisi peritoneale ambulatoriale cronica) indicano che A771726, il metabolita primario di leflunomide, non è dializzabile.
Mode of action
41 Meccanismo di azione
In 39 study MN302 leflunomide was significantly less effective than methotrexate.
Nello studio MN302 la leflunomide è stata significativamente meno efficace del metotrexate.
Patients were 3– 17 years of age with active polyarticular course JRA regardless of onset type and naive to methotrexate or leflunomide.
I pazienti avevano un’ età compresa tra 3 e-17 anni con artrite reumatoide giovanile attiva a decorso poliarticolare, indipendentemente dal tipo di inizio e non erano stati trattati
40 closely related to the plasma concentration of A771726 and to the daily dose of leflunomide.
In questi studi, l’ effetto clinico era strettamente correlato con le concentrazioni plasmatiche di A771726 e con la dose giornaliera di leflunomide.