qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
By intent to treat analysis where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients at 48 weeks with HIV RNA < 400 copies/ ml in the Kaletra arm was 75% and 63% in the nelfinavir arm.
Lo studio M98-863 è uno studio randomizzato in doppio cieco su 653 pazienti sottoposti a trattamento antiretrovirale con Kaletra (400/ 100 mg due volte al giorno) comparato con nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) più inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa. All’ analisi « intent to treat », dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici, la proporzione di pazienti a 48 settimane con l’ RNA virale pari a < 400 copie/ ml nel gruppo trattato con Kaletra è stata del 75% e del 63% nel gruppo nelfinavir.
Mean baseline CD4 cell count was 259 cells/ mm3 (range:
La conta media di CD4 basale è stata di 259 cellule/ mm3 (range: da 2 a 949
2.6 to 6.8 log10 copies/ ml).
44 cellule/ mm3) la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4,9 log10 copie/ ml (range: da 2,6 a 6,8 log10 copie/ ml).
Through 48 weeks of therapy, the proportion of patients in the Kaletra arm with plasma RNA < 50 copies/ ml was 67% and 52% in the nelfinavir arm.
Dopo 48 settimane di terapia, la proporzione di pazienti nel gruppo sottoposto a Kaletra con valori di RNA plasmatici pari a < 50 copie/ ml è stato del 67% e del 52% nel gruppo nelfinavir.
Sustained virological response to Kaletra (in combination with nucleoside/ nucleotide reverse transcriptase inhibitors) has been also observed in a small Phase II study (M97-720) through 360 weeks of treatment.
Prolungata risposta virologica al Kaletra (in associazione con gli inibitori nucleosidici/ nucleotidici della transcrittasi inversa) è stata osservata in un piccolo studio di fase II (M97-720) della durata di 360 settimane.
All patients converted to open-label Kaletra at the 400/ 100 mg twice daily
Tra la 48a e la 72a settimana, tutti i pazienti sono passati a Kaletra somministrato in aperto al dosaggio giornaliero di 400/ 100 mg due volte al giorno.
Median baseline CD4 cell count was 349 cells/ mm3 (range 72 to 807 cells/ mm3) and median baseline plasma HIV-1 RNA was 4.0 log10 copies/ ml (range 2.9 to 5.8 log10 copies/ ml).
La conta media di CD4 basale è stata di 349 cellule/ mm3 (range: da 72 a 807 cellule/ mm3) la base media di RNA virale nel plasma è stata di 4,0 log10 copie/ ml (range: da 2,9 a 5,8 log10 copie/ ml).
By intent-to-treat analysis where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients with HIV RNA < 400 (< 50) copies/ ml at 24 weeks was 75% (58%) and the mean increase from baseline in CD4 cell count was 174 cells/ mm3 for the 36 patients receiving the 400/ 100 mg dose of Kaletra.
Con l’ intenzione di analizzare dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici, la proporzione a 24 settimane di pazienti con RNA virale con un valore < 400 (< 50) copie/ ml è stato del 75% (58%) e l’ aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD4 è stato di 174 cellule/ mm3 per i 36 pazienti trattati con dosi di 400/ 100 mg di Kaletra.
Median baseline CD4 cell count was 220 cells/ mm3 (range13 to 1030 cells/ mm3).
La conta media di CD4 basale è stata di 220 cellule/ mm3 (range: da 13 a 1030 celule/ mm3).
By intent-to-treat analysis of both dose groups combined (n=57), where patients with missing values are considered virologic failures, the proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml at 48 weeks was 65% and the mean increase from baseline CD4 cell count was 94 cells/ mm3.
Con analisi di tipo intent to treat di entrambi i gruppi combinati (n=57), dove i pazienti con valori mancanti sono considerati insuccessi virologici, la proporzione di pazienti con valori di RNA plasmatici pari a < 400 copie/ ml a 48 settimane è stata del 65% e l’ aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD4 è stato di 94 cellule/ mm3.
Paediatric Use
45 Uso pediatrico
M98-940 is an open-label study of a liquid formulation of Kaletra in 100 antiretroviral naïve (44%) and experienced (56%) paediatric patients.
Lo studio M98-940 è uno studio aperto pediatrico che ha valutato la somministrazione di Kaletra, in una formulazione liquida, su 100 soggetti naive (44%) e già trattati (56%).
Naïve patients also received nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
I pazienti sottoposti a trattamento per la prima volta sono stati trattati anche con inibitori non nucleosidici della trascriptasi inversa.
Through 48 weeks of therapy, the proportion of patients with HIV RNA < 400 copies/ ml was 84% for antiretroviral naïve patients and 75% for antiretroviral experienced patients and the mean increase from baseline in CD4 cell count were 404 cells/ mm3 and 284 cells/ mm3 respectively.
Dopo 48 settimane di terapia, la proporzione di pazienti con RNA virale con un valore < 400 (< 50) copie/ ml è stata dell’ 84% per i pazienti naive e del 75% per i pazienti antiretrovirali già trattati e l’ aumento medio rispetto alla linea di base nella conta delle cellule CD4 è stato rispettivamente di 404 e 284 cellule/ mm3.
The in vitro antiviral EC50 of lopinavir is approximately 10-fold lower than that of ritonavir.
L’ EC50 antivirale del lopinavir in vitro è di circa 10 volte inferiore a quella del ritonavir.
39 Absorption: multiple dosing with 400/ 100 mg Kaletra twice daily for 3 to 4 weeks and without meal restriction produced a mean ± SD lopinavir peak plasma concentration (Cmax) of 9.6 ± 4.4 μ g/ ml, occurring approximately 4 hours after administration.
Assorbimento: dosi multiple di 400/ 100 mg di Kaletra due volte al giorno per 3 o 4 settimane e senza restrizioni alimentari hanno prodotto valori medi di concentrazioni al picco (Cmax) di lopinavir ± DS pari a 9,6 ± 4.4 μ g/ ml, concentrazioni verificatesi circa 4 ore dopo la somministrazione.
Administration of a single 400/ 100 mg dose of Kaletra soft capsules with a moderate fat meal (500 – 682 kcal, 22.7 – 25.1% from fat) was associated with a mean increase of 48% and 23% in lopinavir AUC and Cmax, respectively, relative to fasting.
La somministrazione di una dose singola (400/ 100 mg) di Kaletra capsule molli con un pasto moderato (500-682 kcal, 22,7-25,1% dai grassi) è stata associata a un aumento medio del 48% e del 23% rispettivamente nell’ AUC e nella Cmax del lopinavir, in relazione al digiuno.
Administration of Kaletra with a high fat meal (872 kcal, 55.8% from fat) increased lopinavir AUC and Cmax by 96% and 43%, respectively, for soft capsules, and 130% and 56%, respectively, for oral solution.
La somministrazione del Kaletra durante un pasto ad elevato contenuto di grassi (872 kcal, 55.8% di grasso) ha determinato un incremento nell’ AUC e nella Cmax del lopinavir rispettivamente del 96% e 43% per quanto riguarda le capsule molli e del 130% e 56% per la soluzione orale.
To enhance bioavailability and minimise variability Kaletra is to be taken with food.
46 Al fine di potenziare la biodisponibilità e ridurre al minimo la variabilità, il Kaletra deve essere assunto durante i pasti.
Distribution: at steady state, lopinavir is approximately 98 − 99% bound to serum proteins.
Allo stato stazionario, il lopinavir si lega per circa il 98 – 99% alle proteine sieriche.
At steady state, lopinavir protein binding remains constant over the range of observed concentrations after 400/ 100 mg Kaletra twice daily, and is similar between healthy volunteers and HIV-positive patients.
Allo stato stazionario, il legame proteico del lopinavir rimane costante nel range delle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di 400/ 100 mg di Kaletra due volte al giorno ed è simile fra pazienti sani e HIV positivi.
Metabolism: in vitro experiments with human hepatic microsomes indicate that lopinavir primarily undergoes oxidative metabolism.
Gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il lopinavir subisce in primo luogo un metabolismo ossidativo.
Lopinavir is extensively metabolised by the hepatic cytochrome P450 system, almost exclusively by isozyme CYP3A.
È stato osservato che il lopinavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, in particolare dall’ isoenzima CYP3A.
Ritonavir is a potent CYP3A inhibitor which inhibits the metabolism of lopinavir and therefore, increases plasma levels of lopinavir.
Il ritonavir è un potente inibitore del CYP3A che inibisce i metabolismi del lopinavir ed aumenta quindi i livelli plasmatici del lopinavir stesso.
Elimination: after a 400/ 100 mg 14C-lopinavir/ ritonavir dose, approximately 10.4 ± 2.3% and 82.6 ± 2.5% of an administered dose of 14C-lopinavir can be accounted for in urine and faeces, respectively.
Dopo la somministrazione di una dose da 400/ 100 mg di lopinavir/ ritonavir marcato C14r, circa il 10,4 ± 2,3% e il 82,6 ± 2,5% della dose somministrata di lopinavir marcato C14 può essere rinvenuta rispettivamente nelle urine e nelle feci.
The pharmacokinetics of Kaletra 300/ 75 mg/ m2 twice daily and 230/ 57.5 mg/ m2 twice daily have been studied in a total of 53 paediatric patients, ranging in age from 6 months to 12 years.
La farmacocinetica del Kaletra somministrato in dosi da 300/ 75 mg/ m2 due volte al giorno e 230/ 57,5 mg/ m2 due volte al giorno è stata osservata in un totale di 53 pazienti pediatrici, con un’ età compresa fra i 6 mesi e i 12 anni.
The lopinavir mean steady-state AUC, Cmax, and Cmin were 72.6 ± 31.1 μ g• h/ ml, 8.2 ± 2.9 μ g/ ml and 3.4 ± 2.1 μ g/ ml, respectively after Kaletra 230/ 57.5 mg/ m2 twice daily without nevirapine (n=12), and were 85.8 ± 36.9 μ g• h/ ml, 10.0 ± 3.3 μ g/ ml and 3.6 ± 3.5 μ g/ ml, respectively after 300/ 75 mg/ m2 twice daily with nevirapine (n=12).
L’ AUC media del lopinavir allo stato stazionario, la Cmax, e la Cmin sono state rispettivamente 72,6 ± 31,1 μ g h/ ml, 8,2 ± 2,9 μ g/ ml e 3,4 ± 2,1 μ g/ ml, dopo la somministrazione di 230/ 57,5 mg/ m2 di Kaletra due volte al giorno senza la nevirapina (n=12), e rispettivamente 85,8 ± 36,9 μ g h/ ml, 10,0 ± 3,3 μ g/ ml e 3,6 ± 3.5 μ g/ ml, dopo la somministrazione di 300/ 75 mg/ m2 due volte al giorno unitamente alla nevirapina (n=12).
40 Gender, Race and Age:
47 Genere, razza, età:
Hepatic Insufficiency:
Insufficienza epatica:
The steady state pharmacokinetic parameters of lopinavir in HIV-infected patients with mild to moderate hepatic impairment were compared with those of HIV-infected patients with normal hepatic function in a multiple dose study with lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg twice daily.
I parametri farmacocinetici e lo steady state di lopinavir sono stati valutati in uno studio clinico che ha confrontato gli effetti di lopinavir/ ritonavir 400/ 100 mg due volte al giorno, nei pazienti HIV+ affetti da insufficienza epatica di grado medio o moderato, e nei pazienti con funzionalità epatica normale.
While exposure eliciting these changes were comparable to or below human clinical exposure, dosages in animals were over 6-fold the recommended clinical dose.
Mentre l’ esposizione che ha determinato questi cambiamenti è paragonabile o inferiore all’ esposizione clinica nell’ uomo, i dosaggi negli animali sono stati maggiori di 6 volte della dose clinica consigliata.
Mild renal tubular degeneration was confined to mice exposed with at least twice the recommended human exposure; the kidney was unaffected in rats and dogs.
Una lieve degenerazione renale tubulare è stata limitata ai topi esposti almeno a una dose doppia dell’ esposizione umana consigliata; il rene non è stato interessato negli studi su ratti e cani.
During in vitro studies, cloned human cardiac potassium channels (HERG) were inhibited by 30% at the highest concentrations of lopinavir/ ritonavir tested, corresponding to a lopinavir exposure 7-fold total and 15-fold free peak plasma levels achieved in humans at the maximum recommended therapeutic dose.
Durante studi in vitro, i canali di potassio (HERG) di cellule cardiache umane clonate, sono stati inibiti del 30%, alle più alte concentrazioni di lopinavir/ ritonavir studiate, corrispondendo ad una esposizione a lopinavir pari a 7 volte e 15 volte rispettivamente il picco totale e il picco libero dei livelli plasmatici raggiunti nell’ uomo alla massima dose terapeutica raccomandata.
Tissue distribution studies conducted in the rat did not suggest significant cardiac retention of the active substance; 72-hour AUC in heart was approximately 50% of measured plasma AUC.
Studi sulla distribuzione tissutale condotti su ratti, non suggeriscono una significativa ritenzione cardiaca del principio attivo;; l’ AUC cardiaca a 72 ore è stata approssimativamente il 50% dell’ AUC plasmatica rilevata.
Therefore, it is reasonable to expect that cardiac lopinavir levels would not be significantly higher than plasma levels.
Pertanto è ragionevole attendersi che i livelli cardiaci di lopinavir non siano significativamente più elevati dei livelli plasmatici.
These effects have been assumed to be caused by electrolyte disturbance.
Si presume che questi effetti siano stati causati da disturbi elettrolitici.
The clinical relevance of these preclinical data is unknown, however, the potential cardiac effects of this product in humans cannot be ruled out (see also sections 4.4 and 4.8).
La rilevanza clinica di questi dati preclinici è sconosciuta, tuttavia non possono essere eslcusi i potenziali effetti cardiaci di questo prodotto nell’ uomo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
In rats, embryofoetotoxicity (pregnancy loss, decreased foetal viability, decreased foetal body weights, increased frequency of skeletal variations) and postnatal developmental toxicity (decreased survival of pups) was observed at maternally toxic dosages.
48 A dosaggi tossici per la gravidanza, sono stati osservati nei ratti, embriotossicità fetale (aborto, diminuzione della vitalità fetale, diminuzione del peso corporeo dei feti, aumento della frequenza e delle variazioni scheletriche) e tossicità di sviluppo post-fetale (diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli).
The systemic exposure to lopinavir/ ritonavir at the maternal and developmental toxic dosages was lower than the intended therapeutic exposure in humans.
L’ esposizione sistemica a dosaggi di lopinavir/ ritonavir tossici per la gravidanza e lo sviluppo è stata inferiore all’ esposizione considerata terapeutica per l’ uomo.
41 Long-term carcinogenicity studies of lopinavir/ ritonavir in mice revealed a nongenotoxic, mitogenic induction of liver tumours, generally considered to have little relevance to human risk.
Gli studi a lungo termine con lopinavir/ ritonavir sulla carcinogenicità nei topi hanno rivelato una induzione non genotossica, mitogenica di tumori al fegato, considerati generalmente di scarsa rilevanza per l’ uomo.
Oral solution contains: alcohol (42% v/ v), high fructose corn syrup, propylene glycol, purified water, glycerol, povidone, magnasweet-110 flavour (mixture of monoammonium glycyrrhizinate and glycerol), vanilla flavour (containing p-hydroxybenzoic acid, p-hydroxybenzaldehyde, vanillic acid, vanillin, heliotrope, ethyl vanillin), polyoxyl 40 hydrogenated castor oil, cotton candy flavour (containing ethyl maltol, ethyl vanillin, acetoin, dihydrocoumarin, propylene glycol), acesulfame potassium, saccharin sodium, sodium chloride, peppermint oil, sodium citrate, citric acid, menthol.
Diidrocumarina, glicole propilenico), acesulfame potassio, saccarina sodica, sodio cloruro, essenza di menta piperita, sodio citrato, acido citrico, mentolo.
6.4 Special precautions for storage
49 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Store in a refrigerator (2°C - 8°C).
Conservare in frigorifero (2°-8°C).
Amber coloured multiple-dose polyethylene terephthalate (PET) bottles in a 60 ml size.
Flaconi color ambra da 60 ml in polietilene tereftalato (PET) per dosi multiple.
Each pack contains 5 bottles of 60 ml (300 ml).
Ogni confezione contiene 5 flaconi da 60 ml (300 ml).
The pack also contains 5 x 5 ml syringes with 0.1 ml graduations from 0 to 5 ml (400/ 100 mg).
La confezione contiene anche 5 siringhe da 5 ml con una scala graduata di 0,1 ml da 0 a 5 ml (400/ 100 mg).
6.6 Special precautions for disposal
6.6 Precauzioni speciali per lo smaltimento del prodotto
MARKETING AUTHORISATION NUMBER
NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
DATE OF REVISION OF THE TEXT
DATA DI REVISIONE DEL TESTO MM/ YYYY
Kaletra 200 mg/ 50 mg film-coated tablets
Kaletra 200 mg/ 50 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 200 mg of lopinavir co-formulated with 50 mg of ritonavir as a pharmacokinetic enhancer.
Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di lopinavir co-formulato con 50 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.
For a full list of excipients, see section 6.1.
Per la lista completa degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Yellow embossed with [Abbott logo] and “ KA”.
Gialle con impresso il [logo Abbott] e “ KA”.
Kaletra tablets should be swallowed whole and not chewed, broken or crushed
Le compresse rivestite con film di Kaletra devono essere ingoiate per intero e non vanno masticate, divise o frantumate.
Adult and adolescent use: the recommended dosage of Kaletra tablets is two 200/ 50 mg tablets twice daily taken with or without food..
Il dosaggio consigliato di Kaletra compresse rivestite con film è 2 compresse da 200/ 50mg due volte al giorno in associazione o meno ai pasti.
Refer to the Summary of Product Characteristics for Kaletra oral solution for dosing instructions.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per il dosaggio di Kaletra soluzione orale.
Paediatric use (2 years of age and above): the adult dose of Kaletra tablets (400/ 100 mg twice daily) may be used in children 40 kg or greater or with a Body Surface Area (BSA)* greater than 1.4 m2.
51 Uso pediatrico (2 anni di età o superiore): la dose di Kaletra in compresse rivestite con film raccomandata per gli adulti (pari a 400/ 100 mg due volte al giorno) può essere utilizzata anche nei bambini che hanno un peso di 40 kg o superiore, oppure se l’ Area di Superficie Corporea (Body Surface Area = BSA)* risulti superiore a 1,4 m2.
For children weighing less than 40 kg or with a BSA between 0.5 and 1.4 m2 and able to swallow tablets, please refer to the Kaletra 100 mg/ 25 mg tablets Summary of Product Characteristics.
Per i bambini che hanno un peso inferiore a 40 kg o che presentano una BSA compresa tra 0,5 e 1,4 m2, e in grado di deglutire le compresse, fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Kaletra 100 mg/ 25 mg compresse.
For children unable to swallow tablets, please refer to the Kaletra oral solution Summary of Product Characteristics.
Per bambini che non sono in grado di deglutire le compresse, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Kaletra soluzione orale.
* Body surface area can be calculated with the following equation:
* la Superficie Corporea può essere calcolata con la seguente equazione:
BSA (m2) = √ (Height (cm) X Weight (kg) / 3600)
BSA (m2) = √ Altezza(cm) X Peso (kg) / 3600)
Kaletra is not recommended for use in children below 2 years of age due to insufficient data on safety and efficacy (see section 5.1).
Bambini di età inferiore ai 2 anni: l’ uso di Kaletra in bambini di età inferiore ai 2 anni non è raccomandato poichè i dati disponibili sulla sicurezza e sull’ efficacia del farmaco non risultano sufficienti (vedere paragrafo 5.1).
Efavirenz or nevirapine
Efavirenz o nevirapina
The following table contains dosing guidelines for Kaletra tablets based on BSA when used in combination with efavirenz or nevirapine in children.
La tabella seguente contiene le indicazioni di dosaggio sulla base della BSA per Kaletra compresse quando somministrato nei bambini in combinazione con efavirenz o nevirapina.
Paediatric Dosing Guidelines with concomitant efavirenz or nevirapine
Linea guida per il dosaggio pediatrico se in combinazione con efavirenz o nevirapina
Body Surface Area (m2)
Area di Superficie Corporea
Recommended lopinavir/ ritonavir dosing (mg) twice daily.
lopinavir/ ritonavir (mg) due volte al giorno
The adequate dosing may be achieved with the two available strengths of Kaletra tablets:
Il dosaggio adeguato può essere ottenuto con le due formulazioni disponibili di Kaletra compresse:
100/ 25 mg and 200/ 50 mg. *
100/ 25 mg e 200/ 50 mg*:
≥ 0.5 to < 0.8 ≥ 0.8 to < 1.2
≥ 0,5 a < 0,8 ≥ 0,8 a < 1,2
≥ 1.2 to < 1.4 ≥ 1.4
≥ 1,2 a < 1,4 ≥ 1,4
* Kaletra tablets must not be chewed, broken or crushed.
*Le compresse di Kaletra non devono essere masticate, divise o frantumate.
4.3 Contraindications
52 4.3 Controindicazioni
Kaletra should not be co-administered with medicinal products that are highly dependent on CYP3A for clearance and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and/ or life threatening events.
Kaletra non deve essere somministrato in concomitanza con altri farmaci altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a effetti avversi gravi e/ o che mettono a rischio la vita.
These medicinal products include astemizole, terfenadine, oral midazolam (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, ergot alkaloids (e. g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine and methylergonovine) and vardenafil.
Questi farmaci comprendono: astemizolo, terfenadina, midazolam orale (Per avvertenza su midazolam somministrato per uso parenterale, vedere paragrafo 4.5), triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, alcaloidi della segale cornuta (es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) e vardenafil.
4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Speciali avvertenze e precauzioni d' uso
45 Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’ epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalità della funzione epatica, nel corso di terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati seguendo le pratiche standard.
Particular caution should be paid to patients with high values at baseline and with history of lipid disorders.
Particolare cautela deve essere usata in pazienti con elevati valori basali e con storia di alterazioni
Lipid disorders are to be managed as clinically appropriate (see also section 4.5 for additional information on potential interactions with HMG-CoA reductase inhibitors).
Le alterazioni lipidiche devono essere trattate in maniera clinicamente adeguata (Per informazioni supplementari sulle potenziali interazioni con inibitori della HMG-CoA reduttasi, vedere paragrafo 4.5).
Fat redistribution and metabolic disorders
Ridistribuzione dei grassi e alterazioni metaboliche
The long-term consequences of these events are currently unknown.
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata, in pazienti HIV, alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia). Le conseguenze a lungo termine di questi eventi al momento sono sconosciute.
A connection between visceral lipomatosis and protease inhibitors (PIs) and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) has been hypothesised.
La conoscenza del meccanismo è incompleta. E’ stata ipotizzata una connessione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs), lipoatrofia e inibitori non-nucleosidici della trascriptasi inversa (NRTIs).
Clinical examination should include evaluation for physical signs of fat
Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato a fattori individuali come l’ età avanzata, e a fattori farmaco-correlati come un prolungato trattamento con antiretrovirali associato a disturbi metabolici. L’ esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici per la ridistribuzione del grasso.
Osteonecrosis
54 Osteonecrosi:
Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/ or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
sebbene l’ eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’ impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’ immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/ o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Rare reports of 2nd or 3rd degree atroventricular block in patients with underlying structural heart disease and pre-existing conduction system abnormalities or in patients receiving drugs known to prolong the PR interval (such as verapamil or atazanavir) have been reported in patients receiving lopinavir/ ritonavir.
Sono stati riportati rari casi di blocco atrio-ventricolare di 2° e 3° grado in soggetti che assumevano lopinavir/ ritonavir, tra i pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturake e anomalie del sistema di conduzione pre-esistenti o in pazienti che assumevano farmaci noti per causare un prolungamento dell’ intervallo PR (quali verapamil o atazanavir).
Indeed, Kaletra could increase concentrations of the co-administered medicinal products and this may result in an increase of their associated cardiac adverse events.
Inoltre Kaletra può aumentare le concentrazioni dei farmaci somministrati contemporaneamente e questo può dare luogo ad un aumento degli eventi avversi cardiaci a loro associati.
Adequate exposure to lopinavir/ ritonavir may be achieved when a higher dose of Kaletra is used but this is associated with a higher risk of liver and gastrointestinal toxicity.
Un’ adeguata esposizione a lopinavir/ ritonavir si può ottenere impiegando una più alta dose di Kaletra, ma questo è associato però ad un più alto rischio di tossicità epatica e gastrointestinale.
47 Other
55 Altro
It does not reduce the risk of passing HIV to others through sexual contact or blood contamination.
Non riduce il rischio di transmissione dell’ HIV attraverso i rapporti sessuali o contaminazione sanguigna.
Concomitant use of Kaletra and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing’ s syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
L’ utilizzo concomitante di Kaletra e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati da CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
Kaletra does not inhibit CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 or CYP1A2 at clinically relevant concentrations (see section 4.3).
La somministrazione concomitante di Kaletra con altri farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’ altro farmaco che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse. Kaletra a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3).
Medicinal products that are contraindicated specifically due to the expected magnitude of interaction and potential for serious adverse events are listed in section 4.3.
I farmaci che sono controindicati per la gravità e l’ ampiezza delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti avversi sono elencati nel paragrafo 4.3.
All interaction studies, when otherwise not stated, were performed using Kaletra capsules, which gives an approximately 20% lower exposure of lopinavir than the 200/ 50 mg tablets.
Tutti gli studi di interazione, fatto salvo laddove diversamente specificato, sono stati eseguiti utilizzando Kaletra capsule, formulazione che da un’ esposizione di lopinavir all’ incirca il 20% inferiore rispetto alle compresse da 200/ 50 mg.
Didanosine: it is recommended that didanosine be administered on an empty stomach; therefore, didanosine may be co-administered with Kaletra tablets without food.
Didanosina: si consiglia la somministrazione di didanosina a stomaco vuoto; di conseguenza, la didanosina va somministrata insieme a Kaletra compresse senza cibo.
Kaletra induces glucuronidation; therefore Kaletra has the potential to reduce zidovudine and abacavir plasma concentrations.
Kaletra induce la glucuronidazione ed ha quindi il potenziale per ridurre le concentrazioni plasmatiche di zidovudina e abacavir.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
56 Inibitori non-nucleosidici della trascriptasi inversa (NNRTIs):
In a study performed in healthy volunteers to explore the interaction between Kaletra tablets (400/ 100 mg twice daily) and efavirenz (600 mg once daily), efavirenz has been shown to decrease the lopinavir concentrations by 30 - 40%.
In uno studio svolto su volontari sani allo scopo di valutare l’ interazione tra Kaletra in compresse (400/ 100 mg due volte al giorno) ed efavirenz (600 mg una volta al giorno), è stato dimostrato che efavirenz diminuisce la concentrazione di lopinavir del 30-40%.
When Kaletra tablet dosages were increased to 500/ 125 mg twice daily during co-administration of efavirenz 600 mg once daily in healthy volunteers, lopinavir pharmacokinetic parameters were similar to those obtained with Kaletra tablets 400/ 100 mg twice daily administered alone.
Quando i dosaggi di Kaletra compresse sono stati aumentati a 500/ 125mg due volte al giorno, durante la co-somministrazione di efavirenz 600 mg una volta al giorno in volontari sani, i parametri farmacocinetici di lopinavir erano simili a quelli ottenuti con Kaletra compresse 400/ 100 mg due volte al giorno somministrato da solo.
Therefore, the Kaletra tablets dosage should be increased to 500/ 125 mg twice daily when co-administered with efavirenz 600 mg once daily.
Perciò, il dosaggio di Kaletra compresse deve essere aumentato a 500/ 125 mg due volte al giorno quando co-somministrato con efavirenz 600 mg una volta al giorno.
48 Similar pharmacokinetic interactions are expected for the co-administration of Kaletra tablets with the NNRTI nevirapine and with the protease inhibitors nelfinavir and amprenavir.
Interazioni farmacocinetiche simili potrebbero verificarsi anche in caso di somministrazione di Kaletra compresse in associazione all’ NNRTI nevirapina o agli inibitori della proteasi nelfinavir ed amprenavir.
The same recommendations for monitoring apply in these cases of co-administration.
Anche in questi casi, qualora si decida di associare questi farmaci, valgono le stesse raccomandazioni di attento monitoraggio dei parametri di sicurezza.
Amprenavir: see recommendations described for Kaletra tablets co-administration with efavirenz.
Amprenavir: vedere raccomandazioni descritte per Kaletra compresse somministrate con efavirenz.
Co-administration of increased doses of fosamprenavir 1400 mg twice daily with lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg twice daily to protease inhibitor-experienced patients resulted in a higher incidence of gastrointestinal adverse events and elevations in triglycerides with the combination regimen without increases in virological efficacy, when compared with standard doses of fosamprenavir/ ritonavir.
La co-somministrazione di dosi incrementate di fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno con lopinavir/ ritonavir 533/ 133 mg due volte al giorno nei pazienti pre-trattati con inibitori della proteasi comportava una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali ed aumento dei trigliceridi nel sangue con una combinazione dei regimi senza aumentare l’ efficacia virologica, se comparati con dosi standard di fosamprenavir/ ritonavir.
Nelfinavir: see recommendations described for Kaletra tablets co-administration with efavirenz.
Nelfinavir: vedere raccomandazioni descritte per Kaletra compresse somministrate con efavirenz.
Saquinavir 800 mg twice daily co-administered with Kaletra resulted in an increase of saquinavir AUC by approximately 30% relative to saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg twice daily, and produces similar exposure to those reported after saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg twice daily.
57 Saquinavir 800 mg due volte al giorno, somministrato contemporaneamente a Kaletra, ha prodotto un incremento dell’ AUC di saquinavir di circa il 30% rispetto a saquinavir/ ritonavir 1000/ 100 mg due volte al giorno e un’ esposizione simile a quella osservata a seguito di somministrazione di saquinavir/ ritonavir 400/ 400 mg due volte al giorno.
(bepridil, systemic lidocaine and quinidine): concentrations may be increased when co-administered with Kaletra.
Antiaritmici (bepridil, lidocaina sistemica e chinidina): le concentrazioni di questi farmaci possono risultare aumentate qualora vengano somministrati in associazione con Kaletra.
It is recommended that INR (international normalised ratio) be monitored.
Si consiglia di monitorare l’ INR (Rapporto Internazionale Unificato).
In addition, co-administration of phenytoin and lopinavir/ ritonavir resulted in moderate decreases in steady-state phenytoin concentrations.
Inoltre, la co-somministrazione di fenitoina e lopinavir/ ritonavir ha indotto moderate riduzioni delle concentrazioni di fenitoina allo steady- state.
Phenytoin levels should be monitored when co-administering with lopinavir/ ritonavir.
I livelli di fenitoina devero essere monitorati in caso di somministrazione in associazione a lopinavir/ ritonavir.
Adverse events of nausea, dizziness, hypotension and syncope were observed following co-administration of trazodone and ritonavir in this study.
In questo studio, in seguito alla somministrazione di trazodone e ritonavir, sono stati osservati i seguenti eventi avversi: nausea, vertigini, ipotensione e sincope.
However, it is unknown whether the combination of lopinavir/ ritonavir causes a similar increase in trazodone exposure.
Tuttavia, non è noto se l’ associazione di lopinavir/ ritonavir sia in grado di
The combination should be used with caution and a lower dose of trazodone should be considered.
58 determinare lo stesso tipo di incremento dei valori di trazodone. Tale associazione deve essere impiegata con cautela considerando la possibilità di ridurre il dosaggio del trazodone.
50 dependent on CYP3A4, and interactions are not expected with Kaletra.
Il metabolismo della pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A4, pertanto non sono previste interazioni con Kaletra.
Co-administration of vardenafil with rtionavir containing regimens including Kaletra is expected to result in 49-fold increase in vardenafil AUC.
Ci si attende che la co-somministrazione di vardenagil con schemi terapeutici contenenti ritonavir, compreso Kaletra, determini un incremento di 49-volte dell’ AUC di vardenafil.
Ketoconazole and itraconazole: may have serum concentrations increased by Kaletra.
Ketoconazolo e itraconazolo: le concentrazioni sieriche possono aumentare in seguito ad assunzione concomitante di Kaletra.
Voriconazole: due to the potential for reduced voriconazole concentrations, co-administration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) as contained in Kaletra should be avoided unless an assessment of the benefit/ risk to patient justifies the use of voriconazole.
59 Voriconazolo: a causa della potenziale riduzione delle concentrazioni di voriconazolo, la somministrazione concomitante di voriconazolo e di basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno), così come contenuto in Kaletra, deve essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/ beneficio per il paziente non giustifichi l’ uso di voriconazolo.
Contraceptives: levels of ethinyl oestradiol were decreased when oestrogen-based oral contraceptives were co-administered with Kaletra.
Contraccettivi: i livelli di etinil estradiolo possono diminuire quando i contraccettivi orali a base di estrogeni sono somministrati in concomitanza con Kaletra.
A dose adjustment of Kaletra 400 mg/ 400 mg twice daily has allowed compensating for the CYP 3A4 inducer effect of rifampicin.
La rifampicina in combinazione con Kaletra determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui può conseguire una significativa riduzione dell’ effetto terapeutico di lopinavir. Un aggiustamento della dose di Kaletra 400 mg/ 400 mg due volte al giorno permette di compensare l’ effetto induttore di rifampicina sul CYP 3A4.
The Kaletra dose should be titrated upward only after rifampicin has been initiated (see section 4.4).
Il dosaggio di Kaletra deve essere aumentato soltanto dopo l’ inizio del trattamento con rifampicina (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
51 St John’ s wort: serum levels of lopinavir and ritonavir can be reduced by concomitant use of the herbal preparation St John’ s wort (Hypericum perforatum).
Erba di San Giovanni: l’ uso concomitante con preparazioni di erboristeria contenenti l’ erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) può ridurre i livelli sierici di lopinavir e ritonavir.
A phenotyping cocktail study in 14 healthy volunteers showed an increase of AUC by about 13 fold with oral midazolam and an increase by about 4 fold with parenteral midazolam.
60 l’ AUC subisce un aumento di circa 13 volte quando midazolam viene somministrato per via orale ed un aumento di circa 4 volte quando midazolam viene somministrato per via parenterale.
Systemic corticosteroid effects including Cushing's syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway eg budesonide.
In pazienti in cui ritonavir viene somministrato con fluticasone propionato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la sopressione surrenalica; ciò potrebbe verificarsi anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide.
Consequently, concomitant administration of Kaletra and these glucocorticoids is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
Di conseguenza, non è raccomandata la somministrazione concomitante di Kaletra e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4).
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Gli studi condottisugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Kaletra should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Kaletra non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi degli effetti sulla capacità di guidare e sull’ uso di macchinari.
52 4.8 Undesirable effects
61 4.8 Effetti indesiderati
The safety of Kaletra has been investigated in 612 patients in Phase II/ III clinical trials, of which 442 have received a dose of 400/ 100 mg twice daily.
La sicurezza di Kaletra è stata valutata in studi clinici di fase II/ III, su 612 pazienti: di questi 442 hanno assunto una dose di 400/ 100 mg due volte al giorno.
The most common adverse reaction associated with Kaletra therapy was diarrhoea and was generally of mild to moderate severity.
Il più comune effetto avverso associato a Kaletra è stata la diarrea, generalmente, di gravità da lieve a moderata.
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
All’ inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness: very common > 1/ 10, common > 1/ 100 ,< 1/10, uncommon > 1/ 1000, < 1/ 100.
All’ interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comune > 1/ 10, comune > 1/ 100, < 1/10; non comune > 1/ 1000, < 1/ 100.
53 Undesirable effects in clinical studies in adult patients Infections and infestations
62 Effetti Indesiderati verificatisi in Pazienti Adulti durante Studi Clinici
Otitis media, bronchitis, sinusitis, furunculosis, bacterial infection, viral infection
Otite media, bronchite, sinusite, foruncolosi, infezione batterica, infezione virale
Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Neoplasie benigne, maligne ed aspecifiche (incluse cisti e polipi)
Blood and lymphatic system disorders
Disturbi del sistema ematico e linfatico
Avitaminosis, dehydration, oedema, increased appetite, lactic acidosis, obesity, anorexia, diabetes mellitus, hyperglycaemia, hypocholesteremia
Avitaminosi, disidratazione, edema, aumento dell’ appetito, acidosi lattica, obesità, anoressia, diabete mellito, iperglicemia, ipocolesterolemia
Common
Comune Non comune
Headache, paresthesia
Disturbi visivi Disturbi dell’ orecchio e del labirinto Disturbi cardiaci
Uncommon
Non comune Non comune Non comune
Dizziness, amnesia, ataxia, encephalopathy, facial paralysis, hypertonia, neuropathy, peripheral neuritis, somnolence, tremor, taste loss, taste perversion, migraine, extrapyramidal syndrome
Visione anomala, disturbi oculari Tinnito Palpitazione, edema polmonare, infarto del miocardio1
Abnormal vision, eye disorder Tinnitus Palpitation, lung oedema, myocardial infarct1 Hypertension, thrombophlebitis, vasculitis, varicose vein, deep thrombophlebitis, vascular disorder
Ipertensione, tromboflebite, vasculite, vene varicose, tromboflebite profonda, disturbi vascolari
Nausea, vomiting, abdominal pain, abnormal stools, dyspepsia, flatulence, gastrointestinal disorder
Nausea, vomito, dolore addominale, feci anormali, dispepsia, flatulenza, disturbi gastrointestinali
Abdomen enlarged, constipation, dry mouth, dysphagia, enterocolitis, eructation, oesophagitis, faecal incontinence, gastritis, gastroenteritis, haemorrhagic colitis, mouth ulcerations, pancreatitis2, sialadenitis, stomatitis, ulcerative stomatitis, periodontitis
Aumento del volume addominale, costipazione, secchezza delle fauci, disfagia, enterocolite, eruttazione, esofagite, incontinenza fecale, gastrite, gastroenterite, colite emorragica, ulcere buccali, pancreatiti2, scialoadenite, stomatiti, stomatiti ulcerative, periodontiti
54 Skin and subcutaneous tissue disorders
Disturbi dei tessuti cutanei e sottocutanei
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Disturbi dell’ apparato muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo
Kidney calculus, urine abnormality, albuminuria, hypercalcinuria, nephritis, hyperuricemia
Calcoli renali, anomalie urinarie, albuminuria, ipercalciuria, nefrite, iperuricemia
Abnormal ejaculation, amenorrhoea, breast enlargement, gynecomastia, impotence, menorrhagia
Eiaculazione anormale, amenorrea, ingrossamento del seno, ginecomastia, impotenza, menorragia
Chest pain, chest pain substernal, chills, fever, flu syndrome, malaise, peripheral oedema, drug interaction
Dolore toracico, dolore toracico retrosternale, brividi, febbre, sindrome influenzale, malessere, edema periferico, interazioni tra farmaci
Very common (Grade 3 or 4)
Molto comune (grado 3 o 4)
Common (Grade 3 or 4)
Comune (grado 3 o 4)
SGOT/ AST, increased SGPT/ ALT, liver function tests abnormal
Aumento del glucosio, aumento dell’ amilasi, aumento della SGOT e SGPT, alterazione dei tests di funzionalità epatica
weight loss, increased bilirubin, hormone level altered, lab test abnormal
Diminuzione della tolleranza al glucosio, aumento di peso, perdita di peso, aumento della bilirubina, alterazione dei livelli ormonali, anomalie nei tests di laboratorio
See section 4.4: pancreatitis and lipids
lipidi
55 Paediatric patients
64 Pazienti pediatrici
Common
Comune Comune Comune Comune Comune
Skin and subcutaneous tissue disorders
Infezione virale Alterazione del gusto Costipazione, vomito, pancreatite* Epatomegalia Rash, pelle secca
Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme have been reported.
Sono stati riportati sindrome di Stevens- Johnson ed eritema multiforme.
There is no specific antidote for overdose with Kaletra.
65 Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da Kaletra.
5.1 Pharmacodynamic properties
5.1 Proprieta’ farmacodinamiche
HIV-1 has been passaged in vitro with lopinavir alone and with lopinavir plus ritonavir at concentration ratios representing the range of plasma concentration ratios observed during Kaletra therapy.
L’ analisi del virus sia genotipica che
Genotypic and phenotypic analysis of viruses selected in these passages suggest that the presence of ritonavir, at these concentration ratios, does not measurably influence the selection of lopinavir-resistant viruses.
66 fenotipica indica che la presenza del ritonavir, a questi livelli di concentrazione non influisce in maniera determinante nella selezione dei virus resistenti al lopinavir.
Overall, the in vitro characterisation of phenotypic cross-resistance between lopinavir and other protease inhibitors suggest that decreased susceptibility to lopinavir correlated closely with decreased susceptibility to ritonavir and indinavir, but did not correlate closely with decreased susceptibility to amprenavir, saquinavir, and nelfinavir.
In conclusione, la caratterizzazione in vitro dei fenotipi resistenti sia al lopinavir che ad altri inibitori della proteasi, suggerisce una riduzione della sensibilità al lopinavir strettamente correlata con la diminuzione della sensibilità al ritonavir o all’ indinavir, ma non strettamente correlata a una diminuzione della sensibilità all’ amprenavir, saquinavir e nelfinavir.
Resistance to nelfinavir, defined as the presence of the D30N or L90M mutation in protease, was observed in 41/ 96 (43%) subjects.
Resistenza a nelfinavir, definita come presenza della mutazione D30N o L90M nella proteasi, è stata evidenziata i n 41 soggetti su 96 (43%).
Resistance to lopinavir, defined as the presence of any primary or active site mutations in protease (see above), was observed in 0/ 51 (0%) subjects.
Resistenza a lopinavir, definita come presenza di qualsiasi mutazione primaria o mutazione nel sito attivo della proteasi (vedere sopra) è stata osservcata in 0 soggetti su 51 (0%).
The selection of resistance to lopinavir in patients having failed prior protease inhibitor therapy was characterised by analysing the longitudinal isolates from 19 protease inhibitor-experienced subjects in 2 Phase II and one Phase III studies who either experienced incomplete virologic suppression or viral rebound subsequent to initial response to Kaletra and who demonstrated incremental in vitro resistance between baseline and rebound (defined as emergence of new mutations or 2-fold change in phenotypic susceptibility to lopinavir).
La selezione della resistenza a lopinavir nei pazienti che avevano fallito una precedente terapia con inibitore della proteasi è stata caratterizzata mediante analisi longitudinale degli isolati provenienti da 19 soggetti già trattati con inibitori della proteasi in 2 studi di Fase II e Fase III che avevano presentato soppressione virologica incompleta o rebound virale dopo iniziale risposta a Kaletra e che hanno rimostrato in vitro una resistenza incrementale tra il basale ed il rebopund (definita come emergenza di nuove mutazioni o cambiamento di 2-volte della sensibilità fenotipica a lopinavir).
Incremental resistance was most common in subjects whose baseline isolates had several protease inhibitor-associated mutations, but < 40-fold reduced susceptibility to lopinavir at baseline.
La resistenza incrementale è risultata più comune nei soggetti il cui isolati al basale presentavno numerosi mutazioni associate agli inibitori della porteasi, ma presentavano una sensibilità a lopinavir ridotta < 40 volte rispetto al basale.