qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
To differentiate between elevations in aminotransferases due to response to treatment and increases potentially related to lactic acidosis, physicians should ensure that changes in ALT are associated with improvements in other laboratory markers of chronic hepatitis B.
Per differenziare gli incrementi delle aminotransferasi dovuti alla risposta al trattamento da quelli potenzialmente correlati all' acidosi lattica, i medici si dovranno accertare che le variazioni delle ALT siano associate ad incrementi di altri marker di laboratorio dell' epatite B cronica.
Resistance and specific precaution for lamivudine-refractory patients: mutations in the HBV polymerase that encode lamivudine-resistance substitutions may lead to the subsequent emergence of secondary substitutions, including those associated with entecavir associated resistance (ETVr).
Resistenza e precauzione particolare per pazienti resistenti alla lamivudina: mutazioni nella polimerasi dell' HBV che decodifica le sostituzioni della resistenza alla lamivudina possono condurre alla conseguente insorgenza di sostituzioni secondarie, incluse quelle associate a resistenza ad entecavir (ETVr).
In a small percentage of lamivudine-refractory patients, ETVr substitutions at residues rtT184, rtS202 or rtM250 were present at baseline.
In una piccola percentuale di pazienti refrattari alla lamivudina, le mutazioni ETVr, ai residui rtT184, rtS202 o rtM250, erano presenti al basale.
Patients with lamivudine-resistant HBV are at higher risk of developing subsequent entecavir resistance than patients without lamivudine resistance.
Pazienti con HBV resistenti alla lamivudina sono ad alto rischio di sviluppare una successiva resistenza a entecavir rispetto a pazienti non resistenti alla lamivudina.
The cumulative probability of emerging genotypic entecavir resistance after 1, 2, 3, 4 and 5 years treatment in the lamivudine-refractory studies was 6%, 15%, 36%, 47% and 51%, respectively.
La probabilità cumulativa di emergenza di genotipi resistenti a entecavir dopo 1, 2, 3, 4 e 5 anni di trattamento in studi su pazienti refrattari a lamivudina è stata, rispettivamente, del 6%, 15%, 36%, 47% e 51%.
Virological response should be frequently monitored in the lamivudine-refractory population and appropriate resistance testing should be performed.
La risposta virologica deve essere controllata frequentemente nella popolazione refrattaria alla lamivudina e devono essere effettuati appropriati test di resistenza.
In patients with a suboptimal virological response after 24 weeks of treatment with entecavir, a modification of treatment should be considered (see sections 4.5 and 5.1).
In pazienti con una risposta virologica subottimale dopo 24 settimane di trattamento con entecavir, si deve prendere in considerazione un aggiustamento del trattamento (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Liver transplant recipients: there are limited data on efficacy and safety of entecavir in liver transplant recipients.
4 Trapianto di fegato: ci sono dati limitati sull' efficacia e sulla sicurezza di entecavir per coloro che subiscono un trapianto di fegato.
Renal function should be carefully evaluated before and during entecavir therapy in liver transplant recipients receiving cyclosporine or tacrolimus (see section 5.2).
La funzione renale deve essere attentamente valutata prima e durante la terapia con entecavir nei trapiantati di fegato in terapia con ciclosporina o tacrolimo (vedere paragrafo 5.2).
Co-infection with hepatitis C or D: there are no data on the efficacy of entecavir in patients co-infected with hepatitis C or D virus.
Co-infezione con epatite C o D: non ci sono dati sull' efficacia di entecavir in pazienti co-infetti dai virus dell' epatite C o D.
Human immunodeficiency virus (HIV)/ HBV co-infected patients not receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not
Pazienti co-infetti da virus dell' immunodeficienza umana (HIV)/ HIV non sottoposti contemporaneamente a terapia antiretrovirale: entecavir non è stato valutato in pazienti co-infetti da HIV/ HBV non sottoposti contemporaneamente ad un efficace trattamento per l' HIV.
Emergence of HIV resistance has been observed when entecavir was used to treat chronic hepatitis B infection in patients with HIV infection not receiving highly active antiretroviral therapy (HAART) (see section 5.1).
E 'stata osservata insorgenza di resistenza all' HIV quando entecavir è stato usato per trattare l' infezione da epatite cronica B in pazienti con infezione da virus dell' HIV che non ricevevano terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) (vedere paragrafo 5.1).
Therefore, therapy with entecavir should not be used for HIV/ HBV co-infected patients who are not receiving HAART.
Pertanto, la terapia con entecavir non deve essere utilizzata per pazienti co-infetti da HIV/ HBV che non siano in trattamento con HAART.
Entecavir has not been studied as a treatment for HIV infection and is not recommended for this use.
Entecavir non è stato studiato per il trattamento dell' infezione da virus dell' HIV e non è raccomandato per quest' uso.
HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant antiretroviral therapy: entecavir has been studied in 68 adults with HIV/ HBV co-infection receiving a lamivudine-containing HAART regimen (see section 5.1).
Pazienti co-infetti da HIV/ HBV sottoposti contemporaneamente a terapia antiretrovirale: entecavir è stato studiato su 68 adulti co-infetti da HIV/ HBV in trattamento con HAART contenente lamivudina (vedere paragrafo 5.1).
No data are available on the efficacy of entecavir in HBeAg-negative patients co-infected with HIV.
Non sono disponibili dati sull' efficacia di entecavir in pazienti HBeAg negativi co-infetti dal virus dell' HIV.
There are limited data on patients co-infected with HIV who have low CD4 cell counts (< 200 cells/ mm3).
Ci sono dati limitati su pazienti co-infetti dal virus dell' HIV con bassa conta cellulare dei CD4 (< 200 cellule/ mm3).
General: patients should be advised that therapy with entecavir has not been proven to reduce the risk of transmission of HBV and therefore appropriate precautions should still be taken.
Generali: i pazienti devono essere informati che la terapia con entecavir non ha dimostrato di essere in grado di ridurre il rischio di trasmissione dell' HBV e pertanto devono continuare ad essere adottate adeguate precauzioni.
Lactose: this medicinal product contains 120.5 mg of lactose in each 0.5 mg daily dose.
Lattosio: ogni 0,5 mg di dose giornaliera di questo medicinale contiene 120,5 mg di lattosio.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza della Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
A lactose-free Baraclude oral solution is available for these individuals.
Per questi soggetti è disponibile Baraclude soluzione orale che non contiene lattosio.
Since entecavir is predominantly eliminated by the kidney (see section 5.2), coadministration with medicinal products that reduce renal function or compete for active tubular secretion may increase serum concentrations of either medicinal product.
Dal momento che entecavir viene eliminato soprattutto attraverso i reni (vedere paragrafo 5.2), la co- somministrazione con medicinali che riducono la funzione renale o che competono con la secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni sieriche di ambedue i medicinali.
Apart from lamivudine, adefovir dipivoxil and tenofovir disoproxil fumarate, the effects of coadministration of entecavir with medicinal products that are excreted renally or affect renal function have not been evaluated.
A parte lamivudina, adefovir dipivoxil e tenofovir disoproxil fumarato, non sono stati valutati gli effetti della co- somministrazione di entecavir con medicinali che vengono eliminati per via renale o che interessano la funzione renale.
Patients should be monitored closely for adverse reactions when entecavir is coadministered with such medicinal products.
I pazienti devono essere controllati attentamente per gli effetti indesiderati che possono insorgere durante la co-somministrazione di entecavir con tali medicinali.
No pharmacokinetic interactions between entecavir and lamivudine, adefovir or tenofovir were observed.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra entecavir e lamivudina, adefovir o tenofovir.
Entecavir is not a substrate, an inducer or an inhibitor of cytochrome P450 (CYP450) enzymes (see section 5.2).
Entecavir non è un substrato, un induttore o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450) (vedere paragrafo 5.2).
Therefore CYP450 mediated drug interactions are unlikely to occur with entecavir.
Pertanto è improbabile che si verifichino con entecavir interazioni farmacologiche veicolate dal CYP450.
There are no adequate data from the use of entecavir in pregnant women.
Non vi sono studi adeguati riguardanti l' uso di entecavir in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity at high doses (see section 5.3).
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva ad alti dosaggi (vedere paragrafo 5.3).
Baraclude should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Baraclude non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Given that the potential risks to the developing foetus are unknown, women of child-bearing potential should use effective contraception.
Dato che i rischi potenziali per lo sviluppo del feto non sono conosciuti, le donne in età fertile devono attuare un' efficace contraccezione.
There are no data on the effect of entecavir on transmission of HBV from mother to newborn infant.
5 Non ci sono dati sugli effetti di entecavir sulla trasmissione dell' HBV dalla madre al neonato.
Therefore, appropriate interventions should be used to prevent neonatal acquisition of HBV.
Pertanto, si deve intervenire in modo appropriato per prevenire l' acquisizione neonatale dell' HBV.
It is unknown whether entecavir is excreted in human breast milk.
Non è noto se entecavir venga escreto nel latte umano.
Animal studies have shown excretion of entecavir in breast milk.
Studi negli animali hanno evidenziato escrezione di entecavir nel latte materno.
Breastfeeding is not recommended during treatment with Baraclude.
L' allattamento al seno non è raccomandato durante la terapia con Baraclude.
No effect on such activities is expected based on the pharmacodynamic profile of entecavir.
Sulla base del profilo farmacodinamico di entecavir non ci si aspetta alcun effetto su tali attività.
Dizziness, fatigue and somnolence are common side effects which may impair the ability to drive and use machines.
Capogiro, affaticamento e sonnolenza sono effetti indesiderati comuni che possono compromettere la capacità di guidare veicoli ed usare macchinari.
Assessment of adverse reactions is based on four clinical studies in which 1,720 patients with chronic hepatitis B infection received double-blind treatment with entecavir 0.5 mg/ day (n = 679), entecavir 1 mg/ day (n = 183), or lamivudine (n = 858) for up to 107 weeks.
La valutazione delle reazioni avverse si basa su quattro studi clinici nei quali 1.720 pazienti con infezione da virus dell' epatite B cronica sono stati trattati con entecavir 0,5 mg/ die (n = 679), entecavir 1 mg/ die (n = 183) o lamivudina (n = 858) fino a 107 settimane.
The safety profiles of entecavir and lamivudine, including laboratory test abnormalities, were comparable in these studies.
In questi studi, i profili di sicurezza di entecavir e lamivudina, incluse le anomalie di laboratorio, sono risultati simili.
The most common adverse reactions of any severity with at least a possible relation to entecavir were headache (9%), fatigue (6%), dizziness (4%) and nausea (3%).
Le reazioni avverse più comuni di qualsiasi gravità, con almeno una possibile relazione con entecavir, sono state: cefalea (9%), affaticamento (6%), capogiro (4%) e nausea (3%).
Adverse reactions considered at least possibly related to treatment with entecavir are listed by body system organ class.
Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento con entecavir sono elencate per classificazione sistemica organica.
Frequency is defined as very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Experience in nucleoside naive patients (HBeAg positive and negative):
Esperienza in pazienti mai trattati con nucleosidi (HBeAg positivi o negativi):
The safety profile is based on treatment exposure to entecavir 0.5 mg once daily for a median of 53 weeks.
Il profilo di sicurezza si basa sull' esposizione al trattamento con entecavir 0,5 mg una volta al giorno per una mediana di 53 settimane.
Nervous system disorders:
comune: cefalea, capogiro, sonnolenza Patologie del sistema nervoso:
Gastrointestinal disorders:
comune: vomito, diarrea, nausea, dispepsia Patologie gastrointestinali:
General disorders and administration site conditions:
Patologie sistemiche e condizioni relative comune: affaticamento alla sede di somministrazione:
Psychiatric disorders:
comune: insonnia Disturbi psichiatrici:
2% of patients had ALT elevations both > 10 times upper limit of the normal range (ULN) and > 2 times baseline, 5% had ALT elevations > 3 times baseline, and< 1% had ALT elevations > 2 times baseline together with total bilirubin > 2 times ULN and> 2 times baseline.
Alterazioni di laboratorio: il 2% dei pazienti ha avuto innalzamenti delle ALT sia > 10 volte i limiti superiori della norma (ULN) che > 2 volte rispetto ai valori basali, 5% ha avuto innalzamenti delle ALT > 3 volte rispetto ai valori basali, e < 1% ha avuto innalzamenti delle ALT > 2 volte rispetto ai valori basali con bilirubina totale > 2 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali.
Albumin levels < 2.5 g/ dl occurred in < 1% of patients, amylase levels > 3 times basel ine in 2%, lipase levels > 3 times baseline in 11% and platelets < 50,000/mm3 in < 1%.
Livelli di albumina < 2,5 g/ dl si sono verificati in < 1% dei pazienti, livelli di amilasi > 3 volte rispetto ai valori basali nel 2%, livelli di lipasi > 3 volte rispetto ai valori basali nell '11% e piastrine < 50.000/ mm3 nell' 1%.
Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Trattamento oltre le 48 settimane: il trattamento con entecavir continuato per una durata mediana di 96 settimane non ha mostrato alcun nuovo segnale sulla sicurezza.
Experience in lamivudine-refractory patients:
Esperienza su pazienti resistenti alla lamivudina:
The safety profile is based on treatment exposure to entecavir 1 mg once daily for a median of 69 weeks.
Il profilo di sicurezza si basa sull' esposizione al trattamento con entecavir 1 mg una volta al giorno per una mediana di 69 settimane.
Nervous system disorders:
6 molto comune: cefalea Patologie del sistema nervoso: comune: capogiro, sonnolenza
2% of patients had ALT elevations both > 10 times ULN and > 2 times baseline, 4% had ALT elevations > 3 times baseline, and< 1% had ALT elevations > 2 times baseline together with total bilirubin > 2 times ULN and> 2 times baseline.
Alterazioni di laboratorio: il 2% dei pazienti ha avuto innalzamenti delle ALT sia > 10 volte i limiti superiori della norma (ULN) che > 2 volte rispetto ai valori basali, 4% ha avuto innalzamenti delle ALT > 3 volte al basale, e < 1% ha avuto innalzamenti delle ALT > 2 volte rispetto ai valori basali con bilirubina totale > 2 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali.
Amylase levels > 3 times baseline occurred in 2% of patients, lipase levels > 3 times baseline in 18% and platelets < 50,000/ mm3 in < 1%.
I livelli di amilasi > 3 volte rispetto ai valori basali si sono verificati nel 2% dei pazienti, livelli di lipasi > 3 volte rispetto ai valori basali nel 18% e piastrine < 50.000/ mm3 in < 1%.
6 Treatment beyond 48 weeks: continued treatment with entecavir for a median duration of 96 weeks did not reveal any new safety signals.
Trattamento oltre le 48 settimane: il trattamento con entecavir continuato per una durata mediana di 96 settimane non ha mostrato alcun nuovo segnale sulla sicurezza.
Exacerbations during treatment: in studies with nucleoside naive patients, on treatment ALT elevations > 10 times ULN and > 2 times baseline occurred in 2% of entecavir treated patients vs 4% of lamivudine treated patients.
Riacutizzazioni durante il trattamento: in studi su pazienti mai trattati con nucleosidi, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT > 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali nel 2% dei pazienti trattati con entecavir verso il 4% di pazienti trattati con lamivudina.
In studies with lamivudine-refractory patients, on treatment ALT elevations > 10 times ULN and > 2 times baseline occurred in 2% of entecavir treated patients vs 11% of lamivudine treated patients.
In studi su pazienti resistenti alla lamivudina, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT > 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali nel 2% dei pazienti trattati con entecavir verso l' 11% di pazienti trattati con lamivudina.
Among entecavir-treated patients, on-treatment ALT elevations had a median time to onset of 4-5 weeks, generally resolved with continued treatment, and, in a majority of cases, were associated with a ≥ 2 log10/ ml reduction in viral load that preceded or coincided with the ALT elevation.
Tra i pazienti trattati con entecavir, durante il trattamento gli innalzamenti delle ALT hanno avuto un tempo medio di elevazione di 4 - 5 settimane, generalmente risolti nel proseguimento del trattamento e, nella maggior parte dei casi, sono stati associati con una riduzione della carica virale ≥ 2 log10/ ml che ha preceduto o è coinciso con l' innalzamento delle ALT.
Periodic monitoring of hepatic function is recommended during treatment.
Durante il trattamento, si raccomanda un controllo periodico della funzione epatica.
Exacerbations after discontinuation of treatment: acute exacerbations of hepatitis have been reported in patients who have discontinued anti-hepatitis B virus therapy, including therapy with entecavir (see section 4.4).
Riacutizzazioni dopo l' interruzione del trattamento: nei pazienti che hanno interrotto il trattamento contro il virus dell' epatite B, inclusa la terapia con entecavir (vedere paragrafo 4.4), sono state riportate riacutizzazioni acute dell' epatite.
In studies in nucleoside-naive patients, 6% of entecavir-treated patients and 10% of lamivudine-treated patients experienced ALT elevations (> 10 times ULN and > 2 times reference [minimum of baseline or last end-of-dosing measurement]) during post-treatment follow-up.
In studi su pazienti mai trattati con nucleosidi, il 6% dei pazienti trattati con entecavir e il 10% dei pazienti trattati con lamivudina hanno avuto esperienza di innalzamenti delle ALT (> 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte i valori di riferimento [valori minimi al basale o misurazioni all' ultima dose somministrata]) durante il follow-up successivo al trattamento.
Among entecavir-treated nucleoside-naive patients, ALT elevations had a median time to onset of 23-24 weeks, and 86% (24/ 28) of ALT elevations occurred in HBeAg negative patients.
Tra i pazienti mai trattati con nucleosidi trattati con entecavir, gli innalzamenti delle ALT hanno avuto un tempo medio di elevazione di 23 - 24 settimane, e l '86% (24/ 28) degli innalzamenti delle ALT si sono verificati in pazienti HBeAg negativi.
In studies in lamivudine-refractory patients, with only limited numbers of patients being followed up, 11% of entecavir-treated patients and no lamivudine-treated patients developed ALT elevations during post- treatment follow-up.
In studi su pazienti resistenti alla lamivudina, solo un numero limitato di pazienti ha avuto un follow-up, l '11% dei pazienti trattati con entecavir e nessuno dei pazienti trattati con lamivudina ha sviluppato innalzamenti delle ALT durante il follow-up successivo al trattamento.
In the clinical trials entecavir treatment was discontinued if patients achieved a prespecified response.
Negli studi clinici il trattamento con entecavir è stato interrotto se i pazienti avevano raggiunto una risposta prespecifica.
If treatment is discontinued without regard to treatment response, the rate of post-treatment ALT flares could be higher.
Se il trattamento è interrotto indifferentemente dalla risposta alla terapia, la percentuale degli innalzamenti delle ALT dopo trattamento potrebbe essere superiore.
Experience in patients co-infected with HIV: the safety profile of entecavir in a limited number of HIV/ HBV co-infected patients on lamivudine-containing HAART (highly active antiretroviral therapy) regimens was similar to the safety profile in monoinfected HBV patients (see section 4.4).
Esperienza in pazienti co-infettati con HIV: il profilo di sicurezza dell' entecavir in un numero limitato di pazienti co-infettati con HIV/ HBV sottoposti ad un trattamento HAART (terapia antiretrovirale altamente attiva) è stato simile al profilo di sicurezza di pazienti monoinfettati con HBV (vedere paragrafo 4.4).
Gender/ age: there was no apparent difference in the safety profile of entecavir with respect to gender (≈ 25% women in the clinical trials) or age (≈ 5% of patients > 65 years of age).
Sesso/ età: non c'è stata differenza apparente nel profilo di sicurezza di entecavir per quanto riguarda il sesso (≈ 25% donne negli studi clinici) o l' età (≈ 5% dei pazienti > 65 anni di età).
Decompensated cirrhosis: a higher rate of serious hepatic adverse events has been observed in patients with decompensated cirrhosis compared with rates in patients with compensated liver function.
7 Cirrosi scompensata: una percentuale superiore di gravi eventi avversi epatici è stata osservata in pazienti con cirrosi decompensata in confronto alle percentuali di pazienti con funzione epatica conservata.
Postmarketing experience: in addition to the adverse drug reactions identified from clinical trials, the following adverse reaction has been identified during post-approval use of entecavir.
Esperienza post-marketing: in aggiunta alle reazioni avverse al farmaco identificate durante gli studi clinici, la reazione avversa che segue è stata identificata durante l' uso di entecavir dopo l' autorizzazione alla commercializzazione:
frequency not known: rash
Frequenza non nota: rash Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Healthy subjects who received up to 20 mg/ day for up to 14 days, and single doses up to 40 mg had no unexpected adverse reactions.
Soggetti sani che hanno ricevuto fino a 20 mg/ die per 14 giorni e dosi singole fino a 40 mg non hanno avuto reazioni avverse inattese.
If overdose occurs, the patient must be monitored for evidence of toxicity and given standard supportive treatment as necessary.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità e sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto.
Pharmacotherapeutic group: nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors
Categoria farmacoterapeutica: nucleosidi e nucleotidi inibitori della transcriptasi inversa Codice ATC:
Mechanism of action: entecavir, a guanosine nucleoside analogue with activity against HBV polymerase, is efficiently phosphorylated to the active triphosphate (TP) form, which has an intracellular half-life of 15 hours.
Meccanismo d' azione: entecavir, analogo nucleosidico della guanosina attivo conto l' HBV polimerasi, è efficientemente fosforilato nella forma attiva trifosfata (TP), che ha un' emivita intracellulare di 15 ore.
By competing with the natural substrate deoxyguanosine TP, entecavir-TP functionally inhibits the 3 activities of the viral polymerase:
Competendo con il substrato naturale deossiguanosina TP, entecavir-TP funzionalmente inibisce le 3 attività della polimerasi virale:
(1) priming of the HBV polymerase, (2) reverse transcription of the negative strand DNA from the pregenomic messenger RNA, and (3) synthesis of the positive strand HBV DNA.
(1) priming dell' HBV polimerasi, (2) trascrizione inversa del filamento negativo del DNA a partire dall' RNA messaggero pregemonico e (3) sintesi del filamento positivo dell' HBV DNA.
The entecavir-TP Ki for HBV DNA polymerase is 0.0012 μ M.
La Ki dell' entecavir-TP per la DNA polimerasi HBV è 0,0012 μ M.
Entecavir-TP is a weak inhibitor of cellular DNA polymerases α, β, and δ with Ki values of 18 to 40 µM.
Entecavir-TP è un debole inibitore della DNA polimerasi cellulare α, β e δ con valori Ki da 18 a 40 μ M.
In addition, high exposures of entecavir had no relevant adverse effects on γ polymerase or mitochondrial DNA synthesis in HepG2 cells (Ki > 160 µM).
Inoltre, alte esposizioni di entecavir non hanno effetti avversi rilevanti sulle polimerasi γ o sulla sintesi del DNA mitocondriale sulle cellule HepG2 (Ki > 160 μ M).
Antiviral activity: entecavir inhibited HBV DNA synthesis (50% reduction, EC50) at a concentration of 0.004 µM in human HepG2 cells transfected with wild-type HBV.
Attività antivirale: entecavir ha inibito la sintesi dell' HBV DNA (riduzione del 50%, EC50) ad una concentrazione di 0,004 μ M nelle cellule umane HepG2 transinfettate con HBV wild-type.
The median EC50 value for entecavir against LVDr HBV (rtL180M and rtM204V) was 0.026 µM (range 0.010-0.059 µM).
Il valore della mediana EC50 per entecavir contro LVDr HBV (rtL 180M e rtM204V) era 0,026 μ M (range 0,010 - 0,059 μ M).
Recombinant viruses encoding adefovir-resistant substitutions at either rtN236T or rtA181V remained fully susceptible to entecavir.
I virus ricombinanti con sostituzioni adefovir-resistenti rtN236T o rtA181V sono rimasti pienamente suscettibili a entecavir.
An analysis of the inhibitory activity of entecavir against a panel of laboratory and clinical HIV-1 isolates using a variety of cells and assay conditions yielded EC50 values ranging from 0.026 to > 10 µM; the lower EC50 values were observed when decreased levels of virus were used in the assay.
Una analisi dell' attività inibitoria di entecavir verso un pannello di laboratorio ed isolati clinici HIV-1 eseguita utilizzando differenti cellule e metodiche ha prodotto valori di EC50 oscillanti dallo 0,026 a > 10 μ M; i valori più bassi di EC50 sono stati osservati quando nel test sono stati utilizzati bassi livelli di virus.
In cell culture, entecavir selected for an M184I substitution at micromolar concentrations, confirming inhibitory pressure at high entecavir concentrations.
In coltura cellulare, entecavir ha selezionato una sostituzione M184I a concentrazioni micromolari confermando la pressione inibitoria di entecavir ad alte concentrazioni.
HIV variants containing the M184V substitution showed loss of susceptibility to entecavir (see section 4.4).
Le varianti di HIV contenenti la sostituzione M184V hanno mostrato perdita di suscettibilità ad entecavir (vedere paragrafo 4.4).
In HBV combination assays in cell culture, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenofovir or zidovudine were not antagonistic to the anti-HBV activity of entecavir over a wide range of concentrations.
Nel saggio di combinazione HBV in coltura cellulare, abacavir, didanosina, lamivudina, stavudina, tenofovir o zidovudina non sono stati antagonisti dell' attività anti-HBV dell' entecavir su una vasta percentuale di concentrazioni.
In HIV antiviral assays, entecavir at micromolar concentrations was not antagonistic to the anti-HIV activity in cell culture of these six NRTIs or emtricitabine.
Nel saggio antivirale HIV, entecavir a concentrazioni micromolari non era antagonista all' attività anti-HIV in coltura cellulare di questi sei NRTIs o emtricitabina.
Resistance in cell culture: relative to wild-type HBV, LVDr viruses containing rtM204V and rtL180M substitutions within the reverse transcriptase exhibit 8-fold decreased susceptibility to entecavir.
8 Resistenza in coltura cellulare: relativamente all' HBV wild-type, i virus LVDr contenenti le sostituzioni rtM204V e rtL180M all' interno della transcrittasi inversa mostrano una diminuzione della suscettibilità all' entecavir di 8 volte.
Incorporation of additional ETVr amino acid changes rtT184, rtS202 or rtM250 decreases entecavir susceptibility in cell culture.
L' incorporazione di ulteriori sostituzioni aminoacidiche rtT184, rtS202 e/ o rtM250 provoca una diminuzione della suscettibilità all' entecavir in coltura cellulare.
Substitutions observed in clinical isolates (rtT184A, C, F, G, I, L, M or S; rtS202 C, G or I; and/ or rtM250I, L or V) further decreased entecavir susceptibility 16- to 741-fold relative to wild-type virus.
Le sostituzioni osservate negli isolati clinici (rtT184A, C, F, G, I, L, M o S; rtS202 C, G o I; e/ o rtM250I, L o V) hanno provocato una ulteriore diminuzione della suscettibilità di entecavir da 16 a 741 volte rispetto al virus wild-type.
The ETVr substitutions at residues rtT184, rtS202 and rtM250 alone have only a modest effect on entecavir susceptibility, and have not been observed in the absence of LVDr substitutions in more than 1000 patient samples sequenced.
Le singole sostituzioni di ETVr (resistenza ad entecavir) rtT184, rtS202 e rtM250 hanno solo un modesto effetto sulla suscettibilità ad entecavir e non sono state osservate in assenza di sostituzioni di LVDr (resistenza alla lamivudina) in più di 1000 campioni di pazienti.
Resistance is mediated by reduced inhibitor binding to the altered HBV reverse transcriptase, and resistant HBV exhibits reduced replication capacity in cell culture.
La resistenza è mediata da un ridotto legame inibitore alla alterata transcrittasi inversa di HBV e l' HBV resistente mostra nella coltura cellulare una ridotta capacità di replicazione.
Clinical experience: the demonstration of benefit is based on histological, virological, biochemical, and serological responses after 48 weeks of treatment in active-controlled clinical trials of 1,633 adults with chronic hepatitis B infection and evidence of viral replication.
Esperienza clinica: la dimostrazione del beneficio si basa sulle risposte istologiche, virologiche, biochimiche e sierologiche dopo 48 settimane di trattamento in studi clinici attivi controllati su 1.633 adulti con infezione da epatite B cronica ed evidenza di replicazione virale.
In all studies, histological improvement was defined as a ≥ 2-point decrease in Knodell necro- inflammatory score from baseline with no worsening of the Knodell fibrosis score.
In tutti gli studi, il miglioramento istologico definito come riduzione ≥ 2-punti secondo l' indice necro- infiammatorio di Knodell rispetto al basale senza peggioramento dello score di Knodell per la fibrosi.
Responses for patients with baseline Knodell Fibrosis Scores of 4 (cirrhosis) were comparable to overall responses on all efficacy outcome measures (all patients had compensated liver disease).
Le risposte per i pazienti con al basale uno score di fibrosi secondo Knodell di 4 (cirrosi) erano comparabili con tutte le risposte su tutte le misure risultate sull' efficacia (tutti i pazienti avevano malattia epatica compensata).
High baseline Knodell necroinflammatory scores (> 10) were associated with greater histological improvement in nucleoside- naive patients.
Alti punteggi dell' indice di attività istologica Knodell (HAI) (> 10) al basale erano associati ad un maggior miglioramento istologico in pazienti mai trattati con nucleosidi.
Baseline ALT levels ≥ 2 x ULN and baseline HBV DNA ≤ 9.0 log10 copies/ ml were both associated with higher rates of virologic response (Week 48 HBV DNA < 400 copies/ ml) in nucleoside-naive HBeAg-positive patients.
In pazienti HBeAg positivi mai trattati con nucleosidi i livelli di ALT al basale ≥ 2 volte il limite superiore della norma e di HBV DNA al basale ≤ 9,0 log10 copie/ ml erano ambedue associati ad alte percentuali di risposta virologica (settimana 48 HBV DNA < 400 copie/ ml).
Regardless of baseline characteristics, the majority of patients showed histological and virological responses to treatment.
Indipendentemente dalle caratterististiche al basale, la maggior parte dei pazienti ha mostrato risposte istologiche e virologiche al trattamento.
Experience in nucleoside-naive patients with compensated liver disease:
Esperienza in pazienti mai trattati con nucleosidi con malattia epatica compensata:
8 (LVD) in HBeAg positive (022) and HBeAg negative (027) patients are presented in the table.
I risultati di studi randomizzati, in doppio cieco, a 48 settimane, di confronto tra entecavir (ETV) e lamivudina (LVD) in pazienti HBeAg positivi (022) e pazienti HBeAg negativi (027) sono riportati nella tabella che segue:
Nucleoside Naive
Mai trattati con nucleosidi
HBeAg Positive (study 022)
HBeAg Positivi (studio 022)
HBeAg Negative (study 027)
HBeAg Negativi (studio 027)
0.5 mg
volta al volta al giorno giorno a a
100 mg 0.5 mg
volta al giorno a
0.5 mg 100 mg 0.5 mg
volta al giorno 287a
once daily once daily once daily a a a
314 314
once daily
296
n Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
Miglioramento istologicob Miglioramento dello score di Ishak per la fibrosi
314 314 296 72%* 62% 70%* 39% 35% 36% 8% 10% 12% 354 355 325 -6.86* -5.39 -5.04* 67%* 36% 90%*
72%* 62% 39% 35%
287a 61% 38% 15% 313 -4.53 72%
15%
ALT normalisation (≤ 1 times ULN)
Normalizzazione delle ALT (≤ 1 volte ULN)
68%* 60% 78%*
68%* 60%
HBeAg Seroconversion *p value vs lamivudine < 0.05 a
Sieroconversione dell' HBeAg
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
9 *p valore vs lamivudina < 0,05 a pazienti con istologia valutabile al basale (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b obiettivo primario c Saggio Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 copie/ ml)
Experience in lamivudine-refractory patients:
Esperienza in pazienti resistenti alla lamivudina:
In a randomised, double-blind study in HBeAg positive lamivudine-refractory patients (026), with 85% of patients presenting LVDr mutations at baseline, patients receiving lamivudine at study entry either switched to entecavir 1 mg once daily, with neither a washout nor an overlap period (n = 141), or continued on lamivudine 100 mg once daily (n = 145).
In uno studio in doppio cieco, randomizzato, su pazienti HBeAg positivi resistenti alla lamivudina (026), con l' 85% dei pazienti con mutazioni LVDr al basale, i pazienti che prendevano lamivudina al momento dell' ingresso nello studio sono stati spostati a entecavir 1 mg una volta al giorno, senza washout ne periodo di sovrapposizione (n = 141), o hanno continuato con lamivudina 100 mg una volta al giorno (n = 145).
Results at 48 weeks are presented in the table.
I risultati a 48 settimane sono riportati nella tabella che segue.
Lamivudine-refractory HBeAg positive (study 026) ETV 1.0 mg once daily LVD 100 mg once daily n
resistenti alla lamivudina HBeAg positivi (studio 026)
124a
una volta al giorno 124a
116a
una volta al giorno 116a
Histological improvementb Ishak fibrosis score improvement Ishak fibrosis score worsening n Viral load reduction (log10 copies/ ml)c HBV DNA undetectable (< 300 copies/ ml by PCR)c
Miglioramento istologicob Miglioramento dello score di Ishak per la fibrosi Peggioramento dello score di Ishak per la fibrosi n Riduzione della carica virale (log10 copie/ ml)c HBV DNA non rintracciabile (< 300 copie/ ml attraverso PCR)c
55%* 34%* 11% 141 -5.11* 19%*
55%* 34%* 11% 141 -5,11* 19%*
28% 16% 26% 145 -0.48 1%
28% 16% 26% 145 -0,48 1%
ALT normalisation (≤ 1 times ULN)
normalizzazione delle ALT (≤ 1 volte ULN)
HBeAg Seroconversion *p value vs lamivudine < 0.05 a
Sieroconversione dell' HBeAg *p valore vs lamivudina < 0,05 a
patients with evaluable baseline histology (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b a primary endpoint. c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ ml)
pazienti con istologia valutabile al basale (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2) b obiettivo primario c Saggio Roche Cobas Amplicor PCR (LLOQ = 300 copie/ ml)
Results beyond 48 weeks of treatment:
Risultati oltre le 48 settimane di trattamento:
Treatment was discontinued when prespecified response criteria were met either at 48 weeks or during the second year of treatment.
Il trattamento è stato interrotto quando i criteri di risposta prespecifici sono stati raggiunti a 48 settimane o durante il secondo anno di terapia.
Response criteria were HBV virological suppression (HBV DNA < 0.7 MEq/ ml by bDNA) and loss of HBeAg (in HBeAg positive patients) or ALT < 1.25 times ULN (in HBeAg negative patients).
I criteri di risposta sono stati la soppressione virologica dell' HBV (HBV DNA < 0,7 MEq/ ml con il bDNA) e perdita di HBeAg (in pazienti HBeAg positivi) o delle ALT < 1,25 volte il limite massimo della norma (in pazienti HBeAg negativi).
Patients in response were followed for an additional 24 weeks off-
I pazienti che hanno risposto alla terapia sono stati seguiti per ulteriori 24 settimane fuori trattamento.
Patients who met virologic but not serologic or biochemical response criteria continued blinded treatment.
I pazienti che hanno soddisfatto i criteri di risposta virologici ma non quelli sierologici o biochimici hanno continuato il trattamento in cieco.
Patients who did not have a virologic response were offered alternative treatment.
Ai pazienti che non hanno ottenuto una risposta virologica è stato offerto un trattamento alternativo.
Nucleoside-naive:
Pazienti mai trattati con nucleosidi:
HBeAg positive (study 022): treatment with entecavir for up to 96 weeks (n = 354) resulted in cumulative response rates of 80% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 87% for ALT normalisation, 31% for HBeAg seroconversion and 2% for HBsAg seroconversion (5% for HBsAg loss).
HBeAg positivi (studio 022): il trattamento con entecavir fino a 96 settimane (n = 354) è risultato in una percentuale di risposta cumulativa dell' 80% per HBV DNA < 300 copie/ ml con il PCR dell' 87% per la normalizzazione delle ALT, del 31% per la sieroconversione dell' HBeAg e 2% per la sieroconversione dell' HBsAg (5% per la perdita dell' HBsAg).
For lamivudine (n = 355), cumulative response rates were 39% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 79% for ALT normalisation, 26% for HBeAg seroconversion, and 2% for HBsAg seroconversion (3% for HBsAg loss).
Per lamivudina (n = 355) la percentuale di risposta cumulativa è stata del 39% per HBV DNA < 300 copie/ ml con il PCR, del 79% per la normalizzazione delle ALT, del 26% per la sieroconversione dell' HBeAg e del 2% per la sieroconversione dell' HBsAg (3% per la perdita di HBsAg).
At end of dosing, among patients who continued treatment beyond 52 weeks (median of 96 weeks), 81% of 243 entecavir-treated and 39% of 164 lamivudine-treated patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR while ALT normalisation (≤ 1 times ULN) occurred in 79% of entecavir- treated and 68% of lamivudine-treated patients.
Alla fine della somministrazione, tra i pazienti che hanno continuato il trattamento oltre le 52 settimane (mediana di 96 settimane), l' 81% dei 243 pazienti trattati con entecavir ed il 39% dei 164 pazienti trattati con lamivudina avevano HBV DNA < 300 copie/ ml con il PCR mentre la normalizzazione delle ALT (≤ 1 volta il limite massimo della norma) è stata raggiunta nel 79% dei pazienti trattati con entecavir e nel 68% di quelli trattati con lamivudina.
HBeAg negative (study 027): treatment with entecavir up to 96 weeks (n = 325) resulted in cumulative response rates of 94% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 89% for ALT normalisation versus 77% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 84% for ALT normalisation for lamivudine-treated patients (n = 313).
10 HBeAg negativi (studio 027): il trattamento con entecavir fino a 96 settimane (n = 325) è risultato in una percentuale di risposta cumulativa del 94% per HBV DNA < 300 copie/ ml con il PCR e dell' 89% per la normalizzazione delle ALT verso il 77% per HBV DNA < 300 copie/ ml con il PCR e dell' 84% per la normalizzazione delle ALT per i pazienti trattati con lamivudina (n = 313).
For 26 entecavir-treated and 28 lamivudine-treated patients who continued treatment beyond 52 weeks (median 96 weeks), 96% of entecavir-treated and 64% of lamivudine-treated patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR at end of dosing.
Per i 26 pazienti trattati con entecavir ed i 28 trattati con lamivudina che hanno continuato il trattamento oltre le 52 settimane (mediana di 96 settimane), il 96% dei pazienti trattati con entecavir ed il 64% di quelli trattati con lamivudina alla fine della somministrazione avevano HBV DNA < 300 copie/ ml con il PCR.
ALT normalisation (≤ 1 times ULN) occurred in 27% of entecavir-treated and 21% of lamivudine-treated patients at end of dosing.
La normalizzazione delle ALT (≤ 1 volta il limite massimo della norma) è stata raggiunta alla fine della somministrazione nel 27% dei pazienti trattati con entecavir e nel 21% di quelli trattati con lamivudina.
For patients who met protocol-defined response criteria, response was sustained throughout the 24-week post-treatment follow-up in 75% (83/ 111) of entecavir responders vs 73% (68/ 93) for lamivudine responders in study 022 and 46% (131/ 286) of entecavir responders vs 31% (79/ 253) for lamivudine responders in study 027.
Per i pazienti che hanno risposto a quanto definito nel protocollo, il criterio di risposta è stato mantenuto fino a 24 settimane di follow-up dopo il trattamento nel 75% (83/ 111) di coloro che hanno risposto al trattamento con entecavir verso il 73% (68/ 93) di quelli che hanno risposto al trattamento con lamivudina nello studio 022 e nel 46% (131/ 286) di coloro che hanno risposto al trattamento con entecavir verso il 31% (79/ 253) di quelli che hanno risposto al trattamento con lamivudina nello studio 027.
By 48 weeks of post-treatment follow-up, a substantial number of HBeAg negative patients lost response.
Entro 48 settimane di follow-up dalla fine del trattamento, un numero sostanziale di pazienti HBeAg negativi ha perso la risposta.
Lamivudine-refractory:
Resistenti alla lamivudina:
HBeAg positive (study 026): treatment with entecavir for up to 96 weeks (n = 141) resulted in cumulative response rates of 30% for HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR, 85% for ALT normalisation and 17% for HBeAg seroconversion.
HBeAg positivi (studio 026): il trattamento con entecavir fino a 96 settimane (n = 141) ha comportato una velocità di risposta cumulativa del 30% per HBV DNA < 300 copie/ ml tramite PCR e dell’ 85% per normalizzazione ALT e nel 17% si è verificata una siero conversione HBeAg.
For the 77 patients who continued entecavir treatment beyond 52 weeks (median 96 weeks), 40% of patients had HBV DNA < 300 copies/ ml by PCR and 81% had ALT normalisation (≤ 1 times ULN) at end of dosing.
Per i 77 pazienti che hanno continuato il trattamento con entecavir oltre le 52 settimane (mediana di 96 settimane), il 40% dei pazienti ha manifestato HBV DNA < 300 copie/ ml tramite PCR e l' 81% ha manifestato normalizzazione ALT (≤ 1 volta ULN) alla fine del dosaggio.
Age/ gender:
Età/ sesso:
There was no apparent difference in efficacy for entecavir based on gender (≈ 25% women in the clinical trials) or age (≈ 5% of patients > 65 years of age).
Non c’ è stata apparente differenza in efficacia per entecavir per quanto concerne le differenze in sesso (≈ 25% donne negli studi clinici) o età (≈ 5% dei pazienti > 65 anni).
Special populations HIV/ HBV co-infected patients receiving concomitant HAART: study 038 included 67 HBeAg positive and 1 HBeAg negative patients co-infected with HIV.
Popolazioni speciali Pazienti co-infetti da HIV/ HBV in concomitante trattamento con HAART: lo studio 038 ha incluso 67 pazienti HBeAg positivi ed 1 HBeAg negativo co-infetti da HIV.
Patients had stable controlled HIV (HIV RNA < 400 copies/ ml) with recurrence of HBV viraemia on a lamivudine-containing HAART regimen.
I pazienti mostrarono un controllato e stabile HIV (HIV RNA < 400 copie/ ml) con recidiva di viremia da HBV su un regime HAART contenente lamivudina.
HAART regimens did not include emtricitabine or tenofovir disoproxil fumarate.
I regimi HAART non includevano emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato.
At baseline entecavir-treated patients had a median duration of prior lamivudine therapy of 4.8 years and median CD4 count of 494 cells/ mm3 (with only 5 subjects having CD4 count < 200 cells/ mm3).
I pazienti trattati con entecavir hanno mostrato al basale una durata della mediana prima della terapia con lamivudina di 4,8 anni ed una mediana del CD4 con conta di 494 cellule/ mm3 (con solo 5 soggetti con conta dei CD4 < 200 cellule/ mm3).
Patients continued their lamivudine-regimen and were assigned to add either entecavir 1 mg once daily (n = 51) or placebo (n = 17) for 24 weeks followed by an additional 24 weeks where all received entecavir.
Ai pazienti che continuarono i loro regimi a base di lamivudina, furono aggiunti sia entecavir 1 mg una volta al giorno (n = 51) o placebo (n = 17) per 24 settimane seguite da altre 24 settimane dove a tutti i pazienti è stato somministrato entecavir.
At 24 weeks the reduction in HBV viral load was significantly greater with entecavir (-3.65 vs an increase of 0.11 log10 copies/ ml).
A 24 settimane, la riduzione della carica virale di HBV è stata significativamente maggiore con entecavir (-3,65 vs un incremento di 0,11 log10 copie/ ml).
For patients originally assigned to entecavir treatment, the reduction in HBV DNA at 48 weeks was -4.20 log10 copies/ ml, ALT normalisation had occurred in 37% of patients with abnormal baseline ALT and none achieved HBeAg seroconversion.
Per pazienti originariamente assegnati al trattamento con entecavir, la riduzione dell' HBV DNA a 48 settimane è stata -4,20 log10 copie/ ml, la normalizzazione delle ALT è comparsa nel 37% dei pazienti con alterazioni delle ALT al basale e nessuno ha raggiunto la sieroconversione per l' HBeAg.
10 HIV/ HBV co-infected patients not receiving concomitant HAART: entecavir has not been evaluated in HIV/ HBV co-infected patients not concurrently receiving effective HIV treatment.
Pazienti co-infetti da HIV/ HBV non in concomitante terapia con HAART: entecavir non è stato valutato in pazienti co-infetti HIV/ HBV non sottoposti contemporaneamente ad un efficace trattamento per l' HIV.
Reductions in HIV RNA have been reported in HIV/ HBV co-infected patients receiving entecavir monotherapy without HAART.
Riduzioni dell' HIV RNA sono state riportate in pazienti co-infetti HIV/ HBV in trattamento con entecavir in monoterapia senza HAART.
In some cases, selection of HIV variant M184V has been observed, which has implications for the selection of HAART regimens that the patient may take in the future.
In alcuni casi è stata osservata la selezione della variante M184V dell' HIV che può avere delle implicazioni nella selezione dei regimi HAART che il paziente potrebbe assumere in futuro.
Therefore, entecavir should not be used in this setting due to the potential for development of HIV resistance (see section 4.4).
Pertanto, entecavir non deve essere usato in questo tipo di popolazione a causa del potenziale sviluppo di resistenza all' HIV (vedere paragrafo 4.4).
Patients with decompensated liver disease: a randomised open-label study (048) comparing entecavir 1.0 mg once daily with adefovir 10 mg once daily in patients with hepatic decompensation is ongoing.
11 Pazienti con malattia non compensata del fegato: è tuttora in corso uno studio randomizzato, in aperto, di confronto (048) con entecavir 1,0 mg una volta al giorno e adefovir 10 mg una volta al giorno, in pazienti con scompenso epatico.
Clinical resistance: patients in clinical trials initially treated with entecavir 0.5 mg (nucleoside-naive) or 1.0 mg (lamivudine-refractory) and with an on-therapy PCR HBV DNA measurement at or after Week 24 were monitored for resistance.
Resistenza clinica: i pazienti inizialmente trattati negli studi clinici con entecavir 0,5 mg (mai trattati con nucleosidici) o 1,0 mg (resistenti alla lamivudina) e con una misurazione, durante la terapia, dell' HBV DNA mediante PCR a 24 settimane o in seguito, sono stati monitorati per la resistenza.