qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Me
• 1 siringa pre-riempita (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool in un blister. dic
• 2 pre-filled syringes (0.8 ml sterile solution), each with 1 alcohol pad, in a blister. • 4 pre-filled syringes (0.8 ml sterile solution), each with 1 alcohol pad, in a blister. • 6 pre-filled syringes (0.8 ml sterile solution), each with 1 alcohol pad, in a blister.
• 2 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool per ogni siringa, in un blister. • 4 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool per ogni Me
42 Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Il prodotto inutilizzato e gli altri materiali di rifiuto devono essere trattati secondo le disposizioni locali.
ed Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom
Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom
tho EU/ 1/ 03/ 257/ 002 EU/ 1/ 03/ 257/ 003 EU/ 1/ 03/ 257/ 004
EU/ 1/ 03/ 257/ 002 EU/ 1/ 03/ 257/ 003
au EU/ 1/ 03/ 257/ 005
at o EU/ 1/ 03/ 257/ 004 EU/ 1/ 03/ 257/ 005
9.
izz 9.
r ge 1 September 2003 10.
1 Settembre 2003
lon
tor 10.
{MM/ YYYY}
au {MM/ AAAA} iù np no le na i dic Me
Trudexa 40 mg solution for injection in pre-filled syringe with needleguard
TRUDEXA 40 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita con dispositivo di sicurezza per l’ ago.
au Solution for injection in pre-filled syringe with needleguard.
Soluzione iniettabile contenuta in siringhe pre-riempite.
response to disease-modifying anti-rheumatic drugs including methotrexate has been inadequate. the treatment of severe, active and progressive rheumatoid arthritis in adults not previously treated with methotrexate. t uc
Il trattamento dell’ artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con metotressato. le
Trudexa has been shown to reduce the rate of progression of joint damage as measured by X-ray and to improve physical function, when given in combination with methotrexate.
TRUDEXA, in combinazione con metotressato, inibisce la progressione del danno strutturale, valutata radiograficamente, e migliora la funzionalità fisica in questa popolazione di pazienti. i dic
44 4.2 Posology and method of administration
4.2 Posologia e modo di somministrazione
The recommended dose of Trudexa for patients with psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis is 40 mg adalimumab administered every other week as a single dose via subcutaneous injection. t
La dose raccomandata di TRUDEXA per i pazienti affetti da artrite psoriasica e da spondilite anchilosante è di 40 mg di adalimumab somministrati ogni due settimane in dose singola per via i
After induction treatment, the recommended dose is 40 mg every other week via subcutaneous injection.
47 Dopo il trattamento di induzione, la dose indicata è pari a 40 mg a settimane alterne, somministrata per via sottocutanea.
There is little experience from re administration after more than 8 weeks since the previous dose.
Esistono pochi dati sulla risomministrazione di TRUDEXA qualora sia trascorso un periodo di 8 settimane dalla somministrazione della dose precedente.
45 Some patients who have not responded by week 4 may benefit from continued maintenance therapy through week 12.
at o I pazienti che non hanno manifestato una risposta adeguata alla terapia entro la quarta settimana potrebbero trarre giovamento dall’ istituzione di una terapia di mantenimento continuata fino alla dodicesima settimana.
r Active tuberculosis or other severe infections such as sepsis, and opportunistic infections (see section
Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4). le
Serious infections, sepsis, tuberculosis and other opportunistic infections, including fatalities, have na
48 Sono stati riportati casi d’ infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche, inclusi eventi fatali, in pazienti trattati con TRUDEXA.
46 Before initiation of therapy with Trudexa, all patients must be evaluated for both active or inactive (latent) tuberculosis infection.
Prima di iniziare la terapia con TRUDEXA, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la
This evaluation should include a detailed medical history with a personal history of tuberculosis or possible previous exposure to patients with active tuberculosis and previous and/ or current immunosuppressive therapy.
Devono essere eseguiti esami di
Appropriate screening tests, i. e. tuberculin skin test and chest X-ray, should be performed in all patients (local recommendations may apply).
tor screening appropriati (per es. il test alla tubercolina e la radiografia toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali).
ed are reminded of the risk of false negative tuberculin skin test results, especially in patients who are severely ill or immunocompromised.
I medici devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o au immunocompromessi.
If latent tuberculosis is diagnosed, appropriate anti-tuberculosis prophylaxis in accordance with local
In caso di tubercolosi latente, prima del trattamento con TRUDEXA, si deve iniziare un’ adeguata np
In this situation, the benefit/ risk balance of therapy with Trudexa should be very carefully considered.
profilassi anti-tubercolare seguendo le linee guida locali e valutando attentamente il rapporto rischio/ beneficio della terapia. no
au wasting/ weight loss, low grade fever) suggestive of a tuberculosis infection occur during or after therapy with Trudexa.
I pazienti sono invitati a rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con TRUDEXA, si manifestano segni/ sintomi (per es. tosse persistente, deperimento, perdita di peso, febbre moderata), indicativi di possibile infezione tubercolare. le
r Other opportunistic infections:
Altre infezioni opportunistiche: na
ge There have been reports of serious and severe opportunistic infections associated with Trudexa therapy, for example pneumocystis carinii pneumonia, disseminated histoplasmosis, listeriosis and lon aspergillosis.
Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche serie e gravi associate alla terapia con TRUDEXA, per esempio polmonite da Pneumocystis carinii, istoplasmosi diffusa, listeriosi e aspergillosi. i
If a patient receiving Trudexa shows prolonged/ atypical symptoms/ signs of infections or general deterioration, prevalent opportunistic conditions must be considered. no
Se un paziente che utilizza TRUDEXA mostra prolungati/ atipici sintomi/ segni di infezione o dic
Hepatitis B Reactivation
Riattivazione dell’ Epatite B Me
Neurological events
49 Eventi neurologici
Serious allergic adverse reactions have not been reported with subcutaneous administration of Trudexa Me
Nel corso degli studi clinici, in seguito a somministrazione sottocutanea di TRUDEXA, non sono state
during clinical trials.
at o registrate gravi reazioni allergiche.
If an anaphylactic reaction or other serious allergic reaction occurs, administration of Trudexa should be discontinued immediately and appropriate therapy initiated.
Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni allergiche, la somministrazione di TRUDEXA deve essere
47 The needle cover of the syringe contains natural rubber (latex).
Può causare
This may cause severe allergic reactions in patients sensitive to latex.
tor gravi reazioni allergiche.
In a study of 64 patients with rheumatoid arthritis that were treated with Trudexa, there was no
au In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con TRUDEXA, non è stata evidenziata alcuna inibizione dell’ ipersensibilità ritardata, nè riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T e B effettori e delle cellule NK, dei iù monociti/ macrofagi e dei neutrofili.
ris Malignancies and lymphoproliferative disorders
Neoplasie e malattie linfoproliferative np
However, the occurrence was rare.
Tuttavia, i no
au disease, which complicates the risk estimation.
casi sono stati rari.
With the current knowledge, a possible risk for the development of lymphomas or other malignancies in patients treated with a TNF-antagonist cannot be excluded.
Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la stima del rischio.
r No studies have been conducted that include patients with a history of malignancy or that continue
Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie nè che hanno na
ge treatment in patients who develop malignancy while receiving Trudexa.
continuato il trattamento con TRUDEXA, in pazienti che hanno sviluppato una neoplasia in corso di terapia.
Thus additional caution should be exercised in considering Trudexa treatment of these patients (see section 4.8). lon In an exploratory clinical trial evaluating the use of another anti-TNF agent, infliximab, in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD), more malignancies, mostly in the lung or head and neck, were reported in infliximab-treated patients compared with control patients.
Pertanto il trattamento con TRUDEXA in questa tipologia di pazienti deve essere considerato con ulteriore cautela (vedere paragrafo 4.8). i dic
Therefore, caution should be exercised when using any no
Pertanto, deve essere usata Me
TNF-antagonist in COPD patients, as well as in patients with increased risk for malignancy due to heavy smoking.
cautela quando si utilizza qualsiasi antagonista-TNF in pazienti affetti da COPD, così come in pazienti con aumentato rischio di neoplasia dovuta al fumo eccessivo.
Adverse events of the haematologic system, including medically significant cytopoenia (e. g. rod
Reazioni a carico del sistema emopoietico
thrombocytopaenia, leucopaenia) have been infrequently reported with Trudexa.
In seguito all’ uso di farmaci anti-TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la comparsa di anemia aplastica.
All patients should be advised to seek immediate medical attention if they develop signs and symptoms suggestive of blood dyscrasias (e. g. persistent fever, bruising, bleeding, pallor) while on Trudexa.
Nei pazienti sottoposti a trattamento con TRUDEXA, sono stati non frequentemente segnalati eventi avversi a carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di vista medico (ad esempio trombocitopenia, leucopenia).
Discontinuation of Trudexa therapy should be considered in patients with confirmed significant haematologic lP
Durante il trattamento con TRUDEXA tutti i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico per ottenere adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica (ovvero febbre persistente, ecchimosi,
abnormalities.
50 emorragia, pallore).
Vaccinations Similar antibody responses to the standard 23-valent pneumococcal vaccine and the influenza trivalent na
Nel caso di pazienti che presentino confermate significative alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere in considerazione la necessità di interrompere la terapia a base di TRUDEXA.
Congestive heart failure Me
In un trial clinico con un altro farmaco anti-TNF sono stati osservati il peggioramento
In a clinical trial with another TNF-antagonist worsening congestive heart failure and increased mortality due to congestive heart failure have been observed.
izz dell’ insufficienza cardiaca congestizia e l’ aumento di mortalità ad essa correlata.
Trudexa should be used with caution in patients with mild heart failure (NYHA class I/ II).
tor (classe I/ II NYHA).
48 Autoimmune processes
au Processi autoimmuni
The impact of long- term treatment with Trudexa on the development of autoimmune diseases is unknown.
Non è noto iù l’ impatto del trattamento a lungo termine con TRUDEXA sullo sviluppo di malattie autoimmuni.
If a patient develops symptoms suggestive of a lupus-like syndrome following treatment with Trudexa and is positive for antibodies against double-stranded DNA, further treatment with Trudexa should not be
Se un paziente sviluppa sintomi suggestivi di sindrome lupus-like a seguito di trattamento con TRUDEXA e risulta positivo per gli anticorpi contro il DNA a doppia catena, non deve essere np
ed given (see section 4.8).
somministrato un ulteriore trattamento con TRUDEXA (vedere paragrafo 4.8).
Because of
Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed un altro farmaco anti-TNF, etanercept, sono state osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico rispetto ad etanercept in monoterapia.
tho the nature of the adverse events seen with the combination of etanercept and anakinra therapy, similar toxicities may also result from the combination of anakinra and other TNF-antagonists.
ed etanercept, potrebbero manifestarsi effetti collaterali simili in seguito alla combinazione di anakinra ed un altro farmaco anti-TNF.
Therefore, the combination of adalimumab and anakinra is not recommended.
Pertanto, la combinazione di adalimumab con anakinra non è na
au Surgery
raccomandata.
A
Nel caso in cui si pianifichi un intervento chirurgico si deve considerare la lunga emivita di adalimumab.
r patient who requires surgery while on Trudexa should be closely monitored for infections, and
Un paziente che dovesse essere sottoposto ad intervento chirurgico, durante il trattamento con TRUDEXA, deve essere attentamente seguito per lo sviluppo di infezioni, nel qual Me
ge appropriate actions should be taken.
caso andrebbero intraprese opportune azioni.
There is limited safety experience in patients undergoing arthroplasty while receiving Trudexa. lon Small bowel obstruction
C’ è un’ esperienza limitata per quanto riguarda la sicurezza in pazienti sottoposti ad interventi di artroplastica in corso di trattamento con TRUDEXA.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction t
4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme d’ interazione
Trudexa has been studied both in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis patients taking Trudexa as uc
51 La terapia con TRUDEXA è stata studiata in monoterapia e in combinazione con metotressato in pazienti affetti da artrite reumatoide e da artrite psoriasica.
In a developmental toxicity study conducted in monkeys, there was no indication of maternal toxicity, na
at o In uno studio tossicologico condotto su scimmie, non è stata riscontrata tossicità nella madre, nè embriotossicità o teratogenicità.
Due to its inhibition of TNFα, adalimumab administered during pregnancy could affect normal immune responses in the newborn.
izz A causa dell’ inibizione del TNFα, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con normale risposta immunitaria del neonato.
Me
Alle donne potenzialmente fertili si consiglia fermamente di usare
It is not known whether adalimumab is excreted in human milk or absorbed systemically after ingestion.
tor una contraccezione adeguata per prevenire la gravidanza e continuarla per almeno cinque mesi dopo l’ ultimo trattamento con TRUDEXA.
49 However, because human immunoglobulins are excreted in milk, women must not breast-feed for at least five months after the last Trudexa treatment.
Uso durante l’ allattamento au Non è noto se adalimumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ ingestione. iù Comunque, poiché le immunoglobuline umane sono escrete nel latte, le donne non devono allattare al seno per almeno cinque mesi dopo l’ ultimo trattamento con TRUDEXA. np
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati eseguiti studi sugli effetti che il farmaco può causare sulla capacità di guidare e usare no
ed 4.8 Undesirable effects
4.8 Effetti indesiderati le
ris Clinical Trials
Studi clinici na
These
TRUDEXA è stato studiato in 5.293 pazienti nel corso di studi clinici controllati e in aperto per un periodo di 60 mesi.
tho trials included rheumatoid arthritis patients with short term and long standing disease as well as psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and Crohn’ s disease patients.
Tali studi sono stati effettuati su pazienti affetti da artrite reumatoide, da spondilite anchilosante e malattia di Crohn che avevano recentemente manifestato tale patologia o che ne i
au during the controlled period.
risultavano affetti già da molto tempo e su pazienti affetti da artrite psoriasica.
The proportion of patients who discontinued treatment due to adverse events during the double-blind, controlled portion of Studies I− IX, CLASSIC I, GAIN and CHARM was 5.7% for patients taking
Me
r Trudexa and 5.3% for control treated patients.
La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase in doppio cieco, controllata, degli Studi I-IX, CLASSIC I, GAIN e CHARM è stata del 5,7% per i pazienti che hanno assunto TRUDEXA e del 5,3% per i pazienti trattati con il controllo.
System Organ Class
52 Classificazione sistemica organica
opportunistic infections (including tuberculosis, histoplasmosis), sepsis, abscess,
Sepsi, infezioni opportunistiche (tra cui
joint infection, wound infection, skin infection (including cellulitis and impetigo), superficial fungal infections (including skin, nail and foot) i dic
at o tubercolosi, isoplasmosi), ascessi, infezioni a carico delle articolazioni, ferite infette, infezioni cutanee (tra cui cellulite ed impetigine), infezioni funginee superficiali (tra cui cute,
Me
izz unghie e piedi)
Neoplasms benign and malignant (including
tor diverticolite Neoplasie benigne e maligne (tra cui cisti e polipi)
lymphoma, solid organ tumours (including breast, ovarian, testicular), squamous cell carcinoma of the skin
Linfoma, tumori solidi (tra cui carcinoma au mammario, delle ovaie, dei testicoli), carcinoma a cellule squamose cutaneo
50 Blood and the lymphatic system disorders
Alterazioni del sistema ematico
Uncommon
iù e linfatico Neutropenia (tra cui agranulocitosi), leucopenia, Non comune np
neutropaenia (including agranulocytosis), leucopaenia, thrombocytopaenia, anaemia,, lymphadenopathy, leucocytosis
trombocitopenia, anemia, linfoadenopatia, leucocitosi
pancytopaenia, idiopathic thrombocytopaenia purpura
Pancitopenia, porpora idiopatica Raro no
ris Immune system disorders
trombocitopenica Alterazioni del sistema immunitario
Endocrine disorders
Disturbi del sistema endocrino na
au Metabolism and nutrition disorders
Disturbi del metabolismo e della nutrizione i
Hypokalaemia, lipids increased, appetite disorders (including anorexia), hyperuricaemia
Ipokaliemia, iperlipidemia, disturbi dell’ appetito (tra cui anoressia), iperuricemia
r
dic
ge Psychiatric disorders
Disturbi di natura psichiatrica
Nervous system disorders
Disturbi a carico del sistema Me
dizziness (including vertigo), headache, neurologic sensation disorders (including paraesthesias)
Senso di instabilità (tra cui vertigini), cefalea,
no
nervoso
disorders
53 Perdita dell’ udito Raro Aritmia, tachicardia, palpitazione Disturbi cardiaci
arrhythmias, tachycardia, palpitations
Disturbi vascolari
Rare
Raro Comune
Uncommon
izz Non comune mediastino
ed Gastrointestinal disorders
tor pleurico, pleurite Diarrea, dolori addominali, stomatite e Disturbi gastrointestinali
diarrhoea, abdominal pain, stomatitis and mouth ulceration, nausea
ulcerazioni del cavo orale, nausea
Uncommon
Non comune Raro
tho
iù
intestinal stenosis, colitis, enteritis, oesophagitis
au Emorragia rettale, gastrite, vomito, dispepsia, gonfiore addominale, costipazione Stenosi intestinale, colite, enterite, esofagite Aumento degli enzimi epatici
r ge Skin and subcutaneous tissue disorders
Necrosi epatica, epatite Raro Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Common
Comune no
Musculoskeletal,
Disturbi dell’ apparato muscolo na
Common
Dolori a carico dell’ apparato
no
scheletrico, del tessuto connettivo e osseo
musculoskeletal pain
muscoloscheletrico
connective tissue and bone disorders
i
Renal and urinary
Disturbi dell’ apparato renale e dic
haematuria, renal impairment, bladder and
Ematuria, insufficienza renale, sintomatologia a
disorders
urinario
urethral symptoms
carico della vescica e dell’ uretra
menstrual cycle and uterine bleeding disorders
Disturbi del ciclo mestrual e metrorragia
General disorders and administration site conditions na
Disturbi di carattere generale e condizioni del sito di iniezione
blood creatine phosphokinase increased, activated partial thromboplastin time
Aumento della creatina fosfochinasi ematica, prolungamento del tempo di troboplastina
Injury and poisoning
54 parziale attivata, presenza di auto anticorpi Lesioni e avvelenamento
52 In the twelve controlled trials, 16% of patients treated with Trudexa developed injection site reactions (erythema and/ or itching, haemorrhage, pain or swelling), compared to 10% of patients receiving placebo or active control.
Nei 12 studi clinici controllati, il 16% dei pazienti trattati con TRUDEXA ha manifestato reazioni nel sito d’ iniezione (eritema e/ o prurito, emorragia, dolore o edema), contro il 10% dei pazienti trattati con placebo o con controllo attivo.
ed In the twelve controlled trials, the rate of infection was 1.49 per patient year in the Trudexa treated patients and 1.42 per patient year in the placebo and active control-treated patients.
at o Nei 12 studi clinici controllati, il tasso d’ infezione è stato di 1,49 per paziente/ anno nel gruppo trattato con TRUDEXA e di 1,42 per paziente/ anno nel gruppo trattato con placebo e con controllo attivo.
ris consisted primarily of upper respiratory tract infections, bronchitis and urinary tract infections.
izz e infezioni del tratto urinario.
Most patients continued on Trudexa after the infection resolved.
La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere TRUDEXA dopo la remissione dell’ infezione.
tho The incidence of serious infections was 0.03 per patient year in Trudexa treated patients and 0.03 per patient year in placebo and active control− treated patients.
tor L’ incidenza di infezioni gravi è stata di 0,03 per paziente/ anno nel gruppo trattato con TRUDEXA e di 0,03 per paziente/ anno in quello trattato con placebo e con controllo attivo.
au occurred rarely) have been reported, which include reports of tuberculosis (including miliary and extra-pulmonary locations) and invasive opportunistic infections (e. g. disseminated histoplasmosis, pneumocystis carinii pneumonia, aspergillosis and listeriosis).
Nel corso degli studi controllati e in aperto condotti con TRUDEXA, sono state segnalate infezioni di au grave entità (anche infezioni fatali, verificatesi solo raramente), che hanno incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con localizzazioni miliari ed extra-polmonari) e infezioni opportunistiche invasive (ad esempio istoplasmosi disseminata, polmonite da pneumocystis carinii, aspergillosi e iù listeriosi).
Most of the cases of tuberculosis occurred within the first eight months after initiation of therapy and may reflect recrudescence of
La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata nel corso dei primi otto mesi dall’ inizio della terapia e possono essere interpretati come una recrudescenza della malattia latente. np
r ge latent disease.
Neoplasie e malattie linfoproliferative
Malignancies and lymphoproliferative disorders lon During the controlled portions of ten Trudexa trials at least 12 weeks in duration (I-IX and CHARM) in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and Crohn’ s disease, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.7 (3.3, 10.1) per 1000 patient-years among no
Nelle sezioni controllate di 10 studi su TRUDEXA della durata di almeno 12 settimane (I-IX e no
2887 Trudexa treated patients versus a rate of 4.1 (1.5, 10.9) 1 per 1000 patient-years among 1570 control patients (median duration of treatment was 5.7 months for Trudexa and 5.5 months for control- treated patients).
CHARM) in pazienti con artrite reumatoide da moderatamente a gravemente attiva, artrite psoriasica, spondilite anchilosante, e malattia di Crohn, neoplasie, oltre a linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, sono stati osservati con una media (95% di intervallo di confidenza) di 5,7 (3,3; 10,1) per 1.000 anni/ paziente fra 2.887 pazienti trattati con TRUDEXA verso una media di 4,1 (1,5; 10,9) per le
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 7.6 (4.7, 12.4) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 2.0 (0.5, 8.2) per 1000 patient-years t
1.000 anni/ paziente su 1.570 pazienti controllo (la durata mediana del trattamento è stata 5,7 mesi per i pazienti trattati con TRUDEXA e 5,5 mesi per i pazienti controllo).
among control patients.
Il tasso (95% di intervallo di na
confidence interval) of 2.4 (1.0, 5.7) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 0 per 1000 patient-years among control patients.
confidenza) dei carcinomi cutanei non melanotici è stata di 7,6 (4,7; 12,4) per 1.000 anni/ paziente nei pazienti trattati con TRUDEXA e 2,0 (0,5; 8,2) per 1.000 anni/ paziente nei pazienti controllo.
The rate (95% confidence interval) of lymphomas was 1.0 rod
Di questi carcinomi cutanei, carcinomi a cellule squamose si sono verificati ai tassi(95% di intervallo di i
(0.2, 3.8) per 1000 patient-years among Trudexa-treated patients and 1.0 (0.1, 7.3) per 1000 patient- years among control patients.
confidenza) di 2,4 (1,0; 5,7) per 1.000 anni/ paziente nei pazienti trattati con TRUDEXA e 0 per 1.000 dic
When combining controlled portions of ten trials (I-IX and CHARM) and ongoing open label lP
Me
The observed rate of non- melanoma skin cancers is approximately 9.0 per 1000 patient years, and the observed rate of na
Quando vengono combinati porzioni di dieci studi (I-IX e CHARM) e studi di estensione in aperto con una durata mediana di approssivamativamente 2 anni includendo 4.843 pazienti e più di 13.000 pazienti/ anno di terapia, il tasso di neoplasie osservate, a parte linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, è approssimativamente di 13,6 per 1.000 anni/ paziente. Il tasso osservato di carcinoma cutaneo non melanotico è approssimativamente di 9,0 per 1.000 anni/ paziente e il tasso osservato di linfomi è approssimativamente di 1,2 per 1000 anni/ paziente.
In post-marketing experience from January 2003, predominately in patients with rheumatoid arthritis, i dic
I tassi riportati rispettivamente per carcinomi
Me
55 cutanei non melanotici e linfomi sono approssimativamente di 0,2 e 0,4 per 1.000 anni/ paziente (vedere paragrafo 4.4).
Patients had serum samples tested for autoantibodies at multiple time points in rheumatoid arthritis Studies I− V.
Nel corso di Studi I-V condotti sull’ artrite reumatoide, sono stati analizzati, in varie occasioni, i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi.
The patients
Due pazienti su 3.441 trattati con TRUDEXA nel corso di tutti gli studi condotti sull’ artrite
53 improved following discontinuation of therapy.
Il paziente è migliorato dopo la sospensione della terapia.
Liver Enzyme Elevations
izz Aumento degli enzimi epatici
Rheumatoid arthritis clinical trials: in controlled rheumatoid arthritis clinical trials (Studies I− IV),
Studi clinici sull’ artrite reumatoide: nel corso di studi clinici controllati sull’ artrite reumatoide (Studi
ed elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
tor I-IV), gli aumenti delle transaminasi nei pazienti che hanno assunto adalimumab o placebo sono risultati simili.
In patients with early rheumatoid arthritis (disease duration of less than 3 years) (Study V), elevations of ALT were more common in the combination arm (Trudexa / methotrexate) compared to the methotrexate monotherapy
In pazienti con artrite reumatoide precoce (con durata della malattia inferiore ai 3 anni)(StudioV), gli aumenti delle transaminasi sono risultati più comuni nel gruppo che ha utilizzato l’ associazione (TRUDEXA/ metotressato) rispetto al gruppo che ha utilizzato metotressato in au monoterapia o al gruppo che ha utilizzato TRUDEXA in monoterapia.
ris arm or the Trudexa monotherapy arm.
In tutti gli studi (I-VII), i pazienti con innalzamento delle transaminasi sono stati asintomatici e nella maggior parte dei casi gli aumenti sono stati transitori e si sono risolti con il proseguimento della terapia. no
Psoriatic arthritis clinical trials: elevations in ALT were more common in psoriatic arthritis patients
Studi clinici sulla malattia di Crohn: nel corso degli studi clinici controllati, gli aumenti delle transaminasi sono risultati simili nei pazienti trattati con adalimumab o con placebo. le
tho (Studies VI-VII) compared with patients in rheumatoid arthritis clinical studies.
Ulteriori reazioni avverse osservate in fase di post-marketing e in studi clinici di fase IV na
In all studies (I-VII), patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
Le ulteriori reazioni avverse osservate in fase di post-marketing o in studi clinici di fase IV sono state riportate nella Tabella 2: i
au Crohn’ s disease clinical trials: in controlled clinical trials, elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
Effetti indesiderati in fase di post-marketing ed in studi clinici di fase IV
r Additional Adverse Reactions from Postmarketing Surveillance or Phase IV Clinical Trials
Classificazione sistemica organica Malattie epatobiliari Me
System Organ Class Hepatobiliary Disorders Nervous system disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders t uc
Malattie del sistema respiratorio, toracico e del mediastino
Adverse Reaction reactivation of hepatitis B demyelinating disorders (e. g. optic neuritis) interstitial lung disease, including pulmonary
Malattie polmonari interstiziali, inclusa la fibrosi polmonare
No dose-limiting toxicity was observed during clinical trials.
56 Non è stata osservata tossicità legata al dosaggio durante gli studi clinici.
Adalimumab binds specifically to TNF and neutralizes the biological function of TNF by blocking its interaction with the p55 and p75 cell surface TNF receptors.
at o Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua interazione con i recettori del TNF di membrana cellulare, p55 e p75.
Adalimumab also modulates biological responses that are induced or regulated by TNF, including changes in the levels of adhesion molecules responsible for leukocyte migration (ELAM-1, VCAM-1, and ICAM-1 with an IC50 of 1-2 X 10-10 M).
izz Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM- 1, VCAM-1, e ICAM-1 con un IC50 di 1-2 X 10-10 M).
54 Pharmacodynamic effects
tor Effetti farmacodinamici
After treatment with Trudexa, a rapid decrease in levels of acute phase reactants of inflammation (C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR)) and serum cytokines (IL-6) was observed compared to baseline in patients with rheumatoid arthritis.
Dopo trattamento con TRUDEXA, si è osservata una rapida diminuzione delle proteine di fase acuta, au indici di infiammazione (proteina C reattiva -PCR, velocità di eritrosedimentazione -VES) e delle citochine sieriche (IL-6) nei pazienti con artrite reumatoide.
Serum levels of matrix metalloproteinases (MMP-1 and MMP-3) that produce tissue remodelling responsible for cartilage
Anche i livelli sierici delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento tissutale iù responsabile della distruzione della cartilagine, erano diminuiti in seguito alla somministrazione di TRUDEXA.
Patients treated with Trudexa usually experienced improvement in haematological signs of chronic inflammation.
I pazienti trattati con TRUDEXA hanno generalmente mostrato un miglioramento dei segni emato-chimici dell’ infiammazione cronica. np
ris A rapid decrease in CRP levels was also observed in patients with Crohn’ s disease.
Nei pazienti affetti dalla malattia di Crohn, è stata anche osservata una rapida diminuzione dei livelli di PCR (proteina C reattiva). no
tho Rheumatoid arthritis
Artrite reumatoide le
Some patients
TRUDEXA è stato valutato su oltre 3.000 pazienti in tutti gli studi clinici sull’ artrite reumatoide. na
The efficacy and safety of Trudexa for the treatment of rheumatoid arthritis were assessed in five randomised, double-blind and well-controlled studies.
L’ efficacia e la sicurezza di TRUDEXA per il trattamento dell’ artrite reumatoide sono state valutate in cinque studi randomizzati, in doppio cieco e ben controllati. i dic
Study I evaluated 271 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18
Lo Studio I è stato condotto su 271 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, refrattari ad almeno un farmaco DMARD incluso il metotressato a dosaggi costanti, compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana.
Doses of 20, 40 or 80 mg of Trudexa or placebo were given every other week for 24 weeks. lon Study II evaluated 544 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old and had failed therapy with at least one disease-modifying, anti-rheumatic drugs.
Nello Studio II sono stati studiati 544 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, con insufficiente risposta ad almeno un farmaco DMARD.
Doses of 20 or 40 mg of Trudexa were given by subcutaneous injection every other week with placebo on no
Sono state somministrate dosi di 20 o 40 mg di TRUDEXA attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane con placebo a settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo è stato somministrato ogni settimana per la stessa durata.
The second received 20 mg of Trudexa every week for 52 weeks.
Il secondo ha ricevuto 20 mg di TRUDEXA a settimana per 52 settimane, mentre il terzo ha ricevuto 40 mg di
The third group received 40 mg of Trudexa every other week with placebo injections on alternate weeks.
57 TRUDEXA ogni due settimane e iniezioni di placebo a settimane alterne.
Patients were permitted to be either disease-modifying, na
Lo Studio IV ha valutato in primo luogo la sicurezza di TRUDEXA in 636 pazienti con artrite reumatoide di grado moderato-severo e con età ≥ 18 anni.
Study V evaluated 799 methotrexate-naïve, adult patients with moderate to severely active early rheumatoid arthritis (mean disease duration less than 9 months).
at o Lo Studio V ha valutato 799 pazienti adulti mai trattati in precedenza con metotressato ed affetti da artrite reumatoide precoce attiva di grado moderato-grave (durata media della malattia inferiore a 9 mesi).
Trudexa 40 mg every other week/ methotrexate combination therapy, Trudexa 40 mg every other week monotherapy and methotrexate monotherapy in reducing the signs and symptoms and rate of progression of joint damage in rheumatoid arthritis for 104 weeks.
izz in terapia associata con il metotressato, di 40 mg di TRUDEXA somministrato in monoterapia a settimane alterne e di metotressato in monoterapia nella riduzione dei segni e sintomi di malattia e dell’ indice di progressione del danno articolare causato dall’ artrite reumatoide per 104 settimane.
The primary end point in Studies I, II and III and the secondary endpoint in Study IV was the percent of patients who achieved an ACR 20 response at week 24 or 26.
tor L’ obiettivo primario degli Studi I, II, III, e, secondario dello Studio IV, era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla settimana 24 o 26.
Study III and V had an
L’ obiettivo primario dello Studio V era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta au ACR 50 alla settimana 52.
55 additional primary endpoint at 52 weeks of retardation of disease progression (as detected by X-ray results).
Inoltre gli studi III e V avevano l’ obiettivo principale di dimostrare l’ inibizione della progressione di malattia (attraverso gli esami radiografici) alla settimana 52.
Study III also had a primary endpoint of changes in quality of life.
Lo studio III aveva anche l’ obiettivo primario di dimostrare il miglioramento della qualità di vita. iù Risposta ACR np
The percent of Trudexa-treated patients achieving ACR 20, 50 and 70 responses was consistent across
Le percentuali di pazienti trattati con TRUDEXA, che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano sovrapponibili nei trial I, II e III.
The results for the 40 mg every other week dose are summarised in Table 3.
I risultati relativi al trattamento con 40 mg ogni due settimane sono riassunti nella Tabella 3. no
ACR Responses in Placebo-Controlled Trials
Risposte ACR nei Trial controllati con Placebo (Percentuale di pazienti) le
Study Ia**
Studio Ia** na
au ACR 20
ACR 20 dic
r ACR 50
ACR 50 Me
6.7% NA
6,7% ND
52.4% NA
52,4% ND
8.2% NA
8,2% ND
22.1% NA
22,1% ND
joints, physician and patient assessment of disease activity and pain, disability index (HAQ) scores uc
Negli Studi I-IV, tutti i parametri valutati per la definizione della risposta ACR (numero di articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell’ attività di malattia da parte del medico e del paziente, valutazione del dolore da parte del paziente, indice di disabilità - HAQ) e i valori di PCR
and CRP (mg/ dl) values) improved at 24 or 26 weeks compared to placebo.
58 (mg/ dl) sono significativamente migliorati a 24 o 26 settimane rispetto al placebo.
In Study III, these improvements were maintained throughout 52 weeks.
Nello studio III, tali miglioramenti si sono mantenuti nell’ arco di 52 settimane.
There rod
Inoltre, le percentuali di risposta ACR si sono mantenute costanti nella maggioranza dei pazienti seguiti nella fase di estensione in aperto, fino a 104 settimane.
were 114 out of 207 patients who continued on Humira 40 mg every other week for 60 months.
Su 207 pazienti che hanno continuato con TRUDEXA 40 mg a settimane alterne per 60 mesi, 114 hanno abbandonato lo studio.
In Studies I-IV, Trudexa-treated patients achieved statistically significant ACR 20 and 50 responses na
at o Negli Studi I-IV, i pazienti trattati con TRUDEXA hanno raggiunto risposte ACR 20 e 50 in percentuali significativamente superiori rispetto al placebo già entro 1-2 settimane dall’ inizio del trattamento.
In Study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy i
izz Nello Studio V, nei pazienti affetti da artrite reumatoide precoce che non erano mai stati precedentemente trattati con metotressato, la terapia associata TRUDEXA/ metotressato ha determinato risposte ACR più rapide e significativamente superiori rispetto alla monoterapia con
Me
tor metotressato ed alla monoterapia con TRUDEXA alla settimana 52 e tali risposte si sono mantenute nell’ arco di 104 settimane (vedere tabella 4)
ACR Responses in Study V (percent of patients)
Risposte ACR nello Studio V au (percentuale di pazienti)
n=257
iù
n=274
TX
n=268 ACR 20
n=268 ACR 20 np
Week 52 Week 104
Settimana 52 Settimana 104 ACR 50
ed
le
a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Trudexa/ methotrexate
a. il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia associata na
ris combination therapy using the Mann-Whitney U test. b. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and Trudexa/ methotrexate
TRUDEXA/ metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney. b. il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con TRUDEXA e la terapia associata TRUDEXA/ metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney i
au At week 52, 42.9% of patients who received Trudexa/ methotrexate combination therapy achieved clinical remission (DAS28 < 2.6) compared to 20.6% of patients receiving methotrexate monotherapy and 23.4% of patients receiving Trudexa monotherapy.
TRUDEXA/ metotressato ha raggiunto remissione clinica (DAS28 < 2,6) rispetto al 20,6% dei pazienti trattato con metotressato in monoterapia ed al 23,4% dei pazienti che aveva ricevuto TRUDEXA in monoterapia.
Trudexa/ methotrexate combination therapy was clinically and statistically superior to methotrexate (p < 0.001) and Trudexa monotherapy
La terapia associata TRUDEXA/ metotressato si è rivelata superiore dal punto di vista clinico e statistico alle monoterapie con metotressato (p < 0,001) e TRUDEXA (p < 0,001) nel determinare una riduzione dell’ attività di malattia in pazienti in cui era stata di recente diagnosticata atrite reumatoide di grado da moderato a grave.
r (p < 0.001) in achieving a low disease state in patients with recently diagnosed moderate to severe
La risposta ottenuta nei due gruppi in monoterapia è stata simile (p=0,447).
ge rheumatoid arthritis.
Risposta radiologica
Radiographic response lon In Study III, where Trudexa treated patients had a mean duration of rheumatoid arthritis of approximately 11 years, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
Nello Studio III, in cui i pazienti trattati con TRUDEXA avevano una durata media di malattia di circa 11 anni, il danno strutturale è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione dell’ indice
Trudexa/ methotrexate patients demonstrated significantly less radiographic progression than no
59 totale di Sharp modificato e dei relativi componenti, gli indici di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing, JSN).
Table 5:
at o Tabella 5:
Intervalb)
2,6 (1,4-3,8)
Total Sharp score Erosion score na
Indice di erosione Indice di JSNd
2.7 1.6
1,6 1,0
0.1 0.0
0,0 0,1
2.6 (1.4, 3.8) 1.6 (0.9, 2.2)
1,6 (0,9-2,2) 0,9 (0,3-1,4)
< 0.001c < 0.001
< 0,001 0,002
JSNd score
metotressato
1.0
au
0.1
Intervallo di confidenza del 95% per le differenze nelle variazioni degli indici tra metrotressato e TRUDEXA. iù c Basato sull’ analisi a ranghi. d Joint Space Narrowing (riduzione della rima articolare). np
0.9 (0.3, 1.4)
Nello Studio V, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed è espresso in termini di variazione dell’ indice totale di Sharp modificato (vedere tabella 6). no
0.002
Variazioni radiografiche medie alla settimana 52 nello Studio V
57
Indice totale
(95%
5,7 (4,2-7,3) i
Total Sharp score
Indice di erosione
Erosion score JSN score
JSN Me
ed a. p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Trudexa/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test. b. p-value is from the pairwise comparison of Trudexa monotherapy and Trudexa/ methotrexate
a. il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia associata TRUDEXA/ metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney. b. il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con TRUDEXA e la terapia associata TRUDEXA/ metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney c. il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con TRUDEXA e la terapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney
tho Following 52 weeks and 104 weeks of treatment, the percentage of patients without progression (change from baseline in modified total Sharp score ≤ 0.5) was significantly higher with Trudexa/ methotrexate combination therapy (63.8% and 61.2% respectively) compared to methotrexate
Dopo 52 settimane e 104 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti in cui non si è avuta progressione (variazione rispetto al valore basale dell’ indice totale di Sharp modificato ≤ 0,5) è stata significativamente maggiore con la terapia associata TRUDEXA/ metotressato (63,8% e 61,2% rispettivamente) rispetto alla monoterapia con metotressato (37,4% e 33,5% rispettivamente, p < 0,001) ed alla monoterapia con TRUDEXA (50,7%, p < 0,002 e 44,5%, p < 0,001, rispettivamente).
Quality of life and physical function
60 Qualità della vita e funzionalità fisica
Results from the Short Form Health Survey (SF 36) for all doses/ schedules of Trudexa in all four studies support these findings, with statistically significant physical component summary (PCS) no
Una diminuzione
A statistically significant decrease in fatigue as measured by functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scores was seen in all three studies in which it was assessed (Studies I, III, IV). t uc
at o statisticamente significativa del senso di affaticamento così come risulta dagli indici della valutazione funzionale relativa al trattamento della patologia cronica (FACIT) è stata riscontrata in tutti i tre studi in cui è stata valutata (Studi I, III, IV).
In Study III, improvement in physical function was maintained through week 260 (60 months) of open-label treatment.
izz Nello Studio III, il miglioramento della funzionalità fisica è stato mantenuto per 260 settimane (60 mesi) di trattamento in aperto.
In Study V, the improvement in the HAQ disability index and the physical component of the SF 36 showed greater improvement (p < 0.001) for Trudexa/ methotrexate combination therapy versus lP
tor Nello Studio V, il miglioramento dell’ indice di disabilità valutato in base all’ HAQ e della componente fisica dell’ SF 36 hanno dimostrato un miglioramento superiore (p < 0,001) quando è stata effettuata terapia associata TRUDEXA/ metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato ed a quella con au TRUDEXA alla settimana 52, e questo miglioramento si è mantenuto nell’ arco di 104 settimane.
methotrexate monotherapy and Trudexa monotherapy at week 52, which was maintained through week 104.
Artrite psoriasica iù TRUDEXA, somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne, è stato studiato in pazienti affetti da artrite psoriasica attiva di grado moderato-grave in due studi controllati con placebo, gli Studi VI e np
Psoriatic arthritis na
VII.
Trudexa, 40 mg every other week, was studied in patients with moderately to severely active psoriatic arthritis in two placebo-controlled studies, Studies VI and VII.
Nel corso dello Studio VI della durata di 24 settimane, sono stati trattati 313 pazienti adulti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con farmaci antinfiammatori nonsteroidei e di questi, circa il 50% stava assumendo metotressato.
Study VI with 24 week duration, i dic
Nel corso dello Studio VII della durata di 12 settimane, no
Me
sono stati trattati 100 pazienti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con DMARD.
There is insufficient evidence of the efficacy of Trudexa in patients with ankylosing spondylitis-like psoriatic arthropathy due to the small number of patients studied (see Table 7).
A causa del numero limitato di pazienti studiati, non vi è sufficiente evidenza dell’ efficacia di TRUDEXA in pazienti affetti da artrite psoriasica simil spondilite anchilosante (vedere tabella 7). le
ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
Risposte ACR in Studi controllati con placebo nei casi di Artrite Psoriasica na
58
dic
Trudexa
TRUDEXA Placebo
Placebo
TRUDEXA
Trudexa
Risposta
Trudexa treated patients demonstrated improvement in physical function as assessed by HAQ and Short Form Health Survey (SF 36), from base-line to week 24.
61 I pazienti trattati con TRUDEXA hanno dimostrato un miglioramento della funzionalità fisica dai valori basali fino ai valori registrati alla settimana 24, come valutato dal HAQ e dallo Short Form Health Survey (SF 36).
ge Trudexa 40 mg every other week was assessed in 393 patients in two randomised, 24 week double− blind, placebo− controlled studies in patients with active ankylosing spondylitis (mean lon baseline score of disease activity [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6.3 in all groups) who have had an inadequate response to conventional therapy.
E’ stata valutata la somministrazione di 40 mg di TRUDEXA assunti a settimane alterne da 393 pazienti nel corso di due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di 24 settimane in soggetti affetti da spondilite anchilosante (in cui il punteggio basale medio dell’ attività della malattia [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] è risultato pari a 6,3
The blinded period was followed by an open− label period no
Il periodo condotto in cieco è stato seguito da un periodo in aperto durante il quale i pazienti hanno ricevuto 40 mg di TRUDEXA a settimane alterne per via sottocutanea per un