qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Adjusted recovery and terminal half-life (t1/ 2) was approximately 20% lower in young children (less than 6 years of age) than in adults, which may be due in part to the known higher plasma volume per kilogram body weight in younger patients.
Il recupero aggiustato e l’ emivita (t1/ 2) sono risultati inferiori di circa il 20% nei bambini piccoli (età inferiore a 6 anni) rispetto agli adulti, il che potrebbe essere dovuto in parte al volume plasmatico per kg di peso corporeo notoriamente maggiore in pazienti più giovani.
Pharmacokinetic data with ADVATE on previously untreated patients are currently not available.
Attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica con ADVATE su pazienti precedentemente non trattati.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of safety pharmacology, acute toxicology, repeated dose toxicity, local toxicity and genotoxicity.
I dati non clinici non mostrano rischi particolari per l’ uomo in base a studi farmacologici di sicurezza, di tossicologia acuta, di tossicità da dosi ripetute, di tossicità locale e genotossicità.
Powder Mannitol Sodium chloride Histidine Trehalose Calcium chloride Trometamol Polysorbate 80 Glutathione (reduced)
Polvere Mannitolo Sodio cloruro Istidina Trealosio Calcio cloruro Trometamolo Polisorbato 80 Glutatione (ridotto).
Solvent Sterilised water for injections
Solvente Acqua per preparazioni iniettabili.
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products or solvents.
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali o solventi.
Unopened powder vial 2 years.
Flaconcino contenente la polvere chiuso 2 anni.
After reconstitution Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 3 hours at 25°C.
9 E’ stata dimostrata la stabilità fisica e chimica del prodotto per 3 ore a 25°C.
From a microbiological point of view, the product should be used immediately after reconstitution.
Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo ricostituzione.
Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
Conservare in frigorifero (2°C- 8°C).
During the shelf life, the product may be kept at room temperature (up to 25°C) for a single period not exceeding 2 months.
Durante il periodo di validità il prodotto può essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a 25°C) per un singolo periodo di tempo non superiore a 2 mesi.
The beginning of storage at room temperature should be recorded on the product carton.
Registrare l’ inizio del periodo di conservazione a temperatura ambiente sull’ etichetta esterna.
The product may not be returned to refrigerated storage again.
Il prodotto non può più essere conservato in frigorifero nuovamente.
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, see section 6.3.
Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo ricostituzione vedere il paragrafo 6.3.
Each pack contains a powder vial, a vial containing 5 ml solvent (both type I glass closed with chlorobutyl rubber stoppers) and a device for reconstitution (BAXJECT II).
Ogni confezione contiene un flaconcino di polvere liofilizzata, un flaconcino contenente 5 ml di solvente (entrambi in vetro di tipo I chiusi con tappi di gomma di clorobutile) e un dispositivo per la ricostituzione (BAXJECT II).
6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Precauzioni speciali per smaltimento e altre manipolazioni
Advate is to be administered intravenously after reconstitution of the lyophilized product with the provided sterilised water for injections.
ADVATE deve essere somministrato per via endovenosa dopo ricostituzione del prodotto liofilizzato con l’ acqua per preparazioni iniettabili contenuta nella confezione.
After reconstitution the solution should be clear, colourless and free from foreign particles.
Dopo ricostituzione la soluzione è limpida, incolore e priva di corpi estranei.
- For reconstitution use only the sterilised water for injections and the reconstitution device
- Per la ricostituzione utilizzare solo acqua per preparazioni iniettabili e il dispositivo per la
provided in the pack.
ricostituzione contenuto nella confezione.
For administration the use of a luer-lock syringe is required.
Per la somministrazione utilizzare la siringa luer-lock.
- Use within three hours after reconstitution.
- Utilizzare entro tre ore dalla ricostituzione.
9
- Non conservare in frigorifero il preparato dopo la ricostituzione.
- Do not refrigerate the preparation after reconstitution.
- Smaltire il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale in conformità alla
- Dispose any unused product or waste material in accordance with local requirements.
normativa locale vigente.
- Do not use if the BAXJECT II device, its sterile barrier system or its packaging is damaged or
- Non usare il prodotto nel caso in cui il dispositivo BAXJECT II, il suo sistema sterile di barriera
shows any sign of deterioration.
o il suo confezionamento siano danneggiati o mostrino qualsiasi segno di deterioramento.
Reconstitution Aseptic Technique should be used
Ricostituzione Adottare condizioni di asepsi
If the product is still stored in a refrigerator, take both the ADVATE powder and solvent vials from the refrigerator and let them reach room temperature (between 15°C and 25°C).
Se il prodotto è ancora conservato in frigorifero portare sia ADVATE polvere liofilizzata e sia il flaconcino solvente fuori dal frigorifero e tenerli a temperatura ambiente (tra 15-25°C).
3.
Lavarsi accuratamente le mani usando sapone ed acqua calda 3.
Remove caps from powder and solvent vials.
Togliere i tappi dai flaconi della polvere liofilizzata e del solvente.
Cleanse stoppers with alcohol swabs.
Pulire i tappi con i batuffoli di cotone imbevuto di alcol.
Place the vials on a flat clean surface.
Porre i flaconi su una superficie piatta pulita.
Open the package of BAXJECT II device by peeling away the paper lid without touching the inside (Fig. a).
Aprire la confezione di Baxject II togliendo la parte superiore evitando di toccare l’ interno (Fig. a).
Do not remove the device from the package.
Non rimuovere il dispositivo dalla confezione.
Do not use if the BAXJECT II device, its sterile barrier system or its packaging is damaged or shows any sign of deterioration.
Non usare il prodotto nel caso in cui il dispositivo BAXJECT II, il suo sistema sterile di barriera o il suo confezionamento siano danneggiati o mostrino qualsiasi segno di deterioramento.
Turn the package over and insert the clear plastic spike through the solvent stopper.
Capovolgere la scatola, inserire il puntale in plastica trasparente attraverso il tappo del diluente.
Grip the package at its edge and pull the package off BAXJECT II (Fig. b).
Afferrare il bordo della scatola e sfilarla liberando il dispositivo BAXJECT II (Fig. b).
Do not remove the blue cap from the BAXJECT II device.
Non rimuovere il tappo blu dal dispositivo BAXJECT II.
For reconstitution only the water for injections and the reconstitution device provided in the pack should be used.
Per la ricostituzione utilizzare solo l’ acqua per preparazioni iniettabili e il dispositivo per la ricostituzione contenuto nella confezione.
With BAXJECT II attached to the solvent vial, invert the system so that the solvent vial is on top of the device.
Tenendo il BAXJECT II collegato al flaconcino del solvente, capovolgere il sistema in modo che il flaconcino del solvente si venga a trovare sopra
Insert the white plastic spike through the ADVATE stopper.
Inserire il puntale in plastica bianco attraverso il tappo del flaconcino di ADVATE.
The vacuum will draw the solvent into the ADVATE vial (Fig. c).
Il solvente verrà aspirato all’ interno del flaconcino di ADVATE (Fig. c.).
Swirl gently until all material is dissolved.
Agitare delicatamente fino al discioglimento della sostanza.
Be sure that ADVATE is completely dissolved, otherwise not all reconstituted solution will pass through the device filter.
Assicurarsi che ADVATE sia disciolto completamente, altrimenti non tutta la soluzione ricostituita passerà attraverso il filtro del dispositivo.
The product dissolves rapidly (usually in less than 1 minute).
Il prodotto si discioglie rapidamente (in genere in meno di 1 minuto).
After reconstitution the solution should be clear, colourless and free from foreign particles.
Dopo la ricostituzione la soluzione appare limpida, incolore e priva di corpi estranei
Administration Use Aseptic Technique
Somministrazione Adottare condizioni di asepsi
Parenteral medicinal products should be inspected for particulate matter prior to administration, whenever solution and container permit.
Ogni qualvolta la soluzione ed il contenitore lo permettano, i medicinali per uso parenterale devono essere controllati per la presenza di materiali non disciolti.
Only a clear and colourless solution should be used.
ADVATE deve apparire incolore e limpido.
Remove the blue cap from BAXJECT II.
Rimuovere il cappuccio blu da BAXJECT II.
DO NOT DRAW AIR INTO THE SYRINGE.
NON FAR ENTRARE ARIA NELLA SIRINGA.
Connect the syringe to BAXJECT II (Fig. d).
Collegare la siringa a BAXJECT II (Fig. d).
Invert the system (the vial with the reconstituted solution has to be on top).
Capovolgere il sistema (il flaconcino con la soluzione ricostituita deve essere sopra).
Draw the reconstituted solution into the syringe by pulling the plunger back slowly (Fig. e).
Aspirare la soluzione ricostituita nella siringa tirando indietro lo stantuffo lentamente (Fig. e).
Disconnect the syringe.
Scollegare la siringa.
Attach a butterfly needle to the syringe.
Collegare l’ ago a farfalla alla siringa.
Inject intravenously.
Iniettare per via endovenosa.
The solution should be administered slowly, at a rate as determined by the patient’ s comfort level, not to exceed 10 ml per minute.
La soluzione deve essere somministrata lentamente, ad una velocità determinata dal livello di confort del paziente, senza superare i 10 ml per minuto.
Should a significant increase occur, reducing the rate of administration or temporarily interrupting the injection usually allows the symptoms to disappear promptly (see sections 4.4 and 4.8).
Prima e durante la somministrazione di ADVATE, controllare le pulsazioni del paziente: in caso di un loro aumento significativo, la diminuzione della velocità di somministrazione o la temporanea sospensione dell’ iniezione fanno, di solito, cessare rapidamente la sintomatologia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna Austria
11 Industriestrasse, 67 A- 1221 Vienna Austria
02 March 2004 Date of last renewal:
2 marzo 2004 Data dell’ ultimo rinnovo:
04 March 2009
4 marzo 2009
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Informazioni dettagliate su questo prodotto disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
ADVATE 500 IU powder and solvent for solution for injection.
ADVATE 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Each vial contains nominally 500 IU* human coagulation factor VIII (rDNA), octocog alfa**.
Ciascun flaconcino contiene nominalmente 500 UI* fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa**.
After reconstitution, each ml solution for injection contains approximately 100 IU octocog alfa. * The potency (International Units) is determined using the chromogenic assay against an in-house standard that is referenced to the WHO standard.
Dopo ricostituzione, ciascun ml di soluzione iniettabile contiene approssimativamente 100 UI di octocog alfa.
0.45 mmol sodium (10 mg) per vial.
0,45 mmol di sodio (10 mg) per flaconcino Per un elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ADVATE does not contain von Willebrand Factor in pharmacologically effective quantities and is therefore not indicated in von Willebrand disease.
ADVATE non contiene fattore von Willebrand in quantità farmacologicamente efficace e pertanto non è indicato nel trattamento della malattia di von Willebrand.
12 One IU of factor VIII activity is equivalent to that quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
Una UI di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un ml di plasma umano normale.
The calculation of the required dose of factor VIII is based on the empirical finding that 1 IU factor VIII per kg body weight raises the plasma factor VIII activity by 2 IU/ dl.
13 empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’ attività plasmatica di fattore VIII di 2 UI/ dl.
Life threatening haemorrhages.
Emorragie a rischio per la vita.
Under certain circumstances (e. g. presence of a low titre inhibitor) doses larger than those calculated using the formula may be necessary.
In certe circostanze (ad esempio, presenza di un inibitore a basso titolo) possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate usando la formula.
In the case of major surgical interventions in particular, precise monitoring of the substitution therapy by means of plasma 13 factor VIII activity assay is indispensable.
La risposta verso il
Individual patients may vary in their response to factor VIII, achieving different levels of in vivo recovery and demonstrating different half-lives.
14 fattore VIII può variare a seconda del singolo paziente, mostrando livelli differenti di recupero in vivo e differente emivita.
Prophylaxis For long-term prophylaxis against bleeding in patients with severe haemophilia A, the usual doses are 20 to 40 IU of factor VIIIper kg body weight at intervals of 2 to 3 days.
Profilassi Per la profilassi antiemorragica a lungo termine in pazienti affetti da emofilia A grave, le dosi usuali sono di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni.
After reconstitution this medicinal product contains 0.45 mmol sodium (10 mg) per vial.
15 Dopo ricostituzione questo medicinale contiene 0,45 mmol di sodio (10 mg) per flaconcino.
14 No interaction studies have been performed with ADVATE.
Non sono stati effettuati studi di interazione con ADVATE.
4.6 Pregnancy and lactation
4.7 Gravidanza ed allattamento
Based on the rare occurrence of haemophilia A in women, experience regarding the use of factor VIII during pregnancy and breast- feeding is not available.
A causa dei rari casi di emofilia A fra le donne, non sono disponibili dati riguardanti l’ impiego di fattore VIII durante la gravidanza e l’ allattamento.
Common Common Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon
Cefalea Capogiri
3 Neonates (age 0 – 1 month), infants (age 1 month – 2 years), children (age 2 - 12 years), adolescents (age 12 - 16 years) and adults (age over 16 years)
3 neonati (età 0 – 1 mese), lattanti (età 1 mese – 2 anni), bambini (età 2 – 12 anni), adolescenti (età 12 – 16 anni) e adulti (età superiore a 16 anni)
15 Table 2 Frequency of adverse drug reactions (ADRs) in clinical trials
16 Tabella 2 Frequenza delle reazioni avverse da farmaco (ADRs) in studi clinici Frequenza b
Adverse Experience Rate
Alterazione della memoria
Frequency
Non comune
(% patients)a Eye disorders Vascular disorders
Infiammazione oculare Ematoma Vampate Pallore
Eye inflammation Haematoma Hot flush Pallor
Non comune Non comune Non comune Non comune
0.43 0.43 0.43 0.43
Non comune
Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon
Patologie gastrointestinali
16 Inhibitor Development The immunogenicity of ADVATE was evaluated in previously treated patients.
Sviluppo inibitori L’ immunogenicità di ADVATE è stata valutata in pazienti già trattati in precedenza.
During clinical trials with ADVATE in 145 paediatric and adult patients 4 diagnosed with severe to moderately severe haemophilia A (FVIII ≤ 2%), with previous exposure to factor VIII concentrates ≥ 150 days, one patient developed a low-titre inhibitor (2.4 BU in the modified Bethesda assay) after 26 exposure days to ADVATE.
Nel corso di sperimentazioni cliniche con ADVATE in 145 pazienti pediatrici e adulti 4, ai quali è stata diagnosticata emofilia A da grave a moderatamente grave (FVIII ≤ 2%), con precedente esposizione a concentrati di fattore VIII ≥ 150 giorni, un paziente ha sviluppato inibitori a basso titolo (2,4 UB nel dosaggio modificato Bethesda) dopo 26 giorni di esposizione ad ADVATE.
The factor VIII/ von Willebrand Factor complex consists of two molecules (factor VIII and von Willebrand factor) with different physiological functions.
Il complesso fattore VIII/ Fattore di von Willebrand è formato da due molecole (fattore VIII e fattore von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche.
ADVATE contains recombinant coagulation factor VIII (octocog alfa), a glycoprotein that is biologically equivalent to the factor VIII glycoprotein found in human plasma.
ADVATE contiene il fattore VIII della coagulazione ricombinante (octocog alfa), una glicoproteina che è biologicamente equivalente alla glicoproteina del fattore VIII presente nel plasma umano.
Haemophilia A is a sex-linked hereditary disorder of blood coagulation due to decreased levels of factor VIII activity and results in profuse bleeding into joints, muscles or internal organs, either
L’ emofilia A è una malattia ereditaria legata al sesso caratterizzata da un disordine della coagulazione del sangue dovuto a riduzione dei livelli dell’ attività del fattore VIII che causa emorragie massive a carico delle articolazioni, dei muscoli o di organi interni, sia spontaneamente o in conseguenza di traumi accidentali o chirurgici.
The plasma levels of factor VIII are increased by replacement therapy, thereby enabling a temporary correction of the factor VIII deficiency and correction of the bleeding tendency.
I livelli di fattore VIII plasmatico vengono aumentati per mezzo della terapia sostitutiva, consentendo così la correzione temporanea della carenza di fattore VIII e della diatesi emorragica.
Table 3 Summary of pharmacokinetic parameters for ADVATE in 100 patients with severe to moderately severe haemophilia A (factor VIII ≤ 2%) Interquartile PK Parameter
Tabella 3 Riassunto dei parametri di farmacocinetica per ADVATE in 100 pazienti con emofilia A da grave a moderatamente grave (fattore VIII ≤ 2%) Range Parametro PK
Mean
Media 1.527*
Range
Interquartile
Table 4 Summary of pharmacokinetic parameters for ADVATE in 53 paediatric patients with severe to moderately severe haemophilia A
19 Tabella 4 Riassunto dei parametri di farmacocinetica per ADVATE su 53 pazienti pediatrici con emofilia A da grave a moderatamente grave
18 Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of safety pharmacology, acute toxicology, repeated dose toxicity, local toxicity and genotoxicity.
I dati non clinici non mostrano rischi particolari per l’ uomo in base a studi farmacologici di sicurezza, di tossicologia acuta, di tossicità da dosi ripetute, di tossicità locale e genotossicità.
After reconstitution Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 3 hours at 25°C.
20 E’ stata dimostrata la stabilità fisica e chimica del prodotto per 3 ore a 25°C.
19 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Precauzioni speciali per smaltimento e altre manipolazioni
ADVATE is to be administered intravenously after reconstitution of the lyophilized product with the provided sterilised water for injections.
ADVATE deve essere somministrato per via endovenosa dopo ricostituzione del prodotto liofilizzato con l’ acqua per preparazioni iniettabili contenuta nella confezione.
- Do not refrigerate the preparation after reconstitution.
- Non conservare in frigorifero il preparato dopo la ricostituzione.
- Dispose any unused product or waste material in accordance with local requirements.
- Smaltire il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale in conformità alla
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna Austria
22 Industriestrasse, 67 A- 1221 Vienna Austria
ADVATE 1000 IU powder and solvent for solution for injection.
ADVATE 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Each vial contains nominally 1000 IU* human coagulation factor VIII (rDNA), octocog alfa**.
Ciascun flaconcino contiene nominalmente 1000 UI* fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa**.
After reconstitution, each ml solution for injection contains approximately 200 IU octocog alfa. * The potency (International Units) is determined using the chromogenic assay against an in-house standard that is referenced to the WHO standard.
Dopo ricostituzione, ciascun ml di soluzione iniettabile contiene approssimativamente 200 UI di octocog alfa.
22 One IU of factor VIII activity is equivalent to that quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
Una UI di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un ml di plasma umano normale.
The calculation of the required dose of factor VIII is based on the empirical finding that 1 IU factor VIII per kg body weight raises the plasma factor VIII activity by 2 IU/ dl.
24 empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’ attività plasmatica di fattore VIII di 2 UI/ dl.
In the case of major surgical interventions in particular, precise monitoring of the substitution therapy by means of plasma 23 factor VIII activity assay is indispensable.
La risposta verso il
Individual patients may vary in their response to factor VIII, achieving different levels of in vivo recovery and demonstrating different half-lives.
25 fattore VIII può variare a seconda del singolo paziente, mostrando livelli differenti di recupero in vivo e differente emivita.
After reconstitution this medicinal product contains 0.45 mmol sodium (10 mg) per vial.
26 Dopo ricostituzione questo medicinale contiene 0,45 mmol di sodio (10 mg) per flaconcino.
24 No interaction studies have been performed with ADVATE.
Non sono stati effettuati studi di interazione con ADVATE.
4.6 Pregnancy and lactation
4.8 Gravidanza ed allattamento
5 Neonates (age 0 – 1 month), infants (age 1 month – 2 years), children (age 2 - 12 years), adolescents (age 12 - 16 years) and adults (age over 16 years)
5 neonati (età 0 – 1 mese), lattanti (età 1 mese – 2 anni), bambini (età 2 – 12 anni), adolescenti (età 12 – 16 anni) e adulti (età superiore a 16 anni)
25 Table 2 Frequency of adverse drug reactions (ADRs) in clinical trials
27 Tabella 2 Frequenza delle reazioni avverse da farmaco (ADRs) in studi clinici Frequenza b
26 Inhibitor Development The immunogenicity of ADVATE was evaluated in previously treated patients.
Sviluppo inibitori L’ immunogenicità di ADVATE è stata valutata in pazienti già trattati in precedenza.
During clinical trials with ADVATE in 145 paediatric and adult patients 6 diagnosed with severe to moderately severe haemophilia A (FVIII ≤ 2%), with previous exposure to factor VIII concentrates ≥ 150 days, one patient developed a low-titre inhibitor (2.4 BU in the modified Bethesda assay) after 26 exposure days to ADVATE.
Nel corso di sperimentazioni cliniche con ADVATE in 145 pazienti pediatrici e adulti 6, ai quali è stata diagnosticata emofilia A da grave a moderatamente grave (FVIII ≤ 2%), con precedente esposizione a concentrati di fattore VIII ≥ 150 giorni, un paziente ha sviluppato inibitori a basso titolo (2,4 UB nel dosaggio modificato Bethesda) dopo 26 giorni di esposizione ad ADVATE.
Table 4 Summary of pharmacokinetic parameters for ADVATE in 53 paediatric patients with severe to moderately severe haemophilia A
30 Tabella 4 Riassunto dei parametri di farmacocinetica per ADVATE su 53 pazienti pediatrici con emofilia A da grave a moderatamente grave
28 Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of safety pharmacology, acute toxicology, repeated dose toxicity, local toxicity and genotoxicity.
I dati non clinici non mostrano rischi particolari per l’ uomo in base a studi farmacologici di sicurezza, di tossicologia acuta, di tossicità da dosi ripetute, di tossicità locale e genotossicità.
After reconstitution Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 3 hours at 25°C.
31 E’ stata dimostrata la stabilità fisica e chimica del prodotto per 3 ore a 25°C.
29 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Precauzioni speciali per smaltimento e altre manipolazioni
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna Austria
33 Industriestrasse, 67 A- 1221 Vienna Austria
ADVATE 1500 IU powder and solvent for solution for injection.
ADVATE 1500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Each vial contains nominally 1500 IU* human coagulation factor VIII (rDNA), octocog alfa**.
Ciascun flaconcino contiene nominalmente 1500 UI* fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa**.
After reconstitution, each ml solution for injection contains approximately 300 IU octocog alfa. * The potency (International Units) is determined using the chromogenic assay against an in-house standard that is referenced to the WHO standard.
Dopo ricostituzione, ciascun ml di soluzione iniettabile contiene approssimativamente 300 UI di octocog alfa.
32 One IU of factor VIII activity is equivalent to that quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
Una UI di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un ml di plasma umano normale.
The calculation of the required dose of factor VIII is based on the empirical finding that 1 IU factor VIII per kg body weight raises the plasma factor VIII activity by 2 IU/ dl.
35 empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’ attività plasmatica di fattore VIII di 2 UI/ dl.
Under certain circumstances (e. g. presence of a low-titre inhibitor) doses larger than those calculated using the formula may be necessary.
In certe circostanze (ad esempio, presenza di un inibitore a basso titolo) possono essere necessarie dosi maggiori di quelle calcolate usando la formula.
In the case of major surgical interventions in particular, precise monitoring of the substitution therapy by means of plasma 33 factor VIII activity assay is indispensable.
La risposta verso il
Individual patients may vary in their response to factor VIII, achieving different levels of in vivo recovery and demonstrating different half-lives.
36 fattore VIII può variare a seconda del singolo paziente, mostrando livelli differenti di recupero in vivo e differente emivita.
After reconstitution this medicinal product contains 0.45 mmol sodium (10 mg) per vial.
37 Dopo ricostituzione questo medicinale contiene 0,45 mmol di sodio (10 mg) per flaconcino.
34 No interaction studies have been performed with ADVATE.
Non sono stati effettuati studi di interazione con ADVATE.
4.6 Pregnancy and lactation
4.9 Gravidanza ed allattamento
7 Neonates (age 0 – 1 month), infants (age 1 month – 2 years), children (age 2 - 12 years), adolescents (age 12 - 16 years) and adults (age over 16 years)
7 neonati (età 0 – 1 mese), lattanti (età 1 mese – 2 anni), bambini (età 2 – 12 anni), adolescenti (età 12 – 16 anni) e adulti (età superiore a 16 anni)
35 Table 2 Frequency of adverse drug reactions (ADRs) in clinical trials
38 Tabella 2 Frequenza delle reazioni avverse da farmaco (ADRs) in studi clinici Frequenza b
36 Inhibitor Development The immunogenicity of ADVATE was evaluated in previously treated patients.
Sviluppo inibitori L’ immunogenicità di ADVATE è stata valutata in pazienti già trattati in precedenza.
During clinical trials with ADVATE in 145 paediatric and adult patients 8 diagnosed with severe to moderately severe haemophilia A (FVIII ≤ 2%), with previous exposure to factor VIII concentrates ≥ 150 days, one patient developed a low-titre inhibitor (2.4 BU in the modified Bethesda assay) after 26 exposure days to ADVATE.
Nel corso di sperimentazioni cliniche con ADVATE in 145 pazienti pediatrici e adulti 8, ai quali è stata diagnosticata emofilia A da grave a moderatamente grave (FVIII ≤ 2%), con precedente esposizione a concentrati di fattore VIII ≥ 150 giorni, un paziente ha sviluppato inibitori a basso titolo (2,4 UB nel dosaggio modificato Bethesda) dopo 26 giorni di esposizione ad ADVATE.
Table 4 Summary of pharmacokinetic parameters for ADVATE in 53 paediatric patients with severe to moderately severe haemophilia A
41 Tabella 4 Riassunto dei parametri di farmacocinetica per ADVATE su 53 pazienti pediatrici con emofilia A da grave a moderatamente grave
38 Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of safety pharmacology, acute toxicology, repeated dose toxicity, local toxicity and genotoxicity.
I dati non clinici non mostrano rischi particolari per l’ uomo in base a studi farmacologici di sicurezza, di tossicologia acuta, di tossicità da dosi ripetute, di tossicità locale e genotossicità.
After reconstitution Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 3 hours at 25°C.
42 E’ stata dimostrata la stabilità fisica e chimica del prodotto per 3 ore a 25°C.
39 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Precauzioni speciali per smaltimento e altre manipolazioni
Baxter AG Industriestrasse 67 A-1221 Vienna Austria
44 Industriestrasse, 67 A- 1221 Vienna Austria
ADVATE 2000 IU powder and solvent for solution for injection.
ADVATE 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Each vial contains nominally 2000 IU* human coagulation factor VIII (rDNA), octocog alfa**.
Ciascun flaconcino contiene nominalmente 2000 UI* fattore VIII della coagulazione umano (rDNA), octocog alfa**.
After reconstitution, each ml solution for injection contains approximately 400 IU octocog alfa. * The potency (International Units) is determined using the chromogenic assay against an in-house standard that is referenced to the WHO standard.
Dopo ricostituzione, ciascun ml di soluzione iniettabile contiene approssimativamente 400 UI di octocog alfa.
42 One IU of factor VIII activity is equivalent to that quantity of factor VIII in one ml of normal human plasma.
Una UI di attività di fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII contenuta in un ml di plasma umano normale.
The calculation of the required dose of factor VIII is based on the empirical finding that 1 IU factor VIII per kg body weight raises the plasma factor VIII activity by 2 IU/ dl.
46 empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l’ attività plasmatica di fattore VIII di 2 UI/ dl.
In the case of major surgical interventions in particular, precise monitoring of the substitution therapy by means of plasma 43 factor VIII activity assay is indispensable.
La risposta verso il
Individual patients may vary in their response to factor VIII, achieving different levels of in vivo recovery and demonstrating different half-lives.
47 fattore VIII può variare a seconda del singolo paziente, mostrando livelli differenti di recupero in vivo e differente emivita.
After reconstitution this medicinal product contains 0.45 mmol sodium (10 mg) per vial.
48 Dopo ricostituzione questo medicinale contiene 0,45 mmol di sodio (10 mg) per flaconcino.
44 No interaction studies have been performed with ADVATE.
Non sono stati effettuati studi di interazione con ADVATE.
4.6 Pregnancy and lactation
4.10 Gravidanza ed allattamento
9 Neonates (age 0 – 1 month), infants (age 1 month – 2 years), children (age 2 - 12 years), adolescents (age 12 - 16 years) and adults (age over 16 years)
9 neonati (età 0 – 1 mese), lattanti (età 1 mese – 2 anni), bambini (età 2 – 12 anni), adolescenti (età 12 – 16 anni) e adulti (età superiore a 16 anni)
45 Table 2 Frequency of adverse drug reactions (ADRs) in clinical trials
49 Tabella 2 Frequenza delle reazioni avverse da farmaco (ADRs) in studi clinici Frequenza b
(% patients)a Eye disorders Vascular disorders
(% pazienti)a
Eye inflammation Haematoma Hot flush Pallor
Alterazione della memoria
0.43 0.43 0.43 0.43
0,43
Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon
Non comune
Respiratory, thoracic and Dyspnoea mediastinal disorders
Tremore Emicrania Disgeusia
0.43
1 1 1 1
Uncommon
0,43 0,43 0,43 0,43
Gastrointestinal Diarrhoea disorders Abdominal pain upper Nausea Vomiting Skin and subcutaneous Pruritus tissue disorders Rash Hyperhidrosis Dermatitis diaper General disorders and Pyrexia administration site Oedema peripheral conditions
Dispnea
0.85 0.43 0.43 0.43 0.85 0.85 0.43 0.43 1.28 0.43
Prurito Esantema Iperidrosi Dermatitis diaper
Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Uncommon Common Uncommon
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Chest pain Chills Feeling abnormal Investigations Anti-factor VIII antibody positive
Positività anticorpi anti fattore VIII
Alanine aminotransferase increased
Abbassamento livello fattore VIII della coagulazioneb
Coagulation factor VIII level decreasedb
Abbassamento dell’ ematocrito
Haematocrit decreased Laboratory test abnormal Injury, poisoning and Post procedural procedural complications complication
Test di laboratorio fuori norma
Uncommon Uncommon Uncommon
Traumatismo, avvelenamento e
Post procedural haemorrhage
Complicanza post intervento
Procedural site reaction
complicazioni da procedura
a) Percent of patients calculated based on total number of unique patients (234). b) The unexpected decrease in coagulation factor VIII levels occurred in one patient during continuous infusion of ADVATE following surgery (postoperative days 10-14).
50 Tabella 2 Frequenza delle reazioni avverse da farmaco (ADRs) in studi clinici Frequenza b
Factor VIII inhibitor assays performed after completion of continuous infusion and at study termination were negative.
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
46 Inhibitor Development The immunogenicity of ADVATE was evaluated in previously treated patients.
Frequenza esperienze avverse
During clinical trials with ADVATE in 145 paediatric and adult patients 10 diagnosed with severe to moderately severe haemophilia A (FVIII ≤ 2%), with previous exposure to factor VIII concentrates ≥ 150 days, one patient developed a low-titre inhibitor (2.4 BU in the modified Bethesda assay) after 26 exposure days to ADVATE.
(% pazienti)a
Follow-up inhibitor tests in this patient after withdrawal from the study were negative.
Reazione locale da intervento
The frequency of FVIII inhibitors detected so far is within the expected and previously observed range.
Non comune
The patient’ s immune response to trace amounts of contaminating proteins was analysed by examining titres of antibodies to these proteins, laboratory parameters and reported adverse events.
a) Percentuale di pazienti calcolati sulla base del numero totale di pazienti (234). b) L’ imprevista diminuzione dei livelli del fattore VIII della coagulazione si è verificata in un paziente durante l’ infusione continua di ADVATE a seguito di un intervento chirurgico (10-14 giorni dopo l’ intervento).
Of the 182 treated patients who were assessed for antibodies to Chinese hamster ovary (CHO) cell protein, 3 showed a statistically significant upward trend in titres by linear regression analysis and 4 displayed sustained peaks or transient spikes.
L’ emostasi è stata mantenuta sempre durante questo periodo e sia i livelli plasmatici di fattore VIII che le percentuali della clearance sono ritornati a livelli adeguati entro il 15° giorno post-operatorio.
One patient had both a statistically significant upward trend and displayed a sustained peak in anti-CHO protein antibody level, but no other signs or symptoms indicative of an allergic or hypersensitivity response.
Sviluppo inibitori L’ immunogenicità di ADVATE è stata valutata in pazienti già trattati in precedenza.
Of the 182 treated patients who were assessed for antibodies to murine IgG, 10 showed a statistically significant upward trend by linear regression analysis and 2 displayed a sustained peak or transient spike.
Nel corso di sperimentazioni cliniche con ADVATE in 145 pazienti pediatrici e adulti 10, ai quali è stata diagnosticata emofilia A da grave a moderatamente grave (FVIII ≤ 2%), con precedente esposizione a concentrati di fattore VIII ≥ 150 giorni, un paziente ha sviluppato inibitori a basso titolo (2,4 UB nel dosaggio modificato Bethesda) dopo 26 giorni di esposizione ad ADVATE.
One patient had both a statistically significant upward trend and displayed a sustained peak in anti-murine IgG antibody level.
In questo paziente, i test di follow-up su inibitori dopo ritiro dallo studio sono risultati negativi.
Four of these patients reported isolated events of urticaria, pruritus, rash, and slightly elevated eosinophil counts amongst numerous repeated exposures to the study product.
Inoltre, su 53 pazienti pediatrici al di sotto dei 6 anni d’ età, anch’ essi con diagnosi di emofilia A da grave a moderatamente grave (FVIII ≤ 2%), con precedente esposizione a concentrati di fattore VIII ≥ 50 giorni, non è stato riscontrato nessun inibitore di FVIII.
As with other intravenous products, allergic type hypersensitivity reactions, including anaphylaxis/ anaphylactoid reactions, have been reported with ADVATE (frequency not known).
In pazienti precedentemente non trattati in uno studio clinico in via di realizzazione, 5 pazienti (20%) su 25 cui era stato somministrato ADVATE hanno sviluppato inibitori del fattore VIII.
4.9 Overdose
Quattro di questi pazienti hanno riportato casi isolati di orticaria, prurito, esantema e conta degli eosinofili leggermente elevata fra le numerose esposizioni ripetute al prodotto di studio.
No symptoms of overdose with recombinant coagulation factor VIII have been reported.
Come con altri prodotti per somministrazione endovenosa, sono state riportate con ADVATE reazioni di ipersensibilità di tipo allergico, incluse reazioni anafilattiche/ anafilattoidi (frequenza non nota).
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
4.9 Sovradosaggio
5.1 Pharmacodynamic properties
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il fattore VIII della coagulazione ricombinante.
Pharmacotherapeutic group: antihaemorrhagics, blood coagulation factor VIII.
10 pazienti pediatrici (età 0-16 anni) e pazienti adulti (età superiore a 16 anni)
ATC code:
51 5.
B02BD02.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
ADVATE contains recombinant coagulation factor VIII (octocog alfa), a glycoprotein that is biologically equivalent to the factor VIII glycoprotein found in human plasma.
B02BD02.
When infused into a haemophilia patient, octocog alfa binds to endogenous von Willebrand Factor in the patient’ s circulation.
Il complesso fattore VIII/ Fattore di von Willebrand è formato da due molecole (fattore VIII e fattore von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche.
Activated factor VIII acts as a Cofactor for activated Factor IX, accelerating the conversion of Factor X to activated Factor X.
ADVATE contiene il fattore VIII della coagulazione ricombinante (octocog alfa), una glicoproteina che è biologicamente equivalente alla glicoproteina del fattore VIII presente nel plasma umano.
Activated Factor X converts prothrombin to thrombin.
Octocog alfa è una glicoproteina composta da 2332 aminoacidi con un peso molecolare di circa 280 kD.
Thrombin then converts fibrinogen into fibrin and a clot can be formed.
A seguito di infusione in un paziente emofilico, l’ octocog alfa si lega al fattore von Willebrand endogeno nella circolazione ematica del paziente.
Haemophilia A is a sex-linked hereditary disorder of blood coagulation due to decreased levels of factor VIII activity and results in profuse bleeding into joints, muscles or internal organs, either
Il fattore VIII attivato agisce come Co- fattore per il Fattore IX attivato, accelerando la conversione del Fattore X in Fattore X attivato.
10 paediatric patients (age 0 – 16 years) and adult patients (age over 16 years)
Il Fattore X attivato converte la protrombina in trombina.
47 spontaneously or as a result of accidental or surgical trauma.
La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina dando luogo alla formazione di un coagulo.
(IU/ dl/ IU/ kg) Cmax (IU/ dl) Clearance (dl/ kg· h) MRT (h) VSS (dl/ kg) * Geometric mean
t1/ 2(h) Recupero aggiustato
2.38* 120* 0.037 15.2 0.52
11,8 2,38*
0.50 26 0.030 4.8 0.39
11,1
2.42 119 0.033 14.1 0.48
2,8
0.68 38 0.0147 4.2 0.13
(UI/ dl/ UI/ kg)
Data from single-dose administrations of ADVATE in 53 paediatric patients less than 6 years of age were used to obtain this table.
2,42
Table 4 Summary of pharmacokinetic parameters for ADVATE in 53 paediatric patients with severe to moderately severe haemophilia A
0,68
PK Parameter AUC0-∞ (IU· h/ dl) t1/ 2 (h) Adjusted Recovery
Cmax (UI/ dl)
Mean 1195* 9.7
119
SD 430 1.9
38
(IU/ dl/ IU/ kg) Cmax (IU/ dl) Clearance (dl/ kg· h) MRT (h) VSS (dl/ kg) * Geometric Mean
Clearance (dl/ kg· h) MRT (h) VSS (dl/ kg) * Media geometrica
1.84* 93* 0.044 12.2 0.51
0,037 15,2 0,52
0.42 22 0.014 3.1 0.12
0,030 4,8 0,39
Adjusted recovery and terminal half-life (t1/ 2) was approximately 20% lower in young children (less than 6 years of age) than in adults, which may be due in part to the known higher plasma volume per kilogram body weight in younger patients.
0,033 14,1 0,48
5.3 Preclinical safety data
0,0147 4,2 0,13
48 Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of safety pharmacology, acute toxicology, repeated dose toxicity, local toxicity and genotoxicity.
Per ottenere la seguente tabella sono stati utilizzati i dati relativi alla somministrazione di singole dosi di ADVATE su 53 pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
52 Tabella 4 Riassunto dei parametri di farmacocinetica per ADVATE su 53 pazienti pediatrici con emofilia A da grave a moderatamente grave
6.1 List of excipients
Parametro PK
Powder Mannitol Sodium chloride Histidine Trehalose Calcium chloride Trometamol Polysorbate 80 Glutathione (reduced)
Media 1.195*
Solvent Sterilised water for injections
DS
6.2 Incompatibilities
AUC0-∞ (UI· h/ dl)
Unopened powder vial 2 years.
t1/ 2 (h) Recupero aggiustato
After reconstitution Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 3 hours at 25°C.
9,7 1,84*
6.4 Special precautions for storage
1,9
Store in a refrigerator (2°C – 8°C).
(UI/ dl/ UI/ kg)
Do not freeze.
Cmax (UI/ dl)
Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.
Clearance (dl/ kg· h) MRT (h) VSS (dl/ kg) * Media geometrica
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, see section 6.3.
0,044 12,2 0,51
6.5 Nature and contents of container
0,014 3,1 0,12
Each pack contains a powder vial, a vial containing 5 ml solvent (both type I glass closed with chlorobutyl rubber stoppers) and a device for reconstitution (BAXJECT II).
Il recupero aggiustato e l’ emivita (t1/ 2) sono risultati inferiori di circa il 20% nei bambini piccoli (età inferiore a 6 anni) rispetto agli adulti, il che potrebbe essere dovuto in parte al volume plasmatico per kg di peso corporeo notoriamente maggiore in pazienti più giovani.
6.6 Special precautions for disposal and other handling
5.3 Dati preclinici di sicurezza
After reconstitution the solution should be clear, colourless and free from foreign particles.
I dati non clinici non mostrano rischi particolari per l’ uomo in base a studi farmacologici di sicurezza, di tossicologia acuta, di tossicità da dosi ripetute, di tossicità locale e genotossicità.
- For reconstitution use only the sterilised water for injections and the reconstitution device
6.1 Elenco degli eccipienti
For administration the use of a luer-lock syringe is required.
Polvere Mannitolo Sodio cloruro Istidina Trealosio Calcio cloruro Trometamolo Polisorbato 80 Glutatione (ridotto).
- Use within three hours after reconstitution.
Solvente Acqua per preparazioni iniettabili.
- Do not refrigerate the preparation after reconstitution.
6.2 Incompatibilità
- Dispose any unused product or waste material in accordance with local requirements.
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali o solventi.
- Do not use if the BAXJECT II device, its sterile barrier system or its packaging is damaged or
6.3 Periodo di validità
shows any sign of deterioration.
Flaconcino contenente la polvere chiuso 2 anni.
Reconstitution Aseptic Technique should be used
Dopo ricostituzione
If the product is still stored in a refrigerator, take both the ADVATE powder and solvent vials from the refrigerator and let them reach room temperature (between 15°C and 25°C).
53 E’ stata dimostrata la stabilità fisica e chimica del prodotto per 3 ore a 25°C.
Wash your hands thoroughly using soap and warm water.
Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo ricostituzione.
Remove caps from powder and solvent vials.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Cleanse stoppers with alcohol swabs.
Conservare in frigorifero (2°C- 8°C).
Place the vials on a flat clean surface.
Non congelare.
Open the package of BAXJECT II device by peeling away the paper lid without touching the inside (Fig. a).
Durante il periodo di validità il prodotto può essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a 25°C) per un singolo periodo di tempo non superiore a 2 mesi.
Do not remove the device from the package.
Registrare l’ inizio del periodo di conservazione a temperatura ambiente sull’ etichetta esterna.
Do not use if the BAXJECT II device, its sterile barrier system or its packaging is damaged or shows any sign of deterioration.
Il prodotto non può più essere conservato in frigorifero nuovamente.
Turn the package over and insert the clear plastic spike through the solvent stopper.
Tenere il flaconcino nell’ imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Grip the package at its edge and pull the package off BAXJECT II (Fig. b).
Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo ricostituzione vedere il paragrafo 6.3.
Do not remove the blue cap from the BAXJECT II device.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
For reconstitution only the water for injections and the reconstitution device provided in the pack should be used.
Ogni confezione contiene un flaconcino di polvere liofilizzata, un flaconcino contenente 5 ml di solvente (entrambi in vetro di tipo I chiusi con tappi di gomma di clorobutile) e un dispositivo per la ricostituzione (BAXJECT II).
With BAXJECT II attached to the solvent vial, invert the system so that the solvent vial is on top of the device.
6.6 Precauzioni speciali per smaltimento e altre manipolazioni
Insert the white plastic spike through the ADVATE stopper.
ADVATE deve essere somministrato per via endovenosa dopo ricostituzione del prodotto liofilizzato con l’ acqua per preparazioni iniettabili contenuta nella confezione.
The vacuum will draw the solvent into the ADVATE vial (Fig. c).
Dopo ricostituzione la soluzione è limpida, incolore e priva di corpi estranei.
Swirl gently until all material is dissolved.
- Per la ricostituzione utilizzare solo acqua per preparazioni iniettabili e il dispositivo per la
Be sure that ADVATE is completely dissolved, otherwise not all reconstituted solution will pass through the device filter.
ricostituzione contenuto nella confezione.
The product dissolves rapidly (usually in less than 1 minute).
Per la somministrazione utilizzare la siringa luer-lock.
After reconstitution the solution should be clear, colourless and free from foreign particles.
- Utilizzare entro tre ore dalla ricostituzione.
Fig. a
- Non conservare in frigorifero il preparato dopo la ricostituzione.
Fig. b
- Smaltire il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale in conformità alla
Fig. c
normativa locale vigente.
Administration Use Aseptic Technique
- Non usare il prodotto nel caso in cui il dispositivo BAXJECT II, il suo sistema sterile di barriera
Parenteral medicinal products should be inspected for particulate matter prior to administration, whenever solution and container permit.
o il suo confezionamento siano danneggiati o mostrino qualsiasi segno di deterioramento.
Only a clear and colourless solution should be used.
Ricostituzione Adottare condizioni di asepsi
Connect the syringe to BAXJECT II (Fig. d).
Se il prodotto è ancora conservato in frigorifero portare sia ADVATE polvere liofilizzata e sia il flaconcino solvente fuori dal frigorifero e tenerli a temperatura ambiente (tra 15-25°C).
Invert the system (the vial with the reconstituted solution has to be on top).
Lavarsi accuratamente le mani usando sapone ed acqua calda 3.
3.
Togliere i tappi dai flaconi della polvere liofilizzata e del solvente.
Attach a butterfly needle to the syringe.
Pulire i tappi con i batuffoli di cotone imbevuto di alcol.
Inject intravenously.
Porre i flaconi su una superficie piatta pulita.
The solution should be administered slowly, at a rate as determined by the patient’ s comfort level, not to exceed 10 ml
Aprire la confezione di Baxject II togliendo la parte superiore evitando di toccare l’ interno (Fig. a).