qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Additional adverse events that occurred more frequently in patients treated with sitagliptin (not reaching the 5% level, but occurring with an incidence of > 0.5% higher with sitagliptin than that in the control group) included osteoarthritis and pain in extremity.
Ulteriori eventi avversi che si sono verificati più di frequente in pazienti trattati con sitagliptin (non hanno raggiunto il livello del 5%, ma si sono verificati con un' incidenza di > 0,5% più alta con sitagliptin che nel gruppo di controllo) hanno incluso osteoartrite e dolore alle estremità.
Across clinical studies, a small increase in white blood cell (WBC) count (approximately 200 cells/ microl difference in WBC vs placebo; mean baseline WBC approximately 6,600 cells/ microl) was observed due to an increase in neutrophils.
In tutti gli studi clinici è stato osservato un lieve aumento delle conta dei leucociti (una differenza in leucociti vs placebo di circa 200 cellule/ microlitro; conta media dei leucociti al basale pari a circa 6.600 cellule/ microlitro) a causa di un incremento dei neutrofili.
This observation was seen in most but not all studies.
Questa osservazione è stata fatta nella maggior parte degli studi, ma non in tutti.
This change in laboratory parameters is not considered to be clinically relevant.
Questa alterazione dei parametri di laboratorio non viene considerata clinicamente rilevante.
No clinically meaningful changes in vital signs or in ECG (including in QTc interval) were observed with sitagliptin treatment.
Con il trattamento con sitagliptin non sono stati osservati cambiamenti significativi dei segni vitali o del tracciato ECG (incluso l' intervallo QTc).
Post-marketing data
Esperienza post-marketing
During post-marketing experience of Efficib or sitagliptin, one of the active substances of Efficib, the following additional adverse reactions have been reported (frequency not known): hypersensitivity reactions including anaphylaxis, angioedema, rash, urticaria, and exfoliative skin conditions including Stevens-Johnson syndrome (see section 4.4).
Nel corso dell' esperienza post-marketing di Efficib o sitagliptin, uno dei principi attivi di Efficib, sono state segnalate le seguenti ulteriori reazioni avverse (frequenza sconosciuta): reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, angioedema, eruzione cutanea, orticaria, e patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (vedere paragrafo 4.4).
Clinical Trial Data and Post-marketing data
Dati di studi clinici e dati post-marketing
Table 2 presents adverse reactions by system organ class and by frequency category.
8 La tabella 2 elenca le reazioni avverse usando la classificazione per sistemi ed organi e per categorie di frequenza.
Frequency categories are based on information available from metformin Summary of Product Characteristics available in the EU.
Le categorie di frequenza si basano sulle informazioni riportate sul riassunto delle caratteristiche del prodotto di metformina disponibile in Unione Europea.
The frequency of metformin adverse reactions identified from clinical trial and postmarketing data
La frequenza di reazioni avverse con metformina identificate in studi clinici e nell' esperienza post-marketing
Adverse reaction
Reazioni avverse
Frequency
Frequenza
metallic taste
gusto metallico
8 Adverse reaction
Patologie gastrointestinali sintomi gastrointestinali a
Frequency
Molto comuni
Gastrointestinal disorders
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
gastrointestinal symptomsa
orticaria, eritema, prurito
Very common
Molto rari
Skin and subcutaneous disorders urticaria, erythema, pruritis
Disturbi del metabolismo e della nutrizione acidosi lattica carenza di vitamina B12b
Very rare
Molto rara Molto rara
Metabolism and nutrition disorders
Palologie epatobiliari
lactic acidosis vitamin B12 deficiencyb
disturbi della funzione epatica, epatite a
Very rare Very rare
Molto rari
Hepatobiliary disorders liver function disorders, hepatitis a
I sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita
Very rare
dell' appetito si verificano
Gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in b
con maggiore frequenza all' inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente.
and loss of appetite most cases.
Il trattamento a lungo termine con metformina è stato associato con una riduzione dell' assorbimento della b
Long-term treatment with metformin has been associated with a decrease in vitamin B12 absorption which may very rarely result in clinically significant vitamin B12 deficiency (e. g., megaloblastic anaemia).
vitamina B12 che molto raramente può portare a carenza clinicamente rilevante di vitamina B12 (es., anemia megaloblastica).
No data are available with regard to overdose of Efficib.
Non sono disponibili dati di sovradosaggio con Efficib.
During controlled clinical trials in healthy subjects, single doses of up to 800 mg sitagliptin were generally well tolerated.
Durante gli studi clinici controllati in individui sani, dosaggi singoli di sitagliptin fino a 800 mg sono stati generalmente ben tollerati.
Minimal increases in QTc, not considered to be clinically relevant, were observed in one study at a dose of 800 mg sitagliptin.
In uno studio sono stati osservati aumenti minimi del QTc, non considerati clinicamente rilevanti con una dose di sitagliptin di 800 mg.
There is no experience with doses above 800 mg in humans.
Non vi è esperienza con dosi superiori a 800 mg nell' uomo.
In Phase I multiple-dose studies, there were no dose-related clinical adverse reactions observed with sitagliptin with doses of up to 600 mg per day for 10 days and 400 mg per day for periods of up to 28 days.
In studi di Fase I a dosi multiple, non ci sono state reazioni avverse cliniche considerate correlate con il dosaggio con dosi di sitagliptin fino a 600 mg al giorno per 10 giorni e 400 mg al giorno fino a 28 giorni.
A large overdose of metformin (or co-existing risks of lactic acidosis) may lead to lactic acidosis which is a medical emergency and must be treated in hospital.
Un grande sovradosaggio di metformina (o co-esistenti fattori di rischio per acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica che è una emergenza medica e deve essere trattata in ospedale.
The most effective method to remove lactate and metformin is haemodialysis.
L' emodialisi è il metodo più efficace per rimuovere lattato e metformina.
Sitagliptin is modestly dialyzable.
La dializzabilità di sitagliptin è modesta.
In clinical studies, approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour haemodialysis session.
Negli studi clinici, circa il 13,5% della dose è stata rimossa nel corso di una sessione di emodialisi di 3-4 ore.
Prolonged haemodialysis may be considered if clinically appropriate.
Si può prendere in considerazione un' emodialisi prolungata se ritenuto appropriato dal punto di vista clinico.
It is not known if sitagliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.
La dializzabilità di sitagliptin con dialisi peritoneale non è nota.
In the event of an overdose, it is reasonable to employ the usual supportive measures, e. g., remove unabsorbed material from the gastrointestinal tract, employ clinical monitoring (including obtaining an electrocardiogram), and institute supportive therapy if required.
9 In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle comuni misure di supporto, per esempio, rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, fare uso di monitoraggio clinico (incluso un tracciato ECG), e istituire terapia di supporto qualora richiesto.
Combinations of oral blood glucose lowering drugs, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC:
Efficib combines two antihyperglycaemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycaemic control in patients with type 2 diabetes: sitagliptin phosphate, a dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor, and metformin hydrochloride, a member of the biguanide class.
Efficib è un' associazione di due farmaci anti-iperglicemici con meccanismo d' azione complementare per miglorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: sitagliptin fosfato, un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), e metformina cloridrato, appartenente alla classe dei biguanidi.
9 Sitagliptin Sitagliptin phosphate is an orally-active, potent, and highly selective inhibitor of the dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) enzyme for the treatment of type 2 diabetes.
Sitagliptin fosfato è un inibitore dell' enzima dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) attivo per via orale, potente, ed altamente selettivo per il trattamento del diabete di tipo 2.
The DPP-4 inhibitors are a class of agents that act as incretin enhancers.
Gli inibitori della DPP-4 sono una classe di farmaci che agiscono aumentando i livelli di incretina.
By inhibiting the DPP-4 enzyme, sitagliptin increases the levels of two known active incretin hormones, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP).
Inibendo l' enzima DPP-4, sitagliptin aumenta i livelli dei due ormoni notoriamente attivi del gruppo delle incretine, il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) ed il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP).
The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis.
Le incretine fanno parte di un sistema endogeno coinvolto nella regolamentazione fisiologica dell' omeostasi del glucosio.
When blood glucose concentrations are normal or elevated, GLP-1 and GIP increase insulin synthesis and release from pancreatic beta cells.
Quando la glicemia è normale o elevata, GLP-1 e GIP aumentano la sintesi e il rilascio di insulina da parte delle cellule pancreatiche beta.
GLP-1 also lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells, leading to reduced hepatic glucose production.
GLP-1 diminuisce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule pancreatiche alfa, con ridotta produzione epatica di glucosio.
When blood glucose levels are low, insulin release is not enhanced and glucagon secretion is not suppressed.
Quando la glicemia è bassa, il rilascio di insulina non è aumentato e la secrezione di glucagone non è soppressa.
Sitagliptin is a potent and highly selective inhibitor of the enzyme DPP-4 and does not inhibit the closely-related enzymes DPP-8 or DPP-9 at therapeutic concentrations.
Sitagliptin, è un inibitore potente e altamente selettivo dell' enzima DPP-4 e non inibisce a concentrazioni terapeutiche l' attività degli enzimi strettamente correlati DPP-8 o DPP-9.
Sitagliptin differs in chemical structure and pharmacological action from GLP-1 analogues, insulin, sulphonylureas or meglitinides, biguanides, peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) agonists, alpha- glucosidase inhibitors, and amylin analogues.
Sitagliptin differisce nella struttura chimica e nell' azione farmacologica da analoghi del GLP-1, insulina, sulfoniluree o meglitinidi, biguanidi, agonisti del recettore gamma attivati dal proliferatore del perossisoma (PPARγ), inibitori dell' alfa-glucosidasi, e analoghi dell' amilina.
Overall, sitagliptin improved glycaemic control when used in combination with metformin (as initial or add-on therapy) and in combination with a sulphonylurea and metformin, as measured by clinically relevant reductions in HbA1c from baseline at study endpoint (see Table 3).
Sitagliptin nel complesso ha migliorato il controllo glicemico quando usato in associazione con metformina (come terapia iniziale o come terapia aggiuntiva) e in associazione con una sulfonilurea e metformina, in base alle riduzione clinicamente rilevanti in HbA1c registrate agli endpoint degli studi rispetto al basale (vedere tabella 3).
In clinical trials, sitagliptin as monotherapy improved glycaemic control with significant reductions in haemoglobin A1c (HbA1c) and fasting and postprandial glucose.
Negli studi clinici, sitagliptin in monoterapia ha migliorato il controllo glicemico con riduzioni significative della emoglobina A1c (HbA1c) e del glucosio plasmatico a digiuno e post-prandiale.
Reduction in fasting plasma glucose (FPG) was observed at 3 weeks, the first time point at which FPG was measured.
Riduzione del glucosio plasmatico a digiuno (FPG) è stata osservata a 3 settimane, momento della prima misurazione del FPG.
The observed incidence of hypoglycaemia in patients treated with sitagliptin was similar to placebo.
L' incidenza di ipoglicemia in pazienti trattati con sitagliptin è stata simile a quella del placebo.
Body weight did not increase from baseline with sitagliptin therapy.
Con la terapia con sitagliptin il peso corporeo non è aumentato rispetto al basale.
Improvements in surrogate markers of beta cell function, including HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulin to insulin ratio, and measures of beta cell responsiveness from the frequently-sampled meal tolerance test were observed.
Sono stati osservati miglioramenti degli indicatori surrogati di funzione delle cellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), del rapporto proinsulina/ insulina, e delle misure di risposta delle cellule beta al test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti.
Studies of sitagliptin in combination with metformin In a 24-week, placebo-controlled clinical study to evaluate the efficacy and safety of the addition of sitagliptin 100 mg once daily to ongoing metformin, sitagliptin provided significant improvements in glycaemic parameters compared with placebo.
In uno studio di 24 settimane, controllato con placebo per valutare l' efficacia e la sicurezza dell' aggiunta di sitagliptin 100 mg una volta al giorno ad un trattamento in corso con metformina, sitagliptin ha prodotto miglioramenti significativi sui parametri glicemici rispetto al placebo.
Change from baseline in body weight was similar for patients treated with sitagliptin relative to placebo.
La variazione del peso corporeo rispetto al basale nei pazienti trattati con sitagliptin è stata simile a quella dei pazienti trattati con placebo.
In this study there was a similar incidence of hypoglycaemia reported for patients treated with sitagliptin or placebo.
In questo studio c'è stata una incidenza di ipoglicemia simile nei pazienti trattati con sitagliptin o con placebo.
In a 24-week placebo-controlled factorial study of initial therapy, sitagliptin 50 mg twice daily in combination with metformin (500 mg or 1000 mg twice daily) provided significant improvements in glycaemic parameters compared with either monotherapy.
10 In uno studio fattoriale di terapia iniziale di 24 settimane controllato con placebo, sitagliptin 50 mg due volte al giorno in associazione con metformina (500 mg o 1000 mg due volte al giorno) ha fornito miglioramenti significativi sui parametri glicemici rispetto ad entrambe le monoterapie.
The decrease in body weight with the combination of sitagliptin and metformin was similar to that observed with metformin alone or placebo; there was no change from baseline for patients on sitagliptin alone.
La riduzione di peso corporeo con la terapia di associazione con sitagliptin e metformina è stata simile a quella osservata con metformina da sola o con placebo; non c'è stata variazione rispetto al basale nei pazienti in terapia con sitagliptin da solo.
The incidence of hypoglycaemia was similar across treatment groups.
L' incidenza della ipoglicemia è stata simile tra i gruppi di trattamento.
Study of sitagliptin in combination with metformin and a sulphonylurea A 24-week placebo-controlled study was designed to evaluate the efficacy and safety of sitagliptin (100 mg once daily) added to glimepiride (alone or in combination with metformin).
Uno studio di 24 settimane controllato con placebo è stato disegnato per valutare l' efficacia e la sicurezza di sitagliptin (100 mg una volta al giorno) aggiunto a glimepiride (da sola o in associazione con metformina).
The addition of sitagliptin to glimepiride and metformin provided significant improvements in glycaemic parameters.
L' aggiunta di sitagliptin a glimepiride e metformina ha fornito significativi miglioramenti nei parametri glicemici.
Patients treated with sitagliptin had a modest increase in body weight (+1.1 kg) compared to those given placebo.
I pazienti trattati con sitagliptin hanno avuto un modesto aumento del peso corporeo (+1,1 kg) rispetto ai pazienti trattati con placebo.
HbA1c results in placebo-controlled combination therapy studies of sitagliptin and metformin*
Tabella 3: risultati relativi alla HbA1c in studi di terapia di associazione di sitagliptin e metformina controllati con placebo*
Mean baseline
Valore medio
Mean change from
Variazione media dal
Placebo-corrected mean change
Variazione media placebo-
Study
Studio
HbA1c (%)
al basale della HbA1c (%)
baseline HbA1c (%)
basale della HbA1c (%) alla
in HbA1c (%) at Week 24†
corretta della HbA1c (%) alla settimana 24†
at Week 24†
settimana 24†
Sitagliptin 100 mg once daily added to ongoing metformin
Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto ad una -0,7‡ terapia in corso con metformina (N=453) Sitagliptin 100 mg una volta al giorno aggiunto ad una
-0.7‡
(-0,8, -0,5) -0,9‡
added to ongoing glimepiride + metformin therapy (N=115) Initial Therapy (twice daily):
terapia in corso con glimepiride + metformina (N=115) Terapia iniziale (due volte al giorno):
Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (N=183) Initial Therapy (twice daily):
Sitagliptin 50 mg + metformina 500 mg (N=183) Terapia iniziale (due volte al giorno):
Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg (N=178)
Sitagliptin 50 mg + metformina 1000 mg (N=178)
* All Patients Treated Population (an intention-to-treat analysis). † Least squares means adjusted for prior antihyperglycaemic therapy status and baseline value. ‡ p < 0.001 compared to placebo or placebo + combination treatment.
* Tutti i pazienti trattati (analisi intention-to-treat). † Medie dei minimi quadrati aggiustate per stato della precedente terapia antiiperglicemica e valore basale. ‡ p < 0,001 comparato con placebo o placebo + terapia di associazione.
In a 52-week study, comparing the efficacy and safety of the addition of sitagliptin 100 mg once daily or glipizide (a sulphonylurea agent) in patients with inadequate glycaemic control on metformin monotherapy, sitagliptin was similar to glipizide in reducing HbA1c (-0.7% mean change from baselines at week 52, with baseline HbA1c of approximately 7.5% in both groups).
In uno studio di 52 settimane, di confronto su efficacia e sicurezza dell' aggiunta di sitagliptin100 mg una volta al giorno o glipizide (una sulfonilurea) in pazienti con controllo glicemico inadeguato in monoterapia con metformina, sitagliptin è risultato simile a glipizide nel ridurre HbA1c (-0, 7% di variazione media dal basale alla settimana 52, con HbA1c al basale di circa il 7,5% in entrambi i gruppi).
The mean glipizide dose used in the comparator group was 10 mg per day with approximately 40% of patients requiring a glipizide dose of ≤ 5 mg/ day throughout the study.
Il dosaggio medio di glipizide utilizzato nel gruppo di confronto è stato di 10 mg/ die con circa il 40% dei pazienti che richiedevano un dosaggio di glipizide di ≤ 5 mg/ die per tutto lo studio.
However, more patients in the sitagliptin group discontinued due to lack of efficacy than in the glipizide group.
I pazienti nel gruppo sitagliptin tuttavia sono andati incontro ad un numero maggiore di interruzioni per assenza di efficacia rispetto al gruppo glipizide.
Patients treated with sitagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight (-1.5 kg) compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (+1.1 kg).
I pazienti trattati con sitagliptin hanno mostrato una diminuzione media di peso corporeo dal basale (-1,5 kg) significativa rispetto a un aumento di peso significativo riscontrato nei pazienti in terapia con glipizide (+1,1 kg).
In this study, the proinsulin to insulin ratio, a marker of efficiency of insulin synthesis and release, improved with sitagliptin and deteriorated with glipizide treatment.
In questo studio, il rapporto proinsulina/ insulina, un marker di efficienza di sintesi e rilascio dell 'insulina, è migliorato con
The incidence of hypoglycaemia in the sitagliptin group (4.9%) was significantly lower than that in the glipizide group (32.0%).
L' incidenza dell' ipoglicemia nel gruppo sitagliptin (4,9%) è risultata significativamente inferiore a quella nel gruppo glipizide (32,0%).
Metformin Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
Metformina La metformina è un biguanide con effetti anti-iperglicemici, che abbassa sia i livelli basali che quelli postprandiali del glucosio plasmatico.
It does not stimulate insulin secretion and therefore does not produce hypoglycaemia.
Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non produce ipoglicemia.
Metformin may act via three mechanisms:
La metformina può agire con tre meccanismi:
- by reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis
- riducendo la produzione di glucosio a livello epatico tramite inibizione di gluconeogenesi e
- in muscle, by modestly increasing insulin sensitivity, improving peripheral glucose uptake and
- nel muscolo, aumentando lievemente la sensibilità all' insulina, migliorando la captazione
utilisation
periferica di glucosio e la sua utilizzazione
- by delaying intestinal glucose absorption.
- rallentando l' assorbimento intestinale di glucosio.
Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis by acting on glycogen synthase.
La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno sintasi.
Metformin increases the transport capacity of specific types of membrane glucose transporters (GLUT-1 and GLUT-4).
Metformina aumenta la capacità di trasporto di tipi specifici di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favourable effects on lipid metabolism.
Nell' uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha un effetto favorevole sul metabolismo lipidico.
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces total cholesterol, LDLc and triglyceride levels.
Questo effetto è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio e lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.
11 The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
Lo studio prospettico randomizzato UKPDS ha dimostrato il beneficio a lungo termine di un controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2.
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
L' analisi dei risultati effettuata in pazienti in eccesso ponderale trattati con metformina dopo il fallimento della dieta da sola ha mostrato:
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
- una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata con il
group (29.8 events/ 1,000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1,000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1,000 patient-years), p=0.0034
diabete nel gruppo di trattamento con metformina (29,8 eventi/ 1000 pazienti-anno) versus la dieta da sola (43,3 eventi/ 1000 pazienti-anno), p=0,0023, e versus i gruppi di trattamento combinati sulfonilurea e insulina in monoterapia (40,1 eventi/ 1000 pazienti-anno), p=0,0034
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related mortality: metformin
- una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi tipo di morte correlata con il
7.5 events/ 1,000 patient-years, diet alone 12.7 events/ 1,000 patient-years, p=0.017
diabete: metformina 7,5 eventi/ 1000 pazienti-anno, dieta da sola 12,7 eventi/ 1000 pazienti-anno, p=0,017
- a significant reduction of the absolute risk of overall mortality: metformin
- una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità totale: metformina
13.5 events/ 1,000 patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1,000 patient-years, (p=0.011), and versus the combined sulphonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1,000 patient-years (p=0.021)
13,5 eventi/ 1000 pazienti-anno versus la dieta da sola 20,6 eventi/ 1000 pazienti-anno, (p=0,011), e versus i gruppi di trattamento combinati sulfonilurea e insulina in monoterapia 18,9 eventi/ 1000 pazienti-anno (p=0,021)
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin
- una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina
11 events/ 1,000 patient-years, diet alone 18 events/ 1,000 patient-years, (p=0.01).
11 eventi/ 1000 pazienti-anno, dieta da sola 18 eventi/ 1000 pazienti-anno, (p=0,01).
Efficib A bioequivalence study in healthy subjects demonstrated that the Efficib (sitagliptin/ metformin hydrochloride) combination tablets are bioequivalent to co-administration of sitagliptin phosphate and metformin hydrochloride as individual tablets.
Uno studio di bioequivalenza effettuato in persone sane ha dimostrato che le compresse di associazione Efficib (sitagliptin/ metformina cloridrato) sono bioequivalenti alla somministrazione concomitante di singole compresse di sitagliptin fosfato e metformina cloridrato.
The following statements reflect the pharmacokinetic properties of the individual active substances of Efficib.
Di seguito vengono riportate le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Efficib.
Sitagliptin Absorption Following oral administration of a 100-mg dose to healthy subjects, sitagliptin was rapidly absorbed, with peak plasma concentrations (median Tmax) occurring 1 to 4 hours post-dose, mean plasma AUC of sitagliptin was 8.52 μ M• hr, Cmax was 950 nM.
12 Sitagliptin Assorbimento Dopo somministrazione orale di una dose da 100 mg a soggetti sani, sitagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco (Tmax mediana) da 1 fino a 4 ore post-dose, l' AUC plasmatica media di sitagliptin è stata di 8.52 μ M• ora, la Cmax è stata di 950 nM.
The absolute bioavailability of sitagliptin is approximately 87%.
La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è di circa 87%.
Since co-administration of a high-fat meal with sitagliptin had no effect on the pharmacokinetics, sitagliptin may be administered with or without food.
Poiché la somministrazione concomitante con sitagliptin di un pasto ad alto contenuto lipidico non ha avuto effetti sulla farmacocinetica, sitagliptin può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Plasma AUC of sitagliptin increased in a dose-proportional manner.
L' AUC plasmatica di sitagliptin è aumentata in modo dose-proporzionale.
Dose-proportionality was not established for Cmax and C24hr (Cmax increased in a greater than dose-proportional manner and C24hr increased in a less than dose-proportional manner).
La dose-proporzionalità non è stata accertata per la Cmax e per la C24h (Cmax è aumentata in misura maggiore rispetto alla dose- proporzionalità e la C24h è aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità).
Distribution The mean volume of distribution at steady state following a single 100-mg intravenous dose of sitagliptin to healthy subjects is approximately 198 litres.
Distribuzione Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo una dose singola endovenosa di 100 mg di sitagliptin a individui sani è di circa 198 litri.
The fraction of sitagliptin reversibly bound to plasma proteins is low (38%).
La frazione di sitagliptin legata alle plasmaproteine in modo reversibile è bassa (38%).
Metabolism Sitagliptin is primarily eliminated unchanged in urine, and metabolism is a minor pathway.
Metabolismo Sitagliptin viene eliminato immodificato principalmente per via urinaria, e il metabolismo rappresenta una via metabolica minore.
Approximately 79% of sitagliptin is excreted unchanged in the urine.
Circa il 79% di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine.
Following a [14C]sitagliptin oral dose, approximately 16% of the radioactivity was excreted as metabolites of sitagliptin.
Dopo una dose di [14C]sitagliptin per os, circa il 16% della radioattività è stata escreta come metaboliti di sitagliptin.
Six metabolites were detected at trace levels and are not expected to contribute to the plasma DPP-4 inhibitory activity of sitagliptin.
Sono state rinvenute tracce di 6 metaboliti di sitagliptin e non si prevede che essi contribuiscano all' attività DPP-4 inibitoria plasmatica di sitagliptin.
In vitro studies indicated that the primary enzyme responsible for the limited metabolism of sitagliptin was CYP3A4, with contribution from CYP2C8.
Studi in vitro hanno indicato che l' enzima primariamente responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8.
In vitro data showed that sitagliptin is not an inhibitor of CYP isoenzymes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 or 2B6, and is not an inducer of CYP3A4 and CYP1A2.
CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6, e non è un induttore di CYP3A4 e CYP1A2.
12 Elimination Following administration of an oral [14C]sitagliptin dose to healthy subjects, approximately 100% of the administered radioactivity was eliminated in faeces (13%) or urine (87%) within one week of dosing.
Eliminazione Dopo la somministrazione di una dose di [14C]sitagliptin per os a soggetti sani, circa il 100% della radioattività somministrata è stata eliminata nelle feci (13%) o nelle urine (87%) entro una settimana dalla somministrazione.
The apparent terminal t½ following a 100-mg oral dose of sitagliptin was approximately 12.4 hours.
Il t1/ 2 terminale apparente dopo una dose di 100 mg di sitagliptin per os è stato di circa 12,4 ore.
Sitagliptin accumulates only minimally with multiple doses.
Sitagliptin si accumula solo in minima parte con dosi multiple.
The renal clearance was approximately 350 ml/ min.
La clearance renale è stata di circa 350 ml/ min.
Elimination of sitagliptin occurs primarily via renal excretion and involves active tubular secretion.
L' eliminazione di sitagliptin ha luogo in primis attraverso l' escrezione renale e implica una secrezione tubulare attiva.
Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3), which may be involved in the renal elimination of sitagliptin.
Sitagliptin è un substrato per il trasportatore anionico organico umano 3 (hOAT-3), che può essere implicato nell' eliminazione renale di sitagliptin.
The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established.
La rilevanza clinica di hOAT-3 nel trasporto di sitagliptin non è stata stabilita.
Sitagliptin is also a substrate of p-glycoprotein, which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin.
Sitagliptin è anche un substrato della p-glicoproteina, che può anche essere implicata nel mediare l' eliminazione renale di sitagliptin.
However, cyclosporine, a p-glycoprotein inhibitor, did not reduce the renal clearance of sitagliptin.
Tuttavia la ciclosporina, un inibitore della p-glicoproteina, non ha ridotto la clearance renale di sitagliptin.
Sitagliptin is not a substrate for OCT2 or OAT1 or PEPT1/ 2 transporters.
Sitagliptin non è un substrato per i trasportatori OCT2 o OAT1 o PEPT1/ 2.
In vitro, sitagliptin did not inhibit OAT3 (IC50=160 μ M) or p-glycoprotein (up to 250 μ M) mediated transport at therapeutically relevant plasma concentrations.
In vitro, sitagliptin non ha inibito il trasporto mediato da OAT3 (IC50=160 μ M) o p-glicoproteina (fino a 250 μ M) a concentrazioni plasmatiche rilevanti dal punto di vista terapeutico.
In a clinical study sitagliptin had a small effect on plasma digoxin concentrations indicating that sitagliptin may be a mild inhibitor of p-glycoprotein.
In uno studio clinico sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni della digossina plasmatica indicando che sitagliptin potrebbe essere un lieve inibitore della p-glicoproteina.
Characteristics in patients The pharmacokinetics of sitagliptin were generally similar in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes.
Caratteristiche dei pazienti La farmacocinetica di sitagliptin è stata generalmente simile in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2.
Renal insufficiency A single-dose, open-label study was conducted to evaluate the pharmacokinetics of a reduced dose of sitagliptin (50 mg) in patients with varying degrees of chronic renal insufficiency compared to normal healthy control subjects.
Insufficienza renale È stato condotto uno studio a dose singola in aperto per valutare la farmacocinetica di un dosaggio ridotto di sitagliptin (50 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a
The study included patients with renal insufficiency classified on the basis of creatinine clearance as mild (50 to < 80 ml/ min), moderate (30 to < 50 ml/ min), and severe (< 30 ml/ min), as well as patients with end-stage renal disease (ESRD) on haemodialysis.
Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificati in base alla clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 ml/ min), moderata (da 30 a < 50 ml/ min), e grave (< 30 ml/ min), e pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi.
Patients with mild renal insufficiency did not have a clinically meaningful increase in the plasma concentration of sitagliptin as compared to normal healthy control subjects.
I pazienti con insufficienza renale lieve non hanno avuto aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche di sitagliptin rispetto a controlli sani.
An approximately 2-fold increase in the plasma AUC of sitagliptin was observed in patients with moderate renal insufficiency, and an approximately 4-fold increase was observed in patients with severe renal insufficiency and in patients with ESRD on haemodialysis, as compared to normal healthy control subjects.
In pazienti con insufficienza renale moderata è stato osservato un aumento di circa 2 volte dell' AUC plasmatica di sitagliptin, ed in pazienti con insufficienza renale grave e con ESRD in emodialisi è stato osservato un aumento dell' AUC plasmatica pari a circa 4 volte rispetto a individui sani di controllo.
Sitagliptin was modestly removed by haemodialysis (13.5% over a 3- to 4-hour haemodialysis session starting 4 hours post-dose).
Sitagliptin è stato rimosso in misura limitata dall' emodialisi (13,5% nel corso di una seduta di emodialisi da 3 a 4 ore a cominciare da 4 ore post-dose).
Sitagliptin is not recommended for use in patients with moderate or severe renal insufficiency including those with ESRD since experience in these patients is too limited (see section 4.2).
L' uso di sitagliptin non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave inclusi quelli con ESRD in quanto l' esperienza in questo tipo di pazienti è troppo limitata (vedere paragrafo 4.2).
Hepatic insufficiency No dose adjustment for sitagliptin is necessary for patients with mild or moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh score ≤ 9).
Insufficienza epatica Non è necessario alcun aggiustamento di dose disitagliptin in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (punteggio di Child-Pugh ≤ 9).
There is no clinical experience in patients with severe hepatic insufficiency (Child-Pugh score > 9).
Non c'è esperienza clinica in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh > 9).
However, because sitagliptin is primarily renally eliminated, severe hepatic insufficiency is not expected to affect the pharmacokinetics of sitagliptin.
Poiché tuttavia sitagliptin viene eliminato in primo luogo per via renale, non è previsto che l' insufficienza epatica grave influenzi la farmacocinetica di sitagliptin.
Elderly No dose adjustment is required based on age.
Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento di dose in base all' età.
Age did not have a clinically meaningful impact on the pharmacokinetics of sitagliptin based on a population pharmacokinetic analysis of Phase I and Phase II data.
L' età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un' analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
Elderly subjects (65 to 80 years) had approximately 19% higher plasma concentrations of sitagliptin compared to younger subjects.
Negli anziani (da 65 a 80 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche superiori di circa il 19% rispetto ai giovani.
Paediatric No studies with sitagliptin have been performed in paediatric patients.
Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi con sitagliptin nei pazienti pediatrici.
Other patient characteristics No dose adjustment is necessary based on gender, race, or body mass index (BMI).
Altre caratteristiche dei pazienti Non è necessario alcun aggiustamento di dose in base a sesso, etnia, o indice di massa corporea (BMI).
These characteristics had no clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of sitagliptin based on a 13 composite analysis of Phase I pharmacokinetic data and on a population pharmacokinetic analysis of Phase I and Phase II data.
Queste caratteristiche non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sitagliptin in base ai dati di un' analisi composita di farmacocinetica di fase I e ai dati di un' analisi di farmacocinetica di popolazione di fase I e di fase II.
Metformin Absorption After an oral dose of metformin, tmax is reached in 2.5 h.
Metformina Assorbimento Dopo una dose orale di metformina, il Tmax è raggiunto in 2,5 ore.
Absolute bioavailability of a 500 mg metformin tablet is approximately 50-60% in healthy subjects.
In soggetti sani la biodisponibilità assoluta di metformina 500 mg compresse è di circa 50-60%.
After an oral dose, the non-absorbed fraction recovered in faeces was 20-30%.
Dopo una dose orale, la frazione non assorbita recuperata nelle feci è stata del 20-30%.
After oral administration, metformin absorption is saturable and incomplete.
Dopo somministrazione orale, l' assorbimento di metformina è saturabile e incompleto.
It is assumed that the pharmacokinetics of metformin absorption is non-linear.
Si assume che la farmacocinetica dell' assorbimento di metformina è non lineare.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24-48 h and are generally less than 1 µg/ ml.
Alle dosi usuali e agli usuali schemi posologici, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono raggiunte entro 24-48 ore e sono generalmente inferiori a 1 µg/ ml.
In controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels (Cmax) did not exceed 4 µg/ ml, even at maximum doses.
In studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (Cmax) non hanno superato i 4 µg/ ml, anche alle massime dosi.
Food decreases the extent and slightly delays the absorption of metformin.
Il cibo riduce l' entità dell' assorbimento di metformina e lo rallenta lievemente.
Following administration of a dose of 850 mg, a 40% lower plasma peak concentration, a 25% decrease in AUC and a 35 min prolongation of time to peak plasma concentration was observed.
Successivamente alla somministrazione di una dose da 850 mg è stata riscontrata riduzione del 40% delle concentrazioni plasmatiche di picco, riduzione del 25% della AUC e un prolungamento di 35 minuti del tempo della concentrazione plasmatica di picco.
The clinical relevance of this decrease is unknown.
La rilevanza clinica di questa riduzione non è nota.
Distribution Plasma protein binding is negligible.
Distribuzione Il legame proteico è trascurabile.
Metformin partitions into erythrocytes.
La metformina si ripartisce negli eritrociti.
The blood peak is lower than the plasma peak and appears at approximately the same time.
I globuli
The red blood cells most likely represent a secondary compartment of distribution.
14 rossi molto probabilmente rappresentano un compartimento secondario di distribuzione.
The mean Vd ranged between 63 – 276 l.
Il volume medio di distribuzione è oscillato tra 63 – 276 l.
Metabolism Metformin is excreted unchanged in the urine.
Metabolismo Metformina è escreta immodificata nelle urine.
No metabolites have been identified in humans.
Nell' uomo non sono stati identificati metaboliti.
Elimination Renal clearance of metformin is > 400 ml/ min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
Eliminazione La clearance renale di metformina è > 400 ml/ min, ciò indica che metformina è eliminata attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
Following an oral dose, the apparent terminal elimination half-life is approximately 6.5 h.
In seguito ad una dose orale, l' emivita terminale di eliminazione apparente è di circa 6,5 ore.
When renal function is impaired, renal clearance is decreased in proportion to that of creatinine and thus the elimination half-life is prolonged, leading to increased levels of metformin in plasma.
Quando vi è una alterazione della funzione renale, la clearance renale è ridotta in proporzione a quella della creatinina e quindi c'è un prolungamento dell' emivita, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di metformina.
No animal studies have been conducted with Efficib.
Con Efficib non sono stati effettuati studi sull' animale.
In 16-week studies in which dogs were treated with either metformin alone or a combination of metformin and sitagliptin, no additional toxicity was observed from the combination.
In studi di 16 settimane nei quali i cani sono stati trattati con metformina da sola o con una associazione di metformina e sitagliptin, non si è osservata tossicità aggiuntiva con la terapia di associazione.
The NOEL in these studies was observed at exposures to sitagliptin of approximately 6 times the human exposure and to metformin of approximately 2.5 times the human exposure.
Il NOEL in questi studi è stato osservato ad esposizioni di sitagliptin di circa 6 volte l' esposizione nell' uomo e ad esposizioni di metformina di circa 2,5 volte l' esposizione nell' uomo.
The following data are findings in studies performed with sitagliptin or metformin individually.
I seguenti dati derivano da studi effettuati con sitagliptin o metformina separatamemte.
Sitagliptin Renal and liver toxicity were observed in rodents at systemic exposure values 58 times the human exposure level, while the no-effect level was found at 19 times the human exposure level.
Sitagliptin Nei roditori a valori di esposizione sistemica uguali a 58 volte all' esposizione nell' uomo sono state osservate tossicità renale ed epatica, mentre il livello senza effetto è stato trovato a 19 volte l' esposizione nell' uomo.
Incisor teeth abnormalities were observed in rats at exposure levels 67 times the clinical exposure level; the no- effect level for this finding was 58-fold based on the 14-week rat study.
Nei ratti, a livelli di esposizione uguali a 67 volte l' esposizione clinica nell' uomo sono state osservate anormalità degli incisivi; il livello senza effetto per questo evento è stato di 58 volte in base allo studio di 14 settimane sui ratti.
The relevance of these findings for humans is unknown.
La rilevanza di questi dati per l' uomo non è nota.
Transient treatment-related physical signs, some of which suggest neural toxicity, such as open-mouth breathing, salivation, white foamy emesis, ataxia, trembling, decreased activity, and/ or hunched posture were observed in dogs at exposure levels approximately 23 times the clinical exposure level.
Nei cani a livelli di esposizione pari a circa 23 volte il livello di esposizione clinica sono stati osservati segni fisici transitori legati al trattamento alcuni dei quali suggeriscono tossicità neurale, quali respiro a bocca aperta, salivazione, emesi bianca schiumosa, atassia, tremore, diminuzione dell' attività e/ o postura "a gobba".
In addition, very slight to slight skeletal muscle degeneration was also observed histologically at doses resulting in systemic exposure levels of approximately 23 times
A dosaggi equivalenti a circa 23 volte il livello di esposizione sistemica nell' uomo, è stata inoltre osservata a livello istologico una degenerazione del muscolo scheletrico da molto lieve a lieve.
A no-effect level for these findings was found at an exposure 6-fold the clinical exposure level.
Un livello senza effetto per questi eventi è stato trovato ad un' esposizione pari a 6 volte il livello di esposizione clinica.
Sitagliptin has not been demonstrated to be genotoxic in preclinical studies.
Sitagliptin non ha mostrato genotossicità negli studi preclinici.
Sitagliptin was not carcinogenic in mice.
Sitagliptin non è stato carcinogenico nei topi.
In rats, there was an increased incidence of hepatic adenomas and carcinomas at systemic exposure levels 58 times the human exposure level.
Nei ratti vi è stato un aumento dell' incidenza di adenomi e carcinomi epatici a livelli di esposizione sistemica pari a 58 volte l' esposizione nell' uomo.
Since hepatotoxicity has been shown to correlate with induction of hepatic neoplasia in rats, this increased incidence of hepatic tumors in rats was likely secondary to chronic hepatic toxicity at this high dose.
Poichè è stato mostrato che l' epatotossicità è correlata con l' induzione di neoplasie epatiche nel ratto, questo aumento dei tumori epatici nel ratto è probabilmente secondario alla tossicità epatica cronica che si verifica a questi dosaggi elevati.
Because of the high safety margin (19-fold at this no-effect level), these neoplastic changes are not considered relevant for the situation in humans.
A causa dell' ampio margine di sicurezza (19 volte a questo livello senza effetto), queste lesioni neoplastiche non sono considerate rilevanti rispetto alle circostanze di esposizione nell' uomo.
No treatment related effects on fertility were observed in male and female rats given sitagliptin prior to and throughout mating.
In ratti maschi e femmine trattati con sitagliptin prima e dopo l' accoppiamento non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità.
In a pre-/ postnatal development study performed in rats sitagliptin showed no adverse effects.
In studi sullo sviluppo pre-/ postnatale condotti su ratti sitagliptin non ha mostrato effetti avversi.
Reproductive toxicity studies showed a slight treatment-related increased incidence of fetal rib malformations (absent, hypoplastic and wavy ribs) in the offspring of rats at systemic exposure levels more than 29 times the human exposure levels.
Studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato un lieve aumento dell' incidenza di malformazioni delle coste fetali (coste assenti, ipoplasiche e ondulate) nella prole di ratti a livelli di esposizione superiori di 29 volte ai livelli di esposizione nell' uomo.
Maternal toxicity was seen in rabbits at more than 29 times the human exposure levels.
In conigli a livelli di esposizione superiori a 29 volte i livelli di esposizione nell' uomo è stata osservata tossicità materna.
Because of the high safety margins, these findings do not suggest a relevant risk for human reproduction.
A causa degli ampi margini di sicurezza, questi reperti non suggeriscono la presenza di rischi rilevanti per la riproduzione nell' uomo.
Sitagliptin is secreted in considerable amounts into the milk of lactating rats (milk/ plasma ratio:
15 Sitagliptin viene secreto in quantità apprezzabili nel latte di ratti durante l' allattamento (rapporto latte/ plasma:
Metformin Preclinical data for metformin reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, toxicity to reproduction.
Metformina I dati preclinici relativi alla metformina non mostrano rischi particolari per l' uomo sulla base di studi convenzionali farmacologici di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogenico, tossicità riproduttiva.
Tablet core: microcrystalline cellulose (E460) povidone K29/ 32 (E1201) sodium lauril sulfate sodium stearyl fumarate
6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina (E460) povidone K29/ 32 (E1201) sodio lauril solfato sodio stearil fumarato