qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Dry eye Aphakia, chorioretinopathy, conjunctival haemorrhage, conjunctival hyperaemia, eye haemorrhage, eye pruritus, eyelid oedema, keratoconjunctivitis sicca, macular degeneration, ocular hyperaemia, pupils unequal, retinal detachment, retinal vascular disorder, retinopathy, visual acuity reduced, visual disturbance
Afachia, anisocoria, cheratocongiuntivite secca, corioretinopatia, degenerazione Raro: maculare, distacco della retina, disturbi vascolari della retina, disturbi della vista, edema della palpebra, emorragia congiuntivale, emorragia oculare, iperemia congiuntivale, iperemia oculare, prurito agli occhi, retinopatia, riduzione dell’ acuità visiva, Patologie dell’ orecchio e del labirinto Disturbi dell’ orecchio interno, fastidio all’ orecchio, vertigini posturali Raro:
Vascular disorders
Patologie cardiache Palpitazioni, tachicardia Non comune:
Hot flush Deep vein thrombosis, flushing, phlebitis, thrombophlebitis, thrombophlebitis superficial, venous stasis
Arresto sinusale, cardiomegalia, cuore polmonare, extrasistole sopraventricolare, Raro: insufficienza della valvola tricuspide, insufficienza cardiaca Patologie vascolari Vampate di calore Comune:
Aortic aneurysm, arterial occlusive disease, capillary disorder, embolism, haematoma, haemorrhage, intermittent claudication, lymphostasis, thrombosis, vascular stenosis, venous thrombosis, venous thrombosis limb
7 Flebite, rossore al viso, stasi venosa trombosi venosa profonda, tromboflebite, Non comune: tromboflebite superficiale Aneurisma aortico, claudicatio intermittente, disturbi dei capillari, ematoma, Raro: embolia, emorragia, linfostasi, malattia arteriosa occlusiva, stenosi vascolare, trombosi, trombosi venosa, trombosi venosa degli arti Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Embolia polmonare, rinite allergica, tosse Non comune:
Cough, pulmonary embolism, rhinitis allergic Chronic obstructive pulmonary disease, pulmonary granuloma, vasomotor rhinitis
Broncopneumopatia cronica ostruttiva, granuloma polmonare, rinite vasomotoria Raro:
Gastrointestinal disorders Common:
Patologie gastrointestinali Stipsi Comune:
Constipation Abdominal pain, abdominal pain lower, abdominal pain upper, dry mouth, flatulence, gastritis, irritable bowel syndrome
Dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, flatulenza, gastrite, secchezza della bocca, sindrome del colon irritabile
Abdominal tenderness, anal fissure, anal spasm, cheilitis, cheilosis, colitis ulcerative, duodenal ulcer, duodenitis, dysphagia, gastric polyps, inguinal hernia, mouth ulceration, oesophagitis, oral pain, rectal polyp, rectal ulcer, stomach discomfort
Dolorabilità addominale, cheilite, cheilosi, colite ulcerosa, disturbi dello stomaco, dolore del cavo orale, disfagia, duodenite, ernia inguinale, esofagite, polipi gastrici, polipi rettali, ragadi anali, spasmo anale, ulcera duodenale, ulcerazione della bocca, ulcera rettale
Rare:
Patologie epatobiliari Colelitiasi, steatosi epatica Non comune:
Cholelithiasis, hepatic steatosis Bile duct stone, cholecystitis, hepatitis, jaundice, liver disorder
Calcoli del dotto biliare, colecistite, disturbi del fegato, epatite, ittero Raro:
Rare:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi Comune:
Rare:
Alopecia, eritema, prurito, sudorazioni notturne Non comune:
Muscle spasms Back pain, neck pain, pain in extremity Arthropathy, bursitis, clubbing, coccydynia, costochondritis, dactylitis, exostosis, extremity contracture, haemarthrosis, joint stiffness, muscle contracture, muscle twitching, musculoskeletal discomfort, pain in jaw, periarthritis, rheumatoid arthritis, rotator cuff syndrome, tenosynovitis
Acne rosacea, alterazione della struttura dei capelli, angioedema, disturbi alle Raro: unghie, edema cutaneo, iperpigmentazione della cute, irritazione cutanea, lesioni cutanee, onicoclasia, orticaria, prurito generalizzato, rash maculopapulare, rash pruritico, reazioni di fotosensibilità, secchezza della cute Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Molto comune:
Rare:
Dolore al collo, dolore alle estremità, dolore alla schiena Non comune:
Cystocele, endometrial disorder, endometrial hypertrophy* (sonographic endometrial thickness), uterine polyp, vaginal discharge, vaginal disorder
Artrite reumatoide, artropatia, borsite, coccigodinia, contrattura delle estremità, Raro: contratture muscolari, costocondrite, crampi muscolari, dattilite, disturbi muscolari, dolore alla mandibola, emartrosi, esostosi, ippocratismo digitale, periatrite, rigidità delle articolazioni, sindrome della cuffia dei rotatori, tenosinovite Patologie renali e urinarie Disturbi dell’ uretra, incontinenza urinaria, notturia, pollachiuria, urgenza Non comune: minzionale Calcoli alla cistifellea, disturbi del tratto urinario, emorragia dell’ uretra, Raro: nefrosclerosi, ipercalciuria, polipi alla vescica, vescica ipertonica Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella Cistocele, disturbi dell’ endometrio, disturbi vaginali, ipertrofia dell’ endometrio* Comune:
Breast disorder female, breast induration, breast pain, cervix disorder, cervical dysplasia, cervical polyp, colpocele, endometrial hyperplasia** (based on investigator reporting), genital discharge, genital haemorrhage, hydrometra, metrorrhagia, postmenopausal haemorrhage, rectocele, uterine cervical erosion, uterine prolapse, vaginal haemorrhage, vaginal prolapse, vulvovaginal pruritus
(ispessimento dell’ endometrio all’ ecografia), perdite vaginali, polipi uterini Colpocele, displasia della cervice, disturbi della cervice, disturbi della mammella Non comune: nella donna, dolore alla mammella, emorragia genitale, emorragia in donne in post-menopausa, emorragia vaginale, erosione della cervice uterina, idrometra, indurimento della mammella, iperplasia dell’ endometrio** (sulla base delle segnalazioni dello sperimentatore), metrorragia, perdite vaginali, polipi della cervice, prolasso uterino, prolasso vaginale, prurito vulvovaginale, rectocele Adenomiosi, cisti degli annessi uterini, cisti della tube di falloppio, congestione Raro della parete vaginale, disturbi del capezzolo, dolore al capezzolo, dolore vaginale, dolore vulvare, emorragia uterina, erosione vaginale, fibrosi della mammella,
Adenomyosis, adnexa uteri cyst, adnexa uteri mass, breast discharge, breast engorgement, breast fibrosis, enlarged clitoris, fallopian tube cyst, nipple disorder, nipple pain, perineal laceration, pruritus genital, uterine cervical squamous metaplasia, uterine haemorrhage, uterine mass, vaginal erosion, vaginal inflammation, vaginal pain, vaginal wall congestion, varicose veins vulval, vulvar disorder
8 infiammazione vaginale, ingorgo mammario, ingrossamento del clitoride, lacerazione perineale, massa a livello degli annessi uterini, massa uterina, metaplasia squamosa della cervice uterina, secrezione dal seno, vene varicose vulvari Patologie congenite, familiari e genetiche Malformazione venosa Raro:
Congenital, familial and genetic disorders Rare:
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Risposta terapeutica imprevista Comune:
Investigations
Affaticamento, dolore al torace, edema periferico, sensazione di calore Non comune:
Therapeutic response unexpected Chest pain, fatigue, feeling hot, oedema peripheral Chest discomfort, feeling drunk, hyperthermia, inflammation, mass, oedema, polyp
Disturbo al torace, edema, infiammazione, ipertermia, massa, polipi, sensazione Raro: di stato di ubriachezza Esami diagnostici Aumento della aspartato-aminotransferasi Comune:
5′ nucleotidase increased, blood albumin decreased, blood creatinine abnormal, blood triglycerides increased, blood urine present, bone density decreased, chest X-ray abnormal, electrocardiogram T wave abnormal, gamma-glutamyltransferase increased, hepatitis B surface antigen positive, high density lipoprotein decreased, low density lipoprotein increased, pedal pulse decreased, platelet count decreased, ultrasound breast abnormal, ultrasound ovary abnormal
Aumento della alanino-aminotransferasi, aumento della glicemia, aumento delle transaminasi, aumento di peso, striscio della cervice alterato Alterazione della creatininemia, alterazione dell’ onda T all’ elettrocardiogramma, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della nucleotidasi 5′, aumento dei trigliceridi, aumento delle lipoproteine a bassa densità, ecografia del seno alterata, ecografia ovarica alterata, positività per l’ antigene superficiale del virus dell’ epatite B, presenza di sangue nelle urine, riduzione dell’ albuminemia, riduzione della conta piastrinica, riduzione della densità ossea, riduzione delle lipoproteine ad alta densità, riduzione del polso pedidio, RX del torace alterata
Excoriation, genital injury, limb injury, skeletal injury, soft tissue injury, spinal fracture, thoracic vertebral fracture, tooth fracture
Traumatismo e avvelenamento Escoriazione, frattura dei denti, frattura delle vertebre del torace, frattura spinale, Raro: traumatismo degli arti, traumatismo dei tessuti molli, traumatismo genitale, traumatismo scheletrico
* Endometrial hypertrophy is a MedDRA dictionary term that represents sonographic endometrial thickness findings.
* Ipertrofia dell’ endometrio è un termine del dizionario MedDRA che indica l’ individuazione tramite ecografia di un ispessimento dell’ endometrio.
8 ** Endometrial hyperplasia events based on investigator reporting rather than histopathology findings and did not require histological confirmation.
** Gli eventi di iperplasia dell’ endometrio si basano sulle segnalazioni dello sperimentatore piuttosto che su riscontri istopatologici e non hanno richiesto una conferma istologica.
No case of FABLYN overdose has been reported.
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con FABLYN.
Lasofoxifene has been administered to postmenopausal women at single doses as high as 100 mg (200 times the recommended unit dose) and multiple doses as high as 10 mg/ day (20 times the recommended dose) for up to one year without dose-related serious adverse reactions.
Lasofoxifene è stato somministrato alle donne in post-menopausa in dosi singole fino a 100 mg (200 volte la dose unitaria raccomandata) e dosi multiple fino a 10 mg/ die (20 volte la dose raccomandata) per un periodo fino ad un anno senza reazioni avverse gravi correlate alla dose.
There is no specific antidote for FABLYN.
Non è disponibile un antidoto specifico per FABLYN.
In the event of overdose, general supportive measures should be initiated based on the patient’ s signs and symptoms.
In caso di sovradosaggio, si devono avviare le misure di supporto generali in base ai segni e sintomi del paziente.
Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM), ATC code:
Modulatore Selettivo del Recettore Estrogenico (SERM), codice ATC:
Decreases in estrogen levels after menopause or oophorectomy lead to accelerated bone loss due to increased bone turnover, where bone resorption exceeds bone formation.
9 Le riduzioni dei livelli di estrogeni dopo la menopausa o l’ ovariectomia portano ad un’ accelerata perdita della massa ossea dovuta ad un aumento del turnover osseo, quando il riassorbimento osseo supera la formazione ossea.
The increased turnover causes accelerated bone loss because the compensatory increase in bone formation is not sufficient to offset increased bone resorption.
L’ aumentato turnover causa un’ accelerata perdita ossea perché l’ aumento compensatorio della formazione ossea non è sufficiente per contrastare l’ aumento del riassorbimento osseo.
In some women, these changes will eventually lead to decreased bone mass, osteoporosis, and increased risk for fractures, particularly of the spine, hip, and wrist.
In alcune donne, questi cambiamenti possono portare a riduzione della massa ossea, osteoporosi ed aumento del rischio di fratture, in particolare di colonna vertebrale, anca e polsi.
Vertebral fractures are the most common type of osteoporotic fracture in postmenopausal women.
Le fratture vertebrali sono il tipo più comune di frattura osteoporotica nelle donne in post-menopausa.
Lasofoxifene is a SERM whose biological actions are largely mediated through binding to estrogen receptors.
Il lasofoxifene è un SERM le cui attività biologiche sono in gran parte mediate attraverso il legame ai recettori estrogenici.
This binding results in the activation of some estrogenic pathways and a blockade of others.
Questo legame determina l’ attivazione di alcuni percorsi estrogenici ed un blocco di altri.
Lasofoxifene produces tissue and cell-specific effects in estrogen-responsive tissues.
Il lasofoxifene produce effetti specifici per i tessuti e per le cellule nei tessuti sensibili agli estrogeni.
Clinical data indicate that FABLYN has an estrogen-like agonist effect on bone as well as antagonistic effects on the breast.
I dati clinici indicano che FABLYN ha un effetto agonista estrogeno-simile sulle ossa ed anche effetti antagonisti a carico della mammella.
The effects of FABLYN on bone are manifested as reductions in the serum and urine levels of bone turnover markers, increases in bone mineral density (BMD), and decreases in incidence of fractures.
Gli effetti di FABLYN sulle ossa si manifestano con riduzioni dei livelli sierici ed urinari dei marker del turnover osseo, aumenti della densità minerale ossea (BMD) e riduzioni dell’ incidenza di fratture.
Skeletal effects:
Effetti sull’ apparato scheletrico:
Bone turnover
Turnover osseo
In the osteoporosis treatment trials, FABLYN therapy resulted in consistent, statistically significant suppression of bone resorption and bone formation, as reflected by changes in serum and urine markers of bone turnover (e. g., C-telopeptide and markers of bone formation: osteocalcin, procollagen type 1 N-terminal propeptide, and bone-specific alkaline phosphatase).
Negli studi clinici sul trattamento dell’ osteoporosi, la terapia con FABLYN ha portato ad una soppressione importante e statisticamente significativa del riassorbimento osseo e della formazione ossea, come evidenziato dalle alterazioni dei livelli sierici ed urinari del marker del turnover osseo (ad es., C-pelopeptide e marker della formazione ossea: osteocalcina, propeptide N-terminale del procollagene di tipo I e fosfatasi alcalina osseo-specifica).
The suppression of bone turnover markers was evident by 3 months and persisted throughout the 36-month observation period in a sub-study of the PEARL study.
La soppressione del marker del turnover osseo è risultata evidente a 3 mesi dall’ inizio del trattamento e si è mantenuta nel periodo di osservazione di 36 mesi in un sottostudio dello studio PEARL.
9 5-year results from large, multinational fracture trial (PEARL)
Risultati a 5 anni dell’ ampio studio internazionale sulle fratture (PEARL)
The effects of FABLYN on fracture incidence (table 2) were examined through 5 years; and BMD and bone biomarkers in postmenopausal women with osteoporosis were examined through 3 years in the PEARL study.
Gli effetti di FABLYN sull’ incidenza delle fratture (tabella 2) sono stati esaminati nell’ arco di 5 anni e la BMD ed i biomarker per le ossa nelle donne in post-menopausa con osteporosi sono stati esaminati per un periodo di 3 anni nello studio PEARL.
The study population consisted of 8,556 postmenopausal women with osteoporosis as defined by low BMD (vertebral or hip BMD at least 2.5 standard deviations below the mean value for healthy young women).
La popolazione in studio era costituita da 8556 donne in post-menopausa con osteoporosi definita da un basso BMD (BMD delle vertebre o dell’ anca pari ad almeno 2,5 deviazioni standard al di sotto del valore medio per le donne giovani sane).
Women enrolled in this study had a median age of 67 years (range 59 to 80) and a median time since menopause of 20 years.
Le donne arruolate in questo studio avevano un’ età media di 67 anni (range 59-80) ed un tempo medio dalla menopausa di 20 anni.
All women in the study received calcium (1,000 mg/ day) and Vitamin D (400-800 IU/ day).
Tutte le donne arruolate nello studio hanno ricevuto calcio (1000 mg/ die) e vitamina D (400-800 UI/ die).
Table 2:
10 Tabella 2:
Fracture incidence in postmenopausal women over 5 years
Incidenza delle fratture nelle donne in post-menopausa nell’ arco di 5 anni
Relative risk
Riduzione di
reduction (95% CI) vs. placebo New radiographic vertebral fractures
rischio relativo (95% IC) vs. placebo Nuove fratture vertebrali osservate alla radiografia.
Percentage of patients with new fracture New radiographic vertebral fracture in patients with ≥ 1
Percentuale di pazienti con fratture nuove Nuove fratture vertebrali osservate alla radiografia in
9.3%
9.3%
baseline fracture
pazienti con fratture al basale ≥ 1.
Percentage of patients with new fracture New radiographic vertebral fracture in patients without any
Percentuale di pazienti con fratture nuove Nuove fratture vertebrali osservate alla radiografia in
8.7%
8.7%
14.2%
14.2%
prevalent fracture at baseline Percentage of patients with new fracture Non-vertebral fractures Percentage of patients with non-vertebral fracture
pazienti con fratture nuove Fratture non vertebraliPercentuale di pazienti con fatture
n=1,970 4.4% n=2,852 8.1%
4.4% n=2852
n=1,970 7.4% n=2,852 10.4%
7.4% n=2852
All clinical fractures
non vertebrali Fratture cliniche totaliPercentuale di pazienti con fratture
n=2,852 n=2,852
10.4% n=2852
Percentage of patients with clinical fracture Abbreviations: n= number of patients; CI = Confidence Intervals a
cliniche
12.1%
12.1%
p < 0.0001; b p = 0.0004; c p = 0.0002; d p = 0.0020; e p = 0.0004
Abbreviazioni: n= numero di pazienti; IC = Intervallo di Confidenza a p < 0.0001; b p = 0.0004; c p = 0.0002; d p = 0.0020; e p = 0.0004
-Radiographic vertebral fractures
-Fratture vertebrali osservate alla radiografia
FABLYN significantly decreased the incidence of new radiographic vertebral fractures (excluding worsening of previous fractures) from 9.3% for placebo to 5.6% for FABLYN (relative risk reduction = 41%, p < 0.0001).
FABLYN ha ridotto in modo significativo l’ incidenza di nuove fratture vertebrali osservate alla radiografia (escluso il peggioramento di precedenti fratture) dal 9,3% per il placebo al 5,6% per FABLYN (riduzione di rischio relativo = 41%, p < 0,0001).
This decrease was observed through the first year and was maintained through 5 years.
Questa riduzione è stata osservata nel corso del primo anno e si è mantenuta per 5 anni.
In women with a prevalent vertebral fracture at baseline, FABLYN significantly reduced the incidence of new vertebral radiographic fractures from 14.2% for placebo to 8.7% for FABLYN (relative risk reduction = 42%, p = 0.0004).
Nelle donne con fratture vertebrali prevalenti al basale, FABLYN ha ridotto in modo significativo l’ incidenza di nuove fratture vertebrali osservate alla radiografia dal 14,2% per il placebo all’ 8,7% per FABLYN (riduzione di rischio relativo = 42%, p=0,0004).
In women without any prevalent vertebral fractures at baseline, the incidence of new radiographic vertebral fractures was significantly reduced from 7.4% for placebo to 4.4% for FABLYN (relative risk reduction = 41%, p = 0.0002).
Nelle donne senza alcuna frattura prevalente al basale, l’ incidenza di nuove fratture vertebrali osservate alla radiografia si è ridotta in modo significativo dal 7,4% per il placebo al 4,4% per FABLYN (riduzione di rischio relativo = 41%, p=0,0002).
Significantly fewer women experienced multiple radiographic vertebral fractures in the FABLYN treatment group versus the placebo group throughout 5 years of dosing (p < 0.0001).
Un numero significativamente inferiore di donne ha riportato fratture vertebrali multiple osservate alla radiografia nel gruppo di trattamento con FABLYN rispetto al gruppo placebo nell’ arco dei 5 anni di trattamento (p > 0,0001).
Significantly fewer women treated with FABLYN experienced moderate or severe vertebral fractures (as determined by the Genant scale) compared to women treated with placebo (5.2% placebo-treated women versus 3.3% FABLYN-treated women; p = 0.0006).
Un numero significativamente inferiore di donne trattate con FABLYN ha riportato fratture vertebrali moderate o gravi (come determinato dalla scala di Genant) rispetto alle donne trattate con placebo (5,2% per le donne trattate con placebo rispetto al 3,3% delle donne trattate con FABLYN; p=0,0006).
10 -Non-vertebral fractures
-Fratture non vertebrali
FABLYN significantly decreased the incidence of non-vertebral fractures from 10.4% for placebo to 8.1% for FABLYN (relative risk reduction = 24%, p = 0.0020).
FABLYN ha ridotto in modo significativo l’ incidenza delle fratture non vertebrali dal 10,4% per il placebo all’ 8,1% per FABLYN (riduzione di rischio relativo = 24%, p=0,0020).
This decrease was observed through the first year and was maintained through 5 years.
Questa riduzione è stata osservata nel corso del primo anno e si è mantenuta nell’ arco dei 5 anni.
The reduction in the incidence of non-vertebral fractures was also observed in postmenopausal women with severe osteoporosis (defined as a baseline lumbar spine BMD T-score ≤ -2.5 + prevalent fracture or BMD T-score ≤ -3) (p = 0.0183).
La riduzione nell’ incidenza di fratture non vertebrali è stata osservata anche nelle donne in post-menopausa con osteoporosi grave (definita come T-score della BMD della spina lombare al basale ≤ -2.5 + frattura prevalente o T-score della BMD ≤ -3) (p = 0,0183).
-All clinical fractures
11 -Fratture cliniche totali
FABLYN significantly decreased the incidence of all clinical fractures from 12.1% for placebo to 9.3% for FABLYN (relative risk reduction = 25%, p = 0.0004).
FABLYN ha ridotto in modo significativo l’ incidenza di tutte le fratture cliniche da 12,1% per il placebo al 9,3% per FABLYN (riduzione di rischio relativo = 25%, p = 0,0004).
This decrease was observed through the first year and maintained through 5 years.
Questa riduzione è stata osservata nel corso del primo anno e si è mantenuta nell’ arco dei 5 anni.
-Bone mineral density
-Densità minerale ossea
In a 3-year substudy of the PEARL study (n=760), FABLYN significantly increased BMD (compared to placebo) at lumbar spine (3.3%), total hip (3.0%), femoral neck (3.3%), greater trochanter (3.6%), intertrochanteric area (2.6%), Ward’ s triangle (5.9%) and forearm (1.8%) at 3 years.
In un sottostudio di 3 anni nell’ ambito dello studio PEARL (n=760), FABLYN ha aumentato in modo significativo la BMD (rispetto al placebo) a livello di spina lombare (3,3%), anca totale (3,%), collo femorale (3,3%), grande trocantere (3,6%), area intertrocanterica (2,6%), triangolo di Ward (5,9%) e avambraccio (18,3%) dopo 3 anni di trattamento.
FABLYN also significantly increased whole body bone mineral content (BMC), compared to placebo, at 3 years.
FABLYN ha inoltre aumentato in modo significativo il contenuto minerale osseo di tutto l’ organismo (BMC), rispetto al placebo, dopo 3 anni di trattamento.
Significant increases in BMD were observed as early as 3 months for lumbar spine and total hip.
Aumenti significativi della BMD sono stati osservati già dopo 3 mesi per la spina lombare e l’ anca totale.
An analysis was conducted of the subjects who were referred to their physician for consideration of treatment with an alternative osteoporosis medicinal product if one of the following was observed: a) ≥ 7% BMD loss at LS or ≥ 10% BMD loss at femoral neck at Month 12; b) ≥ 11% BMD loss at lumbar spine (LS) or ≥ 14% BMD loss at femoral neck at Month 24; c) ≥ 2 on-study radiographic vertebral fractures by Month 24.
È stata condotta un’ analisi dei soggetti ai quali era stato chiesto di rivolgersi al medico per prendere in considerazione un trattamento con un farmaco alternativo per l’ osteoporosi qualora si fosse osservata una delle seguenti condizioni: a) perdita di BMD ≥ 7% a livello della spina lombare (LS) o perdita di BMD del collo femorale ≥ 10% al Mese 12; b) perdita di BMD ≥ 11% alla spina lombare (LS) o perdita di BMD del collo femorale ≥ 14% al Mese 24; c) fratture vertebrali osservate alla radiografia in corso di studio ≥ 2 al Mese 24.
These referrals were significantly less frequent in the FABLYN group (0.9%) than in the placebo group (3.3%).
Questi riscontri sono stati significativamente meno frequenti nel gruppo FABLYN (0,9%) rispetto al gruppo placebo (3,3%).
Results from one-year trial in Asian subjects
Risultati di uno studio di un anno condotto in soggetti asiatici
The effects of FABLYN on BMD in postmenopausal Japanese, Korean and Taiwanese women with osteoporosis were also examined in a one-year, randomized, placebo-controlled, double-blind osteoporosis treatment trial.
Gli effetti di FABLYN sulla BMD in donne in post-menopausa di Giappone, Corea e Taiwan con osteoporosi sono stati esaminati anche in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo sull’ osteoporosi della durata di un anno.
The study population consisted of 497 women with osteoporosis as defined by low vertebral BMD (T-score ≤ 2.5).
La popolazione in studio era costituita da 497 donne con osteoporosi definita come BMD delle vertebre lombari (T score ≤ 2,5).
Women in this study had a median age of 63 years (range 44 to 79) and a median time since menopause of 13 years.
Le donne in questo studio avevano un’ età media di 63 anni (range 44-79 anni) ed un tempo mediano dalla menopausa di 13 anni.
All women in the study received calcium (600-1200 mg/ day) and Vitamin D (400-800 IU/ day).
Tutte le donne in questo studio hanno ricevuto calcio (600-1200 mg/ die) e Vitamina D (400-800 UI/ die).
In this study, FABLYN significantly increased spine and hip (total hip and all subcomponents of the hip) BMD by 2 to 4%.
In questo studio, FABLYN ha aumentato in modo significativo la BMD spinale e dell’ anca (anca totale e tutti i componenti dell’ anca) dal 2% al 4%.
It also reduced markers of bone turnover.
FABLYN ha ridotto anche i marker del turnover osseo.
Bone histomorphometry
Istomorfometria ossea
Bone formed during two years’ administration of lasofoxifene is of normal quality.
Le ossa che si formano nell’ arco della somministrazione di due anni di lasofoxifene sono di qualità normale.
To assess bone quality, bone biopsies were obtained from 71 postmenopausal women enrolled in BMD trials after 2 years of treatment.
Per valutare la qualità ossea, sono state ottenute le biopsie ossee da 71 donne in post-menopausa arruolate negli studi BMD dopo 2 anni di trattamento.
There was no evidence of osteomalacia, marrow fibrosis, cellular toxicity, woven bone or other abnormalities affecting the quality of the bone following lasofoxifene treatment.
Non vi è stata evidenza di osteomalacia, fibrosi midollare, tossicità cellulare, osso lamellare o altre anomalie che alterano la qualità delle ossa a seguito di trattamento con lasofoxifene.
Effects on the endometrium:
Effetti sull’ endometrio:
The following results of the effects of FABLYN on the endometrium through 5 years of exposure are reported from the PEARL study.
I seguenti risultati degli effetti di FABLYN sull’ endometrio nell’ arco dell’ esposizione di 5 anni provengono dallo studio PEARL.
There was no difference between FABLYN- and placebo-treated women in the incidences of endometrial carcinoma and endometrial hyperplasia.
Non è stata osservata alcuna differenza nell’ incidenza di carcinoma dell’ endometrio e di iperplasia dell’ endometrio tra le donne in trattamento con FABLYN e quelle in trattamento con placebo.
11 Lasofoxifene may be associated with benign endometrial effects: endometrial cystic change viewed on ultrasound and histological benign cystic atrophy (a variant of atrophic endometrium), contributing to approximately 1.5 mm increase in mean endometrial thickness.
12 Il trattamento con lasofoxifene può essere associato ad effetti benigni sull’ endometrio: alterazioni delle cisti dell’ endometrio visualizzate all’ ecografia ed atrofia cistica benigna rilevata all’ esame istologico (una variante dell’ endometrio atrofico), che contribuiscono ad un aumento di circa 1,5 mm nello spessore medio dell’ endometrio.
In clinical practice, these benign findings do not warrant further evaluation in women with no vaginal bleeding, in accordance with guidelines for postmenopausal women (see section 4.4).
Nella pratica clinica, questi reperti benigni non richiedono ulteriori indagini nelle donne che non presentano sanguinamento vaginale, come previsto dalla linee guida sulle donne in post-menopausa (vedere paragrafo 4.4.).
The incidence of endometrial cystic change and endometrial thickness was analyzed in a subset of the study population (298 patients) with an annual transvaginal ultrasound (TVU) through 3 years.
L’ incidenza di alterazioni delle cisti dell’ endometrio e dello spessore dell’ endometrio è stata analizzata in un sottogruppo della popolazione in studio (298 pazienti) con ecografia transvaginale annuale (TVU) nell’ arco di 3 anni.
Placebo-treated women had a 1.9% incidence in cystic change over 3 years, whereas the FABLYN-treated women had a 20.4% incidence.
Le donne trattate con placebo hanno presentato un’ incidenza dell’ 1,9% dei cambiamenti delle cisti nell’ arco di 3 anni, mentre le donne trattate con FABLYN hanno riportato un’ incidenza del 20,4%.
All histology findings were benign.
Tutti questi reperti istologici erano benigni.
Placebo-treated women had a 0.7 mm mean decrease from baseline in endometrial thickness over 3 years, whereas the FABLYN-treated women had a 1.4 mm mean increase.
Le donne trattate con placebo hanno evidenziato nell’ arco di 3 anni una riduzione media dello spessore dell’ endometrio di 0,7 mm rispetto al basale, mentre le donne trattate con FABLYN hanno riportato un incremento medio di 1,4 mm.
The increase was observed at 12 months, and did not significantly increase through 3 years.
Questo incremento è stato osservato a 12 mesi e non è aumentato in modo significativo nel corso dei 3 anni.
In some cases, these findings were observed to resolve spontaneously on treatment.
È stato osservato che in alcuni casi questi reperti si sono risolti spontaneamente durante il trattamento.
In all women with a uterus at baseline, histologically benign endometrial polyps were reported in 34 of 2,302 (1.5%) FABLYN-treated women versus 18 of 2,309 (0.8%) placebo-treated women.
In tutte le donne con utero al basale, la presenza di polipi endometriali benigni all’ esame istologico è stata osservata in 34 delle 2302 (1,5%) donne trattate con FABLYN rispetto alle 18 donne su 2309 (0,8%) del gruppo placebo.
In a subset of the study population designed to look at endometrial histology (1,080 patients) with a TVU at 3 years, histologically benign endometrial polyps were reported in 20 of 366 (5.5%) FABLYN-treated women and 12 of 360 (3.3%) placebo-treated women.
In un sottogruppo della popolazione in studio valutata per esaminare l’ istologia dell’ endometrio (1080 pazienti) con una TVU a 3 anni, la presenza di polipi endometriali benigni all’ esame istologico è stata segnalata in 20 delle 366 (5,5%) donne trattate con FABLYN e in 12 donne delle 360 (3,3%) donne del gruppo placebo.
The overall incidence of vaginal bleeding was low (≤ 2.6% in all treatment groups).
L’ incidenza complessiva dei casi di sanguinamento vaginale è stata bassa (≤ 2,6% in tutti i gruppi di trattamento).
Vaginal bleeding was reported in 74 (2.6%) FABLYN-treated women versus 37 (1.3%) placebo-treated women.
Episodi di sanguinamento vaginale sono stati segnalati in 74 (2,6%) donne trattate con FABLYN rispetto a 37 donne (1,3%) del gruppo placebo.
The number of subjects discontinuing treatment as a result of vaginal bleeding was low [FABLYN:
Il numero di soggetti che ha interrotto il trattamento come risultato del sanguinamento vaginale è stato basso [FABLYN:
The number of hysterectomies in the FABLYN-treated group (27/ 2,302 patients, 1.2%) and the placebo-treated group (24/ 2,309 patients, 1.0%) were similar.
Il numero di isterectomie nel gruppo in trattamento con FABLYN (27/ 2302 pazienti, 1,2%) e nel gruppo placebo (24/ 2309 pazienti, 1,0%) è stato simile.
To assess the effect of FABLYN on diagnostic uterine procedures (i. e., hysteroscopy, saline infused sonohysterogram, endometrial biopsy, polypectomy or dilation and curettage), an analysis was conducted on women without planned TVU surveillance (4,055 patients).
Per valutare l’ effetto di FABLYN sulle procedure diagnostiche uterine (isteroscopia, soluzione salina somministrata mediante infusione con sonoisterografia, biopsia endometriale, polipectomia o dilatazione e curettage) è stata condotta un’ analisi delle donne per le quali non era stata pianificata una sorveglianza con TVU (4055 pazienti).
More FABLYN-treated patients (7.0%) had a diagnostic procedure compared to placebo-treated patients (2.7%).
Un numero maggiore di donne trattate con FABLYN (7,0%) è stato sottoposto ad una procedura diagnostica rispetto al gruppo placebo (2,7%).
Diagnostic uterine procedures were performed in a greater number of FABLYN-treated patients as a result of vaginal bleeding (as mandated by the protocol) and asymptomatic endometrial findings (e. g., suspected uterine polyps, endometrial thickness).
Le procedure diagnostiche uterine sono state eseguite in un maggior numero di donne trattate con FABLYN a causa degli episodi di sanguinamento vaginale (così come richiesto dal protocollo) e dei riscontri asintomatici a carico dell’ endometrio (ad es. sospetti polipi uterini, spessore endometriale).
Effects on breast:
Effetti sulla mammella:
Over the 5 years of the PEARL study (involving 8,556 patients), FABLYN treatment compared to placebo reduced the risk of invasive breast cancer by 85% (placebo:
Nell’ arco dei 5 anni dello studio PEARL (che ha coinvolto 8556 pazienti), il trattamento con FABLYN rispetto a quello con placebo ha ridotto il rischio di cancro invasivo al seno dell’ 85% (placebo:
3 (0.1%); HR 0.15 (CI 0.04, 0.50)), the risk of all breast cancer by 79% (placebo:
3 (0,1%); HR 0,15 (IC 0,04, 0,50)), il rischio di cancro al seno da qualsiasi causa del 79% (placebo:
5 (0.2%); HR 0.21 (CI 0.08, 0.55)), the risk of estrogen receptor (ER) positive invasive breast cancer by 83% (placebo:
5 (0,2%); HR 0,21 (IC 0,08, 0,55)), il rischio di cancro al seno invasivo positivo per i recettori estrogenici (ER) dell’ 83% (placebo:
3 (0.1%); HR 0.17 (CI 0.05, 0.57)) and the risk of estrogen receptor (ER) positive breast cancer by 81% (placebo:
3 (0,1%); HR 0,17 (IC 0,05, 0,57)) e il rischio di cancro al seno positivo per i recettori estrogenici (ER) dell’ 81% (placebo:
4 (0.1%); HR 0.19 (CI 0.07, 0.56)).
4 (0,1%); HR 0,19 (IC 0,07, 0,56)).
FABLYN has no effect on the risk of ER negative breast cancer or ER negative invasive breast cancers.
FABLYN non ha effetti sul rischio di cancro al seno negativo per i recettori estrogenici (ER) o sul cancro al seno invasivo negativo per i recettori estrogenici (ER).
These observations support the conclusion that lasofoxifene has no intrinsic estrogen agonist activity in breast tissue.
Queste osservazioni supportano la conclusione che lasofoxifene non possiede un’ attività agonista intrinseca per gli estrogeni a livello del tessuto mammario.
12 Effects on lipid metabolism and cardiovascular risk:
13 Effetti sul metabolismo lipidico e rischio cardiovascolare:
The effect of FABLYN on the lipid profile was evaluated in a 3-year substudy of the PEARL study; the substudy enrolled 1,014 postmenopausal women.
L’ effetto di FABLYN sul profilo lipidico è stato valutato in un sottostudio a 3 anni dello studio PEARL; nel sottostudio sono state arruolate 1014 donne in post-menopausa.
Relative to placebo, FABLYN significantly decreased total cholesterol, LDL cholesterol, LDL-associated apolipoprotein B-100, and high sensitivity C-reactive protein (median changes -10.4%, -15.8%, -11.8%, -12.5%, respectively); no significant changes versus placebo were seen for HDL cholesterol or VLDL cholesterol.
Rispetto al placebo, FABLYN ha ridotto in modo significativo il colesterolo totale, il colesterolo LDL, l’ apolipoproteina B-100 associata alle LDL e la proteina-C reattiva ad alta sensibilità (variazioni mediane -10,4%, -15,8%, -11,8%, -12,5%, rispettivamente); non sono state osservate variazioni significative rispetto al placebo per il colesterolo HDL o per il colesterolo VLDL.
Statistically significant increases were seen for apolipoprotein A-1, which is associated with HDL cholesterol, and serum triglycerides (median changes vs. placebo 6.1% and 4.9%, respectively).
Incrementi statisticamente significativi sono stati osservati per l’ apolipoproteina A-1, la quale è associata al colesterolo HDL, e per i trigliceridi sierici (variazioni mediane vs. placebo 6,1% e 4,9%, rispettivamente).
At 5 years in the overall study population (N=8,556), the incidence of major coronary events, including coronary death, non-fatal myocardial infarction, new ischemic heart disease, hospitalization for unstable angina, and revascularisation procedures, was significantly lower.
A distanza di 5 anni nella popolazione globale dello studio (N=8556), l’ incidenza degli eventi coronarici maggiori, inclusa la morte coronarica, l’ infarto miocardico non fatale, l’ ischemia cardiaca di nuova insorgenza, l’ ospedalizzazione per angina instabile e le procedure di rivascolarizzazione, è stata significativamente inferiore.
There were 0.51 events/ 100 patient-years for FABLYN-treated patients compared to 0.75 events/ 100 patient-years in placebo-treated patients (HR 0.68; 95% CI 0.50, 0.93, p= 0.016).
Ci sono stati 0,51 eventi/ 100 pazienti-anno per le pazienti trattate con FABLYN rispetto a 0,75 eventi/ 100 pazienti-anno nelle pazienti del gruppo placebo (HR 0,68; 95% IC 0,50, 0,93, p= 0,016).
In the same study at 5 years, there was no increase in the risk of stroke including hemorrhagic, ischemic, embolic stroke, stroke type unspecified and transient ischemic attacks in FABLYN-treated patients.
Nello stesso studio a distanza di 5 anni non è stato osservato un aumento del rischio di ictus, incluso l’ ictus emorragico, l’ ictus ischemico ed embolico, l’ ictus di tipo non specificato e gli attacchi ischemici transitori nelle pazienti in trattamento con FABLYN.
There were 0.48 events/ 100 patient years in the placebo group and 0.36 events/ 100 patient years among FABLYN-treated patients (HR = 0.75; 95% CI 0.51, 1.10, p = 0.140).
Ci sono stati 0,48 eventi/ 100 pazienti-anno nel gruppo placebo e 0,36 eventi/ 100 pazienti-anno tra le pazienti in trattamento con FABLYN (HR = 0,75; 95% IC 0,51, 1,10 p = 0,140).
Effects on vulvar and vaginal atrophy (VVA):
Effetti sull’ atrofia vulvare e vaginale (VVA):
The efficacy of FABLYN in the treatment of VVA was investigated in two 12-week Phase 3 studies in postmenopausal women with moderate or severe signs and symptoms of VVA, regardless of osteoporosis status (involving 889 patients).
L’ efficacia di FABLYN nel trattamento della VVA è stata dimostrata in due studi a 12 settimane di Fase 3 in donne in post-menopausa (889 pazienti) con segni e sintomi moderati o gravi di VVA, indipendentemente dallo status di osteoporosi.
In both studies, it decreased the severity of the subject’ s most bothersome baseline VVA symptom, decreased vaginal pH, decreased the percentage of vaginal parabasal cells from the maturation index (MI) and increased the percentage of vaginal superficial cells from the MI.
In entrambi gli studi, FABLYN ha ridotto la gravità del sintomo più fastidioso della VVA al basale, ha ridotto il pH vaginale, la percentuale delle cellule parabasali vaginali derivate dall’ indice di maturazione (MI) ed ha aumentato la percentuale delle cellule superficiali vaginali derivate dall’ indice di maturazione.
Similar results for vaginal pH and MI were observed in the PEARL study.
Risultati simili per il pH vaginale e l’ indice di maturazione sono stati osservati nello studio PEARL.
The disposition of lasofoxifene was evaluated in 758 subjects in conventional clinical pharmacology studies.
L’ eliminazione di lasofoxifene è stata valutata in 758 soggetti nell’ ambito di studi clinici di farmacologia convenzionale.
Pharmacokinetic data from over 2,000 postmenopausal women including patients in selected osteoporosis clinical trials contributed to a population pharmacokinetic analysis.
I dati di farmacocinetica provenienti da oltre 2000 donne in post-menopausa, incluse le pazienti arruolate in studi clinici selezionati sull’ osteoporosi, hanno contribuito all’ analisi farmacocinetica di popolazione.
Lasofoxifene is slowly absorbed from the gastrointestinal tract with maximal plasma concentrations attained on average by approximately 6 hours after dosing.
Il lasofoxifene viene lentamente assorbito dal tratto gastrointestinale con concentrazioni plasmatiche massime raggiunte in media entro circa 6 ore dalla somministrazione.
Ingestion of a high fat meal does not change the oral bioavailability of lasofoxifene.
L’ assunzione di un pasto ricco di grassi non altera la biodisponibilità orale di lasofoxifene.
FABLYN may be administered any time of day without regard to food or beverage intake.
FABLYN può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’ assunzione di cibo e bevande.
The apparent volume of distribution (V/ F) of lasofoxifene in postmenopausal women is approximately 1,350 l.
Il volume apparente di distribuzione (V/ F) di lasofoxifene nelle donne in post-menopausa è di circa 1350 l.
Lasofoxifene is highly bound to proteins in human plasma (> 99%).
Lasofoxifene è altamente legato alle proteine plasmatiche nell’ uomo (> 99%).
Lasofoxifene binds to both albumin and α 1-acid glycoprotein; however, it does not affect the binding of either warfarin or propranolol.
Tuttavia, non altera il legame del warfarin o del propranololo.
Biotransformation and disposition of lasofoxifene in humans have been determined following oral administration of 14C-labeled lasofoxifene.
La biotrasformazione ed eliminazione di lasofoxifene nell’ uomo sono state determinate a seguito di somministrazione orale di lasofoxifene marcato con 14C.
Lasofoxifene is extensively metabolized in humans.
Lasofoxifene viene ampiamente metabolizzato nell’ uomo.
Five metabolic pathways of lasofoxifene have been identified: direct glucuronidation; direct sulfation; hydroxylation at the phenyl tetraline moiety (with subsequent conjugative metabolism of the catechol intermediates by methylation and glucuronidation); oxidation at the pyrrolidine ring; and phenyl hydroxylation.
Sono state identificate cinque vie metaboliche di lasofoxifene: glucuronidazione diretta; sulfazione diretta; idrossilazione della porzione fenil tetralina (con conseguente metabolismo coniugativo degli intermedi catecolici attraverso metilazione e glucuronidazione); ossidazione a livello dell’ anello pirrolinidico; idrossilazione fenilica.
Three metabolites of lasofoxifene were detected in plasma: the direct glucuronide conjugate, the glucuronide of a hydroxylated metabolite, and the methylated catechol.
Tre metaboliti di lasofoxifene sono stati rilevati nel plasma: coniugato glucuronide diretto, glucuronide di un metabolita idrossilato e catecolo metilato.
The binding affinities of the major circulating metabolites of lasofoxifene were at least 31-fold and 18-fold less than those of lasofoxifene for the estrogen receptor alpha and the estrogen receptor beta, respectively, indicating that these metabolites are unlikely to contribute to the pharmacologic activity of lasofoxifene.
Le affinità di legame dei principali metaboliti circolanti di lasofoxifene sono state almeno 31 volte e 18 volte inferiori a quelle di lasofoxifene per i recettori estrogenici alfa e beta rispettivamente e questo indica che è improbabile che questi metaboliti contribuiscano all’ attività farmacologica di lasofoxifene.
Oxidation, by multiple cytochrome P450s including CYPs 2D6 and 3A4/ 5, and conjugation of lasofoxifene are the two primary mechanisms of elimination of lasofoxifene from the systemic circulation.
L’ ossidazione da parte di diversi citocromi del P450, inclusi il CYP 2D6 e 3A4/ 5, e la coniugazione di lasofoxifene sono i due principali meccanismi di eliminazione di lasofoxifene dalla circolazione sistemica.
The apparent oral clearance (CL/ F) of lasofoxifene in postmenopausal women is approximately 6.6 l/ hr.
La clearance orale apparente (CL/ F) di lasofoxifene nelle donne in post-menopausa è di circa 6,6 l/ hr.
Lasofoxifene has a half-life of approximately 6 days.
Lasofoxifene ha un’ emivita di circa 6 giorni.
Lasofoxifene and its metabolites are primarily excreted in feces, with a minor component of urinary excretion of active substance-related material.
Lasofoxifene ed i suoi metaboliti vengono principalmente eliminati nelle feci, con una componente minore di escrezione urinaria di materiale correlato alla sostanza attiva.
Following oral administration of 14C-labeled lasofoxifene in solution to humans, approximately 72% of the radioactive dose was recovered by day 24 (approximately 66% in feces and 6% in urine).
Dopo somministrazione orale nell’ uomo di lasofoxifene marcato con 14 C in soluzione, circa il 72% della dose radioattiva è stato identificato entro il giorno 24 (circa il 66% nelle feci ed il 6% nelle urine).
Less than 2% of the administered dose was recovered in the urine as unchanged lasofoxifene.
Meno del 2% della dose somministrata è stato identificato nelle urine sotto forma di farmaco immodificato.
Lasofoxifene exhibits linear pharmacokinetics over a wide dose range following single-dose (up to 100 mg) and multiple-dose (up to 20 mg once daily) administration.
Lasofoxifene presenta una farmacocinetica lineare nell’ ambito di un ampio range di dosaggio a seguito di somministrazione in dose singola (fino a 100 mg) e in dosi multiple (fino a 20 mg una volta al giorno.
Steady-state pharmacokinetics of lasofoxifene are consistent with expectations from its single-dose pharmacokinetics.
La farmacocinetica di lasofoxifene allo steady-state è in linea con la farmacocinetica prevista per una dose singola.
At steady state, the half-life of lasofoxifene in postmenopausal women is approximately 6 days, resulting in small fluctuations in concentrations over the 24-hour dosing interval.
L’ emivita di lasofoxifene allo steady-state nelle donne in post-menopausa è di circa 6 giorni, con conseguenti piccole fluttuazioni delle concentrazioni nell’ intervallo delle 24 ore successive alla somministrazione.
Paediatric:
Pazienti pediatrici:
The pharmacokinetics of lasofoxifene have not been evaluated in a paediatric population.
La farmacocinetica di lasofoxifene non è stata valutata nella popolazione pediatrica.
No clinically meaningful differences in lasofoxifene pharmacokinetic were observed over the age range of 40 to 80 years of age based on the results of a population pharmacokinetic analysis.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di lasofoxifene nel range di età 40-80 anni sulla base dei risultati di un’ analisi di farmacocinetica di popolazione.
No dose adjustment for FABLYN is necessary in elderly patients.
Non sono necessari aggiustamenti della posologia di FABLYN in pazienti anziane.
Race:
15 Razza:
In a population pharmacokinetic analysis, no discernible difference in lasofoxifene pharmacokinetics was detected in different racial groups.
In un’ analisi di farmacocinetica di popolazione non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica di lasofoxifene in gruppi etnici differenti.
This analysis included 2,049 postmenopausal women consisting of 85.5% Caucasian, 8.6% Hispanic, 3.4% Asian, and 1.9% African American.
Questa analisi ha incluso 2049 donne in post-menopausa rappresentate per l’ 85,5% da donne caucasiche, 8,6% ispaniche, 3,4% asiatiche e 1,9% afro-americane.
The results of a phase 1 study in Japanese and Caucasian women was consistent with the population pharmacokinetic analysis and showed no discernible difference in lasofoxifene pharmacokinetics in these two populations.
I risultati di uno studio di fase 1 in donne giapponesi e caucasiche sono stati in linea con l’ analisi farmacocinetica di popolazione e non hanno evidenziato differenze rilevanti nella farmacocinetica di lasofoxifene in queste due popolazioni di pazienti.
14 Gender:
Sesso:
Since FABLYN is indicated for use only in postmenopausal women, no assessment of the effect of gender on lasofoxifene pharmacokinetics has been made.
Poichè FABLYN è indicato solo per le donne in post-menopausa, non è stata effettuata alcuna valutazione dell’ effetto del sesso sulla farmacocinetica di lasofoxifene.
Hepatically impaired patients:
Pazienti con insufficienza epatica: