qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients or to any bisphosphonates.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o a qualsiasi bisfosfonato.
Aclasta is contraindicated for patients with hypocalcaemia (see section 4.4).
Aclasta è controindicato nei pazienti con ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).
Aclasta is contraindicated during pregnancy and in breast-feeding women (see section 4.6).
Aclasta è controindicato durante la gravidanza e l’ allattamento (vedere paragrafo 4.6).
The dose of 5 mg zoledronic acid must be administered over at least 15 minutes.
La dose di 5 mg di acido zoledronico deve essere somministrata in almeno 15 minuti.
Aclasta is not recommended in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 35 ml/ min) due to limited clinical experience in this population.
Aclasta non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 35 ml/ min) a causa di una limitata esperienza clinica in questa popolazione.
Patients should have their serum creatinine level measured before receiving Aclasta.
Prima della somministrazione di Aclasta, i pazienti devono essere sottoposti a controllo del livello di creatinina sierica.
Patients must be appropriately hydrated prior to administration of Aclasta.
Prima della somministrazione di Aclasta i pazienti devono essere idratati adeguatamente.
This is especially important in the elderly and for patients receiving diuretic therapy.
Ciò è particolarmente importante per gli anziani e per i pazienti in terapia con diuretici.
Caution is indicated when Aclasta is administered in conjunction with medicinal products that can significantly impact renal function (e. g. aminoglycosides or diuretics that may cause dehydration), see section 4.5.
Usare cautela se Aclasta è somministrato in associazione a prodotti medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale (ad esempio aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione), vedere paragrafo 4.5.
Pre-existing hypocalcaemia must be treated by adequate intake of calcium and vitamin D before initiating therapy with Aclasta (see section 4.3).
Un’ ipocalcemia preesistente deve essere trattata con un’ adeguata somministrazione di calcio e vitamina D prima di iniziare la terapia con Aclasta (vedere paragrafo 4.3).
Other disturbances of mineral metabolism must also be effectively treated (e. g. diminished parathyroid reserve, intestinal calcium malabsorption).
Anche altre alterazioni del metabolismo minerale devono essere adeguatamente trattate, (ad es. ridotta riserva paratiroidea,
3 Elevated bone turnover is a characteristic of Paget’ s disease of the bone.
Per questi pazienti i medici devono valutare la possibilità del monitoraggio clinico.
Due to the rapid onset of effect of zoledronic acid on bone turnover, transient hypocalcaemia, sometimes symptomatic, may develop and is usually maximal within the first 10 days after infusion of Aclasta (see section 4.8).
A causa della rapida insorgenza dell’ effetto dell’ acido zoledronico sul ricambio osseo, si può sviluppare un’ ipocalcemia transitoria, talvolta sintomatica, che raggiunge i massimi livelli solitamente nei 10 giorni successivi all’ infusione di Aclasta (vedere paragrafo 4.8).
Adequate calcium and vitamin D intake are recommended in association with Aclasta administration.
Si raccomanda di associare alla somministrazione di Aclasta un adeguato supplemento di calcio e vitamina D.
In addition, in patients with Paget's disease, it is strongly advised that adequate supplemental calcium corresponding to at least 500 mg elemental calcium twice daily is ensured for at least 10 days following Aclasta administration (see section 4.2).
In aggiunta, ai pazienti affetti dal morbo di Paget, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio due volte al giorno almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di Aclasta (vedere paragrafo 4.2).
Patients should be informed about symptoms of hypocalcaemia and receive adequate clinical monitoring during the period of risk.
I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi causati dall’ ipocalcemia e devono essere monitorati adeguatamente da un punto di vista clinico durante il periodo a rischio.
Measurement of serum calcium before infusion of Aclasta is recommended for patients with Paget´s disease.
Nei pazienti affetti dal morbo di Paget si raccomanda di misurare il calcio sierico prima dell’ infusione di Aclasta.
Severe and occasionally incapacitating bone, joint and/ or muscle pain have been infrequently reported in patients taking bisphosphonates, including Aclasta.
Nei pazienti in trattamento con bisfosfonati, compreso Aclasta, è stato riportato non frequentemente dolore severo e occasionalmente invalidante alle ossa, alle articolazioni e/ o ai muscoli.
Aclasta contains the same active substance found in Zometa (zoledronic acid), used for oncology indications, and a patient being treated with Zometa should not be treated with Aclasta.
Aclasta contiene lo stesso principio attivo presente in Zometa (acido zoledronico), utilizzato per indicazioni oncologiche e pertanto un paziente in trattamento con Zometa non deve essere trattato con Aclasta.
Osteonecrosis of the jaw has been reported predominantly in patients with cancer receiving treatment regimens including bisphosphonates, including zoledronic acid.
Osteonecrosi della mandibola: è stata riportata osteonecrosi della mandibola principalmente in pazienti oncologici in regimi di trattamento che comprendevano bisfosfonati e l’ acido zoledronico.
Many of these patients were also receiving chemotherapy and corticosteroids.
Molti di questi pazienti erano in trattamento anche con chemioterapici e con corticosteroidi.
The majority of reported cases have been associated with dental procedures such as tooth extraction.
La maggioranza dei casi segnalati è stata associata a procedure dentarie come estrazioni dentarie.
Many had signs of local infection including osteomyelitis.
Molti mostravano segni di infezioni localizzate comprendenti osteomielite.
A dental examination with appropriate preventive dentistry should be considered prior to treatment with bisphosphonates in patients with concomitant risk factors (e. g. cancer, chemotherapy, corticosteroids, poor oral hygiene).
Prima di iniziare il trattamento con bisfosfonati in pazienti con fattori di rischio concomitanti (ad esempio diagnosi di cancro, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) si deve considerare di effettuare un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive.
While on treatment, these patients should avoid invasive dental procedures if possible.
Nel corso del trattamento, questi pazienti devono evitare, se possibile, procedure dentarie invasive.
For patients who develop osteonecrosis of the jaw while on bisphosphonate therapy, dental surgery may exacerbate the condition.
Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bisfosfonati, interventi di chirurgia dentale possono esacerbare questa condizione.
For patients requiring dental procedures, there are no data available to suggest whether discontinuation of bisphosphonate treatment reduces the risk of osteonecrosis of the jaw.
Per i pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche, non ci sono dati disponibili che suggeriscano che l’ interruzione del trattamento con bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola.
The clinical judgement of the treating physician should guide the management plan of each patient based on individual benefit/ risk assessment.
Il giudizio clinico del medico curante deve guidare il programma di gestione di ogni singolo paziente sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/ beneficio.
Specific drug-drug interaction studies have not been conducted with zoledronic acid.
Non sono stati eseguiti studi specifici di interazione tra farmaci con l’ acido zoledronico.
Zoledronic acid is not systemically metabolised and does not affect human cytochrome P450 enzymes in vitro (see section 5.2).
L’ acido zoledronico non è metabolizzato a livello sistemico e non influenza in vitro l’ attività degli enzimi del citocromo P450 umano (vedere paragrafo 5.2).
Zoledronic acid is not highly bound to plasma proteins (approximately 43-55% bound) and interactions resulting from displacement of highly protein-bound drugs are therefore unlikely.
L’ acido zoledronico non si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa il 43-55% del farmaco risulta legato) e pertanto sono improbabili interazioni derivanti dallo spiazzamento di farmaci con elevato legame alle proteine.
Zoledronic acid is eliminated by renal excretion.
L’ acido zoledronico è eliminato per escrezione renale.
Caution is indicated when Aclasta is administered in conjunction with medicinal products that can significantly impact renal function (e. g. aminoglycosides or diuretics that may cause dehydration).
Usare cautela se Aclasta viene somministrato in associazione a prodotti medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale (ad esempio aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione).
There are no adequate data on the use of zoledronic acid in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso dell’ acido zoledronico in donne in gravidanza.
Studies in animals with zoledronic acid have shown reproductive toxicological effects including malformations (see section 5.3).
Gli studi condotti su animali con acido zoledronico hanno evidenziato una tossicità riproduttiva comprese malformazioni (vedere paragrafo 5.3).
The potential risk for humans is unknown.
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
It is not known whether zoledronic acid is excreted into human breast milk.
Non è noto 4 se l’ acido zoledronico sia escreto nel latte umano.
Aclasta is contraindicated during pregnancy and in breast-feeding women (see section 4.3).
Aclasta è controindicato in gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.3).
4 4.8 Undesirable effects
4.8 Effetti indesiderati
The overall percentage of patients who experienced post-dose symptoms were 44.7%, 16.7% and 10.2% after the first, second and third infusion, respectively.
La percentuale complessiva di pazienti che hanno manifestato sintomi post-dose era pari rispettivamente a 44,7%, 16,7% e 10,2% dopo la prima, la seconda e la terza infusione.
Incidence of individual symptoms following the first infusion was: fever (17.1%), myalgia (7.8%), flu-like symptoms (6.7%), arthralgia (4.8%) and headache (5.1%).
L’ incidenza dei sintomi individuali in seguito alla prima infusione era: febbre (17,1%), mialgia (7,8%), sintomi simil-influenzali (6,7%), artralgia (4,8%) e cefalea (5,1%).
The incidence of these symptoms decreased markedly with subsequent doses of Aclasta.
L’ incidenza di questi sintomi è diminuita marcatamente con dosi successive di Aclasta.
The majority of these symptoms occur within the first three days following Aclasta administration.
La maggior parte di questi sintomi si è verificata nei primi tre giorni successivi alla somministrazione di Aclasta.
The majority of these symptoms were mild to moderate and resolved within three days of the event onset.
La maggior parte di questi sintomi è risultata da lieve a moderata e si è risolta entro tre giorni dalla comparsa dell’ evento.
The percentage of patients who experienced post-dose symptoms was lower in a smaller study (19.5%, 10.4%, 10.7% after the first, second and third infusion, respectively), where prophylaxis against post-dose symptoms was used as described below.
In uno studio di dimensioni più ridotte dove è stata effettuata la profilassi dei sintomi post-dose come di seguito descritta, la percentuale di pazienti che hanno manifestato sintomi post-dose è stata inferiore (rispettivamente del 19,5%, 10,4%, 10,7% dopo la prima, la seconda e la terza infusione).
The incidence of post-dose symptoms occurring within the first three days after administration of Aclasta can be reduced with the administration of paracetamol or ibuprofen shortly following Aclasta administration (see section 4.2).
L’ incidenza dei sintomi post-dose verificatisi nei primi tre giorni successivi alla somministrazione di Aclasta può essere ridotta con la somministrazione di paracetamolo o ibuprofene poco dopo l’ assunzione di Aclasta (vedere paragrafo 4.2)
In the HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (see section 5.1), the overall incidence of atrial fibrillation was 2.5% (96 out of 3,862) and 1.9% (75 out of 3,852) in patients receiving Aclasta and placebo, respectively.
Nello studio HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (vedere paragrafo 5.1), l’ incidenza complessiva della fibrillazione atriale era pari al 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con Aclasta e placebo.
The rate of atrial fibrillation serious adverse events was increased in patients receiving Aclasta (1.3%) (51 out of 3,862) compared with patients receiving placebo (0.6%) (22 out of 3,852).
La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale aumentava nei pazienti in trattamento con Aclasta (1,3%) (51 su 3.862) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (0,6%) (22 su 3.852).
The mechanism behind the increased incidence of atrial fibrillation is unknown.
Il meccanismo dietro l’ aumentata incidenza di fibrillazione atriale è sconosciuto.
In the osteoporosis trials (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) the pooled atrial fibrillation incidences were comparable between Aclasta (2.6%) and placebo (2.1%).
Negli studi sull’ osteoporosi (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) l’ incidenza cumulativa della fibrillazione atriale è stata paragonabile tra Aclasta (2,6%) e placebo (2,1%).
For atrial fibrillation serious adverse events the pooled incidences were 1.3% for Aclasta and 0.8% for placebo.
Per gli eventi avversi seri di fibrillazione atriale l’ incidenza complessiva è stata pari a 1,3% per Aclasta e a 0,8% per il placebo.
Very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100, < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000) adverse drug reactions are shown in Table 1.
Reazioni avverse molto comuni (≥ 1/ 10), comuni (≥ 1/ 100, < 1/ 10), non comuni (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000) sono riportate nella Tabella 1.
Table 1*
Tabella 1*
Myalgia, arthralgia, bone pain, back pain, pain in extremity Neck pain, musculoskeletal stiffness, joint swelling, shoulder pain, muscle spasms, musculoskeletal pain, non-cardiac chest pain, arthritis, muscular weakness, joint stiffness
Aumento della pressione del sangue Non comune Esami diagnostici Fibrillazione atriale Comuni Patologie cardiache Cefalea, vertigini Comuni Patologie del sistema nervoso Letargia, parestesia, sonnolenza, tremori, Non comuni sincope Congiuntivite, dolore oculare Non comuni Patologie dell' occhio Uveite, episclerite, irite Rari Vertigine Non comune Patologie dell’ orecchio e del labirinto Dispnea Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Nausea, vomito Comuni Patologie gastrointestinali Diarrea, dispepsia, dolore addominale, Non comuni secchezza delle fauci Creatininemia aumentata, pollachiuria Non comune Patologie renali e urinarie Eruzione cutanea, sudorazioni notturne, Non comune Patologie della cute e del tessuto iperidrosi, prurito, eritema sottocutaneo
Hypersensitivity reactions including rare cases of bronchoconstriction, urticaria and angioedema, and very rare cases of anaphylactic reaction/ shock
5 Mialgia, artralgia, dolore osseo, dolore Comuni Patologie del sistema muscoloscheletrico dorsale, dolore alle estremità e del tessuto connettivo Dolore al collo, rigidità Non comuni muscoloscheletrica, gonfiore articolare, dolore alle spalle, spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico non cardiaco, artrite, debolezza muscolare, rigidità articolare Ipocalcemia† Comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, diminuzione dell’ appetito Non comune Influenza Non comune Infezioni e infestazioni Ipertensione, vampate Non comune Patologie vascolari Febbre Molto comune Patologie sistemiche e condizioni relative Sintomi simil-influenzali, brividi, Comuni alla sede di somministrazione affaticamento, astenia, dolore, malessere, rigidità† Edema periferico, sete Non comuni Reazioni di ipersensibilità compresi rari Non nota** Patologie del sistema immunitario casi di broncocostrizione, orticaria e angioedema e casi molto rari di reazione anafilattica/ shock Insonnia Non comune Disturbi psichiatrici * Ulteriori eventi avversi segnalati in studi individuali ma non inseriti a causa della presentazione cumulativa sono:
Uncommon: dysgeusia, oesophagitis, toothache. † Common in Paget’ s disease only.
Non comune: disgeusia, esofagite, mal di denti. † Comune solo nel morbo di Paget.
For hypocalcaemia, see also text below. ** Based on post-marketing reports.
Per l’ ipocalcemia, vedere anche il testo sotto. ** Sulla base delle segnalazioni post-marketing.
Since these reports are from a population of uncertain size and are subject to confounding factors, it is not possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to exposure to the medicinal product.
Poiché questi casi si riferiscono ad una popolazione di incerta numerosità e sono soggetti a fattori confondenti, non è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’ esposizione al medicinale.
Class effects:
Effetti di classe:
Renal dysfunction Zoledronic acid has been associated with renal dysfunction manifested as deterioration in renal function (i. e. increased serum creatinine) and in rare cases acute renal failure.
Alterata funzionalità renale L’ acido zoledronico è stato associato a disfunzione renale evidenziata dal deterioramento della funzionalità renale (ovvero aumento della creatinina sierica) e in rari casi da insufficienza renale acuta.
Renal dysfunction has been observed following the administration of zoledronic acid, especially in patients with pre-existing renal compromise or additional risk factors (e. g oncology patients with chemotherapy, concomitant nephrotoxic medications, severe dehydration), the majority of whom received a 4 mg dose every 3– 4 weeks, but it has been observed in patients after a single administration.
Nella maggioranza dei casi questi pazienti avevano ricevuto una dose di 4 mg ogni 3-4 settimane, ma l’ alterazione è stata rilevata anche dopo una singola somministrazione.
In clinical trials in osteoporosis, the change in creatinine clearance (measured annually prior to dosing) and the incidence of renal failure and impairment was comparable for both the Aclasta and placebo treatment groups over three years.
In studi clinici sull’ osteoporosi, le variazioni di clearance della creatinina (misurate annualmente prima del dosaggio) e l’ incidenza dell’ insufficienza e della compromissione renale sono risultate paragonabili in entrambi i gruppi di trattamento con Aclasta e placebo nell’ arco dei tre anni.
There was a transient increase in serum creatinine observed within 10 days in 1.8% of Aclasta-treated patients versus 0.8% of placebo-treated patients.
Si è verificato un aumento transitorio della creatinina sierica osservato nei primi 10 giorni nell’ 1,8% delle pazienti trattate con Aclasta rispetto allo 0,8% delle pazienti trattate con placebo.
Hypocalcaemia In clinical trials in osteoporosis, approximately 0.2% of patients had notable declines of serum calcium levels (less than 1.87 mmol/ l) following Aclasta administration.
Ipocalcemia In studi clinici sull’ osteoporosi, circa lo 0,2% delle pazienti ha mostrato una considerevole diminuzione dei livelli di calcio sierico (meno di 1,87 mmol/ l) in seguito a somministrazione di Aclasta.
No symptomatic cases of hypocalcaemia were observed.
Non sono stati osservati casi sintomatici di ipocalcemia.
In the Paget’ s disease trials, symptomatic hypocalcaemia was observed in approximately 1% of patients, in all of whom it resolved.
Negli studi sul morbo di Paget, l’ ipocalcemia sintomatica è stata osservata nell’ 1% circa dei pazienti, recedendo in tutti i casi.
Based on laboratory assessment, transient asymptomatic calcium levels below the normal reference range (less than 2.10 mmol/ l) occurred in 2.3% of Aclasta-treated patients in a large clinical trial compared to 21% of Aclasta-treated patients in the Paget’ s disease trials.
6 Sulla base di valori di laboratorio, livelli di calcio transitori asintomatici sotto l’ intervallo di riferimento normale (meno di 2,10 mmol/ l) si sono verificati nel 2,3% dei pazienti trattati con Aclasta in uno studio clinico di grandi dimensioni rispetto al 21% dei pazienti trattati con Aclasta negli studi sul morbo di Paget.
The frequency of hypocalcaemia was much lower following subsequent infusions.
La frequenza dell’ ipocalcemia era molto più bassa in seguito a infusioni successive.
All patients received adequate supplementation with vitamin D and calcium in the post-menopausal osteoporosis trial, the prevention of clinical fractures after hip fracture trial, and the Paget’ s disease trials (see also section 4.2).
E’ stato somministrato un adeguato supplemento di vitamina D e di calcio a tutti i pazienti arruolati nello studio sull’ osteoporosi post-menopausale, nello studio sulla prevenzione delle fratture cliniche dopo frattura dell’ anca e negli studi sul morbo di Paget (vedere anche paragrafo 4.2).
In the trial for the prevention of clinical fractures following a recent hip fracture, vitamin D levels were not routinely measured but the majority of patients received a loading dose of vitamin D prior to Aclasta administration (see section 4.2).
Nello studio sulla prevenzione delle fratture cliniche dopo una recente frattura dell’ anca, non sono stati misurati di routine i livelli di vitamina D ma la maggioranza dei pazienti aveva ricevuto una dose di carico di vitamina D prima della somministrazione di Aclasta (vedere paragrafo 4.2).
Local reactions In a large clinical trial, local reactions at the infusion site, such as redness, swelling and/ or pain, were reported (0.7%) following the administration of zoledronic acid.
Reazioni locali In uno studio clinico di grandi dimensioni sono state riportate reazioni locali nel sito di infusione (0,7%) come rossore, gonfiore e/ o dolore dopo la somministrazione dell’ acido zoledronico.
6 Osteonecrosis of the jaw Uncommonly, cases of osteonecrosis (primarily of the jaw) have been reported, predominantly in cancer patients treated with bisphosphonates, including zoledronic acid.
Osteonecrosi della mandibola Non comunemente, sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mandibola), principalmente in pazienti oncologici in trattamento con bisfosfonati, compreso l’ acido zoledronico.
Many of these patients had signs of local infection including osteomyelitis, and the majority of the reports refer to cancer patients following tooth extractions or other dental surgeries.
Molti di questi pazienti mostravano segni di infezioni localizzate comprendenti osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni si riferiva a pazienti oncologici che erano stati sottoposti a estrazioni dentarie o altro tipo di chirurgia dentale.
Osteonecrosis of the jaw has multiple well documented risk factors including a diagnosis of cancer, concomitant therapies (e. g. chemotherapy, radiotherapy, corticosteroids) and co-morbid conditions (e. g. anaemia, coagulopathies, infection, pre- existing dental disease).
L’ osteonecrosi della mandibola ha diversi fattori di rischio ben documentati che includono diagnosi di cancro, terapie concomitanti (ad esempio chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e condizioni di co-morbidità (ad esempio anemia, coaugulopatie, infezioni, malattia dentale pre-esistente).
Although causality has not been determined, it is prudent to avoid dental surgery as recovery may be prolonged (see section 4.4).
Sebbene non sia stato stabilito un nesso di causalità, è prudente evitare interventi di chirurgia dentale poiché il recupero può essere prolungato (vedere paragrafo 4.4).
In a large clinical trial in 7,736 patients, osteonecrosis of the jaw has been reported in one patient treated with Aclasta and one patient treated with placebo.
In uno studio clinico di grandi dimensioni condotto in 7.736 pazienti è stata riportata osteonecrosi della mandibola in un paziente trattato con Aclasta e in uno trattato con placebo.
Both cases resolved.
In entrambi i casi vi è stata remissione.
There is no experience of acute intoxication with Aclasta.
Con Aclasta non si sono verificati casi di intossicazione acuta.
Patients who have received doses higher than those recommended should be carefully monitored.
Pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate devono essere monitorati con particolare attenzione.
In the event of overdose leading to clinically significant hypocalcaemia, reversal may be achieved with supplemental oral calcium and/ or an intravenous infusion of calcium gluconate.
In caso di sovradosaggio che comporti un’ ipocalcemia clinicamente significativa, può essere effettuata una terapia sintomatica mediante la somministrazione di un supplemento di calcio per via orale e/ o di calcio gluconato per infusione endovenosa.
Bisphosphonate, ATC code:
Bisfosfonati, codice ATC:
Mechanism of action Zoledronic acid belongs to the class of nitrogen-containing bisphosphonates and acts primarily on bone.
Meccanismo di azione L’ acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati contenenti azoto ed agisce principalmente sul tessuto osseo.
It is an inhibitor of osteoclast-mediated bone resorption.
E’ un inibitore del processo di riassorbimento del tessuto osseo mediato dagli osteoclasti.
Pharmacodynamic effects Aclasta treatment rapidly reduced the rate of bone turnover from elevated post-menopausal levels with the nadir for resorption markers observed at 7 days, and for formation markers at 12 weeks.
Effetti farmacodinamici Il trattamento con Aclasta ha ridotto rapidamente il tasso di turnover osseo dagli elevati livelli post- menopausali con il nadir dei marker di riassorbimento osservato al giorno 7 e dei marker di formazione alla settimana 12.
Thereafter bone markers stabilised within the pre-menopausal range.
Successivamente i marker ossei si sono stabilizzati nei range pre-
There was no progressive reduction of bone turnover markers with repeated annual dosing.
Non si è verificata riduzione progressiva dei marker di turnover osseo con dosaggio annuale ripetuto.
Clinical efficacy in the treatment of post-menopausal osteoporosis (PFT) The efficacy and safety of Aclasta 5 mg once a year for 3 consecutive years were demonstrated in post-menopausal women (7,736 women aged 65– 89 years) with either: a femoral neck bone mineral density (BMD) with a T-score ≤ – 1.5 and at least two mild or one moderate existing vertebral fracture(s); or a femoral neck BMD T-score ≤ – 2.5 with or without evidence of existing vertebral fracture(s).
T-score della densità minerale ossea (BMD) del collo femorale ≤ – 1,5 e almeno due fratture vertebrali pre-esistenti lievi o una moderata; oppure T-score della BMD del collo femorale ≤ – 2,5 con o senza evidenza di fratture vertebrali pre-esistenti.
85% of patients were bisphosphonate-naïve.
L’ 85% dei pazienti era al primo trattamento con bisfosfonati.
Women who were evaluated for the incidence of vertebral fractures did not receive concomitant osteoporosis therapy, which was allowed for women contributing to the hip and all clinical fracture evaluations.
Le donne valutate per l’ incidenza di fratture vertebrali non hanno ricevuto terapia concomitante per l’ osteoporosi, che era invece concessa alle donne valutate per le fratture all’ anca e tutte le fratture cliniche.
Concomitant osteoporosis therapy included: calcitonin, raloxifene, tamoxifen, hormone replacement therapy, tibolone; but excluded other bisphosphonates.
La terapia concomitante per l’ osteoporosi ha compreso: calcitonina, raloxifene, tamoxifene, terapia ormonale sostitutiva, tibolone; ma ha escluso altri bisfosfonati.
All women received 1,000 to 1,500 mg elemental calcium and 400 to 1,200 IU of vitamin D supplements daily.
Tutte le donne hanno ricevuto giornalmente da 1.000 a 1.500 mg di calcio elementare e da 400 a 1.200 UI di supplemento di vitamina D.
Effect on morphometric vertebral fractures Aclasta significantly decreased the incidence of one or more new vertebral fractures over three years and as early as the one year timepoint (see Table 2).
Tabella 2
Summary of vertebral fracture efficacy at 12, 24 and 36 months
Riassunto dell’ efficacia nelle fratture vertebrali a 12, 24 e 36 mesi
Outcome
Risultati
Aclasta Placebo Absolute reduction in (%) (%) fracture incidence% (CI)
Aclasta Placebo Riduzione assoluta
Relative fracture
nell’ incidenza di frattura% (CI)
reduction in incidence% (CI)
nell’ incidenza di frattura% (CI)
At least one new vertebral fracture (0– 1 year)
Almeno una nuova frattura vertebrale (anno 0-1)
2.2 (1.4, 3.1)
2,2 (1,4, 3,1)
60 (43, 72)**
60 (43, 72)**
At least one new vertebral fracture (0– 2 year)
Almeno una nuova frattura vertebrale (anno 0-2)
5.5 (4.4, 6.6)
5,5 (4,4, 6,6)
71 (62, 78)**
71 (62, 78)**
At least one new vertebral fracture (0– 3 year) ** p < 0.0001
Almeno una nuova frattura vertebrale (anno 0-3) ** p < 0,0001
7.6 (6.3, 9.0)
7,6 (6,3, 9,0)
70 (62, 76)**
70 (62, 76)**
Aclasta-treated patients aged 75 years and older exhibited a 60% reduction in the risk of vertebral fractures compared to placebo patients (p < 0.0001).
I pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni trattati con Aclasta hanno mostrato una riduzione del rischio di fratture vertebrali del 60% rispetto ai pazienti trattati con placebo (p < 0,0001).
Effect on hip fractures Aclasta demonstrated a consistent effect over 3 years, resulting in a 41% reduction in the risk of hip fractures (95% CI, 17% to 58%).
Effetto sulle fratture all’ anca Aclasta ha dimostrato un consistente effetto in 3 anni determinando una riduzione del 41% nel rischio di fratture all’ anca (95% CI, da 17% a 58%).
The hip fracture event rate was 1.44% for Aclasta-treated patients compared to 2.49% for placebo-treated patients.
Il tasso degli episodi di frattura all’ anca è stato 1,44% nel gruppo trattato con Aclasta, rispetto al 2,49% nel gruppo trattato con placebo.
The risk reduction was 51% in bisphosphonate-naïve patients and 42% in patients allowed to take concomitant osteoporosis therapy.
La riduzione del rischio è stata del 51% nei pazienti al primo trattamento con bisfosfonati e del 42% nei pazienti a cui era stata concessa l’ assunzione della terapia concomitante per l’ osteoporosi.
Effect on all clinical fractures All clinical fractures were verified based on the radiographic and/ or clinical evidence.
Effetto su tutte le fratture cliniche Tutte le fratture cliniche sono state esaminate sulla base di evidenze radiografiche e/ o cliniche.
A summary of results is presented in Table 3.
Un riassunto dei risultati è presentato nella Tabella 3.
Table 3
Confronto tra trattamenti cliniche in 3 anni
Between treatment comparisons of the incidence over 3 years
nell’ incidenza delle variabili delle principali fratture
Placebo Absolute reduction (N=3,861) in fracture event
Aclasta Placebo Riduzione assoluta Riduzione relativa (N=3.875) (N=3.861) del tasso di evento del rischio tasso tasso frattura% nell’ incidenza della evento (%) evento (%) (CI) frattura% (CI)
Relative risk reduction in
Qualsiasi frattura clinica (1) Frattura vertebrale clinica (2)
event rate (%)
8,4 0,5
event rate (%)
12,8 2,6
rate% (CI)
4,4 (3,0, 5,8) 2,1 (1,5, 2,7)
fracture incidence% (CI)
33 (23, 42)** 77 (63, 86)**
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.001, **p-value < 0.0001
Frattura non vertebrale (1) *valore p < 0,001, **valore p < 0,0001
8.4 0.5 8.0
10,7
12.8 2.6 10.7
2,7 (1,4, 4,0)
4.4 2.1 2.7
25 (13, 36)*
(3.0, 5.8) (1.5, 2.7) (1.4, 4.0)
(1) Eccetto fratture viso, dita mani e dita
33 (23, 42)** 77 (63, 86)** 25 (13, 36)*
piedi.
(1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures
(2) Comprese fratture vertebrali cliniche toraciche e cliniche lombari.
Effect on bone mineral density (BMD) Aclasta significantly increased BMD at the lumbar spine, hip, and distal radius relative to treatment with placebo at all timepoints (6, 12, 24 and 36 months).
Effetto sulla densità minerale ossea (BMD) Aclasta ha aumentato in modo significativo il valore della BMD a colonna lombare, anca e radio distale in relazione al trattamento con placebo su tutti i timepoints (6, 12, 24 e 36 mesi).
Treatment with Aclasta resulted in a 6.7% increase in BMD at the lumbar spine, 6.0% at the total hip, 5.1% at the femoral neck, and 3.2% at the distal radius over 3 years as compared to placebo.
Il trattamento con Aclasta ha evidenziato un aumento del 6,7% della BMD alla colonna lombare, del 6,0% all’ anca totale, del 5,1% al collo femorale e del 3,2% al radio distale nel confronto con placebo nei 3 anni di trattamento.
Bone histology Bone biopsies were obtained from the iliac crest 1 year after the third annual dose in 152 post- menopausal patients with osteoporosis treated with Aclasta (N=82) or placebo (N=70).
Istologia ossea In 152 pazienti in post-menopausa con osteoporosi trattate con Aclasta (N=82) e placebo (N=70), le biopsie ossee sono state ottenute dalla cresta iliaca 1 anno dopo la terza dose annuale.
Histomorphometric analysis showed a 63% reduction in bone turnover.
L’ analisi istomorfometrica ha mostrato una riduzione del 63% del turnover osseo.
In patients treated with Aclasta, no osteomalacia, marrow fibrosis or woven bone formation was detected.
Nelle pazienti trattate con Aclasta non sono state rilevate osteomalacia, fibrosi cistica e formazione di woven bone.
Microcomputed
Con l’ eccezione di un caso, il marcatore delle tetracicline è stato rintracciato in tutte le 82 biopsie eseguite sulle pazienti trattate con Aclasta.
8 tomography (μ CT) analysis demonstrated increased trabecular bone volume and preservation of trabecular bone architecture in patients treated with Aclasta compared to placebo.
La tomografia microcomputerizzata (µCT) ha dimostrato un aumento del volume dell’ osso trabecolare e il mantenimento dell’ architettura dell’ osso trabecolare nelle pazienti trattate con Aclasta in confronto al gruppo trattato con placebo.
Bone turnover markers Bone specific alkaline phosphatase (BSAP), serum N-terminal propeptide of type I collagen (P1NP) and serum beta-C-telopeptides (b-CTx) were evaluated in subsets ranging from 517 to 1,246 patients at periodic intervals throughout the study.
Marker di turnover osseo Sono state eseguite valutazioni di fosfatasi alcalina osso-specifica (BALP), propeptide sierico N- terminale del collagene di tipo I (P1NP) e telopeptidi beta-C (b-CTx) sierici in sottogruppi da 517 a 1.246 pazienti ad intervalli periodici nel corso dello studio.
Treatment with a 5 mg annual dose of Aclasta significantly reduced BSAP by 30% relative to baseline at 12 months which was sustained at 28% below baseline levels at 36 months.
Il trattamento con una dose annuale di 5 mg di Aclasta ha ridotto in modo significativo la BALP del 30% rispetto al valore basale a 12 mesi, mantenuto al 28% sotto il livello basale a 36 mesi.
P1NP was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 52% below baseline levels at 36 months.
Il P1NP è diminuito significativamente del 61% al di sotto del livello basale a 12 mesi e si è mantenuto al 52% al di sotto del livello basale a 36 mesi.
B-CTx was significantly reduced by 61% below baseline levels at 12 months and was sustained at 55% below baseline levels at 36 months.
Il b-CTx è risultato ridotto in modo significativo del 61% rispetto al livello basale a 12 mesi e si è mantenuto al 55% al di sotto dei livelli basali a 36 mesi.
During this entire time period bone turnover markers were within the pre-menopausal range at the end of each year.
In tutto il periodo di tempo osservato i marker di turnover osseo sono rimasti all’ interno del range pre-menopausale alla fine di ogni anno.
Repeat dosing did not lead to further reduction of bone turnover markers.
La ripetizione del dosaggio non ha provocato ulteriori riduzioni dei marker di turnover osseo.
Effect on height In the three-year osteoporosis study standing height was measured annually using a stadiometer.
Effetto sulla statura Nello studio di tre anni sull’ osteoporosi, è stata misurata annualmente la statura in posizione eretta con l’ ausilio di uno stadiometro.
The Aclasta group revealed approximately 2.5 mm less height loss compared to placebo (95% CI:
Il gruppo trattato con Aclasta ha evidenziato circa 2,5 mm in meno di riduzione della statura rispetto al gruppo trattato con placebo (95% CI:
1.6 mm, 3.5 mm) [p < 0.0001].
1,6 mm, 3,5 mm) [p=0,0001].
Days of disability Aclasta significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to back pain by 17.9 days and 11.3 days respectively compared to placebo and significantly reduced the mean days of limited activity and the days of bed rest due to fractures by 2.9 days and 0.5 days respectively compared to placebo (all p < 0.01).
Giorni di disabilità Rispetto a placebo, Aclasta ha ridotto in modo significativo la media dei giorni di attività ridotta e dei giorni di riposo a letto dovuti a dolore lombare rispettivamente di 17,9 giorni e di 11,3 giorni, riducendo altresì la media dei giorni di attività ridotta e dei giorni di riposo a letto dovuti a fratture rispettivamente di 2,9 giorni e di 0,5 giorni in confronto con placebo (p=0,01).
Clinical efficacy in the treatment of osteoporosis in patients at increased risk of fracture after a recent hip fracture (RFT) The incidence of clinical fractures, including vertebral, non-vertebral and hip fractures, was evaluated in 2,127 men and women aged 50-95 years (mean age 74.5 years) with a recent (within 90 days) low- trauma hip fracture who were followed for an average of 2 years on study medication.
9 Efficacia clinica nel trattamento dell’ osteoporosi in pazienti ad aumentato rischio di fratture dopo una recente frattura dell’ anca (RFT) L’ incidenza di fratture cliniche, vertebrali, non vertebrali e fratture dell’ anca incluse, è stata valutata in 2.127 uomini e donne di età compresa tra 50-95 anni (età media 74,5 anni) con una recente (entro 90 giorni) frattura dell’ anca da trauma lieve che erano stati seguiti per una media di 2 anni nell’ ambito di uno studio.
Approximately 42% of patients had a femoral neck BMD T-score below -2.5 and approximately 45% of the patients had a femoral neck BMD T-score above -2.5.
In circa il 42% dei pazienti il T-score del collo del femore era inferiore a – 2,5 e in circa il 45% dei pazienti il T-score del collo del femore era superiore a – 2,5.
Aclasta was administered once a year, until at least 211 patients in the study population had confirmed clinical fractures.
Aclasta è stato somministrato una volta all’ anno, finchè le fratture cliniche sono state confermate in almeno 211 pazienti della popolazione in studio.
Vitamin D levels were not routinely measured but a loading dose of vitamin D (50,000 to 125,000 IU orally or via the intramuscular route) was given to the majority of patients 2 weeks prior to infusion.
I livelli di vitamina D non sono stati misurati di routine ma è stata somministrata alla maggioranza dei pazienti 2 settimane prima dell’ infusione una dose di carico di vitamina D (da 50.000 a 125.000 UI per via orale o per via intramuscolare).
All participants received 1,000 to 1,500 mg of elemental calcium plus 800 to 1,200 IU of vitamin D supplementation per day.
Tutti i partecipanti avevano assunto giornalmente da 1.000 a 1.500 mg di calcio elementare più da 800 a 1.200 UI di supplemento di vitamina D.
Ninety-five percent of the patients received their infusion two or more weeks after the hip fracture repair and the median timing of infusion was approximately six weeks after the hip fracture repair.
Il 95% dei pazienti aveva ricevuto l’ infusione dopo due o più settimane dalla riparazione della frattura dell’ anca e il tempo mediano dell’ infusione era di circa sei settimane dopo la riparazione della frattura dell’ anca.
The primary efficacy variable was the incidence of clinical fractures over the duration of the study.
La variabile primaria di efficacia è stata l’ incidenza di fratture cliniche per tutta la durata dello studio.
Effect on all clinical fractures The incidence rates of key clinical fracture variables are presented in Table 4.
Effetto su tutte le fratture cliniche Le percentuali di incidenza delle principali variabili di frattura clinica sono presentate nella Tabella 4.
9 Table 4
Tabella 4
Aclasta Placebo Absolute reduction (N=1,065) (N=1,062) in fracture event
Confronto tra trattamenti
Relative risk reduction in
nell’ incidenza delle principali variabili di frattura clinica
rate% (CI)
Risultato
fracture incidence% (CI)
Aclasta Placebo Riduzione assoluta Riduzione del (N=1.062) della frequenza di rischio relativo (N=1.065) tasso eventi fratturativi dell’ incidenza di tasso evento (%)% frattura% (CI) evento (%) (CI)
Any clinical fracture (1) Clinical vertebral fracture (2) Non-vertebral fracture (1) *p-value < 0.05, **p-value < 0.01
Qualsiasi frattura clinica (1) Frattura clinica vertebrale (2) Frattura non-vertebrale (1) *p-value < 0,05, **p-value < 0,01
(1) Excluding finger, toe and facial fractures (2) Including clinical thoracic and clinical lumbar vertebral fractures
(1) Eccetto fratture delle dita delle mani, dei piedi e facciali (2) Comprese fratture cliniche vertebrali toraciche e lombari
The study was not designed to measure significant differences in hip fracture, but a trend was seen towards reduction in new hip fractures.
Lo studio non era stato disegnato per misurare differenze significative nella frattura dell’ anca ma è stato osservato un andamento a favore della riduzione di nuove fratture dell’ anca.
All cause mortality was 10% (101 patients) in the Aclasta-treated group compared to 13% (141 patients) in the placebo group.
Nel gruppo di trattamento Aclasta tutte le cause di mortalità sono risultate il 10% (101 pazienti) rispetto al 13% (141 pazienti) nel gruppo placebo.
This corresponds to a 28% reduction in the risk of all cause mortality (p=0.01).
Ciò corrisponde ad una riduzione del rischio di tutte le cause di mortalità del 28% (p=0,01).
The incidence of delayed hip fracture healing was comparable between Aclasta (34 [3.2%]) and placebo (29 [2.7%]).
L’ incidenza di un ritardo della guarigione delle fratture dell’ anca è stato confrontabile tra Aclasta (34 [3,2%]) e placebo (29 [2,7%]).
Effect on bone mineral density (BMD) In the HORIZON-RFT study Aclasta treatment significantly increased BMD at the total hip and femoral neck relative to treatment with placebo at all timepoints.
Effetto sulla densità minerale ossea (BMD) Nello studio HORIZON-RFT il trattamento con Aclasta ha aumentato in modo significativo il valore della BMD dell’ anca totale e del collo femorale in relazione al trattamento con placebo su tutti i timepoints.
Treatment with Aclasta resulted in an increase in BMD of 5.4% at the total hip and 4.3% at the femoral neck over 24 months as compared to placebo.
Il trattamento con Aclasta ha evidenziato un aumento del 5,4% della BMD dell’ anca totale e del 4,3% del collo femorale nei 24 mesi di trattamento rispetto al placebo.
Clinical efficacy in men In the HORIZON-RFT study 508 men were randomised into the study and 185 patients had BMD assessed at 24 months.
Efficacia clinica nell’ uomo Nello studio HORIZON-RFT sono stati randomizzati 508 uomini e 185 pazienti sono stati valutati per la BMD al mese 24.
At 24 months a similar significant increase of 3.6% in total hip BMD was observed for patients treated with Aclasta as compared to the effects observed in post-menopausal women in the HORIZON-PFT study.
Lo studio non era stato dimensionato per
The study was not powered to show a reduction in clinical fractures in men; the incidence of clinical fractures was 7.5% in men treated with Aclasta versus 8.7% for placebo.
10 dimostrare una riduzione delle fratture cliniche nell’ uomo; l’ incidenza di fratture cliniche è stata del 7,5% negli uomini trattati con Aclasta rispetto all’ 8,7% nel placebo.
In another study in men (study CZOL446M2308) an annual infusion of Aclasta was non-inferior to weekly alendronate for the percentage change in lumbar spine BMD at month 24 relative to baseline.
In un altro studio nell’ uomo (studio CZOL446M2308) la percentuale di variazione della BMD della colonna vertebrale al mese 24 in relazione al basale è risultata non inferiore dopo un’ infusione annuale di Aclasta rispetto ad alendronato somministrato settimanalmente.
Clinical efficacy in the treatment of Paget’ s disease of the bone Aclasta was studied in male and female patients aged above 30 years with primarily mild to moderate Paget’ s disease of the bone (median serum alkaline phosphatase level 2.6– 3.0 times the upper limit of the age-specific normal reference range at the time of study entry) confirmed by radiographic evidence.
Efficacia clinica nel trattamento del morbo di Paget osseo Aclasta è stato studiato in pazienti di sesso maschile e femminile di età superiore a 30 anni con morbo di Paget osseo di grado principalmente da lieve a moderato (media del livello sierico di fosfatasi alcalina pari a 2,6– 3,0 volte il limite superiore della norma specifico per l’ età al momento dell’ arruolamento nello studio) confermato da esame radiologico.
The efficacy of one infusion of 5 mg zoledronic acid versus daily doses of 30 mg risedronate for 2 months was demonstrated in two 6-month comparative trials.
L’ efficacia di un’ infusione di 5 mg di acido zoledronico rispetto a dosi giornaliere di 30 mg di risedronato somministrate per 2 mesi è stata dimostrata in due studi di confronto della durata di 6 mesi.
After 6 months, Aclasta showed 96% (169/ 176) and 89% (156/ 176) response and serum alkaline phosphatase (SAP) normalisation rates compared to 74% (127/ 171) and 58% (99/ 171) for risedronate (all p < 0.001).
Dopo 6 mesi, Aclasta ha evidenziato percentuali pari al 96% (169/ 176) e 89% (156/ 176) di risposta terapeutica e normalizzazione della fosfatasi alcalina sierica (SAP) rispetto al 74% (127/ 171) e 58% (99/ 171) ottenute con risedronato (sempre p < 0,001).
In the pooled results, a similar decrease in pain severity and pain interference scores relative to baseline were observed over 6 months for Aclasta and risedronate.
Con i risultati aggregati, è stata evidenziata per Aclasta e risedronato una diminuzione simile nei punteggi relativi alla severità del dolore e all’ interferenza del dolore nell’ arco dei 6 mesi rispetto al basale.
10 Patients who were classified as responders at the end of the 6 month core study were eligible to enter an extended follow-up period.
I pazienti che alla fine dei 6 mesi dello studio base erano stati classificati come rispondenti al trattamento, erano considerati idonei ad essere inseriti nel periodo di valutazione prolungata.
Of the 143 Aclasta-treated patients and 107 risedronate-treated patients who entered an extended observation study, after a median duration of follow-up of 18 months from time of dosing, 141 Aclasta-treated patients maintained their therapeutic response compared to 71 risedronate-treated patients.
Dei 143 pazienti trattati con Aclasta e dei 107 pazienti trattati con risedronato che sono entrati nel periodo di osservazione prolungata dello studio, 141 pazienti trattati con Aclasta hanno mantenuto la propria risposta terapeutica rispetto ai 71 pazienti trattati con risedronato, dopo una durata media del periodo di valutazione prolungata di 18 mesi dal momento della somministrazione.
This corresponds to a 96% reduction of risk of relapse in Aclasta versus risedronate-treated patients.
Ciò corrisponde ad una riduzione del 96% del rischio di ricaduta nei pazienti trattati con Aclasta rispetto ai pazienti trattati con risedronato.
Bone histology was evaluated in 7 patients with Paget’ s disease 6 months after treatment with 5 mg zoledronic acid.
L’ istologia del tessuto osseo è stata valutata in 7 pazienti con morbo di Paget 6 mesi dopo il trattamento con 5 mg di acido zoledronico.
Bone biopsy results showed bone of normal quality with no evidence of impaired bone remodelling and no evidence of mineralisation defects.
I risultati della biopsia ossea hanno mostrato una qualità normale dell’ osso senza evidenze di compromissione del rimodellamento osseo e senza evidenze di difetti di mineralizzazione.