qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF THE MEDICINAL PRODUCT TO BE IMPLEMENTED BY THE MEMBER STATES
CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’ USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE, CHE DEVONO ESSERE APPLICATE DAGLI STATI MEMBRI
1 CONDITIONS OR RESTRICTIONS WITH REGARD TO THE SAFE AND EFFECTIVE USE OF MEDICINAL PRODUCT TO BE IMPLEMENTED BY THE MEMBER STATES
1 CONDIZIONI O RESTRIZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’ USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE, CHE DEVONO ESSERE APPLICATE DAGLI STATI MEMBRI
The Member States should ensure that all conditions or restrictions with regard to the safe and effective use of the medicinal product described below are implemented:
Gliolan deve essere utilizzato solo da neurochirurghi che abbiano frequentato un corso di addestramento in conformità con gli standard riportati dettagliatamente qui sotto.
Gliolan should be used only by neurosurgeons who have attended a training course in accordance with the standards detailed below:
Il corso comprenderà le misure mirate a ridurre al minimo gli eventi avversi associati alla chirurgia guidata dalla fluorescenza con Gliolan (in particolare gli eventi avversi neurologici gravi) attraverso un' adeguata formazione su:
The Member States shall agree with the Marketing Authorisation Holder, prior to launch, measures for the implementation of the following:
Differenziazione dell' intensità della fluorescenza, mantenimento della distanza di sicurezza dalle aree eloquenti, ecc.
− A training course for neurosurgeons which is aimed at risk minimisation and to support safe and effective use for the product.
Come identificare i candidati idonei alla resezione guidata dalla fluorescenza con Gliolan.
The training course will take place at qualified training centres using qualified trainers.
Come identificare i pazienti a rischio di deficit neurologici con le resezioni guidate dalla fluorescenza con Gliolan, con particolare riguardo all' afasia e ad altri deficit focali critici.
This course shall consist of measures aiming to minimise adverse events associated with the Gliolan-fluorescence-guided surgery (in particular neurological serious adverse events) through adequate education about:
Le tecniche di riduzione del rischio intraoperatorio (microchirurgia, monitoraggio neurofisiologico, scelta dell' approccio) e il modo di applicarle.
a) Theory and core principles of Gliolan-fluorescence-guided surgery and malignant glioma resection, including methods of eloquent sites identification; b) On-site instructions on the use of the fluorescence-microscope, including pitfalls and recognition of problems; c) Differentiation of fluorescence intensity, maintaining safety distances from eloquent areas, etc. d) The practice of Gliolan-fluorescence-guided surgery (including participation in at least one cases using Gliolan-fluorescence-guided surgery in the operating room with on-site instructions on the use of the microscope or demonstration of a fluorescence-guided resection by video); e) The current understanding of the benefits and risks of cytoreductive surgery in the management of patients with malignant gliomas; f) The theoretical base for porphyrin accumulation in malignant gliomas; g) The technical principles behind fluorescence-guided resections using Gliolan; h) How to identify suitable candidates for fluorescence-guided resections using Gliolan; i) How to apply Gliolan in the correct dosage and timing regimen, and to understand the importance of concurrent corticosteroids; j) How to identify patients at risk for neurological deficits using fluorescence-guided resections with Gliolan with special focus on aphasias and other critical focal deficits; k) Techniques for intraoperative risk reduction (microsurgical technique, neurophysiological monitoring, choice of approach) and how to implement them; l) How to identify fluorescence for resection through using the operating microscope in a hands- on setting in the operating room; m) The benefits and risks of fluorescence-guided resections using Gliolan;
I rischi e benefici delle resezioni guidate dalla fluorescenza utilizzando Gliolan.
Minimum requirements for a qualified trainer are:
Un docente qualificato deve possedere i seguenti requisiti minimi:
- Board-certification as neurosurgeon according to local, national requirements;
- Qualifica di neurochirurgo in conformità con la normativa locale e nazionale.
- Previous successful participation at a training course, or equivalent course during the phase
- Avere partecipato con successo in precedenza ad un corso di addestramento o ad un corso
III trial;
equivalente durante lo studio di fase III.
- Experience with Gliolan-fluorescence-guided surgery in at least 20 cases.
- Esperienza con la chirurgia guidata dalla fluorescenza con Gliolan in almeno 20 casi.
Minimum requirements for a qualified training centre are:
Un centro di addestramento qualificato deve possedere i seguenti requisiti minimi:
- Microscope modified for fluorescence-guided resection;
- Un microscopio modificato per la resezione guidata dalla fluorescenza.
- Sufficient case load (at least 10 patients per year) of malignant gliomas (WHO grade III and
- Un numero sufficiente di casi (almeno 10 pazienti all' anno) di gliomi maligni (grado III e IV
IV);
dell' OMS).
- Neurophysiological monitoring techniques for surgery in eloquent brain regions.
- Tecniche di monitoraggio neurofisiologico per la chirurgia nelle aree cerebrali eloquenti.
What is Gliolan?
Che cos’ è Gliolan?
Gliolan is a powder to be made up into a solution to be taken by mouth.
Gliolan è una polvere per la preparazione di una soluzione da assumere per bocca.
It contains the active substance 5-aminolevulinic acid hydrochloride (30 mg/ ml).
Contiene il principio attivo acido 5-aminolevulinico cloridrato (30 mg/ ml).
What is Gliolan used for?
Per che cosa si usa Gliolan?
Gliolan is used in adult patients with malignant glioma (a type of brain tumour).
Gliolan viene usato nei pazienti adulti affetti da glioma maligno (un tipo di tumore cerebrale).
Gliolan helps surgeons to see the tumour more clearly during an operation to remove it from the brain.
Gliolan consente una migliore visualizzazione del tumore durante l’ operazione di asportazione.
Because the number of patients with malignant glioma is low, the disease is considered ‘ rare’, and Gliolan was designated an ‘ orphan medicine ’ (a medicine used in rare diseases) on 13 November 2002.
Dato l’ esiguo numero di pazienti affetti da glioma maligno, la malattia è considerata rara e il 13 novembre 2002 Gliolan è stato designato come “ medicinale orfano” (medicinale usato per le malattie rare).
How is Gliolan used?
Come si usa Gliolan?
Gliolan should only be used by experienced brain surgeons who are familiar with surgery of malignant glioma, who have an in-depth knowledge of the anatomy of the brain, and who have completed a training course in surgery guided by fluorescence.
Gliolan deve essere usato solo da neurochirurghi esperti, competenti nella chirurgia dei gliomi maligni e con una profonda conoscenza dell’ anatomia del cervello, che abbiano seguito un corso di addestramento nella chirurgia guidata dalla fluorescenza.
The recommended dose of Gliolan is 20 mg per kilogram body weight, taken two to four hours before the patient is anaesthetised.
La dose consigliata di Gliolan è di 20 mg per chilogrammo di peso corporeo da assumere da due a quattro ore prima dell’ anestesia.
Gliolan powder should be dissolved in 50 ml tap water by a nurse or pharmacist before the patient drinks the solution.
La polvere va disciolta in 50 ml di acqua normale dall’ infermiere o farmacista prima della somministrazione al paziente.
Gliolan should be used with caution in patients who have problems with their liver or kidneys.
Gliolan va usato con cautela nei pazienti con problemi al fegato o ai reni.
How does Gliolan work?
Come agisce Gliolan?
The active substance in Gliolan, 5-aminolevulinic acid, is a ‘ sensitiser used in photodynamic therapy’.
Il principio attivo di Gliolan, l’ acido 5-aminolevulinico, è un agente sensibilizzante usato nella terapia fotodinamica.
It is absorbed by cells in the body, where it is converted by enzymes into fluorescent chemicals, particularly protoporphyrin IX (PPIX).
Viene assorbito dalle cellule dell’ organismo, dove è convertito da enzimi in sostanze chimiche fluorescenti, in particolare in protoporfirina IX (PPIX).
Since glioma cells take up more of the active substance and convert it more rapidly into PPIX, higher levels of PPIX accumulate in the cancer cells than in normal tissue.
Dato che le cellule del glioma assorbono una quantità maggiore del principio attivo e lo convertono più rapidamente in PPIX, nelle cellule cancerose si accumulano livelli maggiori di PPIX rispetto ai tessuti sani.
When illuminated under blue light of a specific wavelength, the PPIX in the tumour glows an intense red, while the normal brain tissue appears blue.
Quando viene illuminato da una luce blu ad una precisa lunghezza d’ onda, il PPIX presente nel tumore emette un’ intensa luce rossa, mentre il tessuto cerebrale sano appare blu.
This enables the surgeon to see the tumour more clearly during brain surgery and to remove it more accurately, sparing healthy brain tissue.
Ciò consente al chirurgo di visualizzare più chiaramente il tumore durante l’ intervento e di asportarlo con maggiore precisione, risparmiando il tessuto cerebrale sano.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged How has Gliolan been studied?
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged Quali studi sono stati effettuati su Gliolan?
The effects of Gliolan were first tested in experimental models before being studied in humans.
Gli effetti di Gliolan sono stati analizzati in modelli sperimentali prima di essere studiati sugli esseri umani.
However, because 5-aminolevulinic acid is a naturally occurring substance which is already used in some other conditions, the company also presented data from the published literature.
Tuttavia, siccome l’ acido 5-aminolevulinico è una sostanza che si trova in natura ed è già impiegata in altre situazioni, la ditta ha presentato anche i dati presenti in letteratura.
Gliolan has been studied in one main study involving 415 patients with malignant glioma who were about to undergo brain surgery to remove the tumour.
Gliolan è stato oggetto di uno studio principale condotto su 415 pazienti con glioma maligno in procinto di essere sottoposti ad un intervento neurochirurgico per l’ asportazione del tumore.
The outcome of the operation was compared between patients taking Gliolan (operated under blue light) and that of patients who did not take any medicines to improve the visibility of the tumour (operated under normal white light).
È stato confrontato l’ esito dell’ intervento tra i pazienti trattati con Gliolan (operati sotto luce blu) e i pazienti cui non era stato somministrato alcun medicinale per migliorare la visibilità del tumore (operati sotto normale luce bianca).
The main measures of effectiveness were the proportion of patients who had no visible tumour on a brain scan taken 72 hours after the operation, and the proportion who survived six months without the brain tumour coming back or getting bigger (‘ progressing’).
Il parametro principale di efficacia era rappresentato dalla percentuale di pazienti in cui non risultava alcun tumore visibile alla scansione cerebrale eseguita a 72 ore dall’ intervento nonché dalla percentuale di sopravvivenza a sei mesi senza recidiva o espansione del tumore (progressione della malattia).
The brain scans were analysed by an expert who did not know whether the patients had received Gliolan or not.
Le immagini del cervello ottenute per scansione sono state esaminate da un esperto che non sapeva quali pazienti erano stati trattati con Gliolan.
What benefit has Gliolan shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato Gliolan nel corso degli studi?
Removal of the brain tumour during surgery was more complete when Gliolan was used.
L’ asportazione chirurgica del tumore cerebrale è risultata più completa nei casi in cui è stato usato Gliolan.
At 72 hours after the operation, 63.6% of the patients given Gliolan had no visible tumour on a brain scan, compared with 37.6% of those who did not receive Gliolan.
A 72 ora dall’ intervento, il 63,6% dei pazienti a cui era stato somministrato Gliolan non mostrava alcun tumore visibile alla scansione cerebrale, rispetto al 37,6% dei pazienti non trattati con Gliolan.
After six months, 20.5% of the patients given Gliolan were still alive without progression, compared with 11.0% of those who did not receive the medicine.
A sei mesi, il 20,5% dei pazienti trattati con Gliolan era ancora in vita senza progressione della malattia rispetto all’ 11% dei pazienti che non avevano assunto Gliolan.
What is the risk associated with Gliolan?
Qual è il rischio associato a Gliolan?
The most common side effects seen with Gliolan are due to a combination of the medicine itself, as well as anaesthesia and the removal of the tumour.
Gli effetti collaterali più comuni riscontrati con Gliolan sono dovuti ad una combinazione di fattori costituita dal medicinale nonché dall’ anestesia e dall’ asportazione del tumore.
The side effects seen most commonly (in more than 1 patient in 10) are anaemia (low red blood cell counts), thrombocytopenia (low blood platelet counts), leukocytosis (high levels of leukocytes, a type of white blood cell) and increased levels of liver enzymes in the blood (bilirubin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma glutamyltransferase and amylase).
Gli effetti collaterali osservati più spesso (ovvero in oltre 1 paziente su 10) sono anemia (basso numero di globuli rossi), trombocitopenia (basso numero di piastrine), leucocitosi (livelli elevati di leucociti, un tipo di globuli bianchi) e un aumento dei livelli degli enzimi ematici nel sangue (bilirubina, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamiltransferasi e amilasi).
For the full list of all side effects reported with Gliolan, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Gliolan si rimanda al foglio illustrativo.
Gliolan should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to 5-aminolevulinic acid hydrochloride or porphyrins.
Gliolan non va usato nei pazienti che potrebbero essere ipersensibili (allergici) all’ acido 5- aminolevulinico cloridrato o alle porfirine.
It should also not be used by patients who have porphyria (an inability to break down porphyrins) or during pregnancy.
Non va inoltre usato nei pazienti affetti da porfiria (incapacità di scindere le porfirine) e nelle pazienti in gravidanza.
Why has Gliolan been approved?
Perché è stato approvato Gliolan?
It concluded that Gliolan increases the ability of the tumour to be distinguished from healthy brain tissue during surgery, and that it increases the proportion of patients whose tumours are completely removed and extends the time that patients survive without progression.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha osservato che obiettivo del trattamento chirurgico del glioma maligno è quello di asportare il più possibile il tumore risparmiando al contempo il tessuto cerebrale sano, e ha concluso che Gliolan migliora la capacità di distinguere il tumore dal tessuto cerebrale sano durante l’ intervento chirurgico, aumenta la percentuale dei pazienti in cui il tumore viene asportato completamente e prolunga la sopravvivenza dei pazienti senza progressione della malattia.
It recommended that Gliolan be given marketing authorisation.
Il comitato ha deciso che i benefici di Gliolan sono superiori ai suoi rischi nella visualizzazione del tessuto maligno durante gli interventi di asportazione del glioma maligno e ha pertanto raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Gliolan.
Which measures are being taken to ensure the safe use of Gliolan?
Quali sono le misure prese per garantire l’ uso sicuro di Gliolan?
Before the medicine is launched, the company that makes Gliolan will set up training courses in all Member States for brain surgeons to inform them about how to use the medicine safely and effectively during surgery.
Prima della commercializzazione del medicinale, la ditta produttrice di Gliolan organizzerà dei corsi in tutti gli Stati membri per informare i neurochirurghi su come usare il medicinale in modo sicuro ed efficace durante l’ intervento.
Other information about Gliolan:
Altre informazioni su Gliolan:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Gliolan to m e d a c Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH on 7 September 2007.
Il 7 settembre 2007 la Commissione europea ha rilasciato alla m e d a c Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Gliolan, valida in tutta l’ Unione europea.
The summary of opinion of the Committee for Orphan Medicinal Products for Gliolan is available here.
Per la sintesi del parere su Gliolan del comitato per i medicinali orfani cliccare qui.
The full EPAR for Gliolan can be found here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Gliolan cliccare qui.
Strength
Contenuto
Pharmaceutical Form
Dimensione della confezione
Package size
1 flaconcino
Powder for oral solution Powder for oral solution Powder for oral solution
Polvere per soluzione orale
Oral use Oral use Oral use
Polvere per soluzione orale
Vial (glass) Vial (glass) Vial (glass)
Flaconcino (vetro)
1 vial 2 vials 10 vials
10 flaconcini
Gliolan 30 mg/ ml powder for oral solution.
Gliolan 30 mg/ ml polvere per soluzione orale.
One vial contains 1.17 g of 5-aminolevulinic acid, corresponding to 1.5 g 5-aminolevulinic acid hydrochloride (5-ALA HCl).
Un flaconcino contiene 1,17 g di acido 5-aminolevulinico, corrispondenti a 1,5 g di acido 5-aminolevulinico cloridrato (5-ALA HCl).
One ml of reconstituted solution contains 23.4 mg of 5-aminolevulinic acid, corresponding to 30 mg 5-aminolevulinic acid hydrochloride (5-ALA HCl).
Un ml di soluzione ricostituita contiene 23,4 mg di acido 5-aminolevulinico, corrispondenti a 30 mg di acido 5-aminolevulinico cloridrato (5-ALA HCl).
Powder for oral solution.
Polvere per soluzione orale.
The powder is a white to off-white cake.
La polvere è una pasta bianca o biancastra.
Gliolan is indicated in adult patients for visualisation of malignant tissue during surgery for malignant glioma (WHO grade III and IV).
Gliolan è indicato per la visualizzazione del tessuto neoplastico durante l' intervento chirurgico per il glioma maligno (grado OMS III e IV) nei pazienti adulti.
This medicinal product should only be used by experienced neurosurgeons conversant with surgery of malignant gliomas and in-depth knowledge of functional brain anatomy who have completed a training course in fluorescence-guided surgery.
Questo medicinale deve essere usato solo da neurochirurghi esperti, competenti nella chirurgia dei gliomi maligni e con una profonda conoscenza dell' anatomia funzionale del cervello, che abbiano seguito un corso di addestramento nella chirurgia guidata dalla fluorescenza.
The recommended dosage is 20 mg 5-aminolevulinic acid hydrochloride per kilogram body weight.
Il dosaggio consigliato è di 20 mg di acido 5-aminolevulinico cloridrato per chilogrammo di peso corporeo.
The solution should be administered orally three hours (range 2-4 hours) before induction of anaesthesia.
La soluzione deve essere somministrata per via orale tre ore (non meno di 2 e non più di 4) prima dell' induzione dell' anestesia.
Use of 5-ALA under conditions other than the ones used in the clinical trials entail an undetermined risk.
L' uso del 5-ALA in condizioni diverse da quelle impiegate negli studi clinici comporta un rischio non determinato.
Patients with renal or hepatic impairment No studies have been performed in patients with clinically relevant hepatic or renal impairment.
Pazienti con compromissione renale o epatica Non sono stati effettuati studi nei pazienti con compromissione epatica o renale clinicamente rilevante, per cui in questi pazienti il medicinale deve essere utilizzato con cautela.
Therefore, this medicinal product should be used with caution in such patients.
Popolazione pediatrica
Paediatric population There is no experience in children.
Non vi sono dati nei bambini.
Elderly patients There are no special instructions for use in elderly patients with regular organ function.
Pazienti anziani Non vi sono istruzioni particolari per l’ uso in pazienti anziani con organi normofunzionanti.
• Hypersensitivity to 5-aminolevulinic acid hydrochloride or porphyrins. • Acute or chronic types of porphyria. • Pregnancy (see sections 4.6 and 5.3)
Ipersensibilità all' acido 5-aminolevulinico cloridrato o alle porfirine • Porfiria acuta o cronica • Gravidanza (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). •
2 4.4 Special warnings and precautions for use
2 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
5-ALA-induced fluorescence of brain tissue does not provide information about the tissue’ s underlying neurological function.
La fluorescenza del tessuto cerebrale indotta dal 5-ALA non fornisce informazioni sulla funzione neurologica di base del tessuto.
Therefore, resection of fluorescing tissue should be weighed up carefully against the neurological function of fluorescing tissue.
È necessario quindi soppesare attentamente la resezione del tessuto fluorescente rispetto alla funzione neurologica del tessuto fluorescente stesso.
Special care must be taken in patients with a tumour in the immediate vicinity of an important neurological function and pre-existing focal deficits (e. g. aphasia, vision disturbances, paresis etc.) that do not improve on corticosteroid treatment.
Particolare cautela è richiesta nei pazienti nei quali il tumore si trova nelle immediate vicinanze di un' importante funzione neurologica e che presentano deficit focali preesistenti (ad es. afasia, disturbi visivi, paresi, ecc.) che non migliorano con la somministrazione di corticosteroidi.
Fluorescence-guided resection in these patients has been found to impose a higher risk of critical neurological deficits.
Si è visto che in questi pazienti la resezione guidata dalla fluorescenza pone un rischio più elevato di deficit neurologici critici.
A safe distance to eloquent cortical areas and subcortical structures of at least 1 cm should be maintained independent of the degree of fluorescence.
Indipendentemente dal grado di fluorescenza si deve mantenere una distanza di sicurezza di almeno 1 cm dalle aree corticali eloquenti e dalle strutture sottocorticali.
In all patients with a tumour in the vicinity of an important neurological function, either pre- or intraoperative measures should be used to localise that function relative to the tumour in order to maintain safety distances.
In tutti i pazienti con un tumore nelle vicinanze di un' importante funzione neurologica, per mantenere le distanze di sicurezza si devono utilizzare metodi pre- o intraoperatori di localizzazione della funzione rispetto al tumore.
After administration of this medicinal product, exposure of eyes and skin to strong light sources (e. g. operating illumination, direct sunlight or brightly focused indoor light) should be avoided for 24 hours.
Dopo avere somministrato il medicinale, evitare per 24 ore l' esposizione degli occhi e della cute a fonti luminose intense (ad es. luce operatoria, luce solare diretta o illuminazione di interni a luce focalizzata).
Co-administration with other potentially phototoxic substances (e. g. tetracyclines, sulfonamides, fluoroquinolones, hypericin extracts) should be avoided (see also section 5.3).
Si deve evitare la somministrazione concomitante di altre sostanze potenzialmente fototossiche (ad es. tetracicline, sulfonamidi, fluorochinoloni, estratti di ipericina) (vedere anche paragrafo 5.3).
Within 24 hours after administration, other potentially hepatotoxic medicinal products should be avoided.
Nelle 24 ore successive alla somministrazione evitare altri medicinali potenzialmente epatotossici.
In patients with pre-existing cardiovascular disease, this medicinal product should be used with caution since literature reports have shown decreased systolic and diastolic blood pressures, pulmonary artery systolic and diastolic pressures as well as pulmonary vascular resistance.
In pazienti con cardiovasculopatie preesistenti il medicinale deve essere usato con cautela dal momento che in letteratura sono stati riportati casi di riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica, della pressione arteriosa polmonare sistolica e diastolica e della resistenza vascolare polmonare.
One case of an increased phototoxic reaction (severe sunburn lasting for 5 days) has been reported in a patient after co-administration of 5-aminolevulinic acid and a hypericin extract (a known phototoxic agent).
Un caso di incremento della reazione fototossica (grave eritema solare protrattosi per 5 giorni) è stato riportato in un paziente dopo la somministrazione concomitante di acido 5-aminolevulinico e di un estratto di ipericina (noto agente fototossico).
Patients should not be exposed to any photosensitizing agent up to 2 weeks after administration of Gliolan.
Per 2 settimane dopo la somministrazione di Gliolan i pazienti non devono esporsi ad agenti fotosensibilizzanti.
Use in pregnancy There are no adequate data from the use of this medicinal product in pregnant woman.
Uso in gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso del medicinale nelle donne in gravidanza.
Some limited animal studies suggest an embryotoxic acitivity of 5-ALA plus light exposure (see section 5.3).
Qualche limitato studio sugli animali indica un' attività embriotossica del 5-ALA sommato all' esposizione alla luce (vedere paragrafo 5.3).
Therefore, this medicinal product should not be used during pregnancy.
Dunque il prodotto non deve essere usato durante la gravidanza.
Use in lactation It is unknown whether 5-ALA or its metabolite PPIX are excreted in human breast milk.
Uso durante l' allattamento Non è noto se il 5-ALA o il suo metabolita PPIX siano escreti nel latte materno umano.
The excretion of 5-ALA or PPIX in milk has not been studied in animals.
L' escrezione di 5-ALA o PPIX nel latte non è stata studiata negli animali.
Breast-feeding should be interrupted for 24 hours after treatment with this medicinal product.
Dopo il trattamento con il prodotto si deve interrompere l' allattamento per 24 ore.
Gliolan has no influence on the ability to drive and use machines.
Gliolan non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Adverse reactions observed after the use of this medicinal product for fluorescence-guided glioma resection are divided into the following two categories:
Le reazioni avverse osservate dopo l' uso del medicinale per la resezione dei gliomi guidata dalla fluorescenza si dividono in due categorie:
- immediate reactions occurring after oral administration of the medicinal product before induction
- reazioni immediate che si verificano dopo la somministrazione orale del medicinale prima
of anaesthesia (= active substance-specific side effects)
dell' induzione dell' anestesia (= effetti indesiderati specifici del principio attivo)
- combined effects of 5-ALA, anaesthesia, and tumour resection (= procedure-specific side effects).
- effetti combinati del 5-ALA, dell' anestesia e della resezione del tumore (= effetti indesiderati
Very common (≥ 1/ 10) Common (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100) Rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) Very rare (≤ 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Molto comune (≥ 1/ 10) Comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10) Non comune (≥ 1/ 1000, < 1/ 100) Raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1000) Molto raro (≤ 1/ 10.000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili).
Within each frequency grouping, adverse reactions are presented in order of decreasing seriousness.
All' interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Substance-specific side effects:
Effetti indesiderati specifici del principio attivo:
Cardiac disorders Gastrointestinal disorders Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie cardiache Patologie gastrointestinali
Hypotension Uncommon:
Non comune:
Nausea Uncommon:
Patologie della cute e del tessuto Non comune: sottocutaneo
Photosensitivity reaction, photodermatosis
reazione di fotosensibilizzazione, fotodermatosi
Procedure-related side effects
Effetti indesiderati correlati alla procedura
The extent and frequency of procedure-related neurological side effects depend on the localisation of the brain tumour and the degree of resection of tumour tissue lying in eloquent brain areas (see section 4.4).
L' entità e la frequenza degli effetti indesiderati neurologici correlati alla procedura dipendono dalla localizzazione del tumore cerebrale e dal grado di resezione del tessuto tumorale situato in aree cerebrali eloquenti (vedere paragrafo 4.4).
Nervous system disorders
anemia, trombocitopenia, leucocitosi
Common:
Patologie del sistema nervoso
Hypesthesia
Comune:
Cardiac disorders Vascular disorders Gastrointestinal disorders
disturbi neurologici (ad es. emiparesi, afasia, convulsioni, emianopsia)
Uncommon:
Molto raro:
Hypotension Common:
ipoestesia
Diarrhoea
Patologie cardiache Patologie vascolari Patologie gastrointestinali
Hepatobiliary disorders
Non comune: ipotensione Comune: tromboembolia Comune: vomito, nausea Molto raro: diarrea
Very common:
Patologie epatobiliari
Blood bilirubin increased, Alanine aminotransferase increased, Aspartate aminotransferase increased, Gamma glutamyltransferase increased, Blood amylase increased
Molto comune: aumento della bilirubinemia, aumento dell' alanina aminotransferasi, aumento dell' aspartato aminotransferasi, aumento della gamma glutamiltransferasi, aumento dell' amilasemia
In a single-arm study including 21 healthy male volunteers, erythema of the skin could be provoked by direct exposure to UVA light up to 24 hours after oral application of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl.
In uno studio a singolo braccio su 21 volontari sani di sesso maschile è stato provocato un eritema cutaneo attraverso l' esposizione diretta alla luce UVA entro 24 ore dall' assunzione orale di 20 mg/ kg di peso corporeo di 5-ALA cloridrato.
Possibly drug-related mild nausea was reported in 1out of 21 volunteers.
In 1 dei 21 volontari è stata riportata nausea lieve possibilmente correlata al farmaco.
In another single-centre study, 21 patients with malignant glioma received 0.2, 2, or 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl followed by fluorescence-guided tumour resection.
In un altro studio in singolo cieco 21 pazienti con glioma maligno hanno assunto 0,2, 2 o 20 mg/ kg di peso corporeo di 5-ALA HCl e poi sono stati sottoposti alla resezione del tumore guidata dalla fluorescenza.
The only adverse reaction reported in this trial was one case of mild sunburn occurring in a patient treated with the highest dose.
L' unica reazione avversa riportata in questo studio è stato un caso di eritema solare lieve verificatosi in un paziente trattato con il dosaggio massimo.
In a single-arm study including 36 patients with malignant glioma, drug-related adverse events were reported in 4 patients (one patient: mild diarrhoea, one patient: moderate hypesthesia, one patient: moderate chills, and one patient: arterial hypotension 30 minutes after application of 5-ALA HCl).
In uno studio a singolo braccio su 36 pazienti con glioma maligno sono stati riportati eventi avversi correlati al farmaco in 4 pazienti (un paziente: diarrea lieve, un paziente: ipoestesia moderata, un paziente: brividi moderati, un paziente: ipotensione arteriosa 30 minuti dopo l' assunzione di 5-ALA cloridrato).
All patients received the medicinal product in a dose of 20 mg/ kg body weight and underwent fluorescence-guided resection.
Tutti i pazienti hanno assunto il medicinale alla dose di 20 mg/ kg di peso corporeo e sono stati sottoposti alla resezione guidata dalla fluorescenza.
Follow-up time was 28 days.
Il follow up è stato di 28 giorni.
4 In a comparative, unblinded phase-III trial (MC-ALS.3/ GLI), 201 patients with malignant gliomas received 5-ALA HCl in a dose of 20 mg/ kg body weight and 176 of these patients underwent fluorescence-guided resection with subsequent radiotherapy.
4 In uno studio comparativo, non in cieco, di fase III (MC-ALS.3/ GLI), 201 pazienti con glioma maligno sono stati trattati con 5-ALA HCl alla dose di 20 mg/ kg di peso corporeo; di questi, 176 sono stati sottoposti alla resezione guidata dalla fluorescenza seguita da radioterapia.
173 patients received standard resection without administration of the medicinal product and subsequent radiotherapy.
In 173 pazienti è stata effettuata la resezione standard seguita da radioterapia senza somministrazione del medicinale.
Follow-up time comprised at least 180 days after administration.
Il follow up è stato di almeno 180 giorni dalla somministrazione.
At least possibly related adverse reactions were reported in 2/ 201 (1.0%) patients: mild vomiting 48 hours after surgery, and mild photosensitivity 48 hours after study surgery.
Reazioni avverse almeno possibilmente correlate al farmaco sono state riportate in 2/ 201 (1,0%) pazienti: vomito lieve 48 ore dopo l' intervento e fotosensibilizzazione lieve 48 ore dopo l' intervento.
Another patient accidentally received an overdose of the medicinal product (3000 mg instead of 1580 mg).
In un altro paziente si è verificato un sovradosaggio accidentale del medicinale (3000 mg anziché 1580 mg).
Respiratory insufficiency, which was reported in this patient, was managed by adaptation of ventilation and resolved completely.
L' insufficienza respiratoria, riportata in questo paziente, è stata trattata adattando la ventilazione e si è risolta completamente.
A more pronounced transient increase of liver enzymes without clinical symptoms was observed in the 5-ALA HCl- treated patients.
Un aumento transitorio più pronunciato degli enzimi epatici senza sintomi clinici è stato osservato nei pazienti trattati con 5-ALA.
Peak values occurred between 7 and 14 days after administration.
I valori di picco sono stati riscontrati tra 7 e 14 giorni dopo la somministrazione.
Increased levels of amylase, total bilirubin, and leukocytes, but decreased levels of thrombocytes and erythrocytes were observed, however differences between treatment groups were not statistically significant.
Sono stati osservati incrementi dei livelli dell' amilasi, della bilirubina totale e dei leucociti e riduzioni dei livelli dei trombociti e degli eritrociti, ma le differenze tra i gruppi di trattamento non sono risultate statisticamente significative.
Within a clinical trial, a 63-year old patient with known cardiovascular disease was accidentally given an overdose of 5-ALA HCl (3000 mg instead of 1580 mg).
Nell' ambito di uno studio clinico un paziente di 63 anni notoriamente cardiopatico ha assunto accidentalmente un sovradosaggio di 5-ALA HCl (3000 mg anziché 1580 mg).
During surgery he developed respiratory insufficiency, which was managed by adaptation of ventilation.
Durante l' intervento ha sviluppato insufficienza respiratoria, trattata adattando la ventilazione.
After surgery the patient also displayed facial erythema.
Dopo l' intervento è comparso anche un eritema facciale.
It was stated that the patient had been exposed to more light than permitted for the trial.
È stato dichiarato che il paziente era stato esposto a una quantità di luce superiore a quella consentita per lo studio.
Respiratory insufficiency and erythema completely resolved.
L' insufficienza respiratoria e l' eritema si sono risolti completamente.
In the event of overdose, supportive measures should be provided as necessary, including sufficient protection from strong light sources (e. g. direct sunlight).
In caso di sovradosaggio si devono fornire le misure di supporto necessarie, compresa una protezione sufficiente dalle fonti di luce intensa (ad es. luce solare diretta).
Pharmacotherapeutic group: sensitisers used in photodynamic therapy, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: sostanze usate nella terapia fotodinamica, codice ATC:
5-aminolevulinic acid (5-ALA), the active substance of Gliolan, is a natural biochemical precursor of heme that is metabolised in a series of enzymatic reactions to fluorescent porphyrins, particularly protoporphyrin IX (PPIX).
L' acido 5-aminolevulinico (5-ALA), il principio attivo di Gliolan, è un precursore biochimico naturale dell' eme, che attraverso una serie di reazioni enzimatiche viene metabolizzato in porfirine fluorescenti, soprattutto nella protoporfirina IX (PPIX).
5-ALA synthesis is regulated by an intracellular pool of free heme via a negative feedback mechanism.
La sintesi del 5-ALA è regolata da un pool intracellulare di eme libero attraverso un meccanismo di feedback negativo.
Systemic administration of 5-ALA results in an overload of the cellular porphyrin metabolism and accumulation of PPIX in various epithelia and cancer tissues.
La somministrazione sistemica di 5-ALA determina un sovraccarico del metabolismo cellulare delle porfirine e l' accumulo della PPIX in diversi tessuti epiteliali e neoplastici.
Malignant glioma tissue (WHO-grade III and IV, e. g. glioblastoma multiforme, gliosarcoma or anaplastic astrocytoma) has also been demonstrated to synthesise and accumulate porphyrins in response to 5-ALA administration.
È stato dimostrato che anche il tessuto del glioma maligno (grado III e IV dell' OMS, ad es. glioblastoma multiforme, gliosarcoma e astrocitoma anaplastico) sintetizza e accumula le porfirine in risposta alla somministrazione di 5-ALA.
The concentration of PPIX is significantly lower in white matter than in cortex and tumour.
La concentrazione della PPIX è significativamente più bassa nella sostanza bianca che nella corteccia e nel tumore.
Tissue surrounding the tumour and normal brain may also be affected.
Possono essere interessati anche il tessuto che circonda il tumore e il cervello normale.
However, 5-ALA induced PPIX formation is significantly higher in malignant tissue than in normal brain.
Tuttavia la formazione di PPIX indotta dal 5-ALA è significativamente più elevata nel tessuto neoplastico rispetto al cervello normale.
In contrast, in low-grade tumours (WHO-grade I and II, e. g. medulloblastoma, oligodendroglioma) no fluorescence could be observed after application of the active substance.
Viceversa nei tumori di basso grado (I e II dell' OMS, ad es. medulloblastoma, oligodendroglioma) non è stata osservata alcuna fluorescenza dopo la somministrazione del principio attivo.
Brain metastases revealed inconsistent or no fluorescence.
Le metastasi cerebrali hanno mostrato una fluorescenza incostante o assente.
The phenomenon of PPIX accumulation in WHO grade III and IV malignant gliomas may be explained by higher 5-ALA uptake into the tumour tissue or an altered pattern of expression or activity of enzymes (e. g.
Il fenomeno del maggiore accumulo di PPIX nei gliomi di grado III e IV dell' OMS può essere spiegato con la captazione più elevata di 5-ALA nel tessuto tumorale o con un' alterazione del profilo di espressione o dell' attività degli enzimi (ad es. della ferrochelatasi) coinvolti della biosintesi dell' emoglobina nelle cellule tumorali.
Ferrochelatase) involved in haemoglobin biosynthesis in tumour cells.
Tra le spiegazioni per la captazione più elevata di 5-ALA
Explanations for higher 5-ALA uptake include a disrupted blood-brain barrier, increased neo-vascularisation, and the overexpression of membrane transporters in glioma tissue.
5 figurano la disgregazione della barriera ematoencefalica, un aumento della neo-vascolarizzazione e l' iperespressione dei trasportatori di membrana nel tessuto del glioma.
After excitation with blue light (λ =400-410 nm), PPIX is strongly fluorescent (peak at λ =635 nm) and can be visualised after appropriate modifications to a standard neurosurgical microscope.
Se viene eccitata con luce blu (λ =400-410 nm), la PPIX è molto fluorescente (picco a λ =635 nm) ed è possibile visualizzarla modificando adeguatamente un microscopio neurochirurgico standard.
5 Fluorescence emission can be classified as intense (solid) red fluorescence (corresponds to vital, solid tumour tissue) and vague pink fluorescence (corresponds to infiltrating tumour cells), whereas normal brain tissue lacking enhanced PPIX levels reflects the violet-blue light and appears blue.
L' emissione di fluorescenza può essere classificata come fluorescenza rossa intensa (solida), che corrisponde al tessuto tumorale solido, vitale, e come fluorescenza rosa pallido, che corrisponde alle cellule tumorali infiltranti; il tessuto cerebrale normale nel quale i livelli di PPIX non sono aumentati riflette la luce viola-blu e appare blu.
Higher doses of 5-ALA HCl enhanced the fluorescence quality and the fluorescence extent of the tumour core compared to demarcation of the tumour core under standard white illumination in a monotone, non-falling fashion.
In uno studio di fase I/ II su 21 pazienti è stata rilevata una correlazione dose-efficacia tra i livelli posologici e l' entità e la qualità della fluorescenza nel nucleo del tumore: dosi più elevate di 5-ALA HCl hanno incrementato la qualità e l' entità della fluorescenza del nucleo del tumore rispetto alla demarcazione del nucleo stesso con un’ illuminazione bianca standard di tipo uniforme, senza cadute.
The highest dose (20 mg/ kg body weight) was determined to be the most efficient.
Si è accertato che il dosaggio più elevato (20 mg/ kg di peso corporeo) era il più efficiente.
A positive predictive value of tissue fluorescence of 84.8% (90% CI:
È stato individuato un valore predittivo positivo della fluorescenza del tessuto dell' 84,8% (IC al 90%:
This value was defined as the percentage of patients with positive tumour cell identification in all biopsies taken from areas of weak and strong fluorescence.
Questo valore è stato definito come la percentuale di pazienti con identificazione positiva delle cellule tumorali in tutte le biopsie effettuate nelle zone di fluorescenza sia debole che intensa.
The positive predictive value of strong fluorescence was higher (100.0%; 90% CI:
Il valore predittivo positivo della fluorescenza intensa è risultato più elevato (100,0%; IC al 90%:
91.1 %-100.0%) than of weak fluorescence (83.3%; 90% CI:
91,1%-100,0%) rispetto a quello della fluorescenza debole (83,3%; IC al 90%:
68.1 %-93.2%).
68.1 %-93.2%).
Results were based on a phase-II trial including 33 patients receiving 5- ALA HCl in a dose of 20 mg/ kg body weight.
I risultati fanno riferimento a uno studio di fase II su 33 pazienti trattati con 5-ALA HCl alla dose di 20 mg/ kg di peso corporeo.
The resulting fluorescence was used as an intraoperative marker for malignant glioma tissue with the aim of improving the surgical resection of these tumours.
La fluorescenza che ne è derivata è stata utilizzata come marcatore intraoperatorio per il tessuto del glioma maligno, con l' obiettivo di migliorare la resezione chirurgica di questi tumori.
In a phase-III trial with 349 patients with suspected malignant glioma amenable to complete resection of contrast-enhancing tumour were randomised to fluorescence-guided resection after administration of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl or conventional resection under white light.
In uno studio di fase III, 349 pazienti con sospetto glioma maligno passibile di resezione completa del tumore con incremento del contrasto sono stati randomizzati alla resezione guidata dalla fluorescenza dopo somministrazione di 20 mg/ kg di peso corporeo di 5-ALA HCl o alla resezione convenzionale sotto luce bianca.
Contrast-enhancing tumour was resected in 64% of patients in the experimental group compared to 38% in the control- group (p < 0.001).
Il tumore con incremento del contrasto è stato resecato nel 64% dei pazienti nel gruppo sperimentale e nel 38% dei pazienti nel gruppo di controllo (p < 0,001).
At the visit six months after tumour resection, 20.5% of 5-ALA-treated-patients and 11% of patients who underwent standard surgery were alive at the six-month visit without progression.
Alla visita a sei mesi dalla resezione tumorale, il 20,5% dei pazienti trattati con 5-ALA e l' 11% dei pazienti sottoposti a chirurgia standard erano vivi e non mostravano progressione.
The difference was statistically significant using the chi-square test (p=0.015).
La differenza è risultata statisticamente significativa con il test del chi quadro (p=0,015).
No significant increase in overall survival has been observed in this study, however, the trial was not powered to detect such a difference.
In questo studio non è stato osservato alcun incremento significativo della sopravvivenza globale; d' altra parte lo studio non aveva la potenza necessaria a rilevare una tale differenza.
General characteristics This medicinal product shows good solubility in aqueous solutions.
Caratteristiche generali Questo prodotto medicinale mostra una buona solubilità nelle soluzioni acquose.
After ingestion, 5-ALA itself is not fluorescent but is taken up by tumour tissue (see section 5.1) and is intracellularily metabolised to fluorescent porphyrins, predominantly protoporphyrin IX (PPIX).
Dopo l' ingestione, il 5-ALA di per sè non è fluorescente ma viene captato dal tessuto tumorale (vedere paragrafo 5.1) e metabolizzato all' interno delle cellule in porfirine fluorescenti, principalmente nella protoporfirina IX (PPIX).
Absorption 5-ALA HCl as drinking solution is rapidly and completely absorbed and peak plasma levels of 5-ALA are reached 0.5– 2 hours after oral administration of 20 mg/ kg body weight.
Assorbimento Il 5-ALA HCl come soluzione da bere viene rapidamente e completamente assorbito; i livelli plasmatici di picco del 5-ALA vengono raggiunti 0,5– 2 ore dopo la somministrazione orale di 20 mg/ kg di peso corporeo.
Plasma levels return to baseline values 24 hours after administration of an oral dose of 20 mg/ kg body weight.
I livelli plasmatici tornano ai valori iniziali 24 ore dopo la somministrazione di una dose orale di 20 mg/ kg di peso corporeo.
The influence of food has not been investigated because this medicinal product is generally given on empty stomach prior to induction of anaesthesia.
Non è stata esaminata l' influenza del cibo, dal momento che questo medicinale viene solitamente somministrato a stomaco vuoto prima dell' induzione dell' anestesia.
Distribution and Biotransformation 5-ALA is preferentially taken up by the liver, kidney, endothelials and skin as well as by malignant gliomas (WHO grade III and IV) and metabolised to fluorescent PPIX.
6 Il 5-ALA viene captato in modo preferenziale dal fegato, dal rene, dalle cellule endoteliali e dalla cute, nonché dai gliomi maligni (grado III e IV dell' OMS) e metabolizzato in PPIX fluorescente.
Four hours after oral administration of 20 mg/ kg body weight 5-ALA HCl, the maximum PPIX plasma level is reached.
Quattro ore dopo la somministrazione orale di 20 mg/ kg di peso corporeo di 5-ALA HCl si raggiunge il livello plasmatico massimo di PPIX.
PPIX plasma levels rapidly decline during the subsequent 20 hours and are not detectable anymore 48 hours after administration.
I livelli plasmatici di PPIX si riducono rapidamente nelle 20 ore successive e non sono più rilevabili a 48 ore dalla somministrazione.
At the recommended oral dose of 20 mg/ kg body weight, tumour to normal brain fluorescence ratios are usually high and offer lucid contrast for visual perception of tumour tissue under violet-blue light for at least 9 hours.
Alla dose orale consigliata di 20 mg/ kg di peso corporeo i rapporti di fluorescenza tra il tumore e il cervello normale sono di solito elevati e offrono un chiaro contrasto per la percezione visiva del tessuto tumorale alla luce viola-blu per almeno 9 ore.
6 Besides tumour tissue, faint fluorescence of the choroid plexus was reported.
Oltre al tessuto tumorale è stata riportata una debole fluorescenza del plesso coroideo.
5-ALA is also taken up and metabolised to PPIX by other tissues, e. g. liver, kidneys or skin (see section 4.4).
Il 5-ALA viene captato e metabolizzato in PPIX anche da altri tessuti come il fegato, i reni o la cute (vedere paragrafo 4.4).