qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
4 One to 3 minutes after the subcutaneous administration of IL-2 has been completed, Ceplene should be administered by slow subcutaneous injection at a rate not to exceed 0.1 ml (0.1 mg histamine dihydrochloride) per minute.
Da 1 a 3 minuti dopo la fine della somministrazione sottocutanea di IL-2, iniziare la somministrazione di Ceplene tramite iniezione sottocutanea lenta, ad una velocità non superiore a 0,1 ml (0,1 mg di istamina dicloridrato) al minuto.
The usual time for administering a 0.5 ml Ceplene dose is 5 minutes.
La normale durata della somministrazione di una dose da 0,5 ml di Ceplene è di 5 minuti.
To reduce potential adverse reactions, the administration time may be lengthened to a maximum of 15 minutes, see below.
Per ridurre le possibili reazioni avverse, il tempo di somministrazione può essere prolungato fino ad un massimo di 15 minuti (vedere più avanti).
Ceplene can be administered via an ambulatory infusion syringe pump or by controlled manual subcutaneous injection by syringe with a timer.
Ceplene può essere somministrato tramite pompa a siringa per infusione per uso ambulatoriale o tramite iniezione sottocutanea manuale controllata con una siringa provvista di timer.
The first dose of Ceplene and IL-2 on day 1 of the initiation of the first cycle of treatment should be administered in the clinic under direct supervision by a physician.
La prima dose di Ceplene e IL-2, il giorno 1 del ciclo iniziale di trattamento, va somministrata in ambiente ospedaliero sotto il diretto controllo di un medico.
Patient monitoring on day 1 should include vital signs, including pulse, blood pressure and respiratory rate.
Al giorno 1 vanno monitorati i segni vitali del paziente, tra cui polso, pressione arteriosa e frequenza respiratoria.
If the patient experiences a significant change in vital signs, the physician should evaluate the status of the patient and continue to monitor vital signs; these patients should be monitored during subsequent treatments.
Qualora si verifichi una variazione significativa dei segni vitali, il medico dovrà valutare le condizioni del paziente e continuare il monitoraggio dei segni vitali; questo genere di pazienti dovrà essere monitorato anche nel corso dei trattamenti successivi.
Subsequent injections of Ceplene may be self-administered at home by a patient who demonstrates a good understanding of necessary precautions and who has demonstrated adequate injection skills.
Le iniezioni successive di Ceplene possono essere praticate a casa dal paziente, a condizione che questi dimostri di aver compreso bene le precauzioni necessarie e di padroneggiare a sufficienza la tecnica di iniezione.
Injections should be preferably administered in a supervised setting in the presence of an adult family member, friend, or other care provider who is capable of responding appropriately should signs or symptoms of hypotension occur.
Le iniezioni vanno praticate preferibilmente in condizioni controllate, alla presenza di un familiare, di un’ altra persona o di un assistente adulto in grado di affrontare in modo adeguato eventuali segni o sintomi di ipotensione.
The preferred injection areas are the thighs and the abdomen.
L’ iniezione va praticata di preferenza sulla coscia e sull’ addome.
Ceplene should not be injected into the same anatomic region as IL-2.
Ceplene non va iniettato nella stessa zona anatomica in cui viene somministrato IL-2.
The twice daily dosing of IL-2 and Ceplene should be separated by a minimum of 6 hours.
Le due somministrazioni giornaliere di IL-2 e Ceplene devono essere distanziate di almeno 6 ore.
Patients should remain at rest for 20 minutes after injection of Ceplene.
Dopo l’ iniezione di Ceplene, il paziente deve rimanere a riposo per 20 minuti.
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients. • Patients with significantly compromised cardiac function, e. g., NYHA Class III/ IV. • Patients receiving systemic steroid therapy, clonidine and H2 blocking agents. • Patients who have received an allogenic stem cell transplant. • During pregnancy. • During breast feeding.
NYHA classe III/ IV). • Pazienti in trattamento sistemico con steroidi, clonidina e H2-bloccanti. • Pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali. • Pazienti gravide. • Pazienti che allattano al seno.
4.4 Special warnings and special precautions for use
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego
Ceplene should be administered 1 to 3 minutes after IL-2 administration, and not concomitantly. • Rapid subcutaneous injection or injection into a vascular space may result in severe hypotension, tachycardia, or syncope.
Ceplene va somministrato 1-3 minuti dopo la somministrazione di IL-2 e non contemporaneamente. • Un’ iniezione sottocutanea effettuata velocemente o in sede vascolare può causare grave ipotensione, tachicardia o sincope.
Treatment with Ceplene in conjunction with IL-2 should be used with caution in patients with poorly compensated cardiac function.
Il trattamento combinato di Ceplene e IL-2 va usato con cautela nei pazienti con funzione cardiaca insufficientemente compensata.
Patients with cardiac disease should be evaluated for ventricular ejection fraction and wall function by echocardiography or nuclear medicine stress test and then treated with caution. • Patients should be monitored during treatment for possible clinical complications due to hypotension or hypovolaemia.
I pazienti cardiopatici vanno sottoposti a valutazione della frazione di eiezione ventricolare e della funzione parietale tramite ecocardiografia o prova da sforzo con tecniche di medicina nucleare e successivamente vanno trattati con attenzione. • Durante il trattamento i pazienti vanno monitorati per possibili complicazioni cliniche dovute a ipotensione o ipovolemia.
Ceplene should be administered in the clinic under supervision of the physician on day 1 of the initial treatment cycle.
Ceplene va somministrato in ambiente ospedaliero sotto il controllo del medico il giorno 1 del ciclo iniziale di trattamento.
Patient monitoring on day 1 should include vital signs, including pulse, blood pressure and respiratory rate. • Patient monitoring during subsequent treatment days or cycles should be performed as long as the patient continues to experience significant changes in vital signs during administration of Ceplene.
Al giorno 1 vanno monitorati i segni vitali del paziente, tra cui polso, pressione arteriosa e frequenza respiratoria.
If significant hypotension or related symptoms are observed in subsequent treatment cycles, dose reduction should be initiated and if required, administered in hospital until responses to treatment allow for home administration.
5 • Il monitoraggio del paziente durante le giornate o i cicli di trattamenti successivi va proseguito fintantoché nel paziente continuano ad aversi variazioni significative dei segni vitali durante la somministrazione di Ceplene.
5 • Caution should be used for patients with any of the following: symptomatic peripheral arterial disease, past or present peptic or oesophageal ulcer disease with a history of bleeding, clinically significant renal disease and stroke within the last 12 months.
Nel caso si osservino un’ ipotensione significativa o sintomi correlati durante i successivi cicli di trattamento, occorre operare una riduzione della dose che, se necessario, andrà somministrata in ospedale fino a quando la risposta al trattamento con consenta di riprendere la somministrazione a casa. • È necessario procedere con attenzione nei pazienti che presentano uno dei seguenti sintomi: arteriopatia periferica sintomatica, ulcera peptica o esofagea pregressa o in corso con storia di sanguinamento, nefropatia clinicamente significativa e ictus negli ultimi 12 mesi.
Where appropriate, consideration should be made to providing concomitant treatment with a proton pump inhibitor. • Patients with clinically significant infection requiring the use of antibiotics, antifungals, or antivirals, or who have completed prior anti-infectious therapy within 14 days of starting treatment should be treated with caution unless the use of antibiotics and antivirals were for prophylaxis purposes. • Patients with a prior history of autoimmune disease (including systemic lupus, inflammatory bowel disease, psoriasis and rheumatoid arthritis) should be treated with caution. • Monitoring of laboratory test results is recommended including standard haematological and blood chemistry tests. • Patients receiving the following medicinal products should be treated with caution (see section 4.5) -Beta-blockers or other anti-hypertensive agents. -H1 blocking agents and neuroleptics (anti-psychotics) with H1 receptor blocking properties. -Tricyclic anti-depressants that may have H1 and H2 receptor blocking properties. -Monoamine oxidase inhibitors and anti-malarial and anti-trypanosomal agents. -Neuromuscular blocking agents, narcotic analgesics, and various contrast media.
Se del caso, va considerata l’ opportunità di un trattamento concomitante con un inibitore della pompa protonica. • I pazienti con infezione clinicamente significativa richiedente l’ uso di antibiotici, antimicotici o antivirali o che hanno concluso una precedente terapia antinfettiva nei 14 giorni precedenti l’ inizio del trattamento, vanno trattati con cautela, a meno che gli antibiotici e gli antivirali non siano stati usati per profilassi. • I pazienti con precedente storia di malattia autoimmune (che comprende lupus sistemico, infiammazione intestinale cronica, psoriasi e artrite reumatoide) vanno trattati con cautela. • Si raccomanda un monitoraggio dei risultati di laboratorio, comprensivi dei normali test ematologici ed ematochimici. • I pazienti in trattamento con i seguenti medicinali vanno trattati con cautela (vedere il paragrafo 4.5):
While posology differs, when Ceplene is used in conjunction with IL-2, physicians should also refer to the SmPC for IL-2 and observe the respective medical product interactions.
Sebbene la posologia dei due medicinali sia diversa, quando Ceplene viene usato in associazione con IL-2, il medico deve tenere presenti anche le indicazioni contenute nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di IL-2 e osservare le interazioni dei due medicinali.
H2 receptor antagonists with imidazole structures similar to histamine, e. g., cimetidine, systemic steroids and clonidine, must not be used during treatment with Ceplene (see section 4.3).
Gli antagonisti del recettore H2 con strutture di imidazolo simili all’ istamina, come cimetidina, steroidi sistemici e clonidina, non vanno usati durante il trattamento con Ceplene (vedere paragrafo 4.3).
Beta-blockers and other anti-hypertensive agents should be used with caution during treatment with Ceplene.
I betabloccanti e altri antipertensivi vanno usati con cautela durante il trattamento con Ceplene.
Concurrent administration of medicinal products with cardiotoxicity or blood pressure lowering effects may increase the toxicity of Ceplene.
La somministrazione concomitante di medicinali cardiotossici o con effetti ipotensivi può amplificare la tossicità di Ceplene.
H1 receptor blocking antihistamines or neuroleptics (anti-psychotics) with H1 receptor blocking properties that might decrease efficacy of Ceplene should be avoided.
Vanno evitati gli antistaminici che bloccano il recettore H1 o i neurolettici (antipsicotici) con proprietà antagoniste del recettore H1 che possono ridurre l’ efficacia di Ceplene.
Tricyclic anti-depressants may have H1 and H2 receptor blocking properties and should be avoided.
Gli antidepressivi triciclici possono avere proprietà antagoniste verso i recettori H1 e H2 e vanno pertanto evitati.
Monoamine oxidase inhibitors, anti-malarial, and anti-trypanosomal active substances may alter the metabolism of Ceplene and should be avoided (see section 4.4).
Gli inibitori della monoammina ossidasi, gli antimalarici e gli antitripanosomici possono alterare il metabolismo di Ceplene e vanno pertanto evitati (vedere paragrafo 4.4).
It has been noted that neuromuscular blocking agents, narcotic analgesics, and various contrast media can induce the release of endogenous histamine; therefore in patients undergoing diagnostic or surgical procedures, the additive effect of Ceplene treatment should be considered prior to the procedure (see section 4.4).
È stato osservato che i bloccanti neuromuscolari, gli analgesici narcotici e vari mezzi di contrasto possono indurre il rilascio di istamina endogena; pertanto prima di sottoporre i pazienti a procedure diagnostiche o chirurgiche va considerato l’ effetto aggiuntivo di Ceplene (vedere paragrafo 4.4).
For Ceplene, no clinical data on exposed pregnancies are available.
Per Ceplene non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.
Animal studies showed reproductive toxicity but only at maternotoxic doses, and did not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see Section 5.3).
Gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva ma solo a dosi maternotossiche e non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, sviluppo embrionale/ fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere il paragrafo 5.3).
Ceplene in conjunction with IL-2 must not be used during pregnancy.
Ceplene in associazione con IL-2 non va usato in gravidanza.
It is unknown whether histamine is excreted in human breast milk.
Non è noto se l’ istamina venga escreta nel latte materno umano.
The excretion of histamine in milk has not been studied in animals, but at maternotoxic doses in rats, offspring showed slight toxicity during early lactation (see Section 5.3).
L’ escrezione dell’ istamina nel latte non è stata studiata sugli animali, tuttavia a dosi maternotossiche nella prole di ratto è stata evidenziata una lieve tossicità all’ inizio dell’ allattamento (vedere il paragrafo 5.3).
Ceplene in conjunction with IL-2 must not be used during breast-feeding.
Ceplene in associazione con IL-2 non va usato nelle donne che allattano al seno.
6 No clinical data are available on the effects of Ceplene on fertility.
Non sono disponibili dati clinici su eventuali effetti di Ceplene sulla fertilità.
Animal studies revealed no adverse effects on fertility apart from a slight reduction in implantations and viable foetuses (see section 5.3).
Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti avversi sulla fertilità, a parte una lieve riduzione degli impianti e dei feti vitali (vedere paragrafo 5.3).
Women of childbearing potential and sexually active men must use effective methods of contraception during treatment with Ceplene and IL-2.
Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento con Ceplene e IL-2.
Refer to the IL-2 SmPC for information on pregnancy and lactation with IL-2.
Per informazioni sulla gravidanza e l’ allattamento con IL-2 si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di IL-2.
Ceplene has minor or moderate influence on the ability to drive and use machines.
Ceplene altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchine.
Administration of Ceplene can cause hypotension and may result in dizziness, light-headedness and blurred vision.
La somministrazione di Ceplene può causare ipotensione e conseguenti capogiri, sensazione di testa vuota e visione offuscata.
Patients should not drive or operate machines for at least 1 hour after receiving Ceplene.
I pazienti non devono guidare o usare macchinari per almeno 1 ora dopo la somministrazione di Ceplene.
Acute Myeloid Leukaemia
Leucemia mieloide acuta
Adverse reactions were reported to be at least possibly related to IL-2 and Ceplene treatment in almost all patients in studies in acute myeloid leukaemia (AML).
In quasi tutti i pazienti inclusi in studi sulla leucemia mieloide acuta (AML) sono state segnalate reazioni avverse almeno possibilmente collegate al trattamento con IL-2 e Ceplene.
The most common adverse reactions experienced by 30% or more of patients receiving IL-2 and Ceplene (listed in descending order of frequency) were: flushing, headache, fatigue, injection site granuloma, pyrexia and injection site erythema.
Le reazioni avverse più comuni verificatesi in almeno il 30% dei pazienti trattati con IL-2 e Ceplene sono state (in elenco decrescente di frequenza): vampate, cefalea, affaticamento, granuloma nel sito di iniezione, piressia ed eritema nel sito di iniezione.
The adverse reactions occurring in at least 5% of patients considered at least possibly related to the treatment of low-dose IL-2 with Ceplene in AML studies (n=196 for the IL-2 and Ceplene treatment arm) are listed below by body system organ, class and frequency.
Le reazioni avverse che si manifestano in almeno il 5% dei pazienti e che sono considerate almeno possibilmente collegate al trattamento con IL-2 a basso dosaggio e Ceplene negli studi sulla AML (n=196 per il ramo di trattamento IL-2 più Ceplene) sono elencate di seguito in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10) and common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10).
Le frequenze sono classificate molto comuni (≥ 1/ 10) e comuni (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Blood and lymphatic system disorders Very common: eosinophilia, thrombocytopenia
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comuni: eosinofilia, trombocitopenia
Metabolism and nutrition disorders Common: anorexia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comuni: anoressia
Psychiatric disorders Common: insomnia
Disturbi psichiatrici Comuni: insonnia
Nervous system disorders Very common: headache, dizziness, dysgeusia
Patologie del sistema nervoso Molto comuni: cefalea, capogiri, disgeusia
Cardiac disorders Very common: tachycardia Common: palpitations
7 Patologie cardiache Molto comuni: tachicardia Comuni: palpitazioni
Vascular disorders Very common: flushing, hypotension
Patologie vascolari Molto comuni: vampate, ipotensione
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Very common: cough, dyspnoea Common: nasal congestion
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comuni: tosse, dispnea Comuni: congestione nasale
Common: vomiting, upper abdominal pain, dry mouth
Patologie gastrointestinali Molto comuni: nausea, dispepsia, diarrea Comuni: vomito, dolori dell’ addome superiore, secchezza delle fauci
7 Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: rash Common: erythema, increased sweating, night sweats, pruritus
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni: rash Comuni: eritema, aumento della sudorazione, sudorazione notturna, prurito
Musculoskeletal and connective tissue disorders Very common: arthralgia, myalgia Common: limb pain, back pain
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comuni: artralgia, mialgia Comuni: dolore agli arti, dorsalgia
General disorders and administration site conditions Very common: injection site granuloma, fatigue, pyrexia, injection site erythema, feeling hot, injection site reaction, injection site pruritus, influenza like illness, rigors, injection site inflammation, injection site pain Common: injection site urticaria, injection site bruising, injection site rash, injection site swelling, weakness, chest pain
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuni: granuloma nel sito di iniezione, affaticamento, piressia, eritema nel sito di iniezione, sensazione di calore, reazione nel sito di iniezione, prurito nel sito di iniezione, sindrome influenzale, tremore, infiammazione nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione Comuni: orticaria nel sito di iniezione, ecchimosi nel sito di iniezione, rash nel sito di iniezione, gonfiore nel sito di iniezione, debolezza, dolore toracico
Other oncology (advanced tumour) studies
Altri studi oncologici (tumore avanzato)
Ceplene and low dose IL-2 have been investigated in other clinical studies at different doses (1.0 mg histamine dihydrochloride twice a day) and with different dose regimens of low-dose IL-2 and interferon-alfa.
Ceplene e IL-2 a basso dosaggio sono stati oggetto di altri studi clinici a varie dosi (1,0 mg di istamina dicloridrato 2 volte al giorno) e con regimi posologici diversi di IL-2 a basso dosaggio e interferone- alfa.
The following adverse events, not listed above, were reported in at least 5% of patients and as at least possibly related to the study medicine:
I seguenti eventi avversi, non elencati in precedenza, sono stati segnalati in almeno il 5% dei pazienti e come almeno possibilmente collegati al farmaco di studio:
Blood and lymphatic system disorders Common: anaemia
Patologie del sistema emolinfopoietico Comuni: anemia
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common: dry skin
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni: pelle secca
Ear and labyrinth disorders Common: vertigo
Patologie dell’ orecchio e del labirinto Comuni: vertigini
Endocrine disorders Common: acquired hypothyroidism
Patologie endocrine Comuni: ipotiroidismo acquisito
Metabolism and nutrition disorders Very common: decreased appetite Common: dehydration
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comuni: diminuzione dell’ appetito Comuni: disidratazione
Psychiatric disorders Very common: anxiety Common: depression
Disturbi psichiatrici Molto comuni: ansia Comuni: depressione
Nervous system disorders Common: paraesthesia
8 Patologie del sistema nervoso Comuni: parestesia
Vascular disorders Common: hot flushes
Patologie vascolari Comuni: vampate di calore
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Common: wheezing
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comuni: sibilo
Gastrointestinal disorders Common: constipation, abdominal distention, stomatitis
Patologie gastrointestinali Comuni: stitichezza, distensione addominale, stomatite
General disorders and administration site conditions Very common: malaise, oedema peripheral, weight decreased
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuni: malessere, edema periferico, perdita ponderale Comuni: fibrosi nel sito di iniezione, dolore
Administration of Ceplene or IL-2 by rapid infusion or into vascular spaces, at higher doses than the approved ones, may exaggerate the adverse reactions associated with Ceplene.
La somministrazione di Ceplene o IL-2 tramite infusione rapida o in sede endovascolare e a dosi superiori a quelle raccomandate può amplificare gli eventi avversi associati a Ceplene.
Other cytokines and immunomodulators; ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: altre citochine e immunomodulatori; codice ATC:
Ceplene/ IL-2 is an immunotherapy which aims to induce immune-mediated destruction of residual myeloid leukaemic cells and thereby to prevent relapse of leukaemia.
L’ associazione di Ceplene/ IL-2 costituisce un’ immunoterapia avente l’ obiettivo di indurre una distruzione immuno-mediata delle cellule residue della leucemia mieloide e di prevenire in tal modo la recidivazione della leucemia.
The role of Ceplene is to protect lymphocytes, in particular NK cells and T cells, which are responsible for the immune- mediated destruction of residual leukaemic cells.
Ceplene ha la funzione di proteggere i linfociti, in particolare le cellule NK e T, responsabili della distruzione immuno-mediata delle cellule leucemiche residue.
The role of IL-2 is to promote the functions of NK cells and T cells by activating the anti-leukaemic properties of these cells and by expanding these cell populations by inducing cell cycle proliferation.
IL-2 ha la funzione di favorire le funzioni delle cellule NK e T attivando le proprietà antileucemiche di tali cellule e aumentando le popolazioni cellulari tramite induzione di proliferazione/ ciclo cellulare.
The mechanism by which Ceplene improves the anti- leukaemic function of lymphocytes in AML is not completely established; it is considered to be by inhibition of reactive oxygen species (ROS or “ oxygen free radicals”), which are synthesised by monocytes/ macrophages and granulocytes.
Il meccanismo tramite il quale Ceplene migliora la funzione antileucemica dei linfociti nell’ AML non è stato ancora completamente chiarito; si ritiene che esso funzioni per inibizione delle specie ossigeno- reattive (ROS o “ radicali liberi dell’ ossigeno”) che sono sintetizzate dai monociti/ macrofagi e dai granulociti.
ROS are known to limit the anti-leukaemic effects of lymphocyte activators such as IL-2, by triggering dysfunction and death by apoptosis in NK cells and T cells.
È noto che le ROS limitano gli effetti antileucemici degli attivatori dei linfociti, come IL- 2, provocando disfunzioni e morte per apoptosi nelle cellule NK e T.
Ceplene inhibits NAPDH oxidase which initiates the formation and release of ROS from phagocytes.
Ceplene inibisce la NAPDH- ossidasi che avvia la formazione e il rilascio delle ROS dai fagociti.
By inhibiting oxidase function and reducing ROS production, Ceplene protects IL-2- activated NK cells and T cells from oxygen free radical-induced inhibition and apoptosis.
Inibendo la funzione ossidasica e riducendo la produzione delle ROS, Ceplene protegge le cellule NK e T attivate da IL-2 dall’ inibizione e dall’ apoptosi indotta dai radicali liberi dell’ ossigeno.
The concomitant administration of Ceplene and IL-2 therefore aims to optimise the anti-leukaemic functions of NK cells and T cells.
La somministrazione concomitante di Ceplene e IL-2 punta pertanto ad ottimizzare le funzioni antileucemiche delle cellule NK e T.
There have been 2 clinical studies to evaluate the use of Ceplene in the maintenance of remission in adult AML patients.
Per valutare l’ uso di Ceplene nel mantenimento della remissione nei pazienti adulti con AML sono stati condotti 2 studi clinici.
Study AML-1 was exploratory, enrolling 39 AML patients in remission to determine the dose and feasibility of Ceplene administered together with IL-2.
Lo studio AML-1, di tipo esplorativo, ha interessato 39 pazienti con AML in remissione con l’ obiettivo di stabilire la dose di Ceplene e la fattibilità del trattamento in associazione a IL-2.
Results of this pilot study were used to design and implement a multi-national phase 3 trial.
I risultati di questo studio pilota sono stati utilizzati per disegnare e realizzare un trial di fase 3 plurinazionale.
The randomised phase 3 trial (0201) compared Ceplene+IL-2 treatment to no treatment in 261 patients in first remission (CR1) and in another 59 patients in subsequent remission after relapse (CR > 1).
Tale studio di fase 3 randomizzato (0201) ha confrontato il trattamento combinato Ceplene+IL-2 rispetto all’ assenza di trattamento su 261 pazienti in prima remissione (CR1) e su altri 59 pazienti in remissione successiva dopo recidiva (CR > 1).
For CR1 patients, the median duration of leukaemia-free survival increased from 291 days (9.7 months) to 450 days (15 months) after Ceplene/ IL-2 versus no maintenance treatment (ITT, p=0.01. n=261).
Per i pazienti CR1, la durata mediana della sopravvivenza libera da leucemia è aumentata da 291 giorni (9,7 mesi) a 450 giorni (15 mesi) dopo trattamento con Ceplene/ IL-2 rispetto ai pazienti senza trattamento di mantenimento (ITT,
The number of CR1 patients remaining leukaemia-free for 3 years was 40% after Ceplene+IL-2 versus 26% in patients not receiving this treatment (p=0.01).
La percentuale dei pazienti CR1 che sono rimasti liberi da leucemia per 3 anni è stata del 40% dopo trattamento con Ceplene+IL-2 rispetto al 26% dei pazienti non trattati (p=0,01).
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional circumstances”.
Questo medicinale è stato autorizzato in “ circostanze eccezionali”.
This means that due to the rarity of the disease it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Ciò significa che, data la rarità della malattia, non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
L’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Histamine is rapidly absorbed after subcutaneous injection.
L’ istamina viene assorbita rapidamente a seguito di iniezione sottocutanea.
Maximum plasma concentration is reached approximately 10 minutes after end of subcutaneous infusion.
La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta circa 10 minuti dopo il termine dell’ infusione sottocutanea.
Histamine concentrations and PK were highly variable across studies, as well as within the normal volunteer and patient groups.
Le concentrazioni dell’ istamina e la farmacocinetica sono risultate ampiamente variabili sia tra uno studio e l’ altro sia tra il gruppo di volontari normali e il gruppo dei pazienti.
Patients showed a higher degree of variability with respect to systemic exposure as compared to healthy subjects.
Nei pazienti si è osservato un grado di variabilità maggiore in rapporto all’ esposizione sistemica rispetto ai soggetti sani.
Histamine is eliminated by metabolism in kidney, liver and other tissues.
L’ istamina viene eliminata per via metabolica nei reni, nel fegato e in altri tessuti.
The main enzymes involved in the metabolism of histamine are HNMT (histamine-N-methyltransferase) and DAO (diamine
I principali enzimi coinvolti nel metabolismo dell’ istamina sono HNMT (istamina-N-metiltransferasi) e DAO (diammina-ossidasi).
The metabolites are mainly excreted in urine.
I metaboliti vengono escreti per lo più con l’ urina.
The mean half-life was 0.75 to 1.5 hours in patients.
L’ emivita media è risultata pari a 0,75-1,5 ore nei pazienti.
There are no significant effects of age or weight on the pharmacokinetic properties of histamine.
Età e peso non hanno effetti significativi sulle proprietà farmacocinetiche dell’ istamina.
Clearance of Ceplene is almost twice as high in females resulting in considerably lower systemic exposure than in males.
La clearance di Ceplene risulta quasi raddoppiata nella donna, il che comporta un’ esposizione sistemica notevolmente inferiore rispetto all’ uomo.
It is not known whether histamine crosses the placenta.
Non è noto se l’ istamina possa superare la barriera placentare.
Renal impairment The pharmacokinetics of histamine are similar in healthy volunteers with normal renal function compared to volunteers with mild, moderate, or severe renal impairment.
Compromissione della funzionalità renale La farmacocinetica dell’ istamina è simile nei volontari sani con funzionalità renale normale e nei volontari con compromissione renale lieve, moderata o severa.
In subjects with severe renal impairment, there were decreases in systolic and diastolic blood pressure at plasma histamine concentrations which caused no appreciable decrease in blood pressure in other subjects.
Nei soggetti con grave compromissione renale sono state osservate diminuzioni della pressione sistolica e diastolica in presenza di concentrazioni plasmatiche di istamina che, in altri soggetti, non hanno causato un calo pressorio apprezzabile.
Thus, subjects with severe renal impairment may be more sensitive to the blood pressure lowering effects of exogenously administered histamine than subjects with normal renal function or subjects with mild or moderate renal impairment.
Pertanto i soggetti con grave compromissione renale possono essere più sensibili agli effetti ipotensivi dell’ istamina somministrata per via esogena rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale o con compromissione renale lieve o moderata.
Although the degree of renal impairment has little effect on the PK disposition of histamine, caution should be used in the administration of histamine to patients with severe renal impairment.
Sebbene il grado di compromissione renale abbia scarso effetto sul profilo farmacocinetico dell’ istamina, la somministrazione dell’ istamina ai pazienti con compromissione renale severa va effettuata con cautela.
Hepatic impairment A study was performed to measure the PK of histamine in normal volunteers compared to patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment.
Compromissione della funzionalità epatica È stato condotto uno studio per misurare la farmacocinetica dell’ istamina nei volontari normali rispetto ai pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa.
There were no clinically significant differences in safety parameters or in pharmacodynamics.
Non sono emerse differenze clinicamente significative nei parametri di sicurezza o nella farmacocinetica.
Plasma histamine concentrations were highly variable and were considerably higher in the groups of patients with moderate or severe hepatic impairment (medians 10 and 5 times the normal volunteers respectively).
Le concentrazioni plasmatiche dell’ istamina sono risultate ampiamente variabili e notevolmente superiori nei gruppi di pazienti con compromissione epatica moderata o severa (mediane rispettivamente 10 e 5 volte superiori rispetto ai volontari normali).
Patients with all degrees of hepatic impairment may have tachycardia or hypotension for 30-60 minutes after Ceplene+IL-2 administration.
I pazienti con compromissione epatica, a prescindere dalla gravità, possono accusare tachicardia o ipotensione nei 30-60 minuti successivi alla somministrazione di Ceplene+IL-2.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of repeated-dose toxicity, local tolerance and genotoxicity.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’ uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, tolleranza localizzata e genotossicità.
Effects in non-clinical studies were observed only at exposures considered sufficiently in excess of the maximum human exposure, indicating little relevance to clinical use.
In studi non-clinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’ esposizione umana
No carcinogenicity studies have been performed on Ceplene.
Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità di Ceplene.
Histamine dihydrochloride was not teratogenic in rats or rabbits at doses resulting in several hundred- fold greater systemic exposures than the clinical exposure.
L’ istamina dicloridrato non è risultata teratogena nel ratto e nel coniglio a dosi corrispondenti ad un’ esposizione sistemica centinaia di volte superiore all’ esposizione clinica.
In female rats dosed before mating to gestation day 7, slightly reduced numbers of implantations and viable foetuses were found, but without any dose-response and within the range of historical control data.
Nelle femmine di ratto trattate da prima dell’ accoppiamento fino al 7° giorno di gestazione sono stati osservati numeri di impianti e di feti vitali leggermente inferiori, tuttavia senza una correlazione dose-risposta e all’ interno del range dei dati storici di controllo.
In the peri-post natal development study, high doses of histamine dihydrochloride caused maternal toxicity, and the offspring showed toxicity during lactation (fewer live pups at day 21 compared to lactation at day 4) but not after weaning.
Nello studio sullo sviluppo perinatale/ postnatale, dosi elevate di istamina dicloridrato hanno causato tossicità nella madre; nella prole si è avuta tossicità durante l’ allattamento (il numero di cuccioli vivi al 21° giorno era inferiore rispetto al 4° giorno di allattamento) ma non dopo lo svezzamento.
Sodium chloride Sodium hydroxide (for pH adjustment) Hydrochloric acid (for pH adjustment) Water for injections
Sodio cloruro Sodio Idrossido (per la regolazione del pH) Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili
10 In the absence of compatibility studies this medicinal product should not be mixed with other medicinal products, diluents or infusion solutions.
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, diluenti o soluzioni per infusione.
Unopened vials:
Fiale chiuse:
2 ml type I glass vial, with bromobutyl rubber stopper and flip-off aluminium over seal, containing 0.5 ml of solution (0.70 ml including overfill).
Fiala in vetro di tipo I da 2 ml, con tappo in gomma di bromobutile ricoperto da un sigillo in alluminio a strappo, contenente 0,5 ml di soluzione (0,70 ml compreso sovrariempimento).
Each carton contains 14 vials.
Ciascuna scatola contiene 14 fiale.
6.6 Special precaution for disposal and other handling
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
The vials contain 0.5 ml of solution (0.70 ml including overfill) to facilitate the dose extraction of a single 0.5 ml dose.
I fiala contiene 0,5 ml di soluzione (0,70 ml compreso sovrariempimento) per agevolare l’ estrazione della dose singola da 0,5 ml.
Patients are provided with capped polypropylene syringes and instructed to extract 0.5 ml of solution into the syringe.
Ai pazienti vengono fornite siringhe in polipropilene con cappuccio e le istruzioni per aspirare 0,5 ml di soluzione nella siringa.
The solution should be visually inspected for particulate matter and discolouration prior to administration.
Prima della somministrazione la soluzione va controllata visivamente per l’ eventuale presenza di particolato e fenomeni di scolorimento.
The solution must be clear and colourless.
La soluzione deve essere limpida e incolore.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
EpiCept GmbH Goethestrasse 4 D-80336 München Germany
EpiCept GmbH Goethestrasse 4 D-80336 München Germania
11 ANNEX II
12 ALLEGATO II
SPECIFIC OBLIGATIONS TO BE FULFILLED BY THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
OBBLIGHI SPECIFICI CHE DEVONO ESSERE ASSOLTI DAL TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
Catalent UK Packaging Ltd Lancaster Way, Wingates Industrial Park Westhoughton, Bolton Lancashire, BL5 3XX United Kingdom
Catalent UK Packaging Ltd Lancaster Way, Wingates Industrial Park Westhoughton, Bolton Lancashire, BL5 3XX Regno Unito
Summary of Product Characteristics, section 4.2).
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere l’ allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 3.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema di farmacovigilanza Il titolare della autorizzazione all' immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 3.0 presentata nel Modulo 1.8.1 della domanda di autorizzazione all' immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 3.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di Gestione del Rischio (Risk Management Plan, RMP) Il titolare dell’ autorizzazione all' immissione in commercio si impegna ad effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel piano di farmacovigilanza, come concordato nella versione 3.0 del RMP incluso nel Modulo 1.8.2 della domanda di autorizzazione all' immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento del RMP approvato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).
In addition, an updated RMP should be submitted • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
Inoltre, il RMP aggiornato deve essere presentato: • quando si ricevono nuove informazioni che possano avere impatto sulle specifiche di sicurezza, sul piano di farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio in vigore • entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio) • su richiesta dell' EMEA.
Clinical aspects:
Aspetti clinici
Clinical Study to evaluate the Biomarkers and Pharmacologic Endpoints of Ceplene plus low dose Interleukin-2 in approximately 100 Adult Patients stratified by age greater or less than 60 years with Acute Myeloid Leukemia in First Complete Remission (CR), with well characterized Morphologic, Cytogenetic and Molecular profiles (First Patient In Q2, 2009 Final Study Results Q4, 2011)
Studio clinico per la valutazione dei biomarcatori e degli endpoint farmacologici di Ceplene in associazione con interleuchina-2 a basso dosaggio su circa 100 pazienti adulti stratificati per età maggiore o inferiore ad anni 60 con leucemia mieloide acuta in prima remissione completa (CR), con profili morfologici, citogenetici e molecolari ben caratterizzati (primo paziente nel 2° trimestre del 2009, risultati finali dello studio nel 4° trimestre del 2011).
(First Patient In Q3, 2009 Final Study Results Q2, 2012)
Studio clinico per la valutazione della malattia minima residua (MRD) per valutare l’ attività antileucemica di Ceplene in associazione con interleuchina-2 a basso dosaggio su circa 150 pazienti adulti stratificati per età maggiore o minore di anni 60 con leucemia mieloide acuta in prima remissione completa (primo paziente nel 3° trimestre del 2009, risultati finali dello studio nel 2° trimestre del 2012).
Determine the feasibility of conducting, in conjunction with collaborative groups in Europe and/ or the United States, a Multicenter Randomized Open-Label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ceplene plus Interleukin-2 to be determined in approximately 350 adult Patients (stratified by age greater or less than 60 years) with Acute Myeloid Leukemia in First Complete Remission by Q3, 2009.
Determinazione della fattibilità di uno studio in aperto, randomizzato e multicentrico, condotto in collaborazione con gruppi europei e/ o statunitensi, atto a valutare la sicurezza e l’ efficacia di Ceplene in associazione con interleuchina-2 da determinarsi in circa 350 pazienti adulti (stratificati per età maggiore o minore di anni 60) con leucemia mieloide acuta in prima remissione completa entro il 3° trimestre del 2009.
If this study design is feasible and agreed to by the CHMP, EpiCept commits to conduct the study and to aim for a start of recruitment within 1 year of agreement on protocol synopsis and recruitment of 10 patients/ month.
Qualora il disegno di tale studio risultasse fattibile e fosse approvato dal CHMP, la EpiCept si impegna a condurre lo studio e a programmare l’ inizio del reclutamento entro 1 anno dall’ approvazione della sinossi del protocollo al ritmo di 10 pazienti reclutati al mese.
15 A.
15 ALLEGATO III
16 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
ETICHETTATURA
Outer carton
Scatola esterna di cartone
Ceplene 0.5 mg/ 0.5 ml solution for injection Histamine dihydrochloride
Ceplene 0,5 mg/ 0,5 ml soluzione iniettabile Istamina dicloridrato
0.5 ml of solution contains 0.5 mg histamine dihydrochloride.
0,5 ml di soluzione contengono 0,5 mg di istamina dicloridrato.
Sodium chloride, water for injections, and sodium hydroxide and/ or hydrochloric acid to adjust the pH.
Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili, sodio idrossido e/ o acido cloridrico per la regolazione del pH.
Solution for injection 14 x 2 ml glass vials Each vial contains one 0.5 ml dose.
Soluzione iniettabile 14 fiale in vetro da 2 ml ciascuna Ciascuna fiala contiene una dose da 0,5 ml.
Subcutaneous use only.
Uso sottocutaneo.
Inject slowly over 5-15 minutes.
Iniettare lentamente nell’ arco di 5-15 minuti.
17 Do not freeze.
18 Non congelare.
18 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
19 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
Vial
Fiala
Ceplene 0.5 mg/ 0.5 ml solution for injection Histamine dihydrochloride Subcutaneous use only.
Ceplene 0,5 mg/ 0,5 ml soluzione iniettabile Istamina dicloridrato Solo per uso sottocutaneo.
Each vial contains one 0.5 ml dose
Ciascuna fiala contiene una dose da 0,5 ml
20 PACKAGE LEAFLET:
FOGLIO ILLUSTRATIVO
It may harm them, even if their symptoms are the same as yours. • If any of the side effects become serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
Infatti, per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi. • Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.
What Ceplene is and what it is used for 2.
Che cos’ è Ceplene e a che cosa serve 2.
Before you use Ceplene 3.
Prima di usare Ceplene 3.
How to use Ceplene 4.
Come usare Ceplene 4.
How to store Ceplene 6.
Come conservare Ceplene 6.
Further information, instructions for self-injection of Ceplene
Altre informazioni, istruzioni per l’ autoiniezione di Ceplene
WHAT CEPLENE IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS’ È CEPLENE E A CHE COSA SERVE
These medicines help the body’ s immune system fight diseases like cancer by improving the immune system ’ s natural role in fighting disease.
Che cos’ è Ceplene Ceplene appartiene ad una classe di farmaci detti immunomodulatori, che aiutano il sistema immunitario dell’ organismo a combattere malattie come il cancro migliorando la sua naturale funzione nella lotta contro le malattie.
The active substance in Ceplene is histamine dihydrochloride; it is identical to a naturally occurring substance in the body.
Il principio attivo contenuto in Ceplene è l’ istamina dicloridrato, che è identica ad una sostanza naturalmente presente nell’ organismo.
It is used together with low doses of interleukin-2 (IL-2), another medicine which helps the immune system to fight diseases like cancer.
Ceplene viene usato in associazione con dosi ridotte di interleuchina-2 (IL-2), un altro farmaco che aiuta il sistema immunitario a combattere malattie come il cancro.
It is used to maintain the remission (the period during which the disease is less severe or not detectable).
A che cosa serve Ceplene Ceplene viene usato, in associazione con IL-2, per trattare un tipo particolare di leucemia, la leucemia mieloide acuta (AML), e serve per mantenere la remissione (ovvero il periodo durante il quale la malattia è meno grave o non rilevabile).
As your doctor has discussed with you, acute myeloid leukaemia is a cancer of blood forming cells in the bone marrow.
Come illustratole dal medico, la leucemia mieloide acuta è un cancro del sangue che produce cellule nel midollo osseo.
Ceplene with IL-2 will help your immune system attack any remaining cancer cells after a previous cancer treatment.
L’ associazione di Ceplene e IL-2 aiuta il suo sistema immunitario ad attaccare le eventuali cellule cancerose rimaste dopo il precedente trattamento antitumorale.
During your treatment, you will always use IL-2 AND Ceplene.
Nel corso del trattamento dovrà usare sempre SIA IL-2 SIA Ceplene.
Ask your doctor if you have any questions about Ceplene or IL-2.
Per qualsiasi chiarimento in merito a Ceplene o IL-2, si rivolga al medico.
BEFORE YOU USE CEPLENE
PRIMA DI USARE CEPLENE
Do NOT use Ceplene • If you are allergic (hypersensitive) to histamine or any of the other ingredients of Ceplene. • If you have severe heart problems. • If you are receiving one of the following medicines:
NON usi Ceplene • Se è allergico (ipersensibile) all’ istamina o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Ceplene. • Se soffre di gravi problemi cardiaci. • Se sta assumendo uno dei seguenti medicinali:
They are used to inhibit activity of
- Steroidi come prednisone e desametasone, usati per inibire l’ attività del sistema
the immune system (immunosuppressant) and to reduce inflammation.
immunitario (immunosoppressori) e ridurre l’ infiammazione.
- Clonidine, a medicine used to reduce high blood pressure.
- Clonidina, farmaco usato per abbassare la pressione.
- H2 blockers such as cimetidine, ranitidine, famotidine or nizatidine which are used to
- H2-bloccanti come cimetidina, ranitidina, famotidina o nizatidina, usati per curare le