qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Cyanokit is given as an emergency treatment as soon as possible after poisoning.
Cyanokit viene somministrato come trattamento d’ emergenza non appena possibile dopo l’ avvelenamento.
It is given as an intravenous infusion over 15 minutes.
Il medicinale è somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 15 minuti.
For children, it is 70 mg per kilogram body weight up to a maximum dose of 5 g.
Per gli adulti, la dose iniziale è di 5 g, mentre per i bambini è di 70 mg per chilogrammo di peso corporeo fino a una dose massima di 5 g.
A second dose can be given, depending on how severe the poisoning is and how well the patient is responding.
A seconda della gravità dell’ avvelenamento e della risposta clinica del paziente può essere somministrata una seconda dose.
The second dose is given over a period of between 15 minutes and two hours, depending on the patient’ s condition.
La seconda dose viene somministrata a una velocità di infusione compresa fra 15 minuti e due ore, in funzione delle condizioni del paziente.
The maximum dose is 10 g for adults, and 140 mg/ kg in children up to a maximum of 10 g.
La dose massima per gli adulti è di 10 g, quella per i bambini di 140 mg/ kg fino a un massimo di 10 g.
Cyanokit is given along with appropriate measures to decontaminate and support the patient, including providing oxygen for the patient to breathe.
Cyanokit deve essere somministrato insieme ad appropriate misure di decontaminazione e supporto per il paziente, compresa la somministrazione di ossigeno per la respirazione.
How does Cyanokit work?
Come agisce Cyanokit?
The active substance in Cyanokit, hydroxocobalamin, reacts with cyanide in the body.
Il principio attivo in Cyanokit, idrossicobalamina, reagisce con il cianuro presente nell’ organismo.
This reaction forms cyanocobalamin, a non-poisonous compound that is removed from the body in the urine.
Questa reazione porta alla formazione di cianocobalamina, un composto non velenoso espulso dall’ organismo con le urine.
This lowers cyanide levels in the body and stops the cyanide fixing itself to an enzyme in cells called cytochrome oxidase, which is important for providing energy in cells.
In questo modo si riduce la concentrazione di cianuro nell’ organismo, impedendo alla sostanza di fissarsi a un importante enzima presente nelle cellule, denominato citocromo ossidasi, che fornisce energia alle cellule.
This helps to reduce the effects of cyanide poisoning.
Gli effetti dell’ avvelenamento da cianuro vengono quindi attenuati.
Hydroxocobalamin (vitamin B12a) has been used as a vitamin supplement since the 1950s.
L’ idrossicobalamina (vitamina B12a) è utilizzata come integratore vitaminico dagli anni 1950.
(44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16 E-mail: mail@emea. europa. eu http: / /www. emea. europa. eu ©EMEA 2007 Reproduction and/ or distribution of this document is authorised for non commercial purposes only provided the EMEA is acknowledged hospital with suspected cyanide poisoning and who received Cyanokit.
Gli effetti di Cyanokit sono stati analizzati in modelli sperimentali prima di essere studiati sugli esseri umani.
In one study of 69 patients, cyanide poisoning was due to exposure to smoke from fire.
In uno studio condotto su 69 pazienti, l’ avvelenamento da cianuro era dovuto all’ esposizione a fumo di incendio.
In this study, the patients’ condition at the accident scene was compared with that at the end of the infusion of Cyanokit and over the following three days.
In questo studio, le condizioni dei pazienti al momento dell’ incidente sono state confrontate con quelle al termine dell’ infusione di Cyanokit e nei tre giorni successivi.
A further 14 patients were studied whose cyanide poisoning was due to something other than smoke inhalation; most of these patients had taken cyanide during a suicide attempt.
Sono stati esaminati altri 14 pazienti il cui avvelenamento da cianuro non era dovuto a inalazione di fumo, bensì – nella maggior parte dei casi – ad assunzione di cianuro per tentato suicidio.
The information on these patients was obtained from their medical notes, as recorded in databases at two French hospitals.
Le informazioni concernenti questi pazienti sono state ricavate dalle loro cartelle cliniche, registrate nelle banche dati di due ospedali francesi.
What benefit has Cyanokit shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato Cyanokit nel corso degli studi?
In the study of smoke inhalation, the response to Cyanokit was assessed as ‘ positive ’ in 31 patients (45%), ‘ partial’ in 15 (22%) and ‘ absent’ in 10 (15%).
Nello studio concernente l’ inalazione di fumo, la risposta a Cyanokit è stata valutata “ positiva” in 31 pazienti (45%), “ parziale” in 15 (22%) e “ assente” in 10 (15%).
The response was unknown in the remaining 13 patients.
La risposta nei restanti 13 pazienti non è stata resa nota.
Fifty of the patients in this study survived.
Cinquanta dei pazienti esaminati in questo studio sono sopravvissuti.
Survival was more likely in those who received Cyanokit before their hearts had stopped, who had less severe symptoms of brain damage and who had lower blood cyanide levels.
La sopravvivenza era più probabile se i pazienti ricevevano Cyanokit prima dell’ arresto cardiaco, se avevano sintomi meno gravi di danno cerebrale e se avevano minori concentrazioni di cianuro nel sangue.
Two patients survived despite their hearts having stopped before receiving Cyanokit.
Due pazienti sono sopravvissuti nonostante Cyanokit fosse stato somministrato loro dopo l’ arresto cardiaco.
Symptoms of brain damage resolved in 38 of 66 patients.
I sintomi di danno cerebrale si sono risolti in 38 pazienti su 66.
Of the 14 patients whose cyanide exposure was due to something other than smoke inhalation, 10 survived, including seven patients with ‘ lethal’ levels of cyanide in the blood.
Dei 14 pazienti la cui esposizione a cianuro non era dovuta a inalazione di fumo, 10 sono sopravvissuti, compresi 7 pazienti con concentrazioni “ letali” di cianuro nel sangue.
The four who died had high blood levels of cyanide, and either their hearts had stopped or they had stopped breathing before receiving Cyanokit.
I quattro pazienti deceduti avevano concentrazioni elevate di cianuro nel sangue, e avevano avuto un arresto cardiaco o respiratorio prima della somministrazione di Cyanokit.
What is the risk associated with Cyanokit?
Qual è il rischio associato a Cyanokit?
Because hydroxocobalamin has an intense red colour, most patients will have dark red discoloration of the skin and mucous membranes for up to 15 days and of the urine for up to 35 days after receiving Cyanokit.
Poiché l’ idrossicobalamina ha un colore rosso intenso, la maggior parte dei pazienti riporta una colorazione rosso scuro della pelle e delle membrane mucose fino a 15 giorni e delle urine fino a 35 giorni dalla somministrazione di Cyanokit.
The frequency of the other side effects of Cyanokit cannot be estimated with the information currently available.
La frequenza di questo effetto indesiderato di Cyanokit non può essere calcolata in base alle informazioni attualmente disponibili.
For the full list of all side effects reported with Cyanokit, see the Package Leaflet.
Per l’ elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Cyanokit, si rimanda al foglio illustrativo.
The use of Cyanokit can interfere with the assessment of burns and with laboratory test results.
L’ uso di Cyanokit può interferire con la valutazione di ustioni e con i risultati dei test di laboratorio.
A sticker explaining this is supplied with every pack of Cyanokit.
In ogni confezione di Cyanokit è fornito un adesivo che riporta informazioni al riguardo.
This can be attached to the patient’ s notes so that hospital staff are made aware of these effects of the medicine.
È possibile attaccare l’ adesivo alla cartella clinica del paziente, in modo tale che il personale sanitario sia informato di tali effetti del medicinale.
Why has Cyanokit been approved?
Perché è stato approvato Cyanokit?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) concluded that Cyanokit appeared to be a well-tolerated and efficient cyanide antidote, based on its effects on survival and the prevention of brain damage.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha concluso che, per i suoi effetti sulla sopravvivenza e sulla prevenzione dei danni cerebrali, Cyanokit sembra essere un antidoto al cianuro ben tollerato ed efficace.
There is no information available on success rates with other antidotes for cyanide poisoning, so it was not possible to carry out a comparison between the success rates seen with Cyanokit and with alternatives.
Non sono disponibili informazioni sulle percentuali di successo di altri antidoti per avvelenamento da cianuro; pertanto non è possibile confrontare i risultati ottenuti con Cyanokit con farmaci alternativi.
However, the Committee concluded that Cyanokit had advantages over alternative antidotes because it has a good safety profile in patients who have not been poisoned.
Tuttavia, il comitato ha concluso che Cyanokit è vantaggioso rispetto ad altri antidoti in quanto possiede un buon profilo di sicurezza nei pazienti che non sono stati avvelenati.
This makes it a useful option when cyanide poisoning is only suspected.
Ciò lo rende un’ utile opzione nei casi in cui l’ avvelenamento da cianuro sia solo presunto.
The Committee recommended that Cyanokit be given marketing authorisation.
Pertanto, il CHMP ha deciso che i benefici di Cyanokit sono superiori ai suoi rischi nel trattamento dell’ avvelenamento accertato o presunto da cianuro ed ha raccomandato il rilascio dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio a Cyanokit.
Other information about Cyanokit:
Altre informazioni su Cyanokit:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Cyanokit to Merck Santé s. a. s. on 23 November 2007.
Il 23 novembre 2007 la Commissione europea ha rilasciato alla Merck Santé s. a. s. un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Cyanokit, valida in tutta l’ Unione europea.
The full EPAR for Cyanokit can be found here.
Per la versione completa dell’ EPAR di Cyanokit cliccare qui.
Pharmaceutical form Powder for solution for infusion
polvere per soluzione per infusione
Route of administration Intravenous use
Uso endovenoso
Packaging Vial (glass)
Flaconcino (vetro)
Package size 2 vials + 1 infusion set + 2 transfer devices + 1 short catheter
2 flaconcini + 1 set per infusione + 2 dispositivi di trasferimento + 1 catetere corto
Cyanokit 2.5 g powder for solution for infusion
Cyanokit 2,5 g polvere per soluzione per infusione
Each vial contains 2.5 g of hydroxocobalamin.
Ogni flaconcino contiene 2,5 g di idrossicobalamina.
After reconstitution with 100 ml of diluent, each ml of the reconstituted solution contains 25 mg of hydroxocobalamin.
Dopo la ricostituzione con 100 ml di diluente, ogni ml di soluzione ricostituita contiene 25 mg di idrossicobalamina.
Powder for solution for infusion.
Polvere per soluzione per infusione.
Dark red crystalline powder.
Polvere cristallina di colore rosso scuro.
Treatment of known or suspected cyanide poisoning.
Trattamento dell’ avvelenamento da cianuro accertato o presunto.
Cyanokit is to be administered together with appropriate decontamination and supportive measures.
Cyanokit deve essere somministrato insieme ad appropriate misure di decontaminazione e di supporto.
Initial dose
Dose iniziale
Cyanokit is administered as an intravenous infusion over 15 minutes.
Cyanokit viene somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 15 minuti.
The initial dose of Cyanokit is 5 g.
Adulti: la dose iniziale di Cyanokit è di 5 g.
In infants to adolescents, the initial dose of Cyanokit is 70 mg/ kg body weight not exceeding 5 g.
Pazienti pediatrici: da infanti ad adolescenti, la dose iniziale di Cyanokit è di 70 mg/ kg di peso corporeo, ma non deve superare i 5 g.
Body weight in kg Initial dose
Peso corporeo in kg Dose iniziale
Subsequent dose
Dose successiva
Depending upon the severity of the poisoning and the clinical response (see section 4.4), a second dose may be administered by intravenous infusion.
In funzione della gravità dell’ avvelenamento e della risposta clinica (vedere paragrafo 4.4) può essere somministrata una seconda dose mediante infusione endovenosa.
The rate of infusion for the second dose ranges from 15 minutes (for patients extremely unstable) to 2 hours based on patient condition.
La velocità di infusione della seconda dose varia fra 15 minuti (per pazienti estremamente instabili) e 2 ore in funzione delle condizioni del paziente.
The subsequent dose of Cyanokit is 5 g.
Adulti: la dose successiva di Cyanokit è di 5 g.
In infants to adolescents, the subsequent dose of Cyanokit is 70 mg/ kg body weight not exceeding 5 g.
Pazienti pediatrici: da infanti ad adolescenti, la dose successiva di Cyanokit è di 70 mg/ kg di peso corporeo, ma non deve superare i 5 g.
2 Maximum dose
2 Dose massima
The maximum recommended dose is 10 g.
Adulti: la dose massima raccomandata è di 10 g.
In infants to adolescents, the maximum recommended dose is 140 mg/ kg not exceeding 10 g.
Pazienti pediatrici: da infanti ad adolescenti, la dose massima raccomandata è di 140 mg/ kg, ma non deve superare i 10 g.
Renal and hepatic impairments Although the safety and efficacy of hydroxocobalamin have not been studied in renal and hepatic impairments, Cyanokit is administered as emergency therapy in an acute, life-threatening situation only and no dosage adjustment is required in these patients.
Insufficienza renale ed epatica Sebbene la sicurezza e l’ efficacia dell’ idrossicobalamina non siano state studiate nell’ insufficienza renale ed epatica, Cyanokit viene somministrato come terapia d’ emergenza soltanto in una situazione acuta pericolosa per la vita e non è necessario alcun adeguamento del dosaggio in questi pazienti.
For instructions on preparation and handling, see section 6.6.
Per le istruzioni relative alla preparazione e all’ impiego, vedere il paragrafo 6.6.
Treatment of cyanide poisoning must include immediate attention to airway patency, adequacy of oxygenation and hydration, cardiovascular support, and management of seizures.
Il trattamento dell’ avvelenamento da cianuro deve prevedere attenzione immediata alla pervietà delle vie aeree, ossigenazione e idratazione adeguate, supporto cardiovascolare e trattamento di attacchi convulsivi.
Consideration must be given to decontamination measures based on the route of exposure.
Si raccomanda di valutare adeguate misure di decontaminazione in funzione della modalità di esposizione.
Cyanokit does not substitute oxygen therapy and must not delay the set up of the above measures.
Cyanokit non sostituisce la terapia con ossigeno e non deve ritardare l’ applicazione delle misure summenzionate.
The presence and extent of cyanide poisoning are often initially unknown.
All’ inizio dell’ intervento, la presenza e l’ entità dell’ avvelenamento da cianuro sono spesso sconosciute.
There is no widely available, rapid, confirmatory cyanide blood test.
Non esiste alcun test rapido ed ampiamente disponibile in grado di confermare la presenza di cianuro nel sangue.
Treatment decisions must be made on the basis of clinical history and/ or signs and symptoms of cyanide intoxication.
Le decisioni terapeutiche devono essere prese tenendo conto dell’ anamnesi clinica e/ o dei segnali e dei sintomi di intossicazione da cianuro.
Cyanide poisoning may result from exposure to smoke from closed space fires, inhalation, ingestion, or dermal exposure.
L’ avvelenamento da cianuro può essere causato dall’ esposizione al fumo proveniente da incendi in spazi chiusi, inalazione, ingestione o esposizione dermica.
Sources of cyanide poisoning include hydrogen cyanide and its salts, cyanogens, including cyanogenic plants, aliphatic nitriles, or prolonged exposure to sodium nitroprusside.
Le fonti di avvelenamento da cianuro includono il cianuro di idrogeno e i relativi sali, le sostanze cianogeniche, fra cui le piante cianogenetiche, i nitrili alifatici o l’ esposizione prolungata al nitroprussiato di sodio.
Signs and symptoms of cyanide poisoning
Segnali e sintomi di avvelenamento da cianuro
Common signs and symptoms of cyanide poisoning include: nausea, vomiting, headache, altered mental status (e. g. confusion, disorientation), chest tightness, dyspnoea, tachypnoea or hyperpnoea (early), bradypnoea or apnoea (late), hypertension (early) or hypotension (late), cardiovascular collapse, seizures or coma, mydriasis, and plasma lactate concentration > 8 mmol/ l.
I segnali e i sintomi comuni di avvelenamento da cianuro includono: nausea, vomito, cefalea, stato mentale alterato (ad es. confusione, disorientamento), oppressione toracica, dispnea, tachipnea o iperpnea (precoce), bradipnea o apnea (tardiva), ipertensione (precoce) o ipotensione (tardiva), collasso cardiocircolatorio, attacchi convulsivi o coma, midriasi e concentrazione plasmatica del lattato > 8 mmol/ l.
In the setting of multiple casualties such as terrorism or chemical disaster, panic symptoms including tachypnoea and vomiting may mimic early cyanide poisoning signs.
In situazioni che vedono coinvolte molte vittime, come ad esempio attacchi terroristici o catastrofi chimiche, i sintomi di panico, fra cui tachipnea e vomito, possono assomigliare ai segnali precoci di avvelenamento da cianuro.
The presence of altered mental status (confusion and disorientation) and/ or mydriasis is suggestive of true cyanide poisoning.
La presenza di uno stato mentale alterato (confusione e disorientamento) e/ o di midriasi è indicativa di un effettivo avvelenamento da cianuro.
Smoke inhalation
Inalazione di fumo
Not all smoke inhalation victims necessarily will have cyanide poisoning, but may present with burns, trauma, and exposure to additional toxic substances aggravating the clinical picture.
Non tutte le vittime da inalazione di fumo sono necessariamente interessate da avvelenamento da cianuro, ma possono presentare ustioni, traumi ed esposizione ad altre sostanze tossiche che aggravano il quadro clinico.
Before Cyanokit is administered, it is recommended to check affected persons for the presence of the following: • exposure to fire smoke in an enclosed area • soot present around mouth, nose and/ or oropharynx • altered mental status
Prima di somministrare Cyanokit si raccomanda di verificare che i soggetti interessati presentino effettivamente le seguenti condizioni:
3 acidaemia) are highly suggestive of cyanide poisoning.
3 • esposizione a fumo di incendio in un’ area chiusa • presenza di fuliggine attorno alla bocca, al naso e/ o all’ orofaringe • stato mentale alterato.
In the presence of the above signs, treatment with Cyanokit must not be delayed to obtain a plasma lactate concentration.
In presenza dei sintomi summenzionati si raccomanda di non tardare il trattamento con Cyanokit per normalizzare la concentrazione plasmatica del lattato.
Hypersensitivity reactions
Reazioni di ipersensibilità
Known hypersensitivity to hydroxocobalamin or vitamin B12 must be taken into benefit-risk consideration before administration of Cyanokit, since hypersensitive reactions may occur in patients receiving hydroxocobalamin (see section 4.8).
In caso di ipersensibilità nota all’ idrossicobalamina o alla vitamina B12 occorre valutare il rapporto rischi-benefici prima di somministrare Cyanokit, poiché possono verificarsi reazioni di ipersensibilità nei pazienti trattati con idrossicobalamina (vedere paragrafo 4.8).
Increase in blood pressure
Aumento della pressione sanguigna
Transient, generally asymptomatic, increase in blood pressure may occur in patients receiving hydroxocobalamin.
Nei pazienti trattati con idrossicobalamina può verificarsi un aumento transitorio, generalmente asintomatico, della pressione sanguigna.
The maximal increase in blood pressure has been observed toward the end of infusion.
L’ aumento massimo della pressione sanguigna è stato riscontrato verso la fine dell’ infusione.
Effects on blood cyanide assay
Effetti sulle analisi di cianuro nel sangue
Hydroxocobalamin will lower blood cyanide concentrations.
L’ idrossicobalamina riduce la concentrazione di cianuro nel sangue.
While determination of blood cyanide concentration is not required and must not delay treatment with hydroxocobalamin, it may be useful for documenting cyanide poisoning.
Sebbene la determinazione della concentrazione di cianuro nel sangue non sia necessaria e non debba ritardare il trattamento con idrossicobalamina, può essere utile per documentare l’ avvelenamento da cianuro.
If a cyanide blood level determination is planned, it is recommended to draw the blood sample before initiation of treatment with Cyanokit.
Se è prevista una determinazione del livello ematico di cianuro, si raccomanda di prelevare il campione di sangue prima di iniziare il trattamento con Cyanokit.
Interference with burn assessment
Interferenza con la valutazione di ustioni
Because of its deep red colour, hydroxocobalamin has the potential to induce a red colouration of the skin and therefore may interfere with burn assessment.
A causa del suo colore rosso intenso, l’ idrossicobalamina può provocare una colorazione rossastra della pelle e quindi interferire con la valutazione di ustioni.
However, skin lesions, oedema, and pain are highly suggestive of burns.
Tuttavia, lesioni cutanee, edema e dolore sono sintomi altamente indicativi di scottature.
Interference with laboratory tests
Interferenza con i test di laboratorio
Because of its deep red colour, hydroxocobalamin has the potential to interfere with determination of laboratory parameters (e. g. clinical chemistry, haematology, coagulation, and urine parameters).
A causa del suo colore rosso intenso, l’ idrossicobalamina può interferire con la determinazione di parametri di laboratorio (ad es. chimica clinica, ematologia, coagulazione e parametri delle urine).
In vitro tests indicate that the extent and duration of the interference is dependant on numerous factors such as the dose of hydroxocobalamin, analyte, analyte concentration, methodology, analyser, concentrations of cobalamins-(III) including cyanocobalamin and partially the time between sampling and measurement.
Test in vitro indicano che l’ entità e la durata dell’ interferenza dipende da numerosi fattori, quali la dose di idrossicobalamina, l’ analita, la concentrazione dell’ analita, la metodologia, l’ analizzatore, le concentrazioni di cobalamine-(III), fra cui la cianocobalamina, e in parte il tempo fra il prelievo del campione e la misurazione.
Based on in vitro studies and pharmacokinetic data obtained in healthy volunteers the following table describes interference with laboratory tests that may be observed following a 5 g dose of hydroxocobalamin.
La tabella di seguito riportata, basata su studi in vitro e dati farmacocinetici ottenuti in volontari sani, descrive l’ interferenza con i test di laboratorio che può essere osservata in seguito a somministrazione di una dose di 5 g di idrossicobalamina.
Interference following a 10 g dose can be expected to last up to an additional 24 hours.
Si prevede che l’ interferenza a seguito di una dose di 10 g possa durare fino a 24 ore successive.
The extent and duration of interference in cyanide-poisoned patients may differ according to the severity of intoxication.
L’ entità e la durata dell’ interferenza nei pazienti avvelenati da cianuro possono differire in funzione della gravità dell’ intossicazione.
Results may vary considerably from one analyser to another, therefore, caution is required when reporting and interpreting laboratory results.
I risultati possono variare considerevolmente da un analizzatore all’ altro, pertanto è richiesta cautela nel riferire ed interpretare i risultati di laboratorio.
Observed in vitro interferences of hydroxocobalamin with laboratory tests
4 Interferenze dell’ idrossicobalamina con i test di laboratorio, osservate in vitro
No interference
Nessuna interferenza
Duration of
Durata della interferenza
Laboratory parameter
Parametro di
observed
osservata
Artificially increased*
Aumento
Artificially decreased*
Riduzione
Unpredictable***
Imprevedibile***
interference after a 5 g dose
dopo una dose di 5 g
Clinical chemistry
Chimica clinica
Calcium Sodium Potassium Chloride Urea Gamma glutamyl transferase (GGT)
Calcio Sodio Potassio Cloruro Urea Gamma-glutamil- transferasi (GGT)
Creatinine Total and conjugate bilirubin** Triglycerides Cholesterol Total protein Glucose Albumin Alkaline
Creatinina Bilirubina totale e coniugata** Trigliceridi Colesterolo Proteine totali Glucosio Albumina Fosfatasi alcalina
Alanine aminotransferase (ALT) Amylase
Alanina aminotransferasi (ALT) Amilasi
Phosphate Uric acid Aspartate aminotransferase (AST) Creatine kinase (CK) Creatinine kinase isoenzym MB (CKMB) Lactate dehydrogenase
Fosfato Acido urico Aspartato aminotransferasi (AST) Creatina chinasi (CK) Creatinina chinasi isoenzima MB (CKMB) Lattato deidrogenasi (LDH)
24 hours with the exception of bilirubin (up to 4 days)
24 ore ad eccezione della bilirubina (fino a 4 giorni)
Duration of
Ematologia
Erythrocytes Haematocrit Mean corpuscular volume (MCV) Leucocytes Lymphocytes Monocytes Eosinophils Neutrophils Platelets
Eritrociti Ematocrito Volume corpuscolare medio (MCV) Leucociti Linfociti Monociti Eosinofili Neutrofili Piastrine
Haemoglobin (Hb) Mean corpuscular haemoglobin (MCH) Mean corpuscular haemoglobin concentration (MCHC)
Emoglobina (Hb) Emoglobina corpuscolare media (MCH) Concentrazione emoglobinica corpuscolare media (MCHC)
Coagulation * ≥ 10% interference observed on at least one analyser ** Artificially decreased using the diazo method *** Inconsistent results
Coagulazione
24 hours
Tempo di 24 tromboplastina parziale attivata (aPTT) Tempo di protrombina (PT), Quick o INR
Analysers used:
ore
ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/ Architect (Abbott), BM Coasys110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA® Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)
ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/ Architect (Abbott), BM Coasys110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA® Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)
Hydroxocobalamin may interfere with all urine colorimetric parameters.
L’ idrossicobalamina può interferire con tutti i parametri colorimetrici delle urine.
The effects on these tests typically last 48 hours after a 5 g dose, but may persist for longer periods.
Gli effetti su questi test durano di norma 48 ore in seguito ad una dose di 5 g, ma possono persistere anche più a lungo.
Caution is required in the interpretation of urinary colorimetric tests for as long as chromaturia is present.
È richiesta cautela nell’ interpretazione dei test colorimetrici delle urine finché persiste uno stato di cromaturia.
Use with other cyanide antidotes
Uso concomitante con altri antidoti contro il cianuro
The safety of administering other cyanide antidotes simultaneously with Cyanokit has not been established (see section 6.2).
Non è stata stabilita la sicurezza di una somministrazione concomitante di Cyanokit con altri antidoti contro il cianuro (vedere paragrafo 6.2).
If the decision is made to administer another cyanide antidote with Cyanokit, these medicinal products must not be administered concurrently in the same intravenous line (see section 6.2).
Se si decide di somministrare un altro antidoto contro il cianuro in concomitanza con Cyanokit, questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente nella stessa linea endovenosa (vedere paragrafo 6.2).
Animal studies have shown teratogenic effects following daily exposure throughout organogenesis (see section 5.3).
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti teratogeni in seguito a esposizione quotidiana per l’ intera durata dell’ organogenesi (vedere paragrafo 5.3).
However, taken into account:
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso dell’ idrossicobalamina in donne in gravidanza e il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
- that no more than two injections of hydroxocobalamin are to be administered,
Tuttavia, in considerazione del fatto che non devono essere somministrate più di due iniezioni di idrossicobalamina,
- the potentially life threatening condition,
5 delle condizioni che possono mettere in pericolo la vita,
- the lack of alternative treatment,
della mancanza di terapie alternative,
hydroxocobalamin may be given to a pregnant woman.
l’ idrossicobalamina può essere somministrata durante la gravidanza.
In case of known pregnancy at the time of treatment with Cyanokit or in case that pregnancy becomes known after treatment with Cyanokit, health care professionals are requested to promptly report the exposure during pregnancy to the Market Authorisation Holder and to carefully follow-up on the pregnancy and its outcome.
In caso di gravidanza nota al momento del trattamento con Cyanokit o qualora dopo il trattamento con Cyanokit si venga a conoscenza di una gravidanza in atto, gli operatori sanitari devono segnalare tempestivamente l’ avvenuta esposizione durante la gravidanza al titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio e seguire con attenzione la gravidanza e il suo esito.
5 Because hydroxocobalamin will be administered in potentially life-threatening situations, breast- feeding is not a contraindication to its use.
Essendo somministrata in condizioni che mettono in pericolo la vita, l’ idrossicobalamina non è controindicata durante l’ allattamento.
No studies on the effects on the ability to drive or to use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
A total of 347 subjects were exposed to hydroxocobalamin in clinical studies.
Nell’ ambito di studi clinici sono stati esposti a idrossicobalamina complessivamente 347 soggetti.
Of these 347 subjects, 245 patients had suspected exposure to cyanide at the time of hydroxocobalamin administration.
Di questi 347 pazienti, 245 pazienti presentavano una presunta esposizione a cianuro all’ epoca della somministrazione di idrossicobalamina.
The remaining 102 subjects were healthy volunteers who had not been exposed to cyanide at the time of hydroxocobalamin administration.
I restanti 102 pazienti erano volontari sani, che non erano stati esposti a cianuro all’ epoca della somministrazione di idrossicobalamina.
Most patients will experience a reversible red colouration of the skin and mucous membranes that may last up to 15 days after administration of Cyanokit.
La maggior parte dei pazienti mostra una colorazione rossastra reversibile della pelle e delle membrane mucose che può durare fino a 15 giorni dalla somministrazione di Cyanokit.
All patients will show a dark red colouration of the urine quite marked during the three days following administration.
Tutti i pazienti mostrano una colorazione rosso scura delle urine piuttosto marcata nei tre giorni successivi alla somministrazione.
Urine colouration may last up to 35 days after administration of Cyanokit.
La colorazione delle urine può durare fino a 35 giorni dalla somministrazione di Cyanokit.
The following undesirable effects have been reported in association with Cyanokit use.
Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati in associazione all’ uso di Cyanokit.
However, because of the limitations of the available data, it is not possible to apply frequency estimations:
Tuttavia, poiché i dati disponibili sono limitati, non è possibile formulare una stima della frequenza:
Cyanokit may cause red discolouration of the plasma, which may cause artificial elevation or reduction in the levels of certain laboratory parameters (see section 4.5).
Cyanokit può causare una colorazione rossastra del plasma che, a sua volta, può determinare un aumento o viceversa una riduzione artificiale dei livelli di alcuni parametri di laboratorio (vedere paragrafo 4.4).
Ventricular extrasystoles.
Extrasistoli ventricolari.
An increase in heart rate was observed in cyanide-poisoned patients.
Nei pazienti avvelenati da cianuro è stato osservato un aumento della frequenza cardiaca.
Blood and lymphatic system disorders
Patologie del sistema emolinfopoietico
Decrease in the percentage of lymphocytes.
Riduzione della percentuale di linfociti.
Memory impairment; dizziness.
Riduzione della memoria; vertigini.
Swelling, irritation, redness.
Gonfiore, irritazione, arrossamento.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders
6 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Pleural effusion, dyspnoea, throat tightness, dry throat, chest discomfort.
Effusione pleurica, dispnea, oppressione alla gola, gola secca, sensazione di fastidio al torace.
Abdominal discomfort, dyspepsia, diarrhoea, vomiting, nausea, dysphagia.
Disturbi addominali, dispepsia, diarrea, vomito, nausea, disfagia.
Chromaturia (see above).
Cromaturia (vedere sopra).
6 Reversible red colouration of the skin and mucous membranes (see above).
Colorazione rossastra reversibile della pelle e delle membrane mucose (vedere sopra).
Pustular rashes, which may last for several weeks, affecting mainly the face and the neck.
Esantemi pustolosi, che possono perdurare diverse settimane, interessando principalmente il viso e il collo.
Transient increase in blood pressure, usually resolving within several hours; hot flush.
Aumento transitorio della pressione sanguigna, che si risolve di norma entro qualche ora; vampate di calore.
A decrease in blood pressure was observed in cyanide-poisoned patients.
Nei pazienti avvelenati da cianuro è stata osservata una riduzione della pressione sanguigna.
Headache; injection site reaction; peripheral oedema.
Cefalea; reazione nel sito di iniezione; edema periferico.
Allergic reactions including angioneurotic oedema, skin eruption, urticaria and pruritus.
Reazioni allergiche, fra cui edema angioneurotico, eruzione cutanea, orticaria e prurito.
Restlessness.
Irrequietezza.
Doses as high as 15 g have been administered without reported specific dose related adverse reactions.
Sono state somministrate dosi fino a 15 g senza che siano state riferite reazioni avverse specifiche relative alla dose.
If overdose occurs, treatment is directed to the management of symptoms.
Se si verificano casi di sovradosaggio, il trattamento deve essere diretto alla gestione dei sintomi.
Haemodialysis may be effective in such a circumstance, but is only indicated in the event of significant hydroxocobalamin- related toxicity.
L’ emodialisi può essere efficace in tali circostanze, ma è indicata esclusivamente nel caso di tossicità significativa legata all’ idrossicobalamina.
Antidote, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: antidoto, codice ATC:
Mechanism of action
Meccanismo d’ azione
The action of hydroxocobalamin in the treatment of cyanide poisoning is based on its ability to tightly bind cyanide ions.
L’ azione dell’ idrossicobalamina nel trattamento dell’ avvelenamento da cianuro si basa sulla sua capacità di legare strettamente gli ioni cianuro.
Each hydroxocobalamin molecule can bind one cyanide ion by substituting the hydroxo ligand linked to the trivalent cobalt ion to form cyanocobalamin.
Ogni molecola di idrossicobalamina si può legare ad uno ione cianuro sostituendo il gruppo idrossido legato allo ione cobalto trivalente in modo da formare cianocobalamina.
Cyanocobalamin is a stable, non-toxic compound that is excreted in the urine.
La cianocobalamina è un composto stabile, non tossico, che viene escreto nelle urine.
Efficacy
7 Efficacia
Due to ethical considerations, no controlled human efficacy studies have been performed.
Per questioni etiche non sono stati condotti studi controllati sull’ efficacia nell’ uomo.
• Animal pharmacology
• Farmacologia animale
The effectiveness of hydroxocobalamin was examined in a controlled study in cyanide-poisoned adult dogs.
L’ efficacia dell’ idrossicobalamina è stata esaminata in uno studio controllato in cani adulti avvelenati da cianuro.
Dogs were poisoned by intravenous administration of a lethal dose of potassium cyanide.
I cani sono stati avvelenati mediante somministrazione endovenosa di una dose letale di cianuro di potassio.
Dogs then received sodium chloride 9 mg/ ml, 75 mg/ kg or 150 mg/ kg hydroxocobalamin, administered intravenously over 7.5 minutes.
Successivamente i cani sono stati trattati con 9 mg/ ml di cloruro di sodio, 75 mg/ kg oppure 150 mg/ kg di idrossicobalamina, somministrati per via endovenosa in 7,5 minuti.
The 75 mg/ kg and 150 mg/ kg doses are approximately equivalent to 5 g and 10 g of hydroxocobalamin, respectively, in humans, not only on a body weight basis but also on Cmax basis of hydroxocobalamin [total cobalamins-(III), see section 5.2].
Le dosi di 75 mg/ kg e 150 mg/ kg equivalgono all’ incirca rispettivamente a 5 g e 10 g di idrossicobalamina nell’ uomo, non solo sulla base del peso corporeo, ma anche della Cmax dell’ idrossicobalamina [cobalamine-(III) totali, vedere paragrafo 5.2].
Survival at hour 4 and at day 14 was significantly greater in 75 mg/ kg and 150 mg/ kg hydroxocobalamin dose groups compared with dogs receiving sodium chloride 9 mg/ ml alone:
La sopravvivenza dopo 4 ore e dopo 14 giorni è risultata significativamente maggiore nei gruppi di cani trattati con una dose di 75 mg/ kg e 150 mg/ kg di idrossicobalamina rispetto al gruppo di cani trattati solo con 9 mg/ ml di cloruro di sodio:
7 Survival of cyanide-poisoned dogs
Sopravvivenza dei cani avvelenati da cianuro
Treatment
Trattamento
Hydroxocobalamin
Idrossicobalamina
Parameter Survival at Hour 4, N (%) Survival at Day 14, N (%)
Sopravvivenza dopo 4 ore, N (%) Sopravvivenza dopo 14 giorni, N (%)
(N=19) 18 (95)* 15 (79)*
18 (95)* 15 (79)*
(N=18) 18 (100)* 18 (100)*
18 (100)* 18 (100)*
Histopathology revealed brain lesions that were consistent with cyanide-induced hypoxia.
L’ istopatologia ha rivelato lesioni cerebrali coerenti con l’ ipossia indotta da cianuro.
The incidence of brain lesions was markedly lower in dogs having received 150 mg/ kg hydroxocobalamin than in dogs having received 75 mg/ kg hydroxocobalamin or sodium chloride 9 mg/ ml.
L’ incidenza delle lesioni cerebrali era significativamente inferiore nei cani trattati con 150 mg/ kg di idrossicobalamina rispetto ai cani trattati con 75 mg/ kg di idrossicobalamina o 9 mg/ ml di cloruro di sodio.
The rapid and complete recovery of haemodynamics and subsequently of blood gases, pH, and lactate after cyanide poisoning likely contributed to the better outcome of the hydroxocobalamin-treated animals.
Il rapido e completo recupero dell’ emodinamica e, in secondo luogo, dei gas ematici, del pH e del lattato in seguito ad avvelenamento da cianuro ha probabilmente contribuito al miglior esito degli animali trattati con idrossicobalamina.
Hydroxocobalamin reduced whole blood cyanide concentrations from about 120 nmol/ ml to 30-40 nmol/ ml by the end of the infusion compared with 70 nmol/ ml in dogs receiving sodium chloride 9 mg/ ml alone.
L’ idrossicobalamina ha ridotto le concentrazioni complessive di cianuro nel sangue da circa 120 nmol/ ml a 30-40 nmol/ ml entro la fine dell’ infusione rispetto al valore di 70 nmol/ ml raggiunto nel gruppo di cani trattati solo con 9 mg/ ml di cloruro di sodio.
• Cyanide-poisoned patients
• Pazienti avvelenati da cianuro
A total of 245 patients with suspected or known cyanide-poisoning were included in the clinical studies of the efficacy of hydroxocobalamin as an antidote.
Un totale di 245 pazienti con avvelenamento da cianuro presunto o accertato è stato incluso in studi clinici sull’ efficacia dell’ idrossicobalamina come antidoto.
Of the 213 patients in whom the outcome was known the survival was 58%.
Nei 213 pazienti per i quali l’ esito è noto, il tasso di sopravvivenza è stato del 58%.
Of the 89 patients who died, 63 were initially found in cardiac arrest, suggesting that many of these patients had almost certainly suffered irreparable brain injury prior to administration of hydroxocobalamin.
Degli 89 pazienti che sono morti, 63 erano stati trovati in stato iniziale di arresto cardiaco, il che ha suggerito che molti di questi pazienti avevano quasi certamente subito lesioni cerebrali irreparabili prima della somministrazione di idrossicobalamina.
Among 144 patients not in initial cardiac arrest whose outcomes were known, 118 (82%) survived.
Fra i 144 pazienti non trovati in stato iniziale di arresto cardiaco e il cui esito è noto, 118 (82%) sono sopravvissuti.
Furthermore, in 34 patients with known cyanide concentrations above the lethal threshold (≥ 100 µmol/ l), 21 (62%) survived following treatment with hydroxocobalamin.
Inoltre, su 34 pazienti con concentrazioni di cianuro note superiori alla soglia letale (≥ 100 µmol/ l), 21 (62%) sono sopravvissuti in seguito a trattamento con idrossicobalamina.
Administration of hydroxocobalamin was generally associated with a normalisation of blood pressure (systolic blood pressure > 90 mmHg) in 17 of 21 patients (81%) who had low blood pressure (systolic blood pressure > 0 and ≤ 90 mmHg) after exposure to cyanide.
La somministrazione di idrossicobalamina è stata generalmente associata ad una normalizzazione della pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica > 90 mmHg) in 17 pazienti su 21 (81%) che presentavano una pressione arteriosa bassa (pressione arteriosa sistolica > 0 e ≤ 90 mmHg) in seguito ad esposizione a cianuro.
Where neurological assessment over time was possible, (96 patients of the 171 patients who presented with neurological symptoms prior to hydroxocobalamin administration), 51 (53%) patients receiving hydroxocobalamin showed improvement or a complete restoration.
Laddove una valutazione neurologica prolungata è stata possibile (96 pazienti su 171 che presentavano sintomi neurologici prima della somministrazione di idrossicobalamina), 51 (53%) pazienti trattati con idrossicobalamina hanno mostrato miglioramenti o una ripresa completa.
• Elderly
8 • Anziani
Approximately 50 known or suspected cyanide victims aged 65 or older received hydroxocobalamin in clinical studies.
Circa 50 vittime da cianuro, accertate o presunte, di età pari o superiore a 65 anni sono state trattate con idrossicobalamina nell’ ambito di studi clinici.
In general, the effectiveness of hydroxocobalamin in these patients was similar to that of younger patients.
In generale, l’ efficacia dell’ idrossicobalamina in questi pazienti è risultata simile a quella riscontrata nei pazienti più giovani.
• Paediatric patients
• Pazienti pediatrici
Documentation on efficacy is availablefor 54 paediatric patients.
La documentazione sull’ efficacia è disponibile per 54 pazienti pediatrici.
The mean age of the paediatric patients was about six years and the mean dose of hydroxocobalamin was about 120 mg/ kg body weight.
L’ età media dei pazienti pediatrici era di circa sei anni e la dose media di idrossicobalamina circa 120 mg/ kg di peso corporeo.
The survival rate of 41% depended very much on the clinical situation.
Il tasso di sopravvivenza del 41% è dipeso in misura considerevole dalla situazione clinica.
Out of the 20 paediatric patients without initial cardiac arrest, 18 (90%) survived, of whom 4 with sequelae.
Dei 20 pazienti pediatrici senza stato iniziale di arresto cardiaco, 18 (90%) sono sopravvissuti, 4 dei quali con sequele.
In general, the effectiveness of hydroxocobalamin in paediatric patients was similar to that of adults.
In generale, l’ efficacia dell’ idrossicobalamina nei pazienti pediatrici è risultata simile a quella riscontrata negli adulti.
The low molecular weight cobalamins-(III) formed including
In seguito a somministrazione endovenosa di Cyanokit si verifica un legame significativo con le proteine plasmatiche e i composti fisiologici a basso peso molecolare, per formare vari complessi cobalamina-(III) per sostituzione del gruppo idrossido.
8 hydroxocobalamin are termed free cobalamins-(III); the sum of free and protein-bound cobalamins is termed total cobalamins-(III).
Le cobalamine-III a basso peso molecolare così formate, inclusa l’ idrossicobalamina, sono denominate cobalamine-(III) libere; la somma delle cobalamine libere e delle cobalamine legate alle proteine viene identificata con il termine cobalamine-(III) totali.
In order to reflect the exposure to the sum of all derivatives, pharmacokinetics of cobalamins-(III) were investigated instead of hydroxocobalamin, requiring the concentration unit µg eq/ ml (i. e. cobalamin-(III) entity without specific ligand).
Per rispecchiare l’ esposizione alla somma di tutti i derivati, è stata studiata la farmacocinetica delle cobalamine-(III) piuttosto che quella dell’ idrossicobalamina, il che ha richiesto come unità di concentrazione µg eq/ ml (ovvero una cobalamina-(III) senza ligando specifico).
Dose-proportional pharmacokinetics were observed following single dose intravenous administration of 2.5 to 10 g of Cyanokit in healthy volunteers.
In seguito a somministrazione endovenosa di una singola dose di 2,5 fino a 10 g di Cyanokit in volontari sani è stata osservata una farmacocinetica proporzionale alla dose.
Mean free and total cobalamins-(III) Cmax values of 113 and 579 µg eq/ ml, respectively, were determined following a dose of 5 g Cyanokit (the recommended initial dose).
I valori medi di Cmax delle cobalamine-(III) libere e totali, pari rispettivamente a 113 e 579 µg eq/ ml, sono stati determinati in seguito a somministrazione di una dose di 5 g di Cyanokit (la dose iniziale raccomandata).
Similarly, mean free and total cobalamins-(III) Cmax values of 197 and 995 µg eq/ ml, respectively, were determined following the dose of 10 g Cyanokit.
Analogamente, i valori medi di Cmax delle cobalamine-(III) libere e totali, pari rispettivamente a 197 e 995 µg eq/ ml, sono stati determinati in seguito a somministrazione di una dose di 10 g di Cyanokit.
The predominant mean half-life of free and total cobalamins-(III) was approximately 26 to 31 hours at the 5 and 10 g dose level.
L’ emivita media prevalente delle cobalamine-(III) libere e delle cobalamine-(III) totali è stata di circa 26-31 ore al dosaggio di 5 e 10 g.
The mean total amount of cobalamins-(III) excreted in urine during the collection period of 72 hours was approximately 60% of a 5 g dose and approximately 50% of a 10 g dose of Cyanokit.
La quantità totale media di cobalamine-(III) escrete nelle urine durante il periodo di studio di 72 ore è stata del 60% circa per una dose di 5 g e del 50% circa per una dose di 10 g di Cyanokit.
Overall, the total urinary excretion was calculated to be at least 60 to 70% of the administered dose.
Complessivamente l’ escrezione urinaria totale è risultata pari ad almeno il 60-70% della dose somministrata.
The majority of the urinary excretion occurred during the first 24 hours, but red coloured urine was observed for up to 35 days following the intravenous infusion.
La maggior parte dell’ escrezione urinaria si è verificata durante le prime 24 ore, ma la colorazione rossastra delle urine è stata osservata fino a 35 giorni successivi l’ infusione endovenosa.
When normalized for body weight, male and female subjects revealed no major differences in plasma and urinary pharmacokinetic parameters of free and total cobalamins-(III) following the administration of 5 g or 10 g Cyanokit.
Effettuando una normalizzazione per peso corporeo, i soggetti di sesso maschile o femminile non hanno mostrato differenze significative nei parametri farmacocinetici del plasma e delle urine per quanto riguarda le cobalamine-(III) libere e totali in seguito a somministrazione di 5 g o 10 g di Cyanokit.
In cyanide-poisoned patients, hydroxocobalamin is expected to bind cyanide to form cyanocobalamin, which is excreted in the urine.
Nei pazienti avvelenati da cianuro si prevede che l’ idrossicobalamina si leghi al cianuro per formare cianocobalamina, che viene escreta nelle urine.
The pharmacokinetics of total cobalamins-(III) in this population may be affected by the body's cyanide load, since cyanocobalamin was reported to exhibit a 2-3 times lower half-life than total cobalamins-(III) in healthy volunteers.
La farmacocinetica delle cobalamine-(III) totali in questa popolazione può essere influenzata dal carico di cianuro nell’ organismo, poiché è stato riferito che la cianocobalamina presenta un’ emivita 2-3 volte inferiore a quella delle cobalamine-(III) totali in volontari sani.
5.3 Preclinical safety data
9 5.3 Dati preclinici di sicurezza