qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
STORING REGRANEX
COME CONSERVARE REGRANEX
Do not freeze.
Conservare in frigorifero (2°C e 8°C) Non congelare.
Close the tube tightly after each use.
Chiudere ermeticamente il tubo dopo ogni uso.
Do not use your medicine after the expiry date (MM/ YY) as indicated on the tube and the outer carton.
Non utilizzare il farmaco dopo la data di scadenza (mese/ anno) indicata sul tubo e sulla scatola esterna.
Use within 6 weeks after opening the seal of the tube.
Usare il entro 6 settimane dalla apertura del tubo.
Please record the date of opening on the tube label.
Registrare la data di apertura nell’ apposito spazio indicato sul tubo.
For any information about this medicinal product, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder.
Per ogni informazione sul farmaco, si prega contattare il rappresentante locale del titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio.
Deutschland JANSSEN-CILAG GmbH Raiffeisenstr.
Deutschland Janssen-Cilag GmbH Raiffeisenstr.
France ETHICON Division Johnson & Johnson Wound Management 1 rue Camille Desmoulins TSA 10004 92787 Issy-les-Moulineaux Cdx 9 Tel: +33 1 55 00 22 00 Info.
19 France ETHICON Division Johnson & Johnson Wound Management 1 rue Camille Desmoulins TSA 10004 92787 Issy-les-Moulineaux Cdx 9 Tel: +33 1 55 00 22 0 Info.
What is Relistor?
Che cos’ è Relistor?
Relistor is a medicine that contains the active substance methylnaltrexone bromide.
Relistor è un medicinale contenente il principio attivo bromuro di metilnaltrexone.
It is available as a solution for injection containing 12 mg methylnaltrexone bromide in 0.6 ml.
È disponibile in soluzione da iniettare contenente 12 mg di bromuro di metilnaltrexone in 0,6 ml.
What is Relistor used for?
Per che cosa si usa Relistor?
Relistor is used to treat the constipation caused by opioids (painkillers that are related to morphine) in adults who are very ill and are receiving palliative care (treatment of the symptoms of a disease that is not intended to lead to cure).
Relistor viene usato per trattare la stitichezza indotta dagli oppioidi (antidolorifici collegati alla morfina) nei pazienti adulti gravemente ammalati sottoposti a cure palliative (terapie dei sintomi di una malattia non finalizzate alla sua risoluzione) qualora la risposta ai normali lassativi non sia sufficiente.
It is used when the response to the usual laxative medicines has not been sufficient.
Il medicinale può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica.
How is Relistor used?
Come si usa Relistor?
Relistor is given as an injection under the skin, once every two days.
Relistor viene somministrato tramite iniezione sotto cute una volta ogni due giorni.
The dose depends on the patient’ s body weight, and should be reduced in patients who have severe problems with their kidneys.
La dose dipende dal peso del paziente e va ridotta in presenza di gravi problemi renali.
It is not recommended for patients who have very severe problems with their kidneys that requires dialysis or severe liver problems.
Il medicinale non è raccomandato per i pazienti con gravi problemi renali sottoposti a dialisi o con gravi problemi al fegato.
How does Relistor work?
Come agisce Relistor?
Opioids relieve pain by attaching to ‘ opioid receptors ’ in the brain and spinal cord.
Gli oppioidi alleviano il dolore legandosi ai “ recettori degli oppioidi” nel cervello e nel midollo spinale.
These receptors are also found in the gut.
Questi recettori si trovano anche nell’ intestino.
When opioids attach to the gut receptors, the mobility of the gut is reduced, leading to constipation.
Quando gli oppioidi si legano ai recettori dell’ intestino, la motilità intestinale diminuisce e ciò provoca stitichezza.
The active substance in Relistor, methylnaltrexone bromide, is a mu-opioid receptor antagonist.
Il principio attivo contenuto in Relistor, il bromuro di metilnaltrexone, è un antagonista dei recettori mu degli oppioidi.
This means that it blocks a specific type of opioid receptor called the ‘ mu-opioid receptor’.
Ciò significa che blocca un tipo particolare di recettore degli oppioidi, appunto il “ recettore mu degli oppioidi”.
Methylnaltrexone bromide is derived from naltrexone, a well-known substance that is used to block the action of opioids.
Il bromuro di metilnaltrexone deriva dal naltrexone, una sostanza già nota usata per bloccare l’ azione degli oppioidi.
In contrast to naltrexone, methylnatrexone bromide is less able to enter the brain, meaning that it blocks the mu-opioid receptors in the gut but not in the brain.
Rispetto al naltrexone, il bromuro di metilnaltrexone ha una minore capacità di penetrare nel cervello; ciò significa che blocca i recettori mu degli oppioidi nell’ intestino ma non nel cervello.
By blocking these receptors, Relistor reduces the constipation due to opioids, but does not interfere with their painkilling effects.
Bloccando tali recettori, Relistor riduce la stitichezza indotta dagli oppioidi senza interferire con la loro azione antidolorifica.
How has Relistor been studied?
Quali studi sono stati effettuati su Relistor?
The effects of Relistor were first tested in experimental models before being studied in humans.
Gli effetti di Relistor sono stati analizzati in modelli sperimentali prima di essere studiati sugli esseri umani.
Relistor was studied in two main studies in a total of 288 patients with an advanced illness and constipation caused by opioids.
Relistor è stato oggetto di due studi principali condotti su un totale di 288 pazienti con malattia avanzata e stitichezza causata dagli oppioidi.
Both studies compared the effectiveness of Relistor with that of placebo (a dummy treatment) in stimulating the bowel to open.
Entrambi gli studi hanno confrontato l’ efficacia di Relistor con quella di un placebo (trattamento fittizio) nello stimolare l’ evacuazione.
The main measure of effectiveness in both studies was the number of patients whose bowel opened within four hours of the first dose.
Il parametro principale dell’ efficacia in entrambi gli studi era costituito dal numero di pazienti che evacuavano entro quattro ore dalla prima somministrazione.
The second study also looked at the number of patients whose bowels opened at least twice within four hours of the first four doses.
Il secondo studio ha esaminato anche il numero di pazienti che evacuavano almeno due volte nelle quattro ore successive alle prime quattro somministrazioni.
What benefit has Relistor shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato Relistor nel corso degli studi?
Relistor was more effective than placebo in stimulating the bowels to open.
Relistor si è dimostrato più efficace del placebo nello stimolare l’ evacuazione.
In the two studies taken together, 55% of the patients receiving Relistor opened their bowels within four hours after first injection (91 out of 165), compared with 15% of the patients receiving placebo (18 out of 123).
Nei due studi considerati assieme, il 55% dei pazienti che avevano assunto Relistor ha evacuato entro quattro ore dalla prima iniezione (91 su 165), rispetto al 15% dei pazienti trattati con placebo (18 su 123).
In the second study, 52% of the patients receiving Relistor opened their bowels at least twice within four hours of the first four doses (32 out of 62), compared with 8% of those receiving placebo (6 out of 71).
Nel secondo studio, il 52% dei pazienti che avevano assunto Relistor ha evacuato almeno due volte nelle quattro ore successive alle prime quattro somministrazioni (32 su 62), rispetto all’ 8% dei pazienti trattati con placebo (6 su 71).
What is the risk associated with Relistor?
Qual è il rischio associato a Relistor?
The most common side effects with Relistor (seen in more than 1 patient in 10) are abdominal (tummy) pain, nausea (feeling sick), flatulence (wind) and diarrhoea.
Gli effetti indesiderati più comuni associati a Relistor (ovvero osservati in oltre 1 paziente su 10) sono dolori addominali (mal di stomaco), nausea, flatulenza (aria intestinale) e diarrea.
For the full list of all side effects reported with Relistor, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Relistor, si rimanda al foglio illustrativo.
Relistor should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to methylnaltrexone bromide or any of the other ingredients.
Relistor non va usato nei pazienti che potrebbero essere ipersensibili (allergici) al bromuro di metilnaltrexone o ad uno qualsiasi degli altri componenti.
It should also not be used in patients whose bowel is blocked or who have a condition that needs immediate bowel surgery.
Non va inoltre usato nei pazienti con blocco intestinale o altre condizioni che richiedano un intervento chirurgico urgente all’ intestino.
Why has Relistor been approved?
Perché è stato approvato Relistor?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Relistor’ s benefits are greater than its risks for the treatment of opioid-induced constipation in advanced illness patients who are receiving palliative care when response to usual laxative therapy has not been sufficient.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di Relistor sono superiori ai suoi rischi nel trattamento della stitichezza indotta da oppioidi nei pazienti con malattia avanzata sottoposti a cure palliative qualora la risposta alla terapia lassativa standard non sia sufficiente.
The Committee recommended that Relistor be given marketing authorisation.
Il comitato ha raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Relistor.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Relistor to Wyeth Europa Limited on 02 July 2008.
Altre informazioni su Relistor Il 02 luglio 2008 la Commissione europea ha rilasciato alla Wyeth Europa Limited un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Relistor, valida in tutta l’ Unione europea.
The full EPAR for Relistor can be found here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Relistor, cliccare qui.
EU Procedure number Invented name Strength
Numero Procedura
Content
fantasia
12 mg/ 0.6 ml
12 mg/ 0,6 ml Soluzione per iniezione.
Solution for injection.
Uso sottocutaneo
2 vials + 2 sterile syringes + 4 alcohol swabs
2 flaconcini + 2 siringhe sterili + 4 salviettine alcol imbevute
7 vials + 7 sterile syringes + 14 alcohol swabs
7 flaconcini + 7 siringhe sterili + 14 salviettine alcol imbevute
RELISTOR 12 mg / 0.6 ml solution for injection.
RELISTOR 12 mg / 0,6 ml soluzione iniettabile
Each vial of 0.6 ml contains 12 mg methylnaltrexone bromide.
Ogni flaconcino da 0,6 ml contiene 12 mg di metilnaltrexone bromuro.
One ml of solution contains 20 mg methylnaltrexone bromide.
Un ml di soluzione contiene 20 mg di metilnaltrexone bromuro.
Sterile, clear solution, colourless to pale-yellow, essentially free from visible particulates.
Soluzione limpida, sterile, da incolore a giallo pallido, essenzialmente libera da particelle visibili.
Treatment of opioid-induced constipation in advanced illness patients who are receiving palliative care when response to usual laxative therapy has not been sufficient.
Trattamento della costipazione indotta da oppioidi in pazienti con malattia avanzata che ricevono cure palliative nel caso in cui la risposta alla terapia lassativa usuale non sia sufficiente.
For adults only.
Solo per adulti.
RELISTOR should be added to induce prompt bowel movements when response to usual laxative therapy has been insufficient.
RELISTOR deve essere aggiunto per indurre rapidi movimenti intestinali nel caso in cui la risposta alla terapia lassativa usuale sia insufficiente.
The recommended dose of methylnaltrexone bromide is 8 mg (0.4 ml RELISTOR) (for patients weighing 38-61 kg) or 12 mg (0.6 ml RELISTOR) (for patients weighing 62-114 kg).
La dose raccomandata di metilnaltrexone bromuro è di 8 mg (0,4 ml di RELISTOR) (pazienti il cui peso sia compreso tra 38-61 kg) o 12 mg (0,6 ml di RELISTOR) (pazienti il cui peso sia compreso tra 62-114 kg).
The usual administration schedule is one single dose every other day.
Lo schema di somministrazione usuale è una dose singola a giorni alterni.
Doses may also be given with longer intervals, as per clinical need.
In base alle esigenze cliniche possono essere somministrate dosi ad intervalli più lunghi.
Patients may receive two consecutive doses 24 hours apart, only when there has been no response (bowel movement) to the dose on the preceding day.
I pazienti possono ricevere due dosi consecutive a distanza di 24 ore, solo nel caso in cui non ci sia stata risposta (movimento intestinale) alla dose del giorno precedente.
Patients whose weight falls outside of the ranges should be dosed at 0.15 mg/ kg.
Pazienti il cui peso sia al di fuori dei limiti devono ricevere una dose pari a 0,15 mg/ kg del loro peso.
The injection volume for these patients should be calculated:
Il volume di iniezione per tali pazienti deve essere calcolato come segue:
Dose (ml) = patient weight (kg) x 0.0075
Dose (ml) = peso del paziente (kg) x 0,0075
Renal patients In patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 ml/ min), the dose of methylnaltrexone bromide should be reduced from 12 mg to 8 mg (0.4 ml RELISTOR) for those weighing 62 to 114 kg, or from 0.15 mg/ kg to 0.075 mg/ kg for those whose weight falls outside the 62 to 114 kg range (see section 5.2).
Pazienti con insufficienza renale In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina minore di 30 ml/ min), la dose di metilnaltrexone bromuro deve essere ridotta da 12 mg a 8 mg (0,4 ml di RELISTOR) per coloro il cui peso sia compreso tra 62-114 kg, o da 0,15 mg/ kg a 0,075 mg/ kg per coloro il cui peso non sia compreso nell’ intervallo 62-114 kg (vedere paragrafo 5.2).
There are no data available from patients with end-stage renal impairment on dialysis, and RELISTOR is not recommended in these patients (see section 4.4).
Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza renale all’ ultimo stadio in dialisi, e RELISTOR non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
2 Hepatic impairment No dose adjustment is necessary in patients with mild to moderate hepatic impairment (see section 5.2).
Pazienti con insufficienza epatica Nessun adeguamento della dose è necessario in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2).
There are no data available from patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C), and RELISTOR is not recommended in these patients (see section 4.4).
2 Non sono disponibili dati su pazienti con grave insuffcienza epatica (Child-Pugh Class C), e RELISTOR non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Paediatric patients There is no experience in children under the age of 18 (see section 5.2).
Pazienti pediatrici Non c’ è esperienza sull’ uso di RELISTOR nei bambini al di sotto dei 18 anni di età (vedere paragrafo 5.2).
Therefore, methylnaltrexone should not be used in the paediatric age group until further data become available.
Pertanto metilnaltrexone non deve essere usato in pazienti pediatrici finchè ulteriori dati non saranno disponibili.
Elderly patients No dose adjustment is recommended based on age (see section 5.2).
Pazienti anziani Non è raccomandato nessun adeguamento della dose in base all’ età (vedere paragrafo 5.2).
RELISTOR is given as a subcutaneous injection.
RELISTOR è somministrato come iniezione sottocutanea.
It is recommended to rotate injection sites.
Si raccomanda di ruotare i siti di iniezione.
It is not recommended to inject into areas where the skin is tender, bruised, red, or hard.
Non iniettare in zone dove la pelle è sensibile, livida, rossa o indurita.
Areas with scars or stretch marks should be avoided.
Aree con cicatrici o smagliature devono essere evitate.
The three areas of the body recommended for injection of RELISTOR are upper legs, abdomen, and upper arms.
Le tre aree del corpo raccomandate per l’ iniezione di RELISTOR sono la parte superiore delle gambe, l’ addome e la parte superiore delle braccia.
RELISTOR can be injected without regard to food.
RELISTOR può essere iniettato indipendentemente dall’ eventuale assunzione di cibo.
Use of methylnaltrexone bromide in patients with known or suspected mechanical gastrointestinal obstruction or acute surgical abdomen is contraindicated.
L’ uso di metilnaltrexone bromuro in pazienti con nota o sospetta ostruzione gastrointestinale di tipo meccanico o addome acuto chirurgico è controindicato.
The activity of methylnaltrexone bromide has been studied in patients with constipation induced by opioids.
L’ attività di metilnaltrexone bromuro è stata studiata in pazienti con costipazione indotta da oppioidi.
Therefore, RELISTOR should not be used for treatment of patients with constipation not related to opioid use.
Pertanto RELISTOR non deve essere utilizzato per trattare pazienti con costipazione non collegata all’ uso di oppioidi.
If severe or persistent diarrhoea occurs during treatment, patients should be advised not to continue therapy with RELISTOR and consult their physician.
In caso di grave o persistente diarrea durante il trattamento i pazienti devono essere avvertiti di non continuare la terapia con RELISTOR e consultare il medico.
Data from clinical trials suggest treatment with methylnaltrexone bromide can result in the rapid onset (within 30 to 60 minutes on average) of a bowel movement.
Dati provenienti da studi clinici suggeriscono che il trattamento con metilnaltrexone bromuro comporta una rapida insorgenza (mediamente entro 30-60 minuti) del movimento intestinale.
Methylnaltrexone bromide treatment has not been studied in clinical trials for longer than 4 months, and should therefore only be used for a limited period (see section 5.2).
Il trattamento con metilnaltrexone bromuro non è stato studiato in studi clinici di durata maggiore a 4 mesi, e deve pertanto essere utilizzato solo per un periodo di tempo limitato (vedere paragrafo 5.2).
RELISTOR should only be used in patients who are receiving palliative care.
RELISTOR deve essere utilizzato solo in pazienti che ricevono cure palliative.
It is added to usual laxative treatment.
È aggiunto al trattamento lassativo usuale.
RELISTOR is not recommended in patients with severe hepatic impairment or with end-stage renal impairment requiring dialysis (see section 4.2).
RELISTOR non è raccomandato in pazienti con grave insufficienza epatica o a pazienti con insufficienza renale all’ ultimo stadio che richiedano dialisi (vedere paragrafo 4.2).
Use of methylnaltrexone bromide in patients with colostomy, peritoneal catheter, active diverticular disease or fecal impaction has not been studied.
L’ uso di metilnaltrexone bromuro in pazienti con colostomia, catetere peritoneale, malattia diverticolare acuta o ritenzione fecale non è stato studiato.
Therefore, RELISTOR should only be administered with caution in these patients.
Pertanto, RELISTOR deve essere somministrato con cautela in questi pazienti.
3 This medicinal product contains less than 1 mmol sodium (23 mg) per dose, i. e., essentially sodium- free).
Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per dose (è cioè essenzialmente senza sodio).
Methylnaltrexone does not affect the pharmacokinetics of medicinal products metabolised by cytochrome P450 (CYP) isozymes.
3 Metilnaltrexone non influisce sulla farmacocinetica dei medicinali metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP).
Methylnaltrexone is minimally metabolised by CYP isozymes.
Metilnaltrexone è minimamente metabolizzato dagli isoenzimi CYP.
In vitro metabolism studies suggest that methylnaltrexone does not inhibit the activity of CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4, while it is a weak inhibitor of the metabolism of a model CYP2D6 substrate.
Studi di metabolismo in vitro suggeriscono che metilnaltrexone non inibisce l’ attività di CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4, mentre è un debole inibitore del metabolismo di un modello di substrato del CYP2D6.
In a clinical drug interaction study in healthy adult male subjects, a subcutaneous dose of 0.3 mg/ kg of methylnaltrexone did not significantly affect the metabolism of dextromethorphan, a CYP2D6 substrate.
In uno studio clinico di interazione tra medicinali in soggetti adulti maschi sani si è evinto che una dose sottocutanea di 0,3 mg/ kg di metilnaltrexone non influisce significativamente sul metabolismo del destrometorfano, un CYP2D6 substrato.
The organic cation transporter (OCT)-related drug-drug interaction potential between methylnaltrexone and an OCT inhibitor was studied in 18 healthy subjects by comparing the single- dose pharmacokinetic profiles of methylnaltrexone before and after multiple 400 mg doses of cimetidine.
L’ interazione potenziale tra farmaci, collegata al transporter cationico organico (OCT), tra metilnaltrexone e un OCT inibitore è stata studiata in 18 soggetti sani confrontando i profili farmacocinetici a dose singola di metilnaltrexone prima e dopo la somministrazione di dosi multiple da 400 mg di cimetidina.
The renal clearance of methylnaltrexone was reduced following multiple-dose administration of cimetidine (from 31 l/ h to 18 L/ h).
La clearance renale di metilnaltrexone era ridotta in seguito alla somministrazione di dosi multiple di cimetidina (da 31 l/ h a 18 L/ h).
However, this resulted in a small reduction in total clearance (from 107 L/ h to 95 l/ h).
Ad ogni modo ciò ha comportato solo una minima riduzione della clearance totale (da 107 L/ h a 95 l/ h).
Consequently, no meaningful change in AUC of methylnaltrexone, in addition to Cmax, was observed before and after multiple-dose administration of cimetidine.
In conseguenza di ciò nessuna variazione significativa nell’ AUC del metilnaltrexone, in aggiunta alla Cmax, è stata osservata prima e dopo la somministrazione di dosi multiple di cimetidina.
Pregnancy There are no adequate data with the use of methylnaltrexone bromide in pregnant women.
Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso di metilnaltrexone bromuro in donne in gravidanza.
RELISTOR should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
RELISTOR non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Lactation It is unknown whether methylnaltrexone bromide is excreted in human breast milk.
Allattamento Non è noto se il metilnaltrexone bromuro è escreto nel latte umano materno.
Animal studies have shown excretion of methylnaltrexone bromide in breast milk.
Studi eseguiti su animali hanno mostrato che metilnaltrexone bromuro è escreto nel latte materno.
A decision on whether to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy with RELISTOR should be made, taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of RELISTOR therapy to the woman.
La decisione sull’ eventualità di continuare/ interrompere l’ allattamento al seno o se continuare/ interrompere la terapia con RELISTOR deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’ allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con RELISTOR per la donna.
However, as a pure peripherally restricted opioid antagonist, the likelihood that methylnaltrexone will affect such activities is low.
Comunque, trattandosi di un antagonista periferico puro esclusivo degli oppioidi, la probabilità che metilnaltrexone influenzi tali attività è bassa.
Dizziness may occur, and this may have an effect on driving and use of machines (see section 4.8).
Potrebbero verificarsi capogiri, e ciò potrebbe influenzare la guida o l’ uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).
The most common drug-related adverse reactions in all patients exposed to methylnaltrexone bromide during all phases of placebo-controlled studies were abdominal pain, nausea, diarrhoea and flatulence.
Le più comuni reazioni avverse collegate al farmaco in tutti i pazienti esposti a metilnaltrexone bromuro durante tutti gli studi controllati con placebo erano dolore addominale, nausea, diarrea e flatulenza.
Generally, these reactions were mild or moderate.
Generalmente queste reazioni erano da lievi a moderate.
The adverse reactions are classified as:
Le reazioni avverse sono classificate in:
Very common (≥ 1/ 10); Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); Very rare (< 1/ 10,000), unknown (cannot be estimated from the available data).
Molto comuni (≥ 1/ 10); Comuni (≥ 1/ 100, < 1/ 10); Non comuni (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); Rare (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); Molto rare (< 1/ 10.000), non note (non possono essere stimate dai dati disponibili).
4 Gastrointestinal disorders Very common:
4 Patologie gastrointestinali Molto comuni:
Abdominal pain, nausea, flatulence, diarrhoea
Dolore addominale, nausea, flatulenza, diarrea
Skin and subcutaneous tissue disorders Common:
Alterazioni della cute e del tessuto
Injection site reactions (e. g. stinging, burning, pain, redness, oedema)
Reazioni nel sito d’ iniezione (es. sensazione pungente, bruciore, dolore, rossore, edema)
No case of overdose has been reported during clinical trials.
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio durante gli studi clinici.
A study of healthy volunteers noted orthostatic hypotension associated with a dose of 0.64 mg/ kg administered as an intravenous bolus.
In uno studio su volontari sani si è notata ipotensione ortostatica associata ad una dose di 0,64 mg/ kg somministrata come un bolo endovenoso.
In the event of an overdose, signs and symptoms of orthostatic hypotension should be monitored and reported to a physician.
In caso di sovradosaggio, segni e sintomi di ipotensione ortostatica devono essere monitorati e il medico deve essere informato.
Treatment should be initiated as appropriate.
Il trattamento deve essere iniziato in modo appropriato.
Pharmacotherapeutic group: not yet assigned, ATC code: not yet assigned.
Categoria farmacoterapeutica: non ancora assegnata, codice ATC: non ancora assegnato.
Mode of action Methylnaltrexone bromide is a selective antagonist of opioid binding at the mu-receptor.
Modo di azione Metilnaltrexone bromuro è un antagonista selettivo degli oppioidi legantisi al recettore mu.
In vitro studies have shown methylnaltrexone to be a mu-opioid receptor antagonist (inhibition constant [Ki] = 28 nM), with 8-fold less potency for kappa opioid receptors (Ki = 230 nM) and much reduced affinity for delta opioid receptors.
Studi in vitro hanno dimostrato che metilnaltrexone è un antagonista al recettore mu-oppioide (costante di inibizione [Ki] = 28 nM), con potenza 8 volte minore per i recettori degli oppioidi di tipo kappa (Ki = 230 nM) e affinità molto ridotta per i recettori degli oppioidi di tipo delta.
As a quaternary amine, the ability of methylnaltrexone to cross the blood-brain barrier is restricted.
Essendo un’ ammina quaternaria, l’ abilità di metilnaltrexone di attraversare la barriera ematoencefalica è limitata.
This allows methylnaltrexone to function as a peripherally acting mu-opioid antagonist in tissues such as the gastrointestinal tract, without impacting opioid-mediated analgesic effects on the central nervous system.
Ciò consente al metilnaltrexone di agire come antagonista mu-oppioide a livello periferico in tessuti quali il tratto gastrointestinale, senza interferire con gli effetti analgesici oppioido-mediati sul sistema nervoso centrale.
Clinical efficacy and safety The efficacy and safety of methylnaltrexone bromide in the treatment of opioid-induced constipation in patients receiving palliative care was demonstrated in two randomised, double-blind, placebo-controlled studies.
Efficacia e sicurezza clinica L’ efficacia e la sicurezza di metilnaltrexone bromuro nel trattamento della costipazione indotta da oppioidi in pazienti che ricevono cure palliative è stata dimostrata in due studi clinici in doppio cieco randomizzati, placebo-controllati.
In these studies, the median age was 68 years (range 21-100); 51% were females.
In tali studi l’ età media era di 68 anni (intervallo 21-100); 51% erano donne.
In both studies, patients had advanced terminal illness and limited life expectancy, with the majority having a primary diagnosis of incurable cancer; other primary diagnoses included end-stage COPD/ emphysema, cardiovascular disease/ heart failure, Alzheimer’ s disease/ dementia, HIV/ AIDS, or other advanced illnesses.
In entrambi gli studi i pazienti avevano una malattia in fase terminale ed un’ aspettativa di vita limitata, per la maggior parte di loro la diagnosi primaria era cancro incurabile; per altri la diagnosi primaria era BPCO (bronco pneumopatia cronica ostruttiva)/ enfisema all’ ultimo stadio, malattia cardiovascolare/ insufficienza cardiaca, malattia di Alzheimer/ demenzia, HIV/ AIDS, o altre malattie in fase terminale.
Prior to screening, patients had opioid-induced constipation defined as either< 3 bowel movements in the preceding week or no bowel movement for > 2 days.
Prima dello screening i pazienti avevano una costipazione indotta da oppioidi definita come meno di 3 movimenti intestinali nella settimana precedente o nessun movimento intestinale da più di 2 giorni.
Study 301 compared methylnaltrexone bromide given as a single, double-blind, subcutaneous dose of 0.15 mg/ kg, or 0.3 mg/ kg versus placebo.
Lo studio 301 ha confrontato il metilnaltrexone bromuro somministrato come una dose singola sottocutanea, in doppio cieco, da 0,15 mg/ kg o da 0,3 mg/ kg, verso placebo.
The double-blind dose was followed by an open-label, 4-week dosing period, where methylnaltrexone bromide could be used as needed, no more frequently than 1 dose in a 24-hour period.
La dose in doppio cieco era seguita da una somministrazione in aperto per un periodo di 4 settimane dove metilnaltrexone bromuro poteva essere utilizzato quando necessario, con una frequenza non maggiore di una dose nell’ arco di 24 ore.
Throughout both study periods, patients maintained their usual laxative regimen.
Durante entrambi i periodi di studio i pazienti continuavano il loro regime lassativo usuale.
A total of 154 patients (methylnaltrexone bromide 0.15 mg/ kg, n=47, methylnaltrexone bromide 0.3 mg/ kg, n=55, placebo, n=52) were treated in the double-blind period.
Un totale di 154 pazienti (47 trattati con 0,15 mg/ kg di metilnaltrexone bromuro, 55 con 0,3 mg/ kg di metilnaltrexone bromuro, 52 con placebo) sono stati trattati in un periodo a doppio cieco.
The primary endpoint was the proportion of patients with a rescue-free laxation within 4 hours of the double-blind dose of study medicinal product.
I pazienti trattati con
Methylnaltrexone bromide-treated patients had a significantly higher rate of laxation within 4 hours of the double-blind dose (62% for 0.15 mg/ kg and 58% for 0.3 mg/ kg) than placebo-treated patients (14%); p < 0.0001 for each dose versus placebo.
5 metilnaltrexone bromuro avevano un tasso significativamente più alto di evacuazione entro 4 ore dalla dose in doppio cieco (62% per 0,15 mg/ kg e 58% per 0,3 mg/ kg) rispetto ai pazienti trattati con placebo (14%); p < 0,0001 per ogni dose rispetto al placebo.
Study 302 compared double-blind, subcutaneous doses of methylnaltrexone bromide given every other day for 2 weeks versus placebo.
Lo studio 302 ha comparato in doppio cieco dosi sottocutanee di metilnaltrexone bromuro somministrato a giorni alterni per 2 settimane, verso placebo.
During the first week (days 1, 3, 5, 7), patients received either
Durante la prima settimana (giorni 1, 3, 5, 7) i pazienti ricevevano 0,15 mg/ kg di metilnaltrexone bromuro o placebo.
In the second week, a patient’ s assigned dose could be increased to 0.30 mg/ kg if the patient had 2 or fewer rescue-free laxations up to day 8.
Nella seconda settimana, la dose assegnata ad un paziente poteva essere aumentata a 0,30 mg/ kg se il paziente aveva avuto 2 o meno evacuazioni senza terapia lassativa di rescue fino al giorno 8.
At any time, the patient’ s assigned dose could be reduced based on tolerability.
In qualsiasi momento la dose assegnata ad un paziente poteva essere ridotta sulla base della tollerabilità.
Data from 133 (62 methylnaltrexone bromide, 71 placebo) patients were analysed.
Sono stati analizzati dati da 133 pazienti (62 trattati con metilnaltrexone bromuro, 71 con placebo).
There were 2 primary endpoints: proportion of patients with a rescue-free laxation within 4 hours of the first dose of study medicinal product and proportion of patients with a rescue-free laxation within 4 hours after at least 2 of the first 4 doses of medicinal product.
Due erano gli endpoint primari: proporzione di pazienti con evacuazione senza terapia lassativa di rescue entro 4 ore dalla prima dose del medicinale in studio e proporzione di pazienti con evacuazione senza terapia lassativa di rescue entro le 4 ore successive ad almeno 2 delle prime 4 dosi del medicinale.
Methylnaltrexone bromide-treated patients had a higher rate of laxation within 4 hours of the first dose (48%) than placebo-treated patients (16%); p < 0.0001.
I pazienti trattati con metilnaltrexone bromuro avevano un tasso più alto di evacuazione entro 4 ore dalla prima dose (48%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (16%); p < 0,0001 (Figura 1).
Methylnaltrexone bromide-treated patients also had significantly higher rates of laxation within 4 hours after at least 2 of the first 4 doses (52%) than did placebo-treated patients (9%); p < 0.0001.
I pazienti trattati con metilnaltrexone bromuro avevano anche un tasso significativamente più alto di evacuazione entro le 4 ore successive ad almeno 2 delle prime 4 dosi del medicinale (52%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (9%); p < 0,0001.
Stool consistency was not meaningfully improved in patients who had soft stool at baseline.
La consistenza delle feci non era significativamente migliorata in pazienti che avevano al basale feci morbide.
In both studies, there was no evidence to suggest differential effects of age or gender on safety or efficacy.
In entrambi gli studi nessuna prova suggeriva effetti differenti in funzione di età o sesso sulla sicurezza o efficacia.
The effect on race could not be analysed because the study population was predominantly Caucasian (88%)
L’ effetto sulla razza non poteva essere analizzato in quanto la popolazione in studio era in predominanza Caucasica (88%).
Durability of response was demonstrated in Study 302, in which the laxation response rate was consistent from dose 1 through dose 7 over the course of the 2-week, double-blind period
Il mantenimento nel tempo della risposta è stato dimostrato nello studio 302, nel quale il tasso di risposta di evacuazione era stabile dalla 1° alla 7° dose nel corso di un periodo in doppio cieco di due settimane.
The efficacy and safety of methylnaltrexone bromide were also demonstrated in open-label treatment administered from Day 2 through Week 4 in Study 301, and in two open-label extension studies (301EXT and 302EXT) in which methylnaltrexone bromide was given as needed for up to 4 months (only 8 patients up to this point).
L’ efficacia e la sicurezza di metilnaltrexone bromuro sono state inoltre dimostrate in un trattamento in aperto somministrando il farmaco dal 2° giorno fino alla 4° settimana nello studio 301, e nell’ estensione di 2 studi in aperto (301EXT e 302EXT) nel quale metilnaltrexone bromuro è stato dato quando necessario fino a 4 mesi (solo 8 pazienti fino a questo momento).
A total of 136, 21, and 82 patients received at least one open-label dose in studies 301, 301EXT, and 302EXT, respectively.
Un totale di 136, 21 e 82 pazienti hanno ricevuto almeno una dose in aperto rispettivamente negli studi 301, 301EXT e 302 EXT.
RELISTOR was administered every 3.2 days (median dosing interval, with a range of 1-39 days).
RELISTOR è stato somministrato ogni 3,2 giorni (intervallo medio tra le dosi - con un range di 1 – 39 giorni).
The rate of laxation response was maintained throughout the extension studies for those patients who continued treatment.
Il tasso di risposta all’ evacuazione è rimasto costante durante lo studio di estensione per quei pazienti che hanno continuato il trattamento.
There was no significant relationship between baseline opioid dose and laxation response in methylnaltrexone bromide-treated patients in these studies.
Non è stata riscontrata alcuna significativa relazione tra la dose di oppiodi al basale e la risposta all’ evacuazione in pazienti trattati con metilnaltrexone bromuro in questi studi.
In addition, median daily opioid dose did not vary meaningfully from baseline in either methylnaltrexone bromide-treated patients or in placebo-treated patients.
Inoltre la dose di oppioidi media giornaliera non variava significativamente da quella al basale sia nei pazienti trattati con metilnaltrexone bromuro che nei pazienti trattati con placebo.
There were no clinically relevant changes in pain scores from baseline in either the methylnaltrexone bromide or placebo-treated patients.
Non ci sono state modifiche clinicamente rilevanti rispetto ai punteggi del dolore rilevati al basale nei pazienti trattati con metilnaltrexone bromuro o con placebo.
Effect on cardiac repolarisation In a double-blind, randomised, parallel-group ECG study of single, subcutaneous doses of methylnaltrexone bromide (0.15, 0.30 and 0.50 mg/ kg), in 207 healthy volunteers, no signal of QT/ QTc prolongation or any evidence of an effect on secondary ECG parameters or waveform morphology was detected as compared to placebo and a positive control (orally administered 400 mg moxifloxacin).
Effetto sulla ripolarizzazione cardiaca In uno studio randomizzato in doppio cieco a gruppi paralleli basato sulla valutazione dell’ ECG sono state somministrate dosi singole sottocutanee di metilnaltrexone bromuro (0,15, 0,30 e 0,50 mg/ kg) in 207 volontari sani; nessun segnale di prolungamento dell’ intervallo QT/ QTc o nessuna evidenza di un effetto su parametri di ECG secondari o sulla morfologia dell’ onda ECG sono stati riscontrati nel confronto con placebo e con il gruppo di controllo positivo (400 mg di moxifloxacina somministrata oralmente).
Absorption Methylnaltrexone bromide is absorbed rapidly, with peak concentrations (Cmax) achieved at approximately 0.5 hours following subcutaneous administration.
Assorbimento Metilnaltrexone bromuro è assorbito rapidamente, con picchi di concentrazione (Cmax) raggiunti approssimativamente alla 0,5 ora successiva alla somministrazione sottocutanea.
The Cmax and area under the plasma concentration-time curve (AUC) increase with dose increase from 0.15 mg/ kg to 0.5 mg/ kg in a dose- proportional manner.
La Cmax e l’ area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) aumentano all’ aumentare della dose da 0,15 mg/ kg a 0,5 mg/ kg in maniera proporzionale alla dose.
Absolute bioavailability of a 0.30 mg/ kg subcutaneous dose versus a 0.30 mg/ kg intravenous dose is 82%.
La biodisponibilità assoluta di una dose sottocutanea di 0,30 mg/ kg rispetto ad una dose endovenosa di 0,30 mg/ kg è pari all’ 82%.
Distribution Methylnaltrexone undergoes moderate tissue distribution.
Distribuzione Metilnaltrexone è distribuito moderatamente a livello tissutale.
The steady-state volume of distribution (Vss) is approximately 1.1 l/ kg.
Il volume di distribuzione all’ omeostasi (Vss) è approssimativamente 1,1 l/ kg.
Methylnaltrexone is minimally bound to human plasma proteins (11.0% to 15.3%) as determined by equilibrium dialysis.
Metilnaltrexone è minimamente legato alle proteine plasmatiche (11,0% - 15,3%) come determinato dalla dialisi all’ equilibrio.
6 Metabolism Methylnaltrexone is metabolised to a modest extent in humans based on the amount of methylnaltrexone metabolites recovered from excreta.
La conversione negli isomeri del 6 metil naltrexolo e metilnaltrexone solfato sembra essere il primo passaggio metabolico.
Each of the methyl-6- naltrexol isomers has somewhat less antagonist activity than parent compound, and a low exposure in plasma of approximately 8% of the drug-related materials.
Ognuno degli isomeri del 6 metil naltrexolo ha attività antagonista moderatamente minore del metilnaltrexone bromuro, e una esposizione approssimativamente più bassa dell’ 8% dei materiali relativi al prodotto nel plasma.
Methylnaltrexone sulphate is an inactive metabolite and present in plasma at a level of approximately 25% of drug related materials.
Metilnaltrexone solfato è un metabolita inattivo e presente nel plasma ad un livello approssimativamente pari al 25% dei materiali relativi al prodotto.
N- demethylation of methylnaltrexone to produce naltrexone is not significant, accounting for 0.06% of the administered dose.
La N-demetilazione del metilnaltrexone per generare naltrexone non è significativa, incidendo solo per lo 0,06% della dose somministrata.
Excretion Methylnaltrexone is eliminated primarily as the unchanged active substance.
Escrezione Metilnaltrexone è eliminato principalmente come principio attivo immodificato.
Approximately half of the dose is excreted in the urine and somewhat less in faeces.
Circa metà della dose è escreta con le urine e un po’ meno con le feci.
The terminal disposition half-life (t1/ 2) is approximately 8 hours.
L’ emivita terminale (t1/ 2) è approssimativamente di 8 ore.
Hepatic insufficiency The effect of mild and moderate hepatic impairment on the systemic exposure to methylnaltrexone has been studied in 8 subjects each, with Child-Pugh Class A and B, compared to healthy subjects.
Insufficienza epatica L’ effetto di una insufficienza epatica da lieve a moderata sull’ esposizione sistemica al metilnaltrexone è stato studiato in 8 soggetti, con Child-Pugh Class A e B, confrontandoli a soggetti sani.
Results showed no meaningful effect of hepatic impairment on the AUC or Cmax of methylnaltrexone.
I risultati non hanno mostrato nessun effetto significativo dello status di insufficienza epatica sull’ AUC o la Cmax del metilnaltrexone.
The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of methylnaltrexone has not been studied.
L’ effetto di una grave insufficienza epatica sulla farmacocinetica del metilnaltrexone non è stato studiato.
Renal insufficiency In a study of volunteers with varying degrees of renal impairment receiving a single dose of 0.30 mg/ kg methylnaltrexone bromide, renal impairment had a marked effect on the renal excretion of methylnaltrexone.
Insufficienza renale In uno studio di volontari con gradi variabili di insuffcienza renale riceventi una dose singola di 0,30 mg/ kg di metilnaltrexone bromuro, l’ insufficienza renale aveva un effetto marcato sull’ escrezione renale del metilnaltrexone.
The renal clearance of methylnaltrexone decreased with increasing severity of renal impairment.
La clearance renale del metilnaltrexone diminuiva all’ aumentare della severità dell’ insufficienza renale.
Severe renal impairment decreased the renal clearance of methylnaltrexone by 8- to 9-fold; however, this resulted in only a 2-fold increase in total methylnaltrexone exposure (AUC).
Una grave insufficienza renale comportava una diminuzione della clearance renale del metilnaltrexone da 8 a 9 volte; comunque, ciò risultava in un aumento di solo 2 volte nell’ esposizione totale al metilnaltrexone (AUC).
Cmax was not significantly changed.
La Cmax non era modificata in modo significativo.
No studies were performed in patients with end-stage renal impairment requiring dialysis.
Non sono stati effettati studi su pazienti con insuffcienza renale all’ ultimo stadio necessitanti dialisi.
Paediatric patients No studies have been performed in the paediatric population (see section 4.2).
Pazienti pediatrici Non sono stati condotti studi nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2).
Elderly patients In a study comparing single and multiple-dose pharmacokinetic profiles of intravenous methylnaltrexone at a dose of 24 mg between healthy, young (18 to 45 years of age n=10) and elderly (65 years of age and over n=10) subjects, the effect of age on exposure to methylnaltrexone was found to be minor.
Pazienti anziani In uno studio comparativo dei profili farmacocinetici di dosi endovenose singole e multiple di metilnaltrexone ad una dose di 24 mg tra soggetti sani, giovani (10 soggetti, 18-45 anni) ed anziani (10 soggetti, da 65 anni in sù), l’ effetto dell’ età sull’ esposizione al metilnaltrexone è risultato minimo.
The mean steady-state Cmax and AUC for the elderly were 545 ng/ ml and 412 ng·h/ ml, approximately 8.1% and 20%, respectively, greater than those for young subjects.
7 I livelli allo steady-state di Cmax ed AUC negli anziani erano 545 ng/ ml e 412 ng*h/ ml rispettivamente, ovvero approssimativamente 8,1% e 20% maggiore di quelli nei soggetti giovani.
Therefore, no dose adjustment is recommended based on age.
Pertanto non è raccomandato nessun adeguamento del dosaggio in base all’ età.
Gender No meaningful gender differences have been observed.
Sesso Non sono state osservate significative differenze in funzione del sesso.
Weight An integrated analysis of pharmacokinetic data from healthy subjects indicated that methylnaltrexone mg/ kg dose-adjusted exposure increased as body weight increased.
Peso Un’ analisi integrata di dati farmacocinetici in soggetti sani ha indicato che l’ esposizione al metilnaltrexone adeguando la dose in base al peso (mg/ kg) aumentava proporzionalmente al peso corporeo.
The mean methylnaltrexone exposure at 0.15 mg/ kg over a weight range of 38 to 114 kg was 179 (range=139-240) ng. h/ ml.
L’ esposizione media al metilnaltrexone a 0,15 mg/ kg, in un intervallo di peso da 38 a 114 kg, era 179 ng*h/ ml (intervallo:
This exposure for the 0.15 mg/ kg dose can be achieved with a weight-band-based dose adjustment using an 8 mg dose for body weight 38 to less than 62 kg and a 12 mg dose for body weight 62 to 114 kg, yielding a mean exposure of 187 (range =148-220) ng. h/ ml.
Tale esposizione per una dose di 0,15 mg/ kg può essere raggiunta con un adeguamento del dosaggio basato su fasce di peso utilizzando una dose di 8 mg nel caso in cui il peso corporeo sia compreso in un intervallo tra 38 kg e minore di 62 kg e una dose di 12 mg nel caso in cui il peso corporeo sia compreso tra 62 e 114 kg, consentendo una esposizione media di 187 ng*h/ ml (intervallo:
In addition, the analysis showed that 8 mg dose for body weight 38 to less than 62 kg and a 12 mg dose for body weight 62 to 114 kg correspond to mean doses of 0.16 (range=0.21-0.13) mg/ kg and 0.16 (range=0.19-0.11) mg/ kg, respectively, based on the body weight distribution of patients participating in studies 301 and 302.
0,19-0,11) rispettivamente, in base alla distribuzione dei pesi corporei dei pazienti partecipanti agli studi 301 e 302.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, and genotoxicity.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’ uomo sulla base di studi convenzionali di safety farmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Cardiac effects were observed in some non- clinical studies in canines (prolongation of action potentials in Purkinje fibers or prolongation of the QTc interval).
Gli effetti cardiaci sono stati osservati in alcuni studi non-clinici sui cani (prolungamento dei potenziali d’ azione nelle fibre del Purkinje o prolungamento dell’ intervallo QTc).
The mechanism of this effect is unknown; however, the human cardiac potassium ion channel (hERG) appears not to be involved.
Il meccanismo di tale effetto non è noto; ad ogni modo sembra non coinvolgere il canale ionico cardiaco di tipo umano del potassio (hERG).
Subcutaneous injections of RELISTOR at 150 mg/ kg/ day decreased fertility in rats.
Iniezioni sottocutanee di RELISTOR a 150 mg/ kg/ die diminuivano la fertilità nei ratti.
Doses up to 25 mg/ kg/ day (18 times the exposure [AUC] in humans at a subcutaneous dose of 0.3 mg/ kg) did not affect fertility or general reproductive performance.
Dosi fino a 25 mg/ kg/ die (18 volte l’ esposizione [AUC] nell’ uomo a dosi sottocutanee di 0,3 mg/ kg) non hanno influenzato la fertilità o la performance riproduttiva generale.
There was no evidence of teratogenicity in rats or rabbits.
Non ci sono state evidenze di teratogenicità nei ratti o nei topi.