qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Close medical supervision is necessary during the first two months, with consultations every two weeks.
Un attento controllo medico è necessario durante i primi due mesi, con consultazione medica ogni due settimane.
Consequently, patients should be
E’ probabile che una terapia non continua possa incrementare il rischio di sviluppo di sensibilizzazione e quindi la comparsa di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative.
9 advised of the importance of taking Kivexa regularly.
Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati dell’ importanza di assumere regolarmente Kivexa.
Restarting abacavir following a hypersensitivity reaction results in a prompt return of symptoms within hours.
La riassunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilità, provoca un’ immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore.
This recurrence of the hypersensitivity reaction was usually more severe than on initial presentation, and may include life-threatening hypotension and death.
Tale ripresentazione dei sintomi della reazione di ipersensibilità è generalmente più grave della forma verificatasi all’ inizio e può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte.
Patients who develop this hypersensitivity reaction must discontinue Kivexa and must never be rechallenged with Kivexa, or any other medicinal product containing abacavir (Ziagen or Trizivir).
I pazienti che sviluppano questa reazione di ipersensibilità, devono interrompere Kivexa e non devono più essere trattati con Kivexa o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (Ziagen o Trizivir).
To avoid a delay in diagnosis and minimise the risk of a life-threatening hypersensitivity reaction, abacavir must be permanently discontinued if hypersensitivity cannot be ruled out, even when other diagnoses are possible (respiratory diseases, flu-like illness, gastroenteritis or reactions to other medicinal products).
Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, abacavir deve essere sospeso definitivamente qualora non si possa escludere l' ipersensibilità anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali).
Hypersensitivity reactions with rapid onset, including life-threatening reactions have occurred after restarting abacavir in patients who had only one of the key symptoms of hypersensitivity (skin rash, fever, gastrointestinal, respiratory or constitutional symptoms such as lethargy and malaise) prior to stopping abacavir.
Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell' ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi, quali stato di torpore e malessere).
Moreover, on very rare occasions hypersensitivity reactions have been reported in patients who have restarted therapy and who had no preceding symptoms of a hypersensitivity reaction.
Tuttavia, in rarissimi casi, sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilità.
In both cases, if a decision is made to restart abacavir this must be done in a setting where medical assistance is readily available.
In entrambi i casi, se si decide di riprendere abacavir, ciò dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.
Each patient must be warned about this hypersensitivity reaction to abacavir.
Ciascun paziente deve essere avvisato riguardo a questa reazione di ipersensibilità ad abacavir
Many of the adverse reactions listed in the table below occur commonly (nausea, vomiting, diarrhoea, fever, lethargy, rash) in patients with abacavir hypersensitivity.
Molte delle reazioni avverse riportate nella tabella di seguito si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, rash) nei pazienti con ipersensibilità ad abacavir.
Therefore, patients with any of these symptoms should be carefully evaluated for the presence of this hypersensitivity reaction.
Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente controllati per una possibile presenza di tale reazione di ipersensibilità.
If Kivexa has been discontinued in patients due to experiencing any one of these symptoms and a decision is made to restart a medicinal product containing abacavir, this must be done in a setting where medical assistance is readily available (see section 4.4).
Se Kivexa è stato sospeso nei pazienti a causa della presenza di uno di questi sintomi e viene deciso di riprendere un medicinale contenente abacavir, ciò deve essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico (vedere paragrafo 4.4).
Very rarely cases of erythema multiforme, Stevens- Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis have been reported where abacavir hypersensitivity could not be ruled out.
Molto raramente sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens - Johnson e necrolisi epidermica tossica senza poter escludere una ipersensibilità ad abacavir.
In such cases medicinal products containing abacavir should be permanently discontinued.
In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi.
The adverse reactions considered at least possibly related to abacavir or lamivudine are listed by body system, organ class and absolute frequency.
Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate all’ abacavir o alla lamivudina sono elencate per organo, apparato/ sistema e frequenza assoluta.
Body system
Apparato/ sistema
Pure red cell aplasia
Non comune: neutropenia ed Patologie del sistema anemia (entrambe talvolta emolinfopoietico gravi), trombocitopenia Molto raro: aplasia eritrocitaria pura Disturbi del sistema immunitario
Common: hypersensitivity
Comune: ipersensibilità
Common: headache
Comune: cefalea
Headache, insomnia.
Comune: cefalea, insonnia.
Cases of peripheral neuropathy (or paraesthesia) have been reported
Molto raro: sono stati riportati casi di neuropatia periferica (o parestesie)
10 Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Cough, nasal symptoms
Comune: tosse, sintomatologia nasale
Common: nausea, vomiting, diarrhoea Rare: pancreatitis has been reported, but a causal relationship to abacavir treatment is uncertain
Comune: nausea, vomito, diarrea Raro: è stata riportata pancreatite, ma una relazione causale con il trattamento con abacavir non è certa.
Rises in serum amylase.
Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea Raro: aumenti dell' amilasi sierica.
Cases of pancreatitis have been reported
Sono stati riportati casi di pancreatite
Hepatitis
Non comune: transitori aumenti degli enzimi epatici (AST, ALT) Raro: epatite
Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Common: rash (without systemic symptoms) Very rare: erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis
Comune: rash (senza sintomi sistemici) Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica
Rash, alopecia
Comune: rash, alopecia Comune: artralgia, disturbi muscolari Raro: rabdomiolisi
Common: fever, lethargy, fatigue.
Comune: febbre, stato di torpore, affaticamento
Common: fatigue, malaise, fever.
Comune: affaticamento, malessere, febbre
Cases of lactic acidosis, sometimes fatal, usually associated with severe hepatomegaly and hepatic steatosis, have been reported with the use of nucleoside analogues (see section 4.4).
Con l' uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).
In HIV-infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy, an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’ inizio della terapia antiretrovirale di combinazione, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).
Cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
11 Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/ o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
No specific symptoms or signs have been identified following acute overdose with abacavir or lamivudine, apart from those listed as undesirable effects.
Non sono stati identificati sintomi e segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con abacavir o lamivudina, se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati.
If overdose occurs the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment applied as necessary.
Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e deve esser sottoposto a trattamento standard di sostegno, come necessario.
Since lamivudine is dialysable, continuous haemodialysis could be used in the treatment of overdose, although this has not been studied.
Poichè la lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l' emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata.
It is not known whether abacavir can be removed by peritoneal dialysis or haemodialysis.
Non è noto se abacavir possa essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi.
Antivirals for treatment of HIV infections, combinations.
Antivirali per il trattamento dell’ infezione da HIV, associazioni.
Abacavir and lamivudine are NRTIs, and are potent selective inhibitors of HIV- 1 and HIV-2.
Meccanismo d’ azione: abacavir e lamivudina sono NRTI, e sono inibitori potenti e selettivi dell’ HIV- 1 e HIV-2.
Both abacavir and lamivudine are metabolised sequentially by intracellular kinases to the respective 5'-triphosphate (TP) which are the active moieties.
Sia abacavir che lamivudina sono metabolizzati in maniera sequenziale da chinasi intracellulari nelle rispettive forme attive 5’ -trifosfato (TP).
Lamivudine-TP and carbovir-TP (the active triphosphate form of abacavir) are substrates for and competitive inhibitors of HIV reverse transcriptase (RT).
La lamivudina-TP e il carbovir-TP (la forma trifosfata attiva di abacavir) sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa dell' HIV (TI).
However, their main antiviral activity is through incorporation of the monophosphate form into the viral DNA chain, resulting in chain termination.
Tuttavia, la loro principale azione antivirale consiste nell' incorporazione della forma monofosfato nella catena di DNA virale, portando all’ interruzione della catena stessa.
Abacavir and lamivudine triphosphates show significantly less affinity for host cell DNA polymerases.
Abacavir e lamivudina trifosfato mostrano un' affinità significativamente minore per la DNA polimerasi delle cellule ospiti.
Lamivudine has been shown to be highly synergistic with zidovudine, inhibiting the replication of HIV in cell culture.
La lamivudina ha dimostrato di essere altamente sinergica con la zidovudina nell’ inibizione della replicazione dell’ HIV nelle cellule in coltura.
Abacavir shows synergy in vitro in combination with amprenavir, nevirapine and zidovudine.
Abacavir mostra sinergia in vitro in combinazione con amprenavir, nevirapina e zidovudina.
It has been shown to be additive in combination with didanosine, stavudine and lamivudine.
Sono stati riscontrati effetti additivi in combinazione con didanosina, stavudina e lamivudina.
HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184I or, more commonly, M184V amino acid change close to the active site of the viral RT.
Resistenza in vitro: la resistenza dell’ HIV-1 alla lamivudina riguarda lo sviluppo di una mutazione M184I o, più comunemente, una modifica dell’ aminoacido in posizione 184 (mutazione M184V) vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (TI).
Abacavir-resistant isolates of HIV-1 have been selected in vitro and are associated with specific genotypic changes in the RT codon region (codons M184V, K65R, L74V and Y115F).
Sono stati selezionati in vitro isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir; essi sono associati a specifici cambiamenti genotipici nelle regioni del codone della trascrittasi inversa (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F).
Viral resistance to abacavir develops relatively slowly in vitro, requiring multiple mutations for a clinically relevant increase in EC50 over wild-type virus.
La resistenza virale all' abacavir si sviluppa in modo relativamente lento in vitro, poiché richiede mutazioni multiple per un aumento clinicamente rilevante nella EC50 sul virus selvaggio.
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy.
Resistenza in vivo (pazienti naïve alla terapia): varianti della mutazione M184V o M184I, compaiono nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina.
Isolates from most patients experiencing virological failure with a regimen containing abacavir in pivotal clinical trials showed either no NRTI-related changes from baseline (45%) or only M184V or M184I selection (45%).
12 Isolati dalla maggior parte dei pazienti che vanno incontro a fallimento virologico con un regime contenente abacavir negli studi clinici pivotal hanno mostrato sia nessun cambiamento relativo agli NRTI dal valore basale (45%) o la sola selezione di mutazioni M184V o M184I (45%).
The overall selection frequency for M184V or M184I was high (54%), and less common was the selection of L74V (5%), K65R (1%) and Y115F (1%) (see Table).
La frequenza di selezione complessiva per M184V o M184I è risultata elevata (54%) e meno comune è risultata la selezione di mutazioni L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%) (vedere Tabella).
The inclusion of zidovudine in the regimen has been found to reduce the frequency of L74V and K65R selection in the presence of abacavir (with zidovudine:
Si è scoperto che l’ inclusione della zidovudina nel regime riduce la frequenza di selezione di L74V e K65R in presenza di abacavir (con zidovudina:
15/ 192, 8%).
0/ 40, senza zidovudina:15/ 192, 8%).
Abacavir + Abacavir + lamivudine +
Abacavir + Abacavir + lamivudina + Abacavir +
Total
Totale
PI/ ritonavir) Number of
PI/ ritonavir) Numero di
Subjects
soggetti
Number of Virological Failures Number of On-
fallimenti virologici Numero di
0 0
34 (85%)
9 (18%) 2 (4%)
22 (43%)
Number of subjects with ≥ 1 Thymidine Analogue Mutations (TAMs).
1. Combivir è una associazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina 2. Include tre fallimenti non virologici e quattro fallimenti virologici non confermati 3. Numero di soggetti con Thymidine Analogue Mutations (TAMs) ≥ 1.
TAMs might be selected when thymidine analogs are associated with abacavir.
Le mutazioni TAM potrebbero essere selezionate quando analoghi della timidina vengono associati ad abacavir.
In a meta-analysis of six clinical trials, TAMs were not selected by regimens containing abacavir without zidovudine (0/ 127), but were selected by regimens containing abacavir and the thymidine analogue zidovudine (22/ 86, 26%).
In una meta-analisi di sei studi clinici, le mutazioni TAM non sono state selezionate da regimi contenenti abacavir senza zidovudina (0/ 127), ma sono state selezionate da regimi contenenti abacavir e un analogo della timidina, la zidovudina (22/ 86, 26%).
The M184V or M184I variants arise in HIV-1 infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy and confer high-level resistance to lamivudine.
Resistenza in vivo (pazienti già sottoposti a terapia): varianti delle mutazioni M184V o M184I, compaiono nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina e conferiscono un alto livello di resistenza alla lamivudina.
In vitro data tend to suggest that the continuation of lamivudine in anti- retroviral regimen despite the development of M184V might provide residual anti-retroviral activity (likely through impaired viral fitness).
I dati in vitro indicano che l’ uso continuato della lamivudina nel regime anti-retrovirale, nonostante lo sviluppo della mutazione M184V, possa conferire una residua attività anti-retrovirale (probabilmente a seguito di una alterata fitness virale).
Indeed, the available clinical data are very limited and preclude any reliable conclusion in the field.
Infatti, i dati clinici disponibili sono molto limitati e precludono qualsiasi conclusione attendibile in materia.
In any case, initiation of susceptible NRTIs should always be preferred to maintenance of lamivudine therapy.
Comunque l’ avvio di una terapia con NRTI ai quali il virus è sensibile è sempre da preferirsi al mantenimento della terapia con lamivudina.
Therefore, maintaining lamivudine therapy despite emergence of M184V mutation should only be considered in cases where no other active NRTIs are available.
Di conseguenza, il mantenimento della terapia con lamivudina, nonostante l’ emergenza della mutazione M184V, deve essere preso in considerazione solo nei casi in cui nessun altro NRTI attivo sia disponibile.
Clinically significant reduction of susceptibility to abacavir has been demonstrated in clinical isolates of patients with uncontrolled viral replication, who have been pre-treated with and are resistant to other nucleoside inhibitors.
Negli isolati clinici di pazienti con replicazione virale non controllata che sono stati pre-trattati con altri analoghi nucleosidi e ai quali sono resistenti, è stata dimostrata una riduzione clinicamente significativa della sensibilità ad abacavir.
In a meta-analysis of five clinical trials where ABC was added to intensify therapy, of 166 subjects, 123 (74%) had M184V/ I, 50 (30%) had T215Y/ F, 45 (27%) had M41L, 30 (18%) had K70R and 25 (15%) had D67N.
In una meta analisi di 5 studi clinici dove abacavir (ABC) è stato aggiunto ad una terapia di intensificazione, su 166 soggetti, 123 (74%) hanno sviluppato M184V/ I, 50 (30%) hanno sviluppato T215Y/ F, 45 (27%) hanno sviluppato M41L, 30 (18%) hanno sviluppato K70R e 25 (15%) hanno sviluppato D67N.
K65R was absent and L74V and Y115F were uncommon (≤ 3%).
K65R era assente e L74V e Y115F non erano frequenti (≤ 3%).
Logistic regression modelling of the predictive value for genotype (adjusted for baseline plasma HIV-1RNA [vRNA], CD4+ cell count, number and duration of prior antiretroviral therapies) showed that the presence of 3 or more NRTI resistance-associated mutations was associated with reduced response at Week 4 (p=0.015) or 4 or more mutations at median Week 24 (p≤ 0.012).
Il modello di regressione logistica del valore predittivo del genotipo (aggiustato per la concentrazione plasmatica al basale dell’ HIV-1 RNA [vRNA], conta delle cellule CD4+, numero e durata delle precedenti terapie antiretrovirali) ha mostrato che la presenza di 3 o più mutazioni associate alla resistenza agli NRTI, era associata ad una ridotta risposta alla 4° settimana (p=0,015) o a 4 o più mutazioni alla 24°settimana di media (p≤ 0,012).
In addition, the 69 insertion complex or the Q151M mutation, usually found in combination with A62V, V75I, F77L and F116Y, cause a high level of resistance to abacavir.
Inoltre l’ inserzione dell’ amino acido nella 13 posizione 69 o la mutazione Q151M, generalmente trovata in combinazione con A62V, V751, F77L e F116Y, provoca un alto livello di resistenza ad abacavir.
(n = 166) Percent with
Mutazioni nella Settimana 4 Trascrittasi Inversa al (n = 166) basale Cambiamento Percentuale con della mediana
< 400 copies/ mL vRNA
< 400 copie/ mL vRNA
Any one NRTI
M184V sola Qualsiasi altra
mutation
mutazione NRTI
Any two NRTI-
Altre due mutazioni
associated mutations Any three NRTI-
NRTI associate
associated mutations Four or more NRTI-
Altre tre mutazioni
associated mutations
4 o più mutazioni NRTI-
Phenotypic resistance to abacavir requires M184V with at least one other abacavir-selected mutation, or M184V with multiple TAMs.
Resistenza fenotipica e resistenza crociata: la resistenza fenotipica ad abacavir richiede la mutazione MI84V con almeno un’ altra mutazione selezionata da abacavir, o M184V con mutazioni multiple TAMs.
Phenotypic cross- resistance to other NRTIs with M184V or M184I mutation alone is limited.
La resistenza fenotipica crociata ad altri NRTI con la sola mutazione M184V o M184I è limitata.
The
Zidovudina, didanosina, stavudina e tenofovir mantengono le loro attività antiretrovirali contro tali varianti dell’ HIV-1.
13 presence of M184V with K65R does give rise to cross-resistance between abacavir, tenofovir, didanosine and lamivudine, and M184V with L74V gives rise to cross-resistance between abacavir, didanosine and lamivudine.
La presenza di M184V con K65R fa emergere resistenza crociata tra abacavir, tenofovir, didanosina e lamivudina, e la presenza di M184V con L74V fa emergere resistenza crociata tra abacavir, didanosina e lamivudina.
The presence of M184V with Y115F gives rise to cross-resistance between abacavir and lamivudine.
La presenza della mutazione M184V con Y115F fa emergere resistenza crociata tra abacavir e lamivudina.
Appropriate use of abacavir can be guided using currently recommended resistance algorithms.
L’ uso appropriato di abacavir può essere facilitato usando gli attuali algoritmi di resistenza raccomandati.
PIs or NNRTIs is unlikely.
E 'improbabile la resistenza crociata fra abacavir o lamivudina e antiretrovirali appartenenti ad altre classi ad esempio PI o NNRTI.
Therapy-naïve patients The combination of abacavir and lamivudine as a once daily regimen is supported by a 48 weeks multi-centre, double-blind, controlled study (CNA30021) of 770 HIV-infected, therapy-naïve adults.
Pazienti naïve alla terapia La combinazione di abacavir e lamivudina al regime posologico di una volta al giorno è supportata da uno studio controllato (CNA30021), multicentrico, in doppio cieco della durata di 48 settimane su 770 pazienti adulti con infezione da HIV, naïve alla terapia.
These were primarily asymptomatic HIV infected patients (CDC stage A).
Questi erano, per la maggior parte, pazienti asintomatici con infezione da HIV (CDC: A).
They were randomised to receive either abacavir (ABC) 600 mg once daily or 300 mg twice daily, in combination with lamivudine 300 mg once daily and efavirenz 600 mg once daily.
I pazienti sono stati randomizzati per ricevere abacavir (ABC) 600 mg una volta al giorno oppure 300 mg due volte al giorno, in combinazione con lamivudina 300 mg una volta al giorno ed efavirenz 600 mg una volta al giorno.
The results are summarised in the table below:
I risultati sono riassunti nella tabella seguente:
Virological Response Based on Plasma HIV-1 RNA < 50 copies/ ml at Week 48 ITT-Exposed Population
Risposta virologica basata sull’ HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/ ml alla 48a settimana ITT Popolazione Esposta
Treatment regimen
Regime di trattamento
ABC twice/ day
ABC una volta al giorno (N =384)
(N = 386)
ABC due volte al giorno (N = 386)
Virological response
Risposta virologica
Similar clinical success (point estimate for treatment difference: -1.7, 95% CI – 8.4, 4.9) was observed for both regimens.
In entrambi i regimi è stato osservato un successo clinico simile (stima puntuale della differenza dei trattamenti: -1.7, 95% CI -8.4, 4.9).
From these results, it can be concluded with 95% confidence that the true difference is no greater than 8.4% in favour of the twice daily regimen.
Da questi risultati, con un intervallo di confidenza del 95%, si può concludere che la differenza reale non sia maggiore di 8,4% a favore del regime posologico due
This potential difference is sufficiently small to draw an overall conclusion of non-inferiority of abacavir once daily over abacavir twice daily.
Questa potenziale differenza è sufficientemente piccola per condurre ad una conclusione finale di non inferiorità del regime abacavir una volta al giorno rispetto al regime abacavir due volte al giorno.
There was a low, similar overall incidence of virologic failure (viral load > 50 copies/ ml) in both the once and twice daily treatment groups (10% and 8% respectively).
L’ incidenza del fallimento virologico (carica virale > 50 copie/ ml) è risultata bassa e, nel complesso, simile in entrambi i gruppi di trattamento, al regime posologico una volta al giorno e due volte al giorno (10% e 8% rispettivamente).
In the small sample size for genotypic analysis, there was a trend toward a higher rate of NRTI-associated mutations in the once daily versus the twice daily abacavir regimens.
In un campione di piccole dimensioni per l’ analisi genotipica, è emersa una tendenza verso un tasso maggiore di mutazioni associate agli NRTI nel gruppo abacavir al regime una volta al giorno, rispetto al gruppo abacavir al regime due volte al giorno.
No firm conclusion could be drawn due to the limited data derived from this study.
Non può essere tratta alcuna conclusione definitiva, dal momento che i dati provenienti da questo studio sono limitati.
Long term data with abacavir used as a once daily regimen (beyond 48 weeks) are currently limited.
Dati al lungo termine con abacavir impiegato al regime posologico una volta al giorno (oltre le 48 settimane) sono al momento limitati.
Therapy-experienced patients In study CAL30001, 182 treatment-experienced patients with virologic failure were randomised and received treatment with either Kivexa once daily or abacavir 300 mg twice daily plus lamivudine 300 mg once daily, both in combination with tenofovir and a PI or an NNRTI for 48 weeks.
Pazienti experienced alla terapia Nello studio CAL30001 182 pazienti experienced al trattamento, in fallimento virologico, sono stati randomizzati e ricevevano un trattamento sia con Kivexa una volta al giorno o con abacavir 300 mg due volte al giorno più lamivudina 300 mg una volta al giorno, entrambi i gruppi in combinazione con tenofovir e un PI o un NNRTI per 48 settimane.
Results indicate that the Kivexa group was non-inferior to the abacavir twice daily group, based on similar reductions in HIV-1 RNA as measured by average area under the curve minus baseline (AAUCMB, - 1.65 log10 copies/ ml versus -1.83 log10 copies/ ml respectively, 95% CI -0.13, 0.38).
I risultati indicano che il gruppo di trattamento con Kivexa era non inferiore al gruppo di trattamento con abacavir due volte al giorno, sulla base di riduzioni simili dei livelli di HIV-1 RNA misurati come area media sotto la curva meno il basale (AAUCMB, -1,65 log10 copie/ ml verso -1,83 log10 copie/ ml rispettivamente, 95% CI -0,13, 0,38).
Proportions with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml (50% versus 47%) and < 400 copies/ ml (54% versus 57%) were also similar in each group (ITT population).
Anche le percentuali con HIV-1 RNA < 50 copie/ ml (50% verso 47%) e < 400 copie/ ml (54% verso 57%) erano simili in ciascun gruppo (popolazione ITT).
However, as there were only moderately experienced patients included in this study with an imbalance in baseline viral load between the arms, these results should be interpreted with caution.
Tuttavia dal momento che in questo studio sono stati inclusi pazienti solo moderatamente trattati in precedenza con uno squilibrio tra i gruppi nella carica virale al basale, questi risultati devono essere interpretati con cautela.
Results
Nello studio ESS30008, 260 pazienti con soppressione virologica in prima linea di terapia con un regime contenente abacavir 300 mg più lamivudina 150 mg, entrambi somministrati al dosaggio di due volte al giorno e un PI o un NNRTI, sono stati randomizzati per continuare questo regime di trattamento o a passare al regime contenente Kivexa più un PI o un NNRTI per 48 settimane.
14 indicate that the Kivexa group was associated with a similar virologic outcome (non-inferior) compared to the abacavir plus lamivudine group, based on proportions of subjects with HIV-1 RNA < 50 copies/ ml (90% and 85% respectively, 95% CI -2.7, 13.5).
I risultati mostrano che il gruppo contenente Kivexa ha ottenuto un risultato virologico simile (non inferiore) al gruppo trattato con abacavir più lamivudina, sulla base della percentuale di soggetti con HIV-1 RNA < 50 copie/ ml (90% e 85% rispettivamente, 95% CI -2,7, 13,5).
The fixed-dose combination tablet of abacavir/ lamivudine (FDC) has been shown to be bioequivalent to lamivudine and abacavir administered separately.
La compressa come associazione a dose fissa di abacavir/ lamivudina (FDC) ha mostrato di essere bioequivalente a lamivudina e abacavir somministrati separatamente.
This was demonstrated in a single dose, 3-way crossover bioequivalence study of FDC (fasted) versus 2 x 300 mg abacavir tablets plus 2 x 150 mg lamivudine tablets (fasted) versus FDC administered with a high fat meal, in healthy volunteers (n = 30).
Questo è stato dimostrato in uno studio di bioequivalenza a dose singola crossover a tre braccia di FDC (a digiuno) verso 2 compresse di abacavir 300 mg più 2 compresse di lamivudina 150 mg (a digiuno) verso FDC somministrata con cibo ad alto contenuto di grassi, in volontari sani (n = 30).
In the fasted state there was no significant difference in the extent of absorption, as measured by the area under the plasma concentration-time curve (AUC) and maximal peak concentration (Cmax), of each component.
Nella condizione a digiuno non c’ è stata alcuna differenza significativa nel grado di assorbimento misurata come area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) e picco massimo della concentrazione (Cmax) per ciascun componente.
There was also no clinically significant food effect observed between administration of FDC in the fasted or fed state.
Non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo correlato al cibo tra la somministrazione di FDC nella condizione a digiuno o a stomaco pieno.
These results indicate that FDC can be taken with or without food.
Questi risultati indicano che FDC può essere assunta con o senza cibo.
The pharmacokinetic properties of lamivudine and abacavir are described below.
Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina e abacavir sono descritte di seguito.
Abacavir and lamivudine are rapidly and well absorbed from the gastro-intestinal tract following oral administration.
Abacavir e lamivudina sono assorbiti bene e rapidamente dal tratto gastrointestinale, dopo somministrazione orale.
The absolute bioavailability of oral abacavir and lamivudine in adults is about 83% and 80-85% respectively.
La biodisponibilità assoluta dell’ abacavir e della lamivudina dopo somministrazione orale negli adulti è di circa l’ 83% e l’ 80-85% rispettivamente.
The mean time to maximal serum concentrations (tmax) is about 1.5 hours and 1.0 hour for abacavir and lamivudine, respectively.
Il tempo medio per il raggiungimento della concentrazione massima nel siero (tmax) è di circa 1.5 ore e 1.0 ore per abacavir e lamivudina rispettivamente.
Following a single dose of 600 mg of abacavir, the mean (CV) Cmax is 4.26 µg/ ml (28%) and the mean (CV) AUC∞ is 11.95 µg. h/ ml (21%).
Dopo una singola dose di 600 mg di abacavir, la media (CV) della Cmax è 4.26 μ g/ ml (28%), la media (CV) della AUC∞ è 11.95 μ g. ora/ ml (21%).
Following multiple-dose oral administration of lamivudine 300 mg once daily for seven days, the mean (CV) steady-state Cmax is 2.04 µg/ ml (26%) and the mean (CV) AUC24 is 8.87 µg. h/ ml (21%).
15 sette giorni, la media (CV) allo steady-state della Cmax è 2.04 μ g/ ml (26%) e la media (CV) dell’ AUC24 è 8.87 μ g. ora/ ml (21%).
Intravenous studies with abacavir and lamivudine showed that the mean apparent volume of distribution is 0.8 and 1.3 l/ kg respectively.
Gli studi di somministrazione per via endovenosa di abacavir e lamivudina hanno mostrato che il volume medio apparente di distribuzione è 0,8 e 1.3 l/ kg rispettivamente.
Plasma protein binding studies in vitro indicate that abacavir binds only low to moderately (~49%) to human plasma proteins at therapeutic concentrations.
Gli studi in vitro di legame con le proteine plasmatiche indicano che abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) con le proteine plasmatiche umane a concentrazioni terapeutiche.
Lamivudine exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range and displays limited plasma protein binding in vitro (< 36%).
La lamivudina presenta una farmacocinetica di tipo lineare nell' ambito delle dosi terapeutiche e mostra una ridotta capacità di legame con le principali proteine plasmatiche in vitro (< 36%).
This indicates a low likelihood for interactions with other medicinal products through plasma protein binding displacement.
Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri medicinali da spiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche.
Data show that abacavir and lamivudine penetrate the central nervous system (CNS) and reach the cerebrospinal fluid (CSF).
I dati mostrano che abacavir e lamivudina penetrano nel sistema nervoso centrale e raggiungono il liquido cerebrospinale.
Studies with abacavir demonstrate a CSF to plasma AUC ratio of between 30 to 44%.
Gli studi con abacavir dimostrano un rapporto delle AUC liquor/ plasma compreso fra il 30 e il 44%.
The observed values of the peak concentrations are 9 fold greater than the IC50 of abacavir of 0.08 µg/ ml or 0.26 µM when abacavir is given at 600 mg twice daily.
I valori osservati delle concentrazioni di picco sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir che è di 0,08 μ g/ ml o 0,26 μ M quando abacavir è somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno.
The mean ratio of CSF/ serum lamivudine concentrations 2-4 hours after oral administration was approximately 12%.
Il rapporto medio tra la concentrazione della lamivudina nel liquor e nel siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, è di circa il 12%.
The true extent of CNS penetration of lamivudine and its relationship with any clinical efficacy is unknown.
Non è nota la reale entità del passaggio nel liquido cerebrospinale nè la sua relazione con una eventuale efficacia clinica.
Abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of the administered dose being renally excreted, as unchanged compound.
Abacavir è principalmente metabolizzato dal fegato e approssimativamente il 2% della dose somministrata viene escreta dal rene, come composto immodificato.
The primary pathways of metabolism in man are by alcohol dehydrogenase and by glucuronidation to produce the 5’ -carboxylic acid and 5’ -glucuronide which account for about 66% of the administered dose.
Le vie metaboliche principali nell’ uomo sono rappresentate dall’ alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione di acido 5’ -carbossilico e del 5’ -glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose somministrata.
These metabolites are excreted in the urine.
Questi metaboliti sono escreti nelle urine.
Metabolism of lamivudine is a minor route of elimination.
Il metabolismo della lamivudina è una via minore di eliminazione.
Lamivudine is predominately cleared by renal excretion of unchanged lamivudine.
La lamivudina viene principalmente eliminata dalla escrezione renale come lamivudina immodificata.
The likelihood of metabolic drug interactions with lamivudine is low due to the small extent of hepatic metabolism (5-10%).
A causa del limitato metabolismo epatico (5-10%) è bassa la probabilità di interazioni metaboliche della lamivudina con altri medicinali.
15 The mean half-life of abacavir is about 1.5 hours.
L’ emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore.
Following multiple oral doses of abacavir 300 mg twice a day there is no significant accumulation of abacavir.
Dopo dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi è significativo accumulo di abacavir.
Elimination of abacavir is via hepatic metabolism with subsequent excretion of metabolites primarily in the urine.
L’ eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine.
The metabolites and unchanged abacavir account for about 83% of the administered abacavir dose in the urine.
I metaboliti e l’ abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa l’ 83% della dose di abacavir somministrata.
The remainder is eliminated in the faeces.
La restante porzione è eliminata nelle feci.
The observed lamivudine half-life of elimination is 5 to 7 hours.
L’ emivita di eliminazione osservata per la lamivudina è di 5-7 ore.
The mean systemic clearance of lamivudine is approximately 0.32 l/ h/ kg, predominantly by renal clearance (> 70%) via the organic cationic transport system.
La clearance sistemica media è circa 0,32 litri/ ora/ kg, per la maggior parte per eliminazione renale (> 70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici.
Studies in patients with renal impairment show lamivudine elimination is affected by renal dysfunction.
Gli studi nei pazienti con insufficienza renale mostrano che l’ eliminazione della lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale.
Dose reduction is required for patients with creatinine clearance < 50 ml/ min (see section 4.2).
Nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/ min è necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Intracellular pharmacokinetics
16 Farmacocinetica intracellulare
In a study of 20 HIV-infected patients receiving abacavir 300 mg twice daily, with only one 300 mg dose taken prior to the 24 hour sampling period, the geometric mean terminal carbovir-TP intracellular half-life at steady-state was 20.6 hours, compared to the geometric mean abacavir plasma half-life in this study of 2.6 hours.
In uno studio su 20 pazienti con infezione da HIV, trattati con abacavir 300 mg due volte al giorno, con solo una dose da 300 mg assunta 24 ore prima del periodo di prelievo, la media geometrica dell’ emivita finale del carbovir-TP intracellulare allo steady-state è stata di 20.6 ore rispetto alla media geometrica dell’ emivita plasmatica di abacavir in questo studio di 2.6 ore.
In a crossover study in 27 HIV-infected patients, intracellular carbovir-TP exposures were higher for the abacavir 600 mg once daily regimen (AUC24, ss + 32%, Cmax24, ss + 99% and Ctrough + 18%) compared to the 300 mg twice daily regimen.
In uno studio crossover su 27 pazienti con infezione da HIV, le esposizioni a carbovir-TP-intracellulare sono state maggiori con il regime terapeutico di abacavir 600 mg una volta al giorno (AUC24, ss + 32%, Cmax24, ss + 99% e Ctrough + 18%) rispetto al regime terapeutico di abacavir 300 mg due volte al giorno.
For patients receiving lamivudine 300 mg once daily, the terminal intracellular half-life of lamivudine-TP was prolonged to 16-19 hours, compared to the plasma lamivudine half-life of 5-7 hours.
Per i pazienti trattati con lamivudina 300 mg una volta al giorno l’ emivita finale intracellulare della lamivudina-TP era estesa a 16-19 ore, in confronto all’ emivita plasmatica della lamivudina di 5-7 ore.
In a crossover study in 60 healthy volunteers, intracellular lamivudine-TP pharmacokinetic parameters were similar (AUC24, ss and Cmax24, ss) or lower (Ctrough – 24%) for the lamivudine 300 mg once daily regimen compared to the lamivudine 150 mg twice daily regimen.
In uno studio crossover su 60 volontari sani, i parametri farmacocinetici di lamivudina-TP intracellulare sono stati simili (AUC24, ss e Cmax24, ss) o inferiori (Ctrough - 24%) con il regime terapeutico di lamivudina 300 mg una volta al giorno rispetto al regime terapeutico di lamivudina 150 mg due volte al giorno.
Overall, these data support the use of lamivudine 300 mg and abacavir 600 mg once daily for the treatment of HIV-infected patients.
Complessivamente questi dati supportano l’ impiego di lamivudina 300 mg e abacavir 600 mg una volta al giorno per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV.
Additionally, the efficacy and safety of this combination given once daily has been demonstrated in a pivotal clinical study (CNA30021- See Clinical experience).
Inoltre, l’ efficacia e la sicurezza di questa associazione somministrata una volta al giorno, è stata dimostrata in uno studio clinico pivotal (CNA30021 vedi Esperienza clinica).
There are no data available on the use of Kivexa in hepatically impaired patients.
Insufficienza epatica: non ci sono dati disponibili sull’ impiego di Kivexa nei pazienti con insufficienza epatica.
Pharmacokinetic data has been obtained for abacavir and lamivudine alone.
I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti da abacavir e lamivudina da soli.
Abacavir is metabolised primarily by the liver.
Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato.
The pharmacokinetics of abacavir have been studied in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5-6) receiving a single 600 mg dose.
La farmacocinetica di abacavir è stata studiata nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child-Pugh score 5-6) trattati con una singola dose di 600 mg.
The results showed that there was a mean increase of 1.89 fold [1.32; 2.70] in the abacavir AUC, and 1.58 [1.22; 2.04] fold in the elimination half-life.
I risultati mostravano che vi era un aumento medio di 1.89 volte [1.32; 2.70] nella AUC di abacavir, e di 1.58 volte [1.22; 2.04] nell’ emivita di eliminazione.
No recommendation on dosage reduction is possible in patients with mild hepatic impairment due to substantial variability of abacavir exposure.
Non è possibile alcuna raccomandazione sulla riduzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve a causa della considerevole variabilità dell’ esposizione ad abacavir.
Data obtained in patients with moderate to severe hepatic impairment show that lamivudine pharmacokinetics are not significantly affected by hepatic dysfunction.
I dati ottenuti dai pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non viene alterata in maniera significativa dalla disfunzione epatica.
Pharmacokinetic data have been obtained for lamivudine and abacavir alone.
Insufficienza renale: i dati di farmacocinetica sono stati ottenuti separatamente per lamivudina e abacavir.
Abacavir is primarily metabolised by the liver with approximately 2% of abacavir excreted unchanged in the urine.
Abacavir è metabolizzato principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine immodificato.
The pharmacokinetics of abacavir in patients with end-stage renal disease is similar to patients with normal renal function.
La farmacocinetica di abacavir in pazienti con malattia renale all’ ultimo stadio è simile a quella dei pazienti con normale funzionalità renale.
Studies with lamivudine show that plasma concentrations (AUC) are increased in patients with renal dysfunction due to decreased clearance.
Studi con lamivudina mostrano che le concentrazioni plasmatiche (AUC) vengono incrementate nei pazienti con disfunzione renale a causa della clearance ridotta.
Dose reduction is required for patients with creatinine clearance of < 50 ml/ min.
Si richiede una riduzione della dose nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/ min.
No pharmacokinetic data are available in patients over 65 years of age.
Anziani: non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore a 65 anni.
With the exception of a negative in vivo rat micronucleus test, there are no data available on the effects of the combination of abacavir and lamivudine in animals.
Ad eccezione di un test negativo nel ratto in vivo sul micronucleo non sono disponibili dati sugli effetti della combinazione abacavir e lamivudina negli animali.
Mutagenicity and carcinogenicity
Mutagenesi e cancerogenesi
Neither abacavir nor lamivudine were mutagenic in bacterial tests, but like many nucleoside analogues they show activity in the in vitro mammalian tests such as the mouse lymphoma assay.
Né abacavir né lamivudina sono mutageni nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, presentano attività nei test in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo.
This is consistent with the known activity of other nucleoside analogues.
Ciò è in accordo con la nota attività di altri analoghi nucleosidici.
The results of an in vivo rat micronucleus test with abacavir and lamivudine in combination were negative.
I risultati di un test sul micronucleo nel ratto in vivo con abacavir e lamivudina in associazione sono stati negativi.
Lamivudine has not shown any genotoxic activity in the in vivo studies at doses that gave plasma concentrations up to 30-40 times higher than clinical plasma concentrations.
17 La lamivudina non ha mostrato alcuna attività genotossica negli studi in vivo a dosi che hanno indotto concentrazioni plasmatiche fino a 30-40 volte più alte delle concentrazioni plasmatiche previste in ambito clinico.
Abacavir has a weak potential to cause chromosomal damage both in vitro and in vivo at high tested concentrations.
Abacavir ha dimostrato un basso potenziale di causare danno cromosomico in vitro ed in vivo alle alte concentrazioni testate.
The carcinogenic potential of a combination of abacavir and lamivudine has not been tested.
Non è stato verificato il potenziale cancerogeno di un’ associazione di abacavir e lamivudina.
In long- term oral carcinogenicity studies in rats and mice, lamivudine did not show any carcinogenic potential.
Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per somministrazione orale nel ratto e nel topo, la lamivudina non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno.
Carcinogenicity studies with orally administered abacavir in mice and rats showed an increase in the incidence of malignant and non-malignant tumours.
Gli studi di cancerogenesi mediante somministrazione orale di abacavir nel topo e nel ratto, hanno mostrato un aumento nell’ incidenza di tumori maligni e benigni.
Malignant tumours occurred in the preputial gland of males and the clitoral gland of females of both species, and in rats in the thyroid gland of males and in the liver, urinary bladder, lymph nodes and the subcutis of females.
I tumori maligni si riscontravano nella ghiandola del prepuzio dei maschi e nella ghiandola del clitoride delle femmine di entrambe le specie e nei ratti nella ghiandola tiroide dei maschi, nel fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo delle femmine.
The majority of these tumours occurred at the highest abacavir dose of 330 mg/ kg/ day in mice and 600 mg/ kg/ day in rats.
La maggior parte di questi tumori si verificava alle più alte dosi di abacavir di 330 mg/ kg/ die nel topo e di 600 mg/ kg/ die nel ratto.
The exception was the preputial gland tumour which occurred at a dose of 110 mg/ kg in mice.
L’ eccezione era il tumore alla ghiandola del prepuzio che si verificava a dosi di 110 mg/ kg nel topo.
The systemic exposure at the no effect level in mice and rats was equivalent to 3 and 7 times the human systemic exposure during therapy.
L’ esposizione sistemica senza effetti nel topo e nel ratto era equivalente a 3-7 volte l’ esposizione sistemica nell’ uomo durante la terapia.
While the carcinogenic potential in humans is unknown, these data suggest that a carcinogenic risk to humans is outweighed by the potential clinical benefit.
Benchè il potenziale cancerogeno sia sconosciuto nell’ uomo, questi dati suggeriscono che il rischio di cancerogenesi nell’ uomo venga superato dal potenziale beneficio clinico.
Repeat-dose toxicity
Tossicità a dosi ripetute
In toxicology studies abacavir was shown to increase liver weights in rats and monkeys.
Negli studi di tossicologia abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie.
The clinical relevance of this is unknown.
La rilevanza clinica di questa osservazione è sconosciuta.
There is no evidence from clinical studies that abacavir is hepatotoxic.
Dagli studi clinici, non si evidenzia che abacavir sia epatotossico.