qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
However, in addition to the tests above, during the initiation of therapy or if there is a deterioration, it may be necessary to follow more closely all available biochemical parameters (i. e. plasma succinylacetone, urine 5-aminolevulinate (ALA) and erythrocyte porphobilinogen (PBG)-synthase activity).
In ogni caso, oltre ai suddetti test, durante la fase iniziale della terapia o in caso di peggioramento può presentarsi la necessità di controllare più strettamente tutti i parametri biochimici disponibili (il succinilacetone plasmatico, l’ acido 5-aminolevulinico (ALA) e l’ attività della porfobilinogeno (PBG)sintasi eritrocitiaria).
2 Mothers receiving nitisinone should not breast-feed (see sections 4.6 and 5.3).
2 4.3 Controindicazioni
4.4 Special warnings and special precautions for use
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d' impiego
Dietary restriction in relation to visual disorders It is recommended that a slit-lamp examination of the eyes is performed before initiation of nitisinone treatment.
Restrizioni alimentari relative ai disturbi della visione Prima di iniziare il trattamento con nitisinone, si raccomanda di eseguire un esame oculare con lampada a fessura.
A patient displaying visual disorders during treatment with nitisinone should without delay be examined by an ophthalmologist.
Se durante il trattamento con nitisinone il paziente presenta disturbi della vista, è necessario procedere immediatamente a una visita oftalmologica.
It should be established that the patient is adhering to his dietary regimen and the plasma tyrosine concentration should be measured.
È necessario assicurarsi che il paziente segua il regime dietetico prescritto e misurare le concentrazioni plasmatiche di tirosina.
A more restricted tyrosine and phenylalanine diet should be implemented in case the plasma tyrosine level is above 500 micromol/ l.
Se il livello di tirosina supera 500 micromoli/ l, occorre diminuire ulteriormente l’ apporto alimentare di tirosina e fenilalanina.
It is not recommended to lower the plasma tyrosine concentration by reduction or discontinuation of nitisinone, since the metabolic defect may result in deterioration of the patient’ s clinical condition.
Si raccomanda di non abbassare la concentrazione di tirosina plasmatica mediante riduzione o interruzione del dosaggio di nitisinone, poiché la carenza metabolica potrebbe provocare un peggioramento della condizione clinica del paziente.
Liver monitoring The liver function should be monitored regularly by liver function tests and liver imaging.
Monitoraggio epatico La funzione epatica deve essere regolarmente monitorata mediante test di funzionalità epatica e tecniche di imaging.
It is recommended also to monitor serum alpha-fetoprotein concentration.
Si raccomanda inoltre di tenere sotto controllo la concentrazione dell’ alfafetoproteina sierica.
Increase in serum alpha- fetoprotein concentration may be a sign of inadequate treatment.
L’ aumento della concentrazione dell’ alfa-fetoproteina sierica può indicare che il trattamento è inadeguato.
Patients with increasing alpha- fetoprotein or signs of nodules in the liver should always be evaluated for hepatic malignancy.
Nei pazienti che presentano tale segno o segni di noduli epatici occorre verificare la presenza di eventuali tumori maligni del fegato.
Platelet and white blood cell (WBC) monitoring It is recommended that platelet and white cell counts are monitored regularly, as a few cases of reversible trombocytopenia and leucopenia were observed during clinical evaluation.
Monitoraggio delle piastrine e dei leucociti (WBC) Si raccomanda di monitorare regolarmente la conta leucocitaria e quella delle piastrine, poiché durante la valutazione clinica sono stati osservati alcuni casi di trombocitopenia e leucopenia reversibili.
Monitoring visits should be performed every 6 months; shorter intervals between visits are recommended in case of adverse events.
Visite di controllo dovrebbero essere effettuate ogni 6 mesi: in caso di eventi avversi, sono raccomandati intervalli più brevi tra le visite.
No formal interaction studies with other medicinal products have been conducted.
Non sono stati realizzati studi formali in associazione con altri medicinali.
Nitisinone is metabolised in vitro by CYP 3A4 and dose-adjustment may therefore be needed when nitisinone is co-administered with inhibitors or inducers of this enzyme.
Poiché il nitisinone viene metabolizzato in vitro dal CYP 3A4, potrebbe presentarsi la necessità di correggere il dosaggio in caso di somministrazione concomitante con inibitori o induttori di tale enzima.
Based on in vitro studies, nitisinone is not expected to inhibit CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 or 3A4- mediated metabolism.
In base agli studi in vitro, si ritiene che il nitisinone non debba inibire il metabolismo mediato dal CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.
No formal food interactions studies have been performed.
Non sono stati effettuati studi formali sulle interazioni con gli alimenti.
However, nitisinone has been co- administered with food during the generation of efficacy and safety data.
Tuttavia il nitisinone è stato somministrato insieme ad alimenti durante il processo di generazione dei dati sull’ efficacia e sulla sicurezza.
Therefore, it is recommended that if nitisinone treatment is initiated with food, this should be maintained on a routine basis.
Pertanto se il nitisinone viene somministrato inizialmente insieme agli alimenti, si raccomanda di conservare tale modalità per la durata del trattamento.
Pregnancy There are no adequate data from the use of nitisinone in pregnant women.
Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso del nitisinone in donne in gravidanza.
Nitisinone should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Il nitisinone non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Lactation It is not known whether nitisinone is excreted in human breast milk.
3 Allattamento Non è noto se il nitisinone venga escreto nel latte materno.
Animal studies have shown adverse postnatal effects via exposure of nitisinone in milk.
Studi sugli animali hanno dimostrato effetti postnatali nocivi attraverso l’ esposizione del latte materno al nitisinone.
Therefore, mothers receiving nitisinone should not breast-feed, since a risk to the suckling child cannot be excluded (see sections 4.3 and 5.3).
Pertanto le donne che assumono il nitisinone non devono allattare al seno, in quanto non si può escludere un danno al lattante (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
The adverse reactions considered at least possibly related to treatment are listed below, by body system organ class, and absolute frequency.
Le reazioni avverse per le quali si ritiene che esista la possibilità di correlazione con il trattamento, sono elencate di seguito in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza assoluta.
Frequencies are defined as common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) or uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100).
La frequenza è classificata in base alla definizione di comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10) o non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100).
Blood and lymphatic system disorders Common: thrombocytopenia, leucopenia, granulocytopenia Uncommon: leukocytosis
Alterazioni del sangue e sistema linfatico Comune: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia Non comune: leucocitosi
Eye disorders Common: conjunctivitis, corneal opacity, keratitis, photophobia, eye pain Uncommon: blepharitis
Disturbi oculari Comune: congiuntivite, opacità corneale, cheratite, fotofobia, dolore oculare Non comune: blefarite
Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon: exfoliative dermatitis, erythematous rash, pruritus
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: dermatite esfoliativa, rash eritematoso, prurito
Nitisinone treatment is associated with elevated tyrosine levels.
Il trattamento con nitisinone è associato a livelli elevati di tirosina.
Elevated levels of tyrosine have been associated with corneal opacities and hyperkeratotic lesions.
L’ aumento dei livelli di tirosina è stato associato ad opacità corneale ed a lesioni ipercheratosiche.
Restriction of tyrosine and phenylalanine in the diet should limit the toxicity associated with this type of tyrosinemia (see section 4.4).
La restrizione dell’ apporto alimentare di tirosina e fenilalanina è destinata a limitare la tossicità associata a questo tipo di tirosinemia (vedere paragrafo 4.4).
Accidental ingestion of nitisinone by individuals eating normal diets not restricted in tyrosine and phenylalanine will result in elevated tyrosine levels.
L’ ingestione accidentale di nitisinone da parte di soggetti che seguono un regime alimentare normale, senza restrizioni di tirosina e fenilalanina, provoca l’ aumento dei livelli di tirosina.
Elevated tyrosine levels have been associated with toxicity to eyes, skin, and the nervous system.
Livelli elevati di tirosina sono stati associati a tossicità a livello degli occhi, della cute e del sistema nervoso.
Restriction of tyrosine and phenylalanine in the diet should limit toxicity associated with this type of tyrosinemia.
Riducendo la tirosina e la fenilalanina nella dieta si dovrebbe poter limitare la tossicità associata a questo tipo di tirosinemia.
No information about specific treatment of overdose is available.
Non sono disponibili informazioni relative al trattamento specifico del sovradosaggio.
Other alimentary and metabolism products.
Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti alimentari e per il metabolismo.
The biochemical defect in hereditary tyrosinemia type 1 (HT-1) is a deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase, which is the final enzyme of the tyrosine catabolic pathway.
Il difetto biochimico nella tirosinemia ereditaria di tipo 1 (HT-1) è caratterizzato da una carenza della fumarilacetacetato idrolasi, che rappresenta l’ enzima finale del percorso catabolico della tirosina.
Nitisinone is a competitive inhibitor of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, an enzyme which precedes fumarylacetoacetate hydrolase in the tyrosine catabolic pathway.
Il nitisinone è un inibitore competitivo della 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi, un enzima che precede la fumarilacetacetato idrolasi nel percorso catabolico della tirosina.
By inhibiting the normal catabolism of tyrosine in patients with HT-1, nitisinone prevents the accumulation of the toxic intermediates maleylacetoacetate and fumarylacetoacetate.
Inibendo il normale catabolismo della tirosina nei pazienti affetti da HT-1, il nitisinone impedisce l’ accumulo degli intermedi tossici maleilacetacetato e fumarilacetacetato.
In patients with HT-1, these intermediates are converted to the toxic metabolites succinylacetone and succinylacetoacetate.
Nei pazienti con HT-1, tali intermedi si convertono nei
Succinylacetone inhibits the porphyrin synthesis pathway leading to the accumulation of 5-aminolevulinate.
Il succinilacetone inibisce il percorso di sintesi della porfirina, provocando l’ accumulo dell’ acido 5-aminolevulinico.
Nitisinone treatment leads to normalised porphyrin metabolism with normal erythrocyte PBG- synthase activity and urine 5-ALA, decreased urinary excretion of succinylacetone, increased plasma tyrosine concentration and increased urinary excretion of phenolic acids.
Il trattamento a base di nitisinone regolarizza il metabolismo della porfirina, normalizzando l’ attività della PBG-sintasi eritrocitaria e il 5-ALA nell’ urina, diminuendo l’ escrezione urinaria di succinilacetone e aumentando la concentrazione plasmatica della tirosina e l’ escrezione urinaria degli acidi fenolici.
Available data from a clinical study indicates that in more than 90% of the patients urine succinylacetone was normalized during the first week of treatment.
I dati provenienti da uno studio clinico indicano che in più del 90% dei pazienti il livello di succinilacetone nell’ urina si normalizzava durante la prima settimana di trattamento.
Succinylacetone should not be detectable in urine or plasma when the nitisinone dose is properly adjusted.
Se la dose di nitisinone è stata adeguatamente titolata, il succinilacetone non deve essere rilevabile nell’ urina né nel plasma.
4 Effects on overall survival When compared to data for historical controls, it can be seen that treatment with nitisinone together with dietary restriction results in a better survival probability in all HT-1 phenotypes.
Effetti sulla sopravvivenza complessiva Il trattamento con nitisinone, associato alle dovute restrizioni alimentari, consente una più elevata probabilità di sopravvivenza in tutti i fenotipi dell’ HT-1, in confronto con i dati provenienti dai controlli storici.
This is seen in the following table:
Questi dati sono elencati nella tabella seguente:
Age at start of treatment
Età all’ inizio del trattamento o al
Survival probability
Probabilità di sopravvivenza
or diagnosis
della diagnosi
Nitisinone treatment
nitisinone
Dietary control *
alimentare*
10 years
anni
5 years
10 anni 5 anni
10 years
10 anni
< 2 months > 2-6 months > 6 months
< 2 mesi > 2-6 mesi > 6 mesi
* From Figure 1, Van Spronsen et al., 1994.
* Dalla figura 1, Van Spronsen et al., 1994.
Treatment with nitisinone was also found to result in reduced risk for the development of hepatocellular carcinoma (2.3 to 3.7-fold) compared to historical data on treatment with dietary restriction alone.
È stato inoltre constatato che il trattamento con nitisinone riduce il rischio di sviluppo del carcinoma epatocellulare (da 2,3 a 3,7 volte) rispetto ai dati storici relativi al trattamento basato esclusivamente sulle restrizioni alimentari.
It was found that the early initiation of treatment resulted in a further reduced risk for the development of hepatocellular carcinoma (13.5-fold when initiated prior to the age of 12 months).
È stato trovato che, se iniziato tempestivamente, il trattamento riduceva ulteriormente il rischio di sviluppo del carcinoma epatocellulare (di 13,5 volte, se iniziato prima dei 12 mesi di età).
Formal absorption, distribution, metabolism and elimination studies have not been performed with nitisinone.
Non sono stati eseguiti studi formali in relazione all’ assorbimento, alla distribuzione, al metabolismo e all’ eliminazione del nitisinone.
In 10 healthy male volunteers, after administration of a single dose of nitisinone capsules (1 mg/ kg body weight) the terminal half-life (median) of nitisinone in plasma was 54 hours.
In 10 volontari maschi sani, in seguito alla somministrazione di una dose singola di capsule di nitisinone (1 mg/ kg peso corporeo), l’ emivita terminale (mediana) del nitisinone nel plasma era di 54 ore.
Population pharmacokinetic analysis has been conducted on a group of 207 HT-1 patients.
È stata eseguita un’ analisi farmacocinetica della popolazione su un gruppo di 207 pazienti affetti da HT-1.
The clearance and half-life were determined to be 0.0956 l/ kg body weight/ day and 52.1 hours respectively.
La clearance e l’ emivita erano rispettivamente di 0,0956 l/ kg peso corporeo/ die e di 52,1 ore.
In vitro studies using human liver microsomes and cDNA-expressed P450 enzymes have shown limited CYP 3A4-mediated metabolism.
Gli studi in vitro su microsomi di fegato umano ed enzimi P450 espressi dal cDNA hanno dimostrato che il metabolismo mediato dal CYP 3A4 era limitato.
Nitisinone has shown embryo-foetal toxicity in the mouse and rabbit at clinically relevant dose levels.
A livelli di dosaggio clinicamente significativi il nitisinone ha provocato tossicità embriofetale nel topo e nel coniglio.
In the rabbit, nitisinone induced a dose-related increase in malformations (umbilical hernia and gastroschisis) from a dose level of 2.5-fold higher than the maximum recommended human dose (2 mg/ kg/ day).
Nel coniglio il nitisinone ha indotto un aumento delle malformazioni correlato alla dose (ernia ombelicale e gastroschisi) a partire da un livello di dosaggio 2,5 volte più elevato della dose massima raccomandata nell’ uomo (2 mg/ kg peso corporeo/ die).
A pre and postnatal development study in the mouse showed statistically significant reduced pup survival and pup growth during the weaning period at dose levels of 125- and 25-fold, respectively, the maximum recommended human dose, with a trend effect on pup survival starting from the dose of 5 mg/ kg/ day.
5 Uno studio di sviluppo pre e post-natale sui topi ha dimostrato una ridotta sopravvivenza e una ridotta crescita della prole statisticamente significative durante il periodo di svezzamento a livelli di esposizione rispettivamente 125 e 25 volte la dose massima raccomandata nell’ uomo, con un effetto tendenziale sulla sopravvivenza della prole a partire dalla dose di 5 mg/ kg/ die.
In rats, exposure via milk resulted in reduced mean pup weight and corneal lesions.
Nei ratti, l’ esposizione attraverso il latte materno ha provocato una diminuzione del peso medio della prole e lesioni corneali.
No mutagenic but a weak clastogenic activity was observed in in vitro studies.
Negli studi in vitro non è stata osservata alcuna attività mutagena, mentre era presente una debole attività clastogenica.
There was no evidence of in vivo genotoxicity (mouse micronucleus assay and mouse liver UDS assay).
Non sono state rilevate prove di genotossicità in vivo nel dosaggio del micronucleo di ratto e nell’ esame dell’ UDS (sintesi non programmata del DNA) nel fegato di topo.
Carcinogenicity studies have not been performed.
Non sono stati eseguiti studi di carcinogenicità.
Capsule content pregelatinised starch (maize)
Contenuto della capsula amido pregelatinizzato (di mais)
Capsule shell gelatin titanium dioxide (E 171) imprint: black iron oxide (E 172), shellac, propylene glycol
Rivestimento della capsula gelatina biossido di titanio (E 171) scritta stampata: ossido di ferro nero (E 172), lacca, propilenglicole
During the shelf life the patient may store the finished product for a single period of 3 months at a temperature not above 25°C, after which the product must be discarded.
Entro la data di scadenza il prodotto finito può essere conservato per un unico periodo di 3 mesi a una temperatura non superiore ai 25 °C, dopo il quale dovrà essere smaltito.
High density polyethylene bottle with a tamper proof low density polyethylene cap, containing 60 capsules.
Flacone di polietilene ad alta densità con tappo inalterabile di polietilene a bassa densità, contenente 60 capsule.
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Sweden
Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stoccolma Svezia
Orfadin 5 mg hard capsules.
Orfadin 5 mg capsule rigide.
Each capsule contains 5 mg nitisinone.
Ogni capsula contiene 5 mg di nitisinone.
White, opaque capsules marked “ NTBC 5mg” on one side of the capsule.
Capsule bianche opache contrassegnate con la scritta “ NTBC 5mg” su uno dei lati.
A dose of 2 mg/ kg body weight/ day may be needed based on the evaluation of all biochemical parameters.
In base alla valutazione di tutti i parametri biochimici, potrà essere richiesta una dose di 2 mg/ kg peso corporeo/ die.
However, in addition to the tests above, during the initiation of therapy or if there is a deterioration it may be necessary to follow more closely all available biochemical parameters (i. e. plasma succinylacetone, urine 5-aminolevulinate (ALA) and erythrocyte porphobilinogen (PBG)-synthase activity).
In ogni caso, oltre ai suddetti test, durante la fase iniziale della terapia o in caso di peggioramento può presentarsi la necessità di controllare più strettamente tutti i parametri biochimici disponibili (il succinilacetone plasmatico, l’ acido 5-aminolevulinico (ALA) e l’ attività della porfobilinogeno (PBG)sintasi eritrocitiaria).
7 4.3 Contraindications
8 4.3 Controindicazioni
Mothers receiving nitisinone should not breast-feed (see sections 4.6 and 5.3).
Le donne che assumono il nitisinone non devono allattare al seno (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Monitoring visits should be performed every 6 months; shorter intervals between visits are recommended in case of adverse events.
In caso di eventi avversi, sono raccomandati intervalli più brevi tra le visite.
Lactation It is not known whether nitisinone is excreted in human breast milk.
Allattamento Non è noto se il nitisinone venga escreto nel latte materno.
Animal studies have shown adverse postnatal effects via exposure of nitisinone in milk.
9 postnatali nocivi attraverso l’ esposizione del latte materno al nitisinone.
8 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
Blood and lymphatic system disorders Common: thrombocytopenia, leucopenia, granulocytopenia Uncommon: leucocytosis
Alterazioni del sangue e sistema linfatico Comune: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia Non comune: leucocitosi
Elevated tyrosine levels have been associated with toxicity to eyes, skin, and the nervous system.
Livelli elevati di tirosina sono stati associati a tossicità a livello degli occhi, della cute, e del sistema nervoso.
Restriction of tyrosine and phenylalanine in the diet should limit toxicity associated with this type of tyrosinemia.
Riducendo la tirosina e la fenilalanina nella dieta si dovrebbe poter limitare la tossicità associata con questo tipo di tirosinemia.
The biochemical defect in hereditary tyrosinemia type 1 (HT-1) is a deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase, which is the final enzyme of the tyrosine catabolic pathway.
Il difetto biochimico nella tirosinemia ereditaria di tipo 1 (HT-1) è caratterizzata da una carenza della fumarilacetacetato idrolasi, che rappresenta l’ enzima finale del percorso catabolico della tirosina.
In patients with HT-1, these intermediates are converted to the toxic metabolites succinylacetone and succinylacetoacetate.
Nei pazienti con HT-1, tali intermedi si convertono nei metaboliti tossici succinilacetone e succinilacetacetato.
Nitisinone treatment leads to normalised porphyrin metabolism with normal erythrocyte PBG- synthase activity and urine 5-ALA, decreased urinary excretion of succinylacetone, increased plasma tyrosine concentration and increased urinary excretion of phenolic acids.
10 Il trattamento a base di nitisinone regolarizza il metabolismo della porfirina, normalizzando l’ attività della PBG-sintasi eritrocitaria e il 5-ALA nell’ urina, diminuendo l’ escrezione urinaria di succinilacetone e aumentando la concentrazione plasmatica della tirosina e l’ escrezione urinaria degli acidi fenolici.
Available data from a clinical study indicates that in more than 90% of the patients urine succinylacetone was normalized during the
I dati provenienti da uno studio clinico indicano che in più del 90% dei pazienti il livello di succinilacetone nell’ urina si normalizzava durante la prima settimana di trattamento.
Effects on overall survival When compared to data for historical controls, it can be seen that treatment with nitisinone together with dietary restriction results in a better survival probability in all HT-1 phenotypes.
Effetti sulla sopravvivenza complessiva Il trattamento con nitisinone, associato alle dovute restrizioni alimentari, consente una più elevata probabilità di sopravvivenza in tutti i fenotipi dell’ HT-1, in confronto con i dati provenienti dai controlli storici.
5 years
anni 5
< 2 months > 2-6 months > 6 months
< 2 mesi
82 95 92
82
-- 95 86
--
28 51 93
28
*From Figure 1, Van Spronsen et al., 1994.
* Dalla figura 1, Van Spronsen
A pre and postnatal development study in the mouse showed statistically significant reduced pup survival and pup growth during the weaning period at dose levels of 125- and 25-fold, respectively, the maximum recommended human dose, with a trend effect on pup survival starting from the dose of 5 mg/ kg/ day.
11 Uno studio di sviluppo pre e post-natale sui topi ha dimostrato una ridotta sopravvivenza e una ridotta crescita della prole statisticamente significative durante il periodo di svezzamento a livelli di esposizione rispettivamente 125 e 25 volte la dose massima raccomandata nell’ uomo, con un effetto tendenziale sulla sopravvivenza della prole a partire dalla dose di 5 mg/ kg/ die.
Orfadin 10 mg hard capsules.
Orfadin 10 mg capsule rigide.
Each capsule contains 10 mg nitisinone.
Ogni capsula contiene 10 mg di nitisinone.
White, opaque capsules marked “ NTBC 10mg” on one side of the capsule.
Capsule bianche opache contrassegnate con la scritta “ NTBC 10mg” su uno dei lati.
12 4.3 Contraindications
14 4.3 Controindicazioni
Mothers receiving nitisinone should not breast-feed (see section 4.6 and 5.3).
Le donne che assumono il nitisinone non devono allattare al seno (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see sections 5.3).
Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Lactation It is not known whether nitisinone is excreted in human breast milk.
15 Allattamento Non è noto se il nitisinone venga escreto nel latte materno.
Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon: pruritus, exfoliative dermatitis, erythematous rash
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: dermatite esfoliativa, rash eritematoso, prurito
*From Figure 1, Van Spronsen et al., 1994.
* Dalla figura 1, Van Spronsen et al., 1994.
5.3 Preclinical safety data
17 5.3 Dati preclinici di sicurezza
A pre and postnatal development study in the mouse showed statistically significant reduced pup survival and pup growth during the weaning period at dose levels of 125- and 25-fold, respectively, the maximum recommended human dose, with a trend effect on pup survival starting from the dose of 5 mg/ kg/ day.
Uno studio di sviluppo pre e post-natale sui topi ha dimostrato una ridotta sopravvivenza e una ridotta crescita della prole statisticamente significative durante il periodo di svezzamento a livelli di esposizione rispettivamente 125 e 25 volte la dose massima raccomandata nell’ uomo, con un effetto tendenziale sulla sopravvivenza della prole a partire dalla dose di 5 mg/ kg/ giorno.
6.6 Special precautions for disposal
18 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
16 ANNEX II
19 ALLEGATO II
Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Sweden
Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Sweden
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE IMPOSED ON THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
• • CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL • TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
Area1 Clinical
Area1 Scadenza2 Descrizione Clinica
Description The company should establish a Post Marketing Surveillance Program (PMS) for the use of nitisinone in the treatment of Hypertyrosinaemia type 1, including liver, renal, haematological, neurological and ophthalmic status.
La Ditta deve instaurare un programma di sorveglianza post marketing (PMS) per l’ uso del nitisinone nel trattamento dell’ ipertirosinemia di tipo 1, includendovi l’ osservazione dello stato epatico, renale, ematologico, neurologico ed oftalmico.
The PMS protocol has been developed and provided to the CHMP.
Tale protocollo di sorveglianza è stato sviluppato e reso
All relevant data gathered from this program will be summarized and included in the PSUR.
I dati disponibili verranno forniti nello PSUR secondo il normale
Due date2 Available data will be provided in the PSUR according to the normal reporting schedule.
Tutti i dati rilevanti raccolti da questo programma verranno riassunti e inclusi nel Rapporto Periodico di Aggiornamento sulla Sicurezza (PSUR).
Areas:
Aree:
Quality, Non-clinical, Clinical, Pharmacovigilance 2.
Non clinica, Clinica, Farmacovigilanza
Due date for the follow-up measure or for the first interim report if a precise date cannot be committed to.
Scadenza per la misura di follow-up o per il primo rapporto integrale se non si può garantire una particolare data.
18 ANNEX III
21 ALLEGATO III
20 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
23 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
OUTER PACKAGING/ CARTON
IMBALLAGGIO ESTERNO/ CARTONE
Orfadin 2 mg hard capsules Nitisinone
Orfadin 2 mg capsule rigide Nitisinone
Each capsule contains 2 mg nitisinone
Ogni capsula contiene 2 mg di nitisinone
SPECIAL PRECAUTIONS FOR DISPOSAL OF UNUSED MEDICINAL PRODUCT OR WASTE MATERIALS DERIVED FROM SUCH MEDICINAL PRODUCTS, IF APPROPRIATE
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
22 PARTICULARS TO APPEAR ON IMMEDIATE PACKAGING UNITS
25 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
IMMEDIATE PACKAGING/ BOTTLE LABEL
CONDIZIONAMENTO PRIMARIO/ ETICHETTA FLACONE
Orfadin 2 mg hard capsules Nitisinone Oral use
Orfadin 2 mg capsule rigide Nitisinone Uso orale
Orfadin capsules can be stored for a single period of 3 months at a temperature not above 25°C, after which the product must be discarded.
Orfadin capsule può essere conservato per un unico periodo di 3 mesi a una temperatura non superiore ai 25 °C, dopo il quale il prodotto dovrà essere smaltito.
Date removed from refrigerator: _______________
Data di rimozione dal frigorifero: _______________
CONTENTS BY UNIT
CONTENUTO IN UNITÀ
23 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
26 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO
Orfadin 5 mg hard capsules Nitisinone
Orfadin 5 mg capsule rigide Nitisinone
Each capsule contains 5 mg nitisinone
Ogni capsula contiene 5 mg di nitisinone
EXP{MM/ YYYY}
{MM/ AAAA}
25 PARTICULARS TO APPEAR ON IMMEDIATE PACKAGING UNITS
28 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
Orfadin 5 mg hard capsules Nitisinone Oral use
Orfadin 5 mg capsule rigide Nitisinone Uso orale
Orfadin 10 mg hard capsules Nitisinone
Orfadin 10 mg capsule rigide Nitisinone
Each capsule contains 10 mg nitisinone
Ogni capsula contiene 10 mg di nitisinone
28 PARTICULARS TO APPEAR ON IMMEDIATE PACKAGING UNITS
31 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
Orfadin 10 mg hard capsules Nitisinone Oral use
Orfadin 10 mg capsule rigide Nitisinone Uso orale
30 PACKAGE LEAFLET:
33 FOGLIO ILLUSTRATIVO:
Orfadin 2 mg hard capsules Orfadin 5 mg hard capsules Orfadin 10 mg hard capsules nitisinone
Orfadin 2 mg capsule rigide Orfadin 5 mg capsule rigide Orfadin 10 mg capsule rigide nitisinone
It may harm them, even
Non lo dia mai ad altri.
- If any of the side effects gets serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet,
Infatti, per altri − individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi. − Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati si aggrava, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
What Orfadin is and what it is used for 2.
Che cos'è Orfadin e a che cosa serve 2.
Before you take Orfadin 3.
Prima di prendere Orfadin 3.
How to take Orfadin 4.
Come prendere Orfadin 4.
Possible side effects 5 How to store Orfadin 6.
5 Come conservare Orfadin 6.
WHAT ORFADIN IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS'È ORFADIN E A CHE COSA SERVE
Orfadin is used for treatment of a disease called hereditary tyrosinemia type I.
Orfadin viene utilizzato nel trattamento di una malattia chiamata tirosinemia ereditaria di tipo 1.
Harmful substances will be formed and accumulate in the body.
L’ organismo affetto da tale disturbo è incapace di degradare completamente l’ aminoacido tirosina, provocando così la formazione e l’ accumulo di sostanze dannose.
Orfadin blocks the breakdown of tyrosine and by doing so the harmful substances are not formed.
Orfadin blocca la degradazione della tirosina, impedendo così la formazione di sostanze dannose.
However, tyrosine will remain in the body and therefore a special diet (with low tyrosine and phenylalanine content) must be followed when taking Orfadin.
Tuttavia, poiché la tirosina resta nell’ organismo, durante l’ assunzione di Orfadin è necessario seguire una dieta speciale (a basso contenuto di tirosina e di fenilalanina).
BEFORE YOU TAKE ORFADIN
PRIMA DI PRENDERE ORFADIN
- if you are allergic (hypersensitive) to nitisinone or any of the other ingredients of Orfadin.
Non prenda Orfadin − se è allergico (ipersensibile) al nitisinone o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Orfadin.
Contact your doctor immediately for
Faccia attenzione con Orfadin soprattutto − Se constaterà di avere gli occhi arrossati o altri segni o effetti agli occhi.
Eye problems could be a sign of inadequate dietary control.
Si rivolga immediatamente al medico per un esame oculistico.
During the treatment, blood samples will be drawn in order for your doctor to check whether the treatment is adequate and to make sure that there are no possible side effects causing blood disorders.
I disturbi oculari possono essere il segno di un controllo alimentare inadeguato. − Durante il trattamento saranno prelevati dei campioni di sangue, in modo che il medico possa controllare se il trattamento è appropriato e assicurarsi che non vi siano effetti indesiderati che potrebbero provocare disturbi ematici.
Your liver will be checked at regular intervals as the disease affects the liver.
Poiché la malattia agisce sul fegato, a intervalli regolari verranno eseguiti dei controlli al fegato.
Please tell your doctor or pharmacist if you are taking or have recently taken any other medicines, including medicines obtained without a prescription.
Assunzione di Orfadin con altri medicinali Informi il medico o il farmacista se sta assumendo o ha recentemente assunto qualsiasi altro medicinale, anche quelli senza prescrizione medica.
Pregnancy The safety of Orfadin has not been studied in pregnant women.
34 Gravidanza La sicurezza di Orfadin nelle donne in gravidanza non è stata studiata.
Please contact your doctor if you plan to become pregnant.
Se ha intenzione di intraprendere una gravidanza, si rivolga al suo medico.
If you become pregnant you should contact your doctor immediately.
In caso di gravidanza, dovrà contattare immediatamente il medico.
31 Breast-feeding The safety of Orfadin has not been studied in breast-feeding women and therefore you should not breast-feed while taking Orfadin.
Allattamento La sicurezza di Orfadin nelle donne in allattamento non è stata studiata; pertanto non dovrà allattare al seno durante il periodo di assunzione di Orfadin.
No studies on the effect on the ability to drive and use machines have been performed.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari Non sono stati eseguiti studi in relazione agli effetti sulla capacità di guidare autoveicoli e di utilizzare macchinari.
HOW TO TAKE ORFADIN
COME PRENDERE ORFADIN
Always take Orfadin exactly as your doctor has told you.
Prenda sempre Orfadin seguendo esattamente le istruzioni del medico.
The usual total daily dose is 1 mg/ kg body weight divided in morning and evening administrations.
Abitualmente la dose giornaliera complessiva è di 1 mg/ kg di peso corporeo, distribuita in due somministrazioni, una mattutina e una serale.
The capsules should be swallowed whole with water.
Le capsule devono essere ingoiate intere, con acqua.
If you have problems with swallowing the capsules, they may be opened and the powder suspended into a small amount of water or formula diet just before intake.
Se ha difficoltà a ingoiare le capsule, può aprirle e versare la polvere in sospensione in una piccola quantità di acqua o in un sostitutivo del pasto in forma di bevanda subito prima dell’ assunzione.
If you have the impression that Orfadin is not working properly, talk to your doctor.
Se ha l’ impressione che Orfadin non agisca come dovrebbe, informi il medico.
Do not change the dose or stop the treatment without talking to your doctor.
Non cambi le dosi o interrompa il trattamento senza informare il medico.
If you have taken more than you should, contact your doctor or pharmacist.
Se prende più Orfadin di quanto deve Se assume più Orfadin del dovuto, si rivolga al medico o al farmacista.
Do not take a double dose to make up for a forgotten dose.
Se dimentica di prendere Orfadin Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose.
Like all medicines, Orfadin can cause side effects, although not everybody gets them.
Come tutti i medicinali, Orfadin può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.
The most common (more than 1 out of 100 patients and less than 1 out of 10 patients) side effects are: different eye symptoms (inflammation of the conjunctiva, opacity in the cornea, inflammation in the cornea, sensitivity to light, eye pain), reduced number of platelets and white blood cells, shortage of certain white blood cells (granulocytopenia).
Gli effetti indesiderati più comuni (più di 1 su 100 pazienti e più meno di 1 su 10 pazienti) sono: sintomi oculari (infiammazione della congiuntiva, opacità corneale, infiammazione della cornea, sensibilità alla luce, dolore oculare) ridotto numero delle piastrine e dei leucociti, diminuzione di alcuni leucociti (granulocitopenia).
Uncommon (more than 1 out of 1,000 patients and less than 1 out of 100 patients) side effects are: inflammation of the eyelid, increased number of white blood cells, itching, skin inflammation (exfoliative dermatitis), rash.
Gli effetti indesiderati non comuni (più di 1 su 1.000 pazienti e più meno di 1 su 100 pazienti) sono: infiammazione delle palpebre, aumento del numero dei leucociti, prurito, infiammazione cutanea (dermatite esfoliativa), eruzioni cutanee.
If you notice any side effects relating to the eyes, you should contact your doctor immediately for an eye examination.
Se nota la comparsa di qualche effetto indesiderato di tipo oculare, si rivolga immediatamente al medico per un esame oculistico.
HOW TO STORE ORFADIN
COME CONSERVARE ORFADIN
Do not use Orfadin after the expiry date which is stated on the bottle and the carton after “ EXP”.
35 Non usi Orfadin dopo la data di scadenza che è riportata sulla bottiglia e sul cartone dopo “ EXP” e “ Scad .” rispettivamente.
32 Orfadin capsules can be removed from the refrigerator for one single period of maximum 3 months and stored at a temperature not above 25°C, after which the product must be discarded.
Orfadin capsule può essere rimosso dal frigorifero per un unico periodo di massimo 3 mesi e conservato a una temperatura non superiore ai 25 °C, dopo il quale il prodotto dovrà essere smaltito.
Do not forget to mark the date on the bottle, when removed from the refrigerator.
Una volta estratto dal frigorifero, non dimentichi di annotare la data sul flacone.
What Orfadin contains The active substance is nitisinone.
Cosa contiene Orfadin La sostanza attiva è il nitisinone.
Each capsule contains 2 mg, 5 mg or 10 mg nitisinone.
Ogni capsula contiene 2 mg, 5 mg, o 10 mg di nitisinone.
Other ingredients:
Gli eccipienti:
Capsule content: pregelatinised starch (from maize) Capsule shell: gelatine and titanium dioxide (E 171) Printing ink: iron oxide (E 172), shellac and propylene glycol
Contenuto della capsula: amido pregelatinizzato (di mais) Rivestimento della capsula: gelatina e biossido di titanio (E 171) Scritta stampata: ossido di ferro (E 172), lacca e propilenglicole
What Orfadin looks like and contents of the pack Orfadin capsules are white, opaque, hard gelatin capsules, imprinted with “ NTBC” and the strength “ 2 mg”, “ 5 mg” or “ 10 mg”, in black.
Descrizione dell’ aspetto di Orfadin e contenuto della confezione Orfadin capsule consiste di capsule rigide di gelatina di colore bianco opaco, riportante la dicitura in nero “ NTBC” ed il dosaggio “ 2 mg”, “ 5 mg”, o “ 10 mg”.
The capsule contains a white to off-white powder.
Le capsule contengono una polvere bianca o biancastra.
The capsules are packaged in plastic bottles with child resistant closures.
Le capsule sono confezionate in flaconi di plastica con chiusure a prova di bambino.
Each bottle contains 60 capsules.
Ogni flacone contiene 60 capsule.
Marketing Authorisation Holder SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stockholm Sweden
Titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stoccolma Svezia
Manufacturer Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Sweden
Produttore Apoteket AB Produktion & Laboratorier Prismavägen 2 SE-141 75 Kungens Kurva Svezia
This medicine has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
L’ autorizzazione di questo medicinale è stata rilasciata in “ circostanze eccezionali”.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information on the medicine every year and this leaflet will be updated as necessary.
Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione sul medicinale e questo foglio illustrativo verrà aggiornato, se necessario.
What is Orgalutran?
Che cos’ è Orgalutran?
Orgalutran is a pre-filled syringe containing a solution for injection.
Orgalutran è una siringa preriempita contenente una soluzione iniettabile.
Each syringe of Orgalutran contains 0.25 mg of the active substance ganirelix in 0.5 ml.
Ciascuna siringa di Orgalutran contiene 0,25 mg di principio attivo ganirelix in 0,5 ml di soluzione.
What is Orgalutran used for?
Per che cosa si usa Orgalutran?
Orgalutran is given to women having fertility treatment whose ovaries are being stimulated to produce more eggs (ovarian stimulation).
Orgalutran è somministrato a donne sottoposte a terapia dell’ infertilità, le cui ovaie siano stimolate a produrre più di un ovulo (stimolazione ovarica).
Orgalutran can only be obtained with a prescription.
Il medicinale può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica.
How is Orgalutran used?
Come si usa Orgalutran?
Treatment with Orgalutran should be carried out by a doctor who has experience in this type of fertility treatment.
Il trattamento con Orgalutran deve essere controllato da un medico esperto in questo tipo di trattamento dei problemi della fertilità.
Orgalutran is given as 0.25 mg once daily.
Orgalutran è somministrato in dose di 0,25 mg una volta al giorno.
Treatment should start on day 6 of ovarian stimulation, this is 6 days after the start of FSH (follicle stimulating hormone) administration.
Il trattamento deve iniziare il sesto giorno della stimolazione ovarica, cioè sei giorni dopo l’ inizio della somministrazione di FSH (ormone follicostimolante).
Daily treatment with Orgalutran should be continued up to the day that there are enough large follicles (small sacs that hold the eggs).
Il trattamento giornaliero con Orgalutran deve essere continuato sino al giorno in cui vi sia un numero sufficiente di follicoli (sacchetti contenenti gli ovuli) di grandi dimensioni.
Orgalutran is given by subcutaneous (under the skin) injection, preferably into the upper leg.
Orgalutran è somministrato per iniezione sottocutanea (sotto la pelle), preferibilmente nella coscia.
The patient or her partner may carry out the injections of Orgalutran themselves, if they have been trained and have access to expert advice.
Le iniezioni di Orgalutran possono essere praticate dalla paziente o da altra persona purché addestrate e con possibilità di ottenere consulenza da un esperto.
For further information on how to use Orgalutran, see the Package Leaflet.
Per maggiori informazioni sull’ uso di Orgalutran, si rimanda al foglietto illustrativo.
How does Orgalutran work?
Come agisce Orgalutran?
The active substance in Orgalutran, ganirelix, blocks the effects of a natural hormone, called gonadotrophin-releasing hormone (GnRH).
Il principio attivo di Orgalutran, il ganirelix, blocca gli effetti di un ormone naturale detto ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH).
GnRH controls the secretion of another hormone, called luteinising hormone (LH), which causes the release of the egg (ovulation) during the menstrual cycle.
Il GnRH regola la secrezione di un altro ormone, detto ormone luteinizzante (LH), che durante il ciclo mestruale induce il rilascio dell’ ovulo (ovulazione).
During fertility treatment, ovarian stimulation is normally used to make the ovaries produce more than one egg.
Durante la terapia dell’ infertilità normalmente si ricorre alla stimolazione ovarica per indurre le ovaie a produrre più di un ovulo.
A few days later, a hormone such as hCG (human Chorionic Gonadotrophin) is given to trigger ovulation, and the eggs are then harvested and used in techniques such as in-vitro fertilisation.
Dopo pochi giorni si somministra un ormone come l’ hCG (gonadotropina corionica umana) per innescare l’ ovulazione; quindi si prelevano gli ovuli da utilizzare in tecniche come la fecondazione in vitro.
Orgalutran, by blocking the effect of GnRH, stops the production of LH, and therefore prevents premature ovulation, which is the release by the ovaries of eggs that may be immature and not suitable for fertilisation.
Orgalutran, bloccando l’ effetto del GnRH, interrompe la produzione di LH e previene quindi un’ ovulazione prematura, ossia il rilascio da parte di un ovaio di ovuli che potrebbero essere immaturi e non adatti alla fecondazione.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged How has Orgalutran been studied?
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 86 68 E-mail: mail@emea. eu. int http: / /www. emea. eu. int ©EMEA 2006 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Quali studi sono stati svolti su Orgalutran?
The effectiveness of Orgalutran as a treatment to prevent premature ovulation was studied in 1,335 women who were included in three main studies.
L’ efficacia di Orgalutran quale trattamento per prevenire l’ ovulazione prematura è stata studiata in 1 335 donne coinvolte in tre studi principali.
Orgalutran was compared with buserelin, leuprorelin, and triptorelin (these medicines are GnRH agonists: they act on the secretion of LH by stimulating the production of GnRH to such an extent that the body stops making LH).
Orgalutran è stato comparato con buserelin, leuprorelin e triptorelin (si tratta di medicinali agonisti del GnRH: agiscono sulla secrezione di LH, stimolando la produzione di GnRH al punto che l’ organismo smette di produrre LH).
The main measures of effectiveness were the number of eggs that could be harvested and the ongoing pregnancy rate.
I principali criteri di efficacia erano il numero di ovuli prelevabili e il tasso di gravidanze in corso.
What benefit has Orgalutran shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato Orgalutran nel corso degli studi?
After treatment with Orgalutran, the number of eggs that could be harvested was between 7.9 and 11.6, and the ongoing pregnancy rate per attempt was between 20.3% and 31%.
Dopo il trattamento con Orgalutran, il numero di ovuli prelevabili era compreso tra 7,9 e 11,6 mentre il tasso di gravidanze in corso per tentativo era compreso tra 20,3% e 31%.
The values for the comparator treatments were slightly higher (buserelin:
I valori per i trattamenti di comparazione erano lievemente superiori (buserelin:
9.7 and 25.7%, leuprorelin:
9,7 e 25,7%, leuprorelin:
14.1 and 36.4%, triptorelin:
14,1 e 36,4%, triptorelin:
8.6 and 35.1%).
8,6 e 35,1%).
What is the risk associated with Orgalutran?
Quali sono i rischi associati a Orgalutran?
Orgalutran may cause a skin reaction at the injection site, mainly redness with or without swelling (seen in 12% of the patients in the studies).
Orgalutran può provocare una reazione cutanea al sito di iniezione, soprattutto arrossamento con o senza edema (osservata nel 12% delle pazienti coinvolte negli studi).
The other side effects (seen in less than 1 patient in 100) are nausea (feeling sick), headache and malaise (feeling unwell).
Gli altri effetti indesiderati (osservati in meno di 1 paziente su 100) erano nausea, mal di testa and malessere.
Orgalutran should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to ganirelix, to any of the other ingredients of Orgalutran, to GnRH or to GnRH agonists.
Orgalutran non va usato in pazienti eventualmente ipersensibili (allergiche) a ganirelix, a uno qualsiasi delle altre sostanze di Orgalutran, al GnRH o agli agonisti del GnRH.
It should not be used by women who are pregnant or breast-feeding, and in women with moderate or severe kidney or liver disease.
Non deve inoltre essere utilizzato nelle donne in gravidanza o che allattano al seno e nelle donne con disturbi renali o del fegato da moderati a gravi.