qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
In a long-term safety study of 65 HBeAg positive patients with compensated liver disease (after a median exposure of 234 weeks), 6 patients (9%) had confirmed increases in serum creatinine of at least 0.5 mg/ dl from baseline with 2 patients discontinuing from the study due to the elevated serum creatinine concentration.
In uno studio di sicurezza a lungo termine in 65 pazienti HBeAg positivi con malattia epatica compensata (dopo un’ esposizione media di 234 settimane), 6 pazienti (9%) hanno avuto la conferma di un aumento della creatinina sierica di almeno 0,5 mg/ dl rispetto al basale con 2 pazienti che hanno interrotto lo studio a causa delle concentrazioni elevate di creatinina sierica.
Patients with a confirmed increase in creatinine of ≥ 0.3 mg/ dl by week 48 were at a statistically significant higher risk of a subsequent confirmed increase in creatinine of ≥ 0.5 mg/ dl.
I pazienti con aumento confermato della creatinina ≥ 0,3 mg/ dl alla 48a settimana hanno mostrato un aumento statisticamente significativo del rischio di un incremento successivo confermato di creatinina ≥ 0,5 mg/ dl.
Hypophosphatemia and a decrease in carnitine concentrations were reported each in 3% of patients on extended treatment.
Ipofosfatemia e diminuzione delle concentrazioni di carnitina sono state riportate nel 3% dei pazienti in trattamento prolungato.
7 Safety in patients with decompensated disease:
Profilo di sicurezza nei pazienti con malattia scompensata:
In patients with decompensated liver disease, the most frequently reported adverse reactions during up to 203 weeks of adefovir dipivoxil therapy were increased creatinine (7%) and asthenia (5%).
Nei pazienti con malattia epatica scompensata, le reazioni avverse riportate con maggior frequenza durante una terapia con adefovir dipivoxil di 203 settimane sono state: aumento della creatinina (7%) e astenia (5%).
Renal toxicity is an important feature of the safety profile of adefovir dipivoxil in patients with decompensated liver disease.
La tossicità renale è un aspetto importante del profilo di sicurezza di adefovir dipivoxil nei pazienti con scompenso epatico.
In clinical studies of wait-listed and post-liver transplantation patients, four percent (19/ 467) of patients discontinued treatment with adefovir dipivoxil due to renal adverse events.
Negli studi clinici in pazienti in lista di attesa o in fase post-trapianto di fegato, il quattro percento (19/ 467) dei pazienti ha sospeso il trattamento con adefovir dipivoxil a causa di eventi avversi a livello renale.
Administration of 500 mg adefovir dipivoxil daily for 2 weeks and 250 mg daily for 12 weeks has been associated with the gastrointestinal disorders listed above and anorexia.
La somministrazione di 500 mg di adefovir dipivoxil al giorno per 2 settimane e di 250 mg al giorno per 12 settimane è stata associata ai disturbi gastrointestinali sopracitati e anoressia.
If overdose occurs, the patient must be monitored for evidence of toxicity, and standard supportive treatment applied as necessary.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per rilevare evidenze di tossicità e sottoposto, se necessario, a un trattamento di supporto standard.
Adefovir can be removed by haemodialysis; the median haemodialysis clearance of adefovir is 104 ml/ min.
Adefovir può essere eliminato per emodialisi; la clearance di emodialisi media di adefovir è di 104 ml/ min.
The elimination of adefovir by peritoneal dialysis has not been studied.
Non è stata studiata l’ eliminazione di adefovir tramite dialisi peritoneale.
Adefovir dipivoxil is an oral prodrug of adefovir, an acyclic nucleotide phosphonate analogue of adenosine monophosphate, which is actively transported into mammalian cells where it is converted by host enzymes to adefovir diphosphate.
Adefovir dipivoxil è un profarmaco orale di adefovir, un analogo aciclico fosfonato nucleotidico dell’ adenosina monofosfato, che viene trasportato attivamente nelle cellule dei mammiferi in cui viene convertito dagli enzimi ospiti in adefovir difosfato.
Adefovir diphosphate inhibits viral polymerases by competing for direct binding with the natural substrate (deoxyadenosine triphosphate) and, after incorporation into viral DNA, causes DNA chain termination.
Adefovir
Adefovir diphosphate selectively inhibits HBV DNA polymerases at concentrations 12-, 700-, and 10-fold lower than those needed to inhibit human DNA polymerases α, β, and γ, respectively.
8 dipivoxil inibisce selettivamente l’ HBV DNA polimerasi a concentrazioni di 12, 700 e 10 volte inferiori a quelle necessarie per inibire rispettivamente la DNA polimerasi α, β e γ nell’ uomo.
Adefovir diphosphate has an intracellular half-life of 12 to 36 hours in activated and resting lymphocytes.
Adefovir ha un’ emivita intracellulare di 12-36 ore nei linfociti attivati e a riposo.
Adefovir is active against hepadnaviruses in vitro, including all common forms of lamivudine-resistant HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/ rtM204V), famciclovir-associated mutations (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S or rtV207I) and hepatitis B immunoglobulin escape mutations (rtT128N and rtW153Q), and in in vivo animal models of hepadnavirus replication.
Adefovir è attivo in vitro nei confronti degli epadnavirus, incluse tutte le forme comuni di HBV resistente a lamivudina (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/ rtM204V), mutazioni associate a famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S o rtV207I) e escape mutants dell’ immunoglobulina dell’ epatite B (rtT128N e rtW153Q) e nei modelli animali in vivo di replicazione dell’ epadnavirus.
The demonstration of the benefit of adefovir dipivoxil is based on histological, virological, biochemical, and serological responses in adults with:
La dimostrazione dei benefici di adefovir dipivoxil si basa sulle risposte istologiche, virologiche, biochimiche e sierologiche in adulti con:
• HBeAg positive and HBeAg negative chronic hepatitis B with compensated liver disease.
• epatite cronica B HBeAg positiva e HBeAg negativa, con malattia epatica compensata.
• lamivudine-resistant HBV with either compensated or decompensated liver disease, including patients pre- and post-liver transplantation or co-infected with HIV.
• HBV resistente alla lamivudina con malattia epatica compensata o scompensata, inclusi i pazienti pre- e post-trapianto di fegato o co-infetti con HIV.
In the majority of these studies adefovir dipivoxil 10 mg was added to ongoing lamivudine treatment in patients failing lamivudine therapy.
Nella maggioranza di questi studi, adefovir dipivoxil 10 mg è stato aggiunto al trattamento in corso con lamivudina nei pazienti che mostravano un fallimento della terapia con lamivudina.
In these clinical studies patients had active viral replication (HBV DNA ≥ 100,000 copies/ ml) and elevated ALT levels (≥ 1.2 x Upper Limit of Normal (ULN)).
In questi studi clinici i pazienti presentavano replicazione virale attiva (HBV DNA ≥ 100.000 copie/ ml) ed elevati livelli di ALT (≥ 1,2 x il limite superiore della norma (Upper Limit of Normal) (ULN)).
Experience in patients with compensated liver disease:
Esperienza in pazienti con malattia epatica compensata:
In two placebo-controlled studies (total n=522) in HBeAg positive or in HBeAg negative chronic hepatitis B patients with compensated liver disease, significantly more patients (p < 0.001) in the 10 mg adefovir dipivoxil groups (53 and 64%, 8 respectively) had histological improvement from baseline at week 48 than in the placebo groups (25 and 33%).
In due studi controllati da placebo (totale n=522), in pazienti con epatite cronica B HBeAg positivi e HBeAg negativi con malattia epatica compensata, un numero significativamente maggiore di pazienti (p < 0,001) nei gruppi trattati con adefovir dipivoxil 10 mg (rispettivamente il 53 e il 64%) ha evidenziato un miglioramento istologico rispetto al basale alla 48a settimana, rispetto ai gruppi del placebo (25 e 33%).
Improvement was defined as a reduction from baseline of two points or more in the Knodell necro-inflammatory score with no concurrent worsening in the Knodell fibrosis score.
Il miglioramento è stato definito come riduzione dal basale di due punti o più nell’ indice (score) dell’ attività necroinfiammatoria di Knodell, senza contemporaneo peggioramento dell’ indice di fibrosi Knodell.
Histological improvement was seen regardless of baseline demographic and hepatitis B characteristics, including prior interferon-alpha therapy.
È stato osservato un miglioramento istologico indipendentemente dalle caratteristiche demografiche e di epatite B di base, inclusa una precedente terapia con alfa-interferone.
High baseline ALT levels (≥ 2 x ULN) and Knodell Histology Activity Index (HAI) scores (≥ 10) and low HBV DNA (< 7.6 log10 copies/ ml) were associated with greater histological improvement.
Alti livelli basali di ALT (≥ 2 x ULN) e punteggi (≥ 10) dell’ indice di attività istologica di Knodell (Knodell Histology Activity Index (HAI)) e bassi livelli di HBV DNA (< 7,6 log10 copie/ ml) sono stati associati ad un miglioramento istologico maggiore.
Blinded, ranked assessments of both necro- inflammatory activity and fibrosis at baseline and week 48, demonstrated that patients treated with 10 mg adefovir dipivoxil had improved necro-inflammatory and fibrosis scores relative to placebo- treated patients.
Valutazioni classificate, in cieco, sia dell’ attività necroinfiammatoria sia della fibrosi al basale e alla 48a settimana, hanno dimostrato che i pazienti trattati con adefovir dipivoxil 10 mg mostravano un miglioramento degli indici di attività necroinfiammatoria e di fibrosi rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Assessment of the change in fibrosis after 48 weeks treatment using the Knodell scores confirms that patients treated with adefovir dipivoxil 10 mg had more regression and less progression of fibrosis than patients treated with placebo.
La valutazione della variazione nella fibrosi dopo 48 settimane di trattamento, utilizzando gli indici di fibrosi di Knodell, conferma che i pazienti trattati con adefovir dipivoxil 10 mg mostravano una maggiore regressione e una minore progressione della fibrosi rispetto ai pazienti trattati con placebo.
In the two studies mentioned above, treatment with 10 mg adefovir dipivoxil was associated with significant reductions in serum HBV DNA (3.52 and 3.91 log10 copies/ ml, respectively, versus 0.55 and 1.35 log10 copies/ ml), increased proportion of patients with normalisation of ALT (48 and 72% versus 16 and 29%) or increased proportion of patients with serum HBV DNA below the limits of quantification (< 400 copies/ ml Roche Amplicor Monitor PCR assay) (21 and 51% versus 0%) when compared with placebo.
Nei due studi sopra menzionati, il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg è stato associato a riduzioni significative dell’ HBV DNA nel siero (rispettivamente 3,52 e 3,91 log10 copie/ ml rispetto a 0,55 e 1,35 log10 copie/ ml), a un aumento della percentuale di pazienti con normalizzazione dell’ ALT (48 e 72% rispetto a 16 e 29%) o un aumento della percentuale di pazienti con HBV DNA sierico al di sotto dei limiti di quantificazione (< 400 copie/ ml Roche Amplicor Monitor PCR assay) (21 e 51% rispetto a 0%) rispetto al placebo.
In the study in HBeAg positive patients, HBeAg seroconversion (12%) and HBeAg loss (24%) was observed significantly more frequently in patients receiving 10 mg adefovir dipivoxil than in patients receiving placebo (6% and 11%, respectively) after 48 weeks of treatment.
Nello studio su pazienti HBeAg positivi, si sono osservate sieroconversione HBeAg (12%) e perdita di HBeAg (24%) con frequenza significativamente maggiore nei pazienti che hanno ricevuto adefovir dipivoxil 10 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 6% e 11%) dopo 48 settimane di trattamento.
In the HBeAg positive study, treatment beyond 48 weeks resulted in further reductions in serum HBV DNA levels and increases in the proportion of patients with ALT normalisation, HBeAg loss and seroconversion.
Nello studio su pazienti HBeAg positivi, il trattamento oltre le 48 settimane ha indotto ulteriori riduzioni nei livelli sierici di HBV DNA e aumenti della percentuale di pazienti con normalizzazione dell’ ALT, scomparsa di HBeAg e sieroconversione.
In the HBeAg negative study patients on adefovir dipivoxil (0-48 weeks) were re-randomised in a blinded-manner to continue on adefovir dipivoxil or receive placebo for an additional 48 weeks.
9 Nello studio con HBeAg negativi, i pazienti trattati con adefovir dipivoxil (0-48 settimane) sono stati re-randomizzati in cieco per continuare con adefovir dipivoxil o ricevere placebo per ulteriori 48 settimane.
At week 96, patients continuing on adefovir dipivoxil 10 mg had sustained suppression of serum HBV with maintenance of the reduction seen at week 48.
Alla 96a settimana, i pazienti che hanno continuato con adefovir dipivoxil 10 mg hanno presentato una sostenuta soppressione dell’ HBV sierico con il mantenimento della riduzione osservata alla 48a settimana.
In over two thirds of patients suppression of serum HBV DNA was associated with normalisation of ALT levels.
In oltre due terzi dei pazienti la soppressione dell’ HBV DNA sierico è stata associata alla normalizzazione dei livelli di ALT.
In most patients who stopped treatment with adefovir dipivoxil, serum HBV DNA and ALT levels returned towards baseline.
Nella maggior parte dei pazienti che hanno terminato il trattamento con adefovir dipivoxil, i livelli di HBV DNA e di ALT sono tornati ai livelli basali.
Δ = -1).
Il trattamento con adefovir dipivoxil ha provocato un miglioramento nella fibrosi del fegato dal basale alla 96a settimana di trattamento quando analizzata utilizzando la scala di Ishak (variazione mediana ∆ = -1).
No differences in the median fibrosis score were seen between groups using the Knodell fibrosis score.
Non sono state osservate differenze tra i gruppi nei valori mediani del punteggio della fibrosi utilizzando lo Knodell fibrosis score.
Patients who completed the first 96 weeks of the HBeAg negative study and received adefovir dipivoxil treatment during weeks 49 to 96, were offered the opportunity to receive open-label treatment with adefovir dipivoxil from study week 97 through to week 240.
Ai pazienti che hanno completato le prime 96 settimane dello studio in pazienti HBeAg negativi e hanno ricevuto il trattamento con adefovir dipivoxil durante il periodo compreso tra la 49a e la 96a settimana, è stata offerta l’ opportunità di ricevere il trattamento in aperto con adefovir dipivoxil dalla 97a settimana fino alla 240a settimana.
Serum HBV DNA levels remained undetectable and ALT levels normalised in approximately two thirds of patients following treatment with adefovir dipivoxil for up to 240 weeks.
In circa i due terzi dei pazienti che hanno seguito il trattamento con adefovir dipivoxil fino alla 240a settimana, i livelli di HBV DNA sierici sono rimasti al di sotto dei limiti di quantificazione e normalizzati quelli delle ALT.
Δ = -1).
In base alle variazioni della scala di Ishak si è osservato un miglioramento significativo dal punto di vista clinico e statistico delle fibrosi dall’ inizio della terapia con adefovir dipivoxil fino al termine dello studio (240a settimana) (variazione mediana ∆ = -1).
By the end of the study, 7 of 12 patients (58%) with bridging fibrosis or cirrhosis at baseline, had an improved Ishak fibrosis score of ≥ 2 points.
Entro la fine dello studio, in 7 dei 12 pazienti (58%) con fibrosi a ponte o cirrosi al basale, si è verificato un miglioramento ≥ a 2 punti della scala di Ishak.
Five patients achieved and maintained HBsAg seroconversion (HBsAg negative/ HBsAb positive).
Cinque pazienti hanno raggiunto e mantenuto la sieroconversione HBsAg (HBsAg-negativo/ HBsAb-positivo).
Experience in patients pre- and post-liver transplantation with lamivudine-resistant HBV:
Esperienza in pazienti pre- e post-trapianto di fegato con HBV resistente alla lamivudina:
In a clinical study in 394 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (pre-liver transplantation (n=186) and post-liver transplantation (n=208)), treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in a median reduction in serum HBV DNA of 4.1 and 4.2 log10 copies/ ml, respectively, at week 48.
In uno studio clinico su 394 pazienti affetti da epatite cronica B, con HBV resistente alla lamivudina (prima del trapianto di fegato (n=186) e successivamente al trapianto di fegato (n=208), il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg ha evidenziato una riduzione media dell’ HBV DNA sierico rispettivamente di 4,1 e 4,2 log10 copie/ ml, alla 48a settimana.
In the pre-liver transplantation and post-liver transplantation cohorts 77 of 109 (71%) patients and 64 of 159 (40%) patients, respectively, achieved undetectable HBV DNA levels at week 48 (< 1,000 copies/ ml Roche Amplicor Monitor PCR assay).
Nelle coorti di pazienti in pre- e post-trapianto di fegato, 77 di 109 pazienti (71%) e 64 di 159 pazienti (40%) rispettivamente, hanno raggiunto alla 48a settimana, livelli di HBV DNA non misurabili (< 1.000 copie/ ml Roche Amplicor Monitor PCR assay).
Treatment with 10 mg adefovir dipivoxil showed similar
Il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg ha mostrato efficacia analoga, indipendentemente dai modelli di mutazioni dell’ HBV DNA polimerasi resistente alla lamivudina presenti al basale.
Improvements or stabilisation were seen in Child-Pugh-Turcotte score.
Si sono osservati miglioramenti o stabilizzazione nella classificazione di Child-Pugh-Turcotte.
Normalisation of ALT, albumin, bilirubin and prothrombin time was seen at week 48 in 51-85% of the patients.
Sono state osservate normalizzazione di ALT, albumina, bilirubina e tempo di protrombina alla 48a settimana in 51-85% dei pazienti.
In the pre-liver transplantation cohort, 25 of 33 (76%) patients achieved undetectable HBV DNA levels and 84% of patients had ALT normalisation at 96 weeks.
Nella coorte di pazienti in pre-trapianto di fegato, 25 di 33 pazienti (76%) hanno raggiunto livelli di HBV DNA non misurabili e nel 84% di essi si è registrata la normalizzazione delle ALT alla 96a settimana.
In the post-liver transplantation cohort, 61 of 94 (65%) and 35 of 45 (78%) of patients achieved undetectable HBV DNA levels at 96 and 144 weeks, respectively, and 70% and 58% of patients had ALT normalisation at these study visits.
Nella coorte di pazienti in post-trapianto di fegato, 61 di 94 pazienti (65%) e 35 di 45 pazienti (78%) hanno raggiunto livelli non misurabili di HBV DNA alla 96a e 144a settimana, rispettivamente, e nel 70% e 58% di essi si è registrata, nel corso di queste visite di controllo, la normalizzazione delle ALT.
The clinical significance of these findings as they relate to histological improvement is not known.
Non è nota l’ importanza clinica di questi risultati nella loro relazione al miglioramento istologico.
Experience in patients with compensated liver disease and lamivudine-resistant HBV:
Esperienza in pazienti con malattia epatica compensata e HBV resistente alla lamivudina:
In a double-blind comparative study in chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV (n=58), there was no median reduction in HBV DNA from baseline after 48 weeks of treatment with lamivudine.
In uno studio comparativo in doppio cieco su pazienti affetti da epatite cronica B con HBV resistente alla lamivudina (n=58), non vi è stata riduzione media dell’ HBV DNA dal basale dopo 48 settimane di trattamento con lamivudina.
Forty-eight weeks of treatment with adefovir dipivoxil 10 mg alone or in combination with lamivudine resulted in a similar significant decrease in median serum HBV DNA levels from baseline (4.04 log10 copies/ ml and 3.59 log10 copies/ ml, respectively).
Quarantotto settimane di trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg da solo o in associazione con lamivudina hanno prodotto una diminuzione significativa simile nei livelli di HBV DNA sierici medi dal basale (rispettivamente 4,04 log10 copie/ ml e 3,59 log10 copie/ ml).
The clinical significance of these observed changes in HBV DNA has not been established.
L’ importanza clinica di queste variazioni osservate nell’ HBV DNA non è stata stabilita.
Experience in patients with decompensated liver disease and lamivudine-resistant HBV:
Esperienza in pazienti con malattia epatica scompensata e HBV resistente alla lamivudina:
In 40 HBeAg positive or HBeAg negative patients with lamivudine-resistant HBV and decompensated liver disease receiving treatment with 100 mg lamivudine, addition of 10 mg adefovir dipivoxil treatment for 52 weeks resulted in a median reduction in HBV DNA of 4.6 log10 copies/ ml.
10 scompensata, sottoposti a trattamento con lamivudina 100 mg, l’ aggiunta del trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg per 52 settimane ha prodotto una riduzione media dell’ HBV DNA di 4,6 log10 copie/ ml.
Improvement in liver function was also seen after one year of therapy.
È stato riscontrato anche un miglioramento della funzionalità epatica dopo un anno di terapia.
Experience in patients with HIV co-infection and lamivudine-resistant HBV:
Esperienza in pazienti con co-infezione HIV e HBV resistente alla lamivudina:
In an open-label investigator study in 35 chronic hepatitis B patients with lamivudine-resistant HBV and co-infected with HIV, continued treatment with 10 mg adefovir dipivoxil resulted in progressive reductions in serum HBV DNA levels and ALT levels throughout the course of treatment up to 144 weeks.
In uno studio spontaneo in aperto su 35 pazienti affetti da epatite cronica B, con HBV resistente alla lamivudina e co-infetti da HIV, il trattamento continuato con adefovir dipivoxil 10 mg ha evidenziato riduzioni progressive nei livelli di HBV DNA sierici e nei livelli di ALT per tutta la durata del trattamento fino a 144 settimane.
In a second open-label, one-arm study, 10 mg adefovir dipivoxil and pegylated interferon alpha-2a were added to ongoing lamivudine therapy in 18 HIV/ HBV co-infected patients with lamivudine-resistant HBV.
In un secondo studio in aperto a braccio singolo, adefovir dipivoxil 10 mg e peginterferone alfa-2a sono stati aggiunti alla terapia in corso con lamivudina in 18 pazienti co-infetti HIV/ HBV con HBV resistente alla lamivudina.
Patients were all HBeAg positive and had median CD4 cell count of 441 cells/ mm3 (no patient had CD4 count < 200 cells/ mm3).
I pazienti erano tutti HBeAg positivi con una conta media di cellule CD4 di 441 cellule/ mm3 (nessun paziente aveva una conta CD4 inferiore a 200 cellule/ mm3).
During therapy, serum HBV DNA levels were significantly lower compared to baseline for up to 48 weeks of treatment while ALT levels declined progressively from week 12.
Durante la terapia, fino alla 48a settimana di trattamento, i livelli sierici di HBV DNA, rispetto al basale si sono significativamente ridotti, mentre i livelli di ALT sono progressivamente diminuiti a partire dalla 12a settimana.
However, on-treatment HBV DNA response was not maintained off-therapy since all the patients had a rebound in HBV DNA after adefovir dipivoxil and pegylated interferon alpha-2a discontinuation.
Comunque, la risposta HBV DNA in trattamento non si è mantenuta fuori terapia dal momento che in tutti i pazienti si è verificato un “ rebound” dell’ HBV DNA dopo interruzione del trattamento con adefovir dipivoxil e peginterferone alfa-2a.
No patients became HBsAg- or HBeAg-negative during the study.
Durante lo studio nessun paziente è diventato HBsAg o HBeAg negativo.
Due to the small sample size and the study design, in particular the lack of treatment arms with pegylated interferon alpha-2a monotherapy and with adefovir monotherapy, it is not possible to draw formal conclusions on the best therapeutic management of HIV co-infected patients with lamivudine-resistant HBV.
Considerato il disegno dello studio, le ridotte dimensioni del campione, in particolare l’ assenza di bracci di trattamento con peginterferone alfa-2a in monoterapia e con adefovir in monoterapia, non è possibile trarre conclusioni sulla strategia terapeutica migliore nei pazienti co-infetti con HIV e con HBV resistente alla lamivudina.
The efficacy and safety of a daily dose of 0.25 mg/ kg to 10 mg adefovir dipivoxil in children (aged from 2 to < 18 years) was examined in a double-blind, randomised, placebo-controlled study in 173 paediatric patients (115 on adefovir dipivoxil, 58 on placebo) who had HBeAg positive chronic hepatitis B, serum ALT levels ≥ 1.5 x upper limit of normal (ULN) and compensated liver disease.
L’ efficacia e la sicurezza di una dose giornaliera di 0,25 mg/ kg fino a 10 mg di adefovir dipivoxil nei bambini (di età compresa tra 2 e < 18 anni) sono state esaminate in uno studio controllato vs placebo, in doppio cieco, randomizzato, condotto in 173 pazienti pediatrici (115 trattati con adefovir dipivoxil, 58 con placebo) con epatite cronica B HBeAg positivi, livelli sierici di ALT ≥ 1,5 oltre il limite normale (ULN) ed epatopatia compensata.
At week 48, in children aged 2 to 11 years old, no statistically significant difference was observed in the proportions of patients that achieved the primary endpoint of serum HBV DNA < 1,000 copies/ ml and normal ALT levels between the placebo arm and the adefovir dipivoxil arm.
Alla 48a settimana, nei bambini di età compresa tra 2 e 11 anni, nella percentuale di pazienti che hanno raggiunto l’ obiettivo primario di HBV DNA sierico < 1.000 copie/ ml e livelli normali di ALT, non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra il braccio trattato con placebo e il braccio trattato con adefovir dipivoxil.
In the adolescent population (n=83) (aged from 12 to < 18 years), significantly more patients treated with adefovir dipivoxil achieved the primary efficacy endpoint and obtained significant reductions in serum HBV DNA (23%) compared to placebo-treated patients (0%).
Nella popolazione adolescente (n=83) (di età compresa tra 12 e 18 anni), un numero significativamente più elevato di pazienti in trattamento con adefovir dipivoxil ha raggiunto l’ obiettivo primario di efficacia con una riduzione significativa dei livelli sierici di HBV DNA (23%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (0%).
However, the proportions of subjects who achieved HBeAg seroconversion at week 48 were similar (11%) between the placebo arm and the adefovir dipivoxil 10 mg arm in adolescent patients.
Comunque, nei pazienti adolescenti, la percentuale di soggetti che hanno raggiunto la sieroconversione HBeAg alla 48a settimana è risultata simile (11%) nel braccio trattato con placebo e nel braccio trattato con adefovir dipivoxil 10 mg.
10 Overall, the safety profile of adefovir dipivoxil in children was consistent with the known safety profile in adult patients.
Complessivamente il profilo di sicurezza di adefovir dipivoxil nei bambini è risultato coerente con il profilo noto nei pazienti adulti.
However, a signal towards a higher rate of decreased appetite and/ or food intake was observed in the adefovir arm as compared to the placebo arm.
Tuttavia, nel braccio adefovir, rispetto al braccio placebo, è stato identificato il segnale verso una più alta percentuale di riduzione dell’ appetito e/ o di assunzione di cibo.
At week 48 and 96, mean changes from baseline in weight and BMI Z scores tended to decrease in adefovir dipivoxil-treated patients.
Alla 48ª e 96ª settimana, la variabilità media rispetto al basale in peso e BMI Z score tende a decrescere nei pazienti trattati con adefovir dipivoxil.
No long-term safety data or long-term resistance data are available with adefovir dipivoxil in children.
Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine né dati di resistenza a lungo termine di adefovir dipivoxil nei bambini.
The clinical data available are insufficient to draw definitive conclusions on the benefit/ risk ratio of the adefovir treatment in children with chronic hepatitis B (see section 4.2).
I dati clinici disponibili non sono sufficienti a trarre conclusioni definitive sul rapporto beneficio/ rischio del trattamento con adefovir nei bambini con epatite cronica B (vedere paragrafo 4.2).
Clinical resistance in patients receiving adefovir dipivoxil as monotherapy and in combination with lamivudine:
Dati clinici sulla resistenza nei pazienti trattati con adefovir dipivoxil sia in monoterapia che in terapia combinata con lamivudina:
In several clinical studies (HBeAg positive, HBeAg negative, pre- and post-liver transplantation with lamivudine-resistant HBV and lamivudine-resistant HBV co-infected with HIV patients), genotypic analyses were conducted on HBV isolates from 379 of a total of 629 patients, treated with adefovir dipivoxil for 48 weeks.
Nel corso di diversi studi clinici (in pazienti HBeAg positivi, HBeAg negativi, pre e post trapianto di fegato con HBV resistente alla lamivudina e pazienti co-infetti HIV e HBV lamivudina-resistente), sono state condotte analisi genotipiche su ceppi HBV isolati da 379 pazienti su un totale di 629 pazienti trattati con adefovir dipivoxil per 48 settimane.
No HBV DNA polymerase mutations associated with resistance to adefovir were identified when patients were genotyped at baseline and at week 48.
Non sono state individuate mutazioni dell’ HBV DNA polimerasi associate a resistenza ad adefovir, quando i
After 96, 144, 192 and 240 weeks of treatment with adefovir dipivoxil, resistance surveillance was performed for 293, 221, 116 and 64 patients, respectively.
Dopo 96, 144, 192 e 240 settimane di trattamento con adefovir dipivoxil, è stata condotta un’ indagine sull’ insorgenza di resistenza su 293, 221, 116 e 64 pazienti, rispettivamente.
Two novel conserved site mutations were identified in the HBV polymerase gene (rtN236T and rtA181V), which conferred clinical resistance to adefovir dipivoxil.
Due nuovi siti protetti di mutazione sono stati identificati nel gene dell’ HBV polimerasi (rtN236T e rtA181V), che hanno conferito resistenza clinica ad adefovir dipivoxil.
The cumulative probabilities of developing these adefovir-associated resistance mutations in all patients treated with adefovir dipivoxil were 0% at 48 weeks and approximately 2%, 7%, 14% and 25% after 96, 144, 192 and 240 weeks, respectively.
Le probabilità cumulative di sviluppare queste mutazioni causa di resistenza associata ad adefovir in tutti i pazienti trattati con adefovir dipivoxil sono state dello 0% a 48 settimane e approssimativamente del 2%, 7% e 14% e 25% dopo 96, 144, 192 e 240 settimane, rispettivamente.
Clinical resistance in monotherapy studies in nucleoside naïve patients:
Resistenza clinica negli studi in monoterapia su pazienti non precedentemente trattati con nucleosidici (naïve):
In patients receiving adefovir dipivoxil monotherapy (HBeAg negative study) the cumulative probability of developing adefovir-associated resistance mutations was 0%, 3%, 11%, 18% and 29% at 48, 96, 144, 192 and 240 weeks respectively.
Nei pazienti trattati con adefovir dipivoxil in monoterapia (studio in pazienti HBeAg negativi) la probabilità cumulativa di sviluppare mutazioni associate a resistenza ad adefovir è stata dello 0%, 3%, 11%, 18% e 29% a, rispettivamente, 48, 96, 144, 192 e 240 settimane.
In addition, the long-term (4 to 5 years) development of resistance to adefovir dipivoxil was significantly lower in patients who had serum HBV DNA below the limit of quantification (< 1,000 copies/ ml) at week 48 as compared to patients with serum HBV DNA above 1,000 copies/ ml at week 48.
Inoltre, lo sviluppo a lungo termine (da 4 a 5 anni) di resistenze ad adefovir dipivoxil è risultato essere significativamente inferiore nei pazienti con livelli sierici di HBV DNA al di sotto dei limiti di quantificazione (< 1.000 copie/ ml) alla 48a settimana rispetto a pazienti con livelli sierici di HBV DNA superiori a 1.000 copie/ ml alla 48a settimana.
In HBeAg positive patients, the incidence of adefovir-associated resistance mutations was 3% (2/ 65), 17% (11/ 65) and 20% (13/ 65) after a median duration exposure of 135, 189 and 235 weeks respectively.
Nei pazienti HBeAg positivi, l’ incidenza di mutazioni associate a resistenza ad adefovir è stata del 3% (2/ 65), del 17% (11/ 65) e del 20% (13/ 65) dopo una durata media di esposizione al farmaco di 135, 189 e 235 settimane, rispettivamente.
Clinical resistance in studies where adefovir dipivoxil was added to ongoing lamivudine in patients with lamivudine-resistance:
Resistenza clinica in studi dove adefovir dipivoxil è stato aggiunto alla terapia in corso con lamivudina in pazienti con resistenza alla lamivudina:
In an open-label study of pre- and post-liver transplantation patients with clinical evidence of lamivudine-resistant HBV, no adefovir-associated resistance mutations were observed at week 48.
In uno studio in aperto con pazienti in fase di pre- e post-trapianto di fegato con evidenza clinica di HBV resistente alla lamivudina, alla 48a settimana non sono state osservate mutazioni associate a resistenza ad adefovir.
With up to 3 years of exposure, no patients receiving both adefovir dipivoxil and lamivudine developed resistance to adefovir dipivoxil.
Con un’ esposizione al farmaco fino a 3 anni, nessun paziente in terapia, sia con adefovir dipivoxil che con lamivudina, ha sviluppato resistenza ad adefovir dipivoxil.
However, 4 patients who discontinued lamivudine treatment developed the rtN236T mutation while receiving adefovir dipivoxil monotherapy and all experienced serum HBV rebound.
Tuttavia, 4 pazienti, dopo aver sospeso il trattamento con lamivudina, hanno sviluppato la mutazione rtN236T in corso di trattamento con adefovir dipivoxil in monoterapia e in tutti i pazienti si è verificato un nuovo aumento dell’ HBV sierico (rebound).
The currently available data both in vitro and in patients suggest that HBV expressing the adefovir- associated resistance mutation rtN236T is susceptible to lamivudine.
I dati attualmente disponibili sia in vitro che in pazienti, indicano come l’ HBV con mutazione rtN236T, causa di resistenza ad adefovir, sia sensibile alla lamivudina.
Preliminary clinical data suggest the adefovir-associated resistance mutation rtA181V may confer a reduced susceptibility to lamivudine, and the lamivudine-associated mutation rtA181T may confer a reduced susceptibility to adefovir dipivoxil.
Dati clinici preliminari, suggeriscono che la mutazione rtA181V causa di resistenza associata ad adefovir può conferire una ridotta sensibilità alla lamivudina e la mutazione associata a lamivudina rtA181T può conferire una ridotta sensibilità ad adefovir dipivoxil.
Adefovir dipivoxil is a dipivaloyloxymethyl ester prodrug of the active substance adefovir.
Adefovir dipivoxil è il profarmaco di un estere dipivaloilossimetilico del principio attivo adefovir.
The oral bioavailability of adefovir from 10 mg adefovir dipivoxil is 59%.
La biodisponibilità orale di adefovir da adefovir dipivoxil 10 mg è del 59%.
Following oral administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to chronic hepatitis B patients, the median (range) peak serum concentration (Cmax) was achieved after 1.75 h (0.58-4.0 h).
A seguito di somministrazione orale di un’ unica dose di adefovir dipivoxil 10 mg a pazienti affetti da epatite cronica B, la concentrazione sierica di picco media (range) (Cmax) è stata raggiunta dopo 1,75 ore (0,58-4,0 h).
Median Cmax and AUC0-∞ values were 16.70 (9.66-30.56) ng/ ml and 204.40 (109.75-356.05) ng·h/ ml, respectively.
I valori medi di Cmax e AUC0-∞ erano rispettivamente di 16,70 (9,66-30,56) ng/ ml e 204,40 (109,75-356,05) ng·h/ ml.
Systemic exposure to adefovir was not affected when 10 mg adefovir dipivoxil was taken with a high fat meal.
L’ esposizione sistemica ad adefovir non è stata influenzata quando adefovir dipivoxil 10 mg è stato assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi.
The tmax was delayed by two hours.
Il tmax è stato ritardato di due ore.
11 Distribution:
Distribuzione:
Preclinical studies show that after oral administration of adefovir dipivoxil, adefovir is distributed to most tissues with the highest concentrations occurring in kidney, liver and intestinal tissues.
Gli studi preclinici dimostrano che, a seguito di somministrazione orale di adefovir dipivoxil, adefovir viene distribuito alla maggior parte dei tessuti con le concentrazioni massime nei reni, nel fegato e nei tessuti intestinali.
In vitro binding of adefovir to human plasma or human serum proteins is ≤ 4%, over the adefovir concentration range of 0.1 to 25 μ g/ ml.
Il legame in vitro di adefovir al plasma umano o alle proteine sieriche umane è ≤ 4%, per il range di concentrazione di adefovir da 0,1 a 25 µg/ ml.
The volume of distribution at steady-state following intravenous administration of 1.0 or 3.0 mg/ kg/ day is 392±75 and 352±9 ml/ kg, respectively.
Il volume di distribuzione allo steady state a seguito di somministrazione endovenosa di 1,0 o 3,0 mg/ kg/ giorno è rispettivamente 392±75 e 352±9 ml/ kg.
Following oral administration, adefovir dipivoxil is rapidly converted to adefovir.
A seguito di somministrazione orale, adefovir dipivoxil è rapidamente convertito in adefovir.
At concentrations substantially higher (> 4,000-fold) than those observed in vivo, adefovir did not inhibit any of the following human CYP450 isoforms, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4.
A concentrazioni sostanzialmente superiori (> 4.000 volte) a quelle osservate in vivo, adefovir non ha inibito alcuna delle seguenti isoforme CYP450 umane, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,
Based on the results of these in vitro experiments and the known elimination pathway of adefovir, the potential for CYP450 mediated interactions involving adefovir with other medicinal products is low.
Sulla base dei risultati di questi esperimenti in vitro e della via di eliminazione nota di adefovir è basso il potenziale di interazioni mediate da CYP450 tra adefovir ed altri medicinali.
Adefovir is excreted renally by a combination of glomerular filtration and active tubular secretion.
Adefovir viene escreto per via renale, tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva.
The median (min-max) renal clearance of adefovir in subjects with normal renal function (Clcr > 80 ml/ min) is 211 ml/ min (172-316 ml/ min), approximately twice calculated creatinine clearance (Cockroft-Gault method).
La clearance renale media (min-max) di adefovir in soggetti con funzionalità renale normale (Clcr > 80 ml/ min) è di 211 ml/ min (172-316 ml/ min), approssimativamente due volte la clearance della creatinina calcolata (metodo di Cockroft-Gault).
After repeated administration of 10 mg adefovir dipivoxil, 45% of the dose is recovered as adefovir in the urine over 24 hours.
A seguito di somministrazione ripetuta di adefovir dipivoxil 10 mg, il 45% della dose viene recuperato come adefovir nelle urine nell’ arco di 24 ore.
Plasma adefovir concentrations declined in a biexponential manner with a median terminal elimination half-life of 7.22 h (4.72-10.70 h).
Le concentrazioni di adefovir nel plasma si sono ridotte in modo biesponenziale con un’ emivita terminale di eliminazione media di 7,22 h (4,72-10,70 h).
The pharmacokinetics of adefovir are proportional to dose when given as adefovir dipivoxil over the dose range of 10 to 60 mg.
La farmacocinetica di adefovir è proporzionale alla dose, se somministrato sotto forma di adefovir dipivoxil nel range di dosaggio da 10 a 60 mg.
Repeated dosing of adefovir dipivoxil 10 mg daily did not influence the pharmacokinetics of adefovir.
La somministrazione ripetuta di adefovir dipivoxil 10 mg quotidianamente non ha influito sulla farmacocinetica di adefovir.
Gender, age and ethnicity:
Sesso, età ed etnicità:
The pharmacokinetics of adefovir were similar in male and female patients.
La farmacocinetica di adefovir è risultata simile in pazienti maschi e pazienti femmine.
Pharmacokinetic studies have not been conducted in children or in the elderly.
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica su bambini o anziani.
Pharmacokinetic studies were principally conducted in Caucasian patients.
Gli studi di farmacocinetica sono stati condotti principalmente su pazienti caucasici.
The available data do not appear to indicate any difference in pharmacokinetics with regard to race.
I dati disponibili non sembrano indicare alcuna differenza nella farmacocinetica in relazione alla razza.
The pharmacokinetics of adefovir dipivoxil were studied in an efficacy and safety study of a daily dose of 0.25 mg/ kg to 10 mg adefovir dipivoxil in children (aged 2 to < 18 years).
La farmacocinetica di adefovir dipivoxil nei bambini (di età compresa tra 2 e < 18 anni) è stata valutata in uno studio di efficacia e sicurezza alla dose giornaliera di 0,25 mg/ kg fino a 10 mg di adefovir dipivoxil.
Pharmacokinetic analysis revealed that adefovir exposure was comparable among 3 age groups, 2 to 6 years (0.3 mg/ kg), 7 to 11 years (0.25 mg/ kg) and 12 to 17 years (10 mg) and all age groups achieved adefovir exposure in the target range (for efficacy results see section 5.1), which was based on adefovir plasma concentrations in adult patients with chronic hepatitis B with established safety and efficacy profiles.
Le analisi di farmacocinetica hanno mostrato un’ esposizione ad adefovir comparabile tra i tre gruppi di età, da 2 a 6 anni (0,3 mg/ kg), da 7 a 11 anni (0,25 mg/ kg) e da 12 a 17 anni (10 mg) e tutti i gruppi di età hanno raggiunto un’ esposizione ad adefovir compresa nell’ intervallo di riferimento (per i risultati di efficacia vedere paragrafo 5.1), basato sulle concentrazioni plasmatiche di adefovir nei pazienti adulti con epatite cronica B con profilo di efficacia e sicurezza consolidato.
Renal impairment:
Compromissione renale:
The mean (± SD) pharmacokinetic parameters of adefovir following administration of a single dose of 10 mg adefovir dipivoxil to patients with varying degrees of renal impairment are described in the table below:
I parametri farmacocinetici medi (± DS) di adefovir a seguito di somministrazione di un’ unica dose di adefovir dipivoxil 10 mg a pazienti con vario grado di compromissione renale sono descritti nella tabella seguente:
Renal Function Group
Gruppo di
Unimpaired
Non compromessa
Mild
Lieve
Baseline Creatinine
funzionalità renale Clearance della
Clearance (ml/ min)
creatinina al basale (ml/ min)
Cmax (ng/ ml)
Cmax (ng/ ml) AUC0-∞ (ng·h/ ml) CL/ F (ml/ min)
17.8±3.2
17,8±3,2 201±40,8 469±99,0
22.4±4.0
22,4±4,0 266±55,7 356±85,6
28.5±8.6
28,5±8,6 455±176 237±118
51.6±10.3
51,6±10,3 1.240±629 91,7±51,3
201±40.8 469±99.0 231±48.9
231±48,9
266±55.7 356±85.6 148±39.3
148±39,3
455±176 237±118 83.9±27.5
83,9±27,5
1240±629 91.7±51.3 37.0±18.4
37,0±18,4
A four-hour period of haemodialysis removed approximately 35% of the adefovir dose.
Un periodo di emodialisi di 4 ore ha eliminato circa il 35% di adefovir somministrato.
The effect of peritoneal dialysis on adefovir removal has not been evaluated.
Non è stata valutato l’ effetto della dialisi peritoneale sull’ eliminazione di adefovir.
12 It is recommended that the dosing interval of 10 mg adefovir dipivoxil is modified in patients with creatinine clearance between 30 and 49 ml/ min.
Si raccomanda di modificare l’ intervallo di somministrazione di adefovir dipivoxil 10 mg in pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/ min.
Adefovir dipivoxil is not recommended in patients with creatinine clearance of < 30 ml/ min or in patients on dialysis (see section 4.2 and 4.4).
Adefovir dipivoxil non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/ min o in pazienti già affetti da ESRD e che necessitano di dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Pharmacokinetic properties were similar in patients with moderate and severe hepatic impairment compared to healthy volunteers (see section 4.2).
Le proprietà farmacocinetiche sono risultate simili in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, rispetto a volontari sani (vedere paragrafo 4.2).
5.3 Preclinical safety data
13 5.3 Dati preclinici di sicurezza
The primary dose-limiting toxic effect associated with administration of adefovir dipivoxil in animals (mice, rats and monkeys) was renal tubular nephropathy characterised by histological alterations and/ or increases in blood urea nitrogen and serum creatinine.
La principale tossicità dose-limitante associata alla somministrazione di adefovir dipivoxil negli animali (topi, ratti e scimmie) è stata la nefropatia tubulare renale caratterizzata da alterazioni istologiche e/ o aumenti dell’ azoto ureico nel sangue e della creatinina sierica.
Nephrotoxicity was observed in animals at systemic exposures at least 3-10 times higher than those achieved in humans at the recommended therapeutic dose of 10 mg/ day.
È stata osservata nefrotossicità negli animali a esposizioni sistemiche almeno 3-10 volte superiori a quelle raggiunte nell’ uomo, al dosaggio terapeutico raccomandato di 10 mg/ giorno.
No effects on male or female fertility, or reproductive performance, occurred in rats and there was no embryotoxicity or teratogenicity in rats or rabbits administered adefovir dipivoxil orally.
Non si sono verificati effetti sulla fertilità maschile o femminile, o sulle prestazioni riproduttive nei ratti e non vi è stata embriotossicità o teratogenicità nei ratti e nei conigli a cui è stato somministrato adefovir dipivoxil per via orale.
When adefovir was administered intravenously to pregnant rats at doses associated with notable maternal toxicity (systemic exposure 38 times that achieved in humans at the therapeutic dose) embryotoxicity and an increased incidence of foetal malformations (anasarca, depressed eye bulge, umbilical hernia and kinked tail) were observed.
Quando adefovir è stato somministrato per via endovenosa ai ratti in stato di gravidanza, a dosaggi associati a tossicità materna evidente (esposizione sistemica 38 volte superiore a quella raggiunta nell’ uomo al dosaggio terapeutico), sono state osservate embriotossicità e un aumento dell’ incidenza di malformazioni fetali (anasarca, enoftalmo, ernia ombelicale e coda incurvata).
No adverse effects on development were seen at systemic exposures approximately 12 times that achieved in humans at the therapeutic dose.
Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo, a esposizioni sistemiche circa 12 volte superiori a quelle raggiunte nell’ uomo al dosaggio terapeutico.
Adefovir dipivoxil was mutagenic in the in vitro mouse lymphoma cell assay (with or without metabolic activation), but was not clastogenic in the in vivo mouse micronucleus assay.
Adefovir dipivoxil si è dimostrato mutageno nel test sulle cellule del linfoma del topo in vitro (con o senza attivazione metabolica), ma non si è dimostrato clastogenico nel test sul micronucleo del topo in vivo.
Adefovir was not mutagenic in microbial mutagenicity assays involving Salmonella typhimurium (Ames) and Escherichia coli in the presence and absence of metabolic activation.
Adefovir non si è dimostrato mutageno nei test di mutagenicità microbica riguardante Salmonella typhimurium (Ames) ed Escherichia coli, in presenza e in assenza di attivazione metabolica.
Adefovir induced chromosomal aberrations in the in vitro human peripheral blood lymphocyte assay without metabolic activation.
Adefovir ha indotto aberrazioni cromosomiche nel test sui linfociti del sangue periferico umano, senza attivazione metabolica.
In long-term carcinogenicity studies in rats and mice with adefovir dipivoxil, no treatment-related increase in tumour incidence was found in mice or rats (systemic exposures approximately 10 and 4 times those achieved in humans at the therapeutic dose of 10 mg/ day, respectively).
Negli studi di carcinogenicità a lungo termine nei ratti e nei topi con adefovir dipivoxil, non è stato riscontrato un aumento dell’ incidenza di tumore nei topi o ratti correlato al trattamento (esposizioni sistemiche rispettivamente circa 10 e 4 volte quelle raggiunte nell’ uomo al dosaggio terapeutico di 10 mg/ giorno).
Pregelatinised starch Croscarmellose sodium Lactose monohydrate Talc Magnesium stearate
Amido pregelatinizzato Sodio croscarmelloso Lattosio monoidrato Talco Magnesio stearato
Hepsera is supplied in high-density polyethylene (HDPE) bottles with a child-resistant closure.
Hepsera viene fornito in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino.
Each bottle contains 30 tablets, silica gel desiccant and fibre packing material.
Ogni flacone contiene 30 compresse, essiccante in gel di silice e materiale di imballaggio in fibra.
The following pack sizes are available: outer cartons containing 1 x 30 tablet and 3 x 30 tablet bottles.
Sono disponibili le seguenti confezioni: confezionamento esterno contenente 1 flacone da 30 compresse e 3 flaconi da 30 compresse.