qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Virological response to APTIVUS/ ritonavir therapy has been evaluated using a tipranavir-associated mutation score based on baseline genotype in RESIST-1 and RESIST-2 patients.
La risposta virologica alla terapia con APTIVUS/ ritonavir è stata valutata utilizzando un punteggio mutazionale relativo al genotipo basale dei pazienti arruolati negli studi RESIST 1 e RESIST 2.
This score (counting the 16 amino acids that have been associated with reduced tipranavir susceptibility and/ or reduced viral load response:
Questo punteggio (ottenuto valutando i 16 aminoacidi associati a ridotta suscettibilità a tipranavir e/ o ridotta risposta virologica:
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D and 84V) was applied to baseline viral protease sequences.
10V, 13V, 20M/ R/ V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54°/ M/ V, 58E, 69K, 74P, 82L/ T, 83D, e 84V) è stato applicato alle sequenze della proteasi virale al basale.
A correlation between the tipranavir mutation score and response to APTIVUS/ ritonavir therapy at week 48 has been established.
Una correlazione tra punteggio mutazionale di tipranavir e risposta al trattamento con APTIVUS/ ritonavir dopo 48 settimane di trattamento è stata considerata.
This score has been determined from the selected RESIST patient population having specific mutation inclusion criteria and therefore extrapolation to a wider population mandates caution.
Questo punteggio è stato ottenuto da una selezionata popolazione di pazienti RESIST che, come criterio di inclusione, presentavano specifiche mutazioni; pertanto l’ estrapolazione ad una popolazione più ampia richiede cautela.
At 48-weeks, a higher proportion of patients receiving APTIVUS/ ritonavir achieved a treatment response in comparison to the comparator protease inhibitor/ ritonavir for nearly all of the possible combinations of genotypic resistance mutations (see table below).
Alla settimana 48 una maggiore percentuale di pazienti trattati con APTIVUS/ ritonavir ha ottenuto una risposta al trattamento rispetto al gruppo di confronto trattato con un inibitore della proteasi/ ritonavir con quasi tutte le possibili combinazioni del profilo di resistenza genotipico (vedi tabella sotto riportata).
20 Proportion of patients achieving treatment response at Week 48 (confirmed ≥ 1 log10 copies/ ml decrease in viral load compared to baseline), according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
21 Proporzione di pazienti che rispondono al trattamento alla settimana 48 (risposta confermata dalla riduzione della carica virale al basale ≥ 1 log10 copie/ ml), in funzione del numero di mutazioni basali a tipranavir e all’ uso di enfuvirtide nella popolazione RESIST.
New ENF
ENF Naive
No New ENF*
No ENF naive*
Number of TPV Score Mutations**
Numero di mutazioni a TPV**
0,1 2 3 4 ≥ 5 All patients
0-1 2 3 4 ≥ 5 Tutti i
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
** Mutazioni della proteasi alle posizioni L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D o I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
Sustained HIV-1 RNA decreases up to week 48 were mainly observed in patients who received APTIVUS/ ritonavir and new enfuvirtide.
Evidenti riduzioni dell’ HIV1-RNA fino alla settimana 48 erano maggiormente osservate nei pazienti che ricevevano APTIVUS/ ritonavir ed erano naive all’ enfuvirtide.
If patients did not receive APTIVUS/ ritonavir with new enfuvirtide, diminished treatment responses at week 48 were observed, relative to new enfuvirtide use (see Table below).
Nei pazienti trattati con APTIVUS/ ritonavir senza l’ associazione con enfuvirtide è stata osservata una minore percentuale di risposta a 48 settimane, dovuta alla mancata associazione di enfuvirtide (vedi tabella sotto riportata).
Mean decrease in viral load from baseline to week 48, according to tipranavir baseline mutation score and enfuvirtide use in RESIST patients
Riduzione media della carica virale dal basale alla settimana 48 in funzione del numero di mutazioni a tipranavir e all’ uso di enfuvirtide nei pazienti RESIST
0, 1 2 3 4 ≥ 5 All patients
0- 1 2 3 4 ≥ 5 Tutti i pazienti
-2.3 -2.1 -2.4 -1.7 -1.9 -2.0
-2.3 -2.1 -2.4 -1.7 -1.9 -2.0
-1.6 -1.1 -0.9 -0.8 -0.6 -1.0
-1.6 -1.1 -0.9 -0.8 -0.6 -1.0
* Includes patients who did not receive ENF and those who were previously treated with and continued ENF ** **Mutations in HIV protease at positions L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D or I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
* Include tutti i pazienti che non hanno ricevuto ENF e quelli che erano già in trattamento e hanno continuato ENF ** Mutazioni della proteasi alle posizioni L10V, I13V, K20M/ R/ V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/ M/ V, 58E, H69K, T74P, V82L/ T, N83D o I84V ENF Enfuvirtide; TPV/ r Tipranavir/ ritonavir
− Tipranavir phenotypic resistance:
- Resistenza fenotipica a Tipranavir:
Increasing baseline phenotypic fold change to tipranavir in isolates is correlated to decreasing virological response.
L’ aumento della suscettibilità fenotipica basale a tipranavir si correla con ridotta risposta virologica.
Isolates with baseline fold change of > 0 to 3 are considered susceptible; isolates with > 3 to 10 fold changes have decreased susceptibility; isolates with > 10 fold changes are resistant.
Isolati con valori basali tra > 0 e 3 sono considerati suscettibili, isolati tra 3 e 10 mostrano una ridotta suscettibilità e isolati con valori basali > 10 sono resistenti.
Conclusions regarding the relevance of particular mutations or mutational patterns are subject to change with additional data, and it is recommended to always consult current interpretation systems for analysing resistance test results.
Si consiglia di consultare sempre un aggiornato sistema di interpretazione per l’ analisi dei risultati sei test di resistenza.
21 5.2 Pharmacokinetic properties
22 5.2 Proprietà farmacocinetiche
In order to achieve effective tipranavir plasma concentrations and a twice daily dosing regimen, coadministration of tipranavir with low dose ritonavir twice daily is essential (see section 4.2).
Per raggiungere le concentrazioni plasmatiche efficaci di tipranavir e un regime che preveda la somministrazione due volte al giorno è essenziale l’ associazione a bassi dosaggi di ritonavir (vedere paragrafo 4.2).
Ritonavir acts by inhibiting hepatic cytochrome P450 CYP3A, the intestinal P-glycoprotein (Pgp) efflux pump and possibly intestinal cytochrome P450 CYP3A as well.
Ritonavir agisce inibendo il CYP3A del citocromo epatico P450, la glicoproteina P della pompa di efflusso intestinale e probabilmente anche il CYP3A del citocromo intestinale P450.
As demonstrated in a dose- ranging evaluation in 113 HIV-negative healthy male and female volunteers, ritonavir increases AUC0- 12h, Cmax and Cmin and decreases the clearance of tipranavir.
Come dimostrato in una valutazione dose-ranging condotta in 113 volontari maschi e femmine HIV negativi, ritonavir aumenta l’ AUC0-12h, Cmax e Cmin e diminuisce la clearance di tipranavir.
Tipranavir co-administered with low dose ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) was associated with a 29-fold increase in the geometric mean morning steady-state trough plasma concentrations compared to tipranavir 500 mg twice daily without ritonavir.
Tipranavir somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio (500 mg/ 200 mg due volte al giorno) è stato associato ad un aumento di 29 volte delle concentrazioni plasmatiche minime di tipranavir allo stato di equilibrio stazionario al mattino, media geometrica rispetto a tipranavir 500 mg somministrato due volte al giorno senza ritonavir.
Absorption of tipranavir in humans is limited, though no absolute quantification of absorption is available.
L’ assorbimento di tipranavir nell’ uomo è limitato, sebbene non sia disponibile una quantificazione assoluta dell’ assorbimento.
Tipranavir is a Pgp substrate, a weak Pgp inhibitor and appears to be a potent Pgp inducer as well.
Tipranavir è un substrato per la glicoproteina P, un debole inibitore della glicoproteina P e sembra essere anche un potente induttore della glicoproteina P.
Data suggest that, although ritonavir is a Pgp inhibitor, the net effect of APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, at the proposed dose regimen at steady-state, is Pgp induction.
I dati suggeriscono che, sebbene ritonavir sia un inibitore della glicoproteina P, l’ effetto netto di APTIVUS, in associazione a ritonavir a basso dosaggio, allo steady-state del dosaggio proposto sia di induzione della glicoproteina P.
Peak plasma concentrations are reached within 1 to 5 hours after dose administration depending upon the dosage used.
Le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte entro 1 – 5 ore dopo la somministrazione in funzione del dosaggio utilizzato.
With repeated dosing, tipranavir plasma concentrations are lower than predicted from single dose data, presumably due to hepatic enzyme induction.
Dopo somministrazioni ripetute, le concentrazioni plasmatiche di tipranavir sono più basse di quanto prevedibile dai dati di somministrazione singola, presumibilmente a causa dell’ induzione dell’ enzima epatico.
Steady-state is attained in most subjects after 7 days of dosing.
Nella maggior parte dei soggetti lo steady-state è raggiunto dopo 7 giorni di trattamento.
Tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, exhibits linear pharmacokinetics at steady state.
Tipranavir in associazione a ritonavir a bassi dosaggi mostra una farmacocinetica lineare allo steady-state.
Dosing with APTIVUS 500 mg concomitant with 200 mg ritonavir twice daily for 2 to 4 weeks and without meal restriction produced a mean tipranavir peak plasma concentration (Cmax) of 94.8 ± 22.8 µM for female patients (n=14) and 77.6 ± 16.6 µM for male patients (n=106), occurring approximately 3 hours after administration.
La somministrazione di APTIVUS 500 mg in associazione con 200 mg di ritonavir due volte al giorno per un periodo compreso tra 2 e 4 settimane senza restrizioni alimentari ha prodotto una concentrazione plasmatica massima media (Cmax) di 94,8 ± 22,8 µM per le pazienti (n=14) e 77,6 ± 16,6 µM per i pazienti (n=106) raggiunta circa 3 ore dopo la somministrazione.
The mean steady-state trough concentration prior to the morning dose was 41.6 ± 24.3 µM for female patients and 35.6 ± 16.7 µM for male patients.
Il valore medio della concentrazione minima prima della somministrazione mattutina allo “ steady-state” era pari a 41,6 ± 24,3 µM per le pazienti e 35,6 ± 16,7 µM per i pazienti.
Tipranavir AUC over a 12 hour dosing interval averaged 851 ± 309 µM• h (CL=1.15 l/ h) for female patients and 710 ± 207 µM • h (CL=1.27 l/ h) for male patients.
L’ AUC di tipranavir a intervalli di somministrazione di 12 ore era mediamente 851 ± 309 µM• h (CL=1,15 l/ h) per le pazienti e 710 ± 207 µM• h (CL=1,27 l/ h) per i pazienti.
The mean half-life was 5.5 (females) or 6.0 hours (males).
Le emivite erano mediamente comprese tra 5,5 (femmine) e 6,0 ore (maschi).
Food improves the tolerability of tipranavir/ ritonavir.
Il cibo migliora la tollerabilità di tipranvir/ ritonavir.
Therefore APTIVUS, co-administered with low dose ritonavir, should be given with food.
Pertanto APTIVUS, associato a ritonavir a basso dosaggio, deve essere somministrato con il cibo.
Data are awaited to substantiate the influence of food on oral absorption.
Si attendono i dati per meglio definire l’ influenza del cibo sull’ assorbimento orale.
Absorption of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, is reduced in the presence of antacids (see section 4.5).
L’ assorbimento di tipranavir in associazione a ritonavir a bassi dosaggi è ridotto in presenza di antiacidi (vedere paragrafo 4.5).
Distribution:
Distibuzione:
Tipranavir is extensively bound to plasma proteins (> 99.9%).
Tipranavir si lega in modo elevato alle proteine plasmatiche (> 99,9%).
From clinical samples of healthy volunteers and HIV-1 positive subjects who received tipranavir without ritonavir the mean fraction of tipranavir unbound in plasma was similar in both populations (healthy volunteers 0.015% ± 0.006%; HIV-positive subjects 0.019% ± 0.076%).
Nei campioni clinici prelevati da volontari sani e soggetti HIV-1 positivi che ricevevano tipranavir senza ritonavir, la frazione media di tipranavir non legata presente nel plasma era simile in entrambe le popolazioni (volontari sani 0,015% ± 0,006%; soggetti HIV positivi 0,019% ± 0,076%).
Total plasma tipranavir concentrations for these samples ranged from 9 to 82 µM.
Le concentrazioni plasmatiche totali in questi campioni erano comprese tra 9 e 82 µM.
The unbound fraction of tipranavir appeared to be independent of total drug concentration over this concentration range.
La frazione non legata di tipranavir sembrava essere indipendente dalla concentrazione totale del farmaco in questo intervallo di concentrazione.
No studies have been conducted to determine the distribution of tipranavir into human cerebrospinal fluid or semen.
Non sono stati effettuati studi per determinare la distribuzione di tipranavir nel fluido cerebrospinale o nello sperma.
In vitro metabolism studies with human liver microsomes indicated that CYP3A4 is the predominant CYP isoform involved in tipranavir metabolism.
Gli studi in vitro sul metabolismo effettuati in microsomi epatici umani indicano che il CYP3A4 è l’ isoforma CYP predominante coinvolto nel metabolismo del tipranavir.
The oral clearance of tipranavir decreased after the addition of ritonavir which may represent diminished first-pass clearance of the drug at the gastrointestinal tract as well as the liver.
23 La clearance orale di tipranavir decresceva dopo l’ aggiunta di ritonavir il chè può significare una ridotta clearance di primo passaggio del farmaco al tratto gastrointestinale e al fegato.
The metabolism of tipranavir in the presence of low dose ritonavir is minimal.
Il metabolismo di tipranavir in presenza di bassi dosaggi di ritonavir è minimo.
In a 14C-tipranavir human study (14C-tipranavir/ ritonavir, 500 mg/ 200 mg twice daily), unchanged tipranavir was predominant and accounted for 98.4% or greater of the total plasma radioactivity circulating at 3, 8, or
In uno studio condotto sull’ uomo con 14C-tipranavir (14C-tipranavir/ ritonavir, 500 mg/ 200 mg due volte al giorno), tipranavir immodificato era predominante ed ammontava al 98,4% o più della radioattività plasmatica totale circolante 3, 8 o 12 ore dopo la somministrazione.
Only a few metabolites were found in plasma, and all were at trace levels (0.2% or less of the plasma radioactivity).
Sono stati trovati nel plasma solo alcuni metaboliti, tutti presenti in tracce (0,2% o meno della radioattività plasmatica).
In faeces, unchanged tipranavir represented the majority of faecal radioactivity (79.9% of faecal radioactivity).
Nelle feci tipranavir immodificato rappresentava la maggior parte della radioattività fecale (79,9% della radioattività fecale).
The most abundant faecal metabolite, at 4.9% of faecal radioactivity (3.2% of dose), was a hydroxyl metabolite of tipranavir.
Il metabolita fecale più abbondante, pari al 4,9% della radioattività fecale (3,2% della dose) era un idrossimetabolita di tipranavir.
In urine, unchanged tipranavir was found in trace amounts (0.5% of urine radioactivity).
Nelle urine tipranavir immodificato era stato trovato in tracce (0,5% della radioattività delle urine).
The most abundant urinary metabolite, at 11.0% of urine radioactivity (0.5% of dose) was a glucuronide conjugate of tipranavir.
Il metabolita urinario più abbondante pari all’ 11% della radioattività urinaria (0,5% della dose) era un glucuronide coniugato di tipranavir.
Administration of 14C-tipranavir to subjects (n = 8) that received tipranavir/ ritonavir 500 mg/ 200 mg twice daily dosed to steady-state demonstrated that most radioactivity (median 82.3%) was excreted in faeces, while only a median of 4.4% of the radioactive dose administered was recovered in urine.
La somministrazione di 14C-tipranavir a soggetti (n = 8) che ricevevano tipranavir/ ritonavir 500 mg/ 200 mg due volte al giorno dosato allo steady-state dimostrava che la maggior radioattività (mediana 82,3%) era escreta nelle feci, mentre solo una mediana del 4,4% della dose radioattiva somministrata era recuperata nelle urine.
In addition, most radioactivity (56%) was excreted between 24 and 96 hours after dosing.
Inoltre la maggior radioattività (56%) è stata escreta tra 24 e 96 ore dopo la somministrazione.
The effective mean elimination half-life of tipranavir/ ritonavir in healthy volunteers (n = 67) and HIV- infected adult patients (n = 120) was approximately 4.8 and 6.0 hours, respectively, at steady state following a dose of 500 mg/ 200 mg twice daily with a light meal.
L’ emivita effettiva media di eliminazione di tipranavir/ ritonavir in volontari sani (n=67) e in pazienti adulti infetti da HIV (n=120) è stata rispettivamente di circa 4,8 e 6,0 ore allo steady-state a seguito di una dose di 500 mg/ 200 mg due volte al giorno al giorno con un pasto leggero.
Although data available at this stage are currently limited to allow a definitive analysis, they suggest that the pharmacokinetic profile is unchanged in elderly and comparable between races.
Sebbene i dati ad oggi disponibili siano limitati per consentire un’ analisi definitiva, suggeriscono che il profilo di farmacocinetica è immodificato negli anziani e confrontabile tra le razze.
By contrast, evaluation of the steady-state plasma tipranavir trough concentrations at 10-14 h after dosing from the RESIST-1 and RESIST-2 studies demonstrate that females generally had higher tipranavir concentrations than males.
Al contrario, la valutazione delle concentrazioni plasmatiche minime di tipranavir allo stead-state, 10-14 ore dopo la somministrazione, negli studi RESIST-1 e RESIST-2, ha dimostrato che generalmente le donne presentavano concentrazioni di tipranavir più alte rispetto agli uomini.
After four weeks of APTIVUS/ ritonavir (500 mg/ 200 mg twice daily) the median plasma trough concentration of tipranavir was 43.9 µM for females and 31.1 µM for males.
Dopo 4 settimane di APTIVUS/ ritonavir 500 mg/ 200 mg bid, la concentrazione plasmatica minima di tipranavir, valore mediano, era 43,9 µM per le donne e 31,1 µM per gli uomini.
This difference in concentrations does not warrant a dose adjustment.
Questa differenza delle concentrazioni non richiede un aggiustamento posologico.
Renal dysfunction:
Disfunzione renale:
Tipranavir pharmacokinetics have not been studied in patients with renal impairment.
La farmacocinetica di tipranavir non è stata studiata in pazienti con disfunzione renale.
However, since the renal clearance of tipranavir is negligible, a decrease in total body clearance is not expected in patients with renal impairment.
Tuttavia, poiché la clearance renale di tipranavir è trascurabile, non è atteso un calo della clearance globale nei pazienti con disfunzione renale.
Hepatic dysfunction:
Disfunzione epatica:
In a study comparing 9 patients with mild (Child-Pugh A) hepatic impairment to 9 controls, the single and multiple dose exposure of tipranavir and ritonavir were increased in patients with hepatic impairment but still within the range observed in clinical studies.
In uno studio che confrontava 9 pazienti con alterazioni epatiche lievi (classe A di Child-Pugh) a 9 controlli, la disponibilità farmacocinetica di dosi singole e multiple di tipranavir e ritonavir era aumentata in pazienti con alterazioni epatiche, ma sempre all’ interno dell’ intervallo osservato negli studi clinici.
No dosing adjustment is required in patients with mild hepatic impairment but patients should be closely monitored (see sections 4.2 and 4.4).
Non è richiesto alcun aggiustamento posologico in pazienti con alterazioni epatiche lievi, ma i pazienti devono essere strettamente controllati.
The influence of moderate (Child-Pugh B) or severe (Child-Pugh C) hepatic impairment on the multiple dose pharmacokinetics of either tipranavir or ritonavir has so far not been investigated.
L’ influenza di alterazioni epatiche moderate (classe B di Child-Pugh) o gravi (classe C di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di dosi multiple sia di tipranavir che di ritonavir non è stata valutata finora.
APTIVUS is contraindicated in moderate or severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.3).
APTIVUS è controindicato in caso di alterazioni epatiche moderate o gravi (vedere paragrafi 4.2, 4.3).
The pharmacokinetic profile of tipranavir in paediatric patients has not been established.
Il profilo farmacocinetico di tipranavir non è ancora stato stabilito in pazienti pediatrici.
5.3 Preclinical safety data
24 5.3 Dati preclinici di sicurezza
Animal toxicology studies have been conducted with tipranavir alone, in mice, rats and dogs, and co- administered with ritonavir (3.75:1 w/ w ratio) in rats and dogs.
Gli studi di tossicità animale sono stati effettuati con tipranavir da solo in topi, ratti e cani e in associazione con ritonavir (rapporto peso a peso 3,75:1) in ratti e cani.
Studies with co-administration of tipranavir and ritonavir did not reveal any additional toxicological effects when compared to those seen in the tipranavir single agent toxicological studies.
Gli studi con l’ associazione tipranavir e ritonavir non hanno rivelato nessun ulteriore effetto tossicologico quando confrontati con gli effetti osservati negli studi di tossicità di tipranavir da solo.
The predominant effects of repeated administration of tipranavir across all species toxicologically tested were on the gastrointestinal tract (emesis, soft stool, diarrhoea) and the liver (hypertrophy).
Gli effetti predominanti delle somministrazioni ripetute di tipranavir in tutte le specie in cui sono stati eseguiti studi di tossicologia, erano a livello gastrointestinale (emesi, feci molli, diarrea) ed epatico (ipertrofia).
The effects were reversible with termination of treatment.
Gli effetti erano reversibili con la sospensione del trattamento.
Additional changes included bleeding in rats at high doses (rodents specific).
Ulteriori alterazioni includevano sanguinamento nei ratti ad alte dosi (roditori specifico).
Bleeding observed in rats was associated with prolonged prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT) and a decrease in some vitamin K dependent factors.
Il sanguinamento osservato nei ratti era associato al tempo di protrombina (PT) prolungato, al tempo parziale di tromboplastina attivato (APTT) e a un calo di alcuni fattori dipendenti dalla vitamina K.
The co-administration of tipranavir with vitamin E in the form of TPGS (d-alphatocopherol polyethylene glycol 1000 succinate) from 2,322 IU/ m² upwards in rats resulted in a significant increase in effects on coagulation parameters, bleeding events and death.
La co-somministrazione di tipranavir con vitamina E nella forma di TPGS (d-alfatocoferolo polietileneglicol 1000 succinato) da 2.322 UI/ m2 in su ha determinato nei ratti un significativo incremento degli effetti sui parametri della coagulazione, eventi di sanguinamento e morte.
In preclinical studies of tipranavir in dogs, an effect on coagulation parameters was not seen.
Nel cane gli studi preclinici di tipranavir non hanno evidenziato alcun effetto sui parametri della coagulazione.
Co-administration of tipranavir and vitamin E has not been studied in dogs.
La co-somministrazione di tipranavir e vitamina E non è stata studiata nel cane.
23 The majority of the effects in repeat-dose toxicity studies appeared at systemic exposure levels which are equivalent to or even below the human exposure levels at the recommended clinical dose.
La maggior parte degli effetti negli studi di tossicità a dose ripetuta apparivano a livelli di esposizione sistemici che sono equivalenti o perfino inferiori a quelli nell’ uomo alla dose clinica raccomandata.
In in-vitro studies, tipranavir was found to inhibit platelet aggregation when using human platelets (see section 4.4) and thromboxane A2 binding in an in vitro cell model at levels consistent with exposure observed in patients receiving APTIVUS/ ritonavir.
Negli studi in vitro, è stato osservato che tipranavir inibisce l’ aggregazione piastrinica in caso di utilizzo di piastrine umane (vedere paragrafo 4.4) e il legame con il trombossano A2 mediante un modello conforme all’ esposizione osservata nei pazienti trattati con APTIVUS/ ritonavir.
The clinical implications of these findings are not known.
Le implicazioni cliniche di questi risultati non sono note.
In a study conducted in rats with tipranavir at systemic exposure levels (AUC) equivalent to human exposure at the recommended clinical dose, no adverse effects on mating or fertility were observed.
In uno studio condotto in ratti con tipranavir a livelli sistemici di esposizione (AUC) equivalenti all’ esposizione nell’ uomo alla dose clinica raccomandata, non sono stati osservati effetti avversi sull’ accoppiamento e sulla fertilità.
At maternal doses producing systemic drug exposure levels similar to or below those at the recommended clinical dose, tipranavir did not produce teratogenic effects.
A dosaggi materni che producevano livelli di esposizione sistemica al farmaco simili o al di sotto di quelli determinati dalla dose clinica raccomandata, tipranavir non produceva effetti teratogeni.
At tipranavir exposures in rats at 0.8-fold human exposure at the clinical dose, foetal toxicity (decreased sternebrae ossification and body weights) was observed.
Nei ratti è stata osservata a esposizioni 0,8 volte l’ esposizione umana alla dose clinica, tossicità fetale (riduzione dell’ ossificazione dello sterno e del peso corporeo).
In pre- and post-natal development studies with tipranavir in rats, growth inhibition of pups was observed at maternally toxic doses approximating 0.8-fold human exposure.
In studi di sviluppo pre e post natale nei ratti è stata osservata inibizione della crescita dei cuccioli a dosi tossiche per la madre pari a circa 0,8 volte l’ esposizione umana.
Carcinogenicity studies of tipranavir in mice and rats revealed tumourigenic potential specific for these species, which are regarded as of no clinical relevance.
Studi di carcinogenicità effettuati con topi e ratti hanno rivelato un potenziale tumorigeno di tipranavir specifico per queste specie, che non è stato considerato di rilevanza clinica.
Tipranavir showed no evidence of genetic toxicity in a battery of in vitro and in vivo tests.
Tipranavir non mostra evidenza di tossicità genetica in una batteria di test in vitro e in vivo.
Capsule contents:
Contenuto della capsula:
Macrogolglycerol ricinoleate Ethanol Mono/ diglycerides of caprylic/ capric acid Propylene glycol Purified water Trometamol Propyl gallate.
Olio di ricino poliossidrilato Etanolo Mono/ digliceridi dell’ acido caprilico/ caprico Glicole propilenico Acqua depurata Trometamolo Propile gallato
Gelatin Red iron oxide (E172) Propylene glycol Purified water ‘ Sorbitol special-glycerin blend’ (d-sorbitol, 1,4 sorbitan, mannitol and glycerin) Titanium dioxide (E171).
25 Glicole propilenico Acqua depurata “ Miscela di sorbitolo speciale e glicerina” (d-sorbitolo, 1,4 sorbitano, mannitolo e glicerina) Titanio diossido (E171)
Black printing ink:
Inchiostro nero:
Propylene glycol Black iron oxide (E172) Polyvinyl acetate phthalate Macrogol Ammonium hydroxide.
Glicole propilenico Ferro ossido nero Polivinil acetato ftalato Macrogol Ammonio idrossido.
24 In use storage:
Conservazione durante l’ uso:
60 days (below 25 °C), after first opening of the bottle.
60 giorni (a temperatura inferiore a 25 °C) dopo la prima apertura del flacone.
It is advisable that the patient writes the date of opening the bottle on the label and/ or carton.
È consigliabile che il paziente annoti la data di apertura del flacone sull’ etichetta e/ o sull’ astuccio.
Store in a refrigerator (2 - 8°C).
Conservare in frigorifero (2 – 8 °C).
High density polyethylene (HDPE) bottle with two-piece child-resistant closure (outer shell HDPE, inner shell polypropylene, with a pulpboard/ aluminium liner).
Flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino costituita da due parti (guscio esterno di HDPE, guscio interno di polipropilene con un rivestimento di cartone di pasta di legno/ allumino).
Each bottle contains 120 soft capsules.
Ogni flacone contiene 120 capsule.
25 October 2005
25 ottobre 2005
KG, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Germany.
KG, Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 4.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Dossier and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di Gestione del Rischio Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel Piano di Farmacovigilanza come concordato nella versione 4.0 del Piano di Gestione del Rischio (RMP - Risk Management Plan) incluso nel Modulo 1.8.2 della domanda di autorizzazione a ll’ immissione in commercio ed ogni successivo aggiornamento del RMP approvato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use).
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
In accordo alla lineaguida del CHMP sui sistemi di Gestione del Rischio per i medicinali per uso umano, il RMP aggiornato deve essere presentato contemporaneamente alla presentazione del successivo Rapporto Periodico di Aggiornamento sulla Sicurezza (PSUR, Periodic Safety Update Report).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Inoltre, un RMP aggiornato deve essere presentato quando viene ricevuta una nuova informazione che possa avere un impatto sulle Specifiche di Sicurezza in vigore, sul Piano di Farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante obiettivo stabilito (di farmacovigilanza o minimizzazione del rischio) su richiesta dell’ EMEA.
FOLDING BOX/ OUTER PACKAGING
SCATOLA/ CONFEZIONAMENTO ESTERNO
APTIVUS 250 mg soft capsules Tipranavir
APTIVUS 250 mg capsule molli Tipranavir
Each soft capsule contains 250 mg tipranavir
Ogni capsula molle contiene 250 mg di tipranavir
Contains macrogolglycerol ricinoleate, sorbitol and ethanol (see package leaflet)
Contiene olio di ricino poliossidrilato, sorbitolo ed etanolo (vedere il foglio illustrativo)
120 soft capsules (one bottle)
120 capsule molli (un flacone)
EXP (MM/ YYYY) In use storage:
Conservazione durante l’ uso:
60 days (below 25 °C) after first opening of the bottle.
60 giorni (a temperatura inferiore a 25 °C) dopo la prima apertura del flacone.
Date of first opening of the bottle:
Data di prima apertura del flacone:
31 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
33 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIOMANENTO PRIMARIO
BOTTLE/ IMMEDIATE PACKAGING
FLACONE/ CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
120 soft capsules
120 capsule molli
What APTIVUS is and what it is used for 2.
Che cos'è APTIVUS e a che cosa serve 2.
Before you take APTIVUS 3.
Prima di prendere APTIVUS 3.
How to take APTIVUS 4.
Come prendere APTIVUS 4.
Possible side effects 5 How to store APTIVUS 6.
Come conservare APTIVUS 6.
WHAT APTIVUS IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS'È APTIVUS E A CHE COSA SERVE
The active substance tipranavir is an antiretroviral agent used in the treatment of Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection.
Il principio attivo tipranavir è un agente antiretrovirale utilizzato nel trattamento dell’ infezione da Virus dell’ Immunodeficienza Umana (HIV).
Tipranavir belongs to a group of medicines called protease inhibitors.
Tipranavir appartiene ad un gruppo di farmaci chiamati inibitori della proteasi.
Tipranavir is an inhibitor of the HIV protease enzyme which the HIV needs to multiply.
Tipranavir è un inibitore dell’ enzima proteasi dell’ HIV di cui il virus dell’ HIV ha bisogno per moltiplicarsi.
By inhibiting the protease enzyme APTIVUS helps control HIV infection.
APTIVUS favorisce il controllo dell’ infezione da HIV inibendo l’ enzima proteasi.
APTIVUS is prescribed for use in combination with low dose ritonavir and other antiretrovirals.
L’ uso di APTIVUS è prescritto in associazione a ritonavir a basso dosaggio ed altri antiretrovirali.
Because APTIVUS is specifically used for the treatment of HIV which is resistant to most other antiretrovirals, your doctor will take blood samples before starting treatment to test that the HIV in your blood is resistant and that APTIVUS treatment is appropriate.
APTIVUS è un farmaco specifico per il trattamento dell’ HIV resistente alla maggior parte degli altri antiretrovirali, pertanto il medico prima di iniziare il trattamento preleverà alcuni campioni del suo sangue per verificare che l’ HIV in esso presente sia resistente e che quindi APTIVUS sia il trattamento indicato.
APTIVUS treatment should not be used if you have never received antiretroviral therapy (treatment-naïve).
APTIVUS non deve essere utilizzato se lei in precedenza non è mai stato sottoposto a terapia antiretrovirale (naïve al trattamento).
BEFORE YOU TAKE APTIVUS
PRIMA DI PRENDERE APTIVUS
Aptivus is to be taken in combination with low dose ritonavir and other antiretroviral medicines.
APTIVUS deve essere assunto in associazione a ritonavir a basso dosaggio e ad altri farmaci antiretrovirali.
It is therefore important that you carefully read the Package Leaflet that is provided with these medicines.
È importante leggere anche il foglio illustrativo relativo a questi farmaci.
If you have any further questions about ritonavir or the other medicines prescribed, please ask your doctor or pharmacist.
Se ha qualsiasi domanda relativa a ritonavir od altri farmaci che le sono stati prescritti, si rivolga al medico o al farmacista.
Do not take APTIVUS
Non prenda APTIVUS
- if you are allergic (hypersensitive) to tipranavir or any of the other ingredients of APTIVUS
- se è allergico (ipersensibile) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti di APTIVUS.
- if you are currently taking rifampicin (used to treat tuberculosis) as this may stop APTIVUS
- se sta assumendo rifampicina (utilizzata nel trattamento della tubercolosi) perché può impedire
from working properly
ad APTIVUS di lavorare in modo appropriato.
- if you have moderate to severe liver problems.
- se ha problemi epatici da moderati a gravi.
In addition your doctor, based upon blood tests
Inoltre il medico, sulla base dei risultati dei test
used to monitor your liver function, may decide to delay the start, or to stop APTIVUS therapy
effettuati per monitorare la funzionalità epatica, può decidere di posticipare l’ inizio o sospendere la terapia con APTIVUS.
- if you are currently taking products containing cisapride (used to treat stomach problems),
- se sta assumendo prodotti contenenti cisapride (utilizzato nel trattamento di problemi di
pimozide or sertindole (used to treat schizophrenia), triazolam or oral (taken by mouth) midazolam (used to treat anxiety or sleep disorders), ergot derivatives (used to treat headaches), astemizole or terfenadine (used to treat allergies or hay fever), the statins simvastatin or lovastatin (used to lower blood cholesterol) or amioradone, bepridil, flecainide, propafenone or quinidine (used to treat heart disorders), and metoprolol (used to treat heart failure).
stomaco), pimozide o sertindolo (utilizzati nel trattamento della schizofrenia), triazolam o midazolam orale (assunto per bocca) (utilizzati nel trattamento dell’ ansia e dei disturbi del sonno), derivati dell’ ergotina (utilizzata nel trattamento del mal di testa), astemizolo o terfenadina (utilizzati per trattare le allergie o il raffreddore da fieno), le statine simvastatina o lovastatina (utilizzate per abbassare il colesterolo ematico) o amiodarone, bepridil, flecainide, propafenone o chinidina (utilizzati per il trattamento dei disturbi cardiaci) e metoprololo (utilizzato per trattare l’ insufficienza cardiaca).
- Patients taking APTIVUS must not take products containing St John’ s wort (Hypericum
- I pazienti in trattamento con APTIVUS non devono assumere prodotti contenenti l’ erba di San
perforatum) as this may stop APTIVUS from working properly.
Giovanni (Hypericum perforatum) poiché ciò può impedire ad APTIVUS di lavorare in modo appropriato.
Take special care with APTIVUS
Faccia particolare attenzione con APTIVUS
These
- APTIVUS può interagire con altri farmaci, il che può causare effetti indesiderati pericolosi.
include erectile dysfunction agents (eg sildenafil, vardenafil, tadalafil), agents to treat alcohol dependence (disulfiram), anti-asthma agents (fluticasone), lipid lowering agents (atorvastatin) and agents to treat infections (metronidazole).
Questi includono farmaci per la disfunzione erettile (es. sildenafil, vardenafil, tadalafil), farmaci per il trattamento della dipendenza da alcool (disulfiram), farmaci anti-asma (fluticasone), farmaci che riducono i lipidi (atorvastatina) e farmaci per il trattamento delle infezioni (metronidazolo).
You must tell your doctor about all medicines which you are taking, or planning to take, including those medicines you can buy without a prescription.
Deve informare il suo medico in merito a tutti i farmaci che sta assumendo o che prevede di assumere, inclusi quelli che non richiedono prescrizione medica.
- APTIVUS may also interact with other types of medicines, which may lead to a loss of
- APTIVUS può anche interagire con altri tipi di farmaci portando alla perdita di efficacia di
effectiveness of these medicines.
questi ultimi.
These include the morphine-substitute methadone and oral contraceptives.
Questi sono il metadone, sostituto della morfina e i contraccettivi orali.
If you are using oral contraceptives to prevent pregnancy you should use an additional or different type of contraception.
Se sta assumendo contraccettivi orali per prevenire una gravidanza deve ricorrere ad un ulteriore o un differente tipo di contraccettivo.
- if you have liver disease or hepatitis.
- se soffre di disturbi epatici o epatite.
Patients with higher liver function tests and patients with
Pazienti con test di funzionalità epatica più elevati e
hepatitis B or C infection are at increased risk for severe and potentially fatal liver damage while taking antiretroviral therapy in general, including APTIVUS.
pazienti con epatite B o C in generale sono maggiormente esposti ad un aumentato rischio di alterazioni epatiche gravi e potenzialmente fatali quando in trattamento con terapia antiretrovirale, incluso APTIVUS.
Your doctor will monitor the function of your liver by blood tests before and during APTIVUS treatment.
Il medico monitorerà la funzionalità del suo fegato tramite esami del sangue prima e durante il trattamento con APTIVUS.
If you have liver disease or hepatitis your doctor will decide if you need additional testing.
Se lei soffre di insufficienza epatica o di epatite il medico deciderà se sottoporla ad ulteriori esami.
If you notice the signs or symptoms of hepatitis (fever, malaise, nausea, vomiting, abdominal pain, fatigue, jaundice) you should inform your doctor as soon as possible.
Se riscontra segni o sintomi di epatite (febbre, senso di malessere, nausea, vomito, dolore addominale, senso di fatica, ittero) deve informare il medico il prima possibile.
- if you have type A or B haemophilia
- se soffre di emofilia di tipo A o B.
- if you have diabetes
- se soffre di diabete.
reported in approximately 10% of subjects receiving APTIVUS.
- in circa il 10% dei pazienti trattati con APTIVUS è stata riportata eruzione cutanea da lieve a
Some patients who developed rash also had joint pain or stiffness, throat tightness, or generalized itching.
Alcuni pazienti che hanno sviluppato eruzione cutanea hanno avuto anche dolore articolare o rigidità, senso di costrizione della gola o prurito generalizzato.
- always take APTIVUS together with ritonavir, as failure to take ritonavir will prevent
- assuma sempre APTIVUS insieme a ritonavir; l’ omessa assunzione di ritonavir impedirà ad
APTIVUS from working properly.
APTIVUS di lavorare in modo appropriato.
APTIVUS is not a cure for HIV infection and you should know that you may continue to develop infections and other illnesses associated with HIV disease.
APTIVUS non è una cura risolutiva per l’ infezione da HIV, deve essere consapevole che può continuare a sviluppare infezioni ed altre malattie associate all’ HIV.
You should therefore remain in regular contact with your doctor.
Pertanto deve mantenersi in costante contatto con il medico.
In addition, APTIVUS does not prevent the risk of transmission of HIV to others through blood or sexual contact.
Inoltre APTIVUS non previene il rischio di trasmissione dell’ HIV ad altri individui tramite il sangue o i contatti sessuali.
You should therefore continue to use appropriate precautions to prevent this.
Pertanto deve continuare ad utilizzare appropriate precauzioni preventive.
Redistribution, accumulation or loss of body fat may occur in patients receiving combination antiretroviral therapy.
Si può verificare ridistribuzione, accumulo o perdita di grasso corporeo in pazienti in trattamento con terapia antiretrovirale di combinazione.
Contact your doctor if you notice changes in body fat.
Contatti il medico se nota alterazioni nel grasso corporeo.
Your doctor may decide to monitor the levels of blood lipids (fats) both before and during APTIVUS treatment.
Il medico può decidere di controllare i suoi livelli di lipidi (grassi) nel sangue sia prima che durante il trattamento con APTIVUS.
In some patients with advanced HIV infection (AIDS) and a history of opportunistic infection, signs and symptoms of inflammation from previous infections may occur soon after anti-HIV treatment is started.
In alcuni pazienti con infezione da HIV ad uno stadio avanzato (AIDS) e con una storia pregressa di infezioni opportunistiche, possono manifestarsi segni e sintomi di infiammazioni legati alle precedenti infezioni poco dopo l’ inizio del trattamento anti HIV.
It is believed that these symptoms are due to an improvement in the body’ s immune response, enabling the body to fight infections that may have been present with no obvious symptoms.
Si ritiene che questi sintomi siano dovuti ad un miglioramento della risposta immunologica dell’ organismo, che gli consentono di combattere le
If you notice any symptoms of infection, please inform your doctor immediately.
Se nota qualsiasi sintomo di infezione, informi il medico immediatamente.
Bone problems:
Problemi dell’ osso:
APTIVUS should not be used by patients under 18 years of age.
APTIVUS non deve essere utilizzato da pazienti con meno di 18 anni di età.
36 Taking other medicines Before starting treatment with APTIVUS, please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
Assunzione di APTIVUS con altri medicinali Prima di iniziare il trattamento con APTIVUS informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.
This is very important, as taking some types of medicines at the same time with APTIVUS and ritonavir can strengthen or weaken the effect of the medicines.
Ciò è molto importante, perché l’ assunzione di alcuni tipi di medicinali contemporaneamente ad APTIVUS e ritonavir può determinarne l’ aumento o la diminuzione dell’ effetto.
This can sometimes lead to serious medical conditions.
Talvolta con conseguenti gravi effetti clinici.
APTIVUS, taken together with ritonavir, may interact with other medicines.
APTIVUS assunto con ritonavir può interagire con altri farmaci.
Your doctor may have to increase or decrease the dose of other medicines which you take together with APTIVUS.
Il medico può avere la necessità di aumentare o diminuire la dose di altri farmaci che sta assumendo contemporaneamente ad APTIVUS.
Examples include the cholesterol-reducing agent atorvastatin, the antibiotics rifabutin and clarithromycin, the asthma treatment theophylline, the antidepressants desipramine, trazodone and bupropion (also used for smoking cessation), the anticonvulsants carbamazepine, phenobarbital and phenytoin, the proton pump inhibitors omeprazole and esomeprazole and sedative agents (e. g. midazolam administered by injection).
Esempi includono il farmaco atorvastatina, per abbassare il colesterolo, gli antibiotici rifabutina e claritromicina, la teofillina per il trattamento dell’ asma, l’ antidepressivo desipramina, trazodone e bupropione (anche utilizzato come aiuto per smettere di fumare), gli anticonvulsionanti carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, gli inibitori della pompa acida omeprazolo e esomeprazolo e gli agenti sedativi (es. midazolam somministrato mediante iniezione).
John’ s wort are likely to prevent APTIVUS from working properly and should not be taken together with APTIVUS (see 2.
Inoltre è probabile che farmaci contenenti rifampicina (antibiotico) e l’ erba di San Giovanni impediscano a APTIVUS di agire in modo appropriato e non devono essere assunti con APTIVUS (vedere paragrafo 2.
BEFORE YOU TAKE APTIVUS).
PRIMA DI PRENDERE APTIVUS).
Tell your doctor if you receive medication such as antiplatelet agents and anticoagulants, or if you are taking vitamin E.
Informi il medico se assume medicinali come agenti antiaggreganti o anticoagulanti o se sta assumendo vitamina E.
Your doctor may wish to consider certain precautionary measures in such circumstances.
In queste circostanze il medico può considerare alcune precauzioni.
If you are taking didanosine enteric coated tablets, it should be separated by at least two hours from APTIVUS.
Se sta assumendo didanosina in compresse rivestite gastroresistenti, la sua somministrazione deve essere separata di almeno due ore dalla somministrazione di APTIVUS.
Your doctor will only prescribe you abacavir and zidovudine if you are unable to take other nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Il medico le prescriverà abacavir o zidovudina solo se lei non può assumere altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.
Otherwise, APTIVUS, taken together with ritonavir, can be taken together with the HIV reverse transcriptase inhibitors stavudine, lamivudine, or tenofovir.
Altrimenti APTIVUS, in associazione a ritonavir, può essere assunto con gli inibitori della trascrittasi inversa dell’ HIV stavudina, lamivudina, efavirenz, nevirapina o tenofovir.
APTIVUS, taken together with ritonavir, strongly decreases the blood levels of the HIV protease inhibitors amprenavir, atazanavir, lopinavir and saquinavir.
APTIVUS, in associazione a ritonavir, diminuisce fortemente i livelli ematici degli inibitori della proteasi dell’ HIV amprenavir, atazanavir, lopinavir e saquinavir.
The blood levels of tipranavir and ritonavir are markedly increased when APTIVUS, taken together with ritonavir, is associated with atazanavir.
I livelli nel sangue di tipranavir e ritonavir aumentano in modo marcato quando APTIVUS, assunto con ritonavir, è associato a atazanavir.
Your doctor will carefully consider whether to treat you with combinations of APTIVUS and these protease inhibitors.
Il medico valuterà con attenzione se trattarla con associazioni di APTIVUS con questi inibitori della proteasi.
APTIVUS, taken together with ritonavir, can affect oral contraceptives and therefore you should employ an alternative contraceptive method such as barrier contraception (eg condoms) if you are taking APTIVUS.
APTIVUS, assunto insieme a ritonavir, può interferire con i contraccettivi orali e pertanto se sta assumendo APTIVUS dovrà utilizzare un metodo alternativo quale un contraccettivo a barriera (es. preservativo).