qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
However, because of its safety profile, the medicine should only be used in patients who have a real need for the medicine.
Tuttavia per via del profilo di sicurezza del medicinale, il medicinale deve essere impiegato solo nei pazienti che ne hanno realmente bisogno.
The Committee decided that Tysabri’ s benefits are greater than its risks as single disease modifying therapy in highly active relapsing remitting MS for patients with high disease activity despite treatment with a beta-interferon, or with rapidly evolving severe relapsing remitting MS.
Il comitato ha deciso che i benefici di Tysabri sono maggiori dei suoi rischi come singola terapia modificante la malattia nella sclerosi multipla recidivante-remittente altamente attiva nei pazienti che non rispondono al trattamento con beta-Interferone o nei pazienti la cui malattia evolve rapidamente.
The Committee recommended that Tysabri be given marketing authorisation.
Il comitato ha quindi raccomandato il rilascio dell 'in commercio.
Which measures are being taken to ensure the safe use of Tysabri?
Quali sono le misure prese per garantire l’ uso sicuro di Tysabri?
The company that makes Tysabri will ensure that all doctors who prescribe Tysabri are supplied with an educational pack that gives them all the information they need to ensure that the medicine is used appropriately, and that the patients are closely monitored.
La società produttrice di Tysabri garantisce che tutti i medici responsabili della prescrizione del medicinale riceveranno un pacchetto didattico contenente tutte le informazioni necessarie per assicurare l’ impiego adeguato del medicinale e che tutti i pazienti verranno sottoposti ad attento monitoraggio.
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Tysabri to Elan Pharma International Ltd on 27 June 2006.
Altre informazioni su Tysabri Il 27 giugno 2006 la Commissione europea ha rilasciato alla Elan Pharma International Ltd un’ autorizzazione all’ immissione in commercio per Tysabri, valida in tutta l’ Unione europea.
The full EPAR for Tysabri can be found here.
Per la versione completa della valutazione (EPAR) di Tysabri, cliccare qui.
TYSABRI 300 mg concentrate for solution for infusion.
TYSABRI 300 mg concentrato per soluzione per infusione.
Each ml of concentrate contains 20 mg of natalizumab.
Ogni ml di concentrato contiene 20 mg di natalizumab.
Natalizumab is a recombinant humanised anti-α 4-integrin antibody produced in a murine cell line by recombinant DNA technology.
Natalizumab è un anticorpo ricombinante umanizzato anti-α 4-integrina prodotto in una linea cellulare murina mediante la tecnologia del DNA ricombinante.
When diluted (see section 6.6), the solution for infusion contains approximately 2.6 mg/ ml of natalizumab.
Dopo la diluizione (vedere paragrafo 6.6), la soluzione per infusione contiene circa 2,6 mg/ ml di natalizumab.
Colourless, clear to slightly opalescent solution.
Soluzione incolore, limpida o leggermente opalescente.
TYSABRI is indicated as single disease modifying therapy in highly active relapsing remitting multiple sclerosis for the following patient groups:
TYSABRI è indicato come monoterapia disease-modifying nella sclerosi multipla recidivante- remittente ad elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti:
• Patients with high disease activity despite treatment with a beta-interferon (see section 5.1);
• Pazienti con un' elevata attività della malattia nonostante la terapia con interferone-beta (vedere paragrafo 5.1);
• Patients with rapidly evolving severe relapsing remitting multiple sclerosis (see section 5.1).
• Pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente grave ad evoluzione rapida (vedere paragrafo 5.1).
TYSABRI therapy is to be initiated and supervised by specialised physicians experienced in the diagnosis and treatment of neurological conditions, in centres with timely access to MRI.
Il trattamento con TYSABRI deve essere iniziato e supervisionato da un medico con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle malattie neurologiche, presso centri in cui sia possibile un accesso tempestivo alla Risonanza Magnetica (RM).
Patients treated with TYSABRI must be given the patient alert card.
Ai pazienti trattati con TYSABRI deve essere consegnata la carta di allerta per il paziente.
Resources for the management of hypersensitivity reactions and access to MRI should be available.
Devono essere disponibili i mezzi per trattare le reazioni di ipersensibilità e l' accesso alla RM.
After dilution (see section 6.6), the infusion is to be administered over approximately 1 hour and patients are to be observed during the infusion and for 1 hour after the completion of the infusion for signs and symptoms of hypersensitivity reactions.
Dopo la diluizione (vedere paragrafo 6.6), l' infusione deve essere somministrata in un arco di tempo di circa 1 ora e i pazienti devono essere tenuti in osservazione sia durante l' infusione sia per 1 ora dopo la fine dell' infusione per rilevare eventuali segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità.
TYSABRI must not be administered as a bolus injection.
TYSABRI non deve essere somministrato mediante un’ iniezione in bolo.
2 treatment-related abnormalities these must return to normal before treatment with natalizumab is started.
2 I pazienti possono passare direttamente da una terapia con interferone beta o glatiramer acetato a natalizumab, a condizione che non presentino segni di importanti anomalie legate al trattamento, es. neutropenia.
Some patients may have been exposed to immunosuppressive medications (e. g. mitoxantrone, cyclophosphamide, azathioprine).
Alcuni pazienti possono essere stati esposti a medicinali immunosoppressivi (es. mitoxantrone, ciclofosfamide, azatioprina).
These drugs have the potential to cause prolonged immunosuppression, even after dosing is discontinued.
Tali medicinali possono causare una prolungata immunosoppressione, anche dopo la sospensione della loro somministrazione.
Therefore the physician must confirm that such patients are not immunocompromised before starting treatment with TYSABRI.
Quindi, prima di iniziare la terapia con TYSABRI, il medico deve accertarsi che tali pazienti non siano immunocompromessi.
Continued therapy must be carefully reconsidered in patients who show no evidence of therapeutic benefit beyond 6 months.
Si deve valutare attentamente l' opportunità di proseguire il trattamento nei pazienti che dopo 6 mesi non dimostrano evidenza di beneficio terapeutico.
Data on the safety and efficacy of natalizumab beyond 2 years are not available.
Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l' efficacia di natalizumab oltre 2 anni.
Continued therapy beyond this time should be considered only following a reassessment of the potential for benefit and risk.
La prosecuzione della terapia oltre questo periodo deve essere considerata soltanto dopo una rivalutazione dei possibili benefici e rischi.
TYSABRI 300 mg is administered by intravenous infusion once every 4 weeks.
TYSABRI 300 mg deve essere somministrato attraverso un' infusione endovenosa una volta ogni 4 settimane.
TYSABRI is not recommended for use in patients aged over 65 due to a lack of data in this population.
TYSABRI non è raccomandato in pazienti di età superiore a 65 anni a causa della mancanza di dati in questa popolazione di pazienti.
TYSABRI is contraindicated in children and adolescents (see section 4.3).
TYSABRI è controindicato nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafo 4.3).
Studies have not been conducted to examine the effects of renal or hepatic impairment.
Non sono stati condotti studi al fine di verificare gli effetti da insufficienza renale o epatica.
The mechanism for elimination and results from population pharmacokinetics suggest that dose adjustment would not be necessary in patients with renal or hepatic impairment.
La via di eliminazione del medicinale ed i risultati emersi dagli studi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che non sia necessario un adattamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale o epatica.
Readministration
Risomministrazione
The efficacy of re-administration has not been established, for safety see section 4.4.
L' efficacia della risomministrazione del prodotto non è stata stabilita, per la sicurezza vedere paragrafo 4.4.
Hypersensitivity to natalizumab or to any of the excipients.
Ipersensibilità al natalizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
Patients with increased risk for opportunistic infections, including immunocompromised patients (including those currently receiving immunosuppressive therapies or those immunocompromised by prior therapies, e. g. mitoxantrone or cyclophosphamide, see also sections 4.4 and 4.8).
I pazienti che presentano un aumentato rischio di infezioni opportunistiche, fra cui i pazienti immunocompromessi (inclusi quelli trattati con terapie immunosoppressive concomitanti o quelli immunocompromessi da terapie precedenti, ad esempio mitoxantrone o ciclofosfamide, vedere anche paragrafi 4.4 e 4.8).
Combination with beta-interferons or glatiramer acetate.
Associazione con interferoni beta o con glatiramer acetato.
Known active malignancies, except for patients with cutaneous basal cell carcinoma.
3 Tumori maligni in fase attiva diagnosticati ad eccezione dei pazienti con carcinoma cutaneo basocellulare.
Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML)
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
Use of TYSABRI has been associated with an increased risk of PML.
L' uso di TYSABRI è stato associato ad un aumentato rischio di PML.
Before initiation of treatment with TYSABRI, a recent (usually within 3 months) Magnetic Resonance Image should be available.
Prima di iniziare la terapia con TYSABRI, deve essere disponibile una RM recente (solitamente eseguita negli ultimi 3 mesi).
Patients must be monitored at regular intervals for any new or worsening neurological symptoms or signs that may be suggestive of PML.
I pazienti devono essere controllati ad intervalli regolari per poter identificare segni o sintomi neurologici nuovi o peggiorativi, che possano suggerire una PML.
If PML is suspected, further dosing must be suspended until PML has been excluded.
Se si sospetta una PML, il trattamento deve essere sospeso fino a quando non sia stata esclusa la PML.
The clinician should evaluate the patient to determine if the symptoms are indicative of neurological dysfunction, and if so, whether these symptoms are typical of MS or possibly suggestive of PML.
Il medico deve valutare il paziente per determinare se tali sintomi siano indicativi di una disfunzione neurologica ed eventualmente se questi siano tipici della SM oppure se facciano sospettare la presenza di PML.
If any doubt exists, further evaluation, including MRI scan preferably with contrast (compared with pre- treatment MRI), CSF testing for JC Viral DNA and repeat neurological assessments, should be considered as described in the Physician Information and Management Guidelines (see educational guidance).
Supporto formativo).
Once the clinician has excluded PML (if necessary, by repeating clinical, imaging and/ or laboratory investigations if clinical suspicion remains), dosing of natalizumab may resume.
Una volta che il medico abbia escluso la presenza di PML (ripetendo se necessario le indagini cliniche, di imaging e/ o di laboratorio in caso il sospetto clinico permanesse), la somministrazione di natalizumab potrà essere ripresa.
The physician should be particularly alert to symptoms suggestive of PML that the patient may not notice (e. g. cognitive or psychiatric symptoms).
Il medico dev'essere particolarmente attento ai sintomi che possano suggerire una PML e che potrebbero passare inosservati al paziente (es. sintomi cognitivi o psichiatrici).
Patients should also be advised to inform their partner or caregivers about their treatment, since they may notice symptoms that the patient is not aware of.
I pazienti devono anche essere avvisati di informare il loro coniuge o coloro che li assistono circa il trattamento a cui sono sottoposti, poiché questi potrebbero notare dei sintomi di cui il paziente non si rende conto.
If a patient develops PML the dosing of TYSABRI must be permanently discontinued.
Se un paziente sviluppa PML, il trattamento con TYSABRI deve essere sospeso definitivamente.
Following reconstitution of the immune system in immunocompromised patients with PML, stabilisation or improved outcome has been seen (see section 5.2).
Dopo la ricostituzione del sistema immunitario in pazienti immunocompromessi con PML, sono stati osservati una stabilizzazione o un miglioramento dell’ esito (vedere paragrafo 5.2).
It remains unknown if early detection of PML and suspension of TYSABRI therapy may lead to similar stabilisation or improved outcome.
Non è noto se una diagnosi precoce della PML e la sospensione della terapia con TYSABRI possano tradursi in una stabilizzazione o in un miglioramento dell’ esito simili.
Other Opportunistic Infections
Altre infezioni opportunistiche
Other opportunistic infections have been reported with use of TYSABRI, primarily in patients with Crohn’ s disease who were immunocompromised or where significant co-morbidity existed, however increased risk of other opportunistic infections with use of TYSABRI in patients without these co- morbidities cannot currently be excluded.
Con l' uso di TYSABRI sono state segnalate altre infezioni opportunistiche, principalmente in pazienti affetti da morbo di Crohn immunocompromessi o con altre importanti patologie concomitanti, tuttavia non si può attualmente escludere un aumentato rischio di altre infezioni opportunistiche in pazienti trattati con TYSABRI ma che non presentano tali malattie.
Opportunistic infections were also detected in MS patients treated with TYSABRI as a monotherapy (see section 4.8).
Infezioni opportunistiche sono state rilevate anche in pazienti affetti da SM trattati con TYSABRI in monoterapia (vedere paragrafo 4.8).
Prescribers should be aware of the possibility that other opportunistic infections may occur during TYSABRI therapy and should include them in the differential diagnosis of infections that occur in TYSABRI-treated patients.
I medici prescrittori devono essere consapevoli della possibilità che si possano verificare altre infezioni opportunistiche durante la terapia con TYSABRI e quindi devono tenere presente queste ultime nella diagnosi differenziale delle infezioni che si verificano nei pazienti trattati con TYSABRI.
If an opportunistic infection is suspected, dosing with TYSABRI is to be suspended until such infections can be excluded through further evaluations.
In caso si sospetti un' infezione opportunistica, è necessario sospendere il trattamento con TYSABRI fino a quando tale infezione non sia stata esclusa attraverso ulteriori indagini.
If a patient receiving TYSABRI develops an opportunistic infection, dosing of TYSABRI must be permanently discontinued.
Se un paziente in terapia con TYSABRI sviluppa un' infezione opportunistica, il trattamento con TYSABRI deve essere sospeso definitivamente.
Educational guidance
4 Supporto formativo
All physicians who intend to prescribe TYSABRI must ensure they are familiar with the Physician Information and Management Guidelines.
Tutti i medici che intendono prescrivere Tysabri devono accertarsi di avere familiarità con le Informazioni e linee guida per destinate ai medici per la gestione di pazienti con sclerosi multipla.
Physicians must discuss the benefits and risks of TYSABRI therapy with the patient and provide them with a Patient Alert Card.
I medici devono informare i pazienti dei benefici e dei rischi derivanti dalla terapia con TYSABRI e fornire loro una Carta di Allerta per il Paziente.
Patients should be instructed that if they develop any infection then they should inform their physician that they are being treated with TYSABRI.
I pazienti devono essere istruiti in modo che, qualora sviluppino qualche infezione, informino il loro medico che stanno assumendo TYSABRI.
4 Physicians should counsel patients on the importance of uninterrupted dosing, particularly in the early months of treatment (see hypersensitivity).
I medici devono informare i pazienti dell’ importanza di un’ assunzione ininterrotta, in particolare durante i mesi iniziali del trattamento (vedere ipersensibilità).
Hypersensitivity reactions have been associated with TYSABRI, including serious systemic reactions (see section 4.8).
Sono state associate a TYSABRI reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni sistemiche gravi (vedere paragrafo 4.8).
These reactions usually occurred during the infusion or up to 1 hour after completion of the infusion.
Solitamente tali reazioni si sono verificate durante l' infusione o nella prima ora dopo il completamento dell' infusione stessa.
The risk for hypersensitivity was greatest with early infusions and in patients re-exposed to TYSABRI following an initial short exposure (one or two infusions) and extended period (three months or more) without treatment.
Il rischio di ipersensibilità è stato maggiore con le prime infusioni e in pazienti esposti nuovamente a TYSABRI dopo una breve esposizione iniziale (una o due infusioni) e un periodo prolungato (tre mesi o più) senza trattamento.
However, the risk of hypersensitivity reactions should be considered for every infusion administered.
Tuttavia il rischio di reazioni di ipersensibilità deve essere tenuto in considerazione durante tutte le infusioni.
Patients are to be observed during the infusion and for 1 hour after the completion of the infusion (see section 4.8).
I pazienti devono essere tenuti in osservazione durante l' infusione e durante l' ora seguente (vedere paragrafo 4.8).
Resources for the management of hypersensitivity reactions should be available.
Devono essere disponibili i mezzi per trattare le reazioni di ipersensibilità.
Discontinue administration of TYSABRI and initiate appropriate therapy at the first symptoms or signs of hypersensitivity.
Ai primi sintomi o segni di ipersensibilità, la somministrazione di TYSABRI deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata.
Patients who have experienced a hypersensitivity reaction must be permanently discontinued from treatment with TYSABRI.
I pazienti che hanno precedentemente manifestato una reazione da ipersensibilità devono sospendere definitivamente il trattamento con TYSABRI.
Concurrent or prior treatment with immunosuppressants
Terapie immunosoppressive concomitanti o precedenti
The safety and efficacy of TYSABRI in combination with other immunosuppressive and antineoplastic therapies have not been fully established.
La sicurezza e l' efficacia di TYSABRI, in associazione con altri trattamenti immunosoppressivi e antineoplastici, non sono state completamente determinate.
Concurrent use of these agents with TYSABRI may increase the risk of infections, including opportunistic infections, and is contraindicated (see section 4.3).
L' uso concomitante di tali agenti con TYSABRI può fare aumentare il rischio di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche, ed è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Patients with a treatment history of immunosuppressant medications, including cyclophosphamide and mitoxantrone, may experience prolonged immunosuppression and therefore may be at increased risk for PML.
I pazienti trattati precedentemente con farmaci immunosoppressori, inclusi ciclofosfamide e mitoxantrone, possono presentare una immunosoppressione prolungata e quindi essere a maggiore rischio di sviluppare una PML.
Care should be taken with patients who have previously received immunosuppressants to allow sufficient time for immune function recovery to occur.
E’ necessario prestare particolare cautela con i pazienti precedentemente trattati con farmaci immunosoppressivi e lasciare trascorrere un tempo sufficiente per consentire la ripresa della funzione immunitaria.
Physicians must evaluate each individual case to determine whether there is evidence of an immunocompromised state prior to commencing treatment with TYSABRI (see section 4.3).
Prima di iniziare il trattamento con TYSABRI il medico deve valutare ciascun singolo caso per determinare se esista uno stato di immunocompromissione (vedere paragrafo 4.3).
In Phase 3 MS clinical trials, concomitant treatment of relapses with a short course of corticosteroids was not associated with an increased rate of infection.
In studi clinici di Fase 3 sulla SM, il trattamento concomitante delle recidive con un breve ciclo di corticosteroidi non è stato associato ad un aumentato tasso di infezioni.
Short courses of corticosteroids can be used in combination with TYSABRI.
Si possono usare brevi cicli di corticosteroidi associati a TYSABRI.
Disease exacerbations or infusion related events may indicate the development of antibodies against natalizumab.
Riacutizzazioni della malattia o reazioni correlate all' infusione possono indicare lo sviluppo di anticorpi verso natalizumab.
In these cases the presence of antibodies should be evaluated and if these remain positive in a confirmatory test after 6 weeks, treatment should be discontinued, as persistent antibodies are associated with a substantial decrease in efficacy of TYSABRI and an increased incidence of hypersensitivity reactions (see section 4.8).
In questi casi si deve valutare la presenza degli anticorpi ed in caso di conferma di questi attraverso un successivo test, eseguito dopo 6 settimane, il trattamento dev'essere sospeso, perché la presenza di anticorpi persistenti è associata a una sostanziale riduzione d’ efficacia di TYSABRI e ad un’ aumentata incidenza di reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8).
Since patients who have received an initial short exposure to TYSABRI and then had an extended period without treatment are more at risk for hypersensitivity upon redosing, the presence of antibodies should be evaluated and if these remain positive in a confirmatory test after 6 weeks treatment should not be resumed.
5 Dal momento che i pazienti che hanno avuto una breve esposizione iniziale a TYSABRI e un periodo prolungato senza trattamento sono maggiormente a rischio di ipersensibilità in caso di nuovo trattamento, è necessario valutare la presenza di anticorpi e se questi risultano ancora presenti in un test di conferma eseguito dopo 6 settimane, il trattamento non deve essere ripreso.
Hepatic Events
Eventi epatici
Spontaneous serious adverse reactions of liver injury have been reported during the post marketing phase.
Nella fase post-marketing sono state riferite reazioni avverse spontanee gravi di danni epatici.
These liver injuries may occur at any time during treatment, even after the first dose.
Tali danni epatici possono insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento, anche dopo la prima dose.
Some patients with a past
In alcuni casi la reazione è comparsa nuovamente una volta ripreso il trattamento con TYSABRI.
5 medical history of an abnormal liver test have experienced an exacerbation of abnormal liver test while on TYSABRI.
Alcuni pazienti con un’ anamnesi precedente di anomalie nei test epatici hanno evidenziato un’ esacerbazione delle anomalie nei test epatici durante la terapia con TYSABRI.
Patients should be monitored as appropriate for impaired liver function, and be instructed to contact their physician in case signs and symptoms suggestive of liver injury occur, such as jaundice and vomiting.
I pazienti devono essere monitorati secondo necessità allo scopo di evidenziare una funzione epatica compromessa e devono essere istruiti a rivolgersi al medico in caso di segni e sintomi che suggeriscono un danno epatico, quali ittero e vomito.
In cases of significant liver injury TYSABRI should be discontinued.
Nei casi di danno epatico significativo, il trattamento con TYSABRI deve essere sospeso.
Stopping TYSABRI therapy
Interruzione del trattamento con TYSABRI
If a decision is made to stop treatment with natalizumab, the physician needs to be aware that natalizumab remains in the blood, and has pharmacodynamic effects (e. g increased lymphocyte counts) for approximately 12 weeks following the last dose.
Nel caso si decida di interrompere il trattamento con natalizumab, il medico deve tenere presente che natalizumab rimane nel sangue e che esplica degli effetti farmacodinamici (ad esempio un aumento della conta dei linfociti) per circa 12 settimane dopo la somministrazione dell' ultima dose.
Starting other therapies during this interval will result in a concomitant exposure to natalizumab.
La somministrazione di altre terapie, durante tale intervallo, si tradurrà in un' esposizione concomitante a natalizumab.
For drugs such as interferon and glatiramer acetate, concomitant exposure of this duration was not associated with safety risks in clinical trials.
Per farmaci come interferone e glatiramer acetato, una concomitante esposizione di simile durata non è stata associata, negli studi clinici, a rischi per la sicurezza.
No data are available in MS patients regarding concomitant exposure with immunosuppressant medication.
Non sono disponibili dati sull' esposizione concomitante a farmaci immunosoppressivi su pazienti con SM.
Use of these medicines soon after the discontinuation of natalizumab may lead to an additive immunosuppressive effect.
L' uso di tali farmaci poco dopo l' interruzione della somministrazione di natalizumab può tradursi in un effetto immunosoppressivo aggiuntivo.
This should be carefully considered on a case-by-case basis, and a wash-out period of natalizumab might be appropriate.
Questo dev'essere considerato attentamente caso per caso, e può essere appropriato effettuare un periodo di wash-out per natalizumab.
Short courses of steroids used to treat relapses were not associated with increased infections in clinical trials.
Brevi cicli di steroidi usati per trattare le recidive non sono stati associati, negli studi clinici, ad un incremento delle infezioni.
There are no adequate data from the use of natalizumab in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso del natalizumab in donne in gravidanza.
Natalizumab should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
TYSABRI non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
If a woman becomes pregnant while taking TYSABRI, discontinuation of TYSABRI should be considered.
Nel caso una paziente rimanga in stato di gravidanza durante il trattamento con TYSABRI, deve essere presa in considerazione l’ opportunità di interrompere la terapia.
It is not known whether TYSABRI is excreted in human milk, but it has been observed in animal studies (see section 5.3).
Non è noto se TYSABRI sia escreto nel latte materno, ma è stato osservato in studi condotti su animali (vedere paragrafo 5.3).
Patients receiving TYSABRI should not breastfeed their infants.
Le pazienti trattate con TYSABRI non devono allattare al seno.
Based on the pharmacological mechanism of action of natalizumab, the use of TYSABRI is not expected to affect patient's ability to drive and use machines.
Sulla base del meccanismo d' azione farmacologico di natalizumab, non si prevede che TYSABRI possa pregiudicare la capacità del paziente di guidare veicoli e usare macchinari.
In placebo-controlled trials in 1,617 MS patients treated with natalizumab for up to 2 years (placebo:
In studi controllati con placebo, condotti su 1617 pazienti con sclerosi multipla trattati con natalizumab per periodi fino a 2 anni (placebo:
1,135), adverse events leading to discontinuation of therapy occurred in 5.8% of patients treated with natalizumab (placebo:
1135), si sono osservati eventi avversi, che hanno portato all' interruzione della terapia, nel 5,8% dei pazienti trattati con natalizumab (placebo:
Over the 2-year duration of the studies, 43.5% of patients treated with natalizumab reported adverse drug reactions (placebo:
6 Nei 2 anni durante i quali si è svolto lo studio, il 43,5% dei pazienti trattati con natalizumab ha presentato reazioni avverse (placebo:
Adverse drug reactions reported with natalizumab with an incidence of 0.5% greater than reported with placebo are shown below.
Di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate per natalizumab con un' incidenza superiore allo 0,5% rispetto al placebo.
The reactions are reported as MedDRA preferred terms under the MedDRA primary system organ class.
Le reazioni sono riportate secondo la terminologia convenzionale raccomandata nella classificazione sistemica organica MedDRA.
Frequencies were defined as follows:
Le frequenze sono espresse secondo le seguenti classi:
Common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
Comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1000, < 1/ 100).
6 Nervous system disorders Common
Patologie del sistema nervoso Comune
Gastrointestinal disorders Common
Patologie gastrointestinali Comune
Vomiting Nausea
Vomito Nausea
Musculoskeletal and connective tissue disorders Common
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune
Infections and infestations Common
Infezioni ed infestazioni Comune
Urinary tract infection Nasopharyngitis
Infezione delle vie urinarie Nasofaringite
and administration site conditions
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune
Rigors Pyrexia Fatigue
Irrigidimento Piressia Affaticamento
Immune system disorders Common Uncommon
Disturbi del sistema immunitario Comune Non comune
Urticaria Hypersensitivity
Orticaria Ipersensibilità
Infusion reactions
Reazioni correlate all' infusione
In 2-year controlled clinical trials in MS patients, an infusion-related event was defined as an adverse event occurring during the infusion or within 1 hour of the completion of the infusion.
In studi clinici controllati della durata di 2 anni, in pazienti con SM, una reazione correlata all' infusione è stata definita come una reazione avversa che si è verificata durante l' infusione o entro l' ora seguente.
These occurred in 23.1% of MS patients treated with natalizumab (placebo:
Queste reazioni sono state osservate nel 23,1% dei pazienti con SM trattati con natalizumab (placebo:
Events reported more commonly with natalizumab than with placebo included dizziness, nausea, urticaria and rigors.
Le reazioni segnalate più frequentemente con natalizumab che con placebo comprendevano capogiri, nausea, orticaria e irrigidimenti.
In 2-year controlled clinical trials in MS patients, hypersensitivity reactions occurred in up to 4% of patients.
In studi clinici controllati della durata di 2 anni, in pazienti con SM, le reazioni di ipersensibilità si sono verificate nel 4% dei pazienti.
Anaphylactic/ anaphylactoid reactions occurred in less than 1% of patients receiving TYSABRI.
In meno dell' 1% dei pazienti trattati con TYSABRI si sono osservate reazioni anafilattiche/ anafilattoidi.
Hypersensitivity reactions usually occurred during the infusion or within the 1-hour period after the completion of the infusion (See section 4.4).
Tali reazioni sono insorte durante l' infusione o entro l' ora successiva (Vedere paragrafo 4.4).
In post-marketing experience, there have been reports of hypersensitivity reactions which have occurred with one or more of the following associated symptoms: hypotension, hypertension, chest pain, chest discomfort, dyspnoea, angioedema, in addition to more usual symptoms such as rash and urticaria.
Nell’ esperienza post-marketing vi sono state segnalazioni di reazioni di ipersensibilità, che si sono manifestate in associazione ad uno o più dei seguenti sintomi: ipotensione, ipertensione, dolore al torace, fastidio al torace, dispnea, angioedema, oltre a sintomi più comuni come esantema ed orticaria.
In 10% of patients antibodies against natalizumab were detected in 2-year controlled clinical trials in MS patients.
7 In studi clinici controllati della durata di 2 anni, in pazienti con SM, sono stati rilevati anticorpi anti- natalizumab nel 10% dei pazienti.
Persistent anti-natalizumab antibodies (one positive test reproducible on retesting at least 6 weeks later) developed in approximately 6% of patients.
Anticorpi anti-natalizumab persistenti (2 test positivi eseguiti a distanza di 6 settimane) si sono sviluppati in circa il 6% dei pazienti.
Antibodies were detected on only one occasion in an additional 4% of patients.
In un ulteriore 4% dei pazienti sono stati rilevati anticorpi in una sola occasione.
Persistent antibodies were associated with a substantial decrease in the effectiveness of TYSABRI and an increased incidence of hypersensitivity reactions.
La persistenza degli anticorpi è stata associata ad una sostanziale diminuzione d' efficacia di TYSABRI e ad un aumento dell' incidenza di reazioni di ipersensibilità.
Additional infusion-related reactions associated with persistent antibodies included rigors, nausea, vomiting and flushing (see section 4.4).
Altre reazioni legate all' infusione, associate alla presenza di anticorpi persistenti, comprendevano irrigidimenti, nausea, vomito e rossore (vedere paragrafo 4.4).
If, after approximately 6 months of therapy, persistent antibodies are suspected, either due to reduced efficacy or due to occurrence of infusion-related events, they may be detected and confirmed with a subsequent test 6 weeks after the first positive test.
Se, dopo circa 6 mesi di terapia, si sospetta la presenza di anticorpi persistenti, a causa sia di una diminuita efficacia del prodotto, sia della presenza di reazioni correlate all' infusione, questi possono essere rilevati e confermati da un secondo test, 6 settimane dopo il primo test positivo.
Given that efficacy may be reduced or the incidence of hypersensitivity or infusion-related reactions may be increased in a patient with persistent antibodies, treatment should be discontinued in patients who develop persistent antibodies.
Dato che nel paziente con anticorpi persistenti l' efficacia del trattamento può ridursi oppure che l' incidenza dell' ipersensibilità o delle reazioni legate all' infusione può aumentare, il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano anticorpi persistenti.
7 Infections, including PML and opportunistic infections
Infezioni, inclusa PML ed infezioni opportunistiche
In 2-year controlled clinical trials in MS patients, the rate of infection was approximately 1.5 per patient-year in both natalizumab- and placebo-treated patients.
In studi clinici controllati, della durata di 2 anni, in pazienti con SM, il tasso di infezioni era di circa l' 1,5 per paziente-anno sia nei pazienti trattati con natalizumab sia in quelli trattati con placebo.
The nature of the infections was generally similar in natalizumab- and placebo-treated patients.
La natura delle infezioni era solitamente simile nei due gruppi di pazienti.
A case of cryptosporidium diarrhoea was reported in MS clinical trials.
Negli studi clinici in pazienti con SM è stato segnalato un singolo caso di diarrea da cryptosporidium.
In other clinical trials, cases of additional opportunistic infections have been reported, some of which were fatal.
In altri studi clinici sono stati segnalati casi di ulteriori infezioni opportunistiche, alcune delle quali ad esito fatale.
In clinical trials, herpes infections (Varicella-Zoster virus, Herpes-simplex virus) occurred slightly more frequently in natalizumab-treated patients than in placebo-treated patients.
Negli studi clinici le infezioni da herpes (virus varicella-zoster, virus herpes simplex) sono state osservate con frequenza lievemente maggiore nei pazienti trattati con natalizumab rispetto a quelli trattati con placebo.
In post marketing experience, there have been reports of serious cases, including one fatal case of herpes encephalitis.
Nell’ esperienza post-marketing ci sono state segnalazioni di casi gravi, compreso un caso di encefalite da herpes ad esito fatale.
The majority of patients did not interrupt natalizumab therapy during infections and recovery occurred with appropriate treatment.
La maggior parte dei pazienti non ha interrotto la terapia con natalizumab durante le infezioni che si sono risolte con una terapia adeguata.
In clinical trials, cases of PML have been reported.
Negli studi clinici sono stati segnalati casi di PML.
PML usually leads to severe disability or death (see section 4.4).
Solitamente la PML provoca grave disabilità o può essere fatale (vedere paragrafo 4.4).
In pivotal clinical trials, two cases, including one fatality, occurred in MS patients who were being treated with concomitant interferon beta-1a therapy for more than 2 years.
In studi clinici pivotal, due casi, di cui uno fatale, si sono verificati in pazienti trattati contemporaneamente con interferone beta-1a per più di 2 anni.
In another trial, one patient with Crohn’ s disease, who had a long history of treatment with immunosuppressants and associated lymphopenia also developed PML and died.
In un altro studio, un paziente affetto dal morbo di Crohn, che era stato trattato a lungo con immunosoppressori e presentava una leucopenia associata a tale terapia, ha sviluppato PML ed è successivamente deceduto.
PML has been reported in post-marketing experience in patients treated with TYSABRI monotherapy.
Nell’ esperienza post-marketing, casi di PML sono stati segnalati in pazienti trattati con TYSABRI in monoterapia.
Spontaneous cases of serious liver injuries, increased liver enzymes, hyperbilirubinaemia have been reported during the post marketing phase (see section 4.4).
Nella fase post-marketing sono state riferite reazioni spontanee di gravi danni epatici, innalzamento degli enzimi epatici e iperbilirubinemia (vedere paragrafo 4.4).
Malignancies
Patologie maligne
No differences in incidence rates or the nature of malignancies between natalizumab- and placebo-treated patients were observed over 2 years of treatment.
Non sono state osservate differenze nei tassi d' incidenza o nella natura delle patologie maligne tra i pazienti trattati con natalizumab e quelli trattati con placebo durante 2 anni di trattamento.
However, observation over longer treatment periods is required before any effect of natalizumab on malignancies can be excluded.
Tuttavia è necessario effettuare un' osservazione per un periodo di trattamento più lungo prima di potere escludere qualche effetto di natalizumab sulle patologie maligne.
Effects on laboratory tests
Effetti sulle indagini di laboratorio
TYSABRI treatment was associated with increases in circulating lymphocytes, monocytes, eosinophils, basophils and nucleated red blood cells.
Il trattamento con TYSABRI è associato ad un aumento del numero dei linfociti, dei monociti, degli eosinofili, dei basofili e degli eritrociti nucleati circolanti.
Elevations in neutrophils were not seen.
Gli aumenti, rispetto al valore basale, dei linfociti, dei monociti, degli eosinofili e dei
Increases from baseline for lymphocytes, monocytes, eosinophils and basophils ranged from 35% to 140% for individual cell types but mean cell counts remained within normal ranges.
8 basofili erano compresi fra il 35% ed il 140% per i singoli tipi di cellule, ma le conte medie rimanevano comunque entro i valori normali.
During treatment with TYSABRI, small reductions in haemoglobin (mean decrease 0.6 g/ dl), haematocrit (mean decrease 2%) and red blood cell counts (mean decrease 0.1 x 106/ l) were seen.
Durante il trattamento con TYSABRI, sono state osservate lievi diminuzioni dell' emoglobina (diminuzione media 0,6 g/ dl), dell' ematocrito (diminuzione media 2%) e della conta degli eritrociti (diminuzione media 0,1 x 106/ l).
All changes in haematological variables returned to pre-treatment values, usually within 16 weeks of last dose of TYSABRI and the changes were not associated with clinical symptoms.
Entro 16 settimane dopo l' ultima somministrazione di TYSABRI, di norma tutti i valori sono ritornati come quelli precedenti il trattamento e le alterazioni non sono state associate a sintomi clinici.
Selective Immunosuppressive Agent, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva, codice ATC:
8 Natalizumab is a selective adhesion-molecule inhibitor and binds to the α 4-subunit of human integrins, which is highly expressed on the surface of all leukocytes, with the exception of neutrophils.
Natalizumab è un inibitore selettivo della molecola d' adesione e si lega alla subunità α 4 delle integrine umane che è altamente espressa sulla superficie di tutti i leucociti, ad eccezione dei neutrofili.
Specifically, natalizumab binds to the α 4β 1 integrin, blocking the interaction with its cognate receptor, vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1), and ligands osteopontin, and an alternatively spliced domain of fibronectin, connecting segment-1 (CS-1).
Nello specifico, natalizumab si lega all’ integrina α 4β 1, bloccando così l’ interazione con il suo recettore complementare, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecole-1), e con i ligandi osteopontina e CS-1 (connecting segment-1), un dominio di splicing alternativo della fibronectina.
Natalizumab blocks the interaction of α 4β 7 integrin with the mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MadCAM-1).
Natalizumab blocca l’ interazione dell’ integrina α 4β 7 con MadCAM-1 (mucosal adressin cell adhesion molecole-1).
Disruption of these molecular interactions prevents transmigration of mononuclear leukocytes across the endothelium into inflamed parenchymal tissue.
L' alterazione di tali interazioni molecolari impedisce la migrazione dei leucociti mononucleati attraverso l’ endotelio fino al tessuto parenchimale infiammato.
A further mechanism of action of natalizumab may be to suppress ongoing inflammatory reactions in diseased tissues by inhibiting the interaction of α 4-expressing leukocytes with their ligands in the extracellular matrix and on parenchymal cells.
Un ulteriore meccanismo d’ azione di natalizumab può consistere nella soppressione delle reazioni infiammatorie in atto nei tessuti ammalati, mediante l’ inibizione dell' interazione dei leucociti che esprimono α 4 con i loro ligandi nella matrice extracellulare e sulle cellule del parenchima.
As such, natalizumab may act to suppress inflammatory activity present at the disease site, and inhibit further recruitment of immune cells into inflamed tissues.
In tal modo natalizumab può sopprimere l’ attività infiammatoria presente nell' area malata ed inibire un’ ulteriore migrazione nei tessuti infiammati di cellule del sistema immunitario.
In MS, lesions are believed to occur when activated T-lymphocytes cross the blood-brain barrier (BBB).
Nella SM, si ritiene che le lesioni si verifichino quando i linfociti T attivati attraversano la barriera emato-encefalica.
Leukocyte migration across the BBB involves interaction between adhesion molecules on inflammatory cells and endothelial cells of the vessel wall.
La migrazione dei leucociti attraverso la barriera emato-encefalica presuppone un’ interazione tra le molecole d' adesione delle cellule infiammatorie e le cellule endoteliali della parete vascolare.
The interaction between α 4β 1 and its targets is an important component of pathological inflammation in the brain and disruption of these interactions leads to reduced inflammation.
L’ interazione tra α 4β 1 ed i suoi bersagli rappresenta una componente importante dell’ infiammazione patologica del cervello e l' alterazione di tali interazioni si traduce in una diminuzione dell’ infiammazione.
Under normal conditions, VCAM-1 is not expressed in the brain parenchyma.
In condizioni normali, la VCAM-1 non è espressa nel parenchima del cervello.
However, in the presence of pro-inflammatory cytokines, VCAM-1 is upregulated on endothelial cells and possibly on glial cells near the sites of inflammation.
Tuttavia, in presenza di citochine pro-infiammatorie, si iperattiva la VCAM-1 delle cellule endoteliali e probabilmente delle cellule gliali in prossimità dei siti d’ infiammazione.
In the setting of central nervous system (CNS) inflammation in MS, it is the interaction of α 4β 1 with VCAM-1, CS-1 and osteopontin that mediates the firm adhesion and transmigration of leukocytes into the brain parenchyma and may perpetuate the inflammatory cascade in CNS tissue.
Nel quadro dell’ infiammazione del sistema nervoso centrale (SNC), nella SM, è l' interazione di α 4β 1 con VCAM-1, CS-1 e l’ osteopontina che media la migrazione e la ferma adesione dei leucociti al parenchima cerebrale e può perpetuare la cascata infiammatoria nel tessuto del SNC.
Blockade of the molecular interactions of α 4β 1 with its targets reduces inflammatory activity present in the brain in MS and inhibits further recruitment of immune cells into inflamed tissue, thus reducing the formation or enlargement of MS lesions.
Il blocco delle interazioni molecolari di α 4β 1 con i suoi bersagli riduce l’ attività infiammatoria presente nel cervello, nei pazienti con SM, ed inibisce un 'ulteriore reclutamento di cellule del sistema immunitario e la loro migrazione verso il tessuto infiammato, riducendo in tal modo la formazione o l’ estensione delle lesioni della SM.
TYSABRI is indicated as a single disease modifying therapy in relapsing remitting multiple sclerosis to prevent relapses and delay progression of disability.
Efficacia clinica TYSABRI è indicato come monoterapia disease-modifying in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente per prevenire le recidive e rallentare la progressione della disabilità.
Due to safety concerns (see sections 4.4 and 4.8) treatment is restricted to the following patient groups:
Per ragioni di sicurezza (vedere paragrafo 4.4 e 4.8) il trattamento è ristretto ai seguenti gruppi di pazienti:
Patients should have had at least 1 relapse in the previous year while on therapy, and have at least 9 T2-hyperintense lesions in cranial MRI or at least 1 Gadolinium-enhancing lesion.
I pazienti devono avere avuto almeno 1 recidiva nell’ anno precedente mentre erano in terapia e presentare almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla RM cerebrale o almeno 1 lesione captante Gadolinio.
• Patients with rapidly evolving severe relapsing remitting multiple sclerosis, defined by 2 or more disabling relapses in one year, and with 1 or more Gadolinium enhancing lesions on brain MRI or a significant increase in T2 lesion load as compared to a previous recent MRI.
• Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente grave ad evoluzione rapida, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno e con 1 o più lesioni captanti Gadolinio alla RM cerebrale o un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM effettuata recentemente.
Efficacy as monotherapy has been evaluated in one randomised, double-blind, placebo-controlled study lasting 2 years (AFFIRM study) in relapsing-remitting MS patients who had experienced at least 1 clinical relapse during the year prior to entry and had a Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) score between 0 and 5.
L' efficacia della monoterapia è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, durato 2 anni (Studio AFFIRM), condotto in pazienti con SM recidivante-remittente, che avevano presentato almeno una recidiva clinica durante l’ anno precedente l’ ingresso nello studio e presentavano un punteggio da 0 a 5 nella Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS).
Median age was 37 years, with a median disease duration of 5 years.
L’ età media dei pazienti era di 37 anni con una durata media della malattia di circa 5 anni.
The patients were randomised with a 2:1 ratio to receive TYSABRI 300 mg (n = 627) or placebo (n = 315) every 4 weeks for up to 30 infusions.
I pazienti sono stati randomizzati per ricevere, secondo un rapporto 2:1, TYSABRI 300 mg (n = 627) o placebo (n = 315) ogni 4 settimane fino a 30 infusioni complessive.
Neurological evaluations were performed every 12 weeks and at times of suspected relapse.
Sono state effettuate valutazioni neurologiche ogni 12 settimane e nei momenti di sospetto di recidive.
MRI evaluations for T1-weighted gadolinium (Gd)-enhancing lesions and T2-hyperintense lesions were performed annually.
Annualmente, mediante risonanza magnetica (RM), sono state eseguite valutazioni delle lesioni captanti il Gadolinio (Gd) pesate in T1 e delle lesioni iperintense pesate in T2.
Study features and results are presented in the table below.
Le caratteristiche ed i risultati dello studio sono presentati nella tabella seguente.
9 AFFIRM study:
Studio AFFIRM:
Main features and results Monotherapy; randomised double-blind placebo-controlled Design parallel-group trial for 120 weeks Subjects
con placebo, a gruppi paralleli, della durata di 120 settimane
RRMS (McDonald criteria)
SMRR (secondo i criteri McDonald)