qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Extavia is indicated for the treatment of • Patients with a single demyelinating event with an active inflammatory process, if it is severe enough to warrant treatment with intravenous corticosteroids, if alternative diagnoses have been excluded, and if they are determined to be at high risk of developing clinically definite multiple sclerosis (see section 5.1). • Patients with relapsing-remitting multiple sclerosis and two or more relapses within the last two years. • Patients with secondary progressive multiple sclerosis with active disease, evidenced by relapses.
Extavia è indicato per il trattamento di • Pazienti che abbiano manifestato un singolo evento demielinizzante con un processo infiammatorio attivo abbastanza grave da giustificare il trattamento con corticosteroidi per via endovenosa, per i quali siano state escluse altre diagnosi, e che siano considerati ad alto rischio per lo sviluppo di una sclerosi multipla clinicamente definita (vedere paragrafo 5.1). • Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente caratterizzata da due o più recidive nell’ arco degli ultimi due anni. • Pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva con malattia in fase attiva, evidenziata da recidive.
The treatment with Extavia should be initiated under the supervision of a physician experienced in the treatment of the disease.
La terapia con Extavia va iniziata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia.
Adults The recommended dose of Extavia is 250 microgram (8.0 million IU), contained in 1 ml of the reconstituted solution (see section 6.6), to be injected subcutaneously every other day.
Adulti La dose raccomandata di Extavia è di 250 microgrammi (8,0 milioni di UI), contenuti in 1 ml di soluzione ricostituita (vedere paragrafo 6.6), da iniettare sottocute a giorni alterni.
Children and adolescents No formal clinical trials or pharmacokinetic studies have been conducted in children or adolescents.
Bambini e adolescenti Non sono stati condotti studi clinici specifici o studi di farmacocinetica su bambini e adolescenti.
However, limited published data suggest that the safety profile in adolescents from 12 to 16 years of age receiving Extavia 8.0 million IU subcutaneously every other day is similar to that seen in adults.
Tuttavia, i limitati dati pubblicati suggeriscono che il profilo di sicurezza negli adolescenti dai 12 ai 16 anni d’ età che hanno assunto Extavia alla dose di 8,0 milioni di UI per via sottocutanea a giorni alterni sia simile a quello osservato negli adulti.
There is no information on the use of Extavia in children under 12 years of age and therefore Extavia should not be used in this population.
Non ci sono informazioni sull’ uso di Extavia nei bambini al di sotto di 12 anni d’ età, pertanto Extavia non deve essere utilizzato in questa tipologia di pazienti.
Generally, dose titration is recommended at the start of treatment.
In generale si raccomanda la titolazione della dose all’ inizio del trattamento.
2 Patients should be started at 62.5 microgram (0.25 ml) subcutaneously every other day, and increased slowly to a dose of 250 microgram (1.0 ml) every other day (see Table A).
2 Si consiglia di cominciare con 62,5 microgrammi (0,25 ml) per via sottocutanea a giorni alterni e di aumentare lentamente la dose fino a raggiungere 250 microgrammi (1,0 ml) a giorni alterni (vedere Tabella A).
Treatment day
Giorno di trattamento
187.5 microgram 250 microgram
187,5 microgrammi 250 microgrammi
* The titration period may be adjusted if any significant adverse reaction occurs.
* Il periodo di titolazione può essere modificato in caso di comparsa di una qualsiasi reazione avversa significativa.
There are follow-up data under controlled clinical conditions for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis for up to 5 years and for patients with secondary progressive multiple sclerosis for up to 3 years.
Sono disponibili dati di follow-up raccolti nell’ ambito di studi clinici controllati fino a 5 anni per pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente e fino a 3 anni per pazienti affetti da sclerosi multipla secondaria progressiva.
For relapsing-remitting multiple sclerosis, efficacy has been demonstrated for therapy for the first two years.
Nella sclerosi multipla recidivante-remittente è stata dimostrata l’ efficacia del trattamento per i primi due anni.
The available data for the additional three years are consistent with sustained treatment efficacy of Extavia over the whole time period.
I dati disponibili per i restanti tre anni supportano l’ efficacia del trattamento con Extavia per l’ intero periodo.
If the patient fails to respond, for example a steady progression in Expanded Disability Status Scale (EDSS) for 6 months occurs or treatment with at least 3 courses of adrenocorticotropic hormone (ACTH) or corticosteroids during a one-year period is required despite Extavia therapy, treatment with Extavia should be stopped.
Se il paziente non risponde, per esempio si riscontra una progressione costante alla EDSS (“ Expanded Disability Status Scale”) per 6 mesi, o è necessaria la somministrazione per almeno 3 cicli di ormone adrenocorticotropo (ACTH) o di corticosteroidi nel corso di un anno malgrado la terapia con Extavia, il trattamento con Extavia deve essere interrotto.
− Initiation of treatment in pregnancy (see section 4.6). − Patients with a history of hypersensitivity to natural or recombinant interferon beta, human albumin or to any of the excipients. − Patients with current severe depression and/ or suicidal ideation (see sections 4.4 and 4.8). − Patients with decompensated liver disease (see sections 4.4, 4.5 and 4.8).
− Inizio del trattamento in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). − Pazienti con pregressa storia di ipersensibilità all’ interferone beta naturale o ricombinante, all’ albumina umana o ad uno qualsiasi degli eccipienti. − Pazienti che presentano una grave depressione e/ o ideazione suicida (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). − Pazienti con scompenso epatico (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8).
Immune system disorders The administration of cytokines to patients with a pre-existing monoclonal gammopathy has been associated with the development of systemic capillary leak syndrome with shock-like symptoms and fatal outcome.
Alterazioni del sistema immunitario La somministrazione di citochine a pazienti con preesistente gammopatia monoclonale è stata associata con lo sviluppo della sindrome da alterata permeabilità capillare sistemica, con sintomatologia shock-simile ed esito fatale.
Gastrointestinal disorders In rare cases, pancreatitis was observed with Extavia use, often associated with hypertriglyceridaemia.
Alterazioni dell’ apparato gastrointestinale In rari casi è stata osservata pancreatite durante l’ uso di Extavia, spesso associata a ipertrigliceridemia.
3 Nervous system disorders Extavia should be administered with caution to patients with previous or current depressive disorders, in particular to those with antecedents of suicidal ideation (see section 4.3).
3 Alterazioni del sistema nervoso Extavia deve essere somministrato con prudenza nei pazienti che presentano o che hanno presentato disturbi depressivi, in particolare in quelli con precedenti di ideazione suicida (vedere paragrafo 4.3).
Patients treated with Extavia should be advised to immediately report any symptoms of depression and/ or suicidal ideation to their prescribing physician.
I pazienti in trattamento con Extavia devono segnalare immediatamente qualsiasi sintomo di depressione e/ o ideazione suicida al medico.
Patients exhibiting depression should be monitored closely during therapy with Extavia and treated appropriately.
I pazienti che manifestino depressione devono essere strettamente monitorati durante la terapia con Extavia e trattati adeguatamente.
Cessation of therapy with Extavia should be considered (see also sections 4.3 and 4.8).
Deve essere considerata la sospensione del trattamento con Extavia (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.8).
Extavia should be administered with caution to patients with a history of seizures, to those receiving treatment with anti-epileptics, particularly if their epilepsy is not adequately controlled with anti- epileptics (see sections 4.5 and 4.8).
Extavia deve essere somministrato con cautela nei pazienti con pregressa storia di convulsioni e in quelli trattati con anti-epilettici, in modo particolare se l’ epilessia non è adeguatamente controllata con anti-epilettici (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Laboratory tests Thyroid function tests are recommended regularly in patients with a history of thyroid dysfunction or as clinically indicated.
Test di laboratorio Nei pazienti con pregressa storia di disfunzione tiroidea sono raccomandati test di funzionalità tiroidea o secondo indicazione clinica.
In addition to those laboratory tests normally required for monitoring patients with multiple sclerosis, complete blood and differential white blood cell counts, platelet counts, and blood chemistries, including liver function tests (e. g. aspartate aminotransferase serum glutamic-oxaloacetic transaminase (SGOT), alanine aminotransferase serum glutamate pyruvate transaminase (SGPT) and gamma glutamyltransferase), are recommended prior to initiation and at regular intervals following introduction of Extavia therapy, and then periodically thereafter in the absence of clinical symptoms.
Prima di iniziare il trattamento con Extavia e ad intervalli regolari in corso di terapia, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per il monitoraggio di pazienti con sclerosi multipla devono essere effettuati una conta completa delle cellule ematiche ed una conta leucocitaria differenziale, una conta delle piastrine ed esami chimici del sangue, tra cui i test di funzionalità epatica (ad es. aspartato aminotransferasi o transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT), alanina aminotransferasi o transaminasi sierica glutammico-piruvica (SGPT) e gamma glutamiltransferasi), da ripetere poi periodicamente in assenza di sintomi clinici.
Patients with anaemia, thrombocytopenia or leukopenia (alone or in any combination) may require more intensive monitoring of complete blood cell counts, with differential and platelet counts.
I pazienti con anemia, trombocitopenia o leucopenia (da sole o in qualsiasi combinazione) possono richiedere un monitoraggio più accurato della conta completa delle cellule ematiche, associata a conta differenziale e piastrinica.
Hepatobiliary disorders Asymptomatic elevations of serum transaminases, in most cases mild and transient, occurred very commonly in patients treated with Extavia during clinical trials.
Alterazioni del sistema epatobiliare Aumenti asintomatici delle transaminasi sieriche, nella maggior parte dei casi leggere e transitorie, si sono verificati comunemente in pazienti trattati con Extavia durante gli studi clinici.
As for other beta interferons, severe hepatic injury, including cases of hepatic failure, has been reported rarely in patients taking Extavia.
Come per gli altri interferoni beta, lesioni epatiche gravi, inclusi i casi di insufficienza epatica, sono stati riportati raramente nei pazienti che assumono Extavia.
The most serious events often occurred in patients exposed to other medicinal products or substances known to be associated with hepatotoxicity or in the presence of co-morbid medical conditions (e. g. metastasising malignant disease, severe infection and sepsis, alcohol abuse).
Gli eventi più gravi si sono presentati spesso in pazienti esposti ad altri medicinali o sostanze note per essere associate con epatotossicità o in presenza di condizione medica di comorbidità (per esempio malattia maligna metastatica, infezione grave e sepsi, abuso di alcool).
Withdrawal of Extavia should be considered if the levels significantly increase or if they are associated with clinical symptoms such as jaundices.
Si raccomanda di prendere in considerazione la sospensione del trattamento con Extavia in caso di incremento significativo dei livelli o di presenza contemporanea di sintomi clinici, come ad esempio l’ ittero.
In the absence of clinical evidence for liver damage, and after normalisation of liver enzymes, a reintroduction of therapy could be considered with appropriate follow-up of hepatic functions.
In assenza di evidenza clinica di un danno epatico e dopo normalizzazione dei livelli degli enzimi epatici, si può considerare di riprendere il trattamento effettuando un appropriato monitoraggio delle funzioni epatiche.
Renal and urinary disorders Caution should be used and close monitoring considered when administering interferon beta to patients with severe renal failure.
Alterazioni renali e delle vie urinarie Si raccomanda di usare cautela e di monitorare attentamente i pazienti con grave insufficienza renale qualora venga loro somministrato interferone beta.
Cardiac disorders Extavia should also be used with caution in patients who suffer from pre-existing cardiac disorders.
4 Alterazioni cardiache Extavia deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da preesistenti alterazioni cardiache.
Patients with pre-existing significant cardiac disease, such as congestive heart failure, coronary artery disease or arrhythmia, should be monitored for worsening of their cardiac condition, particularly during initiation of treatment with Extavia.
I pazienti con significativi disturbi cardiaci preesistenti, ad esempio insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica o aritmia, devono essere monitorati per il possibile peggioramento delle condizioni cardiache, in particolare all’ inizio del trattamento con Extavia.
4 While Extavia does not have any known direct-acting cardiac toxicity, symptoms of the flu-like syndrome associated with beta interferons may prove stressful to patients with pre-existing significant cardiac disease.
Mentre Extavia non presenta nessuna tossicità cardiaca nota ad azione diretta, i sintomi della sindrome simil-influenzale associati agli interferoni beta possono rivelarsi stressanti per pazienti affetti da significativa malattia cardiaca preesistente.
During the post-marketing period very rare reports have been received of worsening of cardiac status in patients with pre-existing significant cardiac disease temporarily associated with the initiation of Extavia therapy.
Durante il periodo successivo all’ immissione in commercio molto raramente è stato riferito un peggioramento delle condizioni cardiache in soggetti con significativa malattia cardiaca preesistente, temporaneamente associato all’ inizio della terapia con Extavia.
If this occurs and a relationship to Extavia is suspected, treatment should be discontinued.
Se ciò dovesse verificarsi e fosse sospettata una correlazione con Extavia, il trattamento deve essere interrotto.
General disorders and administration site conditions Serious hypersensitivity reactions (rare but severe acute reactions such as bronchospasm, anaphylaxis and urticaria) may occur.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Si possono riscontrare reazioni serie di ipersensibilità (rare reazioni acute gravi come broncospasmo, anafilassi e orticaria).
If reactions are severe, Extavia should be discontinued and appropriate medical intervention instituted.
In presenza di reazioni gravi, Extavia deve essere sospeso e va istituito un intervento medico appropriato.
Injection site necrosis has been reported in patients using Extavia (see section 4.8).
Nei pazienti in trattamento con Extavia (vedere paragrafo 4.8), è stata riferita la comparsa di necrosi nella sede di iniezione.
If the patient experiences any break in the skin, which may be associated with swelling or drainage of fluid from the injection site, the patient should be advised to consult with his/ her physician before continuing injections with Extavia.
Si debbono avvertire i pazienti di consultare il proprio medico prima di continuare il trattamento con Extavia qualora notino fissurazioni cutanee che possono essere associate con gonfiore o fuoriuscita di liquido dalla sede di iniezione.
If the patient has multiple lesions Extavia should be discontinued until healing has occurred.
Nei pazienti con lesioni multiple Extavia deve essere interrotto fino a guarigione avvenuta.
Patients with single lesions may continue on Extavia provided the necrosis is not too extensive, as some patients have experienced healing of injection site necrosis whilst on Extavia.
I pazienti con lesioni singole possono continuare il trattamento con Extavia a condizione che la necrosi non sia troppo estesa, poiché alcuni pazienti hanno riscontrato la guarigione delle lesioni cutanee necrotiche mentre erano ancora in trattamento con Extavia.
To minimise the risk of injection site necrosis patients should be advised to: − use an aseptic injection technique, − rotate the injection sites with each dose.
Per ridurre al minimo il rischio di necrosi nella sede di iniezione è necessario informare il paziente di: – adottare tecniche di iniezione in asepsi – alternare le sedi di iniezione ad ogni somministrazione.
The incidence of injection site reactions may be reduced by the use of an auto-injector.
L’ incidenza delle reazioni nella sede d’ iniezione può essere ridotta con un autoiniettore.
In the pivotal study of patients with a single clinical event suggestive of multiple sclerosis an auto-injector was used in the majority of patients.
Nello studio pilota con pazienti che abbiano manifestato un singolo evento clinico indicativo di sclerosi multipla, è stato usato un autoiniettore nella maggior parte dei casi.
The procedure for self-administration by the patient should be reviewed periodically, especially if injection site reactions have occurred.
Le procedure di autoiniezione devono essere riverificate periodicamente specialmente nel caso in cui si siano verificate reazioni nella sede d’ iniezione.
Immunogenicity As with all therapeutic proteins, there is a potential for immunogenicity.
Immunogenicità Come per tutte le proteine per uso terapeutico, è presente un potenziale di immunogenicità.
Serum samples in controlled clinical trials were collected every 3 months for monitoring of development of antibodies to Extavia.
In studi clinici controllati, sono stati raccolti campioni di siero ogni tre mesi per monitorare lo sviluppo di anticorpi al Extavia.
In the different controlled clinical trials, between 23% and 41% of the patients developed serum interferon beta-1b neutralising activity confirmed by at least two consecutive positive titres; of these patients, between 43% and 55% converted to a stable antibody negative status (based on two consecutive negative titres) during the subsequent observational period of the respective study.
Nei differenti studi clinici controllati il 23% - 41% dei pazienti ha sviluppato un’ attività sierica neutralizzante per l’ interferone beta-1b confermata da almeno due titolazioni positive consecutive; di tali pazienti il 43% - 55% è passato a uno stato negativo stabile degli anticorpi (basato su due titolazioni negative consecutive) durante il successivo periodo di osservazione del rispettivo studio.
The development of neutralising activity is associated with a reduction in clinical efficacy only with regard to relapse activity.
5 Lo sviluppo di attività neutralizzante è associato ad una riduzione dell’ efficacia clinica solo per quanto riguarda l’ insorgenza di recidive.
In the study of patients with a single clinical event suggestive of multiple sclerosis, neutralising activity measured every 6 months was observed at least once in 32% (88) of the patients treated immediately with Extavia; of these, 47% (41) returned to negative status over a 3-year period.
Nello studio condotto con pazienti che abbiano manifestato un singolo evento clinico indicativo di una sclerosi multipla, l’ attività neutralizzante misurata ogni 6 mesi è stata riscontrata almeno una volta nel 32% (88) dei pazienti trattati subito con Extavia; di questi, il 47% (41) è risultato negativo entro tre anni.
Within this period, the development of neutralising activity was not associated with a reduction in clinical efficacy (with regard to time to clinically definite multiple sclerosis (CDMS), and time to confirmed EDSS progression).
Durante questo periodo lo sviluppo di un’ attività neutralizzante non è risultato associato alla riduzione dell’ efficacia clinica (definita come tempo di sviluppo di una sclerosi multipla clinicamente definita (CDMS) e tempo di progressione confermata alla EDSS).
5 New adverse events have not been associated with the development of neutralising activity.
Nuovi eventi avversi non sono stati associati allo sviluppo dell’ attività neutralizzante.
It has been demonstrated in vitro that Extavia cross-reacts with natural interferon beta.
E’ stato dimostrato in vitro che Extavia ha una reazione crociata con l’ interferone beta naturale.
There are sparse and inconclusive data on patients who have developed neutralising activity and have completed Extavia therapy.
Ci sono pochi e incoerenti dati su pazienti che hanno sviluppato attività neutralizzante e che hanno completato il trattamento con Extavia.
The effect of alternate-day administration of 250 microgram (8.0 million IU) of Extavia on drug metabolism in multiple sclerosis patients is unknown.
L’ effetto della somministrazione a giorni alterni di 250 microgrammi (8,0 milioni di UI) di Extavia sul metabolismo di farmaci in pazienti con sclerosi multipla non è noto.
Corticosteroid or ACTH treatment of relapses for periods of up to 28 days has been well tolerated in patients receiving Extavia.
La somministrazione, per periodi fino a 28 giorni, di corticosteroidi o di ACTH per la terapia delle recidive è risultata ben tollerata dai soggetti in trattamento con Extavia.
Due to the lack of clinical experience in multiple sclerosis patients, the use of Extavia together with immunomodulators other than corticosteroids or ACTH is not recommended.
Data la mancanza di esperienza clinica, nei pazienti con sclerosi multipla l’ uso concomitante di Extavia e di immunomodulatori diversi dai corticosteroidi o dall’ ACTH è sconsigliato.
Caution should be exercised when Extavia is administered in combination with medicinal products that have a narrow therapeutic index and are largely dependent on the hepatic cytochrome P450 system for clearance, e. g. anti-epileptics.
E’ necessario essere prudenti nei casi in cui Extavia venga somministrato in associazione a farmaci che presentano un ristretto indice terapeutico e la cui clearance è largamente dipendente dal sistema del citocromo P450 epatico, ad esempio gli antiepilettici.
Pregnancy There is limited information on the use of Extavia in pregnancy.
Gravidanza Le informazioni relative all’ uso di Extavia in gravidanza sono limitate.
Women of child-bearing potential Women of child-bearing potential should take appropriate contraceptive measures.
6 Donne in età fertile Le donne in età fertile devono adottare adeguati metodi contraccettivi.
If the patient becomes pregnant or plans to become pregnant while taking Extavia, she should be informed of the potential hazards and discontinuation of therapy should be considered (see section 5.3).
Se la paziente dà inizio ad una o programma di dare inizio ad una gravidanza nel periodo in cui sta utilizzando Extavia, deve essere informata sui rischi potenziali e deve essere considerata la sospensione della terapia (vedere paragrafo 5.3).
In patients with a high relapse rate before treatment started, the risk of a severe relapse following discontinuation of Extavia in the event of pregnancy should be weighed against a possible increased risk of spontaneous abortion.
In pazienti con un alto grado di recidive prima dell’ inizio del trattamento, deve essere valutato il rischio di una recidiva grave in seguito alla sospensione di Extavia in caso di gravidanza rispetto al possibile maggior rischio di aborto spontaneo.
Lactation It is not known whether interferon beta-1b is excreted in human milk.
Allattamento Non è noto se l’ interferone beta-1b venga escreto nel latte materno.
Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants a decision should be made whether to discontinue breast- feeding or Extavia therapy.
A causa del rischio potenziale di reazioni avverse gravi nel lattante, occorre decidere se sospendere l’ allattamento o il trattamento con Extavia.
Central nervous system-related adverse events associated with the use of Extavia might influence the ability to drive and use machines in susceptible patients.
Eventi avversi a livello del sistema nervoso centrale associati all’ uso di Extavia potrebbero influenzare, in pazienti sensibili, la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
6 4.8 Undesirable effects
4.8 Effetti indesiderati
The most frequently observed adverse reactions are a flu-like symptom complex (fever, chills, arthralgia, malaise, sweating, headache, or myalgia), which is mainly due to the pharmacological effects of the medicinal product, and injection site reactions.
Le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza comprendono un complesso sintomatologico simil-influenzale (febbre, brividi, artralgia, malessere generale, sudorazione, cefalea o mialgia), principalmente dovuti agli effetti farmacologici del medicinale.
Injection site reactions occurred frequently after administration of Extavia.
Dopo somministrazione di Extavia si sono verificate frequentemente reazioni nella sede di iniezione.
Redness, swelling, discoloration, inflammation, pain, hypersensitivity, necrosis and non-specific reactions were significantly associated with 250 microgram (8 million IU) Extavia treatment.
Eritema, gonfiore, alterazioni del colorito della cute, infiammazione, dolore, ipersensibilità, necrosi e reazioni aspecifiche sono state associate significativamente al trattamento con 250 microgrammi (8 milioni di UI) di Extavia.
Generally, dose titration is recommended at the start of treatment in order to increase tolerability to Extavia (see section 4.2).
In linea generale, si raccomanda una titolazione della dose all’ inizio del trattamento al fine di aumentare la tollerabilità del Extavia (vedere paragrafo 4.2).
Flu-like symptoms may also be reduced by administration of non- steroidal anti-inflammatory medicinal products.
I sintomi simil-influenzali possono essere ridotti anche con la somministrazione di medicinali antinfiammatori non steroidei.
The incidence of injection site reactions may be reduced by the use of an auto-injector.
L’ incidenza delle reazioni nel sito d’ iniezione può essere ridotta con l’ uso di un autoiniettore.
b) The following adverse event listing is based on reports from clinical trials (Table 1, adverse events and laboratory abnormalities) and from the post-marketing surveillance (Table 2, reporting rates based on spontaneous adverse drug reaction reports classified as very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100, rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000, very rare < 1/ 10,000) of Extavia use.
b) Il seguente elenco di eventi avversi si basa sui risultati degli studi clinici (Tabella 1, eventi avversi e anomalie degli esami di laboratorio) e sull’ osservazione post-marketing (Tabella 2, valori basati sulle segnalazioni spontanee di reazioni avverse classificate come molto comuni ≥ 1/ 10, comuni ≥ 1/ 100 - < 1/ 10, non comuni ≥ 1/ 1.000 - < 1/ 100, rare ≥ 1/ 10.000 - < 1/ 1.000, molto rare < 1/ 10.000) dell’ uso di Extavia.
Experience with Extavia in patients with multiple sclerosis (MS) is limited, consequently those adverse events which occur very rarely may not yet have been observed.
L’ esperienza con Extavia in pazienti con sclerosi multipla (SM) è limitata, quindi gli eventi avversi che si verificano molto raramente possono non essere stati ancora osservati.
Table 1
7 Tabella 1
Adverse events and laboratory abnormalities with incidence rates ≥ 10% and the respective percentages under placebo; significantly associated side effects < 10%
Eventi avversi e anomalie degli esami di laboratorio con valori di frequenza ≥ 10% e le rispettive percentuali inferiori al placebo; effetti indesiderati associati in maniera significativa < 10%
System Organ
Classificazione sistemica
Class Single Event Secondary Secondary suggestive of Progressive Progressive
Singolo evento
Relapsing- Remitting
Sclerosi Sclerosi
Adverse Event and
indicativo di
Multiple Multiple Multiple Sclerosis Sclerosis Sclerosis
Multipla Multipla
Laboratory Abnormalities
sclerosi
(BENEFIT)
Progressiva Progressiva
(European
Recidivante-
(North
Evento avverso
Study)
multipla
American Study)
Secondaria Secondaria
Extavia
Remittente
Extavia
(Studio
Extavia
(Studio Nord
Infections and infestations
anomalie degli esami di laboratorio
Blood and lymphatic system disorders Lymphocyte count decreased (< 1500/ mm³) × Λ °
Alterazioni del sangue e sistema linfatico Diminuzione conta linfocitaria (< 1500/ mm3)x Λ °
Absolute neutrophil count decreased (< 1500/ mm³) × Λ *°
(< 1500/ mm3) x Λ * °
White blood cell count decreased (< 3000/ mm³) × Λ *°
Diminuzione conta leucocitaria (< 3000/ mm3) xΛ *°
Lymphadenopathy
Linfoadenopatia Alterazioni del metabolismo e
1% (1%)
1% (1%) della nutrizione
Metabolism and nutrition disorders Blood glucose decreased (< 55 mg/ dl) ×
Glicemia ridotta x (< 55 mg/ dl) Disturbi psichiatrici
Multiple Sclerosis
Depressione Ansia
Headache Λ Dizziness Insomnia Migraine Paraesthesia Eye disorders
Alterazioni del sistema nervoso Cefalea Λ Vertigini Insonnia Emicrania Parestesia Disturbi oculari
Conjunctivitis Λ
Congiuntivite Anomalie della visione ^
Ear and labyrinth disorders Ear pain Cardiac disorders
Alterazioni dell’ apparato uditivo e vestibolare Otalgia Alterazioni cardiache
Palpitation * Vascular disorders
Palpitazioni *
Vasodilatation Hypertension °
Alterazioni del sistema vascolare Vasodilatazione Ipertensione °
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Upper respiratory infection
Alterazioni dell’ apparato respiratorio, del torace e del mediastino Infezione delle vie respiratorie superiori
Sinusitis Cough increased Dyspnoea * Gastrointestinal disorders
Aumento della tosse Dispnea *
Diarrhoea
Alterazioni dell’ apparato gastrointestinale Diarrea
Constipation Nausea Vomiting Λ Abdominal pain ° Hepatobiliary disorders
Costipazione Nausea Vomito Λ Dolore addominale °
Alanine aminotransferase increased (SGPT > 5 times baseline) × Λ * °
Alterazioni del sistema epatobiliare Aumento dell’ alanina aminotransferasi (SGPT > 5 volte il basale) x Λ * °
Skin and subcutaneous tissue
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Disturbi della pelle
Musculoskeletal and connective tissue disorders Hypertonia° Myalgia * ° Myasthenia
Alterazione dell’ apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Ipertonia ° Mialgia * ° Miastenia
Back pain
Dolore alla schiena Dolori alle estremità
Pain in extremity Renal and urinary disorders
Alterazioni renali e delle vie urinarie Ritenzione urinaria
Urinary protein positive (> 1+)×
Presenza di urine (> 1+)
Reproductive system and breast disorders Dysmenorrhoea
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Dismenorrea
Menstrual disorder *
Disturbi mestruali *
General disorders and administration site conditions Injection site reaction (various kinds) Λ * ° §
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Reazione nella sede d’ iniezione (di vario tipo) Λ *°§
Injection site necrosis & Λ
Americano) Extavia 250
* °
Extavia 250
Flu-like symptoms Fever Λ * ° Pain Chest pain ° Peripheral oedema Asthenia * Λ
Sintomi simil-influenzali & Λ *°
Chills * ° Sweating * Malaise * ×
Febbre ^*° Dolore Dolore toracico ° Edema periferico Astenia* Brividi Λ * ° Sudorazione * Malessere * x
Laboratory abnormality Λ Significantly associated with Extavia treatment for patients with first event suggestive of MS, p < 0.05 * Significantly associated with Extavia treatment for RRMS, p < 0.05 ° Significantly associated with Extavia treatment for SPMS, p < 0.05 § Injection site reaction (various kinds) comprises all adverse events occurring at the injection site, i. e. the following terms: injection site haemorrhage, injection site hypersensitivity, injection site inflammation, injection site mass, injection site necrosis, injection site pain, injection site reaction, injection site oedema, and injection site atrophy & “ Flu-like symptom complex” denotes flu syndrome and/ or a combination of at least two adverse events from fever, chills, myalgia, malaise, sweating.
Anomalia esame di laboratorio Λ Associato in misura significativa al trattamento con Extavia in pazienti che abbiano manifestato un primo evento indicativo di SM, p < 0,05 * Associato in misura significativa al trattamento con Extavia per RRMS, p < 0,05 ° Associato in misura significativa al trattamento con Extavia per SPMS, p < 0,05 § Le reazioni del sito d’ iniezione (diverse varianti) comprendono tutte le reazioni avverse a livello del sito d’ iniezione, vale a dire: emorragie nel sito d’ iniezione, ipersensibilità nel sito d’ iniezione, infiammazione nel sito d’ iniezione, ascesso a livello del sito d’ iniezione, necrosi nel sito d’ iniezione, dolore nel sito d’ iniezione, reazioni nel sito d’ iniezione, edema nel sito d’ iniezione e atrofia nel sito d’ iniezione & Il complesso di sintomi similinfluenzali comprende una sindrome influenzale e/ o una combinazione di almeno due eventi avversi tra i seguenti: febbre, brividi, mialgia, malessere, sudorazione
9 The most appropriate MedDRA term is used to describe a certain reaction and its synonyms and related conditions.
Viene usato il termine MedDRA più adatto per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e le patologie correlate.
Reporting rates (very common ≥ 1/ 10, common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10, uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100, rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000, very rare < 1/ 10,000) based on spontaneous adverse drug reaction reports
valori (molto comuni ≥ 1/ 10, comuni ≥ 1/ 100 - < 1/ 10, non comuni ≥ 1/ 1.000 - < 1/ 100, rari ≥ 1/ 10.000 - < 1/ 1.000, molto rari < 1/ 10.000) sulla base sulla segnalazione spontanea di eventi avversi da parte del farmaco
Very common Common Uncommon Rare ≥ 1/ 10 ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000
Molto comuni Comuni Non comuni Rari ≥ 1/ 10 da ≥ 1/ 100 a da ≥ 1/ 1.000 a da ≥ 1/ 10.000 a
Blood and
< 1/ 100
Anemia, Lymphadenopathy
< 1/ 1.000
lymphatic system disorders Immune system disorders Endocrine disorders
Alterazioni del sangue e sistema linfatico Alterazioni del sistema immunitario
Anaphylactic reactions Hyperthyroidism, Hypothyroidism, Thyroid disorder
Linfadenopatia Reazioni anafilattiche
Metabolism and nutrition disorders
10 Classificazione
Blood triglycerides increased, Anorexia
Molto comuni
Psychiatric disorders
sistemica organica
Depression (see also section 4.4)
da ≥ 1/ 100 a
Confusion, Anxiety, Emotional lability, Suicide attempt (see also section 4.4)
da ≥ 1/ 1.000 a
Nervous system disorders
da ≥ 1/ 10.000 a
Convulsion
< 1/ 1.000
Cardiac disorders
Alterazioni del sistema endocrino Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Cardiomyopathy, Tachycardia, Palpitation
Ipertiroidismo, Ipotiroidismo, Disturbi della tiroide Aumento dei trigliceridi nel sangue, Anoressia
Vascular disorders
Disturbi psichiatrici
Hypertension
Depressione
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Alterazioni del sistema nervoso Alterazioni cardiache Alterazioni del sistema vascolare Alterazioni dell’ apparato respiratorio, del torace e del mediastino
Bronchospasm, Dyspnoea
(vedere anche paragrafo 4.4) Ipertensione
Vomiting, Nausea
Vomito, Nausea
Pancreatitis
Pancreatite
Hepatobiliary disorders
Alterazioni del
Alanine amino- transferase increased, Aspartate amino- transferase increased
amino-transferasi, Aumento dell’ aspartato amino-transferasi
Blood bilirubin increased, Gamma-glutamyl- transferase increased, Hepatitis
Aumento della gamma-glutamil- transferasi, Epatite
Skin and subcutaneous tissue disorders
Alterazioni della
Urticaria, Rash, Pruritus, Alopecia
Orticaria, Rash,
Skin discolouration
Alterazione del
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
cute e del tessuto sottocutaneo Alterazioni dell’ apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Disordini del sistema riproduttivo e della mammella
Myalgia, Hypertonia
Prurito, Alopecia Mialgia, Ipertonia
10 System Organ Class
≥ 1/ 10
Very common ≥ 1/ 10
< 1/ 10
Rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000
< 1/ 1.000
Flu-like symptoms*, Chills*, Fever *, Injection site reaction*, Injection site inflammation*, Injection site pain
Disordini generali e Sintomi similinfluenzali*, alterazioni del sito
Injection site necrosis*
Necrosi nella sede d’ iniezione*
Chest pain, Malaise, Sweating
Dolore toracico, Malessere,
Investigations
di somministrazione Brividi*, Febbre *, Reazioni nella sede d’ iniezione*, Infiammazione nella sede d’ iniezione*, Dolore nella sede d’ iniezione Indagini diagnostiche * frequenze basate sugli studi clinici
* frequencies based on clinical trials
Sudorazione Perdita di peso
Interferons, ATC Code:
Interferoni, codice ATC:
Interferon alpha, interferon beta, and interferon gamma have overlapping yet distinct biological activities.
L’ interferone alfa, l’ interferone beta e l’ interferone gamma possiedono attività biologiche sovrapponibili, ma distinte.
However, it is known that the biological response-modifying properties of interferon beta-1b are mediated through its interactions with specific cell receptors found on the surface of human cells.
Comunque, è noto che le proprietà dell’ interferone beta-1b di modificare la risposta biologica sono mediate dalla sua interazione con recettori cellulari specifici localizzati sulla superficie delle cellule umane.
A number of these products have been measured in the serum and cellular fractions of blood collected from patients treated with interferon beta-1b.
Un certo numero di questi prodotti è stato determinato nelle frazioni sierica e cellulare del sangue prelevato da pazienti trattati con l’ interferone beta-1b.
Interferon beta-1b both decreases the binding affinity and enhances the internalisation and degradation of the interferon-gamma receptor.
L’ interferone beta-1b da un lato riduce l’ affinità di legame, dall’ altro incrementa l’ internalizzazione e la degradazione dei recettori per l’ interferone gamma.
Interferon beta-1b also enhances the suppressor activity of peripheral blood mononuclear cells.
L’ interferone beta-1b inoltre potenzia l’ attività soppressiva delle cellule mononucleate del sangue periferico.
No separate investigations were performed regarding the influence of Extavia on the cardiovascular system, respiratory system and the function of endocrine organs.
12 Non sono stati effettuati studi specifici riguardo all’ influenza di Extavia sui sistemi cardiovascolare e respiratorio e sulla funzionalità degli organi endocrini.
11 Clinical trials Relapsing-remitting multiple sclerosis (RR-MS) One controlled clinical trial with Extavia in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis and able to walk unaided (baseline EDSS 0 to 5.5) was performed.
Studi clinici Sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) E’ stato condotto uno studio clinico controllato sull’ uso di Extavia in pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente e autonomia deambulatoria (EDSS basale da 0 a 5,5).
Patients receiving Extavia showed a reduction in frequency (30%) and severity of clinical relapses, as well as the number of hospitalisations due to disease.
I pazienti trattati con Extavia hanno presentato una riduzione della frequenza (30%) e della gravità delle recidive cliniche nonché del numero di ricoveri legati alla malattia.
There is no evidence of an effect of Extavia on the duration of relapses or on symptoms in between relapses, and no significant effect was seen on the progression of the disease in relapsing-remitting multiple sclerosis.
Non vi è alcuna prova di un effetto del Extavia sulla durata delle esacerbazioni o sui sintomi presenti nell’ intervallo tra le esacerbazioni e non è stato osservato alcun effetto sulla progressione della malattia nella sclerosi multipla recidivante-remittente.
Secondary progressive multiple sclerosis (SP-MS) Two controlled clinical trials with Extavia involving a total of 1,657 patients with secondary progressive multiple sclerosis (baseline EDSS 3 to 6.5, i. e. patients were able to walk) were performed.
Sclerosi multipla secondaria progressiva (SMSP) Sono stati condotti due studi clinici controllati con Extavia su 1.657 pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva (EDSS basale da 3 a 6,5, ovvero pazienti con autonomia deambulatoria).
One of the two studies demonstrated a statistically significant delay in the time to disability progression (Hazard Ratio = 0.69, 95% confidence interval (0.55, 0.86), p=0.0010, corresponding to a 31% risk reduction due to Extavia) and in the time to becoming wheelchair-bound (Hazard Ratio = 0.61, 95% confidence interval (0.44, 0.85), p=0.0036, corresponding to a 39% risk reduction due to Extavia) in patients who received Extavia.
Uno di questi due studi ha dimostrato per i pazienti trattati con Extavia un ritardo statisticamente significativo nel tempo della progressione della disabilità (Hazard Ratio = 0,69, CI 95% (0,55, 0,86), p=0,0010 corrispondente ad una diminuzione del rischio pari al 31% attribuibile a Extavia) e nel tempo necessario a divenire dipendenti dalla sedia a rotelle (Hazard Ratio = 0,61, CI 95% (0,44, 0,85), p=0,0036 corrispondente ad una diminuzione del rischio pari al 39% attribuibile a Extavia).
In the second trial of Extavia in secondary progressive multiple sclerosis, no delay in the time to disability progression was observed.
Nel secondo studio con Extavia in pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva non è stato osservato alcun ritardo nel tempo di progressione della disabilità.
In retrospective meta-analyses including the data of both studies, an overall treatment effect was found which was statistically significant (p=0.0076; 8 million IU Extavia versus all placebo patients).
In meta-analisi retrospettive che comprendevano i dati di entrambi gli studi, è stato osservato un effetto complessivo del trattamento che era statisticamente significativo (p=0,0076; 8 milioni di UI di Extavia contro tutti i pazienti trattati con placebo).
Retrospective analyses in subgroups showed that a treatment effect on disability progression is most likely in patients with active disease before treatment commences (Hazard Ratio 0.72, 95% confidence interval (0.59, 0.88), p=0.0011, corresponding to a 28% risk reduction due to Extavia in patients with relapses or pronounced EDSS progression, 8 million IU Extavia versus all placebo patients).
Delle analisi retrospettive per sottogruppi hanno evidenziato che un effetto del trattamento sulla progressione della disabilità è più probabile nei soggetti che presentano la malattia in forma attiva prima di intraprendere il trattamento (Hazard Ratio 0,72, CI 95% (0,59, 0,88), p=0,0011) corrispondente ad una riduzione del rischio pari al 28% attribuibile a Extavia nei pazienti con recidive o con una progressione EDSS pronunciata, 8 milioni di UI di Extavia contro tutti i pazienti trattati con placebo).
In both trials secondary progressive multiple sclerosis patients receiving Extavia showed a reduction in frequency (30%) of clinical relapses.
In entrambi gli studi, i pazienti affetti da sclerosi multipla secondaria progressiva trattati con Extavia hanno presentato una riduzione della frequenza (30%) delle recidive cliniche.
There is no evidence of Extavia having an effect on the duration of relapses.
Non vi è prova di un possibile effetto di Extavia sulla durata delle esacerbazioni.
Single clinical event suggestive of multiple sclerosis One controlled clinical trial with Extavia was performed in patients with a single clinical event and Magnetic Resonance Imaging (MRI) features suggestive of multiple sclerosis (at least two clinically silent lesions on the T2-weighted MRI).
13 Singolo evento demielinizzante indicativo di sclerosi multipla Uno studio clinico controllato è stato condotto con Extavia in pazienti che avevano manifestato un singolo evento clinico con reperti alla Risonanza Magnetica (RM) indicativi di sclerosi multipla (almeno due lesioni clinicamente silenti nella RM pesata in T2).
This study consisted of two phases, a placebo- controlled phase followed by a pre-planned follow-up phase.
Questo studio prevedeva due fasi, una controllata verso placebo seguita da una seconda fase pre-pianificata di follow-up.
The placebo-controlled phase lasted for 2 years or until the patient developed clinically definite multiple scleroiss (CDMS), whichever came first.
La fase controllata con placebo è durata due anni o fino a quando il paziente sviluppava sclerosi multipla clinicamente definita (CDMS), a seconda di ciò che si verificava per primo.
After the placebo-controlled phase, patients entered a pre-planned follow-up phase with Extavia to evaluate the effects of immediate versus delayed start of Extavia treatment, comparing patients initially randomised to Extavia (“ immediate treatment group”) or to placebo (“ delayed treatment group”).
Dopo la fase controllata con placebo, i pazienti sono entrati nella fase pianificata di follow-up con Extavia per valutare gli effetti dell’ inizio immediato rispetto a quello ritardato del trattamento con Extavia, paragonando i pazienti inizialmente randomizzati ad Extavia (“ gruppo di trattamento immediato”) con quelli randomizzati a placebo (“ gruppo di trattamento ritardato”).
Patients and investigators remained blinded to the initial treatment allocation.
Pazienti e sperimentatori sono rimasti all’ oscuro per quanto riguardava l’ assegnazione al trattamento iniziale.
12 In the placebo-controlled phase, Extavia delayed the progression from the first clinical event to clinically definite multiple sclerosis (CDMS) in a statistically significant and clinically meaningful manner, corresponding to a risk reduction of 47% (Hazard Ratio = 0.53, 95% confidence interval (0.39, 0.73), p < 0.0001).
Nella fase controllata con placebo, Extavia ha ritardato in misura statisticamente significativa e clinicamente imponente la progressione dal primo evento clinico alla sclerosi multipla clinicamente definita (CDMS), corrispondente ad una riduzione del rischio del 47% (Hazard Ratio 0,53, CI 95% (0,39, 0,73), p < 0,0001).
Within the study period of two years, CDMS occurred in 45% of the placebo group compared to 28% of the Extavia group (Kaplan-Meier estimates).
Nell’ ambito dei due anni di studio, la CDMS è stata osservata nel 45% dei pazienti assegnati al gruppo placebo, contro il 28% dei pazienti assegnati al gruppo Extavia (stime di Kaplan-Meier).
Extavia prolonged the time to CDMS by 363 days, from 255 days in the placebo group to 618 days in the Extavia group (based on the 25th percentiles).
Con Extavia il tempo intercorso fino allo sviluppo della CDMS era aumentato di 363 giorni: dai 255 giorni del gruppo trattato con placebo ai 618 giorni del gruppo trattato con Extavia (basato sul 25° percentile).
This treatment effect was still evident after the additional year of follow-up at which stage the risk reduction was 41% (Hazard Ratio = 0.59, 95% confidence interval (0.42, 0.83), p=0.0011).
Questo effetto era ancora evidente dopo l’ anno aggiuntivo di follow-up quando la riduzione del rischio è risultata del 41% (Hazard Ratio 0,59, intervallo di confidenza 95% (0,42, 0,83), p=0,0011).
Within the study period of three years, CDMS occurred in 51% of the delayed treatment group compared to 37% of the immediate treatment group (Kaplan-Meier estimates).
Durante questo periodo di studio di tre anni, la CDMS è stata osservata nel 51% dei pazienti del gruppo di trattamento ritardato rispetto al 37% del gruppo di trattamento immediato (stime di Kaplan-Meier).
The persistence of the treatment effect was observed although the majority of patients from the placebo-group was treated with Extavia in the third year of the study.
La persistenza dell’ effetto è stata osservata nonostante che la maggior parte dei pazienti del gruppo placebo era trattata con Extavia nel terzo anno dello studio.
In two years, the risk in the placebo group was 85% and 69% in the Extavia group (Hazard Ratio = 0.57, 95% confidence interval (0.46, 0.71), p < 0.00001).
In due anni, il rischio nel gruppo trattato con placebo era 85% e in quello trattato con Extavia 69% (Hazard Ratio 0,57, CI 95% (0,46, 0,71), p < 0,00001).