qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Based on data from twenty-five antiretroviral naïve patients failing a fosamprenavir containing regimen (one of whom showed Baseline resistance to lopinavir and saquinavir and another to tipranavir the resistance pathways associated with amprenavir produce limited cross-resistance to atazanavir/ ritonavir (three of 25 isolates), darunavir/ ritonavir (four of 25 isolates), indinavir/ ritonavir (one of 25 isolates), lopinavir/ ritonavir (three of 24 isolates, saquinavir (three of 24 isolates) and tipranavir/ ritonavir (four of 24 isolates).
Sulla base dei dati provenienti da venticinque pazienti naïve agli antiretrovirali in fallimento con un regime contenente fosamprenavir (uno dei quali ha mostrato una resistenza basale a lopinavir ed a saquinavir e un altro a tipranavir) i pathway di resistenza associati ad amprenavir producono resistenza crociata limitata ad atazanavir/ ritonavir (tre dei 25 isolati), darunavir/ ritonavir (quattro dei 25 isolati), indinavir/ ritonavir (uno dei 25 isolati), lopinavir/ ritonavir (tre dei 24 isolati), saquinavir (tre dei 24 isolati) e tipranavir/ ritonavir (quattro dei 24 isolati).
Cross-resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
E’ improbabile una resistenza crociata tra amprenavir e inibitori della trascrittasi inversa poichè i bersagli enzimatici sono differenti.
Telzir is not recommended for use as monotherapy, due to the rapid emergence of resistant virus.
Non si raccomanda l’ uso di Telzir in monoterapia a causa della rapida emergenza di virus resistenti.
15 Clinical experience
Esperienza clinica
Clinical experience with fosamprenavir boosted with ritonavir is mainly based on three open label studies.
L’ esperienza clinica con fosamprenavir potenziato con ritonavir è basata principalmente su tre studi in aperto.
Two studies performed in antiretroviral naïve patients, one in comparison to nelfinavir (study APV30002) and one in comparison to lopinavir / ritonavir (study ESS100732), and one study in antiretroviral experienced patients, in comparison to lopinavir / ritonavir (study APV30003).
Due studi sono stati eseguiti in pazienti naïve agli antiretrovirali, uno di confronto con nelfinavir (studio APV30002) ed uno di confronto con lopinavir/ ritonavir (studio ESS100732) e uno studio, in pazienti già trattati con antiretrovirali, di confronto con lopinavir / ritonavir (studio APV 30003).
Antiretroviral Naïve Adult Patients
Pazienti adulti mai trattati con terapia antiretrovirale (naïve)
In antiretroviral naïve patients in APV30002, fosamprenavir (1400 mg) given once daily in combination with low dose ritonavir (200 mg) as part of a triple regimen including abacavir (300 mg twice daily) and lamivudine (150 mg twice daily) showed similar efficacy over 48 weeks compared to nelfinavir (1250 mg) given twice daily in combination with abacavir with lamivudine (300 and 150 mg twice daily).
Nei pazienti naïve dello studio APV30002, fosamprenavir (1400 mg) somministrato una volta al giorno in combinazione con una bassa dose di ritonavir (200 mg) come parte di un triplice regime terapeutico comprendente abacavir (300 mg due volte al giorno) e lamivudina (150 mg due volte al giorno) mostrava un’ efficacia simile oltre le 48 settimane in confronto a nelfinavir (1250 mg) somministrato due volte al giorno in combinazione con abacavir e lamivudina (300 mg e 150 mg due volte al giorno).
Non-inferiority was demonstrated between fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir based on the proportions of patients achieving plasma HIV-1 RNA levels < 400 copies/ ml at 48 weeks (primary endpoint).
La non inferiorità del braccio fosamprenavir più ritonavir rispetto a quello con nelfinavir è stata dimostrata sulla base della percentuale di pazienti che raggiungevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 400 copie / ml alla 48a settimana (endpoint primario).
In the ITT (Rebound or Discontinuation = Failure) analysis, 69% (221 / 322) of patients receiving fosamprenavir with ritonavir achieved < 400 copies/ ml compared to 68% (221 / 327) of patients receiving nelfinavir.
Nell’ analisi ITT (Rebound o Sospensione = Fallimento) il 69% (221/ 322) dei pazienti che ricevevano fosamprenavir più ritonavir raggiungeva valori inferiori a 400 copie/ ml in confronto al 68% (221/ 327) dei pazienti che avevano ricevuto nelfinavir.
The median plasma HIV-1 RNA had decreased by 3.1 log10 copies/ ml and 3.0 log10 copies/ ml at Week 48 in the fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir arms respectively.
La mediana dell’ HIV-1 RNA plasmatico era diminuita di 3,1 log10 copie/ ml e 3,0 log10 copie/ ml alla 48a settimana rispettivamente nel braccio fosamprenavir più ritonavir e in quello nelfinavir.
The median baseline CD4 cell count was low (170 cells/ mm3 overall) in both groups.
La mediana al baseline della conta delle cellule CD4 era bassa (170 cellule/ mm3 in totale) in entrambi i gruppi.
CD4 + cell counts increased in both the fosamprenavir with ritonavir and nelfinavir groups, with median increases above baseline being similar in magnitude at Week 48 (+ 203 and + 207 cells/ mm3, respectively).
Le conte delle cellule CD4+ aumentavano sia nel gruppo con fosamprenavir più ritonavir sia in quello con nelfinavir; alla 48a settimana è stato riscontrato un incremento mediano al di sopra del baseline di grandezza simile (+ 203 e + 207 cellule/ mm3, rispettivamente).
The data presented above demonstrates that the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir (1400 / 200 mg OD) in antiretroviral naïve patients showed similar efficacy compared to nelfinavir given twice daily.
Questo studio per come è
This study in view of its design (open label versus nelfinavir) did not provide a sufficiently robust efficacy demonstration in antiretroviral naïve patients to support the once daily regimen of fosamprenavir with ritonavir.
17 stato disegnato (in aperto verso nelfinavir) non ha fornito una dimostrazione di efficacia sufficientemente consistente nei pazienti naïve agli antiretrovirali tale da supportare un regime posologico di monosomministrazione giornaliera di fosamprenavir più ritonavir.
As a conservative approach, based on enhanced amprenavir Ctrough levels, the twice daily dosing regimen of fosamprenavir with ritonavir was recommended for optimal therapeutic management of this population (see section 4.2).
Come approccio prudenziale sulla base degli incrementati livelli di Ctrough di amprenavir è stato raccomandato un regime posologico due volte al giorno di fosamprenavir più ritonavir per una gestione terapeutica appropriata di questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).
In a subsequent randomised open-label study (ESS100732) in antiretroviral naïve patients, fosamprenavir (700 mg) co-administered with low dose ritonavir (100 mg) in a twice daily regimen including abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg) fixed dose combination tablet once daily showed comparable efficacy over 48 weeks to lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg) given twice daily in combination with abacavir / lamivudine (600 mg / 300 mg once daily).
In uno studio condotto successivamente in aperto (ESS100732) nei pazienti naïve agli antiretrovirali, fosamprenavir (700 mg) somministrato in concomitanza con una bassa dose di ritonavir (100 mg), in un regime posologico di due volte al giorno che include l’ associazione abacavir / lamivudina (600 mg / 300 mg) come associazione a dose fissa con una compressa una volta al giorno, ha mostrato un’ efficacia simile oltre le 48 settimane a lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg) somministrati due volte al giorno in combinazione con abacavir / lamivudina (600 mg / 300 mg una volta al giorno).
Non-inferiority was demonstrated between fosamprenavir co-administered with ritonavir and lopinavir / ritonavir based on the proportions of patients achieving plasma HIV-1 RNA levels < 400 copies/ ml at 48 weeks (primary endpoint).
La non inferiorità tra fosamprenavir somministrato in concomitanza con ritonavir e lopinavir / ritonavir è stata dimostrata sulla base della quota di pazienti che raggiungevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ ml a 48 settimane (endpoint primario).
In the Time to loss of virological response (TLOVR) analysis for the ITT(E) population, the proportion of patients achieving < 400 copies/ ml was 73% (315 / 434) in the fosamprenavir with ritonavir group compared to 71% (317 / 444) of patients receiving lopinavir / ritonavir, with a 95% confidence interval of the difference of [-4,84%; 7; 05%].
Nell’ analisi del tempo di riduzione della risposta virologica (TLOVR) per la popolazione ITT (E) la quota di pazienti che hanno raggiunto livelli inferiori a 400 copie/ ml è stata del 73% (315 / 434) nel gruppo fosamprenavir più ritonavir in confronto al 71% (317 / 444) dei pazienti trattati con lopinavir / ritonavir, con un intervallo di confidenza del 95% della differenza di [-4,84%; 7; 05%].
The median plasma HIV-1 RNA had decreased by 3.34 log10 copies/ ml and 3.33 log10 copies/ ml at Week 48 in the fosamprenavir with ritonavir and lopinavir / ritonavir arms respectively.
La mediana dell’ HIV-1 RNA plasmatico è diminuita di 3,34 log10 copie/ ml e 3,33 log10 copie/ ml alla 48a settimana rispettivamente nel braccio fosamprenavir più ritonavir e in quello lopinavir / ritonavir.
16 Median increase in CD4 cell count was 176 cells/ mm3 in the fosamprenavir with ritonavir arm and 191 cells/ mm3 in the lopinavir / ritonavir arm respectively by Week 48.
L’ incremento mediano, a 48 settimane, nella conta delle cellule CD4 è stata rispettivamente di 176 cellule/ mm3 nel braccio fosamprenavir più ritonavir e di 191 cellule/ mm3 in quello lopinavir / ritonavir.
Antiretroviral Experienced Adult Patients
Pazienti adulti già trattati con terapia antiretrovirale
In a randomised open-label study (APV30003) in protease inhibitor experienced patients with virological failure (less than or equal to two PIs) the fosamprenavir with ritonavir combination (700 / 100 mg twice daily or 1400 / 200 mg once daily) did not demonstrate non-inferiority to lopinavir / ritonavir with regard to viral suppression as measured by the average area under the curve minus baseline (AAUCMB) for plasma HIV-1 RNA over 48 weeks (the primary end point).
Nello studio randomizzato in aperto (APV30003) sui pazienti già trattati (con due o meno inibitori della proteasi, PI) in fallimento virologico, la combinazione fosamprenavir più ritonavir (700 mg / 100 mg due volte al giorno o 1400 mg / 200 mg una volta al giorno) non ha dimostrato la non inferiorità rispetto al braccio trattato con lopinavir / ritonavir, per quanto riguarda la soppressione virologica misurata come l’ area media sotto la curva meno il valore al baseline (AAUCMB) dell’ HIV-1 RNA plasmatico, oltre le 48 settimane (end point primario).
Results were in favour of the lopinavir / ritonavir arm as detailed below.
I risultati erano quindi in favore del braccio lopinavir / ritonavir come riportato di seguito.
All patients in this study had failed treatment with a previous protease inhibitor regimen (defined as plasma HIV-1 RNA that never went below 1,000 copies/ ml after at least 12 consecutive weeks of therapy, or initial suppression of HIV-1 RNA which subsequently rebounded to ≥ 1,000 copies/ ml).
Tale fallimento veniva indicato dall’ HIV-1 RNA plasmatico mai sceso al di sotto di 1.000 copie/ ml dopo almeno 12 settimane consecutive di terapia o da un’ iniziale soppressione dell’ HIV-1 RNA che successivamente è ritornato a valori > a 1.000 copie/ ml.
However, only 65% of patients were receiving a PI based regimen at study entry.
Tuttavia, solo il 65% dei pazienti erano in trattamento con un PI al momento dell’ ingresso nello studio.
The population enrolled mainly consisted of moderately antiretroviral experienced patients.
La popolazione arruolata consisteva per la maggior parte di pazienti con una limitata esperienza di trattamento antiretrovirale.
The median durations of prior exposure to NRTIs were 257 weeks for patients receiving fosamprenavir with ritonavir twice daily (79% had ≥ 3 prior NRTIs) and 210 weeks for patients receiving lopinavir/ ritonavir (64% had ≥ 3 prior NRTIs).
La durata mediana della precedente esposizione agli inibitori della trascrittasi inversa, NRTI, era stata di 257 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (79% aveva ricevuto > 3 NRTI in precedenza) e 210 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (64% aveva ricevuto > 3 NRTI in precedenza).
The median durations of prior exposure to protease inhibitors were 149 weeks for patients receiving fosamprenavir with ritonavir twice daily (49% received ≥ 2 prior PIs) and 130 weeks for patients receiving lopinavir/ ritonavir (40% received ≥ 2 prior PIs).
Le durate mediane delle precedenti esposizioni agli inibitori della proteasi, PI, sono state di 149 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (49% aveva ricevuto > 2 PI in precedenza) e di 130 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (40% aveva ricevuto > 2 PI in precedenza).
The mean AAUCMBs (log10 c/ ml) in the ITT (E) population (Observed analysis) at 48 weeks are described in the table below:
18 Le AAUCMB medie (log10 c/ ml) nella popolazione ITT (E) (analisi osservata) a 48 settimane sono descritte nella tabella qui di seguito:
Plasma HIV-1 RNA Average Area Under the Curve Minus Baseline (AAUCMB) Values (log10 copies/ ml) at week 48 by Randomisation Strata in APV30003 ITT (E) Population (Observed Analysis)
Valori di AAUCMB del HIV-1 RNA plasmatico (log10 copie/ ml) a 48 settimane, secondo lo strato di randomizzazione, nello studio APV30003, popolazione ITT (E) (Analisi osservata)
Observed analysis Observed analysis FPV/ RTV BID LPV/ RTV BID
Analisi osservata LPV/ RTV BID
Observed analysis Mean Diff.
Media
Plasma HIV-1 RNA stratum 1000 – 10,000
Plasma HIV-1 RNA stratum
N=107 N=103 Mean (n) Mean (n)
N=103 Media (n)
(97.5% CI) FPV/ RTV BID vs LPV/ RTV BID
(97.5% CI) FPV/ RTV BID vs LPV/ RTV BID
copies/ ml > 10,000 – 100,000
1000 – 10.000 copie/ ml
-1.53 (41) -1.43 (43)
-1,53 (41)
-0.104 (-0.550, 0.342)
(-0,550, 0,342)
copies/ ml
> 10.000 – 100.000
> 100,000 copies/ ml
> 100.000 copie/ ml
Total population
Popolazione Totale
Key:
(-0,047, 0,536) Legenda:
FPV/ RTV BID – Fosamprenavir with ritonavir twice daily, LPV/ RTV BID – Lopinavir / ritonavir twice daily
FPV/ RTV BID – fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno, LPV/ RTV BID – lopinavir / ritonavir due volte al giorno
When considering the proportion of patients with undetectable viral load in the fosamprenavir with ritonavir twice daily dosing regimens and lopinavir / ritonavir arms respectively, results showed a trend in favour of the lopinavir / ritonavir arms:
Quando si considerava la percentuale di pazienti con carica virale non rilevabile rispettivamente nel braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno e in quello lopinavir / ritonavir, i risultati erano tendenzialmente favorevoli al braccio lopinavir / ritonavir:
58% versus 61% (plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ ml) or 46% versus 50% (plasma HIV-1 RNA < 50 copies/ ml) at Week 48 (secondary efficacy endpoint) in the intent to treat (RD=F) analysis.
58% verso 61% per HIV-1 RNA plasmatico < 400 copie/ ml oppure 46% verso 50% per HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/ ml alla 48a settimana (end point secondario di efficacia) nell’ analisi “ intent to treat” (RD=F).
17 In patients with high viral load at baseline (> 100,000 copies/ ml) 7/ 14 (50%) patients in the lopinavir / ritonavir group and 6/ 19 (32%) patients in the fosamprenavir with ritonavir group had plasma HIV-1 RNA < 400 copies/ ml.
In pazienti con carica virale alta al baseline (> 100.000 copie/ ml) 7/ 14 (50%) pazienti nel gruppo lopinavir / ritonavir e 6/ 19 (32%) pazienti nel gruppo fosamprenavir più ritonavir presentavano un HIV-1 RNA plasmatico < 400 copie/ ml.
The fosamprenavir with ritonavir twice daily regimen and the lopinavir / ritonavir twice daily regimen showed similar immunological improvements through 48 weeks of treatment as measured by median change from baseline in CD4 + cell count (fosamprenavir with ritonavir twice daily:
Il regime fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno e il regime lopinavir / ritonavir due volte al giorno mostravano, nell’ arco delle 48 settimane di trattamento, miglioramenti analoghi a livello immunologico, misurati come deviazione mediana dal baseline nella conta delle cellule CD4+ (fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno:
81 cells/ mm3: lopinavir / ritonavir twice daily:
81 cellule/ mm3; lopinavir / ritonavir due volte al giorno:
91 cells/ mm3).
91 cellule mm3).
There are insufficient data to recommend the use of fosamprenavir with ritonavir in heavily pre-treated patients.
Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’ uso di fosamprenavir più ritonavir nei pazienti pesantemente pretrattati.
Children and adolescent patients above the age of six
Bambini e adolescenti sopra i sei anni.
Fosamprenavir tablets and oral suspension with ritonavir in combination with NRTIs have been evaluated in protease inhibitor naïve and experienced children and adolescent patients.
L’ associazione con NRTIs di fosamprenavir compresse e sospensione orale più ritonavir è stata valutata su bambini e adolescenti sia naї ve che già trattati.
The benefit in this age group has mainly been derived from the ongoing study, APV29005, an open label 48 week study evaluating the pharmacokinetic profiles, safety, and antiviral activity of fosamprenavir with ritonavir administered twice daily to HIV 1 protease inhibitor experienced and naive patients 2 to 18 years of age.
Il beneficio in questo gruppo di età è stato dimostrato soprattutto grazie allo studio APV29005, uno studio di 48 settimane, in aperto, che valuta i profili di farmacocinetica, di sicurezza e di attività antivirale di fosamprenavir più ritonavir in duplice somministrazione giornaliera, su pazienti di età compresa tra i 2 e i 18 anni sia naї ve che già sottoposti a terapia con inibitori delle proteasi HIV 1.
Results through 24 weeks of treatment are provided below.
Di seguito sono illustrati i risultati fino a 24 settimane di
APV29005 enrolled 25 patients aged 6 to 11 (the majority of whom were treated with fosamprenavir / ritonavir 18/ 3 mg/ kg twice daily or the adult tablet regimen), and 29 patients aged 12 to 18 (the majority of whom were treated with the adult tablet regimen).
Con lo studio APV29005 sono stati arruolati 25 pazienti di età compresa tra i 6 e gli 11 anni (la maggioranza dei quali erano stati trattati con fosamprenavir / ritonavir 18/ 3 mg/ kg due volte al giorno o con il regime in compresse previsto per gli adulti), e 29 pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni (la maggior parte dei quali erano stati trattati con il regime in compresse previsto per gli adulti).
Overall, 27 (50%) were PI-naïve, 9 of whom were ART naïve, and 27 (50%) were PI-experienced.
Complessivamente, 27 (50%) erano PI-naї ve, 9 dei quali erano ART naї ve, e 27 (50%) erano già trattati con PI.
Prior NRTI exposure was extensive, with median durations of 421 and 389 weeks for the PI naïve and experienced patients respectively.
Precedentemente, l’ esposizione agli NRTI è stata estensiva, con una durata mediana di 421 e 389 settimane nei pazienti PI naї ve edin quelli già trattati, rispettivamente.
The median duration of prior PI exposure was 239 weeks.
La durata mediana della precedente esposizione ai PI è stata di 239 settimane.
Overall, patients enrolled with a median 4.6 HIV-1 RNA log10 copies/ ml (33% of whom had > 100,000 copies/ ml at baseline) and a median% CD4+ cell of 18% (37% of whom had% CD4+ of < 15% at baseline).
Complessivamente, i pazienti arruolati avevano una mediana di 4,6 HIV-1 RNA log 10 copie/ ml (il 33% dei quali aveva più di 100.000 copie/ ml come valore basale) ed una mediana% delle cellule CD4+ del 18% (37% dei quali aveva una% del CD4+ basale inferiore del 15%).
Through 24 weeks of therapy, 70% (19/ 27) of protease inhibitor naive and 56% (15/ 27) of protease inhibitor experienced patients achieved and maintained a plasma HIV 1 RNA < 400 copies/ ml (ITT(E), TLOVR).
Nelle 24 settimane di terapia, il 70% (19/ 27) dei pazienti PI naї ve ed il 56% (15/ 27) dei pazienti trattati con PI ha raggiunto e mantenuto una concentrazione plasmatica di HIV-1 RNA inferiore a 400 copie/ ml (ITT(E), TLOVR).
In the ITT(E) population (Observed analysis) at Week 24 the median% CD4+ cell counts increased by 8% in the PI-naïve subjects and 4% in the PI-experienced subjects.
Nella popolazione ITT(E) (Observed analysis) alla settimana 24 la mediana% della conta delle cellule CD4+ è incrementata dell’ 8% nei pazienti PI-naї ve e del 4% nei pazienti trattati con PI.
These data were further substantiated by the supportive study APV20003; however, a different dosage regimen than that of study APV29005 was used.
Questi dati sono stati ulteriormente convalidati dallo studio di supporto APV20003; tuttavia in questo studio è stato usato un regime posologico diverso rispetto a quello dello studio APV29005.
After oral administration, fosamprenavir is rapidly and almost completely hydrolysed to amprenavir and inorganic phosphate prior to reaching the systemic circulation.
Dopo somministrazione orale, fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico prima di raggiungere la circolazione sistemica.
The conversion of fosamprenavir to amprenavir appears to primarily occur in the gut epithelium.
La conversione di fosamprenavir ad amprenavir avviene principalmente a livello dell’ epitelio intestinale.
The pharmacokinetic properties of amprenavir following co-administration of Telzir with ritonavir have been evaluated in healthy adult subjects and HIV-infected patients and no substantial differences were observed between these two groups.
Le proprietà farmacocinetiche di amprenavir a seguito della somministrazione concomitante di Telzir e ritonavir sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti con infezione da HIV e nessuna differenza sostanziale è stata rilevata tra questi due gruppi.
Telzir tablet and oral suspension formulations, both given fasted, delivered equivalent plasma amprenavir AUC∞ values and the Telzir oral suspension formulation delivered a 14% higher plasma amprenavir Cmax as compared to the oral tablet formulation.
Le formulazioni di Telzir, compresse e sospensione orale, somministrate entrambe a digiuno, hanno prodotto valori di AUC∞ plasmatici di amprenavir equivalenti; Telzir, come sospensione orale, ha fornito una Cmax plasmatica di amprenavir maggiore del 14% in confronto a quella ottenuta con la formulazione in compresse.
18 After single dose administration of fosamprenavir, amprenavir peak plasma concentrations are observed approximately 2 hours after administration.
Dopo somministrazione di una singola dose di fosamprenavir il picco di concentrazioni plasmatiche di amprenavir si osservava circa due ore dopo la somministrazione.
Fosamprenavir AUC values are, in general, less than 1% of those observed for amprenavir.
I valori di AUC di fosamprenavir sono in generale inferiori all’ 1% rispetto a quelli osservati per amprenavir.
The absolute bioavailability of fosamprenavir in humans has not been established.
La biodisponibilità assoluta di fosamprenavir nell’ uomo non è stata stabilita.
After multiple dose oral administration of equivalent fosamprenavir and amprenavir doses, comparable amprenavir AUC values were observed; however, Cmax values were approximately 30% lower and Cmin values were approximately 28% higher with fosamprenavir.
Dopo somministrazione orale di una dose multipla di dosi equivalenti di fosamprenavir e amprenavir sono stati osservati valori di AUC di amprenavir comparabili; tuttavia con fosamprenavir i valori di Cmax erano circa il 30% più bassi e i valori di Cmin erano circa il 28% più alti.
After multiple dose oral administration of fosamprenavir 700 mg with ritonavir 100 mg twice daily, amprenavir was rapidly absorbed with a geometric mean (95% CI) steady state peak plasma amprenavir concentration (Cmax) of 6.08 (5.38-6.86) µg/ ml occurring approximately 1.5 (0.75-5.0) hours after dosing (tmax).
La media della concentrazione plasmatica
The mean steady state plasma amprenavir trough concentration (Cmin) was 2.12 (1.77-2.54) µg/ ml and AUC0-tau was 39.6 (34.5– 45.3) h*µg/ ml.
20 minima di amprenavir allo steady state (Cmin) è stata di 2,12 (1,77 - 2,54) μ g/ ml e l’ AUC0-tau è stata di 39,6 (34,5 – 45,3) ora*μ g/ ml.
Administration of the fosamprenavir tablet formulation in the fed state (standardised high fat meal:
Fosamprenavir in compresse somministrato a stomaco pieno (pasto standard ad elevato contenuto di grassi:
967 kcal, 67 grams fat, 33 grams protein, 58 grams carbohydrate) did not alter plasma amprenavir pharmacokinetics (Cmax, tmax or AUC0- ∞) compared to the administration of this formulation in the fasted state.
967 Kcal, 67 grammi di grasso, 33 grammi di proteine, 58 grammi di carboidrati) non ha alterato la farmacocinetica plasmatica di amprenavir (Cmax, Tmax o AUC0-∞) in confronto alla somministrazione della medesima formulazione a digiuno.
Telzir tablets may be taken without regard to food intake.
Telzir compresse può essere preso senza tenere conto dell’ assunzione di cibo.
Co-administration of amprenavir with grapefruit juice was not associated with clinically significant changes in plasma amprenavir pharmacokinetics.
La somministrazione contemporanea di fosamprenavir con succo di pompelmo non è stata associata a cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica plasmatica di amprenavir.
The apparent volume of distribution of amprenavir following administration of Telzir is approximately 430 l (6 l/ kg assuming a 70 kg body weight), suggesting a large volume of distribution, with penetration of amprenavir freely into tissues beyond the systemic circulation.
Il volume apparente di distribuzione di amprenavir dopo somministrazione di Telzir è di circa 430 litri (6 l/ kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di distribuzione con un libero passaggio di amprenavir nei i tessuti dalla circolazione sistemica.
This value is decreased by approximately 40% when Telzir is co-administered with ritonavir, most likely due to an increase in amprenavir bioavailability.
Questo valore è diminuito di circa il 40% quando Telzir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, molto probabilmente a causa dell’ aumento della biodisponibilità di amprenavir.
In in vitro studies, the protein binding of amprenavir is approximately 90%.
In studi in vitro amprenavir è per il 90% circa legato alle proteine.
It is bound to the alpha-1- acid glycoprotein (AAG) and albumin, but has a higher affinity for AAG.
Esso è legato alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) e all’ albumina, ma ha una maggior affinità per AAG.
This change will decrease the total active substance concentration in the plasma, however the amount of unbound amprenavir, which is the active moiety, is likely to be unchanged.
Tale cambiamento diminuisce la concentrazione totale del principio attivo nel plasma, tuttavia la quantità di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile che rimanga immutata.
CSF penetration of amprenavir is negligible in humans.
Il passaggio di amprenavir nel fluido cerebrospinale è trascurabile nell’ uomo.
Amprenavir appears to penetrate into semen, though semen concentrations are lower than plasma concentrations.
Sembra che amprenavir passi nel liquido seminale, sebbene le concentrazioni siano inferiori a quelle plasmatiche.
Fosamprenavir is rapidly and almost completely hydrolysed to amprenavir and inorganic phosphate as it is absorbed through the gut epithelium, following oral administration.
Fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico poichè è assorbito attraverso l’ epitelio intestinale in seguito a somministrazione orale.
Amprenavir is primarily metabolised by the liver with less than 1% excreted unchanged in the urine.
Amprenavir è principalmente metabolizzato dal fegato e meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine.
The primary route of metabolism is via the cytochrome P450 3A4 enzyme.
La via principale del metabolismo è quella dell’ enzima citocromo P450 3A4.
Amprenavir metabolism is inhibited by ritonavir, via inhibition of CYP3A4, resulting in increased plasma concentrations of amprenavir.
Il metabolismo di amprenavir è inibito da ritonavir attraverso l’ inibizione del CYP3A4 comportando un incremento delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir.
Amprenavir in addition is also an inhibitor of the CYP3A4 enzyme, although to a lesser extent than ritonavir.
Inoltre amprenavir è anche un inibitore dell’ enzima CYP3A4 anche se in grado minore rispetto a ritonavir.
Therefore medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Telzir with ritonavir (see sections 4.3 and 4.5).
Pertanto i medicinali che risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se somministrati in concomitanza con Telzir più ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Following administration of Telzir, the half-life of amprenavir is 7.7 hours.
Dopo somministrazione di Telzir, l’ emivita plasmatica di amprenavir è 7,7 ore.
When Telzir is co-administered with ritonavir, the half-life of amprenavir is increased to 15 – 23 hours.
Quando Telzir viene somministrato con ritonavir, l’ emivita plasmatica di amprenavir aumenta fino a 15-23 ore.
19 The primary route of elimination of amprenavir is via hepatic metabolism with less than 1% excreted unchanged in the urine and no detectable amprenavir in faeces.
La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico; meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine; non è rilevabile nelle feci.
Metabolites account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
I metaboliti costituiscono circa il 14% e circa il 75% della dose somministrata di amprenavir, rispettivamente nelle urine e nelle feci.
Paediatrics
Bambini In uno studio clinico di farmacocinetica di fosamprenavir su pazienti pediatrici, 8 soggetti di età compresa
In a clinical study on pharmacokinetics of fosamprenavir in paediatric patients, eight subjects 12 to 18 years of age received the standard fosamprenavir adult tablet dose of 700 mg twice daily (with ritonavir 100 mg twice daily).
21 tra i 12 ed i 18 anni hanno ricevuto il regime standard per gli adulti di fosamprenavir in compresse alla dose di 700 mg due volte al giorno (con ritonavir 100 mg due volte al giorno).
Compared to the historical adult population receiving fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg twice daily, 12 to 18 year old subjects had 20% lower plasma APV AUC(0- 24), 23% lower Cmax, and 20% lower Cmin values.
In confronto con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir/ ritonavir 700/ 100 mg due volte al giorno, i soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni avevano livelli plasmatici più bassi del 20% di APV AUC (0-24), valori di Cmax inferiori del 23% e di Cmin minori del 20%.
Children 6 to 11 years of age (n=9) receiving fosamprenavir / ritonavir 18 / 3 mg/ kg twice daily had 26% higher AUC(0-24) and similar Cmax and Cmin values when compared to the historical adult population receiving fosamprenavir / ritonavir 700 / 100 mg twice daily.
I bambini dai 6 agli 11 anni di età (n=9) che ricevevano fosamprenavir/ ritonavir 18/ 3 mg/ kg due volte al giorno avevano valori di AUC maggiori del 26% (0-24) e valori similari di Cmax e Cmin, quando confrontati con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir / ritonavir 700/ 100 mg due volte al giorno.
APV20002 is a 48 week, Phase II, open label study designed to evaluate the pharmacokinetics, safety, tolerability and antiviral activity of fosamprenavir with and without ritonavir in paediatric subjects 4 weeks to < 2 years of age.
Lo studio clinico APV20002 è uno studio a 48 settimane, di Fase II, in aperto, disegnato al fine di valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’ attività antivirale di fosamprenavir, con e senza ritonavir, su pazienti pediatrici di età da 4 settimane a meno di 2 anni.
Compared to the historical adult population receiving fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily, a subset of five pediatric subjects ages 6 to < 24-months receiving fosamprenavir / ritonavir 45/ 7 mg/ kg twice daily demonstrated that despite an approximate 5-fold increase in fosamprenavir and ritonavir doses on a mg/ kg basis, plasma amprenavir AUC(0-τ) was approximately 48% lower, Cmax 26% lower, and Cτ 29% lower in the paediatric subjects.
In confronto con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir/ ritonavir 700/ 100 mg due volte al giorno, un sottogruppo di 5 pazienti pediatrici di età dai 6 mesi a meno di 24 mesi che ricevevano fosamprenavir/ ritonavir 45/ 7 mg/ kg due volte al giorno, ha dimostrato che, nonostante un incremento delle dosi di fosamprenavir e ritonavir di circa 5 volte su base mg/ kg, nei pazienti pediatrici l’ AUC (0-τ) di amprenavir nel plasma era inferiore del 48% circa, la Cmax inferiore del 26%, e la Cτ inferiore del 29%.
No dosing recommendations can be made for the very young (children < 2 years of age) and Telzir with ritonavir is not recommended for this patient population (see section 4.2).
Nessuna raccomandazione di dosaggio può essere fatta per pazienti molto giovani (bambini di età inferiore ai 2 anni) e l’ associazione di Telzir/ ritonavir non è raccomandata per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
The pharmacokinetics of fosamprenavir in combination with ritonavir has not been studied in patients over 65 years of age.
La farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir non è stata studiata nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
Patients with renal impairment have not been specifically studied.
I pazienti con insufficienza renale non sono stati specificamente studiati.
Less than 1% of the therapeutic dose of amprenavir is excreted unchanged in the urine.
Meno del 1% della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine.
Renal clearance of ritonavir is also negligible, therefore the impact of renal impairment on amprenavir and ritonavir elimination should be minimal
Anche la clearance renale di ritonavir è irrilevante; pertanto, l’ impatto dell’ insufficienza renale sull’ eliminazione di amprenavir e ritonavir dovrebbe essere minima.
Fosamprenavir is converted in man to amprenavir.
Fosamprenavir è convertito in amprenavir nell’ uomo.
The principal route of amprenavir and ritonavir elimination is hepatic metabolism.
La via principale di eliminazione di amprenavir e ritonavir è costituita dal metabolismo epatico.
The plasma amprenavir pharmacokinetics were evaluated in a 14 day repeat-dose study in HIV-1 infected adult subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment receiving fosamprenavir with ritonavir compared to matched control subjects with normal hepatic function.
La farmacocinetica plasmatica di amprenavir è stata valutata in uno studio a dosi ripetute di 14 giorni in soggetti adulti con infezione da HIV-1 con insufficienza epatica lieve, moderata o grave trattati con fosamprenavir più ritonavir in confronto a soggetti di controllo con funzionalità epatica normale.
In subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh score of 5-6), the dosage regimen of fosamprenavir 700 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily provided slightly higher plasma amprenavir Cmax (17%), slightly higher plasma amprenavir AUC(0-12) (22%), similar plasma total amprenavir C12 values and approximately 117% higher plasma unbound amprenavir C12 values compared to subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir / ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
5-6) il regime posologico di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con una frequenza di dosaggio ridotta di ritonavir 100 mg una volta al giorno ha comportato una Cmax (17%) plasmatica di amprenavir leggermente più alta, una AUC plasmatica di amprenavir (0-12) (22%) leggermente più alta, valori plasmatici totali di C12 di amprenavir simili e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa il 117% maggiori in confronto ai soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir/ ritonavir di 700 mg/ 100 mg di due volte al giorno.
In subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score of 7-9), a reduced dose of fosamprenavir 450 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily is 20 predicted to deliver similar plasma amprenavir Cmax and AUC(0-12), but approximately 35% lower plasma total amprenavir C12 values and approximately 88% higher plasma unbound amprenavir C12 values than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
22 ci si attende che produca Cmax e AUC (0-12) plasmatiche di amprenavir simili, ma valori plasmatici totali di C12 di amprenavir di circa il 35% più bassi e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa l’ 88% più alti rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/ 100 mg di due volte al giorno.
In subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh score of 10-13), a reduced dose of fosamprenavir 300 mg twice daily with a reduced dosing frequency of ritonavir 100 mg once daily delivered 19% lower plasma amprenavir Cmax, 23% lower AUC(0-12), and 38% lower C12 values, but similar unbound plasma amprenavir C12 values than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
10-13) una dose ridotta di fosamprenavir 300 mg due volte al giorno con una ridotta frequenzaa di dosaggio di ritonavir 100 mg una volta al giorno, ha prodotto una Cmax plasmatica di amprenavir più bassa del 19%, una AUC (0-12) più bassa del 23% e valori di C12 più bassi del 38% ma valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato simili ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/ 100 mg di due volte al giorno.
Despite reducing the dosing frequency of ritonavir, subjects with severe hepatic impairment had 64% higher ritonavir Cmax, 40% higher ritonavir AUC(0-24), and 38% higher ritonavir C12 than achieved in subjects with normal hepatic function receiving the standard fosamprenavir with ritonavir 700 mg / 100 mg twice daily regimen.
Nonostante la riduzione della frequenza di dosaggio di ritonavir, i soggetti con grave insufficienza epatica hanno avuto una Cmax di ritonavir più alta del 64%, una AUC (0-24) di ritonavir più alta del 40% e una C12 di ritonavir più alta del 38% rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/ 100 mg di due volte al giorno.
Fosamprenavir with ritonavir was generally well-tolerated in subjects with mild, moderate, or severe hepatic impairment, and these regimens had similar adverse event and clinical laboratory profiles as previous studies of HIV-1 infected subjects with normal hepatic function.
Fosamprenavir con ritonavir è stato generalmente ben tollerato nei soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave e tali regimi hanno avuto profili di eventi avversi e di parametri clinici di laboratorio simili a quelli riscontrati nei precedenti studi in soggetti con infezione da HIV-1 con funzionalità epatica normale.
Toxicity was similar to that of amprenavir and occurred at amprenavir plasma exposure levels below human exposure after treatment with fosamprenavir in combination with ritonavir at the recommended dose.
Dopo trattamento con fosamprenavir più ritonavir, alla dose raccomandata, la tossicità è risultata simile a quella di amprenavir e si è verificata a livelli di esposizione plasmatici di amprenavir al di sotto delle esposizioni nell’ uomo.
In repeated dose toxicity studies in adult rats and dogs, fosamprenavir produced evidence of gastrointestinal disturbances (salivation, vomiting and soft to liquid faeces), and hepatic changes (increased liver weights, raised serum liver enzyme activities and microscopic changes, including hepatocyte necrosis).
Negli studi di tossicità a dosi ripetute nei cani e nei ratti adulti, fosamprenavir produceva alterazioni gastrointestinali evidenti (salivazione, vomito e feci da non conformate a liquide) cambiamenti a livello epatico (aumento del peso del fegato, aumento degli enzimi epatici sierici e alterazioni microscopiche che includono necrosi epatocitaria).
Toxicity was not aggravated when juvenile animals were treated as compared with adult animals, but the data did indicate a steeper dose response.
La tossicità non peggiorava quando animali più giovani venivano trattati in confronto ad animali adulti, anche se i dati erano indicativi di una aumentata risposta alla dose.
In reproductive toxicity studies with fosamprenavir in rats, male fertility was not affected, but in females gravid uterine weights, numbers of ovarian corpora lutea and uterine implantation sites were reduced.
Negli studi di tossicità riproduttiva con fosamprenavir nei ratti, la fertilità maschile non è stata influenzata mentre nelle femmine erano ridotti il peso dell’ utero in gravidanza, il numero dei corpi lutei ovarici e i siti di impianto uterino.
In pregnant rats and rabbits there were no major effects on embryo-foetal development.
Nelle femmine gravide di ratto e coniglio non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-fetale.
However, the number of abortions increased.
Tuttavia aumentava il numero degli aborti.
In rabbits, systemic exposure at the high dose level was only 0.3 times human exposure at the maximum clinical dose and thus the developmental toxicity of fosamprenavir has not been fully determined.
Nei conigli l’ esposizione sistemica a livelli di dosaggio elevati è stata solo di 0,3 volte l’ esposizione umana alla dose massima clinica e pertanto gli effetti tossici di fosamprenavir sullo sviluppo non sono stati del tutto determinati.
In rats exposed pre- and post-natally to fosamprenavir, pups showed impaired physical and functional development and reduced growth.
Nei ratti esposti a fosamprenavir prima e dopo la nascita, la prole mostrava una compromissione nello sviluppo fisico e funzionale e una crescita ridotta.
Pup survival was decreased.
La sopravvivenza della prole risultava ridotta.
In addition, decreased number of implantation sites per litter and a prolongation of gestation were seen when pups were mated after reaching maturity.
Inoltre veniva diminuito il numero dei siti di impianto per figliolata e si osservava un prolungamento del periodo di gestazione quando la prole, raggiunta la maturità, veniva accoppiata.
Fosamprenavir was not mutagenic or genotoxic in a standard battery of in vitro and in vivo assays.
Fosamprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test sia in vitro che in vivo.
In long-term carcinogenicity studies with fosamprenavir in mice and rats, there were increases in hepatocellular adenomas and hepatocellular carcinomas in mice at exposure levels equivalent to 0.1 to 0.3-fold those in humans given 700 mg of fosamprenavir plus 100mg ritonavir twice daily, and increases in hepatocellular adenomas and thyroid follicular cell adenomas in rats at exposure levels equivalent to 0.3 to 0.6-fold those in humans given 700 mg of fosamprenavir plus 100mg ritonavir twice daily.
Il
The relevance of the hepatocellular findings in the rodents for humans is uncertain; however, there is no evidence from clinical trials or marketed use to suggest that these findings are of clinical significance.
23 significato di queste osservazioni a livello epatocellulare nei roditori per l’ uomo è incerto; tuttavia non vi è evidenza, dagli studi clinici o dall’ esperienza successiva all’ immissione in commercio, che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative.
Repeat dose studies with fosamprenavir in rats produced effects consistent with hepatic enzyme induction, which predisposes rats to thyroid neoplasms.
Studi a dose ripetuta di fosamprenavir nei ratti hanno prodotto effetti suggestivi di induzione degli enzimi epatici, che predispone i ratti a neoplasie della tiroide.
The thyroid tumorigenic potential is regarded to be species-specific.
Il potenziale oncogeno nei confronti della tiroide è considerato essere specie-specifico.
The clinical relevance of these findings is unknown.
La rilevanza clinica di tali osservazioni è sconosciuta.
In rats 21 only there was an increase in interstitial cell hyperplasia in males at exposure levels equivalent to 0.5- fold those in humans, and an increase in uterine endometrial adenocarcinoma in females at an exposure level equivalent to 1.1-fold those in humans.
Solo nel ratto vi è stato un aumento dell’ iperplasia cellulare interstiziale nei maschi a livelli di esposizioni equivalenti a 0,5 volte quelli raggiunti nell’ uomo, e un aumento negli adenocarcinomi endometriali uterini nelle femmine a livelli di esposizioni equivalenti a 1,1 volte quelli raggiunti nell’ uomo.
The incidence of endometrial findings was slightly increased over concurrent controls, but within background range for female rats.
L’ incidenza di rilevamenti endometriali è risultata leggermente aumentata durante i controlli concomitanti ma entro il range di base nelle femmine di ratto.
The relevance of the uterine endometrial adenocarcinomas for humans is uncertain; however there is no evidence from clinical trials or marketed use to suggest that these findings are of clinical significance.
La rilevanza degli adenocarcinomi endometriali uterini per l’ uomo non è certa; tuttavia non vi è evidenza dagli studi clinici o dall’ esperienza successiva all’ immissione in commercio che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative.
Microcrystalline cellulose Croscarmellose sodium Povidone K30 Magnesium stearate Colloidal anhydrous silica
Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Povidone K30 Magnesio stearato Silice colloidale anidra
Tablet film-coat:
Involucro della compressa:
Hypromellose Titanium dioxide (E171) Glycerol triacetate Iron oxide red (E172)
Ipromellosa Titanio diossido (E171) Glicerolo triacetato Ossido di ferro rosso (E172)
HDPE bottles with a child resistant polypropylene closure containing 60 tablets.
Flaconi di polietilene ad alta densità muniti di chiusura di sicurezza a prova di bambino in polipropilene contenenti 60 compresse.
Any unused product should be disposed of in accordance with local requirements..
24 Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito
12 July 2004
12 Luglio 2004
Telzir 50 mg/ ml oral suspension.
Telzir 50 mg/ ml sospensione orale.
Each ml of oral suspension contains 50 mg fosamprenavir as fosamprenavir calcium (equivalent to approximately 43 mg amprenavir).
Ogni ml di sospensione orale contiene 50 mg di fosamprenavir come fosamprenavir sale di calcio (equivalenti a circa 43 mg di amprenavir).
The suspension is white to off-white in colour.
La sospensione è di colore bianco - biancastro.
In moderately antiretroviral experienced adults, Telzir in combination with low dose ritonavir has not been shown to be as effective as lopinavir / ritonavir.
Negli adulti con limitata esperienza di trattamento con antiretrovirali, Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir, non ha mostrato di essere efficace come lopinavir/ ritonavir.
No comparative studies have been undertaken in children or adolescents.
Non sono stati condotti studi comparativi su bambini o adolescenti.
In protease inhibitor (PI) experienced patients, the choice of Telzir should be based on individual viral resistance testing and treatment history (see section 5.1).
In pazienti già trattati con inibitori della proteasi (PI), la scelta di Telzir deve essere basata sull' analisi individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedere paragrafo 5.1).