qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Do not freeze, in order to prevent damage to the pre-filled solvent syringe.
Non congelare, al fine di evitare danni alla siringa pre-riempita di solvente.
For your convenience, the product can be removed from such storage for one single period of maximum 3 months at room temperature (up to 25°C).
Per sua comodità, il farmaco può essere rimosso da questo tipo di conservazione per un singolo periodo massimo di 3 mesi a temperatura ambiente (fino a 25°C).
At the end of this room temperature storage period, the product must not be put back in the refrigerator, but must be used or discarded.
Al termine di questo periodo di conservazione a temperatura ambiente, il medicinale non deve essere riposto nuovamente in frigorifero, ma deve essere utilizzato o gettato via.
Record on the outer carton the date ReFacto AF is removed from the refrigerator and set at room temperature (up to 25oC).
Prenda nota sulla confezione della data in cui ReFacto AF è rimosso dal frigorifero e posto a temperatura ambiente (fino a 25°C).
Keep the vial in the outer carton in order to protect from light.
Tenga il flaconcino nella confezione per proteggerlo dalla luce.
Use the reconstituted solution within 3 hours of reconstitution.
Usi la soluzione ricostituita entro 3 ore dalla ricostituzione.
The solution will be clear to slightly opalescent and colourless.
La soluzione è da limpida a leggermente opalescente e incolore.
Do not use ReFacto AF if you notice that it is cloudy or contains visible particles.
Non usi ReFacto AF se nota che è opaco o che contiene particelle visibili.
Medicines must not be disposed of via wastewater or household waste.
I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici.
Each vial of
Cosa contiene ReFacto AF • Il principio attivo è moroctocog alfa (fattore VIII della coagulazione, ricombinante).
ReFacto AF contains nominally 250, 500, 1000, or 2000 IU of moroctocog alfa.
Ogni flaconcino di ReFacto AF contiene nominalmente 250, 500, 1000 o 2000 UI di moroctocog alfa. • Gli eccipienti sono saccarosio, cloruro di calcio diidrato, L-istidina, polisorbato 80 e cloruro di sodio.
vial contains 62.5, 125, 250, or 500 IU, respectively (based on the strength of moroctocog alfa, i.e., 250, 500, 1000, or 2000 IU), of moroctocog alfa per 1 ml of the prepared solution for injection.
È fornito anche un solvente [soluzione per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%)] per la ricostituzione. • Dopo la ricostituzione con il solvente fornito [soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%)], ogni flaconcino contiene rispettivamente 62,5, 125, 250 o 500 UI di moroctocog alfa (in base al dosaggio di moroctocog alfa, cioè 250, 500, 1000 o 2000 UI) per 1 ml della soluzione iniettabile ottenuta.
What ReFacto AF looks like and contents of the pack
Descrizione dell’aspetto di ReFacto AF e contenuto della confezione
ReFacto AF is provided as a powder for injection in a glass vial and a solvent is provided in a pre- filled syringe.
ReFacto AF è fornito come polvere per soluzione iniettabile in un flaconcino di vetro ed è fornito un solvente in siringa preriempita.
The contents of the pack are:
Le confezioni contengono:
- one vial of moroctocog alfa 250, 500, 1000, or 2000 IU powder
- un flaconcino di polvere contenente 250, 500, 1000 o 2000 UI di moroctocog alfa
- one pre-filled syringe of solvent, 4 ml sterile sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for
- una siringa preriempita di solvente, 4 ml di soluzione per iniezione sterile di cloruro di sodio 9
injection for reconstitution, with one plunger rod
mg/ml (0,9%) per la ricostituzione, con uno stantuffo
- one sterile vial adapter reconstitution device
- un adattatore per il flaconcino come dispositivo sterile per la ricostituzione
- one sterile infusion set
- un set sterile per l'infusione
- two alcohol swabs
- due tamponi imbevuti di alcool
- one plaster
- un cerotto
- one gauze pad
- una garza
Marketing Authorisation Holder Wyeth Europa Ltd.
Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio Wyeth Europa Ltd.
Carretera A-1 Km 23 Desvio Algete Km 1 28700 San Sebastian de los Reyes Madrid Spain
Wyeth Farma S.A Carretera A-1 Km 23 Desvio Algete Km 1 28700 San Sebastian de los Reyes Madrid Spagna
Or Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hants, PO9 2NG United Kingdom
Wyeth Pharmaceuticals New Lane Havant Hants, PO9 2NG Regno Unito
For any information about this medicinal product, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder.
81 Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio:
Tel:+356 21344616 Fax:+356 21341087
Tel:+356 21 344610 Fax:+356 21 341087
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+49 180 2 29 93 84 Fax:+49 251 204 1128
Deutschland Wyeth Pharma GmbH Tel:+49 180 2 29 93 Fax:+49 251 204 1128
България/Eesti/Latvija/Lietuva/ Österreich /România/ Slovenija Wyeth-Lederle Pharma GmbH Teл./ Tel/Tãlr :+43 1 89 1140 Факс /Faks/Fakss/Faksas/Fax: +43 1 89 114600
Wyeth-Lederle Pharma GmbH Tel/Tãlr :+43 1 89 1140 Факс /Faks/Fakss/Faksas/Fax:+ 43 1 89 114600
Norge Wyeth Tlf:+47 40 00 2340 Fax:+47 40 00 2341
Tlf:+47 0 00 2340 Fax:+47 40 00 2341
France Wyeth-Pharmaceuticals France Tél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
France Wyeth-Pharmaceuticals FranceTél:+33 1 41 02 70 00 Fax:+33 1 41 02 70 10
Ireland Wyeth Pharmaceuticals Tel:+353 1 449 3500 Fax:+353 1 449 3522
82 Suomi/Finland Ireland Wyeth Wyeth Pharmaceuticals Puh/Tel:+358 20 7414 870 Tel:+353 1 449 3500 Fax:+358 20 7414 879 Fax:+353 1 449 3522
Tel:+354 540 8000 Fax:+354 540 8001
Tel:+46 8 470 3200 Tel:+354 540 8000 Fax:+46 8 730 0666 Fax:+354 540 8001
Detailed information on this medicine is available on European Medicines Agency (EMEA) website: http://www.emea.europa.eu/.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
79 ANNEX IV
83 ALLEGATO IV
GROUNDS FOR ONE ADDITIONAL RENEWAL
BASI PER UN ULTERIORE RINNOVO
80 GROUNDS FOR ONE ADDITIONAL RENEWAL
84 BASI PER UN ULTERIORE RINNOVO
Based upon the data that have become available since the granting of the initial Marketing Authorisation, the CHMP considers that the benefit-risk balance of ReFacto AF remains positive, but considers that its safety profile is to be closely monitored for the following reasons:
In base ai dati che si sono resi disponibili dal rilascio dell’iniziale Autorizzazione all’Immissione in Commercio, il CHMP reputa che il rapporto rischio-beneficio di ReFacto AF è ancora positivo, ma ritiene che il profilo di sicurezza debba essere attentamente monitorato per i seguenti motivi:
• to ensure appropriate monitoring of the introduction of the new Refacto AF on the market • to ensure appropriate implementation of the pharmacovigilance system / risk management plan
• Al fine di assicurare un adeguato monitoraggio sull’introduzione del nuovo ReFacto AF sul mercato • Al fine di assicurare un’adeguata implementazione del sistema di farmacovigilanza/ piano di gestione del rischio
The CHMP decided that the MAH should continue to submit 6 monthly PSURs.
Il CHMP ha deciso che il titolare AIC debba continuare a presentare gli PSUR su base semestrale.
Therefore, based upon the safety profile of Refacto AF, which requires the submission of 6 monthly PSURs, the CHMP concluded that the MAH should submit one additional renewal application in 5 years time.
Pertanto, sulla base del profilo di sicurezza di ReFacto AF, che richiede la presentazione di PSUR su base semestrale, il CHMP ha concluso che il titolare AIC debba presentare una ulteriore domanda di rinnovo tra 5 anni.
CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT TO BE IMPLEMENTED BY THE MEMBER STATES
CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’ USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE DA IMPLEMENTARE NEGLI STATI MEMBRI
1 CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF MEDICINAL PRODUCT TO BE IMPLEMENTED BY THE MEMBER STATES
1 CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’ USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE DA IMPLEMENTARE NEGLI STATI MEMBRI
The Member States should ensure that all conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal product described below are implemented:
Gli Stati Membri devono assicurare che tutte le condizioni o restrizioni riguardanti l’ uso sicuro ed efficace del medicinale descritti di seguito siano implementati.
The educational materials for Healthcare professionals, patients and haemophiliac patients associations should include the following key elements: • The main differences between ReFacto AF and ReFacto • Changes highlighted in the Summary of Product Characteristics and Patient Information Leaflet for ReFacto AF • The visual points of differentiation in packaging for ReFacto AF versus ReFacto • Specific instructions regarding the proper identification, dosing and monitoring of ReFacto AF. • That after switching to ReFacto AF, patients should remain on ReFacto AF and not switch back to ReFacto. • The potential risks for medication errors in using different assays or laboratory standard for patient monitoring Information that the chromogenic substrate assay is strongly recommended to be used by laboratories when monitoring patients receiving ReFacto AF and that typically one stage clotting assay results are 20-50% lower than the chromogenic substrate assay results • The existence of another moroctocog alfa containing product for use outside Europe with a different potency assigned using a one stage clotting essay and the need for patients to take an adequate supply of their ReFacto AF for anticipated treatment while traveling.
L’ informazione che il test con substrato cromogenico è fortemente raccomandato ai laboratori che monitorano pazienti in trattamento con ReFacto AF e l’ informazione che tipicamente i risultati del test di coagulazione “ one stage” sono del 20-50% inferiori rispetto al test con substrato cromogenico. • L’ esistenza di un altro prodotto contenente moroctocog alfa utilizzato fuori dall’ Europa con una differente potenza calcolata utilizzando un test di coagulazione “ one stage” e la necessità per i pazienti di portare un’ adeguata scorta del loro ReFacto AF sulla base del trattamento previsto quando sono in viaggio.
Advice for health care professionals on possible need to adjust dosages for patients normally treated outside Europe with Xyntha. • The importance to report suspected adverse reactions (including inhibitor occurrence) detailing the name and the batch number of the product used.
Avviso agli Operatori Sanitari sulla possibile necessità di aggiustare le dosi per i pazienti che normalmente sono trattati con Xyntha fuori dall’ Europa. • L’ importanza di segnalare reazioni avverse sospette (inclusa l’ insorgenza di inibitori) specificando il nome e il numero di lotto del prodotto utilizzato.
The importance to report medication errors, and their causes and consequences. • Instructions on record keeping with recommendation to record, the name and batch number of the product received, using the peel-off labels provided on the vial. • Additional messages regarding the transition plan for replacement of ReFacto with ReFacto AF in the Member State(s)
L’ importanza di segnalare errori nel trattamento, e le loro cause e conseguenze. • Istruzioni sul mantenimento di un diario con raccomandazione di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto ricevuto, utilizzando le etichette adesive fornite con il flaconcino. • Messaggi aggiuntivi riguardanti il piano di transizione per la sostituzione di ReFacto con ReFacto AF negli Stati Membri.
The educational programme for laboratories should inform about the following key elements: • The main differences between ReFacto AF and ReFacto • Specific instructions regarding the proper monitoring of ReFacto AF. • The potential risks for medication errors in using different assays or laboratory standard for patient monitoring • Strong recommendation to use the chromogenic substrate assay when monitoring patients.
Il programma educazionale per i laboratori deve informare sui seguenti elementi chiave: • Le principali differenze tra ReFacto AF e ReFacto • Istruzioni specifiche riguardanti l’ appropriato monitoraggio di ReFacto AF. • I rischi potenziali di errore di trattamento nell’ utilizzare test o standard di laboratorio differenti per il monitoraggio dei pazienti. • La forte raccomandazione di utilizzare il test con substrato cromogenico per monitorare i pazienti.
Information that typically one stage clotting assay results are 20-50% lower than the chromogenic substrate assay results. • The purpose of the laboratory standard.
L’ informazione che tipicamente i risultati del test di coagulazione “ one stage” sono del 20-50% inferiori rispetto al test con substrato cromogenico.
2 • Additional messages regarding the transition plan for replacement of ReFacto with ReFacto AF in the Member State(s)
Le differenze nel nuovo standard di laboratorio per ReFacto AF in confronto con lo standard di laboratorio per ReFacto e istruzioni su quando passare all’ uso dello standard di laboratorio di ReFacto AF. • Messaggi aggiuntivi riguardanti il piano di transizione per la sostituzione di ReFacto con ReFacto AF negli Stati Membri.
The Marketing Authorisation Holder shall agree the educational material with the national competent authorities in all the Member States prior to the launch of the product.
Il titolare dell’ AIC concorderà il contenuto del materiale educazionale con le Autorità Competenti in tutti gli Stati Membri prima del lancio del prodotto.
Powder and solvent for solution for injection
Polvere esolvente per soluzioni iniettabili
Powder: vial (glass); Solvent: pre- filled syringe
polvere: flaconcino (vetro); Solvente: siringa preriempita
250 IU; Solvent:
250 IU; Solvente:
4 ml (62.5 IU/ ml)
4 ml (62.5 IU/ ml)
1 vial + 1 pre-filled syringe + 1 vial adapter + 1 sterile infusion set + 2 alcohol swabs + 1 plaster +1 gauze
1 flaconcino+ 1 siringa pre-riempita+ 1 adattatore+ 1 set per infusione sterile +2 tamponi imbevuti di alcool+1 cerotto+1 garza
500 IU; Solvent:
500 IU; Solvente:
1000 IU; Solvent:
1000 IU; Solvente:
4 ml (500 IU/ ml)
2000 IU; Solvente 4 ml (500 IU/ ml)
What is Refludan?
Che cos’ è Refludan?
Refludan is a vial containing a powder to be dissolved to make up a solution for injection or infusion (drip into a vein).
Refludan è un flaconcino contenente una polvere da dissolvere per ottenere una soluzione per iniezione o infusione (flebo in una vena).
It contains the active substance lepirudin.
Contiene il principio attivo lepirudina.
What is Refludan used for?
Per che cosa si usa Refludan?
Refludan is used to prevent blood clotting in adult patients with heparin-induced thrombocytopenia (HIT, a certain type of allergy to heparin which causes a lack of platelets in the blood or clots in the blood vessels) and who have thromboembolic disease (abnormal development of blood clots) that needs injected antithrombotic treatment, usually heparin.
Refludan è usato per prevenire la coagulazione nei pazienti adulti con trombocitopenia indotta da eparina (HIT, un tipo di allergia all’ eparina, che causa carenza di piastrine nel sangue o coaguli nei vasi sanguigni) e malattia tromboembolica (produzione anomala di coaguli di sangue) che richieda terapia antitrombotica parenterale, generalmente eparina.
The diagnosis must be confirmed using specific tests, such as the heparin induced platelet aggregation assay (HIPAA) test.
La diagnosi deve essere conferma da test specifici, quali il test HIPAA (Heparin Induced Platelet Activation Assay, test dell’ attivazione delle piastrine indotta da eparina).
How is Refludan used?
Come si usa Refludan?
Refludan is given by injection and intravenous infusion (drip into a vein).
Refludan è somministrato per iniezione e per infusione endovenosa (flebo in una vena).
A doctor who has experience in the treatment of coagulation (clotting) disorders should initiate treatment with Refludan.
Il trattamento con Refludan deve essere iniziato sotto la guida di un medico specializzato nel trattamento della formazione di coaguli.
The recommended dose is 0.4 mg/ kg body weight as a single intravenous injection followed by 0.15 mg/ kg body weight per hour as a continuous intravenous infusion for 2 to 10 days, or longer if needed.
La dose raccomandata è di 0,4 mg/ kg di peso corporeo con un’ unica iniezione endovenosa seguita da 0,15 mg/ kg di peso corporeo all’ ora come infusione endovenosa continua per 2-10 giorni o più a lungo se necessario.
The doses need to be reduced in patients with kidney problems.
La dose deve essere ridotta nei pazienti con problemi renali.
How does Refludan work?
Come agisce Refludan?
Refludan is an antithrombotic medicine.
Refludan è un antitrombotico.
It prevents the blood from coagulating (clotting).
Previene la formazione di coaguli nei vasi sanguigni.
Lepirudin, the active substance in Refludan, is nearly identical to hirudin, the anticoagulant substance produced by leeches.
La lepirudina, il principio attivo di Refludan, è quasi identica all’ irudina, sostanza anticoagulante prodotta dalle sanguisughe.
Lepirudin is made by a cell that has received a gene (DNA), which makes it able to produce the substance.
La lepirudina è prodotta da una cellula in cui è stato immesso un gene (DNA) che la rende in grado di produrre questa sostanza.
Lepirudin specifically blocks one of the substances involved in the clotting process, thrombin.
La lepirudina è in grado di bloccare, nello specifico, una delle sostanze coinvolte nel processo di coagulazione, la trombina.
Thrombin is central for the complete process of blood clotting.
La trombina è indispensabile per portare a termine il processo di coagulazione del sangue.
Refludan greatly reduces the risk of blood clots forming, preventing subsequent damage.
Refludan riduce notevolmente il rischio di formazione di coaguli di sangue prevenendo i danni che ne conseguirebbero.
How has Refludan been studied?
Quali studi sono stati effettuati su Refludan?
Refludan has been studied in 198 patients in two trials.
Refludan è stato esaminato in due studi su 198 pazienti, valutando mortalità, amputazioni e nuove complicanze tromboemboliche (formazione di coaguli).
The studies examined death, amputations, and new thromboembolic (clotting) complications.
Gli studi non comprendevano il confronto con
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged What benefit has Refludan shown during the studies?
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged d un altro trattamento e quindi i risultati sono stati valutati con controllo storico (ossia rispetto ai risultati in assenza di trattamento previsti in base a precedenti studi).
The overall mortality (death rate) during the study period was 9%.
La mortalità generale (tasso di decesso) durante il periodo dello studio è stata del 9%.
Six per cent of the patients had amputations and 10% had new thromboembolic complications.
Il 6% dei pazienti ha subito amputazioni e il 10% ha avuto nuove complicanze tromboemboliche.
In the comparison with historical controls, the 2 trials taken together showed a significant benefit of Refludan on the rate of new thromboembolic complications and a trend towards increased survival.
Nel confronto con i controlli storici, i 2 studi messi insieme hanno mostrato un notevole beneficio di Refludan sulla frequenza delle nuove complicanze tromboemboliche ed una tendenza all’ aumento della sopravvivenza.
What is the risk associated with Refludan?
Qual è il rischio associato a Refludan?
As with other antithrombotic drugs, the most common side effect of Refludan (seen in more than 1 patient in 10) is bleeding.
Come nel caso di altri antitrombotici, l’ effetto indesiderato più comune di Refludan (riscontrato in più di un paziente su 10) è il sanguinamento.
Bleeding leading to death occurs in around 1 patient in 100.
Il sanguinamento che porta al decesso si verifica in circa 1 paziente su 100.
For the full description of the side effects reported with Refludan, see the Package Leaflet.
Per la lista completa degli effetti indesiderati rilevati con Refludan, si rimanda al foglio illustrativo.
Refludan should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to lepirudin, any other hirudin derivative, or any of the other ingredients, or who are currently bleeding.
Refludan non deve essere somministrato a persone che possono essere ipersensibili (allergiche) alla lepirudina, ad altri derivati dell’ irudina od a qualsiasi altro eccipiente, o a persone che soffrono di emorragia.
This bleeding can be because the patient has recently had a biopsy, a stroke, major surgery, or is over the age of 65, among other reasons.
Questa emorragia può essere dovuta al fatto che il paziente ha avuto di recente una biopsia, un ictus, un’ operazione importante, o che è di età superiore a 65 anni oppure ad altri fattori.
See the Package Leaflet for the full list of restrictions.
Per l’ elenco completo delle limitazioni, si rimanda al foglio illustrativo.
Doctors should be very careful when re- exposing a patient to the medicine.
Alcuni pazienti che ricevono Refludan per la seconda volta possono avere uno shock anafilattico; il medico deve fare molta attenzione nel somministrare il medicinale per la seconda volta al paziente.
Why has Refludan been approved?
Perché è stato approvato Refludan?
As the disease is very severe, and there is no other effective treatment approved, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Refludan’ s benefits are greater than its risks for the treatment of patients with heparin-induced thrombocytopenia and thromboembolic disease.
Siccome si tratta di una malattia molto grave, per la quale non c’ è un altro trattamento efficace approvato, il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di Refludan sono superiori ai suoi rischi per il trattamento di pazienti affetti da trombocitopenia indotta da eparina e da malattia tromboembolica.
They recommended that Refludan be given marketing authorisation.
Il CHMP ha pertanto raccomandato il rilascio dell' autorizzazione all' immissione in commercio per Refludan.
Other information about Refludan:
Altre informazioni su Refludan:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union, for Refludan on 13 March 1997.
Il 13 marzo 1997 la Commissione europea ha rilasciato un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Refludan, valida in tutta l’ Unione europea.
The marketing authorisation was renewed on 13 March 2002 and 13 March 2007.
L’ autorizzazione all’ immissione in commercio è stata rinnovata il 13 marzo 2002 ed il 13 marzo 2007.
The marketing authorisation holder is Pharmion Ltd.
Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio è la ditta Pharmion Ltd.
The full EPAR for Refludan is available here.
Per la versione completa dell’ EPAR) di Refludan cliccare qui.
Pharmaceutical form
Via di somministrazione Contenitore
Route of administration
Contenuto (Concentrazione)
Powder for solution for injection or infusion
Concentrato per soluzione iniettabile
Intravenous use
Endovenosa Fiala (vetro)
ANNEX I
ALLEGATO
Refludan 20 mg powder for solution for injection or infusion
Refludan 20 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione
(Lepirudin is a recombinant DNA product derived from yeast cells)
Ogni flaconcino contiene 20 mg lepirudina (Lepirudina è un prodotto DNA ricombinante derivato da cellule di lievito)
Powder for solution for injection or infusion.
Polvere per soluzione iniettabile o infusione.
White to almost white lyophilised powder.
Polvere liofilizzata bianca o biancastra.
Anticoagulation in adult patients with heparin-induced thrombocytopenia (HIT) type II and thromboembolic disease mandating parenteral antithrombotic therapy.
Attività anticoagulante nei pazienti adulti con trombocitopenia indotta da eparina (HIT) di tipo II e malattia tromboembolica che richieda terapia antitrombotica parenterale.
The diagnosis should be confirmed by the HIPAA (heparin induced platelet activation assay) or an equivalent test.
La diagnosi deve essere confermata da positività al test HIPAA (Heparin Induced Platelet Activation Assay, test dell’ attivazione delle piastrine indotta da eparina) o da un test equivalente.
Treatment with Refludan should be initiated under the guidance of a physician with experience in coagulation disorders.
Il trattamento con Refludan deve essere iniziato sotto la guida di un medico con esperienza in malattie della coagulazione.
Initial dosage
Dosaggio iniziale
Anticoagulation in adult patients with HIT type II and thromboembolic disease:
Trattamento anticoagulante di pazienti adulti con HIT di tipo II e malattia tromboembolica.
– 0.4 mg / kg body weight intravenously as a bolus dose – followed by 0.15 mg / kg body weight / hour as a continuous intravenous infusion for 2 - 10 days or longer if clinically needed.
− 0,4 mg/ kg di peso corporeo per via endovenosa in bolo − seguito da 0,15 mg/ kg di peso corporeo/ ora come infusione endovenosa continua per 2-10 giorni o più a lungo se clinicamente necessario.
Normally, the dosage depends on the patient's body weight.
Generalmente, il dosaggio dipende dal peso corporeo del paziente.
This is valid up to a body weight of 110 kg.
Tale dosaggio è valido fino a un peso corporeo di 110 kg.
In patients with a body weight exceeding 110 kg the dosage should not be increased beyond the 110 kg body weight dose (see also tables 2 and 3, below).
In pazienti con un peso corporeo superiore a 110 kg il dosaggio non deve essere aumentato oltre la dose utilizzata per i pazienti di 110 kg di peso corporeo (vedere anche tabelle 2 e 3, di seguito).
Monitoring and modification of the Refludan dosage regimen
Monitoraggio e modifiche del dosaggio di Refludan
Standard recommendations
Raccomandazioni standard
Monitoring: – In general, the dosage (infusion rate) should be adjusted to the activated partial thromboplastin time, aPTT. – The first aPTT determination should be done 4 hours after start of Refludan therapy.
Monitoraggio: − Generalmente, il dosaggio (tasso di infusione) dovrà essere adattato in accordo con il tempo di tromboplastina parziale attivata, aPTT.
2 – The aPTT should be monitored at least once daily.
2 − La prima determinazione di aPTT deve essere eseguita 4 ore dopo l’ inizio della terapia con Refludan. − L’ aPTT deve essere monitorato almeno una volta al giorno.
More frequent determinations may be necessary, for example, in patients with renal impairment or with an increased risk of bleeding. – Target range (therapeutic window) for the aPTT:
Determinazioni più frequenti potrebbero essere necessarie, per esempio, nei pazienti con insufficienza renale o con un aumentato rischio di emorragia. − L’ intervallo di riferimento (finestra terapeutica) per l’ aPTT:
- Using "Actin FS" or "Neothromtin" on automated coagulometers the target range for the
−
aPTT is 1.5 fold to 3 fold prolongation of the normal control value.
Utilizzando “Actin FS” o “Neothromtin” su coagulometri automatici l’intervallo per l’aPTT è di 1,5-3 volte il prolungamento dei valori normali di controllo.
- With other reagents, the upper limit of the therapeutic aPTT window should be reduced to
−
2.5 fold prolongation of the normal control value.
Con altri reagenti il limite superiore della finestra terapeutica dell’aPTT deve essere ridotto a 2,5 volte il prolungamento dei valori normali di controllo.
- To obtain specific and exact aPTT limits, the laboratory equipment / test reagent used may
−
be calibrated by spiking standardised human plasma with 0.15 μ g/ ml lepirudin (lower limit) and 1.5 μ g/ ml lepirudin (upper limit).
Per ottenere limiti specifici ed esatti di aPTT le attrezzature di laboratorio / reagenti impiegati possono essere tarati impiegando picchi derivanti da plasma umano standardizzato con 0,15 μg/ml di lepirudina (limite inferiore) e 1,5 μg/ml di lepirudina (limite superiore).
Dose modifications: – Any aPTT value out of the target range is to be confirmed at once before drawing conclusions with respect to dose modifications, unless there is a clinical need to react immediately. – If the confirmed aPTT value is above the target range, the infusion should be stopped for two hours.
Modifica della dose: − Qualsiasi valore di aPTT al di fuori di questo intervallo deve essere immediatamente confermato prima di trarre conclusioni rispetto alla modificazione della dose, a meno che non esista una necessità clinica di agire immediatamente. − Se il valore di aPTT trovato è superiore all’intervallo di riferimento, l’infusione endovenosa deve essere interrotta per due ore.
At restart, the infusion speed should be decreased by 50% (no additional intravenous bolus should be administered).
Quando si riprende, la velocità di infusione endovenosa deve essere ridotta del 50% (nessun bolo aggiuntivo endovenoso deve essere somministrato).
The aPTT should be determined again 4 hours later. – If the confirmed aPTT value is below the target range, the infusion speed should be increased by 20%.
L’aPTT deve essere determinato ancora 4 ore più tardi. − Se il valore di aPTT trovato è inferiore all’intervallo di riferimento, la velocità di infusione deve essere aumentata del 20%.
The aPTT should be determined again 4 hours later. – In general, an infusion rate of 0.21 mg/ kg/ hour should not be exceeded without checking for coagulation abnormalities which might be preventing an appropriate aPTT response.
L’aPTT deve essere determinato ancora 4 ore più tardi. − In generale non deve essere suerato un tasso di infusione di 0,21 mg/kg/h senza aver controllato anomalie della coagulazione che potrebbero determinare una risposta non appropriata dell’aPTT.
Recommendations for use in patients scheduled for a switch to oral anticoagulation
Raccomandazioni per l’uso in pazienti per i quali è previsto il passaggio ad una terapia con anticoagulanti orali
If a patient is scheduled to receive coumarin derivatives (vitamin K antagonists) for oral anticoagulation after Refludan therapy, the following should apply:
Se per il paziente è previsto il trattamento con derivati cumarinici (antagonisti della vitamina K) come terapia anticoagulante dopo l’impiego di Refludan, è necessario attenersi a quanto segue:
Coumarin derivatives should be initiated only when platelet counts are normalising.
Si possono utilizzare i derivati cumarinici solo quando la conta piastrinica si è normalizzata.
The intended maintenance dose should be started with no loading dose.
La dose stabilita di mantenimento deve essere iniziata senza dose di bolo iniziale.
To avoid prothrombotic effects when initiating coumarin, continue parenteral anticoagulation for 4 to 5 days (see oral anticoagulant package insert for information).
Per evitare gli effetti protrombitici all'inizio del trattamento con cumarina, si continui con anticoagulanti per via parenterale per 4 - 5 giorni (per informazioni, fare riferimento al foglio illustrativo dell’anticoagulante orale).
The parenteral agent can be discontinued when the International Normalised Ratio (INR) stabilises within the desired target range.
Si può interrompere l'uso dell' anticoagulante per via parenterale quando il valore del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR, International Normalised Ratio) si stabilizza all'interno dell'intervallo desiderato.
Recommendations for use in patients with renal impairment
Raccomandazioni per l’uso in pazienti con compromissione della funzione renale
As lepirudin is almost exclusively excreted and metabolised renally (see also section 5.2), the patient’ s renal function should be considered prior to administration.
Poiché la lepirudina è quasi esclusivamente escreta e metabolizzata per via renale (vedere anche paragrafo 5.2), la funzione renale del paziente deve essere valutata prima della somministrazione.
In case of renal impairment relative overdose might occur even under standard dosage regimen.
In caso di insufficienza renale si può verificare un sovradosaggio relativo anche con un regime di dosaggio standard.
Therefore, the bolus dose and infusion rate must be reduced in case of known or suspected renal insufficiency (creatinine clearance below 60 ml/ min or creatinine value above 15 mg/ l [133 μ mol/ l]).
Perciò la dose in bolo e il tasso di infusione devono essere ridotti in caso di insufficienza renale nota o presunta (clearance della creatinina al di sotto 60 ml/min o valori della creatinina al di sopra di 15 mg/l [133 μmol/l]).
In clinical trials, Refludan was not therapeutically administered to HIT type II patients with significant renal impairment.
Negli studi clinici, Refludan non era somministrato a scopo terapeutico a pazienti affetti da HIT di tipo II con una insufficienza renale grave.
The following dosage recommendations are based on single-dose studies in a small number of patients with renal impairment.
Le raccomandazioni sul dosaggio di seguito riportate sono basate su studi con dose singola in un ristretto numero di pazienti affetti da insufficienza renale.
Therefore, these recommendations are only tentative.
Pertanto, queste raccomandazioni sono soltanto indicative.
Whenever available, dose adjustments should be based on creatinine clearance values as obtained from a reliable method (24 h urine sampling).
3 Tutte le volte che è disponibile, l’aggiustamento della dose di mantenimento deve essere basato sui valori di clearance della creatinina ottenuti con un metodo affidabile (raccolta delle urine delle 24 ore).
In all other cases the dose adjustment is based on the creatinine value.
In tutti gli altri casi l’aggiustamento della dose è basato sul valore della creatinina.
In any case, the bolus dose must be reduced to 0.2 mg / kg body weight.
In ogni caso, la dose del bolo va ridotta a 0,2 mg/kg di peso corporeo.
The infusion rate must be reduced according to table 1.
Il tasso di infusione deve essere ridotto secondo la tabella 1.
Additional aPTT monitoring is mandatory.
Un monitoraggio aggiuntivo dell’aPTT è obbligatorio.
Reduction of infusion rate in patients with renal impairment
Riduzione del tasso di infusione nei pazienti con compromissione della funzione renale
Creatinine clearance [ml/ min]
Valori della creatinina
Creatinine value [mg/ l (μ mol/ l)]
Dose di mantenimento aggiustata [% della dose originale]
Adjusted infusion rate [% of original dose]
creatinina [ml/min]
45 – 60 30 – 44 15 – 29
45-60 30-44 15-29
16 – 20 (141 - 177) 21 – 30 (178 - 265) 31 - 60 (266 - 530)
16-20 (141-177) 21-30 (178-265) 31-60 (266-530)
below 15*
al di sotto di 15 *
above 60 (530)*
al di sopra 60 (530)*
avoid or STOP infusion! *
evitare o INTERROMPERE l’infusione!*
* In haemodialysis patients or in case of acute renal failure (creatinine clearance below 15 ml/ min or creatinine value above 60 mg/ l [530 μ mol/ l]), infusion of Refludan is to be avoided or stopped.
* Nei pazienti sottoposti ad emodialisi o in caso di insufficienza renale acuta (clearance della creatinina al di sotto di 15 ml/min o valori della creatinina al di sopra di 60 mg/l [530 μmol/l]) l’infusione di Refludan deve essere evitata o interrotta.
Only if aPTT values have fallen below the lower therapeutic limit (see Monitoring: target range), further intravenous bolus doses of 0.1 mg / kg body weight may be considered every other day.
Solo qualora i livelli di aPTT siano tornati al di sotto del limite terapeutico inferiore (vedere Monitoraggio: intervallo di riferimento), si può considerare la somministrazione di ulteriori boli per via endovenosa da 0,1 mg/kg di peso corporeo a giorni alterni.
Reconstitute the lyophilisate as described in section 6.6.
Ricostituire il liofilizzato come descritto al paragrafo 6.6.
Initial intravenous bolus:
Bolo endovenoso iniziale:
For intravenous bolus injection, a solution with a concentration of 5 mg/ ml is needed.
Per l’iniezione endovenosa in bolo è necessaria una soluzione di Refludan a concentrazione 5 mg/ml.
Intravenous injection is to be carried out slowly.
L’iniezione endovenosa deve essere eseguita lentamente.
Examples for standard injection volume according to body weight
Esempi per l’iniezione di un volume standard secondo il peso corporeo
Body weight
Peso corporeo
Injection volume [ml]
Volume di iniezione [ml]
Dosage 0.2 mg / kg body weight 2.0 2.4 2.8 3.2 3.6 4.0
Dosaggio 0,4 mg/kg peso corporeo Dosaggio 0,2 mg/kg peso corporeo 4,0 2,0 4,8 2,4 5,6 2,8 6,4 3,2 7,2 3,6 8,0 4,0
≥ 110
≥110
For continuous intravenous infusion, a solution with a concentration of 2 mg/ ml is needed.
Per l’infusione endovenosa continua è necessaria una soluzione di Refludan a concentrazione 2 mg/ml.
The speed of the perfusor automate [ml per hour] is to be set in a body weight dependent fashion.
La velocità di perfusione automatica (ml/ora) deve essere impostata con una modalità secondo il peso corporeo.
Table 3:
4 Tabella 3:
Examples for standard infusion speed according to body weight
Esempi per la velocità di infusione standard secondo il peso corporeo
Infusion speed [ml/ h]
Velocità di infusione [ml/h]
[kg] 50 60 70 80 90 100 ≥ 110
50 60 70 80 90 100
Dosage 0.15 mg
3,8 4,5 5,3 6,0 6,8 7,5
/ kg body 3.8 4.5 5.3 6.0 6.8 7.5 8.3
2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0
– Known hypersensitivity to lepirudin, to hirudins or to any of the excipients – Pregnancy and lactation (see section 4.6)
− Ipersensibilità nota alla lepirudina, all’irudina o a qualsiasi eccipiente. − Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6)
Where there is active bleeding or bleeding tendency it is generally not advisable to administer Refludan.
Quando c’è emorragia in atto o tendenza alla emorragia è generalmente sconsigliabile la somministrazione di Refludan.
The physician should carefully weigh the risk of Refludan administration versus its anticipated benefit, taking into account possible measures to control bleeding.
Il medico dovrebbe attentamente valutare il rischio della somministrazione di Refludan nei confronti del beneficio che si attende, tenendo conto di possibili misure per controllare l’emorragia.
This particularly includes the following situations with increased bleeding risk: – Recent puncture of large vessels or organ biopsy – Anomaly of vessels or organs – Recent cerebrovascular accident, stroke, or intracerebral surgery – Severe uncontrolled hypertension – Bacterial endocarditis – Advanced renal impairment – Haemorrhagic diathesis – Recent major surgery – Recent bleeding (e. g. intracranial, gastrointestinal, intraocular, pulmonary) – Overt signs of bleeding – Recent active peptic ulcer – Age > 65 years.
In particolare, questa include le seguenti situazioni con elevato rischio di emorragia: − Recente puntura di vaso di grosso calibro o biopsia di un organo − Anomalia dei vasi o degli organi − Recente accidente cerebrovascolare, ictus, o chirurgia intracerebrale − Ipertensione grave non controllata − Endocardite batterica − Insufficienza renale grave − Diatesi emorragica − Intervento chirurgico recente e di rilevante importanza − Recente emorragia (p. es. intracranica, gastrointestinale, intraoculare, polmonare) − Manifesti segni di emorragia − Recente ulcera peptica attiva − Età > 65 anni
– Anaphylaxis:
− Anafilassi:
Refludan may cause allergic reactions including anaphylaxis and shock (see section 4.8).
Refludan può causare reazioni allergiche inclusi anafilassi e shock (vedere paragrafo 4.8).
Fatal anaphylactic reactions have been reported in patients re-exposed to Refludan in a second or subsequent treatment course.
Sono state segnalate reazioni anafilattiche fatali in pazienti ri-esposti a Refludan in un secondo o successivo corso di trattamento.
Therefore, alternative treatment options must be considered before the decision to re-expose a patient to Refludan.
Di conseguenza, si devono prendere in considerazione soluzioni alternative di trattamento prima di decidere di ri-esporre un paziente a Refludan.
As these reactions are immune-mediated, patients with recent exposure to hirudin or hirudin analog may be at an increased risk.
Poiché queste reazioni sono immuno-mediate, pazienti con una recente esposizione a irudina o analoghi dell’irudina possono risultare con un rischio aumentato.
Treatment initiation with Refludan should be undertaken only in a setting where medical assistance is readily available and where there is access to treatment for anaphylactic reactions. – Patients should be informed that they have received Refludan. – In case of renal impairment relative overdose may occur even under a standard dosage regimen.
L’inizio del trattamento con Refludan deve essere intrapreso solo in un ambiente dove l’assistenza medica è prontamente disponibile e dove vi sia accesso a trattamento per reazioni anafilattiche. − I pazienti devono essere informati di aver ricevuto Refludan. − In caso di insufficienza renale si può verificare un relativo sovradosaggio anche con un regime di dosaggio standard.
Therefore, the treating physician should carefully weigh the risk of administration versus its anticipated benefit.
Quindi, il medico curante dovrebbe attentamente valutare il rischio della somministrazione nei confronti del beneficio che si attende.
It may be necessary to exclude patients with renal impairment from treatment with lepirudin regimen.
Potrebbe essere necessario escludere dal trattamento con lepirudina pazienti con insufficienza renale.
The rate of infusion must be reduced in case of known or suspected renal insufficiency (see sections 4.2, and 5.2). – There is no experience with lepirudin in patients with significant liver impairment.
Il tasso di infusione deve essere ridotto in caso di insufficienza renale nota o presunta (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). − Non c’è esperienza con lepirudina in pazienti con insufficienza epatica significativa.
Liver cirrhosis may also affect the renal excretion of lepirudin.
5 La cirrosi epatica può anche alterare la secrezione renale di lepirudina.
Serious liver injury (e. g. liver cirrhosis) may enhance the anticoagulant effect of lepirudin due to coagulation defects secondary to reduced generation of vitamin K-dependent coagulation factors. – Formation of anti-hirudin antibodies was observed in about 40% of HIT type II patients and have been reported especially with a treatment period exceeding five days.
Gravi lesioni epatiche (p. es. cirrosi epatica) possono aumentare l’effetto anticoagulante della lepirudina causato da difetti secondari della coagulazione che riducono la formazione dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K. − E’ stata osservata la formazione di anticorpi anti-irudina in circa il 40% dei pazienti affetti da HIT di tipo II e sono stati riportati specialmente con un periodo di trattamento superiore ai 5 giorni.
This may result in an enhanced anticoagulant effect of lepirudin, possibly due to delayed renal elimination of active lepirudin-antihirudin complexes.
Ciò può condurre ad un aumento dell’effetto anticoagulante della lepirudina, possibilmente dovuto ad una ritardata eliminazione renale dei complessi attivi lepirudina-anti irudina.
Therefore, strict monitoring of aPTT is necessary also during prolonged therapy.
Pertanto è anche necessario uno stretto monitoraggio del aPTT durante terapia prolungata.
No evidence of a neutralisation of lepirudin or of an allergic reaction associated with the positive antibody test results was found. – Experience of combined therapy with thrombolytic agents in patients with HIT type II is very limited.
Non è stata osservata alcuna evidenza di neutralizzazione della lepirudina né di una reazione allergica associata al test positivo per gli anticorpi. − L’esperienza di terapia combinata con agenti trombolitici in pazienti con HIT di tipo II è molto limitata.
Since the risk of serious bleeding is considerable in this situation, the dosage of Refludan should be substantially reduced.
Poichè in questa situazione il rischio di una grave emorragia è considerevole, il dosaggio di Refludan deve essere sostanzialmente ridotto.
Patients of advanced age have an increased risk of bleeding complications with anticoagulation.
Il dosaggio ottimale di Refludan in queste circostanze non è noto. − Uso in pediatria: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. − Anziani: i pazienti in età avanzata hanno un aumentato rischio di complicanze emorragiche con anticoagulanti.
With respect to lepirudin dosage the potential of renal impairment in elderly
Nei pazienti anziani deve essere presa in considerazione la possibilità di un’insufficienza renale in relazione al dosaggio di lepirudina.
No specific dosage adjustment is made for elderly patients.
Nessuno specifico aggiustamento della dose è attuato nei pazienti anziani.
Dosing adjustments are based on renal function, weight, and aPTT (see section 4.2).
Gli aggiustamenti della dose sono determinati in base alla funzione renale, peso e aPTT (vedere paragrafo 4.2).
Concomitant treatment with thrombolytics (e. g. rt-PA or streptokinase) may – increase the risk of bleeding complications – considerably enhance the effect of Refludan on aPTT prolongation.
Il trattamento concomitante con trombolitici (ad esempio rt-PA o streptochinasi) può: − aumentare il rischio di complicanze emorragiche. − aumentare considerevolmente l’effetto del Refludan sul prolungamento dell’aPTT.
Concomitant treatment with coumarin derivatives (vitamin K antagonists) and drugs that affect platelet function may also increase the risk of bleeding.
Anche il trattamento concomitante con derivati cumarinici (antagonisti della vitamina K) e farmaci che influenzano l’attività piastrinica possono aumentare il rischio di episodi emorragici.
Concomitant use with – antiplatelet agents other than acetylsalicylic acid, such as ticlopidine or clopidogrel, – GpIIb/ IIIa receptor antagonists such as eptifibatide, tirofiban, or abciximab, – other thrombin inhibitors such as low molecular weight heparins has not been assessed.
L’uso concomitante con − sostanze ad attività antipiastrinica diverse dall’acido acetilsalicilico, come ticlopidina o clopidogrel, − antagonisti dei recettori GpIIb/IIIa come eptifibatide, tirofiban o abciximab, − altri inibitori della trombina come le eparine a basso peso molecolare non è stato valutato.
The safety of Refludan for use in human pregnancy or lactation has not been established.
La sicurezza del Refludan per l’uso in gravidanza o allattamento negli esseri umani non è stata stabilita.
In a standard embryo-foetal toxicity trial, decreased pup and maternal survival was observed.
In uno studio tipico sulla tossicità embrio-fetale, è stata osservata una ridotta sopravvivenza dei neonati e delle madri.
There is currently no information available on the use of Refludan during lactation.
Non è attualmente disponibile alcuna informazione sull’uso di Refludan durante l’allattamento.
Refludan should therefore not be administered to pregnant women or nursing mothers.
Non si deve pertanto somministrare Refludan a pazienti in gravidanza o a madri che allattano al seno.
The majority of undesirable effects experienced by patients treated with Refuldan were generally related to bleeding (> 1/ 10).
La maggior parte degli effetti indesiderati verificatisi nei pazienti trattati con Refludan è stata in genere di tipo emorragico (> 1/10).
Life-threatening bleeding events (including intracranial bleeding) were uncommonly reported (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100) in patients with acute coronary syndrome included in clinical studies.
Eventi emorragici potenzialmente fatali, comprese le emorragie intracraniche, sono stati riportati come non comuni ((≥1/1000, < 1/100) nei pazienti con sindrome coronarica acuta inclusi negli studi clinici.
In intensified post-marketing surveillance in HIT type II, fatal bleeding was reported in 1% and intracranial bleeding in 0.2% of patients
Nella farmacovigilanza post-marketing intensificata nella HIT di tipo II, l’emorragia fatale era riportata nell’1% e l’emorragia intracranica nello 0,2% dei pazienti.
Adverse events reported on Refuldan are shown in the table below:
La tabella qui sotto indica gli eventi avversi riportati relativi al Refludan:
6 Very common (> 1/ 10); Common (> 1/ 100 ,< 1/10); Uncommon (> 1/1 ,000 < 1/100); Rare (> 1/10,000 < 1/ 1,000); Very Rare (< 1/10,000)
Molto comuni (> 1/10); comuni (> 1/100, < 1/10); non comuni (> 1/1000, < 1/100); rari (> 1/10.000, < 1/1000); molto rari (< 1/10.000)