qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The M184V RT mutant shows a < 4-fold decrease in susceptibility to didanosine and zalcitabine; the clinical significance of these findings is unknown.
I virus con mutazione M184V della trascrittasi inversa mostrano una diminuzione di 4 volte inferiore nella sensibilità alla didanosina e alla zalcitabina; il significato clinico di queste osservazioni non è noto.
In vitro susceptibility testing has not been standardised and results may vary according to methodological factors.
I test di sensibilità in vitro non sono stati standardizzati e i risultati possono variare a seconda dei fattori metodologici.
Lamivudine demonstrates low cytotoxicity to peripheral blood lymphocytes, to established lymphocyte and monocyte-macrophage cell lines, and to a variety of bone marrow progenitor cells in vitro.
La lamivudina mostra bassa citotossicità sui linfociti del sangue periferico, sulle linee cellulari linfocitarie mature e monocitarie-macrofagiche e su una varietà di cellule progenitrici del midollo osseo in vitro.
Resistance to thymidine analogues (of which zidovudine is one) is well characterised and is conferred by the stepwise accumulation of up to six specific mutations in the HIV reverse transcriptase at codons 41, 67, 70, 210, 215 and 219.
11 trascrittasi inversa dell' HIV ai codoni 41, 67, 70, 210, 215 e 219.
Viruses acquire phenotypic resistance to thymidine analogues through the combination of mutations at codons 41 and 215 or by the accumulation of at least four of the six mutations.
I virus acquisiscono la resistenza fenotipica agli analoghi della timidina attraverso la combinazione delle mutazioni ai codoni 41 e 215, ovvero attraverso l' accumulo di almeno quattro delle sei mutazioni sopra citate.
These thymidine analogue mutations alone do not cause high-level cross-resistance to any of the other nucleosides, allowing for the subsequent use of any of the other approved reverse transcriptase inhibitors.
Queste mutazioni degli analoghi della timidina non provocano da sole alti livelli di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici permettendo pertanto, un impiego successivo di altri inibitori della trascrittasi inversa disponibili.
Two patterns of multi-drug resistance mutations, the first characterised by mutations in the HIV reverse transcriptase at codons 62, 75, 77, 116 and 151 and the second involving a T69S mutation plus a 6-base pair insert at the same position, result in phenotypic resistance to AZT as well as to the other approved NRTIs.
Sono due i patterns di mutazioni che conferiscono resistenza a molti farmaci, il primo è caratterizzato da mutazioni della trascrittasi inversa dell' HIV ai codoni 62, 75, 77, 116 e 151 mentre il secondo coinvolge una mutazione T69S più un' inserzione alla sesta coppia di basi nella stessa posizione; essi portano a resistenza fenotipica all' AZT così come ad altri NRTI disponibili.
Either of these two patterns of multinucleoside resistance mutations severely limits future therapeutic options.
Entrambi questi due patterns di mutazioni conferiscono resistenza multipla agli analoghi nucleosidici e rappresentano una evidente limitazione per future opzioni terapeutiche.
Clinical Experience
Esperienza clinica
In clinical trials, lamivudine in combination with zidovudine has been shown to reduce HIV-1 viral load and increase CD4 cell count.
Negli studi clinici la lamivudina in associazione con la zidovudina ha mostrato di ridurre la carica virale dell’ HIV-1 e di incrementare la conta delle cellule CD4.
Clinical end-point data indicate that lamivudine in combination with zidovudine, results in a significant reduction in the risk of disease progression and mortality.
I risultati clinici indicano che la lamivudina in associazione con la zidovudina porta ad una riduzione significativa del rischio di progressione della malattia e di mortalità.
Lamivudine and zidovudine have been widely used as components of antiretroviral combination therapy with other antiretroviral agents of the same class (NRTIs) or different classes (PIs, non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors).
La lamivudina e la zidovudina sono state largamente impiegate come componenti della terapia antiretrovirale di associazione con altri agenti antiretrovirali della stessa classe (NRTI) o di classi differenti (PI, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).
Multiple drug antiretroviral therapy containing lamivudine has been shown to be effective in antiretrovirally-naive patients as well as in patients presenting with viruses containing the M184V mutations.
La terapia antiretrovirale multi farmacologica contenente lamivudina ha dimostrato di essere efficace nei pazienti mai sottoposti a terapie antiretrovirali così come nei pazienti che si presentano con virus contenenti le mutazioni M184V.
Evidence from clinical studies shows that lamivudine plus zidovudine delays the emergence of zidovudine resistant isolates in individuals with no prior antiretroviral therapy.
Gli studi clinici evidenziano che la lamivudina associata alla zidovudina ritarda l’ insorgenza di isolati resistenti alla zidovudina negli individui mai esposti prima a terapia antiretrovirale.
Subjects receiving lamivudine and zidovudine with or without additional concomitant antiretroviral therapies and who already present with the M184V mutant virus also experience a delay in the onset of mutations that confer resistance to zidovudine and stavudine (Thymidine Analogue Mutations; TAMs).
I soggetti che ricevono lamivudina e zidovudina con o senza terapie antiretrovirali concomitanti aggiuntive e che già presentano il virus con la mutazione M184V riscontrano anche un ritardo nell’ insorgenza delle mutazioni che conferiscono resistenza alla zidovudina e alla stavudina (mutazioni timidina analoghe TAMs).
11 The relationship between in vitro susceptibility of HIV to lamivudine and zidovudine and clinical response to lamivudine/ zidovudine containing therapy remains under investigation.
La relazione tra la sensibilità in vitro dell’ HIV alla lamivudina e alla zidovudina e la risposta clinica alla terapia contenente lamivudina/ zidovudina resta sotto osservazione.
Lamivudine at a dose of 100 mg once daily has also been shown to be effective for the treatment of adult patients with chronic HBV infection (for details of clinical studies, see the prescribing information for Zeffix).
La lamivudina al dosaggio di 100 mg una volta al giorno ha dimostrato anche di essere efficace per il trattamento dei pazienti adulti con infezione cronica da HBV (per i dettagli degli studi clinici vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Zeffix).
However, for the treatment of HIV infection only a 300 mg daily dose of lamivudine (in combination with other antiretroviral agents) has been shown to be efficacious.
Tuttavia, per il trattamento dell’ infezione da HIV solo una dose giornaliera di 300 mg di lamivudina (in associazione con altri agenti antiretrovirali) ha mostrato essere efficace.
Lamivudine has not been specifically investigated in HIV patients co-infected with HBV.
La lamivudina non è stata specificatamente studiata nei pazienti HIV con infezione concomitante da HBV.
Lamivudine and zidovudine are well absorbed from the gastrointestinal tract.
Assorbimento: la lamivudina e la zidovudina sono ben assorbite dal tratto gastrointestinale.
The bioavailability of oral lamivudine in adults is normally between 80– 85% and for zidovudine 60– 70%.
La biodisponibilità della lamivudina per via orale negli adulti è compresa di norma fra 80 e 85%, e quella della zidovudina fra 60 e 70%.
A bioequivalence study compared Combivir with lamivudine 150 mg and zidovudine 300 mg tablets taken together.
Uno studio di bioequivalenza ha confrontato Combivir con la lamivudina 150 mg e la zidovudina 300 mg assunte insieme.
The effect of food on the rate and extent of absorption was also studied.
E’ stato anche studiato l’ effetto del cibo sulla velocità ed il grado di assorbimento, Combivir si è dimostrato bioequivalente alla lamivudina 150 mg ed alla zidovudina
Combivir was shown to be bioequivalent to lamivudine 150 mg and zidovudine 300 mg given as separate tablets, when administered to fasting subjects.
12 300 mg, somministrate in compresse separate, nei soggetti a digiuno.
Following single dose Combivir administration in healthy volunteers, mean (CV) lamivudine and zidovudine Cmax values were 1.6 µg/ ml (32%) and 2.0 µg/ ml (40%), respectively and the corresponding values for AUC were 6.1 µg h/ ml (20%) and 2.4 µg h/ ml (29%) respectively.
Dopo somministrazione di una singola dose di Combivir in volontari sani, i valori medi (CV) della Cmax della lamivudina e della zidovudina sono stati di 1,6 μ g/ ml (32%) e 2,0 μ g/ ml (40%) rispettivamente e i corrispondenti valori di AUC sono stati 6,1 μ g. ora/ ml (20%) e 2,4 μ g. ora/ ml (29%) rispettivamente.
The median (range) lamivudine and zidovudine tmax values were 0.75 (0.50-2.00) hours and 0.50 (0.25- 2.00) hours respectively.
La mediana (intervallo) dei valori di tmax della lamivudina e della zidovudina è stata di 0,75 (0,50 - 2,00) ore e 0,50 (0,25 -2,00) ore rispettivamente.
The extent of lamivudine and zidovudine absorption (AUC∞) and estimates of half-life following administration of Combivir with food were similar when compared to fasting subjects, although the rates of absorption (Cmax, tmax) were slowed.
Il grado di assorbimento della lamivudina e della zidovudina (AUC ∞) e le stime dell’ emivita dopo somministrazione di Combivir con il cibo sono state simili quando confrontate con i soggetti a digiuno, benchè la velocità di assorbimento (Cmax, tmax) fosse ridotta.
Based on these data Combivir may be administered with or without food.
In base a questi dati Combivir può essere somministrato con o senza cibo.
Administration of crushed tablets with a small amount of semi-solid food or liquid would not be expected to have an impact on the pharmaceutical quality, and would therefore not be expected to alter the clinical effect.
La somministrazione delle compresse frantumate con una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido non dovrebbe avere un impatto sulla qualità del farmaco e pertanto non ci si dovrebbe attendere un’ alterazione dell’ effetto clinico.
This conclusion is based on the physiochemical and pharmacokinetic data assuming that the patient crushes and transfers 100% of the tablet and ingests immediately.
Questa conclusione si basa su dati chimico-fisici e di farmacocinetica presumendo che il paziente frantumi la compressa e la utilizzi al 100% e la ingerisca immediatamente.
Intravenous studies with lamivudine and zidovudine showed that the mean apparent volume of distribution is 1.3 and 1.6 l/ kg respectively.
Distribuzione: il volume medio apparente di distribuzione della lamivudina e della zidovudina, misurato negli studi per via endovenosa, è di 1,3 e 1,6 litri/ kg rispettivamente.
Lamivudine exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range and displays limited binding to the major plasma protein albumin (< 36% serum albumin in vitro).
La lamivudina mostra una cinetica lineare nell’ intervallo di dosi terapeutiche ed un limitato legame alla frazione proteica plasmatica più importante l’ albumina (< 36% dell’ albumina sierica in vitro).
Zidovudine plasma protein binding is 34% to 38%.
Il legame della zidovudina con le proteine plasmatiche è del 34-38%.
Interactions involving binding site displacement are not anticipated with Combivir.
Non sono prevedibili con Combivir interazioni con spiazzamento dei siti di legame.
Data show that lamivudine and zidovudine penetrate the central nervous system (CNS) and reach the cerebrospinal fluid (CSF).
I dati mostrano che la lamivudina e la zidovudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido cerebrospinale.
The mean ratios of CSF/ serum lamivudine and zidovudine concentrations 2-4 hours after oral administration were approximately 0.12 and 0.5 respectively.
I rapporti medi tra la concentrazione della lamivudina e della zidovudina nel liquor e nel siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, sono stati di circa 0,12 e 0,5 rispettivamente.
The true extent of CNS penetration of lamivudine and its relationship with any clinical efficacy is unknown.
Non è nota la reale entità del passaggio nel SNC della lamivudina ed il suo rapporto con una eventuale efficacia clinica.
Metabolism of lamivudine is a minor route of elimination.
Metabolismo: il metabolismo della lamivudina rappresenta una via di eliminazione minore.
Lamivudine is predominately cleared unchanged by renal excretion.
La lamivudina per la maggior parte viene escreta immodificata per via renale.
The likelihood of metabolic drug interactions with lamivudine is low due to the small extent of hepatic metabolism (5-10%) and low plasma binding.
A causa del limitato metabolismo epatico (5-10%) e del basso legame nel plasma, è ridotta la probabilità di interazioni metaboliche di altri farmaci con la lamivudina.
The 5’ -glucuronide of zidovudine is the major metabolite in both plasma and urine, accounting for approximately 50– 80% of the administered dose eliminated by renal excretion.
Il 5’ -glucuronide della zidovudina è il maggiore metabolita sia nel plasma sia nelle urine e rappresenta circa il 50-80% della dose somministrata eliminata attraverso l’ escrezione renale.
3’ -amino-3’ - deoxythymidine (AMT) has been identified as a metabolite of zidovudine following intravenous dosing.
La 3’ -amino-3’ - deossitimidina (AMT) è stata identificata come metabolita della zidovudina a seguito della somministrazione per via endovenosa.
The observed lamivudine half-life of elimination is 5 to 7 hours.
Eliminazione: l’ emivita di eliminazione osservata per la lamivudina è di 5-7 ore.
The mean systemic clearance of lamivudine is approximately 0.32 l/ h/ kg, with predominantly renal clearance (> 70%) via
La clearance sistemica media è circa 0,32 litri/ ora/ kg, e prevalentemente (> 70%) renale attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici.
Studies in patients with renal impairment show lamivudine elimination is affected by renal dysfunction.
Gli studi nei pazienti con compromissione renale mostrano che l’ eliminazione della lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale.
Dose reduction is required for patients with creatinine clearance ≤ 50 ml/ min (see section 4.2).
Nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/ min è necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
From studies with intravenous zidovudine, the mean terminal plasma half-life was 1.1 hours and the mean systemic clearance was 1.6 l/ h/ kg.
Da studi con la zidovudina per via endovenosa, l’ emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ora e la clearance sistemica media di 1,6 litri/ ora/ kg.
Renal clearance of zidovudine is estimated to be 0.34 l/ h/ kg, indicating glomerular filtration and active tubular secretion by the kidneys.
La clearance renale della zidovudina è valutata intorno a 0,34 litri/ ora/ kg, e ciò indica una filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva da parte dei reni.
Zidovudine concentrations are increased in patients with advanced renal failure.
Le concentrazioni di zidovudina sono aumentate nei pazienti con compromissione renale in fase avanzata.
Pharmacokinetics in children:
Farmacocinetica nei bambini:
In children over the age of 5-6 months, the pharmacokinetic profile of zidovudine is similar to that in adults.
Nei bambini di età superiore a 5-6 mesi, il profilo farmacocinetico della zidovudina è simile a quello negli adulti.
Zidovudine is well absorbed from the gut and at all dose levels studied in adults and children, the bioavailability was between 60-74% with a mean of 65%.
La zidovudina è ben assorbita dall’ intestino e a tutti i livelli di dosaggio studiati negli adulti e nei bambini, la biodisponibilità era fra 60 e 74% con una media di 65%.
Cssmax levels were 4.45 μ M (1.19 μ g/ ml) following a dose of 120 mg zidovudine (in solution)/ m2 body surface area and 7.7 μ M (2.06 μ g/ ml) at 180 mg/ m2 body surface area.
I livelli di Cssmax erano 4.45 μ M (1.19 μ g/ ml) dopo l’ assunzione di 120 mg di zidovudina (in
Dosages of 180 mg/ m2 four times daily in children produced similar systemic exposure (24 hour AUC 40.0 h μ M or 10.7 h μ g/ ml) as doses of 200 mg six times daily in adults (40.7 h μ M or 10.9 h μ g/ ml).
L’ assunzione di 180 mg/ m2 quattro volte al giorno nei bambini ha prodotto un’ esposizione sistemica simile (dopo 24 ore AUC 40.0 h μ M o 10.7 h μ g/ ml) all’ assunzione di 200 mg sei volte al giorno negli adulti (40.7 h μ M o 10.9 h μ g/ ml).
In six HIV-infected children from 2 to 13 years of age, zidovudine plasma pharmacokinetics were evaluated while subjects were receiving 120 mg/ m2 zidovudine three times daily and again after switching to 180 mg/ m2 twice daily.
In sei bambini con infezione da HIV di età compresa fra 2 e 13 anni, sono state valutate le farmacocinetiche plasmatiche di zidovudina mentre i soggetti assumevano 120 mg/ m2 di zidovudina tre volte al giorno e successivamente dopo il passaggio a 180 mg/ m2 due volte al giorno.
Systemic exposures (daily AUC and Cmax) in plasma from the twice daily regimen appeared equivalent to those from the same total daily dose given in three divided doses [Bergshoeff, 2004].
Le esposizioni sistemiche nel plasma (AUC e Cmax giornaliere) derivanti dal regime di due somministrazioni al giorno sono apparse equivalenti a quelle derivanti dalla stessa dose totale giornaliera suddivisa in tre somministrazioni [Bergshoeff, 2004].
In general, lamivudine pharmacokinetics in paediatric patients are similar to adults.
In generale, la farmacocinetica di lamivudina nei pazienti in età pediatrica è simile a quella negli adulti.
However, absolute bioavailability (approximately 55-65%) was reduced in paediatric patients below 12 years of age.
Tuttavia la biodisponibilità assoluta (circa 55-65%) risultava ridotta nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni.
In addition, systemic clearance values were greater in younger paediatric patients and decreased with age, approaching adult values around 12 years of age.
Inoltre, i valori di clearance sistemica erano più elevati nei pazienti pediatrici più giovani e diminuivano con l’ aumentare dell’ età, avvicinandosi ai valori dei pazienti adulti intorno ai 12 anni di età.
Due to these differences, the recommended dose for lamivudine in children (aged more than three months and weighing less than 30 kg) is 4 mg/ kg twice a day.
Date queste differenze, la dose raccomandata di lamivudina nei bambini (di età superiore ai tre mesi e di peso inferiore ai 30 kg) è 4 mg/ kg due volte al giorno.
This dose will achieve an average AUC0-12 ranging from approximately 3,800 to 5,300 ng h/ ml.
Questo dosaggio consentirà di ottenere una AUC 0-12 media che oscilla tra circa 3.800 e 5.300 ng h/ ml.
Recent findings indicate that exposure in children < 6 years of age may be reduced by about 30% compared with other age groups.
Risultati di studi recenti indicano che si può ridurre l’ esposizione nei bambini di età inferiore ai 6 anni di circa il 30% in confronto ad altri gruppi di età.
Further data addressing this issue are currently awaited.
Al momento si attendono ulteriori dati a supporto di tale osservazione.
At present, the available data do not suggest that lamivudine is less efficacious in this age group.
I dati attualmente disponibili non suggeriscono che la lamivudina sia meno efficace in tale gruppo di età.
The pharmacokinetics of lamivudine and zidovudine were similar to that of non-pregnant women.
Farmacocinetica in gravidanza: la farmacocinetica della lamivudina e della zidovudina erano simili a quelle nelle donne non gravide.
The clinically relevant effects of lamivudine and zidovudine in combination are anaemia, neutropenia and leucopenia.
Gli effetti clinici rilevanti della lamivudina e della zidovudina in associazione sono anemia, neutropenia e leucopenia.
Neither lamivudine nor zidovudine are mutagenic in bacterial tests, but like many nucleoside analogues they show activity in in vitro mammalian tests such as the mouse lymphoma assay.
Né la lamivudina né la zidovudina sono mutagene nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, presentano attività nei test in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo.
Lamivudine has not shown any genotoxic activity in in vivo studies at doses that gave plasma concentrations up to 40-50 times higher than clinical plasma levels.
La lamivudina non è genotossica in vivo a dosi che producono concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico.
Zidovudine showed clastogenic effects in an or al repeated dose micronucleus test in mice.
La zidovudina ha mostrato effetti clastogenici nel test del micronucleo sul topo dopo dosi ripetute per via orale.
Peripheral blood lymphocytes from AIDS patients receiving zidovudine treatment have also been observed to contain higher numbers of chromosome breakages.
Si è osservato un più alto numero di rotture cromosomiche nei linfociti del sangue periferico di pazienti con AIDS che ricevevano il trattamento con zidovudina.
A pilot study has demonstrated that zidovudine is incorporated into leukocyte nuclear DNA of adults, including pregnant women, taking zidovudine as treatment for HIV-1 infection, or for the prevention of mother to child viral transmission.
Uno studio pilota ha dimostrato che la zidovudina viene incorporata all’ interno del DNA nucleare dei leucociti di soggetti adulti incluse le donne in gravidanza che assumono zidovudina come trattamento dell’ infezione da HIV-1 o come prevenzione della trasmissione materno-fetale dell’ infezione virale.
Zidovudine was also incorporated into DNA from cord blood leukocytes of infants from zidovudine-treated mothers.
La zidovudina viene anche incorporata nel DNA dei leucociti provenienti dal cordone ombelicale dei bambini nati da madri trattate con zidovudina.
A transplacental genotoxicity study conducted in monkeys compared zidovudine alone with the combination of zidovudine and lamivudine at human- 13 equivalent exposures.
Uno studio di genotossicità transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato la zidovudina da sola con l’ associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell’ uomo.
The study demonstrated that foetuses exposed in utero to the combination sustained a higher level of nucleoside analogue-DNA incorporation into multiple foetal organs, and showed evidence of more telomere shortening than in those exposed to zidovudine alone.
Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero alla associazione andavano incontro a un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all’ interno di vari organi fetali ed evidenziavano un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato nei feti di scimmia esposti alla sola zidovudina.
The clinical significance of these findings is unknown.
Il significato clinico di questi dati non è noto.
The carcinogenic potential of a combination of lamivudine and zidovudine has not been tested.
Non è stato verificato il potenziale cancerogenico di una associazione di lamivudina e zidovudina.
In long-term oral carcinogenicity studies in rats and mice, lamivudine did not show any carcinogenic potential.
Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per somministrazione orale nel ratto e nel topo, la lamivudina non ha mostrato potenziale cancerogeno.
In oral carcinogenicity studies with zidovudine in mice and rats, late appearing vaginal epithelial tumours were observed.
14 In studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti con somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell’ epitelio vaginale a comparsa tardiva.
A subsequent intravaginal carcinogenicity study confirmed the hypothesis that the vaginal tumours were the result of long term local exposure of the rodent vaginal epithelium to high concentrations of unmetabolised zidovudine in urine.
Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l’ ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine dell’ epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine.
There were no other zidovudine-related tumours observed in either sex of either species.
Non vi erano altri tumori in relazione alla somministrazione della zidovudina in entrambi i sessi delle due specie animali.
In addition, two transplacental carcinogenicity studies have been conducted in mice.
Inoltre sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare.
In one study, by the US National Cancer Institute, zidovudine was administered at maximum tolerated doses to pregnant mice from day 12 to 18 of gestation.
In uno studio condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal 12o al 18o giorno di gestazione.
One year post-natally, there was an increase in the incidence of tumours in the lung, liver and female reproductive tract of offspring exposed to the highest dose level (420 mg/ kg term body weight).
Un anno dopo la nascita c’ è stato un aumento dell’ incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell’ apparato riproduttivo femminile della prole esposta al livello di dose più elevato (420 mg/ kg di peso corporeo a termine).
In a second study, mice were administered zidovudine at doses up to 40 mg/ kg for 24 months, with exposure beginning prenatally on gestation day 10.
In un secondo studio, ai topi è stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/ kg con l’ inizio dell’ esposizione nel periodo prenatale al 10o giorno della gestazione.
Treatment related findings were limited to late- occurring vaginal epithelial tumours, which were seen with a similar incidence and time of onset as in the standard oral carcinogenicity study.
Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell’ epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con incidenza e un tempo di insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale.
The second study thus provided no evidence that zidovudine acts as a transplacental carcinogen.
Il secondo studio pertanto, non ha fornito prove che la zidovudina possa essere un agente cancerogeno transplacentare.
It is concluded that as the increase in incidence of tumours in the first transplacental carcinogenicity study represents a hypothetical risk, this should be balanced against the proven therapeutic benefit.
Si è concluso che poichè l’ incremento nell’ incidenza di tumori osservato nel primo studio di cancerogenesi transplacentare rappresenta un rischio ipotetico, questo dovrebbe essere bilanciato da un dimostrato beneficio terapeutico.
In reproductive toxicity studies lamivudine has demonstrated evidence of causing an increase in early embryonic deaths in the rabbit at relatively low systemic exposures, comparable to those achieved in man, but not in the rat even at very high systemic exposure.
Negli studi di tossicità della riproduzione la lamivudina ha dimostrato di causare un incremento delle morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche relativamente basse comparabili a quelle ottenute nell’ uomo ma non nel ratto anche ad esposizioni sistemiche molto alte.
Zidovudine had a similar effect in both species, but only at very high systemic exposures.
La zidovudina ha avuto un effetto simile in entrambe le specie ma solo ad esposizioni sistemiche molto alte.
Lamivudine was not teratogenic in animal studies.
La lamivudina non si è dimostrata teratogena negli studi animali.
At maternally toxic doses, zidovudine given to rats during organogenesis resulted in an increased incidence of malformations, but no evidence of foetal abnormalities was observed at lower doses.
Alle dosi tossiche per la madre, la zidovudina somministrata ai ratti durante l’ organogenesi ha comportato un incremento nell’ incidenza delle malformazioni, ma non è stata osservata alcuna evidenza di anomalie fetali a dosaggi bassi.
Microcrystalline cellulose (E460), sodium starch glycollate, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate
Cellulosa microcristallina (E460) sodio amido glicolato silice colloidale anidra magnesio stearato
Tablet film coat:
Rivestimento della compressa:
Hypromellose (E464), titanium dioxide (E171), macrogol 400, polysorbate 80
Ipromellosa (E464) titanio biossido (E171) macrogol 400 polisorbato 80
14 6.2 Incompatibilities
6.2 Incompatibilità
6.4 Special precautions for storage
15 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Do not store above 30°C
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
Tamper-evident cartons containing opaque polyvinyl chloride/ foil blister packs or white high density polyethylene (HDPE) bottle with a child-resistant closure.
Astucci con sigillo di garanzia contenenti blister opachi PVC/ alluminio o un flacone di polietilene bianco ad alta densità (HDPE) munito di chiusura di sicurezza a prova di bambino.
Each pack type contains 60 film-coated tablets.
Ogni confezione contiene 60 compresse rivestite con film.
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN United Kingdom
Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: / /www. emea. europa. eu/
15 ANNEX II
16 ALLEGATO II
Name and address of the manufacturer(s) responsible for batch release
Nome ed indirizzo del (dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti
Glaxo Operations U. K Limited, (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom
Limited, (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG120DJ, Regno Unito.
Summary of Product Characteristics, 4.2)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, 4.2).
Pharmacovigilance System The MAH must ensure that the system of pharmacovigilance, as described in version 6.2 presented in Module 1.8.1. of the Marketing Authorisation Application, is in place and functioning before and whilst the product is on the market.
Sistema di farmacovigilanza Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza, come descritto nella versione 6.2 presentata nel Modulo 1.8.1. della domanda di Autorizzazione all’ Immissione in Commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale.
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 01 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di Gestione del Rischio Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio accetta di svolgere gli studi e le attività di farmacovigilanza addizionali esposte in dettaglio nel Piano di Farmacovigilanza, così come concordato nella versione 01 del Piano di Gestione del Rischio (Risk Management Plan - RMP) presentata nel modulo 1.8.2. della domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento del RMP concordato con il CHMP.
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
In accordo con la lineaguida del CHMP sui sistemi di gestione del rischio per i medicinali per uso umano, l’ aggiornamento del RMP deve essere presentato contemporaneamente al successivo Rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (Periodic Safety Update Report - PSUR).
In addition, an updated RMP should be submitted:
Inoltre, deve essere depositato un RMP aggiornato:
When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities.
Quando si riceva una nuova informazione che può avere un impatto sulle attuali Specifiche di
At the request of the EMEA.
18 Sicurezza, sul Piano di Farmacovigilanza o Attività di minimizzazione del rischio Entro 60 giorni dal raggiungimento di un importante risultato (in termini di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio) Su richiesta dell’ EMEA.
19 A.
19 ALLEGATO III
20 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
ETICHETTATURA
OUTER CARTON
SCATOLA ESTERNA
Combivir 150 mg/ 300 mg film-coated tablets Lamivudine/ zidovudine
Combivir 150 mg/ 300 mg compresse rivestite con film Lamivudina/ zidovudina
Each film-coated tablet contains lamivudine 150 mg zidovudine 300 mg
Ogni compressa rivestita con film contiene lamivudina 150 mg zidovudina 300 mg
60 film-coated tablets Scored tablet
60 compresse rivestite con film Compresse divisibili
Do not store above 30°C
Conservare a temperatura non superiore ai 30° C
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN United Kingdom
Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito
22 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING AND THE IMMEDIATE PACKAGING
23 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
BOTTLE LABEL
SCATOLA ESTERNA ED ETICHETTA DEL FLACONE
24 PARTICULARS TO APPEAR ON THE OUTER PACKAGING
25 INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
BLISTER PACK OUTER CARTON
CARTONE ESTERNO DELLA CONFEZIONE IN BLISTER
60 film-coated tablets Scored tablets
60 compresse rivestite con film Compresse divisibili
26 MINIMUM PARTICULARS TO APPEAR ON BLISTERS OR STRIPS
27 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI BLISTER O SUGLI STRIPS
28 PACKAGE LEAFLET-:
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine.
Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale. − Conservi questo foglio.
- If you have any further questions, ask your doctor or pharmacist.
Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. − Se ha qualsiasi dubbio si rivolga al medico o al farmacista. − Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente.
If any of the side effects get serious, or if you notice any side effects not listed in this leaflet, please tell your doctor or pharmacist.
Infatti per altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi. − Se uno qualsiasi degli effetti indesiderati peggiora, o se nota la comparsa di un qualsiasi effetto indesiderato non elencato in questo foglio, informi il medico o il farmacista.
What Combivir is and what it is used for 2.
Che cos’ è Combivir e a che cosa serve 2.
Before you take Combivir 3.
Prima di prendere Combivir 3.
How to take Combivir 4.
Come prendere Combivir 4.
How to store Combivir 6.
Come conservare Combivir 6.
WHAT COMBIVIR IS AND WHAT IT IS USED FOR
CHE COS’ E’ COMBIVIR E A CHE COSA SERVE
Combivir belongs to a group of antiviral medicines, also known as antiretrovirals, called nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs).
Combivir appartiene al gruppo di farmaci antivirali, noti anche come antiretrovirali, denominati analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI).
These are used to treat Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection.
Questi medicinali vengono impiegati nel trattamento dell’ infezione da Virus dell’ Immunodeficienza Umana (HIV).
Combivir is used in antiretroviral combination therapy for the treatment of HIV infection in patients weighing more than 14 kg.
Combivir è usato nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di pazienti, che abbiano un peso corporeo superiore ai 14 kg, con infezione da HIV.
Combivir reduces the amount of HIV virus in your body, and keeps it at a low level.
Combivir riduce la carica virale dell’ HIV e la mantiene ad un livello basso.
It also increases CD4 cell counts.
Inoltre aumenta la conta delle cellule CD4.
CD4 cells are a type of white blood cell, that play an important role in maintaining a healthy immune system to help fight infection.
Le cellule CD4 sono un tipo di cellule bianche che giocano un ruolo importante nel mantenere efficace il sistema immunitario per aiutare a combattere le infezioni.
Combivir has been shown to significantly reduce the risk of disease progression.
Combivir ha dimostrato di ridurre significativamente il rischio di progressione della malattia.
Response to treatment with Combivir varies between patients.
La risposta al trattamento con Combivir varia fra i pazienti.
Your doctor will be monitoring the effectiveness of your treatment.
Il medico curante controllerà l’ efficacia del trattamento.
BEFORE YOU TAKE COMBIVIR
PRIMA DI PRENDERE COMBIVIR
Do not take Combivir
Non prenda Combivir
- If you have very low red blood cell count (severe anaemia) or very low white blood cell count
– se è ipersensibile (allergico) alla lamivudina o alla zidovudina a qualsiasi altro componente contenuto nelle compresse di Combivir. – se ha una forte riduzione del numero dei globuli rossi (anemia grave) o dei globuli bianchi (neutropenia).
If you are not sure please ask your doctor.
In caso di dubbi si rivolga al medico.
Take special care with Combivir
Faccia particolare attenzione con Combivir
Discuss the use of Combivir with your doctor if you have kidney or liver disease to ensure the doses of the active substances in Combivir are suitable for you.
Se ha una malattia renale o epatica, discuta con il proprio medico curante per assicurarsi che le dosi dei principi attivi di Combivir siano quelle adeguate.
It is important that your doctor knows about all your symptoms even if you think they are not related to HIV infection.
È importante che il medico sia informato di tutti i sintomi anche se si pensa che non siano correlati all’ infezione da HIV.
Your doctor may decide to prescribe lamivudine or zidovudine as separate medicines instead of Combivir.
Il proprio medico curante può decidere di prescrivere la lamivudina e la zidovudina come singoli farmaci al posto di Combivir.
29 Anaemia (low red blood cell count) and neutropenia/ leucopenia (low white blood cell count) may occur within 4-6 weeks due to treatment with zidovudine, one of the active substances in Combivir.
30 Possono verificarsi anemia (basso numero dei globuli rossi) e neutropenia/ leucopenia (basso numero dei globuli bianchi) entro 4-6 settimane dovute al trattamento con la zidovudina, uno dei due principi attivi contenuto in Combivir.
If severe, your physician may stop treatment with Combivir.
Se tali effetti, sono gravi, il medico curante può interrompere il trattamento con Combivir.
This has occurred more commonly in patients with advanced HIV disease and with higher doses of zidovudine than the dose in Combivir.
Questo si è verificato più frequentemente in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata e con dosi di zidovudina più elevate rispetto a quelle contenute in Combivir.
Regular blood tests will be arranged to check whether there is a problem with your white and red blood cell count.
Ove ciò costituisca un problema in relazione alla conta dei globuli bianchi e dei globuli rossi, saranno effettuati regolari controlli ematici.
This adverse reaction is infrequent in patients with early HIV disease and blood tests may be performed less frequently.
Questa reazione avversa è infrequente nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce e in questi casi i controlli ematologici possono essere effettuati con minor frequenza.
If you take ribavirin and zidovudine together it may cause or worsen anaemia.
L’ assunzione contemporanea di ribavirina e di zidovudina può causare o peggiorare l’ anemia.
Please contact your doctor if you notice symptoms of anaemia (such as tiredness and shortness of breath).
Informi il medico se nota sintomi di anemia (quali stanchezza e respiro affannoso).
Your doctor will advise you whether you should stop taking Combivir.
Il suo medico le darà delle indicazioni sull’ eventuale sospensione di Combivir.
The class of medicines to which Combivir belongs (NRTIs) can cause a condition called lactic acidosis, together with an enlarged liver.
La classe di farmaci alla quale Combivir appartiene (NRTI) può causare una condizione chiamata acidosi lattica, insieme ad un ingrossamento del fegato.
Lactic acidosis, if it occurs, usually develops after a few months of treatment.
L’ acidosi lattica qualora si verifichi, generalmente si sviluppa dopo alcuni mesi di trattamento.
Deep, rapid breathing, drowsiness, and non specific symptoms such as nausea, vomiting and stomach pain, might indicate the development of lactic acidosis.
Respiro profondo e rapido, sonnolenza e sintomi non specifici come nausea, vomito e dolore di stomaco potrebbero essere indicativi di sviluppo di acidosi lattica.
This rare, but serious side effect occurs more often in women, particularly if very overweight.
Questo raro, ma grave, effetto collaterale, avviene più spesso nelle donne particolarmente se molto in sovrappeso.
If you have liver disease you may also be more at risk of getting this condition.
Se ha una malattia epatica potrebbe essere più a rischio di andare incontro a questa condizione.
While you are being treated with Combivir, your doctor will monitor you closely for any signs that you may be developing lactic acidosis.
Durante il trattamento con Combivir il suo medico la controllerà attentamente per evidenziare l’ eventuale presenza di qualsiasi segno di acidosi lattica.
Redistribution, accumulation or loss of body fat may occur in patients receiving combination antiretroviral therapy.
La ridistribuzione, l’ accumulo o la perdita del grasso corporeo può verificarsi nei pazienti che ricevono una terapia antiretrovirale di associazione.
Contact your doctor if you notice changes in body fat.
Si rivolga al suo medico qualora noti dei cambiamenti nel grasso corporeo.
In some patients with advanced HIV infection (AIDS) and a history of opportunistic infection, signs and symptoms of inflammation from previous infections may occur soon after anti-HIV treatment is started.
In alcuni pazienti con infezione avanzata da HIV (AIDS) e con una storia di infezione opportunistica, subito dopo aver iniziato il trattamento anti-HIV, possono insorgere segni e sintomi infiammatori di precedenti infezioni.
It is believed that these symptoms are due to an improvement in the body’ s immune response, enabling the body to fight infections that may have been present with no obvious symptoms.
Si ritiene che tali sintomi siano dovuti ad un miglioramento della risposta immunitaria organica, che permette all’ organismo di combattere le infezioni che possono essere state presenti senza chiari sintomi.
If you notice any symptoms of infection, please inform your doctor immediately.
Se Lei nota qualsiasi sintomo di infezione, è pregato di informarne il Suo medico immediatamente.
Please speak with your doctor if you have a history of liver disease.
La preghiamo di parlare con il suo medico se ha una storia di malattia del fegato.
Patients with chronic hepatitis B or C and treated with antiretroviral agents are at increased risk of severe and potentially fatal liver adverse events and may require blood tests for monitoring of liver function.
I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con agenti antiretrovirali hanno un maggior rischio di eventi avversi a livello del fegato gravi e potenzialmente fatali e possono avere bisogno di esami del sangue per il controllo della funzionalità epatica.
If you have a chronic hepatitis B infection, you should not stop your treatment without instructions from your doctor, as you may have a recurrence of your hepatitis.
In presenza di una malattia epatica cronica dovuta ad infezione da epatite B, non si dovrà interrompere il trattamento senza aver ricevuto istruzioni dal proprio medico, poichè si può andare incontro a ricomparsa di sintomi di epatite.
This recurrence may be more severe if you have serious liver disease.
Questa ricomparsa può essere più grave se si ha una malattia epatica grave.
You will need to take Combivir every day.
E’ necessario assumere Combivir ogni giorno.
This medicine helps to control your condition and delay disease progression, but it is not a cure for HIV infection.
Il farmaco aiuta a controllare la malattia e ne ritarda la sua progressione, ma non cura l’ infezione da HIV.
You may continue to develop other infections and other illnesses associated with HIV disease.
Pertanto si possono continuare a manifestare altre infezioni e altre complicanze associate con la malattia da HIV.
You should keep in regular contact with your doctor.
E’ necessario avere un contatto regolare con il proprio medico.
Do not stop taking your medicine without first talking to your doctor.
Non interrompere l’ assunzione del farmaco prima di aver contattato il medico.
You should continue to use appropriate precautions to prevent this.
Il trattamento con Combivir non ha mostrato di ridurre il rischio di trasmettere l’ infezione ad altri e quindi si è ancora in grado di trasmettere l’ HIV per contatto sessuale non protetto o attraverso il sangue (ad esempio, trasfusioni del sangue o utilizzo dello stesso ago) e devono essere pertanto usate appropriate precauzioni.
Bone problems
Problemi dell’ osso Alcuni pazienti che assumono terapia antiretrovirale di combinazione possono sviluppare una malattia
Some patients taking combination antiretroviral therapy may develop a bone disease called osteonecrosis (death of bone tissue caused by loss of blood supply to the bone).
31 dell’ osso chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata da un mancato afflusso di sangue all’ osso).
If you notice any of these symptoms please inform your doctor.
Si rivolga al medico, se nota la comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi.
30 Taking other medicines
Assunzione di Combivir con altri medicinali
It is important that you tell your doctor about all the medicines you are taking including those you have bought yourself.
È importante informare il proprio medico su tutti i medicinali che vengono assunti, inclusi quelli di automedicazione.
These may affect the action of Combivir, or Combivir may affect their action.
Questi possono modificare l’ azione di Combivir oppure Combivir può avere effetto sulla loro azione.
Combivir should not be taken with high doses of co-trimoxazole, or injections of ganciclovir or foscarnet, as lamivudine, one of the active substances in Combivir may interact with these.
Combivir non deve essere preso con alte dosi di co-trimossazolo, o con ganciclovir o foscarnet per via iniettiva, poichè la lamivudina, uno dei principi attivi contenuto in Combivir può interagire con essi.
Combivir should also not be taken with stavudine, as zidovudine the other active substance in Combivir may reduce the action of this medicinal product.
Combivir non deve essere preso anche con la stavudina poichè la zidovudina, l’ altro principio attivo del Combivir, può ridurre l’ azione di questo medicinale.
Phenytoin, probenecid, rifampicin, atovaquone, valproic acid, methadone, dapsone, pentamidine, pyrimethamine, co-trimoxazole, fluconazole, amphotericin, flucytosine, ganciclovir, interferon, clarithromycin, vincristine, vinblastine and doxorubicin.
La zidovudina, può anche interagire con i seguenti medicinali e può peggiorarne gli effetti indesiderati: fenitoina, probenecid, rifampicina, atovaquone, acido valproico, metadone, dapsone, pentamidina, pirimetamina, co-trimossazolo, fluconazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, claritromicina, vincristina, vinblastina e doxorubicina.
If you become pregnant, or are planning to become pregnant, you must contact your doctor to discuss the potential adverse effects and the benefits and risks of your antiretroviral therapy to you and your child.
Nel caso di gravidanza in atto o pianificata, deve contattare il suo medico e discutere dei potenziali effetti indesiderati e dei rischi e benefici della terapia antiretrovirale per lei e il suo bambino.
If you have taken Combivir during your pregnancy, your doctor may request regular visits to monitor the development of your child.
Se ha assunto Combivir durante la gravidanza, il medico può richiedere visite regolari per seguire lo sviluppo del suo bambino.
Such visits may include blood tests and other diagnostic tests.
Tali visite possono includere controlli del sangue e altri esami diagnostici.