qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
For Grade 3-4 serum lipase elevations, doses should be reduced to 400 mg once daily or interrupted.
Per aumenti della lipasi sierica di grado 3-4, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia.
Serum lipase levels should be tested monthly or as clinically indicated.
I livelli della lipasi sierica devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato.
Elevated bilirubin and hepatic transaminases:
Aumento della bilirubina e delle transaminasi epatiche:
For Grade 3-4 bilirubin elevations, doses should be reduced to 400 mg once daily or interrupted.
Per aumenti della bilirubina di grado 3-4, le dosi devono essere ridotte a 400 mg una volta al giorno o si deve interrompere la terapia.
Bilirubin and hepatic transaminases levels should be tested monthly or as clinically indicated.
I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere controllati mensilmente o come clinicamente indicato.
If a dose is missed the patient should not take an additional dose, but take the usual prescribed next dose.
Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la consueta dose successiva prescritta.
Children and adolescents Tasigna is not recommended for use in children and adolescents below 18 years of age due to a lack of data on safety and efficacy (see section 5.1).
Bambini e adolescenti L’ uso di Tasigna non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’ efficacia (vedere paragrafo 5.1).
Elderly patients Approximately 30% of subjects in clinical studies were 65 years of age or over.
Pazienti anziani Approssimativamente il 30% dei soggetti negli studi clinici avevano 65 anni od oltre.
No major differences were observed for safety and efficacy in patients ≥ 65 years of age as compared to adults aged 18 to 65 years.
Non è stata osservata nessuna importante differenza per ciò che riguarda la sicurezza e l’ efficacia in pazienti di età ≥ 65 anni rispetto agli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.
Patients with renal impairment Clinical studies have not been performed in patients with impaired renal function.
Pazienti con insufficienza renale Non sono stati condotti studi clinici in pazienti con funzione renale compromessa.
Since nilotinib and its metabolites are not renally excreted, a decrease in total body clearance is not anticipated in patients with renal impairment.
Poiché nilotinib ed i suoi metaboliti non sono escreti per via renale, non è attesa una diminuzione della clearance corporea totale in pazienti con insufficienza renale.
Patients with hepatic impairment Tasigna has not been investigated in patients with hepatic impairment.
Pazienti con insufficienza epatica Tasigna non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica.
Patients with hepatic impairment should be treated with caution (see section 4.4).
I pazienti con insufficienza epatica devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Cardiac disorders In clinical studies, patients with uncontrolled or significant cardiac disease (e. g. recent myocardial infarction, congestive heart failure, unstable angina or clinically significant bradycardia) were excluded.
3 Disturbi cardiaci Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con malattia cardiaca non controllata o significativa (ad es. infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa).
Caution should be exercised in patients with relevant cardiac disorders (see section 4.4).
Si deve prestare cautela in pazienti con disturbi cardiaci significativi (vedere paragrafo 4.4).
Myelosuppression Treatment with Tasigna is associated with (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria grade 3-4) thrombocytopenia, neutropenia and anaemia.
Mielosoppressione Il trattamento con Tasigna è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (di grado 3-4 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute).
Occurrence is more frequent in patients with accelerated-phase CML.
L’ insorgenza è più frequente in pazienti con LMC in fase accelerata.
Complete blood counts should be performed every two weeks for the first 2 months and then monthly thereafter, or as clinically indicated.
La conta ematica completa deve essere effettuata ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente.
Myelosuppression was generally reversible and usually managed by withholding Tasigna temporarily or dose reduction (see section 4.2).
La mielosoppressione è risultata generalmente reversibile e di solito gestibile sospendendo temporaneamente Tasigna o riducendo la dose (vedere paragrafo 4.2).
QT prolongation Tasigna has been shown to prolong cardiac ventricular repolarisation as measured by the QT interval on the surface ECG in a concentration-dependent manner.
Prolungamento del QT Tasigna ha mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazione ventricolare cardiaca misurata dall’ intervallo QT all’ ECG di superficie.
In the Phase II study in imatinib-resistant and intolerant CML patients in chronic and accelerated phase, the change from baseline in mean time-averaged QTcF interval at steady state was 6 and 8 msec, respectively.
Nello studio di fase II condotto in pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib, la variazione rispetto al basale dell’ intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era rispettivamente di 6 e 8 msec.
QTcF of > 500 msec was observed in < 1% of these patients.
Un QTcF > 500 msec è stato osservato nel < 1%di questi pazienti.
No episodes of torsade de pointes were observed in clinical studies.
Non sono stati osservati episodi di torsione di punta negli studi clinici.
In a healthy volunteer study with exposures that were comparable to the exposures observed in patients, the time-averaged mean placebo-subtracted QTcF change from baseline was 7 msec (CI ± 4 msec).
In uno studio nel volontario sano con esposizioni paragonabili a quelle osservate nei pazienti, la variazione media del QTcF tempo-mediato dopo sottrazione del placebo era di 7 msec (CI ± 4 msec).
No subject had a QTcF > 450 msec.
Nessun soggetto ha avuto un QTcF > 450 msec.
Additionally, no clinically relevant arrhythmias were observed during the conduct of the trial.
Inoltre, nessuna aritmia clinicamente significativa è stata osservata durante lo svolgimento dello studio.
In particular, no episodes of torsade de pointes (transient or sustained) were observed.
In particolare non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta).
Significant prolongation of the QT interval may occur when nilotinib is inappropriately taken with strong CYP3A4 inhibitors and/ or medicinal products with a known potential to prolong QT, and/ or food (see section 4.5).
Può verificarsi un prolungamento significativo dell’ intervallo QT quando nilotinib è assunto in modo non appropriato con forti inibitori del CYP3A4 e/ o con medicinali in grado di prolungare il QT, e/ o con il cibo (vedere paragrafo 4.5).
The presence of hypokalaemia and hypomagnesaemia may further enhance this effect.
La presenza di ipokaliemia ed ipomagnesemia può potenziare ulteriormente questo effetto.
Prolongation of the QT interval may expose patients to the risk of fatal outcome.
Il prolungamento dell’ intervallo QT può esporre i pazienti al rischio di un esito fatale.
Tasigna should be used with caution in patients who have or who are at significant risk of developing prolongation of QTc, such as those:
Tasigna deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli:
- with congenital long QT prolongation
- con sindrome congenita del QT lungo
- with uncontrolled or significant cardiac disease including recent myocardial infarction,
- con malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente,
congestive heart failure, unstable angina or clinically significant bradycardia.
insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa.
- taking anti-arrhythmic medicinal products or other substances that lead to QT prolongation.
- in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un
Close monitoring for an effect on the QTc interval is advisable and a baseline ECG is recommended prior to initiating therapy with Tasigna and as clinically indicated.
E’ consigliabile uno stretto monitoraggio dell’ effetto sull’ intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con Tasigna e come indicato clinicamente.
Hypokalaemia or hypomagnesaemia must be corrected prior to Tasigna administration and should be monitored periodically during therapy.
L’ ipokaliemia o l’ ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di Tasigna e controllate periodicamente durante la terapia.
Interactions with other medicinal products The administration of Tasigna with agents that are strong CYP3A4 inhibitors (including, but not limited to, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, moxifloxacin, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) should be avoided.
4 Interazioni con altri medicinali La somministrazione di Tasigna con farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4 (inclusi, ma non solo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, moxifloxacina, claritromicina, telitromicina, ritonavir) deve essere evitata.
Should treatment with any of these agents be required, it is recommended that therapy with Tasigna be interrupted if possible (see section 4.5).
Nel caso il trattamento con qualsiasi di questi farmaci sia necessario, si raccomanda, se possibile, di interrompere la terapia con Tasigna (vedere paragrafo 4.5).
If transient interruption of treatment with Tasigna is not possible, close monitoring of the individual for prolongation of the QT interval is indicated (see sections 4.2, 4.5 and 5.2).
Nel caso non sia possibile una transitoria interruzione del trattamento con Tasigna, è indicato uno stretto monitoraggio dell’ individuo per il prolungamento dell’ intervallo QT (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2).
John’ s Wort) is likely to reduce exposure to nilotinib to a clinically relevant extent.
E’ probabile che l’ uso concomitante di Tasigna con prodotti medicinali che sono potenti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) riduca l’ esposizione a nilotinib in maniera clinicamente rilevante.
Therefore, in patients receiving Tasigna, coadministration of alternative therapeutic agents with less potential for CYP3A4 induction should be selected (see section 4.5).
Pertanto, in pazienti in trattamento con Tasigna, deve essere scelta la somministrazione concomitante di agenti terapeutici alternativi con minor potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Suppression of gastric acid secretion might result in lower exposure to nilotinib.
La soppressione della secrezione acida gastrica può portare ad una minore esposizione a nilotinib.
Therefore, concomitant use of antacids, H2 blockers, or proton pump inhibitors with Tasigna is not recommended
Pertanto, non è raccomandato l’ uso concomitante di Tasigna ed antiacidi, H2 antagonisti o inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5).
Food effect The bioavailability of nilotinib is increased by food.
Effetto del cibo La biodisponibilità di nilotinib è aumentata dal cibo.
Tasigna should not be taken in conjunction with food (see sections 4.2 and 4.5) and should be taken 2 hours after a meal.
Tasigna non deve essere somministrato insieme al cibo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) e deve essere assunto 2 ore dopo un pasto.
No food should be consumed for at least one hour after the dose is taken.
Nessun cibo deve essere assunto per almeno un’ ora dopo l’ assunzione della dose.
Grapefruit juice and other foods that are known to inhibit CYP3A4 should be avoided.
Devono essere evitati succo di pompelmo e altri cibi che notoriamente inibiscono il CYP3A4.
Hepatic impairment Tasigna has not been investigated in patients with hepatic impairment.
Insufficienza epatica Tasigna non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica.
Clinical studies have excluded patients with alanine transaminase (ALT) and/ or aspartate transaminase (AST) > 2.5 (or > 5, if related to disease) times the upper limit of the normal range and/ or total bilirubin > 1.5 times the upper limit of the normal range.
Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con valori di alanina transaminasi (ALT) e/ o aspartato transaminasi (AST) > 2,5 (o > 5, se correlati alla malattia) volte oltre il limite superiore dell’ intervallo di normalità e/ o valori di bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore dell’ intervallo di normalità.
Metabolism of nilotinib is mainly hepatic.
Il metabolismo di nilotinib è prevalentemente epatico.
Patients with hepatic impairment might therefore have increased exposure to nilotinib and should be treated with caution (see section 4.2).
Pertanto i pazienti con insufficienza epatica possono avere una maggior esposizione a nilotinib e debbono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.2).
Serum lipase Elevation in serum lipase has been observed.
Lipasi sierica E’ stato osservato un aumento dei valori di lipasi sierica.
Caution is recommended in patients with previous history of pancreatitis.
Si raccomanda cautela nei pazienti con storia pregressa di pancreatite.
Lactose Tasigna capsules contain lactose.
Lattosio Tasigna capsule contiene lattosio.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Substances that may increase nilotinib serum concentrations Nilotinib is mainly metabolised in the liver and is also a substrate for the multi-drug efflux pump, P- glycoprotein (Pgp).
Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di nilotinib Nilotinib è metabolizzato prevalentemente nel fegato ed è anche un substrato per la pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (Pgp).
Therefore, absorption and subsequent elimination of systemically absorbed nilotinib may be influenced by substances that affect CYP3A4 and/ or Pgp.
Pertanto l’ assorbimento e la successiva eliminazione di nilotinib assorbito per via sistemica possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/ o la Pgp.
The exposure to nilotinib in healthy subjects was increased 3-fold when co-administered with the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole.
L’ esposizione a nilotinib in soggetti sani era aumentata di 3 volte quando il farmaco veniva somministrato insieme a ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4.
Concomitant treatment with strong CYP3A4 inhibitors, including ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, moxifloxacin, clarithromycin, and telithromycin, should therefore be avoided (see sections 4.2 and 4.4).
Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 inclusi ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, moxifloxacina, claritromicina e telitromicina, deve pertanto essere evitato (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Increased exposure to nilotinib might also be expected with moderate CYP3A4 inhibitors.
Anche con moderati inibitori del CYP3A4 è possibile avere una maggiore esposizione a nilotinib.
Alternative concomitant medications with no or minimal CYP3A4 inhibition should be considered.
Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi con nessuna o minima inibizione del CYP3A4.
Substances that may decrease nilotinib serum concentrations Rifampicin, a potent CYP3A4 inducer, decreases nilotinib Cmax by 64% and reduces nilotinib AUC by 80%.
5 Sostanze che possono diminuire le concentrazioni sieriche di nilotinib Rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, diminuisce la Cmax di nilotinib del 64% e riduce l’ AUC di nilotinib dell’ 80%.
Rifampicin and nilotinib should not be used concomitantly.
Rifampicina e nilotinib non devono essere usati contemporaneamente.
John’ s Wort) is likewise likely to reduce exposure to nilotinib to a clinically relevant extent.
E’ altrettanto probabile che la somministrazione contemporanea di altri medicinali che inducono il CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) riduca l’ esposizione a nilotinib in maniera clinicamente significativa.
In patients for whom CYP3A4 inducers are indicated, alternative agents with less enzyme induction potential should be selected.
In pazienti in cui sono indicati farmaci induttori del CYP3A4, devono essere scelti agenti alternativi con minor potenziale di induzione enzimatica.
Nilotinib has pH dependent solubility, therefore, absorption of nilotinib might be reduced by substances that suppress gastric acid secretion.
Nilotinib ha una solubilità pH dipendente, pertanto l’ assorbimento di nilotinib può essere ridotto da sostanze che sopprimono la secrezione acida gastrica.
The concomitant use of antacids, H2 blockers, or proton pump inhibitors with Tasigna is not recommended.
Non è raccomandato l’ uso concomitante di Tasigna con antiacidi, H2 antagonisti o inibitori della pompa protonica.
Substances that may have their systemic concentration altered by nilotinib Nilotinib is a relatively strong inhibitor of CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 and UGT1A1 in vitro, potentially increasing the concentrations of substances eliminated by these enzymes.
Sostanze le cui concentrazioni sistemiche possono essere alterate da nilotinib Nilotinib è un inibitore relativamente potente di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e di UGT1A1 in vitro, aumentando potenzialmente le concentrazioni di sostanze eliminate da questi enzimi.
The clinical relevance of these potential interactions has not been studied but caution is advised especially with concomitant use of nilotinib and medicinal products with a narrow therapeutic index.
La rilevanza clinica di queste potenziali interazioni non è stata studiata ma si consiglia cautela specialmente con l’ uso concomitante di nilotinib e di medicinali con una stretta finestra terapeutica.
In addition, single-dose administration of Tasigna with orally administered midazolam to healthy subjects increased midazolam exposure by 30%.
In aggiunta, la somministrazione di dosi singole di Tasigna con midazolam somministrato per via orale in soggetti sani ha aumentato l’ esposizione di midazolam del 30%.
It cannot be excluded that the effect of nilotinib is greater at steady state.
Non è possibile escludere che l’ effetto di nilotinib sia maggiore allo steady-state.
5 quinidine, bepridil or ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine)].
Deve essere posta cautela nella somministrazione concomitante di Tasigna e di substrati degli enzimi sopradescritti che hanno una ristretta finestra terapeutica [ad es. astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil o alcaloidi dell’ ergot (ergotamina, diidroergotamina)].
Since warfarin is metabolised by CYP2C9 and CYP3A4 it should be given with caution.
Poichè il warfarin è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4 deve essere somministrato con cautela.
Other medicinal products for anticoagulation should be considered.
Devono essere presi in considerazione altri medicinali anticoagulanti.
Anti-arrhythmic medicinal products and other substances that may prolong QT Nilotinib should be used with caution in patients who have or may develop prolongation of QT, including those patients taking anti-arrhythmic medicinal products such as amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine and sotalol or other medicinal products that may lead to QT prolongation such as chloroquine, halofantrine, clarithromycin, haloperidol and methadone (see section 4.4).
Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare il QT Nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento del QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali antiaritmici come amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento del QT come clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo e metadone (vedere paragrafo 4.4).
Other interactions that may affect serum concentrations The absorption of Tasigna is increased if it is taken with food, resulting in higher serum concentration (see sections 4.2, 4.4 and 5.2).
Altre interazioni che possono avere effetto sulle concentrazioni sieriche L’ assorbimento di Tasigna è aumentato se viene assunto con cibo, dando luogo a concentrazioni sieriche più alte (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Grapefruit juice and other foods that are known to inhibit CYP3A4 should be avoided.
Il succo di pompelmo e altri cibi noti per inibire il CYP3A4 devono essere evitati.
Pregnancy There are no data on the use of Tasigna in pregnant women.
Gravidanza Non vi sono dati riguardanti l’ uso di Tasigna in donne in gravidanza.
Tasigna should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Tasigna non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
If it is used during pregnancy, the patient must be informed of the potential risk to the foetus.
Se viene utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Women of childbearing potential must be advised to use effective contraception during treatment with Tasigna.
Le donne in età fertile devono essere avvisate di fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento con Tasigna.
Lactation It is not known whether nilotinib is excreted in human milk.
Allattamento Non è noto se nilotinib sia escreto nel latte umano.
Studies in animals demonstrate that it is excreted into milk.
Studi nell’ animale hanno dimostrato che è escreto nel latte.
Women should not breast-feed during treatment with Tasigna, as a risk to the infant cannot be excluded.
Le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con Tasigna, in quanto non può essere escluso un rischio per il neonato.
No studies on the effects of nilotinib on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi con nilotinib sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
Patients experiencing dizziness, fatigue, visual impairment or other undesirable effects with a potential impact on the ability to drive or use machines safely should refrain from these activities as long as the undesirable effects persist (see section 4.8).
Pazienti che accusano capogiri, astenia, alterazione della vista o altri effetti indesiderati con un potenziale impatto sulla capacità di guidare o sull’ uso di macchinari in modo sicuro devono astenersi da queste attività fino a quando gli effetti indesiderati persistono (vedere paragrafo 4.8).
The data described below reflect exposure to Tasigna in 438 patients in an open-label multicentre study.
I dati descritti di seguito riflettono l’ esposizione a Tasigna in 438 pazienti in uno studio multicentrico in aperto.
At cut-off, 46% of patients in chronic-phase CML (CML-CP) had a duration of exposure of 6 to 12 months and 18% of patients had a duration of exposure of more than 12 months.
Al cut-off, il 46% dei pazienti con LMC in fase cronica (LMC-CP) ha avuto una durata dell’ esposizione da 6 a 12 mesi e il 18% dei pazienti ha avuto una durata dell’ esposizione superiore a 12 mesi.
62% of patients in accelerated-phase CML (CML-AP) had a duration of exposure of 3 to 12 months and 10% of patients had a duration of exposure of more than 12 months.
Il 62% dei pazienti con LMC in fase accelerata (LMC-AP) ha avuto una durata dell’ esposizione da 3 a 12 mesi e il 10% dei pazienti ha avuto una durata dell’ esposizione superiore a 12 mesi.
The dose was 400 mg twice daily.
La dose è stata di 400 mg due volte al giorno.
The median duration of exposure in days was 245 (1-502) for the CML-CP patients and 138 (2-503) for the CML- AP patients.
La durata mediana dell’ esposizione in giorni per i pazienti con LMC-CP è stata di 245 (1-502) e per i pazienti con LMC-AP è stata 138 (2-503).
The most frequent non-haematological drug-related adverse events were rash, pruritus, nausea, fatigue and headache.
I più frequenti eventi avversi non ematologici correlati al farmaco sono stati eruzione cutanea, prurito, nausea, stanchezza e mal di testa.
Most of these adverse events were mild to moderate in severity.
La maggior parte di questi eventi avversi è stato di gravità da lieve a moderata.
Constipation, diarrhoea, bone pain, arthralgia, muscle spasms and peripheral oedema were observed less commonly and have been of mild to moderate severity.
Stipsi, diarrea, dolore alle ossa, artralgia, spasmi muscolari ed edema periferico sono stati osservati meno comunemente e sono stati di gravità da lieve a moderata.
Discontinuation for adverse events regardless of causality was observed in 16% of CP and 14% of AP patients.
La sospensione della terapia per eventi avversi indipendentemente dalla relazione di causalità è stata osservata nel 16% dei pazienti in CP e nel 14% dei pazienti in AP.
Treatment emergent haematological toxicities included thrombocytopenia (27%), neutropenia (15%) and anaemia (13%).
Le tossicità ematologiche emerse con il trattamento comprendevano trombocitopenia (27%), neutropenia (15%) ed anemia (13%).
Pleural and pericardial effusions as well as complications of fluid retention occurred in < 1% of patients receiving Tasigna.
Versamenti pleurici e pericardici così come complicanze da ritenzione idrica si sono verificate in < 1% di pazienti in trattamento con Tasigna.
Congestive heart failure was observed in 1% of
Insufficienza cardiaca congestizia è stato osservato nell’ 1% dei pazienti.
Gastrointestinal and CNS haemorrhage were reported in 3% and 1% of patients, respectively.
Emorragie gastrointestinali e del SNC sono state riportate rispettivamente nel 3% e nell’ 1% dei pazienti.
QTcF exceeding 500 msec was observed in < 1% of patients.
Un QTcF superiore a 500 msec è stato osservato in < 1% di pazienti.
No episodes of torsade de pointes (transient or sustained) were observed.
Non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta).
Non-haematological adverse reactions (excluding laboratory abnormalities) that are reported in at least 5% of the patients in Tasigna clinical studies are shown in Table 2.
Le reazioni avverse non ematologiche (escluse le anomalie di laboratorio) che sono riportate in almeno il 5% dei pazienti negli studi clinici con Tasigna, sono presentate nella Tabella 2.
These are ranked under heading of frequency using the following convention: very common (≥ 1/ 10) or common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Queste sono elencate secondo la classe di frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/ 10) o comune (≥ 1/ 100 a < 1/ 10).
Table 2
7 Tabella 2
Adverse reactions (≥ 5% of all patients, n=438)
Rezioni avverse (≥ 5% di tutti i pazienti, n=438)
System organ class
Classificazione per
Frequency Adverse All reaction
sistemi e organi
grades
avversa
Chronic phase Grade 3-4
cronica Grado 3-4
Accelerated phase Grade 3-4
accelerata Grado 3-4
Nausea Constipation Diarrhoea Vomiting Abdominal pain
Diarrea
Very common
Eruzione
subcutaneous tissue disorders
Patologie della cute Molto cutanea e del tessuto
Common Common Common Common
sistema
Myalgia Arthralgia Muscle spasms Bone pain
Artralgia
Metabolism and Common nutrition disorders
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Very common Common Common
Molto comune
Fatigue Asthenia Oedema peripheral
Stanchezza
Additional data from clinical trials The following adverse reactions were reported in patients in the Tasigna clinical studies at a frequency of less than 5% (common is ≥ 1/ 100 to< 1/10; uncommon is > 1/1,000 to< 1/100; single events are captured as frequency not known [cannot be estimated from the available data]).
Ulteriori dati da studi clinici Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nei pazienti negli studi clinici con Tasigna con una frequenza inferiore al 5% (comune è ≥ 1/ 100 a < 1/10; non comune è > 1/ 1.000 a < 1/ 100; eventi singoli sono segnalati con frequenza non nota [la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili]).
For laboratory abnormalities, very common events (≥ 1/ 10) not included in Table 2 are also reported.
Per le anomalie di laboratorio, sono anche riportati eventi molto comuni (≥ 1/ 10) non inclusi in Tabella 2.
These adverse reactions are included based on clinical relevance and ranked in order of decreasing seriousness within each category.
Queste reazioni avverse sono incluse sulla base della rilevanza clinica e classificate in ordine di gravità decrescente all’ interno di ciascuna categoria.
7 Investigations:
8 Esami diagnostici:
Very common: lipase increased.
Molto comune: aumento della lipasi.
Common: blood amylase increased, alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood alkaline phosphatase increased, gamma- glutamyltransferase increased, blood creatinine phosphokinase increased, blood glucose increased, weight decreased, weight increased.
Comune: aumento dell’ amilasi ematica, aumento dell’ alanina aminotransferasi, aumento dell’ aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubina ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della creatinina fosfochinasi ematica, aumento della glicemia, diminuzione del peso, aumento del peso.
Uncommon: blood lactate dehydrogenase increased, blood glucose decreased, blood creatinine increased, blood urea increased.
Non comune: aumento della lattato deidrogenasi ematica, diminuzione della glicemia, aumento della creatinina ematica, aumento dell’ azotemia.
Not known: troponin increased, blood potassium decreased, blood bilirubin unconjugated increased.
Frequenza non nota: aumento della troponina, diminuzione del potassio ematico, aumento della bilirubina non coniugata ematica.
Common: palpitations, electrocardiogram QT prolonged.
Comune: palpitazioni, prolungamento del QT all’ elettrocardiogramma.
Uncommon: cardiac failure, angina pectoris, atrial fibrillation, pericardial effusion, coronary artery disease, cardiomegaly, cardiac murmur, bradycardia.
Non comune: insufficienza cardiaca, angina pectoris, fibrillazione atriale, versamento pericardico, malattia coronarica, cardiomegalia, soffio cardiaco, bradicardia.
Not known: myocardial infarction, ventricular dysfunction, pericarditis, cardiac flutter, extrasystoles.
Frequenza non nota: infarto miocardico, disfunzione ventricolare, pericardite, flutter cardiaco, extrasistoli.
Common: febrile neutropenia, pancytopenia.
Comune: neutropenia febbrile, pancitopenia.
Uncommon: thrombocythaemia, leukocytosis.
Non comune: trombocitemia, leucocitosi.
Common: dizziness, paraesthesia.
Comune: capogiri, parestesia.
Uncommon: intracranial haemorrhage, migraine, tremor, hypoaesthesia, hyperaesthesia.
Non comune: emorragia intracranica, emicrania, tremori, ipoestesia, iperestesia.
Not known: brain oedema, loss of consciousness, optic neuritis, peripheral neuropathy.
Frequenza non nota: edema cerebrale, perdita di coscienza, neurite ottica, neuropatia periferica.
Uncommon: eye haemorrhage, visual acuity reduced, periorbital oedema, conjunctivitis, eye irritation, dry eye.
Non comune: emorragia oculare, riduzione dell’ acuità visiva, edema periorbitale, congiuntivite, irritazione oculare, secchezza oculare.
Not known: papilloedema, diplopia, vision blurred, photophobia, eye swelling, blepharitis, eye pain.
Frequenza non nota: papilledema, diplopia, visione offuscata, fotofobia, edema oculare, blefarite, dolore oculare.
Common: vertigo.
Comune: vertigini.
Not known: hearing impaired, ear pain.
Frequenza non nota: compromissione dell’ udito, dolore alle orecchie.
Common: dyspnoea, dyspnoea exertional, cough, dysphonia.
Comune: dispnea, dispnea da sforzo, tosse, disfonia.
Uncommon: pulmonary oedema, pleural effusion, interstitial lung disease, pleuric pain, pleurisy, epistaxis, pharyngolaryngeal pain, throat irritation.
Non comune: edema polmonare, versamento pleurico, sindrome interstiziale polmonare, dolore pleurico, pleurite, epistassi, dolore faringolaringeo, irritazione della gola.
Not known: pulmonary hypertension.
Frequenza non nota: ipertensione polmonare.
Common: abdominal discomfort, dyspepsia, flatulence.
Comune: disturbi addominali, dispepsia, flatulenza.
Uncommon: pancreatitis, gastrointestinal haemorrhage, melaena, abdominal distension, mouth ulceration, gastroesophageal reflux, stomatitis, dry mouth.
Non comune: pancreatite, emorragia gastrointestinale, melena, distensione addominale, ulcerazioni alla bocca, reflusso gastroesofageo, stomatite, secchezza delle fauci.
Not known: gastrointestinal ulcer perforation, retroperitoneal haemorrhage, haematemesis, gastric ulcer, oesophagitis ulcerative, subileus.
Frequenza non nota: ulcera gastrointestinale perforata, emorragia retroperitoneale, ematemesi, ulcera gastrica, esofagite ulcerativa, subileo.
Uncommon: dysuria, micturition urgency, nocturia, pollakiuria.
Non comune: disuria, urgenza della minzione, nicturia, pollachiuria.
Not known: renal failure, haematuria, urinary incontinence.
Frequenza non nota: insufficienza renale, ematuria, incontinenza urinaria.
Skin and subcutaneous tissue disorders:
9 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Common: night sweats, eczema, urticaria, erythema, hyperhidrosis, dry skin.
Comune: sudorazioni notturne, eczema, orticaria, eritema, iperidrosi, secchezza cutanea.
Uncommon: exfoliative rash, ecchymosis, swelling face.
Non comune: eruzione cutanea esfoliativa, ecchimosi, edema facciale.
Not known: erythema nodosum, skin ulcer, petechiae, photosensitivity.
Frequenza non nota: eritema nodoso, ulcerazione cutanea, petecchia, fotosensibilità.
8 Musculoskeletal and connective tissue disorders:
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Common: musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain.
Comune: dolore toracico muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico.
Uncommon: muscular weakness.
Non comune: debolezza muscolare.
Not known: arthritis, joint swelling.
Frequenza non nota: artrite, gonfiore articolare.
Uncommon: hyperthyroidism.
Non comune: ipertiroidismo.
Not known: hypothyroidism, thyroiditis.
Frequenza non nota: ipotiroidismo, tiroidite.
Common: hypomagnesaemia, hyperkalaemia, hyperglycaemia.
Comune: ipomagnesemia, iperkaliemia, iperglicemia.
Uncommon: hypokalaemia, hyponatraemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia, dehydration, decreased appetite, increased appetite.
Non comune: ipokaliemia, iponatremia, ipocalcemia, ipofosfatemia, disidratazione, diminuzione dell’ appetito, aumento dell’ appetito.
Not known: diabetes mellitus, hypercalcaemia, hyperphosphataemia.
Frequenza non nota: diabete mellito, ipercalcemia, iperfosfatemia.
Uncommon: pneumonia, urinary tract infection, gastroenteritis, pharyngitis.
Non comune: polmonite, infezione del tratto urinario, gastroenterite, faringite.
Not known: sepsis, bronchitis, herpes simplex, candidiadis.
Frequenza non nota: sepsi, bronchite, herpes simplex, candidiasi.
Common: hypertension, flushing.
Comune: ipertensione, vampate.
Uncommon: hypertensive crisis, haematoma.
Non comune: crisi ipertensive, ematoma.
Not known: shock haemorrhagic, hypotension, thrombosis.
Frequenza non nota: shock emorragico, ipotensione, trombosi.
Common: pyrexia.
Comune: piressia.
Uncommon: chest pain, face oedema, gravitational oedema, influenza-like illness, chills, malaise.
Non comune: dolore toracico, edema facciale, edema gravitazionale, malattia simil-influenzale, brividi, malessere.
Uncommon: hepatitis.
Non comune: epatite.
Not known: hepatotoxicity, hepatomegaly, jaundice.
Frequenza non nota: epatotossicità, epatomegalia, ittero.
Uncommon: breast pain, gynaecomastia, erectile dysfunction.
Non comune: dolore al seno, ginecomastia, disfunzione erettile.
Common: insomnia.
Comune: insonnia.
Uncommon: depression, anxiety.
Non comune: depressione, ansia.
Not known: disorientation, confusional state.
Frequenza non nota: disorientamento, stato confusionale.
9 Clinically relevant or severe abnormalities of routine haematological or biochemistry laboratory values are presented in Table 3.
10 Anomalie clinicamente rilevanti o gravi dei valori di laboratorio ematologici o biochimici sono presentati nella Tabella 3.
Grade 3-4 laboratory abnormalities
Anomalie di laboratorio di grado 3-4
CML-CP n=318% Grade 3-4
LMC-CP n=318% Grado 3-4
CML-AP n=120% Grade 3-4
LMC-AP n=120% Grado 3-4
- Neutropenia - Thrombocytopenia - Anaemia
Parametri ematologici - Neutropenia - Trombocitopenia - Anemia Parametri biochimici
- Elevated creatinine - Elevated lipase - Elevated SGOT (AST) - Elevated SGPT (ALT) - Hypophosphataemia - Elevated bilirubin (total)
- Creatinina elevata - Lipasi elevata - SGOT (AST) elevata - SGPT (ALT) elevata - Ipofosfatemia - Bilirubina elevata (totale)
In the event of overdose, the patient should be observed and appropriate supportive treatment given.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato e deve essere fornito un appropriato trattamento di supporto.
Protein-kinase inhibitors, ATC code:
Inibitori della protein-chinasi; codice ATC:
Tasigna is a potent inhibitor of the Abl tyrosine kinase activity of the Bcr-Abl oncoprotein both in cell lines and in primary Philadelphia-chromosome positive leukaemia cells.
Tasigna è un potente inibitore dell’ attività della tirosin chinasi Abl dell’ oncoproteina Bcr-Abl sia nelle linee cellulari che nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma Philadelphia.
The substance binds with high affinity to the ATP-binding site in such a manner that it is a potent inhibitor of wild-type Bcr-Abl and maintains activity against 32/ 33 imatinib-resistant mutant forms of Bcr-Abl.
La sostanza si lega con alta affinità al sito di legame dell’ ATP in modo tale da essere un potente inibitore della Bcr-Abl wild-type e mantiene l’ attività contro 32/ 33 forme mutanti di Bcr-Abl resistenti ad imatinib.
As a consequence of this biochemical activity, nilotinib selectively inhibits the proliferation and induces apoptosis in cell lines and in primary Philadelphia-chromosome positive leukaemia cells from CML patients.
Come conseguenza di questa attività biochimica, nilotinib inibisce selettivamente la proliferazione e induce l’ apoptosi nelle linee cellulari e nelle cellule leucemiche primarie positive al cromosoma Philadelphia nei pazienti con LMC.
In murine models of CML, as a single agent nilotinib reduces tumour burden and prolongs survival following oral administration.
In modelli murini di LMC, nilotinib come agente singolo riduce il carico tumorale e prolunga la sopravvivenza dopo somministrazione orale.
Tasigna has little or no effect against the majority of other protein kinases examined, including Src, except for the PDGF, Kit and Ephrin receptor kinases, which it inhibits at concentrations within the range achieved following oral administration at therapeutic doses recommended for the treatment of CML (see Table 4).
Tasigna ha scarso o nessun effetto contro la maggior parte delle altre protein chinasi esaminate, inclusa la Src, ad eccezione dei recettori delle chinasi PDGF, Kit ed Ephrin, che Tasigna inibisce a concentrazioni nell’ ambito dell’ intervallo raggiunto dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche raccomandate per il trattamento della LMC (vedere Tabella 4).
Kinase profile of nilotinib (phosphorylation IC50 nM)
Profilo dell’ attività chinasica di nilotinib (fosforilazione IC50 nM)
Clinical studies An open-label, uncontrolled, multicentre Phase II study was conducted to determine the efficacy of Tasigna in patients with imatinib resistant or intolerant CML with separate treatment arms for chronic
11 Studi clinici E’ stato condotto uno studio in aperto, non controllato, multicentrico di Fase II per determinare l’ efficacia di Tasigna in pazienti con LMC resistenti o intolleranti ad imatinib, con bracci di trattamento separati per la fase cronica e la fase accelerata della malattia.
The study is ongoing.
Lo studio è in corso.
Efficacy was based on 320 CP patients and 119 AP patients enrolled.
L’ efficacia si basava su 320 pazienti in CP e 119 pazienti in AP arruolati nello studio.
Median duration of treatment was 341 days for CP patients and 202 days for AP patients (see Table 5).
La durata mediana del trattamento è stata di 341 giorni per i pazienti in CP e 202 giorni per i pazienti in AP (vedere Tabella 5).
Tasigna was administered on a continuous basis (twice daily 2 hours after a meal and with no food for at least one hour after administration) unless there was evidence of inadequate response or disease progression.
Tasigna è stato somministrato su base continua (due volte al giorno 2 ore dopo un pasto e senza assumere cibo per almeno un’ ora dopo la somministrazione) a meno di evidenza di una risposta inadeguata o una progressione della malattia.
Dose escalation to 600 mg twice daily was allowed.
Era permesso l’ incremento della dose a 600 mg due volte al giorno.
Duration of exposure with Tasigna
Durata dell’ esposizione a Tasigna
Chronic phase n=320
Fase cronica n=320
Accelerated phase n=119
Fase accelerata n=119
Median duration of therapy in days
Durata mediana della terapia in giorni
(25th-75th percentiles)
(25°-75°percentile)
Resistance to imatinib included failure to achieve a complete haematological response (by 3 months), cytogenetic response (by 6 months) or major cytogenetic response (by 12 months) or progression of disease after a previous cytogenetic or haematological response.
La resistenza ad imatinib includeva l’ insuccesso nel raggiungere una risposta ematologica completa (entro 3 mesi), una risposta citogenetica (entro 6 mesi) o una risposta citogenetica maggiore (entro 12 mesi) o progressione della malattia dopo una precedente risposta citogenetica o ematologica.
Imatinib intolerance included patients who discontinued imatinib because of toxicity and were not in major cytogenetic response at time of study entry.
L’ intolleranza a imatinib includeva pazienti che avevano interrotto imatinib a causa della tossicità e non erano in risposta citogenetica maggiore al momento dell’ ingresso nello studio.
Overall, 73% of patients were imatinib-resistant, while 27% were imatinib-intolerant.
Nel complesso, il 73% dei pazienti era resistente ad imatinib, mentre il 27% era intollerante ad imatinib.
The majority of patients had a long history of CML that included extensive prior treatment with other antineoplastic agents, including imatinib, hydroxyurea, interferon, and some had even failed organ transplant (Table 6).
La maggioranza dei pazienti aveva avuto una lunga storia di LMC che comprendeva un estensivo trattamento precedente con altri agenti antineoplastici, incluso imatinib, idrossiurea, interferone, e alcuni avevano anche avuto un trapianto d’ organo non riuscito (Tabella 6).
The median highest prior imatinib dose had been 600 mg/ day for CP patients and 800 mg/ day for AP patients.
La dose mediana precedente più alta di imatinib è stata 600 mg/ die per i pazienti in CP e 800 mg/ die per i pazienti in AP.
The highest prior imatinib dose was ≥ 600 mg/ day in 75% of all patients, with 41% of patients receiving imatinib doses ≥ 800 mg/ day.
La dose precedente più alta di imatinib è stata ≥ 600 mg/ die nel 75% di tutti i pazienti, con un 41% di pazienti che ricevevano dosi di imatinib ≥ 800 mg/ die.
CML disease history characteristics
Caratteristiche della storia della LMC
Chronic phase (n=320)
Fase cronica (n=320)
Accelerated phase (n=119)
Fase accelerata (n=119)
Median time (range) Imatinib
Tempo mediano dalla diagnosi in mesi
57 (5– 275)
(intervallo) Imatinib
Resistant Intolerant without MCyR time of imatinib treatment in
Resistenti Intolleranti senza MCyR
days (25th-75th percentiles)
imatinib in giorni (25°-75° percentile)
Prior hydroxyurea Prior interferon Prior bone marrow transplant
Precedente terapia con idrossiurea Precedente terapia con interferone Precedente trapianto di midollo osseo
The primary endpoint in the CP patients was major cytogenetic response (MCyR), defined as elimination (CCyR, complete cytogenetic response) or significant reduction to < 35% Ph+ metaphases (partial cytogenetic response) of Ph+ haematopoietic cells.
L’ endpoint primario nei pazienti in CP era la risposta citogenetica maggiore (MCyR), definita come l’ eliminazione (risposta citogenetica completa, CCyR) o significativa riduzione fino < 35% delle metafasi Ph+ (risposta citogenetica parziale) delle cellule ematopoietiche Ph+.
Complete haematological response (CHR) in CP patients was evaluated as a secondary endpoint.
La risposta ematologica completa (CHR) nei pazienti in CP è stata valutata come endpoint secondario.
The primary endpoint in the AP patients was overall confirmed haematological response (HR), defined as either a complete haematological response, no evidence of leukaemia or return to chronic phase.
L’ endpoint primario nei pazienti in AP era, nell’ insieme, la risposta ematologica (HR) confermata, definita sia come una risposta ematologica completa, nessuna evidenza di leucemia o ritorno alla fase cronica.
The MCyR rate in 320 CP patients was 49%.
12 Il tasso di MCyR in 320 pazienti in CP era del 49%.
Most responders achieved their MCyR rapidly within 3 months (median 2.8 months) of starting Tasigna treatment and these were sustained (median duration has not been reached).
La maggior parte dei pazienti che rispondevano alla terapia raggiungevano la MCyR rapidamente entro 3 mesi (mediana 2,8 mesi) dall’ inizio del trattamento con Tasigna e in questi la risposta è stata mantenuta (la durata mediana non è stata raggiunta).
Among 156 patients with MCyR 43 patients (27.6%) lost their MCyR.
Tra i 156 pazienti con MCyR, 43 pazienti (27,6%) avevano perso la MCyR.
2.8 months).
I pazienti con una CHR al basale avevano raggiunto una MCyR più velocemente (1 vs 2,8 mesi).
Of CP patients without a baseline CHR, 70% achieved a CHR and median time to CHR was 1 month and median duration of CHR has not been reached.
Dei pazienti in CP senza una CHR al basale, il 70% aveva ottenuto una CHR ed il tempo mediano alla CHR è stato di 1 mese e la durata mediana della CHR non è stata raggiunta.
11 The overall confirmed HR rate in 119 AP patients was 42%.
Il tasso complessivo di HR confermata in 119 pazienti in AP è stata del 42%.
Most responders achieved a HR early with Tasigna treatment (median 1.0 months) and these have been durable (median duration has not been reached).
La maggior parte dei pazienti che rispondevano avevano raggiunto una HR più velocemente con il trattamento con Tasigna (mediana 1,0 mesi) ed un risultato durevole (la durata mediana non è stata raggiunta).
No patients have had a loss of CHR.
Nessun paziente ha avuto una perdita di CHR.
The MCyR rate was 27% with a median time to response of 2.0 months.
La percentuale di MCyR è stata del 27% con un tempo mediano alla risposta di 2,0 mesi.
The rates of response for the two treatment arms are reported in Table 7.
Le percentuali di risposta per i due trattamenti sono riportate nella Tabella 7.
Response in CML
Risposta alla LMC
(Best Response Rate)
(Miglior percentuale di risposta)
Chronic Phase
Fase cronica
Accelerated Phase
Fase accelerata
Haematological Response (%)
Risposta ematologica (%)
Intolerant (n=94)
Intolleranti (n=94)
Resistant (n=226)
Resistenti (n=226)
Total (n=320)
Totale (n=320)
Total (n=119)
Totale (n=119)
Overall (95%CI)
Complessiva (95%CI)
Complete NEL Return to CP Cytogenetic Response (%)
701 (63-76) 25 Completa
86 (74-94) - -
86 (74-94)
64 (56-72) - -
64 (56-72)
Major (95%CI) Complete Partial NEL = no evidence of leukaemia/ marrow 1
Maggiore (95%CI) Completa Parziale
114 CP patients had a CHR at baseline and were therefore not assessable for complete haematological response
NEL = nessuna evidenza di leucemia/ risposta midollare 1 114 pazienti in CP avevano avuto una CHR al basale e pertanto non erano valutabili per la risposta ematologica completa.
Efficacy data in patients with CML-BC are not yet available.
Non sono ancora disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC-BC.