qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
2 Perfusion level should be chosen to adequately encompass affected tissue (external iliac, common femoral, femoro-popliteal, popliteal, axillary and brachial being accepted routes) and catheters introduced.
Occorre scegliere un adeguato livello di perfusione per comprendere completamente il tessuto affetto (le possibili vie sono le seguenti: iliaca esterna, femorale comune, poplitea-femorale, poplitea, ascellare e brachiale) e introdurre i cateteri.
External heat loss from the limb should be prevented by application of thermal blankets and limb temperature continuously monitored by thermistor probes inserted into subcutaneous tissue and muscle.
La dispersione di calore a livello dell' arto deve essere prevenuta applicando coperte termiche e si deve monitorare continuamente la temperatura dell' arto con sonde termistore inserite nel tessuto sottocutaneo e nel muscolo.
Hand and foot, if not affected, should be protected by Esmarch (expulsion) bandages.
Mano e piede, se non interessati, devono essere protetti da bendaggi Esmarch (espulsione).
A tourniquet should be applied to the proximal limb.
Deve essere applicato un tourniquet all' arto prossimale.
After connection of the limb to the isolated circuit, flow rate should be adjusted to 35 to 40 ml/ litre limb volume/ minute and leakage from limb to systemic circulation checked using a radioactive tracer technique (see section 4.4).
Dopo la connessione dell' arto al circuito di perfusione locoregionale, si deve regolare la velocità di flusso a 35 - 40 ml/ l di volume dell' arto / minuto e controllare la perdita di liquidi (leakage) dall' arto alla circolazione sistemica utilizzando la tecnica tracciante radioattiva (vedere paragrafo 4.4).
Adjustment of flow rate and tourniquet may be required to ensure leakage from perfusion circuit to systemic circulation is stable (systemic level of radioactivity has reached a plateau) and does not exceed 10%.
Possono essere necessari aggiustamenti della velocità del flusso e un tourniquet per garantire che la perdita di liquidi (leakage) dal circuito di perfusione alla circolazione sistemica sia stabile (il livello sistemico di radioattività ha raggiunto il plateau) e non sia superiore al 10%.
Beromun should only be administered if leakage is less than 10%.
Beromun deve essere somministrato solo se la perdita è inferiore al 10%.
Once the temperature in the distal subcutaneous tissue of the limb has reached > 38°C, (but not exceeding 39°C), and pH of the perfusate is between 7.2 and 7.35, Beromun should be injected as a bolus into the arterial line of the circuit.
Una volta che la temperatura nel tessuto distale subcutaneo dell' arto ha raggiunto un valore > 38°C (ma non deve superare i 39°C) e il pH del perfusato è compreso tra 7,2 e 7,35, Beromun deve essere somministrato come bolo nella linea arteriosa del circuito.
After 30 minutes perfusion of Beromun alone, melphalan should be added as a bolus into the reservoir of the circuit, or slowly into the arterial line of the circuit.
Dopo 30 minuti di perfusione del solo Beromun, si deve aggiungere melfalan come bolo nel serbatoio del circuito, o aggiungerlo lentamente nella linea arteriosa del circuito.
The temperature should then be increased to > 39°C (but not exceeding 40°C) in two different sites of measurement in the tumour area.
La temperatura deve quindi essere aumentata a > 39°C (ma non deve superare i 40°C) in due diversi punti di misura nell' area tumorale.
The duration of the perfusion including melphalan should be 60 minutes.
La durata della perfusione per la somministrazione di melfalan deve essere di 60 minuti.
Thus, the duration of the total perfusion should be 90 minutes.
In questo modo, la durata totale della perfusione sarà di 90 minuti.
At the end of the perfusion, the perfusate should be collected into the reservoir while washout fluid is added simultaneously to the circuit and circulated at the same flow rate of 35 to 40 ml/ litre limb volume/ minute.
Al termine della perfusione, il perfusato deve essere raccolto nel serbatoio mentre il fluido di lavaggio è aggiunto contemporaneamente al circuito e deve circolare alla stessa velocità di flusso di 35 - 40 ml/ l di volume dell' arto / minuto.
Washout should be continued until the colour of the perfusate is clear (pink, transparent; see section 4.4).
Il lavaggio deve continuare fino a quando il colore del perfusato è chiaro (rosa, trasparente; vedere paragrafo 4.4).
Safety and efficacy in children under the age of 16 has not been established.
Non si hanno dati sulla tollerabilità ed efficacia in bambini ed adolescenti di età inferiore ai 16 anni.
Surgical resection of the tumour remnant should be undertaken whenever possible.
Quando è possibile si deve procedere alla rimozione chirurgica del tumore residuo.
When necessary a second ILP can be considered 6-8 weeks after the first ILP.
Se necessario, può essere effettuata una seconda perfusione locoregionale dell' arto 6 - 8 settimane dopo il primo trattamento.
Contraindications to Beromun isolated limb perfusion (ILP), subdivided by components of the procedure, are:
Le controindicazioni all' impiego di Beromun per perfusione locoregionale dell' arto (ILP), suddivise per componenti della procedura, sono:
Contraindications to Beromun:
Controindicazioni a Beromun:
Significant cardiovascular disease, e. g. congestive heart failure (New York Heart Association Class II, III or IV), severe angina pectoris, cardiac arrhythmias, myocardial infarction within a 3 month period prior to treatment, venous thrombosis, occlusive peripheral arterial disease, recent pulmonary embolism.
Gravi malattie cardiovascolari come scompenso cardiaco (New York Heart Association, Classe II, III, o IV), angina pectoris grave, aritmie cardiache, infarto miocardico verificatosi nei 3 mesi precedenti il trattamento, trombosi venosa, arteriopatie periferiche occlusive, embolia polmonare recente.
Severe pulmonary dysfunction.
Forme gravi di patologia polmonare.
A recent history of, or active peptic ulcer.
Storia recente di ulcera peptica o ulcera peptica in fase attiva.
Severe ascites.
3 Forme gravi di ascite.
Significant haematological dysfunction, e. g. leucocytes < 2.5 x 109/ l, haemoglobin < 9 g/ dl, platelets < 60 x 109/ l, haemorrhagic diathesis or active bleeding disorder.
Alterazioni ematologiche clinicamente significative: es. leucociti < 2,5 x 109/ l, emoglobina < 9 g/ dl, piastrine < 60 x 109/ l, diatesi emorragica o sanguinamenti.
Significant renal dysfunction, e. g. nephrotic syndrome, serum creatinine > 150 µmol/ l, or creatinine clearance of < 50 ml/ minute.
Alterazioni della funzionalità renale clinicamente significative: es. sindrome nefrosica, creatinina sierica > 150 moli/ l o clearance della creatinina < 50 ml/ minuto.
3 Significant hepatic dysfunction, e. g. > 2 x upper limits of normal levels of aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase or alkaline phosphatase; or bilirubin levels > 1.25 x upper limits of normal.
Alterazioni della funzionalità epatica clinicamente significative: es. livelli di aspartato- aminotransferasi, di alanina-aminotransferasi o di fosfatasi alcalina superiori di 2 volte al limite superiore di normalità; o livelli di bilirubina superiori di 1,25 volte al limite superiore di normalità.
Hypercalcaemia > 12 mg/ dl (2.99 mmol/ l).
Ipercalcemia > 12 mg/ dl (2,99 mmoli/ l).
Patients with contraindications to the use of vasopressor substances.
Pazienti per i quali sia controindicato l' uso di farmaci vasopressori.
Patients with contraindications to the use of anticoagulants.
Pazienti per i quali sia controindicato l' uso di anticoagulanti.
Simultaneous treatment with cardiotoxic substances (eg anthracyclines).
Trattamento contemporaneo con sostanze cardiotossiche (es. antracicline).
Use in pregnancy and lactation (see section 4.6).
(Vedere paragrafo 4.6).
Contraindications to melphalan:
Controindicazioni a melfalan:
Please refer to SPC for melphalan.
Per cortesia prendere come riferimento il riassunto delle caratteristiche del prodotto di melfalan.
Contraindications to the ILP procedure:
Controindicazioni alla procedura ILP:
Severe ascites.
Gravi forme di ascite.
Severe lymphoedema of the limb.
Grave forma di linfoedema dell' arto.
Patients with contra-indications to the use of vasopressor agents.
Pazienti per i quali sia controindicato l' uso di agenti vasopressori.
Patients with contraindications to radioactive tracer monitoring.
Pazienti per i quali sia controindicato il monitoraggio con tracciante radioattivo.
Patients with contraindications to limb hyperthermia.
Pazienti per i quali sia controindicata l' ipertermia dell' arto.
Patients in whom the blood supply to the extremity distal to the tumour is suspected to be highly dependent on tumour associated blood vessels.
Pazienti in cui si sospetti che l' irrorazione di distretti dell' arto distali rispetto al tumore sia altamente dipendente dai vasi sanguigni che irrorano il tumore.
This can be clarified by an arteriogram.
Questa possibilità può essere verificata con un arteriogramma.
Use in pregnancy and lactation.
Uso in gravidanza e allattamento.
Isolated limb perfusion should be undertaken in specialised centres by surgical teams experienced in the management of limb sarcomas and ILP procedure, with an intensive care unit readily available and with the facilities for continuous monitoring for medicinal product leakage into the systemic circulation.
La perfusione locoregionale dell' arto deve essere effettuata in centri specialistici, ad opera di gruppi di chirurghi specializzati nelle tecniche di trattamento dei sarcomi dell' arto e della perfusione locoregionale, con un' unità di terapia intensiva sempre a disposizione ed inoltre devono essere disponibili attrezzature ed organizzazioni tali che permettano di monitorare in modo continuo la perdita del medicinale nella circolazione sistemica.
Beromun must not be administered systemically.
Beromun non deve essere somministrato sistemicamente.
Please refer to the SPC of melphalan prior to commencing an ILP procedure.
4 Per cortesia fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di melfalan prima di iniziare la procedura di perfusione locoregionale.
Induction of general anaesthesia and subsequent mechanical ventilation should be applied according to standard methods.
È necessario indurre l' anestesia generale e conseguentemente instaurare una ventilazione meccanica in accordo ai metodi standard.
It is important to maintain a constant level of anaesthesia in order to prevent large fluctuations in systemic blood pressure, which can affect leakage between systemic circulation and perfusion circuit.
È importante mantenere un livello costante di anestesia in modo da prevenire grandi fluttuazioni nella pressione sanguigna sistemica, che può influenzare la perdita tra la circolazione sistemica e il circuito di perfusione.
During the ILP, central venous pressure and arterial pressure monitoring is strongly recommended.
Durante la procedura di perfusione locoregionale dell' arto, si deve monitorare la pressione venosa e arteriosa centrale.
Furthermore, blood pressure, urine output and electrocardiographic monitoring should be routinely undertaken in the first 24 to 48 hours post-ILP, or longer if indicated.
Inoltre, è opportuno monitorare costantemente nelle prime 24 - 48 ore, ed anche più a lungo se necessario, la pressione sanguigna, la diuresi giornaliera e la funzionalità cardiaca attraverso l' elettrocardiogramma.
A Swan-Ganz catheter may be considered for monitoring pulmonary artery pressure and wedge pressure during the ILP and in the post-operative period.
Per il monitoraggio della pressione arteriosa polmonare e per la pressione occludente, durante la procedura di perfusione locoregionale dell' arto e nel periodo post- operatorio, può essere usato un catetere di Swan-Ganz.
4 Prophylaxis and treatment of fever, chills and other influenza-like symptoms associated with Beromun administration, can be achieved by pre-ILP administration of paracetamol (oral or by suppository) or an alternative analgesic/ antipyretic.
Per la prevenzione ed il trattamento di febbre, brividi ed altri sintomi di tipo influenzali associati alla somministrazione di Beromun, si può utilizzare del paracetamolo (per via orale o rettale) o un altro farmaco analgesico/ antipiretico, da somministrare prima della procedura di perfusione locoregionale dell' arto.
For the prophylaxis of shock, patients should always be maximally hydrated prior to, during and after the perfusion procedure.
Per la profilassi dello shock, i pazienti devono sempre ricevere una adeguata idratazione immediatamente prima, durante e dopo la procedura di perfusione.
This is to ensure optimal haemodynamic conditions and ensure a high urinary output, especially after the perfusion, to allow for rapid clearance of any residual Beromun.
In tal modo sono assicurate condizioni emodinamiche ottimali ed una elevata diuresi giornaliera, specialmente dopo la perfusione, per permettere una eliminazione rapida da qualsiasi residuo di Beromun.
Additional resuscitation fluids (crystalloid and colloid solutions) should be available for volume expansion in case of a significant fall in blood pressure.
Ulteriori liquidi di rianimazione (cristalloidi e soluzioni di colloidi) devono essere disponibili per determinare un' espansione di volume in caso di grave caduta della pressione sanguigna.
Colloids and hydroxyethyl starch fluids are preferred, as they are less likely to leak out of the vascular system.
Fluidi a base di colloidi e etilidrossiamido sono preferibili, poichè è meno probabile che possano infiltrarsi nel sistema vascolare.
In addition, as the clinical situation dictates, a vasopressor agent, e. g. dopamine, can be considered for administration during the ILP procedure, as well as in the post-operative period.
Inoltre, se ritenuto clinicamente necessario, sia durante la procedura di perfusione locoregionale dell' arto sia nel periodo post-operatorio, si può somministrare un agente vasopressore, ad esempio dopamina.
In the event of severe shock before the end of the ILP, the limb perfusion should be discontinued and appropriate therapy administered.
Nel caso in cui si verifichi uno shock grave prima che sia terminato il trattamento, si deve interrompere la perfusione locoregionale dell' arto e si deve ricorrere ad una appropriata terapia.
In order to minimise the risk of leakage of the perfusate into the systemic circulation, the perfusion flow rate should not exceed 40 ml/ litre limb volume/ minute.
Per ridurre al minimo il rischio di un passaggio del perfusato nella circolazione sistemica, la velocità del flusso di perfusione non deve superare i 40 ml/ l di volume dell' arto / minuto.
Potential leakage should be measured by radioactively labelled albumin or erythrocytes injected into the perfusion circuit, with appropriate measures for continuous monitoring of radioactivity leakage into the systemic circulation (Hoekstra HJ, Naujocks T, Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al..
Il potenziale passaggio deve essere misurato con albumina o eritrociti marcati iniettati nel circuito di perfusione, con appropriate misure per il monitoraggio continuo del passaggio del marcato nella circolazione sistemica (Hoekstra HJ, Naujocks T, Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al..
Adjustment of flow rate and tourniquet may be required to ensure leakage is stable (systemic level of radioactivity has reached a plateau) and does not exceed 10%.
Possono essere necessari aggiustamenti della velocità di flusso e un tourniquet per assicurare che la perdita di liquidi (leakage) dal circuito di perfusione alla circolazione sistemica sia stabile (il livello sistemico di radioattività ha raggiunto il plateau) e non sia superiore al 10%.
The perfusion should be terminated if the cumulative leakage into the systemic circulation is > 10%.
La perfusione deve essere interrotta se la quantità totale di leakage è superiore al 10%.
In such cases, a standard wash-out procedure should follow, using at least 2 litres of dextran 70 intravenous infusion or similar fluid.
In questo caso, deve essere eseguita una procedura standard di lavaggio, usando almeno 2 litri di dextran 70 infusione intravenosa o di un fluido simile.
Following the ILP, a standard wash-out procedure should always be employed, using dextran 70 intravenous infusion or similar fluid.
Dopo la procedura di perfusione locoregionale dell' arto, deve essere sempre eseguita una procedura standard di lavaggio, usando dextran 70 infusione intravenosa o un fluido simile.
After lower limb perfusion, 3 to 6 litres should be used, and after upper limb perfusion, 1 to 2 litres.
Dopo una perfusione dell' arto inferiore, devono essere usati 3-6 litri e dopo una perfusione dell' arto superiore 1-2 litri.
Popliteal and brachial perfusions may not need more than 1 litre.
In casi di perfusione poplitea o brachiale, può essere necessario non più di un litro.
Wash-out should continue until a clear (pink, transparent) venous outflow is obtained.
Il lavaggio deve continuare fino ad ottenere un flusso venoso pulito (rosa, trasparente).
Measures should be taken to ensure that the periods of interrupted oxygen supply to the limb are as brief as possible (20 minutes maximum).
5 È necessario controllare che i periodi di mancanza di ossigenazione all' arto siano i più brevi possibili (20 minuti al massimo).
If a second ILP is indicated, physicians should take into account the leakage rate of the previous ILP.
Se è necessaria una seconda procedura di perfusione loregionale dell' arto, il medico deve tenere in considerazione la velocità di leakage della precedente procedura di perfusione.
The maximum tolerated dose (MTD) of Beromun for ILP is 4 mg, which is 10 times the systemic MTD.
La dose massima tollerata (MTD) di Beromun per perfusione locoregionle dell' arto (ILP) è 4 mg, che è 10 volte la dose massima sistemica tollerata.
Therefore, whenever there is significant systemic leakage of Beromun, serious undesirable effects are to be expected.
Quindi, ogni volta che c'è una perdita sistemica significativa di Beromun, ci si deve attendere degli eventi indesiderati gravi.
Doses of up to 6 mg of other TNFα preparations have been administered via ILP, but this dose was found to be unacceptable in terms of loco-regional toxicity.
Dosi superiori a 6 mg di altre preparazioni di TNFα sono state somministrate con procedura di perfusione, ma questa dose è risultata inaccettabile in termini di tossicità locoregionale.
If signs of systemic toxicity appear for example fever, cardiac arrhythmias, shock/ hypotension, adult respiratory distress syndrome (ARDS), general supportive measures should be employed and the patient immediately transferred to an Intensive Care Unit for monitoring.
Se appaiono segni di tossicità, per esempio febbre, aritmie cardiache, shock/ ipotensione, sindrome da distress respiratorio dell' adulto (ARDS), si devono utilizzare misure di supporto generali e si deve trasferire immediatamente il paziente in un' unità di terapia intensiva per il controllo.
Volume expanders and vasopressors are recommended.
Si consigliano espansori di volume e vasopressori.
Artificial respiratory support may be required if ARDS develops.
Nel caso si sviluppi sindrome da distress respiratorio dell' adulto (ARDS) può essere richiesto il supporto di respirazione artificiale.
Renal and hepatic function should be closely monitored.
Si devono controllare attentamente la funzione epatica e renale.
Haematological disorders, in particular leukopaenia, thrombocytopaenia and clotting dysfunction, might be expected.
Si potrebbero verificare alterazioni ematologiche, in particolare leucopenia, trombocitopenia e disfunzioni della coagulazione.
Cases of compartment syndrome characterised by pain, swelling and neurological symptoms, as well as muscle damage affecting the perfused limb have been observed in isolated patients treated with Beromun.
Casi di sindrome compartimentale caratterizzata da dolore, edema e sintomi neurologici, come pure danno muscolare che colpisce l’ arto perfuso sono stati osservati come evento isolato nei pazienti trattati con Beromun.
Therefore patients should be monitored during the first three days after the ILP.
Pertanto i pazienti devono essere monitorati durante i primi tre giorni dopo ILP.
1.
Nel caso sia diagnosticata la sindrome compartimentale si devono considerare i seguenti trattamenti:
Forced diuresis and alkalinisation of the urine, if a muscle damage occurs with increased myoglobin levels in plasma and urine.
1. fasciotomia di tutti i componenti muscolari dell’ arto coinvolto 2. diuresi forzata e alcalinizzazione dell’ urina, nel caso si verifichi un danno muscolare con aumentati livelli di mioglobina nel plasma e nell’ urina.
No formal interaction studies have been performed with Beromun.
Non sono stati condotti studi formali sulla possibile interazione di Beromun con altri farmaci.
Co-administration, other than in the standard regimen with melphalan, is not recommended.
Beromun non deve essere somministrato in concomitanza con altri farmaci se non con quanto previsto dalla terapia standard, cioè con melfalan.
Beromun has been co-administered with interferon-gamma in the ILP setting but no added value has been demonstrated.
Beromun è stato somministrato con gamma interferone nella procedura di perfusione locoregionale dell' arto, ma non è stato dimostrato valore aggiunto.
The addition of interferon-gamma to the tasonermin perfusate seems not to be associated with significant increases in endogenous production of tasonermin or other inflammatory cytokines as shown in patients with severe trauma.
L' aggiunta di interferone gamma al perfusato di tasonermina sembra non essere associata ad un significativo aumento nella produzione endogena di tasonermina o di altre citochine infiammatorie, come dimostrato in pazienti con trauma grave.
Clinical data however indicate that the overall incidence of adverse events is increased if patients are simultaneously exposed to tasonermin and interferon-gamma.
Comunque dati clinici indicano che l' incidenza degli eventi avversi aumenta globalmente se i pazienti sono esposti contemporaneamente a tasonermina e interferone gamma.
Combinations with cardiotoxic substances (eg anthracyclines) should be avoided because it is possible that tasonermin could enhance cardiotoxicity, as has been observed in preclinical 13-week toxicological investigations.
Le combinazioni con sostanze cardiotossiche (es. antracicline) devono essere evitate perchè è possibile che la tasonermina possa aumentarne la cardiotossicità, come osservato in uno studio preclinico tossicologico di 13 settimane.
A number of therapeutic measures are routinely used during the ILP and in the immediate post- operative period.
Durante la procedura di perfusione locoregionale dell' arto e nell' immediato periodo postoperatorio sono comunemente usate diverse misure terapeutiche.
These include standard anaesthetic agents, analgesics, antipyretics, intravenous fluids, anticoagulants and vasopressor agents.
Queste includono farmaci anestetici, analgesici, antipiretici, fluidi per somministrazione endovenosa, agenti anticoagulanti e vasopressori.
There is no evidence that any of these agents counteracts the pharmacodynamic effects of tasonermin.
Nessuno di questi farmaci antagonizza gli effetti farmacodinamici della tasonermina.
No significant interactions have so far been noted, but caution should be exercised.
Sebbene sino ad oggi non siano state osservate interazioni significative, si raccomanda comunque la massima cautela.
Concurrent administration of agents likely to cause significant hypotension is not recommended.
Non è raccomandata la somministrazione di farmaci che possano indurre una significativa ipotensione.
The SPC for melphalan should be consulted for information on the interactions of other medicinal products with melphalan.
Si rimanda alla consultazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto di melfalan per conoscere le interazioni di melfalan con altri farmaci.
There is no information on the use of Beromun in animal or human pregnancies.
6 Non sono disponibili dati sull' uso di Beromun nell' uomo e nell' animale durante la gravidanza.
Beromun should not be administered to pregnant women or to women of child-bearing potential who are not taking adequate contraceptive measures.
Beromun non deve essere somministrato alle donne in stato interessante o a donne non in menopausa che non usino adeguati metodi contraccettivi.
It is not known whether Beromun is excreted in human milk.
Non è noto se Beromun venga secreto nel latte materno.
Because of the unknown risk to the infant, breast feeding is contraindicated within 7 days of ILP.
Non avendo dati sui potenziali rischi per il neonato, l' allattamento è controindicato nei 7 giorni successivi al trattamento con Beromun.
Undesirable effects may be related to Beromun, to melphalan, or to the isolated limb perfusion procedure and associated measures or a combination of these factors.
Gli effetti indesiderati possono essere collegati a Beromun, a melfalan o alla procedura di perfusione e alle misure ad essa associate od ad una combinazione di questi fattori.
Very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (< 1/ 100).
Le reazioni avverse indipendentemente dalla loro gravità sono state classificate per frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (> 1/ 10); comune (> 1/ 100, < 1/ 10); non comune (< 1/ 100).
Systemic undesirable effects:
Effetti indesiderati sistemici:
Most patients experience fever, usually of a mild to moderate degree.
La maggior parte dei pazienti accusa febbre, normalmente lieve o moderata.
6 Infections and infestations Very common:
Infezioni ed infestazioni Molto comune:
Infection Common:
Infezione Comune:
Sepsis*
Sepsi*
Blood and lymphatic system disorders Common:
Sangue e sistema linfatico Comune:
Thrombocytopenia, Leukopenia
Trombocitopenia, Leucocitopenia
Neurotoxicity, Consciousness decreased, Headache
Neurotossicità, Calo della coscienza, Cefalea
Cardiac arrhythmia Common:
Aritmia cardiaca Comune:
Cardiac function failure
Alterazione della funzionalità cardiaca
Adult respiratory distress syndrome
Sindrome da distress respiratorio nell’ adulto
Gastrointestinal disorders Very common:
Alterazioni dell’ apparato gastrointestinale Molto comune:
Nausea, Vomiting Common:
Nausea, Vomito Comune:
Constipation, Diarrhoea
Stipsi, Diarrea
Hepatobiliary disorders Very common:
Alterazioni del sistema epatobiliare Molto comune:
Hepatic damage
Epatotossicità
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common:
Alterazione dell’ apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comune:
Renal and urinary disorders Common:
Sistema urinario Comune:
Proteinuria Uncommon:
Proteinuria Non comune:
Fever, Fatigue, Chills Common:
Febbre, Stanchezza, Brividi Comune:
Regional undesirable effects:
Shock, Ipotensione, Sudorazione notturna, Reazioni di ipersensibilità* 7 Effetti indesiderati a livello locale:
Nervous system disorders Very common:
Disturbi del sistema nervoso Molto comune:
Pain in limb, Nerve injury
Dolore all’ arto perfuso, Lesioni neurologiche
Vascular disorders Common:
Sistema vascolare Comune:
Arterial thrombosis, Venous thrombosis
Trombosi arteriosa, Trombosi venosa
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Cute e annessi Molto comune:
Skin reactions, Oedema Common:
Reazioni cutanee, Edema Comune:
Nail loss, Skin necrosis
Perdita delle unghie, Necrosi cutanea
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common:
Alterazioni dell’ apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comune:
Compartment syndrome*, Muscle necrosis
Sindrome compartimentale*, Necrosi muscolare
Wound infection Common:
Infezione della ferita Comune:
Hypersensitivity reaction*
Reazioni di ipersensibilità*
*It has been assumed that these events have a reporting frequency of less than 1/ 10 and, therefore, they have been systematically classified “ common”.
*È stato supposto che questi eventi siano stati riportati con una frequenza inferiore a 1/ 10 e pertanto sono stati classificati sistematicamente tra i “ comuni”.
7 S e r i o u s adverse reactions have been observed among the undesirable effects listed above:
Sono state osservate gravi reazioni avverse tra gli effetti indesiderati sottoelencate:
Serious systemic undesirable effects reported commonly (WHO grade III and IV; all less than 10% incidence) are hepatic damage, thrombocytopenia, fever, cardiac function failure, leukopenia, shock, infection (including sepsis), adult respiratory distress syndrome and cardiac arrhythmia.
Gli effetti indesiderati sistemici gravi comunemente riportati (stadio III e IV della World Health Organization; tutti con incidenza inferiore al 10%) sono epatotossicità, trombocitopenia, febbre, alterazione della funzionalità cardiaca, leucopenia, shock, infezioni (sepsi inclusa), sindrome da distress respiratorio nell' adulto e aritmie cardiache.
Acute renal failure was reported uncommonly with a frequency of 0.4%.
Insufficienza renale acuta è stata riportata non comunemente con una frequenza dello 0,4%.
Regional undesirable effects are muscle or skin necrosis and compartment syndrome severe enough to warrant amputation.
Gli effetti indesiderati locali sono necrosi muscolare o cutanea e sindrome compartimentale abbastanza grave da comportarne l' amputazione.
Acute serious hypersensitivity reactions have rarely been observed in patients receiving Beromun.
Sono state raramente osservate nei pazienti a cui è stato somministrato Beromun reazioni gravi di ipersensibilità acuta.
As Beromun is always administered by experienced surgical teams in the hospital setting, accidental overdose is extremely unlikely.
Poiché il trattamento con Beromun avviene sempre in pazienti ospedalizzati sotto il controllo di gruppi di esperti chirurghi è estremamente improbabile che una dose eccessiva di farmaco venga somministrata accidentalmente.
However, should this occur, the ILP should be terminated immediately and the limb washed out using at least 2 litres of dextran 70 intravenous infusion or similar fluid (see also section 4.4).
Nell' eventualità che si verifichi comunque un sovradosaggio, si deve immediatamente sospendere la perfusione e si deve lavare l' arto usando almeno 2 litri di dextran 70 infusione intravenosa o di soluzioni equivalenti (vedere paragrafo 4.4).
If signs of systemic toxicity appear, for example fever, cardiac arrhythmias, shock/ hypotension, adult respiratory distress syndrome (ARDS), general supportive measures should be employed and the patient immediately transferred to an Intensive Care Unit for monitoring.
Se si rendessero evidenti segni di tossicità sistemica, per esempio se comparissero febbre, aritmie cardiaca, shock/ ipotensione, sindrome da distress respiratorio dell' adulto (ARDS) allora si dovrebbero utilizzare le consuete misure e trattamenti di supporto trasferendo il paziente in una unità di terapia intensiva.
Volume expanders and vasopressors are recommended.
Si consiglia l' uso di espansori del volume plasmatico e la somministrazione di farmaci vasopressori.
Artificial respiratory support may be required if ARDS develops.
Nel caso si sviluppasse la sindrome da distress respiratorio dell' adulto, può essere necessario ricorrere ad un respiratore artificiale.
Renal and hepatic function should be closely monitored.
Le funzionalità renale ed epatica devono essere monitorate strettamente.
Haematological disorders, in particular leukopaenia, thrombocytopaenia and clotting dysfunction, might be expected.
Si possono verificare alterazioni ematologiche come leucopenia, trombocitopenia e alterazioni della coagulazione.
There is no specific antidote for Beromun currently available.
Attualmente non è disponibile un antidoto specifico per Beromun.
Treatment with anti-TNFα antibodies is not recommended.
Si sconsiglia il trattamento con anticorpi anti-TNFα.
Please refer to the SPC for melphalan for details of overdosage of melphalan.
8 Per cortesia prendere come riferimento il riassunto delle caratteristiche del prodotto di melfalan per informazioni circa il sovradosaggio con melfalan.
Other Cytokines and Immunomodulators, ATC code:
Altre citochine ed immunomodulatori, codice ATC:
In vivo antitumour activity is probably based on direct and indirect effects.
In vivo L' attività antitumorale è basata probabilmente sia su effetti diretti che indiretti:
- Direct inhibition of tumour cell proliferation
- Inibizione diretta della proliferazione delle cellule tumorali
In vitro, tasonermin is cytotoxic or cytostatic for a variety of tumour cell lines of different histogenesis.
In vitro la tasonermina si è dimostrata citotossica e citostatica rispetto a parecchie linee cellulari tumorali di varia istogenesi.
- Direct effects on tumour vasculature
- Effetti diretti sul sistema vascolare del tumore
Tasonermin affects the morphology and reduces proliferation of endothelial cells and modifies expression of specific cell surface and secretory proteins (including adhesion molecules and proteins modulating coagulation, interleukins and haematopoietic growth factors).
La tasonermina agisce sulla morfologia e riduce la proliferazione delle cellule endoteliali e modifica l' espressione di proteine specifiche della superficie cellulare nonché l' espressione di proteine di tipo secretorio (come le molecole responsabili dei processi di adesione, le proteine che modulano la coagulazione, le interleuchine e i fattori di crescita ematopoietici).
These changes in turn lead to a procoagulant state resulting in microvascular thrombosis.
A loro volta tali modificazioni portano ad uno stato procoagulativo che comporta delle trombosi microvascolari.
Further, adherence and extravasation of leukocytes is increased, leading to infiltration of the tumour by lymphocytes, monocytes, and granulocytes.
Inoltre, vengono aumentate le capacità di adesione e di fuoriuscita dai vasi dei leucociti, favorendo l' infiltrazione della massa tumorale da parte di linfociti, monociti e granulociti.
The reason for the differential sensitivity of the tumour vasculature (high) versus normal vasculature (low) are currently unknown.
Per ora non è nota la causa della maggiore sensibilità alla tasonermina del sistema vascolare del tumore, che ha una alta sensibilità, rispetto al normale sistema vascolare, caratterizzato invece da una bassa sensibilità.
- Indirect and direct immunomodulation
- Modulazione immunologica diretta ed indiretta
Tasonermin has profound effects on cellular components of the immune system.
La tasonermina ha effetti di notevole entità sui componenti cellulari del sistema immunologico.
Proliferation of activated B- and T-lymphocytes, development of cytotoxic T cells and immunoglobulin-secreting cells is enhanced, monocytes/ macrophages are activated for killing of tumour cells, granulocytes are activated to display enhanced phagocytic activity, respiratory burst and degranulation, and adherence to endothelium.
I monociti e i macrofagi vengono attivati per sopprimere le cellule tumorali, i granulociti vengono attivati per esercitare una maggiore attività fagocitaria, un aumento del burst respiratorio e della degranulazione, e una maggiore capacità di adesione all' endotelio.
Further, in addition to its direct effects, tasonermin modulates immune responses by inducing production of cytokines as well as low molecular weight mediators (prostaglandins, platelet activating factor).
Inoltre, in aggiunta agli effetti diretti, la tasonermina modula le risposte immunitarie inducendo sia la produzione di citochine che di mediatori a basso peso molecolare (prostaglandine, fattori di attivazione delle piastrine).
Several lines of evidence suggest that these immunomodulatory activities are of relevance for the antitumour effects; e. g. the antitumour activities of tasonermin are much less pronounced in immunodeficient animals.
Molte evidenze sperimentali suggeriscono che queste attività immunomodulatrici sono rilevanti per gli effetti antitumorali; ad esempio, le attività antitumorali della tasonermina sono molto meno pronunciate in animali immunodeficienti.
Further, animals that reject experimental tumours following tasonermin treatment may develop specific immunity for this tumour cell type.
Inoltre, gli animali che, a seguito di un trattamento con tasonermina, rigettano i tumori sperimentali possono sviluppare una immunità specifica contro questo tipo di cellule tumorali.
Tasonermin has been shown to be active in the classic assay for tumour necrosis factor, producing haemorrhagic necrosis of tumour nodules in murine syngeneic and human xenogeneic tumour systems after local or systemic injection.
La tasonermina è risultata attiva nel classico saggio del fattore di necrosi del tumore, producendo, a seguito di somministrazione sistemica o locale, una necrosi emorragica dei noduli tumorali nei tumori singenici del topo e in quelli xenogenici dell' uomo.
The systemic application of tasonermin is limited by its toxic effects, the effective dose predicted from preclinical studies being substantially higher than the observed human maximum tolerated dose.
La somministrazione sistemica di tasonermina viene limitata a causa dei suoi effetti tossici, poiché la dose efficace individuata negli studi preclinici è sostanzialmente più alta della dose massima tollerata dall' uomo.
The loco-regional application of Beromun, along with melphalan, has been shown to be highly effective for local control of irresectable soft tissue sarcomas of the limbs.
9 Il trattamento locoregionale con Beromun insieme a melfalan, si è dimostrato altamente efficace contro il sarcoma del tessuto molle degli arti.
However, the treatment is specifically a loco-regional treatment and is not expected to influence survival.
Comunque, il trattamento è specificamente un trattamento locoregionale e non è dimostrato che influisca sulla sopravvivenza.
A matched-pair survival analysis of patients treated by Beromun and melphalan ILP as compared to a historical control failed to demonstrate any survival difference (p=0.5).
Con un' analisi statistica per dati appaiati sulla sopravvivenza di pazienti trattati con Beromun e melfalan mediante ILP rispetto a dati storici di confronto non è stato possibile dimostrare nessuna differenza sulla sopravvivenza (p=0,5).
Systemic pharmacokinetics:
Farmacocinetica sistemica:
The systemic pharmacokinetic information on tasonermin is sparse.
Le informazioni sulla farmacocinetica sistemica della tasonermina sono scarse.
A dose-dependency has been observed as indicated by a decrease in clearance and an increase in half-life at increasing doses.
È stata osservata una dose-dipendenza, come evidente dalla diminuzione della clearance e dall' aumento della emivita all' aumentare delle dosi.
The terminal half-life at the maximum tolerated intravenous dose (150 µg/ m2) was 15-30 minutes.
L' emivita terminale alla massima dose tollerata per via intravenosa (150 µg/ m2) è di 15-30 minuti.
Pharmacokinetics in isolated limb perfusion:
Farmacocinetica nella perfusione locoregionale dell 'arto:
Isolated limb perfusion allows the administration of high and fairly stable concentrations of tasonermin to the limb.
La perfusione locoregionale dell' arto permette di somministrare, nell' arto, concentrazioni di tasonermina alte e piuttosto stabili.
Data obtained from 51 ILP patients demonstrated maximum concentrations of tasonermin in the perfusion circuit are reached 30 minutes after the onset of ILP and range between 3000 and 4000 ng/ ml.
I dati ottenuti da 51 pazienti sottoposti a ILP hanno dimostrato che le concentrazioni massime di tasonermina nel circuito di perfusione vengono raggiunte in 30 minuti dall' inizio della procedura ILP e sono comprese tra 3000 e 4000 ng/ ml.
Under conditions of less than 2% systemic leakage (observed in 38 of 51 patients), maximum systemic circulation concentrations of tasonermin were reached 5 minutes after the start of ILP and are approximately 200 times less than in the perfusion circuit.
In condizioni di perdita sistemica inferiore al 2% (osservate in 38 pazienti su 51), le concentrazioni massime di tasonermina nella circolazione sistemica sono raggiunte in 5 minuti dall' inizio della procedura ILP e sono approssimativamente 200 volte inferiori rispetto al circuito di perfusione.
Under conditions of greater than 2% systemic leakage (observed in 13 of 51 patients) maximum systemic concentrations of tasonermin were still at least ten times lower than in the perfusion circuit.
In condizioni di perdita sistemica superiore al 2% (osservate in 13 pazienti su 51) le concentrazioni massime di tasonermina nella circolazione sistemica sono ancora almeno 10 volte più basse rispetto al circuito di perfusione.
The toxicological profile of tasonermin has been investigated in preclinical studies using mice, rats, rabbits, dogs and monkeys.
Il profilo tossicologico della tasonermina è stato valutato in studi preclinici usando topi, ratti, conigli, cani e scimmie.
Haematological and circulatory changes, decreased well-being and weight gain as well as alterations in the function of liver and kidneys were the principle side-effects observed on repeated tasonermin administration.
Variazioni ematologiche e circolatorie, diminuzione del benessere e dell' aumento di peso così come modifiche delle funzionalità epatica e renale sono stati i principali effetti collaterali osservati per somministrazioni ripetute di tasonermina.
The haematological changes included anaemia, increased haematocrit and increased or decreased leukocytes and platelets depending upon species and treatment duration.
Le variazioni ematologiche comprendono anemia, aumento dell' ematocrito e aumento o diminuzione di leucociti e piastrine a seconda delle specie e della durata del trattamento.
The circulatory changes included decreased blood pressure and, in some studies, increased heart rate and decreased contractility.
Le variazioni circolatorie comprendono diminuzione della pressione sanguigna e, in alcuni studi, aumento della frequenza cardiaca e diminuzione della contrattilità.
The synthesis capacity of the liver was lowered as indicated by
Le capacità di sintesi del fegato vengono diminuite come dimostrato dall' aumento degli enzimi epatici.
Altered renal function comprised increased water and sodium excretion as well as increased urea and creatinine.
Le alterazioni della funzionalità renale comprendono aumento dell' escrezione di acqua e di sodio e aumento di urea e creatinina.
No NOTEL (No Observed Toxic Effect Level) could be established in the preclinical studies with the exception of a 7 day administration of 0.1 µg/ kg in monkeys.
Negli studi preclinici, con l' eccezione di uno studio durato 7 giorni nelle scimmie cui erano stati somministrati 0,1 µg/ kg di tasonermina, non è stato possibile stabilire il livello esente da effetti tossici (No Observed Toxic Effect Level; NOTEL).
The changes observed at the low dose of the 13 week studies can be classified as minimal and fully reversible.
Le alterazioni, osservate alla dose più bassa negli studi di 13 settimane, possono essere classificate come minime e completamente reversibili.
Tasonermin does not cross the intact blood-brain barrier to a significant extent in mice.
La tasonermina non attraversa in quantità significativa la barriera ematoencefalica intatta nel topo.
In the Rhesus monkey whole body radiography following administration of radiolabelled tasonermin indicated no specific distribution pattern.
Nelle scimmie Rhesus, la radiografia dell' intero corpo effettuata dopo la somministrazione di tasonermina marcata non ha indicato una modalità particolare di distribuzione.
Tasonermin does not cross the placenta or pass into necrotic tumour.
La tasonermina non attraversa la placenta nè passa in zone necrotiche del tumore.
In the Rhesus monkey, pharmacokinetic studies following intravenous injection of tasonermin indicated a non-specific, non-saturable excretion via glomerular filtration in the kidney.
Nelle scimmie Rhesus, gli studi di farmacocinetica a seguito di iniezione i. v. di tasonermina hanno indicato una escrezione non-specifica e non-saturabile attraverso la filtrazione glomerulare renale.
A second specific and saturable elimination mechanism involving tasonermin receptors seems likely.
Sembra probabile poi un secondo meccanismo di escrezione, specifico e saturabile, che coinvolge i recettori della tasonermina.
No evidence has been found of any mutagenic effect, neither in vivo nor in vitro.
In vivo e in vitro non è stato segnalato alcun effetto mutageno.
No reproduction toxicity or carcinogenicity studies were performed due to testing being inappropriate as the intended clinical use of Beromun is in ILP for soft tissue sarcoma treatment.
Non sono stati condotti studi di tossicità sulla riproduzione o di cancerogenesi, poichè tali studi sono stati ritenuti inappropriati visto che l' uso clinico di Beromun è quello della perfusione locoregionale dell 'arto per il trattamento di sarcomi dei tessuti molli.
To cover the intended clinical use of Beromun, ILP experiments were performed in hind legs of healthy rats using different doses in the same tasonermin concentration as in the clinical situation in the human.
10 Allo scopo di ottenere dati significativi per il previsto uso clinico di Beromun, sono state condotte sperimentazioni di perfusione locoregionale negli arti posteriori di ratti sani usando varie dosi nella stessa concentrazione di tasonermina della situazione clinica.
Except for slight aggravation of ischaemic effects in higher doses, standard histological examinations of the skin, muscle, bone, nerves and vessels revealed no difference in findings between tasonermin treated and control animals.
Ad eccezione di lievi aggravamenti degli effetti ischemici alle dosi più alte, gli esami istologici standard della pelle, del muscolo, delle ossa, dei nervi e dei vasi non hanno rivelato alcuna differenza tra i risultati ottenuti sugli animali trattati con tasonermina e i risultati ottenuti sui controlli.
No late detrimental effects of tasonermin were seen.
Non si sono osservati effetti dannosi a distanza del trattamento con tasonermina.
Powder: sodium dihydrogen phosphate dihydrate disodium phosphate dodecahydrate sodium chloride human serum albumin.
Polvere: sodio diidrogeno fosfato diidrato disodio fosfato dodecaidrato cloruro di sodio albumina di siero umano.
Solvent: sodium chloride water for injections.
Solvente: cloruro di sodio acqua per preparazioni iniettabili.
At isolated limb perfusion, no incompatibilities with other constituents of the perfusate, with hyperthermia or with the membrane oxygenator and the silicone tubing are known.
La tecnica di perfusione locoregionale dell' arto non ha messo in luce particolari incompatibilità di BEROMUN con gli altri componenti del perfusato, con la situazione di ipertermia, con la membrana dell' ossigenatore o con le cannule e i tubi in silicone.
Perfusate samples of several ILPs showed plateau levels of tasonermin (as measured by ELISA) up to 100 minutes after start of perfusion, with no decay attributable to degradation.
L' analisi di molteplici campioni di perfusato, prelevati durante diversi trattamenti di perfusione locoregionale dell' arto, ha dimostrato che i livelli di plateau di tasonermina (misurati con metodo ELISA) si mantengono per un periodo superiore ai 100 minuti dall' inizio della perfusione, senza che si verifichi un abbassamento della concentrazione attribuibile alla degradazione di tasonermina.
Please refer to the SPC for melphalan for details of incompatabilities with melphalan.
Per cortesia fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di melfalan per le informazioni realtive alle incompatibilità con melfalan.
Shelf life as packaged for sale:
Periodo di validità del farmaco confezionato per la vendita:
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for up to 48 hours at 25°C.
La stabilità chimica e fisica in corso d' uso è stata dimostrata fino a 48 ore a 25°C.
10 From a microbiological point of view, the reconstituted product should be used immediately.
Da un punto di vista microbiologico, il farmaco deve essere utilizzato immediatamente.