qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
There were no apparent safety concerns in patients with low baseline LDL cholesterol levels (< 3 mmol/ l), in whom average LDL cholesterol levels during the trial were 1.8 mmol/ l in the simvastatin-treated group and 2.7 mmol/ l in the group receiving placebo.
Non sono emersi palesi dubbi sulla sicurezza nei pazienti con un tasso di colesterolo LDL basale basso (< 3 mmol/ l), nei quali la colesterolemia media nel corso dello studio era di 1,8 mmol/ l nel gruppo trattato con simvastatina e di 2,7 mmol/ l nel braccio trattato con placebo.
The association between low levels of total cholesterol and increased cerebral haemorrhage found in a study (Iso et al.
Il nesso tra basso tasso di colesterolo totale e maggior rischio di emorragia cerebrale ipotizzato in uno studio (Iso et al.
1989) was not confirmed by the HPS.
1989) non è stato confermato.
All the indications discussed above are covered by the new harmonised indication adopted by the CPMP.
Tutte le indicazioni discusse poc’ anzi sono incluse nella nuova indicazione armonizzata adottata dal CPMP.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zocord, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.1 indications text:
Dopo una valutazione della documentazione fornita dal titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio e un’ analisi delle attuali pratiche cliniche diffuse nell’ UE per quanto concerne l’ uso di Zocord è stato elaborato il seguente testo, che si ritiene il più adatto per armonizzare la sezione 4.1 relativa alle indicazioni:
LDL apheresis) or if such treatments are not appropriate.
Ipercolesterolemia
Posology and method of administration CPMP/ 459/ 04
 EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04
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@EMEA 2004
Sezione 4.2.
Member States have approved different starting dose and daily dose.
Gli Stati membri hanno approvato dosi iniziali e dosi giornaliere diverse.
Maximum daily dose was not specified in some of the approved SPCs.
In alcuni riassunti delle caratteristiche del prodotto approvati il dosaggio giornaliero massimo non è specificato.
The MAH was requested to substantiate scientifically the divergent information across member states and justify a proposed common wording, especially with regard to therapeutic daily dose range.
È stato chiesto al titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio di motivare scientificamente le informazioni discordanti tra gli Stati membri e di giustificare una proposta di formulazione comune, soprattutto per quanto concerne il range di dosaggio terapeutico giornaliero.
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zocord the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.2 Posology text:
Dopo una valutazione della documentazione fornita dal titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio e un’ analisi delle attuali pratiche cliniche diffuse nell’ UE per quanto concerne l’ uso di Zocord è stato elaborato il seguente testo, che si ritiene il più adatto per armonizzare la sezione 4.2 relativa alla posologia:
The dosage range is 5-80 mg/ day given orally as a single dose in the evening.
Il range di dosaggio è di 5-80 mg/ die, da somministrare per via orale in singola dose alla sera.
Adjustments of dosage, if required, should be made at intervals of not less than 4 weeks, to a maximum of 80 mg/ day given as a single dose in the evening.
Gli adeguamenti della dose, se necessari, devono essere fatti a intervalli di almeno 4 settimane, fino a un massimo di 80 mg/ die, somministrati in singola dose alla sera.
The 80 mg dose is only recommended in patients with severe hypercholesterolaemia and high risk for cardiovascular complications.
La dose di 80 mg è raccomandata solo in soggetti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di complicanze cardiovascolari.
Hypercholesterolaemia
Ipercolesterolemia
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet, and should continue on this diet during treatment with< Zocord >.
Il paziente deve seguire una dieta finalizzata a ridurre la presenza di colesterolo nel sangue, senza interromperla durante il trattamento con < Zocord >.
The usual starting dose is 10-20 mg/ day given as a single dose in the evening.
In genere la dose iniziale è di 10-20 mg/ die, da somministrare in singola dose alla sera.
Patients who require a large reduction in LDL-C (more than 45%) may be started at 20-40 mg/ day given as a single dose in the evening.
Nei pazienti che necessitano di un’ importante riduzione del colesterolo LDL (superiore al 45%) il trattamento può essere avviato con una dose iniziale di 20-40 mg/ die, da somministrare in singola dose alla sera.
Adjustments of dosage, if required, should be made as specified above.
Gli adeguamenti del dosaggio, se necessari, devono essere fatti secondo le indicazioni fornite più sopra.
Homozygous familial hypercholesterolaemia
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Based on the results of a controlled clinical study, the recommended dosage is< Zocord > 40 mg/day in the evening or 80 mg/day in 3 divided doses of 20 mg, 20 mg, and an evening dose of 40 mg. < Zocord > should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g., LDL apheres is) in these patients or if such treatments are unavailable.
In questi soggetti < Zocord > deve essere impiegato in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti (per esempio, LDL-aferesi) o quando tali terapie non siano disponibili.
Cardiovascular prevention
Prevenzione cardiovascolare:
The usual dose of< Zocord > is 20 to 40 mg/day given as a single dose in the evening in patients at high risk of coronary heart d isease (CHD, with or without hyperlipidaemia).
In genere la dose di < Zocord > è di 20 fino a 40 mg/ die, da somministrare in singola dose la sera in pazienti ad alto rischio di coronaropatia (con o senza iperlipidemia).
Drug therapy can be initiated simultaneously with diet and exercise.
La terapia farmacologica può essere avviata
Concomitant therapy
Terapia in associazione
< Zocord > is effective alone or in combination with bile acid sequestrants.
< Zocord > è efficace da solo o in associazione a farmaci sequestranti gli acidi biliari.
Dosing should occur either > 2 hours before or > 4 hours after administration of a bile acid sequestrant.
L’ assunzione deve avvenire > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.
In patients taking cyclosporine, gemfibrozil, other fibrates (except fenofibrate) or lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin concomitantly with< Zocord >, the dose of < Zocord > should not exceed 10 mg/day.
Nei pazienti in trattamento concomitante con ciclosporina, gemfibrozil, altri fibrati (a eccezione di fenofibrato) o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/ die) di niacina la dose di < Zocord > non deve superare i 10 mg/ die.
In patients taking amiodarone or verapamil concomitantly with< Zocord >, the dose of < Zocord > should not exceed 20 mg/day.
Nei pazienti in trattamento concomitante con amiodarone o verapamil la dose di < Zocord > non deve superare i 20 mg/ die.
(See sections 4.4 and 4.5.)
(cfr. le sezioni 4.4 e 4.5.)
Dosage in renal insufficiency
Dosaggio in caso di insufficienza renale
No modification of dosage should be necessary in patients with moderate renal insufficiency.
Nei pazienti con modesta insufficienza renale non dovrebbe essere necessaria alcuna variazione di dosaggio.
In patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 mL/ min), dosages above 10 mg/ day should be carefully considered and, if deemed necessary, implemented cautiously.
Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 mL/ min) la prescrizione di dosi superiori a 10 mg/ die deve essere valutata con cura e la somministrazione, se necessaria, deve essere eseguita con cautela.
@EMEA 2004
Pazienti anziani
No dosage adjustment is necessary.
Non sono necessari adeguamenti della dose.
Use in children and adolescents
Bambini e adolescenti
Efficacy and safety of use in children has not been established.
L’ efficacia e la sicurezza d’ impiego nei bambini non sono state dimostrate.
Therefore< Zocord > is not recommended for paediatric use.
Pertanto < Zocord > non è raccomandato per l’ uso pediatrico.
- Safety issues
- Aspetti relativi alla sicurezza
Section 4.3 Contraindications
Sezione 4.3 Controindicazioni
The MAH was requested to propose and scientifically justify a common EU wide approach as the contraindications text was considered to differ to a large extent between Member States especially relating to the use in patients with: • porphyria, • myopathy, • concomitant use of other medicinal products interacting with simvastatin, • biliary cirrhosis, • secondary hypercholesterolemia (hypothyroidism, nephrotic syndrome).
È stato chiesto al titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio di proporre e di giustificare scientificamente un ampio approccio comune a livello europeo, dal momento che il testo relativo alle controindicazioni differiva notevolmente tra gli Stati membri, soprattutto in riferimento all’ impiego nei pazienti con: • porfiria; • miopatie; • uso concomitante di altri prodotti medicinali capaci di interagire con la simvastatina; • cirrosi biliare; • ipercolesterolemia secondaria (ipotiroidismo, sindrome nefrosica).
After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zocord, the following was considered to be the most suitable harmonised Section 4.3 Contraindications, the text in the harmonised SPC is not so dissimilar to the currently approved SPCs that it will significantly change clinical practices:
Dopo una valutazione della documentazione fornita dal titolare dell’ AIC e un’ analisi delle attuali pratiche cliniche diffuse nell’ UE per quanto concerne l’ uso di Zocord è stato elaborato il seguente testo, che si ritiene il più adatto per armonizzare la sezione 4.3 relativa alle controindicazioni.
Special warnings and precautions for use After an assessment of the documentation provided by the MAH and an evaluation of the current EU- wide clinical practices relating to the use of Zocord, the most suitable harmonised Section 4.4 Special Warnings and Precautions for Use text was approved (See Annex III).
La formulazione dell’ RCP armonizzato non presenta, rispetto ai testi degli RCP attualmente approvati, differenze tali da rendere necessarie modifiche importanti della pratica clinica.
All other sections of the SPC were harmonised as a result of the referral procedure (except See Below; Administrative Issues).
4.3 Controindicazioni • Ipersensibilità alla simvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti • Epatopatie in fase attiva o persistenti aumenti inspiegati delle transaminasi sieriche
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@EMEA 2004
• Gravidanza e allattamento (cfr. la sezione 4.6) • Somministrazione concomitante di potenti inibitori CYP3A4 (per esempio, itraconazolo, chetoconazolo, inibitori delle proteasi dell’ HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedi la sezione 4.5).
GROUNDS FOR AMENDMENT CHARACTERISTICS
Sezione 4.4.
OF
Tutte le altre sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto sono state uniformate in seguito alla procedura di deferimento (a eccezione degli aspetti amministrativi, vedi oltre).
THE
Infine il CPMP ritiene che tutte le presentazioni possano essere utili per la terapia dei pazienti relativamente alle indicazioni approvate.
SUMMARY(IES) OF
MOTIVI DELLA MODIFICA DEL/ DEI RIASSUNTO/ I DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
• the scope of the referral was the harmonisation of the Summaries of Products Characteristics, • the Summary of Products Characteristic proposed by the Marketing Authorisation Holders has been assessed based on the documentation submitted and the scientific discussion within the Committee,
• scopo del deferimento era l’ armonizzazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto; • il riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto dai titolari delle autorizzazioni all’ immissione in commercio è stato valutato sulla base della documentazione presentata e della discussione scientifica condotta in seno al Comitato,
the CPMP has recommended the amendment of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics is set out in Annex III of the Opinion for Zocord and associated names (see Annex I).
il CPMP ha raccomandato la modifica delle autorizzazioni all’ immissione in commercio, per le quali il riassunto delle caratteristiche del prodotto figura nell’ allegato III del parere per Zocord e denominazioni associate (cfr. l’ allegato I).
The divergences identified at the start of the referral have been resolved.
Le principali discrepanze individuate all’ avvio della procedura di deferimento sono state eliminate.
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTS
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
IT IS NOT SUBSEQUENTLY MAINTAINED OR UPDATED BY THE EMEA, AND THEREFORE MAY NOT NECESSARILY REPRESENT THE CURRETN TEXT.
ESSO NON È SUCCESSIVAMENTE MANTENUTO O AGGIORNATO DA PARTE DELL’ EMEA, E POTREBBE PERCIÒ NON RAPPRESENTARE IL TESTO ATTUALE.
Zocord 5 mg, film-coated tablets.
Zocord 5 mg, compresse rivestite con film.
Zocord 10 mg, film-coated tablets.
Zocord 10 mg, compresse rivestite con film.
Zocord 20 mg, film-coated tablets.
Zocord 20 mg, compresse rivestite con film.
Zocord 40 mg, film-coated tablets.
Zocord 40 mg, compresse rivestite con film.
Zocord 80 mg, film-coated tablets.
Zocord 80 mg, compresse rivestite con film.
Each tablet contains 5 mg of simvastatin.
Ogni compressa contiene 5 mg di simvastatina.
Each tablet contains 10 mg of simvastatin.
Ogni compressa contiene 10 mg di simvastatina.
Each tablet contains 20 mg of simvastatin.
Ogni compressa contiene 20 mg di simvastatina.
Each tablet contains 40 mg of simvastatin.
Ogni compressa contiene 40 mg di simvastatina.
Each tablet contains 80 mg of simvastatin.
Ogni compressa contiene 80 mg di simvastatina.
For excipients, see section 6.1.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
[“ < Colour > -coloured, < shape > -shaped film-coated tablet marked "< description of tablet image on both sides >" containing < strength > mg simvastatin.”]
Compresse rivestite con film [. “ Di colore- < Colore >, a forma di - < forma > compresse rivestite con film con inciso "< descrizione dell’immagine della compressa su entrambi i lati >" contenente < dosaggio > mg di simvastatina .”]
Hypercholesterolaemia Treatment of primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia, as an adjunct to diet, when response to diet and other non-pharmacological treatments (e. g. exercise, weight reduction) is inadequate.
Ipercolesterolemia Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.
Treatment of homozygous familial hypercholesterolaemia as an adjunct to diet and other lipid- lowering treatments (e. g.
Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es.
LDL apheresis) or if such treatments are not appropriate.
LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.
Cardiovascular prevention Reduction of cardiovascular mortality and morbidity in patients with manifest atherosclerotic cardiovascular disease or diabetes mellitus, with either normal or increased cholesterol levels, as an adjunct to correction of other risk factors and other cardioprotective therapy (see section 5.1).
Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere sezione 5.1).
CPMP/ 459/ 04 4.2 Posology and method of administration
 EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04
Adjustments of dosage, if required, should be made at intervals of not less than 4 weeks, to a maximum of 80 mg/ day given as a single dose in the evening.
Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/ die somministrati in una singola dose alla sera.
The 80-mg dose is only recommended in patients with severe hypercholesterolaemia and high risk for cardiovascular complications.
Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari.
The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet, and should continue on this diet during treatment with< Zocord >.
Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con < Zocord >.
The usual starting dose is 10-20 mg/ day given as a single dose in the evening.
Il dosaggio iniziale è abitualmente di 10-20 mg/ die somministrato in dose singola alla sera.
Patients who require a large reduction in LDL-C (more than 45%) may be started at 20-40 mg/ day given as a single dose in the evening.
I pazienti per i quali è necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/ die somministrati in dose singola alla sera.
Adjustments of dosage, if required, should be made as specified above.
Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.
Based on the results of a controlled clinical study, the recommended dosage is< Zocord > 40 mg/day in the evening or 80 mg/day in 3 divided doses of 20 mg, 20 mg, and an evening dose of 40 mg. < Zocord > should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g., LDL apheres is) in these patients or if such treatments are unavailable.
LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili.
The usual dose of< Zocord > is 20 to 40 mg/day given as a single dose in the evening in patients at high risk of coronary heart d isease (CHD, with or without hyperlipidaemia).
Il dosaggio abituale di < Zocord > è da 20 a 40 mg/ die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia).
Drug therapy can be initiated simultaneously with diet and exercise.
La terapia farmacologia può essere iniziata simultaneamente alla dieta ed all’ esercizio fisico.
Concomitant therapy
Terapia concomitante
< Zocord > is effective alone or in combination with bile acid sequestrants.
< Zocord > è efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari.
Dosing should occur either > 2 hours before or > 4 hours after administration of a bile acid sequestrant.
La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.
In patients taking cyclosporine, gemfibrozil, other fibrates (except fenofibrate) or lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin concomitantly with< Zocord >, the dose of < Zocord > should not exceed 10 mg/day.
Per i pazienti che assumono ciclosporina, gemfibrozil o altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/ die) in concomitanza a < Zocord >, il dosaggio di < Zocord > non deve superare i 10 mg/ die.
In patients taking amiodarone or verapamil concomitantly with< Zocord >, the dose of < Zocord > should not exceed 20 mg/day.
In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a < Zocord >, il dosaggio di < Zocord > non deve superare i 20 mg/ die.
(See sections 4.4 and 4.5.)
(vedere sezioni 4.4 e 4.5.)
Dosage in renal insufficiency
Dosaggio nell' insufficienza renale
No modification of dosage should be necessary in patients with moderate renal insufficiency.
Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata.
In patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/ min), dosages above 10 mg/ day should be carefully considered and, if deemed necessary, implemented cautiously.
In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/ min), dosaggi superiori a 10 mg/ die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela.
Use in the elderly
Uso negli anziani
No dosage adjustment is necessary.
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.
Use in children and adolescents
Uso nei bambini e negli adolescenti
Efficacy and safety of use in children have not been established.
L’ efficacia e la sicurezza dell’ uso nei bambini non sono state accertate. < Zocord > non è pertanto raccomandato per l’ uso pediatrico.
Therefore< Zocord > is not recommended for paediatric use.
4.3 Controindicazioni
CPMP/ 459/ 04 4.3 Contraindications
 EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04 • Gravidanza e allattamento (vedere 4.6)
• Hypersensitivity to simvastatin or to any of the excipients • Active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases • Pregnancy and lactation (see section 4.6) • Concomitant administration of potent CYP3A4 inhibitors (e. g. itraconazole, ketoconazole, HIV protease inhibitors, erythromycin, clarithromycin, telithromycin and nefazodone) (see section 4.5).
• Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’ HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere sezione 4.5).
Myopathy/ Rhabdomyolysis Simvastatin, like other inhibitors of HMG-CoA reductase, occasionally causes myopathy manifested as muscle pain, tenderness or weakness with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN).
Miopatia/ rabdomiolisi La simvastatina, come altri inibitori dell' HMG-CoA reduttasi, può occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatin- chinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma.
Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria, and very rare fatalities have occurred.
La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono molto raramente verificati effetti fatali.
The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma.
Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.
The risk of myopathy/ rhabdomyolysis is dose related.
Il rischio di miopatia/ rabdomiolisi è correlato al dosaggio.
The incidence in clinical trials, in which patients were carefully monitored and some interacting medicinal products were excluded, has been approximately 0.03% at 20 mg, 0.08% at 40 mg and 0.4% at 80 mg.
L’ incidenza negli studi clinici, in cui i pazienti sono stati accuratamente monitorati e sono stati esclusi alcuni farmaci in grado di provocare interazioni, è stata dello 0,03% circa a 20 mg, dello 0,08% a 40 mg e dello 0,4% ad 80 mg.
Creatine Kinase measurement Creatine Kinase (CK) should not be measured following strenuous exercise or in the presence of any plausible alternative cause of CK increase as this makes value interpretation difficult.
Misurazione dei livelli di creatinchinasi I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK in quanto ciò rende difficile l’ interpretazione dei dati.
If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5 x ULN), levels should be re-measured within 5 to 7 days later to confirm the results.
Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite superiore della norma) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati.
Before the treatment All patients starting therapy with simvastatin, or whose dose of simvastatin is being increased, should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness.
Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità o debolezza muscolari non spiegabili.
Caution should be exercised in patients with pre-disposing factors for rhabdomyolysis.
Le statine devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi.
In order to establish a reference baseline value, a CK level should be measured before starting a treatment in the following situations:
Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti:
• Elderly (age > 70 years) • Renal impairment • Uncontrolled hypothyroidism • Personal or familial history of hereditary muscular disorders • Previous history of muscular toxicity with a statin or fibrate • Alcohol abuse.
• Anziani (età > 70 anni) • Disfunzione renale • Ipotiroidismo non controllato • Storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari • Presenza di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato • Abuso di alcol.
In such situations, the risk of treatment should be considered in relation to possible benefit, and clinical monitoring is recommended.
Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, ed in caso di trattamento si raccomanda lo stretto monitoraggio del paziente.
If a patient has previously experienced a muscle disorder on a fibrate or a statin, treatment with a different member of the class should only be initiated with caution.
Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato solo con cautela.
If CK levels are significantly elevated at baseline (> 5 x ULN), treatment should not be started.
Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma), non deve essere iniziato il trattamento.
Whilst on treatment If muscle pain, weakness or cramps occur whilst a patient is receiving treatment with a statin, their CK levels should be measured.
Durante il trattamento Se durante il trattamento con statine il paziente riferisce la comparsa di dolorabilità, debolezza o crampi muscolari senza causa apparente, occorre misurare i livelli di CK.
If muscular symptoms are severe and cause daily discomfort, even if CK levels are < 5 x ULN, treatment discontinuation may be considered.
In caso di livelli significativamente elevati di CK (superiore a 5 volte i limiti superiori della norma), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere la terapia.
If myopathy is suspected for any other reason, treatment should be discontinued.
Si deve considerare l’ interruzione del trattamento, inoltre, se i sintomi muscolari
@EMEA 2004
sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK risultino inferiori a 5 volte i limiti superiori della norma.
If symptoms resolve and CK levels return to normal, then re-introduction of the statin or introduction of an alternative statin may be considered at the lowest dose and with close monitoring.
Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo
Therapy with simvastatin should be temporarily stopped a few days prior to elective major surgery and when any major medical or surgical condition supervenes.
Solo se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’ introduzione di una statina alternativa al più basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio.
Measures to reduce the risk of myopathy caused by medicinal product interactions (see also section 4.5)
La terapia con sinvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.
The risk of myopathy and rhabdomyolysis is significantly increased by concomitant use of simvastatin with potent inhibitors of CYP3A4 (such as itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, nefazodone), as well as gemfibrozil and cyclosporine (see section 4.2)
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i farmaci (Vedere anche sezione 4.5) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’ uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’ HIV, nefazodone), e con gemfibrozil e ciclosporina (vedere sezione 4.2).
The risk of myopathy and rhabdomyolysis is also increased by concomitant use of other fibrates, lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin or by concomitant use of amiodarone or verapamil with higher doses of simvastatin (see sections 4.2 and 4.5).
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’ uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/ die) o dall’ uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere sezioni 4.2 e 4.5).
There is also a slight increase in risk when diltiazem is used with simvastatin 80 mg.
Vi è anche un leggero aumento del rischio quando diltiazem viene utilizzato con simvastatina 80 mg.
Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, HIV protease inhibitors, erythromycin, clarithromycin, telithromycin and nefazodone is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).
Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’ uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, inbitori della proteasi dell’ HIV eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere sezioni 4.3 e 4.5).
If treatment with itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin or telithromycin is unavoidable, therapy with simvastatin must be suspended during the course of treatment.
Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere interrotta durante il trattamento.
Moreover, caution should be exercised when combining simvastatin with certain other less potent CYP3A4 inhibitors: cyclosporine, verapamil, diltiazem (see sections 4.2 and 4.5).
Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere sezioni 4.2 e 4.5).
Concomitant intake of grapefruit juice and simvastatin should be avoided.
L’ assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.
The dose of simvastatin should not exceed 10 mg daily in patients receiving concomitant medication with cyclosporine, gemfibrozil, or lipid-lowering doses (≥ 1 g/ day) of niacin.
Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/ die in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, gemfibrozil, o dosaggi ipolipemizzanti di niacina (≥ 1 g/ die)..
The combined use of simvastatin with gemfibrozil should be avoided, unless the benefits are likely to outweigh the increased risks of this drug combination.
L’ uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all’ aumento dei rischi che tale associazione comporta.
(See sections 4.2 and 4.5.)
I benefici dell’ uso di simvastatina 10 mg/ die in associazione con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina o ciclosporina devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni (vedere sezioni 4.2 e 4.5).
Caution should be used when prescribing fenofibrate with simvastatin, as either agent can cause myopathy when given alone.
Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli.
The combined use of simvastatin at doses higher than 20 mg daily with amiodarone or verapamil should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy (see sections 4.2 and 4.5).
L’ uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/ die con amiodarone o verapamil deve essere evitata a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’ aumento del rischio di miopatia (vedere sezioni 4.2 e 4.5).
In clinical studies, persistent increases (to > 3 x ULN) in serum transaminases have occurred in a few adult patients who received simvastatin.
Effetti epatici Negli studi clinici in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN).
When simvastatin was interrupted or discontinued in these patients, the transaminase levels usually fell slowly to pre-treatment levels.
Quando in questi pazienti il farmaco è stato interrotto o sospeso, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento.
It is recommended that liver function tests be performed before treatment begins and thereafter when clinically indicated.
Si raccomanda di eseguire in tutti i pazienti gli esami di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico.
Patients titrated to the 80-mg dose should receive an additional test prior to titration, 3 months after titration to the 80-mg dose, and periodically thereafter (e. g., semi-annually) for the first year of treatment.
I pazienti per i quali è stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l’ inizio della somministrazionedel dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento.
Special attention should be paid to patients who develop elevated serum transaminase levels, and in these patients, measurements should be repeated promptly and then performed more frequently.
Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi
@EMEA 2004
eseguite più frequentemente.
The product should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol.
Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantità sostenute di alcool.
As with other lipid-lowering agents, moderate (< 3 x ULN) elevations of serum transaminases have been reported following therapy with simvastatin.
Come con altri farmaci ipolipemizzanti, aumenti moderati (inferiori a 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito di trattamento con simvastatina.
These changes appeared soon after initiation of therapy with simvastatin, were often transient, were not accompanied by any symptoms and interruption of treatment was not required.
Queste alterazioni sono apparse subito dopo l’ inizio del trattamento con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata richiesta l’ interruzione della terapia.
Pharmacodynamic interactions
Interazioni farmacodinamiche
Interactions with lipid-lowering medicinal products that can cause myopathy when given alone The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, is increased during concomitant administration with fibrates and niacin (nicotinic acid) (≥ 1 g/ day).
Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati e niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/ die).
Additionally, there is a pharmacokinetic interaction with gemfibrozil resulting in increased simvastatin plasma levels (see below Pharmacokinetic interactions and sections 4.2 and 4.4).
Inoltre, vi è una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e sezioni 4.2 e 4.4).
When simvastatin and fenofibrate are given concomitantly, there is no evidence that the risk of myopathy exceeds the sum of the individual risks of each agent.
Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascun dei due farmaci.
Adequate pharmacovigilance and pharmacokinetic data are not available for other fibrates.
Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica.
Pharmacokinetic interactions
Interazioni farmacocinetiche
Effects of other medicinal products on simvastatin
Effetti di altri farmaci sulla simvastatina
Interactions involving CYP3A4 Simvastatin is a substrate of cytochrome P450 3A4.
Interazioni con il CYP3A4 Simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4.
Potent inhibitors of cytochrome P450 3A4 increase the risk of myopathy and rhabdomyolysis by increasing the concentration of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma during simvastatin therapy.
I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina.
Such inhibitors include itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, and nefazodone.
Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’ HIV, e nefazodone.
Concomitant administration of itraconazole resulted in a more than 10-fold increase in exposure to simvastatin acid (the active beta-hydroxyacid metabolite).
La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a più di 10 volte dell’ esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido).
Telithromycin caused an 11-fold increase in exposure to simvastatin acid.
La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell’ esposizione alla simvastatina acida.
Therefore, combination with itraconazole, ketoconazole, HIV protease inhibitors, erythromycin, clarithromycin, telithromycin and nefazodone is contraindicated.
Pertanto, l’ associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’ HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone à controindicata.
If treatment with itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin or telithromycin is unavoidable, therapy with simvastatin must be suspended during the course of treatment.
Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non è evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento.
Caution should be exercised when combining simvastatin with certain other less potent CYP3A4 inhibitors: cyclosporine, verapamil, diltiazem (see sections 4.2 and 4.4).
Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere sezioni 4.2 e 4.4).
Cyclosporine The risk of myopathy/ rhabdomyolysis is increased by concomitant administration of cyclosporine particularly with higher doses of simvastatin (see sections 4.2 and 4.4).
Ciclosporina Il rischio di miopatia/ rabdomiolisi è aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi più alti di simvastatina (vedere sezioni 4.2 e 4.4).
Therefore, the dose of simvastatin should not exceed 10 mg daily in patients receiving concomitant medication with cyclosporine.
Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/ die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina.
Although the mechanism is not fully understood, cyclosporine increases the AUC of simvastatin acid presumably due, in part, to inhibition of CYP3A4.
Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l’ AUC di simvastatina acida; tale aumento è presumibilmente dovuto, in parte, all’ inibizione del CYP3A4.
Gemfibrozil Gemfibrozil increases the AUC of simvastatin acid by 1.9-fold, possibly due to inhibition of the glucuronidation pathway (see sections 4.2 and 4.4).
Gemfibrozil Gemfibrozil aumenta l’ AUC della simvastatina acida di 1,9 volte possibilmente a causa dell’ inibizione della via della glucuronidazione (vedere sezioni 4.2 e 4.4).
Amiodarone and verapamil The risk of myopathy and rhabdomyolysis is increased by concomitant administration of amiodarone or verapamil with higher doses of simvastatin (see section 4.4).
Amiodarone e verapamil
CPMP/ 459/ 04
 EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04 Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato
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34/ 40 dalla somministrazione concomitante di amiodarone o
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In uno studio clinico in corso è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone.
An analysis of the available clinical trials showed an approximately 1% incidence of myopathy in patients receiving simvastatin 40 mg or 80 mg and verapamil.
Un’ analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’ incidenza di miopatia di circa l’ 1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil.
In a pharmacokinetic study, concomitant administration with verapamil resulted in a 2.3-fold increase in exposure of simvastatin acid, presumably due, in part, to inhibition of CYP3A4.
In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2,3 volte dell’ esposizione alla simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell’ inibizione del CYP3A4.
Therefore, the dose of simvastatin should not exceed 20 mg daily in patients receiving concomitant medication with amiodarone or verapamil, unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy and rhabdomyolysis.
Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/ die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’ aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.
Diltiazem An analysis of the available clinical trials showed a 1% incidence of myopathy in patients receiving simvastatin 80 mg and diltiazem.
Diltiazem Un’ analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’ incidenza di miopatia dell’ 1% nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem.
The risk of myopathy in patients taking simvastatin 40 mg was not increased by concomitant diltiazem (see section 4.4).
Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non è stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza (vedere sezione 4.4).
In a pharmacokinetic study, concomitant administration of diltiazem caused a 2.7-fold increase in exposure of simvastatin acid, presumably due to inhibition of CYP3A4.
In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’ esposizione alla simvastatina acida., probabilmente a causa dell’ inibizione del CYP3A4.
Therefore, the dose of simvastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with diltiazem, unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy and rhabdomyolysis.
Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/ die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’ aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Grapefruit juice Grapefruit juice inhibits cytochrome P450 3A4.
Succo di pompelmo Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4.
Concomitant intake of large quantities (over 1 litre daily) of grapefruit juice and simvastatin resulted in a 7-fold increase in exposure to simvastatin acid.
L’ assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte della esposizione alla simvastatina acida.
Intake of 240 ml of grapefruit juice in the morning and simvastatin in the evening also resulted in a 1.9-fold increase.
Anche l’ assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte.
Intake of grapefruit juice during treatment with simvastatin should therefore be avoided.
L’ assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitato.
Oral anticoagulants In two clinical studies, one in normal volunteers and the other in hypercholesterolaemic patients, simvastatin 20-40 mg/ day modestly potentiated the effect of coumarin anticoagulants: the prothrombin time, reported as International Normalized Ratio (INR), increased from a baseline of 1.7 to 1.8 and from 2.6 to 3.4 in the volunteer and patient studies, respectively.
Anticoagulanti orali In due studi clinici, uno in volontari normali e l’ altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20- 40 mg/ die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente.
Very rare cases of elevated INR have been reported.
Sono stati segnalati casi molto rari di di INR elevata.
In patients taking coumarin anticoagulants, prothrombin time should be determined before starting simvastatin and frequently enough during early therapy to ensure that no significant alteration of prothrombin time occurs.
Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina.
Once a stable prothrombin time has been documented, prothrombin times can be monitored at the intervals usually recommended for patients on coumarin anticoagulants.
Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici.
If the dose of simvastatin is changed or discontinued, the same procedure should be repeated.
Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura.
Simvastatin therapy has not been associated with bleeding or with changes in prothrombin time in patients not taking anticoagulants.
La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.
Effects of simvastatin on the pharmacokinetics of other medicinal products Simvastatin does not have an inhibitory effect on cytochrome P450 3A4.
Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri farmaci La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4.
Therefore, simvastatin is not expected to affect plasma concentrations of substances metabolised via cytochrome P450 3A4.
Non è pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.
Pregnancy
Gravidanza
< Zocord > is contraindicated during pregnancy (see section 4.3).
< Zocord > è controindicato durante la gravidanza (vedere sezione 4.3).
Safety in pregnant women has not been established.
La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita.
No controlled clinical trials with simvastatin have been conducted in pregnant women.
Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza.
This number of pregnancies was statistically sufficient to exclude a 2.5-fold or greater increase in congenital anomalies over the background incidence.
Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a
CPMP/ 459/ 04
 EMEA 2004 CPMP/ 459/ 04 seguito di esposizione intrauterina agli inibitori
41/ 46
35/ 40 della HMG-CoA reduttasi.