qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
For clinical trials, the frequency is defined as follows: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), including isolated reports.
Per gli studi clinici, la frequenza è così definita: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto raro (< 1/ 10.000), comprese
6
6 segnalazioni isolate.
- Psychiatric disorders
- Disturbi psichiatrici
Common: agitation, depression, emotional lability/ mood swings, hostility/ aggression, insomnia, nervousness/ irritability, personality disorders, thinking abnormal Post-marketing experience: abnormal behaviour, anger, anxiety, confusion, hallucination, psychotic disorder, suicide, suicide attempt and suicidal ideation
Comuni: agitazione, depressione, labilità emotiva/ cambiamenti d' umore, ostilità/ aggressività, insonnia, nervosismo/ irritabilità, disturbi della personalità, pensieri anomali Esperienza post-marketing: comportamento anomalo, collera, ansia, confusione, allucinazioni, disturbi psicotici, suicidio, tentativo di suicidio e ideazione suicidaria
- Gastrointestinal disorders
- Patologie gastrointestinali
Common: abdominal pain, diarrhoea, dyspepsia, nausea, vomiting Post-marketing experience: pancreatitis
Comuni: dolore addominale, diarrea, dispepsia, nausea, vomito Esperienza post-marketing: pancreatite.
- Hepatobiliary disorders:
- Patologie epatobiliari
Post-marketing experience: hepatic failure, hepatitis, liver function test abnormal
Esperienza post-marketing: insufficienza epatica, epatite, test della funzionalità epatica anormali.
- Metabolism and nutrition disorders
- Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Common: anorexia, weight increase.
Comune: anoressia, aumento di peso.
The risk of anorexia is higher when topiramate is coadministered with levetiracetam.
Il rischio di anoressia è più elevato quando il topiramato è somministrato contemporaneamente al levetiracetam.
Post-marketing experience: weight loss
Esperienza post-marketing: perdita di peso.
- Ear and labyrinth disorders
- Patologie dell' orecchio e del labirinto
Common: vertigo
Comune: vertigine
- Eye disorders
- Patologie dell' occhio
Common: diplopia, vision blurred
Comune: diplopia, visione offuscata
- Musculoskeletal and connective tissue disorders
- Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Common: myalgia
Comune: mialgia.
- Injury, poisoning and procedural complications
- Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Common: accidental injury
Comune: lesioni accidentali
- Infections and infestations
- Infezioni ed infestazioni
Common: infection, nasopharyngitis
Comune: infezione, rinofaringite
- Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
- Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Common: cough increased
Comune: aumento della tosse
- Skin and subcutaneous tissue disorders
- Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Common: rash, eczema, pruritus Post-marketing experience: alopecia: in several cases, recovery was observed when Keppra was discontinued.
Comune: rash, eczema, prurito Esperienza post-marketing: alopecia: in parecchi casi è stata osservata guarigione a seguito dell’ interruzione della somministrazione di Keppra.
- Blood and lymphatic system disorders
- Patologie del sistema emolinfopoietico
Common: thrombocytopenia Post-marketing experience: leukopenia, neutropenia, pancytopenia (with bone marrow suppression identified in some of the cases)
7 Esperienza post-marketing: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con soppressione del midollo osseo identificata in alcuni dei casi).
Somnolence, agitation, aggression, depressed level of consciousness, respiratory depression and coma were observed with Keppra overdoses.
Sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono stati osservati con overdosi di Keppra.
Management of overdose
Trattamento del sovradosaggio
7 After an acute overdose, the stomach may be emptied by gastric lavage or by induction of emesis.
Dopo un sovradosaggio acuto lo stomaco può essere svuotato mediante lavanda gastrica o induzione del vomito.
There is no specific antidote for levetiracetam.
Non esiste un antidoto specifico per levetiracetam.
Treatment of an overdose will be symptomatic and may include haemodialysis.
Il trattamento del sovradosaggio di levetiracetam dovrà essere sintomatico e può includere l’ emodialisi.
The dialyser extraction efficiency is 60% for levetiracetam and 74% for the primary metabolite.
L’ efficienza di estrazione mediante dialisi è del 60% per levetiracetam e del 74% per il metabolita primario.
Pharmacotherapeutic group: antiepileptics, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, codice ATC:
The active substance, levetiracetam, is a pyrrolidone derivative (S-enantiomer of α -ethyl-2-oxo-1- pyrrolidine acetamide), chemically unrelated to existing antiepileptic active substances.
La sostanza attiva, levetiracetam, è un derivato pirrolidonico (S-enantiomero dell’α -etil-2-oxo-1- pirrolidin acetamide), non correlato chimicamente con sostanze ad attività antiepilettica esistenti.
The mechanism of action of levetiracetam still remains to be fully elucidated but appears to be different from the mechanisms of current antiepileptic medicinal products.
Meccanismo d’ azione Il meccanismo d’ azione di levetiracetam non è stato ancora del tutto spiegato, ma sembra essere diverso dai meccanismi degli attuali medicinali antiepilettici.
In vitro and in vivo experiments suggest that levetiracetam does not alter basic cell characteristics and normal neurotransmission.
Esperimenti in vitro ed in vivo suggeriscono che levetiracetam non altera le caratteristiche cellulari di base e la normale neurotrasmissione.
In vitro studies show that levetiracetam affects intraneuronal Ca2+ levels by partial inhibition of N- type Ca2+ currents and by reducing the release of Ca2+ from intraneuronal stores.
Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca 2+ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca2+ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai siti intraneuronali di deposito.
In addition it partially reverses the reductions in GABA- and glycine-gated currents induced by zinc and β - carbolines.
In aggiunta inverte parzialmente la riduzione, indotta da zinco e β -carboline, delle correnti indotte da GABA e glicina.
Furthermore, levetiracetam has been shown in in vitro studies to bind to a specific site in rodent brain tissue.
Studi in vitro hanno inoltre evidenziato che levetiracetam si lega ad uno specifico sito nel tessuto cerebrale dei roditori.
This binding site is the synaptic vesicle protein 2A, believed to be involved in vesicle fusion and neurotransmitter exocytosis.
Questo sito di legame è la proteina 2A della vescicola sinaptica, che si ritiene sia coinvolta nella fusione della vescicola e nell’ esocitosi del neurotrasmettitore.
Levetiracetam and related analogs show a rank order of affinity for binding to the synaptic vesicle protein 2A which correlates with the potency of their anti-seizure protection in the mouse audiogenic model of epilepsy.
Levetiracetam e i relativi analoghi mostrano un grado di affinità per il legame alla proteina 2A della vescicola sinaptica che è correlato con la potenza della loro protezione antiepilettica nel modello audiogenico di epilessia nel topo.
This finding suggests that the interaction between levetiracetam and the synaptic vesicle protein 2A seems to contribute to the antiepileptic mechanism of action of the medicinal product.
Questa scoperta suggerisce che l’ interazione tra levetiracetam e la proteina 2A della vescicola sinaptica sembra aver parte nel meccanismo d’ azione antiepilettica del medicinale.
Levetiracetam induces seizure protection in a broad range of animal models of partial and primary generalised seizures without having a pro-convulsant effect.
Effetti farmacodinamici Levetiracetam induce un’ azione di protezione in un ampio spettro di modelli animali di epilessia parziale e generalizzata primaria, senza avere un effetto pro-convulsivante.
The primary metabolite is inactive.
Il metabolita primario è inattivo.
In man, an activity in both partial and generalised epilepsy conditions (epileptiform discharge/ photoparoxysmal response) has confirmed the broad spectrum pharmacological profile of levetiracetam.
Nell’ uomo l’ attività in condizioni di epilessia sia parziale che generalizzata (scarica epilettiforme/ risposta fotoparossistica) ha confermato l’ ampio spettro del profilo farmacologico del levetiracetam.
Clinical experience
Esperienza clinica
Adjunctive therapy in the treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in adults and children from 4 years of age with epilepsy:
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza secondaria generalizzazione in adulti e bambini a partire dai 4 anni di età con epilessia.
In adults, levetiracetam efficacy has been demonstrated in 3 double-blind, placebo-controlled studies at 1000 mg, 2000 mg, or 3000 mg/ day, given in 2 divided doses, with a treatment duration of up to 18 weeks.
8 Negli adulti l' efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in 3 studi in doppio cieco, controllati con placebo con dosi di 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/ die, suddivise in 2 somministrazioni, per una durata di trattamento fino a 18 settimane.
In a pooled analysis, the percentage of patients who achieved 50% or greater reduction from baseline in the partial onset seizure frequency per week at stable dose (12/ 14 weeks) was of 27.7%, 31.6% and 41.3% for patients on 1000, 2000 or 3000 mg levetiracetam respectively and of 12.6% for patients on placebo.
In una analisi globale, la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi parziali per settimana, nel periodo di trattamento a dose stabile (12/ 14 settimane), uguale o superiore al 50% rispetto al basale, è stata di 27,7%, 31,6% e 41,3% dei pazienti trattati rispettivamente con 1000, 2000 o 3000 mg di levetiracetam e di 12,6% per i pazienti trattati con placebo.
In pediatric patients (4 to 16 years of age), levetiracetam efficacy was established in a double-blind, placebo-controlled study, which included 198 patients and had a treatment duration of 14 weeks.
L' efficacia di levetiracetam nei pazienti pediatrici (dai 4 ai 16 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 198 pazienti ed ha avuto una durata di trattamento di 14 settimane.
In this study, the patients received levetiracetam as a fixed dose of 60 mg/ kg/ day (with twice a day dosing).
In questo studio i pazienti hanno assunto levetiracetam alla dose fissa di 60 mg/ kg/ die (con due somministrazioni giornaliere).
8 44.6% of the levetiracetam treated patients and 19.6% of the patients on placebo had a 50% or greater reduction from baseline in the partial onset seizure frequency per week.
Il 44,6% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6% dei pazienti trattati con placebo ha avuto, rispetto al basale, una riduzione della frequenza delle crisi parziali per settimana uguale o superiore al 50%.
With continued long-term treatment, 11.4% of the patients were seizure-free for at least 6 months and 7.2% were seizure-free for at least 1 year.
Con il trattamento continuato a lungo termine, l' 11,4% dei pazienti è stato libero da crisi per almeno 6 mesi e il 7,2% è stato libero da crisi per almeno 1 anno.
Monotherapy in the treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in patients from 16 years of age with newly diagnosed epilepsy.
Monoterapia nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti a partire dai 16 anni di età con epilessia di nuova diagnosi.
Efficacy of levetiracetam as monotherapy was established in a double-blind, parallel group, non- inferiority comparison to carbamazepine controlled release (CR) in 576 patients 16 years of age or older with newly or recently diagnosed epilepsy.
L' efficacia del levetiracetam in monoterapia è stata dimostrata in uno studio comparativo di non- inferiorità in doppio cieco, a gruppi paralleli verso carbamazepina a rilascio controllato (CR), in 576 pazienti di 16 anni di età o più, con epilessia di nuova o recente diagnosi.
The patients had to present with unprovoked partial seizures or with generalized tonic-clonic seizures only.
I pazienti dovevano presentare solo crisi parziali non provocate oppure crisi tonico-cloniche generalizzate.
The patients were randomized to carbamazepine CR 400 – 1200 mg/ day or levetiracetam 1000 - 3000 mg/ day, the duration of the treatment was up to 121 weeks depending on the response.
I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina CR 400 – 1200 mg/ die o levetiracetam 1000 – 3000 mg/ die e il trattamento ha avuto una durata fino a 121 settimane in base alla risposta.
Six-month seizure freedom was achieved in 73.0% of levetiracetam-treated patients and 72.8% of carbamazepine-CR treated patients; the adjusted absolute difference between treatments was 0.2% (95% CI: -7.8 8.2).
La libertà dalle crisi per un periodo di 6 mesi è stata ottenuta nel 73,0% dei pazienti trattati con levetiracetam e nel 72,8% dei pazienti trattati con carbamazepina CR; la differenza assoluta corretta tra i trattamenti è stata dello 0,2% (95% CI:7,8 - 8,2).
More than half of the subjects remained seizure free for 12 months (56.6% and 58.5% of subjects on levetiracetam and on carbamazepine CR respectively).
Più di metà dei soggetti sono rimasti liberi da crisi per 12 mesi (56,6% e 58,5% dei soggetti trattati rispettivamente con levetiracetam e carbamazepina CR).
In a study reflecting clinical practice, the concomitant antiepileptic medication could be withdrawn in a limited number of patients who responded to levetiracetam adjunctive therapy (36 adult patients out of 69).
In uno studio che riflette la pratica clinica, il trattamento antiepilettico concomitante ha potuto essere sospeso in un numero limitato di pazienti che avevano risposto alla terapia aggiuntiva con levetiracetam (36 pazienti adulti su 69).
Adjunctive therapy in the treatment of myoclonic seizures in adults and adolescents from 12 years of age with Juvenile Myoclonic Epilepsy.
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi miocloniche in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con Epilessia Mioclonica Giovanile.
Levetiracetam efficacy was established in a double-blind, placebo-controlled study of 16 weeks duration, in patients 12 years of age and older suffering from idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures in different syndromes.
L' efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 16 settimane, in pazienti a partire dai 12 anni di età o più, affetti da epilessia generalizzata idiopatica con crisi miocloniche in differenti sindromi.
The majority of patients presented with juvenile myoclonic epilepsy.
La maggioranza dei pazienti presentava epilessia mioclonica giovanile.
In this study, levetiracetam, dose was 3000 mg/ day given in 2 divided doses.
In questo studio la dose di levetiracetam è stata di 3000 mg/ die, somministrata in due dosi separate.
58.3% of the levetiracetam treated patients and 23.3% of the patients on placebo had at least a 50% reduction in myoclonic seizure days per week.
Il 58,3% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 23,3% dei pazienti trattati con placebo ha avuto almeno una riduzione del 50% dei giorni con crisi miocloniche per settimana.
With continued long-term treatment, 28.6% of the patients were free of myoclonic seizures for at least 6 months and 21.0% were free of myoclonic seizures for at least 1 year.
A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 28,6% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 6 mesi ed il 21,0% dei pazienti è stato libero da crisi miocloniche per almeno 1 anno.
Adjunctive therapy in the treatment of primary generalised tonic-clonic seizures in adults and adolescents from 12 years of age with idiopathic generalised epilepsy.
Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche primarie generalizzate in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con epilessia generalizzata idiopatica.
Levetiracetam efficacy was established in a 24-week double-blind, placebo-controlled study which included adults, adolescents and a limited number of children suffering from idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic-clonic (PGTC) seizures in different syndromes (juvenile myoclonic epilepsy, juvenile absence epilepsy, childhood absence epilepsy, or epilepsy with Grand Mal seizures on awakening).
In questo studio la dose di levetiracetam è
In this study, levetiracetam dose was 3000 mg/ day for adults and adolescents or 60 mg/ kg/ day for children, given in 2 divided doses.
9 stata di 3000 mg/ die per adulti ed adolescenti oppure di 60 mg/ kg/ die per i bambini, somministrata in due dosi separate.
72.2% of the levetiracetam treated patients and 45.2% of the patients on placebo had a 50% or greater decrease in the frequency of PGTC seizures per week.
Il 72,2% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 45,2% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riduzione della frequenza delle crisi PGTC per settimana uguale o superiore al 50%.
With continued long-term treatment, 47.4% of the patients were free of tonic-clonic seizures for at least 6 months and 31.5% were free of tonic-clonic seizures for at least 1 year.
A seguito del trattamento continuato a lungo termine, il 47,4% dei pazienti è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 6 mesi e il 31,5% è stato libero da crisi tonico-cloniche per almeno 1 anno.
Levetiracetam is a highly soluble and permeable compound.
Levetiracetam è un composto altamente solubile e permeabile.
The pharmacokinetic profile is linear with low intra- and inter-subject variability.
Il profilo farmacocinetico è lineare con una scarsa variabilità intra- ed inter-individuale.
There is no modification of the clearance after repeated
Non c’ è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute.
There is no evidence for any relevant gender, race or circadian variability.
Non c’ è evidenza di alcuna rilevante variabilità circadiana e per sesso e razza.
The pharmacokinetic profile is comparable in healthy volunteers and in patients with epilepsy.
Il profilo farmacocinetico è comparabile nei volontari sani e nei pazienti con epilessia.
Due to its complete and linear absorption, plasma levels can be predicted from the oral dose of levetiracetam expressed as mg/ kg bodyweight.
Dato il suo completo e lineare assorbimento, i livelli plasmatici di levetiracetam possono essere predetti dalla dose orale espressa come mg/ kg di peso corporeo.
Therefore there is no need for plasma level monitoring of levetiracetam.
Perciò non c’ è bisogno di monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.
A significant correlation between saliva and plasma concentrations has been shown in adults and children (ratio of saliva/ plasma concentrations ranged from 1 to 1.7 for oral tablet formulation and after 4 hours post-dose for oral solution formulation).
E’ stata evidenziata negli adulti e nei bambini una significativa correlazione tra le concentrazioni nella saliva e nel plasma (il rapporto delle concentrazioni saliva/ plasma variava in un intervallo da 1 a 1,7 per la formulazione orale in compresse e, dopo 4 ore dall’ assunzione, per la formulazione orale in soluzione).
Adults and adolescents
Adulti e adolescenti
Levetiracetam is rapidly absorbed after oral administration.
Levetiracetam è assorbito rapidamente dopo somministrazione orale.
Oral absolute bioavailability is close to 100%.
La biodisponibilità orale è prossima al 100%.
Peak plasma concentrations (Cmax) are achieved at 1.3 hours after dosing.
Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) sono raggiunte 1,3 ore dopo l’ assunzione.
Steady-state is achieved after two days of a twice daily administration schedule.
Lo steady-state è raggiunto dopo due giorni di somministrazione di due dosi quotidiane.
Peak concentrations (Cmax) are typically 31 and 43 µg/ ml following a single 1,000 mg dose and repeated 1,000 mg twice daily dose, respectively.
Le concentrazioni al picco plasmatico (Cmax) sono tipicamente di 31 e 43 μ g/ ml in seguito rispettivamente ad una singola dose di 1.000 mg ed a una dose di 1.000 mg ripetuta due volte al giorno.
The extent of absorption is dose-independent and is not altered by food.
L’ entità di assorbimento non è dose dipendente e non è influenzata dal cibo.
No tissue distribution data are available in humans.
Non sono disponibili dati sulla distribuzione tissutale nell’ uomo.
Neither levetiracetam nor its primary metabolite are significantly bound to plasma proteins (< 10%).
Né levetiracetam né il suo metabolita primario si legano significativamente alle proteine plasmatiche (< 10%).
The volume of distribution of levetiracetam is approximately 0.5 to 0.7 l/ kg, a value close to the total body water volume.
Il volume di distribuzione di levetiracetam va approssimativamente da 0,5 a 0,7 l/ kg, ed è un valore prossimo al volume totale corporeo di acqua.
Levetiracetam is not extensively metabolised in humans.
Levetiracetam non è ampiamente metabolizzato nell’ uomo.
The major metabolic pathway (24% of the dose) is an enzymatic hydrolysis of the acetamide group.
La principale via metabolica (24% della dose) è l’ idrolisi enzimatica del gruppo acetamide.
Production of the primary metabolite, ucb L057, is not supported by liver cytochrome P450 isoforms.
La produzione del metabolita primario, ucb L057 non è supportata dalle isoforme del citocromo P450 epatico.
Hydrolysis of the acetamide group was measurable in a large number of tissues including blood cells.
L’ idrolisi del gruppo acetamide è stata misurabile in numerosi tessuti comprese le cellule ematiche.
The metabolite ucb L057 is pharmacologically inactive.
Il metabolita ucb L057 è farmacologicamente inattivo.
Two minor metabolites were also identified.
Sono stati inoltre identificati due metaboliti minori.
One was obtained by hydroxylation of the pyrrolidone ring (1.6% of the dose) and the other one by opening of the pyrrolidone ring (0.9% of the dose).
Uno è stato ottenuto dall’ idrossilazione dell’ anello pirrolidonico (1,6% della dose) e l’ altro dall’ apertura dell’ anello pirrolidonico (0,9% della dose).
Other unidentified components accounted only for 0.6% of the dose.
Altri componenti non noti erano responsabili soltanto dello 0,6% della dose.
No enantiomeric interconversion was evidenced in vivo for either levetiracetam or its primary metabolite.
10 In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario.
In vitro, levetiracetam and its primary metabolite have been shown not to inhibit the major human liver cytochrome P450 isoforms (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 1A2), glucuronyl transferase (UGT1A1 AND UGT1A6]) and epoxide hydroxylase activities.
In vitro, levetiracetam ed il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle principali isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil transferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell’ epossido idrossilasi.
In addition, levetiracetam does not affect the in vitro glucuronidation of valproic acid.
Inoltre, levetiracetam non influenza la glucuronidazione in vitro dell’ acido valproico.
In human hepatocytes in culture, levetiracetam had little or no effect on CYP1A2, SULT1E1 or UGT1A1.
In colture di epatociti umani, levetiracetam ha avuto un effetto minimo o nullo su CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1.
Levetiracetam caused mild induction of CYP2B6 and CYP3A4.
Levetiracetam ha causato una moderata induzione del CYP2B6 e del CYP3A4.
The in vitro data and in vivo interaction data on oral contraceptives, digoxin and warfarin indicate that no significant enzyme induction is expected in vivo.
I dati in vitro ed i dati in vivo relativi alla interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin, indicano che non è attesa alcuna significativa induzione enzimatica in vivo.
Therefore, the interaction of Keppra with other substances, or vice versa, is unlikely.
Quindi, l’ interazione di Keppra con altre sostanze, o vice versa, è improbabile.
Elimination 10 The plasma half-life in adults was 7±1 hours and did not vary either with dose, route of administration or repeated administration.
L’ emivita plasmatica negli adulti è di 7±1 ore e non si modifica in relazione alla dose, alla via di somministrazione o alla somministrazione ripetuta.
The mean total body clearance was 0.96 ml/ min/ kg.
La clearance totale corporea media è di 0,96 ml/ min/ kg.
The major route of excretion was via urine, accounting for a mean 95% of the dose (approximately 93% of the dose was excreted within 48 hours).
La principale via di escrezione è la via urinaria, responsabile in media dell’ eliminazione del 95% della dose somministrata (approssimativamente il 93% della dose viene escreta nelle 48 ore).
Excretion via faeces accounted for only 0.3% of the dose.
L’ eliminazione fecale rappresenta solo lo 0,3% della dose.
The cumulative urinary excretion of levetiracetam and its primary metabolite accounted for 66% and 24% of the dose, respectively during the first 48 hours.
L’ escrezione cumulativa urinaria di levetiracetam e del suo metabolita primario è responsabile rispettivamente dell' eliminazione del 66% e del 24% della dose, nell’ arco delle prime 48 ore.
The renal clearance of levetiracetam and ucb L057 is 0.6 and 4.2 ml/ min/ kg respectively indicating that levetiracetam is excreted by glomerular filtration with subsequent tubular reabsorption and that the primary metabolite is also excreted by active tubular secretion in addition to glomerular filtration.
La clearance renale di levetiracetam e di ucb L057 è rispettivamente di 0,6 e 4,2 ml/ min/ kg, indicando che levetiracetam è escreto mediante filtrazione glomerulare con successivo riassorbimento tubulare e che il metabolita primario è escreto anche mediante secrezione tubulare attiva oltre che con filtrazione glomerulare.
Levetiracetam elimination is correlated to creatinine clearance.
L’ eliminazione di levetiracetam è correlata alla clearance della creatinina.
In the elderly, the half-life is increased by about 40% (10 to 11 hours).
Nell’ anziano l’ emivita è aumentata di circa il 40% (da 10 a 11 ore).
This is related to the decrease in renal function in this population (see section 4.2).
Ciò è dovuto alla riduzione della funzionalità renale in questa popolazione (vedere paragrafo 4.2).
Children (4 to 12 years)
Bambini (dai 4 ai 12 anni)
Following single oral dose administration (20 mg/ kg) to epileptic children (6 to 12 years), the half-life of levetiracetam was 6.0 hours.
In seguito ad una singola somministrazione orale (20 mg/ kg) in bambini (da 6 a 12 anni) con epilessia, l’ emivita di levetiracetam è risultata di 6,0 ore.
The apparent body weight adjusted clearance was approximately 30% higher than in epileptic adults.
La clearance apparente corretta in funzione del peso corporeo è risultata approssimativamente più alta del 30% rispetto agli adulti con epilessia.
Following repeated oral dose administration (20 to 60 mg/ kg/ day) to epileptic children (4 to 12 years), levetiracetam was rapidly absorbed.
In seguito a somministrazione orale per dosi ripetute (da 20 a 60 mg/ kg/ die) a bambini epilettici (da 4 a 12 anni), il levetiracetam è stato rapidamente assorbito.
Peak plasma concentration was observed 0.5 to 1.0 hour after dosing.
Il picco di concentrazione plasmatica è stato osservato da 0,5 a 1,0 ore dopo il dosaggio.
Linear and dose proportional increases were observed for peak plasma concentrations and area under the curve.
Sono stati osservati aumenti lineari e proporzionali alla dose per il picco delle concentrazioni plasmatiche e per l’ area sotto la curva.
The elimination half-life was approximately 5 hours.
L’ emivita di eliminazione è risultata pari a circa 5 ore.
The apparent body clearance was 1.1 ml/ min/ kg.
La clearance corporea apparente è stata di 1,1 ml/ min/ kg.
Infants and children (1 month to 4 years)
Lattanti e bambini (da 1 mese a 4 anni)
Following single dose administration (20 mg/ kg) of a 100 mg/ ml oral solution to epileptic children (1 month to 4 years), levetiracetam was rapidly absorbed and peak plasma concentrations were observed approximately 1 hour after dosing.
A seguito di somministrazione di una dose singola (20 mg/ kg) di soluzione orale 100 mg/ ml a bambini epilettici (da 1 mese a 4 anni), il levetiracetam è stato rapidamente assorbito e le concentrazioni plasmatiche di picco sono state osservate circa 1 ora dopo la somministrazione.
The pharmacokinetic results indicated that half-life was shorter (5.3 h) than for adults (7.2 h) and apparent clearance was faster (1.5 ml/ min/ kg) than for adults (0.96 ml/ min/ kg).
I risultati farmacocinetici hanno indicato che l’ emivita è più breve (5,3 ore) che negli adulti (7,2 ore) e la clearance apparente è risultata più veloce (1,5 ml/ min/ kg) rispetto agli adulti (0,96 ml/ min/ kg).
The apparent body clearance of both levetiracetam and of its primary metabolite is correlated to the creatinine clearance.
11 La clearance corporea apparente sia di levetiracetam che del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina.
It is therefore recommended to adjust the maintenance daily dose of Keppra, based on creatinine clearance in patients with moderate and severe renal impairment (see section 4.2).
Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato e grave si raccomanda pertanto di aggiustare la dose giornaliera di mantenimento di Keppra, basandosi sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 4.2).
In anuric end-stage renal disease adult subjects the half-life was approximately 25 and 3.1 hours during interdialytic and intradialytic periods, respectively.
Nei soggetti adulti anurici con insufficienza renale allo stadio terminale l’ emivita è risultata approssimativamente pari a 25 e 3,1 ore, rispettivamente nei periodi tra le dialisi e durante la dialisi.
The fractional removal of levetiracetam was 51% during a typical 4-hour dialysis session.
La frazione di levetiracetam rimossa era del 51% nel corso di una dialisi tipica di 4 ore.
In subjects with mild and moderate hepatic impairment, there was no relevant modification of the clearance of levetiracetam.
In soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance del levetiracetam.
In most subjects with severe hepatic impairment, the clearance of levetiracetam was reduced by more than 50% due to a concomitant renal impairment (see section 4.2).
Nella maggioranza dei soggetti con insufficienza epatica grave, la clearance di levetiracetam è stata ridotta di oltre il 50% a causa della concomitante insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology, genotoxicity and carcinogenicity.
I dati non-clinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Adverse effects not observed in clinical studies but seen in the rat and to a lesser extent in the mouse at exposure levels similar to human exposure levels and with possible relevance for clinical use were liver changes, indicating an adaptive response such as increased weight and centrilobular hypertrophy, fatty infiltration and increased liver enzymes in plasma.
Gli eventi avversi non osservati negli studi clinici, ma visti nel ratto e in minore entità nel topo, a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione nell' uomo e con possibile rilevanza per l' uso clinico, sono stati delle variazioni epatiche indici di risposta adattativa, quali aumento ponderale ed ipertrofia centrolobulare, infiltrazione adiposa ed innalzamento degli enzimi epatici nel plasma.
In reproductive toxicity studies in the rat, levetiracetam induced developmental toxicity (increase in skeletal variations/ minor anomalies, retarded growth, increased pup mortality) at exposure levels similar to or greater than the human exposure.
In studi di tossicità riproduttiva nei ratti, levetiracetam ha indotto una tossicità sullo sviluppo (aumento di variazioni scheletriche/ anomalie minori, crescita ritardata, aumento di mortalità nei piccoli) a livelli di esposizione simili o più elevati rispetto ai livelli di esposizione nell' uomo.
In the rabbit foetal effects (embryonic death, increased skeletal anomalies, and increased malformations) were observed in the presence of maternal toxicity.
Nel coniglio sono stati osservati, in presenza di tossicità materna, effetti sul feto (morte embrionale, aumento di anomalie scheletriche ed aumento di malformazioni).
The systemic exposure at the observed no effect level in the rabbit was about 4 to 5 times the human exposure.
Nel coniglio i livelli di esposizione sistemica a cui non sono stati osservati effetti sono stati 4 o 5 volte superiori ai livelli di esposizione nell’ uomo.
Neonatal and juvenile animal studies in rats and dogs demonstrated that there were no adverse effects seen in any of the standard developmental or maturation endpoints at doses up to 1800 mg/ kg/ day corresponding to 30 times the maximum recommended human dose.
Studi in ratti e cani, nell’ animale neonato e giovane, hanno dimostrato che non si manifestano effetti avversi in alcuno degli end-point standard di sviluppo o di maturazione a dosi fino a 1800 mg/ kg/ die, corrispondenti a 30 volte la dose massima raccomandata nell’ uomo.
Sodium croscarmellose Macrogol 6000 Colloidal anhydrous silica Magnesium stearate
Croscarmellosa sodica Macrogol 6000 Silice colloidale anidra Magnesio stearato
Film-coating Opadry 85F20694:
Rivestimento Opadry 85F20694:
Polyvinyl alcohol-part. hydrolyzed Titanium dioxide (E171) Macrogol 3350 Talc Indigo carmine aluminium lake (E132)
Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato Titanio diossido (E 171) Macrogol 3350 Talco Indigotina lacca di alluminio (E 132)
No special precautions for storage.
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Keppra 250 mg film-coated tablets are packaged in aluminium/ PVC blisters placed into cardboard boxes containing 20, 30, 50, 60, 100 and 200 film-coated tablets.
Le compresse rivestite con film di Keppra 250 mg sono confezionate in blisters di alluminio/ PVC inseriti in scatole di cartone contenenti 20, 30, 50, 60, 100 e 200 compresse rivestite con film.
Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgium
UCB Pharma SA Allée de la Recherche 60 B – 1070 Bruxelles Belgio
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
NUMERI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
29 September 2000 Date of last renewal:
29 Settembre 2000 Data dell’ ultimo rinnovo:
08 July 2005
8 Luglio 2005
Keppra 500 mg film-coated tablets.
Keppra 500 mg compresse rivestite con film.
Each film-coated tablet contains 500 mg levetiracetam.
Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di levetiracetam.
Yellow, oblong, scored and debossed with the code “ ucb” and “ 500” on one side.
Gialla, di forma ovale, incisa e con la scritta “ ucb” e “ 500” impressa su un lato.
14 Adjustment of the dose is recommended in elderly patients with compromised renal function (see “ Patients with renal impairment ” below).
14 Si raccomanda un aggiustamento della posologia nei pazienti anziani con ridotta funzionalità renale (vedere “ Pazienti con ridotta funzionalità renale” più sotto).
CLcr (ml/ min) CLcr (ml/ min/ 1.73 m2) = ---------------------------- x 1.73 BSA subject (m2)
CLcr (ml/ min) 2 CLcr (ml/ min/ 1,73 m) = ------------------------------------ x 1,73 BSA del soggetto (m2)
15 Dosing adjustment for adult patients with impaired renal function
15 Aggiustamento posologico per pazienti adulti con ridotta funzionalità renale
The mechanism of this risk is not known.
Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati
16 Therefore patients should be monitored for signs of depression and/ or suicidal ideation and behaviours and appropriate treatment should be considered.
Il meccanismo di tale rischio non è noto.
Patients (and caregivers of patients) should be advised to seek medical advice should signs of depression and/ or suicidal ideation or behaviour emerge.
I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati che, nel caso in cui emergano segni di ideazione o comportamento suicida, è necessario consultare un medico.
The effect of levetiracetam on probenecid was not studied and the effect of levetiracetam on other actively secreted medicinal products, e. g.
L’ effetto di levetiracetam sul probenecid non è stato studiato e l' effetto di levetiracetam su altri medicinali secreti con meccanismo attivo, ad es.
No data on the influence of antacids on the absorption of levetiracetam are available.
Non sono disponibili dati sull' influenza degli antiacidi sull' assorbimento di levetiracetam.
There are no adequate data from the use of Keppra in pregnant women.
Non ci sono dati adeguati sull' utilizzo di Keppra in donne gravide.
The potential risk for human is unknown.
Il rischio potenziale per l' uomo non è noto.
Levetiracetam is excreted in human breast milk.
17 Levetiracetam è escreto nel latte materno umano.
17 No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
Due to possible different individual sensitivity, some patients might experience somnolence or other central nervous system related symptoms, especially at the beginning of treatment or following a dose increase.
Data la possibile differente sensibilità individuale, alcuni pazienti possono manifestare sonnolenza o altri sintomi legati all’ azione sul sistema nervoso centrale, specialmente all’ inizio del trattamento o in seguito ad un incremento della dose.
Serious undesirable effects were experienced in 2.4% of the patients in the Keppra and 2.0% of the patients in the placebo groups.
Effetti indesiderati gravi si sono manifestati nel 2,4% dei pazienti nel gruppo Keppra e nel 2,0% dei pazienti nel gruppo placebo.
Data from post-marketing experience are insufficient to support an estimate of their incidence in the population to be treated.
I dati disponibili dall’ esperienza post-marketing non sono sufficienti ad avvalorare una stima della loro incidenza nella popolazione da trattare.
- General disorders and administration site conditions
- Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Very common: asthenia/ fatigue.
Molto comune: astenia/ affaticamento
- Nervous system disorders
- Patologie del sistema nervoso
18 Common: amnesia, ataxia, convulsion, dizziness, headache, hyperkinesia, tremor, balance disorder, disturbance in attention, memory impairment.
Molto comune: sonnolenza Comuni: amnesia, atassia, convulsioni, capogiri, cefalea, ipercinesia, tremore, disturbi dell' equilibrio, disturbi dell' attenzione, deterioramento della memoria.
Post-marketing experience: paraesthesia
Esperienza post-marketing: parestesia.
Common: agitation, depression, emotional lability / mood swings, hostility/ aggression, insomnia, nervousness/ irritability, personality disorders, thinking abnormal Post-marketing experience: abnormal behaviour, anger, anxiety, confusion, hallucination, psychotic disorder, suicide, suicide attempt and suicidal ideation
Comuni: agitazione, depressione, labilità emotiva/ cambiamenti d' umore, ostilità/ aggressività, insonnia, nervosismo/ irritabilità, disturbi della personalità, pensieri anomali Esperienza post-marketing: comportamento anomalo, collera, ansia, confusione, allucinazioni, disturbi psicotici, suicidio, tentativo di suicidio e ideazione suicidaria
Common: myalgia
Comune: mialgia
Common: thrombocytopenia Post-marketing experience: leukopenia, neutropenia, pancytopenia (with bone marrow suppression identified in some of the cases)
19 Esperienza post-marketing: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con soppressione del midollo osseo identificata in alcuni dei casi).
19 Somnolence, agitation, aggression, depressed level of consciousness, respiratory depression and coma were observed with Keppra overdoses.
Sonnolenza, agitazione, aggressività, ridotto livello di coscienza, depressione respiratoria e coma sono stati osservati con overdosi di Keppra.
After an acute overdose, the stomach may be emptied by gastric lavage or by induction of emesis.
Dopo un sovradosaggio acuto lo stomaco può essere svuotato mediante lavanda gastrica o induzione del vomito.
In vitro studies show that levetiracetam affects intraneuronal Ca2+ levels by partial inhibition of N- type Ca2+ currents and by reducing the release of Ca2+ from intraneuronal stores.
Studi in vitro dimostrano che levetiracetam agisce sui livelli intraneuronali di Ca2+ attraverso la parziale inibizione delle correnti di Ca2+ di tipo N e riducendo il rilascio di Ca2+ dai siti intraneuronali di deposito.
In adults, levetiracetam efficacy has been demonstrated in 3 double-blind, placebo-controlled studies at 1000 mg, 2000 mg, or 3000 mg/ day, given in 2 divided doses, with a treatment duration of up to 18 weeks.
20 Negli adulti l' efficacia del levetiracetam è stata dimostrata in 3 studi in doppio cieco, controllati con placebo con dosi di 1000 mg, 2000 mg o 3000 mg/ die, suddivise in 2 somministrazioni, per una durata di trattamento fino a 18 settimane.
In a pooled analysis, the percentage of patients who achieved 50% or greater reduction from baseline in the partial onset seizure frequency per week at stable dose (12/ 14 weeks) was of 27.7%, 31.6% and 41.3% for patients on 1000, 2000 or 3000 mg levetiracetam respectively and of 12.6% for patients on placebo.
In una analisi globale la percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione della frequenza delle crisi parziali per settimana, nel periodo di trattamento a dose stabile (12/ 14 settimane), uguale o superiore al 50% rispetto al basale, è stata di 27,7%, 31,6% e 41,3% dei pazienti trattati rispettivamente con 1000, 2000 o 3000 mg di levetiracetam e di 12,6% per i pazienti trattati con placebo.
20 In pediatric patients (4 to 16 years of age), levetiracetam efficacy was established in a double-blind, placebo-controlled study, which included 198 patients and had a treatment duration of 14 weeks.
L' efficacia di levetiracetam nei pazienti pediatrici (dai 4 ai 16 anni di età) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 198 pazienti ed ha avuto una durata di trattamento di 14 settimane.
44.6% of the levetiracetam treated patients and 19.6% of the patients on placebo had a 50% or greater reduction from baseline in the partial onset seizure frequency per week.
Il 44,6% dei pazienti trattati con levetiracetam e il 19,6% dei pazienti trattati con placebo ha avuto, rispetto al basale, una riduzione della frequenza delle crisi parziali per settimana uguale o superiore al 50%.
The patients were randomized to carbamazepine CR 400 – 1200 mg/ day or levetiracetam 1000 – 3000 mg/ day, the duration of the treatment was up to 121 weeks depending on the response.
I pazienti sono stati randomizzati a carbamazepina CR 400 – 1200 mg/ die o levetiracetam 1000 – 3000 mg/ die e il trattamento ha avuto una durata fino a 121 settimane in base alla risposta.
Six-month seizure freedom was achieved in 73.0% of levetiracetam-treated patients and 72.8% of carbamazepine-CR treated patients; the adjusted absolute difference between treatments was 0.2% (95% CI: -7.8 8.2).
7,8 - 8,2).
Levetiracetam efficacy was established in a 24-week double-blind, placebo-controlled study, which included adults, adolescents and a limited number of children suffering from idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic-clonic (PGTC) seizures in different syndromes (juvenile myoclonic epilepsy, juvenile absence epilepsy, childhood absence epilepsy, or epilepsy with Grand Mal seizures on awakening).
In questo studio la dose di levetiracetam è
In this study, levetiracetam dose was 3000 mg/ day for adults and adolescents or 60 mg/ kg/ day for children, given in 2 divided doses.
21 stata di 3000 mg/ die per adulti ed adolescenti oppure di 60 mg/ kg/ die per i bambini, somministrata in due dosi separate.
21 Levetiracetam is a highly soluble and permeable compound.
Levetiracetam è un composto altamente solubile e permeabile.
There is no modification of the clearance after repeated administration.
Non c'è modificazione della clearance dopo somministrazioni ripetute.
Therefore there is no need for plasma level monitoring of levetiracetam.
Perciò non c'è bisogno di monitorare i livelli plasmatici di levetiracetam.
No enantiomeric interconversion was evidenced in vivo for either levetiracetam or its primary metabolite.
22 In vivo non sono state evidenziate interconversioni enantiomeriche né per levetiracetam né per il suo metabolita primario.
In vitro, levetiracetam and its primary metabolite have been shown not to inhibit the major human liver cytochrome P450 isoforms (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 1A2), glucuronyl transferase (UGT1A1 and UGT1A6) and epoxide hydroxylase activities.
In vitro, levetiracetam ed il suo metabolita primario hanno mostrato di non inibire le attività delle principali isoforme del citocromo P450 epatico umano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 1A2), della glucuronil transferasi (UGT1A1 e UGT1A6) e dell’ epossido idrossilasi.
In addition, levetiracetam does not affect the in vitro glucuronidation of valproic acid.
Inoltre, levetiracetam non influenza la glucuronidazione in vitro dell' acido valproico.
The in vitro data and in vivo interaction data on oral contraceptives, digoxin and warfarin indicate that no significant enzyme
I dati in vitro ed i dati in vivo relativi alla interazione con contraccettivi orali, digossina e warfarin, indicano che non è attesa alcuna significativa induzione enzimatica in vivo.
The plasma half-life in adults was 7±1 hours and did not vary either with dose, route of administration or repeated administration.
L’ emivita plasmatica negli adulti è di 7±1 ore e non si modifica in relazione alla dose, alla via di somministrazione o alla somministrazione ripetuta.
The apparent body clearance of both levetiracetam and of its primary metabolite is correlated to the creatinine clearance.
23 La clearance corporea apparente sia di levetiracetam che del suo metabolita primario è correlata con la clearance della creatinina.
23 In subjects with mild and moderate hepatic impairment, there was no relevant modification of the clearance of levetiracetam.
In soggetti con insufficienza epatica lieve e moderata non è stata rilevata una significativa modificazione della clearance del levetiracetam.
Film-coating Opadry 85F32004:
Rivestimento Opadry 85F32004:
Polyvinyl alcohol-part. hydrolyzed Titanium dioxide (E171) Macrogol 3350 Talc Iron oxide yellow (E172)
Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato Titanio diossido (E 171) Macrogol 3350 Talco Ossido di ferro giallo (E 172)
6.3 Shelf life
24 6.3 Periodo di validità
24 Keppra 500 mg film-coated tablets are packaged in aluminium/ PVC blisters placed into cardboard boxes containing 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 and 200 film-coated tablets.
Le compresse rivestite con film di Keppra 500 mg sono confezionate in blisters di alluminio/ PVC inseriti in scatole di cartone contenenti 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 compresse rivestite con film.
Keppra 750 mg film-coated tablets.
Keppra 750 mg compresse rivestite con film.
Each film-coated tablet contains 750 mg levetiracetam Excipient: colouring agent E110.
Ogni compressa rivestita con film contiene 750 mg di levetiracetam Eccipienti: colorante E110.
Orange, oblong, scored and debossed with the code “ ucb” and “ 750” on one side.
Arancione, di forma ovale, incisa e con la scritta “ ucb” e “ 750” impressa su un lato.
The film-coated tablets must be taken orally, swallowed with a sufficient quantity of liquid and may be taken with or without food.
Le compresse rivestite con film devono essere somministrate per via orale, inghiottite con una sufficiente quantità d’ acqua e possono essere assunte con o senza cibo.
26 Elderly (65 years and older)
Anziani (dai 65 anni in poi)