qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Mimpara has also been studied in a study involving 46 patients with hypercalcaemia, including 29 with parathyroid carcinoma, and 17 with primary hyperparathyroidism who could not have their parathyroid glands removed or in whom surgery to remove the parathyroid glands was not effective.
Mimpara è stato esaminato anche in uno studio condotto su 46 pazienti affetti da ipercalcemia, di cui 29 con carcinoma paratiroideo e 17 con iperparatiroidismo primario che non potevano essere sottoposti ad asportazione delle ghiandole paratiroidi o nei quali, secondo il parere del medico, tale asportazione non sarebbe stata efficace.
The main measure of effectiveness was the number of patients who had a reduction in blood calcium levels of more than 1 mg per decilitre by the time a maintenance dose had been found (between two and 16 weeks after the start of the study).
Il principale parametro di valutazione dell’ efficacia era il numero di pazienti che presentavano una riduzione dei livelli di calcio nel sangue superiore a 1 mg per decilitro al momento in cui è stata raggiunta una dose di mantenimento (tra 2 e 16 settimane dall’ inizio dello studio).
The study continued for over three years.
Lo studio è stato condotto per oltre tre anni.
A further three studies compared the effectiveness of Mimpara and placebo in a total of 136 patients with primary hyperparathyroidism over up to a year.
Altri tre studi hanno confrontato l’ efficacia di Mimpara con quella di un placebo su un totale di 136 pazienti affetti da iperparatiroidismo primario per un massimo di un anno.
Of these, 45 went on to a fourth, long-term study looking at the effectiveness of Mimpara over a total of almost six years.
45 di questi pazienti sono poi stati sottoposti ad un quarto studio a lungo termine destinato ad esaminare l’ efficacia di Mimpara per un totale di circa sei anni.
What benefit has Mimpara shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato Mimpara nel corso degli studi?
In dialysis patients with serious kidney disease, about 40% of the patients taking Mimpara had PTH levels below 250 micrograms/ l at the end of the study, compared with about 6% of those taking placebo.
Nel caso di pazienti in dialisi affetti da grave malattia renale, il 40% circa dei soggetti trattati con Mimpara ha fatto rilevare livelli di PTH inferiori a 250 microgrammi/ l al termine dello studio, contro il 6% circa dei soggetti trattati con placebo.
Mimpara brought about a 42% reduction in PTH levels compared with an increase of 8% in patients taking placebo.
Mimpara ha determinato una riduzione del 42% circa dei livelli di PTH, contro un aumento dell’ 8% nei pazienti trattati con placebo.
Mimpara produced a decrease in blood calcium of more than 1 mg/ dl in 62% of the cancer patients (18 out of 29) and in 88% of the patients with primary hyperparathyroidism (15 out of 17).
Mimpara ha determinato una riduzione dei livelli di calcio nel sangue superiore a 1 mg/ dl nel 62% dei pazienti affetti da tumore (18 su 29) e nell’ 88% dei pazienti affetti da iperparatiroidismo primario (15 su 17).
The results of the additional studies supported the use of Mimpara for hypercalcaemia in patients with primary hyperparathyroidism.
I risultati degli altri studi hanno suffragato l’ uso di Mimpara per l’ ipercalcemia in pazienti con iperparatiroidismo primario.
What is the risk associated with Mimpara?
Qual è il rischio associato a Mimpara?
The most common side effects with Mimpara in secondary hyperparathyroidism (seen in more than 1 patient in 10) are nausea (feeling sick) and vomiting.
Gli effetti indesiderati più comuni con Mimpara in caso di iperparatiroidismo primario (rilevati in più di 1 paziente su 10) sono nausea e vomito.
In patients with parathyroid carcinoma or primary hyperparathyroidism, the side effects are similar to those seen in patients with long-standing kidney disease - the most frequent side effects are nausea and vomiting.
Nei pazienti affetti da carcinoma paratiroideo o iperparatiroidismo primario, gli effetti indesiderati sono simili a quelli osservati nei pazienti affetti da una patologia renale di lunga data (i più frequenti sono nausea e vomito).
For the full list of all side effects reported with Mimpara, see the Package Leaflet.
Per la lista completa degli effetti indesiderati rilevati con Mimpara, si rimanda al foglio illustrativo.
Mimpara should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to cinacalcet or any of the other ingredients.
Mimpara non deve essere utilizzato in soggetti che potrebbero essere ipersensibili (allergici) al cinacalcet o ad altri ingredienti del medicinale.
Why has Mimpara been approved?
Perché è stato approvato Mimpara?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Mimpara’ s benefits are greater than its risks for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients with end-stage renal disease on maintenance dialysis therapy, and for the reduction of hypercalcaemia in patients with parathyroid carcinoma or primary hyperparathyroidism for whom parathyroidectomy would be indicated on the basis of serum calcium levels but in whom parathyroidectomy is not clinically appropriate or is contraindicated.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di Mimpara sono superiori ai suoi rischi per il trattamento dell’ iperparatiroidismo secondario in pazienti affetti da una malattia renale allo stadio finale e sottoposti a terapia di mantenimento con dialisi e per la riduzione dell’ ipercalcemia in pazienti affetti da carcinoma paratiroideo o iperparatiroidismo primario per i quali la paratiroidectomia sarebbe indicata in base ai livelli di calcio sierico, ma clinicamente non è appropriata o è controindicata.
The Committee recommended that Mimpara be given marketing authorisation.
Il comitato ha raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all' immissione in commercio per Mimpara.
2/ 3 Other information about Mimpara:
2/ 3 Altre informazioni su Mimpara:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Mimpara to Amgen Europe B. V. on 22 October 2004.
Il 22 ottobre 2004 la Commissione europea ha rilasciato un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Mimpara, valida in tutta l’ Unione europea, alla Amgen Europe B. V..
The full EPAR for Mimpara is available here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Mimpara cliccare qui.
Mimpara 30 mg film-coated tablets.
Mimpara 30 mg compresse rivestite con film.
Each tablet contains 30 mg cinacalcet (as hydrochloride).
Ogni compressa contiene 30 mg di cinacalcet (come cloridrato).
Light green, oval, film-coated tablets marked “ AMGEN” on one side and “ 30” on the other.
30 mg: compresse rivestite con film, ovali, di colore verde chiaro, con la dicitura "AMGEN" su un lato e "30" sull' altro lato.
Treatment of secondary hyperparathyroidism (HPT) in patients with end-stage renal disease (ESRD) on maintenance dialysis therapy.
Trattamento dell' iperparatiroidismo secondario in pazienti affetti da insufficienza renale in stadio terminale in terapia dialitica di mantenimento.
Mimpara may be used as part of a therapeutic regimen including phosphate binders and/ or Vitamin D sterols, as appropriate (see section 5.1).
Mimpara può essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, secondo necessità, chelanti del fosfato e/ o vitamina D (vedere paragrafo 5.1).
Reduction of hypercalcaemia in patients with: • parathyroid carcinoma. • primary HPT for whom parathyroidectomy would be indicated on the basis of serum calcium levels (as defined by relevant treatment guidelines), but in whom parathyroidectomy is not clinically appropriate or is contraindicated.
Riduzione dell' ipercalcemia in pazienti con: • carcinoma paratiroideo. • iperparatiroidismo primario, nei quali la paratiroidectomia sarebbe indicata sulla base dei valori sierici di calcio (in accordo con le relative linee guida di trattamento), ma nei quali l’ intervento chirurgico non è clinicamente appropriato o è controindicato.
It is recommended that Mimpara be taken with food or shortly after a meal, as studies have shown that bioavailability of cinacalcet is increased when taken with food (see section 5.2).
Si raccomanda di assumere Mimpara durante i pasti o subito dopo il pasto, gli studi clinici hanno infatti dimostrato che la biodisponibilità del cinacalcet è maggiore se assunto insieme agli alimenti (vedere paragrafo 5.2).
Tablets should be taken whole and not divided.
Le compresse devono essere assunte intere e senza essere divise.
No change in starting dose is necessary.
Non è necessario modificare la dose iniziale.
Mimpara should be used with caution in patients with moderate to severe hepatic impairment and treatment should be closely monitored during dose titration and continued treatment (see sections 4.4 and 5.2).
Mimpara deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave e il trattamento deve essere controllato attentamente durante la titolazione della dose e nel corso della terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Secondary Hyperparathyroidism
Iperparatiroidismo secondario
Adults and elderly (> 65 years)
Adulti e anziani (> 65 anni)
The recommended starting dose for adults is 30 mg once per day.
La dose iniziale raccomandata per gli adulti è pari a 30 mg una volta al giorno.
Mimpara should be titrated every 2 to 4 weeks to a maximum dose of 180 mg once daily to achieve a target parathyroid hormone (PTH) in dialysis patients of between 150-300 pg/ ml (15.9-31.8 pmol/ l) in the intact PTH (iPTH) assay.
Al fine di raggiungere nei pazienti in dialisi una concentrazione di paratormone (PTH) compresa tra 150 e 300 pg/ ml (15,9-31,8 pmol/ l) (saggio del paratormone intatto - iPTH), la dose di Mimpara deve essere aumentata gradualmente ogni 2-4 settimane, fino a una dose massima giornaliera
PTH levels should be assessed at least 12 hours after dosing with Mimpara.
La determinazione dei livelli di PTH deve essere fatta almeno 12 ore dopo la somministrazione di Mimpara.
Reference should be made to current treatment guidelines.
Si raccomanda di fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento.
2 PTH should be measured 1 to 4 weeks after initiation or dose adjustment of Mimpara.
Dopo l' inizio del trattamento con Mimpara o dopo una modifica della dose occorre determinare il PTH entro 1-4 settimane.
PTH should be monitored approximately every 1-3 months during maintenance.
Durante la terapia di mantenimento il PTH deve essere monitorato all' incirca ogni 1-3 mesi.
Either the intact PTH (iPTH) or bio- intact PTH (biPTH) may be used to measure PTH levels; treatment with Mimpara does not alter the relationship between iPTH and biPTH.
Per misurare i livelli di PTH, può essere usato sia il saggio del paratormone intatto (iPTH) sia quello del paratormone biointatto (biPTH); il trattamento con Mimpara non altera il rapporto tra PTH intatto e PTH biointatto.
Information regarding the pharmacokinetic/ pharmacodynamic (PK/ PD) profile of cinacalcet is given in section 5.1
Le informazioni concernenti il profilo farmacocinetico e farmacodinamico di cinacalcet sono riportate nel paragrafo 5.1.
During dose titration, serum calcium levels should be monitored frequently, and within 1 week of initiation or dose adjustment of Mimpara.
Durante la titolazione della dose è necessario misurare i livelli di calcio sierici frequentemente, e comunque entro una settimana dall' inizio del trattamento con Mimpara o da una modifica della dose.
Once the maintenance dose has been established, serum calcium should be measured approximately monthly.
Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, i livelli di calcio sierici dovranno essere misurati circa ogni mese.
If serum calcium levels decrease below the normal range, appropriate steps should be taken (see section 4.4).
Qualora i livelli di calcio sierici dovessero diminuire al di sotto del range di normalità, sarà necessario prendere appropriate misure (vedere paragrafo 4.4).
Concomitant therapy with phosphate binders and/ or vitamin D sterols should be adjusted as appropriate.
La terapia concomitante a base di chelanti del fosfato e/ o vitamina D deve essere corretta secondo necessità.
Safety and efficacy have not been established in patients below the age of 18 years.
Nei pazienti di età inferiore a 18 anni la sicurezza e l' efficacia non sono state ancora stabilite.
Parathyroid Carcinoma and Primary Hyperparathyroidism
Carcinoma paratiroideo ed iperparatiroidismo primario
The recommended starting dose of Mimpara for adults is 30 mg twice per day.
La dose iniziale di Mimpara raccomandata nell’ adulto è pari a 30 mg due volte al giorno.
The dosage of Mimpara should be titrated every 2 to 4 weeks through sequential doses of 30 mg twice daily, 60 mg twice daily, 90 mg twice daily, and 90 mg three or four times daily as necessary to reduce serum calcium concentration to or below the upper limit of normal.
30 mg due volte al giorno, 60 mg due volte al giorno, 90 mg due volte al giorno e 90 mg tre o quattro volte al giorno come necessario per ridurre la concentrazione di calcio sierica fino al limite superiore della norma o al di sotto di tale valore.
The maximum dose used in clinical trials was 90 mg four times daily.
La dose massima usata negli studi clinici è stata di 90 mg quattro volte al giorno.
Serum calcium should be measured within 1 week after initiation or dose adjustment of Mimpara.
Dopo l' inizio del trattamento con Mimpara o dopo una modifica della dose occorre determinare il calcio sierico entro una settimana.
Once maintenance dose levels have been established, serum calcium should be measured every 2 to 3 months.
Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, la calcemia dovrà essere misurata ogni 2-3 mesi.
After titration to the maximum dose of Mimpara, serum calcium should be periodically monitored; if clinically relevant reductions in serum calcium are not maintained, discontinuation of Mimpara therapy should be considered (see section 5.1).
A seguito della titolazione di Mimpara fino alla dose massima, si deve monitorare il calcio sierico a intervalli periodici; nel caso in cui non fosse possibile mantenere una riduzione clinicamente rilevante dei livelli sierici di calcio, si dovrà considerare un' interruzione della terapia con Mimpara (vedere paragrafo 5.1).
Seizures
Convulsioni
In three clinical studies of Chronic Kidney Disease (CKD) patients on dialysis, five percent of the patients in both the Mimpara and placebo groups reported a history of seizure disorder at baseline.
In tre studi clinici condotti in pazienti con nefropatia cronica (CKD) in dialisi, nel 5% dei soggetti in entrambi i gruppi di trattamento Mimpara e placebo alla valutazione basale era stata riferita una storia di disturbi di tipo convulsivo.
In these studies, seizures were observed in 1.4% of Mimpara treated patients and 0.4% of placebo-treated patients.
In questi studi, sono state osservate convulsioni nell' 1,4% dei pazienti trattati con Mimpara e nello 0,4% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.
While the basis for the reported difference in seizure rate is not clear, the threshold for seizures is lowered by significant reductions in serum calcium levels.
Sebbene non sia chiaro il
3 Hypotension and/ or worsening heart failure
3 motivo della diversa incidenza osservata di convulsioni, riduzioni significative dei livelli sierici di calcio determinano un abbassamento della soglia di insorgenza.
In post-marketing safety surveillance, isolated, idiosyncratic cases of hypotension and/ or worsening heart failure have been reported in patients with impaired cardiac function, in which a causal relationship to cinacalcet could not be completely excluded and may be mediated by reductions in serum calcium levels.
In studi di farmacovigilanza post-marketing sono stati riportati casi isolati, idiosincratici di ipotensione e/ o di peggioramento di insufficienza cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, per i quali una correlazione causale con cinacalcet non poteva essere completamente esclusa e che potevano essere mediati da riduzioni dei livelli sierici di calcio.
Clinical trial data showed hypotension occurred in 7% of cinacalcet-treated patients, 12% of placebo-treated patients, and heart failure occurred in 2% of patients receiving cinacalcet or placebo.
I dati di uno studio clinico hanno dimostrato che nel 7% dei pazienti trattati con cinacalcet e nel 12% di pazienti trattati con placebo si è verificata ipotensione, e nel 2% dei pazienti trattati con cinacalcet o placebo si è verificata insufficienza cardiaca.
Serum Calcium
Calcio sierico
Mimpara treatment should not be initiated in patients with a serum calcium (corrected for albumin) below the lower limit of the normal range.
Il trattamento con Mimpara non deve essere intrapreso in pazienti con una calcemia (corretta per l' albumina) più bassa del limite inferiore del range di normalità.
Since cinacalcet lowers serum calcium, patients should be monitored carefully for the occurrence of hypocalcaemia (see section 4.2).
Poichè cinacalcet riduce il calcio sierico, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un' eventuale ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2).
In CKD patients receiving dialysis who were administered Mimpara, 4% of serum calcium values were less than 7.5 mg/ dl (1.875 mmol/ l).
Nei pazienti con CKD sottoposti a dialisi ai quali veniva somministrato Mimpara sono stati riscontrati valori di calcemia inferiori a 7,5 mg/ dl (1,875 mmol/ l) nel 4% delle misurazioni effettuate.
In the event of hypocalcaemia, calcium-containing phosphate binders, vitamin D sterols and/ or adjustment of dialysis fluid calcium concentrations can be used to raise serum calcium.
Per elevare la concentrazione di calcio nel siero in caso di ipocalcemia, è possibile somministrare chelanti del fosfato contenenti calcio, vitamina D e/ o correggere le concentrazioni di calcio nella soluzione dialitica.
If hypocalcaemia persists, reduce the dose or discontinue administration of Mimpara.
In caso di persistenza dell' ipocalcemia è necessario ridurre la dose di Mimpara o interromperne la somministrazione.
Potential manifestations of hypocalcaemia may include paraesthesias, myalgias, cramping, tetany and convulsions.
Parestesie, mialgie, crampi, tetania e convulsioni sono tra le possibili manifestazioni di ipocalcemia.
Cinacalcet is not indicated for CKD patients not on dialysis.
Cinacalcet non è indicato nei pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi.
Investigational studies have shown that CKD patients not on dialysis treated with cinacalcet have an increased risk for hypocalcaemia (serum calcium levels < 8.4 mg/ dl [2.1 mmol/ l]) compared with cinacalcet-treated CKD patients on dialysis, which may be due to lower baseline calcium levels and/ or the presence of residual kidney function.
In sperimentazioni cliniche, in pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi, trattati con cinacalcet, si è evidenziato un aumento del rischio di ipocalcemia (livelli sierici di calcio < 8,4 mg/ dl [2,1 mmol/ l]) rispetto a pazienti con insufficienza renale cronica in dialisi, trattati con cinacalcet, che può essere dovuto a livelli sierici di calcio al basale inferiori e/ o alla presenza di una residua funzionalità renale.
Adynamic bone disease may develop if PTH levels are chronically suppressed below approximately 1.5 times the upper limit of normal with the iPTH assay.
Se il paratormone viene soppresso cronicamente a livelli di iPTH circa 1,5 volte al di sotto del limite superiore di normalità è possibile che si sviluppi malattia adinamica dell' osso.
If PTH levels decrease below the recommended target range in patients treated with Mimpara, the dose of Mimpara and/ or vitamin D sterols should be reduced or therapy discontinued.
Se nei pazienti trattati con Mimpara i livelli di PTH scendono al di sotto dell’ obiettivo raccomandato, è necessario ridurre la dose di Mimpara e/ o di vitamina D o interrompere il trattamento.
Testosterone Levels
Livelli di testosterone
Testosterone levels are often below the normal range in patients with end-stage renal disease.
Nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (ESRD) i livelli di testosterone sono spesso inferiori al range di normalità.
In a clinical study of ESRD patients on dialysis, free testosterone levels decreased by a median of 31.3% in the Mimpara-treated patients and by 16.3% in the placebo-treated patients after 6 months of treatment.
In uno studio clinico, condotto in pazienti con ERSD sottoposti a dialisi, dopo 6 mesi di trattamento è stata osservata una diminuzione mediana dei livelli di testosterone libero del 31,3% nei pazienti trattati con Mimpara e del 16,3% nei pazienti che ricevevano placebo.
An open-label extension of this study showed no further reductions in free and total testosterone concentrations over a period of 3 years in Mimpara-treated patients.
Una fase di estensione in aperto di questo studio non ha dimostrato ulteriori riduzioni delle concentrazioni di testosterone libero e totale in pazienti trattati con Mimpara per un periodo di 3 anni.
The clinical significance of these reductions in serum testosterone is unknown.
La rilevanza clinica di queste riduzioni del testosterone sierico non è nota.
Hepatic Insufficiency
Insufficienza epatica
Due to the potential for 2 to 4 fold higher plasma levels of cinacalcet in patients with moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh classification), Mimpara should be used with caution in these patients and treatment should be closely monitored (see sections 4.2 and 5.2).
Poiché nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classificazione di Child-Pugh) si possono raggiungere livelli plasmatici di cinacalcet 2-4 volte superiori, Mimpara deve essere usato con cautela in questi pazienti e il trattamento deve essere controllato attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Interactions
4 Interazioni
Caution should be exercised when administering Mimpara concomitantly with strong inhibitors or inducers of CYP3A4 and/ or CYP1A2.
È necessario esercitare cautela nella somministrazione di Mimpara contemporaneamente a potenti inibitori o induttori del CYP3A4 e/ o del CYP1A2.
Dose adjustment of Mimpara may be necessary (see section 4.5).
In questo caso potrebbe essere necessaria una correzione della dose di Mimpara (vedere paragrafo 4.5).
Caution should be exercised when Mimpara is administered with individually titrated, narrow therapeutic index medications that are predominantly metabolised by CYP2D6.
Si deve usare cautela in caso di concomitante somministrazione di Mimpara e medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico.
Dose adjustments of concomitant medications may be necessary (see section 4.5).
In questo caso potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei medicinali concomitanti (vedere paragrafo 4.5).
4 Plasma levels of cinacalcet may be lower in smokers due to induction of CYP1A2-mediated metabolism.
I livelli plasmatici di cinacalcet potrebbero essere più bassi nei fumatori a causa dell' induzione del metabolismo mediato dal CYP1A2.
Dose adjustments may be necessary if a patient starts or stops smoking during cinacalcet treatment (see section 4.5).
Potrebbe essere necessaria una correzione della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare nel corso del trattamento con cinacalcet (vedere paragrafo 4.5).
Effect of other medications on cinacalcet
Effetto di altri medicinali su cinacalcet
Cinacalcet is metabolised in part by the enzyme CYP3A4.
Il cinacalcet viene metabolizzato in parte dall' enzima CYP3A4.
Co-administration of 200 mg bid ketoconazole, a strong inhibitor of CYP3A4, caused an approximate 2-fold increase in cinacalcet levels.
La somministrazione concomitante di 200 mg bid di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dei livelli di cinacalcet di circa 2 volte.
Dose adjustment of Mimpara may be required if a patient receiving Mimpara initiates or discontinues therapy with a strong inhibitor (e. g. ketoconazole, itraconazole, telithromycin, voriconazole, ritonavir) or inducer (eg rifampicin) of this enzyme (see Section 4.4).
Una correzione della dose di Mimpara potrebbe essere necessaria nel caso in cui un paziente trattato con Mimpara inizi o interrompa una terapia con un potente inibitore (per es. ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, voriconazolo o ritonavir) o induttore (per es. rifampicina) di questo enzima (vedere paragrafo 4.4).
In vitro data indicate that cinacalcet is in part metabolised by CYP1A2.
I dati in vitro indicano che cinacalcet viene in parte metabolizzato dal CYP1A2.
Smoking induces CYP1A2; the clearance of cinacalcet was observed to be 36-38% higher in smokers than non-smokers.
Il fumo induce il CYP1A2; è stato osservato che la clearance del cinacalcet è stata del 36-38% più elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori.
The effect of CYP1A2 inhibitors (e. g. fluvoxamine, ciprofloxacin) on cinacalcet plasma levels has not been studied.
L' effetto dei potenti inibitori del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, ciprofloxacina) sui livelli plasmatici di cinacalcet non è stato studiato.
Dose adjustment may be necessary if a patient starts or stops smoking or when concomitant treatment with strong CYP1A2 inhibitors is initiated or discontinued.
Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare, oppure in caso di inizio o interruzione di un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP1A2.
Co-administration of calcium carbonate (single 1500 mg dose) did not alter the pharmacokinetics of cinacalcet.
Carbonato di calcio: la somministrazione concomitante di carbonato di calcio (una dose singola da 1500 mg) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.
Co-administration of sevelamer (2400 mg tid) did not affect the pharmacokinetics of cinacalcet.
Sevelamer: la somministrazione concomitante di sevelamer (2400 mg t. i. d.) non ha influenzato la farmacocinetica di cinacalcet.
Co-administration of pantoprazole (80 mg od) did not alter the pharmacokinetics of cinacalcet.
Pantoprazolo: la somministrazione concomitante di pantoprazolo (80 mg una volta al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.
Effect of cinacalcet on other medications
Effetto di cinacalcet su altri medicinali
Medicinal products metabolised by the enzyme P450 2D6 (CYP2D6):
Medicinali metabolizzati dall' enzima P450 2D6 (CYP2D6): cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6.
Dose adjustments of concomitant medicinal products may be required when Mimpara is administered with individually titrated, narrow therapeutic index substances that are predominantly metabolised by CYP2D6 (e. g., flecainide, propafenone, metoprolol given in heart failure, desipramine, nortriptyline, clomipramine) (see section 4.4).
Nel caso in cui si somministri Mimpara contemporaneamente a medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico (per es. flecainide, propafenone, metoprololo somministrato per l’ insufficienza cardiaca, desipramina, nortriptilina, clomipramina) potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose dei medicinali assunti in concomitanza (vedere paragrafo 4.4).
Concurrent administration of 90 mg cinacalcet once daily with 50 mg desipramine, a tricyclic antidepressant metabolised primarily by CYP2D6, significantly increased desipramine exposure 3.6-fold (90% CI 3.0, 4.4) in CYP2D6 extensive metabolisers.
3,0- 4,4) nei metabolizzatori rapidi.
Multiple oral doses of cinacalcet did not affect the pharmacokinetics or pharmacodynamics (as measured by prothrombin time and clotting factor VII) of warfarin.
5 Warfarin: dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di warfarin (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione).
The lack of effect of cinacalcet on the pharmacokinetics of R- and S-warfarin and the absence of auto- induction upon multiple dosing in patients indicates that cinacalcet is not an inducer of CYP3A4, CYP1A2 or CYP2C9 in humans.
Il mancato effetto di cinacalcet sulla farmacocinetica di R-warfarin e di S-warfarin e l' assenza di autoinduzione in seguito a somministrazione di dosi multiple nei pazienti indica che, nell' uomo, cinacalcet non è un induttore del CYP3A4, del CYP1A2 e del CYP2C9.
Co-administration of cinacalcet (90 mg) with orally administered midazolam (2 mg), a CYP3A4 and CYP3A5 substrate, did not alter the pharmacokinetics of midazolam.
Midazolam: la somministrazione concomitante di cinacalcet (90 mg) con midazolam, un substrato del CYP3A4 e del CYP3A5, per via orale (2 mg) non ha modificato la farmacocinetica di midazolam.
These data suggest that cinacalcet would not affect the pharmacokinetics of those classes of drugs that are metabolized by CYP3A4 and CYP3A5, such as certain immunosuppressants, including cyclosporine and tacrolimus.
Questi dati suggeriscono che cinacalcet non influenzi la farmacocinetica di quelle classi di farmaci che vengono metabolizzati dal CYP3A4 e CYP3A5, come alcuni farmaci immunosoppressivi, tra cui ciclosporina e tacrolimus.
There are no clinical data from the use of cinacalcet in pregnant women.
Non vi sono dati clinici provenienti dall' uso del cinacalcet in donne in gravidanza.
Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, parturition or postnatal development.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, parto o sviluppo post-natale.
No embryonal/ foetal toxicities were seen in studies in pregnant rats and rabbits with the exception of decreased foetal body weights in rats at doses associated with maternal toxicities (see section 5.3).
Negli studi condotti su ratte e coniglie gravide non sono stati osservati effetti tossici sull' embrione e sul feto, ad eccezione di una riduzione del peso corporeo fetale nel ratto a dosi associate a tossicità materna (vedere paragrafo 5.3).
Mimpara should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Mimpara deve essere usato durante la gravidanza solo qualora i benefici potenziali giustifichino i potenziali rischi per il feto.
It is not known whether cinacalcet is excreted in human milk.
Non è noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno.
Cinacalcet is excreted in the milk of lactating rats with a high milk to plasma ratio.
Cinacalcet viene escreto nel latte di ratte in allattamento con un elevato rapporto latte/ plasma.
Following careful benefit/ risk assessment, a decision should be made to discontinue either breast-feeding or treatment with Mimpara.
Dopo un' attenta valutazione del rapporto rischi/ benefici, si dovrà prendere la decisione di interrompere l' allattamento al seno oppure il trattamento con Mimpara.
Data presented from controlled studies include 656 patients who received Mimpara and 470 patients who received placebo for up to 6 months.
I dati presentati sono stati raccolti in studi controllati che hanno incluso 656 pazienti trattati con Mimpara e 470 pazienti che hanno ricevuto placebo per un periodo massimo di 6 mesi.
The most commonly reported undesirable effects were nausea and vomiting, occurring in 31% Mimpara and 19% placebo treated patients, and 27% Mimpara and 15% placebo treated patients, respectively.
Gli effetti indesiderati segnalati con maggior frequenza sono stati la nausea (osservata nel 31% dei pazienti trattati con Mimpara e 19% dei pazienti del gruppo placebo) e il vomito (osservato nel 27% dei pazienti trattati con Mimpara e 15% dei pazienti del gruppo placebo).
Nausea and vomiting were mild to moderate in severity and transient in nature in the majority of patients.
La nausea e il vomito erano di entità lieve o moderata e hanno avuto un carattere transitorio nella maggior parte dei pazienti.
Discontinuation of therapy as a result of undesirable effects was mainly due to nausea (1% placebo; 5% cinacalcet) and vomiting (< 1% placebo; 4% cinacalcet).
L' interruzione della terapia per effetti indesiderati è stata causata soprattutto dalla nausea (1% con placebo e 5% con cinacalcet) e dal vomito (< 1% con placebo e 4% con cinacalcet).
Adverse reactions, defined as adverse events considered at least possibly attributable to cinacalcet treatment based on best-evidence assessment of causality and reported in excess of placebo in double- blind clinical studies are listed below using the following convention: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1 ,000, < 1/100); rare (> 1/10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/10 ,000).
Le reazioni avverse, definite come eventi avversi considerati almeno possibilmente attribuibili al trattamento con cinacalcet in base alla valutazione della miglior evidenza di causalità e segnalate con maggiore frequenza rispetto al placebo negli studi clinici in doppio cieco, sono di seguito elencate secondo la seguente convenzione: molto comuni (> 1/ 10); comuni (> 1/ 100, < 1/10); non comuni (> 1/ 1.000, < 1/100); rare (> 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto rare (< 1/ 10.000).
Immune system disorders Uncommon: hypersensitivity reactions
Alterazioni del sistema immunitario Non comuni: reazioni di ipersensibilità
Metabolism and nutrition disorders Common: anorexia
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comuni: anoressia
Nervous system disorders Common: dizziness, paraesthesia Uncommon: seizures
6 Alterazioni del sistema nervoso Comuni: capogiri, parestesia Non comuni: convulsioni
Gastrointestinal disorders Very common:
Alterazioni dell’ apparato gastrointestinale Molto comuni: nausea, vomito Non comuni: dispepsia, diarrea
Skin and subcutaneous tissue disorders Common: rash
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: rash
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Common: myalgia
Alterazioni dell’ apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa Comuni: mialgia
General disorders and administration site conditions Common: asthenia
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comuni: astenia
6 Investigations Common: hypocalcaemia (see section 4.4), reduced testosterone levels (see section 4.4)
Indagini diagnostiche Comuni: ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4), riduzione dei livelli di testosterone (vedere paragrafo 4.4).
The safety profile of Mimpara in these patient populations is generally consistent with that seen in patients with Chronic Kidney Disease.
Il profilo di sicurezza di Mimpara in queste popolazioni di pazienti è generalmente sovrapponibile a quello osservato nei pazienti con nefropatia cronica.
The most frequent ADRs in these patient populations were nausea and vomiting.
Le più frequenti reazioni avverse da farmaco in queste popolazioni di pazienti sono state nausea e vomito.
Post-marketing Experience
Esperienza post-marketing
There have been reports of isolated, idiosyncratic cases of hypotension and/ or worsening heart failure in cinacalcet-treated patients with impaired cardiac function in post marketing safety surveillance.
In studi di farmacovigilanza post-marketing, sono stati riportati casi isolati, idiosincratici di ipotensione e/ o di peggioramento dell’ insufficienza cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, trattati con cinacalcet.
Doses titrated up to 300 mg once daily have been safely administered to patients receiving dialysis.
In pazienti sottoposti a dialisi sono state somministrate dosi fino a 300 mg una volta al giorno senza che abbiano causato problemi di sicurezza.
Overdosage of Mimpara may lead to hypocalcaemia.
Il sovradosaggio di Mimpara può portare a ipocalcemia.
In the event of overdosage, patients should be monitored for signs and symptoms of hypocalcaemia, and treatment should be symptomatic and supportive.
In caso di sovradosaggio è necessario monitorare i pazienti al fine di rilevare eventuali segni e sintomi di ipocalcemia e instaurare un trattamento sintomatico e di supporto.
Since cinacalcet is highly protein-bound, haemodialysis is not an effective treatment for overdosage.
Poichè cinacalcet si lega in larga parte alle proteine, l' emodialisi non rappresenta un trattamento efficace in caso di sovradosaggio.
Pharmacotherapeutic group: anti-parathyroid agents.
Categoria farmacoterapeutica: preparati antiparatiroidei.
The calcium sensing receptor on the surface of the chief cell of the parathyroid gland is the principal regulator of PTH secretion.
Il recettore sensibile al calcio sulla superficie delle cellule principali della paratiroide è il principale regolatore della secrezione di paratormone (PTH).
Cinacalcet is a calcimimetic agent which directly lowers PTH levels by increasing the sensitivity of the calcium sensing receptor to extracellular calcium.
Cinacalcet è un calciomimetico che, aumentando la sensibilità del recettore sensibile al calcio nei confronti del calcio extracellulare, riduce direttamente i livelli di PTH.
The reduction in PTH is associated with a concomitant decrease in serum calcium levels.
La riduzione del PTH è associata a un concomitante calo dei livelli sierici di calcio.
Reductions in PTH levels correlate with cinacalcet concentration.
7 La diminuzione dei livelli di PTH è correlata alla concentrazione di cinacalcet.
Soon after dosing, PTH begins to decrease until a nadir at approximately 2 to 6 hours postdose, corresponding with cinacalcet Cmax.
Il PTH inizia a diminuire subito dopo la somministrazione, raggiungendo il nadir circa 2-6 ore dopo, in corrispondenza della Cmax di cinacalcet.
Thereafter, as cinacalcet levels begin to decline, PTH levels increase until 12 hours post-dose, and then PTH suppression remains approximately constant to the end of the once-daily dosing interval.
In seguito, mentre si riducono i livelli di cinacalcet, i livelli di PTH aumentano fino a 12 ore dopo la somministrazione, la soppressione del PTH rimane poi approssimativamente costante, fino al termine dell' intervallo fra le somministrazioni (ogni 24 ore).
PTH levels in Mimpara clinical trials were measured at the end of the dosing interval.
Negli studi clinici su Mimpara i livelli di PTH sono stati misurati al termine dell' intervallo tra una dose e la successiva.
After steady state is reached, serum calcium concentrations remain constant over the dosing interval.
Dopo che è stato raggiunto lo steady state, le concentrazioni sieriche di calcio si mantengono costanti nell' intervallo fra le somministrazioni.
Three, 6-month, double-blind, placebo-controlled clinical studies were conducted in ESRD patients with uncontrolled secondary HPT receiving dialysis (n=1136).
Nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (ESRD) e iperparatiroidismo secondario, non controllato, sottoposti a dialisi, sono stati condotti tre studi clinici, in doppio cieco e controllati verso placebo, della durata di 6 mesi (n = 1136).
Demographic and baseline characteristics were representative of the dialysis patient population with secondary HPT.
I dati demografici e le valutazioni basali erano tipici della popolazione di pazienti in dialisi con iperparatiroidismo secondario.
Mean baseline iPTH concentrations across the 3 studies were 733 and 683 pg/ ml (77.8 and 72.4 pmol/ l) for the cinacalcet and placebo groups, respectively.
Le concentrazioni basali di PTH intatto (iPTH) nei 3 studi erano rispettivamente di 733 e 683 pg/ ml (77,8 e 72,4 pmol/ l) per i pazienti trattati con cinacalcet e per quelli che avevano ricevuto il placebo.
66% of patients were receiving vitamin D sterols at study entry, and > 90% were receiving phosphate binders.
Al momento di iniziare lo studio, il 66% dei pazienti era trattato con vitamina D e più del 90% dei pazienti era trattato con chelanti del fosfato.
Significant reductions in iPTH, serum calcium-phosphorus product (Ca x P), calcium, and phosphorus were observed in the cinacalcet treated patients compared with placebo-treated patients receiving standard of care, and the results were
Nei pazienti trattati con cinacalcet sono state osservate riduzioni significative dell’ iPTH, del prodotto calcio-fosforo sierico (Ca x P), del calcio e del fosforo rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard che avevano ricevuto il placebo; i risultati erano sovrapponibili in tutti e tre gli studi.
In each of the studies, the primary endpoint (proportion of patients with an iPTH ≤ 250 pg/ ml (≤ 26.5 pmol/ l)) was achieved by 41%, 46%, and 35% of patients receiving cinacalcet, compared with 4%, 7%, and 6% of patients receiving placebo.
Nei tre studi, l' endpoint primario (la percentuale di pazienti con una concentrazione di iPTH ≤ 250 pg/ ml [≤ 26,5 pmol/ l]) è stato raggiunto dal 41%, 46% e 35% dei pazienti trattati con cinacalcet e dal 4%, 7% e 6% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo.
Approximately 60% of cinacalcet-treated patients achieved a ≥ 30% reduction in iPTH levels, and this effect was consistent across the spectrum of baseline iPTH levels.
All' incirca il 60% dei pazienti trattati con cinacalcet ha raggiunto una riduzione ≥ 30% dei livelli di iPTH e questo effetto è stato registrato per qualsiasi livello basale di iPTH.
The mean reductions in serum Ca x P, calcium, and phosphorus were 14%, 7% and 8%, respectively.
Le riduzioni medie del prodotto Ca x P, della calcemia e della fosforemia sono state rispettivamente del 14%, 7% e 8%.
Reductions in iPTH and Ca x P were maintained for up to 12 months of treatment.
Le riduzioni dell’ iPTH e del prodotto Ca x P si sono mantenute nel corso di trattamenti durati fino a 12 mesi.
Cinacalcet decreased iPTH and Ca x P, calcium and phosphorus levels regardless of baseline iPTH or Ca x P level, dialysis modality (PD versus HD), duration of dialysis, and whether or not vitamin D sterols were administered.
Cinacalcet ha ridotto l’ iPTH, il prodotto Ca x P, il calcio e il fosforo indipendentemente dal livello basale di iPTH o di prodotto Ca x P e a prescindere dalla modalità di dialisi (dialisi peritoneale o emodialisi), dalla durata della dialisi o dalla eventuale somministrazione di vitamina D.
Reductions in PTH were associated with non-significant reductions of bone metabolism markers (bone specific alkaline phosphatase, N-telopeptide, bone turnover and bone fibrosis).
La riduzione del PTH era associata a una riduzione non significativa dei marcatori del metabolismo osseo (fosfatasi alcalina ossea, N-telopeptide, turnover osseo e fibrosi ossea).
In post-hoc analyses of pooled data from 6 and 12 months clinical studies, Kaplan-Meier estimates of bone fracture and parathyroidectomy were lower in the cinacalcet group compared with the control group.
Esaminando a posteriori i dati aggregati degli studi clinici a 6 e 12 mesi, le stime di Kaplan-Meier relative a fratture ossee e paratiroidectomia erano più basse nel gruppo trattato con cinacalcet rispetto a quello di controllo.
Investigational studies in patients with CKD and secondary HPT not undergoing dialysis indicated that cinacalcet reduced PTH levels to a similar extent as in patients with ESRD and secondary HPT receiving dialysis.
Studi clinici in pazienti con insufficienza renale cronica ed iperparatiroidismo secondario, non in dialisi, hanno indicato che cinacalcet ha ridotto i livelli di PTH in modo simile a quanto osservato nei pazienti con ESRD e iperparatiroidismo secondario in dialisi.
However, efficacy, safety, optimal doses and treatment targets have not been established in treatment of predialytic renal failure patients.
Non sono state tuttavia ancora stabilite l' efficacia, la sicurezza, le dosi ottimali e gli obiettivi di trattamento nei pazienti con insufficienza renale pre-dialisi.
These studies show that CKD patients not undergoing dialysis treated with cinacalcet have an increased risk for hypocalcaemia compared with cinacalcet-treated ESRD patients receiving dialysis, which may be due to lower baseline calcium levels and/ or the presence of residual kidney function.
Questi studi dimostrano che i pazienti con CKD non sottoposti a dialisi, trattati con cinacalcet, presentano un più elevato rischio di ipocalcemia rispetto ai pazienti con ESRD in dialisi, trattati con cinacalcet: ciò potrebbe essere dovuto ai più bassi livelli di calcio basali e/ o alla presenza di una residua funzionalità renale.
Parathyroid carcinoma and Primary Hyperparathyroidism
Carcinoma paratiroideo ed iperparatiroidismo primario
In a key study,46 patients (29 with parathyroid carcinoma and 17 with primary HPT (who had failed or had contraindications to parathyroidectomy) received cinacalcet for up to 3 years (mean of 328 days for patients with parathyroid carcinoma and mean of 347 days for patients with primary HPT).
In uno studio clinico 46 pazienti (29 con carcinoma paratiroideo, 17 con iperparatiroidismo primario [che non avevano risposto o avevano controindicazioni alla paratiroidectomia]). hanno ricevuto cinacalcet fino a 3 anni (in media 328 giorni i pazienti con carcinoma paratiroideo e 347 giorni i pazienti con iperparatiroidismo primario).
Cinacalcet was administered at doses ranging from 30 mg twice daily to 90 mg four times daily.
Cinacalcet è stato somministrato a dosi da 30 mg due volte al giorno a 90 mg quattro volte al giorno.
The primary endpoint of the study was a reduction of serum calcium of ≥ 1 mg/ dl (≥ 0.25 mmol/ l).
L’ endpoint primario dello studio era una riduzione della calcemia di ≥ 1 mg/ dl (≥ 0,25 mmol/ l).
In patients with parathyroid carcinoma, mean serum calcium declined from 14.1 mg/ dl to 12.4 mg/ dl (3.5 mmol/ l to 3.1 mmol/ l), while in patients with primary HPT, serum calcium levels declined from 12.7 mg/ dl to 10.4 mg/ dl (3.2 mmol/ l to 2.6 mmol/ l).
8 diminuita da 14,1 mg/ dl a 12,4 mg/ dl (da 3,5 mmol/ l a 3,1 mmol/ l) mentre nei pazienti con iperparatiroidismo primario la calcemia è diminuita da 12,7 mg/ dl a 10,4 mg/ dl (3,2 mmol/ l a 2,6 mmol/ l).
Eighteen of 29 patients (62%) with parathyroid carcinoma and 15 of 17 subjects (88%) with primary HPT achieved a reduction in serum calcium of ≥ 1 mg/ dl (≥ 0.25 mmol/ l).
Diciotto dei 29 pazienti (62%) con carcinoma paratiroideo e 15 su 17 pazienti (88%) con iperparatiroidismo primario hanno ottenuto una riduzione della calcemia ≥ 1 mg/ dl (≥ 0,25 mmol/ l).
After oral administration of Mimpara, maximum plasma cinacalcet concentration is achieved in approximately 2 to 6 hours.
Dopo somministrazione orale di Mimpara, si raggiunge la concentrazione plasmatica massima di cinacalcet in circa 2-6 ore.
Based on between-study comparisons, the absolute bioavailability of cinacalcet in fasted subjects has been estimated to be about 20-25%.
In base ai confronti tra studi, è stato stimato che cinacalcet abbia una biodisponibilità assoluta in soggetti a digiuno pari a circa il 20-25%.
Administration of Mimpara with food results in an approximate 50 – 80% increase in cinacalcet bioavailability.
La somministrazione di Mimpara con i pasti determina un aumento della biodisponibilità di cinacalcet di circa il 50-80%.
Increases in plasma cinacalcet concentration are similar, regardless of the fat content of the meal.
Gli aumenti della concentrazione plasmatica di cinacalcet sono simili, indipendentemente dal contenuto di grassi degli alimenti.
After absorption, cinacalcet concentrations decline in a biphasic fashion with an initial half-life of approximately 6 hours and a terminal half-life of 30 to 40 hours.
Dopo l' assorbimento, le concentrazioni di cinacalcet diminuiscono in modo bifasico, con un' emivita iniziale di circa 6 ore e un' emivita terminale di 30-40 ore.
Steady state drug levels are achieved within 7 days with minimal accumulation.
I livelli di Cinacalcet allo steady state vengono raggiunti entro 7 giorni, con un accumulo minimo.
The AUC and Cmax of cinacalcet increase approximately linearly over the dose range of 30 to 180 mg once daily.
La AUC e la Cmax di cinacalcet aumentano più o meno linearmente nel range posologico da 30 a 180 mg una volta al giorno.
At doses above 200 mg, the absorption was saturated probably due to poor solubility.
L' assorbimento è saturato a dosi superiori a 200 mg, probabilmente a causa della limitata solubilità.
The pharmacokinetics of cinacalcet does not change over time.
La farmacocinetica di cinacalcet non varia nel tempo.
The volume of distribution is high (approximately 1000 litres), indicating extensive distribution.
Il volume di distribuzione è elevato (circa 1000 litri), indicando un' ampia distribuzione.
Cinacalcet is approximately 97% bound to plasma proteins and distributes minimally into red blood cells.
Cinacalcet è legato alle proteine del plasma per circa il 97% e si distribuisce molto poco negli eritrociti.