qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
An increase in uric acid and indirect bilirubin values associated with haemolysis was observed in some patients treated with Rebetol used in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b in clinical trials, but values returned to baseline levels by four weeks after the end of therapy.
Un incremento dei valori di acido urico e bilirubina indiretta associato a emolisi, è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Rebetol utilizzato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b in studi clinici, ma i valori sono ritornati ai livelli basali entro quattro settimane dalla fine della terapia.
Among those patients with elevated uric acid levels, very few patients treated with the combination developed clinical gout, none of which required treatment modification or discontinuation from the clinical trials.
Dei pazienti con livelli di acido urico elevati, pochissimi, tra quelli trattati con l’ associazione, hanno sviluppato gotta clinicamente manifesta ma nessuno tra questi ha richiesto modificazione del trattamento o esclusione dagli studi clinici.
HCV/HIV co-infected patients:
Pazienti coinfettati con HCV/ HIV:
For HCV/HIV co-infected patients receiving Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b, other undesirable effects (that were not reported in mono-infected patients) which have been reported in the studies with a frequency > 5% were: oral candidiasis (14%), lipodystrophy acquired (13%), CD4 lymphocytes decreased (8%), appetite decreased (8%), gamma-glutamyltransferase increased (9%),
Nei pazienti coinfettati con HCV/ HIV trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b, altri effetti indesiderati (non riportati nei pazienti mono-infettati) riportati negli studi con una frequenza > 5% sono stati: candidiasi orale (14%), lipodistrofia acquisita (13%), diminuzione dei linfociti CD4 (8%), diminuzione dell’ appetito (8%), aumento della gamma-glutamiltransferasi (9%),
13 back pain (5%), blood amylase increased (6%), blood lactic acid increased (5%), cytolytic hepatitis (6%), lipase increased (6%) and pain in limb (6%).
14 dolore alla schiena (5%), aumento di amilasi nel sangue (6%), aumento dell’ acidosi lattica nel sangue (5%), epatite citolitica (6%), aumento della lipasi (6%) e dolore agli arti (6%).
Mitochondrial toxicity and lactic acidosis have been reported in HIV-positive patients receiving NRTI regimen and associated-ribavirin for co-HCV infection (see section 4.4).
Tossicità mitocondriale e acidosi lattica sono state segnalate in pazienti HIV positivi che ricevevano un regime di NRTI e ribavirina associata per la co-infezione da HCV (vedere paragrafo 4.4).
Laboratory values for HCV/HIV co-infected patients:
Valori di laboratorio in pazienti coinfettati con HCV/ HIV:
Although haematological toxicities of neutropenia, thrombocytopenia and anaemia occurred more frequently in HCV/HIV co-infected patients, the majority could be managed by dose modification and rarely required premature discontinuation of treatment (see section 4.4).
Sebbene tossicità ematologiche come neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti coinfettati con HCV/ HIV, la maggior parte di esse può essere risolta con una modifica della dose e raramente è stata necessaria una prematura interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Haematological abnormalities were more frequently reported in patients receiving Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b when compared to patients receiving Rebetol in combination with interferon alfa-2b.
Anomalie ematologiche sono state riportate più frequentemente in pazienti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b rispetto ai pazienti in trattamento con Rebetol in associazione con interferone alfa-2b.
In Study 1 (see section 5.1), decrease in absolute neutrophil count levels below 500 cells/mm3 was observed in 4% (8/194) of patients and decrease in platelets below 50,000/mm3 was observed in 4% (8/194) of patients receiving Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b.
Nello Studio 1 (vedere paragrafo 5.1), una diminuzione dei livelli della conta assoluta dei neutrofili sotto 500 cell/ mm3 è stata osservata nel 4% (8/ 194) dei pazienti e una diminuzione delle piastrine sotto 50.000/ mm3 è stata osservata nel 4% (8/ 194) dei pazienti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b.
Anaemia (haemoglobin < 9.4 g/dl) was reported in 12% (23/194) of patients treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b.
Anemia (emoglobina < 9,4 g/ dl) è stata riportata nel 12% (23/ 194) dei pazienti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b.
Treatment with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b was associated with decreases in absolute CD4+ cell counts within the first 4 weeks without a reduction in CD4+ cell percentage.
Il trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b è stato associato con una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ entro le prime 4 settimane senza una riduzione nella percentuale delle cellule CD4+.
The use of Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b had no observable negative impact on the control of HIV viraemia during therapy or follow-up.
L’ uso di Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b non ha avuto un evidente impatto negativo sul controllo della viremia HIV durante la terapia o il follow-up.
Limited safety data (N = 25) are available in co-infected patients with CD4+ cell counts < 200/µl (see section 4.4).
Limitati dati di sicurezza (N = 25) sono disponibili nei pazienti coinfettati con conta delle cellule CD4+ < 200/ µl (vedere paragrafo 4.4).
Please refer to the respective Summary of Product Characteristics of the antiretroviral medicinal products that are to be taken concurrently with HCV therapy for awareness and management of toxicities specific for each product and the potential for overlapping toxicities with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con Rebetol e peginterferone alfa- 2b.
In clinical trials of 118 children or adolescents 3 to 16 years of age, 6% discontinued therapy due to adverse events.
In studi clinici condotti su 118 bambini o adolescenti di età compresa fra 3 e 16 anni, il 6% ha interrotto la terapia a causa di effetti indesiderati.
In general, the adverse event profile in the limited paediatric population studied was similar to that observed in adults, although there is a paediatric-specific concern regarding growth inhibition, as decrease in height (mean percentile decrease of growth velocity of 9%) and weight (mean percentile decrease of 13%) percentile were observed during treatment (see section 4.4).
In generale, il profilo degli effetti indesiderati nella limitata popolazione pediatrica studiata è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’ inibizione della crescita, in quanto un decremento in altezza (decremento medio percentile di velocità di crescita del 9%) e in peso (decremento percentile medio del 13%) sono stati osservati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Furthermore, suicidal ideation or attempts were reported more frequently compared to adult patients (2.4% vs 1%) during treatment and during the 6 month follow-up after treatment.
Inoltre, ideazione suicidaria o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento.
As in adult patients, children and adolescents also experienced other psychiatric adverse events (e.g., depression, emotional lability, and somnolence) (see section 4.4).
Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altri effetti indesiderati psichiatrici (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4).
Reported adverse reactions listed in Table 5 are based on experience from paediatric clinical trials.
Le reazioni avverse riportate elencate nella Tabella 5 sono basate sull’ esperienza derivante dagli studi clinici in pediatria.
Within the organ system classes, adverse reactions are listed under headings of frequency using the following categories: very common (≥1/10); common (≥1/100 to < 1/10).
All’ interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10).
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
All’ interno di ciascuna classse di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Table 5
15 Tabella 5
Adverse reactions very commonly and commonly reported during clinical trials of Rebetol with interferon alfa-2b injection in paediatric patients
Effetti indesiderati molto comuni e comuni osservati durante gli studi clinici di Rebetol con interferone alfa-2b iniettabile in pazienti pediatrici
Infections and infestations Very common:
Infezioni ed infestazioni Molto comune:
Viral infection, pharyngitis Fungal infection, bacterial infection, pulmonary infection,
Infezione virale, faringite Infezione fungina, infezione batterica, infezione polmonare, otite media, ascesso dentale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite
otitis media, tooth abscess, herpes simplex, urinary tract infection, vaginitis, gastroenteritis Neoplasms benign, malignant and unspecified (including cysts and polyps) Common:
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune:
Anaemia, neutropenia Thrombocytopenia, lymphadenopathy
Anemia, neutropenia Trombocitopenia, linfoadenopatia
Hypothyroidism Hyperthyroidism, virilism
Ipotiroidismo Ipertiroidismo, virilismo
Anorexia Hypertriglyceridemia, hyperuricemia, increased appetite
Anoressia Ipertrigliceridemia, iperuricemia, aumento dell’ appetito
Common:
Comume:
Depression, insomnia, emotional lability Suicidal ideation, aggressive reaction, confusion, behaviour disorder, agitation, somnambulism, anxiety, nervousness, sleep disorder, abnormal dreaming, apathy
Depressione, insomnia, labilità emotiva Ideazione suicidarie, reazione aggressiva, confusione, disturbi del comportamento, agitazione, somnambulismo, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia
Headache, dizziness Hyperkinesia, tremor, dysphonia, paresthaesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, concentration impaired, somnolence
Cefale, vertigini Ipercinesia, tremore, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, diminuzione della concentrazione, sonnolenza
Conjunctivitis, eye pain, abnormal vision, lacrimal gland disorder
Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali
Raynaud’s disease, flushing, pallor
Sindrome di Raynaud, vampate di calore, pallore
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Common:
Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche Comune:
Gastro-intestinal disorders
Patologie gastrointestinali
Dyspnoea, tachypnea, epistaxis, coughing, nasal congestion, nasal irritation, rhinorrhea, sneezing
Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione e irritazione nasale, rinorrea, starnuti
Diarrhoea, vomiting, nausea, abdominal pain Mouth ulceration, stomatitis ulcerative, stomatitis, right upper quadrant pain, dyspepsia, glossitis, gastroesophogeal reflux, rectal disorder, gastrointestinal disorder, constipation, loose stools, toothache, tooth disorder
Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale Ulcerazioni della bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi rettali, disturbi gastrointestinali, costipazione, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali
Hepatic function abnormal
Funzionalità epatica anormale
Very common:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune:
Alopecia, rash Photosensitivity reaction, maculopapular rash, eczema, acne, skin disorder, nail disorder, skin discolouration, pruritus, dry skin, erythema, bruise, sweating increased
Alopecia, rash Reazioni di fotosensibilità, rash maculopapulare, eczema, acne, disturbi della pelle, disordini delle unghie, scolorimento della cute, prurito, secchezza cutanea, eritema, ematomi, aumento della sudorazione
Renal and urinary disorders
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune:
Arthralgia, myalgia, musculoskeletal pain
Artralgia, mialgia, dolore musculoscheletrico
Reproductive system and breast disorders
16 Patologie renali e urinarie Comune:
Enuresis, micturition disorder, urinary incontinence
Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria
Common:
Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella Comune:
Female: amenorrhea, menorrhagia, menstrual disorder, vaginal disorder, Male: testicular pain
Uomini: dolore ai testicoli
General disorders and administration site Very common:
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune:
conditions Injection site inflammation, injection site reaction, fatigue, rigors, fever, influenza-like symptoms, malaise, irritability
Infiammazione e reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, febbre, sintomi di tipo influenzale, malessere irritabilità
Chest pain, asthenia, oedema, injection site pain 15
Dolore toracico, astenia, edema, dolore al sito di iniezione
Growth rate decrease (height and/or weight decrease for age)
Decremento del tasso di crescita (altezza e/ o calo ponderale in rapporto all’ età)
Injury, poisoning and procedural complications
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune:
Skin laceration
Lacerazione della cute
In clinical trials with Rebetol used in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b, the maximum overdose reported was a total dose of 10 g of Rebetol (50 x 200 mg capsules) and 39 MIU of interferon alfa-2b (13 subcutaneous injections of 3 MIU each) taken in one day by a patient in an attempt at suicide.
Negli studi clinici con Rebetol utilizzato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa- 2b, il massimo sovradosaggio riportato è stato una dose totale di 10 g di ribavirina in capsule (50 capsule x 200 mg) e 39 MUI di interferone alfa-2b (13 iniezioni sottocutanee da 3 MUI ciascuna) assunti in un giorno da un paziente che tentava il suicidio.
The patient was observed for two days in the emergency room, during which time no adverse event from the overdose was noted.
Il paziente è stato osservato per due giorni in un reparto di medicina d’ urgenza nel corso dei quali non è stato riscontrato alcun evento avverso da sovradosaggio.
Direct acting antivirals, nucleosides and nucleotides (excl. reverse transcriptase inhibitors), ATC code:
Antivirali ad azione diretta, nucleosidi e nucleotidi (esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa), codice ATC:
Ribavirin (Rebetol) is a synthetic nucleoside analogue which has shown in vitro activity against some RNA and DNA viruses.
La ribavirina (Rebetol), è un analogo nucleosidico sintetico che in vitro esplica un’ attività contro l’ RNA e il DNA di alcuni virus.
The mechanism by which Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b exerts its effects against HCV is unknown.
Il meccanismo con cui Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b esercita i suoi effetti contro l’ HCV è sconosciuto.
Oral formulations of Rebetol monotherapy have been investigated as therapy for chronic hepatitis C in several clinical trials.
Le formulazioni orali di Rebetol in monoterapia sono state valutate per il trattamento dell’ epatite cronica C in numerosi studi clinici.
Results of these investigations showed that Rebetol monotherapy had no effect on eliminating hepatitis virus (HCV-RNA) or improving hepatic histology after six to 12 months of therapy and six months of follow-up.
I risultati di questi studi mostrano che Rebetol in monoterapia non ha alcun effetto nell’ eliminare il virus dell’ epatite (HCV-RNA) o nel migliorare l’ istologia epatica dopo sei o 12 mesi di terapia e sei mesi di follow up.
Rebetol clinical trials in adults The use of Rebetol in combination treatment with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b was evaluated in a number of clinical trials.
Studi clinici con Rebetol in adulti L’ utilizzo di Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b è stato valutato in un certo numero di studi clinici.
Eligible patients for these trials had chronic hepatitis C confirmed by a positive HCV-RNA polymerase chain reaction assay (PCR) (> 30 IU/ml), a liver biopsy consistent with a histological diagnosis of chronic hepatitis with no other cause for the chronic hepatitis, and abnormal serum ALT.
I pazienti eligibili per questi studi avevano epatite cronica C confermata da un test di PCR positivo (> 30 UI/ ml), una biopsia epatica consistente con diagnosi istologica di epatite cronica ed assenza di altre cause di epatite cronica e livelli sierici di ALT anormali.
Naïve patients Three trials examined the use of interferon in naïve patients, two with Rebetol + interferon alfa-2b (C95-132 and I95-143) and one with Rebetol + peginterferon alfa-2b (C/I98-580).
Pazienti mai trattati in precedenza Tre studi clinici hanno esaminato l’ uso di interferone in pazienti mai trattati in precedenza, due con Rebetol + interferone alfa-2b (C95-132 e I95-143) e uno con Rebetol + peginterferone alfa-2b (C/ I98- 580).
In all cases the treatment was for one year with a follow-up of six months.
In tutti i casi il trattamento è stato di un anno con un follow-up di sei mesi.
The sustained response at the end of follow-up was significantly increased by the addition of Rebetol to interferon alfa-2b (41% vs 16%, p < 0.001).
La risposta sostenuta alla fine del trattamento, è stata aumentata significativamente dall’ aggiunta di Rebetol all’ interferone alfa-2b (41% vs 16%, p < 0,001).
In clinical trials C95-132 and I95-143, Rebetol + interferon alfa-2b combination therapy proved to be significantly more effective than interferon alfa-2b monotherapy (a doubling in sustained response).
17 Negli studi C95-132 e I95-143, la associazione di Rebetol + interferone alfa-2b ha dimostrato essere significativamente più efficace della monoterapia con interferone alfa-2b (con raddoppio delle risposte sostenute).
Combination therapy also decreased the relapse rate.
La terapia di associazione ha diminuito anche la frequenza delle recidive.
This was true for all HCV genotypes, particularly Genotype 1, in which the relapse rate was reduced by 30% compared with interferon alfa-2b monotherapy.
Ciò è vero per tutti i genotipi HCV, in particolare per il Genotipo 1 in cui la frequenza di recidiva è ridotta del 30% rispetto alla monoterapia con interferone alfa-2b.
In clinical trial C/I98-580, 1,530 naïve patients were treated for one year with one of the following combination regimens: • Rebetol (800 mg/day) + peginterferon alfa-2b (1.5 micrograms/kg/week) (n = 511). • Rebetol (1,000/1,200 mg/day) + peginterferon alfa-2b (1.5 micrograms/kg/week for one month followed by 0.5 microgram/kg/week for 11 months) (n = 514). • Rebetol (1,000/1,200 mg/day) + interferon alfa-2b (3 MIU three times a week) (n = 505).
Nello studio clinico C/ I98-580, 1.530 pazienti mai trattati in precedenza, sono stati sottoposti a terapia con uno dei seguenti regimi di associazione: • Rebetol (800 mg/ die) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/ kg/ settimana) (n = 511). • Rebetol (1.000/ 1.200 mg/ die) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/ kg/ settimana per un mese seguiti da 0,5 microgrammi/ kg/ settimana per 11 mesi) (n = 514). • Rebetol (1.000/ 1.200 mg/ die) + interferone alfa-2b (3 MUI tre volte la settimana) (n = 505).
16 In this trial, the combination of Rebetol and peginterferon alfa-2b (1.5 micrograms/kg/week) was significantly more effective than the combination of Rebetol and interferon alfa-2b, particularly in patients infected with Genotype 1.
Questo studio ha dimostrato che l’ associazione di Rebetol + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammi/ kg/ settimana), è stata significativamente più efficace della associazione di Rebetol + interferone alfa-2b, in particolare in pazienti infettati di Genotipo 1.
Sustained response was assessed by the response rate six months after the cessation of treatment.
La risposta sostenuta è stata valutata attraverso la frequenza di risposta dopo sei mesi dalla fine del trattamento.
HCV genotype and baseline virus load are prognostic factors which are known to affect response rates.
Il genotipo HCV e i valori basali di carica virale sono fattori prognostici conosciuti come in grado di influire sulla percentuale di risposta.
However, response rates in this trial were shown to be dependent also on the dose of Rebetol administered in combination with peginterferon alfa-2b or interferon alfa-2b.
Peraltro le percentuali di risposta in questo studio, hanno dimostrato di essere dipendenti anche dalla dose di Rebetol somministrata in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.
In those patients that received > 10.6 mg/kg Rebetol (800 mg dose in typical 75 kg patient), regardless of genotype or viral load, response rates were significantly higher than in those patients that received ≤ 10.6 mg/kg Rebetol (Table 6), while response rates in patients that received > 13.2 mg/kg Rebetol were even higher.
Indipendentemente dal genotipo e dalla carica virale, in quei pazienti che hanno ricevuto Rebetol a dosi > 10,6 mg/ kg (equivalenti a 800 mg nel paziente tipo di 75 kg), la percentuale di risposta è stata significativamente più alta rispetto a quei pazienti trattati con dosi di Rebetol ≤ 10,6 mg/ kg (Tabella 6) mentre la percentuale di risposta nei pazienti trattati con dosi di Rebetol > 13,2 mg/ kg era ancora più elevata.
Sustained response rates with Rebetol + peginterferon alfa-2b (by Rebetol dose [mg/kg], genotype and viral load)
Frequenza di risposta sostenuta con Rebetol + peginterferone alfa-2b (per dose di Rebetol [mg/ kg], genotipo e carica virale)
HCV Genotype
Dose di P 1,5/ R P 0,5/ R
Rebetol dose (mg/kg)
Genotipo HCV Rebetol (mg/ kg) Tutti i Genotipi
P 1.5/R
All
P 0.5/R
54%
All Genotypes Genotype 1 Genotype 1
47%
≤ > ≤ >
≤ 10,6 > 10,6
All 10.6 10.6 All 10.6 10.6 All
All ≤ 10,6 > 10,6
≤ 600,000 IU/ml Genotype 1
Genotipo 1 ≤ 600.000 UI/ ml
≤ >
All ≤ 10,6 > 10,6
10.6 10.6 All
All ≤ 10,6
> 600,000 IU/ml Genotype 2/3
> 600.000 UI/ ml
P1.5/R P0.5/R I/R
P1,5/ R P0,5/ R I/ R
Rebetol (800 mg) + peginterferon alfa-2b (1.5 micrograms/kg) Rebetol (1,000/1,200 mg) + peginterferon alfa-2b (1.5 to 0.5 microgram/kg) Rebetol (1,000/1,200 mg) + interferon alfa-2b (3 MIU)
Rebetol (800 mg) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammmi/ kg) Rebetol (1.000/ 1.200 mg) + peginterferone alfa-2b (da 1,5 a 0,5 microgrammi/ kg) Rebetol (1.000/ 1.200 mg) + interferone alfa-2b (3 MUI)
In a separate trial, 224 patients with genotype 2 or 3 received peginterferon alfa-2b, 1.5 microgram/kg subcutaneously, once weekly, in combination with ribavirin 800 mg –1,400 mg p.o. for 6 months (based on body weight, only three patients weighing > 105 kg, received the 1,400 mg dose) (Table 7).
In uno studio separato, 224 pazienti con genotipo 2 o 3 hanno ricevuto peginterferone alfa-2b, 1,5 microgrammi/ kg sottocute, una volta alla settimana, in associazione con Rebetol 800 mg – 1.400 mg per os per 6 mesi (in base al peso corporeo, solo tre pazienti di peso > 105 kg hanno ricevuto la dose di 1.400 mg) (Tabella 7).
Table 7.
18 Tabella 7.
Virologic Response at End of Treatment, Sustained Virologic Response and Relapse by HCV Genotype and Viral Load* Rebetol 800-1,400 mg/day Plus peginterferon alfa-2b 1.5 μg/kg Once Weekly
Risposta virologica alla fine del trattamento, Risposta virologica sostenuta e Ricaduta in base al genotipo HCV e alla carica virale*
End
Peginterferone alfa-2b 1,5 μ g/ kg una volta la settimana più Rebetol 800- 1.400 mg/ die
HCV 2 ≤ 600,000 IU/ml
HCV 2 ≤ 600.000 UI/ ml > 600.000 UI/ ml HCV 3
100% (22/22)
100% (42/ 42) 100% (20/ 20) 100% (22/ 22) 93% (169/ 182)
% (143/182)
7% (3/ 42) 5% (1/ 20)
≤ 600,000 IU/ml
≤ 600.000 UI/ ml
In a non-comparative trial, 235 patients with genotype 1 and low viral load (< 600,000 IU/ml) received peginterferon alfa-2b, 1.5 microgram/kg subcutaneously, once weekly, in combination with weight adjusted Rebetol.
In uno studio non comparativo, 235 pazienti con genotipo 1 e bassa carica virale (< 600.000 UI/ ml) hanno ricevuto peginterferone alfa-2b, 1,5 microgrammi/ kg sottocute, una volta alla settimana, in associazione con Rebetol in base al peso corporeo.
Predictability of sustained virological response in naïve patients Virological response by week 12, defined as a 2-log viral load decrease or undetectable levels of HCV RNA has been shown to be predictive for sustained response (Table 8).
Predittività della risposta virologica sostenuta in pazienti mai trattati in precedenza La risposta virologica alla dodicesima settimana, definita come un decremento della carica virale di 2 - log o livelli non rilevabili di HCV-RNA, si è dimostrata predittiva di una risposta sostenuta (Tabella 8).
Predictability of sustained response by viral response at week 12 and genotype*
Predittività della risposta sostenuta in base alla risposta virologica alla 12 a settimana e
Treatment
Genotipo
Genotype Viral response at Sustained response Negative week 12 predictive value
Risposta virologica Risposta alla 12 a settimana sostenuta
Rebetol (> 10.6mg/kg) 1 +peginterferon alfa-2b
Rebetol (> 10,6 mg/ kg) +
Yes 75% (82/110)
Sì 75% (82/ 110) 71% (58/ 82)
1.5 48-week treatment
Peginterferone alfa-2b 1,5 48 settimane di trattamento
0% (0/28)
No 25 %(28/ 110) 0% (0/ 28)
Rebetol 800-1400 mg 2 and 3 +peginterferon alfa-2b
19 Rebetol 800 – 1.400 mg +
Yes 99% (213/215) 83%
2e3
(177/213)
Sì 99% (213/ 215)
1.5 24-week treatment *reflects patients with 12 week data available
Peginterferone alfa-2b 1,5 24 settimane di trattamento
No 1% (2/215)
No 1% (2/ 215)
HCV/HIV Co-infected patients Two trials have been conducted in patients co-infected with HIV and HCV.
Pazienti coinfettati con HCV/ HIV Due studi sono stati condotti in pazienti coinfettati con HIV e HCV.
Study 1 (RIBAVIC; P01017) was a randomized, multicentre study which enrolled 41 2 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co-infected with HIV.
Lo Studio 1 (RIBAVIC; P01017) era randomizzato, multicentrico ed ha arruolato 412 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C coinfettati con HIV.
Patients were randomized to receive either Rebetol (800 mg/day) plus peginterferon alfa-2b (1.5 µg/kg/week) or Rebetol (800 mg/day) plus interferon alfa-2b (3 MIU TIW) for 48 weeks with a follow-up period of 6 months.
I pazienti venivano randomizzati a ricevere o Rebetol (800 mg/ die) più peginterferone alfa-2b (1,5 µg/ kg/ settimana) o Rebetol (800 mg/ die) più interferone alfa-2b (3 MUI TIW) per 48 settimane, con un periodo di follow-up di 6 mesi.
Study 2 (P02080) was a randomized, single centre study that enrolled 95 previously untreated adult patients with chronic hepatitis C who were co- infected with HIV.
Lo Studio 2 (P02080) era randomizzato, condotto in un singolo centro ed ha arruolato 95 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C coinfettati con HIV.
Patients were randomized to receive either Rebetol (800-1,200 mg/day based on weight) plus peginterferon alfa-2b (100 or 150 µg/week based on weight) or Rebetol (800- 1,200 mg/day based on weight) plus interferon alfa-2b (3 MIU TIW).
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere o Rebetol (800-1.200 mg/ die in base al peso) più peginterferone alfa-2b (100 or 150 µg/ settimana in base al peso) o Rebetol (800-1.200 mg/ die in base al peso) più interferone alfa-2b (3 MUI TIW).
The duration of therapy was 18 48 weeks with a follow-up period of 6 months except for patients infected with genotypes 2 or 3 and viral load < 800,000 IU/ml (Amplicor) who were treated for 24 weeks with a 6 month follow-up period.
La durata della terapia è stata di 48 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi tranne per i pazienti infetti con genotipi 2 o 3 e carica virale < 800.000 UI/ ml (Amplicor) che sono stati trattati per 24 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi.
Table 9 Sustained virological response based on genotype after Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b in HCV/HIV co-infected patients
Tabella 9 Risposta virologica sostenuta in base al genotipo dopo trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b in pazienti coinfettati con HCV/ HIV
Study 11
Studio 11
Study 22
Studio 22
Rebetol
Valore
Rebetol (800- Rebetol (800-
Rebetol
(800 mg/day)
1.200
1,200 mg/day) 1,200 mg/day) d d
mg/ die) Rebetol (800- di pb d
Rebetol
(800 mg/ die)
peginterferon (800 mg/day) + peginterferon
1.200 mg/ die) d
alfa-2b
Rebetol
alfa-2b (100
e alfa-2b (100
Interferon
Interferone
(1.5 µg /kg/
alfa-2b (3 MUI
p
settim
or 150c
ana)
alfa-2 b
ana) TIW)
week)
(3 MUI TIW)
TIW)
Tutti
value a
27% (56/ 205) 20% (41/ 205)
µg/week)
0,047 44% (23/ 52)
(3 MIU TIW) value
21% (9/ 43)
All Genotype 1, 17 4
0,017
27% (56/205) 20%% (21/125)
Genotipo 1, 17% (21/ 125) 4
44% (23/52) 0.006 38% (12/32)
0,006 38% (12/ 32)
Rebetol dosing was 800 mg for patients < 60 kg, 1,000 mg for patients 60-75 kg, and 1,200 mg for patients > 75 kg.
MUI = milioni di unità internazionali; TIW = tre volte alla settimana. a: valore di p in base al test di Cochran-Mantel Haenszel Chi quadro. b: valore di p in base al test del chi-quadro. c: i soggetti di peso < 75 kg hanno ricevuto 100 µg/ settimana di peginterferone alfa-2b e i soggetti di peso ≥ 75 kg hanno ricevuto 150 µg/ settimana di peginterferone alfa-2b. d: la dose di Rebetol è stata di 800 mg per i pazienti di peso < 60 kg, di 1.000 mg per i pazienti di peso fra 60- 75 kg, e di 1 .200 mg per i pazienti di peso > 75 kg.
Histological response Liver biopsies were obtained before and after treatment in Study 1 and were available for 210 of the 412 subjects (51%).
Risposta istologica Biopsie epatiche sono state ottenute prima e dopo il trattamento nello Studio 1 ed erano disponibili per 210 dei 412 soggetti (51%).
Both the Metavir score and Ishak grade decreased among subjects treated with Rebetol in combination with peginterferon alfa-2b.
Sia il punteggio Metavir sia il grado Ishak sono diminuiti nei soggetti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b.
This decline was significant among responders (-0.3 for Metavir and -1.2 for Ishak) and stable (-0.1 for Metavir and -0.2 for Ishak) among non- responders.
Questa diminuzione è stata significativa fra i pazienti responder (-0,3 per Metavir e -1,2 per Ishak) e stabile (-0,1 per Metavir e -
Previous treatment failure patients Retreatment of prior treatment failures (relapse and non-responder patients) with peginterferon alfa- 2b in combination with Rebetol In a non-comparative trial, 2,293 patients with moderate to severe fibrosis who failed previous treatment with combination alpha interferon/ribavirin were retreated with peginterferon alfa 2b, 1.5 microgram/kg subcutaneously, once weekly, in combination with weight adjusted Rebetol.
Pazienti non responsivi ad un precedente trattamento Ritrattamento con peginterferone alfa-2b in associazione con Rebetol dei fallimenti di un precedente trattamento (pazienti recidivanti o nonresponder) In uno studio non comparativo, 2.293 pazienti con fibrosi da moderata a grave, in cui ha fallito un precedente trattamento con la associazione interferone alfa/ ribavirina, sono stati ritrattati con peginterferone alfa-2b, 1,5 microgrammi/ kg per via sottocutanea, una volta alla settimana, in associazione con Rebetol dosato in base al peso corporeo.
Table 10 Rates of Response to retreatment in prior treatment failures
Tabella 10 Percentuali di risposta al ritrattamento nei fallimenti di un precedente trattamento
Patients with undetectable HCV–RNA 19 at treatment Week 12 and SVR upon retreatement Overall
Pazienti con HCV– RNA non rilevabile alla settimana 12 di trattamento e SVR nel ritrattamento Intera
Overall Prior Response
Tutti i pazienti Precedente risposta
38.6 (549/1,423) 59.4 (326/549) 54.0,64.8
38,6 (549/ 1.423)
31.5 (272/863) 50.4 (137/272) 42.6, 58.2
59,4 (326/ 549) 54,0, 64,8
21.7 (497/2,293) 19.5, 23.9
31,5 (272/ 863) 50,4 (137/ 272) 42,6, 58,2
Relapse
21,7 (497/ 2.293) 19,5, 23,9
67.7 (203/300)
Recidiva
58.1 (200/344)
59,6 (121/ 203) 50,7, 68,5
52.5 (105/200) 43.4, 61.6
58,1 (200/ 344) 52,5 (105/ 200) 43,4, 61,6
51.2 (66/129) 39.8, 62.5
51,2 (66/ 129) 39,8, 62,5
44.3 (54/122) 32.7, 55.8
48,6 (122/ 251) 44,3 (54/ 122) 32,7, 55,8
75.6 (96/127) 63.5 (61/96) 50.9, 76.2
63,5 (61/ 96) 50,9, 76,2
44.4 (12/27) 50.0 (6/12) 12.8, 87.2
50,0 (6/ 12) 12,8, 87,2
METAVIR Fibrosis score
Punteggio METAVIR della fibrosi
Baseline Viral Load HVL (> 600,000 IU/ml)
Carica virale al basale HVL (> 600.000 UI/ ml)
Overall, approximately 36% (821/2,286) of patients had undetectable plasma HCV-RNA levels at Week 12 of therapy measured using a research-based test (limit of detection 125 IU/ml).
Complessivamente, circa il 36% (821/ 2.286) dei pazienti aveva livelli di HCV-RNA plasmatico non rilevabile alla settimana 12 di terapia, misurati con il test PCR (limite di rilevabilità 125 UI/ ml).
20 Non-responders to prior therapy with pegylated interferon alpha/ribavirin were less likely to achieve a Week 12 response to retreatment than non-responders to nonpegylated interferon alpha/ribavirin (12.4% vs.
I nonresponder a una precedente terapia con interferone pegilato alfa/ ribavirina hanno ottenuto meno facilmente una risposta al ritrattamento alla settimana 12 rispetto ai nonresponder a interferone alfa nonpegilato/ ribavirina (12,4% vs.
Retreatment of relapse patients with Rebetol and interferon alfa-2b combination treatment Two trials examined the use of Rebetol and interferon alfa-2b combination treatment in relapse patients (C95-144 and I95-145); 345 chronic hepatitis patients who had relapsed after previous interferon treatment were treated for six months with a six month follow-up.
Ritrattamento dei pazienti con recidiva ad una terapia di associazione Rebetol e interferone alfa-2b Due studi clinici hanno valutato il trattamento in associazione di Rebetol + interferone alfa-2b in pazienti con recidive (C95-144 e I95-145); 345 pazienti con epatite cronica che avevano recidivato dopo un precedente trattamento con interferone sono stati trattati per sei mesi con sei mesi di follow- up.
Combination therapy with Rebetol and interferon alfa-2b resulted in a sustained virological response that was ten-fold higher than that with interferon alfa-2b alone (49% vs 5%, p < 0.0001).
La terapia di associazione di Rebetol + interferone alfa-2b, ha portato ad una risposta virologica sostenuta 10 volte superiore a quella ottenuta con interferone alfa-2b in monoterapia (49% vs 5%, p < 0,0001).
This benefit was maintained irrespective of standard predictors of response to interferon alfa-2b such as virus level, HCV genotype and histological staging.
Questo beneficio si è mantenuto indipendentemente dai fattori standard predittivi di risposta all’ interferone alfa-2b quali la viremia, il genotipo HCV e la stadiazione istologica.
Long-term efficacy data Two large long-term follow-up studies enrolled 1,071 patients and 567 patients after treatment in prior studies with nonpegylated interferon alfa-2b (with or without Rebetol) and pegylated interferon alfa- 2b (with or without Rebetol), respectively.
Dati di efficacia a lungo termine In due ampi studi di follow-up sono stati arruolati 1.071 e 567 pazienti precedentemente trattati in altri studi rispettivamente con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza Rebetol) e interferone pegilato alfa-2b (con o senza Rebetol).
The purpose of the studies was to evaluate the durability of sustained virologic response (SVR) and assess the impact of continued viral negativity on clinical outcomes.
L’ obiettivo degli studi era quello di valutare la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e l’ impatto sulla continua negatività virale sugli esiti clinici.
At least 5 years of long-term follow-up was completed after treatment in 462 patients and 327 patients, respectively.
Almeno 5 anni di follow-up sono stati completati in 462 e 327 pazienti rispettivamente.
12 out of 492 sustained responders and only 3 out of 366 sustained responders relapsed, respectively, in the studies.
12 dei 492 pazienti con risposta sostenuta e solo 3 dei 366 pazienti con risposta sostenuta, hanno evidenziato recidiva nei rispettivi studi.
The Kaplan-Meier estimate for continued sustained response over 5 years is 97% (95% CI:
La stima Kaplan Meier per la risposta sostenuta continua per i 5 anni, è stata del 97% (95% CI:
95-99%) for patients receiving nonpegylated interferon alfa-2b (with or without Rebetol), and is 99% (95% CI:
95- 99%) nei pazienti trattati con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza Rebetol) e del 99% (95% CI:
98-100%) for patients receiving pegylated interferon alfa-2b (with or without Rebetol).
98-100%) nei pazienti trattati con interferone pegilato alfa-2b (con o senza Rebetol).
SVR after treatment of chronic HCV with interferon alfa-2b (pegylated and nonpegylated,with or without Rebetol) results in long-term clearance of the virus providing resolution of the hepatic infection and clinical'cure' from chronic HCV.
22 La risposta virologica sostenuta dopo trattamento dell’ epatite cronica C con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato con o senza Rebetol), risulta in una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’ infezione epatica ed alla 'guarigione 'clinica dall’ epatite cronica C.
Rebetol clinical trials in children and adolescents:
Studi clinici con Rebetol in bambini e adolescenti:
Children and adolescents 3 to 16 years of age with compensated chronic hepatitis C and detectable HCV-RNA (assessed by a central laboratory using a research-based RT-PCR assay) were enrolled in two multicentre trials and received Rebetol 15 mg/kg per day plus interferon alfa-2b 3 MIU/m2 3 times a week for 1 year followed by 6 months follow-up after treatment.
Bambini e adolescenti da 3 a 16 anni di età con epatite cronica C compensata e livelli rilevabili di HCV-RNA (valutati da un laboratorio centrale che utilizzava un test sperimentale RT-PCR) sono stati arruolati in due studi multicentrici e hanno ricevuto Rebetol 15 mg/ kg al giorno più interferone alfa-2b 3 MUI/ m2 tre volte la settimana per 1 anno, seguito da un periodo di osservazione di 6 mesi dopo il trattamento.
57% male, 80% Caucasian, and 78% genotype 1, 64% ≤ 12 years of age.
57% maschi, 80% caucasici e 78% genotipo 1, 64% ≤ 12 anni di età.
Study results are summarized in Table 11.
I risultati degli studi vengono riassunti nella Tabella 11
Table 11.
23 Tabella 11
Virological response in previously untreated children and adolescents Rebetol 15 mg/kg/day + interferon alfa-2b 3 MIU/m2 3 times a week
bambini e adolescenti mai trattati in precedenza Rebetol 15 mg/ kg/ die + interferone alfa-2b 3 MUI/ m2 3 volte la settimana
21 Genotype 2/3/4 (n=26) * Number (%) of patients
Genotipo 2/ 3/ 4 (n=26) *Numero (%) di pazienti
Ribavirin is absorbed rapidly following oral administration of a single dose (mean Tmax= 1.5 hours), followed by rapid distribution and prolonged elimination phases (single dose half-lives of absorption, distribution and elimination are 0.05, 3.73 and 79 hours, respectively).
La ribavirina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale di una dose singola (Tmax media = 1,5 ore), seguita da una rapida distribuzione e da fasi prolungate di eliminazione (le emivite di assorbimento, distribuzione ed eliminazione per dose singola sono rispettivamente 0,05, 3,73 e 79 ore).
Absorption is extensive with approximately 10% of a radiolabelled dose excreted in the faeces.
L’ assorbimento è ampio con circa il 10% di una dose marcata escreta nelle feci.
However, absolute bioavailability is approximately 45 %-65%, which appears to be due to first pass metabolism.
Tuttavia la biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 45-65%, a causa del metabolismo di primo passaggio.
There is a linear relationship between dose and AUCtf following single doses of 200-1,200 mg ribavirin.
Esiste una relazione lineare tra dose e AUCtf in seguito ad una dose singola di 200- 1.200 mg di ribavirina.
Volume of distribution is approximately 5,000 l.
Il volume di distribuzione è di circa 5.000 l.
Ribavirin does not bind to plasma proteins.
La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.
Ribavirin has been shown to produce high inter- and intra-subject pharmacokinetic variability following single oral doses (intrasubject variability of approximately 30% for both AUC and Cmax), which may be due to extensive first pass metabolism and transfer within and beyond the blood compartment.
La ribavirina dopo dosi singole orali ha prodotto un’ elevata variabilità farmacocinetica inter ed intrasoggettiva (variabilità intrasoggettiva pari a circa il 30% sia per l’ AUC che per la Cmax), che può essere dovuta all’ elevato metabolismo di primo passaggio e trasferimento dentro e oltre il compartimento plasmatico.
Ribavirin transport in non-plasma compartments has been most extensively studied in red cells, and has been identified to be primarily via an es-type equilibrative nucleoside transporter.
Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non plasmatici è stato studiato approfonditamente negli eritrociti, ed è stato identificato che avviene principalmente attraverso un trasportatore equilibrativo di nucleosidi di tipo es.
This type of transporter is present on virtually all cell types and may account for the high volume of distribution of ribavirin.
Questo tipo di trasportatore è virtualmente presente in tutti i tipi di cellule e può essere responsabile dell’ elevato volume di distribuzione della ribavirina.
The ratio of whole blood:plasma ribavirin concentrations is approximately 60: 1; the excess of ribavirin in whole blood exists as ribavirin nucleotides sequestered in erythrocytes.
1; la ribavirina in eccesso nel sangue intero esiste come ribavirina nucleotide sequestrata negli eritrociti.
Ribavirin has two pathways of metabolism:
La ribavirina segue due vie metaboliche:
1) a reversible phosphorylation pathway; 2) a degradative pathway involving deribosylation and amide hydrolysis to yield a triazole carboxyacid metabolite.
1) una fosforilazione reversibile; 2) una degradazione che coinvolge deribosilazione ed idrolisi ammidica che porta al metabolita carbossiacido triazolico.
Both ribavirin and its triazole carboxamide and triazole carboxylic acid metabolites are also excreted renally.
Sia la ribavirina che i suoi metaboliti carbossamide triazolico e acido carbossilico triazolico sono escreti per via renale.
Upon multiple dosing, ribavirin accumulates extensively in plasma with a six-fold ratio of multiple-dose to single-dose AUC12hr.
In seguito a somministrazioni multiple la ribavirina si accumula ampiamente nel plasma con una AUC12ore sei volte superiore a quella relativa ad una dose singola.
Following oral dosing with 600 mg BID, steady-state was reached by approximately four weeks, with mean steady state plasma concentrations approximately 2,200 ng/ml.
Dopo somministrazione orale di 600 mg 2 volte al giorno lo steady-state è stato raggiunto in quattro settimane, con uno steady-state medio delle concentrazioni plasmatiche di circa 2.200 ng/ ml.
Upon discontinuation of dosing the half-life was approximately 298 hours, which probably reflects slow elimination from non-plasma compartments.
Dopo la sospensione della somministrazione la emivita era di circa 298 ore, che probabilmente riflette la lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.
Food effect:
Effetto del cibo:
The bioavailability of a single oral dose of ribavirin was increased by co-administration of a high fat meal (AUCtf and Cmax both increased by 70%).
Si è riscontrato un aumento della biodisponibilità di una dose singola orale di ribavirina quando la somministrazione è stata accompagnata da assunzione di un pasto ricco di grassi (AUCtf e Cmax aumentate del 70%).
It is possible that the increased bioavailability in this study was due to delayed transit of ribavirin or modified pH.
È possibile che l’ aumento di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato.
The clinical relevance of results from this single dose study is unknown.
Non si conosce la rilevanza clinica di questi risultati.
In the pivotal clinical efficacy trial, patients were instructed to take ribavirin with food to achieve the maximal plasma concentration of ribavirin.
Nello studio clinico pivotal di efficacia, i pazienti sono stati istruiti ad assumere la ribavirina con il cibo al fine di raggiungere la massima concentrazione plasmatica di ribavirina.
Renal function:
24 Funzionalità renale:
Single-dose ribavirin pharmacokinetics were altered (increased AUCtf and Cmax) in patients with renal dysfunction compared with control subjects (creatinine clearance > 90 ml/minute).
La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola risulta alterata (AUCtf e Cmax aumentate) nei pazienti con alterata funzionalità renale rispetto ai soggetti di controllo (clearance della creatinina > 90 ml/ minuto).
This appears to be due to reduction of apparent clearance in these patients.
Ciò sembra essere dovuto alla riduzione della clearance in questi pazienti.
Ribavirin concentrations are essentially unchanged by haemodialysis.
Le concentrazioni di ribavirina sono essenzialmente inalterate dall’ emodialisi.
Single-dose pharmacokinetics of ribavirin in patients with mild, moderate or severe hepatic dysfunction (Child-Pugh Classification A, B or C) are similar to those of normal controls.
La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola in pazienti con alterata funzionalità epatica lieve, moderata o grave (classificazione di Child-Pugh A, B o C) è simile a quella dei controlli normali.
Elderly patients (≥ 65 years of age):
Pazienti anziani (età ≥ 65 anni):
Specific pharmacokinetic evaluations for elderly subjects have not been performed.
Non sono state condotte specifiche valutazioni farmacocinetiche in pazienti anziani.
However, in a population pharmacokinetic study, age was not a key factor in the kinetics of ribavirin; renal function is the determining factor.
Tuttavia è stato dimostrato da uno studio di farmacocinetica che l’ età non costituisce un fattore chiave per la cinetica della ribavirina; la funzionalità renale è invece un fattore limitante.
Population pharmacokinetic analysis was performed using sparsely sampled serum concentration values from four controlled clinical trials.
Un’ analisi della farmacocinetica nella popolazione è stata realizzata utilizzando i valori di concentrazione sierica in campioni raccolti in quattro studi clinici controllati.
The clearance model developed showed that body weight, gender, age, and serum creatinine were the main covariates.
Il modello di clearance sviluppato ha dimostrato che le covariabili principali erano peso corporeo, sesso, età e creatinina sierica.
For males, clearance was approximately 20% higher than 22 for females.
Per i maschi la clearance era superiore circa del 20% rispetto a quella delle femmine.
Clearance increased as a function of body weight and was reduced at ages greater than 40 years.
La clearance aumentava in funzione del peso corporeo e diminuiva al di sopra dei 40 anni.
Effects of these covariates on ribavirin clearance appear to be of limited clinical significance due to the substantial residual variability not accounted for by the model.
Gli effetti di queste covariabili sulla clearance della ribavirina sembrano avere un significato clinico limitato a causa della sostanziale variabilità residua non stimata dal modello.
Multiple-dose pharmacokinetic properties for Rebetol capsules and interferon alfa-2b in children and adolescents with chronic hepatitis C between 5 and 16 years of age are summarized in Table 12.
Le proprietà farmacocinetiche di dosaggi multipli di Rebetol capsule e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti fra i 5 e i 16 anni di età con epatite cronica C sono riassunte nella Tabella 12.