qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Concomitant administration of memantine with the antispasmodic agents, dantrolene or baclofen, can modify their effects and a dose adjustment may be necessary. • Concomitant use of memantine and amantadine should be avoided, owing to the risk of pharmacotoxic psychosis.
La somministrazione concomitante di memantina con agenti antispastici, dantrolene o baclofene, può modificare i loro effetti rendendo necessario il cambiamento del dosaggio. • Evitare l’ uso concomitante di memantina e amantadina, a causa del rischio di psicosi farmacotossica.
Both compounds are chemically related NMDA-antagonists.
Entrambi i composti sono chimicamente associati a quelli del tipo antagonisti- NMDA.
The same may be true for ketamine and dextromethorphan (see also section 4.4).
Lo stesso dicasi per ketamina e destrometorfano (vedere paragrafo 4.4).
There is one published case report on a possible risk also for the combination of memantine and phenytoin. • Other active substances such as cimetidine, ranitidine, procainamide, quinidine, quinine and nicotine that use the same renal cationic transport system as amantadine may also possibly interact with memantine leading to a potential risk of increased plasma levels. • There may be a possibility of reduced serum level of hydrochlorothiazide (HCT) when memantine is co-administered with HCT or any combination with HCT. • In post marketing experience isolated cases with international normalized ratio (INR) increases have been reported in patients concomitantly treated with warfarin.
Esiste solamente un caso riportato pubblicato sul possibile rischio della associazione tra memantina e fenitoina. • Altri principi attivi come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto renale cationico dell’ amantadina, possono interagire anche con memantina, portando ad un potenziale rischio di aumento dei livelli plasmatici. • Vi può essere la possibilità di ridotti livelli serici di idroclorotiazide in caso di somministrazione concomitante di memantina con idroclorotiazide o con prodotti contenenti associazioni con idroclorotiazide. • Durante l’ esperienza post-marketing sono stati segnalati casi isolati di aumento del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) in pazienti in trattamento concomitante con warfarin.
Although no causal relationship has been established, close monitoring of prothrombin time or INR is advisable for patients concomitantly treated with oral anticoagulants.
Per quanto non sia stato stabilito un rapporto causale, si consiglia uno stretto monitoraggio del tempo di protrombina o dell’ INR nei pazienti in trattamento con anticoagulanti orali.
In single-dose pharmacokinetic (PK) studies in young healthy subjects no relevant active substance- active substance interaction of memantine with glyburide/ metformin or donepezil was observed.
In studi di farmacocinetica a dose singola (PK), in soggetti giovani sani, non sono state osservate interazioni principio attivo-principio attivo rilevanti tra memantina e gliburide/ metformina o donepezil.
In a clinical study in young healthy subjects no relevant effect of memantine on the pharmacokinetics of galantamine was observed.
In uno studio clinico in volontari giovani sani non si sono osservati effetti rilevanti di memantina sulla farmacocinetica di galantamina.
Memantine did not inhibit CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin containing monooxygenase, epoxide hydrolase or sulphation in vitro.
La memantina non ha inibito CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monossigenasi contenente flavina, idrolasi epossidica o sulfatazione in vitro.
For memantine, no clinical data on exposed pregnancies are available.
Non esistono dati disponibili in relazione all’ assunzione di memantina in gravidanza.
Animal studies indicate a potential for reducing intrauterine growth at exposure levels, which are identical or slightly higher than at human exposure (see section 5.3).
Studi su animali indicano che esiste una possibile riduzione della crescita intrauterina per livelli di esposizione al farmaco identici o lievemente più alti dei livelli di esposizione umana (vedere paragrafo 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Non si conoscono rischi potenziali per gli esseri umani.
Memantine should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Non assumere memantina in gravidanza a meno che non sia esplicitamente necessario.
It is not known whether memantine is excreted in human breast milk but, taking into consideration the lipophilicity of the substance, this probably occurs.
Non è noto se memantina sia escreta con il latte materno, ma considerata la lipofilia della sostanza, è probabile che tale passaggio avvenga.
Women taking memantine should not breast-feed.
Le donne che assumono memantina non devono allattare.
Moderate to severe Alzheimer’ s disease usually causes impairment of driving performance and compromises the ability to use machinery.
Generalmente la malattia di Alzheimer di grado da moderato a severo può compromettere la capacità di guidare e di utilizzare macchinari.
Furthermore, Ebixa has minor to moderate influence on the ability to drive and use machines such that outpatients should be warned to take special care.
Poiché Ebixa altera in modo da lieve a moderato la capacità di guidare veicoli o usare macchinari, è necessario informare i pazienti ambulatoriali della necessità di prestare attenzione.
4.8 Undesirable effects
4 4.8 Effetti indesiderati
In clinical trials in mild to severe dementia, involving 1,784 patients treated with Ebixa and 1,595 patients treated with placebo, the overall incidence rate of adverse reactions with Ebixa did not differ from those with placebo; the adverse events were usually mild to moderate in severity.
Negli studi clinici nella malattia di Alzheimer da lieve a severa, che hanno coinvolto 1.784 pazienti trattati con Ebixa e 1.595 pazienti trattati con placebo, l’ incidenza globale di reazioni avverse nei trattati con Ebixa non differiva da quelli trattati con placebo; le razioni avverse erano generalmente di gravità da lieve a moderata.
The most frequently occurring adverse events with a higher incidence in the Ebixa group than in the placebo group were dizziness (6.3% vs 5.6%, respectively), headache (5.2% vs 3.9%), constipation (4.6% vs 2.6%), somnolence (3.4% vs 2.2%) and hypertension (4.1% vs 2.8%).
Le razioni avverse che si sono manifestati con una più elevata incidenza nel gruppo trattato con Ebixa rispetto a quello trattato con placebo sono stati capogiri (6,3% vs 5,6% rispettivamente), cefalea (5,2% vs 3,9%), stipsi (4,6% vs 2,6%) sonnolenza (3,4% vs 2,2%) e ipertensione (4,1% vs 2,8%).
The following Adverse Reactions listed in the Table below have been accumulated in clinical studies with Ebixa and since its introduction in the market.
Le reazioni avverse riportate nella tabella seguente derivano dagli studi clinici con Ebixa e dalle segnalazioni dopo la sua introduzione in commercio.
4 Adverse reactions are ranked according to system organ class, using the following convention: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Le reazioni avverse sono state classificate in accordo alla classificazione sistemica organica e secondo la convenzione sulla frequenza: molto comuni (> 1/ 10), comuni (> 1/ 100 a < 1/10), non comuni (> 1/ 1.000 a < 1/100), rari (> 1/ 10.000 a < 1/ 1.000), molto rari (< 1/ 10.000), non note (non valutabili dai dati disponibili).
Cardiac disorders Nervous system disorders
Patologie cardiache Alterazioni del sistema nervoso
Uncommon Common Uncommon Very rare
Non comuni Comuni Non comuni Molto rare
Cardiac failure Dizziness Gait abnormal Seizures
Scompenso cardiaca Capogiri Disturbi dell’ andatura Convulsioni
Common Uncommon Not known
Comuni Non comuni Non note
Constipation Vomiting Pancreatitis2
Stipsi Vomito Pancreatite2
Infections and infestations Vascular disorders
Infezioni ed infestazioni
Uncommon.
Non comuni
Fungal infections Hypertension Venous thrombosis/ thromboembolism
Infezioni fungine
General disorders and administration site conditions
Patologie vascolari
Common
Comuni Non comuni
Headache
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Uncommon
Comuni Non comuni
Fatigue
Cefalea Fatica
Psychiatric disorders 1
Disturbi psichiatrici
Common Uncommon Uncommon Not known
Comuni Non comuni Non comuni Non note
Somnolence Confusion Hallucinations1 Psychotic reactions2
Sonnolenza Confusione Allucinazioni1 Reazioni psicotiche2
Hallucinations have mainly been observed in patients with severe Alzheimer´s disease.
1 Le allucinazioni sono state osservate principalmente nei pazienti affetti da malattia di Alzheimer di grado severo.
2 Isolated cases reported in post-marketing experience.
2 Casi isolati riportati durante l’ esperienza post-marketing.
Alzheimer’ s disease has been associated with depression, suicidal ideation and suicide.
La malattia di Alzheimer è stata associata a depressione, ideazione suicidaria e suicidio.
In post- marketing experience these events have been reported in patients treated with Ebixa.
Durante l’ esperienza post-marketing questi eventi sono stati riportati in pazienti trattati con Ebixa.
Only limited experience with overdose is available from clinical studies and post-marketing experience.
Solo una limitata esperienza circa il sovradosaggio é disponibile dagli studi clinici e dall' esperienza post-marketing.
Symptoms:
5 Sintomi:
Relative large overdoses (200 mg and 105 mg/ day for 3 days, respectively) have been associated with either only symptoms of tiredness, weakness and/ or diarrhoea or no symptoms.
Sovradosaggi relativamente alti (rispettivamente 200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni) sono stati associati a sintomi di stanchezza, debolezza e/ o diarrea o a nessun sintomo.
In the overdose cases below 140 mg or unknown dose the patients revealed symptoms from central nervous system (confusion, drowsiness, somnolence, vertigo, agitation, aggression, hallucination, and gait disturbance) and/ or of gastrointestinal origin (vomiting and diarrhoea)
Nei casi di sovradosaggio con dose inferiore a 140 mg o sconosciuta, i pazienti hanno mostrato sintomi a carico del sistema nervoso centrale (confusione, senso di eccessiva stanchezza, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e disturbi dell' andatura) e/ o di origine gastrointestinale (vomito e diarrea).
In the most extreme case of overdose, the patient survived the oral intake of a total of 2000 mg memantine with effects on the central nervous system (coma for 10 days, and later diplopia and agitation).
Nel caso più estremo di sovradosaggio, il paziente è sopravissuto all' assunzione orale di un totale di 2000 mg di memantina con effetti sul sistema nervoso centrale (coma per 10 giorni, ed in seguito diplopia ed agitazione).
The patient received symptomatic treatment and plasmapheresis.
Il paziente ha ricevuto un trattamento sintomatico e plasmaferesi.
The patient recovered without permanent sequelae.
Il paziente è guarito senza riportare postumi permanenti.
In another case of a large overdose, the patient also survived and recovered.
Anche in un altro caso di elevato sovradosaggio, il paziente è sopravissuto e si è rimesso.
The patient had received 400 mg memantine orally.
Il paziente ha assunto per via orale 400 mg di memantina.
The patient experienced central nervous system symptoms such as restlessness, psychosis, visual hallucinations, proconvulsiveness, somnolence, stupor, and unconsciousness.
Il paziente ha manifestato sintomi a carico del sistema nervoso centrale quali irrequietezza, psicosi, allucinazioni visive, proconvulsività, sonnolenza, stupore e incoscienza.
Treatment:
Trattamento:
In the event of overdose, treatment should be symptomatic.
In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico.
No specific antidote for intoxication or overdose is available.
Non esiste un antidoto specifico per l' intossicazione o il sovradosaggio.
Standard clinical procedures to remove active substance material, e. g. gastric lavage, carbo medicinalis (interruption of potential entero-hepatic recirculation), acidification of urine, forced diuresis should be used as appropriate.
Devono essere utilizzate, quando appropriate, le procedure cliniche standard di rimozione del principio attivo, quali, ad esempio, lavanda gastrica, medicinali a base di carbone attivo (interruzione del potenziale ricircolo entero-epatico), acidificazione delle urine, diuresi forzata.
In case of signs and symptoms of general central nervous system (CNS) overstimulation, careful symptomatic clinical treatment should be considered.
In caso di segni e sintomi di sovrastimolazione generale del sistema nervoso centrale (SNC), deve essere preso in considerazione un attento trattamento clinico sintomatico.
Other Anti-dementia drugs, ATC code:
Categoria farmacoterapica: altri farmaci anti-demenza, codice ATC:
There is increasing evidence that malfunctioning of glutamatergic neurotransmission, in particular at NMDA-receptors, contributes to both expression of symptoms and disease progression in neurodegenerative dementia.
Esistono evidenze sempre maggiori che il malfunzionamento della neurotrasmissione glutamatergica, in particolare quella mediata dai recettori NMDA, contribuisca sia alla manifestazione dei sintomi sia alla progressione della malattia nella demenza neurodegenerativa.
Memantine is a voltage-dependent, moderate-affinity uncompetitive NMDA-receptor antagonist.
Memantina è un antagonista non competitivo dei recettori NMDA voltaggio-dipendente, a moderata affinità.
It modulates the effects of pathologically elevated tonic levels of glutamate that may lead to neuronal dysfunction.
Essa modula gli effetti dei livelli tonici patologicamente elevati di glutammato che possono comportare una disfunzione neuronale.
Clinical studies:
Studi Clinici:
A pivotal monotherapy study in a population of patients suffering from moderate to severe Alzheimer’ s disease (mini mental state examination (MMSE) total scores at baseline of 3 - 14) included a total of 252 outpatients.
Uno studio con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale Mini Mental State Examination (MMSE)) al basale compreso tra 3 e 14 ha incluso 252 pazienti.
The study showed beneficial effects of memantine treatment in comparison to placebo at 6 months (observed cases analysis for the clinician´s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0.025; Alzheimer´s disease cooperative study – activities of daily living (ADCS-ADLsev): p=0.003; severe impairment battery (SIB): p=0.002).
Lo studio ha dimostrato l’ efficacia del trattamento con memantina nei confronti del placebo a 6 mesi (analisi dei casi osservati Clinician’ s Interview Based Impression of Change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer’ s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002.
A pivotal monotherapy study of memantine in the treatment of mild to moderate Alzheimer’ s disease (MMSE total scores at baseline of 10 to 22) included 403 patients.
Uno studio con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggio totale MMSE al basale compreso tra 10 e 22) ha incluso 403 pazienti.
Memantine-treated patients showed a statistically significantly better effect than placebo-treated patients on the primary endpoints:
I pazienti trattati con memantina hanno mostrato un migliore effetto statisticamente significativo rispetto al placebo sull’ endpoint primario:
Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0.003) and CIBIC-plus (p=0.004) at week 24 (last observation carried forward (LOCF)).
Alzheimer´s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) alla 24a settimana (last observation carried forward-LOCF).
In another monotherapy study in mild to moderate Alzheimer’ s disease a total of 470 patients (MMSE total scores at baseline of 11-23) were randomised.
In un altro studio in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da lieve a moderata (punteggio totale MMSE al basale compreso tra 11 e 23) sono stati randomizzati 470 pazienti.
In the prospectively defined primary analysis statistical significance was not reached at the primary efficacy endpoint at week 24.
Nell’ analisi primaria definita prospetticamente, non è stata raggiunta la significatività statistica all’ endpoint primario di efficacia alla ventiquattresima settimana.
A meta-analysis of patients with moderate to severe Alzheimer’ s disease (MMSE total scores < 20) from the six phase III, placebo-controlled, 6-month studies (including monotherapy studies and studies with patients on a stable dose of acetylcholinesterase inhibitors) showed that there was a statistically significant effect in favour of memantine treatment for the cognitive, global, and functional domains.
6 Una metanalisi di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale MMSE < 20) relativa a sei studi di fase III, controllati con placebo, della durata di sei mesi, (includendo studi in monoterapia e studi in pazienti trattati con dosi stabili di inibitori dell’ acetilcolinesterasi) hanno mostrato che era presente un effetto statisticamente significativo in favore del trattamento con memantina per i dominii cognitivi, globali e funzionali.
When patients were identified with concurrent worsening in all three domains, results showed a statistically significant effect of memantine in preventing worsening, as twice as many placebo-treated patients as memantine-treated patients showed worsening in all three domains (21% vs.
Quando i pazienti sono stati identificati relativamente al peggioramento concomitante in tutti e tre i dominii, i risultati hanno mostrato l’ effetto statisticamente significativo di memantina nel prevenire il peggioramento; il doppio dei pazienti trattati con placebo ha mostrato un peggioramento in tutti e tre i dominii (21% vs.
11%, p < 0.0001).
11%, p < 0,0001) rispetto ai pazienti trattati con memantina.
Memantine has an absolute bioavailability of approximately 100%. tmax is between 3 and 8 hours.
Il tmax è compreso tra 3 e 8 ore.
There is no indication that food influences the absorption of memantine.
Non vi sono indicazioni relative all’ influenza del cibo sull’ assorbimento di memantina.
Daily doses of 20 mg lead to steady-state plasma concentrations of memantine ranging from 70 to 150 ng/ ml (0.5 - 1 µmol) with large interindividual variations.
Dosi giornaliere di 20 mg hanno portato a concentrazioni plasmatiche steady-state di memantina comprese tra 70 e 150 ng/ ml (0,5 - 1 µmol) con notevoli variazioni tra i singoli individui.
When daily doses of 5 to 30 mg were administered, a mean cerebrospinal fluid (CSF)/ serum ratio of 0.52 was calculated.
Con la somministrazione di dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, è stato calcolato un rapporto medio di liquido cefalo-rachidiano LCR/ siero di 0,52.
The volume of distribution is around 10 l/ kg.
Il volume di distribuzione si aggira intorno ai 10 l/ kg.
About 45% of memantine is bound to plasma-proteins.
Circa il 45% di memantina si lega alle proteine plasmatiche.
In man, about 80% of the circulating memantine-related material is present as the parent compound.
Nell’ uomo, circa l’ 80% del materiale in circolo rapportabile a memantina è presente come composto principale.
Main human metabolites are N-3,5-dimethyl-gludantan, the isomeric mixture of 4- and 6-hydroxy-memantine, and 1-nitroso-3,5-dimethyl-adamantane.
I principali metaboliti umani sono N-3,5-dimetil-gludantano, la miscela isomerica di 4-6-idrossi-memantina, e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano.
None of these metabolites exhibit NMDA-antagonistic activity.
Nessuno di questi metaboliti mostra un’ attività antagonista-NMDA.
No cytochrome P 450 catalysed metabolism has been detected in vitro.
In vitro non è stato rilevato alcun metabolismo catalizzato da citocromo P 450.
In a study using orally administered 14C-memantine, a mean of 84% of the dose was recovered within 20 days, more than 99% being excreted renally.
In uno studio con 14C-memantina somministrata per via orale, in media l’ 84% della dose è stata recuperata entro 20 giorni, con oltre il 99% ad escrezione renale.
6 Elimination:
Eliminazione:
Memantine is eliminated in a monoexponential manner with a terminal t½ of 60 to 100 hours.
Memantina viene eliminata in maniera monoesponenziale con un t½ terminale compreso tra le 60 e le 100 ore.
In volunteers with normal kidney function, total clearance (Cltot) amounts to 170 ml/ min/ 1.73 m² and part of total renal clearance is achieved by tubular secretion.
In volontari con funzionalità renale normale, la clearance totale (Cltot) è pari a 170 ml/ min/ 1,73 m2 e parte della clearance renale totale avviene tramite secrezione tubulare.
Renal handling also involves tubular reabsorption, probably mediated by cation transport proteins.
La gestione al livello renale coinvolge anche il riassorbimento tubulare, probabilmente mediato da proteine di trasporto cationico.
The renal elimination rate of memantine under alkaline urine conditions may be reduced by a factor of 7 to 9 (see section 4.4).
La percentuale di eliminazione renale di memantina in presenza di urine alcaline può essere ridotta di un fattore compreso tra 7 e 9 (vedere paragrafo 4.4).
Alkalisation of urine may result from drastic changes in diet, e. g. from a carnivore to a vegetarian diet, or from the massive ingestion of alkalising gastric buffers.
L’ alcalinizzazione delle urine può risultare da modifiche drastiche nel regime dietetico, ad esempio da una dieta carnivora ad una vegetariana, oppure dalla ingestione massiccia di soluzioni tampone gastriche alcalinizzanti.
Linearity:
Linearità:
Studies in volunteers have demonstrated linear pharmacokinetics in the dose range of 10 to 40 mg.
Studi su volontari hanno dimostrato una farmacocinetica lineare nel dosaggio compreso tra 10 e 40 mg.
Pharmacokinetic/ pharmacodynamic relationship:
Rapporto farmacocinetico/ farmacodinamico:
At a dose of memantine of 20 mg per day the CSF levels match the ki-value (ki = inhibition constant) of memantine, which is 0.5 µmol in human frontal cortex.
Ad una dose di memantina di 20 mg al giorno i livelli di LCR corrispondono al valore ki (ki = costante di inibizione) di memantina, pari a 0,5 µmol nella corteccia frontale umana.
In short term studies in rats memantine like other NMDA-antagonists have induced neuronal vacuolisation and necrosis (Olney lesions) only after doses leading to very high peak serum concentrations.
In studi a breve termine sui ratti, memantina, come altri antagonisti-NMDA, ha indotto vacuolizzazione neuronale e necrosi (lesioni di Olney) solo in seguito a dosi che portano a concentrazioni sieriche di picco molto elevate.
Ataxia and other preclinical signs have preceded the vacuolisation and necrosis.
Atassia ed altri segni preclinici hanno preceduto la vacuolizzazione e la necrosi.
As the effects have neither been observed in long term studies in rodents nor in non-rodents, the clinical relevance of these findings is unknown.
Dal momento che gli effetti non sono stati osservati in studi a lungo termine su roditori e animali diversi, la rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.
Ocular changes were inconsistently observed in repeat dose toxicity studies in rodents and dogs, but not in monkeys.
7 Alterazioni oculari sono state rilevate in maniera inconsistente in studi di tossicità ripetuta nei roditori e nei cani, ma non nelle scimmie.
Specific ophthalmoscopic examinations in clinical studies with memantine did not disclose any ocular changes.
Specifici esami oftalmoscopici negli studi clinici con memantina non hanno evidenziato alcuna alterazione oculare.
Phospholipidosis in pulmonary macrophages due to accumulation of memantine in lysosomes was observed in rodents.
Nei roditori è stata osservata fosfolipidosi nei macrofagi polmonari causata da accumulo di memantina nei lisosomi.
This effect is known from other active substances with cationic amphiphilic properties.
Questo effetto è noto da altri principi attivi con proprietà amfifiliche cationiche.
There is a possible relationship between this accumulation and the vacuolisation observed in lungs.
Esiste una possibile correlazione tra questo accumulo e la vacuolizzazione osservata nei polmoni.
This effect was only observed at high doses in rodents.
Questo effetto è stato rilevato esclusivamente a dosi elevate nei roditori.
The clinical relevance of these findings is unknown.
La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.
No genotoxicity has been observed following testing of memantine in standard assays.
Non è stata osservata alcuna genotossicità dopo test di memantina in analisi standard.
There was no evidence of any carcinogenicity in life long studies in mice and rats.
Non c’ è evidenza di cancerogenicità in studi che durano tutta la vita nei topi e nei ratti.
Memantine was not teratogenic in rats and rabbits, even at maternally toxic doses, and no adverse effects of memantine were noted on fertility.
Memantina non era teratogena nel ratto e nel coniglio, anche a dosi tossiche per la madre, e non sono stati notati effetti avversi di memantina sulla fertilità.
In rats, foetal growth reduction was noted at exposure levels, which are identical or slightly higher than at human exposure.
Nel ratto è stata osservata una riduzione della crescita fetale a livelli di esposizione identici o leggermente superiori rispetto all’ esposizione umana.
Tablet core:
Nucleo compressa:
Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Colloidal anhydrous silica Talc Magnesium stearate
Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Acido silicico colloidale anidro Talco Magnesio stearato
7 Tablet coat:
Rivestimento compressa:
Methacrylic acid - ethyl acrylate copolymer (1:1) Sodium lauryl sulphate Polysorbate 80 Talc Triacetin Simethicone emulsion
Acido metacrilico - copolimero etil acrilato (1:1) Sodio lauril solfato Polisorbato 80 Talco Triacetina Emulsione di simeticone
4 years.
4 anni.
Blister packs containing either 7, 10, 14 or 20 tablets per blister strip.
Confezioni blister da 7, 10, 14 o 20 compresse per strip di blister.
Pack sizes of 14, 28, 30, 42, 49 x 1, 50, 56, 56 x 1, 70, 84, 98, 98 x 1, 100, 100 x 1, 112, 980 (10 x 98) or 1000 (20 x 50) tablets are presented.
Vengono presentate confezioni da 14, 28, 30, 42, 49 x 1, 50, 56, 56 x 1, 70, 84, 98, 98 x 1, 100, 100 x 1, 112, 980 (10 x 98) o 1000 (20 x 50) compresse.
The pack sizes 49 x 1, 56 x1, 98 x 1 and 100 x 1 film-coated tablets are presented in unit dose blister.
Le confezioni 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 e 100 x 1 compresse rivestite con film sono in blister in dosi unitarie.
6.6 Special precautions for disposal
8 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Lundbeck A/ S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Denmark
Lundbeck A/ S Ottiliavej 9, DK-2500 Valby Danimarca
15/ 05/ 2002 Date of latest renewal:
15/ 05/ 2002 Data dell’ ultimo rinnovo:
8 Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu
Ebixa 10 mg/ g oral drops, solution.
Ebixa 10 mg/ g gocce orali, soluzione.
1 g of solution contains 10 mg of memantine hydrochloride (equivalent to 8.31 mg memantine).
1 g di soluzione contiene 10 mg di memantina idrocloruro (equivalente a 8,31 mg di memantina).
One drop of solution is equivalent to 0,5 mg memantine hydrochloride.
Una goccia di soluzione è equivalente a 0,5 mg di memantina idrocloruro.
1 g of solution contains 100 mg of sorbitol E420 and 0.5 mg potassium, see section 4.4.
1 g di soluzione contiene 100 mg di sorbitolo E420 e 0,5 mg di potassio, vedere paragrafo 4.4.
Oral drops, solution.
Gocce orali, soluzione.
The solution is clear and colourless to light yellowish.
La soluzione è trasparente e da incolore a tendente al giallo chiaro.
Therapy should only be started if a caregiver is available who will regularly monitor the intake of the medicinal product by the patient.
La terapia deve essere cominciata esclusivamente se, una persona che assiste il paziente, si rende disponibile a monitorare regolarmente la somministrazione del prodotto medicinale al paziente.
Ebixa should be administered once a day and should be taken at the same time every day.
Ebixa deve essere somministrato una volta al giorno e deve essere assunto ogni giorno alla stessa ora.
The drops can be taken with or without food.
Le gocce possono essere assunte vicino o lontano dai pasti.
In order to reduce the risk of undesirable effects the maintenance dose is achieved by upward titration of 5 mg per week over the first 3 weeks as follows:
Per ridurre il rischio di effetti indesiderati la dose di mantenimento si ottiene aumentando 5 mg per settimana per le prime 3 settimane come segue:
The patient should take 10 drops (5 mg) per day for 7 days.
Il paziente deve assumere 10 gocce (5 mg) al giorno per 7 giorni.
The patient should take 20 drops (10 mg) per day for 7 days.
Il paziente deve assumere 20 gocce (10 mg) al giorno per 7 giorni.
The patient should take 30 drops (15 mg) per day for 7 days.
Il paziente deve assumere 30 gocce (15 mg) al giorno per 7 giorni.
The patient should take 40 drops (20 mg) once a day.
Il paziente deve assumere 40 gocce (20 mg) una volta al giorno.
10 Maintenance dose
10 Dose di mantenimento
On the basis of the clinical studies the recommended dose for patients over the age of 65 years is 20 mg per day (40 drops once a day) as described above.
Secondo studi clinici la dose consigliata per i pazienti oltre i 65 anni di età è di 20 mg al giorno (40 gocce una volta al dì) come descritto sopra.
Ebixa is not recommended for use in children below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
L’ uso di Ebixa non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni di età a causa della mancanza di studi sulla sicurezza ed efficacia.
In patients with mildly impaired renal function (creatinine clearance 50 – 80 ml/ min) no dose adjustment is required.
Nei pazienti con funzionalità renale lievemente compromessa (clearance della creatinina 50 – 80 ml/ min) non è necessario alcun aggiustamento della dose.
In patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30 - 49 ml/ min) daily dose should be 10 mg per day.
Nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa (clearance della creatinina 30 - 49 ml/ min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg al giorno.
If tolerated well after at least 7 days of treatment, the dose could be increased up to 20 mg/ day according to standard titration scheme.
Se ben tollerata dopo almeno 7 giorni di trattamento, la dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno, in accordo allo schema di titolazione standard.
In patients with severe renal impairment (creatinine clearance 5 – 29 ml/ min) daily dose should be 10 mg per day.
Nei pazienti con compromissione severa della funzionalità renale (clereance della creatinina 5 – 29 ml/ min) la dose giornaliera deve essere di 10 mg al giorno.
Administration of Ebixa is not recommended in patients with severe hepatic impairment.
La somministrazione di Ebixa non è consigliata in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa.
Concomitant use of other N-methyl-D-aspartate(NMDA)-antagonists such as amantadine, ketamine or dextromethorphan should be avoided.
Evitare l’ uso concomitante di altri antagonisti- N-metil-D-aspartato (NMDA) quali amantadina, ketamina, o destrometorfano.
These compounds act at the same receptor system as memantine, and therefore adverse reactions (mainly central nervous system (CNS)-related) may be more frequent or more pronounced (see also section 4.5).
Questi composti agiscono sullo stesso sistema recettoriale di memantina, quindi le reazioni avverse (principalmente a livello del sistema nervoso centrale-SNC) possono essere più frequenti o più evidenti (vedere anche paragrafo 4.5).
In most clinical trials, patients with recent myocardial infarction, uncompensated congestive heart failure (NYHA III-IV), or uncontrolled hypertension were excluded.
Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati esclusi i pazienti con infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia non compensata (NYHA III-IV), o ipertensione non controllata.
The oral drops contain sorbitol.
Le gocce orali contengono sorbitolo.
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.
• The mode of action suggests that the effects of L-dopa, dopaminergic agonists, and anticholinergics may be enhanced by concomitant treatment with NMDA-antagonists such as memantine.
11 • La modalità d’ azione suggerisce che gli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici e anticolinergici possono essere aumentati durante il trattamento concomitante di antagonisti- NMDA, come memantina.
Concomitant
Gli effetti di barbiturici e neurolettici possono essere ridotti.
11 administration of memantine with the antispasmodic agents, dantrolene or baclofen, can modify their effects and a dose adjustment may be necessary. • Concomitant use of memantine and amantadine should be avoided, owing to the risk of pharmacotoxic psychosis.
La somministrazione concomitante di memantina con agentiantispastici, dantrolene o baclofene, può modificare i loro effetti rendendo necessario il cambiamento del dosaggio. • Evitare l’ uso concomitante di memantina e amantadina, a causa del rischio di psicosi farmacotossica.
Memantine should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Non assumere la memantina in gravidanza a meno che non sia esplicitamente necessario.
It is not known whether memantine is excreted in human breast milk but, taking into consideration the lipophilicity of the substance, this probably occurs.
Non è noto se memantina sia escreta con il latte materno, ma considerata la lipofilia della sostanza, è probabile chetale passaggio avvenga.
Moderate to severe Alzheimer’ s disease usually causes impairment of driving performance and compromises the ability to use machinery.
Generalmente la malattia di Alzheimer di grado da moderato a severo può compromette la capacità di guidare e di utilizzare macchinari.
Furthermore, Ebixa has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines such that outpatients should be warned to take special care.
Poiché Ebixa altera in modo da lieve a moderato la capacità di guidare veicoli o usare macchinari, è necessario informare i pazienti ambulatoriali della necessità di prestare attenzione.
In clinical trials in mild to severe dementia, involving 1,784 patients treated with Ebixa and 1,595 patients treated with placebo, the overall incidence rate of adverse reactions with Ebixa did not differ from those with placebo; the adverse events were usually mild to moderate in severity.
Negli studi clinici nella malattia di Alzheimer da lieve a severa, che hanno coinvolto 1.784 pazienti trattati con Ebixa e 1.595 pazienti trattati con placebo, l’ incidenza globale di reazioni avverse nei trattati con Ebixa non differiva da quelli trattati con placebo; le reazioni avverse erano generalmente di gravità da lieve a moderata.
The most frequently occurring adverse events with a higher incidence in the Ebixa group than in the placebo group were dizziness (6.3% vs 5.6%, respectively), headache (5.2% vs 3.9%), constipation (4.6% vs 2.6%), somnolence (3.4% vs 2.2%) and hypertension (4.1% vs 2.8%).
12 rispettivamente), cefalea (5,2% vs 3,9%), stipsi (4,6% vs 2,6%) sonnolenza (3,4% vs 2,2%) e ipertensione (4,1% vs 2,8%).
Adverse reactions are ranked according to system organ class, using the following convention: very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Le reazioni avverse sono state classificate in accordo alla classificazione sistemica organica e secondo la convenzione sulla frequenza: molto comuni (> 1/ 10), comuni (> 1/ 100 a < 1/10), non comuni (> 1/ 1.000 a < 1/100), rari (> 1/ 10.000 a < 1/ 1.000), molto rari (< 1/ 10.000), non note (non valutabili dai dati disponibili).
12 Cardiac disorders Nervous system disorders
Patologie cardiache Alterazioni del sistema nervoso
Symptoms:
Sintomi:
In the overdose cases below 140 mg or unknown dose the patients revealed symptoms from central nervous system (confusion, drowsiness, somnolence, vertigo, agitation, aggression, hallucination and gait disturbance) and/ or of gastrointestinal origin (vomiting and diarrhoea).
Nei casi di sovradosaggio con dose inferiore a 140 mg o sconosciuta, i pazienti hanno mostrato sintomi a carico del sistema nervoso centrale (confusione, senso di eccessiva stanchezza, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni e disturbi dell' andatura) e/ o di origine gastrointestinale (vomito e diarrea).
In the most extreme case of overdose, the patient survived the oral intake of a total of 2000 mg memantine with effects on the central nervous system (coma for 10 days, and later diplopia and agitation).
13 Nel caso più estremo di sovradosaggio, il paziente è sopravissuto all' assunzione orale di un totale di 2000 mg di memantina con effetti sul sistema nervoso centrale (coma per 10 giorni, ed in seguito diplopia ed agitazione).
A pivotal monotherapy study in a population of patients suffering from moderate to severe Alzheimer’ s disease (mini mental state examination (MMSE) total scores at baseline of 3 - 14) included a total of 252 outpatients.
Uno studio con memantina in monoterapia nel trattamento della malattia di Alzheimer da moderata a grave (punteggio totale Mini Mental State Examination-MMSE al basale compreso tra 3 e14) ha incluso 252 pazienti.
The study showed beneficial effects of memantine treatment in comparison to placebo at 6 months (observed cases analysis for the clinican´s interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0.025; Alzheimer´s disease cooperative study – activities of the daily living (ADCS-ADLsev): p=0.003; severe impairment battery (SIB): p=0.002).
Lo studio ha dimostrato l’ efficacia del trattamento con memantina nei confronti del placebo a 6 mesi (analisi dei casi osservati Clinician’ s Interview based impression of change (CIBIC-plus): p=0,025; Alzheimer’ s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living (ADCS-ADLsev): p=0,003; Severe Impairment Battery (SIB): p=0,002).
Memantine-treated patients showed a statistically significantly better effect than placebo-treated patients on the primary endpoints:
I pazienti trattati con memantina hanno mostrato un migliore effetto statisticamente significativo rispetto ai pazienti trattati con placebo sull’ end point primario:
Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog) (p=0.003) and CIBIC-plus (p=0.004) at week 24 (last observation carried forward (LOCF)).
Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS- cog) (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) alla 24a settimana (last observation carried forward (LOCF)).
In the prospectively defined primary analysis statistical significance was not reached at the primary efficacy endpoint at week 24.
Nell’ analisi primaria definita prospetticamente, non è stata raggiunta la significatività statistica all’ end point primario di efficacia alla ventiquattresima settimana.
A meta-analysis of patients with moderate to severe Alzheimer’ s disease (MMSE total scores < 20) from the six phase III, placebo-controlled, 6-month studies (including monotherapy studies and studies with patients on a stable dose of acetylcholinesterase inhibitors) showed that there was a statistically significant effect in favour of memantine treatment for the cognitive, global, and functional domains.
Una metanalisi di pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a severa (punteggio totale MMSE < 20) relativa a sei studi di fase III, controllati con placebo, della durata di sei mesi, (includendo studi in monoterapia e studi in pazienti trattati con dosi stabili di inibitori dell’ acetilcolinesterasi) hanno mostrato che era presente un effetto statisticamente significativo in favore del trattamento con memantina per i dominii cognitivi, globali e funzionali.
When patients were identified with concurrent worsening in all three domains, results showed a statistically significant effect of memantine in preventing worsening, as twice as many placebo-treated patients as memantine-treated patients showed worsening in all three domains (21% vs.
14 statisticamente significativo di memantina nel prevenire il peggioramento; il doppio dei pazienti trattati con placebo ha mostrato un peggioramento in tutti e tre i dominii (21% vs.
14 Elimination:
Eliminazione:
Ocular changes were inconsistently observed in repeat dose toxicity studies in rodents and dogs, but not in monkeys.
Alterazioni oculari sono state rilevate in maniera inconsistente in studi di tossicità ripetuta nei roditori e nei cani, ma non nelle scimmie.
There is a possible relationship between this accumulation and the vacuolisation observed in lungs.
Questo
This effect was only observed at high doses in rodents.
15 effetto è stato rilevato esclusivamente a dosi elevate nei roditori.
Potassium sorbate Sorbitol E420 Purified water
Potassio sorbato Sorbitolo E420 Acqua purificata
Once opened, the contents of the bottle should be used within 3 months.
Una volta aperto, utilizzare il contenuto del flacone entro 3 mesi.
Do not store above 30ºC.
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
Brown glass bottles (Hydrolytic Class III) with dropper containing either 20, 50, 100 g or 10 x 50 g solution.
Flaconi in vetro scuro (classe idrolitica III) con contagocce contenente soluzione da 20, 50, 100 o 10 x 50 g.
Ebixa 5 mg film-coated tablets.
Ebixa 5 mg compresse rivestite con film.
Ebixa 10 mg film-coated tablets.
Ebixa 10 mg compresse rivestite con film.
Ebixa 15 mg film-coated tablets.
Ebixa 15 mg compresse rivestite con film.
Ebixa 20 mg film-coated tablets.
Ebixa 20 mg compresse rivestite con film.
Each film-coated tablet contains 5 mg of memantine hydrochloride equivalent to 4.15 mg memantine.
Ogni compressa contiene 5 mg di memantina idrocloruro equivalente a 4,15 mg di memantina.
Each film-coated tablet contains 10 mg of memantine hydrochloride equivalent to 8.31 mg memantine.
Ogni compressa contiene 10 mg di memantina idrocloruro equivalente a 8,31 mg di memantina.
Each film-coated tablet contains 15 mg of memantine hydrochloride equivalent to 12.46 mg memantine.
Ogni compressa contiene 15 mg di memantina idrocloruro equivalente a 12,46 mg di memantina.
Each film-coated tablet contains 20 mg of memantine hydrochloride equivalent to 16.62 mg memantine.
Ogni compressa contiene 20 mg di memantina idrocloruro equivalente a 16,62 mg di memantina.
The 10 mg film-coated tablet contains 166 mg lactose, see section 4.4.
Eccipienti: ogni compressa da 10 mg rivestita con film contiene 166 mg di lattosio monoidrato, vedere paragrafo 4.4.
Film-coated tablet.
Compresse rivestite con film.
The 5 mg film-coated tablets are white to off-white, oval-oblong film-coated tablets with imprint ‘ 5 ’ on one side and imprint ‘ MEM’ on the other side.
Le compresse da 5 mg rivestite con film sono di colore bianco, tendenti al bianco sporco, ovali-oblunghe con impresso “ 5” su un lato e “ MEM” sull’ altro lato.
The 10 mg film-coated tablets are white to off-white film-coated tablets, centrally tapered oblong, biconvex, with a single breakline on both sides.
Le compresse da 10 mg rivestite con film sono di colore bianco, tendenti al bianco sporco, rastremate verso il centro oblunghe, biconvesse, con una singola linea di rottura su entrambi i lati.
The 15 mg film-coated tablets are orange to grey-orange, oval-oblong film-coated tablets with imprint ‘ 15 ’ on one side and imprint ‘ MEM’ on the other side.
Le compresse da 15 mg rivestite con film sono di colore arancione, tendenti al grigio-arancione, ovali- oblunghe con impresso “ 15” su un lato e “ MEM” sull’ altro lato.
The 20 mg film-coated tablets are pale red to grey-red, oval-oblong film-coated tablets with imprint ‘ 20 ’ on one side and imprint ‘ MEM’ on the other side.
Le compresse da 20 mg rivestite con film sono di colore rosso chiaro, tendenti al grigio-rosso, ovali- oblunghe con impresso “ 20” su un lato e “ MEM” sull’ altro lato.
Therapy should only be started if a caregiver is available who will regularly monitor the intake of the medicinal product by the patient.
La terapia deve essere cominciata esclusivamente se, una persona che assiste il paziente, si rende disponibile a monitorare regolarmente la somministrazione del farmaco al paziente.
Ebixa should be administered once a day and should be taken at the same time every day.
Ebixa deve essere somministrato una volta al giorno e deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora.
The film- coated tablets can be taken with or without food.
Le compresse rivestite con film possono essere assunte vicino o lontano dai pasti.
The recommended starting dose is 5 mg per day which is stepwise increased over the first 4 weeks of treatment reaching the recommended maintenance dose as follows:
Titolazione della dose La dose di partenza consigliata è di 5 mg al giorno ed è aumentata gradualmente nelle prime 4 settimane di trattamento fino a raggiungere la dose di mantenimento raccomandata secondo il seguente schema:
17 Week 1 (day 1-7):
18 Prima settimana (giorno 1-7):
The patient should take one 5 mg film-coated tablet per day (white to off-white, oval-oblong) for 7 days.
Il paziente deve assumere una compressa da 5 mg rivestita con film al giorno (bianco tendente a bianco sporco, ovali-oblunghe) per 7 giorni.
The patient should take one 10 mg film-coated tablet per day (white to off-white, centrally tapered oblong, biconvex, with a single breakline on both sides) for 7 days.
Il paziente deve assumere una compressa da 10 mg rivestita con film al giorno (bianco tendente al bianco sporco, rastremate verso il centro oblunghe, biconvesse, con una singola linea di rottura su entrambi i lati) per 7 giorni.
The patient should take one 15 mg film-coated tablet per day (grey-orange, oval-oblong film) for 7 days.
Il paziente deve assumere una compressa da 15 mg rivestita con film al giorno (rivestimento ovale- oblungo grigio-arancione) per 7 giorni.
Week 4 (day 22-28):
Quarta settimana (giorno 22-28):
The patient should take one 20 mg film-coated tablet per day (grey-red, oval-oblong film) for 7 days.
Il paziente deve assumere una compressa da 20 mg rivestita con film al giorno (rivestimento ovale- oblungo grigio-rosso) per 7 giorni.
On the basis of the clinical studies, the recommended dose for patients over the age of 65 years is 20 mg per day (20 mg once a day) as described above.
Secondo studi clinici la dose consigliata per i pazienti oltre i 65 anni di età è di 20 mg al giorno (20 mg una volta al dì) come indicato sopra.
In patients with mildly impaired renal function (creatinine clearance 50 – 80 ml/ min) no dose adjustment is required.
Nei pazienti con funzionalità renale lievemente compromessa (clearance della creatinina 50-80 ml/ min) non è necessario alcun aggiustamento della dose.
No data on the use of memantine in patients with severe hepatic impairment are available.
Non sono disponibili dati sull’ utilizzo di memantina in pazienti con compromessione severa della funzionalità epatica.
Some factors that may raise urine pH (see section 5.2 “ Elimination”) may necessitate careful monitoring of the patient.
19 Alcuni fattori che possono aumentare il pH delle urine (vedere paragrafo 5.2 “ Eliminazione”) richiedono un accurato controllo del paziente.
These factors include drastic changes in diet, e. g. from a carnivore to a vegetarian diet, or a massive ingestion of alkalising gastric buffers.
Questi fattori includono drastici cambiamenti di alimentazione, ad esempio da una dieta a base di carne ad una vegetariana, o una eccessiva ingestione di soluzioni tampone alcalinizzanti per lo stomaco.
18 In most clinical trials, patients with recent myocardial infarction, uncompensated congestive heart failure (NYHA III-IV), or uncontrolled hypertension were excluded.
Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati esclusi i pazienti con infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia non compensata (NYHA III-IV), o ipertensione non controllata.