qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
• Acute conditions with the potential to alter renal function such as:
- somministrazione endovenosa o intraarteriosa di agenti di contrasto iodati (vedi 4.4 Avvertenze
- - - -
e precauzioni speciali per l’ uso).
Dehydration, severe infection, shock, intravascular administration of iodinated contrast agents (see 4.4 Warnings and special precautions for use).
- Malattie acute o croniche che possano provocare ipossia tissutale come:
or chronic disease which may cause tissue hypoxia such as: cardiac or respiratory failure, recent myocardial infarction, shock
insufficienza cardiaca o respiratoria, recente infarto miocardico, shock
• Hepatic insufficiency, acute alcohol intoxication, alcoholism • Lactation.
- Insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo
Special warnings and special precautions for use
Avvertenze e precauzioni speciali per l’ uso
Lactic acidosis is a rare, but serious (high mortality in the absence of prompt treatment), metabolic complication that can occur due to metformin accumulation.
Acidosi lattica L’ acidosi lattica è una complicanza metabolica rara ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di rapido trattamento), che può insorgere in seguito ad un accumulo di metformina.
Reported cases of lactic acidosis in patients on metformin have occurred primarily in diabetic patients with significant renal failure.
I casi riportati di acidosi lattica in pazienti trattati con metformina si sono verificati in particolare in pazienti diabetici affetti da insufficienza renale grave.
The incidence of lactic acidosis can and should be reduced by assessing also other associated risk factors such as poorly controlled diabetes, ketosis, prolonged fasting, excessive alcohol intake, hepatic insufficiency and any condition associated with hypoxia.
L’ incidenza dell’ acidosi lattica può e deve essere ridotta valutando anche altri fattori di rischio associati, come diabete non controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica ed eventuali altre condizioni associate all’ ipossia.
Lactic acidosis is characterised by acidotic dyspnea, abdominal pain and hypothermia followed by coma.
L’ acidosi lattica è caratterizzata da una dispnea con acidosi, dolori addominali e ipotermia seguiti da coma.
Diagnostic laboratory findings are decreased blood pH, plasma lactate levels above 5 mmol/L, and an increased anion gap and lactate/pyruvate ratio.
Gli esami diagnostici di laboratorio mostrano una diminuzione del pH nel sangue, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol/ L, e un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/ piruvato.
If metabolic acidosis is suspected, metformin should be discontinued and the patient should be hospitalised immediately (see section 4.9).
In caso di sospetta acidosi metabolica, sospendere la metformina e ricoverare il paziente immediatamente (vedi sezione 4.9).
Decreased renal function in elderly subjects is frequent and asymptomatic.
La metformina viene escreta dai reni, quindi è opportuno determinare i livelli di creatinina serica prima di iniziare il trattamento e in seguito, con frequenza regolare: * almeno una volta all’ anno nei pazienti con funzione renale normale, * almeno due-quattro volte l’ anno nei pazienti con livelli di creatinina serica al limite superiore del normale e nel soggetti anziani La diminuzione della funzione renale nei soggetti anziani è frequente e asintomatica.
Special caution should be exercised in situations where renal function may become impaired, for example when initiating antihypertensive therapy or diuretic therapy and when starting therapy with an NSAID.
Un’ attenzione speciale va riservata alle situazioni in cui può venire compromessa la funzione renale, ad esempio quando si inizia una terapia antipertensiva o una terapia con diuretici e quando si inizia una terapia con FANS.
Administration of iodinated contrast agent As the intravascular administration of iodinated contrast materials in radiologic studies can lead to renal failure, metformin should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal.
Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione endovenosa o intraarteriosa di mezzi di contrasto iodati negli studi radiologici può portare ad un’ insufficienza renale: è quindi opportuno interrompere la metformina prima o al momento dell’ esame, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l’ esame e solo dopo aver controllato se la funzione renale è tornata normale.
Surgery Metformin hydrochloride should be discontinued 48 hours before elective surgery with general anaesthesia and should not be usually resumed earlier than 48 hours afterwards.
Chirurgia La somministrazione di metformina cloridrato deve essere interrotta 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato in anestesia generale e di norma deve essere ripresa non prima di 48 ore dall’ intervento.
Other precautions:
3 Altre precauzioni:
- All patients should continue their diet with a regular distribution of carbohydrate intake during
- I pazienti dovranno continuare il loro regime alimentare distribuendo regolarmente i carboidrati
the day.
durante il giorno.
Overweight patients should continue their energy -restricted diet.
I pazienti in sovrappeso dovranno continuare il regime alimentare ipocalorico.
- The usual laboratory tests for diabetes monitoring should be performed regularly.
- I test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete dovranno essere eseguiti
- Metformin alone never causes hypoglycaemia, although caution is advised when it is used in
- La metformina da sola non provoca mai ipoglicemia, anche se si consiglia una certa cautela
combination with insulin or sulfonylureas.
quando viene usata in combinazione con l’ insulina o le sulfoniluree.
other forms of interaction
Interazione con altri farmaci e altre forme di interazione
Inadvisable combinations
Combinazioni sconsigliate
Alcohol Increased risk of lactic acidosis in acute alcohol intoxication, particularly in case of:
Alcol Aumento del rischio di acidosi lattica nelle intossicazioni acute da alcol, soprattutto nei casi di:
- fasting or malnutrition,
- digiuno o malnutrizione,
- hepatic insufficiency.
- insufficienza epatica.
Avoid consumption of alcohol and alcohol-containing medications.
Evitare il consumo di alcol e di farmaci contenenti alcol.
Iodinated contrast agents Intravascular administration of iodinated contrast agents may lead to renal failure, resulting in metformin accumulation and a risk of lactic acidosis.
Agenti di contrasto iodati La somministrazione endovenosa o intraarteriosa di agenti di contrasto iodati può provocare un’ insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica.
Metformin should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal.
La metformina deve quindi essere interrotta prima o al momento dell’ analisi, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l’ esame e solo dopo aver controllato se la funzione renale è tornata normale.
Associations requiring precautions for use Glucocorticoids (systemic and local routes), beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
Associazioni che richiedono precauzione Glucocorticoidi (per via sistemica e locale), beta-2-agonisti, e diuretici hanno attività iperglicemizzante intrinseca.
Inform the patient and perform more frequent blood glucose monitoring, especially at the beginning of treatment.
Informare il paziente ed eseguire controlli più frequenti della glicemia, soprattutto all’ inizio del trattamento.
If necessary, adjust the dosage of the antidiabetic drug during therapy with the other drug and upon its discontinuation.
Se necessario adeguare il dosaggio del farmaco antidiabetico durante la terapia con l’ altro farmaco e all’ interruzione di quest’ ultimo.
ACE-inhibitors may decrease the blood glucose levels.
Gli ACE-inibitori possono ridurre la glicemia.
If necessary, adjust the dosage of the antidiabetic drug during therapy with the other drug and upon its discontinuation.
Se necessario, adeguare il dosaggio del farmaco antidiabetico durante la terapia con l’ altro farmaco e all’ interruzione di quest’ ultimo.
Pregnancy and lactation
Gravidanza e allattamento
To date, no relevant epidemiological data are available.
Attualmente non sono disponibili dati epidemiologici rilevanti.
Animal studies do not indicate harmful effects with respect to pregnancy, embryonal or fœtal development, parturition or postnatal development (see also section 5.3) When the patient plans to become pregnant and during pregnancy, diabetes should not be treated with metformin but insulin should be used to maintain blood glucose levels as close to normal as possible in order to lower the risk of foetal malformations associated with abnormal blood glucose levels.
Studi sugli animali non indicano effetti dannosi per quanto riguarda la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedi anche sezione 5.3) Quando la paziente ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza stessa, il diabete non va trattato con metformina ma è opportuno usare l’ insulina per mantenere i la glicemia più vicina possibile al normale, in modo da ridurre i rischi di malformazione fetale associati a livelli di glicemia anormali.
Metformin is excreted into milk in lactating rats.
Nel topo in fase di allattamento, la metformina viene escreta nel latte.
Similar data is not available in humans and a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue metformin, taking into account the importance of the compound to the mother.
Per l’ uomo non sono disponibili dati analoghi e bisogna quindi decidere se interrompere l’ allattamento o interrompere la metformina, considerando l’ importanza che il composto ha per la madre.
Effects on ability to drive and to use machines
Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari
GLUCOPHAGE monotherapy does not cause hypoglycaemia and therefore has no effect on the ability to drive or to use machines.
GLUCOPHAGE in monoterapia non provoca ipoglicemia, quindi non ha effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
However, patients should be alerted to the risk of hypoglycaemia when metformin is used in combination with other antidiabetic agents (sulfonylureas, insulin, repaglinide).
I pazienti dovranno tuttavia essere informati del rischio di ipoglicemia quando la metformina viene usata in combinazione con altri farmaci antidiabetici (sulfoniluree, insulina, repaglinide).
- Gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain and loss of
- I sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e perdita
appetite (> 10%) are very common: these occur most frequently during initiation of therapy and resolve spontaneously in most cases.
dell’ appetito (> 10%) sono molto comuni: si verificano generalmente all’ inizio della terapia e nella maggior parte dei casi scompaiono spontaneamente.
To prevent these gastrointestinal symptoms, it is recommended that metformin be taken in 2 or 3 daily doses during or after meals.
Per impedire l’ insorgere di questi sintomi gastrointestinali si raccomanda di assumere la metformina in 2 o 3 dosi giornaliere durante o dopo i pasti.
A slow increase of the dose may also improve gastrointestinal tolerability.
Un leggero aumento della dose può migliorare la tollerabilità a livello gastrointestinale.
- Metallic taste (3%) is common
- Il sapore metallico in bocca (3%) è comune
- Mild erythema has been reported in some hypersensitive individuals.
- Un leggero eritema è stato riscontrato in alcuni soggetti ipersensibili.
The incidence of such
L’ incidenza di questo
effects is regarded as very rare (< 0.01%) CPMP/4082/00
effetto è tuttavia rarissima (< 0.01%)
- A decrease of vitamin B12 absorption with decrease of serum levels has been observed in patients
- Una diminuzione dell’ assorbimento della vitamina B12 con riduzione dei livelli serici è stata
treated long -term with metformin and appears generally to be without clinical significance (< 0.01%).
osservata nei pazienti sottoposti a trattamento con metformina a lungo termine e generalmente sembra non avere significato clinico (< 0.01%).
- Lactic acidosis (0.03 cases/1000 patient-years) is very rare (see 4.4.
- L’ acidosi lattica (0.03 casi/ 1000 anni paziente) è rarissima (vedi 4.4.
Warnings and special
Avvertenze e precauzioni
precautions for use).
speciali per l’ uso).
Hypoglycaemia has not been seen with metformin doses of up to 85 g, although lactic acidosis has occurred in such circumstances.
Non sono state osservate forme di ipoglicemia con dosaggi di metformina fino a 85 g, benché in tali circostanze sia insorta un’ acidosi lattica.
High overdose or concomitant risks of metformin may lead to lactic acidosis.
Forti sovradosaggi o rischi concomitanti della metformina possono portare all’ acidosi lattica.
Lactic acidosis is a medical emergency and must be treated in hospital.
L’ acidosi lattica rappresenta un caso medico di emergenza e va trattata in ospedale.
The most effective method to remove lactate and metformin is haemodialysis.
Il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina è l’ emodialisi.
Pharmacodynamic properties
Proprietà farmacologiche
ORAL ANTI-DIABETICS (A10BA02:
ANTIDIABETICI ORALI (A10BA02:
Gastrointestinal tract and metabolism) Metformin is a biguanide with antihyperglycaemic effects, lowering both basal and postprandial plasma glucose.
Tratto gastrointestinale e metabolismo) La metformina è una biguanide con effetti antiperglicemici, che riduce la glicemia basale e postprandiale.
It does not stimulate insulin secretion and therefore does not produce hypoglycaemia.
Non stimola la secrezione di insulina e quindi non causa ipoglicemia.
Metformin may act via 3 mechanisms:
La metformina può agire attraverso 3 meccanismi:
(1) reduction of hepatic glucose production by inhibiting gluconeogenesis and glycogenolysis (2) in muscle, by increasing insulin sensitivity, improving peripheral glucose uptake and utilisation (3) and delay of intestinal glucose absorption.
(1) riduzione della produzione del glucosio epatico attraverso l’ inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi (2) nei muscoli, aumentando la sensibilità all’ insulina, migliorando l’ assorbimento e l’ uso del glucosio periferico (3) e ritardando l’ assorbimento intestinale del glucosio.
Metformin stimulates intracellular glycogen synthesis by acting on glycogen synthase.
La metformina stimola la glicogenosintesi intracellulare agendo sulla glicogeno sintetasi.
Metformin increases the transport capacity of all types of membrane glucose transporters (GLUT).
La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT).
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favourable effects on lipid metabolism.
Nell’ uomo, indipendentemente dall’ azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi.
This has been shown at therapeutic doses in controlled, medium-term or long-term clinical studies: metformin reduces total cholesterol, LDL cholesterol and triglyceride levels.
Questo fenomeno è stato dimostrato da studi clinici controllati a medio e lungo termine a dosi terapeutiche: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei trigliceridi.
The prospective randomised (UKPDS) study has established the long-term benefit of intensive blood glucose control in type 2 diabetes.
Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nei casi di diabete di tipo 2.
Analysis of the results for overweight patients treated with metformin after failure of diet alone showed:
Le analisi dei risultati sui pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento del solo regime alimentare hanno dimostrato quanto segue:
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
- Una riduzione significativa del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo
group (29.8 events/ 1000 patient -ye ars) versus diet alone (43.3 events/ 1000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulfonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1000 patient-years), p=0.0034.
trattato con metformina (29.8 eventi/ 1000 anni paziente) rispetto al solo regime alimentare (43.3 eventi/ 1000 anni paziente), p=0.0023, e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfoniluree (40.1 eventi/ 1000 anni paziente), p=0.0034.
- a significant reduction of the absolute risk of diabetes-related mortality: metformin
- Una riduzione significativa della mortalità correlata al diabete: metformina 7.5 eventi/ 1000 anni
7.5 events/1000 patient -ye ars, diet alone 12.7 events/ 1000 patient-years, p=0.017;
paziente, solo regime alimentare 12.7 eventi/ 1000 anni paziente, p=0.017;
- a significant reduction of the absolute risk of overall mortality: metformin 13.5 events/
- Una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13.5 eventi/
1000 patient -ye ars versus diet alone 20.6 events/ 1000 patient-years (p=0.011), and versus the combined sulfonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1000 patient-years (p=0.021);
1000 anni paziente rispetto al solo regime alimentare 20.6 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.011), e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfoniluree 18.9 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.021);
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin 11 events/
- Una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/
1000 patient-years, diet alone 18 events/ 1000 patient-years (p=0.01) For metformin used as second-line therapy, in combination with a sulfonylurea, benefit regarding clinical outcome has not been shown.
1000 anni paziente, solo regime alimentare 18 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.01) Per la metformina usata come terapia di seconda istanza in associazione con una sulfonilurea non sono stati riscontrati benefici nel risultato clinico.
Pharmacokinetic properties
Nei casi di diabete di tipo 1 è stata usata su alcuni pazienti selezionati l’ associazione di metformina e insulina ma il vantaggio clinico di questa associazione non è stato formalmente determinato.
EMEA 2001
Proprietà farmacocinetiche
After an oral dose of metformin, Tmax is reached in 2.5 hours.
Dopo una dose orale di metformina, la Tmax viene raggiunta in 2.5 ore.
Absolute bioavailability of a 500 mg or 850 mg metformin tablet is approximately 50-60% in healthy subjects.
La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina da 500 mg o 850 mg è circa del 50-60% nei soggetti sani.
After an oral dose, the non- absorbed fraction recovered in faeces was 20-30%.
Dopo una dose orale la frazione non assorbita riscontrata nelle feci era del 20-30%.
After oral administration, metformin absorption is saturable and incomplete.
Dopo somministrazione orale, l’ assorbimento di metformina è saturabile e incompleto.
It is assumed that the pharmacokinetics of metformin absorption is non-linear.
Si suppone che la farmacocinetica dell’ assorbimento di metformina non sia lineare.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24 to 48 hours and are generally less than 1 µg/ml.
Ai dosaggi di metformina e con gli schemi di dosaggio normalmente applicati, le concentrazioni nel plasma in stato di equilibrio vengono raggiunte entro 24-48 ore e generalmente sono inferiori a 1 µg/ mL.
In controlled clinical trials, maximum metformin plasma levels (Cmax) did not exceed 4 µg/ml, even at maximum doses.
In studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma (Cmax) non superavano 4 µg/ mL, nemmeno ai dosaggi massimi.
Food decreases the extent and slightly delays the absorption of metformin.
L’ alimentazione riduce e ritarda leggermente l’ assorbimento di metformina.
Following administration of a dose of 850 mg, a 40% lower plasma peak concentration, a 25% decrease in AUC (area under the curve) and a 35 minute prolongation of time to peak plasma concentration were observed.
In seguito alla somministrazione di una dose di 850 mg, sono stati osservati una concentrazione di picco nel plasma inferiore del 40%, una diminuzione del 25% dell’ AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario per arrivare alla concentrazione di picco nel plasma.
The clinical relevance of these decreases is unknown.
La rilevanza clinica di queste diminuzioni è sconosciuta.
The blood peak is lower than the plasma peak and appears at approximately the same time.
Il picco nel sangue è inferiore al picco nel plasma e compare più o meno nello stesso tempo.
The red blood cells most likely represent a secondary compartment of distribution.
Gli eritrociti rappresentano molto probabilmente un compartimento di distribuzione secondario.
The mean Vd ranged between 63-276 L
Il valore medio di Vd è tra 63 e 276 L.
Metformin is excreted unchanged in the urine.
La metformina viene secreta inalterata nelle urine.
Renal clearance of metformin is > 400 ml/min, indicating that metformin is eliminated by glomerular filtration and tubular secretion.
L’ indice di clearance renale della metformina è di > 400 mL/ min: questo indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
Following an oral dose, the apparent terminal elimination half-life is approximately 6.5 hours.
In seguito ad una dose orale, l’ emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6.5 ore.
When renal function is impaired, renal clearance is decreased in proportion to that of creatinine and thus the elimination half-life is prolonged, leading to increased levels of metformin in plasma.
Quando la funzione renale sono compromesse, la clearance renale diminuisce proporzionalmente a quella della creatinina, con conseguente prolungamento dell’ emivita di eliminazione e aumento dei livelli di metformina nel plasma.
Preclinical safety data
Dati di sicurezza preclinica
Preclinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies on safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, toxicity reproduction.
Sulla base di studi convenzionali riguardanti la farmacologia di sicurezza, tossicità di dosaggi ripetuti, genotossicità, potenziale cancerogeno, riproduzione della tossicità, i dati preclinici non mostrano pericoli particolari per l’ uomo.
List of excipients
Lista degli eccipienti
Povidone K 30 magnesium stearate
Polivinilpirrolidone Magnesio stearato
Hypromellose
Metilidrossipropilcellulosa
Shelf-life
Durata
5 years CPMP/4082/00 6.4.
5 anni
Nature and contents of the container
Natura e contenuto della confezione
No special requirements
Nessuna istruzione in particolare
DATE OF REVISION OF THE TEXT
DATA DELL’ AGGIORNAMENTO DEL TESTO
EMEA 2001
NOME DEL FARMACO
GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON 850 mg film-coated tablet.
GLUCOPHAGE/ GLUCOPHAGE FORTE/ DIANBEN/ RISIDON 850 mg compresse rivestite.
Each film-coated tablet contains metformin hydrochloride 850 mg corresponding to metformin base 662,9 mg
Ogni compressa rivestita contiene metformina cloridrato 850 mg corrispondente a 662,9 mg di base di metformina.
Film-coated tablet
Compresse rivestite.
GLUCOPH AGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON may be used as monotherapy or in combination with other oral antidiabetic agents, or with insulin.
GLUCOPHAGE/ GLUCOPHAGE FORTE/ DIANBEN/ RISIDON può essere usato in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antidiabetici orali o insieme all’ insulina.
- The usual starting dose is one tablet 2 or 3 times daily given during or after meals.
- Di norma la dose iniziale è di una compressa 2 o 3 volte al giorno assunta durante o dopo i pasti.
Elderly: due to the potential for decreased renal function in elderly subjects, the metformin dosage should be adjusted based on renal function.
Anziani: poiché il prodotto può ridurre potenzialmente la funzionerenale nei soggetti anziani, il dosaggio di metformina deve essere adeguato sulla base della funzione renale.
In the absence of data, GLUCOPHAGE / GLUCOPHAGE FORTE / DIANBEN / RISIDON should not be used in children.
Non essendo a disposizione dati in merito, si sconsiglia di somministrare GLUCOPHAGE/ GLUCOPHAGE FORTE/ DIANBEN/ RISIDON ai bambini.
CPMP/4082/00
Controindicazioni
11/16
- Ipersensibilità a metformina cloridrato o a uno degli eccipienti.
EMEA 2001
- Chetoacidosi diabetica, pre-coma diabetico.
• Renal failure or renal dysfunction (e.g., serum creatinine levels > 135 µmol/L in males and > 110 µmol/L in females). • Acute conditions with the potential to alter renal function such as:
- Insufficienza renale o disfunzione renale (ad es., livelli di creatinina serica > 135 µmol/ L negli
Dehydration, severe infection, shock, intravascular administration of iodinated contrast agents (see 4.4 Warnings and special precautions for use).
- somministrazione endovenosa o intraarteriosa di agenti di contrasto iodati (vedi 4.4 Avvertenze
Decreased renal function in elderly subjects is frequent and asymptomatic.
La metformina viene escreta dai reni, quindi è opportuno determinare i livelli di creatinina serica prima di iniziare il trattamento e in seguito, con frequenza regolare: * almeno una volta all’ anno nei pazienti con funzionerenale normale, * almeno due-quattro volte l’ anno nei pazienti con livelli di creatinina serica al limite superiore del normale e nel soggetti anziani La diminuszione della funzione renale nei soggetti anziani è frequente e asintomatica.
Administration of iodinated contrast agent As the intravascular administration of iodinated contrast materials in radiologic studies can lead to renal failure, metformin should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal.
Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione endovenosa o intraarteriosa di mezzi di contrasto iodati negli studi radiologici può portare ad un’ insufficienza renale: è quindi opportuno interrompere la metformina prima o al momento dell’ esame, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l’ esame e solo dopo aver controllato se la funzione renale sono tornate normali.
Surgery Metformin hydrochloride should be discontinued 48 hours before elective surgery with general anaesthesia and should not be usually resumed earlier than 48 hours afterwards.
Chirurgia La somministrazione di metformina idrocloridrato deve essere interrotta 48 ore prima di un intervento chirurgico programmato in anestesia generale e di norma deve essere ripresa non prima di 48 ore dall’ intervento.
O ther precautions:
Altre precauzioni:
Overweight patients should continue their energy-restricted diet.
I pazienti in sovrappeso dovranno continuare il regime alimentare ipocalorico.
CPMP/4082/00
regolarmente.
Interaction with other medicinal products and other forms of interaction Inadvisable combinations
Interazione con altri farmaci e altre forme di interazione
Metformin should be discontinued prior to, or at the time of the test and not reinstituted until 48 hours afterwards, and only after renal function has been re-evaluated and found to be normal.
La metformina deve quindi essere interrotta prima o al momento dell’ analisi, riprendendo la somministrazione non prima di 48 ore dopo l’ esame e solo dopo aver controllato se la funzione renale sono tornate normali.
Associations requiring precautions for use Glucocorticoids (systemic and local routes), beta-2-agonists, and diuretics have intrinsic hyperglycaemic activity.
Associazioni che richiedono precauzione Glucocorticoidi (per via sistemica e locale), beta-2-agonisti, e diuretici hanno attività iperglicemzzante intrinseca.
If necessary, adjust the dosage of the antidiabetic drug during therapy with the other drug and upon its discontinuation
Se necessario, adeguare il dosaggio del farmaco antidiabetico durante la terapia con l’ altro farmaco e all’ interruzione di quest’ ultimo.
Animal studies do not indicate harmful effects with respect to pregnancy, embryonal or foetal development, parturition or postnatal development (see also section 5.3) When the patient plans to become pregnant and during pregnancy, diabetes should not be treated with metformin but insulin should be used to maintain blood glucose levels as close to normal as possible in order to lower the risk of foetal malformations associated with abnormal blood glucose levels.
Studi sugli animali non indicano effetti dannosi per quanto riguarda la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedi anche sezione 5.3) Quando la paziente ha in programma una gravidanza e durante la gravidanza stessa, il diabete non va trattato con metformina ma è opportuno usare l’ insulina per mantenere la glicemia più vicina possibile al normale, in modo da ridurre i rischi di malformazione fetale associati a livelli abnormi di glicemia.
GLUCOPHAGE / GLUCOPHAGE FORTE / DIANBEN / RISIDON monotherapy does not cause hypoglycaemia and therefore has no effect on the ability to drive or to use machines.
GLUCOPHAGE/ GLUCOPHAGE FORTE/ DIANBEN/ RISIDON in monoterapia non provoca ipoglicemia, quindi non ha effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
To prevent these gastrointestinal symptoms, it is recommended that metformin be taken in 2 or 3 daily doses during or after meals.
Per impedire l’ insorgere di questi sintomi gastrointestinali si raccomanda di assumere la metformina in 2 o 3 dosi giornaliere
- Metallic taste (3%) is common.
- Il sapore metallico in bocca (3%) è comune
effects is regarded as very rare (< 0.01%)
effetto è tuttavia rarissima (< 0.01%)
treated long-term with metformin and appears generally to be without clinical significance (< 0.01%).
osservata nei pazienti sottoposti a trattamento con metformina a lungo termine e generalmente sembra non avere significato clinico (< 0.01%).
In humans, independently of its action on glycaemia, metformin has favorable effects on lipid metabolism.
Nell’ uomo, indipendentemente dall’ azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi.
The prospective randomised (UKPDS) study has established the long -term benefit of intensive blood glucose control in type 2 di abetes.
Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nei casi di diabete di tipo 2.
- a significant reduction of the absolute risk of any diabetes-related complication in the metformin
- Una significativa riduzione del rischio assoluto di complicanze correlate al diabete nel gruppo
group (29.8 events/ 1000 patient-years) versus diet alone (43.3 events/ 1000 patient-years), p=0.0023, and versus the combined sulfonylurea and insulin monotherapy groups (40.1 events/ 1000 patient-years), p=0.0034.
trattato con metformina (29.8 eventi/ 1000 anni paziente) rispetto al solo regime alimentare (43.3 eventi/ 1000 anni paziente), p=0.0023, e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfoniluree (40.1 eventi/ 1000 anni paziente), p=0.0034.
7.5 events/ 1000 patient-years, diet alone12.7 events/ 1000 patient-years, p=0.017;
paziente, solo regime alimentare 12.7 eventi/ 1000 anni paziente, p=0.017;
- a significant reduction of the absolute risk of overall mortality: metform in 13.5 events/
- Una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13.5 eventi/
1000 patient-years versus diet alone 20.6 events/ 1000 patient-years (p=0.011), and versus the combined sulfonylurea and insulin monotherapy groups 18.9 events/ 1000 patient-years, (p=0.021);
1000 anni paziente rispetto al solo regime alimentare 20.6 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.011), e rispetto ai gruppi trattati in monoterapia con insulina e sulfoniluree 18.9 eventi/ 1000 anni paziente (p=0.021);
- a significant reduction in the absolute risk of myocardial infarction: metformin 11 events/
11
In type 1 diabetes, the combination of metformin and insulin has been used in selected patients, but the clinical benefit of this combination has not been formally established.
Nei casi di diabete di tipo 1 è stata usata su alcuni pazienti selezionati l’ asssociazione di metformina e insulina ma il vantaggio clinico di questa associazione non è stato formalmente determinato.
At the usual metformin doses and dosing schedules, steady state plasma concentrations are reached within 24 to 48 hours and are generally less than 1 µg/ml.
Ai dosaggi di metformina e con programmagli schemi di dosaggio normalmente applicati, le concentrazioni nel plasma in stato di equilibrio vengono raggiunte entro 24-48 ore e generalmente sono inferiori a 1 µg/ mL.
The clinical relevance of these decreases is unknown.
In seguito alla somministrazione di una dose di 850 mg, sono stati osservati una concentrazione di picco nel plasma inferiore del 40%, una diminuzione del 25% dell’ AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo necessario per arrivare alla concentrazione di picco nel plasma. la rilevanza clinica di queste diminuzioni è sconosciuta.
Film-coat:
12 Rivestimento:
EMEA 2001
Durata
Special precautions for storage
Precauzioni speciali per la conservazione
1 Member State EU/ EEA
ALLEGATO 1
(Invented)
Nome (di fantasia)
Name
Dosaggio
Organon Kloosterstraat 6 PO Box 20 5349 AB, Oss The Netherlands
Organon Kloosterstraat 6 PO Box 20 5349 AB, Oss Paesi Bassi
Implant Subcutaneous use
Uso sottocutaneo
Organon Kloosterstraat 6 PO Box 20 5340 BH, Oss The Netherlands
Organon Kloosterstraat 6 PO Box 20 5340 BH, Oss Paesi Bassi
Organon SA Immeuble Optima 10, rue Godefroy 92821 Puteaux Cedex, France
Organon SA Immeuble Optima 10, rue Godefroy92821 Puteaux Cedex, Francia
Essex Pharma GmbH Thomas-Dehler-Straße 27 81737 Munich Germany
Essex Pharma GmbH Thomas-Dehler-Straße 27 81737 Munich Germania
2 Member State EU/ EEA
2 Stato membro UE/ SEE
(Invented) Name
Nome (di fantasia)
Organon Laboratories Ltd Cambridge Science Park Milton Road Cambridge CB4 0FL United Kingdom
Organon Laboratories Ltd Cambridge Science Park Milton Road Cambridge CB4 0FL Regno Unito
Implanon 68 mg 68mg
68 mg
3
3 Stato membro UE/ SEE
José Malhoa, 16B - 2° 1070-159 Lisboa Portugal
José Malhoa, 16B - 2° 1070-159 Lisboa Portogallo
Ctra. de Hospitalet, 147-149 Cityparc Ronda de Dalt Edificio Amsterdam 08940 Cornellá de Llobregat, Barcelona Spain
Ctra. de Hospitalet, 147-149 Cityparc Ronda de Dalt Edificio Amsterdam 08940 Cornellá de Llobregat, Barcelona Spagna
Organon PO Box 20 5340 BH, Oss The Netherlands
Organon PO Box 20 5340 BH, Oss Paesi Bassi
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF IMPLANON
SINTESI GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI IMPLANON
Implanon is a non-biodegradable, long-acting, progestagen-only contraceptive implant inserted subdermally.
Implanon è un impianto contraccettivo subdermico non biodegradabile, ad azione protratta, esclusivamente a base di progestogeni.
The indicated period of use is 3 years.
Il periodo d’ utilizzo indicato è di 3 anni.
The implant is a single rod of 4 cm length and 2 mm in diameter and contains 68 mg etonogestrel (ENG) dispersed in a matrix of ethylene vinyl acetate (EVA) co-polymer.
L’ impianto è costituito da un unico bastoncino, di 4 cm di lunghezza e 2 mm di diametro, che contiene 68 mg di etonogestrel (ENG) distribuito su una matrice di copolimero EVA (etilene vinilacetato).
The ENG dose released by Implanon is equivalent to 60-70 μ g/ day shortly after insertion and decreases to about 40 μ g/ day at the start of the second year, and to about 25-30 μ g/ day at the end of the 3rd year.
La dose di ENG rilasciata da Implanon equivale a 60-70 μ g/ die a breve distanza dall’ impianto e scende a circa 40 μ g/ die all’ inizio del secondo anno, per poi scendere ulteriormente a circa 25-30 μ g/ die alla fine del 3° anno.
The contraceptive action of Implanon is primarily achieved by inhibition of ovulation.
L’ azione contraccettiva di Implanon è ottenuta principalmente mediante inibizione dell’ ovulazione.
Implanon was approved in the EU during a MR procedure with the Netherlands (NL) as reference member state (RMS) and has been marketed since 1998 with the indication “ contraception”.
Implanon è stato approvato nell’ EU tramite una procedura di mutuo riconoscimento, con i Paesi Bassi (NL) come Stato membro di riferimento (RMS), ed è in commercio dal 1998 per l’ indicazione “ contraccezione”.
The first European renewal of Implanon was successfully completed in 2003.
Il primo rinnovo europeo dell’ autorizzazione di Implanon è avvenuto nel 2003.
In total, about 5 million Implanon implants have been sold worldwide up to July 2008.
In totale, a luglio 2008 risultavano venduti in tutto il mondo circa 5 milioni di impianti Implanon.
A second European renewal was initiated in September 2007, in which a majority of EU member states agreed that the benefit/ risk profile continues to be positive and supported the recommendation of the RMS to grant another 5-year renewal.
Nel settembre 2007 è stata avviata una seconda procedura di rinnovo europeo dell’ autorizzazione; in tale occasione la maggioranza degli Stati membri dell’ UE ha riconosciuto che il profilo rischi/ benefici continuava a rimanere favorevole e ha appoggiato la raccomandazione dell’ RMS di concedere un ulteriore rinnovo di 5 anni.
However, a number of concerns were raised by the objecting CMS which did not consider the second renewal acceptable.
Tuttavia lo Stato membro interessato (CMS) ha dissentito sollevando una serie di dubbi, non ritenendo accettabile un secondo rinnovo.
The issue was referred to the CMD (h) and an assessment was carried out by the RMS.
La questione è stata deferita al CMD(h) e l’ RMS ha condotto una valutazione.
Because no agreement was reached at Day 60, the procedure was referred to the CHMP.
Non essendo stato raggiunto un accordo al giorno 60, la procedura è stata deferita al CHMP.
The CHMP assessed the dossier and the available data, including the issues raised by the objecting CMS.
Il CHMP ha valutato il fascicolo e i dati a disposizione, compresi i timori sollevati dal CMS dissenziente.
The CHMP considered that insertion, migration and removal related events (collectively known as IRREs) occur at a low and decreasing frequency.
Il CHMP ha considerato che la frequenza degli eventi correlati ad impianto, migrazione ed espianto (collettivamente denominati IRRE) è bassa e in diminuzione.
It is crucial - and should be self evident - that anyone, who performs insertions/ removals must be well trained and familiar with those procedures, as incorrect insertions will lead to removal problems.
È essenziale − va da sé − che chi effettua l’ impianto e/ o l’ espianto possieda una solida formazione in tal senso e conosca bene queste procedure, dato che un impianto non corretto causerà problemi di espianto.
The CHMP considers that correct insertion is a simple procedure and that the IRRE problems can be prevented or reduced by compliance with updated instructions and training materials.
Il CHMP ritiene che l’ impianto corretto sia una procedura semplice e che eventuali problemi IRRE siano evitabili o contenibili se ci si attiene alle istruzioni aggiornate e al materiale didattico.
The MAH was requested to report the results from the active monitoring program for IRREs in the USA.
Al titolare dell’ AIC è stato chiesto di presentare i risultati del programma di monitoraggio attivo (AMP) degli IRRE condotto negli Stati Uniti.
Because the US AMP does not include the new inserter (Implanon NXT), the MAH is also requested to closely monitor the introduction and performance of the new inserter as a part of the RMP.
Siccome nell’ AMP condotto negli Stati Uniti non rientra il nuovo inseritore (Implanon NXT), al titolare dell’ AIC è stato chiesto anche di monitorare attentamente, nel contesto dell’ RMP, l’ introduzione e le prestazioni del nuovo inseritore.
The CHMP acknowledged the issue of underreporting but did not consider that any signals indicating an increased risk of breast cancer have been identified.
Il CHMP ha riconosciuto la fondatezza del problema di un’ insufficiente segnalazione ma non ha ritenuto che fossero emerse indicazioni di un aumentato rischio di carcinoma mammario.
The difference between the observed and the expected numbers of cases is substantial and is unlikely to be explained by underreporting alone.
La differenza tra il numero osservato e il numero previsto di casi è consistente e difficilmente spiegabile esclusivamente come un problema di insufficiente segnalazione.
Thus, the possibility of an excess risk is not supported by these post-marketing data.
Pertanto la possibilità di un rischio eccessivo non è suffragata da tali dati di post-commercializzazione.
Furthermore, the degree of underreporting is assumed to be lower for Implanon compared to spontaneous ADR reporting in general, therefore the CHMP does not consider that spontaneous reports on breast cancer in users of Implanon give rise to a new signal of an adverse effect.
Inoltre, siccome si presume che il problema di insufficiente segnalazione collegato ad Implanon sia meno frequente rispetto alla segnalazione spontanea di ADR in generale, il CHMP non ritiene che le segnalazioni spontanee di carcinoma mammario nelle portatrici di Implanon costituiscano una nuova indicazione di effetto avverso.
The information already included in section 4.4 of the SPC is considered sufficient.
Pertanto, le informazioni già contenute nel paragrafo 4.4 dell’ RCP sono ritenute sufficienti.
The MAH has compiled data of available relevant studies and overall, the epidemiological data on the association between progestogen-only contraception (POC) and breast cancer risk are sparse and reflect mostly the use of injectable DMPA.
Il titolare dell’ AIC ha compilato i dati relativi ai pertinenti studi disponibili e complessivamente i dati epidemiologici sull’ associazione tra contraccettivi basati esclusivamente su progestogeni (POC) e rischio di carcinoma mammario sono scarsi e riferiti per lo più a DMPA iniettabile.
Thus, most data pertain to injectable POC, little data exist for other POCs, no data are available for Implanon.
Pertanto la maggior parte dei dati si riferisce a POC iniettabili, mentre i dati relativi ad altri POC sono insufficienti e dati relativi ad Implanon non sono disponibili.
It is acknowledged that the available studies have limitations, e. g. the lack of data on the associations with POPs, limited power to examine risk relationships in subgroups, and further no meaningful data to examine the effects of implants.
Si riconosce che gli studi disponibili sono limitati, ad esempio a causa della mancanza di dati sulle associazioni con i POP, delle limitate possibilità di esaminare le relazioni tra i rischi nei sottogruppi e inoltre a causa della mancanza di dati significativi utili per esaminare gli effetti degli impianti.
Of some relevance is the interim analysis data from the ongoing case-control study of the progestogen releasing contraceptive IUD (Mirena) (ICPE meeting report, 2008).
Una certa rilevanza ha l’ analisi provvisoria dei dati provenienti dallo studio caso-controllo in corso su Mirena, un contraccettivo intrauterino a rilascio di progestogeni (relazione della riunione dell’ ICPE, 2008).
Although Mirena releases levonorgestrel in a very low dose, the data would seem to be relevant also for implants.
Sebbene in Mirena il rilascio di levonorgestrel avvenga a dosi molto basse, i dati sembrerebbero interessanti anche per gli impianti e questo perché Mirena costituisce un caso di esposizione sistemica continua e prolungata ai progestogeni nelle donne giovani.
This is because Mirena represents a continuous and long-term systemic progestogen exposure in young women.
Dall’ analisi provvisoria non risulta suffragata l’ ipotesi di studio di
From the interim analysis, the study hypothesis of an adverse effect on breast cancer risk has no support.
6 un effetto avverso sul rischio di carcinoma mammario.
The study includes correction for the age of the study population, enabling comparisons to the Implanon user population and therefore, the final results of this study will be of relevance also for Implanon.
Lo studio prevede una correzione per l’ età della popolazione di studio che consente di effettuare confronti con la popolazione delle portatrici di Implanon e pertanto i risultati finali dello studio avranno rilevanza anche in riferimento ad Implanon.
In summary, the CHMP agreed that there is at this time no firm evidence of an association between Implanon exposure and an increased risk of breast cancer in young women.
In sintesi, il CHMP ha deciso che, al momento, non vi sono prove certe di un’ associazione tra l’ esposizione ad Implanon e un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne giovani.
The final results of the Mirena study were deemed to be of relevance and should contribute to the evaluation of the safety for Implanon.
I risultati finali dello studio su Mirena sono stati giudicati pertinenti e dovranno contribuire alla valutazione della sicurezza di Implanon.
6 valuable information from case series that are expected to be relatively complete.
Inoltre è probabile che le segnalazioni, provenienti dall’ AMP condotto negli Stati Uniti, relative agli espianti di Implanon nelle pazienti con carcinoma mammario forniscano informazioni utili su serie di casi che, prevedibilmente, sono relativamente complete.
The Mirena study and reports from the US AMP should be included in the updated RMP.
Lo studio su Mirena e le segnalazioni dell’ AMP condotto negli Stati Uniti vanno inclusi nell’ RMP aggiornato.
The CHMP is of the opinion that a new epidemiological study of breast cancer in Implanon users is not justified at the present time.
Il CHMP è del parere che un nuovo studio epidemiologico sul carcinoma mammario nelle portatrici di Implanon non sia, al momento, giustificato.
The CHMP considered that bleeding irregularities are expected with all progestogen-only methods, in particular those that inhibit ovulation.
Il CHMP ha ritenuto che con tutti i metodi basati esclusivamente su progestogeni, in particolare con quelli che inibiscono l’ ovulazione, sia da attendersi un sanguinamento uterino irregolare, e che tale fenomeno è ben noto e costituisce talvolta motivo per sospendere il metodo contraccettivo.
However, although the bleeding pattern often is unpredictable, many women report reduction in episode frequency and total number of bleeding days compared to their normal menstrual pattern.
Tuttavia, sebbene il pattern del sanguinamento sia spesso imprevedibile, molte donne riferiscono una riduzione della frequenza degli episodi di sanguinamento e del numero complessivo di giorni in cui si sono verificati rispetto al rispettivo pattern mestruale normale.
Almost all women experience a decrease in the total amount of blood loss, even those with an increase in the number of bleeding days.
Quasi tutte le donne riferiscono una diminuzione della quantità di perdita ematica, anche quelle che riferiscono un aumento dei giorni in cui hanno perdite.
Thus, many women actually experience a benefit with the bleeding pattern although the lack of predictability may remain a problem for some.
Pertanto molte donne traggono effettivamente un vantaggio in termini di pattern di sanguinamento, sebbene per alcune l’ imprevedibilità dello stesso possa continuare a costituire un problema.
The CHMP considers that bleeding pattern disturbance should not be considered as a serious health issue, as it disappears immediately upon discontinuation and is not associated with any known health risk to the woman.
Il CHMP ritiene che i disturbi del pattern di sanguinamento non debbano essere considerati un grave problema di salute, dato che scompaiono non appena si sospende la terapia e che non sono associati ad alcun rischio noto per la salute della donna.