qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Renal and urinary disorders: haematuria, proteinuria, crystalluria; pyuria in paediatric patients 3 years of age and older.
Patologie renali e urinarie: ematuria, proteinuria, cristalluria; piuria in pazienti pediatrici dai 3 anni in su.
Hepato-biliary disorders: isolated asymptomatic hyperbilirubinaemia (total bilirubin ≥ 2.5 mg/ dl, 43 mcmol/ l), reported predominantly as elevated indirect bilirubin and rarely associated with elevations in ALT, AST, or alkaline phosphatase, has occurred in approximately 14% of patients treated with CRIXIVAN alone or in combination with other antiretroviral agents.
Patologie epatobiliari: iperbilirubinemia asintomatica isolata (bilirubina totale ≥ 2,5 mg/ dl, 43 mcmol/ l), segnalata principalmente come aumento della bilirubina indiretta e raramente associata con aumenti di ALT e AST, o fosfatasi alcalina, si è verificata in circa il 14% dei pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione con altri farmaci antiretrovirali.
Most patients continued treatment with CRIXIVAN without dosage reduction and bilirubin values gradually declined toward baseline.
La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento con CRIXIVAN senza riduzione del dosaggio e i valori della bilirubina sono diminuiti gradualmente verso il basale.
Hyperbilirubinaemia occurred more frequently at doses exceeding 2.4 g/ day compared to doses less than 2.4 g/ day.
La iperbilirubinemia si è verificata più di frequente a dosaggi superiori a 2,4g/ die rispetto a dosaggi inferiori a 2,4 g/ die.
Increased ALT and AST.
Aumento di ALT e AST.
In clinical trials with CRIXIVAN in paediatric patients 3 years of age and older, asymptomatic pyuria of unknown etiology was noted in 10.9% (6/ 55) of patients who received CRIXIVAN at the recommended dose of 500 mg/ m2 every 8 hours.
Negli studi clinici con CRIXIVAN in pazienti pediatrici dai 3 anni in su è stata osservata piuria asintomatica di eziologia ignota nel 10,9% (6/ 55) dei pazienti trattati con CRIXIVAN al dosaggio raccomandato di 500 mg/ m2 ogni 8 ore.
Some of these events were associated with mild elevation of serum creatinine.
Alcuni di questi eventi sono stati associati con un lieve aumento della creatinina sierica.
The following additional laboratory abnormalities have been reported during post-marketing experience; they are derived from spontaneous reports for which precise incidences cannot be determined:
Durante l' esperienza post-marketing, sono state segnalate le seguenti ulteriori alterazioni dei valori di laboratorio; si tratta di dati derivati da segnalazioni spontanee la cui incidenza non è determinabile con precisione:
Metabolic and nutritional disorders: increased serum triglycerides, increased serum cholesterol.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: aumento dei trigliceridi, aumento del colesterolo sierico.
Hepato-biliary disorders: liver function abnormalities.
Patologie epatobiliari: alterazioni della funzionalità epatica.
Musculoskeletal and connective tissue and bone disorders: increased CPK.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: aumento della CPK.
There have been reports of human overdose with CRIXIVAN.
Sono stati segnalati casi di sovradosaggio nell’ uomo con CRIXIVAN.
The most commonly reported symptoms were gastro-intestinal (e. g., nausea, vomiting, diarrhoea) and renal (e. g., nephrolithiasis, flank pain, haematuria).
I sintomi più comunemente riportati sono stati gastrointestinali (ad es., nausea, vomito, diarrea) e renali (ad es., nefrolitiasi, dolore al fianco, ematuria).
It is not known whether indinavir is dialyzable by peritoneal or haemodialysis.
Non è noto se indinavir sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.
Protease inhibitor, ATC code JO5AE02
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC JO5AE02.
Mechanism of action Indinavir inhibits recombinant HIV– 1 and HIV– 2 protease with an approximate tenfold selectivity for HIV– 1 over HIV– 2 proteinase.
Meccanismo d’ azione Indinavir inibisce la proteasi ricombinante dell’ HIV-1 e dell’ HIV-2, con una selettività approssimativamente dieci volte maggiore per la proteinasi dell’ HIV-1 rispetto a quella dell’ HIV-2.
Indinavir binds reversibly to the protease active site and inhibits competitively the enzyme, thereby preventing cleavage of the viral precursor polyproteins that occurs during maturation of the newly formed viral particle.
Indinavir si lega reversibilmente al sito attivo della proteasi e inibisce con meccanismo competitivo l’ enzima, prevenendo in questo modo il clivaggio del precursore virale poliproteico che si verifica durante la maturazione della particella virale neoformata.
The resulting immature particles are non– infectious and are incapable of establishing new cycles of infection.
Le particelle immature risultanti non sono infettive, né in grado di instaurare nuovi cicli di infezione.
Indinavir did not significantly inhibit the eukaryotic proteases human renin, human cathepsin D, human elastase, and human factor Xa.
Indinavir non inibisce in modo significativo 22 le proteasi eucariotiche, quali la renina umana, la catepsina D umana, l’ elastasi umana e il fattore Xa umano.
Microbiology Indinavir at concentrations of 50 to 100 nM mediated 95% inhibition (IC95) of viral spread (relative to an untreated virus– infected control) in human T– lymphoid cell cultures and primary human monocytes/ macrophages infected with HIV− 1 variants LAI, MN, RF, and a macrophage– tropic variant SF– 162, respectively.
Microbiologia Indinavir, a concentrazioni da 50 a 100 nM, ha mediato l’ inibizione del 95% (CI95) della propagazione virale (rispetto al controllo infettato dal virus, non trattato) in colture di cellule linfoidi T umane e in monociti/ macrofagi primari umani, infettati rispettivamente con le varianti LAI, MN e RF dell’ HIV-1 e con SF 162, una variante virale con tropismo per i macrofagi.
Indinavir at concentrations of 25 to 100 nM mediated 95% inhibition of viral spread in cultures of mitogen– activated human peripheral blood mononuclear cells infected with diverse, primary clinical isolates of HIV− 1, including isolates resistant to zidovudine and non– nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs).
Indinavir, a concentrazioni da 25 a 100 nM, ha mediato una inibizione del 95% della propagazione virale in colture di cellule mononucleate di sangue umano periferico attivate con mitogeni, infettate con diversi isolati clinici primari di HIV-1, che hanno incluso isolati resistenti alla zidovudina e agli inibitori della transcriptasi inversa non nucleosidici (ITInn).
Synergistic antiretroviral activity was observed when human T– lymphoid cells infected with the LAI variant of HIV– 1 were incubated with indinavir and either zidovudine, didanosine, or NNRTIs.
L’ attività sinergica antiretrovirale è stata osservata in cellule linfoidi T umane infettate con la variante LAI dell’ HIV-1, incubate con indinavir e/ o zidovudina, didanosina o ITInn.
Drug resistance Loss of suppression of viral RNA levels occurred in some patients; however, CD4 cell counts were often sustained above pre– treatment levels.
Resistenza farmacologica In alcuni pazienti si è verificata la perdita della soppressione dei livelli di RNA virale; tuttavia, la conta delle cellule CD4 è rimasta spesso al di sopra dei livelli di pretrattamento.
When loss of viral RNA suppression occurred, it was typically associated with replacement of circulating susceptible virus with resistant viral variants.
Quando si è verificata la perdita della soppressione dei livelli di RNA virale, questa è stata tipicamente associata alla sostituzione in circolo del virus sensibile con le varianti virali resistenti.
Resistance was correlated with the accumulation of mutations in the viral genome that resulted in the expression of amino acid substitutions in the viral protease.
La resistenza è risultata correlata con l’ accumulo di mutazioni nel genoma virale, manifestatesi con l’ espressione di sostituzioni aminoacidiche nella proteasi virale.
At least eleven amino acid sites in the protease have been associated with indinavir resistance:
Almeno 11 siti aminoacidici della proteasi sono stati associati a resistenza a indinavir:
L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84, and L90.
L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 e L90.
The basis for their contributions to resistance, however, is complex.
La base del loro contributo alla resistenza, comunque, è complessa.
None of these substitutions was either necessary or sufficient for resistance.
Nessuna di queste sostituzioni si è rivelata necessaria o sufficiente per la resistenza.
For example, no single substitution or pair of substitutions was capable of engendering measurable (≥ four– fold) resistance to indinavir, and the level of resistance was dependent on the ways in which multiple substitutions were combined.
Ad esempio, una sostituzione singola o una coppia di sostituzioni non è stata in grado di produrre una resistenza a indinavir misurabile (≥ quattro volte) ed il livello di resistenza è risultato dipendente dai modi in cui sostituzioni multiple erano combinate.
In general, however, higher levels of resistance resulted from the co– expression of greater numbers of substitutions at the eleven identified positions.
In generale, comunque, livelli più elevati di resistenza sono derivati dalla coespressione di numeri più elevati di sostituzioni a livello delle undici posizioni individuate.
Among patients experiencing viral RNA rebound during indinavir monotherapy at 800 mg q8h, substitutions at only three of these sites were observed in the majority of patients:
Fra i pazienti in cui si è verificato il rebound dell’ RNA virale durante la monoterapia con indinavir al dosaggio di 800 mg ogni 8 ore, nella maggior parte di questi sono state osservate sostituzioni in soli tre di questi siti:
V82 (to A or F), M46 (to I or L), and L10 (to I or R).
V82 (ad A o F), M46 (ad I o L) e L10 (ad I o R).
Other substitutions were observed less frequently.
Altre sostituzioni sono state osservate meno frequentemente.
The observed amino acid substitutions appeared to accumulate sequentially and in no consistent order, probably as a result of ongoing viral replication.
Da quanto è apparso, le sostituzioni aminoacidiche osservate si sono presentate sequenzialmente e senza un ordine conforme, probabilmente come risultato della replicazione virale in corso.
It should be noted that the decrease in suppression of viral RNA levels was seen more frequently when therapy with indinavir was initiated at doses lower than the recommended oral dose of 2.4 g/ day.
Si deve notare che la diminuzione della soppressione dei livelli di RNA virale è stata osservata più frequentemente quando la terapia con indinavir veniva iniziata a dosi più basse della dose orale raccomandata di 2,4 g/ die.
Therefore, therapy with indinavir should be initiated at the recommended dose to increase suppression of viral replication and therefore inhibit the emergence of resistant virus.
Per questo motivo, la terapia con indinavir deve essere iniziata alla dose raccomandata per aumentare la soppressione della replicazione virale e, quindi, per inibire l’ insorgenza di resistenza virale.
The concomitant use of indinavir with nucleoside analogues (to which the patient is naive) may lessen the risk of the development of resistance to both indinavir and the nucleoside analogues.
L’ uso concomitante di indinavir con analoghi nucleosidici (in un paziente che non è stato mai trattato) può ridurre il rischio di sviluppo di resistenza sia nei confronti di indinavir che degli analoghi nucleosidici.
20 associated amino acid substitution to both indinavir (from 13/ 24 to 2/ 20 at therapy week 24) and to the nucleoside analogues (from 10/ 16 to 0/ 20 at therapy week 24).
In uno studio comparativo la terapia di associazione con analoghi nucleosidici (terapia triplice con zidovudina più didanosina) ha conferito una protezione contro la selezione del virus che presentava almeno una sostituzione aminoacidica associata a resistenza sia nei confronti di indinavir (da 13/ 24 a 2/ 20 a 24 settimane di terapia) che degli analoghi nucleosidici (da 10/ 16 a 0/ 20 a 24 settimane di terapia).
Cross resistance HIV− 1 patient isolates with reduced susceptibility to indinavir expressed varying patterns and degrees of cross– resistance to a series of diverse HIV PIs, including ritonavir and saquinavir.
Resistenza crociata Isolati di HIV-1 in pazienti con ridotta sensibilità a indinavir, hanno mostrato resistenza crociata, diversa per tipo e grado, verso vari IP dell’ HIV, che comprendevano il ritonavir e il saquinavir.
Complete cross− resistance was noted between indinavir and ritonavir; however, cross− resistance to saquinavir varied among isolates.
Una resistenza crociata completa è stata osservata tra indinavir e ritonavir, mentre la resistenza crociata con il saquinavir variava da un isolato all’ altro.
Many of the protease amino acid substitutions reported to be associated with resistance to ritonavir and saquinavir were also associated with resistance to indinavir.
23 sono state associate a resistenza verso ritonavir e saquinavir, sono state associate a resistenza anche verso indinavir.
Adults Treatment with indinavir alone or in combination with other antiretroviral agents (i. e., nucleoside analogues) has so far been documented to reduce viral load and increase CD4 lymphocytes in patients with CD4 cell counts below 500 cells/ mm3.
Adulti Ad oggi è stato documentato che il trattamento con indinavir, da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali (cioè analoghi nucleosidici), riduce la carica virale e aumenta i linfociti CD4 in pazienti con conta delle cellule CD4 inferiore a 500 cell/ mm3.
In one published study, 20 HIV-infected patients with undetectable plasma viral load (< 200 copies / ml) receiving indinavir 800 mg every 8 hours were switched in an open, cross-over design to indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg every 12 hours.
In uno studio clinico pubblicato, 20 pazienti con infezione da HIV con carica virale non rilevabile (< 200 copie / ml) in trattamento con indinavir 800 mg ogni 8 ore sono stati passati in uno studio in aperto, cross-over ad un trattamento con indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg ogni 12ore.
Eighteen patients completed the study to week 48.
Diciotto pazienti hanno completato lo studio della durata di 48 settimane.
Viral load remained < 200 copies/ mL for 48 weeks in all patients.
La carica virale è rimasta < 200 copie/ ml per 48 settimane in tutti i pazienti.
Another published study evaluated the efficacy and safety of indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg every 12 hours in 40 antiretroviral-naïve patients.
In un altro studio pubblicato sono state valutate l' efficacia e la sicurezza di un trattamento con indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg ogni 12 ore in 40 pazienti naive alla terapia antiretrovirale.
Thirty subjects completed 48 weeks of treatment.
Trenta persone hanno completato le 48 settimane di trattamento.
At week 4, the indinavir Cmin was 500 ng/ mL with substantial trough variability (range 5 to 8100 ng/ mL).
Alla settimana 4, i valori di Cmin di indinavir sono stati 500 ng/ ml con una sostanziale variabilità dei valori di valle (range da 5 a 8100 ng/ ml).
By intent to treat analysis 65% of patients had HIV RNA < 400 copies/ mL and 50% had viral load < 50 copies/ mL; by on-treatment analysis 96% of patients had HIV RNA < 400 copies/ mL and 74% had viral load < 50 copies/ mL.
Nell' analisi per intenzione di trattamento il 65% dei pazienti ha avuto HIV RNA < 400 copie/ ml ed il 50% ha avuto carica virale < 50 copie/ ml; nell' analisi per trattamento il 96% dei patienti ha avuto HIV RNA < 400 copie/ ml ed il 74% ha avuto carica virale < 50 copies/ ml.
Eighty antiretroviral naïve patients were entered into a third published study.
In un terzo studio pubblicato stati stati riportati i dati di ottanta pazienti naive alla terapia antiretrovirale.
In this open label non- randomized single arm study, patients were treated with stavudine and lamivudine plus indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg every 12 hours.
In questo studio in aperto non-randomizzato a braccio singolo, i pazienti sono stati trattati con stavudina e lamivudina in aggiunta a indinavir/ ritonavir 400/ 100 mg ogni 12ore.
Sixty-two patients completed the study to week 96.
Sessantadue pazienti hanno completato le 96 settimane di trattamento.
In the intent to treat and on treatment analyses the proportion of patients with HIV RNA of < 50 copies/ mL was 68.8% and 88.7%, respectively, at week 96.
Nell' analisi per intenzione di trattamento e nell' analisi per trattamento le percentuali di pazienti con HIV RNA < 50 copie/ ml sono state di 68.8% and 88.7%, rispettivamente, alla settimana 96.
Indinavir alone or in combination with nucleoside analogues (zidovudine/ stavudine and lamivudine) has been shown to delay clinical progression rate compared with nucleoside analogues and to provide a sustained effect on viral load and CD4 count.
Indinavir da solo o in associazione con analoghi nucleosidici (zidovudina/ stavudina e lamivudina) ha mostrato di rallentare la progressione clinica rispetto agli analoghi nucleosidici ed ha fornito un effetto sostenuto nel tempo sulla carica virale e sulla conta dei CD4.
In zidovudine experienced patients, indinavir, zidovudine and lamivudine in combination compared with lamivudine added to zidovudine reduced the probability of AIDS defining illness or death (ADID) at 48 weeks from 13% to 7%.
In pazienti precedentemente trattati con zidovudina, l’ associazione di indinavir, zidovudina e lamivudina vs lamivudina in aggiunta a zidovudina ha ridotto dal 13% al 7% la probabilità di patologie indicative di AIDS o di decesso a 48 settimane.
Similarly, in antiretroviral naive patients, indinavir with and without zidovudine compared with zidovudine alone reduced the probability of ADID at 48 weeks from 15% with zidovudine alone to approximately 6% with indinavir alone or in combination with zidovudine.
Similmente, in pazienti mai trattati con antiretrovirali, indinavir associato o meno alla zidovudina vs la zidovudina da sola ha ridotto la probabilità di patologie indicative di AIDS o di decesso a 48 settimane dal 15% con zidovudina da sola a circa il 6% con indinavir da solo o in associazione con zidovudina.
Effects on viral load were consistently more pronounced in patients treated with indinavir in combination with nucleoside analogues, but the proportion of patients with serum viral RNA below the limit of quantification (500 copies/ ml) varied between studies, at week 24 from 40% to more than 80%.
Gli effetti sulla carica virale sono stati consistentemente più evidenti nei pazienti trattati con indinavir in associazione con analoghi nucleosidici, ma tra gli studi la percentuale di pazienti con livelli sierici di RNA virale al di sotto dei limiti di rilevabilità (500 copie/ ml) variava dal 40% ad oltre l’ 80% a 24 settimane.
This proportion tends to remain stable over prolonged periods of follow– up.
In periodi prolungati di follow-up queste percentuali tendono a rimanere stabili.
Similarly, effects on CD4 cell count tend to be more pronounced in patients treated with indinavir in combination with nucleoside analogues compared with indinavir alone.
Similmente, gli effetti sulla conta delle cellule CD4 tendono ad essere più evidenti in pazienti trattati con indinavir in associazione con analoghi nucleosidici che non in quelli trattati con indinavir da solo.
Within studies, this effect is sustained also after prolonged periods of follow– up.
Nell’ ambito degli studi questo effetto si mantiene anche per periodi prolungati di follow-up.
Paediatric patients Two clinical trials in 41 paediatric patients (4 to 15 years of age) were designed to characterise the safety, antiretroviral activity, and pharmacokinetics of indinavir in combination with stavudine and
Pazienti pediatrici Due studi clinici su 41 pazienti pediatrici (da 4 a 15 anni di età) sono stati disegnati per caratterizzare la sicurezza, l’ attività antiretrovirale e la farmacocinetica di indinavir in associazione con stavudina e lamivudina.
In one study, at week 24, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 60%; the mean increase in CD4 cell counts was 242 cells/ mm3; and the mean increase in percent CD4 cell counts was 4.2%.
In uno studio, alla settimana 24, la percentuale dei pazienti con RNA virale plasmatico inferiore a 400 copie/ ml è stata del 60%; l’ incremento medio della conta delle cellule CD4 è stato di 242 cellule/ mm3 e l’ incremento percentuale medio della conta delle cellule CD4 è stato del 4,2%.
At week 60, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 59%.
Alla settimana 60, la percentuale dei pazienti con RNA virale plasmatico inferiore alle 400 copie/ ml è stata 24 del 59%.
In another study, at week 16, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 59%; the mean increase in CD4 cell counts was 73 cells/ mm3; and the mean increase in percent CD4 cell counts was 1.2%.
In un altro studio, alla settimana 16, la percentuale dei pazienti con RNA virale plasmatico inferiore a 400 copie/ ml è stata del 59%; l’ incremento medio della conta delle cellule CD4 è stato di 73 cellule/ mm3 e l’ incremento percentuale medio della conta delle cellule CD4 è stato dell’ 1,2%.
At week 24, the proportion of patients with plasma viral RNA below 400 copies/ ml was 60%.
Alla settimana 24, la percentuale di pazienti con RNA virale plasmatico inferiore alle 400 copie/ ml è stata del 60%.
Absorption Indinavir is rapidly absorbed in the fasted state with a time to peak plasma concentration of 0.8 hours ± 0.3 hours (mean ± S. D.).
Assorbimento Indinavir, a digiuno, è rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima in 0,8 + 0,3 ore (media + DS).
A greater than dose– proportional increase in indinavir plasma concentrations was observed over the 200 – 800 mg dose range.
A dosi comprese tra 200 ed 800 mg, sono state rilevate concentrazioni plasmatiche di indinavir maggiori rispetto ad un incremento lineare della dose.
Between 800– mg and 1,000– mg dose levels, the deviation from dose– proportionality is less pronounced.
A livelli di dosaggio fra 800 mg e 1.000 mg, lo scostamento dalla linearità è meno evidente.
As a result of the short half– life, 1.8 ± 0.4 hours, only a minimal increase in plasma concentrations occurred after multiple dosing.
Data la breve emivita, 1,8 + 0,4 ore, dopo dosi multiple si è verificato solo un minimo aumento delle concentrazioni plasmatiche.
The bioavailability of a single 800– mg dose of indinavir was approximately 65% (90% CI, 58 – 72%).
La biodisponibilità di una singola dose di 800 mg di indinavir è risultata del 65% circa (IC 90%, 58-72%).
Data from a steady state study in healthy volunteers indicate that there is a diurnal variation in the pharmacokinetics of indinavir.
I dati di uno studio allo stato stazionario in volontari sani indica che vi è variazione diurna nella farmacocinetica di indinavir.
Following a dosage regimen of 800 mg every 8 hours, measured peak plasma concentrations (Cmax) after morning, afternoon and evening doses were 15,550 nM, 8,720 nM and 8,880 nM, respectively.
A seguito di un trattamento con 800 mg ogni 8 ore, le concentrazioni di picco (Cmax) misurate dopo assunzione delle dosi mattutine, pomeridiane e serali, sono risultate rispettivamente di 15550 nM, 8720 nM e 8880 nM.
Corresponding plasma concentrations at 8 hours post dose were 220 nM, 210 nM and 370 nM, respectively.
Le corrispondenti concentrazioni plasmatiche misurate dopo 8 ore dall’ assunzione della dose sono state di 220nM, 210nM e 370 nM rispettivamente.
The relevance of these findings for ritonavir boosted indinavir is unknown.
Non si conosce l’ impatto di questi dati sul trattamento con indinavir potenziato da ritonavir.
At steady state following a dosage regimen of 800 mg every 8 hours, HIV– seropositive adult patients in one study achieved geometric means of:
In uno studio, allo stato stazionario che segue ad un regime di dosaggio di 800 mg ogni 8 ore, pazienti adulti HIV-sieropositivi hanno raggiunto i seguenti valori di media geometrica:
AUC0-8h of 27,813 nM*h (90% confidence interval = 22,185, 34,869), peak plasma concentrations 11,144 nM (90% confidence interval = 9,192, 13,512) and plasma concentrations at 8 hours post dose 211 nM (90% confidence interval = 163, 274).
AUC0-8h 27813 nM*h (90% intervallo di confidenza = 22185, 34869), concentrazioni plasmatiche al picco 11144 nM (intervallo di confidenza al 90% = 9192, 13512) e concentrazioni plasmatiche 211 nM dopo 8 ore dall’ assunzione della dose (intervallo di confidenza al 90% = 163, 274).
Food effect At steady state following a dosage regimen of 800 mg/ 100 mg of indinavir/ ritonavir every 12 hours with a low-fat meal, healthy volunteers in one study achieved geometric means:
Effetto degli alimenti Allo stato stazionario, dopo un regime di dosaggio di 800 mg/ 100 mg di indinavir/ ritonavir ogni 12 ore con un pasto ipolipidico, i valori misurati nei volontari sani in uno studio hanno raggiunto le seguenti medie geometriche:
AUC0-12h 116,067 nM*h (90% confidence interval = 101,680, 132,490), peak plasma concentrations 19001 nM (90% confidence interval = 17,538, 20,588), and plasma concentrations at 12 hours post dose 2274 nM (90% confidence interval = 1,701, 3,042).
AUC0-12h 116067 nM·h (intervallo di confidenza al 90% = 101680, 132490), concentrazioni plasmatiche di picco di 19001 nM (intervallo di confidenza al 90% = 17538, 20588), e concentrazioni plasmatiche a 12 ore postdose di 2274 nM (intervallo di confidenza al 90% = 1701, 3042).
No significant difference in exposure was seen when the regimen was given with a high-fat meal.
Con la somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi non è stata osservata alcuna differenza significativa di esposizione.
Indinavir boosted regimen.
Regime di trattamento con indinavir boosterizzato.
Limited data are available on the pharmacokinetics of indinavir in association with low dose ritonavir.
Sono disponibili dati limitati sulle farmacocinetiche di indinavir in associazione con un basso dosaggio di ritonavir.
The pharmacokinetics of indinavir (400 mg) with ritonavir (100 mg) dosed twice daily was examined in two studies.
In due studi sono state esaminate le farmacocinetiche di indinavir (400 mg) con ritonavir (100 mg) somministrati due volte al giorno.
Pharmacokinetic analysis in one study was performed on nineteen of the patients, with a median (range) indinavir AUC 0-12hr, Cmax, and Cmin of 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) and 239 (169-421 nM), respectively.
In uno studio è stata effettuata l' analisi dei parametri di farmacocinetica in 19 pazienti, per indinavir sono stati riportati valori mediani (range) di AUC 0-12h, Cmax, e Cmin rispettivamente di 25421 nM*h (21489-36236 nM*h), 5758 nM (5056-6742 nM) e 239 (169-421 nM).
The pharmacokinetic parameters in the second study were comparable.
Nel secondo studio i parametri di farmacocinetica sono stati paragonabili.
In HIV− infected paediatric patients, a dosage regimen of indinavir hard capsules, 500 mg/ m2 every 8 hours, produced AUC0– 8hr values of 27,412 nM*h, peak plasma concentrations of 12,182 nM, and plasma concentrations at 8 hours post dose of 122 nM.
Nei pazienti pediatrici infettati da HIV un regime di dosaggio con capsule rigide di indinavir, 500 mg/ m2 ogni 8 ore, ha prodotto valori di AUC0-8h di 27.412 nM h, concentrazioni plasmatiche al picco di 12.182 nM e concentrazioni plasmatiche di 122 nM dopo 8 ore dall’ assunzione della dose.
The AUC and peak plasma concentrations were generally similar to those previously observed in HIV– infected adults receiving the recommended dose of 800 mg every 8 hours; it should be observed that the plasma concentrations 8 hours post dose were lower.
L’ AUC e le concentrazioni plasmatiche al picco sono state generalmente simili a quelle precedentemente osservate negli adulti infettati da HIV che ricevevano la dose raccomandata di 800 mg ogni 8 ore; va osservato che le concentrazioni plasmatiche dopo 8 ore dall’ assunzione della dose sono state più basse.
During pregnancy, it has been demonstrated that the systemic exposure of indinavir is relevantly decreased (PACTG 358.
È stato dimostrato che durante la gravidanza l’ esposizione sistemica ad indinavir è diminuita in misura rilevante (PACTG 358.
Crixivan, 800 mg every 8 hours + zidovudine 200 mg every 8 hours and lamivudine 150 mg twice a day).
Crixivan, 800 mg ogni 8 ore + zidovudina 200 mg ogni 8 ore e lamivudina 150 mg bid).
The mean indinavir plasma AUC0-8hr at week 30-32 of gestation (n=11) was 9,231 nM∗ hr, which is 74% (95% CI:
L’ AUC0-8h plasmatica media di indinavir alla settimana 30-32 di gestazione (n=11) è stata di 25 9231 nM∗ h, che è inferiore del 74% (95% IC:
50%, 86%) lower than that observed 6 weeks postpartum.
50%, 86%) rispetto a quella osservata 6 settimane dopo il parto.
The pharmacokinetics of
Sei di queste 11 pazienti (55%) avevano una concentrazione plasmatica media di indinavir 8 ore post-dose (Cmin) al di sotto della soglia di quantificazione affidabile del test.
22 indinavir in these 11 patients at 6 weeks postpartum were generally similar to those observed in non-pregnant patients in another study (see section 4.6).
La farmacocinetica di indinavir in queste 11 pazienti a 6 settimane dopo il parto è risultata generalmente simile a quella osservata in pazienti non in gravidanza in un altro studio (vedere paragrafo 4.6).
Administration of indinavir with a meal high in calories, fat, and protein resulted in a blunted and reduced absorption with an approximate 80% reduction in AUC and an 86% reduction in Cmax.
La somministrazione di indinavir con un pasto ad elevato contenuto calorico, lipidico e proteico ha determinato un assorbimento attenuato e ridotto, con una riduzione approssimativamente dell’ 80% dell’ AUC e dell’ 86% della Cmax.
Administration with light meals (e. g., dry toast with jam or fruit conserve, apple juice, and coffee with skimmed or fat– free milk and sugar or corn flakes, skimmed or fat– free milk and sugar) resulted in plasma concentrations comparable to the corresponding fasted values.
La somministrazione con pasti leggeri (ad es., pane tostato con marmellata, succo di mela e caffè con latte scremato o parzialmente scremato e zucchero; oppure corn flakes, latte scremato o parzialmente scremato e zucchero) ha determinato concentrazioni plasmatiche paragonabili ai corrispettivi valori dell’ assunzione a digiuno.
The pharmacokinetics of indinavir taken as indinavir sulphate salt (from opened hard capsules) mixed in apple sauce were generally comparable to the pharmacokinetics of indinavir taken as hard capsules, under fasting conditions.
La farmacocinetica di indinavir assunto come sale di indinavir solfato (dalle capsule rigide aperte) mescolato alla purea di mele è stata generalmente confrontabile alla farmacocinetica di indinavir assunto come capsule rigide, in condizioni di digiuno.
In HIV– infected paediatric patients, the pharmacokinetic parameters of indinavir in apple sauce were:
Nei pazienti pediatrici infettati da HIV, i parametri farmacocinetici di indinavir in purea di mele sono stati:
AUC0– 8hr of 26,980 nM*h; peak plasma concentration of 13,711 nM; and plasma concentration at 8 hours post dose of 146 nM.
AUC0-8h di 26.980 nM h; concentrazione plasmatica al picco di 13.711 nM e concentrazione plasmatica dopo 8 ore dall’ assunzione della dose di 146 nM.
Distribution Indinavir was not highly bound to human plasma proteins (39% unbound).
Distribuzione Indinavir non si è legato fortemente alle proteine plasmatiche umane (frazione libera 39%).
There are no data concerning the penetration of indinavir into the central nervous system in humans.
Non ci sono dati sull’ uomo riguardo al passaggio di indinavir nel sistema nervoso centrale.
Biotransformation Seven major metabolites were identified and the metabolic pathways were identified as glucuronidation at the pyridine nitrogen, pyridine– N– oxidation with and without 3’– hydroxylation on the indane ring, 3’– hydroxylation of indane, p– hydroxylation of phenylmethyl moiety, and N– depyridomethylation with and without the 3’– hydroxylation.
Biotrasformazione Sono stati individuati 7 principali metaboliti e le vie metaboliche sono state identificate con la glicuronidazione dell’ azoto piridinico, la piridino-N-ossidazione con o senza l’ idrossilazione in posizione 3’ dell’ anello indanico, 3’ -idrossilazione dell’ indano, la p-idrossilazione della parte fenilmetilica e la N-depiridometilazione con o senza 3’ -idrossilazione.
In vitro studies with human liver microsomes indicated that CYP3A4 is the only P450 isozyme that plays a major role in the oxidative metabolism of indinavir.
Studi in vitro su microsomi di epatociti umani hanno indicato che il CYP3A4 è il solo isoenzima del citocromo P450 che gioca un ruolo importante nel metabolismo ossidativo di indinavir.
Analysis of plasma and urine samples from subjects who received indinavir indicated that indinavir metabolites had little proteinase inhibitory activity.
L’ analisi di campioni di plasma e urine di soggetti trattati con indinavir ha indicato che i metaboliti di indinavir presentano una minima attività inibitoria sulla proteinasi.
Elimination Over the 200– 1,000– mg dose range administered in both volunteers and HIV infected patients, there was a slightly greater than dose– proportional increase in urinary recovery of indinavir.
Eliminazione Quando sono state somministrate, sia a volontari che a pazienti infettati da HIV, dosi comprese tra 200 e 1.000 mg, il recupero urinario è risultato di poco superiore rispetto ad un incremento lineare della dose.
Renal clearance (116 ml/ min) of indinavir is concentration– independent over the clinical dose range.
A dosi maggiori del range di dosaggio clinico, la clearance renale (116 ml/ min) di indinavir è indipendente dalla concentrazione.
Less than 20% of indinavir is excreted renally.
Meno del 20% di indinavir viene escreto per via renale.
Mean urinary excretion of unchanged drug following single dose administration in the fasted state was 10.4% following a 700– mg dose, and 12.0% following a 1,000– mg dose.
L’ escrezione urinaria media del farmaco immodificato dopo una singola dose somministrata a digiuno, è stata del 10,4% dopo una dose di 700 mg, e del 12% dopo una dose di 1.000 mg.
Indinavir was rapidly eliminated with a half– life of 1.8 hours.
Indinavir è stato rapidamente eliminato, con un’ emivita di 1,8 ore.
Characteristics in patients Pharmacokinetics of indinavir do not appear to be affected by race.
Caratteristiche dei pazienti Da quanto appare la farmacocinetica di indinavir non è influenzata dalla razza.
There are no clinically significant differences in the pharmacokinetics of indinavir in HIV seropositive women compared to HIV seropositive men.
Non ci sono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di indinavir nelle donne HIV sieropositive rispetto agli uomini HIV sieropositivi.
Patients with mild– to– moderate hepatic insufficiency and clinical evidence of cirrhosis had evidence of decreased metabolism of indinavir resulting in approximately 60% higher mean AUC following a 400– mg dose.
Pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata e evidenza clinica di cirrosi hanno mostrato una diminuzione del metabolismo di indinavir, con un aumento di circa il 60% della AUC media dopo una dose di 400 mg.
The mean half– life of indinavir increased to approximately 2.8 hours.
L’ emivita media di indinavir è aumentata fino a circa 2,8 ore.
Crystals have been seen in the urine of rats, one monkey, and one dog.
26 Cristalli sono stati rilevati nelle urine di ratti, di una scimmia e di un cane.
The crystals have not been associated with drug– induced renal injury.
I cristalli non sono stati associati a lesioni renali indotte dal farmaco.
An increase in thyroidal weight and thyroidal follicular cell hyperplasia, due to an increase in thyroxine clearance, was seen in rats treated with indinavir at doses ≥ 160 mg/ kg/ day.
Un aumento del peso della tiroide e iperplasia follicolare tiroidea, causati da un aumento della clearance della tiroxina, sono stati osservati in ratti trattati con indinavir a dosi ≥ 160 mg/ kg/ die.
An increase in hepatic weight occurred in rats treated with indinavir at doses ≥ 40 mg/ kg/ day and was accompanied by hepatocellular hypertrophy at doses ≥ 320 mg/ kg/ day.
È stato rilevato un aumento del peso del fegato in ratti trattati con indinavir a dosi ≥ 40 mg/ kg/ die, che a dosi ≥ 320 mg/ kg/ die è stato associato ad ipertrofia epatocellulare.
The maximum non– lethal oral dose of indinavir was at least 5,000 mg/ kg in rats and mice, the highest dose tested in acute toxicity studies.
Nel ratto e nel topo la dose orale massima non letale di indinavir è risultata almeno di 5.000 mg/ kg, la dose più elevata valutata negli studi di tossicità acuta.
23 Studies in rats indicated that uptake into brain tissue was limited, distribution into and out of the lymphatic system was rapid, and excretion into the milk of lactating rats was extensive.
Studi sul ratto hanno indicato una captazione limitata del farmaco nel tessuto cerebrale, una rapida distribuzione all’ interno e all’ esterno del sistema linfatico e un’ elevata escrezione con il latte materno.
Distribution of indinavir across the placental barrier was significant in rats, but limited in rabbits.
La distribuzione attraverso la barriera placentare è stata significativa nel ratto ma limitata nel coniglio.
Mutagenicity Indinavir did not have any mutagenic or genotoxic activity in studies with or without metabolic activation.
Mutagenicità In studi con o senza attivazione metabolica indinavir non ha mostrato attività mutagena o genotossica.
Carcinogenicity No carcinogenicity was noted in mice at the maximum tolerated dose, which corresponded to a systemic exposure approximately 2 to 3 times higher than the clinical exposure.
Cancerogenicità Nel topo non è stata osservata cancerogenicità ai massimi dosaggi tollerati, che forniva un’ esposizione sistemica di circa 2-3 volte maggiore l’ esposizione clinica.
In rats, at similar exposure levels, an increased incidence of thyroid adenomas was seen, probably related to an increase in release of thyroid stimulating hormone secondary to an increase in thyroxine clearance.
Nel ratto, a simili livelli di esposizione, è stato osservato un aumento dell’ incidenza di adenoma tiroideo, probabilmente correlato ad un aumento del rilascio di ormone tireotropo secondario ad un aumento della clearance di tiroxina.
The relevance of the findings to humans is likely limited.
L’ applicabilità di questi dati all’ uomo è probabilmente limitata.
Developmental Toxicity Developmental toxicity studies were performed in rats, rabbits and dogs (at doses which produced systemic exposures comparable to or slightly greater than human exposure) and revealed no evidence of teratogenicity.
Tossicità embrio fetale Sono stati eseguiti studi di tossicità embriofetale in ratti, conigli e cani (a dosi risultanti in esposizioni paragonabili o leggermente superiori a quella umana) e non hanno rivelato alcuna evidenza di teratogenicità.
No external or visceral changes were observed in rats, however, increases in the incidence of supernumerary ribs and of cervical ribs were seen.
Non sono state osservate alterazioni somatiche o viscerali nei ratti, tuttavia è stato osservato un aumento delle coste soprannumerarie e delle coste cervicali.
No external, visceral, or skeletal changes were observed in rabbits or dogs.
In conigli e cani non sono state osservate alterazioni somatiche, viscerali o scheletriche.
In rats and rabbits, no effects on embryonic/ foetal survival or foetal weights were observed.
In ratti e conigli non sono stati osservati effetti sulla sopravvivenza embrionale/ fetale o sul peso fetale.
In dogs, a slight increase in resorptions was seen; however, all foetuses in medication– treated animals were viable, and the incidence of live foetuses in medication– treated animals was comparable to that in controls.
In cani è stato osservato un lieve aumento dell’ abortività; tuttavia tutti i feti degli animali trattati con il medicinale sono risultati vitali, e l’ incidenza di feti vivi negli animali trattati con il medicinale è risultata paragonabile a quella osservata nei controlli.
Capsule content
Contenuto della capsula:
- anhydrous lactose
- lattosio anidro
- magnesium stearate
- magnesio stearato.
Capsule shell:
Costituenti della capsula:
- gelatin
- gelatina,
- titanium dioxide (E 171)
- biossido di titanio (E 171),
- silicon dioxide
- silice colloidale,
- sodium lauryl sulphate
- sodio lauril solfato.
- printing ink: titanium dioxide (E 171), indigo carmine (E 132), and iron oxide (E 172).
- inchiostro da stampa: biossido di titanio (E 171), indigotina (E 132) e ossido di ferro (E 172).
3 years
27 3 anni
Store in the original bottle.
Conservare nel flacone originale.
Keep the bottle tightly closed in order to protect from moisture.
Tenere il flacone ben chiuso per proteggerlo dall’ umidità.
HDPE bottles with a polypropylene cap and a foil induction cap containing 180 capsules.
Flaconi in HDPE (polietilene ad alta densità), con tappo in polipropilene e una protezione in alluminio, contenenti 180 capsule.
The bottles contain desiccant canisters that should remain in the container.
I flaconi contengono dei contenitori con essiccante che non deve essere rimosso dal contenitore.
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito
04/ 10/ 1996 Date of latest renewal:
04/ 10/ 1996 Data dell' ultimo rinnovo:
CRIXIVAN 200 mg hard capsules
CRIXIVAN 200 mg capsule rigide
Each hard capsule contains indinavir sulphate corresponding to 200 mg of indinavir.
Ogni capsula rigida contiene indinavir solfato pari a 200 mg di indinavir.
Each 200 mg capsule contains 74.8 mg lactose.
Eccipienti: ogni capsula da 200 mg contiene 74,8 mg di lattosio.
Hard capsule.
Capsule rigide.
The capsules are semi– translucent white and coded CRIXIVAN™ 200 mg in blue.
Le capsule sono di colore bianco semi-traslucido e riportano in blu il marchio CRIXIVANTM 200 mg
26 Paediatric dose (500 mg/ m2) to be administered every 8 hours
29 Dose pediatrica (500 mg/ m2) da somministrare ogni 8 ore
Body Surface Area (m2) 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50
Area della Superficie Corporea (m2)
Special dosing considerations in adults
Considerazioni speciali per il dosaggio negli adulti
A dosage reduction of CRIXIVAN to 600 mg every 8 hours should be considered when administering itraconazole or ketoconazole concurrently (see section 4.5).
Qualora si somministri in concomitanza itraconazolo o ketoconazolo deve essere considerata una riduzione della posologia di CRIXIVAN a 600 mg ogni 8 ore (vedere paragrafo 4.5).
Combination of rifampicin with CRIXIVAN with or without concomitant low-dose ritonavir is contraindicated (see section 4.5).
30 L' associazione di rifampicina con CRIXIVAN con o senza somministrazione concomitante di ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
27 In addition, indinavir with ritonavir should not be administered with alfuzosin, meperidine, piroxicam, propoxyphene, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, quinidine, fusidic acid, clozapine, clorazepate, diazepam, estazolam and flurazepam.
Inoltre indinavir con ritonavir non devono essere somministrati con alfuzosina, meperidina, piroxicam, propoxifene, bepridil, encainide, flecainide, propafenone, chinidina, acido fusidico, clozapina, clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam.
Medicinal products nteractions Indinavir should be used cautiously with other medicinal products that are potent inducers of CYP3A4.
Interazioni con prodotti medicinali Indinavir deve essere usato con cautela con altri medicinali che siano potenti induttori del CYP3A4.
Co– administration of CRIXIVAN with sildenafil, tadalafil and vardenafil (PDE5 inhibitors) are expected to substantially increase the plasma concentrations of these compounds and may result in an increase in PDE5 inhibitor– associated adverse events, including hypotension, visual changes, and priapism (see section 4.5).
Si prevede che la somministrazione contemporanea di CRIXIVAN con il sildenafil, tadalafil e vardenafil (inibitori della PDE5) aumenti sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di questi
28 Hyperglycaemia New onset diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbation of existing diabetes mellitus has been reported in patients receiving protease inhibitors (PIs).
Iperglicemia In pazienti in trattamento con inibitori della proteasi (IP) sono stati segnalati casi di insorgenza di diabete mellito, di iperglicemia o di esacerbazione del diabete mellito già esistente.
A connection between visceral lipomatosis and PIs and lipoatrophy and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) has been hypothesised.
È stata ipotizzata l’ esistenza di un legame tra lipomatosi viscerale e IP e tra lipodistrofia ed inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (ITIn).
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/ or focal mycobacterial infectiosn, and Pneumocystis carinii pneumonia.
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/ o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Patients with coexisting conditions There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthroses, in haemophiliac patients type A and B treated with PIs.
Pazienti con patologie od altre condizioni coesistenti 32 Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con IP.
29 Safety in patients with impaired renal function has not been studied; however, less than 20% of indinavir is excreted in the urine as unchanged drug or metabolites (see section 4.2).
La sicurezza in pazienti con funzione renale compromessa non è stata valutata; tuttavia, meno del 20% di indinavir viene escreto con le urine, sia come farmaco immodificato o in forma di metaboliti (vedere paragrafo 4.2).
Osteonecrosis:
Osteonecrosi:
Although the etiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV-disease and/ or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Sebbene l’ eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’ impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’ immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/ o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Similarly, indinavir might also modify the pharmacokinetics of other substances that share this metabolic pathway.
Similmente, indinavir potrebbe modificare anche la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica.
30 Medicinal products by therapeutic areas ANTI-INFECTIVES Antiretrovirals NRTIs
Medicinali per aree terapeutiche ANTI-INFETTIVI Antiretrovirali NRTIs
Indinavir AUC: ↑ 53% Indinavir Cmin ↑ 298% (Relative to Indinavir 800 mg TID alone)
Indinavir Cmin ↑ 298% (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Dose reduction of CRIXIVAN to 400-600 mg every 8 hours should be considered.
riduzione del dosaggio di CRIXIVAN a 400-600 mg ogni 8 ore.
Indinavir AUC: ↔ Indinavir Cmin: ↑ 118% (Relative to Indinavir 800 mg TID alone)
Indinavir AUC: ↔ Indinavir Cmin: ↑ 118% (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Ritonavir 100 mg BID (Indinavir 800 mg BID)
35 Medicinali per aree terapeutiche Ritonavir 100 mg BID
A boosted dose of 800 mg
(Indinavir 800 mg BID)
Ritonavir 400 mg BID (Indinavir 800 mg BID)
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo*) Ritonavir AUC24hr:
220% Indinavir Cmin :↑ 24-fold (Relative to Indinavir 800 mg TID alone*) Ritonavir AUC24hr:
68%
Indinavir AUC24hr:
Indinavir Cmin: ↑ 10-volte
68% Indinavir Cmin: ↑ 10-fold (Relative to Indinavir 800 mg TID alone*) Ritonavir AUC24hr:
aumento del rischio di eventi
Ritonavir 100 mg BID (Indinavir 400 mg BID)
(Indinavir 400 mg BID)
Recommendations concerning co- administration
Indinavir AUC and Cmin: ↔ Ritonavir 100 mg BID (Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo*) (Indinavir 400 mg BID) () * controlli storici
Ketoconazole 400 mg QD (Indinavir 600 mg TID)
Ketoconazolo 400 mg QD (Indinavir 600 mg TID)