qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values, return to monthly liver testing. > 5 and ≤ 8 × ULN:
Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, riprendere la valutazione della funzionalità epatica con cadenza mensile. • > 5 e < 8 × ULN:
Confirm by another liver test; if confirmed, stop treatment and monitor aminotransferase levels at least every 2 weeks until levels have normalised.
Confermare tramite un altro esame di valutazione della funzionalità epatica; se confermato, interrompere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane fino a quando non si sono normalizzati.
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values, reintroducing Thelin may be considered. > 8 x ULN: treatment must be stopped and reintroduction of Thelin is not to be considered.
Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la possibilità di riprendere la terapia con Thelin secondo le condizioni descritte di seguito. • > 8 x ULN:
• That treatment with Thelin often causes a decrease in haemoglobin and related red cell parameters o Need for full blood count prior to use and monitoring at clinically appropriate intervals
2 Necessità di effettuare un emocromo completo prima dell' utilizzo e di monitorare a o intervalli clinici appropriati
• Effect of Thelin on bleeding o Interaction with warfarin and vitamin K antagonists leading to an increased INR o Need to decrease established dose of vitamin K antagonist upon starting sitaxentan therapy o Start vitamin K antagonists treatment at a reduced dose if already on sitaxentan sodium o Need for regular monitoring of INR o Be aware of the potential for haemorrhage and investigate as appropriate o Increased risk of epistaxis and gingival bleeding
• Effetti di Thelin sul sanguinamento o Interazione con warfarin e con gli antagonisti della vitamina K, che induce un aumento dell' INR o Necessità di diminuire le dosi stabilite di antagonisti della vitamina K quando si inizia una terapia con sitaxentan o Iniziare un trattamento con gli antagonisti della vitamina K a dosi ridotte se si sta già assumendo sitaxentan sodico o Necessità di un monitoraggio regolare dell' INR o Essere consapevoli della potenzialità di emorragia ed esaminare questa possibilità in maniera appropriata o Rischio aumentato di epistassi e sanguinamento gengivale
2 • That there is an interaction with ciclosporin A which may lead to higher blood concentration of Thelin and hence an increased risk of adverse reactions.
• Esiste un' interazione con la ciclosporina A che può indurre una maggiore concentrazione di Thelin e quindi un rischio aumentato di reazioni avverse.
• That the safety database of Thelin is limited and physicians are encouraged to enrol patients in a surveillance programme to increase knowledge about the incidence of important adverse drug reactions (ADRs).
• Il database di Thelin è limitato e i medici sono incoraggiati a iscrivere i pazienti ad un programma di vigilanza per aumentare la conoscenza sull' incidenza di importanti reazioni avverse da farmaco (ADRs).
The surveillance programme should prompt doctors to report serious ADRs and certain selected ADRs as below immediately and other non-serious ADRs at three monthly intervals.
Il programma di vigilanza deve indurre i medici a segnalare immediatamente le ADRs gravi e certe ADRs selezionate e, a intervalli di tre mesi, altre ADRs non gravi.
The information collected should include: o Anonymised patient details – age, sex and aetiology of PAH o Concomitant medications o Reason for discontinuation o ADRs o All serious ADRs o Increase in hepatic enzymes to > 3 × ULN o Anaemia o Haemorrhage o Pregnancy and outcome o Pulmonary oedema (associated with veno-occlusive disease) o Suspected interactions o Unexpected ADRs according to the SPC.
Le informazioni raccolte devono includere: o I dettagli anonimi del paziente – età, sesso ed eziologia dell' ipertensione arteriosa polmonare (PAH) o Farmaci concomitanti o Ragione della interruzione o Reazioni avverse al farmaco (ADRs) o Tutte le ADRs gravi o Aumento degli enzimi epatici a > 3 x ULN o Anemia o Emorragia o Gravidanza ed esiti o Edema polmonare (associato a malattia veno-occlusiva) o Interazioni sospette o ADR inattese rispetto al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
The Patient information card should include the following information • That Thelin is teratogenic • The need to ensure that women of child bearing age are using effective contraception and that patients should inform their doctors of any possibility of pregnancy before a new prescription is issued • The need for female patients to contact their treating doctor immediately if they suspect that they might be pregnant. • That Thelin is hepatotoxic and they will need to attend for regular blood tests • The need to tell their doctor about any adverse events • The need to tell their doctor that they are taking Thelin
La carta informativa del Paziente deve includere le seguenti informazioni • Thelin è teratogeno • Necessità di assicurare che le donne in età fertile stiano utilizzando una contraccezione efficace e che le pazienti informino il proprio dottore di una possibile gravidanza prima di ogni nuova prescrizione • Necessità per le pazienti di contattare immediatamente il proprio medico se sospettano che potrebbero essere in stato di gravidanza. • Thelin è epatotossico e i pazienti devono essere sottoposti a esami del sangue regolari. • Necessità di segnalare al proprio dottore qualsiasi evento avverso • Necessità di segnalare al proprio medico di famiglia che stanno assumendo Thelin
Partner of patient information card should include the following information: • That Thelin is teratogenic and that women of child bearing age must use effective contraception
La carta informativa per il partner del paziente deve includere la seguente informazione: • Thelin è teratogeno e le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace
Thelin 100 mg film-coated tablets
Thelin 100 mg compresse rivestite con film
Each film-coated tablet contains 100 mg sitaxentan sodium.
Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di sitaxentan sodico.
Also contains 166.3mg of lactose monohydrate.
Eccipienti Contiene anche 166,3 mg di lattosio monoidrato.
Film-coated tablet Capsule shaped yellow-to-orange film-coated tablets, debossed with T-100 on one side.
Compressa rivestita con film Compresse rivestite con film a forma di capsula di colore giallo-arancio, con impresso T-100 su un lato.
Treatment of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) classified as WHO functional class III, to improve exercise capacity.
Trattamento di pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di classe funzionale III (secondo la classificazione dell’ Organizzazione Mondiale della Sanità – OMS) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico.
Efficacy has been shown in primary pulmonary hypertension and in pulmonary hypertension associated with connective tissue disease.
È stata dimostrata l’ efficacia nei pazienti che presentano ipertensione polmonare primaria e ipertensione polmonare associata a patologie del tessuto connettivo.
Treatment should only be initiated and monitored by a physician experienced in the treatment of PAH.
La terapia deve essere iniziata e monitorata soltanto da un medico esperto nel trattamento della PAH.
Thelin is to be taken orally as a dose of 100 mg once daily.
Thelin deve essere assunto per via orale alla dose di 100 mg una volta al giorno.
It may be taken with or without food and without regard to the time of day.
Può essere assunto con o senza cibo e a qualsiasi ora del giorno.
In the case of clinical deterioration despite Thelin treatment for at least 12 weeks, alternative therapies should be considered.
In caso di peggioramento clinico nonostante il trattamento con Thelin per almeno 12 settimane, occorre considerare terapie alternative.
However, a number of patients who showed no response by week 12 of treatment with Thelin responded favourably by week 24, so an additional 12 weeks of treatment may be considered.
Tuttavia, un certo numero di pazienti che non hanno beneficiato di una risposta entro la settimana 12 di trattamento con Thelin, ha risposto in modo positivo entro la settimana 24, quindi si può prendere in considerazione un trattamento di ulteriori 12 settimane.
Higher doses did not confer additional benefit sufficient to offset the increased risk of adverse reactions, particularly liver injury (see section 4.4).
Dosi più elevate non conferiscono ulteriori benefici sufficienti a compensare l’ aumento di rischio di reazioni avverse, in modo particolare di danno epatico (vedere paragrafo 4.4).
Discontinuation of treatment There is limited experience with abrupt discontinuation of sitaxentan sodium.
Sospensione del trattamento Esiste un’ esperienza limitata sull’ improvvisa interruzione del sitaxentan sodico.
No evidence for acute rebound has been observed.
Non è stata osservata alcuna evidenza di un effetto rebound acuto.
Studies in patients with pre-existing liver impairment have not been conducted.
Dosaggio in pazienti con insufficiente funzionalità epatica Non sono stati eseguiti studi in pazienti con alterata funzionalità epatica pre-esistente.
Thelin is contraindicated in patients with elevated liver aminotransferases prior to initiation of treatment (> 3 x Upper Limit of Normal (ULN)) (see section 4.3).
Thelin è controindicato in pazienti con aminotransferasi epatica elevata (> 3 x il Limite Superiore della Norma (ULN)) prima dell’ inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.3).
No dose adjustment is required in patients with renal impairment.
2 Dosaggio in pazienti con insufficiente funzionalità renale Nei pazienti con alterata funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti posologici.
2 Use in children and adolescents (< 18 years).
Uso in bambini e adolescenti (< 18 anni).
Thelin is not recommended for use in children and adolescents below 18 years due to a lack of data on safety and efficacy.
L’ uso di Thelin non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l’ efficacia.
No dosage adjustment is needed in patients over the age of 65 years.
Pazienti anziani Nei pazienti di età superiore ai 65 anni, non sono necessari aggiustamenti posologici.
The efficacy and safety of Thelin co-administration with other treatments for PAH (eg, epoprostenol, sildenafil, iloprost) has not been studied in controlled clinical trials.
Uso in pazienti in trattamento con altri medicinali L’ efficacia e la sicurezza di Thelin somministrato con altri trattamenti perla PAH (ad es. epoprostenolo, sildenafil, iloprost) non sono state studiate in studi clinici controllati.
Therefore, caution is recommended in case of co-administration.
Occorre pertanto prestare attenzione in caso di somministrazione concomitante.
Mild to severe hepatic impairment (Child-Pugh Class A-C).
Insufficiente funzionalità epatica da lieve a grave (Classe Child-Pugh A-C)
Elevated aminotransferases prior to initiation of treatment (aspartate aminotransferase (AST) and/ or alanine aminotransferase (ALT) > 3 x ULN).
Livelli elevati di aminotransferasi prima dell’ inizio del trattamento (aspartato aminotransferasi (AST) e/ o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 x ULN).
Concomitant administration with ciclosporin A (see section 4.5).
Co-somministrazione con ciclosporina A (vedere paragrafo 4.5).
Lactation (see section 4.6).
Allattamento (vedere paragrafo 4.6)
The efficacy of Thelin as monotherapy has not been established in patients with NYHA/ WHO functional class IV PAH.
L’ efficacia di Thelin in monoterapia non è stata stabilita in pazienti con PAH di classe funzionale IV secondo la classificazione NYHA/ OMS.
Transfer to a therapy that is recommended at the severe stage of the disease (eg, epoprostenol) should be considered if the clinical condition deteriorates (see section 4.2).
Se le condizioni cliniche peggiorano, deve essere preso in considerazione il passaggio a una terapia raccomandata per uno stadio grave della malattia (ad es. epoprostenolo) (vedere paragrafo 4.2).
Liver function abnormalities have been associated with PAH.
Funzionalità epatica Anomalie della funzionalità epatica sono state associate alla PAH.
Endothelin receptor antagonists, as a class, have been associated with liver function abnormalities.
Gli antagonisti dei recettori dell’ endotelina, come classe, sono stati associati ad anomalie della funzionalità epatica.
Elevations of AST and/ or ALT associated with Thelin occur both early and late in treatment, usually progress slowly, and are typically asymptomatic.
Aumenti dell’ AST e/ o dell’ ALT associati a Thelin si manifestano sia subito che durante il trattamento, generalmente progrediscono lentamente e sono tipicamente asintomatici.
During clinical trials, these changes were usually reversible when monitoring and discontinuation guidelines were followed.
Durante gli studi clinici queste alterazioni sono state generalmente reversibili quando sono state seguite le linee guida sul monitoraggio e sulla sospensione del trattamento.
Liver aminotransferase elevations may reverse spontaneously while continuing treatment with sitaxentan sodium.
Gli aumenti di aminotransferasi epatiche possono risolversi spontaneamente durante il trattamento con sitaxentan sodico.
Because treatment-associated elevations of AST and/ or ALT are a marker for potential serious liver injury, liver aminotransferase levels must be measured prior to initiation of treatment and subsequently at monthly intervals.
Poiché gli aumenti di AST e/ o ALT associati al trattamento sono indice di un potenziale danno epatico grave i livelli di aminotransferasi epatiche devono essere misurati prima dell’ inizio del trattamento e successivamente ogni mese.
If AST and/ or ALT are > 3 x ULN prior to initiation of therapy, use of Thelin is contraindicated (see section 4.3).
Se i valori di AST e/ o ALT sono > 3 x ULN prima dell' inizio della terapia, l’ uso di Thelin è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
The mechanism of liver toxicity is not fully documented and it might vary between endothelin antagonists.
Il meccanismo della tossicità epatica non è pienamente documentato e può variare tra diversi antagonisti dell’ endotelina.
Appropriate care should be exercised when initiating Sitaxentan in patients who discontinued other endothelin receptor antagonists due to liver enzyme abnormalities (see section 4.8).
E’ necessario prestare attenzione quando si inizia il trattamento con sitaxentan nei pazienti che hanno interrotto il trattamento con altri antagonisti dei recettori dell’ endotelina a causa di alterazioni degli enzimi epatici (vedere pagrafo 4.8).
Recommendations in case of treatment-emergent ALT/ AST elevations:
3 Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/ AST dovuti al trattamento
If ALT/ AST measurements rise to the following levels then changes to the monitoring or treatment are given
Se i valori di ALT/ AST aumentano ai livelli seguenti, devono essere apportate delle modifiche alla frequenza del monitoraggio o al trattamento
3 > 3 and ≤  5 x ULN:
> 3 e ≤ 5 × ULN:
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values, return to monthly liver testing.
Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, riprendere la valutazione della funzionalità epatica con cadenza mensile.
> 5 and ≤ 8 x ULN:
> 5 e < 8 × ULN:
If the aminotransferase levels return to pre-treatment values, consider reintroducing Thelin according to the conditions described below.
Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la possibilità di riprendere la terapia con Thelin secondo le condizioni descritte di seguito.
If liver transferase elevations are accompanied by clinical symptoms of liver injury (such as nausea, vomiting, anorexia, fever, abdominal pain, jaundice, or unusual lethargy or fatigue) or increases in total bilirubin > 2x ULN, treatment should be stopped and re-introduction of Thelin is not to be considered.
Se gli aumenti delle transferasi epatiche sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico (quali nausea, vomito, anoressia, febbre, dolore addominale, ittero oppure letargia o affaticamento insoliti) o aumenti della bilirubina totale oltre > 2 x ULN, il trattamento deve essere interrotto e non va presa in considerazione la possibilità di riprendere la terapia con Thelin.
Re-introduction of treatment with Thelin should only be considered if the potential benefits of treatment with Thelin outweigh the potential risks and when liver aminotransferase levels are within pre-treatment values.
Ripresa del trattamento La ripresa del trattamento con Thelin deve essere considerata solo se i benefici potenziali della terapia superano i rischi potenziali e quando i valori di aminotransferasi epatiche sono entro i livelli osservati prima dell' inizio del trattamento.
The advice of a hepatologist is recommended.
Si consiglia di consultare un epatologo.
Re-introduction must follow the guidelines detailed in section 4.2.
La ripresa della terapia deve seguire indicazioni descritte nel paragrafo 4.2.
Aminotransferase levels must then be checked within 3 days after re-introduction, then again after a further 2 weeks, and thereafter according to the recommendations above.
I controlli successivi devono seguire le raccomandazioni sopra riportate.
Pre-existing liver impairment Studies in patients with pre-existing liver impairment have not been conducted.
Insufficienza epatica pre-esistente Non sono stati eseguiti studi in pazienti con alterata funzionalità epatica pre-esistente.
Thelin is contraindicated in patients with elevated liver aminotransferases prior to initiation of treatment (> 3 x ULN, see section 4.3).
Thelin è controindicato in pazienti con aminotransferasi epatiche elevate (> 3 x ULN) prima dell’ inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Bleeding There is an increased risk of bleeding with Thelin, mainly in the form of epistaxis and gingival bleeding.
Sanguinamento Con Thelin esiste un rischio aumentato di sanguinamento principalmente sotto forma di epistassi e di sanguinamento gengivale
Vitamin K antagonists Thelin increases the plasma levels of Vitamin K antagonists such as warfarin, acenocoumarol and fenprocoumon (see section 4.5).
Antagonisti della vitamina K Thelin determina l’ aumento dei livelli plasmatici degli antagonisti della vitamina K, quali warfarina, acenocumarolo e fenprocumone (vedere paragrafo 4.5).
Drugs which inhibit Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) The extent of interaction with potent OATP inhibitors (e. g. some statins, proteinase inhibitors, tuberculostatics) is unknown.
Farmaci che inibiscono i Polipeptidi Trasportatori di Anioni Organici (OATP) Non è nota l’ entità dell’ interazione con i potenti inibitori degli OATP (ad esempio alcune statine, inibitori della proteinasi, tubercolostatici).
As this could result in raised plasma levels of sitaxentan sodium, patients in need of the combination should be closely monitored for adverse events related to sitaxentan sodium (see section 4.5).
Poiché tale interazione potrebbe aumentare i livelli plasmatici di sitaxentan sodico, i pazienti che necessitino di una terapia con questa combinazione devono essere attentamente monitorati per identificare eventi indesiderati correlati al sitaxentan sodico (vedere paragrafo 4.5).
Oral contraceptive agents Thelin increases oestrogen exposure when given concomitantly with oral contraceptive agents (see Section 4.5).
4 Agenti contraccettivi orali L’ uso di Thelin aumenta l’ esposizione agli estrogeni quando viene somministrato in concomitanza con agenti contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.5).
Therefore, especially in women who smoke, there is an increased risk for thromboembolism.
Quindi, specialmente in donne che fumano, esiste un rischio aumentato di tromboembolia.
Given a theoretical higher risk for thromboembolism, traditional concomitant use of vitamin K antagonists should be considered.
Dato il teorico rischio più elevato di tromboembolia, deve essere preso in considerazione l’ uso concomitante di antagonisti della vitamina K.
Pregnancy Due to possible teratogenicity, Thelin must not be initiated in women of child-bearing potential unless they practise reliable contraception.
Gravidanza A causa della possibile teratogenicità, la terapia con Thelin non deve essere iniziata in donne in età fertile a meno che queste non usino un tipo di contraccezione affidabile.
If necessary, pregnancy testing should be undertaken (see Section 4.6).
Se occorre, si deve eseguire un test di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
4 Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) No data are available with Thelin in patients with pulmonary hypertension associated with pulmonary veno-occlusive disease.
Malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD) Non sono ad oggi disponibili dati sull’ uso di Thelin in pazienti con malattia polmonare associata a malattia polmonare veno-occlusiva.
However, cases of life threatening pulmonary oedema have been reported with vasodilators (mainly prostacyclin) when used in those patients.
Tuttavia, sono stati riportati casi di edema potenzialmente fatale quando i vasodilatatori (principalmente prostacicline) sono stati impiegati in questi pazienti.
Consequently, should signs of pulmonary oedema occur when Thelin is administered in patients with pulmonary hypertension, the possibility of associated veno-occlusive disease should be considered.
Di conseguenza, quando Thelin viene somministrato in pazienti con ipertensione polmonare, in presenza di segni di edema polmonare deve essere presa in considerazione la possibilità di una malattia veno- occlusiva associata.
Haemoglobin concentration Treatment with Thelin was associated with a dose-related decrease in haemoglobin (see section 4.8).
Concentrazione emoglobinica Il trattamento con Thelin è associato a una diminuzione dei valori dell’ emoglobina correlata alla dose (vedere paragrafo 4.8).
Most of this decrease of haemoglobin concentration was detected during the first few weeks of treatment and haemoglobin levels stabilized by 4 weeks of Thelin treatment.
La maggior diminuzione della concentrazione emoglobinica è stata rilevata durante le prime settimane di trattamento e i livelli di emoglobina si sono stabilizzati dopo 4 settimane di terapia con Thelin.
It is recommended that haemoglobin concentrations be checked prior to treatment, after 1 and 3 months, and every 3 months thereafter.
Si raccomanda di controllare le concentrazioni di emoglobina prima del trattamento, dopo 1 e dopo 3 mesi; successivamente continuare a controllarle ogni 3 mesi.
If a marked decrease in haemoglobin concentration occurs, further evaluation should be undertaken to determine the cause and need for specific treatment.
Se si verifica una diminuzione rilevante della concentrazione emoglobinica, occorre effettuare ulteriori valutazioni per determinarne la causa e considerare l' eventuale necessità di un trattamento specifico.
Excipients Thelin tablets contain lactose monohydrate.
Eccipienti Le compresse di Thelin contengono lattosio monoidrato.
Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption should not take this medicine.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sitaxentan sodium is metabolised in the liver by cytochrome P450 CYP2C9 and CYP3A4/ 5 isoenzymes.
Sitexentan sodico viene metabolizzato nel fegato dal citocromo P450 CYP2C9 e dagli isoenzimi CYP3A4/ 5.
Sitaxentan sodium is an inhibitor of CYP2C9 and, to a lesser extent, CYP2C19, CYP3A4/ 5 and CYP2C8.
Sitaxentan sodico è un inibitore del CYP2C9 e, in maniera inferiore, del CYP2C19, CYP3A4/ 5 e CYP 2C8.
Plasma concentrations of drugs principally metabolized by CYP2C9 may be increased during sitaxentan sodium co-administration.
Le concentrazioni plasmatiche di farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C9, potrebbero aumentare con la somministrazione concomitante di sitaxentan sodico.
Co-administration with drugs metabolized by CYP2C19 or CYP3A4/ 5 is not expected to result in clinically significant drug interactions.
La co- somministrazione di farmaci metabolizzati da CYP2C19 o CYP3A4/ 5 non dovrebbe comportare un’ interazione farmacologica clinicamente significativa.
Sitaxentan sodium does not affect the p-glycoprotein transporter, but it is postulated to be a substrate of OATP transporter proteins.
Sitaxentan sodico non influenza il trasportatore p-glicoproteina, ma si presuppone che sia un substrato delle proteine di trasporto OATP.
Effects of other medicinal products on Thelin
Effetti di altri medicinali su Thelin
Organic Anion Transporting Polypeptides (OATP) Inhibitors:
Inibitori dei Polipeptidi di Trasporto di Anioni Organici (OATP):
Co-administration with ciclosporin A, a potent OATP inhibitor, resulted in a 6-fold increase in Cmin and a 67% increase in AUC of sitaxentan therefore the use of Thelin in patients receiving systemic ciclosporin A is contraindicated (see section 4.3).
La somministrazione concomitante di ciclosportina A, inibitore potente degli OATP, ha determinato un aumento di 6 volte della Cmin ed un aumento del 67% della AUC di sitaxentan; pertanto, l’ uso di Thelin in pazienti in trattamento con ciclosporina A per via sistemica è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Clearance of ciclosporin A was unchanged.
La clearance della ciclosporina A non è stata modificata.
The extent of interaction with other OATP inhibitors (some HMG CoA reductase inhibitors eg, atorvastatin, protease inhibitors eg, ritonavir, tuberculostatics eg, rifamycin) is unknown but could result in raised plasma levels of sitaxentan.
L’ entità dell’ interazione con altri inibitori degli OATP (alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi, ad es. atorvastatina, inibitori delle proteasi, ad es. ritonavir, farmaci tubercolostatici, ad es. rifampicina) non è nota, ma potrebbe comportare un aumento dei livelli plasmatici di sitaxentan il cui significato clinico è sconosciuto.
Patients in need of the combination should be closely monitored.
I pazienti che necessitano di questa associazione di farmaci devono essere attentamente monitorati.
Moreover, Clinical interaction studies with nelfinavir, a moderately potent OATP inhibitor, and pravastatin, a low affinity OATP inhibitor, did not result in clinically significant changes in sitaxentan plasma levels.
Inoltre, gli studi di interazione con nelfinavir, un inbitore moderatamente potente degli OATP, e pravastatina, un inibitore con bassa affinità per gli OATP, non hanno evidenziato alterazioni clinicamente significative dei livelli plasmatici di sitaxentan.
Co-administration of Thelin and fluconazole had no effect on the clearance of sitaxentan sodium.
5 Fluconazolo (inibitore del CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4/ 5): la somministrazione concomitante di Thelin e fluconazolo non ha avuto effetti sulla clearance di sitaxentan sodico.
Ketoconazole (substrate and inhibitor of CYP3A4/ 5):
Ketoconazolo (substrato ed inibitore del CYP 3A4/ 5: la somministrazione concomitante di Thelin non ha causato un’ alterazione clinicamente significativa della clearance di sitaxentan sodico o di nelfinavir.
Co-administration with Thelin did not cause a clinically significant change in the clearance of either sitaxentan sodium or ketoconazole.
La clearance di nelfinavir non è cambiata in modo significativo in un soggetto classificato come scarso metabolizzatore del CYP2C19.
Co-administration with Thelin did not cause a clinically significant change in the clearance of either sitaxentan sodium or nelfinavir.
Nelfinavir (substrato del CYP3A4/ 5, CYP2C19): la somministrazione concomitante di Thelin con nelfinavir non ha causato variazioni clinicamente significative nella clearance di sitaxentan sodico o di nelfinavir.
The clearance of nelfinavir was not clinically significantly changed in one subject that was classified as a CYP2C19 poor metaboliser.
La clearance di nelfinavir non è cambiata in maniera clinicamente significativa in un soggetto che era stato classificato come metabolizzatore debole del CYP2C19.
5 Effects of Thelin on other medicinal products
Effetti di Thelin su altri medicinali
Concomitant treatment with sitaxentan sodium resulted in a 2.4 fold increase in S-warfarin exposure.
Warfarin (antagonista della vitamina K, substrato del CYP2C9): il trattamento concomitante con sitaxentan sodico ha causato un aumento di 2,4 volte dell’ esposizione al S-warfarin.
Subjects receiving warfarin achieve therapeutic anticoagulation (International Normalised Ratio [INR] target) with lower doses of the anticoagulant in the presence of sitaxentan sodium.
I soggetti che ricevono warfarin e sitaxentan sodico raggiungono il livello desiderato di terapia anticoagulante (valore target secondo l’ International Normalised Ratio (INR)) con dosi inferiori di anticoagulante.
It is expected that a similar increase in anticoagulant effect will be seen with warfarin analogues, including acenocoumarol, fenprocoumon and fluindione.
Ci si aspetta di osservare un aumento simile dell’ effetto anticoagulante con gli analoghi del warfarin, inclusi acenocumarolo, fenprocumone e fluindione.
When initiating vitamin K antagonist therapy in a patient taking sitaxenten sodium, it is recommended to start at the lowest available dose.
Quando si intraprende una terapia con un antagonista della vitamina K in un paziente in trattamento con sitaxentan sodico, si raccomanda di iniziare con la dose più bassa disponibile.
In patients already taking a vitamin K antagonist, it is recommended that the dose of the vitamin K antagonist be reduced when starting sitaxentan sodium.
Nei pazienti già in terapia con un antagonista della vitamina K, si raccomanda di ridurre la dose della vitamina K quando si inizia il trattamento con il sitaxentan sodico.
In all cases, INR should be monitored on a regular schedule.
In tutti i casi occorre monitorare con regolarità l’ INR.
Increases in the vitamin K antagonist dose should be done in small increments to reach an appropriate target INR.
Aumenti della dose della vitamina K devono essere eseguiti con piccoli incrementi per raggiungere un valore target INR appropriato.
If INR is not properly monitored and increased exposure to vitamin K antagonists remains undetected, severe or life-threatening bleeding episodes may occur.
Se l’ INR non viene monitorato in modo appropriato e l’ aumento dell’ esposizione agli antagonisti della vitamina K non viene rilevato, possono verificarsi episodi di sanguinamento gravi o potenzialmente fatali.
Concomitant administration of Thelin and Ortho- Novum 1/ 35 (1 mg norethindrone/ 0.035 mg ethinyl estradiol) resulted in increases in exposure to ethinyl estradiol (substrate of CYP3A4/ 5) and norethindrone (CYP3A4/ 5) of 59% and 47%, respectively.
Contraccettivi orali (substrato del CYP3A4): la somministrazione concomitante di Thelin e Ortho- Novum 1/ 35 (1 mg noretindrone/ 0,035 mg etinilestradiolo) ha causato aumenti dell’ esposizione all’ etinilestradiolo (substrato di CYP3A4/ 5) e al noretindrone (CYP3A4/ 5) rispettivamente del 59% e del 47%.
However, sitaxentan sodium did not affect the anti-ovulatory activity of the oral contraceptive as assessed by the plasma concentrations of follicle stimulating hormone (FSH), luteinising hormone (LH), and progesterone (see section 4.4).
Tuttavia, il sitaxentan sodico non ha avuto effetti sull’ azione antiovulatoria del contraccettivo orale come valutato in base alle concentrazioni plasmatiche dell’ ormone follicolo stimolante (FSH), dell’ ormone luteinezzante (LH) e del progesterone (vedere paragrafo 4.4).
A single dose of sildenafil 100 mg coadministered with Thelin increased Cmax and AUC∞ of sildenafil by 18% and 28%, respectively.
Sildenafil (substrato del CYP3A4): una singola dose di sildenafil 100 mg somministrato in concomitanza con Thelin ha aumentato la Cmax e l’ AUC∞ del sildenafil rispettivamente del 18% e del 28%.
There was no change in Cmax or AUC for the active metabolite, n-desmethylsildenafil.
Non è stata osservata una variazione della Cmax o dell’ AUC per il metabolita attivo, n-desmetilsildenafil.
These changes in sildenafil plasma concentrations were not considered clinically significant.
Queste variazioni delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil non sono state considerate clinicamente significative.
Interaction with sildenafil may be serious if hypotension occurs beyond a safe level.
L’ interazione con il sildenafil può essere seria se si verifica ipotensione oltre il livello di sicurezza.
Study results suggest that the dose of sildenafil does not need to be adjusted during concomitant administration with sitaxentan sodium.
I risultati di alcuni studi suggeriscono che la dose di sildenafil non deve essere adattata durante la somministrazione concomitante con il sitaxentan sodico.
The clearance of nifedipine was not clinically significantly changed when given concomitantly with Thelin.
Nifedipina (substrato del CYP3A4/ 5): la clearance della nifedipina non è stata modificata in misura clinicamente significativa quando somministrata insieme a Thelin.
This was tested for low-dose nifedipine only.
Gli studi sono stati effettuati solo con basse dosi di nifedipina.
Therefore, at higher doses of nifedipine, an increase in exposure cannot be excluded.
Pertanto, non è possibile escludere un aumento dell’ esposizione con dosi di nifedipina più elevate.
Concomitant administration of Thelin with omeprazole increased the omeprazole AUC0-24 by 30%; Cmax was unchanged.
Omeprazolo (substrato di CYP2C19): la somministrazione concomitante di Thelin e omeprazolo ha aumentato l’ AUC0-24 dell’ omeprazolo del 30%; la Cmax è rimasta invariata.
The change in AUC was not considered clinically significant.
La variazione dell' AUC non è stata considerata clinicamente significativa.
Concomitant administration of Thelin did not alter the pharmacokinetics of digoxin indicating no effect on the p-glycoprotein transporter
6 Digossina (substrato della p-glicoproteina): la somministrazione concomitante di Thelin non ha alterato la farmacocinetica della digossina indicando che non si causano effetti sul trasportatore p- glicoproteina.
No clinical interaction study was performed with a substrate of CYP 2C8.
Nessuno studio clinico di interazione è stato eseguito con un substrato di CYP 2C8.
Therefore an interaction with such a drug cannot be excluded.
Quindi un’ interazione con tale tipologia di farmaci non può essere esclusa.
Pregnancy There are no human data regarding the use of sitaxentan sodium during pregnancy.
Gravidanza Non vi sono dati riguardo l’ uso di sitaxentan sodico in donne in gravidanza.
Sitaxentan sodium caused teratogenicity in rats (see section 5.3).
Il sitaxentan sodico ha causato teratogenicità nei ratti (vedere paragrafo 5.3).
Potential effects in humans are unknown.
Gli effetti potenziali sulla specie umana sono sconosciuti.
Thelin should not be used during pregnancy unless clearly necessary ie, in case no alternative treatment options are available.
Thelin non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità, cioè nei casi in cui nessuna altra alternativa terapeutica sia disponibile.
Lactation Sitaxentan sodium was detected in the plasma of breast fed pups from female rats treated with sitaxentan sodium, indicating that sitaxentan sodium was present in the breast milk.
Allattamento Il sitaxentan sodico è stato rilevato nel plasma dei piccoli allattati da ratti femmina trattate con sitaxentan sodico, indicando che il sitaxentan sodico era presente nel latte.
It is unknown whether or not sitaxentan sodium is excreted into human milk.
Non è noto se il sitaxentan sodico sia escreto nel latte umano.
Women should not breastfeed while using Thelin.
Le donne che usano Thelin non devono allattare.
6 Women of child-bearing potential Treatment must not be initiated in women of child-bearing potential unless they practice reliable contraception, due to possible teratogenicity.
Donne in età fertile Il trattamento non deve essere iniziato in donne in età fertile a meno che non usino un tipo di contraccezione totalmente affidabile, a causa della possibile teratogenicità.
If necessary, pregnancy testing should be undertaken.
Se occorre, si deve eseguire un test di gravidanza.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sulla effetti nella capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
A known undesirable effect is dizziness, which could influence the ability to drive or use machines.
Un effetto indesiderato noto è il capogiro che potrebbe influenzare la capacità di guidare veicolie di usare macchinari.
General description Safety of Thelin has been evaluated in clinical trials of more than 1200 patients with PAH, as well as post-marketing safety data.
Descrizione generale La sicurezza di Thelin è stata valutata nell’ ambito degli studi clinici condotti su oltre 1200 pazienti affetti da PAH, così come sulla base dei dati post-marketing.
At the recommended dose during placebo-controlled trials in pulmonary arterial hypertension PAH, the most common adverse drug reactions considered to be at least possibly related to Thelin treatment were headache in 15% of patients, and peripheral oedema and nasal congestion, each in 9% of patients.
Alla dose raccomandata, durante gli studi controllati con placebo sulla PAH, le reazioni avverse più comuni, considerate come almeno possibilmente correlate alla terapia con Thelin, sono state cefalea nel 15% dei pazienti ed edema periferico e congestione nasale, entrambi nel 9% dei pazienti.
Frequencies are reported as very common (≥ 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1,000, ≤ 1/ 100), rare (> 1/ 10,000, ≤ 1/ 1,000), and very rare (≤ 1/ 10,000).
Le frequenze sono riportate come molto comuni (≥ 1/ 10), comuni (> 1/ 100, < 1/10), non comuni (> 1/ 1000, ≤ 1/ 100), rare (> 1/ 10.000, ≤ 1/ 1000) e molto rare (≤ 1/ 10.000).
System Organ Class / Adverse reaction Blood and lymphatic system disorders
Classificazione per Sistemi e Organi / Reazione Avversa Patologie del sistema emolinfopoietico
Haemoglobin decrease (rarely resulting in anaemia), haematocrit decrease
Riduzione dell’ emoglobina (raramente associata ad anemia), riduzione dell’ ematocrito
Nervous system disorders Headache Insomnia, dizziness
Patologie del sistema nervoso Cefalea
Vascular disorders Gingival bleeding, flushing
Insonnia, capogiri
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Nasal congestion, epistaxis
Patologie vascolari Sanguinamento gengivale, vampate
Gastrointestinal disorders Nausea, constipation, upper abdominal pain, vomiting, dyspepsia and diarrhoea
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasale, epistassi
Hepatobiliary disorders Liver aminotransferases increase, bilirubin increase (associated with liver aminotransferase increase)
Patologie epatobiliari Aumento delle transaminasi epatiche, aumento della bilirubina (associata ad aumento delle aminotransferasi epatiche)
Symptomatic hepatitis
Epatite sintomatica
7 Skin and subcutaneous tissue Rash (various types and presentations)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash (diverse tipologie e manifestazioni)
Musculoskeletal and connective tissue disorders Muscle cramp
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Crampi muscolari
General disorders and administration site conditions Fatigue, oedema (most commonly peripheral)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, edema (più comunemente periferico)
Investigations INR increase (with concomitant vitamin K antagonist therapy).
Esami diagnostici INR auementato (con terapia concomitante a base di antagonisti della vitamina K).
Prothrombin time (PT) increase (with concomitant vitamin K antagonist therapy).
Tempo di protrombina aumentato (PT) (con terapia concomitante a base di antagonisti della vitamina K).
Increased Liver Aminotransferases (see section 4.4) Elevations of AST and/ or ALT are associated with sitaxentan sodium.
Aumento delle aminotransferasi epatiche (vedere paragrafo 4.4) Aumenti della ALT e/ o AST sono associati a sitaxentan sodico.
In phase 2 and 3 oral studies in patients with PAH, elevations in ALT and/ or AST > 3 ULN were observed in 5% of placebo-treated patients (N = 155) and 7% of Thelin 100 mg-treated patients (N = 887).
In studi di fase 2 e 3 con somministrazione del farmaco per via orale in pazienti affetti da PAH, sono stati osservati aumenti della ALT e/ o AST > 3 ULN nel 5% dei pazienti trattati con placebo (N=155) rispetto al 7% dei pazienti trattati con Thelin 100 mg (N=887).
Elevations in ALT values > 5 ULN were 4% (36/ 887) for sitaxentan 100 mg QD and 0.6% in the placebo group (1/ 155).
Aumenti dei valori di ALT > 5 ULN sono stati osservati nel 4% (36/ 887) dei pazienti trattati con sitaxentan sodico 100 mg una volta al giorno e nello 0,6% dei pazienti del gruppo placebo (1/ 155).
The Sitaxentan population also included patients (N = 53) who had discontinued another endothelin receptor antagonist due to liver function abnormalities.
La popolazione trattata con sitaxentan ha incluso anche i pazienti (N=53) che hanno interrotto un altro antagonista dei recettori dell’ endotelina a causa di alterazioni della funzionalità epatica.
This specific group had a higher risk (19%; N = 10/ 53) of developing elevations in ALT and/ or AST > 3 x ULN indicating that appropriate care should be exercised when initiating sitaxentan in this patient population.
Questo specifico gruppo di pazienti presentava un maggior rischio (19%; N=10/ 53) di sviluppare incrementi di ALT e/ o AST > 3 x ULN e ciò indica che è necessario prestare adeguata attenzione quando il trattamento con sitexentan viene iniziato in questa popolazione di pazienti.
Decreased Haemoglobin (see section 4.4) The overall mean decrease in haemoglobin concentration for Thelin -treated patients was 0.5 g/ dl (change to end of treatment).
8 Diminuzione dell’ emoglobina (vedere paragrafo 4.4) La riduzione media totale della concentrazione di emoglobina per i pazienti trattati con Thelin era di 0,5 g/ dl (variazione alla fine del trattamento).
In placebo-controlled studies, marked decreases in haemoglobin (> 15% decrease from baseline with value < lower limit of normal) were observed in 7% of patients treated with Thelin (N = 149) and 3% of placebo-treated patients (N = 155).
In studi controllati con placebo, una riduzione marcata de’ llemoglobina (diminuzione maggiore del 15% rispetto al valore basale, con valore inferiore al limite inferiore del normale) è stata osservata nel 7% dei pazienti trattati con Thelin (N = 149) e nel 3% dei pazienti trattati con placebo (N = 155).
A decrease in haemoglobin concentration by at least 1 g/ dl was observed in 60% of patients treated with Thelin as compared to 32% of placebo-treated patients.
Una diminuzione della concentrazione di emoglobina di almeno 1 g/ dl è stata osservata nel 60% dei pazienti trattati con Thelin rispetto al 32% dei pazienti trattati con placebo.
Post marketing experience Adverse events reported during the post-marketing period to date have been similar to those reported in clinical trials.
Esperienza post-marketing Gli eventi avversi osservati sino ad oggi nella fase post-marketing sono stati simili a quelli osservati nell’ ambito degli studi clinici.
There is no specific experience with the management of Thelin overdose.
Non esiste un’ esperienza specifica rispetto alla gestione di un eventuale sovradosaggio di Thelin.
In the event of overdose, symptomatic and supportive measures should be employed.
In caso di sovradosaggio, occorre adottare misure sintomatiche e di supporto.
During clinical trials, Thelin was given as a daily oral dose of 1000 mg/ day for 7 days to healthy volunteers.
Durante gli studi clinici Thelin è stato somministrato a volontari sani a una dose orale giornaliera di 1000 mg al giorno per 7 giorni.
The most common adverse effects at this dose were headache, nausea, and vomiting.
I più comuni effetti indesiderati che si sono manifestati a questa dose sono stati: cefalea, nausea e vomito.
In an open-label hypertension study, 10 patients received 480 mg twice daily (approximately a 10-fold increase in daily dose compared to the MRHD) for up to 2 weeks.
In uno studio in aperto sull’ ipertensione, 10 pazienti hanno ricevuto 480 mg due volte al giorno (una dose giornaliera circa 10 volte più elevata rispetto alla dose massima raccomandata per l’ uomo) per un periodo fino a 2 settimane.
Headaches (some severe), peripheral oedema, and anaemias were the most common adverse events reported in these patients, none of which were considered serious.
Nessuno di questi eventi è stato considerato grave.
8 In an open-label PAH study, one fatal case of hepatic failure has been reported after chronic dosing of sitaxentan at 600 mg/ day administered as 300 mg bid.
Nell’ ambito di uno studio in aperto sulla PAH, è stato osservato un caso di insufficienza epatica fatale dopo somministrazione cronica di sitaxentan alla dose di 600 mg/ die somministrata in due dosi da 300 mg.
Other antihypertensives, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: altri antipertensivi, codice ATC:
Mechanism of action Endothelin-1 (ET-1) is a potent vascular paracrine and autocrine peptide in the lung, and can also promote fibrosis, cell proliferation, cardiac hypertrophy, and remodelling and is pro-inflammatory.
Meccanismo d’ azione L’ endotelina-1 (ET-1) è un potente peptide vascolare paracrino e autocrino presente nei polmoni che può anche favorire la fibrosi, la proliferazione cellulare, l’ ipertrofia cardiaca e il rimodellamento, oltre a causare infiammazione.
ET-1 concentrations are elevated in plasma and lung tissue of patients with pulmonary arterial hypertension, as well as other cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension, and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
Le concentrazioni di ET-1 sono elevate nel plasma e nel tessuto polmonare dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare, da altri disturbi cardiovascolari e da malattie del tessuto connettivo inclusi sclerodermia, insufficienza cardiaca cronica e acuta, ischemia miocardia, ipertensione sistemica e aterosclerosi, cio fan pensare ad un ruolo dell’ ET-1 nella patogenesi di queste malattie.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
Nell’ ipertensione arteriosa polmonare e nell’ insufficienza cardiaca, in assenza di antagonismo dei recettori dell’ endotelina, le elevate concentrazioni di ET-1 sono fortemente correlate alla gravità e alla prognosi di queste patologie.
Additionally, pulmonary arterial hypertension also is characterized by reduced nitric oxide activity.
Inoltre, l’ ipertensione arteriosa polmonare è anche caratterizzata da una riduzione dell’ attività dell’ ossido nitrico.
ET-1 actions are mediated through endothelin A receptors (ETA), present on smooth muscle cells, and endothelin B receptors (ETB), present on endothelial cells.
Le azioni dell’ ET-1 sono mediate dai recettori dell’ endotelina A (ETA), presenti nelle cellule della muscolatura liscia, e dai recettori dell’ endotelina B (ETB) presenti nelle cellule endoteliali.
Predominant actions of ET-1 binding to ETA are vasoconstriction and vascular remodelling, while binding to ETB results in ET-1 clearance, and vasodilatory/ antiproliferative effects due in part to nitric oxide and prostacyclin release.
Le azioni predominanti del legame di ET-1 ai recettori ETA sono la vasocostrizione e il rimodellamento vascolare, mentre il legame ai recettori ETB risulta nella clearance di ET-1 e in effetti vasodilatatori/ antiproliferativi dovuti in parte al rilascio di ossido nitrico e prostaciclina.
Thelin is a potent (Ki 0.35 nM) and highly selective ETA antagonist (approximately 6,500-fold more selective for ETA as compared to ETB).
9 Thelin è un antagonista potente (Ki 0,35 nM) e altamente selettivo dell’ ETA (circa 6500 volte più selettivo per l’ ETA rispetto all’ ETB).