qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
*Known physiological consequence of testosterone suppression
*Conseguenza nota della soppressione di testosterone
Changes in laboratory parameters Changes in laboratory values seen during one year of treatment were in the same range for degarelix and a GnRH-agonist (leuprorelin) used as comparator.
Variazioni dei parametri di laboratorio Le variazioni dei parametri di laboratorio osservate durante un anno di trattamento con degarelix sono risultate nello stesso intervallo sia nel gruppo trattato con degarelix che in quello trattato con GnRH- agonista (leuprorelina) quale farmaco di confronto.
Markedly abnormal (> 3*ULN) liver transaminase values (ALT, AST and GGT) were seen in 2-6% of patients with normal values prior to treatment, following treatment with both medicinal products.
Valori marcatamente anormali (> 3*LSN) delle transaminasi epatiche (ALT, AST e GGT) sono stati osservati nel 2-6% dei pazienti con valori normali all' inizio del trattamento dopo terapia con entrambi i farmaci.
Marked decrease in haematological values, hematocrit (≤ 0.37) and hemoglobin (≤ 115 g/ l) were seen in 40% and 13-15%, respectively, of patients with normal values prior to treatment, following treatment with both medicinal products.
Nei pazienti con valori normali prima del trattamento, sono state osservate diminuzioni marcate dei valori ematologici, ematocrito (< 0,37) ed emoglobina (< 115 g/ l), rispettivamente nel 40% e 13-15% dopo trattamento con entrambi i farmaci.
It is unknown to what extent this decrease in haematological values was caused by the underlying prostate cancer and to what extent it was a consequence of androgen deprivation therapy.
Non è noto in quale misura tale diminuzione dei valori ematologici sia attribuibile alla patologia sottostante oppure sia conseguenza della terapia da deprivazione androgenica.
5 normal values prior to treatment, were seen in 6%, 2% and 15% of degarelix treated patients and 3%, 2% and 14% of leuprorelin treated patients, respectively.
Valori marcatamente anormali di potassio (> 5,8 mmol/ l), creatinina (> 177 µmol/ l) e BUN (> 10,7 mmol/ l) in pazienti con valori normali prima del trattamento, sono stati osservati rispettvamente nel 6%, 2% e 15% dei pazienti trattati con degarelix e nel 3%, 2% e 14% dei pazienti trattati con leuprorelina.
Changes in ECG measurements Changes in ECG measurements seen during one year of treatment were in the same range for degarelix and a GnRH-agonist (leuprorelin) used as comparator.
Variazioni nei valori ECG Le variazioni delle misurazioni ECG osservate durante un anno di trattamento sono risultate nello stesso intervallo sia nel gruppo trattato con degarelix che in quello trattato con GnRH-agonista (leuprorelina) quale farmaco di confronto.
Three (< 1%) out of 409 patients in the degarelix group and four (2%) out of 201 patients in the leuprorelin 7.5 mg group, had a QTcF ≥ 500 msec.
Tre pazienti (< 1%) su 409 nel gruppo degarelix e 4 (2%) su 201 nel gruppo leuprorelina 7,5 mg, hanno avuto un QTcF > 500 msec.
From baseline to end of study the median change in QTcF for degarelix was 12.0 msec and for leuprorelin was 16.7 msec.
Dai valori basali alla fine dello studio le variazioni medie del QTcF sono state di 12,0 msec nel gruppo degarelix e di 16,7 msec nel gruppo leuprorelina.
There is no clinical experience with the effects of an acute overdose with degarelix.
Non ci sono esperienze cliniche sugli effetti di un sovradosaggio acuto di degarelix.
In the event of an overdose the patient should be monitored and appropriate supportive treatment should be given, if considered necessary.
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere attentamente monitorato e, se considerato necessario, deve essere somministrata una terapia di supporto.
Other hormone antagonists and related agents, ATC code:
Altri antagonisti ormonali e sostanze correlate; codice ATC:
Degarelix is a selective gonadotrophin releasing-hormone (GnRH) antagonist that competitively and reversibly binds to the pituitary GnRH receptors, thereby rapidly reducing the release of the gonadotrophins, luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH), and thereby reducing the secretion of testosterone (T) by the testes.
Degarelix è un antagonista selettivo dell' ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) che si lega in modo competitivo e reversibile ai recettori ipofisari per il GnRH, riducendo così rapidamente il rilascio delle gonadotropine, ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolostimolante (FSH), con conseguente riduzione della secrezione di testosterone (T) da parte dei testicoli.
Prostatic carcinoma is known to be androgen sensitive and responds to treatment that removes the source of androgen.
E 'noto che il carcinoma prostatico è sensibile e risponde a trattamenti che rimuovono la fonte di androgeni.
Unlike GnRH agonists, GnRH antagonists do not induce a LH surge with subsequent testosterone surge/ tumour stimulation and potential symptomatic flare after the initiation of treatment.
A differenza degli agonisti del GnRH, gli antagonisti del GnRH non inducono un incremento di LH con conseguente picco di testosterone/ stimolazione del tumore e potenziale riacutizzazione sintomatica dopo l' inizio del trattamento.
A single dose of 240 mg degarelix, followed by a monthly maintenance dose of 80 mg, rapidly causes a decrease in the concentrations of LH, FSH and subsequently testosterone.
6 Una dose singola di 240 mg di degarelix, seguita da una dose mensile di mantenimento di 80 mg, causa una rapida diminuzione delle concentrazioni di LH e FSH e, di conseguenza, di testosterone.
The plasma concentration of dihydrotestosterone (DHT) decreases in a similar manner to testosterone.
Le concentrazioni plasmatiche di diidrotestosterone (DHT) diminuiscono allo stesso modo di quelle di testosterone.
Degarelix is effective in achieving and maintaining testosterone suppression well below medical castration level of 0.5 ng/ ml.
Degarelix è efficace nel raggiungere e mantenere la soppressione di testosterone ben al di sotto dei livelli di castrazione medica di 0,5 ng/ ml.
Maintenance monthly dosing of 80 mg resulted in sustained testosterone suppression in 97% of patients for at least one year.
La dose mensile di mantenimento di 80 mg permette di sostenere la soppressione di testosterone nel 97% dei pazienti per almeno un anno.
Median testosterone levels after one year of treatment were 0.087 ng/ ml (interquartile range 0.06-0.15) N=167.
I livelli mediani di testosterone dopo un anno di trattamento sono stati di 0,087 ng/ ml (range interquartile 0,06-0,15) N=167.
Results of the confirmatory Phase III study The efficacy and safety of degarelix was evaluated in an open-label, multi-centre, randomised, active comparator controlled, parallel-group study.
L' efficacia e la sicurezza di degarelix sono state valutate in uno studio aperto, multicentrico, randomizzato, contro farmaco attivo di controllo, a gruppi paralleli.
The study investigated the efficacy and safety of two different degarelix monthly dosing regimens with a starting dose of 240 mg (40 mg/ ml) followed by monthly doses subcutaneous administration of 160 mg (40 mg/ ml) or 80 mg (20 mg/ ml), in comparison to monthly intramuscular administration of 7.5 mg leuprorelin in patients with prostate cancer requiring androgen deprivation therapy.
Lo studio ha valutato l' efficacia e la sicurezza di due regimi di dosaggio mensile di degarelix con una dose iniziale di 240 mg (40 mg/ ml) seguita da una dose mensile sottocutanea di 160 mg (40 mg/ ml) o di 80 mg (20 mg/ ml), in confronto a una somministrazione mensile intramuscolare di 7,5 mg di leuprorelina in pazienti con tumore prostatico che richiedano terapia di deprivazione androgenica.
In total 620 patients were randomised to one of the three treatment groups, of which 504 (81%) patients completed the study.
In totale sono stati randomizzati 620 pazienti nei tre gruppi di trattamento, dei quali 504 (81%) pazienti hanno completato lo studio.
In the degarelix 240/ 80 mg treatment group 41 (20%) patients discontinued the study, as compared to 32 (16%) patients in the leuprorelin group.
Nel gruppo trattato con degarelix 240/ 80 mg, 41 (20%) pazienti hanno interrotto lo studio, contro 32 (16%) pazienti del gruppo trattato con leuprorelina.
Of the 610 patients treated • 31% had localised prostate cancer • 29% had locally advanced prostate cancer • 20% had metastatic prostate cancer • 7% had an unknown metastatic status • 13% had previous curative intent surgery or radiation and a rising PSA
• 31% aveva tumore prostatico localizzato • 29% aveva tumore prostatico localmente avanzato • 20% aveva tumore prostatico metastatico • 7% aveva uno stato delle metastasi non noto • 13% erano stati trattati precedentemente con chirurgia o radiazioni o avevano aumento di PSA.
6 Baseline demographics were similar between the arms.
I dati demografici di base sono simili per tutti i gruppi.
The median age was 74 years (range 47 to 98 years).
L' età media era 74 anni (intervallo tra 48 e 98 anni).
The primary objective was to demonstrate that degarelix is effective with respect to achieving and maintaining testosterone suppression to below 0.5 ng/ ml, during 12 months of treatment.
L' obiettivo primario è stato dimostrare l' efficacia di degarelix nel raggiungere e mantenere la soppressione di testosterone al disotto di 0,5 ng/ ml nei 12 mesi di trattamento.
The lowest effective maintenance dose of 80 mg degarelix was chosen.
E 'stata scelta la più bassa dose efficace di mantenimento, pari a 80 mg di degarelix.
Attainment of serum testosterone (T) ≤ 0.5 ng/ ml FIRMAGON is effective in achieving fast testosterone suppression, see Table 2.
Raggiungimento di livelli di testosterone sierico (T) ≤ 0,5 ng/ ml FIRMAGON è efficace nel raggiungimento rapido della soppressione di testosterone, vedere Tabella 2.
Percentage of patients attaining T≤ 0.5 ng/ ml after start of treatment.
Percentuale di pazienti che hanno raggiunto T≤ 0,5 ng/ ml dopo l' inizio del trattamento.
Time Day 1 Day 3 Day 7 Day 14 Day 28
Tempo Giorno 1 Giorno 3 Giorno 7 Giorno 14 Giorno 28
Avoidance of testosterone surge Surge was defined as testosterone exceeding baseline by ≥ 15% within the first 2 weeks.
Evitata comparsa di innalzamenti improvvisi di testosterone Per innalzamento improvviso si intende un superamento ≥ 15% del livello basale di testosterone nelle prime due settimane.
None of the degarelix-treated patients experienced a testosterone surge; there was an average decrease of 94% in testosterone at day 3.
In nessuno dei pazienti trattati con degarelix è stato osservato un innalzamento improvviso di testosterone; si è registrata una diminuzione media di testosterone pari al 94% al giorno 3.
Most of the leuprorelin-treated patients experienced testosterone surge; there was an average increase of 65% in testosterone at day 3.
7 medio dei suoi livelli del 65% al giorno 3.
This difference was statistically significant (p < 0.001).
Queste differenze sono risultate statisticamente significative (p < 0.001).
Percentage change in testosterone from baseline by treatment group until day 28 (median with interquartile ranges).
Variazione percentuale di testosterone rispetto al valore basale per gruppo di trattamento al giorno 28 (mediana con intervalli interquartile).
The primary end-point in the study was testosterone suppression rates after one year of treatment with degarelix or leuprorelin.
L' end-point primario dello studio era il tasso di soppressione del testosterone dopo un anno di trattamento con degarelix o leuprorelina.
The clinical benefit for degarelix compared to leuprorelin plus anti-androgen in the initial phase of treatment has not been demonstrated.
Il beneficio clinico di degarelix in confronto a leuprorelina associata ad antiandrogeno nella fase iniziale del trattamento, non è stato dimostrato.
7 Long-term effect Successful response in the study was defined as attainment of medical castration at day 28 and maintenance through day 364 where no single testosterone concentration was greater than 0.5 ng/ ml.
Efficacia a lungo termine Nello studio è stato definito come successo terapeutico l' ottenimento di livelli di castrazione medica al giorno 28 e il mantenimento di concentrazioni di testosterone non superiori a 0,5 ng/ ml in nessuno dei 364 giorni di trattamento.
Cumulative probability of testosterone ≤ 0.5 ng/ ml from Day 28 to Day 364.
Probabilità cumulativa di testosterone ≤ 0,5 ng/ ml dal giorno 28 al giorno 364.
Leuprorelin 7.5 mg N=201
Leuprorelina 7,5 mg N=201
No. of responders
N. di pazienti responsivi Tasso di risposta (intervalli di confidenza)* * Stime Kaplan Meier per gruppi
202
202 97,2% (93,5; 98,8%)
194
194 96,4% (92,5; 98,2%)
Attainment of prostate specific antigen (PSA) reduction Tumour size was not measured directly during the clinical trial programme, but there was an indirect beneficial tumour response as shown by a 95% reduction after 12 months in median PSA for degarelix.
Ottenimento della riduzione dell' antigene prostatico specifico (PSA) Durante lo studio clinico non sono state misurate direttamente le dimensioni del tumore ma si è avuta una risposta positiva indiretta del tumore dimostrabile come 95% di riduzione mediana di PSA con degarelix dopo 12 mesi.
The median PSA in the study at baseline was: • for the degarelix 240/ 80 mg treatment group 19.8 ng/ ml (interquartile range:
La mediana dei valori di PSA nello studio al basale era: • 19,8 ng/ ml (range interquartile:
P25 9.4 ng/ ml, P75 46.4 ng/ ml) • for the leuprorelin 7.5 mg treatment group 17.4 ng/ ml (interquartile range:
P25 9,4 ng/ ml, P75 46,4 ng/ ml) nel gruppo degarelix 240/ 80 mg. • 17,4 ng/ ml (range interquartile:
P25 8.4 ng/ ml, P75 56.5 ng/ ml)
P25 8,4 ng/ ml, P75 56,5 ng/ ml) nel gruppo trattato con leuprorelina 7,5 mg.
Figure 2:
8 Figura 2:
Percentage change in PSA from baseline by treatment group until day 56 (median with interquartile ranges).
Variazioni percentuali di PSA rispetto al basale per gruppo di trattamento fino al giorno 56 (mediane con ranges interquartile).
This difference was statistically significant (p < 0.001) for the pre-specified analysis at day 14 and day 28.
Le differenze sono statisticamente significative (p < 0,001) all' analisi predefinita ai giorni 14 e 28.
8 Prostate specific antigen (PSA) levels are lowered by 64% two weeks after administration of degarelix, 85% after one month, 95% after three months, and remained suppressed (approximately 97%) throughout the one year of treatment.
I livelli di antigene prostatico specifico (PSA) sono risultati ridotti del 64% dopo due settimane dalla somministrazione di degarelix, dell' 85% dopo un mese e del 95% dopo tre mesi, rimanendo soppressi (approssimativamente 97%) per un periodo di trattamento di un anno.
From day 56 to day 364 there were no significant differences between degarelix and the comparator in the percentage change from baseline.
Dal giorno 56 al giorno 364 non ci sono state differenze significative nelle percentuali di variazione rispetto ai valori basali tra degarelix e il farmaco di confronto.
In the confirmatory study comparing FIRMAGON to leuprorelin periodic electrocardiograms were performed.
Nello studio di conferma che ha messo a confronto FIRMAGON con leuprorelina sono stati effettuati periodicamente elettrocardiogrammi di controllo.
Both therapies showed QT/ QTc intervals exceeding 450 msec in approximately 20% of the patients.
Con entrambe le terapie è stato osservato un intervallo QT/ QTc superiore a 450 msec in circa il 20% dei pazienti.
From baseline to end of study the median change for FIRMAGON was 12.0 msec and for leuprorelin it was 16.7 msec.
Dai valori basali alla fine dello studio le variazioni mediane misurate con FIRMAGON sono state di 12,0 msec e con leuprorelina di 16,7 msec.
Anti-degarelix antibody development has been observed in 10% of patients after treatment with FIRMAGON for one year.
Lo sviluppo di anticorpi anti-degarelix è stato osservato nel 10% dei pazienti dopo un anno di trattamento con FIRMAGON.
There is no indication that the efficacy or safety of FIRMAGON treatment is affected by antibody formation after one year of treatment.
Non ci sono indicazioni che la formazione di tali anticorpi abbia influenza sull' efficacia e la sicurezza di FIRMAGON dopo un anno di trattamento.
Efficacy and safety data in relation to antibody development beyond one year is not available.
Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza relativamente allo sviluppo di anticorpi oltre un anno di trattamento.
Absorption Following subcutaneous administration of 240 mg degarelix at a concentration of 40 mg/ ml to prostate cancer patients in the pivotal study CS21, AUC0-28 days was 635 (602-668) day*ng/ ml, Cmax was 66.0 (61.0-71.0) ng/ ml and occurred at tmax at 40 (37-42) hours.
Assorbimento A seguito della somministrazione sottocutanea di 240 mg di degarelix a concentrazione di 40 mg/ ml a pazienti con tumore prostatico nello studio pilota CS21, l' AUC0-28 giorni è stata 635 (602-668) die*ng/ ml, Cmax è stata 66,0 (61,0 71,0) ng/ ml ed è stata raggiunta a Tmax 40 (37-42) ore.
Mean trough values were approximately 11-12 ng/ ml after the starting dose and 11-16 ng/ ml after maintenance dosing of 80 mg at a concentration of 20 mg/ ml.
I valori medi sono stati approssimativamente 11-12 ng/ ml dopo la dose iniziale e 11-16 ng/ ml dopo la dose di mantenimento di 80 mg a concentrazioni di 20 mg/ ml.
Degarelix is eliminated in a biphasic fashion, with a median terminal half- life (t½) of approximately 43 days for the starting dose or 28 days for the maintenance dose, as estimated based on population pharmacokinetics modelling.
Degarelix ha un' eliminazione bifasica con emivita finale mediana (t½) di circa 43 giorni con la dose iniziale o 28 giorni con la dose di mantenimento, come stima basata sul modello farmacocinetico di popolazione.
The long half-life after subcutaneous administration is a consequence of a very slow release of degarelix from the depot formed at the injection site(s).
La lunga emivita per somministrazione sottocutanea è conseguenza di un rilascio di degarelix molto lento dal deposito che
The pharmacokinetic behavior of the medicinal product is influenced by its concentration in the solution for injection.
Il comportamento farmacocinetico del farmaco è influenzato dalla sua concentrazione nella soluzione iniettabile.
Thus, Cmax and bioavailability tend to decrease with increasing dose concentration while the half-life is increased.
Pertanto, la Cmax e la biodisponibilità tendono a diminuire con l' aumento della concentrazione della dose mentre l' emivita tende ad aumentare.
Therefore, no other dose concentrations than the recommended should be used.
Perciò non si deve utilizzare nessuna concentrazione di dose differente da quella raccomandata.
Distribution The distribution volume in healthy elderly men is approximately 1 l/ kg.
Distribuzione Il volume di distribuzione in uomini sani anziani è di circa 1 l/ kg.
Plasma protein binding is estimated to be approximately 90%.
Il legame alle proteine plasmatiche è stimato essere circa 90%.
Metabolism Degarelix is subject to common peptidic degradation during the passage of the hepato-biliary system and is mainly excreted as peptide fragments in the faeces.
Metabolismo Degarelix è soggetto alla comune degradazione peptidica durante il passaggio nel sistema epato-biliare ed è escreto principalmente come frammenti peptidici nelle feci.
No significant metabolites were detected in plasma samples after subcutaneous administration.
Non sono stati rilevati metaboliti significativi nei campioni plasmatici dopo somministrazione sottocutanea.
In vitro studies have shown that degarelix is not a substrate for the human CYP450 system.
Studi in vitro hanno dimostrato che degarelix non è un substrato del sistema CYP450 dell' uomo.
Excretion In healthy men, approximately 20-30% of a single intravenously administered dose is excreted in the urine, suggesting that 70-80% is excreted via the hepato-biliary system.
Escrezione Negli uomini sani, circa il 20-30% di una dose singola somministrata per via endovenosa è escreta nelle urine, suggerendo che il 70-80% è escreto attraverso il sistema epato-biliare.
The clearance of degarelix when administered as single intravenous doses (0.864-49.4 µg/ kg) in healthy elderly men was found to be 35-50 ml/ h/ kg.
La clearance di degarelix somministrato come dose singola endovenosa (0,864-49,4 µg/ kg) in uomini anziani sani è risultata 35-50 ml/ h/ kg.
Special populations:
Popolazioni speciali:
Patients with renal impairment No pharmacokinetic studies in renally impaired patients have been conducted.
Pazienti con insufficienza renale Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con disfunzioni renali.
Only about 20-30% of a given dose of degarelix is excreted unchanged by the kidneys.
Solo circa il 20-30% della dose di degarelix somministrata viene escreta in forma immodificata attraverso i reni.
A population pharmacokinetics analysis of the data from the confirmatory Phase III study has demonstrated that the clearance of degarelix in patients with mild to moderate renal impairment is reduced by approximately 23%; therefore, dose adjustment in patients with mild or moderate renal impairment is not recommended.
Un' analisi dei dati farmacocinetici di popolazione dello studio di conferma di fase III ha dimostrato che la clearance di degarelix in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata è ridotta di circa il 23%; pertanto non si raccomanda alcun adattamento di dose in tali pazienti.
Data on patients with severe renal impairment is scarce and caution is therefore warranted in this patient population.
I dati su pazienti con insufficienza renale grave sono scarsi e perciò in questi pazienti si raccomanda cautela.
9 Degarelix has been investigated in a pharmacokinetic study in patients with mild to moderate hepatic impairment.
Pazienti con insufficienza epatica Degarelix è stato valutato in uno studio di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.
No signs of increased exposure in the hepatically impaired subjects were observed compared to healthy subjects.
Non sono stati osservati segni di sovraesposizione in pazienti con disfunzione epatica rispetto ai soggetti sani.
Dose adjustment is not necessary in patients with mild or moderate hepatic impairment.
Non sono necessari adattamenti di dosaggio in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata.
Patients with severe hepatic dysfunction have not been studied and caution is therefore warranted in this group.
Pazienti con disfunzioni epatiche gravi non sono stati studiati, pertanto si raccomanda cautela in questo gruppo.
Animal reproduction studies showed that degarelix caused infertility in male animals.
Studi di riproduzione animale hanno mostrato che degarelix provoca infertilità negli animali maschi.
This is due to the pharmacological effect; and the effect was reversible.
Ciò a causa dell' effetto farmacologico che è reversibile.
In female reproduction toxicity studies degarelix revealed findings expected from the pharmacological properties.
Negli studi di tossicità sulla riproduzione nelle femmine, degarelix ha dato risultati attesi per le sue caratteristiche farmacologiche.
It caused a dosage dependent prolongation of the time to mating and to pregnancy, a reduced number of corpora lutea, and an increase in the number of pre- and post-implantation losses, abortions, early embryo/ foetal deaths, premature deliveries and in the duration of parturition.
Causa un prolungamento dose dipendente del tempo di accoppiamento e di gravidanza, un numero ridotto di corpora lutea, e un aumento delle perdite pre- e post- impianto, di aborto, di morti precoci embrio/ fetali, parti prematuri e durata del parto.
Preclinical studies on safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, and carcinogenic potential revealed no special hazard for humans.
Studi preclinici farmacologici di sicurezza, studi di tossicità ripetuta, genotossicità e potenziale carcinogenico non hanno mostrato rischi particolari per la specie umana.
Both in vitro and in vivo studies showed no signs of QT prolongation.
In particolare, sia gli studi in vitro che in vivo non hanno mostrato prolungamento del QT.
No target organ toxicity was observed from acute, subacute and chronic toxicity studies in rats and monkeys following subcutaneous administration of degarelix.
Non è stata osservata tossicità organo specifica in studi acuti, subacuti o cronici in ratti e scimmie, dopo somministrazione sottocutanea di degarelix.
Drug-related local irritation was noted in animals when degarelix was administered subcutaneously in high doses.
E 'stata notata irritazione locale legata al farmaco quando degarelix è stato somministrato per via sottocutanea ad alti dosaggi.
6.1 List of excipients
10 6.1 Elenco degli eccipienti
Powder Mannitol (E421)
Polvere Mannitolo (E421)
Solvent Water for injections
Solvente Acqua per preparazioni iniettabili
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.
In assenza di studi di incompatibilità non miscelare questo prodotto con altri farmaci.
After reconstitution Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 2 hours at 25ºC.
Dopo ricostituzione E 'stata dimostrata stabilità chimico-fisica durante l' uso per 2 ore a 25°C.
From a microbiological point of view, unless the method of reconstitution precludes the risk of microbial contamination, the product should be used immediately.
Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione escluda il rischio di contaminazione batterica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni d' uso sono responsabilità dell' utilizzatore.
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Nessuna speciale precauzione.
For storage conditions of the reconstituted medicinal product, see section 6.3.
Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito vedere paragrafo 6.3.
1 vial containing 80 mg powder for solution for injection 1 vial containing 6 ml solvent 1 syringe (5 ml) 1 reconstitution needle (21G 0.8 x 50 mm) 1 injection needle (27G 0.4 x 25 mm)
Flaconcini in vetro tipo I con tappo in gomma bromobutilica e sigillo flip-off in alluminio 1 flaconcino contenente 80 mg di polvere per soluzione iniettabile 1flaconcino contenente 6 ml di solvente 1 siringa (5 ml) 1 ago per la ricostituzione (21G 0,8 x 50 mm) 1 ago per iniezione (27G 0,4 x 25 mm)
No special requirements for disposal.
Nessuna particolare istruzione per l' eliminazione.
Instructions for use:
Istruzioni per l' uso:
The instructions for reconstitution must be followed carefully.
Seguire attentamente le istruzioni per la ricostituzione.
Administration of other concentrations is not recommended because the gel depot formation is influenced by the concentration.
La somministrazione di concentrazioni diverse non è raccomandata poichè la formazione del deposito di gel è influenzato dalla concentrazione.
The reconstituted solution should be a clear liquid, free of undissolved matter.
La soluzione ricostituita deve essere un liquido trasparente, privo di particelle non disciolte.
NOTE: • THE VIALS SHOULD BE KEPT VERTICAL AT ALL TIMES • THE VIALS SHOULD NOT BE SHAKEN
NOTE: • I FLACONCINI DEVONO ESSERE TENUTI IN POSIZIONE VERTICALE PER TUTTO IL TEMPO DI UTILIZZO • NON SCUOTERE I FLACONCINI
The pack contains 1 set of powder and solvent that must be prepared for subcutaneous injection.
La confezione contiene 1 set di polvere e solvente che devono essere preparati per l' iniezione sottocutanea.
Draw up 4.2 ml solvent for injection with the reconstitution needle (green needle, 21G / 0.8 x 50 mm).
Aspirare 4,2 ml di solvente per iniezioni con l' ago per la ricostituzione (ago verde, 21G / 0,8 x 50 mm).
Discard the vial with the remaining solvent.
Eliminare il flaconcino col rimanente solvente.
Inject the solvent slowly into the vial with powder.
Iniettare lentamente il solvente nel flaconcino di polvere.
DO NOT REMOVE THE SYRINGE AND THE NEEDLE, to keep the medicinal product and syringe sterile.
NON RIMUOVERE LA SIRINGA E L' AGO, per mantenere la sterilità del medicinale e della siringa.
KEEP THE VIAL IN AN UPRIGHT POSITION.
TENERE IL FLACONCINO IN POSIZIONE VERTICALE.
Swirl very gently until the liquid looks clear and without undissolved powder or particles.
Ruotare molto delicatamente finchè il liquido appare trasparente e privo di particelle o polvere non dissolta.
In case the powder adheres to the vial over the liquid surface, the vial can be tilted slightly.
Nel caso in cui la polvere aderisca al flaconcino al di sopra della superficie del liquido, il flaconcino può essere inclinato leggermente.
AVOID SHAKING TO PREVENT FOAM FORMATION.
EVITARE LO SCUOTIMENTO PER PREVENIRE LA FORMAZIONE DI SCHIUMA.
A ring of small air bubbles on the surface of the liquid is acceptable.
La formazione di un anello di piccole bolle d' aria sulla superficie del liquido è accettabile.
The reconstitution procedure may take, in some cases, up to 15 minutes, but usually takes a few minutes.
La procedura di ricostituzione può necessitare, in alcuni casi, fino a 15 minuti, ma solitamente bastano pochi minuti.
Tilt the vial slightly and keep the needle in the lowest part of the vial.
Inclinare leggermente il flaconcino mantenendo l' ago nella parte inferiore dello stesso.
Withdraw 4.0 ml of the solution without turning the vial upside down.
Aspirare 4,0 ml della soluzione senza capovolgere il flaconcino.
5. Exchange the green needle with the white needle for deep subcutaneous injection (27G / 0.4 x 25 mm).
Sostituire l' ago verde con quello bianco per iniezione sottocutanea profonda (27G / 0,4 x 25 mm).
Remove any air bubbles.
Rimuovere tutte le bolle d' aria.
Grasp the skin of the abdomen, elevate the subcutaneous tissue.
Strofinare la cute dell' addome, sollevare il tessuto sottocutaneo.
To do so, insert the needle deeply at an angle of not less than 45 degrees.
Effettuare una iniezione sottocutanea profonda inserendo l' ago in profondità con una angolazione non inferiore a 45 gradi.
Inject 4.0 ml of FIRMAGON 80 mg immediately after reconstitution. * 8.
Iniettare 4,0 ml di FIRMAGON 80 mg immediatamente dopo la ricostituzione. * 8.
Do not inject directly into a vein.
Non iniettare direttamente in vena.
Gently pull back the plunger to check if blood is aspirated.
Tirare indietro delicatamente il pistone della siringa per controllare se sia stato aspirato sangue.
Discontinue the procedure and discard the syringe and the needle (reconstitute a new dose for the patient).
In caso ci sia sangue nella siringa, il medicinale non deve essere più usato, interrompere la procedura ed eliminare siringa e ago (ricostituire una nuova dose per il paziente).
Please be aware:
Attenzione:
• No injections should be given in areas where the patient will be exposed to pressure, e. g. around the belt or waistband or close to the ribs.
• Non praticare iniezioni in aree nelle quali il paziente può essere esposto a compressione, ad es. ove ci siano cintura o fascie o vicino alle coste.
* Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 2 hours at 25ºC.
* E 'stata dimostrata stabilità chimico-fisica durante l' uso per 2 ore a 25°C.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITOLARE DELL'A. I. C.
{DD/ MM/ YYYY}
{GG/ MM/ AAAA}
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponiobili sul sito web dell' Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
FIRMAGON 120 mg powder and solvent for solution for injection
FIRMAGON 120 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
Each vial contains 120 mg degarelix (as acetate).
Ogni flaconcino contiene 120 mg di degarelix (in forma di acetato).
After reconstitution, each ml solution contains 40 mg of degarelix.
Dopo ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 40 mg di degarelix.
For a full list of excipients, see section 6.1.
Per l' elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Powder and solvent for solution for injection (Powder for injection and solvent)
Polvere e solvente per soluzione iniettabile (polvere per iniezione e solvente)
White to off-white powder Solvent:
Polvere da bianca a biancastra Solvente:
Clear, colourless solution
Soluzione limpida, incolore
Method of administration FIRMAGON must be reconstituted prior to administration.
14 FIRMAGON deve essere ricostituito prima della somministrazione.
13 Intramuscular administration is not recommended as it has not been studied.
La somministrazione per via intramuscolare non è raccomandata perchè non è stata studiata.
Changes in bone density Decreased bone density has been reported in the medical literature in men who have had orchiectomy or who have been treated with a GnRH agonist.
15 Nella letteratura medica sono stati riportati casi di diminuzione della densità ossea in uomini sottoposti a orchiectomia o trattati con GnRH agonisti.
14 A reduction in glucose tolerance has been observed in men who have had orchiectomy or who have been treated with a GnRH agonist.
Tolleranza al glucosio Una riduzione della tolleranza al glucosio è stata osservata in uomini sottoposti a orchiectomia o trattati con GnRH agonisti.
Table 1:
16 Tabella 1:
15
Disordini del sistema immunitario
16 normal values prior to treatment, were seen in 6%, 2% and 15% of degarelix treated patients and 3%, 2% and 14% of leuprorelin treated patients, respectively.
Valori marcatamente anormali di potassio (> 5,8 mmol/ l), creatinina (> 177 µmol/ l) e BUN (> 10,7 mmol/ l) in pazienti con valori normali prima del trattamento, sono stati osservati rispettvamente nel 6%, 2% e 15% dei pazienti trattati con degarelix e nel 3%, 2% e 14% dei pazienti trattati con leuprorelina.
A single dose of 240 mg degarelix, followed by a monthly maintenance dose of 80 mg, rapidly causes a decrease in the concentrations of LH, FSH and subsequently testosterone.
18 Una dose singola di 240 mg di degarelix, seguita da una dose mensile di mantenimento di 80 mg, causa una rapida diminuzione delle concentrazioni di LH e FSH e, di conseguenza, di testosterone.
Results of the confirmatory Phase III study The efficacy and safety of degarelix was evaluated in an open-label, multi-centre, randomised, active comparator controlled, parallel-group study.
Risultati dello studio di conferma di fase III L' efficacia e la sicurezza di degarelix sono state valutate in uno studio aperto, multicentrico, randomizzato, contro farmaco attivo di controllo, a gruppi paralleli.
Of the 610 patients treated • 31% had localised prostate cancer • 29% had locally advanced prostate cancer • 20% had metastatic prostate cancer • 7% had an unknown metastatic status • 13% had previous curative intent surgery or radiation and a rising PSA
Dei 610 pazienti trattati: • 31% aveva tumore prostatico localizzato • 29% aveva tumore prostatico localmente avanzato • 20% aveva tumore prostatico metastatico • 7% aveva uno stato delle metastasi non noto • 13% erano stati trattati precedentemente con chirurgia o radiazioni o avevano aumento di PSA
17 Baseline demographics were similar between the arms.
I dati demografici di base sono simili per tutti i gruppi.
Most of the leuprorelin-treated patients experienced testosterone surge; there was an average increase of 65% in testosterone at day 3.
La maggior parte dei pazienti trattati con leuprorelina ha avuto innalzamenti di testosterone, con un incremento medio dei suoi livelli del 65% al giorno 3.
Figure 1:
19 Figura 1:
18 Long-term effect Successful response in the study was defined as attainment of medical castration at day 28 and maintenance through day 364 where no single testosterone concentration was greater than 0.5 ng/ ml.
Efficacia a lungo termine Nello studio è stato definito come successo terapeutico l' ottenimento di livelli di castrazione medica al giorno 28 e il mantenimento di concentrazioni di testosterone non superiori a 0,5 ng/ ml in nessuno dei 364 giorni di trattamento.
P25 9.4 ng/ ml, P75 46.4 ng/ ml) • for the leuprorelin 7.5 mg treatment group 17.4 ng/ ml (interquartile range:
P25 9,4 ng/ ml, P75 46,4 ng/ ml) nel gruppo degarelix 240/ 80 mg • 17,4 ng/ ml (range interquartile:
19 Prostate specific antigen (PSA) levels are lowered by 64% two weeks after administration of degarelix, 85% after one month, 95% after three months, and remained suppressed (approximately 97%) throughout the one year of treatment.
I livelli di antigene prostatico specifico (PSA) sono risultati ridotti del 64% dopo due settimane dalla somministrazione di degarelix, dell' 85% dopo un mese e del 95% dopo tre mesi, rimanendo soppressi (approssimativamente 97%) per un periodo di trattamento di un anno.
The long half-life after subcutaneous administration is a consequence of a very slow release of degarelix from the depot formed at the injection site(s).
La lunga emivita per somministrazione sottocutanea è conseguenza di un rilascio di degarelix molto lento dal deposito che si forma al sito di iniezione.
Thus, Cmax and bioavailability tend to decrease with increasing dose concentration while the half-life is increased.
21 con l' aumento della concentrazione della dose mentre l' emivita tende ad aumentare.
20 Degarelix has been investigated in a pharmacokinetic study in patients with mild to moderate hepatic impairment.
Pazienti con insufficienza epatica Degarelix è stato valutato in uno studio di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.
Powder Mannitol (E421)
22 Polvere Mannitolo (E421)
2 vials containing 120 mg powder for solution for injection 2 vials containing 6 ml solvent 2 syringes (5 ml) 2 reconstitution needles (21G 0.8 x 50 mm) 2 injection needles (27G 0.4 x 25 mm)
Flaconcini in vetro tipo I con tappo in gomma bromobutilica e sigillo flip-off in alluminio 2 flaconcini contenenti 120 mg di polvere per soluzione iniettabile 2 flaconcini contenenti 6 ml di solvente 2 siringhe (5 ml) 2 aghi per la ricostituzione (21G 0,8 x 50 mm) 2 aghi per iniezione (27G 0,4 x 25 mm)
NOTE: • THE VIALS SHOULD BE KEPT VERTICAL AT ALL TIMES • THE VIALS SHOULD NOT BE SHAKEN
NOTE: • I FLACONCINI DEVONO ESSERE TENUTI IN POSIZIONE VERTICALE PER TUTTO IL TEMPO • NON SCUOTERE I FLACONCINI
The pack contains 2 sets of powder and solvent that must be prepared for subcutaneous injection.
La confezione contiene 2 set di polvere e solvente che devono essere preparati per l' iniezione sottocutanea.
Hence, the instructions here below need to be repeated a second time.
Perciò le istruzioni sottoriportate devono essere ripetute due volte.
Draw up 3.0 ml solvent for injection with the reconstitution needle (green needle, 21G / 0.8 x 50 mm).
Aspirare 3,0 ml di solvente per iniezioni con l' ago per la ricostituzione (ago verde, 21G / 0,8 x 50 mm).
Withdraw 3.0 ml of the solution without turning the vial upside down.
Aspirare 3,0 ml della soluzione senza capovolgere il flaconcino.
22 5. Exchange the green needle with the white needle for deep subcutaneous injection (27G / 0.4 x 25 mm).
Sostituire l' ago verde con quello bianco per iniezione sottocutanea profonda (27G / 0,4 x 25 mm).
Inject 3.0 ml of FIRMAGON 120 mg immediately after reconstitution. *
Iniettare 3,0 ml di FIRMAGON 120 mg immediatamente dopo la ricostituzione. *
Repeat the reconstitution procedure for the second dose.
Ripetere la procedura di ricostituzione per la seconda dose.
Choose a different injection site and inject 3.0 ml.
Scegliere un sito di iniezione differente e iniettare 3,0 ml.
• No injections should be given in areas where the patient will be exposed to pressure, e. g. around the belt or waistband or close to the ribs.
24 • Non praticare iniezioni in aree nelle quali il paziente può essere esposto a compressione, ad es. ove ci siano cintura o fascie o vicino alle coste.
Ferring Pharmaceuticals A/ S Kay Fiskers Plads 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark Tel: +45 88 33 88 34
Ferring Pharmaceuticals A/ S Kay Fiskers Plads 11 DK-2300 Copenhagen S Denmark Tel: +45 88 33 88 344
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponiobili sul sito web dell' Agenzia Europea per i medicinali (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Name and address of the manufacturer responsible for batch release Ferring GmbH Wittland 11 D-24109 Kiel Germany
Ferring GmbH Wittland 11 D-24109 Kiel Germany
The MAH shall agree the details of an educational programme with the National Competent Authorities and must implement such programme nationally to ensure that, prior to prescribing, all physicians are provided with a healthcare professional information pack containing the following: • Educational material • Summary of Product Characteristics (SPC) and Package Leaflet and Labelling
Il titolare dell’ Autorizzazione all’ Immissione in Commercio concorderà con le Autorità Nazionali Competenti i dettagli di un programma educazionale e lo metterà in atto a livello nazionale per assicurare che prima di dar luogo alla prescrizione tutti i medici ricevano un pacchetto informativo che comprensivo di: • Materiale educazionale • Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), foglio illustrativo ed etichettatura.
• Posology • Instructions for administration • Information on gel depot formation and possible injections site reactions • Information on the identified and potential risks
• Posologia • Istruzioni per la somministrazione • Informazioni sulla formazione del gel depot e possibili reazioni al sito di iniezione • Informazioni sui rischi noti e potenziali.
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 2.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema di farmacovigilanza Il titolare dell’ Autorizzazione all’ Immissione in Commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 2.0 presentata nel Modulo 1.8.1. della domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 4.2 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di Gestione del Rischio Il titolare dell’ Autorizzazione all’ Immissione in Commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel Piano di farmacovigilanza, come concordato nella versione 4.2 del Piano di gestione del Rischio (RMP - Risk Management Plan) presentato nel Modulo 1.8.2. della domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento dell’ RMP approvato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
27 Inoltre, il RMP aggiornato deve essere presentato • Quando viene ricevuta una nuova informazione che possa avere impatto sulle Specifiche di Sicurezza, sul Piano di Farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio in vigore • Entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante obiettivo stabilito (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio) • Su richiesta dell’ EMEA
25 ANNEX III
28 ALLEGATO III
27 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
30 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
CARTON FOR FIRMAGON 80 mg powder and solvent for solution for injection
ASTUCCIO per FIRMAGON 80 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
FIRMAGON 80 mg powder and solvent for solution for injection degarelix
FIRMAGON 80 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile degarelix
Each vial contains 80 mg degarelix (as acetate).
Ogni flaconcino contiene 80 mg di degarelix (sottoforma di acetato).
After reconstitution each ml of the solution contains 20 mg degarelix.
Dopo ricostituzione ogni ml di soluzione contiene 20 mg di degarelix.
Mannitol (E421), water for injections
Mannitolo (E421), acqua per preparazioni iniettabili
Powder and solvent for solution for injection 1 vial with 80 mg degarelix (powder) 1 vial with 6 ml solvent 1 syringe 1 reconstitution needle 1 injection needle
Polvere e solvente per soluzione iniettabile 1 flaconcino con 80 mg di degarelix (polvere) 1 flaconcino con 6 ml di solvente 1 siringa 1 ago per ricostituzione 1 ago per iniezione
SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MATERIALE, SE NECESSARIO
INFORMATION IN BRAILLE
INFORMATIONI IN BRAILLE
Justification for not including Braille accepted.
Giustificazione per il non inserimento del braille accettata.
29 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
32 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
VIAL FOR FIRMAGON 80 mg powder for solution for injection
FLACONCINO FIRMAGON 80 mg polvere per soluzione iniettabile
FIRMAGON 80 mg powder for injection degarelix SC use only
FIRMAGON 80 mg polvere per iniezione degarelix Uso s. c.
CONTENTS BY WEIGHT, BY VOLUME OR BY UNIT
CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITA '
30 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
33 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO
CARTON FOR FIRMAGON 120 mg powder and solvent for solution for injection
ASTUCCIO per FIRMAGON 120 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile
FIRMAGON 120 mg powder and solvent for solution for injection degarelix
FIRMAGON 120 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile degarelix
Each vial contains 120 mg degarelix (as acetate).
Ogni flaconcino contiene 120 mg di degarelix (sottoforma di acetato).
After reconstitution each ml of the solution contains 40 mg degarelix.
Dopo ricostituzione ogni ml di soluzione contiene 40 mg di degarelix.
Powder and solvent for solution for injection 2 vials with 120 mg degarelix (powder) 2 vials with 6 ml solvent 2 syringes 2 reconstitution needles 2 injection needles
Polvere e solvente per soluzione iniettabile 2 flaconcini con 120 mg di degarelix (polvere) 2 flaconcini con 6 ml di solvente 2 siringhe 2 aghi per ricostituzione 2 aghi per iniezione
SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCTS OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MATERIALE, SE NECESSARIO,
32 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
35 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
VIAL FOR FIRMAGON 120 mg powder for solution for injection
FLACONCINO di FIRMAGON 120 mg polvere per soluzione iniettabile
FIRMAGON 120 mg powder for injection degarelix SC use only
FIRMAGON 120 mg polvere per iniezione degarelix Uso s. c.
33 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
36 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
VIAL FOR SOLVENT 6 ml water for injections
FLACONCINO DI SOLVENTE 6 ml acqua per preparazioni iniettabili
Solvent for FIRMAGON
Solvente per FIRMAGON
35 PACKAGE LEAFLET:
38 FOGLIO ILLUSTRATIVO:
INFORMATION FOR THE USER
INFORMAZIONI PER IL PAZIENTE
FIRMAGON 80 mg powder and solvent for solution for injection Degarelix
FIRMAGON 80 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile Degarelix
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Legga attentamente il foglio prima di usare questo medicinale.
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