qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The baseline CK levels may also be useful as a reference in the event of a later increase during statin therapy.
I livelli basali di CK potranno anche essere utili come riferimento in caso di successivo aumento durante la terapia con la statina.
During treatment: patients should be advised to report promptly unexplained muscle pain, tenderness, weakness or cramps.
Durante il trattamento: i pazienti devono essere avvisati di riferire prontamente la comparsa di dolore, tensione, debolezza o crampi muscolari di natura sconosciuta.
In these cases, CK levels should be measured.
In questi casi devono essere misurati i livelli di CK.
If a markedly elevated (> 5 x ULN) CK level is detected, statin therapy must be interrupted.
Se viene rilevato un livello di CK marcatamente elevato (> 5 volte i limiti superiori della norma), la terapia con la statina deve essere interrotta.
Treatment discontinuation should also be considered if the muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if the CK increase remains ≤ 5 x ULN.
Inoltre, l'interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio durante la giornata, anche se l'aumento di CK rimane ≤ 5 volte i limiti superiori della norma.
If symptoms resolve and CK levels return to normal, then reintroduction of statin therapy may be considered at the lowest dose and with close monitoring.
Se i s intomi si risolvono ed i livelli di CK ritornano nella norma, si può considerare la reintroduzione della terapia con la statina al dosaggio più basso e sotto stretto controllo.
If a hereditary muscular disease is suspected in such patient, restarting statin therapy is not recommended.
Se in tali pazienti si sospetta un disturbo muscolare ereditario, la reintroduzione della terapia con la statina non è raccomandata.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d'interazione
The use of fibrates alone is occasionally associated with myopathy.
Fibrati: l'uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a miopatia.
An increased risk of muscle related adverse events, including rhabdomyolysis, have been reported when fibrates are co- administered with other statins.
Quando i fibrati sono somministrati in associazione con altre statine è stato rilevato un aumentato rischio di eventi avversi a carico dell'apparato muscolare, inclusa la rabdomiolisi.
EMEA 2004 before
Questi eventi avversi non possono essere esclusi con l'uso di pravastatin, per questo motivo l'uso combinato di pravastatin e fibrati (es.: EMEA 2004 CPMP/6214/03
Cyclosporin:
23/30
Concomitant administration of pravastatin and cyclosporin leads to an approximately 4-fold increase in pravastatin systemic exposure.
Se questa combinazione è considerata necessaria, per i pazienti sottoposti a tale regime si richiede un attento controllo clinico e il controllo dei livelli di CK.
In some patients, however, the increase in pravastatin exposure may be larger.
Ciclosporina: la contemporanea somministrazione di pravastatin e ciclosporina porta ad un aumento di circa 4 volte dell'esposizione sistemica al pravastatin.
Clinical and biochemical monitoring of patients receiving this combination is recommended (see section 4.2).
Si raccomanda un controllo clinico e biochimico dei pazienti in trattamento con questa combinazione (vedere 4.2).
Bioavailability parameters at steady state for pravastatin were not altered following administration with warfarin.
Warfarin ed altri anticoagulanti orali: i parametri di biodisponibilità del pravastatin allo steady state non sono risultati alterati a seguito di somministrazione di warfarin.
Chronic dosing of the two products did not produce any changes in the anticoagulant action of warfarin.
La somministrazione cronica dei due prodotti non ha causato alcun cambiamento nell'azione anticoagulante del warfarin.
Pravastatin is not metabolised to a clinically significant extent by the cytochrome P450 system.
Farmaci metabolizzati dal citocromo P450: pravastatin non viene metabolizzato in maniera clinicamente significativa dal complesso del citocromo P450.
This is why products that are metabolised by, or inhibitors of, the cytochrome P450 system can be added to a stable regimen of pravastatin without causing significant changes in the plasma levels of pravastatin, as have been seen with other statins.
Questo è il motivo per cui i farmaci che sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450, o ne sono inibitori, possono essere aggiunti ad un regime stabile con pravastatin senza causare alterazioni significative dei livelli plasmatici di pravastatin, come è stato rilevato con le altre statine.
The absence of a significant pharmacokinetic interaction with pravastatin has been specifically demonstrated for several products, particularly those that are substrates/inhibitors of CYP3A4 e.g. diltiazem, verapamil, itraconazole, ketoconazole, protease inhibitors, grapefruit juice and CYP2C9 inhibitors (e.g. fluconazole).
L'assenza di interazione farmacocinetica significativa con pravastatin è stata dimostrata specificatamente per numerose sostanze, in particolare per quelle che sono substrati/inibitori del CYP3A4, come diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi, succo di pompelmo e inibitori del CYP2C9 (es.: fluconazolo).
In one of two inter actions studies with pravastatin and erythromycin a statistically significant increase in pravastatin AUC (70%) and Cmax (121%) was observed.
In uno dei due studi d'interazione con pravastatin ed eritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (70%) e della Cmax (121%) del pravastatin.
In a similar study with clarithromycin a statistically significant increase in AUC (110%) and Cmax (127%) was observed.
In uno studio simile con claritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (110%) e della Cmax (127%).
Although these changes were minor, caution should be exercised when associating pravastatin with erythromycin or clarithromycin.
Sebbene questi siano cambiamenti minori, si deve fare attenzione nell'associare pravastatin ad eritromicina o claritromicina.
In interaction studies, no statistically significant differences in bioavailability were observed when pravastatin was administered with acetylsalicylic acid, antacids (when given one hour prior to pravastatin), nicotinic acid or probucol.
Altri farmaci: in studi d'interazione non sono state notate differenze statisticamente significative nella biodisponibilità quando pravastatin viene somministrato con acido acetilsalicilico, antiacidi (assunti 1 ora prima del pravastatin), acido nicotinico o probucol.
Pravastatin is contraindicated during pregnancy and should be administered to women of childbearing potential only when these patients are unlikely to conceive and have been informed of the potential risk.
Gravidanza: pravastatin è controindicato durante la gravidanza e deve essere somministrato alle donne in età fertile solo quando la gravidanza sia altamente improbabile e quando siano state informate del rischio potenziale.
If a patient plans to become pregnant or becomes pregnant, the doctor has to be informed immediately and pravastatin should be discontinued because of the potential risk to the foetus.
In caso di gravidanza pianificata o accertata, il medico deve essere immediatamente informato e la terapia con pravastatin deve essere interrotta a causa del potenziale rischio per il feto.
A small amount of pravastatin is excreted in human breast milk, therefore pravastatin is contraindicated during breastfeeding (see section 4.3).
Allattamento: una piccola quantità di pravastatin è escreta nel latte umano, per tale motivo pravastatin è controindicato durante l'allattamento al seno (vedere 4.3).
Pravastatin has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
Pravastatin non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
However, when driving vehicles or operating machines, it should be taking into account that dizziness may occur during treatment.
Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che, durante il trattamento, si possono verificare vertigini.
EMEA 2004
EMEA 2004 CPMP/6214/03 4.8 Effetti indesiderati
Clinical trials: < (TRADENAME) > has been studied at 40mg in seven randomized double-blind placebo-controlled trials involving over 21000 patients treated with pravastatin (N=10764) or placebo (N=10719), representing over 47000 patients years of exposure to pravastatin.
Studi clinici: < (TRADENAME) > è stato studiato al dosaggio di 40 mg in sette studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati verso placebo che hanno coinvolto più di 21.000 pazienti trattati con pravastatin (N= 10.764) o placebo (N= 10.719), che rappresentano più di 47.000 paziente- anni di esposizione al pravastatin.
Over 19000 patients were followed for a median of 4.8-5.9 years.
Più di 19.000 pazienti sono stati seguiti per una mediana di 4,8-5,9 anni.
The following adverse drug reactions were reported; none of them occurred at a rate in excess of 0.3% in pravastatin group compared to the placebo group.
Sono state riportate le seguenti reazioni avverse da farmaco; nessuna si è verificata ad una frequenza in eccesso dello 0,3% nel gruppo in trattamento con pravastatin rispetto al gruppo in trattamento con placebo.
Nervous system disorders:
Disordini del Sistema nervoso:
Uncommon: dizziness, headache, sleep disturbance, insomnia Eye disorders:
Non comune: vertigine, cefalea, disturbi del sonno, insonnia
Uncommon: vision disturbance (including blurred vision and diplopia) Gastrointestinal disorders:
Non comune: disturbi della visione (inclusa visione offuscata e diplopia)
Uncommon: dyspepsia/heartburn, abdominal pain, nausea/vomiting, constipation, diarrhoea, flatulence Skin and subcutaneous tissue disorders:
Non comune: dispepsia/bruciore, dolore addominale, nausea/vomito, costipazione, diarrea, flatulenza
Uncommon: pruritus, rash, urticaria, scalp/hair abnormality (including alopecia) Renal and urinary disorders:
Non comune: prurito, rash, orticaria, alterazioni del cuoio capelluto/dei capelli (inclusa alopecia)
Uncommon: abnormal urination (including dysuria, frequency, nocturia) Reproductive system and breast disorders:
Non comune: disturbi della minzione (inclusa disuria, pollachiuria, nicturia)
Uncommon: sexual dysfunction General disorders:
Disordini del Sistema riproduttivo e della mammella:
Uncommon: fatigue
Non comune: disfunzione sessuale
The rate of myalgia (1.4% pravastatin vs.
Disordini generali:
1.6% placebo and 1.0% pravastatin vs.
Non comune: affaticabilità
Liver effects: elevations of serum transaminases have been reported.
Eventi di interesse clinico speciale
Very rare: pancreatitis,
Muscolo scheletrico: negli studi clinici sono stati riportati effetti sul muscolo scheletrico, es.: dolore muscoloscheletrico inclusa artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevati livelli di CK.
Very rare: jaundice, hepatitis, fulminant hepatic necrosis Musculoskeletal and connective tissue disorders Very rare: rhabdomyolysis, which can be associated with acute renal failure secondary to myoglobinuria, myopathy (see section 4.4) Isolated cases of tendon disorders, sometime complicated by rupture
La percentuale di mialgia (1,4% pravastatin vs 1,4% placebo) e di debolezza muscolare (0,1% pravastatin vs < 0,1% placebo) e l'incidenza dei livelli di CK > 3 volte i limiti superiori della norma e > 10 volte i limiti superiori della norma negli studi CARE, WOSCOPS e LIPID sono simili nei gruppi trattati con placebo (rispettivamente 1,6% pravastatin vs 1,6% placebo e 1,0% pravastatin vs 1,0% plabebo) (vedere 4.4).
Overdose To date there has been limited experience with overdosage of pravastatin.
Effetti epatici: sono stati riportati innalzamenti delle transaminasi sieriche.
In the event of overdose, the patient should be treated symptomatically and supportive measures instituted as required.
Nei tre studi clinici a lungo termine, controllati verso placebo, CARE, WOSCOPS e LIPID, si sono verificate marcate alterazioni nei livelli di ALT e AST (> 3 volte i limiti superiori della norma) ad una frequenza simile (≤ 1,2%) in ambedue i gruppi di trattamento.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
Esperienza successiva alla commercializzazione
24/28
In aggiunta a quanto sopra, successivamente alla commercializzazione di pravastatin sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:
EMEA 2004
EMEA 2004 CPMP/6214/03 Disordini del Sistema nervoso
5.1 Pharmacodynamic properties
Apparato gastrointestinale Molto raro: pancreatite
Pharmacotherapeutic group:
4.9 Sovradosaggio
C10AA03
In questo caso, il paziente deve essere trattato dal punto di vista sintomatico e con appropriate misure di supporto.
Mechanism of action:
Meccanismo d'azione:
Pravastatin is a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG CoA) reductase, the enzyme catalysing the early rate-limiting step in cholesterol biosynthesis, and produces its lipid- lowering effect in two ways.
Pravastatin è un inibitore competitivo del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l'enzima che catalizza il passaggio precoce che limita la velocità nella biosintesi del colesterolo, e produce il suo effetto ipolipidemizzante in due modi.
Firstly, with the reversible and specific competitive inhibition of HMG-CoA reductase, it effects modest reduction in the synthesis of intracellular cholesterol.
Primo, attraverso una inibizione competitiva specifica e reversibile dell'HMG-CoA reduttasi, pravastatin produce una modesta riduzione della sintesi del colesterolo intracellulare.
This results in an increase in the number of LDL-receptors on cell surfaces and enhanced receptor-mediated catabolism and clearance of circulating LDL-cholesterol.
Questo porta ad un aumento del numero dei recettori LDL sulla superficie della cellula ed aumenta il catabolismo mediato dal recettore e l'eliminazione del colesterolo LDL circolante.
Secondly, pravastatin inhibits LDL production by inhibiting the hepatic synthesis of VLDL cholesterol, the LDL-cholesterol precursor.
Secondo, pravastatin inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica del colesterolo VLDL, precursore del colesterolo LDL.
In both healthy subjects and patients with hypercholesterolaemia, pravastatin sodium lowers the following lipid values: total cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoprotein B, VLDL-cholesterol and triglycerides; while HDL-cholesterol and apolipoprotein A are elevated.
Sia in soggetti sani che in pazienti con ipercolesterolemia, pravastatin sale sodico ha abbassato i seguenti valori lipidici: colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi; mentre sono risultati elevati il colesterolo HDL e l'apolipoproteina A.
155-232 mg/dl [4.0-6.0 mmol/l]) and with no history of myocardial infarction, treated for an average duration of 4.8 years with either a 40 mg daily dose of pravastatin or placebo as an adjunct to diet.
Il "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" è stato uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto su 6.595 pazienti maschi di età compresa tra 45 e 64 anni con ipercolesterolemia da moderata a grave (colesterolo LDL = 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) e senza storia di infarto del miocardio, trattati per una durata media di 4,8 anni ad un dosaggio di 40 mg una volta al giorno di pravastatin o di placebo in aggiunta alla dieta.
In pravastatin -tre ated patients, results showed:
Nei pazienti trattati con pravastatin i risultati hanno mostrato:
- a decrease in the risk of mortality from coronary disease and of non-lethal myocardial infarction
- una riduzione del rischio di morte per malattia coronarica e infarto del miocardio non fatale (la
(relative risk reduction RRR was 31%; p = 0.0001 with an absolute risk of 7.9% in the placebo group, and 5.5% in pravastatin treated patients); the effects on these cumulative cardiovascular events rates being evident as early as 6 months of treatment;
riduzione del rischio relativo RRR è stata del 31%; p = 0,0001 con un rischio assoluto del 7,9% nel gruppo placebo e del 5,5% nei pazienti trattati con pravastatin); gli effetti sull'incidenza di questi eventi cardiovascolari cumulativi si sono evidenziati già dopo sei mesi di trattamento;
- a decrease in the total number of deaths from a cardiovascular event (RRR 32%; p = 0.03)
- una riduzione nel numero totale di morti per un evento cardiovascolare (RRR 32%; p = 0,03);
- when risk factors were taken into account, a RRR of 24% (p = 0.039) in total mortality was also
- che tenendo in considerazione i fattori di rischio, si osserva anche, tra i pazienti trattati con
observed among patients treated with pravastatin;
pravastatin, una RRR di morte per tutte le cause del 24% (p = 0,039);
- a decrease in the relative risk for undergoing myocardial revascularisation procedures (coronary
- una riduzione nel rischio relativo di sottoporre il paziente a procedure di rivascolarizzazione
artery bypass graft surgery or coronary angioplasty) by 37% (p = 0.009) and coronary angiography by 31% (p = 0.007).
miocardica (bypass coronarico o angioplastica coronarica) del 37% (p = 0,009) e di angiografia coronarica del 31% (p = 0,007).
The benefit of the treatment on the criteria indicated above is not known in patients over the age of 65 years, who could not be included in the study.
Il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, non è noto in pazienti di età superiore ai 65 anni, in quanto non si è potuto includerli nello studio.
In the absence of data in patients with hypercholesterolaemia associated with a triglyceride level of more than 6 mmol/L (5.3 g/L) after a diet for 8 weeks, in this study, the benefit of pravastatin treatment has not been established in this type of patients.
Data la mancanza di dati su pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 5,3 g/l (6 mmol/l) dopo una dieta di 8 settimane, in questo studio il beneficio del trattamento con pravastatin non è stato stabilito in questo tipo di pazienti.
Secondary prevention The "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" was a multi-center, randomised, double-blind, placebo-controlled study comparing the effects of pravastatin (40 mg OD) with placebo in 9014 patients aged 31 to 75 years for an average duration of 5.6 years with normal to elevated serum cholesterol levels (baseline total cholesterol = 155 to 271 mg/dl [4.0-7.0 mmol/l], mean total cholesterol = 219 mg/dl [5.66 mmol/l]) and with variable triglyceride levels of up to 443 mg/dl [5.0 mmol/l] and with a history of myocardial infarction or unstable angina pectoris in the preceding 3 to 36 months.
Lo studio "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease" (LIPID) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha confrontato gli effetti di pravastatin (40 mg una volta al giorno) con placebo su 9.014 pazienti, tra i 31 e i 75 anni di età, per una durata media di 5,6 anni, con colesterolemia da normale a elevata (colesterolo totale basale = 155-271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterolo totale medio = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) e con livelli variabili dei trigliceridi fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l] e con storia di infarto del miocardio o di angina pectoris instabile nei precedenti 3-36 mesi.
In pravastatin-treated patients,
Il trattamento con pravastatin ha ridotto significativamente il rischio relativo di morte per malattia coronarica del 24% (p = 0,0004, con un rischio assoluto del 6,4% nel gruppo placebo e del 5,3% nei pazienti trattati con pravastatin), il rischio relativo di eventi coronarici (morte per malattia coronarica o infarto del miocardio non fatale) del 24% (p < 0,0001) ed il rischio relativo di infarto del miocardio fatale o non fatale del 29% (p < 0,0001).
CPMP/6214/03 results showed:
Nei pazienti trattati con pravastatin, i risultati hanno mostrato:
- a reduction in the relative risk of total mortality by 23% (p < 0.0001) and cardiovascular mortality by
- una riduzione del rischio relativo di morte per tutte le cause del 23% (p < 0,0001) e di morte per
25% (p < 0.0001);
cause cardiovascolari del 25% (p < 0,0001);
- a reduction in the relative risk of undergoing myocardial revascularisation procedures (coronary
- una riduzione del rischio relativo di ricorso a procedure di rivascolarizzazione del miocardio
artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 20% (p < 0.0001);
(bypass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) del 20% (p < 0,0001);
- a reduction in the relative risk of stroke by 19% (p = 0.048).
- una riduzione del rischio relativo di ictus del 19% (p = 0,048).
The "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" study was a randomised, double-blind, placebo- controlled study comparing, the effects of pravastatin (40 mg OD) on coronary heart disease death and nonfatal myocardial infarction for an average of 4.9 years in 4159 patients aged 21 to 75 years, with normal total cholesterol levels (baseline mean total cholesterol < 240 mg/dl), who had experienced a myocardial infarction in the preceding 3 to 20 months.
Lo studio "Cholesterol and Recurrent Events" (CARE) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha confrontato gli effetti di pravastatin (40 mg una volta al giorno) sulla morte per malattia coronarica e sull'infarto miocardico non fatale per una media di 4,9 anni su 4.159 pazienti, di età compresa tra i 21 ed i 75 anni, con colesterolemia totale normale (colesterolo medio totale basale < 240 mg/dl), con storia di infarto del miocardio nei precedenti 3-20 mesi.
Treatment with pravastatin significantly reduced:
Il trattamento con pravastatin ha ridotto significativamente:
- the rate of a recurrent coronary event (either coronary heart disease death or nonfatal MI) by 24%
- l'incidenza di eventi coronarici ricorrenti (morte per malattia coronarica o infarto del miocardio
(p = 0.003, placebo 13.3%, pravastatin 10.4%);
non fatale) del 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatin 10,4%);
- the relative risk of undergoing revascularisation procedures (coronary artery bypass grafting or
- il rischio relativo di ricorso a procedure di rivascolarizzazione (bypass coronarico o
percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 27% (p < 0.001)., The relative risk of stroke was also reduced by 32% (p = 0.032), and stroke or transient ischaemic attack (TIA) combined by 27% (p = 0.02).
Anche il rischio relativo di ictus è stato ridotto del 32% (p = 0,032) ed il rischio di ictus o di attacco ischemico transitorio (TIA) combinati è stato ridotto del 27% (p = 0,02).
The benefit of the treatment on the above criteria is not known in patients over the age of 75 years, who could not be included in the CARE and LIPID studies.
Il beneficio del trattamento, secondo i criteri sopra indicati, non è noto in pazienti di età superiore ai 75 anni, in quanto non si è potuto includerli negli studi CARE e LIPID.
In the absence of data in patients with hypercholesterolaemia associated with a triglyceride level of more than 4 mmol/L (3.5 g/L or more than 5 mmol/L (4.45 g/L) after following a diet for 4 or 8 weeks, in the CARE and LIPID studies, respectively, the benefit of treatment with pravastatin has not been established in this type of patients.
In assenza di dati su pazienti ipercolesterolemici con livelli di trigliceridi rispettivamente maggiori di 3,5 g/l (4 mmol/l) o maggiori di 4,45 g/l (5 mmol/l) rispettivamente negli studi CARE e LIPID, dopo un regime dietetico di 4 o 8 settimane, il beneficio del trattamento con pravastatin su detti pazienti non è stato stabilito.
In the CARE and LIPID studies, about 80% of patients had received ASA as part of their regimen.
Negli studi clinici CARE and LIPID, circa l'80% dei pazienti ha assunto acido acetilsalicilico come parte del loro trattamento.
Heart and kidney transplantation
Trapianto cardiaco e renale
The efficacy of pravastatin in patients receiving an immunosuppressant treatment following:
L'efficacia del pravastatin in pazienti in trattamento con immunosoppressori a seguito di:
Patients were
- trapianto di cuore, è stata accertata in uno studio prospettico, randomizzato e controllato
treated concurrently with either pravastatin (20-40mg) or not, and a standard immunosuppressive regimen of cyclosporin, prednisone and aziathioprine.
I pazienti sono stati trattati simultaneamente con pravastatin (20-40 mg) o meno e un regime standard immunosoppressivo di ciclosporina, prednisone e azatioprina.
Treatment with pravastatin significantly reduced the rate of cardiac rejection with haemodynamic compromise at one year, improved one -year survival (p=0.025), and lowered the risk of coronary vasculopathy in the transplant as determined by angiography and autopsy (p=0.049).
Il trattamento con pravastatin ha ridotto significativamente l'incidenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica a un anno, ha aumentato la sopravvivenza ad un anno (p = 0,025), ed ha abbassato il rischio di vasculopatia coronarica durante il trapianto come dimostrato dall'angiografia e dall'autopsia (p = 0,049).
- Renal transplant was assessed in one prospective not controlled, not randomised study (n=48) of 4
= 48) della durata di 4 mesi.
Patients were treated concurrently with either pravastatin (20 mg) or not, and a standard immunosuppressive regimen of cyclosporin, and prednisone.
I pazienti sono stati trattati simultaneamente con pravastatin (20 mg) o meno e un regime standard immunosoppressivo di ciclosporina e prednisone.
In patients following kidney transplantation, pravastatin significantly reduced both the incidence of multiple rejection episodes and the incidence of biopsy-proved acute rejection episodes, and the use of pulse injections of both prednisolone and Muromonab-CD3.
In pazienti sottoposti a trapianto renale pravastatin ha ridotto significativamente sia l'incidenza di episodi di rigetto multiplo, che l'incidenza di episodi di rigetto acuto confermati dalla biopsia e l'uso di iniezioni intermittenti sia di prednisolone che di Muromonab-CD3.
Pravastatin is administered orally in the active form.
Pravastatin è somministrato per bocca nella sua forma attiva.
It is rapidly absorbed; peak serum levels are achieved 1 to 1.5 hours after ingestion.
Viene rapidamente assorbito ed i livelli di picco sierico sono raggiunti dopo 1-1,5 ore dall'ingestione.
On average, 34% of the orally administered dose is absorbed, with an absolute bioavailability of 17%.
In media viene assorbito il 34% della dose somministrata per bocca, con una biodisponibilità assoluta del 17%.
The presence of food in the gastrointestinal tract leads to a reduction in the bioavailability, but the cholesterol-lowering effect of pravastatin is identical whether taken with or without food.
La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta ad una riduzione della biodisponibilità, ma l'effetto ipocolesterolemizzante del pravastatin è identico sia che esso venga assunto con o senza cibo.
After absorption, 66% of pravastatin undergoes a first-pass extraction through the liver, which is the primary site of its action and the primary site of cholesterol synthesis and clearance of LDL-
Dopo l'assorbimento, il 66% del pravastatin subisce una prima estrazione dal circolo a livello epatico, che è il principale sito della sua azione e il principale sito della sintesi del colesterolo e della eliminazione del colesterolo LDL.
In vitro studies demonstrated that pravastatin is transported into hepatocytes and with substantially less intake in other cells.
Studi in vitro hanno dimostrato che pravastatin viene trasportato negli epatociti e, in misura sostanzialmente minore, nelle altre cellule.
In view of this substantial first pass through the liver, plasma concentrations of pravastatin have only a limited value in predicting the lipid-lowering effect.
Alla luce di questo sostanziale primo passaggio attraverso il fegato, le concentrazioni plasmatiche del pravastatin hanno solo un valore limitato nel predire un effetto ipolipidemizzante.
The plasma concentrations are proportional to the doses administered.
Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.
About 50% of circulating pravastatin is bound to plasma proteins.
Circa il 50% del pravastatin presente in circolo è legato alle proteine plasmatiche.
The volume of distribution is about 0.5 l/kg.
Il volume di distribuzione è di circa 0,5 l/kg.
A small quantity of pravastatin passes into the human breast milk.
Una piccola quantità di pravastatin passa nel latte umano.
Pravastatin is not significantly metabolised by cytochrome P450 nor does it appear to be a substrate or an inhibitor of P-glycoprotein but rather a substrate of other transport proteins.
Pravastatin non viene significativamente metabolizzato dal citocromo P450 né sembra essere un substrato o un inibitore della P-glicoproteina ma piuttosto un substrato di altre proteine di trasporto.
Following oral administration, 20% of the initial dose is eliminated in the urine and 70% in the faeces.
Dopo somministrazione orale, il 20% della dose iniziale è eliminato con le urine ed il 70% con le feci.
Plasma elimination half-life of oral pravastatin is 1.5 to 2 hours.
L'emivita plasmatica di eliminazione del pravastatin orale è compresa tra un'ora e mezzo e due ore.
After intravenous administration, 47% of the dose is eliminated by the renal excretion and 53% by biliary excretion and biotransformation.
Dopo somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminata per escrezione renale ed il 53% per escrezione biliare e biotrasformazione.
The major degradation product of pravastatin is the 3-α- hydroxy isomeric metabolite.
Il prodotto principale della degradazione del pravastatin è il metabolita isomerico 3-α-idrossi.
This metabolite has one-tenth to one-fortieth the HMG-CoA reductase inhibitor activity of the parent compound.
Questo metabolita possiede un'attività di inibizione dell'HMG-CoA reduttasi da un decimo ad un quarantesimo del composto originale. EMEA 2004 CPMP/6214/03
The systemic clearance of pravastatin is 0.81 l/H/kg and the renal clearance is 0.38 l/H/kg indicating tubular secretion.
La clearance sistemica del pravastatin è 0,81 l/h/kg e la clearance renale è 0,38 l/h/kg indicando una secrezione tubulare.
Populations at risk:
Popolazioni a rischio:
Systemic exposure to pravastatin and metabolites in patients with alcoholic cirrhosis is enhanced by about 50% comparatively to patient with normal liver function.
Insufficienza epatica: l'esposizione sistemica al pravastatin ed ai suoi metaboliti in pazienti con cirrosi alcolica è aumentata di circa il 50% rispetto a pazienti con normale funzione epatica.
No significant modifications were observed in patients with mild renal impairment.
Insufficienza renale: non è stata rilevata alcuna modificazione significativa in pazienti con insufficienza renale lieve.
However severe and moderate renal insufficiency may lead to a two fold increase of the systemic exposure to pravastatin and metabolites.
Tuttavia, l'insufficienza renale grave e moderata possono condurre ad un aumento di due volte dell'esposizione sistemica al pravastatin ed ai suoi metaboliti.
Based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity and toxicity on reproduction, there are no other risks for the patient than those expected due to the pharmacological mechanism of action.
In base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e tossicità sulla riproduzione, non ci sono altri rischi per il paziente, oltre quelli attesi, dovuti al meccanismo d'azione farmacologico.
Repeated dose studies indicate that pravastatin may induce varying degrees of hepatotoxicity and myopathy; in general, substantive effects on these tissues were only evident at doses 50 or more times the maximum human mg/kg dose.
Studi a dosi ripetute indicano che pravastatin può indurre vari gradi di epatotossicità e miopatia; in generale, effetti sostanziali su questi tessuti sono stati evidenti solo a dosi 50 volte o più della massima dose nell'uomo in mg/kg.
In vitro and in vivo genetic toxicology studies have shown no evidence of mutagenic potential.
Negli studi in vitro ed in vivo di tossicologia genetica non è stata rilevata evidenza di potenziale mutageno.
In mice, a 2-year carcinogenicity study with pravastatin demonstrates at doses of 250 and 500 mg/kg/day (≥ 310 times the maximum human mg/kg dose), a statistically significant increases in the incidence of hepatocellular carcinomas in males and females, and lung adenomas in females only.
In uno studio di cancerogenicità condotto per 2 anni sui topi utilizzando pravastatin a dosi di 250 e 500 mg/kg/die (≥ 310 volte la dose massima nell'uomo in mg/kg), sono stati rilevati incrementi statisticamente significativi nell'incidenza di carcinomi epatocellulari in maschi e femmine e, solo nelle femmine, di adenomi polmonari.
In rats a 2-year carcinogenicity study demonstrates at a dose of 100mg/kg/day (125 times the maximum human mg/kg/dose) a statistically significant increase in the incidence of hepatocellular carcinomas in males only.
In uno studio di cancerogenicità condotto per 2 anni sui ratti, ad un dosaggio di 100 mg/kg/die (125 volte la massima dose nell'uomo in mg/kg), è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo nell'incidenza di carcinomi epatocellulari solo nei maschi.
6.1 List of excipients
Lista degli eccipienti
[To be implemented nationally]
[to be implemented nationally]
CPMP/6214/03 6.3 Shelf life
6.3 Periodo di validità
Not all pack sizes may be marketed [To be implemented nationally]
[to be implemented nationally]
6.6 Instructions for use and handling
6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione
[To be implemented nationally]
[to be implemented nationally] EMEA 2004 CPMP/6214/03
MARKETING AUTHORIZATION NUMBER
NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
DATE OF FIRST AUTHORIZATION/RENEWAL OF AUTHORIZATION
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
DATE OF (PARTIAL) REVISION OF THE TEXT
DATA DELL’ULTIMA REVISIONE (PARZIALE) DEL TESTO
London, 10 April 2006 EMEA/ 85997/ 2006
Londra, 10 Aprile 2006 EMEA/ 85976/ 2006
SUMMARY INFORMATION ON REFERRAL OPINION
INFORMAZIONI SINTETICHE SUL PARERE DI DEFERIMENTO
PURSUANT TO ARTICLE 30 OF COUNCIL DIRECTIVE 2001/ 83/ EC FOR
AI SENSI DELL’ ARTICOLO 30 DELLA DIRETTIVA 2001/ 83/ CE DEL CONSIGLIO per
Prograf and associated names (See Annex I)
Prograf e denominazioni associate (cfr. allegato I)
Tacrolimus is a macrolide immunosuppressant belonging to the pharmacological class of the calcineurin inhibitors.
Tacrolimus è un immunosoppressore macrolide appartenente alla classe farmaceutica degli inibitori delle calcineurine.
Different Summaries of Product Characteristics (SPC) had been authorised, based on national, divergent decisions from the authorisations in the EU Member States.
Sono state autorizzate versioni diverse dei Riassunti delle caratteristiche del prodotto (SPC) sulla base di decisioni nazionali divergenti assunte dalle autorità degli Stati membri dell’ UE.
On 23 march 2005, Fujisawa GmbH on behalf of all the Marketing Authorisation Holders (see Annex 1 of Opinion) presented to the EMEA a referral under Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, in order to harmonise the national SPCs of the medicinal product Prograf and associated names.
Il 23 marzo 2005 la società Fujisawa GmbH, per conto di tutti i titolari dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio (cfr. l’ allegato 1 del parere), ha presentato all’ EMEA una procedura di deferimento ai sensi dell’ articolo 30 della direttiva 2001/ 83/ CE e successive modifiche, allo scopo di armonizzare gli SPC nazionali per il farmaco Prograf e denominazioni associate.
The referral procedure started on 29 April 2005.
La procedura di deferimento è iniziata il 29 aprile 2005.
The CHMP having considered the Rapporteur and the Co-Rapporteur assessment reports, the scientific discussion within the Committee and the comments from the Marketing Authorisation Holders (MAH), was of the opinion that the benefit/ risk ratio of Prograf and associated names is considered to be positive in the following indications:
Il CHMP, dopo aver considerato le relazioni di valutazione del relatore e del correlatore, la discussione scientifica condotta in seno al Comitato e i commenti dei titolari delle autorizzazioni all’ immissione in commercio (AIC), è del parere che il rapporto rischi/ benefici di Prograf e denominazioni associate sia da considerare positivo nelle seguenti indicazioni:
Prophylaxis of transplant rejection in liver, kidney or heart allograft recipients.
Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti riceventi trapianto allogenico di fegato, rene o cuore.
Treatment of allograft rejection resistant to treatment with other immunosuppressive medicinal products.
Trattamento del rigetto resistente alla terapia con altri prodotti medicinali immunosoppressivi.
The CHMP gave a positive opinion on 26 January 2006 recommending the harmonisation of the SPC for Prograf and associated names.
Il 26 gennaio 2006 il CHMP ha reso un parere favorevole, raccomandando l’ armonizzazione degli SPC per Prograf e denominazioni associate.
The scientific conclusions are provided in Annex II together with the amended SPC in Annex III.
Le conclusioni scientifiche figurano nell’ allegato II, mentre l’ SPC modificato si trova nell’ allegato III.
A Decision was issued by the European Commission on 10/ 04/ 06.
La Commissione europea ha pubblicato una decisione il 10/ 04/ 2006.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORMS, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTES OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEI DOSAGGI, DELLE VIE DI SOMMINISTRAZIONE, < DEL(DEI) RICHIEDENTE(I) >, DEI TITOLARI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI NONCHÉ IN NORVEGIA E IN ISLANDA
Invented name
< Nome di fantasia > < Nome >
Concentrate for Solution for Infusion
Concentrato per soluzione per infusione
Hard Capsules
Capsula rigida
61 81673 München Germany
61 D-81673 München Germania
2 Cyprus
2 Cipro
Box 25676 2003 Strovolos 1640 Nicosia
Box 25676 2003 Strovolos 1640 Nikosia Cipro
Meteor Office Centre Park Sokolovská 100/ 94 186 00 Praha 8 Czech Republic
Astellas Pharma s. r. o Meteor Office Centre Park Sokolovská 100/ 94 186 00 Praha 8 Repubblica Ceca
3 Germany
3 Germania
Astellas Pharma a/ s Naverland 4 2600 Glostrup Denmark
Astellas Pharma a/ s Naverland 4 2600 Glostrup Danimarca
Spain
Paseo del Club Deportivo n° 1, Bloque 14 28223 Pozuelo de Alarcón (Madrid) Spagna
61 81673 München Germany
61 81673 München Germania
6 Hungary
Ungheria
Postbus 108 2350 AC Leiderdorp The Netherlands
Postbus 108 2350 AC Leiderdorp Paesi Bassi
8 The Netherlands
Paesi Bassi
Astellas Farma Limitada Edifício Cinema Rua José Fontana, n° 1, 1° andar 2770-101 Paço de Arcos Portugal
Astellas Farma Limitada Edifício Cinema Rua José Fontana, n°1, 1° andar 2770-101 Paço de Arcos Portogallo
Sweden
10 Svezia
Lovett House, Lovett Road Staines Middlesex TW18 3AZ United Kingdom
Lovett House, Lovett Road Staines Middlesex, TW18 3AZ Regno Unito
11 United Kingdom
Regno Unito
12 ANNEX II
12 CONCLUSIONI SCIENTIFICHE
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF PROGRAF / PROGRAFT HARD CAPSULES AND CONCENTRATE FOR INFUSION
SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI PROGRAF/ PROGRAFT CAPSULE RIGIDE E CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Due to the fact that the original product Prograf and associated names does not have the same Summary of Product Characteristics (SPC) in the various Member States in the European Union and due to divergent national decisions, a harmonisation of the SPC for Prograf and associated names, throughout Europe became necessary.
Poiché il prodotto originale Prograf e le denominazioni associate non hanno il medesimo riassunto delle caratteristiche del prodotto nei vari Stati membri dell’ Unione europea e a fronte delle divergenze delle decisioni nazionali, si è reso necessario armonizzare detto riassunto delle caratteristiche del prodotto per Prograf e denominazioni associate in tutta l’ Unione europea.
Fujisawa GmbH acting on behalf of all Marketing Authorisation holders (see Annex I) has applied for harmonisation according to Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC, as amended, of their products Prograf and associated names 0.5, 1 and 5 mg hard capsules (oral use) and Prograf and associated names 5 mg/ ml concentrate for infusion (intravenous use).
La società Fujisawa GmbH, per conto di tutti i titolari dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio (cfr. allegato I), ha presentato una richiesta di armonizzazione ai sensi dell’ articolo 30 della direttiva 2001/ 83/ CE e successive modifiche per i medicinali Prograf e denominazioni associate 0,5, 1 e 5 mg capsule rigide (uso orale) e Prograf e denominazioni associate 5 mg/ ml concentrato per soluzione per infusione (uso endovenoso).
Quality aspects do not form part of the current arbitration procedure.
Gli aspetti qualitativi non formano parte della presente procedura d’ arbitrato.
However, the following efficacy and safety issues were addressed:
Tuttavia, sono stati esaminati i seguenti aspetti relativi all’ efficacia e alla sicurezza:
Kidney transplantation:
Trapianto di rene
The efficacy of tacrolimus for kidney transplantation has been investigated in a number of studies and different regimens and can nowadays be regarded as a well-established treatment option, both for primary immunosuppression and for rescue therapy.
L’ efficacia di tacrolimus nel trapianto di rene è stata esaminata in una serie di studi e di regimi diversi; tacrolimus può essere considerato al giorno d’ oggi un’ opzione terapeutica ben consolidata, sia per l’ immunosoppressione primaria sia come terapia di salvataggio.
Small numbers of children were included in various trials; however, there also exists one randomised controlled (vs. cyclosporine micro-emulsion and in combination with corticosteroids and azthioprine) 6-months paediatric study.
Il numero di bambini coinvolti nelle sperimentazioni cliniche è scarso; esiste tuttavia anche uno studio pediatrico controllato (con microemulsione di ciclosporina e in combinazione con corticosteroidi e azatioprina) randomizzato di sei mesi.
One pitfall for the renal paediatric indication is, however, the lack of long- term data.
Un ostacolo all’ indicazione pediatrica renale, tuttavia, è la mancanza di dati di lungo termine.
This should be dealt with as a follow-up request.
La questione dovrebbe quindi essere trattata come richiesta di follow-up.
Heart transplantation in adults:
Trapianto di cuore negli adulti
This has been done mainly by long time experience with the drug at different centres in Europe and the US.
Tacrolimus si è imposto come alternativa alla ciclosporina per l’ immunosoppressione nel trapianto di cuore, sulla base soprattutto di una lunga esperienza con il medicinale in diversi centri in Europa e negli USA.
Data from “ The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation” (ISHLT) confirm the findings of the MAH’ s pivotal study in primary heart transplantation as well as the results of an array of small, single centre, open, randomized/ non- randomized studies.
I dati provenienti da “ The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation” (ISHLT, Registro della società internazionale per il trapianto di cuore e polmone) confermano i risultati dello studio pilota del titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio nel trapianto di cuore primario nonché i risultati di una serie di piccoli studi monocentrici aperti, randomizzati e non.
Based on these data the efficacy of tacrolimus appears to be well established.
Sulla base di questi dati l’ efficacia di tacrolimus appare sufficientemente dimostrata.
In treatment of acute rejection the therapeutic regimen with tacrolimus has been proven to provide either a significantly improved histological endomyocardial biopsy grading of rejection or a resolution of rejection.
Nel trattamento del rigetto acuto il regime terapeutico con tacrolimus ha dimostrato di produrre un grading di rigetto all’ esame istologico bioptico dell’ endomiocardio significativamente migliorato o la risoluzione del rigetto.
Most of the data supporting this indication are as expected retrospective.
Come prevedibile, la maggior parte dei dati che supportano questa indicazione sono di tipo retrospettivo.
But in a scenario where re-transplantation or death is a likely outcome a more liberal attitude toward the indication is in place.
Ma in uno scenario in cui il ritrapianto o il decesso si profila come l’ esito probabile prevale un atteggiamento più liberale verso l’ indicazione.
Heart transplantation in paediatric patients:
Trapianto di cuore nei pazienti pediatrici
Data on cardiac transplantation in children are sparse due to the low number of transplantations performed each year.
I dati sul trapianto cardiaco nei bambini sono scarsi, per il limitato numero di trapianti eseguiti ogni anno.
The ISHLT’ s annual report therefore adds important information to the use of heart transplantation in children.
La relazione annuale dell’ ISHLT pertanto offre informazioni importanti sulla pratica del trapianto di cuore nei pazienti pediatrici.
As shown in both the published data and the ISHLT’ s annual report tacrolimus can substitute ciclosporin as primary immunosuppression therapy.
Come si evince dai dati pubblicati e dalla relazione annuale dell’ ISHLT, tacrolimus può sostituire la ciclosporina come terapia immunosoppressiva primaria.
In treatment of acute rejection the therapeutic regiment with tacrolimus has been proven to provide either a significantly improved histological endomyocardial biopsy grading of rejection or a resolution of rejection.
13 Nel trattamento del rigetto acuto il regime terapeutico con tacrolimus ha dimostrato di produrre un grading di rigetto all’ esame istologico bioptico dell’ endomiocardio significativamente migliorato o la risoluzione del rigetto.
But in a scenario
Come prevedibile, la maggior parte dei dati che supportano questa indicazione sono di tipo retrospettivo.
14 where re-transplantation or death is a likely outcome a more liberal attitude toward the indication is in place.
Ma in uno scenario in cui il ritrapianto o il decesso si profila come l’ esito probabile prevale un atteggiamento più liberale verso l’ indicazione.
Liver transplantation:
Trapianto di fegato
There is consistent evidence across many small and some moderate sized clinical trials that tacrolimus is an effective maintenance immunosuppressant when used as part of a multi-agent regimen.
Da numerose sperimentazioni cliniche di piccole dimensioni e da alcune di dimensioni moderate provengono dati consistenti che tacrolimus è un immunosoppressivo di mantenimento efficace se utilizzato nell’ ambito di un regime multiagente.
In head to head comparisons with ciclosporin it appears to have a modest efficacy advantage.
Nei confronti testa a testa con la ciclosporina sembra avere un modesto vantaggio in termini di efficacia.
That contention is also supported by a greater number of patients who need rescue therapy switching from ciclosporin to tacrolimus than the other way around.
Questa ipotesi è anche confortata dal maggior numero di pazienti che necessitano di una terapia di salvataggio passando da ciclosporina a tacrolimus che non viceversa.
It would seem appropriate to recognise the de facto situation that tacrolimus is used in primary and rescue situations as an immunosupressant in liver transplantation and grant an appropriate therapeutic indication.
Sembrerebbe appropriato riconoscere la situazione di fatto, che vede l’ impiego di tacrolimus come immunosoppressivo nel trapianto di fegato come terapia sia primaria che di salvataggio, e accordare un’ adeguata indicazione terapeutica.
Other allografts (lung, pancreas and intestines)
Altri allotrapianti (polmone, pancreas e intestino)
Dosage recommendations are provided for rejection therapy, concerning “ other allografts”.
Vengono forniti dosaggi raccomandati per la terapia di rigetto, riferita ad “ altri allotrapianti”.
These dose recommendations for lung, pancreas and intestinal transplantation are based on limited prospective clinical trial data.
Questi dosaggi raccomandati per il trapianto di polmone, di pancreas e di intestino si basano su una esperienza clinica prospettica limitata.