qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
23 Effects in the eye: eye surface inflammation with surface damage, inflammation inside the eye, red eye, itchy eye; eyelid itching, redness, swelling, or crusting; eye discharge, eye allergy, dry eye, tired eyes
Effetti sull'occhio: infiammazione della superficie oculare con danni alla superficie, infiammazione intraoculare, arrossamento dell’occhio, prurito oculare; prurito, arrossamento, gonfiore della palpebra o formazione di croste sulla palpebra; secrezione oculare, allergia oculare, occhio secco, occhi stanchi
General side effects: chronic lung disease, decreased blood pressure, throat irritation, cough, difficulty sleeping, skin inflammation, redness or itching, runny nose, hair disorder
Effetti indesiderati generali: malattia polmonare cronica, riduzione della pressione sanguigna, irritazione alla gola, tosse, sonno difficoltoso, infiammazione cutanea, arrossamento o prurito, naso che cola, problemi ai capelli
Additionally:
Inoltre:
AZARGA is a combination of 2 currently marketed medicines.Side effects that have been observed with the individual medicines which may occur with AZARGA are as follows:
Effetti indesiderati osservati con i medicinali presi singolarmente e che potrebbero manifestarsi con AZARGA sono i seguenti:
Effects in the eye: damage to the optic nerve, increased pressure in eye, deposits on the eye surface, corneal disorder, decreased eye sensation, inflammation or infection of the conjunctiva, abnormal, double or reduced vision, increased pigmentation of the eye, growth on surface of eye, increased tear production, eye swelling, sensitivity to light, decreased growth or number of eyelashes, drooping of the eyelids, inflammation of the eyelid glands
Effetti sull'occhio: danno al nervo ottico, aumento della pressione oculare, depositi sulla superficie oculare, disturbi alla cornea, sensibilità oculare ridotta, infiammazione o infezione della congiuntiva, visione anomala, doppia o ridotta, aumento della pigmentazione oculare, neoformazione sulla superficie dell’occhio, aumento della lacrimazione, gonfiore oculare, sensibilità alla luce, riduzione della crescita o del numero delle ciglia, abbassamento delle palpebre, infiammazione delle ghiandole palpebrali
General side effects:
Effetti indesiderati generali:
Heart and circulation: changes in heart rate or rhythm, chest pain, reduced heart function, stopping of the heart, increased blood pressure, decreased blood flow to the brain, stroke, swelling of the extremities
Cuore e circolazione: variazioni della frequenza o del ritmo cardiaco, dolore al petto, ridotta funzionalità cardiaca, arresto cardiaco, aumento della pressione sanguigna, riduzione del flusso sanguigno al cervello, ictus, gonfiore delle estremità
Respiratory: shortness of breath or difficulty breathing, cold symptoms, chest congestion, sinus infection, sneezing, stuffy nose, dry nose, nose bleeds, asthma
Respiratori: fiato corto o difficoltà respiratoria, sintomi da raffreddamento, congestione al petto, infezione delle cavità nasali, starnuto, naso intasato, naso secco, sanguinamento del naso, asma
Nervous system and general disorders: depression, difficulty with memory, headache, nervousness, irritability, tiredness, shaking, feeling abnormal, fainting, dizziness, drowsiness, generalised or severe weakness
Sistema nervoso e patologie sistemiche: depressione, difficoltà di memoria, cefalea, nervosismo, irritabilità, affaticamento, tremore, sensazione anomala, svenimento, capogiro, sonnolenza, debolezza generalizzata o grave
Gastric: nausea, vomiting, diarrhoea, intestinal gas or abdominal pain, inflammation of the throat, dry or abnormal sensation in mouth, decreased taste sensation, indigestion, stomach ache
Gastrici: nausea, vomito, diarrea, gas intestinali o dolore addominale, infiammazione della gola, sensazione di bocca secca o anomala, diminuzione della sensibilità al gusto, indigestione, mal di stomaco
Blood: abnormal liver function values, increased blood chlorine levels, or decreased red blood cell count as seen in a blood test
Sangue: esami del sangue che mostrano valori anomali della funzionalità del fegato, aumento dei livelli di cloro nel sangue, diminuzione della conta ematica dei globuli rossi
Allergy: increased allergic symptoms
Allergia: aumento dei sintomi dell'allergia
Ear: ringing in the ears, sensation of spinning or dizziness
Orecchio: tintinnio nelle orecchie, sensazione di capogiro o vertigine
Skin: itching, rash, abnormal or decreased skin sensation, loss of hair
Pelle: prurito, eruzione cutanea, sensibilità cutanea ridotta o anomala, perdita di capelli
Muscular: generalised back, joint, or muscle pain, muscle spasms, pain in extremities, muscle weakness
24 Muscolari: dolore della schiena, delle articolazioni o dei muscoli, spasmi muscolari, dolore alle estremità, debolezza muscolare
Kidney: kidney pain such as lower back pain, frequent urination
Reni: dolore renale simile al mal di schiena in zona lombare, urinazione frequente
Reproduction: decreased sex drive, male sexual difficulty
Riproduzione: diminuzione dell’impulso sessuale, difficoltà sessuale maschile
Metabolism: low blood sugar
Metabolismo: basso livello di zucchero nel sangue
If any of these side effects gets serious or if you notice any side effects not listed, please tell your doctor or pharmacist.
Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio illustrativo, informi il medico o il farmacista.
HOW TO STORE AZARGA
COME CONSERVARE AZARGA
Do not use AZARGA after the expiry date which is stated on the bottle and the carton after EXP.
Non usi AZARGA dopo la data di scadenza che è riportata sul flacone e sull’astuccio dopo SCAD.
Throw away the bottle 4 weeks after first opening to prevent infections, and use a new bottle.
Per prevenire infezioni, gettare il flacone 4 settimane dopo la prima apertura e usare un nuovo flacone.
Write down the date of opening on the bottle label and carton label in the space provided.
Scriva la data di apertura nello spazio apposito sull’etichetta del flacone e dell’astuccio.
Medicines should not be disposed of via waste water or household waste.
I medicinali non devono essere gettati nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici.
These measures will help protect the environment.
Questo aiuterà a proteggere l'ambiente.
What AZARGA contains
Cosa contiene AZARGA
The active substances are brinzolamide and timolol.
I principi attivi sono brinzolamide e timololo.
One ml of suspension contains 10 mg of brinzolamide and 5 mg of timolol.
Un ml di sospensione contiene 10 mg di brinzolamide e 5 mg di timololo.
The other ingredients are benzalkonium chloride, carbopol 974P, disodium edetate, mannitol (E421), purified water, sodium chloride, tyloxapol, hydrochloric acid and/or sodium hydroxide.
Gli eccipienti sono benzalconio cloruro, carbopol 974P, disodio edetato, mannitolo (E421), acqua depurata, sodio cloruro, tyloxapol, acido cloridrico e/o sodio idrossido.
Tiny amounts of hydrochloric acid and/or sodium hydroxide are added to keep acidity levels (pH levels) normal.
Piccole quantità di acido cloridrico e/o idrossido di sodio sono aggiunte per mantenere i normali livelli di acidità (livelli di pH).
What AZARGA looks like and the contents of the pack
Descrizione dell'aspetto di AZARGA e contenuto della confezione
AZARGA is a liquid (white to off-white uniform suspension) supplied in a pack containing one 5 ml plastic bottle with a screw cap or in a pack containing three 5 ml bottles.
AZARGA è un liquido (sospensione uniforme da bianca a biancastra) fornito in una confezione contenente un flacone di plastica da 5 ml con tappo a vite oppure in una confezione contenente tre flaconi da 5 ml.
Marketing Authorisation Holder
Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio
Manufacturer
25 Produttore
Rijksweg 14 B-2870 Puurs Belgium
Alcon-Couvreur N.V Rijksweg 14 B-2870 Puurs Belgio
25 For any information about this medicine, please contact the local representative of the Marketing Authorisation Holder.
26 Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
Alcon Romania S.R.L.: + 40 21 203 93 24
Alcon Romania S.R.L: + 40 21 203 93 24
What is AZILECT?
Che cos’ è AZILECT?
It is available as white round tablets (1 mg).
AZILECT è un farmaco contenente il principio attivo rasagilina, disponibile sotto forma di compresse bianche, rotonde, da 1 mg.
What is AZILECT used for?
Per che cosa si usa AZILECT?
AZILECT is used for the treatment of Parkinson’ s disease.
AZILECT è indicato nel trattamento della malattia di Parkinson.
AZILECT can be used either alone, or as an add-on to levodopa (another medicine used in Parkinson’ s disease) in patients who are having ‘ fluctuations’ towards the end of the period between levodopa doses.
AZILECT può essere usato in monoterapia (da solo) o come terapia in associazione a levodopa (un altro farmaco utilizzato nel trattamento del morbo di Parkinson) nei pazienti con “ fluttuazioni” di fine dose nell’ intervallo di tempo che intercorre tra le diverse somministrazioni delle dosi di levodopa.
AZILECT can only be obtained with a prescription.
AZILECT può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica.
How is AZILECT used?
Come si usa AZILECT?
The standard dose of AZILECT is one tablet once a day, taken with or without food.
La dose standard di AZILECT è di una compressa una volta al giorno, da assumersi con o senza cibo.
AZILECT should not be used in patients who have severe problems with their liver and it should be avoided in those with moderate liver problems.
AZILECT non deve essere usato nei pazienti con grave insufficienza epatica ed è sconsigliato nei pazienti con insufficienza epatica moderata.
Patients with mild liver problems should use AZILECT with caution and should stop treatment if their liver problems get worse.
I soggetti con insufficienza epatica lieve devono usare AZILECT con cautela e interrompere il trattamento in caso di peggioramento del disturbo epatico.
How does AZILECT work?
Come agisce AZILECT?
The active substance in AZILECT, rasagiline, is a monoamine oxidase-B inhibitor.
Il principio attivo di AZILECT, rasagilina, è un inibitore della monoaminoossidasi-B.
It blocks the enzyme monoamine oxidase type B, which breaks down the ‘ neurotransmitter’ dopamine in the brain.
Esso blocca l’ enzima monoaminoossidasi di tipo B, responsabile della degradazione del “ neurotrasmettitore” dopamina nel cervello.
In patients with Parkinson's disease, the cells that produce dopamine begin to die and the amount of dopamine in the brain decreases.
Nei pazienti affetti dal morbo di Parkinson, le cellule che producono la dopamina cominciano a morire, con una conseguente diminuzione della quantità di questo neurotrasmettitore nel cervello.
By increasing levels of dopamine in the parts of the brain that control movement and co-ordination, AZILECT improves the signs and symptoms of Parkinson’ s disease, such as stiffness and slowness of movement.
Aumentando le concentrazioni di dopamina nelle zone cerebrali responsabili del movimento e della coordinazione, AZILECT migliora i segni e i sintomi della malattia di Parkinson quali rigidità e lentezza dei movimenti.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged In the first study, the effects of two different doses of AZILECT taken alone were compared to those of placebo (a dummy treatment) in 404 patients with early-stage disease.
Gli effetti di AZILECT sono stati analizzati in modelli sperimentali prima di essere studiati sugli esseri umani.
The main measure of effectiveness was the change in symptoms over 26 weeks, as assessed on a standard scale (Unified Parkinson’ s Disease Rating Scale, UPDRS).
Il principale indicatore dell’ efficacia era la variazione dei sintomi nell’ arco di 26 settimane, misurata in base a una scala standard di valutazione (Unified Parkinson’ s Disease Rating Scale, UPDRS).
The other two studies involved a total of 1,159 patients with later stage disease, where AZILECT was added to the patients’ existing treatment including levodopa.
Gli altri due studi sono stati condotti in totale su 1 159 pazienti affetti dalla malattia a uno stadio più avanzato, in cui AZILECT è stato aggiunto in associazione alla terapia in corso del paziente comprendente levodopa.
It was compared with placebo or entacapone (another medicine for Parkinson’ s disease).
Il farmaco è stato confrontato con placebo o con entacapone (un altro medicinale utilizzato nel trattamento del morbo di Parkinson).
The studies lasted 26 and 18 weeks, respectively.
Gli studi hanno avuto una durata, rispettivamente, di 26 e 18 settimane.
The main measure of effectiveness was the time spent in the ‘ off’ state during the day, as recorded in patient diaries.
Il principale indicatore dell’ efficacia era il tempo trascorso in stato “ off” durante il giorno, come riportato nei diari dei pazienti.
What benefit has AZILECT shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato AZILECT nel corso degli studi?
AZILECT was more effective than placebo in all studies.
In tutti gli studi AZILECT è risultato più efficace del placebo.
In the study where AZILECT was used alone, patients taking 1 mg of the medicine once a day had an average fall in UPDRS score of 0.13 points over the 26-week study from a starting value of 24.69.
Nello studio in cui AZILECT è stato usato in monoterapia, i pazienti che hanno assunto 1 mg del medicinale una volta al giorno hanno riportato, in media, una riduzione del punteggio UPDRS pari a 0,13 punti nel corso delle 26 settimane di studio rispetto al valore di partenza di 24,69.
This was compared with a rise of 4.07 points in the patients taking placebo from a starting value of 24.54.
Tale risultato va confrontato con l’ aumento di 4,07 punti registrato tra i soggetti trattati con placebo, il cui valore di partenza era di 24,54.
A fall in the UPDRS score indicates an improvement in symptoms, while a rise indicates a worsening of symptoms.
Una riduzione del punteggio UPDRS indica un miglioramento dei sintomi, mentre un aumento è indice di peggioramento.
When used as an add-on to levodopa, 1 mg AZILECT reduced the time in the ‘ off’ state more than placebo did.
Se utilizzato in associazione a levodopa, 1 mg di AZILECT ha ridotto più del placebo il tempo di stato “ off”.
In both studies, patients adding AZILECT spent an average of around one hour less in the ‘ off’ state than those adding placebo.
In entrambi gli studi, i pazienti che hanno assunto AZILECT come terapia aggiuntiva hanno riportato, in media, circa un’ ora in meno nello stato “ off” rispetto ai soggetti trattati con placebo.
A similar decrease in time spent in the ‘ off’ state was seen in patients taking entacapone.
Una riduzione analoga del tempo trascorso in stato “ off” è stata osservata nei soggetti curati con entacapone.
What is the risk associated with AZILECT?
Qual è il rischio associato ad AZILECT?
The most common side effect with AZILECT (seen in more than 1 patient in 10) is headache.
L’ effetto indesiderato più comune di AZILECT (osservato in più di 1 paziente su 10) è il mal di testa.
For the full list of all side effects reported with AZILECT, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con AZILECT, si rimanda al foglio illustrativo.
AZILECT should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to rasagiline or any of the other ingredients.
AZILECT non deve essere somministrato a persone che potrebbero essere ipersensibili (allergiche) alla rasagilina o a uno qualsiasi degli altri ingredienti.
AZILECT should not be used with other monoamine oxidase inhibitors or pethidine (a painkiller).
AZILECT non deve essere utilizzato con altri inibitori della monoaminoossidasi o petidina (un antidolorifico).
There should be at least 14 days between stopping treatment with AZILECT and starting treatment with another monoamine oxidase inhibitor or with pethidine.
Devono trascorrere almeno 14 giorni tra l’ interruzione del trattamento con AZILECT e l’ inizio del trattamento con un altro inibitore della monoaminoossidasi o con petidina.
AZILECT should not be used in patients who have severe problems with their liver.
AZILECT non deve inoltre essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica grave.
Caution is also needed by patients taking AZILECT at the same time as other medicines.
Infine, si deve prestare attenzione all’ uso di AZILECT nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci.
See the Package Leaflet for more information.
Per maggiori informazioni, si rimanda al foglio illustrativo.
Why has AZILECT been approved?
Perché è stato approvato AZILECT?
The Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP) decided that AZILECT’ s benefits are greater than its risks for the treatment of idiopathic Parkinson’ s disease as monotherapy (without levodopa) or as adjunct therapy (with levodopa) in patients with end of dose fluctuations.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di AZILECT sono superiori ai suoi rischi per il trattamento della malattia di Parkinson sia in monoterapia (senza levodopa) sia come terapia in associazione (con levodopa) nei pazienti con fluttuazioni di fine dose.
The Committee recommended that AZILECT be given marketing authorisation.
Il comitato ha pertanto raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio per AZILECT.
Other information about AZILECT:
Altre informazioni su AZILECT:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for AZILECT to Teva Pharma GmbH on 21 February 2005.
Il 21 febbraio 2005 la Commissione europea ha rilasciato alla Teva Pharma GmbH un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per AZILECT, valida in tutta l’ Unione europea.
The full EPAR for AZILECT can be found here.
Per la versione completa dell’ EPAR di AZILECT cliccare qui.
Pharmaceutical Form
Dosaggio
Packaging
somministrazione Contenitore
Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet Tablet
Compressa Compressa Compressa Compressa Compressa Compressa Compressa
Blisters (Alu/ Alu) Blisters (Alu/ Alu) Blisters (Alu/ Alu) Blisters (Alu/ Alu) Blisters (Alu/ Alu) Blisters (Alu/ Alu) Bottles (HDPE)
Blister (all. / all.) Blister (all. / all.) Blister (all. / all.) Blister (all. / all.) Blister (all. / all.) Blister (all. / all.) Flaconi (HDPE)
AZILECT 1 mg tablets
AZILECT 1 mg compresse
Each tablet contains 1 mg rasagiline (as mesilate).
Ogni compressa contiene 1 mg di rasagilina (mesilato).
Tablet
Compressa.
White to off-white, round, flat, bevelled tablets, debossed with “ GIL” and “ 1” underneath on one side and plain on the other side.
Compresse di colore bianco-biancastro, rotonde, piatte e smussate ai bordi, lisce su un lato e recanti le scritte in rilievo “ GIL” e “ 1” sull’ altro.
AZILECT is indicated for the treatment of idiopathic Parkinson’ s disease (PD) as monotherapy (without levodopa) or as adjunct therapy (with levodopa) in patients with end of dose fluctuations.
AZILECT è indicato nel trattamento della malattia di Parkinson sia in monoterapia (senza levodopa) sia come terapia in associazione (con levodopa) nei pazienti con fluttuazioni di fine dose.
Rasagiline is administered orally, at a dose of 1 mg once daily with or without levodopa.
Rasagilina è somministrata per via orale alla dose di 1 mg, una volta al giorno, associata o non associata a levodopa.
It may be taken with or without food.
Può essere assunta sia a digiuno che a stomaco pieno.
No change in dosage is required for elderly patients.
Anziani: non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Children and adolescents (< 18 years):
Bambini e adolescenti (< 18 anni):
Not recommended as the safety and efficacy have not been established in this population.
Non è raccomandato l’ uso poiché non sono state stabilite sicurezza ed efficacia in questa popolazione di pazienti.
Rasagiline use in patients with severe hepatic impairment is contraindicated (see section 4.3).
E’ controindicato l’ uso di rasagilina in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3).
Rasagiline use in patients with moderate hepatic impairment should be avoided.
Evitare l’ uso di rasagilina in pazienti con insufficienza epatica moderata.
Caution should be used when initiating treatment with rasagiline in patients with mild hepatic insufficiency.
Usare cautela all’ inizio del trattamento con rasagilina in pazienti con insufficienza epatica lieve.
In case patients progress from mild to moderate hepatic impairment rasagiline should be stopped (see section 4.4).
Interrompere il trattamento con rasagilina in caso di evoluzione dell’ insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4).
No change in dosage is required for renal impairment.
Pazienti con insufficienza renale: non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale.
Concomitant treatment with other monoamine oxidase (MAO) inhibitors or pethidine (see section 4.5).
Trattamento concomitante con altri inibitori delle monoaminoossidasi (MAO) o petidina (vedere paragrafo 4.5).
At least 14 days should elapse between discontinuation of rasagiline and initiation of treatment with MAO inhibitors or pethidine.
Attendere almeno 14 giorni tra l’ interruzione del trattamento con rasagilina e l’ inizio della terapia con inibitori delle MAO o petidina.
2 4.4 Special warnings and precautions for use
2 L’ uso di rasagilina è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave.
The concomitant use of rasagiline and fluoxetine or fluvoxamine should be avoided (see section 4.5).
Evitare l’ uso concomitante di rasagilina e fluoxetina o fluvoxamina (vedere paragrafo 4.5).
At least five weeks should elapse between discontinuation of fluoxetine and initiation of treatment with rasagiline.
Attendere almeno cinque settimane dall’ interruzione del trattamento con fluoxetina prima di iniziare la terapia con rasagilina.
At least 14 days should elapse between discontinuation of rasagiline and initiation of treatment with fluoxetine or fluvoxamine.
Attendere almeno 14 giorni tra l’ interruzione del trattamento con rasagilina e l’ inizio del trattamento con fluoxetina o fluvoxamina.
The concomitant use of rasagiline and dextromethorphan or sympathomimetics such as those present in nasal and oral decongestants or cold medications containing ephedrine or pseudoephedrine is not recommended (see section 4.5).
Si sconsiglia l’ uso concomitante di rasagilina e destrometorfano o simpaticomimetici, inclusi i decongestionanti nasali e orali e i farmaci contro il raffreddore contenenti efedrina o psudoefedrina (vedere paragrafo 4.5).
During the clinical development programme the occurrence of cases of melanoma prompted the consideration of a possible association with rasagiline.
Durante il programma di sviluppo clinico di rasagilina sono stati osservati alcuni casi di melanoma che potrebbero suggerire una possibile associazione con rasagilina.
The data collected suggests that Parkinson’ s disease, and not any drug in particular, is associated with a higher risk of skin cancer (not exclusively melanoma).
I dati raccolti indicano che la malattia di Parkinson, e non un farmaco in particolare, è associato con un rischio più elevato di tumore cutaneo (non solo melanoma).
Any suspicious skin lesion should be evaluated by a specialist.
In caso di lesione cutanea sospetta consultare uno specialista.
In case patients progress from mild to moderate hepatic impairment, rasagiline should be stopped (see section 5.2).
Interrompere il trattamento con rasagilina in caso di evoluzione dell’ insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2).
There are a number of known interactions between non selective MAO inhibitors and other medicinal products.
Esistono un certo numero di interazioni note tra inibitori non selettivi delle MAO e altri prodotti medicinali.
Rasagiline should not be administered along with other MAO inhibitors as there may be a risk of non- selective MAO inhibition that may lead to hypertensive crises (see section 4.3).
Rasagilina non deve essere somministrata in associazione con altri inibitori delle MAO poiché esiste il rischio di unainibizione non selettiva delle MAO con possibile insorgenza di crisi ipertensive (vedere paragrafo 4.3).
Serious adverse reactions have been reported with the concomitant use of pethidine and MAO inhibitors as well as with another selective MAO-B inhibitor.
Reazioni avverse gravi sono state segnalate con l’ uso concomitante di petidina e inibitori delle MAO, così come un altro inibitore selettivo delle MAO-B.
The concomitant administration of rasagiline and pethidine is contraindicated (see section 4.3).
E’ controindicata la somministrazione concomitante di rasagilina e petidina (vedere paragrafo 4.3).
The concomitant use of rasagiline and fluoxetine or fluvoxamine should be avoided (see section 4.4).
Evitare l’ uso concomitante di rasagilina e fluoxetina o fluvoxamina (vedere paragrafo 4.4).
With MAO inhibitors as well as with another selective MAO-B inhibitor there have been reports of drug interactions with the concomitant use of sympathomimetic medicinal products.
L’ uso concomitante di inibitori delle MAO, così come con un altro inibitore selettivo delle MAO-B e medicinali simpaticomimetici ha dato luogo a fenomeni di interazione farmacologia.
Therefore, in view of the MAO inhibitory activity of rasagiline concomitant administration of rasagiline and sympathomimetics such as those present in nasal and oral decongestants or cold medications, containing ephedrine or pseudoephedrine, is not recommended (see section 4.4).
Quindi, data l’ attività di inibizione delle MAO di rasagilina, si sconsiglia la somministrazione concomitante di rasagilina e simpaticomimetici, come quelli presentinei decongestionanti nasali e orali e farmaci contro il raffreddore contenenti efedrina o psudoefedrina (vedere paragrafo 4.4).
There have been reports of drug interactions with the concomitant use of dextromethorphan and non selective MAO inhibitors.
Sono state riferite interazioni farmacologiche in caso di uso concomitante di destrometorfano e inibitori non selettivi delle MAO.
Therefore, in view of the MAO inhibitory activity of rasagiline the concomitant administration of rasagiline and dextromethorphan is not recommended (see section 4.4).
Quindi, data l’ attività di inibizione delle MAO di rasagilina, si sconsiglia l’ uso concomitante di rasagilina e destrometorfano (vedere paragrafo 4.4).
Serious adverse reactions have been reported with the concomitant use of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), tricyclic, tetracylic antidepressants and MAO inhibitors as well as with another selective MAO-B inhibitor.
Reazioni avverse gravi sono state segnalate con l’ uso concomitante di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici e tetraciclici e inibitori delle MAO così come con un altro inibitore selettivo delle MAO-B.
Therefore, in view of the MAO inhibitory activity of rasagiline, antidepressants should be administered with caution.
Data l’ attività di inibizione delle MAO di rasagilina, si consiglia, quindi, di usare cautela in caso di trattamento con antidepressivi.
In Parkinson's disease patients receiving chronic levodopa treatment as adjunct therapy there was no clinically significant effect of levodopa treatment on rasagiline clearance.
Nei pazienti con malattia di Parkinson, in trattamento cronico con levodopa, quale farmaco di associazione, non è stato riportato alcun effetto clinico significativo di levodopa sulla clearance di rasagilina.
In vitro metabolism studies have indicated that cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) is the major enzyme responsible for the metabolism of rasagiline.
3 Studi in vitro sul metabolismo hanno mostrato che il citocromo P4501A2 (CYP1A2) è il principale enzima responsabile del metabolismo di rasagilina.
Co-administration of rasagiline and
La somministrazione concomitante di rasagilina e ciprofloxacina (un inibitore di CYP1A2) ha prodotto un aumento dell’ 83% dell’ AUC della rasagilina.
3 theophylline (a substrate of CYP1A2) did not affect the pharmacokinetics of either product.
La somministrazione concomitante di rasagilina e teofillina (un substrato del CYP1A2) non ha avuto effetti sulla farmacocinetica dei due prodotti.
Thus, potent CYP1A2 inhibitors may alter rasagiline plasma levels and should be administered with caution.
Quindi, gli inibitori potenti del CYP1A2 possono alterare i livelli plasmatici di rasagilina e devono essere somministrati con cautela.
There is a risk that the plasma levels of rasagiline in smoking patients could be decreased, due to induction of the metabolising enzyme CYP1A2.
In pazienti fumatori esiste il rischio di diminuzione dei livelli plasmatici di rasagilina dovuta all’ induzione dell’ enzima metabolizzante CYP1A2.
In vitro studies showed that rasagiline at a concentration of 1 µg/ ml (equivalent to a level that is 160 times the average Cmax ~ 5.9-8.5 ng/ ml in Parkinson’ s disease patients after 1 mg rasagiline multiple dosing), did not inhibit cytochrome P450 isoenzymes, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 and CYP4A.
Studi in vitro hanno dimostrato che concentrazioni di rasagilina pari a 1 μ g/ ml (equivalente a un livello 160 volte la Cmax media di ~5,9-8,5 ng/ ml nei pazienti affetti da malattia di Parkinson dopo dosi multiple di rasagilina 1 mg), non hanno inibito gli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP4A.
These results indicate that rasagiline’ s therapeutic concentrations are unlikely to cause any clinically significant interference with substrates of these enzymes.
Questi risultati mostrano che è improbabile che le concentrazioni terapeutiche di rasagilina possano interferire in modo clinicamente significativo sui substrati di questi enzimi.
Concomitant administration of rasagiline and entacapone increased rasagiline oral clearance by 28%.
La somministrazione contemporanea di rasagilina ed entacapone ha determinato un aumento del 28% nella clearance orale di rasagilina.
Results of four tyramine challenge studies (in volunteers and PD patients), together with results of home monitoring of blood pressure after meals (of 464 patients treated with 0.5 or 1 mg/ day of rasagiline or placebo as adjunct therapy to levodopa for six months without tyramine restrictions), and the fact that there were no reports of tyramine/ rasagiline interaction in clinical studies conducted without tyramine restriction, indicate that rasagiline can be used safely without dietary tyramine restrictions.
Interazione tiramina/ rasagilina: i risultati di quattro studi di stimolazione con tiramina (in volontari e pazienti con malattia di Parkinson) insieme con i dati derivanti dal monitoraggio quotidiano della pressione sanguigna dopo i pasti (in 464 pazienti trattati con 0,5 mg/ die o 1 mg/ die di rasagilina o placebo come terapia di associazione con levodopa per sei mesi senza restrizioni di tiramina), e l’ assenza di segnalazioni di interazione tra tiramina e rasagilina negli studi clinici condotti senza restrizioni di tiramina, indicano che rasagilina può essere usata in modo sicuro e senza restrizioni dietetiche per tiramina.
For rasagiline no clinical data on exposed pregnancies is available.
Non sono disponibili dati clinici sull’ uso di rasagilina in gravidanza.
Animals studies do not indicate direct or indirect harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sviluppo embrionale/ fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Caution should be exercised when prescribing to pregnant women.
E’ necessaria prudenza nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.
Experimental data indicated that rasagiline inhibits prolactin secretion and, thus, may inhibit lactation.
I dati sperimentali indicano che rasagilina inibisce la secrezione di prolattina e quindi potrebbe inibire la lattazione.
It is not known whether rasagiline is excreted in human milk.
Non è noto se rasagilina venga escreta nel latte materno.
Caution should be exercised when rasagiline is administered to a breast-feeding mother.
Particolare attenzione dovrà essere prestata nella somministrazione del farmaco in donne in allattamento.
In the rasagiline clinical program overall 1361 patients were treated with rasagiline for 3076.4 patient years.
Nel programma di sviluppo clinico di rasagilina un totale di 1361 pazienti è stato trattato con rasagilina pari a 3076.4 anni-paziente.
In the double blind placebo controlled studies 529 patients were treated with rasagiline 1 mg/ day for 212 patient years and 539 patients received placebo for 213 patient years.
In studi in doppio cieco controllati verso placebo, sono stati trattati con rasagilina 1 mg/ die 529 pazienti pari a 212 anni-paziente e hanno ricevuto placebo 539 pazienti pari a 213 anni-paziente.
Monotherapy The list below includes adverse reactions which were reported with a higher incidence in placebo- controlled studies, in patients receiving 1 mg/ day rasagiline (rasagiline group n=149, placebo group n=151).
4 Monoterapia Di seguito sono elencate le reazioni avverse riportate con maggiore incidenza in studi controllati verso placebo in pazienti trattati con 1 mg/ die di rasagilina (gruppo rasagilina n=149, gruppo placebo n=151).
In parentheses is the adverse reaction incidence (% of patients) in rasagiline vs. placebo, respectively.
Le reazioni avverse con almeno 2% di differenza rispetto al placebo sono riportate in corsivo Il numero tra parentesi (% di pazienti) indica l’ incidenza della reazione avversa nel gruppo rasagilina vs. placebo, rispettivamente.
Adverse reactions are ranked under headings of frequency using the following conventions: very common (> 1/ 10) common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10000, < 1/ 1000), very rare (< 1/ 10000) including isolated reports.
Le reazioni avverse sono state classificate secondo la frequenza usando le convenzioni seguenti: molto comuni (> 1/ 10), comuni (> 1/ 100, < 1/10), non comuni (> 1/ 1000, < 1/100), rare (> 1/ 10000, < 1/ 1000), molto rare (< 1/ 10000) compresi i casi isolati.
Body as a Whole: very common: headache (14.1% vs.
Sistemiche: molto comuni: cefalea (14,1% vs.
11.9%) common: flu syndrome (6.0% vs.
11,9%) comuni: sindrome influenzale (6,0% vs.
0.7%), malaise (2.0% vs.
0,7%), malessere (2,0% vs.
0%), neck pain (2.0% vs.
0%), dolore cervicale (2,0% vs.
0%), allergic reaction (1.3% vs.
0%), reazioni allergiche (1.3% vs.
0.7%), fever (2.7% vs.
0.7%), febbre (2.7% vs.
1.3%) Cardiovascular system: common: angina pectoris (1.3% vs.
1.3%) Sistema cardiovascolare: comuni: angina pectoris (1.3% vs.
0%) uncommon: cerebrovascular accident (0.7% vs.
0%) non comuni: accidenti cerebrovascolari (0.7% vs.
0%), myocardial infarct (0.7% vs.
0%) infarto del miocardio (0.7% vs.
0%)
0%) Apparato digerente: comuni: dispepsia (6,7% vs.
4%), anorexia (1.3% vs.
4%), anoressia (1.3% vs.
0%) Haemic and lymphatic system: common: leucopenia (1.3% vs.
0%) Sangue e sistema linfatico: comuni: leucopenia (1.3% vs.
0%) Musculoskeletal System: common: arthralgia (7.4% vs.
0%) Apparato muscoloscheletrico: comuni: artralgia (7,4% vs.
4%), arthritis (2.0% vs.
4%), artrite (2,0% vs.
0.7%) Nervous System: common: depression (5.4% vs.
0,7%) Sistema nervoso: comuni: depressione (5,4% vs.
2%), vertigo (2.0% vs.
2%), vertigini (2.0% vs.
0.7%), hallucinations (1.3% vs.
0.7%), allucinazioni (1.3% vs.
0.7%) Respiratory system: common: rhinitis (2.7% vs.
0.7%) Apparato respiratorio: comuni: rinite (2.7% vs.
1.3%) Special Senses: common: conjunctivitis (2.7% vs.
1.3%) Altri organi di senso: comuni: congiuntivite (2,7% vs.
0.7%) Skin and appendages: common: contact dermatitis (1.3% vs.
0,7%) Cute e annessi: comuni: dermatite da contatto (1.3% vs.
0%), vesiculobullous rash (1.3% vs.
0%) eritema vescicolobolloso (1.3% vs.
0.7%) Urogenital system: common: urinary urgency (1.3% vs.
0%), carcinoma cutaneo (1.3% vs 0.7%) Apparato urogenitale: comuni: urgenza urinaria (1.3% vs.
Adjunct Therapy The list below includes adverse reactions which were reported with a higher incidence in placebo- controlled studies in patients receiving 1 mg/ day rasagiline (rasagiline group n=380, placebo group n=388).
Terapia di associazione Di seguito sono riportate le reazioni avverse riscontrate con maggiore incidenza in studi controllati verso placebo in pazienti in trattamento con 1 mg/ die di rasagilina (gruppo con rasagilina n=380, gruppo con placebo n=388).
In parentheses is the adverse reaction incidence (% of patients) in rasagiline vs. placebo, respectively.
Il numero tra parentesi (% di pazienti) indica l’ incidenza della reazione avversa nel gruppo con rasagilina vs. placebo, rispettivamente.
Adverse reactions with at least 2% difference over placebo are in italics.
Le reazioni avverse con almeno 2% di differenza rispetto al placebo sono riportate in corsivo.
Adverse reactions are ranked under headings of frequency using the following conventions: very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10000, < 1/ 1000), very rare (< 1/ 10000) including isolated reports.
Le reazioni avverse sono state classificate secondo la frequenza usando le convenzioni seguenti: molto comuni (> 1/ 10), comuni (> 1/ 100, < 1/10), non comuni (> 1/ 1000, < 1/100), rare (> 1/ 10000, < 1/ 1000), molto rare (< 1/ 10000) compresi i casi isolati.
Body as a Whole: common: abdominal pain (3.9% vs.
Sistemiche: comuni: dolore addominale (3,9% vs.
1.3%), accidental injury (primarily falls) (8.2% vs.
1,3%), infortunio accidentale (specialmente cadute) (8,2% vs.
5.2%), neck pain (1.6% vs.
5,2%), dolore cervicale (1.6% vs.
0.5%) Cardiovascular System: common: postural hypotension (4.7% vs.
0.5%) Sistema cardiovascolare: comuni: ipotensione posturale (4,7% vs.
1.3%) uncommon: angina pectoris (0.5% vs.
1,3%) non comuni: angina pectoris (0.5% vs.
0%), cerebrovascular accident (0.5% vs.
0%), accidenti cerebrovascolari (0.5% vs.
0.3%) Digestive System: common: constipation (4.2% vs.
0.3%) Apparato digerente: comuni: costipazione (4,2% vs.
2.1%), vomiting (3.4% vs.
2,1%), vomito (3,4% vs.
1.0%), anorexia (2.1% vs.
1,0%), anoressia (2.1% vs.
0.5%), dry mouth (3.4% vs.
0.5%), secchezza delle fauci (3.4% vs.
1.8%) Musculoskeletal System: common: arthralgia (3.2% vs.
1.8%) Sistema muscoloschelettrico: comuni: atralgia (3.2% vs.
1.3%), tenosynovitis (1.3% vs.
1.3%), tenosinovite (1.3% vs.
0%) Metabolic and Nutritional: common: weight loss (4.2% vs.
Metabolismo/ Alimentazione: comuni: calo ponderale (4,2% vs.
1.5%) Nervous System: very common: dyskinesia (10.3% vs.
Sistema nervoso: molto comuni: discinesia (10,3% vs.
6.4%) common: dystonia (2.4% vs.
6,4%) comuni: distonia (2.4% vs.
0.8%), Abnormal dreams (2.1% vs.
0.8%), sogni anormali (2.1% vs.
0.8%), ataxia (1.3% vs.
0.8%), atassia (1.3% vs.
0.3%), hallucinations (2.9% vs.
0.3%), allucinazioni (2.9% vs.
2.1%), uncommon: confusion (0.8% vs.
2.1%), non comuni: confusione (0.8% vs.
0.8%) Skin and appendages: common: rash (2.6% vs.
Cute e annessi: comuni: rash (2.6% vs.
1.5%) uncommon: skin melanoma (0.5% vs.
1.5%) non comuni: melanoma cutaneo (0.5% vs.
0.3%)
0.3%).
Other important adverse events that were reported in clinical studies with rasagiline (other dose or in studies without placebo control) occurred in two patients each were rhabdomyolysis (both cases were following fall and prolonged immobilization) and inappropriate antidiuretic hormone (ADH) secretion.
Altri eventi avversi importanti segnalati in studi clinici con rasagilina (con diversa dose o in studi senza controllo verso placebo) verificatisi ciascuno in due pazienti sono stati rabdomiolisi (entrambi i casi legati a caduta e immobilizzazione prolungata) e secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (ADH).
The complicated nature of these cases makes it impossible to determine what role, if any, rasagiline played in their pathogenesis.
La natura complessa di questi casi non permette di determinare quale ruolo abbia eventualmente avuto rasagilina nella loro patogenesi.
Parkinson's disease is associated with symptoms of hallucinations and confusion.
5 La malattia di Parkinson è associata a sintomi quali allucinazioni e confusione.
In post marketing experience these symptoms have also been observed in Parkinson's disease patients treated with rasagiline.
Nell' esperienza post marketing questi sintomi sono stati osservati anche in pazienti con malattia di Parkinson trattati con rasagilina.
Theoretically, overdose can cause significant inhibition of both MAO-A and MAO-B.
In teoria, il sovradosaggio potrebbe causare una significativa inibizione delle MAO-A e MAO-B.
In a single-dose study healthy volunteers received 20 mg/ day and in a ten-day study healthy volunteers received 10 mg/ day.
Volontari sani sono stati trattati con 20 mg/ die di prodotto in uno studio a singola dose, oppure con 10 mg/ die, in uno studio della durata di dieci giorni.
Adverse events were mild or moderate and not related to rasagiline treatment.
Gli eventi avversi osservati sono stati valutati come lievi o moderati e non correlati al trattamento con rasagilina.
In a dose escalation study in patients on chronic levodopa therapy treated with 10 mg/ day of rasagiline, there were reports of cardiovascular undesirable effects (including hypertension and postural hypotension) which resolved following treatment discontinuation.
In uno studio con aumento progressivo delle dosi, condotto in pazienti in terapia cronica con levodopa e trattati con 10 mg/ die di rasagilina sono stati riportati effetti indesiderati cardiovascolari (inclusa ipertensione e ipotensione posturale) che sono scomparsi all’ interruzione del trattamento.
These symptoms may resemble those observed with non- selective MAO inhibitors.
Tali sintomi sono simili a quelli osservati per gli inibitori non selettivi delle MAO.
5 There is no specific antidote.
Non esiste un antidoto specifico.
In case of overdose, patients should be monitored and the appropriate symptomatic and supportive therapy instituted.
In caso di sovradosaggio, monitorare i pazienti e intervenire con un’ adeguata terapia sintomatica e di supporto.
Pharmacotherapeutic group:
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antiparkinsoniani, inibitori delle monoaminoossidasi – B
Anti-Parkinson-Drugs, Monoamine oxidase -B inhibitors, ATC code:
Codice ATC:
Rasagiline was shown to be a potent, irreversible MAO-B selective inhibitor, which may cause an increase in extracellular levels of dopamine in the striatum.
Rasagilina ha dimostrato di essere un potente ed irreversibile inibitore selettivo delle MAO-B, che può determinare un aumento dei livelli extracellulari di dopamina nello striato.
The elevated dopamine level and subsequent increased dopaminergic activity are likely to mediate rasagiline's beneficial effects seen in models of dopaminergic motor dysfunction.
L’ aumento dei livelli di dopamina ed il conseguente aumento dell’ attività dopaminergica possono essere responsabili degli effetti benefici osservati con rasagilina nei modelli di disfunzione motoria su base dopaminergica.
1-Aminoindan is an active major metabolite and it is not a MAO-B inhibitor.
L’ 1-Aminoindan è il maggiore metabolita attivo di rasagilina e non è un inibitore delle MAO-B.
The efficacy of rasagiline was established in three studies: as monotherapy treatment in study I and as adjunct therapy to levodopa in the studies II and III.
L’ efficacia di rasagilina è stata documentata dai risultati di tre studi: in monoterapia nello studio I e in terapia di associazione negli studi II e III.
In study I, 404 patients were randomly assigned to receive placebo (138 patients), rasagiline 1 mg/ day (134 patients) or rasagiline 2 mg/ day (132 patients) and were treated for 26 weeks, there was no active comparator.
Nello studio I, 404 pazienti sono stati randomizzati e trattati per 26 settimane con placebo (138 pazienti) con rasagilina 1 mg/ die (134 pazienti) o rasagilina 2 mg/ die (132 pazienti), senza altro farmaco di confronto attivo.
In this study, the primary measure of efficacy was the change from baseline in the total score of the Unified Parkinson’ s Disease Rating Scale (UPDRS, parts I-III).
In questo studio, l’ obiettivo primario di efficacia era la variazione rispetto al basale del punteggio totale del Unified Parkinson’ s Disease Rating Scale (UPDRS, parti I-III).
The difference between the mean change from baseline to week 26/ termination (LOCF, Last Observation Carried Forward) was statistically significant (UPDRS, parts I-III: for rasagiline 1 mg compared to placebo -4.2, 95% CI [-5.7, -2.7]; p < 0.0001; for rasagiline 2 mg compared to placebo -3.6, 95% CI [-5.0, -2.1]; p < 0.0001, UPDRS Motor, part II: for rasagiline 1 mg compared to placebo -2.7, 95% CI [-3.87, -1.55], p < 0.0001; for rasagiline 2 mg compared to placebo -1.68, 95% CI [-2.85, -0.51], p=0.0050).
La differenza tra la variazione media tra il valore basale e quello alla 26 settimana/ fine del trattamento (LOCF, Last Observation Carried Forward) è risultata statisticamente significativa (UPDRS, parti I-III: per rasagilina 1 mg in confronto a placebo – 4,2, 95% CI [-5,7 – 2,7]; p < 0,0001; mentre per rasagilina 2 mg versus placebo– 3,6,95% CI [-5,0 -2,1]; p < 0,0001 UPDRS, Motorio, parte II: per rasagilina 1 mg in confronto a placebo – 2,7, 95% CI [-3,87, – 1,55] p < 0,0001; per rasagilina 2 mg in confronto a placebo – 1,68, 95% CI [-2,85 – 0,51] p=0,0050).
The effect was evident, although its magnitude was modest in this patient population with mild disease.
L’ effetto era evidente, malgrado la sua entità fosse modesta in questa popolazione con malattia lieve.
There was a significant and beneficial effect in quality of life (as assessed by PD-QUALIF scale).
Si è osservato un significativo e positivo effetto sulla qualità di vita (valutata mediante la scala PD-QUALIF).
Adjunct therapy:
6 Terapia di associazione:
In study II patients were randomly assigned to receive placebo (229 patients), or rasagiline 1 mg/ day (231 patients) or the catechol-O– methyl transferase (COMT) inhibitor, entacapone, 200 mg taken along with scheduled doses of levodopa (LD)/ decarboxylase inhibitor (227 patients), and were treated for 18 weeks.
Nello studio II i pazienti sono stati randomizzati e trattati per 18 settimane con placebo (229 pazienti) o con rasagilina 1 mg/ die (231 pazienti) o con entacapone 200 mg (227 pazienti), un inibitore della catecol-O-metiltransferasi (COMT), assunto insieme alla dose programmata di levodopa (LD)/ inibitore della decarbossilasi.
In study III patients were randomly assigned to receive placebo (159 patients), rasagiline 0.5 mg/ day (164 patients), or rasagiline 1 mg/ day (149 patients), and were treated for 26 weeks.
Nello studio III i pazienti sono stati randomizzati e trattati per 26 settimane con placebo (159 pazienti), rasagilina 0,5 mg/ die (164 pazienti) o rasagilina 1 mg/ die (149 pazienti).
In both studies the primary measure of efficacy was the change from baseline to treatment period in the mean number of hours that were spent in the “ OFF” state during the day (determined from “ 24-hour ” home diaries completed for 3 days prior to each of the assessment visits).
In entrambi gli studi la principale misura di efficacia era la variazione tra il basale e il periodo di trattamento nel numero medio di ore trascorse in stato “ off” durante il giorno (stabilito sulla base di diari redatti a casa per 24 ore e compilati per tre giorni prima di ogni visita di valutazione).
In study II, the mean difference in the number of hours spent in the “ OFF” state compared to placebo was -0.78h, 95% CI [-1.18, -0.39], p=0.0001.
Nello studio II la differenza media nel numero di ore trascorse in stato “ off ” rispetto al placebo è stata di – 0,78 ore, 95% CI [-1,18 – 0,39ore], p=0,0001.
The mean total daily decrease in the OFF time was similar in the entacapone group (-0.80h, 95% CI [-1.20, -0.41], p < 0.0001) to that observed in the rasagiline 1 mg group.
La riduzione media totale giornaliera del tempo in “ off” osservata nel gruppo con entacapone (-0,80 ore, 95% CI [-1,20 – 0,41], p < 0.0001) è stata simile a quella riscontrata nel gruppo con rasagilina 1 mg.