qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In this study, Rasilez HCT in doses from 150 mg/ 12.5 mg to 300 mg/ 25 mg produced dose-dependent blood pressure reductions (systolic/ diastolic) from 17.6/ 11.9 mmHg to 21.2/ 14.3 mmHg, respectively, compared to 7.5/ 6.9 mmHg with placebo.
In questo studio, Rasilez HCT nelle dosi comprese tra 150 mg/ 12,5 mg e 300 mg/ 25 mg ha prodotto riduzioni, dose-dipendenti, della pressione arteriosa (sistolica/ diastolica) rispettivamente da 17,6/ 11,9 mmHg a 21,2/ 14,3 mmHg rispetto alla riduzione di 7,5/ 6,9 mmHg ottenuta con il placebo.
The greater blood pressure reductions with these combination doses were also significantly greater than the respective doses of aliskiren and hydrochlorothiazide when used alone.
Il maggior effetto di riduzione pressoria di queste associazioni fisse è risultato significativamente maggiore anche delle dosi rispettive di aliskiren e di idroclorotiazide somministrate in monoterapia.
The combination of aliskiren and hydrochlorothiazide neutralised the reactive increase of PRA caused by hydrochlorothiazide.
L’ associazione di aliskiren e di idroclorotiazide neutralizza l’ aumento reattivo di PRA causato dall’ idroclorotiazide.
When administered in hypertensive patients with markedly elevated blood pressure (systolic blood pressure ≥ 160 mmHg and/ or diastolic blood pressure ≥ 100 mmHg), Rasilez HCT in doses from 150 mg/ 12.5 mg to 300 mg/ 25 mg administered without up-titration from monotherapy demonstrated significantly greater systolic/ diastolic blood pressure control rates (< 140/ 90 mmHg) as compared to the respective monotherapies.
Quando è stato somministrato in pazienti ipertesi con pressione arteriosa marcatamente elevata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/ o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg), Rasilez HCT nelle dosi comprese tra 150 mg/ 12,5 mg e 300 mg/ 25 mg somministrate senza incremento graduale dalla monoterapia ha dimostrato di controllare i valori della pressione arteriosa sistolica/ diastolica (< 140/ 90 mmHg) in modo significativamente maggiore rispetto alle rispettive monoterapie.
In this population, Rasilez HCT 150 mg/ 12.5 mg to 300 mg/ 25 mg provided dose-dependent systolic/ diastolic blood pressure reduction from 20.6/ 12.4 mmHg to 24.8/ 14.5 mmHg, which were significantly superior to the respective monotherapies.
In questa popolazione, Rasilez HCT 150 mg/ 12,5 mg e 300 mg/ 25 mg hanno prodotto una riduzione della pressione arteriosa sistolica/ diastolica, dose dipendente, da 20,6/ 12,4 mmHg a 24,8/ 14,5 mmHg, valori significativamente superiori alle rispettive monoterapie.
The safety of the combination therapy was similar to the respective monotherapies regardless of severity of hypertension or of the presence or absence of additional cardiovascular risk.
La sicurezza della terapia di associazione è risultata paragonabile a quella osservata con le rispettive monoterapie indipendentemente dalla gravità dell’ ipertensione o dalla presenza o meno di addizionali rischi cardiovascolari.
Hypotension and related adverse events were uncommon with the combination treatment, with no increased incidence in elderly patients.
Con la terapia di associazione l’ ipotensione e gli eventi avversi correlati sono stati non comuni senza un aumento dell’ incidenza nei pazienti anziani.
In a study in 880 randomised patients not adequately responsive to aliskiren 300 mg treatment, the combination of aliskiren/ hydrochlorothiazide 300 mg/ 25 mg produced systolic/ diastolic blood pressure reductions of 15.8/ 11.0 mmHg, which were significantly greater than aliskiren 300 mg monotherapy.
13 In uno studio su 880 pazienti randomizzati che non avevano risposto adeguatamente al trattamento con aliskiren 300 mg, l’ associazione di aliskiren/ idroclorotiazide 300 mg/ 25 mg ha prodotto riduzioni della pressione arteriosa sistolica/ diastolica di 15,8/ 11,0 mmHg, valori che sono risultati significativamente superiori a quelli ottenuti con aliskiren 300 mg in monoterapia.
In a study in 722 randomised patients not adequately responsive to hydrochlorothiazide 25 mg treatment, the combination of aliskiren/ hydrochlorothiazide 300 mg/ 25 mg produced systolic/ diastolic blood pressure reductions of 16.78/ 10.7 mmHg, which were significantly greater than hydrochlorothiazide 25 mg monotherapy.
In uno studio su 722 pazienti randomizzati che non avevano risposto adeguatamente al trattamento con idroclorotiazide 25 mg, l’ associazione di aliskiren/ idroclorotiazide 300 mg/ 25 mg ha prodotto riduzioni della pressione arteriosa sistolica/ diastolica di 16,78/ 10,7 mmHg, valori che sono risultati significativamente superiori a quelli ottenuti con idroclorotiazide 25 mg in monoterapia.
In another clinical trial, the efficacy and safety of Rasilez HCT were also assessed in 489 obese hypertensive patients who did not respond to hydrochlorothiazide 25 mg (baseline systolic/ diastolic blood pressure 149.4/ 96.8 mmHg).
In un altro studio clinico sono state valutate l’ efficacia e la sicurezza di Rasilez HCT anche in 489 pazienti ipertesi obesi che non avevano risposto adeguatamente al trattamento con idroclorotiazide 25 mg (pressione arteriosa sistolica/ diastolica basale 149,4/ 96,8 mmHg).
In this difficult-to-treat population, Rasilez HCT provided a blood pressure reduction (systolic/ diastolic) of 15.8/ 11.9 mmHg compared to 15.4/ 11.3 mmHg for irbesartan/ hydrochlorothiazide, 13.6/ 10.3 mmHg for amlodipine/ hydrochlorothiazide and 8.6/ 7.9 mmHg for hydrochlorothiazide monotherapy, with similar safety to hydrochlorothiazide monotherapy.
In questa popolazione difficile da trattare, Rasilez HCT ha prodotto una riduzione della pressione arteriosa (sistolica/ diastolica) di 15,8/ 11,9 mmHg rispetto alla riduzione di 15,4/ 11,3 mmHg ottenuta con irbesartan/ idroclorotiazide, di 13,6/ 10,3 mmHg ottenuta con amlodipina/ idroclorotiazide e di 8,6/ 7,9 mmHg ottenuta con idroclorotiazide in monoterapia, con un profilo di sicurezza paragonabile a quello dell’ idroclorotiazide in monoterapia.
In a study in 183 randomised patients with severe hypertension (mean sitting diastolic blood pressure ≥ 105 and < 120 mmHg), aliskiren treatment regimen with optional addition of hydrochlorothiazide 25 mg was shown to be safe and efficacious in reducing blood pressure.
In uno studio su 183 pazienti randomizzati con ipertensione grave (pressione arteriosa diastolica media misurata in posizione seduta ≥ 105 e < 120 mmHg), il regime di trattamento con aliskiren e l’ aggiunta opzionale di idroclorotiazide 25 mg si è mostrato sicuro ed efficace nel ridurre la pressione arteriosa.
Aliskiren Absorption Following oral absorption, peak plasma concentrations of aliskiren are reached after 1-3 hours.
Aliskiren Assorbimento In seguito all’ assorbimento per via orale, la concentrazione plasmatica di picco di aliskiren è raggiunta dopo 1-3 ore.
Aliskiren is mainly eliminated as unchanged compound in the faeces (oral radioactive dose recovery = 91%).
Aliskiren viene eliminato principalmente come composto immodificato nelle feci (recupero della dose orale radioattiva = 91%).
Linearity Exposure to aliskiren increased slightly more than in proportion to the increase in dose.
Linearità L’ esposizione ad aliskiren aumenta poco più che in proporzione all’ aumento della dose.
After single dose administration in the dose range of 75 to 600 mg, a 2-fold increase in dose results in a ~2.3 and 2.6-fold increase in AUC and Cmax, respectively.
Dopo somministrazione di una dose singola nell’ intervallo di dosaggio compreso tra 75 e 600 mg, il raddoppio della dose risulta in un aumento di ~2,3 volte dell’ AUC e 2,6 volte della Cmax.
Mechanisms responsible for the deviation from dose proportionality have not been identified.
I meccanismi responsabili della deviazione dalla proporzionalità della dose non sono stati identificati.
Hydrochlorothiazide Absorption The absorption of hydrochlorothiazide, after an oral dose, is rapid (Tmax about 2 h), with similar absorption characteristics for both suspension and tablet formulations.
14 Idroclorotiazide Assorbimento Dopo somministrazione per via orale l’ idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmax circa 2 ore) con caratteristiche di assorbimento simili sia per la sospensione che per le compresse.
Absolute bioavailability of hydrochlorothiazide is 60-80% after oral administration.
Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta dell’ idroclorotiazide è del 60-80%.
Concomitant administration with food has been reported to both increase and decrease the systemic availability of hydrochlorothiazide compared with the fasted state.
E’ stato segnalato che la somministrazione contemporanea con il cibo può aumentare o diminuire la disponibilità sistemica dell’ idroclorotiazide, rispetto ai soggetti a digiuno.
The magnitude of these effects is small and has little clinical importance.
L’ entità di questi effetti è minima e riveste una limitata importanza clinica.
Distribution The apparent volume of distribution is 4-8 l/ kg.
Distribuzione Il volume di distribuzione apparente è 4-8 l/ kg.
Circulating hydrochlorothiazide is bound to serum proteins (40-70%), mainly serum albumin.
L’ idroclorotiazide circolante è legata alle proteine sieriche (40-70%), prevalentemente all’ albumina sierica.
Hydrochlorothiazide also accumulates in erythrocytes at approximately 3 times the level in plasma.
L’ idroclorotiazide si accumula anche negli eritrociti in quantità circa 3 volte superiori ai livelli plasmatici.
Metabolism and elimination After oral administration, > 95% of the absorbed dose being excreted as unchanged compound in the urine.
Metabolismo ed eliminazione Dopo somministrazione orale > 95% della dose assorbita viene escreta come composto inalterato nelle urine.
The distribution and elimination kinetics have generally been described by a bi-exponential decay function, with a terminal half-life of 6-15 h.
Le cinetiche di distribuzione e di eliminazione sono di solito descritte mediante una funzione di decadimento biesponenziale, con un’ emivita terminale di 6-15 h.
Linearity The increase in mean AUC is linear and dose proportional in the therapeutic range.
Linearità L’ aumento dell’ AUC medio è risultato lineare e proporzionale alla dose nell’ ambito dell’ intervallo terapeutico.
There is no change in the kinetics of hydrochlorothiazide on repeated dosing, and accumulation is minimal when dosed once daily.
Non ci sono modifiche della cinetica di idroclorotiazide dopo dosi ripetute e l’ accumulo è minimo quando somministrata una volta al giorno.
13 Aliskiren/ hydrochlorothiazide Following oral administration of Rasilez HCT tablets, the median peak plasma concentration time is within 1 hour for aliskiren and 2.5 hours for hydrochlorothiazide.
Aliskiren/ idroclorotiazide Dopo somministrazione orale delle compresse di Rasilez HCT, la concentrazione plasmatica di picco è raggiunta in media entro 1 ora per aliskiren e 2,5 ore per idroclorotiazide.
The rate and extent of absorption of Rasilez HCT are equivalent to the bioavailability of aliskiren and hydrochlorothiazide when administered as individual monotherapies.
La percentuale e l’ estensione dell’ assorbimento di Rasilez HCT sono equivalenti alla biodisponibilità di aliskiren e di idroclorotiazide somministrati come singola monoterapia.
Similar food effect was observed for Rasilez HCT as for the individual monotherapies.
Si sono osservati effetti del cibo paragonabili per Rasilez HCT e per le singole monoterapie.
Characteristics in patients Rasilez HCT has been shown to be effective as a once-a-day antihypertensive treatment in adult patients, regardless of gender, age, body mass index and ethnicity.
Caratteristiche dei pazienti Rasilez HCT, somministrato una volta al giorno, è un efficace trattamento antipertensivo in pazienti adulti, indipendentemente dal sesso, età, indice di massa corporea ed etnia.
The pharmacokinetics of aliskiren and hydrochlorothiazide are not significantly affected in patients with mild to moderate liver disease.
La farmacocinetica di aliskiren e di idroclorotiazide non è risultata modificata in modo significativo nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.
Consequently, no initial dose adjustment of Rasilez HCT is required in patients with mild to moderate hepatic impairment.
Di conseguenza non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale di Rasilez HCT nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.
No data are available on patients with severe hepatic impairment treated by Rasilez HCT.
Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica severa trattati con Rasilez HCT.
However, due to its hydrochlorothiazide component, Rasilez HCT is contraindicated in patients with severe hepatic impairment (see section 4.3).
Tuttavia, per la presenza dell’ idroclorotiazide, Rasilez HCT è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica severa (vedere paragrafo 4.3).
No adjustment of the initial dose is required for patients with mild to moderate renal impairment (see sections 4.4 and 4.2).
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 4.2).
No data are available for Rasilez HCT in patients with severe renal impairment (GFR < 30 ml/ min/ 1.73 m2).
Per Rasilez HCT non sono disponibili dati in pazienti con insufficienza renale severa (GFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2).
However, as expected for a compound which is cleared almost exclusively via the kidneys, renal function has a marked effect on the kinetics of hydrochlorothiazide.
Tuttavia, come è prevedibile per un composto che si elimina quasi esclusivamente per via renale, la funzionalità renale ha un marcato effetto sulla cinetica dell’ idroclorotiazide.
Therefore, Rasilez HCT is contraindicated in patients with severe renal impairment (GFR < 30 ml/ min/ 1.73 m2) (see section 4.3).
Pertanto Rasilez HCT è controindicato nei pazienti con insufficienza renale severa (GFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2) (vedere paragrafo 4.3).
No initial dose adjustment of Rasilez HCT is required in elderly patients.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale di Rasilez HCT nei pazienti anziani.
No pharmacokinetic data are available in the paediatric population.
Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.
Safety pharmacology studies with aliskiren did not reveal any adverse effects on central nervous, respiratory or cardiovascular function.
Studi di Safety Pharmacology con aliskiren non hanno rivelato alcun effetto avverso sulle funzioni nervose centrali, respiratorie o cardiovascolari.
No carcinogenic potential for aliskiren was detected in a 2-year rat study and a 6-month transgenic mouse study.
Non è stato riscontrato potenziale carcinogeno per aliskiren in uno studio di 2 anni nel ratto e in uno studio di 6 mesi nel topo transgenico.
Aliskiren was devoid of any mutagenic potential, embryo-foetal toxicity or teratogenicity.
Aliskiren si è dimostrato privo di qualsiasi potenziale mutageno, di tossicità embriofetale o di teratogenicità.
Fertility, prenatal development and postnatal development were unaffected in rats.
Nel ratto non sono stati influenzati la fertilità, lo sviluppo pre-natale e quello post- natale.
Preclinical evaluations to support the administration of hydrochlorothiazide in humans included in vitro genotoxicity assays and reproductive toxicity and carcinogenicity studies in rodents.
Le valutazioni precliniche per supportare la somministrazione di idroclorotiazide nell’ uomo comprendono saggi di genotossicità in vitro e studi di tossicità riproduttiva e di carcinogenicità nei roditori.
Extensive clinical data are available for hydrochlorothiazide and these are reflected in the relevant sections.
Per l’ idroclorotiazide sono disponibili approfonditi dati clinici che sono riportati nei relativi paragrafi.
The findings observed in the 2-week and 13-week toxicity studies were consistent with those observed previously with aliskiren or hydrochlorothiazide monotherapies.
Le evidenze osservate negli studi di tossicità a 2 e a 13 settimane sono risultate consistenti con quelle osservate in precedenza per aliskiren o idroclorotiazide in monoterapia.
There were no new or unexpected findings observed of relevance to human use.
Non sono state osservate nuove evidenze inattese rilevanti per l’ uso nell’ uomo.
Increased cellular vacuolation of the adrenal gland zona glomerulosa was observed during the 13-week toxicity study in rats.
Nello studio di tossicità a 13 settimane nel ratto si è osservato un aumento della vacuolazione cellulare della zona glomerulosa nella ghiandola surrenale.
The finding was observed in animals treated with hydrochlorothiazide but not in those animals receiving aliskiren alone or vehicle.
L’ evidenza è stata osservata in animali trattati con idroclorotiazide ma non negli animali in trattamento con solo aliskiren o con il veicolo.
There was no evidence that this finding was enhanced in the aliskiren/ hydrochlorothiazide combination as it was only apparent at a minimal severity in all animals.
Non vi sono prove di un potenziamento di questa evidenza con l’ associazione fissa di aliskiren/ idroclorotiazide in quanto risulta apparire solo con un grado minimo di gravità in tutti gli animali.
Cellulose microcrystalline Crospovidone Lactose monohydrate Wheat starch Povidone Magnesium stearate Silica colloidal anhydrous Talc
Cellulosa microcristallina Crospovidone Lattosio monoidrato Amido di frumento Povidone Magnesio stearato Silice colloidale anidra Talco
Talc Hypromellose Macrogol Titanium dioxide (E171)
Talco Ipromellosa Macrogol Titanio diossido (E171)
6.4 Special precautions for storage
16 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
PA/ Alu/ PVC – Alu blisters:
Blisters di PA/ Alu/ PVC – Alu:
Single-packs containing 7, 14, 28, 30, 50 or 56 tablets.
Confezioni singole contenenti 7, 14, 28, 30, 50 o 56 compresse.
Multi-packs containing 90, 98 or 280 tablets.
Confezioni multiple contenenti 90, 98 o 280 compresse.
PVC/ polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) – Alu blisters:
Blisters di PVC/ policlorotrifluoroetilene (PCTFE) – Alu:
Single-packs containing 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 or 98 tablets.
Confezioni singole contenenti 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 o 98 compresse.
Single-packs (perforated unit dose blister) containing 56 x 1 tablets.
Confezioni singole (blister divisibile per dose unitaria) contenenti 56 x 1 compresse.
Multi-packs containing 280 tablets.
Confezioni multiple contenenti 280 compresse.
Multi-packs (perforated unit dose blister) containing 98 x 1 tablets.
Confezioni multiple (blister divisibile per dose unitaria) contenenti 98 x 1 compresse.
Not all pack sizes or strengths may be marketed.
È possibile che non tutte le confezioni o i dosaggi siano commercializzati.
Rasilez HCT 150 mg/ 25 mg film-coated tablets
Rasilez HCT 150 mg/ 25 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 150 mg aliskiren (as hemifumarate) and 25 mg hydrochlorothiazide.
Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di aliskiren (come emifumarato) e 25 mg di idroclorotiazide.
Each tablet contains 50 mg lactose monohydrate and 49 mg wheat starch.
Ogni compressa contiene 50 mg di lattosio monoidrato e 49 mg di amido di frumento.
Pale yellow, biconvex, ovaloid film-coated tablet imprinted with “ CLL” on one side and “ NVR” on the other.
Compressa rivestita con film di colore giallo pallido, biconvessa, ovaloide con impresso “ CLL” su un lato e “ NVR” sull’ altro.
Rasilez HCT 150 mg / 25 mg may be administered in patients whose blood pressure is not adequately controlled with aliskiren 150 mg or hydrochlorothiazide 25 mg alone or by Rasilez HCT 150 mg/ 12.5 mg.
Rasilez HCT 150 mg / 25 mg può essere somministrato ai pazienti nei quali non viene raggiunto un adeguato controllo pressorio con 150 mg di aliskiren o 25 mg di idroclorotiazide in monoterapia o con Rasilez HCT 150 mg/ 12,5 mg.
If blood pressure remains uncontrolled after 2-4 weeks of therapy, the dose may be titrated up to a maximum of Rasilez HCT 300 mg/ 25 mg daily.
18 Se dopo 2-4 settimane di terapia il controllo pressorio non viene raggiunto, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di Rasilez HCT 300 mg/ 25 mg al giorno.
17 Posology as substitution therapy For convenience, patients receiving aliskiren and hydrochlorothiazide from separate tablets may be switched to a fixed combination tablet of Rasilez HCT containing the same component doses.
Posologia come terapia sostitutiva Per praticità, i pazienti trattati con aliskiren e idroclorotiazide mediante compresse separate possono passare a una compressa di Rasilez HCT associazione fissa contenente la stessa dose dei principi attivi.
Angioedema As with other agents acting on the renin -angiotensin system, angioedema has been reported in patients treated with aliskiren.
19 Angioedema Come con altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina, nei pazienti trattati con aliskiren è stato riportato angioedema.
Intravascular volume depletion Symptomatic hypotension may occur in patients who are volume and/ or sodium depleted as a result of vigorous diuretic therapy, dietary salt restriction, diarrhoea or vomiting.
Ipovolemia intravascolare Nei pazienti con ipovolemia e/ o deplezione di sodio causate da elevati dosaggi di diuretici, dieta con restrizione di sale, diarrea o vomito si può verificare ipotensione sintomatica.
18 Electrolyte imbalance As for any patient receiving diuretic therapy, periodic determination of serum electrolytes should be performed at appropriate intervals.
Squilibrio elettrolitico Come per tutti i pazienti in trattamento con diuretici, il controllo periodico degli elettrolitici sierici deve essere effettuato ad intervalli appropriati.
As for other agents acting on the renin-angiotensin system, caution should be exercised when aliskiren is given in the presence of conditions pre-disposing to kidney dysfunction such as hypovolaemia (e. g. due to blood loss, severe or prolonged diarrhoea, prolonged vomiting, etc.), heart disease, liver disease or kidney disease.
20 Come con altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina, si deve prestare cautela quando aliskiren è somministrato in presenza di condizioni che predispongono a disfunzione renale come ipovolemia (ad es. causata da emorragia, diarrea grave o prolungata, vomito prolungato, ecc.), malattia cardiaca, malattia epatica o renale.
Hepatic impairment Thiazides should be used with caution in patients with impaired hepatic function or progressive liver disease, since minor alterations of fluid and electrolyte balance may precipitate hepatic coma.
Insufficienza epatica I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o con malattia epatica progressiva, poichè alterazioni minori del bilancio idrico e elettrolitico possono causare coma epatico.
19 Moderate P-gp inhibitors Co-administration of aliskiren 300 mg with ketoconazole 200 mg resulted in a 76% increase in aliskiren AUC but P-gp inhibitors such as ketoconazole are expected to increase tissue concentrations more than plasma concentrations.
Inibitori moderati della P-gp La somministrazione concomitante di aliskiren 300 mg e di ketoconazolo 200 mg ha portato ad un aumento del 76% dell’ AUC di aliskiren ma ci si può attendere che gli inibitori della P-gp come ketoconazolo aumentino le concentrazioni tissutali più di quelle plasmatiche.
Excipients Rasilez HCT contains lactose.
21 Eccipienti Rasilez HCT contiene lattosio.
Rasilez HCT contains wheat starch.
Rasilez HCT contiene amido di frumento.
20 Medicinal products affected by serum potassium disturbances:
Medicinali influenzati dalle alterazioni di potassio sierico:
Moderate P-gp inhibitors:
22 Inibitori moderati della P-gp:
21 with NSAIDs may result in further deterioration of renal function, including possible acute renal failure, which is usually reversible.
In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (pazienti disidratati o pazienti anziani) la somministrazione concomitante di aliskiren e FANS può portare ad un ulteriore deterioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, che di solito è reversibile.
The administration of an NSAID may reduce the diuretic, natriuretic and antihypertensive effects of thiazide diuretics in some patients.
In alcuni pazienti la somministrazione di un FANS può ridurre l’ effetto diuretico, natriuretico e 23 antipertensivo dei diuretici tiazidici.
Antigout medicine:
Medicinali per il trattamento della gotta:
22 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza e allattamento
Prolonged exposure to thiazides during the third trimester of pregnancy can reduce maternal plasma volume as well as uteroplacental blood flow, which may cause a foeto-placental ischaemia and growth retardation.
L’ esposizione prolungata ai tiazidici durante il terzo trimestre di gravidanza può ridurre il volume plasmatico materno e il flusso di sangue utero-placentale, che può causare ischemia feto-placentare e ritardo nella crescita.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
24 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
23 Serum potassium:
Potassio sierico:
Additional information on individual components Adverse reactions previously reported with one of the individual components may occur with Rasilez HCT even if not observed in clinical trials.
Informazioni addizionali sui singoli componenti Le reazioni avverse precedentemente riportate con uno dei singoli componenti possono insorgere con Rasilez HCT anche se non sono state osservate negli studi clinici.
Gastrointestinal disorders
25 Patologie gastrointestinali
In controlled clinical trials, angioedema occurred rarely during treatment with aliskiren with rates comparable to treatment with placebo or hydrochlorothiazide.
Nell’ ambito di studi clinici controllati, l’ angioedema si è verificato raramente durante il trattamento con aliskiren, con un’ incidenza paragonabile al trattamento con placebo o idroclorotiazide.
24 Blood and lymphatic system disorders
26 Patologie del sistema emolinfopoietico
25 Rasilez HCT combines two antihypertensive compounds to control blood pressure in patients with essential hypertension:
Rasilez HCT è l’ associazione di due composti antipertensivi per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale:
In a 3-month study of 302 patients with mild stable heart failure, all of whom were receiving standard therapy for stable heart failure, addition of aliskiren 150 mg was well tolerated.
28 In uno studio della durata di 3 mesi su 302 pazienti con insufficienza cardiaca stabile di grado lieve, tutti quelli che erano in trattamento con la terapia standard per l’ insufficienza cardiaca stabile, avevano ben tollerato l’ aggiunta di aliskiren 150 mg.
The mode of action of thiazides is through inhibition of the Na+Cl- symporter by competing for the Cl- site, thereby affecting electrolyte reabsorption mechanisms: directly increasing sodium and chloride excretion to an
Il meccanismo d’ azione dei tiazidici si attua attraverso l’ inibizione del trasporto di Na+ Cl-, per competizione con il sito del Cl-, alterando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l’ escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti ed indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell’ attività della renina plasmatica, della secrezione dell’ aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio sierico.
In a study in 880 randomised patients not adequately responsive to aliskiren 300 mg treatment, the combination of aliskiren/ hydrochlorothiazide 300 mg/ 25 mg produced systolic/ diastolic blood pressure reductions of 15.8/ 11.0 mmHg, which were significantly greater than aliskiren 300 mg monotherapy.
29 In uno studio su 880 pazienti randomizzati che non avevano risposto adeguatamente al trattamento con aliskiren 300 mg, l’ associazione di aliskiren/ idroclorotiazide 300 mg/ 25 mg ha prodotto riduzioni della pressione arteriosa sistolica/ diastolica di 15,8/ 11,0 mmHg, valori che sono risultati significativamente superiori a quelli ottenuti con aliskiren 300 mg in monoterapia.
27 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Hydrochlorothiazide Absorption The absorption of hydrochlorothiazide, after an oral dose, is rapid (Tmax about 2 h), with similar absorption characteristics for both suspension and tablet formulations.
30 Idroclorotiazide Assorbimento Dopo somministrazione per via orale l’ idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmax circa 2 ore) con caratteristiche di assorbimento simili sia per la sospensione che per le compresse.
28 Aliskiren/ hydrochlorothiazide Following oral administration of Rasilez HCT tablets, the median peak plasma concentration time is within 1 hour for aliskiren and 2.5 hours for hydrochlorothiazide.
Aliskiren/ idroclorotiazide Dopo somministrazione orale delle compresse di Rasilez HCT, la concentrazione plasmatica di picco è raggiunta in media entro 1 ora per aliskiren e 2,5 ore per idroclorotiazide.
Talc Hypromellose Macrogol Titanium dioxide (E171) Red iron oxide (E172) Yellow iron oxide (E172)
Talco Ipromellosa Macrogol Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172)
6.3 Shelf life
32 6.3 Periodo di validità
Rasilez HCT 300 mg/ 12.5 mg film-coated tablets
Rasilez HCT 300 mg/ 12,5 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 300 mg aliskiren (as hemifumarate) and 12.5 mg hydrochlorothiazide.
Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di aliskiren (come emifumarato) e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Each tablet contains 25 mg lactose monohydrate and 24.5 mg wheat starch.
Ogni compressa contiene 50 mg di lattosio monoidrato e 49 mg di amido di frumento.
Violet white, biconvex, ovaloid film-coated tablet imprinted with “ CVI” on one side and “ NVR” on the other.
Compressa rivestita con film di colore bianco violaceo, biconvessa, ovaloide con impresso “ CVI” su un lato e “ NVR” sull’ altro.
Rasilez HCT 300 mg / 12.5 mg may be administered in patients whose blood pressure is not adequately controlled with aliskiren 300 mg or hydrochlorothiazide 12.5 mg alone or by Rasilez HCT 150 mg/ 12.5 mg.
Rasilez HCT 300 mg/ 12,5 mg può essere somministrato ai pazienti nei quali non viene raggiunto un adeguato controllo pressorio con 300 mg di aliskiren o 12,5 mg di idroclorotiazide in monoterapia o con Rasilez HCT 150 mg/ 12,5 mg.
If blood pressure remains uncontrolled after 2-4 weeks of therapy, the dose may be titrated up to a maximum of Rasilez HCT 300 mg/ 25 mg daily.
34 Se dopo 2-4 settimane di terapia il controllo pressorio non viene raggiunto, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di Rasilez HCT 300 mg/ 25 mg al giorno.
32 Posology as substitution therapy For convenience, patients receiving aliskiren and hydrochlorothiazide from separate tablets may be switched to a fixed combination tablet of Rasilez HCT containing the same component doses.
Posologia come terapia sostitutiva Per praticità, i pazienti trattati con aliskiren e idroclorotiazide mediante compresse separate possono passare a una compressa di Rasilez HCT associazione fissa contenente la stessa dose dei principi attivi.
Angioedema As with other agents acting on the renin -angiotensin system, angioedema has been reported in patients treated with aliskiren.
35 Angioedema Come con altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina, nei pazienti trattati con aliskiren è stato riportato angioedema.
33 Electrolyte imbalance As for any patient receiving diuretic therapy, periodic determination of serum electrolytes should be performed at appropriate intervals.
Squilibrio elettrolitico Come per tutti i pazienti in trattamento con diuretici, il controllo periodico degli elettrolitici sierici deve essere effettuato ad intervalli appropriati.
As for other agents acting on the renin-angiotensin system, caution should be exercised when aliskiren is given in the presence of conditions pre-disposing to kidney dysfunction such as hypovolaemia (e. g. due to blood loss, severe or prolonged diarrhoea, prolonged vomiting, etc.), heart disease, liver disease or kidney disease.
Come con altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina, si deve prestare cautela quando aliskiren è somministrato in presenza di condizioni che predispongono a disfunzione renale come ipovolemia (ad es. causata da emorragia, diarrea grave o prolungata, vomito prolungato, ecc.), malattia
34 Moderate P-gp inhibitors Co-administration of aliskiren 300 mg with ketoconazole 200 mg resulted in a 76% increase in aliskiren AUC but P-gp inhibitors such as ketoconazole are expected to increase tissue concentrations more than plasma concentrations.
Inibitori moderati della P-gp La somministrazione concomitante di aliskiren 300 mg e di ketoconazolo 200 mg ha portato ad un aumento del 76% dell’ AUC di aliskiren ma ci si può attendere che gli inibitori della P-gp come ketoconazolo aumentino le concentrazioni tissutali più di quelle plasmatiche.
Excipients Rasilez HCT contains lactose.
37 Eccipienti Rasilez HCT contiene lattosio.
35 Medicinal products affected by serum potassium disturbances:
Medicinali influenzati dalle alterazioni di potassio sierico:
Co-administration of ketoconazole (200 mg) with aliskiren (300 mg) resulted in an 80% increase in plasma levels of aliskiren (AUC and Cmax).
38 aliskiren (300 mg) ha portato ad un aumento dell’ 80% dei livelli plasmatici di aliskiren (AUC e Cmax).
In some patients with
Come con altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina, i FANS possono ridurre l’ effetto antipertensivo di aliskiren.
36 compromised renal function (dehydrated patients or elderly patients) aliskiren given concomitantly with NSAIDs may result in further deterioration of renal function, including possible acute renal failure, which is usually reversible.
In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (pazienti disidratati o pazienti anziani) la somministrazione concomitante di aliskiren e FANS può portare ad un ulteriore deterioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, che di solito è reversibile.
Pressor amines (e. g. noradrenaline):
39 Amine pressorie (ad es. noradrenalina):
37 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza e allattamento
4.7 Effects on ability to drive and use machines
40 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
38 Serum potassium:
Potassio sierico:
Gastrointestinal disorders
41 Patologie gastrointestinali
39 Blood and lymphatic system disorders
42 Patologie del sistema emolinfopoietico
Rasilez HCT combines two antihypertensive compounds to control blood pressure in patients with essential hypertension:
Rasilez HCT è l’ associazione di due composti antipertensivi per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale:
In a 3-month study of 302 patients with mild stable heart failure, all of whom were receiving standard therapy for stable heart failure, addition of aliskiren 150 mg was well tolerated.
In uno studio della durata di 3 mesi su 302 pazienti con insufficienza cardiaca stabile di grado lieve, tutti quelli che erano in trattamento con la terapia standard per l’ insufficienza cardiaca stabile, avevano ben tollerato l’ aggiunta di aliskiren 150 mg.
Combination therapy studies are available for aliskiren added to the diuretic hydrochlorothiazide, the ACEI ramipril, the calcium channel blocker amlodipine, the ARB valsartan, and the beta blocker atenolol.
44 Sono disponibili studi sulla terapia in associazione di aliskiren con il diuretico idroclorotiazide, con l’ ACEI ramipril, con il calcioantagonista amlodipina, con l’ ARB valsartan e con il beta bloccante atenololo.
41 Hydrochlorothiazide The site of action of thiazide diuretics is primarily in the renal distal convoluted tubule.
Idroclorotiazide Il sito d’ azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente nel tubulo renale contorto distale.
The mode of action of thiazides is through inhibition of the Na+Cl- symporter by competing for the Cl- site, thereby affecting electrolyte reabsorption mechanisms: directly increasing sodium and chloride excretion to an approximately equal extent, and indirectly by this diuretic action reducing plasma volume, with consequent increases in plasma renin activity, aldosterone secretion and urinary potassium loss, and a decrease in serum potassium.
Il meccanismo d’ azione dei tiazidici si attua attraverso l’ inibizione del trasporto di Na+ Cl-, per competizione con il sito del Cl-, alterando quindi il meccanismo di riassorbimento degli elettroliti: aumentando direttamente l’ escrezione del sodio e del cloro in quantità equivalenti ed indirettamente riducendo il volume plasmatico mediante questa azione diuretica, con un conseguente aumento dell’ attività della renina plasmatica, della secrezione dell’ aldosterone e della perdita del potassio urinario ed una diminuzione del potassio sierico.
In a study in 880 randomised patients not adequately responsive to aliskiren 300 mg treatment, the combination of aliskiren/ hydrochlorothiazide 300 mg/ 25 mg produced systolic/ diastolic blood pressure reductions of 15.8/ 11.0 mmHg, which were significantly greater than aliskiren 300 mg monotherapy.
In uno studio su 880 pazienti randomizzati che non avevano risposto adeguatamente al trattamento con aliskiren 300 mg, l’ associazione di aliskiren/ idroclorotiazide 300 mg/ 25 mg ha prodotto riduzioni della pressione arteriosa sistolica/ diastolica di 15,8/ 11,0 mmHg, valori che sono risultati significativamente superiori a quelli ottenuti con aliskiren 300 mg in monoterapia.
In a study in 722 randomised patients not adequately responsive to hydrochlorothiazide 25 mg treatment, the combination of aliskiren/ hydrochlorothiazide 300 mg/ 25 mg produced systolic/ diastolic blood pressure reductions of 16.78/ 10.7 mmHg, which were significantly greater than hydrochlorothiazide 25 mg monotherapy.
In uno studio su 722 pazienti randomizzati che non avevano risposto adeguatamente al trattamento con idroclorotiazide 25 mg, l’ associazione di aliskiren/ idroclorotiazide 300 mg/ 25 mg ha prodotto riduzioni della pressione
In another clinical trial, the efficacy and safety of Rasilez HCT were also assessed in 489 obese hypertensive patients who did not respond to hydrochlorothiazide 25 mg (baseline systolic/ diastolic blood pressure 149.4/ 96.8 mmHg).
45 arteriosa sistolica/ diastolica di 16,78/ 10,7 mmHg, valori che sono risultati significativamente superiori a quelli ottenuti con idroclorotiazide 25 mg in monoterapia.
In this difficult-to-treat population, Rasilez HCT provided a blood pressure reduction (systolic/ diastolic) of 15.8/ 11.9 mmHg compared to 15.4/ 11.3 mmHg for
In un altro studio clinico sono state valutate l’ efficacia e la sicurezza di Rasilez HCT anche in 489 pazienti ipertesi obesi che non avevano risposto adeguatamente al trattamento con idroclorotiazide 25 mg (pressione arteriosa sistolica/ diastolica basale 149,4/ 96,8 mmHg).
42 irbesartan/ hydrochlorothiazide, 13.6/ 10.3 mmHg for amlodipine/ hydrochlorothiazide and 8.6/ 7.9 mmHg for hydrochlorothiazide monotherapy, with similar safety to hydrochlorothiazide monotherapy.
In questa popolazione difficile da trattare, Rasilez HCT ha prodotto una riduzione della pressione arteriosa (sistolica/ diastolica) di 15,8/ 11,9 mmHg rispetto alla riduzione di 15,4/ 11,3 mmHg ottenuta con irbesartan/ idroclorotiazide, di 13,6/ 10,3 mmHg ottenuta con amlodipina/ idroclorotiazide e di 8,6/ 7,9 mmHg ottenuta con idroclorotiazide in monoterapia, con un profilo di sicurezza paragonabile a quello dell’ idroclorotiazide in monoterapia.
Hydrochlorothiazide Absorption The absorption of hydrochlorothiazide, after an oral dose, is rapid (Tmax about 2 h), with similar absorption characteristics for both suspension and tablet formulations.
46 Idroclorotiazide Assorbimento Dopo somministrazione per via orale l’ idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmax circa 2 ore) con caratteristiche di assorbimento simili sia per la sospensione che per le compresse.
43 Linearity The increase in mean AUC is linear and dose proportional in the therapeutic range.
Linearità L’ aumento dell’ AUC medio è risultato lineare e proporzionale alla dose nell’ ambito dell’ intervallo terapeutico.
Aliskiren/ hydrochlorothiazide Following oral administration of Rasilez HCT tablets, the median peak plasma concentration time is within 1 hour for aliskiren and 2.5 hours for hydrochlorothiazide.
Aliskiren/ idroclorotiazide Dopo somministrazione orale delle compresse di Rasilez HCT, la concentrazione plasmatica di picco è raggiunta in media entro 1 ora per aliskiren e 2,5 ore per idroclorotiazide.
44 There was no evidence that this finding was enhanced in the aliskiren/ hydrochlorothiazide combination as it was only apparent at a minimal severity in all animals.
Non vi sono prove di un potenziamento di questa evidenza con l’ associazione fissa di aliskiren/ idroclorotiazide in quanto risulta apparire solo con un grado minimo di gravità in tutti gli animali.
Talc Hypromellose Macrogol Titanium dioxide (E171) Red iron oxide (E172) Black iron oxide (E172)
Talco Ipromellosa Macrogol Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido nero (E172)
Rasilez HCT 300 mg/ 25 mg film-coated tablets
Rasilez HCT 300 mg/ 25 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 300 mg aliskiren (as hemifumarate) and 25 mg hydrochlorothiazide.
Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di aliskiren (come emifumarato) e 25 mg di idroclorotiazide.
Light yellow, biconvex, ovaloid film-coated tablet imprinted with “ CVV” on one side and “ NVR” on the other.
Compressa rivestita con film di colore giallo chiaro, biconvessa, ovaloide con impresso “ CVV” su un lato e “ NVR” sull’ altro.
Rasilez HCT 300 mg / 25 mg may be administered in patients whose blood pressure is not adequately controlled with aliskiren 300 mg or hydrochlorothiazide 25 mg alone or by Rasilez HCT 300 mg/ 12.5 mg or Rasilez HCT 150 mg/ 25 mg.
Rasilez HCT 300 mg / 25 mg può essere somministrato ai pazienti nei quali non viene raggiunto un adeguato controllo pressorio con 300 mg di aliskiren o con 25 mg di idroclorotiazide in monoterapia o con Rasilez HCT 300 mg/ 12,5 mg o con Rasilez HCT 150 mg/ 25 mg.
If blood pressure remains uncontrolled after 2-4 weeks of therapy, the dose may be titrated up to a maximum of Rasilez HCT 300 mg/ 25 mg daily.
50 Se dopo 2-4 settimane di terapia il controllo pressorio non viene raggiunto, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di Rasilez HCT 300 mg/ 25 mg al giorno.
47 Posology as substitution therapy For convenience, patients receiving aliskiren and hydrochlorothiazide from separate tablets may be switched to a fixed combination tablet of Rasilez HCT containing the same component doses.
Posologia come terapia sostitutiva Per praticità, i pazienti trattati con aliskiren e idroclorotiazide mediante compresse separate possono passare a una compressa di Rasilez HCT associazione fissa contenente la stessa dose dei principi attivi.
Intravascular volume depletion Symptomatic hypotension may occur in patients who are volume and/ or sodium depleted as a result of vigorous diuretic therapy, dietary salt restriction, diarrhoea or vomiting.
51 Ipovolemia intravascolare Nei pazienti con ipovolemia e/ o deplezione di sodio causate da elevati dosaggi di diuretici, dieta con restrizione di sale, diarrea o vomito si può verificare ipotensione sintomatica.
48 Electrolyte imbalance As for any patient receiving diuretic therapy, periodic determination of serum electrolytes should be performed at appropriate intervals.
Squilibrio elettrolitico Come per tutti i pazienti in trattamento con diuretici, il controllo periodico degli elettrolitici sierici deve essere effettuato ad intervalli appropriati.
As for other agents acting on the renin-angiotensin system, caution should be exercised when aliskiren is given in the presence of conditions pre-disposing to kidney dysfunction such as hypovolaemia (e. g. due to blood loss, severe or prolonged diarrhoea, prolonged vomiting, etc.), heart disease, liver disease or kidney disease.
52 Come con altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina, si deve prestare cautela quando aliskiren è somministrato in presenza di condizioni che predispongono a disfunzione renale come ipovolemia (ad es. causata da emorragia, diarrea grave o prolungata, vomito prolungato, ecc.), malattia cardiaca, malattia epatica o renale.
49 Moderate P-gp inhibitors Co-administration of aliskiren 300 mg with ketoconazole 200 mg resulted in a 76% increase in aliskiren AUC but P-gp inhibitors such as ketoconazole are expected to increase tissue concentrations more than plasma concentrations.
Inibitori moderati della P-gp La somministrazione concomitante di aliskiren 300 mg e di ketoconazolo 200 mg ha portato ad un aumento del 76% dell’ AUC di aliskiren ma ci si può attendere che gli inibitori della P-gp come ketoconazolo aumentino le concentrazioni tissutali più di quelle plasmatiche.
Excipients Rasilez HCT contains lactose.
53 Eccipienti Rasilez HCT contiene lattosio.
50 Medicinal products affected by serum potassium disturbances:
Medicinali influenzati dalle alterazioni di potassio sierico:
Moderate P-gp inhibitors:
54 Inibitori moderati della P-gp:
51 compromised renal function (dehydrated patients or elderly patients) aliskiren given concomitantly with NSAIDs may result in further deterioration of renal function, including possible acute renal failure, which is usually reversible.
In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (pazienti disidratati o pazienti anziani) la somministrazione concomitante di aliskiren e FANS può portare ad un ulteriore deterioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, che di solito è reversibile.
The administration of an NSAID may reduce the diuretic, natriuretic and antihypertensive effects of thiazide diuretics in some patients.
In alcuni pazienti la somministrazione di un FANS può ridurre l’ effetto diuretico, natriuretico e 55 antipertensivo dei diuretici tiazidici.
52 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza e allattamento
4.7 Effects on ability to drive and use machines
56 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
53 Serum potassium:
Potassio sierico:
Gastrointestinal disorders
57 Patologie gastrointestinali
54 Blood and lymphatic system disorders
58 Patologie del sistema emolinfopoietico
55 Rasilez HCT combines two antihypertensive compounds to control blood pressure in patients with essential hypertension:
Rasilez HCT è l’ associazione di due composti antipertensivi per controllare la pressione arteriosa in pazienti con ipertensione essenziale:
Combination therapy studies are available for aliskiren added to the diuretic hydrochlorothiazide, the ACEI ramipril, the calcium channel blocker amlodipine, the ARB valsartan, and the beta blocker atenolol.
60 Sono disponibili studi sulla terapia in associazione di aliskiren con il diuretico idroclorotiazide, con l’ ACEI ramipril, con il calcioantagonista amlodipina, con l’ ARB valsartan e con il beta bloccante atenololo.
Hydrochlorothiazide Absorption The absorption of hydrochlorothiazide, after an oral dose, is rapid (Tmax about 2 h), with similar absorption characteristics for both suspension and tablet formulations.
62 Idroclorotiazide Assorbimento Dopo somministrazione per via orale l’ idroclorotiazide viene rapidamente assorbita (tmax circa 2 ore) con caratteristiche di assorbimento simili sia per la sospensione che per le compresse.
58 Aliskiren/ hydrochlorothiazide Following oral administration of Rasilez HCT tablets, the median peak plasma concentration time is within 1 hour for aliskiren and 2.5 hours for hydrochlorothiazide.
Aliskiren/ idroclorotiazide Dopo somministrazione orale delle compresse di Rasilez HCT, la concentrazione plasmatica di picco è raggiunta in media entro 1 ora per aliskiren e 2,5 ore per idroclorotiazide.
5.3 Preclinical safety data
63 5.3 Dati preclinici di sicurezza
6.3 Shelf life
64 6.3 Periodo di validità
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 1.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema di farmacovigilanza Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 1.0 presentata nel Modulo 1.8.1. della domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.