qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
Caution should be exercised when prescribing or uptitrating ranolazine to patients in whom an increased exposure is expected: • Concomitant administration of moderate CYP3A4 inhibitors (see sections 4.2 and 4.5). • Concomitant administration of P-gp inhibitors (see sections 4.2 and 4.5). • Mild hepatic impairment (see sections 4.2 and 5.2). • Mild to moderate renal impairment (creatinine clearance 30– 80 ml/ min) (see sections 4.2, 4.8, and 5.2). • Elderly (see sections 4.2, 4.8, and 5.2). • Patients with low weight (≤ 60 kg) (see sections 4.2, 4.8, and 5.2). • Patients with moderate to severe CHF (NYHA Class III– IV) (see sections 4.2 and 5.2).
Procedere con cautela nel prescrivere o incrementare il dosaggio della ranolazina nei pazienti nei quali si prevede un' esposizione più elevata: • somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) • somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (vedere paragrafi 4.2 e 4.5) • insufficienza epatica lieve (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) • insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina di 30-80 ml/ min) (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). • pazienti anziani (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2) • pazienti sottopeso (≤ 60 kg) (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). • pazienti con SCC moderato o grave (classe III– IV della NYHA) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
In patients with a combination of these factors, additional exposure increases are expected.
Nei pazienti con più di uno dei suddetti fattori si prevedono ulteriori incrementi dell' esposizione.
Dose- dependent side effects are likely to occur.
È probabile che si verifichino effetti indesiderati dose dipendenti.
If Ranexa is used in patients with a combination of several of these factors, monitoring of adverse events should be frequent, the dose reduced, and treatment discontinued, if needed.
Se si utilizza Ranexa in pazienti che presentano una combinazione di diversi dei suddetti fattori è necessario effettuare un monitoraggio frequente degli eventi avversi, ridurre il dosaggio e, se necessario, interrompere il trattamento.
The risk for increased exposure leading to adverse events in these different subgroups is higher in patients lacking CYP2D6 activity (poor metabolisers, PM) than subjects with CYP2D6 metabolising capacity (extensive metabolisers, EM) (see section 5.2).
Il rischio di una maggiore esposizione che comporti l' insorgenza di eventi avversi in questi vari sottogruppi è più elevata nei pazienti con scarsa attività del CYP2D6 (metabolizzatori lenti, ML) che nei soggetti con buona capacità di metabolizzazione del CYP2D6 (metabolizzatori rapidi, MR) (vedere paragrafo 5.2).
The above precautions are based on the risk in a CYP2D6 PM patient, and are needed when the CYP2D6 status is unknown.
Le precauzioni sopra indicate si basano sul rischio riferito a un paziente CYP2D6 ML, e sono necessarie quando non si conosca lo stato relativo al CYP2D6.
There is a lower need for precautions in patients with CYP2D6 EM status.
Nei pazienti in condizioni CYP2D6 MR tali precauzioni sono meno necessarie.
If the CYP2D6 status of the patient has been determined (e. g. by genotyping) or is previously known to be EM, Ranexa can be used with caution in these patients when they have a combination of several of the above risk factors.
Ove lo stato del paziente relativo al CYP2D6 sia stato determinato, per esempio con la genotipizzazione, o sia già conosciuto come MR, Ranexa può essere utilizzato con cautela nei pazienti che presentino una combinazione di diversi dei suddetti fattori di rischio.
Therefore, caution should be observed
3 Prolungamento del tratto QT: un' analisi di popolazione sui dati combinati ottenuti da pazienti e da volontari sani ha dimostrato che la stima della curva del rapporto tra concentrazione plasmatica e QTc era di 2,4 msec per 1000 ng/ ml, pari all' incirca a un incremento di 2– 7 msec per l' intervallo della concentrazione plasmatica corrispondente a 500– 1000 mg di ranolazina due volte al giorno.
3 when treating patients with a history of congenital or a family history of long QT syndrome, in patients with known acquired QT interval prolongation, and in patients treated with drugs affecting the QTc interval (see section 4.5 also).
È necessario quindi procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con un' anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT lungo congenita, dei pazienti con prolungamento acquisito dell' intervallo QT e dei pazienti trattati con farmaci che influiscono sull' intervallo QTc (vedere anche il paragrafo 4.5).
Co-administration with CYP3A4 inducers is expected to lead to lack of efficacy.
Interazioni tra farmaci: è prevedibile una scarsa efficacia in caso di somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4.
John’ s Wort) (see section 4.5).
Non si deve utilizzare Ranexa in pazienti trattati con induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5).
Renal function decreases with age and it is therefore important to check renal function at regular intervals during treatment with ranolazine (see sections 4.2, 4.3, 4.8, and 5.2).
Insufficienza renale: la funzionalità renale si riduce con l' età ed è quindi importante controllarla a intervalli regolari durante il trattamento con ranolazina (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.2).
Effects of other medicinal products on ranolazine
Effetti di altri medicinali sulla ranolazina
Ranolazine is a substrate of cytochrome CYP3A4.
Inibitori del CYP3A4 o della P-gp: la ranolazina è un substrato del citocromo CYP3A4.
Inhibitors of CYP3A4 increase plasma concentrations of ranolazine.
Gli inibitori del CYP3A4 aumentano le concentrazioni plasmatiche della ranolazina.
The potential for dose-related adverse events (e. g. nausea, dizziness) may also increase with increased plasma concentrations.
All' aumentare delle concentrazioni plasmatiche potrebbe aumentare anche il rischio di eventi avversi correlati alla dose (es. nausea, capogiri).
Concomitant treatment with ketoconazole 200 mg twice daily increased the AUC of ranolazine by 3.0- to 3.9-fold during ranolazine treatment.
Il trattamento concomitante con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno ha fatto aumentare l' AUC della ranolazina di 3,0– 3,9 volte durante il trattamento.
Combining ranolazine with potent CYP3A4 inhibitors (e. g. itraconazole, ketoconazole, voriconazole, posaconazole, HIV protease inhibitors, clarithromycin, telithromycin, nefazodone) is contraindicated (see section 4.3).
L' associazione della ranolazina con inibitori forti del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell' HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Grapefruit juice is also a potent CYP3A4 inhibitor.
Anche il succo di pompelmo è un forte inibitore del CYP3A4.
Diltiazem (180 to 360 mg once daily), a moderately potent CYP3A4 inhibitor, causes dose-dependent increases in average ranolazine steady-state concentrations of 1.5- to 2.4-fold.
Il diltiazem, un inibitore del CYP3A4 di media potenza, a dosi comprese tra 180 e 360 mg una volta al giorno provoca incrementi dose dipendenti delle concentrazioni medie della ranolazina allo stato stazionario compresi tra 1,5 e 2,4 volte.
Careful dose titration of Ranexa is recommended in patients treated with diltiazem and other moderately potent CYP3A4 inhibitors (e. g. erythromycin, fluconazole).
Nei pazienti trattati con diltiazem e con altri inibitori del CYP3A4 di media potenza, come l' eritromicina o il fluconazolo, si consiglia un accurato aggiustamento posologico di Ranexa.
Down-titration of Ranexa may be required (see sections 4.2 and 4.4).
Potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio di Ranexa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Ranolazine is a substrate for P-gp.
La ranolazina è un substrato per la P-gp.
Inhibitors of P-gp (e. g. ciclosporin, quinidine, verapamil) increase plasma levels of ranolazine.
Gli inibitori della P-gp come la ciclosporina, la chinidina o il verapamil fanno aumentare i livelli plasmatici della ranolazina.
Verapamil (120 mg three times daily) increases ranolazine steady-state concentrations 2.2-fold.
Il verapamil, alla dose di 120 mg tre volte al giorno, fa aumentare di 2,2 volte le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario.
Careful dose titration of Ranexa is recommended in patients treated with P-gp inhibitors.
Nei pazienti trattati con inibitori della P-gp si consiglia un accurato aggiustamento posologico di Ranexa.
Down-titration of Ranexa may be required (see sections 4.2 and 4.4).
Può essere necessario ridurre il dosaggio di Ranexa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Rifampicin (600 mg once daily) decreases ranolazine steady-state concentrations by approximately 95%.
Induttori del CYP3A4: la rifampicina, alla dose di 600 mg una volta al giorno, riduce le concentrazioni della ranolazina allo stato stazionario del 95% circa.
John’ s Wort) (see section 4.4).
Si deve evitare di iniziare il trattamento con Ranexa durante la somministrazione di induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.4).
Ranolazine is partially metabolised by CYP2D6; therefore, inhibitors of this enzyme may increase plasma concentrations of ranolazine.
Inibitori del CYP2D6: la ranolazina viene in parte metabolizzata dal CYP2D6 per cui gli inibitori di questo enzima possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del farmaco.
The potent CYP2D6 inhibitor paroxetine, at a dose of 20 mg once daily, increased steady-state plasma concentrations of ranolazine 1000 mg twice daily by an average of 1.2-fold.
La paroxetina, un forte inibitore del CYP2D6, alla dose di 20 mg una volta al giorno ha aumentato mediamente di 1,2 volte le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della ranolazina alla dose di 1000 mg due volte al giorno.
No dose adjustment is required.
Non sono necessari aggiustamenti posologici.
At the dose level 500 mg twice daily, co-administration of a potent inhibitor of CYP2D6 could result in an increase in ranolazine AUC of about 62%.
Al livello posologico di 500 mg due volte al giorno, la somministrazione concomitante di un forte inibitore del CYP2D6 potrebbe dare luogo a un aumento dell' AUC della ranolazina del 62% circa.
Effects of ranolazine on other medicinal products
4 Effetti della ranolazina su altri medicinali
Ranolazine is a moderate to potent inhibitor of P-gp and a mild inhibitor of CYP3A4, and may increase plasma concentrations of P-gp or CYP3A4 substrates.
La ranolazina è un inibitore moderato/ forte della P-gp e un inibitore lieve del CYP3A4 e potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati della P-gp o del CYP3A4.
Tissue distribution of drugs which are transported by P-gp may be increased.
La distribuzione tissutale dei farmaci trasportati dalla P-gp potrebbe subire un incremento.
Available data suggest that ranolazine is a mild inhibitor of CYP2D6.
Sulla base dei dati disponibili la ranolazina risulta essere un inibitore lieve del CYP2D6.
The exposure of CYP2D6 substrates (e. g. tricyclic antidepressants and antipsychotics) may be increased during co-administration of Ranexa, and lower doses of these medicinal products may be required.
L' esposizione dei substrati del CYP2D6 (es. antidepressivi triciclici e antipsicotici) potrebbe subire un aumento durante la somministrazione concomitante di Ranexa e potrebbero essere richiesti dosi inferiori di questi medicinali.
4 The potential for inhibition of CYP2B6 has not been evaluated.
La capacità di inibizione del CYP2B6 non è stata valutata.
Caution is advised during co-administration with CYP2B6 substrates (e. g. bupropion, efavirenz, cyclophosphamide).
Si consiglia di procedere con cautela durante la somministrazione concomitante con substrati del CYP2B6 (es. bupropione, efavirenz, ciclofosfamide).
An increase in plasma digoxin concentrations by an average of 1.5-fold has been reported when Ranexa and digoxin are co-administered.
Digossina: un aumento medio delle concentrazioni plasmatiche della digossina di 1,5 volte è stato riportato in seguito alla somministrazione concomitante di Ranexa e digossina.
Therefore, digoxin levels should be monitored following initiation and termination of Ranexa therapy.
Di conseguenza è necessario effettuare il monitoraggio dei livelli della digossina dopo l' inizio e alla cessazione della terapia con Ranexa.
Simvastatin metabolism and clearance are highly dependent on CYP3A4.
Simvastatina: il metabolismo e la clearance della simvastatina dipendono fortemente dal CYP3A4.
Ranexa 1000 mg twice daily increased plasma concentrations of simvastatin lactone, simvastatin acid, and the HMG-CoA reductase inhibitor activity by 1.4- to 1.6-fold.
Ranexa 1000 mg due volte al giorno ha aumentato le concentrazioni plasmatiche della simvastatina come lattone e come acido e l' attività dell' inibitore della HMG-CoA reduttasi tra 1,4 e 1,6 volte.
There is a theoretical risk that concomitant treatment of ranolazine with other drugs known to prolong the QTc interval may give rise to a pharmacodynamic interaction and increase the possible risk of ventricular arrhythmias.
Esiste il rischio teorico che il trattamento concomitante con la ranolazina e altri farmaci che prolungano l' intervallo QTc induca un' interazione farmacodinamica, facendo aumentare il rischio di possibili aritmie ventricolari.
Examples of such drugs include certain antihistamines (e. g. terfenadine, astemizole, mizolastine), certain antiarrhythmics (e. g. quinidine, disopyramide, procainamide), erythromycin, and tricyclic antidepressants (e. g. imipramine, doxepin, amitriptyline).
Tra questi farmaci figurano alcuni antistaminici, come la terfenadina, l' astemizolo o la mizolastina, alcuni antiaritmici, come la chinidina, la disopiramide o la procainamide, l' eritromicina e gli antidepressivi triciclici, come l' imipramina, la doxepina o l' amitriptilina.
There are no adequate data from the use of ranolazine in pregnant women.
Gravidanza: non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso della ranolazina in donne in gravidanza.
Animal studies are insufficient with respect to effects on pregnancy and embryofoetal development (see section 5.3).
Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza e sullo sviluppo embrionale/ fetale (vedere paragrafo 5.3).
Ranexa should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
Ranexa non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
It is unknown whether ranolazine is excreted in human breast milk.
Allattamento: non è noto se la ranolazina sia escreta nel latte materno.
The excretion of ranolazine in milk has not been studied in animals.
L’ escrezione della ranolazina nel latte non è stata studiata negli animali.
Ranexa should not be used during breast-feeding.
Ranexa non deve essere usato durante l’ allattamento.
No studies on the effects of Ranexa on the ability to drive and use machines have been performed.
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Ranexa sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari.
Ranexa may cause dizziness and blurred vision (see section 4.8), which may affect the ability to drive and use machines.
Ranexa può provocare capogiri e visione sfocata (vedere paragrafo 4.8) il che potrebbe influire sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
Undesirable effects in patients receiving Ranexa are generally mild to moderate in severity and often develop within the first 2 weeks of treatment.
Gli effetti indesiderati nei pazienti in trattamento con Ranexa sono di solito lievi o moderati e spesso si sviluppano nelle prime due settimane di trattamento.
These were reported during the Phase 3 clinical development programme, which included a total of 1,030 chronic angina patients treated with Ranexa.
Essi sono stati riportati nel corso del programma di sviluppo clinico di fase III, che ha coinvolto complessivamente 1030 pazienti con angina cronica trattati con Ranexa.
The adverse events, considered to be at least possibly related to treatment, are listed below by body system, organ class, and absolute frequency.
Segue un elenco degli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento, classificati per sistema, organo e frequenza assoluta.
Frequencies are defined as very common (≥ 1/ 10), common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10), uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100), rare (≥ 1/ 10,000 to < 1/ 1,000), and very rare (< 1/ 10,000).
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/ 10), comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10), non comune (≥ 1/ 1000, < 1/ 100), raro (≥ 1/ 10.000, < 1/ 1000) e molto raro (< 1/ 10.000).
Metabolism and nutrition disorders Uncommon: anorexia, decreased appetite, dehydration.
5 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comuni: anoressia, riduzione dell’ appetito, disidratazione.
Psychiatric disorders Uncommon: anxiety, insomnia.
Disturbi psichiatrici Non comuni: ansia, insonnia.
Rare: disorientation.
Rari: disorientamento.
Nervous system disorders Common: dizziness, headache.
Patologie del sistema nervoso Comuni: capogiri, cefalea.
Uncommon: lethargy, syncope, hypoaesthesia, somnolence, tremor, postural dizziness.
Non comuni: letargia, sincope, ipoestesia, sonnolenza, tremore, capogiro posturale.
Rare: amnesia, depressed level of consciousness, loss of consciousness, parosmia.
Rari: amnesia, abbassamento del livello di coscienza, perdita di coscienza, parosmia.
5 Eye disorders Uncommon: blurred vision, visual disturbance.
Patologie dell’ occhio Non comuni: visione sfocata, disturbo della vista.
Ear and labyrinth disorders Uncommon: vertigo, tinnitus.
Patologie dell’ orecchio e del labirinto Non comuni: vertigine, tinnito.
Rare: impaired hearing.
Rari: insufficienza uditiva.
Vascular disorders Uncommon: hot flush, hypotension.
Patologie vascolari Non comuni: vampata di calore, ipotensione.
Rare: peripheral coldness, orthostatic hypotension.
Rari: freddo alle estremità, ipotensione ortostatica.
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders Uncommon: dyspnoea, cough, epistaxis.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni: dispnea, tosse, epistassi.
Rare: throat tightness.
Rari: senso di oppressione alla gola.
Gastrointestinal disorders Common: constipation, vomiting, nausea.
Patologie gastrointestinali Comuni: stipsi, vomito, nausea.
Uncommon: abdominal pain, dry mouth, dyspepsia, flatulence, stomach discomfort.
Non comuni: dolore addominale, secchezza delle fauci, dispepsia, flatulenza, fastidio allo stomaco.
Rare: pancreatitis, erosive duodenitis, oral hypoaesthesia.
Rari: pancreatite, duodenite erosiva, ipoestesia orale.
Skin and subcutaneous tissue disorders Uncommon: pruritus, hyperhydrosis.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: prurito, iperidrosi.
Rare: allergic dermatitis, urticaria, cold sweat, rash.
Rari: dermatite allergica, orticaria, sudorazione fredda, eruzione cutanea.
Musculoskeletal and connective tissue disorders Uncommon: pain in extremity, muscle cramp, joint swelling.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comuni: dolore alle estremità, crampo muscolare, gonfiore articolare.
Renal and urinary disorders Uncommon: dysuria, haematuria, chromaturia.
Patologie renali e urinarie Non comuni: disuria, ematuria, cromaturia.
Reproductive system and breast disorders Rare: erectile dysfunction.
Patologie dell’ apparato riproduttivo e della mammella Rari: disfunzione erettile.
General disorders and administration site conditions Common: asthenia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni: astenia.
Uncommon: fatigue, peripheral oedema.
Non comuni: affaticamento, edema periferico.
Investigations Uncommon: increased blood creatinine, increased blood urea, prolonged QT corrected interval, increased platelet or white blood cell count, decreased weight.
Esami diagnostici Non comuni: aumento della creatininemia, aumento dell’ azotemia, intervallo QT corretto prolungato, innalzamento della conta piastrinica o dei globuli bianchi, perdita di peso.
Rare: elevated levels of hepatic enzyme.
Rari: innalzamento degli enzimi epatici.
The adverse event profile was generally similar in the MERLIN-TIMI 36 study.
Il profilo degli eventi avversi in genere è risultato simile nello studio MERLIN-TIMI 36.
Evaluations in patients who may be considered at higher risk of adverse events when treated with other antianginal medicinal products, e. g. patients with diabetes, Class I and II heart failure, or obstructive airway disease, confirmed that these conditions were not associated with clinically meaningful increases in the incidence of adverse events.
6 trattamento con altri medicinali antianginosi, come i pazienti diabetici, quelli con scompenso cardiaco di classe I e II, o con pneumopatia ostruttiva hanno confermato che queste condizioni non sono associate a incrementi clinicamente significativi dell’ incidenza degli eventi avversi.
In general, adverse events occurred more frequently among elderly patients and patients with renal impairment; however, the types of events in these subgroups were similar to those observed in the general population.
Pazienti anziani, con insufficienza renale o sottopeso: in generale, gli eventi avversi si sono verificati più di frequente tra i pazienti anziani e tra i pazienti con insufficienza renale; tuttavia la tipologia degli eventi in questi sottogruppi è risultata simile a quanto osservato nella popolazione generale.
Of the most commonly reported, the following events occurred more often with Ranexa (placebo-corrected frequencies) in elderly (≥ 75 years of age) than younger patients (< 75 years of age): constipation (8% versus 5%), nausea (6% versus 3%), hypotension (5% versus 1%), and vomiting (4% versus 1%).
Tra quelli riferiti con maggiore frequenza, gli eventi che seguono si sono verificati con Ranexa (corretti per le occorrenze con il placebo) più spesso nei pazienti anziani (≥ 75 anni) che in quelli più giovani (< 75 anni): stipsi (8% vs 5%), nausea (6% vs 3%), ipotensione (5% vs 1%) e vomito (4% vs 1%).
6 events and their placebo-corrected frequencies included: constipation (8% versus 4%), dizziness (7% versus 5%), and nausea (4% versus 2%).
Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥ 30-80 ml/ min) rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/ min), tra gli eventi riferiti con maggiore frequenza, corretti per le occorrenze con il placebo, figurano: stipsi (8% vs 4%), capogiri (7% vs 5%) e nausea (4% vs 2%).
In general, the type and frequency of adverse events reported in patients with low body weight (≤ 60 kg) were similar to those of patients with higher weight (> 60 kg); however, the placebo- corrected frequencies of the following common adverse events were higher in low body weight than heavier patients: nausea (14% versus 2%), vomiting (6% versus 1%), and hypotension (4% versus 2%).
In generale, la tipologia e la frequenza degli eventi avversi riferiti dai pazienti con basso peso corporeo (≤ 60 kg) sono risultati simili a quelli dei pazienti con peso superiore (> 60 kg); tuttavia le frequenze degli eventi avversi che seguono, corrette per le occorrenze con il placebo, sono risultate più elevate nei pazienti di basso peso rispetto a quelli di peso più elevato: nausea (14% vs 2%), vomito (6% vs 1%) e ipotensione (4% vs 2%).
There was no renal toxicity related to these findings.
Risultati di laboratorio: piccoli innalzamenti reversibili nei livelli di creatinina sierica, privi di rilevanza clinica, sono stati osservati in soggetti sani e in pazienti trattati con Ranexa, senza che vi fosse associata alcuna tossicità renale.
A renal function study in healthy volunteers demonstrated a reduction in creatinine clearance with no change in glomerular filtration rate consistent with inhibition of renal tubular secretion of creatinine.
Uno studio sulla funzionalità renale in volontari sani ha dimostrato una riduzione della clearance della creatinina senza alterazione della velocità di filtrazione glomerulare, compatibile con l’ inibizione della secrezione di creatinina a livello dei tubuli renali.
In an oral high-dose tolerability study in angina patients, the incidence of dizziness, nausea, and vomiting increased in a dose-dependent manner.
In uno studio sulla tollerabilità con dosaggio elevato per os in pazienti affetti da angina, l’ incidenza di capogiri, nausea e vomito è aumentata in modo dose dipendente.
In addition to these adverse events, diplopia, lethargy, and syncope were observed in an intravenous overdose study in healthy volunteers.
Oltre a questi eventi avversi, in uno studio con un sovradosaggio per via endovenosa su volontari sani sono stati osservati diplopia, letargia e sincope.
In the event of overdose, the patient should be closely monitored and the treatment should be symptomatic and supportive.
In caso di sovradosaggio il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo e sottoposto a trattamento sintomatico e di supporto.
Approximately 62% of ranolazine is bound to plasma proteins, and therefore, complete clearance by haemodialysis is unlikely.
Il 62% circa della ranolazina è legato alle proteine plasmatiche ed è quindi improbabile la clearance completa per mezzo dell’ emodialisi.
Other cardiac preparations, ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: altri preparati cardiaci, codice ATC:
The mechanism of action of ranolazine is largely unknown.
Meccanismo d’ azione: il meccanismo d’ azione della ranolazina è in gran parte sconosciuto.
This reduces intracellular sodium accumulation and consequently decreases intracellular calcium overload.
Alcuni degli effetti antianginosi della ranolazina potrebbero derivare dall’ inibizione della corrente tardiva del sodio nelle cellule cardiache, che ridurrebbe l’ accumulo intracellulare di sodio e di conseguenza farebbe diminuire il sovraccarico intracellulare di calcio.
Ranolazine, via its action to decrease the late sodium current, is considered to reduce these intracellular ionic imbalances during ischaemia.
Riducendo la corrente tardiva del sodio, si ritiene che la ranolazina riduca tali squilibri ionici intracellulari durante l’ ischemia.
This reduction in cellular calcium overload is expected to improve myocardial relaxation and thereby decrease left ventricular diastolic stiffness.
È presumibile che tale riduzione del sovraccarico intracellulare di calcio migliori il rilassamento miocardico e quindi comporti una minore rigidità del ventricolo sinistro in diastole.
Clinical evidence of inhibition of the late sodium current by ranolazine is provided by a significant shortening of the QTc interval and an improvement in diastolic relaxation in an open-label study of 5 patients with a long QT syndrome (LQT3 having the SCN5A ∆ KPQ gene mutation).
L’ evidenza clinica dell’ inibizione della corrente tardiva del sodio da parte della ranolazina è fornita da uno studio in aperto su 5 pazienti con sindrome del QT lungo (LQT3 con mutazione genica SCN5A ∆ KPQ) che mostra un significativo accorciamento dell’ intervallo QTc e un miglioramento del rilassamento diastolico.
These effects do not depend upon changes in heart rate, blood pressure, or vasodilation.
7 Questi effetti non dipendono da variazioni della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa, o dalla vasodilatazione.
Minimal decreases in mean heart rate (< 2 beats per minute) and mean systolic blood pressure (< 3 mm Hg) were observed in patients treated with ranolazine either alone or in combination with other antianginal medicinal products in controlled studies.
Effetti emodinamici: riduzioni minime della frequenza cardiaca media (< 2 battiti al minuto) e della pressione arteriosa sistolica media (< 3 mm Hg) sono state osservate in pazienti trattati con ranolazina da sola o in associazione con altri medicinali antianginosi in studi controllati.
Dose and plasma concentration-related increases in the QTc interval (about 6 msec at 1000 mg twice daily), reductions in T wave amplitude, and in some cases notched T waves, have been observed in patients treated with Ranexa.
Effetti elettrocardiografici: nei pazienti trattati con Ranexa sono stati osservati prolungamenti dell’ intervallo QTc correlati alla dose e alla concentrazione plasmatica (circa 6 msec con 1000 mg due volte al giorno), riduzioni dell’ ampiezza dell’ onda T e in alcuni casi onde T dentellate.
A population analysis of combined data from
Si ritiene che questi effetti della ranolazina sull’ elettrocardiogramma di superficie siano conseguenti all’ inibizione della corrente di rettifica rapida del potassio, che prolunga il potenziale d’ azione ventricolare, e all’ inibizione della corrente tardiva del sodio, che accorcia il potenziale d’ azione ventricolare.
7 1,308 patients and healthy volunteers demonstrated a mean increase in QTc from baseline of 2.4 msec per 1000 ng/ ml ranolazine plasma concentration.
Un’ analisi della popolazione su dati congiunti derivati da 1308 pazienti e volontari sani ha mostrato un incremento medio del QTc rispetto ai valori basali di 2,4 msec per una concentrazione plasmatica di ranolazina pari a 1000 ng/ ml.
The slope is higher in patients with clinically significant hepatic impairment.
Questo valore è in linea con i dati degli studi clinici pivotal nei quali le variazioni medie rispetto ai valori basali del QTcF (correzione di Fridericia) dopo dosi comprese tra 500 e 750 mg due volte al giorno sono state rispettivamente di 1,9 e 4,9 msec Il gradiente è più elevato in pazienti con insufficienza epatica clinicamente significativa.
In a large outcome study (MERLIN-TIMI 36) in 6,560 patients with UA/ NSTEMI ACS, there was no difference between Ranexa and placebo in the risk of all-cause mortality (relative risk ranolazine: placebo 0.99), sudden cardiac death (relative risk ranolazine: placebo 0.87), or the frequency of symptomatic documented arrhythmias (3.0% versus 3.1%).
In un ampio studio sugli esiti (MERLIN-TIMI 36) su 6560 pazienti con SCA UA/ NSTEMI non sono state rilevate differenze tra Ranexa e placebo nel rischio di mortalità per qualsiasi causa (rischio relativo ranolazina: placebo 0,99), di morte cardiaca improvvisa (rischio relativo ranolazina: placebo 0,87) o nella frequenza di aritmie sintomatiche documentate (3,0% vs 3,1%).
No proarrhythmic effects were observed in 3,162 patients treated with Ranexa based on 7-day Holter monitoring in the MERLIN-TIMI 36 study.
Nello studio MERLIN-TIMI 36, in 3162 pazienti trattati con Ranexa non sono stati osservati effetti proaritmici in base al monitoraggio Holter effettuato per 7 giorni.
There was a significantly lower incidence of arrhythmias in patients treated with Ranexa (74%) versus placebo (83%), including ventricular tachycardia ≥ 8 beats (5% versus 8%).
L’ incidenza delle aritmie è stata significativamente inferiore nei pazienti trattati con Ranexa (74%) rispetto a quelli trattati con placebo (83%), compresa la tachicardia ventricolare ≥ 8 battiti (5% vs 8%).
Clinical studies have demonstrated the efficacy and safety of Ranexa in the treatment of patients with chronic angina, either alone or when the benefit from other antianginal medicinal products was sub-optimal.
Efficacia clinica: studi clinici hanno dimostrato l’ efficacia e la sicurezza di Ranexa nel trattamento di pazienti con angina cronica, da solo o quando il beneficio ottenuto con altri medicinali antianginosi non era ottimale.
In the pivotal study, CARISA, Ranexa was added to treatment with atenolol 50 mg once daily, amlodipine 5 mg once daily, or diltiazem 180 mg once daily.
Nello studio pivotal CARISA, Ranexa è stato aggiunto al trattamento con 50 mg al giorno di atenololo, 5 mg al giorno di amlodipina o 180 mg al giorno di diltiazem.
Eight-hundred and twenty-three patients (23% women) were randomised to receive 12 weeks of treatment with Ranexa 750 mg twice daily, 1000 mg twice daily, or placebo.
Ottocentroventitré pazienti (23% donne) sono stati randomizzati al trattamento con 750 mg due volte al giorno o 1000 mg due volte al giorno di Ranexa o con placebo, per 12 settimane.
However, there was no difference in exercise duration between the two doses (24 seconds compared to placebo; p ≤ 0.03).
Ad entrambi i dosaggi Ranexa, utilizzato come terapia aggiuntiva, si è dimostrato più efficace del placebo nel prolungare la durata dell’ esercizio fisico al punto di valle a 12 settimane, ma non vi sono state differenze nella durata dell’ esercizio fisico tra i due dosaggi (24 secondi rispetto al placebo; p ≤ 0,03).
Ranexa resulted in significant decreases in the number of angina attacks per week and consumption of short-acting nitroglycerin compared to placebo.
Ranexa ha comportato riduzioni significative del numero degli attacchi di angina per settimana e del consumo di nitroglicerina ad azione rapida rispetto al placebo.
Tolerance to ranolazine did not develop during treatment and a rebound increase in angina attacks was not observed following abrupt discontinuation.
Durante il trattamento non si è sviluppata tolleranza alla ranolazina non è stato osservato un incremento di rimbalzo degli attacchi di angina in seguito a interruzione improvvisa.
The improvement in exercise duration in women was about 33% of the improvement in men at the 1000 mg twice-daily dose level.
Al livello di dosaggio di 1000 mg due volte al giorno il miglioramento della durata dell’ esercizio fisico nelle donne è stato all’ incirca pari al 33% del miglioramento negli uomini.
However, men and women had similar reductions in frequency of angina attacks and nitroglycerin consumption.
Tuttavia uomini e donne hanno ottenuto riduzioni simili della frequenza degli attacchi di angina e del consumo di nitroglicerina.
Given the dose-dependent side effects and similar efficacy at 750 and 1000 mg twice daily, a maximum dose of 750 mg twice daily is recommended.
Tenendo conto degli effetti indesiderati dose dipendenti e dell’ efficacia simile con 750 e 1000 mg due volte al giorno, si consiglia una dose massima di 750 mg due volte al giorno
In a second study, ERICA, Ranexa was added to treatment with amlodipine 10 mg once daily (the maximum labelled dose).
In un secondo studio, denominato ERICA, Ranexa è stato aggiunto al trattamento con 10 mg al giorno di amlodipina (la dose massima indicata).
Five-hundred and sixty-five patients were randomised to receive an initial dose of Ranexa 500 mg twice daily or placebo for 1 week, followed by 6 weeks of treatment with Ranexa 1000 mg twice daily or placebo, in addition to concomitant treatment with amlodipine 10 mg once daily.
8 settimana, seguito da 6 settimane di trattamento con Ranexa alla dose di 1000 mg due volte al giorno o con placebo, in aggiunta al trattamento concomitante con 10 mg al giorno di amlodipina.
Additionally, 45% of the study population also received long-acting nitrates.
Inoltre il 45% della popolazione dello studio assumeva anche nitrati ad azione prolungata.
Ranexa resulted in significant decreases in the number of angina attacks per week (p = 0.028) and consumption of short-acting nitroglycerin (p = 0.014) compared to placebo.
Ranexa ha comportato riduzioni significative del numero degli attacchi di angina per settimana (p = 0,028) e del consumo di nitroglicerina ad azione rapida (p = 0,014) rispetto a placebo.
Both the average number of angina attacks and nitroglycerin tablets consumed decreased by approximately one per week.
Il numero medio degli attacchi di angina e quello delle compresse di nitroglicerina consumate si sono ridotti entrambi all’ incirca di uno per settimana.
In the main dose-finding study, MARISA, ranolazine was used as monotherapy.
Nel principale studio per la determinazione della dose, denominato MARISA, la ranolazina è stata usata in monoterapia.
One-hundred and ninety-one patients were randomised to treatment with Ranexa 500 mg twice daily, 1000 mg twice daily, 1500 mg twice daily, and matching placebo, each for 1 week in a crossover design.
Centonovantuno pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Ranexa alla dose di 500 mg due volte al giorno, 1000 mg due volte al giorno, 1500 mg due volte al giorno e al placebo corrispondente, per 1 settimana ciascuno, in crossover.
Ranexa was significantly superior to placebo in prolonging exercise time, time to angina, and time to 1 mm ST segment depression at all doses studied with an observed dose-response relationship.
Ranexa è risultato significativamente superiore al placebo nel prolungare la durata dell’ esercizio fisico, il tempo alla comparsa dell’ angina e il tempo alla depressione di 1 mm del segmento ST, a tutti i dosaggi studiati; è stata osservata una correlazione tra dose e risposta.
Improvement of exercise duration was statistically significant compared to placebo for all three doses of ranolazine from 24 seconds at 500 mg twice daily to 46 seconds at 1500 mg twice daily, showing a dose-related response.
Il miglioramento della durata dell’ esercizio fisico è risultato statisticamente significativo rispetto al placebo per tutti e tre i dosaggi di ranolazina, da 24 secondi con 500 mg due volte al giorno a 46 secondi con 1500 mg due volte al giorno, evidenziando una risposta correlata alla dose.
In this study, exercise duration was longest in the 1500 mg group; however, there was a disproportional increase in side effects, and the 1500 mg dose was not studied further.
In questo studio la durata massima dell’ esercizio è stata raggiunta nel gruppo dei 1500 mg; questo però ha comportato un incremento eccessivo degli effetti indesiderati, per cui il dosaggio dei 1500 mg non è stato esaminato ulteriormente.
8 death (relative risk ranolazine: placebo 0.87), or the frequency of symptomatic documented arrhythmias (3.0% versus 3.1%) between Ranexa and placebo when added to standard medical therapy (including beta-blockers, calcium channel blockers, nitrates, anti-platelet agents, lipid-lowering medicinal products, and ACE inhibitors).
In un ampio studio (MERLIN-TIMI 36) sugli esiti, su 6560 pazienti con SCA UA/ NSTEMI non sono state rilevate differenze nel rischio di mortalità per qualsiasi causa (rischio relativo ranolazina: placebo 0,99), di morte cardiaca improvvisa (rischio relativo ranolazina: placebo 0,87) o nella frequenza di aritmie sintomatiche documentate (3,0% vs 3,1%) tra Ranexa e placebo, quando sono stati aggiunti alla terapia medica standard (betabloccanti, calcioantagonisti, nitrati, antiaggreganti piastrinici, ipolipemizzanti e ACE inibitori).
Approximately one-half of the patients in MERLIN-TIMI 36 had a history of angina.
Nello studio MERLIN-TIMI 36 circa la metà dei pazienti aveva una positività anamnestica per l’ angina.
The results showed that exercise duration was 31 seconds longer in ranolazine patients versus placebo patients (p = 0.002).
I risultati hanno dimostrato che la durata dell’ esercizio è stata superiore di 31 secondi nei pazienti che assumevano la ranolazina rispetto ai pazienti che assumevano placebo (p = 0,002).
The Seattle Angina Questionnaire showed significant effects on several dimensions, including angina frequency (p < 0.001), compared to placebo-treated patients.
Il Seattle Angina Questionnaire ha dimostrato effetti significativi su diversi aspetti, tra i quali la frequenza dell’ angina (p < 0,001), rispetto ai pazienti trattati con placebo.
A small proportion of non-Caucasians was included in the controlled clinical studies; therefore, no conclusions can be drawn regarding the effect and safety in non-Caucasians.
Negli studi clinici controllati i non caucasici erano rappresentati in percentuale limitata, per cui non si possono trarre conclusioni relativamente all’ efficacia e alla sicurezza in questa categoria di pazienti.
After oral administration of Ranexa, peak plasma concentrations (Cmax) are typically observed between 2 and 6 hours.
Dopo somministrazione orale, le concentrazioni di picco di Ranexa (Cmax) si osservano di solito a distanza di 2– 6 ore.
Steady state is generally achieved within 3 days of twice-daily dosing.
Lo stato stazionario si raggiunge in genere entro 3 giorni con la doppia somministrazione giornaliera.
The mean absolute bioavailability of ranolazine after oral administration of immediate- release ranolazine tablets ranged from 35− 50%, with large inter-individual variability.
Assorbimento: dopo la somministrazione orale di compresse di ranolazina a rilascio immediato la biodisponibilità assoluta media è risultata compresa tra il 35 e il 50%, con un’ ampia variabilità interindividuale.
Ranexa exposure increases more than in proportion to dose.
L’ esposizione a Ranexa aumenta in misura più che proporzionale rispetto alla dose.
There was a 2.5- to 3-fold increase in steady-state AUC as the dose was increased from 500 mg to 1000 mg twice daily.
Aumentando la dose da 500 mg a 1000 mg due volte al giorno, l’ AUC allo stato stazionario è aumentato di 2,5– 3 volte..
In a pharmacokinetic study in healthy volunteers, steady-state Cmax was, on average, approximately 1770 (SD 1040) ng/ ml, and steady-state AUC0-12 was, on average, 13,700 (SD 8290) ng x h/ ml following a dose of 500 mg twice daily.
In uno studio di farmacocinetica su volontari sani, dopo somministrazione di 500 mg due volte al giorno la Cmax allo stato stazionario è risultata in media pari a 1770 (DS 1040) ng/ ml e l’ AUC0-12 allo stato stazionario è risultata in media pari a 13.700 (DS 8290) ng x h/ ml.
Food does not affect the rate and extent of absorption of ranolazine.
Il cibo non influisce sulla velocità e sull’ entità dell’ assorbimento della ranolazina.
Approximately 62% of ranolazine is bound to plasma proteins, mainly alpha-1 acid glycoprotein and weakly to albumin.
Distribuzione: il 62% circa della ranolazina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’ alfa-1 glicoproteina acida, e debolmente all’ albumina.
The mean steady-state volume of distribution (Vss) is about 180 l.
Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (Vss) è di circa 180 litri.
Ranolazine is eliminated primarily by metabolism.
Eliminazione: la ranolazina viene eliminata prevalentemente per metabolizzazione.
Less than 5% of the dose is excreted unchanged in the urine and faeces.
Meno del 5% della dose viene escreta immodificata nelle urine e nelle feci.
Following oral administration of a single 500 mg dose of [14C]-ranolazine to healthy subjects, 73% of the radioactivity was recovered in urine and 25% in faeces.
9 dose da 500 mg di [14C]-ranolazina in volontari sani, il 73% della radioattività è stata recuperata nelle urine e il 25% nelle feci.
Clearance of ranolazine is dose-dependent, decreasing with increased dose.
La clearance della ranolazina è dose-dipendente e si riduce all’ aumentare di quest’ ultima.
The elimination half-life is about 2− 3 hours after intravenous administration.
L’ emivita di eliminazione dopo somministrazione endovenosa è di circa 2− 3 ore.
The terminal half-life at steady state after oral administration of ranolazine is about 7 hours, due to the absorption rate-limited elimination.
L’ emivita terminale allo stato stazionario dopo somministrazione orale di ranolazina è di circa 7 ore, poiché l’ eliminazione è limitata dalla velocità di assorbimento.
Ranolazine undergoes rapid and extensive metabolism.
Biotrasformazione: la ranolazina viene rapidamente e ampiamente metabolizzata.
In healthy young adults, ranolazine accounts for approximately 13% of the radioactivity in plasma following a single oral 500 mg dose of [14C]-ranolazine.
Nei giovani adulti sani la ranolazina rappresenta il 13% circa della radioattività nel plasma dopo una singola somministrazione orale di 500 mg di [14C]-ranolazina.
A large number of metabolites has been identified in human plasma (47 metabolites), urine (> 100 metabolites), and faeces (25 metabolites).
Nell’ uomo sono stati identificati parecchi metaboliti nel plasma (47), nelle urine (più di 100) e nelle feci (25).
Fourteen primary pathways have been identified of which O-demethylation and N-dealkylation are the most important.
Sono state indentificate 14 vie principali, tra le quali le più importanti sono la O-demetilazione e la N-dealchilazione.
In vitro studies using human liver microsomes indicate that ranolazine is metabolised primarily by CYP3A4, but also by CYP2D6.
In vitro gli studi condotti sui microsomi epatici umani indicano che la ranolazina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4, ma anche dal CYP2D6.
At 500 mg twice daily, subjects lacking CYP2D6 activity (poor metabolisers, PM) had 62% higher AUC than subjects with CYP2D6 metabolising capacity (extensive metabolisers, EM).
Alla dose di 500 mg due volte al giorno, i soggetti con scarsa attività del CYP2D6 (metabolizzatori lenti, ML) hanno riportato un’ AUC più elevata del 62% rispetto ai soggetti con buona capacità metabolizzante del CYP2D6 (metabolizzatori rapidi, MR).
The corresponding difference at the 1000 mg twice-daily dose was 25%.
La differenza corrispondente alla dose di 1000 mg due volte al giorno è stata del 25%.
Special populations
Particolari popolazioni di pazienti
The influence of various factors on the pharmacokinetics of ranolazine was assessed in a population pharmacokinetic evaluation in 928 angina patients and healthy subjects.
In una valutazione farmacocinetica sulla popolazione in 928 pazienti e soggetti sani è stata studiata l’ influenza di diversi fattori sulla farmacocinetica della ranolazina.
Gender had no clinically relevant effect on pharmacokinetic parameters.
Genere: il genere non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui parametri di farmacocinetica.
Age alone had no clinically relevant effect on pharmacokinetic parameters.
Pazienti anziani: l’ età di per sé non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sui parametri di farmacocinetica.
However, the elderly may have increased ranolazine exposure due to age-related decrease in renal function.
Tuttavia negli anziani l’ esposizione alla ranolazina può aumentare a causa della riduzione della funzionalità renale legata all’ età.
Compared to subjects weighing 70 kg, exposure was estimated to be about 1.4-fold higher in subjects weighing 40 kg.
Peso corporeo: rispetto ai soggetti con un peso corporeo di 70 kg, è stata stimata un’ esposizione più elevata di 1,4 volte circa nei soggetti con un peso corporeo di 40 kg.
CHF NYHA Class III and IV were estimated to have about 1.3-fold higher plasma concentrations.
SCC: nello SCC di classe III e IV secondo la NYHA le concentrazioni plasmatiche sono state stimate più elevate all’ incirca di 1,3 volte.
In a study evaluating the influence of renal function on ranolazine pharmacokinetics, ranolazine AUC was on average 1.7- to 2-fold higher in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment compared with subjects with normal renal function.
Insufficienza renale: in uno studio che ha valutato l’ influenza della funzione renale sulla farmacocinetica della ranolazina, l’ AUC della ranolazina è risultata più elevata in media di 1,7– 2 volte nei soggetti con insufficienza renale lieve, moderata e grave rispetto ai soggetti con funzione renale normale.
There was a large inter-individual variability in AUC in subjects with renal impairment.
È stata osservata un’ ampia variabilità interindividuale dell’ AUC nei soggetti con insufficienza renale.
The AUC of metabolites increased with decreased renal function.
L’ AUC dei metaboliti aumentava al ridursi della funzione renale.
The AUC of one pharmacologically active ranolazine metabolite was 5-fold increased in patients with severe renal impairment.
L’ AUC di un metabolita farmacologicamente attivo della ranolazina è risultata aumentata di 5 volte nei pazienti con insufficienza renale grave.
In the population pharmacokinetic analysis, a 1.2-fold increase in ranolazine exposure was estimated in subjects with moderate impairment (creatinine clearance 40 ml/ min).
Nell’ analisi farmacocinetica sulla popolazione è stato stimato un incremento dell’ esposizione alla ranolazina di 1,2 volte nei soggetti con insufficienza moderata (clearance della creatinina di 40 ml/ min).
In subjects with severe renal impairment (creatinine clearance 10– 30 ml/ min), a 1.3- to 1.8-fold increase in ranolazine exposure was estimated.
Nei soggetti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina di 10– 30 ml/ min) è stato stimato un incremento dell’ esposizione alla ranolazina compreso tra 1,3 e 1,8 volte.
The influence of dialysis on the pharmacokinetics of ranolazine has not been evaluated.
Non è stata valutata l’ influenza della dialisi sulla farmacocinetica della ranolazina.