qanastek/EMEA-V3 huggingface dataset:
> 1 to 3 x Upper Dose modify concomitant MTX if appropriate Limit of Normal For persistent increases in this range, reduce RoActemra dose to 4 mg/ kg or (ULN) interrupt RoActemra until alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) have normalised Restart with 4 mg/ kg or 8 mg/ kg, as clinically appropriate
da > 1 a 3 volte sopra Modifica della dose di MTX se appropriato il limite di norma (ULN) Per aumenti persistenti entro questo intervallo, ridurre la dose di RoActemra a 4 mg/ kg o interrompere RoActemra fino a che l’ alaninaaminotransferasi (ALT) o l’ aspartatoaminotransferasi (AST) non si siano normalizzate
> 3 to 5 x ULN
da > 3 a 5 volte ULN
Interrupt RoActemra dosing until < 3 x ULN
Interrompere la somministrazione di RoActemra fino a < 3 volte ULN
by When values reach < 3 x ULN, resume RoActemra at 4 mg/ kg or 8 mg/ kg dose
(confermato da un Quando i valori raggiungono < 3 volte ULN, riprendere RoActemra alla dose di test ripetuto, vedere 4 mg/ kg o 8 mg/ kg paragrafo 4.4).
repeat testing, see For persistent increases > 3 x ULN, discontinue RoActemra section 4.4).
Per incrementi persistenti > 3 volte ULN, sospendere RoActemra
> 5 x ULN
> 5 volte ULN
Discontinue RoActemra
Sospendere RoActemra
• Low absolute neutrophil count (ANC)
• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)
Laboratory Value (cells x 109/ l)
Valori di laboratorio (cellule x 109/ l)
Maintain dose
Mantenere la dose
ANC 0.5 to 1
ANC da 0,5 a 1
Interrupt RoActemra dosing
Interrompere la somministrazione di RoActemra
When ANC increases > 1 x 109/ l resume RoActemra at 4 mg/ kg and increase to 8 mg/ kg as clinically appropriate
Quando la ANC aumenta sopra 1 x 109/ l riprendere RoActemra alla dose di 4 mg/ kg e aumentarla a 8 mg/ kg secondo quanto clinicamente appropriato
• Low platelet count
• Bassa conta piastrinica
Laboratory Value (cells x 103/ μ l)
Valori di laboratorio (cellule x 103/μ l)
50 to 100
da 50 a 100
When platelet count > 100 x 103/ μ l resume RoActemra at 4 mg/ kg and increase to 8 mg/ kg as clinically appropriate
Quando la conta piastrinica risale a > 100 x 103/μ l riprendere RoActemra alla dose di 4 mg/ kg e aumentarla a 8 mg/ kg secondo quanto clinicamente appropriato
< 50 Discontinue RoActemra
< 50 Sospendere RoActemra
Special populations Paediatric patients:
Popolazioni particolari Pazienti pediatrici:
RoActemra is not recommended for use in children below 18 years of age due to insufficient data on safety and efficacy.
RoActemra non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni di età a causa dell’ insufficienza di dati sulla sicurezza e efficacia.
No dose adjustment is required in patients aged 65 years and older.
3 Pazienti anziani: non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio in pazienti dai 65 anni di età in poi.
No dose adjustment is required in patients with mild renal impairment.
Compromissione renale: non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve.
Renal
RoActemra non è stato studiato in pazienti con compromissione renale da moderata a severa (vedere paragrafo 5.2).
3 function should be monitored closely in these patients.
La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata in questi pazienti.
RoActemra has not been studied in patients with hepatic impairment.
RoActemra non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica.
Therefore, no dose recommendations can be made.
Non si possono quindi fare raccomandazioni sul dosaggio.
Method of administration After dilution, RoActemra should be administered as an intravenous infusion over 1 hour.
Modalità di somministrazione Dopo diluizione, RoActemra deve essere somministrato come infusione endovenosa di un’ ora.
RoActemra should be diluted to a final volume of 100 ml with sterile, non-pyrogenic sodium chloride 9 mg/ ml (0.9%) solution for injection using aseptic technique.
RoActemra deve essere diluito fino ad un volume finale di 100 ml con una soluzione iniettabile sterile, non pirogenica, di cloruro di sodio 9 mg/ ml (0,9%), mediante tecnica asettica.
For further information on dilution prior to administration, see section 6.6.
Per ulteriori informazioni sulla diluizione prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6
Active, severe infections (see section 4.4).
Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4)
Infections RoActemra treatment should not be initiated in patients with active infections (see section 4.3).
Infezioni Il trattamento con RoActemra non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive (vedere paragrafo 4.3).
Administration of RoActemra should be interrupted if a patient develops a serious infection until the infection is controlled (see section 4.8).
La somministrazione di RoActemra deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano un’ infezione grave, fino a quando questa non risulti controllata (vedere paragrafo 4.8).
Healthcare professionals should exercise caution when considering the use of RoActemra in patients with a history of recurring or chronic infections or with underlying conditions (e. g. diverticulitis, diabetes) which may predispose patients to infections.
Gli operatori sanitari devono essere cauti nel considerare l’ uso di RoActemra nei pazienti con una storia di infezioni ricorrenti o croniche o con patologie preesistenti (quali diverticolite, diabete) che potrebbero predisporre i pazienti alle infezioni.
Vigilance for the timely detection of serious infection is recommended for patients receiving biological treatments for moderate to severe RA as signs and symptoms of acute inflammation may be lessened, associated with suppression of the acute phase reaction.
Si raccomanda di attuare un monitoraggio per rilevare tempestivamente infezioni gravi nei pazienti in terapia con trattamenti biologici per l’ AR da moderata a grave, poiché segni e sintomi di un’ infiammazione acuta potrebbero risultare mitigati e potrebbe essere soppressa la reazione di fase acuta.
The effects of tocilizumab on C-reactive protein (CRP), neutrophils and signs and symptoms of infection should be considered when evaluating a patient for a potential infection.
Gli effetti di tocilizumab sulla proteina C reattiva (PCR), sui neutrofili e sui segni e sintomi delle infezioni devono essere considerati quando si valuta un paziente per una potenziale infezione.
Patients should be instructed to contact their healthcare professional immediately when any symptoms suggesting infection appear, in order to assure rapid evaluation and appropriate treatment.
I pazienti devono essere invitati a contattare immediatamente il medico in presenza di sintomi che indichino un’ infezione, in modo da consentire una rapida valutazione e l’ istituzione di un trattamento adeguato.
Tuberculosis As recommended for other biological treatments in RA, patients should be screened for latent tuberculosis (TB) infection prior to starting RoActemra therapy.
Tubercolosi Come raccomandato per altre terapie biologiche per l’ AR, prima di iniziare la terapia con RoActemra i pazienti devono essere sottoposti a screening per escludere un’ infezione tubercolare (TB) latente.
Patients with latent TB should be treated with standard anti-mycobacterial therapy before initiating RoActemra.
I pazienti con TB latente devono essere sottoposti a terapia antimicobatterica standard prima di assumere RoActemra.
Complications of diverticulitis Events of diverticular perforations as complications of diverticulitis have been reported uncommonly with RoActemra (see section 4.8).
Complicanze della diverticolite Eventi di perforazione diverticolare come complicanza di una diverticolite sono stati riportati non comunemente con RoActemra (vedere paragrafo 4.8).
RoActemra should be used with caution in patients with previous history of intestinal ulceration or diverticulitis.
RoActemra deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di ulcerazione intestinale o diverticolite.
Patients presenting with symptoms potentially indicative of complicated diverticulitis, such as abdominal pain, haemorrhage and/ or unexplained change in bowel habits with fever should be evaluated promptly for early identification of diverticulitis which can be associated with gastrointestinal perforation.
I pazienti che presentino sintomi potenzialmente indicativi di una diverticolite complicata, quali dolore addominale, emorragia e/ o alterazione inspiegata degli abituali movimenti intestinali associata a febbre, devono essere valutati
Hypersensitivity reactions Serious hypersensitivity reactions have been reported in association with infusion of RoActemra in approximately 0.3% of patients (see section 4.8).
Reazioni di ipersensibilità Gravi reazioni di ipersensibilità sono state riportate in associazione all' infusione di RoActemra nello 0,3% circa dei pazienti (vedere paragrafo 4.8).
Appropriate treatment should be available for immediate use in the event of an anaphylactic reaction during administration of RoActemra.
Si deve disporre di un trattamento adeguato per l’ uso immediato in caso di reazione anafilattica durante la somministrazione di RoActemra.
4 Active hepatic disease and hepatic impairment Treatment with RoActemra, particularly when administered concomitantly with MTX, may be associated with elevations in hepatic transaminases (see section 4.8).
Epatopatia attiva e compromissione epatica Il trattamento con RoActemra, soprattutto se somministrato in concomitanza con MTX, può associarsi a rialzi delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8).
Therefore, caution should be exercised when considering treatment of patients with active hepatic disease or hepatic impairment, as the safety of RoActemra in these patients has not been adequately studied (see section 4.2).
Occorre quindi una certa cautela nel considerare il trattamento di pazienti con epatopatia attiva o compromissione epatica, poiché la sicurezza di RoActemra in questi pazienti non è stata studiata adeguatamente (vedere paragrafo 4.2).
Hepatic transaminase elevations In clinical trials, transient or intermittent mild and moderate elevations of hepatic transaminases have been reported commonly with RoActemra treatment, without progression to hepatic injury (see section 4.8).
Rialzi delle transaminasi epatiche Negli studi clinici sono stati osservati comunemente rialzi transitori o intermittenti, di entità da lieve a moderata, delle transaminasi epatiche durante il trattamento con RoActemra, non associati a progressione verso danno epatico (vedere paragrafo 4.8).
MTX) were used in combination with RoActemra.
Un aumento della frequenza di tali rialzi è stato rilevato quando RoActemra è stato somministrato in associazione con farmaci potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX).
Caution should be exercised when considering initiation of RoActemra treatment in patients with elevated ALT or AST > 1.5 x ULN.
Occorre cautela nel considerare l’ avvio del trattamento con RoActemra in pazienti che presentano livelli elevati di ALT o AST > 1,5 volte ULN.
In patients with baseline ALT or AST > 5 x ULN, treatment is not recommended.
Nei pazienti con ALT o AST al basale > 5 volte ULN, il trattamento non è raccomandato.
ALT and AST levels should be monitored every 4 to 8 weeks for the first 6 months of treatment followed by every 12 weeks thereafter.
I livelli di ALT e AST devono essere monitorati ogni 4-8 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 12 settimane.
For recommended modifications based on transaminases see section 4.2.
Per le modifiche raccomandate in base alle transaminasi, vedere il paragrafo 4.2.
For ALT or AST elevations > 3– 5 x ULN, confirmed by repeat testing, RoActemra treatment should be interrupted.
Per incrementi di ALT o AST > 3-5 volte ULN, confermati da un test ripetuto, il trattamento con RoActemra deve essere interrotto.
Once the patient ’ s hepatic transaminases are below 3 x ULN, treatment with RoActemra may recommence at 4 or 8 mg/ kg.
Una volta che i valori delle transaminasi epatiche del paziente sono sotto 3 volte ULN, il trattamento con RoActemra può essere ripreso con 4 o 8 mg/ kg.
Haematological abnormalities Decreases in neutrophil and platelet counts have occurred following treatment with tocilizumab 8 mg/ kg in combination with MTX (see section 4.8).
Anormalità ematologiche In seguito al trattamento con tocilizumab 8 mg/ kg associato a MTX, si sono verificate riduzioni della conta di neutrofili e piastrine (vedere paragrafo 4.8).
There may be an increased risk of neutropenia in patients who have previously been treated with a TNF antagonist.
Ci può essere un rischio maggiore di neutropenia nei pazienti precedentemente trattati con un antagonista del TNF.
ANC < 2 x 109/ l or platelet count below 100 x 103/ μ l).
Occorre cautela nel considerare di iniziare il trattamento con RoActemra in pazienti che presentano una bassa conta di neutrofili o piastrine (cioè ANC < 2 x 109/ l o conta piastrinica < 100 x 103/μ l).
In patients with an ANC < 0.5 x 109/ l or a platelet count < 50 x 103/ μ l treatment is not recommended.
Nei pazienti che presentano una ANC < 0,5 x 109/ l o una conta piastrinica < 50 x 103/μ l, il trattamento non è raccomandato.
Neutrophils and platelets should be monitored 4 to 8 weeks after start of therapy and thereafter according to standard clinical practice.
I livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati 4-8 settimane dopo l’ inizio della terapia e successivamente secondo gli standard di pratica clinica.
For recommended dose modifications based on ANC and platelet counts, see section 4.2.
Per le modifiche del dosaggio raccomandate in base alla ANC e alla conta piastrinica, vedere il paragrafo 4.2.
Lipid parameters Elevations in lipid parameters including total cholesterol, low-density lipoprotein (LDL), high-density lipoprotein (HDL) and triglycerides were observed in patients treated with tocilizumab (see section 4.8).
Parametri lipidici Sono stati osservati rialzi nei parametri lipidici, quali colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL), lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi nei pazienti trattati con tocilizumab (vedere paragrafo 4.8).
In the majority of patients, there was no increase in atherogenic indices, and elevations in total cholesterol responded to treatment with lipid lowering agents.
Nella maggior parte dei pazienti non c’ è stato un incremento dell’ indice aterogenico, e l’ incremento del colesterolo totale ha risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.
Assessment of lipid parameters should be performed 4 to 8 weeks following initiation of RoActemra therapy.
I parametri lipidici devono essere valutati a 4-8 settimane dall’ inizio della terapia con RoActemra.
Patients should be managed according to local clinical guidelines for management of hyperlipidaemia.
Per il trattamento dell’ iperlipidemia, i pazienti devono essere trattati in accordo alle linee guida cliniche locali.
Neurological disorders Physicians should be vigilant for symptoms potentially indicative of new-onset central demyelinating disorders.
5 Disordini neurologici I medici devono prestare attenzione alla presenza di sintomi che potenzialmente indichino l’ insorgenza di disturbi da demielinizzazione centrale.
The potential for central demyelination with RoActemra is currently unknown.
Non è al momento nota la potenzialità di demielinizzazione centrale associata a RoActemra.
Malignancy The risk of malignancy is increased in patients with RA.
Neoplasie Nei pazienti affetti da AR il rischio di neoplasie è aumentato.
Immunomodulatory medicinal products may increase the risk of malignancy.
I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie.
Vaccinations Live and live attenuated vaccines should not be given concurrently with RoActemra as clinical safety has not been established.
Vaccinazioni Vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con RoActemra poiché non è stata stabilita la sicurezza clinica.
5 Cardiovascular risk RA patients have an increased risk for cardiovascular disorders and should have risk factors (e. g. hypertension, hyperlipidaemia) managed as part of usual standard of care.
Rischio cardiovascolare I pazienti affetti da AR presentano un rischio aumentato di disordini cardiovascolari e nel loro trattamento standard deve rientrare la gestione dei fattori di rischio (quali ipertensione, iperlipidemia).
Combination with TNF antagonists There is no experience with the use of RoActemra with TNF antagonists or other biological treatments for RA.
Associazione con antagonisti del TNF Non c’ è esperienza sull’ uso di RoActemra unitamente agli antagonisti del TNF o ad altri trattamenti biologici per l’ AR.
RoActemra is not recommended for use with other biological agents.
L’ uso di RoActemra non è raccomandato in associazione ad altri agenti biologici.
Sodium This medicinal product contains 1.17 mmol (or 26.55 mg) sodium per maximum dose of 1200 mg.
Sodio Questo medicinale contiene 1,17 mmol (o 26,55 mg) di sodio per dose massima di 1200 mg.
To be taken into consideration by patients on a controlled sodium diet.
Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Doses below 1025 mg of this medicinal product contain less than 1 mmol sodium (23 mg), i. e. essentially ‘ sodium free’.
Dosi al di sotto di 1025 mg di questo medicinale contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè sono praticamente “ senza sodio”.
Concomitant administration of a single dose of 10 mg/ kg tocilizumab with 10-25 mg MTX once weekly had no clinically significant effect on MTX exposure.
La somministrazione concomitante di una singola dose di 10 mg/ kg di tocilizumab con 10-25 mg di MTX una volta a settimana non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’ esposizione a MTX.
Population pharmacokinetic analyses did not detect any effect of MTX, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) or corticosteroids on tocilizumab clearance.
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto di MTX, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) o corticosteroidi sulla clearance di tocilizumab.
The expression of hepatic CYP450 enzymes is suppressed by the cytokines, such as IL-6, that stimulate chronic inflammation.
L’ espressione degli enzimi epatici CYP450 è soppressa dalle citochine, come la IL-6, che stimolano l’ infiammazione cronica.
Thus, CYP450 expression may be reversed when potent cytokine inhibitory therapy, such as tocilizumab, is introduced.
Pertanto, l’ espressione di CYP450 può essere invertita quando si introduce una potente terapia di inibizione citochinica, come tocilizumab.
In vitro studies with cultured human hepatocytes demonstrated that IL-6 caused a reduction in CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 enzyme expression.
Gli studi condotti in vitro con epatociti umani in coltura hanno dimostrato che IL-6 causa una riduzione dell’ espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.
Tocilizumab normalises expression of these enzymes.
Tocilizumab normalizza l’ espressione di questi enzimi.
When starting or stopping therapy with tocilizumab, patients taking medicinal products which are individually adjusted and are metabolised via CYP450 3A4, 1A2, 2C9 or 2C19 (e. g. atorvastatin, calcium channel blockers, theophylline, warfarin, phenytoin, ciclosporin, or benzodiazepines) should be monitored as doses may need to be increased to maintain therapeutic effect.
Quando si inizia o si interrompe la terapia con tocilizumab, i pazienti in trattamento con medicinali il cui dosaggio deve essere aggiustato su base individuale e che sono metabolizzati mediante CYP450 3A4, 1A2, 2C9 o 2C19 (quali atorvastatina, bloccanti dei canali del calcio, teofillina, warfarin, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine) devono essere monitorati, poiché potrebbe essere necessario un incremento della dose per mantenere l’ effetto terapeutico.
Given its long elimination half-life (t1/ 2), the effect of tocilizumab on CYP450 enzyme activity may persist for several weeks after stopping therapy.
In considerazione della sua lunga emivita (t1/ 2) di eliminazione, l’ effetto di tocilizumab sull’ attività dell’ enzima CYP450 può persistere per diverse settimane dopo l’ interruzione della terapia.
Pregnancy There are no adequate data from the use of tocilizumab in pregnant women.
Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’ uso di tocilizumab in donne in gravidanza.
A study in animals has shown an increased risk of spontaneous abortion/ embryo-foetal death at a high dose (see section 5.3).
6 (vedere paragrafo 5.3).
Women of childbearing potential must use effective contraception during and up to 6 months after treatment.
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.
RoActemra should not be used during pregnancy unless clearly necessary.
RoActemra non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Lactation It is unknown whether tocilizumab is excreted in human breast milk.
Allattamento Non è noto se tocilizumab sia escreto nel latte materno.
The excretion of tocilizumab in milk has not been studied in animals.
L’ escrezione di tocilizumab nel latte non è stata studiata negli animali.
A decision on whether to continue/ discontinue breast-feeding or to continue/ discontinue therapy with RoActemra should be made taking into account the benefit of breast-feeding to the child and the benefit of RoActemra therapy to the woman.
La decisione di continuare/ interrompere l’ allattamento al seno o continuare/ interrompere la terapia con RoActemra deve basarsi sulla valutazione del beneficio dell’ allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia con RoActemra per la donna.
However, given that dizziness has been commonly reported, patients who experience this adverse reaction should be advised not to drive or use machines until it has resolved.
Comunque, poiché i capogiri sono stati riportati come reazione avversa comune, i pazienti che li manifestano devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino a quando tale reazione si è risolta.
A total of 3,778 patients received at least one dose of RoActremra 4 mg/ kg or 8 mg/ kg.
Un totale di 3.778 pazienti ha ricevuto almeno una dose di RoActemra 4 mg/ kg o 8 mg/ kg.
The adverse drug reactions (ADRs) presented in Table 1 are based on the safety of tocilizumab studied in 4 placebo-controlled studies (studies II, III, IV and V) and 1 MTX-controlled study (study I) (see section 5.1).
Le reazioni avverse al farmaco (ADR) elencate nella tabella 1 si basano sulla sicurezza di tocilizumab studiata in 4 studi controllati con placebo (studi II, III, IV e V) e su 1 studio controllato con MTX (studio I) (vedere paragrafo 5.1).
In these studies, 774 patients received tocilizumab 4 mg/ kg in combination with MTX, 1,582 patients received tocilizumab 8 mg/ kg in combination with MTX or other DMARDs and 288 patients received tocilizumab 8 mg/ kg monotherapy.
In questi studi, 774 pazienti hanno ricevuto tocilizumab alla dose di 4 mg/ kg in associazione con MTX, 1.582 pazienti hanno ricevuto tocilizumab alla dose di 8 mg/ kg in associazione con MTX o altri DMARD e 288 pazienti hanno ricevuto tocilizumab in monoterapia alla dose di 8 mg/ kg.
The long-term open label extension studies included 2,562 patients who received tocilizumab 8 mg/ kg with or without DMARDs.
Gli studi di estensione a lungo termine in aperto hanno incluso 2.562 pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/ kg associato o meno a DMARD.
The total exposure in the long-term safety analysis was 3,685 patient years.
L’ esposizione totale nell’ analisi sulla sicurezza a lungo termine è stata di 3.685 pazienti/ anno.
The most commonly reported ADRs (occurring in ≥ 5% of patients treated with tocilizumab monotherapy or in combination with DMARDs) were upper respiratory tract infections, nasopharyngitis, headache, hypertension and increased ALT.
Le ADR più comunemente riportate (verificatesi in ≥ 5% dei pazienti trattati con tocilizumab in monoterapia o in associazione con DMARD) sono state infezioni alle vie aeree superiori, nasofaringite, cefalea, ipertensione e rialzi dell’ ALT.
The ADRs listed in Table 1 are presented by system organ class and frequency categories, defined using the following convention: very common (≥ 1/ 10); common (≥ 1/ 100 to < 1/ 10) or uncommon (≥ 1/ 1,000 to < 1/ 100).
Le ADR elencate nella tabella 1 sono presentate per classe sistemico-organica e per categoria di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/ 10); comune (≥ 1/ 100, < 1/ 10) o non comune (≥ 1/ 1000, < 1/ 100).
Summary of ADRs occurring in patients with RA receiving tocilizumab as monotherapy or in combination with MTX or other DMARDs
Sintesi delle ADR verificatesi nei pazienti affetti da AR trattati con tocilizumab in monoterapia o in associazione con MTX o altri DMARD
Upper respiratory tract infections
Infezioni delle vie aeree superiori
Cellulitis, Pneumonia, Oral herpes simplex, Herpes zoster
Cellulite, polmonite, herpes simplex orale, herpes zoster
Diverticulitis
Diverticolite
Mouth ulceration, Gastritis
Ulcerazioni orali, gastrite
Rash, Pruritus
Rash, prurito
Headache, Dizziness
Cefalea, capogiri
Hepatic transaminases increased
Classificazione per sistemi e organi
Total bilirubin increased
Molto comune
Hypertension
Non comune
Blood and lymphatic system disorders
Esami diagnostici Patologie vascolari Patologie del sistema emolinfopoietico
Leukopenia, Neutropenia
Rialzo della bilirubina totale
7 Infections In the controlled studies the rate of all infections reported with tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD treatment was 127 events per 100 patient years compared to 112 events per 100 patient years in the placebo plus DMARD group.
Infezioni Negli studi controllati, la frequenza di infezioni di tutti i tipi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/ kg associato al trattamento con un DMARD è stata di 127 eventi ogni 100 pazienti/ anno rispetto a 112 eventi ogni 100 pazienti/ anno nel gruppo trattato con placebo più DMARD.
In the long-term open label extension studies, the rate of infections with RoActemra plus DMARDs was 116 events per 100 patient years exposure.
Negli studi di estensione in aperto e a lungo termine, la frequenza di infezioni associate all’ associazione RoActemra più DMARD è stata di 116 eventi ogni 100 pazienti/ anno.
In controlled clinical studies, the rate of serious infections with tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs was 5.3 events per 100 patient years exposure compared to 3.9 events per 100 patient years exposure in the placebo plus DMARD group.
Negli studi clinici controllati, la frequenza di infezioni gravi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/ kg associato al trattamento con DMARD è stata di 5,3 eventi ogni 100 pazienti/ anno rispetto a 3,9 eventi ogni 100 pazienti/ anno nel gruppo trattato con placebo più DMARD.
In the monotherapy study the rate of serious infections was 3.6 events per 100 patient years of exposure in the tocilizumab group and 1.5 events per 100 patient years of exposure in the MTX group.
Nello studio sulla monoterapia, la frequenza di infezioni gravi è stata di 3,6 eventi ogni 100 pazienti/ anno nel gruppo trattato con tocilizuamb e di 1,5 eventi ogni 100 pazienti/ anno nel gruppo trattato con MTX.
In the long-term safety population (core and extension studies), the rate of serious infections observed with tocilizumab plus DMARD treatment was 3.9 events per 100 patient years exposure.
Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza a lungo termine (studi principali e di estensione), la frequenza di infezioni gravi associate all’ associazione tocilizumab più DMARD è stata di 3,9 eventi ogni 100 pazienti/ anno.
Reported serious infections included pneumonia, cellulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis and bacterial arthritis.
Tra le infezioni gravi riferite vi sono state polmonite, cellulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, sepsi e artrite batterica.
Serious infections were rarely fatal.
Raramente le infezioni gravi sono risultate fatali.
Cases of opportunistic infections have been reported.
Sono stati riferiti casi di infezioni opportunistiche.
Complications of diverticulitis During the six month controlled trials, complications of diverticulitis including generalised purulent peritonitis, lower gastrointestinal perforation, fistulae and abscess have been reported uncommonly with tocilizumab therapy.
Complicanze della diverticolite Durante i sei mesi di studi clinici controllati, complicanze della diverticolite, tra cui peritonite purulenta generalizzata, perforazione del tratto gastrointestinale inferiore, fistole e ascessi, sono state riportate non comunemente nel corso della terapia con tocilizumab.
Infusion reactions Adverse events associated with infusion (selected events occurring during or within 24 hours of infusion) were reported by 6.9% of patients in the tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARD group and 5.1% of patients in the placebo plus DMARD group.
Reazioni all’ infusione Eventi avversi associati all' infusione (eventi selezionati verificatisi durante l’ infusione o entro 24 ore dall’ infusione) sono stati riferiti dal 6,9% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/ kg più DMARD e dal 5,1% dei pazienti del gruppo trattato con placebo più DMARD.
Events reported during the infusion were primarily episodes of hypertension; events reported within 24 hours of finishing an infusion were headache and skin reactions (rash, urticaria).
Gli eventi rilevati durante l’ infusione sono stati principalmente episodi di ipertensione; gli eventi rilevati entro 24 ore dalla fine dell’ infusione sono stati cefalea e reazioni cutanee (rash, orticaria).
These events were not treatment limiting.
Tali eventi non hanno determinato limitazioni al trattamento.
The rate of anaphylactic reactions (occurring in a total of 6/ 3,778 patients, 0.2%) was several fold higher with the 4 mg/ kg dose, compared to the 8 mg/ kg dose.
La frequenza di reazioni anafilattiche (verificatesi in un totale di 6 pazienti su 3.778, 0,2%) è risultata di diverse volte maggiore con la dose di 4 mg/ kg rispetto alla dose di 8 mg/ kg.
Clinically significant hypersensitivity reactions associated with tocilizumab and requiring treatment discontinuation were reported in a total of 13 out of 3,778 patients (0.3%) treated with tocilizumab during the controlled and open label clinical studies.
Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab e che hanno richiesto l’ interruzione del trattamento sono state riferite in un totale di 13 pazienti su 3.778 (0,3%) trattati con tocilizumab nel corso degli studi clinici controllati e in aperto.
These reactions were generally observed during the second to fifth infusions of tocilizumab (see section 4.4).
Tali reazioni sono state osservate generalmente dalla seconda alla quinta infusione di tocilizumab (vedere paragrafo 4.4).
Immunogenicity A total of 2,876 patients have been tested for anti-tocilizumab antibodies in the controlled clinical trials.
8 Immunogenicità Un totale di 2.876 pazienti sono stati analizzati per rilevare anticorpi anti-tocilizumab negli studi clinici controllati.
Of the 46 patients (1.6%) who developed anti-tocilizumab antibodies, 6 had an associated medically significant hypersensitivity reaction, of which 5 led to permanent discontinuation of treatment.
Dei 46 pazienti (1,6%) che hanno sviluppato anticorpi anti-tocilizumab, 6 hanno avuto una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa che in 5 casi ha portato alla sospensione definitiva del trattamento.
In 30 patients (1.1%) who developed neutralising antibodies, no apparent correlation to clinical response was observed.
In 30 pazienti (1,1%) che hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti non è stata rilevata una evidente correlazione con la risposta clinica.
Haematological abnormalities Decreases in neutrophil counts below 1 x 109/ l occurred in 3.4% of patients on tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs compared to < 0.1% of patients on placebo plus DMARDs.
Anormalità ematologiche Una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/ l si è verificata nel 3,4% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/ kg più DMARD rispetto a < 0,1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD.
Approximately half of the patients who developed an ANC < 1 x 109/ l did so within 8 weeks after starting therapy.
Nella metà circa dei pazienti nei quali si è riscontrata una ANC < 1 x 109/ l tale rilevazione è avvenuta nell’ arco di 8 settimane dall’ inizio della terapia.
Decreases below 0.5 x 109/ l were reported in 0.3% patients receiving tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs.
Riduzioni al di sotto di 0,5 x 109/ l sono state riportate nello 0,3% dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/ kg più DMARD.
There was no clear association between decreases in neutrophils and the occurrence of serious infections.
Non è emersa una chiara associazione tra le riduzioni dei neutrofili e il verificarsi di infezioni gravi.
Decreases in platelet counts below 100 x 103/ μ l occurred in 1.7% of patients on tocilizumab 8 mg/ kg plus DMARDs compared to < 1% on placebo plus DMARDs.
Una riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 x 103/μ l si è verificata nell’ 1,7% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/ kg più DMARD rispetto a < 1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD.
These decreases occurred without associated bleeding events.
Tali riduzioni si sono manifestate senza correlazione con eventi emorragici.
8 Hepatic transaminase elevations Transient elevations in ALT/ AST > 3 x ULN were observed in 2.1% of patients on tocilizumab 8 mg/ kg compared to 4.9% of patients on MTX and in 6.5% of patients who received 8 mg/ kg tocilizumab plus DMARDs compared to 1.5% of patients on placebo plus DMARDs.
Rialzi delle transaminasi epatiche Rialzi transitori di ALT/ AST > 3 volte ULN sono stati osservati nel 2,1% dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/ kg rispetto al 4,9% dei pazienti trattati con MTX e nel 6,5% dei pazienti trattati con 8 mg/ kg di tocilizumab più DMARD rispetto all’ 1,5% dei pazienti trattati con l’ associazione placebo più DMARD.
MTX) to tocilizumab monotherapy resulted in increased frequency of these elevations.
L’ aggiunta di farmaci potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX) a tocilizumab in monoterapia ha determinato una maggiore frequenza di tali rialzi.
Elevations of ALT/ AST > 5 x ULN were observed in 0.7% of tocilizumab monotherapy patients and 1.4% of tocilizumab plus DMARD patients, the majority of whom were discontinued permanently from tocilizumab treatment.
Rialzi di ALT/ AST > 5 volte ULN sono stati osservati nello 0,7% dei pazienti trattati con tocilizumab in monoterapia e nell’ 1,4% dei pazienti trattati con tocilizumab più DMARD, la maggior parte dei quali ha dovuto sospendere definitivamente il trattamento con tocilizumab.
These elevations were not associated with clinically relevant increase in direct bilirubin, nor were they associated with clinical evidence of hepatitis or hepatic impairment.
Tali rialzi non erano associati a un aumento clinicamente rilevante della bilirubina diretta, né a evidenza clinica di epatite o di compromissione epatica.
Lipid parameters During the six month controlled trials, increases of lipid parameters such as total cholesterol, triglycerides, LDL cholesterol, and/ or HDL cholesterol have been reported commonly.
Parametri lipidici Durante i sei mesi di studi clinici controllati, sono stati riportati comunemente rialzi dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL e/ o colesterolo HDL.
Approximately 24% of patients receiving RoActemra in clinical trials experienced sustained elevations in total cholesterol ≥ 6.2 mmol/ l, with 15% experiencing a sustained increase in LDL to ≥ 4.1 mmol/ l.
Approssimativamente il 24% dei pazienti che hanno ricevuto RoActemra negli studi clinici hanno sperimentato incrementi sostenuti nel colesterolo totale ≥ 6,2 mmol/ l, con un 15% che ha sperimentato incrementi sostenuti dell’ LDL fino a ≥ 4,1 mmol/ l.
Elevations in lipid parameters responded to treatment with lipid-lowering agents.
Gli incrementi dei parametri lipidici hanno risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.
Malignancies The clinical data are insufficient to assess the potential incidence of malignancy following exposure to tocilizumab.
Neoplasie I dati clinici disponibili sono insufficienti per valutare la potenziale incidenza di neoplasie successivamente all’ esposizione a tocilizumab.
Long-term safety evaluations are ongoing.
Sono in corso valutazioni sulla sicurezza a lungo termine.
There are limited data available on overdose with RoActemra.
I dati disponibili sul sovradosaggio di RoActemra sono limitati.
One case of accidental overdose was reported in which a patient with multiple myeloma received a single dose of 40 mg/ kg.
È stato riportato un caso di sovradosaggio accidentale, nel quale un paziente affetto da mieloma multiplo ha ricevuto una singola dose da 40 mg/ kg.
No adverse reactions were observed.
Non sono state osservate reazioni avverse.
No serious adverse reactions were observed in healthy volunteers who received a single dose up to 28 mg/ kg, although dose limiting neutropenia was observed.
Nei volontari sani che hanno ricevuto una dose singola fino a 28 mg/ kg non sono state osservate gravi reazioni avverse, benché si sia osservata una neutropenia dose-limitante.
Immunosupressants, Interleukin inhibitors; ATC code:
Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, inibitori di interleuchine; codice ATC:
Mechanism of action Tocilizumab binds specifically to both soluble and membrane-bound IL-6 receptors (sIL-6R and mIL-6R).
Meccanismo d’ azione Tocilizumab si lega in modo specifico ai recettori di IL-6 sia solubili che di membrana (sIL-6R e mIL- 6R).
Tocilizumab has been shown to inhibit sIL-6R and mIL-6R-mediated signalling.
Tocilizumab ha dimostrato di inibire i segnali mediati da sIL-6R e mIL-6R.
IL-6 is a pleiotropic pro-inflammatory cytokine produced by a variety of cell types including T- and B-cells, monocytes and fibroblasts.
IL-6 è una citochina proinfiammatoria pleiotropica prodotta da diverse tipologie cellulari, tra cui cellule T e B, monociti e fibroblasti.
IL-6 is involved in diverse physiological processes such as T-cell activation, induction of immunoglobulin secretion, induction of hepatic acute phase protein synthesis and stimulation of haemopoiesis.
IL-6 è coinvolta in diversi processi fisiologici, quali l’ attivazione delle cellule T, l’ induzione della secrezione delle immunoglobuline, l’ induzione della sintesi epatica delle proteine di fase acuta e la stimolazione dell’ emopoiesi.
IL-6 has been implicated in the pathogenesis of diseases including inflammatory diseases, osteoporosis and neoplasia.
IL-6 è coinvolta nella patogenesi di malattie, tra cui malattie infiammatorie, osteoporosi e neoplasie.
In clinical studies with tocilizumab, rapid decreases in CRP, erythrocyte sedimentation rate (ESR) and serum amyloid A (SAA) were observed.
Negli studi clinici su tocilizumab sono state osservate rapide riduzioni dei livelli di proteina C reattiva (PCR), della velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES) e della amiloide A sierica (SAA).
Consistent with the effect on acute phase reactants, treatment with tocilizumab was associated with reduction in platelet count within the normal range.
In linea con l’ effetto sui reagenti di fase acuta, il trattamento con tocilizumab si è associato a una riduzione della conta piastrinica all’ interno dell’ intervallo di normalità.
Increases in haemoglobin levels were observed, through tocilizumab decreasing the IL-6 driven effects on hepcidin production to increase iron availability.
Sono stati osservati incrementi dei livelli di emoglobina, dovuti alla riduzione determinata da tocilizumab degli effetti mediati da IL-6 sulla produzione di epcidina con aumento della disponibilità di ferro.
In tocilizumab-treated patients, decreases in the levels of CRP to within normal ranges were seen as early as week 2, with decreases maintained while on treatment.
Nei pazienti trattati con tocilizumab, già alla settimana 2 sono state rilevate riduzioni dei livelli della PCR all’ interno dell’ intervallo di normalità, che si sono poi mantenute per la durata del trattamento.
9 Clinical efficacy The efficacy of tocilizumab in alleviating the signs and symptoms of RA was assessed in five randomised, double-blind, multi-centre studies.
Efficacia clinica L’ efficacia di tocilizumab nel ridurre segni e sintomi dell’ AR è stata valutata in cinque studi multicentrici randomizzati e in doppio cieco.
Studies I-V enrolled patients ≥ 18 years of age with active RA diagnosed according to the American College of Rheumatology (ACR) criteria and who had at least eight tender and six swollen joints at baseline.
Gli studi I-V hanno arruolato pazienti di età ≥ 18 anni affetti da AR diagnosticata in base ai criteri dell’ American College of Rheumatology (ACR) e che presentavano almeno otto articolazioni dolenti e sei articolazioni tumefatte al basale.
In Study I, tocilizumab was administered intravenously every four weeks as monotherapy.
Nello studio I, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in monoterapia.
In Studies II, III and V, tocilizumab was administered intravenously every four weeks in combination with MTX vs. placebo and MTX.
Negli studi II, III e V, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni quattro settimane in associazione con MTX versus placebo e MTX.
In Study IV, tocilizumab was administered intravenously every 4 weeks in combination with other DMARDs vs. placebo and other DMARDs.
Nello studio IV, tocilizumab è stato somministrato per via endovenosa ogni 4 settimane in associazione con altri DMARD versus placebo e altri DMARD.
The primary endpoint for each of the five studies was the proportion of patients who achieved an ACR 20 response at week 24.
L’ endpoint primario di ciascuno dei cinque studi è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20 alla settimana 24.
Study I evaluated 673 patients who had not been treated with MTX within six months prior to randomisation and who had not discontinued previous MTX treatment as a result of clinically important toxic effects or lack of response.
Lo studio I ha valutato 673 pazienti non trattati con MTX nei sei mesi precedenti la randomizzazione e che non avevano interrotto il precedente trattamento con MTX a causa di effetti tossici di rilievo clinico o assenza di risposta.
The majority (67%) of patients were MTX-naïve.
La maggior parte dei pazienti (67%) era naïve al MTX.
Doses of 8 mg/ kg of tocilizumab were given every four weeks as monotherapy.
Dosi da 8 mg/ kg di tocilizumab sono state somministrate ogni quattro settimane in monoterapia.
The comparator group was weekly MTX (dose titrated from 7.5 mg to a maximum of 20 mg weekly over an eight week period).
Il gruppo di confronto è stato trattato a cadenza settimanale con MTX (con titolazione della dose da 7,5 mg fino a un massimo di 20 mg a settimana per un periodo di otto settimane).
Study II, a two year study with planned analyses at week 24 and week 52, evaluated 1196 patients who had an inadequate clinical response to MTX.
Lo studio II, uno studio della durata di due anni con analisi pianificathe alla settimana 24 e alla settimana 52, ha valutato 1196 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata.
Doses of 4 or 8 mg/ kg of tocilizumab or placebo were given every four weeks as blinded therapy for 52 weeks in combination with stable MTX (10 mg to 25 mg weekly).
Dosi da 4 o 8 mg/ kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate in cieco ogni quattro settimane per 52 settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).
The primary endpoint at week 24 was the proportion of patients who achieved an ACR 20 response.
L’ endpoint primario alla settimana 24 è stata la percentuale dei pazienti che hanno conseguito una risposta ACR 20.
At week 52 the co-primary endpoints were prevention of joint damage and improvement in physical function.
Alla settimana 52 gli endpoint coprimari sono stati la prevenzione del danno articolare e il miglioramento della funzione fisica.
Study III evaluated 623 patients who had an inadequate clinical response to MTX.
Lo studio III ha valutato 623 pazienti con una risposta clinica a MTX inadeguata.
Doses of 4 or 8 mg/ kg tocilizumab or placebo were given every four weeks, in combination with stable MTX (10 mg to 25 mg weekly).
Dosi da 4 a 8 mg/ kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).
Study IV evaluated 1,220 patients who had an inadequate response to their existing rheumatologic therapy, including one or more DMARDs.
10 Lo studio IV ha valutato 1.220 pazienti con una risposta inadeguata alla terapia reumatologica in atto, inclusi uno o più DMARD.
Doses of 8 mg/ kg tocilizumab or placebo were given every four weeks in combination with stable DMARDs.
Dosi da 8 mg/ kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di DMARD.
Study V evaluated 499 patients who had an inadequate clinical response or were intolerant to one or more TNF antagonist therapies.
Lo studio V ha valutato 499 pazienti con risposta clinica inadeguata o intolleranza a una o più terapie con antagonisti del TNF.
The TNF antagonist therapy was discontinued prior to randomisation.
La terapia con antagonista del TNF è stata interrotta prima della randomizzazione.
Doses of 4 or 8 mg/ kg tocilizumab or placebo were given every four weeks in combination with stable MTX (10 mg to 25 mg weekly).
Dosi di 4 o 8 mg/ kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate ogni quattro settimane in associazione con una dose stabile di MTX (da 10 mg a 25 mg a settimana).
Clinical response In all studies, patients treated with tocilizumab 8 mg/ kg had statistically significant higher ACR 20, 50, 70 response rates at 6 months compared to control (Table 2).
Risposta clinica In tutti gli studi, i pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/ kg hanno manifestato tassi di risposta ACR 20, 50, 70 significativamente più elevati a 6 mesi rispetto al gruppo di controllo (tabella 2).
In study I, superiority of tocilizumab 8 mg/ kg was demonstrated against the active comparator MTX.
Nello studio I è stata dimostrata la superiorità di tocilizumab alla dose di 8 mg/ kg rispetto al prodotto attivo di confronto MTX.
The treatment effect was similar in patients independent of rheumatoid factor status, age, gender, race, number of prior treatments or disease status.
L’ effetto del trattamento sui pazienti è stato simile a prescindere da stato del fattore reumatoide, età, sesso, razza, numero di trattamenti precedenti o stato della malattia.
Time to onset was rapid (as early as week 2) and the magnitude of response continued to improve with duration of treatment.
L’ insorgenza dell’ effetto è stata rapida (già alla settimana 2) e l’ entità della risposta ha continuato a migliorare con il proseguimento del trattamento.
Continued durable responses were seen for over 24 months in the ongoing open label extension studies I, III, IV and V.
Risposte durevoli e continuative sono state osservate per più di 24 mesi negli studi di estensione in aperto I, III, IV e V in atto.
In patients treated with tocilizumab 8 mg/ kg, significant improvements were noted on all individual components of the ACR response including: tender and swollen joint counts; patients and physician global assessment; disability index scores; pain assessment and CRP compared to patients receiving placebo plus MTX or other DMARDs in all studies.
Nei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/ kg sono stati notati miglioramenti significativi in tutte le singole componenti della risposta ACR, incluse le seguenti: conta delle articolazioni dolenti e tumefatte; valutazione globale di paziente e medico; punteggi dell’ indice di invalidità; valutazione del dolore e PCR rispetto ai pazienti trattati con placebo più MTX o altri DMARD in tutti gli studi.
Patients in studies I – V had a mean Disease Activity Score (DAS28) of 6.5 – 6.8 at baseline.
I pazienti degli studi da I a V avevano un Punteggio di Attività di Malattia (DAS28) al basale di 6,5- 6,8.