qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
No clinically relevant interactions with digoxin, the CYP2C9 substrate warfarin, the CYP3A4 substrates nifedipine, ethinylestradiol or norethindrone were observed after co-administration with rosiglitazone.
A seguito di somministrazione concomitante con rosiglitazone non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con digossina, con il substrato del CYP2C9 warfarin, con i substrati del CYP3A4 nifedipina, etinilestradiolo o noretindrone.
Intravascular administration of iodinated contrast agents may lead to renal failure, resulting in metformin accumulation and a risk of lactic acidosis.
La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina ed il rischio di acidosi lattica.
Metformin should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal.
Il trattamento con metformina deve essere interrotto prima o al momento dell’ esecuzione dell’ esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive, e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale.
Combination requiring precautions for use Glucocorticoids (given by systemic and local routes) beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
Associazioni di farmaci che richiedono precauzioni per l’ uso I glucocorticoidi (somministrati sia per via sistemica che per vie locali), i beta-2-agonisti ed i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca.
The patient should be informed and more frequent blood glucose monitoring performed, especially at the beginning of treatment.
I pazienti ne devono essere informati e devono essere effettuati con maggiore frequenza i controlli del glucosio ematico, particolarmente all’ inizio del trattamento.
If necessary, the dosage of the antihyperglycaemic medicinal product should be adjusted during therapy with the other medicinal product and on its discontinuation.
Se necessario, il dosaggio del farmaco ipoglicemizzante deve essere regolato durante la terapia con l’ altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione.
For AVANDAMET no preclinical or clinical data on exposed pregnancies or lactation are available.
Non sono disponibili dati da studi preclinici o dall’ esposizione clinica ad AVANDAMET durante la gravidanza o l’ allattamento.
There are no adequate data from the use of rosiglitazone in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati relativi all’ uso di rosiglitazone in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
7 animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Therefore, AVANDAMET should not be used during pregnancy.
Pertanto, AVANDAMET non deve essere usato in gravidanza.
If a patient wishes to become pregnant or if pregnancy occurs, treatment with AVANDAMET should be discontinued unless the expected benefit to the mother outweighs the potential risk to the foetus.
Se una paziente desidera iniziare una gravidanza oppure se la gravidanza si verifica, il trattamento con AVANDAMET deve essere interrotto a meno che il beneficio atteso per la madre superi il rischio potenziale per il feto.
Both rosiglitazone and metformin have been detected in the milk of experimental animals.
Sia il rosiglitazone che la metformina sono stati trovati nel latte di animali da esperimento.
It is not known whether breast-feeding will lead to exposure of the infant to the medicinal product.
Non è noto se l’ allattamento al seno possa esporre il bambino al prodotto medicinale.
AVANDAMET must therefore not be used in women who are breast-feeding (see section 4.3).
Pertanto AVANDAMET non deve essere usato in donne che stiano allattando al seno (vedere paragrafo 4.3).
AVANDAMET has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
AVANDAMET non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Adverse reactions are presented below for each of the component parts of AVANDAMET.
Di seguito vengono riportate le reazioni avverse per ciascun componente di AVANDAMET.
An adverse reaction is only presented for the fixed dose combination if it has not been seen in one of the component parts of AVANDAMET or if it occurred at a higher frequency than that listed for a component part.
Una reazione avversa viene elencata per l’ associazione a dose fissa solo se non è già stata riportata per uno dei due componenti di AVANDAMET o se si è verificata con frequenza più alta di quanto riportato per un singolo componente.
7 Adverse reactions for each treatment regimen are presented below by system organ class and absolute frequency.
Sono elencate di seguito, secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta, le reazioni avverse per ogni regime di trattamento.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000) and very rare (< 1/ 10,000 including isolated reports).
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/ 10), comune (≥ 1/ 100 a < 1/ 10), non comune (≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100), rara (≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000) e molto rara (< 1/ 10.000 inclusi casi isolati).
Data from double-blind studies confirm that the safety profile of concomitant rosiglitazone and metformin is similar to that of the combined adverse reaction profile for the two medicinal products.
I dati provenienti da studi in doppio cieco confermano che il profilo di tollerabilità della somministrazione concomitante di rosiglitazone e metformina è simile a quello del profilo combinato delle reazioni avverse dei due medicinali.
Data with AVANDAMET is also consistent with this combined adverse reaction profile.
I dati disponibili per AVANDAMET sono in linea con questo profilo combinato di tollerabilità.
Clinical trial data (addition of insulin to established AVANDAMET therapy) In a single study (n=322) where insulin was added to patients established on AVANDAMET, no new adverse events were observed in excess of those already defined for either AVANDAMET or rosiglitazone combination therapies.
Dati derivanti da studi clinici (aggiunta dell’ insulina alla terapia stabilizzata con AVANDAMET) In un singolo studio (n = 322) dove l’ insulina era stata aggiunta ai pazienti già stabilizzati con AVANDAMET nessun nuovo evento avverso è stato osservato oltre a quelli già definiti sia per AVANDAMET che per le terapie di combinazione con rosiglitazone.
However, the risk of both fluid related adverse events and hypoglycaemia are increased when AVANDAMET is used in combination with insulin.
Tuttavia, il rischio di eventi avversi correlati alla ritenzione dei liquidi e l’ ipoglicemia vengono aumentati quando AVANDAMET viene impiegato in associazione all’ insulina.
For dose-related adverse reactions the frequency category reflects the higher dose of rosiglitazone.
Dati derivanti da studi clinici Sono elencate di seguito, secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta, le reazioni avverse per ogni regime di trattamento Per le reazioni avverse correlate alla dose la categoria di frequenza si riferisce alla dose più alta di rosiglitazone.
Table 1 lists adverse reactions identified from an integrated clinical trial population of over 5,000 rosiglitazone-treated patients.
In Tabella 1 sono elencate le reazioni avverse identificate nella popolazione aggregata di vari studi clinici equivalente ad oltre 5.000 pazienti trattati con rosiglitazone.
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
All’ interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate per gravità decrescente.
8 Table 1.
Tabella 1.
Frequency of adverse reaction by treatment regimen Rosiglitazone Rosiglitazone with Rosiglitazone with monotherapy metformin metformin and sulphonylurea
Frequenza delle reazioni avverse in base al regime di trattamento Rosiglitazone in Rosiglitazone con Rosiglitazone con monoterapia metformina metformina e sulfonilurea
Blood and the lymphatic system disorders anaemia granulocytopaenia
Patologie del sistema emolinfopoietico anemia granulocitopenia
Metabolism and nutrition disorders hypercholesterolaemia1 hypertriglyceridaemia
Disturbi del metabolismo
hyperlipaemia weight increase increased appetite
iperlipemia aumento di peso aumento dell’ appetito
Nervous system disorders dizziness* headache*
Patologie del sistema nervoso capogiro* cefalea*
cardiac failure2
insufficienza cardiaca2
Gastrointestinal disorders constipation
Patologie gastrointestinali stipsi
Musculoskeletal and connective tissue disorders bone fractures4 myalgia*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo fratture ossee4 mialgia*
*The frequency category for the background incidence of these events, as taken from placebo group data from clinical trials, is'common '.
*La categoria di frequenza per l’ incidenza naturale di questi eventi, ricavata dai dati degli studi clinici riferiti al gruppo trattato con placebo, è 'comune '.
1 Hypercholesterolaemia was reported in up to 5.3% of patients treated with rosiglitazone (monotherapy, dual or triple oral therapy).
9 1 E’ stata riportata ipercolesterolemia in una percentuale fino a 5,3% dei pazienti trattati con rosiglitazone (monoterapia, terapia orale duplice o tripla).
HDLc was unchanged or improved in long term studies.
Gli elevati livelli di colesterolo totale erano associati ad un aumento sia delle LDLc che delle HDLc, ma il rapporto colesterolo totale: HDLc rimaneva immodificato o migliorava in studi di lunga durata.
The incidence of heart failure on triple oral therapy was 1.4% in the main double blind study, compared to 0.4% for metformin plus sulphonylurea dual therapy.
L’ incidenza di scompenso cardiaco nel corso di terapia orale triplice è stata dell’ 1,4% nello studio principale in doppio cieco rispetto allo 0,4% di metformina più sulfanilurea in duplice terapia.
In a placebo-controlled one-year trial in patients with congestive heart failure NYHA class I-II, worsening or possible worsening of heart failure occurred in 6.4% of patients treated with rosiglitazone, compared with 3.5% on placebo.
In uno studio controllato con placebo della durata di un anno nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio di classe I-II secondo la classificazione NYHA, si è verificato un peggioramento o un possibile peggioramento dello scompenso cardiaco nel 6,4% dei pazienti trattati con rosiglitazone, rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con placebo.
9 3 In a retrospective analysis of data from 42 pooled short-term clinical studies, the overall incidence of events typically associated with cardiac ischaemia was higher for rosiglitazone containing regimens, 1.99% versus combined active and placebo comparators, 1.51% [Hazard ratio 1.31 (95% confidence interval 1.01 - 1.70)].
1,01 – 1,70)].
Three large long-term prospective randomised controlled clinical trials (mean duration 41 months; 14,067 patients), comparing rosiglitazone to some other approved oral antidiabetic agents or placebo, have not confirmed or excluded this risk.
Tre ampi studi clinici prospettici, controllati, randomizzati e a lungo termine (durata media 41 mesi, 14.067 pazienti), che hanno confrontato rosiglitazone con altri antidiabetici orali o con placebo, non hanno né confermato né escluso questo rischio.
The majority of the fractures in the females who received rosiglitazone were reported in the foot, hand and arm.
La maggior parte delle fratture in donne che hanno ricevuto rosiglitazone riguardava piede, mano e braccio.
The incidence of all adverse events relating to liver and biliary systems was < 1.5% in any treatment group and similar to placebo.
L’ incidenza di tutti gli eventi avversi correlati al fegato ed al sistema biliare è risultata < 1,5% in tutti i gruppi di trattamento e simile al placebo.
Post-marketing data In addition to the adverse reactions identified from clinical trial data, the adverse reactions presented in Table 2 have been identified in post approval use of rosiglitazone.
In aggiunta alle reazioni avverse identificate dai dati degli studi clinici, le reazioni avverse presentate in Tabella 2 sono state identificate successivamente all’ immissione in commercio di rosiglitazone.
Cardiac disorders
Patologie cardiache insufficienza cardiaca congestizia/ edema polmonare
angioedema skin reactions (e. g. urticaria, pruritis, rash) 5
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo (vedere Disturbi del sistema immunitario) angioedema reazioni cutanee (ad esempio orticaria, prurito, rash) 5
In very rare cases, a fatal outcome has been reported.
In casi molto rari è stato segnalato un esito fatale.
Clinical Trial Data and Post-marketing data
Dati derivanti da studi clinici e dati successivi all’ immissione in commercio.
Table 3 presents adverse reactions by system organ class and by frequency category.
In Tabella 3 sono riportate le reazioni avverse secondo la classificazione sistemica organica e la categoria di frequenza.
Frequency categories are based on information available from metformin Summary of Product Characteristics available in the EU.
Le categorie di frequenza sono determinate sulla base delle informazioni disponibili dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto disponibile in EU per la metformina.
The frequency of metformin adverse reactions identified from clinical trial and post- marketing data
Frequenza delle reazioni avverse con metformina identificate da dati derivanti da studi clinici e dati successivi all’ immissione in commercio.
gastrointestinal symptoms6
sintomi gastrointestinali6
Metabolism and nutrition disorders lactic acidosis vitamin B12 deficiency7
Disturbi del metabolismo e della nutrizione acidosi lattica carenza di vitamina B12 7
Nervous system disorders
Patologiedel sistema nervoso
metallic taste
sapore metallico
Hepatobiliary disorders liver function disorders Hepatitis
Patologie epatobiliari disturbi della funzionalità epatica epatite
Skin and subcutaneous disorders
Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo
urticaria erythema pruritis 6
orticaria eritema prurito 6
Very rare Very rare Very rare
Molto raro Molto raro Molto raro
Gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain and loss of appetite occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in most cases.
Si verificano più frequentemente durante l’ inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi.
7 Long-term treatment with metformin has been associated with a decrease in vitamin B12 absorption which may very rarely result in clinically significant vitamin B12 deficiency (e. g. megaloblastic anaemia).
7 Il trattamento per lungo tempo con metformina è stato associato ad una diminuzione dell’ assorbimento di vitamina B12, che molto raramente può portare in una carenza clinicamente significativa di vitamina B12 (ad esempio anemia megaloblastica).
No data are available with regard to overdose of AVANDAMET.
Non sono disponibili dati relativi al sovradosaggio con AVANDAMET.
Limited data are available with regard to overdose of rosiglitazone in humans.
Sono disponibili dati limitati circa il sovradosaggio di rosiglitazone nell’ uomo.
In clinical studies in volunteers rosiglitazone has been administered at single oral doses of up to 20 mg and was well tolerated.
Negli studi clinici in volontari, il rosiglitazone è stato somministrato in dosi orali singole fino a 20 mg ed è risultato ben tollerato.
A large overdose of metformin (or coexisting risks of lactic acidosis) may lead to lactic acidosis which is a medical emergency and must be treated in hospital.
Un grave sovradosaggio di metformina (od il coesistente rischio di acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica che costituisce una condizione medica di emergenza e deve essere trattata in ospedale.
In the event of an overdose, it is recommended that appropriate supportive treatment is initiated as dictated by the patient's clinical status.
Nel caso si verifichi un sovradosaggio, si raccomanda di instaurare il trattamento di supporto adeguato, come suggerito dalle condizioni cliniche del paziente.
The most effective method to remove lactate and metformin is haemodialysis, however rosiglitazone is highly protein bound and is not cleared by haemodialysis.
Il metodo più efficace di rimuovere il lattato e la metformina è l’ emodialisi, comunque il rosiglitazone, essendo altamente legato alle proteine, non può essere eliminato per emodialisi.
Combinations of oral blood glucose lowering medicinal products, ATC code:
Associazioni di medicinali ipoglicemizzanti orali, codice ATC:
AVANDAMET combines two antihyperglycaemic agents with complimentary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: rosiglitazone maleate, a member of the thiazolidinedione class and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
12 AVANDAMET è una combinazione di due agenti ipoglicemizzanti con meccanismo di azione complementare per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: rosiglitazone maleato, un componente della classe dei tiazolidinedioni e la metformina cloridrato, un componente della classe delle biguanidi.
Thiazolidinediones act primarily by reducing insulin resistance and biguanides act primarily by decreasing endogenous hepatic glucose production.
I tiazolidinedioni agiscono principalmente riducendo la resistenza all’ insulina e le biguanidi agiscono principalmente diminuendo la produzione endogena di glucosio da parte del fegato.
Rosiglitazone Rosiglitazone is a selective agonist at the PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor gamma) nuclear receptor and is a member of the thiazolidinedione class of antihyperglycaemic agents.
Rosiglitazone Il rosiglitazone è un agonista selettivo del recettore nucleare PPARγ (peroxisomal proliferator activated receptor gamma), appartenente ai farmaci ipoglicemizzanti della classe dei tiazolidinedioni.
It reduces glycaemia by reducing insulin resistance at adipose tissue, skeletal muscle and liver.
Il rosiglitazone riduce la glicemia mediante riduzione dell’ insulino-resistenza a livello di: tessuto adiposo, muscolo scheletrico e fegato.
The antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has been demonstrated in a number of animal models of type 2 diabetes.
L’ attività ipoglicemizzante di rosiglitazone è stata dimostrata in numerosi modelli animali di diabete di tipo 2.
In clinical trials, the glucose lowering effects observed with rosiglitazone are gradual in onset with near maximal reductions in fasting plasma glucose (FPG) evident following approximately 8 weeks of therapy.
Negli studi clinici l’ effetto di riduzione della glicemia osservato con rosiglitazone si instaura gradualmente; la riduzione nei valori di glicemia a digiuno (FPG) è pressoché massimale dopo circa 8 settimane di terapia.
The improved glycaemic control is associated with reductions in both fasting and post- prandial glucose.
Il miglioramento del controllo glicemico è associato a riduzione del glucosio sia a digiuno che post-prandiale.
Rosiglitazone was associated with increases in weight.
Rosiglitazone è associato ad un aumento di peso corporeo.
In mechanistic studies, the weight increase was predominantly shown to be due to increased subcutaneous fat with decreased visceral and intra-hepatic fat.
In studi finalizzati ad approfondire il meccanismo d’ azione si è dimostrato che l’ aumento di peso era principalmente dovuto ad aumento del grasso sottocutaneo con diminuzione del grasso viscerale ed intraepatico.
Consistent with the mechanism of action, rosiglitazone in combination with metformin reduced insulin resistance and improved pancreatic ß-cell function.
In accordo con il meccanismo d’ azione rosiglitazone, in combinazione con metformina, ha ridotto la resistenza all’ insulina ed ha migliorato la funzionalità delle cellule β pancreatiche.
Improved glycaemic control was also associated with significant decreases in free fatty acids.
Il miglioramento del controllo glicemico è stato anche associato ad una significativa diminuzione degli acidi grassi liberi.
As a consequence of different but complementary mechanisms of action, combination therapy of rosiglitazone with metformin resulted in additive effects on glycaemic control in type 2 diabetic patients.
In conseguenza di un differente, ma complementare, meccanismo d’ azione, la terapia combinata di rosiglitazone con metformina ha prodotto effetti sinergici sul controllo glicemico nei pazienti diabetici di tipo 2.
In studies with a maximal duration of three years, rosiglitazone given once or twice daily in dual oral therapy with metformin produced a sustained improvement in glycaemic control (FPG and HbA1c).
In studi della durata massima di tre anni, rosiglitazone somministrato una o due volte al giorno in terapia orale duplice con metformina ha determinato un persistente miglioramento del controllo glicemico (glicemia a digiuno e HbA1c).
A more pronounced glucose-lowering effect was observed in obese patients.
Il più marcato effetto di riduzione della glicemia è stato osservato nei pazienti obesi.
An outcome study has not been completed with rosiglitazone, therefore the long-term benefits associated with improved glycaemic control of rosiglitazone have not been demonstrated.
Non essendo stato completato uno studio a lungo termine con rosiglitazone, non sono stati ancora dimostrati i benefici a lungo termine correlati al miglioramento del controllo glicemico.
At 18 months, in an ongoing long term comparator study, rosiglitazone in dual oral therapy with metformin was non-inferior to the combination of sulphonylurea plus metformin for lowering HbA1c.
A 18 mesi, in uno studio di confronto a lungo termine tuttora in corso, rosiglitazone in terapia orale duplice con metformina è risultato essere non inferiore alla associazione sulfanilurea più metformina nel ridurre l’ HbA1c.
An active controlled clinical trial (rosiglitazone up to 8 mg daily or metformin up to 2,000 mg daily) of 24 weeks duration was performed in 197 children (10-17 years of age) with type 2 diabetes.
Uno studio clinico controllato (rosiglitazone fino a 8 mg al giorno verso metformina fino a 2000 mg al giorno) della durata di 24 settimane è stato effettuato in 197 bambini/ adolescenti (10-17 anni) con diabete di tipo 2.
Improvement in HbA1c from baseline achieved statistical significance only in the metformin group.
Il miglioramento del valore di HbA1c rispetto ai valori basali è risultato statisticamente significativo solo nel gruppo trattato con metformina.
Rosiglitazone failed to demonstrate non-inferiority to metformin.
Rosiglitazone non ha dimostrato la non-inferiorità a metformina.
Following rosiglitazone treatment, there were no new safety concerns noted in children compared to adult patients with type 2 diabetes mellitus.
In seguito a trattamento con rosiglitazone, non sono emersi nuovi problemi di sicurezza nei bambini rispetto a pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2.
No long-term efficacy and safety data are available in paediatric patients.
Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza a lungo termine nei pazienti pediatrici.
12 There are no studies completed assessing long-term cardiovascular outcome in patients receiving rosiglitazone in combination with metformin.
13 Non vi sono studi completati di valutazione degli esiti cardiovascolari a lungo termine in pazienti trattati con rosiglitazone in combinazione con metformina.
It does not stimulate insulin secretion and therefore does not produce hypoglycaemia.
Non stimola la secrezione di insulina per cui non produce ipoglicemia.
- by reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis,
- riducendo la produzione di glucosio epatico mediante inibizione della gluconeogenesi e
utilisation,
l’ utilizzo periferico del glucosio
Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis by acting on glycogen synthase.
La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno mediante la glicogeno sintetasi.
Metformin increases the transport capacity of specific types of membrane glucose transporters (GLUT-1 and GLUT-4).
La metformina aumenta la capacità di trasporto di specifici tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favourable effects on lipid metabolism.
Nell’ uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi.
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces total cholesterol, LDLc and triglyceride levels.
Ciò è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, di LDLc e dei trigliceridi.
The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo del glucosio ematico nel diabete di tipo 2.
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
L’ analisi dei risultati di pazienti sovrappeso, trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta, ha dimostrato:
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
- una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata al diabete
group (29.8 events/ 1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1,000 patient-years), p=0.0034
nel gruppo con metformina (29,8 eventi/ 1.000 anni-paziente) verso il gruppo con sola dieta (43,3 eventi/ 1.000 anni-paziente), p=0,0023, e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina (40,1 eventi/ 1.000 anni-paziente), p=0,0034
- a significant reduction of the absolute risk of diabetes-related mortality: metformin
- una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: metformina 7,5
7.5 events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
eventi/ 1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/ 1.000anni-paziente, p=0,017
- a significant reduction of the absolute risk of overall mortality: metformin 13.5 events/ 1,000
- una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5
patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1,000 patient-years (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient-years (p=0.021)
eventi/ 1.000 anni-paziente verso la sola dieta 20,6 eventi/ 1.000 anni-paziente (p= 0,011) e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina 18,9 eventi/ 1.000 anni- paziente (p=0,021)
patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years (p=0.01).
eventi/ 1.000 anni-paziente, sola dieta 18 eventi/ 1.000 anni-paziente (p= 0,01).
AVANDAMET Absorption No statistically significant difference was observed between the absorption characteristics of rosiglitazone and metformin from the AVANDAMET tablet and those obtained from rosiglitazone maleate and metformin hydrochloride tablets, respectively.
AVANDAMET Assorbimento Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa fra le caratteristiche di assorbimento di rosiglitazone e metformina rilasciati dalla compressa di AVANDAMET e quelle ottenute dalle compresse di rosiglitazone maleato e metformina cloridrato, rispettivamente.
Food had no effect on the AUC of rosiglitazone or metformin when AVANDAMET was administered to healthy volunteers.
Il cibo non ha avuto effetto sulla AUC di rosiglitazone o metformina quando AVANDAMET è stato somministrato a volontari sani.
In the fed state, Cmax was lower (22% rosiglitazone and 15% metformin) and tmax delayed (by approximately 1.5 h rosiglitazone and 0.5 h metformin).
Dopo il pasto, la Cmax era inferiore (22% rosiglitazone e 15% metformina) e la tmax ritardata (di circa 1,5 h per rosiglitazone e 0,5 h per metformina).
This food-effect is not considered clinically significant.
Questo effetto del cibo non viene considerato clinicamente significativo.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of AVANDAMET.
Le informazioni di seguito riportate riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di AVANDAMET.
13 Absolute bioavailability of rosiglitazone following both a 4 and an 8 mg oral dose is approximately 99%.
14 Rosiglitazone Assorbimento La biodisponibilità assoluta di rosiglitazone a seguito di somministrazione orale di una dose sia da 4 che da 8 mg è approssimativamente del 99%.
Rosiglitazone plasma concentrations peak at around 1 h after dosing.
Il picco di concentrazione plasmatica di rosiglitazone viene raggiunto dopo circa 1 h dalla somministrazione.
Administration of rosiglitazone with food resulted in no change in overall exposure (AUC), although a small decrease in Cmax (approximately 20-28%) and a delay in tmax (approximately 1.75 h) were observed compared to dosing in the fasting state.
La somministrazione di rosiglitazone con il cibo non ha comportato una variazione dell’ esposizione globale (AUC), benché siano stati osservati una piccola diminuzione della Cmax (circa 20-28%) e un ritardo della tmax (circa 1,75 h) in confronto con la somministrazione a digiuno.
Distribution The volume of distribution of rosiglitazone is approximately 14 l in healthy volunteers.
Distribuzione Il volume di distribuzione di rosiglitazone è di circa 14 l nei volontari sani.
The contribution of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) to the overall antihyperglycaemic activity of rosiglitazone has not been fully elucidated in man and it cannot be ruled out that the metabolite may contribute to the activity.
Il contributo del principale metabolita (para-idrossisolfato) all’ attività antidiabetica globale di rosiglitazone non è stato completamente chiarito nell’ uomo e non può essere escluso che il metabolita possa contribuire all’ attività del farmaco.
However, this raises no safety concern regarding target or special populations as hepatic impairment is contraindicated and the phase III clinical studies included a considerable number of elderly patients and patients with mild to moderate renal impairment.
Tuttavia, ciò non implica dubbi sulla sicurezza di impiego nella specifica popolazione da trattare oppure in particolari categorie di pazienti dal momento che la compromissione della funzionalità epatica è motivo di controindicazione e gli studi clinici di fase III hanno incluso un considerevole numero di pazienti anziani e di pazienti affetti da compromissione renale di grado lieve o moderato.
Since there is no significant in vitro inhibition of CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A or 4A with rosiglitazone, there is a low probability of significant metabolism-based interactions with substances metabolised by these P450 enzymes.
Poiché non c’ è una significativa inibizione in vitro degli isoenzimi CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A o 4A con rosiglitazone, c’ è una bassa probabilità di significative interazioni metaboliche con sostanze metabolizzate da questi enzimi del citocromo P450.
Elimination Total plasma clearance of rosiglitazone is around 3 l/ h and the terminal elimination half-life of rosiglitazone is approximately 3-4 h.
Eliminazione La clearance plasmatica totale di rosiglitazone è attorno ai 3 l/ ora e l’ emivita di eliminazione terminale di rosiglitazone è di circa 3-4 h.
The major route of excretion is the urine with approximately two-thirds of the dose being eliminated by this route, whereas faecal elimination accounts for approximately 25% of dose.
La principale via di escrezione è quella urinaria con circa due terzi della dose che vengono eliminati con tale via, mentre l’ eliminazione fecale contribuisce per circa il 25% della dose.
The terminal half-life for radioactivity was about 130 h indicating that elimination of metabolites is very slow.
L’ emivita terminale per la radioattività è risultata di circa 130 h, indicando che l’ eliminazione dei metaboliti è molto lenta.
Accumulation of the metabolites in plasma is expected upon repeated dosing, especially that of the major metabolite (a para-hydroxy-sulphate) for which an 8-fold accumulation is anticipated.
A seguito di somministrazioni ripetute, si prevede un accumulo dei metaboliti nel plasma, specialmente del metabolita principale (para-idrossisolfato), per il quale sono attese concentrazioni plasmatiche otto volte maggiori.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, there were no marked differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone between males and females.
Popolazioni speciali Sesso: dall’ analisi farmacocinetica della popolazione studiata, non sono state rilevate marcate differenze nella farmacocinetica di rosiglitazone tra soggetti maschi e femmine.
In the pooled population pharmacokinetic analysis, age was not found to influence the pharmacokinetics of rosiglitazone to any significant extent.
Anziani: dall’ analisi farmacocinetica della popolazione studiata, non è stata evidenziata un’ influenza significativa dell’ età sulla farmacocinetica di rosiglitazone.
Population pharmacokinetic analysis including 96 paediatric patients aged 10 to 18 years and weighing 35 to 178 kg suggested similar mean CL/ F in children and adults.
15 Bambini ed adolescenti: un' analisi farmacocinetica su una popolazione di 96 pazienti pediatrici tra 10 e 18 anni e di peso tra 35 e 178 kg è risultata suggestiva di un valore medio di CL/ F simile nei bambini e negli adulti.
Individual CL/ F in the paediatric population was in the same range as individual adult data.
La CL/ F individuale nella popolazione pediatrica è risultata compresa nello stesso intervallo di valori individuali degli adulti.
CL/ F seemed to be independent of age, but increased with weight in the paediatric population.
La CL/ F sembra essere indipendente dall’ età ma aumenta con il peso nella popolazione pediatrica.
In cirrhotic patients with moderate (Child-Pugh B) hepatic impairment, unbound Cmax and AUC were 2- and 3-fold higher than in normal subjects.
Compromissione della funzionalità epatica: in pazienti cirrotici con compromissione della funzionalità epatica moderata (Child-Pugh B), la Cmax e l’ AUC del prodotto non legato sono state 2 e 3 volte più elevate che nei soggetti normali.
There are no clinically significant differences in the pharmacokinetics of rosiglitazone in patients with renal impairment or end stage renal disease on chronic dialysis.
Non ci sono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di rosiglitazone in pazienti con compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale, in dialisi cronica.
Absolute bioavailability of a 500 mg metformin tablet is approximately 50-60% in healthy subjects.
Metformina Assorbimento Dopo una dose orale di metformina, la tmax viene raggiunta in 2,5 h, La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina da 500 mg è circa del 50-60% in soggetti sani.
It is assumed that the pharmacokinetics of metformin absorption is non-linear.
Si presume che la cinetica di assorbimento di metformina sia non-lineare.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24-48 h and are generally less than 1 µg/ ml.
Alle dosi e secondo la posologia normali, le concentrazioni plasmatiche dello stato stazionario sono raggiunte entro 24-48 h e generalmente sono inferiori a 1 microgrammi/ ml.
In controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels (Cmax) did not exceed 4 µg/ ml, even at maximum doses.
Negli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (Cmax) non hanno superato, anche alle dosi massime, i 4 microgrammi/ ml.
Food decreases the extent and slightly delays the absorption of metformin.
Il cibo diminuisce il grado di assorbimento della metformina e lo ritarda leggermente.
Following administration of a dose of 850 mg, a 40% lower plasma peak concentration, a 25% decrease in AUC and a 35 min prolongation of time to peak plasma concentration was observed.
A seguito della somministrazione di una dose di 850 mg, si è osservato: una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica al picco, una diminuzione del 25% della AUC ed un aumento di 35 min. del tempo al picco della concentrazione plasmatica.
The blood peak is lower than the plasma peak and appears at approximately the same time.
Il picco ematico è inferiore a quello plasmatico e si manifesta circa allo stesso tempo.
The red blood cells most likely represent a secondary compartment of distribution.
I globuli rossi rappresentano molto probabilmente un compartimento secondario di distribuzione.
The mean Vd ranged between 63 – 276 l.
Il Volume di distribuzione medio è risultato variabile tra 63 e 276 l.
Elimination Renal clearance of metformin is > 400 ml/ min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
Eliminazione La clearance renale della metformina è > 400 ml/ min, il che indica che la metformina viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
Following an oral dose, the apparent terminal elimination half-life is approximately 6.5 h.
A seguito di una dose orale, l’ emivita apparente terminale di eliminazione è di circa 6,5 h.
When renal function is impaired, renal clearance is decreased in proportion to that of creatinine and thus the elimination half-life is prolonged, leading to increased levels of metformin in plasma.
Quando la funzione renale è compromessa, la clearance renale è diminuita in proporzione a quella della creatinina e quindi l’ emivita di eliminazione è prolungata, con il conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma.
No animal studies have been conducted with the combined products in AVANDAMET.
Non sono stati eseguiti studi sugli animali con i principi attivi presenti nella combinazione di AVANDAMET.
The following data are findings in studies performed with rosiglitazone or metformin individually.
I dati di seguito riportati sono risultanti dagli studi realizzati con rosiglitazone o metformina presi individualmente.
Rosiglitazone Undesirable effects observed in animal studies with possible relevance to clinical use were as follows:
Rosiglitazone Eventi avversi di possibile rilevanza nell’ uso clinico, osservati negli studi sull’ animale sono stati i seguenti: aumento del volume plasmatico accompagnato da una riduzione dei parametri eritrocitari ed
An increase in plasma volume accompanied by decrease in red cell parameters and increase in heart weight.
16 aumento della massa cardiaca.
Increases in liver weight, plasma ALT (dog only) and fat tissue were also observed.
Sono stati osservati inoltre aumenti del peso del fegato, dei livelli plasmatici di ALT (solo nel cane) e della massa adiposa.
In reproductive toxicity studies, administration of rosiglitazone to rats during mid-late gestation was associated with foetal death and retarded foetal development.
Negli studi tossicologici sulla funzione riproduttiva, la somministrazione di rosiglitazone a ratti durante le fasi intermedie ed avanzate della gestazione è stata associata a morte fetale e ritardo dello sviluppo fetale.
In addition, rosiglitazone inhibited ovarian oestradiol and progesterone synthesis and lowered plasma levels of these hormones resulting in effects on oestrus/ menstrual cycles and fertility (see section 4.4).
Inoltre, rosiglitazone inibisce la sintesi ovarica di estradiolo e progesterone e riduce i livelli plasmatici di questi ormoni, con effetti sui cicli estro/ mestruali e sulla fertilità (vedere paragrafo 4.4).
In an animal model for familial adenomatous polyposis (FAP), treatment with rosiglitazone at 200 times the pharmacologically active dose increased tumour multiplicity in the colon.
In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP) il trattamento con rosiglitazone ad un dosaggio 200 volte superiore a quello farmacologicamente attivo ha aumentato la quantità di tumori al colon.
15 changes in human colon cancer cells in vitro.
Tuttavia, in test in vitro, rosiglitazone ha provocato differenziazione e reversione delle alterazioni in senso mutageno in cellule tumorali di colon umano.
In addition, rosiglitazone was not genotoxic in a battery of in vivo and in vitro genotoxicity studies and there was no evidence of colon tumours in lifetime studies of rosiglitazone in two rodent species.
Inoltre, rosiglitazone non è risultato genotossico in una serie di studi di genotossicità in vivo ed in vitro e non è stata osservata alcuna evidenza di tumori al colon negli studi a vita di cancerogenesi di rosiglitazone in due specie di roditori.
Metformin Non-clinical data for metformin reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, toxicity to reproduction.
Metformina Gli studi non-clinici con metformina non rivelano particolare rischio per l’ uomo sulla base degli studi farmacologici di sicurezza convenzionali, tossicità per dose ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.
Sodium starch glycollate Hypromellose (E464) Microcrystalline cellulose (E460) Lactose monohydrate Povidone (E1201) Magnesium stearate.
Sodio amido glicolato Ipromellosa (E464) Cellulosa microcristallina (E460) Lattosio monoidrato Povidone (E1201) Magnesio stearato.
Film coat:
Film di rivestimento:
Hypromellose (E464) Titanium dioxide (E171) Macrogol Iron oxide yellow (E172).
Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol Ossido di ferro giallo (E172).
Opaque blisters (PVC/ PVdC/ aluminium).
Blister opachi (PVC/ PVdC/ alluminio).
Packs of 28, 56, 112, 336 (3x112) and 360 tablets.
Confezioni da 28, 56, 112, 336 (3x112) e 360 compresse.
Not all pack sizes may be marketed.
17 E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS United Kingdom
SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Regno Unito.
EU/ 1/ 03/ 258/ 001-003 EU/ 1/ 03/ 258/ 015 EU/ 1/ 03/ 258/ 019
EU/ 1/ 03/ 258/ 001-003, EU/ 1/ 03/ 258/ 015, EU/ 1/ 03/ 258/ 019
Date of first authorisation:
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione:
20 October 2003 Date of latest renewal:
Data dell’ ultimo rinnovo:
20 October 2008
20 Ottobre 2008.
AVANDAMET 2 mg/ 500 mg film-coated tablets
AVANDAMET 2 mg/ 500 mg compresse rivestite con film.
Each tablet contains 2 mg of rosiglitazone (as rosiglitazone maleate) and 500 mg of metformin hydrochloride (corresponding to metformin free base 390 mg).
Ciascuna compressa contiene 2 mg di rosiglitazone (come rosiglitazone maleato) e 500 mg di metformina cloridrato (corrispondenti a 390 mg di metformina base libera).
Each tablet contains lactose (approximately 11 mg)
Eccipienti Ogni compressa contiene lattosio (circa 11 mg)
Pale pink film-coated tablets marked "gsk" on one side and "2/ 500" on the other.
Compresse rivestite con film di colore rosa pallido, contrassegnate con “ gsk” da un lato e “ 2/ 500” dall’ altro.
AVANDAMET is indicated in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients, particularly overweight patients:
AVANDAMET è indicato nel trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2 particolarmente in quelli sovrappeso:
The usual starting dose of AVANDAMET is 4 mg/ day rosiglitazone plus 2000 mg/ day metformin hydrochloride.
La normale dose iniziale di AVANDAMET è di 4 mg / die di rosiglitazone più 2.000 mg/ die di metformina cloridrato.
The maximum recommended daily dose of AVANDAMET is 8 mg rosiglitazone plus 2000 mg metformin hydrochloride.
La massima dose giornaliera raccomandata di AVANDAMET è di 8 mg di rosiglitazone più 2000 mg di metformina cloridrato.
Patients with renal impairment AVANDAMET should not be used in patients with renal failure or renal dysfunction e. g. serum creatinine levels > 135 μ mol/ l in males and > 110 μ mol/ l in females and/ or creatinine clearance < 70 ml/ min (see sections 4.3 and 4.4).
Pazienti con insufficienza renale AVANDAMET non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale o disfunzione renale, ad es. livelli di creatinina sierica > 135 micromoli/ l nei maschi e > 110 micromoli/ l nelle femmine e/ o clearance della creatinina < 70 ml/ min (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Children and adolescents AVANDAMET is not recommended for use in children and adolescents below 18 years of age as there are no data available on its safety and efficacy in this age group (see sections 5.1 and 5.2).
Bambini ed adolescenti AVANDAMET non è raccomandato per l’ uso in bambini/ adolescenti al di sotto di 18 anni di età dal momento che non sono disponibili dati sulla sua sicurezza ed efficacia in questo gruppo d’ età (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
- hypersensitivity to rosiglitazone, metformin hydrochloride or to any of the excipients
- ipersensibilità al rosiglitazone, alla metformina cloridrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti
IV)
New York Hearth Association (NYHA)]
Lactic acidosis Lactic acidosis is a very rare, but serious, metabolic complication that can occur due to metformin accumulation.
20 Acidosi lattica L’ acidosi lattica è una complicazione metabolica molto rara, ma grave, che si verifica a causa dell’ accumulo di metformina.
The incidence of lactic acidosis can and should be reduced by also assessing other associated risk factors such as poorly controlled diabetes, ketosis,
L’ incidenza di acidosi lattica può e deve essere ridotta anche verificando altri fattori di rischio associati come diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcool, insufficienza epatica e qualsiasi condizione associata con ipossia.
Lactic acidosis is characterised by acidotic dyspnoea, abdominal pain and hypothermia followed by coma.
Diagnosi L’ acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale e ipotermia seguita da coma.
Insulin and rosiglitazone are both associated with fluid retention, concomitant administration may increase the risk of oedema and could increase the risk of ischaemic heart disease.
21 rischio di edema e può incrementare il rischio di patologie cardiache ischemiche.
Myocardial Ischaemia The available data indicate that treatment with rosiglitazone may be associated with an increased risk of myocardial ischaemic events (see section 4.8).
Ischemia del Miocardio I dati disponibili indicano che il trattamento con rosiglitazone può essere associato ad un incrementato rischio di eventi ischemici del miocardio (vedere paragrafo 4.8).
20 Acute Coronary Syndrome (ACS) Patients experiencing an ACS have not been studied in rosiglitazone controlled clinical trials.
Sindrome Coronarica Acuta (ACS) I pazienti con ACS non sono stati valutati negli studi clinici controllati con rosiglitazone.
Weight gain In clinical trials with rosiglitazone there was evidence of dose-related weight gain, which was greater when used in combination with insulin.
Aumento di peso Negli studi clinici con rosiglitazone è stato osservato aumento di peso correlato alla dose che risultava essere maggiore in caso di combinazione con insulina.
Hypoglycaemia Patients receiving AVANDAMET in combination with a sulphonylurea or insulin may be at risk for dose-related hypoglycaemia.
22 Ipoglicemia I pazienti trattati con AVANDAMET in associazione con una sulfanilurea o con insulina possono essere a rischio di ipoglicemia correlata alla dose.
Surgery As AVANDAMET contains metformin hydrochloride, the treatment should be discontinued 48 hours before elective surgery with general anaesthesia and should not usually be resumed earlier than 48 hours afterwards.
Chirurgia Poiché AVANDAMET contiene metformina cloridrato, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale e non deve normalmente essere ripreso prima delle 48 ore successive all’ intervento.
21 Bone disorders In a long-term study an increased incidence of bone fractures (foot, hand and arm) was observed in female patients taking rosiglitazone as monotherapy (see section 4.8).
Patologie ossee In uno studio a lungo termine è stata osservata un’ aumentata incidenza delle fratture ossee (piede, mano e braccia) nelle donne che assumono rosiglitazione in monoterapia (vedere paragrafo 4.8.).