qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Since telbivudine is eliminated primarily by renal excretion, co-administration of Sebivo with substances that affect renal function (such as aminoglycosides, loop diuretics, platinum compounds, vancomycin, amphotericin B) may affect plasma concentrations of telbivudine and/ or the co- administered substance.
Poiché la telbivudina viene eliminata principalmente per escrezione renale, la co-somministrazione di Sebivo con sostanze che influiscono sulla funzione renale (come aminoglicosidi, diuretici dell’ ansa, composti del platino, vancomicina, amfotericina B) può alterare le concentrazioni plasmatiche della telbivudina e/ o della sostanza somministrata congiuntamente.
The combination of telbivudine with these medicinal products should be used with caution.
L’ associazione della telbivudina con questi medicinali deve essere usata con cautela.
The steady-state pharmacokinetics of telbivudine were unaltered following multiple dose administration in combination with lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate, ciclosporin or pegylated interferon alfa-2a.
La farmacocinetica della telbivudina allo steady-state è rimasta inalterata dopo somministrazione ripetuta in associazione con lamivudina, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarato, ciclosporina o interferone alfa-2a pegilato.
In addition, telbivudine does not alter the pharmacokinetics of lamivudine, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarate or ciclosporin.
Inoltre la telbivudina non altera la farmacocinetica di lamivudina, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarato o ciclosporina.
No definitive conclusion could be drawn regarding the effects of telbivudine on the pharmacokinetics of pegylated 5 interferon due to high interindividual variability of pegylated interferon alfa-2a concentrations.
Non è stato possibile trarre alcuna conclusione definitiva riguardo agli effetti della telbivudina sulla farmacocinetica dell’ interferone pegilato a causa dell’ elevata variabilità interindividuale delle concentrazioni di interferone alfa-2a pegilato.
A clinical trial investigating the combination of telbivudine, 600 mg daily, with pegylated interferon alfa-2a, 180 micrograms once weekly by subcutaneous administration, indicates that this combination is associated with an increased risk of developing peripheral neuropathy.
Uno studio clinico che valutava la combinazione di telbivudina, 600 mg al giorno, e interferone alfa-2a pegilato, 180 microgrammi una volta alla settimana somministrato per via sottocutanea, ha mostrato che questa combinazione è associata ad un aumento del rischio di sviluppare neuropatia periferica.
The mechanism behind these events is not known (see section 4.4).
Non è noto il meccanismo alla base di questi eventi (vedere paragrafo 4.4).
Telbivudine is not a substrate, inhibitor or inducer of the cytochrome P450 (CYP450) enzyme system (see section 5.2). Therefore, the potential for CYP450-mediated drug interactions involving Sebivo is low.
Pertanto, per Sebivo il potenziale di interazioni farmacologiche mediate dal CYP450 è basso.
For telbivudine no clinical data on exposed pregnancies are available.
Per la telbivudina non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.
Animal studies do not indicate direct harmful effects with respect to pregnancy, embryonal/ foetal development, parturition or postnatal development (see section 5.3).
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, sviluppo embrionale/ fetale, parto o sviluppo post- natale (vedere paragrafo 5.3).
Studies in pregnant rats and rabbits showed that telbivudine crosses the placenta.
Gli studi su femmine gravide di ratti e conigli hanno mostrato che la telbivudina attraversa la placenta.
Studies in pregnant rabbits showed early delivery and/ or abortion secondary to maternal toxicity.
Gli studi su coniglie gravide hanno evidenziato parto prematuro e/ o aborto secondari a tossicità nella madre.
Sebivo should be used during pregnancy only if the benefit to the mother outweighs the potential risk to the foetus.
Sebivo deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio per la madre supera il potenziale rischio per il feto.
There are no data on the effect of telbivudine on transmission of HBV from mother to infant.
Non ci sono dati sull’ effetto della telbivudina riguardo la trasmissione dell’ HBV da madre al neonato.
Therefore, appropriate interventions should be used to prevent neonatal acquisition of HBV infection.
Pertanto, si deve intervenire in modo appropriato per prevenire l’ acquisizione neonatale dell’ infezione da HBV.
Telbivudine is excreted in the milk of rats.
La telbivudina è escreta nel latte del ratto.
It is not known whether telbivudine is excreted in human milk.
Non è noto se la telbivudina sia escreta nel latte umano.
Women should not breast-feed if they are taking Sebivo.
Le donne che assumono Sebivo non devono allattare al seno.
There are no clinical data on the effects of telbivudine on male or female fertility.
Non ci sono dati clinici sugli effetti della telbivudina sulla fertilità maschile o femminile.
In reproductive toxicology studies, no evidence of impaired fertility was seen in male or female rats at systemic exposures approximately 14 times those observed in humans at the therapeutic dose.
Negli studi di tossicologia riproduttiva, nelle femmine o nei maschi di ratto non è stata osservata alcuna evidenza di alterazione della fertilità con esposizioni sistemiche pari a circa 14 volte quelle osservate nell’ uomo alla dose terapeutica.
Assessment of adverse reactions is mainly based on two studies (NV-02B-007 “ GLOBE” and NV- 02B-015) in which 1,699 patients with chronic hepatitis B received double-blind treatment with telbivudine 600 mg/ day (n = 847) or lamivudine (n = 852) for 104 weeks.
La valutazione delle reazioni avverse si basa principalmente su due studi (NV-02B-007 “ GLOBE” e NV-02B-015) nei quali 1.699 pazienti con epatite cronica B sono stati trattati in doppio cieco con telbivudina 600 mg/ die (n = 847) o lamivudina (n = 852) per 104 settimane.
In the 104-week clinical studies, reported adverse reactions were usually classified as mild or moderate in severity.
Negli studi clinici di 104 settimane, le reazioni avverse segnalate sono state di solito classificate di gravità lieve o moderata.
The most common adverse events with at least a possible relation to telbivudine were grade 3/ 4 blood creatine kinase elevations (6.8%), fatigue (4.4%), headache (3.0%) and nausea (2.6%).
6 telbivudina, sono state gli innalzamenti della creatinchinasi di grado 3/ 4 (6,8%), l’ affaticamento (4,4%), il mal di testa (3,0%) e la nausea (2,6%).
Table 2 lists the adverse reactions recorded in the pooled 104-week NV-02B-007 GLOBE and NV- 02B-015 studies by system organ class and by frequency using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
La Tabella 2 elenca le reazioni avverse registrate negli studi a 104 settimane NV-02B-007 GLOBE e NV-02B-015 considerati in maniera raggruppata, secondo classificazione per sistemi e organi, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto raro (< 1/ 10.000).
Clinical adverse reactions in patients with chronic hepatitis B, treated with telbivudine 600 mg in the pooled 104-week NV-02B-007 (GLOBE) and NV-02B-015 studies*
Reazioni avverse cliniche nei pazienti con epatite cronica B, trattati con telbivudina 600 mg, negli studi aggregati NV-02B-007 (GLOBE) e NV-02B-015 a 104 settimane*
Dizziness, headache Peripheral neuropathy, dysgeusia, hypoaesthesia, paresthesia, sciatica
Capogiri, cefalea Neuropatia periferica, disgeusia, ipoestesia, parestesia, sciatica
Blood amylase increased, diarrhoea, blood lipase increased, nausea, abdominal pain
Aumento di amilasi ematica, diarrea, aumento di lipasi ematica, nausea, dolore addominale
Blood creatine phosphokinase increased Arthralgia, myalgia, myopathy/ myositis, pain in the extremities, back pain, muscle spasm, neck pain, flank pain
Aumento della creatinfosfochinasi ematica Artralgia, mialgia, miopatia/ miosite, dolore alle estremità, mal di schiena, spasmo muscolare, dolore al collo, dolore al fianco
Fatigue Malaise
Affaticamento Malessere
Blood alanine aminotransferase increased Aspartate aminotransferase increased
Aumento dell’ alanina aminotransferasi ematica Aumento dell’ aspartato aminotransferasi
* Due to the sample size of the pooled analysis (NV-02B-007 [GLOBE] and NV-02B-015), there are insufficient numbers of telbivudine-treated patients to detect rare and very rare events.
(NV-02B-007 [GLOBE] e NV-02B-015), il
In the pooled analysis, by 104 weeks of treatment Grade 3/ 4 creatine kinase elevations (> 7x ULN) occurred in 12.6% of telbivudine-treated patients and 4.0% of lamivudine-treated patients.
Nell’ analisi aggregata, entro 104 settimane di trattamento si sono verificati innalzamenti della creatinchinasi di grado 3/ 4 (> 7x ULN) nel 12,6% dei pazienti trattati con telbivudina e nel 4,0% dei pazienti trattati con lamivudina.
Most creatine kinase elevations were asymptomatic and creatine kinase values typically decreased by the next visit on continued treatment.
L’ aumento della creatinchinasi è stato, per la maggior parte, asintomatico e i valori sono solitamente diminuiti entro la visita successiva con la continuazione del trattamento.
In the pivotal study NV-02B-007 (GLOBE), higher pre-treatment CK values and Caucasian race were identified in both treatment groups as predictive factors for Grade 3/ 4 elevations by 104 weeks.
Nello studio pivotal NV-02B-007 (GLOBE), in entrambi i gruppi di trattamento valori maggiori di CK pre-trattamento e la razza Caucasica sono stati identificati come fattori predittivi per innalzamenti di Grado 3/ 4 entro 104 settimane.
The incidence of on treatment alanine aminotransferase (ALT) flares in the two treatment arms according to AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definition (ALT elevation > 2x baseline and > 10x ULN) are further described in Table 3 below.
L’ incidenza dei picchi di incremento di alanina aminotransferasi (ALT) durante il trattamento, nei due bracci di trattamento, viene descritta ulteriormente nella Tabella 3 qui di seguito secondo la definizione dell’ AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) (incremento ALT > 2x basale e > 10x ULN).
7 Table 3
7 Tabella 3
Summary of on treatment ALT (IU/ L) flare – Pooled NV-02B-007/ NV-02B-015
Sommario dei picchi di incremento di ALT (IU/ L) durante il trattamento – Analisi aggregata NV-02B-007/ NV-02B-015
ALT flare:
Picchi di ALT:
ALT elevation > 2x baseline and > 10x ULN
Incremento di ALT > 2x basale e > 10x ULN
Overall Baseline to week 24 Week 24 to end of study
Totale Dal basale sino alla settimana 24 Dalla settimana 24 a fine studio
Periodic monitoring of hepatic function is recommended during treatment (see section 4.4).
Durante il trattamento, si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica (vedere paragrafo 4.4).
Exacerbations of hepatitis B after discontinuation of treatment Severe acute exacerbations of hepatitis B have been reported in patients who have discontinued anti- hepatitis B therapy including telbivudine (see section 4.4).
Esacerbazioni dell’ epatite B dopo l’ interruzione del trattamento Esacerbazioni acute gravi dell’ epatite B sono state riportate in pazienti che avevano interrotto la terapia contro l’ epatite B compresa quella con telbivudina (vedere paragrafo 4.4).
The incidence of post-treatment alanine aminotransferase (ALT) flares in the two treatment arms are further described in Table 4 below.
L’ incidenza dei picchi di incremento di alanina aminotransferasi (ALT) nei due bracci di trattamento dopo l’ interruzione del trattamento viene ulteriormente descritta nella Tabella 4 qui di seguito.
Summary of post-treatment ALT flares – Pooled NV-02B-007/ NV-02B-015
Sommario dei picchi di incremento di ALT – Analisi aggregata NV-02B-007/ NV- 02B-015
ALT flare
Picchi di ALT
There is no information on intentional overdose of telbivudine, but one subject was given an unintentional overdose which was asymptomatic.
Non ci sono informazioni sul sovradosaggio intenzionale della telbivudina, ma a un soggetto è stato somministrato inavvertitamente un dosaggio eccessivo che è risultato asintomatico.
Tested doses up to 1,800 mg/ day, three times greater than the recommended daily dose, have been well tolerated.
Dosi testate fino a 1.800 mg/ die, tre volte superiori alla dose giornaliera raccomandata, sono state ben tollerate.
A maximum tolerated dose of telbivudine has not been determined.
Non è stata determinata una dose massima tollerata di telbivudina.
In the event of an overdose, Sebivo should be discontinued and appropriate general supportive treatment applied as necessary.
In caso di sovradosaggio, Sebivo deve essere sospeso e deve essere istituito un trattamento di supporto generale appropriato secondo necessità.
Nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa, codice ATC:
Telbivudine is a synthetic thymidine nucleoside analogue with activity against HBV DNA polymerase.
La telbivudina è un analogo nucleosidico sintetico della timidina attivo contro l’ HBV DNA polimerasi.
It is efficiently phosphorylated by cellular kinases to the active triphosphate form, which has an intracellular half-life of 14 hours.
È efficientemente fosforilata dalle chinasi cellulari nella forma attiva trifosfata, che ha un’ emivita intracellulare di 14 ore.
Telbivudine-5'-triphosphate inhibits HBV DNA polymerase (reverse transcriptase) by competing with the natural substrate, thymidine 5'-triphosphate.
Telbivudina-5'-trifosfato inibisce la HBV DNA polimerasi (trascrittasi inversa) competendo con il substrato naturale, timidina 5'-trifosfato.
Incorporation of telbivudine-5'-triphosphate into viral DNA causes DNA chain termination, resulting in inhibition of HBV replication.
L’ incorporazione della telbivudina-5'-trifosfato nel DNA virale causa l’ interruzione della catena del DNA, con conseguente inibizione della replicazione dell’ HBV.
Telbivudine is an inhibitor of both HBV first strand (EC50 = 0.4-1.3 μ M) and second strand (EC50 = 0.12-0.24 μ M) synthesis, and shows a distinct preference for inhibiting second strand production.
La telbivudina è un inibitore della sintesi sia del primo filamento (EC50 = 0,4-1,3 μ M) che del secondo filamento (EC50 = 0,12-0,24 μ M) di HBV, e mostra una netta preferenza per l’ inibizione della produzione del secondo filamento.
By contrast, telbivudine-5'-triphosphate at concentrations up to 100 μ M did not inhibit cellular DNA polymerases α, β, or γ.
Viceversa, la telbivudina-5'-trifosfato, a concentrazioni fino a 100 μ M, non ha inibito la DNA polimerasi cellulare
In assays relating to mitochondrial structure, function and DNA content, telbivudine lacked appreciable toxic effect at concentrations up to at 10 μ M and did not increase lactic acid production in vitro.
Nei saggi sulla struttura mitocondriale, sulla funzione e sul contenuto di DNA, la telbivudina non ha avuto effetto tossico apprezzabile a concentrazioni fino a 10 μ M e non ha aumentato la produzione di acido lattico in vitro.
8 The in vitro antiviral activity of telbivudine was assessed in the HBV-expressing human hepatoma cell line 2.2.15.
L’ attività antivirale in vitro della telbivudina è stata valutata nella linea cellulare 2.2.15 di epatoma umano che esprime l’ HBV.
The concentration of telbivudine that effectively inhibited 50% of viral synthesis (EC50) was approximately 0.2 μ M.
La concentrazione di telbivudina che ha efficacemente inibito il 50% della sintesi virale (EC50) è stata di circa 0,2 μ M.
The antiviral activity of telbivudine is specific to the hepatitis B virus and related hepadnaviruses.
L’ attività antivirale della telbivudina è specifica per il virus dell’ epatite B ed hepadnavirus correlati.
Telbivudine was not active against HIV in vitro.
In vitro la telvibudina non è risultata attiva nei confronti dell’ HIV.
The absence of activity of telbivudine against HIV has not been evaluated in clinical trials.
L’ assenza di attività della telbivudina nei confronti dell’ HIV non è stata valutata in studi clinici.
Clinical experience The safety and efficacy of long-term (104 weeks) Sebivo treatment were evaluated in two active- controlled clinical studies that included 1,699 patients with chronic hepatitis B (NV-02B-007 GLOBE and NV-02B-015).
Esperienza clinica La sicurezza e l’ efficacia del trattamento a lungo termine (104 settimane) con Sebivo sono state valutate in due studi clinici controllati condotti in 1.699 pazienti con epatite B cronica (NV-02B-007 GLOBE e NV-02B-015).
NV-02B-007 GLOBE study The NV-02B-007 GLOBE study is a randomised, double-blind, multinational phase III study of telbivudine compared to lamivudine for a treatment period of 104 weeks in 1,367 nucleoside-naïve chronic hepatitis B HBeAg-positive and HBeAg-negative patients.
Studio NV-02B-007 GLOBE Lo studio NV-02B-007 GLOBE è uno studio di fase III multinazionale, in doppio cieco, randomizzato, su telbivudina in confronto a lamivudina, per un periodo di trattamento di 104 settimane in 1.367 pazienti affetti da epatite cronica B HBeAg-positivi e HBeAg-negativi mai trattati con nucleosidi.
The majority of the population enrolled was Asian.
La maggioranza della popolazione arruolata era di origine Asiatica.
The most common HBV genotypes were B (26%) and C (51%).
I genotipi HBV più frequenti erano B (26%) e C (51%).
A small number (total of 98) of Caucasian patients were treated with telbivudine.
Un numero esiguo (totale pari a 98) di pazienti Caucasici sono stati trattati con la telbivudina.
The primary data analysis was conducted after all patients had reached week 52.
L’ analisi primaria dei dati è stata condotta dopo che tutti i pazienti avevano raggiunto la settimana 52.
HBeAg-positive patients:
Pazienti HBeAg-positivi:
The mean age of patients was 32 years, 74% were male, 82% were Asian, 12% were Caucasian, and 6% had previously received alfa-interferon therapy.
L’ età media dei pazienti era di 32 anni, il 74% era di sesso maschile, l’ 82% era asiatico, il 12% caucasico e il 6% era stato sottoposto in precedenza a terapia con interferone alfa.
HBeAg-negative patients:
Pazienti HBeAg-negativi:
The mean age of patients was 43 years, 79% were male, 65% were Asian, 23% were Caucasian, and 11% had previously received alfa-interferon therapy.
L’ età media dei pazienti era di 43 anni, il 79% era di sesso maschile, il 65% era asiatico, il 23% caucasico e l’ 11% era stato sottoposto in precedenza a terapia con interferone alfa.
Clinical results at week 52 Clinical and virological efficacy endpoints were evaluated separately in the HBeAg-positive and HBeAg-negative patient populations.
Risultati clinici alla settimana 52 Gli endpoint di efficacia clinica e virologica sono stati valutati separatamente nelle popolazioni di pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi.
The primary endpoint of therapeutic response was a composite serological endpoint requiring suppression of HBV DNA to < 5 log10 copies/ ml in conjunction with either loss of serum HBeAg or ALT normalised.
L’ endpoint primario di risposta terapeutica è stato un endpoint sierologico composito che richiede la soppressione dell’ HBV DNA a < 5 log10 copie/ ml, congiuntamente a perdita di HBeAg sierico o a normalizzazione delle ALT.
Secondary endpoints included histological response, ALT normalisation, and various measures of antiviral efficacy.
Gli endpoint secondari comprendevano la risposta istologica, la normalizzazione delle ALT e diversi criteri di misura dell’ efficacia antivirale.
Regardless of baseline characteristics, the majority of patients taking Sebivo showed histological, virological, biochemical, and serological responses to treatment.
Indipendentemente dalle caratteristiche basali, la maggior parte dei pazienti che assumeva Sebivo ha evidenziato una risposta istologica, virologica, biochimica e sierologica al trattamento.
Baseline ALT levels > 2 x ULN and baseline HBV DNA < 9 log10 copies/ ml were associated with higher rates of eAg seroconversion in HBeAg-positive patients.
Livelli di ALT al basale > 2 x ULN e HBV DNA al basale < 9 log10 copie/ ml sono stati associati a tassi più elevati di sieroconversione eAg in pazienti HBeAg-positivi.
Patients who achieve HBV DNA levels< 3 log10 copies/ml by week 24 had optimal responses to treatment; conversely patients with HBV DNA levels> 4 log10 copies/ ml at 24 weeks had less favourable outcomes at week 52.
Pazienti che avevano raggiunto livelli di HBV DNA < 3 log10 copie/ml entro la settimana 2 4 hanno avuto una risposta ottimale al trattamento; viceversa i pazienti con livelli di HBV DNA > 4 log10 copie/ ml a 24 settimane hanno avuto esiti meno favorevoli alla settimana 52.
In HBeAg-positive patients, telbivudine was superior to lamivudine in therapeutic response (75.3% vs 67.0% responders; p = 0.0047).
67,0% di responder; p = 0,0047).
In HBeAg-negative patients, telbivudine was non-inferior to lamivudine (75.2% and 77.2% responders; p = 0.6187).
Nei pazienti HBeAg-negativi, la telbivudina è stata non inferiore alla lamivudina (75,2% e 77,2% di responder; p = 0,6187).
Caucasian ethnicity was associated with lower treatment response to both antiviral agents used in the GLOBE trial; however the Caucasian patient population was very limited (n = 98).
L’ etnia caucasica è stata associata ad una minore risposta al trattamento ad entrambi gli agenti antivirali utilizzati nello studio GLOBE; tuttavia la popolazione di pazienti Caucasici è stata molto limitata (n = 98).
At week 24, 203 HBeAg-positive and 178 HBeAg-negative subjects achieved non-detectable HBV DNA levels.
Alla settimana 24, 203 soggetti HBeAg-positivi e 178 soggetti HBeAg-negativi hanno raggiunto livelli di HBV DNA non rilevabili.
Of those HBeAg positive subjects, 95% achieved non-detectable HBV DNA, 39% achieved HBeAg seroconversion, 90% achieved ALT normalisation at week 52 and 0.5% exhibited resistance at week 48.
Di questi soggetti HBeAg positivi, il 95% ha raggiunto HBV DNA non rilevabile, il 39% ha raggiunto la sieroconversione HBeAg, il 90% ha raggiunto la normalizzazione delle ALT alla settimana 52 e lo 0,5% ha manifestato resistenza alla settimana 48.
Similarly of those HBeAg-negative subjects, 96% achieved non-detectable HBV DNA, 79% achieved ALT normalisation at week 52 and 0% exhibited resistance at week 48.
Analogamente, fra i 9 soggetti HBeAg-negativi, il 96% ha raggiunto HBV DNA non rilevabile, il 79% ha raggiunto la normalizzazione delle ALT alla settimana 52 e lo 0% ha manifestato resistenza alla settimana 48.
Selected virological, biochemical and serological outcome measures are shown in Table 5 and histological response in Table 6.
I criteri selezionati di misurazione degli esiti virologici, biochimici e sierologici sono indicati nella Tabella 5 e la risposta istologica nella Tabella 6.
9 Table 5
Endpoint virologici, GLOBE)
Virological, biochemical and serological endpoints at week 52 (NV-02B-007 GLOBE study)
biochimici e sierologici alla settimana 52 (studio NV-02B-007
HBeAg-positive (n = 921) HBeAg-negative (n = 446)
HBeAg-positivi (n = 921) HBeAg-negativi (n = 446)
Response parameter
Parametro di risposta
Mean HBV DNA reduction from baseline (log10 copies/ ml) ± SEM1,2,3
Riduzione media di HBV DNA rispetto al basale (log10 copie/ ml) ± SEM1,2,3
% Patients HBV DNA negative by PCR
% di pazienti HBV DNA negativi mediante PCR
ALT normalisation4 HBeAg seroconversion4
Normalizzazione 4 ALT
HBeAg loss5 1
Perdita di HBeAg5 1
Standard error of mean 2 Roche COBAS Amplicor® PCR Assay (lower limit of quantification ≤ 300 copies/ ml).
Test PCR COBAS Amplicor® Roche (limite inferiore di quantificazione ≤ 300 copie/ ml).
3 HBeAg-positive n = 443 and 444, HBeAg-negative n = 219 and 219, for both telbivudine and lamivudine groups, respectively.
3 HBeAg-positivi n = 443 e 444, HBeAg-negativi n = 219 e 219, sia per i gruppi telbivudina che lamivudina, rispettivamente.
The difference in populations is due to patient discontinuation from the study and missing HBV DNA assessment at week 52.
La differenza nelle popolazioni è causata dall’ uscita dei pazienti dallo studio e dalla mancata valutazione dell’ HBV DNA alla settimana 52.
4 HBeAg-positive n = 440 and 446, HBeAg-negative n = 203 and 207, for telbivudine and lamivudine groups, respectively.
4 HBeAg-positivi n = 440 e 446, HBeAg-negativi n = 203 e 207, per i gruppi telbivudina e lamivudina, rispettivamente.
ALT normalisation assessed only in patients with ALT > ULN at baseline.
Normalizzazione delle ALT valutata solo nei pazienti con ALT > ULN al basale.
5 n = 432 and 442, for telbivudine and lamivudine groups, respectively.
5 n = 432 e 442, per i gruppi telbivudina e lamivudina, rispettivamente.
HBeAg seroconversion and loss assessed only in patients with detectable HBeAg at baseline. *p < 0.0001
Sieroconversione e perdita di HBeAg valutate solo nei pazienti con HBeAg rilevabile al basale. *p < 0,0001
Table 6
10 Tabella 6
Histological improvement and change in Ishak Fibrosis Score at week 52 (NV-02B- 007 GLOBE study)
Miglioramento istologico e variazione del punteggio di fibrosi secondo Ishak alla settimana 52 (studio NV-02B-007 GLOBE)
HBeAg-positive (n = 921) HBeAg-negative (n = 446) Telbivudine Lamivudine Telbivudine Lamivudine 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg (n = 384)1 (n = 386)1 (n = 199)1 (n = 207)1
HBeAg-positivi (n = 921) HBeAg-negativi (n = 446) Telbivudina Lamivudina Telbivudina Lamivudina 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg (n = 384)1 (n = 386)1 (n = 199)1 (n = 207)1
Histological response2
Risposta istologica2
Improvement No improvement
Miglioramento Assenza di miglioramento
Ishak Fibrosis Score3
di fibrosi secondo Ishak3
Improvement No change Worsening
Miglioramento Nessun cambiamento
42% 39% 8%
42% 39%
47% 32% 7%
47% 32%
49% 34% 9%
49% 34%
45% 43% 5%
45% 43%
Missing week 52 biopsy 1
Peggioramento
12%
8% 12%
15%
7% 15%
9%
9% 9%
7%
5% 7%
Patients with ≥ one dose of study drug with evaluable baseline liver biopsies and baseline Knodell Histological Activity Index (HAI) score > 3.
Biopsia mancante alla settimana 52 1 Pazienti con ≥ una dose del farmaco in studio con biopsia epatica al basale valutabile e punteggio dell’ indice di attività istologica (HAI) di Knodell > 3 al basale.
2 Histological response defined as a ≥ 2 point decrease in Knodell Necroinflammatory Score from baseline with no worsening of the Knodell Fibrosis Score.
2 Risposta istologica definita come riduzione ≥ 2 punti del punteggio di attività necroinfiammatoria di Knodell rispetto al basale, senza peggioramento del punteggio di fibrosi di Knodell.
3 For Ishak Fibrosis Score, improvement measured as ≥ 1 point reduction in Ishak Fibrosis Score from baseline to week 52. *p = 0.0024
3 Per il punteggio di fibrosi di Ishak, miglioramento misurato come riduzione ≥ 1 punto del punteggio di fibrosi di Ishak rispetto al basale alla settimana 52. *p = 0,0024
10 Clinical results at week 104 Overall, clinical results at week 104 in telbivudine-treated patients were consistent with those at week 52, demonstrating durability of efficacy responses for telbivudine-treated patients with continued treatment.
Risultati clinici alla settimana 104 Complessivamente, alla settimana 104 i risultati clinici nei pazienti trattati con telbivudina sono stati consistenti con quelli ottenuti alla settimana 52, dimostrando la permanenza di risposte efficaci nei pazienti trattati con telbivudina durante la continuazione del trattamento.
Among HBeAg-positive patients, therapeutic response (63% vs 48%; p < 0.0001) and key secondary endpoints (mean log10 HBV DNA reduction: -5.74 vs -4.42; p < 0.0001, PCR negativity:
Tra i pazienti HBeAg-positivi, la risposta terapeutica (63% verso 48%; p < 0,0001) e i principali endpoint secondari (riduzione media log10 dell’ HBV DNA: -5,74 verso -4,42; p < 0,0001, negatività del saggio PCR:
56% vs 39%; p < 0.0001 and ALT normalisation of 70% vs 62%) demonstrated a widening difference at week 104 between telbivudine and lamivudine, respectively.
56% verso 39%; p < 0,0001 e normalizzazione delle ALT del 70% verso 62%) hanno evidenziato alla settimana 104 un aumento delle differenze tra telbivudina e lamivudina rispettivamente.
A trend towards higher rates of HBeAg loss (35% vs 29%) and seroconversion (30% vs 25%) was also observed for telbivudine.
Per la telbivudina è inoltre stata osservata una tendenza verso valori più elevati di perdita di HBeAg (35% verso 29%) e di sieroconversione (30% verso 25%).
Moreover, in the subgroup of patients with baseline ALT levels ≥ 2x ULN (320), a significantly higher proportion of telbivudine patients than lamivudine patients achieved HBeAg seroconversions at week 104 (36% vs 28%, respectively).
Inoltre, nel sottogruppo di pazienti con ALT basali ≥ 2x ULN (320), una percentuale significativamente superiore di pazienti trattati con telbivudina (36%) ha raggiunto sieroconversione HBeAg alla settimana 104 rispetto a lamivudina (28%).
Among HBeAg-negative patients, differences in therapeutic response (78% vs 66%) and key secondary endpoints (mean log10 HBV DNA reduction: -5.00 vs -4.17, and PCR negativity:
Tra i pazienti HBeAg-negativi, le differenze di risposta terapeutica (78% verso 66%) e dei principali obiettivi secondari (riduzione media dell’ HBV DNA: -5,00 log10 verso -4,17 log10, e negatività del saggio PCR:
82% vs 57%; p < 0.0001) were higher for telbivudine up to week 104.
82% verso 57%; p < 0,0001) sono risultate più elevate per la telbivudina sino alla settimana 104.
ALT normalisation rates (78% vs 70%) continued to be higher by week 104.
I tassi di normalizzazione delle ALT (78% verso 70%) hanno continuato ad essere superiori sino alla settimana 104.
Predictability at week 24 At week 24, 203 HBeAg-positive (44%) and 177 HBeAg-negative (80%) telbivudine-treated subjects achieved non-detectable HBV DNA levels.
Predittività alla settimana 24 Alla settimana 24, 203 pazienti HBeAg positivi (44%) e 177 pazienti HBeAg negativi (80%) trattati con telbivudina hanno raggiunto livelli non determinabili di HBV DNA.
For both HBeAg positive and negative patients, week 24 HBV DNA results were a predictor of long- term favourable outcomes.
Sia nei pazienti HBeAg-positivi che in quelli negativi, i risultati di HBV DNA alla settimana 24 sono stati predittivi di un esito a lungo termine favorevole.
Telbivudine-treated patients who achieved PCR negativity by week 24 had the highest rates of PCR negativity and HBeAg seroconversion (in HBeAg-positive patients), and the lowest overall rates of virological breakthrough at week 104.
11 elevato di PCR-negatività e di sieroconversione (nei pazienti HBeAg-positivi) e, complessivamente, i livelli più bassi di ripresa della replicazione virale (breakthrough virologico).
Outcome results at week 104, based on level of HBV DNA at week 24, for either HBeAg-positive or HBeAg-negative patients are presented in Table 7.
I risultati alla settimana 104, basati sui livelli di HBV DNA alla settimana 24, sia per i pazienti HBeAg-positivi che per quelli HBeAg-negativi sono presentati nella Tabella 7.
Key efficacy endpoints at week 104 by serum HBV DNA levels at week 24, telbivudine patients (NV-02B-007 GLOBE)
Principali endpoint di efficacia alla settimana 104 in base ai livelli serici di HBV DNA alla settimana 24, in pazienti trattati con telbivudina (NV-02B-007 GLOBE)
HBV DNA at week 24
Livelli di HBV
Outcome for key efficacy end points at 104 weeks based on week 24 results Therapeutic PCR-negative HBeAg ALT Virological response HBV DNA seroconversion normalisation breakthrough* n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%) n/ N (%)
HBV DNA Sieroconversione Normalizzazione Breakthrough
HBeAg-positive < 300 copies/ ml 300 copies/ ml to < 3 log10 copies/ ml
< 300 copie/ ml Compresi tra 300 copie/ ml e < 3 log10 copie/ ml
≥ 3 log10 copies/ ml
≥ 3 log10 copie/ ml
HBeAg-negative
HBeAg-negativi
< 300 copies/ ml 300 copies/ ml to < 3 log10 copies/ ml
< 300 copie/ ml Compresi tra 300 copie/ ml e < 3 log10 copie/ ml
≥ 3 log10 copies/ ml N/ A = not applicable
≥ 3 log10 copie/ ml N/ A = non pertinente
* Virological breakthrough: “ 1 log above nadir” definition assessed at week 104
* Breakthrough virologico: definito come “ incremento di almeno un 1 log rispetto al valore di nadir” valutato alla settimana 104
11 Study NV-02B-015 The efficacy and safety results of the 007 GLOBE study were confirmed in study NV-02B-015.
Studio NV-02B-015 I risultati di efficacia e sicurezza dello studio 007 GLOBE sono stati confermati dallo studio NV-02B- 015.
This study is a phase III, randomised, double-blind study of telbivudine 600 mg once daily compared to lamivudine 100 mg once daily for a treatment period of 104 weeks in 332 nucleoside-naïve chronic hepatitis B HBeAg-positive and HBeAg-negative Chinese patients.
E’ questo uno studio di fase III, in doppio cieco, randomizzato su telbivudina 600 mg somministrata una volta al giorno a confronto con lamivudina 100 mg somministrata una volta al giorno per un periodo di trattamento di 104 settimane in 332 pazienti cinesi HBeAg-positivi e HBeAg- negativi con epatite B cronica mai trattati con nucleosidi.
Durability of HBeAg-seroconversion Durability of HBeAg-seroconversion was assessed from pooled data from studies NV-02B-007 and NV-02B-015.
Persistenza della sieroconversione HBeAg La persistenza della sieroconversione HBeAg è stata valutata utilizzando i dati rappruppati degli studi NV-02B-007 e NV-02B-015.
The Kaplan-Meier estimates of the proportion of patients who maintained HBeAg seroconversion for at least 52 weeks following treatment discontinuation were 86.2% for telbivudine and 92.8% for lamivudine.
La stima di Kaplan-Meier della proporzione di pazienti che hanno mantenuto la sieroconversione HBeAg per almeno 52 settimane dopo sospensione del trattamento è stata dell’ 86,2% per la telbivudina e del 92,8% per la lamivudina.
Patients included in this analysis had completed ≥ 52 weeks of study drug treatment and exhibited HBeAg loss for ≥ 24 weeks, with HBV DNA < 5 log10 copies/ ml at the last visit, or, if they were HBeAg-negative at entry, completed ≥ 52 weeks of study drug treatment AND had HBsAg loss documented on ≥ 2 consecutive study visits.
I pazienti inseriti in questa analisi hanno completato ≥ 52 settimane di trattamento con il farmaco in studio ed hanno mostrato una perdita di HBeAg per ≥ 24 settimane, con livelli di HBV DNA misurati all’ ultima visita < 5 log10 copie/ ml, i pazienti HBeAg-negativi al basale hanno completato ≥ 52 settimane di trattamento con il farmaco in studio E hanno avuto una perdita di HBsAg documentata durante almeno 2 visite consecutive dello studio.
Clinical resistance Analysis of patients with virological rebound (confirmed increase of ≥ 1 log10 copies/ ml HBV DNA from nadir) in the pivotal study (NV-02B-007) at week 48 indicated that, among HBeAg-positive and HBeAg-negative patients, 5% (23/ 458) and 2% (5/ 222), of telbivudine recipients, respectively, had virological rebound with detectable HBV resistance mutations.
12 Resistenza clinica Nello studio pivotal (NV-02B-007) l’ analisi dei pazienti con rebound virologico alla settimana 48 (aumento confermato dei livelli di HBV DNA ≥ 1 log10 copie/ ml rispetto al valore di nadir) ha indicato che, tra i pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi, rispettivamente il 5% (23/ 458) e il 2% (5/ 222) di quelli che hanno assunto la telbivudina hanno avuto un rebound virologico con mutazioni di resistenza dell’ HBV rilevabili.
The cumulative rates of genotypically confirmed telbivudine resistance by week 104 were 25.1% (115/ 458) for HBeAg-positive patients and 10.8% (24/ 222) for HBeAg-negative patients.
Alla settimana 104, il tasso di resistenza alla telbivudina confermata genotipicamente è stato del 25,1% (115/ 458) nei pazienti HBeAg-positivi e del 10,8% nei pazienti HBeAg-negativi.
Genotypic analysis of 203 evaluable sample pairs with HBV DNA ≥ 1,000 copies/ ml at week 104 demonstrated that the primary mutation associated with telbivudine resistance was rtM204I, often associated with mutations rtL180M and rtL80I/ V and infrequently with rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I and rtA200V.
L’ analisi genotipica effettuata in 203 coppie di campioni valutabili ottenuti da pazienti con HBV DNA ≥ 1.000 copie/ ml ha dimostrato che la mutazione primaria associata a resistenza alla telbivudina alla settimana 104 era la sostituzione rtM204I, spesso associata alle mutazioni rtL180M e rtL80I/ V e meno frequentemente alle rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I e rtA200V.
Baseline factors associated with development of genotypic drug resistance included: lamivudine treatment, higher baseline HBV DNA, lower baseline serum ALT, and increased body weight/ BMI.
I fattori basali correlati allo sviluppo di farmaco-resistenza genotipica comprendevano: il trattamento con lamivudina, elevati valori basali di HBV DNA, più bassi valori basali di ALT seriche e aumento di peso corporeo o dell’ indice di massa corporea (BMI).
On-treatment response parameters at week 24 that predicted emergence of drug resistant virus by week 104 were HBV DNA > 300 copies/ ml and elevation of serum ALT.
I parametri di risposta misurati in corso di trattamento che alla settimana 24 si mostravano predittivi dell’ emergenza di virus farmaco-resistenti entro la settimana 104 erano i livelli di HBV DNA > 300 copie/ ml e l’ innalzamento delle ALT sieriche.
When considering patients with viral breakthrough by 104 weeks, the rate of resistance was lower in patients with HBV DNA < 300 copies/ ml at week 24 than in patients with HBV DNA ≥ 300 copies/ ml at week 24.
Considerando i pazienti con breakthrough virologico entro la settimana 104, il tasso di resistenza è risultato inferiore nei pazienti con HBV DNA < 300 copie/ ml alla settimana 24 rispetto ai pazienti con HBV DNA ≥ 300 copie/ ml alla settimana 24.
In HBeAg positive patients with HBV DNA < 300 copies/ ml at week 24, resistance was 1% (3/ 203) at 48 weeks and 9% (18/ 203) at week 104, whilst in patients with HBV DNA ≥ 300 copies/ ml resistance was 8% (20/ 247) at 48 weeks and 39% (97/ 247) at week 104.
Nei pazienti HBeAg-positivi con HBV DNA < 300 copie/ ml alla settimana 24, la resistenza è stata dell’ 1% (3/ 203) alla settimana 48 e del 9% (18/ 203) alla settimana 104, mentre nei pazienti con HBV DNA ≥ 300 copie/ ml la resistenza è stata dell’ 8% (20/ 247) alla settimana 48 e del 39% (97/ 247) alla settimana 104.
In HBeAg- negative patients with HBV DNA < 300 copies/ ml at week 24, resistance was 0% (0/ 177) at 48 weeks and 5% (9/ 177) at week 104, whilst in patients with HBV DNA ≥ 300 copies/ ml resistance was 11% (5/ 44) at 48 weeks and 34% (15/ 44) at week 104.
Nei pazienti HBeAg- negativi con HBV DNA < 300 copie/ ml alla settimana 24, la resistenza è stata dello 0% (0/ 177) alla settimana 48 e del 5% (9/ 177) alla settimana 104, mentre nei pazienti con HBV DNA ≥ 300 copie/ ml la resistenza è stata dell’ 11% (5/ 44) alla settimana 48 e del 34% (15/ 44) alla settimana 104.
Cross-resistance Cross-resistance has been observed among HBV nucleoside analogues (see section 4.4).
Resistenza crociata E’ stata osservata resistenza crociata tra gli analoghi nucleosidici HBV (vedere paragrafo 4.4).
In cell-based assays, lamivudine-resistant HBV strains containing either the rtM204I mutation or the rtL180M/ rtM204V double mutation had ≥ 1,000-fold reduced susceptibility to telbivudine.
Nei saggi cellulari, ceppi di HBV lamivudina resistenti contenenti la mutazione rtM204I o la doppia mutazione rtL180M/ rtM204V avevano una sensibilità alla telbivudina ridotta di ≥ 1.000 volte.
HBV encoding the adefovir resistance-associated substitutions rtN236T or rtA181V had 0.5- and 3.7-fold change in susceptibility to telbivudine in cell culture, respectively (see section 4.4).
Nelle colture cellulari, i ceppi di HBV codificanti per le sostituzioni rtN236T o rtA181V associate a resistenza ad adefovir hanno mostrato una sensibilità a telbivudina ridotta rispettivamente di 0,5 e 3,7 volte (vedere paragrafo 4.4).
The single- and multiple-dose pharmacokinetics of telbivudine were evaluated in healthy subjects and in patients with chronic hepatitis B.
La farmacocinetica della telbivudina in somministrazione singola e ripetuta è stata valutata in soggetti sani e in pazienti con epatite cronica B.
The pharmacokinetics of telbivudine were not evaluated with the recommended dose of 600 mg in patients with chronic hepatitis B.
La farmacocinetica della telvibudina non è stata valutata alla dose raccomandata di 600 mg in pazienti con epatite cronica B.
However telbivudine pharmacokinetics are similar between both populations.
Tuttavia la farmacocinetica della telbivudina è simile nelle due popolazioni.
12 Absorption Following oral administration of a 600 mg single dose of telbivudine to healthy subjects (n = 42), the peak plasma concentration (Cmax) of telbivudine was 3.2 ± 1.1 μ g/ ml (mean ± SD) and occurred at median 3.0 hours post dose.
Assorbimento A seguito di somministrazione orale di una dose singola di 600 mg di telbivudina in soggetti sani (n = 42), il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di telbivudina era 3,2 ± 1,1 μ g/ ml (media ± DS) e si è verificato a una mediana di 3,0 ore dopo la somministrazione.
The telbivudine area under the plasma concentration-time curve (AUC0-∞) was 28.0 ± 8.5 μ g h/ ml (mean ± SD).
L’ area sotto la curva concentrazione plasmatica/ tempo della telbivudina (AUC0-∞) era 28,0 ± 8,5 μ g h/ ml (media ± DS).
Inter-subject variability (CV%) for measures of systemic exposures (Cmax, AUC) was typically approximately 30%.
La variabilità interindividuale (CV%) per i parametri di esposizione sistemica (Cmax, AUC) è stata tipicamente di circa 30%.
Effect of food on oral absorption Telbivudine absorption and exposure were unaffected when a single 600 mg dose was administered with food.
Effetto del cibo sull’ assorbimento orale L’ assorbimento e l’ esposizione della telbivudina sono rimasti inalterati quando una dose singola di 600 mg è stata somministrata con cibo.
Distribution In vitro binding of telbivudine to human plasma proteins is low (3.3%).
13 Distribuzione In vitro il legame della telbivudina alle proteine plasmatiche umane è basso (3,3%).
Biotransformation No metabolites of telbivudine were detected following administration of 14C-telbivudine in humans.
Biotrasformazione Non sono stati rilevati metaboliti della telbivudina dopo somministrazione di 14C-telbivudina nell’ uomo.
Telbivudine is not a substrate, inhibitor or inducer of the cytochrome P450 (CYP450) enzyme system.
La telbivudina non è un substrato, un inibitore o un induttore del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450).
Elimination After reaching peak concentration, plasma disposition of telbivudine declined in an bi-exponential manner with a terminal elimination half-life (t1/ 2) of 41.8 ± 11.8 hours.
Eliminazione Dopo il raggiungimento del picco di concentrazione, la disponibilità plasmatica della telbivudina si riduce in modo biesponenziale con un’ emivita di eliminazione terminale (t1/ 2) di 41,8 ± 11,8 ore.
Telbivudine is eliminated primarily by urinary excretion of unchanged substance.
La telbivudina è eliminata principalmente per escrezione urinaria di sostanza immodificata.
The renal clearance of telbivudine approaches normal glomerular filtration rate, suggesting that filtration is the main mechanism of excretion.
La clearance renale della telbivudina si avvicina alla normale velocità di filtrazione glomerulare, suggerendo che la filtrazione è il principale meccanismo di escrezione.
Approximately 42% of the dose is recovered in the urine over 7 days following a single 600 mg oral dose of telbivudine.
Dopo una dose orale singola di 600 mg di telbivudina, circa il 42% della dose viene recuperato nelle urine nell’ arco di 7 giorni.
As renal excretion is the predominant route of elimination, patients with moderate to severe renal dysfunction and those undergoing haemodialysis require a dose interval adjustment (see section 4.2).
Dato che l’ escrezione renale è la via prevalente di eliminazione, i pazienti con disfunzione renale da moderata a grave e i pazienti in emodialisi richiedono un aggiustamento dell’ intervallo di dose (vedere paragrafo 4.2).
Linearity / non-linearity Telbivudine pharmacokinetics are dose proportional over the range of 25 to 1,800 mg.
Linearità/ non-linearità La farmacocinetica della telbivudina è proporzionale alla dose nell’ intervallo da 25 a 1.800 mg.
Steady state was achieved after 5 to 7 days of once-daily administration with an approximate 1.5-fold accumulation in systemic exposure, suggesting an effective accumulation half-life of approximately 15 hours.
Lo steady state è stato raggiunto dopo 5-7 giorni di monosomministrazione giornaliera con un accumulo di circa 1,5 volte nell’ esposizione sistemica, suggerendo un’ emivita effettiva di accumulo di circa 15 ore.
Following once-daily administration of telbivudine 600 mg, steady-state trough plasma concentrations were approximately 0.2-0.3 μ g/ ml.
Dopo una monosomministrazione giornaliera di telbivudina 600 mg, le concentrazioni plasmatiche di valle allo steady state erano approssimativamente di 0,2-0,3 μ g/ ml.
Special populations Gender There are no significant gender-related differences in telbivudine pharmacokinetics.
Popolazioni speciali Sesso Non ci sono differenze significative legate al sesso nella farmacocinetica della telbivudina.
Race There are no significant race-related differences in telbivudine pharmacokinetics.
Razza Non ci sono differenze significative legate alla razza nella farmacocinetica della telbivudina.
Paediatrics and geriatrics Pharmacokinetic studies have not been conducted in paediatric or elderly subjects.
Pediatria e geriatria Non sono stati condotti studi di farmacocinetica su soggetti pediatrici o anziani.
Renal impairment The single-dose pharmacokinetics of telbivudine (200, 400 and 600 mg) have been evaluated in patients (without chronic hepatitis B) with various degrees of renal impairment (as assessed by creatinine clearance).
Insufficienza renale La farmacocinetica della telbivudina dopo dose singola (200, 400 e 600 mg) è stata valutata in pazienti (senza epatite cronica B) con diversi gradi di insufficienza renale (valutata mediante clearance della creatinina).
Based on the results shown in Table 8, adjustment of the dose interval for telbivudine is recommended in patients with creatinine clearance of < 50 ml/ min (see sections 4.2 and 4.4).
Sulla base dei risultati riportati nella Tabella 8, si raccomanda l’ aggiustamento dell’ intervallo di dose per la telbivudina nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/ min.
13 Table 8
(vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Pharmacokinetic parameters (mean ± SD) of telbivudine in subjects with various degrees of renal function
14 Parametri di farmacocinetica (media ± DS) della telbivudina in soggetti con diverso Tabella 8 grado di funzionalità renale
Renal function (creatinine clearance in ml/ min)
Funzionalità renale (clearance della creatinina in ml/ min.)
Normal Mild (50-80) Moderate Severe (< 30)
Grave (< 30)
ESRD/
ESRD/
(n = 8)
(50-80)
(30-49)
(30-49)
Haemodialysis
Emodialisi
(n = 8) 600 mg
(n = 8) (n = 8) 600 mg 600 mg
AUC0-∞ (μ g• h/ ml)
AUC0-∞ (μ g• h/ ml)
CLRENAL (ml/ min)
CLRENALE (ml/ min) 126,7 ± 48,3
Renally impaired patients on haemodialysis Haemodialysis (up to 4 hours) reduces systemic telbivudine exposure by approximately 23%.
L’ emodialisi (fino a 4 ore) riduce l’ esposizione sistemica alla telbivudina di circa il 23%.
Following dose interval adjustment for creatinine clearance, no additional dose modification is necessary during routine haemodialysis (see section 4.2).
Dopo un aggiustamento dell’ intervallo di dose per la clearance della creatinina, non è necessaria un’ ulteriore modifica della dose durante l’ emodialisi di routine (vedere paragrafo 4.2).
Telbivudine should be administered after haemodialysis.
La telbivudina deve essere somministrata dopo l’ emodialisi.
Hepatic impairment The pharmacokinetics of telbivudine following a single 600 mg dose have been studied in patients (without chronic hepatitis B) with various degrees of hepatic impairment.
Insufficienza epatica La farmacocinetica della telbivudina dopo una dose singola di 600 mg è stata studiata in pazienti (senza epatite cronica B) con diversi gradi di insufficienza epatica.