qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
ORR in patients previously treated with autologous bone marrow transplant (ABMT) was 78% versus 43% in patients with no ABMT.
L’ ORR nei pazienti precedendemente trattati con trapianto di midollo osseo autologo (ABMT) è stata del 78% contro il 43% dei pazienti non precedentemente trattati con ABMT.
Neither age, sex, lymphoma grade, initial diagnosis, presence or absence of bulky disease, normal or high LDH nor presence of extranodal disease had a statistically significant effect (Fisher’ s exact test) on response to MabThera.
Età, sesso, grado di linfoma, diagnosi iniziale, presenza o assenza di malattia bulky, LDH normale o elevata, presenza di malattia extranodale non hanno avuto un effetto statisticamente significativo (Fisher’ s exact test) sulla risposta a MabThera.
A statistically significant correlation was noted between response rates and bone marrow involvement.
Una correlazione statisticamente significativa è stata identificata tra la percentuale di risposta e il coinvolgimento del midollo osseo.
40% of patients with bone marrow involvement responded compared to 59% of patients with no bone marrow involvement (p=0.0186).
Il 40% dei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo ha risposto contro il 59% dei pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo (p=0,0186).
This finding was not supported by a stepwise logistic regression analysis in which the following factors were identified as prognostic factors: histological type, bcl-2 positivity at baseline, resistance to last chemotherapy and bulky disease.
Questo risultato non è stato supportato dall’ analisi cosidetta “ stepwise logistic regression” nella quale i seguenti fattori sono stati identificati come fattori prognostici: tipo istologico, positività bcl-2 al basale, resistenza all’ ultima chemioterapia e malattia bulky.
Initial treatment, weekly for 8 doses In a multi-centre, single-arm study, 37 patients with relapsed or chemoresistant, low grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for eight doses.
Trattamento iniziale, settimanale per 8 dosi In uno studio multicentrico, a un singolo braccio di trattamento, 37 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, a basso grado o follicolare a cellule B hanno ricevuto MabThera 375 mg/ m2 in infusione endovenosa settimanale per otto dosi.
The ORR was 57% (95% Confidence interval (CI); 41% – 73%; CR 14%, PR 43%) with a projected median TTP for responding patients of 19.4 months (range 5.3 to 38.9 months).
41% – 73%; CR 14%, PR 43%) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 19,4 mesi (intervallo da 5,3 a 38,9 mesi).
Initial treatment, bulky disease, weekly for 4 doses In pooled data from three studies, 39 patients with relapsed or chemoresistant, bulky disease (single lesion ≥ 10 cm in diameter), low grade or follicular B cell NHL received 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for four doses.
Trattamento iniziale, malattia bulky, settimanale per 4 dosi In un pool di dati di 3 studi, 39 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente, malattia bulky (singola lesione ≥ 10 cm di diametro), a basso grado o follicolare a cellule B, hanno ricevuto MabThera 375 mg/ m2 in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi.
The ORR was 36% (CI95% 21% – 51%; CR 3%, PR 33%) with a median TTP for responding patients of 9.6 months (range 4.5 to 26.8 months).
La ORR è stata del 36% (CI95% 21% – 51%; CR 3%, PR 33%) con una mediana di TTP per i pazienti responsivi di 9,6 mesi (intervallo 4,5 - 26,8 mesi).
Re-treatment, weekly for 4 doses In a multi-centre, single-arm study, 58 patients with relapsed or chemoresistant low grade or follicular B cell NHL, who had achieved an objective clinical response to a prior course of MabThera, were re- treated with 375 mg/ m2 of MabThera as intravenous infusion weekly for four doses.
18 Ritrattamento, settimanale per 4 dosi In uno studio multicentrico, con un singolo braccio di trattamento, 58 pazienti con NHL ricaduto o chemioresistente a basso grado o follicolare a cellule B, che avevano ottenuto una risposta clinica obiettiva ad un precedente ciclo di trtattamento con MabThera, sono stati ritrattati con 375 mg/ m2 di MabThera in infusione endovenosa settimanale per quattro dosi.
Three of the patients had received two courses of MabThera before enrollment and thus were given a third course
Tre di questi pazienti avevano ricevuto due cicli di MabThera prima di essere arruolati e, così, hanno ricevuto un terzo ciclo nello studio.
Two patients were re-treated twice in the study.
Due pazienti sono stati ritrattati due volte nello studio.
For the 60 re-treatments on study, the ORR was 38% (CI95% 26% – 51%; 10% CR, 28% PR) with a projected median TTP for responding patients of 17.8 months (range 5.4 – 26.6).
Per i 60 ritrattamenti nello studio, la ORR è stata del 38% (CI95% 26% – 51%; 10% CR, 28% PR) con una proiezione della mediana del TTP per i pazienti responsivi di 17,8 mesi (intervallo 5,4 – 26,6).
This compares favourably with the TTP achieved after the prior course of MabThera (12.4 months).
Questo dato si presenta migliore rispetto al TTP ottenuto dopo il primo ciclo di MabThera (12,4 mesi).
Initial treatment, in combination with chemotherapy In an open-label randomised trial, a total of 322 previously untreated patients with follicular lymphoma were randomised to receive either CVP chemotherapy (cyclophosphamide 750 mg/ m2, vincristine 1.4 mg/ m2 up to a maximum of 2 mg on day 1, and prednisolone 40 mg/ m2/ day on days 1 -5) every 3 weeks for 8 cycles or MabThera 375 mg/ m2 in combination with CVP (R-CVP).
Trattamento iniziale, in associazione con chemioterapia In uno studio clinico in aperto randomizzato, 322 pazienti totali con linfoma follicolare precedentemente non trattati sono stati randomizzati a ricevere o chemioterapia CVP (ciclofosfamide 750 mg/ m2, vincristina 1,4 mg/ m2 fino a un massimo di 2 mg il giorno 1, e prednisolone 40 mg/ m2/ die i giorni 1-5) ogni 3 settimane per 8 cicli o MabThera 375 mg/ m2 in associazione a CVP (R-CVP).
MabThera was administered on the first day of each treatment cycle.
MabThera è stato somministrato il primo giorno di ogni ciclo di trattamento.
A total of 321 patients (162 R-CVP, 159 CVP) received therapy and were analysed for efficacy.
321 pazienti totali (162 R-CVP, 159 CVP) hanno ricevuto la terapia e sono stati analizzati per efficacia.
The median follow up of patients was 53 months.
La mediana di follow-up dei pazienti era 53 mesi.
R-CVP led to a significant benefit over CVP for the primary endpoint, time to treatment failure (27 months vs.
R-CVP ha portato a un beneficio significativo rispetto a CVP per l’ endpoint primario, cioè il tempo al fallimento del trattamento (27 mesi rispetto a 6,6 mesi, p < 0,0001, log-rank test).
The proportion of patients with a tumour response (CR, CRu, PR) was significantly higher (p < 0.0001 Chi-Square test) in the R-CVP group (80.9%) than the CVP group (57.2%).
La percentuale di pazienti con risposta clinica (RC, RCu, RP) è stata significativamente più elevata (p < 0,0001, test Chi-Square) nel gruppo R-CVP (80,9%) rispetto al gruppo CVP (57,2%).
Treatment with R-CVP significantly prolonged the time to disease progression or death compared to CVP, 33.6 months and 14.7 months, respectively (p < 0.0001, log-rank test).
Il trattamento con R-CVP ha prolungato significativamente il tempo alla progressione della malattia o alla morte se confrontato a CVP, 33,6 mesi e 14,7 mesi, rispettivamente (p < 0,0001, log-rank test).
The median duration of response was 37.7 months in the R-CVP group and was 13.5 months in the CVP group (p < 0.0001, log-rank test).
La mediana di durata della risposta è stata di 37,7 mesi nel gruppo R-CVP e di 13,5 mesi nel gruppo CVP (p < 0,0001, log-rank test).
The difference between the treatment groups with respect to overall survival showed a significant clinical difference (p=0.029, log-rank test stratified by center): survival rates at 53 months were 80.9% for patients in the R-CVP group compared to 71.1% for patients in the CVP group
La differenza tra i gruppi di trattamento riguardo la sopravvivenza globale ha evidenziato una differenza clinica significativa (p=0,029, log-rank test stratificato per centro): la percentuale di sopravvivenza a 53 mesi è stata 80,9% per i pazienti nel gruppo R-CVP in confronto a 71,1% per i pazienti nel gruppo CVP.
Results from three other randomized trials using MabThera in combination with chemotherapy regimen other than CVP (CHOP, MCP, CHVP/ Interferon-α) have also demonstrated significant improvements in response rates, time-dependent parameters as well as in overall survival.
Anche i risultati di altri tre studi randomizzati con impiego di MabThera in associazione con regimi di chemioterapia diversi da CVP (CHOP, MCP, CHVP/ Interferone-α) hanno dimostrato miglioramenti significativi in termini di percentuali di risposta, parametri dipendenti dal tempo e sopravvivenza globale.
Key results from all four studies are summarized in table 3.
I risultati più importanti di tutti e quattro gli studi sono riassunti nella tabella 3.
18 Table 3
Tabella 3
Summary of key results from four phase III randomized studies evaluating the benefit of MabThera with different chemotherapy regimens in follicular lymphoma
Riassunto dei risultati più importanti dei quattro studi randomizzati di fase III che hanno valutato il beneficio di MabThera con diversi regimi di chemioterapia nel linfoma follicolare
Median Median Treatment, CR,
Mediana Mediana OS Trattamento, CR,
FU, ORR,% TTF/ PFS/ EFS N%
ORR,% di FU, TTF/ PFS/ EFS percentuali, N% mesi mesi% Mediana TTP:
CVP, 159 57 10 14.7
53-mesi CVP, 159 57 10 14,7 71,1 53
53 33.6 R-CVP, 162 81 41
33,6 80,9 R-CVP, 162 81 41 P < 0,0001 p=0,029
P < 0.0001
18-mesi Mediana TTF:
p=0.029
2,6
Not reached p < 0.001
Non raggiunta
Median PFS:
p = 0,016
Not reached
28,8 Non raggiunta
74
OSHO-39
p =
OS
0.0096
Studio
CHVP-IFN,
percentuali,
Median EFS:
42-mesi CHVP-IFN, Mediana EFS:
Not reached
Non raggiunta
R-CHVP-
R-CHVP-IFN,
IFN, 175
p = 0,029 175
EFS – Event Free Survival TTP – Time to progression or death PFS – Progression-Free Survival TTF – Time to Treatment Failure OS rates – survival rates at the time of the analyses
EFS – Sopravvivenza libera da eventi TTP – Tempo alla progressione o morte PFS – Sopravvivenza libera da progressione TTF – Tempo al fallimento del trattamento OS percentuali – percentuali di sopravvivenza al tempo dell’ analisi
Maintenance therapy In a prospective, open label, international, multi-centre, phase III trial, 465 patients with relapsed/ refractory follicular NHL were randomised in a first step to induction therapy with either CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone; n=231) or MabThera plus CHOP (R-CHOP, n=234).
Terapia di mantenimento In uno studio prospettico, in aperto, internazionale, multicentrico, di fase III, 465 pazienti con LNH follicolare ricaduto/ resistente sono stati randomizzati in una prima fase alla terapia di induzione con CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisolone; n=231) o MabThera più CHOP (R-CHOP, n=234).
The two treatment groups were well balanced with regard to baseline characteristics and disease status.
I due gruppi di trattamento sono stati ben bilanciati riguardo le caratteristiche al basale e lo status di malattia.
A total of 334 patients achieving a complete or partial remission following induction therapy were randomised in a second step to MabThera maintenance therapy (n=167) or observation (n=167).
Un totale di 334 pazienti che hanno ottenuto una remissione completa o parziale dopo la terapia di induzione sono stati randomizzati in una seconda fase a terapia di mantenimento con MabThera (n=167) o osservazione (n=167).
MabThera maintenance treatment consisted of a single infusion of MabThera at 375 mg/ m2 body surface area given every 3 months until disease progression or for a maximum period of two years.
Il trattamento di mantenimento con MabThera era costituito da una singola infusione di MabThera a 375 mg/ m2 di superficie corporea somministrata ogni 3 mesi fino alla progressione di malattia o per un periodo massimo di due anni.
The final efficacy analysis included all patients randomized to both parts of the study.
L’ analisi finale di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati in entrambe le parti dello studio.
After a median observation time of 31 months for patients randomised to the induction phase, R-CHOP significantly improved the outcome of patients with relapsed/ refractory follicular NHL when compared to CHOP (see Table 4).
Dopo una mediana del tempo di osservazione di 31 mesi per i pazienti randomizzati nella fase di induzione, R-CHOP ha migliorato significativamente la prognosi di pazienti con LNH follicolare ricaduto/ resistente se confrontato con CHOP (vedere Tabella 4).
19 Table 4
Tabella 4
R-CHOP (31 months median observation time)
Fase di induzione: elenco dei risultati di efficacia di CHOP confrontato con R-CHOP (mediana del tempo di osservazione pari a 31 mesi) CHOP R-CHOP valore p Riduzione del rischio1)
CHOP R-CHOP p-value Risk Reduction1)
Variabili primarie di efficacia 1)
Estimates were calculated by hazard ratios 2) Last tumour response as assessed by the investigator.
La stima è stata calcolata con il rischio relativo 2) Ultima risposta tumorale come valutata dallo sperimentatore.
The “ primary” statistical test for “ response” was the trend test of CR versus PR versus non-response (p < 0.0001) Abbreviations:
Il test statistico “ primario” per “ risposta” è stato il trend test di CR rispetto a PR rispetto a non-risposta (p < 0,0001) Abbreviazioni:
NA, not available; ORR: overall response rate; CR: complete response; PR: partial response
NA, non disponibile; ORR: percentuale di risposte globali; CR: risposta completa; PR: risposta parziale
For patients randomized to the maintenance phase of the trial, the median observation time was 28 months from maintenance randomisation.
Per i pazienti randomizzati alla fase di mantenimento dello studio, la mediana del tempo di osservazione è stata di 28 mesi dalla randomizzazione per il mantenimento.
Maintenance treatment with MabThera led to a clinically relevant and statistically significant improvement in the primary endpoint, PFS, (time from maintenance randomisation to relapse, disease progression or death) when compared to observation alone (p < 0.0001 log-rank test). The median PFS was 42.2 months in the MabThera maintenance arm compared to 14.3 months in the observation arm.
La mediana di PFS è stata di 42,2 mesi nel braccio
57% in the observation group.
La stima di Kaplan-Meier della percentuale di pazienti liberi da progressione a 12 mesi è stata del 78% nel gruppo di mantenimento con MabThera rispetto al 57% nel gruppo osservazione.
An analysis of overall survival confirmed the significant benefit of MabThera maintenance over observation (p=0.0039 log-rank test).
Un’ analisi della sopravvivenza globale ha confermato il beneficio significativo del mantenimento con MabThera rispetto all’ osservazione (p=0,0039 log-rank test).
Maintenance phase: overview of efficacy results MabThera vs. observation (28 months median observation time)
Fase di mantenimento: elenco dei risultati di efficacia di MabThera rispetto a osservazione (28 mesi di mediana del tempo di osservazione)
Efficacy Parameter
Parametri di efficacia
Kaplan-Meier Estimate of
Stima di Kaplan-Meier della
Risk
Riduzione
Median Time to Event (Months)
mediana del tempo all’ evento (mesi)
Reduction
del rischio
Observation MabThera (N = 167) (N=167)
Osservazione (N = 167)
Log-Rank p value
Log-Rank valore p
Progression-free survival (PFS)
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Overall Survival
Sopravvivenza globale
Time to new lymphoma treatment
Tempo ad un nuovo trattamento anti-linfoma
Disease-free survivala
Soparvvivenza libera da malattiaa
Subgroup Analysis PFS
Analisi dei sottogruppi PFS
20 NR: not reached; a: only applicable to patients achieving a CR
NR: non raggiunto; a: applicabile solo a pazienti che ottengono una CR
The benefit of MabThera maintenance treatment was confirmed in all subgroups analysed, regardless of induction regimen (CHOP or R-CHOP) or quality of response to induction treatment (CR or PR) (table 5).
Il beneficio del trattamento di mantenimento con MabThera è stato confermato in tutti i sottogruppi analizzati secondo il regime di induzione (CHOP o R-CHOP) o la qualità di risposta al trattamento di induzione (CR o PR) (tabella 5).
22.1 months, p=0.0071).
Il trattamento di mantenimento con MabThera ha prolungato significativamente la mediana di PFS in pazienti che hanno risposto alla terapia di induzione conCHOP (mediana di PFS 37,5 mesi rispetto a 11,6 mesi, p < 0,0001) come in quelli che hanno risposto ainduzione con R-CHOP (mediana di PFS 51,9 mesi rispetto a 22,1 mesi, p=0,0071).
Although subgroups were small, MabThera maintenance treatment provided a significant benefit in terms of overall survival for both patients responding to CHOP and patients responding to R-CHOP, although longer follow-up is required to confirm this observation.
Anche se i sottogruppi erano piccoli, il trattamento di mantenimento con MabThera ha determinato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza globale per entrambi i sottogruppi di pazienti, sia quello che ha risposto a CHOP sia quello che ha risposto a R-CHOP, sebbene sia richiesto un più lungo follow-up per confermare questa osservazione.
Diffuse large B cell non-Hodgkin’ s lymphoma
Linfoma non-Hodgkin diffuso a grandi cellule B
In a randomised, open-label trial, a total of 399 previously untreated elderly patients (age 60 to 80 years) with diffuse large B cell lymphoma received standard CHOP chemotherapy (cyclophosphamide 750 mg/ m2, doxorubicin 50 mg/ m2, vincristine 1.4 mg/ m2 up to a maximum of 2 mg on day 1, and prednisolone 40 mg/ m2/ day on days 1-5) every 3 weeks for eight cycles, or MabThera 375 mg/ m2 plus CHOP (R-CHOP).
21 chemioterapia CHOP (ciclofosfamide 750 mg/ m2, doxorubicina 50 mg/ m2, vincristina 1,4 mg/ m2 fino ad un massimo di 2 mg somministrati il giorno 1, e prednisolone 40 mg/ m2/ die somministrato i giorni 1-5) ogni 3 settimane per otto cicli, o MabThera 375 mg/ m2 in associazione a CHOP (R-CHOP).
MabThera was administered on the first day of the treatment cycle.
MabThera è stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento.
The final efficacy analysis included all randomised patients (197 CHOP, 202 R-CHOP), and had a median follow-up duration of approximately 31 months.
L’ analisi finale dei dati di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R-CHOP) ed ha una mediana della durata di follow-up di circa 31 mesi.
The two treatment groups were well balanced in baseline disease characteristics and disease status.
I due gruppi di trattamento erano ben bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche e lo stato della malattia al basale.
The final analysis confirmed that R-CHOP treatment was associated with a clinically relevant and statistically significant improvement in the duration of event-free survival (the primary efficacy parameter; where events were death, relapse or progression of lymphoma, or institution of a new anti-lymphoma treatment) (p = 0.0001).
L’ analisi finale ha confermato che il trattamento con R-CHOP è stato associato ad un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo nella durata della sopravvivenza libera da eventi (il parametro di efficacia primario; mentre gli eventi erano la morte, la ricaduta o la progressione del linfoma, o il passaggio ad un nuovo trattamento anti-linfoma) (p = 0,0001).
Kaplan Meier estimates of the median duration of event-free survival were 35 months in the R-CHOP arm compared to 13 months in the CHOP arm, representing a risk reduction of 41%.
La stima di Kaplan Meier della mediana di durata della sopravvivenza libera da eventi è stata di 35 mesi nel braccio R-CHOP contro i 13 mesi nel braccio CHOP, rappresentando una riduzione del rischio del 41%.
At 24 months, estimates for overall survival were 68.2% in the R-CHOP arm compared to 57.4% in the CHOP arm.
A 24 mesi, la stima della sopravvivenza globale è stata del 68,2% nel braccio R-CHOP verso il 57,4% nel braccio CHOP.
A subsequent analysis of the duration of overall survival, carried out with a median follow-up duration of 60 months, confirmed the benefit of R-CHOP over CHOP treatment (p=0.0071), representing a risk reduction of 32%.
Una successiva analisi della durata della sopravvivenza globale, effettuata ad una mediana di durata di follow-up di 60 mesi, ha confermato il beneficio del trattamento R-CHOP sul CHOP (p=0,0071), rappresentando una riduzione del rischio del 32%.
The analysis of all secondary parameters (response rates, progression-free survival, disease-free survival, duration of response) verified the treatment effect of R-CHOP compared to CHOP.
L’ analisi di tutti i parametri secondari (percentuale di risposte, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta) ha verificato l’ efficacia del trattamento R-CHOP confrontato a CHOP.
The complete response rate after cycle 8 was 76.2% in the R-CHOP group and 62.4% in the CHOP group (p=0.0028).
La percentuale di risposte complete dopo 8 cicli è stata del 76,2% nel gruppo R-CHOP e del 62,4% nel gruppo CHOP (p=0,0028).
The risk of disease progression was reduced by 46% and the risk of relapse by 51%.
Il rischio di progressione di malattia si è ridotto del 46% e il rischio di ricaduta del 51%.
In all patients subgroups (gender, age, age adjusted IPI, Ann Arbor stage, ECOG, β 2 microglobulin, LDH, albumin, B symptoms, bulky disease, extranodal sites, bone marrow involvement), the risk ratios for event-free survival and overall survival (R-CHOP compared with CHOP) were less than 0.83 and 0.95 respectively.
In tutti i sottogruppi di pazienti (sesso, età, IPI aggiustato per età, stadio di Ann Arbor, ECOG, β 2-microglobulina, LDH, albumina, sintomi B, malattia bulky, siti extranodali, coinvolgimento del midollo osseo), i rapporti di rischio di sopravvivenza libera da eventi e sopravvivenza globale (R-CHOP confrontato a CHOP) sono stati meno di 0,83 e 0,95 rispettivamente.
R-CHOP was associated with improvements in outcome for both high- and low-risk patients according to age adjusted IPI.
R-CHOP è stato associato ad un miglioramento della prognosi sia in pazienti ad alto che a basso rischio secondo l’ IPI aggiustato per età.
Clinical laboratory findings Of 67 patients evaluated for human anti-mouse antibody (HAMA), no responses were noted.
Dati di laboratorio clinico Non sono state osservate risposte da parte dei 67 pazienti sottoposti all' esame per la ricerca degli anticorpi umani contro il topo (HAMA).
Of 356 patients evaluated for HACA, 1.1% (4 patients) were positive.
Dei 356 pazienti sottoposti all' esame per la ricerca degli HACA, l’ 1,1% (4 pazienti) sono risultati positivi.
In an open-label randomized trial, a total of 817 previously untreated patients with CLL were randomized to receive either FC chemotherapy (fludarabine 25 mg/ m2, cyclophosphamide 250 mg/ m2, days 1-3) every 4 weeks for 6 cycles or MabThera in combination with FC (R-FC).
In un studio in aperto randomizzato, un totale di 817 pazienti con LLC precedentemente non trattati, sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia FC (fludarabina 25 mg/ m2, ciclofosfamide 250 mg/ m2, i giorni 1-3) ogni 4 settimane per 6 cicli o MabThera in associazione con FC (R-FC).
MabThera was administered at a dosage of 375 mg/ m2 during the first cycle one day prior to chemotherapy and at a dosage of 500 mg/ m2 on day 1 of each subsequent treatment cycle.
MabThera è stato somministrato al dosaggio di 375 mg/ m2 durante il primo ciclo, un giorno prima della chemioterapia, e al dosaggio di 500 mg/ m2 il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento successivo.
A total of 810 patients (403 R-FC, 407 FC) were analyzed for efficacy (Table 6).
Un totale di 810 pazienti (403 R-FC, 407 FC), sono stati analizzati per efficacia (Tabella 6).
The primary endpoint of progression-free survival was 40 months median in the R-FC group and 32 months in the FC group (p < 0.0001, log-rank test).
L’ obiettivo primario di sopravvivenza libera da progressione è stato di una mediana di 40 mesi nel gruppo R-FC e 32 mesi nel gruppo FC (p < 0,0001, log-rank test).
The analysis of overall survival showed an improved survival in favour of the R-FC arm (p=0.0427, log-rank test), however longer follow-up is
L’ analisi della sopravvivenza globale ha evidenziato un miglioramento della sopravvivenza in favore del braccio R-FC (p= 0,0427, log-rank test); tuttavia è necessario un follow-up più lungo per confermare questa osservazione.
The benefit in terms of PFS was consistently observed in most patient subgroups analyzed according to disease risk at baseline.
Il beneficio in termini di PFS è stato osservato in modo coerente nella maggior parte dei sottogruppi dei pazienti analizzati secondo il rischio di malattia alla basale.
First-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia
Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica
FC alone (20.7 months median observation time)
Descrizioni dei risultati di efficacia di MabThera più FC vs FC da sola (20,7 mesi mediana del tempo di osservazione)
Kaplan-Meier Estimate of
Stima di Kaplan-Meier mediana del Tempo all’ evento
Median Time to Event (Months) FC R-FC Log-Rank
R-FC
Reduction
Log-Rank
p value
p valore
Event Free Survival
Sopravvivenza libera da eventi
Response rate (CR, nPR, or PR)
Percentuale di risposte (CR, nPR, o PR)
CR rates
Percentuale di CR
Duration of response* Disease free survival (DFS)** Time to new treatment
Durata della risposta* Sopravvivenza libera da malattia (DFS)**
34.7 NR.
40,2 NR
Response rate and CR rates analysed using Chi-squared Test. *: only applicable to patients achieving a CR, nPR, PR; applicable **: only applicable to patients achieving a CR;
Percentuale di risposte e percentuale di CR analizzate secondo il Chi-squared Test. *: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR, nPR, PR; NR = non raggiunto; n. a. = non applicabile **: applicabile solo ai pazienti che ottengono una CR;
NR: not reached
Sopravvivenza libera da
n. a. not
Numero di
Progression-Free Survival according to Binet stage (ITT)
p valore
Progression-free survival (PFS)
progressione (PFS)
Number of patients
pazienti
Hazard Ratio (95% CI)
(95% IC)
CI:
IC:
Confidence Interval
Intervallo di confidenza
Results from other supportive studies using MabThera in combination with other chemotherapy regimens (including CHOP, FCM, PC, PCM) for the treatment of CLL patients have also demonstrated high overall response rates with promising PFS rates without adding relevant toxicity to the treatment.
Anche i risultati di altri studi di supporto con l’ impiego di MabThera in associazione con altri regimi di chemioterapia (inclusi CHOP, FCM, PC, PCM) per il trattamento di pazienti con LLC hanno evidenziato un’ alta percentuale di risposte globali con promettenti percentuali di PFS, senza l’ aggiunta di importanti tossicità al trattamento.
Clinical Experience in Rheumatoid Arthritis
Esperienza clinica nell’ artrite reumatoide
The efficacy and safety of MabThera in alleviating the symptoms and signs of rheumatoid arthritis was demonstrated in three randomized, controlled, double-blind, multicenter studies.
L’ efficacia e la sicurezza di MabThera nell’ alleviare i sintomi e i segni dell’ artrite reumatoide è stata dimostrata in tre studi randomizzati, controllati, in doppio-cieco, multicentrici.
22 Study 1 was a double blind comparative study which included 517 patients that had experienced an inadequate response or intolerance to one or more TNF inhibitor therapies.
Lo studio 1 era uno studio in doppio cieco, di confronto, che ha coinvolto 517 pazienti con inadeguata risposta o intolleranza a uno o più farmaci inibitori del TNF.
Eligible patients had active rheumatoid arthritis for at least 6 months, diagnosed according to the criteria of the American College of Rheumatology (ACR), with swollen joint count (SJC) (8 (66 joint count), and tender joint count (TJC) (8 (68 joint count) and elevated CRP or ESR.
I pazienti eleggibili presentavano un’ artrite reumatoide attiva da almeno 6 mesi, diagnosticata secondo i criteri dell’ American College of Rheumatology (ACR) con la conta delle articolazioni tumefatte (SJC) (8/ 66 conta delle articolazioni), la conta delle articolazioni dolenti (TJC) (8/ 68 conta delle articolazioni) e PCR o VES elevate.
The primary endpoint was the percent of patients who achieved an ACR20 response at week 24.
L’ endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano una risposta ACR20 alla settimana 24.
Patients received two 1000 mg intravenous infusions of MabThera, each following an intravenous infusion of 100 mg methylprednisone and separated by an interval of 15 days.
I pazienti ricevevano due infusioni endovenose di MabThera da 1000 mg distanziate da
All patients received concomitant oral methotrexate (10-25 mg/ week) and 60 mg oral prednisone on days 2-7 and 30 mg on days 8-14 following the first infusion.
Tutti i pazienti ricevevano concomitante terapia con metotressato orale (10-25 mg/ settimana) e 60 mg di prednisone orale nei giorni 2-7 e 30 mg nei giorni 8-14 dopo la prima infusione.
Patients were followed beyond week 24 for long term endpoints, including radiographic assessment at 56 weeks.
I pazienti erano seguiti oltre le 24 settimane per gli obiettivi a lungo termine, che includevano la valutazione radiografica a 56 settimane.
During this time 81% of patients, from the original placebo group received rituximab between weeks 24 an 56, under an open label extension study protocol.
Durante questo periodo, l’ 81% dei pazienti provenienti dal gruppo placebo originale ha ricevuto rituximab tra le settimane 24 e 56, nell’ ambito di un’ estensione del protocollo di studio in aperto.
Study 2 was a randomized, double-blind, double-dummy, controlled, 3 x 3 multifactorial study which compared two different dose levels of rituximab given with or without one of two peri infusional corticosteroid regimens in combination with weekly methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis which had not responded to treatment with 1 to 5 other DMARDs.
Lo studio 2 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, doppio placebo, controllato, multifattoriale 3x3, che confrontava due differenti dosaggi di rituximab, somministrati con o senza uno dei due regimi posologici peri infusionali di corticosteroidi in associazione con metotressato settimanale in pazienti con artrite reumatoide attiva, che non avevano risposto al trattamento con 1-5 altri DMARD.
Study 3 was a double-blind, double-dummy, controlled study evaluating rituximab monotherapy, and rituximab in combination with either cyclophosphamide or methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis which had not responded to one or more prior DMARDs
Lo studio 3 era uno studio in doppio cieco, doppio placebo, controllato, che valutava rituximab in monoterapia e rituximab in associazione a ciclofosfamide o metotressato in pazienti con artrite reumatoide attiva, che non avevano risposto al trattamento precedente con uno o più DMARD.
The comparator group in all three studies was weekly methotrexate (10-25 mg weekly).
Il gruppo di confronto in tutti e tre gli studi è stato trattato con metotressato settimanale (10-25 mg/ settimana)
Disease activity outcomes In all three studies, rituximab 2 x 1000 mg significantly increased the proportion of patients achieving at least a 20% improvement in ACR score compared with patients treated with methotrexate alone (Table 7).
Risultati dell’ attività della malattia In tutti e tre gli studi, rituximab 2 x 1000 mg ha aumentato significativamente la percentuale di pazienti che ha raggiunto almeno il 20% di miglioramento nella risposta ACR, rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 7).
The treatment effect was similar in patients independent of rheumatoid factor status, age, gender, body surface area, race, number of prior treatments or disease status.
L’ effetto del trattamento era simile nei pazienti, indipendentemente da stato del fattore reumatoide, età, sesso, superficie corporea, razza, numero di precedenti trattamenti o stato della malattia.
Clinically and statistically significant improvement was also noted on all individual components of the ACR response (tender and swollen joint counts, patient and physician global assessment, disability index scores (HAQ), pain assessment and C-Reactive Proteins (mg/ dL).
Miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi sono stati osservati anche in tutte le singole componenti della risposta ACR (conta delle articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione globale del paziente e del medico, indice di disabilità (HAQ), valutazione del dolore e delle proteine C reattive (mg/ dl).
Table 7
Tabella 7
Cross-Study Comparison of ACR Responses at Week 24 (ITT Population)
Confronto tra gli studi nelle risposte ACR alla settimana 24 (popolazione ITT)
ACR Response Placebo+MTX Rituximab+MTX
Risposta ACR Placebo+MTX Rituximab+MTX
Study 3 1
Studio 3
45 (31%) 19 (13%) 6 (4%) N= 40 15 (38%) 5 (13%) 2 (5%)
15 (38%)
96 (52%)2 61 (33%)2 28 (15%)2 N= 40 28 (70%)3 17 (43%)3 9 (23%)3
17 (43%)3
p ≤ 0.0001; p ≤ 0.001; 3 p < 0.05 2
p ≤ 0,0001; 2p ≤ 0,001; 3p < 0,05 MTX - Metotressato
MTX – Methotrexate
Nello studio 3, la risposta ACR nei pazienti trattati con rituximab da solo era del 65% rispetto al 38% dei pazienti trattati con metotressato da solo (p=0,025).
In study 3, the ACR20 response in patients treated with rituximab alone was 65% compared with 38% on methotrexate alone (p=0.025).
I pazienti trattati con rituximab presentavano una riduzione significativamente maggiore nel DAS28 (disease activity score) rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (variazione media del
23 Rituximab treated patients had a significantly greater reduction in disease activity score (DAS28) than patients treated with methotrexate alone (Mean change in DAS28 from baseline -1.9 vs. -0.4, p < 0.0001, respectively).
24 DAS28 rispetto al basale -1,9 rispetto a -0,4, p < 0,0001, rispettivamente).
A good to moderate European League Against Rheumatism (EULAR) response was achieved by significantly more rituximab treated patients compared to patients treated with methotrexate alone (Table 9).
Una risposta European League Against Rheumatism (EULAR) da buona a moderata è stata raggiunta da un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con rituximab rispetto ai pazienti trattati con metotressato da solo (tabella 9).
Radiographic response In Study 1, conducted in patients with inadequate response or intolerance to one or more TNF inhibitor therapies, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp score and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
Risposta radiologica Nello studio 1, effettuato in pazienti con risposta inadeguata o intolleranza alle terapie con uno o più antagonisti del TNF, è stato valutato radiograficamente il danno strutturale alle articolazioni ed è stato espresso come variazione del punteggio Sharp totale modificato e dei suoi componenti, punteggio dell’ erosione e restringimento della rima articolare.
Patients originally receiving rituximab/ MTX demonstrated significantly less radiographic progression than patients originally receiving methotrexate alone at 56 weeks.
I pazienti che originariamente hanno ricevuto il rituximab più MTX hanno evidenziato alla 56a settimana una progressione a livello radiografico significativamente minore rispetto a quelli che originariamente hanno ricevuto metotressato in monoterapia.
Of the patients originally receiving methotrexate alone, 81% received rituximab either as rescue between weeks 16-24 or in the extension trial, before week 56.
Dei pazienti trattati originariamente con metotressato in monoterapia, l’ 81% ha ricevuto rituximab come terapia di salvataggio tra le settimane 16 e 24, o come prolungamento dello studio, prima della 56a settimana.
A higher proportion of patients receiving the original rituximab/ MTX treatment also had no erosive progression over 56 weeks (Table 8).
Inoltre, una percentuale più elevata di pazienti che ha ricevuto l’ originale trattamento con rituximab/ MTX non ha evidenziato progressione delle lesioni erosive nell’ arco delle 56 settimane (tabella 8).
Table 8
Tabella 8
Radiographic mean changes over
Modifiche radiologiche medie nell’ arco di 56 settimane
56 weeks in Study 1
nello Studio 1
Placebo+MTX
Placebo+MTX (n=184)
Rituximab +MTX 2 × 1g
Rituximab+MTX 2 x 1 g (n=273)
Study 1 Total Sharp score
Punteggio Sharp totale
(n
2,31
= 184) 2.31
1,00
(n
1,32
= 273) 1.00
0,59
p=0.0046 Erosion Score
p=0,0114 Punteggio del restringimento
1.32
0,99
0.59
0,41
p=0.0114 Joint Space narrowing score
della rima articolare
0.41
p=0,0006
p=0.0006 Proportion of patients with no erosive
Percentuale di pazienti con nessuna progressione erosiva oltre la 56a settimana
61%
61% p=0,0494
progression over 56 weeks
Risultati sulla qualità di vita
1.3, respectively, Study 1).
Riduzioni significative nell’ indice di disabilità (HAQ-DI), nell’ astenia (FACIT-F) (tabella 9) e miglioramento nelle categorie di salute fisica e mentale e di SF-36 sono stati osservati in pazienti trattati con rituximab rispetto a pazienti trattati con metotressato da solo (SF-36 salute fisica 5,8 rispetto a 0,9, SF-36 salute mentale 4,7 rispetto a 1,3, rispettivamente, studio 1).
Table 9
Tabella 9
Disease Activity and Quality of Life Outcomes at Week 24 in Study 1
e alla qualità di vita alla settimana 24
Week 24 response:
Risposta alla settimana 24:
p-value
Media (SD)
EULAR Good/ moderate
EULAR buona / moderata 2
-9.1 (11.3)
-9,1 (11,3) 3
MTX Health assessment questionnaire (HAQ), Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)
MTX, questionario di valutazione dello stato di salute (HAQ), valutazione funzionale della terapia delle malattie croniche (FACIT-F)
At week 24, in all three studies, the proportion of rituximab treated patients showing a clinically relevant improvement in HAQ-DI (defined as an individual total score decrease of > 0.25) was higher than among patients receiving methotrexate alone.
Alla settimana 24, in tutti e tre gli studi, la percentuale di pazienti trattati con rituximab che mostrava un miglioramento clinicamente rilevante nell’ HAQ-DI (definito come una riduzione del punteggio totale dell’ individuo > 0,25), era più elevata rispetto ai pazienti che ricevevano metotressato da solo.
Laboratory evaluations A total of 96/ 1039 (9.2%) patients with rheumatoid arthritis tested positive for HACA in clinical studies following therapy with MabThera.
25 Valutazioni di laboratorio Negli studi clinici, un totale di 96 su 1039 (9,2%) pazienti con artrite reumatoide sono risultati positivi agli HACA in seguito a trattamento con MabThera.
The emergence of HACA was not associated with clinical deterioration or with an increased risk of reactions to subsequent infusions in the majority of patients.
Nella maggior parte dei pazienti, l’ insorgenza di HACA non era associata a peggioramento clinico o ad un incrementato rischio di reazioni a infusioni successive.
24 The presence of HACA may be associated with worsening of infusion or allergic reactions after the second infusion of subsequent courses.
La presenza di HACA può essere associata ad un peggioramento delle rezioni infusionali o allergiche dopo la seconda infusione di cicli successivi.
Furthermore, in one case with HACA, failure to deplete B cells after receipt of further treatment courses has been observed.
Inoltre, in un caso con HACA, si è osservata una mancata deplezione delle cellule B dopo la somministrazione di ulteriori cicli di trattamento.
In 675 patients in clinical studies, the following shifts in anti-nuclear antibody (ANA) status were observed before and after rituximab:
In 675 pazienti arruolati negli studi clinici, prima e dopo rituximab è stato osservato il seguente cambiamento nello stato degli anticorpi anti-nucleo (ANA):
26% ANA negative to positive and 32% ANA positive to negative.
26% da ANA negativi a positivi e 32% da ANA positivi a negativi.
There was no evidence of new onset autoimmune disease.
Non c’ era evidenza di insorgenza di nuove malattie autoimmuni.
In rheumatoid factor (RF) positive patients, marked decreases were observed in rheumatoid factor concentrations following treatment with rituximab in all three studies (range 45-64%).
Nei pazienti positivi per il fattore reumatoide (RF), in seguito a trattamento con rituximab, si sono osservate marcate riduzioni della concentrazione del fattore reumatoide, in tutti e tre gli studi (intervallo 45-64%).
Hyperuricemia (grade 3/ 4) occurred in 143/ 950 (15%) patients, with the majority post-infusion on days 1 and/ or 15.
L’ iperuricemia (di grado 3/ 4) si è verificata in 143 su 950 (15%) pazienti, di cui la maggior parte dopo infusione al giorno 1 e/ o al giorno 15.
It was not associated with any clinical symptoms, and none of these patients developed evidence of renal disease.
L’ iperuricemia non è stata associata ad alcuna sintomatologia clinica e nessuno di questi pazienti ha sviluppato evidenza di malattia renale.
Plasma total immunoglobulin concentrations, total lymphocytes counts, and white cells generally remained within normal limits following MabThera treatment, with the exception of a transient drop in white cells counts over the first four weeks following therapy.
La concentrazione plasmatica totale delle immunoglobuline, la conta totale dei linfociti e delle cellule della serie bianca si sono mantenute generalmente entro i limiti della normalità in seguito a trattamento con MabThera, tranne che per una riduzione transitoria della conta delle cellule della serie bianca per le prime quattro settimane successive alla terapia.
Titers of Ig G antigen specific antibody to mumps, rubella, varicella, tetanus toxoid, influenza and streptococcus pneumococci remained stable over 24 weeks following exposure to MabThera in rheumatoid arthritis patients.
I titoli degli anticorpi antigene specifici di classe IgG per parotite, rosolia, varicella, tossoide del tetano, influenza e streptococco, pneumococco, sono rimasti stabili per 24 settimane dopo esposizione a MabThera nei pazienti con artrite reumatoide.
Multiple course therapy Following completion of the 24-week double blind comparative study period, patients were permitted to enroll into an open-label long term follow up study.
Trattamento con cicli ripetuti In seguito a completamento del periodo di studio di 24 settimane comparativo, in doppio cieco, i pazienti potevano essere arruolati in uno studio di follow up a lungo termine in aperto.
Patients received subsequent courses of MabThera as needed according to the treating clinician’ s assessment of disease activity and irrespective of the peripheral B lymphocyte count.
I pazienti ricevevano successivi cicli di MabThera a seconda della necessità, in accordo alla valutazione del medico curante dell’ attività della malattia e indipendentemente dalla conta periferica dei linfociti B.
The time interval between courses was variable, with the majority of patients receiving further therapy 6-12 months after the previous course.
Il tempo di intervallo tra un ciclo e l’ altro era variabile, con la maggior parte dei pazienti che ricevevano ulteriori trattamenti 6-12 mesi dopo il ciclo precedente.
Some patients required even less frequent retreatment.
Alcuni pazienti richiedevano ritrattamenti anche meno frequenti.
The response to further therapy was at least the same magnitude as that following the initial treatment course, as evidenced by the change from baseline DAS28.
La risposta ad ulteriori trattamenti presentava almeno la stessa intesità di quella ottenuta dopo il ciclo di trattamento iniziale, come evidenziato dalla variazione rispetto a basale del DAS28.
Mean change in DAS28 from original baseline: first course -2.18, second course -2.75.
Variazione media del DAS28 rispetto al basale: primo ciclo -2,18, secondo ciclo -2,75.
non-Hodgkin’ s lymphoma
Linfoma non-Hodgkin
Based on a population pharmacokinetic analysis in 298 NHL patients who received single or multiple infusions of rituximab as a single agent or in combination with CHOP therapy (applied rituximab doses ranged from 100 to 500 mg/ m2), the typical population estimates of nonspecific clearance (CL1), specific clearance (CL2) likely contributed by B cells or tumor burden, and central compartment volume of distribution (V1) were 0.14 L/ day, 0.59 L/ day, and 2.7 L, respectively.
Sulla base di un’ analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 298 pazienti con LNH che hanno ricevuto un’ infusione singola o infusioni multiple di rituximab come agente singolo o in associazione con terapia CHOP (dosi di rituximab utilizzate comprese tra 100 e 500 mg/ m2), le stime tipiche di popolazione relative alla clearance non specifica (CL1), alla clearance specifica (CL2) con il probabile contributo delle cellule B o della massa tumorale, e al volume di distribuzione del compartimento centrale (V1) sono state 0,14 l/ die, 0,59 l/ die e 2,7 l, rispettivamente.
The estimated median terminal elimination half-life of rituximab was 22 days (range, 6.1 to 52 days).
La mediana stimata dell’ emivita di eliminazione terminale di rituximab è stata di 22 giorni (intervallo:
Baseline CD19-positive cell counts and size of measurable tumor lesions contributed to some of the variability in CL2 of rituximab in data from 161 patients given 375 mg/ m2 as an intravenous infusion for 4 weekly doses.
La conta delle cellule CD19-positive al basale e il diametro delle lesioni tumorali misurabili hanno contribuito in parte alla variabilità nella CL2 di rituximab come rilevato dai dati di 161 pazienti che hanno assunto 375 mg/ m2 come infusione endovenosa per 4 dosi settimanali.
Patients with higher CD19-positive cell counts or tumor lesions had a higher CL2.
I pazienti con conta di cellule CD19- positive più elevate o lesioni tumorali più ampie hanno avuto una CL2 più elevata.
However, a large component of inter-individual variability remained for CL2 after correction for CD19-positive cell counts and tumor lesion size.
Comunque, è rimasta una grande componente di variabilità inter-individuale per la CL2 dopo correzione per conta di cellule CD19-positive e diametro delle lesioni tumorali.
V1 varied by body surface area (BSA) and CHOP therapy.
Il V1 è variato sulla base dell’ area di superficie corporea (body surface area, BSA) e della terapia CHOP.
This variability in V1 (27.1% and 19.0%) contributed by the range in BSA (1.53 to 2.32 m2) and concurrent CHOP therapy, respectively, were relatively small.
Questa variabilità nel V1 (27, 1% e 19,0%) determinata dall’ intervallo della BSA (da 1,53 a 2,32 m2) e dalla terapia CHOP
Age, gender and WHO performance status had no effect on the pharmacokinetics of rituximab.
Età, genere e performance status WHO non hanno avuto effetto sulla farmacocinetica di rituximab.
This analysis suggests that dose adjustment of rituximab with any of the tested covariates is not expected to result in a meaningful reduction in its pharmacokinetic variability.
Questa analisi suggerisce che è poco probabile che l’ aggiustamento della dose di rituximab con ognuna delle covariate valutate risulti in una riduzione significativa della sua variabilità farmacocinetica.
Rituximab, administered as an intravenous infusion at a dose of 375 mg/ m2 at weekly intervals for 4 doses to 203 patients with NHL naive to rituximab, yielded a mean Cmax following the fourth infusion of 486 µg/ mL (range, 77.5 to 996.6 µg/ mL).
77,5 - 996,6 µg/ ml).
Rituximab was detectable in the serum of patients 3 – 6 months after completion of last treatment.
Rituximab è stato rilevabile nel siero dei pazienti 3 – 6 mesi dopo il completamento dell’ ultimo trattamento.
25 Upon administration of rituximab at a dose of 375 mg/ m2 as an intravenous infusion at weekly intervals for 8 doses to 37 patients with NHL, the mean Cmax increased with each successive infusion, spanning from a mean of 243 µg/ mL (range, 16 – 582 µg/ mL) after the first infusion to 550 µg/ mL (range, 171 – 1177 µg/ mL) after the eighth infusion.
171 – 1177 µg/ ml) dopo l’ ottava infusione.
The pharmacokinetic profile of rituximab when administered as 6 infusions of 375 mg/ m2 in combination with 6 cycles of CHOP chemotherapy was similar to that seen with rituximab alone.
Il profilo farmacocinetico di rituximab quando è somministrato come 6 infusioni di 375 mg/ m2 in associazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP è stato simile a quello visto con solo rituximab.