qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
If treatment is not started on the day of the operation, it should start with two capsules once a day.
Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell' intervento, bisogna cominciare con due capsule una volta al giorno.
The capsules should be swallowed whole with water.
Le capsule devono essere deglutite intere con acqua.
A lower dose (150 mg once a day) is used in patients with mild or moderate kidney problems, in patients over 75 years of age, and in patients taking amiodarone (a medicine used to regulate the heart rhythm).
Una dose più bassa (150 mg una volta al giorno) viene utilizzata nei pazienti con problemi lievi o moderati ai reni, nei pazienti che hanno superato i 75 anni d' età e nei pazienti che assumono amiodarone (un medicinale che serve per regolare il ritmo cardiaco).
Pradaxa should not be used in patients who have severe problems with their kidneys and it is not recommended for use in patients with signs of existing liver problems.
Pradaxa non deve essere utilizzato in pazienti con gravi problemi ai reni ed è sconsigliato nei pazienti con segni di problemi esistenti al fegato.
Pradaxa should be used with caution in patients at risk of bleeding or who could have high blood levels of the medicine, such as those who have moderate problems with their kidneys.
Pradaxa deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di emorragia oppure che potrebbero avere livelli elevati del medicinale nel sangue, ad esempio quelli che hanno problemi renali di grado moderato.
Patients weighing less than 50 kg or more than 110 kg should be closely monitored for signs of bleeding or anaemia (low red blood cell counts).
I pazienti che pesano meno di 50 kg o più di 110 kg devono essere tenuti sotto stretta osservazione per individuare eventuali segni di sanguinamento o anemia (globuli rossi bassi).
How does Pradaxa work?
Come agisce Pradaxa?
Patients undergoing hip or knee replacement surgery are at a high risk of blood clots forming in the veins.
I pazienti che si sottopongono a intervento di sostituzione dell’ anca o del ginocchio sono ad alto rischio di formazione di coaguli di sangue nelle vene.
These clots, which include deep vein thrombosis (DVT), can be dangerous if they move to another part of the body such as the lungs or the brain.
Questi coaguli, che comprendono la trombosi venosa profonda, possono essere pericolosi se si spostano in un' altra parte del corpo, ad es. i polmoni o il cervello.
The active substance in Pradaxa, dabigatran etexilate, is a ‘ prodrug ’ of dabigatran.
Il principio attivo di Pradaxa, dabigatran etexilato, è un "profarmaco" di dabigatran.
This means that it is converted into dabigatran in the body.
Ciò significa che viene convertito in dabigatran nell' organismo.
7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Dabigatran è un anticoagulante, ovvero 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK Tel.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Reproduction is authorised provided the source is acknowledged. previene la coagulazione del sangue bloccando una sostanza chiamata trombina.
How has Pradaxa been studied?
Quali studi sono stati effettuati su Pradaxa?
The effects of Pradaxa were first tested in experimental models before being studied in humans.
Gli effetti di Pradaxa sono stati analizzati in modelli sperimentali prima di essere studiati sugli esseri umani.
The effectiveness of Pradaxa was studied in two main studies, both of which compared Pradaxa (either 220 or 150 mg a day) with enoxaparin (another anticoagulant).
L' efficacia di Pradaxa è stata sperimentata in due studi principali, entrambi confrontavano Pradaxa (220 oppure 150 mg al giorno) con enoxaparina (un altro anticoagulante).
The first study involved a total of 2,101 patients who had had a knee replacement operation, and the second involved a total of 3,494 patients who had had a hip replacement.
Il primo studio comprendeva un totale di 2 101 pazienti che si erano sottoposti a intervento di sostituzione del ginocchio, il secondo comprendeva un totale di 3 494 pazienti che si erano sottoposti a intervento di sostituzione dell’ anca.
In both studies, the main measure of effectiveness was the number of patients who formed blood clots in the veins or who died of any cause during the treatment period.
In entrambi gli studi, la principale misura di efficacia era il numero di pazienti con formazione di coaguli di sangue nelle vene oppure che morivano per una causa qualsiasi durante il periodo di trattamento.
In most cases, blood clot formation was detected using scans of the veins or by looking for signs of blood clots in the lungs.
Nella maggior parte dei casi, la formazione di coaguli di sangue veniva individuata con l' impiego di immagini diagnostiche delle vene oppure ricercando segni di coaguli di sangue nei polmoni.
What benefit has Pradaxa shown during the studies?
Quali benefici ha mostrato Pradaxa nel corso degli studi?
In both studies, Pradaxa was as effective as enoxaparin in preventing the formation of blood clots or death.
Nei due studi, Pradaxa dimostrava un' efficacia equivalente a quella dell' enoxaparina nella prevenzione della formazione di coaguli di sangue o della morte del paziente.
In the study of patients undergoing knee replacement, blood clots were detected in 182 (36%) of the 503 patients taking the 220-mg dose of Pradaxa, compared with 192 (38%) of the 512 receiving enoxaparin.
Nello studio dei pazienti che si sottoponevano a sostituzione del ginocchio, coaguli di sangue venivano rilevati in 182 (36%) dei 503 pazienti che assumevano la dose di Pradaxa da 220 mg, rispetto ai 192 (38%) dei 512 pazienti che ricevevano enoxaparina.
There was only one death in each group (less than 1%).
Si registrava un solo caso di decesso in ciascun gruppo (meno dell' 1%).
After hip replacement, blood clots were detected in 50 (6%) of the 880 patients taking 220 mg Pradaxa, compared with 60 (7%) of the 897 receiving enoxaparin.
In seguito alla sostituzione dell’ anca, coaguli di sangue venivano rilevati in 50 (6%) degli 880 pazienti che assumevano Pradaxa 220 mg, rispetto ai 60 (7%) degli 897 pazienti che ricevevano enoxaparina.
Three patients in the Pradaxa group died (less than 1%), but two of these deaths were unrelated to blood clots.
Tre pazienti del gruppo Pradaxa morivano (meno dell' 1%) ma due di questi decessi non dipendevano da coaguli di sangue.
In both studies, the 220-mg dose showed a trend towards being more effective than the 150-mg dose.
In entrambi gli studi, la dose da 220 mg mostrava una tendenza a una superiore efficacia rispetto alla dose da 150 mg.
What is the risk associated with Pradaxa?
Qual è il rischio associato a Pradaxa?
The most common side effect with Pradaxa (seen in more than 1 patient in 10) is bleeding.
L' effetto collaterale più comune di Pradaxa (osservato in più di 1 paziente su 10) è il sanguinamento.
For the full list of all side effects reported with Pradaxa, see the Package Leaflet.
Per l' elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Pradaxa, si rimanda al foglio illustrativo.
Pradaxa should not be used in people who may be hypersensitive (allergic) to dabigatran etexilate or any of the other ingredients.
Pradaxa non deve essere usato in persone che potrebbero essere ipersensibili (allergiche) al dabigatran etexilato o ad una qualsiasi delle altre sostanze.
It should not be used in patients who have severe problems with their kidneys, active significant bleeding, tissue damage that could lead to bleeding, problems with the blood clotting process (this may be inborn, of unknown cause or due to other medicines), or liver problems that could be life-threatening.
Non deve essere usato in pazienti con gravi problemi ai reni, sanguinamento attivo significativo, danni ai tessuti che potrebbero portare a sanguinamento, problemi del processo di coagulazione del sangue (congeniti, di origine ignota oppure dovuti ad altri medicinali) o problemi al fegato che potrebbero mettere a rischio la vita del paziente.
Pradaxa should also not be used in patients taking quinidine (another medicine used to regulate the heart rhythm).
Pradaxa non deve essere usato anche nei pazienti che assumono chinidina (un altro medicinale usato per regolare il ritmo cardiaco).
Why has Pradaxa been approved?
Perché è stato approvato Pradaxa?
The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) decided that Pradaxa’ s benefits are greater than its risks for primary prevention of venous thromboembolic events in adult patients who have undergone elective total hip replacement surgery or total knee replacement surgery.
Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di Pradaxa sono superiori ai suoi rischi per la prevenzione primaria degli eventi tromboembolici venosi nei pazienti adulti che si sono sottoposti a intervento di chirurgia sostitutiva elettiva totale dell' anca o intervento di sostituzione completa del ginocchio.
The Committee recommended that Pradaxa be given marketing authorisation.
Il comitato ha raccomandato il rilascio dell' autorizzazione all' immissione in commercio per Pradaxa.
Other information about Pradaxa:
Altre informazioni su Pradaxa:
The European Commission granted a marketing authorisation valid throughout the European Union for Pradaxa to Boehringer Ingelheim International GmbH on 18 March 2008.
Il 18 marzo 2008, la Commissione europea ha rilasciato a Boehringer Ingelheim International GmbH un' autorizzazione all' immissione in commercio per Pradaxa, valida in tutta l' Unione europea.
The full EPAR for Pradaxa can be found here.
Per la versione completa dell' EPAR di Pradaxa cliccare qui.
Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard Capsule, hard
Capsula, rigida Capsula, rigida Capsula, rigida Capsula, rigida Capsula, rigida Capsula, rigida Capsula, rigida Capsula, rigida
Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use Oral use
Uso orale Uso orale Uso orale Uso orale Uso orale Uso orale Uso orale Uso orale
blister (Alu/ alu) blister (Alu/ alu) blister (Alu/ alu) bottle (PP) blister (Alu/ alu) blister (Alu/ alu) blister (Alu/ alu) bottle (PP)
blister (Al/ Al) blister (Al/ Al) blister (Al/ Al) flacone (PP) blister (Al/ Al) blister (Al/ Al) blister (Al/ Al) flacone (PP)
10 x 1 capsules 30 x 1 capsules 60 x 1 capsules 60 capsules 10 x 1 capsules 30 x 1 capsules 60 x 1 capsules 60 capsules
10 x 1 capsula 30 x 1 capsula 60 x 1 capsula 60 capsula 10 x 1 capsula 30 x 1 capsula 60 x 1 capsula 60 capsula
Pradaxa 75 mg hard capsules
Pradaxa 75 mg capsule rigide
Each hard capsule contains 75 mg of dabigatran etexilate (as mesilate) Excipients:
Ogni capsula rigida contiene 75 mg di dabigatran etexilato (come mesilato) Eccipienti:
Each hard capsule contains 2 micrograms sunset yellow (E110)
Ogni capsula rigida contiene 2 mg di giallo tramonto (E110)
Hard capsule
Capsula rigida.
Imprinted capsules with light blue, opaque cap and cream-coloured, opaque body of size 2 filled with yellowish pellets.
Capsule con testa color blu chiaro opaco e corpo color crema opaco di misura 2 riempita con pellet di color giallognolo.
The cap is imprinted with the Boehringer Ingelheim company symbol, the body with “ R75”.
Sulla testa è stampato il logo di Boehringer Ingelheim, sul corpo “ R75”.
Primary prevention of venous thromboembolic events in adult patients who have undergone elective total hip replacement surgery or total knee replacement surgery.
Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’ anca o del ginocchio.
Prevention of Venous Thromboembolism (VTE) in patients following elective knee replacement surgery:
Prevenzione di episodi di Tromboembolismo Venoso (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio:
The recommended dose of Pradaxa is 220 mg once daily taken as 2 capsules of 110 mg.
La dose raccomandata di Pradaxa è di 220 mg una volta al giorno, assunta sotto forma di 2 capsule da 110 mg.
Treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 10 days.
Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1 – 4 ore dalla conclusione dell’ intervento con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 10 giorni.
Prevention of Venous Thromboembolism (VTE) in patients following elective hip replacement surgery:
Prevenzione di episodi di Tromboembolismo Venoso (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva dell’ anca:
Treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 28-35 days.
Il trattamento deve iniziare per via orale entro 1 – 4 ore dalla conclusione dell’ intervento con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 28 - 35 giorni.
For both surgeries, if haemostasis is not secured, initiation of treatment should be delayed.
Per entrambi gli interventi, se l’ emostasi non fosse normale, l’ inizio del trattamento deve essere rimandato.
If treatment is not started on the day of surgery then treatment should be initiated with 2 capsules once daily.
Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell’ intervento, si deve cominciare con 2 capsule una volta al giorno.
Special patient populations:
Popolazioni speciali di pazienti:
Treatment with Pradaxa in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 ml/ min) is contraindicated (see section 4.3).
Il trattamento con Pradaxa in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/ min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
2 In patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30-50 ml/ min), there is limited clinical experience.
2 L’ esperienza clinica in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30- 50 ml/ min) è limitata.
These patients should be treated with caution.
Questi pazienti devono essere trattati con cautela.
The recommended dose is 150 mg taken once daily as 2 capsules of 75 mg (see section 4.4 and 5.1).
La dose raccomandata è 150 mg assunta 1 volta al giorno come 2 capsule da 75 mg (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
After knee replacement surgery treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 10 days.
Dopo l’ intervento di sostituzione del ginocchio, il trattamento deve iniziare per via orale entro 1 – 4 ore dalla conclusione dello stesso con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 10 giorni.
After hip replacement surgery treatment should be initiated orally within 1 – 4 hours of completed surgery with a single capsule and continuing with 2 capsules once daily thereafter for a total of 28-35 days.
Dopo l’ intervento di sostituzione dell’ anca, il trattamento deve iniziare per via orale entro 1 – 4 ore dalla conclusione dello stesso con una capsula e continuare dal giorno successivo con 2 capsule una volta al giorno per un totale di 28-35 giorni.
In elderly patients (> 75 years) there is limited clinical experience.
Nei pazienti anziani (> 75 anni) l’ esperienza clinica è limitata.
Patients with elevated liver enzymes > 2 upper limit of normal (ULN) were excluded in clinical trials.
I pazienti con enzimi epatici elevati superiori al doppio del limite superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi clinici.
Therefore the use of Pradaxa is not recommended in this population (see sections 4.4 and 5.2).
Pertanto l’ uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
ALT should be measured as part of the standard pre-operative evaluation (see section 4.4).
La misurazione dell’ ALT deve essere effettuata come parte degli esami standard pre-operatori (vedere paragrafo 4.4).
There is very limited clinical experience in patients with a body weight < 50 kg or > 110 kg at the recommended posology.
L’ esperienza clinica al dosaggio raccomandato, in pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg è assai limitata.
Given the available clinical and kinetic data no adjustment is necessary (see section 5.2) but close clinical surveillance is recommended (see section 4.4).
Sulla base dei dati clinici e di cinetica non è necessario un aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2) ma si raccomanda uno stretto controllo clinico (vedere paragrafo 4.4).
Post-surgical patients with an increased risk for bleeding:
Pazienti post-interveto con aumentato rischio di sanguinamento:
Patients at risk for bleeding or patients at risk of overexposure, notably patients with moderate renal impairment (creatinine clearance 30 – 50 ml/ min), should be treated with caution (see sections 4.4 and 5.1).
I pazienti a rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovra esposizione, particolarmente i pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina pari a 30 – 50 ml/ min), devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
There is no experience in children and adolescents.
Non c’ è esperienza sull’ uso di Pradaxa nei bambini.
Pradaxa is not recommended for use in patients below 18 years due to lack of data on safety and efficacy.
Pradaxa non è raccomandato nei pazienti al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’ efficacia.
Concomitant use of Pradaxa with Amiodarone:
Uso concomitante di Pradaxa e amiodarone:
Dosing should be reduced to 150 mg Pradaxa daily in patients who received concomitantly dabigatran etexilate and amiodarone (see section 4.5).
Il dosaggio di Pradaxa deve essere ridotto a 150 mg al giorno in pazienti che ricevano contemporaneamente dabigatran etexilato e amiodarone (vedere paragrafo 4.5).
Switching from Pradaxa treatment to parenteral anticoagulant:
Passaggio dal trattamento con Pradaxa al trattamento con anticoagulante parenterale:
It is recommended to wait 24 hours after the last dose before switching from Pradaxa to a parenteral anticoagulant (see section 4.5).
3 Si raccomanda di attendere 24 ore dall’ ultima dose prima di passare da Pradaxa ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).
3 Switching from parenteral anticoagulants treatment to Pradaxa:
Passaggio dal trattamento con anticoagulante parenterale al trattamento con Pradaxa:
No data are available, therefore it is not recommended to start the administration of Pradaxa before the next scheduled dose of the parenteral anticoagulant would have been due (see section 4.5).
Non ci sono dati disponibili, pertanto non è raccomandato iniziare il trattamento con Pradaxa prima della prevista somministrazione della dose successiva di anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5).
Pradaxa should be swallowed as a whole with water, with or without food.
Pradaxa deve essere inghiottito intero con acqua, con o senza cibo.
• Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients • Patients with severe renal impairment (CrCl < 30 ml/ min) • Active clinically significant bleeding • Organic lesion at risk of bleeding • Spontaneous or pharmacological impairment of haemostasis • Hepatic impairment or liver disease expected to have any impact on survival • Concomitant treatment with quinidine (see section 4.5)
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti • Pazienti con grave insufficienza renale (ClCr < 30 ml/ min) • Sanguinamento attivo clinicamente significativo • Lesione organica a rischio di sanguinamento • Alterazione spontanea o farmacologica dell’ emostasi • Insufficienza epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza. • Trattamento concomitante con chinidina (vedere paragrafo 4.5)
Patients with elevated liver enzymes > 2 ULN were excluded in controlled clinical trials.
I pazienti con enzimi epatici elevati, superiori al doppio del limite superiore dei valori normali, sono stati esclusi dagli studi clinici controllati.
Therefore the use of Pradaxa is not recommended in this population.
Pertanto l’ uso di Pradaxa non è raccomandato in questa popolazione.
ALT should be measured as part of the standard pre- operative evaluation.
La misurazione dell’ ALT deve essere effettuata come parte degli esami standard pre- operatori.
Haemorrhagic risk:
Rischio emorragico:
Close clinical surveillance (looking for signs of bleeding or anaemia) is recommended throughout the treatment period, especially in the following situations that may increase the hemorrhagic risk: diseases associated with an increased risk of bleeding, such as congenital or acquired coagulation disorders, thrombocytopenia or functional platelet defects, active ulcerative gastrointestinal disease, recent biopsy or major trauma, recent intracranial haemorrhage or brain, spinal or ophthalmic surgery, bacterial endocarditis.
Un’ attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) è raccomandata durante il trattamento, soprattutto nelle seguenti situazioni che possono aumentare il rischio emorragico: malattie associate ad un aumentato rischio di sanguinamento, come alterazioni della coagulazione congenite o acquisite, trombocitopenia o alterazioni della funzionalità delle piastrine, malattia gastrointestinale ulcerativa attiva, biopsia recente o trauma maggiore, emorragia intracranica recente o cerebrale, chirurgia spinale o oftalmica, endocardite batterica.
Patients with moderate renal impairment have an increased exposure to dabigatran.
I pazienti con insufficienza renale moderata sono maggiormente esposti a dabigatran.
Limited data is available in patients < 50 kg and the elderly (see sections 4.2 and 5.2).
I dati in pazienti di peso < 50 kg e in pazienti anziani sono limitati (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
In these situations, Pradaxa should be used with caution and a close clinical surveillance (looking for signs of bleeding or anemia) is required throughout the treatment period (see section 4.2).
In queste situazioni Pradaxa deve essere utilizzato con cautela ed è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) per tutta la durata del trattamento (vedere paragrafo 4.2).
When severe bleedings occur treatment must be discontinued and the source of bleeding investigated (see section 4.9).
Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso e l’ origine del sanguinamento indagata (vedere paragrafo 4.9).
Agents that may enhance the risk of haemorrhage should not be administered concomitantly or should be administered with caution with Pradaxa (see section 4.5).
Agenti che possono accrescere il rischio di emorragia non devono essere somministrati in concomitanza o devono essere somministrati con cautela con Pradaxa (vedere paragrafo 4.5).
Patients at high surgical mortality risk and with intrinsic risk factors for thromboembolic events:
4 Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici:
There are limited efficacy and safety data for dabigatran available in these patients and therefore they should be treated with caution.
I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.
4 Spinal anaesthesia/ epidural anaesthesia/ lumbar puncture:
Anestesia spinale/ anestesia epidurale/ iniezione lombare:
In patients undergoing major orthopaedic surgery, epidural or spinal haematomas that may result in long- term or permanent paralysis cannot be excluded with the concurrent use of dabigatran and spinal/ epidural anaesthesia or spinal puncture.
In pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, non può essere esclusa l’ insorgenza di ematomi epidurali o spinali determinanti paralisi prolungata o permanente con l’ uso contemporaneo di dabigatran e anestesia spinale, anestesia epidurale o iniezione lombare.
The risk of these rare events may be higher with postoperative use of indwelling epidural catheters or the concomitant use of other medicinal products affecting haemostasis.
Il rischio di questi rari eventi può essere maggiore con l’ uso post-operatorio di catetere permanente epidurale o con la somministrazione concomitante di altri medicinali che alterino l’ emostasi.
Therefore the use of Pradaxa is not recommended in patients undergoing anaesthesia with post-operative indwelling epidural catheters.
Pertanto l’ uso di Pradaxa non è raccomandato in pazienti che debbano essere sottoposti ad anestesia che preveda l’ utilizzo di cateteri permanenti epidurali post-operatori.
Administration of the first dose of Pradaxa should occur a minimum of two hours after the catheter is removed.
La somministrazione della prima dose di Pradaxa deve avvenire almeno due ore dopo la rimozione del catetere.
These patients require frequent observation for neurological signs and symptoms.
Questi pazienti richiedono un’ osservazione frequente di segni e sintomi neurologici.
Hip fracture surgery:
Chirurgia per frattura dell’ anca:
There is no data on the use of Pradaxa in patients undergoing hip fracture surgery.
Non sono disponibili dati sull’ uso di Pradaxa in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell’ anca.
Therefore treatment is not recommended.
Pertanto il trattamento non è raccomandato.
Colorants:
Coloranti:
Pradaxa hard capsules contain the colorant sunset yellow (E110), which may cause allergic reactions.
Pradaxa capsule rigide contiene il colorante giallo tramonto (E110) che può causare reazioni allergiche.
Anticoagulants and platelet aggregation agents:
Anticoagulanti e trattamenti che agiscono sull’ aggregazione piastrinica:
The following treatments are not recommended concomitantly with Pradaxa: unfractionated heparins and heparin derivatives, low molecular weight heparins (LMWH), fondaparinux, desirudin, thrombolytic agents, GPIIb/ IIIa receptor antagonists, clopidogrel, ticlopidine, dextran, sulfinpyrazone and vitamin K antagonists.
I seguenti trattamenti non sono raccomandati in concomitanza a Pradaxa: eparine non frazionate e derivati dell’ eparina, eparine a basso peso molecolare (EBPM), fondaparinux, desirudina, agenti trombolitici, antagonisti del recettore della GPIIb/ IIIa, clopidogrel, ticlopidina, destrano, sulfinpirazone e antagonisti della vitamina K.
It should be noted that unfractionated heparin can be administered at doses necessary to maintain a patent central venous or arterial catheter (see sections 4.2 and 4.4).
Si deve notare che l’ eparina non frazionata può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Interactions linked to dabigatran etexilate and dabigatran metabolic profile:
Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran:
Dabigatran etexilate and dabigatran are not metabolised by the cytochrome P450 system and have no in vitro effects on human cytochrome P450 enzymes.
Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450.
Therefore, related medicinal product interactions are not expected with dabigatran.
Pertanto non sono attese interazioni correlate al medicinale con dabigatran.
NSAIDs:
FANS:
When Pradaxa was coadministered with diclofenac, the plasma exposure of both medicinal products remained unchanged indicating a lack of a pharmacokinetic interaction between dabigatran etexilate and diclofenac.
Quando Pradaxa è stato co-somminstrato con diclofenac, l’ esposizione plasmatica di entrambi i medicinali è rimasta inalterata dimostrando un’ assenza di interazione farmacocinetica fra dabigatran etexilato e diclofenac.
However, due to the risk of haemorrhage, notably with NSAIDs with elimination half-lives > 12 hours, close observation for signs of bleeding is recommended (see section 4.4).
Tuttavia, a causa del rischio di emorragia, soprattutto con FANS con emivita di eliminazione > 12 ore, si raccomanda la stretta osservazione di segni di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
Transporter interactions:
5 Interazioni del trasportatore:
Amiodarone:
Amiodarone:
Amiodarone is an inhibitor of the efflux transporter P-glycoprotein and dabigatran etexilate a substrate of this transporter.
Amiodarone è un inibitore del trasportatore dell’ efflusso della P-glicoproteina e dabigatran etexilato è un substrato di questo trasportatore.
When Pradaxa was coadministered with amiodarone, the extent and rate of absorption of amiodarone and its active metabolite DEA were essentially unchanged.
Quando Pradaxa è stato co-somministrato con amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate.
The dabigatran AUC and Cmax were increased by about 60% and 50%, respectively.
L’ AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa il 60% e il 50% rispettivamente.
The mechanism of the interaction has not been completely clarified.
Il meccanismo dell’ interazione non è stato completamente chiarito.
In view of the long half-life of amiodarone the potential for drug interaction may exist for weeks after discontinuation of amiodarone.
Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione con il farmaco può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone.
5 Dosing should be reduced to 150 mg Pradaxa daily in patients who received concomitantly dabigatran etexilate and amiodarone (see section 4.2).
Il dosaggio deve essere ridotto a 150 mg di Pradaxa al giorno in pazienti che siano trattati contemporaneamente con dabigatran etexilato e amiodarone.
P- glycoprotein inhibitors:
Inibitori della P-glicoproteina:
Caution should be exercised with strong P- glycoprotein inhibitors like verapamil, clarithromycin, and others.
Forti inibitori della P-glicoproteina quali verapamil, claritromicina ed altri devono essere utilizzati con cautela.
The P- glycoprotein inhibitor quinidine is contraindicated (see section 4.3).
La chinidina, inibitore della P-glicoproteina, è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
P- glycoprotein inducers:
Induttori della P-glicoproteina:
Potent P- glycoprotein inducers such as rifampicin or St John’ s wort (Hypericum perforatum), may reduce the systemic exposure of dabigatran.
Potenti induttori della P-glicoproteina quali rifampicina o Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), possono ridurre l’ esposizione sistemica a dabigatran.
Caution is advised when co-administering these medicinal products.
Si raccomanda cautela quando questi medicinali sono co-somministrati.
In a study performed with 24 healthy subjects, when Pradaxa was coadministered with digoxin, no changes on digoxin and no clinical relevant changes on dabigatran exposure have been observed.
In uno studio condotto su 24 pazienti sani, quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate né modifiche sulla digossina né alterazioni cliniche significative dell’ esposizione a dabigatran.
Gastric pH:
pH gastrico:
Pantoprazole:
Pantoprazolo:
When Pradaxa was coadministered with pantoprazole, a decrease in the dabigatran area under the plasma concentration - time curve of approximately 30% was observed.
Quando Pradaxa è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’ area sottola curva concentrazione plasmatica – tempo di dabigatran.
Pantoprazole and other proton- pump inhibitors were co-administered with Pradaxa in clinical trials and no effects on bleeding or efficacy were observed.
Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica sono stati co-somminsitrati con Pradaxa negli studi clinici e non sono stati osservati effetti sul sanguinamento o sull’ efficacia.
Ranitidine:
Ranitidina:
Ranitidine administration together with Pradaxa had no clinically relevant effect on the extent of absorption of dabigatran.
La somministrazione di ranitidina con Pradaxa non ha effetti clinicamente rilevanti sull’ assorbimento di dabigatran.
There are no adequate data from the use of Pradaxa in pregnant women.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso di Pradaxa in donne in gravidanza.
Women of child-bearing potential should avoid pregnancy during treatment with dabigatran etexilate.
Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con debigatran etexilato.
Pradaxa should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario.
There are no clinical data of the effect of dabigatran on infants during breast feeding.
Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’ allattamento.
Lactation should be discontinued during treatment with Pradaxa.
L’ allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Pradaxa.
A total of 10.084 patients were treated in 4 actively controlled VTE prevention trials with at least one dose of the medicinal product.
6 Un totale di 10.084 pazienti sono stati trattati in 4 studi di prevenzione di TEV attivamente controllati con almeno un dosaggio del medicinale in studio.
Of these 5419 were treated with 150 mg or 220 mg daily of Pradaxa, while 389 received doses less than 150 mg daily and 1168 received doses in excess of 220 mg daily.
Di questi pazienti 5.419 sono stati trattati con 150 o 220 mg di Pradaxa al giorno, mentre 389 hanno ricevuto dosi inferiori a 150 mg al giorno e 1.168 dosi superiori a 220 mg al giorno.
The most commonly reported adverse reactions are bleedings occurring in total in approximately 14% of patients; the frequency of major bleeds (including wound site bleedings) is less than 2%.
Le reazioni avverse più comunemente riportate sono i sanguinamenti che si sono verificati in un totale di circa il 14% dei pazienti; la frequenza di sanguinamenti maggiori (inclusi i sanguinamenti della ferita) è inferiore al 2%.
6 The table 1 shows the number (%) of patients experiencing bleeding events during the treatment period in the VTE prevention in the two pivotal clinical trials, according to dose.
La tabella 1 riporta il numero (%) di pazienti in cui si sono verificati eventi di sanguinamento durante il periodo di trattamento di prevenzione di TEV nei due studi clinici principali, in accordo alla dose.
Table 1 Bleeding events broken down to major and any bleeding in the pivotal hip and knee study
Eventi di sanguinamento maggiore e qualsiasi sanguinamento nello studio dell’ anca e del ginocchio
Dabigatran etexilate 150 mg
principale
Dabigatran etexilate 220 mg
Dabigatran etexilato Dabigatran etexilato 150 mg 220 mg
N (%)
Trattati
Treated Major Bleeding Any bleeding
Sanguinamento Maggiore
1866(100.0) 24 (1.3) 258(13.8)
24
1825(100.0) 33 (1.8) 251(13.8)
33
1848(100.0) 27 (1.5) 247(13.4)
27
Table 2 shows the adverse reactions ranked under headings of SOC and frequency using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100, < 1/ 10); uncommon (≥ 1/ 1,000, < 1/ 100); rare (≥ 1/ 10,000, < 1/ 1,000); very rare (< 1/ 10,000).
La tabella 2 mostra le reazioni avverse ordinate per SOC e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10); non comune (≥ 1/ 1.000, < 1/ 100); raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1.000); molto raro (≥ 1/ 10.000).
SOC / Preferred Term.
SOC / Termini Preferiti
Dabigatran etexilate 150 mg
Dabigatran etexilato 150 mg
Dabigatran etexilate 220 mg
Dabigatran etexilato 220 mg
Number of patients treated
Numero di pazienti trattati
Blood and lymphatic system disorders Common
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Anemia
Uncommon
(4,5)
Thrombocytopenia
Comune
2 (0.1)
2 (0,1) 5
5 (0.2)
(0,2)
Haematoma Traumatic haematoma Wound haemorhhage
Ematoma Ematoma traumatico Emorragie dalle ferite
38 (1.4) 37 (1.4) 35 (1.3)
38 (1,4) 37 (1,4) 35 (1,3)
37 (1.4) 41 (1.5) 28 (1.0)
37 (1,4) 41 (1,5) 28 (1,0)
Uncommon
(1,8) (1,6) (1,0)
Haemorrhage
Non comune Emorragia
18 (0.7)
18 (0,7)
Respiratory and thoracic system disorders Uncommon
(0,7)
Epistaxis
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Epistassi Patologie gastrointestinali
Gastrointestinal disorders Common
(0,4)
Gastrointestinal haemorrhage
Comune Emorragia gastrointestinale
20 (0.6)
20
Uncommon
(0,6)
Rectal haemorrhage
Non comune Emorragia rettale Emorragia emorroidale
12 (0.4)
12 (0,4) 4 (0,2)
5 (0.6) 5
5 (0,6) 5 8 (0,3) 2
(0.1)
(0,2) (0,1)
Alaninine aminotransferase increased
7 Patologie epatobiliari Non comune Aumento dell’ alanina aminotransferasi
18 (0.
18 (0,7)
7) 7
7 (0,3)
Aspartate aminotransferase increased
Aumento dell’ aspartato aminotransferasi
9 (0.3)
9 (0,3)
5
5 (0,2)
Hepatic function abnormal/ Liver function Test
Funzionalità epatica alterata / Test di funzionalità epatica alterati
6 (0.2)
6 (0,2)
Hepatic enzyme increased Hyperbilirubinaemia Transaminases increased
Aumento degli enzimi epatici Iperbilirubinemia Aumento delle transaminasi
4 (0.2) 4 (0.1) 0 (0.0)
4 (0,2) 4 (0,1) 0 (0,0)
5 (0.2) 3 (0.1) 2 (0.1)
5 (0,2) 3 (0,1) 2 (0,1)
11 (0.4) 4 (0.1) 1 (0.0)
11 4 1
Skin and subcutaneous tissue disorder Common
(0,4) (0,1) (0,0)
Skin haemorrhage
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Emorragia cutanea
Musculoskeletal and connective tissue and bone disorders Uncommon
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Emartrosi Patologie renali e urinarie
Haemarthrosis
Comune
Renal and urinary disorders Common
(0,6)
38 (1.4)
38 (1,4)
General disorders and administration site conditions Uncommon
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Emorragia al sito di iniezione Sanguinamento Emorragia al sito di inserzione del catetere Esami diagnostici
Injection site haemorrhage Bloody discharge Catheter site haemorrhage
Comune
21 (0.8) 2 (0.1) 2 (0.1)
21 (0,8) 2 (0,1) 2 (0,1)
19 (0.7) 6 (0.2) 1 (0.0)
19 (0,7) 6 (0,2) 1 (0,0)
27 (0.9) 6 (0.2) 7 (0.2)
27 6 7
Investigations Common
(0,9) (0,2) (0,2)
35 (1.3)
35 (1,3)
Uncommon
(2,4)
Haematocrit decreased
Non comune Calo dell’ ematocrito
6
6 (0,2)
Wound secretion Anaemia postoperative Post procedural haematoma Post procedural haemorrhage
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune Secrezione dalle ferite
130 (4.8) 99 (3.6) 66 (2.4) 37 (1.4)
130 (4,8)
130 87 45 54
130 (4,9)
93 120 78 56
93
(3.0) (3.7) (2.5) (1.8)
(3,0)
Post procedural discharge
Anemia post-operatoria Ematoma post-procedurale Emorragia post-procedurale Suppurazione post- procedurale Procedure mediche e chirurgiche
31 (1.1)
99 (3,6) 66 (2,4) 37 (1,4) 31 (1,1)
34 (1.3)
87 (3,2) 45 (1,7) 54 (2,0) 34 (1,3)
31 (1.0)
120 78 56 31
Surgical and medial procedures Uncommon
(3,7) (2,5) (1,8) (1,0)
Post procedural drainage Wound drainage
Non comune Drenaggio post-procedurale Drenaggio della ferita
16 (0.5) 2 (0.1)
16 2
Beyond the reported ALT findings the following laboratory chemistry data had been measured in phase 3 studies as presented in table 3.
(0,5) (0,1)
ALT findings the following laboratory chemistry
Oltre ai risultati relativi alle ALT riportati sono stati misurati i seguenti risultati di analisi di laboratorio negli studi di fase 3, indicati nella tabella 3.
Dabigatran etexilate 150 mg
8 Tabella 3: valori delle ALT da analisi di laboratorio
Total rates of Alaninine aminotransferase increased 3 x ULN
Incidenza totale di Alaninina aminotransferasi aumentata di 3 x ULN
58 (2.2)
68 (2,5) 58 (2,2)
There is no antidote to dabigatran.
Non esiste antidoto per dabigatran.
Doses of dabigatran etexilate beyond those recommended, expose the patient to increased risk of bleeding.
Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.
In the event of haemorrhagic complications, treatment must be discontinued and the source of bleeding investigated.
Nell’ eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata.
Since dabigatran is excreted predominantly by the renal route adequate diuresis must be maintained.
Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’ adeguata diuresi.
The initiation of appropriate treatment, e. g. surgical haemostasis or the transfusion of fresh frozen plasma should be considered.
Deve essere preso in considerazione un trattamento appropriato ad es. l’ emostasi chirurgica o la trasfusione di plasma fresco congelato.
Dabigatran can be dialysed; there is no clinical experience to demonstrate the utility of this approach in clinical studies.
Dabigatran può essere dializzato; non c’ è esperienza clinica che dimostri l’ utilità di questo approccio negli studi clinici.
Pharmacotherapeutic group: direct thrombine inhibitors, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: inibitori diretti della trombina, codice ATC:
Dabigatran etexilate is a small molecule prodrug which does not exhibit any pharmacological activity.
Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni molecolari che non esercita alcuna attività farmacologica.
After oral administration, dabigatran etexilate is rapidly absorbed and converted to dabigatran by esterase- catalysed hydrolysis in plasma and in the liver.
Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi nel plasma e nel fegato.
Dabigatran is a potent, competitive, reversible direct thrombin inhibitor and is the main active principle in plasma.
Dabigatran è un potente inibitore diretto, competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo principale che si ritrova nel plasma.
Since thrombin (serine protease) enables the conversion of fibrinogen into fibrin during the coagulation cascade, its inhibition prevents the development of thrombus.
Poiché la trombina (proteasi della serina) consente la conversione del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua inibizione previene la formazione di trombi.
Dabigatran also inhibits free thrombin, fibrin- bound thrombin and thrombin-induced platelet aggregation.
Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’ aggregazione delle piastrine indotta dalla trombina.
In-vivo and ex-vivo animal studies have demonstrated antithrombotic efficacy and anticoagulant activity of dabigatran after intravenous administration and of dabigatran etexilate after oral administration in various animal models of thrombosis.
Studi effettuati sugli animali in-vivo e ex-vivo hanno dimostrato l’ efficacia antitrombotica e l’ attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi.
There is a clear correlation between plasma dabigatran concentration and degree of anticoagulant effect based on phase II studies.
Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di dabigatran e l’ entità dell’ effetto anticoagulante, sulla base dei dati degli studi di fase II.
Steady state (after day 3) dabigatran peak plasma concentration, measured 2 - 4 hours after 220 mg dabigatran etexilate administration, is expected to be around 270 ng/ ml, with an expected range of 80 - 460 ng/ ml.
Allo steady-state (dopo 3 giorni) la concentrazione plasmatica al picco di dabigatran, misurata 2 – 4 ore dopo la somministrazione di 220 mg di dabigatran etexilato, è attesa essere circa 270 ng/ ml, con un intervallo pari a 80 – 460 ng/ ml.
The dabigatran trough concentration, measured at the end of the dosing interval (24 hours after the last 220 mg dabigatran dose), is expected to be around 40 ng/ ml, with expected range of 10-90 ng/ ml.
La concentrazione a valle di dabigatran, misurata alla fine del periodo di somministrazione (24 ore dopo l’ ultima dose di dabigatran da 220 mg), è attesa essere circa 40 ng/ ml, con un intervallo pari a 10 – 90 ng/ ml.
Ethnic origin:
Origini etniche:
More than 99% of efficacy and safety data were generated in Caucasians.
Più del 99% dei dati di efficacia e sicurezza provengono da soggetti caucasici.
Clinical trials in Venous Thromboembolism (VTE) prophylaxis following major joint replacement surgery:
9 Studi clinici nella profilassi del Tromboembolismo Venoso (TEV) a seguito di chirurgia maggiore di sostituzione di articolazione:
In 2 large randomized, parallel group, double-blind, dose– confirmatory trials, patients undergoing elective major orthopaedic surgery (one for knee replacement surgery and one for hip replacement surgery) received Pradaxa 75 mg or 110 mg within 1-4 hours of surgery followed by 150 mg or 220 mg daily thereafter, haemostasis having been secured, or enoxaparin 40 mg on the day prior to surgery and daily thereafter.
In 2 ampi studi, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, di conferma della dose, i pazienti destinati a chirurgia ortopedica maggiore (uno per intervento di sostituzione del ginocchio ed uno per intervento di sostituzione dell’ anca) sono stati trattati con Pradaxa 75 mg o 110 mg entro 1-4 ore dall’ intervento e quindi con 150 o 220 mg al giorno, essendo stata valutata normale l’ emostasi o con 40 mg di enoxaparina il giorno prima dell’ intervento e quindi giornalmente.
In the RE-MODEL trial (knee replacement) treatment was for 6 – 10 days and in the RE-NOVATE trial (hip replacement) for 28 – 35 days.
Nello studio RE-MODEL (sostituzione del ginocchio) la durata del trattamento è stata di 6 – 10 giorni e nello studio RE-NOVATE (sostituzione dell’ anca) di 28 -35 giorni.
Totals of 2076 patients (knee) and 3494 (hip) were treated respectively.
Sono stati trattati rispettivamente un totale di 2076 (sostituzione del ginocchio) e 3494 (sostituzione dell’ anca) pazienti.
Composite of total VTE (including PE, proximal and distal DVT, whatever symptomatic or asymptomatic detected by routine venography) and all-cause mortality constituted the primary end-point for both studies.
L’ insieme di tutti gli episodi di TEV (inclusa EP, TVP prossimale e distale, sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità per tutte le cause costituivano l’ endpoint primario di entrambi gli studi.
9 Composite of major VTE (including PE and proximal DVT, whatever symptomatic or asymptomatic detected by routine venography) and VTE-related mortality constituted a secondary end-point and is considered of better clinical relevance.
L’ insieme di tutti gli episodi maggiori di TEV (inclusa EP, TVP prossimale e distale, sia sintomatica che asintomatica rilevata con venografia di routine) e la mortalità correlata a TEV costituivano un endpoint secondario considerato di maggior rilevanza clinica.
Results of both studies showed that the antithrombotic effect of Pradaxa 220 mg and 150 mg were statistically non-inferior to that of enoxaparin on total VTE and all-cause mortality.
I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato che l’ effetto antitrombotico di Pradaxa 220 mg e 150 mg era statisticamente non inferiore a quello di enoaparina sui TEV totali e sulla mortalità per tutte le cause.
The point estimate for incidence of Major VTE and VTE related mortality for the 150 mg dose was slightly worse than enoxaparin (table 4).
La stima dell’ incidenza di episodi maggiori di TEV e di mortalità correlata a TEV per la dose da 150 mg era lievemente peggiore che per l’ enoxaparina (tabella 4).
Better results were seen with the 220mg dose where the point estimate of Major VTE was slightly better than enoxaparin (table 4). "
Risultati migliori sono stati osservati con la dose da 220 mg dove la stima dell’ incidenza di episodi maggiori di TEV era lievemente migliore che con l’ enoxaparina (tabella 4).
The clinical studies have been conducted in a patient population with a mean age > 65 years.
Gli studi clinici sono stati condotti in una popolazione di pazienti con età media > 65 anni.
There were no differences in the phase 3 clinical studies for efficacy and safety data between men and women.
Negli studi clinici di fase 3 non sono state riscontrate differenze in termini di efficacia e sicurezza fra uomini e donne.
In the studied patient population of RE-MODEL and RE-NOVATE (5539 patients treated), 51% suffered from concomitant hypertension, 9% from concomitant diabetes, 9% from concomitant coronary artery disease and 20% had a history of venous insufficiency.
Della popolazione di pazienti che ha partecipato agli studi RE-MODEL e RE-NOVATE (5539 pazienti trattati), il 51% soffriva di ipertensione concomitante, il 9% di diabete concomitante, il 9% di coronaropatia e il 20% aveva una storia di insufficienza venosa.