qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
HIV-HCV coinfection Please refer to the respective Summary of Product Characteristics of the antiretroviral medicinal products that are to be taken concurrently with HCV therapy for awareness and management of toxicities specific for each product and the potential for overlapping toxicities with Pegasys with or without ribavirin.
Pazienti con coinfezione da HIV-HCV Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dei singoli farmaci antiretrovirali che devono essere assunti contemporaneamente alla terapia HCV per la conoscenza e il trattamento delle tossicità specifiche di ciascun prodotto e per la possibilità che vi siano tossicità sovrapponibili con Pegasys con o senza ribavirina.
In study NR15961, patients concurrently treated with stavudine and interferon therapy with or without ribavirin, the incidence of pancreatitis and/ or lactic acidosis was 3% (12/ 398).
Nello studio NR15961, nei pazienti trattati contemporaneamente con stavudina e interferone con o senza ribavirina, l’ incidenza di pancreatite e/ o acidosi lattica è stata del 3% (12/ 398).
Patients co-infected with HIV and receiving Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART) may be at increased risk of developing lactic acidosis.
10 I pazienti coinfetti con HIV e trattati con terapia HAART presentano un aumentato rischio di sviluppare acidosi lattica.
Caution should therefore be exercised when adding Pegasys and ribavirin to HAART therapy (see ribavirin SPC).
Pertanto si deve esercitare cautela quando si aggiungono Pegasys e ribavirina alla terapia HAART (vedere l’ RCP della ribavirina).
Co-infected patients with advanced cirrhosis receiving HAART may also be at increased risk of hepatic decompensation and possibly death if treated with ribavirin in combination with interferons, including Pegasys.
I pazienti coinfetti con un grado avanzato di cirrosi e trattati con terapia HAART presentano anche un aumentato rischio di scompenso epatico ed eventualmente morte quando trattati con ribavirina in associazione con interferoni, compreso Pegasys.
Baseline variables in co-infected cirrhotic patients that may be associated with hepatic decompensation include: increased serum bilirubin, decreased haemoglobin, increased alkaline phosphatase or decreased platelet count, and treatment with didanosine (ddI).
Le variabili al basale che possono essere associate a scompenso epatico in pazienti cirrotici coinfettati comprendono: aumento della bilirubina sierica, diminuzione dell’ emoglobina, aumento della fosfatasi alcalina o diminuzione della conta piastrinica e trattamento con didanosina (ddI).
The concomitant use of ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of anaemia (see section 4.5).
L’ uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5).
Co-infected patients should be closely monitored, assessing their Child-Pugh score during treatment, and should be immediately discontinued if they progress to a Child-Pugh score of 7 or greater.
I pazienti coinfetti devono essere attentamente monitorati al fine di determinare il loro punteggio di Child Pugh durante il trattamento che deve essere interrotto immediatamente nel caso di progressione del punteggio di Child Pugh a valori ≥ 7.
In patients co-infected with HIV-HCV, limited efficacy and safety data (N = 51) are available in subjects with CD4 counts less than 200 cells/ uL.
Nei pazienti coinfettati con HIV-HCV, sono disponibili dati limitati relativi all’ efficacia e alla sicurezza (N = 51) in soggetti con conte CD4 inferiori a 200 cellule/μ l.
Caution is therefore warranted in the treatment of patients with low CD4 counts.
I pazienti con basse conte CD4 devono quindi essere trattati con cautela.
Dental and periodontal disorders Dental and periodontal disorders, which may lead to loss of teeth, have been reported in patients receiving Pegasys and ribavirin combination therapy.
Disordini dentali e periodontali Disordini dentali e periodontali, che possono portare alla perdita dei denti, sono stati riportati in pazienti trattati con Pegasys e ribavirina in associazione.
In addition, dry mouth could have a damaging effect on teeth and mucous membranes of the mouth during long-term treatment with the combination of Pegasys and ribavirin.
Inoltre, la xerostomia può indurre un effetto dannoso sui denti e sulle membrane mucose della bocca, durante schemi terapeutici prolungati con la associazione di Pegasys e ribavirina.
Patients should brush their teeth thoroughly twice daily and have regular
I pazienti devono lavare i propri denti energicamente due volte al giorno e sottoporsi a regolari visite di controllo dentali.
In addition some patients may experience vomiting.
Inoltre, alcuni pazienti potrebbero avere esperienze emetiche.
If this reaction occurs, they should be advised to rinse out their mouth thoroughly afterwards.
In tal caso, essi devono essere consigliati ad un ulteriore igiene dentale dopo il vomito.
Use of peginterferon as long term maintenance monotherapy (unapproved use) In a randomised, controlled US study (HALT-C) of HCV non-responder patients with varied degrees of fibrosis where 3.5 years of treatment with 90 micrograms/ week of Pegasys monotherapy was studied, no significant reductions were observed in the rate of fibrosis progression or related clinical events.
Uso di peginterferone come monoterapia di mantenimento a lungo termine (uso non approvato) In uno studio randomizzato e controllato, condotto in USA (HALT-C) in pazienti HCV non responder con vari gradi di fibrosi, nel quale è stato studiato il trattamento per 3,5 anni con Pegasys 90 microgrammi a settimana in monoterapia, non sono state osservate riduzioni significative del tasso di progressione della fibrosi o degli eventi clinici correlati.
Administration of Pegasys 180 micrograms once weekly for 4 weeks in healthy male subjects did not show any effect on mephenytoin, dapsone, debrisoquine and tolbutamide pharmacokinetics profiles, suggesting that Pegasys has no effect on in vivo metabolic activity of cytochrome P450 3A4, 2C9, 2C19 and 2D6 isozymes.
La somministrazione di Pegasys 180 microgrammi una volta alla settimana per 4 settimane in soggetti maschi sani non ha evidenziato alcun effetto sui profili farmacocinetici di mefentoina, dapsone, debrisochina e tolbutamide; ciò suggerisce che Pegasys non ha effetti sull’ attività metabolica in vivo degli isoenzimi 3A4, 2C9, 2C19 e 2D6 del citocromo P450.
In the same study, a 25% increase in the AUC of theophylline (marker of cytochrome P450 1A2 activity) was observed, demonstrating that Pegasys is an inhibitor of cytochrome P450 1A2 activity.
Nello stesso studio, è stato osservato un aumento del 25% nell’ AUC della teofillina (marker dell’ attività del citocromo P450 1A2) e questo dimostra che Pegasys è un inibitore dell’ attività del citocromo P450 1A2.
Serum concentrations of theophylline should be monitored and appropriate dose adjustments of theophylline made for patients taking theophylline and Pegasys concomitantly.
Le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate e occorre prevedere un appropriato aggiustamento della dose di teofillina in pazienti che assumono contemporaneamente teofillina e Pegasys.
The interaction between theophylline and Pegasys is likely to be maximal after more than 4 weeks of Pegasys therapy.
L’ interazione tra teofillina e Pegasys è probabilmente massima dopo più di 4 settimane di terapia con Pegasys.
Results from pharmacokinetic substudies of pivotal phase III trials demonstrated no pharmacokinetic interaction of lamivudine on Pegasys in HBV patients or between Pegasys and ribavirin in HCV patients.
I risultati di sottostudi di farmacocinetica di studi pivotal di fase III non hanno dimostrato interazioni farmacocinetiche tra Pegasys e lamivudina in pazienti affetti da HBV o tra Pegasys e ribavirina in pazienti affetti da HCV.
In a pharmacokinetic study of 24 HCV patients concomitantly receiving methadone maintenance therapy (median dose 95 mg; range 30 mg to 150 mg), treatment with Pegasys 180 micrograms sc once weekly for 4 weeks was associated with mean methadone levels that were 10% to 15% higher than at baseline.
11 In uno studio di farmacocinetica su 24 pazienti con infezione da HCV che ricevevano in concomitanza una terapia di mantenimento con metadone (dose mediana 95 mg; range 30 mg-150 mg), il trattamento con Pegasys 180 microgrammi s. c. una volta alla settimana per 4 settimane era associato a livelli medi di metadone che erano dal 10 al 15% più elevati rispetto al basale.
The clinical significance of this finding is unknown; nonetheless, patients should be monitored for the signs and symptoms of methadone toxicity.
Il significato clinico di questa condizione è sconosciuto; tuttavia i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di tossicità da metadone.
Especially in patients on a high dose of methadone, the risk for QTc prolongation should be considered.
Specialmente in pazienti ad alte dosi di metadone, si deve considerare il rischio di un allungamento dell’ intervallo QT.
HIV-HCV co-infected patients No apparent evidence of drug interaction was observed in 47 HIV-HCV co-infected patients who completed a 12 week pharmacokinetic substudy to examine the effect of ribavirin on the intracellular phosphorylation of some nucleoside reverse transcriptase inhibitors (lamivudine and zidovudine or stavudine).
Pazienti con coinfezione da HIV-HCV Non è stata osservata alcuna prova apparente di interazioni farmacologiche in 47 pazienti con coinfezione da HIV-HCV che hanno completato un sottostudio farmacocinetico della durata di 12 settimane allo scopo di esaminare l’ effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina).
However, due to high variability, the confidence intervals were quite wide. Plasma exposure of ribavirin did not appear to be affected by concomitant administration of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs).
L’ esposizione plasmatica della ribavirina non sembrava influenzata dalla somministrazione concomitante degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).
Co-administration of ribavirin and didanosine is not recommended.
La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata.
Exposure to didanosine or its active metabolite (dideoxyadenosine 5’ -triphosphate) is increased in vitro when didanosine is co- administered with ribavirin.
L’ esposizione a didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5’ -trifosfato) aumenta in vitro in caso di somministrazione concomitante di ribavirina.
Reports of fatal hepatic failure as well as peripheral neuropathy, pancreatitis, and symptomatic hyperlactataemia/ lactic acidosis have been reported with use of ribavirin.
In seguito all’ uso di ribavirina, sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale e di neuropatia periferica, pancreatite ed iperlattacidemia sintomatica/ acidosi lattica.
Exacerbation of anaemia due to ribavirin has been reported when zidovudine is part of the regimen used to treat HIV although the exact mechanism remains to be elucidated.
E’ stato riportato un peggioramento dell’ anemia dovuto alla ribavirina quando la zidovudina è parte del regime utilizzato per trattare l’ HIV, sebbene l’ esatto meccanismo debba ancora essere chiarito.
The concomitant use of ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of anaemia (see section 4.4).
L’ uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4).
Consideration should be given to replacing zidovudine in a combination ART regimen if this is already established.
Occorre prendere in considerazione la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime di associazione ART se questo è già in corso.
This would be particularly important in patients with a known history of zidovudine induced anaemia.
Questo è particolarmente importante in pazienti con anamnesi di anemia indotta da zidovudina.
There are no adequate data on the use of peginterferon alfa-2a in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso del peginterferone alfa-2a in donne in gravidanza.
Studies in animals with interferon alfa-2a have shown reproductive toxicity (see section 5.3) and the potential risk for humans is unknown.
Il rischio potenziale per l’ uomo non è noto.
Pegasys is to be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the foetus.
Pegasys deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il possibile beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.
It is not known whether the components of this medicinal product are excreted in human milk.
Non è noto se i costituenti di questo medicinale vengano escreti nel latte materno.
Because of the potential for adverse reactions in nursing infants, nursing should be discontinued prior to initiation of treatment.
A causa di potenziali reazioni avverse nei neonati in fase di allattamento, l’ allattamento deve essere interrotto prima dell’ inizio del trattamento.
Use with ribavirin Significant teratogenic and/ or embryocidal effects have been demonstrated in all animal species exposed to ribavirin.
Uso con ribavirina Sono stati dimostrati significativi effetti teratogenici e/ o embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina.
Ribavirin therapy is contraindicated in women who are pregnant.
La terapia con ribavirina è controindicata nella donne in stato di gravidanza.
Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients or in partners of male patients taking Pegasys in combination with ribavirin.
Deve essere prestata estrema cautela per evitare gravidanze nelle pazienti o nelle compagne di pazienti maschi che assumono Pegasys in associazione con ribavirina.
Female patients of childbearing potential and their partners must each use an effective contraceptive during treatment and for 4 months after treatment has been concluded.
Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i loro partner devono usare entrambi un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo aver portato a termine il trattamento.
Male patients and their female partners must each use an effective contraceptive during treatment and for 7 months after treatment has been concluded.
I pazienti di sesso maschile e le loro partner devono usare entrambi un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo aver portato a termine il trattamento.
Please refer to the ribavirin SPC.
Fare riferimento all’ RCP della ribavirina.
Pegasys has a minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
Pegasys altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Patients who develop dizziness, confusion, somnolence or fatigue should be cautioned to avoid driving or operating machinery.
I pazienti che sviluppano capogiri, confusione, sonnolenza o astenia devono essere avvertiti di astenersi dalla guida o dall’ uso di macchinari.
Experience from clinical trials
Dati disponibili dagli studi clinici
Chronic hepatitis C
Epatite cronica C
The frequency and severity of the most commonly reported adverse reactions with Pegasys are similar to those reported with interferon alfa-2a (see Table 4).
La frequenza e la gravità delle reazioni avverse più comunemente segnalate con Pegasys sono simili a quelle segnalate con interferone alfa-2a (vedere Tabella 4).
The most frequently reported adverse reactions with Pegasys 180 micrograms were mostly mild to moderate in severity and were manageable without the need for modification of doses or discontinuation of therapy.
Le reazioni avverse più frequentemente segnalate con Pegasys 180 microgrammi erano per la maggior parte di gravità da lieve a moderata ed erano trattabili senza dover modificare le dosi o sospendere la terapia.
Chronic hepatitis B
Epatite cronica B:
In clinical trials of 48 week treatment and 24 weeks follow-up, the safety profile for Pegasys in chronic hepatitis B was similar to that seen in chronic hepatitis C.
In studi clinici di 48 settimane di trattamento e 24 settimane di follow-up, il profilo di tollerabilità per Pegasys nell’ epatite cronica B è stato simile a quello osservato nell’ epatite cronica C.
With the exception of pyrexia the frequency of the majority of the reported adverse reactions was notably less in CHB patients treated with Pegasys monotherapy compared with HCV patients treated with Pegasys monotherapy (see Table 4) Adverse events were experienced by 88% of Pegasys-treated patients as compared with 53% of patients in the lamivudine comparator group, while 6% of the Pegasys-treated and 4% of the lamivudine-treated patients experienced serious adverse events during the studies.
L’ 88% dei pazienti trattati con Pegasys ha avuto esperienza di reazioni avverse, rispetto al 53% dei pazienti del gruppo di confronto con lamivudina, mentre il 6% dei pazienti trattati con Pegasys e il 4% dei pazienti trattati con lamivudina hanno avuto esperienza di eventi avversi seri durante gli studi.
Adverse events or laboratory abnormalities led to 5% of patients withdrawing from Pegasys treatment, while less than 1% of patients withdrew from lamivudine treatment for these reasons.
Il 5% dei pazienti ha abbandonato la terapia con Pegasys a causa di eventi avversi o anomalie di laboratorio, mentre meno dell’ 1% dei pazienti ha cessato il trattamento con lamivudina per le stesse ragioni.
The percentage of patients with cirrhosis who withdrew from treatment was similar to that of the overall population in each treatment group.
Il tasso di abbandono per i pazienti con cirrosi è stato simile a quello della popolazione generale in ciascun gruppo di trattamento.
Chronic hepatitis C in prior non-responder patients
Epatite cronica C in pazienti precedentemente non responsivi
Overall, the safety profile for Pegasys in combination with ribavirin in prior non-responder patients was similar to that in naïve patients.
Nel complesso il profilo di sicurezza di Pegasys in associazione con ribavirina in pazienti precedentemente non responsivi è stato simile a quello dei pazienti mai trattati in precedenza.
In a clinical trial of non-responder patients to prior pegylated interferon alfa-2b/ ribavirin, which exposed patients to either 48 or 72 weeks of treatment, the frequency of withdrawal for adverse events or laboratory abnormalities from Pegasys treatment and
In uno studio clinico condotto su pazienti non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa-2b pegilato/ ribavirina, che ha esposto i pazienti a 48 o 72 settimane di trattamento, la frequenza della sospensione del trattamento per eventi avversi o anomalie di laboratorio derivanti dal trattamento con Pegasys e ribavirina è stata rispettivamente del 6% e del 7% nel braccio di trattamento per 48 settimane e rispettivamente del 12% e 13% nel braccio di trattamento per 72 settimane.
Similarly for patients with cirrhosis or transition to cirrhosis, the frequencies of withdrawal from Pegasys treatment and ribavirin treatment were higher in the 72-week treatment arms (13% and 15%) than in the 48-week arms (6% and 6%).
Analogamente, per i pazienti con cirrosi o transizione a cirrosi, la frequenza della sospensione del trattamento con Pegasys e ribavirina è stata più elevata nei bracci di trattameto di 72 settimane (13% e 15%) rispetto ai bracci di trattamento di 48 settimane (6% e 6%).
Patients who withdrew from previous therapy with pegylated interferon alfa-2b/ ribavirin because of hematological toxicity were excluded from enrolling in this trial.
I pazienti che si erano ritirati dalla precedente terapia con interferone pegilato alfa-2b/ ribavirina per tossicità ematologica sono stati esclusi dallo studio.
In another clinical trial, non-responder patients with advanced fibrosis or cirrhosis (Ishak score of 3 to 6) and baseline platelet counts as low as 50,000/ mm3 were treated for 48 weeks.
In un altro studio clinico i pazienti non responsivi con fibrosi avanzata o cirrosi (punteggio di Ishak di 3-6) e una bassa conta piastrinica al basale (50.000 / mm3) sono stati trattati per 48 settimane.
Haematologic laboratory abnormalities observed during the first 20 weeks of the trial included anemia (26% of patients experienced a hemoglobin level of < 10 g/ dL), neutropenia (30% experienced an ANC < 750/ mm3), and thrombocytopenia (13% experienced a platelet count < 50,000/ mm3) (see section 4.4).
Le anomalie ematologiche evidenziate da test di laboratorio che si sono osservate nel corso delle prime 20 settimane dello studio includevano anemia (il 26% dei pazienti ha manifestato un livello dell’ emoglobina < 10 g/ dl), neutropenia (il 30% ha manifestato un valore di CAN < 750/ mm3) e trombocitopenia (il 13% ha manifestato una conta piastrinica < 50000/ mm3) (vedere paragrafo 4.4).
Chronic hepatitis C and HIV co-infection
Epatite cronica C e coinfezione da HIV
In HIV-HCV co-infected patients, the clinical adverse event profiles reported for Pegasys, alone or in combination with ribavirin, were similar to those observed in HCV mono-infected patients For HIV- HCV patients receiving Pegasys and ribavirin combination therapy other undesirable effects have been reported in ≥ 1% to ≤ 2% of patients: hyperlactacidaemia/ lactic acidosis, influenza, pneumonia, affect lability, apathy, tinnitus, pharyngolaryngeal pain, cheilitis, acquired lipodystrophy and chromaturia.
Nei pazienti affetti da HIV-HCV trattati con Pegasys in associazione con ribavirina altri effetti indesiderati sono stati riportati in ≥ 1% fino a ≤ 2% dei pazienti: iperlattacidemia/ acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità emotiva, apatia, tinnito, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia.
Pegasys treatment was associated with decreases in absolute CD4+ cell counts within the first 4 weeks without a reduction in CD4+ cell percentage.
Il trattamento con Pegasys è stato associato ad una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ nelle prime 4 settimane, non
The decrease in CD4+ cell counts was reversible upon dose reduction or cessation of therapy.
13 accompagnata da una riduzione della percentuale di cellule CD4+.
The use of Pegasys had no observable negative impact on the control of HIV viraemia during therapy or follow-up.
L’ impiego di Pegasys non ha avuto alcun impatto negativo osservabile sul controllo della viremia dell’ HIV sia durante la terapia che al follow-up.
Limited safety data (N= 51) are available in co- infected patients with CD4+ cell counts < 200/ µl.
Dati limitati sulla sicurezza (N= 51) sono disponibili per quanto riguarda i pazienti coinfetti con conta delle cellule CD4+ < 200/μ l.
Table 4 summarises the undesirable effects reported with Pegasys monotherapy in CHB or CHC patients and with Pegasys in combination with ribavirin in CHC patients.
La Tabella 4 riassume gli effetti indesiderati segnalati con Pegasys in monoterapia in pazienti affetti da epatite cronica B o epatite cronica C e con Pegasys in associazione con ribavirina per pazienti con epatite cronica C.
Undesirable Effects Reported with Pegasys Monotherapy for HBV or HCV or In Combination with Ribavirin for HCV Patients Body system
Effetti indesiderati riportati con Pegasys in monoterapia per HBV o HCV o in associazione con ribavirina per pazienti con HCV Classificazione Sistemica
Very Common ≥ 1/ 10
Molto comuni ≥ 1/ 10
Common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10
Comuni ≥ 1/ 100 - < 1/ 10
Uncommon ≥ 1/ 1000 to < 1/ 100
Non comuni ≥ 1/ 1000 -
Rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000
Molto rari < 1/ 10000
Very rare < 1/ 10,000
< 1/ 1000
Upper respiratory infection, bronchitis, oral candidiasis, herpes simplex, fungal, viral and bacterial infections
infezione delle vie aeree superiori, bronchite, candidosi orale, herpes simplex, infezioni micotiche, virali e batteriche
Pneumonia, skin infection
polmonite, infezione cutanea
Endocarditis, otitis externa
endocardite, otite esterna
Neoplasms benign and malignant
Tumori benigni e maligni
Hepatic neoplasm
tumore epatico
Thrombocytopenia, anaemia, lymphadenopathy
trombocitopenia, anemia, linfodenopatia
Pancytopenia
pancitopenia
Aplastic anemia
anemia aplastica
Sarcoidosis, thyroiditis
sarcoidosi, tiroidite
Anaphylaxis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis
anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide
Idiopathic or thrombotic thrombocytopenic purpura
porpora trombocitope nica idiopatica o trombotica
Hypothyroidism, hyperthyroidism
ipotiroidismo, ipertiroidismo
Diabetes
anoressia
Diabetic ketoacidosis
neuropatia periferica
13 Body system Metabolism and Nutrition Disorders
Classificazione Sistemica
Very Common ≥ 1/ 10 Anorexia
Molto comuni ≥ 1/ 10
Uncommon ≥ 1/ 1000 to < 1/ 100 Dehydration
Non comuni ≥ 1/ 1000 -
Psychiatric disorders
Patologie dell’ occhio
Depression*, anxiety, insomnia*
emorragia retinica
Emotional disorders, mood alteration Aggression, nervousness, libido decreased
neuropatia ottica, papilledema, retinopatia vascolare, retinopatia, ulcera corneale
Suicidal ideation, hallucinations
Patologie dell’ orecchio e del labirinto
Suicide, psychotic disorder
perdita dell’ udito
Nervous system disorders
Patologie cardiache
Headache, dizziness*, concentration impaired
tachicardia, palpitazioni, edema periferico
Memory impairment, syncope, weakness, migraine, hypoaesthesia, hyperaesthesia, paraesthesia, tremor, taste disturbance, nightmares, somnolence
infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, angina, tachicardia sopraventricola re, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite, cardiomiopatia
Peripheral neuropathy
Patologie vascolari
Coma, convulsions,, facial palsy
vampate
Eye disorders
ipertensione
Retinal hemorrhage
emorragia cerebrale, vasculite
Optic neuropathy, papilledema, retinal vascular disorder, retinopathy, corneal ulcer
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Vision loss,
dispnea, tosse
Ear and labyrinth disorders
dispnea da sforzo, epistassi, nasofaringite, congestione dei seni nasali e paranasali, congestione nasale, rinite, mal di gola
Vertigo, earache
sibili
Hearing loss
polmonite interstiziale che include esito letale, embolia polmonare
Cardiac disorders
Patologie gastrointestinali
Tachycardia, palpitations, oedema peripheral
diarrea*, nausea*, dolore addominale*
Myocardial infarction, congestive heart failure, angina, supraventricular tachycardia, arrhythmia, atrial fibrillation, pericarditis, cardiomyopathy
vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazioni della bocca, emorragia gengivale, glossite, stomatite, flatulenza secchezza delle fauci
Vascular disorders
ulcera peptica, pancreatite
Flushing
Patologie epatobiliari
Hypertension
disfunzione epatica
Cerebral haemorrhage, vasculitis
insufficienza epatica, colangite, steatosi
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Dyspnoea, cough
alopecia, dermatite, prurito, secchezza cutanea
Dyspnoea exertional, epistaxis, nasopharyngitis, sinus congestion, nasal congestion, rhinitis, sore throat
rash, aumento della sudorazione, psoriasi, orticaria, eczema, disturbi cutanei, reazione di fotosensibilità, sudori notturni
Wheezing
angioedema
Interstitial pneumonitis including fatal outcome, pulmonary embolism
necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens- Johnson, angioedema, eritema mulltiforme
14 Body system
15 Classificazione Sistemica
Rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000
Rari ≥ 1/ 10000 -
Very rare < 1/ 10,000
Molto rari < 1/ 10000
Gastrointestinal disorders
Organica
Gastrointestinal bleeding
< 1/ 100
Peptic ulcer, pancreatitis
< 1/ 1000
Hepato-biliary disorders
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa
Hepatic dysfunction
mialgia, artralgia
Hepatic failure, cholangitis, fatty liver
mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, male al collo, dolore muscolo- scheletrico, crampi muscolari
Skin and subcutaneous tissue disorders
miosite
Alopecia, dermatitis, pruritis, dry skin
Patologie urinarie e renali
Toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, angioedema, erythema multiforme
insufficienza renale
Musculoskeletal Myalgia, connective tissue arthralgia and bone disorders
Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella
Myositis
impotenza
Renal and urinary disorders Reproductive system and breast disorders
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
General disorders Pyrexia, and rigors*, administration pain*, site conditions asthenia, fatigue, injection site reaction*, irritability*
febbre, brividi*, dolore*, astenia, affaticamento, reazione al sito di iniezione*, irritabilità*
Chest pain, influenza like illness, malaise, lethargy, hot flushes, thirst
dolore toracico, malattia simil- influenzale, malessere, letargia, vampate, sete
Investigations Injury and poisoning
Esami diagnostici Traumatismo e avvelenamento
Weight decreased
perdita di peso
Substance overdose
sovradosaggio di sostanza
*These adverse reactions were common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) in CHB patients treated with Pegasys monotherapy
* Queste reazioni avverse sono state comuni (≥ 1/ 100 - < 1/ 10) nei pazienti affetti da epatite cronica B trattati con Pegasys in monoterapia
Post marketing adverse events
Eventi avversi successivi alla commercializzazione
Cerebral ischemia: frequency unknown.
Patologie del sistema nervoso: ischemia cerebrale: frequenza sconosciuta.
Serous retinal detachment: frequency unknown.
Patologie dell’ occhio: distacco retinico essudativo: frequenza sconosciuta.
As with other alpha interferons, serous retinal detachment has been reported with Pegasys.
Come con altri interferoni alfa, viene riportato un distacco retinico essudativo con Pegasys.
Rhabdomyolysis: frequency unknown.
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: rabdomiolisi: frequenza sconosciuta.
ALT increase, bilirubin increase, electrolyte disturbance (hypokalaemia, hypocalcaemia, hypophosphataemia), hyperglycaemia, hypoglycaemia and elevated triglycerides (see section 4.4.).
Valori di laboratorio Il trattamento con Pegasys è risultato associato con anomalie dei valori di laboratorio: aumento delle ALT, aumento della bilirubina, disturbi elettrolitici (ipopotassiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia), iperglicemia, ipoglicemia e aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.4).
With both Pegasys monotherapy, and also the combined treatment with ribavirin, up to 2% of patients experienced increased ALT levels that led to dose modification or discontinuation of the treatment.
Fino al 2% dei pazienti, sia con Pegasys in monoterapia sia con trattamento di associazione con ribavirina, ha segnalato un aumento dei livelli delle ALT che ha portato a una modificazione della dose o alla sospensione del trattamento.
Treatment with Pegasys was associated with decreases in haematological values (leucopenia, neutropenia, lymphopenia, thrombocytopenia and haemoglobin), which generally improved with dose modification, and returned to pre-treatment levels within 4-8 weeks upon cessation of therapy (see sections 4.2 and 4.4).
Il trattamento con Pegasys è risultato associato con diminuzioni dei valori ematologici (leucopenia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia ed emoglobina), che generalmente migliorano con la modificazione della dose, e ritornano ai valori pre-trattamento entro 4-8 settimane dal termine del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Moderate (ANC:
16 Neutropenia moderata (CAN:
0.749 - 0.5 x 109/ l) and severe (ANC: < 0.5 x 109/ l) neutropenia was observed respectively in 24% (216/ 887) and 5% (41/ 887) of patients receiving Pegasys 180 micrograms and ribavirin 1000/ 1200 milligrams for 48 weeks.
0,749 - 0,5 x 109/ l) e severa (CAN: < 0,5 x 109/ l) è stata osservata rispettivamente nel 24% (216/ 887) e nel 5% (41/ 887) dei pazienti che hanno ricevuto Pegasys 180 microgrammi e ribavirina 1000/ 1200 milligrammi per 48 settimane.
Anti-interferon antibodies 1-5% of patients treated with Pegasys developed neutralising anti-interferon antibodies.
Anticorpi anti-interferone L’ 1-5% dei pazienti trattati con Pegasys ha sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-interferone.
As with other interferons, a higher incidence of neutralising antibodies was seen in chronic hepatitis B.
Come con altri interferoni, si è osservata una maggiore incidenza di anticorpi neutralizzanti nell’ epatite cronica B.
However in neither disease was this correlated with lack of therapeutic response.
Tuttavia in nessuna delle due patologie vi è stata correlazione con una mancata risposta terapeutica.
Thyroid function Pegasys treatment was associated with clinically significant abnormalities in thyroid laboratory values requiring clinical intervention (see section 4.4).
Funzionalità tiroidea Il trattamento con Pegasys è stato associato ad anormalità clinicamente significative nei valori di funzionalità tiroidea che hanno richiesto un intervento clinico (vedere paragrafo 4.4).
The frequencies observed (4.9%) in patients receiving Pegasys/ ribavirin (NV15801) are similar to those observed with other interferons.
La frequenza osservata (4,9%) in pazienti trattati con Pegasys e ribavirina (NV15801) è simile a quella osservata con altri interferoni.
Laboratory values for HIV-HCV co-infected patients Although haematological toxicities of neutropenia, thrombocytopenia and anaemia occurred more frequently in HIV-HCV patients, the majority could be managed by dose modification and the use of growth factors and infrequently required premature discontinuation of treatment.
Valori di laboratorio in pazienti con coinfezione da HIV-HCV Sebbene tossicità ematologiche dovute a neutropenia, trombocitopenia ed anemia si siano verificate con maggior frequenza in pazienti con HIV-HCV, la maggior parte di esse è stata trattata mediante la modificazione della dose e l’ impiego di fattori della crescita e solo di rado ha richiesto la sospensione anticipata del trattamento.
Decrease in ANC levels below 500 cells/ mm3 was observed in 13% and 11% of patients receiving Pegasys monotherapy and combination therapy, respectively.
La diminuzione dei livelli di CAN al di sotto di 500 cellule/ mm3 è stata osservata rispettivamente nel 13% e nell’ 11% dei pazienti che ricevevano Pegasys in monoterapia e in terapia di associazione.
Decrease in platelets below 50,000/ mm3 was observed in 10% and 8% of patients receiving Pegasys monotherapy and combination therapy, respectively.
È stata osservata una diminuzione delle piastrine al di sotto di 50.000/ mm3 rispettivamente nel 10% e nell’ 8% dei pazienti che ricevevano Pegasys in monoterapia e in terapia di associazione.
Anaemia (haemoglobin < 10g/ dL) was reported in 7% and 14% of patients treated with Pegasys monotherapy or in combination therapy, respectively.
Rispettivamente nel 7% e nel 14% dei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia o in terapia di associazione è stata segnalata anemia (emoglobina < 10 g/ dl).
Overdoses involving between two injections on consecutive days (instead of weekly interval) up to daily injections for1 week (ie, 1260 micrograms/ week) have been reported.
Sono stati riportati sovradosaggi da due iniezioni in giorni consecutivi (senza un intervallo settimanale) fino ad una iniezione al giorno per 1 settimana (cioè 1260 microgrammi a settimana).
None of these patients experienced unusual, serious or treatment-limiting events.
Nessuno di questi pazienti ha sviluppato eventi insoliti, gravi o che limitano il trattamento.
Weekly doses of up to 540 and 630 micrograms have been administered in renal cell carcinoma and chronic myelogenous leukaemia clinical trials, respectively.
Sono state somministrate dosi settimanali fino a 540 e 630 microgrammi in studi clinici con pazienti affetti da carcinoma renale e leucemia mieloide cronica, rispettivamente.
Dose limiting toxicities were fatigue, elevated liver enzymes, neutropenia and thrombocytopenia, consistent with interferon therapy.
La tossicità dose-limitante era dovuta ad astenia, aumento degli enzimi epatici, neutropenia e piastrinopenia, in linea con la terapia con interferone.
Immunostimulating Agent/ Cytokine, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: sostanza ad azione immunostimolante/ citochina, codice ATC:
The conjugation of PEG reagent (bis-monomethoxypolyethylene glycol) to interferon alfa-2a forms a pegylated interferon alfa-2a (Pegasys).
La coniugazione di PEG (bis-monometossi polietilenglicole) all’ interferone alfa-2a forma un interferone alfa-2a pegilato (Pegasys).
Pegasys possesses the in vitro antiviral and antiproliferative activities that are characteristic of interferon alfa-2a.
Pegasys possiede in vitro le attività antivirale e antiproliferativa caratteristiche dell’ interferone alfa-2a.
16 Interferon alfa-2a is conjugated with bis-[monomethoxy polyethylene glycol] at a degree of substitution of one mole of polymer/ mole of protein. The average molecular mass is approximately 60,000 of which the protein moiety constitutes approximately 20,000.
La massa molecolare media è di circa 60000, di cui la porzione proteica costituisce circa 20000.
HCV RNA levels decline in a biphasic manner in responding patients with hepatitis C who have received treatment with 180 micrograms Pegasys.
Nei pazienti responders affetti da epatite C che hanno ricevuto un trattamento con Pegasys 180 microgrammi i livelli di HCV-RNA si riducono con un andamento bifasico.
The first phase of decline occurs 24 to 36 hours after the first dose of Pegasys and is followed by the second phase of decline which continues over the next 4 to 16 weeks in patients who achieve a sustained response.
La prima fase della caduta si verifica da 24 a 36 ore dopo la somministrazione della prima dose di Pegasys, ed è seguita dalla seconda fase della caduta che continua successivamente tra la 4a e la 16a settimana nei pazienti
Ribavirin had no significant effect on the initial viral kinetics over the first 4 to 6 weeks in patients treated with the combination of ribavirin and pegylated interferon alfa-2a or interferon alfa.
Nei pazienti trattati con la associazione di ribavirina e interferone alfa-2a pegilato o interferone alfa, la ribavirina non ha un effetto significativo sulla cinetica virale iniziale delle prime 4-6 settimane.
Clinical trial results All clinical trials recruited patients with chronic hepatitis B who had active viral replication measured by HBV DNA, elevated levels of ALT and a liver biopsy consistent with chronic hepatitis.
Risultati degli studi clinici Tutti gli studi clinici hanno reclutato pazienti con epatite cronica B che avevano replicazione virale attiva misurata con HBV DNA, elevati livelli di ALT e biopsia epatica coerente con epatite cronica.
Study WV16240 recruited patients who were positive for HBeAg, while study WV16241 recruited patients who were negative for HBeAg and positive for anti-HBe.
Lo studio WV16240 ha reclutato pazienti positivi per HBeAg, mentre lo studio WV16241 ha reclutato pazienti negativi per HBeAg e positivi per anti-HBe.
In both studies the treatment duration was 48 weeks, with 24 weeks of treatment-free follow-up.
In entrambi gli studi la durata del trattamento è stata di 48 settimane, con 24 settimane di follow-up senza trattamento.
Both studies compared Pegasys plus placebo vs Pegasys plus lamivudine vs lamivudine alone.
Entrambi gli studi hanno confrontato Pegasys più placebo verso Pegasys più lamivudina verso lamivudina da sola.
No HBV-HIV co-infected patients were included in these clinical trials.
Nessun paziente coinfetto HBV-HIV è stato incluso in questi studi clinici.
Response rates at the end of follow-up for the two studies are presented in Table 5.
I tassi di risposta al termine del follow-up per i due studi sono riportati in Tabella 5.
In study WV16240, the primary efficacy endpoints were HBeAg seroconversion and HBV-DNA below 105 copies/ ml.
Nello studio WV16240, gli endpoints primari di efficacia sono stati la seroconversione HBeAg e l’ HBV-DNA al di sotto di 105 copie/ ml.
In study WV16241, the primary efficacy endpoints were ALT normalisation and HBV-DNA below 2 x 104 copies/ ml.
Nello studio WV16241, gli endpoints primari di efficacia sono stati la normalizzazione dei livelli di ALT e l’ HBV-DNA al di sotto di 2 x 104 copie/ ml.
HBV-DNA was measured by the COBAS AMPLICOR™ HBV MONITOR Assay (limit of detection 200 copies/ ml).
L’ HBV DNA è stato misurato con COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR Assay (limite di rilevazione 200 copie/ ml).
A total of 283/ 1351 (21%) of patients had advanced fibrosis or cirrhosis, 85/ 1351 (6%) had cirrhosis.
Un totale di 283 pazienti su 1351 (21%) aveva fibrosi o cirrosi avanzata, 85 su 1351 (6%) aveva cirrosi.
There was no difference in response rate between these patients and those without advanced fibrosis or cirrhosis.
Non si è avuta alcuna differenza nel tasso di risposta tra questi pazienti e quelli senza fibrosi o cirrosi avanzata.
Serological, Virological and Biochemical Responses in Chronic Hepatitis B
Risposte sierologica, virologica e biochimica nell’ epatite cronica B
HBeAg positive Study WV16240
HBeAg positivi Studio WV16240
HBeAg negative / anti-HBe positive Study WV16241
HBeAg negativi / anti-HBe positivi Studio WV16241
Response Parameter
Parametro di risposta
Pegasys 180 mcg & Lamivudine 100 mg
Lamivudina 100 mg
Pegasys 180 mcg & Placebo
e Placebo
Pegasys 180 mcg & Lamivudine 100 mg
e Lamivudina 100 mg
Lamivudine 100 mg
e Lamivudina 100 mg
(N=271)
(N=271) 32% #
HBeAg Sero- conversion
Sero-conversione HBeAg
HBV DNA response *
32% #
32% #
43% #
34%
Risposta* dell’ HBV DNA
22%
34%
43% #
22%
* For HBeAg-positive patients:
*Per pazienti HBeAg-positivi:
HBV DNA < 105 copies/ ml For HBeAg-negative / anti-HBe-positive patients:
HBV DNA < 105 copie/ ml Per pazienti HBeAg-negativi / anti-HBe-positivi:
HBV DNA < 2 x 104 copies/ ml
HBV DNA < 2 x 104 copie/ ml
# p-value (vs. lamivudine) < 0.01 (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test)
# p-value (verso lamivudina) ≤ 0,01 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)
17 Histological response was similar across the three treatment groups in each study; however, patients showing a sustained response 24 weeks after the end of treatment were significantly more likely to also show histological improvement.
La risposta istologica era simile nei tre gruppi di trattamento di ciascun studio; tuttavia, i pazienti con una risposta sostenuta dopo 24 settimane dalla fine del trattamento avevano una probabilità significativamente maggiore di mostrare anche un miglioramento istologico.
All patients who completed the phase III studies were eligible for entry into a long-term follow-up study (WV16866).
Tutti i pazienti che avevano completato gli studi di fase III erano idonei ad entrare in uno studio di follow-up a lungo termine (WV16866).
Among patients from study WV16240, who received Pegasys monotherapy and entered the long-term follow-up study, the rate of sustained HBeAg seroconversion 12 months after the end of therapy was 48% (73/ 153).
Tra i pazienti provenienti dallo studio WV16240, che avevano ricevuto Pegasys in monoterapia ed erano entrati nello studio di follow-up a lungo termine, la
In patients receiving Pegasys monotherapy in study WV16241, the rate of HBV DNA response and ALT normalisation 12 months after end of treatment were 42% (41/ 97) and 59% (58/ 99), respectively.
Nei pazienti che avevano ricevuto Pegasys in monoterapia nello studio WV16241, le percentuali di risposta HBV-DNA e di normalizzazione dei livelli di ALT 12 mesi dopo il termine della terapia erano del 42% (41/ 97) e del 59% (58/ 99), rispettivamente.
Chronic hepatitis C
Epatite cronica C:
Predictability of response Please refer to section 4.2, in Table 2.
Predittività di risposta Fare riferimento al paragrafo 4.2, nella Tabella 2.
Dose-response in monotherapy In a direct comparison with 90 micrograms, the 180 micrograms-dose was associated with superior sustained virological response in patients with cirrhosis, but in a study in non-cirrhotic patients very similar results were obtained with doses of 135 micrograms and 180 micrograms.
Dose-risposta in monoterapia In un confronto diretto con la dose di 90 microgrammi, la dose di 180 microgrammi è risultata associata ad una superiore risposta virologica sostenuta in pazienti con cirrosi, ma in uno studio nei pazienti non cirrotici risultati sostanzialmente simili sono stati ottenuti con le dosi di 135 microgrammi e 180 microgrammi.
Confirmatory clinical trials in treatment-naïve patients All clinical trials recruited interferon-naïve patients with chronic hepatitis C confirmed by detectable levels of serum HCV RNA, elevated levels of ALT (with the exception of study NR16071) and a liver biopsy consistent with chronic hepatitis.
Studi clinici di conferma in pazienti mai trattati in precedenza Tutti gli studi clinici hanno reclutato pazienti naïve all’ interferone con epatite cronica C confermata da livelli rilevabili di HCV-RNA nel siero, livelli elevati delle ALT (eccetto lo studio NR16071) e una biopsia epatica coerente con un’ epatite cronica.
Study NV15495 specifically recruited patients with a histological diagnosis of cirrhosis (about 80%) or transition to cirrhosis (about 20%).
Lo studio NV15495 ha specificamente reclutato pazienti con diagnosi istologica di cirrosi (circa l’ 80%) o transizione a cirrosi (circa il 20%).
Only HIV-HCV co-infected patients were included in the study NR15961 (see Table 14).
Nello studio clinico NR15961 sono stati inclusi soltanto pazienti con coinfezione da HIV/ HCV (vedere Tabella 14).
These patients had stable HIV disease and mean CD4 T-cell count was about 500 cells/ µL.
Questi pazienti avevano una malattia da HIV stabile e la conta media delle cellule T CD4 era pari a circa 500 cellule/ µl.
For HCV monoinfected patients and HIV-HCV co-infected patients, for treatment regimens, duration of therapy and study outcome see Tables 6, 7, 8 and Table 14, respectively.
Per i pazienti monoinfetti da HCV e i pazienti con coinfezione da HIV-HCV, vedere le Tabelle 6, 7, 8 e la Tabella 14, rispettivamente, per i regimi di trattamento, la durata della terapia e i risultati degli studi.
Virological response was defined as undetectable HCV RNA as measured by the COBAS AMPLICOR™ HCV Test, version 2.0 (limit of detection 100 copies/ ml equivalent to 50 International Units/ ml) and sustained response as one negative sample approximately 6 months after end of therapy.
La risposta virologica è stata definita come HCV-RNA non quantificabile misurato con il test Cobas Amplicor™ HCV, versione 2.0 (limite di sensibilità di 100 copie/ ml equivalenti a 50 Unità Internazionali/ ml) e la risposta sostenuta come un campione negativo a circa 6 mesi dalla conclusione della terapia.
18 Table 6:
Tabella 6:
Virological Response in HCV Patients
Risposta virologica in pazienti con HCV
Pegasys Monotherapy
Pegasys monoterapia
Pegasys Combination Therapy
Pegasys terapia di associazione
non-
Non
cirrhotic and cirrhotic cirrhotic
cirrotici e cirrotici cirrotici
non-cirrhotic and cirrhotic
Non cirrotici e cirrotici
Study NV15496 +
Studi NV15496 +
Study NV15495 Study
Studio NV15495 Studio
Study NV15801
Studio NV15801
Interferon Pegasys Interferon Pegasys Pegasys alfa-2a 180 mcg alfa-2a 180 mcg 180 mcg
Interferone Pegasys Interferone 180 mcg alfa-2a alfa-2a
Interferon alfa-2b
Interferone alfa-2b
6 MIU/
6 MUI/
3 MIU 3 MIU & & &
3 MUI 3 MUI e e e
3 MIU &
3 MUI e
Ribavirin Ribavirin 1000/ 1200 1000/ 1200 mg mg
ribavirina ribavirina 1000/ 1200 1000/ 1200 mg mg
Ribavirin 1000/ 1200 mg
ribavirina 1000/ 1200 mg
48 weeks 48
(N=436) (N=453) 48 48
at End of Treatment
Risposta
55 - 69%
settimane settimane settimane settimane settimane settimane
22 - 28%
settimane
44% 14%
fine
68% 69%
55 - 69% 22 - 28% 44% 14% 68% 69%
Overall
trattamento
Sustained Response
Risposta sostenuta
3% to 16%
* 95% CI per differenze: da 11% a 33% ** 95% CI per differenze: da 3% a 16%
p-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.001 p-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test)=0.003
valore di p = 0,001 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) valore di p = 0,003 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)