qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
methotrexate b 95% confidence intervals for the differences in change scores between methotrexate and Humira. c Based on rank analysis d Joint Space Narrowing
Intervallo di confidenza del 95% per le differenze nelle variazioni degli indici tra metotressato e Humira. c Basato sull’ analisi a ranghi d Joint Space Narrowing (riduzione della rima articolare)
45 Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at Week 52 in RA study III.
La qualità di vita e la funzionalità fisica sono state valutate con l’ indice di disabilità ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire - HAQ), in quattro studi originali, adeguati e ben controllati, ed è stato uno degli obiettivi primari dello studio AR III alla 52^ settimana.
In RA study III, improvement in physical function was maintained through Week 260 (60 months) of open-label treatment.
Nello studio AR III, il miglioramento della funzionalità fisica è stato mantenuto per 260 settimane (60 mesi) di trattamento in aperto.
Improvement in quality of life was measured up to Week 156 (36 months) and improvement was maintained through that time.
Il trattmento della qualità di vita è stato misurato fino alla Settimana 156 (36 mesi) ed il miglioramento è stato mantenuto nel tempo.
In the open-label lead in phase (OL LI) patients were stratified into two groups, MTX (methotrexate)-treated or non-MTX- treated.
Nel corso della fase di ammissione in aperto (open-label lead in phase = OL LI), i pazienti sono stati stratificati in due gruppi, il gruppo trattato con MTX (metotressato) ed il gruppo non trattato con MTX.
After 32 weeks or at disease flare, patients were eligible to enroll into the open label extension phase
Dopo 32 settimane o nel momento in cui si è verificata la riacutizzazione della malattia, i pazienti sono stati ritenuti in possesso dei requisiti necessari per essere ammessi alla fase di estensione in aperto.
46 Table 8 Ped ACR Responses in the JIA study
49 Tabella 8 Risposta PedACR nel corso dello studio JIA
PsA study II with 12-week duration, treated 100 patients who had an inadequate response to DMARD therapy.
Nel corso dello studio PsA II della durata di 12 settimane, sono stati trattati 100 pazienti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con DMARD.
47 Table 9 ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
50 Tabella 9 Risposte ACR in studi controllati con placebo nei casi di Artrite Psoriasica (percentuale di Pazienti)
PsA Study I
Studio PsA I
PsA Study II
Studio PsA II
Week 12 Week 24 ACR 70
Settimana 12
4% 6%
25%
36%*** 39%***
Settimana 24 ACR 70
ACR responses in PsA study I were similar with and without concomitant methotrexate therapy.
Le risposte ACR nello studio PsA V sono state simili con e senza terapia concomitante con metotressato.
Seventy-nine (20.1%) patients were treated concomitantly with disease modifying anti − rheumatic drugs, and 37 (9.4%) patients with glucocorticoids.
Settantanove pazienti (20,1%) sono stati trattati con terapia concomitante con DMARDs, e 37 pazienti (9,4%) con glucocorticoidi.
Subjects (n=215, 54.7%) who failed to achieve ASAS 20 at Weeks 12, or 16 or 20 received early escape open-label adalimumab 40 mg every other week subcutaneously and were subsequently treated as non-responders in the double-blind statistical analyses.
Ai soggetti (n=215, 54,7%) in cui non è stato possibile
48 Table 10 – Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study I Reduction of Signs and Symptoms
Tabella 10 Risposte di Efficacia in uno studio controllato con placebo sulla Spondilite Anchilosante – studio I Riduzione dei Segni e dei Sintomi
In CD Study I, 299 TNF-antagonist naive patients were randomised to one of four treatment groups; placebo at Weeks 0 and 2, 160 mg Humira at Week 0 and 80 mg at Week 2, 80 mg at Week 0 and 40 mg at Week 2, and 40 mg at Week 0 and 20 mg at Week 2.
Nello studio CD I, 299 pazienti mai trattati con anti-TNF sono stati randomizzati ad uno dei quattro gruppi di trattamento; il placebo alla Settimana 0 e 2, il gruppo trattato con 160 mg di Humira alla Settimana 0 e con 80 mg alla Settimana 2, il gruppo trattato con 80 mg alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 2, ed il gruppo trattato con 40 mg alla Settimana 0 e 20 mg alla Settimana 2.
In CD Study II, 325 patients who had lost response or were intolerant to infliximab were randomised to receive either 160 mg Humira at Week 0 and 80 mg at Week 2 or placebo at Weeks 0 and 2.
Nelllo studio CD II, 325 dei pazienti che avevano perso la risposta o o si sono rivelati intolleranti ad infliximab sono stati randomizzati per ricevere o 160 mg di Humira alla Settimana 0 ed 80 mg di Humira alla Settimana 2 oppure placebo alla Settimana 0 ed alla Settimana 2.
Maintenance of clinical remission was evaluated in CD study III (CHARM).
Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CD III (CHARM).
At Week 4 patients were
Nelllo studio CD III, 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg di Humira alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 2.
49 randomised to 40 mg every other Week, 40 mg every Week, or placebo with a total study duration of 56 Weeks.
Alla Settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg a settimane alterne, 40 mg ogni settimana, oppure il placebo, la durata totale dello studio è stata pari a 56 settimane.
Patients in clinical response (decrease in CDAI ≥ 70) at Week 4 were stratified and analysed separately from those not in clinical response at Week 4.
I pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata (diminuzione dell’ indice CDAI ≥ 70) alla Settimana 4 sono stati stratificati ed analizzati separatamente da coloro che non hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla Settimana 4.
CD study I and CD study II induction of remission and response rates are presented in Table 11.
Le percentuali relative all’ induzione della remissione e della risposta clinica dello studio CD I e dello studio CD II sono riportate nella Tabella 11.
CDStudy I:
Studio CD I:
CD Study II:
Studio CD II:
InCD Study III, at Week 4, 58% (499/ 854) of patients were in clinical response and were assessed in the primary analysis.
Nello studio CD III, alla Settimana 4, il 58% (499/ 854) dei pazienti ha manifestato una risposta clinica adeguata ed è stato valutato nell’ analisi primaria.
Clinical remission results remained relatively constant irrespective of previous TNF-antagonist exposure.
I risultati relativi alla remissione clinica sono rimasti relativamente costanti a prescindere dall’ esposizione precedente a farmaci anti-TNF.
50 Table 12 Maintenance of Clinical Remission and Response (Percent of Patients)
53 Tabella 12 Mantenimento della Remissione e della Risposta clinica (Percentuale di Pazienti)
Therapy continued beyond 12 Weeks did not result in significantly more responses (see section 4.2).
La terapia proseguita oltre le 12 settimane non ha portato ad un numero significativamente più elevato di risposte (vedere paragrafo 4.2).
Table 13 Ps Study I (REVEAL) - Efficacy Results at 16 Weeks
Tabella 13 Studio I sulla Psoriasi (REVEAL) Risultati relativi all’ Efficacia alla Settimana 16 Humira 40 mg a settimane Placebo alterne N=398 N=814 n (%) n (%)
a
26 (6,5) 3 (0,8) 17 (4,3)
Placebo N=398 n (%)
578 (70,9)b 163 (20,0)b 506 (62,2)b
Humira
Placebo
40 mg eow N=814 n (%)
alterne
26 (6.5)
N=110
578 (70.9)b
N=108
a
n (%)
PASI 100 PGA:
n (%)
Clear/ minimal
n (%)
3 (0.8) 17 (4.3)
≥ PASI 75
163 (20.0)b 506 (62.2)b
10 (18,9)
Percent of patients achieving PASI75 response was calculated as center- adjusted rate b p < 0.001, Humira vs. placebo
39 (35,5)
Table 14 Ps Study II (CHAMPION) Efficacy Results at 16 Weeks
86 (79,6) a, b 18 (16,7) c, d
Placebo N=53 n (%)
PASI 100
MTX N=110 n (%)
1 (1,9)
Humira 40 mg eow N=108 n (%)
8 (7,3)
≥ PASI 75 PASI 100 PGA:
79 (73,1) a, b
86 (79.6) a, b 18 (16.7) c, d 79 (73.1) a, b
p < 0,01 Humira vs. placebo c
Clear/ minimal a p < 0.001 Humira vs. placebo b p < 0.001 Humira vs. methotrexate c p < 0.01 Humira vs. placebo d p < 0.05 Humira vs. methotrexate
p < 0,05 Humira vs. metotressato d
Significant improvements at Week 16 from baseline compared to placebo (Studies I and II) and MTX (Study II) were demonstrated in the DLQI (Dermatology Life Quality Index).
55 E’ stato dimostrato che il DLQI (Dermatology Life Quality Index) dei pazienti trattati con Humira evidenzia miglioramenti significativi alla Settimana 16 a partire dal valore basale rispetto al placebo (studi I e II) ed al metotressato (studio II).
52 Immunogenicity
Immunogenicità
53 In patients with Crohn’ s disease, the loading dose of 80 mg Humira on Week 0 followed by 40 mg Humira on Week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 5.5 µg/ ml during the induction period.
Nei pazienti con malattia di Crohn, la dose di carico con 80 mg di Humira alla Settimana 0 seguita da 40 mg di Humira alla Settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 5,5 µg/ ml durante il periodo di induzione.
Population pharmacokinetic analyses with data from over 1,300 RA patients revealed a trend toward higher apparent clearance of adalimumab with increasing body weight.
Le analisi farmacocinetiche di popolazione, su un campione di più di 1.300 pazienti con AR, hanno evidenziato una tendenza ad un apparente aumento della clearance di adalimumab con l’ aumentare del peso corporeo.
Humira has not been studied in patients with hepatic or renal impairment.
Humira non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Mannitol Citric acid monohydrate Sodium citrate Sodium dihydrogen phosphate dihydrate Disodium phosphate dihydrate Sodium chloride Polysorbate 80 Sodium hydroxide Water for injections
Mannitolo Acido citrico monoidrato Sodio citrato Sodio fosfato monobasico diidrato Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio cloruro Polisorbato 80 Sodio idrossido Acqua per preparazioni iniettabili.
Keep the syringe in the outer carton.
Conservare la siringa nella confezione.
54 6.5 Nature and contents of container
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Humira 40 mg solution for injection in single-use pre-filled syringe (type I glass) for patient use:
Humira 40 mg soluzione iniettabile è contenuta in siringhe pre-riempite monodose (vetro tipo I) pronte per l’ utilizzo da parte dei pazienti:
Packs of: • 1 pre-filled syringe (0.8 ml sterile solution) with 1 alcohol pad in a blister. • 2 pre-filled syringes (0.8 ml sterile solution), each with 1 alcohol pad, in a blister. • 4 pre-filled syringes (0.8 ml sterile solution), each with 1 alcohol pad, in a blister. • 6 pre-filled syringes (0.8 ml sterile solution), each with 1 alcohol pad, in a blister.
Confezioni: • 1 siringa pre-riempita (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool in un blister. • 2 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool per ogni siringa, in un blister. • 4 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool per ogni siringa, in un blister. • 6 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool per ogni siringa, in un blister.
Not all pack sizes may be marketed.
Non tutti i tipi di confezione possono essere posti in commercio.
DATE OF FIRST AU`THORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE
Humira 40 mg solution for injection in pre-filled syringe with needleguard
Humira 40 mg soluzione iniettabile in siringa pre-riempita con dispositivo di sicurezza per l’ ago.
Clear solution for injection in pre-filled syringe with needleguard.
Soluzione limpida iniettabile contenuta in siringhe pre-riempite.
Humira has been shown to reduce the rate of progression of joint damage as measured by X-ray and to improve physical function, when given in combination with methotrexate.
Humira, in combinazione con metotressato, inibisce la progressione del danno strutturale, valutata radiograficamente, e migliora la funzionalità fisica in questa popolazione di pazienti.
56 Ankylosing spondylitis
60 Spondilite anchilosante
In monotherapy, some patients who experience a decrease in their response may benefit from an increase in dose intensity to 40 mg adalimumab every week.
61 Alcuni pazienti che in monoterapia mostrano una riduzione nella risposta possono beneficiare di un aumento della dose a 40 mg di adalimumab ogni settimana.
Psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis
Artrite psoriasica e spondilite anchilosante
57 The recommended dose of Humira for patients with psoriatic arthritis or ankylosing spondylitis is 40 mg adalimumab administered every other week as a single dose via subcutaneous injection.
La dose raccomandata di Humira per i pazienti affetti da artrite psoriasica o da spondilite anchilosante è di 40 mg di adalimumab somministrati ogni due settimane in dose singola per via sottocutanea.
There is little experience from re administration after more than 8 weeks since the previous dose.
Esistono pochi dati sulla risomministrazione di Humira qualora sia trascorso un periodo di 8 settimane dalla somministrazione della dose precedente.
Children and adolescents (aged 13 to 17 years)
62 Bambini e adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni)
58 4.3 Contraindications
4.3 Controindicazioni
Active tuberculosis or other severe infections such as sepsis, and opportunistic infections (see section 4.4).
Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).
In patients who have been exposed to tuberculosis and patients who have travelled in areas of high risk of tuberculosis or endemic mycoses, such as histoplasmosis, coccidiomycosis, or blastomycosis, the risk and benefits of treatment with Humira should be considered prior to initiating therapy (see Opportunistic infections).
In pazienti che sono stati esposti alla tubercolosi ed in pazienti che hanno viaggiato in aree ad alto rischio di tubercolosi o di micosi endemiche, quali istoplasmosi, coccidioidomicosi, o blastomicosi, il rischio ed i benefici del trattamento con Humira devono essere considerati prima di iniziare la terapia (vedere Infezioni opportunistiche).
Administration of Humira should be discontinued if a patient develops a new serious infection or sepsis, and appropriate antimicrobial or antifungal therapy should be initiated until the infection is controlled.
In caso d’ insorgenza di una nuova infezione grave o di sepsi, la somministrazione di Humira deve essere interrotta e deve essere istituita una idonea terapia antimicrobica o antifungina fino a quando l’ infezione non sia sotto controllo.
Serious infections including sepsis, due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal viral, or other opportunistic infections such as listeriosis, and pneumocystis have been reported in patients receiving Humira.
Sono stati riportati casi di infezioni gravi, inclusa sepsi, causata da batteri, micobatteri, virus e funghi invasivi, ed altre infezioni opportunistiche, quali listeriosi e pneumocistosi in pazienti trattati con Humira.
Tuberculosis:
63 Tubercolosi:
59 If latent tuberculosis is suspected, a physician with expertise in the treatment of tuberculosis should be consulted.
Nel caso in cui esista un sospetto di tubercolosi latente, è consigliabile consultare un medico specializzato nel trattamento della tubercolosi.
These infections have not consistently been recognised in patients taking TNF-blockers and this has resulted in delays in appropriate treatment, sometimes resulting in fatal outcomes.
Queste infezioni non sono state correttamente diagnosticate in pazienti che assumevano bloccanti del TNF e ciò ha comportato un ritardo nel trattamento appropriato, talvolta con esito fatale.
Hepatitis B Reactivation
64 Riattivazione dell’ Epatite B
In postmarketing, serious allergic reactions including anaphylaxis have been reported
Nella fase di post-marketing, raramente si sono verificate reazioni allergiche gravi anche di tipo anafilattoide, dopo la somministrazione di Humira.
Some of these hepatosplenic T-cell lymphomas with Humira have occurred in young adult patients on concomitant treatment with azathioprine or 6-mercaptopurine used for Crohn’ s disease.
Nei
A risk for the development of hepatosplenic T-cell lymphoma in patients treated with Humira cannot be excluded (see section 4.8).
65 pazienti trattati con Humira non può essere escluso il rischio di sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T (vedere paragrafo 4.8).
No studies have been conducted that include patients with a history of malignancy or in whom treatment with Humira is continued following development of malignancy.
Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie o su pazienti nei quali il trattamento con Humira è continuato dopo lo sviluppo di neoplasie.
Rare reports of pancytopenia including aplastic anaemia have been reported with TNF atagonists.
In seguito all’ uso di farmaci anti-TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la comparsa di anemia aplastica.
Vaccinations Similar antibody responses to the standard 23-valent pneumococcal vaccine and the influenza trivalent virus vaccination were observed in a study in 226 adult subjects with rheumatoid arthritis who were
Risposte anticorpali simili al vaccino standard 23-valente pneumococcico ed al vaccino trivalente per il virus dell’ influenza trivalente sono state osservate in 226 soggetti adulti affetti da artrite reumatoide che sono stati trattati con adalimumab o con placebo.
61 treated with adalimumab or placebo.
Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che stanno assumendo Humira.
No data are available on the secondary transmission of infection by live vaccines in patients receiving Humira.
Pazienti trattati con Humira possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini vivi.
It is recommended that polyarticular juvenile idiopathic arthritis patients, if possible, be brought up to date with all immunisations in agreement with current immunisation guidelines prior to initiating Humira therapy.
Nei pazienti affetti da artrite giovanile poliarticolare idiopatica, prima di iniziare la terapia a base di Humira si raccomanda, se possibile, di attuare il programma di vaccinazioni previsto, in ottemperanza alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni.
Autoimmune processes
66 Processi autoimmuni
62 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interazione con altri medicinali e altre forme d’ interazione
In a developmental toxicity study conducted in monkeys, there was no indication of maternal toxicity, embryotoxicity or teratogenicity.
67 In uno studio tossicologico condotto su scimmie, non è stata riscontrata tossicità nella madre, nè embriotossicità o teratogenicità.
63 Adverse events at least possibly causally-related to adalimumab for pivotal studies, both clinical and laboratory, are displayed by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10; common ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 and rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) in Table 1 below.
Gli eventi avversi, sia clinici che di laboratorio, almeno possibilmente correlati con adalimumab per gli studi registrativi sono classificati in base al sistema/ apparato coinvolto e alla frequenza (molto comune > 1/ 10; comune ≥ 1/ 100 a < 1/ 10; non comune ≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100 e raro ≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000 riportati nella tabella 1.
Table 1 Undesirable Effects in Clinical Studies
68 Tabella 1 Effetti indesiderati osservati negli studi clinici
vision disorder, ocular sensation disorders, infection, irriaation or inflammation of the eye
Disturbi visivi, disturbi oculari, infezioni, irritazione o infiammazione dell’ occhio
64 System Organ Class Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Disturbi dell’ apparato respiratorio, del torace e del
Renal and urinary disorders
69 Disturbi dell’ apparato renale e urinario
65 System Organ Class Infections and infestations
Infezioni ed infestazioni
Neoplasms benign, malignant and
Neoplasie benigne, maligne e aspecifiche (tra cui cisti e
unspecified (including cysts and polyps)
polipi)
General disorders and administration site conditions
70 Disturbi di carattere generale e condizioni del sito di iniezione
66 Injection site reactions
Reazioni nel sito di iniezione
In controlled and open label studies with Humira, serious infections (including fatal infections, which occurred rarely) have been reported, which include reports of tuberculosis (including miliary and extra-pulmonary locations) and invasive opportunistic infections (e. g. disseminated or extrapulmonary histoplasmosis,, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis, candidiasis, aspergillosis and listeriosis).
Nel corso degli studi controllati e in aperto condotti con Humira, sono state segnalate infezioni di grave entità (anche infezioni fatali, verificatesi solo raramente), che hanno incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con localizzazioni miliari ed extra-polmonari) e infezioni opportunistiche invasive (ad esempio istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi, candidosi, aspergillosi e listeriosi).
During the controlled portions of pivotal Humira trials at least 12 weeks in duration in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’ s disease and psoriasis, malignancies, other than lymphoma and non-melanoma skin cancer, were observed at a rate (95% confidence interval) of 5.9 (3.5, 9.9) per 1,000 patient-years among 3,853 Humira treated patients versus a rate of 4.3 (1.8, 10.4) per 1,000 patient-years among 2183 control patients (median duration of treatment was 5.5 months for Humira and 3.9 months for control-treated patients).
Nelle sezioni controllate di studi registrativi su Humira della durata di almeno 12 settimane in pazienti con artrite reumatoide da moderatamente a gravemente attiva, artrite psoriasica, spondilite
The rate (95% confidence interval) of non-melanoma skin cancers was 8.8 (5.7, 13.5) per 1000 patient-years among Humira-treated patients and 2.6 (0.8, 8.0) per 1,000 patient-years among control patients.
Il tasso (95% di intervallo di confidenza) dei carcinomi cutanei non melanotici è stata di 8,8 (5,7; 13,5) per 1.000 anni/ paziente nei pazienti trattati con Humira e 2,6 (0,8; 8,0) per 1.000 anni/ paziente nei pazienti controllo.
The observed rate of non-melanoma skin cancers is approximately 9.0 per 1,000 patient years, and the observed rate of lymphomas is approximately 1.1 per 1,000 patient years.
Quando vengono combinati parti di questi studi e studi di estensione in aperto con una durata media di approssivamativamente 1,7 anni includendo 6.539 pazienti e più di 16.000 pazienti/ anno di terapia, il tasso di neoplasie osservate, a parte linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, è approssimativamente di 10,1 per 1.000 anni/ paziente. Il tasso osservato di carcinoma cutaneo non melanotico è approssimativamente di 9,0 per 1.000 anni/ paziente e il tasso osservato di linfomi è approssimativamente di 1,1 per 1.000 anni/ paziente.
Rheumatoid arthritis clinical trials: in controlled rheumatoid arthritis clinical trials (RA studies I − IV), elevations of ALT were similar in patients receiving adalimumab or placebo.
Studi clinici sull’ artrite reumatoide: nel corso di studi clinici controllati sull’ artrite reumatoide (studi AR I-IV), gli aumenti delle transaminasi nei pazienti che hanno assunto adalimumab o placebo sono risultati simili.
In all rheumatoid arthritis, polyarticular juvenile idiopathic arthritis, and psoriatic arthritis studies, patients with raised ALT were asymptomatic and in most cases elevations were transient and resolved on continued treatment.
72 In tutti gli studi condotti sull’ artrite reumatoide, artrite giovanile poliarticolare idiopatica e l’ artrite psoriasica, i pazienti con innalzamento delle transaminasi sono stati asintomatici e nella maggior parte dei casi gli aumenti sono stati transitori e si sono risolti durante il proseguimento della terapia.
Skin and subcutaneous tissue disorders Immune system disorders Neoplasmsbenign, malignant and unspecified (including cysts and polyps)
Malattie del sistema immunitario Neoplasie benigne, maligne e aspecifiche (inclusi polipi e cisti)
cutaneous vasculitis anaphylaxis hepatosplenic T-cell lymphoma
anafilassi linfoma epatosplenico a cellule T
Pharmacodynamic effects
73 Effetti farmacodinamici
RA study III evaluated 619 patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis who were ≥ 18 years old, and who had an ineffective response to methotrexate at doses of 12.5 to 25 mg or have
Allo studio AR III hanno partecipato 619 pazienti, di età ≥ 18 anni, con artrite reumatoide di grado moderato-severo con inadeguata risposta alla terapia con metotressato a dosaggi compresi tra 12,5 e 25 mg, o intolleranti a 10 mg di metotressato ogni settimana.
69 been intolerant to 10 mg of methotrexate every week.
In questo studio sono stati costituiti 3 gruppi.
The primary end point in RA studies I, II and III and the secondary endpoint in RA study IV was the percentage of patients who achieved an ACR 20 response at Week 24 or 26.
L’ obiettivo primario degli studi AR I, II, III, e, secondario dello studio AR IV, era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla Settimana 24 o 26.
Humirab/ MTXc n=63
Humirab/ MTXc Placebo N=63 n=110
70 In RA studies I-IV, all individual components of the ACR response criteria (number of tender and swollen joints, physician and patient assessment of disease activity and pain, disability index (HAQ) scores and CRP (mg/ dl) values) improved at 24 or 26 weeks compared to placebo.
Negli studi AR I-IV, tutti i parametri valutati per la definizione della risposta ACR (numero di articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell’ attività di malattia da parte del medico e del paziente, valutazione del dolore da parte del paziente, indice di disabilità - HAQ) e i valori di PCR (mg/ dl) sono significativamente migliorati a 24 o 26 settimane rispetto al placebo.
In addition, ACR response rates were maintained in the majority of patients followed in the open-label extension phase to Week 104.
Inoltre, le percentuali di risposta ACR si sono mantenute costanti nella maggioranza dei pazienti seguiti nella fase di estensione in aperto, fino a 104 settimane.
There were 114 out of 207 patients who continued on Humira 40 mg every other week for 60 months.
Su 207 pazienti che hanno continuato con Humira 40 mg a settimane alterne per 60 mesi, 114 hanno abbandonato lo studio.
In RA study V with early rheumatoid arthritis patients who were methotrexate naïve, combination therapy with Humira and methotrexate led to faster and significantly greater ACR responses than methotrexate monotherapy and Humira monotherapy at Week 52 and responses were sustained at Week 104 (see Table 4).
75 Nello studio AR V, nei pazienti affetti da artrite reumatoide precoce che non erano mai stati precedentemente trattati con metotressato, la terapia associata Humira/ metotressato ha determinato risposte ACR più rapide e significativamente superiori rispetto alla monoterapia con metotressato ed alla monoterapia con Humira alla Settimana 52 e tali risposte si sono mantenute nell’ arco di 104 settimane (vedere tabella 4).
Humira/ methotrexate patients demonstrated significantly less radiographic
I pazienti trattati con Humira/ MTX hanno mostrato una progressione radiologica significativamente inferiore ai pazienti che hanno ricevuto solo MTX, a 6 e 12 mesi (vedere tabella 5).
Among those, 66 patients showed no progression of structural damage defined by a change in the TSS of zero or less..
Tra questi, 66 pazienti non hanno mostrato progressione del danno strutturale individuato attraverso una modifica del TSS di zero o minore.
Table 5 Radiographic Mean Changes Over 12 Months in RA Study III
76 Tabella 5 Variazione radiografica media dopo 12 mesi nello studio AR III
(95% Confidence Intervalb)
confidenza 95%b) < 0,001c
Total Sharp Score Erosion score d
Indice Totale di Sharp
2.6 (1.4, 3.8) 1.6 (0.9, 2.2)
2,6 (1,4-3,8)
< <
< 0,001
0.001c 0.001
1,6 (0,9-2,2)
JSN score
Indice di JSNd metotressato
0.9 (0.3, 1.4)
0,9 (0,3-1,4)
methotrexate b 95% confidence intervals for the differences in change scores between methotrexate and Humira. c Based on rank analysis d Joint Space Narrowing
Intervallo di confidenza del 95% per le differenze nelle variazioni degli indici tra metrotressato e Humira. c Basato sull’ analisi a ranghi. d Joint Space Narrowing (riduzione della rima articolare).
In RA study V, structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change in modified total Sharp Score (see Table 6).
Nello studio AR V, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed è espresso in termini di variazione dell’ Indice Totale di Sharp modificato (vedere tabella 6).
72 Health-related quality of life and physical function was assessed using the disability index of the Health Assessment Questionnaire (HAQ) in the four original adequate and well-controlled trials, which was a pre-specified primary endpoint at Week 52 in RA study III.
La qualità di vita e la funzionalità fisica sono state valutate con l’ indice di disabilità ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire - HAQ), in quattro studi originali, adeguati e ben controllati, ed è stato uno degli obiettivi primari dello studio AR III alla 52^ settimana.
73 Table 8 Ped ACR Responses in the JIA study
78 Tabella 8 Risposta PedACR nel corso dello studio JIA
Double Blind
Doppio cieco
Median time to disease flare a
Tempo medio della riacutizzazione della malattia
Psoriatic arthritis Humira, 40 mg every other week, was studied in patients with moderately to severely active psoriatic arthritis in two placebo-controlled studies, PsA studies I and II.
Humira, somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne, è stato studiato in pazienti affetti da artrite psoriasica attiva di grado moderato-grave in due studi controllati con placebo, gli studi PsA I e II.
PsA study II with 12 -week duration, treated 100 patients who had an inadequate response to DMARD therapy.
Nel corso dello studio PsA II della durata di 12 settimane, sono stati trattati 100 pazienti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con DMARD.
74 Table 9 ACR Response in Placebo-Controlled Psoriatic Arthritis Studies (Percent of Patients)
79 Tabella 9 Risposte ACR in studi controllati con placebo nei casi di Artrite Psoriasica (percentuale di Pazienti)
A modified Total Sharp Score (mTSS), which included distal interphalangeal joints (i. e., not identical to the TSS used for rheumatoid arthritis), was used.
E’ stato utilizzato un Indice Totale di Sharp modificato (mTSS) che includeva le articolazioni distali interfalangee (i. e.: diverso dall’ Indice Totale di Sharp utilizzato per l’ artrite reumatoide).
Humira treatment reduced the rate of progression of peripheral joint damage compared with placebo treatment as measured by change from baseline in mTSS (mean ± SD) 0.8 ± 2.5 in the placebo group (at Week 24) compared with 0.0 ± 1.9 (p < 0.001) in the Humira group (at Week 48)).
Il trattamento con Humira in confronto al trattamento con placebo, ha ridotto la percentuale di progressione del danno articolare periferico, come rilevato dalla modifica dell’ Indice Totale di Sharp modificato al basale (media ± DS) 0,8 ±2,5 nel gruppo placebo (alla Settimana 24) rispetto a 0,0 ± 1,9 (p < 0,001) nel gruppo Humira (alla Settimana 48).
Improved physical function continued during the open label extension up to Week 136. Ankylosing spondylitis Humira 40 mg every other week was assessed in 393 patients in two randomised, 24 week double − blind, placebo − controlled studies in patients with active ankylosing spondylitis (mean baseline score of disease activity [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] was 6.3 in all groups) who have had an inadequate response to conventional therapy.
E’ stata valutata la somministrazione di 40 mg di Humira assunti a settimane alterne da 393 pazienti nel corso di due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di 24 settimane in soggetti affetti da spondilite anchilosante (in cui il punteggio basale medio dell’ attività della malattia [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] è risultato pari a 6,3 in tutti i gruppi analizzati) che hanno sviluppato una risposta inadeguata alla terapia convenzionale.
75 Table 10– Efficacy Responses in Placebo-Controlled AS Study – Study I Reduction of Signs and Symptoms
Tabella 10 Risposte di Efficacia in uno studio controllato con placebo sulla Spondilite Anchilosante – studio I Riduzione dei Segni e dei Sintomi
Induction of clinical remission (defined as CDAI < 150) was evaluated in two studies, CD study I (CLASSIC I) and CD Study II (GAIN).
L’ induzione della remissione clinica (definita come CDAI < 150) è stata valutata in due studi, studio CD I (CLASSIC I) e studio CD II (GAIN).
In CD Study II, 325 patients who had lost response or were intolerant to infliximab were randomised to receive either 160 mg Humira at week 0 and 80 mg at week 2 or placebo at weeks 0 and 2.
Nello studio CD II, 325 dei pazienti che avevano perso la risposta o o si sono rivelati intolleranti ad infliximab sono stati randomizzati per ricevere o 160 mg di Humira alla Settimana 0 ed 80 mg di Humira alla Settimana 2 oppure placebo alla Settimana 0 ed alla Settimana 2.
Maintenance of clinical remission was evaluated in CD Study I(CHARM).
Il mantenimento della remissione clinica è stato valutato nello studio CD III (CHARM).
At week 4 patients were
Nello studio CD III, 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg di Humira alla Settimana 0 e 40 mg alla Settimana 2.
76 randomised to 40 mg every other week, 40 mg every week, or placebo with a total study duration of 56 weeks.
Alla Settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg a settimane alterne, 40 mg ogni settimana, oppure il placebo, la durata totale dello studio è stata pari a 56 settimane.
CD Study I and CD Study II induction of remission and response rates are presented in Table 11.
Le percentuali relative all’ induzione della remissione e della risposta clinica dello studio Cd I e dello studio CD II sono riportate nella Tabella 11.
CD Study I:
Studio CD I:
All p-values are pairwise * p < 0.001 ** p < 0.01
Tutti i valori p rappresentano i confronti a coppie delle percentuali di Humira verso placebo p < 0,001 *
versus placebo
p < 0,01 **
In CD Study II, at Week 4, 58% (499/ 854) of patients were in clinical response and were assessed in the primary analysis.
Nello studio CD III, alla Settimana 4, il 58% (499/ 854) dei pazienti ha manifestato una risposta clinica adeguata ed è stato valutato nell’ analisi primaria.
Of those in clinical response at week 4, 48% had been previously exposed to other anti-TNF therapy.
Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla Settimana 4, il 48% era stato esposto precedentemente a terapia con altri farmaci anti-TNF.
77 Table 12 Maintenance of Clinical Remission and Response (Percent of Patients)
82 Tabella 12 Mantenimento della Remissione e della Risposta clinica (Percentuale di Pazienti)
Among patients who were not in response at Week 4, 43% of Humira maintenance patients responded by week 12 compared to 30% of placebo maintenance patients.
Tra i pazienti che non hanno evidenziato una risposta adeguata alla Settimana 4, il 43% dei pazienti trattati con terapia di mantenimento a base di Humira ha manifestato una risposta adeguata entro la Settimana 12 rispetto al 30% dei pazienti trattati con placebo.
These results suggest that some patients who have not responded by week 4 benefit from continued maintenance therapy through week 12.
Tali risultati suggeriscono che alcuni pazienti che non hanno manifestato una risposta adeguata alla Settimana 4 traggono giovamento dalla terapia di mantenimento continuata fino alla Settimana 12.
Psoriasis Study I (REVEAL) evaluated 1212 patients within three treatment periods.
Lo studio I sulla Psoriasi (REVEAL) ha valutato 1.212 pazienti entro tre periodi di trattamento.
There are no data available comparing Humira and MTX beyond 16 weeks of therapy.
Non sono disponibili dati che mettano a confronto Humira e metotressato oltre le 16 settiman di terapia.
Table 13 Ps Study I (REVEAL) Efficacy Results at 16 Weeks
Tabella 13 Studio I sulla Psoriasi (REVEAL) Risultati relativi all’ Efficacia alla Settimana 16 Humira 40 mg a settimane Placebo alterne N=398 N=814 n (%) n (%)
Significant improvements at Week 16 from baseline compared to placebo (Studies I and II) and MTX (Study II) were demonstrated in the DLQI (Dermatology Life Quality Index).
84 E’ stato dimostrato che il DLQI (Dermatology Life Quality Index) dei pazienti trattati con Humira evidenzia miglioramenti significativi alla Settimana 16 a partire dal valore basale rispetto al placebo (studi I e II) ed al metotressato (studio II).
79 Immunogenicity
Immunogenicità
5.2 Pharmacokinetic properties
Proprietà farmacocinetiche
80 In patients with Crohn’ s disease, the loading dose of 80 mg Humira on Week 0 followed by 40 mg Humira on Week 2 achieves serum adalimumab trough concentrations of approximately 5.5 µg/ ml during the induction period.
Nei pazienti con malattia di Crohn, la dose di carico con 80 mg di Humira alla Settimana 0 seguita da 40 mg di Humira alla Settimana 2 ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 5,5 µg/ ml durante il periodo di induzione.
81 6.5 Nature and contents of container
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Humira 40 mg solution for injection in single-use pre-filled syringe (type I glass) with needleguard for hospital and caregiver use.
Humira 40 mg soluzione iniettabile è contenuta in siringhe pre-riempite monodose (vetro tipo I) con dispositivo di sicurezza per l’ ago per uso ospedaliero o uso da parte del medico curante.
1 pre-filled syringe with needleguard (0.8 ml sterile solution) in a blister, and 1 alcohol pad.
1 siringa pre-riempita con dispositivo di sicurezza per l’ ago (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool, in un blister.
8 September 2003
8 settembre 2003
Humira 40 mg solution for injection in pre-filled pen
Humira 40 mg soluzione iniettabile in penna pre-riempita.
Each 0.8 ml single dose pre-filled pen contains 40 mg of adalimumab.
Ciascuna penna pre-riempita monodose da 0,8 ml contiene 40 mg di adalimumab.
Clear solution for injection in pre-filled pen.
Soluzione limpida iniettabile contenuta in penna pre-riempita.
 the treatment of moderate to severe, active rheumatoid arthritis in adult patients when the response to disease-modifying anti-rheumatic drugs including methotrexate has been inadequate.
 il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a grave quando la risposta ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti- Rheumatic Drugs – DMARDs), compreso il metotressato, risulta inadeguata.
 the treatment of severe, active and progressive rheumatoid arthritis in adults not previously treated with methotrexate.
 il trattamento dell’ artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con metotressato.
Ankylosing spondylitis
89 Spondilite anchilosante
83 Humira is indicated for the treatment of adults with severe active ankylosing spondylitis who have had an inadequate response to conventional therapy.
Humira è indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva grave in cui la risposta alla terapia convenzionale non è risultata adeguata.
In monotherapy, some patients who experience a decrease in their response may benefit from an increase in dose intensity to 40 mg adalimumab every week.
90 Alcuni pazienti che in monoterapia mostrano una riduzione nella risposta possono beneficiare di un aumento della dose a 40 mg di adalimumab ogni settimana.
84 For all of the above indications, available data suggest that the clinical response is usually achieved within 12 weeks of treatment.
Per tutte le indicazioni soprariportate, i dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente ottenuta entro 12 settimane dall’ inizio del trattamento.
Children and adolescents (aged 13 to 17 years)
91 Bambini e adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni)
85 4.3 Contraindications
4.3 Controindicazioni
In patients who have been exposed to tuberculosis and patients who have travelled in areas of high risk of tuberculosis or endemic mycoses, such as histoplasmosis, coccidiodomycosis, or blastomycosis, the risk and benefits of treatment with Humira should be considered prior to initiating therapy (see Opportunistic infections).
In pazienti che sono stati esposti alla tubercolosi ed in pazienti che hanno viaggiato in aree ad alto rischio di tubercolosi o di micosi endemiche, quali istoplasmosi, coccidioidomicosi, o blastomicosi, il rischio ed i benefici del trattamento con Humira devono essere considerati prima di iniziare la terapia (vedere Infezioni opportunistiche).
Serious Infections:
Gravi infezioni:
Serious infections, including sepsis, due to bacterial, mycobacterial, invasive fungal viral, or other opportunistic infections such as listeriosis, and pneumocystis have been reported in patients receiving Humira.
Sono stati riportati casi di infezioni gravi, inclusa sepsi, causata da batteri, micobatteri, virus e funghi invasivi, ed altre infezioni opportunistiche, quali listeriosi e pneumocistosi in pazienti trattati con Humira.
Tuberculosis:
92 Tubercolosi:
It should be noted that in the majority of those reports, tuberculosis was extra-pulmonary, i. e. disseminated.
E’ stato notato che nella maggioranza di questi casi, la tubercolosi era extra-polmonare, p. es. disseminata.
86 If latent tuberculosis is suspected, a physician with expertise in the treatment of tuberculosis should be consulted.
Nel caso in cui esista un sospetto di tubercolosi latente, è consigliabile consultare un medico specializzato nel trattamento della tubercolosi.
These infections have not consistently been recognised in patient taking TNF-blockers and this has resulted in delays in appropriate treatment, sometimes resulting in fatal outcomes.
Queste infezioni non sono state correttamente diagnosticate in pazienti che assumevano bloccanti del TNF e ciò ha comportato un ritardo nel trattamento appropriato, talvolta con esito fatale.
Reactivation of hepatitis B has occurred in patients who are chronic carriers of this virus when receiving a TNF-antagonist including Humira.
93 In pazienti portatori cronici del virus dell’ epatite B quando sottoposti a trattamento con antagonisti del TNF incluso Humira, si è verificata una riattivazione dell’ epatite B.
If an anaphylactic reaction or other serious allergic
Nella fase di post-marketing, raramente si sono verificate reazioni allergiche gravi anche di tipo anafilattoide, dopo la somministrazione di Humira.
87 reaction occurs, administration of Humira should be discontinued immediately and appropriate therapy initiated.
Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni allergiche, la somministrazione di Humira deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata.
In a study of 64 patients with rheumatoid arthritis that were treated with Humira, there was no evidence of depression of delayed-type hypersensitivity, depression of immunoglobulin levels, or change in enumeration of effector T-, B, -NK-cells, monocyte/ macrophages, and neutrophils.
In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con Humira, non è stata evidenziata alcuna inibizione dell’ ipersensibilità ritardata, nè riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T, B, delle cellule NK, dei monociti/ macrofagi e dei neutrofili.
No studies have been conducted that include patients with a history of malignancy or in whom treatment with Humira is continued following development of malignancy.
94 Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie o su pazienti nei quali il trattamento con Humira è continuato dopo lo sviluppo di neoplasia.
Rare reports of pancytopenia including aplastic anaemia have been reported with TNFantagonists.
In seguito all’ uso di farmaci anti-TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la comparsa di anemia aplastica.
It is recommended that polyarticular juvenile idiopathic arthritis patients, if possible, be brought up to date with all immunisations in agreement with current immunisation guidelines prior to initiating Humira therapy.
Vaccinazioni
88 Vaccinations Similar antibody responses to the standard 23-valent pneumococcal vaccine and the influenza trivalent virus vaccination were observed in a study in 226 adult subjects with rheumatoid arthritis who were treated with adalimumab or placebo.
Risposte anticorpali simili al vaccino standard 23-valente pneumococcico ed al vaccino trivalente per il virus dell’ influenza trivalente sono state osservate in 226 soggetti adulti affetti da artrite reumatoide che sono stati trattati con adalimumab o con placebo.
Patients on Humira may receive concurrent vaccinations, except for live vaccines.
Pazienti trattati con Humira possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini vivi.
The impact of long- term treatment with Humira on the development of autoimmune diseases is unknown.
Se un paziente
If a patient develops symptoms suggestive of a lupus-like syndrome following treatment with Humira and is positive for antibodies against double-stranded DNA, further treatment with Humira should not be given (see section 4.8).
95 sviluppa sintomi suggestivi di sindrome lupus-like a seguito di trattamento con Humira e risulta positivo per gli anticorpi contro il DNA a doppia catena, non deve essere somministrato un ulteriore trattamento con Humira (vedere paragrafo 4.8).
See section 4.5).
Pertanto, la combinazione di adalimumab con anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interazione con altri prodotti medicinali e altre forme di interazione
Antibody formation was lower when Humira was given together with methotrexate in comparison with use as
Quando Humira è stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di anticorpi è stata inferiore rispetto alla monoterapia.
Due to its inhibition of TNFα, adalimumab administered during pregnancy could affect normal immune responses in the newborn.
96 A causa dell’ inibizione del TNFα, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con normale risposta immunitaria del neonato.
Dizziness (including vertigo, vision disorder and fatigue) may occur following administration of Humira see (Section 4.8).
Dopo la somministrazione di Humira si può verificare senso di instabilità (inclusi disturbi della vista, affaticamento e vertigini) (vedere paragrafo 4.8).
Humira was studied in 6,593patients in controlled and open label trials for up to 60 months.
Humira è stato studiato in 6.593 pazienti nel corso di studi clinici controllati e in aperto per un periodo di 60 mesi.
Adverse events at least possibly causally-related to adalimumab for pivotal studies, both clinical and laboratory, are displayed by system organ class and frequency (very common ≥ 1/ 10; common
Gli eventi avversi, sia clinici che di laboratorio, almeno possibilmente correlati con adalimumab per gli studi registrativi sono classificati in base al sistema/ apparato coinvolto e alla frequenza (molto comune > 1/ 10; comune ≥ 1/ 100 a < 1/ 10; non comune ≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100 e raro ≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000 riportati nella tabella 1.
90 ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon ≥ 1/ 1000 to < 1/ 100and rare ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) in Table 1 below.
All’ interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
97 Tabella 1 Effetti indesiderati osservati negli studi clinici
91 System Organ Class Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Disturbi dell’ apparato respiratorio, del torace e del
Renal and urinary disorders
98 Disturbi dell’ apparato renale e urinario