qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
pressure on your chest, jittery or abnormal feeling, increase of the enzyme lactate dehydrogenase in your blood, weight loss
Effetti indesiderati rari Piccole emorragie della pelle causate da coaguli del sangue
Rare side effects:
-
- Small bleedings in your skin due to blood clots
Aumento della rigidità muscolare
- Blindness
Cecità
- Deafness
Sordità
- Collection of fluid around the heart
Raccolta di fluidi attorno al cuore
- Acute breathlessness
Sindrome da mancanza acuta di respiro
- Cyst formation in your pancreas
Formazione di cisti nel pancreas
- Problems with blood flow in the liver
Problemi di circolazione del sangue a livello del fegato
- Serious illness with blistering of skin, mouth, eyes and genitals; increased hairiness
69 Malattia grave con formazione di vesciche sulla pelle, nella bocca, sugli occhi e sui genitali,
- Thirst, fall, feeling of tightness in your chest, decreased mobility, ulcer
aumento della presenza di peli Sete, svenimenti, sensazione di costrizione toracica, diminuzione della mobilità, ulcera.
Very rare side effects:
Effetti indesiderati molto rari Debolezza muscolare
- Echocardiogram abnormal
Ecocardiogramma alterato
- Liver failure, narrowing of the bile vessel
Insufficienza epatica, restringimento del condotto biliare
- Painful urination with blood in the urine
Minzione dolorosa con presenza di sangue nelle urine
- Increase of fat tissue
Aumento del tessuto adiposo.
HOW TO STORE ADVAGRAF
COME CONSERVARE ADVAGRAF
Keep out of the reach and sight of children.
Tenere Advagraf fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Take the prolonged-release capsules immediately following removal from the blister.
Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister.
Do not use Advagraf after the expiry date which is stated on the carton after “ Exp”.
Non usi Advagraf dopo la data di scadenza che è riportata sul cartone dopo “ Scad. .”.
Use all the prolonged-release capsules within 1 year of opening the aluminium wrapping.
Usi tutte le capsule a rilascio prolungato entro 1 anno dall’ apertura dell’ involucro di alluminio.
65 What Advagraf contains
Cosa contiene Advagraf
- The active substance is tacrolimus.
- Il principio attivo è tacrolimus.
Each capsule of Advagraf 0.5 mg contains 0.5 mg of tacrolimus.
Ciascuna capsula di Advagraf da 0,5 mg contiene 0,5 mg di tacrolimus.
Each capsule of Advagraf 1 mg contains 1 mg of tacrolimus.
Ciascuna capsula di Advagraf da 1 mg contiene 1 mg di tacrolimus.
Each capsule of Advagraf 5 mg contains 5 mg of tacrolimus.
Ciascuna capsula di Advagraf da 5 mg contiene 5 mg di tacrolimus.
Hypromellose, Ethylcellulose, Lactose, Magnesium stearate.
Ipromellosa, Etilcellulosa, Lattosio, Magnesio stearato.
Titanium dioxide (E171), Yellow iron oxide (E 172), Red iron oxide (E 172), Gelatin.
Titanio diossido (E 171), Ossido di ferro giallo (E 172), Ossido di ferro rosso (E 172), Gelatina.
Printing ink:
Inchiostro per stampa:
Shellac, Lecithin (soya), Simethicone, Red iron oxide (E 172), Hydroxypropyl Cellulose.
Shellac, Lecitina (soia), Simeticone, Ossido di ferro rosso (E 172), Idrossipropilcellulosa.
What Advagraf looks like and contents of the pack
Descrizione dell’ aspetto di Advagraf e contenuto della confezione
Advagraf 0.5 mg Prolonged-release capsules are hard gelatin capsules imprinted in red with “ 0.5 mg” on the light yellow capsule cap and “ 647” on the orange capsule body, containing white powder.
Advagraf 0,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato sono capsule di gelatina dura con impresso in rosso ''0.5 mg '' sulla parte superiore giallo chiaro della capsula e “ 647” sul corpo arancione della stessa, contenenti polvere bianca.
Advagraf 0.5 mg is supplied in blisters containing 10 capsules within a protective foil wrapper, including a desiccant.
Advagraf 0,5 mg è fornito in blister da 10 capsule, all’ interno di un involucro protettivo contenente un disidratante.
Packs of 30, 50 and 100 prolonged-release capsules are available.
Sono disponibili confezioni da 30, 50 e 100 capsule a rilascio prolungato.
Advagraf 1 mg Prolonged-release capsules are hard gelatin capsules imprinted in red with “ 1 mg” on the white capsule cap and “ 677” on the orange capsule body, containing white powder.
Advagraf 1 mg capsule rigide a rilascio prolungato sono capsule di gelatina dura con impresso in rosso ''1 mg '' sulla parte superiore bianca della capsula e “ 677” sul corpo arancione della stessa, contenenti polvere bianca.
Advagraf 1 mg is supplied in blisters containing 10 capsules within a protective foil wrapper, including a desiccant.
70 Advagraf 1 mg è fornito in blister da 10 capsule, all’ interno di un involucro protettivo contenente un disidratante.
Packs of 30, 50, 60 and 100 prolonged-release capsules are available.
Sono disponibili confezioni da 30, 50, 60 e 100 capsule a rilascio prolungato.
Advagraf 5 mg Prolonged-release capsules are hard gelatin capsules imprinted in red with “ 5 mg” on the greyish red capsule cap and “ 687” on the orange capsule body, containing white powder.
Advagraf 5 mg capsule rigide a rilascio prolungato sono capsule di gelatina dura con impresso in rosso ''5 mg '' sulla parte superiore rosso grigiastra della capsula e “ 687” sul corpo arancione della stessa, contenenti polvere bianca.
Advagraf 5 mg is supplied in blisters containing 10 capsules within a protective foil wrapper, including a desiccant.
Advagraf 5 mg è fornito in blister da 10 capsule, all’ interno di un involucro protettivo contenente un disidratante.
Astellas Ireland Co., Ltd.
Produttore Astellas Ireland Co., Ltd.
For any information about this medicine, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder:
Per ulteriori informazioni su Advagraf, contatti il rappresentante locale del titolare dell' autorizzazione all’ immissione in commercio:
Deutschland Astellas Pharma GmbH Georg-Brauchle-Ring 64 – 66 D-80992 München Tel: + 49 (0)89 454401
71 Deutschland Astellas Pharma GmbH Georg-Brauchle-Ring 64 – 66 D-80992 München Tel: + 49 (0)89 454401
România Astellas Pharma Internaţ ional Detalii de contact pentru România Ş oseaua Bucureş ti-Ploieş ti 42-44, Clă dire 1, Parter, 013696-Bucureş ti Tel: +40 (0)21 361 0495
Detalii de contact pentru România Ş oseaua Bucureş ti-Ploieş ti 42-44, Clă dire 1,
Ísland Vistor hf Hörgatúni 2 IS-210 Garðabæ Sími: + 354 535 7000
IS-210 Garðabæ Sími: + 354 535 7000
Κύπρος Astellas Pharmaceuticals AEBE Θουκυδίδου 1 GR-14565 Άγιος Στέφανος Αττικής Τηλ: +30 210 8189900
72 Κύπρος Astellas Pharmaceuticals AEBE Θουκυδίδου 1 GR-14565 Άγιος Στέφανος Αττικής Τηλ: +30 210 8189900
What is Advate?
Che cos’ è Advate?
Advate is a powder and solvent that are mixed together to make a solution for injection.
Advate è costituito da una polvere e da un solvente da mescolare per ottenere una soluzione iniettabile.
Advate contains the active substance octocog alfa (human coagulation factor VIII).
Advate contiene il principio attivo octocog alfa (fattore VIII di coagulazione umano).
What is Advate used for?
Per che cosa si usa Advate?
Advate is used for the treatment and prevention of bleeding in patients with haemophilia A (an inherited bleeding disorder caused by lack of factor VIII).
Advate è usato per il trattamento e la prevenzione delle emorragie in pazienti affetti da emofilia A (patologia emorragica ereditaria causata dalla mancanza del fattore VIII).
Advate is intended for either short-term or long-term use.
Advate è destinato all’ uso a breve termine o a lungo termine.
How is Advate used?
Come si usa Advate?
Advate should be started by a doctor who has experience in the treatment of haemophilia.
Advate deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell’ emofilia.
Advate is given by injection into a vein at a rate of up to 10 ml per minute.
Advate è somministrato per via endovenosa (iniezione in una vena) ad una velocità massima di 10 ml al minuto.
The dose and frequency depend on whether Advate is used to treat haemorrhage (bleeding) or to prevent it during surgery.
La dose e la frequenza variano a seconda che Advate è usato per trattare l’ emorragia o per prevenirla durante un intervento chirurgico.
The dose is also adjusted depending on the severity of the haemorrhage or the type of surgery.
La dose deve essere anche adeguata a seconda della gravità dell’ emorragia o del tipo di intervento chirurgico.
Full details on how to calculate the doses are included in the Package Leaflet.
Tutte le informazioni sul modo di calcolare le dosi si trovano nel foglio illustrativo.
How does Advate work?
Come agisce Advate?
The active substance in Advate, octocog alfa, is a blood coagulation factor protein.
Advate contiene il principio attivo octocog alfa, che è una proteina che provoca la coagulazione del sangue.
It corrects the factor VIII deficiency and gives temporary control of the bleeding disorder.
Advate, usato per sostituire il fattore VIII mancante, permette di rimediare alla carenza di fattore VIII e di controllare temporaneamente i disturbi emorragici.
Octocog alfa is not extracted from human plasma but produced by a method known as ‘ recombinant DNA technology’: it is made by a cell that has received a gene (DNA), which makes it able to produce human coagulation factor VIII.
L’ octocog alfa non è estratto dal plasma umano, ma è prodotto con un metodo noto come “ tecnologia del DNA ricombinante”: è cioè ottenuto da una cellula in cui è stato immesso un gene (DNA) che la rende in grado di produrre il fattore VIII di coagulazione umano.
How has Advate been studied?
Quali studi sono stati effettuati su Advate?
Advate is similar to another medicine approved in the European Union (EU) called Recombinate, but it is prepared differently so that there are no human- or animal-derived proteins in the medicine.
Per tale motivo,
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. of bleeding episodes and rated Advate’ s effectiveness in stopping bleeding on a scale from ‘ none’ to ‘ excellent’ in 107 patients, all of whom received Advate.
Nello studio è stato anche analizzato il numero di episodi emorragici ed è stata valutata l’ efficacia di Advate nell’ arrestare l’ emorragia su una scala che va da “ nessuna” a “ ottima” in 107 pazienti, tutti trattati con Advate.
Three additional studies looked at the use of the medicine in the prevention of bleeding and in surgery in patients with severe or moderately severe haemophilia A, including one study in 53 children under the age of six years.
In altri tre studi è stato esaminato l’ uso del medicinale nella prevenzione dell’ emorragia e in chirurgia in pazienti affetti da emofilia A grave o moderatamente grave; uno di questi studi è stato condotto su 53 bambini di età inferiore a sei anni.
What benefit has Advate shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato Advate nel corso degli studi?
In the main study, the effectiveness of Advate in the prevention of bleeding was rated as ‘ excellent’ or ‘ good’ in 86% of the 510 new bleeding episodes.
Nello studio principale, l’ efficacia di Advate nella prevenzione delle emorragie è stata valutata “ ottima” o “ buona” nell’ 86% dei 510 nuovi episodi emorragici.
In addition, 81% of these bleeding episodes required only a single treatment with Advate.
L’ 81% di tali episodi emorragici ha peraltro richiesto un unico trattamento con Advate.
The additional studies confirmed Advate’ s effectiveness, including in children under six years of age.
Gli studi supplementari hanno confermato l’ efficacia di Advate, anche nei bambini di età inferiore a sei anni.
What is the risk associated with Advate?
Qual è il rischio associato ad Advate?
An antibody is a protein produced by the body in reaction to unknown agents as part of the natural defence system of the body.
Un anticorpo è una proteina che l’ organismo, nell’ ambito del suo naturale sistema di difesa, produce in risposta ad agenti sconosciuti.
If antibodies develop, Advate will not work effectively.
Se si sviluppano anticorpi, Advate non agisce in modo efficace.
The most common side effects with Advate (seen in between 1 to 10 patients in 100) are dizziness, headache, pyrexia (fever) and the presence of antibodies against factor VIII.
Gli effetti collaterali più comuni di Advate (riscontrati in 1-10 pazienti su 100) sono vertigini, mal di testa, piressia (febbre) e presenza di anticorpi contro il fattore VIII.
Hypersensitivity (allergic reactions) has sometimes been seen in patients treated with factor VIII-containing products.
Talvolta, in pazienti trattati con medicinali contenenti il fattore VIII, si sono manifestate reazioni allergiche (ipersensibilità).
For the full list of all side effects reported with Advate, see the Package Leaflet.
Per la lista completa degli effetti collaterali rilevati con Advate si rimanda al foglio illustrativo.
Advate should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to human coagulation factor VIII, to mouse or hamster protein, or to any of the other ingredients.
Advate non deve essere utilizzato in soggetti che potrebbero essere ipersensibili (allergici) al fattore VIII di coagulazione umano, alle proteine di topo o criceto o ad altri ingredienti del medicinale.
Why has Advate been approved?
Perché è stato approvato Advate?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Advate’ s benefits are greater than its risks for the treatment and prophylaxis of bleeding in patients with haemophilia A (congenital factor VIII deficiency).
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di Advate sono superiori ai suoi rischi per il trattamento e la profilassi del sanguinamento in pazienti affetti da emofilia A (carenza congenita di fattore VIII).
The Committee recommended that Advate be given marketing authorisation.
Il comitato ha raccomandato il rilascio dell' autorizzazione all' immissione in commercio per Advate.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for Advate to Baxter AG on 2 March 2004.
Altre informazioni su Advate Il 2 marzo 2004 la Commissione europea ha rilasciato alla ditta Baxter AG un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Advate, valida in tutta l’ Unione europea.
The marketing authorisation was renewed on 2 March 2009.
L’ autorizzazione all’ immissione in commercio è stata rinnovata il 2 marzo 2009.
The full EPAR for Advate is available here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Advate, cliccare qui.
powder: vial (glass); solvent: vial (glass)
Polvere: flaconcino (vetro) Solvente: flaconcino (vetro)
250 IU; solvent:
250 UI Solvente:
1 vial + 1 vial + reconstitution device
1 flaconcino + 1 flaconcino + dispositivo per ricostituzione
500 IU; solvent:
500 UI Solvente:
1000 IU; solvent:
1000 UI Solvente:
1500 IU; solvent:
1500 UI Solvente:
2000 IU; solvent:
2000 UI Solvente:
3000 IU; solvent:
3000 UI Solvente:
ADVATE 250 IU powder and solvent for solution for injection
ADVATE 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Each vial contains nominally 250 IU* human coagulation factor VIII (rDNA), octocog alfa**.
Ciascun flaconcino contiene nominalmente 250 UI* fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa**.
After reconstitution, each ml solution for injection contains approximately 50 IU octocog alfa. * The potency (International Units) is determined using the chromogenic assay against an in-house standard that is referenced to the WHO standard.
Dopo ricostituzione, ciascun ml di soluzione iniettabile contiene approssimativamente 50 UI di octocog alfa.
The specific activity is approximately 4,000- 10,000 IU/ mg protein. ** Human coagulation factor VIII produced by recombinant DNA technology in Chinese hamster ovary (CHO) cells.
L’ attività specifica è di circa 4.000-10.000 UI/ mg di proteina. ** fattore VIII della coagulazione umano ottenuto con la tecnologia del DNA ricombinante da cellule di ovaio di criceto cinese (CHO).
Prepared without the addition of any (exogenous) human- or animal-derived protein in the cell culture process, purification or final formulation.
Preparato senza l’ aggiunta di alcuna proteina (esogena) umana o animale sia durante il processo della coltura cellulare, sia durante il processo di purificazione, sia nella formulazione finale.
For a full list of excipients, see section 6.1.
0,45 mmol di sodio (10 mg) per flaconcino Per un elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
White to off-white friable powder.
Polvere friabile di colore da bianco a biancastro.
After reconstitution, the solution is clear, colourless, free from foreign particles and has a pH of 6.7 to 7.3.
Dopo la ricostituzione, la soluzione è limpida, incolore, priva di corpi estranei e ha un pH da 6,7 a 7,3.
Treatment and prophylaxis of bleeding in patients with haemophilia A (congenital factor VIII deficiency).
Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito di fattore VIII).
ADVATE does not contain von Willebrand factor in pharmacologically effective quantities and is therefore not indicated in von Willebrand disease.
ADVATE non contiene fattore von Willebrand in quantità farmacologicamente efficace e pertanto non è indicato nel trattamento della malattia di von Willebrand.
Treatment should be initiated under the supervision of a physician experienced in the treatment of haemophilia.
Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell’ emofilia.
Posology The posology and duration of the substitution therapy depend on the severity of the factor VIII deficiency, on the location and extent of the bleeding and on the patient’ s clinical condition.
Posologia La posologia e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del deficit di fattore VIII, dalla sede e dall’ entità dell’ emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.
On demand treatment The dose of factor VIII (FVIII)is expressed in International Units (IU), which are related to the WHO standard for factor VIII products.
Trattamento La dose di fattore VIII (FVIII) viene espressa in Unità Internazionali (UI), riferite allo standard WHO per i concentrati di fattore VIII.
Factor VIII activity in plasma is expressed either as a percentage (relative to normal human plasma) or in IUs (relative to the international standard for factor VIII in plasma).
L’ attività plasmatica del fattore VIII è espressa sia in percentuale (riferita al plasma umano normale) sia in unità internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII plasmatico).
One IU of factor VIII activity is equivalent to that quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
Una UI di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un ml di plasma umano normale.
The calculation of the required dose of factor VIII is based on the empirical finding that 1 IU
La stima della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione
2 factor VIII per kg body weight raises the plasma factor VIII activity by 2 IU/ dl.
2 empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’ attività plasmatica di fattore VIII di 2 UI/ dl.
The dose is determined using the following formula:
La dose necessaria viene determinata per mezzo della seguente formula:
Required units (IU) = body weight (kg) x desired factor VIII rise (%) x 0.5
Unità (UI) richieste = peso corporeo (kg) x aumento di fattore VIII desiderato (%) x 0,5
In case of the following haemorrhagic events, the factor VIII activity should not fall below the given plasma activity level (in% of normal or IU/ dl) in the corresponding period.
Nell’ eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’ attività di fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica determinati (in% o in UI/ dl) rispetto ai livelli normali nel periodo corrispondente.
The followingtable 1 can be used to guide dosing in bleeding episodes and surgery:
La seguente tabella 1 può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio negli episodi emorragici ed in chirurgia:
Table 1 Guide for dosing in bleeding episodes and surgery Degree of haemorrhage/ type of surgical procedure Haemorrhage
Tabella 1 Guida per il dosaggio in episodi emorragi e in chirurgia Gravità dell’ emorragia/ tipo di Livello di Fattore VIII Frequenza delle somministrazioni intervento chirurgico Emorragie
Factor VIII level required (% or IU/ dl)
richiesto (%) o (UI/ dl) (h)/ durata della terapia (gg)
Early haemarthrosis, muscle bleeding or oral bleeding.
Emartro in fase precoce, emorragie intramuscolari o del cavo orale.
Repeat injections every 12 to 24 hours (8 to 24 hours for patients under the age of 6) for at least 1 day, until the bleeding episode, as indicated by pain, is resolved or healing is achieved.
20-40 Ripetere l’ iniezione ogni 12-24 ore (8- 24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) per almeno 1 giorno fino a che, a cessazione del dolore, l’ episodio emorragico sia risolto o si sia giunti a guarigione.
More extensive haemarthrosis, muscle bleeding or haematoma.
Emartri più estesi, emorragie intramuscolari o ematomi.
Repeat injections every 12 to 24 hours (8 to 24 hours for patients under the age of 6) for 3 – 4 days or more until pain and acute disability are resolved.
Ripetere l’ iniezione ogni 12-24 ore (8- 24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) per 3-4 giorni o più, fino alla scomparsa del dolore e dell’ invalidità acuta.
Life-threatening haemorrhages.
Emorragie a rischio per la vita.
Surgery
Interventi chirurgici
Repeat injections every 8 to 24 hours (6 to 12 hours for patients under the age of 6) until threat is resolved.
Ripetere l’ iniezione ogni 8-24 ore (6-12 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) fino alla risoluzione dell’ evento.
Minor Including tooth extraction.
Minori Incluse le estrazioni dentarie.
Every 24 hours (12 to 24 hours for patients under the age of 6), at least 1 day, until healing is achieved.
Ogni 24 ore (12-24 ore per pazienti di età inferiore a 6 anni), per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della guarigione.
Major
80-100
80 – 100 (pre- and postoperative)
(pre- e post-intervento)
Repeat injections every 8 to 24 hours (6 to 24 hours for patients under the age of 6) until adequate wound healing, then continue therapy for at least another 7 days to maintain a factor VIII activity of 30% to 60% (IU/ dl).
ore per pazienti di età inferiore a 6 anni) fino al raggiungimento di una adeguata cicatrizzazione; successivamente continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere l’ attività del fattore VIII a valori compresi tra il 30- 60% (UI/ dl).
The dose and frequency of administration should be adapted to the clinical response in the individual case.
La dose e la frequenza della somministrazione devono essere adattate alla risposta clinica per ogni singolo caso.
Under certain circumstances (e. g. presence of a low-titre inhibitor), doses larger than those calculated using the formula may be necessary.
In certe circostanze (ad esempio, presenza di un inibitore a basso titolo) possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate usando la formula.
During the course of treatment, appropriate determination of plasma factor VIII levels is advised to guide the dose to be administered and the frequency of repeated injections.
Durante il trattamento è consigliabile eseguire una adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII plasmatico per stabilire la dose da somministrare e la frequenza delle iniezioni.
In the case of major surgical interventions in particular, precise monitoring of the substitution therapy by means of plasma factor VIII activity assay is indispensable.
La risposta verso il
Individual patients may vary in their response to factor VIII, achieving different levels of in vivo recovery and demonstrating different half-lives.
3 fattore VIII può variare a seconda del singolo paziente, mostrando livelli differenti di recupero in vivo e differente emivita.
3 Prophylaxis For long-term prophylaxis against bleeding in patients with severe haemophilia A, the usual doses are 20 to 40 IU of factor VIIIper kg body weight at intervals of 2 to 3 days.
Profilassi Per la profilassi antiemorragica a lungo termine in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi usuali sono di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni.
In patients under the age of 6, doses of 20 to 50 IU of factor VIII per kg body weight 3 to 4 times weekly are recommended.
Nei pazienti di età inferiore a 6 anni si raccomandano dosi di 20-50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo 3-4 volte alla settimana.
Patients should be monitored for the development of factor VIII inhibitors.
I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitore del fattore VIII.
If the expected factor VIII plasma activity levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an appropriate dose, an assay should be performed to determine if a factor VIII inhibitor is present.
Nel caso in cui non si raggiungano i livelli di attività di fattore VIII plasmatico desiderati o se l’ emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere effettuato un test per determinare la presenza dell’ inibitore del fattore VIII.
In patients with high levels of inhibitor, factor VIII substitution therapy may not be effective and other therapeutic options should be considered.
Nei pazienti con elevati livelli di inibitore, la terapia sostitutiva con fattore VIII può non risultare efficace per cui devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche.
The management of such patients should be directed by physicians with experience in the care of patients with haemophilia (see section 4.4).
Il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato sotto la responsabilità di medici con esperienza nel trattamento dell’ emofilia (Vedere il paragrafo 4.4).
Method of administration ADVATE should be administered via the intravenous route.
Metodo di somministrazione ADVATE deve essere somministrato per via endovenosa.
In case of administration by a non health care professional appropriate training is needed.
In caso di somministrazione da parte di personale non sanitario è necessario un training appropriato.
The rate of administration should be determined to ensure the comfort of the patient up to a maximum of 10 ml/ min.
È necessario determinare la velocità di somministrazione, in modo da non creare disagio al paziente, fino ad un massimo di 10 ml/ min.
In the interest of patients, it is recommended that every time ADVATE is administered, the name and batch number of the product should be recorded.
Nell’ interesse dei pazienti, si raccomanda che ogni volta che si somministra ADVATE, il nome e il numero di lotto del prodotto vengano registrati.
For instructions for reconstitution prior to administration, see section 6.6.
Per le istruzioni per la ricostituzione prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients or to mouse or hamster proteins.
Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti o alle proteine murine o di criceto.
As with any intravenous protein product allergic type hypersensitivity reactions are possible.
Come con tutti i medicinali a base di proteine per uso endovenoso, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico.
The product contains traces of mouse and hamster proteins.
Il prodotto contiene tracce di proteine murine e di criceto.
Patients should be informed of the signs of immediate-type hypersensitivity reactions including hives, pruritus, generalised urticaria, angioedema, hypotension (e. g. dizziness or syncope), shock and acute respiratory distress (e. g. tightness in the chest, wheezing).
I pazienti devono essere informati circa le reazioni da ipersensibilità di tipo immediato che comprendono eruzione cutanea, prurito, orticaria generalizzata, angioedema, ipotensione (es. capogiri o sincope), shock e stress respiratorio acuto (es. costrizione toracica, dispnea).
If these symptoms occur, they should be advised to discontinue use of the product immediately and contact their physicians.
Se insorgono tali sintomi, i pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il proprio medico.
In case of anaphylactic shock, the current medical standards for shock treatment should be implemented (see section 4.8).
In caso di shock anafilattico devono essere osservate le procedure mediche per il trattamento dello shock (vedere il paragrafo 4.8).
The formation of neutralising antibodies (inhibitors) against factor VIII is a known complication in the management of individuals with haemophilia A.
La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A.
These inhibitors are usually IgGs directed against the factor VIII procoagulant activity, which are quantified in Bethesda Units (BU) per ml of plasma using the modified Bethesda assay.
Tali inibitori sono generalmente IgG dirette contro l’ attività procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma per mezzo del test Bethesda modificato.
In patients who develop inhibitors to factor VIII, the condition may manifest itself as an insufficient clinical response.
In pazienti che sviluppano inibitori del fattore VIII, le condizioni possono manifestarsi come un’ insufficiente risposta clinica.
In such cases, it is recommended that a specialised haemophilia centre be contacted.
In tali casi, è raccomandato che venga contattato un centro emofilia specializzato.
The risk of developing inhibitors is correlated to the extent of exposure to factor VIII, the risk being highest within the first 20 exposure days, and to other genetic and environmental factors.
Il rischio di sviluppare inibitori è correlato al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione, e ad altri fattori genetici e ambientali.
Rarely, inhibitors may develop after the first 100 exposure days.
Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni dall’ esposizione.
Cases of recurrent inhibitor (low titre) have been observed after switching from one factor VIII product to another in previously treated patients with more than 100 exposure days who have a history of inhibitor development.
Casi di comparsa di inibitore ricorrente (a basso titolo) sono stati osservati a seguito del passaggio da un prodotto a base di fattore VIII ad un altro, in pazienti già in precedenza trattati con più di 100 giorni di esposizione e con una storia di sviluppo di inibitori.
Patients treated with coagulation factor VIII should be carefully monitored for the development of inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests (see section 4.8).
I pazienti trattati con fattore VIII della coagulazione devono essere sottoposti ad osservazioni cliniche e ad attento monitoraggio per evidenziare lo sviluppo di inibitori mediante adeguati test di laboratorio (vedere il paragrafo 4.8).
After reconstitution this medicinal product contains 0.45 mmol sodium (10 mg) per vial.
4 Dopo ricostituzione questo medicinale contiene 0,45 mmol di sodio (10 mg) per flaconcino.
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Bisogna tenerne conto in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica.
No interaction studies have been performed with ADVATE..
Non sono stati effettuati studi di interazione con ADVATE.
4 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza ed allattamento
Animal reproduction studies have not been conducted with factor VIII.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con fattore VIII.
Based on the rare occurrence of haemophilia A in women, experience regarding the use of Factor VIII during pregnancy and breast-feeding is not available.
A causa dei rari casi di emofilia A fra le donne, non sono disponibili dati riguardanti l’ impiego di fattore VIII durante la gravidanza e l’ allattamento.
Therefore, factor VIII should be used during pregnancy and lactation only if clearly indicated.
Pertanto durante la gravidanza e l’ allattamento, il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato.
ADVATE has no influence on the ability to drive and use machines.
ADVATE non influenza la capacità di guidare e di usare macchinari.
(see section 4.4).
Come con qualsiasi prodotto a base di proteine per via endovenosa, possono insorgere reazioni da ipersensibilità di tipo allergico (vedere paragrafo 4.4).
During clinical studies with ADVATE, a total of 56 adverse drug reactions (ADRs) were reported in 27 of 234 unique treated patients.
Nel corso di studi clinici con ADVATE sono state riportate in totale 56 reazioni avverse da farmaco (ADR) in 27 pazienti su 234 trattati.
The ADRs that occurred in the highest number of patients were development of factor VIII inhibitors (5 patients), all occurring in previously untreated patients who had elevated risk of inhibitor development, headache (5 patients), fever and dizziness (3 patients each).
Le ADR riportate nella maggior parte dei pazienti sono state le seguenti: sviluppo di anticorpi neutralizzanti verso il fattore VIII (5 pazienti), tutte verificatesi in pazienti precedentemente non trattati, con elevato rischio di sviluppo di inibitori, cefalea (5 pazienti), febbre e capogiri (3 pazienti in ciascun caso).
Of the 56 ADRs, none were reported in neonates, 16 were reported in 13/ 32 infants, 7 were reported in 4/ 56 children, 8 were reported in 4/ 31 adolescents and 25 were reported in 14/ 94 adults.
Delle 56 ADR, nessuna è stata riportata in neonati, 16 sono state riportate in 13/ 32 lattanti, 7 in 4/ 56 bambini, 8 in 4/ 31 adolescenti e 25 in 14/ 94 adulti.
Frequency categories are defined according to the following convention: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be calculated from the available data).
La frequenza è stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥ 1/ 10), comune (≥ 1/ 100 fino a < 1/ 10), non comune (≥ 1/ 1000 fino a < 1/ 100), rara (≥ 1/ 10000 fino a < 1/ 1000) e molto rara (< 1/ 10000), non nota (la frequenza non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
All’ interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.
The following table 2 provides the frequency of adverse drug reactions in clinical trials:
La tabella 2 seguente riporta la frequenza delle reazioni avverse da farmaco in sperimentazioni cliniche:
Table 2 Frequency of adverse drug reactions (ADRs) in clinical trials
Tabella 2 Frequenza delle reazioni avverse da farmaco (ADRs) in studi clinici Frequenza b
MedDRA Standard System Organ Class
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
Adverse Experience Rate
Frequenza esperienze avverse
(% patients)a
(% pazienti)a
Infections and infestations Blood and lymphatic system disorders
Infezioni ed infestazioni
Influenza Laryngitis Lymphangitis
Influenza Laringite
Uncommon Uncommon Uncommon
Non comune Non comune
Nervous system disorders
Patologie del sistema emolinfopoietico
Headache Dizziness Memory impairment Tremor Migraine Dysgeusia
Linfangite
2.14 1.28 0.43 0.43 0.43 0.43
Patologie del sistema nervoso
Common Common Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
Eye disorders Vascular disorders
Frequenza esperienze avverse
Eye inflammation Haematoma
Alterazione della memoria
0.43 0.43
Non comune
Uncommon Uncommon
Tremore Emicrania Disgeusia
Neonates (age 0 – 1 month), infants (age 1 month – 2 years), children (age 2 - 12 years), adolescents (age 12 - 16 years) and adults (age over 16 years)
0,43 0,43 0,43
5 Table 2 Frequency of adverse drug reactions (ADRs) in clinical trials
Non comune Non comune Non comune
MedDRA Standard System Organ Class
Patologie dell' occhio Patologie vascolari
Adverse reaction
Infiammazione oculare Ematoma Vampate Pallore
Frequency
Non comune Non comune Non comune Non comune
(% patients)a
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Hot flush Pallor
Dispnea
Uncommon Uncommon
Patologie gastrointestinali
Respiratory, thoracic and Dyspnoea mediastinal disorders
Diarrea Dolore addominale superiore
0.43
1 1
Uncommon
0,43 0,43
Gastrointestinal Diarrhoea disorders Abdominal pain upper Nausea Vomiting Skin and subcutaneous Pruritus tissue disorders Rash Hyperhidrosis Dermatitis diaper General disorders and Pyrexia administration site Oedema peripheral conditions
Prurito Esantema Iperidrosi Dermatitis diaper
0.85 0.43 0.43 0.43 0.85 0.85 0.43 0.43 1.28 0.43
0,43
Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Common Uncommon
Non comune
Chest pain Chills Feeling abnormal Investigations Anti-factor VIII antibody positive
Abbassamento livello fattore VIII della coagulazioneb
Uncommon Uncommon Uncommon Common
Non comune
Alanine aminotransferase increased
Abbassamento dell’ ematocrito
Coagulation factor VIII level decreasedb
Test di laboratorio fuori norma
Haematocrit decreased Laboratory test abnormal Injury, poisoning and Post procedural procedural complications complication
Traumatismo, avvelenamento e
0.43 0.43 0.43
Non comune
Uncommon Uncommon Uncommon
complicazioni da procedura
Post procedural haemorrhage
Emorragia da post intervento
Uncommon
Pazienti
Procedural site reaction
Reazione locale da intervento
a) Percent of patients calculated based on total number of unique patients (234). b) The unexpected decrease in coagulation factor VIII levels occurred in one patient during continuous infusion of ADVATE following surgery (postoperative days 10-14).
a) Percentuale di pazienti calcolati sulla base del numero totale di pazienti (234). b) L’ imprevista diminuzione dei livelli del fattore VIII della coagulazione si è verificata in un paziente durante l’ infusione continua di ADVATE a seguito di un intervento chirurgico (10-14 giorni dopo l’ intervento).
Haemostasis was maintained at all times during this period and both plasma factor VIII levels and clearance rates returned to appropriate levels by postoperative day 15.
L’ emostasi è stata mantenuta sempre durante questo periodo e sia i livelli plasmatici di fattore VIII che le percentuali della clearance sono ritornati a livelli adeguati entro il 15° giorno post-operatorio.
Factor VIII inhibitor assays performed after completion of continuous infusion and at study termination were negative.
I test per l’ inibitore del fattore VIII eseguiti dopo il completamento dell' infusione continua e al termine dello studio hanno dato risultati negativi.
6 The immunogenicity of ADVATE was evaluated in previously treated patients.
Sviluppo inibitori L’ immunogenicità di ADVATE è stata valutata in pazienti già trattati in precedenza.
During clinical trials with ADVATE in 145 paediatric and adult patients 2 diagnosed with severe to moderately severe haemophilia A (FVIII ≤ 2%), with previous exposure to factor VIII concentrates ≥ 150 days, one patient developed a low-titre inhibitor (2.4 BU in the modified Bethesda assay) after 26 exposure days to ADVATE.
Nel corso di sperimentazioni cliniche con ADVATE in 145 pazienti pediatrici e adulti 2, ai quali è stata diagnosticata emofilia A da grave a moderatamente grave (FVIII ≤ 2%), con precedente esposizione a concentrati di fattore VIII ≥ 150 giorni, un paziente ha sviluppato inibitori a basso titolo (2,4 UB nel dosaggio modificato Bethesda) dopo 26 giorni di esposizione ad ADVATE.
Follow-up inhibitor tests in this patient after withdrawal from the study were negative.
In questo paziente, i test di follow-up su inibitori dopo ritiro dallo studio sono risultati negativi.
Also, in 53 paediatric patients under the age of 6, also diagnosed with severe to moderately severe haemophilia A (FVIII ≤ 2%), with previous exposure to factor VIII concentrates ≥ 50 days, no FVIII inhibitor was detected.
Inoltre, su 53 pazienti pediatrici al di sotto dei 6 anni d’ età, anch’ essi con diagnosi di emofilia A da grave a moderatamente grave (FVIII ≤ 2%), con precedente esposizione a concentrati di fattore VIII ≥ 50 giorni, non è stato riscontrato nessun inibitore di FVIII.
In previously untreated patients in an ongoing clinical study, 5 (20%) of 25 patients who received ADVATE developed inhibitors to factor VIII.
In pazienti precedentemente non trattati in uno studio clinico in via di realizzazione, 5 pazienti (20%) su 25 cui era stato somministrato ADVATE hanno sviluppato inibitori del fattore VIII.
Of those, 4 were high-titre (≥ 5 BU) and 1 was low-titre (< 5 BU).
Di questi, 4 sono stati riscontrati ad alto titolo (≥ 5 U. B.) e 1 a basso titolo (< 5 U. B.).
The frequency of FVIII inhibitors detected so far is within the expected and previously observed range.
La frequenza di inibitori di FVIII finora riscontrata è nel range previsto e precedentemente osservato.
The patient’ s immune response to trace amounts of contaminating proteins was analysed by examining titres of antibodies to these proteins, laboratory parameters and reported adverse events.
La risposta immunologica dei pazienti alle piccole quantità di proteine contaminanti è stata analizzata esaminando i titoli degli anticorpi di queste proteine, i parametri di laboratorio e gli eventi avversi riportati.
Of the 182 treated patients who were assessed for antibodies to Chinese hamster ovary (CHO) cell protein, 3 showed a statistically significant upward trend in titres by linear regression analysis and 4 displayed sustained peaks or transient spikes.
Dei 182 pazienti trattati, testati per anticorpi della proteina cellulare di ovaio di criceto cinese (CHO), 3 hanno evidenziato una tendenza verso l’ alto statisticamente significativa nei titoli mediante analisi di regressione lineare e 4 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori.
One patient had both a statistically significant upward trend and displayed a sustained peak in anti-CHO protein antibody level, but no other signs or symptoms indicative of an allergic or hypersensitivity response.
Un paziente ha evidenziato sia una tendenza verso l’ alto statisticamente significativa, sia un picco costante nel livello di anticorpi della proteina anti-CHO, ma non sono stati riscontrati altri segni o sintomi indicativi di risposta allergica o di ipersensibilità.
Of the 182 treated patients who were assessed for antibodies to murine IgG, 10 showed a statistically significant upward trend by linear regression analysis and 2 displayed a sustained peak or transient spike.
Dei 182 pazienti trattati, testati per anticorpi della IgG murina, 10 hanno evidenziato una tendenza verso l’ alto statisticamente significativa mediante analisi di regressione lineare e 2 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori.
One patient had both a statistically significant upward trend and displayed a sustained peak in anti-murine IgG antibody level.
Un paziente ha evidenziato sia una tendenza verso l’ alto statisticamente significativa, sia un picco costante nel livello di anticorpi della IgG anti-murina.
Four of these patients reported isolated events of urticaria, pruritus, rash, and slightly elevated eosinophil counts amongst numerous repeated exposures to the study product.
Quattro di questi pazienti hanno riportato casi isolati di orticaria, prurito, esantema e conta degli eosinofili leggermente elevata fra le numerose esposizioni ripetute al prodotto di studio.
As with other intravenous products, allergic type hypersensitivity reactions, including anaphylaxis/ anaphylactoid reactions, have been reported with ADVATE (frequency not known).
Come con altri prodotti per somministrazione endovenosa, sono state riportate con ADVATE reazioni di ipersensibilità di tipo allergico, incluse reazioni anafilattiche/ anafilattoidi (frequenza non nota).
No symptoms of overdose with recombinant coagulation factor VIII have been reported.
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione ricombinante.
Pharmacotherapeutic group: antihaemorrhagics, blood coagulation factor VIII.
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue.
The factor VIII/ von Willebrand Factor complex consists of two molecules (factor VIII and von Willebrand factor) with different physiological functions. ADVATE contains recombinant coagulation factor VIII (octocog alfa), a glycoprotein that is biologically equivalent to the factor VIII glycoprotein found in human plasma.
ADVATE contiene il fattore VIII della coagulazione ricombinante (octocog alfa), una glicoproteina che è biologicamente equivalente alla glicoproteina del fattore VIII presente nel plasma umano.
Octocog alfa is a glycoprotein consisting of 2332 amino acids with an approximate molecular mass of 280 kD.
Octocog alfa è una glicoproteina composta da 2332 aminoacidi con un peso molecolare di circa 280 kD.
When infused into a haemophilia patient, octocog alfa binds to endogenous von Willebrand Factor in the patient’ s circulation.
A seguito di infusione in un paziente emofilico, l’ octocog alfa si lega al fattore von Willebrand endogeno nella circolazione ematica del paziente.
Activated factor VIII acts as a Cofactor for activated Factor IX, accelerating the conversion of Factor X to activated Factor X.
Il fattore VIII attivato agisce come Co- fattore per il Fattore IX attivato, accelerando la conversione del Fattore X in Fattore X attivato.
Activated Factor X converts prothrombin to thrombin.
Il Fattore X attivato converte la protrombina in trombina.
Thrombin then converts fibrinogen into fibrin and a clot can be formed.
La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina dando luogo alla formazione di un coagulo.
The plasma levels of factor VIII are
L’ emofilia A è una malattia ereditaria legata al sesso caratterizzata da un disordine della coagulazione del sangue dovuto a riduzione dei livelli dell’ attività del fattore VIII che causa emorragie massive a carico delle articolazioni, dei muscoli o di organi interni, sia spontaneamente o in conseguenza di traumi accidentali o chirurgici.
7 increased by replacement therapy, thereby enabling a temporary correction of the factor VIII deficiency and correction of the bleeding tendency.
I livelli di fattore VIII plasmatico vengono aumentati per mezzo della terapia sostitutiva, consentendo così la correzione temporanea della carenza di fattore VIII e della diatesi emorragica.
All pharmacokinetic studies with ADVATE were conducted in previously treated patients with severe to moderately severe haemophilia A (baseline factor VIII ≤ 2%).
Tutti gli studi farmacocinetici con ADVATE sono stati condotti in pazienti precedentemente trattati con emofilia A grave o moderatamente grave (fattore VIII basale < 2%).
The analysis of plasma samples was conducted in a central laboratory using a one-stage clotting assay.
L’ analisi dei campioni di plasma è stata condotta in un laboratorio centralizzato per mezzo di un test di coagulazione one stage.
The pharmacokinetic parameters derived from a crossover study of ADVATE in 100 previously treated patients ≥ 10 years of age are listed in table 3 below.
I parametri farmacocinetici ottenuti da uno studio crossover di ADVATE in 100 pazienti precedentemente trattati di età ≥ 10 anni sono elencati nella tabella 3 sottostante.
Table 3 Summary of pharmacokinetic parameters for ADVATE in 100 patients with severe to moderately severe haemophilia A (factor VIII ≤ 2%) PK Parameter AUC0-∞ (IU· h/ dl) t1/ 2 (h) Adjusted Recovery
Tabella 3 Riassunto dei parametri di farmacocinetica per ADVATE in 100 pazienti con emofilia A da grave a moderatamente grave (fattore VIII ≤ 2%) Range Parametro PK
Mean
DS
1527* 11.8
Mediana
(IU/ dl/ IU/ kg) Cmax (IU/ dl) Clearance (dl/ kg· h) MRT (h) VSS (dl/ kg) * Geometric mean
(UI/ dl/ UI/ kg)
Data from single-dose administrations of ADVATE in 53 paediatric patients less than 6 years of age were used to obtain this table.
Per ottenere la seguente tabella sono stati utilizzati i dati relativi alla somministrazione di singole dosi di ADVATE su 53 pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni.
Table 4 Summary of pharmacokinetic parameters for ADVATE in 53 paediatric patients with severe to moderately severe haemophilia A
8 Tabella 4 Riassunto dei parametri di farmacocinetica per ADVATE su 53 pazienti pediatrici con emofilia A da grave a moderatamente grave
PK Parameter AUC0-∞ (IU· h/ dl) t1/ 2 (h) Adjusted Recovery
Parametro PK
Mean 1195* 9.7
Media 1.195*
(IU/ dl/ IU/ kg) Cmax (IU/ dl) Clearance (dl/ kg· h) MRT (h) VSS (dl/ kg) * Geometric Mean
t1/ 2 (h) Recupero aggiustato