qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
@EMEA 2004
Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’ incidenza di base.
Although there is no evidence that the incidence of congenital anomalies in offspring of patients taking< Zocord > or another closely related HMG-CoA reductase inhibitor differs from that observed in the general population, maternal treatment with < Zocord > may reduce the foetal levels of mevalonate which is a precursor of cholesterol biosynthesis.
Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’ incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con < Zocord > od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con < Zocord > può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo.
Atherosclerosis is a chronic process, and ordinarily discontinuation of lipid-lowering medicinal products during pregnancy should have little impact on the long-term risk associated with primary hypercholesterolaemia.
L’ aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l’ interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria.
For these reasons ,< Zocord > should not be used in women who are pregnant, trying to become pregnant or suspect they are pregnant.
Per queste ragioni, < Zocord > non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza.
(See section 4.3.)
Il trattamento con < Zocord > deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere sezione 4.3).
Lactation
Allattamento
It is not known whether simvastatin or its metabolites are excreted in human milk.
Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno.
Because many medicinal products are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions, women taking< Zocord > should not breast-feed their infants (see section 4.3).
Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiché potrebbero verificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumono < Zocord > non devono allattare (vedere sezione 4.3).
< Zocord > has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
< Zocord > ha un’ influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare e sull’ uso di macchinari.
However, when driving vehicles or operating machines, it should be taken into account that dizziness has been reported rarely in post-marketing experiences.
Deve essere tuttavia preso in considerazione il fatto che è stato raramente segnalato capogiro durante la guida o l’ utilizzo di macchinari nell’ esperienza post-marketing.
The frequencies of the following adverse events, which have been reported during clinical studies and/ or post-marketing use, are categorized based on an assessment of their incidence rates in large, long-term, placebo-controlled, clinical trials including HPS and 4S with 20,536 and 4,444 patients, respectively (see section 5.1).
Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/ o dell’ uso post-marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l’ HPS e il 4S con 20536 e 4444 pazienti rispettivamente (vedere sezione 5.1).
For HPS, only serious adverse events were recorded as well as myalgia, increases in serum transaminases and CK.
Per l’ HPS sono stati registrati solo eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK.
For 4S, all the adverse events listed below were recorded.
Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti avversi elencati sotto.
If the incidence rates on simvastatin were less than or similar to that of placebo in these trials, and there were similar reasonably causally related spontaneous report events, these adverse events are categorized as “ rare”.
Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalità, questi eventi avversi sono stati classificati come “ rari”.
In HPS (see section 5.1) involving 20,536 patients treated with 40 mg/ day of< Zocord > (n = 10,269) or placebo (n = 10,267), the safety pr ofiles were comparable between patients treated with < Zocord > 40 mg and patients treated with placebo over the mean 5 years of the study.
Nell’ HPS (vedere sezione 5.1) su 20536 pazienti trattati con Zocord 40 mg/ die (n = 10269) o placebo (n = 10267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con Zocord 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio.
Discontinuation rates due to side effects were comparable (4.8% in patients treated with< Zocord > 40 mg compared with 5.1% in patients treated with placebo).
I tassi di interruzione del trattamento dovuta ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con Zocord 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo).
The incidence of myopathy was < 0.1% in patients treated with< Zocord > 40 mg.
L’ incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con Zocord 40 mg.
Elevated transaminases (> 3 x ULN confirmed by repeat test) occurred in 0.21% (n = 21) of patients treated with< Zocord > 40 mg compared with 0.09% (n = 9) of patients treated with placebo.
Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con Zocord 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.
Very common (> 1/ 10), Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1000), Very Rare (< 1/ 10,000) including isolated reports.
Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (> 1/ 10), comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10), non comune (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), raro (≥ 1/ 10000, < 1/ 1000), molto raro (< 1/ 10000) incluse segnalazioni isolate.
Blood and lymphatic system disorders:
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico:
Rare: anaemia
Rari: anemia
CPMP/ 459/ 04 Rare: hepatitis/ jaundice
 EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04 Disturbi del sistema nervoso:
@EMEA 2004
Apparato gastrointestinale:
Skin and subcutaneous tissue disorders:
Rari: epatite/ ittero
Rare: rash, pruritus, alopecia
Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders:
Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo:
Rare: myopathy, rhabdomyolysis (see section 4.4), myalgia, muscle cramps
Rari: miopatia, rabdomiolisi (vedere sezione 4.4), mialgia, crampi muscolari
General disorders and administration site conditions:
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione:
Rare: asthenia
Rari: astenia
An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included some of the following features: angioedema, lupus-like syndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopenia, eosinophilia, ESR increased, arthritis and arthralgia, urticaria, photosensitivity, fever, flushing, dyspnoea and malaise.
E’ stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.
Investigations:
Ricerche:
Rare: increases in serum transaminases (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, γ - glutamyl transpeptidase) (see section 4.4 Hepatic effects), elevated alkaline phosphatase; increase in serum CK levels (see section 4.4).
Rari: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, γ -glutamil transpeptidasi) (vedere sezione 4.4 Effetti epatici), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica (vedere sezione 4.4).
To date, a few cases of overdosage have been reported; the maximum dose taken was 3.6 g.
Fino ad oggi sono stati segnalati un numero limitato di casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g.
All patients recovered without sequelae.
Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze.
There is no specific treatment in the event of overdose.
Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio.
In this case, symptomatic and supportive measures should be adopted.
In questo caso devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.
HMG-CoA reductase inhibitor ATC-Code:
Gruppo farmacoterapeutico: inibitori della HMG-CoA reduttasi Codice ATC:
After oral ingestion, simvastatin, which is an inactive lactone, is hydrolyzed in the liver to the corresponding active beta-hydroxyacid form which has a potent activity in inhibiting HMG-CoA reductase (3 hydroxy – 3 methylglutaryl CoA reductase).
A seguito di ingestione orale la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzato nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida che ha una potente attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi (3 idrossi-3 metilglutaril CoA reduttasi).
This enzyme catalyses the conversion of HMG-CoA to mevalonate, an early and rate-limiting step in the biosynthesis of cholesterol.
Questo enzima catalizza la conversione dell’ HMG-CoA in mevalonato, una reazione precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.
< Zocord > has been shown to reduce both normal and elevated LDL-C concentrations.
< Zocord > ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate.
LDL is formed from very-low-density protein (VLDL) and is catabolised predominantly by the high affinity LDL receptor.
L’ LDL si forma a partire dalla proteina a densità molto bassa (VLDL) e viene catabolizzato principalmente dal recettore LDL ad alta affinità.
The mechanism of the LDL-lowering effect of< Zocord > may involve both reduction of VLDL-cholesterol (VLDL-C) concentration and induction of the LDL receptor, leading to reduced production and increased catabolism of LDL-C.
Il meccanismo dell’ effetto di riduzione dell’ LDL di < Zocord > può coinvolgere sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (C-VLDL) che l’ induzione del recettore LDL portando ad una riduzione della produzione e ad un aumento del catabolismo dell’ C-LDL.
Apolipoprotein B also falls substantially during treatment with< Zocord >.
Anche l’ apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con < Zocord >.
In addition ,< Zocord > moderately increases HDL-C and reduces plasma TG.
Inoltre < Zocord > aumenta moderatamente l’ C-HDL e riduce i TG plasmatici.
In this study, 10,269 patients were treated with< Zocord > 40 mg/day and 10,267 patients were treated with placebo for a mean duration of 5 years.
Come risultato di queste alterazioni i rapporti tra colesterolo totale e C-HDL e C-LDL e C-HDL sono ridotti.
CPMP/ 459/ 04 Treatment with< Zocord > 40 mg/day compared with
 EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04
@EMEA 2004 all
Al basale 6.793 pazienti (33%) avevano livelli dell’ C-LDL al di sotto dei 116 mg/ dl; 5.063 pazienti (25%) avevano livelli compresi fra 116 mg/ dl e 135 mg/ dl; e 8.680 pazienti (42%) avevano livelli superiori a 135 mg/ dl.
cause mortality (1328 [12.9%] for simvastatin-treated patients versus 1507 [14.7%] for patients given placebo; p = 0.0003), due to an 18% reduction in coronary death rate (587 [5.7%] versus 707 [6.9%]; p = 0.0005; absolute risk reduction of 1.2%).
Il trattamento con < Zocord > 40 mg/ die paragonato con placebo ha ridotto in maniera significativa il rischio di mortalità per tutte le cause (1.328 [12,9%] per i pazienti trattati con simvastatina rispetto a 1.507 [14,7%] per i pazienti trattati con placebo; p = 0.0003), a causa di una riduzione del 18% del tasso di decesso coronarico (587 [5,7%] vs 707 [6,9%]; p = 0,0005; riduzione dell’ 1,2% del rischio assoluto).
The reduction in non-vascular deaths did not reach statistical significance .< Zocord > also decreased the risk of major coronary events (a composite endpoint comprised of non-fatal MI or CHD death) by 27% (p < 0 .0001). < Zocord > reduced the need for undergoing coronary revascularization procedures (including coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) and peripheral and other non-coronary revascularization procedures by 30% (p < 0.0001) and 16% (p = 0.006), respectively. < Zocord > reduced the risk of stroke by 25% (p < 0.0001), attributable to a 30% reduction in ischemic stroke (p < 0.0001).
La riduzione nei decessi non vascolari non ha raggiunto una significatività statistica. < Zocord > ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito comprensivo di IM non fatale e decessi CHD) del 27% (p < 0,0001). < Zocord > ha ridotto il bisogno di procedure di rivascolarizzazione coronarica (inclusi i by-pass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) e di procedure di rivascolarizzazione periferica e di altra procedure di rivascolarizzazione non coronarica del 30% (p < 0,0001) e del 16% (p = 0,006), rispettivamente. < Zocord > ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p < 0,0001) attribuibile al 30% di riduzione di ictus ischemico (p < 0,0001).
In addition, within the subgroup of patients with diabetes ,< Zocord > reduced the risk of developing macrovascular complications, including peripheral revascularization procedures (surgery or angioplasty), lower limb amputations, or leg ulcers by 21% (p = 0.0293).
Inoltre all’ interno del sottogruppo dei pazienti con diabete, < Zocord > ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere della gamba del 21% (p = 0,0293).
The proportional reduction in event rate was similar in each subgroup of patients studied, including those without coronary disease but who had cerebrovascular or peripheral artery disease, men and women, those aged either under or over 70 years at entry into the study, presence or absence of hypertension, and notably those with LDL cholesterol below 3.0 mmol/ l at inclusion.
La riduzione proporzionale del tasso di eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo dei pazienti studiati inclusi quelli senza coronaropatia ma con patologia cerebrovascolare o delle arterie periferiche, donne e uomini, quelli con età al di sopra dei 70 anni al momento dell’ entrata nello studio, presenza o assenza di ipertensione e in maniera precipua quelli con colesterolo LDL al di sotto di 3,0 mmol/ L all’ inclusione.
In the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), the effect of therapy with< Zocord > on total mortality was assessed in 4,444 patients with CHD and baseline total cholesterol 212-309 mg/dL (5.5-8.0 mmol/L).
Nello Scandinavian Sinvastatin Survival Study (4S), l’ effetto della terapia con < Zocord > sulla mortalità totale è stato valutato su 4.444 pazienti con CHD e un colesterolo totale al basale di 212-309 mg/ dL (5,5- 8,0 mmol/ L).
In this multicenter, randomised, double-blind, placebo-controlled study, patients with angina or a previous myocardial infarction (MI) were treated with diet, standard care, and either< Zocord > 20-40 mg/day (n = 2,221) or placebo (n = 2,223) for a median duration of 5.4 years. < Zocord > reduced the risk of death by 30% (absolute risk reduction of 3.3%).
In questo studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, i pazienti con angina o con precedente infarto del miocardio (IM) sono stati trattati con dieta, misure di trattamento standard e < Zocord > 20-40 mg/ die (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) per una durata mediana di 5.4 anni. < Zocord > ha ridotto il rischio di decesso del 30% (riduzione del rischio assoluto 3,3%).
The risk of CHD death was reduced by 42% (absolute risk reduction of 3.5%) .< Zocord > also decreased the risk of having major coronary events (CHD death plus hospital-verified and silent nonfatal MI) by 34%.
Il rischio di decesso CHD è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto del 3,5%). < Zocord > ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (decesso CHD più IM non fatale silente accertata in ospedale) del 34%.
Furthermore ,< Zocord > significantly reduced the risk of fatal plus nonfatal cerebrovascular events (stroke and transient ischemic attacks) by 28%.
Inoltre < Zocord > ha ridotto in misura significativa il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacco ischemico transitorio) del 28%.
There was no statistically significant difference between groups in non-cardiovascular mortality.
Non vi è stata differenza statistica significativa fra i gruppi per quanto riguarda la mortalità non cardiovascolare.
Primary Hypercholesterolaemia and Combined Hyperlipidaemia In studies comparing the efficacy and safety of simvastatin 10, 20, 40 and 80 mg daily in patients with hypercholesterolemia, the mean reductions of LDL-C were 30, 38, 41 and 47%, respectively.
Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata Negli studi di confronto su efficacia e sicurezza di simvastatina 10, 20, 40 e 80 mg/ die in pazienti con ipercolesterolemia, le riduzioni medie di C-LDL sono state del 30, 38, 41 e 47%, rispettivamente.
In studies of patients with combined (mixed) hyperlipidaemia on simvastatin 40 mg and 80 mg, the median reductions in triglycerides were 28 and 33% (placebo:
Negli studi sui pazienti con iperlipidemia combinata (mista) su simvastatina 40 mg e 80 mg le riduzioni mediane dei trigliceridi sono state del 28 e del 33% (placebo:
2%), respectively, and mean increases in HDL-C were 13 and 16% (placebo:
2%), rispettivamente, e gli incrementi medi del C-HDL sono stati del 13 e del 16% (placebo:
3%), respectively.
3%), rispettivamente.
Simvastatin is an inactive lactone which is readily hydrolyzed in vivo to the corresponding beta-hydroxyacid, a potent inhibitor of HMG-CoA reductase.
La simvastatina è un lattone inattivo prontamente idrolizzato in vivo nella forma beta-idrossiacida corrispondente, un potente inibitore della HMG-CoA riduttasi.
Hydrolysis takes place mainly in the liver; the rate of hydrolysis in human plasma is very slow.
L’ idrolisi ha luogo principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi a livello del plasma umano è molto lenta.
Concomitant food intake does not affect the absorption.
Assorbimento
CPMP/ 459/ 04 Distribution
 EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04
44/ 46
38/ 40
@EMEA 2004
La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non vi è alcuna accumulazione del farmaco dopo dosaggio multiplo.
The protein binding of simvastatin and its active metabolite is > 95%.
Distribuzione Simvastatina ed il suo metabolita attivo sono legate alle proteine in misura superiore al 95%.
Elimination Simvastatin is a substrate of CYP3A4 (see sections 4.3 and 4.5).
Eliminazione La simvastatina è un substrato del CYP 3A4 (vedere sezioni 4.3 e 4.5).
The major metabolites of simvastatin present in human plasma are the beta-hydroxyacid and four additional active metabolites.
I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e 4 altri metaboliti attivi.
Following an oral dose of radioactive simvastatin to man, 13% of the radioactivity was excreted in the urine and 60% in the faeces within 96 hours.
Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell’ uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore.
The amount recovered in the faeces represents absorbed medicinal product equivalents excreted in bile as well as unabsorbed medicinal product.
La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del farmaco escreti nella bile e quelli non assorbiti.
Following an intravenous injection of the beta-hydroxyacid metabolite, its half-life averaged 1.9 hours.
Dopo iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, l’ emivita media di quest’ ultimo è stata di 1,9 ore.
An average of only 0.3% of the IV dose was excreted in urine as inhibitors.
Solo una media dello 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come sostanze inibitorie.
Based on conventional animal studies regarding pharmacodynamics, repeated dose toxicity, genotoxicity and carcinogenicity, there are no other risks for the patient than may be expected on account of the pharmacological mechanism.
Sulla base di studi animali convenzionali su farmacodinamica, tossicità con dose ripetuta, genotossicità e carcinogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli attesi sulla base del meccanismo farmacologico.
At maximally tolerated doses in both the rat and the rabbit, simvastatin produced no foetal malformations, and had no effects on fertility, reproductive function or neonatal development.
Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali, e non ha avuto effetti sulla fertilità, la funzione riproduttiva o lo sviluppo neonatale.
[To be implemented nationally]
[da implementare localmente]
6.6 Instructions for use and handling
6.6 Istruzioni per l' impiego e la manipolazione
No special requirements.
 EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04 Nessuna istruzione particolare.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
DATE OF FIRST AUTHORIZATION/ RENEWAL OF AUTHORIZATION
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
DATE OF (PARTIAL) REVISION OF THE TEXT
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
LIST OF THE NAMES, PHARMACEUTICAL FORMS, STRENGTHS OF THE MEDICINAL PRODUCTS, ROUTES OF ADMINISTRATION, MARKETING AUTHORISATION HOLDERS IN THE MEMBER STATES Member State
ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEL DOSAGGIO, DELLE VIE DI SOMMINISTRAZIONE, DEI TITOLARI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO NEGLI STATI MEMBRI
film-coated tablet
Compressa rivestita con film
oral drops, solution
Gocce orali, soluzione
oral solution
Soluzione orale
McNeil Roderveld 1 B – 2600 Berchem Belgium
McNeil Roderveld 1 B – 2600 Berchem Belgio
Box 22679 1523 Nicosia Cyprus
Box 22679 1523 Nicosia Cipro
UCB Pharma SA (BRAINE) Chemin du Foriest Braine-l'Alleud B-1420 Belgium
UCB Pharma SA (BRAINE) Chemin du Foriest Braine-l'Alleud B-1420 Belgio
3 Member State
3 Stato membro
McNeil, a division of Janssen- Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 ESPOO
McNeil, a division of Janssen-Cilag Oy Metsänneidonkuja 8 02130 ESPOO
4 Member State
4 Stato membro
5 Member State
5 Stato membro
10 D-40789 Monheim Germany
10 D-40789 Monheim Germania
6 Member State
6 Stato membro
1 D-76139 Karlsruhe GERMANY
1 D-76139 Karlsruhe Germania
UCB Magyarország Kft Árpád fejedelem útja 26-28 1023 Budapest Hungary
UCB Magyarország Kft Árpád fejedelem útja 26-28 1023 Budapest Ungheria
ZYRTEC FILMTABLETTA
ZYRTEC FILMTABLETT A
ZYRTEC START FILMTABLETTA
ZYRTEC START FILMTABLETT A
7 Member State
7 Stato membro
Sinutab Decongestif & Antihistaminicum
Sinutab Decongestif & Antihistaminicu m
Pfizer Consumer Healthcare BV Rivium Westlaan 142 NL-2909 LD Capelle a/ d IJsel Nederland
Pfizer Consumer Healthcare BV Rivium Westlaan 142 NL-2909 LD Capelle a/ d IJsel Paesi Bassi
Lage Mosten 33 NL-4822 NK Breda Nederland
Lage Mosten 33 NL-4822 NK Breda Paesi Bassi
McNeil Sweden AB, Sollentuna Sweden
McNeil Sweden AB, Sollentuna Svezia
Pfizer Consumer Healthcare (GB) Walton Oaks Dorking Road, Walton on the Hill KT 20 7 NS, Surrey Great Britain
Pfizer Consumer Healthcare (GB) Walton Oaks Dorking Road, Walton on the Hill KT 20 7 NS, Surrey Regno Unito
Maria I Piso 1 A Quinta da Fonte 2770-229 Paco de Arcos Portugal
Maria I Piso 1 A Quinta da Fonte 2770-229 Paco de Arcos Portogallo
UCB SA Pharma Secteur Chemin du Foriest, B-1420 Braine l´Alleud Belgium
UCB SA Pharma Secteur Chemin du Foriest, B-1420 Braine l´Alleud Belgio
Alfonso XII, 587 08918 Badalona (Barcelona) Spain
Alfonso XII, 587 08918 Badalona (Barcelona) Spagna
Lacer SA Sardenya 346 - 350 E - 08025 Barcelona Spain
Lacer SA Sardenya 346 - 350 E - 08025 Barcelona Spagna
15 Member State
16 Stato membro
Avenida de Barcelona, 239 08750 Molins de Rei (Barcelona) Spain
Avenida de Barcelona, 239 08750 Molins de Rei (Barcelona) Spagna
UCB Nordic A/ S Arne Jacobsens Allé 15 DK-2300 Kobenhavn S Denmark
UCB Nordic A/ S Arne Jacobsens Allé 15 DK-2300 Kobenhavn S Danimarca
McNeil Products Limited Foundation Park, Roxborough way, Maidenhead, Berkshire, SL6 3UG, UK
McNeil Products Limited Foundation Park, Roxborough way, Maidenhead, Berkshire, SL6 3UG, Regno Unito
16 Member State
17 Stato membro
McNeil Products Limited Walton Oaks, Dorking Road, Walton on the Hill, Surrey KT20 7NS UK
McNeil Products Limited Walton Oaks, Dorking Road, Walton on the Hill, Surrey KT20 7NS Regno Unito
United kingdom
Regno Unito
17 Member State
18 Stato membro
19 SCIENTIFIC CONCLUSIONS
19 ALLEGATO II
OVERALL SUMMARY OF THE SCIENTIFIC EVALUATION OF ZYRTEC AND ASSOCIATED NAMES (SEE ANNEX I)
CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA AI RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, ALL'ETICHETTATURA E AL FOGLIO ILLUSTRATIVO PRESENTATI DALL'EMEA
The drug is indicated in adults and children aged 2 years and older in all the member states.
20 CONCLUSIONI SCIENTIFICHE
In 16 member states, treatment with cetirizine is also recommended in infants and toddlers aged 1 to 2 years.
In 16 Stati membri, il trattamento con cetirizina è anche raccomandato nei lattanti e nei bambini che muovono i primi passi tra 1 e 2 anni d' età.
The liquid formulations are primarily for children up to 12 years, the solid tablets are for children from 12 years on and for adults.
Le formulazioni liquide sono indicate principalmente per i bambini fino ai 12 anni, le compresse solide per i bambini dai 12 anni in su e per gli adulti.
Due to the divergent national decisions taken by Member States concerning the authorisation of Zyrtec, a number of divergences exist in the product information and a referral was therefore triggered by the European Commission Article 30 of Directive 2001/ 83/ EC as amended in order to harmonise the divergent Product Information texts across the EU.
Viste le diverse decisioni nazionali prese dagli Stati membri in merito all' autorizzazione di Zyrtec, esistono una serie di differenze nelle informazioni sul prodotto e quindi la Commissione europea ha avviato una procedura di deferimento ai sensi dell' articolo 30 della direttiva 2001/ 83/ CE e successive modifiche al fine di armonizzare i testi divergenti delle informazioni sul prodotto in tutta l' Unione europea.
A list of Questions was adopted by the CHMP, highlighting the main areas of divergences.
Il CHMP ha adottato un elenco di domande che mettevano in evidenza le principali aree di divergenza.
The CHMP asked the MAH to revise the wording, restrict and define the indication in rhinoconjunctivitis rather than in conjunctivitis alone and discuss seasonal conjunctivitis, itching and allergic pruritis, severe skin reactions induced by mosquito and atopic dermatitis, as they should be considered as separate entities requiring more supportive data.
Il CHMP ha chiesto al titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio di rivedere la dicitura, limitare e stabilire l' indicazione nella rinocongiuntivite piuttosto che nella singola congiuntivite e di discutere della congiuntivite stagionale, del prurito e prurito allergico, delle reazioni cutanee di grado severo indotte da morsi di zanzara e della dermatite atopica dal momento che queste dovrebbero essere considerate entità a parte che necessitano di ulteriori dati di sostegno.
The MAH acknowledged that the indication section varies a lot from one Member State to the other but that the wording differences corresponded to three well-identified indications.
Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio ha riconosciuto che il paragrafo delle indicazioni è molto diverso da uno Stato membro all' altro ma che le differenze delle diciture corrispondevano a tre indicazioni ben identificate.
The MAH provided extensive testing data from the review of therapeutic trials and the corresponding clinical study reports in support of these indications and proposed the removal of the other indications such as atopic dermatitis, prevention of asthma, mosquito bites as the clinical evidences available to support these indications was considered insufficient.
Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio ha fornito ampi dati di verifica derivanti dall' esame delle sperimentazioni terapeutiche e dai corrispondenti risultati degli studi clinici a sostegno di queste indicazioni e ha proposto l' eliminazione delle altre indicazioni quali dermatite atopica, prevenzione dell' asma, morsi di zanzara dal momento che i dati clinici disponibili a sostegno di queste indicazioni sono stati considerati insufficienti.
The corresponding section of the PL was revised accordingly.
Il paragrafo corrispondente del foglio illustrativo è stato modificato di conseguenza.
The following indications were agreed upon:
Si è convenuto sulle seguenti indicazioni:
In adults, children, infants and toddlers 2 year and above: • Cetirizine is indicated for the relief of nasal and ocular symptoms of seasonal and perennial allergic rhinitis • Cetrizine is indicated for the relief of chronic idiopathic urticaria.
Negli adulti, nei bambini, nei lattanti e nei bambini ai primi passi da 2 anni in su: • La cetirizina è indicata per alleviare i sintomi nasali e oculari della rinite allergica stagionale e cronica • La cetirizina è indicata per alleviare l' orticaria cronica idiopatica.
The current paediatric indications are not disharmonised based on the indication itself but with regards to the definition of the paediatric age groups and with regards to the dosing for these groups.
Le attuali indicazioni pediatriche non sono divergenti per quanto riguarda l' indicazione stessa ma per quello che concerne la definizione dei gruppi di età pediatrici e la posologia in questi gruppi.
Depending on the member state, the posology is based on the weight or the age, or even a combination of both and a number of age groups and posology groups were identified.
A seconda dello Stato membro, la posologia si basa sul peso o sull' età o addirittura su una combinazione dei due parametri e sono stati identificati più gruppi di età e posologici.
The MAH argued that the paediatric use of cetirizine in the same indications as in adults is justified, as no pathophysiological reason was identified for not using antihistamines in the paediatric population, provided the dose is adequately adapted to different body weight, age and clearance of the drug.
Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio ha sostenuto che l' impiego pediatrico della cetirizina nelle stesse indicazioni degli adulti è giustificato dal momento che non è stato identificato alcun motivo fisiopatologico per non usare gli antistaminici nella popolazione pediatrica, purché la dose venga adattata correttamente al diverso peso corporeo, all’ età e alla clearance del medicinale.
A harmonized wording for age groups and relevant posology was agreed upon:
Si è convenuto su una dicitura armonizzata per i gruppi di età e la relativa posologia:
• Children aged from 2 to 6 years:
• Bambini tra 2 e 6 anni d' età:
2.5 mg twice daily (5 drops twice daily). • Children aged from 6 to 12 years:
2,5 mg due volte al giorno (5 gocce due volte al giorno). • Bambini tra i 6 e 12 anni d' età:
5 mg twice daily (10 drops twice daily). • Adults and adolescents over 12 years of age:
5 mg due volte al giorno (10 gocce due volte al giorno). • Adulti e adolescenti sopra i 12 anni d' età:
10 mg once daily (20 drops).
10 mg una volta al giorno (20 gocce).
The posology proposed for children has been tested in clinical trials, but also results from dosing adaptations based on body weight and clearance that varies according to the maturation of the renal system.
21 La posologia proposta per i bambini è stata sperimentata nell' ambito di studi clinici ma deriva anche da adattamenti del dosaggio basati sul peso corporeo e sulla clearance che varia in funzione della maturazione del sistema renale.
This is why the harmonized wording does not propose a weight – based posology, as weight is clearly not the only factor to define the dose.
Ecco perché la dicitura armonizzata non propone una posologia in base al peso, perché il peso chiaramente non è l' unico fattore per stabilire la dose.
20 The MAH was also asked to provide data in support of the recommended dosing in patients with renal impairment and provide justifications for the benefit/ risk ratio of halving the dose.
Al titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio è stato chiesto anche di fornire dati a sostegno del dosaggio raccomandato nei pazienti con ridotta funzionalità renale e di fornire giustificazioni per il rapporto rischi/ benefici della dose dimezzata.
The systemic exposure with half doses is not documented and insufficient efficacy related to half doses may lead the patients to cumulate other treatments.
L' esposizione sistemica alle dosi dimezzate non è documentata e un' efficacia insufficiente associata a dosi dimezzate può portare i pazienti ad accumulare altre terapie.
The MAH was also asked to justify the dosing in paediatric patients suffering from renal impairment and the dosing by weight in the 2-5 year age group and dosing by age groups 2-5, 6-11 and 12-18 as well as dosing for children less than 2 years old.
Al titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio è stato anche chiesto di giustificare il dosaggio nei pazienti pediatrici che soffrono di insufficienza renale e il dosaggio in base al peso nel gruppo di età tra 2 e 5 anni e il dosaggio per gruppi di età 2-5, 6-11 e 12-18 come pure il dosaggio per i bambini sotto i 2 anni d' età.
The MAH stated that the clinical benefit/ risk ratio of cetirizine has not been specifically evaluated in patients with renal impairment and that the dose is therefore based on pharmacokinetic calculations only.
Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio ha dichiarato che il rapporto rischi/ benefici clinici della cetirizina non è stato studiato in maniera specifica nei pazienti con insufficienza renale e che la dose quindi si basa solo sui calcoli farmacocinetici.
No signal suggesting an unfavourable benefit/ risk ratio for Zyrtec compared to other anti- histamines was ever detected in pharmacovigilance during the 22 years on the market; however the MAH would like to retain the contraindication: “ Patients with severe renal impairment at less than 10 ml/ min creatinine clearance .”
Nessun segnale che suggerisca un rapporto rischi/ benefici sfavorevole per Zyrtec rispetto ad altri antistaminici è stato mai individuato nella farmacovigilanza nel corso dei 22 anni sul mercato; tuttavia, il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio vorrebbe mantenere la controindicazione:
For children with renal impairment, the clinical effects or the pharmacokinetics of cetirizine have never been tested but the MAH agreed that the current wording is not entirely correct since the age of the patient is important as it determines its clearance.
Per i bambini con insufficienza renale, gli effetti clinici o le caratteristiche farmacocinetiche della cetirizina non sono mai stati sperimentati ma il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio ha convenuto sul fatto che l' attuale dicitura non è completamente corretta dal momento che l' età del paziente è importante perché determina la clearance.
The sentence will therefore be adapted to: “ In paediatric patients suffering from renal impairment, the dose will have to be adjusted on an individual basis taking into account the renal clearance of the patient, his age, and his body weight”
"Nei pazienti pediatrici con insufficienza renale, la dose dovrà essere adattata su base individuale tenendo conto della clearance renale, dell' età e del peso corporeo del paziente."
Regarding the dosing by weight, the MAH responded that systemic exposure to cetirizine is not only a function of body weight but also of renal clearance of the drug, with studies demonstrating that clearance is more important when age is low.
Per quanto riguarda la posologia in base al peso, il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio ha risposto che l' esposizione sistemica alla cetirizina non dipende solo dal peso corporeo ma anche della clearance renale del medicinale.
The doses proposed for registration have been demonstrated as being safe and effective in many trials performed in children 2 to 12 years old, as reviewed in the clinical expert report provided in the MAH dossier.
Le dosi proposte per la registrazione si sono dimostrate sicure ed efficaci in molti studi condotti sui bambini tra 2 e 12 anni di età come esaminato nella relazione dell' esperto clinico acclusa al fascicolo del titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio.
Regarding the dosing by age group, the MAH defended the same dosing for age group 12 to 18 as in adults because the increase in body weight is compensated by a decrease in clearance, allowing for an equivalent systemic exposure.
Per quanto riguarda la posologia in base al gruppo di età, il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio difendeva per il gruppo di età tra i 12 e i 18 anni lo stesso dosaggio degli adulti perché l' aumento del peso corporeo è compensato da una riduzione della clearance, consentendo un' esposizione sistemica equivalente.
Regarding dosage under the age of 2, the MAH justified the dosing based on PK data.
Per quanto riguarda la posologia sotto i 2 anni d' età, il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio ha giustificato il dosaggio in base ai dati farmacocinetici.
The CHMP agreed that no safety or toxicity issues with the use of cetirizine in renal failure have been identified over the many years of clinical experience; however the CHMP adopted a lower age limit of 2 years for the use of cetirizine.
Il CHMP ha convenuto che non sono stati identificati problemi di sicurezza o tossicità con l' impiego della cetirizina nell' insufficienza renale durante i molti anni di esperienza clinica; tuttavia, il CHMP ha adottato il limite inferiore di 2 anni per l’ uso della cetirizina.
The MAH also proposed harmonised Product Information texts for section 4.3 Contraindications reflecting the hypersensitivity to formulation constituents and addressing patients with severe renal impairment.
Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio ha proposto anche testi armonizzati per le informazioni sul prodotto per il paragrafo 4.3 Controindicazioni che riflettono l' ipersensibilità ai componenti della formulazione e che si rivolgono ai pazienti con insufficienza renale di grado severo.
The Product Information of the tablet and the oral formulations also reflected the additional contraindication related to the excipients.
Le informazioni sul prodotto della compressa e delle formulazioni orali riflettevano anche l' ulteriore controindicazione relativa agli eccipienti.
The MAH also reviewed the remaining divergent contra-indications.
Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio ha esaminato anche le restanti controindicazioni divergenti.
The MAH proposed a harmonised text for section 4.4 Special Warnings, as the section was extensively disharmonised and added some warnings regarding the suitability of the formulations for certain age ranges and reflecting the lack of appropriate data on the benefit- risk for children below one year old, restricting the use of film-coated tablets in children aged less than 6 years, the use of the oral solution children aged less than 2 years and the use of the drop formulation in infants and toddlers aged less than 1 year old.
Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio ha proposto un testo armonizzato per il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali, dal momento che il paragrafo era ampiamente disarmonizzato e ha aggiunto alcune avvertenze in merito all' idoneità delle formulazioni per determinati gruppi d' età che riflettevano l' assenza di dati appropriati sul rapporto rischi/ benefici nei bambini sotto il primo anno d' età e limitavano l' impiego delle compresse rivestite nei bambini di età inferiore ai 6 anni, l' impiego
In addition, the MAH agreed to include a warning for the drop formulation, stating that the confirmation of the diagnosis by a practitioner specialized in allergy should be sought before starting a treatment with cetirizine in children under the age of 2, as symptoms of viral infections of the upper respiratory system are misinterpreted as allergic in this age group.
Inoltre, il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio ha accettato di includere un' avvertenza per la formulazione in gocce che dichiara che è necessario consultare un medico allergologo per confermare la diagnosi prima d' iniziare un trattamento con cetirizina nei bambini di età inferiore ai 2 anni dal momento che i sintomi delle infezioni virali dell' apparato respiratorio superiore sono impropriamente interpretati come allergici in questo gruppo di età.
The CHMP agreed with the harmonised text but maintained its lower age limit of 2 years.
Il CHMP si è dichiarato concorde con il testo armonizzato, pur mantenendo il limite inferiore a 2 anni di età.
The MAH was asked to revise section 4.5 Interaction with other medicinal products, as no pharmacokinetic interactions are awaited with this substance, since it is not metabolised and two third of the ingested dose are eliminated unchanged in urine.
Al titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio è stato chiesto di modificare il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali dal momento che non si prevedono interazioni farmacocinetiche con questa sostanza perché non viene metabolizzata e due terzi della dose ingerita vengono espulsi inalterati nelle urine.
According to the guideline of the SPC, negative interactions should be mentioned in the SPC only if they are of clinical interest to the prescriber.
Secondo la linea guida del riassunto delle caratteristiche del prodotto, le interazioni negative devono essere menzionate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto solo se sono d' interesse clinico per il medico prescrivente.
The MAH agreed with the CHMP recomendations but considered that the sentence on food interaction should be retained as it is independent from the liver enzymes interactions.
Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio ha convenuto con le raccomandazioni del CHMP ma ha ritenuto che la frase sull' interazione con gli alimenti dovesse essere mantenuta dal momento che è indipendente dalle interazioni con gli enzimi epatici.
21 The MAH also reworded the entire section 4.8 Undesirable effects in accordance with current guidelines and with the QRD comments received.
Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio ha anche completamente riformulato il paragrafo 4.8 Effetti indesiderati in conformità alle linee guida attuali e ai commenti della revisione qualitativa dei documenti (QRD) ricevuti.
In particular, frequencies were added to the listing of events, as observed from pharmacovigilance surveys.
In particolare, sono state aggiunte le frequenze all' elenco degli eventi osservati dagli studi di farmacovigilanza.
The MAH however informed the CHMP that due to the need for translating the old terms into the new ones, the process must start by a recoding of the source documents.
Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio ha tuttavia informato il CHMP che, vista la necessità di tradurre i vecchi termini nei nuovi, la procedura deve iniziare con la ricodifica dei documenti originali.
The CHMP acknowledged the problem of translating from old to new formats and the MAH’ s division of events into frequencies observed in clinical trials and frequencies estimated from post marketing experience could be agreed upon.
Il CHMP ha riconosciuto il problema di passare dai vecchi ai nuovi formati e la divisione degli eventi da parte del titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio in frequenze osservate negli studi clinici e frequenze calcolate dall' esperienza post commercializzazione potrebbe essere accettata.
Regarding section 5.1 Pharmacodynamic properties, the MAH was asked to reword section 5.1 and retain only the properties that are relevant with regards to the therapeutic effects.
Per quanto riguarda il paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche, al titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio è stato chiesto di riformulare il paragrafo 5.1 e di mantenere solo le proprietà pertinenti per quanto riguarda gli effetti terapeutici.
The experimental effects observed in animals or at higher than recommended doses and not in line with the indication should be deleted.
Gli effetti sperimentali osservati negli animali oppure a dosi più alte di quelle raccomandate e non in linea con le indicazioni devono essere cancellati.
The MAH agreed to the text proposed by the CHMP.
Il titolare dell' autorizzazione all' immissione in commercio ha accettato il testo proposto dal CHMP.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARIES OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
MOTIVI DELLA MODIFICA AI RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, ALL'ETICHETTATURA E AL FOGLIO ILLUSTRATIVO
- the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics,
- l' obiettivo della procedura di deferimento era l' armonizzazione dei riassunti delle caratteristiche del
labelling and package leaflet,
prodotto, dell' etichettatura e del foglio illustrativo,
- the Summaries of Products Characteristic, labelling and package leaflet proposed by the Marketing
- i riassunti delle caratteristiche del prodotto, l' etichettatura e il foglio illustrativo proposti dai titolari
Authorisation Holders have been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
delle autorizzazioni all' immissione in commercio sono stati esaminati sulla base della documentazione presentata e della discussione scientifica interna al Comitato,
the CHMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Zyrtec and associated names (see Annex I).
il CHMP ha raccomandato la modifica delle autorizzazioni all' immissione in commercio per Zyrtec e denominazioni associate (cfr. allegato I) di cui sono esposti nell' allegato III il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l' etichettatura e il foglio illustrativo.
23 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
23 ALLEGATO III
24 1.
24 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
Zyrtec 10 mg film-coated tablets
Zyrtec e denominazioni associate (Vedere Allegato I) 10 mg compresse rivestite con film [Vedere Allegato I – Completare con i dati nazionali]
One film-coated tablets contains 10 mg cetirizine dihydrochloride
Una compressa rivestita con film contiene 10 mg di cetirizina dicloridrato
Excipients: one film-coated tablet contains 66.40 mg lactose-monohydrate
Eccipienti: una compressa rivestita con film contiene 66,40 mg di lattosio monoidrato
For a full list of excipients, see section 6.1
Per l’ elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Film-coated tablets
Compresse rivestite con film.
White, oblong, film-coated tablet, with breakline and Y-Y logo
Compressa rivestita con film, bianca, oblunga con linea di incisione e logo Y-Y
In adults and paediatric patients 6 year and above:
Adulti e pazienti pediatrici a partire da 6 anni di età:
- Cetirizine is indicated for the relief of nasal and ocular symptoms of seasonal and perennial
- Cetirizina è indicata per il trattamento dei sintomi nasali e oculari della rinite allergica
allergic rhinitis.
stagionale e perenne.
- Cetirizine is indicated for the relief of symptoms of chronic idiopathic urticaria.
- Cetirizina è indicata per il trattamento sintomatico dell’ orticaria cronica idiopatica.
Children aged from 6 to 12 years:
Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni:
5 mg twice daily (a half tablet twice daily).
5 mg due volte al giorno (mezza compressa due volte al giorno).
Adults and adolescents over 12 years of age:
Adulti e ragazzi di età superiore ai 12 anni: