qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Adjustment of the dose is recommended in elderly patients with compromised renal function (see “ Patients with renal impairment ” below).
26 Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzionalità renale (vedere “ Pazienti con ridotta funzionalità renale” più sotto).
15 kg (1) 20 kg (1) 25 kg From 50 kg (2) (1)
15 kg(1) 20 kg(1) 25 kg Da 50 kg (2) (1)
150 mg twice daily 200 mg twice daily 250 mg twice daily 500 mg twice daily
150 mg due volte al giorno 200 mg due volte al giorno 250 mg due volte al giorno 500 mg due volte al giorno
450 mg twice daily 600 mg twice daily 750 mg twice daily 1500 mg twice daily
450 mg due volte al giorno 600 mg due volte al giorno 750 mg due volte al giorno 1.500 mg due volte al giorno
27 Dosing adjustment for adult patients with impaired renal function
27 Aggiustamento posologico per pazienti adulti con ridotta funzionalità renale
Normal Mild Moderate Severe End-stage renal disease patients Undergoing dialysis (1)
da 500 a 1.500 mg due volte al dì > 80 Normale da 500 a 1.000 mg due volte aldì 50-79 Lieve da 250 a 750 mg due volte al dì 30-49 Moderato da 250 a 500 mg due volte al dì < 30 Grave da 500 a 1.000 mg una volta al dì (2)
28 Therefore patients should be monitored for signs of depression and/ or suicidal ideation and behaviours and appropriate treatment should be considered.
Il meccanismo di tale rischio non è noto.
Keppra 750 mg film-coated tablets contain E110 colouring agent (see section 4.8).
Le compresse rivestite con film di Keppra 750 mg contengono il colorante E110 (vedere paragrafo 4.8)
Discontinuation of antiepileptic treatments may result in exacerbation of the disease which could be harmful to the mother and the foetus.
29 L’ interruzione dei trattamenti antiepilettici può comportare una esacerbazione della malattia che può essere nociva per la madre e per il feto.
Levetiracetam is excreted in human breast milk.
Levetiracetam è escreto nel latte materno umano.
For clinical trials, the frequency is defined as follows: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports.
30 Per gli studi clinici, la frequenza è così definita: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto raro (< 1/ 10.000), comprese segnalazioni isolate.
Post-marketing experience: paraesthesia
Molto comune: sonnolenza Comuni: amnesia, atassia, convulsioni, capogiri, cefalea, ipercinesia, tremore, disturbi dell' equilibrio, disturbi dell' attenzione, deterioramento della memoria Esperienza post-marketing: parestesia.
Common: infection, nasopharyngitis
Comune: infezione, rinofaringite.
Common: rash, eczema, pruritus Post-marketing experience: alopecia: in several cases, recovery was observed when Keppra was discontinued.
Esperienza post-marketing: alopecia: in parecchi casi è stata osservata guarigione a seguito dell’ interruzione della somministrazione di Keppra.
Common: thrombocytopenia Post-marketing experience: leukopenia, neutropenia, pancytopenia (with bone marrow suppression identified in some of the cases)
31 Comune: trombocitopenia Esperienza post-marketing: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con soppressione del midollo osseo identificata in alcuni dei casi).
E 110 coloring agent may cause allergic reactions.
Il colorante E 110 può causare reazioni allergiche.
31 Symptoms
Sintomi
Adjunctive therapy in the treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in adults and children from 4 years of age with epilepsy:
32 Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza secondaria generalizzazione in adulti e bambini a partire dai 4 anni di età con epilessia.
In adults, levetiracetam efficacy has been demonstrated in 3 double-blind, placebo-controlled studies at 1000 mg, 2000 mg, or 3000 mg/ day, given in 2 divided doses, with a treatment duration of up to 18 weeks.
Negli adulti l' efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in 3 studi in doppio cieco, controllati con placebo con dosi di 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/ die, suddivise in 2 somministrazioni, per una durata di trattamento fino a 18 settimane.
In a pooled analysis, the percentage of patients who achieved 50% or greater reduction from baseline in the partial onset seizure frequency per week at stable dose (12/ 14 weeks) was of 27.7%,
In una analisi globale, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi parziali per settimana, nel periodo di trattamento a dose stabile (12/ 14 settimane), uguale o superiore al 50% rispetto al basale, è stata di 27,7%, 31,6% e 41,3% dei pazienti trattati rispettivamente con 1000, 2000 o 3000 mg di levetiracetam e di 12,6% per i pazienti trattati con placebo.
Levetiracetam efficacy was established in a 24-week double-blind, placebo-controlled study, which included adults, adolescents and a limited number of children suffering from idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic-clonic (PGTC) seizures in different syndromes (juvenile myoclonic epilepsy, juvenile absence epilepsy, childhood absence epilepsy, or epilepsy with Grand Mal seizures on awakening).
33 epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), in differenti sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza, epilessia infantile da assenza, oppure epilessia con crisi da Grande Male al risveglio).
In this study, levetiracetam dose was 3000 mg/ day for adults and adolescents or 60 mg/ kg/ day for children, given in 2 divided doses.
In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/ die per adulti ed adolescenti oppure di 60 mg/ kg/ die per i bambini, somministrata in due dosi separate.
With continued long-term treatment, 47.4% of
Il 72,2% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 45,2% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50%.
33 the patients were free of tonic-clonic seizures for at least 6 months and 31.5% were free of tonic-clonic seizures for at least 1 year.
A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 47,4% dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi e il 31,5% è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 1 anno.
Other unidentified components accounted only for 0.6% of the dose.
34 Altri componenti non noti erano responsabili soltanto dello 0,6% della dose.
No enantiomeric interconversion was evidenced in vivo for either levetiracetam or its primary metabolite.
In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario.
34 In human hepatocytes in culture, levetiracetam had little or no effect on CYP1A2, SULT1E1 or UGT1A1.
In colture di epatociti umani, levetiracetam ha avuto un effetto minimo o nullo su CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1.
The apparent body clearance of both levetiracetam and of its primary metabolite is correlated to the creatinine clearance.
35 La clearance corporea apparente sia di levetiracetam che del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina.
35 Hepatic impairment
Insufficienza epatica
Magnesium stearate
Croscarmellosa sodica Macrogol 6000 Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Film-coating Opadry 85F23452:
Rivestimento Opadry 85F23452:
Polyvinyl alcohol-part. hydrolyzed Titanium dioxide (E171) Macrogol 3350 Talc Sunset yellow FCF aluminium lake (E110) Iron oxide red (E172)
Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 Talco Giallo tramonto FCF lacca di alluminio (E110) Ossido di ferro rosso (E172)
Not applicable.
36 Non pertinente.
36 No special precautions for storage.
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Keppra 750 mg film-coated tablets are packaged in aluminium/ PVC blisters placed into cardboard boxes containing 20, 30, 50, 60, 80, 100 and 200 film-coated tablets.
Le compresse rivestite con film di Keppra 750 mg sono confezionate in blisters di alluminio/ PVC inseriti in scatole di cartone contenenti 20, 30, 50, 60, 80, 100 e 200 compresse rivestite con film.
Keppra 1000 mg film-coated tablets.
Keppra 1000 mg compresse rivestite con film.
Each film-coated tablet contains 1,000 mg levetiracetam.
Ogni compressa rivestita con film contiene 1.000 mg di levetiracetam.
White, oblong, scored and debossed with the code “ ucb” and “ 1000” on one side.
Bianca, di forma ovale, incisa e con la scritta “ ucb” e “ 1000” impressa su un lato.
The maximum dose is 1500 mg twice daily.
La dose massima è di 1.500 mg due volte al giorno.
38 Adjustment of the dose is recommended in elderly patients with compromised renal function (see “ Patients with renal impairment ” below).
38 Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzionalità renale (vedere “ Pazienti con ridotta funzionalità renale” più sotto).
15 kg (1) (1)
15 kg(1) (1)
150 mg twice daily
150 mg due volte al giorno
450 mg twice daily
450 mg due volte al giorno
20 kg 25 kg From 50 kg (2) (1)
20 kg 25 kg Da 50 kg (2) (1)
200 mg twice daily 250 mg twice daily 500 mg twice daily
200 mg due volte al giorno 250 mg due volte al giorno 500 mg due volte al giorno
600 mg twice daily 750 mg twice daily 1500 mg twice daily
600 mg due volte al giorno 750 mg due volte al giorno 1.500 mg due volte al giorno
[140-age( years)] x weight (kg) CLcr (ml/ min) = ----------------------------------------- 72 x serum creatinine (mg/ dl)
[140-età (anni)] x peso (kg) CLcr (ml/ min) = ----------------------------------------- (x 0,85 nelle donne) 72 x creatinina sierica (mg/ dl)
Then CLcr is adjusted for body surface area (BSA) as follows:
Inoltre, la CLcr è eggiustata per l' area della superficie corporea (BSA) come segue:
CLcr (ml/ min) CLcr (ml/ min/ 1.73 m2) = ---------------------------- x 1.73 BSA subject (m2)
CLcr (ml/ min) 2 CLcr (ml/ min/ 1,73 m) = -------------------------------- x 1,73 BSA del soggetto (m2)
39 Dosing adjustment for adult patients with impaired renal function
39 Aggiustamento posologico per pazienti adulti con ridotta funzionalità renale
40 Therefore patients should be monitored for signs of depression and/ or suicidal ideation and behaviours and appropriate treatment should be considered.
Il meccanismo di tale rischio non è noto.
Levetiracetam is excreted in human breast milk.
41 Levetiracetam è escreto nel latte materno umano.
41 No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
Common: thrombocytopenia Post-marketing experience: leukopenia, neutropenia, pancytopenia (with bone marrow suppression identified in some of the cases)
43 Esperienza post-marketing: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con soppressione del midollo osseo identificata in alcuni dei casi).
43 Somnolence, agitation, aggression, depressed level of consciousness, respiratory depression and coma were observed with Keppra overdoses.
Sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono stati osservati con overdosi di Keppra.
The active substance, levetiracetam, is a pyrrolidone derivative (S-enantiomer of α -ethyl-2-oxo-1- pyrrolidine acetamide), chemically unrelated to existing antiepileptic active substances.
La sostanza attiva, levetiracetam, è un derivato pirrolidonico (S-enantiomero dell’ α -etil-2-oxo-1- pirrolidin acetamide), non correlato chimicamente con sostanze ad attività antiepilettica esistenti.
In adults, levetiracetam efficacy has been demonstrated in 3 double-blind, placebo-controlled studies at 1000 mg, 2000 mg, or 3000 mg/ day, given in 2 divided doses, with a treatment duration of up to 18 weeks.
44 Negli adulti l' efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in 3 studi in doppio cieco, controllati con placebo con dosi di 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/ die, suddivise in 2 somministrazioni, per una durata di trattamento fino a 18 settimane.
44 In pediatric patients (4 to 16 years of age), levetiracetam efficacy was established in a double-blind, placebo-controlled study, which included 198 patients and had a treatment duration of 14 weeks.
L' efficacia di levetiracetam nei pazienti pediatrici (dai 4 ai 16 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 198 pazienti ed ha avuto una durata di trattamento di 14 settimane.
In this study, levetiracetam dose was 3000 mg/ day for adults and adolescents or 60 mg/ kg/ day for children, given in 2 divided doses.
45 stata di 3000 mg/ die per adulti ed adolescenti oppure di 60 mg/ kg/ die per i bambini, somministrata in due dosi separate.
45 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche
No enantiomeric interconversion was evidenced in vivo for either levetiracetam or its primary metabolite.
46 In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario.
The in vitro data and in vivo interaction data on oral contraceptives, digoxin and warfarin indicate that no significant enzyme 46 induction is expected in vivo.
I dati in vitro ed i dati in vivo relativi alla interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin, indicano che non è attesa alcuna significativa induzione enzimatica in vivo.
Linear and dose proportional increases were observed for peak plasma concentration and area under the curve.
Sono stati osservati aumenti lineari e proporzionali alla dose per il picco delle concentrazioni plasmatiche e per l’ area sotto la curva.
The apparent body clearance of both levetiracetam and of its primary metabolite is correlated to the creatinine clearance.
47 La clearance corporea apparente sia di levetiracetam che del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina.
47 In subjects with mild and moderate hepatic impairment, there was no relevant modification of the clearance of levetiracetam.
In soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance del levetiracetam.
Film-coating Opadry 85F18422:
Rivestimento Opadry 85F18422:
Polyvinyl alcohol-part. hydrolyzed Titanium dioxide (E171) Macrogol 3350 Talc
Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato Titanio diossido (E 171) Macrogol 3350 Talco
6.3 Shelf life
48 6.3 Periodo di validità
48 Keppra 1000 mg film-coated tablets are packaged in aluminium/ PVC blisters placed into cardboard boxes containing 10, 20, 30, 50, 60, 100 and 200 film-coated tablets.
Le compresse rivestite con film di Keppra 1.000 mg sono confezionate in blisters di alluminio/ PVC inseriti in scatole di cartone contenenti 10, 20, 30, 50, 60, 100 e 200 compresse rivestite con film.
Keppra 100 mg/ ml oral solution.
Keppra 100 mg/ ml soluzione orale.
Each ml contains 100 mg levetiracetam Excipients: methyl parahydroxybenzoate (E218), propyl parahydroxybenzoate (E216) and 300 mg maltitol.
Ogni ml contiene 100 mg di levetiracetam Eccipienti: metile paraidrossibenzoato (E218), propile paraidrossibenzoato (E216) e 300 mg di maltitolo.
Clear liquid.
Liquido limpido.
The oral solution may be diluted in a glass of water and may be taken with or without food.
La soluzione orale può essere diluita in un bicchiere d’ acqua e può essere assunta con o senza cibo.
A graduated oral syringe and instructions for use in the package leaflet are provided with Keppra.
Con Keppra vengono fornite una siringa graduata per somministrazione orale e le istruzioni per l’ uso nel foglio illustrativo.
50 Depending upon the clinical response and tolerability, the daily dose can be increased up to 1,500 mg twice daily.
50 Sulla base della risposta clinica e della tollerabilità, la dose giornaliera può essere aumentata fino ad un massimo di 1.500 mg due volte al giorno.
Adjustment of the dose is recommended in elderly patients with compromised renal function (see “ Patients with renal impairment ” below).
Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzionalità renale (vedere “ Pazienti con ridotta funzionalità renale” più sotto).
The graduated oral syringe contains up to 1,000 mg levetiracetam (corresponding to 10 ml) with a graduation every 25 mg (corresponding to 0.25 ml).
La siringa graduata per uso orale contiene fino a 1.000 mg di levetiracetam (corrispondenti a 10 ml) con una tacca ogni 25 mg (corrispondente a 0,25 ml)
CLcr (ml/ min) CLcr (ml/ min/ 1.73 m2) = ---------------------------- x 1.73 BSA subject (m2)
51 CLcr (ml/ min) 2 CLcr (ml/ min/ 1,73 m) = ------------------------------------ x 1,73 BSA del soggetto (m2)
51 Dosing adjustment for adult patients with impaired renal function
Aggiustamento posologico per pazienti adulti con ridotta funzionalità renale
An increase in seizure frequency of more than 25% was reported in 14% of levetiracetam treated adult and paediatric patients with partial onset seizures, whereas it was reported in 26% and 21% of placebo treated adult and paediatric patients, respectively.
Un aumento della frequenza delle crisi superiore al 25% è stato riportato nel 14% dei pazienti adulti e pediatrici con con crisi parziali trattati con levetiracetam, mentre è stato riportato nel 26% e nel 21% dei pazienti adulti e pediatrici, rispettivamente, trattati con placebo.
Suicide, suicide attempt, suicidal ideation and behaviour have been reported in patients treated with anti-epileptic agents (including levetiracetam).
52 Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam).
A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of anti-epileptic drugs has shown a small increased risk of suicidal thoughts and behaviour.
Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con farmaci antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida.
52 Therefore patients should be monitored for signs of depression and/ or suicidal ideation and behaviours and appropriate treatment should be considered.
Di conseguenza, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la comparsa di segni di depressione e/ o ideazione e comportamento suicida, e un trattamento appropriato deve essere preso in considerazione.
Keppra 100 mg/ ml oral solution includes methyl parahydroxybenzoate (E218) and propyl parahydroxybenzoate (E216) which may cause allergic reactions (possibly delayed).
Keppra 100 mg/ ml soluzione orale contiene metil paraidrossibenzoato (E218) e propil paraidrossibenzoato (E216) che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).
It also includes maltitol; patients with rare hereditary problems of fructose intolerance should not take this medicine.
Contiene inoltre maltitolo: i pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non dovrebbero assumere questo medicinale.
Keppra should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
53 Keppra non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non strettamente necessario.
53 Levetiracetam is excreted in human breast milk.
Levetiracetam è escreto nel latte materno umano.
A study conducted in adults and children (4 to 65 years) with idiopathic generalised epilepsy with primary generalised tonic-clonic seizures showed that 39.2% of the patients in the Keppra group and 29.8% of the patients in the placebo group experienced undesirable effects that were judged to be related to treatment.
Uno studio condotto su adulti e bambini (da 4 a 65 anni) affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, ha dimostrato che il 39,2% dei pazienti nel gruppo
For clinical trials, the frequency is defined as follows: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports.
Per gli studi clinici, la frequenza è così definita: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto raro (< 1/ 10.000), comprese segnalazioni isolate.
54 Very common: asthenia/ fatigue.
Molto comune: astenia/ affaticamento
Common: thrombocytopenia Post-marketing experience: leukopenia, neutropenia, pancytopenia (with bone marrow suppression identified in some of the cases).
Comune: trombocitopenia Esperienza post-marketing: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con soppressione del midollo osseo identificata in alcuni dei casi).
55 Symptoms Somnolence, agitation, aggression, depressed level of consciousness, respiratory depression and coma were observed with Keppra overdoses.
Sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono stati osservati con overdosi di Keppra.
Management of overdose After an acute overdose, the stomach may be emptied by gastric lavage or by induction of emesis.
Dopo un sovradosaggio acuto lo stomaco può essere svuotato mediante lavanda gastrica o induzione del vomito.
N03AX14 The active substance, levetiracetam, is a pyrrolidone derivative (S-enantiomer of α -ethyl-2-oxo-1- pyrrolidine acetamide), chemically unrelated to existing antiepileptic active substances.
La sostanza attiva, levetiracetam, è un derivato pirrolidonico (S-enantiomero dell’α -etil-2-oxo-1- pirrolidin acetamide), non correlato chimicamente con sostanze ad attività antiepilettica esistenti.
Pharmacodynamic effects Levetiracetam induces seizure protection in a broad range of animal models of partial and primary generalised seizures without having a pro-convulsant effect.
Effetti farmacodinamici Levetiracetam induce un’ azione di protezione in un ampio spettro di modelli animali di epilessia parziale e generalizzata primaria, senza avere un effetto pro-convulsivante.
Clinical experience
56 Esperienza clinica
56 In pediatric patients (4 to 16 years of age), levetiracetam efficacy was established in a double-blind, placebo-controlled study, which included 198 patients and had a treatment duration of 14 weeks.
L' efficacia di levetiracetam nei pazienti pediatrici (dai 4 ai 16 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 198 pazienti ed ha avuto una durata di trattamento di 14 settimane.
Levetiracetam efficacy was established in a 24-week double-blind, placebo-controlled study which included adults, adolescents and a limited number of children suffering from idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic-clonic (PGTC) seizures in different syndromes (juvenile myoclonic epilepsy, juvenile absence epilepsy, childhood absence epilepsy, or epilepsy with Grand Mal seizures on awakening).
57 L' efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso adulti, adolescenti e un numero limitato di bambini affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), in differenti sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza, epilessia infantile da assenza, oppure epilessia con crisi da Grande Male al risveglio).
With continued long-term treatment, 47.4% of the patients were free of tonic-clonic seizures for at least 6 months and 31.5% were free of tonic-clonic seizures for at least 1 year.
A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 47,4% dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi ed il 31,5% è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 1 anno.
57 5.2 Pharmacokinetic properties
5.2 Proprietà farmacocinetiche
There is no modification of the clearance after repeated administration.
Non c’ è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute.
Two minor metabolites were also identified.
58 Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori.
The in vitro data and in vivo interaction data on oral contraceptives, digoxin and warfarin indicate that no significant enzyme 58 induction is expected in vivo.
I dati in vitro ed i dati in vivo relativi alla interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin, indicano che non è attesa alcuna significativa induzione enzimatica in vivo.
Following single dose administration (20 mg/ kg) of a 100 mg/ ml oral solution to epileptic children (1 month to 4 years), levetiracetam was rapidly absorbed and peak plasma concentrations were observed approximately 1 hour after dosing.
I risultati
The pharmacokinetic results indicated that half-life was shorter (5.3 h) than for adults (7.2 h) and apparent clearance was faster (1.5 ml/ min/ kg) than for adults (0.96 ml/ min/ kg).
59 farmacocinetici hanno indicato che l’ emivita è più breve (5,3 ore) che negli adulti (7,2 ore) e la clearance apparente è risultata più veloce (1,5 ml/ min/ kg) rispetto agli adulti (0,96 ml/ min/ kg).
The apparent body clearance of both levetiracetam and of its primary metabolite is correlated to the creatinine clearance.
La clearance corporea apparente sia di levetiracetam che del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina.
59 In subjects with mild and moderate hepatic impairment, there was no relevant modification of the clearance of levetiracetam.
In soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance del levetiracetam.
Sodium citrate Citric acid monohydrate Methyl parahydroxybenzoate (E218) Propyl parahydroxybenzoate (E216) Ammonium glycyrrhizate Glycerol (E422) Maltitol (E965) Acesulfame potassium (E950) Grape flavour Purified water
Sodio citrato Acido citrico monoidrato Metile paraidrossibenzoato (E218) Propile paraidrossibenzoato (E216) Ammonio glicirrizinato Glicerolo (E422) Maltitolo (E965) Acesulfame potassico (E950) Aroma uva Acqua depurata
6.2 Incompatibilities
60 6.2 Incompatibilità
Finished product:
Prodotto finito:
After first opening:
Dopo la prima apertura:
60 300 ml amber glass bottle (type III) with a white child resistant closure (polypropylene) in a cardboard box also containing a graduated oral syringe (polyethylene, polystyrene) and a patient information leaflet.
Flacone di vetro ambrato da 300 ml (type III), con una chiusura a prova di bambino bianca (polipropilene) in un astuccio di cartone contenente anche una siringa graduata per somministrazione orale (polietilene, polistirene) ed il foglio illustrativo.
Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgium
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgio
EU/ 1/ 00/ 146/ 027
EU/ 1/ 00/ 146/ 027.
29 September 2000 Date of last renewal:
Data dell’ ultimo rinnovo:
Keppra 100 mg/ ml concentrate for solution for infusion.
Keppra 100 mg/ ml concentrato per soluzione per infusione.
Each ml contains 100 mg of levetiracetam.
Ogni ml contiene 100 mg di levetiracetam.
The 5 ml vial contains 500 mg of levetiracetam.
Il flaconcino da 5 ml contiene 500 mg di levetiracetam.
Keppra concentrate is a clear, colorless, sterile solution.
Keppra concentrato è una soluzione limpida, incolore, sterile.
Keppra concentrate is an alternative for patients when oral administration is temporarily not feasible.
Keppra concentrato è una alternativa per i pazienti quando non è temporaneamente possibile la somministrazione orale.
Keppra therapy can be initiated with either intravenous or oral administration.
La terapia con Keppra può essere iniziata con la somministrazione endovenosa oppure orale.
Conversion to or from oral to intravenous administration can be done directly without titration.
La conversione alla somministrazione endovenosa da quella orale o viceversa, può essere fatta direttamente senza titolazione.
The total daily dose and frequency of administration should be maintained.
Devono essere mantenute la dose totale giornaliera e la frequenza di somministrazione.
Keppra concentrate is for intravenous use only and the recommended dose must be diluted in at least 100 ml of a compatible diluent and administered intravenously as a 15-minute intravenous infusion (see section 6.6).
Keppra concentrato è destinato soltanto all’ uso endovenoso e la dose raccomandata deve essere diluita in almeno 100 ml di un diluente compatibile e somministrata per via endovenosa come infusione endovenosa di 15 minuti (vedere paragrafo 6.6).
There is no experience with administration of intravenous levetiracetam for longer period than 4 days.
Non c’ è alcuna esperienza relativa alla somministrazione endovenosa di levetiracetam per un periodo superiore ai 4 giorni.
62 Adults (≥ 18 years) and adolescents (12 to 17 years) weighing 50 kg or more
62 • Terapia aggiuntiva Adulti (≥ 18 anni) ed adolescenti (da 12 a 17 anni) di 50 kg o di peso superiore
20 kg 25 kg From 50 kg (2) (1)
15 kg(1) 20 kg(1) 25 kg Da 50 kg (2) (1)
200 mg twice daily 250 mg twice daily 500 mg twice daily
150 mg due volte al giorno 200 mg due volte al giorno 250 mg due volte al giorno 500 mg due volte al giorno
600 mg twice daily 750 mg twice daily 1500 mg twice daily
450 mg due volte al giorno 600 mg due volte al giorno 750 mg due volte al giorno 1.500 mg due volte al giorno
A Keppra concentrate vial contains 500 mg levetiracetam in 5 ml (corresponding to 100 mg/ ml).
Un flaconcino di Keppra concentrato contiene 500 mg di levetiracetam in 5 ml (pari a 100 mg/ ml).
[140-age (years)] x weight (kg) CLcr (ml/ min) = ----------------------------------------- 72 x serum creatinine (mg/ dl)
63 [140-età (anni)] x peso (kg) CLcr (ml/ min) = ----------------------------------------- (x 0,85 nelle donne) 72 x creatinina sierica (mg/ dl)
Then CLcr is adjusted for body surface area (BSA) as follows:
Inoltre, la Clcr è aggiustata per l' area della superficie corporea (BSA) come segue:
63 CLcr (ml/ min) CLcr (ml/ min/ 1.73 m2) = ---------------------------- x 1.73 BSA subject (m2)
CLcr (ml/ min) 2 CLcr (ml/ min/ 1,73 m) = ------------------------------------ x 1,73 BSA del soggetto (m2)
Dosing adjustment for adult patients with impaired renal function
Aggiustamento posologico per pazienti adulti con ridotta funzionalità renale
An increase in seizure frequency of more than 25% was reported in 14% of levetiracetam treated adult and paediatric patients with partial onset seizures, whereas it was reported in 26% and 21% of placebo treated adult and paediatric patients, respectively.
Un aumento della frequenza delle crisi superiore al 25% è stato riportato nel 14% dei pazienti adulti e pediatrici con crisi parziali trattati con levetiracetam, mentre è stato riportato nel 26% e nel 21% dei pazienti adulti e pediatrici, rispettivamente, trattati con placebo.
When Keppra was used to treat primary generalised tonic-clonic seizures in adults and adolescents with idiopathic generalised epilepsy, there was no effect on the frequency of absences.
64 Quando Keppra è stato usato per il trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie in adulti e adolescenti con epilessia generalizzata idiopatica, non è stato osservato alcun effetto sulla frequenza delle assenze.
A meta-analysis of randomized placebo-controlled
Casi di suicidio, tentato suicidio, ideazione e comportamento suicida sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici (incluso levetiracetam).
64 trials of anti-epileptic drugs has shown a small increased risk of suicidal thoughts and behaviour.
Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati verso placebo, condotti con farmaci antiepilettici, ha mostrato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicida.
This medicinal product contains 0.313 mmol (or 7.196 mg) of sodium per vial.
Questo medicinale contiene 0,313 mmol (oppure 7,196 mg) di sodio per flaconcino.
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Questo deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta iposodica.
No data on the interaction of levetiracetam with alcohol are available.
Non sono disponibili dati sulla interazione di levetiracetam con alcol.
Keppra should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
65 Keppra non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non strettamente necessario.
65 4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari
Undesirable effects that resulted from Keppra intravenous use are similar to those associated with Keppra oral use.
Gli effetti indesiderati risultati dall’ uso endovenoso di Keppra sono simili a quelli associati all’ uso orale di Keppra.
The most frequently reported adverse reactions were dizziness, somnolence, headache and postural dizziness.
Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state capogiri, sonnolenza, cefalea e capogiro posturale.
Since there was limited exposure for Keppra intravenous use and since oral and intravenous formulations are bioequivalent, the safety information of Keppra intravenous will rely on Keppra oral use.
A causa della limitata esposizione al Keppra per uso endovenoso e dal momento che le formulazioni orali ed endovenosa sono bioequivalenti, le informazioni sulla sicurezza di Keppra endovenoso saranno basate sul Keppra per uso orale.
However, the relative risk was similar in children as compared to adults.
I risultati sulla sicurezza nei pazienti pediatrici sono stati coerenti con il profilo di sicurezza del levetiracetam negli adulti eccetto per gli eventi avversi comportamentali e psichiatrici che sono stati più comuni nei bambini rispetto agli adulti (38,6% contro 18,6%).
The most commonly reported undesirable effects were headache and somnolence.
Tuttavia, il rischio relativo è stato simile nei bambini e negli adulti.
A study conducted in adults and children (4 to 65 years) with idiopathic generalised epilepsy with primary generalised tonic-clonic seizures showed that 39.2% of the patients in the Keppra group and 29.8% of the patients in the placebo group experienced undesirable effects that were judged to be related to treatment.
Uno studio condotto in adulti ed adolescenti con crisi miocloniche (da 12 a 65 anni) ha dimostrato che il 33,3% dei pazienti nel gruppo Keppra e il 30,0% dei pazienti nel gruppo placebo ha manifestato effetti indesiderati che sono stati giudicati correlati al trattamento.
The most commonly reported undesirable effect was fatigue.
Gli effetti indesiderati più
66
66 comunemente riportati sono stati cefalea e sonnolenza.
Common: amnesia, ataxia, convulsion, dizziness, headache, hyperkinesia, tremor, balance disorder, disturbance in attention, memory impairment Post-marketing experience: paraesthesia
Esperienza post-marketing: parestesia.
Post-marketing experience: abnormal behaviour, anger, anxiety, confusion, hallucination, psychotic disorder, suicide, suicide attempt and suicidal ideation.
Comuni: agitazione, depressione, labilità emotiva/ cambiamenti d' umore, ostilità/ aggressività, insonnia, nervosismo/ irritabilità, disturbi della personalità, pensieri anomali Esperienza post-marketing: comportamento anomalo, collera, ansia, confusione, allucinazioni, disturbi psicotici, suicidio, tentativo di suicidio e ideazione suicidaria
Post-marketing experience: pancreatitis
Comuni: dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea, vomito Esperienza post-marketing: pancreatite.
Common: rash, eczema, pruritus Post-marketing experience: alopecia: in several cases, recovery was observed when Keppra was discontinued
Esperienza post-marketing: alopecia: in parecchi casi è stata osservata guarigione a seguito dell’ interruzione della somministrazione di Keppra.
Common: thrombocytopenia Post-marketing experience: leukopenia, neutropenia, pancytopenia (with bone marrow suppression identified in some of the cases).
Comune: trombocitopenia Esperienza post-marketing: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con soppressione del midollo osseo identificata in alcuni casi).
67 4.9 Overdose
4.9 Sovradosaggio
In vitro studies show that levetiracetam affects intraneuronal Ca2+ levels by partial inhibition of N-type Ca2+ currents and by reducing the release of Ca2+ from intraneuronal stores.
Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca2+ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai siti intraneuronali di deposito.
In addition, it partially reverses the reductions in GABA- and glycine-gated currents induced by zinc and β -carbolines.
In aggiunta inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e β -carboline, delle correnti indotte da GABA e glicina.
Levetiracetam and related analogues show a rank order of affinity for binding to the synaptic vesicle protein 2A which correlates with the potency of their anti-seizure protection in the mouse audiogenic model of epilepsy.
Levetiracetam e i relativi analoghi mostrano un grado di affinità per il legame alla proteina 2A della vescicola sinaptica che è correlato con la potenza della loro protezione antiepilettica nel modello audiogenico di epilessia nel topo.
Levetiracetam induces seizure protection in a broad range of animal models of partial and primary generalised seizures without having a pro-convulsant effect.
68 Levetiracetam induce un’ azione di protezione in un ampio spettro di modelli animali di epilessia parziale e generalizzata primaria, senza avere un effetto pro-convulsivante.
In adults, levetiracetam efficacy has been demonstrated in 3 double-blind, placebo-controlled studies at 1000 mg, 2000 mg, or 3000 mg/ day, given in 2 divided doses, with a treatment duration of up to 18 68 weeks.
Negli adulti l' efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in 3 studi in doppio cieco, controllati con placebo con dosi di 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/ die, suddivise in 2 somministrazioni, per una durata di trattamento fino a 18 settimane.
58.3% of the levetiracetam treated patients and 23.3% of the patients on placebo had at least a 50% reduction in myoclonic seizure days per week.
69 Il 58,3% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 23,3% dei pazienti trattati con placebo ha avuto almeno una riduzione del 50% dei giorni con crisi miocloniche per settimana.
Levetiracetam efficacy was established in a 24-week double-blind, placebo-controlled study which included adults, adolescents and a limited number of children suffering from idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic-clonic (PGTC) seizures in different syndromes (juvenile myoclonic epilepsy, juvenile absence epilepsy, childhood absence epilepsy, or epilepsy with Grand Mal seizures on awakening).
L' efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso adulti, adolescenti e un numero limitato di bambini affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie (PGTC), in differenti sindromi (epilessia mioclonica giovanile, epilessia giovanile da assenza, epilessia infantile da assenza, oppure epilessia con crisi da Grande Male al risveglio).
69 72.2% of the levetiracetam treated patients and 45.2% of the patients on placebo had a 50% or greater decrease in the frequency of PGTC seizures per week.
Il 72,2% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 45,2% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50%.
With continued long-term treatment, 47.4% of the patients were free of tonic-clonic seizures for at least 6 months and 31.5% were free of tonic-clonic seizures for at least 1 year.
A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 47,4% dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi e il 31,5% è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno un anno.
The pharmacokinetic profile has been characterized following oral administration.
Il profilo farmacocinetico è stato descritto a seguito della somministrazione orale.
A single dose of 1500 mg levetiracetam diluted in 100 ml of a compatible diluent and infused intravenously over 15 minutes is bioequivalent to 1500 mg levetiracetam oral intake, given as three 500 mg tablets.
Una singola dose di 1.500 mg di levetiracetam diluita in 100 ml di un diluente compatibile ed infusa endovena nell' arco di 15 minuti è bioequivalente a 1.500 mg di levetiracetam assunti per via orale somministrati in forma di tre compresse da 500 mg.
The intravenous administration of doses up to 4000 mg diluted in 100 ml of 0.9% sodium chloride infused over 15 minutes and doses up to 2500 mg diluted in 100 ml of 0.9% sodium chloride infused over 5 minutes was evaluated.
E 'stata valutata la somministrazione endovenosa di dosi fino a 4.000 mg diluite in 100 ml di una soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio infuse nell' arco di 15 minuti e di dosi fino a 2500 mg diluite in 100 ml di una soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio infuse nell' arco di 5 minuti.
The pharmacokinetic and safety profiles did not identify any safety concerns.
I profili di farmacocinetica e di sicurezza non hanno identificato nessuna implicazione riguardante la sicurezza.
The time independent pharmacokinetic profile of levetiracetam was also confirmed following 1500 mg intravenous infusion for 4 days with b. i. d dosing.
Il profilo farmacocinetico di levetiracetam indipendente dal tempo è stato confermato a seguito della infusione endovenosa di 1.500 mg per 4 giorni con un dosaggio b. i. d.
Peak plasma concentration (Cmax) observed in 17 subjects following a single intravenous dose of 1500 mg infused over 15 minutes was 51 ± 19 µg/ mL (arithmetic average ± standard deviation).
Il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) osservato in 17 soggetti a seguito di una dose endovenosa singola di 1500 mg infusa nell' arco di 15 minuti è stato di 51 ± 19 µg/ mL (media aritmetica ± deviazione standard).
Production of the primary metabolite, ucb L057, is not supported by liver cytochrome P450 isoforms.
La produzione del metabolita primario, ucb L057
The in vitro data and in
Levetiracetam ha causato una moderata induzione del CYP2B6 e del CYP3A4.
70 vivo interaction data on oral contraceptives, digoxin and warfarin indicate that no significant enzyme induction is expected in vivo.
I dati in vitro ed i dati in vivo relativi alla interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin, indicano che non è attesa alcuna significativa induzione enzimatica in vivo.
The pharmacokinetics in paediatric patients has not been investigated after intravenous administration.
Non sono state eseguite indagini sulla farmacocinetica nei pazienti pediatrici a seguito di somministrazione endovenosa.
However, based on the pharmacokinetic characteristics of levetiracetam, the pharmacokinetics in adults after intravenous administration and the pharmacokinetics in children after oral administration, the exposure (AUC) of levetiracetam is expected to be similar in paediatric patients aged 4 to 12 years after intravenous and oral administration.
Comunque, sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche del levetiracetam, delle farmacocinetiche negli adulti a seguito di somministrazione endovenosa e delle farmacocinetiche nei bambini dopo somministrazione orale, ci si attende che l’ esposizione (AUC) al levetiracetam nei pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 12 anni sia simile a seguito di somministrazione endovenosa e orale.
Following single oral dose administration (20 mg/ kg) to epileptic children (6 to 12 years), the half-life of levetiracetam was 6.0 hours.
In seguito ad una singola somministrazione orale (20 mg/ kg) in bambini (da 6 a 12 anni) con epilessia, l’ emivita di levetiracetam è risultata di 6 ore.
Peak plasma concentration was observed 0.5 to 1.0 hour after dosing.
71 osservato da 0,5 a 1,0 ore dopo il dosaggio.
71 In subjects with mild and moderate hepatic impairment, there was no relevant modification of the clearance of levetiracetam.
In soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance del levetiracetam.
Neonatal and juvenile animal studies in rats and dogs demonstrated that there were no adverse effects seen in any of the standard developmental or maturation endpoints at doses up to 1800 mg/ kg/ day corresponding to 30 times the maximum recommended human dose.
Studi in ratti e cani, nell’ animale neonato e giovane, hanno dimostrato che non si manifestano effetti avversi in alcuno degli end-point standard di sviluppo o di maturazione a dosi fino a 1.800 mg/ kg/ die, corrispondenti a 30 volte la dose massima raccomandata nell’ uomo.
Sodium acetate Glacial acetic acid Sodium chloride Water for injection
Sodio acetato Acido acetico glaciale Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili
This medicinal product must not be mixed with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Questo prodotto medicinale non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali ad eccezione di quelli citati nel paragrafo 6.6.
6.3 Shelf life Finished product:
72 6.3 Periodo di validità
From a microbiological point of view, the product should be used immediately after dilution.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione.
If not used immediately, in-use storage time and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8°C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se non è utilizzato immediatamente, il tempo di conservazione durante l’ uso e le condizioni precedenti all’ uso sono responsabilità dell’ utilizzatore e normalmente non dovrebbero essere superiori alle 24 ore tra 2 e 8°C, a meno che la diluizione sia stata eseguita in condizioni di asepsi controllate e validate.
Keppra concentrate is packed in glass vials (type I) with Teflon faced stoppers and sealed with an aluminium/ polypropylene flip off cap.
Keppra concentrato è confezionato in flaconcini di vetro (Tipo I) con tappi rivestiti in teflon e sigillati con una capsula flip off in alluminio/ polipropilene.
The vials are placed into cartons of 10 vials.
I flaconcini sono contenuti in astucci da 10 flaconcini.
Each vial contains 5 ml of concentrate.
Ogni flaconcino contiene 5 ml di concentrato.
72 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
See Table 1 for the recommended preparation and administration of Keppra concentrate to achieve a total daily dose of 500 mg, 1000 mg, 2000 mg, or 3000 mg in two divided doses.
Ogni flaconcino di Keppra concentrato contiene 500 mg di levetiracetam (5 ml di concentrato da 100 mg/ ml) Vedere la tabella 1 per la preparazione e la somministrazione raccomandate di Keppra concentrato per ottenere una dose giornaliera totale di 500 mg, 1.000 mg, 2.000 mg o 3.000 mg suddivisa in due dosi.
Preparation and administration of Keppra concentrate
Preparazione e somministrazione di Keppra concentrato.
Withdrawal Volume
Volume prelevato
Volume of Diluent
Volume di
Infusion Time
Tempo di
Frequency of administration
Frequenza di
Total Daily Dose
somministrazione
250 mg 500 mg 1000 mg 1500 mg
250 mg
2.5 ml (half 5 ml vial) 5 ml (one 5 ml vial) 10 ml (two 5 ml vials) 15 ml (three 5 ml vials)
flaconcino da 5 ml) 5 ml (un flaconcino
15 minutes 15 minutes 15 minutes 15 minutes
15 ml (tre flaconcini 1.500 mg
Twice daily Twice daily Twice daily Twice daily
Due volte al giorno
500 mg/ day 1000 mg/ day 2000 mg/ day 3000 mg/ day
3.000 mg/ die
This medicinal product is for single use only, any unused solution should be discarded.
Questo medicinale è destinato ad essere utilizzato in una sola volta e qualsiasi soluzione inutilizzata deve essere eliminata.
Keppra concentrate was found to be physically compatible and chemically stable when mixed with the following diluents for at least 24 hours and stored in PVC bags at controlled room temperature 15- 25°C.
Keppra concentrato è risultato compatibile dal punto di vista fisico e chimicamente stabile per almeno 24 ore quando mescolato con i seguenti diluenti e conservato in sacche in PVC a temperatura ambiente controllata di 15-25°C.
Diluents: • Sodium chloride (0.9%) injection • Lactated Ringer’ s injection • Dextrose 5% injection
Diluenti: • Sodio cloruro (0,9%) preparazione iniettabile • Ringer lattato preparazione iniettabile • Destrosio 5% preparazione iniettabile
Product with particulate matter or discoloration should not be used.
Il prodotto che presenti particolato o torbidità non deve essere utilizzato.
Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgium
73 Allée de la Recherche 60 B – 1070 Bruxelles Belgio
73 ANNEX II
74 ALLEGATO II
Tablets
Compresse e