qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Repaglinide can be given in combination with metformin, when the blood glucose is insufficiently controlled with metformin alone.
La repaglinide può essere somministrata in associazione con la metformina, quando la glicemia non è sufficientemente controllata con la sola metformina.
In this case, the dosage of metformin should be maintained and repaglinide administered concomitantly.
In questo caso, il dosaggio della metformina va lasciato invariato mentre contemporaneamente si somministra la repaglinide.
The starting dose of repaglinide is 0.5 mg, taken before main meals; titration is according to blood glucose response as for monotherapy.
La dose iniziale della repaglinide è di 0,5 mg prima dei pasti principali; l’ aggiustamento della posologia deve essere stabilito sulla base della risposta glicemica come per la monoterapia.
IDDM), C-peptide negative • Diabetic ketoacidosis, with or without coma • Severe hepatic function disorder • Concomitant use of gemfibrozil (see section 4.5).
• Ipersensibilità accertata alla repaglinide o ad uno qualsiasi degli eccipienti di NovoNorm • Diabete tipo 1 (diabete mellito insulinodipendente), peptide C negativo • Chetoacidosi diabetica, con o senza coma • Gravi disfunzioni epatiche • Assunzione concomitante di gemfibrozil (vedere paragrafo 4.5).
General Repaglinide should only be prescribed if poor blood glucose control and symptoms of diabetes persist despite adequate attempts at dieting, exercise and weight reduction.
Generali La repaglinide deve essere prescritta solo nel caso in cui, nonostante adeguati tentativi di dieta, attività fisica e riduzione di peso, persistano un controllo glicemico insufficiente e sintomi di diabete.
Repaglinide like other insulin secretagogues, is capable of producing hypoglycaemia.
La repaglinide, come gli altri secretagoghi dell’ insulina, può causare ipoglicemia.
The blood glucose-lowering effect of oral hypoglycaemic agents decreases in many patients over time.
Con il passare del tempo, in molti pazienti, la capacità di ridurre la glicemia da parte di un ipoglicemizzante orale diminuisce.
Trials investigating the combination with other insulin secretagogues and acarbose have not been
Questo evento può dipendere da un aggravamento del diabete o da
3 performed.
3 una ridotta capacità di risposta al farmaco.
Trials of combination therapy with Neutral Protamine Hagedorn (NPH) insulin or thiazolidinediones have been performed.
Sono stati effettuati studi sulla terapia combinata con insulina Protamina Neutra di Hagerdon (NPH) o con tiazolidindioni.
However, the benefit risk profile remains to be established when comparing to other combination therapies.
Tuttavia, rimane ancora da definire il profilo beneficio/ rischio in confronto con altre terapie combinate.
Combination treatment with metformin is associated with an increased risk of hypoglycaemia.
Il trattamento combinato con la metformina è associato ad un aumentato rischio di ipoglicemia.
When a patient stabilised on any oral hypoglycaemic agent is exposed to stress such as fever, trauma, infection or surgery, a loss of glycaemic control may occur.
Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi ipoglicemizzante orale va incontro a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, si può verificare una perdita del controllo glicemico.
At such times, it may be necessary to discontinue repaglinide and treat with insulin on a temporary basis.
In tali casi, può essere necessario sospendere la repaglinide e trattare transitoriamente il paziente con insulina.
The use of repaglinide might be associated with an increased incidence of acute coronary syndrome (e. g. myocardial infarction) (see sections 4.8 and 5.1).
L’ uso di repaglinide potrebbe essere associato ad un aumento di incidenza di sindrome coronarica acuta, ad esempio infarto del miocardio (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Concomitant use Repaglinide should be used with caution or be avoided in patients receiving drugs which influence repaglinide metabolism (see section 4.5).
Uso concomitante La repaglinide deve essere usata con cautela o evitata in pazienti che assumono farmaci che influenzano il metabolismo della repaglinide (vedere paragrafo 4.5).
If concomitant use is necessary, careful monitoring of blood glucose and close clinical monitoring should be performed.
Se è necessario l’ uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente così come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico.
Specific patient groups No clinical studies have been conducted in patients with impaired hepatic function.
Gruppi specifici di pazienti Non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con alterata funzione epatica.
No clinical studies have been performed in children and adolescents < 18 years of age or in patients > 75 years of age.
Non sono stati effettuati studi clinici in bambini e in adolescenti con meno di 18 anni o in soggetti con più di 75 anni.
Therefore, treatment is not recommended in these patient groups.
Pertanto, il trattamento non è raccomandato in questi gruppi di pazienti.
Careful dose titration is recommended in debilitated or malnourished patients.
Si raccomanda un’ attenta titolazione della dose nei pazienti debilitati o malnutriti.
The initial and maintenance dosages should be conservative (see section 4.2).
La dose iniziale e quella di mantenimento devono essere conservative (vedere paragrafo 4.2).
Possible interactions should therefore be taken into account by the physician:
Numerosi farmaci sono noti influenzare il metabolismo della repaglinide, perciò il medico deve tener conto di possibili interazioni:
In vitro data indicate that repaglinide is metabolised predominantly by CYP2C8, but also by CYP3A4.
I dati ottenuti da studi in vitro indicano che la repaglinide viene metabolizzata prevalentemente dal CYP2C8, ma anche dal CYP3A4.
Clinical data in healthy volunteers support CYP2C8 as being the most important enzyme involved in repaglinide metabolism with CYP3A4 playing a minor role, but the relative contribution of CYP3A4 can be increased if CYP2C8 is inhibited.
Dati clinici da volontari sani confermano che CYP2C8 è il più importante enzima coinvolto nel metabolismo della repaglinide mentre CYP3A4 gioca un ruolo minore, ma il suo contributo relativo può essere aumentato se CYP2C8 è inibito.
Consequently metabolism, and by that clearance of repaglinide, may be altered by drugs which influence these cytochrome P-450 enzymes via inhibition or induction.
Di conseguenza il metabolismo, e con questo la clearance della repaglinide, può essere alterato da farmaci che influenzano questi enzimi del citocromo P-450 sia per via inibitoria che induttiva.
Special care should be taken when both inhibitors of CYP2C8 and 3A4 are co- administered simultaneously with repaglinide.
Un’ attenzione speciale va prestata quando entrambi gli inibitori del CYP2C8 e del 3A4 sono somministrati contemporaneamente con la repaglinide.
Based on in vitro data, repaglinide appears to be a substrate for active hepatic uptake (organic anion transporting protein OATP1B1).
Sulla base di dati ottenuti da studi in vitro, la repaglinide sembra essere un substrato per l’ assorbimento epatico attivo (proteina OATP1B1 trasportatore di anioni organici).
Drugs that inhibit OATP1B1 may likewise have the potential to increase plasma concentrations of repaglinide, as has been shown for ciclosporin (see below).
I farmaci inibitori dell’ OATP1B1 potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide, come è stato mostrato per la ciclosporina (vedere di seguito).
Gemfibrozil, clarithromycin, itraconazole, ketokonazole, trimethoprim, ciclosporin, other antidiabetic agents, monoamine oxidase inhibitors (MAOI), non selective beta blocking agents, angiotensin converting enzyme (ACE)-inhibitors, salicylates, NSAIDs, octreotide, alcohol, and anabolic steroids.
4 L' effetto ipoglicemizzante della repaglinide può essere aumentato e/ o prolungato dalle seguenti sostanze: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina, altri farmaci antidiabetici, gli inibitori delle monoamino ossidasi, i beta-bloccanti non selettivi, gli inibitori dell’ enzima di conversione dell’ angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, i FANS, l’ octeotride, l’ alcool e gli steroidi anabolizzanti.
Co-administration of gemfibrozil, (600 mg twice daily), an inhibitor of CYP2C8, and repaglinide (a single dose of 0.25 mg) increased the repaglinide AUC 8.1-fold and Cmax 2.4-fold in healthy volunteers.
La somministrazione concomitante di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), ha aumentato di 8,1 volte l' area sotto la curva (AUC) della repaglinide e di 2,4 volte la Cmax in volontari sani.
Half-life was prolonged from 1.3 hr to 3.7 hr, resulting in possibly enhanced and prolonged blood glucose-lowering effect of repaglinide, and plasma repaglinide concentration at 7 hr was increased 28.6-fold by gemfibrozil.
L' emivita è stata prolungata da 1,3 a 3,7 ore con il risultato di un possibile aumento e prolungamento dell’ effetto ipoglicemizzante della repaglinide e la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 ore è aumentata di 28,6 volte dall' assunzione di gemfibrozil.
The concomitant use of gemfibrozil and repaglinide is contraindicated (see section 4.3).
L' assunzione concomitante di gemfibrozil e repaglinide è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
4 repaglinide (a single dose of 0.25 mg) increased the repaglinide AUC, Cmax and t½ (1.6-fold, 1.4-fold and 1.2-fold respectively) with no statistically significant effects on the blood glucose levels.
La somministrazione concomitante di trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un debole inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), aumenta l’ AUC, la Cmax e t1/ 2 della repaglinide (1.6 volte, 1.4 volte ed 1.2 volte rispettivamente) senza effetti statisticamente significativi sulla glicemia.
This lack of pharmacodynamic effect was observed with a sub-therapeutic dose of repaglinide.
Tale mancanza di effetto farmacodinamico è stata osservata con una dose di repaglinide inferiore alla dose terapeutica.
Since the safety profile of this combination has not been established with dosages higher than 0.25 mg for repaglinide and 320 mg for trimethoprim, the concomitant use of trimethoprim with repaglinide should be avoided.
Poichè il profilo di sicurezza di questa combinazione non è stato stabilito con dosaggi superiori a 0,25 mg per la repaglinide e 320 mg per il trimetoprim, l’ uso concomitante del trimetoprim con la repaglinide deve essere evitato.
If concomitant use is necessary, careful monitoring of blood glucose and close clinical monitoring should be performed (see section 4.4).
Se si rende necessario l’ uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente così come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4).
Rifampicin, a potent inducer of CYP3A4, but also CYP2C8, acts both as an inducer and inhibitor of the metabolism of repaglinide.
La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 ma anche del CYP2C8, agisce sia come un induttore che come inibitore nel metabolismo della repaglinide.
Seven days pre-treatment with rifampicin (600 mg), followed by co- administration of repaglinide (a single dose of 4 mg) at day seven resulted in a 50% lower AUC (effect of a combined induction and inhibition).
Un pre-trattamento di sette giorni con rifampicina (600 mg), seguito da somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola di 4 mg) al settimo giorno diminuisce del 50% la AUC (effetto induttivo e inibente combinati).
When repaglinide was given 24 hours after the last rifampicin dose, an 80% reduction of the repaglinide AUC was observed (effect of induction alone). Concomitant use of rifampicin and repaglinide might therefore induce a need for repaglinide dose adjustment which should be based on carefully monitored blood glucose concentrations at both initiation of rifampicin treatment (acute inhibition), following dosing (mixed inhibition and induction), withdrawal (induction alone) and up to approximately two weeks after withdrawal of rifampicin where the inductive effect of rifampicin is no longer present.
L’ uso concomitante di rifampicina e repaglinide potrebbe pertanto rendere necessario un aggiustamento posologico della repaglinide da definirsi tramite monitoraggio accurato della glicemia sia all’ inizio del trattamento con rifampicina (inibizione acuta), sia alle dosi successive (insieme di inibizione e induzione) sia alla sospensione del trattamento (solo induzione) sino approssimativamente due settimane dopo la sospensione della rifampicina quando l’ effetto induttivo della rifampicina non è più presente.
It can not be excluded that other inducers, e. g. phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, St John’ s wort, may have a similar effect.
Non si può escludere che altri induttori ad es. la fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l’ erba di San Giovanni possano avere un effetto simile.
The effect of ketoconazole, a prototype of potent and competitive inhibitors of CYP3A4, on the pharmacokinetics of repaglinide has been studied in healthy subjects.
L’ effetto del ketoconazolo, un prototipo di un inibitore potente e competitivo del CYP3A4, sulla farmacocinetica della repaglinide è stato studiato in soggetti normali.
Co-administration of 200 mg ketoconazole increased the repaglinide (AUC and Cmax) by 1.2-fold with profiles of blood glucose concentrations altered by less than 8% when administered concomitantly (a single dose of 4 mg repaglinide).
La somministrazione contemporanea di 200 mg di ketoconazolo aumenta l’ AUC e la Cmax della repaglinide di 1.2 volte con i profili glicemici alterati di meno dell’ 8% quando somministrato in modo concomitante (una dose singola di 4 mg di repaglinide).
Co-administration of 100 mg itraconazole, an inhibitor of CYP3A4, has also been studied in healthy volunteers, and increased the AUC by 1.4-fold.
La somministrazione contemporanea di 100 mg di itraconazolo, un inibitore del CYP3A4, è stata anche studiata in volontari sani ed ha evidenziato un aumento dell’ AUC di 1.4 volte.
No significant effect on the glucose level in healthy volunteers was observed.
Non si è osservato alcun effetto significativo sui livelli di glucosio su volontari sani.
In an interaction study in healthy volunteers, co-administration of 250 mg clarithromycin, a potent mechanism-based inhibitor of CYP3A4, slightly increased the repaglinide (AUC) by 1.4-fold and Cmax by 1.7-fold and increased the mean incremental AUC of serum insulin by 1.5-fold and the maximum concentration by 1.6-fold.
In uno studio sulla interazione tra farmaci condotto in volontari sani, la somministrazione contemporanea di 250 mg di claritromicina, un potente inibitore del CYP3A4 a livello del meccanismo d’ azione, aumenta lievemente l’ AUC della repaglinide di 1.4 volte e la Cmax di 1.7 volte, ed aumenta l’ incremento medio dell’ AUC dell’ insulina serica di 1.5 volte e la concentrazione massima di 1.6 volte.
The exact mechanism of this interaction is not clear.
Non è ancora chiaro l’ esatto meccanismo di tale interazione.
In a study conducted in healthy volunteers, the concomitant administration of repaglinide (a single dose of 0.25 mg) and ciclosporin (repeated dose at 100 mg) increased repaglinide AUC and Cmax about 2.5-fold and 1.8-fold respectively.
In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola da 0,25 mg) e di ciclosporina (dosi ripetute da 100 mg) ha aumentato l’ AUC e la Cmax rispettivamente di circa 2.5 volte e 1.8 volte.
Since the interaction has not been established with dosages higher than 0.25 mg for repaglinide, the concomitant use of ciclosporin with repaglinide should be avoided.
Non essendo stata stabilita l’ interazione con dosaggi di repaglinide più alti di 0,25 mg, l’ uso concomitante di ciclosporina con repaglinide deve essere evitato.
If the combination appears necessary, careful clinical and blood glucose monitoring should be performed (see section 4.4).
Se tale associazione è ritenuta necessaria, si deve effettuare un attento monitoraggio clinico e della glicemia (vedere paragrafo 4.4).
β -blocking agents may mask the symptoms of hypoglycaemia.
5 Gli agenti β -bloccanti possono mascherare i sintomi dell' ipoglicemia.
Co-administration of cimetidine, nifedipine, oestrogen, or simvastatin with repaglinide, all CYP3A4 substrates, did not significantly alter the pharmacokinetic parameters of repaglinide.
La somministrazione concomitante di cimetidina, nifedipina, estrogeni o simvastatina con la repaglinide, tutti substrati del CYP3A4, non ha alterato significativamente i parametri farmacocinetici della repaglinide.
Repaglinide had no clinically relevant effect on the pharmacokinetic properties of digoxin, theophylline or warfarin at steady state, when administered to healthy volunteers.
La repaglinide non ha determinato effetti clinici di rilievo sulle proprietà farmacocinetiche della digossina, della teofillina o del warfarin allo stadio stazionario, quando somministrata a volontari sani.
Dosage adjustment of these compounds when co-administered with repaglinide is therefore not necessary.
Quindi in caso di somministrazione concomitante della repaglinide con questi farmaci, non è necessario eseguire aggiustamenti del dosaggio.
Oral contraceptives, rifampicin, barbiturates, carbamazepine, thiazides, corticosteroids, danazol, thyroid hormones and sympathomimetics.
L’ effetto ipoglicemizzante della repaglinide può essere ridotto dalle seguenti sostanze: contraccettivi orali, rifampicina, barbiturici, carbamazepina, tiazidi, corticosteroidi, danazolo, ormoni tiroidei e simpaticomimetici.
When these medications are administered to or withdrawn from a patient receiving repaglinide, the patient should be observed closely for changes in glycaemic control.
Quando questi farmaci sono aggiunti o eliminati dalla terapia di un paziente trattato con la repaglinide è necessario controllare attentamente il paziente per verificare eventuali modifiche del controllo glicemico.
When repaglinide is used together with other drugs that are mainly secreted by the bile, like repaglinide, any potential interaction should be considered.
Deve essere presa in considerazione una potenziale interazione quando la repaglinide è usata con altri farmaci anch’ essi secreti soprattutto attraverso la bile.
There are no studies of repaglinide in pregnant or lactating women.
Non vi sono studi riguardanti l’ uso della repaglinide in donne in gravidanza o che allattano.
Therefore the safety of repaglinide in pregnant women cannot be assessed.
Pertanto non può essere definita la sicurezza in gravidanza.
Up to now repaglinide showed not to be teratogenic in animal studies.
Fino ad oggi la repaglinide non ha mostrato effetti teratogeni sugli animali da esperimento.
Embryotoxicity, abnormal limb development in foetuses and new born pups, was observed in rats exposed to high doses in the last stage of pregnancy and during the lactation period.
In ratti esposti ad alte dosi durante l’ ultimo periodo della gravidanza e durante l’ allattamento è stata osservata embriotossicità, anomalo sviluppo degli arti nei feti e nei piccoli in allattamento.
Repaglinide is detected in the milk of experimental animals.
La repaglinide è stata rilevata nel latte degli animali da esperimento.
For that reason repaglinide should be avoided during pregnancy and should not be used in lactating women.
Per tale ragione la repaglinide deve essere evitata durante la gravidanza e non deve essere usata durante l’ allattamento.
Patients should be advised to take precautions to avoid hypoglycaemia whilst driving.
Informare i pazienti di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio ipoglicemico durante la guida.
This is particularly important in those who have reduced or absent awareness of the warning signs of hypoglycaemia or have frequent episodes of hypoglycaemia.
Ciò è particolarmente importante in coloro che hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell’ ipoglicemia o con frequenti episodi di ipoglicemia.
The advisability of driving should be considered in these circumstances.
In queste circostanze la guida deve essere sconsigliata.
Based on the experience with repaglinide and with other hypoglycaemic agents the following adverse events have been seen:
Sulla base dell’ esperienza con la repaglinide e con altri ipoglicemizzanti, sono stati osservati gli eventi avversi elencati di seguito.
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000); not known (cannot be estimated from the available data).
La frequenza è definita come: comune (da ≥ 1/ 100 a < 1/ 10); non comune (da ≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100); rara (da ≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000); molto rara (< 1/ 10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Immune system disorders Very rare:
Disturbi del sistema immunitario Molto rara:
Allergy Generalised hypersensitivity reactions (e. g. anaphylactic reaction), or immunological reactions such as vasculitis.
Allergia Reazioni di ipersensibilità generalizzata (ad es. reazioni anafilattiche), o reazioni immunologiche come la vasculite.
Metabolism and nutrition disorders Common:
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune:
Hypoglycaemia Not known:
Ipoglicemia Non nota:
Hypoglycaemic coma and hypoglycaemic unconsciousness As with other hypoglycaemic agents, hypoglycaemic reactions have been observed after administration of repaglinide.
Coma ipoglicemico e perdita di coscienza per ipoglicemia Come con gli altri ipoglicemizzanti, dopo la somministrazione con la repaglinide sono state rilevate reazioni ipoglicemiche.
These reactions are mostly mild and easily handled through intake of carbohydrates.
Queste reazioni sono per la maggior parte lievi e facilmente trattabili con
If severe, requiring third party assistance, infusion of glucose may be necessary.
Nei casi più gravi, con necessità di assistenza, può essere necessario somministrare glucosio per infusione.
The occurrence of such reactions depends, as for every diabetes therapy, on individual factors, such as dietary habits, dosage, exercise and stress (see section 4.4).
L’ insorgenza di queste reazioni dipende, come in ogni terapia per il diabete, da fattori individuali come le abitudini alimentari, il dosaggio del farmaco, l’ attività fisica e situazioni di stress (vedere paragrafo 4.4).
Interactions with other medicinal products may increase the risk of hypoglycaemia (see section 4.5).
L’ interazione con altri medicinali può aumentare il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.5).
During post marketing experience, cases of hypoglycaemia have been reported in patients treated with repaglinide in combination with metformin or thiazolidinedione.
Durante l' esperienza di post-marketing sono stati riportati casi di ipoglicemia in pazienti trattati con terapie combinate contenenti metformina o tiazolidindione.
Gastro-intestinal disorders Common:
Patologie gastrointestinali Comune:
Abdominal pain and diarrhoea Very rare:
Dolore addominale e diarrea Molto rara:
Vomiting and constipation Not known:
Vomito e stitichezza Non nota:
Nausea Gastro-intestinal complaints such as abdominal pain, diarrhoea, nausea, vomiting and constipation have been reported in clinical trials.
Nausea Durante le sperimentazioni cliniche sono stati riportati disturbi gastrointestinali come dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e stitichezza.
The rate and severity of these symptoms did not differ from that seen with other oral insulin secretagogues.
L’ entità e la gravità di questi sintomi non è stata diversa da quella rilevata con gli altri secretagoghi orali dell’ insulina.
Skin and subcutaneous tissue disorders Not known:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota:
Hypersensitivity Hypersensitivity reactions of the skin may occur as erythema, itching, rashes and urticaria.
Ipersensibilità Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità cutanea come eritema, prurito, rash cutanei e orticaria.
There is no reason to suspect cross-allergenicity with sulphonylurea drugs due to the difference of the chemical structure.
Non c’ è tuttavia motivo di sospettare un’ allergia crociata con le sulfaniluree a causa della diversità della struttura chimica.
Visual disturbances
Patologie dell' occhio Molto rara:
6 Changes in blood glucose levels have been known to result in transient visual disturbances, especially at the commencement of treatment.
Disturbi della vista Si è osservato che le variazioni dei livelli di glicemia possono provocare disturbi transitori della vista, specialmente all’ inizio del trattamento.
No such cases have led to discontinuation of repaglinide treatment in clinical trials.
Questi disturbi sono stati riportati solo in rarissimi casi dopo l’ inizio del trattamento con la repaglinide e in corso di sperimentazioni cliniche non hanno mai richiesto interruzione del trattamento col farmaco.
Cardiac disorders Rare:
Patologie cardiache Rara:
Cardiovascular disease Type 2 diabetes is associated with an increased risk for cardiovascular disease.
Malattie cardiovascolari Il diabete tipo 2 è associato ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari.
In one epidemiological study, a higher incidence of acute coronary syndrome was reported in the repaglinide group.
In uno studio epidemiologico, nel gruppo trattato con repaglinide, è stata riportata una incidenza più alta di sindrome coronarica acuta.
However, the causality of the relationship remains uncertain (see sections 4.4 and 5.1).
Tuttavia, la correlazione causale rimane incerta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Hepato-biliary disorders Very rare:
Patologie epatobiliari Molto rara:
Hepatic function abnormal In very rare cases, severe hepatic dysfunction has been reported.
Funzione epatica anormale In casi molto rari, è stata riportata una grave disfuzione epatica.
However, a causal relationship with repaglinide has not been established.
Tuttavia, non è stata stabilita una relazione causale con repaglinide.
Increased liver enzymes Isolated cases of increase in liver enzymes have been reported during treatment with repaglinide.
Aumento degli enzimi epatici Durante il trattamento con la repaglinide sono stati riportati casi isolati di aumento degli enzimi epatici.
Most cases were mild and transient, and very few patients discontinued treatment due to increase in liver enzymes.
La maggior parte dei casi erano lievi e transitori e solo pochissimi pazienti sono stati costretti ad interrompere la terapia.
Repaglinide has been given with weekly escalating doses from 4 - 20 mg four times daily in a 6 week period.
La repaglinide è stata somministrata con aumenti settimanali della dose da 4 a 20 mg quattro volte al dì per un periodo di 6 settimane.
No safety concerns were raised.
Non sono emersi dati di rilievo riguardanti la sicurezza del farmaco.
As hypoglycaemia in this study was avoided through increased calorie intake, a relative overdose may result in an exaggerated glucose-lowering effect with development of hypoglycaemic symptoms (dizziness, sweating, tremor, headache etc.).
Poiché in questo studio si è evitata l’ insorgenza di ipoglicemia con aumento dell’ apporto calorico, un relativo sovradosaggio può causare un’ eccessiva riduzione glicemica con conseguente sviluppo di sintomi ipoglicemici (vertigini, sudorazione, tremori, cefalea, ecc.).
Should these symptoms occur, adequate action should be taken to correct the low blood glucose (oral carbohydrates).
In questi casi, si raccomanda di prendere le opportune misure d’ intervento per correggere la riduzione della glicemia (carboidrati per via orale).
More severe hypoglycaemia with seizure, loss of consciousness or coma should be treated with IV glucose.
L’ ipoglicemia più grave associata a convulsioni, perdita di coscienza o coma deve essere trattata con glucosio somministrato per via endovenosa.
5.1 Pharmacodynamic properties
7 5.1 Proprietà farmacodinamiche
Pharmaco-therapeutic group:
Carbamoilmetil derivato dell’ acido benzoico.
Carbamoylmethyl benzoic acid derivative, ATC code:
Codice ATC:
Repaglinide is a novel short-acting oral secretagogue.
La repaglinide è un nuovo secretagogo orale a breve durata d’ azione.
Repaglinide lowers the blood glucose levels acutely by stimulating the release of insulin from the pancreas, an effect dependent upon functioning β -cells in the pancreatic islets.
La repaglinide riduce rapidamente i livelli di glicemia stimolando la secrezione di insulina da parte del pancreas, un effetto che dipende dal funzionamento delle cellule beta delle isole pancreatiche.
Repaglinide closes ATP-dependent potassium channels in the β -cell membrane via a target protein different from other secretagogues.
La repaglinide chiude i canali ATP potassio-dipendenti della membrana delle cellule β -pancreatiche attraverso un sito di legame diverso da quello di altri secretagoghi.
This depolarises the β -cell and leads to an opening of the calcium channels.
Questa azione depolarizza le cellule beta e provoca l’ apertura dei canali del calcio.
The resulting increased calcium influx induces insulin secretion from the β -cell.
Il risultante aumento del flusso intracellulare di calcio stimola la secrezione delle cellule beta.
In type 2 diabetic patients, the insulinotropic response to a meal occurred within 30 minutes after an oral dose of repaglinide.
Nei pazienti con diabete tipo 2, la secrezione insulinica in risposta ai pasti si verifica entro 30 minuti dalla somministrazione orale della repaglinide.
This resulted in a blood glucose-lowering effect throughout the meal period.
Questa azione provoca la riduzione della glicemia durante tutto il periodo influenzato dai pasti.
The elevated insulin levels did not persist beyond the time of the meal challenge.
L’ aumento dei livelli di insulina non perdura oltre la durata del pasto.
Plasma repaglinide levels decreased rapidly, and low drug concentrations were seen in the plasma of type 2 diabetic patients 4 hours post-administration.
I livelli plasmatici della repaglinide diminuivano rapidamente, facendo riscontrare basse concentrazioni del farmaco 4 ore dopo la somministrazione, nel plasma dei diabetici tipo 2.
A dose-dependent decrease in blood glucose was demonstrated in type 2 diabetic patients when administered in doses from 0.5 to 4 mg repaglinide.
Nei pazienti con diabete tipo 2, è stata rilevata una riduzione dose-dipendente della glicemia con dosi di repaglinide da 0,5 a 4 mg.
Clinical study results have shown that repaglinide is optimally dosed in relation to main meals (preprandial dosing).
I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione ottimale della repaglinide va effettuata in relazione ai pasti principali (somministrazione preprandiale).
Doses are usually taken within 15 minutes of the meal, but the time may vary from immediately preceding the meal to as long as 30 minutes before the meal.
Normalmente la repaglinide va assunta 15 minuti prima del pasto, ma il momento dell’ assunzione può oscillare da subito prima a 30 minuti prima del pasto.
7 treated patients as compared to sulfonylurea treated patients (see sections 4.4 and 4.8).
Uno studio epidemiologico ha suggerito un rischio maggiore di sindrome coronarica acuta in pazienti in trattamento con repaglinide rispetto a pazienti in trattamento con sulfanilurea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Repaglinide is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract, which leads to a rapid increase in the plasma concentration of the drug.
La repaglinide è rapidamente assorbita nel tratto gastrointestinale, provocando un altrettanto rapido aumento della concentrazione plasmatica del farmaco.
The peak plasma level occurs within one hour post administration.
Il picco plasmatico si verifica entro un’ ora dalla somministrazione.
After reaching a maximum, the plasma level decreases rapidly, and repaglinide is eliminated within 4 - 6 hours.
Dopo aver raggiunto il picco massimo, il livello plasmatico diminuisce rapidamente e la repaglinide è eliminata in 4-6 ore.
The plasma elimination half-life is approximately one hour.
L’ emivita di eliminazione plasmatica è di circa un’ ora.
Repaglinide pharmacokinetics are characterised by a mean absolute bioavailability of 63% (CV 11%), low volume of distribution, 30 L (consistent with distribution into intracellular fluid), and rapid elimination from the blood.
La repaglinide è caratterizzata da una biodisponibilità media assoluta del 63% (CV 11%), da un basso volume di distribuzione, 30 L (compatibile con la distribuzione dentro i fluidi intercellulari) e da una rapida eliminazione ematica.
A high interindividual variability (60%) in repaglinide plasma concentrations has been detected in the clinical trials.
Negli studi clinici è stata trovata un’ elevata variabilità interindividuale nelle concentrazioni plasmatiche della repaglinide (60%).
Intraindividual variability is low to moderate (35%) and as repaglinide should be titrated against the clinical response, efficacy is not affected by interindividual variability.
La variabilità intraindividuale è bassa o moderata (35%) e poiché la posologia della repaglinide deve essere aggiustata sulla base della risposta clinica, l’ efficacia non è influenzata da variabilità interindividuali.
Repaglinide exposure is increased in patients with hepatic insufficiency and in the elderly type 2 diabetic patients.
La somministrazione di repaglinide determina una concentrazione plasmatica più elevata nei pazienti con insufficienza epatica e nei diabetici tipo 2 anziani.
The AUC (SD) after 2 mg single dose exposure (4 mg in patients with hepatic insufficiency) was 31.4 ng/ ml x hr (28.3) in healthy volunteers, 304.9 ng/ ml x hr (228.0) in patients with hepatic insufficiency, and 117.9 ng/ ml x hr (83.8) in the elderly type 2 diabetic patients.
L’ area sotto la curva (AUC: media ± SD) dopo la somministrazione di una dose singola di 2 mg (4 mg nei pazienti con insufficienza epatica) era di 31,4 ng/ ml/ ora (± 28,3) nei volontari sani, 304,9 ng/ ml/ ora (± 228,0) nei pazienti con insufficienza epatica e 117,9 ng/ ml/ ora (±83,8) nei diabetici tipo 2 anziani.
After a 5 day treatment of repaglinide (2 mg x 3/ day) in patients with a severe impaired renal function (creatinine clearance:
Dopo 5 giorni di trattamento con repaglinide (2 mg x 3 volte al giorno) in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina:
20-39 ml/ min.), the results showed a significant 2-fold increase of the exposure (AUC) and half-life (t1/ 2) as compared to subjects with normal renal function.
20-39 ml/ min.), i risultati mostravano un aumento significativo di 2 volte della concentrazione di repaglinide (AUC) e della sua emivita (t1/ 2) rispetto a quella riscontrata nei soggetti con funzione renale normale.
Repaglinide is highly bound to plasma proteins in humans (greater than 98%).
Nell’ uomo la repaglinide ha un elevato legame con le proteine plasmatiche (superiore al 98%).
No clinically relevant differences were seen in the pharmacokinetics of repaglinide, when repaglinide was administered 0, 15 or 30 minutes before a meal or in fasting state.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della repaglinide quando questa veniva somministrata 0,15 o 30 minuti prima di un pasto o in condizioni di digiuno.
Repaglinide is almost completely metabolised, and no metabolites with clinically relevant hypoglycaemic effect have been identified.
8 testati ha determinato effetti ipoglicemizzanti di rilevanza clinica.
Repaglinide and its metabolites are excreted primarily via the bile.
La repaglinide e i suoi metaboliti sono escreti primariamente per via biliare.
A small fraction (less than 8%) of the administered dose appears in the urine, primarily as metabolites.
Una piccolissima frazione (meno dell’ 8%) della dose somministrata compare nelle urine, soprattutto come metaboliti.
Less than 1% of the parent drug is recovered in faeces.
Meno dell’ 1% dei metaboliti è presente nelle feci.
Non-clinical data revealed no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity and carcinogenic potential.
I dati non-clinici non hanno messo in evidenza particolari rischi per l’ uomo sulla base degli studi convenzionali sulla sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenzialità carcinogenetica.
Microcrystalline cellulose (E460) Calcium hydrogen phosphate, anhydrous Maize starch Amberlite (polacrilin potassium) Povidone (polyvidone) Glycerol 85% Magnesium stearate Meglumine Poloxamer
Cellulosa microcristallina (E460) Fosfato di calcio monoidrogenato, anidro Amido di mais Amberlite (polacrilin potassio) Povidone (polividone) Glicerolo 85% Magnesio stearato Meglumina Poloxamer
The blister pack (aluminium/ aluminium) contains 30, 90, 120 or 270 tablets, respectively.
La confezione in blister (alluminio/ alluminio) contiene rispettivamente 30, 90, 120 o 270 compresse.
EU/ 1/ 98/ 076/ 004-006, EU/ 1/ 98/ 076/ 023
9 EU/ 1/ 98/ 076/ 004-006, EU/ 1/ 98/ 076/ 023
17 August 1998 Date of last renewal:
17 Agosto 1998 Data dell’ ultimo rinnovo:
23 July 2008
23 Luglio 2008
NovoNorm 1 mg tablets
NovoNorm 1 mg compresse
Each tablet contains 1 mg of repaglinide.
Ogni compressa contiene 1 mg di repaglinide.
Repaglinide tablets are yellow, round and convex and engraved with Novo Nordisk logo (Apis bull).
Le compresse di repaglinide sono gialle, rotonde, convesse e stampigliate con il logo Novo Nordisk (bue Api).
Repaglinide is indicated in patients with type 2 diabetes (Non Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM)) whose hyperglycaemia can no longer be controlled satisfactorily by diet, weight reduction and exercise.
La repaglinide è indicata per i pazienti con diabete tipo 2 (Diabete Mellito Non Insulino-Dipendente NIDDM) la cui iperglicemia non può essere controllata in maniera soddisfacente tramite dieta ed esercizio fisico.
Repaglinide is also indicated in combination with metformin in type 2 diabetes patients who are not satisfactorily controlled on metformin alone.
La repaglinide è indicata anche in combinazione con metformina in pazienti con diabete tipo 2 che non sono controllati in maniera soddisfacente con la sola metformina.
In the case of concomitant use with other active substances refer to sections 4.4 and 4.5 to assess dosage.
In caso di uso concomitante con altri principi attivi far riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.5 per stabilire la dose.
Initial dose The dosage should be determined by the physician, according to the patient’ s requirements.
11 Dose iniziale Il dosaggio deve essere determinato dal medico curante in base al fabbisogno del paziente.
This may be due to progression of the severity of the diabetes or to diminished responsiveness to the product.
Questo evento può dipendere da un aggravamento del diabete o da
This phenomenon is known as secondary failure, to distinguish it from primary failure, where the drug is ineffective in an individual patient when first given.
Questa situazione, conosciuta come fallimento secondario, va distinta dal fallimento primario nel quale il farmaco è inefficace sin dall’ inizio.
Adjustment of dose and adherence to diet and exercise should be assessed before classifying a patient as a secondary failure.
Prima di classificare un paziente come soggetto in fallimento secondario bisogna aggiustare la dose e valutare l’ aderenza alla dieta e all’ esercizio fisico.
Repaglinide acts through a distinct binding site with a short action on the β -cells.
La repaglinide agisce attraverso uno specifico sito di legame con un’ azione breve sulle cellule beta.
Use of repaglinide in case of secondary failure to insulin secretagogues has not been investigated in clinical trials.
Non sono stati effettuati studi clinici sull’ uso della repaglinide in caso di fallimento secondario ai secretagoghi dell’ insulina.
Trials investigating the combination with other insulin secretagogues and acarbose have not been
Non sono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con altri secretagoghi dell’ insulina e con l’ acarbosio.
Based on in vitro data, repaglinide appears to be a substrate for active hepatic uptake (organic anion transporting protein OATP1B1).
Sulla base di dati ottenuti da studi in vitro, la repaglinide sembra essere un substrato per l‘ assorbimento epatico attivo (proteina OATP1B1trasportatore di anioni organici).
Gemfibrozil, clarithromycin, itraconazole, ketokonazole, trimethoprim, ciclosporin, other antidiabetic agents, monoamine oxidase inhibitors (MAOI), non selective beta blocking agents, angiotensin converting enzyme (ACE)-inhibitors, salicylates, NSAIDs, octreotide, alcohol, and anabolic steroids.
13 L' effetto ipoglicemizzante della repaglinide può essere aumentato e/ o prolungato dalle seguenti sostanze: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina, altri farmaci antidiabetici, gli inibitori delle monoamino ossidasi, i beta-bloccanti non selettivi, gli inibitori dell’ enzima di conversione dell’ angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, i FANS, l’ octeotride, l’ alcool e gli steroidi anabolizzanti.
Co-administration of gemfibrozil (600 mg twice daily), an inhibitor of CYP2C8, and repaglinide (a single dose of 0.25 mg) increased the repaglinide AUC 8.1-fold and Cmax 2.4-fold in healthy volunteers.
La somministrazione concomitante di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), ha aumentato di 8,1 volte l' area sotto la curva (AUC) della repaglinide e di 2,4 volte la Cmax in volontari sani.
12 repaglinide (a single dose of 0.25 mg) increased the repaglinide AUC, Cmax and t½ (1.6-fold, 1.4-fold and 1.2-fold respectively) with no statistically significant effects on the blood glucose levels.
La somministrazione concomitante di trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un debole inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), aumenta l’ AUC, la Cmax e t1/ 2 della repaglinide (1.6 volte, 1.4 volte ed 1.2 volte rispettivamente) senza effetti statisticamente significativi sulla glicemia.
Since the interaction has not been established with dosages higher than 0.25 mg for repaglinide, the concomitant use of ciclosporin with repaglinide should be avoided.
Non essendo stata stabita l’ interazione con dosaggi di repaglinide più alti di 0,25 mg, l’ uso concomitante di ciclosporina con repaglinide deve essere evitato.
β -blocking agents may mask the symptoms of hypoglycaemia.
14 Gli agenti β -bloccanti possono mascherare i sintomi dell' ipoglicemia.
13 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza e allattamento
Allergy Generalised hypersensitivity reactions (e. g. anaphylactic reaction), or immunological reactions such as vasculitis.
Allergia Reazioni di ipersensibilità generalizzata (ad es. reazioni anafilattiche) o reazioni immunologiche come la vasculite.
Interactions with other medicinal products may increase the risk of hypoglycaemia (see section 4.5).
L’ interazione con altri medicinali può aumentare il rischio di ipoglicemie (vedere paragrafo 4.5).
There is no reason to suspect cross-allergenicity with sulphonylurea drugs due to the difference in chemical structure.
Non c’ è tuttavia motivo di sospettare un’ allergia crociata con le sulfaniluree a causa della diversità della struttura chimica.
Visual disturbances
Patologie dell’ occhio Molto rara:
14 Changes in blood glucose levels have been known to result in transient visual disturbances, especially at the commencement of treatment.
Disturbi della vista Si è osservato che le variazioni dei livelli di glicemia possono provocare disturbi transitori della vista, specialmente all’ inizio del trattamento.
Plasma repaglinide levels decreased rapidly, and low drug concentrations were seen in the plasma of type 2 diabetic patients 4 hours post-administration.
I livelli plasmatici della repaglinide diminuivano rapidamente, facendo riscontrare basse concentrazioni del farmaco 4 ore dopo la somministrazione nel plasma dei diabetici tipo 2.
15 treated patients as compared to sulfonylurea treated patients (see sections 4.4 and 4.8).
Uno studio epidemiologico ha suggerito un rischio maggiore di sindrome coronarica acuta in pazienti in trattamento con repaglinide rispetto a pazienti in trattamento con sulfanilurea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Repaglinide is almost completely metabolised, and no metabolites with clinically relevant hypoglycaemic effect have been identified.
17 testati ha determinato effetti ipoglicemizzanti di rilevanza clinica.
Microcrystalline cellulose (E460) Calcium hydrogen phosphate, anhydrous Maize starch Amberlite (polacrilin potassium) Povidone (polyvidone) Glycerol 85% Magnesium stearate Meglumine Poloxamer Iron oxide, yellow (E172)
Cellulosa microcristallina (E460) Fosfato di calcio monoidrogenato, anidro Amido di mais Amberlite (polacrilin potassio) Povidone (polividone) Glicerolo 85% Magnesio stearato Meglumina Poloxamer Ossido di ferro, giallo (E172)
16 Not applicable.
Non pertinente.
NovoNorm 2 mg tablets
NovoNorm 2 mg compresse
Each tablet contains 2 mg of repaglinide.
Ogni compressa contiene 2 mg di repaglinide.
Repaglinide tablets are peach-coloured, round and convex and engraved with Novo Nordisk logo (Apis bull).
Le compresse di repaglinide sono color pesca, rotonde, convesse e stampigliate con il logo Novo Nordisk (bue Api).
Initial dose The dosage should be determined by the physician, according to the patient’ s requirements.
20 Dose iniziale Il dosaggio deve essere determinato dal medico curante in base al fabbisogno del paziente.
18 If patients are transferred from another oral hypoglycaemic agent the recommended starting dose is 1 mg.
Se i pazienti sono trasferiti da un altro ipoglicemizzante orale, la dose iniziale consigliata è 1 mg.
19 Trials investigating the combination with other insulin secretagogues and acarbose have not been performed.
Non sono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con altri secretagoghi dell’ insulina e con l’ acarbosio.
Concomitant use Repaglinide should be used with caution or be avoided in patients receiving drugs which influence repaglinide metabolism (see section 4.5).
Uso concomitante La repaglinide deve essere usata con cautela o evitata in pazienti che assumono farmaci che influenzano il matabolismo della repaglinide (vedere paragrafo 4.5).
Based on in vitro data, repaglinide appears to be a substrate for active hepatic uptake (organic anion transporting protein OATP1B1).
Sulla base di dati ottenuti da studi in vitro, la repaglinide sembra essere un substrato per l‘ assorbimento epatico attivo (proteina OATP1B1 trasportatore di anioni organici).
Gemfibrozil, clarithromycin, itraconazole, ketokonazole, trimethoprim, ciclosporin, other antidiabetic agents, monoamine oxidase inhibitors (MAOI), non selective beta blocking agents, angiotensin converting enzyme (ACE)-inhibitors, salicylates, NSAIDs, octreotide, alcohol, and anabolic steroids.
22 L' effetto ipoglicemizzante della repaglinide può essere aumentato e/ o prolungato dalle seguenti sostanze: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina, altri farmaci antidiabetici, gli inibitori delle monoamino ossidasi, i beta-bloccanti non selettivi, gli inibitori dell’ enzima di conversione dell’ angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, i FANS, l’ octeotride, l’ alcool e gli steroidi anabolizzanti.
20 Co-administration of trimethoprim (160 mg twice daily), a moderate CYP2C8 inhibitor, and repaglinide (a single dose of 0.25 mg) increased the repaglinide AUC, Cmax and t½ (1.6-fold, 1.4-fold and 1.2-fold respectively) with no statistically significant effects on the blood glucose levels.
La somministrazione concomitante di trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un debole inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), aumenta l’ AUC, la Cmax e t1/ 2 della repaglinide (1.6 volte, 1.4 volte ed 1.2 volte rispettivamente) senza effetti statisticamente significativi sulla glicemia.
β -blocking agents may mask the symptoms of hypoglycaemia.
23 Gli agenti β -bloccanti possono mascherare i sintomi dell' ipoglicemia.
21 repaglinide, any potential interaction should be considered.
Deve essere presa in considerazione una potenziale interazione quando la repaglinide è usata con altri farmaci anch’ essi secreti soprattutto attraverso la bile.
22 Very rare:
Patologie dell’ occhio Molto rara: