qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Phase 3 randomised controlled studies 5 In randomised controlled phase 3 clinical studies, > ,1000 patients have been treated with the recommended doses of 80 mg or 120 mg (536 subjects enrolled in a 28 week study and 507 subjects enrolled in a 52 weeks study).
Studi controllati randomizzati di fase III Negli studi clinici controllati randomizzati di fase III, più di 1000 pazienti sono stati trattati con le dosi raccomandate di 80 mg o di 120 mg del medicinale (536 soggetti sono stati arruolati in uno studio della durata di 28 settimane e 507 soggetti sono stati arruolati in uno studio durato 52 settimane).
The treatment-related events (ADRs) were mostly mild or moderate in severity.
Le reazioni avverse correlate al trattamento (adverse drug reaction - ADR) sono state soprattutto di grado lieve o moderato.
The most commonly reported ADRs (investigator assessment) are liver function abnormalities (3.5%), diarrhoea (2.7%), headache (1.8%), nausea (1.7%), rash (1.5%).
Le ADR segnalate più comunemente (a giudizio del ricercatore) consistono in anomalie della funzionalità epatica (3,5%), diarrea (2,7%), cefalea (1,8%), nausea (1,7%) e rash cutaneo (1,5%).
A numerically greater incidence of investigator-reported cardiovascular events was observed in the febuxostat total group compared to the allopurinol group in the pivotal Phase III (1.3 vs 0.3 events per 100 PYs) and long-term extension studies (1.4 vs 0.7 events per 100 PYs), although no statistically significant differences were found and no causal relationship with febuxostat was established.
5 registrativi di Fase III (1,3 vs 0,3 eventi per 100 anni-paziente) e negli studi d' estensione a lungo termine (1,4 vs 0,7 eventi per 100 anni-paziente), sebbene non sia stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa e non sia stata stabilita alcuna relazione causale con febuxostat.
Identified risk factors among these patients were a medical history of atherosclerotic disease and/ or myocardial infarction, or of congestive heart failure.
I fattori di rischio individuati per questi pazienti consistevano in una anamnesi di malattia aterosclerotica e/ o di infarto miocardico, oppure di scompenso cardiaco congestizio.
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100) and rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1000) adverse reactions suspected (investigator assessment) to be drug related occurring in the 80 mg/ 120 mg treatment groups and reported more than once in the total febuxostat treatment group are listed below.
Le reazioni avverse comuni (≥ 1/ 100 - < 1/ 10), non comuni (≥ 1/ 1.000 - < 1/ 100) e rare (≥ 1/ 10.000 - < 1/ 1.000) sospettate di essere correlate al farmaco (a giudizio del ricercatore) osservate nei gruppi trattati con i dosaggi di 80 mg e 120 mg, e segnalate più di una volta nel gruppo di pazienti trattati con febuxostat, sono riportate di seguito.
6 Table 1:
Tabella 1:
Treatment related adverse reactions in phase 3 randomized controlled studies Investigations
Reazioni avverse da trattamento segnalate negli studi controllati randomizzati di fase III Esami diagnostici Patologie cardiache
Uncommon Blood amylase increase, platelet count decrease, blood creatinine increase, haemoglobin decrease, blood urea increase, LDH increase, triglycerides increase
Non comuni Aumento dell' amilasi nel sangue, diminuzione della conta piastrinica, aumento della creatinina nel sangue, diminuzione dell' emoglobina, aumento dell' urea, aumento della LDH, aumento dei trigliceridi Rari Palpitazioni
Cardiac disorders
Patologie del sistema nervoso
Common Headache Uncommon Dizziness, paraesthesia, somnolence, altered taste
Comuni Cefalea Non comuni Capogiri, parestesie, sonnolenza, alterazioni del gusto
Common Diarrhoea*, nausea* Uncommon:
Comuni Diarrea*, nausea* Non comuni:
Abdominal pain, gastro-oesophageal reflux disease, vomiting*, dry mouth, dyspepsia, constipation, frequent stools, flatulence, gastrointestinal discomfort,
Dolore addominale, malattia da reflusso gastro-esofageo, vomito*, secchezza delle fauci, dispepsia, stitichezza, defecazione frequente, flatulenza, fastidio gastrointestinale
Uncommon Nephrolithiasis, haematuria, pollakiuria Rare Renal insufficiency
Non comuni Litiasi renale, ematuria, pollachiuria Rari Insufficienza renale
Common Rash** Uncommon Dermatitis, urticaria, pruritus
Comuni Rash cutaneo** Non comuni Dermatite, orticaria, prurito
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Patologie vascolari
Uncommon Arthralgia, arthritis, myalgia, muscle cramp, musculoskeletal pain
Non comuni Artralgia, artrite, mialgia, crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico Non comuni Aumentato peso corporeo, aumento dell' appetito Non comuni Ipertensione, arrossamento del volto, vampate di calore,
Metabolism and nutrition disorders Vascular disorders
Patologie sistemiche e condizioni Non comuni relative alla sede di somministrazione
Uncommon Weight increase, increased appetite Uncommon Hypertension, flushing, hot flush,
Spossatezza, edema, sintomatologia simil-influenzale Rari
General disorders and administration site conditions
Patologie epatobiliari
Uncommon Fatigue, oedema, influenza like symptoms Rare Asthenia, thirst
Comuni Anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica
Hepato-biliary disorders
Disturbi psichiatrici *
Common LFT abnormalities
Non comuni Calo della libido Rari Nervosismo, insonnia
Psychiatric disorders
La diarrea, la nausea ed il con colchicina **
Uncommon Libido decreased Rare Nervousness, Insomnia
Non sono stati notati casi studi clinici.
7 * Diarrhoea, nausea and vomiting are more frequent in patients concomitantly treated with colchicine ** No serious rashes or severe hypersensitivity reactions were noted in the clinical studies.
di rash cutaneo serio o di reazioni di ipersensibilità severe negli
Long-term open label extension studies In the long-term open label extension studies, the number of patients treated with febuxostat 80 mg/ 120 mg up to 1 year was 906, up to 2 years was 322, up to 3 years was 57, and up 4 years was 53.
Studi di estensione in aperto a lungo termine Negli studi di estensione in aperto a lungo termine, il numero di pazienti trattati con febuxostat 80 mg/ 120 mg per un periodo fino a 1 anno è stato pari a 906, fino a 2 anni pari a 322, fino a 3 anni pari a 57 e fino a 4 anni pari a 53.
The treatment-related events reported during the long-term extension studies were similar to those reported in the Phase 3 studies (see Table 1).
Gli eventi avversi correlati al trattamento segnalati durante gli studi di estensione a lungo termine erano simili a quelli riportati per gli studi di fase III (tabella 1).
The most commonly reported treatment-related events (investigator assessment) are: liver function abnormalities, diarrhoea, headache, rash, hypertension.
Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento (a giudizio del ricercatore) consistevano in anomalie dei test di funzionalità epatica, diarrea, cefalea, rash cutaneo ed ipertensione.
The following treatment-related events were reported more than once in the total febuxostat treatment group and were reported as uncommon in subjects taking febuxostat 80 mg/ 120 mg in long-term extension studies (up to 4 years, > 1,900 Patient-years of exposure).
I seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati segnalati più di una volta nei pazienti trattati con febuxostat, e sono stati segnalati come non comuni nei soggetti che assumevano febuxostat 80 mg/ 120 mg negli studi di estensione a lungo termine (fino a 4 anni, > 1900 anni-paziente d' esposizione).
Diabetes, hyperlipidaemia, insomnia, hypoaesthesia, ECG abnormal, cough, dyspnoea, skin discolouration, skin lesion, bursitis, proteinuria, renal insufficiency, erectile dysfunction, blood potassium increase, blood TSH increase, lymphocyte count decreased, WBC decrease.
Questi eventi avversi correlati al trattamento o non sono stati segnalati affatto oppure sono stati segnalati con una frequenza minore, per questi stessi dosaggi, negli studi registrativi di Fase III: diabete, iperlipidemia, insonnia, ipoestesie, anomalie all' ECG, tosse, dispnea, alterazione della pigmentazione cutanea, lesioni cutanee, borsite, proteinuria, insufficienza renale, disfunzione erettile, aumento del valore del potassio nel sangue, aumento del TSH nel sangue, riduzione della conta dei linfociti, riduzione del numero dei leucociti.
Patients with an overdose should be managed by symptomatic and supportive care.
In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere trattati con cure sintomatiche e di supporto.
Preparations inhibiting uric acid production, ATC code:
Codice ATC:
Mechanism of action Uric acid is the end product of purine metabolism in humans and is generated in the cascade of hypoxanthine → xanthine → uric acid.
Meccanismo d' azione L' acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine e nella specie umana viene prodotto seguendo la sequenza ipoxantina → xantina → acido urico.
Both steps in the above transformations are catalyzed by xanthine oxidase (XO).
Entrambi i passaggi della reazione di cui sopra sono catalizzati dalla xantina ossidasi (XO).
Febuxostat is a 2-arylthiazole derivative that achieves its therapeutic effect of decreasing serum uric acid by selectively inhibiting XO.
Febuxostat è un derivato 2-ariltiazolico che possiede come effetto terapeutico quello di ridurre l' acido urico sierico attraverso l' inibizione selettiva della XO.
Febuxostat is a potent, non-purine selective inhibitor of XO (NP-SIXO) with an in vitro inhibition Ki value less than one nanomolar.
Febuxostat è un potente inibitore selettivo, non purinico, della XO (NP-SIXO) con un valore Ki (costante d' inibizione) in vitro inferiore ad 1 nanomolare.
Febuxostat has been shown to potently inhibit both the oxidized and reduced forms of XO.
Febuxostat ha dimostrato essere in grado di inibire con grande efficacia la XO, sia nella forma ossidata, sia in quella ridotta.
At therapeutic concentrations febuxostat does not inhibit other enzymes involved in purine or pyrimidine metabolism, namely, guanine deaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase, orotate phosphoribosyltransferase, orotidine monophosphate decarboxylase or purine nucleoside phosphorylase.
Alle concentrazioni terapeutiche, febuxostat non inibisce gli altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine o delle pirimidine, ovvero la guanina deaminasi, l' ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, l’ orotato fosforibosiltransferasi, l' orotidina monofosfato decarbossilasi o la purina nucleoside fosforilasi.
Clinical studies results The efficacy of ADENURIC was demonstrated in two Phase 3 pivotal studies (APEX study and FACT study described below) that were conducted in 1832 patients with hyperuricemia and gout.
L' efficacia di ADENURIC è stata dimostrata attraverso due studi registrativi di fase III (lo studio APEX e lo studio FACT descritti di seguito) che sono stati condotti su 1832 pazienti affetti da iperuricemia e gotta.
The primary efficacy endpoint
In ciascuno di questi due studi registrativi di fase III, ADENURIC ha dimostrato possedere una capacità maggiore rispetto all' allopurinolo nel ridurre e mantenere i livelli dell' acido urico sierico.
8 in each study was the proportion of patients whose last 3 monthly serum uric acid levels were < 6.0 mg/ dl (357 µmol/ l).
L' endoint primario di efficacia in ciascuno dei due studi era la percentuale di pazienti nei quali i livelli di acido urico sierico negli ultimi 3 mesi risultava < 6,0 mg/ dl (357 µmol/ l).
No patients with organ transplant have been included in these studies (see section 4.2).
In questi studi non è stato incluso alcun paziente che aveva subito un trapianto d' organo (vedere paragrafo 4.2).
APEX Study:
Studio APEX:
The Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat (APEX) was a Phase 3, randomized, double-blind, multicenter, 28-week study.
L 'APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat -Studio sull' efficacia di febuxostat controllato verso allopurinolo e placebo) era uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 28 settimane.
One thousand and seventy-two (1072) patients were randomized: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) or allopurinol (300 mg QD [n=258] for patients with a baseline serum creatinine ≤ 1.5 mg/ dl or 100 mg QD [n=10] for patients with a baseline serum creatinine > 1.5 mg/ dl and ≤ 2.0 mg/ dl).
Sono stati randomizzati mille e settantadue (1072) pazienti che hanno ricevuto: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg una volta al giorno (n=267), ADENURIC 120 mg una volta al giorno (n=269), ADENURIC 240 mg una volta al giorno (n=134) o allopurinolo (al dosaggio di 300 mg una volta al giorno [n=258] per i pazienti con una creatinina sierica basale ≤ 1,5 mg/ dl oppure al dosaggio di 100 mg una volta al giorno [n=10] per i pazienti con una creatinina sierica basale > 1,5 mg/ dl e ≤ 2,0 mg/ dl).
Two hundred and forty mg febuxostat (2 times the recommended highest dose) was used as a safety evaluation dose.
Per la valutazione della sicurezza è stato utilizzato il dosaggio di 240 mg di febuxostat (pari al doppio della dose massima raccomandata).
The APEX study showed statistically significant superiority of both the ADENURIC 80 mg QD and the ADENURIC 120 mg QD treatment arms versus the conventionnally used doses of allopurinol 300mg (n = 258) / 100mg (n = 10) treatment arm in reducing the sUA below 6 mg/ dl (357 µmol/ l) (see Table 2 and Figure 1).
Lo studio APEX ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa dei gruppi trattati sia con ADENURIC 80 mg una volta al giorno sia con ADENURIC 120 mg una volta al giorno nell' abbassare l' acido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/ dl (357 µmol/ l) rispetto ai gruppi trattati con le dosi convenzionali di allopurinolo di 300 mg (n=258) / 100 mg (n=10) (vedere Tabella 2 e Figura 1).
FACT Study:
Studio FACT:
The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) Study was a Phase 3, randomized, double-blind, multicenter, 52-week study.
Il FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial - Studio su febuxostat controllato verso allopurinolo) era uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 52 settimane.
Seven hundred sixty (760) patients were randomized:
Sono stati randomizzati settecentosessanta (760) pazienti che hanno ricevuto:
ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251), or allopurinol 300 mg QD (n=253).
ADENURIC 80 mg una volta al giorno (n=256), ADENURIC 120 mg una volta al giorno (n=251), o allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n=253).
The FACT study showed the statistically significant superiority of both ADENURIC 80 mg and ADENURIC 120 mg QD treatment arms versus the conventionally used dose of allopurinol 300 mg treatment arm in reducing and maintaining sUA below 6 mg/ dl (357 µmol/ l).
Lo studio FACT ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa dei gruppi trattati sia con ADENURIC 80 mg sia con ADENURIC 120 mg una volta al giorno nell' abbassare e mantenere l' acido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/ dl (357 µmol/ l) rispetto al gruppo trattato con la dose convenzionale di allopurinolo di 300 mg.
Table 2 summarises the primary efficacy endpoint results:
La tabella 2 riassume i risultati dell' endpoint primario d' efficacia:
Table 2 Proportion of Patients with Serum Uric Acid Levels < 6.0 mg/ dl (357µmol/ l) Last Three Monthly Visits
Tabella 2 Percentuale di pazienti con livelli di acido urico sierico < 6,0 mg/ dl (357 µmol/ l) Ultime tre visite mensili
Allopurinol
Allopurinolo
Study APEX
Studio
ADENURIC 80 mg QD 48% *
ADENURIC ADENURIC
100
100 mg una volta
(28 weeks) FACT (52 weeks) Combined Results
(Somma)
results from subjects receiving either 100 mg QD (n=10: patients with serum creatinine > 1.5 and ≤ 2.0 mg/ dl) or 300 mg QD (n=509) were pooled for analyses. * p < 0.001 vs allopurinol, # p < 0.001 vs 80 mg
i risultati ottenuti da soggetti trattati con 100 mg una volta al dì (n=10: pazienti con creatinina sierica > 1,5 e ≤ 2,0 mg/ dl) o con 300 mg una volta al dì (n=509) sono stati raccolti insieme per le analisi. * p < 0,001 vs allopurinolo, # p < 0,001 vs 80 mg
The ability of ADENURIC to lower serum uric acid levels was prompt and persistent.
8 La capacità di ADENURIC di abbassare i livelli dell' acido urico sierico è stata rapida e persistente.
Reduction in serum uric acid level to < 6.0 mg/ dl (357 µmol/ l) was noted by the Week 2 visit and was maintained throughout treatment.
La riduzione del livello dell' acido urico sierico a valori < 6,0 mg/ dl (357 µmol/ l) è stata riscontrata già alla seconda visita settimanale e tale effetto è stato mantenuto per tutta la durata del trattamento.
The mean serum uric acid levels over time for each treatment group from the Phase 3 pivotal studies are shown in Figure 1.
I livelli medi dell' acido urico sierico nel tempo per ciascun gruppo di trattamento degli studi registrativi di fase III sono riportati in Figura 1.
9 Figure 1 Mean Serum Uric Acid Levels Combined Phase 3 Studies
Figura 1 Livelli medi dell' acido urico sierico dall' insieme degli studi di fase III
11
11 Media (±SEM) livello acido urico sierico (mg/ dL)
BL=baseline
Settimana
SEM=standard error of the mean
SEM=errore standard sulla media
509 patients received allopurinol 300 mg QD; 10 patients with serum creatinine > 1.5 and < 2.0 mg/ dl were dosed with 100 mg QD.
509 pazienti hanno ricevuto allopurinolo 300 mg una volta al dì; 10 pazienti con creatinina sierica > 1,5 e < 2,0 mg/ dl sono stati trattati con 100 mg una volta al dì.
(10 patients out of 268 in APEX study).
(10 pazienti su 268 dello studio APEX).
240 mg febuxostat was used to evaluate the safety of febuxostat at twice the recommended highest dose.
Per valutare la sicurezza di febuxostat è stato utilizzato un dosaggio di febuxostat di 240 mg, pari ad una dose doppia di quella massima raccomandata.
Primary endpoint in the sub-group of patients with renal impairment The APEX Study evaluated efficacy in 40 patients with renal impairment (i. e., baseline serum creatinine > 1.5 mg/ dl and < =2.0 mg/ dl).
Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con insufficienza renale Lo studio APEX ha valutato l' efficacia del medicinale in 40 pazienti con insufficienza renale (creatinina sierica al basale > 1,5 mg/ dl e ≤ 2,0 mg/ dl).
For renally impaired subjects who were randomized to allopurinol, the dose was capped at 100mg QD.
Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale che erano stati randomizzati per ricevere allopurinolo, la dose di quest' ultimo è stata limitata a 100 mg una volta al dì.
ADENURIC achieved the primary efficacy endpoint in 44% (80 mgQD), 45% (120 mg QD), and 60% (240 mg QD) of patients compared to 0% in the allopurinol 100 mg QD and placebo groups.
ADENURIC ha raggiunto l' endpoint primario d' efficacia rispettivamente nel 44% (80 mg una volta al dì), 45% (120 mg una volta al dì), e 60% (240 mg una volta al dì) dei pazienti rispetto allo 0% riscontrato nei gruppi trattati con allopurinolo 100 mg una volta al dì e placebo.
There were no clinically significant differences in the percent decrease in serum uric acid concentration in healthy subjects irrespective of their renal function (58% in the normal renal function group and 55% in the severe renal dysfunction group).
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella percentuale di riduzione delle concentrazioni di acido urico sierico nei soggetti sani indipendentemente dallo stato della loro funzionalità renale (58% nel gruppo con funzionalità renale normale e 55% nel gruppo con compromissione renale grave).
Primary endpoint in the sub group of patients with sUA ≥ 10 mg/ dl Approximately 40% of patients (combined APEX and FACT) had a baseline sUA of ≥ 10 mg/ dl.
Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con un livello di acido urico sierico ≥ 10 mg/ dl Circa il 40% dei pazienti (APEX e FACT considerati nell' insieme) presentava un valore di acido urico sierico al basale ≥ 10 mg/ dl.
In this subgroup ADENURIC achieved the primary efficacy endpoint in 41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD), and 66% (240 mg QD) of patients compared to 9% in the allopurinol 300 mg/ 100 mg QD and 0% in the placebo groups.
In questo sottogruppo ADENURIC ha raggiunto l' endpoint primario d' efficacia nel 41% (80 mg una volta al dì), nel 48% (120 mg una volta al dì), e nel 66% (240 mg una volta al dì) dei pazienti rispetto al 9% osservato nel gruppo trattato con allopurinolo 300 mg/ 100 mg una volta al dì ed allo 0% riscontrato nel gruppo trattato con placebo.
Clinical Outcomes: proportion of patients requiring treatment for a gout flare and tophi size change The proportion of subjects requiring treatment for a gout flare (APEX and FACT Study) was numerically lower in the groups that achieved an average post-baseline serum urate level < 6.0 mg/ dl, < 5.0 mg/ dl, or < 4.0 mg/ dl compared to the group that achieved an average post- baseline serum urate level ≥ 6.0 mg/ dl during the last 32 weeks of the treatment period (Week 20-Week 24 to Week 48 - 52 intervals).
9 La percentuale dei pazienti che ha richiesto un trattamento per una riacutizzazione della gotta (Studi APEX e FACT) è risultata numericamente inferiore nei gruppi che avevano ottenuto un livello medio dell' urato sierico post-basale < 6,0 mg/ dl, < 5,0 mg/ dl, o < 4,0 mg/ dl rispetto al gruppo che aveva ottenuto un livello medio dell' urato sierico post-basale ≥ 6,0 mg/ dl durante le ultime 32 settimane del periodo di trattamento (intervalli dalla settimana 20-24 alla 48-52).
10 Two years of data from the Phase 3 Open Label Extension study showed that the maintenance of serum urate levels < 6 mg/ dl (< 357 µmol/ l) resulted in a decrease in the incidence of gout flares with less than 3% of subjects requiring treatment for a flare (i. e. more than 97% of patients did not require treatment for a flare) at Month 16-24.
Dati relativi a due anni dello studio di estensione in aperto di fase III hanno dimostrato che il mantenimento dei livelli dell' urato sierico a < 6 mg/ dl (< 357 µmol/ l) si è tradotto in una riduzione dell' incidenza delle riacutizzazioni della gotta con meno del 3% dei soggetti che ha richiesto trattamento per una riacutizzazione (ovvero oltre il 97% dei pazienti non ha richiesto trattamento per una riacutizzazione) dopo 16-24 mesi.
This was associated with a reduction of tophus size leading to complete resolution in 54% of subjects at Month 24.
Questo è stato associato alla diminuzione delle dimensioni dei tofi con una risoluzione completa nel 54% dei soggetti dopo 24 mesi.
During the phase 3 clinical studies, mild liver function test abnormalities were observed in patients treated with febuxostat (3.5%).
Durante gli studi clinici di fase III, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi alterazioni nei valori dei test di funzionalità epatica (3,5%).
These rates were similar to the rates reported on allopurinol (3.6%) (see section 4.4).
Tali valori erano simili a quelli riportati per l' allopurinolo (3,6%) (vedere paragrafo 4.4).
Increased TSH values (> 5.5 µIU/ ml) were observed in patients on long-term treatment with febuxostat (5.0%) and patients with allopurinol (5.8%) in the long term open label extension studies (see section 4.4).
Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (> 5,5 µUI/ ml) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,0%) ed in pazienti trattati con allopurinolo (5,8%) (vedere paragrafo 4.4).
The total exposure to ADENURIC in phase 3 pivotal studies and long-term extension studies is greater than 2700 patient-years.
L' esposizione totale a ADENURIC negli studi registrativi di fase III e negli studi di estensione a lungo termine è maggiore di 2700 anni-paziente.
In healthy subjects, maximum plasma concentrations (Cmax) and area under the plasma concentration time curve (AUC) of febuxostat increased in a dose proportional manner following single and multiple doses of 10 mg to 120 mg.
Nei soggetti sani, la Cmax (concentrazione plasmatica massima) e l' AUC (area sotto la curva) di febuxostat sono aumentate proporzionalmente alla dose dopo la somministrazione di dose singola e dosi ripetute da 10 mg a 120 mg.
For doses between 120 mg and 300 mg, a greater than dose proportional increase in AUC is observed for febuxostat.
Per le dosi di febuxostat comprese tra 120 mg e 300 mg, si osserva un aumento dell' AUC maggiore rispetto a quello proporzionale alla dose.
There is no appreciable accumulation when doses of 10 mg to 240 mg are administered every 24 hours.
Non è evidente alcun apprezzabile accumulo dopo la somministrazione di dosi da 10 mg a 240 mg ogni 24 ore.
Febuxostat has an apparent mean terminal elimination half-life (t1/ 2) of approximately 5 to 8 hours.
Febuxostat possiede un' emivita di eliminazione terminale apparente (t1/ 2) di circa 5-8 ore.
Population pharmacokinetic/ pharmacodynamic analyses were conducted in 211 patients with hyperuricemia and gout, treated with ADENURIC 40-240 mg QD.
Sono state condotte analisi di farmacocinetica/ farmacodinamica di popolazione su 211 pazienti con iperuricemia e gotta, i quali erano stati trattati con ADENURIC al dosaggio di 40-240 mg una volta al dì.
In general, febuxostat pharmacokinetic parameters estimated by these analyses are consistent with those obtained from healthy subjects, indicating that healthy subjects are representative for pharmacokinetic/ pharmacodynamic assessment in the patient population with gout.
In generale, i parametri farmacocinetici di febuxostat, stimati mediante queste analisi, sono coerenti con quelli osservati nei soggetti sani, ad indicazione che i soggetti sani sono rappresentativi ai fini di una valutazione farmacocinetica/ farmacodinamica nella popolazione di pazienti affetti da gotta.
Absorption Febuxostat is rapidly (tmax of 1.0-1.5 h) and well absorbed (at least 84%).
Assorbimento Febuxostat è assorbito in modo rapido (tmax pari a 1,0-1,5 h) e quasi completo (almeno 84%).
After single or multiple oral 80 and 120 mg once daily doses, Cmax is approximately 2.8-3.2 µg/ ml, and 5.0- 5.3 µg/ ml, respectively.
Dopo la somministrazione di una dose orale singola o di dosi orali multiple da 80 e 120 mg una volta al giorno, la Cmax risulta di circa 2,8-3,2 µg/ ml, e di 5,0-5,3 µg/ ml, rispettivamente.
Absolute bioavailability of the febuxostat tablet formulation has not been studied.
La biodisponibilità assoluta della formulazione di febuxostat in compresse non è stata studiata.
Following multiple oral 80 mg once daily doses or a single 120 mg dose with a high fat meal, there was a 49% and 38% decrease in Cmax and a 18% and 16% decrease in AUC, respectively.
Dopo la somministrazione di dosi multiple orali da 80 mg una volta al giorno o di una dose singola da 120 mg insieme ad un pasto ad elevato contenuto lipidico, è stata osservata una riduzione nella Cmax rispettivamente del 49% e del 38% e una diminuzione nell' AUC rispettivamente del 18% e del 16%.
However, no clinically significant change in the percent decrease in serum uric acid concentration was observed where tested (80 mg multiple dose).
Tuttavia, non è stata osservata alcuna variazione clinicamente significativa nella percentuale di riduzione della concentrazione sierica dell' acido urico laddove questa è stata valutata (dosi ripetute da 80 mg).
Thus, ADENURIC may be taken without regard to food.
Pertanto, ADENURIC può essere assunto indifferentemente sia vicino sia lontano dai pasti.
Distribution The apparent steady state volume of distribution (Vss/ F) of febuxostat ranges from 29 to 75 l after oral doses of 10-300 mg.
Distribuzione Il volume di distribuzione apparente allo steady state (Vss/ F) di febuxostat varia tra 29 e 75 l dopo somministrazione di dosi orali da 10-300 mg.
The plasma protein binding of febuxostat is approximately 99.2%, (primarily to albumin), and is constant over the concentration range achieved with 80 and 120 mg doses.
Il legame con le proteine plasmatiche da parte di febuxostat è di circa il 99,2%, (principalmente albumina), e rimane costante nell' arco delle concentrazioni ottenute con le dosi da 80 a 120 mg.
Plasma protein binding of the active metabolites ranges from about 82% to 91%.
Il legame con le proteine plasmatiche dei metaboliti attivi è compreso tra l '82% ed il 91% circa.
11 Metabolism Febuxostat is extensively metabolized by conjugation via uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UDPGT) enzyme system and oxidation via the cytochrome P450 (CYP) system.
10 Metabolismo Febuxostat è ampiamente metabolizzato per coniugazione attraverso il sistema enzimatico dell' uridin difosfato glucuronosiltransferasi (UDPGT) e per ossidazione attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP).
Four pharmacologically active hydroxyl metabolites have been identified, of which three occur in plasma of humans.
Sono stati identificati quattro metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi, tre dei quali si possono osservare nel plasma umano.
In vitro studies with human liver microsomes showed that those oxidative metabolites were formed primarily by CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 or CYP2C9 and febuxostat glucuronide was formed mainly by UGT 1A1, 1A8, and 1A9
Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che questi metaboliti ossidativi erano formati principalmente da CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9 e febuxostat glucuronide principalmente da UGT 1A1, 1A8, e 1A9.
Elimination Febuxostat is eliminated by both hepatic and renal pathways.
Eliminazione Febuxostat è eliminato sia per via epatica sia per via renale.
Following an 80 mg oral dose of 14 C-labeled febuxostat, approximately 49% of the dose was recovered in the urine as unchanged febuxostat (3%), the acyl glucuronide of the active substance (30%), its known oxidative metabolites and their conjugates (13%), and other unknown metabolites (3%).
Dopo somministrazione orale di una dose di 80 mg di febuxostat marcato con 14C, circa il 49% della dose è stato recuperato nelle urine sotto forma di febuxostat immodificato (3%), di acilglucoronide del principio attivo (30%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (13%), e di altri metaboliti non noti (3%).
In addition to the urinary excretion, approximately 45% of the dose was recovered in the faeces as the unchanged febuxostat (12%), the acyl glucuronide of the active substance (1%), its known oxidative metabolites and their conjugates (25%), and other unknown metabolites (7%).
Oltre all' eliminazione attraverso le urine, circa il 45% della dose è stato recuperato nelle feci sotto forma di febuxostat immodificato (12%), di acilglucuronide del principio attivo (1%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (25%), e di altri metaboliti non noti (7%).
Special populations Renal insufficiency Following multiple doses of 80 mg of ADENURIC in patients with mild, moderate or severe renal insufficiency, the Cmax of febuxostat did not change, relative to subjects with normal renal function.
Popolazioni speciali Insufficienza renale Dopo la somministrazione di dosi ripetute di 80 mg di ADENURIC in pazienti con insufficienza renale di grado lieve, moderato o grave, la Cmax di febuxostat non è risultata diversa rispetto a quella di soggetti con funzionalità renale normale.
The mean total AUC of febuxostat increased by approximately 1.8-fold from 7.5 μ g⋅ h/ ml in the normal renal function group to 13.2 μ g. h/ ml in the severe renal dysfunction group.
L' AUC media complessiva di febuxostat è aumentata di circa 1,8 volte passando da 7,5 μ g. h/ ml nel gruppo con funzionalità renale normale a 13,2 μ g. h/ ml nel gruppo con insufficienza renale grave.
The Cmax and AUC of active metabolites increased up to 2- and 4-fold, respectively.
La Cmax e l' AUC dei metaboliti attivi sono aumentate fino a 2 e 4 volte, rispettivamente.
However, no dose adjustment is necessary in patients with mild or moderate renal impairment.
Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei soggetti con insufficienza renale di grado lieve o moderato.
Hepatic impairment Following multiple doses of 80 mg of ADENURIC in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment, the Cmax and AUC of febuxostat and its metabolites did not change significantly compared to subjects with normal hepatic function.
Insufficienza epatica Dopo somministrazioni ripetute di 80 mg di ADENURIC in pazienti con insufficienza epatica lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderata (Classe B di Child-Pugh), la Cmax e l 'AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti non sono variate in misura significativa rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale.
No studies have been conducted in patients with severe hepatic impairment (Child- Pugh Class C).
Non sono stati condotti studi in pazienti con insufficienza epatica grave (Classe C di Child- Pugh).
Age There were no significant changes observed in AUC of febuxostat or its metabolites following multiple oral doses of ADENURIC in elderly as compared to younger healthy subjects.
Età Non sono state osservate variazioni significative nell' AUC di febuxostat o dei suoi metaboliti dopo somministrazioni ripetute di dosi orali di ADENURIC in soggetti anziani rispetto ai soggetti sani più giovani.
Gender Following multiple oral doses of ADENURIC, the Cmax and AUC were 24% and 12% higher in females than in males, respectively.
Genere Dopo somministrazione di dosi orali ripetute di ADENURIC, la Cmax e AUC sono risultate più elevate rispettivamente del 24% e del 12% nelle femmine che nei maschi.
However, weight-corrected Cmax and AUC were similar between the genders.
Tuttavia la Cmax e l' AUC corrette per il peso sono risultate simili per i due sessi.
No dose adjustment is needed based on gender.
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base al sesso.
Effects in non-clinical studies were generally observed at exposures in excess of the maximum human exposure.
Gli effetti che si sono manifestati nel corso di studi non-clinici sono stati osservati, generalmente, con esposizioni al medicinale in eccesso rispetto alla massima esposizione umana.
12 Carcinogenesis, mutagenesis, impairment of fertility In male rats, a statistically significant increase in urinary bladder tumours (transitional cell papilloma and carcinoma) was found only in association with xanthine calculi in the high dose group, at approximately 11 times human exposure.
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità Nei ratti maschi è stato osservato un aumento statisticamente significativo dei tumori della vescica (papilloma a cellule transizionali e carcinoma) soltanto in presenza di calcoli di xantina nel gruppo trattato con il dosaggio più elevato, corrispondente a dosi di circa 11 volte maggiori rispetto all' esposizione umana.
There was no significant increase in any other tumour type in either male or female mice or rats.
Non né stato osservato un aumento significativo di nessuno degli altri tipi di tumore, né nei topi o ratti maschi, né nei topi o ratti femmina.
These findings are considered a consequence of species specific purine metabolism and urine composition and of no relevance to clinical use.
11 conseguenza del metabolismo specie-specifico delle purine e della composizione delle urine e non è di alcuna rilevanza ai fini dell' uso clinico del medicinale.
A standard battery of test for genotoxicity did not reveal any biologically relevant genotoxic effects for febuxostat.
Una batteria standard di test di genotossicità non ha rivelato alcun effetto genotossico rilevante di febuxostat.
Febuxostat at oral doses up to 48 mg/ kg/ day was found to have no effect on fertility and reproductive performance of male and female rats.
Febuxostat a dosi orali fino a 48 mg/ kg/ die non ha manifestato alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei ratti, sia maschi che femmine.
There was no evidence of impaired fertility, teratogenic effects, or harm to the foetus due to febuxostat.
Non è emersa alcuna evidenza di compromissione della fertilità, di effetti teratogeni o di conseguenze dannose per il feto dovute all' azione di febuxostat.
There was high dose maternal toxicity accompanied by a reduction in weaning index and reduced development of offspring in rats at approximately 4.3 times human exposure.
Nei ratti, a dosaggi elevati e con un' esposizione di circa 4,3 volte quella umana, è stata osservata una tossicità per la madre accompagnata ad una riduzione dell' indice di svezzamento e da un ritardo dello sviluppo della prole.
Teratology studies, performed in pregnant rats at approximately 4.3 times and pregnant rabbits at approximately 13 times human exposure did not reveal any teratogenic effects.
Studi teratologici condotti su ratte e coniglie in stato di gravidanza con esposizione rispettivamente di circa 4,3 e 13 volte quella per la specie umana non hanno rivelato alcun effetto teratogeno di febuxostat.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
INFORMAZIONI FAMACEUTICHE
Tablet core Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Magnesium stearate Hydroxypropylcellulose Croscarmellose sodium Silica, colloidal hydrated
Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Idrossipropilcellulosa Croscarmellosio sodico Silice, colloidale idrato
Tablet coating Opadry II, Yellow, 85F42129 containing:
Rivestimento della compressa Opadry II, giallo, 85F42129 contenente:
Polyvinyl alcohol Titanium dioxide (E171) Macrogols 3350 Talc Iron oxide yellow (E172)
Alcol polivinilico Titanio biossido (E171) Macrogol tipo 3350 Talco Ossido di ferro giallo (E172)
6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilità.
13 6.4 Special precautions for storage
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Clear (Aclar/ PVC/ Aluminium) blister of 14 tablets.
Blister trasparente (Aclar/ PVC/ Alluminio) contenente 14 compresse.
ADENURIC 80 mg is available in pack sizes of 28 and 84 film-coated tablets.
ADENURIC 80 mg è disponibile in confezioni da 28 e 84 compresse rivestite con film.
6.6 Special precautions for disposal
12 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu/
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA):
ADENURIC 120 mg film-coated tablets
ADENURIC 120 mg compresse rivestite con film
Each tablet contains 120 mg of febuxostat.
Ogni compressa contiene 120 mg di febuxostat.
Each tablet contains 114.75mg of lactose monohydrate
Ogni compressa contiene 114,75 mg di lattosio monoidrato
Pale yellow to yellow, film-coated, capsule shaped tablets, engraved with “ 120 ” on one side
Compresse rivestite con film, di colore giallo chiaro/ giallo, a forma di capsula, e con “ 120” impresso su un lato.
Limited information is available in patients with moderate hepatic impairment.
E 'disponibile solo una quantità limitata di dati relativamente all' uso del medicinale in pazienti con insufficienza epatica di grado moderato.
The efficacy and safety of febuxostat has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child Pugh Class C).
L' efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state studiate nei pazienti con insufficienza epatica di grado severo (classe C di Child Pugh).
15 Elderly No dose adjustment is required in the elderly (see section 5.2).
14 Soggetti anziani Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Liver function test is recommended prior to the
Epatopatie Durante gli studi clinici di fase III, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica (3,5%).
16 initiation of therapy with febuxostat and periodically thereafter based on clinical judgement (see section 5.1).
Si raccomanda lo svolgimento di test di funzionalità epatica prima dell' inizio della terapia con febuxostat e successivamente ad intervalli periodici secondo il giudizio del medico (vedere paragrafo 5.1).
Thyroid disorders Increased TSH values (> 5.5 µIU/ ml) were observed in patients on long-term treatment with febuxostat (5.0%) in the long term open label extension studies.
15 Malattie della tiroide Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (> 5,5 µUI/ ml) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,0%).
Monitoring of serum uric acid is therefore recommended 1-2 weeks after start of treatment with a potent inducer of glucuronidation.
Si raccomanda pertanto un controllo dell’ acido urico sierico 1-2 settimane dopo l' inizio della terapia con un potente induttore della glucuronidazione.
Colchicine/ indometacin/ hydrochlorothiazide/ warfarin Febuxostat can be co-administered with colchicine or indomethacin with no dose adjustment of febuxostat or the co-administered active substance being necessary.
Colchicina/ indometacina/ idroclorotiazide/ warfarin Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente alla colchicina o all' indometacina senza necessità di aggiustare il dosaggio di febuxostat o dell' altro principio attivo somministrato contemporaneamente.
17 No dose adjustment is necessary for warfarin when administered with febuxostat.
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di warfarin quando somministrato contemporaneamente a febuxostat.
After initiation of febuxostat therapy, monitoring of anticoagulant activity should be considered in patients receiving warfarin or similar agents.
Dopo l' inizio della terapia con febuxostat, è opportuno prendere in considerazione il monitoraggio dell' attività anticoagulante nei pazienti trattati con warfarin o con composti simili.
Desipramine/ CYP2D6 substrates.
16 Desipramina/ substrati CYP2D6.
Phase 3 randomised controlled studies In randomised controlled phase 3 clinical studies, > ,1000 patients have been treated with the recommended doses of 80 mg or 120 mg (536 subjects enrolled in a 28 week study and 507 subjects enrolled in a 52 weeks study).
Studi controllati randomizzati di fase III Negli studi clinici controllati randomizzati di fase III, più di 1000 pazienti sono stati trattati con le dosi raccomandate di 80 mg o di 120 mg del medicinale (536 soggetti sono stati arruolati in uno studio della durata di 28 settimane e 507 soggetti sono stati arruolati in uno studio durato 52 settimane).
18 The most commonly reported ADRs (investigator assessment) are liver function abnormalities (3.5%), diarrhoea (2.7%), headache (1.8%), nausea (1.7%), rash (1.5%).
Le ADR segnalate più comunemente (a giudizio del ricercatore) consistono in anomalie della funzionalità epatica (3,5%), diarrea (2,7%), cefalea (1,8%), nausea (1,7%) e rash cutaneo (1,5%).
A numerically greater incidence of investigator-reported cardiovascular events was observed in the febuxostat total group compared to the allopurinol group in the pivotal Phase III (1.3 vs 0.3 events per 100 PYs) and long-term extension studies (1.4 vs 0.7 events per 100 PYs), although no statistically significant differences were found and no causal relationship with febuxostat was established.
E 'stata osservata un' incidenza numericamente maggiore di eventi cardiovascolari segnalati dal ricercatore nel gruppo trattato con febuxostat rispetto a quello trattato con allopurinolo negli studi registrativi di Fase III (1,3 vs 0,3 eventi per 100 anni-paziente) e negli studi d' estensione a lungo termine (1,4 vs 0,7 eventi per 100 anni-paziente), sebbene non sia stata osservata alcuna differenza
Metabolism and nutrition disorders Vascular disorders
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Patologie vascolari
Uncommon Weight increase, increased appetite Uncommon Hypertension, flushing, hot flush,
Non comuni Artralgia, artrite, mialgia, crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico Non comuni Aumentato peso corporeo, aumento dell' appetito Non comuni Ipertensione, arrossamento del volto, vampate di calore,
General disorders and administration site conditions
Patologie sistemiche e condizioni Non comuni relative alla sede di somministrazione
Uncommon Fatigue, oedema, influenza like symptoms Rare Asthenia, thirst
Spossatezza, edema, sintomatologia simil-influenzale Rari Astenia, sete
Hepato-biliary disorders
18 Patologie epatobiliari
Common LFT abnormalities
Comuni Anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica
Psychiatric disorders *
Disturbi psichiatrici *
Uncommon Libido decreased Rare Nervousness, Insomnia
Non comuni Calo della libido Rari Nervosismo, insonnia
Diarrhoea, nausea and vomiting are more frequent in patients concomitantly treated with colchicine ** No serious rashes or severe hypersensitivity reactions were noted in the clinical studies.
La diarrea, la nausea ed il vomito sono più frequenti nei pazienti trattati contemporaneamente con colchicina ** Non sono stati notati casi di rash cutaneo serio o di reazioni di ipersensibilità severe negli studi clinici.
Clinical studies results The efficacy of ADENURIC was demonstrated in two Phase 3 pivotal studies (APEX study and FACT study described below) that were conducted in 1832 patients with hyperuricemia and gout.
19 L' efficacia di ADENURIC è stata dimostrata attraverso due studi registrativi di fase III (lo studio APEX e lo studio FACT descritti di seguito) che sono stati condotti su 1832 pazienti affetti da iperuricemia e gotta.
In each phase 3 pivotal study, ADENURIC demonstrated superior ability to lower and maintain serum uric acid levels compared to allopurinol.
In ciascuno di questi due studi registrativi di fase III, ADENURIC ha dimostrato possedere una capacità maggiore rispetto all' allopurinolo nel ridurre e mantenere i livelli dell' acido urico sierico.
The primary efficacy endpoint in each study was the proportion of patients whose last 3 monthly serum uric acid levels were < 6.0 mg/ dl (357 µmol/ l).
L' endoint primario di efficacia in ciascuno dei due studi era la percentuale di pazienti nei quali i livelli di acido urico sierico negli ultimi 3 mesi risultava < 6,0 mg/ dl (357 µmol/ l).
21 Table 2 summarises the primary efficacy endpoint results:
La tabella 2 riassume i risultati dell' endpoint primario d' efficacia:
APEX
Studio
Study
300/
ADENURIC 120 mg QD 65% *, #
120 mg una
100
100 mg una volta al dì1
The ability of ADENURIC to lower serum uric acid levels was prompt and persistent.
20 La capacità di ADENURIC di abbassare i livelli dell' acido urico sierico è stata rapida e persistente.
Figure 1 Mean Serum Uric Acid Levels Combined Phase 3 Studies
Figura 1 Livelli medi dell' acido urico sierico dall' insieme degli studi di fase III
12 16 20 24
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Settimana
BL=baseline
BL=basale
22 The APEX Study evaluated efficacy in 40 patients with renal impairment (i. e., baseline serum creatinine > 1.5 mg/ dl and < =2.0 mg/ dl).
Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con insufficienza renale Lo studio APEX ha valutato l' efficacia del medicinale in 40 pazienti con insufficienza renale (creatinina sierica al basale > 1,5 mg/ dl e ≤ 2,0 mg/ dl).
Clinical Outcomes: proportion of patients requiring treatment for a gout flare and tophi size change The proportion of subjects requiring treatment for a gout flare (APEX and FACT Study) was numerically lower in the groups that achieved an average post-baseline serum urate level < 6.0 mg/ dl, < 5.0 mg/ dl, or < 4.0 mg/ dl compared to the group that achieved an average post- baseline serum urate level ≥ 6.0 mg/ dl during the last 32 weeks of the treatment period (Week 20-Week 24 to Week 48 - 52 intervals).
21 La percentuale dei pazienti che ha richiesto un trattamento per una riacutizzazione della gotta (Studi APEX e FACT) è risultata numericamente inferiore nei gruppi che avevano ottenuto un livello medio dell' urato sierico post-basale < 6,0 mg/ dl, < 5,0 mg/ dl, o < 4,0 mg/ dl rispetto al gruppo che aveva ottenuto un livello medio dell' urato sierico post-basale ≥ 6,0 mg/ dl durante le ultime 32 settimane del periodo di trattamento (intervalli dalla settimana 20-24 alla 48-52).