qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Heat stroke requiring hospital treatment was diagnosed in some cases.
In alcuni casi è stato diagnosticato colpo di calore che ha richiesto il trattamento ospedaliero.
Most reports occurred during periods of warm weather.
La maggior parte delle segnalazioni si è verificata durante periodi di caldo.
Patients or their carers must be warned to take care to maintain hydration and avoid exposure to excessive temperatures.
I pazienti, o coloro che se ne prendono cura, devono essere avvertiti della necessità di mantenere l’ idratazione ed evitare l’ esposizione a temperature eccessive.
Caution should be used when Zonegran is prescribed with other medicinal products that predispose patients to heat related disorders; these include carbonic anhydrase inhibitors and medicinal products with anticholinergic activity.
Occorre avere cautela nel prescrivere Zonegran con altri medicinali che predispongono i pazienti a disturbi legati al caldo; questi comprendono inibitori dell’ anidrasi carbonica e medicinali con attività anticolinergica.
In patients taking Zonegran who develop the clinical signs and symptoms of pancreatitis, it is recommended that pancreatic lipase and amylase levels are monitored.
Nei pazienti che assumono Zonegran e che sviluppano segni e sintomi clinici di pancreatite, si raccomanda di tenere sotto osservazione i livelli di lipasi e amilasi pancreatiche.
If pancreatitis is evident, in the absence of another obvious cause, it is recommended that discontinuation of Zonegran be considered and appropriate treatment initiated.
Se c’ è evidenza di pancreatite, in assenza di un’ altra causa ovvia, si raccomanda di considerare l’ interruzione di Zonegran e istituire un trattamento appropriato.
In patients taking Zonegran, in whom severe muscle pain and/ or weakness develop either in the presence or absence of a fever, it is recommended that markers of muscle damage be assessed, including serum creatine phosphokinase and aldolase levels.
Nei pazienti che assumono Zonegran nei quali si sviluppano grave dolore e/ o debolezza muscolare, in presenza o assenza di febbre, si raccomanda una valutazione dei marker di danno muscolare, inclusi i livelli sierici di creatinfosfochinasi e aldolasi.
If elevated, in the absence of another obvious cause such as trauma or grand mal seizures, it is recommended that Zonegran discontinuation be considered and appropriate treatment initiated.
In caso di innalzamento, in assenza di un’ altra causa ovvia, quale trauma o crisi di grande male, si raccomanda di considerare l’ interruzione di Zonegran e istituire un trattamento appropriato.
Women of child-bearing potential must use adequate contraception during treatment with Zonegran and for one month after discontinuation (see section 4.6).
Le donne in età fertile devono fare uso di contraccezione adeguata durante il trattamento con Zonegran e per un mese dopo la sua interruzione (vedere paragrafo 4.6).
Physicians treating patients with Zonegran should try to ensure that appropriate contraception is used, and should use clinical judgement when assessing whether OCs, or the doses of the OC components, are adequate based on the individual patient’ s clinical situation.
I medici che sottopongono i pazienti a trattamento con Zonegran devono cercare di assicurarsi che venga utilizzato un mezzo contraccettivo appropriato e di valutare, sulla base del giudizio clinico, se i contraccettivi orali, o i dosaggi dei componenti dei contraccettivi orali, sono adeguati rispetto alla situazione clinica del singolo paziente.
Zonegran 100 mg hard capsules contain a yellow colour called sunset yellow FCF (E110), which may cause allergic reactions.
Zonegran capsule rigide da 100 mg contiene un colorante giallo denominato giallo tramonto FCF (E110), che potrebbe causare reazioni allergiche.
There is limited data from clinical studies in patients with a body weight of less than 40 kg.
Esistono dati limitati provenienti da studi clinici in pazienti di peso inferiore a 40 kg.
Therefore these patients should be treated with caution.
Pertanto, questi pazienti devono essere trattati con cautela.
Zonegran may cause weight loss.
Zonegran può causare dimagrimento.
A dietary supplement or increased food intake may be considered if the patient is losing weight or is underweight whilst on this medication.
Può essere considerata l’ assunzione di un integratore alimentare o un maggiore apporto alimentare, se il paziente perde peso o se è sottopeso nel corso della terapia.
If substantial undesirable weight loss occurs, discontinuation of Zonegran should be considered.
Se si verifica un dimagrimento indesiderato cospicuo, deve essere considerata l’ interruzione di Zonegran.
Effect of Zonegran on cytochrome P450 enzymes
Effetto di Zonegran sugli enzimi del citocromo P450
In vitro studies using human liver microsomes show no or little (< 25%) inhibition of cytochrome P450 isozymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 or 3A4 at zonisamide levels approximately two- fold or greater than clinically relevant unbound serum concentrations.
Gli studi in vitro con utilizzo di microsomi epatici umani hanno dimostrato assenza o scarsa (< 25%) inibizione degli isoenzimi 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 del citocromo P450, a
4 Potential for Zonegran to affect other medicinal products
4 livelli di zonisamide circa raddoppiati o superiori alle concentrazioni sieriche non legate clinicamente rilevanti.
Anti-epileptic drugs In epileptic patients, steady-state dosing with Zonegran resulted in no clinically relevant pharmacokinetic effects on carbamazepine, lamotrigine, phenytoin, or sodium valproate.
Farmaci antiepilettici In pazienti epilettici, la somministrazione allo steady-state di Zonegran non ha prodotto effetti farmacocinetici clinicamente rilevanti su carbamazepina, lamotrigina, fenitoina o valproato di sodio.
Oral contraceptives In clinical studies in healthy subjects, steady-state dosing with Zonegran did not affect serum concentrations of ethinylestradiol or norethisterone in a combined oral contraceptive.
Contraccettivi orali Negli studi clinici su soggetti sani, la somministrazione allo steady-state di Zonegran non ha influito sulle concentrazioni sieriche di etinilestradiolo o noretisterone in un contraccettivo orale combinato.
Carbonic anhydrase inhibitors There are insufficient data to rule out possible pharmacodynamic interactions with carbonic anhydrase inhibitors such as topiramate.
Inibitori dell’ anidrasi carbonica Non vi sono dati sufficienti per escludere possibili interazioni farmacodinamiche con gli inibitori dell’ anidrasi carbonica, quali il topiramato.
P-gp substrate An in vitro study shows that zonisamide is a weak inhibitor of P-gp (MDR1) with an IC50 of 267 µmol/ L and there is the theoretical potential for zonisamide to affect the pharmacokinetics of drugs which are P-gp substrates.
Substrati della P-gp Uno studio in vitro dimostra che la zonisamide è un debole inibitore della P-gp (MDR1) con una CI50 di 267 μ mol/ l ed esiste il potenziale teorico che la zonisamide influisca sulla farmacocinetica dei farmaci che sono substrati della P-gp.
Caution is advised when starting or stopping zonisamide treatment or changing the zonisamide dose in patients who are also receiving drugs which are P-gp substrates (e. g. digoxin, quinidine).
Si consiglia cautela quando si inizia o si interrompe il trattamento con la zonisamide o quando si modifica la dose di zonisamide nei pazienti che assumono anche farmaci substrati della P-gp (ad es. digossina, chinidina).
Potential medicinal product interactions affecting Zonegran
Potenziali interazioni di medicinali che influiscono su Zonegran
In clinical studies co-administration of lamotrigine had no apparent effect on zonisamide pharmacokinetics.
Negli studi clinici, la co-somministrazione di lamotrigina non ha avuto effetti evidenti sulla farmacocinetica della zonisamide.
The combination of Zonegran with other medicinal products that may lead to urolithiasis may enhance the risk of developing kidney stones; therefore the concomitant administration of such medicinal products should be avoided.
La combinazione di Zonegran con altri medicinali che possono portare a urolitiasi può aumentare il rischio di sviluppare calcoli renali, pertanto la somministrazione concomitante di tali medicinali deve essere evitata.
Zonisamide is metabolised partly by CYP3A4 (reductive cleavage), and also by N-acetyl-transferases and conjugation with glucuronic acid; therefore, substances that can induce or inhibit these enzymes may affect the pharmacokinetics of zonisamide:
La zonisamide viene metabolizzata in parte dal CYP3A4 (scissione riduttiva) e anche da N-acetil- transferasi e coniugazione con acido glucuronico; pertanto, le sostanze che possono indurre o inibire questi enzimi possono influire sulla farmacocinetica della zonisamide:
- Enzyme Induction:
- Induzione enzimatica:
Exposure to zonisamide is lower in epileptic patients receiving
L’ esposizione alla zonisamide è inferiore nei pazienti epilettici che
CYP3A4-inducing agents such as phenytoin, carbamazepine, and phenobarbitone.
ricevono agenti induttori del CYP3A4, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbital.
These effects are unlikely to be of clinical significance when Zonegran is added to existing therapy; however, changes in zonisamide concentrations may occur if concomitant CYP3A4-inducing anti-epileptic or other medicinal products are withdrawn, dose adjusted or introduced, an adjustment of the Zonegran dose may be required.
È improbabile che questi effetti siano clinicamente significativi se Zonegran è aggiunto alla terapia esistente; tuttavia, possono verificarsi variazioni nelle concentrazioni di zonisamide se, in concomitanza, vengono sospesi o introdotti antiepilettici o altri medicinali induttori del CYP3A4, o se ne viene aggiustato il dosaggio; in tal caso potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di Zonegran.
Rifampicin is a potent CYP3A4 inducer.
La rifampicina è un potente induttore del CYP3A4.
If co-administration is necessary, the patient should be closely monitored and the dose of Zonegran and other CYP3A4 substrates adjusted as needed.
Se è necessaria la co-somministrazione, il paziente deve essere posto sotto stretta osservazione e la dose di Zonegran e degli altri substrati del CYP3A4 aggiustata secondo necessità.
- CYP3A4 Inhibition:
- Inibizione del CYP3A4:
Based upon clinical data, known specific and non-specific CYP3A4
Sulla base dei dati clinici, sembra che gli inibitori noti del CYP3A4,
inhibitors appear to have no clinically relevant effect on zonisamide pharmacokinetic exposure parameters.
specifici e non specifici, non abbiano effetti clinicamente rilevanti sui parametri di esposizione farmacocinetica di zonisamide.
Steady-state dosing of either ketoconazole (400 mg/ day) or cimetidine (1200 mg/ day) had no clinically relevant effects on the single-dose pharmacokinetics of zonisamide given to healthy subjects.
La somministrazione allo steady-state di ketoconazolo (400 mg/ die) o cimetidina (1200 mg/ die) non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dopo dose singola di zonisamide somministrata a soggetti sani.
Therefore, modification of Zonegran dosing should not be necessary when co-administered with known CYP3A4 inhibitors.
Pertanto, non dovrebbe essere necessaria una modificazione del dosaggio di Zonegran in caso di co- somministrazione con noti inibitori del CYP3A4.
Zonegran must not be used during pregnancy unless clearly necessary, in the opinion of the physician, and only if the potential benefit is considered to justify the risk to the foetus.
Zonegran non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità, secondo il giudizio del medico, e solo se si ritiene che il potenziale beneficio giustifichi il rischio per il feto.
The need for anti- epileptic treatment should be reviewed in patients planning to become pregnant.
La necessità di trattamento antiepilettico deve essere esaminata nelle pazienti che pianificano una gravidanza.
If Zonegran is prescribed, careful monitoring is recommended.
Se viene prescritto Zonegran, si raccomanda un attento monitoraggio.
Women of childbearing potential should be given specialist
Deve essere fornita una consulenza specialistica alle donne con probabilità di iniziare una gravidanza al fine di considerare il trattamento ottimale durante la gravidanza.
5 advice regarding possible effects of Zonegran on the foetus and the risk should be discussed with the patient in relation to the benefits before starting treatment.
Alle donne in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica riguardo ai possibili effetti di Zonegran sul feto e i rischi rispetto ai benefici devono essere discussi con la paziente prima di iniziare il trattamento.
The risk of birth defect is increased by factor 2 to 3 in the offspring of mothers treated with an antiepileptic medication.
Il rischio di difetti alla nascita è aumentato di 2-3 volte nei figli di madri trattate con farmaci antiepilettici.
The most frequently reported are cleft lip, cardiovascular malformations and neural tube defect.
I più frequentemente riportati sono labioschisi, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale.
Multiple antiepileptic drug therapy may be associated with a higher risk of congenital malformations than monotherapy.
Una terapia multipla con farmaci antiepilettici può essere associata ad un rischio di malformazioni congenite maggiore rispetto alla monoterapia.
Women of childbearing potential must use adequate contraception during treatment with Zonegran, and for one month after discontinuation.
Le donne in età fertile devono fare uso di contraccezione adeguata durante il trattamento con Zonegran e per un mese dopo la sua interruzione.
There are no adequate data from the use of Zonegran in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’ uso di Zonegran in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see Section 5.3).
Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
No sudden discontinuation of anti-epileptic therapy should be undertaken as this may lead to breakthrough seizures, which could have serious consequences for both mother and child.
La terapia antiepilettica non deve essere interrotta improvvisamente, in quanto ciò potrebbe portare a recidiva delle crisi, che potrebbe avere gravi conseguenze per la madre e per il bambino.
Zonisamide is excreted in human milk; the concentration in breast milk is similar to maternal plasma.
La zonisamide è escreta nel latte umano; la concentrazione nel latte materno è simile a quella del plasma materno.
A decision must be made whether to discontinue breast-feeding or to discontinue/ abstain from Zonegran therapy.
Occorre decidere se interrompere l’ allattamento o interrompere/ astenersi dalla terapia con Zonegran.
Due to the long retention time of zonisamide in the body, breast-feeding must not be resumed until one month after Zonegran therapy is completed.
A causa del lungo tempo di ritenzione della zonisamide nell’ organismo, l’ allattamento non deve essere ripreso fino a un mese dopo il completamento della terapia con Zonegran.
Some patients may experience drowsiness or difficulty with concentration, particularly early in treatment or after a dose increase.
Alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o difficoltà di concentrazione, in particolare nella prima fase del trattamento o dopo un aumento della dose.
Patients must be advised to exercise caution during activities requiring a high degree of alertness, e. g., driving or operating machinery.
I pazienti devono essere informati della necessità di esercitare cautela durante attività che richiedono un elevato grado di vigilanza, ad es. la guida di veicoli o l’ uso di macchinari.
Zonegran has been administered to over 1,200 patients in clinical studies, more than 400 of whom received Zonegran for at least 1 year.
Zonegran è stato somministrato a oltre 1.200 pazienti in studi clinici, più di 400 dei quali hanno assunto Zonegran per almeno 1 anno.
In addition there has been extensive post-marketing experience with zonisamide in Japan since 1989 and in the USA since 2000.
Inoltre, vi è un’ ampia esperienza post-marketing con la zonisamide in Giappone dal 1989 e negli Stati Uniti dal 2000.
It should be noted that Zonegran is a benzisoxazole derivative, which contains a sulphonamide group.
Va notato che Zonegran è un derivato benzisossazolico, che contiene un gruppo sulfamidico.
Serious immune based adverse reactions that are associated with medicinal products containing a sulphonamide group include rash, allergic reaction and major haematological disturbances including aplastic anaemia, which very rarely can be fatal (see Section 4.4).
Le reazioni avverse gravi su base immunitaria, associate a medicinali contenenti un gruppo sulfamidico, comprendono rash, reazione allergica e importanti alterazioni ematologiche, tra cui anemia aplastica, che molto raramente possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).
The most common adverse reactions in controlled adjunctive-therapy studies were somnolence, dizziness and anorexia.
Le reazioni avverse più comuni, negli studi controllati di terapia aggiuntiva, sono state sonnolenza, vertigini e anoressia.
Adverse reactions associated with Zonegran obtained from clinical studies and post-marketing surveillance are tabulated below.
Le reazioni avverse associate a Zonegran, ottenute da studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing, sono riassunte nelle tabelle seguenti.
The frequencies are arranged according to the following scheme:
La frequenza è riportata secondo lo schema seguente:
≥ 1/ 10 ≥ 1/ 100 < 1/ 10 ≥ 1/ 1,000 < 1/ 100 ≥ 1/ 10,000 < 1/ 1,000 < 1/ 10,000 including isolated reports
≥ 1/ 10 molto comune ≥ 1/ 100 < 1/ 10 comune ≥ 1/ 1.000 < 1/ 100 non comune ≥ 1/ 10.000 < 1/ 1.000 raro molto raro
System Organ Class (MedDRA terminology)
6 Classificazione sistemica organica (terminologia MedDRA) Infezioni ed infestazioni
Uncommon
Non comune Polmonite Infezioni del tratto urinario
Infections and infestation
Patologie del sistema emolinfopoietico Disturbi del sistema immunitario
Pneumonia Urinary tract infection
Ecchimosi Ipersensibilità
6 System Organ Class (MedDRA terminology)
Agranulocitosi Anemia aplastica Leucocitosi Leucopenia Linfoadenopatia Pancitopenia Trombocitopenia
Very Common
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Uncommon
Ipokaliemia
Very Rare
Acidosi metabolica
Blood and lymphatic system disorders
Disturbi
Ecchymosis
Agitazione
Immune system disorders
Labilità
Hypersensitivity
Rabbia
Metabolism and nutrition disorders
Allucinazioni
Anorexia
psichiatrici
Hypokalaemia
Irritabilità
Metabolic acidosis
affettiva
Psychiatric Disorders
Aggressività
Agitation Irritability Confusional state Depression
Stato confusionale Depressione
Affect lability Anxiety Insomnia Psychotic disorder
Ansia Insonnia Disturbo psicotico
Anger Aggression Suicidal ideation Suicide attempt
Ideazione suicidaria Tentativo di suicidio
Hallucination
Patologie del
Nervous system disorders Eye disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Atassia
Ataxia Dizziness Memory impairment Somnolence Diplopia
Bradifrenia
Convulsion
Convulsioni
Amnesia Coma Grand mal seizure Myasthenic syndrome Neuroleptic malignant syndrome Status epilepticus Dyspnoea Pneumonia aspiration Respiratory disorder
Amnesia
Gastrointestinal disorders
sistema nervoso
Abdominal pain Constipation Diarrhoea Dyspepsia Nausea
Vertigini
Vomiting
Disturbo
Pancreatitis
Coma
Hepatobiliary disorders
Patologie dell’ occhio Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Cholecystitis Cholelithiasis
Deficit della memoria Sonnolenza Diplopia
Hepatocellular damage
dell’ attenzione Nistagmo Parestesia Disturbo del linguaggio Tremore
Anhidrosis Erythema multiforme Pruritis Stevens-Johnson syndrome
Dolori addominali Costipazione Diarrea Dispepsia Nausea
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Vomito
Rhabdomyolysis
Pancreatite
Renal and urinary disorders General disorders and administration site conditions
Patologie epatobiliari
Nephrolithiasis Fatigue Influenza-like illness Pyrexia
Colecistite Colelitiasi
Calculus urinary
Danno epatocellulare
7 System Organ Class (MedDRA terminology)
7 Classificazione sistemica organica (terminologia MedDRA)
Uncommon
Calcoli urinari
Very Rare
Idronefrosi Insufficienza renale Anomalia nelle urine
Decreased bicarbonate
Riduzione
Weight decreased
Dimagrimento
Blood creatine phosphokinase increased Blood creatinine increased Blood urea increased Liver function tests abnormal
Aumento della
Heat stroke
dei bicarbonati
In addition there have been isolated cases of Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP) receiving Zonegran.
Inoltre, vi sono stati casi isolati di morte improvvisa inspiegata nei pazienti epilettici (SUDEP) che assumevano Zonegran.
Additional information on special populations:
Informazioni supplementari su popolazioni speciali:
Stevens-Johnson syndrome (SJS) and Drug Induced Hypersensitivity syndrome (DIHS).
Il riesame dei dati post-marketing indica che, rispetto alla popolazione generale, i pazienti di 65 anni di età e oltre segnalano con una maggiore frequenza gli eventi seguenti: sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e sindrome di ipersensibilità da farmaci (DIHS).
There have been cases of accidental and intentional overdose in adult and paediatric patients.
Vi sono stati casi di sovradosaggio accidentale e intenzionale in pazienti adulti e pediatrici.
In some cases, the overdoses were asymptomatic, particularly where emesis or lavage was prompt.
In alcuni casi, il sovradosaggio è stato asintomatico, in particolare laddove emesi o lavanda gastrica erano stati tempestivi.
In other cases, the overdose was followed by symptoms such as somnolence, nausea, gastritis, nystagmus, myoclonus, coma, bradycardia, reduced renal function, hypotension and respiratory depression.
In altri casi, il sovradosaggio è stato seguito da sintomi quali sonnolenza, nausea, gastrite, nistagmo, mioclono, coma, bradicardia, ridotta funzione renale, ipotensione e depressione respiratoria.
A very high plasma concentration of 100.1 μ g/ ml zonisamide was recorded approximately 31 hours after a patient took an overdose of Zonegran and clonazepam; the patient became comatose and had respiratory depression, but recovered consciousness five days later and had no sequelae.
Una concentrazione plasmatica molto elevata di 100,1 μ g/ ml di zonisamide è stata registrata circa 31 ore dopo l’ assunzione di Zonegran e clonazepam da parte di un paziente; il paziente è entrato in coma e ha presentato depressione respiratoria, ma ha ripreso conoscenza cinque giorni dopo e non ha avuto sequele.
No specific antidotes for Zonegran overdose are available.
Non sono disponibili antidoti specifici per il sovradosaggio di Zonegran.
Following a suspected recent overdose, emptying the stomach by gastric lavage or by induction of emesis may be indicated with the usual precautions to protect the airway.
A seguito di sospetto sovradosaggio recente, può essere indicato lo svuotamento dello stomaco tramite lavanda gastrica o 8 induzione di emesi, con le abituali precauzioni per proteggere le vie respiratorie.
General supportive care is indicated, including frequent monitoring of vital signs and close observation.
È indicata una terapia di supporto generale, incluso il monitoraggio frequente delle funzioni vitali e l’ attenta osservazione.
Zonisamide has a long elimination half-life so its effects may be persistent.
La zonisamide ha una lunga emivita di eliminazione, quindi i suoi effetti possono essere persistenti.
Although not formally studied for the treatment of overdose, haemodialysis reduced plasma concentrations of zonisamide in a patient with reduced renal function, and may be considered as treatment of overdose if clinically indicated.
Sebbene non sia stata formalmente studiata per il trattamento del sovradosaggio, l’ emodialisi ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di zonisamide in un paziente con ridotta funzione renale e può essere considerata come trattamento del sovradosaggio, se clinicamente indicata.
Zonisamide is a benzisoxazole derivative.
La zonisamide è un derivato benzisossazolico.
It is an anti-epileptic medicine with weak carbonic anhydrase activity in-vitro.
È un farmaco antiepilettico con debole attività sull’ anidrasi carbonica in vitro.
It is chemically unrelated to other anti-epileptic agents.
È chimicamente non relazionata ad altri agenti antiepilettici.
Anti-epileptics, ATC code:
Antiepilettici, Codice ATC:
These studies show that the median
L’ efficacia è stata dimostrata con Zonegran in 4 studi in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di fino a 24 settimane, con somministrazione una o due volte al giorno.
8 reduction in partial seizure frequency is related to Zonegran dose with sustained efficacy at doses of 300-500 mg per day.
Questi studi dimostrano che la riduzione mediana della frequenza delle crisi parziali è legata alla dose di Zonegran, con efficacia sostenuta a dosaggi di 300-500 mg al giorno.
The anticonvulsant activity of zonisamide has been evaluated in a variety of models, in several species with induced or innate seizures, and zonisamide appears to act as a broad-spectrum anti-epileptic in these models.
L’ attività anticonvulsivante di zonisamide è stata valutata in svariati modelli, in diverse specie con crisi epilettiche indotte o spontanee, e la zonisamide sembra agire come antiepilettico ad ampio spettro in questi modelli.
Zonisamide prevents maximal electroshock seizures and restricts seizure spread, including the propagation of seizures from cortex to sub-cortical structures and suppresses epileptogenic focus activity.
La zonisamide previene le convulsioni massimali da elettroshock e limita la diffusione delle crisi, inclusa la propagazione delle crisi dalla corteccia alle strutture sottocorticali e sopprime l’ attività del focus epilettogeno.
Unlike phenytoin and carbamazepine however, zonisamide acts preferentially on seizures originating in the cortex.
A differenza di fenitoina e carbamazepina, tuttavia, la zonisamide agisce preferibilmente sulle crisi aventi origine dalla corteccia.
The mechanism of action of zonisamide is not fully elucidated, but it appears to act on voltage-sensitive sodium and calcium channels, thereby disrupting synchronised neuronal firing, reducing the spread of seizure discharges and disrupting subsequent epileptic activity.
Il meccanismo d’ azione della zonisamide non è pienamente chiarito, ma questa sembra agire sui canali del sodio e del calcio voltaggio-dipendenti, ostacolando quindi il firing neuronale sincronizzato, riducendo la diffusione delle scariche epilettiche e ostacolando la successiva attività epilettica.
Zonisamide also has a modulatory effect on GABA-mediated neuronal inhibition.
La zonisamide ha inoltre un effetto modulatorio sull’ inibizione neuronale GABA-mediata.
Zonisamide is almost completely absorbed after oral administration, generally reaching peak serum or plasma concentrations within 2 to 5 hours of dosing.
La zonisamide viene assorbita quasi completamente dopo la somministrazione orale, raggiungendo in genere i picchi di concentrazione sierica o plasmatica entro 2-5 ore dalla somministrazione.
The first-pass metabolism is believed to be negligible.
Si ritiene che il metabolismo di primo passaggio sia trascurabile.
Absolute bioavailability is estimated to be approximately 100%.
La biodisponibilità assoluta è stimata pari a circa il 100%.
Oral bioavailability is not affected by food, although peak plasma and serum concentrations may be delayed.
La biodisponibilità orale non è influenzata dal cibo, sebbene i picchi di concentrazione plasmatica e sierica possano essere ritardati.
Zonisamide AUC and Cmax values increased almost linearly after single dose over the dose range of 100-800 mg and after multiple doses over the dose range of 100-400 mg once daily.
I valori di AUC e Cmax della zonisamide sono aumentati in modo quasi lineare dopo una dose singola, nel range di dosaggio di 100-800 mg, e dopo dosi multiple nel range di dosaggio di 100-400 mg una volta al giorno.
The increase at steady state was slightly more than expected on the basis of dose, probably due to the saturable binding of zonisamide to erythrocytes.
L’ aumento allo steady state era leggermente superiore a quanto previsto in base alla dose, probabilmente a causa del legame saturabile di zonisamide agli eritrociti.
Steady state was achieved within 13 days.
Lo steady state è stato raggiunto entro 13 giorni.
Slightly greater than expected accumulation occurs relative to single dosing.
Un accumulo leggermente superiore al previsto si verifica relativamente alla somministrazione singola.
Zonisamide is 40 - 50% bound to human plasma proteins, with in vitro studies showing that this is unaffected by the presence of various antiepileptic medicinal products (i. e., phenytoin, phenobarbitone, carbamazepine, and sodium valproate).
La zonisamide è legata per il 40-50% alle proteine plasmatiche umane, mentre gli studi in vitro hanno evidenziato che la presenza di vari medicinali antiepilettici (quali fenitoina, fenobarbital, carbamazepina e valproato di sodio) non esercita su questo alcuna influenza.
The apparent volume of distribution is about 1.1 – 1.7 l/ kg in adults indicating that zonisamide is extensively distributed to tissues.
Il volume apparente di distribuzione è di circa 1,1 – 1,7 l/ kg negli adulti, indicando che la zonisamide viene ampiamente
Erythrocyte/ plasma ratios are about 15 at low concentrations and about 3 at higher concentrations.
Il rapporto tra eritrociti e plasma è circa 15 a basse concentrazioni e circa 3 a concentrazioni più elevate.
Zonisamide is metabolised primarily through reductive cleavage of the benzisoxazole ring of the parent drug by CYP3A4 to form 2-sulphamoylacetylphenol (SMAP) and also by N-acetylation.
La zonisamide è metabolizzata principalmente tramite scissione riduttiva dell’ anello benzisossazolico del farmaco progenitore da parte del CYP3A4 per formare 2-sulfamoilacetilfenolo (SMAP) e anche tramite N-acetilazione.
Parent drug and SMAP can additionally be glucuronidated.
Farmaco progenitore e SMAP possono essere inoltre glucuronidati.
The metabolites, which could not be detected in plasma, are devoid of anticonvulsant activity.
I metaboliti, che non sono stati rilevati nel plasma, sono privi di attività anticonvulsivante.
There is no evidence that zonisamide induces its own metabolism.
Non vi è evidenza che la zonisamide induca il proprio metabolismo.
Apparent clearance of zonisamide at steady-state after oral administration is about 0.70 l/ h and the terminal elimination half-life is about 60 hours in the absence of CYP3A4 inducers.
La clearance apparente di zonisamide allo steady state, dopo somministrazione orale, è circa 0,70 l/ h e l’ emivita terminale di eliminazione è di circa 60 ore, in assenza di induttori del CYP3A4.
The elimination half-life was independent of dose and not affected by repeat administration.
L’ emivita di eliminazione è indipendente dalla dose e non influenzata dalla somministrazione ripetuta.
Fluctuation in serum or plasma concentrations over a dosing interval is low (< 30%).
L’ oscillazione nelle concentrazioni sieriche o plasmatiche nell’ arco di un intervallo fra dosi è bassa (< 30%).
The main route of excretion of zonisamide metabolites and unchanged drug is via the urine.
La principale via di escrezione dei metaboliti di zonisamide e del farmaco immodificato è attraverso le urine.
Renal clearance of unchanged zonisamide is relatively low (approximately 3.5 ml/ min); about 15 - 30% of the dose is eliminated unchanged.
La clearance renale della zonisamide immodificata è relativamente bassa (circa 3,5 ml/ min); circa il 15-30% della dose è eliminata immodificata.
9 In subjects with renal impairment, renal clearance of single doses of zonisamide was positively correlated with creatinine clearance.
Nei soggetti con funzione renale compromessa, la clearance renale delle singole dosi di zonisamide era positivamente correlata alla clearance della creatinina.
The plasma AUC of zonisamide was increased by 35% in subjects with creatinine clearance < 20 ml/ min (see also section 4.2.).
L’ AUC plasmatica della zonisamide risultava aumentata del 35% nei soggetti con clearance della creatinina < 20 ml/ min (vedere anche paragrafo 4.2).
Patients with an impaired liver function:
Pazienti con funzione epatica compromessa:
The pharmacokinetics of zonisamide in patients with impaired liver function have not been adequately studied.
La farmacocinetica di zonisamide in pazienti con funzione epatica compromessa non è stata adeguatamente studiata.
No clinically significant differences were observed in the pharmacokinetics between young (aged 21-40 years) and elderly (65-75 years).
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra soggetti giovani (di età compresa tra 21 e 40 anni) e anziani (65-75 anni).
Adolescents (12-18 years):
Adolescenti (12-18 anni):
Limited data indicate that pharmacokinetics in adolescents dosed to steady state at 1, 7 or 12 mg/ kg daily, in divided doses, are similar to those observed in adults, after adjustment for bodyweight.
Dati limitati indicano che la farmacocinetica negli adolescenti, con dosaggio allo steady state di 1, 7 o 12 mg/ kg al giorno, in somministrazioni divise, è simile a quella osservata negli adulti, dopo l’ aggiustamento per peso corporeo.
Other characteristics
Altre caratteristiche
No clear Zonegran dose-concentration-response relationship has been defined.
Non è stata definita una chiara relazione dose-concentrazione-risposta per Zonegran.
When comparing the same dose level, subjects of higher total body weight appear to have lower steady-state serum concentrations, but this effect appears to be relatively modest.
Se si confronta lo stesso livello di dosaggio, i soggetti di peso corporeo superiore sembrano avere concentrazioni sieriche allo steady state inferiori, ma questo effetto sembra essere relativamente modesto.
Age (≥ 12 years) and gender, after adjustment for body weight effects, have no apparent effect on zonisamide exposure in epileptic patients during steady-state dosing.
L’ età (≥ 12 anni) e il sesso, dopo l’ aggiustamento per gli effetti del peso corporeo, non hanno effetti apparenti sull’ esposizione alla zonisamide nei pazienti epilettici, durante il dosaggio allo steady state.
Findings not observed in clinical studies, but seen in the dog at exposure levels similar to clinical use, were liver changes (enlargement, dark-brown discolouration, mild hepatocyte enlargement with concentric lamellar bodies in the cytoplasm and cytoplasmic vacuolation) associated with increased metabolism.
Risultati non osservati negli studi clinici, ma evidenziati nel cane a livelli di esposizione simili all’ uso clinico, sono stati modificazioni epatiche (ingrossamento, colorazione marrone scuro, lieve aumento di volume degli epatociti con corpi lamellari concentrici nel citoplasma e vacuolizzazione citoplasmatica) associate ad un aumento del metabolismo.
Zonisamide was not genotoxic and has no carcinogenic potential.
La zonisamide non è risultata genotossica e non ha potenziale cancerogeno.
Zonisamide caused developmental abnormalities in mice, rats, and dogs, and was embryolethal in monkeys, when administered during the period of organogenesis at zonisamide dosage and maternal plasma levels similar to or lower than therapeutic levels in humans.
10 La zonisamide ha causato anomalie dello sviluppo in topi, ratti e cani ed è risultata embrioletale nelle scimmie, se somministrata durante il periodo dell’ organogenesi a dosaggio di zonisamide e livelli plasmatici materni simili o inferiori ai livelli terapeutici negli esseri umani.
Microcrystalline cellulose Hydrogenated vegetable oil Sodium laurilsulfate.
Cellulosa microcristallina Olio vegetale idrogenato Sodio laurilsolfato.
Gelatin Titanium dioxide (E171) Shellac Propylene glycol Potassium hydroxide Black iron oxide (E172).
Gelatina Titanio biossido (E171) Gomma lacca Glicole propilenico Potassio idrossido Ossido di ferro nero (E172).
10 6.3 Shelf life
6.3 Periodo di validità
PVC/ PCTFE/ aluminium blisters, packs of 14, 28, 56, and 84 hard capsules.
Blister in PVC/ PCTFE/ alluminio, confezioni da 14, 28, 56 e 84 capsule rigide.
Eisai Limited 3 Shortlands London W6 8EE United Kingdom
Eisai Limited 3 Shortlands Londra W6 8EE Regno Unito
EU/ 1/ 04/ 307/ 001 EU/ 1/ 04/ 307/ 005 EU/ 1/ 04/ 307/ 002 EU/ 1/ 04/ 307/ 013
11 EU/ 1/ 04/ 307/ 005 EU/ 1/ 04/ 307/ 002 EU/ 1/ 04/ 307/ 013
10 March 2005
10 marzo 2005
Zonegran 50 mg hard capsules.
Zonegran 50 mg capsule rigide.
Each Zonegran hard capsule contains 50 mg of zonisamide.
Ogni capsula rigida di Zonegran contiene 50 mg di zonisamide.
A white opaque body and a grey opaque cap printed with a logo and “ ZONEGRAN 50” in black.
Corpo opaco bianco e testa opaca grigia, con impresso un logo e “ ZONEGRAN 50” in nero.
12 Patients with renal impairment
13 Pazienti con compromissione della funzione renale
Serious immune based adverse reactions that are associated with medicinal products containing a sulphonamide group include rash, allergic reaction and major haematological disturbances including aplastic anaemia, which very rarley can be fatal.
Le reazioni avverse gravi su base immunitaria, associate a medicinali contenenti un gruppo sulfamidico, comprendono rash, reazione allergica e importanti alterazioni ematologiche, tra cui anemia aplastica, che molto raramente possono essere fatali.
Cases of agranulocytosis, thrombocytopenia, leukopenia, aplastic anaemia, pancytopenia and leucocytosis have been reported.
14 Sono stati segnalati casi di agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplastica, pancitopenia e leucocitosi.
13 Kidney stones have occurred in patients treated with Zonegran.
In pazienti trattati con Zonegran sono comparsi calcoli renali.
Therefore Zonegran is not expected to affect the pharmacokinetics of other medicinal products via cytochrome P450-mediated mechanisms, as demonstrated for carbamazepine, phenytoin, ethinylestradiol and desipramine in vivo.
Pertanto, non si prevede che Zonegran influisca sulla farmacocinetica di altri medicinali attraverso meccanismi mediati dal citocromo P450, come dimostrato in vivo per carbamazepina, fenitoina, etinilestradiolo e desipramina.
14 Potential for Zonegran to affect other medicinal products
Potenziale influenza di Zonegran su altri medicinali
15 advice regarding possible effects of Zonegran on the foetus and the risk should be discussed with the patient in relation to the benefits before starting treatment.
Alle donne in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica riguardo ai possibili effetti di Zonegran sul feto e i rischi rispetto ai benefici devono essere discussi con la paziente prima di iniziare il trattamento.
16 System Organ Class (MedDRA terminology)
Classificazione sistemica organica (terminologia MedDRA) Infezioni ed infestazioni
Blood and lymphatic system disorders
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ecchymosis
Ipokaliemia
Agranulocytosis Aplastic anaemia Leucocytosis Leucopoenia Lymphadenopathy Pancytopenia, Thrombocytopenia
Acidosi metabolica
Immune system disorders
Disturbi
Hypersensitivity
Agitazione
Hallucination
sistema nervoso
Nervous system disorders Eye disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Patologie dell’ occhio Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Ataxia Dizziness Memory impairment Somnolence Diplopia
Deficit della memoria Sonnolenza Diplopia
Bradyphrenia Disturbance in attention Nystagmus Paraesthesia Speech disorder Tremor
dell’ attenzione Nistagmo Parestesia Disturbo del linguaggio Tremore
Amnesia Coma Grand mal seizure Myasthenic syndrome Neuroleptic malignant syndrome Status epilepticus Dyspnoea Pneumonia aspiration Respiratory disorder
Crisi di grande male Sindrome miastenica Sindrome Neurolettica Maligna Stato di male epilettico Dispnea Polmonite da aspirazione Disturbo respiratorio
Abdominal pain Constipation Diarrhoea Dyspepsia Nausea
Dolori addominali Costipazione Diarrea Dispepsia Nausea
Cholecystitis Cholelithiasis
Colecistite Colelitiasi
Hepatocellular damage
Danno epatocellulare
Skin and subcutaneous tissue disorders
18 Classificazione sistemica organica (terminologia MedDRA)
Rash
Comune
Anhidrosis Erythema multiforme Pruritis Stevens-Johnson syndrome
Molto raro
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Rhabdomyolysis
Rash
17 System Organ Class (MedDRA terminology)
Anidrosi Eritema multiforme Prurito Sindrome di Stevens-Johnson Rabdomiolisi
Very Common
Patologie renali e
Common
Nefrolitiasi
Uncommon
Calcoli
Very Rare
Idronefrosi
Renal and urinary disorders General disorders and administration site conditions
urinarie Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Nephrolithiasis Fatigue Influenza-like illness Pyrexia
Affaticamento Sindrome influenzale Piressia
Calculus urinary
urinari
Hydronephrosis Renal failure Urine abnormality
Insufficienza renale Anomalia nelle urine
No specific antidotes for Zonegran overdose are available.
19 Non sono disponibili antidoti specifici per il sovradosaggio di Zonegran.
Following a suspected recent overdose, emptying the stomach by gastric lavage or by induction of emesis may be indicated with the usual precautions to protect the airway.
A seguito di sospetto sovradosaggio recente, può essere indicato lo svuotamento dello stomaco tramite lavanda gastrica o induzione di emesi, con le abituali precauzioni per proteggere le vie respiratorie.
18 Zonisamide is a benzisoxazole derivative.
La zonisamide è un derivato benzisossazolico.
Efficacy has been demonstrated with Zonegran in 4 double-blind, placebo-controlled studies of periods of up to 24 weeks with either once or twice daily dosing.
L’ efficacia è stata dimostrata con Zonegran in 4 studi in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di fino a 24 settimane, con somministrazione una o due volte al giorno.
These studies show that the median reduction in partial seizure frequency is related to Zonegran dose with sustained efficacy at doses of 300-500 mg per day.
Questi studi dimostrano che la riduzione mediana della frequenza delle crisi parziali è legata alla dose di Zonegran, con efficacia sostenuta a dosaggi di 300-500 mg al giorno.
Zonisamide is 40 - 50% bound to human plasma proteins, with in vitro studies showing that this is unaffected by the presence of various antiepileptic medicinal products (i. e., phenytoin, phenobarbitone, carbamazepine, and sodium valproate).
La zonisamide è legata per il 40-50% alle proteine plasmatiche umane, mentre gli studi in vitro hanno evidenziato che la presenza di vari medicinali antiepilettici (quali fenitoina, fenobarbital,
The apparent volume of distribution is about 1.1 – 1.7 l/ kg in adults indicating that zonisamide is extensively distributed to tissues.
Il volume apparente di distribuzione è di circa 1,1 – 1,7 l/ kg negli adulti, indicando che la zonisamide viene ampiamente distribuita nei tessuti.
19 Apparent clearance of zonisamide at steady-state after oral administration is about 0.70 l/ h and the terminal elimination half-life is about 60 hours in the absence of CYP3A4 inducers.
La clearance apparente di zonisamide allo steady state, dopo somministrazione orale, è circa 0,70 l/ h e l’ emivita terminale di eliminazione è di circa 60 ore, in assenza di induttori del CYP3A4.
Zonisamide caused developmental abnormalities in mice, rats, and dogs, and was embryolethal in monkeys, when administered during the period of organogenesis at zonisamide dosage and maternal plasma levels similar to or lower than therapeutic levels in humans.
21 La zonisamide ha causato anomalie dello sviluppo in topi, ratti e cani ed è risultata embrioletale nelle scimmie, se somministrata durante il periodo dell’ organogenesi a dosaggio di zonisamide e livelli plasmatici materni simili o inferiori ai livelli terapeutici negli esseri umani.
20 Shellac Propylene glycol Potassium hydroxide Black iron oxide (E172).
Gelatina Titanio biossido (E171) Gomma lacca Glicole propilenico Potassio idrossido Ossido di ferro nero (E172).
PVC/ PCTFE/ aluminium blisters, packs of 14, 28, 56 and 84 hard capsules.
Blister in PVC/ PCTFE/ alluminio, confezioni da 14, 28, 56 e 84 capsule rigide.
EU/ 1/ 04/ 307/ 010 EU/ 1/ 04/ 307/ 009 EU/ 1/ 04/ 307/ 003 EU/ 1/ 04/ 307/ 012
22 EU/ 1/ 04/ 307/ 009 EU/ 1/ 04/ 307/ 003 EU/ 1/ 04/ 307/ 012
Zonegran 100 mg hard capsules.
Zonegran 100 mg capsule rigide.
Each Zonegran hard capsule contains 100 mg of zonisamide.
Ogni capsula rigida di Zonegran contiene 100 mg di zonisamide.
A white opaque body and a red opaque cap printed with a logo and “ ZONEGRAN 100” in black.
Corpo opaco bianco e testa opaca rossa, con impresso un logo e “ ZONEGRAN 100” in nero.
22 Patients with renal impairment
24 Pazienti con compromissione della funzione renale
Cases of agranulocytosis, thrombocytopenia, leukopenia, aplastic anaemia, pancytopenia and leucocytosis have been reported.
25 Sono stati segnalati casi di agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplastica, pancitopenia e leucocitosi.
23 Kidney stones have occurred in patients treated with Zonegran.
In pazienti trattati con Zonegran sono comparsi calcoli renali.
Effect of Zonegran on cytochrome P450 enzyme
Effetto di Zonegran sugli enzimi del citocromo P450
24 Potential for Zonegran to affect other medicinal products
Potenziale influenza di Zonegran su altri medicinali
25 advice regarding possible effects of Zonegran on the foetus and the risk should be discussed with the patient in relation to the benefits before starting treatment.
Alle donne in età fertile deve essere fornita una consulenza specialistica riguardo ai possibili effetti di Zonegran sul feto e i rischi rispetto ai benefici devono essere discussi con la paziente prima di iniziare il trattamento.
26 System Organ Class (MedDRA terminology)
28 Classificazione sistemica organica (terminologia MedDRA) Infezioni ed infestazioni
Metabolism and nutrition disorders
Labilità
Anorexia
Rabbia
Hypokalaemia
Allucinazioni
Metabolic acidosis
psichiatrici
Psychiatric Disorders
Irritabilità
Agitation Irritability Confusional state Depression
affettiva
Affect lability Anxiety Insomnia Psychotic disorder
Aggressività
Anger Aggression Suicidal ideation Suicide attempt
Stato confusionale Depressione
Hallucination
Ansia Insonnia Disturbo psicotico
Nervous system disorders Eye disorders Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Ideazione suicidaria Tentativo di suicidio
Ataxia Dizziness Memory impairment Somnolence Diplopia
Patologie del
Bradyphrenia Disturbance in attention Nystagmus Paraesthesia Speech disorder Tremor
Atassia
Convulsion
Bradifrenia
Amnesia Coma Grand mal seizure Myasthenic syndrome Neuroleptic malignant syndrome Status epilepticus Dyspnoea Pneumonia aspiration Respiratory disorder
Convulsioni
Gastrointestinal disorders
Amnesia
Abdominal pain Constipation Diarrhoea Dyspepsia Nausea
sistema nervoso
Vomiting
Vertigini
Pancreatitis
Disturbo
Rash
Vomito
Anhidrosis Erythema multiforme Pruritis Stevens-Johnson syndrome
Pancreatite
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Patologie epatobiliari
Rhabdomyolysis
Danno epatocellulare
27 System Organ Class (MedDRA terminology)
29 Classificazione sistemica organica (terminologia MedDRA)
Uncommon
Molto raro
Renal and urinary disorders General disorders and administration site conditions
Patologie renali e urinarie Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Nephrolithiasis Fatigue Influenza-like illness Pyrexia
Nefrolitiasi Affaticamento Sindrome influenzale Piressia
Calculus urinary
Calcoli urinari
Hydronephrosis Renal failure Urine abnormality
Idronefrosi Insufficienza renale Anomalia nelle urine
Following a suspected recent overdose, emptying the stomach by gastric lavage or by induction of emesis may be indicated with the usual precautions to protect the airway.
30 induzione di emesi, con le abituali precauzioni per proteggere le vie respiratorie.
28 Zonisamide is a benzisoxazole derivative.
La zonisamide è un derivato benzisossazolico.
29 Apparent clearance of zonisamide at steady-state after oral administration is about 0.70 l/ h and the terminal elimination half-life is about 60 hours in the absence of CYP3A4 inducers.
La clearance apparente di zonisamide allo steady state, dopo somministrazione orale, è circa 0,70 l/ h e l’ emivita terminale di eliminazione è di circa 60 ore, in assenza di induttori del CYP3A4.