qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Zeffix can be taken with or without food.
Zeffix può essere somministrato con o senza cibo.
• In patients with HBeAg positive chronic hepatitis B (CHB) treatment should be administered for at least 3-6 months after HBeAg seroconversion (HBeAg and HBV DNA loss with HBeAb detection) is confirmed, to limit the risk of virological relapse, or until HBsAg seroconversion.
• nei pazienti con epatite cronica B (CHB) HBeAg positiva, il trattamento deve essere somministrato per almeno 3-6 mesi dopo che la sieroconversione HBeAg (scomparsa di HBeAg e HBV DNA con rilevazione di HBeAb) è stata confermata, per limitare il rischio di ricaduta virologica o fino alla sieroconversione HBsAg.
This recommendation is based on limited data (see section 5.1). • In patients with HBeAg negative CHB (pre-core mutant), the optimal duration of treatment is unknown.
Questa raccomandazione si basa su dati limitati (vedere paragrafo 5.1). • nei pazienti con CHB HBeAg negativa (mutanti pre-core), la durata ottimale del trattamento non è conosciuta.
Treatment discontinuation may be considered following HBsAg seroconversion. • In patients with either HBeAg positive or HBeAg negative CHB, the development of YMDD variant HBV may result in a diminished therapeutic response to lamivudine, indicated by a rise in HBV DNA and ALT from previous on-treatment levels.
La sospensione del trattamento può essere considerata in seguito ad una sieroconversione HBsAg. • nei pazienti con CHB, sia HBeAg positiva che HBeAg negativa, lo sviluppo della variante YMDD dell’ HBV può portare ad una diminuita risposta terapeutica alla lamivudina, evidenziata da un aumento dell’ HBV DNA e delle ALT rispetto ai precedenti livelli in corso di trattamento.
In patients with extended-duration YMDD variant HBV, a switch to or addition of an alternative agent should be considered (see section 5.1). • In patients with decompensated liver disease and liver transplant recipients, treatment cessation is not recommended.
Nei pazienti con una durata protratta della variante YMDD dell’ HBV si deve prendere in considerazione la sostituzione o l’ aggiunta di un farmaco alternativo (vedere paragrafo 5.1). • nei pazienti con malattia epatica scompensata e in quelli sottoposti a trapianto di fegato non è raccomandata la sospensione del trattamento.
If there is a loss of efficacy attributable to the emergence of YMDD variant HBV in these patients, additional or alternative therapies should be considered (see section 5.1).
Qualora in tali pazienti si verifichi una perdita di
2 If Zeffix is discontinued, patients should be periodically monitored for evidence of recurrent hepatitis (see section 4.4).
2 efficacia, attribuibile al manifestarsi della variante YMDD dell’ HBV, devono essere prese in considerazione terapie aggiuntive o alternative (vedere paragrafo 5.1).
Children (less than 12 years of age) and adolescents (12 to 17 years of age):
In caso di interruzione di Zeffix, i pazienti devono essere periodicamente controllati allo scopo di evidenziare una epatite recidivante (vedere paragrafo 4.4).
Zeffix is not recommended for use in children below age 12 and adolescents age 12 to 17 due to lack of data on safety and efficacy (see section 5.2).
Bambini (al di sotto di 12 anni di età) e adolescenti (dai 12 ai 17 anni di età): l’ uso di Zeffix non è raccomandato nei bambini al di sotto di 12 anni di età e negli adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l’ efficacia (vedere paragrafo 5.2).
Renal impairment: lamivudine serum concentrations (AUC) are increased in patients with moderate to severe renal impairment due to decreased renal clearance.
Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave, i livelli di lamivudina nel siero (AUC) sono aumentati a causa della ridotta clearance renale.
The dosage should therefore be reduced for patients with a creatinine clearance of < 50 ml/ minute.
Il dosaggio deve pertanto essere ridotto nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/ minuto.
When doses below 100 mg are required Zeffix oral solution should be used (see Table 1 below).
Se sono richieste dosi inferiori ai 100 mg, si deve impiegare la soluzione orale di Zeffix (vedere Tabella 1 seguente).
Dosage of Zeffix in patients with decreased renal clearance.
Dosaggio di Zeffix nei pazienti con clearance renale ridotta
Creatinine clearance ml/ min
Clearance della
First Dose of Zeffix oral solution *
Dose iniziale di Zeffix
Maintenance Dose Once daily
Dose di mantenimento
30 to < 50
creatinina (ml/ min) 30 - < 50
20 ml (100 mg)
soluzione orale * 20 ml (100 mg)
10 ml (50 mg)
una volta al giorno 10 ml (50 mg)
7 ml (35 mg)
7 ml (35 mg) 7 ml (35 mg)
* Zeffix oral solution containing 5 mg/ ml lamivudine.
* Zeffix soluzione orale contenente 5 mg/ ml di lamivudina.
Data available in patients undergoing intermittent haemodialysis (for less than or equal to 4 hrs dialysis 2-3 times weekly), indicate that following the initial dosage reduction of lamivudine to correct for the patient’ s creatinine clearance, no further dosage adjustments are required while undergoing dialysis.
I dati disponibili in pazienti sottoposti ad emodialisi intermittente (per una durata inferiore o uguale a 4 ore di dialisi 2-3 volte a settimana) indicano che dopo la riduzione della dose iniziale di lamivudina per compensare la clearance della creatinina, durante la dialisi non è necessaria nessun’ altra modifica di dosaggio.
Hepatic impairment: data obtained in patients with hepatic impairment, including those with end-stage liver disease awaiting transplant, show that lamivudine pharmacokinetics are not significantly affected by hepatic dysfunction.
Insufficienza epatica: i dati ottenuti nei pazienti con insufficienza epatica, compresi quelli con malattia epatica avanzata in attesa di trapianto, mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente influenzata da disfunzioni epatiche.
Based on these data, no dose adjustment is necessary in patients with hepatic impairment unless accompanied by renal impairment.
In base a tali dati, non è necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con insufficienza epatica a meno che non sia accompagnata ad insufficienza renale.
Lamivudine has been administered to children (2 years and above) and adolescents with compensated chronic hepatitis B.
La lamivudina è stata somministrata ai bambini (dai due anni in poi) e agli adolescenti con epatite cronica B compensata.
However, due to limitations of the data, the administration of lamivudine to this patient population is not currently recommended (see section 5.1).
Tuttavia a causa della limitazione dei dati, la somministrazione di lamivudina in questa popolazione di pazienti non è attualmente raccomandata (vedere paragrafo 5.1).
The efficacy of lamivudine in patients co-infected with Delta hepatitis or hepatitis C has not been established.
L’ efficacia della lamivudina in pazienti con concomitante infezione da epatite Delta o epatite C non è stata stabilita.
Data are limited on the use of lamivudine in HBeAg negative (pre-core mutant) patients and in those receiving concurrent immunosuppressive regimes, including cancer chemotherapy.
Esistono dati limitati sull’ uso della lamivudina nei pazienti HBeAg negativi (mutanti pre-core) e in quelli sottoposti a concomitanti regimi immunosoppressivi, compresa la chemioterapia antineoplastica.
During treatment with Zeffix patients should be monitored regularly.
3 Durante la terapia con Zeffix i pazienti devono essere controllati regolarmente.
Serum ALT levels should be monitored at 3 month intervals and HBV DNA and HBeAg should be assessed every 6 months.
I livelli sierici delle ALT devono essere controllati ad intervalli di 3 mesi e i livelli di HBV DNA e HBeAg devono essere valutati ogni 6 mesi.
3 Exacerbations of hepatitis
Riacutizzazione dell’ epatite
HBV viral subpopulations with reduced susceptibility to lamivudine (YMDD variant HBV) have been identified with extended therapy.
Con una terapia prolungata sono state identificate sub-popolazioni virali HBV con ridotta suscettibilità alla lamivudina (variante YMDD dell’ HBV).
In some patients the development of YMDD variant HBV can lead to exacerbation of hepatitis, primarily detected by serum ALT elevations and re-emergence of HBV DNA.
In alcuni pazienti lo sviluppo della variante YMDD dell’ HBV può portare a riacutizzazione dell’ epatite evidenziata soprattutto da innalzamento dei valori sierici delle ALT e ricomparsa di HBV DNA.
In patients who have YMDD variant HBV and worsening liver disease (increasing ALT with or without decompensated cirrhosis) or recurrent hepatitis B after liver transplantation, a switch to or addition of an alternative agent should be considered.
Nei pazienti con presenza di variante YMDD dell’ HBV e peggioramento della malattia epatica (incremento dei valori delle ALT con o senza cirrosi scompensata) o epatite B ricorrente dopo trapianto del fegato, si deve considerare la sostituzione o l’ aggiunta di un farmaco alternativo.
If Zeffix is discontinued or there is a loss of efficacy due to the development of YMDD variant HBV (see section 4.2), some patients may experience clinical or laboratory evidence of recurrent hepatitis.
Se Zeffix viene sospeso o se si verifica una perdita di efficacia a causa dello sviluppo della variante YMDD dell’ HBV (vedere paragrafo 4.2), alcuni pazienti potrebbero andare incontro ad epatite ricorrente evidenziata clinicamente o mediante analisi di laboratorio.
If Zeffix is discontinued, patients should be periodically monitored both clinically and by assessment of serum liver function tests (ALT and bilirubin levels), for at least four months, and then as clinically indicated.
Se Zeffix viene sospeso i pazienti devono essere periodicamente monitorati sia a livello clinico che attraverso la valutazione di test sierici di funzionalità epatica (livelli di ALT e bilirubina) per almeno quattro mesi, e in seguito come previsto dalla pratica clinica.
Exacerbation of hepatitis has primarily been detected by serum ALT elevations, in addition to the re-emergence of HBV DNA.
L’ esacerbazione dell’ epatite è stata evidenziata principalmente dall’ incremento delle ALT sieriche in aggiunta alla ricomparsa dell’ HBV DNA.
See Table 3 in Section 5.1 Clinical experience for more information regarding frequency of post treatment ALT elevations.
Vedere la Tabella 3 nel paragrafo 5.1 Esperienza clinica per ulteriori informazioni circa la frequenza dell’ incremento delle ALT dopo trattamento.
Most events have been self- limited, however some fatalities have been observed.
La maggior parte degli eventi è risultata essere auto- limitante, tuttavia si sono osservati alcuni decessi.
For patients who develop evidence of recurrent hepatitis post-treatment, there are insufficient data on the benefits of re-initiation of lamivudine treatment.
Per i pazienti che manifestano evidenza di epatite ricorrente dopo trattamento, non esistono dati sufficienti sul beneficio di una ripresa del trattamento con lamivudina.
Transplantation recipients and patients with advanced liver disease are at greater risk from active viral replication.
Coloro che subiscono il trapianto e i pazienti con avanzata malattia epatica corrono maggior rischio di replicazione virale attiva.
Due to the marginal liver function in these patients, hepatitis reactivation at discontinuation of lamivudine or loss of efficacy during treatment may induce severe and even fatal decompensation.
A causa di una ridotta funzionalità epatica in questi pazienti, la riattivazione dell’ epatite dovuta alla sospensione della lamivudina o alla perdita di efficacia durante il trattamento può provocare scompenso grave, anche fatale.
These patients should be monitored for clinical, virological and serological parameters associated with hepatitis B, liver and renal function, and antiviral response during treatment (at least every month), and, if treatment is discontinued for any reason, for at least 6 months after treatment.
Questi pazienti devono essere controllati per i parametri clinici, virologici e sierologici associati con l’ epatite B, per la funzione renale ed epatica e per la risposta antivirale durante il trattamento (almeno ogni mese), e, se il trattamento viene sospeso per qualsiasi ragione, per almeno 6 mesi dopo il trattamento.
HBV antigen/ antibody, and serum HBV DNA concentrations when possible.
I parametri di laboratorio da controllare devono includere (come minimo) l’ ALT sierica, la bilirubina, l’ albumina, l’ azotemia, la creatinina, e lo stato virologico: antigeni/ anticorpi HBV, e dove possibile, le concentrazioni sieriche di DNA dell’ HBV.
Patients experiencing signs of hepatic insufficiency during or post-treatment should be monitored more frequently as appropriate.
I pazienti che manifestano segni di insufficienza epatica durante o dopo il trattamento devono essere controllati più frequentemente come ritenuto appropriato.
HIV co-infection
Co-infezione da HIV
For the treatment of patients who are co-infected with HIV and are currently receiving or plan to receive treatment with lamivudine or the combination lamivudine-zidovudine, the dose of lamivudine prescribed for HIV infection (usually 150 mg/ twice daily in combination with other antiretrovirals) should be maintained.
Nei pazienti con co-infezione da HIV e che ricevono, o stanno per ricevere, la terapia con lamivudina o l’ associazione lamivudina/ zidovudina, deve essere mantenuta la dose di lamivudina prescritta per l’ infezione da HIV (in genere 150 mg due volte al giorno in associazione con altri antiretrovirali).
For HIV co-infected patients not requiring anti-retroviral therapy, there is a risk of HIV mutation when using lamivudine alone for treating chronic hepatitis B.
Nei pazienti con co-infezione da HIV che non richiedono terapia antiretrovirale, esiste il rischio di mutazione HIV quando la lamivudina viene usata da sola per il trattamento dell’ epatite cronica B.
Transmission of hepatitis B
Trasmissione dell’ epatite B
There is no information available on maternal-foetal transmission of hepatitis B virus in pregnant women receiving treatment with lamivudine.
Non esistono informazioni sulla trasmissione materno-fetale del virus dell’ epatite B nelle donne gestanti trattate con lamivudina.
The standard recommended procedures for hepatitis B virus immunisation in infants should be followed.
Devono essere seguite le normali procedure raccomandate per l’ immunizzazione contro il virus dell’ epatite B nei bambini.
Patients should be advised that therapy with lamivudine has not been proven to reduce the risk of transmission of hepatitis B virus to others and therefore, appropriate precautions should still be taken.
Pertanto devono continuare ad essere adottate adeguate precauzioni.
The likelihood of metabolic interactions is low due to limited metabolism and plasma protein binding and almost complete renal elimination of unchanged substance.
La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo, del basso legame con le proteine plasmatiche e della eliminazione renale pressoché completa della sostanza nella sua forma immodificata.
4 Lamivudine is predominantly eliminated by active organic cationic secretion.
La lamivudina è prevalentemente eliminata per secrezione cationica attiva.
The possibility of interactions with other medicinal products administered concurrently should be considered, particularly when their main route of elimination is active renal secretion via the organic cationic transport system e. g. trimethoprim.
Deve esser tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente se la loro via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, per esempio trimetoprim.
Other medicinal products (e. g. ranitidine, cimetidine) are eliminated only in part by this mechanism and were shown not to interact with lamivudine.
Altri medicinali (per esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte tramite questo meccanismo e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina.
Substances shown to be predominately excreted either via the active organic anionic pathway, or by glomerular filtration are unlikely to yield clinically significant interactions with lamivudine.
Le sostanze prevalentemente escrete tramite il sistema attivo degli anioni organici oppure tramite filtrazione glomerulare difficilmente danno luogo ad interazioni significative, dal punto di vista clinico, con la lamivudina.
Administration of trimethoprim/ sulphamethoxazole 160 mg/ 800 mg increased lamivudine exposure by about 40%.
La somministrazione di trimetoprim/ sulfametossazolo 160 mg/ 800 mg determina un aumento di circa il 40% nei livelli plasmatici di lamivudina.
Lamivudine had no effect on the pharmacokinetics of trimethoprim or sulphamethoxazole.
La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo.
However, unless the patient has renal impairment, no dosage adjustment of lamivudine is necessary.
Tuttavia, non è necessaria alcuna modifica posologica della lamivudina, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale.
A modest increase in Cmax (28%) was observed for zidovudine when administered with lamivudine, however overall exposure (AUC) was not significantly altered.
È stato osservato un lieve aumento della Cmax (28%) della zidovudina quando somministrata in associazione alla lamivudina; tuttavia l' esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo.
Zidovudine had no effect on the pharmacokinetics of lamivudine (see section 5.2).
La zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della lamivudina (vedere paragrafo 5.2).
Lamivudine has no pharmacokinetic interaction with alpha-interferon when the two medicinal products are concurrently administered.
La lamivudina non presenta alcuna interazione farmacocinetica con l’ alfa-interferone, quando i due medicinali sono somministrati insieme.
There were no observed clinically significant adverse interactions in patients taking lamivudine concurrently with commonly used immunosuppressant medicinal products (e. g. cyclosporin A).
Nei pazienti che ricevevano lamivudina in concomitanza con comuni medicinali immunosoppressori (per es. ciclosporina A) non è stata riscontrata alcuna interazione sfavorevole rilevante dal punto di vista clinico.
However, formal interaction studies have not been performed.
Tuttavia, non sono stati realizzati studi formali sulle interazioni.
Zeffix is therefore not recommended to be used in combination with zalcitabine.
Pertanto non è raccomandato l' uso di Zeffix in associazione con zalcitabina.
Pregnancy: there are no adequate data from the use of lamivudine in pregnant women.
Gravidanza: non vi sono dati adeguati relativi all’ uso della lamivudina in donne in gravidanza.
Consistent with passive transmission of the substance across the placenta, lamivudine concentrations in infant serum at birth were similar to those in maternal and cord serum at delivery.
In conseguenza del trasporto passivo delle sostanze attraverso la placenta, le concentrazioni sieriche della lamivudina nei bambini alla nascita erano simili a quelle nella madre e nel cordone ombelicale al momento del parto.
Although animal reproductive studies are not always predictive of the human response, administration is not recommended during the first three months of pregnancy (see section 4.4).
Dal momento che gli studi di riproduzione negli animali non sono sempre predittivi della risposta nell’ uomo, non si raccomanda la somministrazione durante i primi tre mesi di gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
Lactation: following oral administration, lamivudine was excreted in breast milk at similar concentrations to those found in serum.
Allattamento: dopo somministrazione orale la lamivudina è escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero.
It is therefore recommended that mothers taking lamivudine do not breast feed their infants.
Si raccomanda pertanto che le madri che assumono lamivudina non allattino al seno i loro bambini.
In clinical studies of patients with chronic hepatitis B, lamivudine was well tolerated.
La lamivudina è stata ben tollerata negli studi clinici su pazienti con epatite cronica B.
The incidence of adverse events and laboratory abnormalities (with the exception of elevations of ALT and CPK, see below) were similar between placebo and lamivudine treated patients).
L’ incidenza degli eventi avversi e le anomalie di laboratorio (ad eccezione dell’ innalzamento dei livelli di ALT e CPK, vedere di seguito) sono risultati simili tra i pazienti trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina.
The most common adverse events reported were malaise and fatigue, respiratory tract infections, throat and tonsil discomfort, headache, abdominal discomfort and pain, nausea, vomiting and diarrhoea.
Gli eventi avversi più comunemente riportati erano malessere ed affaticamento, infezioni del tratto respiratorio, mal di gola e disturbi tonsillari, cefalea, dolore o crampi addominali, nausea, vomito e diarrea.
Adverse reactions are listed below by system organ class and frequency.
Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla Classificazione sistemica organica e alla frequenza.
Frequency categories are only assigned to those adverse reactions considered to be at least possibly causally related to lamivudine.
Le categorie di frequenza sono solo assegnate a quelle reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate causalmente alla lamivudina.
Frequencies are defined as: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000) and very rare (< 1/ 10,000).
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/ 10), comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10), non comune (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1000) e molto raro (< 1/ 10.000).
5 The frequency categories assigned to the adverse reactions below are estimates: for most events, suitable data for calculating incidence are not available.
Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse di seguito sono delle stime: per la maggior parte degli eventi non sono disponibili dati attendibili per calcolare l’ incidenza.
Very common and common adverse drug reaction frequency categories were determined from clinical trial data and the background incidence in placebo groups was not taken into account.
Le categorie di frequenza delle reazioni avverse al farmaco molto comuni e comuni, sono state determinate in base ai dati degli studi clinici e l’ incidenza di base osservata nei gruppi esposti a placebo non è stata presa in considerazione.
Adverse drug reactions identified through post-marketing surveillance were categorised as rare or very rare.
Le reazioni avverse al farmaco identificate dal monitoraggio post-marketing sono state classificate come rare o molto rare.
ALT elevations (see section 4.4).
innalzamento dei valori di ALT (vedere paragrafo 4.4)
Exacerbations of hepatitis, primarily detected by serum ALT elevations, have been reported ‘ on- treatment’ and following lamivudine withdrawal.
Le riacutizzazioni dell’ epatite rilevate essenzialmente dagli incrementi delle ALT sieriche sono state riportate durante il trattamento e dopo la sospensione della lamivudina.
Most events have been self-limited, however fatalities have been observed very rarely (see section 4.4).
La maggior parte degli eventi è stata di natura autolimitante tuttavia molto raramente sono stati osservati casi fatali (vedere paragrafo 4.4).
Elevations of CPK Muscle disorders, including myalgia, cramps and rhabdomyolysis
innalzamento dei valori CPK disturbi muscolari, comprendenti mialgia, crampi e rabdomiolisi
In patients with HIV infection, cases of pancreatitis and peripheral neuropathy (or paresthesia) have been reported.
In pazienti con infezione da HIV sono stati riferiti casi di pancreatite e neuropatie periferiche (o parestesie).
In patients with chronic hepatitis B there was no observed difference in incidence of these events between placebo and lamivudine treated patients.
In pazienti con epatite cronica B non è stata osservata alcuna differenza nell’ incidenza di questi eventi fra pazienti trattati con lamivudina e con placebo.
Cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of combination nucleoside analogue therapy in patients with HIV.
Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a epatomegalia grave e steatosi epatica, sono stati riferiti durante la terapia di associazione con analoghi nucleosidici in pazienti con HIV.
There have been rare reports of lactic acidosis in patients receiving lamivudine for hepatitis B.
Sono stati riferiti rari casi di acidosi lattica in pazienti trattati con lamivudina per l’ epatite B.
If overdose occurs the patient should be monitored and standard supportive treatment applied as required.
6 In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto.
Since lamivudine is dialysable, continuous haemodialysis could be used in the treatment of overdose, although this has not been studied.
L' emodialisi continua, sebbene non sia stata studiata, può essere usata nel trattamento del sovradosaggio in quanto la lamivudina è dializzabile.
Pharmacotherapeutic group - nucleoside analogue, ATC Code:
Categoria farmacoterapeutica - Nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa, codice ATC:
Lamivudine is an antiviral agent which is active against hepatitis B virus in all cell lines tested and in experimentally infected animals.
La lamivudina è un agente antivirale attivo contro il virus dell’ epatite B in tutte le linee cellulari testate e negli animali con infezione sperimentale.
Lamivudine is metabolised by both infected and uninfected cells to the triphosphate (TP) derivative which is the active form of the parent compound.
Sia nelle cellule sane che in quelle infette, la lamivudina è metabolizzata nel suo derivato trifosfato (TP), che rappresenta la forma attiva del prodotto originario.
The intracellular half life of the triphosphate in hepatocytes is 17-19 hours in vitro.
L’ emivita intracellulare del trifosfato negli epatociti è 17-19 ore in vitro.
Lamivudine-TP acts as a substrate for the HBV viral polymerase.
La lamivudina-TP funge da substrato della polimerasi virale dell’ HBV.
The formation of further viral DNA is blocked by incorporation of lamivudine-TP into the chain and subsequent chain termination.
La formazione di ulteriore DNA virale è bloccata per incorporazione della lamivudina-TP nella catena e sua successiva terminazione.
6 Lamivudine-TP does not interfere with normal cellular deoxynucleotide metabolism.
La lamivudina-TP non interferisce con il normale metabolismo cellulare dei desossinucleotidi.
It is also only a weak inhibitor of mammalian DNA polymerases alpha and beta.
Inoltre é solo un debole inibitore delle DNA polimerasi alfa e beta dei mammiferi.
Furthermore, lamivudine-TP has little effect on mammalian cell DNA content.
Inoltre la lamivudina-TP ha scarsi effetti sul contenuto in DNA delle cellule dei mammiferi.
In assays relating to potential substance effects on mitochondrial structure and DNA content and function, lamivudine lacked appreciable toxic effects.
In saggi sui potenziali effetti delle sostanze sulla struttura mitocondriale e sul contenuto e funzione del DNA, la lamivudina è risultata priva di effetti tossici apprezzabili.
It has a very low potential to decrease mitochondrial DNA content, is not permanently incorporated into mitochondrial DNA, and does not act as an inhibitor of mitochondrial DNA polymerase gamma.
Ha un bassissimo potenziale nel diminuire il contenuto di DNA mitocondriale, non viene incorporata all’ interno del DNA mitocondriale in maniera permanente e non funge da inibitore della DNA polimerasi gamma mitocondriale.
Experience in patients with HBeAg positive CHB and compensated liver disease: in controlled studies, 1 year of lamivudine therapy significantly suppressed HBV DNA replication [34-57% of patients were below the assay detection limits (Abbott Genostics solution hybridization assay, LLOD < 1.6pg/ ml)}, normalised ALT level (40-72% of patients), induced HBeAg seroconversion (HBeAg loss and HBeAb detection with HBV DNA loss [by conventional assay], 16-18% of patients), improved histology (38-52% of patients had a ≥ 2 point decrease in the Knodell Histologic Activity Index [HAI]) and reduced progression of fibrosis (in 3-17% of patients) and progression to cirrhosis.
Esperienza in pazienti con CHB HBeAg positiva e con malattia epatica compensata: in studi controllati, un anno di terapia con lamivudina ha soppresso significativamente la replicazione dell’ HBV DNA [il 34-57% dei pazienti è risultato al di sotto dei limiti di rilevazione del test (test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics, LLOD < 1,6 pg/ml)], ha normalizzato i livelli di ALT (nel 40-7 2% dei pazienti), ha indotto sieroconversione HBeAg (perdita dell’HBeAg e rilevazione dell’HBeAb con perdita dell’HBV DNA [mediante test convenzionali], nel 16-18% dei pazienti), ha migliorato il quadro istologico (il 38-52% dei pazienti ha avuto una diminuzione > di 2 punti secondo l’ indice di attività istologica di Knodell [HAI]) e ha ridotto la progressione a fibrosi (nel 3-17% dei pazienti) e la progressione a cirrosi.
Continued lamivudine treatment for an additional 2 years in patients who had failed to achieve HBeAg seroconversion in the initial 1 year controlled studies resulted in further improvement in bridging fibrosis.
Il trattamento protratto con lamivudina per ulteriori due anni, nei pazienti che non erano stati in grado di raggiungere la sieroconversione HBeAg negli studi iniziali controllati di 1 anno, ha evidenziato un ulteriore miglioramento nella fibrosi “ a ponte”.
In patients with YMDD variant HBV, 41/ 82 (50%) patients had improvement in liver inflammation and 40/ 56 (71%) patients without YMDD variant HBV had improvement.
Nei pazienti con variante YMDD dell’ HBV, 41/ 82 (50%) pazienti hanno avuto un miglioramento dei parametri di infiammazione epatica, 40/ 56 (71%) pazienti senza variante YMDD dell’ HBV, hanno avuto un miglioramento.
Improvement in bridging fibrosis occurred in 19/ 30 (63%) patients without YMDD variant and 22/ 44 (50%) patients with the variant.
Il miglioramento nella fibrosi “ a ponte” si è verificato in 19/ 30 (63%) pazienti senza variante YMDD e in 22/ 44 (50%) pazienti con la variante.
Five percent (3/ 56) of patients without the YMDD variant and 13% (11/ 82) of patients with YMDD variant showed worsening in liver inflammation compared to pre-treatment.
Il cinque percento (3/ 56) dei pazienti senza variante YMDD e il 13% (11/ 82) dei pazienti con variante YMDD ha mostrato un peggioramento nei parametri di infiammazione epatica rispetto alla situazione pre-trattamento.
Progression to cirrhosis occurred in 4/ 68 (6%) patients with the YMDD variant, whereas no patients without the variant progressed to cirrhosis.
La progressione a cirrosi si è verificata in 4/ 68 (6%) pazienti con variante YMDD, mentre nessun paziente senza variante ha avuto una progressione a cirrosi.
In an extended treatment study in Asian patients (NUCB3018) the HBeAg seroconversion rate and ALT normalisation rate at the end of the 5 year treatment period was 48% (28/ 58) and 47% (15/ 32), respectively.
7 In uno studio prolungato di trattamento in pazienti asiatici (NUCB3018) il tasso di sieroconversione HBeAg e quello di normalizzazione delle ALT alla fine del periodo di trattamento di 5 anni, è stato rispettivamente del 48% (28/ 58) e del 47% (15/ 32).
HBeAg seroconversion was increased in patients with elevated ALT levels; 77% (20/ 26) of patients with pre-treatment ALT > 2 x ULN seroconverted.
La sieroconversione HBeAg è risultata aumentata nei pazienti con livelli elevati di ALT; il 77% (20/ 26) dei pazienti con valori di ALT > di 2 ULN prima del trattamento avevano avuto sieroconversione.
At the end of 5 years, all patients had HBV DNA levels that were undetectable or lower than pre-treatment levels.
Alla fine dei 5 anni tutti i pazienti hanno mostrato livelli di HBV DNA che risultavano non rilevabili o al di sotto dei livelli pre-trattamento.
Further results from the trial by YMDD variant status are summarised in Table 2.
Ulteriori risultati dallo studio distribuiti in base alla presenza della variante YMDD sono sintetizzati in Tabella 2.
Efficacy results 5 years by YMDD status (Asian Study) NUCB3018
Tabella 2: efficacia a 5 anni - risultati in base alla presenza/ assenza di variante YMDD (Studio asiatico) NUCB3018
Subjects,% (no.)
Soggetti% (numero)
YMDD variant HBV status HBeAg seroconversion
Variante/ non variante YMDD: parametri dell’ HBV Sieroconversione HBeAg
Non-YMDD1
Non YMDD1
- All patients - Baseline ALT ≤ 1 x ULN2 - Baseline ALT > 2 x ULN
- tutti i pazienti
(15/ 40) 72 (1/ 11) 33 (9/ 15) 100
(1/ 11) (9/ 15)
(13/ 18) (2/ 6) (11/ 11)
33 (2/ 6) 100 (11/ 11)
Undetectable HBV DNA
Valori di HBV DNA non rilevabili
Baseline 3
- valore basale3
Week 260 4
- settimana 2604
positive< baseline positive> baseline
positivo < del valore basale
ALT normalisation
Normalizzazione delle ALT
- Baseline
- valore basale
normal
normale
above normal
sopra il normale
Week 260
- settimana 260
normal above normal < baseline
normale
above normal > baseline
sopra il normale > del valore basale
Patients designated as YMDD variant were those with ≥ 5% YMDD variant HBV at any annual time-point during the 5-year period.
1 i pazienti contrassegnati come variante YMDD erano quelli con variante YMDD dell’ HBV ≥ del 5% ad almeno un test annuale durante il periodo dei 5 anni.
Patients categorised as non-YMDD variant were those with > 95% wild-type HBV at all annual time-points during the 5-year study period
I pazienti classificati come non varianti YMDD erano quelli con una percentuale di virus dell’ HBV selvaggio > del 95% in tutti i test annuali durante il periodo di studio dei 5 anni.
Upper limit of normal Abbott Genostics solution hybridisation assay (LLOD < 1.6 pg/ ml Chiron Quantiplex assay (LLOD 0.7 Meq/ ml)
2 limiti superiori della norma 3 test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ ml) 4 Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq/ ml)
Comparative data according to YMDD status were also available for histological assessment but only up to three years.
Dati di confronto in base alla presenza della variante YMDD erano anche disponibili per un’ analisi istologica ma solamente fino a tre anni.
In patients with YMDD variant HBV, 18/ 39 (46%) had improvements in necroinflammatory activity and 9/ 39 (23%) had worsening.
Nei pazienti con variante YMDD dell’ HBV, 18/ 39 (46%) hanno avuto miglioramenti nell’ attività necroinfiammatoria e 9/ 39 (23%) hanno evidenziato un peggioramento.
In patients without the variant, 20/ 27 (74%) had improvements in necroinflammatory activity and 2/ 27 (7%) had worsening.
Nei pazienti senza la variante, 20/ 27 (74%) hanno avuto miglioramenti nell’ attività necroinfiammatoria e 2/ 27 (7%) hanno avuto un peggioramento.
Following HBeAg seroconversion, serologic response and clinical remission are generally durable after stopping lamivudine.
8 A seguito della sieroconversione HBeAg, la risposta sierologia e la remissione clinica sono generalmente durature dopo l’ interruzione della lamivudina.
However, relapse following seroconversion can occur.
Tuttavia, si può verificare una ricaduta a seguito di sieroconversione.
In a long-term follow-up study of patients who had previously seroconverted and discontinued lamivudine, late virological relapse occurred in 39% of the subjects.
In uno studio di follow-up a lungo termine, in pazienti che avevano avuto una precedente sieroconversione e sospeso la lamivudina, una ricaduta virologica tardiva è avvenuta nel 39% dei soggetti.
Therefore, following HBeAg seroconversion, patients should be periodically monitored to determine that serologic and clinical responses are being maintained.
Pertanto, dopo la sieroconversione HBeAg, i pazienti devono essere controllati periodicamente per valutare che siano mantenute le risposte sierologiche e cliniche.
In patients who do not maintain a sustained serological response, consideration should be given to retreatment with either lamivudine or an alternative antiviral agent for resumption of clinical control of HBV.
Nei pazienti in cui non è mantenuta una risposta sierologia prolungata deve essere preso in considerazione il ri- trattamento sia con la lamivudina o con un farmaco antivirale alternativo per ristabilire il controllo clinico dell’ HBV.
In patients followed for up to 16 weeks after discontinuation of treatment at one year, post-treatment ALT elevations were observed more frequently in patients who had received lamivudine than in patients who had received placebo.
In pazienti seguiti fino a 16 settimane dopo la sospensione del trattamento ad un anno, si sono osservati aumenti delle ALT post-trattamento più frequentemente in quelli trattati con lamivudina rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo.
A comparison of post-treatment ALT elevations between weeks 52 and 68 in patients who discontinued lamivudine at week 52 and patients in the same studies who
Un confronto post-trattamento degli aumenti delle ALT tra la 52o e la 68o settimana nei pazienti che avevano sospeso la lamivudina alla 52 o settimana e i pazienti che, negli stessi studi, avevano ricevuto placebo durante tutto il corso del trattamento è mostrato in Tabella 3.
The proportion of patients who had post-treatment ALT elevations in association with an increase in bilirubin levels was low and similar in patients receiving either lamivudine or placebo.
La proporzione dei pazienti che avevano avuto innalzamenti delle ALT post- trattamento con un incremento dei livelli di bilirubina è stata bassa e simile in pazienti esposti sia a lamivudina che a placebo.
Post-treatment ALT Elevations in 2 Placebo-Controlled Studies in Adults
Tabella 3: aumenti delle ALT dopo trattamento in 2 studi controllati con placebo negli adulti
Patients with ALT Elevation/ Patients with Observations*
Pazienti con aumenti delle ALT/ Pazienti osservati*
Abnormal Value
Valori anomali
ALT ≥ 2 x baseline value ALT ≥ 3 x baseline value† ALT ≥ 2 x baseline value and absolute ALT
ALT ≥ di 2 volte i valori basali ALT ≥ di 3 volte i valori basali † ALT ≥ di 2 volte i valori basali e valori assoluti di
> 500 IU/ l ALT ≥ 2 x baseline value; and bilirubin > 2 x ULN
ALT > 500 IU/ l ALT ≥ 2 volte i valori basali; e bilirubina > di 2
and ≥ 2 x baseline value *Each patient may be represented in one or more category. †
volte ULN e ≥ di 2 volte i valori basali
ULN = Upper limit of normal.
*Ciascun paziente può essere rappresentato in una o più categorie † Paragonabile al Grado 3 di tossicità in accordo con i criteri modificati WHO ULN = upper limit of normal (limiti superiori della norma)
Experience in patients with HBeAg negative CHB: initial data indicate the efficacy of lamivudine in patients with HBeAg negative CHB is similar to patients with HBeAg positive CHB, with 71% of patients having HBV DNA suppressed below the detection limit of the assay, 67% ALT normalisation and 38% with improvement in HAI after one year of treatment.
Esperienza in pazienti con CHB HBeAg negativa: dati preliminari indicano che l’ efficacia della lamivudina nei pazienti con CHB HBeAg negativa è simile a quella nei pazienti con CHB HBeAg positiva, con il 71% dei pazienti che presentano soppressione del HBV DNA al di sotto del limite di rilevazione del test, il 67% di normalizzazione delle ALT e il 38% con miglioramento nell’ HAI dopo un anno di trattamento.
When lamivudine was discontinued, the majority of patients (70%) had a return of viral replication.
Quando la lamivudina veniva sospesa, la maggior parte dei pazienti (70%) ha mostrato una ripresa della replicazione virale.
Data is available from an extended treatment study in HBeAg negative patients (NUCAB3017) treated with lamivudine.
I dati derivano da uno studio di trattamento prolungato (NUCAB3017) in pazienti HBeAg negativi trattati con lamivudina.
After two years of treatment in this study, ALT normalisation and undetectable HBV DNA occurred in 30/ 69 (43%) and 32/ 68 (47%) patients respectively and improvement in necroinflammatory score in 18/ 49 (37%) patients.
Dopo due anni di trattamento in questo studio, la normalizzazione delle ALT e la non rilevabilità del HBV DNA si è verificata in 30/ 69 (43%) e 32/ 68 (47%) pazienti rispettivamente, mentre il miglioramento nel punteggio necroinfiammatorio è stato evidenziato in 18/ 49 (37%) pazienti.
In patients without YMDD variant HBV, 14/ 22 (64%) showed improvement in necroinflammatory score and 1/ 22 (5%) patients worsened compared to pre-treatment.
Nei pazienti senza variante YMDD dell’ HBV, 14/ 22 (64%) pazienti hanno mostrato miglioramento dell’ indice necroinfiammatorio e 1/ 22 (5%) pazienti aveva avuto un peggioramento rispetto alla situazione pre-trattamento.
In patients with the variant, 4/ 26 (15%) patients showed improvement in necroinflammatory score and 8/ 26 (31%) patients worsened compared to pre-treatment.
Nei pazienti con variante, 4/ 26 (15%) pazienti hanno mostrato miglioramento dell’ indice necroinfiammatorio e 8/ 26 (31%) pazienti hanno avuto un peggioramento rispetto alla situazione pre-trattamento.
No patients in either group progressed to cirrhosis.
Nessun paziente di entrambi i gruppi ha avuto una progressione a cirrosi.
Frequency of emergence of YMDD variant HBV and impact on the treatment response: lamivudine monotherapy results in the selection of YMDD variant HBV in approximately 24% of patients following one year of therapy, increasing to 67% following 4 years of therapy.
Frequenza di emergenza della variante YMDD dell’ HBV e impatto sulla risposta al trattamento: la monoterapia con lamivudina porta ad una selezione della variante YMDD dell’ HBV in circa il 24% dei pazienti dopo un anno di terapia, che aumentano a 67% dopo 4 anni di terapia.
Development of YMDD variant HBV is associated with reduced treatment response in some patients, as evidenced by increased HBV DNA levels and ALT elevations from previous on-therapy levels, progression of signs and symptoms of hepatitis disease and/ or worsening of hepatic necroinflammatory findings.
Lo sviluppo della variante YMDD dell’ HBV è associato ad una ridotta risposta al trattamento in alcuni pazienti come evidenziato dai livelli aumentati di HBV DNA e dall’ innalzamento delle ALT rispetto ai precedenti
The optimal therapeutic management of patients with YMDD variant HBV has not yet been established (see section 4.4).
La gestione terapeutica ottimale dei pazienti con variante YMDD dell’ HBV non è ancora stata stabilita (vedere paragrafo 4.4).
In a double-blind study in CHB patients with YMDD variant HBV and compensated liver disease (NUC20904), with a reduced virological and biochemical response to lamivudine (n=95), the addition of adefovir dipivoxil 10 mg once daily to ongoing lamivudine 100mg for 52 weeks resulted in a median decrease in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ ml compared to a median increase of 0.3 log10 copies/ ml in those patients receiving lamivudine monotherapy.
In uno studio in doppio cieco, in pazienti con CHB con variante YMDD dell’ HBV e malattia epatica compensata (NUC20904), con una ridotta risposta virologica e biochimica alla lamivudina (n=95), l’ aggiunta di adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno al corrente regime di lamivudina 100 mg per 52 settimane è risultata in una riduzione mediana dell’ HBV DNA di 4,6 log10 copie/ ml rispetto all’ incremento mediano di 0,3 log10 copie/ ml nei pazienti trattati con lamivudina in monoterapia.
Normalisation of ALT levels occurred in 31% (14/ 45) of patients receiving combined therapy versus 6% (3/ 47) receiving lamivudine alone.
La normalizzazione dei livelli delle ALT si è verificata nel 31% (14/ 45) dei pazienti trattati con la terapia combinata rispetto al 6% (3/ 47) dei pazienti trattati con lamivudina da sola.
Forty patients (HBeAg negative or HBeAg positive) with either decompensated liver disease or recurrent HBV following liver transplantation and YMDD variant were also enrolled into an open label arm of the study.
Quaranta pazienti (HBeAg positivi o HBeAg negativi) sia con malattia epatica scompensata o con ricomparsa dell’ HBV dopo trapianto del fegato e variante YMDD erano anche stati arruolati in un braccio in aperto dello studio.
Addition of 10 mg adefovir dipivoxil once daily to ongoing lamivudine 100mg for 52 weeks resulted in a median decrease in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ ml.
L’ aggiunta di 10 mg di adefovir dipivoxil una volta al giorno al corrente regime di lamivudina di 100 mg per 52 settimane, ha evidenziato una diminuzione mediana dell’ HBV DNA pari a 4,6 log10 copie/ ml.
Improvement in liver function was also seen after one year of therapy
Inoltre è stato riscontrato un miglioramento della funzionalità epatica dopo un anno di terapia.
9 Experience in patients with decompensated liver disease: placebo controlled studies have been regarded as inappropriate in patients with decompensated liver disease, and have not been undertaken.
Esperienza in pazienti con malattia epatica scompensata: in pazienti con malattia epatica scompensata non sono stati intrapresi studi controllati con placebo perchè considerati inappropriati.
In non-controlled studies, where lamivudine was administered prior to and during transplantation, effective HBV DNA suppression and ALT normalisation was demonstrated.
In studi non controllati, nei quali la lamivudina veniva somministrata prima e durante il trapianto, veniva dimostrata un' efficace soppressione dell' HBV DNA e la normalizzazione dell 'ALT.
When lamivudine therapy was continued post transplantation there was reduced graft re-infection by HBV, increased HBsAg loss and on one-year survival rate of 76 – 100%.
Quando la terapia con lamivudina è stata protratta dopo il trapianto, si verificavano una riduzione del tasso di re- infezione del trapianto da parte dell' HBV, un aumento della perdita dell 'HBsAg e un tasso di sopravvivenza ad un anno dal trapianto del 76 – 100%.
As anticipated due to the concomitant immunosuppression, the rate of emergence of YMDD variant HBV after 52 weeks treatment was higher (36% - 64%) in the liver transplant population than in the immunocompetent CHB patients (14% - 32%).
Come previsto, a causa della concomitante immunosoppressione, il tasso di insorgenza di varianti YMDD dell' HBV dopo 52 settimane di trattamento, è stato più alto (36% - 64%) nella popolazione con trapianto del fegato rispetto ai pazienti immunocompetenti con CHB (14% - 32%).
Experience in CHB patients with advanced fibrosis or cirrhosis: in a placebo-controlled study in 651 patients with clinically compensated chronic hepatitis B and histologically confirmed fibrosis or cirrhosis, lamivudine treatment (median duration 32 months) significantly reduced the rate of overall disease progression (34/ 436, 7.8% for lamivudine versus 38/ 215, 17.7% for placebo, p=0.001), demonstrated by a significant reduction in the proportion of patients having increased Child-Pugh scores (15/ 436, 3.4% versus 19/ 215, 8.8%, p=0.023) or developing hepatocellular carcinoma (17/ 436, 3.9% versus 16/ 215, 7.4%, p=0.047).
Esperienza nei pazienti con CHB con fibrosi avanzata o cirrosi: in uno studio controllato con placebo in 651 pazienti con epatite cronica B compensata clinicamente e con fibrosi o cirrosi confermata istologicamente, il trattamento con lamivudina (durata mediana 32 mesi) ha ridotto in maniera significativa il livello di progressione complessiva della malattia (34/ 436, 7,8% per la lamivudina rispetto a 38/ 215, 17,7% per il placebo, p = 0,001), dimostrato da una riduzione significativa della quota di pazienti che avevano valori di Child-Pugh aumentati (15/ 436, 3,4% rispetto a 19/ 215, 8,8%, p = 0,023) o che sviluppavano carcinoma epatocellulare (17/ 436, 3,9% rispetto a 16/ 215, 7,4%, p= 0,047).
The rate of overall disease progression in the lamivudine group was higher for subjects with detectable YMDD variant HBV DNA (23/ 209, 11%) compared to those without detectable YMDD variant HBV (11/ 221, 5%).
Il tasso di progressione complessiva della malattia nel gruppo trattato con lamivudina è stato maggiore nei soggetti con presenza di variante YMDD dell’ HBV (23/ 209, 11%) in confronto a quelli senza presenza di variante YMDD dell’ HBV (11/ 221, 5%).