qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Concomitant administration may reduce the efficacy of nelarabine and/ or change the adverse event profile of either active substance.
La somministrazione concomitante può ridurre l' efficacia della nelarabina e/ o modificare il profilo degli eventi avversi di entrambi i principi attivi.
There are no adequate data from the use of nelarabine in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’ uso di nelarabina in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity including malformations (see section 5.3).
Studi nell' animale hanno mostrato tossicità riproduttiva, incluse malformazioni (vedere paragrafo 5.3).
The potential risk in humans is unknown, however, exposure during pregnancy will likely lead to anomalies and malformations of the foetus.
Il rischio potenziale per l' uomo non è noto, tuttavia l' esposizione durante la gravidanza probabilmente comporterà anomalie e malformazioni del feto.
Nelarabine should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
La nelarabina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.
If a patient becomes pregnant during treatment with nelarabine, they should be informed of the possible risk to the foetus.
Se le pazienti iniziano una gravidanza durante il trattamento con nelarabina, devono essere informate riguardo il possibile rischio per il feto.
Both sexually active men and women should use effective methods of contraception during treatment and for at least three months following cessation of treatment.
Uomini e donne sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci, durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo la cessazione del trattamento.
The effect of nelarabine on fertility in humans is unknown.
Non è noto l' effetto di nelarabina sulla fertilità nell' uomo.
Based on the pharmacological action of the compound, undesirable effects on fertility are possible.
Sono possibili, in base all' azione farmacologica del prodotto, effetti indesiderati relativi alla fertilità.
Family planning should be discussed with patients as appropriate.
La pianificazione delle nascite deve essere adeguatamente discussa con i pazienti.
It is unknown whether nelarabine or its metabolites are excreted in human breast milk.
Non è noto se nelarabina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.
The excretion of nelarabine in milk has not been studied in animals.
L' escrezione di nelarabina nel latte non è stata studiata nell' animale.
However, because of the potential for serious adverse reactions in infants, breastfeeding should be discontinued.
Tuttavia, a causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei bambini, l' allattamento al seno deve essere interrotto.
Patients treated with nelarabine are potentially at risk of suffering from somnolence during and for several days after treatment.
I pazienti trattati con nelarabina sono potenzialmente a rischio di sonnolenza durante il trattamento e per diversi giorni dopo il trattamento.
Patients must be cautioned that somnolence can affect performance of skilled tasks, such as driving.
I pazienti devono essere avvertiti che la sonnolenza può influire sull' esecuzione di attività che richiedono abilità, come guidare veicoli.
Clinical trial data
Dati da studi clinici
Pivotal clinical trial data
Dati dagli studi clinici principali
The safety profile from pivotal clinical trials at the recommended doses of nelarabine in adults (1,500 mg/ m2) and children (650 mg/ m2) is based on data from 103 adults and 84 paediatric patients respectively.
5 Il profilo di sicurezza ricavabile dagli studi clinici principali condotti con le dosi raccomandate di nelarabina in adulti (1.500 mg/ m2) e bambini (650 mg/ m2) si basa su dati relativi a 103 adulti e 84 pazienti pediatrici, rispettivamente.
The most frequently occurring adverse events were fatigue; gastrointestinal disorders; haematological disorders; respiratory disorders; nervous system disorders; and pyrexia.
Gli eventi avversi più frequenti sono stati stanchezza, disturbi gastrointestinali, disturbi ematologici, disturbi respiratori, disturbi del sistema nervoso e piressia.
Neurotoxicity is the dose limiting toxicity associated with nelarabine therapy (see section 4.4).
La neurotossicità è risultata la tossicità dose-limitante associata alla terapia con nelarabina (vedere paragrafo 4.4).
The following convention has been utilised for the classification of frequency:
La convenzione seguente è stata utilizzata per la classificazione della frequenza:
Very common (≥ 1/ 10), Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), Uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), Rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000) and Very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data)
Molto comune (≥ 1/ 10), Comune (da ≥ 1/ 100 a < 1/ 10), Non comune (da ≥ 1/ 1.000 a < 1/ 100), Raro (da ≥ 1/ 10.000 a < 1/ 1.000), Molto raro (< 1/ 10.000), non nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili).
MedDRA Preferred Term(s) Infections and infestations
Termini definiti secondo MedDRA Infezioni ed infestazioni
Adults (1,500 mg/ m2) N=103 (%)
Adulti (1.500 mg/ m2) N=103 (%)
Children (650 mg/ m2) N=84 (%)
Bambini (650 mg/ m2) N=84 (%)
5 MedDRA Preferred Term(s) Infection (including but not limited to; sepsis, bacteraemia, pneumonia, fungal infection)
Nella popolazione adulta, vi è stato un solo ulteriore referto bioptico che confermava una leucoencefalopatia multifocale progressiva.
There was a single additional report of biopsy confirmed progressive multifocal leukoencephalopathy in the adult population.
Vi sono state segnalazioni di infezioni opportunistiche a volte fatali in pazienti in terapia con nelarabina.
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps) Tumour lysis syndrome (see also Data from compassionate use programme and non-pivotal studies)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Sindrome da lisi tumorale (vedere anche Dati dal programma di uso compassionevole e da studi non principali)
Blood and lymphatic system disorders Febrile neutropenia Neutropenia Leukopenia Thrombocytopenia Anaemia
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia febbrile Neutropenia Leucopenia Trombocitopenia Anemia
12 (12) Very common:
12 (12) Molto comune:
83(81) Common:
83 (81) Comune:
3 (3) Very common:
3 (3) Molto comune:
89 (86) Very common:
89 (86) Molto comune:
1(1) Very common:
1 (1) Molto comune:
79 (94) Very common:
79 (94) Molto comune:
32 (38) Very common:
32 (38) Molto comune:
74 (88) Very common:
74 (88) Molto comune:
Hypoglycaemia Hypocalcaemia Hypomagnesaemia Hypokalaemia Anorexia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia Ipocalcemia Ipomagnesemia Ipopotassiemia Anoressia
N/ A Common:
Non pertinente Comune:
3 (3) Common:
3 (3) Comune:
4 (4) Common:
4 (4) Comune:
5 (6) Common:
5 (6) Comune:
7 (8) Common:
7 (8) Comune:
5 (6) Very common:
5 (6) Molto comune:
9 (11) N/ A
9 (11) Non pertinente
Psychiatric disorders Confusional state
Disturbi psichiatrici
Nervous system disorders
Bambini (650 mg/ m2) N=84 (%)
Seizures (including convulsions, Common:
Crisi epilettiche (compresi convulsioni, convulsioni da grande male, stato di male epilettico)
Amnesia Common:
Comune:
3 (3) Somnolence Very common:
3 (3) Molto comune:
24 (23) Peripheral neurological Very common:
24 (23) Molto comune:
6 (7) Very common:
6 (7) Molto comune:
Hypoesthesia Very common:
Molto comune:
18 (17) Paresthesia Very common:
18 (17) Molto comune:
15 (15)
15 (15) Comune:
9 (9) Common:
9 (9) Comune:
2 (2) Common:
2 (2) Comune:
5 (5) Very common:
5 (5) Molto comune:
22 (21) Very common:
22 (21) Molto comune:
15 (15) Common:
15 (15) Comune:
2 (2) N/ A Common:
2 (2) Non pertinente Comune:
3 (4) N/ A Very common:
3 (4) Non pertinente Molto comune:
14 (17) N/ A
14 (17) Non pertinente
There have also been reports of events associated with demyelination and ascending peripheral neuropathies similar in appearance to Guillain-Barré syndrome.
Sono stati anche segnalati casi associati a demielinizzazione e neuropatie periferiche ascendenti simili alla sindrome di Guillain-Barré.
One subject in the paediatric group had a fatal neurological event of status epilepticus.
Un soggetto del gruppo pediatrico ha avuto un evento neurologico di stato di male epilettico ad esito fatale.
Eye disorders Blurred vision
Patologie dell' occhio Visione confusa
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Pleural effusion Wheezing Dyspnea Cough
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Versamento pleurico Sibili respiratori Dispnea Tosse
10 (10) Common:
10 (10) Comune:
21 (20) Very common:
21 (20) Molto comune:
N/ A N/ A N/ A N/ A
Non pertinente Non pertinente Non pertinente Non pertinente
Diarrhoea Stomatitis Vomiting Abdominal pain Constipation Nausea
Diarrea Stomatite Vomito Dolore addominale
23 (22) Common:
23 (22) Comune:
8 (8) Very common:
8 (8) Molto comune:
1 (1) Common:
1 (1) Comune:
8 (10) N/ A Common:
8 (10) Non pertinente
Hepatobiliary disorders Hyperbilirubinaemia Transaminases increased Aspartate aminotransferase increased
Iperbilirubinemia Aumento delle transaminasi Aumento della aspartato aminotransferasi
3 (3) N/ A Common:
3 (3) Non pertinente Comune:
8 (10) Very common:
8 (10) Molto comune:
10(12) N/ A
10 (12) Non pertinente
Musculoskeletal and connective tissue disorders Muscle weakness Myalgia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Debolezza muscolare Mialgia Artralgia Lombalgia Dolore alle estremità
13 (13)
13 (13) Comune:
8 (8) Common:
8 (8) Comune:
Common:
Non pertinente Non pertinente Comune:
1 (1) N/ A Common:
1 (1) Non pertinente Comune:
Blood creatinine increased
Aumento della creatinina ematica
General disorders and administrative site conditions Oedema Gait abnormal Oedema peripheral Pyrexia Pain Fatigue Asthenia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema Anomalie dell' andatura Edema periferico Piressia Dolore Stanchezza Astenia
11 (11) Common:
11 (11) Comune:
6 (6) Very common:
6 (6) Molto comune:
15 (15) Very common:
15 (15) Molto comune:
24 (23) Very common:
24 (23) Molto comune:
11 (11) Very common:
11 (11) Molto comune:
51 (50) Very common:
51 (50) Molto comune:
N/ A N/ A N/ A Common:
Non pertinente Non pertinente Non pertinente Comune:
Data from NCI studies/ compassionate use programme and phase I studies
Dati da studi/ programma di uso compassionevole del National Cancer Institute e da studi di Fase I
In addition to the adverse reactions seen in the pivotal clinical trials, there are also data from 875 patients from NCI studies/ compassionate use programme (694 patients) and Phase I (181 patients) studies of nelarabine.
Oltre alle reazioni avverse osservate negli studi clinici principali, vi sono anche dati relativi a 875 pazienti compresi in studi/ programma di uso compassionevole del National Cancer Institute (694 pazienti) e da studi di Fase I con nelarabina (181 pazienti).
The following additional adverse reactions were seen:
Sono state osservate le seguenti reazioni avverse:
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Tumour lysis syndrome – 7 cases (see sections 4.2 and 4.4)
Sindrome da lisi tumorale - 7 casi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)
Nelarabine has been administered in clinical trials up to a dose of 75 mg/ kg (approximately 2,250 mg/ m2) daily for 5 days to a paediatric patient, up to a dose of 60 mg/ kg (approximately 2,400 mg/ m2) daily for 5 days to 5 adult patients and up to 2,900 mg/ m2 in a further 2 adults on days 1, 3 and 5.
La nelarabina è stata somministrata in studi clinici fino a dosi di 75 mg/ kg (circa 2.250 mg/ m2) al giorno per 5 giorni in un paziente pediatrico, fino a dosi di 60 mg/ kg (circa 2.400 mg/ m2) al giorno per 5 giorni in 5 pazienti adulti e fino a 2.900 mg/ m2 in altri 2 adulti nei giorni 1, 3 e 5.
Symptoms and signs
Sintomi e segni
It is likely that nelarabine overdose would result in severe neurotoxicity (possibly including paralysis, coma), myelosuppression and potentially death.
E 'probabile che il sovradosaggio di nelarabina causi neurotossicità grave (che può includere paralisi, coma), mielosoppressione e potenzialmente morte.
At a dose of 2200 mg/ m2 given on days 1, 3 and 5 every 21 days, 2 patients developed a significant grade 3 ascending sensory neuropathy.
Alla dose di 2200 mg/ m2 somministrati ai giorni 1, 3 e 5 ogni 21 giorni, 2 pazienti hanno sviluppato una significativa neuropatia sensoria ascendente di grado 3.
MRI evaluations of the 2 patients demonstrated findings consistent with a demyelinating process in the cervical spine.
La valutazione con la risonanza magnetica (MRI) dei 2 pazienti ha dato risultati compatibili con un processo di demielinizzazione a livello della colonna vertebrale cervicale.
8 There is no known antidote for nelarabine overdose.
Non è noto alcun antidoto per il sovradosaggio di nelarabina.
Supportive care consistent with good clinical practice should be provided.
Deve essere fornita la terapia di supporto compatibile con la buona pratica clinica.
Antineoplastic agents, antimetabolites, purine analogues, ATC code:
Agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della purina, codice ATC:
Nelarabine is a pro-drug of the deoxyguanosine analogue ara-G.
La nelarabina è un pro-farmaco dell' ara-G, analogo della deossiguanosina.
Nelarabine is rapidly demethylated by adenosine deaminase (ADA) to ara-G and then phosphorylated intracellularly by deoxyguanosine kinase and deoxycytidine kinase to its 5’ -monophosphate metabolite.
La nelarabina è rapidamente demetilata dalla adenosin deaminasi (ADA) ad ara-G e poi fosforilata intracellularmente dalla deossiguanosina kinasi e dalla deossicitidina kinasi al suo metabolita 5’ -monofosfato.
The monophosphate metabolite is subsequently converted to the active 5’ -triphosphate form, ara-GTP.
Il metabolita monofosfato è successivamente trasformato nella forma attiva 5’ -trifosfato, ara-GTP.
Accumulation of ara-GTP in leukaemic blasts allows for preferential incorporation of ara-GTP into deoxyribonucleic acid (DNA) leading to inhibition of DNA synthesis.
L' accumulo di ara-GTP nei blasti leucemici consente la incorporazione preferenziale di ara-GTP nell' acido desossiribonucleico (DNA), che porta alla inibizione della sintesi del DNA.
This results in cell death.
Questo comporta la morte cellulare.
Other mechanisms may contribute to the cytotoxic effects of nelarabine.
Altri meccanismi possono contribuire agli effetti citotossici di nelarabina.
In vitro, T-cells are more sensitive than B-cells to the cytotoxic effects of nelarabine.
In vitro, le cellule T sono più sensibili delle cellule B agli effetti citotossici della nelarabina.
Adult studies
Studi negli adulti
In an open-label study carried out by the Cancer and Leukaemia Group B and the Southwest Oncology Group, the safety and efficacy of nelarabine were evaluated in 39 adults with T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) or lymphoblastic lymphoma (T-LBL).
9 In uno studio in aperto condotto dal Cancer and Leukaemia Group B e dal Southwest Oncology Group, sono state valutate la sicurezza e l' efficacia di nelarabina in 39 adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) o linfoma linfoblastico (T-LBL).
Twenty– eight of the 39 adults had relapsed or were refractory to at least two prior induction regimens and aged between 16 to 65 years of age (mean 34 years).
Ventotto dei 39 adulti avevano avuto recidive o erano refrattari ad almeno due precedenti regimi di induzione e avevano un' età compresa tra 16 e 65 anni (media 34 anni).
Nelarabine at a dose of 1500 mg/ m2/ day was administered intravenously over two hours on days 1, 3 and 5 of a 21 day cycle.
Nelarabina è stata somministrata alla dose di 1500 mg/ m2 al giorno per via endovenosa, per la durata di due ore, nei giorni 1, 3 e 5 di un ciclo di 21 giorni.
Five of the 28 patients (18%) [95% CI:
Cinque dei 28 pazienti (18%) [95% IC:
6 %— 37%] treated with nelarabine achieved a complete response (bone marrow blast counts ≤ 5%, no other evidence of disease, and full recovery of peripheral blood counts).
6%-37%] trattati con nelarabina hanno ottenuto una risposta completa (conta dei blasti nel midollo osseo ≤ 5%, nessuna altra evidenza di malattia, e pieno recupero della conta ematica periferica).
A total of 6 patients (21%) [95% CI:
Un totale di 6 pazienti (21%) [95% IC:
8 %– 41%] achieved a complete response with or without haematological recovery.
8%-41%] ha ottenuto una risposta completa con o senza recupero ematologico.
Time to complete response in both classifications of response ranged from 2.9 to 11.7 weeks.
Il tempo per raggiungere una risposta completa in entrambi i tipi di risposta era compreso tra 2.9 e 11.7 settimane.
Duration of response (in both classifications of response (n=5) ranged between 15 and 195+ weeks.
La durata della risposta (in entrambi i tipi di risposta (n=5) era compreso tra 15 e 195+ settimane.
Median overall survival was 20.6 weeks [95% CI:
La mediana della sopravvivenza complessiva era di 20.6 settimane [95% IC:
10.4– 36.4].
10.4– 36.4].
Survival at one year was 29% [95% CI:
La sopravvivenza a un anno è stata del 29% [95% IC:
12 %– 45%].
12%-45%].
Paediatric studies
Studi in pediatria
In an open-label, multicenter study carried out by Childrens Oncology Group, nelarabine was administered intravenously over 1 hour for 5 days to 151 patients ≤ 21 years of age, 149 of whom had relapsed or refractory T-cell acute lymphoblastic leukaemia (T-ALL) or T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL).
In uno studio in aperto, multicentrico condotto dal Childrens Oncology Group, la nelarabina è stata somministrata per via endovenosa, per la durata di 1 ora, per 5 giorni a 151 pazienti di età ≤ 21 anni, 149 dei quali affetti da leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) o da linfoma linfoblastico a cellule T (LBL), refrattari o recidivati.
Eighty-four (84) patients, 39 of whom had received two or more prior induction regimens and 31 whom had received one prior induction regimen, were treated with 650 mg/ m2/ day of nelarabine administered intravenously over 1 hour daily for 5 consecutive days repeated every 21 days.
Ottantaquattro (84) pazienti, 39 dei quali avevano ricevuto in precedenza due o più regimi di induzione e 31 dei quali avevano ricevuto in precedenza un regime di induzione, sono stati trattati con 650 mg/ m2 al giorno di nelarabina somministrata per via endovenosa, per la durata di 1 ora, giornalmente per 5 giorni consecutivi, ripetuti ogni 21 giorni.
Of the 39 patients who had received two or more prior induction regimens, 5 (13%) [95% CI:
Dei 39 pazienti che avevano ricevuto in precedenza due o più regimi di induzione, 5 (13%) [95% IC:
4 %– 27%] achieved a complete response (bone marrow blast counts ≤ 5%, no other evidence of disease, and full recovery of peripheral blood counts) and 9 (23%) [95% CI:
4%-27%] hanno ottenuto una risposta completa (conta dei blasti nel midollo osseo ≤ 5%, nessuna altra evidenza di malattia, e pieno recupero della conta ematica periferica) e 9 (23%) [95% IC:
11 %– 39%] achieved complete responses with or without full haematological recovery.
11%-39%] hanno ottenuto una risposta completa con o senza recupero ematologico completo.
Duration of response in both classifications of response ranged between 4.7 and 36.4 weeks and median overall survival was 13.1 weeks [95% CI:
La durata della risposta in entrambi i tipi di risposta era compresa tra 4.7 e 36.4 settimane e la mediana della sopravvivenza complessiva è stata di 13.1 settimane [95% IC:
8.7– 17.4] and survival at one year was 14% [95% CI:
8.7-17.4] e la sopravvivenza a un anno è stata del 14% [95% IC:
3 %– 26%].
3%-26%].
9 Thirteen (42%) of the 31 patients treated with one prior induction regimen achieved a complete response overall.
Tredici (42%) dei 31 pazienti trattati in precedenza con un regime di induzione hanno ottenuto una risposta complessiva completa.
Nine of these 31 patients failed to respond to prior induction (refractory patients).
Nove di questi 31 pazienti non hanno risposto alla induzione precedente (pazienti refrattari).
Four (44%) of the nine refractory patients experienced a complete response to nelarabine.
Quattro (44%) dei nove pazienti refrattari presentavano una risposta completa alla nelarabina.
The monophosphate metabolite is subsequently converted to the active 5’ -triphosphate from, ara-GTP.
Il metabolita monofosfato è successivamente trasformato nella forma attiva 5’ -trifosfato, ara-GTP.
In a cross-study analysis using data from four Phase I studies, the pharmacokinetics of nelarabine and ara-G were characterized in patients aged less than 18 years and adult patients with refractory leukaemia or lymphoma.
10 In un' analisi trasversale dei dati di quattro studi di Fase I, la farmacocinetica di nelarabina e di ara-G è stata definita in pazienti di età inferiore ai 18 anni e in pazienti adulti con leucemia refrattaria o linfoma.
Plasma ara-G Cmax values generally occurred at the end of the nelarabine infusion and were generally higher than nelarabine Cmax values, suggesting rapid and extensive conversion of nelarabine to ara-G.
I valori plasmatici di Cmax di ara-G si presentavano generalmente alla fine dell' infusione di nelarabina ed erano generalmente più alti dei valori di Cmax di nelarabina, indicando una rapida ed estensiva conversione di nelarabina ad ara-G.
After infusion of 1,500 mg/ m2 nelarabine over two hours in adult patients, mean (%CV) plasma nelarabine Cmax and AUCinf values were 13.9 µM (81%) and 13.5 µM. h (56%) respectively.
A seguito dell' infusione di 1.500 mg/ m2 di nelarabina nel corso di due ore in pazienti adulti, la media (%CV) della Cmax plasmatica di nelarabina e i valori di AUCinf sono stati di 13.9 µM (81%) e 13.5 µM. h (56%) rispettivamente.
Mean plasma ara-G Cmax and AUCinf values were 115 µM (16%) and 571 µM. h (30%), respectively.
La media della Cmax di ara-G ed i valori di AUCinf nel plasma sono stati 115 µM (16%) e 571 µM. h (30%), rispettivamente.
Intracellular Cmax for ara-GTP appeared within 3 to 25 hours on day 1.
La Cmax intracellulare per ara-GTP compariva entro 3 - 25 ore al giorno 1.
Mean (%CV) intracellular ara-GTP Cmax and AUC values were 95.6 µM (139%) and 2214 µM. h (263%) at this dose.
La media (%CV) della Cmax intracellulare di ara-GTP e i valori di AUC erano a questa dose 95.6 µM (139%) e 2214 µM. h (263%).
After infusion of 400 or 650 mg/ m2 nelarabine over one hour in 6 paediatric patients, mean (%CV) plasma nelarabine Cmax and AUCinf values, adjusted to a 650 mg/ m2 dose, were 45.0 µM (40%) and 38.0 µM. h (39%), respectively.
A seguito dell' infusione di 400 o 650 mg/ m2 di nelarabina per la durata di un' ora in 6 pazienti pediatrici, la media (%CV) della Cmax di nelarabina e dei valori di AUCinf nel plasma, aggiustati ad una dose di 650 mg/ m2, era di 45.0 µM (40%) e 38.0 µM. h (39%), rispettivamente.
Mean plasma ara-G Cmax and AUCinf values were 60.1 µM (17%) and 212 µM. h (18%), respectively.
La media della Cmax di ara-G ed i valori di AUCinf nel plasma sono stati 60.1 µM (17%) e 212 µM. h (18%), rispettivamente.
Nelarabine and ara-G are extensively distributed throughout the body based on combined Phase I pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2.
Sulla base di dati combinati di farmacocinetica di Fase I con dosi di nelarabina da 104 a 2.900 mg/ m2, nelarabina ed ara-G sono distribuite nell' organismo in modo estensivo.
Specifically, for nelarabine, mean (%CV) VSS values were 115 l/ m2 (159%) and 89.4 l/ m2 (278%) in adult and paediatric patients, respectively.
In modo specifico per nelarabina, la media (%CV) dei valori VSS è stata di 115 l/ m2 (159%) e 89.4 l/ m2 (278%) nei pazienti adulti e pediatrici, rispettivamente.
For ara-G, mean VSS/ F values were 44.8 l/ m2 (32%) and 32.1 l/ m2 (25%) in adult and paediatric patients, respectively.
Per ara-G, la media dei valori VSS/ F è stata di 44.8 l/ m2 (32%) e 32.1 l/ m2 (25%) nei pazienti adulti e pediatrici, rispettivamente.
10 Nelarabine and ara-G are not substantially bound to human plasma proteins (less than 25%) in vitro, and binding is independent of nelarabine or ara-G concentrations up to 600 µM.
In vitro nelarabina e ara-G non sono legate in modo considerevole alle proteine plasmatiche umane (meno del 25%), e il legame è indipendente dalle concentrazioni di nelarabina o ara-G fino a 600 µM.
No accumulation of nelarabine or ara-G was observed in plasma after nelarabine administration on either a daily or a day 1, 3, 5 schedule.
Non è stato osservato accumulo di nelarabina o ara-G nel plasma dopo somministrazione di nelarabina sia con lo schema di somministrazione giornaliera, sia nei giorni 1, 3, 5.
Intracellular ara-GTP concentrations in leukaemic blasts were quantifiable for a prolonged period after nelarabine administration.
Dopo somministrazione di nelarabina, le concentrazioni di ara-GTP intracellulare nei blasti leucemici erano quantificabili per un periodo prolungato.
Intracellular ara-GTP accumulated with repeated administration of nelarabine.
L' ara-GTP intracellulare si accumulava a seguito di somministrazioni ripetute di nelarabina.
On the day 1, 3, and 5 schedule, Cmax and AUC(0-t) values on day 3 were approximately 50% and 30%, respectively, greater than Cmax and AUC(0-t) values on day 1.
Nello schema con somministrazione nei giorni 1, 3 e 5, i valori di Cmax e di AUC(0-t) al giorno 3 sono stati circa del 50% e del 30%, rispettivamente, maggiori dei valori di Cmax e di AUC(0-t) al giorno 1.
The principal route of metabolism for nelarabine is O-demethylation by adenosine deaminase to form ara-G, which undergoes hydrolysis to form guanine.
La via principale del metabolismo di nelarabina è la O-demetilazione da parte della adenosina deaminasi per formare ara-G, che viene idrolizzata a guanina.
In addition, some nelarabine is hydrolysed to form methylguanine, which is O-demethylated to form guanine.
Inoltre, parte della nelarabina è idrolizzata a metilguanina, che a sua volta è O-demetilata a guanina.
Guanine is N-deaminated to form xanthine, which is further oxidized to yield uric acid.
La guanina è N-deaminata a xantina, che è ulteriormente ossidata ad acido urico.
Elimination
11 Eliminazione
Nelarabine and ara-G are rapidly eliminated from plasma with a half-life of approximately 30 minutes and 3 hours, respectively.
Nelarabina e ara-G sono rapidamente eliminate dal plasma con un' emivita di circa 30 minuti e 3 ore, rispettivamente.
These findings were demonstrated in patients with refractory leukaemia or lymphoma given a dose of 1,500 mg/ m2 nelarabine (adults) or a 650 mg/ m2 (paediatrics).
Questi risultati si sono ottenuti in pazienti con leucemia o linfoma refrattari, a dosi di 1.500 mg/ m2 di nelarabina (adulti) o di 650 mg/ m2 (pazienti pediatrici).
Combined Phase 1 pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2 indicate that mean (%CV) clearance (Cl) values for nelarabine are 138 l/ h/ m2 (104%) and 125 l/ h/ m2 (214%) in adult and paediatric patients, respectively, on day 1 (n = 65 adults, n = 21 paediatric patients).
Dati combinati di farmacocinetica di Fase 1 con dosi di nelarabina da 104 a 2.900 mg/ m2 indicano che la media (%CV) dei valori di clearance (Cl) per nelarabina è stata di 138 l/ ora/ m2 (104%) e 125 l/ ora/ m2 (214%) nei pazienti adulti e pediatrici, rispettivamente, al giorno 1 (n = 65 adulti, n = 21 pazienti pediatrici).
The apparent clearance of ara-G (Cl/ F) is comparable between the two groups [9.5 l/ h/ m2 (35%) in adult patients and 10.8 l/ h/ m2 (36%) in paediatric patients] on day 1.
La clearance apparente di ara-G (Cl/ F) è comparabile tra i due gruppi al giorno 1 [9.5 l/ ora/ m2 (35%) nei pazienti adulti e 10.8 l/ ora/ m2 (36%) nei pazienti pediatrici].
Nelarabine and ara-G are partially eliminated by the kidneys.
Nelarabina e ara-G sono parzialmente eliminate dai reni.
In 28 adult patients, 24 hours after nelarabine infusion on day 1, mean urinary excretion of nelarabine and ara-G was 5.3% and 23.2% of the administered dose, respectively.
L' escrezione urinaria media di nelarabina e ara-G è stata, rispettivamente, il 5,3% e il 23,2% della dose somministrata, in 28 pazienti adulti durante le 24 ore seguenti l' infusione di nelarabina il giorno 1.
Renal clearance averaged 9.0 l/ h/ m2 (151%) for nelarabine and 2.6 l/ h/ m2 (83%) for ara-G in 21 adult patients.
La clearance renale era in media 9.0 l/ ora/ m2 (151%) per nelarabina e 2.6 l/ ora/ m2 (83%) per ara-G in 21 pazienti adulti.
Because the timecourse of intracellular ara-GTP was prolonged, its elimination half-life could not be accurately estimated.
Poichè il periodo di tempo intracellulare dell' ara-GTP è stato prolungato, non si è potuto stimare in modo accurato la sua emivita di eliminazione.
Combined Phase 1 pharmacokinetic data at nelarabine doses of 104 to 2,900 mg/ m2 indicate that the clearance (Cl) and Vss values for nelarabine and ara-G are comparable between the two groups.
Dati combinati di farmacocinetica di Fase 1 con dosi di nelarabina da 104 a 2.900 mg/ m2 indicano che i valori di clearance (Cl) e di Vss per nelarabina e ara-G sono comparabili tra i due gruppi.
Further data with respect to nelarabine and ara-G pharmacokinetics in the paediatric population are provided in other subsections.
Ulteriori dati relativi alla farmacocinetica di nelarabina e ara-G nella popolazione pediatrica sono forniti in altri sottoparagrafi.
Gender has no effect on nelarabine or ara-G plasma pharmacokinetics.
Il sesso non ha effetto sulla farmacocinetica di nelarabina o di ara-G.
Intracellular ara-GTP Cmax and AUC(0– t) values at the same dose level were 2– to 3– fold greater on average in adult female than in adult male patients.
I valori di Cmax e AUC(0-t) di ara-GTP intracellulare allo stesso livello di dose sono stati in media da 2 a 3 volte maggiori nelle donne adulte rispetto agli uomini adulti.
11 Race
Razza
The effect of race on nelarabine and ara-G pharmacokinetics has not been specifically studied.
L' effetto della razza sulla farmacocinetica di nelarabina e ara-G non è stato studiato in modo specifico.
In a pharmacokinetic/ pharmacodynamic cross study analysis, race had no apparent effect on nelarabine, ara-G, or intracellular ara-GTP pharmacokinetics.
In una analisi farmacocinetica/ farmacodinamica trasversale agli studi, la razza non aveva un apparente effetto sulla farmacocinetica di nelarabina, ara-G o ara-GTP intracellulare.
The pharmacokinetics of nelarabine and ara-G have not been specifically studied in renally impaired or haemodialysed patients.
La farmacocinetica di nelarabina e ara-G non è stata studiata in modo specifico nei pazienti con insufficienza renale o emodializzati.
Nelarabine is excreted by the kidney to a small extent (5 to 10% of the administered dose).
La nelarabina è escreta in piccole quantità attraverso il rene (dal 5% al 10% della dose somministrata).
Ara-G is excreted by the kidney to a greater extent (20 to 30% of the administered nelarabine dose).
Ara-G è escreta in grandi quantità attraverso il rene (dal 20% al 30% della dose somministrata di nelarabina).
Adults and children in clinical studies were categorized into the three groups according to renal impairment: normal with Clcr greater than 80 ml/ min (n = 56), mild with Clcr equalling 50 to 80 ml/ min (n = 12), and moderate with Clcr less than 50 ml/ min (n = 2).
Gli adulti ed i bambini sono stati suddivisi negli studi clinici in tre gruppi in base alla funzionalità renale: normale, con Clcr maggiore di 80 ml/ min (n = 56), insufficienza lieve, con Clcr pari a 50-80 ml/ min (n = 12) e insufficienza moderata, con Clcr inferiore a 50 ml/ min (n = 2).
The mean apparent clearance (Cl/ F) of ara-G was about 7% lower in patients with mild renal impairment than in patients with normal renal function (see section 4.2).
La clearance apparente (Cl/ F) media di ara-G era inferiore di circa il 7% nei pazienti con insufficienza renale lieve rispetto ai pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 4.2).
No data are available to provide a dose advice for patients with Clcr less than 50 ml/ min.
Non sono disponibili dati per fornire una raccomandazione per il dosaggio nei pazienti con Clcr inferiore a 50 ml/ min.
Elderly
12 Anziani
Age has no effect on the pharmacokinetics of nelarabine or ara-G.
L' età non ha effetto sulla farmacocinetica di nelarabina o di ara-G.
Decreased renal function, which is more common in the elderly, may reduce ara-G clearance (see section 4.2).
La riduzione della funzionalità renale, che è più comune nell' anziano, può ridurre la clearance di ara-G (vedere paragrafo 4.2).
Adverse reactions not observed in clinical studies, but seen in animals at exposure levels similar to clinical exposure levels and with possible relevance to clinical use were as follows: nelarabine caused histopathological changes to the central nervous system (white matter) vacuolation and degenerative changes in cerebrum, cerebellum and spinal cord of monkeys after treatment with nelarabine daily during 23 days, at exposures below the human therapeutic exposure.
Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma osservate nell' animale a livelli di esposizione simili a quelli della clinica, e con una possibile rilevanza per l' impiego clinico, sono state le seguenti: nelarabina ha causato modifiche istopatologiche del sistema nervoso centrale (materia bianca), vacuolizzazione e modifiche degenerative nell' encefalo, nel cervelletto e nel midollo spinale di scimmie dopo trattamento giornaliero con nelarabina per 23 giorni, a livelli di esposizione inferiori a quelli terapeutici nell' uomo.
Nelarabine showed in vitro cytotoxicity to monocytes and macrophages.
Nelarabina ha mostrato citotossicità per i monociti ed i macrofagi in vitro.
Carcinogenicity
Carcinogenesi
Carcinogenicity testing of nelarabine has not been performed.
Non sono stati condotti test di carcinogenesi di nelarabina.
Mutagenicity
Mutagenesi
Nelarabine was mutagenic to L5178Y/ TK mouse lymphoma cells with and without metabolic activation.
La nelarabina è risultata mutagena per le cellule di linfoma di topo L5178Y/ TK, con e senza attivazione metabolica.
Reproduction toxicity
Tossicità riproduttiva
Compared to controls, nelarabine caused increased incidences of fetal malformations, anomalies, and variations in rabbits when given at doses approximately 24% of the adult human dose on a mg/ m2 basis during the period of organogenesis.
In confronto ai controlli, la nelarabina ha causato nel coniglio un aumento nell' incidenza di malformazioni fetali, anomalie e variazioni, quando è stata somministrata, durante il periodo dell' organogenesi, a dosi mg/ m2 pari a circa il 24% della dose nell' uomo adulto.
Cleft palate was seen in rabbits given a dose approximately 2-fold the adult human dose, absent pollices in rabbits given a dose approximately 79% of the adult human dose while absent gall bladder, accessory lung lobes, fused or extra sternebrae and delayed ossification was seen at all doses.
E 'stata osservata palatoschisi nel coniglio somministrando una dose di circa 2 volte la dose nell' uomo adulto, assenza dei pollici nel coniglio somministrando una dose pari a circa il 79% della dose nell' uomo adulto, mentre sono stati osservati a tutte le dosi assenza della colecisti, lobi polmonari accessori, sternebre fuse o sovrannumerarie e ritardo nell' ossificazione.
Maternal body weight gain and fetal body weights were reduced in rabbits given a dose approximately 2-fold the adult human dose.
Nel coniglio l' incremento del peso corporeo materno e il peso corporeo fetale risultavano ridotti somministrando una dose di circa 2 volte la dose nell' uomo adulto.
Fertility
Fertilità
12 No studies have been conducted in animals to assess the effects of nelarabine on fertility.
Non sono stati condotti studi nell' animale per stabilire gli effetti di nelarabina sulla fertilità.
However, no undesirable effects were seen in the testes or ovaries of monkeys given nelarabine intravenously at doses up to approximately 32% of the adult human dose on a mg/ m2 basis for 30 consecutive days.
Tuttavia, nessun effetto indesiderato è stato osservato nei testicoli o nelle ovaie di scimmie somministrando nelarabina per via endovenosa, per 30 giorni consecutivi, a dosi fino a circa il 32% della dose per mg/ m 2 nell' uomo adulto.
Sodium chloride Water for injections Hydrochloric acid (to adjust the pH) Sodium hydroxide (to adjust the pH)
Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico (per aggiustare il pH) Idrossido di sodio (per aggiustare il pH)
Atriance is stable for up to 8 hours at up to 30°C once the vial is opened.
Atriance dopo l' apertura del flaconcino è stabile fino a 8 ore, fino a 30°C.
Clear glass (Type I) vials with a non-latex bromobutyl rubber stopper, sealed with an aluminium cap.
Flaconcini di vetro trasparente (Tipo I) con tappo di gomma bromobutilica privo di lattice, sigillato con una chiusura di alluminio.
Atriance is supplied in packs of 6 vials.
Atriance è disponibile in confezioni da 6 flaconcini.
The normal procedures for proper handling and disposal of anti-tumour medicinal products should be adopted, namely:
Si devono adottare le normali procedure per la corretta manipolazione e lo smaltimento dei medicinali antitumorali, cioè:
— Staff should be trained in how to handle and transfer the medicinal product.
- Il personale deve essere istruito su come manipolare e trasportare il medicinale.
— Pregnant staff should be excluded from working with this medicinal product.
- Il personale in stato di gravidanza deve essere escluso dalle attività relative all' impiego di questo
— Personnel handling this medicinal product during handling/ transfer should wear protective clothing including mask, goggles and gloves.
- Il personale che maneggia questo medicinale durante la manipolazione/ trasporto deve indossare
— All items for administration or cleaning, including gloves, should be placed in high-risk, waste disposal bags for high-temperature incineration.
- Tutti gli oggetti utilizzati per la somministrazione o per la pulizia, compresi i guanti, devono essere
— Accidental contact with the skin or eyes should be treated immediately with copious amounts of water.
- Il contatto accidentale con la pelle o gli occhi deve essere trattato immediatamente con grandi
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, United Kingdom
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Regno Unito
Harmire Road Barnard Castle Durham, DL12 8DT United Kingdom
Harmire Road Barnard Castle Durham, DL12 8DT Regno Unito
The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 6.2 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Il Titolare dell' Autorizzazione all' Immissione in Commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 6.2 presentata nel Modulo 1.8.1 della domanda di Autorizzazione all' Immissione in Commercio, sia operativo ed in funzione prima e durante la commercializzazione del prodotto.
The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 4 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Il Titolare dell' Autorizzazione all' Immissione in Commercio si impegna a condurre gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza riportate in dettaglio nel Piano di Farmacovigilanza, in accordo con la versione 4 del Piano di Gestione del Rischio (RMP) presentato nel Modulo 1.8.2 della domanda di Autorizzazione all' Immissione in Commercio e qualsiasi altro aggiornamento successivo del RMP, in accordo con il CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
In accordo con la linea guida del CHMP sui sistemi di gestione del rischio per medicinali per uso umano, il RMP aggiornato deve essere presentato contemporaneamente alla prossima relazione periodica di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR).
In addition, an updated RMP should be submitted
Inoltre, deve essere presentato un Piano di Gestione del Rischio (RMP) aggiornato
• When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA
• Quando vengono ricevute nuove informazioni che possono avere un effetto sulle attuali Specifiche di Sicurezza, sul Piano di Farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio • Entro 60 giorni dal raggiungimento di un risultato importante (relativo alla farmacovigilanza o alla minimizzazione del rischio) • Su richiesta dell' EMEA
The Applicant has committed to provide data from an on-going COG study AALL0434.
Il Richiedente si impegna a fornire i dati dello studio COG in corso, AALL0434.
Initial safety data will be submitted when available (anticipated 2010), final data will be submitted when available (anticipated 2016).
I dati iniziali di sicurezza saranno presentati quando disponibili (attesi nel 2010), i dati finali saranno presentati quando disponibili (attesi nel 2016).
The Applicant has committed to provide data from a Post-Marketing Surveillance Study for Atriance in the indicated patient population under 21 years of age receiving the 650mg/ m2 dose of nelarabine.
Il Richiedente si impegna a fornire dati da uno Studio di Sorveglianza Post-Marketing con Atriance nella popolazione di pazienti indicata, di età inferiore ai 21 anni, che ricevono una dose di 650 mg/ m2 di nelarabina.
Annual reports will be submitted as part of annual reassessment of the Marketing Authorisation issued under exceptional circumstances.
I rapporti annuali saranno presentati come parte della rivalutazione annuale dell' Autorizzazione all' Immissione in Commercio, emessa in circostanze eccezionali.
A study synopsis will be submitted within 6 months of study completion (anticipated 2012).
Una sinossi dello studio sarà presentata entro 6 mesi dal completamento dello studio (attesa nel 2012).
Sodium chloride, water for injections, hydrochloric acid/ sodium hydroxide.
Eccipienti: cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili, acido cloridrico/ idrossido di sodio.
6 x 50 ml vials
50 ml x 6 flaconcini
Stable for up to 8 hours at up to 30ºC once the vial is opened.
Stabile fino a 8 ore, fino a 30°C dopo l' apertura del flaconcino.
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, United Kingdom.
Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Regno Unito.
Justification for not including Braille accepted.
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
26 PACKAGE LEAFLET:
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Atriance 5 mg/ ml solution for infusion Nelarabine
Atriance 5 mg/ ml soluzione per infusione Nelarabina
What Atriance is and what it is used for 2.
Che cos'è Atriance e a che cosa serve 2.
Before you are give Atriance 3.
Prima di usare Atriance 3.
How Atriance is used 4.
Come usare Atriance 4.
How to store Atriance 6.
Come conservare Atriance 6.
WHAT ATRIANCE IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS'È ATRIANCE E A CHE COSA SERVE
Atriance belongs to a group of medicines used to treat some types of cancer.
Atriance appartiene ad un gruppo di medicinali usati per trattare alcuni tipi di tumore.
Atriance is used to treat patients with:
Atriance è utilizzato per il trattamento di pazienti con:
• a type of leukaemia, called T-cell acute lymphoblastic leukaemia.
• un tipo di leucemia, chiamata leucemia linfoblastica acuta a cellule T.
Leukaemia causes an abnormal increase in the number of white blood cells in the body, and sometimes also the blood.
La leucemia causa un aumento anomalo del numero dei globuli bianchi (cellule del sangue), nel corpo e a volte anche nel sangue.
The type of leukaemia relates to the type of white blood cell mainly involved.
Il tipo di leucemia è correlato al tipo di glubuli bianchi principalmente coinvolto.
In this case, its cells called lymphoblasts. • a type of lymphoma, called T-cell lymphoblastic lymphoma.
In questo caso, sono chiamati linfoblasti. • un tipo di linfoma, chiamato linfoma linfoblastico a cellule T.
This lymphoma is caused by a mass of lymphoblasts, a type of white blood cell.
Questo linfoma è causato da una massa di linfoblasti, un tipo di globuli bianchi.
If you have any questions about your illness, talk to your doctor.
Per qualsiasi domanda relativa alla sua malattia, si rivolga al medico.
BEFORE YOU ARE GIVEN ATRIANCE
PRIMA DI USARE ATRIANCE
You (or your child, if he/ she is being treated) must not receive Atriance • if you (or your child, if he/ she is being treated) are allergic (hypersensitive) to nelarabine or any of the other ingredients of Atriance.
Lei (o suo/ a figlio/ a se è in trattamento) non deve ricevere Atriance • se lei (o suo/ a figlio/ a se è in trattamento) è allergico (ipersensibile) alla nelarabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Atriance.
Take special care with Atriance Severe neurological side effects have been reported with the use of Atriance.
28 Faccia particolare attenzione con Atriance Con l' utilizzo di Atriance sono stati riportati effetti neurologici gravi.
Symptoms have included altered mental states (e. g. tiredness), effects on your nervous system (e. g. convulsions, feelings of numbness or tingling, weakness and paralysis).
I sintomi comprendevano stato mentale alterato (ad es. stanchezza), effetti sul sistema nervoso (ad es. convulsioni, sensazione di intorpidimento o formicolio, debolezza e paralisi).
Your doctor will check for these symptoms regularly (see also Possible side effects).
Il medico verificherà regolarmente la comparsa di questi sintomi (vedere anche Possibili effetti indesiderati)
27 Your doctor also needs to know the following before you are given this medicine:
Il medico deve anche sapere quanto segue prima di somministrarle questo medicinale:
• if you (or your child, if he/ she is being treated) have any kidney or liver problems.
se lei (o suo/ a figlio/ a se è in trattamento) ha qualsiasi problema ai reni o al fegato.
Atriance may harm a baby conceived before, during or soon after treatment.
Può • essere necessario aggiustare la sua dose di Atriance se lei (o suo/ a figlio/ a se è in trattamento) è stato di recente vaccinato, o prevede di esserlo, • con un vaccino vivo (ad es. per poliomielite, varicella, tifo). se lei è incinta, o pensa di iniziare una gravidanza. • se lei ha intenzione di diventare padre. • Atriance può recare danno a un bambino concepito prima, durante o immediatamente dopo il trattamento.
Ask your doctor for advice. • if you are breast feeding.
Chieda consiglio al medico. se lei sta allattando al seno.
Breast feeding must be discontinued while you are having treatment with Atriance.
L' allattamento al seno non è raccomandato mentre lei è in • trattamento con Atriance.
Discuss your options with your doctor
Parli delle alternative con il medico
Tell your doctor if any of these apply to you.
Informi il medico se qualcuno di questi casi la riguarda.
Using other medicines Tell your doctor if you are taking any other medicines, or have recently taken any.
Uso di Atriance con altri medicinali Informi il medico se sta assumendo, o ha recentemente assunto, qualsiasi altro medicinale.
This includes any herbal products or medicines you have bought without a prescription
Ciò include qualsiasi prodotto erboristico o medicinali acquistati senza prescrizione medica
Remember to tell your doctor if you start to take any other medicines while you are on Atriance.
Si ricordi di riferire al medico se inizia a prendere qualsiasi altro medicinale mentre è in trattamento con Atriance.
Pregnancy and breast-feeding Atriance is not recommended for pregnant women.
Gravidanza e allattamento Atriance non è raccomandato nelle donne in gravidanza.
It may harm a baby if conceived before, during or soon after treatment.
Può recare danno a un bambino concepito prima, durante o immediatamente dopo il trattamento.
Consideration to appropriate birth control is recommended to be discussed with your doctor.
Si raccomanda di discutere con il medico la valutazione di un appropriato metodo di controllo delle nascite.
Do not try and become pregnant/ father a child until your doctor advises you it is safe to do so.
Non tenti di iniziare una gravidanza/ diventare padre fino a che il medico non le dica che ciò sia sicuro.