qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Pregnancy There are no data on the use of Avastin in pregnant women.
Gravidanza Non vi sono dati provenienti dall’ uso del bevacizumab in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity including malformations (see section 5.3).
Gli studi effettuati sull’ animale hanno dimostrato una tossicità sulla riproduzione, incluse malformazioni (vedere paragrafo 5.3).
IgGs are known to cross the placenta, and Avastin is anticipated to inhibit angiogenesis in the foetus, and thus is suspected to cause serious birth defects when administered during pregnancy.
6 l’ angiogenesi fetale e quindi si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza.
Avastin is contraindicated (see section 4.3) in pregnancy.
Avastin è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in gravidanza.
Women of childbearing potential have to use effective contraception during (and up to 6 months after treatment).
Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (e fino a 6 mesi dopo il trattamento).
Lactation It is not known whether bevacizumab is excreted in human milk.
Allattamento Non è noto se il bevacizumab sia escreto nel latte materno.
As maternal IgG is excreted in milk and bevacizumab could harm infant growth and development (see section 5.3), women must discontinue breast-feeding during therapy and not breast feed for at least six months following the last dose of Avastin.
Poiché le IgG materne vengono escrete nel latte e il bevacizumab può danneggiare la crescita e lo sviluppo del bambino (vedere paragrafo 5.3), le donne devono interrompere l’ allattamento durante la terapia ed evitare di allattare per almeno sei mesi dopo l’ assunzione dell’ ultima dose di Avastin.
However, there is no evidence that Avastin treatment results in an increase in adverse events that might lead to impairment of the ability to drive or operate machinery or impairment of mental ability.
Non esistono comunque prove del fatto che il trattamento con Avastin determini un aumento degli eventi avversi che possono alterare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari, oppure che possono alterare le facoltà mentali.
The overall safety profile of Avastin is based on data from over 3,500 patients with various malignancies, predominantly treated with Avastin in combination with chemotherapy in clinical trials.
Il profilo di sicurezza globale di Avastin si basa sui dati raccolti nel corso di studi clinici effettuati su oltre 3500 pazienti affetti da diversi tumori, trattati soprattutto con Avastin in combinazione con chemioterapia.
6 The most serious adverse drug reactions were:
Le reazioni avverse al farmaco più gravi sono state le seguenti:
• Gastrointestinal perforations (see section 4.4). • Haemorrhage, including pulmonary haemorrhage/ haemoptysis, which is more common in non- small cell lung cancer patients (see section 4.4). • Arterial thromboembolism (see section 4.4).
• perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4), • emorragia, inclusa emorragia polmonare/ emottisi, che è più comune nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.4), • tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
The most frequently observed adverse drug reactions across clinical trials in patients receiving Avastin were hypertension, fatigue or asthenia, diarrhoea and abdominal pain.
Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente osservate negli studi clinici effettuati su pazienti trattati con Avastin sono state ipertensione, affaticamento o astenia, diarrea e dolore addominale.
Analyses of the clinical safety data suggest that the occurrence of hypertension and proteinuria with Avastin therapy are likely to be dose-dependent.
L’ analisi dei dati di sicurezza clinica indica che l’ incidenza di ipertensione e proteinuria associate alla terapia con Avastin è probabilmente dose-dipendente.
Table 1 lists adverse drug reactions associated with the use of Avastin in combination with different chemotherapy regimens in multiple indications.
La tabella 1 elenca le reazioni avverse al farmaco associate con l’ impiego di Avastin in combinazione con diversi regimi chemioterapici in indicazioni multiple.
These reactions had occurred either with at least a 2% difference compared to the control arm (NCI-CTC grade 3-5 reactions) or with at least a 10% difference compared to the control arm (NCI-CTC grade 1-5 reactions), in at least one of the major clinical trials.
Queste reazioni si sono manifestate con almeno una differenza del 2% rispetto al braccio di controllo (reazioni di grado 3-5 secondo il NCI- CTC) o con almeno una differenza del 10% rispetto al braccio di controllo (reazioni di grado 1-5 secondo il NCI-CTC), in almeno uno degli studi clinici maggiori.
Very Common (≥ 10%) and Common (≥ 1% - < 10%).
Le reazioni avverse al farmaco elencate in questa tabella ricadono in una delle seguenti categorie: molto comune (≥ 10%) e comune (≥ 1% - < 10%).
Adverse drug reactions are added to the appropriate category in the table below according to the highest incidence seen in any of the major clinical trials.
Le reazioni avverse al farmaco sono inserite nell’ appropriata categoria della tabella sottostante in base all’ incidenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici maggiori.
Within each frequency grouping adverse drug reactions are presented in the order of decreasing seriousness.
Entro ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Some of the adverse drug reactions are reactions commonly seen with chemotherapy, (e. g. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome with capecitabine and peripheral sensory neuropathy with paclitaxel or oxaliplatin); however, an exacerbation by Avastin therapy can not be excluded.
Alcune delle reazioni avverse al farmaco sono reazioni comunemente osservate con la chemioterapia (ad esempio la sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare con capecitabina e la neuropatia periferica sensoriale con paclitaxel e oxaliplatino); comunque, non può essere esclusa un’ esacerbazione da parte della terapia con Avastin.
Very Common and Common Adverse Drug Reactions
Classificazione
NCI-CTC Grade 3-5 Reactions (≥ 2% difference between the study arms in at
Reazioni di grado 3-5 secondo il NCI-CTC (differenza ≥ 2% tra i bracci dello studio in almeno uno studio clinico)
All Grade Reactions (≥ 10% difference
Reazioni di tutti i gradi (differenza ≥ 10% tra i bracci dello studio in almeno uno studio
System Organ Class (SOC)
sistemica organica
least one clinical trial)
clinico)
Sepsis Abscess Infection
Sepsi Ascesso Infezione
Blood and the
Patologie del sistema
lymphatic systems disorders
emolinfopoietico
Nervous system disorders
metabolismo e della nutrizione Patologie del sistema
Peripheral sensory neuropathy
Neuropatia sensoria
Cerebrovascular accident Syncope Somnolence Headache
Accidente
Dysgeusia Headache
Disgeusia
Eye disorders
periferica
Eye disorder
Cefalea
Cardiac disorders
Disturbi oculari Patologie dell' occhio
Cardiac failure congestive
Insufficienza cardiaca Patologie cardiache congestizia Tachicardia sopraventricolare
Supraventricular tachycardia
Patologie vascolari
7
Ipertensione
NCI-CTC Grade 3-5 Reactions
Tromboembolia (arteriosa)*
All Grade Reactions
Ipertensione
(≥ 2% difference between the study arms in at
Trombosi venosa profonda Emorragia Patologie respiratorie,
(≥ 10% difference
Embolia polmonare
System Organ Class (SOC)
Dispnea
least one clinical trial)
toraciche e
between the study arms in at least one clinical trial)
Dispnea
Very common
Epistassi
Common
mediastiniche
Very Common
Ipossia Epistassi
Hypertension
Diarrea
Thromboembolism (arterial)*
Perforazione
Hypertension
Costipazione
Deep vein thrombosis Haemorrhage Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Nausea
Pulmonary embolism Dyspnoea Hypoxia Epistaxis
intestinale
Dyspnoea Epistaxis Rhinitis
Stomatite
Diarrhoea Nausea
Vomito
Intestinal Perforation Ileus
Ostruzione
Constipation Stomatitis
Ileo intestinale
Vomiting
Emorragia rettale
Intestinal obstruction Abdominal pain Gastrointestinal disorder
Dolore addominale Disordini gastrointestinali Patologie della cute e
Rectal haemorrhage
Dermatite esfoliativa
Skin and subcutaneous
del tessuto sottocutaneo
Palmar-plantar
Secchezza cutanea
Exfoliative dermatitis
Discolorazione della pelle
tissue disorders
Patologie renali e
erythrodysaesthesia syndrome
Proteinuria
Skin
Proteinuria
Dry skin discolouration
Infezione del tratto urinarie urinario
Musculoskeletal,
Classificazione
Muscular weakness
Reazioni di grado 3-5 secondo il NCI-CTC (differenza ≥ 2% tra i bracci dello studio in almeno uno studio clinico)
connective tissue and bone disorders
Reazioni di tutti i gradi (differenza ≥ 10% tra i bracci dello studio in almeno uno studio
Renal and urinary
sistemica organica
Proteinuria
clinico)
Proteinuria
Molto comune
disorders
Comune
Urinary Tract Infection
Molto comune
General disorders and
Patologie sistemiche e
Asthenia Pain
Astenia Dolore
* Pooled arterial thromboembolic events including cerebrovascular accident, myocardial infarction, transient ischaemic attack and other arterial thromboembolic events.
* Gli eventi tromboembolici arteriosi includono l’ accidente cerebrovascolare, l’ infarto miocardico, l’ attacco ischemico transitorio e altri eventi tromboembolici arteriosi.
Data are unadjusted for the differential time on treatment.
I dati non sono aggiustati in base alla diversa durata della trattamento.
Further information on selected serious adverse drug reactions:
Ulteriori informazioni su specifiche reazioni avverse gravi al farmaco:
Gastrointestinal perforations (see section 4.4):
Perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4):
Avastin has been associated with serious cases of gastrointestinal perforation or fistulae (see also under heading Fistulae).
La terapia con Avastin è stata associata a gravi episodi di perforazione gastrointestinale o fistole (vedere anche alla voce Fistole).
Gastrointestinal perforation have been reported in clinical trials with an incidence of less than 1% in patients with metastatic breast cancer or non-squamous non-small cell lung cancer, and in up to 2.0% in metastatic colorectal cancer patients.
Perforazioni gastrointestinali sono state riportate negli studi clinici con un’ incidenza inferiore all’ 1% nei pazienti con carcinoma mammario metatstatico o con tumore polmonare non a piccole cellule e non-squamoso, e fino al 2,0% nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico.
Fatal outcome was reported in approximately a third of serious cases of gastrointestinal perforations, which represents between 0.2%-1% of all Avastin treated patients.
Un esito fatale è stato riportato in circa un terzo dei casi gravi di perforazioni gastrointestinali, che rappresenta lo 0,2%- 1% di tutti i pazienti trattati con Avastin.
The presentation of these events varied in type and severity, ranging from free air seen on the plain abdominal X-ray, which resolved without treatment, to intestinal perforation with abdominal abscess and fatal outcome.
La tipologia e la gravità con cui questi eventi avversi si sono manifestati sono state varie: dalla presenza di aria libera rilevata mediante radiografia addominale diretta, risoltasi senza alcun trattamento, alla perforazione intestinale con ascesso addominale ed esito fatale.
In some cases underlying intra-abdominal inflammation was present, either from gastric ulcer disease, tumour necrosis, diverticulitis, or chemotherapy-associated colitis.
In alcuni casi era presente una sottostante infiammazione addominale dovuta a ulcera gastrica, necrosi tumorale, diverticolite o colite associata alla chemioterapia.
8 Fistulae (see section 4.4):
Fistole (vedere paragrafo 4.4):
Avastin use has been associated with serious cases of fistulae including events resulting in death.
La terapia con Avastin è stata associata a gravi episodi di fistole, alcuni dei quali ad esito fatale.
In clinical trials, gastrointestinal fistulae have been reported with an incidence of up to 2% in patients with metastatic colorectal cancer, but were also reported less commonly in patients with other types of cancers.
Negli studi clinici sono state riportate fistole gastrointestinali con un’ incidenza fino al 2% in pazienti con carcinoma colorettale metastatico, ma sono state anche riportate con minor frequenza in pazienti con altri tipi di tumori.
Uncommon (≥ 0.1% to < 1%) reports of other types of fistulae that involve areas of the body other than the gastrointestinal tract (e. g. bronchopleural, urogenital and biliary fistulae) were observed across various indications.
Manifestazioni non comuni (≥ 0,1% - < 1%) di altri tipi di fistole interessanti aree del corpo diverse dal tratto gastrointestinale (ad esempio fistole broncopleuriche, urogenitali e biliari) sono state osservate nelle varie indicazioni.
Fistulae have also been reported in post-marketing experience.
Sono state riportate fistole anche nell’ esperienza post-commercializzazione.
Events were reported at various time points during treatment ranging from one week to greater than 1 year from initiation of Avastin, with most events occurring within the first 6 months of therapy.
Gli eventi sono stati riportati in vari momenti nel corso della terapia, variando da una settimana a più di 1 anno dall’ inizio del trattamento con Avastin, con la maggior parte degli eventi verificatisi entro i primi 6 mesi di terapia.
Wound healing (see section 4.4):
Processo di cicatrizzazione (vedere paragrafo 4.4):
As Avastin may adversely impact wound healing, patients who had major surgery within the last 28 days were excluded from participation in phase III clinical trials.
Poiché la terapia con Avastin può influire negativamente sul processo di cicatrizzazione, i pazienti sottoposti a chirurgia maggiore nei precedenti 28 giorni sono stati esclusi dagli studi di fase III.
In clinical trials of metastatic carcinoma of the colon or rectum, there was no increased risk of post- operative bleeding or wound healing complications observed in patients who underwent major surgery 28-60 days prior to starting Avastin.
Negli studi sul carcinoma metastatico del colon o del retto, non si è evidenziato un rischio maggiore di emorragia postoperatoria o di complicanze nel processo di cicatrizzazione in pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico maggiore 28 - 60 giorni prima dell’ inizio della terapia con Avastin.
An increased incidence of post-operative bleeding or wound healing complication occurring within 60 days of major surgery was observed if the patient was being treated with Avastin at the time of surgery.
Un’ aumentata incidenza di emorragia postoperatoria o di complicanze nel processo di cicatrizzazione verificatisi entro 60 giorni da un intervento chirurgico maggiore è stata osservata nei pazienti trattati
The incidence varied between 10% (4/ 40) and 20% (3/ 15).
L’ incidenza variava tra il 10% (4/ 40) e il 20% (3/ 15).
In locally recurrent and metastatic breast cancer, Grade 3-5 wound healing complications were observed in 1.1% of patients receiving Avastin + paclitaxel and in none of the patients receiving paclitaxel alone.
In pazienti con carcinoma mammario metastatico o con ricaduta loco-regionale, complicazioni del processo di cicatrizzazione di grado 3-5 sono state osservate nell’ 1,1% dei pazienti trattati con Avastin + paclitaxel e in nessuno dei pazienti trattati con paclitaxel da solo.
Hypertension (see section 4.4):
Ipertensione (vedere paragrafo 4.4):
An increased incidence of hypertension (all grades) of up to 34% has been observed in Avastin-treated patients in clinical trials compared with up to 14% in those treated with comparator.
Nei pazienti trattati con Avastin negli studi clinici è stata osservata una maggiore incidenza di ipertensione (di tutti i gradi) fino a un massimo del 34% rispetto al 14% in quelli trattati con il controllo.
Grade 3 and 4 hypertension (requiring oral anti-hypertensive medication) in patients receiving Avastin ranged from 3.0% to 17.9%.
Ipertensione di grado 3 e 4 (che richiede una terapia antipertensiva orale) è stata riscontrata nel 3,0%-17,9% dei pazienti trattati con Avastin.
Grade 4 hypertension (hypertensive crisis) occurred in up to 1.0% of patients treated with Avastin and chemotherapy compared to up to 0.2% of patients treated with the same chemotherapy alone.
L’ ipertensione di grado 4 (crisi ipertensiva) si è manifestata nell' 1,0% dei pazienti trattati con Avastin e chemioterapia rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con la stessa chemioterapia da sola.
Hypertension was generally adequately controlled with oral anti-hypertensives such as angiotensin-converting enzyme inhibitors, diuretics and calcium-channel blockers.
Generalmente l’ ipertensione è stata adeguatamente controllata con antipertensivi orali, quali inibitori dell’ enzima di conversione dell’ angiotensina, diuretici e calcio-antagonisti.
It rarely resulted in discontinuation of Avastin treatment or hospitalisation.
Tale evento ha determinato in rari casi l’ interruzione del trattamento con Avastin o il ricovero.
Very rare cases of hypertensive encephalopathy have been reported, some of which were fatal.
Sono stati riportati casi molto rari di encefalopatia ipertensiva, alcuni dei quali sono stati fatali.
The risk of Avastin-associated hypertension did not correlate with the patients’ baseline characteristics, underlying disease or concomitant therapy.
Il rischio di ipertensione associata alla terapia con Avastin non è risultato correlato alle caratteristiche basali dei pazienti, alla patologia sottostante o alle terapie concomitanti.
Proteinuria (see section 4.4):
Proteinuria (vedere paragrafo 4.4):
In clinical trials, proteinuria has been reported within the range of 0.7% to 38% of patients receiving Avastin.
Negli studi clinici la proteinuria è stata riscontrata in una percentuale tra lo 0,7% e il 38% dei pazienti trattati con Avastin.
Proteinuria ranged in severity from clinically asymptomatic, transient, trace proteinuria to nephrotic syndrome, with the great majority as Grade 1 proteinuria.
La proteinuria si è manifestata con una gravità che ha oscillato da una proteinuria clinicamente asintomatica, transitoria e in tracce, ad una sindrome nefrosica; nella maggior parte dei casi si è trattato di proteinuria di grado 1.
Grade 3 proteinuria was reported in < 3% of treated patients: however, in patients treated for advanced and/ or metastatic renal cell carcinoma this was up to 7%.
La proteinuria di grado 3 è stata riportata in < 3% dei pazienti trattati: tuttavia, nei pazienti trattati per carcinoma renale metastatico e/ o avanzato è stata riportata in una percentuale fino al 7%.
Grade 4 proteinuria (nephrotic syndrome) was seen in up to 1.4% of treated patients.
La proteinuria di grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata nell’ 1,4% dei pazienti trattati.
The proteinuria seen in clinical trials was not associated with renal dysfunction and rarely required permanent discontinuation of therapy.
La proteinuria osservata negli studi clinici con Avastin non si è associata ad insufficienza renale e raramente ha richiesto l’ interruzione permanente della terapia.
Testing for proteinuria is recommended prior to start of Avastin therapy.
Si raccomanda di controllare la proteinuria prima di iniziare una terapia con Avastin.
In most clinical studies urine protein levels of ≥ 2g / 24 hrs led to the holding of Avastin until recovery to < 2g/ 24 hrs.
In molti studi clinici, livelli di proteinuria ≥ 2 g/ 24 h hanno portato alla sospensione di Avastin fino all' abbassamento del livello al di sotto di 2 g/ 24 h.
9 Haemorrhage (see section 4.4):
Emorragia (vedere paragrafo 4.4):
In clinical trials across all indications the overall incidence of NCI-CTC Grade 3-5 bleeding events ranged from 0.4% to 5% in Avastin treated patients, compared with up to 2.9% of patients in chemotherapy control group.
Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’ incidenza globale di eventi emorragici di grado 3-5 secondo il NCI-CTC è variata dallo 0,4% al 5%, in pazienti trattati con Avastin rispetto a un massimo del 2,9% dei pazienti nel gruppo di controllo con chemioterapia.
The haemorrhagic events that have been observed in clinical studies were predominantly tumour- associated haemorrhage (see below) and minor mucocutaneous haemorrhage (e. g. epistaxis).
Gli eventi emorragici osservati negli studi clinici sono stati prevalentemente emorragia associata al tumore (vedere sotto) ed emorragia mucocutanea minore (ad esempio epistassi).
Tumour-associated haemorrhage (see section 4.4).
Emorragia associata al tumore (vedere paragrafo 4.4):
Major or massive pulmonary haemorrhage/ haemoptysis has been observed primarily in studies in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).
Emorragia polmonare/ emottisi massiva o importante è stata osservata principalmente in studi su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
Possible risk factors include squamous cell histology, treatment with antirheumatic/ anti-inflammatory drugs, treatment with anticoagulants, prior radiotherapy, Avastin therapy, previous medical history of atherosclerosis, central tumour location and cavitation of tumours prior to or during therapy.
I possibili fattori di rischio comprendono: istologia a cellule squamose, trattamento con farmaci antireumatici/ antinfiammatori, trattamento con anticoagulanti, precedente radioterapia, terapia con Avastin, anamnesi positiva per aterosclerosi, localizzazione centrale del tumore e cavitazione del tumore prima o durante la terapia.
The only variables that showed statistically significant correlations with bleeding were Avastin therapy and squamous cell histology.
Le uniche variabili che hanno dimostrato correlazioni statisticamente significative con il sanguinamento sono state la terapia con Avastin e l' istologia a cellule squamose.
Patients with NSCLC of known squamous cell histology or mixed cell type with predominant squamous cell histology were excluded from subsequent phase III studies, while patients with unknown tumour histology were included.
I pazienti con NSCLC con confermata istologia a cellule squamose o mista con predominanza di cellule squamose sono stati esclusi dagli studi successivi di fase III, mentre sono stati inclusi i pazienti con istologia tumorale sconosciuta.
In patients with NSCLC excluding predominant squamous histology, all grade events were seen with a frequency of up to 9% when treated with Avastin plus chemotherapy compared with 5% in the patients treated with chemotherapy alone.
10 Nei pazienti con NSCLC, con l' esclusione di quelli con istologia a predominanza squamocellulare, sono stati rilevati eventi di tutti i gradi, con una frequenza fino al 9% quando trattati con Avastin e chemioterapia, rispetto al 5% dei pazienti trattati con sola chemioterapia.
Grade 3-5 events have been observed in up to 2.3% of patients treated with Avastin plus chemotherapy as compared with < 1% with chemotherapy alone.
Eventi di grado 3-5 sono stati osservati in una percentuale fino al 2,3% dei pazienti trattati con Avastin e chemioterapia rispetto a < 1% con sola chemioterapia.
Major or massive pulmonary haemorrhage/ haemoptysis can occur suddenly and up to two thirds of the serious pulmonary haemorrhages resulted in a fatal outcome.
L' emorragia/ emottisi polmonare importante o massiva può verificarsi improvvisamente e fino a due terzi delle emorragie polmonari gravi hanno avuto esito fatale.
Gastrointestinal haemorrhages, including rectal bleeding and melaena have been reported in colorectal cancer patients, and have been assessed as tumour-associated haemorrhages.
Emorragie gastrointestinali, inclusi sanguinamento rettale e melena sono stati riportati in pazienti con carcinoma colorettale e sono state valutate come emorragie associate al tumore.
Tumour-associated haemorrhage was also seen rarely in other tumour types and locations, including a case of central nervous system (CNS) bleeding in a patient with hepatoma with occult CNS metastases (see section 4.3) and another patient who developed continuous oozing of blood from a thigh sarcoma with necrosis.
Emorragia associata al tumore è stata raramente riportata anche in tumori di altro tipo e di altra localizzazione, incluso un caso di emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) in un paziente con epatoma e metastasi occulte a livello del SNC (vedere paragrafo 4.3) e un altro paziente che ha sviluppato un sanguinamento continuo da un sarcoma della coscia in necrosi.
Across all clinical trials, mucocutaneous haemorrhage has been seen in 20% - 40% of Avastin- treated patients.
In tutti gli studi clinici con Avastin un’ emorragia mucocutanea è stata osservata nel 20%-40% dei pazienti trattati con Avastin.
These were most commonly NCI-CTC Grade 1 epistaxis that lasted less than 5 minutes, resolved without medical intervention and did not require any changes in the Avastin treatment regimen.
Nella maggior parte dei casi si è trattato di epistassi di grado 1 secondo il NCI-CTC, di durata inferiore a 5 minuti e risoltasi senza intervento medico e senza la necessità di variare lo schema posologico di Avastin.
Clinical safety data suggest that the incidence of minor mucocutaneous haemorrhage (e. g. epistaxis) may be dose-dependent.
I dati sulla sicurezza clinica suggeriscono che l' incidenza delle emorragie mucocutanee minori (ad es. epistassi) possa essere dose dipendente.
There have also been less common events of minor mucocutaneous haemorrhage in other locations, such as gingival bleeding or vaginal bleeding.
Sono inoltre stati registrati, meno frequentemente, casi di emorragia mucocutanea minore in altri siti; ad esempio sanguinamento gengivale o vaginale.
Thromboembolism (see section 4.4):
Tromboembolia (vedere paragrafo 4.4):
Arterial thromboembolism:
Tromboembolia arteriosa:
An increased incidence of arterial thromboembolic events was observed in patients treated with Avastin across indications, including cerebrovascular accidents, myocardial infarction, transient ischemic attacks, and other arterial thromboembolic events.
E’ stata osservata in pazienti trattati con Avastin in tutte le indicazioni un’ aumentata incidenza di eventi tromboembolici arteriosi, inclusi accidenti cerebrovascolari, infarto miocardio, attacchi ischemici transitori e altri eventi tromboembolici arteriosi.
In clinical trials, the overall incidence of arterial thromboembolic events ranged up to 3.8% in the Avastin containing arms compared with up to 1.7% in the chemotherapy control arms.
Negli studi clinici, l’ incidenza globale di eventi tromboembolici arteriosi arrivava fino al 3,8% nei bracci contenenti Avastin in confronto a un massimo dell’ 1,7% nei bracci di controllo con chemioterapia.
Fatal outcome was reported in 0.8% of patients receiving Avastin compared to 0.5% in patients receiving chemotherapy alone.
Eventi ad esito fatale sono stati registrati nello 0,8% dei pazienti trattati con Avastin in confronto allo 0,5% dei pazienti trattati con chemioterapia da sola.
Myocardial infarction was reported in 1.4% of patients
Accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori) sono stati riportati in un massimo del 2,3% dei pazienti trattati con Avastin in associazione con chemioterapia rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.
10 treated with Avastin in combination with chemotherapy compared to 0.7% of patients treated with chemotherapy alone.
L’ infarto miocardico è stato registrato nell’ 1,4% dei pazienti trattati con Avastin in associazione con chemioterapia rispetto allo 0,7% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.
In one clinical trial, AVF2192g, patients with metastatic colorectal cancer who were not candidates for treatment with irinotecan were included.
In uno studio clinico, AVF2192g, sono stati inclusi pazienti con carcinoma colorettale metastatico che non erano candidati al trattamento con irinotecan.
In this trial arterial thromboembolic events were observed in 11% (11/ 100) of patients compared to 5.8% (6/ 104) in the chemotherapy control group.
In questo studio gli eventi tromboembolici arteriosi sono stati osservati nell’ 11% (11/ 100) dei pazienti rispetto al 5,8% (6/ 104) del gruppo di controllo con la chemioterapia.
Venous thromboembolism:
Tromboembolia venosa:
The incidence of venous thromboembolic events in clinical trials was similar in patients receiving Avastin in combination with chemotherapy compared to those receiving the control chemotherapy alone.
Negli studi clinici, l’ incidenza degli eventi venosi tromboembolici è stata simile nei pazienti trattati con Avastin in combinazione con chemioterapia rispetto a quelli trattati con la chemioterapia di controllo da sola.
Venous thromboembolic events include deep venous thrombosis, pulmonary embolism and thrombophlebitis.
Gli eventi tromboembolici venosi includono trombosi venosa profonda, embolia polmonare e tromboflebite.
In clinical trials across indications, the overall incidence of venous thromboembolic events ranged from 2.8% to 17.3% of Avastin-treated patients compared with 3.2% to 15.6% in the control arms.
Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’ incidenza globale di eventi tromboembolici venosi è variata dal 2,8% al 17,3% dei pazienti trattati con Avastin in confronto al 3,2%-15,6% dei bracci di controllo.
Grade 3-5 venous thromboembolic events have been reported in up to 7.8% of patients treated with chemotherapy plus bevacizumab compared with up to 4.9% in patients treated with chemotherapy alone.
11 Eventi tromboembolici venosi di grado 3-5 sono stati riportati fino ad un massimo del 7,8% nei pazienti trattati con chemioterapia più bevacizumab in confronto ad un massimo del 4,9% nei pazienti trattati solo con chemioterapia.
Patients who have experienced a venous thromboembolic event may be at higher risk for a recurrence if they receive Avastin in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone.
I pazienti che hanno manifestato un evento tromboembolico venoso possono essere a rischio maggiore di recidiva se ricevono Avastin in combinazione con chemioterapia rispetto alla chemioterapia da sola.
Congestive Heart Failure (CHF) In clinical trials with Avastin, congestive heart failure (CHF) was observed in all cancer indications studied to date, but occurred predominantly in patients with metastatic breast cancer.
Negli studi clinici con Avastin, l’ insufficienza cardiaca congestizia (ICC) si è verificata in tutte le indicazioni tumorali studiate sinora, ma si è manifestata principalmente in pazienti con carcinoma mammario metastatico.
In two phase III studies (AVF2119g and E2100) in patients with metastatic breast cancer an increase of CHF Grade 3 or more with Avastin was seen.
Nei due studi di fase III (AVF2119g e E2100) in pazienti con carcinoma mammario metastatico si è osservato un incremento di ICC di grado 3 o superiore con Avastin.
CHF was reported in up to 3.5% of patients treated with Avastin compared with up to 0.9% in the control arms.
L' ICC è stata segnalata con un’ incidenza fino al 3,5% dei pazienti trattati con Avastin rispetto a un massimo di 0,9% nei bracci di controllo.
Most of these patients showed improved symptoms and/ or left ventricular function following appropriate medical therapy.
La maggior parte di questi pazienti ha presentato un miglioramento dei sintomi e/ o della funzione ventricolare sinistra dopo terapia medica appropriata.
In most clinical trials of Avastin, patients with pre-existing CHF of NYHA (New York Heart Association (NYHA) II-IV were excluded, therefore, no information is available on the risk of CHF in this population.
Nella maggioranza degli studi clinici con Avastin, pazienti con pre-esistente ICC di stadio II-IV secondo la NYHA (New York Heart Association) sono stati esclusi e pertanto non sono disponibili informazioni sul rischio di ICC in questa popolazione.
Prior anthracyclines exposure and/ or prior radiation to the chest wall may be possible risk factors for the development of CHF.
La precedente esposizione alle antracicline e/ o precedente radioterapia alla parete toracica possono rappresentare fattori di rischio per lo sviluppo di ICC.
Elderly Patients In randomised clinical trials, age > 65 years was associated with an increased risk of developing arterial thromboembolic events, including cerebrovascular accidents (CVAs), transient ischaemic attacks (TIAs) and myocardial infarctions (MIs).
In studi clinici randomizzati, un’ età > 65 anni è stata associata ad un aumento del rischio di sviluppare eventi tromboembolici arteriosi, inclusi accidenti cerebrovascolari (ACV), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarto del miocardio (IM).
Other reactions with a higher frequency seen in patients over 65 were grade 3-4 leucopenia and thrombocytopenia; and all grade neutropenia, diarrhoea, nausea, headache and fatigue as compared to those aged ≤ 65 years when treated with Avastin (see sections 4.4 and 4.8 under Thromboembolism).
Altre reazioni rilevate con frequenza maggiore nei pazienti di età > 65 anni sono state: leucopenia e trombocitopenia di grado 3-4, neutropenia, diarrea, nausea, cefalea e fatigue di ogni grado rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con Avastin (vedere paragrafo 4.4 e 4.8 alla voce Tromboembolia).
No increase in the incidence of other reactions, including gastrointestinal perforation, wound healing complications, hypertension, proteinuria, congestive heart failure, and haemorrhage was observed in elderly patients (> 65 years) receiving Avastin as compared to those aged ≤ 65 years treated with Avastin.
Nei pazienti anziani (> 65 anni) trattati con Avastin, non è stata rilevata una maggiore incidenza di altri eventi, inclusi perforazione gastrointestinale, complicanze nel processo di cicatrizzazione, ipertensione, proteinuria, ICC ed emorragia rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con Avastin.
Laboratory Abnormalities:
Alterazioni dei parametri di laboratorio:
Decreased neutrophil count, decreased white blood cell count and presence of urine protein may be associated with Avastin treatment.
Al trattamento con Avastin possono associarsi una riduzione della conta dei neutrofili e dei leucociti, e presenza di proteine nelle urine.
Across clinical trials, the following Grade 3 and 4 laboratory abnormalities occurred in patients treated with Avastin with at least a 2% difference compared to the corresponding control groups:
In tutti gli studi clinici, le seguenti alterazioni di grado 3 e 4 nei parametri di laboratorio si sono manifestate nei pazienti trattati con Avastin con una differenza almeno del 2% rispetto ai corrispondenti gruppi di controllo: iperglicemia, riduzione dell' emoglobina, iperkaliemia, iponatremia, riduzione della conta dei leucociti, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR).
Post-marketing experience:
12 Esperienza post-commercializzazione:
Adverse reactions reported in post-marketing setting
Reazioni avverse segnalate dopo la commercializzazione
System Organ Class (SOC)
Classificazione per sistemi e organi
Reactions (frequency*)
Reazioni (frequenza*)
Hypertensive encephalopathy (very rare) (see also section 4.4 Special warnings and precautions for use, and Hypertension in section 4.8 Undesirable Effects)
Encefalopatia ipertensiva (molto rara) (vedere anche paragrafo 4.4 Patologie del sistema Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e Ipertensione al nervoso paragrafo 4.8 Effetti indesiderati) Sindrome leucoencefalopatica posteriore reversibile (rara) (vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego)
Renal Thrombotic Microangiopathy, clinically manifested as proteinuria (frequency not known).
Microangiopatia trombotica renale, che si manifesta clinicamente con Patologie vascolari proteinuria (frequenza non nota).
For further information on proteinuria see section 4.4 Special warnings and precautions for use, and Proteinuria in section 4.8 Undesirable Effects.
Per ulteriori informazioni sulla proteinuria vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e Proteinuria paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
Dysphonia (common) * if specified, the frequency has been derived from clinical trial data
Perforazione del setto nasale (non nota) Patologie respiratorie, toraciche e Ipertensione polmonare (non nota) mediastiniche Disfonia (comune) * se specificata, la frequenza è stata tratta dai dati degli studi clinici
The highest dose tested in humans (20 mg/ kg of body weight, intravenous every 2 weeks) was associated with severe migraine in several patients.
Il dosaggio più alto valutato nell’ uomo (20 mg/ kg di peso corporeo, per via endovenosa ogni 2 settimane) si è associato in molti pazienti ad una grave forma di emicrania.
Antineoplastic agents, monoclonal antibody, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpo monoclonale, codice ATC:
Mechanism of action Bevacizumab binds to vascular endothelial growth factor (VEGF), the key driver of vasculogenesis and angiogenesis, and thereby inhibits the binding of VEGF to its receptors, Flt-1 (VEGFR-1) and KDR (VEGFR-2), on the surface of endothelial cells.
Meccanismo d' azione Il bevacizumab, legandosi al fattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari (VEGF), promotore chiave della vasculogenesi e dell’ angiogenesi, impedisce a quest’ ultimo di legarsi ai suoi recettori, Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2), sulla superficie delle cellule endoteliali.
Neutralising the biological activity of VEGF regresses the vascularisation of tumours, normalises remaining tumour vasculature, and inhibits the formation of new tumour vasculature, thereby inhibiting tumour growth.
Il blocco dell' attività biologica del VEGF fa regredire la vascolarizzazione dei tumori, normalizza la vascolarizzazione tumorale residua, e inibisce la formazione di nuova vascolarizzazione, impedendo perciò la crescita tumorale.
Pharmacodynamic effects Administration of bevacizumab or its parental murine antibody to xenotransplant models of cancer in nude mice resulted in extensive anti-tumour activity in human cancers, including colon, breast, pancreas and prostate.
Effetti farmacodinamici La somministrazione del bevacizumab o del suo corrispondente anticorpo murino in modelli di xenotrapianto di tumore in topi nudi ha dimostrato un’ ampia attività antitumorale in tumori umani, inclusi quelli di colon, mammella, pancreas e prostata.
Metastatic disease progression was inhibited and microvascular permeability was reduced.
La progressione della malattia metastatica è stata bloccata e la permeabilità microvascolare ridotta.
12 Clinical efficacy
Efficacia clinica
Metastatic carcinoma of the colon or rectum (mCRC)
Carcinoma metastatico del colon o del retto (CCRm)
Avastin was combined with two chemotherapy regimens:
La sicurezza e l’ efficacia del dosaggio raccomandato (5 mg/ kg di peso corporeo ogni due settimane) nel carcinoma metastatico del colon o del retto, sono state studiate in tre studi clinici randomizzati e
A weekly schedule of irinotecan/ bolus 5-fluorouracil/ folinic acid (IFL) for a total of 4 weeks of each 6 week-cycle (Saltz regimen). • AVF0780g:
13 con controllo attivo, in combinazione con una chemioterapia in prima linea a base di fluoropirimidine.
In combination with bolus 5-fluorouracil/ folinic acid (5-FU/ FA) for a total of 6 weeks of each 8 week-cycle (Roswell Park regimen). • AVF2192g:
Avastin è stato combinato con due regimi chemioterapici:
In combination with bolus 5-FU/ FA for a total of 6 weeks of each 8 week-cycle (Roswell Park regimen) in patients who were not optimal candidates for first-line irinotecan treatment.
• Studio AVF2107g: somministrazione settimanale di irinotecan/ bolo di 5-fluorouracile/ acido folinico (IFL) per un totale di 4 settimane di ciascun ciclo da 6 settimane (regime Saltz). • Studio AVF0780g: in combinazione con 5-fluorouracile/ acido folinico (5-FU/ AF) in bolo per un totale di 6 settimane di ciascun ciclo da 8 settimane (regime Roswell Park). • Studio AVF2192g: in combinazione con 5-FU/ AF in bolo per un totale di 6 settimane di ciascun ciclo da 8 settimane (regime Roswell Park) nei pazienti ritenuti candidati non ottimali per il trattamento in prima linea con irinotecan.
Two additional studies were conducted in first (NO16966) and second line (E3200) treatment of metastatic carcinoma of the colon or rectum, with Avastin administered in the following dosing regimens, in combination with FOLFOX-4 (5FU/ LV/ Oxaliplatin) and XELOX (Capecitabine/ Oxaliplatin):
Due ulteriori studi sono stati effettuati nel trattamento del carcinoma metastatico del colon e del retto in prima (NO16966) e seconda linea (E3200) con Avastin somministrato ai seguenti regimi di dosaggio, in combinazione con FOLFOX-4 (5FU/ LV/ oxaliplatino) e XELOX (capecitabina/ oxaliplatino):
Avastin 7.5 mg/ kg of body weight every 3 weeks in combination with oral capecitabine and intravenous oxaliplatin (XELOX) or Avastin 5 mg/ kg every 2 weeks in combination with leucovorin plus 5-fluorouracil bolus, followed by 5-fluorouracil infusion, with intravenous oxaliplatin (FOLFOX-4).
Avastin 7,5 mg/ kg di peso corporeo ogni 3 settimane in combinazione con capecitabina orale e oxaliplatino endovenoso (XELOX) o Avastin 5 mg/ kg ogni 2 settimane in combinazione con leucovorin più 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile in infusione, con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4).
Avastin 10 mg/ kg of body weight every 2 weeks in combination with leucovorin and 5-fluorouracil bolus, followed by 5-fluorouracil infusion, with intravenous oxaliplatin (FOLFOX-4).
Avastin 10 mg/ kg di peso corporeo ogni 2 settimane in combinazione con leucovorin e 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile infusionale, con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4).
This was a phase III randomised, double-blind, active-controlled clinical trial evaluating Avastin in combination with IFL as first-line treatment for metastatic carcinoma of the colon or rectum.
AVF2107g: questo studio clinico, randomizzato, di fase III, effettuato in doppio cieco e con controllo attivo, ha valutato la combinazione di Avastin con IFL nel trattamento in prima linea del carcinoma metastatico del colon o del retto.
Eight hundred and thirteen patients were randomised to receive IFL + placebo (Arm 1) or IFL + Avastin (5 mg/ kg every 2 weeks, Arm 2).
Ottocentotredici pazienti sono stati randomizzati a ricevere IFL + placebo (braccio 1) oppure IFL + Avastin (5 mg/ kg ogni 2 settimane, braccio 2).
A third group of 110 patients received bolus 5-FU/ FA+Avastin (Arm3).
Un terzo gruppo di 110 pazienti ha ricevuto 5-FU/ AF in bolo + Avastin (braccio 3).
Enrollment in Arm 3 was discontinued, as pre-specified, once safety of Avastin with the IFL regimen was established and considered acceptable.
L’ arruolamento nel braccio 3 è stato interrotto, come previsto, una volta stabilita e ritenuta accettabile la sicurezza di Avastin in combinazione con il regime IFL.
All treatments were continued until disease progression.
Tutti i trattamenti sono stati continuati fino alla progressione della malattia.
The overall mean age was 59.4 years; 56.6% of patients had an ECOG performance status of 0, 43% had a value of 1 and 0.4% had a value of 2.
L’ età media complessiva era di 59,4 anni; il 56,6% dei pazienti presentava un performance status ECOG pari a 0, il 43% aveva un livello di 1 e lo 0,4% un livello di 2.
15.5% had received prior radiotherapy and 28.4% prior chemotherapy.
Il 15,5% era stato sottoposto precedentemente a radioterapia e il 28,4% a chemioterapia.
The primary efficacy variable of the trial was overall survival.
La sopravvivenza globale ha costituito l’ obiettivo primario per la valutazione dell' efficacia nello studio.
The addition of Avastin to IFL resulted in statistically significant increases in overall survival, progression-free survival and overall response rate (see Table 3).
L’ aggiunta di Avastin al regime IFL ha determinato incrementi statisticamente significativi della sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione e tasso di risposta globale (vedere tabella 3).
The clinical benefit, as measured by overall survival, was seen in all pre-specified patient subgroups, including those defined by age, sex, performance status, location of primary tumour, number of organs involved and duration of metastatic disease.
Il beneficio clinico, misurato in termini di sopravvivenza globale, è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, inclusi quelli definiti in base ad età, sesso, performance status, sede del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica.
The efficacy results of Avastin in combination with IFL-chemotherapy are displayed in Table 3.
I risultati relativi all’ efficacia di Avastin in combinazione con chemioterapia con IFL sono illustrati nella tabella 3.
13 Table 3
14 Tabella 3
Efficacy results for study AVF2107g
Risultati relativi all’ efficacia emersi nello studio AVF2107g
Arm 1
Braccio 1
Arm 2
Braccio 2
IFL
Numero di pazienti Sopravvivenza globale
Median time (months)
Tempo mediano (mesi)
95% Confidence Interval b
Intervallo di confidenza 95% Hazard ratiob
(p-value = 0.00004) Progression-free survival
(valore di p = 0,00004) Sopravvivenza libera da progressione
Median time (months) Hazard ratio
Tempo mediano (mesi) Hazard ratio
(p-value < 0.0001)
(valore di p < 0,0001) Tasso di risposta globale
Rate (%)
Tasso (%)
44.8
(valore di p = 0,0036)
a b
44,8
Relative to control arm.
5 mg/ kg ogni 2 settimane b Riferito al braccio di controllo
Among the 110 patients randomised to Arm 3 (5-FU/ FA + Avastin) prior to discontinuation of this arm, the median overall survival was 18.3 months and the median progression free survival was 8.8 months.
Tra i 110 pazienti randomizzati al braccio 3 (5-FU/ AF + Avastin) prima dell’ interruzione di questo braccio, la durata mediana della sopravvivenza globale è stata di 18,3 mesi e la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 8,8 mesi.
This was a phase II randomised, double-blind, active-controlled clinical trial evaluating the efficacy and safety of Avastin in combination with 5-FU/ FA as first-line treatment for metastatic colorectal cancer in patients who were not optimal candidates for first-line irinotecan treatment.
AVF2192g: questo studio clinico, randomizzato, di fase II, effettuato in doppio cieco e con controllo attivo, ha valutato l’ efficacia e la sicurezza di Avastin in combinazione con 5-FU/ acido folinico nel trattamento in prima linea del cancro metastatico colorettale in pazienti non ritenuti candidati ottimali alla terapia in prima linea con irinotecan.
One hundred and five patients were randomised to 5-FU/ FA + placebo arm and 104 patients to 5-FU/ FA + Avastin (5 mg/ kg every 2 weeks) arm.
Centocinque pazienti sono stati randomizzati al braccio di trattamento con 5-FU/ AF + placebo e 104 pazienti al braccio di trattamento con 5-FU/ AF + Avastin (5 mg/ kg ogni 2 settimane).
The addition of Avastin 5 mg/ kg every two weeks to 5-FU/ FA resulted in higher objective response rates, significantly longer progression-free survival, and a trend in longer survival as compared to 5-FU/ FA chemotherapy alone.
L’ aggiunta di Avastin 5 mg/ kg ogni due settimane a 5-FU/ AF ha determinato tassi di risposta obiettiva superiori, una sopravvivenza libera da progressione significativamente maggiore e una tendenza ad una sopravvivenza maggiore rispetto alla sola chemioterapia 5-FU/ AF.
This was a phase II randomised, active-controlled, open-labelled clinical trial investigating Avastin in combination with 5-FU/ FA as first-line treatment of metastatic colorectal cancer.
AVF0780g: questo studio clinico, randomizzato, di fase II, con controllo attivo ed effettuato in aperto, ha valutato Avastin in combinazione con 5-FU/ AF nel trattamento in prima linea del cancro metastatico colorettale.
The median age was 64 years.
L’ età media era 64 anni.
19% of the patients had received prior chemotherapy and 14% prior radiotherapy.
Il 19% dei pazienti era stato sottoposto precedentemente a chemioterapia e il 14% a radioterapia.
Seventy-one patients were randomised to receive bolus 5-FU/ FA or 5-FU/ FA + Avastin (5 mg/ kg every 2 weeks).
Settantuno pazienti sono stati randomizzati a ricevere il regime 5-FU/ AF in bolo o la combinazione 5-FU/ AF + Avastin (5 mg/ kg ogni 2 settimane).
A third group of 33 patients received bolus 5-FU/ FA + Avastin (10 mg/ kg every 2 weeks).
Un terzo gruppo di 33 pazienti ha ricevuto la combinazione 5-FU/ AF in bolo + Avastin (10 mg/ kg ogni 2 settimane).
Patients were treated until disease progression.
I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia.