qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
During post marketing surveillance, the following adverse reactions have been reported in patients treated with pemetrexed:
Nel corso della sorveglianza dopo la commercializzazione, nei pazienti trattati con pemetrexed sono state riportate le seguenti reazioni avverse:
Cases of acute renal failure have been reported with pemetrexed alone or in association with other chemotherapeutic agents (see section 4.4).
Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta con pemetrexed da solo o in associazione ad altri agenti chemioterapici (vedere paragrafo 4.4).
Cases of radiation pneumonitis have been reported in patients treated with radiation either prior, during or subsequent to their pemetrexed therapy (see section 4.4).
Casi di polmonite attinica sono stati riscontrati in pazienti sottoposti a trattamento radiante prima, durante o dopo l' infusione di pemetrexed (vedere paragrafo 4.4).
Cases of radiation recall have been reported in patients who have received radiotherapy previously (see section 4.4) Cases of peripheral ischemia leading sometimes to extremity necrosis have been reported.
Casi di "fenomeno di recall da radiazioni" sono stati riportati in pazienti che sono stati trattati con radioterapia nelle settimane o negli anni precedenti (vedere paragrafo 4.4).
Reported symptoms of overdose include neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensory polyneuropathy and rash.
I sintomi di sovradosaggio riportati comprendono neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite, polineuropatia sensitiva e reazione cutanea.
Anticipated complications of overdose include bone marrow suppression as manifested by neutropenia, thrombocytopenia and anaemia.
Le complicazioni attese del sovradosaggio includono soppressione della funzione del midollo osseo come evidenziato dalla neutropenia, trombocitopenia e anemia.
In addition, infection with or without fever, diarrhoea, and/ or mucositis may be seen.
Inoltre, possono essere osservate infezione con o senza febbre, diarrea e/ o mucosite.
In the event of suspected overdose, patients should be monitored with blood counts and should receive supportive therapy as necessary.
Nel caso di sospetto sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a controlli con conte ematiche e devono ricevere una terapia di supporto come richiesto.
The use of calcium folinate / folinic acid in the management of pemetrexed overdose should be considered.
Nel trattamento del sovradosaggio da pemetrexed deve essere preso in considerazione l’ uso di folinato di calcio/ acido folinico.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
12 Categoria farmacoterapeutica:
Folic acid analogues, ATC code:
Analoghi dell’ acido folico, codice ATC:
ALIMTA (pemetrexed) is a multi-targeted anti-cancer antifolate agent that exerts its action by disrupting crucial folate-dependent metabolic processes essential for cell replication.
ALIMTA (pemetrexed) è un agente antifolato antitumorale multi-target che esplica la sua azione interferendo sui processi metabolici fondamentali folato-dipendenti essenziali per la replicazione cellulare.
In vitro studies have shown that pemetrexed behaves as a multitargeted antifolate by inhibiting thymidylate synthase (TS), dihydrofolate reductase (DHFR), and glycinamide ribonucleotide formyltransferase (GARFT), which are key folate-dependent enzymes for the de novo biosynthesis of thymidine and purine nucleotides.
Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed agisce come agente antifolato multi-target inibendo la timidilato sintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinamide-ribonucleotide-formil transferasi (GARFT) che sono enzimi chiave folato-dipendenti per la biosintesi de novo dei nucleotidi timidina e purina.
Pemetrexed is transported into cells by both the reduced folate carrier and membrane folate binding protein transport systems.
Il pemetrexed è trasportato all’ interno delle cellule sia per mezzo del carrier del folato ridotto che dai sistemi di trasporto delle proteine di membrana leganti il folato.
Once in the cell, pemetrexed is rapidly and efficiently converted to polyglutamate forms by the enzyme folylpolyglutamate synthetase.
Una volta all’ interno della cellula, il pemetrexed è rapidamente ed efficacemente convertito alle forme poliglutammate tramite l’ enzima foli-poliglutammato sintetasi.
The polyglutamate forms are retained in cells and are even more potent inhibitors of TS and GARFT.
Le forme poliglutammate sono trattenute nelle cellule e sono inibitori ancora più potenti della TS e della GARFT.
Polyglutamation is a time- and concentration-dependent process that occurs in tumour cells and, to a lesser extent, in normal tissues.
La poliglutammazione è un processo tempo e concentrazione dipendente che si verifica nelle cellule tumorali e in misura minore nei tessuti normali.
Polyglutamated metabolites have an increased intracellular half-life resulting in prolonged drug action in malignant cells.
I metaboliti poliglutammati hanno un’ emivita intracellulare maggiore che determina un’ azione prolungata del farmaco nelle cellule maligne.
Clinical Efficacy:
Efficacia clinica:
EMPHACIS, a multicentre, randomised, single-blind phase 3 study of ALIMTA plus cisplatin versus cisplatin in chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma, has shown that patients treated with ALIMTA and cisplatin had a clinically meaningful 2.8-month median survival advantage over patients receiving cisplatin alone.
EMPHACIS, uno studio di fase 3 in cieco, multicentrico, randomizzato di ALIMTA più cisplatino verso cisplatino su pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno, ha dimostrato che i pazienti trattati con ALIMTA e cisplatino hanno avuto un vantaggio clinicamente significativo di 2,8 mesi nella sopravvivenza mediana rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo cisplatino.
During the study, low-dose folic acid and vitamin B12 supplementation was introduced to patients’ therapy to reduce toxicity.
Durante lo studio, basse dosi di acido folico e vitamina B12 sono state aggiunte alla terapia dei pazienti per ridurre la tossicità.
The primary analysis of this study was performed on the population of all patients randomly assigned to a treatment arm who received study drug (randomised and treated).
L’ analisi primaria di questo studio è stata condotta sulla popolazione di tutti i pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata ad un braccio di trattamento che riceveva il farmaco in studio (randomizzati e trattati).
A subgroup analysis was performed on patients who received folic acid and vitamin B12 supplementation during the entire course of study therapy (fully supplemented).
Un’ analisi di sottogruppo è stata effettuata sui pazienti che avevano ricevuto un’ integrazione di acido folico e vitamina B12 durante l’ intero periodo di terapia dello studio (integrati per tutta la durata del trattamento).
The results of these analyses of efficacy are summarised in the table below:
I risultati di queste analisi di efficacia sono riassunti nella seguente tabella:
Efficacy of ALIMTA plus Cisplatin vs.
13 Efficacia di ALIMTA più Cisplatino vs.
Cisplatin in Malignant Pleural Mesothelioma
Cisplatino nel Mesotelioma Pleurico Maligno
Randomized and Treated Patients
Pazienti integrati per tutta
Fully Supplemented Patients
randomizzati e trattati
Efficacy Parameter
la durata del trattamento
ALIMTA/ cisplatin
Parametro di efficacia
Cisplatin ALIMTA/ cisplatin
ALIMTA/ cisplatino
Median Overall Survival (months)
ALIMTA/ cisplatino
(N
Cisplatino
(95% CI) Log Rank p-value*
(95% CI) Log Rank p-value*
(7.8 - 10.7)
(10,0 - 14,4)
(11.4
0,020
- 14.9)
(7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) 0,051
- 11.9)
– 11,9)
Median Time to tumour progression (months)
Tempo della progressione tumorale mediano (mesi)
3.9
5,7
6.1
3,9 6,1
(4.9 - 6.5)
(4,9 - 6,5)
(5.3 - 7.0)
(5,3 - 7,0)
Time to Treatment Failure (months) (95% CI) Log Rank p-value*
(95% CI) Log Rank p-value*
Overall response rate**
Percentuale di risposta globale**
(12.0 - 22.2)
(34,8 - 48,1)
(37.8 - 53.4)
(12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4)
(13.8 - 26.6)
(13,8 – 26,6)
Fisher’ s exact p-value*
Fisher’ s exact p-value* Abbreviazione:
13 ** In the ALIMTA/ cisplatin arm, randomized and treated (N = 225) and fully supplemented (N = 167)
** Nel braccio ALIMTA/ cisplatino, randomizzati e trattati (N = 225) e integrati per tutta la durata del trattamento (N = 167)
A statistically significant improvement of the clinically relevant symptoms (pain and dyspnoea) associated with malignant pleural mesothelioma in the ALIMTA/ cisplatin arm (212 patients) versus the cisplatin arm alone (218 patients) was demonstrated using the Lung Cancer Symptom Scale.
E’ stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi clinicamente specifici (dolore e dispnea) associati al mesotelioma pleurico maligno nel braccio ALIMTA/ cisplatino (212 pazienti) rispetto al braccio solo cisplatino (218 pazienti) utilizzando la Lung Cancer Symptom Scale.
Statistically significant differences in pulmonary function tests were also observed.
Inoltre, sono state osservate differenze statisticamente significative nei test della funzionalità polmonare.
The separation between the treatment arms was achieved by improvement in lung function in the ALIMTA/ cisplatin arm and deterioration of lung function over time in the control arm.
La distinzione tra i bracci di trattamento è stata realizzata valutando il miglioramento della funzionalità polmonare nel braccio ALIMTA/ cisplatino e il peggioramento della funzionalità polmonare nel corso del tempo nel braccio di controllo.
There are limited data in patients with malignant pleural mesothelioma treated with ALIMTA alone.
Esistono dati clinici limitati sui pazienti con mesotelioma pleurico maligno trattati con ALIMTA da solo.
ALIMTA at a dose of 500 mg/ m2 was studied as a single-agent in 64 chemonaive patients with malignant pleural mesothelioma.
ALIMTA alla dose di 500 mg/ m2 è stato studiato come singolo farmaco su 64 pazienti non pretrattati con mesotelioma pleurico maligno.
The overall response rate was 14.1%.
La percentuale di risposta complessiva è stata del 14,1%.
A multicentre, randomised, open label phase 3 study of ALIMTA versus docetaxel in patients with locally advanced or metastatic NSCLC after prior chemotherapy has shown median survival times of 8.3 months for patients treated with ALIMTA (Intent To Treat population n = 283) and 7.9 months for patients treated with docetaxel (ITT n = 288).
Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di ALIMTA verso docetaxel su pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia ha dimostrato tempi di sopravvivenza mediana di 8,3 mesi per pazienti trattati con ALIMTA (Intent To Treat pazienti n = 283) e di 7,9 mesi per pazienti trattati con docetaxel (ITT n = 288).
An analysis of the impact of NSCLC histology on the treatment effect on overall survival was in favour of ALIMTA versus docetaxel for other than predominantly squamous histologies (n=399, 9.3 versus 8.0 months, adjusted HR = 0.78; 95% CI =0 .61-1.00, p =0.047) and was in favour of docetaxel for squamous cell carcinoma histology (n=172, 6.2 versus 7.4 months, adjusted HR = 1.56; 95% CI =1.08-2.26, p =0.018).
Un’ analisi dell’ impatto dell’ istologia del carcinoma polmonare non a piccole cellule sull’ effetto del trattamento sulla sopravvivenza globale è risultata a favore di ALIMTA rispetto a docetaxel per gli istotipi a predominanza non squamosa (n = 399, 9,3 verso 8,0 mesi, HR corretto = 0.78; 95% CI = 0.61 - 1.00, p = 0.047) ed è risultata a favore di docetaxel per gli istotipi squamosi (n = 172, 6,2 verso 7,4 mesi, HR corretto = 1.56; 95% CI = 1.08 - 2.26, p = 0.018).
There were no clinically relevant differences observed for the safety profile of ALIMTA within the histology subgroups.
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza di ALIMTA, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i sottogruppi istologici.
Limited clinical data from a separate randomized, Phase 3, controlled trial, suggest that efficacy data (overall survival, progression free survival) for pemetrexed are similar between patients previously pre treated with docetaxel (n=41) and patients who did not receive previous docetaxel treatment (n=540).
Dati clinici limitati ottenuti da un singolo studio controllato, randomizzato, di fase 3, suggeriscono che i dati di efficacia (sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione) di pemetrexed sono simili tra i pazienti precedentemente pretrattati con docetaxel (n = 41) ed i pazienti che non sono stati precedentemente trattati con docetaxel (n = 540).
Efficacy of ALIMTA vs docetaxel in NSCLC - ITT Population
14 Efficacia di ALIMTA vs docetaxel in NSCLC - ITT Population
Survival Time (months) Median (m) 95% CI for median HR
Sopravvivenza (mesi) Mediana (m) 95% CI per mediana HR
95% CI for HR Non-inferiority p-value (HR)
(0,82 - 1,20) 95% CI per HR 0,226 p-value (HR) di non-inferiorità Sopravvivenza libera da progressione (mesi)
(.82 - 1.20) .226
(n
(n = 283) 2.9
= 283)
= 288) 2.1
0,97 (0,82 – 1,16) (n = 288)
Response (n: qualified for response)
Tempo al fallimento del trattamento (TTTF – mesi)
Response rate (%) (95% CI) Stable disease (%)
Mediana HR (95% CI)
9.1 (5.9 - 13.2) 45.8
2,3
8.8 (5.7 - 12.8) 46.4
0,84 (0,71 - 0,997)
Abbreviations:
2,1
CI = confidence interval; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = total population size.
CI = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; ITT = intent to treat; n = grandezza della popolazione totale.
14 A multicentre, randomised, open-label, Phase 3 study of ALIMTA plus cisplatin versus gemcitabine plus cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic (Stage IIIb or IV) non-small cell lung cancer (NSCLC) showed that ALIMTA plus cisplatin (Intent-To-Treat [ITT] population n = 862) met its primary endpoint and showed similar clinical efficacy as gemcitabine plus cisplatin (ITT n = 863) in overall survival (adjusted hazard ratio 0.94; 95% CI 0.84-1.05).
Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di ALIMTA più cisplatino verso gemcitabina più cisplatino su pazienti non pretrattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (stadio IIIb o IV) ha mostrato che ALIMTA più cisplatino (popolazione Intent-To-Treat [ITT] n = 862) ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un’ efficacia clinica simile a quella di gemcitabina più cisplatino (ITT n = 863) nella sopravvivenza globale (hazard ratio corretto 0.94; 95% CI 0.84 - 1.05).
All patients included in this study had an ECOG performance status 0 or 1.
Tutti i pazienti inclusi in questo studio avevano un performance status 0 o 1 secondo la scala ECOG.
The primary efficacy analysis was based on the ITT population.
L’ analisi primaria di efficacia si basava sulla popolazione ITT.
Sensitivity analyses of main efficacy endpoints were also assessed on the Protocol Qualified (PQ) population.
Anche le analisi di sensibilità dei principali obiettivi di efficacia sono state valutate sulla popolazione Protocol Qualified (PQ).
The efficacy analyses using PQ population are consistent with the analyses for the ITT population and support the non-inferiority of AC versus GC.
Le analisi di efficacia che utilizzano la popolazione PQ sono consistenti con le analisi sulla popolazione ITT e supportano la non inferiorità di AC verso GC.
Progression free survival (PFS) and overall response rate were similar between treatment arms: median PFS was 4.8 months for ALIMTA plus cisplatin versus 5.1 months for gemcitabine plus cisplatin (adjusted hazard ratio 1.04; 95% CI 0.94-1.15), and overall response rate was 30.6% (95% CI 27.3- 33.9) for ALIMTA plus cisplatin versus 28.2% (95% CI 25.0-31.4) for gemcitabine plus cisplatin.
La sopravvivenza libera da progressione (PFS) ed il tasso di risposte obiettive sono risultate simili tra i due bracci di trattamento: la PFS mediana era di 4,8 mesi per ALIMTA più cisplatino rispetto ai 5,1 mesi per gemcitabina più cisplatino (hazard ratio corretto 1.04; 95% CI 0.94 - 1.15), ed il tasso di risposte obiettive era del 30,6% (95% CI 27.3 - 33.9) per ALIMTA più cisplatino rispetto a 28,2% (95% CI 25.0 - 31.4) per gemcitabina più cisplatino.
PFS data were partially confirmed by an independent review (400/ 1725 patients were randomly selected for review).
I dati di PFS sono stati parzialmente confermati da una revisione indipendente (400/ 1.725 pazienti sono stati selezionati in maniera casuale per la revisione).
The analysis of the impact of NSCLC histology on overall survival demonstrated clinically relevant differences in survival according to histology, see table below.
Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule l’ analisi dell’ impatto dell’ istologia sulla sopravvivenza complessiva ha dimostrato differenze clinicamente significative a seconda del tipo istologico, vedere la tabella qui di seguito.
Efficacy of ALIMTA + Cisplatin vs.
Efficacia di ALIMTA + Cisplatino vs.
Gemcitabine + Cisplatin in First-Line Non-Small Cell Lung Cancer – ITT Population and Histology Subgroups.
Gemcitabina + Cisplatino come trattamento di Prima Linea del Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule Popolazione ITT e Sottogruppi Istologici
ITT Population
15 Popolazione ITT
Median Overall Survival in Months
Sopravvivenza Globale Media in Mesi
Adjusted
Hazard Ratio
and Histology
e Sottogruppi
Hazard Ratio Superiority (HR) p-value
(HR) Corretto
Subgroups
istologici
ALIMTA + Cisplatin
ALIMTA + Cisplatino
Gemcitabine + Cisplatin
Gemcitabina + Cisplatino
(95% CI) a
(95% CI) 0,94a
ITT Population
Popolazione ITT
10.3 N=862
10,3
10.3 N=863
N = 862
0.94
10,3 N = 863
0.259
0.259
(N = 1725)
(N = 1.725)
(9.8 – 11.2)
(9.8 – 11.2)
(9.6 – 10.9)
(9.6 – 10.9)
(0.84 – 1.05)
(0.84 – 1.05)
0.033
0.033
(10.7 – 13.6)
(10.7 – 13.6)
(10.2
(10.2
– 11.9)
– 11.9)
(0.71– 0.99)
(0.71 – 0.99)
Large Cell
Grandi Cellule
0.027
0.027
– 14.1)
(8.6 – 14.1)
(5.5 – 9.0)
(5.5 – 9.0)
(0.48– 0.96)
(0.48 – 0.96)
Other
Altri
0.586
0.586
– 10.2)
(6.8 – 10.2)
(8.1 – 10.6)
(8.1 – 10.6)
(0.81– 1.45)
(0.81 – 1.45)
Squamous Cell (N=473)
Cellule Squamose (N = 473)
9.4 – 10.2)
9,4 (8.4 – 10.2)
10.8 (9.5 – 12.1)
10,8 (9.5 – 12.1)
1.23 (1.00– 1.51)
1,23 (1.00 – 1.51)
0.050
0.050
CI = confidence interval; ITT = intent-to-treat; N = total population size. a Statistically significant for noninferiority, with the entire confidence interval for HR well below the 1.17645 noninferiority margin (p < 0.001).
CI = intervallo di confidenza; ITT = intent-to-treat; N = dimensione della popolazione globale. a Statisticamente significativo per la non-inferiorità, con l’ intero intervallo di confidenza per l’ HR abbondantemente sotto il margine di non-inferiorità di 1.17645 (p < 0.001).
15 Kaplan Meier Plots of Overall Survival by Histology
Kaplan Meier Plots per la Sopravvivenza Complessiva in base all’ istologia
Large Cell Carcinoma
Carcinoma a grandi cellule
Survival Time (months)
Tempo di sopravvivenza (mesi)
There were no clinically relevant differences observed for the safety profile of ALIMTA plus cisplatin within the histology subgroups.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative relativamente al profilo di sicurezza di ALIMTA più cisplatino all’ interno dei sottogruppi istologici.
Patients treated with ALIMTA and cisplatin required fewer transfusions (16.4% versus 28.9%, p < 0.001), red blood cell transfusions (16.1% versus 27.3%, p < 0.001) and platelet transfusions (1.8% versus 4.5%, p=0.002).
I pazienti trattati con ALIMTA e cisplatino hanno richiesto un minor numero di trasfusioni (16,4% verso 28,9%, p < 0.001), trasfusioni di globuli rossi (16,1% verso 27,3%, p < 0.001) e trasfusioni di piastrine (1,8% verso 4,5%, p = 0.002).
Patients also required lower administration of erythropoietin/ darbopoietin (10.4% versus 18.1%, p < 0.001), G-CSF/ GM-CSF (3.1% versus 6.1%, p=0.004), and iron preparations (4.3% versus 7.0%, p=0.021).
Si sono rese inoltre necessarie un minor numero di somministrazioni di eritropoietina/ darbepoietina (10,4% verso 18,1%, p < 0.001), G-CSF/ GM-CSF (3,1% verso 6,1%, p = 0.004), e ferro derivati (4,3% verso 7,0%, p = 0.021).
The pharmacokinetic properties of pemetrexed following single-agent administration have been evaluated in 426 cancer patients with a variety of solid tumours at doses ranging from 0.2 to 838 mg/ m2 infused over a 10-minute period.
Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed come singolo farmaco sono state valutate in 426 pazienti oncologici, con una diversità di tumori solidi, a dosi tra 0,2 e 838 mg/ m2 somministrate per infusione in un periodo di 10 minuti.
Pemetrexed has a steady-state volume of distribution of 9 l/ m2.
Il pemetrexed ha un volume di distribuzione allo steady-state di 9 l/ m2.
In vitro studies indicate that pemetrexed is approximately 81% bound to plasma proteins.
Studi in vitro indicano che il pemetrexed si lega alle proteine plasmatiche per circa l’ 81%.
Binding was not notably affected by varying degrees of renal impairment.
Il legame non è particolarmente modificato da variabili gradi di insufficienza renale.
Pemetrexed is primarily eliminated in the urine, with 70% to 90% of the administered dose being recovered unchanged in urine within the first 24 hours following administration.
Il pemetrexed viene principalmente eliminato nelle urine, con il 70% - 90% della dose somministrata che è ritrovata immodificata nelle urine nelle prime 24 ore dopo la somministrazione.
Pemetrexed total systemic clearance is 91.8 ml/ min and the elimination half-life from plasma is 3.5 hours in patients with normal renal function (creatinine clearance of 90 ml/ min).
La clearance totale sistemica del pemetrexed è di 91,8 ml/ min e l’ emivita di eliminazione plasmatica è 3,5 ore in pazienti con normale funzionalità renale (clearance
Between patient variability in clearance is moderate at 19.3%.
La variabilità della clearance tra i pazienti è modesta essendo pari al 19,3%.
Pemetrexed total systemic exposure (AUC) and maximum plasma concentration increase proportionally with dose.
L’ esposizione totale sistemica (AUC) e la massima concentrazione plasmatica del pemetrexed aumentano in modo proporzionale alla dose.
The pharmacokinetics of pemetrexed are consistent over multiple treatment cycles.
La farmacocinetica di pemetrexed è costante durante i cicli di trattamento multipli.
The pharmacokinetic properties of pemetrexed are not influenced by concurrently administered cisplatin.
Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed non sono influenzate dalla somministrazione contemporanea di cisplatino.
Oral folic acid and intramuscular vitamin B12 supplementation do not affect the pharmacokinetics of pemetrexed.
L’ integrazione di acido folico per via orale e vitamina B12 per via intramuscolare non influenza la farmacocinetica del pemetrexed.
Administration of pemetrexed to pregnant mice resulted in decreased foetal viability, decreased foetal weight, incomplete ossification of some skeletal structures and cleft palate.
La somministrazione di pemetrexed a topi in gravidanza ha determinato una riduzione dell’ attività fetale, una riduzione del peso del feto, un’ incompleta ossificazione di alcune strutture scheletriche e la fissurazione del palato.
Administration of pemetrexed to male mice resulted in reproductive toxicity characterised by reduced fertility rates and testicular atrophy.
La somministrazione di pemetrexed a topi maschi ha determinato un danno sulla capacità riproduttiva caratterizzato da una riduzione del grado di fertilità e atrofia testicolare.
In a study conducted in beagle dog by intravenous bolus injection for 9 months, testicular findings (degeneration/ necrosis of the seminiferous epithelium) have been observed.
Uno studio condotto sul cane beagle, somministrando per 9 mesi boli endovenosi di pemetrexed, ha evidenziato alterazioni testicolari (degenerazione/ necrosi dell’ epitelio seminifero).
This suggests that pemetrexed may impair male fertility.
Ciò suggerisce che il pemetrexed possa alterare la fertilità maschile.
Female fertility was not investigated.
L’ effetto sulla fertilità femminile non è stato studiato.
16 Pemetrexed was not mutagenic in either the in vitro chromosome aberration test in Chinese hamster ovary cells, or the Ames test.
Il pemetrexed non è risultato mutagenico né nel test di aberrazione cromosomica su cellule di ovaio di criceto cinese né nel test di Ames.
Pemetrexed has been shown to be clastogenic in the in vivo micronucleus test in the mouse.
Il pemetrexed ha dimostrato di essere clastogenico nel test in vivo sul micronucleo nel topo.
Studies to assess the carcinogenic potential of pemetrexed have not been conducted.
Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale carcinogenico di pemetrexed.
Mannitol Hydrochloric acid Sodium hydroxide
Sodio idrossido.
Pemetrexed is physically incompatible with diluents containing calcium, including lactated Ringer’ s Injection and Ringer’ s Injection.
Pemetrexed è incompatibile fisicamente con i solventi che contengono calcio, compresi Ringer lattato per preparazioni iniettabili e Ringer per preparazioni iniettabili.
In the absence of compatibility studies this medicinal product must not be mixed with other medicinal products.
In assenza di studi di compatibilità questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.
Reconstituted and Infusion Solutions:
Soluzioni ricostituite e per infusione:
When prepared as directed, reconstituted and infusion solutions of ALIMTA contain no antimicrobial preservatives.
Se preparate come indicato, le soluzioni di ALIMTA ricostituite e per infusione non contengono conservanti antimicrobici.
Chemical and physical in-use stability of reconstituted and infusion solutions of pemetrexed were demonstrated for 24 hours at refrigerated temperature or 25°C.
La stabilità chimica e fisica durante l’ uso delle soluzioni di pemetrexed ricostituite e per infusione è stata dimostrata per 24 ore a temperatura refrigerata o a 25°C.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8°C, unless reconstitution / dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni prima dell’ uso sono di responsabilità dell’ utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione/ diluizione abbiano avuto luogo in condizioni di sterilità controllate e validate.
Unopened vial:
17 Flaconcino chiuso:
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
Powder in Type I glass vial.
Polvere in flaconcino di vetro di Tipo I.
Rubber stopper.
Tappo di gomma.
Pack of 1 vial.
Confezione da 1 flaconcino.
17 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Use aseptic technique during the reconstitution and further dilution of pemetrexed for intravenous infusion administration.
Durante la ricostituzione e l’ ulteriore diluizione del pemetrexed per la somministrazione dell’ infusione endovenosa usare le tecniche di asepsi.
Calculate the dose and the number of ALIMTA vials needed.
Calcolare la dose e il numero di flaconcini di ALIMTA necessari.
Each vial contains an excess of pemetrexed to facilitate delivery of label amount.
Ogni flaconcino contiene un eccesso di pemetrexed per facilitare l’ erogazione della quantità indicata in etichetta.
Reconstitute 100-mg vials with 4.2 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection, without preservative, resulting in a solution containing 25 mg/ ml pemetrexed.
Ricostituire i flaconcini da 100 mg con 4,2 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ ml (0,9%) per preparazioni iniettabili, senza conservanti, per ottenere una soluzione contenente 25 mg/ ml di pemetrexed.
Gently swirl each vial until the powder is completely dissolved.
Scuotere con delicatezza ogni flaconcino finché la polvere non è completamente solubilizzata.
The resulting solution is clear and ranges in colour from colourless to yellow or green-yellow without adversely affecting product quality.
La soluzione così ottenuta è chiara ed è variabile da incolore a giallo o giallo- verde senza influenzare negativamente la qualità del prodotto.
The pH of the reconstituted solution is between 6.6 and 7.8.
Il pH della soluzione ricostituita è tra 6,6 e 7,8.
Further dilution is required.
E’ necessaria un’ ulteriore diluizione.
The appropriate volume of reconstituted pemetrexed solution should be further diluted to 100 ml with sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection, without preservative, and administered as an intravenous infusion over 10 minutes.
L’ appropriato volume di soluzione ricostituita di pemetrexed deve essere ulteriormente diluito a 100 ml con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ ml (0,9%) per preparazioni iniettabili, senza conservanti e somministrato per infusione endovenosa in 10 minuti.
Pemetrexed infusion solutions prepared as directed above are compatible with polyvinyl chloride and polyolefin lined administration sets and infusion bags.
Le soluzioni d’ infusione di pemetrexed preparate come sopra indicato sono compatibili con sacche per infusione e set per la somministrazione rivestiti in polivinilcloruro e poliolefine.
Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration.
Prima della somministrazione, i prodotti medicinali per uso parenterale devono essere controllati visivamente per la presenza di particelle e variazioni di colore.
If particulate matter is observed, do not administer.
Non eseguire la somministrazione se viene osservata presenza di particelle.
Pemetrexed solutions are for single use only.
Le soluzioni di pemetrexed sono esclusivamente monouso.
Preparation and administration precautions:
Precauzioni per la preparazione e la somministrazione:
As with other potentially toxic anticancer agents, care should be exercised in the handling and preparation of pemetrexed infusion solutions.
Come con altri agenti antitumorali potenzialmente tossici, deve essere usata cautela nel maneggiare e preparare le soluzioni per l’ infusione di pemetrexed.
The use of gloves is recommended.
E’ raccomandato l’ uso dei guanti.
If a pemetrexed solution contacts the skin, wash the skin immediately and thoroughly with soap and water.
Se una soluzione di pemetrexed entra in contatto con la cute, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone.
If pemetrexed solutions contact the mucous membranes, flush thoroughly with water.
Se soluzioni di pemetrexed entrano in contatto con mucose, lavare accuratamente con acqua.
Pemetrexed is not a vesicant.
Il pemetrexed non è vescicante.
There is not a specific antidote for extravasation of pemetrexed.
Non esiste un antidoto specifico per lo stravaso di pemetrexed.
There have been few reported cases of pemetrexed extravasation, which were not assessed as serious by the investigator.
Sono stati riportati alcuni casi di stravaso di pemetrexed che non sono stati considerati gravi dallo sperimentatore.
Extravasation should be managed by local standard practice as with other non-vesicants.
Lo stravaso deve essere gestito secondo le procedure standard come per altri agenti non vescicanti.
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, The Netherlands.
Eli Lilly Nederland B. V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Paesi Bassi.
20 September 2004
20 Settembre 2004
ALIMTA 500 mg powder for concentrate for solution for infusion
ALIMTA 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
Each vial contains 500 mg of pemetrexed (as pemetrexed disodium).
Ogni flaconcino contiene 500 mg di pemetrexed (come pemetrexed disodico).
Each vial must be reconstituted with 20 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection resulting in 25 mg/ ml of solution.
Ogni flaconcino deve essere ricostituito con 20 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ ml (0,9%) per preparazioni iniettabili per ottenere una soluzione 25 mg/ ml.
19 ALIMTA as single agent:
20 ALIMTA in monoterapia:
Table 1 - Dose Modification Table for ALIMTA (as single agent or in combination) AND Cisplatin – Haematologic Toxicities
TABELLA 1 – Tabella di Variazione della Dose per ALIMTA (come singolo farmaco o in combinazione) e Cisplatino – Tossicità Ematologica
If patients develop non-haematologic toxicities ≥ Grade 3 (excluding neurotoxicity), ALIMTA should be withheld until resolution to less than or equal to the patient’ s pre-therapy value.
Se i pazienti sviluppano tossicità non-ematologiche ≥ al grado 3 (neurotossicità esclusa), ALIMTA deve essere sospeso fino a quando non ritorna un valore inferiore o uguale a quello che il paziente 21 aveva prima della terapia.
20 Table 2 - Dose Modification Table for ALIMTA (as single agent or in combination) and Cisplatin– Non-haematologic Toxicities a, b
TABELLA 2 – Tabella di Variazione della Dose per ALIMTA (come singolo farmaco o in combinazione) e Cisplatino – Tossicità Non-ematologica a, b
Dose of ALIMTA 2 (mg/ m)
Dose di ALIMTA (mg/ m2)
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) b Excluding neurotoxicity
National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998) b Neurotossicità esclusa
However patients with hepatic impairment such as bilirubin > 1.5 times the upper limit of normal and/ or transaminase > 3.0 times the upper limit of normal (hepatic metastases absent) or > 5.0 times the upper limit of normal (hepatic metastases present) have not been specifically studied.
Tuttavia non sono stati specificatamente studiati pazienti con insufficienza epatica, come quelli con bilirubina ≥ 1,5 volte il limite superiore del valore normale e/ o con transaminasi ≥ 3,0 volte il limite superiore del valore normale (in assenza di metastasi epatica) o ≥ 5,0 volte il limite superiore del valore normale (in presenza di metastasi epatica).
4.3 Contraindications
22 4.3 Controindicazioni
Breast-feeding must be discontinued during pemetrexed therapy (see section 4.6).
L’ allattamento deve essere interrotto durante la terapia con pemetrexed (vedere paragrafo 4.6).
21 Concomitant yellow fever vaccine (see section 4.5).
Uso contemporaneo del vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).
Therefore, all patients treated with pemetrexed must be instructed to take folic acid and vitamin B12 as a prophylactic measure to reduce treatment-related toxicity (see section 4.2).
Pertanto a tutti i pazienti trattati con pemetrexed devono essere date istruzioni per prendere acido folico e vitamina B12 come misura profilattica per ridurre la tossicità correlata al trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Serious cardiovascular events, including myocardial infarction and cerebrovascular events have been uncommonly reported during clinical studies with pemetrexed, usually when given in combination with another cytotoxic agent.
Gravi eventi cardiovascolari, compreso infarto del miocardio, ed eventi cerebrovascolari sono stati riportati non frequentemente nel corso degli studi clinici con pemetrexed, di solito se somministrato in
Pemetrexed can have genetically damaging effects.
Il pemetrexed può avere effetti dannosi a livello genetico.
Contraceptive measures or abstinence are
Si raccomandano misure contraccettive o l’ astinenza.
Interactions common to all cytotoxics:
Interazioni comuni a tutti i citotossici:
Due to the increased thrombotic risk in patients with cancer, the use of anticoagulation treatment is frequent.
24 A causa dell’ aumentato rischio di trombosi nei pazienti con tumore, è frequente l’ uso di una terapia anticoagulante.
Live attenuated vaccines (except yellow fever, for which concomitant use is contraindicated): risk of systemic, possibly fatal, disease.
Vaccini vivi attenuati (eccetto il vaccino per la febbre gialla, per il quale l’ uso contemporaneo è controindicato): rischio di malattia sistemica, eventualmente con esito fatale.
The risk is increased in subjects who are already immunosuppressed by their underlying disease.
Il rischio è maggiore nei pazienti che sono già immunodepressi a causa della malattia sottostante.
24 System Organ
25 Classificazione sistemica
Class
Tutti i
Grade All
Grado di Tutti i
Grades
Grado di
Grades 3-4 Grades
Gradi di Tossicità Tossicità 3-4 (%) (%)
Neutrophils/ Granulocytes decreased
Riduzione dei neutrofili/ granulo citi
53.0 14.9
53,0 14,9
26.2 4.2
26,2 4,2
42.3
47,6 10,1
0.6
9,8 0,6
0.0***
6,1 0,0***
Creatinine clearance decreased**
Aumento della creatinina Riduzione della clearance della creatinina**
0.6
10,7 0,6 16,1 0,6
17.8
9,8 1,2 17,8 1,8
16.1
Eruzione cutanea
0.0
4,9 0,0
0.0***
11,3*** 0,0
0.0***
5,5*** 0,0
25 Very common ≥ 10%; Common is normally defined as ≥ 1% and < 10%.
Molto comune - ≥ 10%; Comune è normalmente definito come - ≥ 1% e < 10%.
Clinically relevant CTC toxicities that were reported in ≥ 1% and < 5% (common) of the patients that were randomly assigned to receive cisplatin and pemetrexed include: renal failure, infection, pyrexia, febrile neutropenia, increased AST, ALT, and GGT, urticaria and chest pain.
26 Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale - ≥ 1% e < 5% (comune) dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprendono: insufficienza renale, infezione, piressia, neutropenia febbrile, aumento dei valori di AST, ALT e GGT, orticaria e dolore toracico.
All Grades Grade 3 – Toxicity 4 Toxicity (%) (%)
Gradi di Tossicità Tossicità 3– 4 (%) (%)
45.3 40.2
45,3 40,2
Disorders
o
26 Clinically relevant CTC toxicities that were reported in ≥ 1% and < 5% (common) of the patients that were randomly assigned to pemetrexed include: infection without neutropenia, febrile neutropenia, allergic reaction/ hypersensitivity, increased creatinine, motor neuropathy, sensory neuropathy, erythema multiforme, and abdominal pain.
27 Le tossicità CTC clinicamente rilevanti riportate in una percentuale - ≥ 1% e < 5% (comune) dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere pemetrexed, comprendono: infezione senza neutropenia, neutropenia febbrile, reazione allergica/ ipersensibilità, aumento della creatininemia, neuropatia motoria, neuropatia sensitiva, eritema multiforme e dolore addominale.
27 System Organ Class
28 Classificazione sistemica organica
Diarrhea without colostomy
Diarrea senza colostomia
AST increase, ALT increase, infection, febrile neutropenia, renal failure, pyrexia, dehydration, conjunctivitis, and creatinine clearance decrease.
29 Una tossicità clinicamente rilevante, riportata in una percentuale ≥ 1% e ≤ 5% (comune) dei pazienti che sono stati assegnati in maniera randomizzata a ricevere cisplatino e pemetrexed, comprende: aumento di AST, aumento di ALT, infezione, neutropenia febbrile, insufficienza renale, piressia, disidratazione, congiuntivite, e diminuzione della clearance della creatinina.
Cases of radiation pneumonitis have been reported in patients treated with radiation either prior, during or subsequent to their pemetrexed therapy (see section 4.4) Cases of radiation recall have been reported in patients who have received radiotherapy previously (see section 4.4).
Casi di "fenomeno di recall da radiazioni" sono stati riportati in pazienti che sono stati trattati con radioterapia nelle settimane o negli anni precedenti (vedere paragrafo 4.4).
Cases of peripheral ischemia leading sometimes to extremity necrosis have been reported.
Sono stati riportati casi di ischemia periferica che talvolta conduce a necrosi delle estremità.
Efficacy of ALIMTA plus Cisplatin vs.
31 Efficacia di ALIMTA più Cisplatino vs.
(10.0 - 14.4) 0.020
(10,0 - 14,4) 0,020
(7.8 - 10.7) (11.4 - 14.9) 0.051
(7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) 0,051
3.9 6.1
3,9 6,1
(4.9 – 6.5) 0.001
(4,9 - 6,5) 0,001
(2.8 - 4.4) (5.3 - 7.0) 0.008
(2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) 0,008
2.7 4.7 (2.1 - 2.9) (4.3 - 5.6) 0.001
(2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) 0,001
16.7% 45.5%
16,7% 45,5%
(12.0 - 22.2) (37.8 - 53.4)
(12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4)
Fisher’ s exact p-value* Abbreviation:
Fisher’ s exact p-value* Abbreviazione:
CI = confidence interval * p-value refers to comparison between arms.
CI = intervallo di confidenza * p-value riferito al confronto tra i due bracci.
** In the ALIMTA/ cisplatin arm, randomized and treated (N = 225) and fully supplemented (N = 167)
** Nel braccio ALIMTA/ cisplatino, randomizzati e trattati (N = 225) e integrati per tutta la durata del trattamento (N = 167)
Efficacy of ALIMTA vs docetaxel in NSCLC - ITT Population
32 Efficacia di ALIMTA vs docetaxel in NSCLC - ITT Population
= 283) 2.9
= 283)
HR (95% CI)
Mediana HR (95% CI)
0.84 (.71 - .997)
2,3
Response (n: qualified for response)
0,84 (0,71 - 0,997)
(n = 274)
2,1
Response rate (%) (95% CI) Stable disease (%)
(n = 274) (n = 264) Risposta (n: valutabili per risposta) 8,8 (5,7 - 12,8) 9,1 (5,9 - 13,2) Percentuale di risposta (%) (95% CI) 46,4 45,8 Stabilità di malattia (%) Abbreviazioni:
31 A multicentre, randomised, open-label, Phase 3 study of ALIMTA plus cisplatin versus gemcitabine plus cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic (Stage IIIb or IV) non-small cell lung cancer (NSCLC) showed that ALIMTA plus cisplatin (Intent-To-Treat [ITT] population n = 862) met its primary endpoint and showed similar clinical efficacy as gemcitabine plus cisplatin (ITT n = 863) in overall survival (adjusted hazard ratio 0.94; 95% CI 0.84-1.05).
Uno studio di fase 3 in aperto, multicentrico, randomizzato di ALIMTA più cisplatino verso gemcitabina più cisplatino su pazienti non pretrattati con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (stadio IIIb o IV) ha mostrato che ALIMTA più cisplatino (popolazione Intent-To-Treat [ITT] n = 862) ha soddisfatto il suo obiettivo primario ed ha mostrato un’ efficacia clinica simile a quella di gemcitabina più cisplatino (ITT n = 863) nella sopravvivenza globale (hazard ratio corretto 0.94; 95% CI 0.84 - 1.05).
ITT Population
33 Popolazione ITT
32 Kaplan Meier Plots of Overall Survival by Histology
Kaplan Meier Plots per la Sopravvivenza Complessiva in base all’ istologia
Pemetrexed total systemic clearance is 91.8 ml/ min and the elimination half-life from plasma is 3.5 hours in patients with normal renal function (creatinine clearance of 90 ml/ min).
La clearance totale sistemica del pemetrexed è di 91,8 ml/ min e l’ emivita di eliminazione plasmatica è 3,5 ore in pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina di 90 ml/ min).
Between patient variability in clearance is moderate at 19.3%.
La variabilità della clearance tra i pazienti è modesta essendo pari al 34 19,3%.
33 Pemetrexed was not mutagenic in either the in vitro chromosome aberration test in Chinese hamster ovary cells, or the Ames test.
Il pemetrexed non è risultato mutagenico né nel test di aberrazione cromosomica su cellule di ovaio di criceto cinese né nel test di Ames.
Unopened vial:
Flaconcino chiuso:
For storage conditions of the reconstituted medicinal product see section 6.3.
35 Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.
34 6.6 Special precautions for disposal and other handling
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Reconstitute 500-mg vials with 20 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection, without preservative, resulting in a solution containing 25 mg/ ml pemetrexed.
Ricostituire i flaconcini da 500 mg con 20 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ ml (0,9%) per preparazioni iniettabili, senza conservanti, per ottenere una soluzione contenente 25 mg/ ml di pemetrexed.
35 ANNEX II
37 ALLEGATO II
36 A MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
38 A TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
CONDITIONS OF THE MARKETING AUTHORISATION
B CONDIZIONI DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’ IMMISSIONE IN COMMERCIO
Summary of Product Characteristics, 4.2)
Riassunto delle Caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).
Pharmacovigilance system The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 2.0 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema di Farmacovigilanza Il Titolare dell' Autorizzazione all' Immissione in Commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 2.0 riportata nel Modulo 1.8.2. dell' Autorizzazione all’ Immissione in Commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 1.2 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di Gestione del Rischio Il Titolare dell' Autorizzazione all' Immissione in Commercio si impegna ad eseguire gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel Piano di Farmacovigilanza, come concordato nella versione 1.2 del Piano di Gestione del Rischio (RMP, Risk Management Plan) incluso nel Modulo 1.8.2. della domanda di Autorizzazione all’ Immissione in Commercio e in qualsiasi successivo aggiornamento del RMP approvato dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use).
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
In accordo con la linea guida del CHMP sui “ Sistemi di Gestione del Rischio per i medicinali per uso umano”, il RMP aggiornato deve essere presentato contemporaneamente alla presentazione del successivo Rapporto Periodico di Aggiornamento sulla Sicurezza (PSUR, Periodic Safety Update Report).
In addition, an updated RMP should be submitted: • When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimization Activities • Within 60 days of an important (pharmacovigilance or risk minimisation) milestone being reached • At the request of the EMEA.
Inoltre, il RMP aggiornato deve essere presentato: • quando si ricevono nuove informazioni che possono avere un impatto sulle Specifiche di Sicurezza, sul Piano di Farmacovigilanza o sulle attività di minimizzazione del rischio in vigore • entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio) • su richiesta dell' EMEA
37 ANNEX III
39 ALLEGATO III
38 LABELLING
40 ETICHETTATURA
39 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
41 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO
OUTER CARTON
ASTUCCIO ESTERNO
ALIMTA 100 mg powder for concentrate for solution for infusion pemetrexed
ALIMTA 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione pemetrexed
After reconstitution with 4.2 ml of sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection, each vial contains 25 mg/ ml of pemetrexed.
Dopo ricostituzione con 4,2 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ ml (0,9%) per preparazioni iniettabili, ogni flaconcino contiene 25 mg/ ml di pemetrexed.
Further dilution required prior to intravenous infusion (see package leaflet).
Prima dell’ infusione endovenosa è necessaria un’ ulteriore diluizione (vedere il foglio illustrativo).
Mannitol, hydrochloric acid, sodium hydroxide.
Mannitolo, acido cloridrico, idrossido di sodio.
1 vial, powder for concentrate for solution for infusion.
1 flaconcino, polvere per concentrato per soluzione per infusione.
For intravenous use after reconstitution and dilution.
Uso endovenoso dopo ricostituzione e diluizione.
SPECIAL WARNING THAT THE MEDICINAL PRODUCT MUST BE STORED
6 AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI
Discard unused contents appropriately.
Eliminare il medicinale non utilizzato in maniera appropriata.
CLASSIFICATION FOR SUPPLY
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
41 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON SMALL IMMEDIATE PACKAGING UNITS
43 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONFEZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI
ALIMTA 100 mg powder for concentrate for solution for infusion pemetrexed For intravenous use after reconstitution and dilution.
ALIMTA 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione pemetrexed Per uso endovenoso dopo ricostituzione e diluizione.
42 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
44 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO