qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’ aumento del grasso addominale e viscerale, l’ ipertrofia mammaria e l’ accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).
Symptoms of abnormal fat redistribution were infrequent in PROAB3001 with amprenavir.
Sintomi di una anormale ridistribuzione del grasso erano infrequenti con amprenavir nello studio PROAB3001.
Only one case (a buffalo hump) was reported in 113 (< 1%) antiretroviral naive subjects treated with amprenavir in combination with lamivudine/ zidovudine for a median duration of 36 weeks.
Solo un caso (gobba di bufalo) è stato riportato su 113 (< 1%) soggetti mai trattati con farmaci antiretrovirali che ricevevano amprenavir in combinazione con lamivudina/ zidovudina per una durata media di 36 settimane.
In study PROAB3006, seven cases (3%) were reported in 245 NRTI-experienced subjects treated with amprenavir and in 27 (11%) of 241 subjects treated with indinavir, in combination with various NRTIs for a median duration of 56 weeks (p < 0.001).
Nello studio PROAB3006, sono stati riportati sette casi (3%) su 245 soggetti che assumevano già inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) trattati con amprenavir e in 27 (11%) su 241 soggetti trattati con indinavir, in combinazione con vari NRTI per una durata media di 56 settimane (p < 0,001).
Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).
Mood disorders, depressive disorders
disturbi dell’ umore, disturbi depressivi
Very Common:
Molto comune:
Headache Oral/ perioral paraesthesia, tremors, sleep disorders
cefalea parestesie orali/ periorali, tremori, disturbi del sonno
Gastrointestinal disorders
13 Patologie gastrointestinali
Diarrhoea, nausea, flatulence, vomiting Abdominal pain, abdominal discomfort, dyspeptic symptoms, loose stools
diarrea, nausea, flatulenza, vomito dolori e disturbi addominali, sintomi dispeptici, feci di diminuita consistenza
12 Hepatobiliary disorders
Patologie epatobiliari
Elevated transaminases Hyperbilirubinaemia
transaminasi elevate iperbilirubinemia
Elevated transaminases and hyperbilirubinaemia (grade 3-4) were reported primarily in patients with abnormal values at baseline.
Transaminasi elevate e iperbilirubinemia (grado 3-4) erano riportate soprattutto in pazienti con valori anomali pre-trattamento.
Almost all subjects with abnormal liver function tests were co-infected with Hepatitis B or C virus.
Quasi tutti i soggetti con valori anomali nei test di funzionalità epatica risultavano co-infettati da Virus dell’ epatite B o C.
Rare:
Non comune; Raro:
Rash Angioedema Stevens Johnson syndrome
rash angioedema sindrome di Stevens Johnson
Rashes were usually mild to moderate, erythematous or maculopapular cutaneous eruptions, with or without pruritus, occurring during the second week of therapy and resolving spontaneously within two weeks, without discontinuation of treatment with amprenavir.
I rash, generalmente di entità da lieve a moderata, consistenti in eruzioni cutanee eritematose o maculopapulari con o senza prurito, comparivano durante la seconda settimana di trattamento e di solito si risolvevano spontaneamente entro due settimane, senza sospendere il trattamento con amprenavir.
A higher incidence of rash was reported in patients treated with amprenavir in combination with efavirenz.
Una più alta incidenza di rash è stata riportata in pazienti trattati con amprenavir in associazione con efavirenz.
Severe or life-threatening skin reactions have also occurred in patients treated with amprenavir (see section 4.4).
In pazienti trattati con amprenavir si sono anche verificate reazioni cutanee gravi o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4).
Increased CPK, myalgia, myositis, and rarely rhabdomyolysis have been reported with protease inhibitors, particularly in combination with nucleoside analogues.
Sono stati riportati aumento di CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con inibitori della proteasi soprattutto in associazione con analoghi nucleosidici.
Fatigue
affaticamento
In PI experienced patients receiving Agenerase capsules 600 mg twice daily and low dose ritonavir, 100 mg twice daily, the nature and frequency of adverse events (grade 2-4) and Grade 3/ 4 laboratory abnormalities were similar to those observed with Agenerase alone, with the exception of elevated triglyceride levels, and elevated CPK levels which were very common in patients receiving Agenerase and low dose ritonavir.
Nei pazienti già trattati in precedenza con PI che ricevevano Agenerase capsule 600 mg due volte al giorno e una bassa dose di ritonavir, 100 mg due volte al giorno, la natura e la frequenza degli eventi avversi (grado2-4) e le anomalie di laboratorio di grado 3-4 risultavano simili a quelle osservate con Agenerase da solo ad eccezione di elevati livelli di trigliceridi e di elevati livelli di CPK che erano molto comuni nei pazienti che ricevevano Agenerase e una bassa dose di ritonavir.
There are limited reports of overdose with Agenerase.
Esistono casi limitati di sovradosaggio con Agenerase.
If overdose occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8) and standard supportive treatment provided as necessary.
Se il sovradosaggio avviene il paziente deve essere monitorato per l’ evidenza di eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e un trattamento standard di supporto deve essere fornito, secondo necessità.
Since amprenavir is highly protein bound, dialysis is unlikely to be helpful in reducing blood levels of amprenavir.
Poichè amprenavir è largamente legato alle proteine è improbabile che la dialisi possa rivelarsi utile nel ridurre i livelli ematici di amprenavir.
13 Pharmacotherapeutic group; protease inhibitor; ATC Code:
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC:
Mechanism of Action
Meccanismo d’ azione
Amprenavir is a competitive inhibitor of HIV-1 protease.
Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’ HIV-1.
Amprenavir binds to the active site of HIV-1 protease and thereby prevents the processing of viral gag and gag-pol polyprotein precursors, resulting in the formation of immature non-infectious viral particles.
Amprenavir si lega al sito attivo della proteasi dell’ HIV-1 e in questo modo impedisce la formazione dei precursori poliproteici virali determinando la formazione di particelle virali immature non infettive.
The in vitro antiviral activity observed with fosamprenavir is due to the presence of trace amounts of amprenavir.
L’ attività antivirale in vitro osservata con fosamprenavir è dovuta a quantità di amprenavir presenti in tracce.
Antiviral activity in vitro
Attività antivirale in vitro
The in vitro antiviral activity of amprenavir was evaluated against HIV-1 IIIB in both acutely and chronically infected lymphoblastic cell lines (MT-4, CEM-CCRF, H9) and in peripheral blood lymphocytes.
L’ attività antivirale in vitro di amprenavir è stata valutata nei confronti dell’ HIV-1 IIIB sia nelle linee cellulari linfoblastiche sviluppanti infezione acuta e cronica (MT-4, CEM-CCRF, H9) sia nei linfociti del sangue periferico.
The 50% inhibitory concentration (IC50) of amprenavir ranged from 0.012 to 0.08 µM in acutely infected cells and was 0.41 µM in chronically infected cells (1 µM = 0.50 µg/ ml).
La concentrazione inibitoria del 50% di amprenavir (IC50) era compresa in un intervallo tra 0,012 e 0,08 μ M nelle cellule con infezione acuta ed era di 0,41 μ M nelle cellule con infezione cronica (1μ M = 0,50 μ g/ ml).
The relationship between in vitro anti-HIV-1 activity of amprenavir and the inhibition of HIV-1 replication in humans has not been defined.
Non è stata definita la relazione tra l’ attività contro l’ HIV-1 in vitro di amprenavir e l’ inibizione della replicazione dell’ HIV-1 nell’ uomo.
Resistance
Resistenza
HIV-1 isolates with decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments.
Durante gli esperimenti di passaggio seriale in vitro sono stati selezionati ceppi di HIV-1 caratterizzati da una diminuita sensibilità ad amprenavir.
Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
La ridotta sensibilità ad amprenavir è stata associata ai virus che avevano sviluppato le mutazioni I50V o I84V o V32I+I47V o I54M.
a) ART-naïve or PI-naïve patients
a) pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (ART) o naïve ai PI
Agenerase is not approved in ART-naive or PI-naive patients).
Agenerase non è autorizzato nei pazienti naïve alla ART o naïve ai PI).
Various regimens have been assessed in the amprenavir/ fosamprenavir development programs with and without co-administration of ritonavir.
Nel programma di sviluppo di amprenavir/ fosamprenavir sono stati valutati vari regimi con o senza la co-somministrazione di ritonavir.
Analysis of the virological failure samples across these regimens defined four main resistance pathways:
L’ analisi dei campioni dei fallimenti virologici per tutti questi regimi ha definito quattro principali meccanismi di resistenza:
V32I+I47V, I50V, I54L/ M and I84V.
V32I+I47V, I50V, I54L/ M e I84V.
Additional mutations observed which may contribute to resistance were:
Ulteriori mutazioni osservate che possono contribuire alla resistenza sono state:
When ART naïve patients were treated with the currently approved doses of fosamprenavir/ ritonavir, as for other ritonavir boosted PI regimens, the mutations described were infrequently observed.
Quando i pazienti naïve alla ART sono stati trattati con dosaggi attualmente autorizzati di fosamprenavir/ ritonavir, come per altri regimi di PI potenziati con ritonavir, le mutazioni descritte non sono state osservate frequentemente.
Sixteen of 434 ART-naïve patients who received fosamprenavir 700mg/ ritonavir 100mg twice daily in ESS100732 experienced virological failure by Week 48 with 14 isolates genotyped.
Nello studio ESS100732 sedici pazienti su 434 soggetti naïve alla ART, trattati con fosamprenavir 700 mg/ ritonavir 100 mg due volte al giorno, sono andati incontro a fallimento virologico entro la 48°settimana con 14 isolati genotipizzati.
Three of 14 isolates had protease resistance mutations.
Tre dei 14 isolati avevano mutazioni per la resistenza alla proteasi.
One resistance mutation was observed in each of 3 isolates:
Una sola mutazione di resistenza è stata osservata in ciascuno dei tre isolati:
K20K/ R, I54I/ L and I93I/ L respectively.
K20K/ R, I54I/ L e I93I/ L rispettivamente.
Genotypic analysis of isolates from 13 of 14 paediatric patients exhibiting virological failure among the 59 PI-naïve patients enrolled, demonstrated resistance patterns similar to those observed in adults.
L’ analisi genotipica degli isolati di 13 pazienti pediatrici su 14 che mostravano fallimento virologico tra 59 pazienti arruolati naïve ai PI, ha dimostrato meccanismi di resistenza simili a quelli osservati negli adulti.
b) PI-experienced patients
15 b) Pazienti già trattati con PI
14 In the studies of PI-experienced patients, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg twice daily in sub-study A and B with 80 and 37 patients respectively), the following mutations emerged in patients with virological failure:
Negli studi in pazienti già trattati con PI, nello studio PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno nel sub studio A e B rispettivamente con 80 e 37 pazienti), nei pazienti con fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni:
In the studies of PI-experienced patients, APV30003 and its extension, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg twice daily: n=107), the following mutations emerged in patients experiencing virological failure through 96 weeks:
Negli studi in pazienti già trattati con PI, nello studio APV30003 e la sua estensione, APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno: n=107), nei pazienti che hanno dimostrato il fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni a 96 settimane:
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73S, V82A, I84V, and L90M.
L10F/ I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/ L, I47V, I50V, I54L/ M/ S, A71I/ T/ V, G73/ S, V82A, I84V, e L90M.
In the paediatric studies APV20003 and APV29005, 67 PI-experienced patients were treated with fosamprenavir / ritonavir and of 22 virological failure isolates genotyped, nine patients were found with treatment-emergent protease mutations.
Negli studi pediatrici APV20003 e APV29005, 67 pazienti già trattati con PI sono stati trattati con fosamprenavir/ ritonavir e su 22 isolati genotipizzati per fallimento virologico, nove pazienti sono stati identificati con mutazioni della proteasi emergenti con il trattamento.
The mutational profiles were similar to those described for PI-experienced adults treated with fosamprenavir / ritonavir.
I profili delle mutazioni erano simili a quelli descritti nel caso di pazienti adulti già trattati con PI trattati con fosamprenavir / ritonavir.
Genotypic interpretation systems may be used to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in subjects with PI-resistant isolates.
Analisi basata sul test di resistenza genotipica Il sistema di interpretazione del genotipo può essere usato per valutare l’ attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei soggetti con isolati resistenti ai PI.
The current (July 2006) ANRS AC-11 algorithm for fosamprenavir / ritonavir defines resistance as the presence of the mutations V32I+I47A/ V, or I50V, or at least four mutations among:
L’ attuale algoritmo ANRS AC-11 per fosamprenavir / ritonavir (luglio 2006) definisce la resistenza come la presenza delle mutazioni V32I+I47A/ V o I50V o almeno di quattro mutazioni tra le seguenti:
L10F/ I/ V, L33F, M36I, I54A/ L/ M/ S/ T/ V, I62V, V82A/ C/ F/ G, I84V and L90M and is associated with increased phenotypic resistance to fosamprenavir with ritonavir as well as reduced likelihood of virological response (resistance).
L10F/ I/ V, L33F, M36I, I54A/ L/ M/ S/ T/ V, I62V, V82A/ C/ F/ G, I84V e L90M ed è associata con un’ aumentata resistenza fenotipica a fosamprenavir più ritonavir così come ad una ridotta probabilità di risposta virologica (resistenza).
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
Le conclusioni circa la rilevanza di particolari mutazioni o di un pattern di mutazioni sono soggette a cambiamento in funzione dell’ aggiunta di nuovi dati e si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione nell’ analizzare i risultati del test di resistenza.
Clinically validated phenotypic interpretation systems may be used in association with the genotypic data to estimate the activity of amprenavir / ritonavir or fosamprenavir / ritonavir in patients with PI- resistant isolates.
Analisi basata sul test di resistenza fenotipica Il sistema di interpretazione del fenotipo, clinicamente convalidato, può essere usato, in associazione con i dati genotipici, per valutare l’ attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir nei soggetti con isolati resistenti ai PI.
Resistance testing diagnostic companies have developed clinical phenotypic cut-offs for FPV/ RTV that can be used to interpret resistance test results.
Aziende che producono test diagnostici di resistenza hanno sviluppato cut-off fenotipici clinici per FPV/ RTV che possono essere usati per interpretare i risultati dei test di resistenza.
Cross-Resistance
Resistenza crociata
HIV-1 isolates with a decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments.
Durante gli esperimenti di passaggio seriale in vitro sono stati selezionati ceppi di HIV-1 caratterizzati da una diminuita sensibilità ad amprenavir.
Each of these four genetic patterns associated with reduced susceptibility to amprenavir produces some cross-resistance to ritonavir but susceptibility to indinavir, nelfinavir and saquinavir is generally retained.
Ciascuno di questi quattro pattern genetici associati con ridotta sensibilità ad amprenavir produce alcune resistenze crociate a ritonavir, ma viene generalmente mantenuta la sensibilità ad indinavir, nelfinavir e saquinavir.
There are currently data on cross-resistance between amprenavir and other protease inhibitors for all 4 fosamprenavir resistance pathways, either alone or in combination with other mutations.
Al momento ci sono dati sulla resistenza crociata tra amprenavir e altri inibitori della proteasi per tutti i 4 pathway di resistenza al fosamprenavir, sia singolarmente sia in combinazione con altre mutazioni..
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir) the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates), saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates)..
Sulla base dei dati provenienti da venticinque pazienti naïve agli antiretrovirali in fallimento con un regime contenente fosamprenavir (uno dei quali ha mostrato una resistenza basale a lopinavir ed a saquinavir e un altro a tipranavir) i pathway di resistenza associati ad amprenavir producono resistenza crociata limitata ad atazanavir/ ritonavir (tre dei 25 isolati), darunavir/ ritonavir (quattro dei 25 isolati), indinavir/ ritonavir (uno dei 25 isolati), lopinavir/ ritonavir (tre dei 24 isolati),
Conversely amprenavir retains activity against some isolates with resistance to other PIs and this retained activity would depend on the number and type of protease resistance mutations present in the isolates
Al contrario amprenavir mantiene l’ attività nei confronti di alcuni isolati con resistenza ad alti PI e questa attività mantenuta potrebbe dipendere dal numero e dal tipo di mutazioni per la resistenza alla proteasi presenti negli isolati.
The number of key PI-resistance mutations increases markedly the longer a failing PI-containing regimen is continued.
Il numero di mutazioni chiave che generano resistenza ai PI aumenta marcatamente se un regime terapeutico contenente un PI che fallisce, continua più a lungo.
Early discontinuation of failing therapies is recommended in order to limit the accumulation of multiple mutations, which may be detrimental to a subsequent rescue regimen.
Si raccomanda un' interruzione precoce delle terapie sub ottimali in maniera da evitare l' accumulo di mutazioni multiple che possono essere dannose per l' esito di una successiva terapia di salvataggio.
15 Cross resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
E’ improbabile una resistenza crociata tra amprenavir e inibitori della trascrittasi inversa poichè i bersagli enzimatici sono differenti.
Agenerase is not recommended for use as monotherapy, due to the rapid emergence of resistant virus.
Non si raccomanda l’ uso di Agenerase in monoterapia a causa della rapida emergenza di virus resistenti.
Clinical experience:
Esperienza clinica
PI-experienced adults, boosted Agenerase capsules
Pazienti già trattati con PI, in trattamento con Agenerase capsule con booster.
The evidence of efficacy of Agenerase in combination with ritonavir 100 mg twice daily is based on study PRO30017, a randomized, open-label study, in which PI-experienced adults experiencing virological failure (viral load ≥ 1000 copies/ ml) received either Agenerase (600 mg twice daily) in combination with ritonavir (100 mg twice daily) and nucleoside analogues (NRTI) or a standard of care (SOC) PI, predominantly boosted with low-dose RTV.
L’ evidenza dell’ efficacia di Agenerase in combinazione con ritonavir 100 mg due volte al giorno è basata sullo studio PRO30017, uno studio randomizzato, in aperto, nel quale pazienti adulti già trattati con PI, che erano andati incontro ad un fallimento virologico (carica virale ≥ 1000 copie/ ml), sono stati trattati o con Agenerase (600 mg due volte al giorno) in combinazione con ritonavir (100 mg due volte al giorno) e con analoghi nucleosidici (NRTI) o con uno standard di terapia (SOC) con PI, trattati in prevalenza con una bassa dose di RTV come booster.
One hundred and sixty-three (163) patients with virus sensitive to Agenerase, at least one other PI, and at least one NRTI were included in PRO30017 substudy A.
Centosessantre (163) pazienti con virus sensibile ad Agenerase, ad almeno un altro PI e almeno un NRTI, sono stati inclusi nel sottostudio A del PRO30017.
The primary analysis assessed the non- inferiority of APV/ r to the SOC PI group with respect to time-weighted average change from baseline (AAUCMB) in plasma viral load (HIV-1 RNA) at week 16 using a non-inferiority margin of 0.4 log10 copies/ ml.
L’ analisi primaria ha valutato la non inferiorità di APV/ r verso il gruppo trattato con uno standard di terapia (SOC) con PI, per quanto riguarda la variazione media ponderata in relazione al tempo, della carica virale plasmatica (HIV-1 RNA) rispetto ai valori basali (AAUCMB) alla settimana 16 usando un margine di non inferiorità di 0,4 log10 copie/ ml.
16 Results at week 16
17 Risultati alla settimana 16
Treatment
trattamento
Indinavir / RTV (29%) Lopinavir / RTV (36%) Saquinavir / RTV(20%)
Indinavir / RTV (29%) Lopinavir / RTV (36%) Saquinavir / RTV(20%)
difference
Caratteristiche valori basali
Median HIV-1 RNA (log10 copies/ ml) (range)
Mediana HIV-1 RNA (log10 copie/ ml) (range)
4.10 (2.34– 6.07)
(2,34– 6,07)
Median CD4 (cells/ ml) (range)
Mediana CD4 (cellule/ ml) (range) Numero di PI assunto in precedenza[n (%)]
Prior number of PIs taken [n (%)]
(36– 955) 25 (30)
primary mutations 1 Prior number of NRTIs
mutazioni primarie con PI 1 Numero di NRTI
1.0 (range 0-2)
(range 0-2)
taken [n (%)] ≥ 4 Outcomes a
assunto in precedenza [n (%)] ≥ 4 Risultati a
Mean plasma HIV-1
plasmatica
0.043b
(− 0,250; 0,335)c
RNA AAUCMB (log10 copies/ ml)
dell’ AAUCMB HIV-1 RNA (log10 copie/ ml) HIV-1
(− 0.250, 0.335)c
RNA
Intent To Treat (Exposed) Population:
(− 21, 9)c plasmatico inferiore a 400 copie/ ml (%) a Popolazione Intent To Treat (Esposta):
Observed analysis b Mean stratified difference c 95% confidence interval 1 Primary mutations were as defined by the IAS USA at the time of the original analysis, 2002 D30N, M46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ S, I84V, L90M.
Analisi osservata b Differenza media stratificata c Intervallo di confidenza del 95% 1 Mutazioni primarie definite come da IAS USA al momento dell’ analisi originale, 2002 D30N, M46I/ L, G48V, I50V, V82A/ F/ T/ S, I84V, L90M.
Heavily pre-treated children, unboosted Agenerase
Bambini pesantemente pre-trattati, con Agenerase senza booster
The evidence of efficacy of unboosted Agenerase was based on two uncontrolled clinical studies involving 288 HIV infected children aged between 2 and 18 years, 152 of whom were PI experienced.
L’ evidenza dell’ efficacia di Agenerase, senza booster, è basata su due studi clinici non controllati che hanno coinvolto 288 bambini con infezione da HIV di età compresa fra 2 e 18 anni, 152 dei quali erano stati già trattati con PI.
The studies evaluated Agenerase oral solution and capsules at doses of 15 mg/ kg three times daily, 20 mg/ kg three times daily, 20 mg/ kg twice daily and 22.5 mg/ kg twice daily although the majority received 20 mg/ kg twice daily.
Gli studi hanno valutato Agenerase soluzione orale e capsule alle dosi di 15 mg/ kg tre volte al giorno, 20 mg/ kg tre volte al giorno, 20 mg/ kg due volte al giorno e 22,5 mg/ kg due volte al giorno, sebbene la maggioranza abbia ricevuto 20 mg/ kg due volte al giorno.
Those of at least 13 years of age and weighing at least 50 kg received 1200 mg Agenerase twice daily.
I pazienti di almeno 13 anni e con un peso di almeno 50 kg hanno ricevuto 1200 mg di Agenerase due volte al giorno.
Concomitant low dose ritonavir was not administered and the majority of the PI experienced subjects had prior exposure to at least one (78%) or two (42%) of the NRTIs co-administered with Agenerase.
Non è stata somministrata in concomitanza una bassa dose di ritonavir e la maggioranza dei soggetti già trattati con PI erano stati in precedenza esposti ad almeno uno (78%) o due (42%) degli NRTI somministrati in concomitanza con Agenerase.
At Week 48, approximately 25% of those enrolled had plasma HIV-1 RNA < 10,000 copies/ ml and 9% < 400 copies/ ml with a median change from baseline in CD4+ cells of 26 cells/ mm3 (n=74).
Alla settimana 48, circa il 25% dei pazienti arruolati ha riportato carica virale HIV-1 RNA plasmatica < 10.000 copie/ ml e il 9% < 400 copie/ ml con una variazione media rispetto al basale espressa in in cellule CD4+ di 26 cellule/ mm3(n=74).
Based on these data, careful consideration should be given to the expected benefit of unboosted Agenerase when optimising therapy for PI experienced children.
Sulla base di questi dati, deve essere attentamente considerato il beneficio atteso di Agenerase senza booster quando si ottimizza la terapia per i bambini già trattati con PI.
There is no data on the efficacy of boosted Agenerase in children.
18 Non vi sono dati sull’ efficacia di Agenerase con booster nei bambini.
17 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Absorption: after oral administration, amprenavir is rapidly and well absorbed.
Assorbimento: dopo somministrazione orale amprenavir viene ampiamente e rapidamente assorbito.
The absolute bioavailability is unknown due to the lack of an acceptable intravenous formulation for use in man.
La biodisponibilità assoluta è sconosciuta a causa della mancanza di una adeguata formulazione endovenosa per l’ uso nell’ uomo.
Approximately 90% of an orally administered radiolabelled amprenavir dose was recovered in the urine and the faeces, primarily as amprenavir metabolites.
Circa il 90% di una dose di amprenavir radiomarcata, somministrata per via orale, è stata riscontrata nelle urine e nelle feci soprattutto come metaboliti di amprenavir.
Following oral administration, the mean time (tmax) to maximal serum concentrations of amprenavir is between 1-2 hours for the capsule and 0.5 to 1 hour for the oral solution.
In seguito alla somministrazione orale, il tempo per raggiungere la massima concentrazione sierica (tmax) di amprenavir è compreso fra 1-2 ore per le capsule e approssimativamente da 0.5 ad 1 ora per la soluzione orale.
A second peak is observed after 10 to 12 hours and may represent either delayed absorption or enterohepatic recirculation.
Un secondo picco si osserva dopo 10-12 ore e potrebbe rappresentare o un assorbimento rallentato o un circolo enteroepatico.
At therapeutic dosages (1200 mg twice daily), the mean maximum steady state concentration (Cmax, ss) of amprenavir capsules is 5.36 µg/ ml (0.92-9.81) and the minimum steady state concentration (Cmin, ss) is 0.28 µg/ ml (0.12-0.51).
Alla dose terapeutica (1200 mg due volte al giorno) la concentrazione massima media Cmax, ss di amprenavir capsule allo stato stazionario è 5,36 μ g/ ml (0,92-9,81) e la concentrazione minima allo stato stazionario (Cmin, ss) è 0,28 μ g/ ml (0,12-0,51).
The mean AUC over a dosing interval of 12 hours is 18.46 µg. h/ ml (3.02- 32.95).
L’ AUC media lungo un intervallo di somministrazione di 12 ore, è 18,46 μ g/ h/ ml (3,02-32,95).
The 50 mg and 150 mg capsules have been shown to be bioequivalent.
Le capsule da 50 mg e 150 mg hanno mostrato essere bioequivalenti.
The bioavailability of the oral solution at equivalent doses is lower than that of the capsules, with an AUC and Cmax approximately 14% and 19% lower, respectively (see section 4.2).
La biodisponibilità della soluzione orale, a dosi equivalenti, è più bassa rispetto alle capsule con una AUC e una Cmax più bassa rispettivamente di circa il 14% e il 19% (vedere paragrafo 4.2).
The AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was coadministered with amprenavir (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir.
L’ AUC e la Cmin di amprenavir erano aumentate del 64% e del 508% rispettivamente e la Cmax diminuiva del 30% quando ritonavir (100 mg due volte al giorno) veniva somministrato assieme ad amprenavir (600 mg due volte al giorno) confrontato con valori ottenuti dopo dosi di 1200 mg due volte al giorno di amprenavir.
While administration of amprenavir with food results in a 25% reduction in AUC, it had no effect on the concentration of amprenavir 12 hours after dosing (C12).
Mentre la somministrazione di amprenavir con il cibo risulta in una riduzione dell’ AUC del 25%, il cibo non ha effetto sulla concentrazione di amprenavir 12 ore dopo il dosaggio (C12).
Therefore, although food affects the extent and rate of absorption, the steady-state trough concentration (Cmin, ss) was not affected by food intake.
Pertanto, anche se il cibo ha effetto sulla quantità e sul tasso di assorbimento, la concentrazione minima allo stato stazionario (Cmin,. ss) non viene influenzata dall’ assunzione di cibo.
Distribution: the apparent volume of distribution is approximately 430 litres (6 l/ kg assuming a 70 kg body weight), suggesting a large volume of distribution, with penetration of amprenavir freely into tissues beyond the systemic circulation.
Distribuzione: il volume apparente di distribuzione è approssimativamente 430 litri (6 l/ kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di distribuzione con un trasferimento di amprenavir dalla circolazione sistemica ai tessuti.
The concentration of amprenavir in the cerebrospinal fluid is less than 1% of plasma concentration.
La concentrazione di amprenavir nel fluido cerebrospinale è inferiore all’ 1% della concentrazione plasmatica.
In in vitro studies, the protein binding of amprenavir is approximately 90%.
In studi in vitro Amprenavir è per il 90% circa legato alle proteine.
Amprenavir is primarily bound to the alpha-1-acid glycoprotein (AAG), but also to albumin.
Amprenavir è soprattutto legato alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) ma anche all’ albumina.
Concentrations of AAG have been shown to decrease during the course of antiretroviral therapy.
Le concentrazioni di AAG hanno dimostrato una diminuzione durante il corso della terapia antiretrovirale.
This change will decrease the total active substance concentration in the plasma, however the amount of unbound amprenavir, which is the active moiety, is likely to be unchanged.
Tale cambiamento diminuisce la concentrazione totale del farmaco nel plasma; comunque la quantità di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile che rimanga immutata.
While absolute free active substance concentrations remain constant, the percent of free active substance will fluctuate directly with total active substance concentrations at steady-state go from Cmax, ss to Cmin, ss over the course of the dosing interval.
Mentre le concentrazioni assolute del farmaco non legato rimangono costanti, la percentuale di farmaco non legato oscillerà direttamente con le concentrazioni totali allo stato stazionario dalla Cmax, ss alla Cmin, ss durante l’ intervallo fra le dosi.
This will result in a fluctuation in the apparent volume of distribution of total active substance, but the volume of distribution of free active substance does not change.
Questo comporterà un’ oscillazione del volume apparente di distribuzione del farmaco totale, ma il volume di distribuzione del farmaco non legato non cambia.
Clinically significant binding displacement interactions involving medicinal products primarily bound to AAG are generally not observed.
Non si osservano interazioni clinicamente significative dovute a spostamenti di legame che coinvolgano i farmaci per la maggior parte legati ad AAG.
Therefore, interactions with amprenavir due to protein binding displacement are highly unlikely.
Pertanto interazioni con amprenavir, dovute ad uno spostamento di legame con le proteine, sono altamente improbabili.
Metabolism: amprenavir is primarily metabolised by the liver with less than 3% excreted unchanged in the urine.
Amprenavir è per la maggior parte metabolizzato dal fegato, meno del 3% viene escreto immodificato nelle urine.
The primary route of metabolism is via the cytochrome P450 CYP3A4 enzyme.
La via principale del metabolismo è quella del citocromo P450 enzima CYP3A4.
Amprenavir is a substrate of and inhibits CYP3A4.
Amprenavir è insieme substrato e inibitore del CYP3A4.
Therefore, medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Agenerase (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
Pertanto farmaci che risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se somministrati in concomitanza con Agenerase (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).
Elimination: the plasma elimination half-life of amprenavir ranges from 7.1 to 10.6 hours.
19 Eliminazione: l’ emivita plasmatica di amprenavir è compresa in un intervallo tra 7,1 e 10,6 ore.
The plasma amprenavir half-life is increased when Agenerase capsules are co-administered with ritonavir.
L’ emivita plasmatica di amprenavir viene incrementata quando Agenerase capsule è somministrato in associazione a ritonavir.
Following multiple oral doses of amprenavir (1200 mg twice a day), there is no significant active substance accumulation.
A seguito di una somministrazione orale multipla di amprenavir (1200 mg due volte al giorno) non si osserva un significativo accumulo di principio attivo.
The metabolites and unchanged amprenavir
La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico, meno del 3% viene escreto immodificato nelle urine.
18 account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
Il farmaco immodificato e i suoi metaboliti a seguito di somministrazione orale, sono eliminati per circa il 14% con le urine e per il 75% con le feci.
Special populations:
Speciali categorie di pazienti:
Paediatrics: the pharmacokinetics of amprenavir in children (4 years of age and above) are similar to those in adults.
Bambini: la farmacocinetica di amprenavir nei bambini (di 4 anni di età e oltre) è simile a quella degli adulti.
Dosages of 20 mg/ kg twice a day and 15 mg/ kg three times a day with Agenerase capsules provided similar daily amprenavir exposure to 1200 mg twice a day in adults.
Dosi di 20 mg/ kg due volte al giorno e 15 mg/ kg tre volte al giorno di Agenerase capsule, danno una esposizione giornaliera di amprenavir simile a quella ottenuta nell’ adulto con 1200 mg due volte al giorno negli adulti.
Amprenavir is 14% less bioavailable from the oral solution than from the capsules; therefore, Agenerase capsules and Agenerase oral solution are not interchangeable on a milligram per milligram basis.
Amprenavir come soluzione orale, è meno biodisponibile del 14% rispetto alle capsule, pertanto Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una base milligrammo per milligrammo.
Elderly: the pharmacokinetics of amprenavir have not been studied in patients over 65 years of age.
Anziani: la farmacocinetica di amprenavir non è stata studiata in soggetti di età superiore ai 65 anni.
Renal impairment: patients with renal impairment have not been specifically studied.
Insufficienza renale: i pazienti con insufficienza renale non sono stati studiati specificatamente.
Less than 3% of the therapeutic dose of amprenavir is excreted unchanged in the urine.
Meno del 3% della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine.
The impact of renal impairment on amprenavir elimination should be minimal therefore, no initial dose adjustment is considered necessary.
L’ impatto dell’ insufficienza renale sulla eliminazione di amprenavir dovrebbe essere minimo perciò non viene considerato necessario alcun aggiustamento iniziale del dosaggio.
Renal clearance of ritonavir is also negligible; therefore the impact of renal impairment on amprenavir and ritonavir elimination should be minimal.
Anche la clearance renale di ritonavir è irrilevante, pertanto, l’ impatto dell’ insufficienza renale sull’ eliminazione di amprenavir e ritonavir dovrebbe essere minimale.
Hepatic impairment: the pharmacokinetics of amprenavir are significantly altered in patients with moderate to severe hepatic impairment.
Insufficienza epatica: la farmacocinetica di amprenavir è significativamente alterata in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.
The AUC increased nearly three-fold in patients with moderate impairment and four fold in patients with severe hepatic impairment.
L’ AUC aumenta di quasi tre volte nei pazienti con moderata insufficienza epatica, e di quattro volte in quelli con grave insufficienza epatica.
Clearance also decreased in a corresponding manner to the AUC.
Anche la clearance diminuisce in modo corrispondente all’ AUC.
The dosage should therefore be reduced in these patients (see section 4.2).
La posologia deve essere pertanto ridotta in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
These dosing regimens will provide plasma amprenavir levels comparable to those achieved in healthy subjects given a 1200 mg dose twice daily without concomitant administration of ritonavir.
Questi regimi posologici forniranno livelli plasmatici di amprenavir confrontabili a quelli ottenuti nei soggetti sani ai quali sia stata somministrata una dose di 1200 mg due volte al giorno, senza la somministrazione concomitante di ritonavir.
In long-term carcinogenicity studies with amprenavir in mice and rats, there were benign hepatocellular adenomas in males at exposure levels equivalent to 2.0-fold (mice) or 3.8-fold (rats) those in humans given 1200 mg twice daily of amprenavir alone.
Negli studi di cancerogenesi a lungo termine con amprenavir nei topi e nei ratti, si sono osservati adenomi epatocellulari benigni nei maschi a livelli di dosaggio equivalenti a 2 volte (topo) o 3,8 volte (ratto) quelli nell’ uomo dopo somministrazione di 1200 mg di amprenavir da solo due volte al giorno.
In male mice altered hepatocellular foci were seen at doses that were at least 2.0 times human therapeutic exposure.
Focolai di alterazione epatocellulare sono stati osservati nel topo maschio ai dosaggi corrispondenti ad una esposizione pari, come minimo, a 2 volte quella terapeutica nell’ uomo.
A higher incidence of hepatocellular carcinoma was seen in all amprenavir male mouse treatment groups.
Una più alta incidenza di carcinoma epatocellulare è stata riscontrata nei topi maschi di tutti i gruppi trattati con amprenavir.
However, this increase was not statistically significantly different from male control mice by appropriate tests.
Tuttavia, questo aumento non differiva in maniera statisticamente significativa dai topi maschi di controllo attraverso test appropriati.
The mechanism for the hepatocellular adenomas and carcinomas found in these studies has not been elucidated and the significance of the observed effects for humans is uncertain.
Il meccanismo di sviluppo dell’ adenoma e del carcinoma epatocellulare trovato in questi studi non è stato spiegato e non è chiaro per l’ uomo, il significato degli effetti osservati.
However, there is little evidence from the exposure data in humans, both in clinical trials and from marketed use, to suggest that these findings are of clinical significance.
Tuttavia, dai dati di esposizione nell’ uomo, sia dagli studi clinici sia dall’ uso sul mercato, esiste scarsa evidenza che suggerisca, per queste osservazioni, una effettiva rilevanza a livello clinico.
Amprenavir was not mutagenic or genotoxic in a battery of in vivo and in vitro genetic toxicity assays, including bacterial reverse mutation (Ames Test), mouse lymphoma, rat micronucleus, and chromosome aberration in human peripheral lymphocytes.
Amprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test di tossicità genetica sia in vitro che in vivo che includono la reversione del tasso di mutazione batterica (Test di Ames), il linfoma di topo, il micronucleo nel ratto e le aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici umani.
In toxicological studies with mature animals, the clinically relevant findings were mostly confined to the liver and gastrointestinal disturbances.
In studi di tossicologia sugli animali adulti, le osservazioni clinicamente rilevanti erano soprattutto
Liver toxicity consisted of increases in liver enzymes, liver weights and microscopic findings including hepatocyte necrosis.
La tossicità epatica è stata evidenziata da un aumento degli enzimi epatici, in un aumento di peso del fegato stesso e in alterazioni microscopiche che includono necrosi epatocitaria.
This liver toxicity can be monitored for and detected in clinical use, with measurements of AST, ALT and alkaline phosphatase activity.
Questa tossicità epatica può essere controllata e valutata nella prassi clinica mediante dosaggio delle AST, ALT e della fosfatasi alcalina.
However, significant liver toxicity has not been observed in patients treated in clinical studies, either during administration of Agenerase or after discontinuation.
Tuttavia, non è stata segnalata una significativa tossicità epatica nei pazienti trattati negli studi clinici, sia durante la somministrazione di Agenerase, che dopo la sua interruzione.
Amprenavir did not affect fertility.
Amprenavir non ha effetto sulla fertilità.
Local toxicity and sensitising potential was absent in animal studies, but slight irritating properties to the rabbit eye were identified.
Negli studi animali non è stata riscontrata tossicità locale e possibile sensibilizzazione ma sono stati identificati lievi effetti irritativi nell’ occhio del coniglio.
19 Toxicity studies in young animals, treated from four days of age, resulted in high mortality in both the control animals and those receiving amprenavir.
Studi di tossicità in animali giovani trattati dal quarto giorno di età, hanno evidenziato un’ elevata mortalità sia negli animali di controllo che in quelli trattati con amprenavir.
These results imply that young animals lack fully developed metabolic pathways enabling them to excrete amprenavir or some critical components of the formulation (e. g. propylene glycol, PEG 400).
Questi risultati implicano il fatto che gli animali neonati essendo privi di un sistema metabolico completamente sviluppato, non sono capaci di eliminare amprenavir o alcune componenti pericolose della formulazione (ad esempio glicole propilenico, PEG 400).
However, the possibility of anaphylactic reaction related to PEG 400 cannot be excluded.
Tuttavia non può essere esclusa la possibilità di una reazione anafilattica correlata al PEG 400.
In clinical studies, the safety and efficacy of amprenavir have not yet been established in children below four years of age.
Negli studi clinici non è stata ancora stabilita la tollerabilità e l’ efficacia di amprenavir in bambini di età inferiore ai 4 anni.
In pregnant mice, rabbits and rats there were no major effects on embryo-foetal development.
Nelle femmine gravide di topo, coniglio e ratto non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio- fetale.
However, at systemic plasma exposures significantly below (rabbits) or not significantly higher (rat) than the expected human exposures during therapeutic dosing, a number of minor changes, including thymic elongation and minor skeletal variations were seen, indicating developmental delay.
Tuttavia alle esposizioni plasmatiche sistemiche significativamente al di sotto (coniglio) o significativamente non più alte (ratto) dell’ esposizione umana attesa durante la dose terapeutica, è stata riscontrata una quantità di minori cambiamenti che includevano allungamento del timo e piccole modifiche dell’ apparato scheletrico, indicando un ritardo nello sviluppo.
A dose- dependent increase in placental weight was found in the rabbit and rat which may indicate effects on placental function.
Un aumento dose-dipendente del peso della placenta è stato riscontrato nel coniglio e nel ratto che può indicare effetti sulla funzionalità della placenta.
It is therefore recommended that women of child-bearing potential taking Agenerase should practice effective contraception (e. g. barrier methods).
Si raccomanda pertanto che le donne, potenzialmente in grado di avere figli, che assumono Agenerase, pratichino un’ efficace contraccezione (ad es. metodi meccanici).
Capsule shell: gelatin, glycerol, d-sorbitol (E420) and sorbitans solution, titanium dioxide, red printing ink.
Capsule involucro: gelatina, glicerolo, d-sorbitolo (E420) e soluzione di sorbitani, titanio biossido, inchiostro rosso.
Capsule contents: d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), propylene glycol.
Capsule contenuto: d-alfa tocoferil polietilenglicole 1000 succinato (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), glicole propilenico.
6.4 Special precautions for storage
21 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Do not store above 30°C.
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C
Keep the container tightly closed.
Tenere il contenitore ben chiuso.
White High Density Polyethylene (HDPE) bottles containing 480 capsules.
Flacone bianco di polietilene ad alta densità contenente 480 capsule.
Any unused product should be disposed of in accordance with local requirements.
Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito in conformità ai requisiti di legge locali.
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN United Kingdom
Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito
20 October 2000 Date of last renewal:
20 Ottobre 2000 Data dell’ ultimo rinnovo:
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.
Agenerase 150 mg soft capsules.
Agenerase 150 mg capsule molli
Each capsule contains 150 mg amprenavir.
Ogni capsula contiene 150 mg di amprenavir.
Sorbitol (E420)
Eccipienti: d-sorbitolo (E420)
Oblong, opaque, off-white to cream coloured, printed with ‘ GX CC2’.
Oblunga, opaca, di colore da bianco a crema, con impressa la sigla ‘ GX CC2’.
The benefit of Agenerase boosted with ritonavir has not been demonstrated in PI naïve patients (see section 5.1)
Il beneficio di Agenerase, associato a ritonavir nel ruolo di booster, non è stato dimostrato nei pazienti mai trattati con PI (vedere paragrafo 5.1).
If Agenerase capsules are used without the boosting effect of ritonavir higher doses of Agenerase (1200 mg twice daily) should be used.
23 maggiori di Agenerase (1200 mg due volte al giorno).
22 Children (4 to 12 years) and patients less than 50 kg body weight: the recommended dose of Agenerase capsules is 20 mg/ kg body weight twice a day, in combination with other antiretroviral agents, without exceeding a total daily dose of 2400 mg (see section 5.1).
Bambini (dai 4 ai 12 anni di età) e soggetti con peso corporeo inferiore ai 50 kg: la dose raccomandata di Agenerase capsule è 20 mg/ kg di peso corporeo due volte al giorno, in associazione con altri agenti antiretrovirali senza superare una dose massima giornaliera di 2400 mg (vedere paragrafo 5.1).