qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In patients with pulmonary arterial hypertension treated with doses of 125 and 250 mg twice daily, clinically relevant decreases in haemoglobin occurred in 3.0% and 1.3% of the bosentan- and placebo-treated patients, respectively.
Nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare trattati con dosi di 125 e 250 mg due volte al giorno, si è verificata una diminuzione dell’ emoglobina clinicamente rilevante nel 3,0% nel gruppo trattato con il bosentan e nell’ 1,3% in quello in cui era stato somministrato il placebo.
In the two studies in patients with digital ulcers, clinically relevant decreases in haemoglobin (decrease from baseline resulting in haemoglobin values < 10 g/dL) were observed in 4.2% of bosentan-treated patients (N = 167), compared with 3.1% of placebo-treated patients (N = 129).
Nei due studi su pazienti con ulcere digitali, sono stati osservati cali clinicamente rilevanti della emoglobina (cali rispetto all’ inizio del trattamento che hanno portato a valori di emoglobina < 10 g/ dL) nel 4,2% del gruppo di pazienti trattati con bosentan (N=161) rispetto allo 3,1% del gruppo di pazienti in placebo (N=129).
In the post-marketing period cases of anaemia requiring red blood cell transfusion have been reported (see end of section 4.8).
Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche (vedere paragrafo 4.8).
Post-Marketing Experience
Esperienza Post-Marketing
The majority of adverse events reported during the post-marketing period have been similar to those reported in clinical trials.
La maggioranza degli eventi avversi riportata nel periodo post-marketing, è risultata simile a quanto riportato negli studi clinici.
Undesirable effects are ranked under headings of frequency using the following convention;very common (≥ 1/10); common (> 1/100, < 1/10); uncommon (> 1/1,000, ≤ 1/100); rare (> 1/10,000, ≤ 1/1,000); very rare (≤ 1/10,000).
Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/ 10); comune (> 1/ 100, < 1/10); non comune (> 1/ 1.000, ≤ 1/ 100); raro (> 1/ 10.000, ≤ 1/ 1.000); molto raro (≤ 1/ 10.000)
Common: nausea.
Comune: nausea.
Uncommon: vomiting, abdominal pain, diarrhoea.
Non comune: vomito, dolore addominale, diarrea.
Uncommon: aminotransferase elevations associated with hepatitis and/or jaundice.
Non comune: elevazioni delle aminotransferasi associate con epatite e/ o ittero.
Rare: liver cirrhosis, liver failure Skin and subcutaneous tissue disorders:
Raro: cirrosi epatica, insufficienza epatica Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Uncommon: hypersensitivity reactions including dermatitis, pruritus and rash.
Non comune: reazioni di ipersensibilità inclusa la dermatite, prurito ed eruzione cutanea.
Immune system:
Sistema immunitario:
Rare: anaphylaxis and/or angioedema Blood and lymphatic system disorders:
Alterazioni ematiche e del sistema linfatico:
Common: anaemia or haemoglobin decreases, sometimes requiring red blood cell transfusion (see section 4.4) Uncommon: thrombocytopenia
Non comune: trombocitopenia
In the post-marketing period rare cases of unexplained hepatic cirrhosis were reported after prolonged therapy with Tracleer in patients with multiple co-morbidities and drug therapies.
Ci sono stati rari
There have also been rare reports of liver failure.
13 casi di insufficienza epatica.
These cases reinforce the importance of strict adherence to the monthly schedule for monitoring of liver function for the duration of treatment with Tracleer (see section 4.4).
Questi eventi rafforzano l’ importanza della stretta aderenza al programma mensile di monitoraggio della funzione epatica per tutta la durata del trattamento con Tracleer (vedere paragrafo 4.4).
Bosentan has been administered as a single dose of up to 2400 mg to healthy subjects and up to 2000 mg/day for 2 months in patients with a disease other than pulmonary hypertension.
Il bosentan è stato somministrato in dose singola fino a 2400 mg a soggetti sani e fino a 2000 mg al giorno per 2 mesi a pazienti affetti da una patologia diversa dall’ ipertensione arteriosa polmonare.
The most common adverse event was headache of mild to moderate intensity.
L’ evento avverso più comunemente riscontrato è stata la cefalea di intensità lieve-moderata.
Massive overdose may result in pronounced hypotension requiring active cardiovascular support.
Un forte sovradosaggio potrebbe provocare ipotensione pronunciata con necessità di supporto cardiovascolare attivo.
In the post-marketing period there was one reported overdose of 10,000 mg of bosentan taken by an
Durante il periodo post-marketing è stato riportato un caso di sovradosaggio di 10.000 mg di bosentan presi da un paziente maschio adolescente.
He had symptoms of nausea, vomiting, hypotension, dizziness, sweating, blurred vision.
Egli ha avuto sintomi di nausea, vomito, ipotensione, vertigini, sudorazione, visione offuscata.
He recovered completely within 24 hours with blood pressure support.
Il paziente si è completamente ripreso entro le 24 ore con supporto cardiovascolare.
Note: bosentan is not removed through dialysis.
Nota: il bosentan non viene rimosso dal circolo dalla dialisi.
Pharmacotherapeutic group: other antihypertensives, ATC code:
Gruppo farmacoterapeutico: altri anti-ipertensivi, codice ATC:
Bosentan decreases both pulmonary and systemic vascular resistance B
Il bosentan è un duplice antagonista dei recettori dell’ endotelina (ERA) con affinità per i recettori dell’ endotelina sia A che B (ETA e ETB).
resulting in increased cardiac output without increasing heart rate.
Il bosentan abbassa la resistenza vascolare sia polmonare che sistemica con conseguente maggiore gittata cardiaca senza però aumentare la frequenza cardiaca.
The neurohormone endothelin-1 (ET-1) is one of the most potent vasoconstrictors known and can also promote fibrosis, cell proliferation, cardiac hypertrophy, and remodeling and is pro-inflammatory.
Il neurormone endotelina-1 (ET-1) è uno dei più potenti vasocostrittori conosciuti ed in grado inoltre di favorire la fibrosi, la proliferazione cellulare, l’ ipertrofia cardiaca e il rimodellamento oltre a causare infiammazione.
These effects are mediated by endothelin binding to ETA and ETB receptors located in the endothelium B
Questi effetti vengono mediati dall’ endotelina che si lega ai recettori ETA e ETB localizzati nelle cellule della muscolatura liscia vascolare e dell’ endotelio.
ET-1 concentrations in tissues and plasma are increased in several cardiovascular disorders and connective tissue diseases, including pulmonary arterial hypertension, scleroderma, acute and chronic heart failure, myocardial ischaemia, systemic hypertension and atherosclerosis, suggesting a pathogenic role of ET-1 in these diseases.
Le concentrazioni di ET-1 nei tessuti e nel plasma aumentano in presenza di numerosi disturbi cardiovascolari e di patologie dei tessuti connettivi, tra cui ipertensione arteriosa polmonare, sclerodermia, insufficienza cardiaca acuta e cronica, ischemia miocardica, ipertensione e aterosclerosi sistemiche, indicando che la ET-1 svolge un ruolo patogenetico in queste affezioni.
In pulmonary arterial hypertension and heart failure, in the absence of endothelin receptor antagonism, elevated ET-1 concentrations are strongly correlated with the severity and prognosis of these diseases.
Nei casi di ipertensione arteriosa polmonare e di insufficienza cardiaca con assenza di antagonismo dei recettori dell’ endotelina, livelli elevati di ET-1 sono fortemente correlati alla gravità e prognosi di queste affezioni.
Bosentan competes with the binding of ET-1 and other ET peptides to both ETA and ETB receptors, B
Il bosentan è in competizione con ET-1 e altri peptidi ET per il legame con i recettori ETA e ETB con un’ affinità leggermente superiore per i recettori ETA (Ki = 4,1– 43 nM) rispetto ai recettori ETB (Ki = 38– 730 nM).
Bosentan specifically antagonises ET receptors and does not bind to other receptors.
Il bosentan antagonizza in maniera specifica i recettori ET e non si lega ad altri recettori.
Animal models In animal models of pulmonary hypertension, chronic oral administration of bosentan reduced pulmonary vascular resistance and reversed pulmonary vascular and right ventricular hypertrophy.
Modelli animali Nei modelli animali di ipertensione polmonare, la somministrazione orale cronica del bosentan ha ridotto la resistenza vascolare polmonare ed invertito l’ ipertrofia vascolare polmonare e ventricolare destra.
In an animal model of pulmonary fibrosis, bosentan reduced collagen deposition in the lungs.
Nel modello animale di fibrosi polmonare, il bosentan ha ridotto i depositi di collagene nei polmoni.
Efficacy in adult patients with pulmonary arterial hypertension Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 32 (Study AC-052-351) and 213 (Study AC-052-352, BREATHE-1) adult patients with WHO functional class III–IV pulmonary arterial hypertension (primary pulmonary hypertension or pulmonary hypertension secondary mainly to scleroderma).
Efficacia in pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare Due trial multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo sono stati condotti su 32 (studio AC-052-351) e 213 (studio AC-052-352, BREATHE-1) pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (ipertensione polmonare primitiva o ipertensione polmonare secondaria soprattutto a
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in these trials were 125 mg twice daily in AC-052-351 and 125 mg twice daily and 250 mg twice daily in AC-052-352.
Dopo 4 settimane di somministrazione di 62,5 mg di Tracleer due volte al giorno, il dosaggio di mantenimento studiato in questi trial è stato di 125 mg due volte al giorno in AC-052-351 e di 125 mg due volte al giorno e di 250 mg due volte al giorno in AC-052-352.
Tracleer was added to patients' current therapy, which could include a combination of anticoagulants, vasodilators (e.g., calcium channel blockers), diuretics, oxygen, and digoxin, but not epoprostenol.
Tracleer è stato aggiunto alla terapia alla quale era già sottoposto il paziente che poteva comprendere una combinazione di anticoagulanti, vasodilatatori (ad esempio bloccanti del canale del calcio), diuretici, ossigeno e digossina, ma non epoprostenolo.
Control was placebo plus current therapy.
Per quanto riguarda il gruppo di controllo, i pazienti ricevevano placebo oltre a continuare la terapia in corso.
The primary endpoint for each study was change in 6-minute walk distance at 12 weeks for the first study and 16 weeks for the second study.
L’ endpoint primario di ogni studio è stato il cambiamento della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6- minute walk distance test) dopo 12 settimane, per il primo studio, e dopo 16 settimane per il secondo.
In both trials, treatment with Tracleer resulted in significant increases in exercise capacity.
In entrambi i trial, il trattamento con Tracleer ha portato ad un aumento significativo della capacità di esercizio fisico.
The differences between the two groups 125 mg twice daily and
Gli aumenti, corretti per il placebo, della distanza percorsa a piedi rispetto ai valori basali sono risultati rispettivamente di 76 metri (p = 0,02; prova t) e 44 metri (p = 0,0002; test U di Mann-Whitney) all’ endpoint primario di ogni trial.
13 250 mg twice daily were not statistically significant but there was a trend towards improved exercise capacity in the group treated with 250 mg twice daily.
Le differenze tra i due gruppi di 125 mg due volte al giorno e di 250 mg due volte al giorno non sono risultate statisticamente significative ma si è notata una tendenza a favore di una maggiore capacità a fare esercizio fisico nel gruppo trattato con 250 mg due volte al giorno.
The improvement in walk distance was apparent after 4 weeks of treatment, was clearly evident after 8 weeks of treatment and was maintained for up to 28 weeks of double-blind treatment in a subset of the patient population.
Il miglioramento della distanza percorsa è risultato chiaro dopo 4 settimane di trattamento e chiaramente evidente dopo 8 settimane di terapia ed è stato mantenuto fino a 28 settimane di trattamento in doppio cieco in un sottogruppo della popolazione scelta.
In a retrospective responder analysis based on change in walking distance, WHO functional class and dyspnoea of the 95 patients randomised to Tracleer 125 mg twice daily in the placebo-controlled trials, it was found that at week 8, 66 patients had improved, 22 were stable and 7 had deteriorated.
In un’ analisi retrospettiva dei pazienti che hanno risposto al trattamento basata sulla variazione della distanza percorsa, della classe funzionale dell’ OMS e della dispnea nei 95 pazienti randomizzati al gruppo trattato con 125 mg di Tracleer due volte al giorno nei trial controllati con placebo, si è riscontrato che alla settimana 8, 66 pazienti avevano riportato un miglioramento, 22 erano stabili e 7 erano deteriorati.
Of the 22 patients stable at week 8, 6 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
Dei 22 pazienti con condizioni stabili alla settimana 8, 6 sono migliorati alla settimana 12/ 16 e 4 deteriorati rispetto all’ inizio.
Of the 7 patients that deteriorated at week 8, 3 improved at week 12/16 and 4 deteriorated compared with baseline.
Dei 7 pazienti le cui condizioni erano deteriorate alla settimana 8, 3 sono migliorati alla settimana 12/ 16 e 4 deteriorati rispetto all’ inizio dello studio.
Invasive haemodynamic parameters were assessed in the first study only.
I parametri emodinamici sono stati valutati con metodica invasiva solo nel primo studio.
Treatment with Tracleer led to a significant increase in cardiac index associated with a significant reduction in pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance and mean right atrial pressure.
Il trattamento con Tracleer ha portato ad un aumento significativo dell’ indice cardiaco associato ad un abbassamento significativo della pressione arteriosa polmonare, della resistenza vascolare polmonare e della pressione atriale destra media.
A reduction in symptoms of pulmonary arterial hypertension was observed with Tracleer treatment.
Nel gruppo trattato con Tracleer è stata osservata una riduzione dei sintomi dell’ ipertensione arteriosa polmonare.
Dyspnoea measurement during walk tests showed an improvement in Tracleer-treated patients.
La misurazione della dispnea durante i test del cammino ha dimostrato un miglioramento nei pazienti trattati con Tracleer.
In the AC-052-352 trial, 92% of the 213 patients were classified at baseline as WHO functional class III and 8% as class IV.
Nel trial AC-052-352, il 92% dei 213 pazienti è stato classificato come classe funzionale III OMS all’ inizio dello studio mentre 8% come classe IV.
Treatment with Tracleer led to a WHO functional class improvement in 42.4% of patients (placebo 30.4%).
Il trattamento con Tracleer ha comportato un miglioramento della classe funzionale OMS nel 42,4% dei pazienti (placebo 30,4%).
The overall change in WHO functional class during both trials was significantly better among Tracleer-treated patients as compared with placebo-treated patients.
Il cambiamento generale della classe funzionale OMS durante entrambi i trial è risultato significativamente migliore tra i pazienti trattati con Tracleer rispetto al gruppo placebo.
Treatment with Tracleer was associated with a significant reduction in the rate of clinical worsening compared with placebo at 28 weeks (10.7% vs 37.1%, respectively; p = 0.0015).
Il trattamento con Tracleer è stato associato ad una significativa diminuzione del tasso di peggioramento clinico rispetto al placebo a 28 settimane (rispettivamente 10,7% contro 37,1%; p = 0,0015).
In a randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trial (AC-052-364; EARLY),185 PAH patie nts in WHO functional class II (mean baseline 6-minute walk distance of 435 metres) received bosentan 62.5 mg b.i.d. for 4 weeks followed by 125 mg b.i.d.
In un trial randomizzato, doppio-cieco, multi-centrico, controllato con placebo (AC-052-364; EARLY), 185 pazienti con PAH in classe funzionale WHO II (distanza media percorsa nel test dei 6 minuti di marcia al baseline di 435 metri) hanno ricevuto, per 6 mesi, bosentan 62,5 mg b. i. d. per 4 settimane proseguendo poi con 125 mg b. i. d.
(n = 93), or placebo (n = 92) for 6 months.
(n = 93) o placebo (n = 92).
Enrolled patients were PAH-treatment-naïve (n = 156) or on a stable dose of sildenafil (n = 29).
I pazienti arruolati erano pazienti PAH mai trattati specificatamente (n = 56) o erano pazienti trattati con dosi stabili di sildenafil (n = 29).
The co-primary endpoints were percentage change from baseline in PVR and change from baseline in 6-minute walk distance to Month 6 versus placebo.
Gli endpoints co- primari sono stati: la variazione percentuale rispetto al baseline nelle resistenze vascolari polmonari (PVR) e la variazione rispetto al baseline nella distanza percorsa nel test dei 6 minuti di marcia al sesto mese rispetto al placebo.
The table below illustrates the pre- specified protocol analyses.
15 La tabella sotto illustra le analisi pre specificate del protocollo.
6-Minute Walk Distance (m)
Test dei 6 minuti di marcia (m)
Placebo (n =88) Bosentan (n=80) Placebo (n=91) Bosentan (n=86) Baseline (BL); mean (SD) Change from BL; mean (SD) Treatment effect
Placebo (n=88) Bosentan(n=80)
802 (365) 128 (465)
Placebo (n=91) Bosentan(n=86
-22.6%
Valore baseline (BL); media (SD) Cambio dal BL; media (SD) Effetto del trattamento 95% CL P-value
851 (535) -69 (475)
802 (365) 851 (535) 128 (465) -69 (475) -22,6% -34, -10 < 0,0001
443 (83) 11 (74)
431 (92) 443 (83) -8 (79) 11 (74) 19 -4,42 0,0758
Treatment with bosentan was associated with a reduction in the rate of clinical worsening, defined as a composite of symptomatic progression, hospitalisation for PAH and death, compared with placebo (proportional risk reduction 77%, 95% CI 20%–94%, p = 0.0114).
Il trattamento con bosentan è stato associato con una riduzione nel tasso di peggioramento clinico, il peggioramento clinico è stato definito da un aggregato di eventi: progressione dei sintomi, ospedalizzazione per PAH e decesso poi comparato a quanto avvenuto nel gruppo placebo (riduzione del rischio proporzionale pari al 77%, 95% CI 20%-94%, p = 0,0114).
The treatment effect was driven by improvement in the component symptomatic progression.
L’ effetto del trattamento è stato caratterizzato da un miglioramento della componente progressione sintomatica.
There was one hospitalisation related to PAH worsening in the bosentan group and 3 hospitalisations in the placebo group.
C’ è stata una ospedalizzazione correlata al peggioramento della PAH nel gruppo bosentan e 3 ospedalizzazioni nel gruppo placebo.
Only one death occurred in each treatment group during the 6-month double-blind study period, therefore no conclusion can be drawn on survival.
E 'avvenuto solo un decesso per ogni gruppo di trattamento durante i sei mesi in doppio cieco dello studio, pertanto non si possono trarre conclusioni sulla sopravvivenza.
In a prospective, multi-centre, randomized, double-blind, placebo-controlled study (BREATHE-5), patients with pulmonary arterial hypertension WHO functional Class III and Eisenmenger physiology associated with congenital heart disease received Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks, then 125 mg b.i.d. for a further 12 weeks (n = 37), or placebo (n = 17).
In uno studio prospettico, multi-centrico, randomizzato doppio-cieco, placebo-controllato (BREATHE-5), in pazienti con PAH classe OMS III e Sindrome di Eisenmenger associata a cardiopatie congenite è stato somministrato Tracleer 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane e in seguito 125 mg due volte al giorno per ulteriori 12 settimane (n = 37), o placebo (n = 17).
The primary objective was to show that Tracleer did not worsen hypoxaemia.
L’ obiettivo primario è stato dimostrare che Tracleer non peggiora l’ ipossiemia.
After 16 weeks, the mean oxygen saturation was increased in the bosentan group by 1.0% (95% CI –0.7; 2.8%) as compared to the placebo group, showing that
Dopo 16 settimane Tracleer ha aumentato, a confronto con placebo, la saturazione media di ossigeno dell’ 1,0% (95% CI – 0,7:
14 bosentan did not worsen hypoxemia.
2,8%) dimostrando che bosentan non ha peggiorato l’ ipossiemia.
The mean pulmonary vascular resistance was significantly reduced in the bosentan group (with a predominant effect observed in the subgroup of patients with bidirectional intracardiac shunt).
Le resistenze vascolari polmonari medie si sono significativamente ridotte nel gruppo bosentan (con un effetto predominante osservato nel sottogruppo dei pazienti con shunt intracardiaco bidirezionale).
After 16 weeks, the mean placebo-corrected increase in 6-minute walk distance was 53 meters (p = 0.0079) reflecting improvement of exercise capacity.
Dopo16 settimane, l’ aumento medio nella distanza percorsa nel test dei 6 minuti di marcia, corretto con placebo, è stato di 53 metri (p = 0,0079) riflettendo un miglioramento della capacità di esercizio.
An open label, non-comparative study (AC-052-362; BREATHE-4) was performed in 16 patients with WHO Class III PAH associated with HIV infection.
Uno studio in aperto non comparativo (AC-052-362; BREATHE – 4) è stato eseguito su 16 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe OMS III associata ad infezione HIV.
Patients were treated with Tracleer 62.5 mg bid for 4 weeks followed by 125 mg bid for a further 12 weeks.
I pazienti sono stati trattati con Tracleer 62,5 mg 2 volte al giorno per 4 settimane e in seguito 125 mg 2 volte al giorno per ulteriori 12 settimane.
After 16 weeks treatment, there were significant improvements from baseline in exercise capacity: mean increase in 6-minute walk test: +91.4 meters from 332.6 meters on average at baseline (p < 0.001).
Dopo 16 settimane di trattamento, ci sono stati significativi miglioramenti, rispetto all’ inizio dello studio, nella capacità di esercizio: un aumento medio nel test dei 6 minuti di marcia di + 91,4 metri su 332,6 metri di media all’ inizio (p < 0,001).
As part of the safety assessment, the effect of bosentan on the antiretroviral therapy (i.e. reduced systemic concentrations of the co- administered antiretroviral agents with a potential negative impact on the efficacy of the antiretroviral therapy) was assessed through CD4 cell counts and HIV-1 RNA titers.
Come valutazioni di sicurezza dell’ effetto di bosentan sulla terapia antiretrovirale (per esempio riduzione della concentrazione sistemica degli agenti antiretrovirali co- somministrati con un potenziale effetto negativo sull’ efficacia della terapia antiretrovirale) sono stati verificati: conta delle cellule CD4 e titolo dell’ RNA dell’ HIV-1.
Given the limitations of the study (small number of patients, non-standardized pharmacokinetic investigation of antiretroviral drugs, heterogeneity of drug regimens), no formal conclusion can be drawn regarding the effects of bosentan on antiretroviral drug efficacy.
Considerate le limitazioni dello studio (piccolo numero di pazienti, studio farmacocinetico dei farmaci antiretrovirali non standardizzato, eterogeneità dei regimi terapeutici) non si può definire una conclusione formale concernente gli effetti del bosentan sulla efficacia dei farmaci antiretrovirali.
An increase in HIV viral load was observed in 5 patients (see also Section 4.4).
Un incremento della carica virale HIV è stato osservato in 5 pazienti (vedere anche paragrafo 4.4).
No clinical data are available after 16 weeks from this study.
Da questo studio non vengono resi disponibili dati dopo 16 settimane.
There are no studies to demonstrate beneficial effects on survival of treatment with Tracleer.
Non ci sono studi che dimostrino effetti benefici del trattamento con Tracleer sulla sopravvivenza.
However, long-term vital status was recorded for all 235 patients who were treated with bosentan in the two pivotal placebo-controlled trials (AC-052-351 and AC-052-352) and/or their two uncontrolled, open- label extensions.
Tuttavia lo stato in vita a lungo termine è stato registrato per tutti i 235 pazienti trattati nei due studi clinici registrativi controllati con placebo (AC-052-351 e AC-052-352) e/ o nelle loro estensioni in aperto non controllate.
The mean duration of exposure to bosentan was 1.9 years ± 0.7 years; [min:
La durata media dell’ esposizione a bosentan è stata di 1,9 anni ± 0,7 anni [minimo:
0.1; max:
0,1; massimo:
3.3 years] and patients were observed for a mean of 2.0 ± 0.6 years.
3,3 anni] e i pazienti sono stati osservati per una media di 2,0 ± 0,6 anni.
The majority of patients were diagnosed as PPH (72%) and were in WHO functional class III (84%).
Alla maggioranza dei pazienti è stata diagnosticata una PPH (72%) in III classe funzionale OMS (84%).
In this total population, Kaplan-Meier estimates of survival were 93% and 84% after 1 and 2 years after the start of treatment with Tracleer, respectively.
In tutta questa popolazione le stime di sopravvivenza secondo Kaplan-Meier erano del 93% e del 84% rispettivamente dopo 1 e 2 anni dall’ inizio del trattamento con Tracleer.
Survival estimates were lower in the subgroup of patients with PAH secondary to systemic sclerosis.
Le stime della sopravvivenza erano inferiori nel sottogruppo di pazienti con PAH secondaria a sclerosi sistemica.
The estimates may have been influenced by the initiation of epoprostenol treatment in 43/235 patients.
Le stime possono essere state influenzate dall’ inizio del trattamento con epoprostenolo in 43/ 235 pazienti.
Study performed in children with pulmonary arterial hypertension One study has been conducted in children with pulmonary hypertension.
16 Studio condotto in pazienti in età pediatrica affetti da ipertensione arteriosa polmonare Uno studio è stato condotto in pazienti in età pediatrica affetti da ipertensione polmonare.
Tracleer has been evaluated in an open-label non-controlled study in 19 paediatric patients with pulmonary arterial hypertension (AC-052-356, BREATHE-3: primary pulmonary hypertension 10 patients, and pulmonary arterial hypertension related to congenital heart diseases 9 patients).
Il Tracleer è stato valutato nel corso di uno studio in aperto, non controllato, in 19 pazienti in età pediatrica affetti da ipertensione arteriosa polmonare (AC-052-356, BREATHE-3: ipertensione polmonare primitiva 10 pazienti, ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatie congenite 9 pazienti).
This study was primarily designed as a pharmacokinetic study (see section 5.2).
Questo studio è stato disegnato fondamentalmente come studio di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2).
Patients were divided into and dosed according to three body- weight groups (see section 4.2) for 12 weeks.
I pazienti sono stati suddivisi in modo omogeneo e sottoposti a un dosaggio basato su tre gruppi di peso corporeo (vedere paragrafo 4.2) per 12 settimane.
Half of the patients in each group were already being treated with intravenous epoprostenol and the dose of epoprostenol remained constant for the duration of the trial.
La metà dei pazienti di ogni gruppo assumeva già epoprostenolo per via endovenosa e il dosaggio di epoprostenolo è rimasto costante per tutta la durata dello studio.
The age range was 3–15 years.
L’ età dei pazienti era compresa fra 3– 15 anni.
Patients were in WHO functional class II (N = 15 patients, 79%) or class III (N = 4 patients, 21%) at baseline.
I pazienti appartenevano alla classe funzionale II OMS (n = 15 pazienti, 79%) o III (n = 4 pazienti, 21%) all’ inizio dello studio.
Haemodynamics were measured in 17 patients.
I parametri emodinamici sono stati misurati in 17 pazienti.
The mean increase from baseline in cardiac index was 0.5 l/min/m2, the mean decrease in mean pulmonary arterial pressure was 8 mmHg, and the mean decrease in pulmonary vascular resistance was 389 dyn·sec·cm-5.
L’ indice cardiaco è aumentato di 0,5 l/ min/ m2, la pressione arteriosa polmonare media è diminuita di 8 mmHg e le resistenze vascolari polmonari sono diminuite di 389 dyn·sec·cm-5, rispetto all’ inizio dello studio.
These haemodynamic improvements from baseline were similar with or without co-administration of epoprostenol.
Questi miglioramenti emodinamici, rispetto all’ inizio dello studio, sono risultati simili con o senza la cosomministrazione di epoprostenolo.
Changes in exercise test parameters at week 12 from baseline were highly variable and none were significant.
Le variazioni nei parametri dei test di esercizio alla settimana 12, rispetto all’ inizio dello studio, sono risultate altamente variabili e nessuna di queste è stata significativa.
Combination with epoprostenol The combination of Tracleer and epoprostenol has been investigated in two studies:
Combinazione con epoprostenolo La combinazione di Tracleer ed epoprostenolo è stata analizzata nel corso di due studi:
AC-052-355 (BREATHE-2) and AC-052-356 (BREATHE-3).
AC-052-355 (BREATHE-2) e AC-052-356 (BREATHE-3).
AC-052-355 was a multi-centre, randomised, double-blind, parallel-group trial of Tracleer versus placebo in 33 patients with severe pulmonary arterial hypertension who were receiving concomitant epoprostenol therapy.
Lo studio AC-052-355 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, Tracleer verso placebo, ha arruolato 33 pazienti tutti affetti da grave ipertensione arteriosa polmonare già in terapia concomitante con epoprostenolo.
AC-052-356 was an open-label, non-controlled trial; 10 of the 19 paediatric patients were on concomitant Tracleer and epoprostenol therapy during the 12-week trial.
Lo studio AC-052-356 era in aperto non controllato; 10 dei 19 pazienti in età pediatrica sono stati sottoposti a un trattamento concomitante di Tracleer e epoprostenolo durante le 12 settimane dello studio.
The safety profile of the combination was not different from the one expected with each component and the combination therapy was well tolerated in children and adults.
Il profilo di sicurezza della combinazione non ha differito da quello atteso da ogni singolo componente e la terapia di combinazione è risultata ben tollerata sia dai bambini sia dagli adulti.
The clinical benefit of the combination has not been demonstrated.
Il beneficio clinico della combinazione non è stato dimostrato.
15 Systemic sclerosis with digital ulcer disease Two randomised, double-blind, multi-centre, placebo-controlled trials have been conducted in 122 (Study AC-052-401, RAPIDS-1) and 190 (Study AC-052-331, RAPIDS-2) adult patients with systemic sclerosis and digital ulcer disease (either ongoing digital ulcers or a history of digital ulcers within the last year).
Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive Due studi randomizzati, doppio cieco, multicentrici, placebo-controllati sono stati condotti in 122 (Studio AC-052-401, RAPIDS-1) e 190 (Studio AC-052-331, RAPIDS-2) pazienti adulti con sclerosi sistemica e ulcere digitali (ulcere digitali in atto o una storia clinica di ulcere digitali entro l’ ultimo anno).
In study AC-052-331, patients had to have at least one digital ulcer of recent onset, and across the two studies 85% of patients had ongoing digital ulcer disease at baseline.
Nello studio AC-052-331, i pazienti dovevano avere almeno una ulcera digitale di recente sviluppo e, tra entrambi gli studi, 85% dei pazienti aveva ulcere digitali in atto all’ inizio dello studio.
After 4 weeks of Tracleer 62.5 mg twice daily, the maintenance doses studied in both these trials were 125 mg twice daily.
Dopo 4 settimane di Tracleer 62,5 mg due volte al giorno, la dose di mantenimento di Tracleer, in entrambi questi studi è stata 125 mg due volte al giorno.
The duration of double-blind therapy was 16 weeks in study AC-052-401, and 24 weeks in study AC-052-331.
La durata del trattamento in doppio cieco è stata di 16 settimane nello studio AC-052-401 e di 24 settimane nello studio AC-052-331.
Background treatments for systemic sclerosis and digital ulcers were permitted if they remained constant for at least 1 month prior to the start of treatment and during the double-blind study period.
I trattamenti di fondo per la sclerosi sistemica e per le ulcere digitali sono stati permessi solo se erano rimasti costanti: per almeno un mese prima di iniziare il trattamento e durante il periodo in doppio cieco dello studio.
The number of new digital ulcers from baseline to study endpoint was a primary endpoint in both studies.
Il numero di nuove ulcere digitali dall’ inizio dello studio alla fine è stato l’ end-point primario in entrambi gli studi.
Treatment with Tracleer resulted in fewer new digital ulcers for the duration of therapy, compared with placebo.
Il trattamento con Tracleer è risultato in un minor numero di nuove ulcere digitali durante la terapia rispetto al placebo.
2.7 new digital ulcers in the placebo group (p = 0.0042).
Nello studio AC-052-401, durante le 16 settimane del trattamento in doppio cieco, i pazienti nel gruppo bosentan hanno sviluppato in media 1,4 nuove ulcere digitali contro 2,7 nuove ulcere digitali dei pazienti del gruppo placebo (p=0,0042).
In study AC-052-331, during 24 weeks of double-blind therapy, the corresponding figures were 1.9 vs.
Nello studio AC-052-331 i dati corrispondenti durante le 24 settimane di trattamento in doppio cieco sono stati rispettivamente 1,9 vs.
2.7 new digital ulcers, respectively (p = 0.0351).
2,7 nuove ulcere digitali (p=0,0351).
In both studies, patients on bosentan were less likely to develop multiple new digital ulcers during the study and took longer to develop each successive new digital ulcer than did those on placebo.
In entrambi gli studi nei pazienti trattati con bosentan era meno probabile lo sviluppo di nuove ulcere digitali multiple durante lo studio inoltre era maggiore il tempo per lo sviluppo di ogni nuova ulcera
The effect of bosentan on reduction of the number of new digital ulcers was more pronounced in patients with multiple digital ulcers.
L’ effetto del bosentan sulla riduzione del numero delle nuove ulcere digitali è stato più pronunciato nei pazienti con ulcere digitali multiple.
No effect of bosentan on time to healing of digital ulcers was observed in either study.
In entrambi gli studi non è stato osservato nessun effetto del bosentan sul tempo di guarigione delle ulcere digitali.
The pharmacokinetics of bosentan have mainly been documented in healthy subjects.
La farmacocinetica del bosentan è stata documentata principalmente nei soggetti sani.
Limited data in patients show that the exposure to bosentan in adult pulmonary arterial hypertension patients is approximately 2-fold greater than in healthy adult subjects.
I limitati dati ottenuti nei pazienti mostrano che le concentrazioni di bosentan nei pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare sono approssimativamente due volte maggiori rispetto agli adulti sani.
In healthy subjects, bosentan displays dose- and time-dependent pharmacokinetics.
In soggetti sani bosentan dimostra una farmacocinetica dose e tempo dipendente.
Clearance and volume of distribution decrease with increased intravenous doses and increase with time.
Clearance e volume di distribuzione diminuiscono con l’ aumento delle dosi endovenose e aumentano con il tempo.
After oral administration, the systemic exposure is proportional to dose up to 500 mg.
Dopo la somministrazione orale, l’ esposizione sistemica è proporzionale alla dose fino a 500 mg.
At higher oral doses Cmax and AUC increase less than proportionally to the dose.
A dosi orali elevate, Cmax e il valore AUC aumentano meno che proporzionalmente rispetto alla dose.
In healthy subjects the absolute bioavailability of bosentan is approximately 50% and is not affected by food.
In soggetti sani, la biodisponibilità assoluta del bosentan è di circa il 50% e non è condizionata dal cibo.
The maximum plasma concentrations are attained within 3–5 hours.
Le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono dopo 3– 5 ore.
Bosentan is highly bound (> 98%) to plasma proteins, mainly albumin.
Il bosentan è altamente legato (> 98%) alle proteine plasmatiche, soprattutto all’ albumina.
Bosentan does not penetrate into erythrocytes.
Il bosentan non penetra gli eritrociti.
A volume of distribution (Vss) of about 18 litres was determined after an intravenous dose of 250 mg.
Un volume di distribuzione (Vss) di circa 18 litri è stato determinato in seguito alla somministrazione di una dose di 250 mg per endovena.
Biotransformation and elimination
Biotrasformazione ed eliminazione
After a single intravenous dose of 250 mg, the clearance was 8.2 l/h.
Dopo un singolo dosaggio di 250 mg somministrato per endovena, la clearance è risultata di 8,2 l/ h.
The terminal elimination half-life (t1/2) is 5.4 hours.
L’ emivita dell’ eliminazione terminale (t1/ 2) è risultata di 5,4 ore.
16 Upon multiple dosing, plasma concentrations of bosentan decrease gradually to 50%–65% of those seen after single dose administration.
In seguito a dosaggio multiplo, le concentrazioni plasmatiche di bosentan diminuiscono gradualmente al 50 %– 65% di quelle riscontrate dopo la somministrazione di una singola dose.
This decrease is probably due to auto-induction of metabolising liver enzymes.
Tale diminuzione è probabilmente dovuta all’ autoinduzione degli enzimi epatici metabolizzanti.
Steady-state conditions are reached within 3–5 days.
Condizioni di equilibrio dinamico si raggiungono entro 3– 5 giorni.
Bosentan is eliminated by biliary excretion following metabolism in the liver by the cytochrome P450 isoenzymes, CYP2C9 and CYP3A4.
Il bosentan viene eliminato mediante escrezione biliare in seguito al metabolismo nel fegato da parte degli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C9 e CYP3A4.
Less than 3% of an administered oral dose is recovered in urine.
Meno del 3% di una dose orale somministrata viene recuperata nell’ urina.
Bosentan forms three metabolites and only one of these is pharmacologically active.
Il bosentan forma tre metaboliti e solo uno di questi è farmacologicamente attivo.
This metabolite is mainly excreted unchanged via the bile.
Questo metabolita è prevalentemente escreto attraverso la bile immodificato.
In adult patients, the exposure to the active metabolite is greater than in healthy subjects.
Nei pazienti adulti l’ esposizione al metabolita attivo è maggiore rispetto ai soggetti sani.
In patients with evidence of the presence of cholestasis, the exposure to the active metabolite may be increased.
Nei pazienti con evidente presenza di colestasi, l’ esposizione al metabolita attivo può aumentare.
Bosentan is an inducer of CYP2C9 and CYP3A4 and possibly also of CYP2C19 and the P-glycoprotein.
Il bosentan è un induttore del CYP2C9 e del CYP3A4 e possibilmente anche del CYP2C19 e della P- glicoproteina.
In vitro, bosentan inhibits the bile salt export pump in hepatocyte cultures.
In vitro, il bosentan inibisce la pompa di esportazione dei sali biliari nelle culture di epatociti.
In vitro data demonstrated that bosentan had no relevant inhibitory effect on the CYP isoenzymes tested (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
18 In vitro i dati hanno dimostrato che il bosentan non ha un’ azione inibitrice rilevante sugli isoenzimi CYP testati (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4).
Consequently, bosentan is not expected to increase the plasma concentrations of medicinal products metabolised by these isoenzymes.
Di conseguenza non si prevede che il bosentan aumenti le concentrazioni plasmatiche dei prodotti medicinali metabolizzati da questi isoenzimi.
Based on the investigated range of each variable, it is not expected that the pharmacokinetics of bosentan will be influenced by gender, body weight, race, or age in the adult population to any relevant extent.
In base al range investigato di ogni variabile, non si prevede che la farmacocinetica del bosentan sia influenzata da sesso, peso corporeo, razza o età nella popolazione adulta in misura rilevante.
No kinetic data are available in children under 3 years.
Non sono disponibili dati cinetici su bambini al di sotto dei 3 anni di età.
Children The pharmacokinetics of single and multiple oral doses were studied in paediatric patients with pulmonary arterial hypertension who were dosed on the basis of body weight (see sections 4.2 and 5.1).
Età pediatrica I dati farmacocinetici di somministrazioni singole e ripetute sono stati studiati in pazienti pediatrici affetti da ipertensione arteriosa polmonare trattati con dosaggi basati sul loro peso corporeo (vedere paragrafo 4.2 e 5.1).
The exposure to bosentan decreased with time in a manner consistent with the known auto- induction properties of bosentan.
Le concentrazioni di bosentan nel tempo si sono ridotte in modo coerente alle note proprietà auto- induttive del bosentan.
The mean AUC (CV%) values of bosentan in paediatric patients treated with 31.25, 62.5 or 125 mg b.i.d. were 3496 (49), 5428 (79), and 6124 (27) ng·h/ml, respectively, and were lower than the value of 8149 (47) ng·h/ml observed in adult patients with pulmonary arterial hypertension receiving 125 mg b.i.d.
I valori medi di AUC (CV%) di bosentan nei pazienti pediatrici trattati con 31,25, 62,5 o 125 mg b. i. d. sono stati rispettivamente di 3496 (49), 5428 (79) e 6124 (27) ng·h/ ml e sono risultati inferiori rispetto al valore di 8149 (47) ng·h/ ml riscontrato nei pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare che ricevevano 125 mg b. i. d.
At steady state the systemic exposure in paediatric patients weighing 10–20 kg, 20–40 kg and > 40kg were 43%, 67% and 75%, respectively, of the adult systemic exposure.
Allo stato stabile la concentrazione sistemica nei pazienti pediatrici che pesavano tra 10 e 20 kg, tra 20 e 40 kg e oltre i 40 kg era rispettivamente del 43%, del 67% e del 75% della concentrazione sistemica negli adulti.
The reason for this difference is unclear and possibly related to an increased hepatic metabolism and excretion.
La ragione di questa differenza non è chiara e possibilmente correlata ad un aumento del metabolismo ed escrezione epatica.
The consequences of these findings regarding hepatotoxicity are unknown.
Le conseguenze di questi risultati sull’ epatotossicità sono sconosciute.
Gender and the concomitant use of intravenous epoprostenol had no significant effect on the pharmacokinetics of bosentan.
Il sesso e l’ uso concomitante di epoprostenolo per via endovenosa non hanno prodotto effetti significativi sulla farmacocinetica di bosentan.
Hepatic impairment In patients with mildly impaired liver function (Child-Pugh class A) no relevant changes in the pharmacokinetics have been observed.
Alterata funzionalità epatica Non sono stati osservati cambiamenti farmacocinetici rilevanti in pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica (Classe A di Child-Pugh).
The steady state AUC of bosentan was 9% higher and the AUC of the active metabolite, Ro 48-5033, was 33% higher in patients with mild hepatic impairment than in healthy volunteers.
L’ AUC di stato stabile del bosentan è risultato del 9% più alto mentre l’ AUC del metabolita attivo, Ro 48-5033, del 33% più elevato in pazienti affetti da lieve alterazione della funzionalità epatica rispetto ai volontari sani.
The pharmacokinetics of bosentan have not been studied in patients with Child- Pugh class B or C hepatic impairment and Tracleer is contra-indicated in this patient population (see section 4.3).
La farmacocinetica del bosentan non è stata studiata in pazienti affetti da alterata funzionalità epatica della classe B o C di Child-Pugh e Tracleer è controindicato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.3).
Renal impairment In patients with severe renal impairment (creatinine clearance 15–30 ml/min), plasma concentrations of bosentan decreased by approximately 10%.
Alterata funzionalità renale In pazienti che presentano una grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina di 15– 30 ml/ min), le concentrazioni plasmatiche di bosentan sono diminuite di circa il 10%.
Plasma concentrations of bosentan metabolites increased about 2-fold in these patients as compared to subjects with normal renal function.
I livelli plasmatici dei metaboliti del bosentan sono aumentati di quasi il doppio in questi pazienti rispetto a soggetti con normale funzionalità renale.
No dose adjustment is required in patients with renal impairment.
Non è necessario modificare la dose in pazienti con alterata funzionalità renale.
There is no specific clinical experience in patients undergoing dialysis.
Non vi è una specifica esperienza clinica relativamente ai pazienti sottoposti a dialisi.
Based on physicochemical properties and the high degree of protein binding, bosentan is not expected to be removed from the circulation by dialysis to any significant extent (see section 4.2).
In base alle proprietà fisicochimiche e all’ alto livello di legame proteico, non si prevede che il bosentan venga rimosso dal circolo dalla dialisi in misura significativa (vedere paragrafo 4.2).
A 2-year carcinogenicity study in mice showed an increased combined incidence of hepatocellular adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 2 to 4 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Uno studio sulla cancerogenicità di 2 anni condotto su topi ha evidenziato un aumento dell’ incidenza combinata di adenomi e carcinomi epatocellulari nei topi maschi, ma non nelle femmine, in presenza di concentrazioni plasmatiche di circa 2– 4 volte quelle ottenute con la dose terapeutica nell’ uomo.
In rats, oral administration of bosentan for 2 years produced a small, significant increase in the combined incidence of thyroid follicular cell adenomas and carcinomas in males, but not in females, at plasma concentrations about 9 to 14 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
Nei ratti, la somministrazione orale di bosentan per un periodo di 2 anni ha prodotto un piccolo aumento significativo dell’ incidenza combinata di adenomi e carcinomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi, ma non nelle femmine, trattati a concentrazioni plasmatiche di circa 9– 14 volte quelle ottenute con la dose terapeutica nell’ uomo.
Bosentan was negative in tests for genotoxicity.
Il bosentan è risultato negativo nei test di genotossicità.
There was evidence for a mild thyroid hormonal imbalance induced by bosentan in rats.
E’ stato osservato un lieve squilibrio ormonale tiroideo indotto dal bosentan nei ratti.
However, there was no evidence of bosentan affecting thyroid function (thyroxine, TSH) in humans.
Tuttavia non vi è evidenza del fatto che il bosentan abbia un effetto sulla funzione della tiroide (tiroxina, TSH) negli uomini.
The effect of bosentan on mitochondrial function is unknown.
19 Non è conosciuto l’ effetto del bosentan sulla funzione mitocondriale.
Bosentan has been shown to be teratogenic in rats at plasma levels higher than 1.5 times the plasma concentrations achieved at the therapeutic dose in humans.
È stato dimostrato che il bosentan è teratogeno nei ratti a concentrazioni plasmatiche superiori a 1,5 volte quelle ottenute con la dose terapeutica nell’ uomo.
Teratogenic effects, including malformations of the head and face and of the major vessels, were dose dependent.
Effetti teratogeni, tra cui malformazioni della testa e del viso e dei vasi sanguigni principali, sono risultati dose dipendenti.
The similarities of the pattern of malformations observed with other ET receptor antagonists and in ET knock-out mice indicate a class effect.
Le similarità nel modello di malformazioni osservate con altri antagonisti dei recettori ET e in topi in cui è stata rimossa l’ ET indicano un effetto di classe.
Appropriate precautions must be taken for women of child-bearing potential (see sections 4.3, 4.4, 4.6).
Si devono prendere le dovute precauzioni per le donne in età fertile (vedere paragrafo 4.3, 4.4, 4.6).
In fertility studies in male and female rats at plasma concentrations 21 and 43 times, respectively, the expected therapeutic level in humans, no effects on sperm count, motility and viability, or on mating performance or fertility were observed, nor was there any adverse effect on the development of the pre-implantation embryo or on implantation.
In studi sulla fertilità condotti su ratti maschi e femmine a concentrazioni plasmatiche rispettivamente di 21 e 43 volte la dose terapeutica prevista per l’ uomo, non si sono osservati effetti negativi sul numero di spermatozoi, sulla motilità e viabilità, sulla prestazione durante l’ accoppiamento o sulla fertilità e neppure effetti avversi sullo sviluppo dell’ embrione prima dell’ impianto o al momento dell’ impianto.