qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Anti-inflammatory and antirheumatic products, non-steroids, coxibs
Gruppo farmacoterapeutico: farmaci antiinfiammatori ed antireumatici, non-steroidei, coxib
36 ATC Code:
Codice ATC:
Etoricoxib is an oral, selective cyclo-oxygenase-2 (COX-2) inhibitor within the clinical dose range.
Etoricoxib, è un inibitore selettivo della ciclossigenasi 2 (COX-2) entro il range di dosaggio clinico, per somministrazione orale.
Across clinical pharmacology studies ,< INVENTED NAME > produced dose-dependent inhibition of COX-2 without inhibition of COX-1 at doses up to 150 mg daily.
In tutti gli studi di farmacologia clinica, < NOME DI FANTASIA > ha dato luogo ad una inibizione della COX-2 dose-dipendente senza inibizione della COX-1 a dosaggi fino a 150 mg/ die.
COX-2 is the isoform of the enzyme that has been shown to be induced by pro- inflammatory stimuli and has been postulated to be primarily responsible for the synthesis of prostanoid mediators of pain, inflammation, and fever.
COX-2 è l’ isoforma dell’ enzima che ha mostrato di essere indotta da stimoli proinfiammatori ed è ritenuta responsabile in primo luogo per la sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell’ infiammazione e della febbre.
COX-2 is also involved in ovulation, implantation and closure of the ductus arteriosus, regulation of renal function, and central nervous system functions (fever induction, pain perception and cognitive function).
La COX-2 nell’ ovulazione, nell’ impianto dell’ embrione e nella chiusura del dotto arterioso, della funzione renale e in alcune funzioni del sistema nervoso centrale (induzione
It may also play a role in ulcer healing.
percezione del dolore e funzione cognitiva).
Approximately 3100 patients were treated with etoricoxib ≥ 60 mg daily for 12 weeks or longer.
Circa 3.100 pazienti sono stati trattati con etoricoxib ≥ 60 mg/ die per 12 settimane o più.
However, the rate of these events was higher in patients receiving etoricoxib compared with those receiving naproxen 500 mg twice daily.
Non vi sono state differenze apprezzabili nel tasso di eventi trombotici cardiovascolari seri fra i pazienti trattati con etoricoxib ≥ 60 mg, placebo o FANS escluso il naprossene; l’ incidenza di questi eventi è stata tuttavia maggiore in pazienti trattati con etoricoxib rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al 37  EMEA 2005 giorno.
The difference in antiplatelet activity between some COX-1 inhibiting NSAIDs and COX-2 selective inhibitors may be of clinical significance in patients at risk of thrombo-embolic events.
La differenza nella attività antipiastrinica fra alcuni FANS inibitori della COX-1 ed inibitori selettivi della COX-2 può rivestire significato clinico in pazienti a rischio per eventi tromboembolici.
COX-2 inhibitors reduce the formation of systemic (and therefore possibly endothelial) prostacyclin without affecting platelet thromboxane.
Gli inibitori della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e pertanto possibilmente di quella endoteliale) senza alterare il trombossano piastrinico.
A study of approximately 7100 osteoarthritis patients compared the gastrointestinal tolerability of etoricoxib 90 mg (1.5 times the recommended OA dose) with diclofenac 150 mg.
Uno studio su circa 7100 pazienti con osteoartrosi ha confrontato il profilo di tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib 90 mg (1,5 volte il dosaggio raccomandato per l’ OA) con diclofenac 150 mg.
Patients were treated for a median duration of 11 months.
I pazienti sono stati trattati per una durata mediana di 11 mesi.
Use of gastroprotective agents and low dose aspirin were permitted in the study.
Nello studio erano permessi l’ uso di agenti gastroprotettivi e di aspirina a basso dosaggio.
The gastrointestinal and cardiovascular safety data are summarized below.
I dati sul profilo di sicurezza gastrointestinale e cardiovascolare sono riassunti di seguito.
Gastrointestinal tolerability and safety results:
Risultati di tollerabilità e sicurezza gastrointestinale: etoricoxib è stato associato in misura statisticamente significativa ad una minore incidenza di pazienti ritirati rispetto a diclofenac.
Etoricoxib was associated with a statistically significantly lower incidence of patient withdrawals due to a predefined composite endpoint of clinical gastrointestinal adverse events and laboratory adverse events related to elevated liver function tests compared to diclofenac.
I ritiri dei pazienti sono stati dovuti ad un endpoint composito predefinito di eventi avversi clinici gastrointestinali e di eventi avversi di laboratorio correlati a valori elevati dei test di funzionalità epatica.
The incidence of clinical gastrointestinal events leading to withdrawal was statistically significantly lower for etoricoxib versus diclofenac (7.1% versus 9.1%, respectively).
L’ incidenza di eventi clinici gastrointestinali che hanno portato al ritiro dei pazienti è risultata minore in misura statisticamente significativa per etoricoxib rispetto a diclofenac (7,1% vs 9,1%, rispettivamente).
The rates for confirmed upper gastrointestinal perforations, ulcerations and bleeds were the same for etoricoxib and diclofenac (1.11 events per 100 patient years.)
L’ incidenza di perforazioni, ulcerazioni e sanguinamenti confermati del tratto gastrointestinale superiore è stata la stessa per etoricoxib e diclofenac (1,11 eventi per 100 pazienti/ anni).
The following additional safety results were observed in the study:
Nello studio sono stati osservati i seguenti ulteriori risultati di sicurezza:
Cardiovascular data:
Dati cardiovascolari:
Etoricoxib 1.25 events per 100 patient years versus 1.15 events per 100 patient years for diclofenac (relative risk 1.07; 95% CI:
Le incidenze degli eventi trombotici seri sono state: etoricoxib 1,25 eventi per 100 pazienti/ anni rispetto a 1,15 eventi per 100 pazienti/ anni per diclofenac (rischio relativo 1,07; 95% IC:
The rates of myocardial infarction were 0.68 versus 0.42 events per 100 patient years on etoricoxib and diclofenac respectively.
0,65%, 1,74%) Le incidenze di infarto del miocardio sono state di 0,68 vs 0,42 eventi per 100 pazienti/ anni per etoricoxib e diclofenac, rispettivamente.
The rates of ischemic stroke were 0.14 versus 0.23 per 100 patient years on etoricoxib versus diclofenac respectively.
Le incidenze di ictus ischemico sono state di 0,14 vs 0,23 per 100 pazienti/ anni per etoricoxib vs diclofenac, rispettivamente.
Statistically significantly more patients treated with etoricoxib than diclofenac experienced adverse effects associated with hypertension (11.7% versus 5.9%) and oedema (7.5% versus
Eventi cardiorenali: dal punto di vista statistico è stato significativamente superiore il numero di pazienti trattati con etoricoxib, rispetto ai pazienti trattati con diclofenac, che ha sperimentato eventi avversi associati a ipertensione (11,7% vs 5,9%) ed edema (7,5% vs 5,9%).
A higher rate of discontinuation due to hypertension was seen (2.3% versus 0.7%) and this was statistically significant.
Dal punto di vista statistico è stata osservata una percentuale significativamente maggiore di interruzioni dovute ad ipertensione (2,3% vs 0,7%).
The incidence of patient discontinuations due to oedema was 0.9% for etoricoxib versus 0.7% for diclofenac.
L’ incidenza di interruzioni dovute ad edema è stata dello 0,9% per etoricoxib vs 0,7% per diclofenac.
The incidence of congestive heart failure was 0.4% for etoricoxib versus 0.2% for diclofenac.
L’ incidenza di insufficienza cardiaca congestizia è stata dello 0,4% per etoricoxib vs 0,2% per diclofenac.
Etoricoxib was associated with a statistically significantly lower rate of withdrawals than diclofenac (0.3% versus 5.2%), due largely to elevations in liver function tests.
Eventi avversi a livello epatico: etoricoxib è stato associato ad un tasso di pazienti ritirati significativamente inferiore dal punto di vista statistico rispetto a diclofenac (0,3% vs 5,2%), dovuto principalmente a incrementi dei valori dei test di funzionalità epatica.
The majority of elevations in liver function tests on diclofenac that resulted in discontinuation were greater than 3 times the upper limit of normal.
La maggior parte degli incrementi dei valori dei test di funzionalità epatica con diclofenac che hanno portato ad interruzioni sono stati superiori a 3 volte il limite superiore della norma.
These beneficial effects were maintained over the 12- week treatment periods.
Questi effetti positivi sono stati mantenuti per l’ intero corso dei periodi di trattamento di 12 settimane.
In patients experiencing attacks of acute gouty arthritis, etoricoxib 120 mg once daily over an eight-day treatment period, relieved moderate to extreme joint pain and inflammation comparable to indomethacin 50 mg three times daily.
In pazienti con attacchi di artrite gottosa acuta, etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera per un periodo di trattamento di otto giorni, ha procurato un sollievo dal dolore e
In two 12-week double-blind endoscopy studies, the cumulative incidence of gastroduodenal ulceration was significantly lower in patients treated with etoricoxib 120 mg once daily than in patients treated with either naproxen 500 mg twice daily or ibuprofen 800 mg three times daily.
In due studi di endoscopia in doppio cieco di 12 settimane, l’ incidenza cumulativa delle ulcere gastrointestinali è stata significativamente minore in pazienti trattati con etoricoxib 120 mg in monosomministrazione giornaliera rispetto a pazienti trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno.
A prespecified, combined analysis of eight clinical trials of approximately 4000 patients with OA, RA, or chronic low back pain assessed the incidence rate for the following endpoints:
Una analisi combinata, predefinita, di otto studi clinici comprendente circa 4.000 pazienti con OA, AR o lombalgia cronica, ha valutato il tasso di incidenza per i seguenti endpoint:
1) discontinuation for upper GI symptoms; 2) discontinuation for any GI adverse experiences; 3) new use of gastroprotective medications; and 4) new use of any GI medications.
1) interruzione per sintomi a carico del tratto gastrointestinale superiore; 2) interruzione per qualsiasi reazione avversa a carico del tratto gastrointestinale; 3) nuovo utilizzo di farmaci gastroprotettivi; e 4) nuovo utilizzo di qualsiasi farmaco gastrointestinale.
There was an approximate 50% risk reduction for these endpoints in patients treated with etoricoxib (60, 90 or 120 mg daily) as compared to patients treated with naproxen 500 mg twice daily or diclofenac 50 mg three times daily.
C’ è stata una riduzione del rischio per questi endpoint di circa il 50% in pazienti trattati con etoricoxib (60, 90 o 120 mg al giorno) rispetto a pazienti trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o diclofenac 50 mg tre volte al giorno.
There were no statistically significant differences between etoricoxib and placebo.
Non ci sono state differenze statisticamente significative fra etoricoxib e placebo.
A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study evaluated the effects of 15 days of treatment of etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg bid), naproxen (500 mg bid) and placebo on urinary sodium excretion, blood pressure, and other renal function parameters in subjects 60 to 85 years of age on a 200-mEq/ day sodium diet.
Gli effetti di 15 giorni di trattamento con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg bid), naprossene (500 mg bid) e placebo su escrezione urinaria di sodio, pressione arteriosa, ed altri parametri di funzionalità renale in soggetti di età compresa tra 60 e 85 anni a regime dietetico di 200mEq/ die di sodio, sono stati valutati in uno studio randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo a gruppi paralleli.
Etoricoxib, celecoxib, and naproxen had similar effects on urinary sodium excretion over the 2 weeks of treatment.
Etoricoxib, celecoxib e naprossene hanno avuto effetti simili sull’ escrezione del sodio urinario nel corso di 2 settimane di trattamento.
All active comparators showed an increase relative to placebo with respect to systolic blood pressures; however, etoricoxib was associated with a statistically significant increase at Day 14 when compared to celecoxib and naproxen (mean change from baseline for systolic blood pressure: etoricoxib 7.7 mmHg, celecoxib 2.4 mmHg, naproxen 3.6 mmHg).
Tutti i confronti attivi hanno mostrato un aumento dei valori di pressione arteriosa sistolica rispetto a placebo; etoricoxib è stato tuttavia associato ad un aumento statisticamente significativo al giorno 14 rispetto a celecoxib e naprossene (variazione media dal basale per la pressione arteriosa sistolica: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg).
38 Orally administered etoricoxib is well absorbed.
Assorbimento L’ etoricoxib somministrato per via orale viene ben assorbito.
In clinical trials, etoricoxib was administered without regard to food intake.
Negli studi clinici etoricoxib è stato somministrato
Metabolism Etoricoxib is extensively metabolised with < 1% of a dose recovered in urine as the parent drug.
39  EMEA 2005 L’ etoricoxib è ampiamente metabolizzato con < 1% di una dose rinvenuta nelle urine come farmaco originario.
Five metabolites have been identified in man.
Nell’ uomo sono stati identificati 5 metaboliti.
Elimination of etoricoxib occurs almost exclusively through metabolism followed by renal excretion.
L’ eliminazione dell’ etoricoxib si verifica quasi esclusivamente attraverso il metabolismo seguito da escrezione per via renale.
Patients with moderate hepatic dysfunction (Child-Pugh score 7-9) administered etoricoxib 60 mg every other day had similar mean AUC to the healthy subjects given
Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9) ai quali è stato somministrato etoricoxib da 60 mg a giorni alterni, l’ AUC media è stata simile a quella di soggetti sani a cui è stato somministrato etoricoxib 60 mg in monosomministrazione giornaliera.
(See section 4.2 ‘ Paediatric use’.)
Sicurezza ed efficacia di etoricoxib in pazienti pediatrici non sono state accertate, (vedere sezione 4.2 ‘ Uso pediatrico’).
Rats developed hepatocellular and thyroid follicular cell adenomas at > 2-times the daily human dose [90 mg] based on systemic exposure when dosed daily for approximately two years.
I ratti trattati quotidianamente per circa due anni a dosaggi > 2 volte il dosaggio 40  EMEA 2005 giornaliero nell’ uomo [90 mg] sulla base dell’ esposizione sistemica hanno sviluppato adenomi epatocellulari ed adenomi follicolari della tiroide.
Etoricoxib was not teratogenic in reproductive toxicity studies conducted in rats at 15 mg/ kg/ day (this represents approximately 1.5 times the daily human dose [90 mg] based on systemic exposure).
Etoricoxib non è risultato teratogeno in studi sulla riproduzione condotti in ratti a 15 mg/ kg/ die (esposizione di circa 1,5 volte la dose giornaliera per l’ uomo [90 mg] sulla base dell’ esposizione sistemica).
In rabbits, no treatment-related external or skeletal foetal malformations were seen.
Nei conigli, non sono state osservate malformazioni fetali esterne o scheletriche dovute al trattamento.
A non-dose-related low incidence of cardiovascular malformations was observed in etoricoxib-treated rabbits.
Nei conigli trattati con etoricoxib, è stata osservata una bassa incidenza di malformazioni cardiovascolari non correlate alla dose.
The relationship to treatment is not established.
La relazione di questo fenomeno con il trattamento non è stata accertata.
In rats and rabbits, no embryo/ foetal effects were seen at systemic exposures equal to or less than those at the daily human dose [90 mg].
In ratti e conigli, non sono stati osservati effetti embrio-fetali ad esposizioni sistemiche pari a o inferiori a quelle del dosaggio giornaliero per l’ uomo [90 mg].
(See sections 4.3 and 4.6.)
Vi è stata tuttavia una diminuzione nella sopravvivenza embrio-fetale ad esposizioni maggiori o uguali a 1,5 volte l’ esposizione umana (vedere sezioni 4.3 e 4.6).
Etoricoxib is excreted in the milk of lactating rats at concentrations approximately two-fold those in plasma.
L’ etoricoxib è escreto nel latte dei ratti durante l’ allattamento a concentrazioni di circa due volte superiori a quelle del plasma.
Calcium hydrogen phosphate (anhydrous), croscarmellose sodium, magnesium stearate, microcrystalline cellulose.
Calcio fosfato dibasico anidro, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, cellulosa microcristallina.
Carnauba wax, lactose monohydrate, hypromellose, titanium dioxide (E171), glycerol triacetate.
Rivestimento delle compresse: cera carnauba, lattosio monoidrato, ipromellosa, titanio diossido (E- 171), glicerolo triacetato.
The 60- and 120-mg tablets also contain indigo carmine lake (E132) and yellow ferric oxide (E172).
Le compresse da 60 e 120 mg contengono anche indigotina lacca (E132) e ferro ossido giallo (E172).
Keep the container tightly closed.
Flaconi: tenere il contenitore ermeticamente chiuso.
Store in the original package.
Blister: conservare nella confezione originale.
Aluminum/ aluminium blisters in packs containing 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 98 or 100 tablets.
Blister in alluminio/ alluminio in confezioni da 2, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 98 e 100 compresse.
White, round, HDPE bottles with a white, polypropylene closure containing 30 or 90 tablets.
41  EMEA 2005 Flaconi in HDPE bianchi, rotondi, con chiusura bianca in polipropilene da 30 e 90 compresse.
To be filled in locally.
Da implementare localmente
Month Day, Year
giorno mese, anno
42 ANNEX IV
42  EMEA 2005 ALLEGATO IV
43 Follow-up measures of the Marketing Authorisation Holder
43  EMEA 2005 Misure di follow-up da parte del titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio
Area Description Clinical 1
Settore Clinico 1
The MAH commits to inform the CHMP of the outcome of the MEDAL and EDGE II studies on cardiovascular and GI safety upon completion and will provide necessary updates as applicable.
Descrizione Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio s’ impegna a informare il CHMP del risultato degli studi MEDAL e EDGE II sulla sicurezza cardiovascolare e gastrointestinale, non appena saranno completati, e a fornire tutti gli aggiornamenti necessari che si rendessero disponibili.
Clinical 2
Clinico 2
To continue to monitor patient exposure to etoricoxib in GPRD and evaluate potential contribution of observational study(-ies).
Continuare a monitorare l’ esposizione dei pazienti a etoricoxib nella banca dati GPRD e a valutare il contributo potenziale dello studio (o degli studi) di osservazione.
To submit a descriptive study protocol to CHMP.
Presentare al CHMP un protocollo descrittivo di studio.
Clinical 3
Clinico 3
Further revisions to the SPC will be promptly communicated to HCPs and promptly incorporated into printed materials and product websites.
Le eventuali modifiche del riassunto delle caratteristiche del prodotto saranno immediatamente comunicate ai responsabili sanitari e inserite senza indugio nei documenti stampati e nei siti web sul prodotto.
Clinical 4
Clinico 4
To undertaking its risk management plan as communicated to the CHMP during May 2005 CHMP meeting and outlined in the assessment report response on 10 May 2005.
Realizzare il proprio piano di gestione dei rischi, secondo quanto comunicato al CHMP nel corso della riunione di quest’ ultimo del maggio 2005 e indicato nella risposta alla relazione di valutazione in data 10 maggio 2005.
44
44  EMEA 2005
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS AND MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES Member State
ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEL DOSAGGIO, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEI RICHIEDENTI, DEL TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI Stato membro
(Invented)
Richiedente
Route of
(Nome di fantasia) Nome
25 µg/ h
25 mcg / h
transdermal patch
Cerotto transdermico
transdermal use
Uso transdermico
4.125 mg/ 7.5 cm² which release 25 µg fentanyl per hour
4.125 mg/ 7.5 cm² il quale rilascia 25 µg di fentanil all 'ora
50 µg/ h
50 mcg / h
8.25 mg/ 15 cm² which release 50 µg fentanyl per hour
8,25 mg/ 15 cm² il quale rilascia 50 µg di fentanil all 'ora
75 µg/ h
75 mcg / h
12.375 mg/ 22.5 cm² which release 75 µg fentanyl per hour
12,375 mg/ 22,5 cm² il quale rilascia 75 µg di fentanil all 'ora
100 µg/ h
100 mcg / h
16.5 mg/ 30 cm² which release 100 µg fentanyl per hour
16,5 mg/ 30 cm² il quale rilascia 100 µg di fentanil all 'ora
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs- GmbH Albert-Schweitzer-
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 WIEN, Austria
Fentanyl- ratiopharm 25 µg/ h transdermales
Fentanyl- ratiopharm 25 µg/ h transdermales Matrixpflaster
Fentanyl- ratiopharm 50 µg/ h transdermales
Fentanyl- ratiopharm 50 µg/ h transdermales Matrixpflaster
Fentanyl- ratiopharm 75 µg/ h
Fentanyl-
transdermal patch
Cerotto
12.375 mg/ 22.5 cm² which release 75 µg fentanyl per hour
12,375 mg/ 22,5 cm²
Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 WIEN, Austria
Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 WIEN, Austria
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs- GmbH Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 WIEN, Austria
ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer- Gasse 3, 1140 WIEN, Austria
ratiopharm Nederland bv Ronde Tocht 11, 1507 CC Zaandam, The Netherlands
ratiopharm Nederland bv Ronde Tocht 11, 1507 CC Paesi Bassi
8.25 mg/ 15 cm² which release 50 µg fentanyl per hour
8,25 mg/ 15 cm² il
CC Zaandam, The Netherlands
bv Ronde Tocht 11, 1507 CC Paesi Bassi
Avenida de Burgos 16D, 5º Planta, 28036 Madrid, Spain
Avenida de Burgos 16D, 5º Planta, 28036 Madrid, Spagna
Fentanilo Matrix ratiopharm 75 microgramos/ h parches transdérmicos EFG
Fentanilo Matrix ratiopharm 75
patch
100 mcg / h
which release 100 µg fentanyl per hour
16,5 mg/ 30 cm² il quale rilascia 100 µg di fentanil all 'ora
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEI RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, DELL’ ETICHETTATURA E DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO PRESENTATI DALL’ EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF FENTANYL- RATIOPHARM AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
ALLEGATO I)
The points of disagreement leading to this referral procedure under Article 29(4) of Directive 2001/ 83/ EC pertained to:
I punti di disaccordo che hanno portato alla presente procedura di deferimento ai sensi dell’ articolo 29, paragrafo 4, della direttiva 2001/ 83/ CE riguardavano:
1- The therapeutic indication to be extended to non-cancer patients suffering of severe chronic pain 2- The choice of conversion tables(s) to be included in the SPC 3- Whether breast-feeding and co-administration with partial agonist opioids should be contra- indicated 4- The bioequivalence studies needed to demonstrate the equivalence with the reference product
1- l’ estensione dell’ indicazione terapeutica ai pazienti non oncologici con dolore cronico grave; 2- la scelta delle tabelle di conversione da inserire nell’ RCP; 3- l’ eventuale controindicazione all’ allattamento al seno in concomitanza con la somministrazione di agonisti oppioidi parziali; 4- gli studi di bioequivalenza necessari per dimostrare l’ equivalenza con il prodotto di riferimento.
Regarding the therapeutic indication, the MAH has provided a scientific statement, which summarises the publications related to the treatment of chronic non cancer pain with strong opioids and particularly transdermal fentanyl.
Per quanto riguarda l’ indicazione terapeutica, il titolare dell’ AIC ha presentato una dichiarazione scientifica che sintetizza le pubblicazioni sul trattamento del dolore cronico non oncologico tramite oppioidi a forte azione e in particolare tramite fentanyl transdermico.
Besides controversial literature results on the efficacy and safety of fentanyl transdermal in chronic non cancer pain, the CHMP recognised that, in special circumstances, strong opioids could be of help for the treatment of this condition.
Al di là dei risultati controversi riportati in letteratura sull’ efficacia e la sicurezza di fentanyl transdermico nella cura del dolore cronico non oncologico, il CHMP ha riconosciuto che, in particolari circostanze, gli oppioidi a forte azione potrebbero coadiuvare il trattamento di tale condizione.
In this context, the CHMP accepted the indication “ Severe chronic pain which can be adequately managed only with opioid analgesics”.
In tale contesto il CHMP ha accettato l’ indicazione “ Dolore cronico grave gestibile in modo adeguato solo tramite analgesici oppioidi”.
The CHMP recommended also adding the following statement in section 4.4 of the SPC: “ In chronic non-cancer pain, it might be preferable to initiate the treatment with immediate-release strong opoids (e. g. morphine) and to prescribe fentanyl transdermal patch after determination of the efficacy and the optimal dosage of the strong opioid .”
Il CHMP ha inoltre raccomandato l’ aggiunta della seguente dichiarazione nella sezione 4.4 dell’ RCP: “ Nei casi di dolore cronico non oncologico, potrebbe essere preferibile iniziare il trattamento con oppioidi a forte azione e a rilascio immediato (ad es. morfina) e prescrivere il cerotto transdermico di fentanyl una volta stabilita l’ efficacia e il dosaggio ottimale dell’ oppioide a forte azione”.
The conservative conversion scheme (150:1) as specified in the present SPC of Fentanyl ratiopharm for patient who have a need for opioid rotation and the conversion scheme 100:1 (Donner’ s table) for patients under stable and well – tolerated opioid therapy.
Per quanto riguarda gli schemi di conversione delle dosi da morfina orale a fentanyl transdermico riportati nell’ RCP, il CHMP, in base ai dati disponibili, è del parere che nell’ RCP (sezione 4.2) debbano essere menzionate entrambe le tabelle: lo schema di conversione prudenziale (150:1) indicato nell’ attuale RCP di Fentanyl ratiopharm per i pazienti con necessità di alternare l’ oppioide e lo schema di conversione 100:1 (tabella di Donner) per i pazienti in corso di terapia stabile e ben tollerata con oppioidi.
Regarding breast-feeding, section 4.6 of the proposed SPC reads: “ Fentanyl is excreted into breast milk and may cause sedation and respiratory depression in the breast- fed infant.
In merito all’ allattamento al seno, la sezione 4.6 dell’ RCP proposto recita: “ Il fentanyl viene escreto nel latte materno e potrebbe indurre sedazione e depressione respiratoria nel bambino allattato al seno.
Lactation should therefore be discontinued for at least 72 hours after the removal of fentanyl transdermal patch” This means that it is possible to give the product to nursing mothers, but breast-feeding has to be discontinued during the use of fentanyl patches and 72 hours thereafter.
Ciò significa che il prodotto può essere somministrato alle madri che allattano, sospendendo tuttavia l’ allattamento durante l’ uso dei cerotti di fentanyl e nelle 72 ore successive.
Because of the importance of an adequate pain management for the mother, the CHMP agrees, in accordance with the “ guideline on summary of product characteristics”, that the proposed text stays in section 4.6 and should not be included as a contra-indication.
In considerazione dell’ importanza di un’ adeguata gestione del dolore per la madre, il CHMP conviene che, conformemente alle “ linee guida per il riassunto delle caratteristiche del prodotto”, il testo proposto sia mantenuto nella sezione 4.6 e non sia inserito come controindicazione.
In addition, the CHMP recommends including the following information in section 4.4 of the SPC: ….
Inoltre il CHMP raccomanda l’ inserimento, nella sezione 4.4 dell’ RCP, delle seguenti informazioni: ….
Lactation As fentanyl is excreted into breast milk, lactation should be discontinued under the treatment with fentanyl (see also section 4.6) ….
Allattamento Dato che il fentanyl è escreto nel latte materno, occorre sospendere l’ allattamento durante il trattamento con fentanyl (cfr. inoltre la sezione 4.6). ….
Regarding the co-administration with other opioids, it is acknowledged that the risk of combining fentanyl with a mixed agonist/ antagonist, like buprenorphine, nalbuphine and pentazocine, consists first in impaired analgesia, due to competitive antagonistic effects, and secondly in the onset of a withdrawal syndrome, which also represents a serious health concern.
Per quanto riguarda la somministrazione in contemporanea con altri oppioidi, si riconosce che il rischio derivante dalla combinazione del fentanyl con un agonista/ antagonista misto, come buprenorfina, nalbufina e pentazocina, è rappresentato in primo luogo da un minore effetto analgesico dovuto agli effetti competitivi dell’ antagonista e secondariamente dall’ insorgenza di una sindrome di astinenza, la quale rappresenta anch’ essa un grave rischio per la salute.
7 However, from the clinical point of view, this aspect represents only a minor risk for patients receiving transdermal fentanyl pain therapy in average doses.
7 Tuttavia, da un punto di vista clinico, tale aspetto costituisce solo un rischio minore per i pazienti che ricevono la terapia antalgica tramite fentanyl transdermico a dosi medie.
There is also no clinical data available which demonstrates withdrawal symptoms in patients treated with transdermal fentanyl after injection of buprenorphine.
Inoltre, non sono disponibili dati clinici che dimostrino sintomi da astinenza nei pazienti trattati con fentanyl transdermico dopo l’ iniezione di buprenorfina.
Therefore, the CHMP recommends that, according to the above mentioned guideline, this aspect should be mentioned in section 4.5 of the SPC with cross reference to section 4.4 “ concomitant use not recommended” rather than a contra-indication.
Pertanto il CHMP, conformemente alle linee guida richiamate innanzi, raccomanda che tale aspetto sia riportato nella sezione 4.5 dell’ RCP con un richiamo alla sezione 4.4 “ uso concomitante sconsigliato” e che non venga invece indicato come controindicazione.
Finally, regarding the demonstration of bioequivalence, the discussions pertained to the deviations to the guideline “ Note for guidance on modified release oral and trans-dermal dosage forms: section II: pharmacokinetic and clinical evaluation- (CPMP/ EWP/ 280/ 96 )”.
Infine, in merito alla dimostrazione della bioequivalenza, la discussione ha riguardato gli scostamenti rispetto alle “ linee guida sulle forme di dosaggio orale e transdermico a rilascio modificato: sezione II: valutazione farmacocinetica e clinica (CPMP/ EWP/ 280/ 96 )”.
The need to perform a bioequivalence study with the highest strength and a valid study with replicate design was discussed.
È stata discussa l’ esigenza di condurre uno studio sulla bioequivalenza alla massima concentrazione e uno studio di convalida con disegno “ replicate” (ovvero con ripetizione della sequenza di applicazioni).
The demonstration of bioequivalence with the lowest strength was questioned, as in the results, a higher initial input is suggested for the reference reservoir patch (comparatively to the test patch) and a lower final input (at the end of the patch application) is evidenced.
La dimostrazione della bioequivalenza alla concentrazione minima è stata messa in discussione, dato che nei risultati viene suggerito un input iniziale maggiore per il cerotto di riferimento a serbatoio (rispetto al cerotto oggetto della sperimentazione) mentre si riscontra un input finale inferiore (al termine dell’ applicazione del cerotto).
The peak-to-trough fluctuations of plasma concentrations are higher with the reference product and are not of a high magnitude.
Le fluttuazioni picco-minimo delle concentrazioni plasmatiche risultano maggiori per il prodotto di riferimento e non sono di rilevante entità.
The CHMP considers that the criteria of the guideline on transdermal dosage forms - CPMP/ EWP/ 280/ 96- (i. e. exact proportionality of the formulation and acceptable in vitro release test) were met with the fentanyl ratiopharm transdermal patch as well as with the reference medicinal product.
Il CHMP ritiene che i criteri delle linee guida sulle forme di dosaggio transdermico - CPMP/ EWP/ 280/ 96 - (ovvero l’ esatta proporzionalità della formulazione e l’ accettabilità del test di rilascio in vitro) siano stati soddisfatti sia dal cerotto transdermico con fentanyl ratiopharm sia dal prodotto medicinale di riferimento.
Furthermore, a study at the highest dose (100 µg/ h) would be possible only in intensive care units and under concomitant treatment with opioid antagonists (naltrexone) in order to avoid life threatening side effects.
Inoltre uno studio con la dose massima (100 µg/ h) sarebbe effettuabile solo all’ interno di unità di cura intensiva e in presenza di un trattamento concomitante con antagonisti degli oppioidi (naltrexone), al fine di evitare effetti indesiderati potenzialmente fatali.
Therefore, due to ethical and safety reasons, it would be questionable to conduct studies with the highest strength when all necessary information could be derived from studies with lower patch strengths.
Pertanto sarebbe discutibile, sotto il profilo etico e della sicurezza, l’ esecuzione di studi alla dose massima qualora tutte le informazioni necessarie siano ricavabili da studi condotti con cerotti a concentrazioni inferiori.
As a general rule in EU, if such a study would have to be conducted, the 50 µg/ h strength would be recommended.
Come regola generale valida all’ interno dell’ UE, ove fosse necessario uno studio di questo tipo, la concentrazione raccomandata sarebbe di 50 µg/ h.
The biostatistical evaluation of the existing single dose study with replicate design (but showing non- bioequivalence) could be considered suitable to evaluate intra-individual variability and to determine the influence of the biopharmaceutical performance, in relation to the different release mechanisms (reservoir versus matrix).
La valutazione biostatistica dello studio esistente con dose singola e disegno “ replicate” (che tuttavia dimostra la non bioequivalenza) potrebbe essere considerata idonea per valutare la variabilità intraindividuale e determinare l’ effetto del rendimento biofarmacologico in relazione ai diversi meccanismi di rilascio (serbatoio o matrice).
The CHMP considered also that bioequivalence between test and reference medicinal product has been sufficiently characterised in 2 studies (single and multiple dose) performed with a reduced patch size (7.5 cm²).
Il CHMP ha inoltre ritenuto che la bioequivalenza tra prodotto medicinale sperimentale e di riferimento sia stata sufficientemente caratterizzata tramite 2 studi (con dose singola e multipla) eseguiti con un cerotto di dimensioni ridotte (7,5 cm²).
The small differences observed are not deemed to be of clinical importance and suggests that Fentanyl ratiopharm has a somewhat more pronounced prolonged release profile, which is as expected for a matrix patch in comparison with a reservoir patch.
Le esigue differenze osservate non sono da considerarsi clinicamente significative e suggeriscono che il profilo di rilascio prolungato di Fentanyl ratiopharm sia leggermente più pronunciato, come previsto per un cerotto a matrice rispetto ad un cerotto a serbatoio.
Finally, since Fentanyl ratiopharm is a matrix patch for which the release is proportional to the surface area, dose proportionality is expected and a bioequivalence study with the highest strength is not deemed necessary, nor an additional replicate design study.
Infine, dato che Fentanyl ratiopharm è un cerotto a matrice con rilascio proporzionale alla superficie, è da attendersi una proporzionalità delle dosi e pertanto non si ritiene necessario uno studio di bioequivalenza alla concentrazione massima né un ulteriore studio con disegno “ replicate”.
8 GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
8 MOTIVI DELLA MODIFICA AL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, DELL’ ETICHETTATURA E DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO
- the scope of the referral was the potential public health concerns regarding the extension of the
- che lo scopo del deferimento era valutare i possibili rischi per la salute pubblica in riferimento
clinical indication
all’ estensione dell’ indicazione clinica,
- the demonstration of the bioequivalence with the reference product,
- la dimostrata bioequivalenza con il prodotto di riferimento, e
- and the harmonisation of the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet,
- l’ armonizzazione del Riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’ etichettatura e del foglio
based on the documentation submitted by the Marketing Authorisation Holder and the scientific discussion within the Committee,
in base alla documentazione presentata dal titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio e alla discussione scientifica tenutasi in seno al Comitato,
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) and the amendment of the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet which are set out in Annex III for Fentanyl-ratiopharm and associated names (see Annex I).
il CHMP ha raccomandato la concessione delle autorizzazioni all’ immissione in commercio e la modifica del Riassunto delle caratteristiche del prodotto, dell’ etichettatura e del foglio illustrativo, che figurano nell’ allegato III, per Fentanyl-ratiopharm e denominazioni associate (vedi allegato I).
10 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
10 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
Fentanyl-ratiopharm 25 µg/ h Matrixpflaster and associated names (see Annex I)
Fentanyl-ratiopharm 25 µg/ h Matrixpflaster e denominazioni associate (vedere Allegato 1)
Each patch releases 25 micrograms fentanyl per hour.
Ogni cerotto transdermico rilascia 25 microgrammi/ ora.
Each patch of 7.5 cm2 contains 4.125 mg fentanyl.
Ogni cerotto con una superficie attiva pari a 7,5 cm2 contiene 4,125 mg di fentanil.
Transparent and colourless patch with blue imprint on the backing foil: “ fentanyl 25 µg/ h“.
Cerotto trasparente e incolore con stampa blu sullo strato di copertura: “ fentanil 25 µg/ h“.
The product is indicated in severe chronic pain which can be adequately managed only with opioid analgesics.
Il medicinale è indicato nei casi di dolore cronico grave che può essere adeguatamente gestito solo con analgesici oppiacei.
The required fentanyl dosage is adjusted individually and should be assessed regularly after each administration.
La posologia è individuale, deve basarsi sull’ eventuale impiego precedente di oppiacei da parte del paziente e tenere in considerazione: • possibile sviluppo di tolleranza, • le condizioni generali e lo stato clinico attuali del paziente e • il grado di severità del disturbo Il dosaggio richiesto di fentanil è aggiustato individualmente e deve essere fissato regolarmente dopo ciascuna somministrazione
Patients receiving opioid treatment for the first time Patches with a release rate of 12.5 micrograms/ hour are available and should be used for initial dosing.
Pazienti ai quali non sono mai stati somministrati oppiacei Sono disponibili cerotti con una velocità di rilascio di 12.5 microrgrammi/ ora che dovrebbero essere impiegati per il dosaggio iniziale.
In very elderly or weak patients, it is not recommended to initiate an opioid treatment with Fentanyl- ratiopharm, due to their known susceptibility to opioid treatments.
In pazienti molto anziani o deboli non è raccomandato iniziare un trattamento oppioide con Fentanyl-ratiopharm a causa della nota suscettibilità a trattamenti con oppiacei.
In these cases, it would be preferable to initiate a treatment with low doses of immediate release morphine and to prescribe Fentanyl-ratiopharm after determination of the optimal dosage.
In questi casi, è preferibile iniziare il trattamento con basse dosi di morfina a rilascio immediato e prescrivere Fentanyl-ratiopharm solo dopo la determinazione del dosaggio ottimale.
Switching from other opioids When changing over from oral or parenteral opioids to fentanyl treatment, the initial dosage should be calculated as follows:
Passaggio da altri oppioidi Quando si passa dal trattamento con oppiacei per via orale o parenterale al trattamento a base di fentanil il dosaggio iniziale deve essere calcolato come segue:
The quantity of analgesics required over the last 24 hours should be determined.
Determinare la quantità di analgesici richiesta nelle 24 ore 2.
The obtained sum should be converted to correspond the oral morphine dosage using Table 1.
Convertire la quantità totale ottenuta alle dosi equianalgesiche di morfina usando la Tabella 1.
The corresponding fentanyl dosage should be determined as follows: a) using Table 2 for patients who have a need for opioid rotation (conversion ratio of oral morphine to transdermal fentanyl equal to150:1)
La dose corrispondente di fentanil deve essere determinata come segue: a) utilizzando la tabella 2 per pazienti che necessitano un passaggio ad altri oppiacei (il fattore di conversione da morfina per via orale a fentanil per via transdermica uguale a 150:1)
12 b) using Table 3 for patients on stable and well tolerated opioid therapy (conversion ratio of oral morphine to transdermal fentanyl equal to 100:1)
12 b) utilizzando la tabella 3 per pazienti in terapia oppiacea stabile e ben tollerata (il fattore di conversione da morfina per via orale a fentanil per via transdermica uguale a 100:1)
Table 1:
Tabella 1.
Equianalgesic potency conversion All dosages given in the table are equivalent in analgesic effect to 10 mg parenteral morphine.
Conversione di efficacia equianalgesica (mg) Tutte le dosi in tabella sono equivalenti per effetto analgesico a 10 mg di morfina somministrata per via parenterale.
Equianalgesic doses (mg) Active substance Parenteral (im) Oral Morphine Hydromorphone Oxycodone Methadone Levorphanol Oxymorphine Diamorphine Pethidine Codeine Buprenorphine Ketobemidone
Dosi equianalgesiche (mg) Sostanza attiva Morfina Idromorfone Ossicodone Metadone Levorfano Oximorfina Diamorfina Petidina Codeina Buprenorfina Chetobemidone
10 1.5 10-15 10 2 1 5 75 - 0.4 10
parenterale (im) 10 1,5 10-15 10 2 1 5 75 - 0,4 10
30-40 7.5 20-30 20 4 10 (rectal) 60 - 200 0.8 (sublingual) 20-30
orale 30-40 7,5 20-30 20 4 10 (rettale) 60 - 200 0,8 (sublinguale) 20-30
Recommended initial dose of transdermal fentanyl based on daily oral morphine dose (for patients who have a need for opioid rotation)
(per pazienti che necessitano il passaggio ad altri oppiacei)
Oral morphine
per via orale (mg/ 24h)
dose (mg/ 24 h) < 44
< 44 45-134
45-134
12.5 25
945-1034
945-1034 1035-1124
275
275 300
Recommended initial dose of transdermal fentanyl based on daily oral morphine dose (for patients on stable and well tolerated opioid therapy)
(pazienti in terapia oppiacea stabile e ben tollerata)
Oral morphine dose (mg/ 24 h) < 60
per via orale (mg/ 24h)
Transdermal fentanyl release (micrograms/ h) 12.5
fentanil per via transdermica (microgrammi/ h)
60-89 90-149 150-209 210-269 270-329 330-389 390-449 450-509 510-569 570-629 630-689 690-749
60-89 90-149 150-209 210-269 270-329
25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300
25 50 75 100 125
The initial evaluation of the maximum analgesic effect of Fentanyl-ratiopharm should not be made before the patch has been worn for 24 hours.
La valutazione iniziale del massimo effetto analgesico di Fentanyl-ratiopharm non deve essere effettuata prima che siano trascorse 24 ore.
This is due to the gradual increase in serum fentanyl concentrations during the first 24 hours after application of the patch.
Ciò è dovuto al fatto che le concentrazioni sieriche di fentanil aumentano gradualmente durante le prime 24 ore dall’ applicazione del cerotto.
In the first 12 hours after changing to Fentanyl-ratiopharm the patient continues to receive the previous analgesic at the previous dose; over the next 12 hours this analgesic is administered according to need.
Nelle prime 12 ore successive al passaggio al trattamento con Fentanyl-ratiopharm il paziente continua a ricevere il precedente analgesico alla dose precedentemente somministrata; nelle 12 ore successive la posologia di tale analgesico verrà modificata in base alle necessità del paziente.
Dose titration and maintenance therapy The patch should be replaced every 72 hours.
Determinazione della posologia e terapia di mantenimento Il cerotto deve essere sostituito ogni 72 ore.
The dose should be titrated individually until analgesic efficacy is attained.
La posologia va determinata individualmente sino a raggiungimento dell' efficacia analgesica.
In patients who experience a marked decrease in the period 48-72 hours after application, replacement of fentanyl after 48 hours may be necessary.
Nei pazienti che sentono una marcata riduzione nel periodo che va dalle 48 alle 72 ore dopo l’ applicazione, si potrebbe rendere necessaria la sostituzione del fentanil dopo 48 ore.
Patches with a release rate of 12.5 micrograms/ hour are available and are appropriate for dose titration in the lower dosage area.
Sono disponibili cerotti con una velocità di rilascio pari a 12.5 microgrammi/ ora e questi cerotti sono appropriati per una somministrazione nell’ area di dosaggio più bassa.
If analgesia is insufficient at the end of the initial application period, the dose may be increased after 3 days, until the desired effect is obtained for each patient.
Se alla fine del primo periodo di applicazione l' analgesia non è sufficiente, la dose può essere aumentata dopo 3 giorni, fino a che non si ottiene per ciascun paziente l’ effetto desiderato.
Additional dose adjustment should normally be performed in 25 micrograms/ hour increments, although the supplementary analgesic requirements and pain status of the patient should be taken into account.
Di norma, la posologia deve essere ulteriormente aggiustata con incrementi di 25 microgrammi/ ora, sebbene si debba tenere conto degli ulteriori analgesici necessari e dell' entità del dolore del paziente.
Patients may require periodic supplemental doses of a short-acting analgesic for breakthrough pain.
I pazienti potrebbero avere periodicamente necessità di dosi integrative di un analgesico a breve durata d’ azione in caso di riacutizzazioni dolorose transitorie.
Additional or alternative methods of analgesia or alternative administration of opioids should be considered when the Fentanyl-ratiopharm dose exceeds 300 micrograms/ hour.
Quando la dose di Fentanyl-ratiopharm supera i 300 microgrammi/ ora, potrebbe essere necessario il ricorso a metodi aggiuntivi o alternativi di analgesia o alla somministrazione di sostanze oppiacee alternative.
Withdrawal symptoms have been reported when changing from long-term treatment with morphine to transdermal fentanyl despite adequate analgesic efficacy.
Sono stati segnalati sintomi da astinenza in fase di passaggio da un trattamento a lungo termine con morfina ad un cerotto transdermico a base di fentanil, nonostante un’ adeguata efficacia analgesica.
In case of withdrawal symptoms it is recommended to treat those with short-acting morphine in low doses.
In caso di sintomi da astinenza, si raccomanda di trattare il paziente con basse dosi di morfina a breve durata d’ azione.
Changing or ending therapy If discontinuation of the patch is necessary, any replacement with other opioids should be gradual, starting at a low dose and increasing slowly.
Modifica o interruzione della terapia Se fosse necessaria l' interruzione della terapia con il cerotto, la sua sostituzione con altri farmaci oppiacei deve essere graduale, iniziando con un dosaggio basso da aumentare gradualmente.
This is because fentanyl levels fall gradually after the patch is removed; it takes at least 17 hours for the fentanyl serum concentration to decrease by 50%.
Questo perchè i livelli plasmatici di fentanil diminuiscono gradualmente dopo la rimozione del cerotto; sono necessarie almeno 17 ore perché la concentrazione sierica di fentanil diminuisca del 50%.
As a general rule, the discontinuation of opioid analgesia should be gradual, in order to prevent withdrawal symptoms (nausea, vomiting, diarrhoea, anxiety and muscular tremor).
Come regola generale, l' interruzione di una analgesia con oppiacei deve essere graduale per evitare l’ insorgenza di sintomi da astinenza (nausea, vomito, diarrea, ansia e tremore muscolare).
Tables 2 and 3 should not be used to switch from transdermal fentanyl to a morphine treatment.
La Tavola 2 non deve essere utilizzata per passare da un trattamento con cerotto transdermico di fentanil a un trattamento con morfina.