qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
RAstudy I evaluated 271 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, had failed therapy with at least one disease-modifying, anti rheumatic drug and had insufficient efficacy with methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg (10 mg if methotrexate-intolerant) every week and whose methotrexate dose remained constant at 10 to 25 mg every week.
Lo studio AR I è stato condotto su 271 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, refrattari ad almeno un farmaco DMARD incluso il metotressato a dosaggi costanti, compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana.
Doses of 20, 40 or 80 mg of Humira or placebo were given every other week for 24 weeks.
Humira 20, 40 o 80 mg o placebo sono stati somministrati a settimane alterne per 24 settimane.
RA study II evaluated 544 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old and had failed therapy with at least one disease-modifying, anti-rheumatic drugs.
Nello studio AR II sono stati studiati 544 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, con insufficiente risposta ad almeno un farmaco DMARD.
Doses of 20 or 40 mg of Humira were given by subcutaneous injection every other week with placebo on alternative weeks or every week for 26 weeks; placebo was given every week for the same duration.
Sono state somministrate dosi di 20 o 40 mg di Humira attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane con placebo a settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo è stato somministrato ogni settimana per la stessa durata.
No other disease-modifying anti-rheumatic drugs were allowed.
Non è stato consentito l’ uso di altri DMARDs.
RA study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, and who had an ineffective response to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg, or
Allo studio AR III hanno partecipato 619 pazienti, di età ≥ 18 anni, con artrite reumatoide di grado moderato-severo con inadeguata risposta alla terapia con metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg, o intolleranti a 10 mg di metotressato ogni settimana.
15 have been intolerant to 10 mg of methotrexate every week.
In questo studio sono stati costituiti 3 gruppi.
The first received placebo injections every week for 52 weeks.
Il primo ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane.
The third group received 40 mg of Humira every other week with placebo injections on alternate weeks.
Il secondo ha ricevuto 20 mg di Humira a settimana per 52 settimane, mentre il terzo ha ricevuto 40 mg di Humira ogni due settimane e iniezioni di placebo a settimane alterne.
Thereafter, patients enrolled in an open-label extension phase in which 40 mg of Humira was administered every other week up to 60 months.
Successivamente i pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto in cui Humira è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne fino a 60 mesi.
RA study IV primarily assessed safety in 636 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old.
Lo studio AR IV ha valutato in primo luogo la sicurezza di Humira in 636 pazienti con artrite reumatoide di grado moderato-severo e con età ≥ 18 anni.
Patients were permitted to be either disease-modifying, anti-rheumatic drug-naïve or to remain on their pre-existing rheumatologic therapy provided that therapy was stable for a minimum of 28 days.
La popolazione studiata era costituita sia da pazienti mai trattati con DMARDs, sia da pazienti refrattari a questi ultimi; in tal caso era possibile continuare la terapia anti-reumatica preesistente a condizione che questa fosse stabile da un minimo di 28 giorni.
These therapies include methotrexate, leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine and/ or gold salts.
Queste terapie includono metotressato, leflunomide, idrossiclorochina, sulfasalazina e/ o sali d’ oro.
Patients were randomised to 40 mg of Humira or placebo every other week for 24 weeks.
I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg di Humira o placebo ogni due settimane per 24 settimane.
RA study V evaluated 799 methotrexate-naïve, adult patients with moderate to severely active early rheumatoid arthritis (mean disease duration less than 9 months).
Lo studio AR V ha valutato 799 pazienti adulti mai trattati in precedenza con metotressato ed affetti da artrite reumatoide precoce attiva di grado moderato-grave (durata media della malattia inferiore a 9 mesi).
This study evaluated the efficacy of Humira 40 mg every other week/ methotrexate combination therapy, Humira 40 mg every other week monotherapy and methotrexate monotherapy in reducing the signs and symptoms and rate of progression of joint damage in rheumatoid arthritis for 104 weeks.
Questo studio ha valutato l’ efficacia di 40 mg di Humira somministrato a settimane alterne in terapia associata con il metotressato, di 40 mg di Humira somministrato in monoterapia a settimane alterne e di metotressato in monoterapia nella riduzione dei segni e sintomi di malattia e dell’ indice di progressione del danno articolare causato dall’ artrite reumatoide per 104 settimane.
The primary end point in RA studies I, II and III and the secondary endpoint in RA study IV was the percent of patients who achieved an ACR 20 response at Week 24 or 26.
L’ obiettivo primario degli studi AR I, II, III, e, secondario dello studio AR IV, era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla Settimana 24 o 26.
The primary endpoint in RA study V was the percent of patients who achieved an ACR 50 response at Week 52.
L’ obiettivo primario dello studio AR V era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 50 alla Settimana 52.
RA studies III and V had an additional primary endpoint at 52 weeks of retardation of disease progression (as detected by X-ray results).
Inoltre gli studi AR III e V avevano l’ obiettivo principale di dimostrare l’ inibizione della progressione di malattia (attraverso gli esami radiografici) alla Settimana 52.
RA study III also had a primary endpoint of changes in quality of life.
Lo studio AR III aveva anche l’ obiettivo primario di dimostrare il miglioramento della qualità di vita.
ACR response
16 Risposta ACR
The percent of Humira-treated patients achieving ACR 20, 50 and 70 responses was consistent across RA studies I, II and III.
Le percentuali di pazienti trattati con Humira, che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano sovrapponibili negli studi AR I, II e III.
The results for the 40 mg every other week dose are summarised in Table 3.
I risultati relativi al trattamento con 40 mg ogni due settimane sono riassunti nella Tabella 3.
Table 3 ACR Responses in Placebo-Controlled Trials (Percent of Patients)
Tabella 3 Risposte ACR nei Trial controllati con Placebo (Percentuale di pazienti) Risposta
RA Study Ia**
studio AR Ia**
RA Study IIa**
studio AR IIa**
RA Study IIIa**
studio AR IIIa**
Humirab/ MTXc n=63
Humirab/ MTXc Placebo n=63 n=110
Placebo/ MTXc n=200
Humirab Placebo/ MTXc n=113 n=200
6 months 12 months ACR 50
6 mesi 12 mesi ACR 50
65.1% NA
13,3% ND
19.1% NA
65,1% 19,1% ND ND
46.0% NA
46,0% 29,5% ND 24,0%
6 months 12 months ACR 70
6 mesi 12 mesi ACR 70
8.2% NA
6,7% ND
22.1% NA
52,4% 8,2% ND ND
9.5% 9.5%
22,1% 9,5% ND 9,5%
6 months 12 months a
6 mesi 12 mesi a
3.3% NA
3,3% ND
23.8% NA
23,8% 1,8% ND ND
12.4% NA
12,4% 2,5% ND 4,5%
RA study I at 24 weeks, RA study II at 26 weeks, and RA study III at 24 and 52 weeks b 40 mg Humira administered every other week c MTX = methotrexate **p < 0.01, Humira versus placebo
studio AR I a 24 settimane, studio AR II a 26 settimane, e studio AR III a 24 e 52 settimane b 40 mg di Humira somministrato ogni due settimane c MTX = metotressato **p < 0,01, Humira versus placebo
In RA studies I-IV, all individual components of the ACR response criteria (number of tender and swollen joints, physician and patient assessment of disease activity and pain, disability index (HAQ) scores and CRP (mg/ dl) values) improved at 24 or 26 weeks compared to placebo.
Negli studi AR I-IV, tutti i parametri valutati per la definizione della risposta ACR (numero di articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell’ attività di malattia da parte del medico e del paziente, valutazione del dolore da parte del paziente, indice di disabilità - HAQ) e i valori di PCR (mg/ dl) sono significativamente migliorati a 24 o 26 settimane rispetto al placebo.
In RA study III, these improvements were maintained throughout 52 weeks.
Nello studio AR III, tali miglioramenti si sono mantenuti nell’ arco di 52 settimane.
In addition, ACR response rates were maintained in the majority of patients followed in the open-label extension phase to Week 104.
Inoltre, le percentuali di risposta ACRsi sono mantenute costanti, nella maggioranza dei pazienti seguiti nella fase di estensione in aperto, fino a 104 settimane.
There 16 were 114 out of 207 patients who continued on Humira 40 mg every other week for 60 months.
Su 207 pazienti che hanno continuato con Humira 40 mg a settimane alterne per 60 mesi, 114 hanno abbandonato lo studio.
Among those, 86, 72, and 41 patients had ACR 20/ 50/ 70 response, respectively at Month 60.
Tra questi, 86, 72 e 41 pazenti hanno avuto risposte ACR 20/ 50/ 70, rispettivamente al Mese 60.
In RA study IV, the ACR 20 response of patients treated with Humira plus standard of care was statistically significantly better than patients treated with placebo plus standard of care (p < 0.001).
Nello studio AR IV, la risposta ACR di pazienti trattati con Humira, in combinazione con la terapia convenzionale, è stata significativamente migliore rispetto ai pazienti trattati con placebo associato a farmaci tradizionali (p < 0,001).
In RA studies I-IV, Humira-treated patients achieved statistically significant ACR 20 and 50 responses compared to placebo as early as one to two weeks after initiation of treatment.
Negli studi AR I-IV, i pazienti trattati con Humira hanno raggiunto risposte ACR 20 e 50 in percentuali significativamente superiori rispetto al placebo già entro 1-2 settimane dall’ inizio del trattamento.
In RA study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy with Humira and methotrexate led to faster and significantly greater ACR responses than methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at Week 52 and responses were sustained at Week 104 (see Table 4).
Nello studio AR V, nei pazienti affetti da artrite reumatoide precoce che non erano mai stati precedentemente trattati con metotressato, la terapia associata Humira/ metotressato ha determinato risposte ACR più rapide e significativamente superiori rispetto alla monoterapia con metotressato ed alla monoterapia con Humira alla Settimana 52 e tali risposte si sono mantenute nell’ arco di 104 settimane (vedere tabella 4).
Table 4 ACR Responses in RA Study V (percent of patients)
17 Tabella 4 Risposte ACR nello studio AR V (percentuale di pazienti)
Response ACR 20
Valore pc
p-valuea
< 0,001
p-valueb
Settimana 52
ACR 50
0,043
Week 52 Week 104
Settimana 104 ACR 50
62.6% 56.0%
< 0,001
54.4% 49.3%
< 0,001
72.8% 69.4%
Settimana 52
0.013 0.002
61,6%
0.043 0.140
< 0,001
ACR 70
0,317
Week 52 Week 104
Settimana 104 ACR 70
45.9% 42.8%
< 0,001
41.2% 36.9%
< 0,001
61.6% 59.0%
Settimana 52
< 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001
< 0,001
0.317 0.162
< 0,001
a
0,656
Week 52 Week 104
Settimana 104 a
p-value is from the pairwise comparison of methotrexate monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test. b p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and Humira/ methotrexate combination therapy using the Mann-Whitney U test c p-value is from the pairwise comparison of Humira monotherapy and methotrexate monotherapy using the Mann-Whitney U test
il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia associata Humira/ metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney. b il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia associata Humira/ metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney c il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney
At Week 52, 42.9% of patients who received Humira/ methotrexate combination therapy achieved clinical remission (DAS28 < 2.6) compared to 20.6% of patients receiving methotrexate monotherapy and 23.4% of patients receiving Humira monotherapy.
Alla Settimana 52, il 42,9% dei pazienti che era stato sottoposto a terapia associata con Humira/ metotressato ha raggiunto remissione clinica (DAS28 < 2,6) rispetto al 20,6% dei pazienti trattato con metotressato in monoterapia ed al 23,4% dei pazienti che aveva ricevuto Humira in monoterapia.
Humira/ methotrexate combination therapy was clinically and statistically superior to methotrexate (p < 0.001) and Humira monotherapy (p < 0.001) in achieving a low disease state in patients with recently diagnosed moderate to severe rheumatoid arthritis.
La terapia associata Humira/ metotressato si è rivelata superiore dal punto di vista clinico e statistico alle monoterapie con metotressato (p < 0,001) e Humira (p < 0,001) nel determinare una riduzione dell’ attività di malattia in pazienti in cui era stata di recente diagnosticata atrite reumatoide di grado da moderato a grave.
The response for the two monotherapy arms was similar (p = 0.447).
La risposta ottenuta nei due gruppi in monoterapia è stata simile (p=0,447).
Radiographic response
Risposta radiologica
In RA study III, where Humira treated patients had a mean duration of rheumatoid arthritis of approximately 11 years, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified Total Sharp Score (TSS) and its components, the erosion score and joint space narrowing score.
Nello studio AR III, in cui i pazienti trattati con Humira avevano una durata media di malattia di circa 11 anni, il danno strutturale è stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione dell’ Indice Totale di Sharp modificato (Total Sharp Score TSS) e dei relativi componenti, gli indici di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing, JSN).
Humira/ methotrexate patients demonstrated significantly less radiographic progression than patients receiving methotrexate alone at 6 and 12 months (see Table 5).
I pazienti trattati con Humira/ MTX hanno mostrato una progressione radiologica significativamente inferiore ai pazienti che hanno ricevuto solo MTX, a 6 e 12 mesi (vedere tabella 5).
Data from the open-label extension phase indicate that the reduction in rate of progression of structural damage is maintained for 60 months in a subset of patients.
I dati relativi alla fase di estensione in aperto, indicano che la riduzione del tasso di progressione del danno strutturale si mantiene per 60 mesi in un sottogruppo di pazienti.
113/ 207 of patients originally treated with 40 mg Humira every other week were evaluated radiographically at 5 years.
113 pazienti su 207 originariamente trattati con Humira 40 mg a settimane alterne, sono stati valutati radiologicamente a 5 anni.
Among those, 66 patients showed no progression of structural damage defined by a change in the TSS of zero or less.
Tra questi, 66 pazienti non hanno mostrato progressione del danno strutturale individuato attraverso una modifica del TSS di zero o minore.
17 Table 5 Radiographic Mean Changes Over 12 Months in RA Study III
18 Tabella 5 Variazione radiografica media dopo 12 mesi nello studio AR III
HUMIRA/ MTX 40 mg every
HUMIRA/ MTX 40 mg a settimane alterne
Placebo/ MTX- HUMIRA/ MTX
Placebo/ MTX- HUMIRA/ MTX (Intervallo di
p-value
Valore di p
other
< 0,001
week
0,0
(95% Confidence Intervalb)
1,6 (0,9-2,2)
Total Sharp Score Erosion score JSNd score
Indice JSNd
2.7 1.6 1.0
1,0
0.1 0.0 0.1
0,1
2.6 (1.4, 3.8) 1.6 (0.9, 2.2) 0.9 (0.3, 1.4)
0,9 (0,3-1,4)
< <
0,002
methotrexate b 95% confidence intervals for the differences in change scores between methotrexate and Humira. c Based on rank analysis d Joint Space Narrowing
metotressato b Intervallo di confidenza del 95% per le differenze nelle variazioni degli indici tra metrotressato e Humira. c Basato sull’ analisi a ranghi. d Joint Space Narrowing (riduzione della rima articolare).
In RA study V, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified Total Sharp Score (see Table 6).
Nello studio AR V, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed è espresso in termini di variazione dell’ Indice Totale di Sharp modificato (vedere tabella 6).
Table 6 Radiographic Mean Changes at Week 52 in RA Study V
Tabella 6 Variazioni radiografiche medie alla Settimana 52 nello studio AR V
(95%
Valore Valore pa pb
(95%
Valore pc
(95%
(95% intervallo di confidenza) < 0,001
p-valueb
Indice Totale di Sharp
p-valuec
5,7 (4,2-7,3)
confidence confidence interval) interval)
3,0 (1,7-4,3)
confidence interval)
1,3 (0,5-2,1)
Total Sharp Score
0,0020
5.7 (4.2-7.3)
< 0,001
3.0 (1.7-4.3)
< 0,001
1.3 (0.5-2.1) < 0.001
Indice di erosione
Erosion score JSN score a
JSN a
< 0.001 < 0.001
0,5 (0-1,0)
Following 52 weeks and 104 weeks of treatment, the percentage of patients without progression (change from baseline in modified Total Sharp Score ≤ 0.5) was significantly higher with Humira/ methotrexate combination therapy (63.8% and 61.2% respectively) compared to methotrexate monotherapy (37.4% and 33.5% respectively, p < 0.001) and Humira monotherapy (50.7%, p < 0.002 and 44.5%, p < 0.001 respectively).
Dopo 52 settimane e 104 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti in cui non si è avuta progressione (variazione rispetto al valore basale dell’ Indice Totale di Sharp modificato ≤ 0,5) è stata significativamente maggiore con la terapia associata Humira/ metotressato (63,8% e 61,2% rispettivamente) rispetto alla monoterapia con metotressato (37,4% e 33,5% rispettivamente, p < 0,001) ed alla monoterapia con Humira (50,7%, p < 0,002 e 44,5%, p < 0,001, rispettivamente).
Quality of life and physical function
Qualità della vita e funzionalità fisica
Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at Week 52 in RA study III.
La qualità di vita e la funzionalità fisica sono state valutate con l’ indice di disabilità ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire - HAQ), in quattro studi originali, adeguati e ben controllati, ed è stato uno degli obiettivi primari dello studio AR III alla 52^ settimana.
All doses/ schedules of Humira in all four studies showed statistically significantly greater improvement in the disability index of the HAQ from baseline to Month 6 compared to placebo and in RA study III the same was seen at Week 52.
Tutti gli schemi terapeutici con Humira, nei quattro studi hanno evidenziato miglioramenti statisticamente significativi dell’ indice di disabilità dell’ HAQ rispetto al placebo.
Results from the Short Form Health Survey (SF 36) for all doses/ schedules of Humira in all four studies support these findings, with statistically significant physical component summary (PCS) scores, as well as statistically significant pain and vitality domain scores for the 40 mg every other week dose.
L’ analisi dello stato generale di salute, valutato attraverso lo Short Form Health Survey (SF -36) nei quattro studi, supporta queste conclusioni per tutti gli schemi di somministrazione di Humira con risultati statisticamente significativi per quanto riguarda gli indici di attività fisica, di dolore e dello
A statistically significant decrease in fatigue as measured by functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) scores was seen in all three studies in which it was assessed (RA studies I, III, IV).
Una diminuzione statisticamente significativa del senso di affaticamento così come risulta dagli indici della valutazione funzionale relativa al trattamento della patologia cronica (FACIT) è stata riscontrata in tutti i tre studi in cui è stata valutata (studi AR I, III, IV).
18 In RA study III, improvement in physical function was maintained through Week 260 (60 months) of open-label treatment.
Nello studio AR III, il miglioramento della funzionalità fisica è stato mantenuto per 260 settimane (60 mesi) di trattamento in aperto.
Improvement in quality of life was measured up to Week 156 (36 months) and improvement was maintained through that time.
Il miglioramento della qualità di vita è stato misurato fino alla Settimana 156 (36 mesi) ed il miglioramento è stato mantenuto nel tempo.
In RA study V, the improvement in the HAQ disability index and the physical component of the SF 36 showed greater improvement (p < 0.001) for Humira/ methotrexate combination therapy versus methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at Week 52, which was maintained through Week 104.
Nello studio AR V, il miglioramento dell’ indice di disabilità valutato in base all’ HAQ e della componente fisica dell’ SF 36 hanno dimostrato un miglioramento superiore (p < 0,001) quando è stata effettuata terapia associata Humira/ metotressato rispetto alla monoterapia con metotressato ed a quella con Humira alla Settimana 52, e questo miglioramento si è mantenuto nell’ arco di 104 settimane.
Polyarticular juvenile idiopathic arthritis (JIA)
Artrite giovanile poliarticolare idiopatica (JIA)
The safety and efficacy of Humira were assessed in a multicentre, randomised, double-blind, parallel − group study in 171 children (4-17 years old) with polyarticular JIA.
La sicurezza e l’ efficacia di Humira sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, a gruppi paralleli, in 171 bambini (di età compresa tra i 4 ed i 17 anni) affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica (JIA).
In the open-label lead in phase (OL LI) patients were stratified into two groups, MTX (methotrexate)-treated or non- MTX- treated.
Nel corso della fase di ammissione in aperto (open-label lead in phase = OL LI), i pazienti sono stati stratificati in due gruppi, il gruppo trattato con MTX (metotressato) ed il gruppo non trattato con MTX.
Patients who were in the non-MTX stratum were either naïve to or had been withdrawn from MTX at least two weeks prior to study drug administration.
I pazienti ammessi nel braccio non trattato con MTX o non erano mai stati sottoposti prima ad alcuna terapia o la somministrazione di MTX era stata sospesa almeno due settimane prima della somministrazione del farmaco allo studio.
Patients remained on stable doses of NSAIDs and or prednisone (≤ 0.2 mg / kg/ day or 10 mg/ day maximum).
Ai pazienti sono state somministrate dosi costanti di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/ o di prednisone (≤ 0,2 mg/ kg/ die o 10 mg/ kg/ die massimo).
In the OL LI phase all patients received 24 mg/ m2 up to a maximum of 40 mg Humira every other week for 16 weeks.
Nel corso della fase OL LI, a tutti i pazienti sono stati somministrati 24 mg/ m2 di adalimumab fino ad una dose massima pari a 40 mg di Humira, a settimane alterne per 16 settimane.
The distribution of patients by age and minimum, median and maximum dose received during the OL LI phase is presented in Table 7.
La distribuzione dei pazienti per età e la dose minima, media e massima somministrata nel corso della fase OL LI sono riportate nella tabella 7.
Table 7 Distribution of patients by age and adalimumab dose received during the OL LI phase
Tabella 7 Distribuzione dei pazienti per età e dose di adalimumab somministrata nel corso della fase OL LI
4 to 7 years 8 to 12 years 13 to 17 years
Gruppo d’ età Dai 4 ai 7 anni Dagli 8 ai 12 anni Dai 13 ai 17 anni
31 (18.1) 71 (41.5) 69 (40.4)
Numero di pazienti al basale n (%) 31 (18,1) 71 (41,5) 69 (40,4)
10, 20 and 25 mg 20, 25 and 40 mg 25, 40 and 40 mg
Dose minima, media e massima 10, 20 e 25 mg 20, 25 e 40 mg 25, 40 e 40 mg
Patients demonstrating a Pediatric ACR 30 response at Week 16 were eligible to be randomised into the double blind (DB) phase and received either Humira 24 mg/ m2 up to a maximum of 40 mg, or placebo every other week for an additional 32 weeks or until disease flare.
I pazienti che avevano dimostrato una risposta ACR30 Pediatrica alla 16a settimana, possedevano i requisiti necessari per essere ammessi alla randomizzazione della fase dello studio in doppio cieco (Double Blind = DB) ed hanno ricevuto 24 mg/ m2 di Humira fino ad un massimo di 40 mg o placebo a settimane alterne per un ulteriore periodo di 32 settimane oppure fino alla riacutizzazione della malattia.
Disease flare criteria were defined as a worsening of ≥ 30% from baseline in ≥ 3 of 6 Pediatric ACR core criteria, ≥ 2 active joints, and improvement of > 30% in no more than 1 of the 6 criteria.
I criteri di definizione della riacutizzazione della malattia sono stati definiti in base ad un peggioramento maggiore o uguale al 30% (≥ 30%) rispetto al valore basale di 3 o più dei 6 criteri principali dell’” ACR Pediatric core”, alla presenza di 2 o più articolazioni attive, ed in base ad un miglioramento maggiore del 30% in non più di 1 dei 6 criteri suddetti.
After 32 weeks or at disease flare, patients were eligible to enrol into the open label extension phase
Dopo 32 settimane o nel momento in cui si è verificata la riacutizzazione della malattia, i pazienti sono stati ritenuti in possesso dei requisiti necessari per essere ammessi alla fase di estensione in aperto.
19 Table 8 Ped ACR Responses in the JIA study
20 Tabella 8 Risposta PedACR nel corso dello studio JIA
Stratum Phase OL-LI 16 weeks
Braccio Fase OL-LI 16a settimana
Without MTX
Senza MTX
Ped ACR 30 response (n/ N)
Risposta PedACR 30 (n/ N)
Double
Doppio cieco
Disease flares at the end of 32 weeksa (n/ N)
Riacutizzazione della malattia alla fine della 32a settimanaa (n/ N)
Median time to disease flare
Tempo medio della riacutizzazione della malattia
> 32 weeks
> 32 settimane
20 weeks
20 settimane
14 weeks
14 settimane
Ped ACR 30/ 50/ 70 responses week 48 significantly greater than those of placebo treated patients b p = 0.015 c p = 0.031
Le risposte Ped ACR 30/ 50/ 70 alla 48a settimana sono risultate significativamente maggiori rispetto a quelle ottenute nei pazienti trattati con placebo b p = 0,015 c p = 0,031
Amongst those who responded at Week 16 (n=144), the Pediatric ACR 30/ 50/ 70/ 90 responses were maintained for up to two years in the OLE phase in patients who received Humira throughout the study.
Tra coloro che alla 16a settimana hanno risposto al trattamento (n=144), le risposte Ped ACR 30/ 50/ 70/ 90 sono state mantenute per due anni durante la fase OLE nei pazienti a cui è stato somministrato Humira nel corso di tutto lo studio.
Overall responses were generally better and, fewer patients developed antibodies when treated with the combination of Humira and MTX compared to Humira alone.
Le risposte complessive sono risultate generalmente migliori e pochi pazienti hanno sviluppato anticorpi quando sono stati trattati con la terapia combinata Humira e MTX rispetto al trattamento con Humira somministrato in monoterapia.
Taking these results into consideration, Humira is recommended for use in combination with MTX and for use as monotherapy in patients for whom MTX use is not appropriate (see section 4.2).
Prendendo in considerazione tali risultati, l’ uso di Humira è raccomandato in associazione al MTX ed in monoterapia nei pazienti per i quali l’ uso di MTX sia sconsigliato (vedere il paragrafo 4.2).
Humira, 40 mg every other week, was studied in patients with moderately to severely active psoriatic arthritis in two placebo-controlled studies, PsA studies I and II.
Humira, somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne, è stato studiato in pazienti affetti da artrite psoriasica attiva di grado moderato-grave in due studi controllati con placebo, gli studi PsA I e II.
PsA study I with 24 week duration, treated 313 adult patients who had an inadequate response to non-steroidal anti-inflammatory drug therapy and of these, approximately 50% were taking methotrexate.
Nel corso dello studio PsA I della durata di 24 settimane, sono stati trattati 313 pazienti adulti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con farmaci antinfiammatori nonsteroidei e di questi, circa il 50% stava assumendo metotressato.
PsA study II with 12- week duration, treated 100 patients who had an inadequate response to DMARD therapy.
Nel corso dello studio PsA II della durata di 12 settimane, sono stati trattati 100 pazienti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con DMARD.
Upon completion of both studies, 383 patients enrolled in an open-label extension study, in which 40 mg Humira was administered eow.
A conclusione di entrambi gli studi, 383 pazienti sono stati arruolati in uno studio di estensione aperto ed hanno ricevuto Humira 40 mg a settimane alterne.
There is insufficient evidence of the efficacy of Humira in patients with ankylosing spondylitis-like psoriatic arthropathy due to the small number of patients studied.
A causa del numero limitato di pazienti studiati, non vi è sufficiente evidenza dell’ efficacia di Humira in pazienti affetti da artrite psoriasica simil spondilite anchilosante.
20 Table 9 ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
21 Tabella 9 Risposte ACR in studi controllati con placebo nei casi di Artrite Psoriasica (percentuale di Pazienti)
PsA Study I
studio PsA I
PsA Study II
studio PsA II
Response
Risposta
Humira
Humira Placebo
Week 12 Week 24 ACR 50
Settimana 12
Week 12
Settimana 12
Week 24 ACR 70
Settimana 24 ACR 70
Week 12 Week 24
***
1% 1%
*
20%*** 23%***
Settimana 12
*** p < 0.001 for all comparisons between Humira and placebo
Settimana 24
ACR responses in PsA study I were similar with and without concomitant methotrexate therapy.
Le risposte ACR nello studio PsA I sono state simili con e senza terapia concomitante con metotressato.
ACR responses were maintained in the open-label extension study for up to 136 weeks.
Le risposte ACR nello studio di estensione aperto sono state mantenute fino a 136 settimane.
Radiographic changes were assessed in the psoriatic arthritis studies.
Negli studi sull’ artrite psoriasica sono state valutate le modifiche radiologiche.
Radiographs of hands, wrists, and feet were obtained at baseline and Week 24 during the double-blind period when patients were on Humira or placebo and at Week 48 when all patients were on open-label Humira.
Sono state eseguite radiografie delle mani, dei polsi e dei piedi al basale ed alla Settimana 24, durante la fase in doppio cieco quando i pazienti erano trattati con Humira o con placebo, ed alla Settimana 48, quando tutti i pazienti erano trattati con Humira in aperto.
A modified Total Sharp Score (mTSS), which included distal interphalangeal joints (i. e., not identical to the TSS used for rheumatoid arthritis), was used.
E’ stato utilizzato un Indice Totale di Sharp modificato (mTSS) che includeva le articolazioni distali interfalangee (cioè diverso dall’ Indice Totale di Sharp utilizzato per l’ artrite reumatoide).
Humira treatment reduced the rate of progression of peripheral joint damage compared with placebo treatment as measured by change from baseline in mTSS (mean ± SD) 0.8 ± 2.5 in the placebo group (at Week 24) compared with 0.0 ± 1.9; (p < 0.001) in the Humira group (at Week 48).
Il trattamento con Humira in confronto al trattamento con placebo, ha ridotto la percentuale di progressione del danno articolare periferico, come rilevato dalla modifica dell’ Indice Totale di Sharp modificato al basale (media ± DS) 0,8 ±2,5 nel gruppo placebo (alla Settimana 24) rispetto a 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) nel gruppo Humira (alla Settimana 48).
In subjects treated with Humira with no radiographic progression from baseline to Week 48 (n=102), 84% continued to show no radiographic progression through 144 weeks of treatment.
Nei pazienti trattati con Humira senza progressione del danno radiologico dal basale alla Settimana 48 (n=102), l’ 84% ha continuato a non mostrare alcuna progressione del danno radiologico nelle 144 settimane di trattamento.
Humira treated patients demonstrated statistically significant improvement in physical function as assessed by HAQ and Short Form Health Survey (SF 36) compared to placebo at Week 24.
I pazienti trattati con Humira hanno dimostrato uno statisticamente significativo miglioramento della funzionalità fisica alla Settimana 24 rispetto ai pazienti trattati con placebo, come valutato dall’ HAQ e dallo Short Form Health Survey (SF 36).
Improved physical function continued during the open label extension up to Week 136.
Il miglioramento della funzionalità fisica è continuato fino alla Settimana 136 nello studio di estensione in aperto.
Humira 40 mg every other week was assessed in 393 patients in two randomised, 24 week double − blind, placebo − controlled studies in patients with active ankylosing spondylitis (mean baseline score of disease activity [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6.3 in all groups) who have had an inadequate response to conventional therapy.
E’ stata valutata la somministrazione di 40 mg di Humira assunti a settimane alterne da 393 pazienti nel corso di due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di 24 settimane in soggetti affetti da spondilite anchilosante (in cui il punteggio basale medio dell’ attività della malattia [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] è risultato pari a 6,3 in tutti i gruppi analizzati) che hanno sviluppato una risposta inadeguata alla terapia convenzionale.
Seventy-nine (20.1%) patients were treated concomitantly with disease modifying anti-rheumatic drugs, and 37 (9.4%) patients with glucocorticoids.
Settantanove pazienti (20,1%) sono stati trattati con terapia concomitante con DMARDs, e 37 pazienti (9,4%) con glucocorticoidi.
The blinded period was followed by an open − label period during which patients received Humira 40 mg every other week subcutaneously for up to an additional 28 weeks.
Il periodo condotto in cieco è stato seguito da un periodo in aperto durante il quale i pazienti hanno ricevuto 40 mg di Humira a settimane alterne per via sottocutanea per un periodo di tempo aggiuntivo di 28 settimane.
Subjects (n = 215, 54.7%) who failed to achieve ASAS 20 at Weeks 12, or 16 or 20 received early escape open-label adalimumab 40 mg every other week subcutaneously and were subsequently treated as non-responders in the double-blind statistical analyses.
22 ottenere l’ ASAS 20 alla Settimana 12, o alla 16 o alla 20, sono stati somministrati per via sottocutanea 40 mg di adalimumab come terapia di salvataggio precoce in aperto a settimane alterne e sono stati conseguentemente trattati come soggetti non-responders nelle analisi statistiche condotte in doppio cieco.
In the larger AS study I with 315 patients, results showed statistically significant improvement of the signs and symptoms of ankylosing spondylitis in patients treated with Humira compared to placebo.
In uno studio AS I più ampio in cui sono stati analizzati 315 pazienti, i risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi della spondilite anchilosante nei pazienti trattati con Humira rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Significant response was first observed at Week 2 and maintained through 24 weeks (Table 10).
La risposta significativa è stata per la prima volta osservata alla Settimana 2 ed è stata mantenuta per un periodo di 24 settimane (Tabella 10).
21 Table 10– Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study I Reduction of Signs and Symptoms
Tabella 10 Risposte di Efficacia in uno studio controllato con placebo sulla Spondilite Anchilosante – studio I Riduzione dei Segni e dei Sintomi
Response ASASa 20
Risposta ASASa 20
Week 2 Week 12 Week 24 ASAS 50
Settimana 2 Settimana 12 Settimana 24 ASAS 50
Week 2 Week 12 Week 24 ASAS 70
Settimana 2 Settimana 12 Settimana 24 ASAS 70
Week 2 Week 12 Week 24
Settimana 2 Settimana 12 Settimana 24
***, ** Statistically significant at p < 0.001, < 0.01 for all comparisons between Humira and placebo at Weeks 2, 12 and 24 a ASsessments in Ankylosing Spondylitis b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
***, ** Statisticamente significativa a p < 0,001, < 0,01 per tutti i valori messi a confronto tra Humira e placebo alla Settimana 2, 12 e 24 a Valutazioni della Spondilite Anchilosante b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
Humira treated patients had significantly greater improvement at Week 12 which was maintained through Week 24 in both the SF36 and Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL).
I pazienti trattati con Humira hanno manifestato un miglioramento significativamente più elevato alla Settimana 12 che è stato mantenuto per tutta la durata della terapia fino alla Settimana 24 sia nell’ SF36 che nel Questionario sulla Qualità della Vita della Spondilite Anchilosante (ASAQoL).
Similar trends (not all statistically significant) were seen in the smaller randomised, double − blind, placebo controlled AS study II of 82 adult patients with active ankylosing spondylitis.
Tendenze simili (non tutte statisticamente significative) sono state osservate in uno studio AS II più piccolo randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo condotto su 82 pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva.
The safety and efficacy of Humira were assessed in over 1400 patients with moderately to severely active Crohn’ s disease (Crohn’ s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 and ≤ 450) in randomised, double-blind, placebo-controlled studies.
La sicurezza e l’ efficacia di Humira sono state valutate in oltre 1.400 pazienti affetti da malattia di Crohn, da moderatamente a gravemente attiva (Crohn’ s Disease Activity Index = indice di attività della malattia di Crohn (CDAI)) ≥ 220 e ≤ 450) in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo.
478 of the enrolled patients (32%) were defined as having a severe disease (CDAI score > 300 and concomitant corticosteroid and/ or immunosuppressants) corresponding to the population defined in the indication (see section 4.1).
478 dei pazienti arruolati (32%) sono stati definiti come affetti da malattia di Crohn grave (punteggio CDAI > 300 e terapia concomitante con corticosteroidi e/ o immunosoppressori), corrispondente alla popolazione definita nell’ indicazione (vedere paragrafo 4.1).
Concomitant stable doses of aminosalicylates, corticosteroids, and/ or immunomodulatory agents were permitted and 79% of patients continued to receive at least one of these medications.
E’ stata consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di amminosalicilati, di corticosteroidi, e/ o di agenti
Induction of clinical remission (defined as CDAI < 150) was evaluated in two studies, CD Study I (CLASSIC I) and CD Study II (GAIN).
L’ induzione della remissione clinica (definita come CDAI < 150) è stata valutata in due studi, studio CD I (CLASSIC I) e studio CD II (GAIN).
In CD Study I, 299 TNF-antagonist naive patients were randomised to one of four treatment groups; placebo at Weeks 0 and 2, 160 mg Humira at Week 0 and 80 mg at week 2, 80 mg at Week 0 and 40 mg at Week 2, and 40 mg at Week 0 and 20 mg at Week 2.
Nello studio CD I, 299 pazienti mai trattati con anti-TNF sono stati randomizzati ad uno dei quattro gruppi di trattamento; il placebo alla Settimana 0 e 2, il gruppo trattato con 160 mg di Humira alla Settimana 0 e con 80 mg alla Settimana 2, il gruppo trattato con 80 mg alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 2, ed il gruppo trattato con 40 mg alla Settimana 0 e 20 mg alla Settimana 2.
In CD Study II, 325 patients who had lost response or were intolerant to infliximab were randomised to receive either 160 mg Humira at Week 0 and 80 mg at Week 2 or placebo at weeks 0 and 2.
Nello studio CD II, 325 dei pazienti che avevano perso la risposta o o si sono rivelati intolleranti ad infliximab sono stati randomizzati per ricevere o 160 mg di Humira alla Settimana 0 ed 80 mg di Humira alla Settimana 2 oppure placebo alla Settimana 0 ed alla Settimana 2.
The primary non-responders were excluded from the studies and therefore these patients were not further evaluated.
I non-responders primari sono stati esclusi dagli studi e, di conseguenza, questi pazienti non sono stati sottoposti ad ulteriori valutazioni.
Maintenance of clinical remission was evaluated in CD Study III (CHARM).
Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CD III (CHARM).
At Week 4 patients were
Nello studio CD III, 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg di Humira alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 2.
22 randomised to 40 mg every other week, 40 mg every week, or placebo with a total study duration of 56 weeks.
Alla Settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg a settimane alterne, 40 mg ogni settimana, oppure il placebo, la durata totale dello studio è stata pari a 56 settimane.
Patients in clinical response (decrease in CDAI ≥ 70) at Week 4 were stratified and analysed separately from those not in clinical response at week 4.
I pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata (diminuzione dell’ indice CDAI ≥ 70) alla Settimana 4 sono stati stratificati ed analizzati separatamente da coloro che non hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla Settimana 4.
Corticosteroid taper was permitted after Week 8.
È stata consentita una riduzione graduale del dosaggio di corticosteroidi dopo la Settimana 8.
CD Study I and CD Study II induction of remission and response rates are presented in Table 11.
Le percentuali relative all’ induzione della remissione e della risposta clinica dello studio CD I e dello studio CD II sono riportate nella Tabella 11.
Table 11 Induction of Clinical Remission and Response (Percent of Patients) Week 4
Tabella 11 Induzione della Remissione e della Risposta Clinica (Percentuale di Pazienti)
CD Study I:
studio CD I:
Infliximab Naive Patients Placebo Humira Humira N=74 80/ 40 mg 160/ 80 m N = 75 g N=76
Pazienti mai trattati con Infliximab Placebo Humira Humira N=74 80/ 40 mg 160/ 80 mg
CD Study II:
studio CD II:
Infliximab Experienced Patients Placebo Humira N=166 160/ 80 mg N=159
Pazienti già utilizzatori di Infliximab Placebo Humira N=166 160/ 80 mg
Clinical remission
Remissione clinica
12% 24% 36%* **
12% 24% 49%**
7% 21%*
7% 38%**
Clinical response (CR- 100)
Risposta clinica (CR- 100)
All p-values are pairwise comparisons of proportions for Humira versus placebo * p < 0.001 ** p < 0.01
Tutti i valori p rappresentano i confronti a coppie delle percentuali di Humira verso placebo p < 0,001 *
Similar remission rates were observed for the 160/ 80 mg and 80/ 40 mg induction regimens by Week 8 and adverse events were more frequently noted in the 160/ 80 mg group.
Percentuali di remissione simili sono state osservate nel gruppo trattato con il dosaggio di induzione pari a 160/ 80 mg ed a 80/ 40 mg entro la Settimana 8 e gli eventi avversi si sono manifestati più frequentemente nel gruppo trattato con il dosaggio pari a 160/ 80 mg.
In CD Study III, at Week 4, 58% (499/ 854) of patients were in clinical response and were assessed in the primary analysis.
Nello studio CD III, alla Settimana 4, il 58% (499/ 854) dei pazienti ha manifestato una risposta clinica adeguata ed è stato valutato nell’ analisi primaria.
Of those in clinical response at Week 4, 48% had been previously exposed to other anti-TNF therapy.
Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla Settimana 4, il 48% era stato esposto precedentemente a terapia con altri farmaci anti-TNF.
Maintenance of remission and response rates are presented in Table 12.
Le percentuali relative al mantenimento della remissione e della risposta clinica sono riportate nella Tabella 12.
Clinical remission results remained relatively constant irrespective of previous TNF antagonist exposure.
I risultati relativi alla remissione clinica sono rimasti relativamente costanti a prescindere dall’ esposizione precedente a farmaci anti-TNF.
23 Table 12 Maintenance of Clinical Remission and Response (Percent of Patients)
24 Tabella 12 Mantenimento della Remissione e della Risposta clinica (Percentuale di Pazienti)
40 mg Humira
40 a
40 mg Humira
mg Humira settimane alterne
every other week
40 mg Humira ogni settimana
Week 26 Clinical remission Clinical response (CR-100)
Settimana 26 Remissione clinica Risposta clinica (CR-100)
N=172 40%* 52%*
N=172 40%* 52%*
N=157 47%* 52%*
N=157 47%* 52%*
Patients in steroid-free remission for > =90 daysa
Pazienti in remissione senza trattamento steroideo per > =90 giornia
Week 56 Clinical remission Clinical response (CR-100)
Settimana 56 Remissione clinica Risposta clinica (CR-100)
N=172 36%* 41%*
N=172 36%* 41%*
N=157 41%* 48%*
N=157 41%* 48%*
Patients in steroid-free remission for > =90 daysa
Pazienti in remissione senza trattamento steroideo for > =90 giornia
* p < 0.001 for Humira versus placebo pairwise comparisons of proportions ** p < 0.02 for Humira versus placebo pairwise comparisons of proportions a Of those receiving corticosteroids at baseline
* p < 0,001 per confronti a coppie delle percentuali Humira verso placebo ** p < 0,02 per confronti a coppie delle percentuali Humira verso placebo a di coloro che sono stati trattati con corticosteroidi allo baseline
Among patients who were not in response at Week 4, 43% of Humira maintenance patients responded by Week 12 compared to 30% of placebo maintenance patients.
Tra i pazienti che non hanno evidenziato una risposta adeguata alla Settimana 4, il 43% dei pazienti trattati con terapia di mantenimento a base di Humira ha manifestato una risposta adeguata entro la Settimana 12 rispetto al 30% dei pazienti trattati con placebo.
These results suggest that some patients who have not responded by Week 4 benefit from continued maintenance therapy through Week 12.
Tali risultati suggeriscono che alcuni pazienti che non hanno manifestato una risposta adeguata alla Settimana 4 traggono giovamento dalla terapia di mantenimento continuata fino alla Settimana 12.
Therapy continued beyond 12 weeks did not result in significantly more responses (see section 4.2).
La terapia proseguita oltre le 12 settimane non ha portato ad un numero significativamente più elevato di risposte (vedere paragrafo 4.2).
Quality of Life
Qualità della vita
In CD Study I and CD Study II, statistically significant improvement in the disease-specific inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ) total score was achieved at Week 4 in patients randomised to Humira 80/ 40 mg and 160/ 80 mg compared to placebo and was seen at Weeks 26 and 56 in CD Study III as well among the adalimumab treatment groups compared to the placebo group.
Nello studio CD I e nello studio CD II, un miglioramento statisticamente significativo del punteggio totale del questionario delle malattie infiammatorie intestinali specifiche della malattia (IBDQ) è stato ottenuto alla Settimana 4 nei pazienti randomizzati a ricevere 80/ 40 mg di Humira e 160/ 80 mg rispetto al placebo ed è stato osservato anche nello studio CD III alle Settimane 26 e 56 tra i gruppi trattati con adalimumab rispetto al gruppo trattato con placebo.
Psoriasis The safety and efficacy of Humira were studied in adult patients with chronic plaque psoriasis (≥ 10% BSA involvement and Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12 or ≥ 10) who were candidates for systemic therapy or phototherapy in randomised, double-blind studies.
La sicurezza e l’ efficacia di Humira sono state studiate nei pazienti adulti affetti da psoriasi cronica a placche (BSA ≥ 10% e Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12 o ≥ 10), i quali erano candidati alla terapia sistemica o alla fototerapia, durante gli studi randomizzati in doppio cieco.
73% of patients enrolled in Psoriasis Studies I and II had received prior systemic therapy or phototherapy.
Il 73% dei pazienti ammessi agli studi I e II sulla Psoriasi erano stati precedentemente sottoposti a terapia sistemica o fototerapica.
Psoriasis Study I (REVEAL) evaluated 1,212 patients within three treatment periods.
Lo studio I sulla Psoriasi (REVEAL) ha valutato 1.212 pazienti entro tre periodi di trattamento.