qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
The primary endpoints of the trial were objective response rate and progression-free survival.
Gli endpoint primari dello studio sono stati il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza libera da progressione.
The addition of Avastin 5 mg/ kg every two weeks to 5-FU/ FA resulted in higher objective response rates, longer progression-free survival, and a trend in longer survival, compared with 5-FU/ FA chemotherapy alone (see Table 4).
L’ aggiunta di Avastin 5 mg/ kg ogni due settimane a 5-FU/ AF ha determinato tassi di risposta obiettiva superiori, una sopravvivenza libera da progressione maggiore e una tendenza ad una sopravvivenza maggiore rispetto alla sola chemioterapia 5-FU/ AF (vedere tabella 4).
These efficacy data are consistent with the results from study AVF2107g.
Questi dati relativi all’ efficacia sono in linea con i risultati emersi nello studio AVF2107g.
The efficacy data from studies AVF0780g and AVF2192g investigating Avastin in combination with 5-FU/ FA-chemotherapy are summarised in Table 4.
I dati relativi all’ efficacia emersi negli studi AVF0780g e AVF2192g, che hanno valutato l’ impiego di Avastin in combinazione con la chemioterapia 5-FU/ AF, sono riassunti nella tabella 4.
14 Table 4:
15 Tabella 4
Efficacy results for studies AVF0780g and AVF2192g
Dati relativi all’ efficacia degli studi AVF0780g e AVF2192g
Number of Patients Overall survival
Numero di pazienti Sopravvivenza globale
95% Confidence Interval c
Intervallo di confidenza 95%
Progression-free survival
Sopravvivenza libera da progressione
p
Valore di p
Overall response rate
Tasso di risposta globale
Rate (percent)
Tasso (percentuale)
95% CI
IC 95% Valore di p della risposta
7.0 − 33.5
0,029
24.4 − 57.8
11,7 – 42,6 0,43
11.7 – 42.6
9,2 - 23,9
9.2 - 23.9
18,1
18.1 - 35.6
- 35,6 0,055
NR
NR 5,5 − NR
9.3
9,3 6,1 − NR
25– 75 percentile (months)
25°/ 75° percentile (mesi)
6.1 − NR
3,8 – 7,8
3.8 – 7.8
5,59 - 9,17
5.59 - 9.17
5,88
5.88 - 13.01
- 13,01
b
5 mg/ kg ogni 2 settimane b 10 mg/ kg ogni 2 settimane c Riferito al braccio di controllo NR = non raggiunto
5
(XELOX), somministrati a cicli di 3 settimane, oppure Avastin 5 mg/ kg in combinazione con lecuovorin e 5- fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile infusionale, con oxaliplatino e. v.
mg/ kg every 2 weeks.
(FOLFOX-4) somministrati a cicli di 2 settimane.
The study contained two parts: an initial unblinded 2-arm part (Part I) in which patients were randomised to two different treatment groups (XELOX and FOLFOX-4) and a subsequent 2 x 2 factorial 4-arm part (Part II) in which patients were randomised to four treatment groups (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin).
Lo studio era composto da due fasi: una parte iniziale in aperto con 2 bracci (parte I) dove i pazienti erano randomizzati a due differenti gruppi di trattamento (XELOX e FOLFOX-4), e una parte successiva con 4 bracci 2 x 2 fattoriale (parte II) dove i pazienti erano randomizzati a quattro gruppi di trattamento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin).
In Part II, treatment assignment was double-blind with respect to Avastin.
Nella parte II, l’ assegnazione del trattamento era in doppio cieco relativamente alla somministrazione di Avastin.
Approximately 350 patients were randomised into each of the 4 study arms in the Part II of the trial.
Circa 350 pazienti sono stati randomizzati in ciascuno dei 4 bracci di studio nella parte II dello studio.
15 Table 5
16 Tabella 5: regimi di trattamento nello studio NO16966 (CCRm)
Treatment Regimens in Study N016966 (mCRC)
Trattamento
Treatment Starting Dose
Dose iniziale
Schedule
85 mg/ m2 e. v.
Oxaliplatin
Oxaliplatino
Oxaliplatin on Day 1
Oxaliplatino al giorno 1 Leucovorin al giorno 1 e 2
200 mg/ m IV 2 h
200 mg/ m
Leucovorin on Day 1 and 2
ogni giorno 1 e 2
400 mg/ m2 IV bolus, 600 mg/ m2 IV 22 h 5 mg/ kg IV 30-90 min
2 h
5-fluorouracil IV bolus/ infusion, each on Days 1 and 2 Day 1, prior to FOLFOX-4, every 2 weeks
Giorno 1, prima di FOLFOX-4, ogni 2 settimane
Oxaliplatin on Day 1
Oxaliplatino al giorno 1 Capecitabina orale due volte al
1000 mg/ m oral bid
1000 mg/ m orale due
Capecitabine oral bid for 2 weeks (followed by 1 week off treatment)
giorno per 2 settimane (seguita da 1
7.5 mg/ kg IV 30-90 min
30-90 min
Day 1, prior to XELOX, q 3 weeks
Giorno 1, prima di XELOX, ogni 3 settimane
IV bolus injection immediately after leucovorin
bolo e. v. immediatamente dopo leucovorin
The primary efficacy parameter of the trial was the duration of progression-free survival.
Il parametro primario per la valutazione dell’ efficacia dello studio era la durata della sopravvivenza libera da progressione.
In this study, there were two primary objectives: to show that XELOX was non-inferior to FOLFOX-4 and to show that Avastin in combination with FOLFOX-4 or XELOX chemotherapy was superior to chemotherapy alone.
In questo studio vi erano due diversi obiettivi primari: dimostrare che XELOX non era inferiore a FOLFOX-4 e mostrare che Avastin in combinazione con chemioterapia FOLFOX- 4 o XELOX era superiore alla chemioterapia da sola.
Both co-primary objectives were met:
Entrambi gli obiettivi primari sono stati raggiunti:
Non-inferiority of the XELOX-containing arms compared with the FOLFOX-4-containing arms in the overall comparison was demonstrated in terms of progression-free survival and overall survival in the eligible per-protocol population.
i) La non inferiorità dei bracci contenenti XELOX rispetto ai bracci contenenti FOLFOX-4 nel confronto globale è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale nella popolazione eleggibile trattata come da protocollo.
Superiority of the Avastin-containing arms versus the chemotherapy alone arms in the overall comparison was demonstrated in terms of progression-free survival in the ITT population (Table 6)
La superiorità dei bracci contenenti Avastin rispetto ai bracci con solo chemioterapia nel confronto globale è stata dimostrata in termini sopravvivenza libera da progressione nella popolazione ITT (tabella 6).
Secondary PFS analyses, based on ‘ on-treatment’ -based response assessments, confirmed the significantly superior clinical benefit for patients treated with Avastin (analyses shown in Table 6), consistent with the statistically significant benefit observed in the pooled analysis.
Le analisi secondarie di PFS, basate sulla valutazione delle risposte di pazienti ‘ in trattamento’, hanno confermato il beneficio clinico significativamente superiore per i pazienti trattati con Avastin (analisi mostrate nella tabella 6), coerente con il beneficio statisticamente significativo osservato nell’ analisi combinata.
(ITT population, Study NO16966)
17 Tabella 6 Risultati di efficacia chiave per l’ analisi di superiorità (popolazione ITT – studio NO16966)
Endpoint (months)
Endpoint (mesi) Endpoint primario
P Value
Valore di p
Median PFS**
PFS mediana**
Hazard ratio (97.5% CI)a
Hazard ratio (IC 97.5%)a
0.83 (0.72– 0.95)
0,83 (0,72– 0,95)
Median PFS (on treatment)**
mediana (in trattamento)**
Hazard ratio (97.5% CI)
Hazard ratio (IC 97.5%)
Assessment)**
Tasso di risposta globale (valutazione dello sperimentatore)**
49.2%,
49,2%
Median overall survival*
Sopravvivenza mediana globale*
* Overall survival analysis at clinical cut-off 31 January 2007 ** Primary analysis at clinical cut-off 31 January 2006 a relative to control arm
* Sopravvivenza globale al limite clinico del 31 gennaio 2007 ** Analisi primaria al limite clinico del 31 gennaio 2006 a relative al braccio di controllo
In the FOLFOX treatment subgroup, the median PFS was 8.6 months in placebo and 9.4 months in bevacizumab treated patients, HR = 0.89, 97.5% CI = [0.73; 1.08]; p-value = 0.1871, the corresponding results in the XELOX treatment subgroup being 7.4 vs.
Nel sottogruppo in trattamento con FOLFOX, la PFS mediana era di 8,6 mesi nei pazienti trattati con placebo e di 9,4 mesi in quelli trattati con bevacizumab, HR=0,89, IC 97,5%=[0,73; 1,08]; valore di p =0,1871, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo trattato con XELOX erano 7,4 vs.
9.3 months, HR = 0.77, 97.5% CI = [0.63; 0.94]; p-value = 0.0026.
9,3 mesi, HR=0,77, IC 97,5% =[0,63; 0,94]; valore di p =0,0026.
The median overall survival was 20.3 months in placebo and 21.2 months in bevacizumab treated patients in the FOLFOX treatment subgroup, HR=0.94, 97.5% CI = [0.75; 1.16]; p-value = 0.4937, the corresponding results in the XELOX, treatment subgroup being 19.2 vs.
Nel sottogruppo in trattamento con FOLFOX la sopravvivenza globale mediana era di 20,3 mesi nei pazienti trattati con placebo e di 21,2 mesi in quelli trattati con bevacizumab, HR=0,94, IC 97,5%=[0,75; 1,16]; valore di p =0,4937, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo trattato con XELOX erano 19,2 vs.
21.4 months, HR = 0.84, 97.5% CI = [0.68; 1.04]; p-value = 0.0698.
21,4 mesi, HR=0,84, IC 97,5% =[0,68; 1,04]; valore di p =0,0698.
ECOG E3200 This was a phase III randomised, active-controlled, open-label study investigating Avastin 10 mg/ kg in combination with leucovorin with 5-fluorouracil bolus and then 5-fluorouracil infusional, with IV oxaliplatin (FOLFOX-4), administered on a 2-weekly schedule in previously-treated patients (second line) with advanced colorectal cancer.
(FOLFOX-4), somministrati a cicli di 2 settimane in pazienti già precedentemente trattati (seconda linea) con carcinoma colorettale avanzato.
In the chemotherapy arms, the FOLFOX-4 regimen used the same doses and schedule as shown in Table 5 for Study NO16966.
Nei bracci con chemioterapia, il regime FOLFOX-4 era utilizzato alle stesse dosi e lo stesso schema mostrato nella tabella 5 per lo studio NO16966.
The primary efficacy parameter of the trial was overall survival, defined as the time from randomization to death from any cause.
Il parametro primario dello studio per la valutazione dell’ efficacia era la sopravvivenza globale definita come il tempo tra la randomizzazione e la morte per qualsiasi causa.
Eight hundred and twenty-nine patients were randomised (292 FOLFOX-4, 293 Avastin +_FOLFOX-4 and 244 Avastin monotherapy).
Sono stati randomizzati ottocentoventinove pazienti (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 e 244 Avastin monoterapia).
The addition of Avastin to FOLFOX-4 resulted in a statistically significant prolongation of survival.
L’ aggiunta di Avastin al regime FOLFOX-4 ha prolungato in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza.
Statistically significant improvements in progression-free survival and objective response rate were also observed (see Table 7).
Sono stati osservati anche miglioramenti statisticamente significativi nella sopravvivenza libera da progressione e nel tasso di risposta obiettiva (vedere tabella 7).
17 Table 7
18 Tabella 7
Efficacy Results for Study E3200
Risultati di efficacia per lo studio E3200
FOLFOX-4 +
FOLFOX-4 + Avastina FOLFOX-4
Number of Patients Overall Survival
Numero di pazienti
Median (months)
Mediana (mesi)
95% confidence
intervallo di confidenza 95% b
(p-value = 0.0012) Progression-Free Survival
Sopravvivenza libera da progressione
Median (months) Hazard ratio
Mediana (mesi) Hazard ratio
0.518
(valore
(p-value < 0.0001) Objective Response Rate
Tasso di risposta obiettiva
Rate
tasso
a 10 mg/ kg every 2 weeks b Relative to control arm
(valore di p < 0,0001) a 10 mg/ kg ogni 2 settimane b relativamente al braccio di controllo
No significant difference was observed in the duration of overall survival between patients who received Avastin monotherapy compared to patients treated with FOLFOX-4.
Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella durata della sopravvivenza globale tra i pazienti che hanno ricevuto Avastin in monoterapia e i pazienti trattati con FOLFOX-4.
Progression-free survival and objective response rate were inferior in the Avastin monotherapy arm compared to the FOLFOX-4 arm.
La sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta obiettiva erano inferiori nel braccio con Avastin in monoterapia rispetto al braccio con FOLFOX-4.
The benefit of Avastin re-treatment in metastatic colorectal cancer patients who were exposed to Avastin in previous therapies has not been addressed in randomized clinical trials.
Il beneficio del trattamento ripetuto con Avastin in pazienti con carcinoma metastatico colorettale che sono stati esposti a Avastin in terapie precedenti non è stato valutato con studi clinici randomizzati.
Study E2100 was an open-label, randomised, active controlled, multicentre clinical trial evaluating Avastin in combination with paclitaxel for locally recurrent or metastatic breast cancer in patients who had not previously received chemotherapy for locally recurrent and metastatic disease.
Lo studio E2100 è uno studio clinico multicentro, a disegno aperto, randomizzato, con controllo attivo, che ha valutato Avastin in combinazione con paclitaxel per il carcinoma mammario metastatico o con ricaduta loco-regionale su pazienti che non sono stati precedentemente trattati con chemioterapia per la malattia metastatica e per la ricaduta loco-regionale.
Patients were randomised to paclitaxel alone (90 mg/ m2 IV over 1 hour once weekly for three out of four weeks) or in combination with Avastin (10 mg/ kg IV infusion every two weeks).
I pazienti sono stati randomizzati a paclitaxel da solo (90 mg/ m2 in infusione e. v. di 1 ora una volta alla settimana per tre settimane ogni quattro) o in combinazione con Avastin (10 mg/ kg in infusione e. v. ogni due settimane).
Prior hormonal therapy for the treatment of metastatic disease was allowed.
Si è consentita una precedente terapia ormonale per il trattamento della malattia metastatica.
Adjuvant taxane therapy was allowed only if it was completed at least 12 months prior to study entry.
La terapia adiuvante con un tassano è stata permessa solo se completata almeno 12 mesi prima dell’ inclusione nello studio.
Of the 722 patients in the study, the majority of patients had HER2-negative disease (90%), with a small number of patients with unknown (8%) or confirmed HER2-positive status (2%), who had previously been treated with or were considered unsuitable for trastuzumab therapy.
Tra i 722 pazienti dello studio, la maggioranza dei pazienti presentava malattia HER2-negativa (90%), con un piccolo numero di pazienti che aveva uno stato HER2 sconosciuto (8%) o confermato positivo (2%) che erano stati precedentemente trattati o che erano stati considerati non candidabili alla terapia con trastuzumab.
Furthermore, 65% of patients had received adjuvant chemotherapy including 19% prior taxanes and 49% prior anthracyclines.
Inoltre, il 65% dei pazienti aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante, a base di tassano nel 19% dei casi e antracicline nel 49% dei casi.
Patients with central nervous system metastasis, including previously treated or resected brain lesions, were excluded.
Sono stati esclusi i pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale, comprese le lesioni al cervello precedentemente trattate o resecate.
In Study E2100, patients were treated until disease progression.
Nello studio E2100, i pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia.
In situations where early discontinuation of chemotherapy was required, treatment with Avastin as a single agent continued until disease progression.
Nei casi che richiedevano una precoce interruzione della chemioterapia, il trattamento con Avastin in monoterapia è proseguito fino a progressione di malattia.
The patient characteristics were similar across the study arms.
Le caratteristiche dei pazienti sono risultate simili tra i due bracci dello studio.
The primary endpoint of this trial was progression free survival (PFS), based on study investigators’ assessment of disease progression.
L’ obiettivo primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da progressione (SLP), in base alla valutazione della progressione della malattia da parte degli
In addition, an independent review of the primary endpoint was also conducted.
In aggiunta, è stata condotta anche una valutazione indipendente dell’ obiettivo primario.
The results of this study are presented in Table 8.
I risultati di questo studio sono riportatati nella tabella 8.
18 Table 8
Tabella 8
Study E2100 Efficacy Results:
Risultati di efficacia dello studio E2100
Investigator Assessment*
Valutazione dello sperimentatore*
IRF Assessment
Valutazione IRF
Median PFS (months)
Mediana (mesi)
(95% CI) p-value
(IC 95%) valore di p
Response rates (for patients with measurable disease)
Tasso di risposta (per pazienti con malattia misurabile)
Investigator Assessment
Valutazione dello sperimentatore
% pts with objective response
% pazienti con risposta obiettiva
* primary analysis
* analisi primaria
Median OS (months) HR
Mediana (mesi) HR
0.869
0,869
The clinical benefit of Avastin as measured by PFS was seen in all pre-specified subgroups tested (including disease-free interval, number of metastatic sites, prior receipt of adjuvant chemotherapy and estrogen receptor (ER) status).
Il beneficio clinico di Avastin valutato in termini di SLP è stato osservato in tutti i sottogruppi predefiniti analizzati (inclusi l’ intervallo libero da malattia, il numero dei siti metastatici, la precedente assunzione di chemioterapia adiuvante e lo stato del recettore per gli estrogeni (RE)).
The safety and efficacy of Avastin, in addition to platinum-based chemotherapy, in the first-line treatment of patients with non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC), was investigated in studies E4599 and BO17704.
La sicurezza e l' efficacia di Avastin in aggiunta a chemioterapia a base di platino nel trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamocellulare sono state esaminate negli studi E4599 e BO17704.
An overall survival benefit has been demonstrated in study E4599 with a 15 mg/ kg/ q3wk dose of bevacizumab.
Nello studio E4599 è stato dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale con una dose di bevacizumab di 15 mg/ Kg una volta ogni 3 settimane.
Study BO17704 has demonstrated that both 7.5 mg/ kg/ q3wk and 15 mg/ kg/ q3wk bevacizumab doses increase progression free survival and response rate.
Lo studio BO17704 ha dimostrato che entrambi i dosaggi di bevacizumab di 7,5 mg/ kg e di 15 mg/ kg una volta ogni 3 settimane aumentano la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta.
Due to the short duration of follow-up in study BO17704 no conclusions can be drawn regarding a benefit in overall survival.
A causa della breve durata del follow-up nello studio BO17704 non si possono trarre conclusioni riguardo al beneficio in termini di sopravvivenza globale.
E4599 was an open-label, randomised, active-controlled, multicentre clinical trial evaluating Avastin as first-line treatment of patients with locally advanced (stage IIIb with malignant pleural effusion), metastatic or recurrent NSCLC other than predominantly squamous cell histology.
Lo studio E4599 era uno studio clinico multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato rispetto a un farmaco attivo per la valutazione di Avastin come trattamento in prima linea di pazienti con NSCLC localmente avanzato (stadio IIIb con effusione pleurica maligna) metastatico o in ricaduta con istologia non a cellule squamose predominanti.
Patients were randomized to platinum-based chemotherapy (paclitaxel 200 mg/ m2 and carboplatin AUC = 6.0, both by IV infusion) (PC) on day 1 of every 3-week cycle for up to 6 cycles or PC in combination with Avastin at a dose of 15 mg/ kg IV infusion day 1 of every 3-week cycle.
I pazienti sono stati randomizzazti al trattamento con chemioterapia a base di platino (paclitaxel 200 mg/ m2 e carboplatino AUC = 6,0 entrambi per infusione e. v.) (PC) nel giorno 1 di ogni ciclo da 3 settimane fino a 6 cicli oppure PC in associazione con Avastin al dosaggio di 15 mg/ kg per infusione e. v. al giorno 1 di infusione di ogni ciclo di 3 settimane.
After completion of six cycles of carboplatin-paclitaxel chemotherapy or upon premature discontinuation of chemotherapy, patients on the Avastin + carboplatin– paclitaxel arm continued to receive Avastin as a single agent every 3 weeks until disease progression.
20 Avastin + carboplatino-paclitaxel hanno continuato a ricevere Avastin come monoterapia ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia.
878 patients were randomised to the two arms.
Sono stati randomizzati 878 pazienti nei due bracci.
During the study, of the patients who received trial treatment, 32.2% (136/ 422) of patients received 7-12 administrations of Avastin and 21.1% (89/ 422) of patients received 13 or more administrations of Avastin.
Durante lo studio, dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento in studio, il 32,2% (136/ 422) ha ricevuto 7-12 somministrazioni di Avastin e il 21,1% (89/ 422) ha ricevuto 13 o più somministrazioni di Avastin.
19 The primary endpoint was duration of survival.
L' endpoint principale era la durata della sopravvivenza.
Results are presented in Table 9.
I risultati sono presentati nella Tabella 9.
Efficacy results for study E4599
Risultati di efficacia dello studio E4599
Carboplatin/ Paclitaxel
Carboplatino/ paclitaxel
Carboplatin/ Paclitaxel + Avastin
Carboplatino/ paclitaxel + Avastin
15
15 mg/ kg ogni 3 settimane Numero di pazienti
Median (months)
Sopravvivenza globale
10.3
Mediana (mesi) Hazard ratio
12.3
10,3
Hazard ratio
0,80 (p=0,003)
0.80 (p=0.003)
12,3
95% CI (0.69, 0.93) Progression-Free Survival
IC al 95% (0,69, 0,93) Sopravvivenza libera da progressione
95% CI (0.56, 0.76) Overall Response Rate
IC al 95% (0,56, 0,76) Tasso di risposta globale
In an exploratory analysis, the extent of Avastin benefit on overall survival was less pronounced in the subgroup of patients who did not have adenocarcinoma histology.
In un' analisi esplorativa, il beneficio di Avastin sulla sopravvivenza globale è risultato meno rilevante nel sottogruppo di pazienti che non presentava istologia di adenocarcinoma.
Study BO17704 was a randomised, double-blind phase III study of Avastin in addition to cisplatin and gemcitabine versus placebo, cisplatin and gemcitabine in patients with locally advanced (stage IIIb with supraclavicular lymph node metastases or with malignant pleural or pericardial effusion), metastatic or recurrent non-squamous NSCLC, who had not received prior chemotherapy.
Lo studio BO17704 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III su Avastin in aggiunta a cisplatino e gemcitabina rispetto a placebo, cisplatino e gemcitabina in pazienti con NSCLC localmente avanzato (stadio III b con metastasi nei linfonodi sopraclavicolari o effusione maligna pleurica o pericardica), metastatico o in ricaduta non squamocellulare, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia.
The primary endpoint was progression free survival (PFS).
L' endopoint principale era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression Free Survival).
Patients were randomised to platinum-based chemotherapy, cisplatin 80 mg/ m2 i. v. infusion on day 1 and gemcitabine 1250 mg/ m2 i. v. infusion on days 1 and 8 of every 3-week cycle for up to 6 cycles (CG) with placebo or CG with Avastin at a dose of 7.5 or 15 mg/ kg IV infusion day 1 of every 3-week cycle.
I pazienti sono stati randomizzati alla chemioterapia a base di platino, cisplatino 80 mg/ m2 per infusione e. v. al giorno 1 e gemcitabina 1250 mg/ m2 per infusione e. v. ai giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 3 settimane fino a 6 cicli (CG) con placebo oppure a CG con Avastin alla dose di 7,5 o 15 mg/ kg per infusione e. v. al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane.
In the Avastin-containing arms, patients could receive Avastin as a single-agent every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity.
Nei bracci con Avastin, i pazienti potevano ricevere Avastin come monoterapia ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità intollerabile.
Study results show that 94% (277 / 296) of eligible patients went on to receive single agent bevacizumab at cycle 7.
I risultati dello studio hanno mostrato che il 94% (277/ 296) dei pazienti eleggibili continuavano a ricevere bevacizumab come monoterapia al ciclo 7.
The efficacy results are presented in Table 10.
I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 10.
Efficacy results for study BO17704
21 Tabella 10 Risultati di efficacia dello studio BO17704
Cisplatin/ Gemcitabine
Cisplatino/ gemcitabina + Avastin
Cisplatin/ Gemcitabine + placebo
Cisplatino/ gemcitabina + placebo
+ Avastin 7.5 mg/ kg q 3 weeks
7,5 mg/ kg ogni 3 settimane
+ Avastin 15 mg/ kg q 3 weeks
15 mg/ kg ogni 3 settimane
Number of
Numero di pazienti
Progression-Free Survival
Sopravvivenza libera da progressione
(p =
6,7
6.7 0.0026)
6,5
[0.62; 0.91]
0,75 [0,62; 0,91]
[0.68; 0.98]
0,82 [0,68; 0,98]
Best Overall Response Rate a
Tasso della migliore risposta globalea
a patients with measurable disease at baseline
a pazienti con malattia misurabile all' ingresso
Avastin in Combination with Interferon alfa-2a for the First-Line Treatment of Advance and/ or Metastatic Renal Cell Cancer (BO17705)
Avastin in combinazione con interferone alfa-2a per il trattamento in prima linea del carcinoma renale avanzato e/ o metastatico (BO17705)
This was a phase III randomised double-blind trial conducted to evaluate the efficacy and safety of Avastin in combination with interferon (IFN) alfa-2a (Roferon®) versus IFN alfa-2a alone as first-line treatment in mRCC.
Si è trattato di uno studio di fase III randomizzato in doppio cieco effettuato per valutare l’ efficacia e la sicurezza di Avastin in combinazione con interferone (IFN) alfa-2a (Roferon®) rispetto a interferone (IFN) alfa-2a da solo nel trattamento in prima linea del CRm.
The 649 randomized patients (641 treated) had Karnofsky Performance Status (KPS) of ≥ 70%, no CNS metastases and adequate organ function.
I 649 pazienti randomizzati (641 trattati) avevano un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%, nessuna metastasi a livello del SNC e un’ adeguata funzione d’ organo.
Patients were nephrectomised for primary renal cell carcinoma.
I pazienti erano nefrectomizzati per carcinoma renale primario.
Avastin 10 mg/ kg was given every 2 weeks until disease progression.
Avastin è stato somministrato al dosaggio di 10 mg/ kg ogni 2 settimane fino a progressione di malattia.
IFN alfa-2a was given up to 52 weeks or until disease progression at a recommend starting dose of 9 MIU three times a week, allowing a dose reduction to 3 MIU three times a week in 2 steps.
IFN alfa-2a è stato somministrato per un massimo di 52 settimane o fino a progressione di malattia alla dose iniziale raccomandata di 9 MIU tre volte alla settimana, permettendo una riduzione della dose fino a 3 MIU tre volte alla settimana in 2 passaggi.
Patients were stratified according to country and Motzer score and the treatment arms were shown to be well balanced for the prognostic factors.
I pazienti sono stati stratificati per paese e score di Motzer e i bracci di trattamento sono risultati ben bilanciati relativamente ai fattori prognostici.
28% with IFN alfa-2a +Avastin), and 251 died.
Alla data di cut-off, si erano verificati 505 episodi di progressione, 111 pazienti erano rimasti in trattamento, 287 avevano interrotto il trattamento (le interruzioni del trattamento durante lo studio a causa di eventi avversi sono state il 12% con IFN alfa-2a vs. il 28% con IFN alfa-2a + Avastin) e 251 erano deceduti.
Ninety seven (97) patients in the IFN alfa-2a arm and 131 patients in the Avastin arm reduced the dose of IFN alfa-2a from 9 MIU to either 6 or 3 MIU three times a week as pre-specified in the protocol.
Novantasette (97) pazienti nel braccio IFN alfa-2a e 131 nel braccio Avastin avevano ridotto la dose di IFN alfa-2a da 9 MIU a 6 o 3 MIU tre volte a settimana come previsto nel protocollo.
Dose-reduction of IFN alfa-2a did not appear to affect the efficacy of the combination of Avastin and IFN alfa-2a based on PFS event free rates over time, as shown by a sub-group analysis.
La riduzione della dose di IFN alfa-2a non sembra influenzare l’ efficacia della combinazione di Avastin e IFN alfa-2a sulla base dei tassi di SLP libera da eventi nel corso del tempo, come mostrato dall’ analisi dei sottogruppi.
The 131 patients in the Avastin + IFN alfa-2a arm who reduced and maintained the IFN alfa-2a dose at 6 or 3 MIU during the study, exhibited at 6, 12 and 18 months PFS event free rates of 73, 52 and 21% respectively, as compared to 61, 43 and 17% in the total population of patients receiving Avastin + IFN alfa-2a.
I 131 pazienti del braccio Avastin + IFN alfa-2a che hanno ridotto e mantenuto la dose di IFN alfa-2a a 6 o 3 MIU durante lo studio, hanno mostrato a 6, 12 e 18 mesi tassi di SLP libera da eventi rispettivamente di 73, 52 e 21%, in confronto a 61, 43 e 17% della popolazione totale di pazienti che ha ricevuto Avastin + IFN alfa-2a.
The addition of Avastin to IFN alfa-2a significantly increased PFS and objective tumour response rate (Table 11).
L’ aggiunta di Avastin a IFN alfa- 2a ha aumentato significativamente la SLP e il tasso di risposta tumorale obiettiva (tabella 11).
The overall survival (OS) data were not mature at the time of the interim analysis.
I dati di sopravvivenza globale (SG) non erano maturi al momento dell’ interim analysis.
21 Table 11
22 Tabella 11
Efficacy Results for Study BO17705
Risultati di efficacia dello studio BO17705
Number of Patients
Numero di pazienti Sopravvivenza libera da progressione
322
Placebo+ IFNa 322
327
Bvb + IFNa 327
(p-value < 0.0001) Objective Response Rate (%) in Patients with Measurable Disease n
(valore di p < 0,0001) Tasso di risposta obiettiva (%) nei pazienti con malattia misurabile
Response rate
Tasso di risposta
(p-value < 0.0001)
(valore di p < 0,0001)
Interferon alfa-2a 9 MIU 3x/ week b Bevacizumab 10 mg/ kg q 2 wk
Interferone alfa-2a 9 MIU 3 volte alla settimana b Bevacizumab 10 mg/ kg ogni 2 settimane
This was a randomised, double-blind, phase II clinical study investigating Avastin 10 mg/ kg in a 2 weekly schedule with the same dose of Avastin in combination with 150 mg daily erlotinib, in patients with metastatic clear cell RCC.
Si è trattato di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, di fase II finalizzato a studiare Avastin 10 mg/ kg ogni 2 settimane rispetto ad Avastin allo stesso dosaggio in combinazione con erlotinib 150 mg al giorno, in pazienti con carcinoma renale metastatico a cellule chiare.
A total of 104 patients were randomised to treatment in this study, 53 to Avastin 10 mg/ kg every 2 weeks plus placebo and 51 to Avastin 10 mg/ kg every 2 weeks plus erlotinib 150 mg daily.
In questo studio un totale di 104 pazienti è stato randomizzato al trattamento, 53 con Avastin 10 mg/ kg ogni 2 settimane più placebo e 51 con Avastin 10 mg/ kg ogni 2 settimane più erlotinib 150 mg al giorno.
The analysis of the primary endpoint showed no difference between the Avastin + Placebo arm and the Avastin + Erlotinib arm (median PFS 8.5 versus 9.9 months).
L’ analisi dell’ endpoint primario non ha mostrato differenze tra il braccio Avastin + placebo e il braccio Avastin + erlotinib (SLP mediana 8,5 rispetto a 9,9 mesi).
Seven patients in each arm had an objective response.
Sette pazienti in ciascun braccio hanno avuto una risposta obiettiva.
The addition of erlotinib to bevacizumab did not result in an improvement in OS (HR = 1.764; p=0.1789), duration of objective response (6.7 vs 9.1 months) or time to symptom progression (HR = 1.172; p = 0.5076).
L’ aggiunta di erlotinib a bevacizumab non si è tradotta in un miglioramento della SG (HR 1,764; p = 0,1789), della durata della risposta obiettiva (6,7 verso 9,1 mesi) o del tempo alla progressione dei sintomi (HR = 1,172; p = 0,5076).
This was a randomised phase II trial conducted to compare the efficacy and safety of bevacizumab versus placebo.
Si è trattato di uno studio randomizzato di fase II effettuato per confrontare l’ efficacia e la sicurezza di bevacizumab verso placebo.
A total of 116 patients were randomized to receive bevacizumab 3 mg/ kg every 2 weeks (n=39), 10 mg/ kg every 2 weeks; (n=37), or placebo (n=40).
Un totale di 116 pazienti è stato randomizzato a ricevere bevacizumab alla dose di 3 mg/ kg ogni 2 settimane (n=39), 10 mg/ kg ogni 2 settimane (n=37) o placebo (n=40).
An interim analysis showed there was a significant prolongation of the time to progression of disease in the 10 mg/ kg group as compared with the placebo group (hazard ratio, 2.55; p < 0.001).
L’ interim analysis ha mostrato che vi è stato un prolungamento significativo della tempo alla progressione della malattia nel gruppo trattato con 10 mg/ kg rispetto al gruppo placebo (hazard ratio 2,55; p < 0,001).
There was a small difference, of borderline significance, between the time to progression of disease in the 3 mg/ kg group and that in the placebo group (hazard ratio, 1.26; p=0.053).
Si è verificata un piccola differenza, al limite della significatività, tra il tempo alla progressione della malattia nel gruppo alla dose di 3 mg/ kg e quello nel gruppo placebo (hazard ratio 1,26; p=0,053).
Four patients had objective (partial) response, and all of these had received the 10 mg/ kg dose bevacizumab; the ORR for the 10 mg/ kg dose was 10%.
Quattro pazienti hanno avuto una risposta obiettiva (parziale), e tutti questi avevano assunto bevacizumab alla dose di 10 mg/ kg; il tasso di risposta obiettiva per la dose di 10 mg/ kg è stato del 10%.
The pharmacokinetic data for bevacizumab are available from eight clinical trials in patients with solid tumours.
Sono disponibili i dati farmacocinetici relativi al bevacizumab raccolti in otto studi clinici effettuati su pazienti con neoplasie solide.
In all clinical trials, bevacizumab was administered as an IV infusion.
In tutti gli studi clinici il bevacizumab è stato somministrato in infusione e. v.
The rate of infusion was based on tolerability, with an initial infusion duration of 90 minutes.
La velocità di infusione è dipesa dalla tollerabilità, con una durata iniziale di infusione pari a 90 minuti.
The pharmacokinetics of bevacizumab was linear at doses ranging from 1 to 10 mg/ kg.
Il profilo farmacocinetico di bevacizumab è risultato lineare a dosaggi da 1 a 10 mg/ kg.
Absorption Not applicable.
Assorbimento Non pertinente.
22 Distribution Based on a population pharmacokinetic analysis of 491 subjects receiving Avastin weekly, every 2 weeks, or every 3 weeks, in doses ranging from 1 to 20 mg/ kg, the volume of the central compartment (Vc) was 2.92 l.
Distribuzione Sulla base dell’ analisi farmacocinetica effettuata su una popolazione di 491 soggetti trattati con Avastin una volta alla settimana, ogni 2 settimane o ogni 3 settimane, a dosaggi compresi tra 1 e 20 mg/ kg, il volume del compartimento centrale (Vc) è stato di 2,92 l.
Results also indicated that, after correcting for body weight, male subjects had a larger Vc (+ 22%) than females.
I dati emersi indicano inoltre 23 che, dopo correzione in base al peso corporeo, i soggetti di sesso maschile presentano un Vc maggiore (+ 22%) rispetto ai soggetti di sesso femminile.
Metabolism Assessment of bevacizumab metabolism in rabbits following a single IV dose of 125I-bevacizumab indicated that its metabolic profile was similar to that expected for a native IgG molecule which does not bind VEGF.
Metabolismo Dall’ analisi del metabolismo del bevacizumab in conigli trattati con una singola dose e. v. di 125 l-bevacizumab, è emerso un profilo metabolico simile a quello atteso per una molecola di IgG nativa, che non si lega al VEGF.
The metabolism and elimination of bevacizumab is similar to endogenous IgG i. e. primarily via proteolytic catabolism throughout the body, including endothelial cells, and does not rely primarily on elimination through the kidneys and liver.
Il metabolismo e l’ eliminazione di bevacizumab è simile a quello delle IgG endogene, quindi primariamente attraverso il catabolismo proteolitico in ogni parte del corpo, incluse le cellule endoteliali e non si basa primariamente sull’ eliminazione attraverso i reni e il fegato.
Binding of the IgG to the FcRn receptor result in protection from cellular metabolism and the long terminal half-life.
Il legame delle IgG al recettore FcRn determina una protezione dal metabolismo cellulare e una lunga emivita terminale.
Elimination Bevacizumab clearance was 0.231 l/ day.
Eliminazione La clearance del bevacizumab è stata di 0,231 l/ die.
The volume of the central compartment (Vc) and clearance correspond to an initial half-life of 1.4 days and a terminal half-life of about 20 days.
Il volume del compartimento centrale (Vc) e la clearance corrispondono ad un’ emivita iniziale di 1,4 giorni e ad un’ emivita terminale di circa 20 giorni.
This half-life is consistent with the terminal elimination half-life for human endogenous IgG, which is 18 to 23 days.
Questo valore dell’ emivita è in linea con il valore di emivita terminale di eliminazione relativa alle IgG umane endogene, che oscilla tra i 18 e i 23 giorni.
In patients with low albumin (≤ 29g/ l) and high alkaline phosphatase (≥ 484U/ l) (both markers of disease severity), clearance was approximately 20% higher than in patients with median laboratory values.
Nei pazienti con un basso valore dell' albumina (≤ 29 g/ l) e un elevato valore della fosfatasi alcalina (≥ 484 U/ l) (entrambi marker di gravità della malattia), la clearance è stata superiore del 20% circa rispetto ai pazienti che presentavano valori di laboratorio nella norma.
Pharmacokinetics in Special Populations The population pharmacokinetics were analysed to evaluate the effects of demographic characteristics.
Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti La farmacocinetica di popolazione è stata analizzata per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche.
The results showed no significant difference in the pharmacokinetics of bevacizumab in relation to age.
Dai risultati di tale analisi non è emersa una differenza significativa nella farmacocinetica del bevacizumab in base all’ età.
The pharmacokinetics of bevacizumab have been studied in a limited number of paediatric patients.
Bambini e adolescenti: la farmacocinetica del bevacizumab è stata studiata in un numero limitato di pazienti pediatrici.
The resulting pharmacokinetic data suggest that the volume of distribution and clearance of bevacizumab were comparable to that in adults with solid tumours.
I dati di farmacocinetica ottenuti suggeriscono che il volume di distribuzione e la clearance del bevacizumab siano comparabili a quelli negli adulti con tumori solidi.
No studies have been conducted to investigate the pharmacokinetics of bevacizumab in renally impaired patients since the kidneys are not a major organ for bevacizumab metabolism or excretion.
Insufficienza renale: non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica del bevacizumab in pazienti con insufficienza renale dal momento che i reni non sono un organo fondamentale per il metabolismo o l’ escrezione del bevacizumab.
No studies have been conducted to investigate the pharmacokinetics of bevacizumab in patients with hepatic impairment since the liver is not a major organ for bevacizumab metabolism or excretion.
Insufficienza epatica: non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica del bevacizumab in pazienti con insufficienza epatica dal momento che il fegato non è un organo fondamentale per il metabolismo o l’ escrezione del bevacizumab.
In studies of up to 26 weeks duration in cynomolgus monkeys, physeal dysplasia was observed in young animals with open growth plates, at bevacizumab average serum concentrations below the expected human therapeutic average serum concentrations.
In studi della durata massima di 26 settimane effettuati su scimmie cynomolgus, è stata osservata una displasia epifisaria in animali giovani con cartilagini di accrescimento aperte, a concentrazioni sieriche medie di bevacizumab inferiori alle concentrazioni terapeutiche sieriche medie attese nell’ uomo.
In rabbits, bevacizumab was shown to inhibit wound healing at doses below the proposed clinical dose.
Nel coniglio, il bevacizumab ha inibito il processo di cicatrizzazione di ferite a dosi inferiori alla dose clinica proposta.
Effects on wound healing were shown to be fully reversible.
Gli effetti sul processo di cicatrizzazione di ferite sono risultati però del tutto reversibili.
Studies to evaluate the mutagenic and carcinogenic potential of bevacizumab have not been performed.
Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale mutagenico e carcinogenico di bevacizumab.
No specific studies in animals have been conducted to evaluate the effect on fertility.
Non sono stati effettuati studi specifici sull’ animale per valutare l’ effetto sulla fertilità.
An adverse effect on female fertility can however be expected as repeat dose toxicity studies in animals have shown inhibition of the maturation of ovarian follicles and a decrease/ absence of corpora lutea and associated decrease in ovarian and uterus weight as well as a decrease in the number of menstrual cycles.
È comunque lecito attendersi un effetto avverso sulla fertilità della donna, in quanto gli studi effettuati sull’ animale circa la tossicità legata alla somministrazione di dosi multiple hanno fatto rilevare un’ inibizione della maturazione dei follicoli ovarici e una riduzione/ assenza di corpi lutei, con la conseguente riduzione del peso di ovaie e utero, nonché del numero di cicli mestruali.
Bevacizumab has been shown to be embryotoxic and teratogenic when administered to rabbits.
Il bevacizumab è risultato embriotossico e teratogeno nel coniglio.
Observed effects included decreases in maternal and foetal body weights, an increased number of foetal resorptions and an increased incidence of specific gross and skeletal foetal malformations.
Gli effetti osservati hanno incluso riduzione del peso materno e fetale, aumento del numero di riassorbimenti fetali e maggior incidenza
23 Adverse foetal outcomes were observed at all tested doses, of which the lowest dose resulted in average serum concentrations approximately 3 times larger than in humans receiving 5 mg/ kg every 2 weeks.
Esiti fatali a carico del feto sono stati osservati a tutti i dosaggi osservati; la dose più bassa somministrata ha determinato concentrazioni sieriche medie di circa 3 volte maggiori rispetto a quelle rilevabili nell’ uomo in seguito alla somministrazione di 5 mg/ kg ogni 2 settimane.
Trehalose dihydrate Sodium phosphate Polysorbate 20 Water for injections
Trealosio diidrato Sodio fosfato Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili
A concentration dependent degradation profile of bevacizumab was observed when diluted with glucose solutions (5%).
Quando bevacizumab viene diluito con soluzioni di glucosio (5%), si osserva un profilo di degradazione dipendente dalla concentrazione.
Chemical and physical in-use stability has been demonstrated for 48 hours at 2°C to 30°C in sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection.
La stabilità chimica e fisica durante l’ uso è stata dimostrata per 48 ore a temperatura compresa tra 2°C e 30°C in una soluzione per iniezione di sodio cloruro 9 mg/ ml (0,9%).
If not used immediately, in-use storage times and conditions are the responsibility of the user and would normally not be longer than 24 hours at 2°C to 8°C, unless dilution has taken place in controlled and validated aseptic conditions.
Nel caso in cui l' utilizzo non fosse immediato, l' utilizzatore è da ritenersi responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione, che normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Single-use vial (Type I glass) with a butyl rubber stopper containing 100 mg of bevacizumab in 4 ml of concentrate for solution for infusion.
Flaconcini monouso (vetro di Tipo I), con tappi in gomma butilica, contenenti 100 mg di bevacizumab in 4 ml di concentrato per soluzione per infusione.
Single-use vial (Type I glass) with a butyl rubber stopper containing 400 mg of bevacizumab in 16 ml of concentrate for solution for infusion.
Flaconcini monouso (vetro di Tipo I), con tappi in gomma butilica, contenenti 400 mg di bevacizumab in 16 ml di concentrato per soluzione per infusione.
Pack of 1 vial containing 4 ml.
Confezioni da 1 flaconcino contenente 4 ml.
Pack of 1 vial containing 16 ml.
Confezioni da 1 flaconcino contenente 16 ml
Avastin does not contain any antimicrobial preservative; therefore, care must be taken to ensure the sterility of the prepared solution.
Avastin non contiene conservanti antimicrobici; è quindi necessaria una certa cautela per garantire la sterilità della soluzione preparata.
Avastin should be prepared by a healthcare professional using aseptic technique.
Avastin deve essere preparato da un operatore sanitario professionale con una tecnica asettica.
Withdraw the necessary amount of bevacizumab and dilute to the required administration volume with 0.9% sodium chloride solution for injection.
Prelevare la quantità di bevacizumab necessaria e diluire fino al volume di somministrazione
The concentration of the final bevacizumab solution should be kept within the range of 1.4-16.5 mg/ ml.
La concentrazione della soluzione finale di bevacizumab deve essere mantenuta entro 1,4-16,5 mg/ ml.
24 Discard any unused portion left in a vial, as the product contains no preservatives.
Scartare eventuali residui rimasti nel flaconcino, poiché il prodotto non contiene conservanti.
Parenteral medicinal products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
Le specialità medicinali destinate alla somministrazione per via parenterale devono essere sottoposte a un esame visivo prima di essere somministrate, onde escludere la presenza di particolato e segni di variazione di colore.
No incompatibilities between Avastin and polyvinyl chloride or polyolefine bags or infusion sets have been observed.
Non sono state osservate incompatibilità tra Avastin e le sacche o i set per infusione in polivinilcloruro o poliolefine.
EU/ 1/ 04/ 300/ 001 – 100 mg/ 4 ml vial EU/ 1/ 04/ 300/ 002 – 400 mg/ 16 ml vial
EU/ 1/ 04/ 300/ 001 - flaconcino da 100 mg/ 4 ml EU/ 1/ 04/ 300/ 002 - flaconcino da 400 mg/ 16 ml
12 January 2005
12 gennaio 2005
26 A MANUFACTURER OF THE BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCE AND MANUFACTURING AUTHORISATION HOLDER RESPONSIBLE FOR BATCH RELEASE
PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E TITOLARE DELL’ AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
Medicinal product subject to restricted medical prescription (See Annex:
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I:
Risk Management Plan The MAH commits to performing the studies and additional pharmacovigilance activities detailed in the Pharmacovigilance Plan, as agreed in version 4.0 of the Risk Management Plan (RMP) presented in Module 1.8.2. of the Marketing Authorisation Application and any subsequent updates of the RMP agreed by the CHMP.
Piano di gestione del rischio (RMP, Risk Management Plan) Il titolare dell’ autorizzazione all’ immissione in commercio si impegna a effettuare gli studi e le ulteriori attività di farmacovigilanza descritti nel Piano di Farmacovigilanza come concordato nella versione 4.0 del Piano di Gestione del Rischio presentato nel Modulo 1.8.2 della domanda di autorizzazione all’ immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento dello stesso concordato con il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP, Committe for Human Medicinal Products).
As per the CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use, the updated RMP should be submitted at the same time as the next Periodic Safety Update Report (PSUR).
In accordo con le linee guida del CHMP sui sistemi di gestione del rischio per i medicinali per uso umano, un RMP aggiornato deve essere presentato contemporaneamente alla successiva Relazione Periodica di Aggiornamento sulla Sicurezza (PSUR, Periodic Safety Update Report).
In addition, an updated RMP should be submitted ● When new information is received that may impact on the current Safety Specification, Pharmacovigilance Plan or risk minimisation activities
28 Inoltre, deve essere fornito un piano di gestione del rischio aggiornato • quando si ricevono nuove informazioni che possano modificare l’ attuale profilo di tollerabilità, il piano di farmacovigilanza o le attività di riduzione del rischio • entro 60 giorni dal ricevimento di un evento importante relativamente alla farmacovigilanza o alla riduzione del rischio • su richiesta dell’ EMEA.
CARTON
IMBALLAGGIO ESTERNO