qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In the predefined stratum comparing fondaparinux to UFH (patients treated with primary PCI (58.5%), fibrin-specific lytics (13%), non-fibrin-specific lytics (2.6%) and no reperfusion (25.9%), the effects of fondaparinux and UFH on the incidence of death/ re-MI at Day 30 were not statistically different: respectively, 8.3% vs 8.7% (hazard ratio 0.94, 95% CI, 0.79, 1.11 p = 0.460).
8,3% vs 8,7%, rispettivamente (hazard ratio 0,94; 95% CI= 0,79- 1,11; p= 0,460).
However, in this stratum, in the subgroup of indicated population undergoing thrombolysis or no reperfusion (i. e patients not undergoing primary PCI), the incidence of death/ re-MI at Day 30 was significantly reduced from 14.3% on UFH to 11.5% with fondaparinux (hazard ratio 0.79, 95% CI, 0.64, 0.98, p = 0.03).
Tuttavia, in questo strato, nel sottogruppo della popolazione sottoposta a trombolisi o nessuna riperfusione (e cioè pazienti non sottoposti a PC I primaria), l’incidenza di morte/re-infarto del miocardio al giorno 30 è stata significativamente ridotta dal 14,3% con UFH al 11,5% con fondaparinux (hazard ratio 0,79; 95% CI= 0,64- 0,98; p=0,03).
The incidence of all cause mortality at Day 30 was also significantly reduced from 8.9% for the control group to 7.8% in the fondaparinux group (hazard ratio 0.87, 95% CI, 0.77; 0.98, p = 0.02).
Anche l’incidenza di mortalità per tutte le cause al giorno 30 è stata significativamente ridotta dall’8,9% per il gruppo di controllo al 7,8% nel gruppo trattato con fondaparinux (hazard ratio 0,87; 95% CI= 0,77- 0,98; p=0,02).
The difference in mortality was statistically significant in stratum 1 (placebo comparator) but not in stratum 2 (UFH comparator).
La differenza in termini di mortalità era statisticamente significativa nello strato 1 (confronto con placebo) ma non nello strato 2 (confronto con UFH).
The mortality benefit shown in the fondaparinux group was maintained until the end of follow-up at Day 180.
I benefici in termini di mortalità mostrati nel gruppo trattato con fondaparinux venivano mantenuti fino alla fine del follow- up al giorno 180.
In patients who were revascularised with a thrombolytic, fondaparinux significantly reduced the incidence of death/ re-MI at Day 30 from 13.6% for the control group to 10.9% (hazard ratio 0.79, 95%CI, 0.68; 0.93, p = 0.003).
In pazienti che erano stati rivascolarizzati con un trombolitico, fondaparinux ha significativamente ridotto l’incidenza di morte/re-infarto del miocardio al giorno 30 dal 13,6% per il gruppo di controllo al 10,9% (hazard ratio 0,79; 95% CI= 0,68- 0,93; p=0,003).
Among patients initially not reperfused, the incidence of death/ re-MI at Day 30 was significantly reduced from 15% for the control group to 12.1% for the fondaparinux group (hazard ratio 0.79, 95% CI, 0.65; 0.97, p = 0.023).
Tra i pazienti che inizialmente non sono stati riperfusi, l’incidenza di morte/re-infarto al miocardio al giorno 30 è stata significativamente ridotta dal 15% del gruppo di controllo al 12,1% nel gruppo trattato con fondaparinux (hazard ratio 0.79; 95% CI= 0.65- 0.97; p=0,023).
In patients treated with primary PCI, the incidence of death/ re-MI at Day 30 was not statistically different between the two groups [6.0% in fondaparinux group vs 4.8% in the control group; hazard ratio 1.26, 95% CI, 0.96, 1.66].
In pazienti trattati con PCI primaria, l’incidenza di morte/re- infarto del miocardio al giorno 30 non è stata statisticamente differente tra i due gruppi (6,0% nel gruppo fondaparinux vs 4,8% nel gruppo di controllo; hazard ratio 1,26; 95% CI= 0,96- 1,66).
In patients given a thrombolytic, severe haemorrhage occurred in 1.3% of the fondaparinux patients and in 2.0% of controls.
Nei pazienti cui è stato somministrato un trombolitico, l’emorragia grave si è verificata nell’1,3% dei pazienti in terapia con fondaparinux e nel 2,0% dei pazienti del gruppo di controllo.
In patients initially not reperfused, the incidence of severe haemorrhage was 1.2% for fondaparinux vs 1.5% for controls.
Nei pazienti che inizialmente non sono stati riperfusi, l’incidenza di emorragia grave è stata dell’1,2% nel gruppo fondaparinux vs 1,5% nel gruppo di controllo.
For patients receiving primary PCI, the incidence of severe haemorrhage was 1.0% for fondaparinux and 0.4% for controls.
Per pazienti che hanno ricevuto PCI primaria, l’incidenza di emorragia grave è stata dell’1,0% nel gruppo fondaparinux vs il 0,4% nel gruppo di controllo.
The efficacy findings and results on severe haemorrhage were consistent across prespecified subgroups such as elderly, renally impaired patients, type of concomitant platelet aggregation inhibitors (aspirin, thienopyridines).
I risultati e le conclusioni in termini di efficacia sull’emorragia grave erano coerenti tra i sottogruppi specificati ovvero i pazienti anziani, i pazienti affetti da insufficienza renale, pazienti in terapia concomitante con altri antiaggreganti piastrinici (aspirina, tienopiridine).
Following once daily subcutaneous dosing, steady state of plasma levels is obtained after 3 to 4 days with a 1.3-fold increase in Cmax and AUC.
Dopo una dose singola giornaliera per via sottocutanea lo steady state dei livelli plasmatici si ottiene da 3 a 4 giorni dopo, con un aumento di Cmax e AUC di 1,3 volte.
21 Mean (CV%) steady state pharmacokinetic parameters estimates of fondaparinux in patients undergoing hip replacement surgery receiving fondaparinux 2.5 mg once daily are:
La media (CV%) dei parametri stimati di fondaparinux allo steady state in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva dell’anca che hanno ricevuto fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno sono:
Cmax (mg/ l) - 0.39 (31%), Tmax (h) - 2.8 (18%) and Cmin (mg/ l) -0.14 (56%).
22 Cmax (mg/l) - 0,39 (31%), Tmax (h) - 2,8 (18%) e Cmin (mg/l) - 0,14 (56%).
In hip fracture patients, associated with their increased age, fondaparinux steady state plasma concentrations are:
Nei pazienti con frattura dell’anca, associata all’età avanzata, le concentrazioni plasmatiche di fondaparinux allo steady state sono:
Cmax (mg/ l) - 0.50 (32%), Cmin (mg/ l) - 0.19 (58%).
Cmax (mg/l) - 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%).
In vitro, fondaparinux is highly and specifically bound to antithrombin protein with a dose-dependant plasma concentration binding (98.6% to 97.0% in the concentration range from 0.5 to 2 mg/ l).
In vitro, fondaparinux è altamente e specificamente legato alla proteina antitrombina con un legame dose-dipendente dalla concentrazione plasmatica (da 98,6% a 97,0% in un intervallo di concentrazioni da 0,5 a 2 mg/l).
Metabolism Although not fully evaluated, there is no evidence of fondaparinux metabolism and in particular no evidence for the formation of active metabolites.
Metabolismo Sebbene non completamente valutato, non c’è evidenza del metabolismo di fondaparinux e in particolare di formazione di metaboliti attivi.
Excretion/ Elimination The elimination half-life (t½) is about 17 hours in healthy young subjects and about 21 hours in healthy elderly subjects.
Escrezione/eliminazione L’emivita di eliminazione (t½) è di circa 17 ore nei soggetti sani giovani e di circa 21 ore nei soggetti sani anziani.
Renal impairment - Compared with patients with normal renal function (creatinine clearance > 80 ml/ min), plasma clearance is 1.2 to 1.4 times lower in patients with mild renal impairment (creatinine clearance 50 to 80 ml/ min) and on average 2 times lower in patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30 to 50 ml/ min).
Insufficienza renale - Confrontata con pazienti con funzioni renali normali (clearance della creatinina > 80 ml/min), la clearance plasmatica è da 1,2 a 1,4 volte più bassa nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) e in media 2 volte più bassa in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min).
In severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min), plasma clearance is approximately 5 times lower than in normal renal function.
Nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), la clearance plasmatica è approssimativamente 5 volte più bassa rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
Gender - No gender differences were observed after adjustment for body weight.
Sesso Non è stata riscontrata alcuna differenza tra i sessi dopo aggiustamento in base al peso corporeo.
Race - Pharmacokinetic differences due to race have not been studied prospectively.
Razza -Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate in maniera prospettica.
Body weight - Plasma clearance of fondaparinux increases with body weight (9% increase per 10 kg).
Peso corporeo- La clearance plasmatica di fondaparinux aumenta con il peso corporeo (9% di aumento ogni 10 kg).
Hepatic impairment - Following a single, subcutaneous dose of fondaparinux in subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Category B), total (i. e., bound and unbound) Cmax and AUC were decreased by 22% and 39%, respectively, as compared to subjects with normal liver function.
Insufficienza epatica - A seguito di una singola dose per via sottocutanea di fondaparinux in soggetti con insufficienza epatica moderata (Categoria B dell’indice Child-Pugh), la Cmax totale (e cioè, sia legata che libera) e l'AUC erano diminuite del 22% e del 39%, rispettivamente, in confronto con soggetti con funzionalità epatica normale.
The lower plasma concentrations of fondaparinux were attributed to reduced binding to ATIII secondary to the lower ATIII plasma concentrations in subjects with hepatic impairment thereby
Le minori concentrazioni plasmatiche di fondaparinux sono state attribuite alla riduzione del legame con l'ATIII, a sua volta dipendente dalle minori
22 resulting in increased renal clearance of fondaparinux.
23 concentrazioni plasmatiche di AT III in soggetti con insufficienza epatica che, quindi, ha come risultato un incremento nella clearance renale di fondaparinux.
Consequently, unbound concentrations of fondaparinux are expected to be unchanged in patients with mild to moderate hepatic impairment, and therefore, no dose adjustment is necessary based on pharmacokinetics.
In conseguenza di ciò, ci si attende che le concentrazioni libere di fondaparinux rimangano invariate in pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato e, pertanto, in base alla farmacocinetica non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Animal studies are insufficient with respect to effects on toxicity to reproduction because of limited exposure.
Gli studi sull’animale sono insufficienti per quanto riguarda effetti di tossicità sulla riproduzione a causa dell’esposizione limitata.
6.2 Incompatibilities
6. 2 Incompatibilità
If fondaparinux sodium is added to a 0.9% saline minibag it should ideally be infused immediately, but can be stored at room temperature for up to 24 hours.
Qualora il fondaparinux sodico sia aggiunto in una mini-sacca di soluzione salina allo 0,9% esso deve essere idealmente infuso immediatamente, anche se può essere mantenuto a temperatura ambiente per un periodo di tempo fino alle 24 ore.
There are two types of syringes: • syringe with a blue plunger and an automatic safety system • syringe with blue plunger and a manual safety system.
Ci sono due tipi di siringhe: • siringa con pistone di colore blu e con un sistema di sicurezza automatico • siringa con pistone blu e un sistema di sicurezza manuale.
The subcutaneous injection is administered in the same way as with a classical syringe.
L’iniezione sottocutanea viene somministrata come con una siringa classica.
Intravenous administration should be through an existing intravenous line either directly or using a small volume (25 or 50ml) 0.9% saline minibag.
La somministrazione endovenosa deve essere fatta o attraverso una via endovenosa già esistente oppure usando un piccolo volume (25 o 50 ml) allo 0,9% di soluzione salina in mini-sacca.
23 Instruction on self-administration by subcutaneous injection is included in the Package Leaflet.
24 Le istruzioni relative all’autosomministrazione dell’iniezione sottocutanea sono riportate nel foglio illustrativo.
The needle protection system of the Arixtra pre-filled syringes have been designed with a safety system to protect from needle stick injuries following injection.
Il sistema di protezione dell’ago delle siringhe preriempite di Arixtra è stato disegnato con un sistema di sicurezza per proteggere dalle punture accidentali da ago in seguito all’iniezione.
EU/ 1/ 02/ 206/ 001-004 EU/ 1/ 02/ 206/ 021 EU/ 1/ 02/ 206/ 022 EU/ 1/ 02/ 206/ 023
EU/1/02/206/001-004 EU/1/02/206/021EU/1/02/206/022 EU/1/02/206/023
Detailed information on this medicinal product is available on the website of the European Medicines Agency (EMEA) http: / /www. emea. europa. eu
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu
Arixtra 5 mg/ 0.4 ml solution for injection, pre-filled syringe.
Arixtra 5 mg/0,4 ml soluzione iniettabile, siringa preriempita.
The solution is a clear and colourless to slightly yellow liquid.
La soluzione è un liquido trasparente e incolore o giallo chiaro.
Treatment of acute Deep Vein Thrombosis (DVT) and treatment of acute Pulmonary Embolism (PE), except in haemodynamically unstable patients or patients who require thrombolysis or pulmonary embolectomy.
Trattamento della Trombosi venosa profonda (TVP) e dell’Embolia Polmonare (EP) acuta, eccetto nei pazienti emodinamicamente instabili o che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare.
The recommended dose of fondaparinux is 7.5 mg (patients with body weight ≥ 50, ≤ 100kg) once daily administered by subcutaneous injection.
La dose raccomandata di fondaparinux è 7,5 mg (per pazienti con peso corporeo ≥ 50, ≤ 100 kg) una volta al giorno somministrata tramite iniezione sottocutanea.
For patients with body weight < 50 kg, the recommended dose is 5 mg.
Per i pazienti con peso corporeo < 50 kg la dose raccomandata è 5 mg.
For patients with body weight > 100 kg, the recommended dose is 10 mg.
Per i pazienti con peso corporeo > 100 kg, la dose raccomandata è 10 mg.
Treatment should be continued for at least 5 days and until adequate oral anticoagulation is established (International Normalised Ratio 2 to 3).
Il trattamento deve essere continuato per almeno 5 giorni finché non viene instaurata una adeguata anticoagulazione orale (INR compreso tra 2 e 3).
Concomitant oral anticoagulation treatment should be initiated as soon as possible and usually within 72 hours.
Un trattamento anticoagulante orale concomitante deve essere iniziato appena possibile e di solito entro 72 ore.
The average duration of administration in clinical trials was 7 days and the clinical experience from treatment beyond 10 days is limited.
La durata media del trattamento negli studi clinici è stata di 7 giorni, e l’esperienza clinica per un trattamento superiore a 10 giorni è limitata.
In patients ≥ 75 years, fondaparinux should be used with care, as renal function decreases with age (see section 4.4).
Nei pazienti di età ≥ 75 anni fondaparinux deve essere usato con cautela, in quanto la funzione renale diminuisce con l’età (vedere paragrafo 4.4).
Renal impairment - Fondaparinux should be used with caution in patients with moderate renal impairment (see section 4.4).
Insufficienza renale - Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (vedere paragrafo 4.4).
Fondaparinux should not be used in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) (see section 4.3).
Fondaparinux non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).
25 Hepatic impairment - No dosing adjustment is necessary in patients with either mild or moderate hepatic impairment.
26 Insufficienza epatica - Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato.
To avoid the loss of medicinal product when using the pre-filled syringe do not expel the air bubble from the syringe before the injection.
Per evitare la perdita di medicinale quando si usa la siringa preriempita non espellere le bolle d’aria dalla siringa prima dell’iniezione.
Fondaparinux is intended for subcutaneous use only.
Fondaparinux è destinato solo all’uso sottocutaneo.
There is limited experience from treatment with fondaparinux in haemodynamically unstable patients and no experience in patients requiring thrombolysis, embolectomy or insertion of a vena cava filter.
L’esperienza del trattamento con fondaparinux di pazienti emodinamicamente instabili è limitata e non c’è alcuna esperienza nei pazienti che richiedono trombolisi, embolectomia o inserimento di filtri cavali.
As for other anticoagulants, fondaparinux should be used with caution in patients who have undergone recent surgery (< 3 days) and only once surgical haemostasis has been established.
Come per altri anticoagulanti, fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che sono stati sottoposti a recente intervento chirurgico (< 3 giorni) e soltanto una volta ristabilita l’emostasi chirurgica.
If co- administration is essential, close monitoring is necessary.
Se una loro contemporanea somministrazione è essenziale, è necessario uno stretto monitoraggio.
Spinal / Epidural anaesthesia In patients receiving fondaparinux for treatment of VTE rather than prophylaxis, spinal/ epidural anaesthesia in case of surgical procedures should not be used.
Anestesia spinale/epidurale Nei pazienti che ricevono fondaparinux per il trattamento del TEV, anziché per la profilassi, non deve essere usata l’anestesia spinale/epidurale in caso di intervento chirurgico.
Elderly patients The elderly population is at increased risk of bleeding.
27 Pazienti anziani La popolazione anziana ha un aumentato rischio di sanguinamento.
The
L’incidenza di emorragia nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati per il trattamento della TVP o EP e di età < 65 anni, 65-75 e > 75 anni è stata del 3,0%, 4,5% e 6,5%, rispettivamente.
Fondaparinux should be used with caution at a daily dose of 5 mg in this population (see sections 4.2 and 5.2).
(vedere paragrafo 4.2 e 5.2)
Renal impairment The risk of bleeding increases with increasing renal impairment.
Insufficienza renale Il rischio di emorragia aumenta con l’aumentare dell’insufficienza renale.
Fondaparinux is known to be excreted mainly by the kidney.
E’ noto che fondaparinux viene escreto principalmente per via renale.
Incidences of bleeding events in patients receiving the recommended regimen in the treatment of DVT or PE with normal renal function, mild renal impairment, moderate renal impairment and severe renal impairment were 3.0% (34/ 1,132), 4.4% (32/ 733), 6.6% (21/ 318), and 14.5% (8/ 55) respectively.
L’incidenza di emorragie nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati per il trattamento di TVP o EP con funzione renale normale, lieve insufficienza renale, moderata insufficienza renale e grave insufficienza renale sono state del 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) e 14,5% (8/55) rispettivamente.
The corresponding incidences in patients receiving the recommended regimen of enoxaparin in the treatment of DVT were 2.3% (13/ 559), 4.6% (17/ 368), 9.7% (14/ 145) and 11.1% (2/ 18) respectively, and in patients receiving the recommended regimen of unfractionated heparin in the treatment of PE were 6.9% (36/ 523), 3.1% (11/ 352), 11.1% (18/ 162) and 10.7% (3/ 28), respectively.
Le corrispondenti incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di enoxaparina per il trattamento della TVP sono state del 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) e 11,1% (2/18) rispettivamente, e nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di eparina non frazionata per il trattamento dell’EP sono state del 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) e 10,7% (3/28), rispettivamente.
Fondaparinux is contra-indicated in severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) and should be used with caution in patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min).
Fondaparinux è controindicato nell’insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min).
The duration of treatment should not exceed that evaluated during clinical trial (mean 7 days) (see sections 4.2, 4.3 and 5.2).
La durata del trattamento non deve superare quella studiata nel corso dei trial clinici (in media 7 giorni) (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
There is no experience in the subgroup of patients with both high body weight (> 100 kg) and moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min).
Non c’è esperienza in sottopopolazioni di pazienti che abbiano sia elevato peso corporeo (> 100 kg) che insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min).
Fondaparinux should be used with care in these patients.
Fondaparinux deve essere usato con attenzione in questi pazienti.
After an initial 10 mg daily dose, a reduction of the daily dose to 7.5 mg may be considered, based on pharmacokinetic modelling (see section 4.2).
Dopo un’iniziale dose giornaliera di 10 mg, una riduzione della dose giornaliera fino a 7,5 mg può essere presa in considerazione, sulla base di modelli farmacocinetici (vedere paragrafo 4.2).
Severe hepatic impairment The use of fondaparinux should be considered with caution because of an increased risk of bleeding due to a deficiency of coagulation factors in patients with severe hepatic impairment (see section 4.2).
Insufficienza epatica grave L’uso di fondaparinux deve essere considerato con cautela a causa di un aumentato rischio di sanguinamento dovuto alla carenza dei fattori della coagulazione nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2).
In clinical studies performed with fondaparinux, oral anticoagulants (warfarin) did not interact with the pharmacokinetics of fondaparinux; at the 10 mg dose used in the interaction studies, fondaparinux did not influence the anticoagulation monitoring (INR) activity of warfarin.
Negli studi clinici effettuati con fondaparinux, gli anticoagulanti orali (warfarin) non hanno interagito con la farmacocinetica di fondaparinux; alla dose di 10 mg utilizzata negli studi di interazione fondaparinux non ha influenzato il monitoraggio (INR) dell’attività anticoagulante di warfarin.
Platelet inhibitors (acetylsalicylic acid), NSAIDs (piroxicam) and digoxin did not interact with the pharmacokinetics of fondaparinux.
28 Inibitori piastrinici (acido acetilsalicilico), FANS (piroxicam) e la digossina non hanno interagito con la farmacocinetica di fondaparinux.
At the 10 mg dose used in the interaction studies, fondaparinux did not influence the bleeding time under acetylsalicylic acid or piroxicam treatment, nor the pharmacokinetics of digoxin at steady state.
Alla dose di 10 mg utilizzata negli studi di interazione, fondaparinux non ha influenzato il tempo di sanguinamento durante il trattamento con acido acetilsalicilico o piroxicam, né la farmacocinetica della digossina allo steady state.
27 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza ed allattamento
Fondaparinux should not be prescribed to pregnant women unless clearly necessary.
Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post-natale a causa dell’esposizione limitata. fondaparinux non deve essere prescritto durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
The safety of fondaparinux has been evaluated in 2,517 patients treated for Venous Thrombo- Embolism and treated with fondaparinux for an average of 7 days.
La sicurezza di fondaparinux è stata valutata in 2.517 pazienti trattati per tromboembolismo venoso e trattati con fondaparinux per una media di 7 giorni.
The most common adverse reactions were bleeding complications (see section 4.4).
Le reazioni avverse più comuni sono state le complicanze emorragiche (vedere paragrafo 4.4).
The adverse reactions reported by the investigator as at least possibly related to fondaparinux are presented within each frequency grouping (very common ≥ 1/ 10; common: ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon: ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100; rare: ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000; very rare < 1/ 10,000) and system organ class by decreasing order of seriousness.
Le reazioni avverse segnalate dagli sperimentatori come almeno possibilmente correlate con fondaparinux sono presentate all'interno di ciascun gruppo di frequenza (molto comune: ≥1/10; comune: ≥ 1/100, < 1/10; non comune: ≥ 1/1.000, < 1/100; raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000; molto raro: < 1/10.000) e classificate per organo in ordine decrescente di gravità.
Common: bleeding (gastrointestinal, haematuria, haematoma, epistaxis, haemoptysis, utero-vaginal haemorrhage, haemarthrosis, ocular, purpura, bruise) Uncommon: anaemia, thrombocytopaenia Rare: other bleeding (hepatic, retroperitoneal, intracranial/ intracerebral), thrombocythaemia
29 Effetti indesiderati in pazienti trattati per TVP(1) Organi/Apparati Classificazione MedDRA Comuni: sanguinamento (gastrointestinale, ematuria, Patologie del sistema emolinfopoietico ematoma, epistassi, emottisi, emorragia utero-vaginale, emartrosi, oculare, porpora, lividi) Non comuni: anemia, trombocitopenia Rari: altri sanguinamenti (epatico, retroperitoneale, intracranico/intracerebrale), trombocitemia Rari: reazioni allergiche Disturbi del sistema immunitario Rari: aumento dell’azoto non proteico (2) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comuni: cefalea Patologie del sistema nervoso Rari: capogiri Non comuni: nausea, vomito Patologie gastrointestinali Non comuni: alterazione della funzionalità epatica Patologie epatobiliari Rari: rash eritematoso Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: dolore, edema Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Rari: reazione al sito di iniezione (1) Reazioni avverse isolate non sono state considerate, a meno che non fossero clinicamente rilevanti.
(2) Npn stands for non-protein-nitrogen such as urea, uric acid, amino acid, etc.
(2) Con azoto non proteico si intende urea, acido urico, aminoacidi, ecc....
There is no known antidote to fondaparinux.
Non sono vi sono antidoti noti al fondaparinux.
Fondaparinux is a synthetic and selective inhibitor of activated Factor X (Xa).
Fondaparinux è un inibitore sintetico e selettivo del Fattore X attivato (Xa).
The antithrombotic activity of fondaparinux is the result of antithrombin III (antithrombin) mediated selective inhibition of Factor Xa.
L’attività antitrombotica di fondaparinux è il risultato dell’inibizione selettiva del Fattore Xa mediata dall’antitrombina III (antitrombina).
At the doses used for treatment, fondaparinux does not, to a clinically relevant extent, affect routine coagulation tests such as activated partial thromboplastin time (aPTT), activated clotting time (ACT) or prothrombin time (PT)/ International Normalised Ratio (INR) tests in plasma nor bleeding time or fibrinolytic activity.
Alle dosi usate per il trattamento, fondaparinux non influenza, in misura clinicamente rilevante, i test di routine della coagulazione quali il Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di coagulazione attivata (ACT) o il tempo di protrombina (PT)/International Normalised Ratio (INR) nel 30 plasma né il tempo di sanguinamento o l’attività fibrinolitica.
However, rare spontaneous reports of aPTT prolongation have been received.
Tuttavia, sono state ricevute solo rare segnalazioni spontanee di prolungamento dell’aPTT.
At the 10 mg dose used in interaction studies, fondaparinux did not significantly influence the anticoagulation activity (INR) of warfarin.
Alla dose di 10 mg usata negli studi di interazione, fondaparinux non ha influenzato significativamente l’attività anticoagulante (INR) di warfarin.
The fondaparinux clinical program in treatment of Venous Thromboembolism was designed to demonstrate the efficacy of fondaparinux for the treatment of deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE).
Studi clinici Il programma clinico di fondaparinux nel trattamento del tromboembolismo venoso è stato disegnato per dimostrare l’efficacia di fondaparinux nel trattamento della Trombosi Venosa Profonda (TVP) e l’Embolia Polmonare (EP).
Over 4,874 patients were studied in controlled Phase II and III clinical studies.
Più di 4.874 pazienti sono stati studiati in studi clinici controllati di Fase II e III.
Treatment of Deep Venous Thrombosis In a randomised, double-blind, clinical trial in patients with a confirmed diagnosis of acute symptomatic DVT, fondaparinux 5 mg (body weight< 50 kg), 7.5 mg (body weight ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) or 10 mg (body weight > 100 kg) SC once daily was compared to enoxaparin sodium 1 mg/ kg SC twice daily.
Trattamento della Trombosi Venosa Profonda In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco condotto in pazienti con diagnosi confermata di TVP acuta sintomatica, fondaparinux alle dosi di 5 mg (peso corporeo < 50 kg), 7,5 mg (peso corporeo ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) o 10 mg (peso corporeo > 100 kg) s.c. una volta al giorno è stato confrontato con enoxaparina sodica 1 mg/kg s.c. due volte al giorno.
A total of 2,192 patients were treated; for both groups, patients were treated for at least 5 days and up to 26 days (mean 7 days).
Sono stati trattati 2.192 pazienti in totale; in entrambi i gruppi i pazienti sono stati trattati per almeno 5 giorni e fino a 26 giorni (in media 7 giorni).
Both treatment groups received Vitamin K antagonist therapy usually initiated within 72 hours after the first study drug administration and continued for 90 ± 7 days, with regular dose adjustments to achieve an INR of 2-3.
Entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto una terapia con un antagonista della vitamina K che di solito veniva iniziato entro 72 ore dalla prima somministrazione del farmaco in studio e continuata per 90 ± 7 giorni, con aggiustamenti regolari della dose per raggiungere valori di INR di 2–3.
The primary efficacy endpoint was the composite of confirmed symptomatic recurrent non-fatal VTE and fatal VTE reported up to Day 97.
L’obiettivo primario di efficacia composito era la recidiva sintomatica confermata di TEV non fatale e TEV fatale riferita fino al giorno 97.
Treatment of Pulmonary Embolism A randomised, open-label, clinical trial was conducted in patients with acute symptomatic PE.
Trattamento dell’Embolia Polmonare Uno studio clinico randomizzato in aperto è stato condotto in pazienti con EP acuta sintomatica.
Fondaparinux 5 mg (body weight< 50 kg), 7.5 mg (body weight ≥ 50kg, ≤ 100 kg) or 10 mg (body weight > 100 kg) SC once daily was compared to unfractionated heparin IV bolus (5,000 IU) followed by a continuous IV infusion adjusted to maintain 1.5– 2.5 times aPTT control value.
I pazienti randomizzati potevano essere pretrattati con ENF durante la fase di screening ma i pazienti trattati con dosi terapeutiche di anticoagulanti per più di 24 ore o con ipertensione non controllata sono stati esclusi. fondaparinux alle dosi di 5 mg (peso corporeo < 50 kg), 7,5 mg (peso corporeo ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) o 10 mg (peso corporeo > 100 kg) s.c. una volta al giorno è stato confrontato con eparina non frazionata e.v. in bolo (5.000 UI) seguito da infusione e.v. continua aggiustata per mantenere 1,5 – 2,5 volte il valore controllato di aPTT.
A total of 2,184 patients were treated; for both groups, patients were treated for at least 5 days and up to 22 days (mean 7 days).
Sono stati trattati 2.184 pazienti in totale; in entrambi i gruppi i pazienti sono stati trattati per almeno 5 giorni e fino a 22 (in media 7 giorni).
Both treatment groups received Vitamin K antagonist therapy usually initiated within 72 hours after the first study drug administration and continued for 90 ± 7 days, with regular dose adjustments to achieve an INR of 2-3.
Entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto una terapia a base di antagonisti della vitamina K generalmente iniziata entro 72 ore dalla prima somministrazione del farmaco in studio e continuata per 90 ± 7 giorni, con aggiustamenti regolari della dose per raggiungere valori di INR di 2–3.
The primary efficacy endpoint was the composite of confirmed symptomatic recurrent non-fatal VTE and fatal VTE reported up to Day 97.
L’obiettivo primario di efficacia composito è stato la recidiva sintomatica confermata di TEV non fatale e TEV fatale riferita fino al giorno 97.
Treatment with fondaparinux was demonstrated to be non-inferior to unfractionated heparin (VTE rates 3.8% and 5.0%, respectively).
Il trattamento con fondaparinux ha dimostrato di non essere inferiore all’eparina non frazionata (incidenza di TEV del 3,8% e 5,0%, rispettivamente).
30 Major bleeding during the initial treatment period was observed in 1.3% of fondaparinux patients, compared to 1.1% with unfractionated heparin.
Sanguinamenti gravi nel corso del periodo iniziale di trattamento sono stati osservati nell’1,3% dei pazienti con fondaparinux, rispetto all’1,1% con eparina non frazionata.
Only fondaparinux can be used to calibrate the anti-Xa assay (the international standards of heparin or LMWH are not appropriate for this use).
Soltanto il fondaparinux può essere usato per calibrare i saggi anti-Xa (gli standard internazionali di eparina o EBPM non sono appropriati per questo uso).
As a result, the concentration of fondaparinux is expressed as milligrams (mg).
Come risultato, la concentrazione di fondaparinux si esprime in milligrammi (mg).
Absorption After subcutaneous dosing, fondaparinux is completely and rapidly absorbed (absolute bioavailability 100%).
31 Assorbimento Dopo somministrazione sottocutanea, fondaparinux viene completamente e rapidamente assorbito (biodisponibilità assoluta del 100%).
Mean (CV%) steady state pharmacokinetic parameters estimates of fondaparinux in patients undergoing hip replacement surgery receiving fondaparinux 2.5 mg once daily are:
La media (CV%) dei parametri stimati di fondaparinux allo steady state in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva dell’anca che hanno ricevuto fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno sono:
Cmax (mg/ l) - 0.50 (32%), Cmin (mg/ l) - 0.19 (58%).
Cmax (mg/ l) - 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%).
In DVT and PE treatment, patients receiving fondaparinux 5 mg (body weight< 50 kg), 7.5 mg (body weight 50- 100 kg inclusive) and 10 mg (body weight > 100 kg) once daily, the body weight-adjusted doses provide similar exposure across all body weight categories.
Nel trattamento della TVP e EP nei pazienti cui era stato somministrato fondaparinux alle dosi di 5 mg (peso corporeo < 50 kg), 7,5 mg (peso corporeo ≥ 50, ≤ 100 kg) o 10 mg (peso corporeo > 100 kg) s.c. una volta al giorno, le dosi aggiustate in base al peso hanno fornito un’esposizione confrontabile tra tutte le categorie di peso corporeo.
The associated 5th and 95th percentiles are, respectively, 0.97 and 1.92 for Cmax (mg/ l), and 0.24 and 0.95 for Cmin (mg/ l).
Il 5° e il 95° percentile associati sono, rispettivamente, 0,97 e 1,92 per Cmax (mg/l), e 0,24 e 0,95 per Cmin (mg/l).
Since fondaparinux does not bind significantly to plasma proteins other than antithrombin, no interaction with other medicinal products by protein binding displacement are expected.
Dato che fondaparinux non si lega significativamente alle proteine del plasma salvo che a antitrombina, non è attesa nessuna interazione con altri farmaci mediante lo spostamento del legame proteico.
31 Special populations
Categorie particolari di pazienti:
In patients > 75 years undergoing orthopaedic surgery and receiving fondaparinux 2.5 mg once daily, the estimated plasma clearance was 1.2 to 1.4 times lower than in patients < 65 years.
In pazienti di età > 75 anni sottoposti a chirurgia ortopedica che avevano ricevuto fondaparinux 2,5 mg 1 volta al giorno, la clearance plasmatica stimata è risultata da 1,2 a 1,4 volte più bassa rispetto ai pazienti con età < 65 anni.
Renal impairment - Compared with patients with normal renal function (creatinine clearance > 80 ml/ min) undergoing orthopaedic surgery and receiving fondaparinux 2.5 mg once daily, plasma clearance is 1.2 to 1.4 times lower in patients with mild renal impairment (creatinine clearance 50 to 80 ml/ min) and on average 2 times lower in patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30 to 50 ml/ min).
32 Insufficienza renale - Confrontata con pazienti con funzioni renali normali (clearance della creatinina > 80 ml/min) sottoposti a chirurgia ortopedica che avevano ricevuto fondaparinux 2,5 mg 1 volta al giorno, la clearance plasmatica è da 1,2 a 1,4 volte più bassa nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) e in media 2 volte più bassa in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min).
Gender - No gender differences were observed after adjustment for body weight.
Sesso - Non è stata riscontrata nessuna differenza tra i sessi dopo aggiustamento in base al peso corporeo.
The lower plasma concentrations of fondaparinux were attributed to reduced binding to ATIII secondary to the lower ATIII plasma concentrations in subjects with hepatic impairment thereby resulting in increased renal clearance of fondaparinux.
Le minori concentrazioni plasmatiche di fondaparinux sono state attribuite alla riduzione del legame con l'AT III, a sua volta dipendente dalle minori concentrazioni plasmatiche di ATIII in soggetti con insufficienza epatica che, quindi, ha come risultato un incremento nella clearance renale di fondaparinux.
Non-clinical data reveal no special hazard for humans based on conventional studies of safety pharmacology and genotoxicity.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e genotossicità.
The repeated dose and reproduction toxicity studies did not reveal any special risk but did not provide adequate documentation of safety margins due to limited exposure in the animal species.
Gli studi per dosi ripetute e tossicità della riproduzione non hanno rivelato particolari rischi ma non hanno fornito adeguata documentazione sui margini di sicurezza a causa della limitata esposizione nell’animale.
6.4 Special precautions for storage
33 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Type I glass barrel (1 ml) affixed with a 27 gauge x 12.7 mm needle and stoppered with a chlorobutyl elastomer plunger stopper.
Vetro tipo I (1 ml) munito di un ago calibro 27 x 12,7 mm e sono bloccate da un sistema di bloccaggio del pistone in elastomero clorobutilico.
Arixtra 5 mg/ 0.4 ml is available in pack sizes of 2, 7, 10 and 20 pre-filled syringes.
Arixtra 5 mg/0,4 ml è disponibile in confezioni da 2, 7, 10 e 20 siringhe preriempite.
There are two types of syringes: • syringe with a orange plunger and an automatic safety system • syringe with orange plunger and a manual safety system.
Ci sono due tipi di siringhe: • siringa con pistone di colore arancio e con un sistema di sicurezza automatico • siringa con pistone arancio e un sistema di sicurezza manuale.
Parenteral solutions should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration.
Le soluzioni parenterali devono essere esaminate visivamente prima della somministrazione per controllare l’eventuale presenza di particolato e decolorazione.
Instruction for self-administration is mentioned in the Package Leaflet.
Le istruzioni per l’autosomministrazione sono riportate nel foglio illustrativo.
The Arixtra pre-filled syringes have been designed with a needle protection system to prevent needle stick injuries following injection.
Le siringhe preriempite di Arixtra sono state disegnate con un sistema di protezione dell’ago allo scopo di prevenire le punture accidentali da ago in seguito all’iniezione.
This medicinal product is for single use only.
Questo medicinale è soltanto per uso singolo.
EU/ 1/ 02/ 206/ 009-011, 018 EU/ 1/ 02/ 206/ 027 EU/ 1/ 02/ 206/ 028 EU/ 1/ 02/ 206/ 033
EU/1/02/206/009-011, 018
Arixtra 7.5 mg/ 0.6 ml solution for injection, pre-filled syringe.
Arixtra 7,5 mg/0,6 ml soluzione iniettabile, siringa preriempita.
Treatment of acute Deep Vein Thrombosis (DVT) and treatment of acute Pulmonary Embolism (PE), except in haemodynamically unstable patients or patients who require thrombolysis or pulmonary embolectomy.
Trattamento della Trombosi venosa profonda (TVP) e dell’Embolia Polmonare (EP) acuta eccetto nei pazienti emodinamicamente instabili o che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare.
There is no experience in the subgroup of patients with both high body weight (> 100 kg) and moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min).
Non c’è esperienza in sottopopolazioni di pazienti che abbiano sia un elevato peso corporeo (> 100 kg.) che un’insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min).
35 Hepatic impairment - No dosing adjustment is necessary in patients with either mild or moderate hepatic impairment.
36 Insufficienza epatica - Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato.
Haemorrhage Fondaparinux should be used with caution in patients who have an increased risk of haemorrhage, such as those with congenital or acquired bleeding disorders (e. g. platelet count < 50,000/ mm3), active ulcerative gastrointestinal disease and recent intracranial haemorrhage or shortly after brain, spinal or ophthalmic surgery and in special patient groups as outlined below.
Emorragie Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che hanno un aumentato rischio di emorragie, come quelli con disordini emorragici congeniti o acquisiti (per esempio conta piastrinica < 50 000/mm3), patologia gastrointestinale ulcerativa in fase attiva ed emorragia intracranica recente o poco dopo chirurgia cerebrale, spinale od oftalmica e in gruppi di pazienti speciali come indicato di seguito.
As for other anticoagulants, fondaparinux should be used with caution in patients who have undergone recent surgery (< 3 days) and only once surgical haemostasis has been established.
Come per altri coagulanti, fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che sono stati sottoposti a recente intervento chirurgico (< 3 giorni) e soltanto una volta ristabilita l’emostasi chirurgica.
Elderly patients The elderly population is at increased risk of bleeding.
37 Pazienti anziani La popolazione anziana ha un aumentato rischio di sanguinamento.
The
L’incidenza di emorragia nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati per il trattamento della TVP o EP e di età < 65 anni, 65-75 e > 75 anni è stata del 3,0%, 4,5% e 6,5% rispettivamente.
36 corresponding incidences in patients receiving the recommended regimen of enoxaparin in the treatment of DVT were 2.5%, 3.6% and 8.3% respectively, while the incidences in patients receiving the recommended regimen of UFH in the treatment of PE were 5.5%, 6.6% and 7.4%, respectively.
Le corrispondenti incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di enoxaparina per il trattamento della TVP sono state del 2,5%, 3,6%, e 8,3% rispettivamente, mentre le incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di ENF per il trattamento dell’EP sono state del 5,5%, 6,6% e 7,4% rispettivamente.
Incidences of bleeding events in patients receiving the recommended regimen in the treatment of DVT or PE with normal renal function, mild renal impairment, moderate renal impairment and severe renal impairment were 3.0% (34/ 1,132), 4.4% (32/ 733), 6.6% (21/ 318), and 14.5% (8/ 55) respectively.
L’incidenza di emorragie nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati per il trattamento della TVP o EP con funzione renale normale, lieve insufficienza renale, moderata insufficienza renale e grave insufficienza renale sono state del 3,0%, (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) e 14,5% (8/55) rispettivamente.
The corresponding incidences in patients receiving the recommended regimen of enoxaparin in the treatment of DVT were 2.3% (13/ 559), 4.6% (17/ 368), 9.7% (14/ 145) and 11.1% (2/ 18) respectively, and in patients receiving the recommended regimen of unfractionated heparin in the treatment of PE were 6.9% (36/ 523), 3.1% (11/ 352), 11.1% (18/ 162) and 10.7% (3/ 28), respectively.
Le corrispondenti incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di enoxaparina per il trattamento della TVP sono state del 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) e 11,1% (2/18) rispettivamente, e nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di eparina non frazionata per il trattamento dell’EP sono state del 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) e 10,7% (3/28) rispettivamente.
There is no experience in the subgroup of patients with both high body weight (> 100 kg) and moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min).
La durata del trattamento non deve superare quella studiata nel corso degli studi clinici (in media 7 giorni) (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2) Non c’è esperienza in sottopopolazioni di pazienti che abbiano sia elevato peso corporeo (> 100 kg.) che insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml-min).
After an initial 10 mg daily dose, a reduction of the daily dose to 7.5 mg may be considered, based on pharmacokinetic modelling (see section 4.2).
Dopo un’iniziale dose giornaliera di 10 mg, una riduzione della dose giornaliera fino a 7,5 mg può essere presa in considerazione sulla base di modelli farmacocinetici (vedere paragrafo 4.2).
Severe hepatic impairment The use of fondaparinux should be considered with caution because of an increased risk of bleeding due to a deficiency of coagulation factors in patients with severe hepatic impairment (see section 4.2).
Insufficienza epatica grave L’uso di fondaparinux dovrebbe essere considerato con cautela a causa di un aumentato rischio di sanguinamento dovuto alla carenza dei fattori della coagulazione nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2).
Platelet inhibitors (acetylsalicylic acid), NSAIDs (piroxicam) and digoxin did not interact with the pharmacokinetics of fondaparinux.
38 Inibitori piastrinici (acido acetilsalicilico), FANS (piroxicam) e la digossina non hanno interagito con la farmacocinetica di fondaparinux.
37 4.6 Pregnancy and lactation
4.6 Gravidanza ed allattamento
The safety of fondaparinux has been evaluated in 2,517 patients treated for Venous Thrombo- Embolism and treated with fondaparinux for an average of 7 days.
La sicurezza di fondaparinux è stata valutata in 2.517 pazienti trattati per tromboembolismo venoso e trattati per una media di 7 giorni.
The adverse reactions reported by the investigator as at least possibly related to fondaparinux are presented within each frequency grouping (very common ≥ 1/ 10; common: ≥ 1/ 100 to < 1/ 10; uncommon: ≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100; rare: ≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000; very rare < 1/ 10,000) and system organ class by decreasing order of seriousness.
Le reazioni avverse segnalate dagli sperimentatori come almeno possibilmente correlate con fondaparinux sono presentate all'interno di ciascun gruppo di frequenza (molto comune: ≥ 1/10; comune: ≥1/100, < 1/10; non comune: ≥ 1/1.000, < 1/100; raro: ≥ 1/10.000, < 1/1.000; molto raro: < 1/10.000) e classificate per organo in ordine decrescente di gravità.