qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
PRf n (%) nCR n (%)
PRf n (%) nCR n (%)
< 10-10
(31) 0
115
115 (35) n=331
> =90% n (%) Time to first response in CR + PR
> =90% n (%) Tempo alla prima risposta in CR + PR
Median a Median response duration
Median Durata mediana della rispostaa
1.4 mo
1,4 mesi
4.2 mo
4,2 mesi
CRf CR + PRf Time to next therapy
CRf CR + PRf Tempo alla terapia successiva
24.0 mo 19.9 mo
24,0 mesi 19,9 mesi
12.8 mo 13.1 mo
12,8 mesi 13,1 mesi
Events n (%) Mediana
Eventi n (%) Medianoa (95% CI)
73 (21) NE
73 (21) NV
(95% CI) Hazard ratiob
Hazard ratiob
(26.1, NE)
(26,1, NV)
(95% CI)
(95% CI) p-value c a Stima secondo Kaplan-Meier b
p-value a
Un hazard ratio inferiore a 1 indica un vantaggio per VMP
0.000009
Non Valutabile Vc = VELCADE; M = melfalan, P=prednisone
Kaplan-Meier estimate. b Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: β 2-microglobulin, albumin, and region.
Efficacia clinica nel mieloma multiplo recidivante o refrattario I profili di sicurezza e di efficacia di VELCADE sono stati valutati in due studi alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2:
A hazard ratio less than 1 indicates an advantage for VMP c p-value based on the stratified log-rank test adjusted for stratification factors: beta2-microglobulin, albumin, and region d p-value for Response Rate (CR + PR) from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors e Response population includes patients who had measurable disease at baseline f EBMT criteria g All randomized patients with secretory disease
Uno studio di Fase III randomizzato e controllato verso desametasone (Dex) condotto in 669 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario, già sottoposti da 1a 3 precedenti linee di trattamento e uno studio di Fase II a singolo braccio, condotto in 202 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario, già sottoposti ad almeno due linee di trattamento precedenti con progressione della malattia dopo l’ultima terapia (vedere tabelle 9, 10 e 11).
15 NE:
Tabella 9:
Not estimable
Piano di trattamento negli studi di Fase II e III Fase
(see Tables 9, 10 and 11).
Schedula di trattamento
Table 9:
Regime
Dosing regimens in Phase II and Phase III studies Phase
Vc: giorno 1, 4, 8, 11, (riposo giorni 12-21)
Treatment schedule
endovenoso) 1,3 mg/m2 (bolo
Regimen
Vc*
II III III
endovenoso)
Vc:
Dex
Day 1,4,8,11, (rest Day 12-21) 1.3 mg/ m2 (intravenous bolus) Vc* 1.3 mg/ m2 a) Days 1,4,8,11, (Rest Day 12-21) (intravenous bolus) b) Days 1,8,15,22 Dex 40 mg (oral) a) Days 1– 4, 9 – 12, 17– 20Days 1– 4
a) giorni 1–4, 9–12, 17– 20giorni 1–4
Q3 weeks x 8cycles (extension**) a) Q3weeks x 8, then b) Q5 weeks x 3 a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5
a) Ogni 5 settimane x 4 b) Ogni 4settimane x 5
Add Dex*** 20 mg (oral) (Days 1,2,4,5,8,9, 11,12)
20 mg (orale) (Giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12)
Q3 weeks
Ogni 3 settimane
*a) is the initial treatment, a) and b) represent a full course of treatment **An extension study authorised patients benefiting from treatment to continue receiving VELCADE ***If after 2 or 4 cycles of VELCADE, the patients had progressive disease or stable disease, respectively, they could receive dexamethasone
* a) trattamento iniziale. a) e b) rappresentano tutta la durata del trattamento **Uno studio di estensione ha permesso ai pazienti che avevano ottenuto un beneficio dal trattamento di continuare la terapia con VELCADE *** I pazienti che mostravano progressione di malattia o malattia stabile, potevano ricevere desametasone dopo 2 o 4 cicli di VELCADE rispettivamente
Patient characteristics in Phase II and Phase III studies
Caratteristiche dei pazienti negli studi di Fase II e III
Patient number, ITT analysis Male% Median age, yrs (range) Caucasian Karnofsky PS > 80% Platelets < 75,000/μ l Hemoglobin < 100g/ l Median Creatinine Clearance, ml/ min (range) 74
Numero pazienti, analisi ITT Maschi% Età mediana, anni (range) Caucasici Karnofsky PS > 80% Piastrine < 75.000/μl
202 60 59 (34-84) 81% 80 21% 44% (14-221)
202 60 59 (34-84) 81% 80 21%
333 56 61 (33-84) 90% 87% 6% 32% 73.3 (15.6-170.7)
333 56 61 (33-84) 90% 87% 6%
336 60 61 (27-86) 88% 84% 4% 28% 73.3 (15.3-261.1)
336 60 61 (27-86) 88% 84% 4%
Myeloma IgG Myeloma IgA Myeloma light chain Median duration since diagnosis (yrs) Chromosome 13 abnormalities Median β 2-microglobulin (mg/ l) Median number prior treatment lines* (range)
18 Emoglobina < 100g/l Clearance creatinina ml/min (valore mediano - range) Mieloma IgG Mieloma IgA Mieloma catena leggera Durata mediana dalla diagnosi (anni) Anomalie cromosoma 13 Mediana della β2 microglobulina mg/l (valore mediano)
60% 24% 14% 4.0 15% 3.5 6 (2-15)
44% 74 (14-221) 60% 24% 14% 4,0 15% 3,5
60% 23% 12% 3.5 25.7% 3.7 2 (1-7)
32% 73,3 (15,6-170,7) 60% 23% 12% 3,5 25,7% 3,7
59% 24% 13% 3.1 25.0% 3.6 2 (1-8)
28% 73,3 (15,3-261,1) 59% 24% 13% 3,1 25,0% 3,6
1 prior line > 1 prior line
1 precedente linea 0 > 1 precedente linea
n =132 (40%) n = 186 (60%) n =
n=132(40%) n= 186 (60%)
*Including steroids, alkylating agents, anthracyclines, thalidomide and stem cell transplants
*Inclusi steroidi, agenti alchilanti, antracicline, talidomide e trapianto di cellule staminali.
16 Table 11:
Tabella 11:
Patient exposure to treatment with VELCADE during Phase II and III studies
Esposizione al trattamento con VELCADE durante gli studi di Fase II e III
Received at least 1 dose Completed 4 cycles
Almeno 1 dose ricevuta 4 cicli completati
n = 202 62%
n= 202 62%
a) all initial cycles (number) b) full course (number) c) extension *
a) tutti i cicli iniziali (numero) b) terapia completa (numero) c) estensione *
27% (8 cycles) NA N= 63 pts (median 7 cycles) or total median 14 cycles (range 7-32)
27% (8 cicli) NA N= 63 pts (mediana 7 cicli) o mediana totale14 cicli (range 7-32)
29% (8 cycles) 9% (11 cycles) NA
29% (8 cicli) 9% (11 cicli) NA
36% (4 cycles) 5% (9 cycles) NA
36% (4 cicli) 5% (9 cicli) NA
*Patients could continue on treatment after completing 8 cycles, in case of benefit NA = not applicable
NA = non applicabile
In the Phase III study, treatment with VELCADE led to a significantly longer time to progression, a significantly prolonged survival and a significantly higher response rate, compared to treatment with dexamethasone (see Table 12), in all patients as well as in patients who have received 1 prior line of therapy.
Nello studio di Fase III, in tutti i pazienti, compresi quelli che avevano ricevuto una sola linea precedente di terapia, il trattamento con VELC ADE ha determinato un significativo allungamento del tempo alla progressione, un significativo prolungamento della sopravvivenza e un significativo aumento del tasso di risposta rispetto al trattamento con desametasone (vedere Tabella 12).
As a result of a preplanned interim analysis, the Dexamethasone arm was halted at the recommendation of the data monitoring committee and all patients randomised to dexamethasone were then offered VELCADE, regardless of disease status.
In base ai dati emersi dall’interim analysis pre-pianificata, il Comitato di Monitoraggio ha raccomandato l’interruzione del trattamento con desametasone a favore del trattamento con VELCADE per tutti i pazienti randomizzati al trattamento con desametasone, indipendentemente dallo stato della malattia.
Due to this early crossover, the median duration of follow-up for surviving patients is 8.3 months.
A causa di questo precoce crossover, la durata mediana del follow-up dei pazienti vivi è di 8,3 mesi.
Both in patients who were refractory to their last prior therapy and those who were not refractory, overall survival was significantly longer and response rate was significantly higher on the VELCADE arm.
Nel braccio di trattamento con VELCADE, la sopravvivenza globale è stata più lunga e il tasso di risposta è risultato più elevato sia nei pazienti refrattari alla loro ultima terapia che in quelli non lo erano.
Of the 669 patients enrolled, 245 (37%) were 65 years of age or older.
Dei 669 pazienti arruolati, 245 (37%) avevano un età uguale o superiore ai 65 anni.
Response parameters as well as TTP remained significantly better for VELCADE independently of age.
Tutti i parametri di efficacia (tempo alla progressione, sopravvivenza
Regardless of β 2- microglobulin levels at baseline, all efficacy parameters (time to progression and overall survival, as well as response rate) were significantly improved on the VELCADE arm.
19 globale e tasso di risposta) sono risultati significativamente migliorati nel braccio di trattamento con VELCADE,indipendentemente dai livelli di β2- microglobulina al basale.
In the refractory population of the Phase II study, responses were determined by an independent review committee and the response criteria were those of the European Bone Marrow Transplant Group.
Nella popolazione refrattaria dello studio di Fase II, le risposte sono state valutate da un Comitato indipendente ed i criteri di risposta applicati sono quelli stabiliti dall’European Bone Marrow Transplant Group.
The median survival of all patients enrolled was 17 months (range < 1 to 36+ months).
La sopravvivenza media globale di tutti i pazienti arruolati nello studio è stata di 17 mesi (range < 1 a +36 mesi).
This survival was greater than the six-to-nine month median survival anticipated by consultant clinical investigators for a similar patient population.
Questa sopravvivenza è risultata superiore alla sopravvivenza mediana pari a 6-9 mesi per una popolazione sovrapponibile, come indicato da ricercatori esperti nel settore.
By multivariate analysis, the response rate was independent of myeloma type, performance status, chromosome 13 deletion status, or the number or type of previous therapies.
All’analisi multivariata la percentuale di risposta è risultata indipendente dal tipo di mieloma, dal Performance Status, dallo stato di delezione del cromosoma 13, o dal numero o tipo delle terapie precedenti.
Patients who had received 2 to 3 prior therapeutic regimens had a response rate of 32% (10/ 32) and patients who received greater than 7 prior therapeutic regimens had a response rate of 31% (21/ 67).
La percentuale di risposta dei pazienti già sottoposti a 2-3 oppure a più di 7 linee di trattamento è stato rispettivamente del 32% (10/32) e del 31% (21/67).
Table 12:
Tabella 12:
Summary of
Fase III
disease outcomes from the Phase III and Phase II Phase III Phase III All patients 1 Prior line of therapy
Fase III Fase III 1 precedente linea precedenti linee di
studies Phase III > 1 Prior line of
Fase II precedenti
≥ 2
Dex
Phase II prior
di terapia
lines
terapia > 1
Time related
Eventi tempo
events TTP, days
correl ati
n=333a 189b
n=200a
n=336a 106b
n=217a
n=132a 212d
n=202a
[95% CI]
[86,
[148, 211]
[84,
[86, 128]
[95% IC]
[188, 267]
, 211]
[105, 191]
128]
[129, 192]
[188, 267]
[84, 107]
, 191]
[154, 281]
[129, 192]
1 year survival,%
107]
80d
[154, 281]
89d
72 d
72d
d 80
[95% CI]
[59,72
[74,85]
[95% CI
[59,72]
]
[82,95]
[74,85]]
[62,83]
[82,95]
[64,82]
[64,82]
Best response
Miglior risposta
Dex Vc Dex Vc Dex
Vc n=193
Vc
n=315c
Dex Vc Dex Vc Dex
n=312
Vc
n=1
n=312c 2 (< 1) b
c 2 (< 1)
n=110 2 (2)
10
n=193 (4)**
CR
CR + nCR
b
41 (13) b
8 (6)
(10)**
41 (13) b
CR+ nCR + PR CR + nCR+
CR + nCR
121 (38) b
(10)**
56 (18) b
56
27 (13) b
27 (13)
PR+MR
(18) b
45 (41)
(41) 189
Median duration
Durata mediana
242 (8.0)
242 (8.0)
169 (5.6)
(5.6)
246 (8.1)
246 (8.1)
189 (6.2)
(6.2)
238 (7.8)
238 (7.8)
126 (4.1)
(4.1)
CR + PR (days) a
TEMPO ALLA RISPOSTA CR + PR (giorni) a
Intent to Treat (ITT) population b p-value from the stratified log-rank test; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history; p < 0.0001 c Response population includes patients who had measurable disease at baseline and received at least 1 dose of study drug. d p-value from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = not applicable, NE = not estimated
Popolazione valutabile per l’analisi “Intent to Treat (ITT)” b p-value dal test log-rank stratificato; l’analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia terapeutica; p < 0,0001 c Popolazione valutabile per la risposta: include pazienti con malattia misurabile al basale e che hanno ricevuto almento una dose del farmaco in studio. d p-value per l’analisi “Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test”aggiustato per i fattori di stratificazione; l’analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia terapeutica
In the Phase II study, patients who did not obtain an optimal response to therapy with VELCADE alone were able to receive high-dose dexamethasone in conjunction with VELCADE (see Table 9).
Nello studio di Fase II, i pazienti che non avevano ottenuto una risposta ottimale alla terapia con VELCADE in monoterapia, sono stati trattati con alte dosi di desametasone e VELCADE (vedere Tabella 9).
The protocol allowed patients to receive dexamethasone if they had had a less than optimal response to VELCADE alone.
Il protocollo consentiva ai pazienti che avevano ottenuto una risposta inferiore all’ottimale a VELCADE in monoterapia, di ricevere desametasone.
A total of 74 evaluable patients were administered dexamethasone in combination with VELCADE.
Un totale di 74 pazienti valutabili sono stati trattati con desametasone e VELCADE.
Eighteen percent of patients achieved, or had an improved response (MR (11%) or PR (7%)) with combination treatment.
Il trattamento combinato ha permesso di ottenere una risposta od un miglioramento della risposta (MR 11% o PR 7%) nel 18% dei pazienti.
Following intravenous bolus administration of a 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2 dose to 11 patients with multiple myeloma and creatinine clearance values greater than 50 ml/ min, the mean first-dose maximum plasma concentrations of bortezomib were 57 and 112 ng/ ml, respectively.
Dopo somministrazione endovenosa in bolo della dose di 1,0 mg/m2 e di 1,3 mg/m2 a 11 pazienti con mieloma multiplo e valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min, le massime concentrazioni plasmatiche medie di bortezomib alla prima dose sono state pari a 57 e 112 ng/ml rispettivamente.
In subsequent doses, mean maximum observed plasma concentrations ranged from 67 to 106 ng/ ml for the 1.0 mg/ m2 dose and 89 to 120 ng/ ml for the 1.3 mg/ m2 dose.
Alle dosi successive, le massime concentrazioni plasmatiche medie osservate erano comprese tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m2 e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m2.
Distribution The mean distribution volume (Vd) of bortezomib ranged from 1659 l to 3294 l following single- or repeated-dose administration of 1.0 mg/ m2 or 1.3 mg/ m2 to patients with multiple myeloma.
Distribuzione In pazienti con mieloma multiplo, il volume medio di distribuzione (Vd) di bortezomib era compreso tra 1659 e 3294 l a seguito di somministrazioni singole o ripetute alla dose di 1,0 mg/m2 o di 1,3 mg/m2.
This suggests that bortezomib distributes widely to peripheral tissues.
Questo suggerisce che bortezomib si distribuisce ampiamente nei tessuti periferici.
Over a bortezomib concentration range of 0.01 to 1.0 μ g/ ml, the in vitro protein binding averaged 82.9% in human plasma.
Ad un range di concentrazione di bortezomib compreso fra 0,01 e 1,0 μg/ml, il legame con le proteine plasmatiche umane in vitro si è attestato a una media di 82,9%.
The fraction of bortezomib bound to plasma proteins was not concentration- dependent.
La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non era dipendente dalla concentrazione.
Metabolism In vitro studies with human liver microsomes and human cDNA-expressed cytochrome P450 isozymes indicate that bortezomib is primarily oxidatively metabolized via cytochrome P450 enzymes, 3A4, 2C19, and 1A2.
Metabolismo Studi in vitro su microsomi epatici umani e su isoenzimi del citocromo P450 espressi mediante c- DNA umano indicano che bortezomib subisce principalmente un metabolismo ossidativo attraverso gli enzimi del citocromo P450, 3A4, 2C19 e 1A2.
The major metabolic pathway is deboronation to form two deboronated metabolites that subsequently undergo hydroxylation to several metabolites.
La principale via metabolica è costituita dalla deboronazione che conduce a due metaboliti deboronati che successivamente vengono idrossilati a diversi metaboliti.
Deboronated-bortezomib metabolites are inactive as 26S proteasome inhibitors.
I metaboliti deboronati di bortezomib sono inattivi come inibitori del proteosoma 26S.
Elimination The mean elimination half-life (t1/ 2) of bortezomib upon multiple dosing ranged from 40-193 hours.
Eliminazione L’emivita media di eliminazione (t1/2) di bortezomib durante il trattamento a dosi multiple è compresa tra 40 e 193 ore.
Bortezomib is eliminated more rapidly following the first dose compared to subsequent doses.
Bortezomib è eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi seguenti.
Mean total body clearances were 102 and 112 l/ h following the first dose for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively, and ranged from 15 to 32 l/ h and 18 to 32 l/ h following subsequent doses for doses of 1.0 mg/ m2 and 1.3 mg/ m2, respectively.
La clearance totale media è stata di 102 e 112 l/h dopo la prima dose di 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, rispettivamente, e compresa tra 15 e 32 l/h e tra 18 e 32 l/h per le successive a dosi di 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, rispettivamente.
Special populations Hepatic impairment Formal studies in patients with severely impaired hepatic function have not been conducted to date (see section 4.4).
Popolazioni speciali Insufficienza epatica Ad oggi non sono stati condotti studi specifici in pazienti affetti da grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4).
In the absence of data VELCADE is contraindicated in patients with severe liver impairment (see section 4.3).
In assenza di dati, VELCADE è controindicato in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (vedere paragrafo 4.3).
18 A pharmacokinetic study was conducted in patients with various degrees of renal impairment who were classified according to their creatinine clearance values (CrCL) into the following groups:
21 Insufficienza renale E’ stato condotto uno studio di farmacocinetica in pazienti con vari gradi di compromissione della funzionalità renale, che sono stati classificati in base ai valori di Clearance della Creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi:
Normal (CrCL ≥ 60 ml/ min/ 1.73 m2, n=12), Mild (CrCL=40-59 ml/ min/ 1.73 m2, n=10), Moderate (CrCL=20-39 ml/ min/ 1.73 m2, n=9), and Severe (CrCL < 20 ml/ min/ 1.73 m2, n=3).
Normale (CrCL ≥60 ml/min/1.73 m2, n=12), Lieve (CrCL =40-59 ml/min/1.73 m2, n=10), Moderata (CrCL=20-39 ml/min/1.73 m2, n=9), e severa (CrCL < 20 ml/min/1.73 m2, n=3).
A group of dialysis patients who were dosed after dialysis was also included in the study (n=8).
Nello studio sono stati inclusi anche pazienti in dialisi, a cui veniva somministrato il farmaco dopo la dialisi (n=8).
Patients were administered intravenous doses of 0.7 to 1.3 mg/ m2 of VELCADE twice weekly.
Ai pazienti veniva somministrato VELCADE endovena a dosi comprese tra 0.7 e 1.3 mg/m2 due volte alla settimana.
Exposure of VELCADE (dose-normalized AUC and Cmax) was comparable among all the groups (see section 4.2).
L’esposizione a VELC ADE (AUC e Cmax normalizzate per dose) era simile in tutti i gruppi di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Bortezomib was positive for clastogenic activity (structural chromosomal aberrations) in the in vitro chromosomal aberration assay using Chinese hamster ovary (CHO) cells at concentrations as low as 3.125 μ g/ ml, which was the lowest concentration evaluated.
A concentrazioni < 3,125 μg/ml (concentrazione più bassa valutata), bortezomib ha dimostrato un effetto clastogenico (aberrazioni cromosomiche strutturali) nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese (CHO).
Bortezomib was not genotoxic when tested in the in vitro mutagenicity assay (Ames assay) and in vivo micronucleus assay in mice.
Bortezomib non ha mostrato genotossicità nel test di mutagenesi in vitro (test di Ames), né nel test del micronucleo in vivo effettuato nei topi.
Developmental toxicity studies in the rat and rabbit have shown embryo-fetal lethality at maternally toxic dosages, but no direct embryo-foetal toxicity below maternally toxic dosages.
In studi di tossicità sullo sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio si è evidenziata una mortalità embriofetale a dosaggi tossici per la madre, ma nessuna tossicità embriofetale al di sotto della dose tossica per la madre.
Fertility studies were not performed but evaluation of reproductive tissues has been performed in the general toxicity studies.
Non sono stati condotti studi sulla fertilità, tuttavia una valutazione dei tessuti riproduttivi è stata effettuata negli studi di tossicità generale.
In the 6-month rat study, degenerative effects in both the testes and the ovary have been observed.
Nello studio condotto per sei mesi sui ratti sono stati riscontrati effetti degenerativi a carico sia dei testicoli, che delle ovaie.
It is, therefore, likely that bortezomib could have a potential effect on either male or female fertility.
È quindi probabile che bortezomib possa avere un potenziale effetto sulla fertilità maschile e su quella femminile.
Peri- and postnatal development studies were not conducted.
Non sono stati condotti studi sullo sviluppo perinatale e postnatale.
In multi-cycle general toxicity studies conducted in the rat and monkey, the principal target organs included the gastrointestinal tract, resulting in vomiting and/ or diarrhoea; haematopoietic and lymphatic tissues, resulting in peripheral blood cytopenias, lymphoid tissue atrophy and haematopoietic bone marrow hypocellularity; peripheral neuropathy (observed in monkeys, mice and dogs) involving sensory nerve axons; and mild changes in the kidneys.
Gli studi sulla tossicità con dosi multiple condotti nel ratto e nella scimmia, hanno rivelato che i principali organi bersaglio erano il tratto gastrointestinale, con conseguenti episodi di vomito e/o diarrea; i tessuti ematopoietici e linfatici, con conseguente citopenia nel sangue periferico, atrofia del tessuto linfatico e ipocellularità ematopoietica del midollo osseo; neuropatia periferica (osservata nelle scimmie, nei topi e nei cani) a carico degli assoni dei nervi sensoriali; e lievi modificazioni a livello renale.
All these target organs have shown partial to full recovery following discontinuation of treatment.
Dopo l’interruzione del trattamento, tutti questi organi bersaglio hanno evidenziato un recupero da parziale a completo.
Based on animal studies, the penetration of bortezomib through the blood-brain barrier appears to be limited, if any and the relevance to humans is unknown.
Sulla base di studi negli animali, il passaggio di bortezomib attraverso la barriera ematoencefalica appare limitato e non è nota la rilevanza nell’uomo.
Cardiovascular safety pharmacology studies in monkeys and dogs show that intravenous doses approximately two to three times the recommended clinical dose on a mg/ m2 basis are associated with increases in heart rate, decreases in contractility, hypotension and death.
Studi preclinici di tossicità cardiovascolare condotti nella scimmia e nel cane mostrano che la somministrazione endovenosa di dosi in mg/mq da 2 a 3 volte superiori a quella clinicamente raccomandata, provoca incremento della frequenza cardiaca, diminuzione della contrattilità cardiaca, ipotensione e morte.
Moreover, in dog studies, a slight increase in the corrected QT interval was observed.
Nel cane, la diminuzione della contrattilità cardiaca e l’ipotensione erano controllati dal trattamento in acuto con agenti inotropi positivi o vasopressori ed è stato osservato un leggero incremento nell’intervallo QT corretto.
Mannitol (E 421) Nitrogen.
Mannitolo (E 421) Azoto
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Questo farmaco non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
3 years
3 anni Soluzione ricostituita:
19 The reconstituted solution should be used immediately after preparation.
La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.
If the reconstituted solution is not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user.
Se la soluzione ricostituita non viene utilizzata immediatamente, è responsabilità dell’utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del prodotto prima del suo impiego.
However, the chemical and physical in-use stability of the reconstituted solution has been demonstrated for 8 hours at 25 °C stored in the original vial and/ or a syringe prior to administration, with a maximum of 8 hours in the syringe.
Tuttavia, la stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 8 ore a 25°C, quando conservata prima della somministrazione nel flaconcino originale e/o in una siringa, con un massimo di 8 ore nella siringa.
Type 1 glass 5 ml-vial with a grey bromobutyl stopper and an aluminium seal, with a green cap.
Flaconcino da 5 ml di vetro di Tipo I, con tappo in bromobutile grigio e sigillo in alluminio, con capsula di chiusura di colore verde.
The vial is contained in a transparent blister pack consisting of a tray with a lid.
Il flaconcino è contenuto in un blister trasparente formato da una vaschetta con coperchio.
Pack containing 1 single-use vial.
Confezione da 1 flaconcino monouso.
General precautions Bortezomib is a cytotoxic agent.
Precauzioni generali Bortezomib è un agente citotossico.
Therefore, caution should be used during handling and preparation of VELCADE.
Pertanto è necessario prestare particolare attenzione durante la manipolazione e la preparazione di VELCADE.
Use of gloves and other protective clothing to prevent skin contact is recommended.
Si consiglia di indossare guanti e altri indumenti protettivi per impedire il contatto con la cute.
Aseptic technique must be strictly observed throughout handling of VELCADE, since it contains no preservative.
La manipolazione di VELCADE deve avvenire con stretta aderenza alle tecniche asettiche a causa dell’assenza di conservanti.
Instructions for reconstitution Each vial must be reconstituted with 1 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) for injection.
Istruzioni per la ricostituzione Ogni flaconcino deve essere ricostituito con 1 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%).
Dissolution of the lyophilised powder is completed in less than 2 minutes.
Dopo
After reconstitution, each ml solution contains 1 mg bortezomib.
23 ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib.
The reconstituted solution is clear and colourless, with a final pH of 4 to 7.
La soluzione ricostituita è limpida e incolore, con un pH finale compreso fra 4 e 7.
The reconstituted solution must be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per controllare l’eventuale presenza di particolato o decolorazione.
If any discolouration or particulate matter is observed, the reconstituted solution must be discarded.
In presenza di particolato o decolorazione la soluzione ricostituita non deve essere utilizzata e deve essere eliminata.
Disposal For single use only.
Smaltimento Prodotto monouso.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
Turnhoutseweg, 30 B – 2340 Beerse Belgio
26/ 04/ 2004 Date of latest renewal:
26 Aprile 2004 Data dell’ultimo rinnovo dell’autorizzazione:
VELCADE 3.5 mg powder for solution for injection
VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile.
Each vial contains 3.5 mg bortezomib (as a mannitol boronic ester).
Ogni flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib (come estere boronico del mannitolo).
Treatment must be initiated and administered under the supervision of a physician qualified and experienced in the use of chemotherapeutic agents.
Il trattamento deve essere iniziato e somministrato sotto la supervisione di un medico specializzato ed esperto nell’uso di agenti chemioterapici.
Posology for monotherapy The recommended starting dose of bortezomib is 1.3 mg/ m2 body surface area twice weekly for two weeks (days 1, 4, 8, and 11) followed by a 10-day rest period (days 12-21).
La dose iniziale raccomandata di bortezomib è pari a 1,3 mg/m2 dell’area di superficie corporea da somministrare due volte la settimana per due settimane (nei giorni 1, 4, 8, e 11), seguita da un periodo di sospensione del trattamento di 10 giorni (giorni 12-21).
22 Dose adjustments during treatment and re-initiation of treatment for monotherapy VELCADE treatment must be withheld at the onset of any Grade 3 non-haematological or any Grade 4 haematological toxicities, excluding neuropathy as discussed below (see also section 4.4).
25 Aggiustamenti della dose durante il trattamento e la sua ripetizione in monoterapia La terapia con VELCADE deve essere sospesa all’insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di Grado 3 o di qualsiasi effetto tossico ematologico di Grado 4, esclusa la neuropatia, come di seguito indicato (vedere anche paragrafo 4.4).
Once the symptoms of the toxicity have resolved, VELCADE treatment may be re-initiated at a 25% reduced dose (1.3 mg/ m2 reduced to 1.0 mg/ m2; 1.0 mg/ m2 reduced to 0.7 mg/ m2).
Una volta risolti i sintomi della tossicità, il trattamento con VELCADE può essere ripreso a un dosaggio inferiore del 25% (1,3 mg/m2 ridotti a 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 ridotti a 0,7 mg/m2).
If the toxicity is not resolved or if it recurs at the lowest dose, discontinuation of VELCADE must be considered unless the benefit of treatment clearly outweighs the risk.
Nel caso in cui i sintomi della tossicità non si siano risolti, o nell’eventualità in cui si ripresentino a dosaggio ridotto, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con VELCADE, a meno che i benefici della terapia non siano chiaramente superiori ai rischi.
Patients who experience bortezomib-related neuropathic pain and/ or peripheral neuropathy are to be managed as presented in Table 1 (see section 4.4).
I pazienti che manifestino dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlati alla somministrazione di bortezomib, devono essere gestiti in base a quanto riportato nella Tabella 1 (vedere paragrafo 4.4).
Patients with pre-existing severe neuropathy may be treated with VELCADE only after careful risk/ benefit assessment.
I pazienti con neuropatia grave preesistente possono essere trattati con VELCADE solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Severity of neuropathy Grade 1 (paraesthesia, weakness and/ or loss of reflexes) with no pain or loss of function
Modifiche della posologia raccomandata* in caso di neuropatia correlata alla somministrazione di bortezomib Gravità della neuropatia
Posology modification of dose and regimen No action
Aggiustamento della posologia (vedere paragrafo 4.4)
Grade 1 with pain or Grade 2 (interfering with function but not with activities of daily living)
Grado 1 (parestesia, debolezza e/o perdita di riflessi) senza dolore o perdita di funzionalità
Reduce to 1.0 mg/ m2
Nessun intervento
Grade 2 with pain or Grade 3 (interfering with activities of daily living)
Grado 1 con dolore o Grado 2 (interferenza con la Riduzione a 1,0 mg/m2 funzionalità, ma non con lo svolgimento delle attività quotidiane) Grado 2 con dolore o Grado 3 (interferenza con lo Sospensione del trattamento con VELCADE fino svolgimento delle attività quotidiane)
Withhold VELCADE treatment until symptoms of toxicity have resolved.
alla risoluzione della sintomatologia.
When toxicity resolves re-initiate VELCADE treatment and reduce dose to 0.7 mg/ m2 and change treatment schedule to once per week.
Una volta eliminata la tossicità, riprendere la somministrazione di VELCADE riducendo la dose a 0,7 mg/m2 e modificando lo schema terapeutico ad una somministrazione settimanale.
Grade 4 (sensory neuropathy which is disabling or motor neuropathy that is life threatening or leads to paralysis) and/ or severe autonomic neuropathy
Grado 4 (neuropatia sensoriale disabilitante o neuropatia motoria che mette in pericolo la vita o che porta a paralisi) e/o grave neuropatia autonomica
*Based on posology modifications in Phase II and III multiple myeloma studies and post-marketing experience.
*Basato sulle modifiche della posologia negli studi clinici di Fase II e III condotti sul mieloma multiplo e sull’esperienza post-marketing.
Paediatric patients VELCADE is not intended for use in children below 18 due to lack of data on safety and efficacy (see sections 5.1 and 5.2).
Pazienti pediatrici L’uso di VELCADE non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Elderly patients There is no evidence to suggest that dose adjustments are necessary in patients over 65 years of age (see section 4.8).
Pazienti anziani Non esistono evidenze cliniche che suggeriscano la necessità di un aggiustamento del dosaggio nei pazienti al di sopra dei 65 anni di età (vedere paragrafo 4.8).
Renal impairment The pharmacokinetics of bortezomib are not influenced in patients with mild to moderate renal impairment (CCl > 20 ml/ min/ 1.73 m2); therefore, dose adjustments are not necessary for these patients.
26 Disfunzione renale La farmacocinetica di bortezomib non subisce alterazioni in pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (CrCL (Clearance della Creatinina) > 20 mL/min/1.73 m2); perciò non sono necessari aggiustamenti di dose in questi pazienti.
It is unknown if the pharmacokinetics of bortezomib are influenced in patients with severe renal impairment not undergoing dialysis (CCl < 20 ml/ min/ 1.73 m2).
Non è noto se la farmacocinetica di bortezomib sia alterata in pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado severo non in dialisi (CrCL < 20 mL/min/1.73 m2).
Significant hepatic impairment may have an impact on the elimination of bortezomib and may increase the likelihood of interactions with other active substances.
La compromissione significativa della funzionalità epatica può avere un impatto sull’eliminazione di bortezomib e aumentare la probabilità di interazioni con altri medicinali.
Posology combination therapy VELCADE (bortezomib) is administered in combination with oral melphalan and oral prednisone for nine 6-week treatment cycles as shown in Table 2.
Posologia per terapia di associazione
In Cycles 5-9, VELCADE is administered once weekly
Nei cicli 5-9 VELCADE è somministrato una volta alla settimana (giorni 1,8,22 e 29).
Table 2: Recommended Posology for VELCADE in combination with melphalan and prednisone for patients with previously untreated multiple myeloma Twice weekly VELCADE (cycles 1-4)
Schema della posologia raccomandata di VELCADE in associazione con melfalan e prednisone in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato VELCADE bisettimanale (Cicli 1-4) Settimana
Day Day 8 Day
Giorno
r
-- --
Day -- -- Day Day 8 Day rest Day
Giorno Giorno Giorno
Day Day Day
Giorno Giorno Giorno di
1.3 mg/ m2) 2
mg/m2)
22
22 25 29 riposo Periodo
period
riposo Periodo
M P
M(9 mg/m2)
(9 mg/ m) (60 mg/ m2)
Giorno Giorno Giorno
Day Day Day Day 1 2
Giorno
3
-- --
4
-- -- -- di
--
di
rest period
P(60 mg/m2)
--
VELCADE monosettimanale
rest period
riposo (Cicli 5-9)
Once weekly VELCADE (cycles 5-9)
riposo
Week
Settimana
Day 22
22 riposo Periodo
1.3 mg/ m2)
m(9 mg/m2)
period
Giorno Giorno Giorno
Day Day Day 1 2
p(60 mg/m2)
Day 3 4
1 2 3
rest -- period
riposo Vc = VELCADE; M = melfalan, P=prednisone
Vc = VELCADE; M = melphalan, P=prednisone
Aggiustamenti di dose nella terapia di associazione
Dose adjustments for combination therapy Dose modification and re-initiation of therapy when VELCADE is administered in combination with melphalan and prednisone
Variazione di dose e ripresa del trattamento con VELCADE somministrato in associazione con melfalan e prednisone
Prior to initiating a new cycle of therapy: • Platelet counts should be ≥ 70 x 109/ l and the absolute neutrophils count should be ≥ 1.0 x 109/ l • Non-haematological toxicities should have resolved to Grade 1 or baseline
27 la conta piastrinica deve essere ≥70 x 109/L e la conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.0 x • 109/l • le tossicità non ematologiche devono essersi ridotte al Grado 1 o al basale
Table3: Posology modifications during subsequent cycles Toxicity Haematological toxicity during a cycle
Tossicità Tossicità ematologica durante un ciclo:
• If platelet counts ≤ 30 × 109/ l or ANC ≤ 0.75 x 109/ l on a VELCADE dosing day (other than Day 1)
• In caso di conta piastrinica ≤30 × 109/l o di ANC ≤0.75 x 109/l nel giorno di somministrazione di VELCADE (diverso dal Giorno 1)
24 Method of administration The reconstituted solution is administered as a 3-5 second bolus intravenous injection through a peripheral or central intravenous catheter followed by a flush with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
Metodo di somministrazione La soluzione ricostituita è somministrata per via endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi, mediante un catetere endovenoso periferico o centrale, seguita da un lavaggio con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%).
Cases of ileus have been uncommonly reported (see section 4.8), therefore patients who experience constipation should be closely monitored.
28 paralitico (vedere paragrafo 4.8), pertanto i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati attentamente.
Haematological toxicity VELCADE treatment is very commonly associated with haematological toxicities (thrombocytopenia, neutropenia and anaemia).
Tossicità ematologica Il trattamento con VELCADE è molto spesso associato a effetti tossici ematologici (trombocitopenia neutropenia e anemia).
Therefore, complete blood counts (CBC) including platelet counts should be frequently monitored throughout treatment with VELCADE.
Quindi l’emocromo completo, compresa la conta piastrinica, deve essere frequentemente monitorato nel corso del trattamento con VE LCADE.
Peripheral neuropathy Treatment with VELCADE is very commonly associated with peripheral neuropathy, which is predominantly sensory.
Neuropatia periferica Il trattamento con VELCADE è molto spesso associato all’insorgenza di neuropatia periferica, principalmente sensoriale.
Improvement in, or resolution of, peripheral neuropathy was reported in 51% of patients with ≥ Grade 2 peripheral neuropathy in the single-agent Phase III multiple myeloma study and 71% of patients with grade 3 or 4 peripheral neuropathy or peripheral neuropathy leading to discontinuation of treatment in Phase II studies, respectively.
Il miglioramento o la risoluzione della neuropatia periferica è stato riportato nel 51% nei pazienti con neuropatia periferica di Grado ≥ 2 nello studio di Fase III conVELCADE in monoterapia nel mieloma multiplo e nel 71% dei pazienti con neuropatia periferica di Grado 3 e 4 o con neuropatia periferica che ha portato alla sospensione del trattamento negli studi di Fase II.
25 Seizures Seizures have been uncommonly reported in patients without previous history of seizures or epilepsy.
29 Convulsioni In pazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia non sono stati riportati comunemente episodi di convulsioni.
Hypotension VELCADE treatment is commonly associated with orthostatic/ postural hypotension.
Ipotensione Il trattamento con VELCADE è comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale.
Patients developing orthostatic hypotension on VELCADE did not have evidence of orthostatic hypotension prior to treatment with VELCADE.
I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con VE LCADE, non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica prima del trattamento.
In a single-agent Phase III randomised, comparative study the incidence of heart failure in the VELCADE group was similar to that in the dexamethasone group.
Nello studio controllato e randomizzato di Fase III con VELCADE in monoterapia, l’incidenza di insufficienza cardiaca nel gruppo trattato con VELCADE è risultata simile a quella del gruppo trattato con desametasone.
A pre-treatment chest radiograph is recommended to determine if any additional diagnostic measures are necessary and to serve as a baseline for potential post-treatment pulmonary changes.
Si raccomanda l’esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento per verificare l’eventuale necessità di ulteriori indagini diagnostiche e come riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari post trattamento.
The benefit/ risk ratio should be considered prior to continuing VELCADE therapy.
Deve essere considerato il rapporto rischio/beneficio prima di continuare la terapia con VELCADE.
In a clinical trial, two patients (out of 2) given high-dose cytarabine (2 g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours with daunorubicin and VELCADE for relapsed acute myelogenous leukaemia died of ARDS early in the course of therapy, and the study was terminated.
30 Durante uno studio clinico, due pazienti su due in trattamento con citarabina ad alte dosi (2g/m2 al giorno) in infusione continua di 24 ore in associazione con daunorubicina e VELCADE per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivata sono deceduti a causa di ARDS nella fase inziale della terapia, lo studio è stato interrotto.
Therefore, this specific regimen with concomitant administration with high-dose cytarabine (2g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours is not recommended.
Questo specifico regime terapeutico di associazione con citarabina ad alte dosi (2g/m2 al giorno) in infusione continua di 24 ore non è quindi raccomandato.
Such patients should be monitored closely.
Tali pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
26 Rare cases of acute liver failure have been reported in patients receiving multiple concomitant medications and with serious underlying medical conditions.
Reazioni epatiche Rari casi di insufficienza epatica acuta sono stati riportati in pazienti in trattamento con concomitanti terapie farmacologiche plurime e con gravi malattie pre-esistenti.
Other reported hepatic reactions include increases in liver enzymes, hyperbilirubinaemia, and hepatitis.
Sono state riportate altre reazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
31 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
An interaction study based on data from 12 patients, assessing the effect of ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, showed a bortezomib AUC mean increase of 35% (CI90% [1.032 to 1.772]).
Uno studio clinico di interazione per verificare l’effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, basato sui dati di 12 pazienti, ha mostrato un aumento medio del 35% (C I 90% [1,032- 1,772)] dell’AUC di bortezomib.
Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with CYP2C19- inhibitors (e. g. fluoxetine).
I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e inibitori del CYP2C19 (quali fluoxetina) devono essere attentamente monitorati.
During clinical trials, hypoglycemia and hyperglycemia were uncommonly and commonly reported in diabetic patients receiving oral hypoglycemics.
Nel corso degli studi clinici, è stata segnalata non comunemente ipoglicemia e comunemente iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti orali.
Patients on oral antidiabetic agents receiving VELCADE treatment may require close monitoring of their blood glucose levels and adjustment of the dose of their antidiabetics.
I pazienti in terapia con antidiabetici orali in trattamento con VELCADE, possono richiedere un attento monitoraggio della glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici.
Animal studies to determine the effects of bortezomib parturition and post-natal development were not conducted (see section 5.3).
Studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul parto e sullo sviluppo post-natale non sono stati condotti (vedere paragrafo 5.3).
Male and female patients of childbearing potential must use effective contraceptive measures during and for 3 months following treatment.
Uomini e donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la somministrazione e nei 3 mesi successivi al trattamento con VELC ADE.
If VELCADE is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while receiving this medicinal product, the patient should be informed of potential for hazard to the foetus.
Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione di VELCADE in gravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento.
It is not known whether bortezomib is excreted in human milk.
32 Non è noto se bortezomib venga escreto nel latte materno.
VELCADE may be associated with fatigue very commonly, dizziness commonly, syncope uncommonly, orthostatic/ postural hypotension or blurred vision commonly.
VELCADE può essere associato molto comunemente ad affaticamento, comunemente a capogiri, non comunemente a sincope, comunemente a ipotensione ortostatica/posturale, o visione offuscata.
The following undesirable effects were considered by the investigators to have at least a possible or probable causal relationship to VELCADE during the conduct of 5 non-comparative Phase II studies and 1 comparative Phase III trial VELCADE vs dexamethasone in 663 patients with relapsed or refractory multiple myeloma, of whom 331 received VELCADE as single agent.
Gli effetti indesiderati riportati sono quelli considerati dagli sperimentatori con una possibile o probabile relazione causale con VELCADE nel corso di 5 studi clinici di Fase II non controllati e uno studio controllato di Fase III, in cui VELCADE è stato confrontato con desametasone in 663 pazienti affetti da mieloma multiplo refrattario e recidivante, di cui 331 trattati con VELCADE in monoterapia.
Patients were treated with VELCADE as a single agent, or in combination with dexamethasone.
I pazienti hanno ricevuto come trattamento VELCADE in monosomministrazione o in associazionecon desametasone.
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps) Uncommon: tumour lysis syndrome (see section 4.4).
Tumori benigni e maligni(cisti e polipi compresi) Non Comuni: sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.4).
28 Blood and lymphatic system disorders (see section 4.4) Very common:
Comuni:
Immune system disorders Uncommon: hypersensitivity, immunocomplex mediated hypersensitivity, potentially immunocomplex-mediated reactions, such as serum-sickness-type reaction, polyarthritis with rash and proliferative glomerulonephritis (see section 4.4).
33 Disturbi del sistema immunitario Non Comuni: ipersensibilità, ipersensibilità immuno-complesso mediata, potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa (vedere paragrafo 4.4).
Metabolism and nutrition disorders Very common:
Comuni:
appetite decreased.
disidratazione, ipokaliemia, iperglicemia.
Uncommon: agitation, delirium, hallucinations, restlessness, mood swings, mental status changes, sleep disorder, irritability, abnormal dreams.
Non Comuni: agitazione, delirio, allucinazioni, irrequietezza, oscillazioni dell’umore, variazioni dello stato mentale, disturbi del sonno, irritabilità, sogni anomali.
Nervous system disorders(see sections 4.4 and 4.7) Very common:
Comuni:
Uncommon: eye haemorrhage, vision abnormal, dry eye, conjunctivitis, eye discharge, photophobia, eye irritation, lacrimation increased, conjunctival hyperaemia, eye swelling.
Non Comuni: emorragia oculare, disturbi della visione,secchezza oculare, congiuntivite, secrezioni oculari, fotofobia, irritazione oculare, aumento della lacrimazione, iperemia congiuntivale, gonfiore oculare.
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo.
Patologie dell’orecchio e del labirinto Comuni:
29 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very Common:
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comuni: dispnea
dyspnoea.
34 Comuni: