qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Atorvastatin/ Efavirenz (10 mg once daily/ 600 mg once daily)
(10 mg una volta al giorno/ 600 mg una volta al giorno)
AUC: ↓ 43% (↓ 34 to ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (↓ 1 to ↓ 26) 2-hydroxy atorvastatin:
AUC: ↓ 43% (da ↓ 34 a ↓ 50) Cmax: ↓ 12% (da ↓ 1 a ↓ 26) 2-idrossi atorvastatina:
AUC: ↓ 35% (↓ 13 to ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (↓ 0 to ↓ 23) 4-hydroxy atorvastatin:
AUC: ↓ 35% (da ↓ 13 a ↓ 40) Cmax: ↓ 13% (da ↓ 0 a ↓ 23) 4-idrossi atorvastatina:
AUC: ↓ 4% (↓ 0 to ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 to ↓ 51) Total active HMG Co-A reductase inhibitors:
AUC: ↓ 4% (da ↓ 0 a ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (da ↓ 9 a ↓ 51) Inibitori attivi dell' HMG Co-A Reduttasi totali:
AUC: ↓ 34% (↓ 21 to ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 to ↓ 26)
AUC: ↓ 34% (da ↓ 21 a ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (da ↓ 2 a ↓ 26)
Cholesterol levels should be periodically monitored.
essere controllati periodicamente.
Dosage adjustments of atorvastatin may be required (refer to the Summary of Product Characteristics for the atorvastatin).
Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio di atorvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina).
Pravastatin/ Efavirenz (40 mg once daily/ 600 mg once daily)
Pravastatina/ efavirenz (40 mg una volta al giorno/ 600 mg una volta al giorno)
AUC: ↓ 40% (↓ 26 to ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (↓ 59 to ↑ 12)
AUC: ↓ 40% (da ↓ 26 a ↓ 57) Cmax: ↓ 18% (da ↓ 59 a ↑ 12)
Cholesterol levels should be periodically monitored.
I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente.
Dosage adjustments of pravastatin may be required (refer to the Summary of Product Characteristics for pravastatin).
Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio di pravastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina).
No dosage adjustment is necessary for efavirenz.
Simvastatina/ efavirenz
Simvastatin/ Efavirenz (40 mg once daily/ 600 mg once daily)
(40 mg una volta al giorno/ 600 mg
Simvastatin:
AUC: ↓ 69% (da ↓ 62 a ↓ 73)
AUC: ↓ 69% (↓ 62 to ↓ 73) Cmax: ↓ 76% (↓ 63 to ↓ 79) Simvastatin acid:
Cmax: ↓ 76% (da ↓ 63 a ↓ 79) Simvastatin acid:
AUC: ↓ 58% (↓ 39 to ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (↓ 32 to ↓ 58) Total active HMG Co-A reductase inhibitors:
AUC: ↓ 58% (da ↓ 39 a ↓ 68) Cmax: ↓ 51% (da ↓ 32 a ↓ 58) Inibitori attivi dell' HMG Co-A Reduttasi totali:
AUC: ↓ 60% (↓ 52 to ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 to ↓ 78) (CYP3A4 induction) Co-administration of efavirenz with atorvastatin, pravastatin, or simvastatin did not affect efavirenz AUC or Cmax values.
AUC: ↓ 60% (da ↓ 52 a ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (da ↓ 55 a ↓ 78) (induzione del CYP3A4) La co-somministrazione di efavirenz con atorvastatina, pravastatina, o simvastatina non influenza i valori dell' AUC o della Cmax di efavirenz.
Cholesterol levels should be periodically monitored.
periodicamente.
Dosage adjustments of simvastatin may be required (refer to the Summary of Product Characteristics for simvastatin).
Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio di simvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di simvastatina).
Rosuvastatin/ Efavirenz
Rosuvastatin/ efavirenz
Rosuvastatin is largely excreted unchanged via the faeces, therefore interaction with efavirenz is not expected.
Rosuvastatin è ampiamente escreta immodificata attraverso le feci, quindi non sono previste interazioni con efavirenz.
No dosage adjustment is necessary for either medicinal product.
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio per entrambi i medicinali.
HORMONAL CONTRACEPTIVES Ethinyloestradiol/ Efavirenz (50 µg single dose/ 400 mg once daily) IMMUNOSUPPRESSANTS
Etinilestradiolo/ efavirenz (50 µg in dose singola dose/ 400 mg una volta al giorno) IMMUNOSOPPRESSORI
Ethinyloestradiol:
Etinilestradiolo:
AUC: ↑ 37% (↑ 25 to ↑ 51) Cmax: ↔ Efavirenz:
AUC: ↑ 37% (da ↑ 25 a ↑ 51) Cmax: ↔ Efavirenz:
AUC: ↔ Cmax: ↔ (mechanism unknown) The clinical significance of the effect on ethinyloestradiol AUC is not known.
AUC: ↔ Cmax: ↔ (mechanism unknown) La rilevanza clinica dell' effetto sulla AUC dell' etinilestradiolo non è nota.
Only the ethinyloestradiol component of oral contraceptives has been studied.
E 'stato studiato solo il componente etinilestradiolo dei contraccettivi orali.
The potential interaction of efavirenz with oral contraceptives has not been fully characterised.
Non è stata completamente caratterizzata la potenziale interazione fra efavirenz e i contraccettivi orali.
A reliable method of barrier contraception must be used in addition to oral contraceptives (see section 4.6).
Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.6).
Immunosuppressants metabolized by CYP3A4 (e. g., cyclosporine, tacrolimus, sirolimus)/ Efavirenz OPIOIDS
Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/ efavirenz OPPIOIDI
Decreased exposure of the immunosuppressant may be expected (CYP3A4 induction).
E 'possibile una diminuita esposizione dell' immunosoppressore (induzione del CYP3A4).
These immunosuppressants are not anticipated to affect exposure of efavirenz.
Non ci si aspetta che tali immunosoppressori abbiano un effetto sull' esposizione di efavirenz.
Dose adjustments of the immunosuppressant may be required.
Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio dell' immunosoppressore.
Close monitoring of immunosuppressant concentrations for at least 2 weeks (until stable concentrations are reached) is recommended when starting or stopping treatment with efavirenz.
Quando si inizia o si interrompe il trattamento con efavirenz, si raccomanda un attento controllo delle concentrazioni dell' immunosoppressore per almeno 2 settimane (fino al raggiungimento di concentrazioni stabili).
Methadone/ Efavirenz (stable maintenance, 35-100 mg once daily/ 600 mg once daily)
giorno/ 600 mg una volta al giorno)
AUC: ↓ 52% (↓ 33 to ↓ 66) Cmax: ↓ 45% (↓ 25 to ↓ 59) (CYP3A4 induction) In a study of HIV infected intravenous drug users, co-administration of efavirenz with methadone resulted in decreased plasma levels of methadone and signs of opiate withdrawal.
(induzione del CYP3A4) In uno studio su tossicodependenti infetti da HIV, la co-somministrazione di efavirenz e metadone ha determinato la riduzione dei livelli plasmatici del metadone e segni di astinenza da oppiacei.
The methadone dose was increased by a mean of 22% to alleviate withdrawal symptoms.
La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare tali sintomi.
Patients should be monitored for signs of withdrawal and their methadone dose increased as required to alleviate withdrawal symptoms.
metadone aumentata secondo necessità per alleviarli.
Buprenorphine/ naloxone/ Efavirenz
Buprenorfina/ naloxone/ efavirenz
No clinically significant pharmacokinetic interaction
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
Despite the decrease in buprenorphine exposure, no patients exhibited withdrawal symptoms.
Nonostante la diminuzione dell’ esposizione alla buprenorfina, nessun paziente ha mostrato scomparsa dei sintomi.
Dose adjustment of buprenorphine or efavirenz may not be necessary when co-administered.
Può non essere necessario un aggiustamento del dosaggio di buprenorfina o di efavirenz quando co- somministrati.
a 90% confidence intervals unless otherwise noted. b 95% confidence intervals.
a 90% intervallo di confidenza, salvo diverse indicazioni. b 95% intervallo di confidenza.
4.6 Pregnancy and lactation
16 4.6 Gravidanza ed allattamento
Efavirenz should not be used during pregnancy unless there are no other appropriate treatment options.
Efavirenz non deve essere usato durante la gravidanza a meno che sia impossibile ricorrere ad altri trattamenti appropriati.
15 Women of childbearing potential: pregnancy should be avoided in women treated with efavirenz.
Donne in età fertile: le donne in trattamento con efavirenz devono evitare la gravidanza.
Barrier contraception should always be used in combination with other methods of contraception (for example, oral or other hormonal contraceptives).
Devono essere sempre utilizzati contraccettivi meccanici in associazione con altri metodi (per esempio, contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali).
Women of childbearing potential should undergo pregnancy testing before initiation of efavirenz.
A causa della prolungata emivita di efavirenz, si raccomanda l' uso di adeguate misure contraccettive nelle 12 settimane successive all' interruzione del trattamento. Donne in età fertile devono eseguire test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con efavirenz.
Pregnancy: there are limited amount of data from the use of efavirenz in pregnant women.
La quantità di dati sull' uso di efavirenz in donne in stato di gravidanza è limitata.
In postmarketing experience through an antiretroviral pregnancy registry, more than 200 pregnancies with first-trimester exposure to efavirenz as part of a combination antiretroviral regimen have been reported with no specific malformation pattern.
Nell' esperienza successiva alla commercializzazione sono state riportate, in un registro sull' uso degli antiretrovirali in gravidanza, più di 200 gravidanze, al primo trimestre, con esposizione a efavirenz parte di un regime antiretrovirale di combinazione, senza alcun caso di malformazione specifica.
Retrospectively in this registry, a small number of cases of neural tube defects, including meningomyelocele, have been reported but causality has not been established.
Retrospettivamente, in tale registro, è stato riportato un piccolo numero di casi di difetto del tubo neurale, inclusa meningomielocele, ma non è stato stabilito alcun rapporto di causalità.
Studies in animals have shown reproductive toxicity including marked teratogenic effects (see section 5.3).
Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva che comprende effetti teratogeni marcati (vedere paragrafo 5.3).
Lactation: studies in rats have demonstrated that efavirenz is excreted in milk reaching concentrations much higher than those in maternal plasma.
Allattamento: studi sui ratti hanno stabilito che efavirenz viene escreto nel latte raggiungendo concentrazioni molto maggiori di quelle che esistono nel plasma materno.
It is not known whether efavirenz is excreted in human milk.
Non è noto se efavirenz viene escreto nel latte materno.
Since animal data suggest that the substance may be passed into breast milk, it is recommended that mothers taking efavirenz do not breast feed their infants.
Poiché i dati ottenuti su animali indicano che la sostanza potrebbe passare nel latte materno, si sconsiglia alle madri che assumono efavirenz di allattare al seno i loro bambini.
It is recommended that HIV infected women do not breast feed their infants under any circumstances in order to avoid transmission of HIV.
Si raccomanda alle madri con infezione da HIV di non allattare i bambini al seno in nessun caso, per evitare di trasmettere loro il virus HIV.
No studies on the effects on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi per stabilire gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di azionare macchinari.
Patients should be instructed that if they experience these symptoms they should avoid potentially hazardous tasks such as driving or operating machinery.
Efavirenz può dar luogo a capogiri, ridotta capacità di concentrazione e/ o sonnolenza, per cui si deve proibire ai pazienti di svolgere attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli e azionare macchine se avvertono questi disturbi.
Efavirenz has been studied in over 9,000 patients.
Efavirenz è stato studiato su oltre 9.000 pazienti.
In a subset of 1,008 adult patients who received 600 mg efavirenz daily in combination with PIs and/ or NRTIs in controlled clinical studies, the most frequently reported adverse reactions of at least moderate severity reported in at least 5% of patients were rash (11.6%), dizziness (8.5%), nausea (8.0%), headache (5.7%) and fatigue (5.5%).
In un sottogruppo di 1.008 pazienti adulti trattati con 600 mg al giorno di efavirenz in associazione con PI e/ o NRTI nel corso di studi clinici controllati, reazioni avverse di almeno moderata gravità riportate più frequentemente in almeno il 5% dei pazienti sono state: rash (11,6%), capogiro (8,5%), nausea (8,0%), cefalea (5,7%) e stanchezza (5,5%).
The administration of STOCRIN with food may increase efavirenz exposure and may lead to an increase in the frequency of adverse reactions (see section 4.4).
Le principali reazioni avverse collegate alla terapia con efavirenz sono rash e sintomi a carico del sistema nervoso La somministrazione di STOCRIN con il cibo può aumentare l' esposizione a efavirenz e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).
The long-term safety profile of efavirenz-containing regimens was evaluated in a controlled trial (006) in which patients received efavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, median duration 180 weeks), efavirenz + indinavir (n = 415, median duration 102 weeks), or indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, median duration 76 weeks).
Il profilo della sicurezza a lungo termine di trattamenti a base di efavirenz è stato valutato in uno studio clinico controllato (006) dove i pazienti hanno ricevuto efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, per una durata media di 180 settimane), efavirenz + indinavir (n = 415, per una durata media di 102 settimane) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, per una durata media di 76 settimane).
Long-term use of efavirenz in this study was not associated with any new safety concerns.
L' uso a lungo termine di efavirenz in questo studio non è stato associato ad alcun nuovo problema di sicurezza.
Rash: in clinical studies, 26% of patients treated with 600 mg of efavirenz experienced skin rash compared with 17% of patients treated in control groups.
Rash: negli studi clinici, il 26% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha manifestato rash cutanei contro il 17% dei pazienti dei gruppi di controllo.
Skin rash was considered treatment related in 18% of patients treated with efavirenz.
Nel 18% dei pazienti trattati con efavirenz i rash cutanei sono stati ritenuti correlati al farmaco.
Severe rash occurred in less than 1% of patients treated with efavirenz, and 1.7% discontinued therapy because of rash.
Meno dell’ 1% dei pazienti trattati con efavirenz è stato colpito da rash grave e l' 1,7% ha interrotto la terapia in seguito a rash cutaneo.
The incidence of erythema multiforme or Stevens-Johnson syndrome was approximately 0.1%.
L' incidenza dell’ eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa.
Rashes are usually mild-to-moderate maculopapular skin eruptions that occur within the first two weeks of initiating therapy with efavirenz.
17 In genere si tratta di eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate che insorgono nelle prime due settimane di terapia con efavirenz.
In most patients rash resolves with continuing therapy with efavirenz within one month.
Nella maggior parte dei casi, i rash si risolvono entro un mese senza interrompere la terapia.
Use of appropriate antihistamines and/ or corticosteroids is recommended when efavirenz is restarted.
Ai pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di rash cutanei, si consiglia di incominciare nuovamente a somministrare efavirenz insieme a opportuni antistaminici e/ o corticosteroidi.
16 Experience with efavirenz in patients who discontinued other antiretroviral agents of the NNRTI class is limited.
È limitata la casistica di pazienti trattati con efavirenz che hanno interrotto altri farmaci antiretrovirali della classe degli NNRTI.
Nine of these patients developed mild-to-moderate rash while receiving therapy with efavirenz, and two discontinued because of rash.
Diciannove pazienti che avevano interrotto la nevirapina a causa di rash sono stati trattati con efavirenz: nove di questi hanno manifestato eruzioni cutanee da lievi a moderate, mentre due hanno dovuto interrompere la terapia a causa di rash cutanei.
Psychiatric symptoms: serious psychiatric adverse reactions have been reported in patients treated with efavirenz.
Disturbi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate gravi reazioni avverse psichiatriche.
In controlled trials of 1,008 patients treated with regimens containing efavirenz for an average of 1.6 years and 635 patients treated with control regimens for an average of 1.3 years, the frequency of specific serious psychiatric events are detailed hereafter:
In studi controllati con 1.008 pazienti trattati in media per 1,6 anni con regimi contenenti efavirenz e 635 pazienti trattati in media per 1,3 anni con regimi di controllo, la frequenza di specifici eventi psichiatrici gravi viene specificata qui di seguito:
Efavirenz regimen
Regimi contenenti efavirenz
Control regimen
Regimi di controllo
- severe depression - suicidal ideation - non-fatal suicide attempts - aggressive behaviour - paranoid reactions - manic reactions
- depressione grave - ideazione suicida - tentativo non fatale di suicidio - comportamento aggressivo - reazioni paranoiche - reazioni maniacali
Patients with a history of psychiatric disorders appear to be at greater risk of these serious psychiatric adverse reactions with frequencies of each of the above events ranging from 0.3% for manic reactions to 2.0% for both severe depression and suicidal ideation.
Pazienti con esperienza di disordini psichiatrici appaiono a maggior rischio per queste gravi reazioni avverse psichiatriche con frequenze variabili da 0,3% per reazioni maniacali a 2,0% per grave depressione e progetto di suicidio.
There have also been post-marketing reports of death by suicide, delusions and psychosis-like behaviour.
Si sono anche avute segnalazioni post-marketing di morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento simil-psicotico.
Nervous system symptoms: in clinical controlled trials, frequently reported adverse reactions in patients receiving 600 mg efavirenz with other antiretroviral agents included, but were not limited to: dizziness, insomnia, somnolence, impaired concentration and abnormal dreaming.
Patologie del sistema nervoso: sintomi quali (ma non esclusivamente) capogiro, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e anormale attività onirica sono reazioni avverse frequentemente segnalate negli studi clinici controllati in pazienti trattati con 600 mg di efavirenz con altri agenti antiretrovirali.
Nervous system symptoms of moderate-to-severe intensity were experienced by 19.4% of patients compared to 9.0% of patients receiving control regimens.
Il 19,4% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave contro il 9,0% dei pazienti dei gruppi di controllo.
These symptoms were severe in 2.0% of patients receiving efavirenz 600 mg daily and in 1.3% of patients receiving control regimens.
Questi sintomi sono stati gravi nel 2,0% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz al giorno e nell’ 1,3% dei pazienti del gruppo di controllo.
In clinical studies 2.1% of patients treated with 600 mg of efavirenz discontinued therapy because of nervous system symptoms.
Negli studi clinici il 2,1% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha interrotto la terapia a causa di sintomi a carico del sistema nervoso.
Nervous system symptoms usually begin during the first one or two days of therapy and generally resolve after the first 2 - 4 weeks.
I sintomi a carico del sistema nervoso insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia e in genere si risolvono dopo le prime 2 - 4 settimane.
In one clinical study, the monthly prevalence of nervous system symptoms of at least moderate severity between weeks 4 and 48, ranged from 5% - 9% in patients treated with regimens containing efavirenz and 3% - 5% in patients treated with the control regimen.
In uno degli studi clinici la prevalenza mensile di sintomi di almeno moderata gravità a carico del sistema nervoso tra le settimane 4 e 48 è stata tra il 5% e il 9% nei pazienti trattati con regimi contenenti efavirenz, e tra il 3% e il 5% nei pazienti trattati con il regime di controllo.
In a study of uninfected volunteers, a representative nervous system symptom had a median time to onset of 1 hour post-dose and a median duration of 3 hours.
In uno studio su volontari non infetti un sintomo rappresentativo a carico del sistema nervoso si è manifestato in media entro 1 ora dalla somministrazione della dose e ha avuto una durata media di 3 ore.
Nervous system symptoms may occur more frequently when efavirenz is taken concomitantly with meals possibly due to increased efavirenz plasma levels (see section 5.2).
I sintomi relativi al sistema nervoso possono manifestarsi più frequentemente quando l' efavirenz viene assunto contemporaneamente al cibo a causa probabilmente degli aumentati livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2).
Dosing at bedtime seems to improve the tolerability of these symptoms and can be recommended during the first weeks of therapy and in patients who continue to experience these symptoms (see section 4.2).
Assumere la dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi e perciò lo si può consigliare nelle prime settimane di terapia e nei pazienti che continuano ad accusare questi sintomi (vedere paragrafo 4.2).
Dose reduction or splitting the daily dose has not been shown to provide benefit.
La riduzione o la suddivisione della dose giornaliera non ha determinato benefici.
Analysis of long-term data from study 006 (median follow-up 180 weeks, 102 weeks, and 76 weeks for patients treated with efavirenz + zidovudine + lamivudine, efavirenz + indinavir, and indinavir + zidovudine + lamivudine, respectively) showed that, beyond 24 weeks of therapy, the incidences of new-onset nervous system symptoms among efavirenz-treated patients were generally similar to those in the control arm.
L' analisi dei dati a lungo termine dallo studio 006 (follow up medio 180, 102 e 76 settimane rispettivamente per i pazienti trattati con efavirenz + zidovudina + lamivudina, con efavirenz + indinavir e indinavir + zidovudina + lamivudina,) ha mostrato che, dopo 24 settimane di terapia,
Adverse reactions of moderate or greater severity with at least possible relationship to treatment regimen (based on investigator attribution) reported in clinical trials of efavirenz at the recommended dose in combination therapy (n = 1,008) are listed below.
Di seguito sono elencate le reazioni avverse, di gravità moderata o maggiore, possibilmente correlate al regime di trattamento (in base all' attribuzione dell' investigatore) riportate in studi clinici con efavirenz al dosaggio raccomandato in terapia di combinazione (n = 1.008).
Frequency is defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000) including isolated reports.
La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto raro (< 1/ 10.000) incluse segnalazioni isolate.
17 Nervous system disorders common
Patologie del sistema nervoso
disturbance in attention, dizziness, headache, somnolence
disturbi dell' attenzione, vertigini, cefalea, sonnolenza
agitation, amnesia, ataxia, coordination abnormal, convulsions, thinking abnormal
agitazione, amnesia, atassia, coordinazione anormale, convulsioni, alterazioni del pensiero
Eye disorders uncommon
Patologie dell’ occhio
vision blurred
visione offuscata
vertigo
vertigine
Gastrointestinal disorders common
Patologie gastrointestinali
abdominal pain, diarrhoea, nausea, vomiting
dolore addominale, diarrea, nausea, vomito
pancreatitis acute
pancreatite acuta
Skin and subcutaneous tissue disorders very common
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
rash
rash
erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome
eritema multiforme, Sindrome di Stevens- Johnson
fatigue
affaticabilità
hypersensitivity
ipersensibilità
Hepatobiliary disorders uncommon
19 Patologie epatobiliari
hepatitis acute
epatite acuta
Psychiatric disorders common
Disturbi psichiatrici
abnormal dreams, anxiety, depression, insomnia
alterazioni dell' attività onirica, ansia, depressione, insonnia
affect lability, aggression, confusional state, euphoric mood, hallucination, mania, paranoia, suicide attempt, suicide ideation
labilità affettiva, aggressività, stato confusionale, euforia, allucinazioni, manie, paranoia, tentativo di suicidio, ideazione suicida
Immune Reactivation Syndrome: in HIV infected patients with severe immune deficiency at the time of initiation of combination antiretroviral therapy (CART), an inflammatory reaction to asymptomatic or residual opportunistic infections may arise (see section 4.4).
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’ inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).
Lipodystrophy and metabolic abnormalities: combination antiretroviral therapy has been associated with redistribution of body fat (lipodystrophy) in HIV patients including the loss of peripheral and facial subcutaneous fat, increased intra-abdominal and visceral fat, breast hypertrophy and dorsocervical fat accumulation (buffalo hump).
Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l' aumento del grasso addominale e viscerale, l' ipertrofia mammaria e l' accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).
18 Combination antiretroviral therapy has been associated with metabolic abnormalities such as hypertriglyceridaemia, hypercholesterolaemia, insulin resistance, hyperglycaemia and hyperlactataemia (see section 4.4).
La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosis: cases of osteonecrosis have been reported, particularly in patients with generally acknowledged risk factors, advanced HIV disease or long-term exposure to combination antiretroviral therapy (CART).
Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/ o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Laboratory test abnormalities:
Anomalie nei test di laboratorio:
Liver enzymes: elevations of aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) to greater than five times the upper limit of the normal range (ULN) were seen in 3% of 1,008 patients treated with 600 mg of efavirenz (5-8% after long-term treatment in study 006).
Enzimi epatici: aumenti della aspartato aminotransferasi (AST) e della alanina aminotransferasi (ALT) superiori a cinque volte i limiti superiori della norma (LSN) sono stati osservati nel 3% dei 1.008 pazienti trattati con 600 mg di efavirenz (5-8% dopo trattamento a lungo termine nello studio 006).
Similar elevations were seen in patients treated with control regimens (5% after long-term treatment).
Analoghi aumenti sono stati osservati nei pazienti in trattamenti di controllo (5% dopo trattamento a lungo termine).
Elevations of gamma-glutamyltransferase (GGT) to greater than five times ULN were observed in 4% of all patients treated with 600 mg of efavirenz and 1.5 - 2% of patients treated with control regimens (7% of efavirenz-treated patients and 3% of control-treated patients after long-term treatment).
Incrementi della gamma glutamiltransferasi (GGT) superiori a 5 volte i limiti superiori della norma sono stati osservati nel 4% di tutti i pazienti trattati con 600 mg di efavirenz e nel 1,5-2% dei pazienti trattati con il controllo (7% dei pazienti trattati con efavirenz e 3% dei pazienti trattati con il controllo dopo trattamento a lungo termine).
Isolated elevations of GGT in patients receiving efavirenz may reflect enzyme induction.
Aumenti isolati della GGT nei pazienti in trattamento con efavirenz può riflettere induzione enzimatica.
In the long-term study (006), 1% of patients in each treatment arm discontinued because of liver or biliary system disorders.
Nello studio clinico a lungo termine (006), in ciascun braccio di trattamento, l' 1% dei pazienti ha interrotto lo studio per disturbi epatici o biliari.
In the long-term data set from study 006, 137 patients treated with efavirenz-containing regimens (median duration of therapy, 68 weeks) and 84 treated with a control regimen (median duration, 56 weeks) were seropositive at screening for hepatitis B (surface antigen positive) and/ or C (hepatitis C antibody positive).
Nei dati a lungo termine dallo studio 006, 137 pazienti trattati con schemi a base di efavirenz (durata media della terapia 68 settimane) e 84 trattati con il controllo (durata media del trattamento 56
Among these co-infected patients, elevations in AST to greater than five times ULN developed in 13% of patients in the efavirenz arms and 7% of those in the control arm, and elevations in ALT to greater than five times ULN developed in 20% of patients in the efavirenz arms and 7% of the patients in the control arm.
Tra questi pazienti co-infetti, aumenti delle AST superiori a 5 volte i LSN si sono svilluppati nel 13% dei pazienti nel braccio efavirenz e nel 7% di quelli nel braccio di controllo, mentre aumenti delle ALT superiori a 5 volte i LSN si sono sviluppati nel 20% dei pazienti nel braccio efavirenz e nel 7% di quelli nel braccio di controllo.
Among co-infected patients, 3% of those treated with efavirenz-containing regimens and 2% in the control arm discontinued from the study because of liver or biliary system disorders.
Tra i pazienti co-infetti, il 3% di quelli trattati con schemi a base di efavirenz e nel 2% di quelli trattati con il controllo hanno interrotto lo studio a causa di disturbi epatici o biliari.
Reasons for discontinuation among co-infected recipients of efavirenz included abnormalities in hepatic enzymes; there were no discontinuations reported in this study for cholestatic hepatitis, hepatic failure, or fatty liver (see section 4.4).
Motivi di interruzioni tra i pazienti co-infetti trattati con efavirenz hanno incluso alterazioni degli enzimi epatici; non ci sono state interruzioni in questo studio dovute a epatiti colestatiche, insufficienza epatica o steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).
Amylase: in the clinical trial subset of 1,008 patients, asymptomatic increases in serum amylase levels greater than 1.5 times the upper limit of normal were seen in 10% of patients treated with efavirenz and 6% of patients treated with control regimens.
Amilasi: in un sottogruppo di 1.008 pazienti in uno studio clinico, sono stati osservati aumenti asintomatici dei livelli di amilasi sierica superiori a 1,5 volte i limiti superiori della norma nel 10% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 6% dei pazienti di controllo.
The clinical significance of asymptomatic increases in serum amylase is unknown.
Il significato clinico degli aumenti asintomatici dell' amilasi sierica non è noto.
Lipids: increases in total cholesterol of 10 - 20% have been observed in some uninfected volunteers receiving efavirenz.
Lipidi: in alcuni volontari non infetti trattati con efavirenz si sono osservati aumenti del 10 - 20% del colesterolo totale.
In clinical trials of various efavirenz-containing regimens in treatment naive patients, total cholesterol, HDL-cholesterol, and triglycerides increased over 48 weeks of treatment (21 – 31%, 23 – 34%, and 23 – 49%, respectively).
In studi clinici con diversi regimi contenenti efavirenz, il colesterolo totale, il colesterolo HDL e i trigliceridi sono aumentati dopo più di 48 settimane di trattamento (rispettivamente del 21-31%, 23-34% e 23-49%).
The proportion of patients with a total cholesterol/ HDL-cholesterol ratio greater than 5 was unchanged.
La proporzione dei pazienti con l' intervallo colesterolo totale/ colesterolo HDL maggiore di 5 è rimasta invariata.
The magnitude of changes in lipid levels may be influenced by factors such as duration of therapy and other components of the antiretroviral regimen.
L' entità dei cambiamenti nei livelli lipidici può essere influenzata da fattori quali la durata della terapia e da altri componenti del regime antiretrovirale.
Cannabinoid test interaction: efavirenz does not bind to cannabinoid receptors.
Interazione con il test per il cannabinoide: efavirenz non si lega ai recettori del cannabinoide.
False positive urine cannabinoid test results have been reported in uninfected volunteers who received efavirenz.
Sono stati segnalati dei falsi positivi al test per la presenza di cannabinoidi nelle urine di volontari non infetti ai quali era stato somministrato efavirenz.
False positive test results have only been observed with the CEDIA DAU Multi-Level THC assay, which is used for screening, and have not been observed with other cannabinoid assays tested including tests used for confirmation of positive results.
Risultati falsi positivi ai test sono stati osservati solo con il metodo CEDIA DAU Multi-Level THC, usato per lo screening, e non sono stati osservati con altri metodi per la ricerca dei cannabinoidi, inclusi i test utilizzati per la conferma dei risultati positivi.
Postmarketing experience with efavirenz has shown the following additional adverse reactions to occur in association with efavirenz-containing antiretroviral treatment regimens: cerebellar coordination and balance disturbances, delusion, hepatic failure, neurosis, photoallergic dermatitis, psychosis and completed suicide.
L' esperienza successiva alla commercializzazione con efavirenz ha mostrato le seguenti ulteriori reazioni avverse comparse in associazione con regimi di trattamento antiretrovirale contenenti efavirenz: disturbi dell' equilibrio e della coordinazione cerebellare, illusione, insufficienza epatica, nevrosi, dermatite fotoallergica, psicosi e suicidio.
19 Paediatric patients: undesirable effects in children were generally similar to those of adult patients.
Pazienti pediatrici: gli effetti indesiderati nei bambini sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazienti adulti.
Rash was reported more frequently in children (in a clinical study including 57 children who received efavirenz during a 48-week period, rash was reported in 46%) and was more often of higher grade than in adults (severe rash was reported in 5.3% of children).
Nei bambini è stata riportata una maggiore incidenza di rash (in uno studio clinico su 57 bambini in terapia con efavirenz per un periodo di 48 settimane, il rash è stato riportato nel 46%) e spesso è stato di grado più elevato che non negli adulti (rash grave è stato riportato nel 5,3% dei bambini).
Although nervous system symptoms are difficult for young children to report, they appear to be less frequent in children and were generally mild.
Sebbene per i bambini più piccoli sia difficile riportare i sintomi a carico del sistema nervoso, questi sono stati meno frequenti e generalmente lievi.
In the study of 57 children, 3.5% of patients experienced nervous system symptoms of moderate intensity, predominantly dizziness.
Nello studio con 57 bambini, il 3,5% dei pazienti ha riportato sintomi di moderata intensità a carico del sistema nervoso, soprattutto vertigine.
No child had severe symptoms or had to discontinue because of nervous system symptoms.
Nessun bambino ha mostrato sintomi gravi né ha dovuto interrompere il trattamento a causa di sintomi a carico del sistema nervoso.
Some patients accidentally taking 600 mg twice daily have reported increased nervous system symptoms.
Alcuni pazienti che hanno ingerito accidentalmente 600 mg di efavirenz due volte al giorno hanno riportato un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso.
One patient experienced involuntary muscle contractions.
Un paziente ha riportato contrazioni muscolari involontarie.
Treatment of overdose with efavirenz should consist of general supportive measures, including monitoring of vital signs and observation of the patient ’ s clinical status.
Il trattamento del sovradosaggio di efavirenz consiste in provvedimenti di supporto generali, tra cui il monitoraggio delle manifestazioni vitali e l' osservazione dello stato clinico del paziente.
Administration of activated charcoal may be used to aid removal of unabsorbed efavirenz.
Si può somministrare carbone attivo per promuovere l' eliminazione dell’ efavirenz non assorbito.
There is no specific antidote for overdose with efavirenz.
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di efavirenz.
Since efavirenz is highly protein bound, dialysis is unlikely to remove significant quantities of it from blood.
21 proteine, è assai improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di farmaco dal sangue.
Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.
Inibitori non- nucleosidi della transcrittasi inversa.
Mechanism of action: efavirenz is a NNRTI of HIV-1.
Meccanismo di azione: efavirenz è un NNRTI dell’ HIV-1.
Efavirenz is a non-competitive inhibitor of HIV-1 reverse transcriptase (RT) and does not significantly inhibit HIV-2 RT or cellular DNA polymerases (α, β, γ or δ).
Efavirenz è un inibitore non competitivo della transcriptasi inversa (RT) dell’ HIV-1 e non inibisce in modo significativo nè la RT dell’ HIV-2 nè le DNA polimerasi (α, β, γ o δ).
Antiviral activity: the free concentration of efavirenz required for 90 to 95% inhibition of wild type or zidovudine-resistant laboratory and clinical isolates in vitro ranged from 0.46 to 6.8 nM in lymphoblastoid cell lines, peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and macrophage/ monocyte cultures.
Attività antivirale: la concentrazione libera di efavirenz richiesta per inibire del 90 - 95% gli isolati di tipo selvaggio o di laboratorio e clinici zidovudina-resistenti in vitro ha mostrato variazioni da 0,46 a 6,8 nM in linee cellulari linfoblastoidi, in colture di cellule ematiche mononucleate periferiche (PBMC) e macrofagiche/ monocitiche.
Resistance: the potency of efavirenz in cell culture against viral variants with amino acid substitutions at positions 48, 108, 179, 181 or 236 in RT or variants with amino acid substitutions in the protease was similar to that observed against wild type viral strains.
Resistenza: la potenza di efavirenz in colture cellulari contro le varianti virali con sostituzioni di aminoacidi nelle posizioni 48, 108, 179, 181, o 236 dell’ RT oppure contro le varianti con sostituzioni di aminoacidi nella proteasi si è dimostrata simile a quella osservata contro i ceppi di tipo selvaggio.
The single substitutions which led to the highest resistance to efavirenz in cell culture correspond to a leucine-to-isoleucine change at position 100 (L100I, 17 to 22-fold resistance) and a lysine-to-asparagine at position 103 (K103N, 18 to 33-fold resistance).
Le uniche sostituzioni che hanno portato alla massima resistenza a efavirenz nelle colture cellulari corrispondono alla variazione da leucina a isoleucina nella posizione 100 (L100I: resistenza da 17 a 22 volte) e da lisina ad asparagina nella posizione 103 (K103N: resistenza da 18 a 33 volte).
Greater than 100-fold loss of susceptibility was observed against HIV variants expressing K103N in addition to other amino acid substitutions in RT.
Contro le varianti dell’ HIV che manifestavano la K103N oltre ad altre sostituzioni di aminoacidi dell’ RT si è osservata una perdita di suscettibilità più di 100 volte maggiore.
K103N was the most frequently observed RT substitution in viral isolates from patients who experienced a significant rebound in viral load during clinical studies of efavirenz in combination with indinavir or zidovudine + lamivudine.
La sostituzione K103N è quella osservata più frequentemente nell’ RT di isolati virali da pazienti che mostravano un ritorno significativo della carica virale durante gli studi clinici con efavirenz in combinazione con indinavir o con zidovudina + lamivudina.
This mutation was observed in 90% of patients receiving efavirenz with virological failure.
Questa mutazione è stata osservata nel 90% dei pazienti trattati con efavirenz che hanno avuto fallimento virologico.
Substitutions at RT positions 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 or 225 were also observed, but at lower frequencies, and often only in combination with K103N.
Si sono anche osservate sostituzioni nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 dell’ RT, ma con minor frequenza e spesso solo in associazione con la K103N.
The pattern of amino acid substitutions in RT associated with resistance to efavirenz was independent of the other antiviral medications used in combination with efavirenz.
L' insieme delle sostituzioni di aminoacidi dell’ RT associate alla resistenza a efavirenz è indipendente dagli altri antivirali usati in associazione con efavirenz.
Cross resistance: cross resistance profiles for efavirenz, nevirapine and delavirdine in cell culture demonstrated that the K103N substitution confers loss of susceptibility to all three NNRTIs.
Resistenza crociata: i profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e delavirdina in colture cellulari hanno dimostrato che la sostituzione K103N conferisce una perdita di sensibilità a tutti e tre gli NNRTI.
Two of three delavirdine-resistant clinical isolates examined were cross-resistant to efavirenz and contained
Due dei tre isolati clinici resistenti alla delavirdina esaminati hanno presentato resistenza crociata a efavirenz e contenevano la sostituzione K103N.
A third isolate which carried a substitution at position 236 of RT was not cross-resistant to efavirenz.
Il terzo isolato, che presentava una sostituzione nella posizione 236 dell’ RT, non aveva resistenza crociata con efavirenz.
Viral isolates recovered from PBMCs of patients enrolled in efavirenz clinical studies who showed evidence of treatment failure (viral load rebound) were assessed for susceptibility to NNRTIs.
Gli isolati virali ottenuti da PBMC di pazienti arruolati negli studi clinici con efavirenz e nei quali la terapia si era dimostrata inefficace (ritorno della carica virale), sono stati valutati sotto il profilo della loro suscettibilità agli NNRTI.
Thirteen isolates previously characterised as efavirenz-resistant were also resistant to nevirapine and delavirdine.
Tredici isolati precedentemente caratterizzati come resistenti a efavirenz sono risultati resistenti anche alla nevirapina e alla delavirdina.
Five of these NNRTI-resistant isolates were found to have K103N or a valine-to-isoleucine substitution at position 108 (V108I) in RT.
Cinque di questi isolati resistenti agli NNRTI presentavano o la sostituzione K103N o quella da valina a isoleucina nella posizione 108 (V108I) dell’ RT.
Three of the efavirenz treatment failure isolates tested remained sensitive to efavirenz in cell culture and were also sensitive to nevirapine and delavirdine.
Tre isolati testati dopo insuccesso del trattamento con efavirenz si sono mantenuti suscettibili a efavirenz nelle colture cellulari, così come si sono mantenuti suscettibili alla nevirapina e alla delavirdina.
The potential for cross resistance between efavirenz and PIs is low because of the different enzyme targets involved.
La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e PI è scarsa, dato che sono diversi gli obiettivi enzimatici interessati.
The potential for cross-resistance between efavirenz and NRTIs is low because of the different binding sites on the target and mechanism of action.
La potenzialità di resistenza crociata tra efavirenz e NRTI è scarsa, dato che sono diversi i siti di legame presenti sul bersaglio e il meccanismo di azione.
Efavirenz has not been studied in controlled studies in patients with advanced HIV disease, namely with CD4 counts < 50 cells/ mm3, or in PI or NNRTI experienced patients.
22 Efavirenz non è stato oggetto di studi controllati in pazienti con malattia da HIV avanzata, ossia con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/ mm3, o in pazienti precedentemente trattati con PI o con NNRTI.
Clinical experience in controlled studies with combinations including didanosine or zalcitabine is limited.
Si ha scarsa esperienza clinica in studi controllati con combinazioni che includano didanosina e zalcitabina.
Two controlled studies (006 and ACTG 364) of approximately one year duration with efavirenz in combination with NRTIs and/ or PIs, have demonstrated reduction of viral load below the limit of quantification of the assay and increased CD4 lymphocytes in antiretroviral therapy-naïve and NRTI-experienced HIV-infected patients.
Due studi controllati (006 e ACTG 364) della durata di circa un anno, eseguiti con efavirenz associato a NRTI e/ o PI, hanno dimostrato una riduzione della carica virale al di sotto del limite di quantificazione e un aumento dei linfociti CD4 in pazienti con infezione da HIV, sia trattati per la prima volta con terapia antiretrovirale, sia già trattati in precedenza con NRTI.
Study 020 showed similar activity in NRTI-experienced patients over 24 weeks.
Lo studio 020 ha presentato analoga attività in pazienti già precedentemente trattati con NRTI su un periodo di 24 settimane.
In these studies the dose of efavirenz was 600 mg once daily; the dose of indinavir was 1,000 mg every 8 hours when used with efavirenz and 800 mg every 8 hours when used without efavirenz.
In questi studi la dose di efavirenz era di 600 mg una volta al giorno, quella di indinavir era di 1.000 mg ogni 8 ore se usato con efavirenz e di 800 mg ogni 8 ore se usato senza efavirenz.
The dose of nelfinavir was 750 mg given three times a day.
La dose di nelfinavir era di 750 mg tre volte al giorno.
The standard doses of NRTIs given every 12 hours were used in each of these studies.
In ciascuno di questi studi gli NRTI sono stati somministrati alle dosi standard ogni 12 ore.
Study 006, a randomized, open-label trial, compared efavirenz + zidovudine + lamivudine or efavirenz + indinavir with indinavir + zidovudine + lamivudine in 1,266 patients who were required to be efavirenz-, lamivudine-, NNRTI-, and PI-naive at study entry.
Lo studio 006, randomizzato, in aperto, ha confrontato efavirenz + zidovudina + lamivudina o efavirenz + indinavir con indinavir + zidovudina + lamivudina in 1.266 pazienti non precedentemente trattati con efavirenz-, lamivudina-, NNRTI- e PI.
The mean baseline CD4 cell count was 341 cells/ mm3 and the mean baseline HIV-RNA level was 60,250 copies/ ml.
La conta basale dei CD4 era di 341 cellule/ mm3 e la conta basale del livello di HIV-RNA era di 60.250 copie/ ml.
Efficacy results for study 006 on a subset of 614 patients who had been enrolled for at least 48 weeks are found in Table 3.
Nella Tabella 2 sono riportati i risultati dello studio 006 sull' efficacia del trattamento in un sottogruppo di 614 pazienti arruolati per almeno 48 settimane.
In the analysis of responder rates (the non-completer equals failure analysis [NC = F]), patients who terminated the study early for any reason, or who had a missing HIV-RNA measurement that was either preceded or followed by a measurement above the limit of assay quantification were considered to have HIV-RNA above 50 or above 400 copies/ ml at the missing time points.
Nell’ analisi delle percentuali di risposta (dove un trattamento non completato equivale a insuccesso [NC = F), i pazienti che per qualsiasi motivo hanno interrotto lo studio prematuramente oppure che hanno presentato un valore di HIV-RNA mancante, preceduto o seguito da un valore al di sopra del limite di quantificazione della rilevazione, sono stati classificati come se avessero HIV-RNA superiore a 50 o superiore a 400 copie/ ml al momento del dato mancante.
Efficacy results for study 006
Tabella 3 - Risultati dell’ efficacia per lo studio 006
Responder rates (NC = Fa) Plasma HIV-RNA
Percentuale di risposta (NC = Fa) HIV-RNA plasmatico
Mean change from baseline-CD4 cell count
Variazione media conta dei CD4 rispetto al basale cell/ mm3
400 copies/ ml (95% C. I. b)
400 copie/ ml (95% C. I. b)
< 50 copies/ ml (95% C. I. b)
< 50 copie/ ml (95% C. I. b)
Treatme
Schema di trattamentod
48 weeks
48 sett
C. I., confidence interval.
NC = F, incompleti = fallimento. b C. I., intervallo di confidenza. c S. E. M., errore standard della media. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir.