qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Regarding erythema, the CHMP considered that despite the absence of evidence of a positive effect on erythema, there are no indications of any risk of worsening of erythema during Oracea therapy.
Per quanto riguarda l’ eritema, il CHMP ha ritenuto che, sebbene non vi siano prove di un effetto positivo sull’ eritema, nemmeno vi sono indicazioni di un qualsiasi rischio di peggioramento dell’ eritema durante il trattamento con Oracea.
Furthermore, the CHMP was of the opinion that although the efficacy of doxycycline 40mg daily has not been demonstrated in patients with ocular rosacea, the literature data combined with the results from the
Inoltre, il CHMP era del parere che, benché l’ efficacia di doxiciclina da 40 mg/ die non sia stata dimostrata in pazienti con rosacea oculare, dai dati della letteratura combinati con i risultati derivanti da due studi controllati con placebo presentati non è emersa alcuna preoccupazione relativa alla sicurezza in tale sottogruppo.
The CHMP proposed the amendment of section 4.4 of the SPC, in order to minimise the risk for withholding treatment from patients with ocular rosacea.
Il CHMP ha proposto di modificare la sezione 4.4 dell’ RCP, allo scopo di ridurre al minimo il rischio di esclusione dal trattamento dei pazienti con rosacea oculare.
The CHMP also considered that the survey referred to by the Applicant, showing that papulopustular lesions are readily recognized and rated by dermatologists providing a qualitative as well as quantitative measurement, was relevant; therefore the currently proposed indication was considered clinically applicable and practical.
Pertanto, l’ attuale indicazione proposta è stata considerata clinicamente e praticamente attuabile.
In conclusion, the CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea to be sufficiently demonstrated.
In conclusione, il CHMP ritiene che l’ efficacia di Oracea nel ridurre le lesioni papulo-pustulose in pazienti adulti con rosacea facciale sia stata sufficientemente dimostrata.
The extensive clinical experience of long- term treatment with doxycycline at higher dosages (100-200 mg daily) and the fact that all Phase 3 studies indicate that Oracea is well tolerated and demonstrates a safety profile comparable to placebo was considered reassuring.
La vasta esperienza clinica del trattamento a lungo termine con doxiciclina a dosi elevate (100-200 mg/ die) e il fatto che tutti gli studi di fase III indichino che Oracea è ben tollerata e mostra un profilo relativo alla sicurezza paragonabile a quello del placebo sono considerati fattori rassicuranti.
However, the studies submitted concerning the absence of risk for selection of antibiotic resistance in the normal microbiota were not considered as fully convincing, due to limitations in the methods used.
Tuttavia, gli studi presentati riguardanti l’ assenza di rischio per la selezione di resistenza antibiotica nel normale microbiota non sono stati ritenuti del tutto convincenti, a causa dei limiti dei metodi utilizzati.
Consequently, the CHMP required a commitment from the Applicant to perform an appropriate post-marketing study in order to further elucidate the risk for emergence of resistance in the intestinal and upper respiratory microflora associated with the long- term use of Oracea.
Di conseguenza, il CHMP ha chiesto al richiedente di impegnarsi ad effettuare un adeguato studio post- commercializzazione per delucidare ulteriormente il rischio di comparsa di resistenza nella microflora del tratto intestinale e delle vie respiratorie superiori associato all’ utilizzo di Oracea nel lungo termine.
The scope, design and endpoints of the study should be in line with similar trials published in the literature and the study protocol should be validated by and submitted to the National Competent Authority of the Reference Member State within three months of approval.
La portata, il disegno e gli endpoint dello studio dovranno essere in linea con studi simili pubblicati in letteratura e il protocollo di studio dovrà essere convalidato da e presentato all’ autorità nazionale competente dello Stato membro di riferimento entro tre mesi dall’ approvazione.
2 years) from the date of approval.
Inoltre, il richiedente dovrà portare a termine tale studio e depositare una relazione entro un periodo adeguato (ad esempio, due anni) dalla data di approvazione.
The Applicant was also requested to revise the SPC for Oracea, in sections 4.4 and 5.1 due to the lack of experience in patients with ocular rosacea, as seen in the adopted revised Product Information.
Al richiedente è stato infine chiesto di revisionare l’ RCP per Oracea, nelle sezioni 4.4 e 5.1, per tener conto della mancanza di esperienza nei pazienti affetti da rosacea oculare, come ravvisato nelle informazioni sul prodotto riviste e adottate.
In assessing the benefit/ risk of Oracea, the current situation of limited treatment options for rosacea was taken into consideration, as well as the fact that Oracea is expected to provide an alternative to the international guidelines recommending off-label use of doxycycline (or other tetracycline derivates) for the treatment of rosacea, with the associated decrease in risk for adverse events.
Nel valutare il rapporto rischi/ benefici per Oracea si è tenuto conto della situazione attuale, caratterizzata da opzioni di trattamento limitate per la rosacea, così come del fatto che Oracea dovrebbe fornire un’ alternativa alle linee guida internazionali, che raccomandano l’ impiego “ off- label” di doxiciclina (o di altri derivati della tetraciclina) per il trattamento della rosacea, insieme al correlato rischio diminuito di eventi avversi.
Thus, the CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present indication outweighs the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore consider the benefit-risk ratio to be positive.
Pertanto, il CHMP ritiene che i benefici dell’ immissione in commercio di un farmaco sistemico come Oracea nell’ attuale indicazione siano di gran lunga superiori al rischio di potenziali effetti avversi correlati allo sviluppo di resistenza e, per tale motivo, considera il rapporto rischi/ benefici positivo.
GROUNDS FOR AMENDMENT OF THE SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET
MOTIVI DELLA MODIFICA DEI RIASSUNTI DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO, DELL’ ETICHETTATURA E DEL FOGLIETTO ILLUSTRATIVO
- The CHMP considers the efficacy of Oracea to reduce papulopustular lesions in adult patients with
- il CHMP ritiene che l’ efficacia di Oracea nel ridurre le lesioni papulo-pustulose in pazienti adulti con
facial rosacea to be sufficiently demonstrated,
rosacea facciale sia stata sufficientemente dimostrata;
- The CHMP considers that Oracea is well tolerated and is satisfied with the safety profile when in
- il CHMP considera che Oracea sia ben tollerata ed è soddisfatto del profilo relativo alla sicurezza,
conjunction with the commitment to carry out a post-marketing study as set out in Annex IV and the revision of the Summary of Product Characteristics as set out in Annex III,
purché associato all’ impegno del richiedente di effettuare uno studio di post-commercializzazione ai sensi dell’ allegato IV e alla revisione del riassunto delle caratteristiche del prodotto conformemente all’ allegato III;
- The CHMP considers that the benefits of marketing a systemic drug such as Oracea in the present
- il CHMP ritiene che i benefici dell’ immissione in commercio di un farmaco sistemico come Oracea
indication outweigh the risk for potential harmful effects related to resistance development and therefore considers the benefit-risk ratio to be positive,
nell’ indicazione attuale siano di gran lunga superiori al rischio di potenziali effetti dannosi correlati allo sviluppo di resistenza e, per tale motivo, considera il rapporto rischi/ benefici positivo.
the CHMP has recommended the granting of the Marketing Authorisations for which the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet are set out in Annex III for Oracea.
Il CHMP ha raccomandato il rilascio delle autorizzazioni all’ immissione in commercio per Oracea, il cui riassunto delle caratteristiche del prodotto, etichettatura e foglietto illustrativo sono riportati nell’ allegato III.
The conditions of the Marketing Authorisation are set out in Annex IV.
Le condizioni per l’ autorizzazione all’ immissione in commercio sono definite nell’ allegato IV.
6 ANNEX III
8 ALLEGATO III
ORACEA 40 mg modified-release hard capsules
ORACEA capsule rigide a rilascio modificato da 40 mg
Each capsule contains 40 mg doxycycline (as monohydrate).
Ogni capsula contiene doxiciclina 40 mg (come monoidrato).
Each hard capsule contains 102 – 150 mg of sucrose.
Eccipiente: ogni capsula rigida contiene 102 - 150 mg di saccarosio.
Modified-release hard capsule
Capsula rigida a rilascio modificato
Beige capsule, No.
Capsula di colore beige, formato N.
2 size, bear the marking “ CGPI 40”.
2, recante l’ indicazione “ CGPI 40”.
ORACEA is indicated to reduce papulopustular lesions in adult patients with facial rosacea.
ORACEA è indicato per la riduzione delle lesioni papulo-pustolose nei pazienti adulti con rosacea facciale.
Adults, including the elderly:
Adulti, compresi gli anziani:
The daily dose is 40 mg (1 capsule).
La dose giornaliera è di 40 mg (1 capsula).
The capsule should be taken in the morning with adequate amounts of water in order to reduce the risk of oesophageal irritation and ulceration (see section 4.4).
La capsula va presa al mattino con un adeguato quantitativo di acqua in maniera da ridurre il rischio di irritazione e ulcera esofagea (vedere paragrafo 4.4).
Patients should be evaluated after 6 weeks and, if no effect is seen, consideration should be given to stopping treatment.
I pazienti devono essere valutati dopo 6 settimane e, in assenza di effetti, si deve considerare l’ eventualità di sospendere il trattamento.
In clinical trials patients were treated for 16 weeks.
Negli studi clinici i pazienti sono stati trattati per 16 settimane.
Upon discontinuation, lesions tended to reappear at 4 weeks follow-up.
Alla sospensione del trattamento, le lesioni tendevano a riapparire alla visita di follow-up a 4 settimane.
Therefore it is recommended that patients should be assessed 4 weeks after stopping treatment.
Si raccomanda pertanto di valutare i pazienti 4 settimane dopo la sospensione del trattamento.
No dosage adjustment is necessary in patients with renal impairment.
Non è necessaria alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale.
Hepatic impairment ORACEA should be administered with caution to patients with hepatic impairment or to those receiving potentially hepatotoxic medicinal products (see section 4.4)
Compromissione epatica ORACEA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica o in quelli che assumono prodotti medicinali potenzialmente epatotossici (vedere paragrafo 4.4)
Doxycycline is contraindicated in children below age 12 (see section 4.3).
La doxiciclina è controindicata nei bambini al disotto dei 12 anni di età (vedere paragrafo 4.3).
9 4.3 Contraindications
11 4.3 Controindicazioni
Hypersensitivity to the active substance, to other tetracyclines or to any of the excipients.
Ipersensibilità al principio attivo ad altre tetracicline o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Infants and children up to 12 years of age.
Neonati e bambini fino a 12 anni di età.
Patients known to have, or suspected to have, achlorhydria or who have had surgery that bypasses or excludes the duodenum must not be prescribed doxycycline.
Non si deve prescrivere doxiciclina ai pazienti con acloridria accertata o sospetta, o che hanno subito un intervento chirurgico di bypass o esclusione del duodeno.
ORACEA contains doxycycline in a formulation designed to yield plasma levels below the antimicrobial threshold.
ORACEA contiene doxiciclina in una formulazione progettata per produrre livelli plasmatici al disotto della soglia antimicrobica.
ORACEA must not be used to treat infections caused by organisms susceptible (or suspected to be susceptible) to doxycycline.
ORACEA non deve essere utilizzata per il trattamento delle infezioni provocate da organismi sensibili (o sospetti di esserlo) alla doxiciclina.
Solid dosage forms of the tetracyclines may cause oesophageal irritation and ulceration.
Le forme di dosaggio solide delle tetracicline possono provocare irritazione e ulcera esofagea.
To avoid oesophageal irritation and ulceration, adequate fluids (water) should be taken with this medicinal product (see section 4.2).
Onde evitare tali tipi di lesione, assumere un quantitativo adeguato di fluidi (acqua) insieme al prodotto medicinale (vedere paragrafo 4.2).
ORACEA should be swallowed whilst in an upright sitting or standing posture.
ORACEA va ingerito da seduti o in piedi, in posizione verticale.
Whilst no overgrowth by opportunistic microorganisms such as yeasts were noted during the clinical studies with ORACEA, therapy with tetracyclines at higher doses may result in overgrowth of non- susceptible microorganisms including fungi.
Anche se non è stata notata alcuna proliferazione di microrganismi opportunisti, come lieviti, durante gli studi clinici con ORACEA, una terapia a base di tetracicline a dosi più elevate potrebbe portare alla proliferazione di microrganismi non sensibili, inclusi i miceti.
Although not observed in clinical trials with ORACEA, the use of tetracyclines at higher doses may increase the incidence of vaginal candidiasis.
Sebbene non osservato negli studi clinici con ORACEA, l’ uso di tetracicline a dosi più elevate potrebbe aumentare l’ incidenza di candidiasi vaginale.
ORACEA should be used with caution in patients with a history of predisposition to candidiasis overgrowth.
Utilizzare ORACEA con cautela nei pazienti con anamnesi di predisposizione alla proliferazione di candidiasi.
If superinfection is suspected, appropriate measures should be taken, including consideration of discontinuing ORACEA.
Qualora si sospetti una superinfezione, adottare misure appropriate, compresa la considerazione di sospendere ORACEA.
Treatment with higher doses of tetracyclines is associated with emergence of resistant intestinal bacteria, such as enterococci and enterobacteria.
Il trattamento con dosi più elevate di tetracicline è associato alla comparsa di batteri intestinali resistenti, quali enterococchi ed enterobatteri.
Although not observed during clinical studies with low dose doxycycline (40 mg/ day), the risk for development of resistance in the normal microflora cannot be excluded in patients treated with ORACEA.
Sebbene non osservato durante gli studi clinici con doxiciclina a basse dosi (40 mg/ die), nei pazienti trattati con ORACEA non è possibile escludere il rischio di sviluppo di resistenza nella normale microflora.
Doxycycline blood levels in patients treated with ORACEA are lower than in those treated with conventional antimicrobial formulations of doxycycline.
I livelli ematici di doxiciclina nei pazienti trattati con ORACEA sono inferiori rispetto a quelli trattati con formulazioni antimicrobiche convenzionali di doxiciclina.
However, as there are no data to support safety in hepatic impairment at this lower dose, ORACEA should be administered with caution to patients with hepatic impairment or to those receiving potentially hepatotoxic medicinal products.
Tuttavia, dal momento che non esistono dati di supporto relativamente alla sicurezza in caso di compromissione epatica a questa dose più bassa, ORACEA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica o in quelli che ricevono prodotti medicinali potenzialmente epatotossici.
The antianabolic action of tetracyclines may cause an increase in BUN.
L’ azione antianabolica delle tetracicline può provocare un aumento della BUN.
Studies to date indicate that this does not occur with the use of doxycycline in patients with impaired renal function.
Gli studi ad oggi indicano che questo fenomeno non si verifica con l’ uso di doxiciclina nei pazienti con compromissione della funzione renale.
Caution should be observed in the treatment of patients with myasthenia gravis who may be at risk of worsening of the condition.
Osservare particolare cautela nel trattamento di pazienti con miastenia gravis, in quanto tale condizione potrebbe peggiorare.
All patients receiving doxycycline, including ORACEA, should be advised to avoid excessive sunlight or artificial ultraviolet light whilst receiving doxycycline and to discontinue therapy if phototoxicity (eg skin eruption etc) occurs.
Avvisare tutti i pazienti in terapia con doxiciclina, compresa ORACEA, di evitare l’ eccessiva esposizione al sole o alla luce ultravioletta artificiale durante l’ assunzione del farmaco e di sospendere la terapia in caso di fototossicità (eruzioni cutanee, ecc.).
Use of sunscreen or sunblock should be considered.
Si deve considerare l’ uso di creme solari protettive.
Treatment should cease at the first sign of photosensitivity.
Cessare il trattamento ai primi segni di fotosensibilità.
In common with the use of antimicrobial medicinal products in general, there is a risk of the development of pseudomembranous colitis with doxycycline treatment.
Come per tutti i farmaci antimicrobici in generale, è presente il rischio di sviluppo di colite pseudomembranosa durante il trattamento con doxiciclina.
In the event of the development of diarrhoea during treatment with ORACEA, the possibility of pseudomembranous colitis should be considered and appropriate therapy instituted.
In caso di episodi di diarrea durante il trattamento con ORACEA, si deve considerare la possibilità di colite pseudomembranosa e istituire una terapia appropriata.
This may include the discontinuation
Questa potrebbe includere la sospensione della doxiciclina e l’ istituzione di
10 of doxycycline and the institution of specific antibiotic therapy.
12 una terapia antibiotica specifica.
Agents inhibiting peristalsis should not be employed in this situation.
In tali situazioni non devono essere impiegati agenti inibitori della peristalsi.
ORACEA should not be used in patients with ocular manifestations of rosacea (such as ocular rosacea and/ or blepharitis/ meibomianitis) as there are limited efficacy and safety data in this population.
Non utilizzare ORACEA nei pazienti che manifestano lesioni agli occhi da rosacea (quali rosacea oculare e/ o blefarite/ meibomianite) in quanto per questo tipo di popolazione non esistono ancora dati sufficienti relativi ad efficacia e sicurezza.
If these manifestations appear during the course of the treatment Oracea should be discontinued and the patient should be referred to an ophthalmologist.
Se queste manifestazioni appaiono durante il corso del trattamento, sospendere ORACEA e indirizzare il paziente verso un oftalmologo.
In humans, the use of tetracyclines during tooth development may cause permanent discolouration of the teeth (yellow-grey-brown).
Nell’ uomo, l’ uso delle tetracicline durante lo sviluppo dentale può provocare lo scolorimento permanente dei denti (giallo-grigio-marrone).
This reaction is more common during long-term use of the medicinal product but has been observed following repeated short-term courses.
Questa reazione è più comune in caso di uso prolungato del prodotto medicinale, ma è stata osservata anche a seguito di trattamenti a breve termine ripetuti.
Enamel hypoplasia has also been reported.
È stata riportata anche la possibilità di ipoplasia dello smalto.
As for other tetracyclines, doxycycline forms a stable calcium complex in any bone- forming tissue.
Come per le altre tetracicline, la doxiciclina forma un complesso stabile con il calcio in qualsiasi tessuto contenente osteoblasti.
A decrease in fibula growth has been observed in premature infants given oral tetracycline in doses of 25 mg/ kg every 6 hours.
È stata osservata una diminuzione nell’ accrescimento della fibula in neonati prematuri che assumevano tetraciclina orale alle dosi di 25 mg/ kg ogni 6 ore.
This reaction was shown to be reversible when the medicinal product was discontinued.
Questa reazione si è dimostrata reversibile alla sospensione del prodotto medicinale.
In the event of a severe acute hypersensitivity reaction (eg anaphylaxis), treatment with ORACEA must be stopped at once and the usual emergency measures taken (eg administration of antihistamines, corticosteroids, sympathomimetics and, if necessary, artificial respiration).
Nel caso di reazione di ipersensibilità acuta grave (ad es. anafilassi), sospendere immediatamente il trattamento con ORACEA e adottare le tipiche misure di emergenza (ad es. la somministrazione di antistaminici, corticosteroidi, simpaticomimetici e, se necessario, la respirazione artificiale).
Patients with rare hereditary problems of fructose intolerance, glucose-galactose malabsorption or sucrase-isomaltase insufficiency should not take this medicinal product.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio- galattosio o insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo prodotto medicinale.
The recommendations below regarding the potential interactions between doxycycline and other medicinal products are based upon experience with the larger doses generally used in antimicrobial formulations of doxycycline rather than with ORACEA.
Le raccomandazioni indicate qui di seguito riguardanti le potenziali interazioni tra la doxiciclina e gli altri prodotti medicinali si basano sull’ esperienza delle dosi maggiori generalmente utilizzate nelle formulazioni antimicrobiche di doxiciclina piuttosto che con quelle di ORACEA.
However, at the present time, insufficient data exist for reassurance that the interactions described with higher doses of doxycycline will not occur with ORACEA.
Tuttavia, al momento, non esistono dati sufficienti per rassicurare che le interazioni descritte con le dosi più elevate di doxiciclina non si verificheranno anche con ORACEA.
Interactions affecting doxycycline:
Interazioni relative alla doxiciclina:
The absorption of doxycycline from the gastro-intestinal tract may be inhibited by bi- or tri-valent ions such as aluminium, zinc, calcium (found for example in milk, dairy products and calcium- containing fruit juices), by magnesium (found for example in antacids) or by iron preparations, activated charcoal, cholestyramine, bismuth chelates and sucralfate.
L’ assorbimento di doxiciclina dal tratto gastro-intestinale può essere inibito da ioni bi- o tri-valenti quali alluminio, zinco, calcio (ad esempio quello che si trova in latte e derivati o nei succhi di frutta contenenti calcio), dal magnesio (ad esempio quello presente negli antiacidi) oppure dalle preparazioni a base di ferro, carbone attivo, colestiramina, chelati di bismuto e sucralfato.
Therefore such medicinal products or foodstuffs should be taken after a period of 2 to 3 hours following ingestion of doxycycline.
Pertanto si consiglia di assumere tali prodotti medicinali o generi alimentari circa 2-3 ore dopo l’ assunzione di doxiciclina.
Medicinal products which increase gastric pH may reduce the absorption of doxycycline, and should be taken at least 2 hours after doxycycline.
I prodotti medicinali che aumentano il pH gastrico potrebbero ridurre l’ assorbimento della doxiciclina, pertanto devono essere presi almeno 2 ore dopo l’ assunzione di doxiciclina.
Quinapril may reduce the absorption of doxycycline due to the high magnesium content in quinapril tablets.
Il Quinapril può ridurre l’ assorbimento della doxiciclina, a causa dell’ elevato contenuto in magnesio presente nelle sue compresse.
Sub-therapeutic doxycycline concentrations may result.
Rifampicina, barbiturici, carbamazepina, difenilidantoina, primidone, fenitoina e l’ abuso cronico di alcol possono accelerare la decomposizione della doxiciclina per induzione enzimatica nel fegato riducendone così il periodo di emivita, e portando a concentrazioni sub-terapeutiche di doxiciclina.
Concurrent use of cyclosporin has been reported to decrease the half-life of doxycycline.
È stato riportato che anche l’ uso concomitante di ciclosporina riduce l’ emivita della doxiciclina.
Interactions affecting other medicinal products:
Interazioni relative ad altri prodotti medicinali:
Concomitant use not recommended:
Uso concomitante non raccomandato:
11 When doxycycline is administered shortly before, during or after courses of isotretinoin, there is the possibility of potentiation between the medicinal products to cause reversible pressure increase in the intracranial cavity (pseudotumour cerebri).
13 Quando la doxiciclina viene somministrata poco prima, durante o dopo cicli di isotretinoina, esiste la possibilità di un potenziamento tra i prodotti medicinali che può portare ad aumento reversibile della pressione intracranica (pseudotumour cerebri).
Concomitant administration should therefore be avoided.
La somministrazione concomitante pertanto deve essere evitata.
Bacteriostatic medicinal products including doxycycline may interfere with the bacteriocidal action of penicillin and beta-lactam antibiotics.
I prodotti medicinali batteriostatici che includono doxiciclina potrebbero interferire con l’ azione battericida della penicillina e degli antibiotici beta-lattamici.
It is advisable that doxycycline and beta-lactam antibiotics should not therefore be used in combination.
È consigliabile pertanto che doxiciclina e antibiotici beta-lattamici non vengano utilizzati in combinazione.
Tetracyclines and methoxyflurane used in combination have been reported to result in fatal renal toxicity.
È stato riportato che l’ uso in combinazione di tetracicline e metossifluorano porta a nefrotossicità fatale.
Doxycycline has been shown to potentiate the hypoglycaemic effect of sulphonylurea oral antidiabetic agents.
È stato dimostrato che la doxiciclina potenzia l’ effetto ipoglicemico degli antidiabetici orali a base di solfonilurea.
If administered in combination with these medicinal products, blood glucose levels should be monitored and, if necessary, the doses of the sulphonylureas should be reduced.
Se somministrata in combinazione con tali prodotti medicinali, monitorare i livelli ematici di glucosio e, se necessario, ridurre le dosi di solfonilurea.
Doxycycline has been shown to depress plasma prothrombin activity thereby potentiating the effect of anticoagulants of the dicoumarol type.
È stato dimostrato che la doxiciclina deprime l’ attività protrombinica plasmatica, potenziando così l’ effetto degli anticoagulanti del tipo dicumarolo.
If administered in combination with these agents, coagulation parameters including INR should be monitored and, if necessary, the doses of the anticoagulant medicinal products reduced.
Se somministrata in combinazione con tali agenti, si devono monitorare i parametri della coagulazione, compreso l’ INR (Rapporto Normalizzato Internazionale), e, se necessario, ridurre le dosi dei prodotti medicinali anticoagulanti.
The possibility of an increased risk of bleeding events should be borne in mind.
La possibilità di un incremento del rischio di sanguinamenti deve sempre essere presa in considerazione.
Tetracyclines used concurrently with oral contraceptives have in a few cases resulted in either breakthrough bleeding or pregnancy.
Le tetracicline utilizzate in concomitanza con l’ uso di contraccettivi orali hanno in alcuni casi portato alla comparsa di sanguinamenti o di gravidanza.
Studies in animals have not demonstrated a teratogenic effect.
Studi sugli animali non hanno dimostrato un effetto teratogeno.
In humans, the use of tetracyclines during a limited number of pregnancies has not revealed any specific malformation to date.
Negli esseri umani, l’ uso delle tetracicline in un numero limitato di gravidanze non ha portato a oggi ad alcuna malformazione specifica.
The administration of tetracyclines during the second and the third trimesters results in permanent discolouration of the deciduous teeth in the offspring.
La somministrazione di tetracicline durante il secondo e il terzo trimestre porta a scolorimento permanente dei denti decidui nei nascituri.
As a consequence, doxycycline is contraindicated during the second and third trimesters of pregnancy (see section 4.3).
Di conseguenza, la doxiciclina è controindicata durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Low levels of tetracyclines are secreted into the milk of lactating women.
Bassi livelli di tetracicline vengono secreti nel latte delle donne in lattazione.
Doxycycline can be used by breast-feeding mothers for short term use only.
Le madri che allattano al seno possono utilizzare la doxiciclina solo per brevi periodi.
Long term use of doxycycline may result in significant absorption by the suckling infant and is therefore not recommended because of a theoretical risk of dental discolouration and decreased bone growth of the suckling child.
L’ uso a lungo termine di doxiciclina può portare a un assorbimento significativo da parte del lattante e pertanto non viene raccomandato a causa dei rischi teorici di scolorimento dei denti e di minore accrescimento osseo.
4.7 Effects on ability to drive and use machines
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull' utilizzo di macchinari
Doxycycline has no or negligible influence on the ability to drive and use machines.
La doxiciclina ha un’ influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guida e sull’ utilizzo di macchinari.
In the pivotal placebo-controlled studies with ORACEA in rosacea, 269 patients were treated with ORACEA 40 mg once daily and 268 patients were treated with placebo for 16 weeks.
Negli studi pivotali placebo-controllati sull’ uso di ORACEA in corso di rosacea, sono stati trattati 269 pazienti con ORACEA 40 mg una volta al giorno e 268 pazienti con placebo per 16 settimane.
Gastrointestinal adverse reactions overall occurred in a higher proportion of patients on ORACEA (13.4%) than on placebo (8.6%).
Reazioni avverse gastrointestinali generali si sono verificate in proporzione maggiore nei pazienti che assumevano ORACEA (13,4%) rispetto a quelli che assumevano il placebo (8,6%).
The most commonly reported adverse reactions in patients treated with ORACEA, ie those which occurred with ≥ 3% frequency on ORACEA and with a frequency at least 1% higher than on placebo, were nasopharyngitis, diarrhoea and hypertension.
Le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti trattati con ORACEA, cioè quelle che si sono verificate con una frequenza ≥ 3% nel gruppo ORACEA con una frequenza di almeno l’ 1% maggiore rispetto al placebo, sono state nasofaringite, diarrea e ipertensione.
The table below lists adverse reactions on ORACEA in the pivotal clinical trials, ie adverse reactions for which the frequency on ORACEA was greater than the frequency on placebo (by ≥ 1%).
14 La tabella qui di seguito elenca le reazioni avverse a ORACEA negli studi clinici pivotali, vale a dire le reazioni avverse per le quali la frequenza nel gruppo ORACEA è stata maggiore rispetto alla frequenza nel gruppo placebo (di ≥ 1%).
Common:
Le reazioni avverse riportate per gli antibiotici a base di tetracicline come classe sono elencati dopo la tabella.
≥ 1/ 100 to < 1/ 10
Le categorie di frequenza utilizzate sono: ≥ da 1/ 100 a < 1/ 10 Comune:
Uncommon: ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100 Rare: ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000 Very rare:
Non comune: ≥ da 1/ 1.000 a < 1/ 100 ≥ da 1/ 10.000 a < 1/ 1000 Rara:
< 1/ 10,000
Molto rara: < 1/ 10.000
Adverse reactionsa on ORACEA in pivotal placebo-controlled studies in rosacea:
Reazioni avversea a ORACEA in studi pivotali placebo-controllati in corso di rosacea:
MedDRA system organ class
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA
Frequency ≥ 1/ 100, < 1/ 10
Frequenza ≥ 1/ 100, < 1/ 10
Nasopharyngitis Sinusitis Fungal infection
Nasofaringite Sinusite Infezioni micotiche
Psychiatric disorders Nervous system disorders Vascular disorders Gastrointestinal disorders
Disturbi psichiatrici Patologie del sistema nervoso Patologie vascolari Patologie gastrointestinali
Anxiety Sinus headache Hypertension Diarrhoea Abdominal pain, upper Dry mouth
Ansietà Emicrania del seno Ipertensione Diarrea Dolori addominali, superiori Bocca secca
Back pain
Dolore alla schiena
ASAT increased Blood pressure increased Blood LDH increased Blood glucose increased
Aumento ASAT Aumento pressione arteriosa Aumento LDH ematico Aumento glucosio ematico
Defined as adverse events for which the frequency on ORACEA was higher than on placebo (by at least 1%)
Definiti come eventi avversi per i quali la frequenza nel gruppo ORACEA era maggiore rispetto al gruppo placebo (di almeno 1%)
The following adverse reactions have been observed in patients receiving tetracyclines: -
Nei pazienti che assumevano tetracicline sono state osservate le seguenti reazioni avverse: -
Anogenital candidiasis
Candidiasi anogenitale
Thrombocytopenia, neutropenia, eosinophilia Very rare:
Trombocitopenia, neutropenia, eosinofilia Molto rari:
Haemolytic anaemia
Anemia emolitica
Hypersensitivity reactions including anaphylaxis There have also been reports of:
Reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi Si sono verificati anche casi di:
Anaphylactoid purpura
Porpora anafilattoide
Brown-black microscopic discolouration of thyroid tissue has been reported with long- term use of tetracyclines.
In seguito all' uso di tetracicline per periodi prolungati sono state osservate macchie microscopiche di colore marrone-nero dei tessuti tiroidei.
Thyroid function is normal.
La funzionalità tiroidea è normale.
Nervous system disorders:
15 Patologie del sistema nervoso:
Benign intracranial hypertension Very rare:
Ipertensione intracranica benigna Molto rari:
Bulging fontanelle in infants Treatment should cease if evidence of raised intracranial pressure develops.
Rigonfiamento delle fontanelle nei neonati Il trattamento deve essere interrotto nel caso si verifichi aumento della pressione intracranica.
These conditions disappeared rapidly when the drug was discontinued.
Questi effetti scompaiono rapidamente con l’ interruzione della terapia.
13 Cardiac disorders:
Patologie cardiache:
Pericarditis
Pericardite
Nausea, vomiting, diarrhoea, anorexia Very rare:
Nausea, vomito, diarrea, anoressia Molto rari:
Glossitis, dysphagia, enterocolitis.
Glossite, disfagia, enterocolite.
Oesophagitis and oesophageal ulceration have been reported most often in patients administered the hyclate salt in capsule form.
Sono state osservate esofagiti e ulcere esofagee, più frequentemente nei pazienti a cui era stato somministrato sale di iclato sotto forma di capsule.
Most of these patients took medication just prior to going to bed.
La maggior parte di questi pazienti assumeva il farmaco immediatamente prima di andare a letto.
Hepatotoxicity
Epatotossicità
Maculopapular and erythematous rashes, skin photosensitivity, urticaria Very rare:
Rash maculopapulari ed eritematosi, fotosensibilità cutanea, orticaria Molto rari:
Exfoliative dermatitis, angioneurotic oedema
Dermatite esfoliativa, edema angioneurotico
Exacerbation of systemic lupus erythematosus
Esacerbazione di lupus eritematoso sistemico
Increased blood urea.
Iperazotemia.
Adverse reactions typical of the tetracycline class of medicinal products are less likely to occur during medication with ORACEA, due to the reduced dosage and the relatively low plasma levels involved.
Le tipiche reazioni avverse della classe di medicinali delle tetracicline si verificano meno probabilmente durante la terapia con ORACEA, a causa del ridotto dosaggio e dei livelli plasmatici relativamente bassi implicati.
However, the clinician should always be aware of the possibility of adverse events occurring and should monitor patients accordingly.
Tuttavia, il medico deve sempre tener conto della possibilità del verificarsi di eventi avversi, e deve monitorare i pazienti in modo adeguato.
To date no significant acute toxicity has been described in the case of a single oral intake of a multiple of therapeutic doses of doxycycline.
Ad oggi non sono stati descritti fenomeni di tossicità acuta significativa nel caso di una singola assunzione orale di una dose terapeutica multipla di doxiciclina.
In case of overdose there is, however, a risk of parenchymatous hepatic and renal damage and of pancreatitis.
In caso di sovradosaggio esiste comunque il rischio di danni parenchimatosi epato-renali e di pancreatite.
The usual dose of ORACEA is less than half the usual doses of doxycycline used for antimicrobial therapy.
La dose tipica di ORACEA è inferiore alla metà della dose tipica di doxiciclina utilizzata per una terapia antimicrobica.
Therefore clinicians should bear in mind that in many cases overdose is likely to produce blood concentrations of doxycycline within the therapeutic range for antimicrobial treatment, for which there is a large quantity of data supporting the safety of the medicinal product.
I medici devono pertanto considerare che in molti casi il sovradosaggio probabilmente produce concentrazioni ematiche di doxiciclina che cadono nel range terapeutico per il trattamento antimicrobico, per il quale esiste una grande quantità di dati che confermano la sicurezza del prodotto medicinale.
In these cases observation is recommended.
In tali casi si raccomanda l’ osservazione del paziente.
In cases of significant overdose, doxycycline therapy should be stopped immediately and symptomatic measures undertaken as required.
Nei casi di sovradosaggio significativi, la terapia a base di doxiciclina deve essere interrotta immediatamente e devono essere adottate le misure sintomatiche necessarie.
Intestinal absorption of unabsorbed doxycycline should be minimised by administering magnesium or calcium salt-containing antacids to produce non-absorbable chelate complexes with doxycycline.
16 L’ assorbimento intestinale della doxiciclina non assorbita deve essere ridotto al minimo mediante la somministrazione di antiacidi contenenti sali di magnesio o di calcio per produrre chelati complessi con la doxiciclina non assorbibili.
Gastric lavage should be considered.
Considerare anche la possibilità di una lavanda gastrica.
Dialysis does not alter serum doxycycline half-life and thus would not be of benefit in treating cases of overdose.
La dialisi non altera l’ emivita sierica della doxiciclina, pertanto non sarebbe di alcun beneficio nel trattamento dei casi di sovradosaggio.
14 5.1 Pharmacodynamic properties
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Antibacterials for systemic use, Tetracyclines.
Antibatterici per uso sistemico, Tetracicline.
Mechanism of Action:
Meccanismo d' azione:
The pathophysiology of the inflammatory lesions of rosacea is, in part, a manifestation of a neutrophil-mediated process.
La patofisiologia delle lesioni infiammatorie della rosacea è, in parte, manifestazione di un processo mediato dai neutrofili.
Doxycycline has been shown to inhibit neutrophil activity and several pro-inflammatory reactions including those associated with phospholipase A2, endogenous nitric oxide and interleukin-6.
È stato dimostrato che la doxiciclina inibisce l’ attività neutrofila e numerose reazioni pro-infiammatorie comprese quelle associate a fosfolipasi A2, ossido nitrico endogeno e interleuchina-6.
The clinical significance of these findings is not known.
Il significato clinico di tali riscontri non è noto.
The plasma concentration of doxycycline following administration of ORACEA is well below the level required to inhibit mircoorganisms commonly associated with bacterial diseases.
La concentrazione plasmatica di doxiciclina successiva alla somministrazione di ORACEA è ben al di sotto del livello richiesto per l’ inibizione dei microrganismi comunemente associati alle patologie batteriche.
In vivo microbiological studies using similar exposure to the active substance for 6 to 18 months could not demonstrate any effect on the dominating bacterial flora sampled from the oral cavity, skin, intestinal tract and vagina.
Studi microbiologici in vivo con una esposizione alla sostanza attiva simile per 6 - 18 mesi potrebbero non dimostrare alcun effetto sulla flora batterica dominante prelevata da cavità orale, pelle, tratto intestinale e vagina.
However, it can not be excluded that long-term use of Oracea can lead to emergence of resistant intestinal bacteria such as Enterobacteriaceae and enterococci, as well as to enrichment of resistance genes.
Tuttavia, non è possibile escludere che l’ uso a lungo termine di ORACEA possa portare alla comparsa di batteri intestinali resistenti quali Enterobacteriaceae e Enterococchi, oppure all’ arricchimento di geni resistenti.
ORACEA has been evaluated in two pivotal randomised, double-blind, placebo-controlled, 16-week studies in 537 patients with rosacea (10 to 40 papules and pustules, and two or fewer nodules).
ORACEA è stato valutato in due studi pivotali randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati, di 16 settimane su 537 pazienti con rosacea (da 10 a 40 papule e pustole e massimo due noduli).
In both studies, the mean reduction in the total inflammatory lesion count was significantly greater in the ORACEA group than in the placebo group:
In entrambi gli studi, la riduzione media nella conta delle lesioni infiammatorie totali era significativamente maggiore nel gruppo ORACEA rispetto al gruppo placebo:
Mean change from baseline to Week 16 in total inflammatory lesion count:
Variazione media dal basale alla Settimana 16 nella conta delle lesioni infiammatorie totali:
Mean (SD) change from
media (DS) dal
Mean between-group difference
Differenza (Limiti di
(95% confidence limits) a
media tra gruppi confidenza 95%) a
(-8.9, -2.9)
-5,9 (-8,9, -2,9)
(-7.7, -2.7)
-5,2 (-7,7, -2,7)
p-Value
Valore-p
p-Value for treatment difference in change from baseline (ANOVA)
Valore-p per la differenza di trattamento nella variazione dal basale (ANOVA)
Doxycycline is almost completely absorbed after oral administration.
La doxiciclina viene quasi completamente assorbita dopo somministrazione orale.
Following oral administration of ORACEA, mean peak plasma concentrations were 510 ng/ mL after a single dose and 600 ng/ mL at steady state (Day 7).
A seguito della somministrazione orale di ORACEA, le concentrazioni plasmatiche medie di picco erano di 510 ng/ ml 17 dopo una singola dose e di 600 ng/ ml allo steady state (Giorno 7).
Peak plasma levels were generally achieved at 2 to 3 hours after administration.
I livelli plasmatici di picco erano generalmente ottenuti da 2 a 3 ore dopo la somministrazione.
Coadministration with a high-fat, high-protein meal that included dairy products reduced the bioavailability (AUC) of doxycycline from ORACEA by about 20% and reduced the peak plasma level by 43%.
La co-somministrazione di un pasto molto grasso e altamente proteico che includeva derivati del latte riduceva la biodisponibilità (AUC) di doxiciclina da ORACEA di circa il 20% e riduceva il livello plasmatico di picco del 43%.
Distribution, metabolism and elimination:
Distribuzione, metabolismo ed eliminazione:
Doxycycline is greater than 90% bound to plasma proteins and has an apparent volume of distribution of 50 L.
La doxiciclina è per oltre il 90% legata alle proteine plasmatiche e presenta un apparente volume di distribuzione di 50 l.
Major metabolic pathways of doxycycline have not been identified but enzyme inducers decrease the half-life of doxycycline.
I percorsi metabolici principali della doxiciclina non sono stati identificati ma gli induttori enzimatici ne diminuiscono l’ emivita.
15 Doxycycline is excreted in the urine and faeces as unchanged active substance.
La doxiciclina viene principalmente eliminata attraverso le urine e le feci come sostanza attiva immodificata.
Between 40% and 60% of an administered dose can be accounted for in the urine by 92 hours, and approximately 30% in the faeces.
Dopo 92 ore è possibile ritrovare tra il 40% e il 60% di una dose somministrata nelle urine e circa il 30% nelle feci.
The terminal elimination half-life of doxycycline after administration of ORACEA was approximately 21 h after a single dose and approximately 23 h at steady state.
L’ emivita di eliminazione terminale della doxiciclina dopo somministrazione di ORACEA è stata di circa 21 ore dopo una singola dose e circa di 23 ore allo steady state.
Pharmacokinetics in special populations:
Farmacocinetica in popolazioni speciali:
The half-life of doxycycline is not significantly altered in patients with severely impaired renal function.
L’ emivita della doxiciclina non viene significativamente alterata nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa.
Doxycycline is not eliminated to any great extent during haemodialysis.
La doxiciclina non viene eliminata in maniera estesa in corso di emodialisi.
There is no information on the pharmacokinetics of doxycycline in patients with hepatic impairment.
Non esistono informazioni sulla farmacocinetica della doxiciclina nei pazienti con compromissione epatica.
Adverse reactions seen in repeat dose studies in animals include hyperpigmentation of the thyroid and tubular degeneration in the kidney.
Le reazioni avverse notate in studi a dose ripetuta in animali comprendono l’ iperpigmentazione della tiroide e la degenerazione tubulare del rene.
These effects were seen at exposure levels of 1.5 to 2 times those seen in humans administered ORACEA at the proposed dose.
Tali effetti sono stati notati a livelli di esposizione di 1,5- 2 volte quelli visti nell’ uomo a cui veniva somministrato ORACEA alle dosi proposte.
The clinical relevance of these findings remains unknown.
La rilevanza clinica di tali riscontri resta sconosciuta.
Doxycycline showed no mutagenic activity and no convincing evidence of clastogenic activity.
La doxiciclina non ha mostrato attività mutagena e nessuna prova convincente di attività clastogenica.
In a rat carcinogenicity study increases in benign tumours of the mammary gland (fibroadenoma), uterus (polyp) and thyroid (C-cell adenoma) were noted in females.
In uno studio sulla carcinogenicità nel ratto, sono stati notati nelle femmine aumenti nei tumori benigni della ghiandola mammaria (fibroadenoma), dell’ utero (polipo) e della tiroide (adenoma delle cellule C).
In rats, doses of 50 mg/ kg/ day doxycycline caused a decrease in the straight-line velocity of sperm but did not affect male or female fertility or sperm morphology.
Nei ratti, dosi di 50 mg/ kg/ die di doxiciclina hanno provocato una diminuzione nella velocità in linea retta dello sperma ma senza influenzare la fertilità maschile o femminile o la morfologia dello sperma.
At this dose systemic exposure experienced by rats is likely to have been approximately 4 times that seen in humans taking the recommended dose of ORACEA.
A questa dose l’ esposizione sistemica a cui sono stati sottoposti i ratti è probabilmente stata di circa 4 volte quella notata negli esseri umani che assumevano la dose raccomandata di ORACEA.
At doses greater than 50 mg/ kg/ day fertility and reproductive performance were adversely affected in rats.
A dosi maggiori di 50 mg/ kg/ die la fertilità e le prestazioni riproduttive nei ratti venivano invece influenzate.
A peri/ postnatal toxicity study in rats revealed no significant effects at therapeutically relevant doses.
Uno studio sulla tossicità peri/ postnatale nei ratti ha rivelato l’ assenza di effetti significativi alle dosi terapeuticamente rilevanti.
Doxycycline is known to cross the placenta and literature data indicate that tetracyclines can have toxic effects on the developing fetus.
È noto che la doxiciclina attraversa la placenta e i dati in letteratura indicano che le tetracicline possono avere effetti tossici sul feto in fase di sviluppo.
Capsule shell Gelatin Black iron oxide Red iron oxide Yellow iron oxide Titanium dioxide
Rivestimento capsula Gelatina Ossido di ferro nero Ossido di ferro rosso Ossido di ferro giallo
Printing inks Shellac Propylene glycol Black iron oxide Indigo Carmine aluminium lake Allura Red AC aluminium lake Brilliant Blue FCF aluminium lake D & C Yellow No.
Inchiostri di stampa Gommalacca Glicole propilenico Ossido di ferro nero Indaco Carminio - lacca alluminio Rosso Allura AC - lacca alluminio Blu Brillante FCF - lacca alluminio Giallo D & C N.
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10 - lacca alluminio Opacode nero S-1-8115 Opacode nero S-1-8114