qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Metabolism There is no evidence that ibandronic acid is metabolized in animals or humans.
Metabolismo Non vi sono evidenze che l’ acido ibandronico venga metabolizzato, sia negli animali che nell’ uomo.
Elimination The range of observed apparent half-lives is broad and dependent on dose and assay sensitivity, but the apparent terminal half-life is generally in the range of 10-60 hours.
Eliminazione L’ intervallo nelle emivite apparenti osservate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità del test, ma il valore dell’ emivita terminale apparente è generalmente nell’ intervallo compreso tra 10 e 60 ore.
However, early plasma levels fall quickly, reaching 10% of peak values within 3 and 8 hours after intravenous or oral administration respectively.
I livelli plasmatici iniziali, comunque, scendono rapidamente, raggiungendo il 10% del valore al picco entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa o orale, rispettivamente.
No systemic accumulation was observed when ibandronic acid was administered intravenously once every 4 weeks for 48 weeks to patients with metastatic bone disease.
Non è stato osservato alcun accumulo sistemico quando l’ acido ibandronico è stato somministrato per via endovenosa una volta ogni 4 settimane per 48 settimane a pazienti affetti da malattia metastatica ossea.
Total clearance of ibandronic acid is low with average values in the range 84-160 ml/ min.
La clearance totale dell’ acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/ min.
Renal clearance (about 60 ml/ min in healthy postmenopausal females) accounts for 50-60% of total clearance and is related to creatinine clearance.
La clearance renale (circa 60 ml/ min in donne sane in postmenopausa) rappresenta il 50-60% della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina.
The difference between the apparent total and renal clearances is considered to reflect the uptake by bone.
La differenza tra la clearance totale apparente e quella renale si pensa rifletta la captazione da parte dell’ osso.
Pharmacokinetics in Special Populations
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Gender Bioavailability and pharmacokinetics of ibandronic acid are similar in both men and women.
Sesso La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’ acido ibandronico sono simili in uomini e donne.
Race There is no evidence for clinically relevant interethnic differences between Asians and Caucasians in ibandronic acid disposition.
Razza Non vi sono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico.
There are only very few data available on patients with African origin.
Vi sono solo pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.
Patients with renal impairment Exposure to ibandronic acid in patients with various degrees of renal impairment is related to creatinine clearance (CLcr).
Pazienti affetti da insufficienza renale L’ esposizione ad acido ibandronico in pazienti affette da insufficienza renale di vari gradi presenta una relazione con la clearance della creatinina (CLcr).
In clinical pharmacology trial WP18551, after a single dose intravenous administration of 6 mg (15 minutes infusion), mean AUC0-24 increased by 14% and 86%, respectively, in subjects with mild (mean estimated CLcr=68.1 mL/ min) and moderate (mean estimated CLcr=41.2 mL/ min) renal impairment compared to healthy volunteers (mean estimated CLcr=120 mL/ min).
Nello studio di farmacologia clinica WP18551, dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 6 mg (tempo di infusione di 15 minuti), l’ AUC0-24 media è aumentata del 14% e dell’ 86%, rispettivamente, in soggetti affetti da insufficienza renale lieve (CLcr media stimata=68,1 ml/ min) e moderata (CLcr media stimata=41,2 ml/ min) in confronto a quella di volontari sani (CLcr media stimata=120 ml/ min).
Mean Cmax was not increased in patients with mild renal impairment and increased by 12% in patients with moderate renal impairment.
La Cmax media non è aumentata nelle pazienti affette da insufficienza renale lieve ed è aumentata del 12% in quelle con insufficienza renale moderata.
There is no evidence of a reduction in tolerability associated with an increase in exposure.
Non vi sono evidenze di una riduzione della tollerabilità associata all’ aumento dell’ esposizione.
However, an adjustment in the dose or infusion time is recommended in patients being treated for the prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases (see section 4.2).
Comunque, un aggiustamento della dose o del tempo di infusione è raccomandato nelle pazienti trattate per la prevenzione degli eventi scheletrici e affette da tumore della mammella e metastasi ossee (vedere paragrafo 4.2).
Patients with hepatic impairment There are no pharmacokinetic data for ibandronic acid in patients who have hepatic impairment.
Pazienti affetti da insufficienza epatica Non vi sono dati di farmacocinetica per l’ acido ibandronico in pazienti affetti da insufficienza epatica.
The liver has no significant role in the clearance of ibandronic acid since it is not metabolized but is cleared by renal excretion and by uptake into bone.
Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’ acido ibandronico, dato che non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’ osso.
Therefore dosage adjustment is not necessary in patients with hepatic impairment.
Non sono perciò necessari aggiustamenti di dose nei pazienti affetti da insufficienza epatica.
Further, as protein binding of ibandronic acid is approximately 87% at therapeutic concentrations, hypoproteinaemia in severe liver disease is unlikely to lead to clinically significant increases in free plasma concentration.
Inoltre, dato che il legame alle proteine plasmatiche dell’ acido ibandronico è approssimativamente dell’ 87% a concentrazioni terapeutiche, è improbabile che l’ ipoproteinemia dell’ insufficienza epatica grave porti ad aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni plasmatiche libere.
Elderly In a multivariate analysis, age was not found to be an independent factor of any of the pharmacokinetic parameters studied.
11 Anziani Mediante un’ analisi multivariata, l’ età non si è dimostrata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici valutati.
As renal function decreases with age, this is the only factor that should be considered (see renal impairment section).
Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’ età, questo è l’ unico fattore che deve essere considerato (vedere sezione sull’ insufficienza renale).
Children and adolescents There are no data on the use of Bondronat in patients less than 18 years old.
Bambini e adolescenti Non vi sono dati sull’ utilizzo di Bondronat in pazienti di età inferiore ai 18 anni.
11 Effects in non-clinical studies were observed only at exposures sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use.
In studi non-clinici sono stati osservati effetti solo con esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione umana, indicando una scarsa rilevanza per la pratica clinica.
As with other bisphosphonates, the kidney was identified to be the primary target organ of systemic toxicity.
Come con altri bifosfonati, il rene è stato identificato come il principale organo bersaglio della tossicità sistemica.
Mutagenicity/ Carcinogenicity:
Mutagenicità/ Cancerogenicità:
No indication of carcinogenic potential was observed.
Non è stata osservata alcuna indicazione di potenziale cancerogeno.
Tests for genotoxicity revealed no evidence of effects on genetic activity for ibandronic acid.
I test di genotossicità non hanno evidenziato effetti dell’ acido ibandronico sull’ attività genetica.
Reproductive toxicity:
Tossicità riproduttiva:
No evidence of direct foetal toxicity or teratogenic effects were observed for ibandronic acid in intravenously treated rats and rabbits.
Non sono state riscontrate evidenze di tossicità fetale diretta o effetti teratogeni per l’ acido ibandronico in ratti e conigli trattati per via endovenosa.
Adverse effects of ibandronic acid in reproductive toxicity studies in the rat were those expected for this class of drug (bisphosphonates).
Gli effetti avversi dell’ acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli attesi per questa classe di farmaci (bifosfonati).
They include a decreased number of implantation sites, interference with natural delivery (dystocia), an increase in visceral variations (renal pelvis ureter syndrome) and teeth abnormalities in F1 offspring in rats.
Essi comprendono un ridotto numero di siti d’ impianto, interferenza con il parto naturale (distocia), un aumento delle modificazioni viscerali (sindrome nefro-pelvico-ureterale) e anomalie dentarie nella prole F1 dei ratti.
Sodium chloride Acetic acid (99%) Sodium acetate Water for injections
Cloruro di sodio Acido acetico (99%) Sodio acetato Acqua per preparazioni iniettabili
To avoid potential incompatibilities Bondronat concentrate for solution for infusion should only be diluted with isotonic sodium chloride solution or 5% glucose solution.
Onde evitare eventuali incompatibilità, Bondronat concentrato per soluzione per infusione deve venire diluito esclusivamente in soluzione isotonica di cloruro di sodio o in soluzione di glucosio al 5%.
Bondronat should not be mixed with calcium containing solutions.
Bondronat non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio.
5 years After reconstitution:
5 anni Dopo ricostituzione:
No special precautions for storage prior to reconstitution.
Nessuna speciale precauzione per la conservazione prima della ricostituzione.
Store at 2 °C – 8 °C (in a refrigerator).
Dopo ricostituzione: conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8 °C, unless reconstitution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
12 responsabilità dell’ utilizzatore e non si dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate.
Bondronat is supplied as packs containing 1 vial (2 ml type I glass vial).
Bondronat viene fornito in confezioni contenenti 1 flaconcino (flaconcino da 2 ml in vetro tipo I).
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locale.
Date of first Authorisation:
Data della prima autorizzazione:
25 June 1996
25 giugno 1996
Date of last renewal:
Data dell’ ultimo rinnovo:
25 June 2006
25 giugno 2006
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.
Bondronat 50 mg Film Coated Tablets
Bondronat 50 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 50 mg of ibandronic acid (as ibandronic sodium monohydrate).
Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di acido ibandronico (in forma di sodio ibandronato monoidrato).
Bondronat tablets contain lactose and should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Bondronat compresse contiene lattosio e non deve essere somministrato a pazienti con rare condizioni ereditarie di intolleranza al galattosio, con carenza di Lapp lattasi o con malassorbimento di glucosio- galattosio.
Film-coated tablets.
Compresse rivestite con film.
White to off-white film-coated tablets, of oblong shape engraved “ L2” on one side and “ IT” on the other side.
Compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, di forma oblunga con inciso “ L2” su un lato e “ IT” sull’ altro lato.
Bondronat is indicated for the prevention of skeletal events (pathological fractures, bone complications requiring radiotherapy or surgery) in patients with breast cancer and bone metastases.
Bondronat è indicato per la prevenzione degli eventi scheletrici (fratture patologiche, complicanze ossee che richiedono l’ uso della radioterapia o della chirurgia) in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee.
The recommended dose is one 50 mg film-coated tablet daily.
Il dosaggio raccomandato è di una compressa rivestita con film da 50 mg al giorno.
Bondronat tablets should be taken after an overnight fast (at least 6 hours) and before the first food or drink of the day.
Le compresse di Bondronat devono essere assunte dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e prima dell’ assunzione di cibi e bevande al mattino.
Medicinal products and supplements (including calcium) should similarly be avoided prior to taking Bondronat tablets.
Si devono anche evitare prodotti medicinali e supplementi (compreso il calcio) prima di assumere le compresse di Bondronat.
Fasting should be continued for at least 30 minutes after taking the tablet.
Il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo avere assunto la compressa.
Plain water may be taken at any time during the course of Bondronat treatment.
L’ acqua naturale può essere bevuta in qualsiasi momento durante il trattamento con Bondronat.
- The tablets should be swallowed whole with a full glass of plain water (180 to 240 ml) while the
- Le compresse devono essere inghiottite intere con un bicchiere pieno di acqua naturale (da 180
patient is standing or sitting in an upright position.
a 240 ml) con la paziente in posizione seduta o in piedi.
- Patients should not lie down for 60 minutes after taking Bondronat.
- Le pazienti non devono sdraiarsi per 60 minuti dopo l’ assunzione di Bondronat.
- Patients should not chew or suck the tablet because of a potential for oropharyngeal ulceration.
- Le pazienti non devono né masticare né succhiare la compressa per il rischio di ulcerazione
- Plain water is the only drink that should be taken with Bondronat.
- L’ acqua naturale è l’ unica bevanda che deve essere assunta con Bondronat.
Please note that some mineral
Alcune acque
waters may have a higher concentration of calcium and therefore should not be used.
minerali possono presentare una concentrazione elevata di calcio e perciò non devono essere
Patients with hepatic impairment No dosage adjustment is required (see section 5.2).
14 utilizzate.
Patients with renal impairment
Pazienti con insufficienza epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
14 No dosage adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment where creatinine clearance is equal to or greater than 30 ml/ min.
Pazienti con insufficienza renale Nelle pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata con clearance della creatinina pari o superiore a 30 ml/ min non è necessario alcun aggiustamento di dose.
Below 30 ml/ min creatinine clearance, the recommended dose is 50 mg once weekly.
Con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/ min, la dose raccomandata è di 50 mg una volta a settimana.
See dosing instructions, above.
Vedere le istruzioni per l’ assunzione riportate sopra.
Elderly No dose adjustment is necessary.
Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Children and adolescents Bondronat is not recommended for patients below age 18 years due to insufficient data on safety and efficacy.
Bambini e adolescenti Bondronat non è raccomandato in pazienti di età inferiore ai 18 anni a causa di insufficienti dati sulla sicurezza e sull’ efficacia.
Hypersensitivity to ibandronic acid or to any of the excipients.
Ipersensibilità all’ acido ibandronico o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Caution is indicated in patients with known hypersensitivity to other bisphosphonates.
Fare attenzione nel caso di pazienti con accertata ipersensibilità ad altri bifosfonati.
Hypocalcaemia and other disturbances of bone and mineral metabolism should be effectively treated before starting Bondronat therapy.
L’ ipocalcemia e gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima di iniziare la terapia con Bondronat.
Adequate intake of calcium and vitamin D is important in all patients.
È importante un’ adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutte le pazienti.
Patients should receive supplemental calcium and/ or vitamin D if dietary intake is inadequate.
Le pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/ o vitamina D se l’ assunzione con gli alimenti è inadeguata.
Oral bisphosphonates have been associated with dysphagia, oesophagitis and oesophageal or gastric ulcers.
I bifosfonati orali sono stati associati alla comparsa di disfagia, esofagite e ulcere esofagee o gastriche.
Therefore, patients should pay particular attention to the dosing instructions (see section 4.2).
Pertanto, le pazienti devono prestare particolare attenzione alle istruzioni per l’ assunzione del farmaco (vedere paragrafo 4.2).
Physicians should be alert to signs or symptoms signalling a possible oesophageal reaction during therapy, and patients should be instructed to discontinue Bondronat and seek medical attention if they develop symptoms of oesophageal irritation such as new or worsening dysphagia, pain on swallowing, retrosternal pain, or heartburn.
I medici devono essere attenti a segni o sintomi indicatori di una possibile reazione esofagea durante il trattamento e le pazienti devono essere informate di sospendere la terapia con Bondronat e di rivolgersi al medico se presentano sintomi di irritazione esofagea come disfagia iniziale o ingravescente, dolore alla deglutizione, dolore retrosternale o bruciori.
Since NSAIDS are associated with gastrointestinal irritation, caution should be taken during concomitant oral medication with Bondronat.
Dato che i FANS sono associati alla comparsa di irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante la contemporanea assunzione orale di Bondronat.
Bondronat tablets contain lactose and should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
Le compresse di Bondronat contengono lattosio e non devono essere somministrate a pazienti affetti dalle rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp e malassorbimento di glucosio-galattosio.
Osteonecrosis of the jaw, generally associated with tooth extraction and/ or local infection (including osteomyelitis) has been reported in patients with cancer receiving treatment regimens including primarily intravenously administered bisphosphonates.
L’ osteonecrosi della mandibola, generalmente associata a estrazioni dentarie e/ o infezioni locali (compresa l' osteomielite), è stata segnalata in pazienti con tumore trattati principalmente con
15 While on treatment, these patients should avoid invasive dental procedures if possible.
Durante il trattamento, questi pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive.
Drug-Food Interactions Products containing calcium and other multivalent cations (such as aluminium, magnesium, iron), including milk and food, are likely to interfere with absorption of Bondronat tablets.
Interazioni farmaco-alimenti I prodotti contenenti calcio e altri cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro), compresi latte e alimenti, possono interferire con l’ assorbimento delle compresse di Bondronat.
Therefore, with such products, including food, intake must be delayed at least 30 minutes following oral administration.
L’ assunzione, perciò, di tali prodotti, compresi gli alimenti, deve essere ritardata di almeno 30 minuti dopo l’ assunzione orale del farmaco.
Bioavailability was reduced by approximately 75% when Bondronat tablets were administered 2 hours after a standard meal.
La biodisponibilità è approssimativamente ridotta del 75% quando le compresse di Bondronat sono assunte 2 ore dopo un pasto normale.
Therefore, it is recommended that the tablets should be taken after an overnight fast (at least 6 hours) and fasting should continue for at least 30 minutes after the dose has been taken (see section 4.2).
Pertanto, si raccomanda di assumere le compresse dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo avere assunto la dose (vedere paragrafo 4.2).
Drug-Drug Interactions When co-administered with melphalan/ prednisolone in patients with multiple myeloma, no interaction was observed.
Interazioni farmaco-farmaco Non si è osservata alcuna interazione quando Bondronat è stato somministrato contemporaneamente a melfalan/ prednisolone in pazienti affetti da mieloma multiplo.
In healthy male volunteers and postmenopausal women, intravenous ranitidine caused an increase in ibandronic acid bioavailability of about 20% (which is within the normal variability of the bioavailability of ibandronic acid), probably as a result of reduced gastric acidity.
In volontari maschi sani e donne in postmenopausa, la ranitidina. per via endovenosa ha determinato un aumento della biodisponibilità di acido ibandronico del 20% circa (che è nell’ ambito della normale variabilità della biodisponibilità di acido ibandronico), probabilmente come risultato della ridotta acidità gastrica.
However, no dosage adjustment is required when Bondronat is administered with H2-antagonists or other drugs that increase gastric pH.
Non sono, in ogni caso, ritenuti necessari aggiustamenti di dose quando Bondronat viene somministrato in concomitanza con H2-antagonisti o altri farmaci che aumentano il pH gastrico.
In relation to disposition, no drug interactions of clinical significance are likely.
Per quanto riguarda l’ eliminazione, non sono probabili interazioni farmacologiche di rilevanza clinica.
The secretory pathway does not appear to include known acidic or basic transport systems involved in the excretion of other active substances.
La via secretoria non sembra comprendere sistemi di trasporto acidi o basici noti coinvolti nell’ escrezione di altre sostanze attive.
In clinical studies, Bondronat has been administered concomitantly with commonly used anticancer agents, diuretics, antibiotics and analgesics without clinically apparent interactions occurring.
Negli studi clinici, Bondronat è stato somministrato contemporaneamente a farmaci antitumorali,
16 It is not known whether ibandronic acid is excreted in human milk.
Non è noto se l’ acido ibandronico venga escreto nel latte materno.
The safety profile of Bondronat is derived from controlled clinical trials in the approved indication and after the oral administration of Bondronat at the recommended dose.
Il profilo di sicurezza per Bondronat si basa su studi clinici controllati condotti nell’ ambito dell’ indicazione approvata e dopo somministrazione orale di Bondronat alla dose raccomandata.
In the pooled database from the 2 pivotal phase III trials (286 patients treated with Bondronat 50 mg), the proportion of patients who experienced an adverse reaction with a possible or probable relationship to Bondronat was 27%.
Nel database congiunto dei 2 studi principali di fase III (286 pazienti trattate con Bondronat 50 mg), la percentuale di pazienti che ha lamentato una reazione avversa con una causalità possibile o probabile per Bondronat è stata del 27%.
Adverse reactions are ranked under heading of frequency, the most frequent first, using the following convention: very common (≥ 10%), common (≥ 1% and < 10%), uncommon (≥ 0.1% and < 1%), rare (≥ 0.01% and < 0.1%), very rare (≤ 0.01%).
Le reazioni avverse sono raggruppate in base alla loro frequenza, ponendo come prima la più frequente e utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 10%), comune (≥ 1% e < 10%), non comune (≥ 0,1% e < 1%), rara (≥ 0,01% e < 0,1%) e molto rara (≤ 0,01%).
Table 1 lists common adverse reactions from the pooled phase III trials.
La tabella 1 elenca le reazioni avverse comuni, ricavate dal database congiunto degli studi di fase III.
Adverse reactions that are equally frequent in both active and placebo or more frequent in placebo-treated patients are excluded.
Le reazioni avverse che sono ugualmente frequenti in entrambi i gruppi (farmaco e placebo) o più frequenti nei pazienti trattati con placebo, sono escluse.
Table 1
Tabella 1
Adverse ReactionsReported Commonly and Greater than Placebo
Reazioni avverse segnalate comunemente e con frequenza superiore a quella del placebo
Adverse Reaction
Reazione avversa
Placebo
Placebo os al giorno
Bondronat 50 mg
Bondronat 50 mg per os al giorno
Metabolism and Nutrition Disorders
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
(%)
(n=277 pazienti) n (%)
(%)
(n=286 pazienti) n (%)
Hypocalcaemia Gastrointestinal Disorders
Ipocalcemia Alterazioni dell’ apparato gastrointestinale
Dyspepsia Nausea Abdominal Pain Oesophagitis General Disorders
Dispepsia Nausea Dolore addominale Esofagite Disordini generali
Adverse drug reactions occurring at a frequency < 1%:
Reazioni avverse al farmaco riportate con una frequenza < 1%:
The following list provides information on adverse drug reactions reported in study MF 4414 and MF 4434 occurring more frequently with Bondronat 50 mg than with placebo:
Il seguente elenco fornisce informazioni sulle reazioni avverse al farmaco riportate negli studi MF 4414 e MF 4434 più frequentemente con Bondronat 50 mg rispetto al placebo:
anaemia paraesthesia, dysgeusia (taste perversion) haemorrage, duodenal ulcer, gastritis, dysphagia, abdominal pain, dry mouth
17 Non comuni: anemia Alterazioni del sangue e sistema linfatico parestesia, disgeusia (alterazione del gusto) Alterazioni del sistema nervoso emorragia, ulcera duodenale, gastrite, disfagia, dolore Alterazioni dell’ apparato gastrointestinale addominale, bocca asciutta prurito Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo azotemia (uremia) Alterazioni renali e delle vie urinarie dolore toracico, sindrome simil-influenzale, malessere, Disordini generali dolore aumento dei livelli ematici di PTH Indagini diagnostiche
17 Osteonecrosis of the jaw has been reported in patients treated by bisphosphonates.
L’ osteonecrosi della mandibola è stata segnalata in pazienti in trattamento con bifosfonati.
No specific information is available on the treatment of overdosage with Bondronat.
Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Bondronat.
However, oral overdosage may result in upper gastrointestinal events, such as upset stomach, heartburn, oesophagitis, gastritis or ulcer.
Il sovradosaggio per via orale, in ogni caso, può determinare effetti al tratto gastrointestinale superiore, come irritabilità gastrica, bruciori di stomaco, esofagite, gastrite o ulcera.
Milk or antacids should be given to bind Bondronat.
Per legare Bondronat devono essere somministrati latte o antiacidi.
Owing to the risk of oesophageal irritation, vomiting should not be induced and the patient should remain fully upright.
Per il rischio di irritazione esofagea, si deve evitare di indurre il vomito e la paziente deve rimanere in posizione eretta.
Clinical studies in patients with breast cancer and bone metastases have shown that there is a dose dependent inhibitory effect on bone osteolysis, expressed by markers of bone resorption, and a dose dependent effect on skeletal events.
18 che esiste un effetto inibitorio dose-dipendente sull’ osteolisi dell’ osso, espressa dai marcatori del riassorbimento osseo, e un effetto dose-dipendente sugli eventi scheletrici.
Prevention of skeletal events in patients with breast cancer and bone metastases with Bondronat 50 mg tablets was assessed in two randomized placebo controlled phase III trials with duration of 96 weeks.
La prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee con Bondronat 50 mg compresse è stato valutato in due studi di fase III randomizzati e controllati verso placebo della durata di 96 settimane.
Female patients with breast cancer and radiologically confirmed bone metastases were randomised to receive placebo (277 patients) or 50 mg Bondronat (287 patients).
Le pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee confermate radiologicamente sono state randomizzate a ricevere placebo (277 pazienti) o Bondronat 50 mg (287 pazienti).
The results from these trials are summarised below.
I risultati di questi studi sono riassunti più sotto.
Primary Efficacy Endpoints The primary endpoint of the trials was the skeletal morbidity period rate (SMPR).
Endpoint principali di efficacia L’ endpoint principale degli studi è stato il tasso di morbilità scheletrica per periodo (SMPR).
- non-vertebral fractures
- fratture non vertebrali
18 The analysis of the SMPR was time-adjusted and considered that one or more events occurring in a single 12 week period could be potentially related.
L’ analisi del SMPR è stata aggiustata per il tempo e ha considerato che uno o più eventi verificatisi in un singolo periodo di 12 settimane potessero essere potenzialmente correlati.
Multiple events were therefore, counted only once in any given 12 week period for the purposes of the analysis.
Ai fini dell’ analisi, eventi multipli sono stati perciò contati una volta sola in ciascun periodo di 12 settimane.
Pooled data from these studies demonstrated a significant advantage for Bondronat 50 mg p. o. over placebo in the reduction in SREs measured by the SMPR (p=0.041).
I dati cumulati ottenuti da questi studi hanno dimostrato un vantaggio significativo per Bondronat 50 mg per os rispetto a placebo nella riduzione degli SRE misurati con il SMPR (p=0,041).
There was also a 38% reduction in the risk of developing an SRE for Bondronat treated patients when compared with placebo (relative risk 0.62, p=0.003).
Vi è stata anche una riduzione del 38% del rischio di sviluppare un SRE per i pazienti trattati con Bondronat rispetto a placebo (rischio relativo 0,62; p=0,003).
Efficacy results are summarised in Table 2.
I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 2.
Table 2
Tabella 2
All Skeletal Related Events (SREs) Placebo Bondronat 50 mg p-value n=277 n=287
Tutti gli eventi scheletrici correlati (SRE) Placebo Bondronat 50 mg valore di p n=277 n=287
Secondary Efficacy Endpoints A statistically significant improvement in bone pain score was shown for Bondronat 50 mg compared to placebo.
Endpoint secondari di efficacia È stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio del dolore osseo per Bondronat 50 mg nei confronti del placebo.
The pain reduction was consistently below baseline throughout the entire study and accompanied by a significantly reduced use of analgesics compared to placebo.
La riduzione del dolore è stata consistentemente inferiore al valore basale per tutta la durata dello studio e accompagnata da una riduzione significativa nell’ uso di analgesici rispetto al placebo.
The deterioration in Quality of Life and WHO performance status was significantly less in Bondronat treated patients compared with placebo.
Il deterioramento della qualità della vita e del performance status secondo l’ OMS è stato significativamente inferiore nei pazienti trattati con Bondronat rispetto al placebo.
Urinary concentrations of the bone resorption marker CTx (C-terminal telopeptide released from Type I collagen) were significantly reduced in the Bondronat group compared to placebo.
Le concentrazioni urinarie dei marker di riassorbimento osseo CTx (telopeptide C-terminale rilasciato dal collageno di tipo I) sono state significativamente ridotte nel gruppo trattato con Bondronat rispetto a placebo.
This reduction in urinary CTx levels was significantly correlated with the primary efficacy endpoint SMPR (Kendall-tau-b (p < 0.001)).
Questa riduzione nei livelli dei CTx urinari è risultata significativamente correlata con l’ endpoint primario di efficacia SMPR (Kendall-tau-b; p < 0,001).
A tabular summary of the secondary efficacy results is presented in Table 3.
Un riassunto dei risultati secondari di efficacia è presentato nella tabella 3.
Table 3
Tabella 3
Secondary Efficacy Results (Breast Disease)
Risultati secondari di efficacia (pazienti affette da tumore della mammella con malattia metastatica ossea)
Cancer Patients with Metastatic Bone
Placebo Bondronat 50 mg valore di p n=277 n=287
Bondronat 50 mg p-value n=287
Bondronat 50 mg n=287
Bone pain *
valore di p
WHO performance score *
Performance status secondo l’ OMS*
Urinary CTx **
CTx urinario**
* Mean change from baseline to last assessment. ** Median change from baseline to last assessment
* Media della variazione dal basale all’ ultima valutazione. ** Mediana della variazione dal basale all’ ultima valutazione.
Absorption The absorption of ibandronic acid in the upper gastrointestinal tract is rapid after oral administration.
Assorbimento L’ assorbimento di acido ibandronico nel tratto gastrointestinale superiore è rapido dopo la somministrazione orale.
Maximum observed plasma concentrations were reached within 0.5 to 2 hours (median 1 hour) in the fasted state and absolute bioavailability was about 0.6%.
Le concentrazioni plasmatiche massime osservate sono state raggiunte tra 0,5 e 2 ore (mediana 1 ora) a digiuno e la biodisponibilità assoluta è stata di circa lo 0,6%.
The extent of absorption is impaired when taken together with food or beverages (other than plain water).
L’ entità dell’ assorbimento è ridotta quando il farmaco è assunto insieme con cibo o bevande (diverse dall’ acqua naturale).
When taken 30 minutes before a meal, the reduction in
La biodisponibilità è ridotta di circa il 90% quando l’ acido ibandronico è somministrato con una colazione standard rispetto alla biodisponibilità osservata in soggetti a digiuno.
19 bioavailability is approximately 30%.
Quando assunto 30 minuti prima di un pasto, la riduzione nella biodisponibilità è di circa il 30%.
There is no meaningful reduction in bioavailability provided ibandronic acid is taken 60 minutes before a meal.
Non vi sono riduzioni significative della biodisponibilità se l’ acido ibandronico è assunto 60 minuti prima di un pasto.
Bioavailability was reduced by approximately 75% when Bondronat tablets were administered 2 hours after a standard meal.
La biodisponibilità è risultata ridotta di circa il 75% quando le compresse di Bondronat sono state somministrate 2 ore dopo un pasto standard.
Therefore, it is recommended that the tablets should be taken after an overnight fast (minimum 6 hours) and fasting should continue for at least 30 minutes after the dose has been taken (see Section 4.2).
Perciò si raccomanda che le compresse siano assunte dopo un digiuno notturno (minimo 6 ore) e il digiuno deve essere proseguito per almeno 30 minuti dopo l’ assunzione della dose (vedere paragrafo 4.2)
In humans, the apparent terminal volume of distribution is at least 90 l and the amount of dose reaching the bone is estimated to be 40-50% of the circulating dose.
Nell’ uomo, il volume apparente terminale di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che raggiunge l’ osso è stimata essere il 40-50% della dose circolante.
Protein binding in human plasma is approximately 87% at therapeutic concentrations, and thus drug-drug interaction due to displacement is unlikely.
Il legame alle proteine plasmatiche nell’ uomo è approssimativamente dell’ 87% a concentrazioni terapeutiche e perciò sono improbabili interazioni tra farmaci dovute a fenomeni di spiazzamento.
Elimination The absorbed fraction of ibandronic acid is removed from the circulation via bone absorption (estimated to be 40-50%) and the remainder is eliminated unchanged by the kidney.
Eliminazione La frazione assorbita di acido ibandronico è rimossa dalla circolazione sanguigna tramite la captazione ossea (stimata essere il 40-50%) e la quota restante è eliminata immodificata per via renale.
The unabsorbed fraction of ibandronic acid is eliminated unchanged in the faeces.
La frazione non assorbita di acido ibandronico è eliminata immodificata con le feci.
The range of observed apparent half-lives is broad and dependent on dose and assay sensitivity, but the apparent terminal half-life is generally in the range of 10-60 hours.
L’ intervallo nelle emivite apparenti osservate è ampio e dipendente dalla dose e dalla sensibilità del test, ma il valore dell’ emivita terminale apparente è generalmente nell’ intervallo compreso tra 10 e 60 ore.
Pharmacokinetics in Special Populations
20 Farmacocinetica in popolazioni speciali
Patients with renal impairment Renal clearance of ibandronic acid in patients with various degrees of renal impairment is linearly related to creatinine clearance (CLcr).
Pazienti affetti da insufficienza renale La clearance renale dell’ acido ibandronico in pazienti affetti da insufficienza renale di varia gravità presenta una relazione lineare con la clearance della creatinina (CLcr).
No dosage adjustment is necessary for patients with mild or moderate renal impairment (CLcr > 30 ml/ min).
Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti affetti da insufficienza renale da lieve a moderata (CLcr ≥ 30 ml/ min).
Subjects with severe renal impairment (CLcr ≤ 30 ml/ min) receiving oral administration of 10 mg ibandronic acid daily for 21 days, had 2-3 fold higher plasma concentrations than subjects with normal renal function.
I soggetti con grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/ min) trattati con una somministrazione orale di 10 mg di acido ibandronico al giorno per 21 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche di 2-3 volte superiori a quelle dei soggetti con funzionalità renale normale.
Total clearance of ibandronic acid was reduced to 44 ml/ min in the subjects with severe renal impairment.
La clearance totale di acido ibandronico è ridotta a 44 ml/ min nei soggetti con grave insufficienza renale.
After intravenous administration of 0.5 mg, total, renal, and non-renal clearances decreased by 67%, 77% and 50%, respectively, in subjects with severe renal impairment.
Dopo somministrazione endovenosa di 0,5 mg, le clearance totale, renale e non renale sono ridotte del 67%, 77% e 50%, rispettivamente, in pazienti con insufficienza renale grave.
However, there was no reduction in tolerability associated with the increase in exposure.
Non si è, in ogni modo, verificata alcuna riduzione della tollerabilità associata con l’ aumento nell’ esposizione.
Reduction of the oral dose to one 50 mg tablet once weekly is recommended in patients with severe renal impairment (CLcr < 30 ml/ min) (see Section 4.2).
La riduzione della dose orale a una compressa da 50 mg una volta a settimana è raccomandata per i pazienti affetti da insufficienza renale grave (CLcr < 30 ml/ min) (vedere paragrafo 4.2).
The liver has no significant role in the clearance of ibandronic acid since it is not metabolized but is
Il fegato non ha un ruolo rilevante nella clearance dell’ acido ibandronico, dato che non è metabolizzato ma eliminato tramite escrezione renale e con la captazione da parte dell’ osso.
Elderly In a multivariate analysis, age was not found to be an independent factor of any of the pharmacokinetic parameters studied.
Anziani Mediante un’ analisi multivariata, l’ età non si è dimostrata un fattore indipendente per alcuno dei parametri farmacocinetici valutati.
As renal function decreases with age, this is the only factor to take into consideration (see renal impairment section).
Dato che la funzionalità renale diminuisce con l’ età, questo è l’ unico fattore che deve essere considerato (vedere sezione sull’ insufficienza renale).
Effects in non-clinical studies were observed only at exposures sufficiently in excess of the maximum human exposure indicating little relevance to clinical use.
In studi non-clinici sono stati osservati effetti solo con esposizioni sufficientemente in eccesso rispetto alla massima esposizione umana, indicando una scarsa rilevanza per la pratica clinica.
Tests for genotoxicity revealed no evidence of genetic activity for ibandronic acid.
I test di genotossicità non hanno evidenziato effetti dell’ acido ibandronico sull’ attività genetica.
No evidence of direct foetal toxicity or teratogenic effects was observed for ibandronic acid in intravenously or orally treated rats and rabbits.
Non sono state riscontrate evidenze di tossicità fetale diretta o effetti teratogeni per l’ acido ibandronico in ratti e conigli trattati per via endovenosa o orale.
Adverse effects of ibandronic acid in reproductive toxicity studies in the rat were those expected for this class of drugs (bisphosphonates).
Gli effetti avversi dell’ acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli attesi per questa classe di farmaci (bifosfonati).
They include a decreased number of implantation sites, interference with natural delivery (dystocia), an increase in visceral variations (renal pelvis ureter syndrome) and teeth abnormalities in F1 offspring in rats.
Essi comprendono un ridotto numero di siti d’ impianto, interferenza con il parto naturale (distocia), un aumento delle modificazioni viscerali (sindrome nefro-pelvico- ureterale) e anomalie dentarie nella prole F1 dei ratti.
Tablet core:
Nucleo della compressa:
Lactose monohydrate Povidone Cellulose, microcrystalline Crospovidone Stearic acid Silica, anhydrous colloidal
Lattosio monoidrato Povidone Cellulosa microcristallina Crospovidone Acido stearico Silice colloidale anidra
Tablet coat:
Rivestimento della compressa:
Hypromellose Titanium dioxide E171 Talc Macrogol 6000
Ipromellosa Titanio diossido E171 Talco Macrogol 6000
21 6.4 Special precautions for storage
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Store in the original package in order to protect from moisture.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall’ umidità.
Bondronat 50 mg film coated tablets are supplied in blisters (aluminium) containing 7 tablets, which are presented as packs containing 28 or 84 tablets.
Bondronat 50 mg compresse rivestite con film viene confezionato in blister (alluminio) contenenti 7 compresse ed è disponibile in confezioni contenenti 28 o 84 compresse.
Bondronat 6 mg Concentrate for solution for infusion
Bondronat 6 mg concentrato per soluzione per infusione
One vial with 6 ml concentrate for solution for infusion contains 6 mg ibandronic acid, (as 6.75 mg ibandronic acid monosodium salt, monohydrate)
Un flaconcino da 6 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 6 mg di acido ibandronico (pari a 6,75 mg di acido ibandronico, sale monosodico, monoidrato).
For infusion, the contents of the vials(s) should only be added to 100 ml isotonic sodium chloride solution or 100 ml 5% glucose solution.
Per l’ infusione, il contenuto del(dei) flaconcino(i) deve essere aggiunto solamente a 100 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o 100 ml di una soluzione al 5% di glucosio.
Treatment of Tumour-Induced Hypercalcaemia
24 Trattamento dell’ ipercalcemia indotta da tumori
Prior to treatment with Bondronat the patient should be adequately rehydrated with 9 mg/ ml (0.9%) sodium chloride.
Prima del trattamento con Bondronat il paziente deve essere adeguatamente reidratato con 9 mg/ ml di cloruro di sodio (0,9%).
Albumin-corrected Serum calcium (mmol/ l)
Calcemia [mmol/ l] corretta per i valori di albumina
Or Albumin-corrected Serum calcium (mg/ dl)
Oppure Calcemia [mg/ dl] corretta per i valori di albumina
(ml/ min)
Volume
Administration every 3 to 4 week 2 0.9% sodium chloride solution or 5% glucose solution
Somministrazione ogni 3-4 settimane 2 Soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio 25 Il tempo di infusione di 15 minuti non è stato studiato in pazienti affette da tumore con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/ min.
24 Children and adolescents Bondronat is not recommended for patients below age 18 years due to insufficient data on safety and efficacy.
Bambini e adolescenti Bondronat non è raccomandato in pazienti di età inferiore ai 18 anni a causa di insufficienti dati sulla sicurezza e sull’ efficacia.
Bondronat should not be mixed with calcium containing solutions.
26 Bondronat non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio.
No interaction was observed when co-administered with melphalan/ prednisolone in patients with multiple myeloma.
Non si è osservata alcuna interazione quando Bondronat è stato somministrato contemporaneamente a melfalan/ prednisolone in pazienti affetti da mieloma multiplo.
25 In relation to disposition, no drug interactions of clinical significance are likely.
Per quanto riguarda l’ eliminazione, non sono probabili interazioni farmacologiche di rilevanza clinica.
System Organ
27 Tabella 1
Class / Adverse reaction Frequency Number (%) (n=352)
Numero (percentuale) di pazienti che hanno riportato reazioni avverse negli studi clinici controllati condotti nell’ ambito dell’ ipercalcemia indotta da tumori, dopo trattamento con Bondronat
Metabolism and nutrition disorders Common:
Classificazione sistemica organica/ Reazione avversa Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Hypocalcaemia
Numero e frequenza (%) (n=352)
26 System Organ Class / Adverse reaction
Comune: ipocalcemia
Frequency
10 (2,8)
Uncommon:
Alterazioni dell’ apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo
Bone Pain Myalgia
Comune: dolore osseo Non comune: mialgia
General disorders and administration site conditions:
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune:
Very common:
Non comune:
Prevention of Skeletal Events in Patients with Breast Cancer and Bone Metastases The safety profile of intravenous Bondronat in patients with breast cancer and bone metastases is derived from a controlled clinical trial in this indication and after the intravenous administration of Bondronat at the recommended dose.
Prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee Il profilo di sicurezza per Bondronat endovena in pazienti affette da cancro alla mammella e metastasi ossee si basa su uno studio clinico controllato condotto nell’ ambito di questa indicazione e dopo somministrazione endovenosa di Bondronat alla dose raccomandata.
Table 2 lists adverse reactions from the pivotal phase III study (152 patients treated with Bondronat 6 mg), i. e. adverse events with a remote, possible, or probable relationship to study medication, occurring commonly and more frequently in the active treatment group than in placebo.
La tabella 2 elenca le reazioni avverse del principale studio di fase III (152 pazienti trattati con Bondronat 6 mg), in particolare gli eventi avversi con una remota, possibile o probabile correlazione al farmaco in studio, verificatisi comunemente e con maggiore frequenza nel gruppo del trattamento attivo rispetto al gruppo trattato con placebo.
Adverse Reactions Occurring Commonly and Greater than Placebo in Patients with Metastatic Bone Disease due to Breast Cancer Treated with Bondronat 6 mg administered intravenously
Reazioni avverse verificatesi comunemente e con maggiore frequenza che nel gruppo trattato con placebo nei pazienti affetti da malattia metastatica ossea indotta dal tumore della mammella e trattati con Bondronat 6 mg somministrato per via endovenosa
Adverse Reaction
28 Reazione avversa Infezioni e infestazioni: