qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Unless otherwise specified, drug interaction studies have been performed in healthy adult male subjects using multiple dosing to steady state with oral voriconazole at 200 mg twice daily.
Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’ impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno fino al raggiungimento dello steady-state.
These results are relevant to other populations and routes of administration.
Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.
6 This section addresses the effects of other medicinal products on voriconazole, the effects of voriconazole on other medicinal products and two-way interactions.
Questo paragrafo concerne gli effetti di altri medicinali su voriconazolo, gli effetti di voriconazolo su altri medicinali e le interazioni reciproche.
The interactions for the first two sections are presented in the following order: contraindications, those requiring dosage adjustment and careful clinical and/ or biological monitoring and finally those that have no significant pharmacokinetic interaction but may be of clinical interest in this therapeutic field.
Le interazioni per i primi due paragrafi vengono presentate nel seguente ordine: associazioni controindicate, associazioni che richiedono un aggiustamento posologico, associazioni che richiedono un attento monitoraggio clinico e/ o biologico e infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica nell’ ambito di questo settore terapeutico.
Effects of other medicinal products on voriconazole Voriconazole is metabolised by cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
Inhibitors or inducers of these isoenzymes may increase or decrease voriconazole plasma concentrations respectively.
Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
Rifampicin (CYP450 inducer):
Rifampicina (induttore del CYP450):
Rifampicin (600 mg once daily) decreased the Cmax (maximum plasma concentration) and AUCτ (area under the plasma concentration time curve within a dose interval) of voriconazole by 93% and 96%, respectively.
La rifampicina (600 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e la AUCτ (area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo calcolata nell’ intervallo tra due dosi) di voriconazolo rispettivamente del 93% e del 96%.
Coadministration of voriconazole and rifampicin is contraindicated (see section 4.3).
La somministrazione concomitante di voriconazolo e rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
The effect of the coadministration of oral voriconazole (200 mg twice daily) and high dose (400 mg) and low dose (100 mg) oral ritonavir was investigated in two separate studies in healthy volunteers.
L’ effetto della somministrazione concomitante di voriconazolo orale (200 mg al giorno) e alti dosaggi (400 mg) e bassi dosaggi (100 mg) di ritonavir orale è stato studiato in due studi separati condotti in volontari sani.
High doses of ritonavir (400 mg twice daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of oral voriconazole by an average of 66% and 82%, whereas low doses of ritonavir (100 mg twice daily) decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 24% and 39% respectively.
Alti dosaggi di ritonavir (400 mg due volte al giorno) hanno ridotto la Cmax e la AUCτ di voriconazolo orale allo steady-state rispettivamente in media del 66% e dell’ 82%, mentre bassi dosaggi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) hanno ridotto la Cmax e la AUCτ di voriconazolo rispettivamente in media del 24% e 39%.
Administration of voriconazole did not have a significant effect on mean Cmax and AUCτ of ritonavir in the high dose study, although a minor decrease in steady state Cmax and AUCτ of ritonavir with an average of 25% and 13% respectively was observed in the low dose ritonavir interaction study.
La somministrazione di voriconazolo non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sulla AUCτ medie di ritonavir nello studio effettuato con alti dosaggi, sebbene una riduzione minima della Cmax e della AUCτ di ritonavir, rispettivamente in media del 25% e 13%, sia stata osservata nello studio di interazione con bassi dosaggi di rinotavir.
One outlier subject with raised voriconazole levels was identified in each of the ritonavir interaction studies.
In entrambi gli studi di interazione con ritonavir è stato identificato un soggetto che, diversamente dagli altri, ha riportato un aumento dei livelli di voriconazolo.
Coadministration of voriconazole and high doses of ritonavir (400 mg and above twice daily) is contraindicated.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e alti dosaggi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) è controindicata.
Coadministration of voriconazole and low dose ritonavir (100 mg twice daily) should be avoided, unless an assessment of the benefit/ risk to the patient justifies the use of voriconazole (see section 4.3 and 4.4).
La somministrazione concomitante di voriconazolo e bassi dosaggi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/ beneficio per il paziente giustifichi l’ uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4.).
Carbamazepine and phenobarbital (potent CYP450 inducers):
Carbamazepina e fenobarbital (potenti induttori del CYP450):
Although not studied, carbamazepine or phenobarbital are likely to significantly decrease plasma voriconazole concentrations.
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina o il fenobarbital riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
Coadministration of voriconazole with carbamazepine and phenobarbital is contraindicated (see section 4.3).
La somministrazione concomitante di voriconazolo e carbamazepina e fenobarbital è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Cimetidine (non-specific CYP450 inhibitor and increases gastric pH):
7 Cimetidina (inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico):
Cimetidine (400 mg twice daily) increased voriconazole Cmax and AUCτ by 18% and 23%, respectively.
La cimetidina (400 mg due volte al giorno) ha aumentato la Cmax e la AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 18% e 23%.
No dosage adjustment of voriconazole is recommended.
Non si raccomanda un aggiustamento della posologia di voriconazolo.
Ranitidine (increases gastric pH):
Ranitidina (aumenta il pH gastrico):
Ranitidine (150 mg twice daily) had no significant effect on voriconazole Cmax and AUCτ.
La ranitidina (150 mg due volte al giorno) non ha avuto effetti significativi su Cmax e AUCτ di voriconazolo.
Macrolide antibiotics:
Antibiotici macrolidi:
Erythromycin (CYP3A4 inhibitor; 1 g twice daily) and azithromycin (500 mg once daily) had no significant effect on voriconazole Cmax and AUCτ.
L’ eritromicina (inibitore del CYP3A4; 1 g due volte al giorno) e l’ azitromicina (500 mg una volta al giorno) non hanno avuto effetti significativi su Cmax e AUCτ di voriconazolo.
St John’ s Wort (CYP450 inducer; P-gp inducer):
Giovanni (iperico - induttore del CYP450; induttore P-gp):
In a clinical study in healthy volunteers, St John’ s Wort exhibited a short initial inhibitory effect followed by induction of voriconazole metabolism.
Giovanni ha evidenziato un iniziale effetto inibitore di breve durata, seguito dall’ induzione del metabolismo di voriconazolo.
After 15 days of treatment with St John’ s Wort (300 mg three times daily), plasma exposure following a single 400 mg dose of voriconazole decreased by 40-60%.
Giovanni (300 mg tre volte al giorno), l’ esposizione plasmatica dopo una singola dose di voriconazolo da 400 mg si è ridotta del 40-60%.
Therefore, concomitant use of voriconazole with St John’ s Wort is contraindicated (see section 4.3).
Giovanni è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Effects of voriconazole on other medicinal products Voriconazole inhibits the activity of cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C19, CYP2C9 and CYP3A4.
Voriconazolo inibisce l’ attività degli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
Therefore there is potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by these CYP450 isoenzymes.
Pertanto, voriconazolo può determinare un aumento dei livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.
7 Voriconazole should be administered with caution in patients with concomitant medication that is known to prolong QT interval.
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’ intervallo QT.
When there is also a potential for voriconazole to increase the plasma levels of substances metabolised by CYP3A4 isoenzymes (certain antihistamines, quinidine, cisapride, pimozide) co-administration is contraindicated (see below and section 4.3).
La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).
Terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide and quinidine (CYP3A4 substrates):
Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide e chinidina (substrati del CYP3A4):
Although not studied, coadministration of voriconazole with terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide, or quinidine is contraindicated, since increased plasma concentrations of these medicinal products can lead to QTc prolongation and rare occurrences of torsades de pointes (see section 4.3).
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, la somministrazione concomitante di voriconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina è controindicata perché l’ aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’ intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3).
Sirolimus (CYP3A4 substrate):
Sirolimus (substrato del CYP3A4):
Voriconazole increased sirolimus (2 mg single dose) Cmax and AUCτ by 556% and 1014%, respectively.
Voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax e AUCτ del sirolimus (2 mg in dose singola) rispettivamente del 556% e 1014%.
Coadministration of voriconazole and sirolimus is contraindicated (see section 4.3).
La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Ergot alkaloids (CYP3A4 substrates):
Alcaloidi della segale cornuta (substrati del CYP3A4):
Although not studied, voriconazole may increase the plasma concentrations of ergot alkaloids (ergotamine and dihydroergotamine) and lead to ergotism.
Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è noto che il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina e diidroergotamina) e può causare ergotismo.
Coadministration of voriconazole with ergot alkaloids is contraindicated (see section 4.3).
La somministrazione concomitante di voriconazolo ed alcaloidi della segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
In stable, renal transplant recipients, voriconazole increased ciclosporin Cmax and AUCτ by at least 13% and 70% respectively.
In pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene, la somministrazione di voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax ed AUCτ della ciclosporina di almeno il 13% e 70% rispettivamente.
When initiating voriconazole in patients already receiving ciclosporin it is recommended that the ciclosporin dose be halved and ciclosporin level carefully monitored.
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa.
Increased ciclosporin levels have been associated with nephrotoxicity.
L’ aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità.
When voriconazole is discontinued, ciclosporin levels must be carefully monitored and the dose increased as necessary.
Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.
In subjects receiving a methadone maintenance dose (32-100 mg once daily) coadministration of oral voriconazole (400 mg twice daily for 1 day, then 200 mg twice daily for four days) increased the Cmax and AUC of pharmacologically active R-methadone by 31% and 47%, respectively, whereas the Cmax and AUC of the S-enantiomer increased by approximately 65% and 103%, respectively.
8 determinato un aumento della Cmax e della AUCτ del R-metadone farmacologicamente attivo rispettivamente del 31% e 47%, mentre la Cmax e la AUCτ dell’ enantiomero-S sono aumentate rispettivamente del 65% e del 103%.
Voriconazole plasma concentrations during coadministration of methadone were comparable to voriconazole levels (historical data) in healthy subjects without any comedication.
Le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in caso di somministrazione concomitante di metadone sono risultate sovrapponibili ai livelli di voriconazolo (dati storici) riscontrati nei soggetti sani che non assumevano farmaci concomitanti.
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to increased plasma concentrations of methadone, including QT prolongation, is recommended during coadministration.
Quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QT.
Dose reduction of methadone may be needed.
Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
Steady-state administration of oral voriconazole increased the AUCτ of a single dose of alfentanil by 6-fold.
La somministrazione di voriconazolo allo steady- state ha aumentato di 6 volte la AUCτ di una dose singola di alfentanile.
Reduction in the dose of alfentanil and other short acting opiates similar in structure to alfentanil and metabolised by CYP3A4 (e. g. fentanyl and sufentanil), should be considered when coadministered with voriconazole (see section 4.4).
La riduzione della dose di alfentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (p. es. fentanile e sufentanile), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.4).
Tacrolimus (CYP3A4 substrate):
Tacrolimus (substrato del CYP3A4):
Voriconazole increased tacrolimus (0.1 mg/ kg single dose) Cmax and AUCt (area under the plasma concentration time curve to the last quantifiable measurement) by 117% and 221%, respectively.
Voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax e AUCT (area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo valutata fino all’ ultima misurazione quantificabile) di tacrolimus (0,1 mg/ kg in dose singola) rispettivamente del 117% e del 221%.
When initiating voriconazole in patients already receiving tacrolimus, it is recommended that the tacrolimus dose be reduced to a third of the original dose and tacrolimus level carefully monitored.
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso.
Increased tacrolimus levels have been associated with nephrotoxicity.
L’ aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità.
When voriconazole is discontinued, tacrolimus levels must be carefully monitored and the dose increased as necessary.
Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.
Oral anticoagulants:
Anticoagulanti orali:
Warfarin (CYP2C9 substrate):
Warfarin (substrato del CYP2C9):
Coadministration of voriconazole (300 mg twice daily) with warfarin (30 mg single dose) increased maximum prothrombin time by 93%.
La somministrazione concomitante di voriconazolo (300 mg due volte al giorno) e warfarin (30 mg in dose singola) ha aumentato il tempo massimo di protrombina del 93%.
Close monitoring of prothrombin time is recommended if warfarin and voriconazole are coadministered.
Quando warfarin e voriconazolo vengono somministrati insieme si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina.
8 Other oral anticoagulants e. g. phenprocoumon, acenocoumarol (CYP2C9, CYP3A4 substrates):
Altri anticoagulanti orali, p. es. fenprocumone, acenocumarolo (substrati del CYP2C9, CYP3A4): sebbene questa interazione non sia stata studiata, è noto che il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei cumarinici e pertanto può causare un aumento del tempo di protrombina.
If patients receiving coumarin preparations are treated simultaneously with voriconazole, the prothrombin time should be monitored at close intervals and the dosage of anticoagulants adjusted accordingly.
Se i pazienti in trattamento con preparati cumarinici vengono trattati contemporaneamente con voriconazolo, il tempo di protrombina deve essere monitorato ad intervalli ravvicinati ed il dosaggio degli anticoagulanti dovrà essere aggiustato di conseguenza.
Sulphonylureas (CYP2C9 substrates):
Sulfaniluree (substrati del CYP2C9):
Although not studied, voriconazole may increase the plasma levels of sulphonylureas (e. g. tolbutamide, glipizide, and glyburide) and therefore cause hypoglycaemia.
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici delle sulfaniluree (p. es. tolbutamide, glipizide e gliburide) e pertanto può causare ipoglicemia.
Careful monitoring of blood glucose is recommended during coadministration.
In caso di somministrazione concomitante si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.
Statins (CYP3A4 substrates):
Statine (substrati del CYP3A4):
Although not studied clinically, voriconazole has been shown to inhibit lovastatin metabolism in vitro (human liver microsomes).
Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è stato osservato che voriconazolo inibisce il metabolismo di lovastatina in vitro (microsomi epatici umani).
Therefore, voriconazole is likely to increase plasma levels of statins that are metabolised by CYP3A4.
Pertanto, è probabile che voriconazolo possa aumentare i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4.
It is recommended that dose adjustment of the statin be considered during coadministration.
Si raccomanda di prendere in considerazione un aggiustamento della dose delle statine in caso di somministrazione concomitante con voriconazolo.
Increased statin levels have been associated with rhabdomyolysis.
L’ aumento dei livelli delle statine è stato associato a rabdomiolisi.
Benzodiazepines (CYP3A4 substrates):
Benzodiazepine (substrati del CYP3A4):
Although not studied clinically, voriconazole has been shown to inhibit midazolam metabolism in vitro (human liver microsomes).
Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, è stato osservato che voriconazolo inibisce il metabolismo di midazolam in vitro (microsomi epatici umani).
Therefore, voriconazole is likely to increase the plasma levels of benzodiazepines that are metabolised by CYP3A4 (midazolam and triazolam) and lead to a prolonged sedative effect.
Pertanto, è probabile che voriconazolo possa aumentare i livelli plasmatici delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (midazolam e triazolam) e causare un effetto sedativo prolungato.
It is recommended that dose adjustment of the benzodiazepine be considered during coadministration.
Si raccomanda un aggiustamento della dose delle benzodiazepine in caso di somministrazione concomitante.
Vinca Alkaloids (CYP3A4 substrates):
9 Vinca alcaloidi (substrati del CYP3A4):
Although not studied, voriconazole may increase the plasma levels of the vinca alkaloids (e. g. vincristine and vinblastine) and lead to neurotoxicity.
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici dei vinca alcaloidi (p. es. vincristina e vinblastina) e può causare nefrotossicità.
Prednisolone (CYP3A4 substrate):
Prednisolone (substrato del CYP3A4):
Voriconazole increased Cmax and AUCτ of prednisolone (60 mg single dose) by 11% and 34%, respectively.
Voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax e AUCτ di prednisolone (60 mg in dose singola) rispettivamente dell’ 11% e 34%.
No dosage adjustment is recommended.
Non è raccomandato un aggiustamento di dosaggio.
Digoxin (P-glycoprotein mediated transport):
Digossina (Trasporto mediato dalla glicoproteina-P):
Voriconazole had no significant effect on Cmax and AUCτ of digoxin (0.25 mg once daily).
Voriconazolo non ha avuto effetti significativi su Cmax e AUCτ di digossina (0,25 mg una volta al giorno).
Mycophenolic acid (UDP-glucuronyl transferase substrate):
Acido micofenolico (substrato della UDP-glucoronil transferasi):
Voriconazole had no effect on the Cmax and AUCt of mycophenolic acid (1 g single dose).
Il voriconazolo non ha modificato la Cmax e AUCτ dell’ acido micofenolico (1 g in dose singola).
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (CYP2C9 substrates):
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS substrati del CYP2C9):
Voriconazole increased Cmax and AUC of ibuprofen (400 mg single dose) by 20% and 100%, respectively.
Voriconazolo ha aumentato la Cmax e la AUC di ibuprofene (400 mg in singola dose) del 20% e del 100% rispettivamente.
Voriconazole increased Cmax and AUC of diclofenac (50 mg single dose) by 114% and 78%, respectively.
Voriconazolo ha aumentato la Cmax e la AUC di diclofenac (50 mg in singola dose) del 114% e del 78% rispettivamente.
Frequent monitoring for adverse events and toxicity related to NSAIDs is recommended.
Si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità correlati ai FANS.
Adjustment of dosage of NSAIDs may be needed.
Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.
Two-way interactions
Interazioni reciproche
Phenytoin (CYP2C9 substrate and potent CYP450 inducer):
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e induttore potente del CYP450):
Concomitant use of voriconazole and phenytoin should be avoided unless the benefit outweighs the risk.
L’ uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi.
Phenytoin (300 mg once daily) decreased the Cmax and AUCτ of voriconazole by 49% and 69%, respectively.
La fenitoina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e la AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 49% e del 69%.
Voriconazole (400 mg twice daily, see section 4.2) increased Cmax and AUCτ of phenytoin (300 mg once daily) by 67% and 81%, respectively.
Voriconazolo (400 mg due volte al giorno, vedere paragrafo 4.2) ha aumentato la Cmax e la AUCτ della fenitoina (300 mg una volta al giorno) del 67% e dell’ 81% rispettivamente.
Careful monitoring of phenytoin plasma levels is recommended when phenytoin is coadministered with voriconazole.
Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina in caso di somministrazione concomitante con voriconazolo.
Phenytoin may be coadministered with voriconazole if the maintenance dose of voriconazole is increased to 5 mg/ kg intravenously twice daily or from 200 mg to 400 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg), see section 4.2.
La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/ kg due volte al giorno per via endovenosa o da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg due volte al giorno per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
Concomitant use of voriconazole and rifabutin should be avoided unless the benefit outweighs the risk.
L’ uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superano i rischi.
During coadministration with
La rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e la AUCτ di voriconazolo (200 mg due volte al giorno) rispettivamente del 69% e 78%.
9 rifabutin, the Cmax and AUCτ of voriconazole at 350 mg twice daily were 96% and 68% of the levels when administered alone at 200 mg twice daily.
Durante la somministrazione concomitante di rifabutina, la Cmax e la AUCτ di voriconazolo (350 mg due volte al giorno) sono aumentate rispettivamente del 96% e 68%, rispetto ai valori raggiunti quando voriconazolo è stato somministrato da solo alla dose di 200 mg due volte al giorno.
At a voriconazole dose of 400 mg twice daily Cmax and AUCτ were 104% and 87% higher, respectively, compared with voriconazole alone at 200 mg twice daily.
Durante la cosomministrazione con dosi di voriconazolo di 400 mg due volte al giorno la Cmax e la AUCτ di voriconazolo sono aumentate rispettivamente del 104% e 87%, rispetto ai valori raggiunti quando voriconazolo è stato somministrato da solo alla dose di 200 mg due volte al giorno.
Voriconazole at 400 mg twice daily increased Cmax and AUCτ of rifabutin by 195% and 331%, respectively.
Voriconazolo alla dose di 400 mg due volte al giorno ha aumentato la Cmax e la AUCτ della rifabutina rispettivamente del 195% e 331%.
If rifabutin coadministration with voriconazole is justified then the maintenance dose of voriconazole may be increased to 5 mg/ kg intravenously twice daily or from 200 mg to 350 mg orally, twice daily (100 mg to 200 mg orally, twice daily in patients less than 40 kg) (see section 4.2).
Se la somministrazione concomitante di rifabutina e voriconazolo è giustificata allora la dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/ kg due volte al giorno per via endovenosa o da 200 mg a 350 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg per via orale due volte al giorno in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
Omeprazole (CYP2C19 inhibitor; CYP2C19 and CYP3A4 substrate):
10 Omeprazolo (Inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4):
Omeprazole (40 mg once daily) increased voriconazole Cmax and AUCτ by 15% and 41%, respectively.
L’ omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di Cmax e AUCτ del voriconazolo rispettivamente del 15% e 41%.
No dosage adjustment of voriconazole is recommended.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio di voriconazolo.
Voriconazole increased omeprazole Cmax and AUCτ by 116% and 280%, respectively.
Voriconazolo ha aumentato la Cmax e AUCτ di omeprazolo rispettivamente del 116% e 280%.
When initiating voriconazole in patients already receiving omeprazole, it is recommended that the omeprazole dose be halved.
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
The metabolism of other proton pump inhibitors which are CYP2C19 substrates may also be inhibited by voriconazole.
Anche il metabolismo di altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, può essere inibito dal voriconazolo.
Oral Contraceptives:
Contraccettivi orali:
Coadministration of voriconazole and an oral contraceptive (1 mg norethisterone and 0.035 mg ethinylestradiol; once daily) in healthy female subjects resulted in increases in the Cmax and AUCτ of ethinylestradiol (36% and 61% respectively) and norethisterone (15% and 53% respectively).
La somministrazione concomitante di voriconazolo e di un contraccettivo orale (1 mg di noretisterone e 0,035 mg di etinilestradiolo; una volta al giorno) in donne sane ha determinato un aumento di Cmax e AUCτ dell’ etinilestradiolo (rispettivamente 36% e 61%) e del noretisterone (rispettivamente 15% e 53%).
Voriconazole Cmax and AUCτ increased by 14% and 46% respectively.
La Cmax e AUCτ di voriconazolo sono aumentate rispettivamente del 14% e del 46%.
It is expected that the voriconazole levels will return to standard levels during the pill-free week.
E’ prevedibile che i livelli di voriconazolo ritornino ai livelli normali standard nella settimana in cui non viene assunta la pillola.
As the ratio between norethisterone and ethinylestradiol remained similar during interaction with voriconazole, their contraceptive activity would probably not be affected.
Poiché il rapporto tra noretisterone ed etinilestradiolo si è mantenuto simile durante l’ interazione con voriconazolo, la loro attività contraccettiva probabilemente non verrà modificata.
Although no increase in the incidence of hormonal related adverse events was observed in the clinical interaction study, higher estrogen and progestagen levels may cause notably nausea and menstrual disorders.
Sebbene nel corso dello studio clinico di interazione non sia stato osservato un aumento di incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento ormonale, livelli più elevati di estrogeni e progestinici possono notoriamente causare nausea e disturbi mestruali.
Oral contraceptives containing doses other than 1 mg norethisterone and 0.035 mg ethinylestradiol have not been studied.
Non sono stati studiati i contraccettivi orali contenenti dosi diverse da 1 mg di noretisterone e 0,035 mg di etinilestradiolo.
Antiretroviral Agents:
Agenti antiretrovirali
Indinavir (CYP3A4 inhibitor and substrate):
Indinavir (inibitore e substrato del CYP3A4):
Indinavir (800 mg three times daily) had no significant effect on voriconazole Cmax, Cmin and AUCτ.
Indinavir (800 mg tre volte al giorno) non ha avuto effetti significativi su Cmax, Cmin e AUCτ di voriconazolo.
Voriconazole did not have a significant effect on Cmax and AUCτ of indinavir (800 mg three times daily).
Voriconazolo non ha avuto effetti significativi su Cmax e AUCτ di indinavir (800 mg tre volte al giorno).
Other HIV protease inhibitors (CYP3A4 inhibitors):
Altri inibitori delle proteasi dell’ HIV (inibitori del CYP3A4):
In vitro studies suggest that voriconazole may inhibit the metabolism of HIV protease inhibitors (e. g. saquinavir, amprenavir and nelfinavir).
Gli studi in vitro suggeriscono che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’ HIV (p. es. saquinavir, amprenavir e nelfinavir).
In vitro studies also show that the metabolism of voriconazole may be inhibited by HIV protease inhibitors.
Gli studi in vitro dimostrano inoltre che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’ HIV.
However results of the combination of voriconazole with other HIV protease inhibitors cannot be predicted in humans only from in vitro studies.
Tuttavia solo sulla base degli studi in vitro non è possibile prevedere nell’ uomo i risultati della combinazione di voriconazolo con altri inibitori delle proteasi dell’ HIV.
Patients should be carefully monitored for any occurrence of drug toxicity and/ or loss of efficacy during the co-administration of voriconazole and HIV protease inhibitors.
Durante la somministrazione concomitante di voriconazolo e inibitori delle proteasi dell’ HIV i pazienti dovranno essere attentamente monitorati al fine di rilevare eventuali episodi di tossicità da farmaco e/ o perdita di efficacia.
Efavirenz (a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) (CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate):
Efavirenz (inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidico) (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4):
Standard doses of voriconazole and standard doses of efavirenz must not be coadministered Steady-state efavirenz (400 mg orally once daily) decreased the steady state Cmax and AUCτ of voriconazole by an average of 61% and 77%, respectively, in healthy subjects.
Efavirenz allo steady-state (400 mg una volta al giorno per via orale) ha ridotto la Cmax e la AUCτ di voriconazolo allo steady-state in soggetti sani di circa il 61% e 77% rispettivamente.
In the same study voriconazole at steady state increased the steady state Cmax and AUCτ of efavirenz by an average of 38% and 44% respectively, in healthy subjects.
Nello stesso studio, in soggetti sani voriconazolo allo steady-state ha aumentato la Cmax e la AUCτ di efavirenz allo steady-state in media del 38% e 44% rispettivamente.
In a separate study in healthy subjects, voriconazole dose of 300mg BID in combination with low dose efavirenz (300 mg once daily) did not lead to sufficient voriconazole exposure.
In uno studio condotto in soggetti sani, la somministrazione di una dose di voriconazolo 300 mg due volte al giorno insieme a bassi dosaggi di efavirenz (300 mg una volta al giorno) non ha determinato un’ esposizione sufficiente al voriconazolo.
Following coadministration of voriconazole 400 mg twice daily with efavirenz 300 mg orally once daily, in healthy subjects, the AUCτ of voriconazole was decreased by 7% and Cmax was increased
A seguito di somministrazione concomitante di voriconazolo 400 mg due volte al giorno ed efavirenz 300 mg una volta al giorno per via orale in soggetti sani, il valore della AUCτ di voriconazolo si è ridotto del 7% e la Cmax è aumentata del 23%, rispetto a quando voriconazolo è stato somministrato da solo alla dose di 200 mg due volte al giorno.
(The AUCτ of efavirenz was increased by 17% and Cmax was equivalent compared to efavirenz 600 mg once daily alone).
(La AUCτ di efavirenz è aumentata del 17% e la Cmax è risultata equivalente rispetto a quando efavirenz è stato somministrato da solo alla dose di 600 mg una volta al giorno).
These differences were not considered to be clinically significant.
Queste differenze non sono state considerate clinicamente significative.
When voriconazole is coadministered with efavirenz, voriconazole maintenance dose should be increased to 400 mg twice daily and the efavirenz dose should be reduced by 50%, i. e. to 300 mg once daily (see section 4.2).
11 Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta del 50%, quindi a 300 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).
When treatment with voriconazole is stopped, the initial dosage of efavirenz should be restored.
Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, efavirenz deve essere impiegato somministrando la dose iniziale.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) (CYP3A4 substrates, inhibitors or CYP450 inducers):
Inibitori della trascrittasi inversa non-nucleosidico (NNRTI) (substrati del CYP3A4, inibitori o induttori del CYP450):
In vitro studies show that the metabolism of voriconazole may be inhibited by delavirdine.
Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dalla delavirdina.
Although not studied, the metabolism of voriconazole may be induced by nevirapine.
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da nevirapina.
An in-vivo study showed that voriconazole inhibited the metabolism of efavirenz.
Uno studio in vivo ha mostrato che voriconazolo inibisce il metabolismo di efavirenz.
Voriconazole may also inhibit the metabolism of NNRTIs besides efavirenz.
Voriconazolo può inibire anche il metabolismo degli NNRTI, oltre a quello di efavirenz.
Patients should be carefully monitored for any occurrence of drug toxicity and/ or lack of efficacy during the coadministration of voriconazole and NNRTIs.
I pazienti dovranno essere attentamente monitorati durante la somministrazione concomitante di voriconazolo e NNRTI al fine di rilevare eventuali episodi di tossicità da farmaco e/ o perdita di efficacia.
Dose adjustments are required when voriconazole is co-administered with efavirenz (see sections 4.2 and 4.4).
Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4.).
Pregnancy There are no adequate data from the use of VFEND in pregnant women.
Gravidanza Non sono disponibili informazioni adeguate sull’ uso di voriconazolo in donne in gravidanza.
Studies in animals have shown reproductive toxicity (see section 5.3).
Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
VFEND must not be used during pregnancy unless the benefit to the mother clearly outweighs the potential risk to the foetus.
VFEND non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.
Women of child-bearing potential Women of child-bearing potential must always use effective contraception during treatment.
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Lactation The excretion of voriconazole into breast milk has not been investigated.
Allattamento L’ escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata.
Breast-feeding must be stopped on initiation of treatment with VFEND.
L’ allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con VFEND.
VFEND may have a moderate influence on the ability to drive and use machines.
VFEND può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
It may cause transient and reversible changes to vision, including blurring, altered/ enhanced visual perception and/ or photophobia.
Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/ potenziata e/ o fotofobia.
Patients must avoid potentially hazardous tasks, such as driving or operating machinery while experiencing these symptoms.
I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.
The safety profile of voriconazole is based on an integrated safety database of more than 2000 subjects (1655 patients in therapeutic trials).
Il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (1655 pazienti arruolati in studi terapeutici).
This represents a heterogeneous population, containing patients with haematological malignancy, HIV infected patients with oesophageal candidiasis and refractory fungal infections, non-neutropenic patients with candidaemia or aspergillosis and healthy volunteers.
Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.
Five hundred and sixty one patients had a duration of voriconazole therapy of greater than 12 weeks, with 136 patients receiving voriconazole for over 6 months.
Cinquecentosessantuno pazienti sono stati sottoposti al trattamento con voriconazolo per oltre 12 settimane e 136 di questi sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi.
11 uncommon ≥ 1/ 1000 and < 1/ 100, rare, ≥ 1/ 10 000 and < 1/ 1000 and very rare, < 1/ 10 000) if possibly causally related are listed.
Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencati tutti gli eventi avversi che possono avere una relazione di causalità e sono suddivisi per classificazione sistemica organica e frequenza (molto comune ≥ 1/ 10, comune ≥ 1/ 100 e < 1/ 10, non comune ≥ 1/ 1.000 e < 1/ 100, raro (≥ 1/ 10.000 e < 1/ 1.000 e molto raro < 1/ 10.000).
The most commonly reported adverse events were visual disturbances, pyrexia, rash, vomiting, nausea, diarrhoea, headache, peripheral oedema and abdominal pain.
12 comunemente sono stati disturbi della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico e dolore addominale.
The severity of the adverse events was generally mild to moderate.
Gli eventi avversi sono stati generalmente di gravità lieve-moderata.
No clinically significant differences were seen when the safety data were analysed by age, race, or gender.
Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.
Undesirable effects reported in subjects receiving voriconazole:
Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:
System Organ Class Investigations
Classificazione sistemica organica Esami diagnostici
Adverse drug reactions
Reazioni avverse da farmaco
Elevated liver function tests (including ASAT, ALAT, alkaline phosphatase, GGT, LDH, bilirubin), blood creatinine increased
Aumento degli indici di funzionalità epatica (inclusi ASAT, ALAT, fosfatasi alcalina, GGT, LDH, bilirubina), aumento della creatininemia
Electrocardiogram QT corrected interval prolonged, blood urea increased, blood cholesterol increased
Allungamento dell’ intervallo QT corretto all’ elettrocardiogramma, aumento dell’ azotemia, ipercolesterolemia
Very common Uncommon
Molto comune Comune
Oedema peripheral Ventricular fibrillation, ventricular arrhythmia, syncope, supraventricular arrhythmia, supraventricular tachycardia, tachycardia, bradycardia
Edema periferico Fibrillazione ventricolare, aritmia ventricolare, sincope, aritmia sopraventricolare, tachicardia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia
Torsades de pointes, ventricular tachycardia, atrioventricular complete block, bundle branch block, nodal rhythm
Torsione di punta, tachicardia ventricolare, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, aritmia nodale
Blood and Lymphatic system disorders Common
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune
Pancytopenia, bone marrow depression, leukopenia, thrombocytopenia, purpura, anaemia
Pancitopenia, depressione del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia, porpora, anemia
Disseminated intravascular coagulation, agranulocytosis, lymphadenopathy, eosinophilia
Coagulazione intravasale disseminata, agranulocitosi, linfoadenopatia, eosinofilia
Nervous system disorders Very common Common Uncommon Rare
Cefalea Capogiri, stato confusionale, tremori, agitazione, parestesia
Headache Dizziness, confusional state, tremor, agitation, paraesthesia Brain oedema, ataxia, diplopia, vertigo, hypoaesthesia Convulsion, encephalopathy, Guillain-Barre syndrome, extrapyramidal symptoms
Edema cerebrale, atassia, diplopia, vertigini, ipoestesia Convulsioni, encefalopatia, sindrome di Guillain-Barre, sintomi extrapiramidali
Eye disorders Very common
Patologie dell' occhio Molto comune
Visual disturbances (including blurred vision (see Section 4.4), chromatopsia and photophobia)
Disturbi della vista (inclusi offuscamento della vista (vedere paragrafo 4.4.), cromatopsia e fotofobia)
Papilloedema (see Section 4.4), optic nerve disorder (including optic neuritis, see Section 4.4), nystagmus, scleritis, blepharitis
Papilledema (vedere paragrafo 4.4.), disturbo del nervo ottico (inclusa neurite ottica, vedere paragrafo 4.4.), nistagmo, sclerite, blefarite
Retinal haemorrhage, optic atrophy, oculogyration, corneal opacity
Emorragia della retina, atrofia ottica, crisi oculogiriche, opacità della cornea
Ear and labyrinth disorders Rare Hypoacusis, tinnitus
Raro Ipoacusia, tinnito
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune
Acute respiratory distress syndrome, pulmonary oedema, respiratory distress, chest pain
Sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare, distress respiratorio, dolore al torace
12 Gastrointestinal disorders Very common Uncommon
13 Patologie gastrointestinali Molto comune Non comune
Abdominal pain, nausea, vomiting, diarrhoea Pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glossitis, swollen tongue, dyspepsia, constipation
Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, Pancreatite, peritonite, duodenite, gengivite, glossite, edema della lingua, dispepsia, stipsi
Renal and urinary disorders Common Uncommon Rare
Patologie renali e urinarie
Renal failure acute, haematuria Nephritis, proteinuria Renal tubular necrosis
Insufficienza renale acuta, ematuria Nefrite, proteinuria Necrosi tubulare renale
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common Common
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Comune
Rash Exfoliative dermatitis, face oedema, photosensitivity reaction, maculo-papular rash, macular rash, papular rash, cheilitis, pruritus, alopecia, erythema
Rash Dermatite esfoliativa, edema del viso, fotosensibilità, rash maculopapulare, rash maculare, rash papulare, cheilite, prurito, alopecia, eritema
Stevens-Johnson syndrome, angioneurotic oedema, allergic dermatitis, urticaria, drug hypersensitivity, psoriasis
Sindrome di Stevens-Johnson, edema angioneurotico, dermatite allergica, orticaria, ipersensibilità da farmaco, psoriasi
Toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, discoid lupus erythematosis
Epidermolisi necrotica, eritema multiforme, lupus eritematoso discoide
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common Uncommon Rare
Patologie del sistema muscoloscheletrico
Back pain Arthritis Hypertonia
Dolore alla schiena Artrite Ipertonia
Adrenal insufficiency Hyperthyroidism, hypothyroidism
Insufficienza surrenale Ipertiroidismo, ipotiroidismo
Metabolism and nutrition system disorders Common
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune
Hypoglycaemia, hypokalaemia
Ipoglicemia, ipocaliemia
Infections and infestation Common Rare
Infezioni ed infestazioni
Gastroenteritis, influenza-like illness Pseudomembranous colitis
Gastroenterite, malattia simil-influenzale Colite pseudomembranosa
Vascular disorders
Patologie vascolari Comune Raro
Hypotension, thrombophlebitis, phlebitis Lymphangitis
Ipotensione, tromboflebite, flebite Linfagite
General disorders and administrative site conditions Very common Common
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Comune
Pyrexia Injection site reaction / inflammation, chills, asthenia,
Piressia Reazione / infiammazione nel sito di iniezione, brividi, astenia
Immune system disorders Common Uncommon
Disturbi del sistema immunitario
Sinusitis Anaphylactoid reaction, hypersensitivity
Sinusite Reazione anafilattoide, ipersensibilità,
13 Hepato-biliary disorders Common Uncommon
14 Patologie epatobiliari Comune Non comune
Jaundice, cholestatic jaundice Hepatic failure, hepatitis, hepatomegaly, cholecystitis, cholelithiasis
Ittero, ittero colestatico Insufficienza epatica, epatite, epatomegalia, colecisti, colelitiasi
Hepatic coma
Coma epatico
Common Rare
Comune Raro
Depression, anxiety, hallucination Insomnia
Depressione, ansia, allucinazioni Insonnia
Visual disturbances In clinical trials, voriconazole treatment-related visual disturbances were very common.
Negli studi clinici, i disturbi della vista correlati al trattamento con voriconazolo sono stati molto comuni.
In these studies, short-term as well as long-term treatment, approximately 30% of subjects experienced altered/ enhanced visual perception, blurred vision, colour vision change or photophobia.
In questi studi clinici, con un trattamento sia a breve termine sia a lungo termine, circa il 30% dei soggetti ha riportato alterazione/ aumento della percezione visiva, offuscamento della vista, alterata percezione dei colori o fotofobia.
These visual disturbances were transient and fully reversible, with the majority spontaneously resolving within 60 minutes and no clinically significant long-term visual effects were observed.
Questi disturbi della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell’ arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista.
There was evidence of attenuation with repeated doses of voriconazole.
E’ stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo.
The visual disturbances were generally mild, rarely resulted in discontinuation and were not associated with long-term sequelae.
I disturbi della vista sono stati generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a sequele a lungo termine.
Visual disturbances may be associated with higher plasma concentrations and/ or doses.
I disturbi della vista possono essere associati ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/ o delle dosi.