qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This is equivalent to 3.08 mmol (or 70.77 mg) of sodium and should be taken into consideration for patients on a controlled sodium diet.
Ogni flaconcino di Evoltra contiene 180 mg di cloruro di sodio, equivalenti a 3,08 mmol (o 70,77 mg) di sodio e di ciò va tenuto conto nei pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato.
No formal interaction studies have been performed to date with clofarabine.
Fino ad oggi non sono stati effettuati studi formali di interazione con la clofarabina.
However, there are no known clinically significant interactions with other medicinal products or laboratory tests.
Tuttavia non sono note interazioni clinicamente significative con altri medicinali o con test di laboratorio.
Therefore, it is unlikely to interact with active substances which inhibit or induce cytochrome P450 enzymes.
La clofarabina non è metabolizzata in quantità rilevabili dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) per cui è improbabile che interagisca con principi attivi che inibiscono o inducono gli enzimi del citocromo P450.
In addition, clofarabine is unlikely to inhibit any of the major 5 human CYP isoforms (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 and 3A4) or to induce 2 of these isoforms (1A2 and 3A4) at the plasma concentrations achieved following intravenous infusion of 52 mg/ m2/ day.
Inoltre, alle concentrazioni plasmatiche raggiunte con l' infusione endovenosa di 52 mg/ m2/ die è improbabile che la clofarabina inibisca qualcuna delle cinque principali isoforme umane del CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) o che induca 2 di queste isoforme (1A2 e 3A4).
As a result, it is not expected to affect the metabolism of active substances which are known substrates for these enzymes.
Di conseguenza non ci si aspetta che influisca sul metabolismo dei principi attivi noti come substrati di questi enzimi.
Hence, the concomitant use of medicinal products that have been associated with renal toxicity and those eliminated by tubular secretion should be avoided particularly during the 5 day clofarabine administration period (see sections 4.4, 4.8 and 5.2).
La clofarabina è escreta prevalentemente attraverso il rene, e il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità, per cui l' uso concomitante dei medicinali associati a tossicità renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare va evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
In addition, the concomitant use of medicinal products that have been associated with hepatic toxicity should be avoided wherever possible (see sections 4.4 and 4.8).
Inoltre nei limiti del possibile l' uso concomitante dei medicinali associati a tossicità epatica deve essere evitato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Patients taking medicinal products known to affect blood pressure or cardiac function should be closely monitored during treatment with clofarabine (see sections 4.4 and 4.8).
I pazienti che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento con la clofarabina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
There are no data on the use of clofarabine in pregnant women.
Non vi sono dati riguardanti l' uso della clofarabina in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity including teratogenicity (see section 5.3).
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (compresa la teratogenicità) (vedere paragrafo 5.3).
Clofarabine may cause serious birth defects when administered during pregnancy.
La clofarabina può causare gravi anomalie congenite se somministrata durante la gravidanza.
Therefore, Evoltra should not be used during pregnancy, especially not during the first trimester, unless clearly necessary (i. e. only if the potential benefit to the mother outweighs the risk to the foetus).
Quindi Evoltra non deve essere usato in gravidanza, soprattutto nel primo trimestre, se non indubbiamente necessario (cioè solo se il potenziale vantaggio per la madre sia superiore al rischio per il feto).
If a patient becomes pregnant during treatment with clofarabine, they should be informed of the possible hazard to the foetus.
Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con la clofarabina, deve essere informata del possibile rischio per il feto.
It is unknown whether clofarabine or its metabolites are excreted in human breast milk.
Non si sa se la clofarabina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.
The excretion of clofarabine in milk has not been studied in animals.
L' escrezione della clofarabina nel latte non è stata studiata negli animali.
However, because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, breastfeeding should be discontinued prior to, during and following treatment with Evoltra (see section 4.3).
5 reazioni avverse in bambini allattati, l’ allattamento al seno deve essere sospeso prima, durante e dopo il trattamento con Evoltra (vedere paragrafo 4.3).
Females of childbearing potential and sexually active males must use effective methods of contraception during treatment.
Durante il trattamento le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.
Dose related toxicities on male reproductive organs have been observed in mice, rats and dogs, and toxicities on female reproductive organs have been observed in mice (see section 5.3).
Tossicità correlate alla dose sono state osservate sugli organi riproduttivi maschili nei topi, nei ratti e nei cani e sugli organi riproduttivi femminili nei topi (vedere paragrafo 5.3).
As the effect of clofarabine treatment on human fertility is unknown, reproductive planning should be discussed with patients as appropriate.
Gli effetti del trattamento con la clofarabina sulla fertilità umana non sono noti per cui è necessario discutere della pianificazione delle nascite con i pazienti nei modi adeguati.
5 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull' uso di macchinari
No studies on the effects of clofarabine on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati condotti studi sugli effetti della clofarabina sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
However, patients should be advised that they may experience undesirable effects such as dizziness, light-headedness or fainting spells during treatment and told not to drive or operate machines in such circumstances.
Tuttavia i pazienti devono essere avvisati della possibilità di sviluppare effetti indesiderati come capogiro, senso di testa vuota o episodi di svenimento durante il trattamento e di non guidare né far funzionare macchinari in tali circostanze.
The information provided is based on data generated from clinical trials in which 132 patients (> 1 and < 21 years old) with either ALL or acute myeloid leukaemia (AML) received at least one dose of clofarabine.
Le informazioni fornite si basano sui dati provenienti da studi clinici nei quali 132 pazienti (di età > 1 e < 21 anni) affetti da LLA o da leucemia mieloide acuta (LMA) sono stati trattati con almeno una dose di clofarabina.
One hundred and fifteen (87%) of these patients received the recommended clofarabine dose of 52 mg/ m2/ day with 14 patients receiving less than 52 mg/ m2/ day and 3 patients receiving more than 52 mg/ m2/ day.
Di questi pazienti, 115 (87%) sono stati trattati con la dose consigliata di clofarabina di 52 mg/ m2/ die, 14 con una dose inferiore a 52 mg/ m2/ die e 3 con una dose superiore a 52 mg/ m2/ die.
Patients with advanced stages of ALL or AML may have confounding medical conditions that make causality of adverse events difficult to assess due to the variety of symptoms related to the underlying disease, its progression and the co-administration of numerous medicinal products.
Nei pazienti con LLA o LMA in fase avanzata può essere difficile valutare la causalità degli eventi avversi in presenza di condizioni mediche che possono confondere, per la varietà dei sintomi correlati alla malattia sottostante, per la progressione e per la somministrazione concomitante di numerosi medicinali.
One hundred and twenty nine patients (98% of the total population) experienced at least one adverse event considered by the study investigator to be related to clofarabine.
Centoventinove pazienti (il 98% della popolazione totale) hanno sviluppato almeno un evento avverso considerato dallo sperimentatore come correlato alla clofarabina.
Those most frequently reported were nausea (61% of patients), vomiting (61%), febrile neutropenia (32%), headache (24%), pyrexia (21%), pruritus (21%) and dermatitis (20%).
Quelli riportati con maggiore frequenza sono stati la nausea (61% dei pazienti), il vomito (61%), la neutropenia febbrile (32%), la cefalea (24%), la febbre (21%), il prurito (21%) e la dermatite (20%).
Although 76 patients (58%) experienced at least one serious clofarabine-related adverse event, only 2 patients discontinued treatment because of an adverse reaction; both with hyperbilirubinaemia, one after receiving 52 mg/ m2/ day and one after 70 mg/ m2/ day clofarabine.
In entrambi i casi si è trattato di iperbilirubinemia, in un caso dopo aver assunto 52 mg/ m2/ die e nell' altro 70 mg/ m2/ die di clofarabina.
However, the deaths of 4 patients were considered by the study investigator to be related to treatment with clofarabine: one patient experienced clofarabine-related acute vascular leak syndrome that contributed to cardiac arrest; one patient died from respiratory distress and hepatocellular damage; one patient from septic shock and multi-organ failure; and one patient from multi-organ failure.
Tuttavia per 4 pazienti il decesso è stato considerato dallo sperimentatore dello studio come correlato al trattamento con la clofarabina: un paziente ha sviluppato una sindrome da aumentata permeabilità capillare acuta correlata alla clofarabina che ha contribuito all' arresto cardiaco; un paziente è morto per distress respiratorio e danno epatocellulare; un paziente per shock settico e insufficienza multiorgano; e un paziente per insufficienza multiorgano.
Adverse events considered to be related to clofarabine reported at frequencies ≥ 1/ 100 (i. e. in > 1/ 132 patients) in clinical trials (Very common = ≥ 1/ 10; Common = ≥ 1/ 100 to < 1/ 10) Infections and infestations
Eventi avversi considerati correlati alla clofarabina riportati con frequenze ≥ 1/ 100 (cioè in > 1/ 132) pazienti negli studi clinici (Molto comuni = ≥ 1/ 10; Comuni = ≥ 1/ 100 ma < 1/ 10) Comuni: shock settico*, sepsi, batteriemia, polmonite, Infezioni e infestazioni herpes zoster, herpes simplex, infezione dell' impianto, candidosi orale Comuni: sindrome della lisi tumorale* Neoplasie benigne e maligne (comprese cisti e polipi) Molto comuni: neutropenia febbrile Alterazioni del sangue e del sistema Comuni: neutropenia linfatico Comuni: ipersensibilità Alterazioni del sistema immunitario Comuni: disidratazione, anoressia, riduzione Alterazioni del metabolismo e della dell' appetito, riduzione del peso nutrizione
Septic shock*, sepsis, bacteraemia, pneumonia, herpes zoster, herpes simplex, implant infection, oral candidiasis
6 Molto comuni: ansia Disturbi psichiatrici Comuni: agitazione, irritabilità, irrequietezza Molto comuni: cefalea Alterazioni del sistema nervoso Comuni: neuropatia periferica, parestesia, sonnolenza, capogiro, tremore Comuni: riduzione dell' udito Alterazioni dell' apparato uditivo e vestibolare Comuni: effusione pericardica*, tachicardia* Alterazioni cardiache Molto comuni: vampate* Alterazioni del sistema vascolare Comuni: ipotensione*, ematoma Comuni: sindrome da aumentata permeabilità capillare*, Alterazioni dell' apparato respiratorio, del tachipnea, epistassi, dispnea, tosse torace e del mediastino Molto comuni: vomito, diarrea, nausea Alterazioni dell' apparato gastrointestinale Comuni: ematemesi, emorragia del cavo orale, dolore addominale, dolore addominale ai quadranti superiori, sanguinamento gengivale, ulcere buccali, proctalgia, stomatite Comuni: ittero, iperbilirubinemia*, incrementi Alterazioni del sistema epatobiliare dell' alanina (ALT)* e dell' aspartato (AST) aminotransferasi Molto comuni: dermatite, prurito Alterazioni della cute e del tessuto Comuni: dermatite esfoliativa, petecchie, contusione, sottocutaneo sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare, eruzione generalizzata, eritema, eruzione pruriginosa, alopecia, eruzione maculo-papulare, disturbi cutanei, esfoliazione localizzata, eruzione eritematosa, iperpigmentazione cutanea, aumento della sudorazione, cute secca Comuni: dolore della parete toracica, dolore alle ossa, Alterazione dell' apparato dolore al collo e alla schiena, dolore agli arti, mialgia, muscoloscheletrico e tessuto connettivo artralgia Comuni: ematuria* Alterazioni renali e delle vie urinarie Molto comuni: febbre, infiammazione delle mucose, Disordini generali e alterazioni del sito di affaticamento somministrazione Comuni: insufficienza multiorgano, dolore, brividi, edema, edema periferico, alterazioni dello stato mentale, sensazione di calore, sensazione di essere fuori tono * = vedere qui sotto
Forty five percent of patients had one or more ongoing infections prior to receiving treatment with clofarabine.
Eventi avversi del tipo "Infezioni e infestazioni": il 45% dei pazienti presentava una o più infezioni in corso prima di sottoporsi al trattamento con la clofarabina.
However, 81% of patients experienced at least one infections and infestations adverse event after receiving clofarabine (see section 4.4).
Tuttavia l' 81% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso del tipo "Infezioni e infestazioni" dopo aver assunto la clofarabina (vedere paragrafo 4.4).
Thirty nine events in 22/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which implant infection (1 event), sepsis (1 event) and septic shock (2 events; 1 patient died (see above)) were considered to be serious.
Trentanove eventi in 22/ 132 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali l' infezione dell' impianto (1 evento), la sepsi (1 evento) e lo shock settico (2 eventi; 1 paziente è morto (vedi sopra)) sono stati considerati gravi.
SIRS, capillary leak syndrome or tumour lysis syndrome were reported as an adverse event in 10% (13/ 132) of patients (see section 4.4).
Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) o sindrome da aumentata permeabilità capillare: la SIRS, la sindrome da aumentata permeabilità capillare o la sindrome da lisi tumorale sono state riportate come evento avverso nel 10% (13/ 132) dei pazienti (vedere paragrafo 4.4).
These events were considered to be related to clofarabine in 11 patients:
Questi eventi sono stati considerati correlati alla clofarabina in 11 pazienti:
SIRS (2 events; both were considered to be serious), capillary leak syndrome (3 events; all of which were serious) and tumour lysis syndrome (7 events; 4 of which were serious).
SIRS (2 eventi; entrambi considerati gravi), sindrome da aumentata permeabilità capillare (3 eventi; tutti gravi) e sindrome della lisi tumorale (7 eventi; 4 dei quali gravi).
Forty seven percent of patients experienced at least one cardiac disorders adverse event.
Eventi avversi del tipo "Alterazioni cardiache": il 47% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso del tipo "Alterazioni cardiache".
Fifteen events in 12/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious and the most frequently reported being tachycardia (7 events; see section 4.4).
Comunque la maggior parte dei casi di tachicardia
However, the majority of these tachycardia events were transient, of sinus rhythm and reported in patients who had confounding anaemia and/ or infections.
7 è stata transitoria, con ritmo sinusale e riportata in pazienti con fattori confondenti come anemia e/ o infezioni.
Pericardial effusion and pericarditis were reported as an adverse event in 8% (10/ 132) of patients.
L' effusione pericardica e la pericardite sono state riportate come evento avverso nell' 8% (10/ 132) dei pazienti.
These events were all subsequently assessed as being related to clofarabine: pericardial effusion (9 events; 1 of which was serious) and pericarditis (1 event; not serious).
Questi eventi sono stati in seguito tutti valutati come correlati alla clofarabina: effusione pericardica (9 eventi; 1 dei quali grave) e pericardite (1 evento; non grave).
In the majority of patients (8/ 10), the pericardial effusion and pericarditis were deemed to be asymptomatic and of little or no clinical significance on echocardiographic assessment.
Nella maggior parte dei pazienti (8/ 10) l' effusione pericardica e la pericardite sono state giudicate asintomatiche e di scarsa o nessuna significatività clinica alla valutazione ecocardiografica.
However, the pericardial effusion was clinically significant in 2 patients with some associated haemodynamic compromise.
Tuttavia l' effusione pericardica è stata clinicamente significativa in 2 pazienti, con una certa compromissione emodinamica.
Fifty eight percent of patients experienced at least one vascular disorders adverse event.
Eventi avversi del tipo "Alterazioni del sistema vascolare": il 58% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso del tipo "Alterazioni del sistema vascolare".
Twenty six events in 24/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, the most frequently reported being flushing (15 events; not serious) and hypotension (5 events; one of which was considered to be serious; see section 4.4).
Ventisei eventi in 24/ 132 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali sono stati riportati con maggiore frequenza le vampate (15 eventi; non gravi) e l' ipotensione (5 eventi; uno dei quali considerato grave; vedere paragrafo 4.4).
However, the majority of these hypotensive events were reported in patients who had confounding severe infections.
Comunque la maggior parte di questi eventi ipotensivi è stata riportata in pazienti con gravi infezioni confondenti.
Thirty six percent of patients experienced at least one renal and urinary disorders adverse event.
Eventi avversi del tipo "Alterazioni renali e delle vie urinarie": il 36% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso del tipo "Alterazioni renali e delle vie urinarie".
Five adverse events in 4/ 132 patients were considered to be related to clofarabine, none of which were serious; haematuria (4 events) and acute renal failure (1 event).
Cinque eventi avversi in 4/ 132 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, nessuno dei quali grave; ematuria (4 eventi) e insufficienza renale acuta (1 evento).
In addition, 9/ 132 patients receiving clofarabine had at least severely elevated creatinine (at least US NCI CTC Grade 3 elevated creatinine) and increased blood creatinine was reported as an adverse event that was not related to clofarabine on 2 occasions (see sections 4.3 and 4.4).
Inoltre in 9/ 132 pazienti in trattamento con la clofarabina si è verificato un aumento della creatinina valutato almeno come severo (aumento della creatinina almeno di grado 3 secondo i CTC dell' NCI statunitense) e in 2 occasioni l' aumento della creatininemia è stato riportato come evento avverso non correlato alla clofarabina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
The liver is a potential target organ for clofarabine toxicity and 26% of patients experienced at least one hepato-biliary disorders adverse event (see sections 4.3 and 4.4).
Eventi avversi del tipo "Alterazioni del sistema epatobiliare": il fegato è un possibile organo bersaglio per la tossicità della clofarabina e il 26% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso del tipo "Alterazioni del sistema epatobiliare" (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Fourteen events in 10/ 132 patients were considered to be related to clofarabine of which acute cholecystitis (1 event), cholelithiasis (1 event), hepatocellular damage (1 event; patient died (see above)) and hyperbilirubinaemia (2 events; patients discontinued therapy (see above)) were considered to be serious.
Quattordici eventi in 10/ 132 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali la colecistite acuta (1 evento), la colelitiasi (1 evento), il danno epatocellulare (1 evento; il paziente è deceduto (vedi sopra)) e l' iperbilirubinemia (2 eventi; i pazienti hanno sospeso la terapia (vedi sopra)) sono stati considerati gravi.
In addition, 55/ 129 patients receiving clofarabine had at least severely (at least US NCI CTC Grade 3) elevated ALT, 38/ 102 elevated AST and 19/ 131 elevated bilirubin levels.
Inoltre in 55/ 129 pazienti in trattamento con la clofarabina si è verificato un aumento dell' ALT, in 38/ 102 un aumento dell' AST e in 19/ 131 un aumento della bilirubina valutati almeno come severi (almeno di grado 3 secondo i CTC dell' NCI statunitense).
Increased ALT and increased AST were reported as an adverse event on 2 occasions each and increased blood bilirubin was reported as an adverse event on 1 occasion; all 5 events were considered to be severe and related to clofarabine.
Incrementi dell' ALT e dell' AST sono stati riportati come eventi avversi in 2 occasioni ciascuno mentre in 1 occasione è stato riportato l' incremento della bilirubinemia come evento avverso; tutti e 5 gli eventi sono stati considerati severi e correlati alla clofarabina.
The majority of elevations in ALT and AST occurred within 1 week of clofarabine administration and were transient (typically of < 2 weeks duration).
Nella maggior parte dei casi gli aumenti dell' ALT e dell' AST si sono verificati entro 1 settimana dalla somministrazione della clofarabina e sono stati transitori (di solito di durata < 2 settimane).
Although less common, elevations in bilirubin appeared to be more persistent.
Anche se meno frequenti, gli aumenti della bilirubina sono stati più persistenti.
However, possible symptoms of overdose are expected to include nausea, vomiting, diarrhoea and severe bone marrow depression.
Tuttavia è prevedibile che tra i possibili sintomi da sovradosaggio figurino nausea, vomito, diarrea e depressione grave del midollo osseo.
To date, the highest daily dose administered to human beings is 70 mg/ m2 for 5 consecutive days (2 paediatric ALL patients).
Fino ad oggi la massima dose giornaliera somministrata nell' uomo è stata di 70 mg/ m2 per 5 giorni consecutivi (2 pazienti pediatrici con LLA).
The toxicities observed in these patients included vomiting, hyperbilirubinaemia, elevated transaminase levels and maculo-papular rash.
Tra le tossicità osservate in questi pazienti: vomito, iperbilirubinemia, incremento dei livelli delle transaminasi ed eruzione maculo-papulare.
No specific antidotal therapy exists.
8 Non esiste una terapia con un antidoto specifico.
Immediate discontinuation of therapy, careful observation and initiation of appropriate supportive measures are recommended.
Si raccomanda la sospensione immediata del trattamento, un' attenta osservazione e l' assunzione di adeguate misure di supporto.
Antineoplastic agents
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
L' Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Clofarabine is a purine nucleoside anti-metabolite.
Meccanismo d' azione: la clofarabina è un nucleoside purinico che agisce come antimetabolita.
Its antitumour activity is believed to be due to 3 mechanisms: • DNA polymerase α inhibition resulting in termination of DNA chain elongation and/ or DNA synthesis / repair. • Ribonucleotide reductase inhibition with reduction of cellular deoxynucleotide triphosphate (dNTP) pools.
Si ritiene che esplichi l' attività antitumorale attraverso 3 meccanismi: • l' inibizione della DNA polimerasi α in modo da interrompere l' allungamento della catena del DNA e/ o la sintesi e la riparazione del DNA. • l' inibizione della ribonucleotide riduttasi in modo da ridurre la quantità di deossinucletide trifosfato (dNTP) cellulare disponibile • la disintegrazione della membrana mitocondriale con il rilascio del citocromo C e di altri fattori proapoptotici che porta alla morte programmata della cellula anche nei linfociti non in fase di divisione.
Clofarabine must first diffuse or be transported into target cells where it is sequentially phosphorylated to the mono- and bi-phosphate by intracellular kinases, and then finally to the active conjugate, clofarabine 5’ -triphosphate.
In primo luogo la clofarabina deve diffondere o essere trasportata all' interno delle cellule bersaglio dove viene fosforilata in modo sequenziale a mono- e difosfato dalle chinasi intracellulari fino a trasformarsi nel coniugato attivo, la clofarabina 5'-trifosfato.
Clofarabine has high affinity for one of the activating phosphorylating enzymes, deoxycytidine kinase, which exceeds that of the natural substrate, deoxycytidine.
La clofarabina possiede un' elevata affinità per uno degli enzimi che attivano la fosforilazione, la deossicitidina chinasi, superiore a quella del substrato naturale deossicitidina.
In addition, clofarabine possesses greater resistance to cellular degradation by adenosine deaminase and decreased susceptibility to phosphorolytic cleavage than other active substances in its class whilst the affinity of clofarabine triphosphate for DNA polymerase α and ribonucleotide reductase is similar to or greater than that of deoxyadenosine triphosphate.
Inoltre la clofarabina è dotata di maggiore resistenza alla degradazione cellulare da parte dell' adenosina deaminasi e di una ridotta sensibilità al clivaggio fosforolitico rispetto ad altri principi attivi della sua classe mentre l' affinità della clofarabina trifosfato per la DNA polimerasi α e la ribonuocleotide riduttasi è simile o superiore a quella della deossiadenosina trifosfato.
In vitro studies have demonstrated that clofarabine inhibits cell growth in and is cytotoxic to a variety of rapidly proliferating haematological and solid tumour cell lines.
Effetti farmacodinamici: studi in vitro hanno dimostrato che la clofarabina inibisce la crescita cellulare ed è citotossica per diversi tipi di linee cellulari di neoplasie solide ed ematologiche in rapida proliferazione.
It was also active against quiescent lymphocytes and macrophages.
È risultata attiva anche nei confronti di linfociti e macrofagi quiescenti.
In addition, clofarabine delayed tumour growth and, in some cases, caused tumour regression in an assortment of human and murine tumour xenografts implanted in mice.
Inoltre la clofarabina ha ritardato la crescita tumorale e, in alcuni casi, ha determinato la regressione del tumore in una gamma di xenotrapianti di tumori umani e murini impiantati nei topi.
Clinical efficacy and safety:
Efficacia clinica e sicurezza:
To enable systematic evaluation of the responses seen in patients, an unblinded Independent Response Review Panel (IRRP) determined the following response rates based on definitions produced by the Children’ s Oncology Group:
Efficacia clinica: per rendere possibile una valutazione sistematica delle risposte osservate nei pazienti, un gruppo indipendente per la revisione delle risposte (IRRP, Independent Response Review Panel) ha fissato i seguenti livelli di risposta sulla base delle definizioni fornite dal Children’ s Oncology Group:
CR = Complete Remission
9 Pazienti che abbiano soddisfatto i seguenti criteri:
Patients who met each of the following criteria: • No evidence of circulating blasts or extramedullary disease • An M1 bone marrow (≤ 5% blasts) • Recovery of peripheral counts (platelets ≥ 100 x 109/ l and ANC ≥ 1.0 x 109/ l)
RC = remissione completa • nessuna evidenza di blasti circolanti né di malattia extramidollare. • un midollo osseo M1 (≤ 5% di blasti) • recupero del numero delle cellule periferiche (piastrine ≥ 100 x 109/ l e ANC ≥ 1,0 x 109/ l) • pazienti che abbiano soddisfatto tutti i criteri per una RCp = remissione completa in assenza di recupero totale delle piastrine
CRp = Complete Remission in the Absence of Total Platelet Recovery PR = Partial Remission
RC fatta eccezione per il recupero di un numero di piastrine > 100 x 109/ l
Overall Remission (OR) Rate
Pazienti che abbiano soddisfatto i seguenti criteri:
• (Number of patients with a CR + Number of patients with a CRp) ÷ Number of eligible patients who received clofarabine
RP = remissione parziale • completa scomparsa dei blasti circolanti • un midollo osseo M2 (≥ 5% e ≤ 25% di blasti) e cellule progenitrici dall' aspetto normale • un midollo osseo M1 senza i requisiti per la RC o la RCp • (numero di pazienti con RC + numero di pazienti con Tasso di remissione complessivo RCp) ÷ numero di pazienti idonei trattati con la clofarabina.
The safety and efficacy of clofarabine were evaluated in a phase I, open-label, non-comparative, dose-escalation study in 25 paediatric patients with relapsed or refractory leukaemia (17 ALL; 8 AML) who had failed standard therapy or for whom no other therapy existed.
La sicurezza e l' efficacia della clofarabina sono stati valutati in uno studio di fase I, in aperto, non comparativo, a intensificazione di dose, su 25 pazienti pediatrici affetti da leucemia recidivante o refrattaria (17 LLA; 8 LMA) che non avevano risposto alla terapia standard o per i quali non era disponibile alcuna altra terapia.
Dosing commenced at 11.25 with escalation to 15, 30, 40, 52 and 70 mg/ m2/ day by intravenous infusion for 5 days every 2 to 6 weeks depending on toxicity and response.
Si è iniziato somministrando 11,25 mg/ m2/ die per poi passare a 15, 30, 52 e 70 mg/ m2/ die, per infusione endovenosa per 5 giorni ogni 2-6 settimane, in base alla tossicità e alla risposta.
Thirteen of these patients (9 ALL, 4 AML) were treated with the 52 mg/ m2/ day clofarabine regimen.
Di questi pazienti, 13 (9 con LLA, 4 con LMA) sono stati trattati con il regime terapeutico da 52 mg/ m2/ die di clofarabina.
Of the 17 ALL patients, 4 achieved a complete remission (24%; CR) and 1 a partial remission (6%; PR) at varying doses.
Dei 17 pazienti affetti da LLA, 4 hanno ottenuto una remissione completa (24%; RC) e 1 una remissione parziale (6%; RP) a dosi diverse.
Dose-limiting toxicities in this study were hyperbilirubinaemia, elevated transaminase levels and maculo-papular rash experienced at 70 mg/ m2/ day (2 ALL patients; see section 4.9).
In questo studio le tossicità dose limitanti sono state l' iperbilirubinemia, elevati livelli di transaminasi e l' eruzione maculo-papulare sviluppati a 70 mg/ m2/ die (2 pazienti con LLA; vedere paragrafo 4.9).
A multi-centre, phase II, open-label, non-comparative study of clofarabine was conducted to determine the overall remission (OR) rate in heavily pretreated patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL defined using the French-American-British classification.
Per determinare il tasso di remissione complessivo in pazienti pesantemente pretrattati (età ≤ 21 anni al momento della diagnosi iniziale) affetti da LLA recidivante o refrattaria definita in base alla classificazione franco-statunitense-britannica è stato condotto uno studio multicentrico, di fase II, in aperto, non comparativo sulla clofarabina.
The maximum tolerated dose identified in the phase I study described above of 52 mg/ m2/ day clofarabine was
La dose massima tollerata individuata nello studio di fase I descritto sopra di 52 mg/ m2/ die di clofarabina è stata somministrata per infusione endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 2-6 settimane.
The table below summarises the key efficacy results for this study.
La tabella qui sotto riassume i principali risultati di efficacia di questo studio.
Patients with ALL must not have been eligible for therapy of higher curative potential and must have been in second or subsequent relapse and/ or refractory i. e. failed to achieve remission after at least two prior regimens.
I pazienti affetti da LLA non dovevano essere idonei a un trattamento con maggiori potenzialità curative e dovevano presentare almeno la seconda recidiva o una forma refrattaria, cioè che non aveva raggiunto la remissione dopo almeno due regimi terapeutici precedenti.
Before enrolling in the trial, 58 of the 61 patients (95%) had received 2 to 4 different induction regimens and 18/ 61 (30%) of these patients had undergone at least 1 prior haematological stem cell transplant (HSCT).
Prima del reclutamento nello studio 58 dei 61 pazienti (95%) avevano assunto da 2 a 4 diversi regimi di induzione e 18/ 61 (30%) di questi pazienti si erano sottoposti ad almeno un trapianto di cellule staminali ematologiche (TCSE) in precedenza.
The median age of treated patients (37 males, 24 females) was 12 years old.
L' età mediana dei pazienti trattati (37 di sesso maschile, 24 di sesso femminile) è stata di 12 anni.
Administration of clofarabine resulted in a dramatic and rapid reduction in peripheral leukaemia cells in 31 of the 33 patients (94%) who had a measurable absolute blast count at baseline.
La somministrazione della clofarabina ha dato luogo a una marcata e rapida riduzione delle cellule leucemiche periferiche in 31 dei 33 pazienti (94%) che avevano una conta assoluta dei blasti misurabile all' inizio.
The 12 patients who achieved an overall remission (CR + CRp) had a median survival time of 66.6 weeks as of the data collection cut-off date.
Alla data di interruzione per la raccolta dei dati i 12 pazienti che hanno ottenuto una remissione complessiva (RC + RCp) avevano un tempo di sopravvivenza mediana di 66,6 settimane.
Responses were seen in different immunophenotypes of ALL, including pre-B cell and T-cell.
Le risposte sono state osservate in immunofenotipi diversi della LLA, compresi il pre- B e il T.
Although transplantation rate was not a study endpoint, 10/ 61 patients (16%) went on to receive a HSCT after treatment with clofarabine (3 after achieving a CR, 2 after a CRp, 3 after a PR, 1 patient that was considered a treatment failure by the IRRP and 1 that was considered not evaluable by the IRRP).
Benché il tasso di trapianto non fosse un endpoint dello studio, 10/ 61 pazienti (16%) si sono sottoposti al TCSE dopo il trattamento con la clofarabina (3 dopo aver ottenuto una RC, 2 dopo una CRp, 3 dopo una RP, 1 paziente che secondo l' IRRP non aveva risposto al trattamento e 1 che era stato
Response durations are confounded in patients who received a HSCT.
Il TCSE rappresenta un fattore confondente ai fini della durata della risposta.
Efficacy results from the pivotal study in patients (≤ 21 years old at initial diagnosis) with relapsed or refractory ALL after at least two prior regimens Response
Tipo di risposta
Median duration of
della remissione
Median time to
progressione mediano
Median overall
globale mediana
category
(n
remission (weeks) (95% CI)
(settimane) (IC al 95%)
progression (weeks)** (95% CI)
(settimane)** (IC al 95%)
survival (weeks) (95% CI)
(settimane) (IC al 95%)
Overall remission (CR + CRp) CR
Remissione
28.6 (9.7 to 58.6) 47.9 (6.1 to -)
(9,7 - 58,6)
37.0 (15.4 to 61.9) 56.1 (13.7 to -)
(53,7 - 89,4)
66.6 (53.7 to 89.4) 66.6 (66.6 to 89.4)
(66,6 - 89,4)
37.0 (9.1 to 39.4)
- 35,4) 5,2
53.7 (9.1 to -)
(9,1 - 39,4) 8,6
PR
(
5.2 (2.3 to -)
(2,3 - /)
8.6 (6.3 to -)
(6,3 - /)
33.0 (18.1 to -)
(18,1 - /)
11.7 (6.1 to 47.9) N/ A
(6,1 - 47,9) N/ D
20.4 (10.6 to 56.1) 4.0
(10,6 - 56,1)
66.6 (42.0 to 89.4) 7.6
- 89,4)
Not evaluable
trattamento Non valutabili
10 (16%)
(54%) 10 (16%)
(3.4 to 5.1)
4,0 (3,4 - 5,1)
All patients
7,6 - 12,6)
5.4 (4.0 to 6.1)
(4,0 - 6,1)
12.9 (7.9 to 18.1)
(7,9 - 18,1)
*ITT = intention to treat. **Patients alive and in remission at the time of last follow up were censored at that time point for the analysis.
*ITT = intention to treat. **Per i pazienti vivi e in remissione al momento dell' ultimo follow up i valori sono stati censurati per l' analisi a quella data.
See section 4.8.
Sicurezza clinica: vedere paragrafo 4.8.
The pharmacokinetics of clofarabine were studied in 40 patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML.
La farmacocinetica della clofarabina è stata studiata in 40 pazienti di età compresa fra 2 e 19 anni con una LLA o LMA recidivante o refrattaria.
The patients were enrolled into a single phase I (n = 12) or two phase II (n = 14 / n = 14) safety and efficacy studies, and received multiple doses of clofarabine by intravenous infusion (see section 5.1).
I pazienti sono stati reclutati in un unico studio di fase I (n = 12) o in due studi di fase II (n = 14 / n = 14) sulla sicurezza e l' efficacia e sono stati trattati con dosi multiple di clofarabina per infusione endovenosa (vedere paragrafo 5.1).
10 Pharmacokinetics in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of multiple doses of clofarabine by intravenous infusion Parameter
Farmacocinetica in pazienti di età compresa tra 2 e 19 anni con LLA o LMA recidivante o refrattaria dopo somministrazione di dosi multiple di clofarabina per infusione endovenosa Parametro Distribuzione:
Estimates based on other
Volume di distribuzione (allo steady state)
non-compartmental analysis (n = 14 / n = 14)
Stime basate su analisi non compartimentale (n = 14 / n = 14) 172 l/ m2
analysis
Stime basate su altra analisi
Volume of distribution (steady state) Plasma protein binding Serum albumin Elimination:
Legame con le proteine plasmatiche Albumina Eliminazione:
β half-life of clofarabine
β emivita della clofarabina Emivita della clofarabina trifosfato Clearance sistemica Clearance renale
Half-life of clofarabine triphosphate
5,2 ore 28,8 l/ h/ m2 10,8 l/ h/ m2
Renal clearance Dose excreted in urine
Quantità escreta nelle urine
Multivariate analysis showed that the pharmacokinetics of clofarabine are weight dependent and although white blood cell (WBC) count was identified as having an impact on clofarabine pharmacokinetics, this did not appear sufficient to individualise a patient’ s dosage regimen based on their WBC count.
L' analisi multivariata ha dimostrato che la farmacocinetica della clofarabina è in funzione del peso; è stata individuata una certa influenza del numero dei globuli bianchi (GB) sulla farmacocinetica che però non è stata considerata sufficiente a personalizzare il regime del paziente sulla base del numero
Intravenous infusion of 52 mg/ m2 clofarabine produced equivalent exposure across a wide range of weights.
L' infusione endovenosa di 52 mg/ m2 di clofarabina ha determinato un' esposizione equivalente in un ampio intervallo di pesi.
However, Cmax is inversely proportional to patient weight and, therefore, small children may have a higher Cmax at the end of infusion than a typical 40 kg child given the same dose of clofarabine per m2.
Tuttavia la Cmax è inversamente proporzionale al peso del paziente e quindi nei bambini piccoli la Cmax alla fine dell' infusione può essere più elevata rispetto a un bambino tipo di 40 kg al quale venga somministrata la stessa dose di clofarabina per m2.
Accordingly, longer infusion times should be considered in children weighing < 20 kg (see section 4.2).
Di conseguenza nei bambini di peso inferiore a 20 Kg si deve considerare la possibilità di prolungare i tempi di infusione (vedere paragrafo 4.2).
Clofarabine is eliminated by a combination of renal and non-renal excretion.
L' eliminazione della clofarabina avviene tramite escrezione renale e non renale.
After 24 hours, about 60% of the dose is excreted unchanged in the urine.
Dopo 24 ore, il 60% circa della dose viene escreta immodificata nelle urine.
Clofarabine clearance rates appear to be much higher than glomerular filtration rates suggesting filtration and tubular secretion as kidney elimination mechanisms.
I tassi di clearance della clofarabina sembrano essere più elevati rispetto alla velocità di filtrazione glomerulare facendo pensare alla filtrazione e alla secrezione tubulare come meccanismi di eliminazione renale.
However, as clofarabine is not detectably metabolised by the cytochrome P450 (CYP) enzyme system, pathways of non-renal elimination currently remain unknown.
Comunque, dal momento che non è possibile individuare un metabolismo della clofarabina da parte del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP), le vie di eliminazione non renali sono per ora sconosciute.
No apparent difference in pharmacokinetics was observed between patients with ALL or AML, or between males and females.
Al momento non esistono differenze apparenti nella farmacocinetica tra pazienti con LLA o LMA, o tra soggetti di sesso maschile e femminile.
No relationship between clofarabine or clofarabine triphosphate exposure and either efficacy or toxicity has been established in this population.
In questa popolazione di pazienti non è stata accertata alcuna correlazione tra l' esposizione alla clofarabina o alla clofarabina trifosfato e l' efficacia o la tossicità.
Special populations:
Speciali gruppi di pazienti:
There are currently insufficient data to establish the safety and efficacy of clofarabine in adult patients.
Adulti (di età > 21 anni e < 65 anni): al momento non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l' efficacia della clofarabina nei pazienti adulti.
However, the pharmacokinetics of clofarabine in adults with relapsed or refractory AML following administration of a single dose of 40 mg/ m2 clofarabine by intravenous infusion over 1 hour were comparable to those described above in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML following administration of 52 mg/ m2 clofarabine by intravenous infusion over 2 hours for 5 consecutive days.
Tuttavia la farmacocinetica della clofarabina in soggetti adulti con LMA recidivante o refrattaria dopo somministrazione di una singola dose di 40 mg/ m2 di clofarabina, per infusione endovenosa nell' arco di 1 ora, è risultata simile a quella descritta nei pazienti di età compresa tra 2 e 19 anni con LLA o LMA recidivante o refrattaria dopo somministrazione di 52 mg/ m2 di clofarabina, per infusione endovenosa nell' arco di 2 ore per 5 giorni consecutivi.
There are currently insufficient data to establish the safety and efficacy of clofarabine in elderly patients.
Pazienti anziani (≥ 65 anni): al momento non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l' efficacia della clofarabina nei pazienti anziani.
There is no experience in patients with renal insufficiency (serum creatinine ≥ 2 x ULN for age) and clofarabine is predominately excreted via the kidneys (see sections 4.3 and 4.4).
Pazienti con insufficienza renale: non esistono dati sui pazienti con insufficienza renale (creatinina sierica ≥ 2 volte l’ ULN per l’ età) e la clofarabina viene escreta principalmente attraverso il rene (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
To date, there are limited data on the pharmacokinetics of clofarabine in patients with decreased creatinine clearance.
A tutt’ oggi i dati sulla farmacocinetica della clofarabina nei pazienti con clearance della creatinina ridotta sono limitati.
However, these data indicate that clofarabine may accumulate in such patients (see figure below and sections 4.2 and 4.4).
Tuttavia questi dati indicano un possibile accumulo della clofarabina in questi pazienti (vedere il grafico qui sotto e i paragrafi 4.2 e 4.4).
11 Clofarabine AUC0-24 hours by baseline estimated creatinine clearance in patients aged between 2 to 19 years old with relapsed or refractory ALL or AML (n = 11 / n = 12) following administration of multiple doses of clofarabine by intravenous infusion (Creatinine clearance estimated using Schwartz formula) 3000
12 AUC0-24 ore della clofarabina in base alla clearance della creatinina stimata all’ ingresso in pazienti di età compresa tra 2 e 19 anni con LLA o LMA recidivante o refrattaria (n = 11 / n = 12) dopo somministrazione di dosi multiple di clofarabina per infusione endovenosa (stima della clearance della creatinina con la formula di Schwartz) 3000
Clofarabine
AUC 0-24 ore
AUC 0-24 hours
della clofarabina
Estimated creatinine clearance (ml/ min)
Clerance della creatinina stimata (ml/ min)
There is no experience in patients with hepatic impairment (serum bilirubin > 1.5 x ULN plus AST and ALT > 5 x ULN) and the liver is a potential target organ for toxicity (see sections 4.3 and 4.4).
Pazienti con insufficienza epatica: non esistono dati sui pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l' ULN, e AST e ALT > 5 volte l' ULN) e il fegato è un potenziale organo bersaglio per la tossicità (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Toxicology studies of clofarabine in mice, rats and dogs showed that rapidly proliferating tissues were the primary target organs of toxicity.
Gli studi di tossicologia sulla clofarabina nei topi, nei ratti e nei cani hanno identificato nei tessuti in rapida proliferazione i principali organi bersaglio della tossicità.
Cardiac effects were observed in rats consistent with cardiomyopathy and contributed to signs of cardiac failure after repeated cycles of treatment.
Nei ratti sono stati osservati effetti cardiaci compatibili con cardiomiopatia che hanno contribuito alla comparsa di scompenso cardiaco dopo cicli ripetuti di trattamento.
The incidence of these toxicities was dependent on both the dose of clofarabine administered and the duration of treatment.
L' incidenza di queste tossicità è risultata correlata sia alla dose di clofarabina somministrata che alla durata del trattamento.
They were reported at exposure levels (Cmax) approximately 7 to 13 fold (after 3 or more dosing cycles) or 16 to 35 fold (after one or more dosing cycles) higher than clinical exposures.
Le tossicità sono state riportate a livelli di esposizione (Cmax) più elevati di circa 7-13 volte (dopo 3 o più cicli di somministrazione) o di 16-35 volte (dopo uno o più cicli di somministrazione) rispetto alle esposizioni cliniche.
The minimal effects seen at lower doses suggest that there is a threshold for toxicities on the heart and nonlinear plasma pharmacokinetics in the rat may play a role in the observed effects.
Gli effetti minimi osservati con dosaggi inferiori suggeriscono l' esistenza di una soglia per le tossicità cardiache e la farmacocinetica plasmatica non lineare nel ratto può avere un ruolo negli effetti osservati.
Glomerulonephropathy was reported in rats at exposure levels 3 to 5 fold higher than the clinical AUC after 6 dosing cycles of clofarabine.
Nei ratti è stata riportata nefropatia glomerulare per livelli di esposizione da 3 a 5 volte superiori all' AUC clinica dopo 6 cicli di somministrazione della clofarabina.
It was characterised by minor thickening of the glomerular basement membrane with only slight tubular damage and was not associated with changes in serum chemistry.
La patologia era caratterizzata da un lieve ispessimento della membrana basale del glomerulo con danno tubulare di scarsa entità e non era associata a modificazioni ematochimiche.
Hepatic effects were observed in rats following chronic administration of clofarabine.
Effetti sul fegato sono stati osservati nei ratti dopo somministrazione cronica di clofarabina.
These likely represent the superimposition of degenerative and regenerative changes as a result of treatment cycles, and were not associated with changes in serum chemistry.
Questi rappresentano probabilmente la superimposizione di alterazioni di tipo degenerativo e rigenerativo come risultato dei cicli di trattamento, e non sono risultati associati a modificazioni ematochimiche.
Histological evidence of hepatic effects was seen in dogs following acute administration of high doses, but was also not accompanied by changes in serum chemistry.
Evidenze istologiche degli effetti sul fegato sono state osservate nei cani dopo somministrazione acuta di dosi elevate, ma anche in questo caso non sono comparse modificazioni ematochimiche.
Dose related toxicities on male reproductive organs were observed in mice, rats and dogs.
Tossicità correlate alla dose sugli organi riproduttivi maschili sono state osservate nei topi, nei ratti e nei cani.