qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, glucose-galactose malabsorption or severe lactase deficiency should not take this medicine.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, da malassorbimento di glucosio-galattosio o grave deficit di lattasi non devono assumere questo medicinale.
The concomitant use of deferasirox with aluminium-containing antacid preparations is not recommended.
Non è raccomandato l’ uso concomitante di deferasirox con preparati antiacidi contenenti allumino.
Caution should be exercised when deferasirox is combined with strong UDP- glucuronosyl transferase (UGT) inducers, or CYP2C8 substrates (see section 4.5).
Si deve prestare attenzione quando deferasirox è associato con potenti induttori dell’ enzima UDP- glucuronosil transferasi (UGT), o substrati del citocromo CYP2C8 (vedere paragrafo 4.5).
The concomitant administration of EXJADE and aluminium-containing antacid preparations has not been formally studied.
La somministrazione concomitante di EXJADE e preparati antiacidi contenenti alluminio non è stata formalmente studiata.
Although deferasirox has a lower affinity for aluminium than for iron, it is not recommended to take EXJADE tablets with aluminium-containing antacid preparations (see section 4.4).
Anche se deferasirox ha una minore affinità per l' alluminio rispetto al ferro, non è raccomandata l’ assunzione di EXJADE compresse con preparati antiacidi contenenti alluminio (vedere paragrafo 4.4).
The bioavailability of deferasirox was increased to a variable extent when taken along with food.
La biodisponibilità di deferasirox è risultata aumentata in misura variabile quando l' assunzione è concomitante con il cibo.
EXJADE must therefore be taken on an empty stomach at least 30 minutes before food, preferably at the same time each day (see sections 4.2 and 5.2).
EXJADE deve essere pertanto preso a stomaco vuoto almeno 30 minuti prima dell' assunzione di cibo, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Deferasirox metabolism depends on UGT enzymes.
Deferasirox viene metabolizzato a carico degli enzimi UGT.
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of EXJADE (single dose of 30 mg/ kg) and the potent UGT inducer, rifampicin, (repeated dose of 600 mg/ day) resulted in a decrease of deferasirox exposure by 44% (90% CI:
In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di EXJADE (dose singola di 30 mg/ kg) e rifampicina, potente induttore dell’ enzima UGT, (dose ripetuta di 600 mg/ die) ha determinato una diminuzione dell’ esposizione di deferasirox del 44% (90% IC:
Therefore, the concomitant use of EXJADE with potent UGT inducers (e. g. rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, ritonavir) may result in a decrease in EXJADE efficacy (see section 4.4).
Pertanto, l’ uso concomitante di EXJADE con potenti induttori dell’ enzima UGT (es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, ritonavir) può portare ad una riduzione dell’ efficacia di EXJADE (vedere paragrafo 4.4).
The patient ’ s serum ferritin should be monitored during and after the combination, and the dose of EXJADE adjusted if necessary.
Si deve monitorare la ferritina sierica del paziente durante e dopo il trattamento concomitante e, se necessario aggiustare la dose di EXJADE.
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of EXJADE and midazolam (a CYP3A4 probe substrate) resulted in a decrease of midazolam exposure by 17% (90% CI:
6 In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di EXJADE e midazolam (substrato del citocromo CYP3A4) ha determinato una diminuzione dell’ esposizione di midazolam del 17% (90% IC:
In the clinical setting, this effect may be more pronounced.
Nella pratica clinica questo effetto può essere più marcato.
Therefore, due to a possible decrease in efficacy, caution should be exercised when deferasirox is combined with substances metabolised through CYP3A4 (e. g. ciclosporin, simvastatin, hormonal contraceptive agents, bepridil, ergotamine).
Pertanto si deve prestare attenzione quando deferasirox è associato a farmaci metabolizzati attraverso il CYP3A4 (es. ciclosporina, simvastatina, contraccettivi ormonali, bepridil, ergotamina) data la possibile riduzione della loro efficacia.
The safety of EXJADE in combination with other iron chelators has not been established.
Non è stata stabilita la sicurezza di EXJADE in associazione con altri chelanti del ferro.
Therefore, it must not be combined with other iron chelator therapies (see section 4.3).
Pertanto non deve essere associato ad altre terapie ferrochelanti (vedere paragrafo 4.3).
No interaction was observed between EXJADE and digoxin in healthy adult volunteers.
Non è stata osservata nessuna interazione tra EXJADE e digossina in volontari adulti sani.
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of deferasirox as a moderate CYP2C8 inhibitor (30 mg/ kg daily), with repaglinide, a CYP2C8 substrate, given as a single dose of 0.5 mg, increased repaglinide AUC and C max about 2.3-fold (90% CI [2.03-2.63]) and 1.6-fold (90% CI
In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox quale moderato inibitore del CYP2C8 (30 mg/ kg/ die) con repaglinide, substrato del CYP2C8, somministrato alla dose singola di 0,5 mg, ha aumentato l’ AUC e la CBmax di repaglinide rispettivamente di circa 2,3 volte (90% B
[1.42-1.84]), respectively.
IC [2,03-2,63]) e di 1,6 volte (90% IC [1,42-1,84]).
Since the interaction has not been established with dosages higher than 0.5 mg for repaglinide, the concomitant use of deferasirox with repaglinide should be avoided.
Poiché l’ interazione con dosaggi di repaglinide più alti di 0,5 mg non è stata determinata, l’ uso concomitante di deferasirox con repaglinide deve essere evitato.
If the combination appears necessary, careful clinical and blood glucose monitoring should be performed
Un accurato monitoraggio clinico e della glicemia deve essere eseguito se l’ associazione appare necessaria (vedere paragrafo 4.4).
An interaction between deferasirox and other CYP2C8 substrates like paclitaxel cannot be excluded (see section 4.4).
Non può essere esclusa un’ interazione tra deferasirox e altri substrati del CYP2C8 come paclitaxel (vedere paragrafo 4.4).
The concomitant administration of EXJADE and vitamin C has not been formally studied.
La somministrazione concomitante di EXJADE e vitamina C non è stata formalmente studiata.
Doses of vitamin C up to 200 mg per day have not been associated with adverse consequences.
Dosi di vitamina C fino a 200 mg al giorno non sono state associate a conseguenze avverse.
The concomitant administration of EXJADE with substances that have known ulcerogenic potential, such as NSAIDs (including acetylsalicylic acid at high dosage), corticosteroids or oral bisphosphonates may increase the risk of gastrointestinal toxicity (see section 4.4).
La somministrazione concomitante di EXJADE con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i farmaci antinfiammatori non-steroidei (incluso l’ acido acetilsalicilico ad alto dosaggio), i corticosteroidi o i bifosfonati orali può aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).
The concomitant administration of EXJADE with anticoagulants may also increase the risk of gastrointestinal haemorrhage.
La somministrazione concomitante di EXJADE con anticoagulanti può anche aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale.
Close clinical monitoring is required when deferasirox is combined with these substances.
Uno stretto monitoraggio clinico è necessario quando deferasirox è associato con queste sostanze.
Pregnancy U
UGravidanza
No clinical data on exposed pregnancies are available for deferasirox.
Per deferasirox non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.
Studies in animals have shown some reproductive toxicity at maternally toxic doses (see section 5.3).
Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva alle dosi risultate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).
As a precaution, it is recommended that EXJADE not be used during pregnancy unless clearly necessary.
A titolo precauzionale, si raccomanda di non usare EXJADE durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Lactation U
UAllattamento
In animal studies, deferasirox was found to be rapidly and extensively secreted into maternal milk.
Negli studi sugli animali, è stato riscontrato che deferasirox viene escreto rapidamente e ampiamente nel latte materno.
No effect on the offspring was noted.
Non sono stati osservati effetti sulla prole.
It is not known if deferasirox is secreted into human milk.
Non è noto se deferasirox sia escreto nel latte umano.
Breast- feeding while taking EXJADE is not recommended.
L' allattamento non è raccomandato durante l' assunzione di EXJADE.
Fertility U
UFertilità
No fertility data is available for humans.
Non sono disponibili dati sulla fertilità per l’ uomo.
In animals, no adverse effects on male or female fertility were found (see section 5.3).
Negli animali, non sono stati riscontrati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
No studies on the effects of EXJADE on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di EXJADE sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
Patients experiencing the uncommon adverse reaction of dizziness should exercise caution when driving or operating machinery (see section 4.8).
I pazienti che notano la comparsa di capogiri, reazione avversa non comune, devono prestare cautela nella guida di veicoli o nell' uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).
The most frequent reactions reported during chronic treatment with EXJADE in adult and paediatric patients include gastrointestinal disturbances in about 26% of patients (mainly nausea, vomiting, diarrhoea or abdominal pain) and skin rash in about 7% of patients.
Le reazioni più frequenti segnalate durante il trattamento cronico con EXJADE in pazienti adulti e pediatrici comprendono disturbi gastrointestinali in circa il 26% dei pazienti (principalmente nausea, vomito, diarrea o dolore addominale) ed eruzione cutanea in circa il 7% dei pazienti.
Diarrhoea is reported more commonly in paediatric patients aged 2 to 5 years than in older patients.
La diarrea è stata segnalata più comunemente nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 5 anni rispetto ai pazienti di età superiore.
These reactions are dose- dependent, mostly mild to moderate, generally transient and mostly resolve even if treatment is continued.
Queste reazioni sono dipendenti dalla dose, per lo più di intensità da lieve a moderata, generalmente transitorie e si risolvono nella maggior parte dei casi anche se si continua il trattamento.
During clinical trials, increases in serum creatinine of > 33% on ≥ 2 consecutive occasions, sometimes above the upper limit of the normal range, occurred in about 36% of patients.
Durante gli studi clinici in circa il 36% dei pazienti si sono verificati aumenti > 33% della creatinina sierica in ≥ 2 determinazioni consecutive, alcune volte al di sopra del limite superiore dell’ intervallo di normalità.
These were dose- dependent.
Essi erano dose dipendente.
About two-thirds of the patients showing serum creatinine increase returned below the 33% level without dose adjustment.
Circa due terzi dei pazienti che hanno mostrato un aumento della creatinina sierica sono ritornati al livello al di sotto del 33% senza aggiustamento della dose.
In the remaining third the serum creatinine increase did not always respond to a dose reduction or a dose interruption.
Nei rimanenti pazienti l’ aumento della creatinina sierica non rispondeva sempre ad una riduzione della dose o ad un’ interruzione del trattamento.
Indeed, in some cases, only a stabilisation of the serum creatinine values has been observed after dose reduction (see section 4.4).
Infatti in alcuni casi dopo la riduzione della dose si è osservata solo una stabilizzazione dei valori di creatinina sierica (vedere paragrafo 4.4).
7 Gallstones and related biliary disorders were reported in about 2% of patients.
In circa il 2% dei pazienti sono stati segnalati calcoli biliari e disordini biliari correlati.
Elevations of liver transaminases were reported as an adverse drug reaction in 2% of patients.
Aumento delle transaminasi è stato riportato come reazione avversa al farmaco nel 2% dei pazienti.
Elevations of transaminases greater than 10 times the upper limit of the normal range, suggestive of hepatitis, were uncommon (0.3%).
Un aumento delle transaminasi più di 10 volte il limite superiore dell’ intervallo di normalità, indicativo di epatite, è stato non comune (0,3%).
During postmarketing experience, hepatic failure, sometimes fatal, has been reported with EXJADE, especially in patients with pre-existing liver cirrhosis (see section 4.4).
Durante l’ esperienza post-marketing, è stata riportata con EXJADE insufficienza epatica, talvolta fatale, specialmente nei pazienti con preesistente cirrosi epatica (vedere paragrafo 4.4).
As with other iron chelator treatment, high-frequency hearing loss and lenticular opacities (early cataracts) have been uncommonly observed in patients treated with EXJADE (see section 4.4).
Come con altri trattamenti chelanti del ferro, ipoacusia alle alte frequenze e opacità del cristallino (cataratta precoce) sono stati osservati non comunemente nei pazienti trattati con EXJADE (vedere paragrafo 4.4).
Adverse reactions are ranked below using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000); not known (cannot be estimated form the available data).
Le reazioni avverse sono classificate di seguito usando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto raro (< 1/ 10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
All’ interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
U Table 1
1 UTabella
Blood and lymphatic system disorders
Patologie del sistema emolinfopoietico PancitopeniaP1 trombocitopeniaP1
Headache Dizziness
Cefalea Capogiri
Early cataract, maculopathy
Cataratta precoce, maculopatia
Hearing loss
Perdita dell' udito
Pharyngolaryngeal pain
Dolore faringolaringeo
Diarrhoea, constipation, vomiting, nausea, abdominal pain, abdominal distension, dyspepsia
Diarrea, stipsi, vomito, nausea, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia
Gastrointestinal haemorrhage, gastric ulcer (including multiple ulcers), duodenal ulcer, gastritis
Emorragia gastrointestinale, ulcera gastrica (incluso ulcere multiple), ulcera duodenale, gastrite
Renal
Raro:
Rare: and urinary disorders Very common:
8 Patologie renali e urinarie
Oesophagitis Blood creatinine increased Proteinuria Renal tubulopathy (acquired Fanconi’ s syndrome), glycosuria Acute renal failure 1 P P
Aumento della creatinina ematica Proteinuria Tubulopatia renale (sindrome di Fanconi acquisita), glicosuria Insufficienza renale acutaP1
Rash, pruritus Pigmentation disorder Leukocytoclastic vasculitis 1, urticaria 1 P P P
Eruzione cutanea, prurito Disturbi della pigmentazione Vasculite leucocitoclasticaP1 orticariaP1
Pyrexia, oedema, fatigue
Piressia, edema, affaticamento
Immune system disorders
Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità (inclusi anafilassi e angioedema)P1
Anxiety, sleep disorder
Ansia, disturbi del sonno
P P Adverse reactions reported during postmarketing experience.
Reazioni avverse segnalate durante l’ esperienza post-marketing.
These are derived from spontaneous reports for which it is not always possible to reliably establish frequency or a causal relationship to exposure to the medicinal product.
spontanee per le quali non è sempre possibile stabilire in modo sicuro la frequenza o una relazione causale con l’ esposizione al medicinale.
Cases of overdose (2-3 times the prescribed dose for several weeks) have been reported.
Sono stati riportati casi di sovradosaggio (2-3 volte la dose prescritta per diverse settimane).
In one case, this resulted in subclinical hepatitis which resolved after a dose interruption.
In un caso, ciò ha portato ad epatite subclinica che si è risolta dopo un’ interruzione del trattamento.
Single doses of 80 mg/ kg in iron-overloaded thalassaemic patients caused mild nausea and diarrhoea.
In pazienti talassemici con sovraccarico di ferro dosi singole di 80 mg/ kg hanno causato lieve nausea e diarrea.
Acute signs of overdose may include nausea, vomiting, headache and diarrhoea.
Segni acuti di sovradosaggio possono comprendere nausea, vomito, cefalea e diarrea.
Overdose may be treated by induction of emesis or by gastric lavage, and by symptomatic treatment.
Il sovradosaggio può essere trattato mediante l' induzione di emesi o con lavanda gastrica, e con trattamento sintomatico.
Iron chelating agent, ATC code:
Agente chelante del ferro, codice ATC:
Deferasirox is an orally active chelator that is highly selective for iron (III).
Deferasirox è un chelante attivo per via orale, altamente selettivo per il ferro (III).
It is a tridentate ligand that binds iron with high affinity in a 2:1 ratio.
È un legante tridentato che lega il ferro con elevata affinità in un rapporto 2:1.
Deferasirox promotes excretion of iron, primarily in the faeces.
Deferasirox favoriscel'escrezione di ferro, principalmente nelle feci.
Deferasirox has low affinity for zinc and copper, and does not cause constant low serum levels of these metals.
Deferasirox ha una bassa affinità per lo zinco ed il rame e non causa una diminuzione costante dei livelli sierici di tali metalli.
In an iron-balance metabolic study in iron-overloaded adult thalassaemic patients, EXJADE at daily doses of 10, 20 and 40 mg/ kg induced the mean net excretion of 0.119, 0.329 and 0.445 mg Fe/ kg body weight/ day, respectively.
In uno studio metabolico sul bilancio del ferro in pazienti adulti talassemici con sovraccarico di ferro, EXJADE a dosi giornaliere di 10, 20 e 40 mg/ kg ha indotto l' escrezione netta media rispettivamente di 0,119, 0,329 e 0,445 mg di Fe/ kg di peso corporeo/ die.
EXJADE has been investigated in 411 adult (age ≥ 16 years) and 292 paediatric patients (aged 2 to < 16 years) with chronic iron overload due to blood transfusions.
EXJADE è stato studiato su 411 pazienti adulti (età ≥ 16 anni) e 292 pazienti pediatrici (età da 2 a < 16 anni) con sovraccarico di ferro cronico dovuto a emotrasfusioni.
Of the paediatric patients 52 were aged 2 to 5 years.
Dei pazienti pediatrici, 52 avevano un' età compresa tra 2 e 5 anni.
The underlying conditions requiring transfusion included beta-thalassaemia, sickle cell disease and other congenital and acquired anaemias (myelodysplastic syndromes, Diamond- Blackfan syndrome, aplastic anaemia and other very rare anaemias).
Le condizioni di base che richiedevano la trasfusione comprendevano beta-talassemia, anemia falciforme ed altre anemie congenite ed acquisite (sindromi mielodisplastiche, sindrome di Diamond-Blackfan, anemia aplastica ed altre anemie molto rare).
Daily treatment at doses of 20 and 30 mg/ kg for one year in frequently transfused adult and paediatric patients with beta-thalassaemia led to reductions in indicators of total body iron; liver iron concentration was reduced by about -0.4 and -8.9 mg Fe/ g liver (biopsy dry weight (dw)) on average, respectively, and serum ferritin was reduced by about -36 and -926 µg/ l on average, respectively.
9 Il trattamento giornaliero di pazienti adulti e pediatrici con beta-talassemia, sottoposti a frequenti trasfusioni, a dosi di 20 e 30 mg/ kg per un anno ha portato alla riduzione degli indicatori del ferro corporeo totale; la concentrazione epatica di ferro risultava ridotta rispettivamente di circa -0,4 e -8,9 mg Fe/ g di fegato (peso secco da biopsia) in media e la ferritina sierica risultava ridotta rispettivamente di circa -36 e -926 μ g/ l in media.
At these same doses the ratios of iron excretion: iron intake were 1.02 (indicating net iron balance) and 1.67 (indicating net iron removal), respectively.
A queste stesse dosi i rapporti tra escrezione di ferro e assunzione di ferro erano rispettivamente di 1,02 (indicando un bilancio di ferro netto) e 1,67 (indicando un’ eliminazione di ferro netta).
EXJADE induced similar responses in iron- overloaded patients with other anaemias.
EXJADE ha indotto risposte simili in pazienti con sovraccarico di ferro affetti da altre anemie.
Daily doses of 10 mg/ kg for one year could maintain liver iron and serum ferritin levels and induce net iron balance in patients receiving infrequent transfusions or exchange transfusions.
Dosi giornaliere di 10 mg/ kg per un anno possono mantenere i livelli di ferro epatico e di ferritina sierica e indurre un bilancio di ferro netto in pazienti sottoposti a trasfusioni non frequenti o eritrocitoaferesi.
Serum ferritin assessed by monthly monitoring reflected changes in liver iron concentration indicating that trends in serum ferritin can be used to monitor response to therapy.
La ferritina sierica valutata con monitoraggio mensile ha rispecchiato le modifiche della concentrazione epatica di ferro, indicando che l’ andamento della ferritina sierica può essere utilizzato per monitorare la risposta alla terapia.
Limited clinical data (29 patients with normal cardiac function at baseline) using MRI indicate that treatment with EXJADE 10-30 mg/ kg/ day for 1 year may also reduce levels of iron in the heart (on average, MRI T2* increased from 18.3 to 23.0 milliseconds).
I limitati dati clinici (29 pazienti con funzione cardiaca normale al basale) con l' uso della MRI indicano che il trattamento con EXJADE 10-30 mg/ kg/ die per 1 anno può ridurre anche i livelli di ferro nel cuore (in media, l' aumento del MRI T2* è stato da 18,3 a 23,0 millisecondi).
The principal analysis of the pivotal comparative study in 586 patients suffering from beta- thalassaemia and transfusional iron overload did not demonstrate non-inferiority of EXJADE to deferoxamine in the analysis of the total patient population.
L’ analisi principale dello studio pivotale di confronto condotto in 586 pazienti affetti da beta talassemia e sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni non ha dimostrato la non inferiorità di EXJADE nei confronti di deferoxamina nell’ analisi della popolazione totale di pazienti.
It appeared from a post-hoc analysis of this study that, in the subgroup of patients with liver iron concentration ≥ 7 mg Fe/ g dw treated with EXJADE (20 and 30 mg/ kg) or deferoxamine (35 to ≥ 50 mg/ kg), the non-inferiority criteria were achieved.
Da una analisi post-hoc di questo studio si evidenzia che nel sottogruppo di pazienti con concentrazione di ferro epatico ≥ 7 mg Fe/ g di peso secco trattati con EXJADE (20 e 30 mg/ kg) o deferoxamina (da 35 a ≥ 50 mg/ kg), sono stati raggiunti i criteri di non inferiorità.
However, in patients with liver iron concentration < 7 mg Fe/ g dw treated with EXJADE (5 and 10 mg/ kg) or deferoxamine (20 to 35 mg/ kg), non-inferiority was not established due to imbalance in the dosing of the two chelators.
Tuttavia nei pazienti con concentrazione di ferro epatico < 7 mg Fe/ g di peso secco trattati con EXJADE (5 e 10 mg/ kg) o deferoxamina (da 20 a 35 mg/ kg), non è stata stabilita la non inferiorità a causa dello squilibrio della dose dei due chelanti.
This imbalance occurred because patients on deferoxamine were allowed to remain on their pre-study dose even if it was higher than the protocol specified dose.
Questo squilibrio si è presentato in quanto ai pazienti in trattamento con deferoxamina era permesso di rimanere alla dose assunta nella fase di pre-studio anche se maggiore della dose specificata dal protocollo.
Fifty- six patients under the age of 6 years participated in this pivotal study, 28 of them receiving EXJADE.
56 pazienti di età inferiore ai 6 anni hanno partecipato allo studio pivotale, di cui 28 hanno ricevuto EXJADE.
9 It appeared from preclinical and clinical studies that EXJADE could be as active as deferoxamine when used in a dose ratio of 2:1 (i. e. a dose of EXJADE that is numerically half of the deferoxamine dose).
Gli studi preclinici e clinici hanno mostrato che EXJADE può essere attivo come deferoxamina quando utilizzato in un rapporto di dose 2:1 (es. una dose di EXJADE è numericamente la metà della dose di deferoxamina).
However, this dosing recommendation was not prospectively assessed in the clinical trials.
Tuttavia questa raccomandazione posologica non è stata valutata in modo prospettico negli studi clinici.
In addition, in patients with liver iron concentration ≥ 7 mg Fe/ g dw with various rare anaemias or sickle cell disease, EXJADE up to 20 and 30 mg/ kg produced a decrease in liver iron concentration and serum ferritin comparable to that obtained in patients with beta-thalassaemia.
Inoltre in pazienti con concentrazione di ferro epatico ≥ 7 mg Fe/ g di peso secco affetti da diverse rare anemie o da anemia falciforme, EXJADE fino a 20 e 30 mg/ kg provoca una diminuzione della concentrazione epatica di ferro e della ferritina sierica paragonabile a quanto ottenuto nei pazienti con beta talassemia.
Absorption U
UAssorbimento
Deferasirox is absorbed following oral administration with a median time to maximum plasma concentration (t max) of about 1.5 to 4 hours.
Deferasirox viene assorbito dopo somministrazione orale con un tempo mediano alla concentrazione plasmatica massima (tBmax di circa da 1,5 a 4 ore.
The absolute bioavailability (AUC) of deferasirox from
La biodisponibilità assoluta (AUC) di deferasirox da B)
EXJADE tablets is about 70% compared to an intravenous dose.
EXJADE compresse è di circa il 70% rispetto a una dose per via endovenosa.
Total exposure (AUC) was approximately doubled when taken along with a high-fat breakfast (fat content > 50% of calories) and by about 50% when taken along with a standard breakfast.
L' esposizione totale (AUC) è risultata approssimativamente raddoppiata quando assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi (contenuto di grassi > 50% delle calorie) e aumentata di circa il 50% quando assunto con un pasto standard.
13– 25%) elevated when taken 30 minutes before meals with normal or high fat content.
La biodisponibilità (AUC) di deferasirox è risultata moderatamente (circa 13-25%) più elevata se l' assunzione avveniva 30 minuti prima di pasti con contenuto di grassi normale o elevato.
Distribution U U
UDistribuzioneU
Deferasirox is highly (99%) protein bound to plasma proteins, almost exclusively serum albumin, and has a small volume of distribution of approximately 14 litres in adults.
Deferasirox è altamente (99%) legato alle proteine plasmatiche, quasi esclusivamente all’ albumina sierica, e ha un esiguo volume di distribuzione di circa 14 litri negli adulti.
Biotransformation U U
10 UBiotrasformazioneU
Glucuronidation is the main metabolic pathway for deferasirox, with subsequent biliary excretion.
La glucuronidazione è la via metabolica principale per deferasirox, con successiva escrezione biliare.
Deconjugation of glucuronidates in the intestine and subsequent reabsorption (enterohepatic recycling) is likely to occur.
È probabile che si verifichi la deconiugazione dei glucuronidati nell' intestino e il successivo riassorbimento (ricircolo enteroepatico).
Deferasirox is mainly glucuronidated by UGT1A1 and to a lesser extent UGT1A3.
Deferasirox è principalmente glucuronidato tramite UGT1A1 e in misura minore UGT1A3.
CYP450-catalysed (oxidative) metabolism of deferasirox appears to be minor in humans (about 8%).
Il metabolismo (ossidativo) di deferasirox catalizzato dal CYP450 sembra essere minore nell’ uomo (circa l' 8%).
No inhibition of deferasirox metabolism by hydroxyurea was observed in vitro.
In vitro non è stata osservata inibizione del metabolismo di deferasirox dall’ idrossiurea.
Elimination U U
UEliminazioneU
Deferasirox and its metabolites are primarily excreted in the faeces (84% of the dose).
Deferasirox e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle feci (84% della dose).
Renal excretion of deferasirox and its metabolites is minimal (8% of the dose).
L' escrezione renale di deferasirox e dei suoi metaboliti è minima (8% della dose).
The mean elimination half-life (t 1/ 2)
L' emivita di eliminazione media (tB1/ 2 varia da 8 a 16 ore.
ranged from 8 to 16 hours.
deferasirox.
Linearity / non-linearity U
/ non linearità ULinearità
The C max and AUC 0-24h of deferasirox increase approximately linearly with dose under steady-state
In condizioni di steady-state, la CBmax e l’ AUCB0-24h di deferasirox aumentano in modo
conditions.
approssimativamente lineare con la dose.
Upon multiple dosing exposure increased by an accumulation factor of 1.3 to 2.3.
Con somministrazioni multiple, l' esposizione aumenta di un fattore di accumulo da 1,3 a 2,3.
Characteristics in patients U
dei pazienti UCaratteristiche
Paediatric patients The overall exposure of adolescents (12 to ≤ 17 years) and children (2 to < 12 years) to deferasirox after single and multiple doses was lower than that in adult patients.
Pazienti pediatrici L' esposizione complessiva degli adolescenti (da 12 a ≤ 17 anni) e dei bambini (da 2 a < 12 anni) a deferasirox, dopo dosi singole e ripetute, è stata inferiore rispetto ai pazienti adulti.
In children younger than 6 years old exposure was about 50% lower than in adults.
Nei bambini di età inferiore a 6 anni, l' esposizione è stata di circa il 50% inferiore a quella degli adulti.
Since dosing is individually adjusted according to response this is not expected to have clinical consequences.
Dal momento che il dosaggio viene aggiustato su base individuale secondo la risposta, non si prevede che ciò abbia conseguenze cliniche.
Gender Females have a moderately lower apparent clearance (by 17.5%) for deferasirox compared to males.
Sesso Le femmine hanno una clearance apparente moderatamente più bassa (del 17,5%) per il deferasirox rispetto ai maschi.
Since dosing is individually adjusted according to response this is not expected to have clinical consequences.
Poichè il dosaggio viene aggiustato su base individuale secondo la risposta, non si prevede che ciò abbia conseguenze cliniche.
Elderly patients The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in elderly patients (aged 65 or older).
Pazienti anziani La farmacocinetica di deferasirox non è stata studiata in pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).
10 Renal or hepatic impairment The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in patients with renal or hepatic impairment.
Insufficienza renale o epatica La farmacocinetica di deferasirox non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale o epatica.
The pharmacokinetics of deferasirox were not influenced by liver transaminase levels up to 5 times the upper limit of the normal range.
La farmacocinetica di deferasirox non è influenzata da livelli di transaminasi epatiche fino a 5 volte il limite superiore dell’ intervallo di normalità.
Preclinical data reveal no special hazard for patients with iron overload, based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity or carcinogenic potential.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per i pazienti con sovraccarico di ferro sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o potenziale cancerogeno.
The main findings were kidney toxicity and lens opacity (cataracts).
Le evidenze principali sono state tossicità renale ed opacità del cristallino (cataratta).
Similar findings were observed in neonatal and juvenile animals.
Evidenze simili sono state osservate in animali neonati e giovani.
The kidney toxicity is considered mainly due to iron deprivation in animals that were not previously overloaded with iron.
Si ritiene che la tossicità renale sia principalmente dovuta alla perdita del ferro in animali che non avevano un precedente sovraccarico di ferro.
Tests of genotoxicity in vitro were either negative (Ames test, chromosomal aberration test) or positive (V79 screen).
I test di genotossicità in vitro sono risultati negativi (test di Ames, test di aberrazione cromosomica) o positivi (screen V79).
Deferasirox caused formation of micronuclei in vivo in the bone marrow, but not liver, of non-iron-loaded rats at lethal doses.
Deferasirox ha causato la formazione di micronuclei in vivo nel midollo osseo, ma non nel fegato, in ratti cui non era stato somministrato un carico di ferro a dosi letali.
No such effects were observed in iron-preloaded rats.
Non sono stati osservati tali effetti in ratti cui non era stato somministrato un carico di ferro.
Deferasirox was not carcinogenic when administered to rats in a 2-year study and transgenic p53+/ - heterozygous mice in a 6-month study.
Deferasirox non è risultato cancerogeno quando somministrato nei ratti in uno studio della durata di 2 anni e nei topi eterozigoti p53+/ - transgenici in uno studio della durata di 6 mesi.
The potential for toxicity to reproduction was assessed in rats and rabbits.
11 Il potenziale di tossicità riproduttiva è stato valutato nel ratto e nel coniglio.
Deferasirox was not teratogenic, but caused increased frequency of skeletal variations and stillborn pups in rats at high doses that were severely toxic to the non-iron-overloaded mother.
Deferasirox non è risultato teratogeno, ma ha causato a dosi elevate risultate gravemente tossiche per la madre non sovraccaricata di ferro, un aumento della frequenza di variazioni scheletriche e nati morti nel ratto.
Deferasirox did not cause other effects on fertility or reproduction.
Deferasirox non ha causato altri effetti sulla fertilità o sulla riproduzione.
Lactose monohydrate Crospovidone type A Cellulose, microcrystalline Povidone Sodium lauryl sulphate Silica, colloidal anhydrous Magnesium stearate
Lattosio monoidrato Crospovidone tipo A Cellulosa microcristallina Povidone Sodio laurilsolfato Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Dispersion in carbonated drinks or milk is not recommended due to foaming and slow dispersion, respectively.
Non è raccomandata la dispersione in bevande gassate o nel latte a causa, rispettivamente, della formazione di schiuma e della lenta dispersione.
PVC/ PE/ PVDC/ Aluminium blisters.
Blisters PVC/ PE/ PVDC/ Alluminio.
Packs containing 28, 84 or 252 dispersible tablets.
Confezioni contenenti 28, 84 o 252 compresse dispersibili.
11 Not all pack sizes may be marketed.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
EXJADE 250 mg dispersible tablets
EXJADE 250 mg compresse dispersibili
Each dispersible tablet contains 250 mg deferasirox.
Ogni compressa dispersibile contiene 250 mg di deferasirox.
Off-white, round, flat tablets with bevelled edges and imprints (NVR on one face and J 250 on the other).
Compresse di colore biancastro, rotonde, piatte, con bordi smussati ed impresso NVR su un lato e J 250 sull’ altro.
13 An initial daily dose of 10 mg/ kg may be considered for patients who do not require reduction of body iron levels and who are also receiving less than 7 ml/ kg/ month of packed red blood cells (approximately < 2 units/ month for an adult).
Si deve controllare la risposta del paziente e se non si
The patient’ s response must be monitored and a dose increase should be considered if sufficient efficacy is not obtained (see section 5.1).
14 ottiene una sufficiente efficacia deve essere preso in considerazione un aumento della dose (vedere paragrafo 5.1).
Combination with other iron chelator therapies as the safety of such combinations has not been established (see section 4.5).
15 Associazione con altre terapie ferrochelanti in quanto non è stata stabilita la sicurezza di tali combinazioni (vedere paragrafo 4.5).
14 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Tests for proteinuria should be performed monthly.
16 Devono essere eseguiti ogni mese i test della proteinuria.
15 Hepatic function:
epatica:
There have been post-marketing reports of leukopenia, thrombocytopenia or pancytopenia, or aggravation of these cytopenias in patients treated with EXJADE.
17 In pazienti trattati con EXJADE, dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia, o peggioramenti di queste citopenie.
16 The results of the tests for serum creatinine, serum ferritin and serum transaminases should be recorded and regularly assessed for trends.
I risultati dei test di creatinina sierica, di ferritina sierica e delle transaminasi sieriche devono essere registrati e valutati con regolarità per monitorarne l’ andamento.
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of EXJADE and midazolam (a CYP3A4 probe substrate) resulted in a decrease of midazolam exposure by 17% (90% CI:
18 In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di EXJADE e midazolam (substrato del citocromo CYP3A4) ha determinato una diminuzione dell’ esposizione di midazolam del 17% (90% IC:
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of deferasirox as a moderate CYP2C8 inhibitor (30 mg/ kg/ daily), with repaglinide, a CYP2C8 substrate, given as a single dose of 0.5 mg, increased repaglinide AUC and C max about 2.3-fold (90% CI [2.03-2.63]) and 1.6-fold (90% CI
In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di deferasirox quale moderato inibitore del CYP2C8 (30 mg/ kg/ die) con repaglinide, substrato del CYP2C8, somministrato alla dose singola di 0,5 mg, ha aumentato l’ AUC e la CBmax di repaglinide rispettivamente di circa 2,3 volte (90% B
4.8 Undesirable effects
19 4.8 Effetti indesiderati
18 Gallstones and related biliary disorders were reported in about 2% of patients.
In circa il 2% dei pazienti sono stati segnalati calcoli biliari e disordini biliari correlati.
Rare: and urinary disorders Very common:
20 Patologie renali e urinarie
Daily treatment at doses of 20 and 30 mg/ kg for one year in frequently transfused adult and paediatric patients with beta-thalassaemia led to reductions in indicators of total body iron; liver iron concentration was reduced by about -0.4 and -8.9 mg Fe/ g liver (biopsy dry weight (dw)) on average, respectively, and serum ferritin was reduced by about -36 and -926 µg/ l on average, respectively.
21 Il trattamento giornaliero di pazienti adulti e pediatrici con beta-talassemia, sottoposti a frequenti trasfusioni, a dosi di 20 e 30 mg/ kg per un anno ha portato alla riduzione degli indicatori del ferro corporeo totale; la concentrazione epatica di ferro risultava ridotta rispettivamente di circa -0,4 e -8,9 mg Fe/ g di fegato (peso secco da biopsia) in media e la ferritina sierica risultava ridotta rispettivamente di circa -36 e -926 μ g/ l in media.
20 It appeared from preclinical and clinical studies that EXJADE could be as active as deferoxamine when used in a dose ratio of 2:1 (i. e. a dose of EXJADE that is numerically half of the deferoxamine dose).
Gli studi preclinici e clinici hanno mostrato che EXJADE può essere attivo come deferoxamina quando utilizzato in un rapporto di dose 2:1 (es. una dose di EXJADE è numericamente la metà della dose di deferoxamina).
Biotransformation U U
22 UBiotrasformazioneU
21 Renal or hepatic impairment The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in patients with renal or hepatic impairment.
Insufficienza renale o epatica La farmacocinetica di deferasirox non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale o epatica.
The potential for toxicity to reproduction was assessed in rats and rabbits.
23 Il potenziale di tossicità riproduttiva è stato valutato nel ratto e nel coniglio.
22 Not all pack sizes may be marketed.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
EXJADE 500 mg dispersible tablets
EXJADE 500 mg compresse dispersibili
Each dispersible tablet contains 500 mg deferasirox.
Ogni compressa dispersibile contiene 500 mg di deferasirox.
Off-white, round, flat tablets with bevelled edges and imprints (NVR on one face and J 500 on the other).
Compresse di colore biancastro, rotonde, piatte, con bordi smussati ed impresso NVR su un lato e J 500 sull’ altro.
24 An initial daily dose of 10 mg/ kg may be considered for patients who do not require reduction of body iron levels and who are also receiving less than 7 ml/ kg/ month of packed red blood cells (approximately < 2 units/ month for an adult).
Si deve controllare la risposta del paziente e se non si
The patient’ s response must be monitored and a dose increase should be considered if sufficient efficacy is not obtained (see section 5.1).
26 ottiene una sufficiente efficacia deve essere preso in considerazione un aumento della dose (vedere paragrafo 5.1).
Combination with other iron chelator therapies as the safety of such combinations has not been established (see section 4.5).
27 Associazione con altre terapie ferrochelanti in quanto non è stata stabilita la sicurezza di tali combinazioni (vedere paragrafo 4.5).
25 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Tests for proteinuria should be performed monthly.
28 Devono essere eseguiti ogni mese i test della proteinuria.
26 Hepatic function:
epatica:
There have been post-marketing reports of leukopenia, thrombocytopenia or pancytopenia, or aggravation of these cytopenias in patients treated with EXJADE.
29 In pazienti trattati con EXJADE, dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia, o peggioramenti di queste citopenie.
27 The results of the tests for serum creatinine, serum ferritin and serum transaminases should be recorded and regularly assessed for trends.
I risultati dei test di creatinina sierica, di ferritina sierica e delle transaminasi sieriche devono essere registrati e valutati con regolarità per monitorarne l’ andamento.
In a healthy volunteer study, the concomitant administration of EXJADE and midazolam (a CYP3A4 probe substrate) resulted in a decrease of midazolam exposure by 17% (90% CI:
30 In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di EXJADE e midazolam (substrato del citocromo CYP3A4) ha determinato una diminuzione dell’ esposizione di midazolam del 17% (90% IC:
4.8 Undesirable effects
31 4.8 Effetti indesiderati
29 Gallstones and related biliary disorders were reported in about 2% of patients.
In circa il 2% dei pazienti sono stati segnalati calcoli biliari e disordini biliari correlati.
Rare: and urinary disorders Very common:
32 Patologie renali e urinarie
30 4.9 Overdose
4.9 Sovradosaggio
Daily treatment at doses of 20 and 30 mg/ kg for one year in frequently transfused adult and paediatric patients with beta-thalassaemia led to reductions in indicators of total body iron; liver iron concentration was reduced by about -0.4 and -8.9 mg Fe/ g liver (biopsy dry weight (dw)) on average, respectively, and serum ferritin was reduced by about -36 and -926 µg/ l on average, respectively.
33 Il trattamento giornaliero di pazienti adulti e pediatrici con beta-talassemia, sottoposti a frequenti trasfusioni, a dosi di 20 e 30 mg/ kg per un anno ha portato alla riduzione degli indicatori del ferro corporeo totale; la concentrazione epatica di ferro risultava ridotta rispettivamente di circa -0,4 e -8,9 mg Fe/ g di fegato (peso secco da biopsia) in media e la ferritina sierica risultava ridotta rispettivamente di circa -36 e -926 μ g/ l in media.
31 It appeared from preclinical and clinical studies that EXJADE could be as active as deferoxamine when used in a dose ratio of 2:1 (i. e. a dose of EXJADE that is numerically half of the deferoxamine dose).
Gli studi preclinici e clinici hanno mostrato che EXJADE può essere attivo come deferoxamina quando utilizzato in un rapporto di dose 2:1 (es. una dose di EXJADE è numericamente la metà della dose di deferoxamina).
Biotransformation U U
34 UBiotrasformazioneU
32 Renal or hepatic impairment The pharmacokinetics of deferasirox have not been studied in patients with renal or hepatic impairment.
Insufficienza renale o epatica La farmacocinetica di deferasirox non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale o epatica.
The potential for toxicity to reproduction was assessed in rats and rabbits.
35 Il potenziale di tossicità riproduttiva è stato valutato nel ratto e nel coniglio.
33 Not all pack sizes may be marketed.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
34 ANNEX II
37 ALLEGATO II
Name and address of the manufacturer responsible for batch release U U
ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lottiU UNome
The MAH shall set up a surveillance programme to collect information on the demographics of patients prescribed Exjade, any adverse reactions and reasons for discontinuation of Exjade.
Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio instaurerà un programma di sorveglianza per raccogliere informazioni demografiche sui pazienti a cui è prescritto Exjade, qualsiasi reazione avversa e le motivazioni per l’ interruzione di Exjade.
The formal protocols for the sentinel monitoring surveillance should be reviewed by the CHMP.
I protocolli ufficiali per la sorveglianza del monitoraggio sentinella devono essere rivisti dal Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP).
The need to monitor serum ferritin monthly
La necessità di monitorare la ferritina sierica mensilmente
That Exjade causes rises in serum creatinine in some patients o The need to monitor serum creatinine • On two occasions prior to initiation of treatment • Every week during the first month of initiation of treatment or after therapy modification • Monthly thereafter
Che in alcuni pazienti Exjade causa aumenti della creatinina sierica o La necessità di monitorare la creatinina sierica • Due volte prima di iniziare il trattamento • Ogni settimana durante il primo mese dopo l’inizio del trattamento e dopo la modifica della terapia • Successivamente una volta al mese
The need to reduce by 10 mg/kg the dose if serum creatinine rises: • Adults: > 33% above baseline and creatinine clearance < LLN (90 ml/min) • Paediatrics: either > ULN or creatinine clearance falls to < LLN at two consecutive visits.
La necessità di ridurre di 10 mg/kg la dose se l’aumento della creatinina sierica: o • Adulti: > 33% al di sopra del basale e clearance della creatinina < del limite inferiore dell’intervallo di normalità (LLN) (90 ml/min) • Pazienti pediatrici: sia > del limite superiore dell’intervallo di normalità (ULN) sia la clearance della creatinina scende < LLN in due visite consecutive.
The need t o interrupt treatment after a dose reduction if serum creatinine rises: • Adults and Paediatrics: remain > 33% above baseline or creatinine clearance < LLN (90 ml/min)
39 La necessità di interrompere il trattamento dopo una riduzione della dose se l’aumento o della creatinina sierica: • Adulti e pazienti pediatrici: rimane > 33% al di sopra del basale o la clearance della creatinina < LLN (90 ml/min)
The need to consider renal biopsy: • When serum creatinine is elevated and if another abnormality has been detected (eg. proteinuria, signs of Fanconi’s Syndrome).
La necessità di considerare una biopsia renale: o • Quando la creatinina sierica è elevata e se sono state notate altre anomalie (come proteinuria, evidenze della Sindrome di Fanconi).