qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Common: dyspnoea exertional, epistaxis, cough, rhinorrhoea.
dispnea da sforzo, epistassi, tosse, rinorrea. respiratorio, ipossia, congestione polmonare, versamento pleurico, asma,
Uncommon: respiratory arrest, hypoxia, pulmonary congestion, pleural effusion, asthma, respiratory alkalosis, tachypnoea, wheezing, nasal congestion, hoarseness, rhinitis, hyperventilation, orthopnoea, chest wall pain, sinus pain, throat tightness, productive cough.
alcalosi respiratoria, tachipnea, dispnea sibilante, congestione nasale, disfonia, rinite, iperventilazione, ortopnea, dolore alla parete toracica, sinusite, sensazione di soffocamento, tosse grassa.
Common: abdominal pain, stomatitis, dyspepsia, loose stools, abdominal pain upper, flatulence, abdominal distension, hiccups, mouth ulceration, pharyngolaryngeal pain, dry mouth.
addominale superiore, flatulenza, distensione addominale, singhiozzo, ulcerazione del cavo orale, dolore faringo-laringeo, secchezza delle fauci.
rash.
Comuni:
Common: periorbital oedema, urticaria, rash pruritic, pruritus, erythema, sweating increased, dry skin, eczema.
edema periorbitale, orticaria, rash pruriginoso, prurito, eritema, aumento della
Musculoskeletal and, connective tissue bone disorders Very Common:
Comuni:
Renal and urinary disorders Common: renal impairment, dysuria.
compromissione della funzionalità renale, disuria.
General disorders and administration site conditions Very Common:
Comuni:
Uncommon: fall, mucosal haemorrhage, mucosal inflammation, neuralgia, injection site phlebitis, extravasation inflammation tenderness, injection site erythema, feeling cold, chest pressure sensation, chest discomfort, groin pain, chest tightness.
Non Comuni: mancamento, emorragia delle mucose, infiammazione della mucosa, nevralgia, flebiti al sito di iniezione, infiammazione da stravaso, sensibilizzazione, eritema al sito di iniezione, sensazione di freddo, sensazione di oppressione toracica, sensazione di fastidio
Uncommon: alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood alkaline phosphatase increased, blood creatinine increased, blood urea increased, gamma-glutamyltransferase increased, blood amylase increased, liver function tests abnormal, red blood cell count decreased, white blood cell count decreased, blood bicarbonate decreased, heart rate irregular, C-reactive protein increased, blood phosphate decreased, weight increased.
Non Comuni: incremento di alanina aminotransferasi, incremento di aspartato aminotransferasi, incremento della bilirubinemia, aumento della concentrazione ematica di fosfatasi alcalina, incremento della concentrazione ematica di creatinina, incremento della concentrazione ematica di urea, incremento del gamma GT, incremento della concentrazione ematica di amilasi, anomalie dei parametri di funzionalità epatica, diminuzione della conta eritrocitaria, diminuzione della conta leucocitaria, diminuzione della concentrazione ematica di bicarbonato, frequenza cardiaca irregolare, incremento della proteina C-reattiva, diminuzione ematica dei fosfati, aumento ponderale.
Injury and poisoning Uncommon: catheter related complications, post procedural pain, post procedural haemorrhage, burns.
Traumatismo e, avvelenamento Non Comuni: complicanze correlate al catetere, dolore post infusione, emorragia post infusione, bruciore.
30 Summary of safety data in patients with previously untreated multiple myeloma:
Dati cumulativi di sicurezza in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato:
The following table 5 describes safety data from 340 patients with previously untreated multiple myeloma who received VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in a prospective Phase III study.
La tabella 5 che segue riporta dati di sicurezza di 340 pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato che hanno ricevuto VELCADE (1.3 mg/m2) in associazione con melfalan (9 mg/m2) e prednisone (60 mg/m2) in uno studio prospettico di Fase III.
Total Toxicity Grade, n
Tossicità, (%)
Anorexia Psychiatric disorders
Anoressia Disturbi psichiatrici
0 19 (6) 0
0 19 (6) 0
Insomnia Nervous system disorders
Insonnia Patologie del sistema nervoso
35 (10) 1 (< 1)
(1) 4 (1) 0
0 21 (6) 0
di Tossicità, n (%)
Peripheral Neuropathy Neuralgia Paraesthesia Gastrointestinal disorders
Termi ne preferito Nevralgia Patologie gastrointestinali
156 (46) 42 (12) 117 (34) 27 (8) 42 (12) 6 (2)
3 ≥4 27 (8) 2 (1)
2 (1) 4 (1) 0 2 (1) 1 (< 1) 0 0 4 (1) 0
n (%) 3 ≥4 1 (< 1) 0 0
Nausea Diarrhoea Vomiting Constipation Abdominal Pain Upper Skin and subcutaneous tissue disorders
Vomito Stitichezza Dolore al quadrante addominale superiore Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
0 70 (21) 1 (< 1) 2 (1) 20 (6) 1 (< 1) 0 41 (12) 2 (1) 0 14 (4) 0 0 20 (6) 0
0 0 0
Rash General disorders and administration site conditions
Rash Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Fatigue Asthenia Pyrexia
Affaticamento Astenia
2 (1) 48 (14) 4 (1) 0 23 (7) 3 (1) 0 19 (6) 1 (< 1)
19 (6) 18 (5)
0 0 1 (< 1)
(1) 0
Herpes zoster virus reactivation
48 (14) 23 (7)
In the Phase III study in patients with previously untreated multiple myeloma, 27% of patients received prophylactic antivirals in the Vc+M+P arm.
Riattivazione del virus Herpes zoster Nello studio di Fase III in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato, il 27% dei pazienti nel braccio Vc+M+P riceveva profilassi antivirale.
Three (3%)
In questo studio, la riattivazione del virus herpes zoster era più comune nei pazienti trattati con Vc+M+P rispetto a M+P (11% vs 3% rispettivamente).
31 of the 91 patients in the Vc+M+P treatment group who received prophylactic anti-virals developed herpes zoster reactivation.
Il 3% dei 91 pazienti trattati nel braccio Vc+M+P che avevano ricevuto profilassi antivirale ha sviluppato riattivazione del virus herpes zoster.
Post Marketing Experience
Esperienza Post-marketing
Clinically significant adverse reactions are listed in Table 6, if they have been reported during post approval use of VELCADE and may or may not have been reported in clinical trials.
Le reazioni avverse clinicamente significative sono riportate in tabella 6, se osservate durante l’uso post autorizzativo di VELCADE e potrebbero essere o non essere già state segnalate durante gli studi clinici.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders (see section 4.4) Pneumonitis, pneumonia, interstitial pneumonia, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), acute diffuse infiltrative pulmonary Not known:
37 Patologie cardiache Tamponamento cardiaco, pericardite, arresto cardiaco e cardiopolmonare, aritmia ventricolare, blocco atrioventricolare Non noto: completo, fibrillazione atriale, tachicardia, tachicardia sinusale e ventricolare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (vedere paragrafo 4.4) Polmonite infettiva, polmonite, polmonite interstiziale, sindrome acuta da distress respiratorio (ARDS), pneumopatia infiltrativa Non noto:
disease, pulmonary hypertension, respiratory failure, pulmonary alveolar haemorrhage, acute pulmonary oedema, pulmonary oedema, pulmonary embolism, peripheral embolism
diffusa acuta, ipertensione polmonare, insufficienza respiratoria, emorragia alveolare polmonare, edema polmonare acuto, edema polmonare, embolia polmonare, embolia periferica.
For preclinical cardiovascular safety pharmacology studies, see section 5.3.
Nei pazienti trattati con una dose doppia a quella raccomandata, il sovradosaggio ha determinato l’insorgenza acuta di ipotensione sintomatica e trombocitopenia con esito fatalePer gli studi sui dati preclinici di tossicità cardiovascolare, vedere paragrafo 5.3.
Other antineoplastic agent, ATC code:
Altri farmaci antineoplastici Codice ATC:
The ubiquitin-proteasome pathway plays an essential role in regulating the turnover of specific proteins, thereby maintaining homeostasis within cells.
L’inibizione del proteosoma
Inhibition of the 26S proteasome prevents this targeted proteolysis and affects multiple signalling cascades within the cell, ultimately resulting in cancer cell death.
38 26S impedisce questa proteolisi mirata e influisce sulla trasmissione del segnale all’interno della cellula, che si traduce nella morte della cellula cancerosa.
Bortezomib mediated proteasome inhibition affects cancer cells in a number of ways, including, but not limited to, altering regulatory proteins, which control cell cycle progression and nuclear factor kappa B (NF-kB) activation.
L’inibizione del proteosoma mediata da bortezomib ha numerosi effetti sulle cellule cancerogene, tra cui, ma non solo, l’alterazione delle proteine regolatrici che controllano la progressione del ciclo cellulare e l’attivazione del fattore nucleare kB (NF-kB).
NF-kB is a transcription factor whose activation is required for many aspects of tumourigenesis, including cell growth and survival, angiogenesis, cell-cell interactions, and metastasis.
NF-kB è un fattore della trascrizione la cui attivazione è richiesta in molte fasi della cancerogenesi, comprese la crescita e la sopravvivenza cellulare, l’angiogenesi, l’interazione fra cellule e metastasi.
Experiments have demonstrated that bortezomib is cytotoxic to a variety of cancer cell types and that cancer cells are more sensitive to the proapoptotic effects of proteasome inhibition than normal cells.
Alcune sperimentazioni hanno dimostrato che bortezomib è citotossico verso numerosi tipi di cellule cancerose e che tali cellule sono molto più sensibili agli effetti proapoptotici dell’inibizione del proteosoma rispetto a quelle normali.
Clinical efficacy in previously untreated multiple myeloma A prospective Phase III, international, randomized (1:1), open-label clinical study (VISTA) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in patients with previously untreated multiple myeloma.
E’ stato condotto uno studio clinico prospettico di Fase III, internazionale (VISTA), randomizzato (1:1), in aperto in 682 pazienti per valutare se VELCADE (1.3 mg/m2) in associazione con melfalan (9 mg/m2) e prednisone (60 mg/m2) migliorasse il tempo alla progressione (TTP) rispetto a melfalan (9 mg/m2) e prednisone (60 mg/m2) in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato.
Baseline demographics and patient characteristics are summarized in Table 7.
I dati demografici e le caratteristiche dei pazienti al basale sono sintetizzati nella tabella 7.
Patient Characteristics
Caratteristiche dei pazienti e della malattia al basale nello studio VISTA Caratteristiche dei pazienti
Caucasian/ asian/ black/ other Karnofsky performance status score ≤ 70 Hemoglobin < 100 g/ l Platelet count < 75 x 109/ l
Caucasica/asiatica/nera/altro Punteggio del Karnofsky performance status ≤70 Emoglobina < 100 g/l Conta Piastrinica < 75 x 109/l Caratteristiche della malattia
62% /
87% /
26% / 8% 4.3
11% / 2% / 0% 33% 36% 1%
Median albumin (g/ l)
Tipo di mieloma (%):
Creatinine clearance ≤ 30 ml/ min [n (%)]
IgG /IgA/Catene Leggere β2-microglobulina mediana (mg/l) Albumina mediana (g/l) Clearance della creatinina ≤30 mL/min [n (%)] Vc = VELCADE; M = melfalan, P=prednisone
20 (6%)
64% / 24% / 8% 4,2 33,0 20 (6%)
16 (5%)
62%
Survival continued to be followed after the interim analysis.
39 Al momento della interim analysis pianificata, l’endpoint primario, tempo alla progressione, era stato raggiunto e ai pazienti nel braccio M+P è stato offerto il trattamentoVc+M+P.La valutazione della sopravvivenza è continuata oltre l’interim analysis.
Efficacy results are presented in Table 8:
I risultati di efficacia sono riportati in tabella 8:
Summary of Efficacy Analyses in the VISTA study Efficacy endpoint Time to progression
Sintesi dell’analisi di efficacia dello studio VISTA Endpoint di efficacia
Events n (%) Mediana (95% CI)
Eventi n (%)
(95% CI) p-value c Progression-free survival
(95% CI) c
(0.42, 0.70) 0.000002
0.000002
(95% CI) p-value c Overall survival
(95% CI) c
(0.49, 0.76) 0.00001
p-value Sopravvivenza globale
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) p-value c
Eventi (decessi) n (%) Hazard ratiob (95% CI) p-value c Tasso di risposta popolazionee n = 668
Reduction in serum M-protein populationg n=667
Riduzione della proteina M sierica popolazioneg n=667
Median Mediana response duration
Median Durata mediana della rispostaa
CRf CR + PRf Time to next therapy
CRf
24.0 mo 19.9 mo
19,9 mesi
12.8 mo 13.1 mo
13,1 mesi
Events n (%) Mediana (95% CI)
Tempo alla terapia successiva Eventi n (%) Medianoa (95% CI)
(95% CI) p-value c
(95% CI) p-value c
(0.39, 0.70) 0.000009
(0,39, 0,70) 0,000009
Hazard ratio estimate is based on a Cox proportional-hazard model adjusted for stratification factors: beta2-microglobulin, albumin, and region.
40 a Stima secondo Kaplan-Meier b Stima dell’Hazard ratio basata sul modello Cox proportional-hazard aggiustato per fattori di stratificazione: β2-microglobulina, albumina e paese.
A hazard ratio less than 1 indicates an advantage for VMP c p-value based on the stratified log-rank test adjusted for stratification factors: β 2-microglobulin, albumin, and region d p-value for Response Rate (CR + PR) from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors e Response population includes patients who had measurable disease at baseline f EBMT criteria g All randomized patients with secretory disease NE:
Un hazard ratio inferiore a 1 indica un vantaggio per VMP c valore p basato sultest log-rank aggiustato per fattori di stratificazione: β2-microglobulina, albumina e Paese d valore p per il tasso di risposta (CR + PR) dal test Cochran-Mantel-Haenszel chi-square aggiustato per i fattori di stratificazione e La popolazione valutata per la risposta comprende pazienti con malattia misurabile al basale f criteri EBMT g Tutti i pazienti randomizzati con malattia secernente NV:
Not estimable
Non Valutabile Vc = VELCADE; M = melfalan, P=prednisone
(see Tables 9, 10 and 11).
Uno studio di Fase III randomizzato e controllato verso desametasone (Dex) condotto in 669 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario, già sottoposti da 1a 3 precedenti linee di trattamento e uno studio di Fase II a singolo braccio, condotto in 202 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario, già sottoposti ad almeno due linee di trattamento precedenti con progressione della malattia dopo l’ultima terapia (vedere tabelle 9, 10 e 11).
Dosing regimens in Phase II and Phase III studies Phase/ arm Treatment schedule
Piano di trattamento negli studi di Fase II e III Fase
Day 1,4,8,11, (rest Day 12-21) 1.3 mg/ m2 (intravenous bolus) Vc* 1.3 mg/ m2 a) Days 1,4,8,11, (Rest Day 12-21) (intravenous bolus) b) Days 1,8,15,22 Dex 40 mg (oral) c) Days 1– 4, 9 – 12, 17– 20Days 1– 4
a) giorni 1–4, 9–12, 17–20b) giorni 1–4
Q3 weeks x 8 cycles (extension**) a) Q3weeks x 8, then b) Q5 weeks x 3 a) Q5 week x 4 b) Q4 week x 5
a) Ogni 5 settimane x 4 b) Ogni 4settimane x 5
Add Dex*** 20 mg (oral) (Days 1,2,4,5,8,9, 11,12)
20 mg (orale)
*a) is the initial treatment, a) and b) represent a full course of treatment **An extension study authorised patients benefiting from treatment to continue receiving VELCADE ***If after 2 or 4 cycles of VELCADE, the patients had progressive disease or stable disease, respectively, they could receive dexamethasone
(Giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12) * a) trattamento iniziale. a) e b) rappresentano tutta la durata del trattamento **Uno studio di estensione ha permesso ai pazienti che avevano ottenuto un beneficio dal trattamento di continuare la terapia con VELCADE *** I pazienti che mostravano progressione di malattia o malattia stabile, potevano ricevere desametasone dopo 2 o 4 cicli di VELCADE rispettivamente
Patient number, ITT analysis Male% Median age, yrs (range) Caucasian Karnofsky PS > 80% Platelets < 75,000/μ l Hemoglobin < 100g/ l Median Creatinine Clearance, ml/ min (range) 74
Numero pazienti, analisi ITT Maschi%
202 60 59 (34-84) 81% 80 21% 44% (14-221)
202 60
333 56 61 (33-84) 90% 87% 6% 32% 73.3 (15.6-170.7)
333 56
336 60 61 (27-86) 88% 84% 4% 28% 73.3 (15.3-261.1)
336 60
Myeloma IgG Myeloma IgA Myeloma light chain Median duration since diagnosis (yrs) Chromosome 13 abnormalities
41 Età mediana, anni (range) Caucasici Karnofsky PS > 80% Piastrine < 75.000/μl
60% 24% 14% 4.0 15%
59 (34-84) 81% 80 21%
60% 23% 12% 3.5 25.7%
61 (33-84) 90% 87% 6%
59% 24% 13% 3.1 25.0%
61 (27-86) 88% 84% 4%
35 Median β 2 microglobulin (mg/ l) Median number prior treatment lines* (range)
Emoglobina < 100g/l Clearance creatinina ml/min (valore mediano - range) Mieloma IgG Mieloma IgA Mieloma catena leggera Durata mediana dalla diagnosi (anni) Anomalie cromosoma 13 Mediana della β2 microglobulina mg/l (valore mediano)
3.5 6 (2-15)
44% 74 (14-221) 60% 24% 14% 4,0 15% 3,5
Patient exposure to treatment with VELCADE during Phase II Vc
Esposizione al trattamento con VELCADE durante gli studi di Fase II e III
Phase II and III studies Phase III Phase III Vc Dex
Fase III Vc
27% (8 cycles) NA n = 63 pts (median 7 cycles) or total median 14 cycles (range 7-32)
27% (8 cicli) NA n= 63 pts (mediana 7 cicli) o mediana totale14 cicli (range 7-32)
*Patients could continue on treatment after completing 8 cycles, in case of benefit NA = not applicable
N A = non applicabile
In the Phase III study, treatment with VELCADE led to a significantly longer time to progression, a significantly prolonged survival and a significantly higher response rate, compared to treatment with dexamethasone (see Table 12), in all patients as well as in patients who have received 1 prior line of therapy.
Nello studio di Fase III, in tutti i pazienti, compresi quelli che avevano ricevuto una sola linea precedente di terapia, il trattamento con VELCADE ha determinato un significativo allungamento del tempo alla progressione, un significativo prolungamento della sopravvivenza e un significativo aumento del tasso di risposta rispetto al trattamento con desametasone (vedere Tabella 12).
As a result of a preplanned interim analysis, the dexamethasone arm was halted at the recommendation of the data monitoring committee and all patients randomised to dexamethasone were then offered VELCADE, regardless of disease status.
In base ai dati emersi dall’interim analysis pre-pianificata, il Comitato di Monitoraggio ha raccomandato l’interruzione del trattamento con desametasone a favore del trattamento con VELCADE per tutti i pazienti randomizzati al trattamento con desametasone, indipendentemente dallo stato della malattia.
Of the 669 patients enrolled, 245 (37%) were 65 years of age or older.
42 Dei 669 pazienti arruolati, 245 (37%) avevano un età uguale o superiore ai 65 anni.
Response parameters as well as TTP remained significantly better for VELCADE independently of age.
I parametri di risposta così come il TTP sono stati significativamente migliori per VELCADE indipendentemente dall’età.
Regardless of β 2- microglobulin levels at baseline, all efficacy parameters (time to progression and overall survival, as well as response rate) were significantly improved on the VELCADE arm.
Tutti i parametri di efficacia (tempo alla progressione, sopravvivenza globale e tasso di risposta) sono risultati significativamente migliorati nel braccio di trattamento con VELCADE,indipendentemente dai livelli di β2- microglobulina al basale.
36 Table 12:
Tabella 12:
Summary of Disease Outcomes from the Phase III and Phase II studies
Sintesi dei risultati di efficacia degli studi di Fase III e II
Phase III Phase III
Fase III
Phase III > 1 Prior line of
Fase III 1 precedente
≥ 2
Fase III precedenti linee
Phase II prior
Fase II precedenti
All patients
linea di terapia
1 Prior line of therapy
di terapia > 1
Vc
a
Dex Vc Dex Vc Dex
n=336
events TTP, days
n=1
=333a 189b
correlati
=336a 106b
n=132
n
n=200
=132a 212d
19a 169
=119a 169d
106b
n
[10
[86, 128]
[9 5% IC]
[188, 267]
[148, 211]
[105, 191]
[188, 267]
[129, 192]
5,
[84, 107]
[129, 192]
1 year survival,%
128]
80d
107]
60
ad 1 anno,%
[95% CI]
[74,85]
[74,85]
[59,72
[59,72]
[82,95]
[82,95]
[62,
[62,83]
[64,82]
[64,82]
] Dex
[53,71]
Vc n=193
Best
n=312
response (%) CR
risposta (%)
Dex n =312c 2 (< 1) b
0 (0)
Vc n =128 8 (6)
(4)**
CR
4
+ nCR
1
16 (13)
CR + nCR
4 (4)
16 (13)
25 (13)
(4) 29
1 (< 1)
25 (13)
(10)**
(< 1)
27 (13) b
27
PR+MR Median duration
CR + nCR+ PR+MR Durata
45 (41)
45 (41) 189
189 (6.2)
(6.2
126 (4.1)
Giorni (mesi)
385*
(4.1)
Time to response CR + PR (days) a
43 TEMPO ALLA RISPOSTA CR + PR (giorni) a
Intent to Treat (ITT) population b p-value from the stratified log-rank test; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history; p < 0.0001 c Response population includes patients who had measurable disease at baseline and received at least 1 dose of study drug. d p-value from the Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test adjusted for the stratification factors; analysis by line of therapy excludes stratification for therapeutic history *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = not applicable, NE = not estimated
Popolazione valutabile per l’analisi “ Intent to Treat (ITT)” b p-value dal test log-rank stratificato; l’analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia terapeutica; p < 0,0001 c Popolazione valutabile per la risposta: include pazienti con malattia misurabile al basale e che hanno ricevuto almento una dose del farmaco in studio. d p-value per l’analisi “Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test”aggiustato per i fattori di stratificazione; l’analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia terapeutica *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = non applicabile, NE = non valutato
The fraction of bortezomib bound to plasma proteins was not concentration-dependent.
La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non era dipendente dalla concentrazione.
Metabolism In vitro studies with human liver microsomes and human cDNA-expressed cytochrome P450 isozymes indicate that bortezomib is primarily oxidatively metabolized via cytochrome P450 enzymes, 3A4,
Metabolismo Studi in vitro su microsomi epatici umani e su isoenzimi del citocromo P450 espressi mediante c- DNA umano indicano che bortezomib subisce principalmente un metabolismo ossidativo attraverso gli enzimi del citocromo P450, 3A4, 2C19 e 1A2.
Elimination The mean elimination half-life of bortezomib upon multiple dosing ranged from 40-193 hours.
Eliminazione L’emivita media di eliminazione (t1/2) di bortezomib durante il trattamento a dosi multiple è compresa tra 40 e 193 ore.
Bortezomib is eliminated more rapidly following the first dose compared to subsequent doses.
Bortezomib è eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto
Renal impairment A pharmacokinetic study was conducted in patients with various degrees of renal impairment who were classified according to their creatinine clearance values (CrCL) into the following groups:
Insufficienza renale E’ stato condotto uno studio di farmacocinetica in pazienti con vari gradi di compromissione della funzionalità renale, che sono stati classificati in base ai valori di Clearance della Creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi:
Normal (CrCL ≥ 60 ml/ min/ 1.73 m2, n=12), Mild (CrCL=40-59 ml/ min/ 1.73 m2, n=10), Moderate (CrCL=20-39 ml/ min/ 1.73 m2, n=9), and Severe (CrCL < 20 ml/ min/ 1.73 m2, n=3).
Normale (CrC L ≥60 ml/min/1.73 m2, n=12), Lieve (CrCL =40-59 ml/min/1.73 m2, n=10), Moderata (CrCL=20-39 ml/min/1.73 m2, n=9), e Severa (CrCL < 20 ml/min/1.73 m2, n=3).
Exposure of VELCADE (dose-normalized AUC and Cmax) was comparable among all the groups (see section 4.2).
L’esposizione a VELCADE (AUC e Cmax normalizzate per dose) era simile in tutti i gruppi di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Bortezomib was positive for clastogenic activity (structural chromosomal aberrations) in the in vitro chromosomal aberration assay using Chinese hamster ovary cells (CHO) at concentrations as low as 3.125 μ g/ ml, which was the lowest concentration evaluated.
A concentrazioni < 3,125 μg/ml (concentrazione più bassa valutata), Bortezomib ha dimostrato un effetto clastogenico (aberrazioni cromosomiche strutturali) nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese (CHO).
In multi-cycle general toxicity studies conducted in the rat and monkey, the principal target organs included the gastrointestinal tract, resulting in vomiting and/ or diarrhoea, haematopoietic and lymphatic tissues resulting in peripheral blood cytopenias, lymphoid tissue atrophy and hematopoietic bone marrow hypocellularity: peripheral neuropathy (observed in monkeys, mice and dogs) involving sensory nerve axons; and mild changes in the kidneys.
Gli studi sulla tossicità con dosi multiple condotti nel ratto e nella scimmia, hanno rivelato che i principali organi bersaglio erano il tratto gastrointestinale, con conseguenti episodi di vomito e/o diarrea; i tessuti ematopoietici e linfatici, con conseguente citopenia nel sangue periferico, atrofia del tessuto linfatico e ipocellularità ematopoietica del midollo osseo; neuropatia periferica (osservata nelle scimmie, nei topi e nei cani) a carico degli assoni dei nervi sensoriali; e lievi modificazioni a livello renale.
Cardiovascular safety pharmacology studies in monkeys and dogs show that intravenous doses approximately two to three times the recommended clinical dose on a mg/ m2 basis are associated with increases in heart rate, decreases in contractility, hypotension and death.
Studi preclinici di tossicità cardiovascolare condotti nella scimmia e nel cane mostrano che la somministrazione endovenosa di dosi in mg/mq da 2 a 3 volte superiori a quella clinicamente
In dogs, the decreased cardiac contractility and hypotension responded to acute intervention with positive inotropic or pressor agents.
45 raccomandata, provoca incremento della frequenza cardiaca, diminuzione della contrattilità cardiaca, ipotensione e morte.
6.3 Incompatibilities
6.2 Incompatibilità
The reconstituted solution should be used immediately after preparation.
La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.
Type 1 glass 10 ml-vial with a grey bromobutyl stopper and an aluminium seal, with a royal blue cap.
Flaconcino da 10 ml di vetro di Tipo I, con tappo in bromobutile grigio e sigillo in alluminio, concapsula di chiusura di colore blu royal.
General precautions Bortezomib is a cytotoxic agent.
Precauzioni generali
Instructions for reconstitution Each 10 ml vial must be reconstituted with 3.5 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) for injection.
Ogni flaconcino deve essere ricostituito con 3,5 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%).
Dissolution of the lyophilised powder is completed in less than 2 minutes.
La dis soluzione della polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti.
After reconstitution, each ml solution contains 1 mg bortezomib.
Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib.
39 Disposal For single use only.
Smaltimento Prodotto monouso.
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg, 30 B-2340 Beerse Belgium
Turnhoutseweg, 30 B – 2340 Beerse Belgio
40 ANNEX II
47 ALLEGATO II
MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
41 A.
48 A.
Name and address of the manufacturer responsible for batch release
Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico
Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
Turnhoutseweg 30 2340 Beerse Belgio
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 2.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
• ALTRE CONDIZIONI Piano di Gestione del Rischio (Risk Management Plan, RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel piano di farmacovigilanza, come concordato nella versione {n.} del RMP incluso nel Modulo 1.8.2 della domanda di autorizzazione all'immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento del RMP approvato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).
In addition, an updated RMP should be submitted: • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Inoltre, il RMP aggiornato deve essere presentato: quando si ricevono nuove informazioni che possano avere impatto sulle specifiche di sicurezza, sul piano di farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio in vigore entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio) su richiesta dell'EMEA.
PSURs The MAH will submit 6-monthly PSURs, unless otherwise specified by the CHMP.
PSUR Il titolare dell’ Autorizzazione all’ Immissione in Commercio depositerà ogni 6 mesi lo PSUR, se non diversamente specificato dal CHMP.
C.
49 C.
The Marketing Authorisation Holder shall complete the following programme of studies within the specified time frame, the results of which shall form the basis of the annual reassessment of the benefit/ risk profile.
Il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio deve completare entro i tempi stabiliti il seguente programma di studi, i cui risultati formeranno la base del riesame annuale del rapporto rischio/beneficio.
42 Area Clinical
Area
Description As an adjunct to the population pharmacokinetics (PK) study nested in the ongoing Phase III trial, the applicant will conduct a clinical PK study in 24 patients with multiple myeloma receiving bortezomib at the doses of 1.0 and 1.3 mg/ m2, twice a week for two weeks followed by a rest period.
Lo scopo di questo studio è di valutare:
The aim of this study is to investigate: bortezomib PK after single and multiple dose treatment; the mechanisms behind the observed changes in the PK parameters after repeated dosing; any clinically plausible intrinsic factors that may explain and reduce variability; the relationship between body weight/ body surface area/ lean body weight) and PK parameters since dosing regimen is based on BSA; the concentration-proteasome inhibition relationship using PK/ PD-modelling;
la PK di bortezomib dopo somministrazione singola e multipla; i meccanismi coinvolti nella variabilità dei parametri PK di bortezomib dopo somministrazione ripetuta; qualsiasi fattore intrinseco, clinicamente plausibile, che possa spiegare o ridurre la variabilità; la relazione tra peso corporeo/superficie corporea/peso massa magra e parametri PK poiché il regime di dose è basato sull’area di superficie corporea; la relazione tra concentrazione e inibizione del proteosoma utilizzando un modello PK/PD (farmacodinamica).
Date due To be reviewed annually Summary of final results of PK studies below by 31 December 2010 Liver impairment study Final study report expected by 31 December 2010
Studio funzionalità epatica compromessa Report finale dello studio previsto per il 31 dicembre 2010
Clinical
Aspetti clinici
The applicant will present the results from the planned Phase I/ II clinical trial (protocol under review at NCI) aimed at ruling out the possibility that secondary to proteasome inhibition bortezomib treatment may increase the risk of amyloidosis and/ or may have an adverse impact on its progression and organ manifestations.
Il titolare presenterà i risultati del trial di Fase I/II pianificato (protocollo in revisione al NCI) che ha lo scopo di escludere la possibilità che, conseguentemente all’inibizione del proteosoma, il trattamento con bortezomib possa aumentare il rischio di amiloidosi e/o possa avere un impatto negativo sulla sua progressione e sulle sue manifestazioni d’organo.
If this trial will not start or otherwise fail to address the relevant issues, the applicant commits to re-discuss and agree with CHMP the possibility to conduct a randomised controlled trial (or agreed alternative design) in patients with amyloidosis.
Qualora questo trial non dovesse iniziare o non dovesse dare risposta ai quesiti rilevanti, il titolare si impegna a ridiscutere e a concordare con il CHMP la possibilità di condurre un trial randomizzato controllato (o concordare un disegno alternativo) nei pazienti con amiloidosi.
To be reviewed annually Final study report expected by 4Q 2008
Riesame annuale Report finale dello studio previsto per il 4Q 2008
43 ANNEX III
50 ALLEGATO III
45 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
52 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO SCATOLA ESTERNA, VELCADE 1 mg
VELCADE 1 mg powder for solution for injection bortezomib
VELCADE 1 mg polvere per soluzione iniettabile
After reconstitution, 1 ml of solution for injection contains 1 mg bortezomib.
Dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile contiene 1 mg di bortezomib.
Mannitol (E421), nitrogen
Mannitolo (E 421), azoto
Powder for solution for injection 1 vial
polvere per soluzione iniettabile 1 flaconcino
Read the package leaflet before use.
Prima dell’uso leggere il foglio illustrativo
CYTOTOXIC.
Prodotto CITOTOSSICO.
Special handling instructions For single use only.
Prodotto monouso.
16.
54 16.
47 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
55 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
GLASS VIAL (5 ml) VELCADE 1 mg
FLACONCINO di VETRO (5 ml) VELCADE 1 mg
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA DI SOMMINISTRAZIONE VELCADE 1 mg polvere iniettabile
VELCADE 1 mg powder for injection bortezomib IV use.
Uso EV
48 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
56 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
OUTER CARTON, VELCADE 3.5 mg
SCATOLA ESTERNA, VELCADE 3,5 mg
VELCADE 3.5 mg powder for solution for injection bortezomib
VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile
Intravenous use
Prima dell’uso leggere il foglio illustrativo Uso endovenoso.
50 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
59 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
GLASS VIAL (10 ml) VELCADE 3.5 mg
FLACONCINO di VETRO (10 ml) VELCADE 3,5 mg
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT AND ROUTE(S) OF ADMINISTRATION
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E VIA DI SOMMINISTRAZIONE VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile
VELCADE 3.5 mg powder for solution for injection bortezomib Intravenous use.
Uso endovenoso.
51 B.
60 B.
52 PACKAGE LEAFLET:
61 FOGLIO ILLUSTRATIVO:
VELCADE 1 mg powder for solution for injection VELCADE 3.5 mg powder for solution for injection Bortezomib
VELCADE 1 mg polvere per soluzione iniettabile VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile Bortezomib
Read all of this leaflet carefully before you start using this medicine.
Legga attentamente questo foglio, prima di usare questo medicinale − Conservi questo foglio.
- If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet,
Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. − Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista. − Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi altro effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
What VELCADE is and what it is used for 2.
Che cos’è VELCADE e a che cosa serve 2.
Before you use VELCADE 3.
Prima di usare VELCADE 3.
How to use VELCADE 4.
Come usare VELCADE 4.
How to store VELCADE 6.
Come conservare VELCADE 6.
WHAT VELCADE IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS'È VELCADE E A CHE COSA SERVE
VELCADE contains the active substance bortezomib, a so-called ‘ proteasome inhibitor’.
VELCADE contiene la sostanza attiva bortezomib, un cosiddetto “inibitore del proteosoma”.
By interfering with their function, bortezomib can kill cancer cells.
I proteosomi hanno un ruolo importante nel controllo delle funzioni e della crescita della cellula.
VELCADE is used for the treatment multiple myeloma (a cancer of the bone marrow) in adults:
Interferendo con la loro funzione, bortezomib può uccidere le cellule tumorali.
- in combination with other medicines containing melphalan and prednisone, for patients who
VELCADE è utilizzato nel trattamento del mieloma multiplo (un tipo di neoplasia maligna del midollo osseo) negli adulti: − in associazione con altri medicinali contenenti melfalan e prednisone è rivolto ai pazienti con mieloma multiplo non trattato in precedenza e che non possono ricevere alte dosi di chemioterapia con il trapianto di midollo osseo. − Da solo (monoterapia) per pazienti con malattia in peggioramento (progressiva) dopo aver ricevuto almeno un precedente trattamento o in cui il trapianto di midollo osseo non ha avuto successo o non è fattibile.
BEFORE YOU USE VELCADE
PRIMA DI USARE VELCADE
- if you are allergic (hypersensitive) to the active substance or to any of the other ingredients of
Non deve usare VELCADE − in caso di allergia (ipersensibilità) al principio attivo o ad uno degli eccipienti di VELCADE − in caso di gravi problemi al fegato − in caso di gravi problemi polmonari o cardiaci
Take special care with VELCADE You should tell your doctor if you have any of the following: • low numbers of red or white blood cells • bleeding problems and/ or low number of platelets in your blood • diarrhoea, constipation, nausea or vomiting • fainting, dizziness or light-headedness in the past. • kidney problems • liver problems. • numbness, tingling, or pain in the hands or feet (neuropathy) in the past.
Faccia particolare attenzione con VELCADE Informi il medico in caso di: • basso numero di globuli rossi o globuli bianchi • Problemi di sanguinamento e/o basso numero di piastrine nel sangue • diarrea, stitichezza, nausea o vomito
53 • a condition called amyloidosis. • shortness of breath or cough
62 • precedenti esperienze di svenimento, capogiro o sensazione di testa vuota • problemi a livello renale • problemi a livello del fegato • precedenti disturbi quali intorpidimento, formicolio o dolore alle mani o ai piedi (neuropatia). • disturbo cardiaco o di pressione sanguigna. • una patologia chiamata amiloidosi. • respiro corto o tosse.
You will have to take regular blood tests before and during your treatment with VELCADE, to check your blood cell counts regularly.
Dovrà eseguire regolarmente degli esami del sangue prima e durante la terapia con VELCADE, per controllare costantemente i valori delle cellule del sangue.
VELCADE should not be used in children and adolescents, due to limited experience.
VELCADE non deve essere utilizzato in bambini ed adolescenti in quanto l’esperienza è limitata.
Using other medicines Please tell your doctor, or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
Assunzione di VELCADE con altri farmaci Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, compresi quelli senza prescrizione medica.
In particular, tell you doctor if you are using medicines containing any of the following active substances:
In particolare, informi il medico se sta usando medicinali contenenti una delle seguenti sostanze attive: − ketoconazolo, usato per trattare le infezioni fungine − fluoxetina, usata per trattare la depressione − rifampicina e antibiotici usati per trattare le infezioni batteriche − antidiabetici orali
Pregnancy and breast-feeding You should not use VELCADE if you are pregnant, unless clearly necessary.
Gravidanza e allattamento Non deve usare VELCADE se è in gravidanza, se non strettamente necessario.
Both men and women receiving VELCADE must use effective contraception during and for up to 3 months after treatment.
Uomini e donne in terapia con VELCADE devono utilizzare un efficaci metodi contraccettivi durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.
If, despite these measures, pregnancy occurs, tell your doctor immediately.
Se, nonostante tali precauzioni, si verifica una gravidanza, informi immediatamente il medico.
You should not breast-feed while using VELCADE.
Non deve allattare al seno durante l’assunzione di VELCADE.
Discuss with your doctorwhen it is safe to restart breast-feeding after finishing your treatment.
Discuta con il medico sul momento più opportuno per ricominciare ad allattare dopo il termine della terapia.
Driving and using machines VELCADE might cause tiredness, dizziness, fainting, or blurred vision.
Non si metta alla guida di automobili, né utilizzi macchinari qualora avvertisse uno di questi sintomi.
Do not drive or operate any dangerous tools or machines if you experience such side effects; even if you do not, you should still be cautious.
Presti particolare attenzione anche nel caso in cui non si manifestino questi effetti.
HOW TO USE VELCADE
COME USARE VELCADE
Your doctor will work out your dose of VELCADE according to your height and weight (body surface area).
Il medico calcolerà la dose di VELCADE in proporzione alla sua altezza ed al suo peso.
The usual starting dose is 1.3 mg/ m2 body surface area.
La dose standard iniziale è 1,3 mg/m2 di superficie corporea.
Your doctor may change the dose and total number of cycles, depending on your response to the treatment and on the occurrence of certain side effects.
Il medico potrà cambiare la dose ed il numero totale dei cicli in funzione della sua risposta al trattamento e all’insorgenza di alcuni effetti indesiderati.
Monotherapy When VELCADE is given alone, one cycle of treatment with VELCADE consists of a total of 4 doses.
Quando VELCADE viene somministrato da solo, un ciclo di trattamento con VELCADE consiste nella somministrazione complessiva di 4 dosi.
Doses are given on days 1, 4, 8 and 11, followed by a 10-day ‘ rest period ’ without treatment.
Segue
Therefore, the duration of a treatment cycle is 21 days (3 weeks).
Quindi la durata di un ciclo di trattamento è di 21 giorni (3 settimane).
Combination therapy If you have not been treated before for multiple myeloma, you will receive VELCADE together with two other medicines containing melphalan and prednisone.
Terapia di associazione Se non è mai stato trattato prima d’ora per il mieloma multiplo, riceverà VELCADE insieme ad altri due medicinali contenenti melfalan e prednisone.
In Cycles 5-9, VELCADE is administered once weekly (days 1, 8, 22 and 29).
In questo caso, il trattamento consiste di un totale di 9 cicli (54 settimane). • Nei cicli 1-4, VELCADE è somministrato due volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). • Nei cicli 5-9, VELCADE è somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29).
Melphalan and prednisone are both given orally on days 1, 2, 3 and 4 of the first week of each cycle.
Melfalan e prednisone sono somministrati per bocca nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo.
How VELCADE is given You will receive VELCADE in a specialised medical unit, under the supervision of a health care professional experienced in the use of cytotoxic medicinal products.
Come viene somministrato VELCADE Riceverà VELCADE in una unità medica specialistica, sotto la supervisione di un operatore sanitario con esperienza sull’utilizzo di medicinali citotossici.
VELCADE powder has to be dissolved before administration.
La polvere di VELCADE deve essere sciolta prima della somministrazione.
This will be done by a healthcare professional.
Ciò sarà effettuato da un operatore sanitario.
The resulting solution is then injected into a vein rapidly, over 3 to 5 seconds.
La soluzione risultante viene poi iniettata rapidamente in una vena, in un periodo di tempo da 3 a 5 secondi.
Like all medicines, VELCADE can cause side effects, although not everybody gets them.
Come tutti i medicinali, VELCADE può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
Some of these effects may be serious.
Alcuni di questi effetti possono essere gravi.
Treatment with VELCADE can very commonly cause a decrease in the numbers of red and white blood cells and platelets in your blood.
Il trattamento con VELCADE può causare molto comunemente una diminuzione del numero dei globuli rossi e bianchi e delle piastrine del sangue.
You may experience a reduction in the number of
Perciò dovrà regolarmente effettuare esami del sangue prima e durante il trattamento con VELCADE, per controllare regolarmente la conta delle cellule del sangue.
- platelets, which may make you be more prone to bruising, or to bleeding without obvious injury
Gli effetti indesiderati possono manifestarsi con determinate frequenze, che sono di seguito definite: − molto comune: interessa più di 1 utilizzatore su 10 − comune: interessa da 1 a 10 utilizzatori su 100 − non comune: interessa da 1 a 10 utilizzatori su 1000 − raro: interessa da 1 a 10 utilizzatori su 10000 − molto raro: interessa meno di 1 utilizzatore su 10000 − non noto: la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili
(e. g. bleeding from your bowels, stomach, mouth and gum or bleeding in the brain or bleeding from the liver).
Effetti indesiderati molto comuni Sensibilizzazione, intorpidimento, formicolio o sensazione di bruciore della pelle, o dolore alle mani o ai piedi, dovuti a danno dei nervi.
- red blood cells, which can cause anaemia, with symptoms such as tiredness and paleness
Riduzione nel numero dei globuli rossi e/o bianchi (vedi sopra) Febbre, brividi
- white blood cells may make you more prone to infections or flu-like symptoms.
64 Respiro affannoso anche senza attività fisica Senso di nausea o vomito, perdita di appetito Stitichezza con o senza eccesso di gas intestinali (può essere grave) Diarrea: se capita è importante che beva molta più acqua del solito.
- not known: frequency cannot be estimated from the available data
Il medico può prescriverle dei farmaci per controllare la diarrea Dolore muscolare Stanchezza Cefalea Infezione da Herpes zoster (inclusa infezione disseminata)
Your doctor may give you another medicine to control diarrhoea. • Muscle pain • Tiredness • Headache • Herpes zoster infection (including disseminated)
Effetti indesiderati comuni Improvviso abbassamento della pressione sanguigna quando si è in piedi che può portare a svenimento Depressione anche grave, stato confusionale Gonfiore attorno a occhi, o volto (che può raramente essere dovuto ad una grave reazione allergica) o gonfiore alle caviglie, polsi, braccia o gambe Sensazione di malessere generale, stanchezza eccessiva, affaticamento, capogiri, sensazione di testa vuota o senso di debolezza Variazioni di potassio nel sangue, troppo zucchero nel sangue Dolore toracico o tosse con catarro, difficoltà di respiro durante l’attività fisica Diversi tipi di rash e /o prurito, noduli sulla pelle o pelle secca Arrossamento della pelle o rossore e dolore nel sito di iniezione Disidratazione Bruciore di stomaco, gonfiore, eruttazioni, presenza di gas e dolore allo stomaco Irritazione della bocca o delle labbra, secchezza della bocca, ulcere della cavità orale o mal di gola Perdita di peso, perdita del gusto Crampi muscolari, dolore alle ossa, dolore a braccia e gambe o alla schiena Visione offuscata Emorragia nasale Alterazioni del sonno, sudorazione, ansia Eccessiva stanchezza (affaticamento)
Common side effects • Sudden fall of blood pressure on standing which may lead to fainting • Depression which may be severe, confusion • Swelling around the eyes or face (which may rarely be due to a serious allergic reaction), or swelling in the ankles, wrists, arms or legs.
Effetti indesiderati non comuni Palpitazioni (sensazione di rapido o irregolare battito del cuore), variazioni del battito del cuore, insufficienza cardiaca, attacco di cuore, dolore toracico, disturbi al torace o alterazione della funzionalità cardiaca Sanguinamento intestinale o gastrico, sangue nelle feci, sanguinamento cerebrale, sanguinamento epatico o sanguinamento delle mucose (per esempio della bocca) Paralisi, convulsioni Respiro superficiale, difficoltoso o necessità di fermarsi, fiato corto (dispnea), difficoltà nel respirare, tosse schiumosa con tracce di sangue o tosse con sangue.