qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Agenerase with ritonavir must not be co-administered with medicinal products with narrow therapeutic windows that are highly dependent on CYP2D6 metabolism, e. g. flecainide and propafenone (see section 4.5).
Agenerase con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ridotta finestra terapeutica che siano altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6 ad esempio flecainide e
23 4.4 Special warnings and precautions for use
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d' impiego
Agenerase capsules are contraindicated in patients with severe hepatic impairment when used in combination with ritonavir (see section4.3).
Agenerase capsule è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica se somministrato in associazione con ritonavir (vedere paragrafo 4.3).
Anticonvulsants (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin) should be used with caution.
25 Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) devono essere impiegati con cautela.
Caution is advised when Agenerase is used concomitantly with delavirdine (see section 4.5).
Si raccomanda cautela quando Agenerase viene impiegato in concomitanza con delavirdina (vedere paragrafo 4.5).
24 A reduction of rifabutin dosage of at least 50% is recommended when administered with Agenerase.
Si raccomanda una riduzione di almeno il 50% nel dosaggio della rifabutina quando somministrata con Agenerase.
Agenerase capsules contain vitamin E (109 IU/ 150 mg capsule), therefore additional vitamin E supplementation is not recommended.
Agenerase capsule contiene vitamina E (109 UI/ capsula 150 mg), pertanto non è raccomandata un’ integrazione addizionale di vitamina E.
New onset of diabetes mellitus, hyperglycaemia or exacerbations of existing diabetes mellitus have been reported in patients receiving antiretroviral therapy, including protease inhibitors.
Sono stati segnalati casi di nuova insorgenza di diabete mellito, iperglicemia, o riacutizzazioni di diabete mellito già presente in pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale che comprendeva inibitori della proteasi.
In some of these, the hyperglycaemia was severe and in some cases also associated with ketoacidosis.
In alcuni pazienti l’ iperglicemia è stata grave e in alcuni casi associata anche
Many of the patients had confounding medical conditions, some of which required therapy with agents that have been associated with the development of diabetes mellitus or hyperglycaemia.
Molti pazienti presentavano condizioni mediche di dubbia interpretazione, alcune delle quali richiedevano terapie con agenti che sono stati associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.
Haemophiliac patients
Pazienti emofilici
In some
Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi spontanei della cute ed emartrosi in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi.
25 patients, additional factor VIII was given.
In alcuni pazienti sono state somministrate dosi addizionali di fattore VIII.
Amprenavir and ritonavir are primarily metabolised in the liver by CYP3A4.
27 Amprenavir e ritonavir sono principalmente metabolizzati nel fegato attraverso il CYP 3A4.
Therefore, medicinal products that either share this metabolic pathway or modify CYP3A4 activity may modify the pharmacokinetics of amprenavir.
Pertanto sia i farmaci che condividono questo complesso metabolico o quelli che modificano l’ attività di CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di amprenavir.
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these active substances thus increasing their plasma level and leading to serious and / or life-threatening adverse reactions such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) or peripheral vasospasm or ischaemia (e. g. ergotamine, dihydroergotamine) (see section 4.3).
La somministrazione concomitante può portare ad una inibizione competitiva del metabolismo di questi principi attivi incrementando così i loro livelli plasmatici e portando all’ insorgenza di reazioni avverse gravi e / o pericolose per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina), o vasospasmo periferico o ischemia (ad esempio ergotamina, diidroergotamina).
CYP2D6 substrates with narrow therapeutic index Agenerase with ritonavir must not be co-administered with medicinal products containing active substances that are highly dependent on CYP2D6 metabolism and for which elevated plasma concentrations are associated with serious and / or life-threatening adverse reactions.
Substrati del CYP2D6 con ristretto indice terapeutico Agenerase con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci contenenti principi attivi che siano altamente dipendenti dal metabolismo del CYP2D6 e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche siano associate a reazioni avverse gravi e / o pericolose per la vita.
These active substances include flecainide and propafenone (see section 4.3).
Questi principi attivi includono flecainide e propafenone.
26 Rifampicin Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause an 82% decrease in amprenavir AUC, which can result in virological failure and resistance development.
Rifampicina La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione dell’ 82% nella AUC di amprenavir che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza.
The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St John’ s wort (see section 4.3).
Giovanni.
Saquinavir: the AUC, Cmin and Cmax of saquinavir were decreased by 19% and 48% and increased by 21%, respectively, when given with amprenavir.
28 Saquinavir: l’ AUC, la Cmin e la Cmax di saquinavir erano diminuite del 19% e del 48%, e aumentata del 21% rispettivamente, quando saquinavir era somministrato con amprenavir.
Ritonavir: the AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was coadministered with amprenavir capsules (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir capsules.
Ritonavir: l’ AUC e la Cmin di amprenavir erano aumentate del 64% e del 508% rispettivamente e la Cmax diminuiva del 30% quando ritonavir (100 mg due volte al giorno) veniva somministrato assieme ad amprenavir capsule (600 mg due volte al giorno) confrontato con i valori ottenuti dopo dosi di 1200 mg due volte al giorno di amprenavir capsule.
The amprenavir plasma Cmin values achieved with the combination of amprenavir (600 mg twice daily) in combination with Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir twice daily) are approximately 40- 50% lower than when amprenavir (600 mg twice daily) is given in combination with ritonavir 100 mg
I valori plasmatici di Cmin di amprenavir ottenuti con amprenavir (600 mg due volte al giorno) associato a Kaletra (lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg due volte al giorno) sono circa il 40-50% più bassi rispetto a quando amprenavir (600 mg due volte al giorno) viene somministrato in associazione con ritonavir (100 mg due volte al giorno).
Adding additional ritonavir to an amprenavir plus Kaletra regimen increase lopinavir Cmin values, but not amprenavir Cmin values.
L’ aggiunta ulteriore di ritonavir al regime amprenavir più Kaletra aumenta i valori di C min di lopinavir ma non i valori di Cmin di amprenavir.
No dose recommendation can be given for the co- administration of amprenavir and Kaletra, but close monitoring is advised because the safety and efficacy of this combination is unknown.
Non possono essere fornite raccomandazioni circa la somministrazione concomitante di amprenavir e Kaletra ma si consiglia un accurato monitoraggio dal momento che la sicurezza e l’ efficacia di tale combinazione non sono conosciute.
Abacavir: the AUC, Cmin, and Cmax of abacavir were unaltered when given with amprenavir.
Abacavir: l’ AUC, la Cmin e la Cmax di abacavir rimanevano inalterate quando abacavir era somministrato con amprenavir.
The AUC, Cmin, and Cmax of amprenavir were increased by 29%, 27%, and 47%, respectively.
L’ AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 29%, del 27% e del 47% rispettivamente.
• Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
29 • Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI):
Efavirenz: efavirenz has been seen to decrease the Cmax, AUC, and Cmin, ss of amprenavir by approximately 40% in adults.
Efavirenz: efavirenz ha dimostrato di diminuire la Cmax, l’ AUC e la Cmin, ss di amprenavir di circa il 40% negli adulti.
Treatment with efavirenz in combination with amprenavir and saquinavir is not recommended as the exposure to both protease inhibitors would be decreased.
Non si raccomanda il trattamento di efavirenz in associazione con amprenavir e saquinavir in quanto potrebbe essere diminuita l' esposizione ad entrambi gli inibitori della proteasi.
No dose recommendation can be given for co-administration of amprenavir with another protease inhibitor and efavirenz in children.
Non può essere fornita alcuna raccomandazione della posologia per la somministrazione concomitante di amprenavir con altri inibitori della proteasi ed efavirenz nei bambini.
If these medicinal products are used concomitantly care is advised, and
Nessuna raccomandazione posologica può essere data per la somministrazione concomitante di amprenavir con una bassa dose di ritonavir con delavirdina.
28 close clinical and virological monitoring should be performed since it is difficult to predict the effect of the combination of amprenavir and ritonavir on delavirdine.
Si consiglia di porre attenzione qualora questi medicinali siano usati in concomitanza e deve essere condotto uno stretto monitoraggio clinico e virologico dal momento che risulta difficile prevedere l’ effetto della combinazione di amprenavir e ritonavir sulla delavirdina.
Antibiotics/ antifungals
Antibiotici/ antifungini
The AUC, Cmin and Cmax of amprenavir were increased by 18%, 39%, and 15% respectively.
L’ AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 18%, del 39% e del 15% rispettivamente.
Ketoconazole / Itraconazole: the AUC and Cmax of ketoconazole were increased by 44% and 19% respectively when given with amprenavir alone.
L’ AUC e la Cmax di
The AUC and Cmax of amprenavir were increased by 31% and decreased by 16%, respectively.
30 amprenavir erano aumentate del 31% e diminuita del 16% rispettivamente.
No dose adjustment for any of the medicinal products is necessary when either ketoconazole is or itraconazole administered in combination with amprenavir.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei medicinali quando sia il ketoconazolo che l’ itraconazolo vengono somministrati in associazione con amprenavir.
Calcium-channel blockers: amprenavir may lead to increased serum concentrations of calcium channel blockers such as amlodipine, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine and verapamil, possibly resulting in enhanced activity and toxicity of these medicinal products.
Calcio antagonisti: amprenavir può portare ad un incremento delle concentrazione sieriche dei calcio antagonisti come amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina nisoldipina e verapamil, con il risultato di un possibile aumento dell’ attività e tossicità di questi farmaci.
29 Erectile dysfunction agents: based on data for other protease inhibitors caution should be used when prescribing PDE5 inhibitors (e. g. sildenafil and vardenafil) to patients receiving Agenerase.
Farmaci usati nelle disfunzioni dell’ erezione: sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della proteasi, deve essere usata precauzione nel prescrivere inibitori del PDE5 (ad esempio sildenafil e vardenafil) in pazienti che ricevono Agenerase.
Co- administration with Agenerase may substantially increase PDE5 inhibitor plasma concentrations and associated adverse events, including hypotension, visual changes and priapism (see section 4.4).
La somministrazione concomitante di Agenerase può sostanzialmente incrementare le concentrazioni plasmatiche degli inibitori del PDE5 e gli eventi avversi ad essi associati inclusi ipotensione, alterazioni della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.4)..
Fluticasone propionate (interaction with ritonavir): in a clinical study where ritonavir 100 mg capsules bid were co-administered with 50 µg intranasal fluticasone propionate (4 times daily) for 7 days in healthy subjects, the fluticasone propionate plasma levels increased significantly, whereas the intrinsic cortisol levels decreased by approximately 86% (90% confidence interval 82-89%).
82 - 89%).
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended.
Se è necessario il trattamento con un inibitore della HMG- CoA reduttasi, si raccomanda l’ impiego di pravastatina o fluvastatina.
Methadone and opiate derivatives: co-administration of methadone with amprenavir resulted in a decrease in the Cmax and AUC of the active methadone enantiomer (R-enantiomer) of 25% and 13% respectively, whilst the Cmax, AUC and Cmin of the inactive methadone enantiomer (S-enantiomer) were decreased by 48%, 40% and 23% respectively.
Metadone e derivati oppioidi: la somministrazione concomitante di metadone con amprenavir è risultata in una diminuzione della C max e della AUC dell’ enantiomero attivo del metadone (R enantiomero) del 25% e del 13% rispettivamente, mentre la C max, l’ AUC e la C min dell’ enantiomero inattivo del metadone (S enantiomero) erano diminuite del 48%, del 40% e del 23% rispettivamente.
30 As compared to a non-matched historical control group, co-administration of methadone and amprenavir resulted in a 30%, 27% and 25% decrease in serum amprenavir AUC, Cmax and Cmin respectively.
In confronto ad un gruppo di controllo storico non appaiato, la somministrazione concomitante di metadone e amprenavir è risultata in una diminuzione, rispettivamente, del 30%, 27% e 25% dell’ AUC, della C max e della C min sieriche dell’ amprenavir.
Oral anticoagulants: a reinforced monitoring of the International Normalised Ratio is recommended in case of administration of Agenerase with warfarin or other oral anticoagulants, due to a possible decrease or increase of their antithrombotic effect (see section 4.4).
Anticoagulanti orali: si raccomanda un controllo ravvicinato dell’ International Normalised Ratio nel caso in cui Agenerase venga somministrato insieme a warfarin o altri anticoagulanti orali, a causa di una possibile diminuzione o aumento del loro effetto antitrombotico (vedere paragrafo 4.4).
Co-administration of 0.035 mg ethinyl estradiol plus 1.0 mg norethindrone resulted in a decrease of the amprenavir AUC and Cmin of 22% and 20% respectively, Cmax being unchanged.
32 dell’ AUC e della C min di amprenavir del 22% e del 20% rispettivamente, la C max rimaneva inalterata.
Additionally, it is recommended that HIV infected women do not breast-feed their infants in order to avoid transmission of HIV.
Inoltre si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell’ HIV.
No studies on the effects on ability to drive and use machines have been performed (see section 4.8).
(vedere paragrafo 4.8).
The safety of Agenerase has been studied in adults and children of at least 4 years of age, in controlled clinical trials, in combination with various other antiretroviral agents.
La tollerabilità di Agenerase è stata studiata negli adulti e nei bambini dai 4 anni di età, in studi clinici controllati, in combinazione con diversi altri agenti antiretrovirali.
Adverse events considered associated with the use of Agenerase are gastro-intestinal symptoms, rash and oral/ peri-oral
Gli eventi avversi associati con l’ uso di Agenerase sono sintomi gastrointestinali, rash e parestesie orali/ peri-orali.
Most undesirable effects associated with Agenerase therapy were mild to moderate in severity, early in onset, and rarely treatment-limiting.
Molti effetti indesiderati associati con la terapia con Agenerase, erano di intensità da lieve a moderata, precoci nell’ insorgenza, e raramente limitanti il trattamento.
In children, the nature of the safety profile is similar to that seen in adults.
Nei bambini il profilo di sicurezza è risultato simile a quello visto negli adulti.
32 Gastrointestinal disorders
34 Patologie gastrointestinali
In PI experienced patients receiving Agenerase capsules 600 mg twice daily and low dose ritonavir, 100 mg twice daily, the nature and frequency of adverse events (grade 2-4) and Grade 3/ 4 laboratory abnormalities were similar to those observed with Agenerase alone, with the exception of elevated triglyceride levels, and elevated CPK levels which were very common in patients receiving Agenerase and low dose ritonavir.
Nei pazienti già trattati in precedenza con PI che ricevevano Agenerase capsule 600 mg due volte al giorno e una bassa dose di ritonavir, 100 mg due volte al giorno, la natura e la frequenza degli eventi avversi (grado 2-4) e le anomalie di laboratorio di grado 3-4 risultavano simili a quelle osservate con Agenerase da solo ad eccezione di elevati livelli di trigliceridi e di elevati livelli di CPK che erano molto comuni nei pazienti che ricevevano Agenerase e una bassa dose di ritonavir.
If overdose occurs, the patient should be monitored for evidence of toxicity (see section 4.8), and standard supportive treatment provided as necessary.
Se il sovradosaggio avviene il paziente deve essere monitorato per l’ evidenza di eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e un trattamento standard di supporto deve essere fornito, secondo necessità.
Pharmacotherapeutic group; protease inhibitor; ATC Code:
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC:
Amprenavir is a competitive inhibitor of HIV-1 protease.
Meccanismo d’ azione Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’ HIV-1.
HIV-1 isolates with decreased susceptibility to amprenavir have been selected during in vitro serial passage experiments Reduced susceptibility to amprenavir was associated with virus that had developed I50V or I84V or V32I+I47V or I54M mutations.
La ridotta sensibilità ad amprenavir è stata associata ai virus che avevano sviluppato le mutazioni I50V o I84V o V32I+I47V o I54M.
34 b) PI-experienced patients
36 b) Pazienti già trattati con PI
In the studies of PI-experienced patients, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg twice daily in sub-study A and B with 80 and 37 patients respectively), the following mutations emerged in patients with virological failure:
Negli studi in pazienti già trattati con PI, nello studio PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno nel sub studio A e B rispettivamente con 80 e 37 pazienti), nei pazienti con fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni:
Conversely amprenavir retains activity against some isolates with resistance to other PIs and this retained activity would depend on the number and type of protease resistance mutations present in the isolates.
Al contrario amprenavir mantiene l’ attività nei confronti di alcuni isolati con resistenza ad alti PI e questa attività mantenuta potrebbe dipendere dal numero e dal tipo di mutazioni per la resistenza alla proteasi presenti negli isolati.
35 The number of key PI-resistance mutations increases markedly the longer a failing PI-containing regimen is continued.
Il numero di mutazioni chiave che generano resistenza ai PI aumenta marcatamente se un regime terapeutico contenente un PI che fallisce, continua più a lungo.
Cross resistance between amprenavir and reverse transcriptase inhibitors, is unlikely to occur because the enzyme targets are different.
E’ improbabile una resistenza crociata tra amprenavir e inibitori della trascrittasi inversa poichè i bersagli enzimatici sono differenti.
Results at week 16
38 Risultati alla settimana 16
4.10
4,10
(2.34– 6.07)
(2,34– 6,07)
(36– 955)
(36– 955) 25 (30)
(range 0-2)
(range 0-2)
− 1.315
Media
− 1.343
plasmatica
0.043b
− 1,315
RNA AAUCMB (log10 copies/ ml)
− 1,343
(− 0.250, 0.335)c
(− 0,250; 0,335)c
Plasma HIV-1 RNA below 400 copies/ ml (%)
dell’ AAUCMB HIV-1 RNA (log10 copie/ ml) HIV-1
There is no data on the efficacy of boosted Agenerase in children.
39 Non vi sono dati sull’ efficacia di Agenerase con booster nei bambini.
Therefore, although food affects the extent and rate of absorption, the steady-state trough concentration (Cmin, ss) was not affected by food intake.
Pertanto, anche se il cibo ha effetto sulla quantità e sul tasso di assorbimento, la concentrazione minima allo stato stazionario (Cmin, ss) non viene influenzata dall’ assunzione di cibo.
Concentrations of AAG have
Amprenavir è soprattutto legato alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) ma anche all’ albumina.
37 been shown to decrease during the course of antiretroviral therapy.
Le concentrazioni di AAG hanno dimostrato una diminuzione durante il corso della terapia antiretrovirale.
This will result in a fluctuation in the apparent volume of distribution of total active substance but the volume of distribution of free active substance does not change.
Questo comporterà un’ oscillazione del volume apparente di distribuzione del farmaco totale, ma il volume di distribuzione del farmaco non legato non cambia.
Therefore medicinal products that are inducers, inhibitors or substrates of CYP3A4 must be used with caution when administered concurrently with Agenerase (see sections 4.3, 4.4 and 4.5).
Pertanto farmaci che risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se somministrati in concomitanza con Agenerase (vedere paragrafi 4.3, 4.4, e 4.5).
Elimination: the plasma elimination half-life of amprenavir ranges from 7.1 to 10.6 hours.
40 Eliminazione: l’ emivita plasmatica di amprenavir è compresa in un intervallo tra 7,1 e 10,6 ore.
The primary route of elimination of amprenavir is via hepatic metabolism with less than 3% excreted unchanged in the urine.
La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico, meno del 3% viene escreto immodificato nelle urine.
The metabolites and unchanged amprenavir account for approximately 14% of the administered amprenavir dose in the urine, and approximately 75% in the faeces.
Il farmaco immodificato e i suoi metaboliti a seguito di somministrazione orale, sono eliminati per circa il 14% con le urine e per il 75% con le feci.
The AUC increased nearly three fold in patients with moderate impairment and four fold in patients with severe hepatic impairment.
L’ AUC aumenta di quasi tre volte nei pazienti con moderata insufficienza epatica, e di quattro volte in quelli con grave insufficienza epatica.
38 A higher incidence of hepatocellular carcinoma was seen in all amprenavir male mouse treatment groups.
Una più alta incidenza di carcinoma epatocellulare è stata riscontrata nei topi maschi di tutti i gruppi trattati con amprenavir.
Toxicity studies in young animals, treated from four days of age, resulted in high mortality in both the control animals and those receiving amprenavir.
Studi di tossicità in animali giovani trattati dal quarto giorno di età, hanno evidenziato un’ elevata mortalità sia negli animali di controllo che in quelli trattati con amprenavir.
These results imply that young animals lack fully developed metabolic pathways enabling them to excrete amprenavir or some critical components of the formulation (e. g. propylene glycol, PEG400).
Questi risultati implicano il fatto che gli animali neonati essendo privi di un sistema metabolico completamente sviluppato, non sono capaci di eliminare amprenavir o alcune componenti pericolose della formulazione (ad esempio glicole propilenico, PEG 400).
However, the possibility of anaphylactic reaction related to PEG400 cannot be excluded.
Tuttavia non può essere esclusa la possibilità di una reazione anafilattica correlata al PEG 400.
It is therefore recommended that women of child-bearing potential taking Agenerase should practice effective contraception (e. g. barrier methods).
Si raccomanda pertanto che le donne, potenzialmente in grado di avere figli, che assumano Agenerase, pratichino un’ efficace contraccezione (ad es. metodi meccanici).
39 6.3 Shelf life
6.3 Periodo di validità
Do not store above 30°C.
42 Conservare a temperatura non superiore ai 30°C
One or two white High Density Polyethylene (HDPE) bottles, each containing 240 capsules.
Uno o due flaconi bianchi di polietilene ad alta densità contenenti ciascuno 240 capsule.
EU/ 1/ 00/ 148/ 002 EU/ 1/ 00/ 148/ 003
EU/ 1/ 00/ 148/ 003
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/.
Agenerase 15 mg/ ml oral solution.
Agenerase 15 mg/ ml soluzione orale
Agenerase oral solution contains 15 mg/ ml of amprenavir.
Agenerase soluzione orale contiene 15 mg/ ml di amprenavir.
The oral solution is clear, pale yellow to yellow with grape, bubblegum and peppermint flavouring.
La soluzione orale è una soluzione chiara di colore da giallino a giallo, al sapore di uva e menta.
Agenerase oral solution, in combination with other antiretroviral agents, is indicated for the treatment of protease inhibitor (PI) experienced HIV-1 infected adults and children above the age of 4 years.
Agenerase soluzione orale, in combinazione con altri farmaci antiretrovirali, è indicato nel trattamento di pazienti adulti e bambini di età superiore ai 4 anni con infezione da HIV-1, già trattati con inibitori della proteasi.
The benefit of Agenerase oral solution boosted with ritonavir has not been demonstrated either in PI naïve patients or in PI experienced patients.
Il beneficio di Agenerase soluzione orale usato con ritonavir come booster non è stato dimostrato né nei pazienti naïve ai PI né nei pazienti già trattati con PI.
Agenerase oral solution is administered orally and can be taken with or without food.
Agenerase soluzione orale viene somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo.
Agenerase is also available as capsules.
Agenerase è anche disponibile in capsule.
Amprenavir is 14% less bioavailable from the Agenerase oral solution than from the capsules; therefore, Agenerase capsules and Agenerase oral solution are not interchangeable on a milligram per milligram basis (see section 5.2).
Amprenavir come soluzione orale, è meno biodisponibile del 14% rispetto alle capsule, pertanto Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una base milligrammo per milligrammo (vedere paragrafo 5.2).
Patients should discontinue Agenerase oral solution as soon as they are able to swallow the capsule formulation (see section 4.4).
I pazienti devono sospendere Agenerase soluzione orale appena essi sono in grado di deglutire la formulazione in capsule (vedere paragrafo 4.4).
Patients of 4 years and older unable to swallow Agenerase capsules: the recommended dose of Agenerase oral solution is 17 mg (1.1 ml)/ kg three times a day, in combination with other antiretroviral agents, without exceeding a total daily dose of 2800 mg (see section 5.1).
Pazienti di 4 anni d' età ed oltre incapaci di deglutire Agenerase capsule: la dose raccomandata di Agenerase soluzione orale è 17 mg (1,1 ml)/ kg tre volte al giorno, in associazione con altri agenti antiretrovirali senza superare una dose massima giornaliera di 2800 mg (vedere paragrafo 5.1).
The pharmacokinetic interactions between amprenavir and low doses of ritonavir or other protease inhibitors have not yet been evaluated in children.
Le interazioni farmacocinetiche tra amprenavir e bassi dosaggi di ritonavir o altri inibitori della proteasi non sono state ancora valutate nei bambini.
Additionally, as no dosing recommendations can be made regarding the concomitant use of Agenerase oral solution and low dose ritonavir, the use of this combination must be avoided in these patient populations.
44 alcuna raccomandazione posologica riguardo l’ uso concomitante di Agenerase soluzione orale e una bassa dose di ritonavir, l’ uso di tale combinazione deve essere evitato in questo gruppo di pazienti.
Agenerase oral solution is contraindicated in children less than 4 years of age.
Bambini di età inferiore ai 4 anni:
(see sections 4.3 and 5.3).
Agenerase soluzione orale è controindicato nei bambini di età inferiore ai quattro anni (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
(see section 5.2).
Anziani: la farmacocinetica, l' efficacia e la tollerabilità di amprenavir non sono state studiate nei pazienti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Renal impairment: although no dose adjustment is considered necessary for amprenavir, Agenerase oral solution is contraindicated in patients with renal failure (see section 4.3).
Insufficienza renale: benchè non sia ritenuto necessario alcun adattamento posologico per amprenavir, Agenerase soluzione orale è controindicato nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.3).
Agenerase oral solution is contraindicated in patients with hepatic impairment or failure (see section 4.3) (see Summary of Product Characteristics of Agenerase Capsules for prescribing information)
Agenerase soluzione orale è controindicato in pazienti con compromissione o insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3) (per informazioni nella prescrizione vedere Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Agenerase capsule).
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Because of the potential risk of toxicity from the large amount of the excipient propylene glycol, Agenerase oral solution is contraindicated in infants and children below the age of 4 years, pregnant women, patients with hepatic impairment or failure and patients with renal failure.
A causa del potenziale rischio di tossicità derivante dall' elevata quantità dell' eccipiente glicole propilenico, Agenerase soluzione orale è controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei 4 anni di età, nelle donne gravide, nei pazienti con compromissione o insufficienza epatica e nei pazienti con insufficienza renale.
Agenerase oral solution is also contraindicated in patients treated with disulfiram or other medicinal products that reduce alcohol metabolism (e. g. metronidazole) and preparations that contain alcohol (e. g. ritonavir oral solution) or additional propylene glycol (see section 4.4and 5.1).
Agenerase soluzione orale è anche controindicato nei pazienti trattati con disulfiram o con altri medicinali che riducono il metabolismo dell’ alcool (ad esempio metronidazolo) e preparazioni contenenti alcool (ad esempio ritonavir soluzione orale) o glicole propilenico addizionale (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these medicinal products and create the potential for serious and/ or life-threatening adverse events such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, bepridil, quinidine, terfenadine, astemizole, cisapride, pimozide), respiratory depression and / or prolonged sedation (e. g. oral triazolam and oral midazolam (for caution on parenterally administred midazolam, see section 4.5)) or peripheral vasospasm or ischaemia and ischaemia of other tissues, including cerebral or myocardial ischaemia (e. g. ergot derivatives).
La loro somministrazione concomitante potrebbe risultare in un’ inibizione competitiva del metabolismo di questi medicinali e creare la possibilità di eventi avversi gravi e/ o pericolosi per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio amiodarone, bepridil, chinidina, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide), depressione respiratoria e/ o sedazione prolungata (ad esempio triazolam per via orale e midazolam per via orale (per le precauzioni relative alla somministrazione di midazolam per via parenterale, vedere paragrafo 4.5)) o vasospasmo periferico o ischemia e ischemia di altri tessuti inclusa l’ ischemia cerebrale o miocardica (ad esempio derivati dell’ ergotamina).
On the basis of current pharmacodynamic data amprenavir should be used in combination with at least two other antiretrovirals.
Sulla base dei dati attuali di farmacocinetica, amprenavir deve essere impiegato in associazione con
The principal route of metabolism of amprenavir and the propylene glycol excipient is via the liver, Agenerase oral solution is contraindicated in patients with hepatic impairment or failure (see section 4.3).
Malattia epatica: la via principale del metabolismo di amprenavir e del glicole propilenico è quella epatica, Agenerase soluzione orale è controindicato nei pazienti con compromissione o insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).
42 Patients taking the oral solution of Agenerase, particularly those with renal impairment or those with decreased ability to metabolise propylene glycol (e. g. those of Asian origin), should be monitored for adverse reactions potentially related to the high propylene glycol content (550 mg/ ml), such as seizures, stupor, tachycardia, hyperosmolarity, lactic acidosis, renal toxicity, haemolysis.
I pazienti che prendono la soluzione orale di Agenerase in particolare quelli con compromissione renale o quelli con diminuzione della capacità di metabolizzare il glicole propilenico (ad esempio quelli di origine asiatica) devono essere controllati per le reazioni avverse potenzialmente correlate all' alto contenuto di glicole propilenico (550 mg/ ml) come convulsioni, stato stuporoso, tachicardia, iperosmolarità, acidosi lattica, tossicità renale, emolisi.
For patients with renal failure, hepatic impairment or failure, children and pregnant women, see section 4.3.
Per i pazienti con insufficienza renale, compromissione o insufficienza epatica, i bambini e le donne gravidevedere paragrafo 4.3.
The concomitant administration of Agenerase oral solution with disulfiram or other medicinal products that reduce alcohol metabolism (e. g. metronidazole), or preparations that contain alcohol (e. g. ritonavir oral solution) or additional propylene glycol is contraindicated (see sections 4.3and 4.5).
E’ controindicata la somministrazione concomitante di Agenerase soluzione orale con disulfiram o altri medicinali che riducono il metabolismo dell' alcool (ad esempio metronidazolo), o preparazioni contenenti alcool (ad esempio ritonavir soluzione orale) o glicole propilenico addizionale (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
For some medicinal products that can cause serious or life-threatening undesirable effects, such as carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, tricyclic antidepressants and warfarin (monitor International Normalised Ratio), concentration monitoring is available; this should minimise the risk of potential safety problems with concomitant use.
Per alcune sostanze che possono causare effetti indesiderati gravi o pericolosi per la vita, come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, antidepressivi triciclici, e warfarin (controllare il Rapporto Internazionale Normalizzato), il controllo della concentrazione è disponibile; ciò dovrebbe minimizzare il rischio di potenziali problemi di tollerabilità dovuti all’ uso concomitante.
Anticonvulsants (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin) should be used with caution.
Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) devono essere impiegati con cautela.
Agenerase may be less effective due to decreased amprenavir plasma concentrations in patients taking these medicinal products concomitantly (see section 4.5).
Agenerase può risultare meno efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir nei pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali (vedereparagrafo 4.5).
A reduction of rifabutin dosage of at least 50% is recommended when administered with Agenerase (see section 4.5).
Si raccomanda una riduzione di almeno il 50% nel dosaggio della rifabutina quando somministrata
43 Agenerase oral solution contains vitamin E (46 IU/ ml), therefore additional vitamin E supplementation is not recommended.
Agenerase soluzione orale contiene vitamina E (46 UI/ ml), pertanto non è raccomandata un’ integrazione addizionale di vitamina E.
Agenerase oral solution contains 1 mg potassium per ml.
Agenerase soluzione orale contiene 1 mg di potassio per ml.
This must be considered when prescribing to patients with reduced kidney function or patients on a controlled potassium diet.
Ciò deve essere considerato quando viene prescritto a pazienti con ridotta funzionalità renale o a pazienti con dieta in cui il potassio è controllato.
Agenerase oral solution also contains 4 mg sodium per ml.
Agenerase soluzione orale contiene anche 4 mg di sodio per ml.
This must be taken into consideration when prescribing to patients on a controlled sodium diet.
Ciò deve essere tenuto in considerazione quando viene prescritto a pazienti con dieta in cui il sodio è controllato.
Haemophiliac patients
47 Pazienti emofilici
There have been reports of increased bleeding, including spontaneous skin haematomas and haemarthroses in haemophiliac patients type A and B treated with protease inhibitors.
Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi spontanei della cute ed emartrosi in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi.
44 Osteonecrosis
Osteonecrosi
Amprenavir is primarily metabolised in the liver by CYP3A4.
Amprenavir è principalmente metabolizzato nel fegato attraverso il CYP 3A4.
Similarly, amprenavir might also modify the pharmacokinetics of other medicinal products that share this metabolic pathway.
Allo stesso modo amprenavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri farmaci che utilizzano questo sistema metabolico.
Co-administration may result in competitive inhibition of the metabolism of these active substances thus increasing their plasma level and leading to serious and / or life-threatening adverse reactions such as cardiac arrhythmia (e. g. amiodarone, astemizole, bepridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfenadine) or peripheral vasospasm or ischaemia (e. g. ergotamine, dihydroergotamine) (see section 4.3).
La somministrazione concomitante può portare ad una inibizione competitiva del metabolismo di questi principi attivi incrementando così i loro livelli plasmatici e portando all’ insorgenza di reazioni avverse gravi e / o pericolose per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina), o vasospasmo periferico o ischemia (ad esempio ergotamina, diidroergotamina)(vedere paragrafo 4.3).
Rifampicin Rifampicin is a strong CYP3A4 inducer and has been shown to cause an 82% decrease in amprenavir AUC, which can result in virological failure and resistance development.
Rifampicina La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione dell’ 82% nella AUC di amprenavir che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza.
The inducing effect may persist for at least 2 weeks after cessation of treatment with St John’ s wort (see section 4.3).
Giovanni (vedere paragrafo 4.3).
• Protease inhibitors (PIs)
• Inibitori della proteasi (PI):
45 Saquinavir: the AUC, Cmin and Cmax of saquinavir were decreased by 19% and 48% and increased by 21%, respectively, when given with amprenavir.
Saquinavir: l’ AUC, la Cmin e la Cmax di saquinavir erano diminuite del 19% e del 48%, e aumentata del 21% rispettivamente, quando saquinavir era somministrato con amprenavir.
The AUC, Cmin and Cmax of amprenavir were decreased by 32%, 14% and 37%, respectively.
L’ AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano diminuite del 32%, del 14% e del 37% rispettivamente.
Nelfinavir: the AUC, Cmin and Cmax of nelfinavir were increased by 15%, 14%, and 12% respectively when given with amprenavir.
Nelfinavir: l’ AUC, la Cmin e la Cmax di nelfinavir erano aumentate del 15%, del 14% e del 12% rispettivamente quando nelfinavir era somministrato con amprenavir.
Ritonavir: the AUC and Cmin of amprenavir were increased by 64% and 508% respectively and the Cmax decreased by 30% when ritonavir (100 mg twice daily) was co-administered with amprenavir capsules (600 mg twice daily) compared to values achieved after 1200 mg twice daily doses of amprenavir capsules.
Ritonavir: l’ AUC e la Cmin di amprenavir erano aumentate del 64% e del 508% rispettivamente e la Cmax diminuiva del 30% quando ritonavir (100 mg due volte al giorno) veniva somministrato assieme ad amprenavir capsule (600 mg due volte al giorno) confrontato con i valori ottenuti dopo dosi di 1200 mg due volte al giorno di amprenavir capsule.
Agenerase oral solution and ritonavir oral solution should not be co-administered (see section 4.3).
Agenerase soluzione orale e ritonavir soluzione orale non devono essere somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.3).
The amprenavir plasma Cmin values achieved with the combination of amprenavir (600 mg twice daily) in combination with Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir twice daily) are approximately 40- 50% lower than when amprenavir (600 mg twice daily) is given in combination with ritonavir 100 mg twice daily.
I valori plasmatici di Cmin di amprenavir ottenuti con amprenavir (600 mg due volte al giorno) associato a Kaletra (lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg due volte al giorno) sono circa il 40-50%
The AUC, Cmin, and Cmax of amprenavir were increased by 29%, 27%, and 47% respectively.
L’ AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 29%, del 27% e del 47% rispettivamente.
• Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs):
• Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI):
When amprenavir is combined with ritonavir, the effect of efavirenz is
Quando amprenavir è assunto in associazione con ritonavir, l’ effetto di efavirenz è controbilanciato dall’ effetto di boosting di ritonavir.
Antibiotics/ antifungals
50 Antibiotici/ antifungini
Ketoconazole / Itraconazole: the AUC and Cmax of ketoconazole were increased by 44% and 19% respectively when given with amprenavir.
Ketoconazolo/ Itraconazolo: l’ AUC e la Cmax del ketoconazolo erano aumentate del 44% e del 19% rispettivamente quando ketoconazolo era somministrato con amprenavir.
The AUC and Cmax of amprenavir were increased by 31% and decreased by 16% respectively.
L’ AUC e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 31% e diminuita del 16% rispettivamente.
Metronidazole:
Metronidazolo:
Agenerase oral solution is contraindicated in patients treated with metronidazole (see section 4.3).
Agenerase soluzione orale è controindicato nei pazienti trattati con metronidazolo (vedere paragrafo 4.3).
Patients should therefore be
I pazienti devono pertanto essere monitorati per valutare un’ eventuale tossicità associata a questi farmaci quando vengano usati in concomitanza con Agenerase.
Alcohol and inhibitors of alcohol metabolism:
Alcool e inibitori del metabolismo alcolico:
Agenerase oral solution contains propylene glycol (550 mg/ ml), which is primarily metabolised via alcohol dehydrogenase.
Agenerase soluzione orale contiene glicole propilenico (550 mg/ ml) che è principalmente metabolizzato attraverso la via dell' alcool deidrogenasi.
Therefore, concomitant administration with disulfiram or other medicinal products that reduce alcohol metabolism (e. g. metronidazole) or preparations that contain alcohol (e. g. ritonavir oral solution) or propylene glycol is contraindicated (see sections 4.3 and 4.4).
Pertanto è controindicata la somministrazione concomitante con disulfiram o altri medicinali che riducono il metabolismo alcolico (ad esempio metronidazolo) o preparazioni contenenti alcool (ad esempio ritonavir soluzione orale) o glicole propilenico (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Calcium-channel blockers: amprenavir may lead to increased serum concentrations of calcium channel blockers such as amlodipine, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine and verapamil, possibly resulting in enhanced activity and toxicity of these medicinal products.
Calcio antagonisti: amprenavir può portare ad un incremento delle concentrazione sieriche dei calcio antagonisti come, amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina,
Co- administration with Agenerase may substantially increase PDE5 inhibitor plasma concentrations and associated adverse events, including hypotension, visual changes and priapism (see section 4.4).
La somministrazione concomitante di Agenerase può sostanzialmente incrementare le concentrazioni plasmatiche degli inibitori del PDE5 e gli eventi avversi ad essi associati inclusi ipotensione, alterazioni della visione e priapismo(vedere paragrafo 4.4).
Moreover, in case of withdrawal of glucocorticoids progressive dose reduction may have to be performed over a longer period.
Inoltre, in caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo.
48 Midazolam: midazolam is extensively metabolized by CYP3A4.
Midazolam: midazolam è ampiamente metabolizzato dal CYP3A4.
If Agenerase with or without ritonavir is co-administered with parenteral midazolam, it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/ or prolonged sedation.
La somministrazione di Agenerase con o senza ritonavir in concomitanza con midazolam per via parenterale deve essere effettuta in unità di terapia intensiva o in condizioni
Methadone and opiate derivatives: co-administration of methadone with amprenavir resulted in a decrease in the Cmxc and AUC of the active methadone enantiomer (R-enantiomer) of 25% and 13% respectively, whilst the Cmax, AUC and Cmin of the inactive methadone enantiomer (S-enantiomer) were decreased by 48%, 40% and 23% respectively.
Metadone e derivati oppioidi: la somministrazione concomitante di metadone con amprenavir è risultata in una diminuzione della C max e della AUC dell’ enantiomero attivo del metadone (R enantiomero) del 25% e del 13% rispettivamente, mentre la C max, l’ AUC e la C min dell’ enantiomero inattivo del metadone (S enantiomero) erano diminuite del 48%, del 40% e del 23% rispettivamente.
However, the information currently available is not sufficient for determining the nature of the interaction.
Tuttavia i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per stabilire la natura dell’ interazione.
Co-administration of 0.035 mg ethinyl estradiol plus 1.0 mg norethindrone resulted in a decrease of the amprenavir AUC and Cmin of 22% and 20% respectively, Cmax being unchanged.
La somministrazione concomitante di etinilestradiolo 0,035 mg più noretisterone 1 mg è risultata in una diminuzione dell’ AUC e della C min di amprenavir del 22% e del 20% rispettivamente, la C max rimaneva inalterata.
The potential risk to humans is unknown.
Il rischio potenziale per l’ uomo è sconosciuto.
Agenerase oral solution should not be used during pregnancy due to the potential risk of toxicity to the foetus from the propylene glycol content (see section 4.3).
Agenerase soluzione orale non deve essere somministrato durante la gravidanza a causa del potenziale rischio di tossicità per il feto per il contenuto di glicole propilenico (vedere paragrafo 4.3).
49 Lactation: amprenavir-related material was found in rat milk, but it is not known whether amprenavir is excreted in human milk.
Allattamento: metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma non è noto se amprenavir è escreto nel latte umano.
It is therefore recommended that mothers being treated with Agenerase do not breast-feed their infants.
53 Si raccomanda pertanto che le madri che vengono trattate con Agenerase non allattino al seno i loro bambini.
The safety of Agenerase has been studied in adults and children of at least 4 years of age in controlled clinical trials, in combination with various other antiretroviral agents.
La tollerabilità di Agenerase è stata studiata negli adulti e nei bambini dai 4 anni di età, in studi clinici controllati, in combinazione con diversi altri agenti antiretrovirali.