qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
This included any bone complication needing to be treated either with radiotherapy or surgery, any fractures or any occurrence of spinal compression.
Il principale indicatore dell’ efficacia era la percentuale di pazienti in cui si osservava almeno un nuovo “ evento scheletrico” nell’ arco di 13 mesi, tra cui qualsiasi complicanza ossea che necessitasse di essere trattata mediante radioterapia o intervento chirurgico, qualsiasi tipo di frattura o un’ insorgenza di schiacciamento vertebrale.
Zometa was compared with pamidronate.
L’ efficacia di Zometa nei pazienti affetti da ipercalcemia neoplastica è stata esaminata nell’ ambito di due studi principali condotti su un totale di 287 pazienti, in cui il medicinale è stato confrontato con pamidronato.
The main measure of effectiveness was the proportion of patients whose calcium levels had returned to normal within 10 days after treatment.
Il principale indicatore dell’ efficacia era la percentuale di pazienti i cui livelli di calcio erano rientrati nella norma nell’ arco dei 10 giorni successivi al trattamento.
What benefit has Zometa shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato Zometa nel corso degli studi?
In patients with bone metastases, the proportion of patients who developed a new skeletal event was lower with Zometa (33 to 38%) than with placebo (44%).
Nei pazienti con metastasi ossee, la percentuale di soggetti che ha sviluppato un nuovo evento scheletrico è stata inferiore con Zometa (dal 33% al 38%) rispetto al placebo (44%).
Zometa was also as effective as pamidronate: the proportion of patients with one event was 44% with Zometa and 46% with pamidronate.
Zometa è risultato inoltre tanto efficace quanto pamidronato: la percentuale di pazienti in cui si è osservato un evento scheletrico è stata del 44% con Zometa e del 46% con pamidronato.
In patients with hypercalcaemia, Zometa was more effective than pamidronate.
Nei pazienti affetti da ipercalcemia Zometa è risultato più efficace di pamidronato.
Looking at the results of the two studies together, the proportion of patients whose calcium levels were normal within 10 days after treatment was 88% with Zometa compared with 70% for pamidronate.
Esaminando insieme i risultati dei due studi, la percentuale di pazienti con livelli normali di calcio entro i 10 giorni successivi al trattamento è stata, rispettivamente, dell’ 88% con Zometa e del 70% con pamidronato.
What is the risk associated with Zometa?
Qual è il rischio associato a Zometa?
The most common side effect with Zometa (seen in more than 1 patient in 10) is hypophosphataemia (low blood phosphate levels).
L’ effetto indesiderato più comune di Zometa (rilevato in più di 1 paziente su 10) è ipofosfatemia (diminuzione dei livelli di fosfati nel sangue).
For the full list of all side effects reported with Zometa, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Zometa, si rimanda al foglio illustrativo.
Zometa should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to zoledronic acid, to other bisphosphonates or to any of the other ingredients.
Zometa non deve essere usato in persone che potrebbero essere ipersensibili (allergiche) all’ acido zoledronico, ad altri bisfosfonati o a uno qualsiasi degli altri componenti.
Zometa should not be used in pregnant or breast- feeding women.
Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza o l’ allattamento al seno.
As with all bisphosphonates, patients taking Zometa may be at risk of osteonecrosis (death of bone tissue) in the jaw.
Come con tutti i bisfosfonati, i pazienti che assumono Zometa possono essere a rischio di osteonecrosi (morte del tessuto osseo) della mascella.
Why has Zometa been approved?
Perché è stato approvato Zometa?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Zometa’ s benefits are greater than its risks for the prevention of skeletal related events (pathological fractures, spinal compression, radiation or surgery to bone, or tumour-induced hypercalcaemia) in patients with advanced malignancies involving bone, and for the treatment of tumour-induced hypercalcaemia.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di Zometa sono superiori ai suoi rischi nella prevenzione di eventi correlati all’ apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’ osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’ osso e nel trattamento dell’ ipercalcemia neoplastica.
The Committee recommended that Zometa be given marketing authorisation.
Il comitato ha raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Zometa.
Other information about Zometa:
Altre informazioni su Zometa:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union to Novartis Europharm Limited for Zometa on 20 March 2001.
Il 20 marzo 2001 la Commissione europea ha rilasciato alla Novartis Europharm Limited un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Zometa, valida in tutta l’ Unione europea.
The full EPAR for Zometa is available here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Zometa cliccare qui.
Powder and solvent for solution for infusion
Polvere e solvente per soluzione per infusione
4 mg; solvent:
4 mg; solvente:
vial (plastic)
flaconcino (plastica)
Zometa 4 mg powder and solvent for solution for infusion
Zometa 4 mg polvere e solvente per soluzione per infusione
One vial contains 4 mg zoledronic acid (anhydrous), corresponding to 4.264 mg zoledronic acid monohydrate.
Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro), corrispondente a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato.
- Prevention of skeletal related events (pathological fractures, spinal compression, radiation or
- Prevenzione di eventi correlati all' apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti
surgery to bone, or tumour-induced hypercalcaemia) in patients with advanced malignancies involving bone.
vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’ osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’ osso.
- Treatment of tumour-induced hypercalcaemia (TIH).
- Trattamento dell' ipercalcemia neoplastica (TIH).
Zometa must only be used by clinicians experienced in the administration of intravenous bisphosphonates.
Zometa deve essere utilizzato solo dai medici esperti nella somministrazione endovenosa dei bisfosfonati.
Zometa reconstituted solution must not be mixed with calcium or other divalent cation-containing infusion solutions such as lactated Ringer’ s solution, and should be administered as a single intravenous solution in a separate infusion line.
La soluzione ricostituita di Zometa non deve essere miscelata con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrata come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata..
Prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone Adults and elderly The recommended dose in the prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone is 4 mg reconstituted and further diluted Zometa solution for infusion (diluted with 100 ml 0.9% w/ v sodium chloride or 5% w/ v glucose solution), given in no less than a 15-minute intravenous infusion every 3 to 4 weeks.
Prevenzione di eventi correlati all' apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’ osso Adulti e anziani La dose raccomandata di Zometa nella prevenzione di eventi correlati all' apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’ osso è di 4 mg come soluzione per infusione ricostituita e diluita ulteriormente (diluita con 100 ml di soluzione salina allo 0,9% p/ v o soluzione glucosata al 5% p/ v), somministrata per infusione endovenosa in almeno 15 minuti ogni 3 o 4 settimane.
Patients should also be administered an oral calcium supplement of 500 mg and 400 IU vitamin D daily.
Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/ die di calcio per via orale e 400 UI/ die di vitamina D.
Treatment of TIH Adults and elderly The recommended dose in hypercalcaemia (albumin-corrected serum calcium ≥ 12.0 mg/ dl or 3.0 mmol/ l) is 4 mg reconstituted and further diluted Zometa solution for infusion (diluted with 100 ml sterile 0.9% w/ v sodium chloride or 5% w/ v glucose solution), given as a single intravenous infusion in no less than 15 minutes.
Trattamento della TIH Adulti e anziani La dose raccomandata di Zometa nell' ipercalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/ dl o 3,0 mmol/ l) è di 4 mg come soluzione per infusione ricostituita e diluita ulteriormente (diluita con 100 ml di soluzione salina allo 0,9% p/ v o soluzione glucosata al 5% p/ v), somministrata per infusione endovenosa singola in almeno 15 minuti.
Patients must be maintained well hydrated prior to and following administration of Zometa.
I pazienti devono essere mantenuti in un buono stato di idratazione prima e dopo la somministrazione di Zometa.
2 Renal impairment TIH:
2 Pazienti con compromissione della funzionalità renale TIH:
Zometa treatment in TIH patients who also have severe renal impairment should be considered only after evaluating the risks and benefits of treatment.
In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione della funzionalità renale il trattamento con Zometa deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento.
In the clinical studies, patients with serum creatinine > 400 µmol/ l or > 4.5 mg/ dl were excluded.
Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 µmol/ l o > 4,5 mg/ dl.
No dose adjustment is necessary in TIH patients with serum creatinine < 400 µmol/ l or < 4.5 mg/ dl (see section 4.4).
Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 µmol/ l o < 4,5 mg/ dl (vedere paragrafo 4.4).
Prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone:
Prevenzione di eventi correlati all' apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato:
When initiating treatment with Zometa in patients with multiple myeloma or metastatic bone lesions from solid tumours, serum creatinine and creatinine clearance (CrCl) should be determined.
Prima di iniziare il trattamento con Zometa nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CrCl).
CrCl is calculated from serum creatinine using the Cockcroft-Gault formula.
La CrCl è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault.
Zometa is not recommended for patients presenting with severe renal impairment prior to initiation of therapy, which is defined for this population as CrCl < 30 ml/ min.
Zometa non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell’ inizio della terapia una grave compromissione della funzionalità renale, definita per questa popolazione come CrCl < 30 ml/ min.
In clinical trials with Zometa, patients with serum creatinine > 265 µmol/ l or > 3.0 mg/ dl were excluded.
Negli studi clinici con Zometa sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 µmol/ l o > 3,0 mg/ dl.
In patients with bone metastases presenting with mild to moderate renal impairment prior to initiation of therapy, which is defined for this population as CrCl 30– 60 ml/ min, the following Zometa dose is recommended (see also section 4.4):
Nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CrCl 30– 60 ml/ min, si raccomanda il seguente dosaggio di Zometa (vedere anche paragrafo 4.4):
50– 60 40– 49 30– 39
Clearance della creatinina basale (ml/ min) > 60 50– 60 40– 49 30– 39
3.5 mg* 3.3 mg* 3.0 mg*
Dosaggio di Zometa raccomandato * 4,0 mg 3,5 mg* 3,3 mg* 3,0 mg*
*Doses have been calculated assuming target AUC of 0.66 (mg• hr/ l) (CrCl=75 ml/ min).
*Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mg hr/ l) (CrCl=75 ml/ min).
The reduced doses for patients with renal impairment are expected to achieve the same AUC as that seen in patients with creatinine clearance of 75 ml/ min.
Con la somministrazione della dose ridotta nei pazienti con compromissione renale si prevede di raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato in pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/ min.
Following initiation of therapy, serum creatinine should be measured prior to each dose of Zometa and treatment should be withheld if renal function has deteriorated.
Dopo l’ inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di Zometa ed, in caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento deve essere evitato.
In the clinical trials, renal deterioration was defined as follows:
Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato:
- For patients with normal baseline serum creatinine (< 1.4 mg/ dl or < 124 µmol/ l), an increase of
- Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/ dl o < 124 µmol/ l), un
0.5 mg/ dl or 44 µmol/ l;
aumento di 0,5 mg/ dl o di 44 µmol/ l;
- For patients with an abnormal baseline creatinine (> 1.4 mg/ dl or > 124 µmol/ l), an increase of
- Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/ dl o > 124 µmol/ l), un
1.0 mg/ dl or 88 µmol/ l.
aumento di 1,0 mg/ dl o di 88 µmol/ l.
In the clinical studies, Zometa treatment was resumed only when the creatinine level returned to within 10% of the baseline value (see section 4.4).
Negli studi clinici, il trattamento con Zometa è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina è ritornato ad essere non superiore del 10% rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4).
Zometa treatment should be resumed at the same dose as that prior to treatment interruption.
Il trattamento con Zometa deve essere ripristinato con lo stesso dosaggio utilizzato prima dell’ interruzione del trattamento.
Instructions for preparing reduced doses of Zometa Withdraw an appropriate volume of the reconstituted solution (4 mg/ 5 ml) as needed:
Istruzioni per la preparazione di Zometa a dosaggi ridotti Prelevare a seconda della necessità un appropriato volume della soluzione ricostitituita (4 mg/ 5 ml):
- 4.4 ml for 3.5 mg dose
- 4,4 ml per la dose 3,5 mg
- 4.1 ml for 3.3 mg dose
- 4,1 ml per la dose 3,3 mg
- 3.8 ml for 3.0 mg dose
- 3,8 ml per la dose 3,0 mg
For information on the reconstitution and dilution of Zometa, see section 6.6.
Per informazioni sulle modalità di ricostituzione e diluizione di Zometa, vedere il paragrafo 6.6.
The withdrawn amount of reconstituted solution must be diluted in 100 ml of sterile 0.9% w/ v sodium chloride solution or 5% w/ v glucose solution.
La quantità prelevata di soluzione ricostituita deve essere diluita in 100 ml di soluzione sterile salina allo 0,9% p/ v o di soluzione glucosata al 5% p/ v.
The dose must be given as a single intravenous infusion over no less than 15 minutes.
La dose deve essere somministrata in una singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.
3 4.3 Contraindications
3 Non è stato studiato l’ uso di Zometa in pazienti pediatrici.
Zometa powder for solution for infusion is contraindicated in breast-feeding women and in patients with clinically significant hypersensitivity to zoledronic acid, other bisphosphonates or any of the excipients in the formulation of Zometa.
Zometa polvere per soluzione per infusione è controindicato nelle donne che allattano e nei pazienti con ipersensibilità nota ad acido zoledronico, ad altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione.
General Patients must be assessed prior to administration of Zometa to ensure that they are adequately hydrated.
Generale Prima della somministrazione di Zometa, i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione.
Overhydration should be avoided in patients at risk of cardiac failure.
Deve essere evitata una eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.
Standard hypercalcaemia-related metabolic parameters, such as serum levels of calcium, phosphate and magnesium, should be carefully monitored after initiating Zometa therapy.
Durante la terapia con Zometa, è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici correlati all' ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio.
If hypocalcaemia, hypophosphataemia, or hypomagnesaemia occurs, short-term supplemental therapy may be necessary.
Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia integrativa di breve durata.
Untreated hypercalcaemia patients generally have some degree of renal function impairment, therefore careful renal function monitoring should be considered.
I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione della funzionalità renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale.
The safety and efficacy of Zometa in paediatric patients have not been established.
Non è stata determinata la sicurezza e l’ efficacia di Zometa in pazienti pediatrici.
Renal insufficiency Patients with TIH with evidence of deterioration in renal function should be appropriately evaluated with consideration given as to whether the potential benefit of treatment with Zometa outweighs the possible risk.
Insufficienza renale I pazienti con TIH che presentano segni di compromissione della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con Zometa siano superiori agli eventuali rischi.
The decision to treat patients with bone metastases for the prevention of skeletal related events should consider that the onset of treatment effect is 2– 3 months.
La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all’ apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’ effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2– 3 mesi.
As with other bisphosphonates, Zometa has been associated with reports of renal dysfunction.
Come con altri bisfosfonati, il trattamento con Zometa è stato associato a segnalazioni di disturbi della funzionalità renale.
Factors that may increase the potential for deterioration in renal function include dehydration, pre-existing renal impairment, multiple cycles of Zometa and other bisphosphonates as well as use of other nephrotoxic drugs.
I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una pre-esistente disfunzione renale, cicli multipli di Zometa e di altri bifosfonati così come l’ uso di altri farmaci nefrotossici.
While the risk is reduced with a dose of Zometa 4 mg administered over 15 minutes, deterioration in renal function may still occur.
Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di 4 mg di Zometa nell’ arco di 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi.
Renal deterioration, progression to renal failure and dialysis have been reported in patients after the initial dose or a single dose of Zometa.
Sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di Zometa.
Increases in serum creatinine also occur in some patients with chronic administration of Zometa at recommended doses for prevention of skeletal related events, although less frequently.
Un aumento della creatinina sierica si può anche osservare in alcuni pazienti in cui Zometa viene somministrato a lungo termine e al dosaggio raccomandato per la prevenzione di eventi correlati all' apparato scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti.
Patients should have their serum creatinine levels assessed prior to each dose of Zometa.
Prima della somministrazione di ciascuna dose di Zometa devono essere valutati i livelli sierici di creatinina del paziente.
Upon initiation of treatment in patients with bone metastases with mild to moderate renal impairment, lower doses of Zometa are recommended.
Si raccomanda di iniziare il trattamento con Zometa a dosaggi ridotti nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata.
In patients who show evidence of renal deterioration during treatment, Zometa should be withheld.
Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione renale, il trattamento con Zometa dovrebbe essere sospeso.
Zometa should only be resumed when serum creatinine returns to within 10% of baseline (see section 4.2).
Zometa dovrebbe essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale (vedere paragrafo 4.2).
In view of the potential impact of bisphosphonates, including Zometa, on renal function, the lack of clinical safety data in patients with severe renal impairment (in clinical trials defined as serum creatinine ≥ 400 µmol/ l or ≥ 4.5 mg/ dl for patients with TIH and ≥ 265 µmol/ l or ≥ 3.0 mg/ dl for patients with cancer and bone metastases, respectively) at baseline and only limited pharmacokinetic data in patients with severe renal impairment at baseline (creatinine clearance < 30 ml/ min), the use of Zometa is not recommended in patients with severe renal impairment.
In considerazione del potenziale impatto dei bisfosfonati, incluso Zometa, sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave insufficienza renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 400 µmol/ l o ≥ 4,5 mg/ dl per i pazienti con TIH e ≥ 265 µmol/ l
Hepatic insufficiency As only limited clinical data are available in patients with severe hepatic insufficiency, no specific recommendations can be given for this patient population.
4 o ≥ 3,0 mg/ dl per pazienti con tumore e metastasi ossee) basale e di dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/ min), l' uso di Zometa non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale grave.
4 Osteonecrosis of the jaw Osteonecrosis of the jaw has been reported in patients, predominantly those with cancer, receiving treatment with bisphosphonates, including Zometa.
Insufficienza epatica Poichè i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.
The majority of reported cases have been associated with dental procedures such as tooth extraction.
La maggioranza delle segnalazioni è stata associata a procedure di chirurgia dentale come estrazione dentaria.
Many had signs of local infection including osteomyelitis.
Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.
A dental examination with appropriate preventive dentistry should be considered prior to treatment with bisphosphonates in patients with concomitant risk factors (e. g. cancer, chemotherapy, corticosteroids, poor oral hygiene).
Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) sarebbe opportuno prendere in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.
While on treatment, these patients should avoid invasive dental procedures if possible.
Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive.
For patients who develop osteonecrosis of the jaw while on bisphosphonate therapy, dental surgery may exacerbate the condition.
Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione.
For patients requiring dental procedures, there are no data available to suggest whether discontinuation of bisphosphonate treatment reduces the risk of osteonecrosis of the jaw.
Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’ interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella.
Clinical judgement of the treating physician should guide the management plan of each patient based on individual benefit/ risk assessment.
Il giudizio clinico del medico guiderà la necessità di trattamento di ciascun paziente, sulla base del rischio/ beneficio individuale.
Musculoskeletal pain In post-marketing experience, severe and occasionally incapacitating bone, joint, and/ or muscle pain have been reported in patients taking bisphosphonates.
Dolore muscoloscheletrico Durante l’ esperienza post marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/ o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con bisfosfonati.
However, such reports have been infrequent.
Tali segnalazioni comunque sono state non frequenti.
This category of drugs includes Zometa (zoledronic acid).
Questa categoria di farmaci comprende Zometa (acido zoledronico).
The time to onset of symptoms varied from one day to several months after starting treatment.
Dopo l’ inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi.
Most patients had relief of symptoms after stopping treatment.
La maggior parte dei pazienti ha avuto un’ attenuazione dei sintomi dopo l’ interruzione del trattamento.
A subset had recurrence of symptoms when rechallenged with the same drug or another bisphosphonate.
Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con lo stesso farmaco o con un altro bisfosfonato.
In clinical studies, Zometa has been administered concomitantly with commonly used anticancer agents, diuretics, antibiotics and analgesics without clinically apparent interactions occurring.
Negli studi clinici Zometa è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative.
Zoledronic acid shows no appreciable binding to plasma proteins and does not inhibit human P450 enzymes in vitro (see section 5.2), but no formal clinical interaction studies have been performed.
In vitro l’ acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2) ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri farmaci.
Caution is advised when bisphosphonates are administered with aminoglycosides, since both agents may have an additive effect, resulting in a lower serum calcium level for longer periods than required.
Si consiglia particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi poiché entrambi i farmaci possono avere un effetto additivo che dà luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi più prolungati di quanto richiesto.
Caution is indicated when Zometa is used with other potentially nephrotoxic drugs.
Si raccomanda cautela quando Zometa viene somministrato con altri farmaci potenzialmente nefrotossici.
Attention should also be paid to the possibility of hypomagnesaemia developing during treatment.
Prestare attenzione anche all' eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento.
In multiple myeloma patients, the risk of renal dysfunction may be increased when intravenous bisphosphonates are used in combination with thalidomide.
Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali può essere aumentato quando i bisfosfonati i. v. sono usati in combinazione con la talidomide.
There are no adequate data on the use of zoledronic acid in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’ uso di acido zoledronico in donne in gravidanza.
Animal reproduction studies with zoledronic acid have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Gli studi sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Zometa should not be used during pregnancy.
Zometa non dovrebbe essere usato durante la gravidanza.
It is not known whether zoledronic acid is excreted into human milk.
5 Non è noto se l' acido zoledronico è escreto nel latte materno.
Zometa is contraindicated in breast-feeding women (see section 4.3).
Zometa è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).
Frequencies of adverse reactions for Zometa 4 mg are mainly based on data collection from chronic treatment.
L' incidenza degli effetti indesiderati con Zometa 4 mg si basa principalmente sui dati raccolti nel trattamento cronico.
Intravenous administration has been most
Le reazioni avverse a Zometa sono simili a quelle riportate per gli altri bisfosfonati e ci si può aspettare che si verifichino approssimativamente in un terzo dei pazienti.
5 commonly associated with a flu-like syndrome in about 9% of patients, including bone pain (9.1%), fever (7.2%), fatigue (4.1%) and rigors (2.9%).
L' effetto più comunemente associato alla somministrazione endovenosa di Zometa è stato una sindrome simil-influenzale in circa il 9% dei pazienti, incluso dolore alle ossa (9,1%), febbre (7,2%), affaticamento (4,1%) e brividi (2,9%).
Occasionally cases of arthralgia and myalgia in approximately 3% have been reported.
Occasionalmente sono stati riportati casi di artralgia e mialgia approssimativamente nel 3% dei pazienti.
No information is available on the reversibility of these adverse effects.
Non sono disponibili informazioni sulla reversibilità di queste reazioni avverse.
Frequently, the reduction in renal calcium excretion is accompanied by a fall in serum phosphate levels (in approximately 20% of patients), which is asymptomatic not requiring treatment.
Frequentemente, la ridotta escrezione renale di calcio è accompagnata da una diminuzione dei livelli sierici di fosfato (approssimativamente nel 20% dei pazienti) che è asintomatica e non richiede interventi terapeutici.
The serum calcium may fall to asymptomatic hypocalcaemic levels in approximately 3% of patients.
La calcemia può diminuire fino a livelli di ipocalcemia asintomatici in circa il 3% dei pazienti.
Gastrointestinal reactions, such as nausea (5.8%) and vomiting (2.6%) have been reported following intravenous infusion of Zometa.
In seguito a somministrazione endovenosa di Zometa, sono stati riferiti casi di reazioni gastrointestinali, come ad esempio nausea (5,8%) e vomito (2,6%).
Occasionally local reactions at the infusion site such as redness or swelling and/ or pain were also observed in less than 1% of the patients.
Occasionalmente, in meno dell’ 1% dei pazienti, sono state osservate anche reazioni locali nel sito di infusione come ad esempio arrossamenti o edemi e/ o dolore.
Anorexia was reported in 1.5% of patients treated with Zometa 4 mg.
E 'stata osservata la comparsa di anoressia nell’ 1,5% dei pazienti trattati con Zometa 4 mg.
Few cases of rash or pruritus have been observed (below 1%).
Sono stati osservati pochi casi di rash o prurito (inferiori all' 1%).
As with other bisphosphonates, cases of conjunctivitis in approximately 1% have been reported.
Come con gli altri bisfosfonati, sono stati riportati casi di congiuntivite in circa l' 1% dei casi.
There have been some reports of impaired renal function (2.3%), although the aetiology appears to be multifactorial in many cases.
Sono stati riportati alcuni casi di compromissione della funzionalità renale (2,3%), sebbene in molti casi l’ eziologia risulti essere multifattoriale.
Based on pooled analysis of placebo controlled studies, severe anaemia (Hb < 8.0 g/ dl) was reported in 5.2% of patients receiving Zometa 4 mg versus 4.2% on placebo.
Dall’ analisi di un pool di dati riferiti a studi controllati verso placebo, è stata riportata grave anemia (Hb < 8,0 g/ dl) nel 5,2% dei pazienti in trattamento con Zometa 4 mg rispetto al 4,2% dei pazienti in trattamento con placebo.
The following adverse drug reactions, listed in Table 1, have been accumulated from clinical studies following predominantly chronic treatment with zoledronic acid:
I seguenti effetti indesiderati, elencati in Tabella 1, sono stati tratti dagli studi clinici eseguiti con acido zoledronico somministrato prevalentemente in modo cronico:
Adverse reactions are ranked under headings of frequency, the most frequent first, using the following convention:
Gli effetti indesiderati sono classificati in ordine di frequenza decrescente utilizzando i seguenti parametri convenzionali:
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports.
Molto comune (≥ 1/ 10), comune (≥ 1/ 100; < 1/ 10), non comune (≥ 1/ 1000; < 1/ 100), raro (≥ 1/ 10.000; < 1/ 1000), molto raro (< 1/ 10.000), comprese segnalazioni isolate.
6 Blood and lymphatic system disorders
6 Alterazioni del sangue e del sistema linfatico
Headache Dizziness, paraesthesia, taste disturbance, hypoaesthesia, hyperaesthesia, tremor
Cefalea Capogiri, parestesia, alterazione del gusto, ipoestesia, iperestesia, tremori
Psychiatric disorders Eye disorders
Disturbi psichiatrici Disturbi oculari
Anxiety, sleep disturbance Confusion
Ansia, disturbo del sonno Confusione
Conjunctivitis Blurred vision Uveitis, episcleritis
Congiuntivite Visione confusa Uveite, episclerite
Nausea, vomiting, anorexia Diarrhoea, constipation, abdominal pain, dyspepsia, stomatitis, dry mouth
Nausea, vomito, anoressia Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza delle fauci
Dyspnoea, cough
Dispnea, tosse
Pruritus, rash (including erythematous and macular rash), increased sweating
Prurito, rash (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
Alterazione dell’ apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa
Bone pain, myalgia, arthralgia, generalised pain
Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso
Cardiovascular disorders Renal and urinary
Alterazioni cardiovascolari
Rare: disorders Common:
Comune:
Hypertension, hypotension Bradycardia Renal impairment Acute renal failure, haematuria, proteinuria
Compromissione della funzionalità renale Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria
Immune system disorders General disorders
Alterazioni del sistema immunitario
Rare: and administration site conditions Common:
Reazioni di ipersensibilità Edema angioneurotico
Hypersensitivity reaction Angioneurotic oedema Fever, flu-like syndrome (including fatigue, rigors, malaise and flushing)
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Asthenia, peripheral oedema, injection site reactions (including pain, irritation, swelling, induration), chest pain, weight increase
Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento del peso corporeo
Laboratory abnormalities
Anomalie nei valori
Very common:
di laboratorio Molto comune:
Hypophosphataemia Blood creatinine and blood urea increased, hypocalcaemia
Ipofosfatemia Aumento della creatininemia e dell' azotemia, ipocalcemia
Hypomagnesaemia, hypokalaemia Hyperkalaemia, hypernatraemia
Ipomagnesiemia, ipocaliemia Ipercaliemia, ipernatriemia
In one 3-year, randomised, double-blind controlled trial that evaluated the efficacy and safety of zoledronic acid 5 mg once yearly vs. placebo in the treatment of postmenopausal osteoporosis (PMO), the overall incidence of atrial fibrillation was 2.5% (96 out of 3,862) and 1.9% (75 out of 3,852) in patients receiving zoledronic acid 5 mg and placebo, respectively.
In uno studio della durata di 3 anni randomizzato, in doppio cieco, controllato che valutava l’ efficacia e la sicurezza dell’ acido zoledronico 5 mg una volta l’ anno rispetto al placebo nel trattamento dell’ osteoporosi postmenopausale (PMO), l’ incidenza complessiva della fibrillazione atriale era pari al 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido 7 zoledronico 5 mg e placebo.
The rate of atrial fibrillation serious adverse events was 1.3% (51 out of 3,862) and 0.6% (22 out of 3,852) in patients receiving zoledronic acid 5 mg and placebo, respectively.
La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale nei pazienti in trattamento con acido zoledronico e placebo era rispettivamente pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.862).
The imbalance observed in this trial has not been observed in 7 other trials with zoledronic acid, including those with Zometa (zoledronic acid) 4 mg every 3-4 weeks in oncology patients.
Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, compresi quelli con Zometa (acido zoledronico) 4 mg ogni 3-4 settimane in pazienti oncologici.
The mechanism behind the increased incidence of atrial fibrillation in this single clinical trial is unknown.
Il meccanismo dietro l’ aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio clinico è sconosciuto.
Post-marketing experience The following adverse reactions have been reported during post-approval use of Zometa.
Esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con l’ uso di Zometa dopo la registrazione.
Cases of osteonecrosis (primarily of the jaws) have been reported, predominantly in cancer patients treated with bisphosphonates, including Zometa.
Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mascella), principalmente in pazienti con cancro trattati con bifosfonati, incluso Zometa.
Many of these patients had signs of local infection including osteomyelitis, and the majority of the reports refer to cancer patients following tooth extractions or other dental surgeries.
Molti di questi pazienti hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali.
Osteonecrosis of the jaws has multiple documented risk factors including a diagnosis of cancer, concomitant therapies (e. g. chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids) and co-morbid conditions (e. g. anaemia, coagulopathies, infection, pre-existing oral disease).
L’ osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo orale già in essere).
Although causality has not been determined, it is prudent to avoid dental surgery as recovery may be prolonged (see section 4.4).
Anche se non è stata stabilita una causalità, è consigliabile evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione potrebbe richiedere tempi più lunghi (vedere paragrafo 4.4).
In very rare cases, the following events have been reported: hypotension leading to syncope or circulatory collapse, primarily in patients with underlying risk factors, atrial fibrillation, somnolence, bronchoconstriction, anaphylactic reaction/ shock, and urticaria.
In casi rarissimi, sono stati riportati i seguenti eventi: ipotensione che ha portato a sincope o a collasso circolatorio, principalmente in pazienti in cui erano presenti fattori di rischio, fibrillazione atriale, sonnolenza, broncocostrizione, reazione/ shock anafilattico, e orticaria.
Because these reports are from a population of uncertain size and are subject to confounding factors, it is difficult to assess causality and to estimate event incidence rates.
Poiché questi casi si riferiscono ad una popolazione di incerta numerosità e sono soggetti a fattori confondenti, è difficile valutare la causalità e stimare il tasso di incidenza degli eventi.
Clinical experience with acute overdose of Zometa is limited.
L’ esperienza clinica con il sovradosaggio acuto di Zometa è limitata.
Patients who have received doses higher than those recommended should be carefully monitored, since renal function impairment (including renal failure) and serum electrolyte (including calcium, phosphorus and magnesium) abnormalities have been observed.
I pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate devono essere monitorati con particolare attenzione in quanto sono stati osservati compromissione della funzione renale (insufficienza renale inclusa) e anomalie degli elettroliti sierici (calcio, fosforo e magnesio inclusi).
In the event of hypocalcaemia, calcium gluconate infusions should be administered as clinically indicated.
In caso di ipocalcemia, si devono somministrare infusioni di gluconato di calcio come indicato clinicamente.
Zoledronic acid belongs to the class of bisphosphonates and acts primarily on bone.
L' acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati e agisce principalmente a livello osseo.
It is an inhibitor of osteoclastic bone resorption.
È un inibitore dell' assorbimento osseo osteoclastico.
The selective action of bisphosphonates on bone is based on their high affinity for mineralised bone, but the precise molecular mechanism leading to the inhibition of osteoclastic activity is still unclear.
L' azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per l' osso mineralizzato ma non si conosce ancora l' esatto meccanismo molecolare che determina l' inibizione dell' attività osteoclastica.
In long-term animal studies, zoledronic acid inhibits bone resorption without adversely affecting the formation, mineralisation or mechanical properties of bone.
Studi a lungo termine nell’ animale hanno dimostrato che l’ acido zoledronico inibisce il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la formazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche dell’ osso stesso.
In addition to being a potent inhibitor of bone resorption, zoledronic acid also possesses several anti- tumour properties that could contribute to its overall efficacy in the treatment of metastatic bone disease.
Oltre ad essere un potente inibitore del riassorbimento osseo, l’ acido zoledronico possiede anche diverse proprietà antitumorali che potrebbero contribuire alla sua efficacia globale nel trattamento delle metastasi ossee.
The following properties have been demonstrated in preclinical studies:
In studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:
Inhibition of osteoclastic bone resorption, which alters the bone marrow
- In vivo: inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico che, modificando il microambiente del
microenvironment, making it less conducive to tumour cell growth, anti-angiogenic activity and anti-pain activity.
midollo osseo, lo rende meno adatto alla crescita di cellule tumorali; attività antiangiogenetica ed antidolorifica.
Inhibition of osteoblast proliferation, direct cytostatic and pro-apoptotic activity on
- In vitro: inibizione della proliferazione degli osteoblasti, attività citostatica e proapoptosica
tumour cells, synergistic cytostatic effect with other anti-cancer drugs, anti-adhesion/ invasion activity.
dirette su cellule tumorali, effetto sinergico citostatico con altri farmaci antitumorali, attività di inibizione dell’ adesione e dell’ invasione.
8 Clinical trial results in the prevention of skeletal related events in patients with advanced malignancies involving bone The first randomised, double-blind, placebo-controlled study compared Zometa to placebo for the prevention of skeletal related events (SREs) in prostate cancer patients.
Risultati di studi clinici nella prevenzione di eventi correlati all' apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’ osso Nel primo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, Zometa è stato confrontato con il placebo per la prevenzione di eventi correlati all’ apparato scheletrico (SRE) in pazienti affetti da carcinoma della prostata con metastasi ossee.
Zometa 4 mg significantly reduced the proportion of patients experiencing at least one skeletal related event (SRE), delayed the median time to first SRE by > 5 months, and reduced the annual incidence of events per patient - skeletal morbidity rate.
Zometa 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con almeno un evento correlato all’ apparato scheletrico (SRE), ha ritardato il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 5 mesi e ha ridotto l’ incidenza annuale di eventi per paziente – rapporto di morbidità scheletrica.
Multiple event analysis showed a 36% risk reduction in developing SREs in the Zometa group compared with placebo.
L’ analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 36% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Zometa rispetto al placebo.
Patients receiving Zometa reported less increase in pain than those receiving placebo, and the difference reached significance at months 3, 9, 21 and 24.
I pazienti trattati con Zometa hanno riportato un minor incremento del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo, e la differenza ha raggiunto la significatività ai mesi 3, 9, 21 e 24.
Fewer Zometa patients suffered pathological fractures.
Un numero inferiore di pazienti trattati con Zometa ha riportato fratture patologiche.
The treatment effects were less pronounced in patients with blastic lesions.
Gli effetti del trattamento sono risultati meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche.
Efficacy results are provided in Table 2.
I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 2.
In a second study including solid tumours other than breast or prostate cancer, Zometa 4 mg significantly reduced the proportion of patients with an SRE, delayed the median time to first SRE by > 2 months, and reduced the skeletal morbidity rate.
In un secondo studio, che comprendeva tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o carcinoma della prostata, Zometa 4 mg ha ridotto significativamente la percentuale di pazienti con un SRE, ha ritardato significativamente il tempo mediano alla comparsa del primo SRE di > 2 mesi e ha ridotto il rapporto di morbidità scheletrica.
Multiple event analysis showed 30.7% risk reduction in developing SREs in the Zometa group compared with placebo.
L’ analisi degli eventi multipli ha mostrato una riduzione del 30,7% del rischio di sviluppare SRE nel gruppo Zometa rispetto al placebo.
Efficacy results are provided in Table 3.
I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3.
Efficacy results (prostate cancer patients receiving hormonal therapy)
Risultati di efficacia (pazienti affetti da carcinoma della prostata trattati con terapia ormonale)
Any SRE (+TIH)
Qualsiasi SRE (+TIH)
Fractures*
Fratture*
Radiation therapy to bone
Radioterapia all’ osso
N Proportion of patients with SREs (%)
N Percentuale di pazienti con SRE (%)
p-value
Significatività (p - value)
Median time to SRE (days)
Tempo mediano al SRE (giorni)
Skeletal morbidity rate
Rapporto di morbidità scheletrica
0.005
0,005
Risk reduction of suffering from multiple events** (%)
Riduzione del rischio dell’ insorgenza di eventi multipli **(%)
* Includes vertebral and non-vertebral fractures ** Accounts for all skeletal events, the total number as well as time to each event during the trial NR Not Reached NA Not Applicable
* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali ** Comprende tutti gli eventi scheletrici, numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio NR Non raggiunto NA Non applicabile
9 Table 3:
9 Tabella 3:
Efficacy results (solid tumours other than breast or prostate cancer)
Risultati di efficacia (tumori solidi diversi da carcinoma della mammella o della prostata)
* Includes vertebral and non-vertebral fractures ** Accounts for all skeletal events, the total number as well as time to each event during the trial NR Not Reached NA Not Applicable
* Comprende fratture vertebrali e non vertebrali ** Comprende tutti gli eventi scheletrici, il numero totale così come il tempo ad ogni evento durante lo studio NR Non raggiunto NA Non applicabile