qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Therefore in patients receiving concomitant therapy with oxcarbazepine, the treatment regimen for lamotrigine adjunctive therapy without valproate and without inducers of lamotrigine glucuronidation should be used (see section 4.2).
Pertanto nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con oxcarbazepina, deve essere utilizzato il regime terapeutico di lamotrigina in terapia aggiuntiva senza valpoato e senza induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere paragrafo 4.2).
In a study of healthy volunteers, coadministration of felbamate (1200 mg twice daily) with lamotrigine (100 mg twice daily for 10 days) appeared to have no clinically relevant effects on the pharmacokinetics of lamotrigine.
In uno studio su volontari sani, la somministrazione contemporanea di felbamato (1200 mg due volte al giorno) e di lamotrigina (100 mg due volte al giorno per 10 giorni) non ha mostrato di avere effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di lamotrigina.
Based on a retrospective analysis of plasma levels in patients who received lamotrigine both with and without gabapentin, gabapentin does not appear to change the apparent clearance of lamotrigine.
Sulla base di una analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che ricevevano lamotrigina con o senza gabapentin, gabapentin non ha mostrato di modificare la clearance apparente di lamotrigina.
Potential interactions between levetiracetam and lamotrigine were assessed by evaluating serum concentrations of both agents during placebo-controlled clinical trials.
Le potenziali interazioni farmacologiche tra levetiracetam e lamotrigina sono state definite valutando in studi clinici controllati con placebo le concentrazioni sieriche dei due farmaci.
These data indicate that lamotrigine does not influence the pharmacokinetics of levetiracetam and that levetiracetam does not influence the pharmacokinetics of lamotrigine.
Questi dati indicano che la lamotrigina non influenza la farmacocinetica di levetiracetam e che levetiracetam non influenza la farmacocinetica di lamotrigina.
Steady-state trough plasma concentrations of lamotrigine were not affected by concomitant pregabalin (200 mg, 3 times daily) administration.
Le concentrazioni plasmatiche minime allo stato stazionario di lamotrigina non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di pregabalin (200 mg 3 volte al giorno).
There are no pharmacokinetic interactions between lamotrigine and pregabalin.
Non vi sono interazioni farmacocinetiche tra lamotrigina e pregabalin.
Topiramate resulted in no change in plasma concentrations of lamotrigine.
64 Il topiramato non ha causato modifiche nelle concentrazioni plasmatiche di lamotrigina.
Administration of lamotrigine resulted in a 15% increase in topiramate concentrations.
La somministrazione di lamotrigina ha dato luogo ad un aumento del 15% delle concentrazioni di topiramato.
In a study of patients with epilepsy, coadministration of zonisamide (200 to 400 mg/ day) with lamotrigine (150 to 500 mg/ day) for 35 days had no significant effect on the pharmacokinetics of lamotrigine.
In uno studio in pazienti con epilessia, la somministrazione concomitante di zonisamide (da 200 a 400 mg al giorno) e di lamotrigina (da 150 a 500 mg al giorno) per 35 giorni non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di lamotrigina.
Although changes in the plasma concentrations of other AEDs have been reported, controlled studies have shown no evidence that lamotrigine affects the plasma concentrations of concomitant AEDs.
Sebbene siano state riportate modifiche nelle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci antiepilettici, studi controllati non hanno mostrato alcuna evidenza che lamotrigina influisca sulle concentrazioni plasmatiche di farmaci antiepilettici assunti in concomitanza.
Evidence from in vitro studies indicates that lamotrigine does not displace other AEDs from protein binding sites.
Studi in vitro indicano che la lamotrigina non spiazza gli altri farmaci antiepilettici dai siti di legame proteico.
Interactions involving other psychoactive agents
Interazioni che riguardano altri farmaci psicoattivi
The pharmacokinetics of lithium after 2 g of anhydrous lithium gluconate given twice daily for six days to 20 healthy subjects were not altered by co-administration of 100 mg/ day lamotrigine.
La farmacocinetica del litio, valutata dopo somministrazione due volte al giorno di 2 g di gluconato di litio anidro per sei giorni a 20 soggetti sani, non è risultata alterata dalla somministrazione contemporanea di 100 mg/ die di lamotrigina.
Multiple oral doses of bupropion had no statistically significant effects on the single dose pharmacokinetics of lamotrigine in 12 subjects and had only a slight increase in the AUC of lamotrigine glucuronide.
Dosi orali multiple di bupropione non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica di una singola dose di lamotrigina in 12 soggetti, il bupropione ha indotto solo un lieve incremento dell' AUC della lamotrigina glucuronide.
In a study in healthy adult volunteers, 15 mg olanzapine reduced the AUC and Cmax of lamotrigine by an average of 24% and 20%, respectively.
In uno studio su volontari sani adulti, 15 mg di olanzapina hanno ridotto i valori medi di AUC e di Cmax di lamotrigina del 24% e del 20% rispettivamente.
An effect of this magnitude is not generally expected to be clinically relevant.
Non si ritiene che un effetto di tale entità possa essere, in genere, clinicamente rilevante.
Lamotrigine at 200 mg did not affect the pharmacokinetics of olanzapine.
La lamotrigina alla dose di 200 mg non modifica la farmacocinetica di olanzapina.
Multiple oral doses of lamotrigine 400 mg daily had no clinically significant effect on the single dose pharmacokinetics of 2 mg risperidone in 14 healthy adult volunteers.
Dosi orali multiple di lamotrigina 400 mg al giorno non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di una dose singola di 2 mg di risperidone in 14 volontari sani adulti.
Following the co-administration of risperidone 2 mg with lamotrigine, 12 out of the 14 volunteers reported somnolence compared to 1 out of 20 when risperidone was given alone, and none when lamotrigine was administered alone.
A seguito della somministrazione contemporanea di risperidone 2 mg con lamotrigina, 12 volontari su 14 hanno riferito sonnolenza, rispetto ad 1 volontario su 20 con risperidone somministrato da solo, e nessuno con lamotrigina somministrata da sola.
In vitro experiments indicated that the formation of lamotrigine's primary metabolite, the 2-N-glucuronide, was minimally inhibited by co-incubation with amitriptyline, bupropion, clonazepam, haloperidol or lorazepam.
Studi in vitro indicano che la formazione del metabolita primario di lamotrigina, 2-N-glucuronide, è stata influenzata in modo limitato dalla co-incubazione con amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam.
These experiments also suggested that metabolism of lamotrigine was unlikely to be inhibited by clozapine, fluoxetine, phenelzine, risperidone, sertraline or
Questi studi suggeriscono anche che è improbabile che il metabolismo della lamotrigina sia influenzato da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone.
In addition, a study of bufuralol metabolism using human liver microsome preparations suggested that lamotrigine would not reduce the clearance of medicinal products metabolised predominantly by CYP2D6.
Inoltre, uno studio sul metabolismo del bufuralolo utilizzando preparati di microsomi epatici umani, suggerisce che la lamotrigina non ridurrebbe la clearance di farmaci metabolizzati in modo predominante dal CYP2D6.
Interactions involving hormonal contraceptives
Interazioni che riguardano contraccettivi ormonali
Effect of hormonal contraceptives on lamotrigine pharmacokinetics In a study of 16 female volunteers, dosing with 30 µg ethinyloestradiol/ 150 µg levonorgestrel in a combined oral contraceptive pill caused an approximately two-fold increase in lamotrigine oral clearance, resulting in an average 52% and 39% reduction in lamotrigine AUC and Cmax, respectively.
Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina In uno studio su 16 volontari di sesso femminile, la somministrazione di un contraccettivo orale contenente 30 microgrammi etinilestradiolo/ 150 microgrammi levonorgestrel ha causato un aumento di circa due volte della clearance orale della lamotrigina, determinando una riduzione dei valori di AUC e di Cmax della lamotrigina in media del 52% e del 39%, rispettivamente.
Serum lamotrigine concentrations increased during the course of the week of inactive treatment (including the "pill-free" week), with pre-dose concentrations at the end of the week of inactive treatment being, on average, approximately two-fold higher than during co-therapy (see section 4.4).
Le concentrazioni sieriche di lamotrigina sono aumentate gradualmente durante la settimana di sospensione del contraccettivo (inclusa la “ settimana senza pillola”), con concentrazioni pre-dose alla fine della settimana senza pillola, che erano, in media, circa due volte più elevate rispetto al periodo di assunzione concomitante con il contraccettivo (vedere paragrafo 4.4).
No adjustments to the recommended dose escalation guidelines for lamotrigine should be necessary solely based on the use of hormonal contraceptives, but the maintenance dose of lamotrigine will need to be increased or decreased in most cases when starting or stopping hormonal contraceptives (see section 4.2).
Il solo utilizzo di contraccettivi ormonali non rende necessaria la modifica della dose raccomandata nella titolazione, ma, quando si inizia o si interrompe un trattamento con contraccettivi ormonali, in molti casi sarà necessario aumentare o diminuire la dose di mantenimento di lamotrigina (vedere paragrafo 4.2).
Effect of lamotrigine on hormonal contraceptive pharmacokinetics In a study of 16 female volunteers, a steady state dose of 300 mg lamotrigine had no effect on the pharmacokinetics of the ethinyloestradiol component of a combined oral contraceptive pill.
65 Effetto della lamotrigina sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali In uno studio su 16 volontari di sesso femminile, la somministrazione allo stato stazionario di 300 mg di lamotrigina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di etinilestradiolo, componente del contraccettivo orale di associazione.
A modest increase in oral clearance of the levonorgestrel component was observed, resulting in an average 19% and 12% reduction in levonorgestrel AUC and Cmax, respectively.
E’ stato osservato un modesto aumento della clearance orale dell’ altro componente, levonorgestrel, determinando una riduzione dei valori medi di AUC e di Cmax di levonorgestrel del 19% e del 12%, rispettivamente.
Measurement of serum FSH, LH and oestradiol during the study indicated some loss of suppression of ovarian hormonal activity in some women, although measurement of serum progesterone indicated that there was no hormonal evidence of ovulation in any of the 16 subjects.
La misurazione dei livelli sierici di FSH, LH ed estradiolo durante lo studio ha evidenziato una certa perdita della soppressione dell’ attività ormonale ovarica in alcune donne, sebbene la misurazione del progesterone sierico non abbia mostrato alcuna evidenza ormonale di ovulazione in nessuno dei 16 soggetti.
The impact of the modest increase in levonorgestrel clearance, and the changes in serum FSH and LH, on ovarian ovulatory activity is unknown (see section 4.4).
L' impatto del modesto aumento della clearance del levonorgestrel e delle modificazioni dei valori di FSH e LH sierici sulla attività ovulatoria ovarica non è noto (vedere paragrafo 4.4).
The effects of doses of lamotrigine other than 300 mg/ day have not been studied and studies with other female hormonal preparations have not been conducted.
Gli effetti di lamotrigina a dosi diverse da 300 mg/ die non sono stati studiati e non sono stati condotti studi con altre preparazioni a base di ormoni femminili.
Interactions involving other medicinal products
Interazioni che riguardano altri farmaci
In a study in 10 male volunteers, rifampicin increased lamotrigine clearance and decreased lamotrigine half-life due to induction of the hepatic enzymes responsible for glucuronidation.
In uno studio su 10 volontari maschi, la rifampicina ha aumentato la clearance della lamotrigina e ne ha diminuito l’ emivita, a causa della induzione degli enzimi epatici responsabili della glucuronidazione.
In patients receiving concomitant therapy with rifampicin, the appropriate treatment regimen should be used (see section 4.2).
Nei pazienti che assumono una terapia concomitante con rifampicina deve essere utilizzato l’ appropriato regime terapeutico (vedere paragrafo 4.2).
In a study in healthy volunteers, lopinavir/ ritonavir approximately halved the plasma concentrations of lamotrigine, probably by induction of glucuronidation.
In uno studio in volontari sani, lopinavir/ ritonavir hanno approssimativamente dimezzato le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina, probabilmente tramite induzione della glucuronidazione.
In patients receiving concomitant therapy with lopinavir/ ritonavir, the appropriate treatment regimen should be used (see section 4.2).
Nei pazienti che ricevono in concomitanza una terapia con lopinavir/ ritonavir, deve essere utilizzato il regime terapeutico appropriato (vedere paragrafo 4.2).
Risk related to antiepileptic drugs in general
Rischi correlati a farmaci antiepilettici in generale
Specialist advice should be given to women who are of childbearing potential.
Si deve richiedere il parere di uno specialista nel caso di donne che siano potenzialmente fertili.
The need for treatment with AEDs should be reviewed when a woman is planning to become pregnant.
La necessità di un trattamento antiepilettico deve essere riconsiderata nel caso la donna stia pianificando una gravidanza.
In women being treated for epilepsy, sudden discontinuation of AED therapy should be avoided as this may lead to breakthrough seizures that could have serious consequences for the woman and the unborn child.
L’ improvvisa interruzione della terapia antiepilettica nelle donne in trattamento per epilessia deve essere in ogni caso evitata, in quanto può portare alla comparsa improvvisa di crisi convulsive che possono avere gravi conseguenze per la madre e per il nascituro.
The risk of congenital malformations is increased by a factor of 2 to 3 in the offspring of mothers treated with AEDs compared with the expected incidence in the general population of approximately 3%.
Il rischio di malformazioni congenite è aumentato da 2 a 3 volte nei nati da madri trattate con antiepilettici in confronto con l’ incidenza attesa nella popolazione in generale, che è di circa il 3%.
The most frequently reported defects are cleft lip, cardiovascular malformations and neural tube defects.
I difetti riportati più frequentemente sono labioschisi, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale.
Therapy with multiple AEDs is associated with a higher risk of congenital malformations than monotherapy and therefore monotherapy should be used whenever possible.
Poichè una politerapia antiepilettica è associata a un rischio più elevato di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, deve essere utilizzata una monoterapia ogniqualvolta ciò sia possibile.
62 Risk related to lamotrigine
Rischi correlati alla lamotrigina
Pregnancy Epidemiological studies involving in total approximately 2000 women exposed to lamotrigine monotherapy during pregnancy cannot exclude an increased risk for congenital malformations.
Gravidanza Studi epidemiologici su un totale di circa 2000 donne esposte a lamotrigina in monoterapia durante la gravidanza non consentono di escludere un aumento del rischio di malformazioni congenite.
One registry has reported an increased incidence of facial clefts.
Un registro ha riportato un aumento dell’ incidenza di schisi facciali.
Other data sets have not confirmed this finding.
Ulteriori dati, tuttavia, non hanno confermato tali reperti.
Animal studies have shown developmental toxicity (see section 5.3).
Studi nell’ animale hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3).
If therapy with Lamictal is considered necessary during pregnancy, the lowest possible therapeutic dose is recommended.
Se si considera necessaria una terapia con Lamictal durante la gravidanza, si raccomanda di impiegare la dose terapeutica più bassa possibile.
Lamotrigine has a slight inhibitory effect on dihydrofolic acid reductase and could therefore theoretically lead to an increased risk of embryofoetal damage by reducing folic acid levels (see section 4.4).
66 La lamotrigina ha un lieve effetto inibitorio sulla acido diidrofolico reduttasi e pertanto potrebbe teoricamente portare, attraverso la riduzione dei livelli di acido folico, ad un aumento del rischio di danno embriofetale (vedere paragrafo 4.4).
Intake of folic acid when planning pregnancy and during early pregnancy may be considered.
Si può prendere in considerazione la somministrazione di acido folico quando viene pianificata una gravidanza e durante il periodo iniziale della gravidanza.
Physiological changes during pregnancy may affect lamotrigine levels and/ or therapeutic effect.
Le modifiche fisiologiche durante la gravidanza possono influire sui livelli di lamotrigina e/ o sul suo effetto terapeutico.
There have been reports of decreased lamotrigine plasma levels during pregnancy with a potential risk of loss of seizure control.
Vi sono stati casi di diminuzione dei livelli plasmatici di lamotrigina durante la gravidanza, con un potenziale rischio di perdita del controllo delle crisi convulsive.
After birth lamotrigine levels may increase rapidly with a risk of dose-related adverse events.
Dopo la nascita i livelli di lamotrigina possono aumentare rapidamente, con il rischio di eventi avversi dose-correlati.
Therefore lamotrigine serum concentrations should be monitored before, during and after pregnancy, as well as shortly after birth.
Pertanto le concentrazioni sieriche di lamotrigina devono essere monitorate prima, durante e dopo la gravidanza, e immediatamente dopo la nascita.
If necessary, the dose should be adapted to maintain the lamotrigine serum concentration at the same level as before pregnancy, or adapted according to clinical response.
Se necessario, la dose deve essere adattata per mantenere le concentrazioni sieriche di lamotrigina agli stessi livelli di prima della gravidanza, o adattata in base alla risposta clinica.
In addition, dose-related undesirable effects should be monitored after birth.
Inoltre, dopo la nascita, si deve monitorare la comparsa di effetti indesiderati dose-correlati.
Lactation Data indicate that lamotrigine passes into breast milk.
Allattamento I dati indicano che la lamotrigina passa nel latte materno.
In some breast-fed infants, the serum concentrations of lamotrigine reached levels at which pharmacological effects may occur.
In alcuni neonati allattati al seno, la concentrazione sierica di lamotrigina ha raggiunto livelli ai quali possono comparire effetti farmacologici.
The potential benefits of breast-feeding should be weighed against the potential risk of adverse effects occurring in the infant.
I potenziali benefici dell’ allattamento al seno devono essere valutati in confronto al potenziale rischio di effetti avversi nel bambino.
Should a woman decide to breast-feed while on therapy with lamotrigine, the infant should be monitored for adverse effects.
Se una donna decide di allattare al seno mentre è in terapia con lamotrigina, il bambino deve essere monitorato per la comparsa di effetti avversi.
Fertility Animal experiments did not reveal impairment of fertility by lamotrigine (see section 5.3).
Fertilità Gli studi nell’ animale non hanno rilevato compromissione della fertilità causata dalla lamotrigina (vedere paragrafo 5.3).
As there is individual variation in response to all AED therapy, patients taking Lamictal to treat epilepsy should consult their physician on the specific issues of driving and epilepsy.
Poichè la risposta a tutti i farmaci impiegati nella terapia antiepilettica può essere soggetta a variazioni individuali, i pazienti che assumono Lamictal per il trattamento dell’ epilessia devono consultare il medico in merito alle implicazioni relative alle guida di veicoli e all' epilessia.
Two volunteer studies have demonstrated that the effect of lamotrigine on fine visual motor co-ordination, eye movements, body sway and subjective sedative effects did not differ from placebo.
Due studi in volontari hanno dimostrato che l’ effetto della lamotrigina sul coordinamento motorio visivo fine, sui movimenti oculari, sull’ oscillazione del corpo e sugli effetti sedativi soggettivi non differisce da quello del placebo.
In clinical trials with lamotrigine adverse reactions of a neurological character such as dizziness and diplopia have been reported.
Negli studi clinici condotti con lamotrigina sono stati riscontrati effetti indesiderati di tipo neurologico come vertigini e diplopia.
Therefore, patients should see how Lamictal therapy affects them before driving or operating machinery.
Pertanto i pazienti, prima di guidare veicoli e usare macchinari, devono osservare gli effetti che la terapia con Lamictal ha su di loro.
The undesirable effects have been divided into epilepsy and bipolar specific sections based on the data currently available.
Gli effetti indesiderati sono stati suddivisi nelle sezioni relative all’ epilessia ed al disturbo bipolare sulla base dei dati attualmente disponibili.
However, both sections should be consulted when considering the overall safety profile of lamotrigine.
Tuttavia, entrambe queste sezioni devono essere consultate quando si prende in considerazione il profilo globale di sicurezza della lamotrigina.
The following convention has been utilised for the classification of undesirable effects: - Very common (> 1/ 10), common (> 1/ 100 ,< 1/10), uncommon (> 1/ 1000 ,< 1/100), rare (> 1/ 10,000, < 1/ 1000), very rare (< 1/ 10,000).
Per la classificazione degli effetti indesiderati è stata adottata la seguente convenzione: molto comuni (≥ 1/ 10), comuni (≥ 1/ 100, < 1/ 10), non comuni (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), rari (≥ 1/ 10000, < 1/ 1000), molto rari (< 1/ 10000).
63 Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
All’ interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.
Epilepsy
67 Epilessia
Blood and lymphatic system disorders Very rare:
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro:
haematological abnormalities including neutropenia, leucopenia, anaemia, thrombocytopenia, pancytopenia, aplastic anaemia, agranulocytosis.
anomalie ematologiche, incluse neutropenia, leucopenia, anemia,
Haematological abnormalities may or may not be associated with the hypersensitivity syndrome (see Immune system disorders**).
Le anomalie ematologiche possono essere associate o meno ad una sindrome di ipersensibilità (vedere Disturbi del sistema immunitario**).
Immune system disorders Very rare:
Disturbi del sistema immunitario Molto raro:
hypersensitivity syndrome** (including such symptoms as, fever, lymphadenopathy, facial oedema, abnormalities of the blood and liver, disseminated intravascular coagulation, multi-organ failure).
edema facciale, anomalie ematologiche ed epatiche, coagulazione intravascolare disseminata, insufficienza multiorgano).
**Rash has also been reported as part of a hypersensitivity syndrome associated with a variable pattern of systemic symptoms including fever, lymphadenopathy, facial oedema and abnormalities of the blood and liver.
** Rash è stato anche segnalato nel contesto di una sindrome di ipersensibilità associata a un insieme variabile di sintomi sistemici, quali febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazioni dei parametri ematologici ed epatici.
The syndrome shows a wide spectrum of clinical severity and may, rarely, lead to disseminated intravascular coagulation and multiorgan failure.
Questa sindrome si presenta con un ampio spettro di gravità e può, raramente, portare a coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano.
It is important to note that early manifestations of hypersensitivity (for example fever, lymphadenopathy) may be present even though rash is not evident.
E’ importante osservare che manifestazioni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre, linfoadenopatia) si possono verificare anche senza alcuna evidenza di rash.
If such signs and symptoms are present, the patient should be evaluated immediately and Lamictal discontinued if an alternative aetiology cannot be established.
Se tali segni/ sintomi dovessero manifestarsi, il paziente deve essere immediatamente valutato e Lamictal sospeso fino a quando non sia stato possibile stabilire una eziologia alternativa.
aggression, irritability. confusion, hallucinations, tics.
aggressività, irritabilità. confusione, allucinazioni, tic.
Nervous system disorders During monotherapy clinical trials:
Patologie del sistema nervoso Durante gli studi clinici in monoterapia:
Very common:
Molto comune: cefalea.
headache. somnolence, dizziness, tremor, insomnia. ataxia. nystagmus.
sonnolenza, vertigini, tremore, insonnia. atassia. nistagmo.
During other clinical experience:
Durante altre esperienze cliniche:
somnolence, ataxia, dizziness, headache. nystagmus, tremor, insomnia. agitation, unsteadiness, movement disorders, worsening of Parkinson's disease, extrapyramidal effects, choreoathetosis, increase in seizure frequency.
sonnolenza, atassia, vertigini, cefalea. nistagmo, tremore, insonnia. agitazione, instabilità, disturbi della motilità, peggioramento della malattia di Parkinson, effetti extrapiramidali, coreoatetosi, aumento nella frequenza delle crisi convulsive.
There have been reports that lamotrigine may worsen parkinsonian symptoms in patients with pre-existing Parkinson’ s disease, and isolated reports of extrapyramidal effects and choreoathetosis in patients without this underlying condition.
E 'stato riportato che lamotrigina può peggiorare i sintomi parkinsoniani in pazienti con preesistente malattia di Parkinson e sono stati riportati casi isolati di effetti extrapiramidali e di coreoatetosi in pazienti senza questa patologia di base.
Eye disorders During monotherapy clinical trials:
Patologie dell’ occhio Durante gli studi clinici in monoterapia:
diplopia, blurred vision.
diplopia, visione offuscata.
diplopia, blurred vision. conjunctivitis.
diplopia, visione offuscata. congiuntivite.
Gastrointestinal disorders During monotherapy clinical trials:
Patologie gastrointestinali Durante gli studi clinici in monoterapia:
64 Common:
Comune:
nausea, vomiting, diarrhoea.
nausea, vomito, diarrea.
nausea, vomiting. diarrhoea.
nausea, vomito. diarrea.
Hepato-biliary disorders Very rare:
Molto raro:
hepatic failure, hepatic dysfunction, increased liver function tests.
insufficienza epatica, disfunzione epatica, incremento nei valori degli esami di funzionalità epatica.
Hepatic dysfunction usually occurs in association with hypersensitivity reactions but isolated cases have been reported without overt signs of hypersensitivity.
stati segnalati casi isolati senza segni evidenti di ipersensibilità.
Stevens– Johnson Syndrome. toxic epidermal necrolysis.
rash cutaneo. sindrome di Stevens-Johnson. necrolisi epidermica tossica.
In double-blind, adjunctive clinical trials in adults, skin rashes occurred in up to 10% of patients taking lamotrigine and in 5% of patients taking placebo.
Negli studi clinici aggiuntivi condotti in doppio cieco in adulti, rash cutanei si sono verificati in circa il 10% dei pazienti che assumevano lamotrigina e nel 5% dei pazienti che assumevano placebo.
The skin rashes led to the withdrawal of lamotrigine treatment in 2% of patients.
I rash cutanei hanno determinato l’ interruzione del trattamento con lamotrigina nel 2% dei pazienti.
The rash, usually maculopapular in appearance, generally appears within eight weeks of starting treatment and resolves on withdrawal of Lamictal (see section 4.4).
Il rash, che normalmente si presenta come maculopapulare, appare generalmente entro otto settimane dall’ inizio del trattamento e si risolve con la sospensione di Lamictal (vedere paragrafo 4.4).
Serious potentially life-threatening skin rashes, including Stevens– Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (Lyell’ s Syndrome) have been reported.
Sono stati segnalati rash cutanei gravi, potenzialmente pericolosi per la vita, compresi la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).
Although the majority recover on withdrawal of lamotrigine treatment, some patients experience irreversible scarring and there have been rare cases of associated death (see section 4.4).
Sebbene nella maggioranza dei pazienti queste reazioni regrediscano con la sospensione del trattamento con lamotrigina, in alcuni casi possono residuare cicatrici permanenti e vi sono stati rari casi associati ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
The overall risk of rash, appears to be strongly associated with:
Il rischio complessivo di rash appare fortemente associato a:
- high initial doses of lamotrigine and exceeding the recommended dose escalation of
- elevate dosi iniziali di lamotrigina, che superino la posologia ad incrementi successivi
lamotrigine therapy (see section 4.2)
raccomandata nella terapia con lamotrigina (vedere paragrafo 4.2);
- concomitant use of valproate (see section 4.2).
- uso concomitante di valproato (vedere paragrafo 4.2).
Rash has also been reported as part of a hypersensitivity syndrome associated with a variable pattern of systemic symptoms (see Immune system disorders**).
Rash è stato anche segnalato come parte di una sindrome di ipersensibilità associata ad un quadro clinico variabile di sintomi sistemici (vedere Disturbi del sistema immunitario**).
Musculoskeletal and connective tissue disorders Very rare:
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto raro:
lupus-like reactions.
reazioni lupus-simili.
General disorders Common:
Patologie sistemiche e Comune:
and administration site conditions tiredness.
condizioni relative alla sede di somministrazione stanchezza.
The undesirable effects below should be considered alongside those seen in epilepsy for an overall safety profile of lamotrigine.
Per ottenere un profilo globale di sicurezza della lamotrigina, gli effetti indesiderati sotto riportati devono essere considerati insieme a quelli riportati in pazienti con epilessia.
Nervous system disorders During bipolar disorder clinical trials:
Patologie del sistema nervoso Durante gli studi clinici nel disturbo bipolare:
headache. agitation, somnolence, dizziness.
cefalea. agitazione, sonnolenza, vertigini.
Gastrointestinal disorders During bipolar disorder clinical trials:
Patologie gastrointestinali Durante gli studi clinici nel disturbo bipolare:
dry mouth
secchezza della bocca.
Skin and subcutaneous tissue disorders During bipolar disorder clinical trials:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Durante gli studi clinici nel disturbo bipolare:
Stevens– Johnson Syndrome.
rash cutaneo. sindrome di Stevens-Johnson.
When all bipolar disorder studies (controlled and uncontrolled) conducted with lamotrigine are considered, skin rashes occurred in 12% of patients on lamotrigine.
Se si considerano tutti gli studi (controllati e non controllati) condotti con lamotrigina nel disturbo bipolare, rash cutanei si sono verificati nel 12% dei pazienti trattati con lamotrigina.
Whereas, in controlled clinical trials with bipolar disorder patients, skin rashes occurred in 8% of patients taking lamotrigine and in 6% of patients taking placebo.
Negli studi clinici controllati in pazienti con disturbo bipolare, rash cutanei si sono verificati nell’ 8% dei pazienti che hanno ricevuto lamotrigina e nel 6% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.
Musculoskeletal and connective tissue disorders During bipolar disorder clinical trials:
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Durante gli studi clinici nel disturbo bipolare:
General disorders and administration site conditions During bipolar disorder clinical trials:
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Durante gli studi clinici nel disturbo bipolare:
pain, back pain.
dolore, mal di schiena.
Acute ingestion of doses in excess of 10 to 20 times the maximum therapeutic dose has been reported.
E 'stata riportata ingestione acuta di dosi superiori di 10-20 volte rispetto alla dose terapeutica massima.
Overdose has resulted in symptoms including nystagmus, ataxia, impaired consciousness and coma.
Il sovradosaggio ha dato luogo a sintomi comprendenti nistagmo, atassia, alterazione della coscienza e coma.
In the event of overdosage, the patient should be admitted to hospital and given appropriate supportive therapy.
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere ospedalizzato e sottoposto ad appropriata terapia di sostegno.
Therapy aimed at decreasing absorption (activated charcoal, laxative or gastric lavage) should be performed if indicated.
Se indicata, deve essere effettuata una terapia finalizzata a ridurre l’ assorbimento (carbone attivato, lassativi o lavanda gastrica).
There is no experience with haemodialysis as treatment of overdose.
Non vi è esperienza di trattamento del sovradosaggio con l’ emodialisi.
In six volunteers with kidney failure, 20% of the lamotrigine was removed from the body during a 4-hour haemodialysis session (see section 5.2).
In sei volontari con insufficienza renale, il 20% della lamotrigina è stato rimosso dal corpo durante una sessione di emodialisi della durata di 4 ore.
Pharmacotherapeutic group: other antiepileptics, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: altri antiepilettici, codice ATC:
The results of pharmacological studies suggest that lamotrigine is a use- and voltage-dependent blocker of voltage gated sodium channels.
I risultati di studi farmacologici suggeriscono che la lamotrigina è un bloccante, frequenza e voltaggio dipendente, dei canali del sodio voltaggio-dipendenti.
It inhibits sustained repetitive firing of neurones and inhibits release of glutamate (the neurotransmitter which plays a key role in the generation of epileptic seizures).
Produce un blocco delle scariche ripetitive prolungate dei neuroni ed inibisce il rilascio di glutammato (neurotrasmettitore che svolge un ruolo chiave nella genesi delle crisi epilettiche).
These effects are likely to contribute to the anticonvulsant properties of lamotrigine.
Questi effetti probabilmente contribuiscono alle proprietà anticonvulsivanti della lamotrigina.
In contrast, the mechanisms by which lamotrigine exerts its therapeutic action in bipolar disorder have not been established, although interaction with voltage gated sodium channels is likely to be important.
Al contrario, il meccanismo con il quale la lamotrigina esercita la sua azione terapeutica nel disturbo bipolare non è stato stabilito, anche se probabilmente sono importanti le interazioni con i canali del sodio voltaggio-dipendenti.
Pharmacodynamic effects
70 Effetti farmacodinamici
66 placebo, whereas both 1000 mg phenytoin and 10 mg diazepam each significantly impaired fine visual motor co-ordination and eye movements, increased body sway and produced subjective sedative effects.
Negli studi effettuati su volontari sani per valutare gli effetti sul sistema nervoso centrale, i risultati ottenuti usando dosi di 240 mg di lamotrigina non differivano da quelli ottenuti con placebo, mentre sia 1000 mg di fenitoina che 10 mg di diazepam riducevano, ciascuno, in modo significativo il coordinamento motorio visivo fine ed i movimenti oculari, aumentavano l’ oscillazione del corpo e producevano effetti sedativi soggettivi.
In another study, single oral doses of 600 mg carbamazepine significantly impaired fine visual motor co-ordination and eye movements, while increasing both body sway and heart rate, whereas results with lamotrigine at doses of 150 mg and 300 mg did not differ from placebo.
In un altro studio, singole dosi orali di 600 mg di carbamazepina riducevano in modo significativo il coordinamento motorio visivo fine ed i movimenti oculari, aumentavano l’ oscillazione del corpo e la frequenza cardiaca, mentre i risultati con lamotrigina a dosi di 150 mg e 300 mg non differivano dal placebo.
Clinical efficacy and safety in children aged 1 to 24 months
Efficacia clinica e sicurezza nei bambini di età da 1 a 24 mesi
The efficacy and safety of adjunctive therapy in partial seizures in patients aged 1 to 24 months has been evaluated in a small double-blind placebo-controlled withdrawal study.
L’ efficacia e la sicurezza della terapia aggiuntiva delle crisi parziali in pazienti di età da 1 a 24 mesi è stata valutata in un piccolo studio di sospensione in doppio cieco controllato con placebo.
Treatment was initiated in 177 subjects, with a dose titration schedule similar to that of children aged 2 to 12 years.
Il trattamento è stato iniziato in 177 soggetti con uno schema posologico di titolazione simile a quello dei bambini da 2 a 12 anni.
Lamotrigine 2 mg tablets are the lowest strength available, therefore the standard dosing schedule was adapted in some cases during the titration phase (for example, by administering a 2 mg tablet on alternate days when the calculated dose was less than 2 mg).
Le compresse di lamotrigina da 2 mg rappresentano il più basso dosaggio disponibile, di conseguenza lo schema posologico standard è stato in alcuni casi adattato durante la fase di titolazione (ad esempio, somministrando una compressa da 2 mg a giorni alterni quando la dose calcolata era inferiore a 2 mg).
Serum levels were measured at the end of week 2 of titration and the subsequent dose either reduced or not increased if the concentration exceeded 0.41 µg/ mL, the expected concentration in adults at this time point.
I livelli sierici sono stati misurati alla fine della settimana 2 di titolazione e la dose successiva veniva ridotta o non aumentata se la concentrazione superava 0,41 microgrammi/ ml la concentrazione attesa negli adulti nel medesimo tempo.
Dose reductions of up to 90% were required in some patients at the end of week 2.
In alcuni pazienti alla fine della settimana 2 è stato necessario ridurre la dose fino al 90%.
Thirty-eight responders (> 40% decrease in seizure frequency) were randomised to placebo or continuation of lamotrigine.
Trentotto responders (riduzione della frequenza delle crisi > 40%) sono stati randomizzati al placebo o alla continuazione della lamotrigina.
The proportion of subjects with treatment failure was 84% (16/ 19 subjects) in the placebo arm and 58% (11/ 19 subjects) in the lamotrigine arm.
La proporzione di soggetti con fallimento terapeutico è stata dell’ 84% (16/ 19 soggetti) nel braccio placebo e del 58% (11/ 19 soggetti) nel braccio lamotrigina.
The difference was not statistically significant:
La differenza non era statisticamente significativa:
26.3%, CI95% -2.6 %< > 50.2%, p=0.07.
26,3%, IC 95% - 2,6% < > 50,2%, p=0,07.
A total of 256 subjects between 1 to 24 months of age have been exposed to lamotrigine in the dose range 1 to 15 mg/ kg/ day for up to 72 weeks.
Complessivamente 256 soggetti di età tra 1 e 24 mesi sono stati esposti alla lamotrigina a dosi tra 1 e 15 mg/ kg/ die fino a 72 settimane.
The safety profile of lamotrigine in children aged 1 month to 2 years was similar to that in older children except that clinically significant worsening of seizures (> =50%) was reported more often in children under 2 years of age (26%) as compared to older children (14%).
Il profilo di sicurezza della lamotrigina in bambini di età tra 1 mese e 2 anni era simile a quello dei bambini più grandi, ad eccezione di un peggioramento clinicamente significativo delle crisi (> =50%) riportato più spesso nei bambini al di sotto dei 2 anni (26%) rispetto ai bambini più grandi (14%).
Clinical efficacy and safety in Lennox-Gastaut syndrome
Efficacia clinica e sicurezza nella sindrome di Lennox-Gastaut
There are no data for monotherapy in seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome.
Non vi sono dati sulla monoterapia delle crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.
Clinical efficacy in the prevention of mood episodes in patients with bipolar disorder
Efficacia clinica nella prevenzione di episodi di disturbo dell’ umore in pazienti con disturbo bipolare.
The efficacy of lamotrigine in the prevention of mood episodes in patients with bipolar I disorder has been evaluated in two studies.
L’ efficacia della lamotrigina nella prevenzione di episodi di disturbo dell’ umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I è stata valutata in due studi.
Study SCAB2003 was a multicentre, double-blind, double dummy, placebo and lithium-controlled, randomised fixed dose evaluation of the long-term prevention of relapse and recurrence of depression and/ or mania in patients with bipolar I disorder who had recently or were currently experiencing a major depressive episode.
Lo studio SCAB2003 è uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco e double-dummy, di confronto con placebo e litio, che ha valutato dosi fisse di lamotrigina nella prevenzione a lungo termine delle recidive e delle ricorrenze di depressione e/ o mania in pazienti con disturbo bipolare di tipo I che avevano presentato recentemente, o presentavano al momento, un episodio depressivo maggiore.
Once stabilised using lamotrigine monotherapy or adjunctive therapy, patients were randomly assigned into one of five treatment groups: lamotrigine (50, 200, 400 mg/ day), lithium (serum levels of 0.8 to 1.1 mMol/ L) or placebo for a maximum of 76 weeks (18 months).
I pazienti, una volta stabilizzati con lamotrigina in monoterapia o in terapia di associazione, sono stati randomizzati a uno dei seguenti cinque gruppi di trattamento: lamotrigina (50, 200, 400 mg/ die), litio (livelli sierici 0,8-1,1 mMol/ l) o placebo per un massimo di 76 settimane (18 mesi).
The primary endpoint was "Time to Intervention for a Mood Episode (TIME)", where the interventions were additional pharmacotherapy or electroconvulsive therapy (ECT).
Lo studio SCAB2006 ha un disegno simile a quello dello
Study SCAB2006 had a similar design as study SCAB2003, but differed from study SCAB2003 in evaluating a flexible dose of lamotrigine (100 to 400 mg/ day) and including patients with bipolar I disorder who had recently or were currently experiencing a manic episode.
71 studio SCAB2003, ma si differenziava da quest’ ultimo per la valutazione della lamotrigina a dosi flessibili (da 100 a 400 mg/ die) e per l’ inclusione di pazienti con disturbo bipolare di tipo I che avevano presentato recentemente, o che presentavano al momento, un episodio maniacale.
The results are shown in Table 7.
I risultati sono mostrati in tabella 7.
Summary of results from studies investigating the efficacy of lamotrigine in the prevention of mood episodes in patients with bipolar I disorder
Tabella 7: sintesi dei risultati degli studi che hanno valutato l’ efficacia della lamotrigina nella prevenzione di episodi di disturbi dell’ umore in pazienti con disturbo bipolare di tipo I
‘ Proportion’ of patients being event free at week 76
‘ Percentuale’ di pazienti liberi da eventi alla settimana 76
Study SCAB2003 Bipolar I
Studio SCAB2003 Bipolare I
Study SCAB2006 Bipolar I
Studio SCAB2006 Bipolare I
Inclusion criterion
Criteri di inclusione
Major depressive episode
Episodio di depressione maggiore
Major manic episode
Episodio di mania maggiore
Lamotrigine Lithium
Lamotrigina
Placebo Lamotrigine Lithium
Placebo Lamotrigina
Intervention free p-value Log rank test
Liberi da intervento
0.22 0.21 0.004 0.006
0,12 0,17
0.12 0.17 0.24 - 0.023 0.006
Valore di p del test Log rank
0.04 -
0,004
Depression free
0,006
0.51 0.46
0,023 0,006
0.41 0.82
Liberi da depressione
0.71
0,51
0.40
0,46
p-value Log rank
0,41
0.047
0,82 0,71
0.209 -
0,40
-value Log rank 0.047 0.209 -
Valore di p del test Log rank
0.015
0,047
0.167
0,209
test
0,015 0,167
Free of mania p-value Log rank test
Liberi da mania Valore di p del test Log rank
In supportive analyses of time to first depressive episode and time to first manic/ hypomanic or mixed episode, the lamotrigine-treated patients had significantly longer times to first depressive episode than placebo patients, and the treatment difference with respect to time to manic/ hypomanic or mixed episodes was not statistically significant.
Nelle analisi di supporto del tempo al primo episodio depressivo e del tempo al primo episodio maniacale/ ipomaniacale o misto, nei pazienti trattati con lamotrigina il tempo al primo episodio depressivo era significativamente più lungo rispetto ai pazienti trattati con placebo, e le differenze tra i trattamenti in relazione al tempo agli episodi maniacali/ ipomaniacali o misti non erano statisticamente significative.
The efficacy of lamotrigine in combination with mood stabilisers has not been adequately studied.
L’ efficacia della lamotrigina in associazione con stabilizzanti dell’ umore non è stata studiata in modo adeguato.
Suicidality analysis
Analisi della suicidalità
The incidence of suicidal ideation and behaviour was evaluated in a pooled analysis of placebo-controlled clinical trials with lamotrigine involving a total of 6467 patients from a number of indications.
L’ incidenza dell’ ideazione e del comportamento suicidario è stata valutata in un’ analisi per dati aggregati di studi clinici con lamotrigina, controllati con placebo, che includevano un totale di 6467 pazienti in diverse indicazioni.
In the subset of bipolar disorder trials, the rate of events was numerically, but not statistically significantly, greater for lamotrigine (29/ 1212 [2.4%]) compared with placebo (19/ 1054 [1.8%]).
Nel sottogruppo degli studi nel disturbo bipolare, la percentuale degli eventi è stata numericamente, ma non in modo statisticamente significativo, maggiore per lamotrigina (29/ 1212 [2,4%]) rispetto a placebo (19/ 1054 [1,8%]).
In a pooled analysis of psychiatric indications, events were more common in the first month of treatment, in patients taking lamotrigine.
In un’ analisi per dati aggregati delle indicazioni psichiatriche, gli eventi sono stati più comuni nel primo mese di trattamento, nei pazienti che assumevano lamotrigina.
Behavioural events were more common in males.
Gli eventi relativi al comportamento sono stati più comuni nei maschi.
In the subset of epilepsy trials, there were no statistically significant differences in the rate of events between lamotrigine and placebo.
Nel sottogruppo degli studi nell’ epilessia, non vi sono state differenze statisticamente significative nella percentuale degli eventi tra lamotrigina e placebo.
Although the number of suicidal ideation and behaviour events was too low (6/ 1073 [0.6%] on lamotrigine and 2/ 805 [0.3%] on placebo) to allow a definitive comparison between treatment groups, the relative rate reported from this lamotrigine analysis is consistent with the reported class effect for AEDs (see section 4.4).
Sebbene il numero degli eventi di ideazione e comportamento suicidario sia stato troppo basso (6/ 1073 [0,6%] per lamotrigina e 2/ 805 [0,3%] per placebo) per consentire un confronto definitivo tra i gruppi di trattamento, la percentuale relativa riportata per questa analisi per lamotrigina è in linea con l’ effetto di classe riportato per i farmaci antiepilettici (vedere paragrafo 4.4).
A study in healthy adult volunteers evaluated the effect of repeat doses of lamotrigine (up to 400 mg/ day) on cardiac conduction, as assessed by 12-lead ECG.
72 Studio dell’ effetto di lamotrigina sulla conduzione cardiaca Uno studio in volontari sani adulti ha valutato l’ effetto di dosi ripetute di lamotrigina (fino a 400 mg/ die) sulla conduzione cardiaca, misurata con ECG a 12 derivazioni.
There was no clinically significant effect of lamotrigine on QT interval compared to placebo.
Non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo della lamotrigina sull’ intervallo QT, in confronto al placebo.
68 5.2 Pharmacokinetic properties
Proprietà farmacocinetiche
Lamotrigine is rapidly and completely absorbed from the gut with no significant first-pass metabolism.
La lamotrigina è rapidamente e completamente assorbita dall' intestino con un metabolismo di primo passaggio non significativo.
Peak plasma concentrations occur approximately 2.5 hours after oral administration of lamotrigine.
Le concentrazioni plasmatiche al picco compaiono approssimativamente 2,5 ore dopo la somministrazione orale di lamotrigina.