qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
• Active internal bleeding • Patients with intracranial pathology; neoplasm or evidence of cerebral herniation • Concurrent heparin therapy ≥ 15 International Units/ kg/ hr • Known bleeding diathesis except for acute coagulopathy related to sepsis • Chronic severe hepatic disease • Platelet count < 30,000 x 106/ l, even if the platelet count is increased after transfusions • Patients at increased risk for bleeding (for example):
• Sanguinamento interno attivo • Pazienti con patologia intracranica; neoplasia o evidenza di ernia cerebrale • Concomitante terapia eparinica ≥ 15 Unità Internazionali/ kg/ ora • Accertata diatesi emorragica ad eccezione della coagulopatia acuta correlata alla sepsi • Malattia epatica cronica grave Conta piastrinica < 30.000 cellule x 106/ l, anche se la conta piastrinica è aumentata dopo • trasfusioni • Pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento (per esempio):
any major surgery, defined as surgery that requires general or spinal anesthesia, performed within the 12-hour period immediately preceding drug infusion, or any postoperative patient who demonstrates evidence of active bleeding, or any patient with planned or anticipated surgery during the drug infusion period.
qualsiasi intervento di chirurgia maggiore, definito come un intervento che richiede un’ anestesia generale o spinale, eseguito entro il periodo di 12 ore immediatamente precedente all’ infusione del farmaco, o qualsiasi paziente postoperatorio che mostri segni di sanguinamento in atto o qualsiasi paziente con intervento di chirurgia previsto o pianificato durante il periodo d’ infusione con il farmaco,
history of severe head trauma that required hospitalization, intracranial or intraspinal surgery, or haemorrhagic stroke within the previous 3 months, or any history of intracerebral arteriovenous malformation, cerebral aneurysm, or central nervous system mass lesion; patients with an epidural catheter or who are anticipated to receive an epidural catheter during drug infusion
precedente anamnestico di grave trauma cranico che ha richiesto ospedalizzazione, chirurgia intracranica o intraspinale, o accidente emorragico entro i 3 mesi precedenti o qualsiasi precedente anamnestico di malformazione arterovenosa intracerebrale, aneurisma cerebrale o lesione del sistema nervoso centrale con effetto massa; pazienti con catetere epidurale o a cui si prevede che sarà posizionato un catetere epidurale durante l’ infusione del farmaco
history of congenital bleeding diatheses gastrointestinal bleeding within the last 6 weeks that has required medical intervention unless definitive surgery has been performed
anamnesi di diatesi emorragiche congenite sanguinamento gastrointestinale avvenuto nelle ultime 6 settimane che ha richiesto l’ intervento medico, a meno che non sia stato eseguito un intervento chirurgico a carattere risolutivo
trauma patients at increased risk of bleeding
pazienti traumatizzati ad aumentato rischio di sanguinamento
Patients with single organ dysfunction and recent surgery Xigris is not approved for the treatment of patients with single organ dysfunction and should not be used in this particular subgroup of patients, especially if they had recent surgery (within 30 days).
Pazienti con singola disfunzione d’ organo e sottoposti di recente ad intervento chirurgico Xigris non è approvato per il trattamento di pazienti con singola disfunzione d’ organo e non deve essere usato in questo particolare sottogruppo di pazienti, specialmente se sottoposti ad un intervento chirurgico di recente (entro 30 giorni).
In each of two randomised, placebo-controlled trials, PROWESS and ADDRESS (see section 5.1), 28- day and in-hospital mortality were higher in patients treated with drotrecogin alfa (activated) compared to placebo for the sub-population of patients with single organ dysfunction and recent surgery (n=98 in PROWESS and n=636 in ADDRESS).
In ciascuno dei due studi clinici controllati con placebo, randomizzati, PROWESS e ADDRESS (vedere paragrafo 5.1), nella sottopopolazione di pazienti con singola disfunzione d’ organo e sottoposti di recente ad intervento chirurgico (n=98 nello studio PROWESS e n=636 nello studio ADDRESS), la mortalità a 28 giorni e intraospedaliera è stata più alta nei pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) rispetto al placebo.
Bleeding Drotrecogin alfa (activated) increases the risk of bleeding.
Sanguinamento Il drotrecogin alfa (attivato) aumenta il rischio di sanguinamento.
In the following conditions, the risks of the administration of Xigris should be weighed against the anticipated benefits:
I rischi conseguenti alla somministrazione di Xigris devono essere valutati rispetto ai benefici attesi nelle seguenti condizioni:
• Recent administration (within 3 days) of thrombolytic therapy • Recent administration (within 7 days) of oral anticoagulants • Recent administration (within 7 days) of aspirin or other platelet inhibitors • Recent (within 3 months) ischaemic stroke • Any other condition in which the physician considers significant bleeding is likely
• Terapia trombolitica di recente somministrazione (entro i 3 giorni) • Recente somministrazione (entro i 7 giorni) di anticoagulanti orali 3 • Recente somministrazione (entro i 7 giorni) di aspirina o di altri inibitori piastrinici • Recente evento cerebrovascolare acuto di origine ischemica (entro i 3 mesi) • Qualsiasi altra condizione in cui il medico ritiene sia probabile un sanguinamento importante
For procedures with an inherent bleeding risk, discontinue Xigris for 2 hours prior to the start of the procedure.
Per procedimenti con un intrinseco rischio di sanguinamento, sospendere Xigris per 2 ore prima di iniziare il procedimento.
The incidence of serious bleeding events with Xigris was higher in
Xigris può essere ricominciato 12 ore dopo procedimenti invasivi maggiori o interventi di chirurgia se è stata ottenuta un’ adeguata emostasi.
3 patients with recent [within 30 days] surgery than in “ medical” patients without surgery (see section 4.8).
L’ incidenza di episodi seri di sanguinamento con Xigris è stata più alta nei pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico recente (entro 30 giorni) che nei pazienti non sottoposti ad intervento chirurgico recente (vedere paragrafo 4.8).
Bleeding risk should be taken into account when considering the risk benefit for individual patients.
Il rischio di sanguinamento deve essere preso in considerazione nella valutazione rischio/ beneficio per ogni singolo paziente.
Xigris may be restarted immediately after uncomplicated less invasive procedures if adequate haemostasis has been achieved.
Xigris può essere ricominciato immediatamente dopo procedimenti non complicati meno invasivi se è stata ottenuta un’ adeguata emostasi.
As a component of routine care, measures of haemostasis (e. g., activated partial thromboplastin time (APTT), prothrombin time (PT) and platelet count) should be obtained during the infusion of Xigris.
Come parte degli esami di routine, durante l’ infusione di Xigris devono essere misurati i parametri dell’ emostasi (ad esempio il tempo parziale di tromboplastina attivato (APTT), il tempo di protrombina (PT) e la conta piastrinica).
If sequential tests of haemostasis indicate an uncontrolled or worsening coagulopathy that significantly increases the risk of bleeding, the benefits of continuing the infusion must be weighed against the potential increased risk of bleeding for that patient.
Se valutazioni ripetute dell’ emostasi indicano una coagulopatia non controllata o in peggioramento che aumenta significativamente il rischio di sanguinamento, per questo paziente i vantaggi di continuare l’ infusione devono essere valutati rispetto al potenziale aumento di rischio emorragico.
Laboratory tests Drotrecogin alfa (activated) has minimal effect on the PT.
Esami di laboratorio Il drotrecogin alfa (attivato) ha un effetto minimo sul PT.
Prolongation of the APTT in patients with severe sepsis receiving Xigris may be due to the underlying coagulopathy, the pharmacodynamic effect of drotrecogin alfa (activated), and/ or the effect of other concurrent medicinal products.
Il prolungamento dell’ APTT in pazienti con sepsi grave che ricevono Xigris può essere dovuto alla coagulopatia sottostante, all’ effetto farmacodinamico del drotrecogin alfa (attivato), e/ o all’ effetto di altri medicinali somministrati contemporaneamente.
The pharmacodynamic effect of drotrecogin alfa (activated) on the APTT assay is dependent on the reagent and instrument used to perform the assay and the time that elapses between sample acquisition and assay performance.
L’ effetto farmacodinamico del drotrecogin alfa (attivato) sulla misurazione dell’ APTT dipende dal reagente, dallo strumento utilizzato per eseguire la misurazione e dal tempo che intercorre tra il prelievo del campione e l’ esecuzione della misurazione.
Drotrecogin alfa (activated) that is present in a blood or plasma sample drawn from a patient who is being infused with the drug will be gradually neutralized by endogenous plasma protease inhibitors present in the sample.
Il drotrecogin alfa (attivato) che è presente in un campione di plasma o sangue, prelevato da un paziente che sta ricevendo l’ infusione del farmaco, sarà gradualmente neutralizzato da inibitori delle proteasi plasmatiche endogene presenti nel campione.
Virtually no measurable activity of drotrecogin alfa (activated) is present 2 hours after obtaining the blood sample.
Effettivamente, 2 ore dopo il prelievo del campione di sangue non è presente nessuna attività misurabile del drotrecogin alfa (attivato).
Due to these biological and analytical variables, the APTT should not be used to assess the pharmacodynamic effect of drotrecogin alfa (activated).
A causa di queste variabili biologiche ed analitiche, l’ APTT non deve essere utilizzato per valutare l’ effetto farmacodinamico del drotrecogin alfa (attivato).
In addition, approximately 2 hours after terminating the infusion of the drug, there is virtually no measurable activity of drotrecogin alfa (activated) remaining in the circulation of the patient; blood samples drawn for APTT determination after this point are no longer affected by the drug.
Inoltre, circa 2 ore dopo la fine dell’ infusione del farmaco, nella circolazione del paziente non vi è effettivamente nessuna attività residua misurabile del drotrecogin alfa (attivato); da questo momento, i campioni di sangue prelevati per la determinazione dell’ APTT non sono più alterati dal farmaco.
The interpretation of sequential determinations of the PT and/ or APTT should take these variables into consideration.
L’ interpretazione di determinazioni ripetute del PT e/ o dell’ APTT deve tenere conto di queste variabili.
Because drotrecogin alfa (activated) may affect the APTT assays, drotrecogin alfa (activated) present in plasma samples may interfere with one-stage coagulation assays based on the APTT (such as factor VIII, IX, and XI assays).
Poiché il drotrecogin alfa (attivato) può influenzare le misurazioni dell’ APTT, il drotrecogin alfa (attivato) presente in campioni di plasma può interferire con test monofase di coagulazione che si basano sull’ APTT (come i test del fattore VIII, IX e XI).
Drotrecogin alfa (activated) present in plasma samples does not interfere with one-stage factor assays based on the PT (such as Factors II, V, VII and X assays).
Il drotrecogin alfa (attivato) presente in campioni di plasma non interferisce con test monofase che si basano sul PT (come i test del fattore II, V, VII e X).
If sequential measures of coagulopathy (including platelet count) indicate severe or worsening coagulopathy, the risk of continuing the infusion should be weighed against the expected benefit.
Se valutazioni ripetute della coagulopatia (inclusa la conta piastrinica) indicano una coagulopatia grave o in peggioramento, deve essere valutato il rischio di continuare l’ infusione rispetto al beneficio atteso.
Immunogenicity In adult patients in severe sepsis clinical studies, the frequency of anti-human Activated Protein C IgA/ IgG/ IgM antibodies or neutralizing antibodies is low and is similar between drotrecogin alfa (activated) and placebo-treated patients tested.
Immunogenicità In studi clinici su pazienti adulti con sepsi grave, la frequenza di anticorpi IgA/ IgG/ IgM anti-Proteina C Attivata umana o di anticorpi neutralizzanti è risultata bassa e simile tra i pazienti testati trattati con drotrecogin alfa (attivato) e i pazienti testati trattati con placebo.
In patients developing antibodies adverse events were not more frequent in drotrecogin alfa (activated) than in placebo patients.
In pazienti che hanno sviluppato anticorpi gli eventi avversi non sono stati più frequenti nei pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) rispetto ai pazienti trattati con placebo.
There was no evidence that the antibodies detected represented a specific immune response to drotrecogin alfa (activated) therapy.
Non c’ è stata evidenza che gli anticorpi rilevati rappresentino una risposta immunitaria specifica alla terapia con drotrecogin alfa (attivato).
There have been no clinical trials in severe sepsis specifically studying drotrecogin alfa (activated) re- administration.
Non sono stati effettuati studi clinici sulla sepsi grave per studiare specificatamente la ri- somministrazione di drotrecogin alfa (attivato).
However, a small number of patients in severe sepsis controlled clinical trials received a prior course of drotrecogin alfa (activated).
4 clinici controllati sulla sepsi grave avevano ricevuto un precedente ciclo di drotrecogin alfa (attivato).
No hypersensitivity reactions were reported in these patients.
In questi pazienti non sono state riportate reazioni di ipersensibilità.
Samples available were subsequently tested and all were negative for anti-human Activated Protein C antibody.
I campioni disponibili sono stati in seguito analizzati risultando tutti negativi per l’ anticorpo anti-Proteina C Attivata umana.
No anti-activated Protein C antibody formation was detected in healthy subjects, even after repeat administration.
Tuttavia, la possibilità di reazioni allergiche ai componenti del preparato non può essere completamente esclusa in certi pazienti predisposti.
However, the possibility of allergic reactions to constituents of the preparation cannot be completely excluded in certain predisposed patients.
Se si verificano reazioni allergiche o anafilattiche, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituita una terapia appropriata.
If allergic or anaphylactic reactions occur, treatment should be discontinued immediately and appropriate therapy initiated.
Se Xigris è risomministrato ai pazienti, deve essere usato con cautela.
If Xigris is readministered to patients, caution should be employed.
In soggetti sani, anche dopo somministrazione ripetuta, non è stata osservata la formazione di anticorpi anti-Proteina C Attivata.
Paediatric patients Xigris is not recommended in children below the age of 18 and therefore it should not be used in children.
Pazienti in età pediatrica Xigris non è raccomandato nei pazienti sotto i 18 anni e pertanto non deve essere usato in questa categoria di pazienti.
Data from a placebo-controlled clinical trial did not establish efficacy of Xigris in paediatric patients suffering from severe sepsis, acute infection, systemic inflammation and respiratory and
I dati ottenuti da uno studio clinico controllato con placebo non hanno stabilito l’ efficacia di Xigris nei pazienti in età pediatrica con sepsi grave, infezione acuta, infiammazione sistemica e disfunzione d’ organo respiratoria e cardiovascolare.
This trial was stopped for futility after 477 patients had received the study drug (out of 600 patients intended).
Questo studio è stato interrotto per futilità dopo che 477 pazienti avevano ricevuto il farmaco (su 600 pazienti previsti).
A planned interim analysis (with 400 patients enrolled) showed a low likelihood of demonstrating a significant difference in the primary endpoint of “ Composite Time to Complete Organ Failure Resolution” (CTCOFR score of 9.8 versus 9.7 mean days over 14 days).
9,7 giorni in media su 14).
There was also no difference in 28-day mortality (17.1% versus 17.3% in the Xigris and placebo groups, respectively).
17,3% rispettivamente nel gruppo di pazienti trattato con Xigris e nel gruppo trattato con placebo).
Investigators attributed 2 deaths in the Xigris group and 5 deaths in the placebo group to bleeding events.
Gli sperimentatori hanno attribuito ad eventi di sanguinamento 2 decessi nel gruppo trattato con Xigris e 5 decessi nel gruppo trattato con placebo.
There was a higher rate of central nervous system (CNS) bleeding in the drotrecogin alfa (activated) versus the placebo group.
E’ stata riportata una percentuale di sanguinamenti a livello del sistema nervoso centrale più alta nel gruppo trattato con drotrecogin alfa (attivato) rispetto a quello trattato con placebo.
Over the infusion period (study days 0-6) the number of patients experiencing CNS bleeding was 5 versus 1 (2.1% versus 0.4%) for the overall population (drotrecogin alfa (activated) versus placebo), with 4 of the 5 events in the drotrecogin alfa (activated) group occurring in patients ≤ 60 days old or ≤ 3.5 kg bodyweight.
0,4%) sull’ intera popolazione (drotrecogin alfa (attivato) vs. placebo), con 4 dei 5 casi riportati nel gruppo trattato con drotrecogin alfa (attivato) che si sono verificati in pazienti con età ≤ 60 giorni o peso corporeo ≤ 3,5 kg.
Fatal CNS bleeding events, serious bleeding events (over the infusion period and over the 28-day study period), serious adverse events, and major amputations were similar in the drotrecogin alfa (activated) and placebo groups.
Gli episodi mortali di sanguinamento a livello del Sistema Nervoso Centrale, gli episodi seri di sanguinamento (durante il periodo d’ infusione e durante il periodo di studio di 28 giorni), gli eventi avversi seri e le amputazioni maggiori sono stati simili nel gruppo trattato con drotrecogin alfa (attivato) e nel gruppo trattato con placebo.
This medicinal product contains approximately 68 mg sodium per vial.
Questo medicinale contiene circa 68 mg di sodio per flaconcino.
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.
Caution should be employed when Xigris is used with other drugs that affect haemostasis (see sections 4.3 and 4.4) including Protein C, thrombolytics (e. g. streptokinase, tPA, rPA and urokinase), oral anticoagulants (e. g. warfarin), hirudins, antithrombin, aspirin and other anti platelets agents, e. g. non- steroidal anti-inflammatory drugs, ticlopidine and clopidogrel, glycoprotein IIb/ IIIa antagonists (such as abciximab, eptifibatide, tirofiban) and prostacyclins such as iloprost.
Si consiglia cautela quando Xigris viene usato con altri farmaci che agiscono sull’ emostasi (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) inclusi Proteina C, trombolitici (ad es. streptochinasi, tPA, rPA e urochinasi), anticoagulanti orali (ad es. warfarin), irudine, antitrombina, aspirina ed altri agenti antipiastrinici, ad es. farmaci antinfiammatori non steroidei, ticlopidina e clopidogrel, antagonisti della glicoproteina IIb/ IIIa (come abciximab, eptifibatide, tirofiban) e prostacicline come iloprost.
Co-administration of low-dose heparin for prophylaxis of venous thrombotic events (VTE) Low-dose heparin for VTE prophylaxis may be co-administered with drotrecogin alfa (activated).
Somministrazione concomitante di eparina a basso dosaggio per la profilassi di eventi trombotici venosi (VTE) L’ eparina a basse dosi può essere somministrata contemporaneamente a drotrecogin alfa (attivato) per la profilassi di eventi trombotici venosi (VTE).
In a randomised study of heparin versus placebo (XPRESS) in 1935 adult severe sepsis patients, all treated with drotrecogin alfa (activated), prophylactic heparin did not adversely affect mortality (heparin 28.3% versus placebo 31.9% in the overall ITT population, and heparin 30.3% versus placebo 26.9% in patients with multiple organ dysfunction treated within 24 hours of their first sepsis-induced organ dysfunction (n=890)).
In uno studio randomizzato (XPRESS) di eparina versus placebo condotto su 1935 pazienti adulti con sepsi grave, tutti trattati con drotrecogin alfa (attivato), l’ eparina somministrata per profilassi non ha avuto un effetto negativo sulla mortalità (28,3% nei pazienti trattati con eparina versus 31,9% nell’ intera popolazione ITT e 30,3% nei pazienti trattati con eparina versus 26,9% nei pazienti con disfunzione d’ organo multipla trattati entro 24 ore dalla loro prima disfunzione d’ organo indotta da sepsi (n=890)).
In the subgroup of 885 patients who were already receiving prophylactic heparin at study entry, mortality was 26.9% in the group randomised to continue heparin versus 35.6% in the group whose randomisation (to placebo) led to the discontinuation of heparin.
Nel sottogruppo di 885 pazienti che erano già in trattamento con eparina a dosaggio profilattico al momento della randomizzazione, la mortalità è stata del 26,9% nel gruppo di pazienti randomizzati per continuare il trattamento con eparina rispetto al 35,6% del gruppo di pazienti per i quali la randomizzazione (a placebo) ha
However the reasons for this difference are unknown and could be related to other factors.
Tuttavia le ragioni di questa differenza non sono note e potrebbero essere correlate ad altri fattori.
Additionally there was no increased risk of serious bleeding, including central nervous system (CNS) bleeding.
Inoltre non si è verificato un aumentato rischio di gravi episodi di sanguinamento, inclusi gli episodi di sanguinamento a livello del sistema nervoso centrale (SNC).
Prophylactic heparin increased the risk of non-serious bleeding (see section 4.8).
L’ eparina somministrata a dosaggio profilattico ha aumentato il rischio di episodi di sanguinamento non gravi (vedere paragrafo 4.8).
There was no statistical difference in the rates of VTE between study arms.
Non è stata riportata nessuna differenza statistica nelle percentuali di VTE tra i due bracci dello studio.
Animal studies with respect to effects on pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition and postnatal development have not been conducted with Xigris.
Per quanto riguarda gli effetti in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/ fetale, sul parto e sullo sviluppo postnatale, non sono stati effettuati studi con Xigris negli animali.
Therefore, the potential risk for humans is unknown.
Pertanto, non si conosce il rischio potenziale per l’ uomo.
Xigris should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Xigris non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.
It is not known whether Xigris is excreted in human milk or if there is a potential effect on the breast- fed infant.
Non è noto se Xigris sia escreto nel latte materno o se esiste un potenziale effetto nel lattante.
Therefore, the patient should not breast feed whilst treated with Xigris.
Pertanto la paziente non deve allattare durante il trattamento con Xigris.
Xigris increases the risk of bleeding.
Xigris aumenta il rischio di sanguinamento.
5 The Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (PROWESS) involved 850 drotrecogin alfa (activated)-treated and 840 placebo-treated patients.
Nello studio clinico internazionale (PROWESS) di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sono stati coinvolti 850 pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) e 840 pazienti trattati con placebo.
The percentage of patients experiencing at least one bleeding event in the two treatment groups was 24.9% and 17.7%, respectively.
La percentuale di pazienti che ha presentato almeno un episodio di sanguinamento nei due gruppi di trattamento è stata, rispettivamente, del 24,9% e del 17,7%.
In both treatment groups, the majority of bleeding events were ecchymosis or gastrointestinal tract bleeding.
In entrambi i gruppi di trattamento, la maggior parte degli episodi di sanguinamento è stata rappresentata da ecchimosi e sanguinamento a livello del tratto gastrointestinale.
The difference in the incidence of serious bleeding events between the two treatment groups occurred primarily during study drug administration.
La differenza dell’ incidenza di episodi seri di sanguinamento tra i due gruppi di trattamento si è verificata principalmente durante la somministrazione del farmaco in studio.
A total of 2378 adult patients with severe sepsis received drotrecogin alfa (activated) in a Phase 3b, international, single-arm, open-label clinical trial (ENHANCE).
In totale, 2378 pazienti adulti con sepsi grave hanno ricevuto drotrecogin alfa (attivato) in uno studio internazionale (ENHANCE) di Fase 3b, in braccio singolo e in aperto.
The incidence of serious bleeding events in the PROWESS and ENHANCE studies is provided below.
L’ incidenza di episodi seri di sanguinamento negli studi PROWESS ed ENHANCE è fornita qui di seguito.
In these studies serious bleeding events included any intracranial haemorrhage, any life-threatening or fatal bleed, any bleeding event requiring the administration of ≥ 3 units of packed red blood cells per day for 2 consecutive days, or any bleeding event assessed as serious by the investigator.
In questi studi gli episodi seri di sanguinamento hanno incluso qualsiasi emorragia intracranica, qualsiasi emorragia mortale o pericolosa per la vita del paziente, qualsiasi episodio di sanguinamento che ha richiesto la somministrazione di 3 o più unità di globuli rossi concentrati al giorno per 2 giorni consecutivi o qualsiasi episodio di sanguinamento considerato serio dallo sperimentatore.
A Phase 3b international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial (ADDRESS) of adult severe sepsis patients at low risk of death, involved 1317 drotrecogin alfa (activated)-treated and 1293 placebo-treated patients.
Uno studio clinico internazionale (ADDRESS) di Fase 3b multicentrico, controllato con placebo, randomizzato in doppio cieco, condotto su pazienti adulti con sepsi grave a basso rischio di morte, ha coinvolto 1317 pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) e 1293 pazienti trattati con placebo.
The percentage of patients experiencing at least one bleeding event in the two treatment groups was 10.9% and 6.4%, respectively (p < 0.001).
La percentuale di pazienti che ha presentato almeno un episodio di sanguinamento nei due gruppi di trattamento è stata, rispettivamente, del 10,9% e del 6,4% (p < 0,001).
Bleeding events included serious bleeding events, bleeding events assessed as possibly study-drug related by the investigator, bleeding events associated with the need for a red blood cell transfusion, and bleeding events that led to permanent discontinuation of the study drug.
Gli episodi di sanguinamento hanno incluso episodi seri di sanguinamento, episodi di sanguinamento considerati dallo sperimentatore come probabilmente correlati al farmaco in studio, episodi di sanguinamento associati con la necessità di una trasfusione di globuli rossi ed episodi di sanguinamento che hanno portato ad una sospensione definitiva del farmaco in studio.
In the ADDRESS trial, serious bleeding events included any fatal bleed, any life-threatening bleed, any CNS bleed, or any bleeding event assessed as serious by the investigator.
Nello studio clinico ADDRESS, gli episodi seri di sanguinamento hanno incluso qualsiasi emorragia mortale, qualsiasi emorragia pericolosa per la vita del paziente, qualsiasi emorragia a livello del Sistema Nervoso Centrale o qualsiasi episodio di sanguinamento valutato come serio dallo sperimentatore.
Serious bleeding events during the infusion period The following table lists the percent of patients in PROWESS and ENHANCE experiencing serious bleeding events by site of haemorrhage during the study drug infusion period (defined as the duration of infusion plus the next full calendar day following the end of the infusion).
6 Episodi seri di sanguinamento durante il periodo di infusione La tabella che segue elenca le percentuali di pazienti che negli studi PROWESS ed ENHANCE hanno presentato episodi seri di sanguinamento in base alla sede di emorragia durante il periodo di infusione del farmaco in studio (definito come il periodo di durata dell’ infusione più l’ intero giorno di calendario successivo alla fine dell’ infusione).
Drotrecogin alfa (activated)
Drotrecogin alfa Placebo Drotrecogin alfa (attivato)
Placebo
(attivato)
Drotrecogin alfa (activated)
[ENHANCE] N=2378
Site of haemorrhage Gastrointestinal Intra-abdominal Intra-thoracic Retroperitoneal Central Nervous
Gastrointestinale Intra-addominale Intratoracica Retroperitoneale Sistema Nervoso
[PROWESS] N=840 4(0.5%) 3 (0.4%) 0 0
4 (0,5%) 3 (0,4%) 0 0
System (CNS)1
Centrale (SNC)1
0 0 0 0 1 (0.1%) 8 (1.0%)
6 (0,3%)
0 16 (0.7%) 4 (0.2%) 1 (0.04%) 6 (0.3%) 853 (3.6%)
853 (3,6%) 1
CNS bleeding is defined as any bleed in the central nervous system including the following types of haemorrhage:
Un sanguinamento a carico del SNC è inteso come un qualsiasi sanguinamento a livello del sistema nervoso centrale, comprendente i seguenti tipi di emorragia: petecchiale, parenchimale, subaracnoidea, subdurale ed accidente cerebrovascolare con complicazione emorragica.
Petechial, parenchymal, subarachnoid, subdural, and stroke with haemorrhagic transformation.
2 Pazienti che hanno richiesto la somministrazione di 3 o più unità di globuli rossi concentrati al giorno per 2 giorni consecutivi senza una sede nota di sanguinamento.
2 Patients requiring the administration of ≥ 3 units of packed red blood cells per day for 2 consecutive days without an identified site of bleeding 3 In ENHANCE six patients experienced multiple serious bleeding events during the study drug infusion period (94 events observed in 85 patients).
3 Nello studio ENHANCE sei pazienti hanno presentato molteplici episodi seri di sanguinamento durante il periodo d’ infusione del farmaco in studio (94 episodi osservati in 85 pazienti).
6 During the infusion period in PROWESS and ENHANCE the incidence of serious bleeding events with Xigris was numerically higher in patients with recent [within 30 days] surgery than in patients without surgery (PROWESS:
Durante il periodo di infusione, negli studi PROWESS e ENHANCE, l’ incidenza di episodi seri di sanguinamento con Xigris è stata numericamente più alta nei pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico recente (entro 30 giorni) che nei pazienti non sottoposti ad intervento chirurgico recente (studio PROWESS:
3.3% vs 2.0%; ENHANCE:
3,3% vs 2,0%; studio ENHANCE:
5.0% vs 3.1% respectively.
5,0% vs 3,1%, rispettivamente.
Placebo rates in PROWESS 0.4% vs 1.2% respectively).
Nello studio PROWESS le percentuali nel gruppo di pazienti trattati con placebo sono state rispettivamente 0,4% vs 1,2%).
In ADDRESS, the percent of treated patients experiencing a serious bleeding event by site of haemorrhage was similar to that observed in PROWESS.
Nello studio ADDRESS la percentuale di pazienti trattati che ha presentato un episodio serio di sanguinamento in base alla sede di emorragia è stata simile a quella osservata nello studio PROWESS.
The incidence of serious bleeding events during infusion (defined as study Day 0 through study Day 6) was 31 (2.4%) and 15 (1.2%) in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively (p=0.02).
L’ incidenza di episodi seri di sanguinamento durante l’ infusione (definita come il periodo dal Giorno 0 al Giorno 6 dello studio) è stata di 31 casi (2,4%) e 15 casi (1,2%) rispettivamente nei pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) e nei pazienti trattati con placebo (p=0,02).
The incidence of CNS bleeds during infusion was 4 (0.3%) and 3 (0.2%) for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
L’ incidenza di sanguinamenti a livello del Sistema Nervoso Centrale durante l’ infusione è stata di 4 casi (0,3%) e 3 casi (0,2%), rispettivamente per i pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) e per i pazienti trattati con placebo.
Recent surgery (within 30 days prior to study entry) was associated with a numerically higher risk of serious bleeding during infusion in both the Xigris-treated and the placebo-treated patients (Xigris:
Un intervento chirurgico recente (nei 30 giorni precedenti all’ entrata nello studio) è stato associato ad un rischio numericamente più alto di episodi di sanguinamento durante l’ infusione sia nei pazienti trattati con Xigris che nei pazienti trattati con placebo (Xigris:
3.6% in patients with recent surgery versus 1.6% in patients without recent surgery; placebo:
3,6% nei pazienti sottoposti di recente ad un intervento chirurgico rispetto a 1,6% nei pazienti non sottoposti di recente ad un intervento chirurgico; placebo:
1.6% versus 0.9% respectively).
1,6% rispetto a 0,9%, rispettivamente).
In XPRESS, a randomised study of prophylactic heparin versus placebo in adult severe sepsis patients, all treated with drotrecogin alfa (activated), serious bleeding rates were consistent with those observed in previous studies over the treatment period of 0-6 days, and prophylactic heparin did not increase the risk of serious bleeding compared to placebo (2.3% vs 2.5%, respectively), including CNS bleeding (0.3% on both arms).
Nello studio XPRESS, uno studio randomizzato di eparina a scopo profilattico versus placebo su pazienti adulti con sepsi grave, tutti trattati con drotrecogin alfa (attivato), le percentuali degli episodi di sanguinamento sono state consistenti con quelli osservati nei precedenti studi per un periodo di trattamento di 0-6 giorni e la somministrazione di eparina a dosaggio profilattico non ha aumentato il rischio di episodi seri di sanguinamento rispetto al placebo (2,3% vs 2,5%, rispettivamente), inclusi gli
However prophylactic heparin increased the risk of non-serious bleeding compared with placebo (8.7% vs 5.7%, respectively; p= 0.0116).
Tuttavia l’ eparina somministrata a dosaggio profilattico ha aumentato il rischio di episodi di sanguinamento non gravi rispetto al placebo (8,7% vs 5,7%, rispettivamente; p=0,0116).
Serious bleeding events during the 28-day study period In PROWESS, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 3.5% and 2.0% in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
Episodi seri di sanguinamento durante il periodo di studio di 28 giorni Nello studio PROWESS, l’ incidenza di episodi seri di sanguinamento durante il periodo di studio di 28 giorni è stata del 3,5% e 2,0% rispettivamente nei pazienti trattati con il drotrecogin alfa (attivato) e nei pazienti trattati con placebo.
The incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 0.2% and 0.1% for drotrecogin alfa (activated)- treated and placebo-treated patients, respectively.
L’ incidenza di sanguinamenti a livello del Sistema Nervoso Centrale durante il periodo di studio di 28 giorni è stata rispettivamente dello 0,2% e 0,1% per i pazienti trattati con il drotrecogin alfa (attivato) e per quelli trattati con placebo.
The risk of CNS bleeding may increase with severe coagulopathy and severe thrombocytopenia (see sections 4.3 and 4.4).
Il rischio di sanguinamento a livello del Sistema Nervoso Centrale può aumentare in presenza di grave coagulopatia e grave trombocitopenia (vedere ai paragrafi 4.3 e 4.4).
In the open-label ENHANCE study, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 6.5%, and the incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 1.5%.
Nello studio in aperto ENHANCE, l’ incidenza di episodi seri di sanguinamento durante il periodo di studio di 28 giorni è stata del 6,5% e l’ incidenza di sanguinamenti a livello del Sistema Nervoso Centrale durante il periodo di studio di 28 giorni è stata dell’ 1,5%.
In the placebo-controlled ADDRESS study, the incidence of serious bleeding events during the 28-day study period was 51 (3.9%) and 28 (2.2%) in drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively (p=0.01).
Nello studio ADDRESS, controllato con placebo, l’ incidenza di episodi seri di sanguinamento durante il periodo di studio a 28 giorni è stata di 51 casi (3,9%) e 28 casi (2,2%), rispettivamente nei pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) e nei pazienti trattati con placebo (p=0,01).
The incidence of CNS bleeds during the 28-day study period was 6 (0.5%) and 5 (0.4%) for drotrecogin alfa (activated)-treated and placebo-treated patients, respectively.
L’ incidenza di sanguinamenti a livello del Sistema Nervoso Centrale durante il periodo di studio a 28 giorni è stata di 6 casi (0,5%) e 5 casi (0,4%) rispettivamente per i pazienti trattati con drotrecogin alfa (attivato) e per i pazienti trattati con placebo.
In XPRESS serious bleeding rates were consistent with those observed in previous studies during the 28-day study period (days 0-28).
Le percentuali di episodi gravi di sanguinamento dello studio XPRESS sono state consistenti con quelle osservate nei precedenti studi durante il periodo dello studio di 28 giorni (giorni 0-28).
Prophylactic heparin did not increase the risk of serious bleeding compared to placebo (3.9% vs 5.2%, respectively), including CNS bleeding (1.0% vs 0.7%, respectively).
L’ eparina somministrata a dosaggio profilattico non ha aumentato il rischio di episodi seri di sanguinamento rispetto al placebo (3,9% vs 5,2%, rispettivamente), inclusi gli episodi di sanguinamento a livello del sistema nervoso centrale (1,0% vs 0,7%, rispettivamente).
In the phase 1 studies, adverse events with a frequency of ≥ 5% included headache (30.9%), ecchymosis (23.0%), and pain (5.8%).
Negli studi di Fase 1, gli eventi avversi con una frequenza ≥ 5% hanno incluso mal di testa (30,9%), ecchimosi (23,0%) e dolore (5,8%).
In clinical trials and in post marketing experience there have been reports of accidental overdosing.
In studi clinici e nell’ esperienza post marketing ci sono stati dei casi di sovradosaggio accidentale.
In the majority of cases, no reactions have been observed.
Nella maggior parte dei casi, non è stata osservata nessuna reazione.
For the other reports, the observed events were consistent with known undesirable effects of the drug (see section 4.8), effects of the drug on laboratory tests (see section 4.4), or consequences of the underlying condition of sepsis.
In altri casi, gli eventi osservati sono stati coerenti con gli effetti indesiderati noti del farmaco (vedere paragrafo 4.8), con gli effetti del farmaco sugli esami di laboratorio (vedere paragrafo 4.4) o con le conseguenze della sottostante condizione di sepsi.
There is no known antidote for drotrecogin alfa (activated).
Non si conosce un antidoto per il drotrecogin alfa (attivato).
In case of overdose, immediately stop the infusion (see section 5.2).
In caso di sovradosaggio, interrompere immediatamente l’ infusione (vedere paragrafo 5.2).
Pharmacotherapeutic group: antithrombotic agents, enzymes, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, enzimi, codice ATC:
Mechanism of Action Xigris is a recombinant version of the natural plasma-derived activated Protein C, from which it differs only by unique oligosaccharides in the carbohydrate portion of the molecule.
8 Meccanismo d’ azione Xigris è una versione ricombinante della Proteina C Attivata naturale plasma derivata, dalla quale differisce solamente per dei singoli oligosaccaridi nella parte della molecola costituita da carboidrati.
Activated Protein C is a crucial coagulation regulator.
La Proteina C Attivata è un regolatore critico della coagulazione.
It limits thrombin formation by inactivating factors Va and VIIIa, thereby providing negative feedback regulation of coagulation.
Limita la formazione di trombina disattivando i fattori Va e VIIIa, determinando perciò una regolazione a feedback negativo della coagulazione.
Excessive coagulation activation in the microcirculatory bed plays a significant part in the pathophysiology of severe sepsis.
L’ eccessiva attivazione della coagulazione nel microcircolo ha un ruolo significativo nella fisiopatologia della sepsi grave.
Furthermore, Activated Protein C is an important modulator of the systemic response to infection and has antithrombotic and profibrinolytic properties.
Inoltre, la Proteina C Attivata è un importante modulatore della risposta sistemica all’ infezione e ha proprietà antitrombotica e profibrinolitica.
Xigris has similar properties to those of endogenous human Activated Protein C.
Xigris ha proprietà simili a quelle della Proteina C Attivata umana endogena.
Pharmacodynamic Effects In placebo-controlled clinical trials in patients with severe sepsis, Xigris exerted an antithrombotic effect by limiting thrombin generation and improved sepsis-associated coagulopathy, as shown by a more rapid improvement in markers of coagulation and fibrinolysis.
Effetti farmacodinamici In studi clinici controllati con placebo condotti in pazienti con sepsi grave, Xigris ha esercitato un effetto antitrombotico limitando la produzione di trombina e ha migliorato la coagulopatia associata alla sepsi, come dimostrato da un più rapido miglioramento dei markers della coagulazione e della fibrinolisi.
Xigris caused a more rapid decline in thrombotic markers such as D-dimer, prothrombin F1.2, and thrombin-antithrombin levels and a more rapid increase in Protein C and antithrombin levels.
Xigris ha determinato una più rapida diminuzione dei livelli dei markers trombotici, quali D-dimero, frammenti F1.2 protrombinici e complesso trombina-antitrombina e un più rapido aumento dei livelli di Proteina C ed antitrombina.
Xigris also restored endogenous fibrinolytic potential, as evidenced by a more rapid trend toward normalisation in plasminogen levels and a more rapid decline in plasminogen activator inhibitor-1 levels.
Xigris ha ristabilito anche il potenziale fibrinolitico endogeno come evidenziato da una più rapida tendenza verso la normalizzazione dei livelli di plasminogeno e da una più rapida diminuzione dei livelli di inibitore dell’ attivatore del plasminogeno di tipo 1.
Additionally, patients with severe sepsis treated with Xigris had a more rapid decline in interleukin-6 levels, a global marker of inflammation, consistent with a reduction in the inflammatory response.
Inoltre, pazienti con sepsi grave trattati con Xigris hanno presentato una più rapida diminuzione dei livelli di interleuchina-6, un marker generale dell’ infiammazione, significativa di una riduzione della risposta infiammatoria.
Clinical Efficacy Xigris was studied in one Phase 3 international, multi-centre, randomised, double-blind, placebo- controlled trial (PROWESS) in 1690 patients with severe sepsis.
Efficacia clinica Xigris è stato testato su 1690 pazienti con sepsi grave in uno studio (PROWESS) internazionale di Fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.
Severe sepsis is defined as sepsis associated with acute organ dysfunction.
La sepsi grave è definita come sepsi associata a disfunzione d’ organo acuta.
Patients meeting the clinical diagnosis of severe sepsis had a) known or suspected infection, b) clinical evidence of systemic response to infection including fever or hypothermia, leucopenia or leucocytosis, tachycardia and tachypnoea, and c) acute organ dysfunction.
I pazienti con diagnosi clinica di sepsi grave avevano a) infezione presunta o accertata, b) evidenza clinica di una risposta sistemica all’ infezione comprendente febbre o ipotermia, leucopenia o leucocitosi, tachicardia e tachipnea e c) disfunzione d’ organo acuta.
Organ dysfunction was defined as shock, hypotension or the need for vasopressor support despite adequate fluid resuscitation, relative hypoxemia (ratio of partial pressure of oxygen in arterial blood in mmHg to the percentage of oxygen in the inspired air expressed as a decimal (PaO2/ FiO2 ratio) < 250), oliguria despite adequate fluid resuscitation, marked reduction in blood platelet counts, and/ or elevated lactic acid concentrations.
La disfunzione d’ organo è stata definita come shock, ipotensione o necessità di un supporto vasopressorio nonostante un’ adeguata reintegrazione dei liquidi, ipossiemia relativa (rapporto tra pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso in mmHg e percentuale di ossigeno nell’ aria inspirata espressa in decimali (rapporto PaO2/ FiO2) < 250), oliguria nonostante un’ adeguata reintegrazione dei liquidi, marcata riduzione della conta piastrinica e/ o elevate concentrazioni di acido lattico.
Exclusion criteria encompassed patients at high risk of bleeding (see sections 4.3 and 4.4), patients who were not expected to survive for 28 days due to a pre-existing, non-sepsis related medical condition, HIV positive patients whose most recent CD4 count was ≤ 50/ mm3, patients on chronic dialysis, and patients who had undergone bone marrow, lung, liver, pancreas or small bowel transplantation, and patients with acute clinical pancreatitis without a proven source of infection.
I criteri di esclusione comprendevano pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), pazienti che non ci si attendeva che sopravvivessero per 28 giorni a causa di una preesistente condizione clinica non correlata alla sepsi, pazienti HIV positivi per i quali la più recente conta CD4 era ≤ 50/ mm3, pazienti in dialisi cronica e pazienti che erano stati sottoposti a trapianto di midollo osseo, polmone, fegato, pancreas o intestino tenue e pazienti con evidenza clinica di pancreatite acuta senza una documentata sorgente di infezione.
8 In the PROWESS trial, treatment was initiated within 48 hours of onset of the first sepsis-induced organ dysfunction.
Nello studio PROWESS il trattamento è stato iniziato entro 48 ore dall’ esordio della prima disfunzione d’ organo indotta da sepsi.
The median duration of organ dysfunction prior to treatment was 18 hours.
La durata media della disfunzione d’ organo prima del trattamento è stata di 18 ore.
Patients were given a 96-hour constant rate infusion of Xigris at 24 µg/ kg/ hr (n=850) or placebo (n=840).
Ai pazienti è stato somministrato Xigris per 96 ore ad una velocità d’ infusione costante di 24 μ g/ kg/ ora (n=850) o placebo (n=840).
Xigris was added to best standard care.
Xigris è stato impiegato in aggiunta alla migliore terapia standard.
Best standard care includes adequate antibiotics, source control and supportive treatment (fluids, inotropes, vasopressors and support of failing organs, as required).
La migliore terapia standard comprende l’ impiego di antibiotici adeguati, il controllo dell’ origine dell’ infezione e un trattamento di supporto (liquidi, agenti inotropi, vasopressori e sostegno degli apparati insufficienti, secondo necessità).
Patients treated with Xigris experienced improved 28-day survival compared to those treated with placebo.
I pazienti trattati con Xigris hanno mostrato un miglioramento in termini di sopravvivenza a 28 giorni rispetto a quelli trattati con placebo.
At 28 days, the overall mortality rates were 24.7% for the Xigris-treated group and 30.8% for the placebo-treated group (p=0.005).
A 28 giorni, le percentuali di mortalità complessiva sono state del 24,7% per il gruppo trattato con Xigris e del 30,8% per il gruppo trattato con placebo (p=0,005).
Significant absolute death reduction was limited to the subgroup of patients with greater disease severity i. e. baseline APACHE II score ≥ 25 or at least 2 acute organ dysfunctions at baseline.
Una significativa riduzione assoluta della mortalità si è osservata limitatamente al sottogruppo di pazienti a maggiore gravità di patologia, cioè con punteggio APACHE II basale ≥ 25 o almeno 2
(The APACHE II score is designed to assess the risk of mortality based on acute physiology and chronic health evaluation).
(Il punteggio APACHE II è finalizzato a valutare il rischio di mortalità sulla base delle alterazioni fisiologiche acute e della patologia cronica).
In the subgroup of patients with an APACHE II score ≥ 25 at baseline, the mortality was 31% in the Xigris group (128 out of 414) and 44% in the placebo group (176 out of 403).
Nel sottogruppo di pazienti con un punteggio APACHE II basale ≥ 25, la mortalità è stata del 31% nel gruppo trattato con Xigris (128 su 414) e del 44% nel gruppo trattato con placebo (176 su 403).
No death reduction was observed in the subgroup of patients with lower disease severity.
Nessuna riduzione della mortalità è stata osservata nel sottogruppo di pazienti a minor gravità di patologia.