qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Improvement in, or resolution of, peripheral neuropathy was reported in 51% of patients with ≥ Grade 2 peripheral neuropathy in the single-agent Phase III multiple myeloma study and 71% of patients with grade 3 or 4 peripheral neuropathy or peripheral neuropathy leading to discontinuation of treatment in Phase II studies, respectively.
Il miglioramento o la risoluzione della neuropatia periferica è stato riportato nel 51% nei pazienti con neuropatia periferica di Grado ≥ 2 nello studio di Fase III con VELCADE in monoterapia nel mieloma multiplo e nel 71% dei pazienti con neuropatia periferica di Grado 3 e 4 o con neuropatia periferica che ha portato alla sospensione del trattamento negli studi di Fase II.
In addition to peripheral neuropathy, there may be a contribution of autonomic neuropathy to some adverse reactions such as postural hypotension and severe constipation with ileus.
Oltre alla neuropatia periferica, è possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca all’insorgenza di alcune reazioni avverse, quali ipotensione posturale e grave stitichezza da ileo.
Information on autonomic neuropathy and its contribution to these undesirable effects is limited.
Sono ancora limitate le informazioni disponibili sulla neuropatia del sistema autonomo e sul suo contributo agli effetti indesiderati.
5 Seizures Seizures have been uncommonly reported in patients without previous history of seizures or epilepsy.
Convulsioni In pazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia non sono stati riportati comunemente episodi di convulsioni.
Special care is required when treating patients with any risk factors for seizures.
E’ richiesta particolare cura in caso di trattamento di pazienti a rischio di convulsioni.
Hypotension VELCADE treatment is commonly associated with orthostatic/ postural hypotension.
6 Ipotensione Il trattamento con VELCADE è comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale.
Most undesirable effects are mild to moderate in nature and are observed throughout treatment.
La maggior parte degli eventi indesiderati sono di grado da lieve a moderato e sono stati osservati durante il trattamento.
Patients developing orthostatic hypotension on VELCADE did not have evidence of orthostatic hypotension prior to treatment with VELCADE.
I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con VELCADE, non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica prima del trattamento.
Most patients required treatment for their orthostatic hypotension.
Nella maggior parte dei pazienti è stato necessario somministrare una terapia per il trattamento dell’ipotensione ortostatica.
A minority of patients with orthostatic hypotension experienced syncopal events.
Una minoranza di pazienti con ipotensione ortostatica ha manifestato episodi di sincope.
Orthostatic/ postural hypotension was not acutely related to bolus infusion of VELCADE.
L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata correlata in acuto all’infusione in bolo di VELCADE.
The mechanism of this event is unknown although a component may be due to autonomic neuropathy.
Il meccanismo di questo evento è sconosciuto, benché una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema autonomo.
Autonomic neuropathy may be related to bortezomib or bortezomib may aggravate an underlying condition such as diabetic or amyloidotic neuropathy.
La neuropatia del sistema autonomo può essere correlata a bortezomib oppure è possibile che il farmaco possa aggravare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica o amiloidotica.
Caution is advised when treating patients with a history of syncope receiving medicinal products known to be associated with hypotension; or who are dehydrated due to recurrent diarrhoea or vomiting.
Deve essere utilizzata la massima cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi positiva per sincope in terapia con farmaci noti per la loro correlazione con l’ipotensione, o di pazienti che evidenziano una disidratazione generata da diarrea o vomito ricorrenti.
Management of orthostatic/ postural hypotension may include adjustment of antihypertensive medicinal products, rehydration or administration of mineralocorticosteroids and/ or sympathomimetics.
L’ipotensione ortostatica/posturale può essere trattata con l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di mineralcorticosteroidi e/o farmaci simpaticomimetici.
Patients should be instructed to seek medical advice if they experience symptoms of dizziness, light-headedness or fainting spells.
Ai pazienti deve essere suggerito di consultare il medico nel caso in cui si manifestino capogiri, sensazione di testa vuota o brevi episodi di svenimento.
Heart failure Acute development or exacerbation of congestive heart failure, and/ or new onset of decreased left ventricular ejection fraction has been reported during bortezomib treatment.
Insufficienza cardiaca L’ insorgenza acuta o l’aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra è stata osservata durante il trattamento con bortezomib.
In a single agent Phase III randomised, comparative study the incidence of heart failure in the VELCADE group was similar to that in the dexamethasone group.
Nello studio controllato e randomizzato di Fase III con VELCADE in monoterapia, l’incidenza di insufficienza cardiaca nel gruppo trattato con VELCADE è risultata simile a quella del gruppo trattato con desametasone.
Fluid retention may be a predisposing factor for signs and symptoms of heart failure.
La ritenzione di fluidi potrebbe essere un fattore predisponente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.
Patients with risk factors for or existing heart disease should be closely monitored.
I pazienti con insufficienza cardiaca o con fattori di rischio per la stessa, devono essere attentamente controllati.
ECG investigations There have been isolated cases of QT-interval prolongation in clinical studies, causality has not been established.
Indagini elettrocardiografiche Negli studi clinici sono stati osservati casi isolati di prolungamento dell’intervallo QT, la cui causalità non è stata stabilita.
Pulmonary disorders There have been rare reports of acute diffuse infiltrative pulmonary disease of unknown aetiology such as pneumonitis, interstitial pneumonia, lung infiltration, and acute respiratory distress syndrome (ARDS) in patients receiving VELCADE (see section 4.8).
Alterazioni polmonari Sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, quali polmoniti, polmoniti interstiziali, infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distress respiratorio (ARDS), nei pazienti in trattamento con VELCADE (vedere paragrafo 4.8).
Some of these events have been fatal.
Alcuni di questi episodi sono stati fatali.
A pre-treatment chest radiograph is recommended to determine if any additional diagnostic measures are necessary and to serve as a baseline for potential post-treatment pulmonary changes.
Si raccomanda l’esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento per verificare l’eventuale necessità di ulteriori indagini diagnostiche e come riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari successive al trattamento.
In the event of new or worsening pulmonary symptoms (e. g. cough, dyspnoea), a prompt diagnostic evaluation should be performed and patients treated appropriately.
In caso di insorgenza o peggioramento di sintomi polmonari (tosse, dispnea), si deve procedere ad una tempestiva valutazione diagnostica del paziente e conseguente appropriato trattamento.
The benefit/ risk ratio should be considered prior to continuing VELCADE therapy.
Il rapporto rischio/beneficio deve essere considerato prima di continuare la terapia con VELCADE.
In a clinical trial, two patients (out of 2) given high-dose cytarabine (2 g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours with daunorubicin and VELCADE for relapsed acute myelogenous leukaemia died of ARDS early in the course of therapy, and the study was terminated.
Questo specifico regime terapeutico di
Therefore, this specific regimen with concomitant administration with high-dose cytarabine (2 g/ m2 per day) by continuous infusion over 24 hours is not recommended.
7 associazione con citarabina ad alte dosi (2g/m2 al giorno) in infusione continua di 24 ore non è quindi raccomandato.
Renal impairment Renal complications are frequent in patients with multiple myeloma.
Compromissione della funzionalità renale Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo.
Such patients should be monitored closely (see sections 4.2 and 5.2).
Tali pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Hepatic impairment Patients with hepatic impairment should be treated with extreme caution and a dose reduction should be considered (see sections 4.2, 4.3 and 5.2).
Compromissione della funzionalità epatica I pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono essere trattati con estrema cautela e dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità di una riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
6 Hepatic reactions Rare cases of acute liver failure have been reported in patients receiving multiple concomitant medications and with serious underlying medical conditions.
Reazioni epatiche Rari casi di insufficienza epatica acuta sono stati riportati in pazienti in trattamento con concomitanti terapie farmacologiche plurime e con gravi malattie pre-esistenti.
Other reported hepatic reactions include increases in liver enzymes, hyperbilirubinaemia, and hepatitis.
Sono state riportate altre reazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia e epatite.
Such changes may be reversible upon discontinuation of bortezomib (see section 4.8).
Tali alterazioni possono essere reversibili dopo interruzione del trattamento con bortezomib (vedere paragrafo 4.8).
Tumour lysis syndrome Because bortezomib is a cytotoxic agent and can rapidly kill malignant plasma cells, the complications of tumour lysis syndrome may occur.
Sindrome da lisi tumorale Poiché bortezomib è una sostanza citotossica ed è quindi in grado di distruggere rapidamente le plasmacellule maligne, è possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale.
The patients at risk of tumour lysis syndrome are those with high tumour burden prior to treatment.
I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale, sono quelli che hanno evidenziato una elevata carica tumorale prima dell’inizio del trattamento.
These patients should be monitored closely and appropriate precautions taken.
È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni.
Caution is advised in these patients.
Amiloidosi Non essendo noto l’impatto dell’inibizione del proteosoma da parte di bortezomib sulle malattie da accumulo di proteine quali l’amiloidosi, si raccomanda cautela in tali pazienti.
Concomitant medicinal products Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with potent CYP3A4-inhibitors.
Somministrazione concomitante di altri farmaci I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del CYP3A4 devono essere attentamente monitorati.
Caution should be exercised when bortezomib is combined with CYP3A4- or CYP2C19 substrates (see section 4.5).
Deve essere prestata particolare attenzione in caso di cosomministrazione di bortezomib e substrati del CYP3A4 o del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5).
Normal liver function should be confirmed and caution should be exercised in patients receiving oral hypoglycemics (see section 4.5).
In pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalità epatica e devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.5).
Potentially immunocomplex-mediated reactions Potentially immunocomplex-mediated reactions, such as serum-sickness-type reaction, polyarthritis with rash and proliferative glomerulonephritis have been reported uncommonly.
Reazioni potenzialmente immuno-complesso mediate Potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate non comunemente.
Bortezomib should be discontinued if serious reactions occur.
È necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi.
In vitro studies indicate that bortezomib is a weak inhibitor of the cytochrome P450 (CYP) isozymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 and 3A4.
Studi in vitro indicano che bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450.
Based on the limited contribution (7%) of CYP2D6 to the metabolism of bortezomib, the CYP2D6 poor metabolizer phenotype is not expected to affect the overall disposition of bortezomib.
Dato il limitato contributo (7%) dell’isoenzima CYP2D6 al metabolismo di bortezomib, si ritiene che tale fenotipo a bassa attività metabolizzante non incida sulla disponibilità complessiva di bortezomib.
An interaction study based on data from 12 patients, assessing the effect of ketoconazole, a potent CYP3A4 inhibitor, showed a bortezomib AUC mean increase of 35% (CI90% [1.032 to 1.772]).
8 Uno studio clinico di interazione per verificare l’effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, basato sui dati di 12 pazienti, ha mostrato un aumento medio del 35% (CI 90% [1,032- 1,772)] dell’AUC di bortezomib.
Therefore patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with potent CYP3A4 inhibitors (e. g. ketoconazole, ritonavir).
Pertanto, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del CYP3A4 (quali ketoconazolo, ritonavir) devono essere attentamente monitorati.
In an interaction study based on data from 17 patients, assessing the effect of omeprazole, a potent CYP2C19 inhibitor, there was no significant effect on the pharmacokinetics of bortezomib.
In uno studio clinico di interazione per verificare l’effetto dell’omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, basato sui dati di 17 pazienti, non si è evidenziato un significativo effetto sui parametri farmacocinetici di bortezomib.
Patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with CYP2C19 inhibitors (e. g. fluoxetine).
I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e inibitori del CYP2C19 (quali fluoxetina) devono essere attentamente monitorati.
In the absence of interaction studies investigating the effect of CYP3A4 inducers on the pharmacokinetics of bortezomib, patients should be closely monitored when given bortezomib in combination with potent CYP3A4 inducers (e. g. rifampicin).
In assenza di studi clinici di interazione per valutare l’effetto degli induttori del CYP3A4 sulla farmacocinetica di bortezomib, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti induttori del CYP3A4 (quali rifampicina) devono essere attentamente monitorati.
An interaction study assessing the effect of melphalan-prednisone on bortezomib showed a 17% increase in mean bortezomib AUC based on data from 21 patients.
Uno studio di interazione farmacologica eseguito per valutare l’attività di melfalan-prednisone su bortezomib, sulla base dei dati su 21 pazienti ha mostrato un incremento del 17% dell’AUC media di bortezomib.
This is not considered clinically relevant.
Questo non è stato considerato clinicamente rilevante.
Patients on oral antidiabetic agents receiving
Nel corso degli studi clinici, è stata segnalata non comunemente ipoglicemia e comunemente iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti orali.
7 VELCADE treatment may require close monitoring of their blood glucose levels and adjustment of the dose of their antidiabetics.
I pazienti in terapia con antidiabetici orali in trattamento con VELCADE, possono richiedere un attento monitoraggio della glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici.
The teratogenic potential of bortezomib has not been fully investigated.
Il potenziale teratogeno di bortezomib non è stato completamente studiato.
In non-clinical studies, bortezomib had no effects on embryonal/ foetal development in rats and rabbits at the highest maternally tolerated doses.
Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib alle massime dosi tollerate dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli.
Animal studies to determine the effects of bortezomib on parturition and post-natal development were not conducted (see section 5.3).
Studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul parto e sullo sviluppo post-natale non sono stati condotti (vedere paragrafo 5.3).
VELCADE should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
VELCADE non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
For VELCADE no clinical data with regard to exposure during pregnancy are available.
Per VELCADE non sono disponibili dati clinici relativi a esposizioni in gravidanza.
Male and female patients of childbearing potential must use effective contraceptive measures during and for 3 months following treatment.
Uomini e donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la somministrazione e nei 3 mesi successivi al trattamento con VELCADE.
If VELCADE is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while receiving this medicinal product, the patient should be informed of potential for hazard to the foetus.
Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione di VELC ADE in gravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento.
It is not known whether bortezomib is excreted in human milk.
Non è noto se bortezomib venga escreto nel latte materno.
Because of the potential for serious undesirable effects in breast-fed infants, lactation should be discontinued during treatment with VELCADE.
A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi di VELCADE sui neonati allattati al seno, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con VELCADE.
VELCADE may have a moderate influence on the ability to drive and use machines.
VELCADE potrebbe influenzare moderatamente la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
VELCADE may be associated with fatigue very commonly, dizziness commonly, syncope uncommonly, orthostatic/ postural hypotension or blurred vision commonly.
9 VELCADE può essere associato molto comunemente ad affaticamento, comunemente a capogiri, non comunemente a sincope e comunemente a ipotensione ortostatica/posturale, o visione offuscata.
Therefore, patients must be cautious when operating machinery, or when driving (see section 4.8).
I pazienti devono prestare la massima attenzione durante l’uso di macchinari o la guida di veicoli (vedere paragrafo 4.8).
The following undesirable effects were considered by the investigators to have at least a possible or probable causal relationship to VELCADE during the conduct of 5 non-comparative Phase II studies and 1 comparative Phase III trial VELCADE vs. dexamethasone in 663 patients with relapsed or refractory multiple myeloma, of whom 331 received VELCADE as single agent.
Gli effetti indesiderati riportati sono quelli considerati dagli sperimentatori con una possibile o probabile relazione causale con VELCADE nel corso di 5 studi clinici di Fase II non controllati e uno studio controllato di Fase III, in cui VELCADE è stato confrontato con desametasone in 663 pazienti affetti da mieloma multiplo refrattario e recidivante, di cui 331 trattati con VELCADE in monoterapia.
The safety database comprises data from patients with multiple myeloma or B-cell lymphocytic leukemia (CLL).
I dati cumulativi di sicurezza derivano da pazienti affetti da mieloma multiplo o Leucemia Linfatica Cronica a cellule B (LLC).
Patients were treated with VELCADE as a single agent, or in combination with dexamethasone.
I pazienti hanno ricevuto come trattamento VELCADE in monosomministrazione o in associazione con desametasone.
Adverse reactions are listed below by system organ class and frequency grouping.
Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione sistemica organica e per gruppi di frequenza.
Frequencies are defined as:
La frequenza è classificata come:
Very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000), not known (cannot be estimated from the available data).
Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, < 1/10); Non Comune (≥1/1.000, < 1/100); Rara (≥1/10.000, < 1/1.000); Molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.
8 Table 4:
Tabella 4:
Adverse reactions in patients with relapsed/ refractory multiple myeloma Infections and infestations Very common: herpes zoster (including disseminated).
Effetti indesiderati in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario Infezioni e infestazioni Molto comuni: herpes zoster (anche disseminato) Comuni:
Common: pneumonia, bronchitis, sinusitis, nasopharyngitis, herpes simplex.
polmonite, bronchite, sinusite, rinofaringite, herpes simplex.
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps) Uncommon: tumour lysis syndrome (see section 4.4).
Tumori benigni e maligni (cisti e polipi compresi) Non Comuni: sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.4).
Blood and the lymphatic system disorders (see section 4.4) Very common:
Patologie del sistema emolinfopoietico (vedere paragrafo 4.4).
thrombocytopenia, neutropenia, anaemia.
leucopenia, linfopenia.
Uncommon: pancytopenia, febrile neutropenia, haemolytic anaemia, thrombocytopenic purpura, lymphadenopathy.
Non Comuni: pancitopenia, neutropenia febbrile, anemia emolitica, porpora trombocitopenica, linfadenopatia.
Immune system disorders Uncommon: hypersensitivity, immunocomplex mediated hypersensitivity, potentially immunocomplex-mediated reactions, such as serum-sickness-type reaction, polyarthritis with rash and proliferative glomerulonephritis (see section 4.4).
Disturbi del sistema immunitario Non Comuni: ipersensibilità, ipersensibilità immuno-complesso mediata, potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa (vedere paragrafo 4.4).
Endocrine disorders Uncommon: inappropriate antidiuretic hormone (ADH) secretion.
Patologie endocrine Non comuni: secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico (ADH).
Metabolism and nutrition disorders Very common:
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comuni: inappetenza.
appetite decreased.
10 Comuni:
Common: dehydration, hypokalaemia, hyperglycaemia.
disidratazione, ipokaliemia, iperglicemia.
Uncommon: hyperkalaemia, cachexia, hypercalcaemia, hypocalcaemia, hypernatraemia, hyponatraemia, hypoglycaemia, hyperuricaemia, vitamin B12 deficiency, appetite increased, hypomagnesaemia, hypophosphataemia.
Disturbi psichiatrici Comuni:
Psychiatric disorders Common: confusion, depression, insomnia, anxiety.
confusione, depressione,insonnia, ansia.
Nervous system disorders (see sections 4.4 and 4.7) Very common:
Comuni:
peripheral neuropathy, peripheral sensory neuropathy (see section 4.4),
polineuropatia, aggravamento della neuropatia periferica, disturbi dell’equilibrio
Common: polyneuropathy, peripheral neuropathy aggravated, dizziness (excluding vertigo), dysgeusia, dysaesthesia, hypoaesthesia, tremor.
(escluse vertigini), disgeusia, disestesia, ipoestesia, tremore.
Uncommon: paraplegia, intracranial haemorrhage, subarachnoid haemorrhage convulsions (see section 4.4), peripheral motor neuropathy, syncope, paresis, disturbance in attention, increased activity, ageusia, somnolence, migraine, cognitive disorder, jerky movements, dizziness postural, sciatica, mononeuropathy, speech disorder, restless leg syndrome.
Patologie dell’occhio Comuni:
Eye disorders Common: vision blurred (see section 4.7), eye pain.
visione offuscata (vedere paragrafo 4.7), dolore oculare.
Uncommon: eye haemorrhage, vision abnormal, dry eye, conjunctivitis, eye discharge, photophobia, eye irritation, lacrimation increased, conjunctival hyperaemia, eye swelling.
Patologie dell’orecchio e del labirinto Comuni:
9 Ear and labyrinth disorders Common: vertigo.
vertigini.
Uncommon: deafness, tinnitus, hypoacusis, hearing impaired.
Non Comuni: sordità, tinnito, ipoacusia, alterazione dell’udito.
Cardiac disorders Uncommon: cardiac arrest, cardiogenic shock, myocardial infarction, angina pectoris, angina unstable, development or exacerbation of congestive heart failure (see section 4.4), cardiac failure, ventricular hypokinesia, pulmonary oedema and acute pulmonary oedema, sinus arrest, atrioventricular block complete, tachycardia, sinus tachycardia, supraventricular tachycardia, arrhythmia, atrial fibrillation, palpitations.
Patologie cardiache Non Comuni: arresto cardiaco, shock cardiogeno, infarto miocardio, angina pectoris, angina instabile, sviluppo o aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4), insufficienza cardiaca, ipocinesia ventricolare, edema polmonare ed edema polmonare acuto, arresto sinusale, blocco atrioventricolare completo, tachicardia, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, palpitazioni.
Rare: new onset of decreased left ventricular ejection fraction.
Rare: riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra.
Vascular disorders Common: hypotension, orthostatic and postural hypotension (see sections 4.4 and 4.7), phlebitis, haematoma, hypertension.
ipotensione, ipotensione ortostatica e posturale (vedere paragrafo 4.4 e 4.7), ipertensione.
Uncommon: cerebral hemorrhage, vasculitis, cerebrovascular accident, pulmonary hypertension, petechiae, ecchymosis, purpura, vein discolouration, vein distended, wound hemorrhage, flushing, hot flushes.
Non Comuni: emorragia cerebrale, vasculite, accidente cerebrovascolare, ipertensione polmonare, petecchie, ecchimosi, porpora, discolorazione della vena, distensione della vena, ferite emorragiche, vampate,vampate di calore.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Very common:
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comuni: dispnea Comuni:
dyspnoea.
dispnea da sforzo, epistassi, tosse, rinorrea.
Uncommon: respiratory arrest, hypoxia, pulmonary congestion, pleural effusion, asthma, respiratory alkalosis, tachypnoea, wheezing, nasal congestion, hoarseness, rhinitis, hyperventilation, orthopnoea, chest wall pain, sinus pain, throat tightness, productive cough.
Non Comuni: arresto respiratorio, ipossia, congestione polmonare, versamento pleurico, asma, alcalosi respiratoria, tachipnea, dispnea sibilante, congestione nasale, disfonia, rinite, iperventilazione, ortopnea, dolore alla parete toracica, sinusite, sensazione di soffocamento, tosse grassa.
Gastrointestinal disorders (see section 4.4) Very common:
Comuni:
vomiting, diarrhoea, nausea, constipation.
dolore addominale, stomatite, dispepsia, feci non formate, dolore al quadrante
Common: abdominal pain, stomatitis, dyspepsia, loose stools, abdominal pain upper, flatulence, abdominal distension, hiccups, mouth ulceration, pharyngolaryngeal pain, dry mouth.
11 addominale superiore, flatulenza, distensione addominale, singhiozzo, ulcerazione del cavo orale, dolore faringo-laringeo, secchezza delle fauci.
Uncommon: acute pancreatitis, ileus paralytic, antibiotic associated colitis, colitis, haematemesis, diarrhoea haemorrhagic, gastrointestinal haemorrhage, rectal haemorrhage, enteritis, dysphagia, abdominal discomfort, eructation, gastrointestinal motility disorder, oral pain, retching, change in bowel habit, spleen pain, oesophagitis, gastritis, gastro-oesophageal reflux disease, gastrointestinal pain, gingival bleeding, gingival pain, hiatus hernia, irritable bowel syndrome, oral mucosal petechiae, salivary hypersecretion, tongue coated, tongue discolouration, faecal impaction.
Non Comuni: pancreatite acuta, ileo paralitico, colite associata ad antibiotici, colite, ematemesi, diarrea emorragica, emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, enterite, disfagia, disturbi addominali, eruttazione, disturbo della motilità gastrointestinale, dolore nella cavità orale, conati di vomito, alterazioni dell’alvo, dolore alla milza, esofagite, gastrite, reflusso gastroesofageo, dolore gastrointestinale, sanguinamento gengivale, dolore gengivale, ernia iatale, sindrome del colon irritabile, petecchie della mucosa orale, ipersecrezione salivare, lingua impaniata, discolorazione della lingua, fecaloma.
Hepato-biliary disorders (see section 4.4) Uncommon: hepatitis, hepatic haemorrhage, hypoproteinaemia, hyperbilirubinaemia.
Patologie epatobiliari (vedere paragrafo 4.4) Non Comuni: epatite, emorragia epatica, ipoproteinemia, iperbilirubinemia.
Skin and subcutaneous tissue disorders Very common:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni: rash.
Common: periorbital skin, eczema.
Comuni:
rash. oedema, urticaria, rash pruritic, pruritus, erythema, sweating increased, dry
edema periorbitale, orticaria, rash pruriginoso, prurito, eritema, aumento della
Uncommon: vasculitic rash, rash erythematous, photosensitivity reaction, contusion, pruritus generalised, rash macular, rash papular, psoriasis, rash generalized, eyelid oedema, face oedema, dermatitis, alopecia, nail disorder, skin discolouration, dermatitis atopic, hair texture abnormal, heat rash, night sweats, pressure sore, ichthyosis, skin nodule.
Non Comuni: rash vascolare, rash eritematoso, reazioni di fotosensibilità, contusioni, prurito generalizzato, rash maculare, rash papulare, psoriasi, rash generalizzato, edema delle palpebre, edema facciale, dermatite, alopecia, alterazioni delle unghie, discolorazione cutanea, dermatite atopica, alterazioni della struttura pilifera, dermatosi da sudore, sudorazione notturna, piaga da pressione, ittiosi, nodulo cutaneo.
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders Very common:
Comuni:
myalgia.
debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, dolore degli arti, crampi
Common: muscle weakness, musculoskeletal pain, pain in limb, muscle cramps, arthralgia, bone pain, back pain, peripheral swelling.
muscolari, artralgia, dolore osseo, lombalgia, gonfiore periferico.
Uncommon: muscle spasms, muscle twitching or sensation of heaviness, muscle stiffness, joint swelling, joint stiffness, buttock pain, swelling, pain in jaw.
Patologie renali e urinarie Comuni:
10 Renal and urinary disorders Common: renal impairment, dysuria.
compromissione della funzionalità renale, disuria.
Uncommon: renal failure acute, renal failure, oliguria, renal colic, haematuria, proteinuria, urinary retention, urinary frequency, difficulty in micturition, loin pain, urinary incontinence, micturition urgency.
Non Comuni: insufficienza renale acuta, insufficienza renale, oliguria, colica renale, ematuria, proteinuria, ritenzione urinaria, minzione frequente, difficoltà nella minzione, dolore lombare, incontinenza urinaria, senso di urgenza.
Reproductive system and breast disorders Uncommon: testicular pain, erectile dysfunction.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comuni: dolore ai testicoli, disfunzione erettile.
General disorders and administration site conditions Very common:
Comuni:
fatigue (see section 4.7), pyrexia.
astenia, debolezza, letargia, rigidità, malessere, sindrome simil-influenzale,
Common: asthenia, weakness, lethargy, rigors, malaise, influenza like illness, oedema peripheral, chest pain, pain, oedema.
edema periferico, dolore toracico, dolore, edema.
Uncommon: fall, mucosal haemorrhage, mucosal inflammation, neuralgia, injection site phlebitis, extravasation inflammation tenderness, injection site erythema, feeling cold, chest pressure sensation, chest discomfort, groin pain, chest tightness.
Esami diagnostici Comuni:
Investigations Common: weight decreased, blood lactate dehydrogenase increased.
calo ponderale, incremento della concentrazione ematica di lattato deidrogenasi.
Uncommon: alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, blood alkaline phosphatase increased, blood creatinine increased, blood urea increased, gamma-glutamyltransferase increased, blood amylase increased, liver function tests abnormal, red blood cell count decreased, white blood cell count decreased, blood bicarbonate decreased, heart rate irregular, C-reactive protein increased, blood phosphate decreased, weight increased.
Non Comuni: incremento di alanina aminotransferasi, incremento di aspartato aminotransferasi, incremento della bilirubinemia, aumento della concentrazione ematica di fosfatasi alcalina, incremento della concentrazione ematica di creatinina, incremento della concentrazione ematica di urea, incremento del gamma GT, incremento della concentrazione ematica di amilasi, anomalie dei parametri di funzionalità epatica, diminuzione della conta
Injury and poisoning Uncommon: catheter related complications, post procedural pain, post procedural haemorrhage, burns.
Traumatismo e avvelenamento Non Comuni: complicanze correlate al catetere, dolore post infusione, emorragia post infusione, bruciore.
Summary of safety data in patients with previously untreated multiple myeloma:
Dati cumulativi di sicurezza in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato:
The following table 5 describes safety data from 340 patients with previously untreated multiple myeloma who received VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in a prospective Phase III study.
La tabella 5 che segue riporta dati di sicurezza di 340 pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato che hanno ricevutoVELCADE (1.3 mg/m2) in associazione con melfalan (9 mg/m2) e prednisone (60 mg/m2) in uno studio prospettico di Fase III.
Overall, the safety profile of patients treated with VELCADE in monotherapy was similar to that observed in patients treated with VELCADE in combination with melphalan and prednisone.
Complessivamente il profilo di sicurezza di pazienti trattati con VELCADE in monoterapia era simile a quello osservato in pazienti trattati con VELCADE in associazione con melfalan e prednisone.
Treatment emergent drug-related adverse reactions reported in ≥ 10% of patients treated with VELCADE in combination with melphalan and prednisone -------------- Vc+M+P ------------ ---------------- M+P ---------------
Reazioni avverse da farmaco insorte durante il trattamento riportate in ≥ 10% dei pazienti trattati con VELCADE in associazione con melfalan e prednisone -------------- Vc+M+P -------------- ---------------- M+P ---------------
Total Toxicity
Totale Grado
Grade, n
di
(%) Total Toxicity Grade, n (%)
n Totale Grado di Tossicità, n (%)
Preferred Term Infections and Infestations
Termine preferito Infezioni ed infestazioni
Herpes Zoster Blood and lymphatic system disorders
Herpes Zoster Patologie del sistema emolinfopoietico
9 (3)
(3)
4 (1)
0 9 (3) 4 (1)
Thrombocytopenia Neutropenia Anaemia Leukopenia Lymphopenia Metabolism and nutrition disorders
Trombocitopenia Neutropenia Anemia Leucopenia Linfopenia Disturbi del metabolismo e della nutrizione
57 (17) 140 (42) 48 (14) (10) 143 (42) 77 (23) 4 (1) 156 (46) 61 (18) 8 (2) 93 (28) 53 (16) 17 (5) 51 (15) 26 (8)
(17) 140 (42) 48 (14) (10) 143 (42) 77 (23) (1) 156 (46) 61 (18) (2) 93 (28) 53 (16) (5) 51 (15) 26 (8)
-------------- Vc+M+P ------------ ---------------- M+P ---------------
Anoressia Disturbi psichiatrici
(n=337)
0 19 (6) 0
MedDRA System Organ Class
Insonnia Patologie del sistema nervoso
Total Toxicity
35 (10) 1 (< 1)
Grade, n
0 21 (6) 0
(%) Total Toxicity Grade, n (%)
Neuropatia periferica Nevralgia Parestesia Patologie gastrointestinali
Preferred Term
156 (46) 42 (12) 117 (3 4) 27 (8) 42 (12) 6 (2)
3
2 2
≥ 4 n (%) 3
(1) 4 (1) 0 (1) 1 (< 1) 0 0 4 (1) 0
≥ 4
0 0 0
64 (19)
Nausea
6 (2)
134 (39) 10 (3)
19 (6) 0
0 70 (21) 1 (< 1)
Insomnia Nervous system disorders
Diarrea Vomito Stitichezza
35 (1
119 (35) 19 (6) 87 (26) 13 (4) 77 (23) 2 (1)
0)
2
1 (< 1) 0
(1) 20 (6) 1 (< 1) 0 41 (12) 2 (1) 0 14 (4) 0
21 (6) 0
0 0 0
156 (46)
13
42 (12)
--------------
2 (1)
Vc+M+P -------------- (n=340)
4 (1)
---------------- M+P --------------- (n=337)
Neuralgia Paraesthesia Gastrointestinal disorders
Classificazione sistemica organica secondo MedDRA
117 (34) 42 (12)
Totale Grado
27 (8) 6 (2)
di Tossicità, n (%)
2
Totale Grado di Tossicità, n (%)
(1) 0
Termine preferito Dolore al quadrante addominale superiore Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
1 (< 1) 4 (1)
n (%) 3 4 (10)
0 0
3 ≥4 1 (< 1) 0
0 0
n (%) 3 ≥4 20 (6) 0 0
Nausea
Rash Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
134 (39)
38 (11)
1
2 (1)
1 (< 1)
7(2) 0
Diarrhoea
Affaticamento Astenia
119 (35)
85 (25) 54 (16)
19 (6)
19 (6) 18 (5)
1 (< 1)
(1) 0
Herpes zoster virus reactivation
Riattivazione del virus Herpes zoster Nello studio di Fase III in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato, il 27% dei pazienti nel braccio Vc+M+P riceveva profilassi antivirale.
In this study, herpes zoster reactivation was more common in patients treated with Vc+M+P compared with M+P (11% vs 3% respectively).
In questo studio, la riattivazione del virus herpes zoster era più comune nei pazienti trattati con Vc+M+P rispetto a M+P (11% vs 3% rispettivamente).
Three (3%) of the 91 patients in the Vc+M+P treatment group who received prophylactic antivirals developed herpes zoster reactivation.
Il 3% dei 91 pazienti trattati nel braccio Vc+M+P che avevano ricevuto profilassi antivirale ha sviluppato riattivazione del virus herpes zoster.
Post-marketing experience Clinically significant adverse reactions are listed in Table 6, if they have been reported during post approval use of VELCADE and may or may not have been reported in clinical trials.
Esperienza Post-marketing Le reazioni avverse clinicamente significative sono riportate in tabella 6, se osservate durante l’uso post autorizzativo di VELCADE e potrebbero essere o non essere state già segnalate durante gli studi clinici.
Their frequency is not known.
La loro frequenza non è nota.
Adverse reactions from post-marketing reports Infections and infestations Not known:
Effetti indesiderati durante l’esperienza post-marketing Infezioni ed infestazioni
Herpes meningoencephalitis, septic shock
Meningoencefalite erpetica, shock settico
Encephalopathy, autonomic neuropathy
Encefalopatia, neuropatia autonomica
Ophthalmic herpes
Herpes oftalmico
Cardiac tamponade, pericarditis, cardiac and cardiopulmonary arrest,
Polmonite infettiva, polmonite, polmonite interstiziale, sindrome
Gastrointestinal disorders
14 acuta da distress respiratorio (ARDS), pneumopatia infiltrativa diffusa acuta, ipertensione polmonare, insufficienza respiratoria, emorragia alveolare polmonare, edema polmonare acuto, edema polmonare, embolia polmonare, embolia periferica.
Not known:
Patologie gastrointestinali Non noto:
Ischemic colitis
Colite ischemica
Liver failure
Insufficienza epatica
(For preclinical cardiovascular safety pharmacology studies, see section 5.3.
Nei pazienti trattati con una dose doppia a quella raccomandata, il sovradosaggio ha determinato l’insorgenza acuta di ipotensione sintomatica e trombocitopenia con esito fatale.Per gli studi sui dati preclinici di tossicità cardiovascolare, vedere paragrafo 5.3.
There is no known specific antidote for bortezomib overdose.
Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio di bortezomib.
In the event of an overdose, the patient ’ s vital signs should be monitored and appropriate supportive care given to maintain blood pressure (such as fluids, pressors, and/ or inotropic agents) and body temperature (see sections 4.2 and 4.4).
In caso di sovradosaggio, le funzioni vitali del paziente devono essere monitorate e deve essere istituita una adeguata terapia di supporto (fluidi, vasopressori e agenti inotropi) per il controllo della pressione sanguigna e della temperatura corporea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Other antineoplastic agents, ATC code:
Altri farmaci antineoplastici Codice ATC:
This medicinal product has been authorised under “ Exceptional Circumstances”.
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”.
This means that for scientific reasons it has not been possible to obtain complete information on this medicinal product.
Ciò significa che per motivi scientifici non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
The European Medicines Agency (EMEA) will review any new information which may become available every year and this SPC will be updated as necessary.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
Mechanism of action Bortezomib is a proteasome inhibitor.
Meccanismo di azione Bortezomib è un inibitore del proteosoma.
It is specifically designed to inhibit the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome in mammalian cells.
È specificatamente indicato per inibire l’attività chimotripsino-simile del proteosoma 26S nelle cellule dei mammiferi.
The 26S proteasome is a large protein complex that degrades ubiquitinated proteins.
Il proteosoma 26S è un grande complesso polipeptidico, responsabile della degradazione delle proteine ubiquinate.
The ubiquitin-proteasome pathway plays an essential role in regulating the turnover of specific proteins, thereby maintaining homeostasis within cells.
La via metabolica ubiquitina-proteosoma svolge un ruolo essenziale nel controllo del ricambio di specifiche proteine, mantenendo quindi l’omeostasi nelle cellule.
Inhibition of the 26S proteasome prevents this targeted proteolysis and affects multiple signalling cascades within the cell, ultimately resulting in cancer cell death.
L’inibizione del proteosoma 26S impedisce questa proteolisi mirata e influisce sulla trasmissione del segnale all’interno della cellula, che si traduce nella morte della cellula cancerosa.
Bortezomib is highly selective for the proteasome.
Bortezomib è altamente selettivo per il proteosoma.
At 10 μ M concentrations, bortezomib does not inhibit any of a wide variety of receptors and proteases screened and is more than 1500-fold more selective for the proteasome than for its next preferable enzyme.
A concentrazioni di 10 μM, bortezomib non inibisce nessuno dei numerosi recettori e delle proteasi valutate ed è oltre 1.500 volte più selettivo per il proteosoma rispetto al secondo enzima target.
The kinetics of proteasome inhibition were evaluated in vitro, and bortezomib was shown to dissociate from the proteasome with a t½ of 20 minutes, thus demonstrating that proteasome inhibition by bortezomib is reversible.
La cinetica di inibizione del proteosoma è stata valutata in vitro e bortezomib si dissocia dal proteosoma con un t½ di 20 minuti, dimostrando così che l’inibizione di bortezomib è reversibile.
Bortezomib mediated proteasome inhibition affects cancer cells in a number of ways, including, but not limited to, altering regulatory proteins, which control cell cycle progression and nuclear factor kappa B (NF-kB) activation.
15 L’inibizione del proteosoma mediata da bortezomib ha numerosi effetti sulle cellule cancerogene, tra cui, ma non solo, l’alterazione delle proteine regolatrici che controllano la progressione del ciclo cellulare e l’attivazione del fattore nucleare kB (NF-kB).
Inhibition of the proteasome results in cell cycle arrest and apoptosis.
L’inibizione del proteosoma comporta l’arresto del ciclo cellulare e apoptosi.
NF-kB is a transcription factor whose activation is required for many aspects of tumourigenesis,
NF-kB è un fattore della trascrizione la cui attivazione è richiesta in molte fasi della cancerogenesi, comprese la crescita e la sopravvivenza cellulare, l’angiogenesi, l’interazione fra cellule e metastasi.
In myeloma, bortezomib affects the ability of myeloma cells to interact with the bone marrow microenvironment.
Nel mieloma, bortezomib influisce sulla capacità delle cellule mielomatose d’interagire con il microambiente del midollo osseo.
Experiments have demonstrated that bortezomib is cytotoxic to a variety of cancer cell types and that cancer cells are more sensitive to the pro-apoptotic effects of proteasome inhibition than normal cells.
Alcune sperimentazioni hanno dimostrato che bortezomib è citotossico verso numerosi tipi di cellule cancerose e che tali cellule sono molto più sensibili agli effetti proapoptotici dell’inibizione del proteosoma rispetto a quelle normali.
Bortezomib causes reduction of tumour growth in vivo in many preclinical tumour models, including multiple myeloma.
Bortezomib provoca la riduzione della crescita tumorale in vivo in molti modelli tumorali preclinici, compreso il mieloma multiplo.
Clinical efficacy in previously untreated multiple myeloma A prospective Phase III, international, randomised (1:1), open-label clinical study (VISTA) of 682 patients was conducted to determine whether VELCADE (1.3 mg/ m2) in combination with melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) resulted in improvement in time to progression (TTP) when compared to melphalan (9 mg/ m2) and prednisone (60 mg/ m2) in patients with previously untreated multiple myeloma.
E’ stato condotto uno studio clinico prospettico di Fase III, internazionale (VISTA), randomizzato (1:1), in aperto in 682 pazienti per valutare se VELCADE (1.3 mg/m2) in associazione con melfalan (9 mg/m2) e prednisone (60 mg/m2) migliorasse il tempo alla progressione (TTP) rispetto a melfalan (9 mg/m2) e prednisone (60 mg/m2) in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato.
Treatment was administered for a maximum of 9 cycles (approximately 54 weeks) and was discontinued early for disease progression or unacceptable toxicity.
Il trattamento veniva somministrato per un massimo di 9 cicli (circa 54 settimane) e veniva sospeso anticipatamente in caso di progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
Baseline demographics and patient characteristics are summarized in Table 7.
I dati demografici e le caratteristiche dei pazienti al basale sono sintetizzati nella tabella 7:
Summary of baseline patient and disease characteristics in the VISTA study
Caratteristiche dei pazienti e della malattia al basale nello studio VISTA
Patient characteristics
Caratteristiche dei pazienti
Median age in years (range) Gender: male/ female
Età mediana in anni (range) Sesso: uomini/donne
Race: caucasian/ asian/ black/ other Karnofsky performance status score ≤ 70 Hemoglobin < 100 g/ l Platelet count < 75 x 109/ l Disease Characteristics
Punteggio del Karnofsky performance status ≤70 Emoglobina < 100 g/l Conta Piastrinica < 75 x 109/l Caratteristiche della malattia
88% / 10% / 1% / 1% 35% 37% < 1%
64% / 24% / 8% 4,2
87% / 11% / 2% / 0% 33% 36% 1%
26% / 8% 4,3
Type of myeloma (%):
Albumina mediana (g/l)
IgG/ IgA/ Light chain Median β 2-microglobulin (mg/ l) Median albumin (g/ l) Creatinine clearance ≤ 30 ml/ min [n (%)]
Clearance della creatinina ≤30 mL/min [n (%)] Vc = VELCADE; M = melfalan, P=prednisone
At the time of a pre-specified interim analysis, the primary endpoint, time to progression, was met and patients in the M+P arm were offered Vc+M+P treatment.
Al momento della interim analysis pianificata, l’endpoint primario, tempo alla progressione, era stato raggiunto e ai pazienti nel braccio M+P è stato offerto il trattamentoVc+M+P.
Survival continued to be followed after the interim analysis.
La valutazione della sopravvivenza è continuata oltre l’interim analysis.
Median follow-up was 16.3 months.
Il follow-up mediano era 16,3 mesi.
Efficacy results are presented in Table 7:
I risultati di efficacia sono riportati in tabella 8:
Summary of efficacy analyses in the VISTA study Efficacy endpoint Time to progression –
16 Tabella 8- Sintesi dell’analisi di efficacia dello studio VISTA Endpoint di efficacia
Vc+M+P n=344
Vc+M+P
Events n (%) Mediana (95% CI)
Eventi n (%) a
(95% CI) p-value c Progression-free survival
(95% CI) p-value c Sopravvivenza libera da progressione
(0.42, 0.70) 0.000002
(0,42, 0,70) 0,000002
Events n (%) Mediana (95% CI)
Eventi n (%) Medianaa (95% CI)
(95% CI) p-value c Overall survival
(95% CI) p-value c Sopravvivenza globale
Events (deaths) n (%) Hazard ratiob (95% CI) c
Eventi (decessi) n (%) Hazard ratiob (95% CI) p-value c Tasso di risposta popolazionee n = 668