qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Renal function should be monitored through daily measurements of serum creatinine.
La funzione renale deve essere monitorata attraverso misurazioni giornaliere della creatinina sierica.
Forty-eight hours after the start of the methotrexate infusion, the residual methotrexate-level should be measured.
Quarantotto ore dopo l’ inizio dell’ infusione con methotrexate, devono essere misurati i livelli residui di methotrexate.
If the residual methotrexate-level is > 0.5 µmol/ l, calcium folinate dosages should be adapted according to the following table:
Se il livello residuo di methotrexate è > 0,5 µmol/ l, i dosaggi di calcio folinato devono essere adattati come nella seguente tabella:
Residual methotrexate blood level 48 hours after Additional calcium folinate to be administered the start of the methotrexate administration:
Livelli ematici residui di methotrexate 48 ore dopo l’ inizio della somministrazione di methotrexate: ≥ 0.5 µmol/ l ≥ 1.0 µmol/ l ≥ 2.0 µmol/ l
every 6 hours for 48 hours or until levels of methotrexate are lower than 0.05 µmol/ l:
Ulteriore calcio folinato da somministrare ogni 6 ore per 48 ore o fino a livelli di methotrexate inferiori a 0.05 µmol/ l:
[In combination with 5-fluorouracil in cytotoxic
[In combinazione con il 5-fluorouracile nella terapia citotossica:
Different regimens and different dosages are used, without any dosage having been proven to be the optimal one.
Sono stati usati diversi regimi e diversi dosaggi senza che alcun dosaggio sia risultato quello ottimale.
The following regimens have been used in adults and elderly in the treatment of advanced or metastatic colorectal cancer and are given as examples.
I seguenti regimi sono stati usati in adulti ed anziani per il trattamento del cancro del colon-retto in fase avanzata o metastatica e sono dati come esempi.
There are no data on the use of these combinations in children:
Non ci sono dati sull’ uso di queste combinazioni nei bambini:
Calcium folinate 200 mg/ m2 by intravenous infusion over two hours, followed by bolus 400 mg/ m2 of 5-FU and 22-hour infusion of 5-FU (600 mg/ m2) for 2 consecutive days, every 2 weeks on days 1 and 2.
Regime bimensile: calcio folinato 200mg/ m2 per infusione endovenosa per 2 ore seguita da un bolo da 400mg/ m2 di 5-FU e infusione di 22 ore di 5-FU (600mg/ m2) per 2 giorni consecutivi, ogni 2 settimane nei giorni 1 e 2.
Calcium folinate 20 mg/ m² by bolus i. v. injection or 200 to 500 mg/ m² as i. v. infusion over a period of 2 hours plus 500 mg/ m² 5-fluorouracil as i. v. bolus injection in the middle or at the end of the calcium folinate infusion.
Regimi settimanali: calcio folinato 20 mg/ m2 per iniezione endovenosa per bolo o 200-500 mg/ m2 per infusione endovenosa per 2 ore, più 5-FU 500-600 mg/ m2 per iniezione endovenosa per bolo durante la metà o alla fine dell’ infusione con calcio folinato.
Monthly regimen:
Regimi mensili:
Calcium folinate 20 mg/ m² by bolus i. v. injection or 200 to 500 mg/ m² as i. v. infusion over a period of 2 hours immediately followed by 425 or 370 mg/ m² 5-fluorouracil as i. v. bolus injection during five consecutive days.
20 mg/ m2 di calcio folinato per iniezione endovenosa per bolo, o 200-500 mg/ m2 per infusione endovenosa lenta, seguita immediatamente da 5-FU alla dose di 425 o 370 mg/ m2 per iniezione endovenosa per bolo durante cinque giorni consecutivi.
For the combination therapy with 5-fluorouracil, modification of the 5-fluorouracil dosage and the treatment-free interval may be necessary depending on patient condition, clinical response and dose limiting toxicity as stated in the product information of 5-fluorouracil.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 13/ 20  EMEA 2003 Per la terapia combinata con 5-fluorouracile, potrebbero essere necessarie modifiche dei dosaggi di 5- FU e degli intervalli liberi da trattamento secondo le condizioni del paziente, la risposta clinica e la dose massima tollerata.
A reduction of calcium folinate dosage is not required.
Una riduzione del dosaggio di calcio folinato non è richiesta.
The number of repeat cycles used is at the discretion of the clinician.]
Il numero di cicli ripetuti da utilizzare è a discrezione del medico.]
Antidote to the folic acid antagonists trimetrexate, trimethoprime, and pyrimethamine:
Antidoto agli antagonisti dell’ acido folico trimetrexate, trimetoprime, pirimetamina:
Calcium folinate should be administered every day during treatment with trimetrexate and for 72 hours after the last dose of trimetrexate.
Tossicità del trimetrexate: • Prevenzione: il calcio folinato deve essere somministrato ogni giorno durante il trattamento con trimetrexate e per 72 ore dopo l’ ultima dose di trimetrexate.
Calcium folinate can be administered either by the intravenous route at a dose of 20 mg/ m² for 5 to 10 minutes every 6 hours for a total daily dose of 80 mg/ m², or by oral route with four doses of 20 mg/ m2 administered at equal time intervals.
Il calcio folinato può essere somministrato sia per via endovenosa alla dose di 20 mg/ m2 per 5-10 minuti ogni 6 ore per una dose giornaliera totale di 80 mg/ m2 o per via orale con 4 dosi di 20 mg/ m2 somministrate ad uguali intervalli di tempo.
• Overdosage (possibly occurring with trimetrexate doses above 90 mg/ m2 without concomitant administration of calcium folinate): after stopping trimetrexate, calcium folinate 40 mg/ m2 IV every 6 hours for 3 days.
Le dosi giornaliere di calcio folinato devono essere aggiustate secondo la tossicità ematologica del trimetrexate Sovradosaggio (si verifica possibilmente con dosi di trimetrexate superiori a 90 mg/ m2 • senza somministrazione contemporanea di calcio folinato): dopo aver interrotto il trimetrexate, calcio folinato 40 mg/ m2 ev ogni 6 ore per 3 giorni.
Trimethoprime toxicity: • After stopping trimethoprime, 3-10 mg/ day calcium folinate until recovery of a normal blood count.
Tossicità del trimetoprime: • Dopo aver interrotto il trimetoprime, calcio folinato 3-10 mg/ die fino a recupero del normale conteggio delle cellule ematiche.
Pyrimethamine toxicity: • In case of high dose pyrimethamine or prolonged treatment with low doses, calcium folinate 5 to 50 mg/ day should be simultaneously administered, based on the results of the peripheral blood counts.
Tossicità della pirimetamina • Nel caso di alte dosi di pirimetamina o di un trattamento prolungato con alte dosi, 5-50 mg/ di calcio folinato/ die devono essere somministrati contemporaneamente, sulla base dei risultati della conta delle cellule del sangue periferico.
• Known hypersensitivity to calcium folinate, or to any of the excipients. • Pernicious anaemia or other anaemias due to vitamin B12 deficiency.
Anemia perniciosa o altre anemie dovute a carenza di vitamina B12.
Regarding the use of calcium folinate with methotrexate [or 5-fluorouracil] > during pregnancy and lactation, see section 4.6, “ Pregnancy and Lactation” and the summaries of product characteristics for methotrexate- [and 5-fluorouracil-] containing medicinal products”.
Riguardo l’uso del calcio folinato con methotrexate [o 5-fluorouracile] durante la gravidanza e l’allattamento, vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento” e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di specialità medicinali contenenti methotrexate [e 5-fluorouracile].
4.4 Special warnings and special precautions for use
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego
Calcium folinate should only be given by intramuscular or intravenous injection and must not be administered intrathecally.
Il calcio folinato deve essere somministrato solo per iniezione intramuscolare o endovenosa e non deve essere somministrato per via intratecale.
When folinic acid has been administered intrathecally following intrathecal overdose of methotrexate death has been reported.
È stata riferita morte, quando l’acido folinico è stato somministrato per via intratecale a seguito di sovradosaggio intratecale di methotrexate.
General EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 14/ 21  EMEA 2003 Calcium folinate should be used with methotrexate [or 5-fluorouracil] only under the direct supervision of a clinician experienced in the use of cancer chemotherapeutic agents.
Il calcio folinato deve essere usato con il methotrexate [o 5-fluorouracile] solo sotto la diretta supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici per il cancro.
Calcium folinate treatment may mask pernicious anaemia and other anaemias resulting from vitamin B12 deficiency.
Il trattamento con calcio folinato può mascherare l’anemia perniciosa ed altre anemie dovute a carenza di vitamina B12.
Many cytotoxic medicinal products – direct or indirect DNA synthesis inhibitors – lead to macrocytosis (hydroxycarbamide, cytarabine, mecaptopurine, thioguanine).
Molti prodotti medicinali citotossici-inibitori diretti o indiretti della sintesi del DNA- portano alla macrocitosi (idrossicarbamide, citarabina, mecaptopurina, tioguanina).
Such macrocytosis should not be treated with folinic acid.
Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.
In epileptic patients treated with phenobarbital, phenytoine, primidone, and succinimides there is a risk to increase the frequency of seizures due to a decrease of plasma concentrations of anti-epileptic drugs.
EMEA/CPMP/3736/03 14/20 EMEA 2003 In pazienti epilettici trattati con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide c’è il rischio di aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci anti-epilettici.
Clinical monitoring, possibly monitoring of the plasma concentrations and, if necessary, dose adaptation of the anti-epileptic drug during calcium folinate administration and after discontinuation is recommended (see also section 4.5 Interactions).
E’ raccomandato il monitoraggio clinico, possibilmente il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e, se necessario, l’adeguamento del dosaggio del farmaco anti-epilettico durante la somministrazione di calcio folinato e dopo la sua interruzione (vedere anche paragrafo 4.5 Interazioni).
[Calcium folinate/ 5-fluorouracil Calcium folinate may enhance the toxicity risk of 5-fluorouracil, particularly in elderly or debilitated patients.
Il calcio folinato può potenziare il rischio di tossicità del 5- fluorouracile, particolarmente in pazienti anziani o debilitati.
The most common manifestations are leucopenia, mucositis, stomatitis and/ or diarrhoea, which may be dose limiting.
Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono dipendere dal dosaggio impiegato.
When calcium folinate and 5-fluorouracil are used in combination, the 5- fluorouracil dosage has to be reduced more in cases of toxicity than when 5-fluorouracil is used alone.
Quando il calcio folinato ed il 5-fluorouracile sono usati in combinazione, il dosaggio di 5-fluorouracile deve essere ridotto maggiormente in caso di tossicità rispetto a quando il 5-fluorouracile viene usato da solo.
Combined 5-fluorouracil/ calcium folinate treatment should neither be initiated nor maintained in patients with symptoms of gastrointestinal toxicity, regardless of the severity, until all of these symptoms have completely disappeared.
Il trattamento combinato con 5-fluorouracile/calcio folinato non deve essere iniziato né continuato in pazienti con sintomi di tossicità gastrointestinale, indipendentemente dalla gravità, fino a che tutti questi sintomi siano completamente scomparsi.
Because diarrhoea may be a sign of gastrointestinal toxicity, patients presenting with diarrhoea must be carefully monitored until the symptoms have disappeared completely, since a rapid clinical deterioration leading to death can occur.
Poiché la diarrea potrebbe essere un segno di tossicità gastrointestinale, i pazienti che presentano diarrea devono essere attentamente monitorizzati fino a che i sintomi sono scomparsi completamente, dal momento che si può verificare un rapido deterioramento clinico che porta a morte.
If diarrhoea and/ or stomatitis occur, it is advisable to reduce the dose of 5-FU until symptoms have fully disappeared.
Se si manifestano diarrea e/o stomatite, è consigliabile ridurre la dose di 5-FU fino a che i sintomi non siano completamente scomparsi.
Especially the elderly and patients with a low physical performance due to their illness are prone to these toxicities.
Specialmente pazienti anziani e pazienti con un basso rendimento fisico causato dalla malattia sono inclini a questo tipo di tossicità.
Therefore, particular care should be taken when treating these patients.
Pertanto, deve essere prestata particolare attenzione quando si trattano tali pazienti.
In elderly patients and patients who have undergone preliminary radiotherapy, it is recommended to begin with a reduced dosage of 5-fluorouracil.
In pazienti anziani o in pazienti che si sono sottoposti a radioterapia preliminare, è raccomandato iniziare con un dosaggio ridotto di 5-fluorouracile.
Calcium folinate must not be mixed with 5-fluorouracil in the same IV injection or infusion.
Il calcio folinato non deve essere mescolato con 5-fluorouracile nella stessa iniezione o infusione endovenosa.
Calcium levels should be monitored in patients receiving combined 5-fluorouracil/ calcium folinate treatment and calcium supplementation should be provided if calcium levels are low.]
I livelli di calcio devono essere monitorizzati nei pazienti che ricevono il trattamento combinato 5- fluorouracile/calcio folinato e un supplemento di calcio deve essere fornito se i livelli di calcio sono bassi.]
Calcium folinate/ methotrexate For specific details on reduction of methotrexate toxicity refer to the SPC of methotrexate.
Per specifici dettagli sulla riduzione della tossicità del methotrexate vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di methotrexate.
Calcium folinate has no effect on non-haematological toxicities of methotrexate such as the nephrotoxicity resulting from methotrexate and/ or metabolite precipitation in the kidney.
Il calcio folinato non ha alcun effetto sulla tossicità non ematologica del methotrexate come la nefrotossicità generata dalla precipitazione del methotrexate e/o del suo metabolita nel rene.
Patients who experience delayed early methotrexate elimination are likely to develop reversible renal failure and all toxicities associated with methotrexate (please refer to the SPC for methotrexate).
I pazienti in cui si osserva un ritardo dell’eliminazione precoce del methotrexate, hanno più probabilità di sviluppare insufficienza renale reversibile e tutte le tossicità associate al methotrexate (vedere scheda tecnica del methotrexate).
The presence of preexisting- or methotrexate-induced renal insufficiency is potentially associated with delayed excretion of methotrexate and may increase the need for higher doses or more prolonged use of calcium folinate.
La presenza di insufficienza renale preesistente o indotta da methotrexate è potenzialmente associata con il ritardo dell’escrezione di methotrexate e può aumentare la necessità di dosi maggiori o di un uso più prolungato di calcio folinato.
Excessive calcium folinate doses must be avoided since this might impair the antitumour activity of methotrexate, especially in CNS tumours where calcium folinate accumulates after repeated courses.
Dosi eccessive di calcio folinato devono essere evitate dal momento che esse possono danneggiare l’attività antitumorale di methotrexate, specialmente nei tumori dell’SNC in cui il calcio folinato si accumula dopo cicli ripetuti.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 15/ 21  EMEA 2003 Resistance to methotrexate as a result of decreased membrane transport implies also resistance to folinic acid rescue as both medicinal products share the same transport system.
EMEA/CPMP/3736/03 15/20 EMEA 2003 La resistenza al methotrexate come risultato di un ridotto trasporto di membrana, implica anche la resistenza al “rescue” con acido folinico poiché entrambi i farmaci condividono lo stesso sistema di trasporto.
An accidental overdose with a folate antagonist, such as methotrexate, should be treated as a medical emergency.
Un sovradosaggio accidentale con un antagonista dei folati, come il methotrexate, deve essere trattato come emergenza medica.
As the time interval between methotrexate administration and calcium folinate rescue increases, calcium folinate effectiveness in counteracting toxicity decreases.
Maggiore è l’intervallo di tempo tra la somministrazione di methotrexate ed il “rescue” con calcio folinato, minore è l’efficacia del calcio folinato nel contrastare la tossicità.
The possibility that the patient is taking other medications that interact with methotrexate (eg, medications which may interfere with methotrexate elimination or binding to serum albumin) should always be considered when laboratory abnormalities or clinical toxicities are observed.
La possibilità che il paziente stia assumendo altri farmaci che interagiscono con il methotrexate (p.es. farmaci che possono interferire con l’eliminazione del methotrexate o con il legame all’albumina serica) deve essere sempre considerata quando si osservano anomalie di laboratorio o tossicità cliniche.
When calcium folinate is given in conjunction with a folic acid antagonist (e. g. cotrimoxazole, pyrimethamine) the efficacy of the folic acid antagonist may either be reduced or completely neutralised.
Quando il calcio folinato è somministrato assieme ad antagonisti dell’acido folico (come cotrimoxazolo, pirimetamina) l’efficacia degli antagonisti dell’acido folico può risultare sia ridotta che completamente neutralizzata.
Calcium folinate may diminish the effect of anti-epileptic substances: phenobarbital, primidone, phenytoine and succinimides, and may increase the frequency of seizures (a decrease of plasma levels of enzymatic inductor anticonvulsant drugs may be observed because the hepatic metabolism is increased as folates are one of the cofactors) (see also sections 4.4 and 4.8).
Il calcio folinato può diminuire gli effetti di sostanze antiepilettiche: fenobarbital, primidone, fenitoina e succinimide e può aumentare la frequenza di crisi epilettiche (una diminuzione dei livelli plasmatici dei farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici può essere osservata a causa dell’aumentato metabolismo epatico poiché i folati sono uno dei cofattori) (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.8).
Concomitant administration of calcium folinate with 5-fluorouracil has been shown to enhance the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil [(see sections 4.2, 4.4 and 4.8)].
E’ stato dimostrato che la contemporanea somministrazione del calcio folinato e 5-fluorouracile potenzia l’efficacia e la tossicità del 5-fluorouracile[(vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8)].
Pregnancy There are no adequate and well-controlled clinical studies conducted in pregnant or breast-feeding women.
Gravidanza Non esistono studi adeguati e ben controllati condotti nelle donne durante la gravidanza o l’allattamento.
No formal animal reproductive toxicity studies with calcium folinate have been conducted.
Non sono stati condotti studi formali sulla tossicità riproduttiva negli animali con il calcio folinato.
There are no indications that folic acid induces harmful effects if administered during pregnancy.
Non ci sono indicazioni che l’acido folico induca effetti dannosi se è somministrato durante la gravidanza.
During pregnancy, methotrexate should only be administered on strict indications, where the benefits of the drug to the mother should be weighed against possible hazards to the foetus.
Durante la gravidanza il methotrexate deve essere somministrato solo su stretta indicazione, laddove i benefici del farmaco per la madre devono essere soppesati nei confronti dei possibili rischi per il feto.
Should treatment with methotrexate or other folate antagonists take place despite pregnancy or lactation, there are no limitations as to the use of calcium folinate to diminish toxicity or counteract the effects.
Se il trattamento con methotrexate o altri antagonisti dei folati dovesse avere luogo nonostante la gravidanza o l’allattamento, non ci sono limitazioni riguardo l’uso del calcio folinato per diminuirne la tossicità o contrastarne gli effetti.
[5-fluorouracil use is generally contraindicated during pregnancy and contraindicated during breast- feeding; this applies also to the combined use of calcium folinate with 5-fluorouracil.] Please refer also to the summaries of product characteristics for methotrexate-, other folate antagonists [and 5-fluorouracil-] containing medicinal products.
[L’uso del 5-fluorouracile è generalmente controindicato durante la gravidanza e durante l’allattamento; questo vale anche per l’uso combinato di calcio folinato e 5-fluorouracile.]
Lactation It is not known whether calcium folinate is excreted into human breast milk.
Vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di specialità medicinali contenenti methotrexate, altri antagonisti dei folati [e 5-fluorouracile].
Calcium folinate can be used during breast feeding when considered necessary according to the therapeutic indications.
Il calcio folinato può essere usato durante l’allattamento quando è ritenuto necessario in accordo alle indicazioni terapeutiche.
There is no evidence that calcium folinate has an effect on the ability to drive or use machines.
Non ci sono evidenze che il calcio folinato abbia un effetto sulla capacità di guidare o di usare macchinari.
[Both therapeutic indications:]
EMEA/CPMP/3736/03 16/20 EMEA 2003 [Entrambe le indicazioni terapeutiche:]
Immune system disorders
Disturbi del sistema immunitario Molto rari (< 0,01%):
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 16/ 21  EMEA 2003 Very rare (< 0.01%): allergic reactions, including anaphylactoid reactions and urticaria.
Reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattoidi e orticaria
Psychiatric disorders Rare (0.01-0.1%): insomnia, agitation and depression after high doses.
Disturbi psichiatrici Rari (0,01-0,1%): insonnia, agitazione, depressione dopo alti dosaggi.
Gastrointestinal disorders Rare (0.01-0.1%): gastrointestinal disorders after high doses.
Disturbi dell’apparato gastrointestinale Rari (0,01-0,1%): disturbi gastrointestinali dopo alti dosaggi
Neurological disorders Rare (0.01-0.1%): increase in the frequency of attacks in epileptics (see also section 4.5 Interactions...).
Disturbi del sistema nervoso Rari (0,01-0,1%): aumento nella frequenza di attacchi negli epilettici (vedere anche paragrafo 4.5 Interazioni…)
General disorders and administration site conditions Uncommon (0.1-1%): fever has been observed after administration of calcium folinate as solution for injection.
Disturbi generali e del sito di somministrazione Non comuni (0,1-1%): è stata osservata febbre dopo somministrazione di calcio folinato come soluzione iniettabile.
[Combination therapy with 5-fluorouracil:
[Terapia combinata con 5- fluorouracile
Generally, the safety profile depends on the applied regimen of 5-fluorouracil due to enhancement of the 5-fluorouracil induced toxicities:
In genere, il profilo di sicurezza dipende dal regime di 5- fluorouracile usato, a causa del potenziamento della tossicità indotta dal 5- fluorouracile:
Monthly regimen:
Regime mensile:
Gastrointestinal disorders Very common (> 10%): vomiting and nausea
Disturbi dell’apparato gastrointestinale Molto comuni (> 10%): nausea e vomito
General disorders and administration site conditions Very common (> 10%):
Disturbi generali e del sito di somministrazione Molto comuni (> 10%):
(severe) mucosal toxicity.
(grave) tossicità delle mucose
No enhancement of other 5-fluorouracil induced toxicities (e. g. neurotoxicity).
Nessun potenziamento di altre tossicità indotte dal 5- fluorouracile (neurotossicità).
Weekly regimen:
Regime settimanale:
Gastrointestinal disorders Very common (> 10%): diarrhoea with higher grades of toxicity, and dehydration, resulting in hospital admission for treatment and even death.]
Disturbi dell’apparato gastrointestinale Molto comuni (> 10%): diarrea con i maggiori gradi di tossicità e disidratazione che porta a ricovero per trattamento e persino a morte.]
There have been no reported sequelae in patients who have received significantly more calcium folinate than the recommended dosage.
Non sono state riferite sequele in pazienti che hanno assunto significativamente più calcio folinato rispetto al dosaggio raccomandato.
However, excessive amounts of calcium folinate may nullify the chemotherapeutic effect of folic acid antagonists.
Tuttavia, quantità eccessive di calcio folinato possono annullare gli effetti chemioterapici degli antagonisti dell’acido folico.
[Should overdosage of the combination of 5-fluorouracil and calcium folinate occur, the overdosage instructions for 5-FU should be followed.]
[Se si verificasse un sovradosaggio della combinazione di 5-fluorouracile e calcio folinato, devono essere seguite le istruzioni per il sovradosaggio da 5-fluorouracile.]
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
5 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
Detoxifying agents for antineoplastic treatment; ATC code:
EMEA/CPMP/3736/03 17/20 EMEA 2003 Classe farmacoterapeutica: agenti detossificanti per trattamento antineoplastico; Codice ATC:
Calcium folinate is the calcium salt of 5-formyl tetrahydrofolic acid.
Il calcio folinato è il sale di calcio dell’acido 5- formil tetraidrofolico.
It is an active metabolite of folinic acid and an essential coenzyme for nucleic acid synthesis in cytotoxic therapy.
E’ un metabolita attivo dell’acido folinico ed un coenzima essenziale per la sintesi degli acidi nucleici nella terapia citotossica.
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 17/ 21  EMEA 2003 Calcium folinate is frequently used to diminish the toxicity and counteract the action of folate antagonists, such as methotrexate.
Il calcio folinato è usato di frequente per diminuire la tossicità e controbilanciare l’azione degli antagonisti dei folati, come il methotrexate.
Calcium folinate and folate antagonists share the same membrane transport carrier and compete for transport into cells, stimulating folate antagonist efflux.
Il calcio folinato e gli antagonisti dei folati condividono lo stesso sistema di trasporto di membrana e competono per il trasporto all’interno delle cellule, stimolando l’efflusso degli antagonisti dei folati.
It also protects cells from the effects of folate antagonist by repletion of the reduce folate pool.
Inoltre, protegge le cellule dagli effetti degli antagonisti dei folati rifornendo le riserve di folati ridotti.
Calcium folinate serves as a pre-reduced source of H4 folate; it can therefore bypass folate antagonist blockage and provide a source for the various coenzyme forms of folic acid.
Il calcio folinato serve come fonte pre- ridotta di folato H4; può pertanto superare il blocco degli antagonisti dei folati e fornire una fonte per le varie forme coenzimatiche dell’acido folico.
[Calcium folinate is also frequently used in the biochemical modulation of fluoropyridine (5-FU) to enhance its cytotoxic activity.
[Il calcio folinato è anche frequentemente usato per la modulazione biochimica della fluoropiridina (5- FU) per potenziarne l’attività citotossica.
5-FU inhibits thymidylate synthase (TS), a key enzyme involved in pyrimidine biosynthesis, and calcium folinate enhances TS inhibition by increasing the intracellular folate pool, thus stabilising the 5FU-TS complex and increasing activity.]
Il 5-FU inibisce la timidilato sintetasi (TS), un enzima- chiave per la sintesi delle pirimidine ed il calcio folinato potenzia l’inibizione della TS aumentando le riserve di folati intracellulari, stabilizzando perciò il complesso 5-FU-TS e aumentandone l’attività.]
Finally intravenous calcium folinate can be administered for the prevention and treatment of folate deficiency when it cannot be prevented or corrected by the administration of folic acid by the oral route.
Infine, il calcio folinato in forma endovenosa può essere somministrato per la prevenzione ed il trattamento della carenza di folato quando non può essere prevenuta o corretta dalla somministrazione di calcio folinato per via orale.
This may be the case during total parenteral nutrition and severe malabsorption disorders.
Questo può essere il caso di una completa nutrizione parenterale e gravi malattie da malassorbimento.
It is also indicated for the treatment of megaloblastic anaemia due to folic acid deficiency, when oral administration is not feasible.
E’ anche indicato per il trattamento dell’anemia megaloblastica dovuta a carenza di folato, quando non è possibile una somministrazione parenterale.
Absorption Following intramuscular administration of the aqueous solution, systemic availability is comparable to an intravenous administration.
Assorbimento A seguito di somministrazione intramuscolare della soluzione acquosa, la disponibilità sistemica è comparabile a quella di una somministrazione per via endovenosa.
However, lower peak serum levels (Cmax) are achieved.
Tuttavia, viene raggiunto il picco minimo dei livelli sierici (Cmax).
Metabolism Calcium folinate is a racemate where the L-form (L-5-formyl-tetrahydrofolate, L-5-formyl-THF), is the active enantiomer.
Metabolismo Il calcio folinato è un racemo in cui la forma L (L-5-formil-tetraidrofolato, L-5-formil-THF) è l’enantiomero attivo.
The major metabolic product of folinic acid is 5-methyl-tetrahydrofolic acid (5-methyl-THF) which is predominantly produced in the liver and intestinal mucosa.
Il principale prodotto metabolico dell’acido folinico è l’acido 5-metil-tetraidrofolico (5-metil-THF) che è predominantemente prodotto nel fegato e nella mucosa intestinale.
Distribution The distribution volume of folinic acid is not known.
Distribuzione Il volume di distribuzione dell’acido folinico non è noto.
Peak serum levels of the parent substance (D/ L-5-formyl-tetrahydrofolic acid, folinic acid) are reached 10 minutes after i. v. administration.
Il picco dei livelli sierici della sostanza madre (D/ L-acido 5-formil- tetraidrofolato, acido folinico) è raggiunto 10 minuti dopo la somministrazione endovenosa.
AUC for L-5-formyl-THF and 5-methyl-THF were 28.4±3.5 mg. min/ l and 129±112 mg. min/ l after a dose of 25 mg.
L’AUC dell’L-5-formil-THF e del 5-metil-THF erano 28,4±3,5 mg.min/l e 129±112 mg.min/l dopo una dose di 25 mg.
The inactive D-isomer is present in higher concentration than L-5-formyl- tetrahydrofolate.
L’isomero D inattivo è presente a concentrazioni maggiori rispetto al L-5-formil- tetraidrofolato.
Elimination The elimination half-life is 32 - 35 minutes for the active L-form and 352 - 485 minutes for the inactive D-form, respectively.
Eliminazione L’emivita di eliminazione è 32-35 minuti per la forma L-attiva e 352-485 minuti per la forma D- inattiva, rispettivamente.
The total terminal half-life of the active metabolites is about 6 hours (after intravenous and intramuscular administration).
L’emivita terminale totale dei metaboliti attivi è circa 6 ore (dopo somministrazione endovenosa ed intramuscolare).
Excretion 80-90% with the urine (5- and 10-formyl-tetrahydrofolates inactive metabolites), 5-8% with the faeces.
Escrezione EMEA/CPMP/3736/03 18/20 EMEA 2003 80-90% con le urine (metaboliti inattivi del 5- e 10- formil-tetraidrofolato), 5-8% con le feci
5.3 Preclinical safety data EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 18/ 21  EMEA 2003 There are no preclinical data considered relevant to clinical safety beyond data included in other sections of the SPC.
Non esistono dati preclinici considerati rilevanti per la sicurezza clinica al di là dei dati compresi in altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
(To be implemented nationally)
(da implementare nazionalmente)
Incompatibilities have been reported between injectable forms of calcium folinate and injectable forms of droperidol, fluorouracil, foscarnet and methotrexate.
Incompatibilità è stata riportata tra le forme iniettabili di calcio folinato e le forme iniettabili di droperidol, fluorouracile, foscarnet e methotrexate.
Droperidol 1.25 mg/ 0.5 ml with calcium folinate 5 mg/ 0.5 ml, immediate precipitation in direct admixture in syringe for 5 minutes at 25° C followed by 8 minutes of centrifugation.
Droperidol 1,25 mg/0,5 ml, con calcio folinato 5mg /0,5 ml, precipitazione immediata in miscela diretta in siringa per 5 minuti a 25°C seguita da 8 minuti di centrifugazione.
Droperidol 2.5 mg/ 0.5 ml with calcium folinate 10 mg/ 0.5 ml, immediate precipitation when the drugs were injected sequentially into a Y-site without flushing the Y-side arm between injections.
Droperidol 2,5 mg/0,5 ml, con calcio folinato 10mg /0,5 ml, precipitazione immediata quando le due sostanze sono state iniettate in maniera sequenziale in un dispositivo a Y senza scaricare il braccio laterale della Y tra le iniezioni.
Fluorouracil Calcium folinate must not be mixed in the same infusion as 5-fluorouracil because a precipitate may form.
Fluorouracile Il calcio folinato non deve essere mischiato nella stessa infusione del 5-fluorouracile perché si può formare un precipitato.
Fluorouracil 50 mg/ ml with calcium folinate 20 mg/ ml, with or without dextrose 5% in water, has been shown to be incompatible when mixed in different amounts and stored at 4° C, 23° C, or 32° C in polyvinyl chloride containers.
E’ stato dimostrato che il fluorouracile 50mg/ml con calcio folinato 20 mg/ml, con o senza destrosio al 5% in acqua, sono incompatibili quando mescolati in diverse quantità e conservati a 4°C, 23°C o 32°C in contenitori di polivinilcloruro.
Foscarnet Foscarnet 24 mg/ ml with calcium folinate 20 mg/ ml formation of a cloudy yellow solution reported.
Foscarnet Foscarnet 24 mg/ml con calcio folinato 20 mg/ml: riferita formazione di una soluzione gialla opalescente.
Store at 2°C - 8°C (in a refrigerator).
Conservare tra 2°C e 8°C (nel frigorifero).
Do not store above 25°C.
Non conservare al disopra di 25°C.
Store in original container to protect from light.
Conservare nella confezione originale in modo da proteggerlo dalla luce.
(See Annex I – To be implemented nationally)
(vedere allegato I-da implementare nazionalmente)
Not all pack sizes may be marketed.
Non tutte le formulazioni potrebbero essere in commercio.
6.6 Instructions for use and handling and disposal
6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione e lo smaltimento
Prior to administration, calcium folinate should be inspected visually.
EMEA/CPMP/3736/03 19/20 EMEA 2003 Prima della somministrazione, il calcio folinato deve essere ispezionato visivamente.
The solution for injection or infusion should be a clear and yellowish solution.
La soluzione iniettabile o per infusione deve essere limpida e di colore giallastro.
If cloudy in appearance or particles are observed, the solution should be discarded.
Se all’apparenza risulta torbida o particolata, la soluzione deve essere gettata via.
Calcium folinate solution for injection or infusion is intended only EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 19/ 21  EMEA 2003 for single use.
La soluzione iniettabile o per infusione di calcio folinato è intesa solo per uso singolo.
Any unused portion of the solution should be disposed of in accordance with the local requirements.
Ogni parte non utilizzata della soluzione deve essere smaltita in accordo alle leggi locali.
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 20/ 21  EMEA 2003 EMEA/ CPMP/ 3736/ 03 21/ 21  EMEA 2003
EMEA/CPMP/3736/03 20/20 EMEA 2003
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORM, STRENGTH OF THE MEDICINAL PRODUCT, ROUTE OF ADMINISTRATION, APPLICANTS / MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES
ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLA FORMA FARMACEUTICA, DEL DOSAGGIO, DELLA VIA DI SOMMINISTRAZIONE, DEI RICHIEDENTI, DEI TITOLARI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI
Hungary.
Ungheria
1 Name approval pending
1 Nome in attesa di approvazione
Lisonorm 10mg/ 5mg
Repubblica Slovacca
SCIENTIFIC CONCLUSIONS AND GROUNDS PRESENTED BY THE EMEA
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI PRESENTATI DALL’ EMEA
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF LISONORM AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
ALLEGATO I)
Lisonorm is a new fixed-dose combination containing 10mg lisinopril (an ACE inhibitor) and 5mg amlodipine (a calcium antagonist), indicated for patients with blood pressure adequately controlled with lisinopril and amlodipine given concurrently at the same dose level.
Lisonorm è una nuova associazione a dose fissa contenente 10 mg di lisinopril (un ACE-inibitore) e 5 mg di amlodipina (un antagonista del calcio) indicata per i pazienti con pressione arteriosa sufficientemente controllata con lisinopril e amlodipina somministrati contemporaneamente e nello stesso dosaggio.
The applicant, Gideon Richter, sought a Marketing Authorisation in several member states (CZ, EE, LT, LV, PL, RO, and SK,) through the Mutual Recognition Procedure with Hungary acting as the reference member state.
Il richiedente, Gideon Richter, ha presentato domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio in vari Stati membri (CZ, EE, LT, LV, PL, RO e SK) tramite procedura di mutuo riconoscimento, con l’ Ungheria come Stato membro di riferimento.
An Article 29 referral procedure was initiated due to concerns raised by the CZ and LV on the potential serious risk to public health regarding insufficient proof of bioequivalence since the Applicant did not use the originator´s products (Aulin Gel) as reference treatments but used monocomponent-containing generics in the originally submitted bioequivalence study.
A causa delle perplessità sollevate da CZ e LV in merito ai possibili gravi rischi per la salute pubblica correlati alla insufficiente dimostrazione di bioequivalenza, dato che il richiedente, nello studio di bioequivalenza presentato in origine, non aveva utilizzato come trattamenti di riferimento i prodotti dell’ originator (Aulin Gel) ma farmaci generici monocomponente, è stata avviata la procedura di deferimento prevista dall’ articolo 29.
In line with the regulatory requirements (CHMP/ EWP/ 191583/ 2005), a formal proof of bioequivalence, evidence of a wide therapeutic experience, and an adequately established benefit/ risk ratio should be demonstrated for new fixed dose combination products claiming substitution indication.
Per i nuovi prodotti di associazione a dose fissa che riportano l’ indicazione come terapia sostitutiva, i requisiti regolamentari (CHMP/ EWP/ 191583/ 2005) prevedono che ne sia formalmente provata la bioequivalenza, che siano presentate prove di una vasta esperienza terapeutica e che sia dimostrata l’ esistenza di un rapporto rischi/ benefici opportunamente determinato.
For Lisonorm (new lisinopril 10mg/ amlodipine 5mg combination), a positive benefit/ risk ratio had not been established given that the initial bioequivalence study submitted was not conducted with the appropriate control, and that preliminary results of a new bioequivalence study (No.67289) did not allow a full assessment of the benefit risk ratio.
67289) non consentivano una piena valutazione del rapporto rischi/ benefici.
Therefore, the Applicant acknowledged the limitations arising from the product selection in the initial pivotal BE study and performed a study (Protocol No 67289) to investigate bioequivalence of LISONORM FORTE (fixed-combination of amlodipine 10 mg and lisinopril 20 mg), co-administration of NORVASC 10 mg (containing amlodipine 10 mg) and PRINIVIL 20 mg (containing lisinopril 20 mg), and LISONORM (fixed-combination of amlodipine 5 mg and lisinopril 10 mg) under fasting conditions.
67289) per esaminare la bioequivalenza di LISONORM FORTE (associazione fissa di amlodipina 10 mg e lisinopril 20 mg), la cosomministrazione di NORVASC 10 mg (contenente amlodipina 10 mg) e PRINIVIL 20 mg (contenente lisinopril 20 mg), e LISONORM (associazione fissa di amlodipina 5 mg e lisinopril 10 mg) a digiuno.
Pharmacokinetic parameters were calculated for amlodipine and lisinopril by the means of Bioequiv 3.5 software using a model independent approach.
I parametri farmacocinetici di amlodipina e lisinopril sono stati calcolati tramite il software Bioequiv 3.5 impiegando un approccio modello-indipendente.
The Applicant provided these pharmacokinetic results for amlodipine and lisinopril along with semi-logarithmic mean plasma concentration-time curves.
Il richiedente ha fornito tali risultati sulla farmacocinetica di amlodipina e lisinopril unitamente alle curve semilogaritmiche concentrazione plasmatica/ tempo media.
The geometric mean ratios, 90% confidence intervals and corresponding intra-individual CVs for Cmax, AUC0-t and AUC0-∞ for amlodipine and lisinopril were also presented.
Sono inoltre stati presentati i rapporti delle medie geometriche, gli intervalli di confidenza al 90% e i corrispondenti CV intraindividuali per Cmax, AUC0-t e AUC0-∞ di amlodipina e lisinopril.
Overall, the CHMP considered that the applicant had responded adequately by providing the results of an additional study, BES No.67289, and had demonstrated formal proof of bioequivalence.
67289, e che avesse fornito la prova formale della bioequivalenza.
The overall design of the study was adequately pre-specified in the protocol and was considered acceptable.
Il disegno complessivo dello studio era stato sufficientemente prespecificato nel protocollo ed era da ritenersi accettabile.
Subjects were selected by appropriate inclusion criteria and the regimen was standardized, excluding factors influencing pharmacokinetic interactions.
I partecipanti sono stati scelti in base ad opportuni criteri di inclusione, con un regime standardizzato che escludeva i fattori che influenzano le interazioni farmacocinetiche.
The sampling interval and wash-out period were considered long enough and the statistical evaluation was also appropriate.
L’ intervallo di campionamento e il periodo di washout sono stati ritenuti sufficientemente lunghi; anche la valutazione statistica è stata giudicata appropriata.
LC-MS/ MS methods were validated for analysis of both compounds, and the stability of the samples was documented over the period of sample storage.
Sono stati convalidati metodi di LC-MS/ MS per l’ analisi di entrambi i composti ed è stata documentata la stabilità dei campioni per tutto il periodo di conservazione.
Based on the data provided, bioequivalence for both amlodipine 10 mg and lisinopril 20 mg after administration of single oral doses of LISONORM FORTE, co-administration of NORVASC 10 mg and PRINIVIL 20 mg, or administration of LISONORM (fixed-combination of amlodipine 5 mg and lisinopril 10 mg) could be concluded.
In base ai dati forniti, è stato possibile concludere a favore della bioequivalenza sia di amlodipina 10 mg sia di lisinopril 20 mg dopo somministrazione di dosi orali singole di LISONORM FORTE, cosomministrazione di NORVASC 10 mg e PRINIVIL 20 mg, o somministrazione di LISONORM (associazione fissa di amlodipina 5 mg e lisinopril 10 mg).
The 90% confidence intervals calculated for AUC(0-t), AUC(0-inf) and Cmax were within the range of 0.8-1.25 for both components (lisinopril and amlodipine).
Gli intervalli di confidenza al 90% calcolati
With regards to safety, there were 3 drop-out subjects.
Per quanto riguarda la sicurezza, 3 partecipanti hanno abbandonato lo studio.
As expected in this type of
Sono stati segnalati in totale 96 eventi avversi post-dose in 35 dei 48 soggetti a cui è stata somministrata almeno una dose del farmaco di studio.
5 medicinal product, headache was the most commonly reported adverse event.
Come è prevedibile per questo tipo di medicinale, l’ evento avverso più frequentemente segnalato è la cefalea.
Additionally, there was a high incidence of QT prolongation observed in 16.7% subjects (n=8).
È stata inoltre osservata un’ elevata incidenza del prolungamento del QT nel 16,7% dei soggetti (n=8).
The appearance of QT prolongation was similar in all 3 different treatment options, and there were no statistically significant differences between pre- dose and post-dose QTc values.
L’ insorgenza del prolungamento del QT è risultata simile in tutte e tre le diverse opzioni di trattamento, senza differenze statisticamente significative tra valori di QT pre-dose e post-dose.
In summary, there were no differences with respect to adverse events associated with the administration of amlodipine and lisinopril between the three investigated treatments, and no additional safety issues were raised by the results of the study.
In sintesi, non sono emerse differenze tra i tre trattamenti studiati relativamente agli eventi avversi associati alla somministrazione di amlodipina e lisinopril, né lo studio ha fatto emergere ulteriori timori per la sicurezza.
GROUNDS
MOTIVAZIONI
- the Applicant has submitted a bioequivalence study, No.
- il richiedente ha presentato uno studio (n.
67289, which shows that the test product induces
67289) sulla bioequivalenza che mostra che il prodotto di
comparable PK profiles for amlodipine and lisinopril in the fixed dose combination to those of the reference products (monocomponents).
studio induce profili farmacocinetici di amlodipina e lisinopril nell’ associazione a dose fissa che sono comparabili a quelli dei prodotti di riferimento (monocomponenti);
- bioequivalence with the monocomponent products has been adequately demonstrated.
- la bioequivalenza con i prodotti monocomponente è stata adeguatamente dimostrata;
- the safety profile of the test product shows no differences with respect to adverse events associated with the
- il profilo di sicurezza del prodotto di studio non mostra differenze in riferimento agli eventi avversi
administration of amlodipine and lisinopril compared to either reference treatments.
associati alla somministrazione di amlodipina e lisinopril rispetto ai rispettivi trattamenti di riferimento;
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisation(s) for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Lisonorm and associated names (see Annex I).
il CHMP ha raccomandato il rilascio della(e) autorizzazione(i) all’ immissione in commercio, i cui riassunti delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e foglio illustrativo sono riportati nell’ allegato III relativo a Lisonorm e denominazioni associate (cfr. allegato I).
7 ANNEX III
7 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
Lisonorm and associated names (see Annex I) 10/ 5 mg tablets [See Annex I - To be completed nationally]
Lisonorm e denominazioni associate (Vedere Allegato I) 10/ 5mg compresse [Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
Each tablet contains 10 mg lisinopril (as dihydrate) and 5 mg amlodipine (as besilate).
Ogni compressa contiene 10 mg di lisinopril (come diidrato) e 5 mg di amlodipina (come besilato).
White or off-white, round, flat, bevel-edged tablet with a score line on one side and with an engraving „ A+L” on the reverse side.
Compressa piatta, rotonda e con bordi smussati, di colore da bianco a biancastro, con una linea di incisione su un lato e “ A+L” impresso sull’ altro lato.
Diameter: about 8 mm.
Diametro: circa 8 mm.
The score line is only to facilitate breaking for ease of swallowing and not to divide into equal doses.
La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.
Lisonorm is indicated as substitution therapy of patients with blood pressure adequately controlled with lisinopril and amlodipine given concurrently at the same dose level.
Lisonorm è indicato come terapia sostitutiva nei pazienti con pressione sanguigna adeguatamente controllata con lisinopril e amlodipina somministrati simultaneamente allo stesso livello di dose.
The recommended dose is one tablet daily.
La dose consigliata è una compressa al giorno.
The maximum daily dose is one tablet.
La dose massima giornaliera è una compressa.
Since food does not affect absorption, Lisonorm may be taken irrespective of meals.
Poiché l’ assunzione di cibo non influenza l’ assorbimento, Lisonorm può essere assunto indipendentemente dai pasti.
Patients with renal impairment To find the optimal starting dose and maintenance dose of patients with renal impairment, the patients should be individually titrated using the individual components of lisinopril and amlodipine.
Pazienti con compromissione renale Per stabilire la posologia ottimale per la dose iniziale e di mantenimento nei pazienti con compromissione renale, i pazienti devono essere titolati individualmente utilizzando i singoli componenti di lisinopril e di amlodipina.
Lisonorm is indicated only for patients in whom the optimal maintenance dose of lisinopril and amlodipine has been titrated to 10 mg and 5 mg, respectively.
Lisonorm è indicato unicamente per i pazienti nei quali la dose ottimale di mantenimento per lisinopril e amlodipina sia stata titolata rispettivamente a 10 mg e a 5 mg.