qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
No WHO Grade 3 or 4 renal toxicity was observed in patients treated with Herceptin.
Non è stato osservato nessun grado 3 o 4 (secondo la WHO) di tossicità renale nei pazienti trattati con Herceptin.
Diarrhoea Of patients treated with Herceptin as a single agent in the metastatic setting, 27% experienced diarrhoea.
Diarrea La diarrea si è manifestata nel 27% dei pazienti trattati con Herceptin come singolo agente nel contesto metastatico.
An increase in the incidence of diarrhoea, primarily mild to moderate in severity, has also been observed in patients receiving Herceptin in combination with paclitaxel or docetaxel compared with patients receiving paclitaxel or docetaxel alone.
Un aumento dell’ incidenza di diarrea, primariamente di gravità da lieve a moderata, è stato osservato anche nei pazienti che assumevano Herceptin in associazione a paclitaxel o docetaxel, rispetto ai pazienti che assumevano solo paclitaxel o docetaxel.
In the HERA trial, 7% of Herceptin-treated patients had diarrhoea.
Nello studio HERA, il 7% dei pazienti trattati con Herceptin ha manifestato diarrea.
14 An increased incidence of infections, primarily mild upper respiratory infections of minor clinical significance or catheter infections, has been observed primarily in patients treated with Herceptin plus paclitaxel or docetaxel compared with patients receiving paclitaxel or docetaxel alone.
Infezioni Un aumento dell’ incidenza di infezioni, primariamente infezioni lievi delle vie respiratorie superiori di significato clinico minore o infezioni da catetere, è stato osservato primariamente nei pazienti trattati con Herceptin più paclitaxel o docetaxel, rispetto ai pazienti che assumevano solo paclitaxel o docetaxel.
There is no experience with overdosage in human clinical trials.
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio negli studi clinici effettuati nell’ uomo.
Single doses of Herceptin alone greater than 10 mg/ kg have not been administered in the clinical trials.
Dosi singole di Herceptin, usato da solo, superiori a 10 mg/ kg non sono state somministrate durante gli studi clinici.
Doses up to this level were well tolerated.
Fino a questo livello i dosaggi sono stati ben tollerati.
Antineoplastic agents, ATC code:
Agenti antineoplastici, codice ATC:
Trastuzumab is a recombinant humanised IgG1 monoclonal antibody against the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2).
Il trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato ricombinante contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2).
Overexpression of HER2 is observed in 20 %-30% of primary breast cancers.
L’ iperespressione di HER2 si osserva nel 20 %-30% dei tumori mammari primari.
Studies indicate that patients whose tumours overexpress HER2 have a shortened disease-free survival compared to patients whose tumours do not overexpress HER2.
Studi svolti indicano che i pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2 hanno una sopravvivenza libera da malattia più breve rispetto ai pazienti affetti da tumore senza iperespressione di HER2.
The extracellular domain of the receptor (ECD, p105) can be shed into the blood stream and measured in serum samples.
Il dominio extracellulare del recettore (ECD, p105) può essere rilasciato nel flusso sanguigno e misurato nei campioni di siero.
Trastuzumab has been shown, in both in vitro assays and in animals, to inhibit the proliferation of human tumour cells that overexpress HER2.
15 Il trastuzumab ha dimostrato, sia in vitro che nell’ animale, di essere in grado di inibire la proliferazione delle cellule tumorali umane che iperesprimono HER2.
Additionally, trastuzumab is a potent mediator of antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC).
Inoltre il trastuzumab è un potente mediatore della citotossicità anticorpo dipendente cellulo-mediata (ADCC).
In vitro, trastuzumab-mediated ADCC has been shown to be preferentially exerted on HER2 overexpressing cancer cells compared with cancer cells that do not overexpress HER2.
In vitro la ADCC mediata da trastuzumab ha dimostrato di essere esercitata in maniera preferenziale sulle cellule tumorali con iperespressione di HER2, rispetto alle cellule tumorali che non iperesprimono HER2.
Detection of HER2 overexpression or HER2 gene amplification Herceptin should only be used in patients whose tumours have HER2 overexpression or HER2 gene amplification as determined by an accurate and validated assay.
Individuazione dell’ iperespressione di HER2 o dell’ amplificazione del gene HER2 Herceptin deve essere utilizzato soltanto nei pazienti affetti da tumore con iperespressione di HER2 o con amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato.
HER2 overexpression should be detected using an immunohistochemistry (IHC)-based assessment of fixed tumour blocks (see 4.4).
L’ iperespressione di HER2 deve essere individuata tramite un esame immuno-istochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate (vedere paragrafo 4.4).
HER2 gene amplification should be detected using fluorescence in situ hybridisation (FISH) or chromogenic in situ hybridisation (CISH) of fixed tumour blocks.
L’ amplificazione del gene HER2 deve essere individuata mediante ibridazione in situ tramite fluorescenza (FISH) o ibridazione cromogenica in situ (CISH) di sezioni tumorali fissate.
Patients are eligible for Herceptin treatment if they show strong HER2 overexpression as described by a 3+ score by IHC or a positive FISH or CISH result.
Sono candidati al trattamento con Herceptin i pazienti che mostrino marcata iperespressione di HER2 con indicazione di punteggio IHC pari a 3+ o un risultato positivo nel test FISH o CISH.
To ensure accurate and reproducible results, the testing must be performed in a specialised laboratory, which can ensure validation of the testing procedures.
Per assicurare risultati accurati e riproducibili, gli esami devono essere effettuati in laboratori specializzati e in grado di garantire la validazione delle procedure analitiche.
The recommended scoring system to evaluate the IHC staining patterns is as follows:
Il sistema raccomandato per l’ assegnazione del punteggio ai modelli di marcatura IHC è il seguente:
Staining Intensity Score
Punteggio di Modello di marcatura intensità della marcatura
HER2 Overexpression Assessment
Valutazione della iperespressione di HER2
No staining is observed or membrane staining is observed in < 10% of the tumour cells
0 Nessuna marcatura o marcatura di membrana osservata in < 10% delle cellule tumorali.
A faint/ barely perceptible membrane staining is detected in > 10% of the tumour cells.
1+ Debole/ appena percettibile marcatura della membrata individuata in > 10% delle cellule tumorali.
The cells are only stained in part of their membrane.
Le cellule sono marcate soltanto in una parte della membrana.
A weak to moderate complete membrane staining is detected in > 10% of the tumour cells.
2+ Da lieve a moderata marcatura completa della membrana individuata in > 10% delle cellule tumorali.
Weak to moderate overexpression
Iperespressione da lieve a moderata
A moderate to strong complete membrane staining is detected in > 10% of the tumour cells.
3+ Da moderata a forte marcatura completa della membrana individuata in > 10% dele cellule tumorali.
Moderate to strong overexpression
Iperespressione da moderata a forte
15 In general, FISH is considered positive if the ratio of the HER2 gene copy number per tumour cell to the chromosome 17 copy number is greater than or equal to 2, or if there are more than 4 copies of the HER2 gene per tumour cell if no chromosome 17 control is used.
In generale, il test FISH è considerato positivo se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 per cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2, o se ci sono più di 4 copie del gene HER2 per cellula tumorale nel caso in cui non venga utilizzato il cromosoma 17 come riferimento.
In general, CISH is considered positive if there are more than 5 copies of the HER2 gene per nucleus in greater than 50% of tumour cells.
In generale, il test CISH è considerato positivo se ci sono più di 5 copie del gene HER2 per nucleo in più del 50% delle cellule tumorali.
For full instructions on assay performance and interpretation please refer to the package inserts of validated FISH and CISH assays.
Per le istruzioni complete relative all’ esecuzione e all’ interpretazione dei test, fare riferimento ai foglietti allegati alle confezioni di test FISH e CISH convalidati.
Official recommendations on HER2 testing may also apply.
Potranno essere applicate anche le raccomandazioni ufficiali sul test HER2.
For any other method that may be used for the assessment of HER2 protein or gene expression, the analyses should only be performed by laboratories that provide adequate state-of-the-art performance of validated methods.
Per qualsiasi altro metodo che può essere utilizzato per valutare l’ espressione della proteina o del gene HER2, le analisi devono essere effettuate esclusivamente da laboratori che garantiscono un’ esecuzione ottimale di metodi convalidati.
Such methods must clearly be precise and accurate enough to demonstrate overexpression of HER2 and must be able to distinguish between moderate (congruent with 2+) and strong (congruent with 3+) overexpression of HER2.
Tali metodi devono essere chiari, precisi e abbastanza accurati da dimostrare l’ iperespressione di HER2, e devono essere in grado di distinguere l’ iperespressione di HER2 moderata (di livello 2+) da quella elevata (di livello 3+).
Clinical Data Herceptin has been used in clinical trials as monotherapy for patients with metastatic breast cancer who have tumours that overexpress HER2 and who have failed one or more chemotherapy regimens for their metastatic disease (Herceptin alone).
16 Dati clinici Herceptin è stato usato in studi clinici come agente singolo nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico con tumori che iperesprimono HER2 e che non hanno risposto a uno o più regimi di chemioterapia per la malattia metastatica (Herceptin da solo).
Herceptin has also been used in combination with paclitaxel or docetaxel for the treatment of patients who have not received chemotherapy for their metastatic disease.
Herceptin è stato utilizzato anche in associazione a paclitaxel o docetaxel per il trattamento di pazienti affetti da malattia metastatica non precedentemente trattati con chemioterapia.
Patients who had previously received anthracycline-based adjuvant chemotherapy were treated with paclitaxel (175 mg/ m2 infused over 3 hours) with or without Herceptin.
Pazienti cui era stata precedentemente somministrata chemioterapia adiuvante con antracicline, sono stati trattati con paclitaxel (175 mg/ m2 tramite infusione di 3 ore), con o senza Herceptin.
In the pivotal trial of docetaxel (100 mg/ m2 infused over 1 hour) with or without Herceptin, 60% of the patients had received prior anthracycline-based adjuvant chemotherapy.
Nello studio registrativo con docetaxel (100 mg/ m2 tramite infusione di 1 ora) associato o meno ad Herceptin, il 60% dei pazienti era stato pretrattato con regimi chemioterapici adiuvanti a base di antracicline.
Patients were treated with Herceptin until progression of disease.
I pazienti sono stati trattati con Herceptin fino alla progressione della malattia.
The efficacy of Herceptin in combination with paclitaxel in patients who did not receive prior adjuvant anthracyclines has not been studied.
L’ efficacia di Herceptin in associazione a paclitaxel in pazienti non precedentemente trattati con antracicline adiuvanti non è stata studiata.
However, Herceptin plus docetaxel was efficacious in patients whether or not they had received prior adjuvant anthracyclines.
Comunque, la combinazione di Herceptin più docetaxel è risultata efficace sia nei pazienti pretrattati con antracicline adiuvanti sia in quelli non pretrattati.
The test method for HER2 overexpression used to determine eligibility of patients in the pivotal Herceptin monotherapy and Herceptin plus paclitaxel clinical trials employed immunohistochemical staining for HER2 of fixed material from breast tumours using the murine monoclonal antibodies CB11 and 4D5.
Il test per l’ iperespressione di HER2 usato per determinare l’ eligibilità dei pazienti negli studi clinici registrativi con Herceptin in monoterapia e Herceptin in associazione a paclitaxel è stato effettuato tramite colorazione immunoistochimica per HER2 di materiale fissato proveniente da tumori mammari, utilizzando gli anticorpi monoclonali murini CB11 e 4D5.
These tissues were fixed in formalin or Bouin’ s fixative.
Questi tessuti venivano fissati in formalina o fissante di Bouin.
This investigative clinical trial assay performed in a central laboratory utilised a 0 to 3+ scale.
Questo esame clinico investigativo è stato effettuato presso un laboratorio centrale utilizzando una scala da 0 a 3+.
Patients classified as staining 2+ or 3+ were included, while those staining 0 or 1+ were excluded.
I pazienti classificati con marcatura 2+ o 3+ erano inclusi nello studio, mentre quelli con marcatura 0 o 1+ ne erano esclusi.
Greater than 70% of patients enrolled exhibited 3+ overexpression.
Oltre il 70% dei pazienti arruolati riportavano iperespressione 3+.
The data suggest that beneficial effects were greater among those patients with higher levels of overexpression of HER2 (3+).
I dati indicano che i pazienti con livelli superiori di iperespressione di HER2 (3+) hanno riportato effetti positivi maggiori.
The main test method used to determine HER2 positivity in the pivotal trial of docetaxel, with or without Herceptin, was immunohistochemistry.
Il principale test per determinare la posistività per HER2 usato nello studio registrativo con docetaxel, associato o meno ad Herceptin, è stato l’ immunoistochimica.
A minority of patients were tested using fluorescence in-situ hybridisation (FISH).
Una minoranza dei pazienti è stata valutata con il test di ibridazione in situ mediante fluorescenza (FISH).
In this trial, 87% of patients entered had disease that was IHC3+, and 95% of patients entered had disease that was IHC3+ and/ or FISH-positive.
In questo studio, l’ 87% dei pazienti arruolati aveva una malattia IHC3+ e il 95% dei pazienti arruolati aveva una malattia IHC3+ e/ o FISH-positiva.
Weekly dosing in MBC
Somministrazione settimanale nel carcinoma mammario metastatico
The efficacy results from the monotherapy and combination therapy studies are summarised in the following table:
Nella tabella che segue sono riassunti i dati di efficacia relativi a studi condotti in monoterapia e in terapia di associazione:
16 Parameter
17 Parametro
Combination Therapy
Terapia di associazione
Herceptin Paclitaxel2 Herceptin Docetaxel3 plus plus 2 paclitaxel docetaxel3
Herceptin più paclitaxel2 Herceptin più paclitaxel2 docetaxel3
N=68 N=77 N=92 N=94
N=68 N=77 N=92
Response rate (95%CI)
risposta (IC al
49% 17% 61% 34%
49% 17% 61%
(13 - 25)
(13-25)
(36 - 61) (9 - 27) (50-71)
(36-61) (9-27) (50-71)
Median duration of response (months)
della risposta
8.3 4.6 11.7
8,3 4,6 11,7
Median TTP (months) (95%CI)
(mesi) (IC al
Median Survival (months) (95%CI)
(9,2-13,5)
16.4
(5,4-7,2)
24.8 17.9 31.2
mediana (mesi)
22.74
16,4
(12.3-ne)
24,8
(18.6-33.7) (11.2-23.8) (27.3-40.8) (19.1-30.8)
17,9
1.
31,2
Study H0649g:
(IC al 95%)
IHC3+ patient subset 2.
(12,3-n. a.)
Study H0648g:
(18,6-33,7) (11,2-23,8)
IHC3+ patient subset 3.
(27,3-40,8)
Study M77001:
(19,1-30,8)
Full analysis set (intent-to-treat)
1 Studio H0649g: sottopopolazioni di pazienti IHC3+ 2 Studio H0648g: sottopopolazioni di pazienti IHC3+ 3 Studio M77001: popolazione intent-to-treat
Combination treatment with Herceptin and anastrozole
Trattamento di associazione Herceptin con anastrozolo
Herceptin has been studied in combination with anastrozole for first line treatment of metastatic breast cancer in HER2 overexpressing, hormone-receptor (i. e. estrogen-receptor (ER) and/ or progesterone- receptor (PR)) positive postmenopausal patients.
Herceptin è stato studiato in combinazione con anastrozolo per il trattamento di prima linea dei pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico iperesprimente HER2, positivo per i recettori ormonali (ad esempio recettore per gli estrogeni (ER) e/ o recettore per il progesterone (PR)).
Progression free survival was doubled in the Herceptin plus anastrozole arm compared to anastrozole (4.8 months versus 2.4 months).
La sopravvivenza libera da progressione è raddoppiata nel braccio di trattamento con Herceptin in associazione con anastrozolo rispetto al braccio con anastrozolo da solo (4,8 mesi rispetto a 2,4 mesi).
For the other parameters the improvements seen for the combination were for overall response (16.5% versus 6.7%); clinical benefit rate (42.7% versus 27.9%); time to progression (4.8 months versus 2.4 months).
Per gli altri parametri, i miglioramenti osservati nel braccio di combinazione sono stati: risposta totale (16,5% rispetto a 6,7%), beneficio clinico (42,7% rispetto a 27,9%), tempo alla progressione (4,8 mesi rispetto a 2,4 mesi).
For time to response and duration of response no difference could be recorded between the arms.
Non si è potuta rilevare alcuna differenza tra i due bracci per quanto riguarda il tempo alla risposta e la durata della risposta.
The median overall survival was extended by 4.6 months for patients in the combination arm.
La mediana della sopravvivenza totale si è prolungata di 4,6 mesi per i pazienti nel braccio di combinazione.
The difference was not statistically significant, however more than half of the patients in the anastrozole alone arm crossed over to a Herceptin containing regimen after progression of disease.
La differenza non è stata statisticamente significativa, comunque più della metà dei pazienti arruolati nel braccio con anastrozolo da solo sono stati trattati con un regime contenente Herceptin dopo progressione di malattia.
3-weekly dosing in MBC
Somministrazione ogni 3 settimane nel carcinoma mammario metastatico
The efficacy results from the non-comparative monotherapy and combination therapy studies are summarised in the following table:
Nella tabella che segue sono riassunti i dati di efficacia relativi a studi non comparativi condotti in monoterapia e in terapia di associazione:
17 Parameter
18 Parametro
Herceptin plus paclitaxel3
Herceptin più paclitaxel3
Herceptin plus Docetaxel4
Herceptin più docetaxel4
Response rate (95%CI)
Percentuale di
(41-76)
(41-76)
(63-81)
(63-81)
Median duration of response (months)
Durata mediana
10.5 (1.8-21)
10,5
(range)
(2,8-35,6)
Median TTP (months) (95%CI)
TTP mediano
(2.8-4.1)
(2,8-4,1) n. a.
(4.2-8.3)
(4,2-8,3) n. a.
(6.2-ne)
(6,2-n. a.) n. a.
(11-16)
(11-16) 47,3
Median Survival (months) (95%CI)
mediana (mesi) (IC al 95%)
47.3 (32-ne)
(32-n. a.)
TTP = time to progression; "ne" indicates that it could not be estimated or it was not yet reached.
TTP = tempo alla progressione; “ n. a.” indica che non è stato possibile valutarlo o che non è stato ancora raggiunto.
Study WO16229: loading dose 8 mg/ kg, followed by 6 mg/ kg 3 weekly schedule 2.
Studio WO16229: dose di carico 8 mg/ kg, seguita da 6 mg/ kg ogni 3 settimane 2.
Study MO16982: loading dose 6mg/ kg weekly x 3; followed by 6mg/ kg 3-weekly schedule 3.
Studio MO16982: dose di carico 6 mg/ kg a settimana per 3 volte; seguita da 6 mg/ kg ogni 3 settimane 3.
MO16419EBC
Carcinoma mammario in fase iniziale
Early breast cancer is defined as non-metastatic primary invasive carcinoma of the breast.
Il carcinoma mammario in fase iniziale è definito come un carcinoma primario invasivo non metastatico della mammella.
Early breast cancer in the HERA trial was limited to operable, primary, invasive adenocarcinoma of the breast, with axillary nodes positive or axillary nodes negative if tumours at least 1 cm in diameter.
Nello studio HERA il carcinoma mammario in fase iniziale era definito come un adenocarcinoma operabile, primario e invasivo della mammella, con linfonodi ascellari positivi o linfonodi ascellari negativi se il tumore aveva dimensioni di almeno 1 cm.
In the adjuvant setting, Herceptin was investigated in a multicentre, randomised, trial (HERA) designed to compare one year of three-weekly Herceptin treatment versus observation in patients with HER2 positive early breast cancer following surgery, established chemotherapy and radiotherapy (if applicable).
L’ impiego di Herceptin nella terapia adiuvante è stato analizzato in uno studio multicentrico e randomizzato (HERA), disegnato per confrontare il trattamento con Herceptin ogni tre settimane per un anno e la sola osservazione in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER-2-positivo dopo chirurgia, chemioterapia standard e radioterapia (se applicabile).
Patients assigned to receive Herceptin were given an initial loading dose of 8 mg/ kg, followed by 6 mg/ kg every three weeks for one year.
Ai pazienti destinati a ricevere Herceptin è stata somministrata una dose di carico iniziale di 8 mg/ kg, seguita da 6 mg/ kg ogni tre settimane per un anno.
The efficacy results from the Hera trial are summarized in the following table:
Nella seguente tabella sono riassunti i risultati relativi all’ efficacia emersi dallo studio Hera:
Parameter Disease-free survival
19 Parametro Sopravvivenza libera da malattia
Observation N=1693
Osservazione N = 1693
Herceptin 1 Year N = 1693
Herceptin per 1 anno N = 1693
P-value vs Observation
Valore di p versus osservazione
Hazard Ratio vs Observation
Hazard Ratio versus osservazione
- No. patients with event - No. patients without event Recurrence-free survival
- N° di pazienti con eventi - N° di pazienti senza eventi Sopravvivenza libera da recidiva
- No. patients with event - No. patients without event Distant disease-free survival
- N° di pazienti con eventi - N° di pazienti senza eventi Sopravvivenza libera da malattia a distanza
- No. patients with event - No. patients without event
- N° di pazienti con eventi - N° di pazienti senza eventi
For the primary endpoint, DFS, the hazard ratio translates into an absolute benefit, in terms of a 2-year disease-free survival rate, of 7.6 percentage points (85.8% vs 78.2%) in favour of the Herceptin arm.
Per l’ endpoint primario, la sopravvivenza libera da malattia, l’ hazard ratio si traduce in un beneficio assoluto, in termini di tasso di sopravvivenza libera da malattia a 2 anni, di 7,6 punti percentuali (85,8% rispetto a 78,2%) a favore del braccio trattato con Herceptin.
Immunogenicity Nine hundred and three patients treated with Herceptin, alone or in combination with chemotherapy, have been evaluated for antibody production.
Immunogenicità Novecentotre pazienti trattati con Herceptin, da solo o in combinazione con chemioterapia, sono stati valutati per la produzione di anticorpi.
Human anti-trastuzumab antibodies were detected in one patient, who had no allergic manifestations.
Gli anticorpi umani anti-trastuzumab sono stati individuati in un paziente, che non aveva manifestazioni allergiche.
19 Sites of progression After Herceptin and paclitaxel therapy for metastatic breast cancer in patients in the pivotal trial the following sites of disease progression were found:
Siti di progressione Qui di seguito sono riportati i siti nei quali è stata riscontrata progressione della malattia in seguito alla terapia con Herceptin e paclitaxel, nel trattamento di pazienti affetti da tumore metastatico della mammella nel corso dello studio registrativo:
Site*
Sito*
Herceptin plus paclitaxel (N=87)%
Herceptin più paclitaxel
paclitaxel (N=92)%
paclitaxel
p-value
(N=87)%
Any site
(N=92)%
Abdomen Bone Chest Liver Lung Dist.
Addome Ossa Torace Fegato Polmone Linfonodo Dist.
Node Mediastinum CNS Other
Mediastino SNC Altro
*Patients may have had multiple sites of disease progression
*I pazienti possono aver riportato molteplici siti di progressione della malattia
The frequency of progression in the liver was significantly reduced in patients treated with the combination of Herceptin and paclitaxel.
La frequenza della progressione a livello epatico era significativamente ridotta nei pazienti trattati con l’ associazione di Herceptin e paclitaxel.
More patients treated with Herceptin and paclitaxel progressed in the central nervous system than those treated with paclitaxel alone.
Un maggior numero di pazienti trattati con Herceptin e paclitaxel ha riportato progressione a livello del sistema nervoso centrale rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel da solo.
The pharmacokinetics of trastuzumab have been studied in patients with metastatic breast cancer and early breast cancer.
La farmacocinetica del trastuzumab è stata studiata in pazienti con carcinoma mammario metastatico e carcinoma mammario in fase iniziale.
Short duration intravenous infusions of 10, 50, 100, 250, and 500 mg trastuzumab once weekly in patients demonstrated dose-dependent pharmacokinetics.
La somministrazione di infusioni di breve durata per via endovenosa di 10, 50, 100, 250 e 500 mg di trastuzumab, una volta alla settimana, ha mostrato una
Drug interaction studies have not been performed with Herceptin.
Non sono stati eseguiti con Herceptin studi sull’ interazione farmacologica.
Half-life The half-life is approximately 28.5 days (95% confidence interval, 25.5 – 32.8 days).
Emivita L’ emivita è di circa 28,5 giorni (intervallo di confidenza 95%, 25,5-32,8 giorni).
The washout period is up to 24 weeks (95% confidence interval, 18-24 weeks)
Il periodo di eliminazione è fino a 24 settimane (intervallo di confidenza 95%, 18-24 settimane).
Steady State Concentration Steady state pharmacokinetics should be reached by approximately 20 weeks (95% confidence interval, 18 – 24 weeks).
Concentrazione allo stato stazionario La farmacocinetica allo stato stazionario deve essere raggiunta entro circa 20 settimane (intervallo di confidenza 95%, 18-24 settimane).
In a population pharmacokinetic assessment of Phase I, II and III clinical trials in metastatic breast cancer, the estimated mean AUC was 578 mg day/ L and the estimated mean peak and trough concentrations were 110 mg/ L and 66 mg/ L, respectively.
In una valutazione sulla farmacocinetica di popolazione emersa in studi clinici di fase I, II e III nel carcinoma mammario metastatico, l’ AUC media stimata era di 578 mg die/ l e il picco medio stimato e la concentrazione minima (valle) erano rispettivamente di 110 mg/ l e 66 mg/ l.
In patients with early breast cancer administered Herceptin at a loading dose of 8 mg/ kg followed every three weeks by 6 mg/ kg, steady state trough concentrations of 63 mg/ L were achieved by cycle 13 (week 37).
In pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale trattati con Herceptin a una dose di carico di 8 mg/ kg, seguita ogni tre settimane da 6 mg/ kg, concentrazioni minime allo stato stazionario di 63 mg/ l sono state raggiunte entro il ciclo 13 (settimana 37).
The concentrations were comparable to those reported previously in patients with metastatic breast cancer.
Tali concentrazioni sono risultate sovrapponibili a quelle rilevate in precedenza in pazienti con carcinoma mammario metastatico.
Clearance Clearance decreased with increased dose level.
Clearance La clearance è diminuita all’ aumentare del dosaggio.
In clinical trials where a loading dose of 4 mg/ kg trastuzumab followed by a subsequent weekly dose of 2 mg/ kg was used, the mean clearance was 0.225L/ day.
In studi clinici con dose di carico pari a 4 mg/ kg di trastuzumab, seguiti da una dose successiva settimanale di 2 mg/ kg, la clearance media è stata di 0,225 l/ die.
The data suggest that the disposition of trastuzumab is not altered in
Sono stati valutati gli effetti delle caratteristiche dei pazienti (come l’ età o la creatinina sierica) sulla disponibilità del trastuzumab.
20 any of these groups of patients (see 4.2), however, studies were not specifically designed to investigate the impact of renal impairment upon pharmacokinetics.
I dati indicano che la disponibilità del trastuzumab non è alterata in nessun gruppo di pazienti (vedere paragrafo 4.2); tuttavia, gli studi non erano stati disegnati in maniera specifica per valutare l’ influenza dell’ insufficienza renale sulla farmacocinetica.
Volume of Distribution In all clinical studies, volume of distribution approximated serum volume, 2.95 L.
Volume di distribuzione In tutti gli studi clinici, il volume di distribuzione è stato all’ incirca pari al volume sierico, 2,95 l.
Circulating Shed Antigen Detectable concentrations of the circulating extracellular domain of the HER2 receptor (shed antigen) are found in the serum of some patients with HER2 overexpressing breast cancers.
Antigene solubile circolante Nel siero di alcuni pazienti con carcinoma mammario con iperespressione di HER2 si trovano concentrazioni misurabili del dominio extracellulare circolante del recettore HER2 (antigene solubile).
Determination of shed antigen in baseline serum samples revealed that 64% (286/ 447) of patients had detectable shed antigen, which ranged as high as 1880 ng/ ml (median = 11 ng/ ml).
La determinazione dell’ antigene solubile nei campioni di siero basale ha rivelato che il 64% dei pazienti (286 su 447) aveva una quantità misurabile di antigene solubile, il cui valore massimo è stato di 1880 ng/ ml (mediana = 11 ng/ ml).
Patients with higher baseline shed antigen levels were more likely to have lower serum trough concentrations of trastuzumab.
I pazienti con livelli basali di antigene solubile più elevati, di norma mostravano concentrazioni minime di trastuzumab inferiori.
However, with weekly dosing, most patients with elevated shed antigen levels achieved target serum concentrations of trastuzumab by week 6 and no significant relationship has been observed between baseline shed antigen and clinical response.
Tuttavia, con il dosaggio settimanale, la maggior parte dei pazienti con livelli elevati di antigene solubile raggiungevano le concentrazioni sieriche ottimali di trastuzumab entro la sesta settimana e non si è osservata alcuna relazione significativa tra l’ antigene solubile basale e la risposta clinica.
There was no evidence of acute or multiple dose-related toxicity in studies of up to 6 months, or reproductive toxicity in teratology, female fertility or late gestational toxicity/ placental transfer studies.
Non si è avuta alcuna evidenza di tossicità correlata alle dosi singole o ripetute, in studi di durata fino a 6 mesi, né di tossicità della riproduzione in studi sulla teratologia, sulla fecondità femminile o sulla tossicità nell’ ultimo periodo di gestazione/ passaggio placentare.
Herceptin is not genotoxic.
Herceptin non è genotossico.
A study of trehalose, a major formulation excipient did not reveal any toxicities.
Uno studio sul trealoso, uno dei principali eccipienti della formulazione, non ha evidenziato alcuna tossicità.
No long-term animal studies have been performed to establish the carcinogenic potential of Herceptin, or to determine its effects on fertility in males.
Non sono stati effettuati studi a lungo termine nell’ animale per la determinazione del potenziale carcinogenico di Herceptin, o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile.
L-histidine hydrochloride L-histidine α ,α -trehalose dihydrate polysorbate 20
L-istidina cloridrato L-istidina diidrato di α ,α -trealoso polisorbato 20
Do not dilute with glucose solutions since these cause aggregation of the protein.
Non diluire con soluzioni di glucosio in quanto queste provocano aggregazione della proteina.
Herceptin should not be mixed or diluted with other products except those mentioned under section 6.6.
Herceptin non deve essere miscelato o diluito con altri prodotti diversi da quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
After reconstitution with sterile water for injections the reconstituted solution is physically and chemically stable for 48 hours at 2°C – 8°C.
Dopo ricostistuzione con acqua sterile per preparazioni iniettabili la soluzione ricostituita rimane fisicamente e chimicamente stabile per 48 ore a temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.
Any remaining reconstituted solution should be discarded.
I residui di soluzione ricostituita devono essere eliminati.
Solutions of Herceptin for infusion are physically and chemically stable in polyvinylchloride, polyethylene or polypropylene bags containing 0.9% sodium chloride for 24 hours at temperatures not exceeding 30°C.
Le soluzioni di Herceptin per infusione in sacche di polivinilcloruro, di polietilene o di polipropilene contenenti 0,9% di cloruro di sodio rimangono fisicamente e chimicamente stabili per 24 ore a temperatura non superiore ai 30°C.
From a microbiological point of view, the reconstituted solution and Herceptin infusion solution should be used immediately.
Da un punto di vista microbiologico la soluzione ricostituita e la soluzione per infusione di Herceptin devono essere usate immediatamente.
21 unless this has taken place under controlled and validated aseptic conditions.
Il prodotto non deve essere conservato una volta ricostituito e diluito, a meno che ciò sia avvenuto in condizioni di asepsi controllate e validate.
If not used immediately, in-use storage times and conditions are the responsibility of the user.
Se il prodotto non viene usato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione durante l’ uso sono sotto la responsabilità dell’ utilizzatore.
Do not freeze the reconstituted solution.
Non congelare la soluzione ricostituita.
Herceptin vial:
Flaconcino di Herceptin:
One 15 ml clear glass type I vial with butyl rubber stopper laminated with a fluoro-resin film.
Un flaconcino da 15 ml di vetro trasparente tipo I con chiusura di gomma butilica laminata con film di fluoro-resina.
Each carton contains one vial.
Ogni confezione contiene un flaconcino.
6.6 Special Precautions for disposal
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Preparation for Administration Appropriate aseptic technique should be used.
Preparazione della somministrazione Attenersi alle idonee tecniche di asepsi.
Each vial of Herceptin is reconstituted with 7.2 ml of sterile water for injections (not supplied).
Ogni flaconcino di Herceptin è ricostituito con 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili (non fornita).
Use of other reconstitution solvents should be avoided.
Evitare l’ uso di altri solventi per ricostituzione.
This yields a 7.4 ml solution for single-dose use, containing approximately 21 mg/ ml trastuzumab, at a pH of approximately 6.0.
Si ottengono così 7,4 ml di soluzione per dose singola, contenente circa 21 mg/ ml di trastuzumab, con un pH pari a circa 6,0.
A volume overage of 4% ensures that the labelled dose of 150 mg can be withdrawn from each vial.
Una eccedenza di volume pari al 4% garantisce l’ aspirazione dal flaconcino della dose programmata di 150 mg.
Herceptin should be carefully handled during reconstitution.
22 Herceptin deve essere maneggiato con attenzione durante il procedimento di ricostituzione.
Causing excessive foaming during reconstitution or shaking the reconstituted Herceptin may result in problems with the amount of Herceptin that can be withdrawn from the vial.
L’ eccessiva formazione di schiuma provocata durante la ricostituzione o l’ agitazione della soluzione ricostituita di Herceptin possono determinare problemi in termini di quantità di Herceptin che può essere prelevata dal flaconcino.
Instructions for Reconstitution:
Istruzioni per la ricostistuzione:
1) Using a sterile syringe, slowly inject 7.2 ml of sterile water for injections in the vial containing the lyophilised Herceptin, directing the stream into the lyophilised cake.
1) Utilizzando una siringa sterile, iniettare lentamente 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino contenente Herceptin liofilizzato, dirigendo il getto verso la sostanza liofilizzata.
2) Swirl vial gently to aid reconstitution.
2) Fare roteare lentamente il flaconcino in modo da facilitare la ricostituzione.
DO NOT SHAKE!
NON AGITARE!
Slight foaming of the product upon reconstitution is not unusual.
La lieve formazione di schiuma durante la ricostituzione non è insolita.
Allow the vial to stand undisturbed for approximately 5 minutes.
Lasciare riposare il flaconcino in posizione verticale per circa 5 minuti.
The reconstituted Herceptin results in a colourless to pale yellow transparent solution and should be essentially free of visible particulates.
Una volta ricostituito, Herceptin assume l’ aspetto di una soluzione trasparente, da incolore a giallo chiaro, con totale assenza di particelle visibili.
Determine the volume of the solution required: • based on a loading dose of 4 mg trastuzumab/ kg body weight, or a subsequent weekly dose of 2 mg trastuzumab/ kg body weight:
Determinare il volume della soluzione necessaria: • in base a una dose di carico di 4 mg di trastuzumab/ kg di peso corporeo, o a una dose successiva settimanale di 2 mg di trastuzumab/ kg di peso corporeo:
Volume (ml) = Body weight (kg) x dose (4 mg/ kg for loading or 2 mg/ kg for maintenance) 21 (mg/ ml, concentration of reconstituted solution) • based on a loading dose of 8 mg trastuzumab/ kg body weight, or a subsequent 3-weekly dose of 6 mg trastuzumab/ kg body weight:
in base a una dose di carico di 8 mg di trastuzumab/kg di peso corporeo, o a una successiva dose di 6 mg di trastuzumab/kg di peso corporeo ogni 3 settimane:
Volume (ml) = Body weight (kg) x dose (8 mg/ kg for loading or 6 mg/ kg for maintenance) 21 (mg/ ml, concentration of reconstituted solution)
Volume (ml) = Peso Corporeo (kg) x dosaggio (8 mg/kg per la dose di carico o 6 mg/kg per la dose di mantenimento) 21 (mg/ml, concentrazione di soluzione ricostituita)
The appropriate amount of solution should be withdrawn from the vial and added to an infusion bag containing 250 ml of 0.9% sodium chloride solution.
Aspirare dal flaconcino la quantità di soluzione necessaria e aggiungerla nella sacca per infusione contenente 250 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9%.
Do not use with glucose-containing solutions (see 6.2).
Non utilizzare soluzioni contenenti glucosio (vedere paragrafo 6.2).
The bag should be gently inverted to mix the solution in order to avoid foaming.
La sacca deve essere capovolta con cautela per miscelare la soluzione al fine di evitare la formazione di schiuma.
Parenteral solutions should be inspected visually for particulates and discoloration prior to administration.
Le soluzioni per somministrazione parenterale devono essere ispezionate a vista per la presenza di eventuali particelle o alterazione della colorazione prima di essere somministrate.
Once the infusion is prepared it should be administered immediately.
Una volta preparata, l’infusione deve essere somministrata immediatamente.
If diluted aseptically, it may be stored for 24 hours (do not store above 30°C).
Se diluita secondo i metodi di asepsi, può essere conservata per 24 ore (conservare a temperatura non superiore ai 30°C).
22 No incompatibilities between Herceptin and polyvinylchloride, polyethylene or polypropylene bags have been observed.
Non sono state osservate incompatibilità tra Herceptin e le sacche di polivinilcloruro, di polietilene o di polipropilene.
DATE OF FIRST AUTHORISATION/ RENEWAL OF THE AUTHORISATION
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
28 August 2000/ 28 August 2005
28 agosto 2000/ 28 agosto 2005
23 ANNEX II
24 ALLEGATO II
MANUFACTURER(S) OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE(S) AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER(S) RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E TITOLARE(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI
Roche Diagnostics GmBH, Pharma Biotechnology Production Nonnenwald 2 82372 Penzberg Germany
Roche Diagnostics GmbH, Pharma Biotechnology Production Nonnenwald 2 82372 Penzberg Germania
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
CONDIZIONI DELL’AUT ORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
• CONDITIONS OR RESTRICTIONS REGARDING SUPPLY AND USE IMPOSED ON THE MARKETING AUTHORISATION HOLDER
• CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
not applicable
Non pertinente.
The MAH will continue to submit periodic safety update reports (PSURs) on a six-monthly basis.
Il titolare dell’autorizzazione all immissione in commercio continuerà a sottomettere ogni sei mesi i rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR).
26 A.
26 ALLEGATO III
27 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
ETICHETTATURA
CARTON
SCATOLA
Herceptin 150 mg powder for concentrate for solution for infusion
Herceptin 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
The vial contains 150 mg trastuzumab.
Il flaconcino contiene 150 mg di trastuzumab.
After reconstitution 1 ml concentrate contains 21 mg of trastuzumab
Dopo ricostituzione, 1 ml di concentrato contiene 21 mg di trastuzumab
L-histidine hydrochloride, L-histidine, polysorbate 20, α ,α -trehalose dehydrate.
L-istidina cloridrato, L-istidina, polisorbato 20, diidrato di α,α-trealoso.
For intravenous use after reconstitution and dilution Read the package leaflet before use.
Uso endovenoso dopo ricostituzione e diluizione Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso
< Justification for not including Braille accepted >
Giustificazione per non apporre il Braille accettata.
VIAL LABELS
ETICHETTA DEL FLACONCINO
Herceptin 150 mg powder for infusion
Herceptin 150 mg polvere per infusione
INFORMATION FOR THE USER
32 FOGLIO ILLUSTRATIVO:
Herceptin 150 mg powder for concentrate for solution for infusion trastuzumab
Herceptin 150 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione trastuzumab
What Herceptin is and what it is used for 2.
Che cos’è Herceptin e a che cosa serve 2.
Before you use Herceptin 3.
Prima di usare Herceptin 3.
How to use Herceptin 4.
Come usare Herceptin 4.
How to store Herceptin 6.
Come conservare Herceptin 6.
WHAT HERCEPTIN IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS’È HERCEPTIN E A CHE COSA SERVE
Each pack of Herceptin contains one vial.
Ciascuna confezione di Herceptin contiene un flaconcino.
This vial contains a white to pale yellow lyophilised (“ freeze-dried”) powder for concentrate for solution for infusion.
Questo flaconcino contiene una polvere liofilizzata (“congelata-essiccata”) per concentrato per soluzione per infusione, di colore da bianco a giallo chiaro.
The lyophilised powder must be reconstituted and diluted before use.
La polvere liofilizzata deve essere solubilizzata e diluita prima dell’uso.
Herceptin contains the active substance trastuzumab, which is a humanised monoclonal antibody.
Herceptin contiene il principio attivo trastuzumab, che è un anticorpo monoclonale umanizzato.
This is similar to the antibodies produced naturally by the body which protect it against infections with viruses and bacteria.
Quest’ultimo è simile agli anticorpi prodotti naturalmente dall’organismo per proteggerlo contro le infezioni da virus e batteri.
Monoclonal antibodies are proteins which specifically recognise and bind to other unique proteins in the body called antigens.
Gli anticorpi monoclonali sono proteine che riconoscono in maniera specifica e si legano ad altre proteine presenti nell’organismo, dette antigeni.
Trastuzumab binds selectively to an antigen called human epidermal growth factor 2 (HER2).
Il trastuzumab si lega selettivamente ad un antigene chiamato fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2).
HER2 is found in large amounts on the surface of some cancer cells where it stimulates their growth.
HER2 è presente in grandi quantità sulla superficie di alcune cellule tumorali, stimolandone la crescita.
When Herceptin binds to HER2 it stops the growth of such cells.
Quando Herceptin si lega a HER2, blocca la crescita di queste cellule.
Herceptin is prescribed by doctors for the treatment of patients with early breast cancer, where it is used after you have finished your chemotherapy, and for the treatment of patients with metastatic breast cancer (i. e., breast cancer that has spread beyond the original tumour) who have tumours that produce large amounts of HER2.
Herceptin è prescritto dal medico per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, dove è utilizzato dopo aver concluso la chemioterapia, e per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico (un carcinoma mammario che si è disseminato a distanza dal tumore primario) che produce una grande quantità di H ER2.
It is used alone in conditions where other treatments proved unsuccessful.
E’ utilizzato da solo laddove altri trattamenti si sono dimostrati inefficaci.
It is also used in combination with the chemotherapy agents paclitaxel or docetaxel as first treatment for metastatic breast cancer.
E’ utilizzato anche in associazione con gli agenti chemioterapici paclitaxel o docetaxel come primo trattamento per il carcinoma mammario metastatico.
It is also used in combination with an aromatase inhibitor for the treatment of patients with HER2-positive and hormone receptor-positive metastatic breast cancer.
E’ inoltre utilizzato in associazione con un inibitore dell’aromatasi per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo per HER2 e positivo per i recettori ormonali.
If you receive Herceptin with paclitaxel, docetaxel or an aromatase inhibitor you should also read the package inserts for these products.
Se lei riceve Herceptin con paclitaxel, docetaxel o un inbitore dell’aromatasi, deve leggere anche i fogli illustrativi di questi prodotti.
BEFORE YOU USE HERCEPTIN
PRIMA DI USARE HERCEPTIN
Do not use Herceptin
Non usi Herceptin
- If you are allergic to trastuzumab, to murine (mouse) proteins, or to any of the other ingredients.
- Se è allergico al trastuzumab, alle proteine murine (di topo), o ad uno degli eccipienti.
- If you have severe breathing problems at rest due to your cancer or if you need oxygen
- Se ha gravi problemi respiratori a riposo dovuti alla neoplasia o se necessita di trattamento con
treatment.
ossigeno.
32 Take special care with Herceptin
Faccia attenzione con Herceptin soprattutto
- If you have had heart failure, coronary artery disease or high blood pressure.
- Se lei ha avuto insufficienza cardiaca, malattia coronarica o elevata pressione sanguigna.
This is because
Questo
Herceptin can cause heart failure.
perché Herceptin può causare insufficienza cardiaca.
- If you have ever had chemotherapy with a drug called doxorubicin or a drug related to
- Se lei è stato trattato in precedenza con un chemioterapico chiamato doxorubicina o con un
doxorubicin (your doctor can advise you here).
farmaco simile alla doxorubicina (il medico la può aiutare).
These drugs can damage heart muscle and increase the risk of heart problems with Herceptin.
Questi farmaci possono danneggiare il muscolo cardiaco ed aumentare il rischio di problemi cardiaci con Herceptin.
- If you are breathless.
- Se lei ha affanno.
Herceptin can cause breathing difficulties, especially when it is first given.
Herceptin può causare difficoltà respiratorie, specialmente quando viene
This could be more serious if you are already breathless.
Questo problema potrebbe essere più grave se lei già ha affanno.
Apart from breathing difficulties, Herceptin can cause fever, chills, flu-like symptoms, swelling of the face and lips, rash, wheezing, heart rhythm disturbances and blood pressure changes.
Oltre alle difficoltà respiratorie, Herceptin può causare febbre, brividi, sintomi simil-influenzali, gonfiore del volto e delle labbra, rash, respiro affannoso, aritmia cardiaca e variazioni della pressione sanguigna.
These effects mainly occur with the first infusion and during the first few hours after the start of the infusion.
Questi effetti si verificano soprattutto con la prima infusione e durante le prime ore che seguono l’inizio dell’infusione.
Occasionally, symptoms start later than six hours after the infusion begins.
Saltuariamente, i sintomi possono iniziare dopo sei ore dall’inizio dell’infusione.
Sometimes, symptoms may improve and then get worse later.
Talvolta, i sintomi possono migliorare per poi peggiorare successivamente.
If either of these happens to you, contact your doctor immediately.
Se si verificassero queste due situazioni, contatti immediatamente il medico.
You will therefore be observed by a health care professional during the infusion and for at least six hours after the start of the first infusion and for two hours after the start of other infusions.
Lei sarà pertanto tenuto sotto osservazione da un operatore sanitario durante il corso dell’infusione e per almeno sei ore dall’inizio della prima infusione e per due ore dall’inizio delle altre infusioni.