qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
All but one of the patients achieved Ctrough values of saquinavir above the therapeutic threshold (100 ng/ml) in the fasted state.
Tutti i pazienti, eccetto uno, hanno raggiunto valori di Ctrough di saquinavir al di sopra della soglia terapeutica (100 ng/ml) in condizioni di digiuno.
348 ng/ml) was lower in the fasting state compared to the administration with a meal.
Non si sono avute differenze clinicamente significative nel profilo farmacocinetico di ritonavir in condizioni di digiuno e a stomaco pieno ma la Ctrough di ritonavir (media geometrica di 245 rispetto a 348 ng/ml) è risultata inferiore in condizioni di digiuno rispetto alla somministrazione con del cibo.
Invirase/ritonavir should be administered with or after food.
Invirase/ritonavir deve essere somministrato durante o dopo un pasto.
Saquinavir partitions extensively into the tissues.
Distribuzione negli adulti: saquinavir si distribuisce estensivamente nei tessuti.
The mean steady-state volume of distribution following intravenous administration of a 12 mg dose of saquinavir was 700 l (CV 39%).
La media del volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione per endovena di una dose di 12 mg di saquinavir è stata di 700 l (CV 39%).
It has been shown that saquinavir is approximately 97% bound to plasma proteins up to 30 μg/ml.
E’ stato dimostrato che saquinavir è approssimativamente legato alle proteine plasmatiche per il 97% fino ad una concentrazione di 30 μg/ml.
In two patients receiving Invirase 600 mg three times daily, cerebrospinal fluid concentrations of saquinavir were negligible when compared to concentrations from matching plasma samples.
In due pazienti che hanno ricevuto Invirase 600 mg tre volte al giorno, le concentrazioni di saquinavir nel fluido cerebrospinale sono state trascurabili in confronto con le concentrazioni di campioni plasmatici di controllo.
In vitro studies using human liver microsomes have shown that the metabolism of saquinavir is cytochrome P450 mediated with the specific isoenzyme, CYP3A4, responsible for more than 90% of the hepatic metabolism.
Metabolismo ed eliminazione negli adulti: studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che il metabolismo di saquinavir è mediato dal citocromo P450 con lo specifico isoenzima, CYP3A4, responsabile per più del 90% del metabolismo epatico.
Based on in vitro studies, saquinavir is rapidly metabolised to a range of mono- and di-hydroxylated inactive compounds.
Sulla base di studi in vitro, saquinavir viene rapidamente metabolizzato in diversi composti inattivi mono e di-idrossilati.
In a mass bal ance study using 600 mg 14C-saquinavir (n = 8), 88% and 1% of the orally administered radioactivity, was recovered in faeces and urine, respectively, within 4 days of dosing.
Con metodi di equilibrio di massa nei quali 14C-saquinavir è stato utilizzato alla dose di 600 mg (n=8), l'88% e l'1% della radioattività somministrata per via orale è stata rintracciata rispettivamente nelle feci e nelle urine entro 4 giorni dalla somministrazione.
In an additional four subjects administered 10.5 mg 14C-saquinavir intravenously, 81% and 3% of the intravenously administered radioactivity was recovered in faeces and urine, respectively, within 4 days of dosing.
In ulteriori 4 pazienti trattati con 10,5 mg di 14 C-saquinavir per via endovenosa, è stato rinvenuto nelle feci e nelle urine rispettivamente l'81% ed il 3% della radioattività somministrata per via endovenosa, entro 4 giorni dalla somministrazione.
13% of circulating saquinavir in plasma was present as unchanged compound after oral administration and the remainder as metabolites.
Il 13% di saquinavir circolante nel plasma è presente come composto immodificato dopo somministrazione orale ed il rimanente come metaboliti.
Following intravenous administration 66% of circulating saquinavir was present as unchanged compound and the remainder as metabolites, suggesting that saquinavir undergoes extensive first pass metabolism.
Dopo somministrazione endovena, il 66% di saquinavir circolante è presente come composto immodificato ed il rimanente come metaboliti, suggerendo che il saquinavir ha un ampio metabolismo di primo passaggio.
In vitro experiments have shown that the hepatic metabolism of saquinavir becomes saturable at concentrations above 2 μg/ml.
Gli esperimenti in vitro hanno mostrato che il metabolismo epatico del saquinavir diviene saturabile a concentrazioni superiori a 2 μg/ml.
Systemic clearance of saquinavir was high, 1.14 l/h/kg (CV 12%), slightly above the hepatic plasma flow, and constant after intravenous doses of 6, 36 and 72 mg.
La clearance sistemica di saquinavir è elevata, 1,14 l/h/kg (CV 12%), leggermente superiore al flusso plasmatico epatico e costante dopo somministrazione endovenosa di 6, 36 e 72 mg.
The mean residence time of saquinavir was 7 hours (n = 8).
Il tempo medio di persistenza di saquinavir è di 7 ore (n=8).
A gender difference was observed with females showing higher saquinavir exposure than males (AUC on average 56% higher and Cmax on average 26% higher) in the bioequivalence study comparing Invirase 500 mg film coated tablets with Invirase 200 mg hard capsules both in combination with ritonavir.
Effetto del sesso sul trattamento con Invirase/ritonavir: nello studio di bioequivalenza che ha confrontato Invirase 500 mg compresse rivestite con film e Invirase 200 mg capsule rigide, entrambi in associazione con ritonavir, è stata osservata una differenza tra i sessi, con le femmine che hanno mostrato una maggiore esposizione al saquinavir rispetto ai maschi (AUC in media più elevata del 56% e Cmax in media più elevata del 26%).
There was no evidence that age and body-weight explained the gender difference in this study.
Non c’è stata alcuna evidenza che l’età e il peso corporeo possano spiegare la differenza tra i sessi emersa in questo studio.
Limited data from controlled clinical studies with the approved dosage regimen do not indicate a major difference in the efficacy and safety profile between men and women.
Dati limitati provenienti da studi clinici controllati e condotti con il regime posologico approvato indicano che non vi è una grossa differenza nel profilo di efficacia e sicurezza tra gli uomini e le donne.
Saquinavir was well tolerated in oral acute and chronic toxicity studies in mice, rats, dogs and marmosets.
22 Tossicità acuta e cronica: il saquinavir è stato ben tollerato in studi sulla tossicità orale acuta e cronica condotti nel topo, nel ratto, nel cane e nella marmoset.
Mutagenicity and genotoxicity studies, with and without metabolic activation where appropriate, have shown that saquinavir has no mutagenic activity in vitro in either bacterial (Ames test) or mammalian cells (Chinese hamster lung V79/HPRT test).
Mutagenesi: gli studi di mutagenicità e genotossicità, con o senza attivazione metabolica dove appropriato, hanno mostrato che saquinavir non presenta attività mutagenica in vitro sia in cellule batteriche (test di Ames) che in cellule di mammiferi (test con cellule V79/HPRT di polmone di criceto cinese).
Saquinavir does not induce chromosomal damage in vivo in the mouse micronucleus assay or in vitro in human peripheral blood lymphocytes and does not induce primary DNA damage in vitro in the unscheduled DNA synthesis test.
Saquinavir non induce danno cromosomico in vivo nel micronucleo del topo o in vitro nei linfociti umani di sangue periferico e non induce danno primario del DNA in vitro nel test di sintesi non programmata di DNA.
The re was no evidence of carcinogenic activity after the administration of saquinavir mesilate for 96 to 104 weeks to rats and mice.
Carcinogenesi: non ci sono indicazioni di attività carcinogenetica dopo la somministrazione di saquinavir mesilato per 96-104 settimane a ratti e topi.
The plasma exposures (AUC values) in rats (maximum dose 1000 mg/kg/day) and in mice (maximum dose 2500 mg/kg/day) were lower than the expected plasma exposures obtained in humans at the recommended clinical dose of ritonavir boosted Invirase.
Le esposizioni plasmatiche (valori di AUC) nei ratti (dose massima 1.000 mg/kg/die) e nei topi (dose massima 2.500 mg/kg/die) sono state inferiori alle esposizioni plasmatiche previste ottenute nell’uomo alla dose clinica raccomandata di Invirase potenziato con ritonavir.
Fertility, peri- and postnatal development were not affected, and embryotoxic / teratogenic effects were not observed in rats or rabbits at plasma exposures lower than those achieved in humans at the recommended clinical dose of ritonavir boosted Invirase.
Tossicità nella riproduzione: la fertilità, lo sviluppo peri- e postnatale non risultano alterati, e gli effetti teratogeni/embriotossici non sono stati osservati nei ratti e nei conigli ad esposizioni plasmatiche inferiori a quelle raggiunte nell’uomo alla dose clinica raccomandata di Invirase potenziato con ritonavir.
Distribution studies in these species showed that the placental transfer of saquinavir is low (less than 5% of maternal plasma concentrations).
Studi sulla distribuzione in queste specie hanno mostrato che il passaggio attraverso la placenta di saquinavir è basso (meno del 5% delle concentrazioni plasmatiche materne).
Capsule filling:
Contenuto della capsula:
22 Lactose (anhydrous), Microcrystalline cellulose, Povidone, Sodium starch glycollate, Talc, Magnesium stearate.
Lattosio (anidro), Cellulosa microcristallina, Povidone, Sodio amido glicolato, Talco, Magnesio stearato.
Gelatine, Iron oxide black, red and yellow (E172), Indigo carmine (E132), Titanium dioxide (E171).
Gelatina, Ossido di ferro nero, rosso e giallo (E172), Indigotina (E132), Biossido di titanio (E171).
Titanium dioxide (E 171), Shellac, Soya lecithin, Polydimethylsiloxane.
Biossido di titanio (E171), Gomma lacca, Lecitina di soia, Polidimetilsilossano.
Store in the original container.
23 Conservare nel contenitore originale.
Amber glass bottles with plastic screw cap containing 270 capsules of Invirase.
Flaconi di vetro ambrato con cappuccio di plastica a vite contenenti 270 capsule di Invirase.
23 Date of first authorisation:
Data della prima autorizzazione:
04 October 1996 Date of last renewal:
04 ottobre 1996 Data dell’ultimo rinnovo:
04 October 2006
04 ottobre 2006
Detailed information on this product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
INVIRASE 500 mg film-coated tablets.
INVIRASE 500 mg compresse rivestite con film.
One film-coated tablet contains 500 mg of saquinavir as saquinavir mesilate.
Una compressa rivestita con film contiene 500 mg di saquinavir come saquinavir mesilato.
38.5 mg.
Eccipiente: contiene lattosio monoidrato 38,5 mg.
Light orange to greyish or brownish orange film-coated tablet of oval cylindrical biconvex shape with the marking "SQV 500" on the one side and "ROCHE" on the other side.
Compressa rivestita con film di colore da arancione chiaro ad arancione grigio o bruno e di forma ovale cilindrica biconvessa, con inciso “SQV 500” su un lato e “ROCHE” sull’altro lato.
In combination with ritonavir The recommended dose of Invirase is 1000 mg (2 x 500 mg film-coated tablets) two times daily with ritonavir 100 mg two times daily in combination with other antiretroviral agents.
In associazione con ritonavir La dose raccomandata di Invirase è 1.000 mg (2 compresse rivestite con film da 500 mg) due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in associazione con altri agenti antiretrovirali.
Invirase film-coated tablets should be swallowed whole and taken at the same time as ritonavir with or after food (see section 5.2).
Le compresse rivestite con film di Invirase devono essere deglutite intere e assunte insieme a ritonavir durante o dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2).
Invirase/ritonavir is contraindicated in patients with decompensated hepatic impairment (see sections 4.3 and 4.4).
Invirase/ritonavir è controindicato in pazienti con malattia epatica scompensata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
The experience with In virase in children below the age of 16 and adults over 60 years is limited.
L’esperienza sull’uso di Invirase nei bambini al di sotto dei 16 anni e negli adulti al di sopra dei 60 anni è limitata.
Invirase/ritonavir is contraindicated in decompensated liver disease (see section 4.4).
25 Invirase/ ritonavir è controindicato in caso di malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.4).
25 Invirase/ritonavir should not be given together with other medicinal products which may interact and result in potentially life threatening undesirable effects.
Invirase/ritonavir non deve essere somministrato con altri medicinali che possono interagire e determinare effetti indesiderati potenzialmente pericolosi per la vita.
Medicinal products which should not be given with Invirase/ritonavir include: • terfenadine, astemizole, pimozide, cisapride, amiodarone, propafenone and flecainide (potential for life threatening cardiac arrhythmia) • midazolam administered orally (for caution on parenterally administered midazolam, see section 4.5), triazolam (potential for prolonged or increased sedation, respiratory depression) • simvastatin, lovastatin (increased risk of myopathy including rhabdomyolysis) • ergot alkaloids (e.g. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, and methylergonovine) (potential for acute ergot toxicity) • rifampicin (risk of severe hepatocellular toxicity) (see sections 4.4, 4.5, and 4.8).
I medicinali che non devono essere somministrati con Invirase/ritonavir comprendono: • terfenadina, astemizolo, pimozide, cisapride, amiodarone, propafenone e flecainide (che possono provocare un’aritmia cardiaca con pericolo di vita) • midazolam somministrato per via orale (per le avvertenze relative a midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5), triazolam (che possono provocare sedazione prolungata o aumentata, depressione respiratoria) • simvastatina, lovastatina (aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi) • alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (possibilità di tossicità acuta provocata dalla segale cornuta) • rifampicina (rischio di tossicità epatocellulare grave) (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8).
Patients should be informed that saquinavir is not a cure for HIV infection and that they may continue to acquire illnesses associated with advanced HIV infection, including opportunistic infections.
I pazienti devono essere informati che saquinavir non costituisce una cura dell'infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare malattie associate all'infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni opportunistiche.
The safety and efficacy of saquinavir/ritonavir has not been established in patients with significant underlying liver disorders, therefore saquinavir/ritonavir should be used cautiously in this patient population.
Patologia epatica: la sicurezza e l’efficacia di saquinavir/ritonavir non sono state stabilite nei pazienti con significative alterazioni epatiche concomitanti, quindi saquinavir/ritonavir deve essere usato con cautela in questa popolazione di pazienti.
Invirase/ritonavir is contraindicated in patients with decompensated liver disease (see section 4.3).
Invirase/ritonavir è controindicato in pazienti con malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.3).
Patients with pre-existing liver dysfunction including chronic active hepatitis have an increased frequency of liver function abnormalities during combination antiretroviral therapy and should be monitored according to standard practice.
Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l’epatite cronica attiva, è aumentata e tali pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio secondo la pratica standard.
If there is evidence of worsening liver disease in such patients, interruption or discontinuation of treatment must be considered.
In presenza di segni di deterioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.
The use of Invirase in combination with ritonavir in patients with moderate hepatic impairment has not been studied.
Non è stato studiato l’uso di Invirase in associazione con ritonavir in pazienti con moderata disfunzione epatica.
In the absence of such studies, caution should be exercised, as increases in saquinavir levels and/or increases in liver enzymes may occur.
In assenza di tali studi, devono essere prese precauzioni, poiché si possono verificare incrementi dei livelli di saquinavir e/o incrementi degli enzimi epatici.
There have been reports of exacerbation of chronic liver dysfunction, including portal hypertension, in patients with underlying hepatitis B or C, cirrhosis and other underlying liver abnormalities.
Vi sono stati casi di aggravamento della disfunzione epatica cronica, compresa l’ipertensione portale, in pazienti affetti da epatite latente B o C, cirrosi e altre anomalie epatiche latenti.
However, patients with severe renal impairment have not been studied and caution should be exercised when prescribing saquinavir/ritonavir in this population.
Comunque, non sono stati effettuati studi in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale e devono essere prese precauzioni durante la somministrazione di saquinavir/ritonavir in questa popolazione.
No information on boosted saquinavir and only limited information on the safety and efficacy of unboosted saquinavir is available for patients suffering from chronic diarrhoea or malabsorption.
26 Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento: nessuna informazione relativa al saquinavir potenziato e solo informazioni limitate sull'efficacia e sulla sicurezza di saquinavir non potenziato sono disponibili in pazienti con diarrea cronica o malassorbimento.
Invirase 500 mg film-coated tablets contain lactose.
Intolleranza al lattosio: le compresse rivestite con film da 500 mg di Invirase contengono lattosio.
A causal relationship has been evoked, although the mechanism of action has not been elucidated.
È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’azione.
A connection between visceral lipomatosis and PIs and lipoatrophy and Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) has been hypothesised.
É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e PI e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI’s).
A higher risk of lipodystrophy has been associated with individual factors such as older age, and with drug related factors such as longer duration of antiretroviral treatment and associated metabolic disturbances.
Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al medicinale, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
Clinical examination should include evaluation for physical signs of fat redistribution.
L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Although the aetiology is considered to be multifactorial (including corticosteroid use, alcohol consumption, severe immunosuppression, higher body mass index), cases of osteonecrosis have been reported particularly in patients with advanced HIV–disease and/or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART).
Typically, such reactions have been observed within the first few weeks or months of initiation of CART.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART).
Relevant examples are cytomegalovirus retinitis, generalised and/or focal mycobacterial infections, and Pneumocystis carinii pneumonia.
Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Higher doses of ritonavir have been shown to be associated with an increased incidence of adverse events.
Dosi più elevate di ritonavir sono risultate associate ad un aumento dell’incidenza di eventi avversi.
Co-administration of saquinavir and ritonavir has led to severe adverse events, mainly diabetic ketoacidosis and liver disorders, especially in patients with pre- existing liver disease.
27 ha provocato eventi avversi gravi, rappresentati principalmente da chetoacidosi diabetica e disordini epatici, specialmente in pazienti con malattia epatica pre-esistente.
Concomitant use of boosted saquinavir and tipranavir, co-administered with low dose ritonavir in a dual-boosted regimen, results in a significant decrease in saquinavir plasma concentrations (see section 4.5).
Interazione con tipranavir: l’uso concomitante di saquinavir potenziato e di tipranavir, somministrati contemporaneamente con basse dosi di ritonavir in un regime doppiamente potenziato, determina una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir (vedere paragrafo 4.5).
Caution must be exercised if Invirase/ritonavir is used concurrently with atorvastatin, which is metabolised to a lesser extent by CYP3A4.
Interazione con gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi: bisogna usare cautela se Invirase/ritonavir viene usato in concomitanza con atorvastatina, che è metabolizzata in misura minore dal CYP3A4.
If treatment with a HMG-CoA reductase inhibitor is indicated, pravastatin or fluvastatin is recommended (see section 4.5).
Se è indicato il trattamento con un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Because concentration of ethinyl estradiol may be decreased when co- administered with Invirase/ritonavir, alternative or additional contraceptive measures should be used when oestrogen-based oral contraceptives are co-administered (see section 4.5).
Contraccetivi orali: poichè la concentrazione di etinil estradiolo può essere diminuita quando somministrato insieme a Invirase/ritonavir, bisogna utilizzare misure contraccetive alternative o addizionali quando si somministrano contemporaneamente contraccetivi orali a base di estrogeni (vedere paragrafo 4.5).
Concomitant use of boosted saquinavir and fluticasone or other glucocorticoids that are metabolised by CYP3A4 is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects, including Cushing's syndrome and adrenal suppression (see section 4.5).
Glucocorticoidi: l’utilizzo concomitante di saquinavir potenziato e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
Observations from drug interaction studies done with unboosted saquinavir might not be representative of the effects seen with saquinavir/ritonavir therapy.
Le osservazioni di studi sulle interazioni farmacologiche eseguiti con saquinavir non potenziato potrebbero non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia con saquinavir/ritonavir.
Furthermore, results seen with saquinavir soft capsules may not predict the magnitude of these interactions with Invirase/ritonavir.
Inoltre, i risultati osservati con saquinavir capsule molli possono non essere predittivi dell’entità di queste interazioni con Invirase/ritonavir.
The metabolism of saquinavir is mediated by cytochrome P450, with the specific isoenzyme CYP3A4 responsible for 90% of the hepatic metabolism.
Il metabolismo del saquinavir è mediato dal citocromo P450, con l’isoenzima specifico CYP3A4 responsabile del 90% del metabolismo epatico.
Therefore, medicinal products that either share this metabolic pathway or modify CYP3A4 and/or P-gp activity (see "Other potential interactions") may modify the pharmacokinetics of saquinavir.
Pertanto, i medicinali che condividono questa via metabolica o che modificano l’attività di CYP3A4 e/o della P-gp (vedere “Altre potenziali interazioni”) possono modificare la farmacocinetica del saquinavir.
28 Table 1:
28 Tabella 1:
Zalcitabine and/or Zidovudine (saquinavir/ritonavir)
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) - Zalcitabina e/o zidovudina (saquinavir/ritonavir) - Zalcitabina e/o
- No pharmacokinetic interaction studies have been completed.
- Non sono stati completati studi di interazione farmacocinetica.
Interaction with zalcitabine is unlikely due to different routes of metabolism and excretion.
L’interazione con zalcitabina è improbabile date le differenti vie di metabolizzazione ed escrezione.
For zidovudine (200 mg every 8 hours) a 25% decrease in AUC was reported when combined with ritonavir (300 mg every 6 hours).
Per la zidovudina (200 mg ogni 8 ore) è stata riportata una diminuzione del 25% dell’AUC quando somministrata in associazione con ritonavir (300 mg ogni 6 ore).
Zalcitabine and/or Zidovudine (unboosted saquinavir)
zidovudina (saquinavir non potenziato)
Didanosine 400 mg single dose (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg qd)
Didanosina 400 mg in dose singola
Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta
Saquinavir AUC ↓ 1% Saquinavir Cmax ↓ 7% Saquinavir Cmin ↔
Cmax di saquinavir ↓ 7%
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) -
al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno)
Delavirdine (saquinavir/ritonavir)
Cmin di saquinavir ↔
-
Inibitori non nucleosidici della - Delavirdina (saquinavir/ritonavir)
Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
trascrittasi inversa (NNRTI) - Non è stata valutata l’interazione con Invirase/ritonavir.
Delavirdine (unboosted saquinavir)
- Delavirdina (saquinavir non potenziato)
There are limited safety and no efficacy data available from the use of this combination.
Sono disponibili dati limitati relativi alla sicurezza e nessun dato di efficacia sull’uso di questa associazione.
In a small, preliminary study, hepatocellular enzyme elevations occurred in 13% of subjects during the first several weeks of the delavirdine and saquinavir combination (6% Grade 3 or 4).
In un piccolo studio preliminare il rialzo degli enzimi epatocellulari si è osservato nel 13% dei soggetti durante le prime settimane di delavirdina in associazione con saquinavir (6% di grado 3 o 4).
- Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
- In caso di prescrizione di detta associazione è necessario monitorare frequentemente le variazioni a livello epatico.
29 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study)
29 Medicinale per area terapeutica (dose di Invirase usata nello studio)
HIV protease inhibitors (PIs) Atazanavir 300 mg qd (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg qd)
Efavirenz 600 mg una volta saquinavir ↔ al giorno efavirenz ↔ (saquinavir/ritonavir 1.600/200 mg una volta al giorno, o saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno, o saquinavir/ritonavir 1.200/100 mg una volta al giorno) - Nevirapina - Non è stata valutata l’interazione con (saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir. - AUC di saquinavir ↓ 24%
Saquinavir AUC ↑ 60% Saquinavir Cmax ↑ 42% Ritonavir AUC ↑ 41% Ritonavir Cmax ↑ 34% Atazanavir ↔ No clinical data available for the combination of saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid and atazanavir.
AUC di saquinavir ↓ 15%
Fosamprenavir 700 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
- Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Saquinavir AUC ↓ 15% Saquinavir Cmax ↓ 9% Saquinavir Cmin ↓ 24% (remained above the target threshold for effective therapy.)
Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno Cmax di saquinavir ↓ 9% (saquinavir/ritonavir Cmin di saquinavir ↓ 24% (rimasta al di 1.000/100 mg due volte al sopra del limite prefissato per giorno) l’efficacia terapeutica)
No dose adjustment required for Invirase/ritonavir.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per Invirase/ritonavir.
- Indinavir (saquinavir/ritonavir) - Indinavir 800 mg tid (saquinavir 600-1200 mg single dose)
- Indinavir - Una bassa dose di ritonavir aumenta (saquinavir/ritonavir) la concentrazione di indinavir. - Indinavir 800 mg tre volte - AUC di saquinavir ↑ 4,6-7,2 volte indinavir ↔ al giorno (saquinavir 600-1.200 mg Non sono disponibili dati sulla in singola dose) sicurezza e sull’efficacia di questa associazione.
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid in combination with 2 or 3 NRTIs)
(saquinavir/ritonavir lopinavir ↔ (basandosi su un confronto 1.000/100 mg due volte al storico con lopinavir non potenziato) giorno in associazione con 2 or 3 NRTI)
- Nelfinavir 1250 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
- Nelfinavir 1250 mg due - AUC di saquinavir ↑ 13% volte al giorno (90% IC:
27 ↓ - 74↑) Saquinavir Cmax ↑ 9% (90% CI:
27↓ - 74↑) (saquinavir/ritonavir Cmax di saquinavir ↑ 9% 1000/100 mg due volte (90% IC:
27↓ - 61↑) Nelfinavir AUC ↓ 6% (90% CI:
27↓ - 61↑) al giorno) AUC di nelfinavir ↓ 6% (90% IC:
28↓ - 22↑) Nelfinavir Cmax ↓ 5% (90% CI:
28↓ - 22↑) Cmax di nelfinavir ↓ 5% (90% IC:
- No dose adjustment required.
- Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
- Nelfinavir 750 mg tid (unboosted saquinavir 1200 mg tid)
- Nelfinavir 750 mg tre volte al giorno
- Saquinavir AUC ↑ 392% Saquinavir Cmax ↑ 179% Nelfinavir AUC ↑ 18% Nelfinavir Cmax ↔
- AUC di saquinavir ↑ 392% Cmax di saquinavir ↑ 179%
- Quadruple therapy, including saquinavir soft capsules and nelfinavir in addition to two nucleoside reverse transcriptase inhibitors gave a more durable response (prolongation of time to virological relapse) than triple therapy with either single protease inhibitor.
- Una quadruplice terapia comprendente saquinavir capsule
Concomitant administration of nelfinavir and saquinavir soft capsules resulted in a moderate increase in the incidence of diarrhoea.
molli e nelfinavir in associazione
30 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study)
Cmax di nelfinavir ↔
Recommendations concerning co- administration
La contemporanea somministrazione di nelfinavir e saquinavir capsule molli ha determinato un moderato aumento dell’incidenza di diarrea.
Saquinavir ↑ Ritonavir ↔ In HIV-infected patients, Invirase or saquinavir soft capsules in combination with ritonavir at doses of 1000/100 mg twice daily provide a systemic exposure of saquinavir over a 24 hour period similar to or greater than that achieved with saquinavir soft capsules 1200 mg three times daily (see section 5.2).
Invirase o saquinavir capsule molli in associazione con ritonavir alle dosi di 1.000/100 mg due volte al giorno forniscono una esposizione sistemica a saquinavir nelle 24 ore simile o superiore a quella ottenuta con saquinavir capsule molli 1.200 mg tre volte al giorno (vedere paragrafo 5.2).
This is the approved combination regimen.
Cmin di saquinavir ↓ 78%
Saquinavir Cmin ↓ 78% Dual-boosted protease inhibitor combination therapy in multiple- treatment experienced HIV-positive adults.
Terapia di associazione con un inibitore della proteasi doppiamente potenziato in pazienti adulti HIV positivi precedentemente esposti a trattamento multiplo.
Concomitant administration of tipranavir, co-administered with low dose ritonavir, with saquinavir/ritonavir, is not recommended.
La somministrazione concomitante di tipranavir, somministrato contemporaneamente con basse dosi di ritonavir, con saquinavir/ritonavir, non è raccomandata.
Enfuvirtide (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) Other medicinal products Antiarrhythmics
Inibitore della fusione dell’HIV saquinavir ↔ Enfuvirtide (saquinavir/ritonavir
Saquinavir ↔ Enfuvirtide ↔ No clinically significant interaction was noted.
enfuvirtide ↔
Bepridil Lidocaine (systemic) Quinidine (saquinavir/ritonavir) Amiodarone flecainide propafenone (saquinavir/ritonavir) Anticoagulant
Bepridil Lidocaina (sistemica) Chinidina (saquinavir/ritonavir)
Concentrations of bepridil, systemic lidocaine or quinidine may be increased when co-administered with Invirase/ritonavir.
Le concentrazioni di bepridil, lidocaina sistemica o chinidina possono essere aumentate quando vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Concentrations of amiodarone, flecainide or propafenone may be increased when co-administered with Invirase/ritonavir.
Le concentrazioni di amiodarone, flecainide e propafenone possono essere aumentate quando vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Caution is warranted.
Anticoagulanti
Therapeutic concentration monitoring is recommended, if available.
31 Medicinale per area terapeutica (dose di Invirase usata nello studio)
Contraindicated in combination with saquinavir/ritonavir due to potentially life threatening cardiac arrhythmia (see section 4.3).
Raccomandazioni sulla co- somministrazione
Warfarin (saquinavir/ritonavir) Anticonvulsants
Warfarin (saquinavir/ritonavir) Anticonvulsivanti
INR (international normalised ratio) monitoring recommended.
Si consiglia di controllare l’INR (International Normalised Ratio).
- Carbamazepine Phenobarbital Phenytoin (saquinavir/ritonavir)
- Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina (saquinavir/ritonavir)
- Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
- Non è stata studiata l’interazione con Invirase/ritonavir.
Tricyclic antidepressants (e.g. amitriptyline, imipramine) (saquinavir/ritonavir)
Antidepressivi triciclici (ad es. amitriptilina, imipramina) (saquinavir/ritonavir)
Invirase/ritonavir may increase concentrations of tricyclic antidepressants.
Invirase/ritonavir può aumentare le concentrazioni di antidepressivi triciclici.
- Nefazodone (saquinavir/ritonavir)
- Nefazodone (saquinavir/ritonavir)
- Interaction with saquinavir/ritonavir not evaluated.
- Non è stata valutata l’interazione con Invirase/ritonavir.
Terfenadine Astemizole (saquinavir/ritonavir) Anti-infectives
Terfenadina Astemizolo (saquinavir/ritonavir) Anti-infettivi
- Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
- Non è stata valutata l’interazione con Invirase/ritonavir.
- Clarithromycin 500 mg bid (unboosted saquinavir 1200 mg tid) - Erythromycin (saquinavir/ritonavir)
500 mg due volte al giorno
- Saquinavir AUC ↑ 177% Saquinavir Cmax ↑ 187% Clarithromycin AUC ↑ 40% Clarithromycin Cmax ↑ 40% - Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
Cmax di saquinavir ↑ 187% AUC di claritromicina ↑ 40% Cmax di claritromicina ↑ 40%
- No dose adjustment is required when co-administered for a limited time at the doses studied.
aggiustamento della dose quando somministrati contemporaneamente
- Streptogramin antibiotics (saquinavir/ritonavir)
- Antibiotici streptograminici (saquinavir/ritonavir)
- Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
Non è stata valutata l’interazione con Invirase/ritonavir.
- Streptogramin antibiotics such as quinupristin/dalfopristin inhibit CYP3A4.
Antibiotici streptograminici quali chinupristina/dalfopristina inibiscono CYP3A4.
- Monitoring for saquinavir toxicity recommended.
Si raccomanda il monitoraggio della tossicità di saquinavir.
Ketoconazole 200 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
AUC di saquinavir ↔ Ketoconazolo 200 mg una
Saquinavir AUC ↔ Saquinavir Cmax ↔ Ritonavir AUC ↔ Ritonavir Cmax ↔ Ketoconazole AUC ↑ 168% (90% CI 146%-193%) Ketoconazole Cmax ↑ 45% (90% CI 32%-59%)
Interazione Cmax di saquinavir ↔
No dose adjustment required when saquinavir/ritonavir combined with ≤ 200 mg/day ketoconazole.
Alte
High doses of ketoconazole (> 200 mg/day) are not recommended.
dosi di ketoconazolo (> 200 mg al giorno) non sono raccomandate.
- Itraconazole (saquinavir/ritonavir)
- Itraconazolo (saquinavir/ritonavir)
- Itraconazole is a moderately potent inhibitor of CYP3A4.
- L’itraconazolo è un inibitore moderatamente potente dell’isoenzima CYP3A4.
An interaction is possible.
E’ possibile un’interazione.
Fluconazole/miconazole (saquinavir/ritonavir) Antimycobacterials
Fluconazolo/miconazolo (saquinavir/ritonavir) Antimicobatterici
Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
Non è stata studiata l’interazione con Invirase/ritonavir.
Rifampicin 600 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Rifampicina 600 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno)
In a clinical study 11 of 17 (65%) healthy volunteers developed severe hepatocellular toxicity with transaminase elevations up to > 20- fold the upper limit of normal after 1 to 5 days of co-administration.
In uno studio clinico 11 su 17 volontari sani (65%) hanno sviluppato tossicità epatocellulare severa con aumento delle transaminasi fino a più di 20 volte il limite superiore della norma dopo 1 - 5 giorni di co-somministrazione.
Rifampicin is contraindicated in combination with Invirase/ritonavir (see section 4.3).
La rifampicina è controindicata in associazione con Invirase/ritonavir (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutin (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) Benzodiazepines
Rifabutina (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno)
Interaction with saquinavir/ritonavir 1000/100 mg not studied.
Non è stata studiata l’interazione con saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg.
A dosage reduction to rifabutin 150 mg every three days is recommended based on experience with low dose ritonavir boosted protease inhibitors.
Sulla base dell’esperienza con inibitori della proteasi potenziati con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg ogni 3 giorni.
Patients receiving rifabutin with Invirase/ritonavir should be closely monitored for liver function test elevations and emergence of adverse events associated with rifabutin therapy.
I pazienti che ricevono rifabutina con Invirase/ritonavir devono essere strettamente monitorati per aumenti degli indici di funzionalità epatica e per l’insorgenza di eventi avversi associati alla terapia con rifabutina.
Further dosage reduction of rifabutin may be necessary.
Può rendersi necessaria l’ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina.
Midazolam 7.5 mg single dose (oral) (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Midazolam 7,5 mg in dose singola (orale) (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno)
Midazolam AUC ↑ 12.4 fold Midazolam Cmax ↑ 4.3 fold Midazolam t1/2 ↑ from 4.7 h to 14.9 h No data are available on concomitant use of ritonavir boosted saquinavir with intravenous midazolam.
Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di saquinavir potenziato con ritonavir e midazolam endovena.
Studies of other CYP3A modulators and i.v. midazolam suggest a possible 3- 4 fold increase in midazolam plasma levels.
Studi con altri modulatori di CYP3A e midazolam e.v. suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici di midazolam.
Co-administration of Invirase/ritonavir with orally administered midazolam is contraindicated (see section 4.3).
La somministrazione contemporanea di Invirase/ritonavir e midazolam somministrato per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Caution should be used with co- administration of Invirase and parenteral midazolam.
Deve essere usata cautela nella somministrazione contemporanea di Invirase e midazolam per via parenterale.
If Invirase is co-administered with parenteral midazolam it should be done in an intensive care unit (ICU) or similar setting which ensures close clinical monitoring and appropriate medical management in case of respiratory depression and/or prolonged sedation.
Se Invirase viene somministrato contemporaneamente a midazolam per via parenterale, ciò deve essere fatto in una unità di terapia intensiva o in un ambiente simile che assicuri un attento
Concentrations of these medicinal products may be increased when co- administered with Invirase/ritonavir.
Le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate quando vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Concentrations of triazolam may be increased when co-administered with Invirase/ritonavir.
Le concentrazioni di triazolam possono essere aumentate quando il farmaco è somministrato in concomitanza a Invirase/ritonavir.
Contraindicated in combination with saquinavir/ritonavir, due to the risk of potentially prolonged or increased sedation and respiratory depression (see section 4.3).
Controindicato in associazione con saquinavir/ritonavir, dato il rischio di potenziale sedazione prolungata o aumentata e depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.3).
Felodipine, nifedipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, verapamil, amlodipine, nisoldipine, isradipine (saquinavir/ritonavir)
Calcio-antagonisti Felodipina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, amlodipina, nisoldipina, isradipina (saquinavir/ritonavir) Corticosteroidi
Concentrations of these medicinal products may be increased when co- administered with Invirase/ritonavir.
Le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate quando somministrate in concomitanza con Invirase/ritonavir.
33 Medicinal product by therapeutic area (dose of Invirase used in study) Corticosteroids
- Desametasone (saquinavir/ritonavir)
Interaction
- Non è stata studiata l’interazione con Invirase/ritonavir.
Recommendations concerning co - administration
- Desametasone (saquinavir non potenziato)
- Dexamethasone (saquinavir/ritonavir)
- Il desametasone induce il citocromo CYP3A4 e può ridurre le concentrazioni di saquinavir.
- Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
Saquinavir può essere meno efficace in pazienti che assumono desametasone.
- Dexamethasone (unboosted saquinavir)
Fluticasone propionato
- Dexamethasone induces CYP3A4 and may decrease saquinavir concentrations.
Fluticasone propionato ↑ Cortisolo intrinseso ↓ 86%
- Use with caution.
(90% IC 82 %-89%)
Systemic corticosteroid effects including Cushing’s syndrome and adrenal suppression have been reported in patients receiving ritonavir and inhaled or intranasally administered fluticasone propionate; this could also occur with other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway e.g. budesonide.
In pazienti in trattamento con ritonavir e fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o intranasale sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; questo potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio con budesonide.
Concomitant administration of boosted saquinavir and fluticasone propionate and other corticosteroids metabolised via the P450 3A pathway (e.g. budesonide) is not recommended unless the potential benefit of treatment outweighs the risk of systemic corticosteroid effects (see section 4.4).
metabolizzati attraverso la via P450 3A (ad esempio la budesonide), a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4).
Dose reduction of the glucocorticoid should be considered with close monitoring of local and systemic effects or a switch to a glucocorticoid, which is not a substrate for CYP3A4 (e.g.
Si deve considerare una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad es. beclometasone). in caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più
Effects of high fluticasone systemic exposure on ritonavir plasma levels yet unknown.
34 Medicinale per area terapeutica (dose di Invirase usata nello studio)
beclomethasone).
Interazione
In case of withdrawal of glucocorticoids progressive dose reduction may have to be performed over a longer period.
Raccomandazioni sulla co- somministrazione lungo.
Medicinal products that are substrates of P-glycoprotein Digitalis glycosides Digoxin 0.5 mg single dose (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)
Medicinali che sono substrati della glicoproteina P Glicosidi digitalici Digossina 0,5 mg in singola dose (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno)
Large increments of digoxin may be expected when saquinavir/ritonavir is introduced in patients already treated with digoxin.
Grandi incrementi di digossina possono essere previsti quando saquinavir/ritonavir viene introdotto in pazienti già in trattamento con digossina
Caution should be exercised when Invirase/ritonavir and digoxin are co- administered.
Deve essere usata cautela quando Invirase/ritonavir e digossina sono somministrati contemporaneamente.
Ranitidine (saquinavir/ritonavir)
Ranitidina (saquinavir/ritonavir)
HMG-CoA reductase inhibitors Pravastatin Fluvastatin (saquinavir/ritonavir)
Inibitori della HMG-CoA reduttasi Pravastatina Fluvastatina (saquinavir/ritonavir)
Interaction via effects on transport proteins cannot be excluded.
Non può essere esclusa l’interazione attraverso gli effetti sulle proteine di trasporto.
Increased concentrations of simvastatin and lovastatin have been associated with rhabdomyolysis.
L'aumento delle concentrazioni di simvastatina e lovastatina è stato associato a rabdomiolisi.
These medicinal products are contraindicated for use with Invirase/ritonavir (see section 4.3).
Questi medicinali sono controindicati per l'impiego con Invirase/ritonavir (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatin (saquinavir/ritonavir) Immunosuppressants
Atorvastatina (saquinavir/ritonavir)
Atorvastatin is less dependent on CYP3A4 for metabolism.
L’atorvastatina è meno dipendente dal citocromo CYP3A4 per il proprio metabolismo.
When used with Invirase/ritonavir, the lowest possible dose of atorvastatin should be administered and the patient should be carefully monitored for signs/symptoms of myopathy (muscle weakness, muscle pain, rising plasma creatinine kinase).
Se usata con Invirase/ritonavir, si deve somministrare la dose minima possibile di atorvastatina e il paziente deve essere accuratamente monitorato per identificare segni/sintomi di miopatia (debolezza muscolare, dolore muscolare, aumento della creatinchinasi plasmatica).
Ciclosporin Tacrolimus Rapamycin (saquinavir/ritonavir) Narcotic analgesics
Immunosoppressori Ciclosporina Tacrolimo Rapamicina (saquinavir/ritonavir)
Concentrations of these medicinal products increase several fold when co-administered with Invirase/ritonavir.
Le concentrazioni di questi medicinali aumentano diverse volte quando somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Careful therapeutic drug monitoring is necessary for immunosuppressants when co-administered with Invirase/ritonavir.
È necessario un attento monitoraggio terapeutico per gli immunosoppressori quando si somministrano in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Methadone 60-120 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) Neuroleptics
Metadone 60-120 mg una volta al giorno
Methadone AUC ↓ 19% (90% CI 9% to 29%) None of the 12 patients experienced withdrawal symptoms.
(90% IC 9% - 29%)
No dosage adjustment required.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Pimozide (saquinavir/ritonavir) Oral contraceptives
Pimozide (saquinavir/ritonavir)
Concentrations of pimozide may be increased when co-administered with Invirase/ritonavir.
Le concentrazioni di pimozide possono essere incrementate quando viene somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Due to a potential for life threatening cardiac arrhythmias, Invirase/ritonavir is contra-indicated in combination with pimozide (see section 4.3).
Dato il rischio potenziale di aritmia cardiaca pericolosa per la vita, Invirase/ritonavir è controindicato in associazione con pimozide (vedere paragrafo 4.3).
Ethinyl estradiol (saquinavir/ritonavir)
Etinilestradiolo (saquinavir/ritonavir)
Concentration of ethinyl estradiol may be decreased when co- administered with Invirase/ritonavir.
La concentrazione di etinilestradiolo può essere diminuita se viene somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Interaction with Invirase/ritonavir not studied.
- Non è stata studiata l’interazione con Invirase/ritonavir - saquinavir ↔
- Use sildenafil with caution at reduced doses of no more than 25 mg every 48 hours with
48 ore con un maggior
1200 mg tid)
1.200 mg tre volte al
-
giorno)