qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
63.91 mg lactose monohydrate For a full list of excipients, see section 6.1.
Per l’ elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Salmon-coloured, oblong, film-coated tablet scored on both sides, engraved with “ 5 ” on one face and on the other face.
Compressa rivestita con film, color salmone, oblunga, divisibile su entrambi i lati, con “ 5” inciso su un lato e
Symptomatic treatment of chronic stable angina pectoris in patients with normal sinus rhythm, who have a contra-indication or intolerance for beta-blockers.
Trattamento sintomatico dell’ angina pectoris cronica stabile in pazienti con normale ritmo sinusale, che abbiano una contro-indicazione o un’ intolleranza ai beta-bloccanti.
For the different doses film-coated tablets containing 5 mg and 7.5 mg ivabradine are available.
Per i differenti dosaggi, sono disponibili compresse rivestite con film, contenenti 5 mg e 7,5 mg di ivabradina.
The usual recommended starting dose of ivabradine is 5 mg twice daily.
La dose iniziale abituale raccomandata di ivabradina è di 5 mg due volte al giorno.
After three to four weeks of treatment, the dose may be increased to 7.5 mg twice daily depending on the therapeutic response.
Dopo 3-4 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 7,5 mg due volte al giorno in funzione della risposta terapeutica.
If, during treatment, heart rate decreases persistently below 50 beats per minute (bpm) at rest or the patient experiences symptoms related to bradycardia such as dizziness, fatigue or hypotension, the dose must be titrated downward including the possible dose of 2.5 mg twice daily (one half 5 mg tablet twice daily).
Se, durante il trattamento, la frequenza cardiaca a riposo si riduce in modo persistente al di sotto di 50 battiti al minuto (bpm) oppure se il paziente riferisce sintomi collegati a bradicardia come capogiro, affaticamento o ipotensione, il dosaggio deve essere ridotto, considerando anche la possibile dose di 2,5 mg due volte al giorno (mezza compressa da 5 mg 2 volte al giorno).
Treatment must be discontinued if heart rate below 50 bpm or symptoms of bradycardia persist (see section 4.4).
Il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca si mantiene sotto i 50 bpm oppure se persistono i sintomi di bradicardia (vedere paragrafo 4.4).
Tablets must be taken orally twice daily, i. e. once in the morning and once in the evening during meals (see section 5.2).
Le compresse devono essere assunte per via orale 2 volte al giorno, ovvero una la mattina e una la sera, durante i pasti (vedere paragrafo 5.2).
Elderly Since ivabradine has been studied in a limited number of patients aged 75 years or more, a lower starting dose should be considered for these patients (2.5 mg twice daily i. e. one half 5 mg tablet twice daily) before up-titration if necessary.
Anziani Poiché l’ ivabradina è stata studiata in un numero limitato di pazienti con età superiore o uguale a 75 anni, in questi pazienti deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa (2,5 mg due volte al giorno, cioè mezza compressa da 5 mg due volte al giorno) prima di un aumento della dose, se necessario.
Renal insufficiency No dose adjustment is required in patients with renal insufficiency and creatinine clearance above 15 ml/ min (see section 5.2).
2 Insufficienza renale Non è necessario nessun adattamento della dose nei pazienti con insufficienza renale e clearance della creatinina superiore a 15 ml/ min (vedere paragrafo 5.2).
No data are available in patients with creatinine clearance below 15 ml/ min.
Non sono disponibili dati in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/ min.
Ivabradine should therefore be used with precaution in this population.
L’ ivabradina deve perciò essere usata con prudenza in questo gruppo di pazienti.
2 Hepatic impairment No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment.
Insufficienza epatica Non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti con lieve insufficienza epatica.
Caution should be exercised when using ivabradine in patients with moderate hepatic impairment.
E’ necessario usare cautela quando l’ ivabradina è prescritta ai pazienti con moderata insufficienza epatica.
Ivabradine is contra-indicated for use in patients with severe hepatic insufficiency, since it has not been studied in this population and a large increase in systemic exposure is anticipated (see sections 4.3 and 5.2).
L’ ivabradina è controindicata nei pazienti con grave insufficienza epatica poiché non è stata studiata in questo gruppo di pazienti e si prevede un ampio aumento nella concentrazione sistemica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Children and adolescents Corlentor is not recommended for use in children and adolescents due to a lack of data on safety and efficacy.
Bambini e adolescenti L’ uso di Corlentor non è raccomandato nei bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.
- Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients (see section 6.1)
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1)
- Resting heart rate below 60 beats per minute prior to treatment
- Frequenza cardiaca a riposo inferiore a 60 battiti al minuto, prima del trattamento
- Cardiogenic shock
- Shock cardiogeno
- Acute myocardial infarction
- Infarto miocardico acuto
- Severe hypotension (< 90/ 50 mmHg)
- Grave ipotensione (< 90/ 50 mmHg)
- Severe hepatic insufficiency
- Grave insufficienza epatica
- Sick sinus syndrome
- Sindrome del nodo del seno
- Sino-atrial block
- Blocco seno-atriale
- Heart failure patients with NYHA functional classification III-IV due to a lack of data
- Pazienti affetti da insufficienza cardiaca con classificazione funzionale NYHA III-IV,
- Pacemaker dependent
- Portatori di pacemaker
- Unstable angina
- Angina instabile
- AV-block of 3rd degree
- Blocco AV di terzo grado
- Combination with strong cytochrome P450 3A4 inhibitors such as azole antifungals
- In associazione con potenti inibitori del citocromo P450 3A4 come antifungini azolici
(ketoconazole, itraconazole), macrolide antibiotics (clarithromycin, erythromycin per os, josamycin, telithromycin), HIV protease inhibitors (nelfinavir, ritonavir) and nefazodone (see sections 4.5 and 5.2)
(ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per os, iosamicina, telitromicina), inibitori della proteasi HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone (vedere paragrafi 4.5 e 5.2)
- Pregnancy, lactation (see section 4.6)
- Gravidanza, allattamento (vedere paragrafo 4.6)
Cardiac arrhythmias Ivabradine is not effective in the treatment or prevention of cardiac arrhythmias and likely loses its efficacy when a tachyarrhythmia occurs (eg. ventricular or supraventricular tachycardia).
Aritmie cardiache L’ ivabradina non è efficace nel trattamento o nella prevenzione di aritmie cardiache e verosimilmente perde la sua efficacia quando insorge una tachiaritmia (ovvero una tachicardia ventricolare o sopraventricolare).
Ivabradine is therefore not recommended in patients with atrial fibrillation or other cardiac arrhythmias that interfere with sinus node function.
L’ ivabradina non è pertanto consigliata nei pazienti con fibrillazione atriale o altre aritmie cardiache che interferiscono con la funzione del nodo senoatriale.
It is recommended to regularly clinically monitor ivabradine treated patients for the occurrence of atrial fibrillation (sustained or paroxysmal), which should also include ECG monitoring if clinically indicated (e. g. in case of exacerbated angina, palpitations, irregular pulse).
Questi controlli devono includere anche un monitoraggio ECG, se clinicamente indicato (ad esempio, nel caso di aggravamento dell’ angina, palpitazioni, pulsazioni irregolari)
Use in patients with AV-block of 2nd degree Ivabradine is not recommended in patients with AV-block of 2nd degree.
Uso in pazienti con blocco AV di secondo grado L’ ivabradina non è consigliata in pazienti con blocco AV di secondo grado.
Use in patients with a low heart rate Ivabradine must not be initiated in patients with a pre-treatment resting heart rate below 60 beats per minute (see section 4.3).
3 Uso in pazienti con ridotta frequenza cardiaca L’ ivabradina non deve essere somministrata a pazienti con frequenza cardiaca a riposo, prima del trattamento, inferiore a 60 battiti al minuto (vedere paragrafo 4.3).
If, during treatment, resting heart rate decreases persistently below 50 bpm or the patient experiences symptoms related to bradycardia such as dizziness, fatigue or hypotension, the dose must be titrated downward or treatment discontinued if heart rate below 50 bpm or symptoms of bradycardia persist (see section 4.2).
Se, durante il trattamento, la frequenza cardiaca a riposo si riduce in modo persistente al di sotto di 50 bpm o se il paziente riferisce sintomi legati a bradicardia come capogiro, affaticamento o ipotensione, la dose deve essere ridotta, oppure il trattamento deve essere interrotto se la frequenza cardiaca si mantiene al di sotto di 50 bpm o se persistono i sintomi dovuti alla bradicardia (vedere paragrafo 4.2).
3 Combination with other antianginal therapies Concomitant use of ivabradine with heart rate reducing calcium channel blockers such as verapamil or diltiazem is not recommended (see section 4.5).
Combinazione con altre terapie antianginose Non è consigliato l’ uso combinato dell’ ivabradina con calcioantagonisti che riducono la frequenza cardiaca come il verapamile o il diltiazem (vedere paragrafo 4.5).
No safety issue has been raised on the combination of ivabradine with nitrates and dihydropyridine calcium channel blockers such as amlodipine.
Non è emerso alcun problema in termini di sicurezza dalla combinazione dell’ ivabradina con nitrati e con i calcioantagonisti di tipo diidropiridinico come l’ amlodipina.
Additional efficacy of ivabradine in combination with dihydropyridine calcium channel blockers has not been established (see section 5.1).
Non è stata dimostrata un’ efficacia aggiuntiva dell’ ivabradina in associazione con i calcioantagonisti di tipo diidropiridinico (vedere paragrafo 5.1).
Chronic heart failure Heart failure must be appropriately controlled before considering ivabradine treatment.
Insufficienza cardiaca cronica L’ insufficienza cardiaca deve essere controllata in modo appropriato prima di considerare il trattamento con ivabradina.
The use of ivabradine is contra-indicated in heart failure patients with NYHA functional classification III-IV, due to a lack of data on clinical efficacy and safety (see section 4.3).
Considerata l’ assenza di dati di efficacia clinica e di sicurezza, l’ uso dell’ ivabradina è contro-indicato in pazienti affetti da insufficienza cardiaca con classificazione funzionale NYHA III-IV, (vedere paragrafo 4.3).
Caution is needed in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction, as well as in heart failure patients with NYHA functional classification II due to a limited number of patients studied.
E’ necessario prestare attenzione nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica, così come nei pazienti con insufficienza cardiaca con classificazione funzionale NYHA II, considerato il numero limitato di pazienti studiati.
Stroke The use of ivabradine is not recommended immediately after a stroke since no data is available in these situations.
Ictus L’ uso dell’ ivabradina non è consigliato subito dopo un ictus poiché non vi sono dati disponibili.
Visual function Ivabradine influences on retinal function (see section 5.1).
Funzione visiva L’ ivabradina influenza la funzione retinica (vedere paragrafo 5.1).
To date, there is no evidence of a toxic effect of ivabradine on the retina, but the effects of long-term ivabradine treatment beyond one year on retinal function are currently not known.
Ad oggi, non vi è evidenza di un effetto tossico dell’ ivabradina sulla retina, tuttavia al momento non si conoscono gli effetti sulla funzione retinica di un trattamento a lungo termine di durata superiore ad un anno.
Cessation of treatment should be considered if any unexpected deterioration in visual function occurs.
Deve essere valutata l’ interruzione del trattamento nel caso intervengano imprevisti aggravamenti della funzione visiva.
Caution should be exercised in patients with retinitis pigmentosa.
E’ necessario usare cautela nei pazienti con retinite pigmentosa.
Precautions for use
Precauzioni di impiego
Patients with hypotension Limited data are available in patients with mild to moderate hypotension, and ivabradine should therefore be used with caution in these patients.
Pazienti con ipotensione Sono disponibili dati limitati nei pazienti con ipotensione da lieve a moderata, e pertanto l’ ivabradina deve essere usata con cautela in questi pazienti.
Ivabradine is contra-indicated in patients with severe hypotension (blood pressure < 90/ 50 mmHg) (see section 4.3).
L’ ivabradina è contro-indicata in pazienti con ipotensione severa (pressione sanguigna < 90/ 50 mmHg) (vedere paragrafo 4.3).
Atrial fibrillation - Cardiac arrhythmias There is no evidence of risk of (excessive) bradycardia on return to sinus rhythm when pharmacological cardioversion is initiated in patients treated with ivabradine.
Fibrillazione atriale – Aritmie cardiache Non vi è evidenza di rischio di (eccessiva) bradicardia al ritorno al ritmo sinusale quando viene intrapresa una cardioversione farmacologica in pazienti in trattamento con ivabradina.
However, in the absence of extensive data, non urgent DC-cardioversion should be considered 24 hours after the last dose of ivabradine.
Comunque, in assenza di dati esaurienti, una cardioversione elettrica (DC) non urgente dovrebbe essere presa in considerazione 24 ore dopo l’ ultima assunzione di ivabradina.
Use in patients with congenital QT syndrome or treated with QT prolonging medicinal products The use of ivabradine in patients with congenital QT syndrome or treated with QT prolonging medicinal products should be avoided (see section 4.5).
Uso in pazienti con sindrome congenita del QT lungo o trattati con farmaci che prolungano il QT L’ uso dell’ ivabradina in pazienti con sindrome congenita del QT lungo o trattati con farmaci che prolungano il QT deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
If the combination appears necessary, close cardiac monitoring is needed.
Se l’ associazione risulta necessaria, si dovrà attuare un attento monitoraggio cardiaco.
Use in patients with moderate hepatic insufficiency Caution should be exercised when using ivabradine in patients with moderate hepatic insufficiency (see section 4.2).
Uso in pazienti con moderata insufficienza epatica E’ necessario usare cautela quando l’ ivabradina è utilizzata in pazienti con moderata insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).
Use in patients with severe renal insufficiency Caution should be exercised when using ivabradine in patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 15 ml/ min) (see section 4.2).
4 Uso in pazienti con grave insufficienza renale E’ necessario prestare attenzione quando l’ ivabradina è prescritta a pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 15 ml/ min) (vedere paragrafo 4.2)
Excipients Since tablets contain lactose, patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption should not take this medicinal product.
Eccipienti Poiché le compresse contengono lattosio, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
4 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione
Concomitant use not recommended QT prolonging medicinal products
Associazioni non raccomandate Farmaci che prolungano il QT
- Cardiovascular QT prolonging medicinal products (e. g. quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol,
- Farmaci cardiovascolari che prolungano il QT (es. chinidina, disopiramide, bepridil, sotalolo,
ibutilide, amiodarone).
ibutilide, amiodarone)
- Non cardiovascular QT prolonging medicinal products (e. g. pimozide, ziprasidone, sertindole,
- Farmaci non cardiovascolari che prolungano il QT (es., pimozide, ziprasidone, sertindolo,
The concomitant use of cardiovascular and non cardiovascular QT prolonging medicinal products with ivabradine should be avoided since QT prolongation may be exacerbated by heart rate reduction.
meflochina, alofantrina, pentamidina, cisapride, eritromicina IV) L’ uso concomitante di farmaci cardiovascolari e non cardiovascolari che prolungano il tratto QT con ivabradina deve essere evitato in quanto l’ allungamento dell’ intervallo QT può venir esacerbato dalla riduzione della frequenza cardiaca.
If the combination appears necessary, close cardiac monitoring is needed (see section 4.4).
Se l’ associazione risulta necessaria, si dovrà attuare un attento monitoraggio cardiaco (vedere paragrafo 4.4).
Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) Ivabradine is metabolised by CYP3A4 only and it is a very weak inhibitor of this cytochrome.
Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) L’ ivabradina è metabolizzata solamente dal CYP3A4 ed è un inibitore molto debole di questo citocromo.
Ivabradine was shown not to influence the metabolism and plasma concentrations of other CYP3A4 substrates (mild, moderate and strong inhibitors).
E’ stato dimostrato che l’ ivabradina non influenza il metabolismo e le concentrazioni plasmatiche di altri substrati del CYP3A4 (inibitori deboli, moderati e potenti).
CYP3A4 inhibitors and inducers are liable to interact with ivabradine and influence its metabolism and pharmacokinetics to a clinically significant extent.
Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono interagire con l’ ivabradina e influenzarne il metabolismo e la farmacocinetica ad un livello clinicamente significativo.
Drug-drug interaction studies have established that CYP3A4 inhibitors increase ivabradine plasma concentrations, while inducers decrease them.
Studi di interazione tra farmaci hanno stabilito che gli inibitori del CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche dell’ ivabradina, mentre gli induttori le diminuiscono.
Increased plasma concentrations of ivabradine may be associated with the risk of excessive bradycardia (see section 4.4).
Un aumento della concentrazione plasmatica di ivabradina può essere associato ad un rischio di eccessiva bradicardia (vedere paragrafo 4.4).
Contra-indication of concomitant use The concomitant use of potent CYP3A4 inhibitors such as azole antifungals (ketoconazole, itraconazole), macrolide antibiotics (clarithromycin, erythromycin per os, josamycin, telithromycin), HIV protease inhibitors (nelfinavir, ritonavir) and nefazodone is contra-indicated (see section 4.3).
Controindicazioni all’ uso in associazione L’ uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 come antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina per os, iosamicina, telitromicina), inibitori della proteasi HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodone è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
The potent CYP3A4 inhibitors ketoconazole (200 mg once daily) and josamycin (1 g twice daily) increased ivabradine mean plasma exposure by 7 to 8 fold.
I potenti inibitori del CYP3A4 ketoconazolo (200 mg una volta al giorno) e iosamicina (1 g una volta al giorno) aumentano la concentrazione plasmatica media dell’ ivabradina di 7-8 volte.
Concomitant use not recommended Moderate CYP3A4 inhibitors: specific interaction studies in healthy volunteers and patients have shown that the combination of ivabradine with the heart rate reducing agents diltiazem or verapamil resulted in an increase in ivabradine exposure (2 to 3 fold increase in AUC) and an additional heart rate reduction of 5 bpm.
Uso in associazione non consigliato Moderati inibitori del CYP3A4: studi di interazioni specifiche in volontari sani e in pazienti hanno mostrato che l’ associazione di ivabradina con farmaci che riducono la frequenza cardiaca come diltiazem o verapamile porta ad un aumento della concentrazione di ivabradina (aumento dell’ area sotto la curva (AUC) di 2-3 volte) e una diminuzione aggiuntiva della frequenza cardiaca di 5 bpm.
The concomitant use of ivabradine with these medicinal products is not recommended (see section 4.4).
L’ uso concomitante di ivabradina con questi farmaci non è consigliato (vedere paragrafo 4.4).
Concomitant use with precautions
Precauzione nell’ uso in associazione
- Moderate CYP3A4 inhibitors: the concomitant use of ivabradine with other moderate CYP3A4
- Moderati inibitori del CYP3A4: l’ uso di ivabradina in associazione con altri moderati inibitori
inhibitors (e. g. fluconazole) may be considered at the starting dose of 2.5 mg twice daily and if resting heart rate is above 60 bpm, with monitoring of heart rate.
del CYP3A4 (es. fluconazolo) può essere preso in considerazione alla dose iniziale di 2,5 mg due volte al giorno e se la frequenza cardiaca a riposo è superiore a 60 bpm, controllando la frequenza cardiaca.
- Grapefruit juice: ivabradine exposure was increased by 2-fold following the co-administration with
- Succo di pompelmo: la concentrazione di ivabradina viene raddoppiata in seguito alla co-
grapefruit juice.
somministrazione di succo di pompelmo.
Therefore the intake of grapefruit juice should be restricted during the treatment with ivabradine.
Perciò l’ assunzione di succo di pompelmo deve essere limitata durante il trattamento con ivabradina
CYP3A4 inducers (e. g. rifampicin, barbiturates, phenytoin, Hypericum
- Induttori del CYP3A4: gli induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, barbiturici, fenitoina,
perforatum [St John’ s Wort]) may decrease ivabradine exposure and activity.
Hypericum perforatum [erba di San Giovanni]) possono diminuire la concentrazione di ivabradina e la sua attività.
The concomitant use of CYP3A4 inducing medicinal products may require an adjustment of the dose of ivabradine.
L’ uso concomitante di farmaci induttori del CYP3A4 può richiedere un aggiustamento della dose dell’ ivabradina.
The combination of ivabradine 10 mg twice daily with St John’ s Wort was shown to reduce ivabradine AUC by half.
E’ stato dimostrato che l’ uso combinato di ivabradina 10 mg due volte al giorno con l’ erba di San Giovanni provoca una riduzione del 50% dell’ AUC della ivabradina.
The intake of St John’ s Wort should be restricted during the treatment with ivabradine.
L’ assunzione dell’ erba di San Giovanni deve essere limitata durante il trattamento con ivabradina
5 Other concomitant use Specific drug-drug interaction studies have shown no clinically significant effect of the following medicinal products on pharmacokinetics and pharmacodynamics of ivabradine: proton pump inhibitors (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, HMG CoA reductase inhibitors (simvastatin), dihydropyridine calcium channel blockers (amlodipine, lacidipine), digoxin and warfarin.
Altri usi in associazione Studi specifici di interazione tra farmaci non hanno mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica dell’ ivabradina per i seguenti farmaci: inibitori della pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo), sildenafil, inibitori della HMG CoA reduttasi (simvastatina), calcioantagonisti diidropiridinici (amlopidina, lacipidina), digossina e warfarin.
In addition there was no clinically significant effect of ivabradine on the pharmacokinetics of simvastatin, amlodipine, lacidipine, on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of digoxin, warfarin and on the pharmacodynamics of aspirin.
Inoltre, non vi sono stati effetti clinicamente significativi dell’ ivabradina sulla farmacocinetica di simvastatina, amlodipina, lacidipina, sulla farmacocinetica e farmacodinamica di digossina, warfarin e sulla farmacodinamica di aspirina.
In pivotal phase III clinical trials the following medicinal products were not restricted and therefore were routinely combined with ivabradine with no evidence of safety concerns: angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II antagonists, diuretics, short and long acting nitrates, HMG CoA reductase inhibitors, fibrates, proton pump inhibitors, oral antidiabetics, aspirin and other anti-platelet agents.
Durante studi clinici pivotal di fase III i seguenti farmaci potevano essere prescritti e pertanto sono stati routinariamente associati con l’ ivabradina senza nessuna evidenza in termini di sicurezza: inibitori dell’ enzima di conversione dell’ angiotensina, antagonisti dell’ angiotensina II, diuretici, nitrati a breve e lunga durata, inibitori della HMG CoA reduttasi, fibrati, inibitori della pompa protonica, antidiabetici orali, aspirina e altri agenti antiaggreganti.
There are no adequate data concerning the use of ivabradine in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati riguardo l’ uso dell’ ivabradina in donne in gravidanza.
Animal reproduction studies have shown embryotoxic and teratogenic effects (see section 5.3).
Studi sulla riproduzione animale hanno mostrato effetti embriotossici e teratogeni (vedere paragrafo 5.3).
Therefore, ivabradine is contra-indicated during pregnancy.
Pertanto, l’ ivabradina è controindicata durante la gravidanza.
Animal studies indicate that ivabradine is excreted in milk.
Gli studi su animali indicano che l’ ivabradina è escreta nel latte.
Therefore, ivabradine is contra-indicated in breast-feeding women.
Pertanto, l’ ivabradina è controindicata durante l’ allattamento.
A specific study to assess the possible influence of ivabradine on driving performance has been performed in healthy volunteers where no alteration of the driving performance was evidenced.
E’ stato condotto uno studio specifico su volontari sani per valutare la possibile influenza dell’ ivabradina sulle prestazioni alla guida e non è stato evidenziato nessun cambiamento di tali performance.
Ivabradine has no influence on the ability to drive and use machines.
L’ ivabradina non influisce sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
However, ivabradine may cause transient luminous phenomena consisting mainly of phosphenes (see section 4.8).
Comunque, l’ ivabradina può causare fenomeni luminosi transitori che consistono soprattutto in fosfeni (vedere paragrafo 4.8).
The possible occurrence of such luminous phenomena should be taken into account when driving or using machines in situations where sudden variations in light intensity may occur, especially when driving at night.
Il possibile verificarsi di questi fenomeni luminosi deve essere preso in considerazione quando si guida o si usano macchinari in situazioni in cui possano verificarsi improvvise variazioni dell’ intensità della luce, specialmente durante la guida notturna.
Corlentor has been studied in clinical trials involving nearly 5,000 participants.
Corlentor è stato studiato in sperimentazioni cliniche che hanno coinvolto quasi 5.000 persone.
Approximately 2,900 patients have been treated with ivabradine in phase II-III studies.
Circa 2.900 pazienti sono stati trattati con l’ ivabradina in studi di fase II-III.
The most common undesirable effects with ivabradine are dose dependent and related to the pharmacological effect of the medicinal product.
Gli effetti indesiderati più comuni osservati con l’ ivabradina sono dose-dipendenti e sono correlati con l’ effetto farmacologico della specialità medicinale.
The following adverse effects or events have been reported during clinical trials and are ranked using the following frequency: very common (> 1/ 10); common (> 1/ 100 ,< 1/10); uncommon (> 1/1000 ,< 1/100); rare (> 1/ 10000 ,< 1/1000); very rare (< 1/10000); not known (cannot be estimated from the available data).
Esami diagnostici:
Uncommon:
6 Non comune
- Hyperuricaemia
- Iperuricemia
- Eosinophilia
- Eosinofilia
- Elevated creatinine in blood
- Elevata creatininemia
Common:
Comune
3.3% of patients particularly within the first 2 to 3 months of treatment initiation.
3,3% dei pazienti, soprattutto durante i primi 2-3 mesi dall’ inizio del trattamento.
0.5% of patients experienced a severe bradycardia below or equal to 40 bpm.
Lo 0,5% dei pazienti ha avuto una grave bradicardia con frequenza cardiaca inferiore o uguale a 40 bpm
- AV 1st degree block
- Blocco AV di 1° grado
- Ventricular extrasystoles
- Extrasistoli ventricolari
6 Uncommon:
Non comune
- Palpitations, supraventricular extrasystoles
- Palpitazioni, extrasistoli sopraventricolari
The following events reported during clinical trials were of similar incidence than comparators and/ or possibly related to the underlying disease: sinus arrhythmia, unstable angina, angina pectoris aggravated, atrial fibrillation, myocardial ischaemia, myocardial infarction and ventricular tachycardia.
I seguenti eventi riportati durante gli studi clinici presentavano un’ incidenza simile a quella riscontrata nei prodotti di riferimento e/ o forse risultavano correlati con la patologia di base: aritmia sinusale, angina instabile, peggioramento dell’ angina pectoris, fibrillazione atriale, ischemia miocardica, infarto del miocardio e tachicardia ventricolare.
Very common:
Molto comune
- Luminous phenomena (phosphenes): reported by 14.5% of patients, described as a transient
- Fenomeni luminosi (fosfeni): riferiti dal 14,5% dei pazienti, descritti come un’ aumentata
enhanced brightness in a limited area of the visual field.
luminosità transitoria in un’ area limitata del campo visivo.
They are usually triggered by sudden variations in light intensity.
Solitamente sono scatenati da improvvise variazioni dell’ intensità della luce.
The onset of phosphenes is generally within the first two months of treatment after which they may occur repeatedly.
La comparsa dei fosfeni si manifesta generalmente entro i primi due mesi di terapia, dopodiché possono verificarsi ripetutamente.
Phosphenes were generally reported to be of mild to moderate intensity.
I fosfeni sono generalmente riportati come di lieve o moderata intensità.
All phosphenes resolved during or after treatment, of which a majority (77.5%) resolved during treatment.
Tutti i fosfeni si sono risolti durante o dopo il trattamento e la maggioranza dei quali (77,5%) si è risolta durante il trattamento.
Fewer than 1% of patients changed their daily routine or discontinued the treatment in relation with phosphenes.
Meno dell’ 1% dei pazienti ha cambiato le proprie abitudini quotidiane o ha dovuto interrompere il trattamento a causa dei fosfeni.
- Blurred vision
- Visione sfocata
Uncommon:
Non comune
- Nausea
- Nausea
- Constipation
- Costipazione
- Headache, generally during the first month of treatment.
- Cefalea, generalmente durante il primo mese di trattamento.
- Dizziness, possibly related to bradycardia.
- Capogiro, forse in relazione alla bradicardia.
- Vertigo
- Vertigini
- Dyspnoea
- Dispnea
- Muscle cramps
- Crampi muscolari
Overdose may lead to severe and prolonged bradycardia (see section 4.8).
Il sovradosaggio può condurre ad una grave e prolungata bradicardia (vedere paragrafo 4.8).
Severe bradycardia should be treated symptomatically in a specialised environment.
7 La grave bradicardia deve essere trattata sintomaticamente in ambiente specialistico.
In the event of bradycardia with poor haemodynamic tolerance, symptomatic treatment including intravenous beta- stimulating agents such as isoprenaline may be considered.
Nel caso di bradicardia con poca tolleranza emodinamica, può essere preso in considerazione un trattamento sintomatico incluso l’ uso endovenoso di agenti beta-agonisti come l’ isoprenalina.
Temporary cardiac electrical pacing may be instituted if required.
Se necessario può essere istituita una elettrostimolazione cardiaca temporanea.
Pharmacotherapeutic group: other cardiac preparations, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: altri preparati cardiaci, codice ATC:
Ivabradine is a pure heart rate lowering agent, acting by selective and specific inhibition of the cardiac pacemaker If current that controls the spontaneous diastolic depolarisation in the sinus node and regulates heart rate.
L’ ivabradina è un farmaco che riduce in modo selettivo la frequenza cardiaca, agendo attraverso una inibizione selettiva e specifica della corrente pacemaker cardiaca If, che controlla la depolarizzazione diastolica spontanea nel nodo del seno e regola la frequenza cardiaca.
The cardiac effects are specific to the sinus node with no effect on intra-atrial, atrioventricular or intraventricular conduction times, nor on myocardial contractility or ventricular repolarisation.
Gli effetti cardiaci sono specifici per il nodo del seno senza effetti sui tempi di conduzione intra-atriale, atrioventricolare o intraventricolare, né sulla contrattilità miocardica o sulla ripolarizzazione ventricolare.
7 Ivabradine can interact also with the retinal current Ih which closely resembles cardiac If.
L’ ivabradina può interagire anche con la corrente Ih presente nella retina e che ha caratteristiche molto vicine a quella della corrente cardiaca If.
It participates in the temporal resolution of the visual system, by curtailing the retinal response to bright light stimuli.
Questa corrente interviene nel processo di risoluzione temporale del sistema visivo, riducendo la risposta retinica agli stimoli luminosi intensi.
Under triggering circumstances (e. g. rapid changes in luminosity), partial inhibition of Ih by ivabradine underlies the luminous phenomena that may be occasionally experienced by patients.
In alcune circostanze scatenanti (ad es. rapidi cambiamenti della luminosità), una parziale inibizione di Ih da parte dell’ ivabradina è alla base dei fenomeni luminosi che possono essere occasionalmente riferiti dai pazienti.
Luminous phenomena (phosphenes) are described as a transient enhanced brightness in a limited area of the visual field (see section 4.8).
I fenomeni luminosi (fosfeni) sono descritti come un’ aumentata luminosità transitoria in un’ area limitata del campo visivo (vedere paragrafo 4.8).
The main pharmacodynamic property of ivabradine in humans is a specific dose dependent reduction in heart rate.
La principale proprietà farmacodinamica dell’ ivabradina nell’ uomo è una specifica riduzione dose dipendente della frequenza cardiaca.
Analysis of heart rate reduction with doses up to 20 mg twice daily indicates a trend towards a plateau effect which is consistent with a reduced risk of severe bradycardia below 40 bpm (see section 4.8).
L’ analisi della riduzione della frequenza cardiaca con dosi fino a 20 mg due volte al giorno, indica che vi è la tendenza a raggiungere un plateau, il che è in accordo con il rischio ridotto di avere gravi bradicardie con una frequenza inferiore a 40 bpm (vedere paragrafo 4.8).
At usual recommended doses, heart rate reduction is approximately 10 bpm at rest and during exercise.
Alle dosi normalmente raccomandate, la riduzione della frequenza cardiaca è di circa 10 bpm a riposo e durante esercizio.
This leads to a reduction in cardiac workload and myocardial oxygen consumption.
Questo porta ad una riduzione del carico di lavoro cardiaco e del consumo di ossigeno da parte del miocardio.
Ivabradine does not influence intracardiac conduction, contractility (no negative inotropic effect) or ventricular repolarisation:
L’ ivabradina non influenza la conduzione intracardiaca, la contrattilità (assenza di effetto inotropo negativo) o la ripolarizzazione ventricolare:
- in clinical electrophysiology studies, ivabradine had no effect on atrioventricular or intraventricular
- negli studi clinici elettrofisiologici, l’ ivabradina non ha avuto effetto sui tempi di conduzione
conduction times or corrected QT intervals;
atrioventricolare o intraventricolare o sull’ intervallo QT corretto;
- in patients with left ventricular dysfunction (left ventricular ejection fraction (LVEF) between 30
- in pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro (frazione di eiezione del ventricolo sinistro
and 45%), ivabradine did not have any deleterious influence on LVEF.
(LVEF) tra 30 e 45%), l’ ivabradina non ha avuto nessun effetto negativo sulla frazione di eiezione.
The antianginal and anti-ischaemic efficacy of Corlentor was studied in four double-blind randomised trials (two versus placebo, and one each versus atenolol and amlodipine).
L’ efficacia antianginosa e anti-ischemica di Corlentor è stata valutata in 4 studi clinici, randomizzati, in doppio cieco (due contro placebo, e gli altri rispettivamente verso atenololo e amlodipina).
These trials included a total of 3,222 patients with chronic stable angina pectoris, of whom 2,168 received ivabradine.
Questi studi hanno incluso un totale di 3.222 pazienti con angina pectoris cronica stabile, di cui 2.168 trattati con ivabradina.
Ivabradine 5 mg twice daily was shown to be effective on exercise test parameters within 3 to 4 weeks of treatment.
L’ ivabradina 5 mg due volte al giorno è risultata essere efficace sui parametri del test ergometrico entro 3-4 settimane di trattamento.
Efficacy was confirmed with 7.5 mg twice daily.
L’ efficacia è stata confermata con la dose di 7,5 mg due volte al giorno.
In particular, the additional benefit over 5 mg twice daily was established in a reference-controlled study versus atenolol: total exercise duration at trough was increased by about 1 minute after one month of treatment with 5 mg twice daily and further improved by almost 25 seconds after an additional 3-month period with forced titration to 7.5 mg twice daily.
In particolare, il beneficio addizionale rispetto alla dose di 5 mg due volte al giorno è stato stabilito in uno studio controllato di confronto verso atenololo: la durata totale dell’ esercizio valutata al valore minimo di efficacia era aumentata di circa 1 minuto dopo un mese di trattamento con 5 mg due volte al giorno e migliorava ulteriormente di quasi 25 secondi dopo un successivo periodo di 3 mesi di titolazione forzata a 7,5 mg due volte al giorno.
In this study, the antianginal and anti-ischaemic benefits of ivabradine were confirmed in patients aged 65 years or more.
In questo studio, i benefici antianginosi e anti-ischemici dell’ ivabradina sono stati confermati in pazienti con età > 65 anni.
The efficacy of 5 and 7.5 mg twice daily was consistent across studies on exercise test parameters (total exercise duration, time to limiting angina, time to angina onset and time to 1mm ST segment depression) and was associated with a decrease of about 70% in the rate of angina attacks.
8 (durata totale dell’ esercizio, tempo all’ interruzione della prova da sforzo da dolore anginoso, tempo di comparsa del dolore anginoso e tempo di comparsa dello slivellamento di 1 mm del tratto ST) ed è stata associata con una diminuzione di circa il 70% nella frequenza degli attacchi anginosi.
The twice-daily dosing regimen of ivabradine gave uniform efficacy over 24 hours.
Lo schema di somministrazione di due volte al giorno ha dato un’ efficacia uniforme per le 24 ore.
In a 725-patients randomised placebo-controlled study, ivabradine did not show additional efficacy on top of amlodipine at the trough of drug activity (12 hours after oral intake) while an additional efficacy was shown at peak (3-4 hours after oral intake).
In uno studio randomizzato controllato vs placebo condotto su 725 pazienti, l’ ivabradina non ha mostrato un’ efficacia additiva in aggiunta all’ amlodipina al valore minimo dell’ attività del farmaco (12 ore dopo l’ assunzione orale) mentre un’ efficacia additiva è stata dimostrata al picco (3-4 ore dopo l’ assunzione orale).
Ivabradine efficacy was fully maintained throughout the 3- or 4-month treatment periods in the efficacy trials.
L’ efficacia dell’ ivabradina si è totalmente mantenuta durante i periodi di trattamento di 3 o 4 mesi, nel corso degli studi clinici di efficacia.
There was no evidence of pharmacological tolerance (loss of efficacy) developing during treatment nor of rebound phenomena after abrupt treatment discontinuation.
Non c’ è stata evidenza di sviluppo di tolleranza farmacologica (perdita di efficacia) durante il trattamento, né di fenomeni di rebound dopo la brusca interruzione del trattamento.
The antianginal and anti-ischaemic effects of ivabradine were associated with dose-dependent reductions in heart rate and with a significant decrease in rate pressure product (heart rate x systolic blood pressure) at rest and during exercise.
Gli effetti antianginosi e anti-ischemici dell’ ivabradina erano associati con la riduzione dose dipendente della frequenza cardiaca e con una significativa riduzione del doppio prodotto (frequenza cardiaca x pressione arteriosa sistolica) a riposo e durante l’ esercizio.
The effects on blood pressure and peripheral vascular resistance were minor and not clinically significant.
Gli effetti sulla pressione arteriosa e sulla resistenza vascolare periferica erano minori e clinicamente non significativi.
A sustained reduction of heart rate was demonstrated in patients treated with ivabradine for at least one year (n = 713).
Una riduzione prolungata della frequenza cardiaca è stata dimostrata in pazienti trattati con ivabradina per almeno un anno (n = 713).
No influence on glucose or lipid metabolism was observed.
Non è stata osservata alcuna influenza sul metabolismo lipidico o glucidico.
The antianginal and anti-ischaemic efficacy of ivabradine was preserved in diabetic patients (n = 457) with a similar safety profile as compared to the overall population.
L’ efficacia antianginosa e anti-ischemica dell’ ivabradina si mantiene anche nei pazienti diabetici (n = 457) con un profilo di sicurezza simile a quello osservato nella popolazione generale.
5.2 Pharmacokinetic properties 8 Under physiological conditions, ivabradine is rapidly released from tablets and is highly water-soluble (> 10 mg/ ml).
In condizioni fisiologiche, l’ ivabradina viene rapidamente rilasciata dalle compresse ed è altamente solubile in acqua (> 10 mg/ ml).
Ivabradine is the S-enantiomer with no bioconversion demonstrated in vivo.
L’ ivabradina è l’ enantiomero S e nessuna bioconversione è stata dimostrata in vivo.
The N- desmethylated derivative of ivabradine has been identified as the main active metabolite in humans.
Il derivato N-demetilato dell’ ivabradina è stato identificato come il principale metabolita attivo nell’ uomo.
Absorption and bioavailability Ivabradine is rapidly and almost completely absorbed after oral administration with a peak plasma level reached in about 1 hour under fasting condition.
Assorbimento e biodisponibilità L’ ivabradina è rapidamente e quasi completamente assorbita dopo somministrazione orale con un picco plasmatico raggiunto in circa un’ ora, in condizioni di digiuno.
The absolute bioavailability of the film-coated tablets is around 40%, due to first-pass effect in the gut and liver.
La biodisponibilità assoluta delle compresse rivestite con film è di circa il 40%, a causa dell’ effetto di primo passaggio nell’ intestino e nel fegato.
Food delayed absorption by approximately 1 hour, and increased plasma exposure by 20 to 30%.
Il cibo ritarda l’ assorbimento di circa un’ ora e ne aumenta la presenza nel plasma dal 20 al 30%.
The intake of the tablet during meals is recommended in order to decrease intra-individual variability in exposure (see section 4.2).
L’ assunzione della compressa è consigliata durante i pasti per diminuire la variabilità di concentrazione intra-individuale (vedere paragrafo 4.2).
Distribution Ivabradine is approximately 70% plasma protein bound and the volume of distribution at steady-state is close to 100 l in patients.
Distribuzione L’ ivabradina si lega alle proteine plasmatiche per circa il 70% e, nei pazienti, il volume di distribuzione allo stato stazionario è vicino a 100 l.
The maximum plasma concentration following chronic administration at the recommended dose of 5 mg twice daily is 22 ng/ ml (CV=29%).
La concentrazione plasmatica massima in seguito a somministrazione cronica alla dose consigliata di 5 mg due volte al giorno è di 22 ng/ ml (CV=29%).
The average plasma concentration is 10 ng/ ml (CV=38%) at steady-state.
La concentrazione plasmatica media allo stato stazionario è 10 ng/ ml (CV=38%).
Biotransformation Ivabradine is extensively metabolised by the liver and the gut by oxidation through cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) only.
Biotrasformazione L’ ivabradina è estensivamente metabolizzata dal fegato e dall’ intestino da ossidazioni catalizzate solo dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
The major active metabolite is the N-desmethylated derivative (S 18982) with an exposure about 40% of that of the parent compound.
Il principale metabolita attivo è il derivato N-demetilato (S18982), con una concentrazione di circa il 40% di quella della molecola madre.
The metabolism of this active metabolite also involves CYP3A4.
Anche il metabolismo di questo metabolita attivo coinvolge il CYP3A4.
Ivabradine has low affinity for CYP3A4, shows no clinically relevant CYP3A4 induction or inhibition and is therefore unlikely to modify CYP3A4 substrate metabolism or plasma concentrations.
L’ ivabradina ha una bassa affinità per il CYP3A4, non mostra induzione o inibizione clinicamente rilevante del CYP3A4 ed è perciò improbabile che modifichi il metabolismo o le concentrazioni plasmatiche di substrati del CYP3A4.
Inversely, potent inhibitors and inducers may substantially affect ivabradine plasma concentrations (see section 4.5).
9 Al contrario, potenti inibitori ed induttori possono modificare sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche dell’ ivabradina (vedere paragrafo 4.5).
Elimination Ivabradine is eliminated with a main half-life of 2 hours (70-75% of the AUC) in plasma and an effective half-life of 11 hours.
Eliminazione L’ ivabradina viene eliminata con un’ emivita principale di 2 ore (70-75% dell’ AUC) nel plasma e con un’ emivita effettiva di 11 ore.
The total clearance is about 400 ml/ min and the renal clearance is about 70 ml/ min.
La clearance totale è circa 400 ml/ min e la clearance renale è circa 70 ml/ min.
Excretion of metabolites occurs to a similar extent via faeces and urine.
L’ escrezione dei metaboliti avviene in parti uguali con le feci e le urine.
About 4% of an oral dose is excreted unchanged in urine.
Circa il 4% di una dose orale è escreto immodificato nelle urine.
Linearity/ non linearity The kinetics of ivabradine is linear over an oral dose range of 0.5 – 24 mg.
Linearità/ Non Linearità Le cinetiche dell’ ivabradina sono lineari nel range di dosi orali compreso tra 0,5-24 mg.
- Elderly: no pharmacokinetic differences (AUC and Cmax) have been observed between elderly (≥
- Anziani: non sono state osservate differenze farmacocinetiche (AUC e Cmax) tra i pazienti
65 years) or very elderly patients (≥ 75 years) and the overall population (see section 4.2).
anziani (≥ 65 anni) o molto anziani (≥ 75 anni) e la popolazione generale (vedere paragrafo 4.2).
- Renal insufficiency: the impact of renal impairment (creatinine clearance from 15 to 60 ml/ min) on
- Insufficienza renale: l’ impatto della compromissione renale (clearance della creatinina da 15 a
ivabradine pharmacokinetic is minimal, in relation with the low contribution of renal clearance (about 20%) to total elimination for both ivabradine and its main metabolite S 18982 (see section 4.2).
60 ml/ min) sulla farmacocinetica dell’ ivabradina è minimo, in accordo con il modesto contributo fornito dalla clearance renale (circa il 20%) all’ escrezione totale dell’ ivabradina e del suo principale metabolita S18982 (vedere paragrafo 4.2).
- Hepatic impairment: in patients with mild hepatic impairment (Child Pugh score up to 7) unbound
- Insufficienza epatica: in pazienti con lieve insufficienza epatica (punteggio Child Pugh fino a
AUC of ivabradine and the main active metabolite were about 20% higher than in subjects with normal hepatic function.
7), l’ AUC dell’ ivabradina libera e del suo principale metabolita attivo è più alta di circa il 20% rispetto ai soggetti con una normale funzione epatica.
Data are insufficient to draw conclusions in patients with moderate hepatic impairment.
I dati sono insufficienti per trarre conclusioni in pazienti con moderata insufficienza epatica.
No data are available in patients with severe hepatic impairment (see sections 4.2 and 4.3).
Non vi sono dati disponibili in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2 e 4.3).