qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients receiving Vidaza survived for an average of 24.5 months, compared with 15.0 months in patients receiving conventional care.
I pazienti trattati con Vidaza sono sopravvissuti per una media di 24,5 mesi, contro i 15 mesi dei pazienti trattati con le cure convenzionali.
The effect of Vidaza was similar in all three diseases.
Gli effetti di Vidaza sono simili per tutte e tre le malattie.
What is the risk associated with Vidaza?
Qual è il rischio associato a Vidaza?
The most common side effects with Vidaza (seen in more than 60% of patients) are blood reactions including thrombocytopenia (low platelet counts), neutropenia (low levels of neutrophils, a type of white blood cell) and leucopenia (low white blood cell counts), side effects affecting the stomach and gut including nausea and vomiting, and injection site reactions.
Gli effetti collaterali più comuni di Vidaza (osservati in oltre il 60% dei pazienti trattati) sono reazioni a livello ematico che comprendono trombocitopenia (basse conte piastriniche), neutropenia (bassi livelli di neutrofili, un tipo di globuli bianchi) e leucopenia (basse conte dei globuli bianchi), effetti collaterali a carico dello stomaco e dell’ intestino, comprendenti nausea e vomito, e reazioni nel sito dell’ iniezione.
For the full list of all side effects reported with Vidaza, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Vidaza, si rimanda al foglio illustrativo.
Vidaza should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to azacitidine or any of the other ingredients.
Vidaza non va usato nei pazienti che potrebbero essere ipersensibili (allergici) all’ azacitidina o ad uno qualsiasi degli altri componenti.
It must not be used in patients with advanced liver cancer or in women who are breast-feeding.
Vidaza non può essere usato nei pazienti con cancro avanzato al fegato o nelle donne che allattano.
Why has Vidaza been approved?
Perché è stato approvato Vidaza?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Vidaza’ s benefits are greater than its risks for the treatment of adult patients who are not eligible for haematopoietic stem cell transplantation with intermediate-2 and high-risk myelodysplastic syndromes, CMML with 10-29% abnormal blasts without myeloproliferative disorder or AML with 20-30% blasts and multilineage dysplasia.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di Vidaza sono superiori ai suoi rischi nel trattamento dei pazienti adulti non idonei al trapianto di cellule staminali emopoietiche con sindromi mielodisplastiche a rischio intermedio 2 ed elevato, LMMC con il 10-29% di blasti anormali senza disordine mieloproliferativo o LMA con 20-30% di blasti e displasia multilineare.
The Committee recommended that Vidaza be given marketing authorisation.
Il comitato ha raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Vidaza.
Other information about Vidaza:
Altre informazioni su Vidaza:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Vidaza to Celgene Europe Ltd on 17 December 2008.
Il 17 dicembre 2008 la Commissione europea ha rilasciato alla Celgene Europe Ltd un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Vidaza, valida in tutta l’ Unione europea.
The records of Vidaza’ s designations as an orphan medicine are available here (myelodysplastic syndromes) and here (AML).
2/ 3 Per la registrazione della designazione di Vidaza come medicinale orfano qui (sindromi mielodisplastiche) e qui (LMA).
The full EPAR for Vidaza can be found here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Vidaza, cliccare qui.
Content (concentration)
(Concentrazione)
powder for suspension for injection
Polvere per sospensione iniettabile
subcutaneous use
Uso sottocutaneo
Vidaza 25 mg/ ml powder for suspension for injection
Vidaza 25 mg/ ml polvere per sospensione iniettabile
Each vial contains 100 mg azacitidine.
Ogni flaconcino contiene 100 mg di azacitidina.
After reconstitution, each ml suspension contains 25 mg azacitidine.
Dopo la ricostituzione, ciascun ml di sospensione contiene 25 mg di azacitidina.
Powder for suspension for injection.
Polvere per sospensione iniettabile.
White lyophilised powder.
Polvere bianca liofilizzata.
Vidaza is indicated for the treatment of adult patients who are not eligible for haematopoietic stem cell transplantation with: • intermediate-2 and high-risk myelodysplastic syndromes (MDS) according to the International Prognostic Scoring System (IPSS), • chronic myelomonocytic leukaemia (CMML) with 10-29% marrow blasts without myeloproliferative disorder, • acute myeloid leukaemia (AML) with 20-30% blasts and multi-lineage dysplasia, according to World Health Organisation (WHO) classification.
Vidaza è indicato per il trattamento di pazienti adulti non eleggibili al trapianto di cellule staminali emopoietiche con: • sindromi mielodisplastiche (SMD) a rischio intermedio 2 e alto secondo l’ International Prognostic Scoring System (IPSS), • leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) con il 10-29% di blasti midollari senza disordine mieloproliferativo, • leucemia mieloide acuta (LMA) con 20-30% di blasti e displasia multilineare, secondo la classificazione dell’ Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
Vidaza treatment should be initiated and monitored under the supervision of a physician experienced in the use of chemotherapeutic agents.
Il trattamento con Vidaza deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nell’ impiego di agenti chemioterapici.
Patients should be premedicated with anti-emetics for nausea and vomiting.
I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici contro nausea e vomito.
Posology The recommended starting dose for the first treatment cycle, for all patients regardless of baseline haematology laboratory values, is 75 mg/ m2 of body surface area, injected subcutaneously, daily for 7 days, followed by a rest period of 21 days (28-day treatment cycle).
Posologia La dose iniziale raccomandata per il primo ciclo di trattamento di tutti i pazienti, indipendentemente dai valori ematologici di laboratorio al basale, è di 75 mg/ m2 di superficie corporea, iniettata per via sottocutanea, ogni giorno per 7 giorni, cui deve seguire una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni).
It is recommended that patients be treated for a minimum of 6 cycles.
Si raccomanda un trattamento minimo di 6 cicli.
Treatment should be continued as long as the patient continues to benefit or until disease progression.
Il trattamento deve proseguire fino a che il paziente continui a trarne vantaggio o fino alla progressione della malattia.
Patients should be monitored for haematologic response/ toxicity and renal toxicities (see section 4.4); a delay in starting the next cycle or a dose reduction as described below may be necessary.
I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio della risposta/ tossicità ematologica e della tossicità renale (vedere paragrafo 4.4); può rendersi necessario rimandare l’ inizio del ciclo successivo o ridurre la dose come descritto di seguito.
Dose adjustment due to haematological toxicity Haematological toxicity is defined as the lowest count reached in a given cycle (nadir) if platelets fall below 50.0 x 109/ l and/ or absolute neutrophil count (ANC) below 1 x 109/ l.
Adattamento posologico dovuto a tossicità ematologica La tossicità ematologica è definita dalla conta (emocromo) più bassa riscontrata in un determinato ciclo (nadir) se le piastrine scendono al di sotto di 50,0 x 109/ l e/ o la conta assoluta dei neutrofili (ANC) scende al di sotto di 1 x 109/ l.
2 Recovery is defined as an increase of cell line(s) where haematological toxicity was observed of at least half of the difference of nadir and the baseline count plus the nadir count (i. e. blood count at recovery ≥ Nadir Count + (0.5 x [Baseline count – Nadir count]).
2 Il recupero è definito come un aumento (rispetto alla conta al nadir) della/ e linea/ e cellulare/ i interessata/ e dalla tossicità ematologica pari almeno alla metà della differenza tra conta al nadir e conta al basale più la conta al nadir (vale a dire emocromo al recupero ≥ conta al nadir + (0,5 x [conta al basale – conta al nadir]).
White Blood Cells (WBC) > 3.0 x 109/ l and ANC > 1.5 x 109/ l, and platelets > 75.0 x 109/ l) prior to the first treatment If haematological toxicity is observed following Vidaza treatment, the next cycle of Vidaza therapy should be delayed until the platelet count and the ANC have recovered.
Pazienti che presentano al basale valori di emocromo non ridotti (vale a dire leucociti > 3,0 x 109/ l, ANC > 1,5 x 109/ l e piastrine > 75,0 x 109/ l) prima del primo trattamento Qualora si riscontri tossicità ematologica in seguito al trattamento con Vidaza, il successivo ciclo terapeutico con Vidaza deve essere posticipato fino al recupero della conta piastrinica e dell’ ANC.
If recovery is achieved within 14 days, no dose adjustment is necessary.
Se si ottiene un recupero entro 14 giorni, non è necessario alcun adattamento posologico.
However, if recovery has not been achieved within 14 days, the dose should be reduced according to the following table.
Tuttavia, se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni, la dose deve essere ridotta come riportato nella tabella seguente.
Following dose modifications, the cycle duration should return to 28 days.
Dopo l’ adattamento della dose, la durata del ciclo deve essere nuovamente pari a 28 giorni.
Nadir counts 9 9
Conte al nadir
% Dose in the next cycle, if recovery* is not
% della dose al ciclo successivo, se non si è
Platelets (x 10 / l)
Piastrine (x 109/ l)
achieved within 14 days
ottenuto un recupero* entro 14 giorni
*Recovery = counts ≥ Nadir count + (0.5 x [Baseline count – Nadir count])
*Recupero = conte ≥ conta al nadir + (0,5 x [conta al basale – conta al nadir])
WBC < 3.0 x 109/ l or ANC < 1.5 x 109/ l or platelets < 75.0 x 109/ l) prior to the first treatment Following Vidaza treatment, if the decrease in WBC or ANC or platelets from that prior to treatment is less than 50%, or greater than 50% but with an improvement in any cell line differentiation, the next cycle should not be delayed and no dose adjustment made.
Pazienti che presentano al basale valori di emocromo ridotti (vale a dire leucociti < 3,0 x 109/ l o ANC < 1,5 x 109/ l o piastrine < 75,0 x 109/ l) prima del primo trattamento Dopo il trattamento con Vidaza, se la riduzione di leucociti, ANC o piastrine rispetto ai valori precedenti il trattamento è inferiore al 50%, oppure superiore al 50% ma con un miglioramento della differenziazione di qualsiasi linea cellulare, il ciclo successivo non deve essere posticipato e non deve essere condotto alcun adattamento posologico.
If the decrease in WBC or ANC or platelets is greater than 50% from that prior to treatment, with no improvement in cell line differentiation, the next cycle of Vidaza therapy should be delayed until the platelet count and the ANC have recovered.
Se la riduzione di leucociti, ANC o piastrine rispetto ai valori precedenti il trattamento è superiore al 50%, senza alcun miglioramento nella differenziazione della linea cellulare, il successivo ciclo terapeutico con Vidaza deve essere posticipato fino al recupero della conta piastrinica e dell’ ANC.
However, if recovery has not been achieved within 14 days, bone marrow cellularity should be determined.
Tuttavia, se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni, la cellularità midollare deve essere determinata.
If the bone marrow cellularity is > 50%, no dose adjustments should be made.
Se la cellularità midollare è > 50% non deve essere effettuato alcun adattamento posologico.
If bone marrow cellularity is ≤ 50%, treatment should be delayed and the dose reduced according to the following table:
Se la cellularità midollare è ≤ 50%, il trattamento deve essere posticipato e la dose deve essere ridotta come riportato nella tabella seguente:
Bone marrow cellularity
Cellularità midollare
% Dose in the next cycle if recovery is not achieved within 14 days Recovery* ≤ 21 days Recovery* > 21 days
% della dose al ciclo successivo se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni Recupero* Recupero* ≤ 21 giorni > 21 giorni
No formal studies have been conducted in patients with decreased renal function.
Popolazioni particolari Compromissione renale: non sono stati condotti studi formali in pazienti con funzionalità renale ridotta.
Patients with severe organ impairment should be carefully monitored for adverse events.
I pazienti con grave compromissione d’ organo devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per gli eventi avversi.
No specific modification to the starting dose is recommended in patients with renal impairment (e. g. baseline serum creatinine or blood urea nitrogen [BUN] ≥ 2-fold above upper limit of normal [ULN] or serum bicarbonate less than 20 mmol/ l) prior to starting treatment; subsequent dose modifications should be based on haematology and renal laboratory values.
Non si raccomanda alcuna modifica specifica della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale (ad es. creatinina sierica al basale o azoto ureico nel sangue [BUN] ≥ 2 volte superiore al limite superiore normale [ULN] o bicarbonato sierico inferiore a 20 mmol/ l) prima dell’ inizio del trattamento; le successive modifiche della dose devono basarsi sui valori ematologici e renali di laboratorio.
If unexplained reductions in serum bicarbonate levels to less than 20 mmol/ l occur, the dose should be reduced by 50% on the next cycle.
Qualora si verificassero riduzioni inspiegabili dei livelli di bicarbonato sierico fino a meno di 20 mmol/ l, la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo successivo.
If unexplained elevations in serum creatinine or BUN to ≥ 2-fold above baseline values and above ULN occur, the next cycle should be delayed until values return to normal or baseline and the dose should be reduced by 50% on the next treatment cycle (see section 4.4).
3 In caso di aumenti inspiegabili della creatinina sierica o dei valori BUN ≥ 2 volte ai valori al basale e all’ ULN, il ciclo successivo deve essere posticipato fino a che i valori non siano tornati alla norma o ai valori al basale e la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo di trattamento successivo (vedere paragrafo 4.4).
No formal studies have been conducted in patients with hepatic impairment (see section 4.4).
Compromissione epatica: non sono stati condotti studi formali in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4).
Patients with severe hepatic organ impairment should be carefully monitored for adverse
I pazienti con grave compromissione epatica d’ organo devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per gli eventi avversi.
No specific modification to the starting dose is recommended for patients with hepatic impairment prior to starting treatment; subsequent dose modifications should be based on haematology laboratory values.
Non si raccomanda alcuna modifica specifica della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica prima dell’ inizio del trattamento; le successive modifiche della dose devono basarsi sui valori ematologici di laboratorio.
Vidaza is contraindicated in patients with advanced malignant hepatic tumours (see sections 4.3 and 4.4).
Vidaza è controindicato nei pazienti con tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
No specific dose adjustments are recommended for the elderly.
Anziani: non si raccomanda alcun adattamento posologico specifico negli anziani.
Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, it may be useful to monitor renal function.
Dal momento che i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta, può essere utile il monitoraggio della funzionalità renale.
Vidaza is not recommended for use in children below 18 years due to insufficient data on safety and efficacy.
Bambini e adolescenti: l’ uso di Vidaza non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa dell’ insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Laboratory tests Liver function tests and serum creatinine should be determined prior to initiation of therapy and prior to each treatment cycle.
Indagini di laboratorio Prima di iniziare la terapia e prima di ogni ciclo di trattamento devono essere condotti i test per la funzionalità epatica e la creatinina sierica.
Complete blood counts should be performed prior to initiation of therapy and as needed to monitor response and toxicity, but at a minimum, prior to each treatment cycle.
Un emocromo completo deve essere effettuato prima di iniziare la terapia e quando necessario per monitorare la risposta e la tossicità; in ogni caso, almeno prima di ogni ciclo di trattamento.
Method of administration Reconstituted Vidaza should be injected subcutaneously into the upper arm, thigh or abdomen.
Modo di somministrazione La soluzione ricostituita di Vidaza deve essere iniettata per via sottocutanea nella parte superiore del braccio, nella coscia o nell’ addome.
Injection sites should be rotated.
Le sedi di iniezione devono essere alternate a rotazione.
New injections should be given at least 2.5 cm from the previous site and never into areas where the site is tender, bruised, red, or hardened.
Le iniezioni successive devono essere somministrate a distanza di almeno 2,5 cm dalla sede precedente e mai in aree sensibili, livide, arrossate o indurite.
Detailed instructions for the reconstitution and administration procedure for Vidaza are provided in section 6.6.
Le istruzioni dettagliate per la ricostituzione e la somministrazione di Vidaza sono riportate nel paragrafo 6.6.
Known hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients.
Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Advanced malignant hepatic tumours (see section 4.4).
Tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere paragrafo 4.4).
Haematological toxicity Treatment with azacitidine is associated with anaemia, neutropenia and thrombocytopenia, particularly during the first 2 cycles (see section 4.8).
Tossicità ematologica Il trattamento con azacitidina è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia, in particolare durante i primi 2 cicli (vedere paragrafo 4.8).
Complete blood counts should be performed as needed to monitor response and toxicity, but at least prior to each treatment cycle.
Un emocromo completo deve essere effettuato quando necessario per monitorare la risposta e la tossicità; in ogni caso almeno prima di ogni ciclo di trattamento.
After administration of the recommended dose for the first cycle, the dose for subsequent cycles should be reduced or its administration delayed based on nadir counts and haematological response (see section 4.2).
Dopo la somministrazione della dose raccomandata per il primo ciclo, la dose per i cicli successivi deve essere ridotta o la somministrazione ritardata in base alle conte al nadir e alla risposta ematologica (vedere paragrafo 4.2).
Patients should be advised to promptly report febrile episodes.
I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili.
Patients and physicians are also advised to be observant for signs and symptoms of bleeding.
I pazienti e i medici devono anche prestare attenzione ai segni e ai sintomi di emorragia.
Hepatic impairment No formal studies have been conducted in patients with hepatic impairment.
Compromissione epatica Non sono stati condotti studi formali in pazienti con compromissione epatica.
Patients with extensive tumour burden due to metastatic disease have been rarely reported to experience progressive hepatic coma and death during azacitidine treatment, especially in such patients with baseline serum albumin < 30 g/ l.
4 durante il trattamento con azacitidina, in particolare nei pazienti con albumina sierica al basale < 30 g/ l.
Azacitidine is contraindicated in patients with advanced malignant hepatic tumours (see section 4.3).
L’ azacitidina è controindicata nei pazienti con tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere paragrafo 4.3).
Renal impairment Renal abnormalities ranging from elevated serum creatinine to renal failure and death were reported rarely in patients treated with intravenous azacitidine in combination with other chemotherapeutic agents.
Compromissione renale Nei pazienti trattati con azacitidina per via endovenosa in associazione con altri agenti chemioterapici sono state riferite rare anomalie renali, che possono andare da un aumento della creatinina sierica fino all’ insufficienza renale e al decesso.
If
Inoltre, 5 soggetti con leucemia mieloide cronica (LMC) trattati con azacitidina ed etoposide hanno sviluppato acidosi tubulare renale, definita come calo del bicarbonato sierico a valori < 20 mmol/ l in associazione con urine alcaline e ipopotassiemia (potassio sierico < 3 mmol/ l).
4 unexplained reductions in serum bicarbonate (< 20 mmol/ l) or elevations of serum creatinine or BUN occur, the dose should be reduced or administration delayed (see section 4.2).
Qualora si verificassero riduzioni inspiegabili dei livelli di bicarbonato sierico (< 20 mmol/ l) o aumenti della creatinina sierica o del BUN, la dose deve essere ridotta o la somministrazione ritardata (vedere paragrafo 4.2).
Patients with renal impairment should be closely monitored for toxicity since azacitidine and/ or its metabolites are primarily excreted by the kidney (see section 4.2).
I pazienti con compromissione renale devono essere sottoposti a stretto monitoraggio della tossicità, in quanto l’ azacitidina e/ o i suoi metaboliti sono escreti principalmente tramite i reni (vedere paragrafo 4.2).
Cardiac and pulmonary disease Patients with a history of severe congestive heart failure, clinically unstable cardiac disease or pulmonary disease were excluded from the pivotal clinical study and therefore the safety and efficacy of Vidaza in these patients has not been established.
Patologia cardiaca e polmonare I pazienti con anamnesi di grave insufficienza cardiaca congestizia, patologia cardiaca clinicamente instabile o patologia polmonare sono stati esclusi dallo studio clinico pivotal; pertanto, in questi pazienti la sicurezza e l’ efficacia di Vidaza non sono state accertate.
Based on in vitro data, azacitidine metabolism does not appear to be mediated by cytochrome P450 isoenzymes (CYPs), UDP-glucuronosyltransferases (UGTs), sulfotransferases (SULTs), and glutathione transferases (GSTs); interactions related to these metabolizing enzymes in vivo are therefore considered unlikely.
In base ai dati in vitro, il metabolismo dell’ azacitidina non appare mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), dalle UDP-glucoronosiltransferasi (UGT), sulfotransferasi (SULT) e glutatione transferasi (GST); le interazioni in vivo correlate a questi enzimi metabolizzanti sono pertanto considerate improbabili.
Clinically significant inhibitory or inductive effects of azacitidine on cytochrome P450 enzymes are unlikely (see section 5.2).
Sono improbabili effetti clinicamente significativi dell’ azacitidina sugli enzimi del citocromo P450 sia in senso inibitorio che induttivo (vedere paragrafo 5.2).
No formal clinical drug interaction studies with azacitidine have been conducted.
Non sono stati effettuati studi clinici formali di interazione dell’ azacitidina con altri medicinali.
Pregnancy There are no adequate data on the use of azacitidine in pregnant women.
Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull’ uso dell’ azacitidina in donne in gravidanza.
Studies in mice have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Gli studi condotti su topi hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Based on results from animal studies and its mechanism of action, azacitidine should not be used during pregnancy, especially during the first trimester, unless clearly necessary.
Sulla base dei risultati ottenuti dagli studi su animali e del suo meccanismo di azione, l’ azacitidina non deve essere usata durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, se non in caso di assoluta necessità.
The advantages of treatment should be weighed against the possible risk for the foetus in every individual case.
Per ogni caso specifico, i vantaggi del trattamento devono essere valutati in rapporto ai possibili rischi per il feto.
Men and women of childbearing potential must use effective contraception during and up to 3 months after treatment.
Le donne in età fertile e gli uomini devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.
Lactation It is not known whether azacitidine or its metabolites are excreted in human milk.
Allattamento Non è noto se l’ azacitidina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno umano.
Due to the potential serious adverse reactions in the nursing child, breast-feeding is contraindicated during azacitidine therapy.
A causa delle reazioni avverse potenzialmente gravi a carico del bambino allattato, l’ allattamento al seno è controindicato durante la terapia con azacitidina.
Fertility There are no human data on the effect of azacitidine on fertility.
Fertilità Non sono disponibili dati nella specie umana sugli effetti dell’ azacitidina sulla fertilità.
In animals, adverse effects of azacitidine on male fertility have been documented (see section 5.3).
Negli animali sono stati documentati effetti avversi dell’ azacitidina sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
Men should be advised not to father a child while receiving treatment and must use effective contraception during and up to 3 months after treatment.
5 trattamento e di fare uso di contraccettivi efficaci durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo.
Before starting treatment, male patients should be advised to seek counselling on sperm storage.
Prima di iniziare il trattamento, i pazienti di sesso maschile devono essere invitati a richiedere informazioni sulla conservazione dello sperma.
Patients should be advised that they may experience undesirable effects such as fatigue, during treatment.
I pazienti devono essere avvisati della possibile comparsa di effetti indesiderati durante il trattamento, come ad esempio affaticamento.
Therefore, caution should be recommended when driving a car or operating machines.
Pertanto, si raccomanda cautela in caso di guida di veicoli o uso di macchinari.
Adverse reactions considered to be possibly or probably related to the administration of Vidaza have occurred in 97% of patients.
Reazioni avverse considerate eventualmente o probabilmente correlate alla somministrazione di Vidaza si sono verificate nel 97% dei pazienti.
5 The most commonly reported adverse reactions with azacitidine treatment were haematological reactions (71.4%) including thrombocytopenia, neutropenia and leukopenia (usually Grade 3-4), gastrointestinal events (60.6%) including nausea, vomiting (usually Grade 1-2) or injection site reactions (77.1%; usually Grade 1-2).
Le reazioni avverse osservate più comunemente con il trattamento con azacitidina sono state reazioni ematologiche (71,4%) comprendenti trombocitopenia, neutropenia e leucopenia (generalmente di grado 3-4), eventi gastrointestinali (60,6%) comprendenti nausea e vomito (generalmente di grado 1-2) o reazioni in corrispondenza della sede di somministrazione (77,1%; generalmente di grado 1-2).
The most common serious adverse reactions (> 2%) noted from the pivotal study (AZA PH GL 2003 CL 001) and also reported in the supporting studies (CALGB 9221 and CALGB 8921) included febrile neutropenia (8.0%) and anaemia (2.3%).
Le reazioni avverse gravi più comuni (> 2%) riscontrate nello studio pivotal (AZA PH GL 2003 CL 001) e riferite anche negli studi di supporto (CALGB 9221 e CALGB 8921) hanno incluso neutropenia febbrile (8,0%) e anemia (2,3%).
Other less frequently reported serious adverse reactions (< 2%) included neutropenic sepsis, pneumonia, thrombocytopenia and haemorrhagic events (e. g. cerebral haemorrhage).
Altre reazioni avverse gravi riferite meno comunemente (< 2%) hanno incluso sepsi neutropenica, polmonite, trombocitopenia ed eventi emorragici (ad es. emorragia cerebrale).
The table below contains the adverse reactions for which a causal relationship with azacitidine treatment could reasonably be established.
La tabella seguente contiene le reazioni avverse per le quali è stata ragionevolmente stabilita una relazione causale con il trattamento con azacitidina.
Frequencies given are based on the observations during the pivotal clinical study or two supporting clinical studies.
Le frequenze indicate sono basate sulle osservazioni ottenute nello studio clinico pivotal o nei due studi clinici di supporto.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000); not known (cannot be estimated from the available data).
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/ 10), comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10), non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000), molto raro (< 1/ 10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
System Organ Class
Classificazione per organi e sistemi
Infections and infestations
Infezioni ed
pneumonia, nasopharyngitis
polmonite,
bone marrow failure, pancytopenia
sepsi neutropenica,
Immune system disorders
infestazioni
hypersensitivity reactions
rinofaringite
Metabolism and nutrition disorders
infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, sinusite, faringite, rinite, herpes simplex
hypokalemia
Patologie del
Psychiatric disorders
neutropenia febbrile,
confusional state, anxiety, insomnia
insufficienza midollare,
Nervous system disorders Eye disorders
sistema emolinfopoietico Disturbi del sistema immunitario
intracranial haemorrhage, lethargy eye haemorrhage, conjunctival haemorrhage
neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia
Vascular disorders
pancitopenia
hypertension, hypotension, haematoma
reazioni di ipersensibilità
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disturbi psichiatrici
dyspnoea
anoressia
dyspnoea exertional, pharyngolaryngeal pain
ipopotassiemia stato confusionale, ansia, insonnia
Uncommon
Patologie
Gastrointestinal disorders
emorragia gastrointestinale,
diarrhoea, vomiting, constipation, nausea, abdominal pain
costipazione, nausea,
gastrointestinal haemorrhage, haemorrhoidal haemorrhage, stomatitis, gingival bleeding, dyspepsia
emorragia emorroidaria,
Skin and subcutaneous tissue disorders
stomatite, emorragia gengivale, dispepsia
petechiae, pruritus, rash, ecchymosis
petecchie, prurito,
purpura, alopecia, erythema, rash macular
porpora, alopecia, eritema,
Musculoskeletal, and connective tissue disorders
mialgia, dolore muscoloscheletrico ematuria
arthralgia
Patologie
myalgia, musculoskeletal pain
affaticamento, piressia,
Renal and urinary disorders
sede di iniezione: lividi,
haematuria
sistemiche e
General disorders and administration site conditions
ematoma, indurimento,
fatigue, pyrexia, chest pain, injection site erythema, injection site pain, injection site reaction (unspecified)
eruzione cutanea, prurito,
injection site: bruising, haematoma, induration, rash, pruritus, inflammation, discoloration, nodule and haemorrhage. malaise
infiammazione, alterazione
Investigations
sede di iniezione,
weight decreased
Esami diagnostici
Haematologic adverse reactions The most commonly reported adverse reactions associated with azacitidine treatment were haematological including thrombocytopenia, neutropenia and leukopenia, and were usually Grade 3 or 4.
Reazioni avverse ematologiche Le reazioni avverse riportate più comunemente in associazione al trattamento con azacitidina sono state di tipo ematologico, comprendenti trombocitopenia, neutropenia e leucopenia, generalmente di grado 3 o 4.
There is a greater risk of these events occurring during the first 2 cycles, after which they occur with less frequency in patients with restoration of haematological function.
Il rischio che si verifichino tali eventi è maggiore nei primi 2 cicli, dopo i quali si manifestano con frequenza minore ed i pazienti recuperano la funzionalità ematologica.
Most haematological adverse reactions were managed by routine monitoring of complete blood counts and delaying azacitidine administration in the next cycle, prophylactic antibiotics and/ or growth factor support (e. g.
La maggior parte delle reazioni avverse ematologiche è stata gestita con il monitoraggio di routine dell’ emocromo completo, con la posticipazione della somministrazione di azacitidina nel ciclo successivo, e con la profilassi antibiotica e/ o il supporto con fattori di crescita (ad es.
G-CSF) for neutropenia and transfusions for anaemia or thromobocytopenia as required.
G-CSF) in presenza di neutropenia e trasfusioni in caso di anemia o trombocitopenia, secondo necessità.
Infections Myelosupression may lead to neutropenia and an increased risk of infection.
Infezioni La mielosoppressione può indurre neutropenia e un aumento del rischio di infezioni.
Serious adverse reactions such as neutropenic sepsis (0.8%) and pneumonia (2.5%) were reported in patients receiving azacitidine.
Nei pazienti trattati con azacitidina sono state riferite reazioni avverse gravi, come sepsi neutropenica (0,8%) e polmonite (2,5%).
Infections may be managed with the use of anti-infectives plus growth factor support (e. g.
Le infezioni possono essere gestite utilizzando antinfettivi più un trattamento di supporto con fattori di crescita (ad es.
G-CSF) for neutropenia.
G-CSF) in caso di neutropenia.
Bleeding Bleeding may occur with patients receiving azacitidine.
7 Emorragie In pazienti trattati con azacitidina si possono manifestare emorragie.
Serious adverse reactions such as gastrointestinal haemorrhage (0.8%) and intracranial haemorrhage (0.5%) have been reported.
Sono state riportate reazioni avverse gravi, come emorragia gastrointestinale (0,8%) ed emorragia endocranica (0,5%).
Patients should be monitored for signs and symptoms of bleeding, particularly those with pre-existing or treatment-related thrombocytopenia.
I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di emorragia, in particolare coloro che presentano trombocitopenia preesistente o correlata al trattamento.
Hypersensitivity Serious hypersensitivity reactions (0.25%) have been reported in patients receiving azacitidine.
Ipersensibilità Nei pazienti trattati con azacitidina sono state riferite reazioni gravi di ipersensibilità (0,25%).
In case of an anaphylactic-like reaction, treatment with azacitidine should be immediately discontinued and appropriate symptomatic treatment initiated.
In caso di reazione simil-anafilattica, il trattamento con azacitidina deve essere interrotto immediatamente e una terapia sintomatica appropriata deve essere avviata.
Skin and subcutaneous tissue adverse reactions The majority of skin and subcutaneous adverse reactions were associated with the injection site.
Reazioni avverse a carico della cute e del tessuto sottocutaneo La maggior parte delle reazioni avverse a carico della cute e del tessuto sottocutaneo si è verificata in corrispondenza della sede di iniezione.
The majority of adverse reactions occurred during the first
Nello studio pivotal, nessuna di tali reazioni avverse ha reso necessaria la sospensione temporanea o permanente del trattamento con azacitidina, né una riduzione della dose di azacitidina.
7 2 cycles and tended to decrease with subsequent cycles.
La maggior parte delle reazioni avverse si è manifestata durante i primi 2 cicli, mentre nei cicli successivi si è osservata una tendenza alla diminuzione.
Subcutaneous adverse reactions such as injection site rash/ inflammation/ pruritus, rash, erythema and skin lesion may require management with concomitant medicinal products, such as antihistamines, corticosteroids and non-steroidal anti- inflammatory drugs (NSAIDs).
Le reazioni avverse sottocutanee, quali eruzione cutanea / infiammazione/ prurito in corrispondenza della sede di iniezione, eruzione cutanea, eritema e lesioni cutanee possono rendere necessario un trattamento concomitante con medicinali quali antistaminici, corticosteroidi e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
Gastrointestinal adverse reactions The most commonly reported gastrointestinal adverse reactions associated with azacitidine treatment included constipation, diarrhoea, nausea and vomiting.
Reazioni avverse gastrointestinali Le reazioni avverse gastrointestinali associate al trattamento con azacitidina riferite più comunemente sono state costipazione, diarrea, nausea e vomito.
These adverse reactions were managed symptomatically with anti-emetics for nausea and vomiting; antidiarrhoeals for diarrhoea, and laxatives and/ or stool softeners for constipation.
Tali reazioni avverse sono state gestite con un trattamento sintomatico con antiemetici in caso di nausea e vomito, antidiarroici in caso di diarrea e lassativi e/ o emollienti in caso di costipazione.
One case of overdose with azacitidine was reported during clinical trials.
Nell’ ambito degli studi clinici è stato riferito un caso di sovradosaggio con azacitidina.
A patient experienced diarrhoea, nausea, and vomiting after receiving a single intravenous dose of approximately 290 mg/ m2, almost 4 times the recommended starting dose.
Un paziente ha manifestato diarrea, nausea e vomito dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di circa 290 mg/ m2, pari a quasi 4 volte la dose iniziale raccomandata.
In the event of overdose, the patient should be monitored with appropriate blood counts and should receive supportive treatment, as necessary.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio dell’ emocromo e deve ricevere una terapia di supporto, secondo necessità.
There is no known specific antidote for azacitidine overdose.
Non è noto alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio con azacitidina.
Antineoplastic agent, Pyrimidine analogues; ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: agente antineoplastico, analoghi della pirimidina; codice ATC:
Mechanism of action Azacitidine is believed to exert its antineoplastic effects by multiple mechanisms including cytotoxicity on abnormal haematopoietic cells in the bone marrow and hypomethylation of DNA.
Meccanismo d’ azione Si ritiene che l’ azacitidina eserciti i suoi effetti antineoplastici tramite meccanismi multipli, che comprendono la citotossicità nei confronti delle cellule emopoietiche anomale del midollo osseo e l’ ipometilazione del DNA.
The cytotoxic effects of azacitidine may result from multiple mechanisms, including inhibition of DNA, RNA and protein synthesis, incorporation into RNA and DNA, and activation of DNA damage pathways.
Gli effetti citotossici dell’ azacitidina possono essere dovuti a meccanismi multipli, che comprendono l’ inibizione del DNA, dell’ RNA e della sintesi proteica, l’ incorporazione nell’ RNA e nel DNA e l’ attivazione delle vie di danneggiamento del DNA.
Non-proliferating cells are relatively insensitive to azacitidine.
Le cellule non proliferanti sono relativamente insensibili all’ azacitidina.
Incorporation of azacitidine into DNA results in the inactivation of DNA methyltransferases, leading to hypomethylation of DNA.
L’ incorporazione dell’ azacitidina nel DNA porta all’ inattivazione della DNA metiltransferasi, che a sua volta causa l’ ipometilazione del DNA.
DNA hypomethylation of aberrantly methylated genes involved in normal cell cycle regulation, differentiation and death pathways may result in gene re-expression and restoration of cancer- suppressing functions to cancer cells.
L’ ipometilazione del DNA di geni colpiti da metilazione aberrante, coinvolti nella regolazione del normale ciclo cellulare, nella differenziazione e nei meccanismi di morte cellulare, possono risultare nella riespressione genica e nel ripristino di funzioni cancro-inibenti delle cellule del cancro.
The relative importance of DNA hypomethylation versus cytotoxicity or other activities of azacitidine to clinical outcomes has not been established.
8 L’ importanza relativa dell’ ipometilazione del DNA nei confronti della citotossicità o di altre attività dell’ azacitidina per gli esiti clinici non è stata stabilita.
Clinical efficacy and safety The efficacy and safety of Vidaza were studied in an international, multicenter, controlled, open-label, randomised, parallel-group, Phase 3 comparative study (AZA PH GL 2003 CL 001) in patients with: intermediate-2 and high-risk MDS according to the International Prognostic Scoring System (IPSS), refractory anaemia with excess blasts (RAEB), refractory anaemia with excess blasts in transformation (RAEB-T) and modified chronic myelomonocytic leukaemia (mCMML) according to the French American British (FAB) classification system.
SMD a rischio intermedio 2 e alto secondo l’ International Prognostic Scoring System (IPSS), anemia refrattaria con eccesso di blasti (AREB), anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (AREB-T) e leucemia mielomonocitica cronica modificata (LMMC) secondo il sistema di classificazione Francese Americana Britannica (FAB).
RAEB-T patients (21-30% blasts) are now considered to be AML patients under the current WHO classification system.
I pazienti AREB-T (21-30% di blasti) sono ora considerati pazienti con LMA secondo l’ attuale classificazione OMS.
Azacitidine plus best supportive care (BSC) (n = 179) was compared to conventional care regimens (CCR).
Il trattamento con azacitidina più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) (n = 179) è stato confrontato con i regimi convenzionali (conventional care regimens, CCR).
CCR consisted of BSC alone (n = 105), low-dose cytarabine plus BSC (n = 49) or standard induction chemotherapy plus BSC (n = 25).
Come CCR sono stati usati BSC da sola (n = 105), citarabina a basse dosi più BSC (n = 49) o chemioterapia standard di induzione più BSC (n = 25).
Patients were pre-selected by their physician to 1 of the 3 CCR prior to randomisation.
I pazienti sono stati assegnati dal proprio medico a 1 dei 3 CCR prima della randomizzazione.
Patients received this pre-selected regimen if not randomised to Vidaza.
Se non randomizzati a ricevere Vidaza, i pazienti hanno ricevuto il regime terapeutico preassegnato.
As part of the inclusion criteria, patients were required to have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-2.
Tra i criteri di inclusione, i pazienti dovevano presentare un performance status di 0-2 secondo l’ Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Patients with secondary MDS were excluded from the study.
I pazienti con SMD secondaria sono stati esclusi dallo studio.
The primary endpoint of the study was overall survival.
L’ endpoint primario dello studio è stata la sopravvivenza globale.
Vidaza was administered at a subcutaneous dose of 75 mg/ m2 daily for 7 days, followed by a rest period of 21 days (28-day treatment cycle) for a median of 9 cycles
Vidaza è stato somministrato per via sottocutanea a dosi di 75 mg/ m2/ die per 7 giorni, cui deve seguire una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni) per un numero mediano di 9 cicli (range = 1-39) e una media di 10,2 cicli.
Within the Intent to Treat population (ITT), the median age was 69 years (range 38 to 88 years).
Nella popolazione intent to treat (ITT), l’ età mediana è stata di 69 anni (range compreso tra 38 e 88 anni).
In the ITT analysis of 358 patients (179 azacitidine and 179 CCR), Vidaza treatment was associated with a median survival of 24.46 months versus 15.02 months for those receiving CCR treatment, a difference of 9.4 months, with a stratified log-rank p-value of 0.0001.
Nell’ analisi ITT di 358 pazienti (179 azacitidina e 179 CCR), il trattamento con Vidaza è stato associato a una sopravvivenza mediana di 24,46 mesi contro i 15,02 mesi nei pazienti trattati con CCR, una differenza di 9,4 mesi, con un valore p log-rank stratificato di 0,0001.
The hazard ratio for the treatment effect was 0.58 (95% CI:
Il rapporto di rischio relativo all’ effetto di tale trattamento è stato di 0,58 (IC 95%:
The two-year survival rates were 50.8% in patients receiving azacitidine versus 26.2% in patients receiving CCR (p < 0.0001).
Le frequenze di sopravvivenza a due anni sono state del 50,8% nei pazienti trattati con azacitidina contro il 26,2% nei pazienti trattati con CCR (p < 0,0001).
Log-Rank p = 0.0001 HR = 0.58 [95% CI:
Log-Rank p = 0,0001 HR 0,58 [IC 95%:
0.43-0.77] Deaths:
0,43-0,77] Decessi:
AZA = 82, CCR = 113 Proportion Surviving
AZA = 82, CCR = 113 Percentuale sopravvissuta
months
mesi
Time (months) from Randomization # at risk
Tempo (mesi) dalla randomizzazione # a rischio
KEY:
Legenda:
AZA = azacitidine; CCR = conventional care regimens; CI = confidence interval; HR = hazard ratio
AZA = azacitidina; CCR = regimi convenzionali (conventional care regimens); IC = intervallo di confidenza; HR = rapporto di rischio (hazard ratio)
The survival benefits of Vidaza were consistent regardless of the CCR treatment option (BSC alone, low-dose cytarabine plus BSC or standard induction chemotherapy plus BSC) utilised in the control arm.
9 I benefici di Vidaza in termini di sopravvivenza sono stati coerenti, indipendentemente dall’ opzione di trattamento CCR (BSC da sola, citarabina a basse dosi più BSC o chemioterapia standard di induzione più BSC) utilizzato nel braccio di controllo.
When IPSS cytogenetic subgroups were analysed, similar findings in terms of median overall survival were observed in all groups (good, intermediate, poor cytogenetics, including monosomy 7).
Nell’ analisi dei sottogruppi citogenetici IPSS, in tutti i gruppi (citogenetica buona, intermedia, scarsa, compresa la monosomia 7) sono stati osservati dati simili in termini di sopravvivenza globale mediana.
On analyses of age subgroups, an increase in median overall survival was observed for all groups (< 65 years, ≥ 65 years and ≥ 75 years).
Nelle analisi dei sottogruppi di età è stato osservato un aumento della sopravvivenza globale mediana in tutti i gruppi (< 65 anni, ≥ 65 anni e ≥ 75 anni).
Vidaza treatment was associated with a median time to death or transformation to AML of 13.0 months versus 7.6 months for those receiving CCR treatment, an improvement of 5.4 months with a stratified log-rank p-value of 0.0025.
Il trattamento con Vidaza è stato associato a un tempo mediano al decesso o alla trasformazione in LMA mediano di 13,0 mesi contro 7,6 mesi nei pazienti trattati con CCR, con un miglioramento di 5,4 mesi e un valore p log-rank stratificato di 0,0025.
Vidaza treatment was also associated with a reduction in cytopenias, and their related symptoms.
Il trattamento con Vidaza è stato anche associato a una riduzione delle citopenie e dei sintomi ad esse correlati.
Vidaza treatment led to a reduced need for red blood cell (RBC) and platelet transfusions.
Il trattamento con Vidaza ha ridotto il fabbisogno di trasfusioni di globuli rossi (GR) e piastrine.
Of the patients in the azacitidine group who were RBC transfusion dependent at baseline, 45.0% of these patients became RBC transfusion independent during the treatment period, compared with 11.4% of the patients in the combined CCR groups (a statistically significant (p < 0.0001) difference of 33.6% (95% CI:
Dei pazienti del gruppo dell’ azacitidina, dipendenti da trasfusioni di eritrociti al basale, il 45,0% si è reso indipendente dalle trasfusioni di eritrociti nel periodo di trattamento, rispetto all’ 11,4% dei pazienti dei gruppi CCR combinati (differenza statisticamente significativa (p < 0,0001) del 33,6% (IC 95%:
22.4, 44.6).
22,4-44,6)).
In patients who were RBC transfusion dependent at baseline and became independent, the median duration of RBC transfusion independence was 13 months in the azacitidine group.
Nei pazienti dipendenti da trasfusioni di eritrociti al basale e diventati indipendenti, la durata mediana dell’ indipendenza da trasfusioni di eritrociti è stata di 13 mesi nel gruppo dell’ azacitidina.
9 Response was assessed by the investigator or by the Independent Review Committee (IRC).
La risposta è stata valutata dal medico sperimentatore o dall’ Independent Review Committee (IRC).
Overall response (complete remission [CR] + partial remission [PR]) as determined by the investigator was 29% in the azacitidine group and 12% in the combined CCR group (p = 0.0001).
La risposta globale (remissione completa [RC] + remissione parziale [RP]) determinata dallo sperimentatore è stata del 29% nel gruppo dell’ azacitidina e del 12% nel gruppo CCR combinato (p = 0,0001).