qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
A starting dose of 1.25 mg is recommended in such patients and the initiation of treatment should take place under medical supervision (see section 4.4).
Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 1,25 mg, e che l’ inizio del trattamento avvenga sotto il controllo del medico (vedere paragrafo 4.4).
Titration and maintenance dose The dose can be doubled at interval of two to four weeks to progressively achieve target blood pressure; the maximum permitted dose of TRITACE is 10 mg daily.
Titolazione e dose di mantenimento La dose può essere raddoppiata ad intervalli di 2-4 settimane in modo da raggiungere progressivamente il valore di pressione arteriosa richiesto; la dose massima di TRITACE è di 10 mg al giorno.
Usually the dose is administered once daily.
La dose viene di solito assunta in monosomministrazione giornaliera.
Cardiovascular prevention
Prevenzione cardiovascolare
Starting dose The recommended initial dose is 2.5 mg of TRITACE once daily.
Dose iniziale La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg di TRITACE una volta al giorno.
Titration and maintenance dose Depending on the patient’ s tolerability to the active substance, the dose should be gradually increased.
Titolazione e dose di mantenimento Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo.
It is recommended to double the dose after one or two weeks of treatment and - after another two to three weeks - to increase it up to the target maintenance dose of 10 mg TRITACE once daily.
Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo una o due settimane di trattamento e - dopo ulteriori due o tre settimane - di incrementarla fino al raggiungimento della dose target di mantenimento di 10 mg di TRITACE una volta al giorno.
See also posology on diuretic treated patients above.
Vedere anche la posologia descritta sopra per i pazienti trattati con un diuretico.
Treatment of renal disease
Trattamento delle patologie renali
In patients with diabetes and microalbuminuria:
In pazienti con diabete e microalbuminuria:
The recommended initial dose is 1.25 mg of TRITACE once daily.
Dose iniziale 21 La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di TRITACE una volta al giorno.
22 Titration and maintenance dose Depending on the patient's tolerability to the active substance, the dose is subsequently increased.
Titolazione e dose di mantenimento Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo.
Doubling the once daily dose to 2.5 mg after two weeks and then to 5 mg after a further two weeks is recommended.
Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 2,5 mg dopo due settimane e dopo ulteriori due settimane a 5 mg.
In patients with diabetes and at least one cardiovascular risk
In pazienti con diabete ed almeno un fattore di rischio cardiovascolare
The recommended initial dose is 2.5 mg of TRITACE once daily.
Dose iniziale La dose iniziale raccomandata è 2,5 mg di TRITACE una volta al giorno.
Titration and maintenance dose Depending on the patient’ s tolerability to the active substance, the dose is subsequently increased.
Titolazione e dose di mantenimento Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo.
Doubling the daily dose to 5 mg TRITACE after one or two weeks and then to 10 mg TRITACE after a further two or three weeks is recommended.
Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 5 mg di TRITACE dopo una o due settimane e quindi a 10 mg di TRITACE dopo ulteriori due o tre settimane.
The target daily dose is 10 mg.
La dose giornaliera target è 10 mg.
In patients with non- diabetic nephropathy as defined by macroproteinuria ≥ 3 g/ day.
In pazienti con nefropatia non diabetica, definita da macroproteinuria ≥ 3g/ die
The recommended initial dose is 1.25 mg of TRITACE once daily.
Dose iniziale La dose iniziale raccomandata è 1,25 mg di TRITACE una volta al giorno.
Doubling the once daily dose to 2.5 mg after two weeks and then to 5 mg after a further two weeks is recommended.
Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 2,5 mg dopo due settimane e quindi a 5 mg dopo ulteriori due settimane.
Symptomatic heart failure
Insufficienza cardiaca sintomatica
Starting dose In patients stabilized on diuretic therapy, the recommended initial dose is 1.25 mg daily.
Dose iniziale In pazienti stabilizzati con terapia diuretica, la dose iniziale raccomandata è 1,25 mg al giorno.
Titration and maintenance dose TRITACE should be titrated by doubling the dose every one to two weeks up to a maximum daily dose of 10 mg.
Titolazione e dose di mantenimento TRITACE deve essere titolato mediante il raddoppio della dose ogni una o due settimane fino ad una dose massima giornaliera di 10 mg.
Two administrations per day are preferable.
Sono preferibili due somministrazioni al giorno.
Secondary prevention after acute myocardial infarction and with heart failure
Prevenzione secondaria in pazienti con pregresso infarto miocardico acuto e con insufficienza cardiaca
Starting dose After 48 hours, following myocardial infarction in a clinically and haemodynamically stable patient, the starting dose is 2.5 mg twice daily for three days.
Dose iniziale Dopo 48 ore dall’ infarto del miocardio, in pazienti clinicamente ed emodinamicamente stabili, la dose iniziale è 2,5 mg due volte al giorno per tre giorni.
If the initial 2.5 mg dose is not tolerated a dose of 1.25 mg twice a day should be given for two days before increasing to 2.5 mg and 5 mg twice a day.
Se la dose iniziale da 2,5 mg non è tollerata, deve essere somministrata una dose da 1,25 mg due volte al giorno per due giorni prima di aumentarla a 2,5 mg e a 5 mg due volte al giorno.
If the dose cannot be increased to 2.5 mg twice a day the treatment should be withdrawn.
Se la dose non può essere aumentata a 2,5 mg due volte al giorno il trattamento deve essere interrotto.
Titration and maintenance dose The daily dose is subsequently increased by doubling the dose at intervals of one to three days up to the target maintenance dose of 5 mg twice daily.
Titolazione e dose di mantenimento La dose giornaliera è successivamente aumentata raddoppiandola ad intervalli da uno a tre giorni fino alla dose di mantenimento di 5 mg due volte al giorno.
The maintenance dose is divided in 2 administrations per day where possible.
Quando possibile, la dose di mantenimento viene suddivisa in due somministrazioni al giorno.
If the dose cannot be increased to 2.5 mg twice a day treatment should be withdrawn.
22 Se la dose non può essere aumentata a 2,5mg due volte al giorno il trattamento deve essere interrotto.
Sufficient experience is still lacking in the treatment of patients with severe (NYHA IV) heart failure immediately after myocardial infarction.
Non esiste ancora un’ esperienza sufficiente nel trattamento di pazienti con un’ insufficienza cardiaca grave (NYHA IV) immediatamente dopo infarto del miocardio.
Should the decision be taken to treat these patients, it is recommended that therapy be started at 1.25 mg once daily and that particular caution be exercised in any dose increase.
Se si decide di trattare questi pazienti si raccomanda di iniziare la terapia con una dose da 1,25 mg una volta al giorno e di esercitare particolare cautela in ogni incremento di dose.
23 Special populations
Popolazioni particolari
Patients with renal impairment Daily dose in patients with renal impairment should be based on creatinine clearance (see section 5.2):
Pazienti con funzionalità renale compromessa La dose giornaliera in pazienti con insufficienza renale deve essere basata sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2): • se la clearance della creatinina è ≥ 60 ml/ min, non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/ die); la dose massima giornaliera è di 10 mg; • se la clearance della creatinina è compresa tra 30-60 ml/ min non è necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/ die); la dose massima giornaliera è di 5 mg; • se la clearance della creatinina è compresa tra 10-30 ml/ min, la dose iniziale è 1,25 mg / die e la dose massima giornaliera è di 5 mg; • In pazienti ipertesi in emodialisi ramipril è scarsamente dializzabile; la dose iniziale è 1,25 mg/ die e la dose massima giornaliera è di 5 mg; la specialità medicinale deve essere somministrata poche ore dopo l’ effettuazione della dialisi.
Patients with hepatic impairment (see section 5.2) In patients with hepatic impairment, treatment with TRITACE must be initiated only under close medical supervision and the maximum daily dose is 2.5 mg TRITACE.
Pazienti con ridotta funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2) Nei pazienti con insufficienza epatica il trattamento con TRITACE deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e la dose massima giornaliera di TRITACE è 2,5 mg.
Elderly Initial doses should be lower and subsequent dose titration should be more gradual because of greater chance of undesirable effects especially in very old and frail patients.
Pazienti anziani La dose iniziale deve essere la più bassa e la successiva titolazione deve essere molto graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati in particolare in pazienti molto anziani o debilitati.
A reduced initial dose of 1.25 mg ramipril should be considered.
Deve essere presa in considerazione una dose iniziale ridotta di ramipril di 1,25 mg.
Paediatric population TRITACE is not recommended for use in children and adolescents below 18 years of age due to insufficient data on safety and efficacy.
Pazienti pediatrici Non è raccomandato l’ uso di TRITACE in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età in mancanza di dati sufficienti di sicurezza ed efficacia.
CONTRAINDICATIONS
4.3 Controindicazioni
- Hypersensitivity to the active substance, to any of the excipients or any other ACE (Angiotensin
− Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri ACE-inibitori (inibitori dell’ Enzima di Conversione dell’ Angiotensina) (vedere paragrafo 6.1).
- History of angioedema (hereditary, idiopathic or due to previous angioedema with ACE inhibitors or
− Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o pregresso angioedema con ACE inibitori o AIIRAs).
- Extracorporeal treatments leading to contact of blood with negatively charged surfaces (see
− Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).
- Significant bilateral renal artery stenosis or renal artery stenosis in a single functioning kidney
− Stenosi bilaterale significativa dell' arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante.
- 2nd and 3rd trimester of pregnancy (see sections 4.4 and 4.6)
− Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
- Ramipril must not be used in patients with hypotensive or haemodynamically unstable states.
− Ramipril non deve essere usato in pazienti con ipotensione o emodinamicamente instabili.
SPECIAL WARNINGS AND PRECAUTIONS FOR USE
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’ impiego
Special populations Pregnancy:
23 Popolazioni particolari
ACE inhibitors such as ramipril, or Angiotensin II Receptor Antagonists (AIIRAs) should not be initiated during pregnancy.
La terapia con ACE inibitori, come ramipril, o Antagonisti del Recettore dell’ Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza.
Unless continued ACE inhibitor/ AIIRAs therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative anti-hypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’ uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore/ AIIRA.
When pregnancy is diagnosed, treatment with ACE inhibitors/ AIIRAs should be stopped immediately, and, if appropriate, alternative therapy should be started (see sections 4.3 and 4.6). o Patients at particular risk of hypotension
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/ AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
- Patients with strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system
• Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione
Patients with strongly activated renin-angiotensin-aldosterone system are at risk of an acute pronounced fall in blood pressure and deterioration of renal function due to ACE inhibition, especially when an ACE inhibitor or a concomitant diuretic is given for the first time or at first dose increase.
I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel deterioramento della funzione renale dovuto all’ ACE inibizione, specialmente quando l’ ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose.
24 Significant activation of renin-angiotensin-aldosterone system is to be anticipated and medical supervision including blood pressure monitoring is necessary, for example in:
Deve essere prevista un’ attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in:
- patients with severe hypertension
- pazienti con ipertensione grave;
- patients with decompensated congestive heart failure
- pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
- patients with haemodynamically relevant left ventricular inflow or outflow impediment (e. g.
- pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’ afflusso o al deflusso ventricolare
stenosis of the aortic or mitral valve)
sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica);
- patients with unilateral renal artery stenosis with a second functional kidney
- pazienti con stenosi unilaterale dell' arteria renale con secondo rene funzionante;
- patients in whom fluid or salt depletion exists or may develop (including patients with
- pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in
diuretics)
trattamento con i diuretici);
- patients with liver cirrhosis and/ or ascites
- pazienti con cirrosi epatica e/ o ascite;
- patients undergoing major surgery or during anaesthesia with agents that produce
- durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano
hypotension.
ipotensione.
Generally, it is recommended to correct dehydration, hypovolaemia or salt depletion before initiating treatment (in patients with heart failure, however, such corrective action must be carefully weighed out against the risk of volume overload).
In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ ipovolemia o la deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico).
- Transient or persistent heart failure post MI
Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico
- Patients at risk of cardiac or cerebral ischemia in case of acute hypotension
- Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta
The initial phase of treatment requires special medical supervision.
La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico.
o Elderly patients See section 4.2.
• Pazienti anziani Vedere paragrafo 4.2.
Surgery It is recommended that treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors such as ramipril should be discontinued where possible one day before surgery.
• Chirurgia Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’ enzima di conversione dell’ angiotensina come ramipril un giorno prima dell’ intervento chirurgico.
Monitoring of renal function Renal function should be assessed before and during treatment and dosage adjusted especially in the initial weeks of treatment.
• Monitoraggio della funzione renale La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento.
Particularly careful monitoring is required in patients with renal impairment (see section 4.2).
In pazienti con insufficienza renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2).
There is a risk of impairment of renal function, particularly in patients with congestive heart failure or after a renal transplant.
C’ è il rischio di un danneggiamento della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene.
Angioedema Angioedema has been reported in patients treated with ACE inhibitors including ramipril (see section 4.8).
24 • Angioedema Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8).
In case of angioedema, TRITACE must be discontinued.
In caso di angioedema, TRITACE deve essere interrotto.
Emergency therapy should be instituted promptly.
Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza.
Patient should be kept under observation for at least 12 to 24 hours and discharged after complete resolution of the symptoms.
I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia.
Intestinal angioedema has been reported in patients treated with ACE inhibitors including TRITACE (see section 4.8).
Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso TRITACE, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8).
These patients presented with abdominal pain (with or without nausea or vomiting).
Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito).
Anaphylactic reactions during desensitization The likelihood and severity of anaphylactic and anaphylactoid reactions to insect venom and other allergens are increased under ACE inhibition.
• Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate durante terapia con ACE inibitori.
A temporary discontinuation of TRITACE should be considered prior to desensitization.
Prima della desensibilizzazione deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione di TRITACE.
Hyperkalaemia Hyperkalaemia has been observed in some patients treated with ACE inhibitors including TRITACE.
• Iperkaliemia Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori incluso TRITACE.
Patients at risk for development of hyperkalaemia include those with renal insufficiency, age (> 70 years), uncontrolled diabetes mellitus, or those using potassium salts, potassium retaining diuretics and other plasma potassium increasing active substances, or conditions such as dehydration, acute cardiac decompensation, metabolic acidosis.
I pazienti a rischio di iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, età > 70 anni, con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che fanno aumentare il livello plasmatico del potassio, o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica.
If concomitant use of the above mentioned agents is deemed appropriate, regular monitoring of serum potassium is recommended (see section 4.5).
Se l’ uso di una delle sopraccitate sostanze è ritenuto necessario è raccomandato un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).
25 Neutropenia/ agranulocytosis Neutropenia/ agranulocytosis, as well as thrombocytopenia and anaemia, have been rarely seen and bone marrow depression has also been reported.
• Neutropenia/ agranulocitosi Sono state osservate raramente neutropenia/ agranulocitosi, così come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo.
It is recommended to monitor the white blood cell count to permit detection of a possible leucopoenia.
Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli bianchi per permettere l’ individuazione di una possibile leucopenia.
More frequent monitoring is advised in the initial phase of treatment and in patients with impaired renal function, those with concomitant collagen disease (e. g. lupus erythematosus or scleroderma), and all those treated with other medicinal products that can cause changes in the blood picture (see sections 4.5 and 4.8).
Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Ethnic differences ACE inhibitors cause higher rate of angioedema in black patients than in non black patients.
• Differenze etniche Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti neri rispetto a quelli non neri.
As with other ACE inhibitors, ramipril may be less effective in lowering blood pressure in black people than in non black patients, possibly because of a higher prevalence of hypertension with low renin level in the black hypertensive population.
Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’ abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione a basso livello di renina.
Cough Cough has been reported with the use of ACE inhibitors.
• Tosse Con l' uso di ACE-inibitori, è stata riportata tosse.
Characteristically, the cough is non- productive, persistent and resolves after discontinuation of therapy.
Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l’ interruzione della terapia.
ACE inhibitor-induced cough should be considered as part of the differential diagnosis of cough.
La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.
INTERACTION WITH OTHER MEDICINAL PRODUCTS AND OTHER FORMS OF INTERACTION
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Contra-indicated combinations
Associazioni controindicate
Extracorporeal treatments leading to contact of blood with negatively charged surfaces such as dialysis or haemofiltration with certain high-flux membranes (e. g. polyacrylonitril membranes) and low density lipoprotein apheresis with dextran sulphate due to increased risk of severe anaphylactoid reactions (see section 4.3).
Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici a carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’ aumento del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3).
If such treatment is required, consideration should be given to using a different type of dialysis membrane or a different class of antihypertensive agent.
Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’ uso di membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente.
Precautions for use
25 Precauzioni per l’ uso
Hyperkalaemia may occur, therefore close monitoring of serum potassium is required.
Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell’ Angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): può verificarsi iperkaliemia, quindi è richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici del potassio.
Potentiation of the risk of hypotension is to be anticipated (see section 4.2 for diuretics)
Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici).
Blood pressure monitoring is recommended.
Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dobutamide, dopamide, adrenalina) che possono ridurre l’ effetto antipertensivo di TRITACE: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.
Increased likelihood of haematological reactions (see section 4.4).
Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).
Excretion of lithium may be reduced by ACE inhibitors and therefore lithium toxicity may be increased.
Sali di litio: l’ escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata.
Lithium level must be monitored.
I livelli sierici di litio devono essere controllati.
Antidiabetic agents including insulin:
Antidiabetici inclusa insulina:
Hypoglycaemic reactions may occur.
Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche.
Blood glucose monitoring is recommended.
Pertanto si raccomanda uno stretto controllo della glicemia.
Reduction of the antihypertensive effect of TRITACE is to be anticipated.
Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico: deve essere prevista una possibile riduzione dell’ effetto antipertensivo di TRITACE.
Furthermore, concomitant treatment of ACE inhibitors and NSAIDs may lead to an increased risk of worsening of renal function and to an increase in kalaemia.
Inoltre, una terapia concomitante con ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia.
PREGNANCY AND LACTATION
4.6 Gravidanza e allattamento
TRITACE is not recommended during the first trimester of pregnancy (see section 4.4) and contraindicated during the second and third trimesters of pregnancy (see section 4.3).
L’ uso di TRITACE non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Epidemiological evidence regarding the risk of teratogenicity following exposure to ACE inhibitors during the first trimester of pregnancy has not been conclusive; however a small increase in risk cannot be excluded.
L’ evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’ esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio.
Unless continued ACE inhibitor therapy is considered essential, patients planning pregnancy should be changed to alternative anti-hypertensive treatments which have an established safety profile for use in pregnancy.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’ uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore.
When pregnancy is diagnosed, treatment with ACE inhibitors should be stopped immediately, and, if appropriate, alternative therapy should be started.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
(See also 5.3'Preclinical safety data ').
È noto che nella donna l’ esposizione ad ACE inibitori/ Antagonisti del Recettore dell’ Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “ Dati preclinici di sicurezza”).
Should exposure to ACE inhibitor have occurred from the second trimester of pregnancy, ultrasound check of renal function and skull is recommended.
Se dovesse verificarsi un’ esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
Newborns whose mothers have taken ACE inhibitors should be closely observed for hypotension, oliguria and hyperkalaemia (see also sections 4.3 and 4.4).
I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente osservati per quanto riguarda l’ ipotensione, l’ oliguria e l’ iperkaliemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Because insufficient information is available regarding the use of ramipril during breastfeeding (see section 5.2), ramipril is not recommended and alternative treatments with better established safety profiles during breast-feeding are preferable, especially while nursing a newborn or preterm infant.
Poiché le informazioni sull’ uso di ramipril durante l’ allattamento sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’ allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine.
EFFECTS ON ABILITY TO DRIVE AND USE MACHINES
26 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
Some adverse effects (e. g. symptoms of a reduction in blood pressure such as dizziness) may impair the patient’ s ability to concentrate and react and, therefore, constitute a risk in situations where these abilities are of particular importance (e. g. operating a vehicle or machinery).
Alcuni effetti indesiderati (per es. sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli).
This can happen especially at the start of treatment, or when changing over from other preparations.
Questo può verificarsi in modo particolare all’ inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un’ altra terapia.
After the first dose or subsequent increases in dose it is not advisable to drive or operate machinery for several hours.
Dopo la prima dose o incremento di dose non è consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.
UNDESIRABLE EFFECTS
4.8 Effetti indesiderati
The safety profile of ramipril includes persistent dry cough and reactions due to hypotension.
Il profilo di sicurezza di ramipril include tosse secca persistente e reazioni dovute all’ ipotensione.
Serious adverse reactions include angioedema, hyperkalaemia, renal or hepatic impairment, pancreatitis, severe skin reactions and neutropenia/ agranulocytosis.
Reazioni avverse gravi comprendono angioedema, iperkaliemia, danno epatico o renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/ agranulocitosi.
Adverse reactions frequency is defined using the following convention:
La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando la seguente convenzione:
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Molto comuni (≥ 1/ 10); comuni (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comuni (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); rari (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto rari (< 1/ 10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
All’ interno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Cardiac disorders
Patologie cardiache
Common
pectoris
Uncommon Myocardial ischaemia including angina pectoris or myocardial infarction,
tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico Depressione Patologie sistema
Rare
Tremore,
Very rare
Ischemia
Not known
Patologie del
tachycardia, arrhythmia, palpitations, oedema peripheral Blood and lymphatic system disorders
Cefalea,
Eosinophilia
Vertigini,
White blood cell count decreased (including neutropenia or agranulocytosis), red blood cell count decreased, haemoglobin decreased, platelet count decreased
disordini
Bone marrow failure, pancytopenia, haemolytic anaemia
cerebrale quale
Nervous system disorders
sistema nervoso
Headache, dizziness
capogiri
Vertigo, paraesthesia, ageusia, dysgeusia,
parestesia, ageusia, disgeusia
Tremor, balance disorder
dell’ equilibrio
Cerebral ischaemia including ischaemic stroke and transient ischaemic attack, psychomotor skills impaired, burning sensation, parosmia
ictus ischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle capacità psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia
Eye disorders
Patologie dell’ occhio Patologie dell’ orecchio e del labirinto
Visual disturbance including blurred vision
Disturbi della vista inclusa visione offuscata
Conjunctivitis
Congiuntivite Danni all’ udito, tinnito
Ear and labyrinth disorders
Patologie
Hearing impaired, tinnitus
respiratorie,
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
non produttiva, o
Non-productive tickling cough, bronchitis, sinusitis, dyspnoea
orie, non produttiva, o
Bronchospasm including asthma aggravated, nasal congestion
incluso
Gastrointestinal disorders
toraciche mediastiniche
Gastrointestinal inflammation, digestive disturbances, abdominal discomfort, dyspepsia, diarrhoea, nausea, vomiting
bronchite, sinusite, dispnea
Pancreatitis (cases of fatal outcome have been very exceptionally reported with ACE inhibitors), pancreatic enzymes increased, small bowel angioedema,
aggravament o dell’ asma, congestione nasale
Glossitis
Glossite
Aphtous stomatitis
Afte, stomatiti
abdominal pain upper including gastritis, constipation, dry mouth
parte dell’ addome quale gastrite, stipsi, secchezza
28
alta
Renal and urinary disorders
Patologie renali e urinarie
Renal impairment including renal failure acute, urine output increased,
Danno renale inclusa insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urine, peggiorament o di 28 proteinuria preesistente, aumento dell’ azotemia, aumento della creatininemia
worsening of a pre-existing proteinuria, blood urea increased, blood creatinine increased
Dermatite
Skin and subcutaneous tissue disorders
Fotosensibilizz
Rash in particular maculo-papular
in Angioedema; Patologie della Rash
Angioedema; very exceptionally, the airway obstruction resulting from angioedema may have a fatal outcome; pruritus, hyperhidrosis
di
Exfoliative dermatitis, urticaria, onycholysis,
eccezionali, papulare Stevens- l’ ostruzione Johnson,
Photosensitivit y reaction
eritema
Toxic epidermal necrolysis, Stevens- Johnson syndrome, erythema multiforme, pemphigus, psoriasis aggravated, dermatitis psoriasiform, pemphigoid or lichenoid exanthema or enanthema, alopecia
aeree dovuta multiforme, all’ angioede pemfigo, ma può avere aggravamento esito fatale; della psoriasi, prurito, dermatite iperidrosi. psoriasiforme,
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Patologie sistema
Muscle spasms, myalgia
Spasmi muscolari, mialgia
Metabolism and nutrition disorders
muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Disturbi metabolismo e
Blood potassium increased
del
Anorexia, decreased appetite,
Aumento della Anoressia, kaliemia diminuzione
Blood sodium decreased
Diminuzione della sodiemia
Vascular
dell’ appetito
Hypotension,
Ipotensione, ipotensione ortostatica, sincope
Flushing Vascular
Vampate
Vascular Hypotension, Flushing Vascular
Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite
Raynaud’ s
Fenomeno Raynaud
disorders
Patologie
orthostatic blood pressure decreased, syncope
affaticamento condizioni relative alla sede di somministrazion e Disturbi sistema immunitario
stenosis, hypoperfusion, vasculitis
Reazioni anafilattiche o anafilattoidi, aumento degli anticorpi antinucleo
phenomenon
Patologie epatobiliari
General disorders and
Aumento degli enzimi epatici e/ o
Chest pain, fatigue
Ittero colestatico, danno
Pyrexia
epatocellulare
Asthenia
coniugata
administration site conditions
(l’ esito fatale
Immune system disorders
stato
Anaphylactic or anaphylactoid reactions, antinuclear antibody increased
molto
Hepatobiliary disorders
eccezionale) Ginecomastia Patologie dell’ apparato
Hepatic enzymes and/ or bilirubin conjugated increased,
Impotenza erettile
Jaundice cholestatic, hepatocellular damage
riproduttivo della mammella
Acute hepatic failure, cholestatic or cytolytic hepatitis (fatal outcome has been very exceptional).
e
Transient erectile impotence, libido decreased
transitoria, diminuzione della libido
Psychiatric disorders
Disturbi psichiatrici
Depressed mood, anxiety, nervousness, restlessness, sleep disorder including somnolence
Umore depresso, ansietà, nervosismo, irritabilità, disturbi del sonno inclusa sonnolenza
Confusional state
Stato confusionale
Disturbance in attention
Disturbi dell’ attenzione
OVERDOSE
4.9 Sovradosaggio
Symptoms associated with overdosage of ACE inhibitors may include excessive peripheral vasodilatation (with marked hypotension, shock), bradycardia, electrolyte disturbances, and renal failure.
I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, scompenso renale.
The patient should be closely monitored and the treatment should be symptomatic and supportive.
I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.
Suggested measures include primary detoxification (gastric lavage, administration of adsorbents) and measures to restore haemodynamic stability, including, administration of alpha 1 adrenergic agonists or angiotensin II (angiotensinamide) administration.
Le principali misure suggerite includono detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di agonisti alfa 1 adrenengici o angiotensina II (angiotensinamide).
Ramiprilat, the active metabolite of ramipril is poorly removed from the general circulation by haemodialysis.
Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l’ emodialisi.
PHARMACODYNAMIC PROPERTIES
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Pharmacotherapeutic group:
ACE-inibitori; codice A. T. C.:
Mechanism of action
Meccanismo d' azione
In plasma and
Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l' enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II).
30 tissue this enzyme catalyses the conversion of angiotensin I to the active vasoconstrictor substance angiotensin II, as well as the breakdown of the active vasodilator bradykinin.
Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatore bradichinina.
Reduced angiotensin II formation and inhibition of bradykinin breakdown lead to vasodilatation.
La ridotta formazione di angiotensina II e l’ inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.
Since angiotensin II also stimulates the release of aldosterone, ramiprilat causes a reduction in aldosterone secretion.
Poiché l’ angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’ aldosterone.
The average response to ACE inhibitor monotherapy was lower in black (Afro- Caribbean) hypertensive patients (usually a low-renin hypertensive population) than in non-black patients.
La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri.
Pharmacodynamic effects
Effetti farmacodinamici
Antihypertensive properties:
Proprietà antipertensive:
Administration of ramipril causes a marked reduction in peripheral arterial resistance.
La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche.
Generally, there are no major changes in renal plasma flow and glomerular filtration rate.
Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né l’ indice di filtrazione glomerulare.
In most patients the onset of the antihypertensive effect of a single dose becomes apparent 1 to 2 hours after oral administration.
La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.
The antihypertensive effect of a single dose usually lasts for 24 hours.
Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l' azione antipertensiva si manifesta dopo 1-2 ore dall' assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore.
The maximum antihypertensive effect of continued treatment with ramipril is generally apparent after 3 to 4 weeks.
L' effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si ottiene generalmente dopo 3- 4 settimane di trattamento.
It has been shown that the antihypertensive effect is sustained under long term therapy lasting 2 years.
È stato dimostrato che l' effetto antipertensivo si mantiene per terapie protratte fino a 2 anni.
Abrupt discontinuation of ramipril does not produce a rapid and excessive rebound increase in blood pressure.
30 L' interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa.
Heart failure:
Insufficienza cardiaca:
In addition to conventional therapy with diuretics and optional cardiac glycosides, ramipril has been shown to be effective in patients with functional classes II-IV of the New-York Heart Association.
Ramipril ha mostrato di essere efficace, in aggiunta alla terapia convenzionale con diuretici e glucosidi cardiaci, in pazienti con classi funzionali II-IV definite dalla New-York Heart Association.
The drug had beneficial effects on cardiac haemodynamics (decreased left and right ventricular filling pressures, reduced total peripheral vascular resistance, increased cardiac output and improved cardiac index).
Il farmaco ha avuto effetti benefici sull’ emodinamica cardiaca (diminuzione della pressione di riempimento dei ventricoli sinistro e destro, riduzione della resistenza vascolare totale periferica, aumento della portata cardiaca, e miglioramento dell’ indice cardiaco).
It also reduced neuroendocrine activation.
Riduce inoltre l’ attivazione neuroendocrina.
Clinical efficacy and safety
Efficacia e sicurezza clinica
Cardiovascular prevention/ Nephroprotection;
Prevenzione cardiovascolare/ nefroprotezione:
A preventive placebo-controlled study (the HOPE-study), was carried out in which ramipril was added to standard therapy in more than 9,200 patients.
E’ stato condotto uno studio di prevenzione controllato con placebo (lo studio HOPE) in cui ramipril è stato aggiunto alla terapia standard in più di 9.200 pazienti.
Patients with increased risk of cardiovascular disease following either atherothrombotic cardiovascular disease (history of coronary heart disease, stroke or peripheral vascular disease) or diabetes mellitus with at least one additional risk factor (documented microalbuminuria, hypertension, elevated total cholesterol level, low high-density lipoprotein cholesterol level or cigarette smoking) were included in the study.
Pazienti con un aumentato rischio di patologie cardiovascolari conseguenti a patologie cardiovascolari aterotrombotiche (coronaropatia, ictus o patologie vascolari periferiche) o diabete mellito con almeno un fattore di rischio aggiuntivo (microalbuminuria documentata, ipertensione, livello del colesterolo totale elevato, basso livello di colesterolo HDL, o fumo), sono stati inclusi nello studio.
The study showed that ramipril statistically significantly decreases the incidence of myocardial infarction, death from cardiovascular causes and stroke, alone and combined (primary combined events).
Lo studio ha mostrato che il ramipril diminuisce in maniera statisticamente significativa l’ incidenza dell’ infarto miocardico, la morte per cause cardiovascolari e l’ ictus, da soli o combinati (eventi primari combinati).
The HOPE study:
Studio HOPE: principali risultati
Placebo relative risk (95% interval)
rischio relativo (intervallo di confidenza 95%)
All patients
Tutti i pazienti
n=4,645
n = 4,645
N=4,652
n = 4,652
Primary combined events Myocardial infarction Death from cardiovascular causes Stroke
Evento primario combinato Infarto del miocardio Morte per cause cardiovascolari Ictus
14.0 9.9 6.1 3.4
14.0 9.9 6.1 3.4
17.8 12.3 8.1 4.9
17.8 12.3 8.1 4.9
0.78 (0.70-0.86) 0.80 (0.70-0.90) 0.74 (0.64-0.87) 0.68 (0.56-0.84)
0.78 (0.70 – 0.86) 0.80 (0.70-0.90) 0.74 (0.64-0.87) 0.68 (0.56-0.84)
< 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001
< 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001
Secondary endpoints
Morte per ogni causa
31
12.2
Death from any cause Need for Revascularisation Hospitalisation for unstable angina
Necessità di rivascolarizzazione Ospedalizzazione per angina instabile
10.4 16.0 12.1
16.0 12.1
12.2 18.3 12.3
18.3 12.3
0.84 (0.75-0.95) 0.85 (0.77-0.94) 0.98 (0.87-1.10)
0.85 (0.77-0.94) 0.98 (0.87-1.10)
0.005 0.002 NS
0.002 NS
Hospitalisation for heart failure Complications related to diabetes
Ospedalizzazione per insufficienza cardiaca
3.2 6.4
6.4
3.5 7.6
7.6
0.88 (0.70-1.10) 0.84 (0.72-0.98)
0.84 (0.72-0.98)
0.25 0.03
0.03
The MICRO-HOPE study, a predefined substudy from HOPE, investigated the effect of the addition of ramipril 10 mg to the current medical regimen versus placebo in 3,577 patients at least ≥ 55 years old (with no upper limit of age), with a majority of type 2 diabetes (and at least another CV risk factor), normotensive or hypertensive.
Lo studio MICRO – HOPE, un sottostudio predefinito dallo studio HOPE, ha valutato l’ effetto dell’ aggiunta del ramipril 10 mg all’ attuale regime verso placebo in 3.577 pazienti con età ≥ 55 anni (senza limite superiore di età), la maggioranza con diabete di tipo 2 (e almeno un altro fattore di rischio CV) normotesi o ipertesi.
The primary analysis showed that 117 (6.5%) participants on ramipril and 149 (8.4%) on placebo developed overt nephropathy, which corresponds to a RRR 24%; 95% CI [3-40], p = 0.027.
L’ analisi primaria dei risultati ha mostrato che 117 (6,5%) partecipanti trattati con ramipril e 149 (8,4%) trattati con placebo hanno sviluppato nefropatia conclamata, che corrisponde a una Riduzione del Rischio Relativo (RRR) del 24%; 95% IC [3-40], p = 0,027.
The REIN study, a multicenter randomized, double-blind parallel group, placebo-controlled study aimed at assessing the effect of treatment with ramipril on the rate of decline of glomerular function rate (GFR) in 352 normotensive or hypertensive patients (18-70 years old) suffering from mild (i. e. mean urinary protein excretion > 1 and < 3 g/ 24 h) or severe proteinuria (≥ 3 g/ 24 h) due to chronic non-diabetic nephropathy.
Lo studio REIN, multicentrico randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli, controllato con placebo, era mirato a dimostrare l’ effetto del trattamento con ramipril sulla velocità di diminuzione della funzione glomerulare (GFR) in 352 pazienti normotesi o ipertesi (18-70 anni di età) con proteinuria lieve (cioè escrezione urinaria di proteine > 1 e < 3 g/ 24 ore) o grave (≥ 3 g/ 24 ore) dovuta
Both subpopulations were prospectively stratified.
31 a nefropatia cronica di origine non diabetica.
The main analysis of patients with the most severe proteinuria (stratum prematurely disrupted due to benefit in ramipril group) showed that the mean rate of GFR decline per month was lower with ramipril than with placebo; -0.54 (0.66) vs. -0.88 (1.03) ml/ min/ month, p = 0.038.
L’ analisi principale dei pazienti affetti dalla proteinuria più grave (strato prematuramente separato a causa del beneficio riscontrato nel gruppo del ramipril) ha mostrato che la velocità media di diminuzione del GFR per mese è stata più bassa con ramipril rispetto al placebo; -0,54 (0,66) vs. -0,88 (1,03) ml/ min/ mese, p = 0,038.