qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
AUTORIZZAZIONI)
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
DATE OF REVISION OF THE TEXT
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
ANNEX I
ALLEGATO I
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS IN THE MEMBER STATES
ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLA FORMA FARMACEUTICA, DEL DOSAGGIO, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEL RICHIEDENTE, DEI TITOLAREI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI
1 Member State EU/ EEA
1 Stato membro
Marketing Authorisation Holder
Titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio
Applicant
Richiedente
(Invented) Name
Nome di fantasia Nome
Route of administration
Via di somministrazione
Content (concentration)
Contenuto (Concentrazione)
Belgium
Belgio
inhalation, suspension
Sospensione pressurizzata per inalazione
Inhalation use
Uso inalatorio
Pressurised
Danimarca
100 mikrogrammi/ annuses
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dose 100 mikrogrammi/ annus es
Salbutamol Sandoz
Germania
100 mikrogramm Dosieraerosol
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dose 100 mikrogramm Dosieraerosol Druckgasinhalation, Suspension
Sandoz
25, 83607 Holzkirchen Germania
100 μ g/ dose
Salbutamol/ Sandoz 100 µg/ dose
100 µg túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
Salbutamol Sandoz 100 µg/ dose 100 µg túlnyomásos inhalációs szuszpenzió
inhalation, suspension
Sospensione pressurizzata per
Salbutamol Sandoz
83607 Holzkirchen Germania
Latvia
inalazione
Hexal AG
Lettonia
Lithuania
inalazione
Hexal AG
Lituania
Pressurised
dozeje suslegta inhaliacine suspensija
Netherlands
inalazione
aërosol 100 µg/ dosis,
Salbutamol Sandoz aërosol 100
inhalation,
Sospensione pressurizzata per
suspension
inalazione
Hexal AG
Norvegia
SalbuLEK
83607 Holzkirchen Germania
Pressurised
inalazione
Sandoz Farmacêutica, Lda.
83607 Holzkirchen Germania
Salbutamol Sandoz
inalazione
Pressurised
Portogallo
Portugal
25,
Alameda da Beloura - Edifício 1, Piso 2 - Escritório 15 2710-693 Sintra Portugal
Salbutamol Sandoz
Salbutamol Lek 100
83607 Holzkirchen Germania
Pharmaceutical Form
Sospensione pressurizzata per
Route of administration
Uso inalatorio
Content (concentration)
Spagna
Hexal AG
Svezia
Pressurised
Regno Unito
Sandoz Ltd
Germania
4 ANNEX II
4 ALLEGATO II
SCIENTIFIC CONCLUSIONS
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE
5 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
5 CONCLUSIONI SCIENTIFICHE
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF SABUMALIN AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
ALLEGATO I)
Sabumalin is a metered dose aerosol inhaler containing a suspension formulation of salbutamol sulphate 100 µg/ spray, with HFA 134a as propellant.
Sabumalin è un inalatore-dosatore per aerosol contenente una sospensione di salbutamolo solfato 100 µg/ nebulizzazione ed HFA 134a come propellente.
The marketing applications were submitted as hybrid applications under Article 10(3) of Directive 2001/ 83/ EC and the EU reference product is Sultanol Dosier-Aerosol 100 μ g/ dose, Druckgasinhalation, suspension, (GlaxoSmithKline).
Le domande di autorizzazione all’ immissione in commercio sono state presentate come “ domande ibride” ai sensi dell’ articolo 10 paragrafo 3 della direttiva 2001/ 83/ CE; nell’ UE il prodotto di riferimento è il Sultanol Dosier-Aerosol 100 μ g/ dose, Druckgasinhalation, sospensione, (GlaxoSmithKline).
The reference product in SE is Ventoline Evohaler, 0.1 mg/ dose (GlaxoSmithKline AB).
In SE il prodotto di riferimento è Ventoline Evohaler 0,1 mg/ dose (GlaxoSmithKline AB).
The indication sought is “ Symptomatic treatment of bronchoconstriction due to bronchial asthma, chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and emphysema.
L’ indicazione richiesta è “ Trattamento sintomatico della broncocostrizione da asma bronchiale, bronchite cronica, malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) ed enfisema.
Prophylaxis of exercise and allergen induced asthma .” The Applicant submitted pharmaceutical and clinical efficacy and safety documentation, but a number of Member States did not consider the product to be approvable based on the submitted in vitro data only.
Profilassi dell’ asma causato da attività fisica e allergeni .” Il richiedente ha presentato una documentazione sull’ efficacia e la sicurezza dal punto di vista clinico e farmacologico, tuttavia alcuni Stati membri non hanno ritenuto che il prodotto fosse autorizzabile solo sulla base dei dati in vitro presentati.
Major objections were raised and because the main issues on quality (in vitro equivalence to the reference product) and the insufficiency of the clinical studies could not be resolved, the procedure was referred to CHMP by a number of objecting concerned member states.
Essendo state sollevate obiezioni di rilievo e siccome i problemi di qualità principali (equivalenza in vitro al prodotto di riferimento) e di inadeguatezza degli studi clinici non potevano essere risolti, la procedura è stata deferita al CHMP da alcuni Stati membri interessati e dissenzienti.
Critical Evaluation
Valutazione critica
The CHMP adopted a List of Questions summarising a number of unresolved issues to be addressed and substantiated by the Applicant.
Il CHMP ha adottato un elenco di domande che sintetizzava una serie di questioni non risolte che andavano affrontate e documentate dal richiedente.
Following the assessment of the Applicants response to the CHMP List of Questions, the CHMP considered that the presented answers did not support the comparability of the Applicant’ s product to the reference product.
Dopo la valutazione della risposta del richiedente all’ elenco di domande del CHMP, quest’ ultimo ha ritenuto che le risposte fornite non confermassero la similarità del prodotto del richiedente e del prodotto di riferimento.
The supplied data on particle size distribution did not allow the prediction of the lung deposition pattern affecting clinical efficacy and safety and the aerodynamic particle size distribution differed significantly between the two products.
I dati forniti sulla distribuzione dimensionale delle particelle non consentivano di prevedere il pattern di deposizione polmonare che influisce sull’ efficacia e la sicurezza cliniche e la distribuzione dimensionale delle particelle aerodinamiche era significativamente diversa tra i due prodotti.
The CHMP concluded that the applied product had not shown enough similarity to the reference product to establish therapeutic equivalence with regards to efficacy and safety and therefore adopted a list of seven Outstanding Issues to be addressed by the Applicant.
Il CHMP ha concluso che il medicinale oggetto della domanda non aveva esibito una similarità al medicinale di riferimento sufficiente per poterne stabilire l’ equivalenza terapeutica in termini di efficacia e sicurezza e pertanto ha adottato un elenco di sette questioni non risolte da sottoporre al richiedente.
Question 1- The Applicant should provide the protocol of the in vitro comparisons of the particle size distributions in dry conditions, humid conditions and with spacer where all the relevant information should have been pre-specified, e. g. objective, sample size required to demonstrate equivalence in the predefined pools of stages within a pre-specified acceptance range, the pre-specified batches and the pre-specified statistical methods.
Domanda 1 - Il richiedente è invitato a fornire il protocollo dei confronti in vitro delle distribuzioni dimensionali delle particelle in condizioni asciutte, in condizioni umide e con distanziatore, con tutti i dati rilevanti previamente specificati, ovvero obiettivo, dimensioni del campione necessarie per dimostrare l’ equivalenza dei raggruppamenti predefiniti degli stadi all’ interno di un intervallo prespecificato di accettabilità, lotti prespecificati e metodi statistici prespecificati.
Similarly, the final report of the three comparisons should be provided indicating the study dates, the raw data and the study results with its corresponding QA certificate.
Analogamente va fornita la relazione finale sui tre confronti con l’ indicazione delle date degli studi, dei dati grezzi e dei risultati degli studi unitamente al certificato di QA corrispondente.
The Applicant stated that no protocol was established before the in vitro comparison but that in house documents with pre-specified criteria were used and that test product batches were subjected to release and stability testing according to protocols from the quality control department.
Il richiedente ha dichiarato che prima del confronto in vitro non era stato stabilito alcun protocollo ma che sono stati utilizzati documenti interni con criteri prespecificati e che lotti del medicinale in esame sono stati sottoposti a prove di rilascio e stabilità conformemente ai protocolli dell’ ufficio “ controllo qualità”.
The Applicant provided single issue specific protocols for test and generic products, demonstrating that the approach for demonstration of in vitro equivalence followed a planned and sound concept.
Il richiedente ha fornito i protocolli individuali per ciascuna questione specifica per il medicinale in esame e quello generico, che attestano che il metodo utilizzato per dimostrare l’ equivalenza in vitro era ben pianificato e solido.
In addition, the Applicant provided a consolidated final protocol consisting of all single protocols retrospectively combined and a retrospectively combined report from all the corresponding study reports including the raw data and study results.
Inoltre il richiedente ha fornito un protocollo finale consolidato costituito da tutti i singoli protocolli combinati retrospettivamente nonché una relazione combinata retrospettivamente di tutte le relazioni di studio corrispondenti comprendenti dati grezzi e risultati degli studi.
The CHMP noted the Applicant response, but considered that the data was not analysed according to the methodological requirements for clinical comparison.
Il CHMP ha preso atto della risposta del richiedente ritenendo tuttavia che i dati non fossero stati analizzati in base ai requisiti metodologici per i confronti clinici.
The new formal protocol of the performed retrospective analysis and the new final report on the in vitro data indicated that the 90% CI remained outside the 15% or 20% acceptance range for stage 0, stage 1 and stage 2 and within the 20% CI but outside the 15% CI for stage 3 the 90% CI.
6 90% permaneva al di fuori dell’ intervallo di accettabilità del 15% o 20% per lo stadio 0, stadio 1 e stadio 2 e rientrava nell’ IC del 20% ma non nell’ IC del 15% per lo stadio 3.
The CHMP did not agree that this amount of drug is too small to be relevant and could furthermore not support the Applicant claim that stage 1 is related only to safety.
Il CHMP non ha concordato sul fatto che tale quantità di farmaco sia troppo piccola per avere rilevanza e inoltre non ha potuto confermare quanto asserito dal richiedente, secondo il quale lo stadio 1 si riferirebbe solo alla sicurezza.
The pooling method used and the addition of the spacer is likely to mask differences in quality between the two products.
È probabile che il metodo di raggruppamento usato e l’ aggiunta del distanziatore nascondano delle differenze qualitative tra i due medicinali.
Therefore the CHMP considered in vivo data to be necessary to confirm therapeutic equivalence.
Pertanto il CHMP ha ritenuto che per confermare l’ equivalenza terapeutica fossero necessari dati in vivo.
6 Question 2 - The Applicant´s justification of the selected pooling of stages is not acceptable.
Domanda 2 - La giustificazione del richiedente per il raggruppamento scelto degli stadi non è accettabile.
The Applicant should justify:
Il richiedente è invitato a giustificare quanto segue:
Why the comparison of all the individual stages is not more discriminative to detect differences between formulations that may have clinical relevance b.
Perché il confronto di tutti i singoli stadi non avrebbe maggiore valore discriminante per rilevare eventuali differenze tra le formulazioni che potrebbero avere rilevanza clinica. b.
Why the particles of 6 µm or up to 8 µm, which are deposited in stage 1, are considered with regards to safety only. c.
Perché le particelle di 6 µm o fino a 8 µm, che si depositano nello stadio 1, vengono prese in considerazione solo per la sicurezza. c.
The Applicant should discuss why the ranges of particles that are deposited in the large conducting intrathoracic airways are pooled instead of investigating them with the highest accuracy and precision in the large possible number of categories (stages).
Il richiedente viene invitato ad illustrare perché gli intervalli di particelle che si depositano nelle grandi vie aeree intratoraciche vengono raggruppati invece di essere studiati con la massima accuratezza e precisione nel maggior numero possibile di categorie (stadi).
Stage 6, 7, and Filter (reflects extra fine particles deposited in alveoli).
Il richiedente ha fornito dati in vitro per dimostrare l’ equivalenza in vitro tra il medicinale in esame e quello di riferimento e ha prodotto giustificazioni per il raggruppamento dei dati con un secondo raggruppamento che usa i seguenti stadi riuniti: gola separatamente (deposizione orofaringea e pertanto dose deglutita), raggruppamento 1: stadio 0, 1 e 2 (particelle grandi non respirabili depositate nelle alte vie aeree, trascurabili come clinicamente insignificanti), raggruppamento 2: stadi 3, 4 e 5 (dose di particelle fini (FPD) comprese tra 1,1 e 4,5 µm, depositate sui bronchi e predittive dell’ efficacia broncodilatatoria in vivo e di Cmax (rapida biodisponibilità polmonare)) e raggruppamento 3: stadio 6, 7 e “ filtro” (corrisponde alle particelle extrafini depositate negli alveoli).
Particles > 4.5 µm are swallowed and contribute by negligible amount to the early systemic bioavailability (as Cmax) and peak adverse events of inhaled salbutamol.
Le particelle > 4,5 µm vengono deglutite e contribuiscono, in quantità trascurabile, alla rapida biodisponibilità sistemica (espressa come Cmax) e agli eventi avversi di picco del salbutamolo inalato.
The Applicant stated that the presented in vitro data can be predictive of pharmacokinetic bioequivalence for Cmax and for peak airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated responses, which are mainly determined by lung bioavailability.
Il richiedente ha affermato che i dati in vitro presentati possono essere predittivi di bioequivalenza farmacocinetica per quanto riguarda Cmax e le risposte di picco nelle vie aeree e sistemiche mediate dal recettore beta-2 adrenergico, determinate principalmente dalla biodisponibilità polmonare.
a) The Applicant quoted the EMEA draft guideline on orally inhaled products (OIP) which offers the possibility to pool different stages of the Andersen Cascade Impactor.
a) Il richiedente ha citato la versione preliminare delle linee guida dell’ EMEA sui medicinali per inalazione orale (OIP) che dà la possibilità di raggruppare vari stadi dell’ impattore a cascata di Andersen.
The particle size is considered to be one of the most significant characteristic influencing deposition in the respiratory tract and can be determined using Cascade Impactor measurements although the in vitro comparison should be performed per impactor stage or justified grouped stages which are relevant to efficacy and safety.
Le dimensioni delle particelle sono considerate una delle caratteristiche più significative che influiscono sulla deposizione nel tratto respiratorio e possono essere determinate tramite misurazioni effettuate con l’ impattore a cascata, sebbene il confronto in vitro debba essere effettuato per stadi di impattore o per stadi raggruppati giustificati che siano rilevanti per l’ efficacia e la sicurezza.
The reason for stage pooling is to become discriminative in terms of lung deposition and the measurement of particle size with an instrument such as an impactor is a way to obtain information on particle size of the aerosolized medication and the particle size distribution.
Il motivo del raggruppamento degli stadi è di consentire di discriminare in termini di deposizione polmonare e la misurazione dimensionale delle particelle effettuata con uno strumento come l’ impattore costituisce un modo per ottenere informazioni dimensionali sulle particelle del farmaco nebulizzato e sulla distribuzione dimensionale delle particelle.
The amount of salbutamol depositing in the lung or in certain regions of the lung has clinical relevance and therefore single stages of the impactor represent a certain particle size or a size-range which correlates to the site of deposition.
La quantità di salbutamolo che si deposita nel polmone o in determinati distretti del polmone ha rilevanza clinica e pertanto i singoli stadi dell’ impattore rappresentano una certa dimensione o un certo intervallo dimensionale di particelle correlabile al sito di deposizione.
However, for some substances, clinical efficacy and safety is not represented by a specific stage but a range of stages and therefore, comparison of individual stages cannot detect differences between formulations that may have clinical relevance.
Tuttavia per alcune sostanze l’ efficacia e la sicurezza cliniche non sono rappresentate da uno stadio specifico ma da un intervallo di stadi e pertanto il confronto dei singoli stadi non può rilevare differenze tra formulazioni che possono avere rilevanza clinica.
b) The Applicant indeed considered that it is the amount of respirable particles < 4.7 µm that will ultimately determine bronchodilator efficacy, particularly for stages 3/ 4/ 5 (i. e. particle size 1.1-4.7 µm) which correspond to bronchial deposition where the airway smooth muscle beta-2 adrenoceptors are located.
b) Il richiedente ha in effetti ritenuto che sia la quantità di particelle respirabili < 4,7 µm che in ultima analisi determina l’ efficacia broncodilatatoria, in particolare per gli stadi 3/ 4/ 5 (ovvero particelle di 1,1-4,7 µm) che corrispondono alla deposizione bronchiale in cui si trovano i recettori beta-2 adrenergici della muscolatura liscia delle vie aeree.
The amount of salbutamol impacted on stages comprising throat/ 0/ 1/ 2 are non respirable (i. e. > 4.7 µm) and will correspond to larger particles deposited on the oropharynx (throat stage) and upper airway (stages 0/ 1/ 2).
Gli studi
Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies have shown that the swallowed fraction from oropharyngeal depositions contributes a negligible amount to the early systemic bioavailability and peak adverse effects of inhaled salbutamol and that there is only negligible direct absorption from the oropharynx.
7 sulla farmacocinetica e la farmacodinamica hanno mostrato che la frazione deglutita delle deposizioni orofaringee contribuisce in misura trascurabile alla rapida biodisponibilità sistemica e agli effetti avversi di picco del salbutamolo inalato e che nell’ orofaringe si verifica un assorbimento diretto trascurabile.
c) Pooling of stages is justified based on safety and efficacy, taking into account the particularities of salbutamol and its site of action.
c) Il raggruppamento degli stadi è giustificato in base alla sicurezza e all’ efficacia, tenendo conto delle particolarità del salbutamolo e della sua sede di azione.
According to the Applicant, a comparison of the results for the different approaches (individual stages 3, 4 and 5 versus pooled stages 3/ 4/ 5) demonstrates that except for stage 3 (below the -15% limit), both approaches lead to comparable results.
Secondo il richiedente, un confronto dei risultati dei diversi metodi (stadi 3, 4 e 5 singoli contro stadi 3/ 4/ 5 raggruppati) dimostra che, con l’ eccezione dello stadio 3 (che è sotto il limite del -15%), entrambi i metodi portano a risultati confrontabili.
38.17 µg) of the pooled fine particle dose for stages 3/ 4/ 5.
La differenza relativa allo stadio 3 è pari ad una differenza media di appena il 3,27% (ovvero 38,17 µg) della dose raggruppata di particelle fini per gli stadi 3/ 4/ 5.
This difference is not expected to be of clinical relevance and the two products are therefore considered to exhibit
Tale differenza non dovrebbe avere rilevanza clinica e pertanto si ritiene che i due medicinali esibiscano una risposta broncodilatatoria equivalente.
The Applicant concluded that the in vitro data and the negligible clinical relevance of the differences detected were supported by the provided in vivo study.
Il richiedente ha concluso che i dati in vitro e la trascurabile rilevanza clinica delle differenze riscontrate sono suffragate dallo studio in vivo fornito.
The CHMP noted the position of the Applicant but considered that this oversimplifies the effect of all generated particles on the respiratory and alimentary tract and that it is difficult to define the role of the individual stages in terms of safety and efficacy, effects such as differences in breathing patterns, aerosol velocity in entering the airways and the shape of the plume must be taken into account.
Il CHMP ha preso atto della posizione del richiedente ritenendo tuttavia che essa semplifichi eccessivamente l’ effetto di tutte le particelle generate sul tratto respiratorio e alimentare e che sia difficile definire il ruolo dei singoli stadi in termini di sicurezza ed efficacia, di effetti come differenze nei pattern respiratori e della velocità della nebulizzazione nella penetrazione delle vie aeree e che occorra tener conto della forma della nube generata.
Furthermore, the CHMP did not agree that particles larger then 6 µm are not relevant for the demonstration of efficacy, as even such large particles may penetrate to the peripheral airways.
Inoltre il CHMP non è d’ accordo sul fatto che le particelle superiori ai 6 µm non sarebbero rilevanti per la dimostrazione dell’ efficacia dato che anche particelle così grandi possono entrare nelle vie aeree periferiche.
The in-vitro data without spacer suggests inferiority in stages 0, 1, 2 and 3 and similarity for stages 4, 5, 6, 7 and the filter stage, which suggests a similar Cmax and a superior AUC or similar AUC if the small amount in stages 0/ 1/ 2 were negligible.
I dati in vitro senza distanziatore suggeriscono un’ inferiorità negli stadi 0, 1, 2 e 3 e una similarità negli stadi 4, 5, 6, 7 e nello stadio “ filtro”, il che suggerisce un Cmax simile e un’ AUC superiore, oppure simile qualora la ridotta quantità negli stadi 0/ 1/ 2 fosse trascurabile.
The in vivo bioequivalence study shows an equivalent but statistically significant superiority for the test product for Cmax and a shorter Tmax, indicating that the test product has a slightly higher peripheral deposition.
Lo studio sulla bioequivalenza in vivo evidenzia per il medicinale in esame una superiorità equivalente ma statisticamente significativa del Cmax e un Tmax più breve, il che indica una deposizione periferica leggermente superiore del medicinale in esame.
Therefore, the different cloud size/ shape or the humid environment that exists in the respiratory tree may be relevant.
Pertanto le differenze della nube in termini di forma e dimensioni oppure l’ ambiente umido presente nell’ albero respiratorio possono svolgere un ruolo rilevante.
The in vitro tests performed in humid environment show non- equivalence due to superiority in the stages with the finest particles both separately and after pooling.
I test condotti in vitro e ambiente umido evidenziano una non equivalenza dovuta alla superiorità negli stadi con le particelle più fini, sia separatamente sia dopo raggruppamento.
Question 3 - The Applicant´s justification to widen the acceptance range taken from the draft guideline is not acceptable.
Domanda 3 - La giustificazione del richiedente per ampliare l’ intervallo di accettabilità ricavato dalla versione preliminare delle linee guida non è accettabile.
The Applicant should provide evidence based on sensitive clinical studies (preferably studies investigating the relative potency) that a 20% difference lacks of clinical relevance.
Il richiedente è invitato a provare tramite studi clinici sensibili (di preferenza studi sulla potenza relativa) che una differenza del 20% sarebbe priva di rilevanza clinica.
The Applicant stated that for pharmacokinetic studies, equivalence is conventionally demonstrated by applying a +/ - 20% limit for the 90% CI and therefore applied these limits to the FDP comparison, despite the recent EMEA guidance recommending +/ - 15% limits for in vitro equivalence and +/ - 20% limits for in vivo pharmacokinetic equivalence.
Il richiedente ha affermato che negli studi sulla farmacocinetica l’ equivalenza viene convenzionalmente dimostrata applicando un limite di +/ -20% per l’ IC al 90% e pertanto applica tali limiti al confronto FDP, nonostante il recente documento orientativo dell’ EMEA raccomandi limiti di +/ -15% per l’ equivalenza in vitro e di +/ -20% per l’ equivalenza farmacocinetica in vivo.
The Applicant considered that the widening of the limits to +/ - 20% is justifiable and demonstrated that the results obtained fall within the +/ - 15% range, except for stage 3.
Il richiedente ha ritenuto che l’ ampliamento dei limiti a +/ -20% sia giustificabile e ha dimostrato che i risultati ottenuti ricadono all’ interno dell’ intervallo +/ -15%, tranne che per lo stadio 3.
For stages representing extra fine particles (< 1.1µm), equivalence was also shown, with the exception of deposition in the filter stage (outside +15% but within +20%).
L’ equivalenza è stata dimostrata anche per gli stadi che si riferiscono alle particelle extrafini (< 1,1µm), tranne che per la deposizione nello stadio “ filtro” (che non rientra nel limite del +15% ma rientra nel limite del +20%).
In absolute terms, the values outside the +/ - 20% limit represent a negligible mean difference which is clinically irrelevant in the context of any overall potential increase in systemic exposure.
In termini assoluti i valori che non rientrano nel limite del +/ -20% rappresentano una differenza media trascurabile e clinicamente irrilevante nel contesto di un generale potenziale aumento dell’ esposizione sistemica.
Based on the draft OIP guideline, the Applicant initiated two parmacokinetic studies, both with a single dose administration of 800 µg salbutamol in healthy volunteers: studies 2007-59-DOS-5 (systemic safety study) and 2007-76-DOS-6 (pulmonary deposition study).
Sulla base della bozza della linea guida sugli OIP, il richiedente ha avviato due studi farmacocinetici, che prevedono entrambi una monosomministrazione di 800 µg di salbutamolo a volontari sani: gli studi 2007-59-DOS-5 (sulla sicurezza sistemica) e 2007-76-DOS-6 (sulla deposizione polmonare).
As seen in the interim analysis, the intra-subject variability for the pulmonary deposition study is about twice as high as for the systemic safety study, demonstrating that variability increases when only pulmonary deposition is assessed.
Come osservato nell’ analisi provvisoria, la variabilità intraindividuale dello studio sulla deposizione polmonare è circa doppia rispetto a quella dello studio sulla sicurezza sistemica, il che dimostra che la variabilità aumenta se viene valutata solo la deposizione polmonare.
The Applicant considered that the results from study 2007-59-DOS-5 demonstrate bioequivalence in terms of rate and extent of the total systemic absorption of inhaled salbutamol.
Il richiedente ha ritenuto che i risultati dello studio 2007-59-DOS-5 dimostrino una bioequivalenza in termini di tasso e misura dell’ assorbimento sistemico totale del salbutamolo inalato.
Based on the submitted expert report from study 2007-76-DOS-6, the Applicant concluded that “ the presented in vitro data for fine particle dose and the in vivo data for lung bioavailability as Cmax clearly point to the presence of therapeutic equivalence within the 20% limits for both airway and systemic beta-2 adrenoceptor mediated peak effects.
8 vitro presentati relativi alla dose di particelle fini e i dati in vivo relativi alla biodisponibilità polmonare espressa come Cmax indicano chiaramente l’ esistenza di un’ equivalenza terapeutica entro i limiti del 20% per gli effetti di picco sia delle vie aeree sia sistemici mediati dai recettori beta-2 adrenergici.
Moreover, the in vitro data for larger particle deposition together with the total (lung +gut) systemic bioavailability as AUC show evidence of overall systemic equivalence.
Inoltre i dati in vitro relativi alla deposizione di particelle più grandi assieme alla biodisponibilità sistemica totale (polmoni+intestino) espressa dall’ AUC portano prove di un’ equivalenza sistemica complessiva.
On the basis of these data the two formulations are considered to exhibit an equivalent therapeutic ratio and to be clinically interchangeable”.
Sulla base di tali dati si ritiene che le due formulazioni abbiano un rapporto terapeutico equivalente e che siano clinicamente intercambiabili”.
The CHMP stated that the draft guideline proposed a more conservative approach to the applied acceptance range mainly due to lack of experience in this filed and the fact that pooling may mask the differences in the evaluated products, as is the case for the current product.
Il CHMP ha affermato che la bozza di linea guida proponeva un metodo più prudenziale per l’ intervallo di accettabilità applicato principalmente a causa della mancanza di esperienza in tale settore e al fatto che il raggruppamento può nascondere eventuali differenze tra i medicinali valutati, come nel caso del medicinale in esame.
The CHMP was of the opinion that the bioequivalence study (2207-59-DOS-5) demonstrated equivalency in safety profile when used without a spacer, as well as similar Cmax and Tmax values.
Il CHMP era del parere che lo studio di bioequivalenza (2207- 59-DOS-5) dimostrasse l’ equivalenza del profilo di sicurezza del medicinale se usato senza distanziatore nonché valori di Cmax e Tmax simili.
Question 4 - Raw data of the comparison with spacer have not been provided and neither the raw data nor results in humid conditions have been provided and discussed.
Domanda 4 - Non sono stati forniti i dati grezzi del confronto con il distanziatore e non sono stati forniti e illustrati né i dati grezzi né i risultati in condizioni umide.
8 The Applicant provided raw data obtained under humid condition clearly demonstrating that the aerodynamic characteristic of salbutamol sulphate particles do not change under humid conditions.
Il richiedente ha fornito dati grezzi ottenuti in condizioni umide che dimostrano chiaramente che le caratteristiche aerodinamiche delle particelle di salbutamolo solfato non cambiano in condizioni umide.
In addition, because two clinical studies are submitted for demonstration of in vivo equivalence and for confirming the in vitro data, the in vitro results obtained under humid condition become less important.
Inoltre, siccome vengono presentati due studi clinici a dimostrazione dell’ equivalenza in vivo e a conferma dei dati in vitro, diminuisce l’ importanza dei risultati ottenuti in vitro in condizioni umide.
The Applicant also decided to generate additional spacer data in order to obtain more reliable information on the particle size distribution when the compared inhalers are fitted with their respective spacer devices.
Il richiedente ha inoltre deciso di produrre ulteriori dati sul distanziatore al fine di ottenere informazioni maggiormente affidabili sulla distribuzione dimensionale delle particelle quando sugli inalatori di confronto vengono montati i rispettivi distanziatori.
The data clearly shows that the spacer induces a significant depletion of large particles in the throat and an increase in fine particle dose (< 5 µm particles), with the confidence intervals for the single impactor stages within the +/ - 20% limit, except for stage 0.
I dati indicano chiaramente che il distanziatore induce una significativa deplezione delle particelle più grandi nella gola e un aumento della dose di particelle fini (< 5 µm), con intervalli di confidenza dei singoli stadi di impattore che rientrano nel limite del +/ -20%, tranne lo stadio 0.
The Applicant considered that the overall data demonstrate that spacer use results in the same high extent of in vitro equivalence as inhaler testing without this device.
Il richiedente ha ritenuto che complessivamente i dati dimostrino che l’ uso del distanziatore porta alla stessa elevata equivalenza in vitro che si ha testando l’ inalatore senza distanziatore.
The CHMP noted the inclusion of the requested raw data but considered that the results did not demonstrate similarity in all stages and that it was therefore difficult to conclude on therapeutic equivalence.
Il CHMP ha preso atto dell’ inclusione dei dati grezzi richiesti ma ha ritenuto che i risultati non dimostrassero una similarità in tutti gli stadi e che fosse pertanto difficile concludere a favore di un’ equivalenza terapeutica.
The CHMP requested the Applicant to provide data from a PK study with concomitant use of a spacer.
Il CHMP ha chiesto al richiedente di fornire i dati di uno studio sulla farmacocinetica con concomitante uso del distanziatore.
Question 5 - The Applicant should justify why the product is considered equivalent when the particle size comparison with spacer is not able to demonstrate equivalence in the pool of throat + stage 0 + stage 1, pooled as desired by the Applicant with the 20% acceptance range and pool of stages 2 + 3, as desired by the Applicant, with the 15% acceptance range, mainly because the sample size of this comparison has not been calculated appropriately.
Domanda 5 - Il richiedente è invitato a giustificare perché il medicinale sia considerato equivalente se il confronto dimensionale delle particelle effettuato con distanziatore non è in grado di dimostrare l’ equivalenza del raggruppamento gola + stadio 0 + stadio 1, raggruppati come scelto dal richiedente con intervallo di accettabilità del 20%, e del raggruppamento degli stadi 2 e 3, come scelto dal richiedente, con intervallo di accettabilità del 15%, principalmente in quanto le dimensioni del campione per questo confronto non sono state calcolate in modo appropriato.
Following an additional request for clinical spacer studies, the Applicant decided to extend the previously submitted in vitro equivalence study with spacer use, including 7 generic and 10 reference batches (compared to 2 and 3 previously).
A seguito di un’ ulteriore richiesta di studi clinici sul distanziatore, il richiedente ha deciso di ampliare lo studio precedentemente presentato sull’ equivalenza in vitro con distanziatore, includendo 7 lotti generici e 10 lotti di riferimento (rispetto ai precedenti 2 e 3).
The equivalence limits were set at 80 - 125%.
I limiti di equivalenza sono stati fissati a 80-125%.
For stages with a small deposition of particles and a relatively high standard deviation it is particularly critical to reach a confidence interval within the defined limits.
Per gli stadi con una ridotta deposizione di particelle e una deviazione standard relativamente elevata è particolarmente importante raggiungere un intervallo di confidenza che rientri nei limiti definiti.
Single stage comparison revealed that most of the values are within the ± 15% range (except from stage 0, 1 and filter) and after pooling, all values were within the ± 15% range.
Il confronto tra stadi singoli ha rivelato che la maggior parte dei valori rientrava nell’ intervallo del ±15% (tranne i valori degli stadi 0, 1 e “ filtro”) e dopo il raggruppamento tutti i valori rientravano nell’ intervallo del ±15%.
The fine particle dose ratio was 1.01 and the corresponding confidence interval was 0.97 – 1.04 and the data therefore clearly demonstrate that the expected spacer effect is identical for test and reference product.
Il rapporto della dose di particelle fini era di 1,01 e l’ intervallo di confidenza corrispondente era compreso tra 0,97-1,04; pertanto i dati dimostrano chiaramente che il previsto effetto del distanziatore è identico nel medicinale in esame e in quello di riferimento.
The Applicant also included results from a comparative pharmacokinetic study evaluating systemic safety, which demonstrates equivalence and considered that the equivalence of the Cmax values as identified from the systemic safety study supports the prediction of equivalent lung bioavailability and equivalent lung deposition.
Il richiedente ha inoltre accluso i risultati di uno studio comparativo sulla farmacocinetica in cui si valuta la sicurezza sistemica che dimostra che c’ è equivalenza e ha ritenuto che l’ equivalenza dei valori di Cmax emersi nello studio sulla sicurezza sistemica conforti la previsione di una biodisponibilità polmonare equivalente e di una deposizione polmonare equivalente.
The CHMP noted the additional data but remained of the opinion that the pooling method masked the differences between the test products and that in addition, the used spacer decreased the amount of the larger particles and increased the amount of fine particles.
9 differenze tra i medicinali in esame e che inoltre il distanziatore utilizzato faccia diminuire la quantità delle particelle più grandi e aumentare la quantità delle particelle fini.
Although the claim of the Applicant that the PK bioequivalence study demonstrated equivalence without spacer was endorsed, the CHMP did not support the assumption that the data with the use of a spacer would provide the same evidence of equivalence and therefore considered that a PK study with a spacer is mandatory.
Pur concordando con quanto sostenuto dal richiedente, ovvero che lo studio sulla bioequivalenza farmacocinetica dimostra l’ equivalenza senza distanziatore, il CHMP non condivide l’ ipotesi che i dati relativi all’ uso del distanziatore fornirebbero le stesse prove di equivalenza e pertanto ha ritenuto irrinunciabile uno studio sulla farmacocinetica con distanziatore.
Question 6 - The first part of question 5 of the LoQ, “ The Applicant should discuss the storage stability of the product, in light of studies demonstrating that the inverted and lying orientations of the device are the most stable” has not been fully answered, since only discussions about upright and lying position, but not about inverted orientation has been submitted.
Domanda 6 - La prima parte della domanda 5 dell’ elenco di domande ,“ Il richiedente viene invitato ad illustrare la stabilità di conservazione del medicinale alla luce degli studi che dimostrano che esso è più stabile se conservato capovolto o disteso”, non ha ricevuto una risposta completa, essendosi questa limitata solo alla posizione dritta e distesa ma non a quella capovolta.
The Applicant is required to present this discussion.
Il richiedente viene invitato ad illustrarla.
Regarding the storage stability, the Applicant complemented the already submitted repriming study with comparative data from inverted storage and found that all investigated shots for the generic product comply with the specified delivered dose up to a storage period of 7 days.
Per quanto riguarda la stabilità di conservazione il richiedente ha integrato lo studio già presentato sulla riattivazione (repriming) dell’ erogatore con dati comparativi riferiti alla conservazione in posizione capovolta, rilevando che tutte le erogazioni studiate del medicinale generico sono conformi alla dose erogata specificata per un periodo di conservazione massimo di 7 giorni.
The undesirable reflow from suspension formulation into the canister does not occur if the cans are stored in an inverted or lying position but may occur if the inhaler is stored in an upright position.
Il riflusso indesiderato della sospensione nella bomboletta non si verifica se il contenitore viene conservato in posizione capovolta o distesa ma può tuttavia verificarsi se l’ inalatore viene conservato in posizione dritta.
The results provided as a whole clearly indicate the non inferiority of the generic product to the reference product and the Applicant considered both products to be fully interchangeable.
Complessivamente i risultati forniti indicano chiaramente la non inferiorità del medicinale generico rispetto a quello di riferimento e il richiedente ha ritenuto entrambi i medicinali completamente intercambiabili.
During drug product development, the Applicant optimised the applicator, modifying the shape of the device to make it possible to store the applicator in the two identified required storage orientations.
Nel corso dello sviluppo del farmaco il richiedente ha ottimizzato l’ applicatore, modificando la forma del dispositivo in modo da consentirne la conservazione nelle due posizioni indicate necessarie.
9 aerodynamic particle size distribution remain the same.
Ciò non ha effetti sulla funzionalità dell’ applicatore e pertanto la nube di aerosol e la distribuzione dimensionale delle particelle aerodinamiche non cambiano.
The CHMP acknowledged the improved device design and agreed with the Applicant response, the issue was considered resolved.
Il CHMP ha riconosciuto il miglioramento progettuale del dispositivo accettando la risposta del richiedente e ha pertanto ritenuta risolta la questione.
Question 7 - In order to complete the comparative study between the reference and the test products, a comparative repriming study after storage at lying position (0°C) (initial stage of can life and partially emptied can) should be carried out to confirm their similarity of behaviour.
Domanda 7 - Al fine di ultimare lo studio comparativo tra il medicinale di riferimento e quello in esame, va condotto uno studio comparativo sulla riattivazione dell’ erogatore dopo conservazione in posizione distesa a 0 °C (stadio iniziale della vita della bomboletta e bomboletta parzialmente vuota) in modo da confermare la similarità di comportamento.
As stated earlier, the Applicant provided initial repriming studies on the test product which were complemented with a repriming study with the reference product and the CHMP considered that while the data demonstrate the effect of the position of the MDI on the deposited dose, this effect is observed in both the test and the reference product.
Come indicato in precedenza il richiedente ha fornito inizialmente studi sulla riattivazione dell’ erogatore del medicinale in esame, successivamente integrati da uno studio sulla riattivazione del medicinale di riferimento; il CHMP ha ritenuto che, sebbene i dati dimostrino gli effetti della posizione dell’ inalatore-dosatore sulla dose depositata, tale effetto è osservabile sia nel medicinale in esame che in quello di riferimento.
Therefore, the CHMP concluded that the products should be considered as interchangeable.
Pertanto il CHMP ha concluso che i medicinali sono da considerare intercambiabili.
Conclusion of the assessment of the Applicant response to the List of Outstanding Issues
Conclusione della valutazione della risposta del richiedente all’ elenco di questioni non risolte
In conclusion, the CHMP considered that the Applicant responses to the List of Outstanding Issues did allow the committee to conclude that the test and the reference product are similar when used without a spacer, with regards to safety aspects.
In conclusione il CHMP ha ritenuto che le risposte del richiedente all’ elenco delle questioni non risolte consentissero al comitato di concludere che il medicinale in esame e quello di riferimento sono simili se usati senza distanziatore sotto il profilo della sicurezza.
However, equivalence between the test and reference products has still not been fully demonstrated although this may be addressed by submitting an analysis of the data from the ongoing study 2007-76-DOS-6, the CHMP addressed two outstanding issues to be discussed by the Applicant during an oral explanation:
Tuttavia l’ equivalenza tra il medicinale in esame e quello di riferimento non è ancora stata pienamente dimostrata, anche se ciò può avvenire presentando un’ analisi dei dati dello studio in corso 2007-76-DOS-6, pertanto il CHMP ha indicato due questioni non risolte che il richiedente doveva affrontare in occasione della spiegazione orale:
The Applicant should provide in vivo equivalence when the products are used with and their spacers 2.
Il richiedente deve dimostrare l’ equivalenza in vivo se si usano i medicinali con i rispettivi distanziatori.
A comparison between reference and test products pulmonary deposition should be addressed (Study 2007-76-DOS-6)
Va effettuato un confronto tra la deposizione polmonare del medicinale in esame e di quello di riferimento (studio 2007-76-DOS-6).
The Applicant responded to the outstanding issues during an Oral Explanation held during the November CHMP meeting.
10 Il richiedente ha risposto alle questioni non risolte nel corso della spiegazione orale tenutasi durante la riunione del CHMP di novembre.
The Applicant was able to present data from the pulmonary deposition study (Study 2007- 76-DOS-6) were presented and interpreted and this new in vitro data (without spacer in a normal and humid environment and with spacer in a normal environment) suggested a similar particle size distribution between the test and the reference product.
Il richiedente ha presentato e interpretato i dati dello studio sulla deposizione polmonare (2007-76-DOS-6) e tali nuovi dati in vitro (senza distanziatore in ambiente normale e umido e con distanziatore in ambiente normale) suggeriscono una distribuzione dimensionale delle particelle simile tra il medicinale in esame e quello di riferimento.
The pharmacokinetic bioequivalence study also confirmed that both products possess the same systemic safety profile since bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax) have been shown.
Lo studio sulla bioequivalenza farmacocinetica ha inoltre confermato che entrambi i medicinali hanno lo stesso profilo di sicurezza sistemica essendo stata dimostrata la bioequivalenza dei livelli sistemici (AUC e Cmax).
In addition, the study demonstrated indirectly the same lung deposition with a trend to a deeper lung deposition based on a higher ratio in Cmax and a shorter Tmax.
Inoltre lo studio ha dimostrato indirettamente la stessa deposizione polmonare, con una tendenza ad una deposizione più profonda correlata ad un rapporto maggiore di Cmax e ad un Tmax più breve.
In the opinion of the CHMP, this small difference is not expected to be clinically significant and a pharmacodynamic study does not seem to be required.
Il CHMP è del parere che tale piccola differenza non dovrebbe essere clinicamente significativa e pertanto non appare necessario uno studio sulla farmacodinamica.
10 GROUNDS FOR POSITIVE OPINION
11 MOTIVAZIONI PER UN PARERE FAVOREVOLE
The CHMP was of the opinion that based on the totality of the data submitted, including the data from the pulmonary deposition study (Study 2007-76-DOS-6), a similar particle size distribution between the test and the reference product could be demonstrated.
Il CHMP era del parere che, sulla base della totalità dei dati presentati, compresi quelli dello studio sulla deposizione polmonare (2007-76-DOS-6), fosse stata dimostrata una distribuzione dimensionale delle particelle simile tra medicinale in esame e di riferimento.
The pharmacokinetic bioequivalence data also confirmed that Sabumalin and the reference product possess the same systemic safety profile since bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax) have been shown, when used with or without a spacer.
I dati sulla bioequivalenza farmacocinetica hanno inoltre confermato che Sabumalin e il medicinale di riferimento possiedono lo stesso profilo di sicurezza sistemica in quanto è stata dimostrata la bioequivalenza dei livelli sistemici (AUC e Cmax), con e senza distanziatore.
In conclusion a Potential Serious Risk to Public Health was no longer identified and the CHMP concluded that the products are bioequivalent and that the benefit-risk ratio is positive.
In conclusione non era più ravvisabile un potenziale grave rischio per la salute pubblica e il CHMP ha concluso che i medicinali sono bioequivalenti e che il rapporto rischi/ benefici è favorevole.
Whereas
Considerato che:
- the CHMP considered that a similar particle size distribution between the test and the reference product was
- il CHMP ha ritenuto dimostrata una distribuzione dimensionale delle particelle simile tra medicinale
demonstrated,
in esame e di riferimento;
- the CHMP considered that Sabumalin and the reference product possess the same systemic safety profile,
- il CHMP ha ritenuto che Sabumalin e il medicinale di riferimento possiedano lo stesso profilo di
as demonstrated by the bioequivalence in systemic levels (AUC and Cmax),
sicurezza sistemica, come dimostrato dalla bioequivalenza dei livelli sistemici (AUC e Cmax);