qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
GOAL showed more patients treated with Viani achieved asthma control than patients treated with ICS alone and this control was attained at a lower corticosteroid dose.
Studi Clinici con Viani nell’ Asma Uno studio clinico della durata di 12 mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in 3416 pazienti adulti ed adolescenti con asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l’ efficacia di Viani rispetto ad un corticosteroide inalatorio (Fluticasone propionato) impiegato da solo al fine di verificare il raggiungimento degli obiettivi di controllo dell’ asma Il dosaggio veniva innalzato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del **Controllo Totale dell’ asma oppure della più alta dose di EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ IT
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Pre-Study Treatment No ICS (SABA alone) Low dose ICS (≤ 500mcg BDP or equivalent/ day)
Trattamento precedente allo studio Assenza di Corticosteroide inalatorio (solo 78% beta2-agonista a breve durata d’ azione SABA)
WC TC 78% 50% 75% 44%
WC TC 50%
Viani contains salmeterol and fluticasone propionate which have differing modes of action.
Meccanismo di azione Viani contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti meccanismi di azione.
The respective mechanisms of action of both drugs are discussed below.
Di seguito viene discusso il rispettivo meccanismo di azione di entrambi i farmaci:
Salmeterol produces a longer duration of bronchodilation, lasting for at least 12 hours, than recommended doses of conventional short-acting beta-2-agonists.
Il salmeterolo produce una broncodilatazione di più lunga durata, fino a 12 ore, rispetto a quella ottenuta con le dosi raccomandate dei beta-2-agonisti convenzionali a breve durata di azione.
Fluticasone propionate given by inhalation at recommended doses has a glucocorticoid anti- inflammatory action within the lungs, resulting in reduced symptoms and exacerbations of asthma, with less adverse effects than when corticosteroids are administered systemically.
Il fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate è dotato di attività antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’ asma, con meno effetti collaterali rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi.
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ EN Fluticasone propionate:
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ IT 5.2 Proprietà farmacocinetiche
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The absolute bioavailability of inhaled fluticasone propionate in healthy subjects varies between approximately 10-30% of the nominal dose depending on the inhalation device used.
La farmacocinetica di salmeterolo e fluticasone propionato somministrati in associazione per via inalatoria è simile a quella di ciascuno dei due composti quando vengono somministrati separatamente.
In patients with asthma a lesser degree of systemic exposure to inhaled fluticasone propionate has been observed.
Pertanto ai fini delle valutazioni di farmacocinetica ciascuno dei due componenti può essere considerato separatamente.
Systemic absorption occurs mainly through the lungs and is initially rapid then prolonged.
Nei pazienti asmatici è stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica al fluticasone propionato somministrato per via inalatoria.
The non-CFC propellant, Norflurane, has been shown to have no toxic effect at very high vapour concentrations, far in excess of those likely to be experienced by patients, in a wide range of animal species exposed daily for periods of two years.
Il propellente non clorofluorocarburo, Norflurano, ha dimostrato, in un’ ampia serie di specie animali esposte giornalmente per periodi di due anni, di non possedere effetti tossici a concentrazioni di vapore molto alte, estremamente superiori a quelle cui è probabile siano esposti i pazienti.
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ EN 6.3 Shelf life
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
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Viani Evohaler and associated names (see Annex I) 25/ 50 microgram/ dose pressurised inhalation, suspension [See Annex I – To be completed nationally]
Viani Evohaler e denominazioni associate (Vedere Allegato I) 25/ 50 microgrammi/ dose pressurizzata per inalazione, sospensione [Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
25 micrograms of salmeterol (as xinafoate) and 50 micrograms of fluticasone propionate per actuation
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA 25 microgrammi di salmeterolo (come xinafoato) e 50 microgrammi di fluticasone propionato per erogazione
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ EN 7.
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ IT 8.
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ EN PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ IT
Viani Evohaler and associated names (see Annex I) 25/ 125 microgram/ dose pressurised inhalation, suspension [See Annex I – To be completed nationally]
Viani Evohaler e denominazioni associate (Vedere Allegato I) 25/ 125 microgrammi/ dose pressurizzata per inalazione, sospensione [Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
Norflurane (HFA 134a)
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Norflurano (HFA134a)
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ EN 8.
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ IT 8.
Viani Evohaler and associated names (see Annex I) 25/ 250 microgram/ dose pressurised inhalation, suspension [See Annex I – To be completed nationally]
Viani Evohaler e denominazioni associate (Vedere Allegato I) 25/ 250 microgrammi/ dose pressurizzata per inalazione, sospensione [Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
Viani Evohaler and associated names (see Annex I) 25/ 50 microgram/ dose pressurised inhalation, suspension Viani Evohaler and associated names (see Annex I) 25/ 125 microgram/ dose pressurised inhalation, suspension Viani Evohaler and associated names (see Annex I) 25/ 250 microgram/ dose pressurised inhalation, suspension [See Annex I – To be completed nationally]
Viani Evohaler e denominazioni associate (Vedere Allegato I) 25/ 50 microgrammi/ dose pressurizzata per inalazione, sospensione Viani Evohaler e denominazioni associate (Vedere Allegato I) 25/ 125 microgrammi/ dose pressurizzata per inalazione, sospensione Viani Evohaler e denominazioni associate (Vedere Allegato I) 25/ 250 microgrammi/ dose pressurizzata per inalazione, sospensione [Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
Viani is supplied to you in a metered dose inhaler which delivers your medicine in a pressurised suspension for you to inhale.
Viani viene fornito in un inalatore pre-dosato che eroga il medicinale in una sospensione pressurizzata pronta per l’ inalazione.
Do not take Viani If you are allergic (hypersensitive) to salmeterol xinafoate, fluticasone propionate or to the other ingredient Norflurane (HFA 134a).
eccipiente Norflurano (HFA 134a).
Take special care with Viani Your doctor will supervise your treatment more closely if you have medical conditions such as heart disease including an irregular or fast heart beat, overactive thyroid gland, high blood pressure, diabetes mellitus (Viani may increase your blood sugar), low potassium in your blood or if you are being, or have been treated for have tuberculosis (TB).
Faccia attenzione con Viani sopratutto Il medico controllerà più attentamente il trattamento se Lei ha una delle seguenti condizioni cliniche concomitanti: malattia cardiaca, compreso un battito cardiaco irregolare o veloce, tiroide iperattiva, pressione del sangue elevata, diabete mellito (Viani può aumentare il livello di zucchero nel sangue), livelli bassi di potassio nel sangue oppure se Lei si sta curando o è stato curato per la tubercolosi (TB).
Viani should not be taken with medicines called β -blockers (such as atenolol, propranolol, sotalol), unless your doctor tells you to do so.
Viani non deve essere assunto con altri medicinali chiamati β -bloccanti (come atenololo, propranololo, sotalolo) a meno che il Suo medico non Le abbia detto di farlo.
Only take these medicines whilst on Viani, if told to do so by your doctor.
Assuma tali medicinali, durante il trattamento con Viani, solo se glielo ha detto il medico..
Viani Evohaler is for inhalation by mouth only.
Viani sospensione pressurizzata per inalazione deve essere assunto esclusivamente per inalazione per via orale
Viani 25/ 50 Evohaler Viani 25/ 125 Evohaler Viani 25/ 250 Evohaler
Asma Adulti e adolescenti dai Viani 25/ 50 Viani 25/ 125 Viani 25/ 250
Two puffs twice a day Two puffs twice a day Two puffs twice a day
12 anni di età in su due inalazioni due volte al giorno due inalazioni due volte al giorno due inalazioni due volte al giorno
Children 4 to 12 years of age
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ IT Bambini dai 4 ai 12 anni di età
The doctor will prescribe the lowest strength of Viani Evohaler that will best control your symptoms.
Il medico le prescriverà la dose più bassa di Viani sospensione pressurizzata per inalazione in grado di controllare meglio i sintomi.
If your symptoms are well controlled using Viani Evohaler twice daily, your doctor may decide to reduce your dose to once daily.
Se i sintomi sono ben controllati impiegando Viani due volte al giorno, il medico può decidere di ridurre la dose ad una volta al giorno.
A spacer device may be used to improve treatment with Viani particularly with young children, if you or your child has difficultly co-ordinating breathing in through your mouth and pressing the can to release a puff at the same time.
Nel caso che Lei o il Suo bambino abbiate difficolta’ nel coordinare l’ inspirazione attraverso la bocca con la pressione sulla bomboletta per rilasciare uno spruzzo, può essere impiegato un distanziatore per migliorare il trattamento con Viani, particolarmente con i bambini piccoli.
If your asthma gets worse or is not well controlled (you will feel wheezy and need more of your fast acting ‘ rescue’ medicine), do not increase the number of puffs of Viani you take.
Se la sua asma peggiora o non è ben controllata (se ha il respiro sibilante o ha necessità con maggior frequenza di utilizzare il suo medicinale per la rapida risoluzione dei sintomi), non aumenti il numero delle inalazioni di Viani che sta assumendo.
If using your inhaler for the first time, remove the mouthpiece cover by holding the sides of the inhaler with your thumb and forefinger.
Verifica del funzionamento dell’ inalatore Prima di utilizzare l’ inalatore per la prima volta, rimuova il coperchio del boccaglio tenendo l’ inalatore ai lati fra il pollice e l’ indice.
Gently squeeze the sides of the cover and pull apart.
Prema delicatamente i lati del coperchio ed estrarlo.
To make sure that it works, shake the inhaler well and press the can to release puffs into the air until the counter reads 120.
Per assicurarsi che funzioni, agiti energicamente l’ inalatore quindi effettui spruzzi nell’ aria, fino a che il contatore di dosi indica il numero 120.
Each time the can is pressed, a puff of medicine is released and the counter will count down by one.
Ogni
Take care not to drop the inhaler as this may cause the counter to count down.
volta che viene premuto l’ inalatore, viene rilasciato uno spruzzo di medicinale e viene attivato il contatore di dosi che diminuirà di una unità.
If you accidentally take a larger dose, you may develop side effects such as your heart beating faster than usual, feeling shaky, headache, muscle weakness, aching joints and also a reduction of steroid hormones produced by the adrenal gland.
Questi effetti
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ EN
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ IT normalmente scompaiono con il proseguimento della per un lungo periodo di tempo, deve consultare il
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38/ 41 terapia, tuttavia, se ha impiegato dosi più medico o il farmacista.
These effects usually wear off with continued treatment, however, if you have used larger doses for a long period of time, you should contact your doctor or pharmacist for advice.
Se dimentica di prendere Viani
If you forget to take Viani If you forget to take your medicine, take your next dose when it is due.
Se dimentica di assumere il medicinale, prenda la
If you stop taking Viani It is very important that you take your Viani every day as directed, until you are advised to stop by your doctor.
Se interrompe il trattamento con Viani E’ molto importante assumere Viani ogni giorno secondo prescrizione medica, a meno che il medico Le abbia detto di interrompere il trattamento.
Do not stop taking Viani suddenly as this could make your asthma worse and could cause problems with the body’ s hormones.
Non interrompa bruscamente il trattamento con Viani dal momento che ciò potrebbe causare un peggioramento dei suoi sintomi e generare problemi ormonali.
To help prevent side effects occurring, your doctor will make sure you are on the lowest dose of Viani that will control your asthma.
Il medico si assicurerà che Lei assuma la dose più bassa di Viani necessaria a controllare la Sua asma per prevenire il verificarsi di effetti indesiderati.
Very fast heart rate (tachycardia).
- Battito cardiaco molto rapido (tachicardia)
Do not store Viani Evohaler in a cold place, as your medicine may not work as well.
Non conservare Viani sospensione pressurizzata per inalazione in un luogo freddo in quanto potrebbe non funzionare perfettamente.
What Viani looks like and contents of the pack
Descrizione dell’ aspetto di Viani e contenuto della confezione
Glaxo Wellcome Production
EMEA/ CHMP/ 123448/ 2006/ IT Produttore Glaxo Wellcome Production
Zone Industrielle No.2, 23 Rue Lavoisier, la madeleine, 27000 Evreux, France.
Zone Industrielle No.2, 23 Rue Lavoisier, la madeleine, 27000 Evreux, France.
Viani Dosieraerosol Viani Viani Evohaler Viani Viani Viani Evohaler Aliflus Viani Veraspir Inalador Brisair Viani Evohaler Viani Evohaler
Viani Dosieraerosol Viani Viani Viani Viani Viani Evohaler Aliflus Viani Veraspir Inalador Brisair Viani Evohaler Viani Evohaler
4 July 2006 EMEA/ 306455/ 2006
4 luglio 2006 EMEA/ 306455/ 2006
VIANI EVOHALER and associated names (See Annex I)
VIANI EVOHALER e denominazioni associate (cfr. allegato I)
BACKGROUND INFORMATION Viani Evohaler and associated names (see Annex I) contain salmeterol and fluticasone propionate, a fixed dose combination of the long acting β -agonist salmeterol and the inhaled corticosteroid fluticasone propionate and is indicated for the regular treatment of asthma where use of a combination product (long-acting beta-2-agonist and inhaled corticosteroid) is appropriate: - patients not adequately controlled with inhaled corticosteroids and ‘ as needed’ inhaled short acting beta-2-agonist or - patients already adequately controlled on both inhaled corticosteroid and long-acting beta-2-agonist.
INFORMAZIONI GENERALI Viani Evohaler e denominazioni associate (cfr. allegato I) contengono salmeterolo e fluticasone propionato, una combinazione a dose fissa del β -agonista a lunga durata d’ azione salmeterolo e del corticosteroide inalatorio fluticasone propionato e sono indicati nel trattamento regolare dell’ asma nei casi in cui è appropriato un prodotto combinato (beta-2-agonista a lunga durata e corticosteroide inalatorio): - pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi inalatori e beta-2-agonisti a breve durata d’ azione somministrati per inalazione “ secondo le necessità” oppure – pazienti già adeguatamente controllati mediante corticosteroidi inalatori e beta-2-agonisti a lunga durata d’ azione.
In several EU Member States Viani Evohaler and associated names are approved through the Mutual Recognition Procedure (MRP).
In diversi Stati membri dell’ UE Viani Evohaler e denominazioni associate sono stati approvati con procedura di mutuo riconoscimento (MRP).
In the MRP United Kingdom is the Reference Member State (RMS) and Austria, Belgium, Finland, France, Germany, Italy, Ireland, Luxembourg, Portugal, Spain and Sweden are Concerned Member States (CMS).
Nella procedura di mutuo riconoscimento il Regno Unito è lo Stato membro di riferimento, mentre Austria, Belgio, Finlandia, Francia, Germania, Italia, Irlanda, Lussemburgo, Portogallo, Spagna e Svezia sono gli Stati membri interessati (CMS).
London, 29 May 2007 Doc. Ref.
Londra, 29 maggio 2007 Doc. Ref.
EMEA/ 144030/ 2007
EMEA/ CHMP/ 274915/ 2007
OPINION FOLLOWING AN ARTICLE 30 REFERRAL FOR Xefo and associated names International Non-Proprietary Name (INN): lornoxicam
PARERE IN SEGUITO AD UN DEFERIMENTO AI SENSI DELL’ ARTICOLO 30 PER Xefo e denominazioni associate Denominazione comune internazionale (DCI): lonoxicam
Xefo and associated names, 4mg and 8mg film-coated tablets, 8mg rapid film coated tablet, and 8mg powder and solvent for solution for injection, is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), used for short-term relief of acute mild to moderate pain, symptomatic relief of pain and inflammation in osteoarthritis and symptomatic relief of pain and inflammation in rheumatoid arthritis.
Xefo e denominazioni associate, compresse film rivestite da 4 mg e 8 mg, compresse film rivestite a rilascio rapido da 8 mg e polvere e solvente per soluzione iniettabile da 8 mg, è un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) usato per il trattamento a breve termine del dolore da lieve a moderato, per il trattamento sintomatico del dolore e dell’ infiammazione nell’ osteoartrosi e per il trattamento sintomatico del dolore e dell’ infiammazione nell’ artrite reumatoide.
On 16 May 2006 Nycomed Denmark Aps presented to the EMEA a referral under Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC, in order to harmonise the nationally authorised Summaries of Product Characteristics (SPC), Package Leaflets and Labelling of the medicinal product Xefo and associated names.
Il 16 maggio 2006, la Nycomed Danmark Aps ha presentato all’ EMEA un deferimento ai sensi dell’ articolo 30 della direttiva 2001/ 83/ CE, allo scopo di armonizzare i riassunti delle caratteristiche del prodotto (RCP), i fogli illustrativi e le etichette autorizzati a livello nazionale del medicinale Xefo e denominazioni associate.
The basis for referral was that there were divergences in the Summaries of Product Characteristics of Xefo and associated names approved across EU Member States, with respect to the short-term relief of acute mild to moderate pain, symptomatic relief of pain and inflammation in osteoarthritis and symptomatic relief of pain and inflammation in rheumatoid arthritis.
Alla base del deferimento vi erano le divergenze riscontrate nei riassunti delle caratteristiche del prodotto di Xefo e denominazioni associate approvati negli Stati membri dell’ Unione europea in relazione al trattamento a breve termine del dolore da lieve a moderato, del trattamento sintomatico del dolore e dell’ infiammazione nell’ osteoartrosi e del trattamento sintomatico del dolore e dell’ infiammazione dell’ artrite reumatoide.
The procedure started on 2 June 2006.
La procedura è stata avviata il 2 giugno 2006.
The Marketing Authorisation Holder provided supplementary information on 21 September 2006 and 12 January 2007.
Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio (AIC) ha fornito informazioni supplementari il 21 settembre 2006 e il 12 gennaio 2007.
During its February 2007 meeting, the CHMP, in the light of the overall submitted data and the scientific discussion within the Committee, was of the opinion that the proposal for the harmonisation of the SPC, Labelling and Package leaflet was acceptable and that they should be amended.
Nella riunione del febbraio 2007, il CHMP, alla luce della totalità dei dati presentati e della discussione scientifica tenutasi in seno al Comitato, ha ritenuto che la proposta di armonizzazione dell’ RCP, dell’ etichettatura e del foglio illustrativo fosse accettabile e che questi elementi dovessero essere modificati.
The CHMP gave a positive opinion on 22 February 2007 recommending the harmonisation of the SPC, labelling and package leaflet for Xefo and associated names.
Il 22 febbraio 2007 il CHMP ha emesso un parere favorevole, raccomandando l’ armonizzazione dell’ RCP, dell’ etichettatura e del foglio illustrativo per Xefo e denominazioni associate.
The list of product names concerned is given in Annex I.
L’ elenco delle denominazioni del medicinale si trova nell’ allegato I.
The scientific conclusions are provided in Annex II together with the amended SPC, labelling and package leaflet in Annex III.
Le conclusioni scientifiche figurano nell’ allegato II e la nuova versione dell’ RCP, dell’ etichettatura e del foglio illustrativo si trova nell’ allegato III.
A Decision was issued by the European Commission on 29 May 2007.
La Commissione europea ha pubblicato una decisione il 29 maggio 2007.
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLA(DELLE) FORMA(E) FARMACEUTICA(CHE), DEI (DEL) DOSAGGI(O), DELLA(DELLE) VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE, DEL(DEI) RICHIEDENTE(I), DEL (DEI) TITOLARE(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI
Marketing Authorisation Holder
Titolare dell’ autorizzazione Richiedent all’ immissione in commercio
(Invented) Name
Nome di fantasia
Germany
Danimarca
100 LD50 units
100 unità DL50
For intramuscular use
polvere per soluzione
Denmark
per uso
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main Germany
Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main Germania
Sweden
per uso
Austria
per uso
Spain
per uso
Finland
per uso
France
per uso
Italy
per uso
Luxembourg
per uso
Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main
Eckenheimer Landstraße 100 60318 Frankfurt/ Main Germania
Powder for solution for injection
polvere per soluzione
For intramuscular use
intramuscolare
2 Germany Norway
2 Polonia
Powder for solution For intramuscular use for injection
polvere per soluzione
Poland
per uso
Portugal
per uso
UK
per uso
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY(IES) OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO/ DEI RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, DELL’ ETICHETTATURA E DEL FOGLIO ILLUSTRATIVO PRESENTATI DALL’ EMEA
4 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
4 U di Xeomin e Botox
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF XEOMIN< (see Annex I) >
14 volontari maschi sani In aperto, confronto durante il trattamento
- Quality issues
massima del CMAP
From a quality point of view, Xeomin is highly purified and differs from the drug substance in Botox® and Dysport® in that it is free of complexing proteins (haemagglutinins).
32 volontari maschi sani Doppio cieco, confronto durante il trattamento per l’ analisi del profilo dose-risposta, della diffusione sistemica e della durata dell’ effetto
No quality aspects were the subject of disagreement during the Mutual Recognition procedure.
settimana 4 Follow up per 52 settimane
- Efficacy issues
BTC-9801
The clinical development program was composed by 5 studies provided in the following table:
Studio di fase II con dosi diverse
The submitted clinical trial programme consisted of: • Two Phase I studies MRZ/ BTC-9901 and MRZ/ BTC-0113, of which the latter was performed after completion of the Phase III studies • One Phase II study (MRZ/ BTC-9801) • Two Phase III studies (one study in each of the intended indication, spasmodic torticollis (MRZ/ BTC-0013) and blepharospasm (MRZ/ BTC-0003) respectively)
53 pazienti con distonia cervicale rotazionale Studio in aperto, randomizzato, controllato con confronto attivo
In addition, at present there are three ongoing clinical studies with Xeomin: • In the upper limb spasticity study (MRZ 0410) 144 patients entered the second injection cycle, in which doses up to 400 U of Xeomin are administered. • In the cervical dystonia study (MRZ 0408) in which doses up to 240 U of Xeomin are administered, 31 patients entered the second injection cycle. • In the blepharospasmus study (MRZ 0433) one patient has entered the second injection cycle.
466 pazienti con distonia cervicale Studio con gruppo di controllo in parallelo, in doppio cieco, randomizzato, controllato con confronto attivo (Botox)
5 Posology The applicant submitted three non-clinical, two Phase I, one Phase II and one Phase III studies to demonstrate that a safe posology has been established for Xeomin.
Punteggio di gravità dopo 4 settimane
• Non-clinical data In non-clinical studies, the pharmacological effect (i. e. degree of the paralytic activity, effect on motility, effect on paralysis over time, duration) of Xeomin was compared to Botox:
304 pazienti con blefarospasmo Studio con gruppo di controllo in parallelo, in doppio cieco, randomizzato, controllato con confronto attivo (Botox)
- The paralytic activity of Xeomin and Botox was assessed in the mouse regional paralysis test, after 3
della JRS dopo 3 settimane
repeated intramuscular injections at 6 and 13 week intervals up to a dose of 0.64 Lethal Dose Unit (LDU)/ animal for Xeomin and Botox (approx.
Scala Jankovic EDB:
32 LDU/ kg).
dolore)
- The influence of Xeomin and Botox on motility (static and active movements) was assessed within
• Dati non clinici Negli studi non clinici l’ effetto farmacologico di Xeomin (ossia il grado di attività paralitica, l’ effetto sulla motilità, l’ effetto sulla paralisi nel tempo, la durata) è stato confrontato con quello di Botox:
an acute intravenous toxicity study in mice up to 68 LDU/ kg.
murino di tossicità endovenosa acuta con dosi fino a 68 LDU/ kg.
- The paralytic efficacy of Xeomin and Botox was analysed by electromyography (EMG) in vivo in
- L’ efficacia paralitica di Xeomin e Botox è stata analizzata in vivo in scimmie maschio tramite
male monkeys after a single intramuscular injection of 16 LDU/ kg in the left gluteus medius muscle.
elettromiografia (EMG), dopo una singola iniezione intramuscolare di 16 LDU/ kg nel muscolo medio gluteo sinistro.
The nonclinical data clearly demonstrated that one unit of Xeomin is equipotent to one unit of Botox and a clear dose-response was shown in two species.
I dati non clinici hanno dimostrato chiaramente che un’ unità di Xeomin è equipotente a un’ unità di Botox; in due specie si è osservata anche una dose-risposta chiara.
Based on the results, it could be concluded that pharmacological effect of Xeomin and Botox are almost comparable in animals.
Sulla base di questi risultati, si può concludere che gli effetti farmacologici di Xeomin e Botox sono pressoché paragonabili negli animali.
• Clinical data Both Phase I studies showed equal doses of Xeomin to be as effective as Botox in the EMG measurements; it was clearly demonstrated that the paralytic effects of Xeomin and Botox increased with ascending doses and a comparable trend was seen in a Phase II study.
• Dati clinici Da entrambi gli studi di fase I è emerso che dosi uguali di Xeomin sono altrettanto efficaci di quelle di Botox nelle misurazioni EMG; è stato dimostrato in maniera inequivocabile che gli effetti di paralisi di Xeomin e Botox sono aumentati con l’ aumento del dosaggio e lo stesso andamento è stato osservato negli studi di fase II.
In Phase II dose finding trial, the efficacy in patients with rotational cervical dystonia at three doses (10, 20 and 30 U) of Xeomin was compared to the optimal dose of Botox (30 U).
Negli studi di fase II sulla ricerca del dosaggio, l’ efficacia in pazienti con distonia cervicale rotazionale con tre dosi (10, 20 e 30 U) di Xeomin è stata paragonata alla dose ottimale di Botox (30 U).
The primary efficacy variable was the decrease from baseline of the most relevant (i. e. highest amplitude) surface electromyography (EMG) level in the dystonic sternocleidomastoid muscle during maximal voluntary activation 14 days post-injection.
La variabile primaria di efficacia era la riduzione dalla linea di base del livello più significativo (per esempio, l’ ampiezza più elevata) dell’ elettromiografia (EMG) di superficie nel muscolo sternocleidomastoide distonico nel corso dell’ attivazione massima volontaria, a 14 giorni di distanza dall’ iniezione.
The study failed with respect to the determination of the optimal therapeutic dose of Xeomin in the treatment of spasmodic torticollis, as no statistically significant treatment differences (overall or pair-wise) were observed, but similar effectiveness of Xeomin and Botox in EMG measurements could be demonstrated.
Lo studio non ha prodotto l’ esito sperato per quanto concerne la determinazione della dose terapeutica ottimale di Xeomin nel trattamento del torcicollo spasmodico, in quanto non sono state osservate differenze statisticamente significative (generali o a coppia) nel trattamento, mentre è stata dimostrata un’ efficacia simile di Xeomin e Botox nelle misurazioni EMG.
Nevertheless, the mean change of surface EMG level in the sternocleidomastoid muscle, which is to be regarded as an objective parameter, showed a clear dose-trend of Xeomin.
Tuttavia, la variazione media del livello dell’ EMG di superficie nel muscolo sternocleidomastoide, che deve essere considerato un parametro obiettivo, ha evidenziato una chiara tendenza in base alla dose di Xeomin.
Considering the data from the non-clinical studies, the early Phase I study and its conclusions, and the Phase II study - although limited conclusions could be drawn from it, the dosage of Xeomin in both Phase III studies was based on the established dose of Botox.
Prendendo in considerazione i dati degli studi non clinici, lo studio precoce di fase I e le conclusioni ottenute, nonché lo studio di fase II (per quanto tale studio consenta di trarre conclusioni soltanto limitate), il dosaggio di Xeomin per entrambi gli studi di fase III è stato calcolato in base alla dose stabilita per Botox.
This approach is considered acceptable.
Questa conclusione è considerata accettabile.
During a Scientific Advice procedure in 2000, the EMEA did not require or recommend that further Phase II studies be conducted before the Phase III studies were performed.
Nel 2000, nel corso di una procedura di consulenza scientifica, l’ EMEA non ha richiesto o raccomandato ulteriori studi di fase II prima che fossero effettuati gli studi di fase III.
The applicant presented efficacy data of Phase III study in spasmodic torticollis.
Il richiedente ha presentato dati sull’ efficacia di uno studio di fase III sul torcicollo spasmodico.
This study showed the non-inferiority of Xeomin (70-300 U) compared to Botox (70-300 U).
Lo studio ha mostrato la non inferiorità di Xeomin (70-300 U) rispetto a Botox (70-300 U).
A similar dose-efficacy response relationship has been demonstrated for Xeomin and Botox after one injection in spasmodic torticollis Phase III study.
Dopo un’ iniezione effettuata nello studio di fase III sul torcicollo spasmodico è stato dimostrato un rapporto analogo di risposta sull’ efficacia della dose per Xeomin e Botox.
Taken altogether, the data from the non-clinical and clinical development program, which has been designed with support of Scientific Advice, provided sufficient evidence that a 1:1 dose ratio between Xeomin and Botox with respect to efficacy and safety can be concluded and the adoption of the dosage which has been established for Botox is adequately justified.
Nel loro insieme, i dati del programma di sviluppo clinico e non clinico, strutturato grazie al supporto fornito dalla consulenza scientifica, hanno fornito prove sufficienti dell’ esistenza di un rapporto 1:1 tra le dosi di Xeomin e Botox per quanto concerne l’ efficacia e la sicurezza e del fatto che l’ adozione del 8 dosaggio stabilito per Botox è adeguatamente giustificata.
Against this background a further extensive dose-ranging program would not have been justifiable from an ethical point of view.
Alla luce di questi presupposti, un ulteriore programma estensivo di dose-ranging non sarebbe stato giustificabile da un punto di vista etico.
6 • Safety data The numbers of adverse events in Phase II study and in Phase III dystonia Study are submitted in the following Table:
9 • Dati sulla sicurezza Nella tabella seguente figurano il numero di eventi avversi nello studio di fase II e nello studio di fase III sulla distonia:
Due to the very low number in each group, results of this Phase II study were not considered to be useful from a safety point a view.
Sintesi degli eventi avversi nello studio di fase II (BTC 9801) e nello studio di fase III (MRZ 0013) sulla distonia cervicale
It should be noted that some adverse events have only been reported in patients who received Xeomin, such as dysphagia (reported in one patient in each of the Xeomin groups versus no patients in the Botox group).
Studio di fase II sulla distonia cervicale (ITT) (BTC-9801)
In addition, two adverse events have been assessed as related to study medication, versus none in the Botox group.
Studio di fase III sulla
The two related adverse events were reported in the same patient who received 30/ 60 U of Xeomin (one injection site pain and one dysphagia).
Xeomin 30/ 60 U
The fact that the Phase III studies were performed in patients pretreated with Botox is adequately addressed in the SPC, which now states that ‘ there is limited experience in treatment-naïve patients’.
Il fatto che gli studi di fase III siano stati condotti in pazienti pretrattati con Botox è adeguatamente specificato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto, in cui si specifica adesso che “ sussiste un’ esperienza limitata nel trattamento di pazienti naïve”.
Lack of data on repeated administration and the need for data on immunogenicity • Non-clinical data Two non-clinical studies, LPT10929 and LPT12444 with repeated high dose administration of Xeomin (25 LDU/ animal in LPT10929 and 16-40LDU/ animal in LPT12444) at very short injection intervals were performed in rabbits:
Mancanza di dati sulla somministrazione ripetuta e necessità di dati immunogenetici • Dati non clinici Sono stati effettuati due studi non clinici su conigli, LPT10929 e LPT12444, con somministrazione a dosi elevate ripetute di Xeomin (25 LDU/ animale in LPT10929 e 16-40 LDU/ animale in LPT12444) a intervalli d’ iniezione molto brevi.
- In LPT10929, in study week 12, two weeks after the last administration, Botulinum neurotoxin type
- Nello studio LPT10929, nella settimana 12, dopo due settimane dall’ ultima somministrazione, sono
- In LPT12444, in week 36, three weeks after the final injection, the ELISA test (indicating the
stati trovati, in quattro degli otto conigli sopravvissuti trattati con Botox, anticorpi che neutralizzano la neurotossina di tipo A del botulino (BoNT/ A), che non sono stati riscontrati in nessuno dei dieci conigli sopravvissuti trattati con Xeomin. -Nello studio LPT12444, nella settimana 36, dopo tre settimane dall’ ultima iniezione, il test ELISA (che rileva la presenza di anticorpi contro la BoNT/ A) ha evidenziato che sette conigli su venti trattati con Botox hanno mostrato una risposta positiva; inoltre, in quattro di questi conigli si osservava un’ attività di neutralizzazione della BoNT/ A nel saggio dell’ emidiaframma (l’ HDA indica se gli anticorpi sono neutralizzanti o non neutralizzanti).
In contrast, one animal treated with Xeomin was tested positively in the ELISA test, but no neutralising activity was detected in the HDA.
Invece, un animale trattato con Xeomin è stato trovato positivo nel test ELISA, ma non ha mostrato alcuna attività neutralizzante nell’ HDA.
In the non-clinical study, Xeomin was not more or less immunogenic than Botox even at dose levels clearly exceeding the recommended human dose.
Nello studio non clinico, Xeomin non è apparso più o meno immunogenico di Botox, anche a livelli di dosaggio chiaramente eccedenti quelli raccomandati nell’ uomo.
• Clinical data Botox and Xeomin are different drug substances in terms of clostridial protein content, although both contain the same 150 kDa neurotoxin, which is the actual active substance.
• Dati clinici In termini di contenuto in proteine clostridiali, Botox e Xeomin sono sostanze farmacologiche diverse, anche se entrambi contengono la stessa neurotossina da 150 KDa, che è il principio attivo effettivo.
Botox has a protein content of 5 ng/ 100U, i. e. the 150 kDa neurotoxin and non-effective complexing proteins, and quickly dissociates into the neurotoxin and the complexing proteins after administration.
Botox ha un contenuto proteico di 5 ng/ 100U (ossia la neurotossina da 150 kDa e proteine complessanti inefficaci) e, dopo la somministrazione, si dissocia velocemente in neurotossina e in proteine complessanti.
Xeomin has a protein content of only 0,6 ng/ 100U as it only consists of the 150 kDa neurotoxin, free from complexing proteins.
Xeomin ha un contenuto proteico di soli 0,6 ng/ 100U in quanto consiste soltanto della neurotossina da 150 kDa ed è privo di proteine complessanti.
By reason of these facts it is implausible, that injection of Xeomin would lead to more frequent secondary therapeutic failures than Botox.
Per questo motivo non è plausibile che l’ iniezione di Xeomin possa condurre a un maggior numero di fallimenti terapeutici secondari rispetto a Botox.
Xeomin has been developed with the aim of reducing the risk of formation of neutralising antibodies, which may lead to secondary therapy failure.
Xeomin è stato sviluppato con lo scopo di ridurre il rischio di formazione di anticorpi neutralizzanti, che possono condurre al fallimento terapeutico secondario.
Publications of clinical studies have been mentioned
Sono state menzionate pubblicazioni di
7 (Jankovic et al, 20031, 20062, Barnes et al, 20053) to support the hypothesis that the amount of antibodies is correlated to the amount of clostridial protein load and thus, that there might be a lower risk for patients treated with Xeomin to develop secondary non-response.
10 studi clinici (Jankovic et al., 20031, 20062, Barnes et al., 20053) per supportare l’ ipotesi che la quantità di anticorpi sia correlata alla quantità di carica della proteina clostridiale e, quindi, che vi possa essere un rischio minore per i pazienti trattati con Xeomin di sviluppare una non risposta secondaria.
In 2003, Jankovic compared 130 patients treated for cervical dystonia with original Botox (25ng protein/ 100 U before 1998), 42 of whom were exposed only to the original Botox and 119 treated with the current Botox (5ng protein/ 100 U since 1998).
Nel 2003, Jankovic ha confrontato 130 pazienti trattati per la distonia cervicale con il Botox originale (25ng di proteina/ 100 U prima del 1998), di cui 42 sono stati esposti solo al Botox originale e 119 trattati con il Botox attuale (5ng di proteina/ 100 U dal 1998).
Blocking antibodies were detected in 4 of 42 (9.5%) patients treated only with original Botox and in none of the patients treated with only the current Botox, despite a higher mean dose of current Botox per visit than original Botox.
Gli anticorpi neutralizzanti sono stati trovati in 4 pazienti su 42 (9,5%) trattati solo con il Botox originale e in nessun paziente trattato solo con il Botox attuale, nonostante fosse stata somministrata, nel corso di ogni visita, una dose media superiore del Botox attuale rispetto al Botox originale.
These findings must be interpreted cautiously because all patients were not systematically tested for Botulinum toxin antibodies.
Questi risultati devono essere interpretati cautamente, poiché tutti i pazienti non sono stati testati per gli anticorpi contro la tossina botulinica.
The immunological reactions on Xeomin were specifically investigated in the Phase III study MRZ- 0013 in patients with cervical dystonia.
Le reazioni immunologiche a Xeomin sono state specificamente esaminate nello studio MRZ-0013 di fase III in pazienti con distonia cervicale.
Data of changes in TWSTRS-Severity score in patients with hemidiaphragm assay (HAD) positive group between control visit (3 weeks after one injection) and final visit (12 weeks after one injection) were submitted.
Sono stati presentati i dati delle variazioni nel punteggio di gravità TWSTRS nel gruppo di pazienti positivi al saggio dell’ emidiaframma (HAD), tra la visita di controllo (3 settimane dopo un’ iniezione) e la visita finale (12 settimane dopo un’ iniezione).
These data were divided into 3 subgroups: patients with HDA negative, patients with positive antibodies< 5 mU/mL and patients with positive antibodies> 5 mU/ mL.
Questi dati sono stati suddivisi in 3 sottogruppi: pazienti con HDA negativo, pazienti con positività agli anticorpi < 5 mU/ mL e pazienti con positività agli anticorpi > 5 mU/mL.
Of the Xeomin patients with a negative mouse hemidiaphragm assay (HDA) result at baseline, indicating that no neutralising antibodies are present, 2 individuals had a positive result (< 5 mU/ mL) at the final visit.
Nei pazienti trattati con Xeomin con un risultato dell’ HDA murino negativo in linea di base, indicante l’ assenza di anticorpi non neutralizzanti, 2 individui hanno fatto registrare un risultato positivo (< 5mU/ mL) alla visita finale.
Of the Botox patients 4 individuals with a negative result at baseline had a positive result (< 5 mU/mL in 3 patients, > 5 mU/mL in 1 patient) at the final visit.
Nei pazienti trattati con Botox, 4 individui con un risultato negativo in linea di base hanno mostrato un risultato positivo (< 5 mU/ mL in tre pazienti, > 5 mU/mL in 1 paziente) dopo la visita finale.
In addition, the HDA titer increased from< 5 mU/mL to > 5 mU/mL in 2 patients in each treatment group.
Inoltre, il titolo dell’ HDA è aumentato da < 5 mU/ mL a > 5 mU/mL in 2 pazienti in ciascun gruppo di trattamento.
In both treatment groups, 4 patients with a positive HDA result at baseline had a negative result at the final visit.
In entrambi i gruppi, 4 pazienti con un risultato positivo dell’ HDA in linea di base avevano un risultato negativo alla visita finale.
In the Phase III study MRZ-0003 in patients with blepharospasm, no patient in both treatment groups had a HDA antibody titer higher than 1 mU/ l at baseline or at final visit.
Nello studio MRZ-0003 di fase III condotto su pazienti con blefarospasmo, nessun paziente, in entrambi i gruppi di trattamento, aveva un titolo anticorpale dell’ HDA superiore a 1 mU/ l in linea di base o alla visita finale.
The informational value of the Phase III studies concerning immunogenicity is limited, as the patients were pretreated with Botox, and Xeomin was administered only once.
Il valore informativo degli studi di fase III riguardanti l’ immunogenicità è limitato, in quanto i pazienti sono stati pretrattati con Botox e perché Xeomin è stato somministrato solo una volta.
Therefore, no valid conclusions can be drawn from the resulting data with respect to immunogenicity of Xeomin compared to Botox.
Pertanto, dai dati risultanti non si possono trarre conclusioni valide sull’ immunogenicità di Xeomin rispetto a Botox.
However, there is no indication of a higher antigenic potential of Xeomin compared to Botox.
Tuttavia, non vi sono indicazioni di un potenziale antigenico superiore di Xeomin rispetto a Botox.
At present there are three ongoing clinical studies with Xeomin (all of which have a placebo- controlled single injection main period and subsequent extension periods, in which only Xeomin is administered).
Al momento sono in corso 3 studi clinici con Xeomin (ognuno dei quali ha un periodo principale con un singola iniezione come placebo di controllo e successivi periodi di prolungamento, in cui viene somministrato solo Xeomin).
In each of the ongoing studies, data are still blinded, but no secondary therapy failures due to antibody development have been reported up to now.
In ognuno degli studi in corso, i dati sono ancora in cieco, ma non sono stati riportati ad oggi fallimenti terapeutici secondari causati da sviluppo anticorpale.
In the upper limb spasticity study (MRZ 0410) 144 patients entered the 2nd injection cycle, in which doses up to 400 U of Xeomin are administered.
Nello studio riguardante la spasticità degli arti superiori (MRZ 0410), 144 pazienti sono entrati nel Centodieci secondo ciclo d’ iniezioni, in cui vengono somministrate dosi fino a 400 U di Xeomin. pazienti si trovano nel terzo e 13 nel quarto ciclo d’ iniezione.
One hundred and ten patients are in the 3rd and 13 patients in the 4th injection cycle.
Test HDA sono effettuati in linea di base e ripetutamente nel corso dello studio.
HDA tests are performed at baseline and repeatedly during the course of the study and the results which are, amongst others, available for 107 patients after the 2nd injection cycle and for 73 patients four weeks after 3rd injection did not show any neutralising antibodies.
Tra gli altri risultati, i risultati che sono disponibili per 107 pazienti dopo il secondo ciclo d’ iniezione e per 73 pazienti a distanza di quattro settimane dopo il terzo ciclo d’ iniezione non hanno mostrato anticorpi neutralizzanti..
In the cervical dystonia study (MRZ 0408) in which doses up to 240 U of Xeomin are administered, 63 patients received the 2nd injection, 27 patients received the 3rd, and 6 patients received the 4th injection, respectively.
Nello studio sulla distonia cervicale (MRZ 0408), in cui vengono somministrate dosi fino a 240 U di Xeomin, 63 pazienti sono entrati nel secondo ciclo d’ iniezioni e 27 e 6 pazienti hanno ricevuto,
8 are available, showing one positive test result at baseline and before 3rd injection and two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection.
Nel frattempo i rispettivi risultati sono divenuti disponibili e mostrano un risultato positivo del test in linea di base e prima della terza iniezione e due risultati positivi a distanza di quattro settimane dalla prima iniezione e prima della seconda.
However, as one of the two positive results four weeks after 1st injection and before 2nd injection was found in a patient pretreated with Botox and the study is still blinded, no conclusions concerning immunogenicity of Xeomin can be drawn from these results.
Tuttavia, poiché uno dei due risultati positivi, ottenuto a distanza di quattro settimane dalla prima iniezione e prima della seconda, è stato riscontrato in un paziente pretrattato con Botox e lo studio è ancora in cieco, non è possibile trarre conclusioni sull’ immunogenicità di Xeomin prima di avere tali risultati.
The applicant is requested to submit the results of all scheduled HDA tests of the upper limb spasticity study (MRZ 0410) and the cervical dystonia study (MRZ 0408) after unblinding of the respective studies.
Al richiedente è chiesto di presentare i risultati di tutti i test HDA programmati sulla spasticità degli arti superiori (MRZ 0410) e dello studio sulla distonia cervicale (MRZ 0408) dopo l’ uscita dal cieco dei rispettivi studi.
In the blepharospasmus study (MRZ 0433) 6 patients received the 2nd injection.
Nello studio sul blefarospasmo (MRZ 0433) 6 pazienti hanno ricevuto la seconda iniezione.
Thus, up to now no case of secondary therapy failure can be derived from the ongoing studies, in which Xeomin (or placebo) has been used repetitively in a total of 213 patients, even though Xeomin doses are partially very high (which is usually a risk factor of antibody formation).
Finora, pertanto, dagli studi in corso in cui Xeomin (o il placebo) è stato utilizzato ripetutamente in un totale di 213 pazienti non è possibile derivare casi di fallimento terapeutico secondario, anche se le dosi di Xeomin sono parzialmente molto elevate (ciò rappresenta un fattore di rischio per la formazione anticorpale).
The applicant has committed to perform a post-marketing surveillance study, in which immunogenicity of Xeomin will be further investigated after repeated administration (up to 6 injection sessions).
Il richiedente si è impegnato a eseguire uno studio di sorveglianza post-commercializzazione, in cui l’ immunogenicità di Xeomin sarà ulteriormente studiata dopo somministrazioni ripetute (fino a 6 sessioni d’ iniezione).
The study proposed is an open, single arm study in which 74 patients with cervical dystonia (naïve and pre-treated) are planned.
Lo studio proposto è aperto, a braccio singolo, e si prevede di coinvolgere 74 pazienti con distonia cervicale (naïve e pretrattata).
Lastly, the proposed SPC for Xeomin does not claim a potentially lower risk of development of antibodies with the product: “ It has not been investigated whether secondary non-response due to the development of antibodies is less frequent under Xeomin therapy than under treatment with conventional preparations containing the Botulinum neurotoxin type A complex.
In ultimo, il riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto per Xeomin non rivendica un rischio potenzialmente ridotto di sviluppo anticorpale per il prodotto: “ Non è stato stabilito se la non risposta secondaria dovuta allo sviluppo anticorpale sia meno frequente nella terapia con Xeomin rispetto ai trattamenti con preparati convenzionali contenenti il complesso della neurotossina di tipo A del botulino.