qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The first 37 patients were started at 400 mg, the protocol was subsequently amended to allow higher dosing and the remaining 223 patients were started at 600 mg.
I primi 37 pazienti hanno iniziato il trattamento con 400 mg, in seguito il protocollo è stato corretto per permettere dosi superiori ed i restanti 223 pazienti hanno iniziato il trattamento con 600 mg.
The primary efficacy variable was the rate of haematological response, reported as either complete haematological response, no evidence of leukaemia, or return to chronic phase CML using the same criteria as for the study in accelerated phase.
La variabile primaria di efficacia era il tasso di risposta ematologica, riportato come risposta ematologica completa, nessuna evidenza di leucemia o ritorno alla LMC in fase cronica, utilizzando gli stessi criteri dello studio per la fase accelerata.
The rate of
In questo studio il 31% dei pazienti ha raggiunto una risposta ematologica (36% nei pazienti precedentemente non trattati e 22% nei pazienti precedentemente trattati).
16 response was also higher in the patients treated at 600 mg (33%) as compared to the patients treated at 400 mg (16%, p=0.0220).
Il tasso di risposta è risultato quindi più elevato nei pazienti trattati con 600 mg (33%) rispetto ai pazienti trattati con 400 mg (16%, p=0,0220).
The current estimate of the median survival of the previously untreated and treated patients was 7.7 and 4.7 months, respectively.
La stima della sopravvivenza media dei pazienti precedentemente non trattati e di quelli trattati era rispettivamente di 7,7 e 4,7 mesi.
Lymphoid blast crisis: a limited number of patients were enrolled in phase I studies (n=10).
Crisi blastica linfoide: un numero limitato di pazienti sono stati arruolati negli studi di fasi I (n=10).
The rate of haematological response was 70% with a duration of 2– 3 months.
Il valore della risposta ematologica era del 70%, con una durata di 2– 3 mesi.
Response in adult CML studies
Risposta in studi su LMC nell’ adulto
Study 0110
Studio 0110
Study 0109
Studio 0109
Study 0102
Studio 0102
37-month data
dati a 37 mesi Fase cronica,
40.5-month data
dati a 40,5 mesi Fase accelerata
38-month data
dati a 38 mesi Crisi blastica
Chronic phase, IFN failure (n=532)
fallimento terapia IFN (n=532)
Accelerated phase (n=235)
(n=235)
Myeloid blast crisis (n=260)
mieloide (n=260)
% of patients (CI95%) 1 Haematological response Complete haematological response (CHR)
% di pazienti (CI95%) Risposta ematologica1 Risposta ematologica completa (REC)
No evidence of leukaemia (NEL)
Nessuna evidenza di leucemia (NEL)
Not applicable
Non pertinente 17
Return to chronic phase (RTC) 2
Ritorno alla fase cronica (RFC)
Major cytogenetic response Complete
Risposta citogenetica maggiore2
(Confirmed3) [95% CI] Partial
(Confermato3) [95% CI] Parziale
(43%) [38.6– 47.2] (16%) [11.3– 21.0] 12% 7%
(43%) [38,6– 47,2] (16%) [11,3– 21,01] 12% 7%
CHR:
Criteri della risposta ematologica (tutte le risposte devono essere confermate dopo ≥ 4 settimane):
Study 0110 [WBC < 10 x 109/ l, platelets < 450 x 109/ l, myelocyte+metamyelocyte < 5% in blood, no blasts and promyelocytes in blood, basophils < 20%, no extramedullary involvement] and in studies 0102 and 0109 [ANC ≥ 1.5 x 109/ l, platelets ≥ 100 x 109/ l, no blood blasts, BM blasts < 5% and no extramedullary disease] NEL Same criteria as for CHR but ANC ≥ 1 x 109/ l and platelets ≥ 20 x 109/ l (0102 and 0109 only) RTC < 15% blasts BM and PB, < 30% blasts+promyelocytes in BM and PB, < 20% basophils in PB, no extramedullary disease other than spleen and liver (only for 0102 and 0109).
REC Studio 0110 [WBC < 10 x 109/ l, piastrine < 450 x 109/ l, mielociti+metamielociti < 5% nel sangue, assenza di blasti e di promielociti nel sangue, basofili < 20%, nessun coinvolgimento extramidollare] e negli studi 0102 e 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/ l, piastrine ≥ 100 x 109/ l, assenza di blasti nel sangue, blasti midollari < 5% e nessuna malattia extramidollare] NEL Stessi criteri di REC ma ANC ≥ 1 x 109/ l e piastrine ≥ 20 x 109/ l (solo 0102 e 0109) RFC < 15% blasti nel MO e nel SP, < 30% blasti+promielociti nel MO e nel SP, < 20% basofili nel SP, nessuna malattia extramidollare se non milza e fegato (solo per il 0102 e 0109).
BM = bone marrow, PB = peripheral blood 2 Cytogenetic response criteria:
MO = midollo osseo, SP = sangue periferico 2 Criteri della risposta citogenetica:
A major response combines both complete and partial responses: complete (0% Ph+ metaphases), partial (1– 35%) 3 Complete cytogenetic response confirmed by a second bone marrow cytogenetic evaluation performed at least one month after the initial bone marrow study.
3 Risposta citogenetica completa confermata da un secondo esame citogenetico del midollo osseo eseguito almeno una volta al mese dopo l' indagine iniziale del midollo osseo.
A total of 26 paediatric patients of age < 18 years with either chronic phase CML (n=11) or CML in blast crisis or Ph+ acute leukaemias (n=15) were enrolled in a dose-escalation phase I trial.
Un totale di 26 pazienti pediatrici di età < 18 anni sia con LMC in fase cronica (n=11) o con LMC in fase blastica o con leucemia acuta Ph+ (n=15) sono stati arruolati in uno studio di fase I ad incremento di dose.
This was a population of heavily pretreated patients, as 46% had received prior BMT and 73% a prior multi-agent chemotherapy.
Questi pazienti erano stati pesantemente pretrattati, poichè il 46% avevano subito in precedenza il trapianto di midollo osseo e il 73% una precedente polichemioterapia.
Patients were treated at doses of Glivec of 260 mg/ m2/ day (n=5), 340 mg/ m2/ day (n=9), 440 mg/ m2/ day (n=7) and 570 mg/ m2/ day (n=5).
I pazienti erano trattati alle dosi di Glivec di 260 mg/ m2/ die (n=5), 340 mg/ m2/ die (n=9), 440 mg/ m2/ die (n=7) e 570 mg/ m2/ die (n=5).
Out of 9 patients with chronic phase CML and cytogenetic data available, 4 (44%) and 3 (33%) achieved a complete and partial cytogenetic response, respectively, for a rate of MCyR of 77%.
Tra i 9 pazienti con LMC in fase cronica per i quali erano disponibili i dati citogenetici, 4 (44%) e 3 (33%) avevano raggiunto rispettivamente una risposta citogenetica completa e parziale, per una frequenza di risposta citogenetica maggiore (MCR) del 77%.
A total of 51 paediatric patients with newly diagnosed and untreated CML in chronic phase have been enrolled in an open-label, multicentre, single-arm phase II trial.
Un totale di 51 pazienti pediatrici con LMC in fase cronica di nuova diagnosi e non trattati sono stati arruolati in uno studio di fase II, a braccio singolo, multicentrico, in aperto.
Patients were treated with Glivec 340 mg/ m2/ day, with no interruptions in the absence of dose limiting toxicity.
I pazienti erano stati trattati con Glivec 340 mg/ m2/ die, senza alcuna interruzione in assenza di tossicità dose-limitante.
Glivec treatment induces a rapid response in newly diagnosed paediatric CML patients with a CHR of 78% after 8 weeks of therapy.
Nei pazienti pediatrici con LMC di nuova diagnosi, il trattamento con Glivec ha indotto una rapida risposta con una risposta ematologica completa (REC) del 78% dopo 8 settimane di terapia.
The high rate of CHR is accompanied by the development of a complete cytogenetic response (CCyR) of 65% which is comparable to the results observed in adults.
L’ alto tasso di REC è risultato associato allo sviluppo di una risposta citogenetica completa (CCyR) del 65%, valore paragonabile ai risultati osservati negli adulti.
The
Inoltre è stata osservata una risposta citogenetica parziale (PCyR) nel 16% dei casi per una risposta maggiore (MCyR) dell’ 81%.
17 majority of patients who achieved a CCyR developed the CCyR between months 3 and 10 with a median time to response based on the Kaplan-Meier estimate of 5.6 months.
Nella maggioranza dei pazienti che aveva raggiunto una risposta citogenetica completa (CCyR), la CCyR si era manifestata tra il mese 3 ed il mese 10°con un tempo mediano di risposta, basato sulla stima Kaplan-Meier, di 5,6 mesi.
Clinical studies in Ph+ ALL Newly diagnosed Ph+ ALL:
Studi clinici nella LLA Ph+ LLA Ph+ di nuova diagnosi:
50%; p=0.0001).
In uno studio controllato (ADE10) con imatinib verso chemioterapia d’ induzione, condotto in 55 pazienti di nuova diagnosi di età uguale o superiore a 55 anni, imatinib utilizzato come agente singolo ha indotto una percentuale di risposte ematologiche complete significativamente superiore rispetto alla chemioterapia (96,3% verso 50%; p=0,0001).
When salvage therapy with imatinib was administered in patients who did not respond or who responded poorly to chemotherapy, it resulted in 9 patients (81.8%) out of 11 achieving a complete haematological response.
Quando la terapia di salvataggio con imatinib è stata somministrata ai pazienti non responsivi o che rispondevano in modo insufficiente alla chemioterapia, si è osservato che 9 pazienti (81,8%) su 11 avevano raggiunto una risposta ematologica completa.
This clinical effect was associated with a higher reduction in bcr- abl transcripts in the imatinib-treated patients than in the chemotherapy arm after 2 weeks of therapy (p=0.02).
Questo effetto clinico era associato ad una riduzione del trascritto bcr-abl nei pazienti trattati con imatinib maggiore rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia dopo 2 settimane di terapia (p=0,02).
All patients received imatinib and consolidation chemotherapy (see Table 5) after induction and the levels of bcr-abl transcripts were identical in the two arms at 8 weeks.
Tutti i pazienti avevano ricevuto imatinib e chemioterapia di consolidamento (vedere Tabella 5) dopo la fase d’ induzione ed i livelli del trascritto 18 bcr-abl alla settimana 8 risultavano identici in entrambi i bracci.
As expected on the basis of the study design, no difference was observed in remission duration, disease-free survival or overall survival, although patients with complete molecular response and remaining in minimal residual disease had a better outcome in terms of both remission duration (p=0.01) and disease-free survival (p=0.02).
Come previsto dal disegno dello studio, non è stata osservata differenza nella durata della remissione, della sopravvivenza libera da malattia o della sopravvivenza globale, anche se i pazienti con risposta molecolare completa e rimanenti con malattia minima residua avevano un esito migliore sia in termini di durata della remissione (p=0,01) che di sopravvivenza libera da malattia (p=0,02).
The results observed in a population of 211 newly diagnosed Ph+ ALL patients in four uncontrolled clinical studies (AAU02, ADE04, AJP01 and AUS01) are consistent with the results described above.
I risultati osservati in una popolazione di 211 pazienti con LLA Ph+ di nuova diagnosi in quattro studi clinici non controllati (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01) sono in linea con i risultati sopra descritti.
Imatinib in combination with chemotherapy induction (see Table 5) resulted in a complete haematological response rate of 93% (147 out of 158 evaluable patients) and in a major cytogenetic response rate of 90% (19 out of 21 evaluable patients).
Imatinib in associazione alla chemioterapia d’ induzione (vedere Tabella 5) ha ottenuto una percentuale di risposta ematologica completa del 93% (147 su 158 pazienti valutabili) ed una percentuale di risposta citogenetica maggiore del 90% (19 su 21 pazienti valutabili).
The complete molecular response rate was 48% (49 out of 102 evaluable patients).
La percentuale di risposta molecolare completa è stata del 48% (49 su 102 pazienti valutabili).
Disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) constantly exceeded 1 year and were superior to historical control (DFS p < 0.001; OS p < 0.0001) in two studies (AJP01 and AUS01).
Nei due studi (AJP01 e AUS01) la durata della sopravvivenza libera da malattia (DFS) e della sopravvivenza globale (OS) superava costantemente 1 anno ed è stata superiore ai controlli storici (p DFS < 0,001; p OS < 0,0001).
Chemotherapy regimen used in combination with imatinib
Regimi chemioterapici usati in combinazione con Glivec
DEX 10 mg/ m2 oral, days 6-7, 13-16; VCR 1 mg i. v., days 7, 14; IDA 8 mg/ m2 i. v.
Studio ADE10 DEX 10 mg/ m2 per via orale, giorni 1-5; CP 200 mg/ m2 i. v., giorni 3, 4, Pretrattamento 5; MTX 12 mg per via intratecale, giorno 1 DEX 10 mg/ m2 per via orale, giorni 6-7, 13-16; VCR 1 mg i. v., giorni 7, Induzione 14; IDA 8 mg/ m2 i. v.
(0.5 h), days 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/ m2 i. v. (1 h) day 1; Ara- C 60 mg/ m2 i. v., days 22-25, 29-32
(0,5 h), giorni 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/ m2 i. v. (1 h) giorno 1; Ara-C 60 mg/ m2 i. v., giorni 22-25, 29-32 MTX 500 mg/ m2 i. v.
(24 h), days 1, 15; 6-MP 25 mg/ m2 oral, days 1-20
(24 h), giorni 1, 15; 6-MP 25 mg/ m2 per via orale, Consolidamento I,
Consolidation therapy II, IV Study AAU02
III, V Consolidamento II,
Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
giorni 1-20 Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
(1 h), days 1-5; VM26 60 mg/ m2 i. v.
(1 h), giorni 1-5; VM26 60 mg/ m2 i. v.
(1 h), days 1-5
(1 h),
Induction therapy (de novo Ph+ ALL)
IV Studio AAU02 Induzione (LLA Ph+ de novo) Consolidamento
Daunorubicin 30 mg/ m2 i. v., days 1-3, 15-16; VCR 2 mg total dose i. v., days 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/ m2 i. v., days 1, 8; prednisone 60 mg/ m2 oral, days 1-7, 15-21; IDA 9 mg/ m2 oral, days 1-28; MTX 15 mg intrathecal, days 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intrathecal, days 1, 8, 15, 22; methylprednisolone 40 mg intrathecal, days 1, 8, 15, 22
giorni 1-5 Daunorubicina 30 mg/ m2 i. v., giorni 1-3, 15-16; VCR dose totale 2 mg i. v., giorni 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/ m2 i. v., giorni 1, 8; prednisone 60 mg/ m2 per via orale, giorni 1-7, 15-21; IDA 9 mg/ m2 per via orale, giorni 1-28; MTX 15 mg per via intratecale, giorni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg per via intratecale, giorni 1, 8, 15, 22; metilprednisolone 40 mg per via intratecale, giorni 1, 8, 15, 22 Ara-C 1.000 mg/ m2/ 12 h i. v. (3 h), giorni 1-4; mitoxantrone 10 mg/ m2 i. v.
Consolidation (de novo Ph+ ALL) Study ADE04
(LLA Ph+ de novo) Studio ADE04 Pretrattamento Induzione I Induzione II Consolidamento Studio AJP01 Induzione
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; VCR 2 mg i. v., days 6, 13, 20; daunorubicin 45 mg/ m2 i. v., days 6-7, 13-14
giorni 3-5; MTX 15 mg per via intratecale, giorno 1; metilprednisolone 40 mg per via intratecale, giorno 1 DEX 10 mg/ m2 per via orale, giorni 1-5; CP 200 mg/ m2 i. v., giorni 3-5; MTX 15 mg per via intratecale, giorno 1 DEX 10 mg/ m2 per via orale, giorni 1-5; VCR 2 mg i. v., giorni 6, 13, 20; daunorubicina 45 mg/ m2 i. v., giorni 6-7, 13-14 CP 1 g/ m2 i. v.
(1 h), days 26, 46; Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
(1 h), giorni 26, 46; Ara-C 75 mg/ m2 i. v.
DEX 10 mg/ m2 oral, days 1-5; vindesine 3 mg/ m2 i. v., day 1; MTX 1.5 g/ m2 i. v.
(1 h), giorni 28- 31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/ m2 per via orale, giorni 26-46 DEX 10 mg/ m2 per via orale, giorni 1-5; vindesina 3 mg/ m2 i. v., giorno 1; MTX 1,5 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1; etoposide 250 mg/ m2 i. v.
(24 h), giorno 1; etoposide 250 mg/ m2 i. v.
(1 h) days 4-5; Ara- C 2x 2 g/ m2 i. v.
(1 h) giorni 4-5; Ara-C 2x 2 g/ m2 i. v.
CP 1.2 g/ m2 i. v.
(3 h, q 12 h), giorno 5 CP 1,2 g/ m2 i. v.
(3 h), day 1; daunorubicin 60 mg/ m2 i. v.
(3 h), giorno 1; daunorubicina 60 mg/ m2 i. v.
(1 h), days 1-3; vincristine 1.3 mg/ m2 i. v., days 1, 8, 15, 21; prednisolone 60 mg/ m2/ day oral
(1 h), giorni 1-3; vincristina 1,3 mg/ m2 i. v., giorni 1, 8, 15, 21; prednisolone 60 mg/ m2/ die per via orale
Consolidation therapy
Consolidamento Mantenimento Studio AUS01 Induzione- consolidamento
Alternating chemotherapy course: high dose chemotherapy with MTX 1 g/ m2 i. v.
Ciclo chemioterapico alternativo: chemioterapia con MTX ad alte dosi 1 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1, and Ara-C 2 g/ m2 i. v.
(24 h), giorno 1, e Ara-C 2 g/ m2 i. v.
VCR 1.3 g/ m2 i. v., day 1; prednisolone 60 mg/ m2 oral, days 1-5
(q 12 h), giorni 2-3, per 19 4 cicli VCR 1,3 g/ m2 i. v., giorno 1; prednisolone 60 mg/ m2 per via orale, giorni 1-5 Schema posologico Hyper-CVAD:
(3 h, q 12 h), days 1-3; vincristine 2 mg i. v., days 4, 11; doxorubicine 50 mg/ m2 i. v.
(3 h, q 12 h), giorni 1-3; vincristina 2 mg i. v., giorni 4, 11; doxorubicina 50 mg/ m2 i. v.
(24 h), day 4; DEX 40 mg/ day on days 1-4 and 11-14, alternated with MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 h), giorno 4; DEX 40 mg/ die ai giorni 1-4 e 11-14, in alternanza con MTX 1 g/ m2 i. v.
(24 h), day 1, Ara-C 1 g/ m2 i. v.
(24 h), giorno 1, Ara-C 1 g/ m2 i. v.
(2 h, q 12 h), days 2-3 (total of 8 courses)
(2 h, q 12 h), giorni 2-3 (per un totale di 8 cicli)
Maintenance
Mantenimento
VCR 2 mg i. v. monthly for 13 months; prednisolone 200 mg oral, 5 days per month for 13 months
VCR 2 mg i. v. una volta al mese per 13 mesi; prednisolone 200 mg per via orale, 5 giorni al mese per 13 mesi
All treatment regimens include administration of steroids for CNS prophylaxis.
Tutti i regimi di trattamento comprendono la somministrazione di steroidi per la profilassi del SNC.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclophosphamide; DEX: dexamethasone; MTX: methotrexate; 6-MP:
Ara-C: citarabina; CP: ciclofosfamide; DEX: desametasone; MTX: metotrexate; 6-MP:
Teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i. v.: intravenous
6- mercaptopurina; VM26: teniposide; VCR: vincristina; IDA: idarubicina; i. v.: endovenoso
Relapsed/ refractory Ph+ ALL:
LLA Ph+ recidivante/ refrattaria:
When imatinib was used as single agent in patients with relapsed/ refractory Ph+ ALL, it resulted, in the 53 out of 411 patients evaluable for response, in a haematological response rate of 30% (9% complete) and a major cytogenetic response rate of 23%.
Quando imatinib è stato utilizzato come agente singolo in pazienti con LLA Ph+ recidivante/ refrattaria si è osservata una percentuale di risposta ematologica del 30% (9% completa) ed una percentuale di risposta citogenetica maggiore del 23% in 53 pazienti, su 411 valutabili per la risposta.
(Of note, out of the 411 patients, 353 were treated in an expanded access program without primary response data collected.) The median time to progression in the overall population of 411 patients with relapsed/ refractory Ph+ ALL ranged from 2.6 to 3.1 months, and median overall survival in the 401 evaluable patients ranged from 4.9 to 9 months.
In tutta la popolazione di 411 pazienti con LLA Ph+ recidivante/ refrattaria il tempo mediano alla progressione variava da 2,6 a 3,1 mesi e, nei 401 pazienti valutabili la sopravvivenza globale mediana variava da 4,9 a 9 mesi.
The data was similar when re-analysed to include only those patients age 55 or older.
I dati sono risultati simili quando sono stati rianalizzati per includere solo pazienti di età pari o superiore a 55 anni.
Clinical studies in MDS/ MPD Experience with Glivec in this indication is very limited and is based on haematological and cytogenetic response rates.
Studi clinici in MDS/ MPD In questa indicazione l’ esperienza con Glivec è molto limitata e si basa sulle percentuali di risposta ematologica e citogenetica.
There are no controlled trials demonstrating a clinical benefit or increased survival.
Non ci sono studi clinici controllati che dimostrano un beneficio clinico o un’ aumentata sopravvivenza.
One open label, multicentre, phase II clinical trial (study B2225) was conducted testing Glivec in diverse populations of patients suffering from life-threatening diseases associated with Abl, Kit or PDGFR protein tyrosine kinases.
E’ stato condotto uno studio clinico di fase II, in aperto, multicentrico (studio B2225) per valutare Glivec in diverse popolazioni di pazienti con patologie a rischio associate a proteine tirosin chinasi Abl, Kit o PDGFR.
This study included 7 patients with MDS/ MPD who were treated with Glivec 400 mg daily.
In questo studio sono stati inclusi 7 pazienti con MDS/ MPD che erano stati trattati con Glivec 400 mg al giorno.
Three patients presented a complete haematological response (CHR) and one patient experienced a partial haematological response (PHR).
Tre pazienti avevano presentato una risposta ematologica completa (CHR) ed un paziente aveva avuto una risposta ematologica parziale (PHR).
At the time of the original analysis, three of the four patients with detected PDGFR gene rearrangements developed haematological response (2 CHR and 1 PHR).
Al tempo dell’ analisi originale, tre dei quattro pazienti con riscontro del riarrangiamento del gene PDGFR avevano sviluppato una risposta ematologica (2 CHR e 1 PHR).
The age of these patients ranged from 20 to 72 years.
L’ età di questi pazienti era compresa tra 20 e 72 anni.
In addition a further 24 patients with MDS/ MPD were reported in 13 publications.
Inoltre sono stati riportati in 13 pubblicazioni ulteriori 24 pazienti con MDS/ MPD.
21 patients were treated with Glivec 400 mg daily, while the other 3 patients received lower doses.
21 pazienti erano stati trattati con Glivec 400 mg al giorno, mentre gli altri 3 pazienti avevano ricevuto dosi inferiori.
In eleven patients PDGFR gene rearrangements was detected, 9 of them achieved a CHR and 1 PHR.
In undici pazienti era stato riscontrato il riarrangiamento del gene PDGFR, 9 di questi avevano raggiunto una CHR ed 1 una PHR.
The age of these patients ranged from 2 to 79 years.
L’ età di questi pazienti era compresa tra 2 a 79 anni.
In a recent publication updated information from 6 of these 11 patients revealed that all these patients remained in cytogenetic remission (range 32-38 months).
In una recente pubblicazione, informazioni aggiornate su 6 di questi 11 pazienti avevano rivelato che tutti i pazienti erano rimasti in remissione citogenetica (intervallo 32-38 mesi).
The same publication reported long term follow-up data from 12 MDS/ MPD patients with PDGFR gene rearrangements (5 patients from study B2225).
La stessa pubblicazione ha riportato i dati di follow-up a lungo termine di 12 pazienti (di cui 5 pazienti dello studio B2225) affetti da MDS/ MPD con riarrangiamenti del gene PDGFR.
These patients received Glivec for a median of 47 months (range 24 days – 60 months).
Questi pazienti avevano ricevuto Glivec per una mediana di 47 mesi (intervallo 24 giorni – 60 mesi).
In 6 of these patients follow-up now exceeds 4 years.
In 6 di questi pazienti il follow-up supera ora 4 anni.
Eleven patients achieved rapid CHR; ten had complete resolution of cytogenetic abnormalities and a decrease
Undici pazienti avevano raggiunto rapidamente la CHR, dieci avevano avuto una completa risoluzione delle anomalie citogenetiche ed una diminuzione o scomparsa dei trascritti di fusione misurati mediante RT-PCR.
Haematological and cytogenetic responses have been sustained for a median of 49 months (range 19-60) and 47 months (range 16-59), respectively.
Le risposte ematologiche e citogenetiche sono state mantenute rispettivamente per una mediana di 49 mesi (intervallo 19-60) e di 47 mesi (intervallo 16-59).
The overall survival is 65 months since diagnosis (range 25-234).
La sopravvivenza globale è 65 mesi dalla diagnosi (intervallo 25-234).
Glivec administration to patients without the genetic translocation generally results in no improvement.
La somministrazione di Glivec a pazienti senza traslocazione genetica non porta generalmente ad un miglioramento.
Clinical studies in HES/ CEL One open-label, multicentre, phase II clinical trial (study B2225) was conducted testing Glivec in diverse populations of patients suffering from life-threatening diseases associated with Abl, Kit or PDGFR protein tyrosine kinases.
Studi clinici nelle HES/ LEC E’ stato condotto uno studio clinico di fase II, in aperto, multicentrico (studio B2225) per valutare Glivec in diverse popolazioni di pazienti affetti da patologie gravi associate alle proteine tirosin 20 chinasi Abl, Kit o PDGFR.
In this study, 14 patients with HES/ CEL were treated with 100 mg to 1,000 mg of Glivec daily.
In questo studio, 14 pazienti con HES/ LEC sono stati trattati con dosi giornaliere di Glivec da 100 mg a 1.000 mg.
A further 162 patients with HES/ CEL, reported in 35 published case reports and case series received Glivec at doses from 75 mg to 800 mg daily.
Ulteriori 162 pazienti con HES/ LEC, riportati in 35 casi clinici e serie di casi pubblicati avevano ricevuto Glivec alle dosi giornaliere da 75 mg a 800 mg.
Cytogenetic abnormalities were evaluated in 117 of the total population of 176 patients.
Sono state valutate anomalie citogenetiche in 117 pazienti della popolazione totale di 176 pazienti.
In 61 of these 117 patients FIP1L1-PDGFRα fusion kinase was identified.
In 61 di questi 117 pazienti è stata identificata la chinasi di fusione FIP1L1-PDGFRα.
An additional four HES patients were found to be FIP1L1-PDGFRα - positive in other 3 published reports.
In altri 3 lavori pubblicati, ulteriori quattro pazienti con HES sono risultati positivi per la chinasi di fusione FIP1L1- PDGFRα.
All 65 FIP1L1-PDGFRα fusion kinase positive patients achieved a CHR sustained for months (range from 1+ to 44+ months censored at the time of the reporting).
Tutti i 65 pazienti, positivi per la chinasi di fusione FIP1L1-PDGFRα, avevano raggiunto una CHR mantenuta per mesi (intervallo da 1+ a 44+ mesi troncati al momento del report).
As reported in a recent publication 21 of these 65 patients also achieved complete molecular remission with a median follow-up of 28 months (range 13-67 months).
Come riportato in una recente pubblicazione, 21 di questi 65 pazienti avevano anche raggiunto una remissione molecolare completa con un follow-up mediano di 28 mesi (intervallo 13-67 mesi).
The age of these patients ranged from 25 to 72 years.
L’ età di questi pazienti variava da 25 a 72 anni.
Additionally, improvements in symptomatology and other organ dysfunction abnormalities were reported by the investigators in the case reports.
Inoltre, sono stati riportati dagli sperimentatori casi clinici di miglioramento della sintomatologia e di altre anomalie funzionali d’ organo.
Improvements were reported in cardiac, nervous, skin/ subcutaneous tissue, respiratory/ thoracic/ mediastinal, musculoskeletal/ connective tissue/ vascular, and gastrointestinal organ systems.
Sono stati riportati miglioramenti a livello cardiaco, del sistema nervoso, del tessuto cutaneo/ sottocutaneo, del tratto respiratorio/ toracico/ mediastinico, dell’ apparato muscolo-scheletrico/ tessuto connettivo/ vascolare e gastrointestinale.
Clinical studies in GIST One phase II, open-label, randomised, uncontrolled multinational study was conducted in patients with unresectable or metastatic malignant gastrointestinal stromal tumours (GIST).
Studi clinici nei GIST E 'stato condotto uno studio internazionale, randomizzato, non controllato, di fase II, in aperto, in pazienti con tumori stromali del tratto gastro-intestinale (GIST) maligni non operabili o metastatici.
In this study 147 patients were enrolled and randomised to receive either 400 mg or 600 mg orally once daily for up to 36 months.
In questo studio sono stati arruolati e randomizzati 147 pazienti che hanno ricevuto, per via orale, 400 mg o 600 mg una volta al giorno fino a 36 mesi.
These patients ranged in age from 18 to 83 years old and had a pathologic diagnosis of Kit-positive malignant GIST that was unresectable and/ or metastatic.
Questi pazienti avevano età compresa tra 18 e 83 anni ed avevano una diagnosi patologica dei GIST maligni non operabili e/ o metastatici positivi per kit.
Immunohistochemistry was routinely performed with Kit antibody (A-4502, rabbit polyclonal antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) according to analysis by an avidin-biotin-peroxidase complex method after antigen retrieval.
Sono stati periodicamente condotti test immunoistochimici con anticorpo Kit (A-4502, antisiero di coniglio policlonato, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) in accordo all' analisi con il metodo del complesso avidina-biotina-perossidasi dopo recupero dell' antigene.
The primary evidence of efficacy was based on objective response rates.
L' evidenzia primaria di efficacia era basata su valori di risposta obiettiva.
Tumours were required to be measurable in at least one site of disease, and response characterisation based on Southwestern Oncology Group (SWOG) criteria.
Era necessario che i tumori fossero misurabili almeno in un punto della malattia, e la caratterizzazione della risposta era basata sui criteri del Southwestern Oncology Group (SWOG).
Results are provided in Table 6.
I risultati sono riportati in Tabella 6.
Table 6
Tabella 6
Best tumour response in trial STIB2222 (GIST)
Migliore risposta al tumore nello studio STIB2222 (GIST)
All doses (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Tutte le dosi (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)
Best response Complete response
Migliore risposta Risposta completa
Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluable Unknown
Risposta parziale Malattia stabile Progressione di malattia Non valutabile Sconosciuta
There were no differences in response rates between the two dose groups.
Non vi erano differenze nella percentuale di risposta tra i due gruppi di trattamento.
patients who had stable disease at the time of the interim analysis achieved a partial response with longer treatment (median follow-up 31 months).
Un numero significativo di pazienti che ha avuto una stabilizzazione della malattia al momento dell' analisi ad interim ha raggiunto una risposta parziale con un trattamento più lungo (follow-up mediano di 31 mesi).
Median time to response was 13 weeks (95% C. I.
Il tempo mediano alla risposta è stato di 13 settimane (95% C. I.
Median time to treatment failure in responders was 122 weeks (95% C. I 106– 147), while in the overall study population it was 84 weeks (95% C. I 71– 109).
Il tempo mediano al fallimento del trattamento nei pazienti responsivi è stato di 122 settimane (95% C. I 106– 147) mentre nella totalità della popolazione coinvolta nello studio è stato di 84 settimane (95% C. I 71– 109).
The median overall survival has not been reached.
La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta.
The Kaplan-Meier estimate for survival after 36-month follow-up is 68%.
Per la sopravvivenza la stima Kaplan-Meir dopo 36 mesi di follow-up è 68%.
20 In two clinical studies (study B2222 and an intergroup study S0033) the daily dose of Glivec was escalated to 800 mg in patients progressing at the lower daily doses of 400 mg or 600 mg.
Nei due studi clinici (studio B2222 e lo studio intergruppo S0033) la dose giornaliera di Glivec è stata aumentata fino a 800 mg nei pazienti in progressione alle dosi giornaliere più basse di 400 mg o 600 mg.
The daily dose was escalated to 800 mg in a total of 103 patients; 6 patients achieved a partial response and 21 stabilisation of their disease after dose escalation for an overall clinical benefit of 26%.
La dose giornaliera è stata aumentata a 800 mg in un totale di 103 pazienti; 6 pazienti hanno raggiunto una risposta parziale e 21 una stabilizzazione della malattia dopo l’ aumento della dose per un beneficio clinico globale del 26%.
From the safety data available, escalating the dose to 800 mg daily in patients progressing at lower doses of 400 mg or 600 mg daily does not seem to affect the safety profile of Glivec.
Dai dati di sicurezza disponibili, il profilo di sicurezza di Glivec 21 non sembra essere influenzato dall’ aumento della dose giornaliera a 800 mg nei pazienti in progressione alle dosi giornaliere più basse di 400 mg o 600 mg.
Clinical studies in DFSP One phase II, open label, multicentre clinical trial (study B2225) was conducted including 12 patients with DFSP treated with Glivec 800 mg daily.
Studi clinici nel DFSP E’ stato condotto uno studio clinico di fase II, in aperto, multicentrico (studio B2225) che includeva 12 pazienti con DFSP trattati con Glivec 800 mg al giorno.
The age of the DFSP patients ranged from 23 to 75 years; DFSP was metastatic, locally recurrent following initial resective surgery and not considered amenable to further resective surgery at the time of study entry.
L’ età dei pazienti con DFSP variava da 23 a 75 anni; il DFSP era metastatico, con recidive locali dopo resezione chirurgica iniziale e considerato non ulteriormente resecabile al momento dell’ entrata nello studio.
The primary evidence of efficacy was based on objective response rates.
L’ evidenza primaria di efficacia era basata sulle percentuali di risposte obiettive.
Out of the 12 patients enrolled, 9 responded, one completely and 8 partially.
Su 12 pazienti arruolati, 9 avevano avuto una risposta, uno dei quali completa e 8 parziale.
Three of the partial responders were subsequently rendered disease free by surgery.
Tre dei pazienti con risposta parziale erano stati resi successivamente liberi da malattia mediante chirurgia.
The median duration of therapy in study B2225 was 6.2 months, with a maximum duration of 24.3 months.
La durata mediana della terapia nello studio B2225 è stata 6,2 mesi, con una durata massima di 24,3 mesi.
A further 6 DFSP patients treated with Glivec were reported in 5 published case reports, their ages ranging from 18 months to 49 years.
Ulteriori 6 pazienti con DFSP trattati con Glivec sono stati riportati in 5 casi clinici pubblicati, la loro età era compresa tra 18 mesi e 49 anni.
The adult patients reported in the published literature were treated with either 400 mg (4 cases) or 800 mg (1 case) Glivec daily.
I pazienti adulti descritti nella letteratura pubblicata erano stati trattati con Glivec 400 mg (4 casi) o con 800 mg al giorno (1 caso).
The paediatric patient received 400 mg/ m2/ daily, subsequently increased to 520 mg/ m2/ daily.
Il paziente pediatrico aveva ricevuto 400 mg/ m2/ die, successivamente aumentato a 520 mg/ m2/ die.
5 patients responded, 3 completely and 2 partially.
5 pazienti hanno avuto una risposta, 3 dei quali completa e 2 parziale.
The median duration of therapy in the published literature ranged between 4 weeks and more than 20 months.
La durata mediana della terapia nella letteratura pubblicata variava da 4 settimane a più di 20 mesi.
The translocation t(17:22)[(q22: q13)], or its gene product, was present in nearly all responders to Glivec treatment.
In quasi tutti i pazienti che rispondevano al trattamento con Glivec era presente la traslocazione t(17:22)[(q22: q13)] o il suo prodotto genico.
Pharmacokinetics of Glivec The pharmacokinetics of Glivec have been evaluated over a dosage range of 25 to 1,000 mg.
Farmacocinetica di Glivec La farmacocinetica di Glivec è stata valutata in un intervallo di dosaggio da 25 a 1.000 mg.
Plasma pharmacokinetic profiles were analysed on day 1 and on either day 7 or day 28, by which time plasma concentrations had reached steady state.
I profili farmacocinetici plasmatici sono stati analizzati il giorno 1 e il giorno 7 o il giorno 28, entro i quali le concentrazioni plasmatiche avevano raggiunto lo steady state.
Absorption Mean absolute bioavailability for the capsule formulation is 98%.
Assorbimento La biodisponibilità media assoluta per la formulazione in capsule è del 98%.
There was high between-patient variability in plasma imatinib AUC levels after an oral dose.
Vi è un' elevata variabilità tra i pazienti nei livelli plasmatici di AUC di imatinib dopo una dose orale.
When given with a high-fat meal, the rate of absorption of imatinib was minimally reduced (11% decrease in Cmax and prolongation of tmax by 1.5 h), with a small reduction in AUC (7.4%) compared to fasting conditions.
Se somministrato con un pasto ad elevato contenuto di grassi, il tasso dell’ assorbimento di imatinib era ridotto in modo minimo (riduzione del 11% di Cmax e prolungamento di tmax di 1,5 h), con una lieve diminuzione dell’ AUC (7,4%) in rapporto alle condizioni di digiuno.
The effect of prior gastrointestinal surgery on drug absorption has not been investigated.
Non è stato studiato l' effetto di un precedente intervento chirurgico sull' assorbimento del farmaco.
Distribution At clinically relevant concentrations of imatinib, binding to plasma proteins was approximately 95% on the basis of in vitro experiments, mostly to albumin and alpha-acid-glycoprotein, with little binding to lipoprotein.
Distribuzione Alle concentrazioni clinicamente rilevanti di imatinib, il legame alle proteine plasmatiche, sulla base degli esperimenti in vitro, era approssimativamente del 95%, principalmente all' albumina e alle glicoproteine alfa-acide, con un minimo legame alle lipoproteine.
Metabolism The main circulating metabolite in humans is the N-demethylated piperazine derivative, which shows similar in vitro potency to the parent.
Metabolismo Il principale metabolita circolante nell' uomo è il derivato N-demetilato della piperazina che mostra in vitro un' attività simile alla molecola da cui deriva.
The plasma AUC for this metabolite was found to be only 16% of the AUC for imatinib.
E 'emerso che l' AUC plasmatica di questo metabolita è soltanto il 16% dell’ AUC di imatinib.
The plasma protein binding of the N-demethylated metabolite is similar to that of the parent compound.
Il legame con le proteine plasmatiche del metabolita N-demetilato è simile a quello del composto originale.
Imatinib and the N-demethyl metabolite together accounted for about 65% of the circulating radioactivity (AUC(0-48h)).
Imatinib e il metabolita N-demetilato erano insieme responsabili circa del 65% della radioattività in circolo (AUC(0-48h)).
The remaining circulating radioactivity consisted of a number of minor metabolites.
Il resto della radioattività in circolo era da ricondurre ad un numero di metaboliti minori.
The in vitro results showed that CYP3A4 was the major human P450 enzyme catalysing the biotransformation of imatinib.
I risultati in vitro mostravano che il CYP3A4 era il maggiore enzima umano P450 che catalizza la biotrasformazione di imatinib.
Of a panel of potential comedications (acetaminophen, aciclovir, allopurinol, amphotericin, cytarabine, erythromycin, fluconazole, hydroxyurea, norfloxacin, penicillin V) only erythromycin (IC50 50 µM) and fluconazole (IC50 118 µM) showed inhibition of imatinib metabolism which could have clinical relevance.
Di tutto un gruppo di potenziali comedicazioni (paracetamolo, aciclovir, allopurinolo, amfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazolo, idrossiurea, norfloxacina, penicillina V), solamente eritromicina (IC50 50 µM) e fluconazolo (IC50 118 µM) hanno mostrato un’ inibizione del metabolismo di imatinib che poteva essere clinicamente rilevante.
21 Imatinib was shown in vitro to be a competitive inhibitor of marker substrates for CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4/ 5.
22 Imatinib in vitro si è rivelato un inibitore competitivo dei substrati marcati per il CYP2C9, il CYP2D6 ed il CYP3A4/ 5.
Ki values in human liver microsomes were 27, 7.5 and 7.9 µmol/ l, respectively.
I valori Ki nei microsomi epatici umani erano rispettivamente 27, 7,5 e 7,9 µmol/ l.
Maximal plasma concentrations of imatinib in patients are 2– 4 µmol/ l, consequently an inhibition of CYP2D6 and/ or CYP3A4/ 5-mediated metabolism of co-administered drugs is possible.
Le concentrazioni plasmatiche massime di imatinib nei pazienti sono di 2– 4 µmol/ l, ed è dunque possibile un’ inibizione metabolica mediata dal CYP2D6 e/ o dal CYP3A4/ 5 dei farmaci somministrati in associazione.
Imatinib did not interfere with the biotransformation of 5-fluorouracil, but it inhibited paclitaxel metabolism as a result of competitive inhibition of CYP2C8 (Ki = 34.7 µM).
Imatinib non interferiva nella biotrasformazione del 5-fluorouracile ma inibiva il metabolismo del paclitaxel, come conseguenza dell’ inibizione competitiva del CYP2C8 (Ki = 34,7 µM).
This Ki value is far higher than the expected plasma levels of imatinib in patients, consequently no interaction is expected upon co- administration of either 5-fluorouracil or paclitaxel and imatinib.
Questo valore Ki è ben più elevato dei livelli plasmatici di imatinib attesi nei pazienti e non ci si attende quindi alcuna interazione con la somministrazione in associazione di 5-fluorouracile o del paclitaxel e di imatinib.
Elimination Based on the recovery of compound(s) after an oral 14C-labelled dose of imatinib, approximately 81% of the dose was recovered within 7 days in faeces (68% of dose) and urine (13% of dose).
Eliminazione In base al recupero del/ dei composto/ i dopo una dose orale di imatinib marcata con 14C, approssimativamente l’ 81% della dose era recuperata entro 7 giorni nelle feci (68% della dose) e nelle urine (13% della dose).
Unchanged imatinib accounted for 25% of the dose (5% urine, 20% faeces), the remainder being metabolites.
Il 25% della dose era costituito da imatinib invariato (5% urina, 20% feci), il resto era rappresentato da metaboliti.
Plasma pharmacokinetics Following oral administration in healthy volunteers, the t½ was approximately 18 h, suggesting that once-daily dosing is appropriate.
Farmacocinetica plasmatica A seguito di somministrazione orale in volontari sani, il t½ era approssimativamente di 18 ore, suggerendo che la dose giornaliera unica è appropriata.
The increase in mean AUC with increasing dose was linear and dose proportional in the range of 25– 1,000 mg imatinib after oral administration.
L’ aumento dell’ AUC medio in seguito all’ aumento della dose era lineare e proporzionale alla dose nel range di 25– 1.000 mg di imatinib dopo la somministrazione orale.
There was no change in the kinetics of imatinib on repeated dosing, and accumulation was 1.5– 2.5-fold at steady state when dosed once daily.
La cinetica dell’ imatinib non ha subito variazioni in caso di dosaggio ripetuto e l’ accumulo è stato di 1,5– 2,5 volte quello che si verifica allo steady-state dopo una dose unica giornaliera.
Pharmacokinetics in GIST patients In patients with GIST steady-state exposure was 1.5-fold higher than that observed for CML patients for the same dosage (400 mg daily).
Farmacocinetica nei pazienti con GIST Nei pazienti con GIST l' esposizione allo steady-state era 1,5 volte superiore rispetto a quella osservata per i pazienti con LMC con lo stesso dosaggio (400 mg al giorno).
Based on preliminary population pharmacokinetic analysis in GIST patients, there were three variables (albumin, WBC and bilirubin) found to have a statistically significant relationship with imatinib pharmacokinetics.
Sulla base delle analisi preliminari della farmacocinetica di popolazione nei pazienti con GIST, erano tre le variabili (albumina, WBC e bilirubina) che hanno mostrato di possedere una correlazione statisticamente significativa con la farmacocinetica di imatinib.
Decreased values of albumin caused a reduced clearance (CL/ f); and higher levels of WBC led to a reduction of CL/ f.
Una diminuzione dei valori di albumina ha causato una riduzione della clearance (CL/ f); e maggiori livelli di WBC hanno portato ad una riduzione della CL/ f.
However, these associations are not sufficiently pronounced to warrant dose adjustment.
Tuttavia, queste correlazioni non sono sufficientemente marcate da giustificare un adattamento della dose.
In this patient population, the presence of hepatic metastases could potentially lead to hepatic insufficiency and reduced metabolism.
In questa popolazione di pazienti, la presenza di metastasi epatiche potrebbe potenzialmente portare ad un' insufficienza epatica e ad un ridotto metabolismo.
Population pharmacokinetics Based on population pharmacokinetic analysis in CML patients, there was a small effect of age on the volume of distribution (12% increase in patients > 65 years old).
Farmacocinetica di popolazione Dall’ analisi della farmacocinetica di popolazione nei pazienti con LMC è emerso un limitato effetto dell’ età sul volume di distribuzione (aumento del 12% in pazienti di età > 65 anni).
This change is not thought to be clinically significant.
Questa variazione non è ritenuta clinicamente significativa.
The effect of bodyweight on the clearance of imatinib is such that for a patient weighing 50 kg the mean clearance is expected to be 8.5 l/ h, while for a patient weighing 100 kg the clearance will rise to 11.8 l/ h.
L’ effetto del peso corporeo sulla clearance dell’ imatinib è tale che, per un paziente di 50 kg di peso, la clearance media prevista è 8,5 l/ h, mentre per un paziente di 100 kg di peso, la clearance aumenterà fino a 11,8 l/ h.
These changes are not considered sufficient to warrant dose adjustment based on kg bodyweight.
Queste variazioni non sono considerate sufficienti per permettere un aggiustamento della dose in base ai chilogrammi di peso corporeo.
There is no effect of gender on the kinetics of imatinib.
Il sesso non ha alcun effetto sulla cinetica dell’ imatinib.
Pharmacokinetics in children As in adult patients, imatinib was rapidly absorbed after oral administration in paediatric patients in both phase I and phase II studies.
Farmacocinetica nei bambini Come nei pazienti adulti, imatinib è stato rapidamente assorbito in pazienti pediatrici dopo somministrazione orale in studi sia di fase I che di fase II.
Dosing in children at 260 and 340 mg/ m2/ day achieved the same exposure, respectively, as doses of 400 mg and 600 mg in adult patients.
Somministrando a bambini dosi di 260 e di 340 mg/ m2/ die si è raggiunta una esposizione simile a quella ottenuta negli adulti trattati rispettivamente con dosi di 400 mg e di 600 mg.
The comparison of AUC(0-24) on day 8 and day 1 at the 340 mg/ m2/ day dose level revealed a 1.7-fold drug accumulation after repeated once-daily dosing.
Il confronto di AUC(0-24) sui livelli del giorno 8 e del giorno 1 alla dose di 340 mg/ m2/ die ha evidenziato un accumulo del farmaco di 1,7 volte rispetto a quello che si verifica dopo somministrazione ripetuta della dose unica giornaliera.
Organ function impairment Imatinib and its metabolites are not excreted via the kidney to a significant extent.
Compromissione della funzione degli organi Imatinib e i suoi metaboliti non sono escreti in misura significativa attraverso i reni.
Patients with mild and moderate impairment of renal function appear to have a higher plasma exposure than patients with normal renal function.
I pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve e moderata sembrano avere una maggiore esposizione plasmatica rispetto a quella osservata in pazienti con funzionalità renale normale.
The increase is approximately 1.5- to 2-fold, corresponding to a 1.5-fold elevation of plasma AGP, to which imatinib binds strongly.
L’ aumento è da 1,5 a 2 volte circa, corrispondente ad un innalzamento di 1,5 volte della AGP plasmatica, a cui 23 imatinib si lega fortemente.
The free drug clearance of imatinib is probably similar between patients with renal impairment and those with normal renal function, since renal excretion represents only a minor elimination pathway for imatinib (see sections 4.2 and 4.4).
La clearance di imatinib come farmaco libero è probabilmente simile tra i pazienti con funzionalità renale compromessa e normale poichè l’ escrezione renale rappresenta solo una via di eliminazione minore di imatinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Although the results of pharmacokinetic analysis showed that there is considerable inter-subject variation, the mean exposure to imatinib did not increase in patients with varying degrees of liver dysfunction as compared to patients with normal liver function (see sections 4.2, 4.4 and 4.8).
Anche se i risultati delle analisi farmacocinetiche hanno mostrato che c’ è una considerevole variazione inter-soggetti, l’ esposizione media a imatinib non aumentava in pazienti con diversi gradi di disfunzione epatica rispetto ai pazienti con funzione epatica normale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).
22 5.3 Preclinical safety data
5.3 Dati preclinici di sicurezza
The preclinical safety profile of imatinib was assessed in rats, dogs, monkeys and rabbits.
Il profilo preclinico di sicurezza di imatinib è stato valutato nei topi, nei cani, nelle scimmie e nei conigli.
Multiple dose toxicity studies revealed mild to moderate haematological changes in rats, dogs and monkeys, accompanied by bone marrow changes in rats and dogs.
Gli studi sulla tossicità con dosi multiple hanno rivelato variazioni ematologiche da lievi a moderate nei topi, nei cani e nelle scimmie, accompagnate da variazioni a livello del midollo osseo nei topi e nei cani.
The liver was a target organ in rats and dogs.
Il fegato era un organo bersaglio nei topi e nei cani.
Mild to moderate increases in transaminases and slight decreases in cholesterol, triglycerides, total protein and albumin levels were observed in both species.
In entrambe le specie sono stati osservati aumenti da lievi a moderati nei livelli delle transaminasi e leggere diminuzioni nei livelli di colesterolo, dei trigliceridi, delle proteine totali e dell’ albumina.