qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
What Liprolog Basal 100 U/ml KwikPen, suspension for injection looks like and contents of the pack Liprolog Basal 100 U/ml KwikPen, suspension for injection is a white, sterile suspension and contains 100 units of insulin lispro in each millilitre (100 U/ml) suspension for injection.
Descrizione dell’aspetto di Liprolog Basal 100 U/ml KwikPen sospensione iniettabile e contenuto della confezione Liprolog Basal 100 U/ml KwikPen sospensione iniettabile è una sospensione bianca sterile e contiene 100 unità di insulina lispro per ogni millilitro (100 U/ml) di sospensione iniettabile.
Each Liprolog Basal KwikPen contains 300 units (3 millilitres).
Ogni Liprolog Basal KwikPen contiene 300 unità (3 millilitri).
The Liprolog Basal KwikPen comes in a pack of 5 pre-filled pens or a multipack of 2 x 5 pre-filled pens.
Liprolog Basal KwikPen è disponibile in una confezione da 5 penne preriempite o in una confezione multipla di 2 confezioni da 5 penne preriempite.
The Liprolog Basal in your KwikPen is the same as the Liprolog Basal, which comes in separate Liprolog
Liprolog Basal contenuto nella penna è lo stesso prodotto contenuto in Liprolog Basal cartucce.
Marketing Authorisation Holder and Manufacturer Liprolog Basal 100 U/ml KwikPen, suspension for injection is made by: • Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, France • Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore Liprolog Basal 100 U/ml KwikPen sospensione iniettabile é prodotto da: • Lilly France S.A.S., Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, Francia. • Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co.
For any information about this medicinal product, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder:
295 Per ulteriori informazioni su Liprolog Basal KwikPen, contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.
Slovenská republika
Slovenská republika Ísland Eli Lilly Slovakia, s.r.o.
276 USER MANUAL
297 MANUALE DI ISTRUZIONI PER L’USO
• Read and follow the directions provided in. the package leaflet for the insulin. • Check the label on your Pen before each injection for the expiration date and to make sure you are using the correct type of insulin. • Your healthcare professional has prescribed the most appropriate type of insulin for you.
• Legga e segua le istruzioni riportate nel foglio illustrativo per l’insulina. • Prima di ogni iniezione controlli la data di scadenza riportata nell’etichetta sulla sua penna e si assicuri di usare il tipo corretto di insulina. • Il medico le ha prescritto il tipo di insulina più adatto a lei.
277 Priming the KwikPen
298 Caricamento della KwikPen
1.
299 1.
Dial your dose and inject.
Selezioni la dose ed esegua l’ iniezione.
278 • Why is insulin leaking from the needle after I finished my dose?
• Perchè si verifica fuoriuscita di insulina dall’ago dopo che ho completato l’iniezione della dose?
Turn the Dose Knob backward or forward to correct the dose.
Ru oti il pulsante selettore della dose in avanti o indietro per correggere la dose.
If the needle is left on, insulin may leak from the Pen, insulin may dry inside the needle causing the needle to clog, or air bubbles may form in the cartridge. • Refer to the Information for the package leaflet for complete insulin storage instructions. • After first use the pen should not be used beyond the time specified in the insulin package leaflet Dispose of used needles in a puncture-resistant container or as directed by your healthcare professional. • Dispose of used Pens as instructed by your healthcare professional and without the needle attached. • Keep the Pen out of the reach of children.
Getti via gli aghi usati in un contenitore resistente alla perforazione o come le è stato indicato dal personale sanitario.
279 Getting Ready Make sure you have the following items:
301 Preparazione Si assicuri di avere i seguenti oggetti:
For Cloudy Insulin only:
Solo per insulina con aspetto torbido Tolga il cappuccio
280 2.
302 2.
Pull off Outer Needle Shield.
Rimuova i l
Window. • Hold Dose
verso l’alto.
Do not throw away.
pulsante selettore
Pull off Inner
Non lo getti via.
turning the Dose Tap Cartridge Knob.
della dose e conti
Holder to collect air at top.
Rimuova i l cappuccio interno dell’ago e
Knob in and count slowly for 5 seconds.
Picchietti la cartuccia per raccogliere l’aria in superficie al
281 3.
303 3.
282
304
What is LITAK?
Che cos’ è LITAK?
LITAK is a solution for injection that contains the active substance cladribine (2 mg/ ml).
LITAK è una soluzione iniettabile che contiene il principio attivo cladribina (2 mg/ ml).
What is LITAK used for?
Per che cosa si usa LITAK?
This is a cancer of blood in which too many B-lymphocytes (a type of white blood cell) are produced.
LITAK viene usato nel trattamento di pazienti di oltre 16 anni di età affetti da leucemia a cellule capellute, un cancro del sangue causato da un’ iperproduzione di linfociti B (un tipo di globuli bianchi).
The term ‘ hairy cell’ refers to the hair-like projections that can be seen on the surface of the lymphocytes when they are examined under a microscope.
Il termine “ cellule capellute” si riferisce alle protuberanze, che assomigliano a capelli, osservabili al microscopio sulla superficie dei linfociti.
Because the number of patients with hairy cell leukaemia is low, the disease is considered ‘ rare’, and LITAK was designated an ‘ orphan medicine ’ (a medicine used in rare diseases) on 18 September 2001.
Dato l’ esiguo numero di pazienti affetti da leucemia a cellule capellute, la malattia è considerata rara e il 18 settembre 2001 LITAK è stato designato “ medicinale orfano” (medicinale usato per le malattie rare).
How is LITAK used?
Come si usa LITAK?
LITAK treatment should be initiated by a qualified doctor who has experience in the use of cancer treatments.
Il trattamento con LITAK deve essere instaurato da un medico specializzato ed esperto nelle cure antitumorali.
LITAK is given as an injection under the skin.
LITAK viene somministrato attraverso iniezione sotto la pelle.
The recommended dose is 0.14 mg per kilogram body weight, once a day for five days.
La dose raccomandata è di 0,14 mg per chilogrammo di peso corporeo da assumere una volta al giorno per cinque giorni.
Patients can inject themselves once they have been trained appropriately.
Il paziente può praticare l’ iniezione da solo previo adeguato addestramento.
LITAK cannot be given to patients with moderate to severe liver or kidney disease.
LITAK non può essere somministrato a pazienti con problemi al fegato o ai reni di entità da moderata a grave.
How does LITAK work?
Come agisce LITAK?
The active substance in LITAK, cladribine, is a cytotoxic, a medicine that kills cells that are dividing, such as cancer cells.
Il principio attivo contenuto in LITAK è la cladribina, un farmaco citotossico, ovvero in grado di uccidere le cellule che si dividono, come le cellule cancerose.
Cladribine is an analogue of purine, one of the fundamental chemicals that make up DNA.
La cladribina appartiene ad una classe di farmaci antitumorali detti “ antimetaboliti” ed è un analogo della purina, una delle sostanze chimiche fondamentali di cui è costituito il DNA.
This prevents the cells from dividing, slowing down the progression of leukaemia.
Una volta nell’ organismo, all’ interno dei linfociti, la cladribina viene convertita in una sostanza chimica, il CdATP, che interviene nella produzione di nuovo DNA impedendo la divisione cellulare e quindi rallentando la progressione della leucemia.
CdATP can also affect other cells, particularly other types of blood cell, which can cause side effects.
Il CdATP può avere effetti anche su altre cellule, in particolare su altre cellule del sangue, con conseguenti possibili effetti indesiderati.
Cladribine has been in use in anticancer medicines since the 1980s and it has been available as an intravenous infusion (drip into a vein) in some European Union (EU) Member States since 1993.
La cladribina viene usata nei farmaci antitumorali fin dagli anni Ottanta ed è disponibile sotto forma di infusione endovenosa (iniezione goccia a goccia in vena) in alcuni Stati membri dell’ Unione europea (UE) dal 1993.
How has LITAK been studied?
Quali studi sono stati effettuati su LITAK?
Because cladribine has been used for a number of years, the company presented data from the published literature.
Dato che la cladribina è in uso da anni, la ditta ha presentato dati già pubblicati nella letteratura medica.
LITAK has been examined in one main study involving 63 patients with hairy cell leukaemia.
LITAK è stato esaminato nell’ ambito di uno studio principale su 63 pazienti affetti da leucemia a cellule capellute; in questo studio LITAK non è stato confrontato con altri trattamenti.
The main measures of effectiveness were the proportions of patients who had complete and partial remission following treatment.
I parametri principali dell’ efficacia erano costituiti dalle percentuali di pazienti in cui si è avuta remissione completa o parziale dopo il trattamento.
Complete remission was the disappearance of all evidence of disease, whereas partial remission was improved blood counts and the reduction in the number of cancerous cells.
Per remissione completa si intendeva la scomparsa di qualsiasi segno di malattia, mentre per remissione parziale si intendeva un miglioramento delle conte ematiche e la riduzione del numero delle cellule cancerose.
What benefit has LITAK shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato LITAK nel corso degli studi?
In the main study, 60 (97%) of 62 patients had either complete or partial remission, and 47 (76%) had complete remission.
Nello studio principale, in 60 pazienti su 62 (pari al 97%) si è avuta una remissione completa o parziale; la remissione completa si è avuta in 47 pazienti (76%).
These results were similar to those seen in other published studies using intravenous cladribine and were better than results seen with alternative treatments such as interferon alfa and pentostatin.
Tali risultati sono simili a quelli emersi in altri studi pubblicati sull’ uso della cladribina per endovena e migliori dei risultati ottenuti con trattamenti alternativi, come interferone alfa e pentostatina.
What is the risk associated with LITAK?
Qual è il rischio associato a LITAK?
The most common side effects with LITAK (seen in more than 1 patient in 10) are infections, pancytopenia or myelosuppression (low blood cell counts), purpura (bruising), immunosuppression (a weakened immune system), decreased appetite, headache, dizziness, abnormal breath and chest sounds, cough, nausea (feeling sick), vomiting, constipation, diarrhoea, rash, diaphoresis (excessive sweating), injection site reactions (pain and inflammation at the site of injection), fever, fatigue (tiredness), chills and asthenia (weakness).
Gli effetti indesiderati più comuni associati a LITAK (ovvero osservati in più di 1 paziente su 10) sono infezioni, pancitopenia o mielosoppressione (basso numero di cellule del sangue), porpora (lesione cutanea), immunosoppressione (indebolimento del sistema immunitario), diminuzione dell’ appetito, mal di testa, vertigini, respirazione anomala e suoni toracici, tosse, nausea, vomito, stitichezza, diarrea, eruzione cutanea, diaforesi (eccessiva sudorazione), reazioni nel sito di iniezione (dolore e infiammazione), febbre, affaticamento, brividi e astenia (debolezza).
For the full list of all side effects reported with LITAK, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con LITAK, si rimanda al foglio illustrativo.
LITAK should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to cladribine or any of the other ingredients.
LITAK non va usato nei pazienti che potrebbero essere ipersensibili (allergici) alla cladribina o ad uno qualsiasi degli altri componenti.
LITAK should also not be used during pregnancy or breast-feeding, in patients less than 16 years of age, in patients with moderate to severe kidney or liver disease or in combination with other medicines that reduce the production of blood cells.
LITAK inoltre non va usato durante la gravidanza o l’ allattamento, nei pazienti con meno di 16 anni, nei pazienti con malattie a carico di reni o fegato di entità da moderata a grave oppure in associazione ad altri medicinali che riducono la produzione di cellule ematiche.
Why has LITAK been approved?
Perché è stato approvato LITAK?
The Committee recommended that LITAK be given marketing authorisation.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di LITAK sono superiori ai suoi rischi nella terapia della leucemia a cellule capellute, e ha pertanto raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per LITAK.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the EU for LITAK to Lipomed GmbH on 14 April 2004.
Altre informazioni su LITAK Il 14 aprile 2004 la Commissione europea ha rilasciato alla Lipomed GmbH un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per LITAK, valida in tutta l’ Unione europea.
The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for LITAK is available here.
La sintesi del parere del comitato per i medicinali orfani su LITAK si trova qui.
The full EPAR for LITAK can be found here.
Per la versione completa dell’ EPAR di LITAK, cliccare qui.
EU numbers
Numero EU
LITAK 2 mg/ ml solution for injection
LITAK 2 mg/ ml soluzione iniettabile
1 ml of solution for injection contains 2 mg of cladribine (2-CdA).
1 ml di soluzione contiene 2 mg di cladribina (2-CdA).
Each vial of LITAK contains 10 mg of cladribine in 5 ml of solution for injection.
Ogni flaconcino di LITAK contiene 10 mg di cladribina in 5 ml di soluzione iniettabile.
For excipients, see 6.1.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
LITAK is indicated for the treatment of hairy cell leukaemia.
LITAK è indicato nel trattamento della leucemia a cellule capellute
Therapy with LITAK should be initiated by a qualified physician with experience in cancer chemotherapy.
La terapia con LITAK deve essere iniziata da un medico specializzato con esperienza in trattamento chemioterapico dei tumori.
LITAK is supplied as a ready-to-use solution for injection.
LITAK è fornito come soluzione iniettabile pronta per l’ uso.
The recommended dose is directly withdrawn by a syringe and injected without dilution.
La dose raccomandata va prelevata direttamente con una siringa ed iniettata senza essere diluita.
Allow LITAK to warm up to room temperature prior to administration.
Prima della somministrazione portare LITAK a temperatura ambiente.
The recommended treatment for hairy cell leukaemia is a single course of LITAK given by subcutaneous bolus injection at a dose of 0.14 mg/ kg body weight/ day for 5 consecutive days.
Il trattamento raccomandato per la leucemia a cellule capellute prevede un singolo ciclo di somministrazione in bolo di LITAK per via sottocutanea al dosaggio di 0,14 mg/ kg di peso corporeo al giorno per 5 giorni consecutivi.
Deviations from the dosage regimen indicated above are not advised (see Section 4.9 Overdose).
Si sconsiglia il superamento della dose indicata (vedere il paragrafo 4.9 “ Sovradosaggio”).
Experience with patients older than 75 years is limited.
L’ esperienza tra i pazienti con età superiore ai 75 anni è limitata.
Elderly patients should be treated by individual assessment and careful monitoring of the blood counts and of the renal and hepatic function.
I pazienti anziani devono essere trattati mediante controlli individuali ed un attento monitoraggio dei parametri emocitometrici e della funzionalità renale ed epatica.
The risk requires assessment on a case-by-case basis.
La valutazione del rischio va fatta caso per caso.
There are no data on the use of LITAK in patients with renal or hepatic impairment.
Non esistono dati sull’ uso di LITAK tra pazienti affetti da insufficienza renale o epatica.
LITAK is contraindicated in patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance ≤ 50 ml/ min) or with moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh score ≥ 4) (see Section 4.3 Contraindications, Section 4.4 Special warnings and special precautions for use and Section 5.2 Pharmacokinetic properties).
LITAK è controindicato in pazienti affetti da moderata a grave insufficienza renale (clearance creatinina ≤ 50 ml/ min) o affetti da moderata a grave insufficienza epatica (Child-Pugh score ≥ 4) (vedere i paragrafi 4.3 “ Controindicazioni”, 4.4 “ Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’ impiego” e 5.2 “ Proprietà farmacocinetiche”).
Paediatric use LITAK is contraindicated in patients less than 16 years of age.
Uso pediatrico LITAK è controindicato per pazienti di età inferiore ai 16 anni.
Hypersensitivity to the active substance or any of the excipients.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
2 During pregnancy and lactation.
2 Durante la gravidanza e l’ allattamento.
In patients less than 16 years of age.
In pazienti con età inferiore ai 16 anni..
In patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance ≤ 50 ml/ min) or with moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh score ≥ 4) (see also Section 4.4 Special warnings and special precautions for use).
In pazienti affetti da moderata a grave insufficienza renale (clearance creatinina ≤ 50 ml/ min) o da moderata a grave insufficienza epatica (Child-Pugh score ≥ 4) (vedere anche Sezione 4.4 “ Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’ impiego”).
Concomitant use of other myelosuppressive medicinal products.
Uso concomitante di altri medicinali mielosoppressivi.
Cladribine is an antineoplastic and immunosuppressive substance that can induce considerable toxic adverse reactions, such as myelo- and immunosuppression, long-lasting lymphocytopenia, and opportunistic infections.
La cladribina è una sostanza antineoplastica e immunosoppressiva in grado di indurre notevoli reazioni tossiche quali mielo- e immunosoppressione, linfocitopenia persistente e infezioni opportunistiche.
Patients undergoing treatment with cladribine should be closely monitored for signs of haematologic and non-haematologic toxicities.
Monitorare attentamente i pazienti in terapia con cladribina per evidenziare l’ eventuale insorgere di tossicità ematologica e non ematologica.
Particular caution is advised and risks/ benefits should be carefully evaluated if administration of cladribine is considered in patients with increased infection risk, manifested bone marrow failure or infiltration, myelosuppressive pre-treatments, as well as in patients with suspected or manifested renal and hepatic insufficiency.
Si consiglia particolare cautela ed accurata valutazione del rapporto rischi/ benefici in caso di somministrazione di cladribina a pazienti esposti a un rischio più elevato di infezione, affetti da insufficienza midollare conclamata o da infiltrazioni tumorali del midollo, da insufficienza renale o epatica, manifesta o sospetta, oppure sottoposti a pretrattamenti immunosoppressivi.
Patients with active infection should be treated for the underlying condition prior to receiving therapy with cladribine.
Prima di avviare la terapia con cladribina i pazienti affetti da infezioni attive vanno sottoposti al relativo trattamento.
Although anti-infective prophylaxis is not generally recommended, it may be beneficial for patients immunocompromised prior to therapy with cladribine or for patients with a pre-existing agranulocytosis.
Sebbene una profilassi antinfettiva sia generalmente sconsigliata, essa può risultare benefica in pazienti immunocompromessi prima del trattamento con cladribina o a pazienti con una agranulocitosi preesistente.
If severe toxicity occurs, the physician should consider delaying or discontinuing the therapy with the medicinal product until serious complications resolve.
In caso di comparsa di tossicità grave, il medico deve considerare di ritardare o sospendere la terapia con il medicinale fino alla risoluzione delle complicazioni gravi.
In case of infections, antibiotic treatment should be initiated as required.
In caso di infezioni iniziare il trattamento antibiotico del caso.
It is recommended that patients receiving cladribine should receive irradiated cellular blood components/ products to prevent transfusion-related graft-versus-host disease (Ta-GVHD).
Si raccomanda che i pazienti sottoposti a cladribina ricevano gli emoconcentrati previamente irradiati al fine di prevenire la graft-versus-host disease (Ta-GVHD) collegata alla trasfusione.
Secondary malignancies Like other nucleoside analogues, treatment with cladribine is associated with myelosuppression and profound and prolonged immunosuppression.
Tumori secondari Come per altri analoghi dei nucleotidi, il trattamento con cladribina è associato con la mielosoppressione e l’ immunosoppressione grave e prolungata.
Secondary malignancies are expected to occur in patients with hairy cell leukaemia.
Il trattamento con questi agenti è associato alla comparsa di tumori secondari che insorgono frequentemente in pazienti affetti da leucemia a cellule capellute.
Their frequency varies widely, ranging from 2% to 21%.
La loro frequenza varia ampiamente dal 2% al 21%.
The peak risk is at 2 years after diagnosis with a median between 40 and 66 months.
Il rischio massimo è 2 anni dopo la diagnosi con una mediana compresa tra 40 e 66 mesi.
The cumulative frequencies of second malignancy are 5%, 10-12% and 13-14% following 5, 10 and 15 years respectively after diagnosis of hairy cell leukaemia.
Le frequenze cumulative dei tumori secondari sono 5%, 10-12% e 13-14% rispettivamente dopo 5, 10 e 15 anni dalla diagnosi di leucemia a cellule capellute.
Following cladribine, the incidence of second malignancies ranges from 0% to 9.5% after a median observation period of 2.8 to 8.5 years.
Dopo trattamento con cladribina l’ incidenza dei tumori secondari varia dallo 0% al 9,5% dopo un periodo di osservazione mediano che va da 2,8 a 8,5 anni.
The frequency of second malignancy following treatment with LITAK was 3.4% in all 232 hairy cell leukaemia patients treated during a 10-year period.
La frequenza di tumori secondari in presenza di trattamento con LITAK è stata del 3,4% in tutti i 232 pazienti affetti da leucemia a cellule capellute nell’ arco di un periodo di 10 anni.
The highest incidence of second malignancy with LITAK was 6.5% after a median follow up of time of 8.4 years.
L’ incidenza massima di tumore secondario con LITAK è stata di 6,5% dopo un periodo di osservazione mediano di 8,4 anni.
Therefore, patients treated with cladribine should be regularly monitored.
È essenziale monitorare regolarmente i pazienti sottoposti a trattamento con cladribina.
Haematology During the first month following treatment, myelosuppression is most notable and red blood cell or platelet transfusions may be required.
Ematologia La mielosoppressione raggiunge il suo apice nel primo mese successivo al termine del trattamento e può imporre il ricorso a trasfusioni di concentrati eritrocitari o piastrinici.
Patients with symptoms of bone marrow depression should be treated with caution since further suppression of bone marrow function should be anticipated.
Il rischio di un ulteriore peggioramento della funzionalità del midollo osseo suggerisce la massima cautela nel trattamento dei pazienti che presentano sintomi di depressione dell’ attività midollare.
Therapeutic risks and benefits should be carefully evaluated in patients with active or suspected infections.
Valutare con attenzione il rapporto rischi/ benefici nei pazienti che evidenziano – o per i quali si sospetta – la presenza di un’ infezione attiva.
Pancytopenia is normally reversible and the intensity of bone marrow aplasia is dose-dependent.
I pazienti affetti da infiltrazioni midollari correlate alla patologia o già sottoposti a trattamenti immunosoppressivi sono esposti a un maggiore rischio di mielotossicità grave nonché di immunosoppressione persistente e richiedono una riduzione del dosaggio nonché un regolare
3 complications (anaemia, neutropenia, thrombocytopenia, infections, haemolysis or bleedings), and to survey haematologic recovery.
La pancitopenia è di norma reversibile, mentre la gravità dell’ aplasia midollare risulta dose-dipendente.
Fever of unknown origin frequently occurs in patients treated for hairy cell leukaemia and is manifested predominantly during the first 4 weeks of therapy.
Si osserva di frequente la comparsa di febbre di origine sconosciuta tra i pazienti sottoposti al trattamento della leucemia a cellule capellute che si manifesta prevalentemente durante le prime 4 settimane di terapia.
The origin of febrile events should be investigated by appropriate laboratory and radiologic tests.
Ricercare le cause delle manifestazioni febbrili mediante opportuni esami di laboratorio e radiologici.
Less than a third of febrile events are associated with a documented infection.
Meno di un terzo delle manifestazioni febbrili è associato ad infezione documentata.
In case of fever related to infections or agranulocytosis, an antibiotic treatment is indicated.
In caso di febbre conseguente ad infezione o agranulocitosi è indicato un trattamento antibiotico.
Renal and hepatic function There are no data on the use of LITAK in patients with renal or hepatic impairment.
Funzione renale ed epatica Non sono disponibili dati sull’ uso di LITAK nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica.
Clinical experience is very limited and safety of LITAK in these patients is not well established (see Section 5.2 Pharmacokinetic properties).
L’ esperienza clinica è molto limitata a riguardo e la sicurezza di LITAK in questi pazienti non è ben dimostrata (vedere Sezione 5.2 “ Proprietà farmacocinetiche”).
Careful treatment is required in elderly patients and in patients with known or suspected renal or hepatic dysfunction.
Il trattamento deve procedere con estrema cautela nei pazienti anziani e con nefro- o epatopatie sospette o conclamate.
For all patients treated with LITAK, periodic assessment of renal and hepatic function is advised as clinically indicated.
Per tutti i pazienti in terapia con LITAK i controlli periodici della funzione renale ed epatica sono clinicamente indicati.
A daily oral dose of 100 mg of allopurinol is recommended for a period of 2 weeks.
Prevenzione della sindrome da lisi tumorale In presenza di grande massa tumoraei, 24 ore prima dell’ inizio del trattamento chemioterapico, si deve sottoporre il paziente ad una terapia profilattica con allopurinolo, per controllare il livello dell’ acido urico, e ad un’ idratazione adeguata o aumentata. Il dosaggio orale quotidiano consigliato è di 100 mg di allopurinolo per 2 settimane.
In case of an accumulation of the serum uric acid above the normal range, the dose of allopurinol may be increased to 300 mg/ day.
Nel caso di un incremento della uricemia oltre il valore normale, è possibile aumentare la dose di allopurinolo a 300 mg al giorno.
Impairment of fertility Men being treated with cladribine are advised not to father a child up to 6 months after treatment and to seek advice of cryoconservation of sperm prior to treatment because of the possibility of infertility due to therapy with cladribine (see Section 5.3 Preclinical safety data).
Compromissione della fertilità Gli uomini sottoposti a trattamento con cladribina devono adottare efficaci misure di contraccezione fino a 6 mesi dopo la cura e farsi consigliare per la crioconservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibile sterilità dovuta alla terapia con cladribina (vedere Sezione 5.3 “ Dati preclinici di sicurezza”).
Due to a potential increase of haematological toxicity and bone marrow suppression, cladribine should not be used concomitantly with other myelosuppressive medicinal products.
A causa del potenziale aumento della tossicità ematologia e della soppressione della attività midollare, la cladribina non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali mielosoppressivi.
Cross-reactions with other antineoplastic agents in vitro (e. g. doxorubicin, vincristine, cytarabine, cyclophosphamide) and in vivo have not been observed.
Non sono state osservate reazioni crociate con altri agenti antineoplastici in vitro (quali doxorubicina, vincristina, citarabina, ciclofosfamide) e in vivo.
However, an in vitro study revealed cross-resistance between cladribine and nitrogen mustard (chlormethine); for cytarabine, one author has described an in vivo cross-reaction without loss of activity.
Tuttavia, uno studio in vitro ha rivelato resistenza crociata tra cladribina e mostarda azotata (mecloretamina); per la citarabina un autore ha descritto una reazione crociata in vivo senza perdita di attività.
Due to the similar intracellular metabolism, cross-resistance with other nucleoside analogues, such as fludarabine or 2’ -deoxycoformycin may occur.
A causa del metabolismo intracellulare simile può verificarsi resistenza crociata con altri analoghi dei nucleotidi come fludarabina o 2- desossicoformicina.
Therefore, simultaneous administration of nucleoside analogues with cladribine is not advisable.
Si sconsiglia pertanto la somministrazione simultanea di analoghi dei nucleotidi con cladribina.
Corticosteroids have been shown to enhance the risk for severe infections when used in combination with cladribine and should not be given concomitantly with cladribine.
Pertanto non si devono somministrare contemporaneamente.
Since interactions with drugs undergoing intracellular phosphorylation, such as antiviral agents, or with inhibitors of adenosine uptake may be expected, their concomitant use with cladribine is not recommended.
A causa di una probabile insorgenza di interazioni con farmaci sottoposti a fosforilazione intracellulare, (come agenti antivirali o con inibitori di assorbimento di adenosina) si sconsiglia il loro uso contemporaneamente alla cladribina.
Cladribine causes serious birth defects when administered during pregnancy.
Somministrata durante la gravidanza la cladribina produce gravi difetti congeniti.
Animal studies and in vitro studies with human cell lines demonstrated the teratogenicity and mutagenicity of cladribine.
Studi condotti in vivo su modelli animali e in vitro su linee cellulari umane hanno dimostrato che la cladribina ha effetti teratogeni e mutageni.
Cladribine is contraindicated during pregnancy.
La cladribina è controindicata durante la gravidanza.
Women of childbearing potential have to use effective contraception during treatment with cladribine.
Durante il trattamento con
In case of pregnancy during therapy with cladribine, the woman should be informed about the potential hazard to the foetus.
Qualora la gravidanza iniziasse durante il trattamento la donna deve essere informata dei possibili rischi per il feto.
It is unknown whether cladribine is excreted in human milk.
Non è noto se la cladribina venga escreta con il latte materno.
Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, cladribine is contraindicated during lactation.
Alla luce delle potenziali reazioni avverse nei neonati la cladribina è controindicata durante l’ allattamento.
Therefore, nursing is contraindicated during or following treatment with cladribine.
L’ allattamento è pertanto sconsigliato durante o dopo il trattamento con cladribina.
4 Cladribine may strongly impair the patient’ s performance.
La cladribina può compromettere seriamente le prestazioni dei pazienti.
In case of drowsiness or dizziness, driving a vehicle or operating machines should be avoided.
In caso di sonnolenza o capogiri astenersi dal guidare e dall’ usare macchinari.
Very common adverse reactions observed during the three most relevant clinical trials with LITAK in 279 patients treated for various indications and in 62 patients with hairy cell leukaemia (HCL) were myelosuppression, especially severe neutropenia (41% (113/ 279), 98% (HCL, 61/ 62)), severe thrombocytopenia (21% (58/ 279), 50% (HCL, 31/ 62)) and severe anaemia (14% (21/ 150), 55% (HCL, 34/ 62)), as well as severe immunosuppression/ lymphopenia (63% (176/ 279), 95% (HCL, 59/ 62)), infections (39% (110/ 279), 58% (HCL, 36/ 62)) and fever (up to 64%).
Nel corso dei tre principali studi clinici con LITAK effettuati su 279 pazienti in terapia per diverse patologie (D) e in 62 soggetti affetti da leucemia a cellule capellute (LCC) sono state evidenziate reazioni avverse molto comuni, quali: la mielosoppressione, in particolare la neutropenia grave, nel 41% (D, 113/ 279) e nel 98% (LCC, 61/ 62); la trombocitopenia grave nel 21% (D, 58/ 279) e nel 50% (LCC, 31/ 62); anemia grave nel 14% (D, 21/ 150) e nel 55% (LCC, 34/ 62); immunosoppressione/ linfopenia grave nel 63% (D, 176/ 279) e nel 95% (LCC, 59/ 62); infezioni nel 39% (D, 110/ 279) e nel 58% (LCC, 36/ 62); febbre fino al 64%.
Culture-negative fever following treatment with cladribine occurs in 10-40% of patients with hairy cell leukaemia and is rarely observed in patients with other neoplastic disorders.
Mediamente, in seguito al trattamento con cladribina, si osserva la comparsa di febbre con emocoltura negativa nel 10-40% dei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute, evento raro invece nei soggetti colpiti da altri disordini neoplastici.
Skin rashes (2 - 31%) are mainly described in patients with other concomitant medications known to cause rash (antibiotics and/ or allopurinol).
La comparsa di eruzioni cutanee (2 - 31%) è segnalata principalmente tra i pazienti sottoposti a concomitanti trattamenti con farmaci notoriamente in grado di produrre tale disturbo (antibiotici e/ o allopurinolo).
Gastrointestinal adverse events like nausea (5 - 28%), vomiting (1 - 13%), and diarrhoea (3 - 12%) as well as fatigue (2 - 48%), headache (1 - 23%), and decreased appetite (1 - 22%) have been reported during treatment with cladribine.
È
LITAK is unlikely to cause alopecia; mild and transient alopecia for a few days was observed in 4/ 523 patients during the treatment with LITAK, but could not clearly be associated with cladribine.
improbabile che LITAK provochi alopecia; lieve e transitoria alopecia per alcuni giorni è stata osservata in 4/ 523 pazienti durante il trattamento con LITAK, ma non si è riusciti a dimostrare una chiara associazione alla cladribina.
Adverse reactions that have been reported including information on frequency are listed in the table below.
La tabella seguente illustra le reazioni avverse segnalate fornendo alcune informazioni sulle rispettive frequenze.
The frequencies are defined as follows:
Le frequenze vengono definite come segue:
Very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000) including isolated reports.
Molto comuni (> 1/ 10), comuni (> 1/ 100, < 1/10), non comuni (> 1/ 1,000, < 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1,000), molto rare (< 1/ 10,000) comprese segnalazioni isolate.
For severity, please see text below the table.
Per la gravità, consultare il testo sottostante la tabella.
5 Infections and infestations Very common: infections * (e. g. pneumonia *, septicaemia *) Neoplasms benign, malignant Common: second malignancies * and unspecified
5 Infezioni e infestazioni Neoplasie benigne, maligne e imprecisate
Very common: pancytopenia/ myelosuppression *, purpura Common: petechiae, haemorrhages *
Molto comuni: infezioni * (per es. polmoniti * e setticemia *) Comuni: tumori secondari
Immune system disorders
Disturbi vascolari
Very common: immunosuppression * Uncommon: haemolytic anaemia * Very rare: graft-versus-host disease *, tumour lysis syndrome *
Molto comuni: pancitopenia/ mielosoppressione *, porpora Comuni: petecchie, emorragie *
Metabolism and nutrition disorders
Disturbi del sistema immunitario Molto comuni: immunosoppressione * Non comuni: anemia emolitica * Molto rari: graft-versus-host disease *, sindrome da lisi tumorale * Disturbi metabolici e nutrizionali
Very common: decreased appetite
Molto comuni: riduzione dell’ appetito
Very common: headache, dizziness Common: insomnia, anxiety Uncommon: somnolence, paraesthesia, weakness, lethargy, polyneuropathy, confusion, ataxia Very rare: depression, epileptic seizure
Molto comuni: cefalee, capogiri Comuni: insonnia, ansia Non comuni: sonnolenza, parestesia, debolezza, letargia, polineuropatia, confusione, atassia Molto rari: depressione, crisi epilettiche
Uncommon: conjunctivitis Very rare: blepharitis
Non comuni: congiuntiviti Molto rari: blefariti
Common: tachycardia, heart murmur, hypotension, epistaxis, myocardial ischemia *
Comuni: tachicardia, murmure cardiaco, ipotensione, epistassi, ischemia miocardica *
Very common: abnormal breath sounds, abnormal chest sounds, cough Common: shortness of breath, pulmonary interstitial infiltrates mostly due to infectious aetiology, mucositis Uncommon: pharyngitis Very rare: lung embolism
Molto comuni: suoni respiratori e toracici anomali, tosse Comuni: respiro corto, infiltrati polmonari interstiziali a prevalente eziologia infettiva, mucosite Non comuni: faringiti Molto rari: embolie polmonari
Very common: nausea, vomiting, constipation, diarrhoea Common: gastrointestinal pain, flatulence
Molto comuni: nausea, vomito, costipazione, diarrea Comuni: dolori gastrointestinali, flatulenza
Hepato-biliary disorders
Disturbi epato-biliari
Common: reversible, mostly mild increases in bilirubin and transaminases Very rare: cholecystitis
Comuni: aumento reversibile e in prevalenza lieve dei livelli di bilirubina e transaminasi Molto rari: colecistiti
Very common: rash, localised exanthema, diaphoresis Common: pruritus, skin pain, erythema, urticaria Uncommon: phlebitis
Molto comuni: eruzione cutanea, esantema localizzato, diaforesi Comuni: prurito, dolore cutaneo, eritema, orticaria Non comuni: flebiti
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Disturbi dell’ apparato muscolo- Comuni: mialgia, artralgia, artriti, dolore osseo scheletrico e del tessuto connettivo Disturbi generali e al sito di somministrazione
Common: myalgia, arthralgia, arthritis, bone pain
Molto comuni: reazioni al sito di iniezione, febbre, affaticamento, brividi, astenia Comuni: edema, malessere, dolore Non comuni: cachessia Molto rari: amiloidosi
General disorders and administration site conditions * see descriptive section below.
* vedere qui di seguito la sezione descrittiva.
Non-haematological adverse reactions are generally mild to moderate in severity.
La maggior parte delle reazioni avverse non ematologiche risulta di intensità da lieve a moderata.
Treatment of nausea with antiemetics is usually not necessary.
Non è di solito necessario il trattamento della nausea con antiemetici.
Adverse reactions related to skin and subcutaneous tissue are mostly mild or moderate and transient, usually resolving within a cycle interval of 30 days.
Le reazioni avverse relative al tessuto cutaneo e sottocutaneo risultano prevalentemente di intensità lieve o moderata e transitoria e si risolvono nell’ arco di 30 giorni.
Since patients with an active hairy cell leukaemia mostly present with low blood counts, especially low neutrophil counts, more than 90% of the cases have transient severe neutropenias (< 1.0 x 109/ l).
I bassi valori ematologici evidenziati nei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute in fase attiva – in particolare il numero ridotto di neutrofili– determinano in oltre il 90% dei casi l’ insorgere di gravi e transitorie neutropenie (< 1.0 x 109/ l).
The use of haematopoietic growth factors neither improves the recovery of neutrophil counts nor decreases the incidence of fever.
L’ impiego di fattori di crescita ematopoetici non promuove l’ aumento dei neutrofili né la diminuzione degli episodi febbrili.
Severe thrombocytopenias (< 50 x 109/ l) are observed in about 20% to 30% of all patients.
Il 20– 30% dei pazienti in terapia evidenzia gravi trombocitopenie (< 50 x 109/ l).
Lymphocytopenia lasting for several months and immunosuppression with an increased risk of infections are expected.
Il
A complete recovery of T-helper cells and B-lymphocytes is delayed for up to 2 years.
6 ripristino dei livelli dei linfociti T citotossici e delle cellule natural killer richiede dai 3 ai 12 mesi circa, mentre la completa rigenerazione dei linfociti T helper e B necessita di non meno di 2 anni.
At present there exists no experience on possible long-term consequences of this immunosuppression.
La cladribina induce una grave e prolungata diminuzione dei livelli di linfociti T CD4+ e CD8+ (immunosoppressione) le cui conseguenze a lungo termine sono a tutt’ oggi sconosciute.
Severe long-term lymphocytopenias are reported occasionally which, however, could not be associated with late infectious complications.
Occasionalmente vengono segnalate gravi linfocitopenie persistenti che però potrebbero non essere associate alle complicazioni tardive di tipo infettivo.
The most common severe complications with partially fatal outcome are opportunistic infections (e. g. pneumocystis carinii, toxoplasmosa gondii, listeria, candida, herpes viruses, cytomegalovirus and atypical mycobacteria).
Le complicazioni gravi più frequenti – e a volte letali – sono rappresentate dalle infezioni opportunistiche (quali quelle prodotte da Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Listeria, Candida, Herpes virus, Cytomegalovirus e micobatteri atipici).
These were on average more severe than the infections manifested in 27% of all patients receiving a reduced dose of 0.5 mg/ kg body weight per cycle.
Il 40% dei pazienti in terapia con LITAK al dosaggio di 0,7 mg/ kg di peso corporeo per ciclo di trattamento ha contratto delle infezioni risultate mediamente più gravi di quelle riscontrate nel 27% dei pazienti in terapia con un dosaggio più basso (0,5 mg/ kg di peso corporeo per ciclo di trattamento).
One third of these infections have to be considered as severe (e. g. septicaemia, pneumonia).
Il 43% dei pazienti affetti da leucemia a cellule capellute in terapia con un dosaggio standard ha evidenziato complicazioni di tipo infettivo, risultate gravi in un terzo dei casi (p. es. setticemia, polmonite).
All patients have been successfully treated by corticosteroids.
Almeno 10 casi noti di anemia emolitica autoimmune acuta sono stati tutti trattati con successo mediante corticosteroidi.
Serious adverse events like ileus, severe hepatic failure, renal failure, cardiac failure, atrial fibrillation, cardiac decompensation, apoplexy, neurological disturbances in speech and swallowing, tumour lysis syndrome with acute renal failure, transfusion-related graft-versus-host disease, Stevens-Johnson syndrome / Lyell syndrome (toxic epidermal necrolysis), haemolytic anaemia, hypereosinophilia (with erythematous skin rash, pruritus, and facial oedema) are rare.
Raramente si segnalano eventi avversi gravi quali ileo, insufficienza epatica grave, insufficienza renale, insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale, scompenso cardiaco, apoplessia, disturbi neurologici dell’ eloquio e della deglutizione, sindrome da lisi tumorale associata a insufficienza renale acuta, graft-versus-host disease conseguente a trasfusione, sindromi di Stevens-Johnson / Lyell (necrosi epidermica di origine tossica), anemia emolitica e ipereosinofilia (associata ad eruzione epidermica eritematosa, prurito ed edema del viso).
The majority of deaths related to the medicinal product are due to infectious complications.
La maggioranza dei decessi imputabili al medicinale è dovuta a complicazioni infettive.
Further rare cases with fatal outcome, reported in association with LITAK chemotherapy, were second malignancy, cerebro- and cardiovascular infarctions, graft-versus-host disease caused by multiple transfusions of non-irradiated blood, as well as tumour lysis syndrome with hyperuricaemia, metabolic acidosis, and acute renal failure.
Altri rari eventi con esito fatale associati al trattamento chemioterapico con LITAK sono risultati la comparsa di tumori secondari, di accidenti cerebro- e cardiovascolari, di graft-versus-host disease conseguente a ripetute trasfusioni di sangue non irraggiato nonché di sindrome da lisi tumorale associata a iperuricemia, acidosi metabolica e insufficienza renale acuta.
Common symptoms of overdosage are nausea, vomiting, diarrhoea, severe bone marrow depression (including anaemia, thrombocytopenia, leukopenia, and agranulocytosis), acute renal insufficiency as well as irreversible neurologic toxicity (paraparesis / quadriparesis), Guillan-Barré syndrome, and Brown-Séquard syndrome.
I sintomi più frequenti associati al sovradosaggio sono nausea, vomito, diarrea, grave mielosoppressione (con anemia, trombocitopenia, leucopenia e agranulocitosi), insufficienza renale acuta, neurotossicità irreversibile (paraparesi/ quadriparesi), nonché la comparsa delle sindromi di Guillain-Barré e Brown-Séquard.
Acute, irreversible neuro- and nephrotoxicity have been described in individual patients treated at a dose which was ≥ 4 times higher than the recommended regimen for hairy cell leukaemia.
Neuro- e nefrotossicità acuta e irreversibili sono state descritte in singoli pazienti sottoposti a trattamento con un dosaggio ≥ 4 volte a quello consigliato per la leucemia a cellule capellute.
No specific antidotal therapy exists.
Non esiste un antidoto specifico.
Immediate discontinuation of therapy, careful observation, and initiation of appropriate supportive measures (blood transfusions, dialysis, haemofiltration, antiinfectious therapy, etc.) are the indicated treatment of overdosage of cladribine.
Provvedimenti idonei in caso di sovradosaggio di cladribina sono l’ interruzione immediata della terapia, l’ attenta osservazione del paziente e l’ avvio di appropriate procedure di supporto (trasfusioni, dialisi, emofiltrazione, terapia antibiotica, ecc.).
Patients who have been exposed to overdosage of cladribibe should be monitored haematologically for at least four weeks.
In caso di sovradosaggio occorre sorvegliare attentamente i pazienti per almeno 4 settimane controllando con regolarità i rispettivi quadri ematologici.
Purine analogue (cytostatic medicinal product)
Categoria farmacoterapeutica: analogo dei nucleotidi purinici (medicinale citostatico)
LITAK contains cladribine as active substance, a purine nucleoside analogue acting as an antimetabolite.
LITAK contiene quale principio attivo la cladribina, un analogo dei nucleotidi purinici che agisce come antimetabolita.
The single substitution of chlorine for hydrogen at position 2 distinguishes cladribine from its natural counterpart 2'-deoxyadenosine and renders the molecule resistant to deamination by adenosine deaminase.
La sostituzione di un singolo atomo di idrogeno con un atomo di cloro in posizione 2
Cellular resistance and sensitivity
7 differenzia la cladribina dalla 2’ -deossiadenosina naturale e rende la molecola resistente alla deaminazione da parte dell’ adenosina deaminasi.
7 Cladribine is a prodrug which is taken up rapidly in cells after parenteral administration, and is phosphorylated intracellularly to the active nucleotide 2-chlorodeoxyadenosine-5'-triphosphate (CdATP) by deoxycytidine kinase (dCK).
Resistenza e sensibilità cellulare Dopo somministrazione parenterale la cladribina (profarmaco) è rapidamente captata all’ interno delle cellule dove – in seguito alla fosforilazione da parte della deossicitidina cinasi (dCK) – viene trasformata nel nucleotide attivo 2-cloro-deossiadenosina-5’ -trifosfato (CdATP).
An accumulation of active CdATP is observed predominantly in cells with a high dCK activity and a low deoxynucleotidase activity, particularly in lymphocytes and in other haematopoietic cells.
L’ accumulo di CdATP attivo è particolarmente evidente nelle cellule caratterizzate da un’ elevata attività della dCK e da bassi livelli di deossinucleotidasi, soprattutto nei linfociti e in altre cellule ematopoietiche.
The cytotoxicity of cladribine is dose-dependent.
La citotossicità della cladribina è dose dipendente.
Non- haematologic tissues seem to be unaffected, explaining the low incidence of non-haematopoietic toxicity of the cytostatic medicinal product.
I tessuti non emopoietici sembrano non essere coinvolti, ciò spiega la bassa incidenza di tossicità di tipo non emopoietico del medicinale.
Unlike other nucleoside analogues cladribine is toxic in rapidly proliferating cells as well as in resting cells.
Contrariamente ad altri analoghi dei nucleotidi la cladribina risulta tossica sia per le cellule in rapida proliferazione sia per le cellule quiescenti.
No cytotoxic effect of cladribine could be observed in cell lines of solid tumours.
Sino ad oggi la cladribina non ha evidenziato alcun effetto tossico su linee cellulari di tumori solidi.