qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
How has Diacomit been studied?
Quali studi sono stati effettuati su Diacomit?
The effects of Diacomit were first tested in experimental models before being studied in humans.
Gli effetti di Diacomit sono stati analizzati in modelli sperimentali prima di essere studiati sugli esseri umani.
The two main studies of Diacomit involved 65 children between three and 18 years of age.
I due studi principali condotti su Diacomit sono stati effettuati su 65 bambini e ragazzi di età compresa fra tre e 18 anni.
The studies compared the effectiveness of Diacomit capsules or sachets and placebo (a dummy treatment), when they were added to the children ’ s existing treatment with clobazam and valproate.
Gli studi hanno confrontato l’ efficacia di Diacomit, in capsule o in bustine, con quella di un placebo (trattamento fittizio) in questi pazienti come trattamento aggiuntivo a terapie in corso con clobazam e valproato.
The main measure of effectiveness was the number of patients who ‘ responded ’ to treatment.
Il principale indicatore dell’ efficacia era il numero di pazienti “ reattivi” al trattamento.
A patient was classified as a ‘ responder ’ if the number of seizures in the second month of treatment was at least 50% lower than the number in the month before treatment was started.
Un paziente era definito “ reattivo” se il numero di crisi nel secondo mese di trattamento era diminuito almeno del 50% rispetto a quello del mese precedente l’ inizio della terapia.
What benefit has Diacomit shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato Diacomit nel corso degli studi?
More patients responded to treatment with Diacomit than to placebo.
Il numero di pazienti reattivi a Diacomit è stato superiore a quello dei pazienti trattati con placebo.
In the first study, 71% of the patients taking Diacomit responded to treatment (15 out of 21), compared with 5% of the placebo group (1 out of 20).
Nel primo studio, il 71% dei pazienti che hanno assunto Diacomit è risultato reattivo al trattamento (15 su 21), rispetto al 5% del gruppo trattato con placebo (1 su 20).
Similar results were seen in the second study, with 67% responding to Diacomit (8 out of 12) and 9% to placebo (1 out of 9).
Risultati analoghi sono stati evidenziati anche nel secondo studio con il 67% di pazienti reattivi a Diacomit (8 su 12), rispetto al 9% del gruppo trattato con placebo (1 su 9).
However, it is not clear whether this effect is due to Diacomit itself or to increased levels of the other anti-epileptic medicines.
Tuttavia, non è chiaro se questo effetto sia dovuto a Diacomit o ai livelli aumentati degli altri farmaci antiepilettici.
What is the risk associated with Diacomit?
Qual è il rischio associato a Diacomit?
The most common side effects with Diacomit (seen in more than 1 in 10 patients) are anorexia (loss of appetite), weight loss, insomnia (difficulty sleeping), drowsiness, ataxia (inability to co-ordinate muscle movements), hypotonia (low muscle strength) and dystonia (muscle disorders).
Gli effetti indesiderati più comuni riscontrati con Diacomit (oltre 1 paziente su 10) sono anoressia (perdita di appetito), perdita di peso, insonnia, sonnolenza, atassia (incapacità di coordinare i movimenti muscolari), ipotonia (debolezza muscolare) e distonia (disturbi muscolari).
For the full list of all side effects reported with Diacomit, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Diacomit, si rimanda al foglio illustrativo.
Diacomit should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to stiripentol or to any of the other ingredients.
Diacomit non deve essere somministrato a persone ipersensibili (allergiche) a stiripentolo o a uno qualsiasi degli altri componenti.
It must not be used in patients who have had psychoses (a serious mental state with a distorted sense of reality) with attacks of delirium (a mental state with confusion, excitement, restlessness and hallucinations).
Inoltre non deve essere utilizzato in pazienti che hanno una storia di psicosi (grave stato mentale che comporta un senso alterato della realtà) e con episodi deliranti (stato mentale caratterizzato da confusione, eccitazione, irrequietezza e allucinazioni).
Care must be taken when Diacomit is used at the same time as other medicines.
Si deve usare particolare cautela quando Diacomit viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali.
See the Package Leaflet for the full list of these medicines.
Per l’ elenco completo di questi medicinali, si rimanda al foglio illustrativo.
Why has Diacomit been approved?
Perché è stato approvato Diacomit?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) concluded that Diacomit had shown its effectiveness in SMEI, albeit in studies that were limited and did not last as long as the Committee expected.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha concluso che Diacomit ha mostrato di essere efficace nel trattamento dell’ EMSI, sebbene il numero degli studi sia scarso e la loro durata inferiore a quella prevista dal comitato.
It decided that Diacomit’ s benefits are greater than its risks for use in conjunction with clobazam and valproate as adjunctive therapy of refractory generalised tonic-clonic seizures in patients with SMEI (or Dravet’ s syndrome) whose seizures are not adequately controlled with clobazam and valproate.
Il comitato ha deciso che i benefici di Diacomit sono superiori ai suoi rischi per l’ uso in associazione con clobazam e valproato nella terapia aggiuntiva delle crisi tonico- cloniche generalizzate refrattarie in pazienti con epilessia mioclonica severa dell’ infanzia, EMSI (o sindrome di Dravet) in cui le crisi non sono adeguatamente controllate con clobazam e valproato.
The Committee recommended that Diacomit be given marketing authorisation.
Il comitato ha quindi raccomandato il rilascio dell' autorizzazione all' immissione in commercio per Diacomit.
Diacomit has been given ‘ Conditional Approval’.
Diacomit ha ottenuto “ approvazione condizionata”.
This means that there is more evidence to come about the medicine.
Ciò significa che sono attesi ulteriori dati sul farmaco.
Every year, the European Medicines Agency (EMEA) will review any new information that may become available and this summary will be updated as necessary.
Ogni anno l’ Agenzia europea per i medicinali (EMEA) revisionerà qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile e, se necessario, aggiornerà questa sintesi.
What information is still awaited for Diacomit?
Quali informazioni sono ancora attese per Diacomit?
The company that makes Diacomit will carry out a study comparing Diacomit and clobazam, as an add-on to existing treatment in children whose symptoms are not adequately controlled with clobazam and valproate.
La ditta che produce Diacomit condurrà uno studio che porrà a confronto Diacomit con clobazam, come terapia aggiuntiva nel trattamento in corso di pazienti i cui sintomi non sono adeguatamente controllati con clobazam e valproato.
Which measures are being taken to ensure the safe use of Diacomit?
2/ 3 Quali sono le misure prese per garantire l’ uso sicuro di Diacomit?
The company that makes Diacomit will monitor the effects of the medicine on problems with the stomach and gut and on growth rate, particularly when combined with valproate.
La ditta che produce Diacomit monitorerà gli effetti del farmaco a carico dello stomaco e dell’ intestino e sul tasso di crescita, in particolare in caso di assunzione concomitante a valproato.
It will also monitor the effects of combining Diacomit with other medicines on the risk of long-term problems affecting the brain and nervous system.
Si occuperà inoltre di osservare gli effetti dell’ assunzione combinata di Diacomit ad altri farmaci sul rischio di problemi a lungo termine a carico del cervello e del sistema nervoso.
Other information about Diacomit:
Altre informazioni su Diacomit:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Diacomit to Biocodex on 4 January 2007.
Il 4 gennaio 2007 la Commissione europea ha rilasciato alla Biocodex un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Diacomit, valida in tutta l’ Unione europea.
2/ 3 The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Diacomit is available here.
Per la sintesi del parere del comitato per i medicinali orfani in relazione a Diacomit cliccare qui.
The full EPAR for Diacomit can be found here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Diacomit cliccare qui.
EU Number
Via di Numero EU
Route of
Dimensione della
administration
somministrazion e
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Powder for oral suspension Powder for oral suspension Powder for oral suspension Powder for oral suspension Powder for oral suspension Powder for oral suspension
Capsule rigide Capsule rigide Capsule rigide Capsule rigide Capsule rigide Capsule rigide Polvere per sospensione orale Polvere per sospensione orale Polvere per sospensione orale Polvere per sospensione orale Polvere per sospensione orale Polvere per sospensione orale
Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use
Uso orale Uso orale Uso orale Uso orale Uso orale Uso orale Uso orale Uso orale Uso orale Uso orale Uso orale Uso orale
Bottle (PP) Bottle (PP) Bottle (PP) Bottle (PP) Bottle (PP) Bottle (PP) Sachet (paper/ Al/ PE) Sachet (paper/ Al/ PE) Sachet (paper/ Al/ PE) Sachet (paper/ Al/ PE) Sachet (paper/ Al/ PE) Sachet (paper/ Al/ PE)
Flacone (PP) Flacone (PP) Flacone (PP) Flacone (PP) Flacone (PP) Flacone (PP) Bustina (carta/ Al/ PE) Bustina (carta/ Al/ PE) Bustina (carta/ Al/ PE) Bustina (carta/ Al/ PE) Bustina (carta/ Al/ PE) Bustina (carta/ Al/ PE)
30 capsules 60 capsules 90 capsules 30 capsules 60 capsules 90 capsules 30 sachets 60 sachets 90 sachets 30 sachets 60 sachets 90 sachets
30 capsule 60 capsule 90 capsule 30 capsule 60 capsule 90 capsule 30 bustine 60 bustine 90 bustine 30 bustine 60 bustine 90 bustine
Diacomit 250 mg hard capsules
Diacomit 250 mg capsule rigide
Each capsule contains 250 mg of stiripentol
Ciascuna capsula contiene 250 mg di stiripentolo
0.16 mg sodium per capsule.
0,16 mg di sodio per capsula.
Hard capsules
Capsule rigide
Size 2 pink capsule
Capsula rosa, misura 2
Diacomit is indicated for use in conjunction with clobazam and valproate as adjunctive therapy of refractory generalized tonic-clonic seizures in patients with severe myoclonic epilepsy in infancy (SMEI, Dravet’ s syndrome) whose seizures are not adequately controlled with clobazam and valproate.
Diacomit è indicato per l’ uso in associazione con clobazam e valproato nella terapia aggiuntiva delle crisi tonico-cloniche refrattarie al trattamento con clobazam e valproato in pazienti con epilessia mioclonica severa dell’ infanzia (EMSI, sindrome di Dravet).
Diacomit should only be administered under the supervision of a paediatrician / paediatric neurologist experienced in the diagnosis and management of epilepsy in infants and children.
Diacomit deve essere somministrato sotto stretto controllo del pediatra o del neurologo pediatrico esperto nella diagnosi e nella gestione dell’ epilessia del neonato e del bambino.
The capsule should be swallowed whole with a glass of water during a meal.
La capsula deve essere deglutita intera con un bicchiere d’ acqua durante i pasti.
The dose of Diacomit is calculated on a mg/ kg body weight basis.
La dose di Diacomit è calcolata in mg/ kg di peso corporeo.
The daily dosage may be administered in 2 or 3 divided doses.
Il dosaggio giornaliero può essere somministrato suddividendolo in 2 o 3 dosi.
The initiation of adjunctive therapy with Diacomit should be undertaken over 3 days using upwards dose escalation to reach the recommended dose of 50 mg/ kg/ day administered in conjunction with clobazam and valproate.
La terapia aggiuntiva con Diacomit dovrà essere iniziata in un arco di 3 giorni assumendo successivamente dosi maggiori fino a raggiungere la dose raccomandata di 50 mg/ kg/ die somministrata insieme a clobazam e valproato.
(See, section 5.1)
Questa dose raccomandata si basa sui risultati di studi clinici disponibili ed è stata l’ unica dose di Diacomit valutata negli studi pilota (vedere paragrafo 5.1).
There are no clinical study data to support the clinical safety of Diacomit administered at daily doses greater than 50mg/ kg/ day.
Non ci sono dati di studi clinici a sostegno della sicurezza clinica di Diacomit somministrato in dosi giornaliere superiori a 50 mg/ kg/ die.
There are no clinical study data to support the use of Diacomit as monotherapy in Dravet’ s syndrome.
Non ci sono dati di studi clinici a sostegno dell’ uso monoterapico di Diacomit nella sindrome di Dravet.
Dose adjustments of other antiepileptics used in combination with Diacomit Despite the absence of comprehensive pharmacology data on potential drug interactions, the following advice regarding modification of the dose and dosage schedules of other anti-epileptic medicinal products administered in conjunction with Diacomit is provided based on clinical experience.
Adeguamento della dose di altri antiepilettici usati in associazione con Diacomit Malgrado l’ assenza di dati farmacologici completi sulle potenziali interazioni del farmaco, le seguenti avvertenze relative alla modifica della dose e dei programmi di dosaggio di altri medicinali antiepilettici somministrati in associazione con Diacomit, vengono fornite in base all’ esperienza clinica.
In the pivotal studies, when the use of Diacomit was initiated, the daily dose of clobazam was 0.5 mg/ kg/ day usually administered in divided doses, twice daily.
Negli studi registrativi, quando è stato avviato l’ uso di Diacomit, la dose giornaliera di clobazam era di 0,5 mg/ kg/ die solitamente somministrata due volte al giorno in dosi separate.
In the event of clinical signs of side effects or overdosage of clobazam (i. e., drowsiness, hypotonia, and irritability in young children), this daily dose was reduced by 25% every week.
Sono stati riportati aumenti delle
Approximately two to three fold increases in clobazam and five fold increases in norclobazam plasma levels respectively have been reported with co- administration of Diacomit in children with Dravet’ s syndrome.
2 concentrazioni plasmatiche rispettivamente di circa due-tre volte per il clobazam e di cinque volte per il norclobazam in seguito a somministrazione concomitante con Diacomit nei bambini con sindrome di Dravet.
The potential for metabolic interaction between Diacomit and valproate is considered modest and thus, no modification of valproate dosage should be needed when Diacomit is added, except for clinical safety reasons.
La potenziale interazione metabolica tra Diacomit e valproato è considerata trascurabile, pertanto quando viene aggiunto Diacomit, non devono essere necessarie modifiche nel dosaggio del valproato salvo che per ragioni di sicurezza clinica.
In the pivotal studies in the event of gastrointestinal adverse reactions such as loss of appetite, loss of weight, the daily dose of valproate was reduced by around 30% every week.
Negli studi pilota, nell’ eventualità di reazioni avverse gastrointestinali come perdita di appetito o perdita di peso, la dose giornaliera di valproato è stata ridotta del 30% circa ogni settimana.
Abnormal Laboratory Findings In the event of an abnormal blood count or liver function test finding, the clinical decision for continuing use or adjusting the dose of Diacomit in conjunction with adjusting the doses of clobazam and valproate needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks (See, section 4.4).
Risultati di laboratorio anormali Nel caso di risultati anormali della conta delle cellule ematiche o dei test della funzione epatica, la decisione clinica per continuare l’ uso o regolare la dose di Diacomit, aggiustando la dose di clobazam e valproato somministrati in concomitanza, deve essere presa su basi individuali per singolo paziente, prendendo in considerazione i potenziali benefici e rischi clinici (vedere paragrafo 4.4).
Effects of food Diacomit must always be taken with food as it degrades rapidly in an acidic environment (e. g. exposure to gastric acid in an empty stomach).
Effetti del cibo Diacomit deve essere assunto insieme al cibo per evitare che si degradi rapidamente in ambiente acido (per esempio l’ esposizione agli acidi gastrici in uno stomaco vuoto).
Diacomit should not be taken with milk or dairy products (yoghurt, soft cream cheese, etc.), carbonated drinks, fruit juice or food and drinks that contain caffeine or theophylline.
Diacomit non deve essere assunto con latte o suoi derivati (yogurt, formaggi freschi cremosi, ecc.) bevande gasate, succhi di frutta o cibi e bevande contenenti caffeina o teofillina.
Effect of formulation The sachet formulation has a slightly higher Cmax than the capsules and thus the formulations are not bioequivalent.
Effetto della formulazione La formulazione della bustina prevede una Cmax leggermente superiore rispetto a quella delle capsule quindi le formulazioni non sono bioequivalenti.
It is recommended that if a switch of formulations is required this is done under clinical supervision, in case of problems with tolerability (see section 5.2).
Si consiglia, qualora sia necessario cambiare le formulazioni, che ciò avvenga sotto supervisione clinica, per evitare problemi di tolleranza (vedere paragrafo 5.2).
Children aged less than 3 years:
Bambini di età inferiore a 3 anni:
The pivotal clinical evaluation of Diacomit was in children of 3 years of age and over with SMEI.
La valutazione clinica pilota di Diacomit è stata condotta in bambini dai 3 anni in su affetti da EMSI.
The clinical decision for use of Diacomit in children with SMEI less than 3 years of age needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks.
La decisione clinica riguardo all’ uso di Diacomit in bambini di età inferiore ai 3 anni affetti da EMSI deve essere presa su base individuale per singolo paziente prendendo in considerazione i potenziali rischi e benefici.
In this younger group of patients, adjunctive therapy with Diacomit should only be started when the diagnosis of SMEI has been clinically confirmed (See, section 5.1).
In questo gruppo di pazienti più giovani, la terapia aggiuntiva con Diacomit deve essere iniziata solo quando la diagnosi di EMSI è stata confermata clinicamente (vedere paragrafo 5.1).
Data are limited about the use of Diacomit under 12 months of age.
I dati relativi all’ uso di Diacomit in bambini di età inferiore a 12 anni sono limitati.
Patients with renal and hepatic impairment Diacomit is not recommended for use in patients with impaired hepatic and/ or renal function (See, section 4.4)
Pazienti con danno renale ed epatico Diacomit non è consigliato per l’ uso in pazienti con funzione renale e/ o epatica alterata (vedere paragrafo 4.4)
A past history of psychoses in the form of episodes of delirium.
Anamnesi di psicosi sottoforma di episodi deliranti.
3 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Carbamazepine, iphenytoin and phenobarbital should not be used in conjunction with Diacomit in the management of Dravet’ s syndrome.
L’ uso concomitante di carbamazepina, fenitoina e fenobarbital con Diacomit è sconsigliato nel trattamento della sindrome di Dravet.
The daily dosage of clobazam and/ or valproate should be reduced according to the onset of side effects whilst on Diacomit therapy (See, section 4.2).
Si consiglia di ridurre il dosaggio giornaliero di clobazam e/ o valproato in caso di insorgenza di effetti indesiderati durante la terapia con Diacomit (vedere paragrafo 4.2).
Given the frequency of gastrointestinal adverse reactions to treatment with Diacomit and valproate (anorexia, loss of appetite, nausea, vomiting), the growth rate of children under this combination of treatment should be carefully monitored.
Data la frequenza delle reazioni avverse gastrointestinali durante il trattamento con Diacomit e valproato (anoressia, perdita di appetito, nausea, vomito), il tasso di crescita dei bambini sottoposti a tale terapia concomitante deve essere monitorato con molta attenzione.
Neutropenia may be associated with the administration of Diacomit, clobazam and valproate.
3 La neutropenia può essere associata alla somministrazione di Diacomit, clobazam e valproato.
Blood counts should be assessed prior to starting treatment with Diacomit.
Prima di iniziare il trattamento con Diacomit si consiglia di valutare la conta delle cellule ematiche.
Unless otherwise clinically indicated, blood counts should be checked every 6 months..
La conta delle cellule ematiche deve essere controllata ogni sei mesi, salvo diversa indicazione clinica.
Liver function should be assessed prior to starting treatment with Diacomit.
Prima di iniziare il trattamento con Diacomit si consiglia di valutare la funzione epatica.
Unless otherwise clinically indicated, liver function should be checked every 6 months.
La funzione epatica deve essere controllata ogni sei mesi, salvo diversa indicazione clinica.
In the absence of specific clinical data in patients with impaired hepatic or renal function, Diacomit is not recommended for use in patients with impaired hepatic and/ or renal function.
In assenza di dati clinici specifici nei pazienti con funzione renale o epatica alterata, Diacomit non è consigliato per l’ uso in pazienti con funzione renale e/ o epatica alterata.
Stiripentol is an inhibitor of the enzymes CYP2C19, CYP3A4 and CYP2D6 and may markedly increase the plasma concentrations of drugs metabolised by these enzymes and increase the risk of adverse effects (See, section 4.5.).
Lo stiripentolo è un inibitore degli enzimi CYP2C19 e CYP3A4, CYP2D6 e può incrementare in modo notevole le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati da tali enzimi e aumentare il rischio di effetti avversi (vedere paragrafo 4.5).
In vitro studies suggested that stiripentol phase 1 metabolism is catalyzed by CYP1A2, CYP2C19 and CYP3A4 and possibly other enzymes.
Gli studi in vitro hanno suggerito che la fase 1 del metabolismo dello stiripentolo è catalizzato da CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 e probabilmente da altri enzimi.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes..
Si consiglia di prestare particolare attenzione nei casi in cui lo stiripentolo è combinato con altri farmaci che inibiscono o inducono uno o più di questi enzimi..
The pivotal clinical studies did not include children below 3 years old.
Gli studi clinici pilota non hanno preso in considerazione i bambini di età inferiore ai 3 anni.
As a consequence, it is recommended that children between 6 months and 3 years of age are carefully monitored whilst on Diacomit therapy.
Di conseguenza, si raccomanda che i bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 3 anni siano monitorati con attenzione durante la terapia con Diacomit.
Potential medicinal product interactions affecting stiripentol The influence of other antiepileptic medicinal products on stiripentol pharmacokinetics is not well established.
Potenziale interazione tra prodotti medicinali e stiripentolo Non è stata stabilita l’ influenza di altri medicinali antiepilettici sulla farmacocinetica dello stiripentolo.
The impact of macrolides and azole antifungal agents on stiripentol metabolism, that are known to be inhibitors of CYP3A4 and substrates of the same enzyme, is not known.
Non si conosce l’ impatto sul metabolismo dello stiripentolo dei macrolidi e degli agenti antifungini azolici noti inibitori del CYP3A4 e dei substrati dello stesso enzima.
Likewise, the effect of stiripentol on their metabolism is not known.
Analogamente, non è noto l’ effetto dello stiripentolo sul loro metabolismo.
Caution is advised when combining stiripentol with other drugs that inhibit or induce one or more of these enzymes
Si consiglia di prestare particolare attenzione nei casi in cui lo stiripentolo è combinato con altri farmaci che inibiscono o inducono uno o più di questi enzimi.
Effect of stiripentol on cytochrome P450 enzymes.
Effetti dello stiripentolo sugli enzimi del citocromo P450
Many of these interactions have been partially confirmed by in vitro studies and in clinical trials.
Molte di queste interazioni sono state confermate parzialmente mediante studi in vitro e in sperimentazioni cliniche.
The increase in steady state levels with the combined use of Diacomit, valproate, and clobazam is similar in adults and children, though inter-individual variability is marked.
L’ aumento dei livelli allo stato stazionario con l’ uso combinato di Diacomit, valproato e clobazam nei bambini è simile a quello degli adulti, nonostante la notevole variabilità interindividuale.
At therapeutic concentrations, stiripentol significantly inhibits several CYP450 isoenzymes: for example, CYP2C19, CYP2D6 and CYP3A4.
In concentrazioni terapeutiche, lo stiripentolo inibisce in maniera significativa parecchi isoenzimi CYP450: per esempio, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4.
As a result, pharmacokinetic interactions of metabolic origin with other medicines may be expected.
Di conseguenza, si possono attendere interazioni farmacocinetiche di origine metabolica con altri medicinali.
These interactions may result in increased systemic levels of these active substances that may lead to enhanced pharmacological effects and to an increase in side effects and adverse reactions.
Tali interazioni possono produrre un aumento dei livelli sistemici di tali principi attivi che possono comportare un incremento degli effetti farmacologici e a un aumento di effetti indesiderati e reazioni avverse.
HIV protease inhibitors, antinistamines such as astemizole, chlorpheniramine, calcium channel blockers, statins, oral 4 contraceptives, codeine) due to the increased risk of adverse events (see further in this section for antiepileptic drugs).
Si consiglia di fare molta attenzione nel caso in cui le condizioni cliniche necessitino di associare lo stiripentolo con farmaci metabolizzati dal CYP2C19 (per esempio il citalopram o l’ omeprazolo) o dal CYP3A4 (per esempio gli inibitori della proteasi dell’ HIV, gli antistaminici come astemizolo, clorfeniramina, gli inibitori dei canali del calcio, le statine, contraccettivi orali o la codeina) a causa dell’ aumentato rischio di eventi avversi (vedere più avanti in questo paragrafo i farmaci antiepilettici).
Monitoring of plasma concentrations or adverse effects is recommended.
Si consiglia di monitorare le concentrazioni di plasma o gli effetti avversi.
A dose adjustment may be necessary.
Potrebbe essere necessario ridurre la dose.
Co-administration with CYP3A4 substrates with a narrow therapeutic index should be avoided due to the markedly increased risk of severe adverse effects.
Si consiglia di evitare l’ uso concomitante di substrati di CYP3A4 con un indice terapeutico stretto, a causa dell’ evidente aumento del rischio di effetti avversi gravi.
Data on the potential for inhibition of CYP1A2 are limited, and therefore, interactions with theophylline and caffeine cannot be excluded.
4 I dati disponibili relativi al potenziale inibitorio del CYP1A2 sono limitati, pertanto non si possono escludere interazioni con la teofillina o la caffeina.
Use in combination with stiripentol is not recommended.
L’ uso in associazione con stiripentolo non è consigliato.
This warning is not only restricted to medicinal products but also to a considerable number of foods and nutritional products aimed at children, such as cola drinks, which contain significant quantities of caffeine or chocolate, which contains trace amounts of theophylline.
Questa avvertenza non si limita esclusivamente ai medicinali ma riguarda un numero considerevole di alimenti e prodotti per la nutrizione destinati ai bambini, come bevande a base di cola, che contengono quantità significative di caffeina o cioccolato, il quale contiene tracce di teofillina.
As stiripentol inhibited CYP2D6 in vitro at concentrations that are achieved clinically in plasma, drugs that are metabolized by this isoenzyme like: beta-blockers (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressants (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotics (haloperidol), analgesics (codeine, dextromethorphan, tramadol) may be subject to metabolic interactions with stiripentol.
Poiché lo stiripentolo inibiva il CYP2D6 in vitro in concentrazioni che vengono raggiunte clinicamente nel plasma, i farmaci metabolizzati da questo enzima, come: beta-bloccanti (propranololo, carvedilolo, timololo), antidepressivi (fluoxetina, paroxetina, sertralina, imipramina, clomipramina), antipsicotici (aloperidolo), analgesici (codeina, destrometorfano, tramadolo) possono essere soggetti a interazioni metaboliche con lo stiripentolo.
A dose-adjustment may be necessary for drugs metabolised by CYP2D6 and that are individually dose titrated.
Per i farmaci metabolizzati dal CYP2D6, con titolazione individuale della dose, potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose stessa.
Potential for stiripentol to interact with other medicinal products
Potenziali interazione dello stiripentolo con altri medicinali
In the absence of available clinical data, caution should be taken with the following clinically relevant interactions with stiripentol:
In assenza di dati clinici disponibili, è opportuno usare molta cautela nelle seguenti interazioni clinicamente rilevanti con lo stiripentolo
Undesirable combinations (to be avoided unless strictly necessary)
Combinazioni indesiderate (da evitare a meno che strettamente necessarie)
- Rye ergot alkaloids (ergotamine, dihydroergotamine)
- Alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina)
Ergotism with possibility of necrosis of the extremities (inhibition of hepatic elimination of rye ergot).
Ergotismo con possibilità di necrosi delle estremità (inibizione dell’ eliminazione epatica della segale cornuta).
- Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bepridil
- Cisapride, alofantrina, pimozide, chinidina, bepridil
Increased risk of cardiac arrhythmias and torsades de pointes/ wave burst arrhythmia in particular.
Maggiore rischio di aritmie cardiache e, in particolare, di aritmia ventricolare.
- Immunosuppressants (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)
- Immunosoppressori (tacrolimus, ciclosporina, sirolimus)
Raised blood levels of immunosuppressants (decreased hepatic metabolism).
Maggiori concentrazioni di immunosoppressori nel sangue (riduzione del metabolismo epatico).
- Statins (atorvastatin, simvastatin, etc.)
- Statine (atorvastatina, simvastatina, ecc.)
Increased risk of dose-dependent adverse reactions such as rhabdomyolysis (decreased hepatic metabolism of cholesterol-lowering agent)
Maggiore rischio di reazioni avverse dose dipendenti come rabdomiolisi (riduzione del metabolismo epatico degli agenti che abbassano il livello di colesterolo)
Combinations requiring precautions
Combinazioni che richiedono precauzioni
Increased plasma benzodiazepine levels may occur via decreased hepatic metabolism leading to excessive sedation.
Possibile aumento dei livelli plasmatici di benzodiazepina a causa del ridotto metabolismo epatico con conseguente eccessiva sedazione.
- Theophylline, caffeine
- Teofillina, caffeina
Increased plasma levels of theophylline and caffeine may occur via inhibition of their hepatic metabolism, potentially leading to toxicity.
Possibile aumento dei livelli plasmatici di teofillina e caffeina a causa dell’ inibizione del metabolismo epatico con conseguente potenziale tossicità.
These combinations should be avoided.
Tali associazioni devono essere evitate.
- Chlorpromazine
- Clorpromazina
Stiripentol enhances the central depressant effect of chlorpromazine.
Stiripentolo aumenta l’ effetto depressivo a livello centrale della clorpromazina.
- Effects on other AEDs
- Effetti su altri antiepilettici
Inhibition of CYP450 isoenzyme CYP2C19 and CYP3A4 may provoke pharmacokinetic interactions (inhibition of their hepatic metabolism) with phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam (See, section 4.2), valproate (See, section 4.2), diazepam (enhanced myorelaxation), ethosuximide, and tiagabine.
L’ inibizione dell’ isoenzima CYP450, CYP2C19 e CYP3A4 può provocare interazioni farmacocinetiche (inibizione del loro metabolismo a livello epatico) con fenobarbital, primidone, fenitoina, carbamazepina, clobazam (vedere paragrafo 4.2), valproato (vedere paragrafo 4.2), diazepam (miglioramento del rilassamento muscolare), etosussimide e tiagabina.
The consequences are increased plasma levels of these anticonvulsants with potential risk of overdose.
Ne consegue un aumento dei livelli plasmatici di questi anticonvulsanti con potenziali rischi di sovradosaggio.
Clinical monitoring of plasma levels of other anticonvulsants when combined with stiripentol with possible dose adjustments is recommended.
Si raccomanda il monitoraggio clinico delle concentrazioni plasmatiche di anticonvulsanti qualora questi siano utilizzati in combinazione con stiripentolo nonché l’ eventuale aggiustamento della dose.
In a French compassionate use program for Diacomit, topiramate was added to Diacomit, clobazam and valproate in 41% of 230 cases.
In un programma di uso compassionevole effettuato in Francia, a Diacomit è stato aggiunto topiramato, clobazam e valproato nel 41% dei 230 casi.
Based on the clinical observations in this group of patients, there is no evidence to suggest that a change in topiramate dose and dosage schedules is needed if co- administered with stiripentol.
L’ osservazione clinica di questo gruppo di pazienti non ha evidenziato prove che indichino la necessità di modificare la dose e il programma di dosaggio del topiramto qualora questo venga somministrato insieme a stiripentolo.
With regard to topiramate, it is considered that potential competition of inhibition on CYP2C19 should not occur because it probably requires plasma concentrations 5 – 15 times higher than plasma concentrations obtained with the standard recommended topiramate dose and dosage schedules.
Per quanto riguarda il topiramato, si ritiene che non si debba verificare la potenziale competizione dell’ inibizione sul CYP2C19, in quanto è probabile che per questa siano necessarie concentrazioni plasmatiche di 5 – 15 volte maggiori delle concentrazioni plasmatiche ottenute con la dose e i programmi di dosaggio standard raccomandati.
Levetiracetam does not undergo hepatic metabolism to a major extent.
Il levetiracetam non è coinvolto in modo significativo nel metabolismo epatico.
As a result, no pharmacokinetic metabolic drug interaction between stiripentol and levetiracetam is anticipated.
Di conseguenza, a livello farmacocinetico non si prevedono interazioni di tipo metabolico tra stiripentolo e levetiracetam.
Risk related to epilepsy and antiepileptic medicinal products in general:
Rischio collegato all’ epilessia e a medicinali antiepilettici in generale:
It has been shown that in the offspring of women with epilepsy, the prevalence of malformations is two to three times greater than the rate of approximately 3% in the general population.
È stato dimostrato che nella prole di donne affette da epilessia, la prevalenza di malformazioni è di 2 – 3 volte maggiore rispetto al 3% circa rilevato nella popolazione generale.
Although other factors, e. g. the epilepsy, can contribute, available evidence suggests that this increase, to a large extent, is caused by the treatment.
Sebbene altri fattori, per esempio l’ epilessia, possa essere una concausa, le prove disponibili indicano che tale aumento è, per larga misura, dovuto alla terapia.
In the treated population, an increase in malformations has been noted with polytherapy.
Nella popolazione sottoposta a terapia, è stato osservato un incremento delle malformazioni in caso di politerapia.
However, effective anti-epileptic therapy should not be interrupted during pregnancy, since the aggravation of the illness may be detrimental to both the mother and the foetus.
Tuttavia, una terapia antiepilettica rivelatasi efficace non deve essere interrotta durante la gravidanza, in quanto l’ aggravarsi della malattia può risultare deleteria sia per la madre che per il feto.
Risk related to Diacomit:
Rischio collegato all’ uso di Diacomit:
No data on exposed pregnancies are available.
Non sono disponibili dati relativi alle gravidanze esposte.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, foetal development, parturition or postnatal development at non-maternotoxic doses (See, section 5.3).
Gli studi su animali, alle dosi non maternotossiche, non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
In view of the indication, administration of Diacomit during pregnancy and in women of childbearing potential would not be expected.
Considerate le indicazioni, non è prevista la somministrazione di Diacomit durante la gravidanza e nelle donne in età fertile.
The clinical decision for use of Diacomit in pregnancy needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks.
La decisione clinica riguardo all’ uso di Diacomit durante la gravidanza dovrà essere presa su base individuale per singolo paziente prendendo in considerazione i potenziali rischi e benefici.
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women and use of efficient methods of contraception is advisable.
Si consiglia l’ uso di un metodo contraccettivo efficace.
During pregnancy:
Durante la gravidanza:
Effective anticonvulsant treatment with Diacomit must not be stopped during pregnancy as worsening of the disease is potentially harmful to both mother and foetus.
Una terapia anticonvulsiva efficace con Diacomit non deve essere sospesa durante la gravidanza, poiché il peggioramento della malattia è potenzialmente dannoso sia per la madre che per il feto.
In the absence of human studies on excretion in breast milk, and given that stiripentol passes freely from plasma into milk in the goat, breast-feeding is not recommended during treatment.
In assenza di studi sull’ uomo relativi all’ escrezione di latte materno e dato che lo stiripentolo passa liberamente dal plasma al latte nella capra, l’ allattamento al seno non è consigliato durante il trattamento.
In case Diacomit therapy is continued during breast-feeding, the breast-fed infant should be carefully observed for potential adverse effects.
Nel caso in cui si decida di continuare la terapia di Diacomit durante l’ allattamento al seno, il neonato allattato deve essere tenuto sotto attenta osservazione per eventuali eventi avversi.
Patients with SMEI would not be expected to drive or operate machinery due to the nature of the underlying disease and the effects of long term administration of anticonvulsant drugs.
I pazienti affetti da EMSI non devono guidare veicoli o usare macchinari a causa della natura della malattia latente e degli effetti della somministrazione a lungo termine di farmaci anticonvulsanti.
Diacomit may cause dizziness and ataxia that may affect ability to drive and use machines and patients should not drive or use machinery whilst on Diacomit therapy.
Pertanto i pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari nel corso della terapia con Diacomit.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing severity.
Le reazioni avverse riscontrate con maggiore frequenza sono le seguenti: molto comune (≥ 1/ 10), comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10), non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000), molto raro (< 1/ 10.000, compresi casi isolati), frequenza non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili).
6 System/ organ classes
6 All’ interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
System Organ Class (MedDRA terminology)
Classificazione sistemica organica
Very
Classificazione sistemica organica (Terminologia MedDRA) Patologie del sistema emolinfopoietico Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Blood and lymphatic system disorders
Molto comune Anoressia, perdita di appetito, perdita di peso (in particolare in terapia concomitante con sodio valproato)
Neutropenia Persistent severe neutropenia usually resolves spontaneously when Diacomit is stopped.
Comune Neutropenia La neutropenia grave persistente di solito si risolve spontaneamente alla sospensione di Diacomit.
Metabolism and nutrition disorders
Non comune
Aggressiveness, irritability, behaviour disorders, opposing behaviour, hyperexcitability, sleep disorders
Aggressività, irritabilità, disturbi del comportamento, comportamento oppositivo, ipereccitabilità, disturbi del sonno
Nervous system disorders Eye disorders
Patologie del sistema nervoso Disturbi dell’ occhio Patologie gastrointestinali Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Disturbi generali Esami diagnostici
Drowsiness, ataxia, hypotonia, dystonia
Sonnolenza, atassia, ipotonia, distonia
Diplopia (when used in combination with carbamazepine)
Ipercinesia Nausea, vomito Aumento delle γ GT (in particolare in terapia concomitante con carbamazepina e valproato).
Photosensitivity, rash, cutaneous allergy, urticaria Fatigue
Diplopia (se utilizzato in concomitanza con carbamazepina) Fotosensibilità, rash e allergie cutanee, orticaria Stanchezza
Many of the above adverse reactions are often due to an increase in plasma levels of other anticonvulsant medicinal products (See, sections 4.4 and 4.5) and may regress when the dose of these medicinal products is reduced.
Molte delle reazioni avverse sopra descritte sono spesso dovute a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci anticonvulsanti (vedere paragrafi 4.4 e 4.5) e possono regredire con la riduzione della dose di detti medicinali.
Data on clinical overdose are not available.
Non sono disponibili dati relativi a sovradosaggio clinico.
Treatment is supportive (symptomatic measures in intensive care units).
Si tratta di una terapia di sostegno (interventi sintomatici in unità di cura intensiva).
Other Antiepileptics, ATC code:
Altri antiepilettici, codice ATC:
N03AX17 In animal models, stiripentol antagonizes seizures induced by electric shock, pentetrazole and bicuculline.
Nei modelli animali, lo stiripentolo antagonizza le crisi indotte da elettroshock, pentetrazolo e bicucullina.
In rodent models, stiripentol appears to increase brain levels of gamma-aminobutyric acid (GABA) - the major inhibitory neurotransmitter in mammalian brain.
Nei roditori, pare che lo stiripentolo aumenti le concentrazioni cerebrali dell’ acido gamma-amminobutirrico (GABA), il principale neurotrasmettitore inibitore presente nel sistema nervoso centrale dei mammiferi.
This could occur by inhibition of synaptosomal uptake of GABA and/ or inhibition of GABA transaminase.
Questo può verificarsi mediante l’ inibizione dell’ assunzione sinaptosomale di GABA e/ o l’ inibizione delle GABA transaminasi.
Stiripentol potentiates the efficacy of other anticonvulsants, such as
È stato altresì dimostrato che lo stiripentolo migliora la trasmissione mediata da recettori GABA A nell’ ippocampo immaturo dei ratti e aumenta la durata di apertura media (ma non della frequenza) dei canali recettori del cloro attraverso un meccanismo simile al barbiturato.
7 carbamazepine, sodium valproate, phenytoin, phenobarbital and many benzodiazepines, as the result of pharmacokinetic interactions.
Lo stiripentolo potenzia l’ efficacia di altri anticonvulsanti, come carbamazepina, sodio valproato, fenitoina, fenobarbital e molte benzodiazepine, in seguito a interazioni farmacocinetiche.
The second effect of stiripentol is mainly based on metabolic inhibition of several isoenzymes, in particular CYP450 3A4 and 2C19, involved in the hepatic metabolism of other anti-epileptic drugs.
Il secondo effetto dello stiripentolo si basa essenzialmente sull’ inibizione metabolica di parecchi isoenzimi, in particolare il CYP450 3A4 e 2C19, interessati nel metabolismo epatico di altri farmaci antiepilettici.
The pivotal clinical evaluation of Diacomit was in children of 3 years of age and over with SMEI.
La valutazione clinica registrativa di Diacomit è stata eseguita in bambini dai 3 anni in su affetti da EMSI.
A French compassionate use program included children from 6 months of age because the diagnosis of Dravet’ s syndrome may be made with confidence at that age in some patients.
In Francia, è stato eseguito un programma di uso compassionevole su bambini di 6 mesi di età, poiché in alcuni pazienti la sindrome di Dravet può essere diagnosticata con una certa sicurezza in pazienti di quell’ età.
The clinical decision for use of Diacomit in children with SMEI less than 3 years of age needs to be made on an individual patient basis taking into consideration the potential clinical benefits and risks (See, section 4.2).
La decisione clinica riguardo all’ uso di Diacomit in bambini di età inferiore ai 3 anni affetti da EMSI dovrà essere presa su base individuale per singolo paziente prendendo in considerazione i potenziali rischi e benefici (vedere paragrafo 4.2).
41 children with SMEI were included in a randomised, placebo-controlled, add-on trial.
Uno studio clinico aggiuntivo, randomizzato, controllato da placebo, è stato eseguito su 41 bambini affetti da EMSI.
After a baseline period of 1 month, placebo (n=20) or stiripentol (n=21) was added to valproate and clobazam during a double-blind period of 2 months.
Dopo un periodo base di 1 mese, al valproato e al clobazam è stato aggiunto placebo (n = 20) o stiripentolo (n = 21) per un periodo di 2 mesi in doppio cieco.
Patients then received stiripentol in an open fashion.
Successivamente, ai pazienti è stato somministrato stiripentolo in aperto.
Responders were defined as having more than 50% reduction in the frequency of clonic (or tonic- clonic) seizures during the second month of the double-blind period compared with baseline.
Sono stati definiti reattivi coloro che hanno evidenziato una riduzione del 50% della frequenza di crisi cloniche (o tonico-cloniche) nel corso del secondo mese del periodo di doppio cieco rispetto al periodo base.
15 (71%) patients were responders on stiripentol (including nine free of clonic or tonic-clonic seizures), whereas there was only one (5%) on placebo (none was seizure free; stiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs. placebo 0-14.6).
Quindici pazienti (71%) sono risultati reattivi allo stiripentolo (di cui nove non hanno avuto crisi cloniche o tonico-cloniche) contro uno soltanto (5%) che ha ricevuto il placebo (nessuno non ha avuto crisi; CI del 95%: stiripentolo 52,1 - 90,7 contro placebo 0 -14,6).
The 95% CI of the difference was 42.2-85.7.
Il CI del 95% della differenza è risultato di 42,2 - -85,7.
Percentage of change from baseline was higher on stiripentol (-69%) than on placebo (+7%), p < 0.0001.
La percentuale di variazione rispetto al periodo base è risultato superiore per lo stiripentolo (-69%) rispetto al placebo (+7%), p < 0,0001.
21 patients on stiripentol had moderate side- effects (drowsiness, loss of appetite) compared with eight on placebo, but side-effects disappeared when the dose of comedication was decreased in 12 of the 21 cases (Chiron et al, Lancet, 2000).
21 pazienti che hanno ricevuto lo stiripentolo hanno mostrato effetti indesiderati moderati (sonnolenza, perdita di appetito) rispetto a 8 che hanno ricevuto il placebo, ma gli effetti indesiderati sono scomparsi quando la dose di terapia concomitante è stata ridotta in 12 dei 21 casi (Chiron et al, Lancet, 2000).
This medicinal product has been authorised under a “ conditional approval” scheme.
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura definita come “ approvazione condizionata”.
This means that further evidence on this medicinal product is awaited, in particular about the efficacy of stiripentol in combination with the maximum safe dose of the add-on therapy.
Ciò significa che sono attese ulteriori prove su questo medicinale, in particolare riguardo all’ efficacia dello stiripentolo in concomitanza con la massima dose sicura della terapia aggiuntiva.
A study is being conducted to investigate this.
È attualmente in corso uno studio per indagare a tale scopo.
The European Medicines Agency (EMEA) will review new information on the product every year and this SPC will be updated as necessary.
L’ Agenzia europea per i medicinali (EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.