qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Since agalsidase beta (r-hα GAL) is a recombinant protein, the development of IgG antibodies is expected in patients with little or no residual enzyme activity.
Poiché agalsidasi beta (r-hα GAL) è una proteina ricombinante, nei pazienti che presentano una attività enzimatica residua scarsa o nulla è previsto lo sviluppo di anticorpi IgG.
The majority of patients developed IgG antibodies to r-hα GAL, typically within 3 months of the first infusion with Fabrazyme.
Gran parte dei pazienti ha sviluppato anticorpi IgG alla r-hα GAL, normalmente entro 3 mesi dalla prima infusione di Fabrazyme.
Over time, the majority of seropositive patients in clinical trials demonstrated either a downward trend in titers (based on a ≥ 4-fold reduction in titer from the peak measurement to the last measurement) (40% of the patients), tolerised (no detectable antibodies confirmed by 2 consecutive radioimmunoprecipitation (RIP) assays) (14% of the patients) or demonstrated a plateau (35% of the patients).
Nel tempo la maggior parte dei pazienti sieropositivi negli studi clinici ha evidenziato UNA tendenza al ribasso nei titoli (sulla base di una riduzione > a 4 volte nel titolo, dalla misurazione di picco all’ ultima misurazione) (40% dei pazienti), tollerizzazione (assenza di livelli anticorpali rilevabili, confermata da 2 saggi consecutivi di radioimmunoprecipitazione (RIP)) (14% dei pazienti), oppure il raggiungimento di un plateau (35% dei pazienti).
Patients with antibodies to r-hα GAL have a greater potential to experience infusion-associated reactions (IARs), which are defined as any related adverse event occurring on the infusion day.
I pazienti CON anticorpi alla r-hα GAL sono maggiormente suscettibili a reazioni connesse all’ infusione (IARs), definite come qualunque evento avverso insorto il giorno dell’ infusione.
Antibody status should be regularly monitored.
Tali pazienti vanno trattati con cautela al momento di risomministrare l’ agalsidasi beta (vedere paragrafo 4.8). Lo stato anticorpale deve essere regolarmente monitorato.
In clinical trials, sixty seven percent (67%) of the patients experienced at least one infusion-associated reaction (See section 4.8).
All’ interno degli studi clinici, il sessantasette percento (67%) dei pazienti ha avuto almeno una reazione connessa all’ infusione (vedere paragrafo 4.8).
The frequency of IARs decreased over time.
La frequenza delle IARs diminuiva nel tempo.
Patients experiencing mild or moderate infusion-associated reactions when treated with agalsidase beta during clinical trials have continued therapy after a reduction in the infusion rate (~0.15 mg/ min; 10 mg/ hr) and/ or pre-treatment with antihistamines, paracetamol, ibuprofen and/ or corticosteroids.
I pazienti con lievi o moderate reazioni connesse all’ infusione e riceventi agalsidasi beta nel corso degli studi clinici hanno proseguito la terapia dopo riduzione del tasso di infusione (~0,15 mg/ min; 10 mg/ ora) e/ o pre-trattamento con antistaminici, paracetamolo, ibuprofene e/ o corticosteroidi.
As with any intravenous protein product, allergic-type hypersensitivity reactions are possible.
Come per qualunque prodotto proteico endovenoso, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico.
A small number of patients have experienced reactions suggestive of immediate (Type I) hypersensitivity.
Un numero limitato di pazienti ha avuto reazioni che suggeriscono ipersensibilità immediata (Tipo I).
If severe allergic or anaphylactic-type reactions occur, immediate discontinuation of the administration of Fabrazyme should be considered and appropriate treatment initiated.
Se insorgono reazioni severe di tipo allergico o anafilattico, è necessario considerare l’ interruzione immediata della somministrazione di Fabrazyme e l’ avvio di un trattamento appropriato.
The current medical standards for emergency treatment are to be observed.
E’ necessario attenersi agli standard medici correnti in materia di trattamento di emergenza.
With careful rechallenge Fabrazyme has been re-administered to all 6 patients who tested positive for IgE antibodies or had a positive skin test to Fabrazyme in a clinical trial.
Con un attento rechallenge, Fabrazyme è stato risomministrato a tutti i 6 pazienti risultati positivi per la presenza di anticorpi IgE o con test cutaneo positivo per Fabrazyme all’ interno di uno studio clinico.
In this trial, the initial rechallenge administration was at a low dose and a lower infusion rate (1/ 2 the therapeutic dose at 1/ 25 the initial standard recommended rate).
In questo particolare studio, inizialmente la somministrazione di rechallenge è avvenuta a basse dosi e con un ridotto tasso di infusione (1/ 2 della dose terapeutica a 1/ 25 dell’ iniziale tasso standard raccomandato).
Once a patient tolerates the infusion, the dose may be increased to reach the therapeutic dose of 1 mg/ kg and the infusion rate may be increased by slowly titrating upwards, as tolerated.
Inoltre, il tasso di infusione può essere aumentato, accrescendo gradualmente la titolazione secondo la tollerabilità da parte del paziente.
The effect of Fabrazyme treatment on the kidneys may be limited in patients with advanced renal disease.
L’ effetto del trattamento con Fabrazyme sui reni può essere limitato nel caso di pazienti con uno stato avanzato della malattia renale.
Studies have not been conducted to assess the potential effects of Fabrazyme on impairment of fertility.
Non sono stati eseguiti studi per valutare i potenziali effetti di Fabrazyme sulla compromissione della fertilità.
No interaction studies and no in vitro metabolism studies have been performed.
Non sono stati effettuati studi di interazione e sul metabolismo in vitro.
Based on its metabolism, agalsidase beta is an unlikely candidate for cytochrome P450 mediated drug-drug interactions.
In base al suo metabolismo, è improbabile che l’ agalsidasi beta possa dare adito ad interazioni tra farmaci mediate dal citocromo P450.
Fabrazyme should not be administered with chloroquine, amiodarone, benoquin or gentamycin due to a theoretical risk of inhibition of intra-cellular α -galactosidase activity.
Non somministrare Fabrazyme insieme a clorochina, amiodarone, benochina o gentamicina, considerato il rischio teorico di inibizione dell’ attività intracellulare della α -galattosidasi.
3 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza e allattamento
There are no adequate data from the use of agalsidase beta in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso dell’ agalsidasi beta in donne in gravidanza.
Animal studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to embryonal/ foetal development (See section 5.3).
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/ fetale (vedere paragrafo 5.3).
Fabrazyme should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Fabrazyme non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Agalsidase beta may be excreted in milk.
L’ agalsidasi beta potrebbe essere escreto nel latte materno.
Because there are no data available on effects in neonates exposed to agalsidase beta via breast milk, it is recommended to stop breast-feeding when Fabrazyme is used.
In assenza di dati circa gli effetti sui neonati esposti all’ agalsidasi beta tramite il latte materno, si consiglia di interrompere l’ allattamento durante l’ uso di Fabrazyme.
No studies on the ability to drive and use machines have been performed with Fabrazyme.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari con Fabrazyme.
Adverse drug reactions (ADRs) reported from clinical trials to be related to Fabrazyme administered at a dose of 1mg/ kg in a total of 168 patients (154 males and 14 females) treated with Fabrazyme for a minimum of one infusion up to a maximum of 5 years are listed by System Organ Class and frequency (very common ≥ 1/ 10; common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 and uncommon ≥ 1/ 1000 to < 1/ 100) in the table below.
Le reazioni avverse (ADR) riportate negli studi clinici come reazioni connesse a Fabrazyme somministrato a dosi di 1 mg/ kg in un totale di 168 pazienti (154 maschi e 14 femmine) trattati con almeno un’ infusione di Fabrazyme fino a un massimo di 5 anni sono elencate nella tabella seguente, divise per Classificazione per sistemi e organi e per frequenza (molto comune: > 1/ 10; comune: > 1/ 100, < 1/10; non comune: > 1/ 1000, < 1/ 100).
The occurrence of an ADR in a single patient is defined as uncommon in light of the relatively small number of patients treated.
La comparsa di una ADR in un singolo paziente è definita come non comune alla luce del numero relativamente limitato di pazienti trattati.
ADRs only reported during the Post Marketing period are also included in the table below at a frequency category of “ unknown”.
La tabella seguente include anche le ADR segnalate unicamente durante il periodo post-marketing, nella categoria di frequenza “ non nota”.
ADRs were mostly mild to moderate in severity:
Le ADR sono state prevalentemente di entità da lieve a moderata.
Incidence of Related Adverse Events with Fabrazyme Treatment
4 Incidenza di Eventi avversi correlati al trattamento con Fabrazyme
System Organ
Classificazione
Frequency
Frequenza non
Class Infections and infestations
sistemica-organica Infezioni e infestazioni Disturbi del sistema immunitario
nasopharyngitis
nasofaringite
rhinitis
rinite
unknown
nota reazione anafilattoide
Immune system disorders
Patologie del
anaphylactoid reaction
iperestesia, tremiti
Headache, paraesthesia
parestesia
dizziness, somnolence, hypoaesthesia, burning sensation, lethargy, syncope
sonnolenza, ipoestesia, sensazione di bruciore, letargia, sincope
hyperaesthesia, tremor
prurito oculare, iperemia oculare
Eye disorders
Patologie dell’ orecchio e del labirinto
lacrimation increased
tinnito, vertigini
eye pruritus, ocular hyperaemia
gonfiore auricolare, mal d’ orecchio
Ear and labyrinth disorders
Patologie cardiache
tinnitus, vertigo
tachicardia, palpitazioni, bradicardia
auricular swelling, ear pain
bradicardia sinusale
Cardiac Disorders
Patologie vascolari
tachycardia, palpitations, bradycardia
vampate ipertensione, pallore, ipotensione, arrossamento
sinus bradycardia
freddezza periferica
4 Incidence of Related Adverse Events with Fabrazyme Treatment (continued)
dispnea, congestione nasale,
System Organ
broncospasmo, dolore faringo-
Common
toraciche e
Uncommon
oppressione della
Frequency
laringeo, rinorrea,
Class
mediastiniche
common
tachipnea,
unknown
dispnea esacerbata
Vascular disorders
Patologie
---
nausea,
flushing, hypertension, pallor, hypotension, hot flush
dolore addominale,
peripheral coldness
dispepsia, disfagia
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
gastrointestinali
---
vomito
dyspnoea, nasal congestion, throat tightness, wheezing, cough, dyspnoea exacerbated
dolore addominale superiore, disturbi addominali, disturbi allo stomaco, ipoestesia orale, diarrea
bronchospasm, pharyngolaryngeal pain, rhinnorhoea, tachypnoea, upper respiratory tract congestion
Patologie della
Gastrointestinal Disorders
livedo reticularis,
nausea, vomiting
cute e del tessuto
abdominal pain, abdominal pain upper, abdominal discomfort, stomach discomfort, hypoaesthesia oral, diarrhoea
generalizzato, edema angioneurotico, edema facciale, rash maculo- papulare
dyspepsia, dysphagia
Patologie del
Skin and subcutaneous tissue disorders
dolore delle
pruritus, urticaria, rash, erythema, pruritus generalized, angioneurotic oedema, swelling face, rash maculo- papular
sistema muscoloscheletrico e del tessuto
livedo reticularis, rash erythematous, rash pruritic, skin discolouration, skin discomfort
estremità, mialgia, dolore rachideo, spasmi muscolari,
leukocytoclastic vasculitis
muscoloscheletrico
Musculoskeletal and connective tissue disorders
artralgia, tensione connettivo muscolare, rigidità muscoloscheletrica Patologie
---
brividi,
pain in extremity, myalgia, back pain, muscle spasms, arthralgia, muscle tightness, musculoskeletal stiffness
fatica, disturbi
musculoskeletal pain
sensazione di caldo
General disorders and
toracici, sensazione
chills, pyrexia,
e freddo, malattia
fatigue, chest discomfort, feeling
sensazione
feeling hot and cold, influenza-like
di caldo, edema
---
di freddo
administration site conditions
somministrazione
feeling cold
astenia, dolore
hot, oedema peripheral, pain, asthenia, chest pain, face oedema, hyperthermia
toracico, edema facciale, ipertermia
illness, infusion site pain, infusion site reaction, injection site thrombosis, malaise, oedema
alla sede di infusione, trombosi alla sede di iniezione, malessere, edema
For the purpose of this table, ≥ 1% is defined as events occurring in 2 or more patients.
Nell’ ambito di questa tabella ≥ 1% indica eventi osservati in 2 o più pazienti.
AE terminology is based upon the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
La terminologia usata per gli eventi avversi si basa su quella del Dizionario medico per le attività di regolamentazione (MedDRA)
Infusion associated reactions consisted most often of fever and chills.
Le reazioni connesse all’ infusione hanno comportato principalmente febbre e brividi.
Additional symptoms included mild or moderate dyspnoea, throat tightness, chest discomfort, flushing, pruritus, urticaria, face oedema, angioneurotic oedema, rhinitis, bronchospasm, tachypnoea, wheezing, hypertension, hypotension, tachycardia, palpitations, abdominal pain, nausea, vomiting, infusion-related pain including pain at the extremities, myalgia, and headache.
Si sono avuti ulteriori sintomi, comprese dispnea da lieve o moderata, senso di oppressione della gola e disturbi toracici, vampe, prurito, orticaria, edema facciale, edema angioneurotico, rinite, broncospasmo, tachipnea, sibilo, ipertensione, ipotensione, tachicardia, palpitazioni; dolori addominali, nausea, vomito, dolore connesso all’ infusione, tra cui dolori delle estremità, mialgia, e cefalea.
The infusion-associated reactions were managed by a reduction in the infusion rate together with the administration of non-steroidal anti-inflammatory medicinal products, antihistamines and/ or corticosteroids.
Le reazioni connesse all’ infusione sono state controllate mediante la riduzione del tasso di infusione, accompagnata dalla somministrazione di medicinali antinfiammatori non steroidei, antistaminici e/ o corticosteroidi.
Sixty seven percent (67%) of the patients experienced at least one infusion-associated reaction.
Il sessantasette percento (67%) dei pazienti ha riferito almeno una reazione connessa all’ infusione.
The frequency of these reactions decreased over time.
La frequenza di tali reazioni diminuiva nel tempo.
5 attributed to the formation of IgG antibodies and/ or complement activation.
La maggior parte di queste reazioni può essere attribuita alla formazione di anticorpi di IgG e/ o all’ attivazione del complemento.
In a limited number of patients IgE antibodies were demonstrated (see Section 4.4).
È stata dimostrata la presenza di anticorpi IgE in un numero ridotto di pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Paediatric patients Limited information suggests that the safety profile of Fabrazyme treatment in paediatric patients (above the age of 7) is not different with that seen in adults.
Pazienti pediatrici Informazioni limitate suggeriscono che il profilo di sicurezza per il trattamento con Fabrazyme nei pazienti pediatrici (di età superiore a 7 anni) non differisce rispetto a quello riscontrato per gli adulti.
In clinical trials doses up to 3mg/ kg body weight were used.
Negli studi clinici si sono usate dosi di fino a 3 mg/ kg di peso corporeo.
Alimentary tract and metabolism products – enzymes.
Categoria farmacoterapeutica: prodotti dell’ apparato gastrointestinale e del metabolismo- enzimi.
A16AB04 agalsidase beta.
A16AB04 agalsidasi beta.
Fabry disease is an inherited heterogeneous and multisystemic progressive disease, that affects both males and females.
La malattia di Fabry è una patologia progressiva, ereditaria, eterogenea e multisistemica, che colpisce sia uomini che donne.
It is characterised by the deficiency of α -galactosidase.
È caratterizzata da un deficit di α -galattosidasi.
Reduced or absent α - galactosidase activity results in the accumulation of GL-3 in the lysosomes of many cell types including the endothelial and parenchymal cells, ultimately leading to life-threatening clinical deteriorations as a result of renal, cardiac and cerebrovascular complications.
La riduzione o l’ assenza di attività dell’α -galattosidasi provoca l’ accumulo di GL-3 nei lisosomi di varie tipologie cellulari, comprese le cellule endoteliali e parenchimali, portando in definitiva a deterioramenti clinici potenzialmente fatali in conseguenza di complicanze renali, cardiache e cerebrovascolari.
The rationale for enzyme replacement therapy is to restore a level of enzymatic activity sufficient to clear the accumulating substrate in the organ tissues; thereby, preventing, stabilizing or reversing the progressive decline in function of these organs before irreversible damage has occurred.
La base logica della terapia enzimatica sostitutiva consiste nel ripristinare un livello di attività enzimatica sufficiente a eliminare il substrato accumulatosi nei tessuti degli organi prevenendo, stabilizzando o invertendo pertanto il processo di degrado della funzione di questi organi prima che si verifichino danni irreversibili.
After intravenous infusion, agalsidase beta is rapidly removed from the circulation and taken up by vascular endothelial and parenchymal cells into lysosomes, likely through the mannose-6 phosphate, mannose and asialoglycoprotein receptors.
6 A seguito dell’ infusione endovenosa, l’ agalsidasi beta viene rapidamente rimosso dalla circolazione e captato dall' endotelio vascolare e dalle cellule parenchimali in lisosomi, probabilmente attraverso i recettori del mannosio-6 fosfato, mannosio e delle asialoglicoproteine.
Efficacy and safety of Fabrazyme was evaluated in one study with children, one dose-finding study, two double-blind placebo-controlled studies, and one open-label extension study in both male and female patients.
L’ efficacia e la sicurezza di Fabrazyme sono state esaminate in uno studio pediatrico, uno studio per la determinazione del regime posologico, in due studi in doppio cieco controllati con placebo e uno studio di estensione in aperto, in pazienti sia maschi che femmine.
In the dose finding study, the effects of 0.3, 1.0 and 3.0 mg/ kg once every 2 weeks and 1.0 and 3.0 mg/ kg once every 2 days were evaluated.
Nello studio per la determinazione del regime posologico sono stati valutati gli effetti di 0,3, 1,0 e 3,0 mg/ kg somministrati ogni 2 settimane e di 1,0 e 3,0 mg/ kg somministrati ogni 2 giorni.
A reduction in GL-3 was observed in kidney, heart, skin and plasma at all doses.
Con tutte le dosi si è osservata una riduzione di GL-3 in sede renale, cardiaca, cutanea e plasmatica.
Plasma GL-3 was cleared in a dose dependent manner, but was less consistent at the dose of 0.3 mg/ kg.
La clearance plasmatica di GL-3 è avvenuta in modo dose-dipendente, ma risultava meno uniforme alla dose di 0,3 mg/ kg.
In addition, infusion-associated reactions were dose dependent.
Anche le reazioni connesse all’ infusione erano dose-dipendenti.
In the first placebo-controlled clinical trial, Fabrazyme was effective in clearing GL-3 from the vascular endothelium of the kidney after 20 weeks of treatment.
Nel primo studio clinico controllato con placebo Fabrazyme si è dimostrato efficace nell’ eliminazione del GL-3 dall’ endotelio vascolare dei reni dopo 20 settimane di trattamento.
This clearance was achieved in 69% (20/ 29) of the Fabrazyme treated patients, but in none of the placebo patients (p < 0.001).
Questa clearance è stata ottenuta nel 69% dei pazienti trattati con Fabrazyme (20/ 29) ma in nessuno dei pazienti cui è stato somministrato il placebo (p < 0,001).
Sustained clearance of GL-3 from kidney vascular endothelium upon agalsidase beta treatment was demonstrated further in the open label extension of this trial.
La sostenuta clearance di GL-3 dall’ endotelio vascolare renale, con il trattamento con agalsidasi beta, è stata ulteriormente dimostrata nell’ estensione in aperto del suddetto studio.
This was achieved in 47 of the 49 patients (96%) with available information at month 6, and in 8 of the 8 patients (100%) with available information at the end of the study (up to a total of 5 years of treatment).
Essa è stata ottenuta in 47 dei 49 pazienti (96%) per i quali si disponeva di informazioni al mese 6, e in tutti gli 8 pazienti (100%) per i quali si disponeva di informazioni al termine dello studio (fino a un totale di 5 anni di trattamento).
Clearance of GL-3 was also achieved in several other cell types from the kidney.
Vi è stata clearance di GL-3 anche in svariate altre tipologie cellulari in sede renale.
Plasma GL-3 levels rapidly normalised with treatment and remained normal through 5 years.
I plasmalivelli di GL-3 si sono rapidamente normalizzati con il trattamento e sono rimasti nella norma nell’ arco di 5 anni.
Renal function, as measured by glomerular filtration rate and serum creatinine, as well as proteinuria, remained stable in the majority of the patients.
La funzione renale, misurata con tasso di filtrazione glomerulare e creatinina sierica, nonché con proteinuria, si è mantenuta stabile nella maggior parte dei pazienti.
However, the effect of Fabrazyme treatment on the kidney function was limited in some patients with advanced renal disease.
Tuttavia, l’ effetto del trattamento con Fabrazyme sulla funzione renale era limitato in alcuni pazienti con patologie renali di stadio avanzato.
6 Although no specific study has been conducted to assess the effect on the neurological signs and symptoms, the results also indicate that patients may achieve reduced pain and enhanced quality of life upon enzyme replacement therapy.
Malgrado non siano stati effettuati studi specifici per valutare l’ effetto sui segni e sintomi di natura neurologica, i risultati indicano inoltre che i pazienti possono avere calo del dolore e migliore qualità della vita con la terapia enzimatica sostitutiva.
Another double-blind, placebo-controlled study of 82 patients was performed to determine whether Fabrazyme would reduce the rate of occurrence of renal, cardiac, or cerebrovascular disease or death.
È stato eseguito un altro studio in doppio cieco controllato con placebo su 82 pazienti per determinare se Fabrazyme riduce il tasso di incidenza di patologie renali, cardiache o cerebrovascolari o di decesso.
The rate of clinical events was substantially lower among Fabrazyme-treated patients compared to placebo-treated patients (risk reduction = 53% intent-to-treat population (p=0.0577); risk reduction = 61% per-protocol population (p=0.0341)).
Il tasso degli eventi clinici è stato notevolmente inferiore nel caso dei pazienti trattati con Fabrazyme rispetto a quelli trattati con placebo (riduzione del rischio = 53% nella popolazione intenzione al trattamento (p=0,0577); riduzione del rischio = 61% nella popolazione per protocollo (p=0,0341)).
This result was consistent across renal, cardiac and cerebrovascular events.
Questo risultato concordava tra eventi renali, cardiaci e cerebrovascolari.
The results of these studies indicate that Fabrazyme treatment at 1 mg/ kg every other week provides clinical benefit on key clinical outcomes in patients with early and advanced Fabry disease.
I risultati di questi studi indicano che il trattamento con Fabrazyme a 1 mg/ kg a settimane alterne fornisce benefici in relazione a eventi clinici significativi in pazienti con malattia di Fabry allo stadio iniziale e avanzato.
Because this condition is slowly progressive, early detection and treatment is critical to achieve the best outcomes.
Poiché tale condizione è lentamente progressiva, una diagnosi e un trattamento precoci potrebbero risultare critici nell’ ottenimento degli esiti migliori.
In the open-label paediatric study, sixteen patients with Fabry disease (8-16 years old; 14 males, 2 females) had been treated for one year.
Nello studio pediatrico in aperto, sedici pazienti con malattia di Fabry (fra 8 e 16 anni; 14 maschi e 2 femmine) hanno ricevuto trattamento per un anno.
Clearance of GL-3 in the superficial skin vascular endothelium was achieved in all patients who had accumulated GL-3 at baseline.
La clearance di GL-3 nell’ endotelio vascolare superficiale della cute è stata ottenuta nella totalità dei pazienti con GL-3 accumulata al basale.
The 2 female patients had little or no GL-3 accumulation in the superficial skin vascular endothelium at baseline, making this conclusion applicable in male patients only.
Le 2 pazienti femmine presentavano accumulo basale scarso o nullo di GL-3 nell’ endotelio vascolare superficiale della cute e ciò rende questa conclusione pertinente solo per i pazienti di sesso maschile.
In an additional study, 21 male patients were enrolled to follow GL3 clearance in kidney and skin tissues at an alternative dosing regimen.
In un ulteriore studio, sono stati arruolati 21 pazienti maschi per seguire la clearance di GL-3 nei tessuti renali e cutanei con un regime di dosaggio alternativo.
Following treatment with 1 mg/ kg every other week for 24 weeks, a dose regimen of 0.3 mg/ kg every 2 weeks for 18 months was able to maintain the clearance of cellular GL-3 in the capillary endothelium of the kidney, other kidney cell types and skin (superficial skin capillary endothelium) in the majority of patients.
Dopo il trattamento con 1 mg/ kg ogni due settimane per 24 settimane, un regime alla dose di 0,3 mg/ kg ogni 2 settimane per 18 mesi era in grado di mantenere la clearance del GL-3 cellulare nell’ endotelio capillare del rene, in altri tipi di cellule renali e nella cute (endotelio capillare superficiale della cute) nella maggioranza dei pazienti.
However, at the lower dose, IgG antibodies may play a role with respect to GL-3 clearance in some patients.
7 Tuttavia, alla dose inferiore, gli anticorpi IgG potrebbero svolgere un ruolo nella clearance di GL-3 in alcuni pazienti.
Due to the limitations of the study design (small number of patients), no definitive conclusion regarding the dose maintenance regimen can be drawn, but these findings suggest that, after an initial debulking dose of 1.0 mg/ kg every 2 weeks, 0.3 mg/ kg every 2 weeks may be sufficient in some patients to maintain clearance of GL-3.
A causa delle limitazioni nel disegno dello studio (numero ridotto di pazienti), non è possibile trarre conclusioni definitive relativamente alla dose del regime di mantenimento, tuttavia questi risultati suggeriscono che dopo una dose iniziale per il ‘ debulking’ di 1,0 mg/ kg ogni 2 settimane, la dose di 0,3 mg/ kg ogni 2 settimane può essere sufficiente in alcuni pazienti a mantenere la clearance di GL-3.
Following an intravenous administration of agalsidase beta to adults at doses of 0.3 mg, 1 mg and 3 mg/ kg body weight, the AUC values increased more than dose proportional, due to a decrease in clearance, indicating a saturated clearance.
A seguito della somministrazione dell’ agalsidasi beta per via endovenosa a pazienti adulti, a dosi di 0,3 mg, 1 mg e 3 mg/ kg di peso corporeo, si è assistito ad un innalzamento maggiore dei valori AUC rispetto alla dose, a causa di una riduzione della clearance che dimostra una saturazione.
The elimination half-life was dose dependent and ranged from 45 to 100 minutes.
L’ emivita di eliminazione è stata dose-dipendente ed è andata da 45 a 100 minuti.
300 minutes and at a dose of 1 mg/ kg body weight, biweekly, mean Cmax plasma concentrations ranged from 2000- 3500 ng/ ml, while the AUCinf ranged from 370-780 μ g·min/ ml.
A seguito della somministrazione dell’ agalsidasi beta a pazienti adulti con un tempo di infusione di circa 300 minuti e a una dose bisettimanale di 1mg/ kg di peso corporeo, le concentrazioni plasmatiche Cmax sono variate da 2000 a 3500 ng/ ml, mentre il valore AUCinf è variato da 370 a 780 μ g. min/ ml.
Vss ranged from 8.3-40.8 l, plasma clearance from 119-345 ml/ min and the mean elimination half-life from 80-120 minutes.
Il Vss è rimasto nel range 8,3-40,8 l, la clearance plasmatica è stata di 119-345 ml/ min e l’ emivita media di eliminazione è stata di 80-120 minuti.
Fabrazyme pharmacokinetics was also evaluated in 15 paediatric patients (8.5 to 16 years old weighing 27.1 to 64.9 kg).
La farmacocinetica di Fabrazyme è stata inoltre valutata in 15 pazienti pediatrici (fra 8,5 e 16 anni, con peso corporeo fra 27,1 e 64,9 kg).
Baseline clearance was 77 ml/ min with a volume of distribution at steady-state (Vss) of 2.6 l; half-life was 55 min.
La clearance dell’ agalsidasi non è stata influenzata dal peso corporeo in questa popolazione di pazienti. La clearance basale era 77 ml/ min, con volume di distribuzione allo steady-state (Vss) di 2,6 l, mentre l’ emivita risultava essere 55 min.
After IgG seroconversion, clearance decreased to 35 ml/ min, Vss increased to 5.4 l, and half-life increased to 240 min.
Dopo sieroconversione IgG, la clearance calava a 35 ml/ min, il Vss saliva a 5,4 l e l’ emivita aumentava a 240 min.
The net effect of these changes after seroconversion was an increase in exposure of 2- to 3-fold based on AUC and Cmax.
L’ effetto netto di questi cambiamenti dopo la sieroconversione era un aumento di 2-3 volte nell’ esposizione, sulla base dei valori AUC e Cmax.
No unexpected safety issues were encountered in patients with an increase in exposure after seroconversion.
Non sono stati riscontrati problemi imprevisti di sicurezza nei pazienti con aumento dell’ esposizione dopo sieroconversione.
Agalsidase beta is a protein and is expected to be metabolically degraded through peptide hydrolysis.
L’ agalsidasi beta è una proteina e si prevede che si degraderà metabolicamente tramite l’ idrolisi peptidica.
Consequently, impaired liver function is not expected to affect the pharmacokinetics of agalsidase beta in a clinically significant way.
Di conseguenza, anche una funzione epatica compromessa non dovrebbe avere effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dell’ agalsidasi beta.
Renal elimination of agalsidase beta is considered to be a minor pathway for clearance.
Si ritiene che l’ eliminazione renale dell’ agalsidasi beta rappresenti un percorso secondario di clearance.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on studies of safety pharmacology, single dose toxicity, repeated dose toxicity and embryonal/ foetal toxicity.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’ uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dose unica, tossicità a dosi ripetute e tossicità embrionale/ fetale.
Studies with regard to other stages of the development have not been carried out.
Non sono ancora stati effettuati studi relativamente ad altre fasi dello sviluppo.
Genotoxic and carcinogenic potential are not expected.
Non si prevede alcun potenziale effetto genotossico o cancerogeno.
Mannitol Sodium phosphate monobasic, monohydrate Sodium phosphate dibasic, heptahydrate.
Mannitolo Fosfato di sodio monobasico, monoidrato Fosfato di sodio dibasico, eptaidrato.
In the absence of compatibility studies, Fabrazyme must not be mixed with other medicinal products in the same infusion.
In assenza di studi di compatibilità, il medicinale Fabrazyme non deve essere miscelato con altri prodotti nella stessa infusione.
6.3 Shelf life
8 6.3 Periodo di validità
Reconstituted and diluted solutions From a microbiological point of view, the product should be used immediately.
Soluzioni ricostituite e diluite Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
If not used immediately, in-use storage and conditions prior to use are the responsibility of the user.
La soluzione ricostituita non può essere conservata e deve essere diluita immediatamente.
The reconstituted solution cannot be stored and should be promptly diluted; only the diluted solution can be held for up to 24 hours at 2 °C-8 °C.
Soltanto la soluzione diluita può essere conservata per un massimo di 24 ore a 2 ºC – 8 ºC.
Fabrazyme 35 mg is supplied in clear Type I glass 20 ml vials.
Fabrazyme 35 mg è contenuto in flaconcini di vetro trasparente Tipo I da 20 ml.
The closure consists of a siliconised butyl stopper and an aluminium seal with a plastic flip-off cap.
Il sistema di chiusura consiste in un tappo di butile siliconato con un sigillo in alluminio con copertura in plastica e apertura a scatto.
1, 5 and 10 vials per carton.
1, 5 e 10 flaconcini in ciascuna scatola.
The powder for concentrate for solution for infusion has to be reconstituted with water for injections, diluted with 0.9% sodium chloride intravenous solution and then administered by intravenous infusion.
La polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili, diluita ulteriormente con soluzione di cloruro di sodio 0,9% per somministrazione endovenosa e infine somministrata con infusione endovenosa.
Use Aseptic Technique
Usare una tecnica asettica
Determine the number of vials to be reconstituted based on the individual patient’ s weight and remove the required vials from the refrigerator in order to allow them to reach room temperature (in approximately 30 minutes).
Determinare il numero di flaconcini che occorre ricostituire, sulla base del peso del singolo paziente, quindi togliere dal frigorifero il necessario numero di flaconcini, affinché raggiungano la temperatura ambiente (nel giro di circa 30 minuti).
Each vial of Fabrazyme is intended for single use only.
Ciascun flaconcino di Fabrazyme è esclusivamente monouso.
Reconstitution
Ricostituzione
Reconstitute each vial of Fabrazyme 35 mg with 7.2 ml water for injections.
Ricostituire ciascun flaconcino Fabrazyme 35 mg con 7,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
This is done by slow drop-
Aggiungere lentamente l’ acqua per preparazioni iniettabili sulla polvere ed evitare la formazione di schiuma.
8 wise addition of the water for injection down the inside of the vial and not directly onto the lyophilized cake.
Per farlo, aggiungere goccia a goccia l’ acqua per preparazioni iniettabili, lungo le pareti del flaconcino e non direttamente sul farmaco liofilizzato.
Roll and tilt each vial gently.
Ruotare ed inclinare delicatamente ciascun flaconcino.
Do not invert, swirl or shake the vial.
Non capovolgere, ruotare forte né agitare il flaconcino.
The reconstituted solution contains 5 mg agalsidase beta per ml, and appears as a clear colourless solution.
La soluzione ricostituita contiene 5 mg di agalsidasi beta per ogni ml ed ha l’ aspetto di una soluzione trasparente ed incolore.
The pH of the reconstituted solution is approximately 7.0.
Il pH della soluzione ricostituita è di circa 7,0.
Before further dilution, visually inspect the reconstituted solution in each vial for particulate matter and discoloration.
Prima dell’ ulteriore diluizione, ispezionare a vista la soluzione ricostituita all’ interno di ciascun flaconcino per escludere la presenza di materiale particellare e di scolorimento.
Do not use the solution if foreign particles are observed or if the solution is discoloured.
Non usare la soluzione se presenta particelle estranee o se è scolorita.
After reconstitution it is recommended to promptly dilute the vials, to minimize protein particle formation over time.
Dopo la ricostituzione, si consiglia di diluire tempestivamente i flaconcini, per minimizzare la formazione di particelle col passare del tempo.
Dilution
9 Diluizione
Prior to adding the reconstituted volume of Fabrazyme required for the patient dose, it is recommended to remove an equal volume of 0.9% sodium chloride intravenous solution, from the infusion bag.
Prima di aggiungere il volume ricostituito di Fabrazyme necessario per la dose da somministrare al paziente, si consiglia di asportare un volume equivalente di soluzione di cloruro di sodio 0,9% per somministrazione endovenosa dalla sacca per infusione.
Remove the airspace within the infusion bag to minimize the air/ liquid interface.
Aspirare l’ aria presente nella sacca per infusione, per minimizzare l’ interfaccia aria/ liquido.
Slowly, withdraw 7.0 ml (equal to 35 mg) of the reconstituted solution from each vial up to the total volume required for the patient dose.
Aspirare lentamente 7,0 ml di soluzione ricostituita da ogni flaconcino (pari a 35 mg), fino a giungere al volume totale richiesto per la dose da somministrare al paziente.
Do not use filter needles and avoid foaming.
Non usare aghi provvisti di filtro ed evitare la formazione di schiuma.
Then slowly inject the reconstituted solution directly into the 0.9% sodium chloride intravenous solution (not in any remaining airspace) to a final concentration between 0.05 mg/ ml and 0.7 mg/ ml.
In seguito, iniettare lentamente la soluzione ricostituita direttamente nella soluzione di cloruro di sodio 0,9% per somministrazione endovenosa (non nell’ eventuale spazio vuoto rimasto), sino ad ottenere una concentrazione finale tra 0,05 mg/ ml e 0,7 mg/ ml.
Determine the total volume of sodium chloride 0.9% solution for infusion (between 50 and 500 ml) based on the individual dose.
Determinare il volume totale di soluzione di cloruro di sodio 0,9% per infusione (tra 50 e 500 ml) sulla base della dose individuale.
For doses lower than 35 mg use a minimum of 50 ml, for doses 35 to 70 mg use a minimum of 100 ml, for doses 70 to 100 mg use a minimum of 250 ml and for doses greater than 100 mg use only 500 ml.
Per dosi inferiori a 35 mg, usare un minimo di 50 ml; per dosi fra 35 e 70 mg, usare un minimo di 100 ml; per dosi fra 70 e 100 mg usare un minimo di 250 ml; per dosi oltre 100 mg, usare solo 500 ml.
Gently invert or lightly massage the infusion bag to mix the diluted solution.
Capovolgere piano o frizionare leggermente la sacca per infusione, per miscelare la soluzione diluita.
Do not shake or excessively agitate the infusion bag.
Non scuotere né agitare eccessivamente la sacca per infusione.
It is recommended to administer the diluted solution through an in-line low protein-binding 0.2 µm filter to remove any protein particles which will not lead to any loss of agalsidase beta activity.
Si consiglia di somministrare la soluzione diluita attraverso un filtro in linea a basso legame proteico di 0,2 μ m, per asportare qualunque particella proteica che non causi perdita di attività dell’ agalsidasi beta.
The initial infusion rate should be no more than 0.25 mg/ min (15 mg/ hour) to minimise the potential occurrence of infusion-associated reactions.
L’ iniziale tasso di infusione non deve superare 0,25 mg/ min (15 mg/ ora), per ridurre al minimo la potenziale insorgenza di reazioni connesse all’ infusione.
Genzyme Europe B. V., Gooimeer 10, NL-1411DD Naarden, The Netherlands
Genzyme Europe B. V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Paesi Bassi
03/ 08/ 2001 Date of last renewal:
03/ 08/ 2001 Data dell’ ultimo rinnovo:
Fabrazyme 5 mg, powder for concentrate for solution for infusion.
Fabrazyme 5 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Each vial of Fabrazyme contains a nominal value of 5 mg of agalsidase beta.
Ciascun flaconcino di Fabrazyme contiene un valore nominale di 5 mg di agalsidasi beta.
After reconstitution with 1.1 ml water for injections, each vial of Fabrazyme contains 5 mg/ ml of agalsidase beta.
Dopo la ricostituzione con 1,1 ml di acqua per preparazioni iniettabili, ogni flaconcino di Fabrazyme contiene 5 mg/ ml di agalsidasi beta.
Powder for concentrate for solution for infusion White to off-white lyophilized cake or powder
Tavoletta o polvere liofilizzata di colore da bianco a biancastro.
Fabrazyme is indicated for long-term enzyme replacement therapy in patients with a confirmed diagnosis of Fabry disease (α -galactosidase A deficiency).
Fabrazyme è indicato come terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine nei pazienti con diagnosi confermata di malattia di Fabry (deficit di α -galattosidasi A).
11 Paediatric patients Studies in children 0-7 years have not been performed and no dosage regimen can presently be recommended in patients in this paediatric age group as safety and efficacy have not yet been established.
11 Pazienti pediatrici Non sono stati effettuati studi nei bambini di età compresa fra 0 e 7 anni e attualmente non è possibile raccomandare alcuna posologia in questo gruppo di età pediatrica, poiché la sicurezza e l’ efficacia non sono state ancora determinate.
Over time, the majority of seropositive patients in clinical trials demonstrated either a downward trend in titers (based on a ≥ 4-fold reduction in titer from the peak measurement to the last measurement) (40% of the patients), tolerised (no detectable antibodies confirmed by 2 consecutive radioimmunoprecipitation (RIP) assays) (14% of the patients) or demonstrated a plateau (35% of the patients).
Nel tempo la maggior parte dei pazienti sieropositivi negli studi clinici ha evidenziato tendenza al ribasso nei titoli (sulla base di una riduzione > a 4 volte nel titolo, dalla misurazione di picco all’ ultima misurazione) (40% dei pazienti), tollerizzazione (assenza di livelli anticorpali rilevabili, confermata da 2 saggi consecutivi di radioimmunoprecipitazione (RIP)) (14% dei pazienti), oppure il raggiungimento di un plateau (35% dei pazienti).
Patients with antibodies to r-hα GAL have a greater potential to experience infusion-associated reactions (IARs), which are defined as any related adverse event occurring on the infusion day.
I pazienti con anticorpi alla r-hα GAL sono maggiormente suscettibili a reazioni connesse all’ infusione (IARs), definite come qualunque evento avverso insorto il giorno dell’ infusione.
Antibody status should be regularly monitored.
Tali pazienti vanno trattati con cautela al momento di risomministrare l’ agalsidasi beta (vedere paragrafo 4.8). Lo stato anticorpale Deve essere regolarmente monitorato.
If severe allergic or anaphylactic-type reactions occur, immediate discontinuation of the administration of Fabrazyme should be considered and appropriate treatment initiated.
Se insorgono reazioni severe di tipo allergico o anafilattico, è necessario considerare l’ interruzione immediata della somministrazione di Fabrazyme e l’ avvio di un trattamento di tipo appropriato.
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
12 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
12 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza e allattamento
Adverse drug reactions (ADRs) reported from clinical trials to be related to Fabrazyme administered at a dose of 1mg/ kg in a total of 168 patients (154 males and 14 females) treated with Fabrazyme for a minimum of one infusion up to a maximum of 5 years are listed by System Organ Class and frequency (very common ≥ 1/ 10; common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10 and uncommon ≥ 1/ 1000 to < 1/ 100) in the table below.
Le reazioni avverse (ADRs) riportate negli studi clinici come reazioni connesse a Fabrazyme somministrato a dosi di 1 mg/ kg in un totale di 168 pazienti (154 maschi e 14 femmine) trattati con almeno un’ infusione di Fabrazyme fino a un massimo di 5 anni sono elencate nella tabella seguente, divise per Classificazione per sistemi e organi e per frequenza (molto comune: > 1/ 10: comune: > 1/ 100, < 1/10; non comune: > 1/ 1000, < 1/ 100).
The occurrence of an ADR in a single patient is defined as uncommon in light of the relatively small number of patients treated.
La comparsa di una ADRs in un singolo paziente è definita come non comune alla luce del numero relativamente limitato di pazienti trattati.
ADRs were mostly mild to moderate in severity:
Le ADRs sono state prevalentemente di entità da lieve a moderata.
Incidence of Related Adverse Events with Fabrazyme Treatment
13 Incidenza di Eventi avversi correlati al trattamento con Fabrazyme
13 Incidence of Related Adverse Events with Fabrazyme Treatment (continued)
dispnea, congestione nasale,
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prurito, orticaria,
AE terminology is based upon the Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)
La terminologia usata per gli eventi avversi si basa su quella del Dizionario medico per le attività di regolamentazione (MedDRA).
Additional symptoms included mild or moderate dyspnoea, throat tightness, chest discomfort, flushing, pruritus, urticaria, face oedema, angioneurotic oedema, rhinitis, bronchospasm, tachypnea, wheezing, hypertension, hypotension, tachycardia, palpitations, abdominal pain, nausea, vomiting, infusion-related pain including pain at the extremities, myalgia, and headache.
Si sono avuti ulteriori sintomi, comprese dispnea da lieve o moderata, senso di oppressione della gola e disturbi toracici, vampe, prurito, orticaria, edema facciale, edema angioneurotico, rinite, broncospasmo, tachipnea, sibilo, ipertensione, ipotensione, tachicardia, palpitazioni; dolori addominali, nausea, vomito, dolore connesso all’ infusione, tra cui dolori delle estremità, mialgia, e cefalea.
14 attributed to the formation of IgG antibodies and/ or complement activation.
La maggior parte di queste reazioni può essere attribuita alla formazione di anticorpi di IgG e/ o all’ attivazione del complemento.
The rationale for enzyme replacement therapy is to restore a level of enzymatic activity sufficient to clear the accumulating substrate in the organ tissues; thereby, preventing, stabilizing or reversing the progressive decline in function of these organs before irreversible damage has occurred.
La base logica della terapia enzimatica sostitutiva consiste nel ripristinare un livello di attività enzimatica sufficiente a eliminare il substrato accumulatosi nei tessuti degli organi, prevenendo, stabilizzando o invertendo pertanto il processo di degrado della funzione di questi organi prima che si verifichino danni irreversibili.
After intravenous infusion, agalsidase beta is rapidly removed from the circulation and taken up by vascular endothelial and parenchymal cells into lysosomes, likely through the mannose-6 phosphate, mannose and asialoglycoprotein receptors.
15 A seguito dell’ infusione endovenosa, l’ agalsidasi beta viene rapidamente rimosso dalla circolazione e captato dall' endotelio vascolare e dalle cellule parenchimali in lisosomi, probabilmente attraverso i recettori del mannosio-6 fosfato, mannosio e delle asialoglicoproteine.
This finding was further supported by a statistically significant decrease in GL-3 inclusions in kidney, heart and skin combined and in the individual organs in patients treated with agalsidase beta compared to placebo patients (p < 0.001).
Questo risultato ha ricevuto ulteriore appoggio da un calo statisticamente significativo nelle inclusioni di GL-3 nei reni, nel cuore e nella cute, sia considerati insieme che nei singoli organi, in pazienti trattati con l’ agalsidasi beta rispetto ai pazienti del gruppo placebo (p < 0,001).
15 Although no specific study has been conducted to assess the effect on the neurological signs and symptoms, the results also indicate that patients may achieve reduced pain and enhanced quality of life upon enzyme replacement therapy.
Malgrado non siano stati effettuati studi specifici per valutare l’ effetto sui segni e sintomi di natura neurologica, i risultati indicano inoltre che i pazienti possono avere calo del dolore e migliore qualità della vita con la terapia enzimatica sostitutiva.
The results of these studies indicate that Fabrazyme treatment at 1 mg/ kg every other week provides clinical benefit on key clinical outcomes in patients with early and advanced Fabry disease.
I risultati di questi studi indicano che il trattamento con Fabrazyme a 1 mg/ kg a settimane alterne fornisce benefici clinici in relazione a eventi clinici significativi in pazienti con malattia di Fabry allo stadio iniziale e avanzato.
In an additional study, 21 male patients were enrolled to follow GL3 clearance in kidney and skin tissues at an alternative dosing regimen.
Dopo il trattamento con 1 mg/ kg ogni
Following treatment with 1 mg/ kg every other week for 24 weeks, a dose regimen of 0.3 mg/ kg every 2 weeks for 18 months was able to maintain the clearance of cellular GL-3 in the capillary endothelium of the kidney, other kidney cell types and skin (superficial skin capillary endothelium) in the majority of patients.
16 due settimane per 24 settimane, un regime alla dose di 0,3 mg/ kg ogni 2 settimane per 18 mesi era in grado di mantenere la clearance del GL-3 cellulare nell’ endotelio capillare del rene, in altri tipi di cellule renali e nella cute (endotelio capillare superficiale della cute) nella maggioranza dei pazienti.