qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Micafungin exhibits fungicidal activity against most Candida species and prominently inhibits actively growing hyphae of Aspergillus species.
Micafungin dimostra attività fungicida nei confronti della maggior parte di specie di Candida e inibisce in maniera importante ed efficace la crescita delle ife delle specie di Aspergillus.
PK/PD relationship An additive or synergistic pharmacodynamic interaction of micafungin and amphotericin B was found in a mouse model of pulmonary aspergillosis (immunosuppression with hydrocortisone, intranasal infection with Aspergillus fumigatus).
Relazione PK/ PD In un modello murino di aspergillosi polmonare (immunosoppressione con idrocortisone, infezione endonasale con Aspergillus fumigatus) è stata riscontrata una interazione additiva o sinergica della farmacodinamica di micafungin e amfotericina B.
Mechanism(s) of resistance As for all antimicrobial agents, cases of reduced susceptibility and resistance have been reported and cross-resistance with other echinocandins cannot be excluded.
8 Come per tutti gli agenti antimicrobici, sono stati riportati casi di ridotta sensibilità e resistenza e non può essere esclusa resistenza crociata con altre echinocandine.
Reduced susceptibility to echinocandins has been associated with mutations in the Fks1 gene coding for a major subunit of glucan synthase.
Ridotta sensibilità alle echinocandine è stata associata con mutazioni nel gene Fks1 che codifica per la subunità maggiore della glucano sintasi.
Breakpoints Susceptibility testing was performed with modifications according to the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) methods M27-A2 (Candida species) and M38-A (Aspergillus species), respectively.
Concentrazione-limite di sensibilità (breakpoint) I test di sensibilità sono stati effettuati, con modifiche, in accordo ai metodi previsti dal Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) M27-A2 (per le specie di Candida) e M38-A (per le specie di Aspergillus), rispettivamente.
To date, standardised techniques for susceptibility testing for 1,3-β-D-glucan synthesis inhibitors have not been established and results of susceptibility testing do not necessarily correlate with clinical outcome.
Ad oggi, non sono state stabilite tecniche standardizzate per misurare la sensibilità degli inibitori della sintesi dell’ 1,3-β -D-glucano e i risultati dei test di sensibilità non hanno necessariamente una correlazione con il risultato clinico.
Although no MIC breakpoints for echinocandins have been established, a MIC of < 2 mg/l encompasses > 99% of all clinical isolates of Candida spp. without bisecting any species group and represents a concentration that is easily maintained throughout the dosing interval.
Sebbene non siano stati stabiliti valori di breakpoint della MIC per le echinocandine, una MIC ≤ 2 mg/ l include > 99% di tutte le specie di Candida isolate in clinica senza escluderne alcuna e rappresenta una concentrazione che è facilmente mantenuta nell’ intervallo posologico.
Infections due to Candida spp. in this MIC range are likely to respond to therapy.
Infezioni causate da specie di Candida che si trovino in questo intervallo di MIC è probabile che rispondano alla terapia.
The prevalence of resistance may vary geographically and with time for selected species and local information on resistance is desirable, particularly when treating severe infections.
La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e col tempo per le specie selezionate e sono auspicabili informazioni locali sulla resistenza, in particolare quando si trattano infezioni gravi.
This information is only a guide to the probabilities of whether micro-organisms will be susceptible to micafungin or not.
Queste informazioni sono solo una guida riguardo la probabilità che i microrganismi possano essere o meno sensibili a micafungin.
Where applicable the information on the European range of acquired resistance for the individual micro-organisms is indicated in brackets.
Dove è possibile, le informazioni sull’ intervallo di resistenza acquisita ai singoli microrganismi in Europa sono indicate fra parentesi.
8 Candida albicans [0.007 - 0.25] Candida glabrata [0.007 - 0.12] Candida tropicalis [0.007 - 0.12] Candida krusei [0.015 - 0.12] Candida kefyr [0.03 - 0.06] Candida parapsilosis [0.12 - 2] Candida guilliermondii [0.5] Candida lusitaniae [0.12 - 0.25] Candida spp.
Specie solitamente sensibili [intervallo di MIC in Europa, mg/ l] Candida albicans [0,007-0,25] Candida glabrata [0,007-0,12] Candida tropicalis [0,007-0,12] Candida krusei [0,015-0,12] Candida kefyr [0,03-0,06] Candida parapsilosis [0,12-2] Candida guilliermondii [0,5] Candida lusitaniae [0,12-0,25] Candida spp.
C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa, C. stellatoidea and C. zeylanoides)
[0,015-0,5] (comprese C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa, C. stellatoidea e C. zeylanoides)
The mycelial form of dimorphic fungi (e.g.
La forma miceliale di funghi dimorfici (per es.
Species for which acquired resistance may be a problem None
Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema Nessuna
Inherently resistant organisms Cryptococcus spp.
Organismi che presentano resistenza intrinseca Cryptococcus spp.
Zygomycetes spp.
9 Zygomycetes spp.
Micafungin (100 mg/day or 2 mg/kg/day) was as effective as and better tolerated than liposomal amphotericin B (3 mg/kg) as first-line treatment of candidaemia and invasive candidiasis in a randomised, double-blind, multinational non-inferiority study.
Informazioni provenienti da studi clinici Candidemia e Candidosi invasiva: micafungin (100 mg/ die o 2 mg/ kg/ die) si è dimostrato meglio tollerato e con la stessa efficacia di amfotericina B liposomiale (3 mg/ kg) quale trattamento di prima linea della candidemia e della candidosi invasiva in uno studio di non inferiorità, randomizzato, in doppio cieco, multinazionale.
Micafungin and liposomal amphotericin B were received for a median duration of 15 days (range, 4 to 42 days in adults; 12 to 42 days in children).
Micafungin e amfotericina B liposomiale sono state somministrate per una durata mediana del trattamento di 15 giorni (intervallo: da 4 a 42 giorni nei pazienti adulti; da 12 a 42 giorni nei bambini).
Non-inferiority was proven for adult patients, and similar findings were demonstrated for the paediatric subpopulations (including neonates and premature infants).
Nei pazienti adulti è stata dimostrata non inferiorità e risultati simili sono stati dimostrati per la sottopopolazione pediatrica (inclusi neonati e neonati prematuri).
Efficacy findings were consistent, independent of the infective Candida species, primary site of infection and neutropenic status (see Table).
I risultati di efficacia erano in accordo, e non dipendevano dalla specie di Candida all’ origine dell’ infezione, dal sito primario di infezione e dalla condizione di neutropenia (vedere Tabella).
Micafungin demonstrated a smaller mean peak decrease in estimated glomerular filtration rate during treatment (p < 0.001) and a lower incidence of infusion-related reactions (p=0.001) than liposomal amphotericin B.
Durante il trattamento, micafungin ha dimostrato, rispetto all’ amfotericina B liposomiale, una riduzione inferiore del picco medio nella velocità di filtrazione glomerulare stimata (p < 0,001) e una minore incidenza di reazioni correlate all’ infusione (p=0,001).
Overall Treatment Success in the Per Protocol Set, Invasive Candidiasis Study
Successo globale di trattamento nel gruppo ‘’ per protocol’’, studio sulla candidosi invasiva
Liposomal
Amfotericina B Liposomiale
% Difference
Differenza% [95% IC]
Adult Patie nts
Pazienti adulti
Overall Treatment Success
Successo globale di trattamento
181 (89.6) 190
202 181 (89,6) 190 170 (89,5)
170 (89.5) 0.1 [-5.9, 6.1] †
0,1 [-5,9; 6,1] †
Overall Treatment Success by Neutropenic Status
Successo globale di trattamento in base alle condizioni di neutropenia
Neutropenia at baseline
Neutropenia all’ inizio del trattamento
12 (80.0)
12 (80,0) 0,7 [-5,3; 6,7] ‡
No neutropenia at baseline
Assenza di neutropenia all’ inizio del trattamento
158 (90.3)
178 163 (91,6) 175 158 (90,3)
Paediatric Patients
Pazienti Pediatrici
Overall Treatment Success < 2 years old Premature Infants Neonates (0 days to < 4 weeks)
< 2 anni di età
-2.7 [-17.3, 11.9] §
Neonati prematuri
2 to 15 years old
Da 2 a 15 anni di età
Adults and Children Combined, Overall Treatment Success by Candida Species
Successo globale di trattamento combinato per pazienti adulti e pediatrici per specie di Candida
102 151 59 48 23 9
151 133 59
91 (89.2) 133 (88.1) 54 (91.5) 41 (85.4) 19 (82.6) 8 (88.9)
(88,1) 140 123 (87,9) 54 (91,5) 51 49 (96,1)
98 140 51 44 17 7
41 (85,4) 44 35 (79,5)
89 (90.8) 123 (87.9) 49 (96.1) 35 (79.5) 14 (82.4) 6 (85.7)
19 (82,6) 17 14 (82,4)
† Micafungin rate minus the liposomal amphotericin B rate, and 2-sided 95% confidence interval for the difference in overall success rate based on large sample normal approximation. ‡ Adjusted for neutropenic status; primary endpoint. § The paediatric population was not sized to test for non-inferiority. ¶ Clinical efficacy was also observed (< 5 patients) in the following Candida species:
† Differenza nel successo globale di trattamento tra le percentuali dei gruppi micafungin e amfotericina B liposomiale e relativo intervallo di confidenza al 95% (α a due code con approssimazione alla distribuzione normale standardizzata). ‡ Aggiustato per lo stato di neutropenia: endpoint primario. § Il campione della popolazione pediatrica non aveva una numerosità tale da permettere l’ analisi di non inferiorità. ¶ Efficacia clinica è stata anche osservata (< 5 pazienti) nelle seguenti specie di Candida:
C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua and C. dubliniensis.
C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua e C. dubliniensis.
In a randomised, double-blind study of micafungin versus fluconazole in the first-line treatment of oesophageal candidiasis, 518 patients received at least a single dose of study drug.
Candidosi esofagea: in uno studio randomizzato in doppio cieco che ha messo a confronto micafungin con fluconazolo nel trattamento di prima linea della candidosi esofagea, 518 pazienti hanno ricevuto almeno una dose singola del farmaco in studio.
The median treatment duration was 14 days and the median average daily dose was 150 mg for micafungin (N=260) and 200 mg for fluconazole (N=258).
La durata mediana del trattamento è risultata essere di 14 giorni, e la mediana della dose media giornaliera è stata di 150 mg per micafungin (n=260) e di
An endoscopic grade of 0 (endoscopic cure) at the end of treatment was observed for 87.7% (228/260) and 88.0% (227/258) of patients in the micafungin and fluconazole groups, respectively (95% CI for difference:
Un grado endoscopico 0 (diagnosi di guarigione su base endoscopica) alla fine del trattamento è stato osservato nell’ 87,7% (228/ 260) e nell’ 88,0% (227/ 258) dei pazienti nel gruppo di micafungin e fluconazolo rispettivamente (IC al 95% per la differenza:
[-5.9%, 5.3%]).
[- 5,9%, 5,3%]).
The lower limit of the 95% CI was above the predefined non-inferiority margin of -10%, proving non-inferiority.
Il limite inferiore di IC al 95% era al di sopra del margine predefinito di non-inferiorità del -10%, cosa che dimostra la non-inferiorità.
The nature and incidence of adverse events were similar between treatment groups.
La natura e l’ incidenza degli eventi avversi erano simili fra i due gruppi in trattamento.
Micafungin was more effective than fluconazole in preventing invasive fungal infections in a population of patients at high risk of developing a systemic fungal infection (patients undergoing haematopoietic stem cell transplantation [HSCT] in a randomised, double-blind, multicentre study).
Profilassi: micafungin si è dimostrato più efficace di fluconazolo per la profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio di sviluppo di infezioni fungine sistemiche (pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT] in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico).
Treatment success was defined as the absence of a proven, probable, or suspected systemic fungal infection through the end of therapy and absence of a proven or probable systemic fungal infection through the end of study.
Il successo del trattamento è stato definito quale assenza di una infezione sistemica fungina comprovata, probabile o presunta al termine del trattamento e l’ assenza di un’ infezione sistemica fungina comprovata o probabile al termine dello studio.
Most patients (97%, N=882) had neutropenia at baseline (< 200 neutrophils/µL).
La maggior parte dei pazienti (97%, n=882) manifestavano neutropenia all’ inizio del trattamento (< 200 neutrofili/ µl).
Neutropenia persisted for a median of 13 days.
La neutropenia si è mantenuta per una mediana di 13 giorni.
There was a fixed daily dose of 50 mg (1.0 mg/kg) for micafungin and 400 mg (8 mg/kg) for fluconazole.
Si è utilizzata una dose fissa di 50 mg (1,0 mg/ kg) per micafungin e 400 mg (8 mg/ kg) per fluconazolo.
The mean period of treatment was 19 days for micafungin and 18 days for fluconazole in the adult population (N=798) and 23 days for both treatment arms in the paediatric population (N=84).
La durata media del trattamento è stata di 19 giorni per micafungin e 18 giorni per fluconazolo nella popolazione adulta (n=798) e di 23 giorni per entrambi i gruppi di trattamento nella popolazione pediatrica (n=84).
The rate of treatment success was statistically significantly higher for micafungin than fluconazole (1.6% versus 2.4% breakthrough infections).
La percentuale di successo del trattamento è risultata essere più alta in maniera statisticamente significativa per micafungin rispetto a fluconazolo (1,6% contro 2,4% in caso di infezioni intercorrenti).
Breakthrough Aspergillus infections were observed in 1 versus 7 patients, and proven or probable breakthrough Candida infections were observed in 4 versus 2 patients in the micafungin and fluconazole groups, respectively.
Infezioni intercorrenti da Aspergillus sono state osservate in 1 paziente contro 7 e infezioni intercorrenti da Candida (breakthrough infections) comprovate o probabili sono state osservate in 4 pazienti contro 2, nel gruppo micafungin e nel gruppo fluconazolo rispettivamente.
Other breakthrough infections were caused by Fusarium (1 and 2 patients, respectively) and Zygomycetes (1 and 0 patients, respectively).
Altre infezioni intercorrenti erano causate da Fusarium (1 e 2 pazienti, rispettivamente) e Zygomycetes (1 e 0 pazienti, rispettivamente).
The nature and incidence of adverse reactions were similar between treatment groups.
La natura e l’ incidenza delle reazioni avverse erano simili tra i gruppi di trattamento.
Absorption Micafungin is an intravenously administered medication.
Assorbimento Micafungin è un farmaco somministrato per via endovenosa.
Pharmacokinetics are linear over the daily dose range of 12.5 mg to 200 mg and 3 mg/kg to 8 mg/kg.
La farmacocinetica di micafungin è lineare per un intervallo di dosi giornaliere da 12,5 mg a 200 mg e da 3 mg/ kg a 8 mg/ kg.
There is no evidence of systemic accumulation with repeated administration and steady-state is generally reached within 4 to 5 days.
Non ci sono evidenze di accumulo sistemico dopo somministrazioni ripetute e lo steady-state è raggiunto generalmente in 4-5 giorni.
Distribution Following intravenous administration concentrations of micafungin show a biexponential decline.
Distribuzione In seguito a somministrazione endovenosa le concentrazioni di micafungin declinano in maniera biesponenziale.
The drug is rapidly distributed into tissues.
Il farmaco viene rapidamente distribuito nei tessuti.
10 In systemic circulation, micafungin is highly bound to plasma protein (> 99%), primarily to albumin.
Nella circolazione sistemica il legame alle proteine plasmatiche di micafungin è esteso (> 99%) soprattutto con l’ albumina.
Binding to albumin is independent of micafungin concentration (10-100 µg/ml).
Il legame con l’ albumina è indipendente dalla concentrazione di micafungin (10-100 µg/ ml).
The volume of distribution at steady state (Vss) was approximately 18-19 litres.
Il volume di distribuzione allo steady-state (Vss) è risultato essere approssimativamente di 18-19 litri.
Metabolism Unchanged micafungin is the principal circulating compound in systemic circulation.
Metabolismo Micafungin immodificato è la molecola principale presente nella circolazione sistemica.
Micafungin has been shown to be metabolised to several compounds; of these M-1 (catechol form), M-2 (methoxy form of M-1) and M-5 (hydroxylation at the side chain) of micafungin have been detected in systemic circulation.
E’ stato dimostrato che micafungin viene metabolizzato in diversi composti; di questi, i metaboliti di micafungin M-1 (forma catecolica), M-2 (forma metossilica di M-1) e M-5 (idrossilazione di una catena laterale) sono stati identificati nella circolazione sistemica.
Exposure to these metabolites is low and metabolites do not contribute to the overall efficacy of micafungin.
L’ esposizione a tali metaboliti è bassa e nessuno di essi contribuisce all’ efficacia terapeutica complessiva di micafungin.
Even though micafungin is a substrate for CYP3A in vitro, hydroxylation by CYP3A is not a major pathway for micafungin metabolism in vivo.
Nonostante micafungin sia un substrato per il CYP3A in vitro, l’ idrossilazione da parte del CYP3A non rappresenta la principale via metabolica di micafungin in vivo.
Elimination and excretion The mean terminal half-life is approximately 10-17 hours and stays consistent across doses up to 8 mg/kg and after single and repeated administration.
La clearance totale è risultata essere di
Total clearance was 0.15-0.3 ml/min/kg in healthy subjects and adult patients and is independent of dose after single and repeated administration.
11 0,15-0,3 ml/ min/ kg nei soggetti sani e nei pazienti adulti e non dipende dalla dose dopo somministrazione singola e ripetuta.
Following a single intravenous dose of 14C-micafungin (25 mg) to healthy volunteers, 11.6% of the radioactivity was recovered in the urine and 71.0% in the faeces over 28 days.
In seguito a singola somministrazione endovenosa di 14C-micafungin (25 mg) a volontari sani, l’ 11,6% della radioattività è stato ritrovato nelle urine e il 71,0% nelle feci nell’ arco di 28 giorni.
These data indicate that elimination of micafungin is primarily non-renal.
Questi dati indicano che l’ eliminazione di micafungin è principalmente non renale.
In plasma, metabolites M-1 and M-2 were detected only at trace concentrations and metabolite M-5, the more abundant metabolite, accounted for a total of 6.5% relative to parent compound.
Nel plasma, i metaboliti M-1 e M-2 sono stati rilevati solo in tracce, mentre il metabolita M-5, il metabolita presente in quantità maggiore, rappresentava un totale pari al 6,5% della molecola originaria.
In paediatric patients AUC values were dose proportional over the dose range of 0.5-4 mg/kg.
Popolazioni speciali Pazienti pediatrici: nei pazienti pediatrici i valori di AUC sono risultati proporzionali alla dose all’ interno dell’ intervallo di dosi di 0,5-4 mg/ kg.
Clearance was influenced by age, with mean values of clearance in younger children (2-11 years) being approximately 1.3 -fold greater than those in older children (12-17 years).
La clearance è risultata essere influenzata dall’ età, con valori medi di circa 1,3 volte maggiori nei bambini più piccoli (2-11 anni) rispetto a quelli dei bambini più grandi (12-17 anni).
Older children had mean clearance values similar to those determined in adult patients.
I bambini più grandi avevano valori di clearance simili a quelli determinati nei pazienti adulti.
Mean clearance in premature infants (gestational age approximately 26 weeks) is approximately 5-fold greater than in adults.
La clearance media nei neonati prematuri (età gestazionale di circa 26 settimane) è approssimativamente 5 volte maggiore di quella degli adulti.
When administered as a single 1-hour infusion of 50 mg the pharmacokinetics of micafungin in the elderly (aged 66-78 years) were similar to those in young (20-24 years) subjects.
Anziani: quando somministrato come infusione singola di 50 mg in 1ora, la farmacocinetica di micafungin nell’ anziano (età 66-78 anni) era simile a quella nei soggetti giovani (20-24 anni).
No dose adjustment is necessary for the elderly.
Non sono necessari aggiustamenti della dose negli anziani.
In a study performed in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7-9), (n=8), the pharmacokinetics of micafungin did not significantly differ from those in healthy subjects (n=8).
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica: in uno studio eseguito su pazienti aventi insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh di 7-9), (n=8), la farmacocinetica di micafungin non ha mostrato significative differenze rispetto a quella osservabile nei soggetti sani (n=8).
Therefore, no dose adjustment is necessary for patients with mild to moderate hepatic impairment.
Perciò, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.
The pharmacokinetics of micafungin has not been studied in patients with severe hepatic insufficiency.
La farmacocinetica di micafungin non è stata studiata in pazienti con grave insufficienza epatica.
Severe renal impairment (Glomerular Filtration Rate [GFR] < 30 ml/min) did not significantly affect the pharmacokinetics of micafungin.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale: una compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 30 ml/ min) non influisce significativamente sulla farmacocinetica di micafungin.
No dose adjustment is necessary for patients with renal impairment.
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale.
Gender and race (Caucasian, Black and Oriental) did not significantly influence the pharmacokinetic parameters of micafungin.
Genere/ razza: genere e razza (caucasica, nera e orientale) non influenzano in maniera significativa i parametri farmacocinetici di micafungin.
No dose adjustment of micafungin is required based on gender or race.
Non sono necessari aggiustamenti della dose in rapporto al genere e alla razza.
The development of foci of altered hepatocytes (FAH) and hepatocellular tumours in rats was dependent on both dose and duration of micafungin treatment.
Lo sviluppo di focolai di epatociti alterati (FAH) e tumori epatocellulari nei ratti si è rivelato dipendente sia dalla dose sia dalla durata del trattamento con micafungin.
FAH recorded after treatment for 13 weeks or longer persisted after a 13-week withdrawal period and developed into hepatocellular tumours following a treatment free period which covered the life span of rats.
Il numero di FAH osservati dopo un periodo di trattamento di 13 settimane o più lungo è rimasto tale dopo un periodo di sospensione di 13 settimane e gli stessi FAH si sono trasformati in tumori epatocellulari durante il seguente periodo libero da trattamenti che copriva l’ intero arco di vita dei ratti.
In both studies
Non sono stati condotti studi standard sulla carcinogenicità ma lo sviluppo di FAH è stato valutato in femmine di ratto fino a 20 e 18 mesi dopo l’ interruzione di un trattamento di 3 e 6 mesi rispettivamente.
11 increased incidences/numbers of hepatocellular tumours were observed after the 18 and 20 month treatment free period in the high dose group of 32 mg/kg/day as well as in a lower dose group (although not statistically significant).
In entrambi gli studi l’ aumento dell’ incidenza/ numero dei tumori epatocellulari è stato osservato dopo i periodi di interruzione del trattamento di 18 e 20 mesi sia nel gruppo che aveva utilizzato le alte dosi di 32 mg/ kg/ die sia nel gruppo che aveva utilizzato basse dosi (sebbene non statisticamente rilevante).
The plasma exposure at the assumed threshold for tumour development in rats (i.e. the dose where no FAH and liver tumours were detected) was in the same range as the clinical exposure.
L’ esposizione plasmatica alla presunta soglia per lo sviluppo dei tumori nel ratto (cioè la dose alla quale non sono rilevati FAH e tumori epatici) era nello stesso intervallo dell’ esposizione clinica.
The relevance of the hepatocarcinogenic potential of micafungin for the human therapeutic use is not known.
La rilevanza del potenziale epatocancerogeno di micafungin per l’ utilizzo terapeutico negli esseri umani non è nota.
The toxicology of micafungin following repeated intravenous dosing in rats and/or dogs showed adverse responses in liver, urinary tract, red blood cells, and male reproductive organs.
La tossicologia di micafungin in seguito a somministrazioni ripetute endovenose nel ratto e/ o nel cane ha evidenziato effetti avversi su fegato, tratto urinario, eritrociti, e organi riproduttivi maschili.
The exposure levels at which these effects did not occur (NOAEL) were in the same range as the clinical exposure or lower.
I livelli di esposizione a cui tali effetti avversi non si verificano (NOAEL) si sono rivelati essere nello stesso intervallo dei livelli di esposizione clinica o più bassi.
Consequently, the occurrence of these adverse responses may be expected in human clinical use of micafungin.
Conseguentemente, può essere previsto il verificarsi di questi effetti avversi nell’ uso clinico di micafungin su esseri umani.
In standard safety pharmacology tests, cardiovascular and histamine releasing effects of micafungin were evident and appeared to be time above threshold dependent.
12 Durante i test standard di farmacologia tossicologica gli effetti di micafungin sul rilascio di istamina e gli effetti cardiovascolari erano manifesti, e, al di sopra di una determinata soglia, sono risultati essere dipendenti dal tempo di infusione.
Prolongation of infusion time reducing the plasma concentration peak appeared to reduce these effects.
L’ ampliamento del tempo di infusione, riducendo il picco di concentrazione plasmatica, sembra diminuire questo effetto.
In repe ated dose toxicity studies in rat signs of hepatotoxicity consisted of increased liver enzymes and degenerative changes of hepatocytes which were accompanied by signs of compensatory regeneration.
Durante studi di tossicità per dose ripetuta nel ratto i segni di epatotossicità consistevano in un aumento degli enzimi epatici e in cambiamenti degenerativi degli epatociti, accompagnati da segni di rigenerazione compensatoria.
In dog, liver effects consisted of increased weight and centrilobular hypertrophy, no degenerative changes of hepatocytes were observed.
Gli effetti sul fegato nel cane sono rappresentati da aumento del peso e ipertrofia centrolobulare, e non sono stati osservati cambiamenti degenerativi degli epatociti.
In rats, vacuolation of the renal pelvic epithelium as well as vacuolation and thickening (hyperplasia) of the bladder epithelium were observed in 26-week repeat dose studies.
Nel ratto, la vacuolizzazione dell’ epitelio pelvico renale così come la vacuolizzazione e l’ ispessimento (iperplasia) dell’ epitelio vescicale sono stati osservati in studi a dose ripetuta della durata di 26 settimane.
In a second 26-week study hyperplasia of transitional cells in the urinary bladder occurred with a much lower incidence.
In un secondo studio di 26 settimane l’ iperplasia delle cellule transizionali della vescica urinaria si è verificata con una incidenza decisamente inferiore.
These findings showed reversibility over a follow-up period of 18 months.
Questi risultati hanno mostrato reversibilità in un periodo di follow-up di 18 mesi.
The duration of micafungin dosing in these rat studies (6 months) exceeds the usual duration of micafungin dosing in patients (see section 5.1).
La durata della somministrazione di micafungin in questi studi nel ratto (6 mesi) supera la durata usuale della somministrazione di micafungin nei pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Micafungin haemolysed rabbit blood in vitro.
Micafungin provoca emolisi nel sangue di coniglio in vitro.
In rats, signs of haemolytic anaemia were observed after repeated bolus injection of micafungin.
Nel ratto, sono stati osservati segni di anemia emolitica dopo iniezioni in bolo ripetute di micafungin.
In repeat dose studies in dogs, haemolytic anaemia was not observed.
In studi su somministrazioni ripetute nel cane, non è stata osservata anemia emolitica.
In reproductive and developmental toxicity studies, reduced birth weight of the pups was noted.
Negli studi di tossicità riproduttiva ed evolutiva è stato osservato un ridotto peso dei cuccioli alla nascita.
One abortion occurred in rabbits at 32 mg/kg/day.
Nei conigli alla dose di 32 mg/ kg/ die si è verificato un aborto.
Male rats treated intravenously for 9 weeks showed vacuolation of the epididymal ductal epithelial cells, increased epididymis weights and reduced number of sperm cells (by 15%), however, in studies of 13 and 26 weeks duration these changes did not occur.
Ratti maschi trattati per via endovenosa per 9 settimane hanno sviluppato vacuolizzazione delle cellule epiteliali del dotto epididimale, aumento del peso dell’ epididimo e riduzione delle cellule spermatiche (del 15%); tuttavia, in studi della durata di 13 e 26 settimane queste modificazioni non sono avvenute.
In adult dogs, atrophy of seminiferous tubules with vacuolation of the seminiferous epithelium and decreased sperm in the epididymides were noted after prolonged treatment (39 weeks) but not after 13 weeks of treatment.
Nel cane adulto sono stati osservati atrofia dei tubuli seminiferi con vacuolizzazione dell’ epitelio seminifero e diminuzione degli spermatozoi nell’ epididimo in seguito a trattamento prolungato (39 settimane) ma non dopo 13 settimane di trattamento.
In juvenile dogs, 39 weeks treatment did not induce lesions in the testis and epididymides in a dose dependent manner at the end of treatment but after a treatment free period of 13 weeks a dose dependent increase in these lesions were noted in the treated recovery groups.
Nel cane giovane un trattamento di 39 settimane non ha indotto lesioni, alla fine del trattamento, ai testicoli e all’ epididimo in maniera dose-dipendente ma, dopo un periodo libero da trattamenti di 13 settimane, si è osservato un incremento dose-dipendente relativo a queste lesioni nei gruppi in remissione trattati.
No impairment of male or female fertility was observed in the fertility and early embryonic development study in rats.
In studi di fertilità e di evoluzione embrionale precoce nel ratto non sono stati osservati compromissioni della fertilità maschile o femminile.
Micafungin was not mutagenic or clastogenic when evaluated in a standard battery of in vitro and in vivo tests, including an in vitro study on unscheduled DNA synthesis using rat hepatocytes.
Micafungin non è risultato mutageno o clastogenico quando valutato in una batteria standard di test in vitro e in vivo incluso uno studio in vitro sulla sintesi di DNA non programmata che utilizzava epatociti di ratto.
Lactose monohydrate Citric acid anhydrous (to adjust the pH) Sodium hydroxide (to adjust the pH)
Lattosio monoidrato Acido citrico anidro (per aggiustare il pH) Sodio idrossido (per aggiustare il pH)
12 6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilità
This medicinal product must not be mixed or co-infused with other medicinal products except those mentioned in section 6.6.
Questo medicinale non deve essere miscelato o infuso con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Unopened vial:
13 Flaconcino non aperto:
Reconstituted concentrate in vial:
Concentrato ricostituito in flaconcino:
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for up to 48 hours at 25°C when reconstituted with sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for infusion or glucose 50 mg/ml (5%) solution for infusion.
La stabilità chimica e fisica nelle condizioni d’ uso è stata dimostrata fino a 48 ore a 25°C se ricostituito con sodio cloruro 9 mg/ ml (0,9%) soluzione per infusione o con glucosio 50 mg/ ml (5%) soluzione per infusione.
Diluted infusion solution:
Soluzione per infusione diluita:
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 96 hours at 25°C when protected from light when diluted with sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for infusion or glucose 50 mg/ml (5%) solution for infusion.
La stabilità chimica e fisica nelle condizioni d’ uso è stata dimostrata fino a 96 ore a 25°C se conservata al riparo dalla luce e se diluita con sodio cloruro 9 mg/ ml (0,9%) soluzione per infusione o con glucosio 50 mg/ ml (5%) soluzione per infusione.
Mycamine contains no preservatives.
Mycamine non contiene conservanti.
From a microbiological point of view, the reconstituted and diluted solutions should be used immediately.
Da un punto di vista microbiologico le soluzioni diluite e ricostituite devono essere utilizzate immediatamente.
If not used immediately, in-use storage times and conditions prior to use are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2 to 8°C, unless the reconstitution and dilution have taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Se non utilizzate immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’ uso sono responsabilità dell’ utilizzatore e non devono superare le 24 ore a temperature pari a 2-8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione abbiano avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Flaconcini non aperti: questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
For storage conditions of the reconstituted and diluted medicinal product, see section 6.3.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito vedere paragrafo 6.3.
10 ml Type I glass vial with an isobutylene-isoprene (Teflon-laminated) rubber stopper and a flip-off cap.
Flaconcino di vetro di tipo I da 10 ml con tappo di gomma di isoprene-isobutilene (Teflon-laminato) e capsula rimuovibile.
The vial is wrapped with an UV-protective film.
Il flaconcino è avvolto con una pellicola protettiva per gli UV.
Mycamine must not be mixed or co-infused with other medicinal products except those mentioned below.
Mycamine non deve essere miscelata o infusa insieme ad altri prodotti ad eccezione di quelli indicati di seguito.
Using aseptic techniques at room temperature, Mycamine is reconstituted and diluted as follows:
Mycamine viene ricostituita e diluita a temperatura ambiente e in asepsi come segue:
The plastic cap must be removed from the vial and the stopper disinfected with alcohol.
Rimuovere la capsula di plastica dal flaconcino e disinfettare il tappo con alcool.
Five ml of sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) solution for infusion or glucose 50 mg/ml (5%) solution for infusion (taken from a 100 ml bottle/bag) should be aseptically and slowly injected into each vial along the side of the inner wall.
Iniettare lentamente in ciascun flaconcino, lungo la parete interna e in asepsi, 5 ml di cloruro di sodio soluzione per infusione 9 mg/ ml (0,9%) oppure di glucosio soluzione per infusione 50 mg/ ml (5%) (prelevati da un flacone/ sacca da 100 ml).
Although the concentrate will foam, every effort should be made to minimise the amount of foam generated.
Anche se il concentrato sviluppa schiuma, è necessario porre la massima attenzione per rendere minima la quantità di schiuma generata.
A sufficient number of vials of Mycamine must be reconstituted to obtain the required dose in mg (see table below).
Deve essere ricostituito un numero sufficiente di flaconcini di Mycamine per ottenere la dose richiesta in mg (vedi tabella sottostante).
The vial should be rotated gently.
Ruotare il flaconcino con delicatezza.
DO NOT SHAKE.
NON AGITARE.
The powder will dissolve completely.
La polvere si dissolverà completamente.
The concentrate should be used immediately.
Il concentrato deve essere utilizzato immediatamente.
The vial is for single use only.
Il flaconcino è monouso.
The refore, please discard unused reconstituted concentrate immediately.
Si prega quindi di eliminare immediatamente il concentrato ricostitutito non utilizzato.
The diluted infusion solution should be
Aspirare tutto il concentrato, una volta ricostituito, da ciascun flaconcino e trasferirlo nel flacone/ sacca da infusione da cui era stato in origine prelevato.
13 used immediately.
La soluzione per infusione diluita deve essere utilizzata immediatamente.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 96 hours at 25°C when protected from light and diluted as described above.
La stabilità chimica e fisica in uso della soluzione è stata dimostrata per 96 ore a 25°C se conservata al riparo dalla luce e se diluita come descritto precedentemente.
The infusion bottle/ bag should be gently inverted to disperse the diluted solution but NOT agitated in order to avoid foaming.
Capovolgere delicatamente il flacone/ la sacca da infusione per favorire la dispersione della soluzione diluita ma NON agitare per evitare il formarsi di schiuma.
Do not use if the solution is cloudy or has precipitated.
Se la soluzione si presenta torbida o è precipitata, non utilizzarla.
The infusion bottle/bag containing the diluted infusion solution should be inserted into a closable opaque bag for protection from light.
Inserire il flacone/ la sacca da infusione contenente la soluzione per infusione diluita in una sacca opaca con possibilità di chiusura per proteggerla dalla luce.
Preparation of the solution for infusion
Preparazione della soluzione per infusione
Dose (mg)
Dose
Mycamine vial to be used (mg/vial)
Flaconcino di
Volume of sodium chloride (0.9%) or glucose (5%) to be added per vial
Volume di sodio Volume
Volume (concentration) of reconstituted powder
cloruro (0,9%) o di
Standard infusion (added up to 100 ml) Final concentration
(portata a 100 ml)
5 ml (10 mg/ml)
circa 5 ml (10 mg/ ml)
0. 5 mg/ ml
0,5 mg/ ml
5 ml (20 mg/ml)
circa 5 ml (20 mg/ ml)
10 ml
circa 10 ml circa 10 ml
After reconstitution and dilution, the solution should be administered by intravenous infusion over approximately 1 hour.
Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere somministrata tramite infusione endovenosa approssimativamente nell’ arco di 1 ora.
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.
Mycamine 100 mg powder for solution for infusion
Mycamine 100 mg polvere per soluzione per infusione
Each vial contains 100 mg micafungin (as sodium).
Ciascun flaconcino contiene 100 mg di micafungin (come sale sodico).
After reconstitution each ml contains 20 mg micafungin (as sodium).
Dopo ricostituzione ogni ml contiene 20 mg di micafungin (come sale sodico).
Each 100 mg vial contains 200 mg lactose.
Ogni flaconcino da 100 mg contiene 200 mg di lattosio.
Consideration should be given to official/national guidance on the appropriate use of antifungal agents.
Deve essere prestata attenzione alle linee guida ufficiali/ nazionali sull’ utilizzo appropriato degli agenti antifungini.
15 The dose regimen of Mycamine depends on the body weight of the patient as given in the following tables:
La posologia di Mycamine dipende dal peso corporeo del paziente in base alle seguenti tabelle:
100 mg/day* 150 mg/day 50 mg/day
100 mg/ die* 150 mg/ die 50 mg/ die
2 mg/kg/day* 3 mg/kg/day 1 mg/kg/day
2 mg/ kg/ die* 3 mg/ kg/ die 1 mg/ kg/ die
*If the patient’s response is inadequate, e.g. persistence of cultures or if clinical condition does not improve, the dose may be increased to 200 mg/day in patients weighing > 40 kg or 4 mg/kg/day in patients ≤ 40 kg.
*Se la risposta del paziente è inadeguata, cioè in mancanza di modificazione degli esami colturali o in assenza di miglioramento delle condizioni cliniche, la dose può essere aumentata a 200 mg/ die in pazienti di peso > 40 kg, oppure a 4 mg/ kg/ die in pazienti di peso ≤ 40 kg.
100 mg/day* 50 mg/day
100 mg/ die* 50 mg/ die
2 mg/kg/day* 1 mg/kg/day
2 mg/ kg/ die* 1 mg/ kg/ die
*If the patient’s response is inadequate, e.g. persistence of cultures or if clinical condition does not improve, the dose may be increased to 200 mg/day in patients weighing > 40 kg or 4 mg/kg/day in patients weighing ≤ 40 kg.
* Se la risposta del paziente non è adeguata, cioè in mancanza di modificazione degli esami colturali o in assenza di miglioramento delle condizioni cliniche, la dose può essere aumentata a 200 mg/ die in pazienti di peso > 40 kg, oppure a 4 mg/ kg/ die in pazienti di peso ≤ 40 kg.
Gender/Race No dose adjustment is necessary based on gender or race (see section 5.2).
Genere/ Razza Non sono richiesti aggiustamenti della dose in base al genere o alla razza (vedere paragrafo 5.2).
Use in patients with renal impairment No dose adjustment is necessary in patients with renal impairment (see section 5.2).
17 Utilizzo nei pazienti con compromissione della funzionalità renale Non sono richiesti aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).
16 4.3 Contraindications
4.3 Controindicazioni
To minimise the risk of adaptive regeneration and potentially subsequent liver tumour formation, early discontinuation in the presence of significant and persistent elevation of ALT/AST is recommended.
Per minimizzare il rischio di rigenerazione indotta e la potenziale successiva formazione di tumori epatici, in presenza di persistenti e significativi aumenti di ALT/ AST, si consiglia un’ interruzione precoce del trattamento.
Micafungin treatment should be conducted on a careful risk/benefit basis, particularly in patients having severe liver function impairment or chronic liver diseases known to represent preneoplastic conditions, such as advanced liver fibrosis, cirrhosis, viral hepatitis, neonatal liver disease or congenital enzyme defects, or receiving a concomitant therapy including hepatotoxic and/or genotoxic properties.
Il trattamento con micafungin deve essere condotto eseguendo un’ attenta analisi del rapporto rischio/ beneficio, in particolare nel caso di pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o con patologie epatiche croniche note per rappresentare una condizione preneoplastica quali fibrosi epatica avanzata, cirrosi, epatite virale, patologie epatiche neonatali o alterazioni enzimatiche congenite oppure in pazienti che stiano ricevendo terapie concomitanti che includano proprietà epatotossiche e/ o genotossiche.
Patients who develop clinical or laboratory evidence of haemolysis during micafungin therapy should be monitored closely for evidence of worsening of these conditions and evaluated for the risk/benefit of continuing micafungin therapy.
Pazienti che sviluppano evidenze cliniche o analitiche di emolisi in corso di terapia con micafungin devono essere attentamente monitorati per l’ eventuale riscontro del peggioramento delle condizioni ed è necessario valutare se continuare la terapia con micafungin in base al rapporto rischio/ beneficio.
This medicinal product for intravenous use contains lactose.
18 Questo medicinale per uso endovenoso contiene lattosio.
17 Exposure (AUC) of itraconazole, sirolimus and nifedipine was slightly increased in the presence of micafungin (22%, 21% and 18% respectively).
L’ esposizione (AUC) a itraconazolo, sirolimus e nifedipina è risultata lievemente aumentata in presenza di micafungin (22%, 21% e 18%, rispettivamente).
A decision on whether to continue/discontinue breast-feeding or to continue/discontinue therapy with Mycamine should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of Mycamine therapy to the mother.
La decisione di continuare o interrompere l’ allattamento o di continuare o interrompere la terapia con Mycamine deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’ allattamento al seno per il bambino e del beneficio portato dalla terapia con Mycamine per la madre.
The se patients had a wide variety of complex underlying conditions such as haematological malignancies and HIV-infection or were transplant recipients and/or treated in intensive care.
I pazienti trattati presentavano un’ ampia gamma di condizioni concomitanti complesse quali tumori ematologici e infezioni da HIV, oppure erano pazienti trapiantati, e/ o ricoverati in terapia intensiva.
Patients treated prophylactically with micafungin were those undergoing haematopoetic stem cell transplantation (HSCT) who were at high risk for fungal infections.
19 I pazienti trattati con micafungin per profilassi erano pazienti ad alto rischio di infezioni fungine, in procinto di ricevere un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (hematopoietic stem cell transplant – HSCT).
≥ 1/100 to < 1/10
(≥ 1/ 100, < 1/ 10)
≥ 1/1,000 to < 1/100
(≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
18 System Organ
non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
Patologie
dyspnoea
dispepsia,
Gastrointestinal disorders
diarrea, dolore addominale
nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain
20 Non nota Classificazione
dyspepsia, constipation
per sistemi ed organi
Hepatobiliary disorders
(≥ 1/ 100, < 1/ 10)
blood alkaline phosphatase increased, aspartate aminotransferase increased, alanine aminotransferase increased, blood bilirubin increased (including hyperbilirubinaemia), liver function test abnormal
(≥ 1/ 1.000, < 1/ 100)
hepatic failure (see section 4.4), gamma- glutamyltransferase increased, jaundice, cholestasis, hepatomegaly, hepatitis
(≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000)
hepatocellular damage including fatal cases (see section 4.4)
non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Skin and subcutaneous tissue disorders
Patologie
rash
danni
urticaria, pruritus, erythema
epatobiliari
19 System Organ
alcalina nel sangue,
Common
(vedere paragrafo
Uncommon
epatocellulari
Rare
4.4), aumento della gammaglutamil- transferasi, ittero, colestasi, epatomegalia, epatite
Not known
inclusi casi fatali.
Class
rash
≥ 1/100 to < 1/10
Patologie renali e
≥ 1/1,000 to < 1/100
aumento della
≥
Compromis-
1/10,000 to < 1/1,000
urinarie
(frequency cannot be
creatinina ematica,
estimated from available data) Renal and urinary disorders
sione della
blood creatinine increased, blood urea increased, renal failure aggravated
aumento della concentrazione di urea nel sangue, peggioramento dell’ insufficienza renale
renal impairment (see section 4.4), acute renal failure
funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4), insufficienza renale acuta
General disorders and administration site conditions
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra- zione Esami diagnostici
pyrexia, rigors
febbre, brividi
injection site thrombosis, infusion site inflammation, injection site pain, peripheral oedema
trombosi al sito di iniezione, infiammazione al sito di infusione, dolore al sito di iniezione, edema periferico aumento della lattatodeidrogenasi nel sangue
Paediatric patients The incidence of some adverse reactions (listed in the table below) was higher in paediatric patients than in adult patients.
21 Pazienti pediatrici L’ incidenza di alcune reazioni avverse (elencate nella tabella più sotto) è risultata maggiore nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.
20 Renal and urinary disorders common
iperbilirubinemia, epatomegalia
Mechanism(s) of resistance As for all antimicrobial agents, cases of reduced susceptibility and resistance have been reported and cross-resistance with other echinocandins cannot be excluded.
22 Come per tutti gli agenti antimicrobici, sono stati riportati casi di ridotta sensibilità e resistenza e non può essere esclusa resistenza crociata con altre echinocandine.
21 Candida glabrata [0.007 - 0.12] Candida tropicalis [0.007 - 0.12] Candida krusei [0.015 - 0.12] Candida kefyr [0.03 - 0.06] Candida parapsilosis [0.12 - 2] Candida guilliermondii [0.5] Candida lusitaniae [0.12 - 0.25] Candida spp.
Specie solitamente sensibili [intervallo di MIC in Europa, mg/ l] Candida albicans [0,007-0,25] Candida glabrata [0,007-0,12] Candida tropicalis [0,007-0,12] Candida krusei [0,015-0,12] Candida kefyr [0,03-0,06] Candida parapsilosis [0,12-2] Candida guilliermondii [0,5] Candida lusitaniae [0,12-0,25] Candida spp.
Zygomycetes spp.
23 Zygomycetes spp.
Amphotericin B
Amfotericina B Liposomiale
[95% CI]
Differenza% [95% IC]
Adult Patients
Pazienti adulti
< 2 years old Premature Infants Neonates (0 days to < 4 weeks)
< 2 anni di età
21 (80.8) 7 (70.0) 7 (100)
21 (80,8)